RS60243B1 - 3,5-diamino-6-hloro-n-(n-(4-(4-(2-(heksil(2,3,4,5,6-penta-hidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)pirazin-2-karboksamid - Google Patents

3,5-diamino-6-hloro-n-(n-(4-(4-(2-(heksil(2,3,4,5,6-penta-hidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)pirazin-2-karboksamid

Info

Publication number
RS60243B1
RS60243B1 RS20200299A RSP20200299A RS60243B1 RS 60243 B1 RS60243 B1 RS 60243B1 RS 20200299 A RS20200299 A RS 20200299A RS P20200299 A RSP20200299 A RS P20200299A RS 60243 B1 RS60243 B1 RS 60243B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
compound
composition according
formula
treatment
Prior art date
Application number
RS20200299A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael R Johnson
Original Assignee
Parion Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46466941&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS60243(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Parion Sciences Inc filed Critical Parion Sciences Inc
Publication of RS60243B1 publication Critical patent/RS60243B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C07D241/34—(Amino-pyrazine carbonamido) guanidines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak je definisan priloženim zahtevima i odnosi se na farmaceutske kompozicije koje sadrže 3,5-diamino-6-hloroo-N-(N-(4-(4-(2-(heksil(2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)pirazin-2-karboksamid i njegove farmaceutski prihvatljive oblike soli, koji su korisni kao blokatori natrijumskih kanala. Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije za upotrebu u terapeutskim postupcima. Pronalazak se takođe odnosi na kitove koji sadrže farmaceutske kompozicije
Stanje tehnike
Sluzokože koje oblažu površine između organizma i spoljašnje sredine evoluirale su tako da imaju veći broj "urođenih odbrambenih sistema", tj. zaštitnih mehanizama. Glavni oblik tih urođenih odbrambenih mehanizama je čišćenje ovih površina tečnošću. Uobičajeno je da količina tečnog sloja na površini sluzokože odgovara ravnoteži između lučenja epitelijalnih tečnosti, koja često odgovara lučenju anjona (Cl<->i(li) HCO3-) koje je spregnuto sa lučenjem vode (i katjonskog protivjona) i apsorpcije epitelijalne tečnosti, koja često odgovara apsorpciji Na<+>, zajedno sa vodom i protivjonom (Cl<->i(li) HCO3-). Mnoga oboljenja sluzokoža izazvana su manjkom zaštitne tečnosti na površinama tih sluzokoža, do kojeg dolazi usled poremećaja ravnoteže između lučenja (premalo) i apsoprcije (relativno previše). Ti defektni procesi transporta soli koji odlikuju disfunkcije sluzokože odvijaju se u epitelijalnom sloju površine sluzokože.
Jedan pristup dopunjavanju zaštitnog tečnog sloja na površinama sluzokože je da se sistem "vrati u ravnotežu" blokiranjem Na<+>kanala i apsorpcijom tečnosti. Epitelijalni protein koji posreduje u koraku apsorpcije Na<+>i tečnosti, a koji određuje brzinu ovog procesa, je epitelijalni Na<+>kanal ("ENaC"). ENaC se nalazi na apikalnoj površini epitelijuma, tj. na dodirnoj površini sluzokože i spoljašnje sredine. U idealnom slučaju, za inhibiciju apsorpcije Na<+>i tečnosti, ENaC blokator iz klase amilorida bio bi dopremljen do površine sluzokože i tu bi se zadržavao, kako bi se postigao maksimalan terapeutski učinak.
Upotreba ENaC blokatora objavljena je za različita oboljenja u kojima se stanje poboljšava sa pojačanjem hidratacije sluzokože. Konkretnije, objavljena je upotreba ENaC blokatora u tretmanu respiratornih bolesti kao što su hronični bronhitis (CB), cistična fibroza (CF) i COPD (hronična opstruktivna bolest pluća, prim. prev.) koje odslikavaju nemogućnost organizma da normalno izbaci mukus iz pluća i na kraju dovode do hronične infekcije disajnih puteva. Videti: Evidence for airway surface dehydration as the initiating event in CF airway disease, R. C. Boucher, Journal of Internal Medicine, tom 261, br.1, januar 2007., str.5-16; i Cystic fybrosis: a disease of vulnerability to airway surface dehydration, R.C. Boucher, Trends in Molecular Medicine, tom 13, br.6, januar 2007, str.231-240.
Podaci ukazuju da je početni problem i kod hroničnog bronhitisa i kod cistične fibroze nemogućnost izbacivanja mukusa sa površina disajnih puteva. Ova nemogućnost izbacivanja mukusa odslikava neravnotežu u količinama mukusa kao tečnosti na površini sluzokože (ASL) disajnih puteva. Ovakav izostanak ravnoteže dovodi do relativnog smanjenja ASL koji dovodi do koncentrovanja mukusa, smanjenja aktivnosti podmazivanja (lubrikacije) percilijarne tečnosti (PCL), čvršćeg prijanjanja mukusa za površinu sluzokože u disajnim putevima i nemogućnosti izbacivanja mukusa do usta pomoću cilijarne aktivnosti. Smanjenje izbacivanja mukusa dovodi do hronične bakterijske kolonizacije mukusa koji se zaržava na disajnim putevima. Hronično zadržavanje bakterija, hronična nemogućnost lokalnih antimikrobnih supstanci da ubiju bakterije zarobljene u mukusu, i hronični zapaljenski odgovor na ovu vrstu površinske infekcije koji nakon toga sledi manifestuju se hroničnim bronhitisom i cističnom fibrozom.
Trenutno postoji velika, neispunjena medicinska potreba za proizvodima koji bi specifično lečili onu vrstu oboljenja u kojoj dolazi do poboljšanja u uslovima povećane hidratacije sluzokože, uključujući, između ostalih, hronični bronhitis, COPD i cističnu fibrozu. Trenutno dostupne terapije za hronični bronhitis, COPD i cističnu fibrozu usmerene su ka lečenju simptoma i(li) kasnih dejstava ovih bolesti. Međutim, ni jedna od ovih terapija ne leči delotvorno fundamentalni problem nemogućnosti izbacivanja mukusa iz pluća.
R.C. Boucher, u U.S.6,264,975, opisuje upotrebu pirazinoilguanidinskih blokatora natrijumskih kanala za hidrataciju površina sluzokože, koji su predstavljeni dobro poznatim diureticima amiloridom, benzamilom i fenamilom. Međutim, ova jedinjenja imaju relativno malu snagu, uzimajući u obzir ograničenu masu leka koju je moguće udahnuti u pluća; (2) brzo se apsorbuju, zbog čega pokazuju neželjeno kratak poluživot na površini sluzokože; i (3) lako disosuju od ENaC. Potrebni su moćniji lekovi sa dužim poluživotom na površini sluzokože.
Manjak zaštitne tečnosti na drugim sluzokožama predstavlja zajedničku patofiziologiju većeg broja bolesti. Na primer, kod kserostomije (suva usta), usna duplja ostaje bez tečnosti usled nemogućnosti zaušnih, podjezičnih i podviličnih žlezda da luče tečnost uprkos stalnoj apsorpciji tečnosti posredovanoj transportom Na<+>(ENaC) iz usne duplje. Keratoconjuktivitis sicca (suvoća oka) izazvana je nemogućnošću suznih žlezda da luče tečnost uprkos stalnoj apsorpciji tečnosti sa površina konjuktiva zavisnoj od Na<+>. Kod rinosinusitisa, postoji izostanak ravnoteže između lučenja mucina i relativnog smanjenja količine ASL. Izostanak lučenja Cl<->(i tečnosti) u proksimalnom tankom crevu, u kombinaciji sa povećanom apsorpcijom Na<+>(i tečnosti) u terminalnom ileumu dovodi do sindroma distalne intestinalne opstrukcije (DIOS). Kod starijih pacijenata, višak Na<+>i veća zapremina apsorbovane tečnosti u silaznom delu debelog creva dovodi do zatvora i divertikulusa.
Objavljena literatura obuhvata određeni broj patentnih prijava i odobrenih patenata Parion Sciences Inc, koji su usmereni ka analozima pirazinoilguanidina kao blokatorima natrijumskih kanala. Primeri takvih publikacija obuhvataju PCT objave br. WO2003/070182, WO2003/070184, WO2004/073629, WO2005/025496, WO2005/016879, WO2005/018644, WO2006/022935, WO2006/023573, WO2006/023617, WO2007/018640, WO2007/146869, WO2008/031028, WO2008/031048, kao i patente SAD br. 6858614, 6858615, 6903105, 7064129, 7186833, 7189719, 7192958, 7192959, 7192960, 7241766, 7247636, 7247637, 7317013, 7332496, 7368447, 7368450, 7368451, 7375102, 7388013, 7399766, 7410968, 7807834, 7842697 i 7868010.
I dalje postoji potreba za novim jedinjenjima koja blokiraju natrijumske kanale, sa pojačanom snagom i delotvornošću na mukozna tkiva. Takođe, i dalje postoji i potreba za novim jedinjenjima koja blokiraju natrijumske kanale a koja obezbeđuju terapijsko dejstvo, ali na najmanju moguću meru svode ili potpuno isključuju nastanak ili napredovanje hiperkalemije kod pacijenata koji takvu terapiju primaju.
Suština pronalaska
Pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje 3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-(2-(heksil(2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)
pirazin-2-karboksamid sa formulom (I):
ili farmaceutski prihvatljiv oblik njegove soli i osmolit. U pronalsku 3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-(2-(heksil(2,3,4,5,6-penta-hidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)pirazin-2-karboksamid ili njegove farmaceutski prihvatljiva so, može postojati kao solvat ili kao hidrat, kao pojedinačni stereoizomeri, uključujući optičke izomere (enantiomere i dijastereomere) i kao geometrijski izomeri(cis/trans izomerizam), smeše stereoizomera, kao i tautomeri.
Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema formuli (Ia)
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i hipertonični rastvor soli.
Farmaceutska kompozicija prema pronalasku može biti korišćena u postupcima pospešivanja hidratacije mukoznih površina i/ili poboljšavanja mukocilijarnog klirensa kod ljudi. Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju kako je gore definisana za upotrebu kao leka. Farmaceutska kompozicija prema pronalasku može biti korišćena u lečenju reverzibilne ili ireverzibilne obrstukcije disajnih puteva, hroničnih obstruktivnih bolesti pluća (COPD), astme, bronhiektazija, akutnog bronhitisa, hroničnog bronhitisa, postvirusnog kašlja, cistične fibroze, emfizema, upale pluća, panbronhiolitisa, bronhiolitisa u vezi sa transplantom, ili traheobronhitisa u vezi respiratorom, ili za sprečavanje upale pluća u vezi sa respiratorom kod čoveka kome je to potrebno. Farmaceutska kompozicija prema pronalasku može takođe biti korišćena u lečenju suvih usta (kserostomija), suve kože, vaginalne suvoće, sinuzitisa, rinosinuzitisa, nazalne dehidratcije, suvog oka, Sjogrenove bolesti, pospešivanju hidratacije oka ili rožnjače, lečenju sindorma distalne intestinalne obstrukcije, otitis medija, primarne cilijarne diskinezije, ezofagitisa, konstipacije ili hroničnog divertikulitisa kod ljudi kojima je to potrebno. Pronalazak se takođe odnosi na kit koji sadrži farmaceutsku kompoziciju prema pronalasku; aerosolini uređaj izabran između nebulizatora, ili inhalatora sa suvim prahom i inhalatora sa odmeravanjem doze ; uputstvom za davanje farmaceutske kompozicije i sudom.
Kratak opis slika
Potpunije razumevanje predmetnog pronalaska i mnogih njegovih prednosti može lako da se stekne iz informacija koje su ovde navedene, uz konsultovanje sledećih slika:
Slika 1 je reprezentativni grafik odnosa koncentracija - efekat jedinjenja (Ia) na kratkospojnu struju u bronhijalnim epitelijalnim ćelijama psa (CBE ćelijama).
Slika 2 je grafik odnosa doza-odgovor jedinjenja (Ia) na mukocilijarno izbacivanje (MCC) kod ovce 4 časa nakon primene doze.
Slika 3 je grafik dejstva jedinjenja (Ia) i hipertoničnog rastvora soli (HS) na MCC kod ovce 4 h nakon primene doze.
Slika 4 je grafik dejstva jedinjenja (Ia) i (HS) na MCC kod ovce 8h nakon primene doze.
Slika 5 je grafik dejstva blokiranja natrijumskih kanala jedinjenja (Ia) na zadržavanje površinske tečnosti u periodu 0-8 h u in vitro CBE ćelijskom modelu.
Slika 6 je histogram dejstva jedinjenja (Ia) na zadržavanje površinske tečnosti nakon 24 časa u in vitro CBE ćelijskom modelu.
Slika 7 je grafik dejstva ENaC blokatora, jedinjenja Ia i uporednog primera I na MCC kod ovce nakon 8 časova.
Slika 8 je grafik dejstva ENaC blokatora, jedinjenja Ia i uporednog primera I na koncentraciju kalijuma u plazmi kod ovce.
Slika 9 je grafik koji poredi aktivnost uporednog primera 4 i jedinjenja 1 na MCC kod ovce 4h nakon primene doze.
Slika 10 je grafik koji poredi aktivnost uporednog primera 4 i jedinjenja 1 na koncentracije K<+>u plazmi kod ovce.
Detaljan opis pronalaska
Kada se koriste u predmetnoj prijavi, sledeći izrazi biće definisani kao što je naznačeno u tekstu koji sledi.
"Jedinjenje prema predmetnom pronalasku" označava jedinjenje sa formulom I ili so, posebno farmaceutski prihvatljivu so, takvog jedinjenja.
"Jedinjenje sa formulom I" označava jedinjenje koje ima strukturnu formulu ovde označenu kao formula I. Jedinjenja sa formulom I obuhvataju solvate i hidrate (tj. adukte jedinjenja sa formulom I sa rastvaračem). U onim rešenjima u kojima jedinjenje sa formulom I ima jedan ili veći broj hiralnih centara, ovaj izraz namenjen je da obuhvati svaki pojedinačni stereoizomer, uključujući optičke izomere (enantiomere i dijastereomere) i geometrijske izomere (cis-trans izomerizam), kao i smeše stereoizomera. Uz to, jedinjenja sa formulom I takođe obuhvataju tautomere prikazanih formula.
Kroz ceo opis pronalaska i primere, jedinjenja su imenovana primenom IUPAC-ovih standardnih načela imenovanja jedinjenja, gde god je to moguće, uključujući i upotrebu ChemDraw Ultra 11.0 softverskog paketa za imenovanje jedinjenja, koji prodaje CambridgeSoft Corp./PerkinElmer.
U nekim slikama koje predstavljaju hemijske strukture, u kojima atomi ugljenika nemaju dovoljan broj vezanih supstituenata za postizanje četiri valentne veze, treba pretpostaviti da su ostali supstituenti koji su potrebni za postizanje četvorovalentnosti ugljenika atomi vodonika. Slično tome, u nekim hemijskim strukturama u kojima je veza prikazana bez navođenja terminalne grupe, takva veza prikazuje metil grupu (Me, -CH3), kao što je u struci uobičajeno.
U jednom poželjnom rešenju, jedinjenje sa formulom (I) je 3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-(2-(heksil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)karba-mmidoil)pirazin-2-karboksamid koji ima formulu:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Jedinjenja sa formulom I mogu da budu u obliku slobodne baze ili soli, posebno farmaceutski prihvatljive soli. Za pregled farmaceutski prihvatljivih soli, videti Berge et al., J. Pharma Sci. (1977) 66:1-19.
Farmaceutski prihvatljive soli nastale iz neorganskih i organskih kiselina obuhvataju, na primer, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, sulfat, bisulfat, nitrat, sulfamat, fosfat, hidrogen fosfat, acetat, trifluoracetat, maleat, malat, fumarat, laktat, tartarat, citrat, format, glukonat, sukcinat, piruvat, tanat, askorbat, palmitat, salicilat, stearat, ftalat, alginat, poliglutamat, oksalat, oksaloacetat, saharat, benzoat, alkil ili aril sulfonate (npr. metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, ptoluensulfonat ili naftalensulfonat) i izotiocijanat; komplekse nastale sa aminokiselinama kao što su lizin, arginin, glutaminska kiselina, glicin, serin, treonin, alanin, izoleucin, leucin i slične. Jedinjenja koja se nalaze u okviru farmaceutskih kompozicija prema predmetnom pronalasku takođe mogu da budu u obliku soli nastalih od elementalnih anjona kao što su hlor, brom ili jod.
Za terapeutske primene, soli aktivnih sastojaka jedinjenja sa formulom I biće farmaceutski prihvatljive, tj. biće soli dobijene iz farmaceutski prihvatljive kiseline. Međutim, i soli kiselina koje nisu farmaceutski prihvatljive mogu takođe da budu korisne, na primer, u pripremi ili prečišćavanju farmaceutski prihvatljivog jedinjenja. Na primer, trifluoracetatne soli mogu da budu korisne za ovakvu namenu. Sve soli, bez obzira da li su izvedene iz farmaceutski prihvatljive kiseline, potpadaju pod obim zaštite predmetnog pronalaska.
Izraz "hiralni" se odnosi na molekule koji imaju to svojstvo da ne mogu da se preklope sa svojim partnerom, koji je njihov odraz u ogledalu, dok se izraz "ahiralni" odnosi na molekule koji mogu da se preklope sa sopstvenim odrazom u ogledalu.
Izraz "stereoizomeri" se odnosi na jedinjenja koja imaju identičan hemijski sastav ali se razlikuju po prostornom rasporedu atoma ili grupa. "Dijastereomeri" su stereoizomeri sa dva ili većim brojem centara hiralnosti a čiji molekuli se ne odnose jedan prema drugom kao predmet i odraz u ogledalu. Dijastereomeri imaju različita fizička svojstva, npr. tačke topljenja, ključanja, spektralna svojstva i reaktivnost. Smeše dijastereomera mogu da se razdvoje analitičkim procedurama visoke rezolucije, kao što su elektroforeza i hromatografija. "Enantiomeri" se odnose na dva stereoizomera jedinjenja koja se međusobno odnose kao lik i odraz u ogledalu.
Stereohemijske definicije i konvencije koje se ovde koriste uglavnom prate navode iz S. P. Parker, Ed., McGRAW-HILL DICTIONARY OF CHEMICAL TERMS (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; i Eliel, E. & Wilen, S., STEREOCHEMISTRY OF ORGANIC COMPOUNDS (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York.
Mnoga organska jedinjenja postoje u optički aktivnim oblicima, tj. imaju sposobnost da rotiraju ravan polarizacije polarizovane svetlosti. Kod opisivanja optički aktivnog jedinjenja, prefiksi D i L ili R i S se koriste da se označi apsolutna konfiguracija molekula oko njegovog(ih) hiralnog(ih) cent(a)ra. Konkretni stereoizomer može takođe da se označi i kao enantiomer, a smeša takvih izomera se često naziva enantiomerna smeša. Smeša enantiomera u razmeri 50:50 označava se kao racemska smeša ili racemat, a može da nastane u slučaju da nije bilo stereoselektivnosti ili stereospecifičnosti u hemijskoj reakciji ili procesu. Izraz "racemska smeša" i "racemat" odnose se na ekvimolarnu smešu dve enantiomerne vrste.
Izraz "tautomeri" se odnosi na vrstu stereoizomera kod koje premeštanje atoma vodonika dovodi do nastanka dve ili većeg broja struktura. Jedinjenja sa formulom I mogu da postoje u različitim tautomernim oblicima. Stručnjak u ovoj oblasti će prepoznati da amidini, amidi, guanidini, uree, tiouree, heterociklični molekuli i slični mogu da postoje u tautomernim oblicima. Kao primer, bez ikakvog ograničavanja, jedinjenja sa formulom I mogu da postoje u različitim tautomernim oblicima koji su prikazani ispod:
Svi mogući tautomerni oblici amidina, amida, guanidina, urea, tiourea, heterocikličnih molekula i sličnih svih rešenja jedinjenja sa formulom I potpadaju pod obim zaštite predmetnog pronalaska. Tautomeri postoje u ravnoteži te će stoga stručnjaci u ovoj oblasti prepoznati da se opisi pojedinačnog tautomera u formulama koje su ovde navedene podjednako odnose na sve moguće tautomere.
Treba imati u vidu da su svi enantiomeri, dijastereomeri i racemske smeše, tautomeri, polimorfi, pseudopolimorfi jedinjenja koja spadaju jedinjenja sa formulom I i farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja obuhvaćeni obimom zaštite predmetnog pronalaska. Sve smeše takvih enantiomera i dijastereomera, uključujući enantiomerno obogaćene smeše i dijastereomerno obogaćene smeše spadaju pod obim zaštite predmetnog pronalaska. Enantiomerno obogaćene smeše su smeše enantiomera u kojima je odnos navedenog enantiomera u odnosu na drugi enantiomer veći od 50:50. Konkretnije, enantiomerno obogaćena smeša sadrži najmanje oko 75% navedenog enantiomera, a poželjno je da to bude najmanje oko 85% navedenog enantiomera. U jednom rešenju, enantiomerno obogaćena smeša suštinski ne sadrži drugi enantiomer. Slično tome, dijastereomerno obogaćene smeše su smeše dijastereomera u kojima je količina navedenog dijastereomera veća od količine svakog od drugih dijastereomera. Konkretnije, dijastereomerno obogaćena smeša sadrži najmanje oko 75% navedenog dijastereomera, a poželjno je da sadrži najmanje oko 85% navedenog dijastereomera. U jednom rešenju, dijastereomerno obogaćena smeša suštiniski ne sadrži ni jedan drugi dijastereomer. Izraz "suštinski ne sadrži" ili "suštinski je oslobođen(a) prisustva" će stručnjaci u ovoj oblasti tumačiti kao da označava prisustvo drugih dijastereomera u koncentraciji manjoj od 5%, poželjno je da to bude manje od 1%, a još poželjnije je da to bude manje od 0,1%. U drugim rešenjima, ni jedan drugi dijastereomer neće biti prisutan, ili će prisutna količina bilo kog drugog dijastereomera biti ispod granice detekcije. Stereoizomeri mogu da se razdvoje tehnikama koje su u struci poznate, uključujući tečnu hromatografiju visokog učinka (HPLC) i kristalizaciju hiralnih soli.
Pojedinačni stereoizomer, npr. enantiomer, koji suštinski ne sadrži svoj odgovarajući stereoizomer, može da se dobije razdvajanjem racemske smeše primenom postupka kao što je dobijanje dijastereomera pomoću optički aktivnih sredstava za razdvajanje ("Stereochemistry of Carbon Compounds," (1962)) autora E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113:(3) 283-302). Racemske smeše hiralnih jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se razdvoje i izoluju bilo kojim pogodnim postupkom, uključujući: (1) nagradnju jonskih dijastereomernih soli sa hiralnim jedinjenjima i razdvajanje frakcionalnom kristalizacijom ili drugim postupcima, (2) nagradnju dijastereomernih jedinjenja sa hiralnim reagensima za derivatizaciju, razdvajanje dijastereomera i prevođenje u čiste stereoizomere i (3) razdvajanje suštinski čistih ili obogaćenih stereoizomera direktno pod hiralnim uslovima.
U ilustrativne svrhe, konkretni primeri enantiomera jedinjenja sa formulom (I) koji se nalaze u farmaceutskim kompozicijama predmetnog pronalaska obuhvataju, ali nisu ograničeni na:
3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-(2-(heksil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)pirazin-2-karboksamid
3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-(2-(heksil((2R,3S,4S,5S,)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)pirazin-2-karboksamid
1
3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-(2-(heksil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)pirazin-2-karboksamid
3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-(2-(heksil((2R,3S,4S,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)pirazin-2-karboksamid
3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-(2-(heksil((2S,3R,4R,5S)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)pirazin-2-karboksamid
3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-(2-(heksil((2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)pirazin-2-karboksamid
3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-(2-(heksil((2S,3R,4S,5R)-2,3,4,5,8-pentahidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)pirazin-2-karboksamid
3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-(2-(heksil((2R,3R,4S,5S)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)pirazin-2-karboksamid
3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-(2-(heksil((2S,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)pirazin-2-karboksamid
3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-(2-(heksil((2R,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)pirazin-2-karboksamid
1
3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-(2-(heksil((2S,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)pirazin-2-karboksamid
3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-(2-(heksil((2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)pirazin-2-karboksamid
i 3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-(2-(heksil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)pirazin-2-karboksamid
U jednom rešenju, farmaceutske kompozicije prema pronalasku obuhvataju enantiomerno obogaćenu smešu ili kompoziciju koji sadrži 3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-(2-(heksil((2S,3R,4R,5R)2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)pirazin-2-karboksamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao dominantni izomer.
Druga takva rešenja podrazumevaju enantiomerno obogaćene smeše ili preparate koji sadrže, redom, jedinjenja sa formulama (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik) i (Il), ili farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja, kao dominantni izomer u svakoj od odgovarajućih smeša.
U još jednom rešenju, farmaceutske kompozicije prema pronalasku obuhvataju enantiomerno obogaćenu smešu koja sadrži 3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-(2-(heksil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)pirazin-2-karboksamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, suštinski oslobođenu prisustva drugih izomera.
Četiri takva rešenja podrazumevaju enantiomerno obogaćene smeše ili preparate koji sadrže, redom, jedinjenja sa formulama (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik) i (Il), ili farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja, suštinski oslobođene prisustva drugih izomera u svakoj od odgovarajućih smeša.
Jedinjenje sa formulom I i farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja mogu da postoje kao različiti polimorfi ili pseudopolimorfi. Kada se koristi u predmetnoj prijavi, kristalni polimorfizam označava sposobnost kristalnog jedinjenja da postoji u različitim kristalnim strukturama. Kristalni polimorfizam može da nastane kao posledica različite organizacije kristalne rešetke (polimorfizam "pakovanja") ili razlika u organizaciji kristalne rešetke različitih konformera istog molekula (konformacioni polimorfizam). Kada se koristi u predmetnoj prijavi, kristalni pseudopolimorfizam označava sposobnost hidrata ili solvata jedinjenja da postoji u različitim kristalnim strukturama. Pseudopolimorfi mogu da postoje usled razlika u organizacije kristalne rešetke (pseudopolimorfizam "pakovanja") ili razlika u organizaciji kristalne rešetke različitih konformera istog molekula (konformacioni pseudopolimorfizam). Svi polimorfi i pseudopolimorfi jedinjenja sa formulom I i farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja mogu biti prisutni u farmaceutskim kompozicijama prema pronalasku.
Jedinjenje sa formulom I i farmaceutski prihvatljive soli takvog jedinjenja takođe mogu da postoje u amorfnom obliku. Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz amorfna čvrsta supstanca označava čvrstu supstancu u kojoj ne postoji dugoročni raspored položaja atoma u čvrstoj supstanci. Ova definicija se primenjuje i kada veličina kristala iznosi dva nanometra ili manje. Za dobijanje amorfnih oblika mogu da se koriste aditivi, uključujući rastvarače. Predmetni pronalazak, uključujuće sve farmaceutske kompozicije, kombinovane proizvode i njihove upotrebe koji su ovde opisani, podrazumeva sve amorfne oblike jedinjenja sa formulom I i farmaceutski prihvatljivih soli takvih jedinjenja.
1
UPOTREBE
Jedinjenja koja se nalaze u farmaceutskim kompozicijama prema predmetnom pronalasku pokazuju aktivnost kao blokatori natrijumskih kanala. Bez ograničavanja na bilo koju konkretnu teoriju, smatra se da jedinjenja koja se nalaze u farmaceutskim kompozicijama prema predmetnom pronalasku mogu da deluju in vivo blokiranjem natrijumskih kanala u epitelu sluzokoža, smanjujući apsorpciju vode na površini sluzokože. Ovaj efekat povećava zapreminu zaštitne tečnosti na površini sluzokože i dovodi sistem u ponovnu ravnotežu.
Kao posledica toga, farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku korisne su kao lekovi, posebno za tretman kliničkih stanja u kojima bi mogla biti indikovana upotreba blokatora natrijumskih kanala. Takva stanja obuhvataju plućna oboljenja kao što su bolesti koje se dovode u vezu sa reverzibilnom ili ireverzibilnom opstrukcijom disajnih puteva, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), uključujući akutna pogoršanja COPD, astma, bronhiektaza (uključujući bronhiektazu usled stanja različitih od cistične fibroze), akutni bronhitis, hronični bronhitis, kašalj nakon virusne infekcije, cistična fibroza, emfizem, upala pluća, panbronhiolitis i bronhiolitis povezan sa transplantacijom, uključujući bronhiolitis povezan sa presađivanjem pluća i koštane srži, kod pacijenta - čoveka kojem je takav tretman potreban. Farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku takođe mogu da budu korisne za lečenje traheobronhitisa koji se dovodi u vezu sa upotrebom respiratora i(li) prevenciju upale pluća koja se dovodi u vezu sa upotrebom respiratora kod pacijenata na respiratoru. Predmetni pronalazak obuhvara farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupcima za lečenje svakog od ovih stanja kod sisara kome je takav tretman potreban, poželjno je da to bude čovek kome je takav tretman potreban, a koja podrazumeva primenu, kod navedenog sisara, farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Takođe su obezbeđene farmaceutske kompozicije za upotrebu u (a) postupku smanjenja pogoršanja COPD kod sisara kome je to potrebno; (b) postupku smanjenja pogoršanja CF kod sisara kome je to potrebno; (c) postupku poboljšanja funkcije pluća (FEV1) kod sisara kome je to potrebno; (d) postupku poboljšanja funkcije pluća (FEV1) kod sisara koji pati od COPD, (e) postupku poboljšanja funkcije pluća (FEV1) kod sisara koji pati od CF, (f) postupku smanjenja infekcija disajnih puteva kod sisara kome je to potrebno.
Takođe su obezbeđene farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupku stimulacije, pojačanja ili poboljšanja mukocilijarnog izbacivanja kod sisara, gde navedeni postupak podrazumeva primenu farmaceutske kompozicije, kod sisara kome je to potrebno. Mukocilijarno izbacivanje će se tumačiti tako da obuhvata prirodne mukocilijarne aktivnosti koje su uključene u prebacivanje ili izbacivanje mukusa iz disajnih puteva, uključujući i mehanizme samočišćenja bronhija. Stoga je takođe obezbeđena farmaceutska kompozcija za upotrebu u postupku poboljšanja izbacivanja mukusa iz disajnih puteva sisara kome je to potrebno.
1
Uz to, upotreba blokatora natrijumskih kanala može da bude indikovana u lečenju stanja koja se poboljšavaju pojačanom hidratacijom sluzokože koja nije sluzokoža pluća. Primeri takvih stanja obuhvataju suva usta (kserostomiju), suvu kožu, suvoću vagine, sinusitis, rinosinusitis, nazalnu dehidrataciju uključujući nazalnu dehidrataciju koja nastaje primenom suvog kiseonika, suvoću oka, Sjorgenovu bolest, otitis media (upalu srednjeg uha), primarnu cilijarnu diskineziju, sindrom distalne intestinalne opstrukcije, ezofagitis, zatvor i hronični divertikulitis. Farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku takođe mogu da se koriste za pospešivanje vlaženja oka ili rožnjače.
Farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku takođe mogu da budu korisne u postupcima za dobijanje uzorka sputuma od čoveka,. Postupak može biti izveden primenom farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku u najmanje jedno plućno krilo pacijenta, a potom izazivanjem i sakupljanjem uzorka sputuma od tog čoveka.
Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu biti korišćene u postupku lečenja stanja kod sisara, kao što je čovek, u kome je indikovana primena blokatora natrijumskih kanala.
U drugim rešenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupcima koji su ovde opisani uz dodatnu korist smanjenja na najmanju moguću meru ili potpunog isključivanja hiperkalemije kod primaoca takvog postupka. Takođe su obezbeđena rešenja koja podrazumevaju svaki ovde opisani postupak, kojim se postiže bolji terapeutski indeks.
Izrazi "lečenje", "lečiti", "tretman", kada se koriste u predmetnoj prijavi, odnose se na preokretanje toka, ublažavanje, zaustavljanje napredovanja ili sprečavanje poremećaja ili stanja ili jednog ili većeg broja simptoma takvog poremećaja ili stanja.
Svi terapeutski postupci koji su ovde opisani izvode se primenom delotvorne količine jedinjenja ovde opisanog, jedinjenja sa formulom (I) ili farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja, kod pacijenta (tipično sisara, poželjno je da to bude čovek) kome je takav tretman potreban.
U jednom rešenju pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupku lečenja stanja koje se poboljšava pojačanom hidratacijom sluzokože kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno. U jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupku lečenja bolesti koja se dovodi u vezu sa reverzibilnom ili ireverzibilnom opstrukcijom disajnih puteva kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno. U jednom konkretnom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupku lečenja hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD) kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno. U jednom konkretnom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupku smanjenja učestalosti, intenziteta ili trajanja akutnog pogoršanja COPD ili za tretman jednog ili većeg broja simptoma akutnog pogoršanja COPD kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno. U jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske
1
kompozicije za upotrebu u postupku lečenja astme kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno. U jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupku lečenja bronhiektaze (uključujući bronhiektazu usled stanja različitih od cistične fibroze) kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno. U jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupku lečenja bronhitisa, uključujući akutni i hronični bronhitis, kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno. U jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupku lečenja kašlja nakon virusne infekcije kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno. U jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupku lečenja cistične fibroze kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno. U jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupku lečenja emfizema kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno. U jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupku lečenja upale pluća kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno. U jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupku lečenja panbronhiolitisa kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno. U jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupku lečenja bronhiolitisa koji se dovodi u vezu sa transplantacijom, uključujući bronhiolitis koji se dovodi u vezu sa presađivanjem pluća i koštane srži kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno. U jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupku lečenja traheobronhitisa i(li) prevencije upale pluća koja se dovodi u vezu sa upotrebom respiratora kod pacijenata - čoveka - na respiratoru.
Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupcima lečenja bolesti koja je izabrana iz grupe koja se sastoji od reverzibilne ili ireverzibilne opstrukcije disajnih puteva, hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD), astme, bronhiektaze (uključujući bronhiektazu usled stanja različitih od cistične fibroze), akutnog bronhitisa, hroničnog bronhitisa, kašlja nakon virusne infekcije, cistične fibroze, emfizema, upale pluća, panbronhiolitisa, bronhiolitisa koji se dovodi u vezu sa transplantacijom i traheobronhitisa koji se dovodi u vezu sa upotrebom respiratora, ili prevencije upale pluća koja se dovodi u vezu sa upotrebom respiratora kod čoveka kome je to potrebno, gde je svako jedinjenje za upotrebu u postupku koji podrazumeva primenu, kod navedenog čoveka, farmaceutske kompozicije. U daljim rešenjima, farmaceutski prihvatljiva so je hidrohloridna so ili hidroksinaftoatna so jedinjenja sa formulom (1a). U još jednom rešenju, koristi se slobodna baza jedinjenja sa formulom (1a).
U jednom rešenju pronalazak obuhvata farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupku lečenja suvoće usta (kserostomije) kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno. U jednom
1
rešenju pronalazak obuhvata farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupku lečenja suvoće kože kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno. U jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupku lečenja suvoće vagine kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno. U jednom rešenju pronalazak obuhvata farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupku lečenja sinusitisa, rinosinusitisa ili nazalne dehidratacije, uključujući nazalnu dehidrataciju nastalu primenom suvog kiseonika kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno. U jednom rešenju pronalazak obuhvata farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupku lečenja suvoće oka, Sjorgenove bolesti ili u pospešivanju vlaženja oka ili rožnjače kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno. U jednom rešenju pronalazak obuhvata farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupku lečenja upale srednjeg uha kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno. U jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupku lečenja primarne cilijarne diskinezije kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno. U jednom rešenju, pronalazak obuhvata farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupku lečenja sindroma distalne intestinalne opstrukcije, ezofagitisa, zatvora ili hroničnog divertikulitisa kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno.
Takođe je obezbeđena farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku za upotrebu u medicinskoj terapiji, posebno za upotrebu u lečenju stanja za koje je indikovana primena blokatora natrijumskih kanala kod sisara, kao što je čovek. Sve terapeutske upotrebe koje su ovde opisane izvode se primenom delotvorne količine jedinjenja (koje se nalaze u farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku) kod pacijenta kome je lečenje potrebno. U jednom rešenju, obezbeđena je farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku za upotrebu u lečenju plućnog oboljenja, kao što je bolest koja se dovodi u vezu sa reverzibilnom ili ireverzibilnom opstrukcijom disajnih puteva kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno. U jednom konkretnom rešenju, obezbeđena je farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku za upotrebu u lečenju hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD) kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno. U jednom rešenju, obezbeđena je farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku za upotrebu smanjenju učestalosti, intenziteta ili trajanja akutnog pogoršanja COPD ili za tretman jednog ili većeg broja simptoma akutnog pogoršanja COPD kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno. U jednom rešenju, obezbeđena je farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku za upotrebu u lečenju astme kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno. U jednom rešenju, obezbeđena je farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku za upotrebu u lečenju bronhiektaze, uključujući bronhiektazu usled stanja različitih od cistične fibroze, ili bronhitisa, uključujući akutni bronhitis i hronični bronhitis kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno. U jednom rešenju, obezbeđena je farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku za
1
upotrebu u lečenju kašlja nakon virusne infekcije kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno. U jednom rešenju, obezbeđena je farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku za upotrebu u lečenju cistične fibroze kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno. U jednom rešenju, obezbeđena je farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku za upotrebu u lečenju emfizema kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno. U jednom rešenju, obezbeđeno je farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku za upotrebu u lečenju upale pluća kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno. U jednom rešenju, obezbeđena je farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku za upotrebu u lečenju panbronhiolitisa ili bronhiolitisa koji se dovodi u vezu sa transplantacijom, uključujući bronhiolitis koji se dovodi u vezu sa presađivanjem pluća i koštane srži kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno. U jednom rešenju, obezbeđena je farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku za upotrebu u lečenju traheobronhitisa koji se dovodi u vezu sa upotrebom respiratora i(li) prevencije upale pluća koja se dovodi u vezu sa upotrebom respiratora kod pacijenata - čoveka - na respiratoru, kome je to potrebno.
U jednom rešenju, obezbeđena je farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku za upotrebu u lečenju stanja koje se poboljšava pojačanom hidratacijom sluzokože kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno. U jednom rešenju, obezbeđena je farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju suvoće usta (kserostomije) kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno. U jednom rešenju, obezbeđena je farmaceutske kompozicije za upotrebu u lečenju suvoće kože kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno. U jednom rešenju, obezbeđena je farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju suvoće vagine kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno. U jednom rešenju, obezbeđena je farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju sinusitisa, rinosinusitisa ili nazalne dehidratacije, uključujući nazalnu dehidrataciju nastalu primenom suvog kiseonika kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno. U jednom rešenju, obezbeđena je farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku za upotrebu u lečenju suvoće oka, Sjorgenove bolesti ili u pospešivanju vlaženja oka ili rožnjače kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno. U jednom rešenju, obezbeđena je farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku za upotrebu u lečenju upale srednjeg uha kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno. U jednom rešenju, obezbeđena je farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku za upotrebu u lečenju primarne cilijarne diskinezije kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno. U jednom rešenju, obezbeđena je farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku za upotrebu u lečenju sindroma distalne intestinalne opstrukcije, ezofagitisa, zatvora ili hroničnog divertikulitisa kod sisara, posebno kod čoveka, kome je to potrebno.
2
Ovde je opisana upotreba farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku u proizvodnji medicinskog sredstva za lečenje stanja kod sisara, kao što je čovek, za koje je indikovana primena blokatora natrijumskih kanala. U jednom rešenju, obezbeđena je upotreba farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku u proizvodnji medicinskog sredstva za lečenje bolesti koja se dovodi u vezu sa reverzibilnom ili ireverzibilnom opstrukcijom disajnih puteva, hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD), akutnih pogoršanja COPD, astme, bronhiektaze (uključujući bronhiektazu usled stanja različitih od cistične fibroze), bronhitisa (uključujući ahutni bronhitis i hronični bronhitis), kašlja nakon virusne infekcije, cistične fibroze, emfizema, upale pluća, panbronhiolitisa, bronhiolitisa koji se dovodi u vezu sa transplantacijom (uključujući bronhiolitis koji se dovodi u vezu sa presađivanjem pluća i koštane srži) i traheobronhitisa koji se dovodi u vezu sa upotrebom respiratora, ili za prevenciju upale pluća koja se dovodi u vezu sa upotrebom respiratora.
U jednom konkretnom rešenju obezbeđena je upotreba farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku u proizvodnji leka za lečenje stanja koje se poboljšava povećanom hidratacijom sluzokože, lečenje suvoće usta (kserostomije), suvoće kože, suvoće vagine, sinusitisa, rinosinusitisa, nazalne dehidratacije, uključujući nazalnu dehidrataciju koja se javlja primenom suvog kiseonika, lečenje suvoće oka, Sjorgenove bolesti, pospešivanje hidratacije oka i rožnjače, lečenje upale srednjeg uha, primarne cilijarne diskinezije, sindroma distalne intestinalne opstrukcije, ezofagitisa, zatvora ili hroničnog divertikulitisa.
Izrazi "delotvorna količina", "farmaceutski delotvorna količina", "delotvorna doza" i "farmaceutski delotvorna doza", kada se koriste u predmetnoj prijavi, odnose se na količinu jedinjenja formule (I) ili (Ia) koja je dovoljna kod pacijenta kod kog se primenjuje, da izazove biološki ili medicinski odgovor ćelijske kulture, tkiva, sistema ili sisara (uključujući čoveka) koji traži, na primer, istraživač ili klinički lekar. Izraz takođe obuhvata količine koje su delotvorne u pojačavanju normalne fiziološke funkcije. U jednom rešenju, delotvorna količina je količina potrebna da se obezbedi željena koncentracija leka u izlučevinama i tkivima disajnih puteva i pluća ili, alternativno, u krvotoku pacijenta koji se leči, kako bi se dobio očekivani fiziološki odgovor ili željeno biološko dejstvo kada se takav preparat primeni inhalacijom. Na primer, delotvorna količina jedinjenja formule (I) ili (Ia) za lečenje stanja u kojem je indikovan blokator natrijumskih kanala dovoljna je kod pacijenta kod kojeg se primenjuje za lečenje tog konkretnog stanja. U jednom rešenju, delotvorna količina je količina jedinjenja formule (I) ili (Ia) koja je dovoljna za tretman COPD ili cistične fibroze kod čoveka.
Precizna delotvorna količina jedinjenja prema formuli (I) ili (Ia) zavisiće od većeg broja faktora, uključujući, ali se ne ograničavajući na vrstu, starost i telesnu masu pacijenta koji se tretira, tačno stanje koje zahteva tretman i njegov stepen ozbiljnosti, biološku dostupnost, snagu i druga svojstva konkretnog jedinjenja koje se primenjuje, prirodu formulacije, put primene i uređaj za dopremanje i, konačno, odluku o njoj će doneti ordinirajući lekar ili veterinar. Dalje smernice kada je reč o pogodnoj dozi takođe mogu da se nađu ukoliko se razmotre konvencionalni načini doziranja drugih blokatora natrijumskih kanala, kao što je amilorid, pri čemu se dužna pažnja posvećuje eventualnim razlikama u snazi dejstva između amilorida i jedinjenja prema formuli (I) ili (Ia) .
Farmaceutska delotvorna doza koja se primenjuje topijski u disajne puteve pacijenta (npr. inhalacijom) jedinjenja prema formuli (I) ili (Ia) za lečenje čoveka telesne mase od 70 kg može da se kreće u opsegu od oko 10 ng do oko 10 mg. U još jednom rešenju, farmaceutski delotvorna doza može da bude od oko 0,1 do oko 1000 µg. Dnevna doza koja se primenjuje topijski na površine disajnih puteva tipično će biti količina koja je dovoljna da se postigne koncentracija rastvorenog aktivnog sastojka na površinama disajnih puteva od oko 10<-9>, 10<-8>, ili 10<-7>do oko 10<-4>.10<-3>, 10<-2>, ili 10<-1>mola/litru, još poželjnije je da to bude od oko 10<-9>do oko 10<-4>mola/litru. Konkretnu dozu za konkretnog pacijenta odabraće i odrediti ordinirajući lekar, klinički lekar ili veterinar sa uobičajenim znanjem u ovoj oblasti, na osnovu većeg broja faktora, uključujući ove koji su gore navedeni. U jednom konkretnom rešenju, doza jedinjenja prema formuli (I) ili (Ia) za lečenje čoveka od 70 kg kretaće se u opsegu od oko 10 nanograma (ng) do oko 10 mg. U još jednom rešenju, delotvorna doza bi bila od oko 0,1 µg do oko 1,000 µg. U jednom rešenju, doza jedinjenja prema formuli (I) ili (Ia) za lečenje čoveka od 70 kg kretaće se u opsegu od oko 0,5 µg do oko 0,5 mg. U daljem rešenju, doza će biti od oko 0,5 µg do oko 60 µg. U još jednom rešenju, farmaceutski delotvorna doza biće od oko 1 do oko 10 µg. U još jednom rešenju, farmaceutski delotvorna doza biće od oko 5 µg do oko 50 µg. Još jedno dalje rešenje podrazumevaće delotvornu dozu od oko 10 µg do oko 40 µg. U dva dalja rešenja, farmaceutski delotvorna doza biće od oko 15 µg do oko 50 µg, te od oko 15 µg do oko 30 µg, redom. Podrazumeva se da su svakim od ovih doznih opsega obuhvaćene sve inkrementalne doze u navedenom opsegu. Na primer, opseg od 0,5 - 50 µg obuhvata pojedinačne doze od: 0,5 µg, 0,6 µg, 0,7 µg, 0,8 µg, 0,9 µg, 1,0 µg, 1,1 µg, 1,2 µg, 1,3 µg, 1,4 µg, 1,5 µg, 1,6 µg, 1,7 µg, 1,8 µg, 1,9 µg, 2,0 µg, 2,1 µg, 2,2 µg, 2,3 µg, 2,4 µg, 2,5 µg, 2,6 µg, 2,7 µg, 2,8 µg, 2,9 µg, 3,0 µg, 3,1 µg, 3,2 µg, 3,3 µg, 3,4 µg, 3,5 µg, 3,0 µg, 3,7 µg, 3,8 µg, 3,9 µg, 4,0 µg, 4,1 µg, 4,2 µg, 4,3 µg, 4,4 µg, 4,5 µg, 4,6 µg, 4,7 µg, 4,8 µg, 4,9 µg, 5,0 µg, 5,1 µg, 5,2 µg, 5,3 µg, 5,4 µg, 5,5 µg, 5,6 µg, 5,7 µg, 5,8 µg, 5,9 µg, 6,0 µg, 6,1 µg, 6,2 µg, 6,3 µg, 6,4 µg, 6,5 µg, 6,6 µg, 6,7 µg, 6,8 µg, 6,9 µg, 7,0 µg, 7,1 µg, 7,2 µg, 7,3 µg, 7,4 µg, 7,5 µg, 7,6 µg, 7,7 µg, 7,8 µg, 7,9 µg, 8,0 µg, 8,1 µg, 8,2 µg, 8,3 µg, 8,4 µg, 8,5 µg, 8,6 µg, 8,7 µg, 8,8 µg, 8,9 µg, 9,0 µg, 9,1 µg, 9,2 µg, 9,3 µg, 9,4 µg, 9,5 µµg, 9,6 µg, 9,7 µg, 9,8 µg, 9,9 µµg, 10,0 µg, 10,1 µg, 10,2 µg, 10,3 µg, 10,4 µg, 10,5 µg, 10,6 µg, 10,7 µg, 10,8 µg, 10,9 µg, 11,0 µg, 11,1 µg, 11,2 µg, 11,3 µg, 11,4 µg, 11,5 µg, 11,6 µg, 11,7 µg, 11,8 µg, 11,9 µg, 12,0 µg, 12,1 µg, 12,2 µg, 12,3 µg, 12,4 µg, 12,5 µg, 12,6 µg, 12,7 µg, 12,8 µg, 12,9 µg, 13,0 µg, 13,1 µg, 13,2 µg, 13,3 µg, 13,4 µg, 13,5 µg, 13,8 µg, 13,7 µg, 13,8 µg, 13,9 µg, 14,0 µg, 14,1 µg, 14,2 µg, 14,3 µg, 14,4 µg, 14,5 µg, 14,6 µg, 14,7 µg, 14,8 µg, 14,9 µg, 15,0 µg, 15,1 µg, 15,2 µg, 15,3 µg, 15,4 µg, 15,5 µg, 15,6 µg, 15,7 µg, 15,8 µg, 15,9 µg, 16,0 µg, 16,1 µg, 16,2 µg, 16,3 µg, 16,4 µg, 16,5 µg, 16,6 µg, 16,7 µg, 16,8 µg, 16,9 µg, 17,0 µg, 17,1 µg, 17,2 µg, 17,3 µg, 17,4 µg, 17,5 µg, 17,6 µg, 17,7 µg, 17,8 µg, 17,9 µg, 18,0 µg, 18,1 µg, 18,2 µg, 18,3 µg, 18,4 µg, 18,5 µg, 18,6 µg, 18,7 µg, 18,8 µg, 18,9 µg, 19,0 µg, 19,1 µg, 19,2 µg, 19,3 µg, 19,4 µg, 19,5 µg, 19,6 µg, 19,7 µg, 19,8 µg, 19,9 µg, 20,0 µg, 20,1 µg, 20,2 µg, 20,3 µg, 20,4 µg, 20,5 µg, 20,6 µg, 20,7 µg, 20,8 µg, 20,9 µg, 21,0 µg, 21,1 µg, 21,2 µg, 21,3 µg, 21,4 µg, 21,5 µg, 21,6 µg, 21,7 µg, 21,8 µg, 21,9 µg, 22,0 µg, 22,1 µg, 22,2 µg, 22,3 µg, 22,4 µg, 22,5 µg, 22,6 µg, 22,7 µg, 22,8 µg, 22,9 µg, 23,0 µg, 23,1 µg, 23,2 µg, 23,3 µg, 23,4 µg, 23,5 µg, 23,6 µg, 23,7 µg, 23,8 µg, 23,9 µg, 24,0 µg, 24,1 µg, 24,2 µg, 24,3 µg, 24,4 µg, 24,5 µg, 24,6 µg, 24,7 µg, 24,8 µg, 24,9 µg, 25,0 µg, 25,1 µg, 25,2 µg, 25,3 µg, 25,4 µg, 25,5 µg, 25,6 µg, 25,7 µg, 25,8 µg, 25,9 µg, 26,0 µg, 20,1 µg, 26,2 µg, 26,3 µg, 26,4 µg, 26,5 µg, 26,6 µg, 26,7 µg, 26,8 µg, 26,9 µg, 27,0 µg, 27,1 µg, 27,2 µg, 27,3 µg, 27,4 µg, 27,5 µg, 27,6 µg, 27,7 µg, 27,8 µg, 27,9 µg, 28,0 µg, 28,1 µg, 28,2 µg, 28,3 µg, 28,4 µg, 28,5 µg, 28,6 µg, 28,7 µg, 28,8 µg, 28,9 µg, 29,0 µg, 29,1 µg, 29,2 µg, 29,3 µg, 29,4 µg, 29,5 µg, 29,6 µg, 29,7 µg, 29,8 µg, 29,9 µg, 30,0 µg, 30,1 µg, 30,2 µg, 30,3 µg, 30,4 µg, 30,5 µg, 30,6 µg, 30,7 µg, 30,8 µg, 30,9 µg, 31,0 µg, 31,1µg, 31,2 µg, 31,3 µg, 31,4 µg, 31,5 µg, 31,6 µg, 31,7 µg, 31,8 µg, 31,9 µg, 32,0 µg, 32,1 µg, 32,2 µg, 32,3 µg, 32,4 µg, 32,5 µg, 32,6 µg, 32,7 µg, 32,8 µg, 32,9 µg, 33,0 µg, 33,1 µg, 33,2 µg, 33,3 µg, 33,4 µg, 33,5 µg, 33,6 µg, 33,7 µg, 33,8 pg, 33,9 µg, 34,0 µg, 34,1 µg, 34,2 µg, 34,3 µg, 34,4 µg, 34,5 µg, 34,6 µg, 34,7 µg, 34,8 µg, 34,9 µg, 35,0 µg, 35,1 µg, 35,2 µg, 35,3 µg, 35,4 µg, 35,5 µg, 35,6 µg, 35,7 µg, 35,8 µg, 35,9 µg, 36,0 µg, 36,1 µg, 36,2 µg, 36,3 µg, 36,4 µg, 36,5 µg, 36,6 µg, 36,7 µg, 36,8 µg, 36,9 µg, 37,0 µg, 37,1 µg, 37,2 µg, 37,3 µg, 37,4 µg, 37,5 µg, 37,6 µg, 37,7 µg, 37,8 µg, 37,9 pg, 38,0 µg, 38,1 µg, 38,2 µg, 38,3 µg, 38,4 µg, 38,5 µg, 38,6 µg, 38,7 µg, 38,8 µg, 38,9 µg, 39,0 µg, 39,1 µg, 39,2 µg, 39,3 µg, 39,4 µg, 39,5 µg, 39,6 µg, 39,7 µg, 39,8 µg, 39,9 µg, 40,0 µg, 40,1 pg, 40,2 pg, 40,3 µg, 40,4 pg, 40,5 µg, 40,6 µg, 40,7 µg, 40,8 µg, 40,9 µg, 41,0 µg, 41,1 µg, 41,2 µg, 41,3 µg, 41,4 µg, 41,5 µg, 41,6 µg, 41,7 µg, 41,8 µg, 41,9 µg, 42,0 µg, 42,1 µg, 42,2 µg, 42,3 µg, 42,4 µg, 42,5 µg, 42,6 µg, 42,7 µg, 42,8 µg, 42,9 µg, 43,0 µg, 43,1 µg, 43,2 µg, 43,3 µg, 43,4 µg, 43,5 µg, 43,6 µg, 43,7 µg, 43,8 µg, 43,9 µg, 44,0 µg, 44,1 µg, 44,2 µg, 44,3 µg, 44,4 µg, 44,5 µg 44,6 µg, 44,7 µg, 44,8 µg, 44,9 µg, 45,0 µg, 45,1 µg, 45,2 µg, 45,3 µg, 45,4 µg, 45,5 µg, 45,6 µg, 45,7 µg, 45,8 µg, 45,9 µg, 46,0 µg, 46,1 µg, 46,2 µg, 46,3 µg, 46,4 µg, 46,5 µg, 46,6 µg, 46,7 µg, 46,8 µg, 46,9 µg, 47,0 µg, 47,1 µg, 47,2 µg, 47,3 µg, 47,4 µg, 47,5 pg, 47,6 µg, 47,7 µg, 47,8 pg, 47,9 µg, 48,0 µg, 48,1 pg, 48,2 µg, 48,3 µg, 48,4 µg, 48,5 µg, 48,6 µg, 48,7 µg, 48,8 µg, 38,9 µg, 49,0 µg, 49,1 µg, 49,2 µg, 49,3 µg, 49,4 µg, 49,5 µg, 49,8 µg, 49,7 µg, 49,8 µg, 39,9 µg, i 50 µg.
Prethodno naznačene doze mogu da se prilagode pomoću konvencionalnih izračunavanja doza ukoliko se jedinjenje primenjuje pomoću različitog puta primene. Određivanje odgovarajuće doze za primenu drugim putevima primene u okviru je veština stručnjaka u ovoj oblasti, imajući u vidu prethodni opis i opšta znanja iz struke.
2
Dopremanje delotvorne količine jedinjenja prema formuli (I) ili (Ia) može da podrazumeva dopremanje pojedinačne doze iz pojedinačnog doznog oblika ili iz jedinice sa više doza, koje mogu da se primene istovremeno ili u različitim vremenskim trenucima tokom naznačenog perioda, kao što je 24 časa. Doza jedinjenja prema formuli (I) ili (Ia) (samog ili u obliku preparata koji ga sadrži) može da se primeni od jednom, do deset puta dnevno. U tipičnom slučaju, jedinjenje prema formuli (I) ili (Ia) (samo ili u obliku preparata koji ga sadrži) će se primenjivati četiri, tri, dva puta ili jednom dnevno (24 časa).
Farmaceutske kompozicije prema prikazanom pronalsku su takođe korisne za lečenje infekcija koje se prenose vazduhom. Primeri infekcija koje se prenose vazduhom obuhvataju, na primer, RSV. Farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku takođe su korisne za lečenje infekcije antraksom. Prikazani pronalazak se odnosi na upotrebu farmaceutskih kompozicija prema predmetnom pronalasku u profilaktičke svrhe, u svrhe profilakse nakon izlaganja, preventivne ili u svrhe terapeutskog tretmana bolesti ili stanja koja izazivaju patogeni. Ovde je opisana upotreba jedinjenja sa formulom (I) u profilaktičke svrhe, u svrhe profilakse nakon izlaganja, preventivne ili u svrhe terapeutskog tretmana bolesti ili stanja koja izazivaju patogeni koji bi mogli da se koriste prilikom bio terorističkih napada.
Proteklih godina, uspostavljeni su različiti istraživački programi i mere biološke odbrane, usled zabrinutosti zbog upotrebe bioloških sredstava u terorističkim napadima. Ove mere su namenjene da se pozabave pretnjama koje se odnose na biološki terorizam ili upotrebu mikroorganizama ili bioloških toksina u svrhe ubistva ljudi, širenja straha i narušavanja društva. Na primer, Nacionalni institut za alergije i infektivne bolesti (NIAID, National Institute of Allergy and Infectious Diseases) razvio je Strateški plan za biološko-odbrambena istraživanja kako bi se odgovorilo na potrebe za istraživanjem u široj oblasti biološkog terorizma i infektivnih bolesti koje se javljaju, ili se ponovo pojavljuju nakon perioda mirovanja. U skladu sa ovim planom, namerno izlaganje civilne populacije Sjedinjenih Država sporama mikroorganizma Bacillus anthracis otkrilo je praznine u opštoj pripravnosti nacije za odgovor na bioterorizam. Štaviše, u ovom izveštaju detaljno je navedeno da su ovi napadi otkrili jednu neispunjenu potrebu za brzim dijagnostičkim tekstovima, vakcinama i imunoterapijama koji bi sprečili, kao i lekovima i biološkim sredstvima koji bi lečili bolesti izazvane bioterorističkim sredstvima.
Veliki deo pažnje koji je usmeren na različite napore u istraživanju usmeren je ka proučavanju biologije patogenih organizama koji su identifikovani kao potencijalno opasni u ulozi bioterorističkih sredstava, proučavanju odgovora domaćina na takva sredstva, razvoju vakcina protiv infektivnih bolesti, ocenjivanju terapeutskih sredstava koja su trenutno dostupna i koja se ispituju za upotrebu protiv takvih sredstava, kao i ka razvoju dijagnostičkih metoda kojima bi se identifikovali znaci i simptomi pretećih sredstava. Takvi napori su za svaku pohvalu ali, imajući u vidu veliki broj patogena koji su identifikovani kao potencijalno dostupni bioteroristima, ovakvi napori još nisu uspeli da obezbede zadovoljavajuće odgovore na sve moguće bioterorističke pretnje. Uz to, veliki broj patogena koji su identifikovani kao potencijalno opasni kao sredstva u bioterorizmu ne obezbeđuje odgovarajuće ekonomske podsticaje za razvoj terapeutskih ili preventivnih mera u ovoj industrijskoj grani. Štaviše, čak i kada bi preventivne mere, kao što su vakcine, bile dostupne za svaki patogen koji bi mogao da se koristi u bioterorizmu, troškovi primene takvih vakcina u opštoj populaciji ograničavaju ovo rešenje.
Sve dok ne postanu dostupni jednostavni i delotvorni tretmani na svaku bioterorističku pretnju, postoji snažna potreba za preventivnim, profilaktičkim ili terapeutskim tretmanima koji mogu da spreče ili smanje rizik od infekcije od patogenim činiocima.
Prikazani opis obezbeđuje takve postupke profilaktičkog tretmana. U jednom rešenju, obezbeđen je postupak profilaktičkog tretmana koji podrazumeva primenu profilaktički delotvorne količine jedinjenja sa formulom (I) kod pacijenta kojem je potreban profilaktički tretman protiv infekcije jednim ili većim brojem patogena koji se prenose vazduhom. Konkretan primer patogena koji se prenosi vazduhom je antraks.
U još jednom rešenju, obezbeđen je postupak profilaktičkog tretmana za smanjenje rizika od infekcije patogenom koji se prenosi vazduhom, a koji može da dovede do bolesti kod čoveka, gde navedeni postupak podrazumeva primenu delotvorne količine jedinjenja sa formulom (I) u pluća čoveka koji bi mogao biti pod rizikom od infekcije patogenom koji se prenosi vazduhom, ali ne pokazuje simptome bolesti, gde je navedena delotvorna količina blokatora natrijumskih kanala i osmolita dovoljna da smanji rizik od infekcije kod tog čoveka. Konkretan primer patogena koji se prenosi vazduhom je antraks.
U još jednom rešenju, obezbeđen je postupak profilaktičkog tretmana ili terapeutskog tretmana za primenu nakon izlaganja, za lečenje infekcije od patogena koji se prenosi vazduhom, koji podrazumeva primenu delotvorne količine jedinjenja sa formulom (I) u pluća čoveka kome je potreban takav tretman protiv infekcije patogenom koji se prenosi vazduhom. Patogeni protiv kojih je moguća zaštita navedenim postupcima profilaktičkih tretmana za primenu nakon izlaganja, za spasavanje i terapeutskih tretmana prema opisu mogu da obuhvataju bilo koje patogene koji ulaze u organizam kroz usta, nos ili nosne disajne puteve, odakle nastavljaju ka plućima. Uobičajeno je da takvi patogeni budu patogeni koji se prenose vazduhom, bilo oni koji se prirodno javljaju ili oni koji postaju aerosolizovani. Patogeni mogu da se javljaju prirodno ili je moguće da su uvedeni u okruženje namerno, nakon aerosolizacije ili nekog drugog postupka uvođenja patogena u neko okruženje. Mnogi patogeni koji se prirodno ne prenose vazduhom su aerosolizovani, ili mogu da budu aerosolizovani, za upotrebu u bioterorističkim napadima. Patogeni za koje tretman prema opisu može da bude koristan
2
obuhvataju, ali nisu ograničeni na, patogene kategorija prioriteta A, B i C, kao što je definisao NIAID. Ove kategorije, uopšteno posmatrano, odgovaraju spiskovima koje je sastavio Centar za kontrolu i prevenciju bolesti (CDC, Center for Disease Control and Prevention, prim. prev.). Kao što je definisao CDC, agensi iz kategorije A su oni koji lako mogu da se raseju ili prenesu s jedne osobe na drugu, koji izazivaju visok mortalitet i imaju potencijal za veliki uticaj na javno zdravlje. Agensi kategorije B su sledeći po prioritetu i obuhvataju one koji se umereno lako rasejavaju i izazivaju umeren morbiditet i nizak mortalitet. Kategorija C se sastoji od patogena koji se tek pojavljuju, a koji bi inžinjeringom mogli da se prilagode za masovno rasejavanje u budućnosti zbog svoje dostupnosti, lakoće proizvodnje i rasejavanja, kao i zbog potencijala za visok morbiditet i mortalitet. Konkretni primeri ovih patogena su antraks i kuga. Dodatni patogeni protiv kojih je moguća zaštita ili smanjenje rizika od infekcije obuhvataju virus gripa, rinoviruse, adenoviruse i sintetske respiratorne viruse, i slično. Dalji patogen protiv kojeg je moguća zaštita je koronavirus, za koji se veruje da izaziva teški akutni respiratorni sindrom (SARS, Severe Accute Respiratory Syndrome).
Prikazani opis se takođe odnosi na upotrebu blokatora natrijumskih kanala sa formulom I ili farmaceutski prihvatljivih soli takvih jedinjenja, za prevenciju, ublažavanje i(li) tretman determinističkih zdravstvenih efekata na respiratorni trakt izazvanih izlaganjem radiološkim supstancama, posebno aerosolima koje je moguće udahnuti a koji sadrže radionuklide iz nuklearnih napada, kao što su detonacije radioloških eksplozivnih uređaja (RDD) ili nesreća, kao što su nesreće u muklearnim elektranama. Kao takav, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za prevenciju, ublažavanje i(li) lečenje determinističkih zdravstvenih efekata na respiratorni trakt i(li) druge organe, izazvanih aerosolima koje je moguće udahnuti a koji sadrže radionuklide, kod pacijenta kome je to potrebno, uključujući čoveka kome je to potrebno, gde navedeni postupak podrazumeva primenu kod navedenog čoveka delotvorne količine jedinjenja sa formulom (I) ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja.
Veoma veliki razlog za zabrinutost koji se dovodi u vezu sa planiranjem upravljanja posledicama za slučajeve izlaganja stanovništva aerosolima koji sadrže radionuklide a koje je moguće udahnuti, prilikom nuklearnih napada, kao što kao što su detonacije radioloških eksplozivnih uređaja (RDD) ili nesreća, kao što su nesreće u muklearnim elektranama, odnosi se na to kako sprečiti, ublažiti ili tretirati potencijalne determinističke zdravstvene efekte na respiratorni trakt, prvenstveno na pluća. Neophodno je imati lekove, tehnike i procedure, kao i obučeno osoblje koje je spremno da upravlja takvim situacijama i da leči takve pacijente sa intenzivnom unutrašnjom kontaminacijom.
Sprovedena su istraživanja kako bi se utvrdili načini na koje se mogu sprečiti, ublažiti ili tretirati potencijalna oštećenja respiratornog trakta i različitih organa u organizmu, izazvana radionuklidima koji se nalaze unutar organizma. Do danas, većina istraživanja usmeravala je pažnju ka strategijama
2
koje su bile namenjene da ublaže zdravstvena dejstva radionuklida prisutnih u organizmu ubrzavanjem njihovog izlučivanja ili uklanjanja. Ove strategije su bile usmerene ka rastvornim hemijskim oblicima koji su u stanju da dospeju u krvotok i koji se zadržavaju na udaljenim sistemskim mestima specifičnim za dati radioaktivni element. Takav pristup ne bi funkcionisao u slučajevima u kojima je radionuklid koji se nalazi u organizmu u relativno nerastvorljivom obliku. Studije su pokazale da će mnogi, ako ne većina fizičko-hemijskih oblika dispergovanih radionuklida iz RDD biti u relativno nerastvornom obliku.
Jedini poznati postupak za delotvorno smanjenje doze radijacije u plućima nakon udisanja nerastvornih radioaktivnih aerosola je branheoalveolarna lavaža ili BAL. Pokazano je da je ova tehnika, koja je adaptirana iz one koja je već u upotrebi za tretman pacijenata sa alveolarnom proteinozom, bezbedna procedura, koja može da se ponavlja, čak i kada se sprovodi u dužem vremenskom periodu. Iako postoje varijacije u proceduri, osnovni postupak BAL je anesteziranje pacijenta, nakon kojeg sledi postepeno uvođenje izotoničnog rastvora soli u jedno plućno krilo, sve dok se ne dostigne funkcionalni rezidualni volumen. Zatim se dodaju dodatne zapremine, koje se istaču iz pluća dejstvom gravitacije.
Rezultati studija primene BAL kod životinja ukazuju da se oko 40% sadržaja iz dubine pluća može ukloniti razumno određenom kurom BAL. U nekim studijama, došlo je do značajne varijabilnosti među životinjama u količinama radionuklida koje su se mogle ukloniti. Razlozi ovih razlika trenutno nisu razjašnjeni.
Dalje, na osnovu studija na životinjama, smatra se da značajno smanjenje doze usled BAL terapije dovodi do olakšanja zdravstvenih efekata nastalih udisanjem nerastvornih radionuklida. U ovoj studiji, odrasli psi su udisali nerastvorne čestice<144>CeFAP. Dvema grupama pasa date su doze
<144>Ce u pluća za koje je poznato da izazivaju radijacioni pneumonitis i plućnu fibrozu (oko 2 MBq/kg telesne tečnosti), pri čemu je jedna grupa tretirana sa 10 unilateralnih lavaža u periodu između 2 i 56 dana nakon izlaganja, dok druga nije tretirana. Treća grupa je izložena koncentraciji<144>Ce koja odgovara onoj koja je pronađena u grupi tretiranoj BAL tretmanom nakon tretmana (oko 1 Mbq/kg), ali ove životinje nisu tretirane. Svim životinjama je omogućeno da žive do kraja svog životnog veka, što se produžilo do 16 godina. Budući da postoje razlike u početnoj koncentraciji<144>Ce u plućima među psima u svakoj grupi, brzina apsorpcije doze i kumulativna doza za svaku grupu se preklapaju. Ipak, efekti BAL-a u smanjenju rizika od pneumonitisa/fibroze bili su očigledni iz kriva preživljavanja. U grupi pasa koji nisu tretirani, a kod kojih je sadržaj u plućima bio 1,5 - 2,5 MBq/kg, srednja vrednost vremena preživljavanja bila je 370 ± 65 d. Kod tretiranih pasa, srednja vrednost bila je 1270 ± 240 d, što je statistički značajno različito. Treća grupa, koja je primila plućni sadržaj<144>Ce od 0,6-1,4 MBq imala je srednje vreme preživljavanja od 1800 ± 240 d, što nije statistički različito od tretirane grupe. Ono što je podjednako važno produženom preživljavanju je da su psi u grupi koja je primila visoku dozu a nije tretirana umrli od determinističkih efekata na pluća (pneumonitis/fibroza), dok tretirani psi nisu.
2
Umesto toga, tretirani psi, kao i psi u grupi koja je primila nisku dozu a nije tretirana, uglavnom su imali tumore pluća (hemangiosarkome ili karcinome). Stoga se čini da je smanjenje doze, kao posledica BAL tretmana, proizvelo biološke efekte u plućima koji su se mogli predvideti na osnovu doze radijacije koje su pluća primila.
Na osnovu ovih rezultata, smatra se da bi smanjenje zaostale radiološke doze dalje, bilo kojim postupkom ili kombinacijom postupaka za unapređenje izbacivanja čestica iz pluća dalje smanjilo verovatnoću zdravstvenih efekata na pluća. Ipak, BAL je procedura koja ima mnogo nedostataka. BAL je veoma invazivna procedura koja mora da se sprovodi u specijalizovanim medicinskim centrima, od strane obučenih pulmologa. Samim tim, BAL procedura je skupa. Imajući u vidu nedostatke BAL, to nije opcija tretmana koja bi bila jednostavno i trenutno dostupna licima kojima je neophodno brzo uklanjanje radioaktivnih čestica, na primer, u slučaju nuklearnog napada. U slučaju nuklearnog napada ili nuklearne nesreće, potreban je trenutno dostupan i relativno lako primenljiv tretman za lica koja su bila izložena, ili koja su bila pod rizikom od izlaganja. Pokazano je da blokatori natrijumskih kanala primenjeni kao aerosol za inhalaciju vraćaju hidrataciju disajnih puteva. Takva hidratacija površina disajnih puteva pomaže u čišćenju nagomilanih mukoznih izlučevina i čestičnog materijala koji se s njima dovodi u vezu iz pluća. Samim tim, bez ograničavanja na bilo koju konkretnu teoriju, smatra se da blokatori natrijumskih kanala mogu da se koriste za ubrzavanje uklanjanja radioaktivnih čestica iz disajnih puteva.
Kao što je već razmatrano, najveći rizik po pluća nakon radiološkog napada, kao što je napad prljavom bombom, potiče od udisanja i zadržavanja nerastvornih radioaktivnih čestica. Kao posledica zadržavanja radioaktivnih čestica, kumulativno izlaganje pluća značajno se povećava, što konačno dovodi do plućne fibroze/pneumonitisa i potencijalno do smrti. Nerastvorne čestice ne mogu sistemski da se izbace helirajućim sredstvima jer se ove čestice ne nalaze u rastvoru. Do danas, fizičko uklanjanje čestičnih supstanci putem BAL tretmana jedini je terapeutski režim za koji je pokazano da je delotvoran u ublažavanju bolesti pluća izazvane radijacijom. Kao što je prethodno razmatrano, BAL nije realistično rešenje za tretman smanjenja efekata radioaktivnih čestica koje su u organizam unesene inhalacijom. Samim tim, poželjno je obezbediti terapeutski režim koji delotvorno pomaže u uklanjanju radioaktivnih čestica iz disajnih puteva i koji je, za razliku od BAL, relativno jednostavan za primenu i može da se primeni na većem broju pacijenata u scenariju izlaganja velikog broja ljudi radijaciji. Uz to, takođe je poželjno da terapeutski režim bude lako dostupan većem broju ljudi u relativno kratkom vremenskom periodu.
U jednom rešenju predmetnog opisa, obezbeđen je postupak za prevenciju, ublažavanje i(li) tretman determinističkih zdravstvenih efekata na respiratorni trakt i(li) druge telesne organe izazvanih aerosolima koji sadrže radionuklide a koji se mogu udahnuti, koji podrazumeva primenu delotvorne
2
količine blokatora natrijumskog kanala sa formulom I ili farmaceutski prihvatljive soli takvog jedinjenja kod pacijenta kome je to potrebno. U jednom daljem rešenju ovog rešenja, blokator natrijumskih kanala primenjuje se zajedno sa osmolitom. U daljem rešenju ovog rešenja, navedeni osmolit je hipertonični rastvor soli (HS). U daljem rešenju, blokator natrijumskih kanala i osmolit se primenjuju zajedno sa modulatorom jonskog transporta. U daljem rešenju ovog rešenja, modulator jonskog transporta može da bude izabran iz grupe koja se sastoji od -agonista, sredstava za potenciranje CFTR, agonista purinergičkog receptora, lubiprostona i inhibitora proteaze. U još jednom rešenju ovog rešenja, radionuklidi su izabrani iz grupe koja se sastoji od kobalta-60, cezijuma-137, iridijuma-192, radijuma-226, fosfora-32, stroncijuma-89 i 90, joda-125, talijuma-201, olova-210, torijuma-234, uranijuma-238, plutonijuma, kobalta-58, hroma-51, americijuma i kurijuma. U daljem rešenju, navedeni radionuklidi su potekli iz radioaktivnog uređaja za odlaganje. U još jednom rešenju, blokator natrijumskih kanala ili njegova farmaceutski prihvatljiva so primenjuju se u aerosolnoj suspenziji čestica koje je moguće udahnuti, a koju pacijent udahne. U dodatnom rešenju, blokator natrijumskih kanala ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se primenjuje nakon izlaganja na radionuklide.
KOMPOZICIJE
Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije (kao što su farmaceutski preparati koje je moguće udahnuti) koji sadrže farmaceutski delotvornu količinu jedinjenja prema formuli (I) ili (Ia) kao aktivnog sastojka i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, razblaživač ili nosilac. Farmaceutske kompozicije su definisane u patentnim zahtevima 1 i 4. Izraz "aktivni sastojak", kada se koristi u predmetnoj prijavi, odnosi se na bilo koje jedinjenje prema formuli (I) ili (Ia) ili kombinaciju dva ili većeg broja jedinjenja prema formuli (I) ili (Ia) u farmaceutskom preparatu. Takođe su obezbeđena rešenja u kojima farmaceutski preparat sadrži farmaceutski delotvornu količinu jedinjenja sa formulom (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik) i (Il), ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, nezavisno ili u kombinaciji, te farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, razblaživač ili nosilac.
U nekim rešenjima, farmaceutski preparat sadrži farmaceutski delotvornu količinu jedinjenja sa formulom (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik) i (Il), ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, nezavisno ili u kombinaciji, u razblaživaču. U odvojenim rešenjima, farmaceutski preparat sadrži farmaceutski delotvornu količinu jedinjenja sa formulom (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik) i (Il), ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, u hipersoničnom rastvoru soli, sterilnoj vodi i hipertoničnom rastvoru soli, redom, gde koncentracija rastvora soli može da bude kao što je ovde opisano. U jednom rešenju, koncentracija rastvora soli je 0,17% m/v (masa po zapremini, eng. w/v, prim. prev.) a u drugom je 2,8% m/v.
2
Takođe je obezbeđen komplet koji sadrži i) farmaceutski delotvornu količinu jedinjenja sa formulom (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik) i (Il), ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli; ii) jedan ili veći broj farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, nosilaca ili razblaživača; iii) uputstva za primenu jedinjenja iz grupe i) i ekscipijenasa, nosilaca ili razblaživača iz grupe ii) kod pacijenta kome je to potrebno; i iv) posudu. Pacijent kome je tretman potreban obuhvata bilo kog pacijenta kome su potrebni postupci tretmana koji su ovde opisani, posebno uključujući pacijenta - čoveka kome je to potrebno. Dalja rešenja takođe sadrže uređaj za aerosolizaciju izabran iz grupe koja se sastoji od nebulizatora, uključujući nebulizator sa vibrirajućom mrežom i mlazne nebulizatore, inhalator za suvi prah, uključujući aktivne i pasivne inhalatore za suvi prah i inhalator sa odmeravanjem doza, uključujući inhalatore sa odmeravanjem doza pod pritiskom, za suvi prah i za vlažne aerosole.
U jednom rešenju, komplet sadrži i) od oko 10 ng do oko 10 mg jedinjenja sa formulom (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik) i (Il), ili farmaceutski prihvatljive soli takvog jedinjenja, po dozi; ii) od oko 1 do oko 5 ml razblaživača po dozi; iii) uputstva za primenu jedinjenja iz grupe i) i razblaživača iz grupe ii) kod pacijenta kome je to potrebno i iv) posudu. U daljem rešenju, navedeni razblaživač je od 1 do oko 5 ml rastvora soli, kao što je ovde opisano, po dozi. U daljem rešenju, navedeni razblaživač je od 1 do oko 5 ml hipotoničnog rastvora soli po dozi. U još jednom rešenju, navedeni razblaživač je od 1 do oko 5 ml hipertoničnog rastvora soli po dozi. U još jednom daljem rešenju, navedeni razblaživač je od 1 do oko 5 ml sterilne vode po dozi.
Takođe je obezbeđen komplet koji sadrži i) rastvor koji sadrži farmaceutski delotvornu količinu jedinjenja sa formulom (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik) i (Il), ili farmaceutski prihvatljive soli takvog jedinjenja; rastvorenog u farmaceutski prihvatljivom razblaživaču ii) uputstva za primenu rastvora iz grupe i) kod pacijenta kome je to potrebno i iii) posudu.
Takođe je obezbeđen komplet koji sadrži i) rastvor koji od oko 10 ng do oko 10 mg jedinjenja sa formulom (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik) i (Il), ili farmaceutski prihvatljive soli takvog jedinjenja; rastvorenog u farmaceutski prihvatljivom razblaživaču ii) uputstva za primenu rastvora iz grupe i) kod pacijenta kome je to potrebno i iii) posudu. U daljem rešenju, navedeni razblaživač je od 1 do oko 5 ml rastvora soli, kao što je ovde opisano, po dozi.
Još jedno rešenje podrazumeva komplet koji sadrži i) farmaceutski delotvornu količinu jedinjenja sa formulom (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik) i (Il), ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli; u obliku preparata suvog praha pogodnog za inhalaciju ii) opciono, jedan ili veći broj farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa ili nosilaca pogodnih za inhalaciju; iii) uputstva za primenu jedinjenja iz grupe i) i ekscipijenasa i nosilaca iz grupe ii) kod pacijenta kome je to potrebno; i iv) posudu. U daljem rešenju, komplet takođe podrazumeva inhalator suvog praha pogodan za dopremanje preparata suvog praha kod primaoca. Navedeni inhalator suvog praha može da bude, u dodatnim rešenjima, inhalator sa pojedinačnom dozom ili inhalator sa više doza.
Dalja rešenja svakog od kompleta koji su ovde opisani obuhvataju ona kod kojih je koncentracija jedinjenja sa formulom (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik) i (Il) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, po dozi, jedan od delotvornih doznih opsega koji su ovde opisani, uključujući a) od oko 0,1 µg do oko 1.000 µg; od oko 0,5 µg do oko 0,5 mg; i c) od oko 0,5 µg do oko 50 µg.
Za svaki od kompleta koji su ovde opisani postoji dodatno rešenje u kome je razblaživač hipertonični rastvor soli sa koncentracijama koje su ovde opisane. U još jednom rešenju, za svaki komplet razblaživač je hipotonični rastvor soli koncentracija koje su ovde opisane. U daljem rešenju svakog kompleta, razblaživač je sterilna voda pogodna za inhalaciju.
Farmaceutski prihvatljivi ekscipijens(i), razblaživač(i) i nosilac(ioci) moraju da budu prihvatljivi u tom smislu da su kompatibilni sa drugim sastojcima preparata i da nisu štetni po primaoca kod kojeg se primenjuju. Uopšteno posmatrano, farmaceutski prihvatljivi ekscipijens(i), razblaživač(i) i nosilac(ioci) koji se koriste u farmaceutskom preparatu su "netoksični", što znači da se smatraju bezbednim za konzumiranje u količini u kojoj će u preparatu biti dopremljeni i "inertni" u smislu da ne pokazuju značajne reakcije sa aktivnim sastojkom(cima) i da ne dovode do nepovoljnih efekata na njihovu terapeutsku aktivnost. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi, razblaživači i nosioci su uobičajeni u struci i mogu da budu izabrani pomoću konvencionalnih tehnika, na osnovu željenog puta primene. Videti REMINGTON’S, PHARMACEUTICAL SCIENCES, Lippincott Williams & Wilkins; 21. izdanje, 1.5.2005.). Poželjno je da se farmaceutski prihvatljivi ekscipijens(i), razblaživač(i) i nosilac(ioci) generalno smatraju bezbednim (GRAS, "generally regarded as safe" prim. prev.), prema mišljenju FDA.
Farmaceutski preparati prema predmetnom pronalasku obuhvataju one koji su pogodni za oralnu primenu; parenteralnu primenu, uključujući potkožnu, intradermalnu, intramuskularnu, intravensku i intraartikularnu; topijsku primenu, uključujući topijsku primenu na kožu, oči, uši itd; vaginalnu ili rektalnu primenu; kao i primenu na respiratorni trakt, uključujući nosne šupljine i sinuse, oralne i ekstratorastične disajne puteve i pluća, uključujući i primenu putem upotrebe areosola koji može da se dopremi pomoću različitih tipova inhalatora za suvi prah, inhalatora sa odmeravanjem doze pod pritiskom, inhalatora sa vlažnim aerosolom, nebulizatora ili insuflatora. Najpogodniji put primene može da zavisi od nekoliko faktora, uključujući pacijenta i stanje ili poremećaj koji se tretira.
Formulacije mogu da budu u pojedinačnim doznim oblicima ili da sadrže preparate u većim količinama, na primer, u slučaju formulacija koje će odmeravati inhalator, a mogu da se dobiju bilo kojim od postupaka koji su u farmaceutskoj struci poznati. Uopšteno posmatrano, postupci obuhvataju korak dovođenja aktivnog sastojka u dodir sa nosiocem, razblaživačem ili ekscipijensom i
1
opciono jednim ili većim brojem dodatnih pomoćnih sastojaka. Uopšteno posmatrano, preparati se dobijaju jednobraznim i homogenim dovođenjem u dodir aktivnog sastojka sa jednim ili većim brojem tečnih nosilaca, razblaživača ili ekscipijenasa ili fino sprašenim čvrstim nosiocima, razblaživačima ili ekscipijensima, ili i jednim i drugim a potom, ukoliko je potrebno, oblikovanjem proizvoda u željenu formulaciju.
U jednom poželjnom rešenju, preparat je farmaceutski preparat za inhalaciju koji je pogodan za inhalaciju i dopremanje u endobronhijalni prostor. U tipičnom slučaju, takav preparat je u obliku aerosola koji sadrži čestice za dopremanje primenom nebulizatora, inhalatora sa odmeravanjem doze pod pritiskom (MDI, eng. "metered dose inhaler", prim. prev.) i inhalatora za suvi prah (DPI, eng. "dry powder inhaler", prim. prev.). Formulacija aerosola koja se koristi u postupcima prema predmetnom pronalasku može da bude tečnost (npr. rastvor) pogodna za primenu putem nebulizatora, inhalatora sa vlažnim aerosolom ili MDI uređaja, ili suvi prah pogodan za primenu sa MDI ili DPI uređajem.
Aerosoli koji se koriste za primenu lekova u respiratorni trakt obično su poludisperzivni; to znači da su sačinjeni od čestica velikog broja različitih dimenzija. Distribucija veličine čestice obično se opisuje pomoću medijane masenog aerodinamičkog prečnika (MMAD, eng. "mass median aerodynamic diameter", medijane raspodele mase čestica u odnosu na aerodinamički prečnik, prim. prev.) i geometrijske standardne devijacije (GSD). Za optimalno dopremanje lekova u endobronhijalni prostor, MMAD se kreće u opsegu od oko 1 do oko 10 µm, a poželjno je da to bude od oko 1 do oko 5 µm, a GSD je manji od 3, a poželjno je da bude manji od oko 2. Aerosoli koji imaju MMAD iznad 10 µm su generalno preveliki da stignu do pluća nakon udisaja. Aerosoli sa GSD koji je veći od oko 3 nisu poželjni za primenu u pluća jer dopremaju visok procenat leka u oralnu šupljinu. Da bi se postigle ove veličine čestica u praškastim formulacijama, čestice aktivnog sastojka mogu se svesti na manje dimenzije pomoću uobičajenih tehnika kao što su mikronizacija ili sušenje prskanjem. Neograničavajući primeri drugih procesa ili tehnika koje mogu da se koriste za proizvodnju čestica koje je moguće udahnuti obuhvataju sušenje prskanjem, taloženje iz rastvora, superkritične tečnosti i liofilizaciju. Željena frakcija može da se izdvoji vazdušnim klasiranjem ili prosejavanjem. U jednom rešenju, čestice će biti kristalne. Za tečne formulacije, dimenzije čestica su određene odabirom konkretnog modela nebulizatora, inhalatora sa vlažnim aerosolom ili MDI uređaja.
Distribucija dimenzija čestica aerosola određuje se pomoću uređaja koji su u struci dobro poznati. Na primer, Andersenovim kaskadnim impaktorom sa više stadijuma ili drugim pogodnim postupcima, kao što su oni konkretno navedeni u US Pharmacopoeia poglavlje 601 kao načini karakterizacije aerosola emitovanih iz inhalatora sa odmeravanjem doze i inhalatora za suvi prah.
Preparati u obliku suvog praha za topijsku primenu u pluća inhalacijom mogu da budu formulisani bez ekscipijensa ili nosioca i da, umesto toga, obuhvate samo aktivni sastojak u obliku
2
suvog praha sa odgovarajućom veličinom čestica za inhalaciju. Preparati suvog praha takođe mogu da sadrže smešu aktivnih sastojaka i pogodne praškaste baze (supstance koja je nosilac, razblaživač, ekscipijens) kao što su mono-, di- ili polisaharidi (npr. laktoza ili skrob). Laktoza je obično poželjni ekscipijens za formulacije u obliku suvog praha. Kada se koristi čvrsti ekscipijens, kao što je laktoza, uopšteno posmatrano veličina čestice ekscipijensa biće mnogo veća nego čestice aktivnog sastojka, što pomaže disperziji preparata u inhalatoru.
Neograničavajući primeri inhalatora sa suvim prahom obuhvataju inhalatore sa više doza sa rezervoarom, inhalatore sa više prethodno odmerenih doza, inhalatore sa kapsulama i inhalatore sa pojedinačnom dozom za pojedinačnu upotrebu. Inhalator sa rezervoarom sadrži veliki broj doza (npr.
60) u jednom sudu. Pre inhalacije, pacijent aktivira inhalator, čime inhalator odmeri jednu dozu leka iz rezervoara i pripremi je za inhalaciju. Primeri DPI uređaja sa rezervoarom obuhvataju, ali nisu ograničeni na Turbohaler® proizvođača AstraZeneca i ClickHaler® proizvođača Vectura.
Kod inhalatora sa više prethodno odmerenih doza, svaka pojedinačna doza nalazi se u odvojenom sudu, te aktiviranje inhalatora pre inhalacije oslobađa novu dozu leka iz njenog suda i priprema je za inhalaciju. Primeri DPI inhalatora sa više doza obuhvataju, ali nisu ograničeni na Diskus® proizvođača GSK, Gyrohaler® proizvođača Vectura i Prohaler® proizvođača Valois. U toku inhalacije, tok udisaja pacijenta ubrzava praškasti preparat na njegovom putu iz uređaja u oralnu šupljinu. Kod inhalatora sa kapsulama, preparat je u kapsulama i čuva se izvan inhalatora. Pacijent ubacuje kapsulu u inhalator, aktivira inhalator (čime se probija kapsula) a potom udiše. Primeri obuhvataju Rotohaler™ (GlaxoSmithKilne), Spinhaler™ (Novartis), HandiHaler™ (IB), TurboSpin™ (PH&T). Kod inhalatora sa pojedinačnom dozom za pojedinačnu upotrebu, pacijent aktivira inhalator da ga pripremi za inhalaciju, udiše, a zatim odlaže inhalator i njegovu ambalažu. Primeri obuhvataju Twincer™ (U Groningen), OneDose™ (GFE) i Manta Inhaler™ (Manta Devices).
Uopšteno posmatrano, inhalatori sa suvim prahom koriste karakteristike turbulentnog protoka praha da izazovu disperziju agregata ekscipijensa i leka, te čestice aktivnog sastojka dolaze do pluća gde se zadržavaju. Međutim, neki inhalatori sa suvim prahom koriste ciklonsku disperzionu komoru da proizvedu čestice željene veličine za udisanje. U ciklonskoj disperzionoj komori, lek ulazi u ciklonsku disperzionu komoru konusnog oblika tako da se putanja vazduha i leka kreće po spoljašnjem kružnom zidu. Kako se preparat leka kreće duž ovog kružnog zida, on se odbija o površine, čime se aglomerati razbijaju usled sila sudara. Putanja vazduha je spiralnog oblika i usmerena ka centru komore, a iz nje izlazi vertikalno. Čestice koje imaju dovoljno mali aerodinamički prečnik mogu da prate putanju vazduha i da izađu iz komore. Suštinski, disperziona komora funkcioniše poput malog mlaznog mlina. U zavisnosti od specifičnih odlika formulacije, u formulaciju mogu da se dodaju krupne čestice laktoze da pomognu u disperziji kroz sudare sa česticama API.
Čini se da inhalator sa pojedinačnom dozom za pojedinačnu upotrebu Twincer™ funkcioniše pomoću konusne disperzione komore koja se označava kao "vazdušni klaser". Videti Objavljenu patentnu prijavu SAD br. 2006/0237010 prijavioca Rijksuniversiteit Groningen. Radovi koji su objavljeni na Univerzitetu Groningen navode da doza od 60 mg čistog mikronizovanog kolistin sulfometata može delotvorno da se dopremi u obliku suvog praha koji je moguće udahnuti primenom ove tehnologije.
U poželjnim rešenjima, preparat aerosola se doprema u obliku suvog praha primenom inhalatora za suvi prah u kome čestice koje izlaze iz inhalatora imaju MMAD u opsegu od oko 1 µm do oko 5 µm i GSD približno manji od 2.
Primeri prikladnih inhalatora za suvi prah i disperzionih uređaja za suvi prah za upotrebu u dopremanju kompozicija prema predmetnom pronalasku obuhvataju, ali nisu ograničeni na one opisane u US7520278; US7322354; US7246617; US7231920; US7219665; US7207330; US6880555; US5,522,385; US6845772; US6637431; US6329034; US5,458,135; US4,805,811; i u Objavljenoj patentnoj prijavi SAD br.2006/0237010.
U jednom rešenju, farmaceutski preparat prema predmetnom pronalasku je suvi prah za inhalaciju koji je formulisan za dopremanje pomoću uređaja Diskus® tipa. Diskus® uređaj sadrži izduženu traku formiranu od donjeg lima sa više useka, raspoređenih po dužini i poklapajućeg lima koji je hermetički pričvršćen za donji lim ali se od njega može odvojiti, koji definišu više odeljaka, gde svaki odeljak sadrži preparat za inhalaciju u prethodno odmerenoj količini aktivnog sastojka, bilo samog ili u smeši sa jednim ili većim brojem nosilaca ili ekscipijenasa (npr. laktozom) i(li) drugih terapeutski aktivnih sredstava. Poželjno je da je ta traka dovoljno fleksibilna da može da se umota u rolnu. Poželjno je da list koji čini poklopac i donji list imaju početne delove koji nisu pričvršćeni jedan za drugi i da je najmanje jedan od tih početnih delova izrađen tako da može da se pričvrsti za mehanizam za navijanje. Takođe je poželjno da se hermetički spoj između donjeg lista i poklapajućeg lista proteže celom njihovom dužinom. Kako bi se doza pripremila za inhalaciju, poklapajući list može, što je poželjno, da se odlepi od donjeg lista u uzdužnom pravcu od prvog kraja donjeg lista.
U jednom rešenju, farmaceutski preparat prema predmetnom pronalasku je suvi prah za inhalaciju koji je formulisan za dopremanje pomoću inhalatora sa pojedinačnom dozom za pojedinačnu upotrebu, a posebno pomoću Twincer™ inhalatora. Twincer™ inhalator sadrži laminatnu tablu sa džepovima (eng. blister, prim. prev.) sa jednim ili većim brojem udubljenja i zatvarajući list koji je hermetički pričvršćen za nju, ali koji se može odlepiti, koji onda zajedno grade veći broj odeljaka. Svaki odeljak u ovakvoj tabli sadrži preparat za inhalaciju koji u sebi ima prethodno određenu količinu aktivnog(ih) sastoj(a)ka, bilo samog ili u smeši sa jednim ili većim brojem nosilaca ili ekscipijenasa (npr. laktoza). Poželjno je da poklapajući list ima početni deo koji je izrađen tako da viri iz tela inhalatora.
4
Pacijent bi aktivirao uređaj, time primenjujući preparat aerosola, tako što bi 1) uklonio spoljašnje pakovanje, 2) povukao jezičak od folije kako bi otkrio lek u tabli sa džepovima i 3) inhalirao lek iz tog odeljka.
U još jednom rešenju, farmaceutski preparat prema predmetnom pronalasku je suvi prah za inhalaciju u kojem je navedeni suvi prah formulisan u mikročestice kao što je opisano u PCT prijavi br. WO2009/015286 ili WO2007/114881, obe prijavioca NexBio. Takve mikročestice se, uopšteno posmatrano, grade dodavanjem protivjona u rastvor koji sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku u rastvaraču, dodavanjem antirastvarača u rastvor; te postepenim hlađenjem rastvora do temperature ispod oko 25<o>C, kako bi se dobio preparat koji sadrži mikročestice, a koji sadrži jedinjenje. Mikročestice koje sadrže jedinjenje mogu potom da se odvoje iz rastvora bilo kojim pogodnim načinom, na primer, sedimentacijom, filtracijom ili liofilizacijom. Pogodni protivjoni, rastvarači i antirastvarači za pripremu mikročestica jedinjenja prema predmetnom pronalasku opisani su u WO2009/015286.
U još jednom rešenju, farmaceutski preparat prema predmetnom pronalasku se doprema u obliku suvog praha primenom inhalatora sa odmeravanjem doza. Neograničavajući primeri inhalatora i uređaja sa odmeravanjem doza obuhvataju one opisane u US5,261,538; US5,544,647; US5,622,163; US4,955,371; US3,566,070; US3,361306 i US6,116,234 i US7,108,159. U jednom poželjnom rešenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku se doprema u obliku suvog praha primenom inhalatora sa odmeravanjem doza u kojem čestice koje napuštaju inhalator imaju MMAD koji je u opsegu od oko 1 µm do oko 5 µm a GSD koji je manji od oko 2.
Preparati tečnog aerosola za dopremanje u endobronhijalni prostor ili pluća inhalacijom mogu, na primer, da budu formulisani kao vodeni rastvor ili suspenzije ili aerosoli koji se dopremaju iz pakovanja pod pritiskom, kao što su inhalatori sa odmeravanjem doza, primenom odgovarajućih tečnih propelenata, inhalatora sa vlažnim aerosolom ili nebulizatora. Takvi aerosolni preparati pogodni za inhalaciju mogu da budu bilo suspenzije ili rastvori i, uopšteno posmatrano, sadrže aktivni(e) sastojak(ke) zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosiocem ili razblaživačem (npr. vodom (destilovanom ili sterilnom), vodenim rastvorom soli, hipertoničnim rastvorom soli ili etanolom) i opciono jedan ili veći broj drugih terapeutski aktivnih sredstava.
Aerosolni preparati za dopremanje pomoću inhalatora sa odmeravanjem doza pod pritiskom tipično dalje sadrže farmaceutski prihvatljivi propelent. Primeri takvih propelenata obuhvataju fluorougljenike ili hlorfluorugljenike koji sadrže vodonik ili njihove smeše, posebno hidrofluoralkane, npr. dihlordifluormetan, trihlorfluormetan, dihlortetrafluoretan, posebno 1,1,1,2-tetrafluoretan, 1,1,1,2,3,3,3,-heptafluor-n-propan ili njihove smeše. Aerosolni preparati mogu da ne sadrže ekscipijense, ili opciono mogu da sadrže dodatne ekscipijense u formulaciji koji su dobro poznati u struci, kao što su površinski aktivne supstance, npr. oleinska kiselina ili lecitin i surastvarače, kao što je etanol. Formulacije pod pritiskom će se, uopšteno posmatrano, nalaziti u posudi (npr. aluminijumskom rezervoaru) zatvorenom ventilom (npr. ventilom za odmeravanje) koja je montirana na aktivator opremljen nastavkom za usta.
U još jednom rešenju, farmaceutski preparat prema predmetnom pronalasku se doprema u obliku tečnosti primenom inhalatora sa odmeravanjem doza. Neograničavajući primeri inhalatora sa odmeravanjem doza i uređaja obuhvataju one koji su opisani u patentima SAD br. 6,253,762, 6,413,497, 7,601,336, 7,481,995, 6,743,413 i 7,105,152. U jednom poželjnom rešenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku se doprema u obliku suvog praha primenom inhalatora sa odmeravanjem doza u kojem čestice koje napuštaju inhalator imaju MMAD koji je u opsegu od oko 1µm do oko 5 µm a GSD koji je manji od oko 2.
U jednom rešenju, aerosolni preparat je pogodan za aerosolizaciju pomoću mlaznog nebulizatora ili ultrazvučnog nebulizatora, uključujući statičke nebulizatore i nebulizatore sa poroznom vibracionom pločom. Tečni aerosolni preparati za nebulizaciju mogu da se dobiju rastvaranjem ili ponovnim mešanjem čvrstog čestičnog preparata ili mogu da budu formulisani sa vodenim nosiocem uz dodatak sredstava kao što su kiseline ili baze, puferske soli i sredstva za podešavanje izotoničnosti. Mogu da budu sterilisani procesnim tehnikama kao što su filtracija, ili završnim procesima kao što su zagrevanje u autoklavu ili ozračivanje gama zracima. Takođe mogu da budu obezbeđeni u nesterilnom obliku.
Pacijenti mogu da budu osetljivi na pH, osmolalitet i jonski sadržaj nebulizovanog rastvora. Stoga bi ovi parametri trebalo da budu prilagođeni tako da budu kompatiblni sa aktivnim sastojkom i da ih pacijenti dobro podnose. Najpoželjniji rastvor ili suspenzija aktivnog sastojka sadržaće koncentraciju hlorida >30 mM na pH 4,5-7,4, poželjno je da to bude 5,0-5,5 i osmolalitet od oko 800-1600 mOsm/kg. pH rastvora može da se kontroliše ili titracijom sa uobičajenim kiselinama (hlorovodonična kiselina ili sumporna kiselina, na primer) ili bazama (natrijum hidroksid, na primer), ili upotrebom pufera. Puferi koji su u uobičajenoj upotrebi obuhvataju citratne pufere, kao što su puferski sistemi limunska kiselina/natrijum citrat, acetatne pufere, kao što su puferski sistemi sirćetna kiselina/natrijum acetat i fosfatne pufere. Koncentracija pufera treba da se kreće od 2 mM do 50 mM.
Korisni acetatni, fosfatni i citratni puferi uključuju natrijum acetat, natrijum acetat trihidrat, amonijum acetat, kalijum acetat, natrijum fosfat, dvobazni natrijum fosfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum dihidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, kalijum fosftat, natrijum citrat i kalijum citrat. Drugi puferi koji mogu da se koriste obuhvataju natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, amonijum hidroksid, aminometilpropanol, trometamin, tetrahidroksipropil etilendiamin, limunsku kiselinu, sirćetnu kiselinu, hidroksitrikarboksilnu kiselinu ili njene soli, kao što su citratna ili natrijum citratna so takvog jedinjenja, mlečnu kiselinu i soli mlečne kiseline uključujući natrijum laktat, kalijum laktat, litijum laktat, kalcijum laktat, magnezijum laktat, barijum laktat, aluminijum laktat, cink laktat, srebro laktat, bakar laktat, gvožđe laktat, mangan laktat, amonijum laktat, monoetanolamin, dietanolamin, trietanolamin, diizopropil amin, kao i kombinacije ovakvih jedinjenja i sl.
Ovakve formulacije mogu da se primene upotrebom komercijalno dostupnih nebulizatora ili drugih atomizera koji mogu da razbiju formulaciju u čestice ili kapljice pogodne za zadržavanje u respiratornom traktu. Neograničavajući primeri nebulizatora koji mogu da se koriste za dopremanje aerosola preparata prema predmetnom pronalasku obuhvataju pneumatske mlazne nebulizatore, mlazne nebulizatore sa dodatnim pokretanjem ventilacijom ili dahom, ili ultrazvučne nebulizatore uključujući statičke ili nebulizatore sa vibracionom pločom. Komercijalno dostupni nebulizatori obuhvataju Aeroneb® Go nebulizator (Aerogen) i eFlow nebulizator (Pari Pharma).
Mlazni nebulizator koristi mlaz vazduha velike brzine koji prolazi vertikalno kroz vodeni stub stvarajući kapljice. Čestice koje nisu pogodne za inhalaciju udaraju o zidove i aerodinamične prepreke. Nebulizator sa dodatnim pogonom ventilacijom ili dahom radi suštinski na isti način kao i mlazni nebulizator, osim što udahnuti vazduh prolazi kroz primarnu komoru za proizvodnju kapljica kako bi se pojačao izlazni mlaz nebulizatora dok pacijent udiše.
Kod ultrazvučnog nebulizatora, vibracija pijezoelektričnog kristala stvara površinsku nestabilnost u rezervoaru za lek koja dovodi do nastanka kapljica. Kod nebulizatora sa poroznim pločama, polja pritiska koja nastanu dejstvom energije zvučnih talasa teraju tečnost kroz pore mreže, gde se ona cepa u kaplice Rajlijevim cepanjem. Zvučna energija može da potiče od vibracionog roga ili ploče koju pokreće pijezoelektrični kristal, ili od vibracije same mreže. Neograničavajući primeri atomizera obuhvataju svaki jednofluidni ili dvofluidni atomizer koji proizvodi kapljice odgovarajuće veličine. Jednofluidni atomizer funkcioniše tako što potiskuje tečnost kroz jedan ili veći broj otvora, gde se mlaz tečnosti cepa u kapljice. Dvofluidni atomizer funkcioniše ili tako što potiskuje i gas i tečnost kroz jedan ili više otvora, ili tako što upravlja mlaz tečnosti ka drugom mlazu tečnosti ili gasa, sudarajući ih.
Izbor nebulizatora koji od preparata za aerosolizaciju pravi aerosol važan je za primenu aktivnog(ih) sastoj(a)ka. Različiti nebulizatori imaju različitu efikasnost u odnosu na svoj dizajn i princip rada i osetljivi su na fizička i hemijska svojstva preparata. Na primer, dva preparata sa različitim površinskim naponom mogu da imaju različitu distribuciju veličina čestica. Uz to, svojstva preparata kao što su pH, osmolalitet i sadržaj stalnih jona mogu da utiču na podnošljivost leka, tako da poželjna rešenja odgovaraju određenim opsezima ovih svojstava.
U poželjnom rešenju, preparat za nebulizaciju se doprema u endobronhijalni prostor u obliku aerosola koji ima MMAD između oko 1 µm i oko 5 µm i GSD koji je manji od 2, primenom odgovarajućeg nebulizatora. Kako bi se postigla optimalna delotvornost i izbegla neželjena dejstva na gornji respiratorni trakt, kao i sistemska neželjena dejstva, aerosol ne bi trebalo da ima MMAD veći od oko 5 µm i ne bi trebalo da ima GSD veći od oko 2. Ukoliko aerosol ima MMAD veći od oko 5 µm ili GSD veći od oko 2, veliki udeo doze može da se zadrži u gornjim disajnim putevima, smanjujući količinu leka koja se doprema na željeno mesto u donjem respiratornom traktu. Ako je MMAD aerosola manji od oko 1 µm, veliki procenat čestica može da ostane suspendovan u udahnutom vazduhu te da se izbaci tokom izdisaja.
Farmaceutske kompozicije prema prethodnom pronalasku takođe mogu da se primene transbronhoskopskom lavažom.
Formulacije pogodne za oralnu primenu mogu da budu obezbeđeni u diskretnim jedinicama kao što su kapsule, kašete ili tablete, gde svaki od ovih oblika sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka; kao praškovi ili granule; kao rasvtori ili suspenzije u vodenoj tečnosti ili nevodenoj tečnosti; ili kao emulzije ulje-u-vodi ili kao emulzije voda-u-ulju. Aktivni sastojak takođe može da bude obezbeđen u kesicama, bolusima, sirupima ili pastama.
Tableta može da se izradi komprimovanjem ili izlivanjem u kalup, opciono sa jednim ili većim brojem dodatnih sastojaka. Komprimovane tablete mogu da se pripreme komprimovanjem, u odgovarajućoj mašini, aktivnog sastojka u slobodno tekućem obliku kao što su praškovi ili granule, opciono pomešanog sa vezivnim sredstvima, lubrikansima, inertnim razblaživačima, površinski aktivnim ili sredstvima za dispergovanje. Kalupljene tablete mogu da se izrade kalupljenjem, u odgovarajućoj mašini, smeše jedinjenja u prahu navlaženog inertnim tečnim razblaživačem. Tablete mogu opciono da budu obložene ili sa usekom, te mogu da se formulišu tako da obezbede sporo ili kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka koji se u njima nalazi.
Formulacije za topijsku primenu u ustima, na primer, bukalnu ili podjezičnu, uključuju lozenge, koje sadrže aktivni sastojak u aromatičnoj bazi, kao što su saharoza i guma akacija ili tragakant, i pastile koje sadrže aktivni sastojak u bazi kao što su želatin i glicerin ili saharoza i akacija.
Formulacije za parenteralnu primenu obuhvataju vodene i nevodene sterilne rastvore za injekcije koji mogu da sadrže antioksidanse, pufere, bakteriostatska sredstva i rastvorene supstance koje takvu formulaciju čine izotoničnom sa krvlju nameravanog primaoca; te vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu da obuhvataju sredstva za suspendovanje i zgušnjavanje. Formulacije mogu da budu obezbeđene u pakovanjima sa pojedinačnim dozama ili sa više doza, na primer, u hermetički zatvorenim ampulama i bočicama, te mogu da se čuvaju u liofilizovanom stanju koje zahteva samo dodatak sterilnog tečnog nosioca, na primer, vodenog rastvora soli ili vode za injekcije, neposredno pre upotrebe. Rastvori i suspenzije za injekcije koji ne dolaze prethodno pripremljeni mogu da se pripreme iz sterilnih praškova, granula i tableta koji odgovaraju vrstama koje su prethodno opisane.
Oralne tečnosti kao što su rastvori, sirupi i eliksiri mogu da se pripreme u obliku doznih jedinica, tako da određena količina sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka. Sirupi mogu da se dobiju rastvaranjem aktivnog sastojka u vodenom rastvoru sa odgovarajućom aromom, dok se eliksiri dobijaju upotrebom farmaceutski prihvatljivih alkoholnih nosilaca. Suspenzije mogu da budu formulisane disperzijom aktivnog sastojka u farmaceutski prihvatljivom nosiocu. Sredstva za poboljšavanje rastvaranja i emulgatori, kao što su etoksilovani izosteril alkoholi i polioksi etilen sorbitol etri, konzervansi, aromatični aditivi kao što su ulje pepermint nane ili prirodni zaslađivači ili saharin ili drugi veštački zaslađivači, kao i slične supstance, takođe mogu da budu uvršteni u sastav tečnih preparata za oralnu upotrebu.
Lipozomski sistemi za dopremanje, kao što su male jednoslojne vezikule, velike jednoslojne vezikule i višeslojne vezikule takođe mogu da se koriste kao način za dopremanje jedinjenja prema formuli (I) i (Ia). Lipozomi mogu da se grade od različitih fosfolipida, kao što su holesterol, searilamin i fosfatidilholini.
Farmaceutski preparati za topijsku primenu mogu da budu formulisani kao masti, kreme, suspenzije, losioni, praškovi, rastvori, paste, gelovi, sprejevi, aerosoli ili ulja. Preparati dizajnirani za tretman oka ili drugih spoljnih tkiva, na primer usta i kože, mogu da se primene kao topijske masti ili kreme. Kada se formulišu kao masti, aktivni sastojak može da se primeni ili uz parafinsku, ili uz bazu za mast mešljivu s vodom. Alternativno, aktivni sastojak može da bude formulisan u obliku kreme sa bazom za krem tipa ulje-u-vodi ili tipa voda-u-ulju.
Drugi preparati dizajnirani za topijsku primenu na oko ili uho obuhvataju kapi za oči i kapi za uši, u kojima je aktivni sastojak rastvoren ili suspendovan u odgovarajućem nosiocu, kao što je na primer vodeni rastvarač, uključujući vodeni rastvor soli.
Kompozicije dizajnirane za nazalnu primenu obuhvataju aerosole, rastvore, suspenzije, sprejeve, sisteme sa sitnim kapljicama i kapi. Formulacije od kojih je moguće dobiti aerosol za nazalnu primenu mogu da se formulišu suštinski na isti način kao i preparati od kojih je moguće dobiti aerosol a koji su namenjeni za inhalaciju, uz uslov da će za nazalnu primenu biti poželjne čestice čija veličina ne dozvoljava njihovo udisanje. Obično mogu da se koriste čestice od oko 5 mikrona, sve do veličine vidljivih kaljica. Tako se za nazalnu primenu mogu koristiti čestice u opsegu veličina od 10 do 500 µm kako bi se osiguralo zadržavanje u nosnoj šupljini.
Takođe mogu da se koriste transdermalni flasteri, koji su dizajnirani tako da ostaju u dodiru sa epidermisom pacijenta duži vremenski period i da pospešuju apsorpciju aktivnog sastojka koji se u njima nalazi.
Kompozicije za vaginalnu ili rektalnu primenu obuhvataju kreme, masti, supozitorije i klistire, koji svi mogu da budu formulisani pomoću uobičajenih tehnika.
U još jednom rešenju, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupku pospešivanja hidratacije površina sluzokože ili povraćaja odbrambenih sistema sluzokože kod čoveka kome je to potrebno, a koji podrazumeva primenu, kod tog čoveka, farmaceutskog preparata koji sadrži jedinjenje formule (I) ili (Ia), gde se navedeno jedinjenje primenjuje u delotvornoj količini. U jednom poželjnom rešenju, ovaj postupak podrazumeva primenu farmaceutskog preparata u obliku preparata za inhalaciju koji sadrži količinu jedinjenja prema formuli (I) ili (Ia) koja je dovoljna za postizanje koncentracije jedinjenja u rastvoru na površini disajnih puteva od oko 10<-9>, 10<-8>, ili 10<-7>do oko 10<-4>, 10<-3>, 10<-2>ili 10<-1>mola/litru, još poželjnije je da to bude od oko 10<-9>do oko 10<-4>mola/litru.
U još jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupku lečenja bilo kog od sledećih: bolesti koja se dovodi u vezu sa reverzibilnom ili ireverzibilnom opstrukcijom disajnih puteva, hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD), astme, bronhiektaze (uključujući bronhiektazu usled stanja različitih od cistične fibroze), akutnog bronhitisa, hroničnog bronhitisa, kašlja nakon virusne infekcije, cistične fibroze, emfizema, upale pluća, panbronhiolitisa, bronhiolitisa koji se dovodi u vezu sa transplantacijom i traheobronhitisa koji se dovodi u vezu sa upotrebom respiratora, ili prevencije upale pluća koja se dovodi u vezu sa upotrebom respiratora kod čoveka kome je to potrebno, koji podrazumeva primenu, kod navedenog čoveka, farmaceutskog preparata koji sadrži jedinjenje prema formuli (I) ili (Ia), gde se navedeno jedinjenje primenjuje u delotvornoj količini. U jednom poželjnom rešenju, ovaj postupak podrazumeva primenu farmaceutskog preparata u obliku preparata za inhalaciju koji sadrži količinu jedinjenja prema formuli (I) ili (Ia) koja je dovoljna za postizanje koncentracije jedinjenja u rastvoru na površini disajnih puteva od oko 10<-9>, 10<-8>, ili 10<-7>do oko 10<-4>, 10<-3>, 10<-2>ili 10<-1>mola/litru, još poželjnije je da to bude od oko 10-
<9>do oko 10<-4>mola/litru.
U još jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupku tretmana bilo kog od sledećih: suvoće usta (kserostomije), suvoće kože, suvoće vagine, sinusitisa, rinosinusitisa, nazalne dehidratacije, uključujući nazalnu dehidrataciju prouzrokovanu primenom suvog kiseonika, suvoće oka ili Sjorgenove bolesti, promovisanja očne hidratacije ili hidratacije rožnjače, tremana sindroma distalne intestinalne opstrukcije, tretmana upale srednjeg uha, primarne cilijarne diskinezije, sindroma distalne intestinalne opstrukcije, ezofagitisa, zatvora ili hroničnog divertikulitisa kod čoveka kome je to potrebno, koji podrazumeva primenu, kod navedenog čoveka, farmaceutskog preparata koji sadrži jedinjenje prema formuli (I) ili (Ia), gde se navedno jedinjenje primenjuje u delotvornoj količini.
4
Poželjne formulacije za pojedinačne dozne oblike jedinjenja prema formuli (I) ili (Ia) su one koje sadrže delotvornu količinu aktivnog sastojka ili njen odgovarajući udeo.
Trebalo bi imati u vidu da, uz sastojke koji su prethodno eksplicitno navedeni, formulacije prema predmetnom pronalasku mogu da obuhvataju i druga sredstva uobičajena u struci, u zavisnosti od toga koja vrsta formulacije je u pitanju, na primer, one koje su pogodne za oralnu upotrebu mogu da obuhvataju arome.
Kompozicije prema predmetnom pronalasku mogu da se formulišu za neposredno, kontrolisano ili produženo oslobađanje, po želji i u skladu sa konkretnim stanjem koje se leči i željenim putem primene. Na primer, formulacija za oralnu primenu sa kontrolisanim otpuštanjem mogla bi da bude poželjna za tretman zatvora, kako bi se u najvećoj mogućoj meri povećalo dopremanje aktivnog sastojka do debelog creva. Takve formulacije i pogodni ekscipijensi za njih dobro su poznati u farmaceutskoj struci. Zbog toga što je slobodna baza ovog jedinjenja generalno slabije rastvorna u vodenim rastvorima od soli, preparati koji sadrže slobodnu bazu jedinjenja sa formulom I mogu da se primene kako bi se obezbedilo dodatno održavano otpuštanje aktivnog sastojka koji se doprema inhalacijom do pluća. Aktivno sredstvo prisutno u plućima u obliku čestica, koje se nije rastvorilo u rastvor, nije dostupno za indukciju fiziološkog odgovora, već služi kao depo biološki dostupnog leka koji se postepeno rastvara i prelazi u rastvor. Kao još jedan primer, formulacija prema pronalasku se može da koristi jedinjenje formule (I) ili (Ia) i u obliku slobodne baze i u obliku soli, kako bi obezbedila i trenutno otpuštanje i održavano otpuštanje aktivnog sastojka za rastvaranje u sekretima koji se luče na sluzokoži, na primer, nosa.
KOMBINACIJE
Jedinjenja prema prema formuli (I) ili (Ia) mogu da budu formulisana i(li) korišćena u kombinaciji sa drugim terapeutski delotvornim sredstvima. Primeri drugih terapeutski delotvornih sredstava koja mogu da se formulišu ili koriste u kombinaciji sa jedinjenjima prema formuli (I) ili (Ia) obuhvataju, ali nisu ograničeni na, osmolite, sredstva protiv zapaljenja, antiholinergijska sredstva, βagoniste (uključujući selektivne β2-agoniste), agoniste P2Y2 receptora, delta agoniste aktiviranog receptora proliferatora peroksizoma (PPAR), druge epitelijalne blokatore natrijumskih kanala (blokatore ENaC receptora), modulatore transmemberanskog regulatora provodljivosti kod cistične fibroze (CFTR), inhibitore kinaza, antiinfektivna sredstva, antihistamine, ne-antibiotske protivzapaljenske makrolide, inhibitore elastaze i proteaze i sredstva za modifikaciju mukusa ili mucina, kao što su površinski aktivna sredstva (surfaktanti). Uz to, kod kardiovaskularnih indikacija, jedinjenja prema formuli (I) ili (Ia) mogu da se koriste u kombinaciji sa beta blokatorima, ACE inhibitorima, inhibitorima HMGCoA reduktaze, blokatorima kalijumskih kanala i sa drugim kardiovaskularnim sredstvima.
Predmetni pronalazak tako obezbeđuje, u još jednom rešenju, preparat koji sadrži delotvornu količinu jedinjenja prema formuli (I) ili (Ia) i jednog ili većeg broja terapeutski aktivnih sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od osmolita, protivzapaljenskih sredstava, antiholinergika, β-agonista (uključujući selektivne β2-agoniste), agonista P2Y2 receptora, agonista PPAR delta, blokatora ENaC receptora, modulatora transmemberanskog regulatora provodljivosti kod cistične fibroze (CFTR), inhibitora kinaza, antiinfektivnih sredstava, antihistamina, ne-antibiotskih protivzapaljenskih makrolida, inhibitora elastaze i proteaze i sredstava za modifikaciju mukusa ili mucina, kao što su površinski aktivna sredstva (surfaktanti). Predmetni pronalazak tako obezbeđuje, kao još jedno rešenje, preparat koji sadrži delotvornu količinu jedinjenja prema formuli (I) ili (Ia) i jedan ili više drugih terapeutski delotvornih sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od beta blokatora, ACE inhibitora, inhibitora HMGCoA reduktaze i blokatora kalcijumskih kanala. Upotreba jedinjenja prema formuli (I) ili (Ia) u kombinaciji sa jednim ili većim brojem terapeutski delotvornih sredstava (posebno osmolita) može da smanji dozu jedinjenja prema formuli (I) ili (Ia) koja je potrebna da se u dovoljnoj meri ovlaže površine sluzokože, čime se smanjuje potencijal za neželjena sporedna dejstva koja se mogu pripisati sistemskoj blokadi natrijumskih kanala, na primer u bubrezima.
"Osmoliti", prema predmetnom pronalasku, su molekuli ili jedinjenja koja su osmotski aktivna. "Osmotski aktivna" jedinjenja i molekuli su ona za koja su membrane nepropusne, tj. suštinski se ne mogu apsorbovati na epitelijalnim površinama disajnih puteva ili pluća. Izrazi "površina disajnih puteva" "površina pluća", kada se koriste u predmetnoj prijavi, uključuju površine plućnih disajnih puteva kao što su bronhije i bronhiole, površine alveola i nazalne i sinusne površine. Pogodni osmoliti obuhvataju jonske osmolite (tj. soli) i nejonske osmolite (tj. šećere, šećerne alkohole i organske osmolite). Uopšteno posmatrano, poželjno je da osmoliti (i jonski i nejonski) koji se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima prema formuli (I) ili (Ia) budu osmoliti koji ne promovišu, ili čak ni ne usporavaju ili umanjuju rast bakterija. U jednom aspektu pronalaska, definisanom u zahtevu 1, obezbeđena je farmaceustska kompozicija koja sadrži jedinjenja formule (I) ili njenu farmaceutski prihvatljivu so i osmolit. Osmoliti pogodni za upotrebu prema predmetnom pronalasku mogu da budu u racemskom obliku ili u obliku jednog enantiomera, dijastereomera, tautomera, polimorfa ili pseudopolimorfa.
Primeri jonskih osmolita koji su korisni prema predmetnom pronalasku obuhvataju bilo koju so farmaceutski prihvatljivog anjona i farmaceutski prihvatljivog katjona. Poželjno je da bilo koji od anjona ili katjona (ili oba) bude osmotski aktivan i da ne podleže brzom aktivnom transportu, na površinama disajnih puteva na koje se primenjuje. Takva jedinjenja obuhvataju, ali nisu ograničena na anjone i katjone koji su sadržani u komercijalno dostupnim solima sa odobrenjem FDA, videti, npr. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, tom II, str.1457 (19. izdanje) 1995), i mogu da se koriste u bilo kojoj kombinaciji, kao što je u struci poznato.
Konkretni primeri farmaceutski prihvatljivih osmotski aktivnih anjona obuhvataju, ali nisu ograničeni na, acetat, benzensulfonat, benzoat, bikarbonat, bitartrat, bromid, kalcijum edetat, kamzilat (kamforsulfonat), karbonat, hlorid, citrat, dihidrohlorid, edetat, edizilat (1,2-etandisulfonat), estolat (lauril sulfat), ezilat (1,2-etandisulfonat), fumarat, gluceptat, glukonat, glutamat, glikolilarsanilat (p-glikolamidofenilarsonat), heksilrezorcinat, hidrabamin (N,N’-di(dehidroabijetil)etilendiamin), hidrobromid, hidrohlorid, hidroksinaftoat, jodid, izetionat, laktat, laktobionat, malat, maleat, mandelat, mezilat, metilbromid, metilnitrat, metilsulfat, mukat, napsilat, nitrat, nitrit, pamoat (embonat), pantotenat, fosfat ili difosfat, poligalakturonat, salicilat, stearat, subacetat, sukcinat, sulfat, tanat, tartarat, teoklat (8-hlorteofilinat), trietiodid, bikarbonat, itd. Poželjni anjoni obuhvataju hlorid, sulfat, nitrat, glukonat, jodid, bikarbonat, bromid i fosfat.
Konkretni primeri farmaceutski prihvatljivih osmotski aktivnih katjona obuhvataju, ali nisu ograničeni na, organske katjone kao što su benzatin (N,N'-dibenziletilendiamin), hlorprokain, holin, dietanolamin, etilen-diamin, meglumin (N-metil D-glukamin), prokain, D-lizin, L-lizin, D-arginin, L-arginin, trietilamonijum, N-metil D-glicerol i slične; i metalne katjone kao što su aluminijum, kalcijum, litijum, magnezijum, kalijum, natrijum, cink, gvožđe, amonijum i slične. Poželjni organski katjoni obuhvataju 3-ugljenične, 4-ugljenične, 5-ugljenične i 6-ugljenične katjone. Poželjni katnoni obuhvataju natrijum, kalijum, holin, litijum, meglumin, D-lizin, amonijum, magnezijum i kalcijum.
Konkretni primeri jonskih osmolita koji mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjem prema predmetnom pronalasku obuhvataju, ali nisu ograničeni na natrijum hlorid (posebno hipertonični rastvor soli), kalijum hlorid, holin hlorid, holin jodid, litijum hlorid, meglumin hlorid, L-lizin hlorid, D-lizin hlorid, amonijum hlorid, kalijum sulfat, kalijum nitrat, kalijum glukonat, kalijum jodid, feri hlorid, fero hlorid, kalijum bromid i kombinacije bilo koja dva ili većeg broja prethodno navedenih primera. U jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje kombinaciju jedinjenja prema predmetnom pronalasku i dve različite osmotski aktivne soli. Kada se koriste različite soli, jedan od anjona ili katjona može biti zajednički za te različite soli. Hipertonični vodeni rastvor soli je poželjniji jonski osmolit za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima formule (I) ili (Ia). U jednom aspektu pronalaska, definisanog u patentom zahtevu 4, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje frmule (Ia) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i hIpertonični rastvor soli.
Nejonski osmoliti obuhvataju šećere, šećerne alkohole i organske osmolite. Šećeri i šećerni alkoholi korisni kao osmoliti prema predmetnom pronalasku obuhvataju, ali nisu ograničeni na 3-ugljenične šećere (npr. glicerol, dihidroksiaceton); 4-ugljenične šećere (npr. i D i L oblik eritroze, treoze
4
i eritruloze); 5-ugljenične šećere (npr. i D i L oblike riboze, arabinoze, ksiloze, liksoze, psikoze, fruktoze, sorboze i tagatoze); i 6-ugljenične šećere (npr. i D i L oblike altoze, aloze, glukoze, manoze, guloze, idoze, galaktoze i taloze, kao i D i L oblike alo-heptuloze, alo-hepuloze, gluko-heptuloze, manoheptuloze, gulo-heptuloze, ido-heptuloze, galakto-heptuloze, talo-heptuloze). Dodatni šećeri koji su korisni u praktikovanju predmetnog pronalaska obuhvataju rafinozu, oligosaharide serijski vezanih rafinoza i stakiozu. I L i D oblici redukovanog oblika svakog od šećera/šećernih alkohola pogodni su za upotrebu prema predmetnom pronalasku. Na primer, glukoza, kada je redukovana, postaje sorbitol; osmolit koji je obuhvaćen obimom zaštite predmetnog pronalaska. Shodno tome, sorbitol i drugi redukovani oblici šećera/šećernih alkohola (npr. manitol, dulcitol, arabitol) su pogodni osmoliti za upotrebu prema predmetnom pronalasku. Manitol je poželjan nejonski osmolit za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima prema formuli (I) ili (Ia).
"Organski osmoliti" je izraz koji se generalno koristi da označi molekule koji kontrolišu unutarćelijski osmolalitet u bubrezima. Videti, npr. J. S. Handler et al., Comp. Biochem. Physiol, 117, 301-306 (1997); M. Burg, Am. J. Physiol.268, F983-F996 (1995). Organski osmoliti obuhvataju, ali nisu ograničeni na tri velike klase jedinjenja: poliole (polihidroksilne alkohole), metilamine i aminokiseline. Pogodni poliolni organski osmoliti obuhvataju, ali nisu ograničeni na inozitol, mio-inozitol i sorbitol. Pogodni metilaminski organski osmoliti obuhvataju, ali nisu ograničeni na holin, betain, karnitin (L-, D-i DL oblici), fosforilholin, lizo-fosforilholin, glicerofosforilholin, kreatin i kreatin fosfat. Pogodni organski osmoliti aminokiselina obuhvataju, ali nisu ograničeni na D- i L- oblike glicina, alanina, glutamina, glutamata, aspartata, prolina i taurina. Dodatni organski osmoliti pogodni za upotrebu prema predmetnom pronalasku obuhvataju tihulozu i sarkozin. Sisarski organski osmoliti su poželjniji, pri čemu su najpoželjniji humani organski osmoliti. Međutim, određeni organski osmoliti su bakterijskog porekla, iz kvasca ili iz vodenih životinja, te ova jedinjenja takođe mogu da se koriste u skladu sa predmetnim pronalaskom.
Prekursori osmolita mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima prema prema formuli (I) ili (Ia). "Prekursor osmolita", kada se koristi u predmetnoj prijavi, označava jedinjenje koje se prevodi u osmolit nekim metaboličkim korakom, bilo kataboličkim ili anaboličkim. Primeri prekursora osmolita obuhvataju, ali nisu ograničeni na, glukozu, polimere glukoze, glicerol, holin, fosfatidilholin, lizofosfatidilholin i neorganske fosfate, koji su prekursori poliola i metilamina. Prekursori aminokiselinskih osmolita obuhvataju proteine, peptide i poliaminokiseline, koje hidrolizuju dajući osmolitne aminokiseline, kao i metaboličke prekursore koji mogu da se prevedu u osmolitne aminokiseline metaboličkim korakom kao što je transaminacija. Na primer, prekursor aminokiseline glutamin je poli-L-glutamin, a prekursor glutamata je poli-L-glutaminska kiselina.
Hemijski modifikovani osmoliti ili prekursori osmolita takođe mogu da se koriste. Takve hemijske modifikacije podrazumevaju vezivanje osmolita (ili prekursora) za dodatnu hemijsku grupu koja menja ili poboljšava dejstvo osmolita ili prekursora osmolita (npr. inhibira razgradnju molekula osmolita). Takve hemijske modifikacije su korišćene sa lekovima ili prekursorima lekova i poznate su u struci (videti, na primer, patente SAD br.4,479,932 i 4,540,564; Shek, E. et al., J. Med. Chem.19:113-117 (1976); Bodor, N. et al., J. Pharm Sci.67:1045-1050 (1978); Bodor, N. et al., J. Pharm Chem.26:313-318 (1983); Bodor, N. et al., J. Pharm Sci.75:29-35 (1986).
Poželjni osmoliti za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima prema prema formuli (I) ili (Ia) obuhvataju natrijum hlorid, konkretno hipertonični vodeni rastvor soli i manitol.
Za formulaciju 7% i >7% hipertoničnog vodenog rastvora soli, formulacije koje sadrže bikarbonatne anjone mogu da budu posebno korisne, posebno za respiratorne poremećaje sa disfunkcijom transmembranskog regulatora provodljivosti kod cistične fibroze (CFTR) u slučajevima CF ili COPD. Noviji rezultati pokazuju da, iako je relativni odnos provodljivosti HCO3<->/ provodljivosti Cl između 0,1 i 0,2 za pojedinačne CFTR kanale aktivirane cAMP-om i ATP-om, odnos u znojnim kanalima može da se kreće od skoro 0 do skoro 1,0 u zavisnosti od uslova stimulacije. To znači da, kombinovanje cAMP cGMP - ketoglutarat može da dâ HCO3<->provodljivost CFTR koja je skoro jednaka provodljivosti Cl<->(Quiton et a. Physiology, tom 22, br.3, 212-225, jun 2007). Dalje, formulacije od 7% i >7% hipertoničnog vodenog rastvora soli koje sadrže bikarbonatne anjone mogu da budu posebno korisne zbog bolje kontrole pH u površinskoj tečnosti u disajnim putevima. Prvo, pokazano je da kod CF dolazi do zakiseljavanja disajnih puteva (Tate et al. 2002) i da nedostatak lučenja bikarbonata zavisan od CFTR može da dovede do smanjenja kapaciteta za odgovor na uslove u disajnim putevima koji se dovode u vezu sa zakiseljavanjem površinskog sloja tečnosti u disajnim putevima (Coakley et al. 2003). Drugo, dodatak hipertoničnog vodenog rastvora soli (HS rastvora) bez bikarbonata na površinu pluća može dalje da razblaži koncentraciju bikarbonata i da potencijalno smanji pH ili sposobnost za odgovor na zakiseljavanje disajnih puteva unutar sloja tečnosti na površini disajnih puteva. Stoga dodatak bikarbonatnih anjona u HS rastvor može da pomogne u održavanju, ili da poboljša pH površinskog sloja tečnosti u disajnim putevima kod pacijenata koji pate od CF.
Zbog ovih dokaza, uvršćavanje bikarbonatnih anjona u formulaciju 7% i >7% hipertoničnog vodenog rastvora soli koji se primenjuje u toku postupka koji je ovde opisan bilo bi veoma korisno. Formulacije koje sadrže i do 30 do 200 mM koncentracije bikarbonatnih jona od posebnog su značaja za 7% ili >7% hipertonične vodene rastvore soli.
Podrazumeva se da hipertonični vodeni rastvor soli ima koncentraciju soli veću od one u normalnom fiziološkom rastvoru soli (NS) tj. veću od 9 g/l ili 0,9%, dok hipotonični vodeni rastvor soli ima koncentraciju nižu od one u normalnom fiziološkom rastvoru soli, na primer oko 1 g/l ili 0,1% m/v
4
do oko 8 g/l ili 0,8 % m/v. Hipertonični vodeni rastvori soli korisni u formulacijama i postupcima tretmana prema predmetnoj prijavi mogu da imaju koncentraciju soli od oko 1% do oko 23,4% (m/v). U jednom rešenju, hipertonični rastvor soli ima koncentraciju soli od oko 60 g/l (6% m/v) do oko 100 g/l (10% m/v). U još jednom rešenju, hipertonični rastvor soli ima koncentraciju soli od oko 70 g/l (7% m/v) do oko 100 g/l (10% m/v). U daljim rešenjima, vodeni rastvor soli ima koncentraciju soli od a) od oko 0,5 g/l (0,05% m/v) do oko 70 g/l (7% m/v); b) od oko 1 g/l (0,1% m/v) do oko 60 g/l (6% m/v); c) od oko 1 g/l (0,1% m/v) do oko 50 g/l (5% m/v); d) od oko 1 g/l (0,1% m/v) do oko 40 g/l (4% m/v); e) od oko 1 g/l (0,1 % m/v) do oko 30 g/l (3% m/v); i f) od oko 1 g/l (0,1 % m/v) do oko 20 g/l (2% m/v).
Konkretne koncentracije vodenih rastvora soli korisnih u formulacijama i postupcima tretmana prema predmetnoj prijavi obuhvataju, nezavisno, one koji imaju koncentracije od 1 g/l (0,1 % m/v), 2 g/l (0,2% m/v), 3 g/l (0,3% m/v), 4 g/l (0,4% m/v), 5 g/l (0,5% m/v), 6 g/l (0,6% m/v), 7 g/l (0,7% m/v), 8 g/l (0,8% m/v), 9 g/l (0,9% m/v), 10 g/l (1% m/v), 20 g/l (2% m/v), 30 g/l (3% m/v), 40 g/l (4% m/v), 50 g/l (5% m/v), 60 g/l (8% m/v), 70 g/l (7% m/v), 80 g/l (8% m/v), 90 g/l (9% m/v), 100 g/l (10% m/v), 110 g/l (11% m/v), 120 g/l (12% m/v), 130 g/l (13% m/v), 140 g/l (14% m/v), 150 g/l (15% m/v), 160 g/l (16% m/v), 170 g/l (17% m/v), 180 g/l (18% m/v), 190 g/l (19% m/v), 200 g/l (20% m/v), 210 g/l (21% m/v), 220 g/l (22% m/v) i 230 g/l (23% m/v). Koncentracije soli između koncentracija/procenata koji su ovde navedeni takođe mogu da se koriste, kao što su vodeni rastvor soli od 1,7 g/l (0,17% m/v), 1,25 g/l (1,25% m/v), 1,5 g/l (1,5% m/v), 25 g/l (2,5% m/v), 28 g/l (2,8% m/v), 35 g/l (3,5% m/v), 45 g/l (4,5% m/v) i 75 g/l (7,5% m/v).
Konkretne korisne koncentracije hipotoničnih vodenih rastvora soli obuhvataju one od oko 0,12 g/l (0,012% m/v) do oko 8,5 g/l (0,85% m/v). Bilo koja koncentracija u ovom opsegu može da se koristi, kao što je, izraženo kroz m/v, 0,05%, 0,1%, 0,15%, 0,2%, 0,225% (1/4 NS), 0,25%, 0,3% (1/3 NS), 0,35%, 0,4%, 0,45% (1/2 NS), 0,5%, 0,55%, 0,6% (2/3 NS), 0,65%, 0,675% (3/4 NS), 0,7%, 0,75% i 0,8%.
Svaki od ovih opsega i specifičnih koncentracija vodenih rastvora soli koji su ovde opisani može da se koristi sa preparatima, postupcima tretmana, režimima i kompletima koji su ovde opisani.
Takođe su obimom zaštite predmetnog pronalaska obuhvaćeni hemijski modifikovani osmoliti ili prekursori osmolita. Takve hemijske modifikacije podrazumevaju vezivanje osmolita (ili prekursora) za dodatnu hemijsku grupu koja menja ili poboljšava dejstvo osmolita ili prekursora osmolita (npr. inhibira razgradnju molekula osmolita). Takve hemijske modifikacije su korišćene sa lekovima ili prekursorima lekova i poznate su u struci. (videti, na primer, patente SAD br.4,479,932 i 4,540,564; Shek, E. et al., J. Med. Chem.19:113-117 (1976); Bodor, N. et al., J. Pharm Sci.67:1045-1050 (1978); Bodor, N. et al., J. Pharm Chem.26:313-318 (1983); Bodor, N. et al., J. Pharm Sci.75:29-35 (1986).
Pogodna protivzapaljenska sredstva za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima prema formuli (I) ili (Ia) obuhvataju kortikosteroide i nesteroidne protivzapaljenske lekove (NSAID), posebno
4
inhibitore fosfodiesteraze (PDE). Primeri kortikosteroida za upotrebu prema predmetnom pronalasku obuhvataju oralne ili kortikosteroide za inhalaciju, ili njihove prekursore lekova. Konkretni primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na ciklezonid, dezizobutiril-cillezonid, budezonid, flunizolid, mometazon i njegove estre (npr. mometazon furoat), flutikazon propionat, flutikazon furoat, beklometazon, metil prednizolon, prednizolon, deksametazon, S-fluorometil estar 6 α,9 α-difluor-17 β-[(2-furanilkarbonil)oksi]-11 β-hidroksi-16 α-metil-3-oksoandnosta-1,4-dien-17 β-karbotionske kiseline, S-(2-okso-tetrahidro-furan-3S-il) estar 6 α,9 α-difluor-11 β-hidroksi-16 α-metil-3-okso-17 αpropioniloksi-androsta-1,4-dien-17 β-karbotionske kiseline, estre beklometazona (npr.17-propionatni estar ili 17,21-dipropionatni estar, fluormetil estar, triamcinolone acetonid, rofleponid. Poželjni kortikosteroidi za formulacije ili upotrebe u kombinaciji sa jedinjenjima prema prema formuli (I) ili (Ia) odabrani su iz grupe koja se sastoji od ciklezonida, dezizobutiril-ciklezonida, budezonida, mometazona, flutikazon propionata i flutikazon furoata, ili bilo koje kombinacije članova ili podgrupe ove grupe.
NSAID za upotrebu prema predmetnom pronalasku obuhvataju, ali nisu ograničeni na natrijum kromoglukat, nedokromil natrijum, inhibitore fosfodiesteraze (PDE) (npr. teofilin, aminofilin, inhibitore PDE4, mešane inhibitore PDE3/PDE4 ili mešane inhibitore PDE4/PDE7), antagoniste leukotriena, inhibitore sinteze leukotriena (npr. inhibitori 5LO i FLAP), inhibitore sintaze azot monoksida (iNOS), inhibitore proteaza (npr. inhibitore triptaze, inhibitore neutrofilne elastaze i inhibitore metaloproteaze), antagoniste 2-integrina i agoniste i antagoniste adenozinskog receptora (npr. agoniste adenozin 2a), antagoniste citokina (npr. antagoniste hemokina) ili inhibitore sinteze citokina (npr. antagoniste prostaglandinskog D2 receptora (CRth2)). Primeri modifikatora leukotriena pogodnih za primenu u skladu sa postupcima ovde opisanim obuhvataju montelukast, izleuton i zafirlukast.
Inhibitor PDE4, mešani inhibitor PDE3/PDE4 ili mešani inhibitor PDE4/PDE7 može da bude bilo koje jedinjenje za koje se zna da inhibira PDE4 enzim ili za koje je otkriveno da deluje kao inhibitor PDE4, i koja su selektivni inhibitori PDE4 (tj. jedinjenja koja ne inhibiraju druge članove PDE porodice u nekoj značajnoj meri). Primeri konkretnih inhibitora PDE4 za formulacije i upotrebe sa jedinjenjima prema formuli (I) ili formuli (Ia) obuhvataju, ali nisu ograničeni na, roflumilast, pumafentrin, arofilin, cilomilast, tofimilast, oglemilast, tolafentrin, piklamilast, ibudilast, apremilast, 2-[4-[6,7-dietoksi-2,3-bis(hidroksimetil)-1-naftalenil]-2-piridinil]-4-(3-piridinil)-1(2H)-ftalazinon (T2585), N-(3,5-dihlor-4-piridinil)-1-[(4-fluorofenil)metil]-5-hidroksi- -okso-1H-indol-3-acetamid (AWD-12-281, 4-[(2R)-2-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-2-feniletil]-piridin (CDP-840), 2-[4-[[[[2-(1,3-benzo-dioksol-5-iloksi)-3-piridinil]karbonil]amino]metil]-3-fluorofenoksi]-(2R)-propanska kiselina (CP-671305), N-(4,6-dimetil-2-pirimidinil)-4-[4,5,6,7-tetrahidro-2-(4-metoksi-3-metilfenil)-5-(4-metil-1-piperazinil)-1H-
4
indol-1-il]-benzensulfonamid, (2E)-2-butendioat (YM-393059), 9-[(2-fluorofenil)metil]-N-metil-2-(trifluorometil)-9H-purin-6-amin (NCS-613), N-(2,5-dihlor-3-piridinil)-8-metoksi-5-kvinolinkarboksamid (D-4418), N-[(3R)-9-amino-3,4,6,7-tetrahidro-4-okso-1-fenilpirolo[3,2,1-][1,4]benzodiazepin-3-il]-3H-purin-6-amin (PD-168787), 3-[[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]metil]-N-etil-8-(1-metiletil)-3H-purin-6-amin hidrohlorid (V-11294A), N-(3,5-dihlor-1-oksido-4-piridinil)-8-metoksi-2-(trifluorometil)-5-kvinolinkarboksamid (Sch351591), 5-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-3-[(3-metilfenil)metil]-(3S,5S)-2-piperidinon (HT-0712), 5-(2-((1R,4R)-4-amino-1-(3-(ciklopentiloksi)-4-metioksifenil)cikloheksil)etinil)-pirimidin-2-amin,cis-[4-cijano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan-1-ol] i 4-[6,7-dietoksi-2,3-bis(hidroksimetil)-1-naftalenil]-1-(2-metoksietil)-2(1H)-piridinon (T-440), kao i bilo koje kombinacije i podgrupe navedenih jedinjenja.
Antagonisti leukotriena i inhibitori sinteze leukotriena obuhvataju zafirlukast, montelukast natrijum, zileuton i praniukast.
Antiholinergička sredstva za formulacije i upotrebe u kombinaciji sa jedinjenjima prema formuli (I) ili (Ia) obuhvataju, ali nisu ograničena na antagoniste muskarinskog receptora, posebno obuhvatajući pan antagoniste i antagoniste M3receptora. Primeri jedinjenja obuhvataju alkaloide beladone, kao što su atropin, skopolamin, homatropin, hiosciamin, kao i različite oblike uključujući njihove soli (npr. anhidrid atropina, atropin sulfat, atropin oksid ili HCl, metilatropin nitrat, homatropin hidrobromid, homatropin metilbromid, hiosciamin hidrobromid, hiosciamin sulfat, skopolamin hidrobromid, skopolamin metilbromid) ili bilo koju kombinaciju ili podgrupu ovih jedinjenja.
Dodatni antiholinergici za formulacije i upotrebe u kombinaciji sa metantelinom, propantelin bromidom, anizotropin metilbromidom ili Valpinom 50, aklidinijum bromidom, glikopirolatom (Robinulom), izopropamid jodidom, mepenzolat bromidom, tridiheksetil hloridom, heksociklijum metilsulfatom, ciklopentanoat-HCl-om, tropikamidom, triheksifenidilom CCI, pirenzepinom, telenzepinom i metoktraminom, ili bilo koja kombinacija ili podgrupa ovih jedinjenja.
Poželjna antiholinergička sredstva za formulaciju i upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima prema formuli (I) ili (Ia)obuhvataju ipratropijum (bromid), oksitropijum (bromid) i tiotropijum (bromid), ili bilo koju njihovu kombinaciju ili podgrupu.
Primeri β-agonista za formulacije i upotrebe u kombinaciji sa jedinjenjima prema prema formuli (I) ili (Ia) obuhvataju, ali nisu ograničeni na salmeterol, R-salmeterol, i njegove ksinafoatne soli, albuterol ili R-albuterol (slobodnu bazu ili sulfat), levalbuterol, salbutamol, formoterol (fumarat), fenoterol, prokaterol, pirbuterol, metaprterenol, terbutalin i njihove soli, kao i bilo koju kombinaciju ili podgrupu ovih jedinjenja.
Agonisti P2Y2 receptora za formulacije i upotrebe u kombinaciji sa jedinjenjima prema formuli (I) ili (Ia) mogu da se primene u količini koja je delotvorna za stimulaciju lučenja vode i hlorida na
4
površinama disajnih puteva, posebno na površinama disajnih puteva u nosu. Pogodni agonisti P2Y2 receptora su poznati u struci i opisani su, na primer, u kolonama 9-10 Patenta SAD br.6,264,975, i u Patentima SAD br.5,656,256 i 5,292,498.
P2Y2agonisti koji mogu da se primene u postupcima prema formuli (I) ili (Ia) obuhvataju agoniste P2Y2receptora kao što su ATP, UTP, UTP-.gama.-S i dinukleotidne agoniste P2Y2receptora (npr. denufozol ili dikvafozol) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Agonisti P2Y2receptora se obično uključuju u količini koja je delotvorna u stimulaciji lučenja hlorida i vode na površinama disajnih puteva, posebno površina disajnih puteva u nosu. Pogodni agonisti P2Y2receptora su opisani u, ali nisu ograničeni na, Patent SAD br.6,264,975, Patent SAD br.5,656,256, Patent SAD br.5,292,498, Patent SAD br. 6,348,589, Patent SAD br. 6,818,629, Patent SAD br. 6,977,246, Patent SAD br. 7,223,744, Patent SAD br.7,531,525 i Patentnu prijavu SAD br.2009/0306009.
Kombinovane terapije i formulacije koje su ovde definisane mogu da obuhvataju agoniste adenozina 2b (A2b agoniste), takođe, uključuju i BAY 60-6583, NECA (N-etilkarboksamidoadenozin), (S)-PHPNECA, LUF-5835 i LUF-5845. Ab2 agonisti koji mogu da se koriste opisani su u Volpini et al., Journal of Medicinal Chemistry 45 (15): 3271-9 (2002); Volpini et al., Current Pharmaceutical Design 8 (26): 2285-98 (2002); Baraldi et al., Journal of Medicinal Chemistry 47 (6): Cacciari et al., 1434-47 (2004); Mini Reviews in Medicinal Chemistry 5 (12): 1053-60 (dec. 2005); Baraldi et al., Current Medicinal Chemistry 13 (28): 3467-82 (2006); Beukers et al., Medicinal Research Reviews 26 (5): 667-98 (sept. 2006); Elzein et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 16 (2): 302-6 (jan. 2006); Carotti, et al., Journal of Medicinal Chemistry 49 (1): 282-99 (jan. 2006); Tabrizi et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 16 (5): 2419-30 (mart 2008); i u Stefanachi, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 16 (6): 2852-69 (mart 2008).
Primeri drugih blokatora ENaC receptora za formulacije i upotrebe u kombinaciji sa jedinjenjima prema formuli (I) ili (Ia) obuhvataju, ali nisu ograničeni na amilorid i njegove derivate, kao što su ona jedinjenja koja su opisana u Patentu SAD br. 6858615, i u PCT objavama br. WO2003/070182, WO2004/073629, WO2005/018644, WO2006/022935, WO2007/018640 i WO2007/146889, sve pronalazača Parion Sciences, Inc.
Mali molekuli blokatora ENaC sposobni su da direktno spreče transport natrijuma kroz poru ENaC kanala. Blokatori ENaC koji mogu da se primene u kombinacijama koje su ovde opisane obuhvataju, ali nisu ograničeni na amilorid, benzamil, fenamil i analoge amilorida, koji se mogu predstaviti primerima u Patentu SAD br. 6,858,614, Patentu SAD br. 6,858,615, Patentu SAD br.
6,903,105, Patentu SAD br.6,995,160, Patentu SAD br.7,026,325, Patentu SAD br.7,030,117, Patentu SAD br.7,064,129, Patentu SAD br.7,186,833, Patentu SAD br.7,189,719, Patentu SAD br.7,192,958, Patentu SAD br. 7,192,959, Patentu SAD br. 7,241,766, Patentu SAD br. 7,247,636, Patentu SAD br.
4
7,247,637, Patentu SAD br.7,317,013, Patentu SAD br.7,332,496, Patentu SAD br.7,345,044, Patentu SAD br.7,368,447, Patentu SAD br.7,368,450, Patentu SAD br.7,388,451, Patentu SAD br.7,375,107, Patentu SAD br. 7,399,766, Patentu SAD br. 7,410,968, Patentu SAD br. 7,820,678, Patentu SAD br.
7,842,697, Patentu SAD br.7,868,010, Patentu SAD br.7,875,619.
Podrobno je opisana proteoliza ENaC koja povećava transport natrijuma kroz ENaC. Inhibitori proteaza blokiraju aktivnost endogenih proteaza disajnih puteva, čime sprečavaju hidrolizu i aktivaciju ENaC. Proteaze koji hidrolizuju ENaC obuhvataju furin, meprin, matriptazu, tripsin, proteaze spregnute sa kanalima (CAP) i neutroflnu elastazu. Inhibitori proteaza koji mogu da inhibiraju proteolitičku aktivnost ovih proteaza, a koji mogu da se primene u kombinacijama koje su ovde opisane obuhvataju, ali nisu ograničeni na inhibitore kamostata, prostazina, furina, aprotinina, leupeptina i tripsina.
Kombinacije koje su ovde opisane mogu da obuhvataju jednu ili veći broj pogodnih nukleinskih kiselina (ili polinukleinskih kiselina), uključujući, ali se ne ograničavajući na antisens oligonukleotide, siRNK, miRNK, miRNK mimetike, antagomir, ribozim, aptamer i oligonukleotidne nukleinske kiseline -mamce. Videti, npr. Patentnu prijavu SAD br.20100316628. Uopšteno posmatrano, takve nukleinske kiseline mogu da budu duge 17 ili 19 nukleotida, do 23, 25 ili 27 nukleotida dužine, ili i duže. Primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na one opisane u Patentu SAD br.7,517,865 i u Patentnim prijavama SAD br.20100215588; 20100316628; 20110008366; i 20110104255. Uopšteno posmatrano, siRNK su dužine od 17 do 19 nukleotida, do 23, 25 ili 27 nukleotida, ili duže.
Jedinjenja koja modulišu aktivnost CFTR a koja mogu da se primene u kombinacijama prema predmetnom pronalasku obuhvataju, ali nisu ograničena na jedinjenja opisana u US 2009/0246137 A1, US 2009/0253736 A1, US 2010/0227888 A1, Patentu br. 7,645,789, US 2009/0246820 A1, US 2009/0221597 A1, US 2010/0184739 A1, US 2010/0130547 A1, US 2010/0168094 A1 i u izdatom patentu: 7,553,855; 7,772,259 B2; US 7,405,233 B2, US 2009/0203752, US 7,499,570.
Sredstva za modifikaciju mukusa ili mucina koja su korisna u kombinacijama ili postupcima koji su ovde opisani obuhvataju redukciona sredstva, površinski aktivna sredstva, detergente, ekspektorante i dezoksiribonukleazna sredstva.
Mucinski proteini su organizovani u polimere velike molekulske mase nastankom kovalentnih (disulfidnih) i nekovalentnih veza. Raskidanje kovalentnih veza redukcionim sredstvom je dobro poznat postupak za smanjenje visko-elastičnih svojstava mukusa in vitro i predviđa se da bi na najmanju moguću meru smanjilo lepljivost mukusa i poboljšalo izbacivanje in vivo. Dobro je poznato da redukujuća sredstva smanjuju viskoznost mukusa in vitro i da su uobičajenoj upotrebi u obradi uzoraka sputuma<8>. Primeri redukujućih sredstava obuhvataju molekule koji sadrže sulfide ili fosfine koji su u stanju da redukuju proteinske disulfidne veze uključujući, ali se ne ograničavajući na, N-acetil cistein, N-acistelin, karbocistein, glutation, ditiotreitol, proteine koji sadrže dioredoksin i tris(2-karboksietil)fosfin.
N-acetil cistein (NAC) je odobren za upotrebu u vezi sa fizioterapijom grudi koja ima cilj da oslobodi lepljivi, gusti mukus iz disajnih puteva<{12}>. Kliničke studije u kojima su ocenjivani efekti oralnog ili inhaliranog NAC kod CF i COPD prijavile su poboljšanja reoloških svojstava mukusa i trend ka poboljšanju funkcije pluća i smanjenju pulmoloških pogoršanja stanja<9>. Međutim, najveći deo kliničkih podataka ukazuje da je NAC, u najboljem slučaju, tek neznatno delotvorno terapeutsko sredstvo za tretman opstrukcije mukusom kada se primenjuje oralno ili inhalacijom. Nedavni Kohrejnov (Cochrane) pregled postojeće kliničke literature o upotrebi NAC nije pronašao nikakve dokaze koji bi govorili u prilog efikasnosti NAC za CF<10>. Marginalne kliničke dobrobiti od NAC odslikavaju sledeće:
NAC je relativno nedelotvorno redukujuće sredstvo koje je samo delimično aktivno na površini disajnih puteva. Potrebne su veoma visoke koncentracije NAC (200 mM ili 3,26%) kako bi se u potpunosti redukovao Muc5B, jedan od glavnih mucina iz disajnih puteva koji grade gel, in vitro. Uz to, u pH okruženju kakvo vlada na površini disajnih puteva (izmerenom u opsegu od pH 6,0 do 7,2 kod disajnih puteva u slučaju CF i COPD)<11>, NAC postoji samo delimično u svom reaktivnom stanju kao negativno naelektrisani tiolat. Stoga se, u kliničkoj praksi, NAC primenjuje u veoma visokim koncentracijama. Međutim, predviđa se da trenutno dostupni uređaji za aerosolizaciju neće biti u stanju da postignu terapeutske koncentracije čak ni u meri od 20% Mikomist rastvora na distalnim površinama disajnih puteva u relativno kratkom vremenskom periodu (7,5 - 15 minuta) u kojem se obično koriste.
U nekliničkim studijama, NAC obeležen pomoću<14>C, a koji se primenjuje inhalacijom, pokazuje brzu eliminaciju iz pluća sa poluživotom koji se kreće od 6 do 26 minuta<12>.
NAC se primenjuje kao veoma koncentrovani, hipertonični rastvor za inhalaciju (20% ili 1,22 molarni) i objavljeno je da izaziva bronhokonstrikciju i kašalj. U mnogim slučajevima, preporučuje se da se NAC primenjuje sa bronhodilatatorom kako bi se poboljšala podnošljivost ovog sredstva.
Stoga redukujuća sredstva kao što je NAC nisu baš pogodna za bolusnu primenu u obliku aerosola. Međutim, očekuje se da bi dopremanje redukcionog sredstva plućnom infuzijom aerosola poboljšalo delotvornost, istovremeno omogućavajući smanjenje koncentracije redukcionog sredstva u rastvoru za inhalaciju (za šta se predviđa da bi poboljšalo podnošljivost).
Surfaktanti i detergenti su sredstva za razmazivanje za koja je pokazano da smanjuju viskoelastičnost mukusa, čime se poboljšava njegovo izbacivanje. Primeri surfaktanata obuhvataju dipalmitoilfosfatidilholin (DPPC), PF, palmitinsku kiselinu, palmitoil-oleoilfosfatidilglicerol, proteine koji se dovode u vezu sa surfaktantima (npr. SP-A, B ili C) ili mogu da budu životinjskog porekla (npr. iz lavaže pluća krave ili teleta ili izlučeni iz pluća svinja), ili mogu da budu kombinacije ovakvih jedinjenja.
1
Videti, npr. Patente SAD br. 7,897,577; 5,876,970; 5,614,216; 5,100,806; i 4,312,860. Primeri površinski aktivnih proizvoda obuhvataju Exosurf® Neonatal (kolfosceril palmitat), Pumactant® (DPPC i fosfatidilglicerol iz jaja), KL-4 surfaktant, Venticute® (luzulptid, rSP-C surfaktant), Alveofact® (bovaktant), Curosurf® (poraktant alfa), Infrasurf® (kalfaktant), Newfacten® (modifikovani goveđi surfaktant), Surface®, Natsurf™ (nejonski alkoholni etoksilatni surfaktant) i Survanta® (beraktant). Primeri detergenata obuhvataju, ali nisu ograničeni na, Tween-80 i triton-X 100.
Može da se koristi bilo koji pogodan ekspektorant, uključujući, ali se ne ograničavajući na gualfenezin (videt, npr. Patent SAD br.7,345,051). Može da se koristi bilo koja dezoksiribonukleaza, uključujući, ali se ne ograničavajući na domazu alfa (videti, npr. Patent SAD br. 7,482,024). Primeri inhibitora kinaze uključuju inhibitore NFkB, PI3K (fosfatidil-inozitol 3-kinaze), p38-MAP kinaze i Rho kinaze.
Antiinfektivna sredstva za formulisanje i upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima prema formuli (I) ili (Ia) obuhvataju antivirusna sredstva i antibiotike. Primeri pogodnih antivirusnih sredstava obuhvataju Tamiflu® (oseltamivir) i Relenza® (zanamivir). Primeri pogodnih antibiotika obuhvataju, ali nisu ograničeni na aztreonam (arginin ili lizin), fosfomicin i aminoglikozide kao što su tobramicin, ili bilo koje kombinacije ili podgrupe ovih jedinjenja. Dodatna antiinfektivna sredstva koja mogu da se koriste prema predmetnom pronalasku obuhvataju aminoglikozide, daptomicin, fluorokvinolone, ketolide, karbapeneme, cefalosporine, eritromicin, linezolid, peniciline, azitromicin, klindamicin, oksalidinone, tetracikline i vankomicin.
Primeri korisnih karbapenamskih antibiotika su impenam, panipenam, meropenam, biapenam, MK-826 (L-749,345), DA-1131, ER-35786, lenapenam, S-4661, CS-834 (prekursor leka za R-95867), KR-21056 (prekursor leka za KR-21012), L-084 (prekursor leka za LJC 11036) i ceftolozan (CXA-101).
Antihistamini (tj. antagonisti H1 receptora) za formulacije i upotrebe u kombinaciji sa jedinjenjima prema formuli (I) ili (Ia) obuhvataju, ali nisu ograničeni na: etanolamine kao što su difenhidramin HCl, karbinoksamin maleat, doksilamin, klemastin fumarat, difenilhidramin HCl i dimenhidrinat; etilendiamine kao što su pirilamin maleat (metpiramin), tripelenamin HCl, tripelennamin citrat i antazolin; alkilamine kao što su feniramin, hlorfeniramin, bromfeniramin, dekshlorfeniramin, triprolidin i akrivastin; piridine kao što je metapirilen, piperazine kao što su hidroksizin HCl, hidroksizin pamoat, ciklizin HCl, ciklizin laktate, meklizin HCl i cetirizin HCl; piperidine kao što su astemizol, levokabastin HCl, loratadin, deskarboetoksiloratadin, terfenadin i feksofenadin HCl; tri- i tetraciklike kao što su prometazin, hlorprometazine trimeprazin i azatadin; i azelastin HCl, ili bilo koje kombinacije ili podgrupe ovih jedinjenja.
2
Primeri drugih klasa terapeutskih sredstava koja su pogodna za upotrebu u kombinacijama i postupcima prema predmetnom pronalasku obuhvataju antivirusna sredstva kao što je ribavirin, antifungalna sredstva kao što su amfotericin, intrakonazol i vorikonazol, lekove protiv odbacivanja organa kao što su ciklosporin, tarkolim i sirolim, bronhodilatatore uključujući, ali se ne ograničavajući na antiholinergička sredstva kao što su atrovent, siRNK, vektori genske terapije, aptameri, antagonisti endotelinskog receptora, alfa-1-antitripsin i prostaciklini.
U prethodno opisanim postupcima tretmana i upotrebama, jedinjenje prema formuli (I) ili (Ia) može da se koristi samo, ili u kombinaciji sa jednim ili većim brojem terapeutski aktivnih sredstava. Uobičajeno je da bilo koje terapeutski aktivno sredstvo koje ima terapeutski efekat u bolestima ili stanjima koja se leče jedinjenjima prema formuli (I) ili (Ia) može da se koristi u kombinaciji sa jedinjenjima prema formuli (I) ili (Ia), pod uslovom da je konkretno terapeutski aktivno sredstvo kompatibilno sa terapijom koja koristi jedinjenje prema formuli (I) ili (Ia). Tipična terapeutski aktivna sredstva koja su pogodna za upotrebu u kombinacijama sa jedinjenjima prema formuli (I) ili (Ia) obuhvataju sredstva koja su prethodno opisana.
U pronalsku, jedinjenja prema formuli (I) ili (Ia) su prisutna u farmaceutskim kompozicijama u kombinaciji sa jednim ili većim brojem osmolita, posebno sa hipertoničnim vodenim rastvorom soli ili manitolom.
U još jednom rešenju, predmetni pronalazak obuhvata farmaceutske kompozcije kako je gore definisano za upotrebu u postupcima za tretman i upotrebe kao što je prethodno opisano, koje podrazumevaju primenu delotvorne količine farmaceutske kompozcije prema predmetnom pronalasku i najmanje još jednog dodatnog terapeutski aktivnog sredstva. Farmaceutske kompozcije prema predmetnom pronalasku i najmanje još jedno dodatno terapeutski aktivno sredstvo mogu da se koriste u kombinaciji, istovremeno ili uzastopno, sa bilo kojom terapeutski prikladnom kombinacijom. Primena farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku sa jednim ili većim brojem drugih terapeutski aktivnih sredstava može da bude primena istovremeno u 1) jedinstvenom farmaceutskom preparatu, kao što su preparati koji su prethodno opisani ili 2) odvojenim farmaceutskim preparatima od kojih svaki obuhvata jedno ili veći broj komponenti aktivnih sastojaka. Komponente kombinacija mogu da se primenjuju odvojeno, uzastopnom primenom, gde se farmaceutska kompozcija prema predmetnom pronalasku primenjuje prvo, a drugo terapeutski aktivno sredstvo se primenjuje drugo, ili obrnuto.
U rešenjima u kojima se farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku primenjuje u kombinaciji sa jednim ili većim brojem osmolita, poželjno je da primena svake komponente bude istovremena, i može da podrazumeva jedinstvenu kompoziciju ili odvojene kompozicije. U jednom rešenju, farmaceutska kompozcija prema predmetnom pronalasku i jedan ili veći broj osmolita se primenjuju istovremeno, transbronhoskopskom lavažom. U još jednom rešenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku i i jedan ili veći broj osmolita se primenjuju istovremeno, inhalacijom.
Kada se jedinjenje prema formuli (I) ili (Ia) koristi u kombinaciji sa još jednim terapeutski aktivnim sredstvom, doza svakog jedinjenja može da se razlikuje u odnosu na situaciju u kojoj se jedinjenje prema formuli (I) ili (Ia) koristi samo. Odgovarajuće doze će lako odrediti stručnjak sa uobičajenim znanjem u ovoj oblasti. Odgovarajuće doze jedinjenja prema prema formuli (I) ili (Ia) , drugog(ih) terapeutski delotvornog(ih) sredst(a)va i relativno vreme primene biće odarani tako da se postigne željeno kombinovano terapeutsko dejstvo i spadaju u okvir stručnosti i stručne procene ordinirajućeg lekara, kliničkog lekara ili veterinara.
Eksperimentalne procedure Ovde su opisani postupci za dobijanje jedinjenja koja se nalaze u farmaceutskim kompozcijama prema pronalasku i sintetske intermedijere koji su u takvim procesima korisni, kao što će detaljnije biti opisano u tekstu koji sledi.
U opisu sintetskih procesa i eksperimentalnih detalja koriste se određene skraćenice i akronimi. Iako bi stručnjak u ovoj oblasti razumeo većinu ovih skraćenica i akronima, tabela koja sledi sadrži spisak mnogih ovakvih oznaka.
Skraćenica Značenje
AcOH sirćetna kiselina
AIBN azobisizobutirolnitril
AcOH sirćetna kiselina
DIAD diizopropil azidokarboksilat
DIPEA N,N-Diizopropiletilamin
DCE dihloretan
DCM dihlormetan
DMF dimetilformamid
Et etil
EtOAc ili EA etil acetat
EtOH etanol
ESI jonizacija elektrosprejem
HATU 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronijum heksafluorfosfat
HPLC tečna hromatografija visokog učinka
iPrOH izopropil alkohol
4
i.t. ili IT intratrahealno
Me metil
MeOH metanol
m/z ili m/e odnos mase i naelektrisanja
MH+ masa plus 1
MH- masa minus 1
MIC minimalna inhibitorna koncentracija
MS ili ms maseni spektar
st ili s.t. sobna temperatura
Rf faktor retardacije
t-Bu terc-butil
THF tetrahidrofuran
TLC ili tic hromatografija na tankom sloju
delova u milion nishodno od tetrametilsilana
Cbz benziloksikarbonil, tj. -(CO)O-benzil
AUC površina ispod krive ili maksimuma
MTBE metil tercijarni butil etar
tRretenciono vreme
GC-MS gasna hromatografija - masena spektrometrija
mas% masenih procenata
AcOH sirćetna kiselina
h čas
min minut
MHz megaherc
TFA trifluorsirćetna kiselina
UV ultraljubičasto
Boc terc-butiloksikarbonil
DIAD diizopropil azodikarboksilat
AcOH sirćetna kiselina
DIPEA N,N-Diizopropiletilamin ili Honigova baza
Ph3P trifenilfosin
Jedinjenja sa formulom I mogu da se sintetišu primenom tehnika koje su u struci poznate. Reprezentativna sintetska procedura ilustrovana je na šemi 1 koja sledi.
Ove procedure su opisane, na primer, u E. J. Cragoe, "The Synthesis of Amiloride and Its Analogs" (poglavlje 3) u Amiloride and Its Analogs (str. 25-36). Drugi procesi za dobijanje analoga amilorida opisani su, na primer, u patentu SAD br. 3,318,813, pronalazača Cragoe, posebno u postupcima A, B, C i D patenta '813. Drugi procesi koji mogu da se adaptiraju za pripremu jedinjenja prema formuli (I) ili (Ia) opisani su u PCT publikacijama br. WO2003/07182, WO2005/108644, WO2005/022935, US 7,064,129, US 6,858,615, US 6,903,105, WO 2004/073629, WO 2007/146869 i WO 2007/018640, sve pronalazača Parion Sciences, Inc.
Dobijanje metil N’-3,5-diamino-6-hloropirazin-2-karbonilkarbamimido tioata (2) može da se pronađe u WO 2009/074575.
Uopšteno posmatrano, jedinjenja prema formuli (I) ili (Ia) mogu, što je zgodno, da se dobiju tretiranjem jedinjenja sa formulom 2 aminom sa formulom 3. Konkretnije, jedinjenja sa formulom 2 se tretiraju aminom sa formulom 3 u odgovarajućem rastvaraču kao što su metanol, etanol ili tetrahidrofuran i bazi kao što je trietilamin (TEA) ili diizopropiletilamin (DIPEA), uz zagrevanje do povišene temperature, npr. 70°C. Dalja prečišćavanja, razdvajanje stereoizomera, kristalizacija i(li) priprema soli mogu da se sprovedu prema konvencionalnim tehnikama.
Kao što će biti očigledno stručnjacima u ovoj oblasti, u određenim slučajevima, polazna jedinjenja ili intermedijeri u sintezi mogu da imaju druge funkcionalne grupe koje obezbeđuju alternativna reaktivna mesta. Smetnje koje takve funkcionalne grupe prouzrokuju mogu da se izbegnu primenom odgovarajućih zaštitnih grupa, kao što su amino zaštitne grupe ili alkoholne zaštitne grupe i, tamo gde je to primenljivo, prikladnim odabirom prioriteta u sintetskim koracima. Odgovarajuće zaštitne grupe biće očigledne stručnjacima u ovoj oblasti. Postupci za uvođenje i uklanjanje ovakvih zaštitnih grupa su dobro poznati u struci, te takve konvencionalne tehnike mogu da se primene i u procesu prema opisu.
Primeri koji slede, a koji su ovde navedeni isključivo u ilustrativne svrhe, ni na koji način ne ograničavaju obim zaštite predmetnog pronalaska, koji je definisan patentnim zahtevima.
Materijal i postupci. Svi reagensi i rastvarači nabavljeni su od Aldrich Chemical Corp. Chem-Impex, International Inc i TCI Chemical Industry Co. Ltd. NMR spektri su snimljeni ili na uređaju Bruker AC 400 (<1>H NMR na 400 MHz i<13>C NMR na 100 MHz) ili na uređaju Bruker AC 300 (<1>H NMR na 300 MHz i<13>C NMR na 75 MHz). Protonski spektri dati su uz referencu na tetrametilsilan kao unutrašnji standard, a ugljenični spektri su dati sa referencom na CDCl3, CD3OD ili DMSO-d6 (nabavljeni od Aldrich ili Cambridge Isotope Laboratories, osim ukoliko je drugačije naznačeno). Hromatografija pod pritiskom gasa izvođena je na sistemu Combiflash (Combiflash Rf, Teledyne Isco) opremljenom sa kolonom silika gela (Redi Sep. Rf, Teledyne Isco) ili sa reverzno-faznom kolonom (High performance C18 Gold column). ESI maseni spektri su dobijeni na masenom spektrometru Shimadzu LCMS-2010 EV. HPLC analize su dobijene na sistemu Shimadzu Prominence uz upotrebu Waters XTerra MS C18 5µm 4,6x150mm analitičke kolone i uz detekciju na 220 nm (osim ukoliko je drugačije naznačeno). Korišćen je sledeći program, uz brzinu protoka od 1,0 ml po minutu:
UPLC analize su dobijene na sistemu Shimadzu Prominence UFLC uz upotrebu Waters ACQUITY UPLC HSS T3.1,8µm 2,1x100mm analitičke kolone i uz detekciju na 220 nm (osim ukoliko je drugačije naznačeno). Korišćen je sledeći program, uz brzinu protoka od 0,3 ml po minutu:
Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje (šema 2) postupak za dobijanje jedinjenja (Ia), 3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-(2-(heksil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)pirazin-2-karboksamida, kao što je prethodno definisano,
koji sadrži korake:
(i) tretiranja jedinjenja sa formulom 14:
zaštićenim šećerom, (4aR,6S,7R,8R,8aS)-2-fenilheksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6,7,8-triolom, sa formulom 15:
u prisustvu redukujućeg sredstva, nakon čega sledi tretman heksanalom kako bi se dobilo jedinjenje 16, benzil 4-(4-(2-(((2S,3R)-2,3-dihidroksi-3-((4R,5R)-5-hidroksi-2-feni)-1,3-dioksan-4-il)propil)(heksil)amino)etoksi)fenil)butilkarbamat;
(ii) podvrgavanja jedinjenja 16 katalitičkom hidrogenovanju kako bi se dobilo jedinjenje 17, (1R,2S)-3-((2-(4-(4-aminobutil)fenoksi)etil)(heksil)amino)-1-((4R,5R)-5-hidroksi-2-fenil-1,3-dioksan-4-il)propan-1,2-diol; i
(iii) kondenzovanja jedinjenja 17 sa jedinjenjem 2, metil 3,5-diamino-6-hloropirazin-2-karbonilkarbamimidotioatom, u prisustvu baze kako bi se dobilo jedinjenje 19, 3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-(2-(((2S,3R)-2,3-dihidroksi-3-((4R,5R)-5-hidroksi-2-feni)-1,3-dioksan-4-il)propil)(heksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)pirazin-2-karboksamid; i
(iv) hidrolize jedinjenja 19 u prisustvu kiseline kako bi se dobilo jedinjenje (Ia).
Alternativni proces podrazumeva zamenu jedinjenja sa formulom 16, gore, jedinjenjem sa formulom 27, nakon čega slede koraci hidrogenovanja, kondenzacije i hidrolize koji su upravo opisani, kako bi se dobilo jedinjenje (Ia).
Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje (šema 3) alternativni postupak za dobijanje jedinjenja (Ia), 3,5-diamino-8-hlor-N-(N-(4-(4-(2-(heksil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)pirazin-2-karboksamida, kao što je ovde prethodno opisano.
Šema 2: Dobijanje 3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-(2-(heksil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)pirazin-2-karboksamida
Šema 3: Alternativno dobijanje 3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-(2-(heksil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)-karbamimidoil)pirazin-2-karboksamida
�
Primeri
Opis takođe obezbeđuje jedinjenje dobijeno u postupcima koji su ovde opisani, ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja.
Sinteza jedinjenja Ia, 3,5-diamino-6-ahloro-N-(N-(4-(4-(2-(heksil(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)pirazin-2-karboksamida
Korak 1
Dobijanje benzil 4-(4-(3-(terc-butiloksikarbonilamino)propoksi)fenil)butil karbamata (jedinjenje 13): u rastvor benzil 4-(4-hidroksifenil)butil karbamata (11, 60,0 g, 300 mmola) u suvom THF-u (600 ml) dodati su N-Boc etanolamin (12, 38,7 g, 300 mmola), Ph3P (62,9 g, 300 mmol) i DIAD (48,6 g, 300 mmol) na 0°C, nakon čega je smeša zagrejana do sobne temperature i mešana preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 15:85 EA/heksani) kako bi se dobilo željeno jedinjenje 13 (50,0 g, 57%) u obliku čvrste žute supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) 7,35 (m, 5H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,10 (s, J = 4,0 Hz, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,5 (q, 2H), 3,2 (q, 2H), 2,55 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
Korak 2
Dobijanje soli hlorovodonične kiseline benzil 4-(4-(2-aminoetoksi)fenil)-butil)karbamata (14): jedinjenje 13 (50,0 g, 112 mmol) je rastvoreno u 4N HCl u dioksanu (250 ml) na sobnoj temperaturi te je rastvor mešan 1 čas. Nakon koncentrovanja, ostatak je suspendovan u MTBE (500 ml) i mešan 0,5 h. Čvrsta supstanca je odvojena filtracijom kako bi se dobila hlorovodonična so kiseline 14 (40,0 g, 83%) u obliku bele čvrste supstance:<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 7,33 (m, 5H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,14 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,57 (m, 4H).
Korak 3
Dobijanje benzil 4-(4-(2-(((2S,3R)-2,3-dihidroksi-3-((4R,5R)-5-hidroksi-2-fenil-1,3-dioksan-4-il)propil)(heksil)amino)etoksi)fenil)butilkarbamata (16): rastvor hlorovodonične kisele soli 14 (13,5 g, 39,35 mmola) i triola 15 (10,5 g, 39,35 mmola) u MeOH (150 ml) i AcOH (18,8 g, 314,8 mmola) mešan je na sobnoj temperaturi 2 časa, te mu je dodat natrijum cijanoborhidrid (6,1 g, 98,37 mmola) nakon
2
čega je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodata je dodatna porcija triola 15 (5,2 g, 19,67 mmola) te je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. Nakon što je polazna supstanca 14 u potpunosti potrošena, dodat je heksanal (5,9 g, 59,03 mmola) pa je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Rastvarač je uklonjen u vakuumu. Ostatak je ispran pomoću Na2CO3(5,0 ml), dodatkom MeOH je dobijena azeotropna smeša, koja je dalje prečišćena hromatografijom u koloni (silika gel, 10:1 CH2Cl2/MeOH) kako bi se dobilo jedinjenje 16 (12,2 g, 46% u dva koraka) u obliku beličaste čvrste supstance:<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 7,45-7,44 (m, 3H), 7,31-7,29 (m, 9H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,50 (s, 1 H), 5,05 (s, 2H), 4,25-4,18 (m, 2H), 4,03-3,87 (m, 6H), 3,78-3,55 (m, 3H), 3,13-2,96 (m, 6H), 2,85-2,69 (m, 3H), 2,53 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,58-1,48 (m, 6H), 1,23 (br s, 6H), 0,86 (t, J = 6,1 Hz, 3H).
Korak 4
Dobijanje soli sirćetne kiseline (1R,2S)-3-((2-(4-(4-aminobutil)fenoksi)etil)-(heksil)amino)-1-((4R,5R)-5-hidroksi-2-fenil-1,3-dioksan-4-il)propan-1,2-diola: Suspenzija karbamata 16 (12,2 g, 17,99 mmola) i 10% Pd/C (3,66 g) u smeši EtOH/AcOH (5:1, 120 ml) podvrgnuta je uslovima za hidrogenovanje (1 atm) preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je proceđena kroz celit i isprana pomoću EtOH. Filtrat je koncentrovan u vakuumu kako bi se dobila so sirćetne kiseline 17 (9,40 g, 96%) u obliku bezbojnog ulja:<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 7,48-7,44 (m, 2H), 7,32-7,30 (m, 3H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,51 (s, 1H), 4,26-4,10 (m, 3H), 3,95-3,91 (m, 2H), 3,78 (dd, J = 1,8,9,3 Hz, 1H), 3,60 (t, J = 10,4, 1H), 3,23-3,03 (m, 2H), 2,96-2,87 (m, 3H), 2,61-2,59 (m, 2H), 1,67-1,57 (m, 6H), 1,31-1,25 (br s, 6H), 0,89 (t, J= 6,6 Hz, 3H).
Korak 5
Dobijanje 3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-(2-(((2S,3R)-2,8-dihidroksi-3-((4R,5R)-5-hidroksi-2-fenil-1,3-dioksan-4-il)propil)(heksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)-pirazin-2-karboksamida (19): U rastvor soli sirćetne kiseline 7 (9,40 g, 17,27 mmola) i jodovodonične soli kiseline metil 3,5-diamino-6-hloropirazin-2-karbonilkarbamimidotioata (18, 7,20 g, 27,64 mmol) u EtOH (75 ml) dodat je DIPEA (17,8 g, 138, 16 mmola) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrejana do 70<o>C u hermetički zatvorenoj kiveti u toku 2 h, a potom ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 9:1, CH2Ch2/MeOH, 80:18:2 CHCl3/MeOH/NH4OH) kako bi se dobio karboksamid 19 (9,20 g, 70%) u obliku žute čvrste supstance:
<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 7,46-7,43 (m, 2H), 7,30-7,28(m, 3H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,48 (s, 1 H), 4,22 (dd, J = 3,9, 7,8 Hz, 1H), 4,08-8,88 (m, 5H), 3,75 (dd, J= 1,5, 6,9 Hz, 1 H), 3,57 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,25 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,93-2,83 (m, 3H), 2,68-2,56 (m, 5H), 1,70-1,64 (m, 4H), 1,44-1,43 (m, 2H), 1,22 (m, 6H), 0,85 (t, J = 8,1 Hz, 3H).
Korak 6
Dobijanje hlorovodonične soli kiseline 3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-(2-(heksil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino)etoksil)fenil)butil)-karbamimidoil)pirazin-2-karboksamida (Ia): U rastvor karboksamida 19 (9,20 g, 12,16 mmola) u EtOH (30 ml) dodat je 4N vodeni rastvor HCl (95 ml) na sobnoj temperaturi, te je reakciona smeša mešana 4 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu te je ostatak prečišćen reverzno-faznom hromatografijom u koloni i liofilizovan kako bi se dobila hlorovodonična so kiseline Ia (6,60 g, 81%) u obliku žute higroskopne čvrste supstance:<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,36 (br s, 2 H), 4,21-4,19 (m, 1H), 3,84-3,61 (m, 7H), 3,46-3,30 (m, 5H), 2,64 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,80-1,69 (m, 6H), 1,36 (br s, 6H), 0,91 (t, J = 6,6 Hz, 3H); ESI-MS m/z 669 [C30H49ClN8O7+ H]+; Anal.(C30H49ClNaO7·2HCl·H2O). Izračunato: C 47,40, H 7,03, N 14,74; pronađeno: C 47,11, H 7,06, N 14,54.
Alternativna sinteza jedinjenja I, 3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-(2-(heksil-((2S,3R,4R,SR)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)-pirazin-2-karboksamida
Korak 1
Dobijanje benzil 4-(4-(3-((2S,3R)-2,3-dihidroksi-3-((4R,5R)-5-hidroksi-2-metil-1,3-dioksan-4-il)propilamino)propoksi)fenil)butilkarbamata (26): Rastvor soli hlorovodonične kiseline 14 (155 mg, 0,41 mmola) i triola (84 mg, 0,41 mmola) u MeOH (5,0 ml) mešan je na sobnoj temperaturi 0,5 časova, nakon toga su dodati AcOH (0,036 ml, 0,6 mmola) i natrijum cijanoborhidridi (43 mg, 0,6 mmola) te je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Rastvarač je uklonjen u vakuumu. Ostatak je ispran pomoću Na2CO3(5,0 ml), dodatkom MeOH je dobijena azeotropna smeša, te je dalje prečišćena hromatografijom u koloni (silika gel, 10:1 CH2Cl2/MeOH 10:1:0.1 CHCl3/MeOH/NH4OH) kako bi se dobio karbamat 26 (163 mg, 75%) u obliku bele gumaste supstance:<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 7,34-7,30 (m, 5H), 7,08-7,05 (m, 2H), 6,85-6,82 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,70-4,67 (m, 1H), 4,08-3,88 (m, 4H), 3,82-3,76 (m, 2H), 3,49-3,46 (m, 1H), 3,14-3,10 (m, 2H), 3,01-2,79 (m, 4H), 2,65-2,45 (m, 2H), 2,05-2,01 (m, 2H), 1,59-1,49 (m, 4H), 1,27 (d, J = 4,8 Hz, 3H).
Korak 2
4
Dobijanje benzil 4-(4-(2-(((2S,3R)-2,3-dihidroksi-3-((4R,5R)-5-hidroksi-2-metil-1,3-dioksan-4-il)propil)(heksil)amino)etoksi)fenil)butilkarbamata (27): rastvor karbamata 28 (1,02 g, 1,90 mmola), heksanala (380 mg, 3,80 mmola), AcOH (0,33 ml, 5,70 mmola) i natrijum cijanoborhidrida (410 mg, 5,70 mmola) u MeOH (30 ml) mešan je na sobnoj temperaturi 16 časova. Rastvarač je uklonjen u vakuumu. Ostatak je ispran pomoću Na2CO3(30 ml), dodatkom MeOH je dobijena azeotropna smeša, te je dalje prečišćena hromatografijom u koloni (silika gel, 10:1 CH2Cl2/MeOH) kako bi se dobio karbamat 27 (990 mg, 84%) u obliku bele gumaste supstance:<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 7,35-7,31 (m, 5H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,80 (br s, 1H), 4,69-4,66 (m, 1H), 4,12 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz, 1H), 4,05-3,98 (m, 3H), 3,84-3,76 (m, 2H), 3,54-3,48 (m, 1H), 3,38 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,20-2,96 (m, 4H), 2,83 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,73-2,64 (m, 2H), 2,56 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,63-1,50 (m, 6H), 1,32 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 1,27-1,24 (m, 6H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Korak 3
Dobijanje soli sirćetne kiseline (1R,2S)-3-((2-(4-(4-aminobutil)fenoksi)etil)(heksil)-amino)-1-((4R,5R)-5-hidroksi-2-metil-1,3-dioksan-4-il)propan-1,2-diola (28): Suspenzija karbamata 27 (890 mg, 1,44 mmola) i 10% Pd/C (400 mg) u smeši MeOH/AcOH (5:1, 60 ml) podvrgnuta je uslovima za hidrogenovanje (1 atm) u toku 6 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je proceđena kroz celit i isprana MeOH-om. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i oboren iz etra kako bi se dobila acetatna so 28 (782 mg, 90%) u obliku bele gumaste supstance:<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,69-4,67 (m, 1H), 4,00-3,85 (m, 1 H), 3,84-3,76 (m, 2H), 3,53-3,51 (m, 1H), 3,38 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 2,98-2,59 (m, 10H), 1,96 (s, 13H), 1,67-1,47 (m, 6H), 1,40-1,27 (m, 6H), 1,26 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Korak 4
Dobijanje 3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-2-(((2S,3R)-2,8-dihidroksi-3-((4R,5R)-5-hidroksi-2-metil-1,3-dioksan-4-il)propil)(heksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)-pirazin-2-karboksamida (20): U rastvor soli sirćetne kiseline 28 (189 mg, 0,313 mmola) i soli jodovodonične kiseline metil 3,5-diamino-6-hloropirazin-2-karbonilkarbamimidotioata (18, 182 mg, 0,502 mmol) u EtOH (8 ml) dodat je DIPEA (0,42 ml, 2,50 mmola) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrejana do 70<o>C u hermetički zatvorenoj kiveti u toku 2 h, a potom ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 9:1, CH2Cl2/MeOH, 80:18:2 CHCl3/MeOH/NH4OH) kako bi se dobio karboksamid 20 (142 g, 65%) u obliku žute čvrste supstance:
<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,66 (q, J = 5,1 Hz, 1H), 4,06-4,01 (m, 3H), 3,84-3,89 (m, 1H), 3,82-3,74 (m, 2H), 3,49 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz, 1 H), 2,96-2,78 (m, 3H), 2,67-2,61 (m, 5H), 1,68-1,67 (m, 4H), 1,50-1,48 (m, 2H), 1,29 (br s, 6H), 1,25 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Korak 5
Dobijanje hlorovodonične soli kiseline 3,5-diamino-8-hlor-N-(N-(4-(4-(2-(heksil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)-karbamimidoil)pirazin-2-karboksamida (Ia): U rastvor karboksamida 20 (400 mg, 0,57 mmola) u EtOH (5 ml) dodat je 4N vodeni rastvor HCl (15 ml) na sobnoj temperaturi, te je reakciona smeša mešana na 55<o>C 24 časa. Nakon što je koncentrovan, ostatak je rastvoren u 4 N vodnom rastvoru HCl (15 ml) i zagrevan na 65<o>C 16 časova. Reakciona smeša je koncentrovana, oborena iz EtOH/Et2O, prečišćena preparativnom TLC i liofilizovana kako bi se dobila so hlorovodonične kiseline (Ia) (354 mg, 83%) u obliku žute higroskopne čvrste supstance:<1>H NMR (300 MHz, D2O) 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,30 (br s, 2 H), 4,19-4,16 (m, 1H), 3,76-3,55 (m, 7H), 3,39-3,24 (m, 6H), 3,57 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 1,65-1,64 (m, 6H), 1,30-1,19 (m, 6H), 0,78-0,75 (m, 3H); ESI-MS m/z 669 [C30H49ClN8O7+ H]+.
Dobijanje 3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-(2-(heksil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)pirazin-2-karboksamida (slobodne baze jedinjenja 1a): So hlorovodonične kiseline 3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-(2-(heksil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5.6-pentahidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)-karbamimidoil)pirazin-2-karboksamida (12,51 g) rastvorena je u 150 ml H2O i tretirana, uz mešanje, rastvorom NaOH (0,1 M vodeni rastvor, 435 ml) kako bi se dobio gumasti talog. Tečnost (pH ~11) je odlivena kroz filter levak (većina materijala lepila se na strane posude). Ostatak je tretiran vodom (2 x 300 ml), uz mešanje i dekantovanje/filtriranje na sličan način. Preostali ostatak je suspendovan u smeši CH3CN/H2O/MeOH i koncentrovan kako bi se dobila čvrsta supstanca boje žutog ćilibara, 9,55 g. ESI-MS m/z 669 [C30H49ClN8O7+ H]<+>, čistoća 89% na 224 nm, 90% na 272 nm, 82% na 304 nm, 63% prema tragovima na MS.
Sirovi proizvod je zagrevan sa izopropanolom (100 - 150 ml) na 70°C 15 minuta, a potom proceđen dok je još topao. Čvrsta supstanca je tretirana na sličan način, još dva puta izopropanolom, uz zagrevanje 30 minuta svaki put, i ostavljanje smeše da se ohladi (2 h - O/N) pre filtracije. Dobijena čvrsta supstanca je osušena kako bi se dobilo 7,365 g amorfne čvrste supstance boje žutog ćilibara, tt 133,1 - 135,6<o>C (11,0 mmola prinos u obliku slobodne baze).<1>H NMR (400 MHz, dmso) 9,31 - 7,34 (m, 4H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,61 (br, s, 3H), 4,76 - 4,09 (m, 5H), 3,98 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,71 - 3,62 (m, 2H), 3,59 (dd, J = 10,8, 3,4 Hz, 1H), 3,54 - 3,46 (m, 1H), 3,43 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 10,8, 5,9 Hz, 1 H), 3,15 (br, s, 2H), 2,92 - 2,76 (m, 2H), 2,66 (dd, J = 13,1, 5,2 Hz, 1H), 2,58 - 2,51 (m, 4H), 2,46 (dd, J = 13,1, 6,5 Hz, 1H), 1,66 - 1,45 (m, 4H), 1,46 -1,31 (m, 2H), 1,31 1,09 (m, 6H), 0,90 - 0,76 (m, 3H);<13>C NMR (101 MHz, dmso) 173,27, 160,96, 156,48, 154,68, 151,14, 133,70, 129,05, 119,12, 117,53, 114,14, 72,23, 71,37, 70,60, 70,04, 65,74, 63,34, 57,39, 54,72, 52,86, 40,10, 33,72, 31,15, 28,37, 28,09, 26,38, 26,36, 22,02, 13,84, ESI-MS m/z 669 [C30H49ClN8O7+ H]+.
Dobijanje 1-hidroksi2-naftoatne soli 3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-(2-(heksil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil) -pirazin-2-karboksamida: Smeša 32,8 mg (0,049 mmola) 3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-(2-(heksil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil) pirazin-2-karboksamida, 164 µl 0,3 M rastvora 1-hidroksi-2-naftoične kiseline u metanolu (0,049 mmola 1-hidroksi2-naftoične kiseline) i oko 0,33 ml metanola grejano je na toploj ploči podešenoj na 85<o>C dok se sva čvrsta supstanca nije rastvorila. Rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature. Rastvor je stavljen u frižider (oko 5<o>C) i ostavljen da stoji preko noći, tokom koje je došlo do kristalizacije. Tečnost je dekantovana a čvrsta supstanca osušena u struji suvog vazduha dajući 29,5 mg (62% prinos) 1-hidroksi-2-naftoatne soli 3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-(2-(heksil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino)etoksi)-fenil)butil)karbamimidoil)pirazin-2-karboksamida.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) 8,2 (m, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,3 (d, 1 H), 7,1 (m, 2H), 6,95 (m, 1 H), 6,85 (m, 2H), 4,6 - 4,2 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,8 - 3,6 (m, 2H), 3,6-3,2 (m, 6H), 2,9 - 2,5 (m, 6H), 1,6 (m, 4H), 1,4 (m, 2H), 1,2 (m, 6H), 0,83 (m, 3H) ppm.
Dobijanje 1-hidroksi-2-naftoatne soli 3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-(2-(heksil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-penthidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)-pirazin-2-karboksamida: Smeša 105,3 mg (0,157 mmola) 3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-(2-(heksil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil) -pirazin-2-karboksamida, 525 µl 0,3 M rastvora 1-hidroksi-2-naftoične kiseline u metanolu (0,158 mmola 1-hidroksi2-naftoične kiseline) i oko 1 ml metanola grejano je na toploj ploči podešenoj na 85<o>C dok se sva čvrsta supstanca nije rastvorila. Rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature i ostavljen u frižideru (oko 5<o>C). Nakon oko 20 minuta rastvor se zamutio, pa je zasejan. Nakon oko 2 časa, pojavila se čvrsta supstanca. U smešu je dodata mešalica pa je smeša mešana u frižideru preko noći, tokom koje je postala veoma gusta. U kašu je dodato još 1,5 ml metanola, pa je kaša mešana u frižideru preko noći. Smeša je centrifugirana, tečnost odlivena, a čvrsta supstanca osušena u struji suvog vazduha kako bi se dobilo 74 mg (prinos 55%) 1-hidroksi-2-naftoatne soli 3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-(2-(heksil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,8-pentahidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil) -pirazin-2-karboksamida.
Farmakologija jedinjenja (Ia) 3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-(2-(heksil-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)-pirazin-2-karboksamida
Test 1. Merenje aktivnosti i reverzibilnosti blokiranja natrijumskih kanala in vitro
Jedan od testova koji se koristi da se procene mehanizmi dejstva i(li) snaga jedinjenja prema formuli (I) ili (Ia) podrazumeva određivanje luminalne inhbicije natrijumskih struja u epitelu disajnih puteva merene pod kratkospojnom strujom (ISC), uz primenu monoslojeva epitela disajnih puteva postavljenih u Usingove komore. Ćelije su dobijene iz svežih isečaka disajnih puteva čoveka, psa, ovce ili glodara. Ovaj test je detaljno opisan u Hirsh, A.J., Zhang, J., Zamurs, A., et al. Pharmacological properties of N-(3,5-diamino-6-hloropirazin-2-carbonyl)-N’-4-[4-(2,3-dihidroksipropoxy)fenil]butilguanidine methanesulfonate (552-02), a novel epithelial sodium channel blocker with potential clinical efficacy for CF lung disease. J. Pharmacol. Exp. Ther.2008; 325(1): 77-88.
Inhibicija transćelijskog kretanja natrijuma kroz ENaC merena je pomoću polarizovanih monoslojeva ćelija bronhijalnog epitela postavljenih u modifikovane Usingove komore. Primarne kulture psećih ili humanih ćelija bronhijalnog epitela gajene su uz primenu faznog prelaza vazduhtečnost, a ispitane su u uslovima nametnutog stalnog napona. Kratkospojne struje (ISC) su merene kao indeks transepitelijalnog transporta natrijuma kako bi se ocenila snaga jedinjenja.
Jedinjenje (Ia) 3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-(2-(heksil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)pirazin-2-karboksamid bilo je moćan inhibitor transćelijskog transporta natrijuma i bilo je približno 60 puta aktivnije od amilorida u ćelijama bronhijalnog epitela psa (CBE), a približno 160 puta aktivnije u ćelijama humanog bronhijalnog epitela (HBE) (slika 1). Kod CBE, jedinjenje (Ia) imalo je IC50od 13,2 ± 8,0 nM a kod HBE, jedinjenje (Ia) je imalo IC50od 2,4 ± 1,8 nM (tabela 1).
Tabela 1. Inhibicija kratkospojne struje jedinjenjem (Ia) u ćelijama bronhijalnog epitela psa i u ćelijama humanog bronhijalno e itela IC50nM
Vrednosti predstavljaju srednju vrednost ± SD (n)
* označava značajnost (p<0,05) u odnosu na amilorid
Ponovna pojava kratkospojne struje (ISC) iz maksimalno blokiranog stanja korišćena je kao indirektna mera brzine dejstva leka u reverznom smeru. Procenat ISC koja se ponovo javlja nakon potpune blokade, određivan je nakon tri ispiranja apikalne površine i računat je prema formuli: ponovno uspostavljena ISC / ISC pre tretmana x 100, a bio je značajno (22 puta) manje reverzibilan od amilorida kod CBE i 9,5 puta manje reverzibilan kod HBE (tabela 2), što ukazuje da jedinjenje (Ia) daje duže, trajnije blokiranje ENaC.
Tabela 2. Reverzibilnost jedinjenja (Ia) na kratkospojnu struju u ćelijama bronhijalnog epitela psa i u ćelijama humano bronhialno e itela % onovo us ostavlene
Test 2. Studije mukocilijarnog izbacivanja (MCC) kod ovaca
Životinjski model koji je najčešće korišćen za merenje promena u MCC je model ovce. Efekti jedinjenja za unapređenje mukocilijarnog izbacivanja (propulzije) (MCC) mogu da se mere pomoću in vivo modela opisanog od strane Sabater et al., Journal of Applied Physiology, 1999, str.2191-2196.
U ovim studijama, odrasle ovce su vezane, te intubirane nazalno endotrahealnim tubusom. Kod ovaca su primenjena aerosolizovana ispitivana jedinjenja u trajanju od 10-15 minuta. Potom je primenjen radioaktivno obeleženi 99mTc-sumporni koloid (TSC, 3,1 mg/ml, koji sadrži približno 20 mCi), u navedenom trenutku - četiri ili osam sati nakon ispitivanog jedinjenja. Radioaktivno obeleženi aerosol primenjen je kroz endotrahealni tubus u trajanju od oko 5 minuta. Ovcama je potom vađen tubus, nakon čega je merena ukupna radioaktivnost u plućima na svakih 5 minuta, u toku 1-časovnog perioda opservacije. Brzina uklanjanja (propulzije) radioaktivno obeleženog jedinjenja reprezentativna je kao merilo brzine MCC kod ovih životinja. Prednost ovog sistema je ta što on veoma dobro simulira okruženje u plućima čoveka. Ovaj model takođe omogućava istovremeno sakupljanje PK/PD podataka kroz uzimanje uzoraka plazme i urina u periodu ispitivanja. Postoji takođe nekoliko tehnika za merenje koncentracije leka na površini disajnog puta u toku merenja MCC. One obuhvataju sakupljanje kondenzata izdahnutog vazduha, ili postupak sa filter hartijom za dobijanje ASL putem bronhoskopije. Ovčiji model koji je prethodno opisan primenjen je za procenu in vivo efekata (efikasnost/trajnost) jedinjenja (Ia) dopremljenog u vidu aerosola na MCC. Ispitani su tretmani koji se sastoje bilo od 4 ml jedinjenja (Ia), uporednog primera 1, uporednog primera 4, nosioca (sterilne destilovane H2O) ili ispitivanog jedinjenja u kombinaciji sa HS. Kako bi se utvrdilo da li kombinovanje HS sa jedinjenjem (Ia) ima uticaja na MCC, HS rastvor je primenjen neposredno nakon primene jedinjenja (Ia). Ispitivani rastvori su aerosolizovani pomoću Raindrop nebulizatora pri brzini protoka od osam litara u minutu i povezani na sistem za dozimetriju koji se sastoji od solenoidnog ventila i izvora komprimovanog vazduha (20 psi). Doza leka koja se zadrži u plućima ovce nakon primene aerosola pomoću Raindrop nebulizatora procenjuje se na oko 8-15% primenjene doze. Upotrebom Raindrop nebulizatora, radioaktivno obeleženi TSC je primenjen u trajanju od približno 3 minuta, bilo 4 ili 8 sati nakon tretmana lekom, kako bi se ocenila efikasnost/trajnost. Radioaktivnost je merena u centralnom delu desnog plućnog krila u intervalima od 5 minuta u trajanju od jednog časa, pomoću gama kamere. Korišćena su tri postupka analize, 1) početna brzina izbacivanja - propulzije (nagib) u toku prvih 30 minuta, fitovana pomoću linearne regresije, 2) površina ispod krive za % propulzije u toku jednog časa i 3) maksimalna propulzija dobijena u toku jednog časa.
Efekti jedinjenja (Ia) pri dozi od 16 µg/kg, 0,16 µg/kg i 0,016 µg/kg ispitivani su i poređeni sa nosiocem (4 ml sterilne H2O) kod MCC kod ovce četiri časa nakon primene doze (slika 2). Analiza efekata prikazana je u tabeli 3. Pri svim ispitivanim dozama, jedinjenje (Ia) je pojačavalo MCC u poređenju sa kontrolom - nosiocem. Doza od 16 µg/kg smatrana je za maksimalno MCC dejstvo.
Tabela 3. MCC kod ovce 4h nakon rimene doze edinena Ia ili nosioca
Kako bi se odredilo da li HS povećava dejstvo na MCC jedinjenja (Ia), HS (6,25 ml 10% HS; 62,5 mg zadržano, uz pretpostavku zadržavanja 10%) je primenjen neposredno nakon doze od 0,016 µg/kg jedinjenja (Ia), te je MCC ocenjivana četiri časa nakon primene kombinovane doze (slika 12). HS je povećao efekat doze od 0,016 µg/kg jedinjenja (Ia) do maksimalnog efekta, kao što se vidi i sa dozama od 0,16 i 16 µg/kg jedinjenja (Ia) koje su primenjene same (slika 2). Stoga, maksimalno dejstvo na MCC može da se postigne kada se HS doda u dozu (0,016 µg/kg) jedinjenja (Ia) koje proizvodi odgovor manji od maksimalnog kada se da bez HS.
Tabela 4. MCC kod ovaca 4 časa nakon rimene doze nosioca edinena Ia i HS rastvora
Kako bi se ocenila trajnost jedinjenja (Ia) i efekta dodavanja HS u jedinjenje (Ia), merena je MCC osam časova nakon primene doze nosioca (H2O), 7% HS samog, 0,16, 1,8 i 16 µg/kg jedinjenja (Ia) samog, ili u kombinaciji 0,16 µg/kg jedinjenja (Ia) i 7% HS (ukupna zapremina za svaki tretman 4 ml) (slika 4). Nakon primene doze nosioca, MCC je bila ista nakon 4 i 8 časova, što ukazuje da je brzina MCC kod ovaca u periodu 4-8 časova u stanju dinamičke ravnoteže (slike 12 i 13). Osam časova nakon primene 4 ml 7% HS, nije primećena nikakva promena u MCC u poređenju sa nosiocem, što ukazuje da je dejstvo HS nestalo. Sve tri grupe doza (0,16, 1,8 i 16 µg/kg) jedinjenja (Ia) povećavale su MCC na način koji pokazuje zavisnost od doze, u poređenju i sa nosiocem i sa HS, što ukazuje da jedinjenje (Ia) ima duže trajanje dejstva nego samo HS (slika 4). Kombinovana doza HS i jedinjenja (Ia) povećala je dejstvo doze jedinjenja (Ia) od 0,16 µg/kg do vrednosti koja je veća od one koja je uočena za dozu od 16 µg/kg, što ukazuje na 100 puta veću aktivnost kada se HS doda jedinjenju (Ia) (slika 4). Povećanje aktivnosti jedinjenja (Ia) dodatkom HS, u trenutku kada sam HS nema sopstvenu aktivnost, jasno ukazuje na sinergiju između HS i jedinjenja (Ia).
Tabela 5. MCC kod ovaca 8 h nakon primene doze nosioca, HS, jedinjenja (Ia) ili kombinacije HS i edinena Ia
Test 3. d. Izbacivanje leka iz površinske tečnosti disajnih puteva (ASL) i metabolizam u epitelu humanih disajnih puteva
Nestanak jedinjenja (Ia) sa apikalne površine i metabolizam u epitelu disajnih puteva ocenjivani su u HBE (tabela 6). U ovim eksperimentima, 25 µl 25 µM rastvora blokatora ENaC dodato je na apikalnu površinu HBE ćelija gajenih na faznom prelazu tečnost/vazduh, pa je koncentracija leka u apikalnom i bazolateralnom odeljku merena u toku 2 h pomoću UPLC. Nakon inkubacije jedinjenja (Ia) na apikalnoj površini (37 hC) u toku 2h, nisu detektovani nikakvi metaboliti, bilo na apikalnoj ili na bazolateralnoj strani, a jedinjenje (Ia) nije bilo moguće detektovati na bazolateralnoj strani.
Tabela 9. Nestanak sa a ikalne ovršine i metabolizam edinena Ia u HBE
1
Test 4. Hidratacija disajnih puteva i blokiranje natrijumskih kanala (in vitro model) Parion Sciences je razvio eksperimentalne modele za ocenjivanje hidratacije disajnih puteva u ćelijskoj kulturi (Hirsh, A.J., Sabater, J.R., Zamurs, A., et. al. Evaluation of second generation amiloride analogs as therapy for CF lung disease. J. Pharmacol. Exp. Ther.2004; 311(3): 929-38.Hirsh, A.J., Zhang, J., Zamurs, A., et al. Pharmacological properties of N-(3,5-diamino-6-hloropirazin-2-carbonyl)-N’-4-[4-(2,3-dihidroksipropoxy)fenil]butil-guanidine methanesulfonate (552-02), a novel epithelial sodium channel blocker with potential clinical efficacy for CF lung disease. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008; 325(1): 77-88).
Primarne ćelije CBE se zasejavaju na porozne membrane obložene kolagenom, koje se održavaju na faznom prelazu vazduh-tečnost kako bi se ocenilo održavanje zapremine površinske tečnosti kroz vreme. Na početku eksperimenta, svaki 12 mm čep iz okruglog polja izvađen je iz ploče koja sadrži podlogu za gajenje ćelijske kulture na faznom prelazu tečnost-vazduh, blotovan do suva, te mu je dodato 50 µl nosioca (0,1% DMSO) ili ENaC blokatora (10 µM u 0,1% DMSO-u) na apikalnu površinu, pa je masa izmerena i zabeležena. Čepovi su bez odlaganja vraćeni u ploču sa poljima (500 µl, Krebs Ringer bikarbonat (KRB), pH 7,4 u nižoj komori) pa su ploče postavljene u inkubator na 37<o>C, 5% CO2. Kako bi se smanjili artefakti usled apikalnog osmotskog gradijenta ugljenih hidrata nakon gubitka vode, apikalni pufer nije sadržao glukozu. Jedinjenje (Ia) je ispitivano i poređeno sa nosiocem, a masa ASL je praćena serijskim merenjima od 0-8 ili 24 časa. Masa površinske tečnosti prevedena je u zapreminu u µl. Podaci su navedeni kao % početne zapremine (100 % = 50 µl).
Trajanje inhibicije prenosa natrijuma određeno je indirektno, merenjem zadržanog pufera nakon što je zapremina od 50 µl eksperimentalnog pufera dodata na apikalnu površinu CBE ćelija. Samo 12,5 ± 12,1% nosioca (pufera) zaostalo je na površini nakon 8 časova, a malo povećanje zadržavanja površinske tečnosti primećeno je kod 10 µM amilorida u nosiocu (25 ± 19,2% nakon 8 časova). U poređenju s tim, jedinjenje (Ia) je značajno povećavalo zadržavanje tečnosti na apikalnoj površini, 88,3 ± 13% površinske tečnosti u toku 8 časova (slika 5).
Kako bi se dalje ispitalo jedinjenje (Ia), trajanje inkubacije je povećano sa osam na 24 časa. Amilorid nije testiran u periodu od 24 časa jer je najveći deo njegovog dejstva iščezao nakon osam časova. Nakon 24 časa, samo 11% puferskog nosioca zaostalo je na površini dok je jedinjenje (Ia) održalo 72,3 ± 7,3% površinske tečnosti u toku 24 časa, što je gubitak od samo 16% u odnosu na merenje nakon 8 časova, što ukazuje da jedinjenje (Ia) pokazuje trajno dejstvo na zadržavanje tečnosti (slika 6).
2
Uporedni primeri
Jedinjenje sa formulom (I) prema predmetnom pronalasku je snažnije i(li) se sporije apsorbuje sa površina sluzokože, posebno sluzokože u disajnim putevima, u poređenju sa poznatim blokatorima natrijumskih kanala, kao što su uporedni primeri 1 do 5, koji su opisani u tekstu koji sledi. Samim tim, jedinjenje sa formulom (I) ima duži poluživot na površinama sluzokože u poređenju sa ovim jedinjenjima.
Uporedni primeri 1 do 4 su zaštićeni, opisani, ili su u skladu sa objavama WO 2003/070182 SAD Patenti br. 6,858,615; 7,186,833; 7,189,719; 7,192,960; i 7,332,496), WO 2005/044180 (SAD prijava br.2005/0080093 i SAD Patent br.7,745,442), WO 2004/073629 (SAD Patenti br.6,903,105; 6,995,160; 7,026,325; 7,030,117; 7,345,044; 7,820,678; i 7,875,619), WO 2005/016879 (SAD Patenti br. 7,064,129; 7,247,637; 7,317,013; 7,368,447; 7,368,451; 7,375,107; 7,388,013; 7,410,988; i 7,868,010), ili WO 2008/031028 Objave patentnih prijava 2008/0090841 i 2009/0082287) kao blokatori natrijumskih kanala koji imaju korisna medicinska svojstva i mogu da se dobiju pomoću postupaka koji su ovde opisani i drugih koji su u struci poznati.
Jedinjenje iz uporednog primera 1 obuhvaćeno je jedinjenjima koja su blokatori natrijumskih kanala iz WO 2008/031028, gde je moguće videti njegovu strukturu na strani 14.
Uporedni primer 2 je 3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-(2-(diheksilamino)-etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)pirazin-2-karboksamid koji je obuhvaćen obimom generičke objave WO 2004/073629.
Uporedni primer 3 je 3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-4-(2-(((2S,3R,4R,5R)-5-hidroksi-2,3,4,6-tetrametoksiheksil)((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)-butil)karbamimidoil)pirazin-2-karboksamid, koji je obuhvaćen obimom generičke objave WO 2008/031028.
(S)-3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-(2,3-diamino-3-oksopropoksi)fenil)butil)karbamimidoil) pirazin-2-karboksamid
Jedinjenje ili uporedni primer 4 može da se vidi na strani 15 US 2005/0080093 i kao jedinjenje 2 na strani 90 WO 2008/031048, kao i kao jedinjenje 2 na str.42-43 WO 2008/031028. Kako bi imalo korisno dejstvo u lečenju cistične fibroze i COPD, neko jedinjenje mora da ima osobine koje će dovesti do pojačanja mukocilijarne propulsije (MCC) u dozama koje ne povećavaju koncentraciju kalijuma u plazmi što bi konačno dovelo do hiperkalemije, ozbiljnog i opasnog stanja, prilikom ponovljenog doziranja. To stoga mora da se izbegava u ovoj klasi jedinjenja, za koja se zna da povećavaju kalijum u plazmi ukoliko se u značajnoj meri izlučuju kroz bubrege. Kako bi se ovaj potencijal ocenio, korisno je da se postigne MCC aktivnost in vivo a da se ne izazove povećanje koncentracije kalijuma u plazmi pri korisnoj dozi. Jedan model za procenjivanje ovakvog efekta je model MCC kod ovce koji je opisan u
4
tekstu koji sledi. Kao što može da se vidi iz tabele 7 koja sledi, ED50 (AUC=47%) za uporedni primer 1 u modelu MCC kod ovce je približno 3000 µM.
Tabela 7. Promena u MCC dejstvu u odnosu na nosilac nakon 8 časova kod ovaca uz upotrebu 3 različita merena
Kao što može da se vidi iz tabele 7 i slike 7, ED50za uporedni primer 1 u modelu MCC kod ovce je približno 240 nmol/kg (3mM) uz upotrebu tri različita merenja (nagib, AUC i maksimalna propulzija). U ovoj dozi, koja bi bila klinički aktivna doza, uporedni primer 1 dovodi do rasta kalijuma u plazmi što će, nakon ponavljanja doze, dovesti do hiperkalemije (slika 8). Stoga uporedni primer 1 nije prihvatljiv za upotrebu kod ljudi, dok jedinjenje (Ia) daje bezbedan i delotvoran MCC sa odnosom koristi i rizika većim od 1000 u ovom modelu.
Kako bi se smanjio potencijalni efekat na bubrege ovih molekula, ispitana su lipofilnija jedinjenja. Uporedni primer 2 u kojem su dve hidrofilne grupe iz uporednog primera 1 supstituisane sa dva lipofilna lanca iste dužine, što dovodi do jedinjenja uporednog primera 2 čija je snaga za red veličine manja od uporednog primera 1 in vitro (tabela 8), te stoga nije pogodno za postizanje održavane MCC in vivo. Uporedni primer 3 u kojem je sav kiseonik iz uporednog primera 1 zadržan a 5 hidroksilnih metil grupa je dodato na 5 hidroksilnih grupa, pokazao je slično smanjenje in vitro aktivnosti. Stoga se čini da nije moguće proizvesti aktivan molekul koji bi bio bezbedan po bubrege iz ovog strukturnog okvira. Bilo je neočekivano, stoga, što je otkriveno da jedinjenje (Ia) zadržava in vitro aktivnost jednaku uporednom primeru 1. Još je veće iznenađenje bilo da je jedinjenje (Ia) više od 100 puta snažnijeg dejstva in vivo nego uporedni primer 1 i da ne dovodi do porasta kalijuma u plazmi u dozama koje su delotvorne na MCC.
Tabela 8. In vitro merenje aktivnosti blokiranja natrijumskih kanala
Još jedno jedinjenje koje je detaljno ispitivano je jedinjenje uporednog primera 4, (S)-3,5-diamino-6-hloro-N-(N-(4-(4-(2,3-diamino-3-oksopropoksi)fenil)butil)karbamimidoil)-pirazin-2-karboksamid.
Nestanak jedinjenja (Ia) sa apikalne površine i metabolizam u epitelu disajnih puteva ocenjivani su u HBE i upoređeni sa uporednim primerom 4 (tabela 9). U ovim eksperimentima, 25 µl 25 pM rastvora blokatora ENaC dodato je na apikalnu površinu HBE ćelija gajenih na faznom prelazu tečnost/vazduh, pa je koncentracija leka u apikalnom i bazolateralnom odeljku merena u toku 2 h pomoću UPLC. Nakon inkubacije jedinjenja (Ia) na apikalnoj površini (37<o>C) u toku 2h, nisu detektovani nikakvi metaboliti, bilo na apikalnoj ili na bazolateralnoj strani, a jedinjenje (Ia) nije bilo moguće detektovati na bazolateralnoj strani. Nasuprot tome, najveći deo uporednog primera 4 bio je u potpunosti eliminisan sa apikalne strane, pri čemu je 83% metabolisano do manje aktivne karboksilne kiseline, (S)-2-amino-3-(4-(4-(3-(3,5-diamino-6-hloropirazin-2-karbonil)guanidino)butil)fenoksi)propanske kiseline, čija je struktura prikazana ispod.
Tabela 9. Nestanak sa apikalne površine i metabolizam jedinjenja (Ia) u HBE
Jedinjenje (Ia) je 10.000 puta snažnijeg dejstva u modelu MCC kod ovce od jedinjenja iz uporednog primera 4, bez porasta K u plazmi, dok uporedni primer 4 pokazuje rast K u plazmi u približnoj ED50dozi od 3 mM (slike 9 i 10). I ovo, opet, pokazuje jedinstvenu, neočekivanu snagu dejstva i bezbednosne prednosti jedinjenja Ia.
Tabela 10. MCC kod ovaca 4 h nakon rimene doze nosioca u oredno rimera 4 ili edinena Ia
Sada je pokazano da pojačana bezbednost jedinjenja (Ia) za bubrege može da se objasni značajnim smanjenjem izlučivanja (klirensa) leka putem bubrega. Ukoliko jedinjenje može da se zadrži dalje od natrijumskih kanala u bubrezima, hiperkalemija bi trebalo da bude značajno smanjena. Nakon intravenske primene kod ovaca, 43% uporednog primera 1 pojavilo se u urinu, dok je samo 5% jedinjenja I pronađeno u urinu. Još je dramatičnije iznenađujuće smanjenje pojave leka u urinu kada se primenjuje kao aerosol, direktno u pluća. Kada je uporedni primer 4 primenjen kod ovaca kao aerosol za inhalaciju, 7% te doze se pojavilo u urinu, dok se u slučaju primene aerosolizovane doze jedinjenja (Ia) u urinu pojavilo samo 0,07%. Smanjeno izlučivanje jedinjenja u urin (10-100 puta), u kombinaciji sa prethodno opisanim značajnim smanjenjem potrebne doze, dovodi do neočekivane razlike u odnosu rizik:dobrobit u opsegu od 100.000 puta do 1.000.000 puta.
Tabela 11. Izlučivane edinena Ia i u oredno rimera 4 kroz urin kod ovaca
Grafici na slici 9 prikazuju procenat propulzije mukusa kroz vreme dejstvom jedinjenja (Ia), hlorovodonične soli kiseline 3,5-diamino-6-hloroN-(N-(4-(4-(2-(heksil((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)-pirazin-2-karboksamida i uporednog primera 4, kao što je opisano u MCC modelu u prethodnom tekstu. Sličan procenat propulzije mukusa dobijen je primenom jedinjenja (Ia) u 7.000 puta manjoj dozi od one koja se vidi kod uporednog primera 4. Jedinjenje (Ia) obezbedilo je maksimalan efekat u klinički relevantnom doznom opsegu.
Slika 10 prikazuje značajno povećanje koncentracije kalijuma u plazmi, nakon izvesnog vremena, pri efikasnoj dozi uočenoj u plazmi ovaca koje primaju uporedni primer 4 u MCC studiji koja je prethodno opisana. Nije uočeno nikakvo dejstvo na koncentraciju kalijuma u plazmi pri bilo kojoj ispitivanoj dozi kod ovaca koje su primale jedinjenje (Ia).

Claims (32)

  1. Patentni zahtevi 1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I):
    ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i osmolit.
  2. 2. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, što je jedinjenje formule (I) jedinjenje formule (Ia) :
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde je osmolit hipertonični rastvor soli.
  4. 4. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 3, koja sadrži jedinjenje formule (Ia)
    ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i hipertonični rastvor soli.
  5. 5. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 4, koja sadrži jedinjenje formule (Ia)
    i hipertonični rastvor soli.
  6. 6. Famaceutska kompozicija prema zahtevu 3, 4 ili 5, gde hipertonični rastvor soli ima koncentraciju 4%-5% mas/v.
  7. 7. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 3, 4 ili 5, gde hipertonični rastvor soli ima koncentraciju oko 4%.
  8. 8. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-7, dalje sadrži CFTR modulator.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 8, gde je CFTR modulator N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 8, gde je CFTR modulator (3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)cikopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeva kiselina.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 8, gde je CFTR modulator N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid i (3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)cikopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeva kiselina.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-11, gde je kompozicija pogodna za inhalaciju.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-11, gde je kompozicija rastvor za aerosolizaciju i davanje pomoću nebulizatora.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-11, gde je kompozicija rastvor za primenu putem inhalatora sa odmeravanjem doze.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, gde je kompozicija suvi prah pogodan za primenu putem inhalatora sa suvim prahom.
  16. 16. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-15, za upotrebu u postupku pospešivanja hidratacije mukoznih površina i/ili poboljšavanja mukocilijarnog klirensa kod ljudi.
  17. 17. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-15 za upotrebu kao lek.
  18. 18. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-15 za upotrebu u postupku lečenja reverzibilne ili ireverzibilne opstrukcije disajnih puteva, hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD), astme, bronhiektaze, akutnog bronhitisa, hroničnog bronhitisa, kašlja nakon virusne infekcije, cistične fibroze, emfizema, upale pluća, panbronhiolitisa, bronhiolitisa koji se dovodi u vezu sa transplantacijom i traheobronhitisa koji se dovodi u vezu sa upotrebom respiratora, ili u prevenciji upale pluća koja se dovodi u vezu sa upotrebom respiratora kod čoveka kome je to potrebno.
  19. 19. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-15 za upotrebu u postupku lečenja suvoće usta (kserostomije), suvoće kože, suvoće vagine, sinusitisa, rinosinusitisa, nazalne dehidratacije, suvoće oka ili Sjorgenove bolesti, promovisanja očne hidratacije ili hidratacije 1 rožnjače, tretmana sindroma distalne intestinalne opstrukcije, otitis media (upale srednjeg uha), primarne cilijarne diskinezije, ezofagitisa, zatvora ili hroničnog divertikulitisa kod čoveka kome je to potrebno.
  20. 20. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 18, gde je upotreba u lečenju cistične fibroze.
  21. 21. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 18, gde je upotreba u lečenju hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD)
  22. 22. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 19, gde je upotreba u lečenju primarne cilijarne diskinezije.
  23. 23. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 19, gde je upotreba u lečenju bronhiektaze.
  24. 24. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 16, ili 18-23, gde postupak obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije prema bilo kom od zahteva 1-15 i CFTR modulatora.
  25. 25. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 24, gde je CFTR modulator N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid.
  26. 26. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 24, gde je CFTR modulator (3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)cikopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeva kiselina.
  27. 27. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 24, gde je CFTR modulator N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid i (3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)cikopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeva kiselina. 2
  28. 28. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 24-27, gde farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-15 i CFTR modulator su davani zajedno ili sekvencionalno u bilo kojoj terapeutskoj kombinaciji.
  29. 29. Kit koji sadrži farmaceutsku kompoziciju prema bilo kom od zahteva 1-15; uređaj za aerosolizaciju izabran između nebulizera, inhalatora suvog praha i inhalatora za odmeravanje doze; instrukcije za davanje farmaceutske kompozicije i suda.
  30. 30. Kit prema zahtevu 29, dalje sadrži farmaceutsku kompoziciju koja sadrži N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid, (3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)cikopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu ili kombinaciju oba.
  31. 31. Kit prema zahtevu 30, gde su farmaceutske kompozicije u odvojenim sudovima.
  32. 32. Kit prema zahtevu 31, gde je sud flaša, boca, blister pakovanje ili njihova kombinacija, sa bar jednim sudom pogodnim za upotrebu u uređaju za aerosolizaciju.
RS20200299A 2011-06-27 2012-06-26 3,5-diamino-6-hloro-n-(n-(4-(4-(2-(heksil(2,3,4,5,6-penta-hidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)pirazin-2-karboksamid RS60243B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161501687P 2011-06-27 2011-06-27
US201261635745P 2012-04-19 2012-04-19
EP15184092.3A EP3034497B1 (en) 2011-06-27 2012-06-26 3,5-diamino-6-chloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexyl(2,3,4,5,6-penta-hydroxyhexyl)amino)ethoxy)phenyl)butyl) carbamimidoyl)pyrazine-2-carboxamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60243B1 true RS60243B1 (sr) 2020-06-30

Family

ID=46466941

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20150832A RS54445B1 (sr) 2011-06-27 2012-06-26 3,5-diamino-6-hlor-n-(n-(4-(4-(2-(heksil(2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil) amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)pirazin-2-karboksamid
RS20200299A RS60243B1 (sr) 2011-06-27 2012-06-26 3,5-diamino-6-hloro-n-(n-(4-(4-(2-(heksil(2,3,4,5,6-penta-hidroksiheksil)amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)pirazin-2-karboksamid

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20150832A RS54445B1 (sr) 2011-06-27 2012-06-26 3,5-diamino-6-hlor-n-(n-(4-(4-(2-(heksil(2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil) amino)etoksi)fenil)butil)karbamimidoil)pirazin-2-karboksamid

Country Status (37)

Country Link
US (4) US8669262B2 (sr)
EP (3) EP3034497B1 (sr)
JP (6) JP6010617B2 (sr)
KR (1) KR102120252B1 (sr)
CN (2) CN108033921B (sr)
AP (1) AP2014007464A0 (sr)
AR (1) AR086745A1 (sr)
AU (4) AU2012275502B2 (sr)
BR (1) BR112013033511B1 (sr)
CA (1) CA2838251C (sr)
CL (1) CL2013003759A1 (sr)
CO (1) CO6862155A2 (sr)
CY (2) CY1116994T1 (sr)
DK (2) DK3034497T3 (sr)
EA (2) EA023593B1 (sr)
EC (1) ECSP14013173A (sr)
ES (2) ES2553788T3 (sr)
HR (2) HRP20151346T1 (sr)
HU (1) HUE025856T2 (sr)
IL (2) IL229843A (sr)
LT (1) LT3034497T (sr)
MA (1) MA35608B1 (sr)
MD (2) MD4574C1 (sr)
MX (2) MX371300B (sr)
PE (1) PE20140849A1 (sr)
PH (1) PH12013502599A1 (sr)
PL (2) PL2723722T3 (sr)
PT (2) PT2723722E (sr)
RS (2) RS54445B1 (sr)
SG (1) SG10201605241PA (sr)
SI (2) SI3034497T1 (sr)
SM (2) SMT202000191T1 (sr)
TW (3) TWI564295B (sr)
UA (1) UA118169C2 (sr)
UY (1) UY34161A (sr)
WO (1) WO2013003386A1 (sr)
ZA (1) ZA201309337B (sr)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6858615B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
LT2502911T (lt) 2004-06-24 2017-09-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Atp surišančios kasetės transporterių moduliatoriai
WO2007079139A2 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US12458635B2 (en) 2008-08-13 2025-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
SI2408750T1 (sl) 2009-03-20 2015-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postopek za izdelavo modulatorjev cistično-fibroznega transmembranskega regulatorja prevodnosti
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
HUE032851T2 (en) 2011-06-27 2017-11-28 Parion Sciences Inc A chemically and metabolically stable dipeptide having strong sodium channel blocking activity
WO2013064450A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds, medicaments containing said compounds, use thereof and processes for the preparation thereof
CA2854221A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel process for the preparation of acylguanidines and acylthioureas
US8859559B2 (en) 2011-12-20 2014-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted pyrazines and their use in the treatment of disease
EP2819670A1 (en) 2012-02-27 2015-01-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administration thereof
WO2013174757A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tertiary amines, medicaments containing said amines, use thereof and processes for the preparation thereof
MX2014014648A (es) 2012-05-29 2015-09-04 Parion Sciences Inc Aminoamidas tipo dendrimero que poseen actividad bloqueadora del canal de sodio para el tratamiento de ojo reseco y otras enfermedades mucosas.
WO2014044849A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds, medicaments containing said compounds, use thereof and processes for the preparation thereof
RU2018138195A (ru) 2012-12-17 2018-12-18 Пэрион Сайенсиз, Инк. Соединения 3,5-диамино-6-хлор-n-(n-(4- фенилбутил)карбамимидоил)пиразин-2-карбоксамида
SG10201708931XA (en) * 2012-12-17 2017-12-28 Parion Sciences Inc Chloro-pyrazine carboxamide derivatives useful for the treatment of diseases favoured by insufficient mucosal hydration
ES2674665T3 (es) * 2012-12-17 2018-07-03 Parion Sciences, Inc. Compuestos de 3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-fenilbutilo)carbamimidoilo)-pirazina-2-carboxamida
SG11201601291QA (en) 2013-08-23 2016-03-30 Parion Sciences Inc Dithiol mucolytic agents
US9102633B2 (en) 2013-12-13 2015-08-11 Parion Sciences, Inc. Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds
UY36034A (es) 2014-03-18 2015-09-30 Astrazeneca Ab Derivados de 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxamida y sales farmaceuticamente aceptables de estos
US20150376145A1 (en) 2014-06-30 2015-12-31 Parion Sciences, Inc. Stable sodium channel blockers
CN105588886B (zh) * 2014-11-18 2020-01-31 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种采用液相色谱法测定阿普斯特及其制剂中杂质的方法
KR20170108088A (ko) 2015-01-30 2017-09-26 패리온 사이언스 인코퍼레이티드 신규 모노티올 점액용해제
JP2018520986A (ja) * 2015-04-30 2018-08-02 パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド ジチオール粘液溶解剤の新規なプロドラッグ
GB201610854D0 (en) 2016-06-21 2016-08-03 Entpr Therapeutics Ltd Compounds
GB201619694D0 (en) 2016-11-22 2017-01-04 Entpr Therapeutics Ltd Compounds
GB201717051D0 (en) * 2017-10-17 2017-11-29 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
BR112020018094A2 (pt) 2018-03-08 2020-12-22 Incyte Corporation Compostos de aminopirazina diol como inibidores de pi3k-¿
GB201808093D0 (en) 2018-05-18 2018-07-04 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
BR112021016283A2 (pt) * 2019-03-29 2021-10-13 National University Corporation Kagawa University Regulador da pressão osmótica contendo d-glicose, dialisado peritoneal, composição oftálmica ou infusão, métodos de regulagem da pressão osmótica e de diálise peritoneal, e, usos do regulador da pressão osmótica e de d-alose e/ou d-alulose
GB202406247D0 (en) 2024-05-03 2024-06-19 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds and pharmaceutical compositions

Family Cites Families (416)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3268406A (en) 1961-10-12 1966-08-23 Merck & Co Inc Compositions and method of using (3-amino-pyrazinoyl) guanidines
NL6409716A (sr) 1962-10-30 1965-10-01
US3316266A (en) 1964-03-31 1967-04-25 Merck & Co Inc 3-aminopyrazinoic acid derivatives and process for their preparation
BE639386A (sr) 1962-10-30
BE639393A (sr) 1962-10-30
NL6409714A (sr) 1962-10-30 1965-10-01
DK109779C (da) 1962-10-30 1968-07-01 Merck & Co Inc Fremgangsmåde til fremstilling af 3-aminopyrazinamidoguanidinforbindelser eller syreadditionssalte heraf.
US3274191A (en) 1963-11-15 1966-09-20 Merck & Co Inc N-(3-aminopyrazinoyl) benzamidines and process for preparing
US3240780A (en) 1963-12-23 1966-03-15 Merck & Co Inc Amino-pyrazinoyl guanidines
DE1245967B (de) 1964-03-31 1967-08-03 Merck &. Co., Inc., Rahway, N.J. (V. St. A.) Verfahren zur Herstellung von S.S-Diamino-o-chlor-pyrazincarbonsäurealkylestern
NL6501301A (sr) 1964-04-03 1965-10-04
US3249610A (en) 1964-09-08 1966-05-03 Merck & Co Inc Synthesis of 3-amino, 5-chloro, 6-substituted-pyrazinoates
DE1281818B (de) 1965-07-17 1968-10-31 Rheinische Kalksteinwerke Verfahren zum gleichzeitigen Mahlen mehrerer Rohstoffe unterschiedlicher Mahlbarkeit
US3318813A (en) 1965-08-16 1967-05-09 Dow Chemical Co Poly-alkylstyrene viscosity index improver
US3274192A (en) 1965-10-04 1966-09-20 Merck & Co Inc Derivatives of pyrazine and a method for their preparation
US3341540A (en) 1965-10-04 1967-09-12 Merck & Co Inc 3-amino-6-halopyrazinonitriles and their syntheses
US3361748A (en) 1965-11-22 1968-01-02 Merck & Co Inc Process for the preparation of pteridinones
US3305552A (en) 1965-11-22 1967-02-21 Merck & Co Inc 3-aminopyrazinoic acids and process for their preparation
US3361306A (en) 1966-03-31 1968-01-02 Merck & Co Inc Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient
IL27897A (en) 1966-08-25 1972-02-29 Merck & Co Inc Preparation of pyrazinoalguanides and pyrazinoamidoguanidines
NL6707564A (sr) 1966-08-25 1968-02-26
FR1525670A (fr) 1966-08-25 1968-05-17 Merck & Co Inc Procédé de fabrication de guanidines substituées
FR1525671A (fr) 1966-08-25 1968-05-17 Merck & Co Inc Procédé de préparation de (3, 5 - diamino - 6 - halogéno - pyrazinoyl) - guanidines et de (3, 5 - diamino - 6 - halogéno -pyrazinamido) guanidines
US3472848A (en) 1966-11-17 1969-10-14 Merck & Co Inc 3-hydroxy and 3-mercapto-pyrazinoyl-guanidines,corresponding ethers and thioethers and processes for their preparation
US3660400A (en) 1966-11-17 1972-05-02 Merck & Co Inc Lower alkyl 3-hydroxy and 3-mercaptopyrazinoates
US3527758A (en) 1967-04-13 1970-09-08 Merck & Co Inc Process for the preparation of pyrazinoylguanidines from a pyrazinoic azide and a guanidine
US3507865A (en) 1967-04-27 1970-04-21 Merck & Co Inc 3-hydroxy- and 3-mercaptopyrazinamidoguanidines the corresponding ethers and thioethers and processes for their preparation
US3507866A (en) 1967-08-08 1970-04-21 Merck & Co Inc 1h - imidazo(4,5-b)pyrazin - 2 - one and processes for their preparation
US3487082A (en) 1967-09-28 1969-12-30 Merck & Co Inc 2,4 - diamino - 6 - halopteridines and processes for their preparation
US3503973A (en) 1967-11-07 1970-03-31 Merck & Co Inc Process for preparation of pyrazinoylguanidines
US3515723A (en) 1967-11-14 1970-06-02 Merck & Co Inc 2 - (5 - amino - 1h - 1,2,4 - triazol - 3 - yl)- 3-aminopyrazines and processes for their preparation
US3531484A (en) 1968-02-14 1970-09-29 Merck & Co Inc 1-(3-aminopyrazinoyl)-4,5,5-trisubstituted biguanide products
US3461123A (en) 1968-04-12 1969-08-12 Merck & Co Inc 1h-imidazo(4,5-b)pyrazin-2-ones and processes for their preparation
US3506662A (en) 1968-04-30 1970-04-14 Merck & Co Inc Process for preparation of pyrazinoyland pyrazinamidoguanidines
US3625950A (en) 1968-07-03 1971-12-07 Merck & Co Inc Certain halophenoxy alkanamides, hydrazides and derivatives thereof
US3575975A (en) 1968-07-25 1971-04-20 Merck & Co Inc Process for the preparation of 3-aminopyrazinoylureas
US3539569A (en) 1968-08-21 1970-11-10 Merck & Co Inc Preparation of pyrazinoylguanidines from pyrazinoylureas
US3544571A (en) 1968-09-04 1970-12-01 Merck & Co Inc Process for making pyrazinoylthiourea compounds
US3555024A (en) 1968-11-13 1971-01-12 Merck & Co Inc 1-(3-aminopyrazinoyl)semicarbazides,1-(3-aminopyrazinoyl) - thiosemicarbazides,and method for their preparation
US3555023A (en) 1968-11-13 1971-01-12 Merck & Co Inc 1-(3 - aminopyrazinoyl) - 3 - substituted-3-thioisosemicarbazides and method for preparation
US3668241A (en) 1968-11-25 1972-06-06 Merck & Co Inc Substituted 1-oxoinden-5-yloxy alkanoic acids
US3586688A (en) 1968-12-18 1971-06-22 Merck & Co Inc Certain aminopyridinecarbonyl guanidines
US3573305A (en) 1968-12-30 1971-03-30 Merck & Co Inc (3-amino-pyrazinoyl)sulfamides and their preparation
US3577418A (en) 1969-02-12 1971-05-04 Merck & Co Inc Pyrazinamide derivatives and processes for their preparation
US3565070A (en) 1969-02-28 1971-02-23 Riker Laboratories Inc Inhalation actuable aerosol dispenser
US3573306A (en) 1969-03-05 1971-03-30 Merck & Co Inc Process for preparation of n-substituted 3,5-diamino-6-halopyrazinamides
US3544568A (en) 1969-03-18 1970-12-01 Merck & Co Inc 3-amino-5,6-substituted pyrazinamides
US3660397A (en) 1970-04-17 1972-05-02 Merck & Co Inc Imidazo(4 5-b)pyrazines
US3864401A (en) 1970-12-23 1975-02-04 Merck & Co Inc Substituted 2-aminomethyl-4,6-dihalophenols
US3794734A (en) 1971-03-03 1974-02-26 Merck & Co Inc Methods of treating edema and hypertension using certain 2-aminoethylphenols
US3935313A (en) 1971-03-29 1976-01-27 Jan Marcel Didier Aron-Samuel Pharmaceutical composition containing N-(3-diethyl-aminopropyl)-4-nitro-1-oxide-pyridine-2-carboxamide and process for the treatment of hypertension therewith
US3948895A (en) 1971-09-28 1976-04-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company Synthesis of 3,5-diaminopyrazinoic acid from 3,5-diamino-2,6-dicyanopyrazine and intermediates
BE791201A (fr) 1971-11-12 1973-05-10 Merck & Co Inc Indanyloxytetrazoles
US3953476A (en) 1971-12-27 1976-04-27 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-sulfonylbenzoic acids
US3894085A (en) 1972-09-19 1975-07-08 Ciba Geigy Corp New 2-halo nitrones, their manufacture and their use for the manufacture of N-substituted araliphatic aldehyde-nitrones
US3976686A (en) 1972-10-13 1976-08-24 Merck & Co., Inc. [1-Oxo-2,3-hydrocarbylene-5-indanyloxy(or thio)]alkanoic acids
US4085219A (en) 1972-10-13 1978-04-18 Merck & Co., Inc. 1-Oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy(or thio)alkanoic acids
US4081554A (en) 1972-10-13 1978-03-28 Merck & Co., Inc. 1-oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy(or thio)alkano acids
US3984465A (en) 1972-10-13 1976-10-05 Merck & Co., Inc. 1-Oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy(or thio)alkanoic acids
US4091015A (en) 1972-10-27 1978-05-23 American Home Products Corporation 15-Substituted prostanoic acids
US4092356A (en) 1972-10-30 1978-05-30 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US4066692A (en) 1972-10-30 1978-01-03 Merck & Co., Inc. 11,12-secoprostaglandins
US4055597A (en) 1973-01-26 1977-10-25 Merck & Co., Inc. 10-Aza-11,12-secoprostaglandins
US3987091A (en) 1973-04-12 1976-10-19 Merck & Co., Inc. 11,12-secoprostaglandins
US4033996A (en) 1973-04-25 1977-07-05 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins
US4091107A (en) 1973-04-25 1978-05-23 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins
US3894065A (en) 1973-04-27 1975-07-08 Merck & Co Inc Aryl-oxo-alkanoic acids
US4182764A (en) 1973-10-11 1980-01-08 Merck & Co., Inc. Tetrazole derivatives of [1-oxo-2-aryl or thienyl-2-substituted-5-indanyloxy(or thio)]alkanoic acids
US4177285A (en) 1973-10-11 1979-12-04 Merck & Co., Inc. [1-Oxo-2-thienyl-2-substituted-5-indanyloxy (or thio)]alkanoic acids and derivatives thereof
US4003927A (en) 1973-10-12 1977-01-18 Merck & Co., Inc. (1-Oxo-7,8-disubstituted-1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyloxy)- and (3,4-disubstituted-5-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptene-2-yloxy) acetic acids and derivatives
US3929872A (en) 1973-10-12 1975-12-30 Merck & Co Inc Indanacetic acid compounds
US4012524A (en) 1973-10-12 1977-03-15 Merck & Co., Inc. [1-Hydroxy-5-indanyloxy (or thio)]-alkanoic acids
US3976681A (en) 1973-10-12 1976-08-24 Merck & Co., Inc. [1,3-Dioxo-2-substituted and 2,2-disubstituted- indanyloxy (or thio] alkanoic acids
US4006180A (en) 1973-10-12 1977-02-01 Merck & Co., Inc. [1,3-Dihydroxy-2-substituted and 2,2-disubstituted-indanyloxy(or thio)]alkanoic acids
US3966966A (en) 1973-10-12 1976-06-29 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions and method of treatment employing 1,3-dioxo-2,2-disubstituted indanyloxy alkanoic acids
US3989749A (en) 1973-10-17 1976-11-02 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US3991087A (en) 1973-12-13 1976-11-09 Merck & Co., Inc. 8-Halo-11,12-secoprostaglandins
US3979361A (en) 1974-02-20 1976-09-07 Merck & Co., Inc. 2-Aminomethyl-6-trihalo-methylphenols
US3914253A (en) 1974-03-04 1975-10-21 Merck & Co Inc 5-Oxo-6-substituted-cyclopent-{8 f{9 -indole-2-carboxylic acids
US3931239A (en) 1974-04-03 1976-01-06 Merck & Co., Inc. 6-Oxo-7-substituted-6H-indeno-[5,4-b]furan(and thiophene)-carboxylic acids
US3958004A (en) 1974-04-23 1976-05-18 Merck & Co., Inc. Phenoxyacetic acid derivatives as uricosuric agents
US3928624A (en) 1974-04-25 1975-12-23 Merck & Co Inc Phenol compounds in treating pain, fever and inflammation
US3956374A (en) 1974-05-03 1976-05-11 Merck & Co., Inc. Aryl-oxo-heptenoic acids
US3974212A (en) 1974-05-22 1976-08-10 Merck & Co., Inc. [1-Hydroximino-2,2-disubstituted-5-indanyloxy-(or thio)]alkanoic acids
AT351182B (de) 1974-06-25 1979-07-10 Merck & Co Inc Verfahren zur herstellung von neuen 9-thia-, 9-oxothia- und 9-dioxothia- 11,12-secoprosta- glandinen
PL98342B1 (pl) 1974-07-30 1978-04-29 Sposob wytwarzania kwasu 1-keto-2-arylo-/lub tienylo/-2-podstawionego-indanyloksy-/lub tio/-5-alkanokarboksylowego
US4020177A (en) 1974-08-30 1977-04-26 Merck & Co., Inc. Substituted phenoxy-tridecanoic acids
US4055596A (en) 1974-09-13 1977-10-25 Merck & Co., Inc. 11,12-Seco-prostaglandins
US3991106A (en) 1974-09-13 1976-11-09 Merck & Co., Inc. 16-Ethers of 8-aza-9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins
US3984552A (en) 1975-02-24 1976-10-05 Merck & Co., Inc. 6-Oxo-7-substituted and 7,7-disubstituted-6H-indeno-[5,4-b]furan (and thiophene) carboxylic acids
JPS51116341A (en) 1975-04-04 1976-10-13 Automob Antipollut & Saf Res Center Detection apparatus for oil pressure
US4018802A (en) 1975-04-09 1977-04-19 Merck & Co., Inc. 9-Thia- and oxothia- and 9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins and processes
US4097504A (en) 1975-04-23 1978-06-27 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US4092414A (en) 1975-04-25 1978-05-30 Merck & Co., Inc. 3,4-Dihydrospiro-2H-1,3-benzoxazines and their use in treating edema, abnormal electrolyte retention, and inflammation
US4059602A (en) 1975-06-06 1977-11-22 Merck & Co., Inc. 8-Methyl-, phenyl-, or substituted phenyl-11,12-secoprostaglandins
US4059601A (en) 1975-06-06 1977-11-22 Merck & Co., Inc. 8-Halo-11,12-secoprostaglandins
US4061643A (en) 1975-06-18 1977-12-06 Merck & Co., Inc. Certain 16-aryloxy-11,12-seco-prostaglandins
US4296122A (en) 1975-07-09 1981-10-20 Merck & Co., Inc. 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-(acyl)benzofuran-2-carboxylic acids
US4087542A (en) 1975-07-09 1978-05-02 Merck & Co., Inc. 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-acyl benzofuran-2-carboxylic acids
US4181727A (en) 1975-07-09 1980-01-01 Merck & Co., Inc. 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-acyl benzofuran-2-carboxylic acids
US4044153A (en) 1975-08-01 1977-08-23 Merck & Co., Inc. Antiinflammatory 2-aminomethyl-6-trihalomethylphenols
US4203988A (en) 1975-11-12 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Pyridinyl ureas and pharmaceutical use
US4029816A (en) 1975-11-25 1977-06-14 Merck & Co., Inc. Substituted 2-aminomethyl-6-iodophenols
US4085211A (en) 1975-12-15 1978-04-18 Merck & Co., Inc. Pyrazinecarboxamides and processes for preparing same
US4070464A (en) 1976-02-19 1978-01-24 Merck & Co., Inc. Method of treating autoimmune diseases
US4085125A (en) 1976-03-22 1978-04-18 Merck & Co., Inc. 9-Thia-, 9-oxothia-, and 9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins and processes
US4128564A (en) 1976-03-22 1978-12-05 Merck & Co., Inc. 9-Thia- and oxothia- and 9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins
US4181661A (en) 1976-05-03 1980-01-01 Merck & Co., Inc. Derivatives of 2-iminothiazolidines and thiazolines
US4029803A (en) 1976-05-03 1977-06-14 Merck & Co., Inc. Method of treatment with 2-iminothiazolidines and thiazolines
US4059587A (en) 1976-05-24 1977-11-22 Merck & Co., Inc. Certain thiazolidine compounds
US4022794A (en) 1976-05-24 1977-05-10 Merck & Co., Inc. Novel analogs of prostaglandins with 4-oxo-thiazolidinyl nucleus and method of preparation thereof
US4054652A (en) 1976-06-15 1977-10-18 Merck & Co., Inc. Dihydro- and tetrahydro- iminothiazines
US4025625A (en) 1976-06-15 1977-05-24 Merck & Co., Inc. Imidazothiazines
NL7705652A (nl) 1976-06-15 1977-12-19 Merck & Co Inc 2-imino-3-aminothiazolidinen.
US4087526A (en) 1976-07-23 1978-05-02 Merck & Co., Inc. (3-Amino-5-substituted-6-fluoropyrazinoyl or pyrazamido)-guanidines and their derivatives bearing substituents on the guanidino nitrogens
US4111877A (en) 1976-07-29 1978-09-05 Air Products & Chemicals, Inc. Allyl esters of n-alkyl-omega-(alkyleneureido) amic acids and their synthesis and use in aqueous emulsion polymer systems
US4067980A (en) 1976-08-16 1978-01-10 Merck & Co., Inc. Spirobenzoxazinium salts, method of use and compositions thereof as antihypertensive agents
US4085117A (en) 1976-10-18 1978-04-18 Merck & Co., Inc. 6,7-Disubstituted-5-(acyl)benzofuran-2-carboxylic acids
US4100294A (en) 1976-12-06 1978-07-11 Merck & Co., Inc. 5-(Hydroxy (substituted) methyl)-2,3-dihydrobenzo furan-2-carboxylic acid and its derivatives
US4175203A (en) 1976-12-17 1979-11-20 Merck & Co., Inc. Interphenylene 11,12-secoprostaglandins
US4150235A (en) 1976-12-17 1979-04-17 Merck & Co., Inc. Interphenylene 11,12-secoprostaglandins
US4105769A (en) 1977-01-24 1978-08-08 Merck & Co., Inc. Inhibition of indoleamine-N-methyl transferase by 2-iminopyridines
US4087435A (en) 1977-02-17 1978-05-02 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-dioxothiaprostanoic acids
US4208413A (en) 1977-03-04 1980-06-17 Merck & Co., Inc. N-Pyrazinecarbonyl-N'-alkoxycarbonyl and N',N"-bis(alkoxycarbonyl)guanidines and processes for preparing same
US4115573A (en) 1977-03-04 1978-09-19 Merck & Co., Inc. N-pyrazinecarbonyl-N'-substituted-sulfamoylguanidine and processes for preparing same
US4112236A (en) 1977-04-04 1978-09-05 Merck & Co., Inc. Interphenylene 8-aza-9-dioxothia-11,12-secoprostaglandins
US4108859A (en) 1977-06-06 1978-08-22 The Dow Chemical Company Microbicidal (pyridinylamino) alkyl guanidines
US4115402A (en) 1977-06-17 1978-09-19 Merck & Co., Inc. 2,3-Dichloro-4-[(substituted-sulfonyl)-phenoxy]-acetic acids
US4196292A (en) 1977-06-29 1980-04-01 Merck & Co., Inc. 6-Substituted amiloride derivatives
US4229456A (en) 1977-07-18 1980-10-21 Merck & Co., Inc. Substituted naphthyridinones and processes for their preparations
US4133885A (en) 1977-07-18 1979-01-09 Merck & Co., Inc. Substituted naphthyridinones
US4536507A (en) 1977-07-26 1985-08-20 Merck & Co., Inc. Prostaglandin antagonists
US4093728A (en) 1977-08-18 1978-06-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Triazoloisoindoles
US4140776A (en) 1977-09-16 1979-02-20 Merck & Co., Inc. N-pyrazinecarbonyl-N'-acylguanidines
US4130566A (en) 1977-10-27 1978-12-19 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing 5-carboxy-2-acetylthiophene
US4127584A (en) 1977-11-11 1978-11-28 Merck & Co., Inc. 2,3-Substituted-1,2,5-thiadiazolium salt antimicrobials
US4267341A (en) 1977-11-23 1981-05-12 Merck & Co., Inc. Process for preparing 2,3-substituted-1,2,-isothiazolium salt antimicrobials
US4159279A (en) 1977-11-23 1979-06-26 Merck & Co., Inc. Nuclear substituted 2-hydroxyphenylmethanesulfamic acids
US4292430A (en) 1977-11-23 1981-09-29 Merck & Co., Inc. 2,3-Substituted-1,2-isothiazolium salt antimicrobials
US4166177A (en) 1977-12-27 1979-08-28 Merck & Co., Inc. Substituted 2,2-dioxo-1,2,3-benzoxathiazines
US4145551A (en) 1978-01-09 1979-03-20 Merck & Co., Inc. Pyrazine-2-carbonyloxyguanidines
US4401669A (en) 1978-01-27 1983-08-30 Merck & Co., Inc. 2,3-Dihydro-substituted-5-benzoyl benzofuran-2-carboxylic acids and their use in treating hypertension
US4189496A (en) 1978-02-16 1980-02-19 Merck & Co., Inc. 2,3-Dihydro-5-thienylmethyl and furylmethyl-6-substituted and 6,7-disubstituted-benzofuran-2-carboxylic acid
US4163781A (en) 1978-04-17 1979-08-07 Merck & Co., Inc. 3-Amino-N-[(phosphonoamino)iminomethyl]-6-halopyrazinecarboxamide compounds, compositions and methods of use
US4156005A (en) 1978-06-21 1979-05-22 Merck & Co., Inc. Derivatives of 1,2-benzisoxazoles
US4394515A (en) 1978-06-23 1983-07-19 Merck & Co., Inc. 10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,f]thiepin compounds
US4263207A (en) 1978-08-01 1981-04-21 Merck & Co., Inc. 10,11-Dihydrodibenzo[b,f][1,4]thiazepine carboxylic acids esters and amides thereof
US4190655A (en) 1978-08-28 1980-02-26 Merck & Co., Inc. Amiloride citrate
US4226867A (en) 1978-10-06 1980-10-07 Merck & Co., Inc. 3,3-Substituted spiro-1,2,4-benzothiadiazines
US4187315A (en) 1978-10-11 1980-02-05 Merck & Co., Inc. N-alkyl(and cycloalkyl)oxamic acid and derivatives as inhibitors of glycolic acid oxidase
US4178386A (en) 1978-10-11 1979-12-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of glycolic acid oxidase
US4207329A (en) 1978-10-11 1980-06-10 Merck & Co., Inc. Derivatives of glycolic and glyoxylic acid as inhibitors of glycolic acid oxidase
US4342782A (en) 1978-11-16 1982-08-03 Merck & Co., Inc. 1-(Substituted-aminoalkoxyphenyl)-2-methylene-1-alkanones, compositions and use thereof
US4390537A (en) 1978-11-16 1983-06-28 Merck & Co., Inc. 1-(Substituted-aminoalkoxyphenyl)-2-methylene-1-alkanones, compositions and use
US4282365A (en) 1978-11-24 1981-08-04 Merck & Co., Inc. Dibenz[b,e]oxepin compounds
US4249021A (en) 1979-02-26 1981-02-03 Merck & Co., Inc. Indanacetic acid compounds
US4246406A (en) 1979-03-27 1981-01-20 Merck & Co., Inc. Heterocyclic substituted pyrazinoylguanidines
US4224447A (en) 1979-03-27 1980-09-23 Merck & Co., Inc. Novel pyrazinecarboxamides and processes for preparing same
US4221790A (en) 1979-04-16 1980-09-09 Merck & Co., Inc. Substituted 2,2-dioxo-1,2,3-benzoxathiazines
US4233452A (en) 1979-05-03 1980-11-11 Merck & Co., Inc. Derivatives of glycolic and glyoxylic acid as inhibitors of glycolic acid oxidase
US4220654A (en) 1979-06-04 1980-09-02 Merck & Co., Inc. Cyclic imidazole cyanoguanidines
US4256758A (en) 1979-06-11 1981-03-17 Merck & Co., Inc. 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4537902A (en) 1979-06-11 1985-08-27 Merck & Co., Inc. 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4431660A (en) 1979-06-11 1984-02-14 Merck & Co., Inc. (4'-Biphenylyloxy and-thio-oxy)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones and a method of treating calcium oxalate renal lithiasis therewith
US4237144A (en) 1979-06-21 1980-12-02 Merck & Co., Inc. 2,3-Dihydro-2,6,7-trisubstituted-5-acylbenzofurans
US4291050A (en) 1979-06-21 1981-09-22 Merck & Co., Inc. 6,7-Disubstituted-2 or 2,2-substituted-5-substituted-1-indanones
US4237130A (en) 1979-06-21 1980-12-02 Merck & Co., Inc. 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-(substituted sulfonyl)benzofuran-2-carboxylic acids
JPS6034925B2 (ja) 1979-07-31 1985-08-12 帝人株式会社 持続性鼻腔用製剤およびその製造法
US4710513A (en) 1979-08-17 1987-12-01 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
US4567289A (en) 1979-08-17 1986-01-28 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
US4375475A (en) 1979-08-17 1983-03-01 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
US4459422A (en) 1979-08-17 1984-07-10 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
US4298743A (en) 1979-09-11 1981-11-03 Merck & Co., Inc. 4-(Substituted phenyl thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones
US4377588A (en) 1979-09-11 1983-03-22 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. 4-(Substituted thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4296237A (en) 1979-09-11 1981-10-20 Merck & Co., Inc. 4-(Pyridyl, piperazinyl and thiazolyl substituted thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones
US4379791A (en) 1979-09-11 1983-04-12 Merck & Co., Inc. 4-(Substituted thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4337354A (en) 1979-10-19 1982-06-29 Merck & Co., Inc. [(5,6,9a-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids, their analogs, esters, salts, and derivatives
US4356313A (en) 1979-10-19 1982-10-26 Merck & Co., Inc. [(5,6,9a-substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acid esters and their analogs, the parent acids and their salts
US4317922A (en) 1979-10-19 1982-03-02 Merck & Co., Inc. [(5,6,9a-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids and their analogs, esters, salts and derivatives
US4349561A (en) 1979-11-05 1982-09-14 Merck & Co., Inc. 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4448786A (en) 1979-11-05 1984-05-15 Merck & Co., Inc. 4-Naphthyl and substituted naphthyl-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones and their use as inhibitors of glycolic acid oxidase
US4432992A (en) 1979-11-05 1984-02-21 Merck & Co., Inc. 4-[5(and 4)-Substituted-2-thienyl]-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4342776A (en) 1979-11-05 1982-08-03 Merck & Co., Inc. 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4464363A (en) 1979-12-20 1984-08-07 Merck & Co., Inc. Ajuvants for rectal delivery of drug substances
US4260771A (en) 1979-12-20 1981-04-07 Merck & Co., Inc. Interphenylene 9-thia-11-oxo-12-azaprostanoic acid compounds
US4428959A (en) 1980-04-04 1984-01-31 Merck & Co., Inc. 4-Alkylsubstituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4309540A (en) 1980-05-19 1982-01-05 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazinyl-1,2,4-oxadiazoles
US4362724A (en) 1980-05-19 1982-12-07 Merck & Co., Inc. Method of treating edema and hypertension and pharmaceutical composition therefor in which the active ingredient comprises a novel substituted pyrazinyl-1,2,4-oxadiazole and a kaliuretic diuretic
US4356314A (en) 1980-06-30 1982-10-26 Merck & Co., Inc. [5,6,9A-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids, their analogs, esters, salts, and derivatives
US4277602A (en) 1980-07-02 1981-07-07 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(3,4-dihydro-6-substituted-1,3,5-truazin-2-yl)2-pyrazinecarboxamides
US4272537A (en) 1980-07-02 1981-06-09 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(4,4-disubstituted-6-substituted-1,3,5-triazin-2-yl)-2-pyrazinecarboxamides
US4317822A (en) 1980-07-02 1982-03-02 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(3,4-dihydro-6-substituted-1,3,5-triazin-2-yl)2-pyrazinecarboxamides
US4465850A (en) 1980-09-02 1984-08-14 Merck & Co., Inc. Treatment of brain injury due to gray matter edema with (indanyloxy) butanoic acids
US4389417A (en) 1980-09-05 1983-06-21 Merck & Co., Inc. Treatment of gray matter edema
US4312860A (en) 1980-10-24 1982-01-26 Regents Of The University Of California Lung surfactant compositions
US4394385A (en) 1980-11-21 1983-07-19 Merck & Co., Inc. Treatment of gray matter edema
US4316043A (en) 1980-12-19 1982-02-16 Merck & Co., Inc. [(5,6,9a-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids and their analogs, esters, salts and derivatives
US4337258A (en) 1980-12-29 1982-06-29 Merck & Co., Inc. 2,4-Dioxo-4-substituted-1-butanoic acid derivatives useful in treating urinary tract calcium oxalate lithiasis
US4431652A (en) 1980-12-29 1984-02-14 Merck & Co., Inc. 4-Hydroxy-5-substituted-3(2H)-isothiazolone-1,1-dioxide derivatives useful in treating urinary tract calcium oxalate lithiasis
US4428956A (en) 1980-12-29 1984-01-31 Merck & Co., Inc. 4-Hydroxy-5-substituted-3-(2H)-isothiazolone-1,1-dioxide derivatives useful in treating urinary tract calcium oxalate lithiasis
US4336397A (en) 1980-12-29 1982-06-22 Merck & Co., Inc. 2,4-Dioxo-4-substituted-1-butanoic acid derivatives useful in treating urinary tract calcium oxalate lithiasis
US4778897A (en) 1981-02-25 1988-10-18 Merck & Co., Inc. 6H-dibenz[b,e][1,4]oxathiepin compounds
US4582842A (en) 1981-02-25 1986-04-15 Merck & Co., Inc. Anti-asthmatic 6H-dibenz-[b,e] [1,4]oxathiepin derivatives, compositions, and method of use therefor
US4454132A (en) 1981-03-16 1984-06-12 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions of novel substituted pyrazinyl-1,2,4-oxadiazoles useful in the treatment of edema and hypertension
US4510322A (en) 1981-07-13 1985-04-09 Merck & Co., Inc. Indacrinone having enhanced uricosuric
US4420615A (en) 1981-08-24 1983-12-13 Merck & Co., Inc. Substituted pyridopyrimidines as gastric secretion inhibitors
US4463208A (en) 1981-12-30 1984-07-31 Merck & Co., Inc. Treatment of gray matter edema
US4425337A (en) 1981-12-30 1984-01-10 Merck & Co., Inc. Adjuvants for rectal delivery of drug
US4594349A (en) 1982-01-04 1986-06-10 Beyer Jr Karl H Hyperuretic agents
US4952582A (en) 1982-01-04 1990-08-28 Beyer Jr Karl H Pyrazinoylguanidine and derivatives thereof having few polar substituents and being useful as hyperuretic agents
US4663322A (en) 1982-01-04 1987-05-05 Beyer Jr Karl H Antihypertensive hyperuretic and saluretic agent combinations
US4389393A (en) 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4440740A (en) 1982-04-26 1984-04-03 Merck & Co., Inc. α-Keto aldehydes as enhancing agents of gastro-intestinal drug absorption
US4479932A (en) 1982-05-18 1984-10-30 University Of Florida Brain-specific drug delivery
US4540564A (en) 1982-05-18 1985-09-10 University Of Florida Brain-specific drug delivery
US4501729A (en) 1982-12-13 1985-02-26 Research Corporation Aerosolized amiloride treatment of retained pulmonary secretions
JPS6032714A (ja) 1983-08-01 1985-02-19 Teijin Ltd 鼻腔粘膜に適用するための安定化された粉末状薬学的組成物
US4699917A (en) 1983-09-26 1987-10-13 Merck & Co., Inc. Anti-asthmatic tetrazolyl 6H-dibenz-[B,E]-[1,4]-oxathiepin derivatives, compositions, and method of use therefor
US4596821A (en) 1984-05-01 1986-06-24 Merck & Co., Inc. Treatment of gray matter edema with 3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones
US4634717A (en) 1984-05-01 1987-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones, useful for treating persons with gray matter edema
US4680414A (en) 1984-05-01 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Substituted-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones
US4604403A (en) 1984-05-01 1986-08-05 Merck & Co., Inc. Use of substituted-3(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones for treating grey matter edema
US4605663A (en) 1984-05-01 1986-08-12 Merck & Co., Inc. Use of substituted-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones, for treatment of grey matter edema
US4605664A (en) 1984-05-01 1986-08-12 Merck & Co., Inc. Use of substituted-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones for treatment of grey matter edema
US4604394A (en) 1984-10-01 1986-08-05 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic compositions and method
US4805811A (en) 1985-03-29 1989-02-21 Aktiebolaget Draco Dosage device
US4754061A (en) 1985-06-04 1988-06-28 Merck & Co., Inc. Substituted (2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-5-yl)alkanoic acids, their derivatives and their salts
US4579869A (en) 1985-08-02 1986-04-01 Merck & Co., Inc. Substituted [(2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-5-yl)amino]alkanoic acids, their derivatives and their salts
US4654365A (en) 1985-09-26 1987-03-31 Merck & Co., Inc. 2,3-dihydro-5-(3-oxo-2-cyclohexen-1-yl)-2-benzofurancarboxylic acids, and their salts useful in the treatment of brain injury
US4604396A (en) 1985-09-26 1986-08-05 Merck & Co., Inc. [(2,3,9,9a-tetrahydro-3-oxo-9a-substituted-1H-fluoren-7-yl)oxy]ethanimidamides and [(2,3,9,9a-tetrahydro-3-oxo-9a-substituted-1H-fluoren-7-yl)oxy]ethanimidic acid hydrazides, their derivatives and their salts
US4719310A (en) 1985-12-23 1988-01-12 Merck & Co., Inc. Ester and amide substituted (2,3-dihydro-4-(3-oxo-1-cyclohexen-1-yl)phenoxy)alkanoic acids and their salts
US4625047A (en) 1985-12-23 1986-11-25 Merck & Co., Inc. Substituted (2,3-dihydro-4-(3-oxo-1-cyclohexen-1-yl)phenoxy) alkanoic acids, their derivatives and their salts
US4731472A (en) 1986-03-03 1988-03-15 Merck & Co., Inc. (5,6-dichloro-3-oxo-9A-propyl-2,3,9,9A-tetrahydrofluoren-7-yl)alkanoic acids and alkanimidamides
US4835313A (en) 1986-03-03 1989-05-30 Merck & Co., Inc. (5,6-dichloro-3-oxo-9α-propyl-2,3,9,9α-tetrahydrofluoren-7-yl) alkanimidamides
US4777281A (en) 1986-03-03 1988-10-11 Merck & Co., Inc. [3,4-dichloro-6,7,8,8a,9,10-hexahydro-6-oxo-8a-substituted-2-phenanthrenyl)oxy]-alkanoic acids and -ethanimidamides
US4699926A (en) 1986-04-04 1987-10-13 Merck & Co., Inc. Compounds useful in treating sickle cell anemia
US4731381A (en) 1986-04-04 1988-03-15 Merck & Co., Inc. Method of treating a person for sickle cell anemia
US4751244A (en) 1986-04-04 1988-06-14 Merck & Co., Inc. Compounds useful in treating sickle cell anemia
US4731473A (en) 1986-04-04 1988-03-15 Merck & Co., Inc. Compounds useful in treating sickle cell anemia
US4675341A (en) 1986-08-13 1987-06-23 Merck & Co., Inc. [(5,6-dichloro-3-oxo-9a-propyl-2,3,9,9a-tetrahydrofluoren-7-yl)oxy]ethanol and its derivatives
US4937232A (en) 1986-09-15 1990-06-26 Duke University Inhibition of protein kinase C by long-chain bases
US4769370A (en) 1986-09-24 1988-09-06 Merck & Co., Inc. (1,2-dichloro-8-oxo-5a-substituted-5a,6,7,8-tetrahydrodibenzofuran-3-yl)alkanoic acids and alkanimidamides
US4797391A (en) 1986-09-24 1989-01-10 Merck & Co., Inc. ((5,6-dichloro-3-oxo-9,9a-disubstituted-2,3,9,9a-tetrahydrofluoren-7-yl)oxy)alkanoic acids and alkanimidamides
US4731471A (en) 1986-11-03 1988-03-15 Merck & Co., Inc. (5,6-dichloro-3-oxo-2,3,9,9a-tetrahydrofluoren-7-yl)-alkanoic acids and alkanimidamides bearing novel functional 9a-substituents
US4731470A (en) 1986-11-03 1988-03-15 Merck & Co., Inc. [(5,6-dichloro-3-oxo-2,9a-alkano-2,3,9,9a-tetrahydro-1H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic acids and alkanimidamides
US4782073A (en) 1986-12-24 1988-11-01 Merck & Co., Inc. Amides of [(5,6-dichloro-3-oxo-9-alpha-substituted-2,3,9,9-alpha-tetrahydrofluoren-7-yl-oxyl]acetic acids, and pharmaceutical compositions thereof
US4771076A (en) 1987-06-01 1988-09-13 Merck & Co., Inc. [(2-substituted 1,2-dihydro-1-oxo-1H-inden-5-yl)oxy]alkanesulfonic acids and salts thereof
US4775695A (en) 1987-06-01 1988-10-04 Merck & Co., Inc. Substituted amidinoalkoxy and amidinoalkylamino indanones and salts thereof
US5132296A (en) 1987-08-14 1992-07-21 Cherksey Bruce D Membrane NA+ channel protein and related therapeutic compounds
US5242947A (en) 1988-02-10 1993-09-07 New York University Use of polyamines as ionic-channel regulating agents
US4894376A (en) 1988-02-26 1990-01-16 Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by hyperexcitability of neurons
US4923874A (en) 1988-07-21 1990-05-08 G. D. Searle & Co. Use of 8-azapurin-6-one derivatives for control of hypertension
US5100806A (en) 1989-03-24 1992-03-31 Macri James N Method for detecting Edwards syndrome
US4955371A (en) 1989-05-08 1990-09-11 Transtech Scientific, Inc. Disposable inhalation activated, aerosol device for pulmonary medicine
CA2063273C (en) 1989-07-11 2002-09-24 Bradley J. Benson Surfactant compositions and methods
US5707644A (en) 1989-11-04 1998-01-13 Danbiosyst Uk Limited Small particle compositions for intranasal drug delivery
US5215991A (en) 1990-01-26 1993-06-01 Allergan, Inc. Combination of selective alpha-adrenergic agonists and Na+ /H+ ex
DE4003272A1 (de) 1990-02-03 1991-08-08 Boehringer Ingelheim Kg Neue treibgasmischungen und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen
US5449682A (en) 1990-02-13 1995-09-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
US5182299A (en) 1990-03-19 1993-01-26 Brigham And Women's Hospital Treatment of osmotic disturbance with organic osmolytes
KR930701992A (ko) 1990-10-05 1993-09-08 웨인 알.조운즈 환자의 폐에 잔존하는 점액 분비물의 제거 방법
US5614216A (en) 1990-10-17 1997-03-25 The Liposome Company, Inc. Synthetic lung surfactant
EP0517573A1 (fr) 1991-06-05 1992-12-09 Synthelabo Compositions pharmaceutiques pour le traitement des affections des voies respiratoires
US5292498A (en) 1991-06-19 1994-03-08 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of treating lung disease with uridine triphosphates
DE69230613T2 (de) 1991-07-02 2000-12-28 Inhale Inc Verfahren und vorrichtung zum abgeben von medikamenten in aerosolform
US7105152B1 (en) 1991-12-18 2006-09-12 3M Innovative Properties Company Suspension aerosol formulations
JP3908269B2 (ja) 1991-12-18 2007-04-25 スリーエム カンパニー 懸濁エアゾール製剤
US5261538A (en) 1992-04-21 1993-11-16 Glaxo Inc. Aerosol testing method
US5312820A (en) 1992-07-17 1994-05-17 Merck & Co., Inc. Substituted carbamoyl and oxycarbonyl derivatives of biphenylmethylamines
DE4236237A1 (de) 1992-10-27 1994-04-28 Behringwerke Ag Prodrugs, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DK0612723T3 (da) 1993-02-20 1998-03-30 Hoechst Ag Substituerede benzoylguanidiner, fremgangsmåde til fremstilling, deres anvendelse som lægemiddel, som inhibitor af den cellulære Na+/H+-udbytning eller som diagnostikum samt lægemiddel med indhold deraf
US5384128A (en) 1993-03-02 1995-01-24 University Of Alabama Research Foundation Method of and compounds for treatment for cystic fibrosis
US5512269A (en) 1993-06-09 1996-04-30 Burroughs Wellcome, Co. Method of treating retained pulmonary secretions
DE69422306T4 (de) 1993-11-30 2000-09-07 G.D. Searle & Co., Chicago Substituierte pyrazolyl-benzolsulfonamide zur behandlung von entzündungen
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US6051576A (en) 1994-01-28 2000-04-18 University Of Kentucky Research Foundation Means to achieve sustained release of synergistic drugs by conjugation
AUPM411494A0 (en) 1994-02-25 1994-03-24 Central Sydney Area Health Service Method and device for the provocation of upper or lower airway narrowing and/or the induction of sputum
US5962477A (en) 1994-04-12 1999-10-05 Adolor Corporation Screening methods for cytokine inhibitors
US6190691B1 (en) 1994-04-12 2001-02-20 Adolor Corporation Methods for treating inflammatory conditions
US5538991A (en) 1994-09-14 1996-07-23 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides
US5522385A (en) 1994-09-27 1996-06-04 Aradigm Corporation Dynamic particle size control for aerosolized drug delivery
US5618557A (en) 1994-11-22 1997-04-08 E.R. Squibb & Sons, Inc. Prophylactic treatment of allergic contact dermatitis
US5544647A (en) 1994-11-29 1996-08-13 Iep Group, Inc. Metered dose inhalator
US5622163A (en) 1994-11-29 1997-04-22 Iep Group, Inc. Counter for fluid dispensers
US5656256A (en) 1994-12-14 1997-08-12 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of treating lung disease by an aerosol containing benzamil or phenamil
HU219899B (hu) 1995-04-14 2001-09-28 Glaxo Wellcome Inc. Inhalálóberendezés flutikaszon-propionát adagolására mért dózisban
US5908611A (en) 1995-05-05 1999-06-01 The Scripps Research Institute Treatment of viscous mucous-associated diseases
US5994336A (en) 1995-06-07 1999-11-30 Magainin Pharmaceuticals Inc. Method of inhibiting proliferation of cells by administering an aminosterol compound
US5635160A (en) 1995-06-07 1997-06-03 The University Of North Carolina At Chapel Hill Dinucleotides useful for the treatment of cystic fibrosis and for hydrating mucus secretions
US5628984A (en) 1995-07-31 1997-05-13 University Of North Carolina At Chapel Hill Method of detecting lung disease
US5855918A (en) 1995-09-12 1999-01-05 Genentech, Inc. Cystic fibrosis therapy
US6399585B1 (en) 1996-05-15 2002-06-04 Janet E. Larson In Utero treatment of CFTR-related deficiencies
US6015828A (en) 1996-05-31 2000-01-18 Cuppoletti; John Chemical modification of chloride channels as a treatment for cystic fibrosis and other diseases
US6071910A (en) 1996-12-05 2000-06-06 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of agents to treat eosinophil-associated pathologies
CN1262556C (zh) 1997-02-06 2006-07-05 印斯拜尔药品股份有限公司 特定的二核苷酸和它们作为粘膜纤毛清除和纤毛颤动频率调节剂的应用
US7223744B2 (en) 1997-02-10 2007-05-29 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation comprising dinucleoside polyphosphates and salts thereof
US6818629B2 (en) 1997-02-10 2004-11-16 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation comprising P1-(2'-deoxycytidine 5'-)P4-(uridine 5'-) tetraphosphate
US20010031244A1 (en) 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
EP1011688B1 (en) 1997-08-29 2005-02-02 The University of North Carolina at Chapel Hill Use of uridine 5'-diphosphate and analogs thereof for the treatment of lung diseases
US6153187A (en) 1997-09-02 2000-11-28 Insight Strategy & Marketing Ltd. Use of glycosaminoglycans degrading enzymes for management of airway associated diseases
US6159968A (en) 1998-01-15 2000-12-12 University Of Cincinnati Activation of chloride channels for correction of defective chloride transport
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
GB9807232D0 (en) 1998-04-03 1998-06-03 Univ Cardiff Aerosol composition
JP4633927B2 (ja) 1998-05-22 2011-02-16 インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 治療用ジヌクレオチドおよび誘導体
US6294188B1 (en) 1998-07-09 2001-09-25 Aviana Biopharm Inc. Methods involving changing the constitutive and stimulated secretions of the local reproductive system of women
JP4672143B2 (ja) 1998-08-04 2011-04-20 ヤゴテック アーゲー 医薬用エーロゾル製剤
US6458338B1 (en) 1998-09-22 2002-10-01 Aeropharm Technology Incorporated Amino acid stabilized medicinal aerosol formulations
US6136294C1 (en) 1998-09-22 2002-09-24 Aeropharm Technology Inc Amino acid stabilized medical aerosol formulation
EP1143896B1 (en) 1998-10-20 2006-12-13 The University of North Carolina at Chapel Hill Methods of hydrating the nasal mucosal surface
JP2002528412A (ja) 1998-10-27 2002-09-03 イェール ユニバーシティ 分泌通路を通る不適当に折り畳まれたタンパク質のコンダクタンス
US6926911B1 (en) 1998-12-22 2005-08-09 The University Of North Carolina At Chapel Hill Compounds and methods for the treatment of airway diseases and for the delivery of airway drugs
US6329034B1 (en) 1999-01-18 2001-12-11 Roger L. Pendry Label having tab member and methods for forming, applying and using the same
US6116234A (en) 1999-02-01 2000-09-12 Iep Pharmaceutical Devices Inc. Metered dose inhaler agitator
DE60015734D1 (de) 1999-02-26 2004-12-16 Inspire Pharmaceuticals Durham Verwendung von dinukleotidtriphosphaten, cytidindiphosphaten und adenindiphosphaten zur herstellung einer pharmazeutischen zubereitung zur förderung der schleimauthydratation
EP1183061B2 (en) 1999-06-05 2012-10-17 Innovata Biomed Limited Medicament delivery system
GB2353222B (en) 1999-06-23 2001-09-19 Cambridge Consultants Inhalers
US20040195160A1 (en) 1999-07-12 2004-10-07 Marine Desalination Systems, L.L.C. Hydrate-based reduction of fluid inventories and concentration of aqueous and other water-containing products
HK1047091B (en) 1999-07-19 2008-07-04 University Of North Carolina At Chapel Hill Pharmacologically active compounds with two covalently linked active principles (sodium channel blocker/p2y2 receptor agonist) for the treatment of mucosal surfaces
GB9920839D0 (en) 1999-09-04 1999-11-10 Innovata Biomed Ltd Inhaler
US6880555B1 (en) 1999-10-12 2005-04-19 Shl Medical Ab Inhaler
AUPQ344799A0 (en) 1999-10-15 1999-11-11 University Of Sydney, The Treatment of respiratory diseases and infections
US6297226B1 (en) 1999-10-15 2001-10-02 Neotherapeutics, Inc. Synthesis and methods of use of 9-substituted guanine derivatives
JO2178B1 (en) 1999-10-19 2003-04-23 اف . هوفمان لاروش ايه جي Treatment of emphysema using rar selective retinoid antagonists
NZ518401A (en) 1999-10-29 2004-01-30 Nektar Therapeutics Dry powder compositions having improved dispersivity
US6204270B1 (en) 1999-11-12 2001-03-20 Eyal S. Ron Ophthalmic and mucosal preparations
GB9928265D0 (en) 1999-12-01 2000-01-26 Innovata Biomed Ltd Inhaler
US6476048B1 (en) 1999-12-07 2002-11-05 Inotek Pharamaceuticals Corporation Substituted phenanthridinones and methods of use thereof
SE9904706D0 (sv) 1999-12-21 1999-12-21 Astra Ab An inhalation device
WO2001055390A1 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Human Genome Sciences, Inc. Human serpin polynucleotides, polypeptides, and antibodies
US7345051B2 (en) 2000-01-31 2008-03-18 Genaera Corporation Mucin synthesis inhibitors
US7171965B2 (en) 2000-02-01 2007-02-06 Valois S.A.S. Breath actuated dry powder inhaler and tape dose strip
GB0017839D0 (en) 2000-07-21 2000-09-06 Ici Plc Hydrogenation catalysts
US20040199456A1 (en) 2000-08-01 2004-10-07 Andrew Flint Method and apparatus for explaining credit scores
FR2813593B1 (fr) 2000-09-07 2002-12-06 Valois Sa Dispositif de distribution de produit fluide de type multidose
GB0026647D0 (en) 2000-10-31 2000-12-13 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
NZ525699A (en) 2000-11-20 2005-03-24 Biovitrum Ab Piperazinylpyrazines compounds as antagonists of serotonin 5-HT2 receptor
DE10101440B4 (de) 2001-01-15 2017-10-26 REMS-WERK Christian Föll und Söhne GmbH & Co. Preßzange
GB2377532B (en) 2001-07-11 2005-06-29 Sendo Int Ltd Communications devices operable to electronically process text data for representing characters of a text message, and methods for operating such devices
US20030135716A1 (en) 2002-01-14 2003-07-17 Gil Vinitzky Method of creating a high performance virtual multiprocessor by adding a new dimension to a processor's pipeline
US6858615B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
US6858614B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenolic guanidine sodium channel blockers
US6889690B2 (en) 2002-05-10 2005-05-10 Oriel Therapeutics, Inc. Dry powder inhalers, related blister devices, and associated methods of dispensing dry powder substances and fabricating blister packages
AU2003256755A1 (en) 2002-07-24 2004-02-09 Ptc Therapeutics, Inc. Ureido substituted benzoic acid compounds, their use for nonsense suppression and the treatment of diseases caused by such mutations
US20050227974A9 (en) 2002-08-01 2005-10-13 Euro-Celtique S.A. Aminoalkyl-substituted aryl compounds and their use as sodium channel blockers
US6903105B2 (en) 2003-02-19 2005-06-07 Parion Sciences, Inc. Sodium channel blockers
HUE047569T2 (hu) 2003-04-11 2020-04-28 Ptc Therapeutics Inc 1,2,4-oxadiazol-benzoesav vegyület és nonszensz szupresszióra történõ alkalmazása
EP1488819A1 (en) 2003-06-16 2004-12-22 Rijksuniversiteit te Groningen Dry powder inhaler and method for pulmonary inhalation of dry powder
US20050090505A1 (en) 2003-08-18 2005-04-28 Johnson Michael R. Methods of reducing risk of infection from pathogens
AU2004266704B2 (en) 2003-08-18 2012-02-23 Parion Sciences, Inc. Capped pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
US7375107B2 (en) 2003-08-18 2008-05-20 Parion Sciences, Inc. Alaphatic pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
JP2007502829A (ja) * 2003-08-18 2007-02-15 パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド 環状ピラジノイルグアニジンナトリウムチャネルブロッカー
US7745442B2 (en) * 2003-08-20 2010-06-29 Parion Sciences, Inc. Methods of reducing risk of infection from pathogens
US20090253714A1 (en) 2003-08-20 2009-10-08 Johnson Michael R Methods of reducing risk of infection from pathogens
DE10339710A1 (de) 2003-08-22 2005-03-17 Siemens Ag Verfahren zur Zulassungsanfrage zu einem Datenzugriff auf Nutzungs- und Zustandsdaten von Mobilfunkteilnehmern in einem Mobilfunknetz
US7499570B2 (en) 2004-03-02 2009-03-03 Siemens Corporate Research, Inc. Illumination invariant change detection
US6887597B1 (en) 2004-05-03 2005-05-03 Prestone Products Corporation Methods and composition for cleaning and passivating fuel cell systems
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7375102B2 (en) 2004-06-28 2008-05-20 Amgen Sf, Llc Tetrahydroquinazolin-4(3H)-one-related and tetrahydropyrido[2,3-D]pyrimidin-4(3H)-one-related compounds, compositions and methods for their use
CA2575670A1 (en) 2004-08-18 2006-03-02 Michael R. Johnson Aliphatic amide & ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
WO2006023617A2 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 Johnson Michael R Cyclic amide & ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
US20090324724A1 (en) 2004-08-18 2009-12-31 Parion Sciences, Inc. Soluble amide & ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
US7399766B2 (en) 2004-08-18 2008-07-15 Parion Sciences, Inc. Soluble amide & ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
EP2402323A3 (en) 2004-10-13 2012-05-30 PTC Therapeutics, Inc. Pyrazole or triazole compounds and their use for the manufacture of a medicament for treating somatic mutation-related diseases
JP2009221164A (ja) 2008-03-17 2009-10-01 Nitto Denko Corp 肺線維症処置剤
CN102600480B (zh) 2005-01-07 2015-07-22 阿尔尼拉姆医药品有限公司 RSV的RNAi调节及其治疗应用
JP4964469B2 (ja) 2005-01-14 2012-06-27 ガジック・テクニカル・エンタープライゼス 磁気ヘッド及びディスクをテストするための真空チャック・スピンスタンド
US20070021439A1 (en) 2005-07-25 2007-01-25 Parion Sciences, Inc. Methods of reducing risk of infection from pathogens with soluble amide and ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
US7807834B2 (en) 2005-08-03 2010-10-05 Parion Sciences, Inc. Capped pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
EP2036567A3 (en) 2005-12-06 2009-12-09 P2-Science APS Modulation of the P2Y2 receptor pathway
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0526240D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
AU2006331565A1 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in CFTR assays and methods therewith
CN101404980A (zh) 2006-01-24 2009-04-08 耐百生物制药有限公司 大分子微球的制备技术
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
EP2021797B1 (en) 2006-05-12 2011-11-23 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Compositions of n-ý2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl¨-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
PT2035004E (pt) * 2006-06-09 2012-11-21 Parion Sciences Inc Bloqueadores dos canais de sódio de pirazinoilguanidona substituída com fenilo que possuem actividade agonista beta
US20110195973A1 (en) 2006-06-09 2011-08-11 Parion Sciences, Inc. Cyclic substituted pyrazinoylguanidine sodium channel blockers possessing beta agonist activity
US8324218B2 (en) 2006-06-09 2012-12-04 Parion Sciences, Inc. Aliphatic pyrazinoylguanidine sodium channel blockers with beta agonist activity
AU2007294547A1 (en) * 2006-09-07 2008-03-13 Parion Sciences, Inc. Methods of enhancing mucosal hydration and mucosal clearance by treatment with sodium channel blockers and osmolytes
TW200819430A (en) * 2006-09-07 2008-05-01 Michael R Johnson Enhanced mucosal hydration and mucosal clearance by treatment with sodium channel blockers and osmolytes
CN101534813A (zh) * 2006-09-07 2009-09-16 帕里昂科学公司 通过使用钠通道阻断剂和渗透调节剂的治疗来增加粘膜水化和粘液清除的方法
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
US8288391B2 (en) 2007-04-03 2012-10-16 Parion Sciences, Inc. Pyrazinoylguanidine compounds for use as taste modulators
US20080293740A1 (en) 2007-04-03 2008-11-27 Parion Sciences, Inc. Method of treating acid-sensing ion channel mediated pain, cough suppression, and central nervous system disorders
JP2010527914A (ja) 2007-04-26 2010-08-19 クォーク ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド 呼吸器系への抑制性核酸分子の治療的送達
CN101687851B (zh) 2007-05-07 2013-02-27 诺瓦提斯公司 有机化合物
EP1997502A1 (en) 2007-06-01 2008-12-03 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Reconstituted surfactants having improved properties
AU2008279129A1 (en) 2007-07-24 2009-01-29 Nexbio, Inc. Technology for the preparation of microparticles
US8551534B2 (en) 2007-10-10 2013-10-08 Parion Sciences, Inc. Inhaled hypertonic saline delivered by a heated nasal cannula
EP2217249A4 (en) 2007-11-06 2011-10-12 Benaroya Res Inst INHIBITION OF VERSICAN WITH SIRNA AND OTHER MOLECULES
CL2008003651A1 (es) 2007-12-10 2009-06-19 Novartis Ag Compuestos derivados de 3,5-diamino-6-cloropirazinamida sustituida; composicion farmaceutica; combinacion farmaceutica; y uso en el tratamiento de una condición inflamatoria o alergica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias.
WO2009139948A1 (en) 2008-02-26 2009-11-19 Johnson Michael R Poly aromatic sodium channel blockers
NZ720282A (en) 2008-02-28 2017-12-22 Vertex Pharma Heteroaryl derivatives as cftr modulators
US8261047B2 (en) 2008-03-17 2012-09-04 Freescale Semiconductor, Inc. Qualification of conditional debug instructions based on address
EP2271621B1 (en) 2008-03-31 2013-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridyl derivatives as cftr modulators
AU2009248179A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 Novartis Ag 3,5-Diamino-6-chloro-pyrazine-2-carboxylic acid derivatives and their use as epithelial sodium channel blockers for the treatment of arway diseases
CA2727196A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Novartis Ag Organic compounds
US20100074881A1 (en) 2008-07-11 2010-03-25 Parion Sciences, Inc. Multiple nebulizer systems
PT2358680E (pt) 2008-10-23 2013-05-14 Vertex Pharma Formas sólidas de n-(4-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)-2- (trifluorometil)fenil)-4-oxo- 5-(trifluorometil)-1,4- dihidroquinolina-3-carboxamida
US20100316628A1 (en) 2008-12-09 2010-12-16 The General Hospital Corporation Agents and methods for treating respiratory disorders
EP2382197B1 (en) 2008-12-30 2016-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
WO2011156355A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Kainos Medicine, Inc. Production method of phenyl guanidine salts and their intermediates
KR20120017648A (ko) 2010-08-19 2012-02-29 삼성전자주식회사 디스플레이장치와, 디스플레이 패널의 구동방법
AR086745A1 (es) * 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
HUE032851T2 (en) 2011-06-27 2017-11-28 Parion Sciences Inc A chemically and metabolically stable dipeptide having strong sodium channel blocking activity
MX2014014648A (es) 2012-05-29 2015-09-04 Parion Sciences Inc Aminoamidas tipo dendrimero que poseen actividad bloqueadora del canal de sodio para el tratamiento de ojo reseco y otras enfermedades mucosas.
WO2014036445A2 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Johnson Michael R Novel mucolytic agents
KR20140047189A (ko) 2012-10-04 2014-04-22 이영시 칼슘 함량이 높은 홍시 재배용 친환경 비료 및 이를 이용한 홍시의 제배방법
US9650340B2 (en) 2012-11-15 2017-05-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-fluoro-N-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfoximine group
RU2018138195A (ru) 2012-12-17 2018-12-18 Пэрион Сайенсиз, Инк. Соединения 3,5-диамино-6-хлор-n-(n-(4- фенилбутил)карбамимидоил)пиразин-2-карбоксамида
SG10201708931XA (en) 2012-12-17 2017-12-28 Parion Sciences Inc Chloro-pyrazine carboxamide derivatives useful for the treatment of diseases favoured by insufficient mucosal hydration
SG11201601291QA (en) 2013-08-23 2016-03-30 Parion Sciences Inc Dithiol mucolytic agents
US9102633B2 (en) 2013-12-13 2015-08-11 Parion Sciences, Inc. Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds
US20150376145A1 (en) 2014-06-30 2015-12-31 Parion Sciences, Inc. Stable sodium channel blockers

Also Published As

Publication number Publication date
ES2778675T3 (es) 2020-08-11
MA35608B1 (fr) 2014-11-01
AU2012275502A1 (en) 2014-01-09
JP2021120408A (ja) 2021-08-19
MD20140008A2 (ro) 2014-06-30
SG10201605241PA (en) 2016-08-30
EA037741B1 (ru) 2021-05-17
BR112013033511A8 (pt) 2018-03-13
MX2013015046A (es) 2014-06-23
CY1116994T1 (el) 2017-04-05
US10752597B2 (en) 2020-08-25
PT2723722E (pt) 2016-01-07
EA201591978A1 (ru) 2016-05-31
PL2723722T3 (pl) 2016-03-31
CA2838251A1 (en) 2013-01-03
CY1122860T1 (el) 2021-05-05
US20170334864A1 (en) 2017-11-23
NZ619943A (en) 2016-02-26
IL229843A (en) 2016-10-31
IL248124B (en) 2020-11-30
HRP20151346T1 (hr) 2016-01-15
SMT201600057B (it) 2016-04-29
TW201730158A (zh) 2017-09-01
PH12013502599A1 (en) 2014-02-10
EP3693361A1 (en) 2020-08-12
AU2020273343A1 (en) 2020-12-17
SI2723722T1 (sl) 2016-01-29
UA118169C2 (uk) 2018-12-10
TWI699356B (zh) 2020-07-21
SI3034497T1 (sl) 2020-08-31
JP2018087252A (ja) 2018-06-07
AU2017208308A1 (en) 2017-08-17
LT3034497T (lt) 2020-04-10
KR20140041789A (ko) 2014-04-04
ECSP14013173A (es) 2014-03-31
EP2723722B1 (en) 2015-09-09
HUE025856T2 (en) 2016-04-28
CL2013003759A1 (es) 2014-08-08
BR112013033511B1 (pt) 2021-12-28
HK1226069A1 (en) 2017-09-22
ES2553788T3 (es) 2015-12-11
MD4574C1 (ro) 2019-01-31
PE20140849A1 (es) 2014-08-03
US8669262B2 (en) 2014-03-11
US20140107133A1 (en) 2014-04-17
HRP20200429T1 (hr) 2020-06-12
UY34161A (es) 2013-01-31
US11578042B2 (en) 2023-02-14
JP6010617B2 (ja) 2016-10-19
IL229843A0 (en) 2014-03-06
EP2723722A1 (en) 2014-04-30
TW201313690A (zh) 2013-04-01
DK2723722T3 (en) 2015-12-14
CN103764633A (zh) 2014-04-30
AU2019203085A1 (en) 2019-05-23
KR102120252B1 (ko) 2020-06-08
AR086745A1 (es) 2014-01-22
MD4574B1 (ro) 2018-06-30
MD20180023A2 (ro) 2018-09-30
CA2838251C (en) 2021-02-16
MX371300B (es) 2020-01-24
US20210024471A1 (en) 2021-01-28
RS54445B1 (sr) 2016-06-30
EP3034497B1 (en) 2019-12-18
IL248124A0 (en) 2016-11-30
SMT202000191T1 (it) 2020-05-08
US20130178482A1 (en) 2013-07-11
US9586910B2 (en) 2017-03-07
CN108033921A (zh) 2018-05-15
CO6862155A2 (es) 2014-02-10
EA023593B1 (ru) 2016-06-30
TW201920122A (zh) 2019-06-01
WO2013003386A1 (en) 2013-01-03
JP2023072065A (ja) 2023-05-23
EP3034497A1 (en) 2016-06-22
JP2014518268A (ja) 2014-07-28
PT3034497T (pt) 2020-03-27
CN103764633B (zh) 2017-03-15
AP2014007464A0 (en) 2014-02-28
CN108033921B (zh) 2021-07-20
EA201391730A1 (ru) 2014-05-30
MX349852B (es) 2017-08-16
JP2020055865A (ja) 2020-04-09
AU2012275502B2 (en) 2017-04-27
ZA201309337B (en) 2014-08-27
TWI564295B (zh) 2017-01-01
JP2016117773A (ja) 2016-06-30
BR112013033511A2 (pt) 2017-01-24
PL3034497T3 (pl) 2020-08-24
DK3034497T3 (da) 2020-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11578042B2 (en) 3,5-diamino-6-chloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexyl(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amino)ethoxy)phenyl)butyl)carbamimidoyl)pyrazine-2-carboxamide
US10233158B2 (en) Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds
EP3323812B1 (en) Arylalkyl-and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds
HK40035635A (en) 3,5-diamino-6-chloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexyl(2,3,4,5,6-penta-hydroxyhexyl)amino)ethoxy)phenyl)butyl) carbamimidoyl)pyrazine-2-carboxamide
HK1255811B (en) Arylalkyl-and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds
HK1226069B (en) 3,5-diamino-6-chloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexyl (2,3,4,5,6-penta-hydroxyhexyl)amino)ethoxy)phenyl)butyl) carbamimidoyl) pyrazine-2-carboxamide
NZ619943B2 (en) 3,5-diamino-6-chloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexyl (2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) amino) ethoxy) phenyl) butyl) carbamimidoyl) pyrazine-2-carboxamide