RS60297B1 - Kompozicija punjenja za lečenje lipoatrofije - Google Patents

Description

Opis

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na sastav koja sadrži agarozu i hijaluronsku kiselinu, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, i koja je korisna kao kompozicije za punjenje ili takozvani "filer" za korekciju gubitka volumena mekog tkiva. Sastav je pogodan za upotrebu u lečenju lipodistrofije i/ili patološke atrofije ili kao kozmetičko sredstvo, na primer za estetski tretman bora.

STANJE TEHNIKE

[0002] Lipodistrofija je bolest koju karakterišu abnormalna stanja masnog tkiva, koja uzrokuje preraspodelu masti u ljudskom telu i rezultirajuću formaciju delova koji imaju višak masti (hipertrofija) i/ili delove u kojima je primećen nedostatak takvih supstanci (atrofija).

[0003] Uzroci ove anomalije mogu biti genetske prirode, ili izazvani, na primer, neuhranjeno šć u ili unosom određenih lekova, obično antiretrovirusnih lekova za lečenje HIV infekcije.

[0004] Lipodistrofija uglavnom pogađa obraze, jagodice, vrat i ruke, izazivajuć i prerano starenje pogođenih područja sa posledičnim ošteć enjima, uglavnom estetskim ošte ć enjima.

[0005] Tehnika lipostrukture (ili lipofiling) predstavlja najčešć e koriš ć eni invazivni tretman među najefikasnijim metodama koje se trenutno koriste za lečenje ove bolesti. Ovo je tehnika koja omoguć ava upotrebu telesne masti pacijenta kao prirodnog materijala za punjenje. Da bi se osigurali dugotrajni rezultati, presađeni masni materijal mora biti u stanju da opstane u novom okru ženju, a da ne izazove štetne efekte na organizam. Štaviše, materijal se mora uzimati na način koji je najmanje traumatičan za pacijenta, koriste ć i na primer male špriceve sa aspiracijom niskog pritiska. Generalno, sakupljeni masni materijal se prvo podvrgne procesima prečišć avanja (uključuju ć i centrifugiranje i slične procese) pre transplantacije. Transplantacija se vr ši formiranjem više slojeva, preduzimajuć i posebne mere koje omoguć avaju presađenom tkivu da poprimi strukturne karakteristike okolnog tkiva.

[0006] Kao alternativa ili kao dodatak hirurškoj tehnici koja je gore opisana, lipodistrofija, posebno lipidodstrofija lica, se može tretirati lokalnim ubrizgavanjem sastava filera koji imaju odgovarajuć e karakteristike i hemijske strukture. Ovi fileri mogu da obezbede srednjoročno do dugoročno, ali ne trajno trajanje rezultata, što zahteva naknadne tretmane ponovnog punjenja. Vreme pomenutih tretmana za ponovno punjenje uglavnom varira u zavisnosti od brzine reapsorpcije kori šć enog materijala i stabilnosti postignutih rezultata tokom vremena.

[0007] S tim u vezi, sastavi filera koje su na bazi agaroze i/ili hijaluronske kiseline (ili u ovom poslednjem slučaju, uključujuć i njihovu natrijumovu so) su poznati u stanju tehnike. Međutim, koncentracija agaroze u ovim sastavima mora biti pod kontrolom i obično je manja od 2%, ili u nekim slučajevima manja od 2,5%. Fileri sa već om koncentracijom agaroze bi bili posebno korisni, posebno za poveć anje stabilnosti i trajanja rezultata postignutih nakon injekcije. Me đutim, visoke koncentracije agaroze zahtevaju naporne postupke ubrizgavanja i uzrokuju poveć anu rigidnost sastava za ubrizgavanje. Ova poveć ana rigidnost može, zauzvrat, izazvati neprijatne senzacije za pacijenta, pre svega u slučajevima u kojima su injektirana područja osetljiva područja poput usana ili jagodica.

[0008] Podnosioci prijave su ovde otkrili da kada se agaroza meša u koncentracijama između 2,6 i 5 težinski % sa hijaluronskom kiselinom u količinama između 0,1 i 4 težinski %, ili sa njenom farmaceutski prihvatljivom soli, vodeni sastav koji se može dobiti ima odlična svojstva filera, kao što ć e biti detaljnije opisano u nastavku.

[0009] Ovaj sastav se može primeniti u dubokom sloju kože, funkcionišuć i kao oslonac za tkivo koje se tretira, oslanjajuć i se na odgovaraju ć e tkivo, uglavnom koštano tkivo. Zahvaljuju ć i svojoj posebnoj strukturi i ponašanju in vivo, ovaj sastav otkriva dugotrajnu postojanost na mestu ubrizgavanja, odli čnu biokompatibilnost i održava karakterističnu mekoć u i elastičnost zbog kojih je posebno pogodan za tretman osetljivih područja ljudskog tela, poput jagodica i usana, na primer.

[0010] US 2004/0047912 A1 odnosi se na vodeni kompatibilni sastav gela polisaharida koji je okarakterisan time što sadrži mešavinu najmanje dva polisaharida od kojih je jedan može da se gelira hemijskim postupkom, a drugi toplotnim postupkom i upotreba takvog sastava za pripremu implantata. Sastav je karakterističan po tome što dalje sadrži ekstrakte biološkog tkiva i/ili aktivni farmaceutski princip sam ili u kombinaciji.

[0011] CN 101134784 A se odnosi na transplantat hijaluronske acid-agaroze, njegov postupak pripreme i primenu. Transplantat hijaluronske acid-agaroze navodno ima bioakivnost i ciljna svojstva hijaluronske kiseline, svojstva formiranja gela, poboljšanu biorazgradivost i određenu stabilnost.

[0012] Scanaro (Odontoiatria & Estetica, 2009) otkriva perioralne injekcije koristeć i agarozne sastave, agaroza u koncentracijama između 1,5% i 2,5% je pogodna za injekciju. Varoni (Connective Tissue Research, 2012) izveštava o posebnim poteškoć ama koriš ć enja agaroznih gelova za potrebe injekcije i kaže da bi za postizanje idealnih reoloških parametara agaroza trebalo da bude čak niža od koncentracije koju je predaje Scarano, po moguć nosti 1,5%.

SUŠTINA PRONALASKA

[0013] U prvom aspektu, pronalazak se odnosi na sastav filera koji se sastoji od:

a) agaroze u količini između 2,6% i 5 težinski %;

b) hijaluronske kiseline ili njene farmaceutski prihvatljive soli u količini između 0,1% i 4 težinski %;

c) Fosfatnog puferskog rastvora (PBS)

d) opciono bar jednog proteina ili aminokiseline.

[0014] U daljem aspektu, pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje gore pomenutog sastava filera, pri čemu navedeni postupak sadrži: a) pripremu vodenog rastvora agaroze i vodenog rastvora hijaluronske kiseline ili njene farmaceutski prihvatljive soli, b) dovođenje dva rastvora na temperaturu blizu njihovih tačaka gela; c) mešanje dva rastvora navedena u koraku b homogenizacijom radi stvaranja sastava i d) pravljenje dobijenog sastava izoosmolarnim u odnosu na krvnu plazmu subjekta koji se tretira, dodavanjem fosfatnog puferskog fiziološkog rastvora (PBS).

[0015] Sastav dobijen (ili koji se može dobiti) pomoć u naznačenog postupka ima unutrašnju strukturu koja sadrži preseke između molekula agaroze i komponente hijaluronske kiseline, što omoguć ava da se kompozicija ubrizgava i da obavlja željenu funkciju filera, kako je opisano detaljno ovde u nastavku.

[0016] U dodatnom aspektu, pronalazak se odnosi na ovaj sastav za upotrebu kao lek, posebno za upotrebu u lečenju atrofije.

[0017] Konačno, aspekt ovog pronalaska se sastoji se od upotrebe ovog sastava filera kao kozmetičko sredstvo za upotrebu u tretmanu područja ljudskog tela, po moguć nosti lica ili ruku, pogođenih mrljama na koži, deficitom dermisa kože ili volumetrijskim slabljenjem.

DETALJAN OPIS

[0018] Ako nije drugačije određeno, "težinski procenat (%)" se odnosi na težinu pojedinačne komponente u odnosu na ukupnu težinu sastava.

[0019] Izraz "komponenta hijaluronske kiseline" treba da označi hijaluronsku kiselinu i/ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, poželjno natrijumovu so.

[0020] Izraz alkalni hlorid ili fosfat je zamišljen kao hloridna so, fosfat ili fosfatna kiselina alkalnog metala, uključujuć i na primer: natrijum, kalijum i slično.

[0021] Povoljno, zahvaljujuć i svojoj određenoj koncentraciji agaroze, ovaj sastav filera omogu ć ava postizanje spore apsorpcije u ljudskom telu, što se pretvara u produženo vreme trajanja filera na mestu ubrizgavanja, omoguć avaju ć i smanjenje ili čak eliminaciju naknadnih tretmana za dopunjavanje. Zapravo, podnosioci zahteva su iznenađujuć e otkrili da kada se agaroza koristi u količinama između 2,6% i 5 težinski %, povezanost sa hijaluronskom kiselinom ili njenom farmaceutski prihvatljivom soli uzrokuje fizičku interakciju između dve komponente, zbog čega je moguć e dobiti konačan sastav koji ima efekat punjenja i određeno in vivo ponašanje. Zapravo, agaroza i komponenta hijaluronske kiseline imaju tendenciju da formiraju presečnu strukturu, u kojoj se presecaju jedna sa drugom, što karakteriše pronalazak i pruža odlična svojstva u smislu viskoznosti i injektibilnosti. Štaviše, in-vivo, hijaluronska kiselina se brzo apsorbuje u organizmu i ta presečna struktura sa agarozom ostaje. Preostala (agaroza) struktura tako poprima fizički oblik koji pokazuje kanale ili tunele (prethodno zauzete hijaluronskom kiselinom) i razlikuje se od oblika koji bi agaroza imala ako bi se ubrizgavala sama, bez kombinacije sa hijaluronskom kiselinom. Ovi kanali omoguć avaju ubrizgavanom fileru poveć anu elastičnost, visok stepen meko ć e i visok nivo bioraspoloživosti, što inače nije mogu ć e postić i ubrizgavanjem same agaroze u navedenim koncentracijama. Dalje, ovaj sastav filera pokazuje sporu apsorpciju i nudi odlične rezultate u pogledu mekoć e i elastičnosti i kada se koristi u kozmetičkim hirurškim zahvatima koji uključuju lice ili posebno osetljiva područja.

[0022] U jednom izvođenju, sastav sadrži agarozu u količinama između 2,6 i 4 težinski %, još poželjnije između 3 i 3,6 težinski %. Agaroza je linearni polimer sastavljen od naizmeničnih jedinica D-galaktoze i 3,6-anhidro-L-galaktoze povezane glikozidnim vezama. Komercijalno je dostupan i mo že se direktno koristiti bez posebnih postupaka, poput prečišć avanja ili sličnih postupaka.

[0023] Što se tiče hijaluronske kiseline (CAS br. 9004-61-9), to je nerazgranati glikozaminoglikan, dobijen kondenzacijom hiljada disaharidnih jedinica sa činjenih od ostataka glukuronske kiseline i nacetilglukozamina.

[0024] U ovom sastavu, hijaluronska kiselina može biti prisutna kao takva i/ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli, koja je namenjena kao so koja je pogodna za in vivo davanje. S tim u vezi, po željne farmaceutski prihvatljive soli hijaluronske kiseline se sastoje od soli alkalnih metala, a posebno je pogodan natrijum hijaluronat (CAS br.9067-32-7).

[0025] U svakom slučaju, hijaluronska komponenta (kiselina ili so) je prisutna u količinama koje mogu varirati između 0,1 i 4 težinski %, poželjno između 0,4 i 0,8 težinski %.

[0026] Visoke koncentracije hijaluronske komponente mogu dovesti do neispravne solubilizacije, dok bi se koncentracije niže od 0,2 težinski % pokazale kao mala prednost za realizaciju efikasne presečne strukture sa agarozom.

[0027] Treba naglasiti da, bez spomenute hijaluronske komponente, ako se koristi u ovde navedenim koncentracijama (tj. 2,6-5%), sama agaroza bi se slabo ubrizgavala (uglavnom zbog njene strukturne krutosti) i slabo podnošljiva od strane subjekta (prvenstveno zbog njegove krutosti). Međutim, ovaj sastav dozvoljava ubrizgavanje visokih koncentracija agaroze (čak i već e od 2,5%), postižu ć i povoljne efekte u pogledu mekoć e, trajanja tokom vremena i biokompatibilnosti u poređenju sa poznatim filerima iz prethodnog stanja tehnike. Štaviše, činjenica da agaroza in vivo ima tunele ili kanale može biti korisna i u smislu da služi kao sredstvo za upotrebu drugih supstanci kao što su proteini i aminokiseline, kao što je detaljno opisano u tekstu dole.

[0028] Sastav sadrži najmanje jedan protein ili aminokiselinu.

[0029] Sastav filera poželjno sadrži najmanje jedan protein ili jednu aminokiselinu u količinama koje mogu varirati od 0,01% do 0,6 težinski % a vrednosti između 0,02 i 0,15% su posebno poželjne.

[0030] U jednom izvođenju, kompozicija filera ovog pronalaska sadrži proteinsku smolu, poželjno u količinama između 0,01 i 0,1 težinski %, još poželjnije između 0,01 i 0,04 %. Prisustvo ovog proteina omoguć ava pove ć anje osetljivosti tkiva u blizini mesta ubrizgavanja, obezbeđuju ć i ve ć u in vivo stabilnost i samim tim duže trajanje postignutih kozmetičkih i/ili terapijskih rezultata. U jednako poželjnom rešenju, sastav može da sadrži, pored ili umesto proteina, bar jednu prirodnu aminokiselinu. Prisustvo najmanje jednog jedinjenja aminokiselina je korisno posebno za poveć anje biokompatibilnosti ubrizgavanog sastava, istovremeno omoguć avaju ć i smanjenje neželjenih pojava povezanih sa migracijom ubrizgavanog filera. Sastav poželjno sadrži najmanje jednu aminokiselinu odabranu između sledeć eg:

izoleucin u procentima od 0,25% ili nižim

leucin u 0,4% ili nižim procentima

glicin u 0,4% ili nižem procentu

alanin u 0,3% ili nižem procentu

valin u procentima 0,25% ili nižim

lizin u 0,5% ili nižem procentu

serin u 0,35% ili nižem procentu.

[0031] U daljem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za pripremanje sastava filera koji je ovde naveden, pri čemu navedeni postupak sadrži:

a) pripremu vodenog rastvora agaroze i vodenog rastvora hijaluronske kiseline ili njene farmaceutski prihvatljive soli,

b) dovođenje ova dva rastvora na temperaturu blizu njihovih tačaka gela,

c) mešanje dva rastvora navedena u koraku b homogenizacijom radi stvaranja sastava i d) pravljenje dobijenog sastava izo-osmolarnim u odnosu na krvnu plazmu subjekta koji se tretira, dodavanjem fosfatnog puferskog fiziološkog rastvora (PBS).

[0032] Vodeni rastvori agaroze i hijaluronske komponente navedene u koraku a se mogu dobiti upotrebom deionizirane ili destilovane vode, ili po moguć nosti vode za ubrizgavanje, zami šljene kao sterilna voda, bez bakterija i poznate u ovom sektoru. U poželjnom izvođenju, pomenuti rastvori se pripremaju rastvaranjem dve komponente u vodi na temperaturi vi šoj od 50°C, poželjno između 70 i 90°C. Koncentracija dva dobijena rastvora po moguć nosti se kre ć e između 0,01% i 5%, naročito su poželjne koncentracije između 0,1 i 4%.

[0033] Jednom kada su dobijeni rastvori navedeni u koraku a, ohlađeni su do temperature blizu temperature geliranja, tako da se obezbedi efikasna interakcija dve komponente tokom sledeć eg koraka homogenizacije.

[0034] U poželjnom izvođenju, dva rastvora se hlade do temperature koja je između 30°C i 50°C, poželjnije između 35°C i 45°C.

[0035] Temperature niže od 30°C bi dovele do očvršćavanja masa, što bi dovelo u opasnost njihovo mešanje, dok bi se temperature već e od 50°C pokazale da su predaleko od temperature geliranja rastvora.

[0036] Hlađenje vodenih rastvora agaroze i hijaluronske kiseline (ili soli) prema koraku b, se mo že izvršiti korišć enjem tehnika poznatih stručnjacima, kao što je Peltier-ov tip potopnog hladnjaka.

[0037] Kad se ohlade, dva rastvora se mešaju zajedno (korak c) tako da se dobije homogena smeša, definisana kao da ima statistički identičan sastav u svakoj tački prostora.

[0038] Homogenost smeše je potrebna da se omoguć i fizička interakcija dveju komponenti i da se dobije čvrsta presečna struktura koja karakteriše sadašnji sastav filera. Homogenizacija se odvija korišć enjem homogenizatora poznatih u struci, na primer rotacionih me šalica, ultrazvučnih sondi ili koloidnih mlinova.

[0039] U poželjnom izvođenju, navedeni korak se odvija upotrebom ultrazvučnog homogenizatora, jer omoguć ava postizanje odličnih rezultata u pogledu homogenosti u kratkim vremenskim intervalima.

[0040] Korak c se obično odvija na temperaturi između 20 i 35°C.

[0041] Jednom kada je dobijena homogena smeša dve agarozne i hijaluronske komponente, ovaj postupak sadrži korak za podešavanje osmolarnosti navedene smeše, tako da se konačni sastav čini izoosmolarnim u odnosu na krvnu plazmu subjekta koji treba da se tretira (korak d). Ovaj korak je posebno važan za omoguć avanje sastava, kada se in vivo, veže sa tkivima pored mesta ubrizgavanja, smanjujuć i reakcije odbrane i odbacivanja na delu ljudskog tela. Osmolarnost je fizi čko merenje koje je poznato stručnjaku, merenje koncentracije hemijskih rastvora na osnovu ukupnog broja molekula i jona prisutnih u litri rastvora. Izraz "izo-osmolarni" ima za cilj da ukaže na činjenicu da predmetni sastav ima uglavnom isti sadržaj jona kao i krvna plazma.

[0042] S tim u vezi, smeša dobijena u koraku c je dopunjena alkalnim solima, a alkalne soli su hloridi i fosfati prisutni u PBS-u. Koncentracije ovih vodenih rastvora mogu pogodno da variraju izme đu 0,5 i 0,9% u slučaju hloridne soli i između 0,1 i 0,4% u slučaju fosfatne soli.

[0043] Hlorid se poželjno bira između: NaCl, KCI i njihovih smeša, dok se fosfat poželjno sastoji od natrijum-fosfata (Na3PO4) i/ili natrijum-fosfata natrijuma (NaH2PCO4). Dodaje se rastvor poznat u struci kao „fiziološki rastvor puferiran fosfatima“ (PBS), pri čemu se ovaj rastvor definiše kao vodeni fiziološki rastvor koji sadrži date količine natrijum-hlorida, natrijum-fosfata i verovatno kalijum hlorida. Pomenuti rastvor se može pripremiti (obično po potrebi) ili se lako može kupiti na tržištu spreman za upotrebu.

[0044] Vodeni rastvor koji sadrži gore navedene soli se može dodati jednostavnim mešanjem, na temperaturi koja uglavnom sadrži između oko 15°C i 35°C.

[0045] U jednom izvođenju, ovaj postupak takođe obuhvata naredni korak e drobljenja strukturiranog gela dobijenog u koraku d. Drobljenje se može odvijati metodama poznatim u sektoru, koje obično uključuju upotrebu sita koja se smanjuju po veličini mrežice i slično. Na ovaj način, dobijeni sastav se može dobiti u obliku mikrogranula, koje su posebno pogodne u slučaju da neko želi da upotrebi uređaje za ubrizgavanje opremljene, na primer, iglama vrlo malih prečnika.

[0046] Predmetni postupak omoguć ava dobijanje konačnog sastava koji sadrži agarozu (u visokim koncentracijama) međusobno povezanu molekulima hijaluronske komponente koja u suštini funkcioniše kao sredstvo za klizanje. S tim u vezi, treba napomenuti da bi se sastav koji sadr ži samo agarozu u materijalu koji se ubrizgava sastojao od snažno solvativnih agaroznih kockica, sa kratkim i čvrstim vezama, dok ako bi se kao jedini proizvod koristila samo hijaluronska kiselina ili njene soli dobio bi se materijal za ubrizgavanje koji se lako disperguje i tako brzo apsorbuje. Obe situacije bi dovele do filera koji je teško iskoristiti zbog prejakog nivoa krutosti ili zbog prekratke trajnosti na mestu. Međutim, zahvaljujuć i fizičkoj interakciji između dve komponente u skladu sa ovim pronalaskom, moguć e je dobiti proizvod koji sadrži agarozu u količinama između 2,6% i 5 težinski %, i koji kada se jednom ubrizga, može da se spoji sa okolnim tkivima, sprečavajuć i neželjene efekte migracije ili nestabilnosti.

[0047] Dalje, ova struktura nudi pacijentu oseć aj meko ć e i udobnosti, što zajedno sa velikom bioraspoloživošć u i trajanjem tokom vremena čini sastav dobijen ovim postupkom posebno korisnim za lečenje lipoatrofije ili za korekciju mrlja izazvanih atrofijom kože (za na primer bore) ili volumetrijskim slabljenjem kože, takođe na osetljivim mestima kao što su usne ili jagodice.

[0048] Kao što je gore naznačeno, ovaj filer se može koristiti kao kozmetičko sredstvo i kao terapeutsko sredstvo. Sastav ovog pronalaska se može tipično davati subjektu ili pacijentu ubrizgavanjem direktno u duboki sloj kože, funkcionišuć i kao oslonac za taj isti sloj, oslanjaju ć i se na odgovarajuć e potporno tkivo, na primer koštano tkivo.

[0049] Kao primer, u slučaju popunjavanja volumetrijskih deficita izazvanih atrofijom lica tokom antiretrovirusnog lečenja HIV-pozitivnih pacijenata, filer se ubrizgava u subdermalnu ko žu, oslanjajući se na primer preko površine jagodice. Iako ima visoku koncentraciju agaroze, filer se lako distribuira zahvaljujuć i prisustvu hijaluronske komponente i na taj način optimizira njegove estetske potporne funkcije.

[0050] Zbog toga se u drugom aspektu pronalazak odnosi na ovaj sastav za upotrebu kao lek, posebno kao sredstvo za punjenje za upotrebu u lečenju lipodistrofije, po moguć nosti atrofije. Sastav je pogodan za upotrebu u lečenju lipoatrofije lica, još poželjnije kod HIV pozitivnih pacijenata koji su podvrgnuti antiretrovirusnoj terapiji, a to je upravo ono što određuje promene u distribuciji masnog tkiva.

[0051] U daljem aspektu, pronalazak se odnosi na upotrebu ovog sastava kao sredstva za kozmetičko punjenje, pogodno za upotrebu u lečenju mrlja na koži izazvanih kožnom ili potkožnom atrofijom, uključujuć i na primer bore ili gubitak volumena koji utiču na meka tkiva.

[0052] Posebno, ovaj filer je pogodan za tretiranje površinskih, srednjih, srednje-dubokih bora i dubokih bora, i uopšte za sve estetske tretmane koji su potrebni da se zahvać eno područje podmladi ili poboljša njegov izgled. Poželjno, ovaj sastav je koristan kao filer sa efektom punjenja za poveć ani volumen jagodica i usana, ili za popunjavanje nasolabijalnih nabora ili za preure đivanje brade i vilice. Sastav se može koristiti i kao kozmetičko sredstvo za preoblikovanje ruku ili generalno kao kozmetičko sredstvo za područja ljudskog tela koja su pogođena gubitkom volumena mekih tkiva.

Claims (11)

Patentni zahtevi

1. Kompozicija za punjenje za injektiranje koja se sastoji od:

a) agaroze u količini između 2,6% i 5 % po težini;

b) hijaluronske kiseline ili njene farmaceutski prihvatljive soli u količini između 0,1% i 4 % po težini;

c) fosfatno puferovanog fiziološkog rastvora; i

d) opciono najmanje jednog proteina ili aminokiseline.

2. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je farmaceutski prihvatljiva so natrijumova so hijaluronske kiseline.

3. Kompozicija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je agaroza prisutna u količini između 3 % i 3,6 % po težini.

4. Kompozicija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je prisutan najmanje jedan protein ili aminokiselina.

5. Kompozicija prema patentnom zahtevu 4, pri čemu je protein ili aminokiselina prisutna u količini između 0,01% i 0,6 % po težini.

6. Kompozicija prema patentnom zahtevu 4 ili 5, pri čemu se protein sastoji od resilina.

7. Postupak za pripremanje kompozicije za punjenje za injektiranje prema patentnim zahtevima od 1 do 6, pri čemu postupak obuhvata:

a) pripremu vodenog rastvora agaroze i vodenog rastvora hijaluronske kiseline ili njene farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu svaki rastvor ima tačku geliranja;

b) zagrevanje rastvora na temperaturama blizu njihovih tačaka geliranja;

c) mešanje rastvora homogenizacijom da se dobije kompozicija; i

d) dodavanje komoziciji, soli upotrebom rastvora fosfatnog fiziolo škog rastvora (PBS), čime se sastav čini izo-osmolarnim u odnosu na krvnu plazmu subjekta koji se tretira.

8. Postupak prema patentnom zahtevu 7, pri čemu su temperature između 30°C i 50°C.

9. Kompozicija prema patentnim zahtevima od 1 do 6, za upotrebu kao lek za lečenje atrofije.

10. Upotreba kompozicije prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 6 kao kozmetičko sredstvo.

11. Upotreba prema patentnom zahtevu 10, za tretman područja ljudskog tela zahvać enih mrljama na koži, deficitom dermisa kože ili slabljenjem volumetrije.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5