RS60352B1 - Dihidropirimidin-2-on jedinjenja i njihova medicinska upotreba - Google Patents

Dihidropirimidin-2-on jedinjenja i njihova medicinska upotreba

Info

Publication number
RS60352B1
RS60352B1 RS20200583A RSP20200583A RS60352B1 RS 60352 B1 RS60352 B1 RS 60352B1 RS 20200583 A RS20200583 A RS 20200583A RS P20200583 A RSP20200583 A RS P20200583A RS 60352 B1 RS60352 B1 RS 60352B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
substituted
formula
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Application number
RS20200583A
Other languages
English (en)
Inventor
Masahiro Yokota
Taku Ikenogami
Eiichi Watanabe
Noriyoshi Seki
Takayuki Sakai
Shingo Fujioka
Makoto Shiozaki
Katsunori Suwa
Yosuke Ogoshi
Masato Noguchi
Katsuya Maeda
Original Assignee
Japan Tobacco Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Japan Tobacco Inc filed Critical Japan Tobacco Inc
Publication of RS60352B1 publication Critical patent/RS60352B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
    • C07C265/02—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/12—Organo silicon halides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na dihidropirimidin-2-on jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koji imaju inhibitorno dejstvo protiv Retinoid-srodnog orphan receptora gama (RORy), farmaceutske kompozicije koje sadrže isti, i njihove medicinske upotrebe.
OSNOVA TEHNIKE
[0002] RORγ je jedarni receptor koji je važan za diferencijaciju i aktivaciju Th17 ćelija. RORγt je takođe poznat kao splajs varijanta RORγ (ne-patentna literatura 1). RORγ i RORγt razlikuju se samo u njihovim N-terminalnim domenima, i dele isti ligand-vezujući domen i DNK-vezujući domen. Objavljeno je da je RORγ eksprimiran u drugim tkivima osim Th17 ćelija (ne-patentna literatura 1).
[0003] Inhibicijom RORγ diferencijacija i aktivacija Th17 ćelija se može inhibirati. IL-17 proizveden u Th17 ćelijama je uključen u indukciju različitih hemokina, citokina, metaloproteaza i drugih inflamatornih medijatora, i migracija neutrofila, stoga, inhibicija IL-17 može voditi inhibiciji takve indukcije i migracije (ne-patentna literatura 2 i 3).
[0004] RORγ je u adipoznim tkivima povezan sa regulacijom adipogeneze, i inhibicijom RORγ može se popraviti rezistencija na insulin (ne-patentna literatura 4).
[0005] Poznato je da su Th17 ćelije uključene u autoimune bolesti kao što je reumatoidni artritis, psorijaza, inflamatorna bolest creva kao što je Crohn-ova bolest i ulcerativni kolitis, multipla skleroza, sistemski eritemski lupus, ankilozni spondilitis, uveitis, reumatska polimijalgija, dijabetes tipa I, i bolest graft vs. domaćin; alergijske bolesti; suvo oko; i fibroza kao što je plućna fibroza i primarna bilijarna ciroza. Poznato je da su adipozna tkiva uključena u metaboličke bolesti.
[0006] Što se tiče reumatoidnog artritisa, na primer, objavljeno je da primena anti-IL-17 antitela može poboljšati oticanje i uništavanje zgloba povezano sa kolagen-indukovanim artritisom (nepatentna literatura 5). Dodatno, objavljeno je da se oticanje i uništavanje zgloba povezano sa kolagen-indukovanim artritisom može poboljšati u eksperimentima koji koriste IL- 17-deficijentne miševe (ne-patentna literatura 6).
[0007] Što se tiče psorijaze, objavljeno je da u kliničkoj studiji, primena anti-IL-17 antitela je efikasna u tretiranju psorijaze (ne-patentna literatura 7). Anti IL-17 antitela su plasirana na tržište za upotrebu kod psorijaze (ne-patentna literatura 8).
[0008] Što se tiče inflamatorne bolesti creva kao što je Crohn-ova bolest i ulcerativni kolitis, u modelu kolitisa indukovanog sa adaptivnim transferom T-ćelija, adaptivni transfer T-ćelija izvedenih iz RORγ-KO miševa nije povećao IL-17 u mukozi, čime se može suprimirati pojava kolitisa (ne-patentna literatura 9).
[0009] Što se tiče multiple skleroze, bolesno stanje mišjeg eksperimentalnog autoimunog encefalomijelitis modela koji je životinjski model multiple skleroze može se suprimirati kod RORγt-KO miševa (ne-patentna literatura 10).
[0010] Što se tiče sistemskog eritemskog lupusa, objavljeno je da se pojava GBM nefritisa u modelu koji je životinjski model glomerulonefritisa može inhibirati kod RORyt-KO miševa (nepatentna literatura 11). Nefritis povezan sa SLE može takođe biti suprimiran (ne-patentna literatura 12).
[0011] Što se tiče ankiloznog spondilitisa, objavljeno je da primena anti-IL-17 antitela je efikasna u tretiranju ankiloznog spondilitisa (ne-patentna literatura 13).
[0012] Što se tiče uveitisa, objavljeno je da primena anti-IL-17 antitela je efikasna u tretiranju uveitisa povezanog sa Behcet-ovom bolešću, sarkoidozom i Harada bolešću (ne-patentna literatura 7).
[0013] Što se tiče reumatska polimijalgija, efikasnost anti-IL-17 antitela u tretmanu reumatske polimijalgije trenutno se testira u kliničkoj studiji.
[0014] Što se tiče dijabetesa tipa I, bolesno stanje NOD miševa koje je model dijabetesa tipa I može se suprimirati primenom anti-IL-17 antitela (ne-patentna literatura 14).
[0015] Što se tiče bolesti graft vs. domaćin, objavljeno je u modelu transplanta kod miša da bi stopa preživljavanja i odbacivanja u domaćinu bila povećana transfekcijom RORγKO ćelija izvedenih iz miša (ne-patentna literatura 19).
[0016] Što se tiče alergijske bolesti kao što je astma, u OVA-senzitizovanom modelu, kod RORγ-KO miševa je pokazna atenuirana eozinofilna plućna inflamacija, smanjeni broj CD4+ limfocita, i smanjenje nivoa Th2 citokina/hemokina, odnosno, alergijska reakcija se može inhibirati kod RORγ-KO miševa (ne-patentna literatura 15).
[0017] Što se tiče suvog oka, objavljeno je da se Th17 ćelije povećavaju u životinjskom modelu suvog oka, i efikasnost anti-IL-17 antitela kod pacijenata sa suvim okom se trenutno testira u kliničkoj studiji (ne-patentna literatura 16).
[0018] Što se tiče fibroze, u modelu bleomicin-indukovane plućne fibroze koji je životinjski model plućne fibroze, primena anti-IL-17 antitela može inhibirati inflamaciju i fibrozu u plućima i može povećati preživljavanje životinje (ne-patentna literatura 17).
[0019] Što se tiče primarne bilijarne ciroze, objavljeno je da se povećavaju Th17 ćelije u oblasti lezije kod pacijenta sa primarnom bilijarnom cirozom, i efikasnost antitela protiv IL-23 koji aktivira Th17 se trenutno testira u kliničkoj studiji (ne-patentna literatura 18).
[0020] Što se tiče metaboličke bolesti, insulinska rezistencija koja je indukovana ishranom sa visokim sadržajem masti može se suprimirati kod RORγ KO miševa (ne-patentna literatura 4).
[0021] Na osnovu ovih nalaza, smatra se da su RORγ antagonisti korisni za prevenciju ili tretiranje autoimune bolesti kao što je reumatoidni artritis, psorijaza, inflamatorna bolest creva kao što je Crohn-ova bolest i ulcerativni kolitis, multipla skleroza, sistemski eritemski lupus, ankilozni spondilitis, uveitis, reumatska polimijalgija, dijabetes tipa I, i bolest graft vs. domaćin; alergijske bolesti kao što je astma; suvo oko; fibroza kao što je plućna fibroza i primarna bilijarna ciroza; i metaboličke bolesti kao što je dijabetes.
Spisak ne-patentne literature
[0022]
[ne-patentna literatura 1] Anton.2009 NRS 7, 1-32
[ne-patentna literatura 2] Koenders et al.2006 Ann Rheum Dis 65 (Suppl III), iii29-iii33
[ne-patentna literatura 3] Carsten et al.2007 J Allergy Clin Immunol 120, 247-54
[ne-patentna literatura 4] Bettina et al.2011 EMBO Mol Med 3, 1-15
[ne-patentna literatura 5] Hilde et al.2009 Arthritis Research & Therapy 11: R<12>2 [ne-patentna literatura 6] Susumu et al.2003 J. Immnol 171, 6173-6177
[ne-patentna literatura 7] Wolfgang et al.2010 Sci Transl Med 2, 52ra72
[ne-patentna literatura 8] Sanford et al. Drugs (2015) 75: 329-338
[ne-patentna literatura 9] Moritz et al.2009 Gastroenterology 136, 257-67
[ne-patentna literatura 10] Ivaylo et al.2006 Cell 126, 1121-1133
[ne-patentna literatura 11] Oliver et al.2011 J Am Soc Nephrol 22: 472-483
[ne-patentna literatura 12] Jose et al.2010 Curr Opin Rheumatol 22, 499-503
[ne-patentna literatura 13] Dominique et al. Lancet 2013, 382(9906): 1705
[ne-patentna literatura 14] Juliet et al.2009 Diabetes 58: 1302-1311
[ne-patentna literatura 15] Korakhen et al.2007 J. Immnol 178, 3208-18
[ne-patentna literatura 16] ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01250171
[ne-patentna literatura 17] Su et al.2011 J. Immnol 187
[ne-patentna literatura 18] ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01389973
[ne-patentna literatura 19] Fulton LM et al.2012 J.Immunol 15; 189(4): 1765-1772
REZIME PRONALASKA
[0023] Cilj predmetnog pronalaska je obezbeđivanje dihidropirimidin-2-on jedinjenja ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli koji imaju inhibitorno dejstvo protiv RORγ, farmaceutskih kompozicija koje sadrže iste, i njihove medicinske upotrebe.
[0024] Naročito, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja koja bi inhibirala diferencijaciju i aktivaciju T helper 17 (Th17) ćelija sa inhibitornom aktivnošću za Retinoid-srodni orphan receptor gama: RORγ i inhibirala proizvodnju interleukina-17 (IL-17).
[0025] Predmetni pronalazak je takođe usmeren na obezbeđivanje sredstva za sprečavanje ili tretiranje autoimune bolesti kao što je reumatoidni artritis, psorijaza, inflamatorna bolest creva kao što je Crohn-ova bolest i ulcerativni kolitis, multipla skleroza, sistemski eritemski lupus, ankilozni spondilitis, uveitis, reumatska polimijalgija, dijabetes tipa I, i bolest graft vs. domaćin; alergijske bolesti kao što je astma; suvo oko; fibroza kao što je plućna fibroza i primarna bilijarna ciroza; i metaboličke bolesti kao što je dijabetes.
[0026] Predmetni pronalazači su pronašli dihidropirimidin-2-on jedinjenja koja su RORγ antagonisti, čime su upotpunili predmetni pronalazak.
[0027] Odnosno, predmetni pronalazak uključuje sledeće primere izvođenja.
[01] Jedinjenje formule [I] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde R<1>je
(1) C4-8alkil,
(2) C3-8alkil supstituisan sa jednim hidroksi,
(3) C4-8alkil supstituisan sa jednim halogen,
(4) C4-8alkenil,
(5) C4-8alkinil,
(6) C3-7alkil supstituisan sa jednim trifluorometil,
(7) C1-5alkil supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz Grupe X<a1>,
(8) C3-6alkoksi,
(9) C2-7alkoksi supstituisan sa jednim trifluorometil,
(10) C1-3alkoksi supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz Grupe X<a2>, (11) C4-6cikloalkil.
(12) C3-6cikloalkil supstituisan sa istim ili različitim jednim do dva C1-5alkil.
(13) C5-6cikloalkenil izborno supstituisan sa istim ili različitim jednim do dva C1-4alkil, (14) spiro C6-11 cikloalkil,
(15) C1-3alkoksikarbonil,
(16) C3-6alkilsulfanil,
(17) C3-6alkilsulfinil.
(18) C3-6alkilsulfonil.
(19) C3-6cikloalkilsulfanil,
(20) C3-6cikloalkilsulfinil,
(21) C3-6cikloalkilsulfonil,
(22) ciklobutilidenmetil,
(23) ciklopentilidenemetil,
(24) cikloheksilidenmetil izborno supstituisan sa istim ili različitim jednim do dva C1-3alkil, (25) tetrahidropiran-4-ilidenmetil,
(26) C3-6cikloalkil supstituisan sa jednim do dva ista halogen, ili
(27) C5-6cikloalkenil supstituisan sa jednim do dva ista halogen;
Grupa X<a1>je
(a) C3-6cikloalkil izborno supstituisan sa istim ili različitim jednim do tri C1-5alkil,
(b) C3-6cikloalkil supstituisan sa istim ili različitim jednim do dva halogen,
(c) fenil,
(d) C2-4alkoksi,
(e) trimetilsilil, (f) karboksi, i
(g) tetrahidropiran-4-il;
Grupa X<a2>je
(a) C3-6cikloalkil,
(b) fenil, i
(c) C1-4alkoksi;
R<2>je
(1) halogen,
(2) C1-6alkil, (3) C1-3alkoksi izborno supstituisan sa fenil, ili
(4) trifluorometil;
n je ceo broj od 0, 1 ili 2, uz uslov da kada n je 2, svako R<2>može biti međusobno različito; ili R<1>i R<2>se mogu međusobno kombinovati sa benzenovim prstenom za koji se vezuju da bi formirali indanil gde indanil može biti supstituisan sa istim ili različitim jednim do dva C1-6alkil: R<3>je
(1) -Y<b>-COO-R<30>,
(2) C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim hidroksi, (3)
C1-6alkil supstituisan sa jednim C1-4alkoksi,
(4) C1-6alkil supstituisan sa jednim C1-4alkilsulfonil,
(5) C3-6cikloalkil izborno supstituisan sa istim ili različitim jednim do tri supstituenta izabranim iz Grupe X<b>,
(6)
(7)
(8) fenil,
(9)
ili
(10) C2-3alkenil;
Y<b>je
(a) C1-6alkilen,
(b) C3-6cikloalkilen,
(c) fenilen,
(d) piridindiil ili
(e)
R<30>je
(a) vodonik ili
(b) C1-4alkil;
Grupa X<b>je
(a) halogen,
(b) C1-6alkil, (c) C1-3alkil supstituisan sa jednim hidroksi,
(d) C1-3alkil supstituisan sa jednim C1-3alkoksi, i
(e) C1-3alkoksi;
R<4>je
(1) vodonik ili
(2) metil;
R<5>je
(1) -Y<c>-COO-R<50>,
(2) vodonik,
(3) C1-4alkil izborno supstituisan sa jednim C1-3alkoksi,
(4) C1-4alkil supstituisan sa jednim amidom,
(5) C1-3alkil supstituisan sa jednim C3-6cikloalkil supstituisan sa ista ili različita dva halogena, (6) C3-6cikloalkil izborno supstituisan sa jednim hidroksi-C1-4alkil,
(7) C3-6cikloalkil supstituisan sa jednim C1-3alkoksi,
(8) C3-6cikloalkil supstituisan sa jednim C1-3alkoksi-C1-3alkil,
(9) C3-6cikloalkil supstituisan sa istim ili različitim jednim do dva halogen, (10) C3-6cikloalkil supstituisan sa istim ili različitim jednim do dva C1-3alkil, (11) tetrahidropiran-4-il ili
(12) piridin-4-il;
Y<c>je
(a) C1-6alkilen izborno supstituisan sa jednim hidroksi,
(b) CH2-CH2-O-CH2ili (c) (CH2)m-Y<c1>-(CH2)w;
m je ceo broj od 0, 1 ili 2; w je ceo broj od 0, 1 ili 2;
Y<c1>je
(a) C3-6cikloalkilen izborno supstituisan sa jednim C1-3alkil,
(b) fenilen,
(c) fenilen supstituisan sa jednim halogenom,
(d) fenilen supstituisan sa jednim C1-3alkil,
(e) fenilen supstituisan sa jednim C1-3alkoksi,
(f) fenilen supstituisan sa jednim trifluorometil,
(g) unakrsno vezani C5-8cikloalkilen,
(h)
(i)
(j) spiro[3.3]heptandiil,
(k) pirolidindiil, (l)
pirolidindiil supstituisan sa jednim karboksi,
(m) pirolidindiil supstituisan sa jednim C1-3alkilkarbonil,
(n) pirolidindiil supstituisan sa jednim C1-3alkilsulfonil,
(o) piridindiil,
(p) izoksazoldiil ili
(q) pirazoldiil supstituisan sa jednim C1-3alkil;
R<50>je
(a) vodonik ili
(b) C1-4alkil;
R<6>je
(1) vodonik ili
(2) metil;
uz uslov da
kada R<5>je -Y<c>-COO-R<50>, Y<c>je (CH2)m-Y<c1>-(CH2)w. m i w su 0, i Y<c1>je (b) fenilen, (c) fenilen supstituisan sa jednim halogenom, (d) fenilen supstituisan sa jednim C1-3alkil, (e) fenilen supstituisan sa jednim C1-3alkoksi ili (f) fenilen supstituisan sa jednim trifluorometil, zatim je R6 je metil; i bilo koji od R<3>ili R<5>ili oba imaju "-COO-".
[02] Jedinjenje iz [01], gde je jedinjenje Formule [I] jedinjenje Formule [II], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde
R<3>je
(1) C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim hidroksi,
(2) C1-6alkil supstituisan sa jednim C1-4alkoksi,
(3) C1-6alkil supstituisan sa jednim C1-4alkilsulfonil,
(4) C3-6cikloalkil izborno supstituisan sa istim ili različitim jednim do tri supstituenta izabrana iz Grupe X<b>,
(5)
(6)
(7) fenil,
ili
(9) C2-3alkenil;
i drugi simboli imaju ista značenja kao što je definisano u [01].
[03] Jedinjenje iz [01], gde je jedinjenje Formule [I] jedinjenje Formule [III], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde
R<3>je
(1) vodonik,
(2) C1-4alkil izborno supstituisan sa jednim C1-3alkoksi,
(3) C1-4alkil supstituisan sa jednim amidom,
(4) C1-3alkil supstituisan sa jednim C3-6cikloalkil supstituisan sa ista ili različita dva halogen, (5) C3-6cikloalkil izborno supstituisan sa jednim hidroksi-C1-4alkil,
(6) C3-6cikloalkil supstituisan sa jednim C1-3alkoksi,
(7) C3-6cikloalkil supstituisan sa jednim C1-3alkoksi-C1-3alkil,
(8) C3-6cikloalkil supstituisan sa istim ili različitim jednim do dva halogen.
(9) C3-6cikloalkil supstituisan sa istim ili različitim jednim do dva C1-3alkil,
(10) tetrahidropiran-4-il ili
(11) piridin-4-il;
i drugi simboli imaju ista značenja kao što je definisano u [01].
[04] Jedinjenje iz [01], gde jedinjenje Formule [I] je jedinjenje Formule [IV], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde svaki simbol ima isto značenje kao što je definisano u [01].
[05] Jedinjenje prema bilo kom iz [01] do [04], gde R<6>je metil, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[06] Jedinjenje prema bilo kom iz [01] do [05], gde R<4>is vodonik, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[07] Jedinjenje prema bilo kom iz [01] do [06], gde n je ceo broj od 1 ili 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[08] Jedinjenje prema bilo kom iz [01] do [07], gde R<2>je halogen ili trifluorometil, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[09] Jedinjenje prema bilo kom iz [01], [02], [04] do [07] ili [08], gde Y<c>je
(a) C1-6alkilen ili
(b) (CH2)m-Y<c1>-(CH2)w;
m je ceo broj od 0 ili 1;
w je ceo broj od 0 ili 1;
Y<c1>je
(a) C3-6cikloalkilen izborno supstituisan sa jednim C1-3alkil,
(b) fenilen,
(c) fenilen supstituisan sa jednim halogen,
(d) fenilen supstituisan sa jednim C1-3alkil.
(e) fenilen supstituisan sa jednim C1-3alkoksi,
(f) fenilen supstituisan sa jednim trifluorometil,
(g) unakrsno vezani C5-8cikloalkilen,
(h) piridindiil ili (i) pirazoldiil supstituisan sa jednim C1-3alkil; i
R<3>je
(1) C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim hidroksi,
(2) C1-6alkil supstituisan sa jednim C1-4alkoksi ili
(3) C3-6cikloalkil izborno supstituisan sa istim ili različitim jednim do tri supstituenta izabrana iz Grupe X<b>, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[10] Jedinjenje iz [02], gde R<50>je vodonik, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[11] Jedinjenje iz [01], gde jedinjenje Formule [I] je bilo koje od jedinjenja Formula [IV-BA] do [IV-B-N], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde
R<3h>je vodonik ili metil;
R<3w>je metil ili fluoro;
n<x>je ceo broj od 0 ili 2;
n<w>je ceo broj od 0, 1, 2 ili 3;
R<3>je C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim hidroksi, C1-6alkil supstituisan sa jednim C1-4alkoksi ili C3-6cikloalkil izborno supstituisan sa istim ili različitim jednim do tri supstituenta izabrana iz Grupe X<b>;
R<5B>je vodonik, halogen, C1-3alkil, C1-3alkoksi ili trifluorometil; i
drugi simboli imaju ista značenja kao što je definisano u [01].
[12] Jedinjenje iz [01], izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih formula, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[13] Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od [01] do [12] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[14] RORγ antagonist koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od [01] do [12] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[15] Sredstvo za tretiranje ili prevenciju bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od autoimune bolesti, alergijske bolesti, suvog oka, fibroze, i metaboličke bolesti, koje sadrži jedinjenje prema bilo kom od [01] do [12] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[16] Sredstvo iz [15], gde je bolest autoimuna bolest.
[17] Sredstvo iz [16], gde je autoimuna bolest izabrana iz grupe koja se sastoji od reumatoidnog artritisa, psorijaze, inflamatorne bolesti creva kao što je Crohn-ova bolest i ulcerativni kolitis, multiple skleroze, sistemskog eritemskog lupusa, ankiloznog spondilitisa, uveitisa, reumatske polimijalgije, dijabetesa tipa I, i bolesti graft vs. domaćin.
[18] Sredstvo iz [15], gde je bolest metabolička bolest.
[19] Sredstvo iz [18], gde metabolička bolest je dijabetes.
[26] Upotreba jedinjenja prema bilo kom od [01] do [12] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za proizvodnju RORγ antagonista.
[27] Upotreba jedinjenja prema bilo kom od [01] do [12] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za proizvodnju sredstva za tretiranje ili prevenciju bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od autoimune bolesti, alergijske bolesti, suvog oka, fibroze, i metaboličke bolesti.
[28] Upotreba [27], gde bolest je autoimuna bolest.
[29] Upotreba [28], gde autoimuna bolest je izabrana iz grupe koja se sastoji od reumatoidnog artritisa, psorijaze, inflamatorne bolesti creva kao što je Crohn-ova bolest i ulcerativni kolitis, multiple skleroze, sistemskog eritemskog lupusa, ankiloznog spondilitisa, uveitisa, reumatske polimijalgije, dijabetesa tipa I, i bolesti graft vs. domaćin.
[30] Upotreba [27], gde bolest je metabolička bolest.
[31] Upotreba [30], gde metabolička bolest je dijabetes.
[32] Jedinjenje prema bilo kom od [01] do [12] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao RORγ antagonist.
[33] Jedinjenje prema bilo kom od [01] do [12] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao sredstvo za tretiranje ili prevenciju bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od autoimune bolesti, alergijske bolesti, suvog oka, fibroze, i metaboličke bolesti.
[34] Jedinjenje iz [33], gde bolest je autoimuna bolest, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[35] Jedinjenje iz [34], gde autoimuna bolest je izabrana iz grupe koja se sastoji od reumatoidnog artritisa, psorijaze, inflamatorne bolesti creva kao što je Crohn-ova bolest i ulcerativni kolitis, multiple skleroze, sistemskog eritemskog lupusa, ankiloznog spondilitisa, uveitisa, reumatske polimijalgije, dijabetesa tipa I, i bolesti graft vs. domaćin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[36] Jedinjenje iz [33], gde bolest je metabolička bolest, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[37] Jedinjenje iz [36], gde metabolička bolest je dijabetes, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0028] Dihidropirimidin-2-on jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska je koristan kao sredstvo za prevenciju ili tretman autoimunih bolesti kao što su reumatoidni artritis, psorijaza, inflamatorna bolest creva kao što je Crohn-ova bolest i ulcerativni kolitis, multipla skleroza, sistemski eritemski lupus, ankilozni spondilitis, uveitis, reumatska polimijalgija, dijabetes tipa I, i bolest graft vs. domaćin, alergijske bolesti kao što je astma; suvo oko; fibroza kao što je plućna fibroza i primarna bilijarna ciroza; i metaboličke bolesti kao što je dijabetes.
OPIS PRIMERA IZVOĐENJA
[0029] Definicije termina korišćenih ovde su kao što sledi.
[0030] "Halogen" uključuje fluoro, hloro, bromo ili jodo. Poželjan "halogen" je fluoro ili hloro.
[0031] "Alkil" označava linerani ili granati lanac zasićene ugljovodonične grupe, i uključuje, na primer, "C1-3alkil", "C1-4alkil", "C1-5alkil", "C1-6alkil", "C4-6alkil", "C4-8alkil", i "C5-8alkil", od kojih svaki označava alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika, 1 do 4 atoma ugljenika, 1 do 5 atoma ugljenika, 1 do 6 atoma ugljenika, 4 do 6 atoma ugljenika, 4 do 8 atoma ugljenika, i 5 do 8 atoma ugljenika, respektivno.
[0032] Ilustrativni primer "C1-3alkil" uključuje, na primer, metil, etil, propil, i izopropil. Poželjan "C1-3alkil" je metil.
[0033] Ilustrativni primer "C1-4alkil" uključuje, na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, i 1-metilpropil. Poželjan "C1-4alkil" je metil ili etil.
[0034] Ilustrativni primer "C1-5alkil" uključuje, na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, 1-metilpropil, pentil, izopentil, neopentil, 1,2-dimetilpropil, i 1-etilpropil. Poželjan "C1-5alkil" je metil.
[0035] Ilustrativni primer "C1-6alkil" uključuje, na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, 1-metilpropil, pentil, izopentil, neopentil, 1,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, heksil, izoheksil, 1,2,2- trimetilpropil, 1,1-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil. 3,3-dimetilbutil, i 2-etilbutil. Poželjan "C1-6alkil" je metil, etil, izopropil, izobutil, terc-butil, izopentil, neopentil, 1-metilpropil ili 1.1-dimetilbutil.
[0036] Ilustrativni primer "C4-6alkil" uključuje, na primer, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, 1-metilpropil, pentil, izopentil, neopentil, 1,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, heksil, izoheksil, 1,2,2-trimetilpropil, 1,1-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, i 2-etilbutil. Poželjan je izobutil ili izopentil.
[0037] Ilustrativni primer "C4-8alkil" uključuje, na primer, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, 1-metilpropil, pentil, izopentil, neopentil, 1,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, heksil, izoheksil, 1,2,2-trimetilpropil, 1,1-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 2-etilbutil, heptil, 4,4-dimetilpentil, 1-metil-3,3-dimetilbutil, oktil, i 2- propilpentil. Poželjan je butil, izobutil, pentil, izopentil, 3,3-dimetilbutil, 2-etilbutil, 4,4-dimetilpentil, 1- metil-3,3-dimetilbutil ili 2-propilpentil.
[0038] Ilustrativni primer "C5-8alkil" uključuje, na primer, pentil, izopentil, neopentil, 1,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, heksil, izoheksil, 1,2,2-trimetilpropil, 1,1-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 2-etilbutil, heptil, 4,4-dimetilpentil, 1-metil-3,3-dimetilbutil, oktil, i 2-propilpentil. Poželjan je pentil, izopentil, 3,3-dimetilbutil, 2-etilbutil, 4,4-dimetilpentil, 1-metil-3,3-dimetilbutil ili 2-propilpentil.
[0039] "C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim hidroksi" označava "C1-6alkil supstituisan sa jednim hidroksi" ili "nesupstituisani C1-6alkil".
[0040] "C1-3alkil supstituisan sa jednim hidroksi" označava "alkil", sa 1 do 3 atoma ugljenika, supstituisana na bilo kom položaju sa jednim hidroksi. Naročito, to uključuje, na primer, hidroksimetil.
[0041] "C5-8alkil supstituisan sa jednim hidroksi" označava "alkil", sa 5 do 8 atoma ugljenika, supstituisan na bilo kom položaju sa jednim hidroksi. Naročito, to uključuje, na primer, 3,3-dimetil-3-hidroksipropil, 3,3-dimetil-2-hidroksibutil, i 3,3-dimetil-4-hidroksibutil.
[0042] "C5-8alkil supstituisan sa jednim halogen" označava "alkil", sa 5 do 8 atoma ugljenika, supstituisan na bilo kom položaju sa halogen. Naročito, to uključuje, na primer, 3-fluoro-3-metilbutil.
[0043] "C3-7alkil supstituisan sa jednim trifluorometil" označava "alkil", sa 3 do 7 atoma ugljenika, supstituisan na bilo kom položaju sa jednim trifluorometil. Naročito, to uključuje, na primer, 4,4,4-trifluorobutil i 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutil.
[0044] "Alkenil" označava linearni ili granati lanac nezasićene ugljovodonične grupe sa jednom ili više dvogubih veza između atoma ugljenika, i uključuje, na primer, "C2-3alkenil" i "C4-8alkenil" pri čemu "C2-3alkenil" označava alkenil sa 2 do 3 atoma ugljenika i "C4-8alkenil" označava alkenil sa 4 do 8 atoma ugljenika. Poželjan "C4-8alkenil" je "C4-6alkenil" sa jednom dvogubom vezom između atoma ugljenika.
[0045] Ilustrativni primer "C2-3alkenil" uključuje, na primer, etenil i izopropenil. Poželjan je izopropenil.
[0046] Ilustrativni primer "C4-8alkenil" uključuje, na primer, 2-metil-prop-1-enil, 3,3-dimetilbut-1-enil, i 3-metil-but-2-enil. Poželjan je 2-metil-prop-1-enil ili 3,3-dimetil-but-1-enil.
[0047] "Alkinil" označava linearni ili granati lanac nezasićene ugljovodonične grupe sa jednom ili više trogubih veza između atoma ugljenika, i uključuje, na primer, "C4-8alkinil" pri čemu označava alkinil sa 4 do 8 atoma ugljenika. Poželjan "C4-8alkinil" je "C4-6alkinil" sa jednom trogubom verzom između atoma ugljenika.
[0048] Ilustrativni primer "C4-8alkinil" uključuje, na primer, 3,3-dimetil-but-1-inil, 3-metil-but-1-inil, i 3-etil-pent-1-inil. Poželjan je 3,3-dimetil-but-1-inil.
[0049] "Alkoksi" označava grupu gde linearni ili granati lanac zasićene ugljovodonične grupe se vezuje za atom kiseonika, i uključuje, na primer, "C1-3alkoksi", "C1-4alkoksi", "C2-4alkoksi", "C3-6alkoksi", i "C2-7alkoksi", pri čemu svaki označava alkoksi sa 1 do 3 atoma ugljenika, 1 do 4 atoma ugljenika, 2 do 4 atoma ugljenika, 3 do 6 atoma ugljenika, i 2 do 7 atoma ugljenika, respektivno.
[0050] Ilustrativni primer "C1-3alkoksi" uključuje, na primer, metoksi, etoksi, propoksi, i izopropoksi. Poželjan je metoksi ili etoksi.
[0051] Ilustrativni primer "C1-4alkoksi" uključuje, na primer, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, i terc-butoksi. Poželjan je metoksi.
[0052] Ilustrativni primer "C2-4alkoksi" uključuje, na primer, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, i terc-butoksi. Poželjan je izopropoksi ili terc-butoksi.
[0053] Ilustrativni primer "C3-6alkoksi" uključuje, na primer, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, pentiloksi, izopentiloksi, 2-metilbutoksi, 1.1-dimetilpropoksi, neopentiloksi, 3,3-dimetilbutoksi, 1-etilpropoksi, i heksiloksi. Poželjan je izobutoksi, izopentiloksi, neopentiloksi ili 3,3-dimetilbutoksi.
[0054] Ilustrativni primer "C2-7alkoksi" uključuje, na primer, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, i terc-butoksi. Poželjan je izopropoksi ili terc-butoksi.
[0055] "C2-7alkoksi supstituisan sa jednim trifluorometil" označava "alkoksi", sa 2 do 7 atoma ugljenika, supstituisan na bilo kom položaju sa jednim "trifluorometil". Njegov ilustrativni primer uključuje, na primer, 3,3,3-trifluoropropoksi, 4,4,4-trifluorobutoksi, 5,5,5-trifluoropentiloksi, 6,6,6-trifluoroheksiloksi, 7,7,7-trifluoroheptiloksi, i 8,8,8-trifluorooktiloksi. Poželjan uključuje, na primer, 3,3,3-trifluoropropoksi.
[0056] "C1-3alkil supstituisan sa jednim C1-3alkoksi" označava "alkil", sa 1 do 3 atoma ugljenika, supstituisan na bilo kom položaju sa jednim C1-3alkoksi. Naročito, to uključuje, na primer, metoksimetil.
[0057] "C1-6alkil supstituisan sa jednim C1-4alkoksi" označava "alkil", sa 1 do 6 atoma ugljenika, supstituisan na bilo kom položaju sa jednim C1-4alkoksi. Naročito, to uključuje, na primer, 2-metoksietil, 1-metil-2-metoksietil, 2-metoksipropil, 4-metoksi-2,2-dimetilbutil, i 3-terc-butoksipropil.
[0058] "Cikloalkil" označava monocikličnu zasićenu ugljovodoničnu grupu, i uključuje, na primer, "C3-6cikloalkil" i "C4-6cikloalkil", od kojih svaki označava cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika, i 4 do 6 atoma ugljenika, respektivno.
[0059] Ilustrativni primer "C3-6cikloalkil" uključuje, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, i cikloheksil.
[0060] Ilustrativni primer "C4-6cikloalkil" uključuje, na primer, ciklobutil, ciklopentil, i cikloheksil.
[0061] "C3-6cikloalkil supstituisan sa jednim C1-3alkoksi" označava "cikloalkil", sa 3 do 6 atoma ugljenika, supstituisan na bilo kom položaju sa jednim C1-3alkoksi. Naročito, to uključuje, na primer, 3-metoksiciklobutil.
[0062] "C3-6cikloalkil supstituisan sa jednim C1-3alkoksi-C1-3alkil" označava "cikloalkil", sa 3 do 6 atoma ugljenika, supstituisan na bilo kom položaju sa jednim C1-3alkoksi-C1-3alkil. Naročito, to uključuje, na primer, 1-metoksimetilciklopropil i 3-metoksimetilciklobutil.
[0063] "Cikloalkenil" označava monocikličnu zasićenu ugljovodoničnu grupu sa jednom ili više dvogubih veza između atoma ugljenika, i uključuje, na primer, "C5-6cikloalkenil", koji označava cikloalkenil sa 5 do 6 atoma ugljenika.
[0064] Poželjan "C5-6cikloalkenil" je "C5-6cikloalkenil" sa jednom dvogubom vezom između atoma ugljenika.
[0065] Ilustrativni primer "C5-6cikloalkenil" uključuje, na primer, ciklopentenil i cikloheksenil. Poželjan je ciklopent-1-enil ili cikloheks-1-enil.
[0066] "Spiro cikloalkil" označava cikličnu zasićenu ugljovodoničnu grupu sa jednim spiro atomom, i uključuje, na primer, "spiro C6-11 cikloalkil", što označava spiro cikloalkil sa jednim spiro atomom i 6 do 11 atoma ugljenika.
[0067] Ilustrativni primer "spiro C6-11 cikloalkil" uključuje, na primer, spiro[3.3]heptil, spiro[4.4]nonil, i spiro[5.5]undecil. Poželjan je spiro[3.3]heptil.
[0068] "Alkilkarbonil" označava "alkil"-vezani karbonil, i uključuje "C1-3alkilkarbonil".
[0069] Ilustrativni primer "C1-3alkilkarbonil" uključuje karbonil koji se vezuje za "C1-3alkil". Poželjan je metilkarbonil.
[0070] "Alkilsulfanil" označava "alkil"-vezani sulfanil, i uključuje "C4-6alkilsulfanil".
[0071] Ilustrativni primer "C4-6alkilsulfanil" uključuje sulfanil koji se vezuje za "C4-6alkil". Poželjan je izobutilsulfanil ili izopentilsulfanil.
[0072] "Alkilsulfinil" označava "alkil"-vezani sulfinil, i uključuje "C4-6alkilsulfinil".
[0073] Ilustrativni primer "C4-6alkilsulfinil" uključuje sulfinil koji se vezuje za "C4-6alkil". Poželjan je izobutilsulfinil ili izopentilsulfinil.
[0074] "Alkilsulfonil" označava "alkil"-vezani sulfonil, i uključuje "C1-3alkilsulfonil", "C1-4alkilsulfonil", i "C4-6alkilsulfonil".
[0075] Ilustrativni primer "C1-3alkilsulfonil" uključuje sulfonil koji se vezuje za "C1-3alkil". Poželjan je metilsulfonil.
[0076] Ilustrativni primer "C1-4alkilsulfonil" uključuje sulfonil koji se vezuje za "C1-4alkil". Poželjan je metilsulfonil.
[0077] Ilustrativni primer "C4-6alkilsulfonil" uključuje sulfonil koji se vezuje za "C4-6alkil". Poželjan je izobutilsulfonil ili izopentilsulfonil.
[0078] "C1-6alkil supstituisan sa jednim C1-4alkilsulfonil" označava "alkil", sa 1 do 6 atoma ugljenika, supstituisan na bilo kom položaju sa jednim C1-4alkilsulfonil. Naročito, to uključuje, na primer, 2-metilsulfoniletil.
[0079] "Alkoksikarbonil" označava karbonil koji se vezuje za "alkoksi", i uključuje, na primer, "C1-3alkoksikarbonil".
[0080] Ilustrativni primer "C1-3alkoksikarbonil" uključuje, na primer, metoksikarbonil, etoksikarbonil, i propoksikarbonil. Poželjan je etoksikarbonil.
[0081] "Cikloalkilsulfanil" označava "cikloalkil"-vezani sulfanil, i uključuje "C3-6cikloalkilsulfanil".
[0082] Ilustrativni primer "C3-6cikloalkilsulfanil" uključuje sulfanil koji se vezuje za "C3-6cikloalkil". Poželjan je ciklopentilsulfanil.
[0083] "Cikloalkilsulfinil" označava "cikloalkil"-vezani sulfinil, i uključuje "C3-6cikloalkilsulfinil".
[0084] Ilustrativni primer "C3-6cikloalkilsulfinil" uključuje, na primer, sulfinil koji se vezuje za "C3-6cikloalkil". Poželjan je ciklopentilsulfinil.
[0085] "Cikloalkilsulfonil" označava "cikloalkil"-vezani sulfonil, i uključuje "C3-6cikloalkilsulfonil".
[0086] Ilustrativni primer "C3-6cikloalkilsulfanil" uključuje sulfonil koji se vezuje za "C3-6cikloalkil". Poželjan je ciklopentilsulfonil.
[0087] "Alkilen" označava dvovalentnu grupu izvedenu iz linearnog ili granatog lanca zasićenog ugljovodonika, i uključuje, na primer, "C1-3alkilen" i "C1-6alkilen", pri čemu svaki označava alkilen sa 1 do 3 atoma ugljenika i 1 do 6 atoma ugljenika, respektivno.
[0088] Ilustrativni primer "C1-3alkilen" uključuje, na primer, metilen, etilen, trimetilen, i -C(CH3)2-. Poželjan je metilen ili etilen.
[0089] Ilustrativni primer "C1-6alkilen" uključuje, na primer, metilen, etilen, trimetilen, butilen, pentilen, heksilen, -C(CH3)2-. -C(CH3)2-CH2-, -(CH2)2-CH(CH3)-,-CH2-C(CH3)2-CH2-, -(CH2)3-C(CH3)2-, i -(CH2)2-C(CH3)2-. Poželjan je metilen, etilen, trimetilen, butilen, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-, -(CH2)2-CH(CH3)-, -CH2-C(CH3)2-CH2-, -(CH2)3-C(CH3)2- ili -(CH2)2-C(CH3)2-.
[0090] "C1-6alkilen izborno supstituisan sa jednim hidroksi" označava "C1-6alkilen supstituisan sa jednim hidroksi" ili "nesupstituisani C1-6alkilen".
[0091] "Cikloalkilen" označava dvovalentnu grupu izvedenu iz monocikličnog zasićenog ugljovodonika, i uključuje, na primer, "C3-6cikloalkilen", koji označava cikloalkilen sa 3 do 6 atoma ugljenika.
[0092] Ilustrativni primer "C3-6cikloalkilen" uključuje, na primer, ciklopropilen, ciklobutilen, ciklopentilen, i cikloheksilen. Poželjan "C3-6cikloalkilen" je "C4-6cikloalkilen".
[0093] "Unakrsno vezani cikloalkilen" označava dvovalentnu grupu izvedenu iz policikličnog zasićenog ugljovodonika sa unakrsno vezanom strukturom atoma ugljenika, i uključuje, na primer, "unakrsno vezani C5-8cikloalkilen", koji označava unakrsno vezani cikloalkilen sa 5 do 8 atoma ugljenika.
[0094] Ilustrativni primer "unakrsno vezani C5-8cikloalkilen" uključuje, na primer, biciklo[1.1.1]pentilen, biciklo[ 2.1.1]heksilen, biciklo[2.2.1]heptilen, i biciklo[2.2.2]oktilen. Poželjan "unakrsno vezani C5-8cikloalkilen" je "unakrsno vezani C5-6cikloalkilen", naročito biciklo[1.1.1]pentilen ili biciklo[2.1.1]heksilen.
[0095] "Fenilen supstituisan sa jednim halogen" označava fenilen supstituisan na bilo kom položaju sa jednim halogen. Naročito, to uključuje, na primer, 2-fluorofenilen i 4-fluorofenilen.
[0096] "Fenilen supstituisan sa jednim C1-3alkil" označava fenilen supstituisan na bilo kom položaju sa jednim C1-3alkil. Naročito, to uključuje, na primer, 2-metilfenilen i 3-metilfenilen.
[0097] "Fenilen supstituisan sa jednim C1-3alkoksi" označava fenilen supstituisan na bilo kom položaju sa jednim C1-3alkoksi. Naročito, to uključuje, na primer. 2-metoksifenilen i 3-metoksifenilen.
[0098] "Fenilen supstituisan sa jednim trifluorometil" označava fenilen supstituisan na bilo kom položaju sa jednim trifluorometil. Naročito, to uključuje, na primer, 3-trifluorofenilen.
[0099] "Pirolidindiil supstituisan sa jednim karboksi" označava pirolidindiil supstituisan na bilo kom položaju sa jednim karboksi. Naročito, to uključuje, na primer, 3-karboksipirolidin-1,4-diil.
[0100] "Pirolidindiil supstituisan sa jednim C1-3alkilkarbonil" označava pirolidindiil supstituisan na bilo kom položaju sa jednim C1-3alkilkarbonil. Naročito, to uključuje, na primer, 1-metilkarbonilpirolidin-3,4-diil.
[0101] "Pirolidindiil supstituisan sa jednim C1-3alkilsulfonil" označava pirolidindiil supstituisan na bilo kom položaju sa jednim C1-3alkilsulfonil. Naročito, to uključuje, na primer, 1-metilsulfonilpirolidin-3,4-diil.
[0102] "Pirazoldiil supstituisan sa jednim C1-3alkil" označava pirazoldiil supstituisan na bilo kom položaju sa jednim C1-3alkil. Naročito, to uključuje, na primer, 1-metilpirazol-3,5-diil.
[0103] Primeri izvođenja svake grupe u prethodnim formulama su ilustrovani kao što sledi.
[0104] Poželjan "C4-8alkil" u R<1>naročito uključuje butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, 1-metilpropil, pentil, izopentil, neopentil, 1,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, heksil, izoheksil, 1,2,2-trimetilpropil, 1,1-dimetilbutil, 2,2- dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 2-etilbutil, heptil, 4,4-dimetilpentil, 1-metil-3,3-dimetilbutil, oktil, i 2-propilpentil. Dodatno poželjan je butil, izobutil, pentil, izopentil, 3,3-dimetilbutil, 2-etilbutil, 4,4-dimetilpentil, 1-metil-3,3-dimetilbutil ili 2-propilpentil.
[0105] Poželjan "C4-8alkenil" u R<1>je "C4-6alkenil", i naročito uključuje 2-metil-propenil, 3,3-dimetilbut- 1-enil, i 3-metil-but-2-enil. Sledeći poželjan je 2-metil-propenil ili 3,3-dimetil-but-1-enil.
[0106] Poželjan "C4-8alkinil" u R<1>je "C4-6alkinil", i naročito uključuje 3.3-dimetil-but-1-inil, i 3-metilbut- 1-inil. Sledeći poželjan je "C6alkinil", naročito 3,3-dimetil-but-1-inil.
[0107] Poželjan "C3-7alkil supstituisan sa jednim trifluorometil" u R<1>je "C3-5alkil supstituisan sa jednim trifluorometil", i naročito uključuje 4,4,4-trifluorobutil, 5,5,5-trifluoropentil, 6,6,6-trifluoroheksil, i 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutil. Sledeći poželjan je 4,4,4-trifluorobutil ili 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutil.
[0108] Poželjan "C1-4alkil" u "C1-4alkil supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz Grupe X<a1>" u R<1>je "C1-2alkil", naročito metil ili etil.
[0109] Poželjan "C3-6alkoksi" u R<1>je "C4-6alkoksi", i naročito uključuje propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, pentiloksi, izopentiloksi, 2-metilbutoksi, 1,1-dimetilpropoksi, neopentiloksi, 3,3-dimetilbutoksi, 1-etilpropoksi, i heksiloksi. Sledeći poželjan je izobutoksi, izopentiloksi, neopentiloksi ili 3,3-dimetilbutoksi.
[0110] Poželjan "C2-7alkoksi supstituisan sa jednim trifluorometil" u R<1>je "C2alkoksi supstituisan sa jednim trifluorometil", naročito 3,3,3-trifluoropropoksi.
[0111] Poželjan "C1-3alkoksi" u "C1-3alkoksi supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz Grupe X<a2>" u R<1>je "C1-2alkoksi", naročito metoksi ili etoksi.
[0112] Poželjan "C4-6cikloalkil" u R<1>je naročito ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil.
[0113] Poželjan "C3-6cikloalkil supstituisan sa jednim do dva C1-4alkil" u R<1>je "C3-6cikloalkil supstituisan sa istim ili različitim jednim ili dva C1-4alkil", poželjnije "ciklopropil ili cikloheksil supstituisan sa istim ili različitim jednim ili dva metil, izopropil ili terc-butil". Naročito, to je 2-izopropilciklopropil. 2-terc-butilciklopropil ili 3.3-dimetilcikloheksil.
[0114] Poželjan "C5-6cikloalkenil izborno supstituisan sa jednim do dva C1-4alkil" u R<1>je "C5-6cikloalkenil izborno supstituisan sa ista ili različita dva C1-4alkil", poželjnije "1-ciklopentenil ili 1-cikloheksenil, izborno supstituisan sa ista ili različita dva metil". Naročito, to je 1-ciklopentenil, 1-cikloheksenil, 3,3- dimetilcikloheks-1-enil ili 4,4-dimetilcikloheks-1-enil.
[0115] Poželjan "spiro C6-11 cikloalkil" u R<1>je "spiro C6-8cikloalkil", poželjnije "spiro C7 cikloalkil". Naročito, to je spiro [3.3]heptil.
[0116] Poželjan "C1-3alkoksikarbonil" u R<1>je "C1-2alkoksikarbonil", poželjnije etoksikarbonil.
[0117] Poželjan "halogen" u R<2>je fluoro ili hloro.
[0118] Poželjan "C1-6alkil" u R<2>je "C1-2alkil", poželjnije metil.
[0119] Poželjan "C1-3alkoksi izborno supstituisan sa fenil" u R<2>je "C1-2alkoksi izborno supstituisan sa fenil", poželjnije benziloksi.
[0120] Poželjan "n" je ceo broj od 0 do 2. u Formuli [I], sledeća delimična struktura:
uključuje sledeće primere izvođenja.
[0121] Sledeći poželjni "n" je ceo broj od 1 ili 2. U Formuli [I], sledeća delimična struktura:
uključuje sledeće primere izvođenja.
[0122] U prethodnim primerima izvođenja, kada R<2>je halogen, sledeći delovi su ilustrovani.
[0123] Prethodna struktura takođe uključuje sledeće primere izvođenja.
[0124] Primer izvođenja "R<1>i R<2>može se zajedno kombinovati sa prstenom benzena za koji se vezuju da bi se formirao indanil gde indanil može biti supstituisan sa istim ili različitim jednim do dva C1-6alkil" uključuje, kada "n" je 1, sledeće primere izvođenja.
[0125] Poželjan "-Y<b>-COO-R<30>" u R<3>je -(C3-5alkilen)-COOH ili -C4cikloalkilen-COOH, naročito -C(CH3)2-COOH, -C(CH3)2-CH2-COOH, -C(CH3)2-(CH2)2-COOH ili -ciklobutilenCOOH.
[0126] "C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim hidroksi" u R<3>je "C1-6alkil supstituisan sa jednim hidroksi" ili "nesupstituisani C1-6alkil". Poželjan "C1-6alkil supstituisan sa jednim hidroksi" je "C6alkil supstituisan sa jednim hidroksi". Ilustrativni primer "C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim hidroksi" uključuje metil, etil, izopropil, izobutil, terc-butil, 1-metilpropil, izopentil, neopentil ili 4-hidroksi-1,1-dimetilbutil.
[0127] Poželjan "C3-6cikloalkil izborno supstituisan sa istim ili različitim jednim do tri supstituenta izabrana iz Grupe X<b>" u R<3>je "C3-6cikloalkil izborno supstituisan sa istim ili različitim jednim do dva supstituenta izabranim iz fluoro ili metil", naročito ciklopropil, ciklobutil, 1-metilciklopropil, 3,3-difluorociklobutil ili cikloheksil.
[0128] Jedan poželjan primer izvođenja R<3>je -Y<b>-COO-R<30>, i uključuje bilo koju od sledećih struktura.
[0129] Sledeći poželjan primer izvođenja R<3>je -Y<b>-COO-R<30>gde Yb je
i u ovom slučaju, jedan poželjan primer izvođenja Formule [I] uključuje primer izvođenja koji
ima sledeću strukturu.
[0130] Poželjan R<4>je vodonik.
[0131] Ilustrativni primer "C1-6alkilen izborno supstituisan sa jednim hidroksi" u Y<c u>"-Y<c>-COO-R<50>" u R<3>uključuje, na primer, metilen, etilen, trimetilen, butilen, (CH2)2-CH(CH3), CH(CH3)-(CH2)2, (CH2)2-C(CH3)2, CH2-C(CH3)2-CH2, C(CH3)2-(CH2)2, (CH2)3-C(CH3)2, i (CH2)2-CH(OH).
[0132] Poželjan m je ceo broj od 0 do 2, i poželjan w je ceo broj od 0 do 1.
[0133] Poželjan "(CH2)m-Y<c1>-(CH2)w" u Y<c u>"-Y<c>-COO-R<50>" u R<5>je Y<c1>, Y<c1>-CH2, CH2-Y<c1>, CH2-Y<c1>-CH2, (CH2)2-Y<c1>ili (CH2)2-Y<c1>-CH2.
[0134] Poželjan "C3-6cikloalkilen izborno supstituisan sa jednim C1-3alkil" u Y<c1>je "ciklopropilen, ciklobutilen, ciklopentilen ili cikloheksilen, izborno supstituisan sa jednim metil".
[0135] Poželjan "unakrsno vezani C5-8cikloalkilen" u Y<c1>je "unakrsno vezani C5 cikloalkilen", i na primer ima sledeću strukturu.
Kada Y<c1>je
Jedan poželjna primer izvođenja Formule [I] uključuje primere izvođenja koji imaju sledeće strukture u slučaju gde m je 0 i w je 0.
[0136] U ovom slučaju, poželjan R<30>je vodonik ili metil.
[0137] Kada Y<c1>je "pirazoldiil supstituisan sa jednim C1-3alkil", jedan poželjan primer izvođenja Formule [I] uključuje primer izvođenja koji ima sledeću strukturu u slučaju gde m je 0 i w je 0.
[0138] U ovom slučaju, poželjan R<50>je vodonik ili metil.
[0139] Kada Y<c1>je "izoksazoldiil", jedan poželjan primer izvođenja Formule [I] uključuje primer izvođenja koji ima sledeću strukturu u slučaju gde m je 0 i w je 0.
[0140] U ovom slučaju, poželjan R<50>je vodonik ili metil.
[0141] Poželjan "C1-4alkil izborno supstituisan sa jednim C1-3alkoksi" u R<5>je "C1-3alkil izborno supstituisan sa jednim C1-3alkoksi", poželjnije "etil ili izopropil, izborno supstituisan sa jednim metoksi". Naročito, to je metoksietil ili izopropil.
[0142] Poželjan "C3-6cikloalkil izborno supstituisan sa jednim hidroksi-C1-4alkil" u R<5>je "ciklobutil izborno supstituisan sa jednim hidroksimetil". Naročito, to je ciklobutil ili 3-hidroksimetilciklobutil.
[0143] Jedan poželjan primer izvođenja R<3>je -Y<c>-COO-R<50>, i uključuje bilo koju od sledećih struktura.
[0144] Poželjan R<6>je metil.
[0145] U [01], izraz "kada R<3>je -Y<c>-COO-R<50>, Y<c>je (CH2)m-Y<c1>-(CH2)w, m i w su 0, i Y<c1>je fenilen, zatim je R<6>je metil" označava primer izvođenja gde R<6>je metil kada R<5>deo se vezuje za dihidropirimidin prsten preko fenilena. Ilustrativni primer uključuje sledeći primer izvođenja.
[0146] U [01], izraz "ili R<3>ili R<5>ili oba imaju "-COO-" uključuje sledeće primere izvođenja.
[0147] Primer izvođenja gde kada R<3>je (1) -Y<b>-COO-R<30>, zatim je R<5>je
(1) Y<c>-COO-R<50>,
(2) vodonik,
(3) C1-4alkil izborno supstituisan sa jednim C1-3alkoksi ili
(4) C3-6cikloalkil izborno supstituisan sa jednim hidroksi-C1-4alkil; ili
primer izvođenja gde kada R<3>je
(1) C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim hidroksi,
(2) C3-6cikloalkil izborno supstituisan sa istim ili različitim jednim do tri supstituenta izabrana iz Grupe X<b>,
(3)
Ili
(4)
zatim je R<5>je (1) -Y<c>-COO-R<50>.
[0148] Jedinjenje Formule [1] uključuje bilo koje jedinjenje sledećih Formula [II], [III] ili [VI].
[0149] Jedan poželjan primer izvođenja jedinjenja Formule [I] uključuje jedinjenja sledećih opštih formula.
[0150] Svaki simbol u svakoj sledećoj formuli ima isto značenje kao što je definisano u prethodnom [01] ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0151] Sledeći poželjni primer izvođenja jedinjenja Formule [1] je jedinjenje Formule [I],
gde R<1>je
(1) C4-8alkil,
(2) C4-6alkenil,
(3) C4-6alkinil,
(4) C3-5alkil supstituisan sa jednim trifluorometil,
(5) C1-4alkil supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz Grupe X<a1>,
(6) C3-6alkoksi,
(7) C2-7alkoksi supstituisan sa jednim trifluorometil,
(8) C1-3alkoksi supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz Grupe X<a2>,
(9) C4-6cikloalkil,
(10) C3-6cikloalkil supstituisan sa jednim do dva C1-4alkil.
(11) C5-6cikloalkenil izborno supstituisan sa jednim do dva C1-4alkil,
(12) spiro C6-8cikloalkil ili
(13) C1-3alkoksikarbonil;
Grupa X<a1>je
(a) C3-6cikloalkil izborno supstituisan sa istim ili različitim jednim do tri C1-5alkil.
(b) fenil,
(c) C2-4alkoksi, i
(d) trimetilsilil;
Grupa X<a2>je
(a) C3-6cikloalkil,
(b) fenil, i
(c) C1-4alkoksi;
R<2>je
(1) halogen,
(2) C1-6alkil ili
(3) C1-3alkoksi izborno supstituisan sa fenil;
n je ceo broj od 0, 1 ili 2, uz uslov da kada n je 2, svako R<2>može biti međusobno različito; ili R<1>i R<2>mogu se međusobno kombinovati sa benzenovim prstenom za koji se vezuju da bi formirali indanil gde indanil može biti supstituisan sa istim ili različitim jednim do dva C1-6alkil;
R<3>je
(1) -Y<b>-COO-R<30>,
(2) C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim hidroksi,
(3) C3-6cikloalkil izborno supstituisan sa istim ili različitim jednim do tri supstituenta izabrana iz Grupe X<b>,
(4)
ili
Yb je
(a) C1-6alkilen ili
(b) C4-6cikloalkilen;
R<30>je
(a) vodonik ili
(b) C1-4alkil;
Grupa X<b>je
(a) halogen i
(b) C1-6alkil;
R<4>je
(1) vodonik ili
(2) metil;
R<5>je
(1) -Y<c>-COO-R<50>,
(2) vodonik,
(3) C1-4alkil izborno supstituisan sa jednim C1-3alkoksi ili
(4) C3-6cikloalkil izborno supstituisan sa jednim hidroksi-C1-4alkil;
Y<c>je (a) C1-6alkilen izborno supstituisan sa jednim hidroksi,
(b) CH2-CH2-O-CH2ili (c) (CH2)m-Y<c1>-(CH2)w;
m je ceo broj od 0, 1 ili 2;
w je ceo broj od 0, 1 ili 2;
Y<c1>je
(a) C4-6cikloalkilen izborno supstituisan sa jednim C1-3alkil,
(b) fenilen,
(c) unakrsno vezani C5-6cikloalkilen ili
(d)
R<50>je
(a) vodonik ili
(b) C1-4alkil;
R<6>je
(1) vodonik ili
(2) metil,
uz uslov da
kada R<5>je -Y<c>-COO-R<50>, Y<c je>(CH2)m-Y<c1>-(CH2)w, m i w su 0, i Y<c1>je fenilen, zatim je R<6>je metil; i ili R<3>ili R<5>ili oba imaju "-COO-".
[0152] Sledeći poželjni primer izvođenja jedinjenja Formule [I] je jedinjenje Formule [I],
gde R<1>je
(1) C4-8alkil,
(2) C4-6alkenil,
(3) C6 alkinil,
(4) trifluorometil-C3-5alkil,
(5) C1-2alkil supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz Grupe X<a1>,
(6) C4-6alkoksi,
(7) trifluorometil-C2alkoksi,
(8) C1-2alkoksi supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz Grupe X<a2>,
(9) C4-6cikloalkil,
(10) C3-6cikloalkil supstituisan sa jednim do dva C1-4alkil,
(11) C5-6cikloalkenil izborno supstituisan sa jednim do dva C1-4alkil,
(12) spiro C7 cikloalkil ili
(13) etoksikarbonil:
Grupa X<a1>je
(a) C3-6cikloalkil izborno supstituisan sa jednim do dva metil.
(b) fenil,
(c) C3-4alkoksi, i
(d) trimetilsilil;
Grupa X<a2>je
(a) cikloheksil,
(b) fenil, i
(c) metoksi;
R<2>je
(1) fluoro ili hloro,
(2) C1-6alkil ili
(3) metoksi izborno supstituisan sa fenil;
n je ceo broj od 0, 1 ili 2, uz uslov da n je 2, svako R<2>može biti međusobno različito; ili R<1>i R<2>se mogu međusobno kombinovati sa benzenovim prstenom za koji su vezani da bi formirali indanil izborno supstituisan sa dva metila;
R<3>je
(1) -Y<b>-COO-R<30>,
(2) C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim hidroksi,
(3) C3-6cikloalkil izborno supstituisan sa istim ili različitim jednim do dva supstituenta izabrana iz Grupe X<b>,
(4)
Ili
(5)
Y<b>je
(a) C3-5alkilen ili
(b) C4 cikloalkilen;
R<30>je vodonik:
Grupa X<b>je
(a) fluoro i
(b) metil;
R<4>je
(1) vodonik ili
(2) metil;
R<5>je
(1) -Y<c>-COO-R<50>.
(2) vodonik,
(3) C2-3alkil izborno supstituisan sa jednim C1-3alkoksi ili (4) C4cikloalkil izborno supstituisan sa jednim hidroksi-C1-4alkil; Y<c>je
(a) C1-6alkilen izborno supstituisan sa jednim hidroksi,
(b) CH2-CH2-O-CH2ili (c) (CH2)m-Y<c1>-(CH2)w;
m je ceo broj od 0, 1 ili 2;
w je ceo broj od 0 ili 1;
Y<c1>je
(a) C3-6cikloalkilen izborno supstituisan sa jednim metil,
(b) fenilen,
(c) unakrsno vezani C5cikloalkilen ili
(d)
R<50>je
(a) vodonik ili
(b) metil;
R<6>je
(1) vodonik ili
(2) metil,
uz uslov da
kada R<5>je -Y<c>-COO-R<50>), Y<c je>(etilen)-Y<c1>-(metilen), i Y<c1>je fenilen, zatim je R<6>je metil; i ili R<3>ili R<5>ili oba imaju "-COO-".
[0153] Sledeći poželjan primer izvođenja jedinjenja Formule [I] je jedinjenje sledeće Formule [II]:
gde R<1>je
(1) C4-8alkil,
(2) C3-6alkoksi ili
(3) C5-6cikloalkenil izborno supstituisan sa jednim do dva C1-4alkil;
R<2>je fluoro ili hloro;
n je 1;
R<3>je C1-6alkil;
R<4>je
(1) vodonik ili
(2) metil;
Y<c>je C1-6alkilen;
R<50>je
(a) vodonik ili
(b) C1-4alkil;
R<6>je
(1) vodonik ili
(2) metil.
[0154] Poželjniji primer izvođenja jedinjenja Formule [I] je jedinjenje Formule
[II-A] čiji R<6>je metil u Formuli [II]:
[0155] Sledeći poželjniji primeri izvođenja jedinjenja Formule [I] je jedinjenje Formule [II-B] čiji R<4>je vodonik i R<6>je metil u Formuli [II]:
[0156] Sledeći poželjan primer izvođenja jedinjenja Formule [I] je jedinjenje Formule [III]:
gde R<1>je
(1) C4-8alkil,
(2) C3-6alkoksi ili
(3) C5-6cikloalkenil izborno supstituisan sa jednim do dva C1-4alkil;
R<2>je fluoro ili hloro;
n je 1;
Y<b>je C1-6alkilen;
R<30>je
(a) vodonik ili
(b) C1-4alkil;
R<4>je
(1) vodonik ili
(2) metil;
R<3>je (1) vodonik,
(2) C1-4alkil izborno supstituisan sa jednim C1-3alkoksi ili
(3) C3-6cikloalkil izborno supstituisan sa jednim hidroksi-C1-4alkil;
R<6>je
(1) vodonik ili
(2) metil.
[0157] Poželjniji primer izvođenja jedinjenja Formule [I] je jedinjenje Formule [III-A] čiji R<6>je metil u Formuli [III]:
[0158] Sledeći poželjniji primeri izvođenja jedinjenja Formule [I] je jedinjenje Formule [III-B] čiji R<4>je vodonik i R<6>je metil u Formuli [III]:
[0159] Sledeći poželjan primer izvođenja jedinjenja Formule [I] je jedinjenje sledeće Formule [IV]:
[0160] Poželjniji primer izvođenja jedinjenja Formule [I] je jedinjenje Formule [IV-A] čiji R<6>je metil u Formuli [IV]:
[0161] Sledeći poželjniji primeri izvođenja jedinjenja Formule [I] je jedinjenje Formule [IV-B] čiji R<4>je vodonik i R<6>je metil u Formuli [IV]:
[0162] Sledeći poželjniji primeri izvođenja je jedinjenje sledeće Formule:
[0163] Sledeći poželjan primer izvođenja jedinjenja Formule [I] je jedinjenje Formule [IV-D] čiji R<4>je vodonik u Formuli [IV]:
[0164] Sledeći poželjan primer izvođenja jedinjenja Formule [I] je jedinjenje sledeće Formule [E-IV]:
[0165] Poželjniji primer izvođenja jedinjenja Formule [I] je jedinjenje Formule [E-IV-A] čiji R<6>je metil u Formuli [E-IV]:
[0166] Sledeći poželjniji primeri izvođenja jedinjenja Formule [I] je jedinjenje Formule [E-IV-B] čiji R<4>je vodonik u Formuli [E-IV-A]:
[0167] Naročito poželjan primer izvođenja jedinjenja Formule [E-IV] je jedinjenje sledeće Formule:
[0168] Sledeći poželjan primer izvođenja jedinjenja Formule [I] je jedinjenje sledeće Formule [V]:
gde R<3a>je
(1) vodonik ili
(2) C1-6alkil izborno supstituisan sa istim ili različitim jednim do tri supstituenta izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi, halogen, hidroksikarbonil, i C1-3alkoksikarbonil;
R<3b>je
(1) vodonik ili
(2) C1-6alkil;
R<3c>je
(1) vodonik ili
(2) C1-6alkil;
i drugi simboli imaju ista značenja kao što je definisano u [01],
uz uslov da
kada R<5>je -Y<c>-COO-R<50>, Y<c>je (CH2)m-Y<c1>-(CH2)w, m i w su 0, i Y<c1>je fenilen, zatim je R<6>je metil; i ili struktura formule:
ili R<5>ili oba imaju "-COO-".
[0169] Sledeći primer izvođenja jedinjenja Formule [V] je sledeće jedinjenje:
gde R<3a>i R<3b>mogu biti kombinovani sa atomom ugljenika za koji se vezuju da formiraju
(1) C3-6cikloalkan prsten izborno supstituisan sa istim ili različitim jednim do tri supstituenta izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi, halogen, hidroksikarbonil, i C1-3alkoksikarbonil, (2) tetrahidropiran prsten ili
(3) 1-metansulfonilazetidin prsten;
R<3c>je
(1) vodonik ili
(2) C1-6alkil;
i drugi simboli imaju ista značenja kao što je definisano u [01],
uz uslov da
kada R<5>je -Y<c>-COO-R<50>, Y<c>je (CH2)m-Y<c1>-(CH2)w, m i w su 0, i Y<c1>je fenilen, zatim je R<6>je metil; ili struktura formule:
ili R<5>ili oba imaju "-COO-".
[0170] Poželjniji primer izvođenja jedinjenja Formule [V] uključuje jedinjenja sledećih opštih formula.
[0171] Sledeći poželjan primer izvođenja jedinjenja Formule [I] je jedinjenje sledeće Formule [VI]:
[0172] Sledeći poželjan primer izvođenja jedinjenja Formule [I] je bilo koje od jedinjenja sledećih formula:
gde
R<3h>je vodonik ili metil;
R<3w>je metil ili fluoro;
n<x>je ceo broj od 0 ili 2;
n<w>je ceo broj od 0, 1, 2 ili 3;
i drugi simboli imaju ista značenja kao što je definisano u [01].
[0173] U formulama [IV-B-A] do [IV-B-D], poželjnije je bilo koje od jedinjenja gde R<2>je hloro ili trifluorometil.
[0174] U formulama [IV-B-A] do [IV-B-D], još poželjnije je bilo koje od jedinjenja gde
Y<c>je
(a) C1-6alkilen izborno supstituisan sa jednim hidroksi ili
(b) (CH2)m-Y<c1>-(CH2)w;
m je ceo broj od 0, 1 ili 2;
w je ceo broj od 0, 1 ili 2; i
Y<c1>je
(a) C3-6cikloalkilen izborno supstituisan sa jednim C1-3alkil,
(b) fenilen,
(c) fenilen supstituisan sa jednim halogenom,
(d) fenilen supstituisan sa jednim C1-3alkil,
(e) fenilen supstituisan sa jednim C1-3alkoksi,
(f) fenilen supstituisan sa jednim trifluorometil,
(g) unakrsno vezani C5-8cikloalkilen,
(h) pirolidindiil,
(i) pirolidindiil supstituisan sa jednim karboksi,
(j) pirolidindiil supstituisan sa jednim C1-3alkilkarbonil,
(k) pirolidindiil supstituisan sa jednim C1-3alkilsulfonil ili
(l) piridindiil.
[0175] Još poželjnije je bilo koje jedinjenje Formule [IV-B-A] do [IV-B-D] gde Y<c>je C1-6alkilen, fenilen, unakrsno vezani C5-8cikloalkilen ili piridindiil.
[0176] Sledeći dodatno poželjan primer izvođenja jedinjenja Formule [I] je bilo koje od jedinjenja sledećih Formulama:
gde
R<3>je C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim hidroksi, C1-6alkil supstituisan sa jednim C1-4alkoksi ili C3-6cikloalkil izborno supstituisan sa istim ili različitim jednim do tri supstituenta izabrana iz Grupe X<b>;
R<5B>je vodonik, halogen, C1-3alkil, C1-3alkoksi ili trifluorometil;
i drugi simboli imaju ista značenja kao što je definisano u [01].
[0177] U formulama [IV-B-A] do [IV-B-N], poželjnije je bilo koje jedinjenje gde
R<1>je
C4-8alkil,
C3-7alkil supstituisan sa jednim trifluorometil,
C1-5alkil supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz Grupe X<a1>,
C3-6alkoksi,
C2-7alkoksi supstituisan sa jednim trifluorometil,
C1-3alkoksi supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz Grupe X<a2>,
C4-6cikloalkil,
C3-6cikloalkil supstituisan sa istim ili različitim jednim do dva C1-5alkil,
C5-6cikloalkenil izborno supstituisan sa istim ili različitim jednim do dva C1-4alkil, cikloheksilidenmetil izborno supstituisan sa istim ili različitim jednim do dva C1-3alkil, tetrahidropiran-4-ilidenmetil,
C3-6cikloalkil supstituisan sa jednim do dva ista halogen ili
C5-6cikloalkenil supstituisan sa jednim do dva ista halogen; i
R<2>je fluoro, hloro ili trifluorometil.
[0178] U formulama [IV-B-A] do [IV-B-N], poželjnija su bilo koja jedinjenja gde
R<1>je
C4-8alkil,
C3-7alkil supstituisan sa jednim trifluorometil,
C1-5alkil supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz Grupe X<a1>,
C3-6alkoksi,
C4-6cikloalkil supstituisan sa istim ili različitim jednim do dva C1-5alkil,
C5-6cikloalkenil izborno supstituisan sa istim ili različitim jednim do dva C1-4alkil,
C6cikloalkil supstituisan sa jednim do dva ista halogen ili
C6cikloalkenil supstituisan sa jednim do dva ista halogen; i
R<2>je hloro ili trifluorometil.
[0179] U još poželjnijem primeru izvođenja Formula [IV-B-A] do [IV-B-N], R<1>je bilo koji od sledećih supstituenata
[0180] Sledeći primer izvođenja predmetnog pronalaska takođe uključuje sledeće primere izvođenja.
[01a] Jedinjenje Formule [I] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde
R<1>je
(1) C4-8alkil,
(2) C4-8alkenil,
(3) C4-8alkinil,
(4) C3-7alkil supstituisan sa jednim trifluorometil,
(5) C1-4alkil supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz Grupe X<a1>, (6) C3-6alkoksi,
(7) C2-7alkoksi supstituisan sa jednim trifluorometil,
(8) C1-3alkoksi supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz Grupe X<a2>, (9) C4-6cikloalkil,
(10) C3-6cikloalkil supstituisan sa jednim do dva C1-4alkil,
(11) C5-6cikloalkenil izborno supstituisan sa jednim do dva C1-4alkil,
(12) spiro C6-11cikloalkil ili
(13) C1-3alkoksikarbonil;
Grupa X<a1>je
(a) C3-6cikloalkil izborno supstituisan sa istim ili različitim jednim do tri C1-5alkil, (b) fenil,
(c) C2-4alkoksi, i
(d) trimetilsilil;
Grupa X<a2>je
(a) C3-6cikloalkil,
(b) fenil, i
(c) C1-4alkoksi;
R<2>je
(1) halogen,
(2) C1-6alkil, ili
(3) C1-3alkoksi izborno supstituisan sa fenil;
n je ceo broj od 0, 1 ili 2, uz uslov da kada n je 2, svaki R<2>može biti međusobno različit; ili R<1>i R<2>mogu biti međusobno kombinovani zajedno sa benzenovim prstenom za koji se vezuju da bi formirali indanil gde indanil može biti supstituisan sa istim ili različitim jednim do dva C1-6alkil;
R<3>je
(1) -Y<b>-COO-R<30>,
(2) C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim hidroksi,
(3) C3-6cikloalkil izborno supstituisan sa istim ili različitim jednim do tri supstituenta izabrana iz Grupe X<b>,
(4)
ili
(5)
Y<b>je
(a) C1-6alkilen ili
(b) C3-6cikloalkilen;
R<30>je
(a) vodonik ili
(b) C1-4alkil;
Grupa X<b>je
(a) halogen i
(b) C1-6alkil;
R<4>je
(1) vodonik ili
(2) metil;
R<5>je
(1) -Y<c>-COO-R<50>,
(2) vodonik,
(3) C1-4alkil izborno supstituisan sa jednim C1-3alkoksi ili
(4) C3-6cikloalkil izborno supstituisan sa jednim hidroksi-C1-4alkil:
Y<c>je
(a) C1-6alkilen izborno supstituisan sa jednim hidroksi,
(b) CH2-CH2-O-CH2ili (c) (CH2)m-Y<c1>-(CH2)w;
m je ceo broj od 0, 1 ili 2;
w je ceo broj od 0, 1 ili 2;
Y<c1>je
(a) C3-6cikloalkilen izborno supstituisan sa jednim C1-3alkil,
(b) fenilen,
(c) unakrsno vezani C5-8cikloalkilen ili
(d)
R<50>je
(a) vodonik ili
(b) C1-4alkil;
R<6>je
(1) vodonik ili (2) metil;
uz uslov da
kada R<5>je -Y<c>-COO-R<50>, Y<c>je (CH2)m-Y<c1>-(CH2)<w>, m i w su 0, i Y<c1>je fenilen, zatim je R<6>je metil; i ili R<3>ili R<5>ili oba imaju "-COO-".
[02a] Jedinjenje iz [01a], gde jedinjenje Formule [I] je jedinjenje Formule [II], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[03a] Jedinjenje iz [01a], gde jedinjenje iz Formule [I] je jedinjenje Formule [III], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[04a] Jedinjenje iz [01a], gde jedinjenje iz Formule [I] je jedinjenje Formule [IV], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[05a] Jedinjenje iz bilo kog od [01a] do [04a], gde R<6>je metil, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[06a] Jedinjenje iz bilo kog od [01a] do [05a], gde R<4>je vodonik, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[07a] Jedinjenje iz bilo kog od [01a] do [06a], gde n je ceo broj od 1 ili 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[08a] Jedinjenje iz bilo kog od [01a] do [07a], gde R<2>je halogen, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[09a] Jedinjenje iz [08a], gde R<2>je hloro ili fluoro, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[10a] Jedinjenje iz [02a], gde R<50>je vodonik, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[11a] Jedinjenje iz [03a], gde R<30>je vodonik, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[12a] Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od [01a] do [11a] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[13a] RORγ antagonist koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od [01a] do [11a] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[14a] Sredstvo za tretiranje ili prevenciju bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od autoimune bolesti, alergijske bolesti, suvog oka, fibroze, i metaboličke bolesti, koje sadrži jedinjenje prema bilo kom od [01a] do [11a] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[15a] Sredstvo iz [14a], gde bolest je autoimuna bolest.
[16a] Sredstvo iz [15a], gde autoimuna bolest je izabrana iz grupe koja se sastoji od reumatoidnog artritisa, psorijaze, inflamatorne bolesti creva kao što je Crohn-ova bolest i ulcerativni kolitis, multiple skleroze, sistemskog eritemskog lupusa, ankiloznog spondilitisa, uveitisa, reumatske polimijalgije, i dijabetesa tipa I.
[17a] Sredstvo iz [14a], gde bolest je metabolička bolest.
[18a] Sredstvo iz [17a], naznačeno time da the metabolička bolest je dijabetes.
[25a] Upotreba jedinjenja prema bilo kom od [01a] do [11a] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju RORγ antagonista.
[26a] Upotreba jedinjenja prema bilo kom od [01a] do [11a] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju sredstva za tretman ili prevenciju bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od autoimune bolesti, alergijske bolesti, suvog oka, fibroze, i metaboličke bolesti.
[27a] Upotreba
[26a], naznačeno time da the bolest je autoimuna bolest.
[28a] Upotreba [27a], gde autoimuna bolest je izabrana iz grupe koja se sastoji od reumatoidnog artritisa, psorijaze, inflamatorne bolesti creva kao što je Crohn-ova bolest i ulcerativni kolitis, multiple skleroze, sistemskog eritemskog lupusa, ankiloznog spondilitisa, uveitisa, reumatske polimijalgije, i dijabetesa tipa I.
[29a] Upotreba [26a], gde bolest je metabolička bolest.
[30a] Upotreba [29a], gde metabolička bolest je dijabetes.
[31a] Jedinjenje prema bilo kom [01a] do [11a] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao RORγ antagonist.
[32a] Jedinjenje prema bilo kom [01a] do [11a] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao sredstvo za tretiranje ili prevenciju bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od autoimune bolesti, alergijske bolesti, suvog oka, fibroze, i metaboličke bolesti.
[33a] Jedinjenje iz [32a], gde bolest je autoimuna bolest, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[34a] Jedinjenje iz [33a], gde autoimuna bolest je izabrana iz grupe koja se sastoji od reumatoidnog artritisa, psorijaze, inflamatorne bolesti creva kao što je Crohn-ova bolest i ulcerativni kolitis, multiple skleroze, sistemskog eritemskog lupusa, ankiloznog spondilitisa, uveitisa, reumatske polimijalgije, i dijabetesa tipa I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[35a] Jedinjenje iz [32a], gde bolest je metabolička bolest, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[36a] Jedinjenje iz [35a], gde metabolička bolest je dijabetes, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0181] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" može biti bilo koje soli bez suvišne toksičnosti poznate u tehnici.
[0182] Naročito, to uključuje, na primer, so sa neorganskom kiselinom, so sa organskom kiselinom, so sa neorganskom bazom, i so sa organskom bazom. Različiti oblici farmaceutski prihvatljivih soli su dobro poznati u tehnici, i navedene su u sledećim referencama, na primer
(a) Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, p 1-19 (1977),
(b) Stahl et al., "Handbook of Pharmaceutical Salt: Properties, Selection, and Use" (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002),
(c) Paulekuhn et al., J. Med. Chem., 50, p 6665-6672 (2007)
[0183] So sa organskom kiselinom ili neorganskom kiselinom uključuje so sa sirćetnom kiselinom, adipinskom kiselinom, alginskom kiselinom, 4-aminosalicilnom kiselinom, anhidrometilenlimunskom kiselinom, benzojevom kiselinom, benzensulfonskom kiselinom, kalcijum edetatom, kamfornom kiselinom, kamfor-10-sulfonskom kiselinom, ugljenom kiselinom, limunskom kiselinom, etilendiamin tetrasirćetnom kiselinom, etan-1,2-disulfonskom kiselinom, dodecilsulfonskom kiselinom, etansulfonskom kiselinom, fumarnom kiselinom, glukoheptonskom kiselinom, glukonskom kiselinom, glukuronskom kiselinom, glukoheptonskom kiselinom, glikolilarsanilinskom kiselinom, heksilrezorcilnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, hlorovodoničnom kiselinom, fluorovodoničnom kiselinom, jodovodoničnom kiselinom, hidroksinaftoinskom kiselinom, 2-hidroksi-1-etansulfonskom kiselinom, mlečnom kiselinom, laktobionskom kiselinom, jabučnom kiselinom, maleinskom kiselinom, mandelinskom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, metilsumpornom kiselinom, metilazotnom kiselinom, metilenbis(salicilnom kiselinom), galaktarinskom kiselinom, naftalen-2-sulfonskom kiselinom, 2-naftoinskom kiselinom, 1,5-naftalendisulfonskom kiselinom, azotnom kiselinom, oleinskom kiselinom, oksalnom kiselinom, pamoinskom kiselinom, pantotenskom kiselinom, pektinskom kiselinom, fosfornom kiselinom, pikrinskom kiselinom, propionskom kiselinom, poligalakturonskom kiselinom, salicilnom kiselinom, stearinskom kiselinom, ćilibarnom kiselinom, sumpornom kiselinom, taninskom kiselinom, vinskom kiselinom, teoklinskom kiselinom, tiocijaninskom kiselinom, trifluorosirćetnom kiselinom, ptoluensulfonskom kiselinom, undekanskom kiselinom, asparaginskom kiselinom ili glutaminskom kiselinom.
[0184] Poželjna so sa organskom kiselinom uključuje so sa oksalnom kiselinom, maleinskom kiselinom, limunskom kiselinom, fumarnom kiselinom, mlečnom kiselinom, jabučnom kiselinom, ćilibarnom kiselinom, vinskom kiselinom, sirćetnom kiselinom, trifluorosirćetnom kiselinom, benzojevom kiselinom, glukuronskom kiselinom, oleinskom kiselinom ili pamoinskom kiselinom. Alternativno, ilustrovana je so sa metansulfonskom kiselinom, benzensulfonskom kiselinom, p-toluensulfonskom kiselinom ili 2-hidroksi-1-etansulfonskom kiselinom.
[0185] Poželjna so sa neorganskom kiselinom uključuje so hlorovodoničnom kiselinom, azotnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom ili bromovodoničnom kiselinom.
[0186] So sa organskom bazom uključuje so sa arekolinom, betainom, holinom, klemizolom, etilendiaminom, N-metilglukaminom, N-benzilfenetilaminom, tris(hidroksimetil)metilaminom, argininom ili lizinom.
[0187] Poželjna so sa organskom bazom uključuje so sa tris(hidroksimetil)metilaminom, N-metilglukaminom ili lizinom.
[0188] So sa neorganskom bazom uključuje so sa amonijumom, aluminijumom, barijumom, b bizmutom, kalcijumom, litijumom, magnezijumom, kalijumom, natrijumom ili cinkom.
[0189] Poželjna so sa neorganskom bazom uključuje so sa natrijumom, kalijumom, kalcijumom, magnezijumom ili cinkom.
[0190] Prema poznatim postupcima, svaka farmaceutski prihvatljiva so može se dobiti reakcijom jedinjenja Formule [I] sa neorganskom bazom, organskom bazom, neorganskom kiselinom ili organskom kiselinom.
[0191] Poželjna so jedinjenja Formule [I] uključuje so sa natrijumom, kalijumom ili kalcijumom.
[0192] Sledeća poželjna so jedinjenja Formule [I] uključuje so sa natrijumom, kalijumom, L-lizinom, tris(hidroksimetil) metilaminom, dietilaminom, piperazinom ili dicikloheksilaminom.
[0193] Jedinjenje Formule [I] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu postojati u njegovom solvatu.
[0194] Termin "solvat" označava jedinjenje gde je molekul rastvarača u koordinacionoj vezi sa jedinjenjem Formule [I] ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, i uključuje hidrat.
[0195] Farmaceutski prihvatljiv solvat je poželjan kao solvat, i uključuje, na primer, hidrat, etanolat, i dimetilsulfoksidat jedinjenja Formule [I] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0196] Naročito, to uključuje, na primer, hemihidrat, 1 hidrat, 2 hidrat ili 1 etanolat jedinjenja Formule [I], ili monohidrat natrijumove soli jedinjenja Formule [I] ili 1/2 etanolat njegovog dihidrohlorida.
[0197] Prema poznatim postupcima, solvati se mogu dobiti.
[0198] Jedinjenje Formule [I] može postojati kao tautomer. U tom slučaju, jedinjenje Formule [I] može postojati kao pojedinačni tautomer ili smeša tautomera.
[0199] Jedinjenje Formule [I] može imati ugljenik-ugljenik dvogubu vezu. U tom slučaju, jedinjenje Formule [I] može postojati kao E-izomer, Z-izomer ili smeša E- i Z-izomera.
[0200] Jedinjenje Formule [I] može postojati kao stereoizomer koji treba prepoznati kao cis/trans izomer. U tom slučaju, jedinjenje Formule [I] može postojati kao cis-izomer, transizomer ili smeša cis- i trans-izomera.
[0201] Jedinjenje Formule [I] može imati jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika. U tom slučaju, jedinjenje Formule [I] može postojati kao pojedinačni enantiomer, pojedinačni diastereomer, smeša enantiomera ili smeša diastereomera.
[0202] Jedinjenje Formule [I] može postojati kao atropizomer. U tom slučaju, jedinjenje Formule [I] može postojati kao pojedinačni atropizomer ili smeša atropizomera.
[0203] Jedinjenje Formule [I] može istovremeno imati više strukturnih osobina koje mogu obezbediti prethodne izomere. Jedinjenje Formule [I] može takođe sadržati prethodne izomere u bilo kom odnosu.
[0204] Formule, hemijske strukture ili hemijski nazivi bez naznačivanja stereohemije ovde uključuju sve prethodne izomere koji mogu postojati, ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0205] Smeše diastereomera mogu se izolovati na svaki diastereomer konvencionalnim postupkom kao što je hromatografija ili kristalizacija. Svaki diastereomer može biti takođe pripremljen korišćenjem početnog materijala koji je pojedinačni izomer u odnosu na stereohemiju ili sa sintetičkim postupkom korišćenjem stereoselektivne reakcije.
[0206] Smeša enantiomera se može izolovati u svaki pojedinačni enantiomer postupcima dobro poznatim u tehnici.
[0207] Na primer, smeša enantiomera može reagovati sa suštinski čistim enantiomerom koji je poznat kao hiralno pomoćno sredstvo da bi se formirala smeša diastereomera, koja može biti zatim je izolovana u diastereomer sa poboljšanim izomernim odnosom ili suštinski čistim pojedinačnim diastereomerom uobičajenim postupkom kao što je frakciona kristalizacija ili hromatografija. Dodato pomoćno hiralno sredstvo se može ukloniti iz izolovanog diastereomera reakcijom isecanja da bi se dobio poželjni enantiomer.
[0208] Smeša enantiomera se može takođe direktno razdvojiti hromatografijom dobro poznatom u tehnici korišćenjem hiralne stacionarne faze.
[0209] Alternativno, ili od enantiomera se može takođe dobiti korišćenjem suštinski čistog i optički aktivnog početnog materijala ili stereoselektivne sinteze (tj., asimetrična indukcija) od prohiralnog intermedijera sa pomoćnim hiralnim ili asimetričnim katalizatorom.
[0210] Apsolutna konfiguracija se može odrediti rendgenskom kristalografskom analizom kristalnog proizvoda ili intermedijera. U tom slučaju, kristalni proizvod ili intermedijer koji je indukovan sa sredstvom koji ima asimetrični centar sa poznatom konfiguracijom može se koristiti po potrebi.
[0211] Jedinjenje Formule [I] može biti obeleženo sa izotopskim atomom kao što je<2>H,<3>H,<14>C, i<35>S.
[0212] Jedinjenje Formule [I] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je poželjno suštinski prečišćeno jedinjenje Formule [I] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Poželjnije je jedinjenje Formule [I] ili njegova farmaceutski prihvatljiva prečišćena do 80% ili više čistoće.
[0213] Prema poznatim postupcima u tehnici farmaceutske formulacije, farmaceutska kompozicija u predmetnom pronalasku može biti pripremljena izborno mešanjem jedinjenja Formule [I] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa najmanje jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača u bilo kojoj količini. Sadržaj jedinjenja Formule [I] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u farmaceutskoj kompoziciji zavisi od njegovih doznih oblika i doza, i na primer je 0.1 do 100% po težini kompozicije.
[0214] Dozni oblik jedinjenja Formule [I] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli uključuje oralni preparat kao što je tableta, kapsula, granula, prašak, lozenga, sirup, emulzija, i suspenzija ili parenteralni preparat kao što je spoljni preparat, supozitorija, injekcija, kapi za oči, nazalni preparat, i plućni preparat.
[0215] Termin "farmaceutski prihvatljivi nosač" uključuje različite uobičajene organske ili neorganske supstance nosače kao materijal formulacije, i uključuje ekscipijente, sredstva za raspadanje, vezujuća sredstva, fluidizere, i lubrikante u čvrstoj formulaciji, rastvarače, sredstva za poboljšanje rastvaranja, suspendujuća sredstva, sredstva za toničnost, pufere, i olakšavajuća sredstva u tečnoj formulaciji, i baze, emulzifikujuća sredstva, ovlaživače, stabilizatore, sredstva za stabilizaciju, disperzante, plastifikatore, pH regulatore, promotere apsorpcije, sredstva za stvaranje gela, konzervanse, punioce, solubulizatore, sredstva za povećanje rastvorljivosti, i suspendujuća sredstva u polučvrstoj formulaciji.
[0216] Konzervans, antioksidant, boja ili zaslađivač može biti takođe izborno korišćen kao aditiv.
[0217] Termin "ekscipijent" uključuje, na primer, laktozu, beli meki šećer, D-manitol, D-sorbitol, kukuruzni skrob, dekstrin, mikrokristalnu celulozu, kristalnu celulozu, karmelozu, karmeloza kalcijum, natrijum karboksimetilskrob, nisko supstituisanu hidroksipropilcelulozu, i gumu arabiku.
[0218] Termin "sredstvo za raspadanje" uključuje, na primer, karmelozu, karmeloza kalcijum, karmeloza natrijum, natrijum karboksimetilskrob, kroskarmeloza natrijum, krospovidon, nisko supstituisanu hidroksipropilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu, i kristalnu celulozu.
[0219] Termin "vezujuće sredstvo" uključuje, na primer, hidroksipropilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu, povidon, kristalnu celulozu, beli meki šećer, dekstrin, skrob, želatin, karmeloza natrijum, i gumu arabiku.
[0220] Termin "fluidizer" uključuje, na primer, laku anhidrovanu silicijumsku kiselinu i magnezijum stearat.
[0221] Termin "lubrikant" uključuje, na primer, magnezijum stearat, kalcijum stearat, i talk.
[0222] Termin "rastvarač" uključuje, na primer, prečišćenu vodu, etanol, propilenglikol, makrogol, ulje susama, ulje kukuruza, i maslinovo ulje.
[0223] Termin "sredstvo za poboljšanje rastvaranja" uključuje, na primer, propilenglikol, D-manitol, benzil benzoat, etanol, trietanolamin, natrijum karbonat, i natrijum citrat.
[0224] Termin "suspendujuće sredstvo" uključuje, na primer, benzalkonijum hlorid, karmelozu, hidroksipropilcelulozu, propilenglikol, povidon, metilcelulozu, i gliceril monostearat.
[0225] Termin "sredstvo za toničnost" uključuje, na primer, glukozu, D-sorbitol, natrijum hlorid, i D-manitol.
[0226] Termin "pufer" uključuje, na primer, natrijum hidrogenfosfat, natrijum acetat, natrijum karbonat, i natrijum citrat.
[0227] Termin "sredstvo za olakšavanje" uključuje, na primer, benzil alkohol.
[0228] Termin "baza" uključuje, na primer, vodu, životinjska ili biljna ulja kao što su maslinovo ulje, kukuruzno ulje, ulje arahisa, susamovo ulje, i ricinusovo ulje, niže alkohole kao što je etanol, propanol, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, i fenol, više masne kiseline i njihov estar, voskove, više alkohole, polialkohole, ugljovodonike kao što je beli petrolatum, tečni parafin, i parafin, hidrofilni petrolatum, prečišćeni lanolin, apsorptivna mast, vodeni lanolin, hidrofilna mast, skrob, pululan, guma arabika, tragant guma, želatin, dekstran, derivati celuloze kao što je metilceluloza, karboksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, i hidroksipropilceluloza, sintetički polimeri kao što je karboksivinil polimer, natrijum poliakrilat, polivinil alkohol, i polivinilpirolidon, propilen glikol, makrogol kao što je makrogol 200 do 600, i kombinacija dva ili više njih.
[0229] Termin "konzervans" uključuje, na primer, etil parahidroksibenzoat, hlorobutanol, benzil alkohol, natrijum dehidroacetat, i sorbinsku kiselinu.
[0230] Termin "antioksidant" uključuje, na primer, natrijum sulfit i askorbinsku kiselinu.
[0231] Termin "boja" uključuje, na primer, boje za hranu kao što je Food Red No. 2 i No. 3, i Food Yellow No.4 i No.5, i β-karoten.
[0232] Termin "zaslađivač" uključuje, na primer saharin natrijum, dikalijum glicirizat, i aspartam.
[0233] Farmaceutska kompozicija u predmetnom pronalasku može biti primenjena na čoveka kao i na sisare različite od čoveka kao što su miševi, pacovi, hrčci, zamorci, zečevi, mačke, psi, svinje, goveda, konji, ovce i majmune oralno ili parenteralno kao što je lokalno, rektalno, intravenski, intramuskularno, i potkožno. Dok doza može varirati u odnosu na subjekte, bolesti, simptome, dozne oblike, puteve primene i slično, na primer kada je primenjeno oralno na odraslog pacijenta doza jedinjenja Formule [I] kao aktivnog sastojka je u opsegu generalno od oko 0.01 mg do oko 1 g na dan, što se može primeniti jednom do nekoliko puta u podeljenoj količini.
[0234] Jedinjenje Formule [I] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ima inhibitornu aktivnost Retinoid related Orphan Receptor γ (RORγ), i korisno je za tretiranje ili prevenciju različitih bolesti ili stanja za koje je očekivano da se poboljšaju podešavanjem RORγ inhibitorne aktivnosti, npr. autoimune bolesti kao što je reumatoidni artritis, psorijaza, inflamatorne bolesti creva kao što je Crohn-ova bolest i ulcerativni kolitis, multipla skleroza, sistemski eritemski lupus (SLE), ankilozni spondilitis, uveitis, reumatska polimijalgija, dijabetes tipa I, i bolest graft vs. domaćin, alergijske bolesti kao što je astma, suvo oko, fibroza kao što je plućna fibroza i primarna bilijarna ciroza i metaboličke bolesti kao što je dijabetes.
[0235] Termin "RORγ antagonist" označava jedinjenje koje ima sposobnost koja inhibira funkciju Retinoid-related Orphan Receptor γ (RORγ) da učini da njegova aktivnost nestane ili se smanji.
[0236] "Inhibiranje RORγ" označava da je funkcija RORγ inhibirana tako da njegova nestane ili se smanji, što uključuje, na primer, da je funkcija RORγ inhibirana u skladu sa Test Primerom 1 opisanom ovde u nastavku. "Inhibiranje RORγ" poželjno uključuje "inhibiranje humanog RORγ". Inhibiranje funkcije ili nestajanje ili smanjenje aktivnosti može biti poželjno izvedeno tokom kliničke indikacije kod čoveka.
[0237] Termin "RORγ inhibitor" označava bilo koju supstancu koja inhibira RORγ, i može biti nisko molekulsko jedinjenje, nukleinska kiselina, polipeptid, protein, antitelo, vakcina i slično. Poželjan "RORγ inhibitor" je "humani RORγ inhibitor".
[0238] Termin "tretiranje" korišćeno ovde uključuje popravljanje simptoma, sprečavanje teških bolesti, održavanje remisije, sprečavanje pogoršanja kao i sprečavanje relapsa.
[0239] Termin "prevencija" korišćen ovde označava supresiju patogeneze simptoma.
[0240] Termin "autoimuna bolest" označava generički naziv bolesti gde imuni sistem prekomerno reaguje na i napada normalne ćelije i tkiva da bi izazvao simptome, i naročito, uključuje reumatoidni artritis, psorijazu, inflamatorne bolesti creva kao što je Crohn-ova bolest i ulcerativni kolitis, multipla skleroza, sistemski eritemski lupus, Behcet-ovu bolest, sarkoidozu, Harada bolest, ankilozni spondilitis, uveitis, reumatska polimijalgija, dijabetes tipa I, i graft vs. domaćin bolest.
[0241] Termin "alergijska bolest" označava bolest izvedenu iz stanja gde se imuna reakcija dešava prekomerno protiv određenog antigena, i naročito, uključuje atopijski dermatitis, alergijski rinitis kao što je alergija na polen, alergijski konjuktivitis, alergijski gastroenteritis, bronhijalna astma, infantilna astma, alergija na hranu, alergija na lekove, i osip.
[0242] Termin "fibroza" označava stanje sa povećanim fibreokonektivnim tkivom, i naročito, uključuje plućnu fibrozu i primarnu bilijarnu cirozu.
[0243] Termin "metabolička bolest" označava bolest izazvanu abnormalnošću metaboličkog prometa ili bolest koja uključuje metaboličku abnormalnost kao element koji čini patogenezu, i uključuje, na primer, dijabetes kao što je dijabetes tipa I ili dijabetes tipa II.
[0244] Ovde, predlog preferenci i izbora u odnosu na različite osobine jedinjenja, postupke, upotrebe, i kompozicije sadrži predlog kombinacija ovih preferenci i izbora različitih osobina, sve dok se mogu kombinovati i dok su kompatibilne.
[0245] Postupci za pripremu jedinjenja Formule [I] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli su ilustrovani kao što je u nastavku. Postupak za pripremu jedinjenja Formule [I] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli nije njima ograničen.
[0246] Svako jedinjenje dobijeno u svakom koraku može biti izolovano i/ili prečišćeno poznatim postupcima kao što je destilacija, rekristalizacija, i hromatografija na koloni, ukoliko je neophodno, ali se reakcija može izborno nastaviti u sekvencijalni korak bez izolacije i prečišćavanja.
[0247] Naročito, jedinjenje Formule [I] može biti pripremljeno prema sledećim Postupcima pripreme 1 do 5, na primer:
Svaka definicija svakog supstituenta u šemama u svakom Postupku pripreme je ilustrativna i nije ograničena na njega.
Postupak pripreme 1
[0248] Postupak za pripremu dihidropirimidin-2-on jedinjenja preko Claisen reakcije (1)
[0249] U formuli, P<1>je na primer C1-4alkil;
R<3q1>je na primer -Y<b>-CH2OP<2>(u kojem P<2>je zaštitna Grupa kao što je trimetilsilil (TMS) i tercbutildimetilsilil (TBDMS)),
C1-6alkil izborno supstituisan sa hidroksi zaštićen sa jednim P<2>,
C3-6cikloalkil izborno supstituisan sa istim ili različitim jednim do tri supstituenta izabrana iz Grupe X<b>,
4-tetrahidropiranil ili 1- metansulfonil-3-azetidinil;
Y<b>je na primer C1-6alkilen ili C3-6cikloalkilen;
Grupa X<b>je na primer halogen ili C1-6alkil;
R<5q>je na primer -Y<c>-COO-R<q50>(u kojem R<q50>je C1-4alkil), vodonik, C1-4alkil izborno supstituisan sa jednim C1-3alkoksi ili C3-6cikloalkil izborno supstituisan sa hidroksi-C1-4alkil zaštićen sa jednim P<2>;
Y<c>je C1-6alkilen izborno supstituisan sa hidroksi zaštićen sa jednim P<2>, CH2-CH2-O-CH2ili (CH2)mY<c1>-(CH2)w;
m je ceo broj od 0, 1 ili 2;
w je ceo broj od 0, 1 ili 2;
Y<c1>je na primer C3-6cikloalkilen izborno supstituisan sa jednim C1-3alkil, fenilen, unakrsno vezani C5-8cikloalkilen ili
i drugi simboli imaju ista značenja kao što je definisano u [01].
Korak 1
[0250] Jedinjenje Formule [Q-102] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-101a] reakcijom rearanžmana sa diacetoksijodobenzenom (npr. postupak opisan u Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, 1097-1103).
[0251] Jedinjenje Formule [Q-101a] može biti pripremljeno Postupkom pripreme 6 opisanim u nastavku.
Korak 2
[0252] Jedinjenje Formule [Q-103] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-102] hidrolizom sa bazom.
[0253] Baza uključuje natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, i litijum hidroksid. Poželjna baza je natrijum hidroksid.
[0254] Rastvarač uključuje metanol, etanol, izopropanol, tetrahidrofuran, i vodu, i može biti korišćen zasebno ili sa smešom dva ili više od njih. Poželjan rastvarač je mešoviti rastvarač sa etanolom i vodom.
[0255] Reakciona temperatura uključuje od sobne temperature do 100°C. Poželjna reakciona temperatura je sobna temperatura.
Korak 3
[0256] Jedinjenje Formule [Q-105] može biti pripremljeno reakcijom kondenzacije jedinjenja Formule [Q- 103] sa jedinjenjem Formule [Q-104].
[0257] Sredstvo za kondenzaciju uključuje vodeni rastvor karbodiimida (WSC•HCl: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid), N,N’-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), difenilfosforil azid (DPPA), i karbonildiimidazol (CDI). Na primer, 1-hidroksi-<1>H-benzotriazol monohidrat (HOBt•H2O) ili 4-dimetilaminopiridin (DMAP) im mogu biti izborno dodati. Poželjno sredstvo za kondenzaciju je smeša vodenog karbodiimida (WSC•HCl: 1-etil- 3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid) i 4-dimetilaminopiridina (DMAP).
[0258] Rastvarač uključuje toluen, dihlorometan, hloroform, tetrahidrofuran, dioksan, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, acetonitril, i aceton, i može biti korišćen zasebno ili sa smešom dva ili više od njih. Poželjan rastvarač je dihlorometan.
[0259] Reakciona temperatura uključuje od 0°C do 100°C. Poželjna reakciona temperatura je sobna temperatura.
[0260] Jedinjenje Formule [Q-104] može biti pripremljeno Postupkom pripreme 7-1 opisanim u nastavku.
Korak 4
[0261] Jedinjenje Formule [Q-106] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-105] u prisustvu baze i hlorosilan jedinjenja sa Ireland Claisen reakcijom rearanžmana (npr. postupak opisan u Org. Lett., 2007, 9, 4431-4434).
[0262] Baza uključuje litijum diizopropilamid (LDA), litijum heksametildisilazid (LHMDS), i litijum 2,2,6,6- tetrametilpiperidid (LiTMP). Poželjna baza je litijum diizopropilamid (LDA).
[0263] Hlorosilan jedinjenje uključuje trimetilsilil hlorid i terc-butildimetilsilil hlorid. Poželjno hlorosilan jedinjenje je trimetilsilil hlorid.
[0264] Heksametilfosforni triamid (HMPA) ili N,N’-dimetilpropilenurea (DMPU) može biti dodat kao aditiv.
[0265] Rastvarač uključuje rastvarač tipa etra kao što je dietil etar, tetrahidrofuran, 1,2-dimetoksietan. Poželjan rastvarač je tetrahidrofuran.
[0266] Reakciona temperatura uključuje od -78°C do 80°C. Poželjna reakciona temperatura je od -78°C do sobne temperature.
Korak 5
[0267] Jedinjenje Formule [Q-107] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-106] u prisustvu baze reakcijom azidacije praćene sa Curtius reakcijom rearanžmana.
[0268] Azidaciono sredstvo uključuje DPPA.
[0269] Baza uključuje trietilamin i diizopropiletilamin. Poželjna baza je trietilamin.
[0270] Rastvarač uključuje benzen, toluen, i ksilen. Poželjan rastvarač je toluen.
[0271] Reakciona temperatura uključuje od 0°C do 140°C. Poželjna reakciona temperatura je 110°C.
Korak 6
[0272] Jedinjenje Formule [Q-109] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-107] i jedinjenja Formule [Q-108]. Kada jedinjenje Formule [Q-108] je hidrohlorid, može se izborno dodati jedan ili više ekvivalenata baze kao što je trietilamin.
[0273] Rastvarač uključuje benzen, toluen, dihlorometan, hloroform, dietil etar, tetrahidrofuran, 1,2-dimetoksietan, etil acetat, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, acetonitril, i aceton, i može biti korišćen zasebno ili sa smešom dva ili više od njih. Poželjan rastvarač je tetrahidrofuran.
[0274] Reakciona temperatura uključuje od 0°C do 80°C. Poželjna reakciona temperatura je od 0°C do sobne temperature.
[0275] Jedinjenje Formule [Q-108] može biti pripremljeno Postupkom pripreme 8-2 opisanim u nastavku.
Korak 7
[0276] Jedinjenje Formule [Q-110] može biti pripremljeno reakcijom oksidativnog isecanja egzo-olefina jedinjenja Formule [Q-109], nakon čega reakcijom ciklizacije sa kiselinom.
[0277] Reakcija oksidativnog isecanja uključuje oksidaciju ozonom sa reduktivnim tretmanom. Korišćeno redukujuće sredstvo u reakciji oksidativnog isecanja uključuje dimetil sulfid i trifenilfosfin. Poželjno redukujuće sredstvo je dimetil sulfid.
[0278] Kiselina korišćena u reakciji ciklizacije uključuje hlorovodoničnu kiselinu, sirćetnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu, i ptoluensulfonsku kiselinu. Poželjna kiselina je hlorovodonična kiselina. Kiselina korišćena u reakciji ciklizacije može se pomešati sa reaktantima od početka ili se može dodati reakcionom sistemu nakon završetka reakcije oksidativnog isecanja.
[0279] Rastvarač uključuje metanol, etanol, izopropil alkohol, terc-butanol, dihlorometan, i hloroform, i može biti korišćen zasebno ili sa smešom dva ili više od njih. Poželjan rastvarač je metanol, ili mešoviti rastvarač metanola sa dihlorometanom.
[0280] Reakciona temperatura uključuje od -100°C do 80°C. Poželjna reakciona temperatura je od -78°C do sobne temperature.
Korak 8
[0281] Jedinjenje Formule [I] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-110] sa sledećim postupkom. Na primer, jedinjenje čiji R<3>ili R<5>ima hidroksilnu grupu kao supstituent u jedinjenju Formule [I] i hidroksilna grupa je zaštićena sa P<2>može biti pripremljeno reakcijom deprotekcije P<2>. Reakcija deprotekcije može se izvesti od jedinjenja dobijenog u reakciji ciklizacije sa postupkom opisanim u referenci (npr. postupak opisan u Peter G. M. Wuts (2007). Green’s Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, 165-215). Alternativno, reakcija se može izvesti pod kiselim uslovima istovremeno sa reakcijo0m ciklizacije.
[0282] Jedinjenje čiji R<3>ima karboksilnu grupu kao supstituent u jedinjenju Formule [I] može biti pripremljeno oksidacijom jedinjenja čiji R<3q1>ima primarnu hidroksilnu grupu kao supstituent sa Dess-Martin reagensom do aldehida (npr. postupak opisan u J. Org. Chem., 2000, 65, 5498-5505), praćeno sa reakcijom oksidacije aldehida sa 2,2,6,6-tetrametilpiperidin 1-oksil (TEMPO) i hlorastom kiselinom (npr. postupak opisan u J. Org. Chem., 1999, 64, 2564-2566). Alternativno, jedinjenje čiji R<3>ima karboksilnu grupu kao supstituent može biti pripremljeno od jedinjenje čiji R<3q1>ima estar kao supstituent sa reakcijom hidrolize. Reakcija hidrolize može se izvesti postupkom iz prethodnog Koraka 2 ili reakcijom hidrolize sa kiselinom kao što je trifluorosirćetna kiselina.
[0283] Jedinjenje čiji R<5>ima karboksilnu grupu kao supstituent u jedinjenju Formule [I] može biti pripremljeno reakcijom oksidacije hidroksilne grupe ili reakcijom hidrolize estra prema Postupku pripreme jedinjenja čiji R<3>ima karboksilnu grupu kao supstituent.
[0284] Na primer, kada R<5>je "-Y<c>-COO-R<50>", jedinjenje može biti pripremljeno sledećom reakcijom hidrolize:
gde R<50>je na primer C1-4alkil i drugi simboli imaju značenja kao što je definisano prethodno.
[0285] Na primer kada R<3>je "-Y<b>-COO-R<30>", jedinjenje može biti pripremljeno sledećem reakcijom hidrolize:
gde R<30>je na primer C1-4alkil i drugi simboli imaju značenja kao što je definisano prethodno.
[0286] Na primer, kada R<3>je "-Y<b>-COO-R<30>" u kojem R<30>je vodonik, jedinjenje može biti pripremljeno sledećom reakcijom oksidacije:
gde svaki simbol ima značenje kao što je definisano prethodno.
[0287] Primer Postupka pripreme 1 je kao što sledi.
Postupak pripreme 2
Postupak za pripremu dihidropirimidin-2-on jedinjenja preko Claisen reakcije (2)
[0288] Jedinjenje Formule [I] može biti takođe pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-201] pripremljenog od jedinjenja Formule [Q-101b] prema Postupku pripreme 1.
[0289] U formuli, R<q1>je na primer bromo, jodo ili benziloksi, R<3q>je na primer -Y<b>-COO-R<q30>(u kojem R<q30>je C1-4alkil), C1-4alkil izborno supstituisan sa jednim C1-3alkoksi ili C3-6cikloalkil izborno supstituisan sa hidroksi- C1-4alkil zaštićen sa jednim P<2>, i drugi simboli imaju značenja kao što je definisano prethodno.
Postupak pripreme 2-1
[0290] Jedinjenje čiji R<1>je C3-6alkoksi, C2-7alkoksi supstituisan sa jednim trifluorometil ili C1-3alkoksi supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz Grupe X<a2>u Formuli [I] može biti pripremljeno sledećim postupkom.
[0291] U formuli, Bn je benzil, X<q1>je odlazeća grupa kao što je halogen ili hidroksilna grupa, R<12>je supstituent (npr. C3-6alkil) koji se kombinuje sa atomom kiseonika na benzenovom prstenu da bi formirao C3-6alkoksi, C2-7alkoksi supstituisan sa jednim trifluorometil ili C1-3alkoksi supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz grupe X<a2>, R<1>je na primer C3-6alkoksi ili C2-7alkoksi supstituisan sa jednim trifluorometil, i drugi simboli imaju značenja kao što je definisano prethodno.
Korak 1
[0292] Jedinjenje Formule [Q-202] može biti pripremljeno deprotekcijom benzil grupe jedinjenja Formule [Q-201a] prema postupku opisanom u referenci (npr. postupak opisan u Peter G. M. Wuts (2007) Green’s Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, p102-120). Na primer, benzil grupa može biti uklonjena reakcijom u prisustvu Lewis-ove kiseline u koraku.
[0293] Lewis-ova kiselina uključuje bor tribromid, bor trihlorid, i trimetilsilil jodid. Poželjna Lewis-ova kiselina je bor tribromid.
[0294] Rastvarač uključuje benzen, toluen, dihlorometan, i hloroform. Poželjan rastvarač je dihlorometan.
[0295] Reakciona temperatura uključuje od -78°C do 80°C. Poželjna reakciona temperatura je 78°C.
Korak 2
[0296] Jedinjenje Formule [Q-204] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-202] i jedinjenje Formule [Q-203].
[0297] Kada X<q1>je odlazeća grupa kao što je halogen (reakcija alkilacije):
Jedinjenje Formule [Q-202] može biti kuplovano sa jedinjenjem Formule [Q-203] u prisustvu baze da bi se dobilo jedinjenje Formule [Q-204].
[0298] Baza uključuje natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, i natrijum hidrogenkarbonat. Poželjna baza je cezijum karbonat.
[0299] Rastvarač uključuje dietil etar, tetrahidrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksietan, benzen, toluen, metilen hlorid, hloroform, etil acetat, aceton, N,N-dimetilformamid, i dimetilsulfoksid. Poželjan rastvarač je N,N-dimetilformamid.
[0300] Reakciona temperatura je od sobne temperature do 120°C. Poželjna reakciona temperatura je 100°C.
[0301] Kada X<q1>je hidroksilna grupa (Mitsunobu reakcija):
Jedinjenje Formule [Q-202] može biti podvrgnuto Mitsunobu reakciji sa jedinjenjem Formule [Q-203] u rastvaraču u prisustvu bis(2-metoksietil)azodikarboksilata i trifenilfosfina da bi se dobilo jedinjenje Formule [Q-204].
[0302] Rastvarač uključuje metilen hlorid, hloroform, tetrahidrofuran, i toluen. Poželjan rastvarač je tetrahidrofuran.
[0303] Reakciona temperatura uključuje od 0°C do 100°C. Poželjna reakciona temperatura je od sobne temperature do 60°C.
Korak 3
[0304] Jedinjenje Formule [I] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-204] prema Postupku pripreme 1 Korak 8.
[0305] Primer Postupka pripreme 2-1 je kao što sledi
Postupak pripreme 2-2
[0306] Jedinjenje čiji R<1>je, na primer, C4-8alkil ili C1-4alkil supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz Grupe X<a1>u Formuli [I] (uz uslov da R<1>nije C3-6alkoksi, C2-7alkoksi supstituisan sa jednim trifluorometil ili C1-3alkoksi supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz Grupe X<a2>) može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q- 201b] reakcijom unakrsnog kuplovanja ili reakcijom insercije ugljen monoksida:
gde Rq2 je na primer bromo, jodo ili trifluorometan sulfoniloksi i drugi simboli imaju značenja kao što je definisano prethodno.
[0307] Reakcija unakrsnog kuplovanja uključuje postupak opisan u referenci (npr. postupak opisan u F. Diederich, P. J. Stang (1998). Metal-catalyzed Cross-coupling Reakcijas, Weinheim, Germany, Wiley-VCH), i reakcija insercije ugljen monoksida uključuje postupak opisan u referenci (npr. M. Schlosser (1994). Organometallics in Synthesis, Weinheim, Germany, Wiley-VCH).
U formuli, R<1>je na primer C4-8alkil ili C1-4alkil supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz Grupe X<a1>(uz uslov da R<1>nije C3-6alkoksi, C2-7alkoksi supstituisan sa jednim trifluorometil ili C1-3alkoksi supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz Grupe X<a2>), R<10>je na primer C2-6alkil, M<1>je borna kiselina, estar borne kiseline ili trifluoroborat so, M<2>je cink ili cink halid, i drugi simboli imaju značenja kao što je definisano prethodno.
[0308] Za jedinjenja Formule [Q-202a], Formule [Q-202b], i Formule [Q-202c], može se koristiti komercijalno dostupan proizvod (npr. izobutilborna kiselina, pinakol estar 1-heksilborne kiseline, kalijum (3,3-dimetilbutil)trifluoroborat, butilcink bromid, cikloheksilacetilen) ili se mogu na primer pripremiti od komercijalno dostupnog R<1>-X<qq>(npr. 1-hloro-3,3-dimetil-butan, bromometil-cikloheksan; X<qq>je hloro, bromo ili jodo) prema poznatim postupcima.
[0309] Na primer, jedinjenje Formule [Q-202a] može biti pripremljeno sledećim postupkom.
[0310] Jedinjenje čiji M<1>je borna kiselina može biti pripremljeno pripremom Grignard reagensa od komercijalno dostupnog jedinjenja kao što je R<1>-Br i magnezijum reakcijom sa trimetil boratom, triizopropil boratom, na primer.
[0311] Jedinjenje čiji M<1>je estar borne kiseline može biti pripremljeno reakcijom jedinjenja borne kiseline sa pinakolom.
[0312] Jedinjenje čiji M<1>je trifluoroborat so može biti pripremljeno reakcijom jedinjenja borne kiseline sa kalijum hidrogen fluoridom.
[0313] Na primer, jedinjenje Formule [Q-202b] može biti pripremljeno od komercijalno dostupnog jedinjenja kao što je R<1>-I i cinka.
[0314] Aktivirajuće sredstvo za cink uključuje jod, trimetilsilil hlorid i 1.2-dibromoetan, i može biti korišćeno zasebno ili sa smešom dva ili više od njih. Poželjno aktivirajuće sredstvo je trimetilsilil hlorid ili 1,2-dibromoetan.
[0315] Rastvarač uključuje tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, i N.N-dimetilacetamid. Poželjan rastvarač je tetrahidrofuran ili dimetilacetamid.
[0316] Reakciona temperatura uključuje od sobne temperature do 80°C. Poželjna reakciona temperatura je sobna temperatura.
[0317] Na primer, komercijalno dostupni proizvod kao što je 3,3-dimetil-1-butine, cikloheksilacetilen, i fenilacetilen može se koristiti za jedinjenje Formule [Q-202c].
[0318] Alkinilen jedinjenje Formule [I] dobijeno sa Sonogashira reakcijom može se pretvoriti u alkil jedinjenje reakcijom katalitičkog dodavanja vodonika sa katalizatorom kao što je paladijum na ugljeniku, platina na ugljeniku, i rodijum-aluminijum oksid.
[0319] U reakciji insercije ugljen monoksida, jedinjenje Formule [Q-201b] može reagovati u alkoholnom rastvaraču kao što je etanol da bi se pretvorilo u estar koji odgovara alkoholu.
[0320] U jedinjenju Formule [I], jedinjenje čiji R<3>ili R<5>ima hidroksilnu grupu kao supstituent, jedinjenje čiji R<3>ima karboksilnu grupu kao supstituent ili jedinjenje čiji R<5>ima karboksilnu grupu kao supstituent može biti pripremljeno prema Postupku pripreme 2-1 Korak 3.
[0321] Primer Postupka pripreme 2-2 je kao što sledi
Postupak pripreme 3
Postupak za pripremu dihidropirimidin-2-on jedinjenja preko Biginelli reakcije
[0322] Jedinjenje čiji R<6>je vodonik u jedinjenju Formule [I] može biti pripremljeno Biginelli reakcijom.
U formuli, R<6>je vodonik i svaki simbol ima značenje kao što je prethodno definisano.
Korak 1
[0323] Jedinjenje Formule [I] može biti pripremljeno reakcijom jedinjenja Formule [Q-301], jedinjenja Formule [Q-302], i jedinjenja Formule [Q-303] u prisustvu kiseline.
[0324] Kiselina uključuje hlorovodoničnu kiselinu, sirćetnu kiselinu, trimetilhlorosilan, i ptoluensulfonsku kiselinu. Poželjna kiselina je trimetilhlorosilan.
[0325] Rastvarač uključuje toluen, dihlorometan, hloroform, tetrahidrofuran, dioksan, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, acetonitril, i aceton, i može biti korišćen zasebno ili sa smešom dva ili više od njih. Poželjan rastvarač u reakciji je mešoviti rastvarač acetonitrila i N,N-dimetilformamida.
[0326] Reakciona temperatura uključuje od 0°C do 140°C. Poželjna reakciona temperatura je od sobne temperature do 120°C.
[0327] Jedinjenje Formule [Q-301] može biti pripremljeno Postupkom pripreme 6 opisanim u nastavku.
[0328] Jedinjenje Formule [Q-302] može biti pripremljeno Postupkom pripreme 7-2 opisanim u nastavku.
[0329] Jedinjenje Formule [Q-303] može biti pripremljeno Postupkom pripreme 8-3 opisanim u nastavku.
[0330] Jedinjenje čiji R<3>ili R<5>ima hidroksilnu grupu kao supstituent, jedinjenje čiji R<3>ima karboksilnu grupu kao supstituent ili jedinjenje čiji R<5>ima karboksilnu grupu kao supstituent u jedinjenju Formule [I] može biti pripremljeno prema Postupku pripreme 2-1 Korak 3.
Postupak pripreme 4
Postupak za pripremu dihidropirimidin-2-on jedinjenja korišćenjem optički aktivnog sulfinil amida (1)
[0331] Jedinjenje Formule [IV-D] gde R<4>je vodonik u jedinjenju Formule [I]:
može biti pripremljeno pod asimetričnom sintezom sa optički aktivnim sulfinil amidom.
U formuli, R<3q2>je na primer -Y<b>-CH2OP<3>(u kojem P<3>je zaštitna grupa kao što je tercbutildifenilsilil (TBDPS) i benzil), C1-6alkil izborno supstituisan sa hidroksilnom grupom zaštićen sa jednim P<3>, C3-6cikloalkil izborno supstituisan sa istim ili različitim jednim do tri supstituenta izabrana iz Grupe X<b>, 4-tetrahidropiranil ili 1- metansulfonil-3-azetidinil; R<s>je na primer terc-butil; i drugi simboli imaju značenja kao što je definisano prethodno.
Korak 1
[0332] Jedinjenje Formule [Q-403] može biti pripremljeno reakcijom jedinjenja Formule [Q-401a] i jedinjenja Formule [Q-402] u prisustvu Lewis kiseline prema postupku opisanom u referenci (npr. postupak opisan u G. K. Datta; J. A. Ellman, J. Org. Chem.2010, 75, 6283-6285).
[0333] Ilustrativni primer jedinjenje Formule [Q-402] uključuje sledeće jedinjenje.
[0334] Lewis-ova kiselina uključuje Lewis-ovu kiselinu kao što je tetraalkil ortotitanat. Poželjna Lewis kiselina je tetraetil ortotitanat.
[0335] Rastvarač uključuje benzen, toluen, dihlorometan, hloroform, tetrahidrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksietan, i ciklopentilmetil etar. Poželjan rastvarač je ciklopentilmetil etar.
[0336] Reakciona temperatura uključuje od sobne temperature do 120°C. Poželjna reakciona temperatura je 110°C.
[0337] Komercijalno dostupan proizvod može biti korišćen za jedinjenje Formule [Q-401a] ili se može pripremiti poznatim postupcima ili Postupkom pripreme 6.
Korak 2
[0338] Jedinjenje Formule [Q-405] može biti pripremljeno reakcijom jedinjenja Formule [Q-403] i jedinjenja Formule [Q-404] u prisustvu baze prema postupku opisanom u referenci (npr. postupak opisan u T. P. Tang; J. A. Ellman, J. Org. Chem.2002, 67, 7819-7832).
[0339] Baza uključuje litijum diizopropilamid (LDA), litijum heksametildisilazid (LHMDS), i litijum 2,2,6,6- tetrametilpiperidid (LiTMP). Poželjna baza je litijum diizopropilamid (LDA) ili litijum heksametildisilazid (LHMDS).
[0340] Rastvarač uključuje benzen, toluen, ksilen, heksan, tetrahidrofuran, dioksan, i 1,2-dimetoksietan, i može biti korišćen zasebno ili sa smešom dva ili više od njih. Poželjan rastvarač je tetrahidrofuran.
[0341] Reakciona temperatura uključuje od -78°C do sobne temperature. Poželjna reakciona temperatura je od -78°C do 0°C.
[0342] Da bi se poboljšala diastereoselektivnost, takođe se može dodati aditiv kao što je titanijum (IV) hlorotriizopropoksi.
[0343] Ekvivalentna količina baze uključuje od 1 do 3 ekvivalenata. Poželjna količina je 2.1 ekvivalenta.
[0344] Komercijalno dostupan proizvod može biti korišćen za jedinjenje Formule [Q-404] ili se može pripremiti poznatim postupcima ili Postupkom pripreme 6.
Korak 3
[0345] Jedinjenje Formule [Q-406] može biti pripremljeno reakcijom jedinjenja Formule [Q-405] sa redukujućim sredstvom.
[0346] Redukujuće sredstvo uključuje diizobutilaluminijum hidrid, litijum aluminijum hidrid, i litijum borohidrid. Poželjno redukujuće sredstvo je diizobutilaluminijum hidrid.
[0347] Rastvarač uključuje toluen, dihlorometan, dietil etar, i tetrahidrofuran. Poželjan rastvarač je toluen.
[0348] Reakciona temperatura uključuje od -78°C do sobne temperature. Poželjna reakciona temperatura je od -78°C do 0°C.
Korak 4
[0349] Jedinjenje Formule [Q-407] može biti pripremljeno hidrolizom jedinjenja Formule [Q-406] pod kiselim uslovima.
[0350] Kiselina uključuje hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu, i p-toluensulfonsku kiselinu. Poželjna kiselina je hlorovodonična kiselina.
[0351] Rastvarač uključuje tetrahidrofuran, metanol, etanol, i izopropil alkohol, i može biti korišćen zasebno ili sa smešom dva ili više od njih. Poželjan rastvarač je metanol.
[0352] Reakciona temperatura uključuje od 0°C do 60°C. Poželjna reakciona temperatura je od 0°C do sobne temperature.
Korak 5
[0353] Jedinjenje Formule [Q-409] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-407] i jedinjenja Formule [Q-408].
[0354] Rastvarač uključuje benzen, toluen, dihlorometan, hloroform, dietil etar, tetrahidrofuran, 1,2-dimetoksietan, etil acetat, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, acetonitril, i aceton, i može biti korišćen zasebno ili sa smešom dva ili više od njih. Poželjan rastvarač je tetrahidrofuran.
[0355] Reakciona temperatura uključuje od 0°C do 80°C. Poželjna reakciona temperatura je od 0°C do sobne temperature.
Korak 6
[0356] Jedinjenje Formule [Q-410] može biti pripremljeno reakcijom oksidacije jedinjenja Formule [Q-409], praćeno sa reakcijom ciklizacije.
[0357] Oksidaciono sredstvo uključuje 2-azaadamantan-N-oksil (AZADO), 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloksi radikal (TEMPO), i Dess-Martin reagens (DMP). Diacetoksijodobenzen ili natrijum hidrohlorit, na primer, može biti izborno dodat ka ko-oksidujuće sredstvo. Poželjno oksidujuće sredstvo u reakciji je smeša 2,2,6,6-tetrametil- 1-piperidiniloksi radikala (TEMPO) i diacetoksijodobenzena.
[0358] Kiselina u reakciji ciklizacije uključuje hlorovodoničnu kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu, i p-toluensulfonsku kiselinu. Poželjna kiselina je trifluorosirćetna kiselina.
[0359] Rastvarač uključuje terc-butanol, benzen, toluen, dihlorometan, hloroform, etil acetat i acetonitril. Poželjan rastvarač u reakciji je dihlorometan ili hloroform.
[0360] Reakciona temperatura uključuje od 0°C do 80°C. Poželjna reakciona temperatura je od 0°C do sobne temperature.
Korak 7
[0361] Jedinjenje čiji R<3>ili R<5>ima hidroksilnu grupu kao supstituent, jedinjenje čiji R<3>ima karboksilnu grupu kao supstituent ili jedinjenje čiji R<5>ima karboksilnu grupu kao supstituent u jedinjenju Formule [IV-D] može se pripremiti prema Postupku pripreme 1 Korak 8.
[0362] Sledeće jedinjenje Formule [E-IV-D] može se pripremiti korišćenjem enantiomera (tj., jedinjenja Formule [E-Q-402]) jedinjenja Formule [Q-402] prema Postupku pripreme 4.
Postupak pripreme 5
Postupak za pripremu dihidropirimidin-2-on jedinjenja korišćenjem optički aktivnog sulfinil amida (2)
Alternativni postupak za pripremu jedinjenja Formule [IV-D]
[0363] Jedinjenje Formule [Q-501] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-401b] i jedinjenja Formule [Q-402] prema Postupku pripreme 4. Jedinjenje Formule [IV-D] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-501] prema sledećem Postupku pripreme 5-1 ili 5-2.
U formuli, svaki simbol ima značenje kao što je prethodno definisano.
Postupak pripreme 5-1
[0364] Kada R<q1>je na primer hidroksilna grupa u jedinjenju Formule [Q-501]:
Na primer, jedinjenje Formule [Q-503] čiji R<1>je C3-6alkoksi, C2-7alkoksi supstituisan sa jednim trifluorometil ili C1-3alkoksi supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz Grupe X<a2>u Formuli [IV-D] može se pripremiti sledećim postupkom.
U formuli, R<1>je C3-6alkoksi, C2-7alkoksi supstituisan sa jednim trifluorometil ili C1-3alkoksi supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz Grupe X<a2>, i drugi simboli imaju značenja kao što je definisano prethodno.
[0365] Jedinjenje Formule [Q-501a] može biti pripremljeno od jedinjenja čiji R<q1>je benzil etar grupa u jedinjenju Formule [Q-401 b] prema Postupku pripreme 4.
[0366] Jedinjenje Formule [Q-503] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-501a] prema Postupku pripreme 2-1.
Postupak pripreme 5-2
[0367] Kada R<q1>je na primer bromo, jodo ili trifluorometansulfoniloksi grupa u jedinjenju Formule [Q-501]:
jedinjenje čiji R<1>je supstituentom kao što je C4-8alkil i C1-4alkil supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz Grupe X<a1>u Formuli [IV-D] (uz uslov da R<1>nije C3-6alkoksi, C2-7alkoksi supstituisan sa jednim trifluorometil ili C1-3alkoksi supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz Grupe X<a2>) može biti pripremljeno od jedinjenje sledeće Formule [Q-501b] reakcijom unakrsnog kuplovanja ili reakcijom ugljen monoksida.
U formuli, svaki simbol ima značenje kao što je prethodno definisano.
U formuli, svaki simbol ima značenje kao što je prethodno definisano.
[0368] Jedinjenje Formule [IV-D] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-501b] prema Postupak pripreme 2-2.
[0369] Naročito, Postupak pripreme 5-2 (Suzuki kuplovanje) je na primer kao što sledi. Jedinjenje Formule [R<1>-M1] može biti sintetisano uobičajenom procedurom.
U formuli, Grubbs Kat 2 označava Grubbs katalizator druge generacije, (1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dihloro(fenilmetilen)(tricikloheksilfosfin)-rutenijum, i drugi simboli imaju značenja kao što je definisano prethodno.
Postupak pripreme 5-3
[0370] Kada R<q1>je bromo u jedinjenju Formule [Q-501] (tj., jedinjenje Formule [Q-504]):
jedinjenje čiji R<1>je C3-6alkilsulfanil, C3-6alkilsulfinil, C3-6alkilsulfonil, C3-6cikloalkilsulfanil, C3-6cikloalkilsulfinil ili C3-6cikloalkilsulfonil u Formuli [IV-D] može biti pripremljeno sledećim postupkom.
U formuli,
R<1s>je C3-6alkil ili C3-6cikloalkil,
R<1>je C3-6alkilsulfanil ili C3-6cikloalkilsulfanil,
R<5q>je -Y<c>-COOR<q50>gde Y<c je>C1-6alkilen izborno supstituisan sa jednim hidroksi i R<q50>je vodonik ili C1-4alkil,
R<5>je -Y<c>-COOH,
R<6>je metil,
i drugi simboli imaju značenja kao što je definisano prethodno.
[0371] Jedinjenje Formule [Q-504] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-401c] korišćenjem Postupka pripreme 5.
Korak 1
[0372] Jedinjenje Formule [Q-506] može biti pripremljeno reakcijom kuplovanja jedinjenja Formule [Q-504] i jedinjenja Formule [Q-505] prema postupku opisanom u literaturi kao što je postupak opisan u Org. Lett.2004, 6, 4587-4590, na primer.
Korak 2
[0373] Jedinjenje Formule [IV-D] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-506] prema Postupku pripreme 1 Korak 8.
[0374] Na primer, Ilustrativni primer Postupka pripreme 5-3 uključuje sledeće reakcije:
Postupak pripreme 5-3-A
[0375]
U formuli,
R<1s>je C3-6alkil ili C3-6cikloalkil,
R<1>je C3-6alkilsulfinil ili C3-6cikloalkilsulfinil,
R<5q>je -Y<c>-COOR<q50>gde Y<c je>C1-6alkilen izborno supstituisan sa jednim hidroksi i R<q50>je vodonik ili C1-4alkil,
R<5>je -Y<c>-COOH,
R<6>je metil,
i drugi simboli imaju značenja kao što je definisano prethodno. Korak 1
[0376] Jedinjenje Formule [Q-507] može biti pripremljeno reakcijom oksidacije sulfida jedinjenja Formule [Q-506].
[0377] Oksidaciono sredstvo uključuje vodonik peroksid, persirćetnu kiselinu, hidroperoksid, permanganat, meta-hloroperbenzoejvu kiselinu, i natrijum hipohlorid. Poželjno oksidaciono sredstvo je meta-hloroperbenzojeva kiselina.
[0378] Rastvarač uključuje benzen, dihlorometan, acetonitril, i voda, i može biti korišćen zasebno ili sa smešom dva ili više od njih. Poželjan rastvarač je dihlorometan.
[0379] Reakciona temperatura uključuje od -78°C do sobne temperature. Poželjna reakciona temperatura je -78°C.
Korak 2
[0380] Jedinjenje Formule [IV-D] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-507] prema Postupku pripreme 1 Korak 8.
Postupak pripreme 5-3-B
[0381] U formuli,
R<1s>je C3-6alkil ili C3-6cikloalkil,
R<1>je C3-6alkilsulfonil ili C3-6cikloalkilsulfonil,
R<5q>je -Y<c>-COOR<q50>gde Y<c je>C1-6alkilen izborno supstituisan sa jednim hidroksi i R<q50>je vodonik ili C1-4alkil,
R<5>je -Y<c>-COOH,
R<6>je metil,
i drugi simboli imaju značenja kao što je definisano prethodno. Korak 1
[0382] Jedinjenje Formule [Q-508] može biti pripremljeno reakcijom oksidacije sulfida jedinjenja Formule [Q-506].
[0383] Oksidaciono sredstvo uključuje okson, meta-hloroperbenzojevu kiselinu, i kalijum permanganat. Poželjno oksidaciono sredstvo je meta-hloroperbenzojeva kiselina.
[0384] Rastvarač uključuje benzen, dihlorometan, acetonitril, i vodu, i može biti korišćen zasebno ili sa smešom dva ili više od njih. Poželjan rastvarač je dihlorometan.
[0385] Reakciona temperatura uključuje od -78°C do sobne temperature. Poželjna reakciona temperatura je sobna temperatura.
Korak 2
[0386] Jedinjenje Formule [IV-D] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-508] prema Postupku pripreme 1 Korak 8.
Postupak pripreme 5-4
Postupak pripreme dihidropirimidin-2-on jedinjenja korišćenjem optički aktivnog sulfinilamida (4) (tj., alternativni postupak za pripremu jedinjenja Formule [IV-D] korišćenjem p-nitrofenil hloroformat)
[0387] Jedinjenje Formule [Q-520] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-401a] prema Postupku pripreme 4. Jedinjenje Formule [IV-D] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-520] korišćenjem reakcije unakrsnog kuplovanja.
U formuli, R<3q3>je -Y<b>-COOR<q30>gde Yb je fenil i R<q30>je vodonik ili C1-4alkil, R<6>je metil, i drugi simboli imaju značenja kao što je definisano prethodno.
Korak 1
[0388] Reakcija je izvedena na sličan način kao Postupak pripreme 4 Korak 1.
Korak 2
[0389] Jedinjenje Formule [Q-511] može biti pripremljeno reakcijom jedinjenja Formule [Q-403] sa jedinjenjem Formule [Q-510] pod baznim uslovima.
[0390] Baza uključuje litijum diizopropilamid (LDA), litijum heksametildisilazid (LHMDS), i litijum 2,2,6,6- tetrametilpiperidid (LiTMP). Poželjna baza je litijum diizopropilamid (LDA) ili litijum heksametildisilazid (LHMDS).
[0391] Rastvarač uključuje benzen, toluen, ksilen, heksan, tetrahidrofuran, dioksan, i 1,2-dimetoksietan, i može biti korišćen zasebno ili sa smešom dva ili više od njih. Poželjan rastvarač je tetrahidrofuran.
[0392] Reakciona temperatura uključuje od -78°C do sobne temperature. Poželjna reakciona temperatura je od -78°C do 0°C.
[0393] Da bi se popravila diastereoselektivnost, može se dodatno dodati aditiv kao što je hlorotriizopropoksi titanijum (IV).
[0394] Ekvivalentna količina baze uključuje od 1 do 3 ekvivalentnih količina. Poželjna ekvivalentna količina je 2.1 ekvivalentnih količina.
[0395] Kao jedinjenje Formule [Q-510], može se koristiti komercijalno dostupan proizvod kao što je metil estar 3-hidroksi-propionske kiseline, etil estar 3-hidroksi-propionske kiseline, i butil estar 3-hidroksi-propionske kiseline.
Korak 3
[0396] Jedinjenje Formule [Q-512] može biti pripremljeno hidrolizom jedinjenja Formule [Q-511] pod kiselim uslovima.
[0397] Kiselina uključuje hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu, i p-toluensulfonsku kiselinu. Poželjna kiselina je hlorovodonična kiselina.
[0398] Rastvarač uključuje tetrahidrofuran, metanol, etanol, i izopropil alkohol, i može biti korišćen zasebno ili sa smešom dva ili više od njih. Poželjan rastvarač je metanol.
[0399] Reakciona temperatura uključuje od 0°C do 60°C. Poželjna reakciona temperatura je od 0°C do sobne temperature.
Korak 4
[0400] Jedinjenje Formule [Q-513] može biti pripremljeno zaštitom jedinjenja Formule [Q-512] sa tertbutildifenilsilil (TBDPS) prema Postupku opisanom u literaturi (npr. postupak opisan u Peter G. M. Wuts (2007). Green’s Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, 141-144).
Korak 5
[0401] Jedinjenje Formule [Q-514] može biti pripremljeno reakcijom jedinjenja Formule [Q-513] sa p-nitrofenil hloroformatom pod baznim uslovima.
[0402] Baza uključuje trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, N-metilmorfolin, i kalijum karbonat. Poželjna baza je trietilamin.
[0403] Rastvarač uključuje hloroform, dihlorometan, toluen, tetrahidrofuran, i acetonitril. Poželjan rastvarač je hloroform.
[0404] Reakciona temperatura uključuje od 0°C do 85°C. Poželjna reakciona temperatura je 0°C.
Korak 6
[0405] Jedinjenje Formule [Q-516] može biti pripremljeno reakcijom jedinjenja Formule [Q-514] sa jedinjenjem Formule [Q-515] pod baznim uslovima.
[0406] Baza uključuje trietilamin i diizopropiletilamin. Poželjna baza je trietilamin.
[0407] Rastvarač uključuje hloroform, dihlorometan, i tetrahidrofuran. Poželjan rastvarač je hloroform.
[0408] Reakciona temperatura uključuje od sobne temperature do 60°C. Poželjna reakciona temperatura je 60°C.
Korak 7
[0409] Jedinjenje Formule [Q-517] može biti pripremljeno deprotekcijom terc-butildifenilsilil (TBDPS) jedinjenja Formule [Q-516] prema Postupku opisanom u literaturi (npr. postupak opisan u Peter G. M. Wuts (2007). Green’s Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, 142-143).
Korak 8
[0410] Jedinjenje Formule [Q-518] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-517] prema Postupku pripreme 4 Korak 6.
Korak 9
[0411] Jedinjenje Formule [Q-519] može biti pripremljeno deprotekcijom terc-butil estra od jedinjenja Formule [Q-518] gde P<1>je na primer terc-butil prema Postupku opisanom u literaturi (npr. postupak opisan u Peter G. M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, Wiley-Interscience, 406-407).
Korak 10
[0412] Jedinjenje Formule [Q-520] može biti pripremljeno brominacijom jedinjenja Formule [Q-519] prema Postupku opisanom u literaturi (npr. postupak opisan u A. J. Zych; H. Wang; S. A. Sakwa, Tetrahedron Lett.2010, 51, 5103-5105).
Korak 11
[0413] Jedinjenje Formule [Q-522] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-520] i jedinjenja Formule [Q-521] prema Postupku pripreme 2-2 (uključujući unakrsno kuplovanje).
Korak 12
[0414] Jedinjenje Formule [IV-D] može biti pripremljeno na primer hidrolizom jedinjenja Formule [Q-522].
[0415] U Postupku pripreme 5-4 Korak 11 (reakcija kuplovanja) i Korak 12 (reakcija hidrolize) su ilustrovani kao što sledi.
U formuli,
R<6>je metil,
i drugi simboli imaju značenja kao što je definisano prethodno.
Postupak pripreme 5-5
Postupak pripreme dihidropirimidin-2-on jedinjenja korišćenjem optički aktivnog sulfinilamida (5) (tj., Alternativni postupak za pripremu jedinjenja Formule [IV-D])
[0416] Jedinjenje Formule [Q-536] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-401a] korišćenjem Postupaka pripreme 4 i 5-4. Jedinjenje Formule [IV-D] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-536] reakcijom ciklizacije pod baznim uslovima, reakcijom redukcije korišćenjem Schwartz reagensa, oksidacionom reakcijom korišćenjem Dess-Martin reagensa u aldehidno jedinjenje, praćeno sa Pinnick oksidacijom u jedinjenje karboksilnu kiselinu.
U formuli, Yb je C3-6cikloalkilen, R<3>je -Y<b>-COOH, R<6>je metil: i drugi simboli imaju značenja kao što je definisano prethodno.
[0417] Zaštitne grupe u formuli mogu se izborno promeniti. Na primer, TBDMS (tercbutildimetilsilil) može biti zamenjen sa TBDPS (terc-butildifenilsilil), i MOM (metoksimetil) može biti zamenjen sa metil.
Korak 1
[0418] Jedinjenje Formule [Q-403] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-401a] prema Postupku pripreme 4 Korak 1.
Korak 2
[0419] Jedinjenje Formule [Q-531] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-403] i jedinjenje Formule [Q-530] prema Postupku pripreme 4 Korak 2. Jedinjenje Formule [Q-530] može biti komercijalno dostupno ili sintetisano postupkom opisanim u literaturi (npr. postupak opisan u WO 2009/019174).
Korak 3
[0420] Jedinjenje Formule [Q-403] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-401a] prema Postupku pripreme 4 Korak 4.
Korak 4
[0421] Jedinjenje Formule [Q-533] može biti pripremljeno zaštitom jedinjenja Formule [Q-532] sa tertbutildimetilsilil (TBDMS) prema postupku opisanom u literaturi (npr. postupak opisan u Peter G. M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, Wiley-Interscience, 127-131).
Korak 5
[0422] Jedinjenje Formule [Q-534] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-533] prema Postupku pripreme 5 Korak 5.
Korak 6
[0423] Jedinjenje Formule [Q-536] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-534] i jedinjenja Formule [Q-535] prema Postupku pripreme 5 Korak 6.
Korak 7
[0424] Jedinjenje Formule [Q-537] može biti pripremljeno ciklizacijom jedinjenja Formule [Q-536] prema Postupku opisanim u literaturi (npr. postupak opisan u R. Patino-Molina; I. Cubero-Lajo; M. J. P. Vega; M. T. Garcia-Lopez, Tetrahedron Lett.2007, 48, 3615-3616).
Korak 8
[0425] Jedinjenje Formule [Q-538] može biti pripremljeno redukcijom jedinjenja Formule [Q-537] sa Schwartz reagensom prema postupku opisanim u na primer S. R. Dandepally; R. Elgoummadi; A. L. Williams, Tetrahedron Lett.2013, 54, 925-928.
Korak 9
[0426] Jedinjenje Formule [Q-539] može biti pripremljeno oksidacijom jedinjenje Formule [Q-538] sa Dess- Martin reagensom (npr. postupak opisan u E. Vedejs; D. W. Piotrowski; F. C.
Tucci, J. Org. Chem.2000, 65, 5498-5505).
Korak 10
[0427] Jedinjenje Formule [IV-D] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-539] sa Pinnick oksidacijom (npr. postupak opisan u G. A. Kraus; B. Roth, J. Org. Chem. 1980, 45, 4825-4830).
[0428] Postupak pripreme 5-5 je ilustrovan u sledećim reakcijama kada hemijski naziv: metil estar (3-metoksimetoksimetilciklobutil)-sirćetne kiseline je korišćen kao jedinjenje Formule [Q-530] i hemijski naziv: 3,3-difluoro-ciklobutilamin je korišćen kao jedinjenje Formule [Q-535].
U formuli, R<6>je metil, i drugi simboli imaju značenja kao što je definisano prethodno.
Postupak pripreme 6
Postupci za pripremu početnih materijala Postupaka priprema 1 do 5
Postupak pripreme 6-1
[0429] Jedinjenje Formule [Q-101b], Formule [Q-301a] ili [Q-401b] koje je početni materijal Postupka pripreme 2 ili 5 je predstavljen sa sledećom opštom formulom:
gde U<1>je formil, acetil ili etilkarbonil (koji označava svaki primer izvođenja -(C=O)-H, - (C=O)-R<6>ili -(C=O)-CH2-R<6>gde R<6>je vodonik ili metil, respektivno), i drugi simboli imaju značenja kao što je definisano prethodno. Komercijalno dostupan proizvod (npr. 4-bromo-3-hlorobenzaldehid, 1-(4-bromo-3-hloro-fenil)-etanon, 1-(4-bromo-3-hlorofenil)-propan-1-on) može biti korišćen za jedinjenje ili ono može biti pripremljeno poznatim postupcima.
[0430] Na primer, ono može biti pripremljeno sledećim postupkom.
U formuli, svaki simbol ima značenje kao što je prethodno definisano.
Korak 1
[0431] Jedinjenje Formule [Q-602] može biti pripremljeno reakcijom kondenzacije jedinjenja Formule [Q- 601] sa N,O-dimetilhidroksilaminom ili N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid.
[0432] Sredstvo za kondenzaciju uključuje vodeni karbodiimid (WSC•HCl: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid), N,N’-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), difenilfosforil azid (DPPA), i karbonildiimidazol (CDI). Na primer, 1-hidroksi-1 H-benzotriazol monohidrat (HOBt•H2O) ili 4-dimetilaminopiridin (DMAP) može biti izborno dodat. Poželjno kondenzaciono sredstvo u koraku je smeša vodenog karbodiimida (WSC•HCl: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid) i 1-hidroksi-<1>H-benzotriazol monohidrat (HOBt•H2O).
[0433] Rastvarač uključuje toluen, dihlorometan, hloroform, tetrahidrofuran, dioksan, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, acetonitril, i aceton, i može biti korišćen zasebno ili sa smešom dva ili više od njih. Poželjan rastvarač u reakciji je N,N-dimetilformamid ili acetonitril.
Korak 2
[0434] Jedinjenje Formule [Q-101b] ili Formule [Q-401b] može biti pripremljeno reakcijom jedinjenja Formule [Q-602] sa Grignard reagensom kao što je MeMgX i EtMgX (gde X je hloro ili bromo).
[0435] Rastvarač uključuje etarski rastvarač kao što je dietil etar, tetrahidrofuran (THF), i 1,2-dimetoksietan (DME). Poželjan rastvarač je THF.
[0436] Jedinjenje Formule [Q-301a] može biti pripremljeno reakcijom jedinjenja Formule [Q-602] sa redukujućim sredstvom kao što je diizobutilaluminijum hidrid (DIBAL-H).
[0437] Na primer, jedinjenje čiji U<1>je formil ili keton može biti takođe pripremljeno od komercijalno dostupnog jedinjenja kao što je 2,2-dimetil-indan-5-karboksilna kiselina umesto jedinjenja Formule [Q-601] preko prethodnih Koraka 1 i 2.
U formuli, U<1>je formil, acetil ili etilkarbonil i svaki simbol ima značenje kao što je prethodno definisano.
Postupak pripreme 6-2
Postupak pripreme 6-2A
Sinteza početnog materijala u Postupku pripreme 1, 3 ili 4
[0438] Jedinjenje Formule [Q-101a], početni materijal Postupka pripreme 1, jedinjenje Formule [Q- 301], početni materijal Postupka pripreme 3, i jedinjenje Formule [Q-401a], početni materijal Postupka pripreme 4, su predstavljeni sledećom opštom formulom:
gde svaki simbol ima značenje kao što je prethodno definisano.
[0439] Prethodno jedinjenje može biti na primer pripremljeno prema sledećem postupku.
U formuli, svaki simbol ima značenje kao što je prethodno definisano.
Korak 1 do Koraka 2
[0440] Na primer, jedinjenje Formule [Q-101a], Formule [Q-301] ili Formule [Q-401a] gde R<1>je C3-6alkoksi, C2-7alkoksi supstituisan sa jednim trifluorometil ili C1-3alkoksi supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz Grupe X<a2>može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-101b1] ili Formule [Q-401b1] preko jedinjenja Formule [Q-603].
[0441] Svaki Korak može izveden prema Postupku pripreme 2-1 Korak 1 (reakcija deprotekcije benzil grupe) i Korak 2 (reakcija sa jedinjenjem Formule [Q-203]).
Korak 3
[0442] Na primer, jedinjenje Formule [Q-101a], Formule [Q-301] ili Formule [Q-401a] gde R<1>je C4-8alkil ili C1-4alkil supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz Grupe X<a1>ali R<1>nije C3-
6alkoksi, C2-7alkoksi supstituisan sa jednim trifluorometil ili C1-3alkoksi supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz Grupe X<a2>može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-101b2] ili Formule [Q-401b2].
[0443] U koraku, reakcija unakrsnog kuplovanja korišćenjem paladijuma (uključujući Suzuki reakciju) može biti izvedena prema Postupku pripreme 2-2.
Postupak pripreme 6-2B
[0444] U formuli, U<1>je acetil ili etilkarbonil, i svaki simbol ima značenje kao što je prethodno definisano.
Korak 1
[0445] Jedinjenje Formule [Q-102b] može biti pripremljeno od metil estra 2-(3-hloro-4-trifluorometansulfoniloksi-fenil)-propionske-kiseline pripremljenog od poznatog metil estra 2-(3-hloro-4-hidroksi-fenil)-propionske kiseline ili jedinjenja sledeće Formule [Q-101b2] prema Postupku pripreme 1 Korak 1.
Korak 2
[0446] Jedinjenje Formule [Q-102] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-102b] prema Postupku pripreme 2-2.
Postupak pripreme 6-3
[0447] Jedinjenje Formule [Q-101a], [Q-301] ili [Q-401a] koje je početni materijal Postupka pripreme 1, 3 ili 4:
gde svaki simbol ima značenje kao što je prethodno definisano može biti pripremljeno sledećim postupkom, na primer.
U formuli, R<11>je na primer C2-4alkil, i drugi simboli imaju značenja kao što je definisano prethodno.
Korak 1
[0448] Kao jedinjenje Formule [Q-604], može se koristiti komercijalno dostupno jedinjenje kao što je (4-bromo-3-hloro-fenil)-metanol, (4-bromo-3,5-dimetil-fenil)-metanol, i (4-bromo-2-metoksi-fenil)-metanol. Jedinjenje Formule [Q-605] može biti pripremljeno reakcijom jedinjenja Formule [Q-604] sa komercijalno dostupnim jedinjenjem kao što je R<11>-Br u prisustvu baze kao što je natrijum hidrid.
[0449] Rastvarač uključuje N,N-dimetilformamid.
[0450] Jedinjenje Formule [Q-605] gde R<11>je terc-butil može biti pripremljeno reakcijom jedinjenja Formule [Q-604] sa di-terc-butil dikarbonatom u prisustvu magnezijum perhlorata (npr. postupak opisan u Org. Lett., 2005, 7, 427-430).
Korak 2
[0451] Jedinjenje Formule [Q-606] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-605] prema reakciji insercije ugljen monoksida u Postupku pripreme 2-2.
[0452] Rastvarač uključuje mešoviti rastvarač toluena i vode.
[0453] Odgovarajuće formil, acetil ili etilkarbonil jedinjenje Formule [Q-101a], [Q-301] ili [Q-401a] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-606] prema Postupku pripreme 6-1.
Postupak pripreme 6-4
[0454] Jedinjenje Formule [Q-101a], [Q-301] ili [Q-401a] koje je početni materijal Postupka pripreme 1, 3 ili 4:
gde svaki simbol ima značenje kao što je prethodno definisano može biti takođe pripremljeno reakcijom formiranja ugljenik-ugljenik veze jedinjenja jedinjenje sledeće Formule [Q-607] i jedinjenja koje ima keton ili formil.
[0455] Kao jedinjenje Formule [Q-607], može se koristiti komercijalno dostupan proizvod kao što je 4-bromo-2-hloro-1-jodobenzen, 5-bromo-1,3-difluoro-2-jodobenzen, 4-bromo-2-etiljodobenzen, i 5-bromo-2-jodo-m-ksilen. Alternativno, 2-benziloksi-4-bromo-1-jodo-benzen koji je komercijalno dostupni 5-bromo-2-jodofenol je benzilovan poznatim postupkom je takođe ilustrovan.
[0456] Jedinjenje koje ima keton ili formil uključuje jedinjenje koje ima keton kao što je spiro-C6-11cikloalkanon i C4-6cikloalkanon ili jedinjenje koje ima formil kao što je C4-8alkilaldehhid.
[0457] Na primer, kada spiro-C6-11 cikloalkanon kao jedinjenje koje ima keton ili formil je spiro[3.3]heptan-2-on, jedinjenje Formule [Q-607] može reagovati kao što sledi da bi se pripremilo jedinjenje sledeće Formule [Q-612].
U formuli, svaki simbol ima značenje kao što je prethodno definisano.
Korak 1
[0458] Jedinjenje Formule [Q-609] može biti pripremljeno reakcijom izmene halogen-metal jedinjenja Formule [Q-607] sa izopropilmagnezijum hloridom i slično, praćeno sa reakcijom adicije sa jedinjenjem Formule [Q-608].
[0459] Rastvarač uključuje THF i DME. Reakciona temperatura uključuje od -45°C do sobne temperature.
Korak 2
[0460] Jedinjenje Formule [Q-610] može biti pripremljeno reakcijom mezilacije jedinjenja Formule [Q-609] u prisustvu baza.
[0461] Sredstvo za mezilaciju uključuje metansulfonil hlorid.
[0462] Baza uključuje trietilamin i diizopropiletilamin. Poželjna baza je trietilamin. Katalitička količina trimetilamin hidrohlorid i slično može biti dodata po potrebi.
[0463] Rastvarač uključuje benzen, toluen, dihlorometan, hloroform, tetrahidrofuran, acetonitril, i aceton. Poželjan rastvarač je toluen.
[0464] Reakciona temperatura uključuje od 0°C do 60°C. Poželjna reakciona temperatura je od 0°C do sobne temperature.
Korak 3
[0465] Jedinjenje Formule [Q-611] može biti pripremljeno katalitičkom hidrogenacijom jedinjenje Formule [Q- 610] u prisustvu katalizatora.
[0466] Katalizator uključuje paladijum ugljenik, platina ugljenik, rodijum ugljenik, i rodijumalumina. Poželjan katalizator je rodijum ugljenik.
[0467] Rastvarač uključuje metanol, etanol, izopropanol, tetrahidrofuran, 1,2-dimetoksietan, i etil acetat, i može biti korišćen zasebno ili sa smešom dva ili više od njih. Poželjan rastvarač je mešoviti rastvarač metanola i tetrahidrofurana.
[0468] Jedinjenje Formule [Q-611] može biti takođe pripremljeno redukcijom jedinjenja Formule [Q-609] u prisustvu Lewis kiseline.
[0469] Lewis kiselina uključuje bor trifluorid dietil etar.
[0470] Redukujuće sredstvo uključuje trietilsilan.
[0471] Rastvarač uključuje dihlorometan i tetrahidrofuran. Poželjan rastvarač je dihlorometan.
[0472] Reakciona temperatura uključuje od -78°C do sobne temperature. Poželjna reakciona temperatura je od -78°C do sobne temperature.
Korak 4
[0473] Jedinjenje Formule [Q-612] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-611] u skladu sa reakcijom insercije ugljen monoksida u Postupku pripreme 6-3.
[0474] Odgovarajuće formil, acetil ili etilkarbonil jedinjenje Formule [Q-101a], [Q-301] ili [Q-401a] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-612] prema Postupku pripreme 6-1.
[0475] Sledeće jedinjenje može biti pripremljeno sa keton jedinjenjem "C3-6cikloalkil supstituisanim sa istim ili različitim jednim do dva C1-5alkil", npr.3-izopropil-ciklobutanon, kao što je prethodno opisano.
Postupak pripreme 6-5
[0476] Jedinjenje Formule [Q-102], intermedijer iz Postupka pripreme 1, npr. jedinjenje Formule [Q- 617] gde R<2>je hloro i R<6>je metil i slično, može biti pripremljeno sledećim postupkom.
Korak 1
[0477] Jedinjenje Formule [Q-614] može biti pripremljeno esterifikacijom jedinjenja Formule [Q-613]. Na primer, kada se koriste tionil hlorid i metanol, može se dobiti metil estar. Kao jedinjenje Formule [Q-613], može se koristiti komercijalno dostupan proizvod kao što je 2-(4-hidroksi-fenil)-propionska kiselina.
Korak 2
[0478] Jedinjenje Formule [Q-615] može biti pripremljeno hlorovanjem jedinjenja Formule [Q-614] sa N-hlorosukcinimidom (NCS) i slično.
[0479] Rastvarač uključuje acetonitril i N,N-dimetilformamid. Poželjan rastvarač je N,N -dimetilformamid.
Korak 3
[0480] Jedinjenje Formule [Q-616] može biti pripremljeno reakcijom jedinjenja Formule [Q-615] sa trifluorometansulfonskim anhidridom u prisustvu baza.
[0481] baza uključuje trietilamin i piridin. Poželjna baza je piridin.
[0482] Rastvarač uključuje toluen, dihlorometan, hloroform, i tetrahidrofuran. Poželjan rastvarač je dihlorometan.
[0483] Reakciona temperatura uključuje od 0°C do sobne temperature. Poželjna reakciona temperatura je 0°C.
Korak 4
[0484] Jedinjenje Formule [Q-617] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-616] reakcijom unakrsnog kuplovanja (npr. Suzuki reakcija i Sonogashira reakcija) kao što je opisano u Postupku pripreme 2-2.
[0485] Kada je izvedena Sonogashira reakcija, rezultujuće alkinilen jedinjenje se može konvertovati u alkilen jedinjenje katalitičkom hidrogenacijom sa katalizatorom kao što je paladijum ugljenik, platina ugljenik, i rodijum-alumina.
Koraci nakon Koraka 4
[0486] Jedinjenje Formule [I] gde R<2>je hloro i R<6>je metil i slično (tj., jedinjenje Formule [ICa]) može biti pripremljeno sa jedinjenjem Formule [Q-617] reakcijama opisanim u Postupku pripreme 1.
Postupak pripreme 7
Postupak za pripremu početnih materijal (1)
Postupak pripreme 7-1
[0487] Kao jedinjenje Formule [Q-104]:
gde svaki simbol ima značenje kao što je prethodno definisano, može se koristiti komercijalno dostupno jedinjenje kao što je 4-metil-2-pentan-1-ol, 4-metil-2-heksen-1-ol, 4,4-dimetil-2-penten-1- ol, i 2,4-dimetil-2-penten-1-ol, koje može biti alternativno pripremljeno sledećim postupkom.
U formuli, svaki simbol ima značenje kao što je prethodno definisano.
Korak 1
[0488] Jedinjenje Formule [Q-702] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-701] i alkilfosfonskog diestra kao što je trietil fosfonoacetata pod Horner-Wadsworth-Emmons reakcijom.
Korak 2
[0489] Jedinjenje Formule [Q-104] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-702] sa DIBAL redukcijom prema Postupku pripreme 6-1
Korak 2.
[0490] Kao jedinjenje Formule [Q-701], može se koristiti komercijalno dostupan aldehid kao što je 2-metilpropilaldehid, izovaleraldehid, 3,3-dimetilbutilaldehid, i 4-metilpentilaldehid, koje može biti alternativno pripremljeno poznatim postupkom.
Postupak za pripremu jedinjenja Formule [Q-701] (1)
[0491] Na primer, jedinjenje Formule [Q-701a] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-703].
U formuli, svaki simbol ima značenje kao što je prethodno definisano.
Korak 1
[0492] Jedinjenje Formule [Q-704] može biti pripremljeno zaštitom hidroksilne grupa jedinjenja Formule [Q-703] (npr. komercijalno dostupno jedinjenje kao što je metil estar 2,2-dimetil-3-hidroksipropionske kiseline, metil estar 4-hidroksi- 2.2-dimetil-buterne kiseline, i metil estar 5-hidroksi-2,2-dimetil-pentanske kiseline) sa trimetilsilil (TMS), terc-butildimetilsilil (TBS) i slično prema Postupku opisanim u literaturi (npr. postupak opisan u Peter G. M. Wuts (2007). Green’s Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, 165-215).
Korak 2
[0493] Jedinjenje Formule [Q-705] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-704] pod DIBAL redukcijom prema Postupku pripreme 6-1 Korak 2.
Korak 3
[0494] Jedinjenje Formule [Q-701a] može biti na primer pripremljeno Parikh-Doering reakcijom oksidacije jedinjenja Formule [Q-705] sa SO3•Py.
Postupak za pripremu jedinjenja Formule [Q-701] (2)
[0495]
[0496] Jedinjenje Formule [Q-701b] može biti takođe pripremljeno od C3-6cikloalkanona izborno supstituisanog sa istim ili različitim jednim do tri supstituenta izabrana iz Grupe X<b>i Wittig reagensa prema Postupku opisanom u literature (npr. postupak opisan u Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14(20), 5199-5203). Na primer, kada R<3q1>je cikloheksil, sledeće je ilustrovano.
Postupak pripreme 7-2
[0497] Kao jedinjenje Formule [Q-302]:
gde svaki simbol ima značenje kao što je prethodno definisano, može se koristiti komercijalno dostupan aldehid ili keton kao što je 3,3-dimetil-butilaldehid, 4-metilpentanal, cikloheksilacetaldehid, i 2-butanon, koji može biti alternativno pripremljeno poznatim postupkom. Na primer, jedinjenje Formule [Q-302] gde R<4>je H (tj., aldehid jedinjenje) može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q- 701] pod reakcijom karburacije prema Postupku opisanom u literaturi (npr. postupak opisan u Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14 (20), 5199-5203). Na primer, jedinjenje Formule [Q-302] gde R<4>je metil (tj., keton jedinjenje) može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-701] pod reakcijom karburacije prema Postupku opisanom u literaturi (npr. postupak opisan u Tetrahedron Lett.2009, 50, 1276-1278).
Postupak pripreme 7-3
[0498] Kao jedinjenje Formule
gde svaki simbol ima značenje kao što je prethodno definisano, može se koristiti komercijalno dostupan estar kao što je metil estar 3-metil-butanske kiseline, metil estar 4-metilvalerijanske kiseline (tj., metil estar 4-metil-pentanske kiseline), i metil estar 5-metilheksanske kiseline, koje može biti alternativno pripremljeno poznatim postupkom.
[0499] Metil estar jedinjenje Formule [Q-404] može biti zamenjen sa etil estrom.
[0500] Estarsko jedinjenje može biti, na primer, pripremljeno od jedinjenja gde je hidroksilna grupa C3-6cikloalkanona izborno supstituisana sa istim ili različitim jednim do tri supstituenta izabrana iz Grupe X<b>ili komercijalno dostupni proizvod kao što je 1-hidroksipropan-2-on, 1-hidroksibutan-2-on, i 1-hidroksipentan-2-on je zaštićen sa TBDPS, benzil i sličnim pod Horner-Wadsworth-Emmons reakcijom i slično korišćenjem alkilfosfonskog estra.
[0501] Na primer, jedinjenje Formule [Q-404a] može biti sintetisano sa sledećim Postupkom pripreme.
U formuli, svaki simbol ima značenje kao što je prethodno definisano.
Korak 1
[0502] Jedinjenje Formule [Q-707] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-706] zaštitnom reakcijom alkohola prema Postupku pripreme 7-1.
Korak 2
[0503] Jedinjenje Formule [Q-708] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-707] pod Horner-Wadsworth-Emmons reakcijom prema Postupku pripreme 7-1 Korak 1.
Korak 3
[0504] Jedinjenje Formule [Q-404a] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-708] reakcijom 1,4-adicije sa metillitijumom u prisustvu bakar katalizatora (npr. postupak opisan u J. Am. Chem. Soc.2009, 131(44), 16016-16017).
Postupak pripreme 8
Postupak za pripremu početnih materijala (2)
Postupak pripreme 8-1
[0505] Kao jedinjenje Formule [Q-408]:
gde svaki simbol ima značenje kao što je prethodno definisano, može se koristiti komercijalno dostupan proizvod kao što je etil estar 6-izocijanat-heksanske kiseline, metil estar 2-izocijanat-2-metil-propionske kiseline, metil estar 3-izocijanat-propionske kiseline, metil estar 4-izocijanatcikloheksan karboksilne kiseline, i etil estar 4-izocijanatbenzojeve kiseline, koje može biti alternativno pripremljeno poznatim postupkom.
[0506] Na primer, jedinjenje Formule [Q-408] može biti pripremljeno sledećim postupkom.
U formuli, svaki simbol ima značenje kao što je prethodno definisano.
[0507] Jedinjenje Formule [Q-408] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-801] (npr. komercijalno dostupni proizvod kao što je 3-(metoksikarbonil)biciklo[1.1.1]pentan-1-karboksilne kiseline, 1-(2-metoksi-2-oksoetil)-5-oksopirolidin- 3-karboksilne kiseline, i 3-[1-(etoksikarbonil)ciklopropil]propionske kiseline) sa reakcijom azidacije, praćene sa reakcijom Curtius rearanžmana prema Postupku pripreme 1 Korak 5.
Postupak pripreme 8-2
[0508] Kao jedinjenje Formule [Q-108]:
gde svaki simbol ima značenje kao što je prethodno definisano, može se koristiti komercijalno dostupan proizvod kao što je metil 3-aminopropanoat, metil 3-aminociklopentankarboksilat, tercbutil 2-(2-aminoetoksi)acetat, etil 4-aminobenzoat, i metil 3-aminobiciklo[1.1.1]pentan-1-karboksilat hidrohlorid, koje može biti alternativno pripremljeno poznatim postupkom.
[0509] Na primer, jedinjenje Formule [Q-108] može biti pripremljeno reakcijom jedinjenja Formule [Q-408] sa benzil alkohol ili t-BuOH da bi se zaštitila amino grupa sa tercbutoksikarbonil grupom (Boc Grupa) ili benziloksikarbonil grupom (Cbz grupa), praćeno sa deprotekcijom Boc grupe ili Cbz grupe prema poznatom postupku (npr. postupak opisan u Peter G. M. Wuts (2007). Green’s Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH. 725-735, 748-756).
U formuli, svaki simbol ima značenje kao što je prethodno definisano.
Postupak pripreme 8-3
[0510] Kao jedinjenje Formule [Q-303]:
gde svaki simbol ima značenje kao što je prethodno definisano, može se koristiti komercijalno dostupno urea jedinjenje kao što je etil estar ureido-sirćetne kiseline, etil estar 2,2-dimetil-3-ureido-propionske kiseline, etil estar 3-ureido-cikloheksankarboksilne kiseline, i etil estar 4-ureido-benzojeve kiseline, koje se može alternativno pripremiti poznatim postupkom.
[0511] Na primer, jedinjenje Formule [Q-303] može biti pripremljeno sledećim postupkom.
U formuli, svaki simbol ima značenje kao što je prethodno definisano.
[0512] Jedinjenje Formule [Q-303] može biti pripremljeno od jedinjenja Formule [Q-108] i trimetilsilil izocijanata.
[0513] Baza uključuje trietilamin, diizopropiletilamin, i dimetilaminopiridin (DMAP), i može biti korišćena zasebno ili sa smešom dva ili više od njih. Poželjna baza je smeša trietilamina i dimetilaminopiridina.
[0514] Rastvarač uključuje benzen, toluen, tetrahidrofuran, dihlorometan, hloroform, etil acetat, i acetonitril. Poželjan rastvarač je tetrahidrofuran.
[0515] Reakciona temperatura uključuje od pod ledenim hlađenjem do 120°C. Poželjna reakciona temperatura je 80°C.
Postupak pripreme 9
[0516] Racemat Formule [I] dobijen u Postupku pripreme 1, 2 ili 3 ili racemat Formule [Q-110] ili Formule [Q-201], intermedijer jedinjenja Formule [I], može se razdvojiti u željeni enantiomer tečnom hromatografijom korišćenjem hiralne stacionarne faze.
[0517] Na primer, racemat [Q-901] koji "R<6>je metil" i "R<5>je -Y<c>-COO-C2H5" U sledećoj formuli može se razdvojiti i izolovati u jedinjenje Formule [Q-902] i jedinjenje Formule [Q-E-902] tečnom hromatografijom korišćenjem hiralne stacionarne faze, praćene sa hidrolizom svakog izolovanog enantiomera da bi se dobilo željeno jedinjenje.
[0518] Uslovi za razdvajanje su na primer bilo koji od sledećih. Pokretna faza može biti izborno podešena u zavisnosti od polariteta jedinjenja i odnos u smeši svakog rastvarača može biti promenjen.
Uslov za razdvajanje A:
[0519]
Instrument za razdvajanje; Reciklirajući preparativni hromatograf LC-9225 NEXT SERIES Japan Analytical Industry Co., Ltd.
Kolona; DAICEL CHIRALPAK IA 2.0 cmϕ 325 cm
Pokretna faza; heksan:2-propanol=90:10
Stopa protoka; 10.0 mL/min
Detekcija; UV (254nm)
Uslov za razdvajanje B:
[0520]
Instrument za razdvajanje; Reciklirajući preparativni hromatograf LC-9225 NEXT SERIES Japan Analytical Industry Co., Ltd.
Kolona; Japan Analytical Industry Co., Ltd. JAIGEL-ODS-AP, SP-120-10, 2.0 cmϕ 325 cm Pokretna faza; acetonitril: H2O: mravlja kiselina = 90:10:0.1
Stopa protoka; 10.0 mL/min
Detekcija; UV (220 nm)
[0521] Sledeće skraćenice se na primer mogu ovde koristiti:
DMF: dimetilformamid
TBAF: tetrabutilamonijum fluorid
NMP: N-metilpirolidon
Grubbs Cat. 2nd: (1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dihloro-(fenilmetilen)(tricikloheksilfosfin) rutenijum
PdCl2(dppf): dihloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum
PRIMERI
[0522] Naročito, postupak za pripremu jedinjenja Formule [I] ili njegove farmaceutski prihvatljive so je ilustrovan sa Primerima. Postupak za pripremu jedinjenja Formule [I] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli međutim nije ograničen na postupak za pripremu.
[0523] Na primer, da se "prečisti preko hromatografiji na koloni silika gela (etil acetat: heksan = 1:50 -> 1:5)" označava proceduru za eluiranje sa smešom rastvora sa odnosom smeše 1:50 (etil acetat: heksan), praćeno sa eluiranjem sa smešom rastvora sa odnosom smeše od 1:5 (etil acetat: heksan) u prečišćavanju preko hromatografije na koloni silika gela. "d.r." označava odnos diastereomera. Tačka topljenja je određena aparatom za određivanje tačke topljenja (Yanaco MP-500D, proizvedenim od strane Yanagimoto Seisakujo).
Primer 5
Priprema 4-{5-terc-butil-4-[3-hloro-4-(2,2-dimetilpropoksi)-fenil]-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-buterne kiseline (optički aktivno jedinjenje)
Korak 1
3-hloro-4-(2,2-dimetilpropoksi)-benzaldehid
[0524]
[0525] 3-Hloro-4-hidroksibenzaldehid (5 g) i 1-jodo-2,2-dimetilpropan (8.5 mL) su pomešani u N,N-dimetilformamidu (25 mL). Reakcionom rastvoru je dodat cezijum karbonat (4.43 g), i reakcioni rastvor je mešan na 100°C preko noći. Reakcionom rastvoru je dodata voda, i zatim je smeša ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je nakon toga ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko magnezijum sulfata. Nakon uklanjanja magnezijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.82 g).
Korak 2
Etil estar 4-Karbamoilaminobuterne kiseline
[0527] Etil hidrohlorid 4-aminobuterne kiseline (3.00 g), trietilamin (2.49 mL), i 4-dimetilaminopiridin (218 mg) su pomešani u tetrahidrofuranu (40 mL). Reakcionom rastvoru je dodat trimetilsilil izocijanat (2.37 mL), i reakcioni rastvor je mešan na 80°C 3.5 časa. Reakcionom rastvoru je dodat etil acetat pod hlađenjem ledom. Nakon uklanjanja nerastvorljivih delova na filteru, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Čvrsta supstanca je istaložena dodavanjem diizopropiletra rezultujućem ostatku koji je filtriran da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.48 g).
Korak 3
Etil estar 4-{5-terc-Butil-4-[3-hloro-4-(2,2-dimetilpropoksi)-fenil]-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-buterne kiseline (optički aktivno jedinjenje)
[0528]
[0529] 3-Hloro-4-(2,2-dimetilpropoksi)-benzaldehid (510 mg) i etil estar 4-karbamoilaminobuterne kiseline (261 mg) su pomešani u acetonitrilu (1.6 mL) i N,N-dimetilformamidu (0.8 mL). Reakcionom rastvoru je dodat trimetilhlorosilan (0.19 mL), i reakcioni rastvor je mešan 30 minuta. Reakcionom rastvoru je dodat 3,3-dimetilbutilaldehid (0.19 mL), i reakcioni rastvor je mešan na 80°C 2.5 časa. Voda je dodata reakcionom rastvoru na sobnoj temperaturi, koji je zatim je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je nakon toga ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko magnezijum sulfata. Nakon uklanjanja magnezijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (etil acetat: hloroform = 1:2), praćeno sa tankoslojnom hromatografijom na silika gelu (etil acetat: hloroform = 1:2), da bi se dobio racemat jedinjenja iz naslova (147.4 mg). Racemat je razdvojen i prečišćen reciklirajućim preparativnim hromatografom.
[0530] Jedinjenje iz naslova (64.5 mg) je dobijeno kao jedinjenje u frakciji ranije eluiranoj u reciklirajućem preparativnom hromatografu (uslov za razdvajanje A1). Jedinjenje je analizirano analitičkom kolonom DAICEL CHIRALPAK IA- 3 (analitički uslov B1) da bi se odredilo 6.6 min kao retenciono vreme i > 99% ee kao optička čistoća.
[0531] Enantiomer jedinjenja iz naslova (tj., etil estar Primera 6) je dobijen kao jedinjenje u frakciji koja je eluirana kasnije u reciklirajućem preparativnom hromatografu (uslov za razdvajanje A1). Jedinjenje je analizirano analitičkom kolonom DAICEL CHIRALPAK IA-3 (analitički uslov B1) da bi9 se odredilo 9.5 min kao retenciono vreme i > 99% ee kao optička čistoća.
[0532] Uslov za razdvajanje bio je kao što sledi.
(Uslov za razdvajanje A1)
[0533]
Instrument za razdvajanje; Reciklirajući preparativni hromatograf LC-9225 NEXT SERIES Japan Analytical Industry Co., Ltd.
Kolona; DAICEL CHIRALPAK IA 2.0 cmϕ 325 cm
Pokretna faza; heksan:2-propanol=70:30
Stopa protoka; 10.0 mL/min
Detekcija; UV (220 nm)
[0534] Analitički uslov korišćen u hiralnoj koloni bio je kao što sledi.
(Analitički uslov B1)
[0535]
Merni instrument; HPLC system Shimadzu Corporation high-performance liquid chromatograph prominence
Kolona; DAICEL CHIRALPAK IA-30.46 cmϕ 315 cm
Temperatura kolone; 40°C
Pokretna faza; heksan:2-propanol=80:20
Stopa protoka; 1.0 mL/min
Detekcija; UV (220 nm)
Korak 4
4-{5-terc-Butil-4-[3-hloro-4-(2,2-dimetilpropoksi)-fenil]-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-buterne kiseline (optički aktivno jedinjenje)
[0536]
[0537] Etil estar 4-{5-terc-Butil-4-[3-hloro-4-(2,2-dimetilpropoksi)-fenil]-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-buterne kiseline (63 mg) dobijen u Koraku 3 pomešan je u etanolu (0.5 mL). Reakcionom rastvoru je dodat 4M vodeni rastvor litijum hidroksida (0.07 mL), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 3.5 časa. Reakcionom rastvoru dodato je 2M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i voda pod ledenim hlađenjem, koji je zatim je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko magnezijum sulfata. Nakon uklanjanja magnezijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujućem ostatku je odata smeša rastvarača heksan-diizopropiletar (1:1), i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (47.8 mg).
[0538] Rezultujuća jedinjenja su analizirana sa hiralnom kolonom da bi se odredilo 13.5 min kao retenciono vreme i > 99% ee kao optička čistoća rezultujućeg enantiomernog jedinjenja. Retenciono vreme drugog enantiomera bilo je 16.7 min.
[0539] Korišćeni analitički uslov u hiralnoj koloni bio je kao što sledi.
Merni instrument; HPLC system Shimadzu Corporation high-performance liquid chromatograph prominence
Kolona; DAICEL CHIRALPAK AS-3R 0.46 cmϕ 315 cm
Temperatura kolone; 40°C
Pokretna faza; voda: acetonitril: trifluorosirćetna kiselina=30:70:0.1
Stopa protoka; 0.5 mL/min
Detekcija; UV (220 nm)
Primer 87
Priprema 3-{(S)-4-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propionske kiseline
(Postupak za pripremu korišćenjem optički aktivnog sulfinamida)
Korak 14-Bromo-3-hloro-N-metoksi-N-metil-benzamid
[0540]
[0541] 4-Bromo-3-hloro-benzojeva kiselina (100 g), N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (49.7 g), 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (13.0 g), i diizopropiletilamin (103.8 mL) su pomešani u acetonitrilu (800 mL). Reakcionom rastvoru je dodat 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (97.6 g) u četiri serije pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcionom rastvoru dodato je toluen (1 L) i voda (500 mL), i smeša je razdvojena, i zatim je vodeni sloj ekstrahovan sa toluenom (500 ml) dva puta. Rezultujući organski sloj je sakupljen i ispran sekvencijalno sa 1M hlorovodoničnom kiselinom, vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata, i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko magnezijum sulfata. Nakon uklanjanja magnezijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (115.8 g) kao sirovi proizvod.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 3.36 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 7.47 (dd, J=8.32, 1.85Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.32Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.85Hz, 1H)
Korak 21-(4-Bromo-3-hloro-fenil)-etanon
[0543] 4-Bromo-3-hloro-N-metoksi-N-metil-benzamid (115 g) pomešan je u tetrahidrofuranu (575 mL). Reakcionom rastvoru je dodat u kapima 1M metilmagnezijum bromid / tetrahidrofuran rastvor (516 mL) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan 2 časa pod ledenim hlađenjem. Reakcionom rastvoru je dodata u kapima 1M hlorovodonična kiselina (550 mL) pod ledenim hlađenjem, i zatim je smeši dodat etil acetat (500 ml). Smeša rastvora je razdvojena, i vodeni sloj je zatim ekstrahovan sa etil acetatom. Rezultujući organski sloj je sakupljen i ispran sekvencijalno sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko magnezijum sulfata. Nakon uklanjanja magnezijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujućem ostatku dodat je diizopropiletar i heksan, i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (91.5 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 2.59 (s, 3H), 7.68 (dd, J=8.32, 1.85Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.32Hz, 1H), 8.02 (d, J=1.85Hz, 1H)
Korak 3
1-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-but-1-inil)-fenil]-etanon
[0545] 1-(4-Bromo-3-hloro-fenil)-etanon (78 g), trietilamin (390 mL), 3,3-dimetil-but-1-ilen (53.2 mL), i bakar jodid (6.4 g) su pomešani u N,N-dimetilformamidu (46 mL) pod gasom argona. Reakcionom rastvoru je dodat bis(trifenilfosfin)paladijum (II) dihlorid (23.5 g), i reakcioni rastvor je mešan na 90°C 2 časa. Reakcionom rastvoru dodat je zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, smeša rastvora etil acetat-heksan (1:1), i Celit na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 10 minuta. Nakon uklanjanja nerastvorljivih delova na filter, filtrat je ekstrahovan sa smešom rastvora etil acetat-heksan (1:1). Organski sloj je sekvencijalno ispran sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, 0.5M hlorovodoničnom kiselinom, vodom, i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko magnezijum sulfata. Nakon uklanjanja magnezijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni slika gela (etil acetat: heksan=1 :30 -> 1:13) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (75.37 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.35 (s, 9H), 2.58 (s, 3H), 7.49 (d, J=7.97Hz, 1H), 7.74 (dd, J=7.97, 1.69Hz, 1H), 7.95 (d, J=1.69Hz, 1H)
Korak 41-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-etanon
[0547] 1-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-but-1-inil)-fenil]-etanon (22.3 g) pomešan je u tetrahidrofuranu (112 mL) i metanolu (112 mL). Reakcionom rastvoru je dodat 5 tež/tež% rodijum/alumina (2.23 g), i reakcioni rastvor je mešan 8.5 časa pod gasovitim vodonikom na običnom pritisku. Nakon uklanjanja rodijum/alumina na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Procedura je ponovljena još dva puta, i rezultujući ostatak je sakupljen i prečišćen preko hromatografije na silika gelu (etil acetat: heksan=1 :50) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (58.0 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.45 - 1.48 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.72 - 2.76 (m, 2H), 7.31 (d, J=7.92Hz, 1H), 7.76 (dd, J=7.92, 1.79Hz, 1H), 7.92 (d, J=1.79Hz, 1H)
Korak 5
[1-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-et-(E)-iliden]-amid (S)-2-Metil-propan-2-sulfinske kiseline
[0549] 1-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-etanon (56.1 g) i amid (S)-(-)-2-metilpropan-2-sulfinske kiseline (29.05 g) pomešani su u ciklopentilmetil etru (234 mL). Reakcionom rastvoru je dodat tetraetil ortotitanat (98.3 mL), i reakcioni rastvor je mešan na 110°C 4.5 časa. Rastvor je dodat u kapima smeši rastvora od 10 tež/tež% vodenog rastvora amonijum hlorida (300 mL)-etil acetata (200 mL) pod ledenim hlađenjem, i smeša rastvora je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Smeši rastvora dodat je Celit, i smeša rastvora je mešana dodatnih 30 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon uklanjanja nerastvorljivih delova na filter, filtrat je ispran sekvencijalno sa 30 tež/tež% vodenog rastvora amonijum hlorida i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (etil acetat: heksan= 1:50 -> 1:33 -> 1:20 -> 1:10 -> 1:5) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (69.86 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.99 (s. 9H), 1.32 (s, 9H), 1.45 1.47 (m. 2H), 2.70 - 2.75 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 7.26 (d, J=8.09Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.09, 1.74Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.74Hz, 1H)
Korak 6
Metil estar (R)-3-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-izopropil-3-((S)-2-metil-propan-2-sulfinilamino)-buterne kiseline
[0550]
[0551] Diizopropilamin (52.7 mL) pomešan je u tetrahidrofuranu (341 mL) pod gasom argona. Reakcionom rastvoru je dodat u kapima 1.63 M rastvor n-butillitijum/heksan (220 mL) na -78°C, i reakcioni rastvor je mešan na -78°C 40 minuta. Reakcionom rastvoru je dodat u kapima smeša rastvora metil estra 3-metil-buterne kiseline (45 mL) u tetrahidrofuranu (34 mL), i reakcioni rastvor je mešan na -78°C dodatni 1 čas. Reakcionom rastvoru je dodat u kapima 1 M hloro titanijum (IV) triizopropoksid/heksan rastvor (682 mL), i reakcioni rastvor je mešan na -78°C dodatnih 30 minuta. Reakcionom rastvoru je dodata u kapima smeša rastvora [1-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-et-(E)-iliden]-amida (S)-2-metil-propan-2-sulfinske kiseline (60.73 g) u tetrahidrofuranu (34 mL), i reakcioni rastvor je mešan na -78°C 10 minuta, zatim je na - 40°C dodatna 2 časa. Reakcioni rastvor je ohlađen do -78°C i ispušten je pod ledenim hlađenjem u vodeni rastvor amonijum hlorida. Rezultujuća smeša rastvora je mešana pod ledenim hlađenjem 1 čas, i zatim je su nerastvorljivi delovi uklonjeni na filter. Filtrat je razdvojen, i organski sloj je ispran sekvencijalno sa vodenim amonijum hloridom i vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografija ne koloni silika gela (etil acetat: heksan=1:20 -> 1:10 -> 1:4 -> 1:3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (64.91 g) ka smeša diastereomera stvorena sa izopropil grupom na α-položaju estra (d.r.=90:10).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.72 (d, J=6.82Hz, 0.3H), 0.92 (d, J=2.31Hz, 2.7H), 0.93 (d, J=2.31Hz, 2.7H), 0.98 (s, 8.1H), 0.99 (s, 0.9H), 1.01 (d, J=6.82Hz, 0.3H), 1.25 (s, 8.1H), 1.34 (s, 0.9H), 1.44 - 1.49 (m, 2H), 1.86 (s, 0.3H), 1.89 (s, 2.7H), 2.01 - 2.11 (m, 1H), 2.46 (d, J=3.93Hz, 0.1H), 2.63 - 2.72 (m, 2H). 2.83 (d, J=3.93Hz, 0.9H), 3.59 (s, 2.7H), 3.70 (s, 0.3H), 5.04 (brs, 0.9H), 5.42 (brs, 0.1H), 7.13 - 7.27 (m, 2H), 7.39 (d, J=2.08Hz, 0.9H).7.43 (d, J=1.85Hz.0.1H)
Korak 7
{(R)-1-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-hidroksimetil-1,3-dimetilbutil} amid (S)-2-Metilpropan-2-sulfinske kiseline
[0552]
[0553] Metil estar (R)-3-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-izopropil-3-((S)-2-metil-propan-2-sulfinilamino)-buterne kiseline (54.9 g) pomešan je u toluenu (384 mL) pod gasom argona. Reakciji je u kapima dodat 1 M rastvor diizobutilaluminijum hidrida/toluena (415 mL) na -78°C, i reakcioni rastvor je mešan na -78°C 50 minuta, zatim je postepeno zagrevan do 0°C uz mešanje 3 časa. Reakcionom rastvoru je dodat u kapima pod ledenim hlađenjem metanol, zatim vodeni rastvor Rochelle soli. Smeši rastvora dodat je etil acetat, i zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Rezultujući rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfat na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujućem ostatku dodat je diizopropiletar, i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (42.0 g, d.r.=95:5).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.70 (d, J=7.06Hz, 3H), 0.75 (d, J=7.06Hz, 3H), 0.99 (s, 9H), 1.15 (s, 9H), 1.17 - 1.26 (m, 1H), 1.47 - 1.52 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 2.04 - 2.09 (m, 1H), 2.65 - 2.71 (m, 2H), 3.91 - 3.96 (m, 1H), 3.99 - 4.06 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.04Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.04, 1.91Hz, 1H), 7.40 (d, J=1.91Hz, 1H) (za glavni izomer)
[0554] Apsolutna konfiguracija kvaternarnog asimetričnog ugljenika u jedinjenju iz naslova je određena prečišćavanjem glavnog izomera jedinjenja iz naslova (tj. sledećeg jedinjenja), što je praćeno sa njegovom rendgenskom strukturnom analizom.
Korak 8 (R)-3-Amino-3-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-izopropil-butan-1-ol
[0555]
[0556] {(R)-1-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-hidroksimetil-1,3- dimetil-butil}amid (S)-2-Metil-propan-2-sulfinske kiseline (41.4 g) pomešan je u metanolu (207 mL) i tetrahidrofuranu (21 ml). Reakcionom rastvoru je dodat u kapima 2M rastvor hlorovodonika/metanola (193 mL) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tri časa. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i hloroform je dodat je ostatku. Vodeni rastvor natrijum karbonata dodat je smeši rastvora pod ledenim hlađenjem tako da je vodeni sloj podešen do pH 10. Smeša rastvora je ekstrahovana sa hloroformom. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (29.0 g, d.r.=95:5) kao sirovi proizvod.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.80 (d, J=7.00Hz, 3H), 0.85 (d, J=7.00Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 1.35 - 1.42 (m, 1H), 1.43 - 1.49 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.86 - 1.91 (m, 1H), 2.65 - 2.70 (m, 2H), 3.70 (dd, J=11.59, 3.38Hz, 5H), 3.92 (dd, J=11.59, 9.18Hz, 1H), 7.21 - 7.22 (m, 2H), 7.36 (d, J=1.69Hz, 1H) (za glavni izomer)
Korak 9
Etil estar 3-(3-{(R)-1-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-hidroksimetil-1,3-dimetil-butil}-ureido)-propionske kiseline
[0557]
[0558] (R)-3-Amino-3-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-izopropil-butan-1-ol (29.0 g) pomešan je u tetrahidrofuranu (203 mL). Reakcionom rastvoru je dodat etil estar 3-izocijanatopropionske kiseline (11.8 mL) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 100 minuta. Reakcionom rastvoru je dodat etil estar 3-izocijanatopropionske kiseline (1.18 mL) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 75 minuta. Reakcionom rastvoru je dodat etil estar 3-izocijanatopropionske kiseline (0.59 mL) na sobnoj temperaturi, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 časa. Smeši rastvora dodat je N,N,N’-trimetiletilendiamin (1.73 mL), i the smeša je mešana na sobnoj temperaturi 40 minuta. Reakcionom rastvoru je dodata 0.1M hlorovodonična kiselina, koja je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfata na filter, reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (etil acetat: hloroform=1:10 -> 1:5 -> 1:3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (41.6 g, d.r.=95:5).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.77 (d, J=6.94Hz, 3H), 0.83 (d, J=6.94Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 1.25 (t, J=7.03Hz, 3H), 1.48 (dt, J=9.02, 4.05Hz, 2H), 1.52 - 1.58 (m, 1H), 1.71 - 1.74 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 2.33 - 2.45 (m, 2H), 2.63 - 2.68 (m, 2H), 2.82 (brs, 1H), 3.31 (q, J=6.17Hz, 2H), 3.80 (d, J=11.10Hz, 1H), 3.90 - 3.95 (m, 1H), 4.12 (q, J=7.03Hz, 2H), 4.49 (t, J=6.01Hz, 1H), 7.13 (brs, 1H), 7.16 (d, J=8.15Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.15, 2.03Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.03Hz, 1H) (za glavni izomer)
Korak 10
Etil estar 3-{(S)-4-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propionske kiseline
[0559]
[0560] Etil estar 3-(3-{(R)-1-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-hidroksimetil-1,3-dimetilbutil}-ureido)-propionske kiseline (17.1 g) i jodobenzen diacetat (13.3 g) su pomešani u dihlorometanu (143 mL). Reakcionom rastvoru je dodata smeša rastvora 2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oksil slobodnog radikala (17.5 mg) u dihlorometanu (2 ml) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 18 časa. Reakcionom rastvoru je dodata trifluorosirćetna kiselina (10.78 mL) pod ledenim hlađenjem, i zatim je reakcioni rastvor mešan na sobnoj temperaturi 1 čas. Reakcionom rastvoru je dodat vodeni rastvor natrijum sulfita pod ledenim hlađenjem, i zatim je njemu dodat vodeni rastvor kalijum hidrogenkarbonata. Rezultujuća smeša rastvora ekstrahovana je sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (etil acetat: heksan=1:20 -> 1:9 -> 1:7 -> 1:4 -> 1:3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18.3 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.71 (d, J=6.94Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 1.04 (d, J=6.94Hz, 3H), 1.28 (t, J=7.17Hz, 4H), 1.41 - 1.48 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.83 - 1.90 (m, 1H), 2.64 - 2.69 (m, 4H), 3.78 (t, J=6.59Hz, 2H), 4.16 (q, J=7.17Hz, 3H), 4.61 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 7.16 (d, J=8.04Hz, 1H), 7.24 (dd, J=7.94, 2.02Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.02Hz, 1H)
Korak 11 3-{(S)-4-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propionska kiselina
[0562] Etil estar 3-{(S)-4-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propionske kiseline (34.8 g) dobijen ponavljanjem Primera 87 (postupak za pripremu korišćenjem samo optički aktivnog sulfinamida) Koraku 1 do 10 pomešan je u etanolu (350 mL). Reakcionom rastvoru je dodat u kapima 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (38.7 mL) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim je ostatku dodata voda. Mešanom rastvoru dodata je 6M hlorovodonična kiselina (25.8 mL) pod ledenim hlađenjem. Istaložena čvrsta supstanca je rastvorena u etil acetatu, i zatim ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim je osušen preko magnezijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfata na filter, reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujućem ostatku dodat je etanol (500 mL), koji je ponovo koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak pomešan je u vodi (600 mL). Reakcionom rastvoru je dodat 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (26.85 mL) pod ledenim hlađenjem. Reakcionom rastvoru je dodat 6M hlorovodonična kiselina (17.9 mL) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan pod ledenim hlađenjem 30 minuta. Zatim je dodata 6M hlorovodonična kiselina u rastvor tako da je reakcioni rastvor podešen do pH 2, i reakcioni rastvor je mešan pod ledenim hlađenjem 30 minuta. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana i osušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (28.9 g).
[0563] Specifična optička rotacija rezultujućeg jedinjenja bila je [α]D 25 = 112.6° (c=1.00, metanol).
[0564] Rezultujuće jedinjenje je analizirano sa hiralnom kolonom, i retenciono vreme rezultujućeg jedinjenja iz naslova (S-enantiomer) bilo je 9.0 minuta, čija je optička čistoća bila > 99% ee.
[0565] Analitički uslov za korišćenje hiralne kolone bio je kao što sledi.
Merni instrument; HPLC system Shimadzu Corporation high-performance liquid chromatograph prominence
Kolona; DAICEL CHIRALPAK AD-3R 0.46 cmϕ 315 cm
Temperatura kolone; 40°C
Pokretna faza; voda: acetonitril: mravlja kiselina=30:70:0.1
Stopa protoka; 0.5 mL/min
Detekcija; UV (220 nm)
[0566] Rezultujuća čvrsta supstanca (20 mg) pomešana je u smeši rastvarača 2-propanol-voda (1:20, 0.21 mL), i suspenzija je mešan na 60°C 1.5 časa. Suspenzija je ohlađena do sobne temperature tokom 1 čas, i zatim je istaložena čvrsta supstanca filtrirana da bi se dobio kristal jedinjenja iz naslova (18 mg). Tačka topljenja kristala bila je 117.5-118.7°C.
Primer 87
Priprema 3-{(S)-4-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propionske kiseline
(Postupak za pripremu korišćenjem Cleisen reakcije)
Korak 1
Metil estar 2-(4-Hidroksi-fenil)-propionske kiseline
[0567]
[0568] 2-(4-Hidroksifenil)propionska kiselina (75 g) pomešana je u metanol (750 mL). Reakcionom rastvoru je dodat u kapima tionil hlorid (49 mL), i reakcioni rastvor je mešan na 60°C 3 časa. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i voda je dodata ostatku, koji je zatim ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko magnezijum sulfata. Nakon uklanjanja magnezijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (97 g) kao sirovi proizvod.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.45 (d, J=7.40Hz, 3H), 3.64 - 3.66 (m, 4H), 5.08 (s, 1H), 6.75 - 6.78 (m, 2H), 7.14 - 7.15 (m, 2H)
Korak 2
Metil estar 2-(3-Hloro-4-hidroksi-fenil)-propionske kiseline
[0569]
[0570] Metil estar 2-(4-Hidroksi-fenil)-propionske kiseline (97.0 g) pomešan je u N,N-dimetilformamidu (450 mL). Reakcionom rastvoru je dodat N-hlorosukcinimid (60.1 g), i reakcioni rastvor je mešan na 80°C 4 časa. Reakcionom rastvoru je dodata voda, koji je zatim ekstrahovan sa toluenom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko magnezijum sulfata. Nakon uklanjanja magnezijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (101.5 g) kao sirovi proizvod.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.45 (d, J=7.17Hz, 3H), 3.61 - 3.66 (m, 4H), 5.58 (s, 1H), 6.95 (d, J=8.55Hz, 1H), 7.09 (dd, J=8.44, 1.97Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.55Hz, 1H) Korak 3
Metil estar 2-(3-Hloro-4-trifluorometansulfoniloksifenil)propionske kiseline
[0571]
[0572] Metil estar 2-(3-Hloro-4-hidroksi-fenil)-propionske kiseline (101.5 g) pomešan je u metilen hloridu (600 mL) i piridinu (73 mL) pod gasom argona. Reakcionom rastvoru je dodat u kapima trifluorometansulfonski anhidrid (91 mL) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 6.5 časa. Zatim je reakcionom rastvoru dodat trifluorometansulfonski anhidrid (11.4 mL), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcionom rastvoru je dodata voda, koja je zatim je ekstrahovana sa hloroformom. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa 1M hlorovodonične kiseline, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata, i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko magnezijum sulfata. Nakon uklanjanja magnezijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (156.69 g) kao sirovi proizvod.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.50 (d, J=7.17Hz, 3H), 3.67 - 3.71 (m, 4H), 7.27 - 7.28 (m, 1H), 7.46 (d, J=1.85Hz, 1H)
Korak 4
Metil estar 2-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-but-1-inil)-fenil]-propionske kiseline
[0573]
[0574] Metil estar 2-(3-Hloro-4-trifluorometansulfoniloksifenil)propionske kiseline (60 g), tetrabutilamonijum jodid (128 g), 3,3-dimetil-but-1-in (42.4 mL), trietilamin (60 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum (II) dihlorid (12.2 g), i bakar jodid (9.88 g) pomešani su u N,N-dimetilformamidu (300 mL) pod gasom argona. Reakcioni rastvor je mešan na 70°C 1 čas. Reakcionom rastvoru je dodata voda, koja je zatim ekstrahovana sa toluenom. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa 1M hlorovodonične kiseline, vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata, i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko magnezijum sulfata. Nakon uklanjanja magnezijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (etil acetat: heksan=1:30 -> 1:20) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (37.15 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.31 (s, 9H), 1.45 (d, J=7.17Hz, 3H), 3.62 - 3.67 (m, 4H), 7.08 (dd, J=7.86, 1.85Hz, 1H), 7.29 (d, J=1.62Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.09Hz, 1H)
Korak 5
Metil estar 2-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-propionske kiseline
[0576] Metil estar 2-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-but-1-inil)-fenil]-propionske kiseline (18.5 g) pomešan je u metanolu (185 mL). Smeši rastvora dodat je 5 tež/tež% platina/aktivni ugalj (1.85 g), i reakcioni rastvor je mešan 9 časa pod gasovitim vodonikom na 4 atm. Uklanjanje reakcionog rastvora platina/aktivni ugalj na filteru dalo je filtrat (označen nadalje kao Filtrat A).
[0577] Prema proceduri redukcije, metil estar 2-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-but-1-inil)-fenil]-propionske kiseline (18.5 g) je tretiran da bi se dobio filtrat (ovde nadalje označen kao Filtrat B).
[0578] Filtrat A i Filtrat B su kombinovani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak (34.08 g/označen nadalje kao Ostatak C).
[0579] Ostatak C je analiziran (<1>H-NMR merenje), koje je pokazalo da reakcija redukcije nije završena (tj. postojao je početni materijal), i reakcija redukcije je ponovljena.
[0580] Ostatak C (34 g) je podeljen na dve polovine Ostatak D (17 g) i Ostatak E (17 g). Ostatak D (17 g) pomešan je u metanolu (185 mL). Smeši rastvora dodato je 5 tež/tež% platina/aktivni ugalj (1.85 g), i reakcioni rastvor je mešan 5 časova pod gasovitim vodonikom na 4 atm. Zatim je uklonjen platina/aktivni ugalj iz reakcionog rastvora na filteru da bi se dobio filtrat (ovde nadalje označen kao Filtrat F).
[0581] Ostatak E (17 g) je tretiran u skladu sa procedurom redukcije da bi se dobio filtrat (ovde nadalje označen kao Filtrat G).
[0582] Rezultujući Filtrat F i Filtrat G su kombinovani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (35.06 g) kao sirovi proizvod.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (s, 9H), 1.42 - 1.48 (m, 5H), 2.63 - 2.68 (m, 2H), 3.65 - 3.66 (m, 4H), 7.10 (dd, J=7.85, 1.81Hz, 1H), 7.16 (d,J=7.97Hz, 1H), 7.26 - 7.27 (m, 1H).
Korak 6
2-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-propionske kiseline
[0583]
[0584] Metil estar 2-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-propionske kiseline (35.0 g) pomešan je u tetrahidrofuranu (110 mL) i metanolu (110 ml). Reakcionom rastvoru je dodat u kapima 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (93 mL) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 časa. Zatim je rastvoru dodato u kapima 2M hlorovodonična kiselina (186 mL) pod ledenim hlađenjem, i rezultujuća smeša rastvora je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim je osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujućem ostatku dodata je smeša rastvora heksandiizopropiletar (10:1), i zatim je istaložena čvrsta supstanca filtrirana. Rezultujući filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i ostatku je ponovo dodata smeša rastvora heksandiizopropiletra (10:1), i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana. Rezultujuća čvrsta supstanca je sakupljena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30.4 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.96 (s, 9H), 1.42 - 1.44 (m, 2H), 1.48 (d, J=7.17Hz, 3H), 2.63 - 2.65 (m, 2H), 3.67 (q, J=7.17Hz, 1H), 7.11 (dd, J=7.98, 1.73Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.09Hz, 1H), 7.28 (d, J=1.85Hz, 1H)
Korak 7 (E)-4-Metil-pent-2-en-1-ol
[0586] Metil estar (E)-4-metil-pent-2-anske kiseline (16.72 g) pomešan je u dihlorometanu (50 mL). Reakcionom rastvoru je dodat u kapima 1M rastvor diizobutilaluminijum hidrida/dihlorometana (300 mL) na -78°C, i reakcioni rastvor je mešan na - 78°C 1 čas. Reakcioni rastvor dodat je u kapima u 1.5M vodeni rastvor sumporne kiseline (350 mL) pod ledenim hlađenjem, i zatim je smeša rastvora mešana pod ledenim hlađenjem 1.5 časa. Reakcioni rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom, i organski sloj je ispran sekvencijalno sa 1M vodenog rastvora sumporne kiseline, vodom, i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko magnezijum sulfata. Nakon uklanjanja magnezijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u arstvoru dihlorometana (73.3 tež/tež%, 18.81 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.00 (d, J=6.94Hz, 6H), 1.25 (s, 1H), 2.31 (td, J=13.58, 6.78Hz, 1H), 4.09 (d, J=5.78Hz, 2H), 5.59 (tdd, J=10.63, 5.20, 0.89Hz, 1H), 5.67 (ddt, J=15.26, 6.17, 0.90Hz, 1H)
Korak 8
(E)-4-metil-pent-2-enil estar 2-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-propionske kiseline
[0587]
[0588] 73.3 tež/tež% (E)-4-metil-pent-2-en-1-ol/dihlorometan rastvora (5.33 g), 2-[3-hloro-4-(3,3-dimetilbutil)- fenil]-propionske kiseline (10.0 g), i 4-dimetilaminopiridina (1.36 g) pomešano je u hloroformu (150 mL). Reakcionom rastvoru je dodat 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (4.7 g) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcionom rastvoru dodat je etil acetat i 1M hlorovodonična kiselina, koja je zatim ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa vodom, vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata, i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko magnezijum sulfat. Nakon uklanjanja magnezijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13.0 g) kao sirovi proizvod.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.92 - 1.04 (m, 10H), 1.37 -1.51 (m, 5H), 1.56 (s, 3H), 2.22 - 2.33 (m, 1H), 2.59 - 2.72 (m, 2H), 3.61 - 3.70 (m, 1H), 4.42 -4.60 (m, 2H), 5.45 (tt, J=10.87, 3.38Hz, 1H), 5.65 (dd, J=15.45, 6.52Hz, 1H), 7.08 - 7.17 (m, 2H), 7.27 - 7.30 (m, 1H)
Korak 9
2-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-3-izopropil-2-metil-pent-4-enska kiselina
[0590] Diizopropilamin (10.9 mL) pomešan je u tetrahidrofuranu (130 mL). Reakcionom rastvoru je dodat u kapima 1.64M n-butillitijum /heksan rastvor (45.2 mL) na -78°C, i reakcioni rastvor je mešan na -78°C 20 minuta. Reakcionom rastvoru je dodat u kapima smeša rastvora (E)-4-metil-pent-2-enil estra 2-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-propionske kiseline (13.0 g) u tetrahidrofuranu (130 mL) tokom 30 minuta na -78°C, i reakcioni rastvor je mešan pod ledenim hlađenjem 60 minuta. Tome je dodat u kapima hlorotrimetilsilan (9.87 mL) na -78°C, i reakcioni rastvor je mešan na - 78°C 30 minuta, koji je zatim mešan pod ledenim hlađenjem 130 minuta, zatim je na sobnoj temperaturi 150 minuta. Reakcionom rastvoru je dodata 1M hlorovodonična kiselina pod ledenim hlađenjem, koja je zatim ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko magnezijum sulfata. Nakon uklanjanja magnezijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (etil acetat: heksan=1:30 -> 1:15 -> 1:7) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14.49 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.67 (d, J=6.94Hz, 2H), 0.74 (d, J=6.70Hz, 2H), 0.83 (d, J=6.70Hz, 1H), 0.95 (t, J=4.05Hz, 10H), 1.39 - 1.47 (m, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.60 - 2.65 (m, 2H), 2.79 - 2.83 (m, 1H), 4.69 (dd, J=16.88, 2.08Hz, 0.3H), 4.83 (dd, J=10.17, 2.08Hz, 0.3H), 5.12 (dd, J=7.86, 2.31Hz, 0.7H), 5.16 (s, 0.7H), 5.31 (dt, J=19.34, 8.44Hz, 0.3H), 5.65 - 5.74 (m, 0.7H), 7.09 (d, J=8.09Hz, 0.3H), 7.15 (d, J=8.32Hz, 0.3H), 7.19 (dd, J=8.21, 1.97Hz, 0.3H), 7.31 (dt, J=12.10, 4.28Hz, 0.3H), 7.43 (d, J=2.08Hz, 0.3H)
Korak 10
2-Hloro-1-(3,3-dimetil-butil)-4-(1-izocijanato-2-izopropil-1-metil-but-3-enil)-benzen
[0592] 2-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-3-izopropil-2-metil-pent-4-enska kiselina (12.0 g) i trietilamin (7.2 mL) su pomešani u toluenu (120 mL). Reakcionom rastvoru je dodat difenil fosforil azid (11.1 mL), i reakcioni rastvor je mešan na 120°C 7.5 časa. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (etil acetat: heksan=1:30) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.6 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.64 (d, J=6.70Hz, 2H), 0.67 (d, J=6.94Hz, 1H), 0.82 (d, J=6.94Hz, 1H), 0.84 (d, J=6.70Hz, 2H), 0.98 (s, 6H), 0.98 (s, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.62 (s, 1H), 1.74 (s, 2H), 1.99 - 2.01 (m, 0.65H), 2.17 - 2.20 (m, 1H), 2.35 (brs, 0.35H), 2.64 - 2.70 (m, 2H), 4.88 - 4.93 (m, 0.65H), 5.12 - 5.17 (m, 1H), 5.34 - 5.36 (m, 0.35H), 5.60 - 5.64 (m, 0.65H), 5.81 - 5.88 (m, 0.35H), 7.15 - 7.15 (m, 1H), 7.17 - 7.18 (m, 1H), 7.31 - 7.32 (m, 0.65H), 7.35 - 7.36 (m, 0.35H)
Korak 11
Etil estar 3-{3-[1-(3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil)-2-izopropil-1-metil-but-3-enil]-ureido}-propionske kiseline
[0593]
[0594] 2-Hloro-1-(3,3-dimetil-butil)-4-(1-izocijanato-2-izopropil-1-metil-but-3-enil)-benzen (400 mg) i etil estar hidrohlorid 3-amino-propionske kiseline (194 mg) pomešani su u 1.4-dioksanu (4 mL). Reakcionom rastvoru je dodat trietilamin (0.18 mL), i reakcioni rastvor je mešan na 60°C oko 40 minuta. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (metanol: hloroform=1:99 -> 2:98 -> 4:96) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (478 mg).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.21 - 0.26 (m, 0.33H), 0.54 - 0.60 (m, 0.67H), 0.70 - 0.75 (m, 0.67H), 0.80 - 0.84 (m, 0.33H), 0.97 - 0.99 (m, 9H), 1.40 - 1.53 (m, 2H), 1.66 - 1.69 (m, 2H), 1.79 - 1.82 (m, 1H), 1.64 - 1.83 (m, 3H), 1.84 - 2.04 (m, 1H), 2.25 - 2.45 (m, 2H), 2.61 - 2.72 (m, 2H), 3.22 - 3.38 (m, 2H), 4.01 - 4.14 (m, 2H), 4.35 - 4.59 (m, 1H), 4.87 - 5.41 (m, 1H), 5.53 - 5.88 (m, 1H), 7.10 -7.43 (m, 2H)
Korak 12
Etil estar 3-{4-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propionske kiseline
[0596] Etil estar 3-{3-[1-(3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil)-2-izopropil-1-metil-but-3-enil]-ureido}-propionske kiseline (478 mg) pomešan je u metanolu (8 mL). Reakcioni rastvor je mešan na -78°C 30 minuta pod protokom ozona. Zatim je reakcioni rastvor mešan na -78°C 3 minuta pod protokom azota. Zatim je rastvoru dodata metilsulfid (0.76 mL) na -78°C i metanol (4 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i ostatku je dodat 2M rastvor hlorovodonika/metanola (1 mL), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (metanol: hloroform=4:96) dva puta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (191 mg).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.67 - 0.72 (m, 3H), 0.96 (s, 9H), 1.00 - 1.05 (m, 3H), 1.22 - 1.29 (m, 3H), 1.40 - 1.46 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.80 - 1.89 (m, 1H), 2.62 - 2.69 (m, 4H), 3.74 - 3.79 (m, 2H), 4.11 - 4.18 (m, 2H), 4.61 (brs, 1H), 5.88 (s, 1H), 7.13 - 7.17 (m, 1H), 7.20 - 7.24 (m, 1H), 7.35 - 7.37 (m, 1H)
Korak 13
Etil estar 3-{(S)-4-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propionske kiseline
[0597]
[0598] Etil estar 3-{4-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propionske kiseline (racemat/191 mg) je prečišćen korišćenjem reciklirajućeg preparativnog hromatografa da bi se dobilo 61 mg kao frakcija jedinjenja koje kasnije eluira (analitička Kolona DAICEL CHIRALPAK IA-3, retenciono vreme 7.1 minuta) i 58 mg kao frakcija jedinjenja koja eluira ranije (analitička Kolona DAICEL CHIRALPAK IA-3, retenciono vreme 4.9 minuta).
[0599] Uslov za razdvajanje sa reciklirajućim preparativnim hromatografom je prikazano kao što sledi.
Instrument za razdvajanje; Reciklirajući preparativni hromatograf LC-9225 NEXT SERIES Japan Analytical Industry Co., Ltd.
Kolona; DAICEL CHIRALPAK IA 2.0 cmϕ 325 cm
Pokretna faza; heksan:2-propanol=90:10
Stopa protoka; 10.0 mL/min
Detekcija; UV (254 nm)
[0600] Analitički uslov za korišćenje hiralne kolone je kao što sledi.
Merni instrument; HPLC system Shimadzu Corporation high-performance liquid chromatograph prominence
Kolona; DAICEL CHIRALPAK IA-30.46 cmϕ 315 cm
Temperatura kolone; 40°C
Pokretna faza; heksan:2-propanol=90:10
Stopa protoka; 1.0 mL/min
Detekcija; UV (254 nm)
[0601] Etil estar jedinjenje dobijeno kao frakcija koja kasnije eluira pretvoreno je u jedinjenje karboksilne kiseline u sledećem koraku (Korak 14, reakcija hidrolize). Retenciono vreme i NMR spektar jedinjenja karboksilne kiseline u hiralnoj koloni podudaralo se sa onima kod hiralne kolone jedinjenja karboksilne kiseline (S-enantiomer) dobijenim u postupku korišćenjem optički aktivnog sulfinamida.
[0602] Estar jedinjenje dobijeno kao frakcija koja eluira kasnije je stoga procenjeno kao S-enantiomer.
(S-enantiomer)
[0603]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.67 - 0.72 (m, 3H), 0.96 (s, 9H), 1.00 - 1.05 (m, 3H), 1.22 -1.29 (m, 3H), 1.40 - 1.46 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.80 - 1.89 (m, 1H), 2.62 - 2.69 (m, 4H), 3.74 -3.79 (m, 2H), 4.11 - 4.18 (m, 2H), 4.61 (brs, 1H), 5.88 (s, 1H), 7.13 - 7.17 (m, 1H), 7.20 - 7.24 (m, 1H), 7.35 - 7.37 (m, 1H)
(R -enantiomer)
[0604]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.67 - 0.72 (m, 3H), 0.96 (s, 9H), 1.00 - 1.05 (m, 3H), 1.22 -1.29 (m, 3H), 1.40 - 1.46 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.80 - 1.89 (m, 1H), 2.62 - 2.69 (m, 4H), 3.74 -3.79 (m, 2H), 4.11 - 4.18 (m, 2H), 4.61 (brs, 1H), 5.88 (s, 1H), 7.13 - 7.17 (m, 1H), 7.20 - 7.24 (m, 1H), 7.35 - 7.37 (m, 1H)
Korak 14
3-{(S)-4-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propionska kiselina
[0606] Etil estar 3-{(S)-4-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propionske kiseline (57 mg) pomešan je u metanolu (2 mL). Reakcionom rastvoru je dodat 2M vodenog rastvora natrijum hidroksid (0.25 mL), i reakcioni rastvor je mešan na 60°C. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim je mu je dodata voda. Rezultujućoj smeši rastvora dodat je 2M hlorovodonična kiselina (0.25 mL), koja je zatim je mešana na sobnoj temperaturi. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (49 mg).
[0607] Rezultujuće jedinjenje je analizirano na hiralnoj koloni, i retenciono vreme rezultujućeg jedinjenja iz naslova (S-enantiomer) bilo je 9.0 minuta, čija optička čistoća bila je > 99% ee. Analitički uslov u hiralnoj koloni bio je kao što sledi.
Merni instrument; HPLC system Shimadzu Corporation high-performance liquid chromatograph prominence
Kolona; DAICEL CHIRALPAK AD-3R 0.46 cmϕ 315 cm
Temperatura kolone; 40°C
Pokretna faza; voda: acetonitril: mravlja kiselina=30:70:0.1
Stopa protoka; 0.5 mL/min
Detekcija; UV (220 nm)
Primer 86 (enantiomer iz Primera 87)
3-{(R)-4-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propionska kiselina
[0609] Etil estar 3-{(R)-4-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propionske kiseline dobijenih u Primeru 87 Korak 13 je tretiran u skladu sa reakcijom u Primeru 87 Korak 14 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (36 mg). Retenciono vreme rezultujućeg enantiomera (R-enantiomer) bilo je 6.0 minuta.
[0610] Analitički uslov za hiralnu kolonu bio je kao što sledi.
Merni instrument; HPLC system Shimadzu Corporation high-performance liquid chromatograph prominence
Kolona; DAICEL CHIRALPAK AD-3R 0.46 cmϕ 315 cm
Temperatura kolone; 40°C
Pokretna faza; voda: acetonitril: mravlja kiselina=30:70:0.1
Stopa protoka; 1.0 mL/min
Detekcija; UV (220 nm)
Primer 116
Priprema 3-{(S)-4-[3-hloro-4-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2Hpirimidin-1-il}-propionske kiseline
(Postupak za pripremu korišćenjem optički aktivnog sulfinamida)
Korak 1
[1-(4-bromo-3-hloro-fenil)-et-(E)-iliden]-amid (S)-2-Metil-propan-2-sulfinska kiselina
[0611]
[0612] 1-(4-Bromo-3-hloro-fenil)-etanon (20 g) pripremljen u skladu sa Primerom 87 (postupak za pripremu korišćenjem optički aktivnog sulfinamida) Koraci 1 do 2 i amid (S)-(-)-2-metilpropan-2-sulfinska kiselina (11.4 g) pomešani su u ciklopentilmetil etru (100 mL). Reakcionom rastvoru je dodat tetraetil ortotitanat (23.3 mL), i reakcioni rastvor je mešan na 100°C 5 časa. Reakcionom rastvoru je dodat 25 tež/tež% vodeni rastvor limunske kiseline pod ledenim hlađenjem, i smeša rastvora je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon uklanjanja nerastvorljivih delova na filteru, filtrat je ekstrahovan sa toluenom. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (etil acetat: heksan=1:20 -> 1:10 -> 1:5) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (23 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.30 (s, 9H), 2.72 (s, 3H), 7.56 - 7.61 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.55Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.08Hz, 1H)
Korak 2
Metil estar (R)-3-(4-Bromo-3-hloro-fenil)-2-izopropil-3-((S)-2-metil-propan-2-sulfinilamino)-buterne kiseline
[0613]
[0614] Diizopropilamin (21.1 mL) pomešan je u THF (138 mL) pod gasom argona. Reakcionom rastvoru je dodat u kapima 1.63M rastvor n-butillitijum/heksan (88 mL) na -78°C. i reakcioni rastvor je mešan na -78°C for 20 minuta. Reakcionom rastvoru je dodat u kapima metil estar 3-metil-buterne kiseline (18 mL), i reakcioni rastvor je mešan na -78°C for 30 minuta. Reakcionom rastvoru dodato je u kapima 1M rastvor hloro titanijum (IV) triizopropokside/heksan (100 mL) i zatim smeša rastvora hloro titanijum (IV) triizopropoksida (48.7 g) u tetrahidrofuranu (80 mL), i reakcioni rastvor je mešan na -78°C 30 minuta. Reakcionom rastvoru je dodata u kapima smeša rastvora [1-(4-bromo-3-hloro-fenil)-et-(E)-iliden]-amida (S)-2-metil-propan-2-sulfinske kiseline (23 g) u THF (138 mL), i reakcioni rastvor je mešan na -78°C 75 minuta i zatim je na -45°C 2 časa. Reakcioni rastvor dodat je u kapima zasićeni vodeni rastvor Rochelle soli. Smeša rastvora ekstrahovana je sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim je osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (etil acetat: heksan= 1:10) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (16 g) kao smeša diastereomera stvoren sa izopropil grupom na α-položaju estra (d.r.=72: 28).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.75 - 1.01 (m, 6H), 1.25 (s, 6H), 1.33 (s, 3H), 1.87 - 1.88 (m, 3H), 2.04 - 2.12 (m, 1H), 2.46 (d, J=4.11Hz, 0.3H), 2.80 (d, J=3.86Hz, 0.7H), 3.60 (t, J=6.64Hz, 2H), 3.71 (s, 1H), 5.13 (s, 0.7H), 5.42 (s, 0.3H), 7.14 - 7.22 (m, 1H), 7.52 -7.56 (m, 1H), 7.57 - 7.59 (m, 1H)
Korak 3
[(R)-1-(4-bromo-3-hloro-fenil)-2-hidroksimetil-1,3-dimetil-butil]amid (S)-2-Metil-propan-2-sulfinske kiseline
[0616] Metil estar (R)-3-(4-Bromo-3-hloro-fenil)-2-izopropil-3-((S)-2-metil-propan-2-sulfinilamino)-buterne kiseline (16 g) pomešan je u toluenu (160 mL) pod gasom argona. Reakcionom rastvoru je dodat u kapima 1.01 M rastvor diizobutilaluminijum hidrid/toluen (140 mL) na -78°C, i reakcioni rastvor je mešan na -78°C 30 minuta, i zatim je postepeno zagrevan do 0°C, i zatim je mešan 1 čas. Reakcionom rastvoru dodat je u kapima metanol i zatim vodeni rastvor Rochelle soli pod ledenim hlađenjem, i zatim smeša rastvora ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim je osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfat na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (etil acetat: heksan=1:5 -> 1:3 -> 1:1, zatim samo etil acetat, zatim je metanol: hloroform=1:20) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11.5 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.66 - 0.85 (m, 6H), 1.13 (s, 7H), 1.29 (s, 2H), 1.69 - 1.81 (m, 2H), 1.89 - 2.00 (m, 3H), 2.01 - 2.12 (m, 1H), 3.83 - 4.12 (m, 2H), 5.06 - 5.28 (m, 1H), 6.81 - 6.93 (m, 1H), 7.12 -7.23 (m, 1H), 7.50 - 7.62 (m, 2H)
Korak 4
(R)-3-Amino-3-(4-bromo-3-hloro-fenil)-2-izopropil-butan-1-ol
[0617]
[0618] [(R)-1-(4-bromo-3-hloro-fenil)-2-hidroksimetil-1,3-dimetilbutil] amid (S)-2-metilpropan-2-sulfinske kiseline (11.5 g) pomešan je u metanolu (66 mL). Reakcionom rastvoru je dodat u kapima 2M rastvor hlorovodonika/metanola (54 mL) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je ostavljen da stoji na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i ostatku je dodat vodeni rastvor natrijum karbonata tako da je vodeni sloj podešen do pH 10, i zatim je reakcioni rastvor ekstrahovan sa hloroformom. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim je osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfat na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14 g) kao sirovi proizvod.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.66 - 0.89 (m, 6H), 1.34 - 1.49 (m, 1H), 1.58 - 1.61 (m, 3H), 1.62 - 1.76 (m, 1H), 1.83 - 1.88 (m, 1H), 3.65 - 3.72 (m, 1H), 3.87 - 4.00 (m, 1H), 7.12 - 7.25 (m, 3H), 7.48 -7.55 (m, 1H), 7.55 - 7.63 (m, 1H)
Korak 5
Etil estar 3-{3-[(R)-1-(4-Bromo-3-hloro-fenil)-2-hidroksimetil-1,3-dimetil-butil]-ureido}-propionske kiseline
[0620] (R)-3-Amino-3-(4-bromo-3-hloro-fenil)-2-izopropil-butan-1-ol (14 g) pomešan je u tetrahidrofuranu (50 mL). Reakcionom rastvoru je dodata smeša rastvora etil estra 3-izocijanatpropionske kiseline (3.56 mL) u tetrahidrofuranu (50 mL) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan pod ledenim hlađenjem 1.5 časa. Reakcionom rastvoru je dodata voda, koja je zatim ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa 0.1M hlorovodoničnom kiselinom, vodom, i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim je osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfat na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (etil acetat: heksan=1:10 -> 1:5 -> 1:3 -> 1:1, zatim je metanol: hloroform= 1:20) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13.7 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.26 - 0.80 (m, 3H), 0.80 -0.97 (m, 3H), 1.23 - 1.31 (m, 3H), 1.46 - 1.55 (m, 1H), 1.64 - 1.71 (m, 1H), 1.79 - 1.90 (m, 3H), 2.38 - 2.48 (m, 2H), 3.28 - 3.39 (m, 2H), 3.76 - 3.85 (m, 1H), 3.88 - 3.99 (m, 1H), 4.08 - 4.18 (m, 2H), 4.55 - 4.71 (m, 1H), 7.06 - 7.13 (m, 1H), 7.14 - 7.22 (m, 1H), 7.43 - 7.58 (m, 2H)
Korak 6
Etil estar 3-[(S)-4-(4-Bromo-3-hloro-fenil)-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il]-propionske kiseline
[0621]
[0622] Etil estar 3-{3-[(R)-1-(4-Bromo-3-hloro-fenil)-2-hidroksimetil-1,3-dimetil-butil]-ureido}-propionske kiseline (9.49 g) i jodobenzen diacetat (7.26 g) pomešani su u dihlorometanu (95 mL). Reakcionom rastvoru je dodat 2,2,6,6-tetrametilpiperidin 1-oksil slobodni radikal (319 mg) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 3.5 časa. Reakcionom rastvoru je dodat TFA (6.1 mL) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 3.5 časa. Reakcionom rastvoru dodato je 20 tež/tež% vodenog rastvora natrijum sulfita i 25 tež/tež% vodenog rastvora kalijum hidrogenkarbonata, i zatim je smeša rastvora ekstrahovana sa hloroformom. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa 25 tež/tež% vodenog rastvora kalijum hidrogenkarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim je osušen preko magnezijum sulfata. Nakon uklanjanja magnezijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (etil acetat: heksan=1:6 -> 1:3 -> 1:2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.77 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.68 - 0.74 (m, 3H), 1.00 - 1.07 (m, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.80 - 1.89 (m, 1H), 2.60 - 2.67 (m, 2H), 3.72 - 3.78 (m, 2H), 4.08 - 4.19 (m, 2H), 4.82 (brs, 1H), 5.91 (s, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 1H), 7.47 - 7.51 (m, 1H), 7.53 - 7.58 (m, 1H)
Korak 7
Etil estar 3-{(S)-4-[3-Hloro-4-(4,4-dimetil-1-cikloheks-1-enil)-fenil]-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propionske kiseline
[0623]
[0624] Etil estar 3-[(S)-4-(4-Bromo-3-hloro-fenil)-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il]-propionske kiseline (58.1 g) pripremljen prema Primeru 116 (postupak za primenu korišćenjem optički aktivnog sulfinamida) Koraci 1 do 6, etil estar 3-[(S)-4-(4-bromo-3-hloro-fenil)-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il]-propionske kiseline dobijen u prethodnom koraku 6 (2.9 g), 2-(4,4-dimetil-1-cikloheksenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan (48.9 g), i trikalijum fosfat (87.7 g) pomešani su u 1,2-dimetoksietanu (777 mL) i vodi (194 mL) pod gasom argona. Reakcionom rastvoru je dodat bis(trifenilfosfin)paladijum (II) dihlorid (5.6 g), i reakcioni rastvor je mešan na 100°C 4 časa. Reakcionom rastvoru je dodat etil acetat na sobnoj temperaturi, i zatim je nerastvorljivi deo uklonjen na filteru. Filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom, ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim je osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfat na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen dva puta preko hromatografije na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (48.3 g).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) 0.73 (d, J=6.76Hz, 3H), 1.00 (s, 611), 1.05 (d, J=7.00Hz, 3H), 1.27 (t, J=7.00Hz, 2H), 1.50 (t, J=6.52Hz, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.85 - 1.92 (m, 1H), 1.95 - 1.97 (m, 2H), 2.28 - 2.32 (m, 2H), 2.67 (t, J=6.64Hz, 2H), 3.78 (t, J=6.64Hz, 2H), 4.13 - 4.19 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 5.58 - 5.61 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 7.11 (d, J=7.97Hz, 1H), 7.25 (dd, J=7.97, 1.93Hz, 1H), 7.38 (d, J=1.93Hz, 1H)
Korak 8
3-{(S)-4-[3-Hloro-4-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propionske kiseline
[0625]
[0626] Etil estar 3-{(S)-4-[3-Hloro-4-(4,4-dimetil-1-cikloheks-1-enil)-fenil]-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin- 1-il}-propionske kiseline (48.3 g) pomešan je u etanolu (480 mL). Reakcionom rastvoru je dodat 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (51 mL) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim je tome dodata voda (960 mL). Reakcionom rastvoru je dodat 2M hlorovodonična kiselina (102 mL) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan pod ledenim hlađenjem 3 časa. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (41 g) kao kristal. Specifična optička rotacija rezultujućeg jedinjenja bila je [α]D 25=+106.1° (c=1.00, metanol). Tačka topljenja rezultujućeg kristala bila je 90-95°C.
[0627] Rezultujuće jedinjenje je analizirano korišćenjem hiralne kolone, i retenciono vreme rezultujućeg jedinjenja iz naslova (S-enantiomer) bilo je 9.2 minuta, čija je optička čistoća bila > 99% ee.
[0628] Analitički uslov za hiralnu kolonu je kao što sledi.
Merni instrument; HPLC system Shimadzu Corporation high-performance liquid chromatograph prominence
Kolona; DAICEL CHIRALPAK AD-3R 0.46 cmϕ 315 cm
Temperatura kolone; 40°C
Pokretna faza; voda: acetonitril: mravlja kiselina=30:70:0.1
Stopa protoka; 1.0 mL/min
Detekcija; UV (220 nm)
Primer 116
Priprema 3-{(S)-4-[3-hloro-4-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H pirimidin- 1-il}-propionske kiseline
(Postupak za pripremu korišćenjem Cleisen reakcije)
Korak 1
4-Bromo-3-hloro-N-metoksi-N-metilbenzamid
[0629]
[0630] 4-Bromo-3-hlorobenzojeva kiselina (25.0 g), N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (12.4 g), 1-hidroksibenzotriazolemonohidrat (19.5 g), i trietilamin (22.2 mL) su pomešani u N,N-dimetilformamidu (100 mL). Reakcionom rastvoru je dodat 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (24.4 g) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcionom rastvoru je dodat 5 tež/zapr% vodenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata, koji je zatim ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko magnezijum sulfata. Nakon uklanjanja magnezijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (31 g) kao sirovi proizvod.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 3.36 (d, J=1.16Hz, 3H), 3.55 (d, J=0.92Hz, 3H), 7.47 (dt, J=8.17, 1.50Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.32, 1.16Hz, 1H), 7.81 (t, J=1.50Hz, 1H)
Korak 2
1-(4-Bromo-3-hloro-fenil)-propan-1-on
[0632] 4-Bromo-3-hloro-N-metoksi-N-metilbenzamid (31 g) pomešan je u tetrahidrofuranu (60 mL). Reakcionom rastvoru je dodat u kapima 0.97M rastvor etilmagnezijum bromid/tetrahidrofurana (141 mL) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1.5 časa. Reakcionom rastvoru je dodata 2M hlorovodonična kiselina (140 mL) pod ledenim hlađenjem, koja je zatim ekstrahovana sa toluenom. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko magnezijum sulfata. Nakon uklanjanja magnezijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (26.80 g) kao sirovi proizvod.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.22 (t, J=7.17Hz, 3H), 2.96 (q, J=7.17Hz, 2H), 7.68 (dd, J=8.44, 1.97Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.32Hz, 1H), 8.02 (d, J=1.85Hz, 1H)
Korak 3
Metil estar 2-(4-Bromo-3-hloro-fenil)-propionske kiseline
[0633]
[0634] 1-(4-Bromo-3-hloro-fenil)-propan-1-on (26.80 g) i jodobenzen diacetat (36.9 g) su pomešani u trimetil ortoformatu (250 mL). Reakcionom rastvoru je polako dodata koncentrovana sumporna kiselina (11.1 mL) uz hlađene vodom, i reakcioni rastvor je mešan na 60°C 3 časa. Reakcionom rastvoru je dodata voda, koja je zatim ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa vodenim rastvorom natrijum sulfita, vodom, i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko magnezijum sulfata. Nakon uklanjanja magnezijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (55.3 g) kao sirovi proizvod.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.48 (d, J=7.17Hz, 3H), 3.23 (dd, J=7.40, 0.46Hz, 1H), 3.67 (d, J=0.46Hz, 3H), 7.06 (dd, J=8.32, 2.08Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.08Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.32Hz, 1H)
Korak 4
2-(4-Bromo-3-hloro-fenil)-propionska kiselina
[0635]
[0636] Metil estar 2-(4-Bromo-3-hloro-fenil)-propionske kiseline (55.3 g) pomešan je u tetrahidrofuranu (100 mL) i metanolu (100 mL). Reakcionom rastvoru je dodat 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida (150 mL), i reakcioni rastvor je mešan na 60°C 1.5 časa. Reakcionom rastvoru je dodat 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida (50 mL), i reakcioni rastvor bilo je dodatno mešan 3.5 časa. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i rezultujućem ostatku dodat je heksan (150 mL), koji je razdvojen. Vodeni sloj je ispran ponovo sa heksanom (150 mL), i zatim mu je dodata 2M hlorovodonična kiselina (200 mL), koja je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko magnezijum sulfata. Nakon uklanjanja magnezijum sulfata na filter, smeša rastvora kome je dodat toluen filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (21.6 g) kao sirovi proizvod.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.51 (d, J=7.17, 3H), 3.70 (q, J=7.17Hz, 1H), 7.08 (dd, J=8.21, 2.20Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.08Hz, 1H), 7.57 (t, J=6.01Hz, 1H), 10.63 (s, 1H)
Korak 5
(E)-4-Metil-pent-2-en-1-ol
[0637]
[0638] Metil estar (E)-4-metil-pent-2-enske kiseline (20.7 g) pomešan je u dihlorometanu (50 mL). Reakcionom rastvoru je dodat u kapima 1M diizobutilaluminijum hidrid/dihlorometan rastvor (300 mL) na -78°C, i reakcioni rastvor je mešan na - 78°C 1 čas. Reakcionom rastvoru je dodat metanol (45 mL), i zatim je reakcioni rastvor zagrejan do sobne temperature. Reakcioni rastvor dodat je u kapima 1M vodenom rastvoru sumporne kiseline (150 mL), i zatim ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfat na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u rastvoru dihlorometana (35.1 tež/tež%, 57.3 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.00 (d, J=6.94Hz, 6H), 1.25 (s, 1H), 2.31 (td, J=13.58, 6.78Hz, 1H), 4.09 (d, J=5.78Hz, 2H), 5.59 (tdd, J=10.63, 5.20, 0.89Hz, 1H), 5.67 (ddt, J=15.26, 6.17, 0.90Hz, 1H)
Korak 6
(E)-4-metil-pent-2-enil estra 2-(4-Bromo-3-hloro-fenil)-propionske kiseline
[0639]
[0640] 35.1 tež/tež% rastvora (E)-4-metil-pent-2-en-1-ol/dihlorometana (28.8 g) i 4-dimetilaminopiridina (11.4 g) pomešano je u dihlorometanu (200 mL). Reakcionom rastvoru je dodat 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (17.9 g) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan 30 minuta. Reakcionom rastvoru je dodata smeša rastvora 2-(4-bromo-3-hloro-fenil)-propionske kiseline (22.0 g) u dihlorometanu (100 mL), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcionom rastvoru je dodata voda (200 mL), koja je zatim ekstrahovana sa hloroformom. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa 1M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline, 5 tež/zapr% vodenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata, vodom, i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko magnezijum sulfata. Nakon uklanjanja magnezijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (toluen: heksan=1:2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20.8 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (d, J=6.47Hz, 6H), 1.48 (d, J=7.17Hz, 3H), 2.28 (td, J=13.35, 6.70Hz, 1H), 3.66 (q, J=7.24Hz, 1H), 4.51 (dd, J=6.59, 3.35Hz, 2H), 5.44 (dtd, J=15.45, 6.36, 1.35Hz, 1H), 5.66 (ddt, J=15.49, 6.47, 1.18Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.32, 2.08Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.08Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.09Hz, 1H)
Korak 7
2-(4-Bromo-3-hloro-fenil)-3-izopropil-2-metil-pent-4-enska kiselina
[0641]
[0642] (E)-4-metil-pent-2-enil estar 2-(4-Bromo-3-hloro-fenil)-propionske kiseline (17.5 g) pomešan je u tetrahidrofuranu (200 mL). Reakcionom rastvoru je dodat u kapima 1.17M litijum heksametildisilazan/tetrahidrofuran rastvor (45.3 mL) na -41°C, i reakcioni rastvor je mešan na -41°C 1 čas. Reakcionom rastvoru je dodat u kapima hlorotrimetilsilan (12.8 mL), i zatim je reakcioni rastvor mešan na -41°C 30 minuta i zatim je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcionom rastvoru je dodat 1M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline, koji je zatim ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18.0 g) kao sirovi proizvod.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.71 (d, J=6.70Hz, 2.01H), 0.76 (d, J=6.70Hz, 2.01H), 0.86 (d, J=6.70Hz, 0.99H), 0.96 (d, J=6.70Hz, 0.99H), 1.57 (ddd, J=13.47, 6.65, 3.99Hz, 0.67H), 1.60 (s, 2.01H), 1.61 (s, 0.99H), 1.78 (ddd, J=13.47, 6.65, 3.99Hz, 0.33H), 2.78 (dd, J=9.13, 2.89Hz, 0.33H), 2.81 (dd, J=10.06, 2.66Hz, 0.67H), 4.71 (dd, J=16.88, 1.62Hz, 0.33H), 4.87 (dd, J=10.17, 2.08Hz, 0.33H), 5.15 (dd, J=13.87, 2.31Hz, 0.67H), 5.18 (dd, J=7.28, 2.20Hz, 0.67H), 5.31 (dt, J=19.42, 8.50Hz, 0.33H), 5.70 (dt, J=19.19, 8.38Hz, 0.67H), 7.17 (dd, J=8.32, 2.31Hz, 0.33H), 7.28 (dd, J=8.67, 2.43Hz, 0.67H), 7.48 (d, J=2.31Hz, 0.33H), 7.50 (d, J=8.55Hz, 0.33H), 7.57 (d, J=8.55Hz, 0.67H), 7.59 (d, J=2.31Hz, 0.67H), 10.3 (s, 1H)
Korak 81-Bromo-2-hloro-4-(1-izocijanato-2-izopropil-1-metil-but-3-enil)-benzen
[0643]
[0644] 2-(4-Bromo-3-hloro-fenil)-3-izopropil-2-metil-pent-4-enska kiselina (18.0 g) i trietilamin (10.6 mL) su pomešani u toluenu (300 mL). Reakcionom rastvoru je dodat difenil fosforil azid (16.3 mL), i reakcioni rastvor je mešan na 70°C 2 časa. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (hloroform: heksan=1:4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15.5 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.69 (d, J=6.47Hz, 1.05H), 0.70 (d, J=6.94Hz, 1.95H), 0.83 (d, J=6.94Hz, 1.05H), 0.86 (d, J=6.94Hz, 1.95H), 1.40 - 1.48 (m, 0.35H), 1.63 (s, 1.05H), 1.76 (s, 1.95H), 1.99 - 2.06 (m, 0.65H), 2.16 (dd, J=10.17, 2.31Hz, 0.65H), 2.20 (dd, J=9.94, 2.54Hz, 0.35H), 4.88 (dd, J=16.99, 1.97Hz, 0.65H), 5.13 (dd, J=10.29, 1.97Hz, 0.65H), 5.18 (dd, J=16.88, 2.08Hz, 0.35H), 5.38 (dd, J=10.29, 1.97Hz, 0.35H), 5.60 (dt, J=19.27, 8.50Hz, 0.65H), 5.84 (dt, J=19.03, 8.44Hz, 0.35H), 7.10 (dd, J=8.55, 2.31Hz, 0.65H), 7.14 (dd, J=8.55, 2.31Hz, 0.35H), 7.45 (d, J=2.31Hz, 0.65H), 7.51 (d, J=2.31Hz, 0.35H), 7.55 (d, J=8.32Hz, 0.65H), 7.59 (d, J=8.32Hz, 0.35H)
Korak 9
Etil estar 3-{3-[1-(4-Bromo-3-hloro-fenil)-2-izopropil-1-metil-but-3-enil]-ureido}-propionske kiseline
[0645]
[0646] 1-Bromo-2-hloro-4-(1-izocijanato-2-izopropil-1-metil-but-3-enil)-benzen (13.76 g) i trietilamin (11.2 mL) pomešani su u tetrahidrofuranu (100 mL). Reakcionom rastvoru je dodat etil estar hidrohlorid 3-amino-propionske kiseline (7.4 g) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcionom rastvoru je dodat 1M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (100 mL), koji je zatim ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa 1M hlorovodonične kiseline, 5 tež/zapr% vodenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata, vodom, i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko magnezijum sulfata. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18.5 g) kao sirovi proizvod.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.32 (d, J=6.70Hz, 1.02H), 0.59 (d, J=6.70Hz, 1.98H), 0.76 (d, J=6.70Hz, 1.98H), 0.84 (d, J=6.94Hz, 1.02H), 1.25 (t, J=7.05Hz, 1.98H), 1.25 (t, J=7.17Hz, 1.02H), 1.45 - 1.53 (m, 1H), 1.71 (s, 1.98H), 1.83 (s, 1.02H), 1.98 (dd, J=10.52, 1.97Hz, 0.66H), 1.99 (dd, J=10.52, 1.50Hz, 0.34H), 2.38 (td, J=5.84, 1.77Hz, 1.32H), 2.42 (t, J=5.90Hz, 0.68H), 3.25 - 3.41 (m, 2H), 4.11 (q, J=7.17Hz, 1.32H), 4.11 (q, J=7.17Hz, 0.68H), 4.57 (t, J=6.01Hz, 0.66H), 4.66 (t, J=6.13Hz, 0.34H), 4.93 (s, 1H), 5.07 (dd, J=16.88, 1.85Hz, 0.34H), 5.22 (dd, J=17.34, 2.54Hz, 0.66H), 5.26 (dd, J=10.87, 2.31Hz, 0.34H), 5.37 (dd, J=10.06, 1.97Hz, 0.66H), 5.59 (dt, J=19.50, 8.44Hz, 0.34H), 5.79 (dt, J=19.42, 8.50Hz, 0.66H), 7.09 (dd, J=8.55, 2.31Hz, 0.34H), 7.20 (dd, J=8.32, 2.31Hz, 0.66H), 7.41 (d, J=2.31Hz, 0.34H), 7.51 (d, J=2.31Hz, 0.66H), 7.53 (d, J=8.32Hz, 0.34H), 7.56 (d, J=8.32Hz, 0.66H)
Korak 10
Etil estar 3-[4-(4-Bromo-3-hloro-fenil)-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il]-propionske kiseline
[0648] Etil estar 3-{3-[1-(4-Bromo-3-hloro-fenil)-2-izopropil-1-metil-but-3-enil]-ureido}-propionske kiseline (18.5 g) pomešan je u metanolu (100 mL) i dihlorometanu (50 mL).
Reakcioni rastvor je mešan na -78°C 3 časa pod protokom ozona. Reakcioni rastvor je zatim mešan na -78°C for 30 minuta pod strujom azota. Reakcionom rastvoru je dodat metilsulfid (15 mL) na -78°C, i reakcioni rastvor je zagrejan do sobne temperature. Reakcionom rastvoru je dodat etanol (50 mL), i smeša rastvora je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Rezultujućem ostatku dodat je 2M rastvor hlorovodonika/etanola (50 mL), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 čas. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (etil acetat: hloroform=1:4) i zatim je rekristalisan iz smeše rastvora heksan-diizopropiletar (1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.19 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.68 - 0.74 (m, 3H), 1.00 - 1.07 (m, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.80 - 1.89 (m, 1H), 2.60 - 2.67 (m, 2H), 3.72 - 3.78 (m, 2H), 4.08 - 4.19 (m, 2H), 4.82 (brs, 1H), 5.91 (s, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 1H), 7.47 - 7.51 (m, 1H), 7.53 - 7.58 (m, 1H)
Korak 11
Etil estar 3-{4-[3-Hloro-4-(4,4-dimetil-1-cikloheks-1-enil)-fenil]-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propionske kiseline
[0649]
[0650] Etil estar 3-[4-(4-Bromo-3-hloro-fenil)-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il]-propionske kiseline (200 mg), 2-(4,4-dimetil-1-cikloheksenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan (160 mg) i trikalijum fosfat (287 mg) pomešani su u 1,2-dimetoksietanu (4 mL) i vodi (1 mL) pod gasom argona. Reakcionom rastvoru je dodat bis(trifenilfosfin)paladijum (II) dihlorid (16 mg), i reakcioni rastvor je mešan na 100°C preko noći. Reakcionom rastvoru je dodat etil acetat na sobnoj temperaturi, i zatim je nerastvorljivi deo uklonjen na filteru. Filtrat je ispran sekvencijalno sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim je osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfat na filteru, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (etil acetat: heksan=1:3), praćeno sa tankoslojnom hromatografijom na silika gelu (metanol: hloroform=1:30) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (180 mg).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.73 (d, J=6.76Hz, 3H), 1.00 (s, 6H), 1.05 (d, J=7.00Hz, 3H), 1.27 (t, J=7.00Hz, 2H), 1.50 (t, J=6.52Hz, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.85 - 1.92 (m, 1H), 1.95 - 1.97 (m, 2H), 2.28 - 2.32 (m, 2H), 2.67 (t, J=6.64Hz, 2H), 3.78 (t, J=6.64Hz, 2H), 4.13 - 4.19 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 5.58 - 5.61 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 7.11 (d, J=7.97Hz, 1H), 7.25 (dd, J=7.97, 1.93Hz, 1H), 7.38 (d, J=1.93Hz, 1H)
Korak 12
Etil estar 3-{(S)-4-[3-Hloro-4-(4,4-dimetil-1-cikloheks-1-enil)-fenil]-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propionske kiseline
[0652] Etil estar 3-{4-[3-Hloro-4-(4,4-dimetil-1-cikloheks-1-enil)-fenil]-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin- 1-il}-propionske kiseline (racemat/190 mg) je prečišćen sa reciklirajućim preparativnim hromatografom da bi se dobilo 71 mg kao frakcija jedinjenja koje eluira kasnije (analitička kolona DAICEL CHIRALPAK IA-3, retenciono vreme 6.4 minuta) i 75 mg kao frakcija jedinjenja koja je eluirala ranije (analitička kolona DAICEL CHIRALPAK IA-3, retenciono vreme 4.1 minuta).
[0653] Uslov za razdvajanje u reciklirajućem preparativnom hromatografu je prikazan kao što sledi.
Instrument za razdvajanje; Reciklirajući preparativni hromatograf LC-9225 NEXT SERIES Japan Analytical Industry Co., Ltd.
Kolona; DAICEL CHIRALPAK IA 2.0 cmϕ 325 cm
Pokretna faza; heksan:2-propanol=90:10
Stopa protoka; 10.0 mL/min Detekcija; UV (254 nm)
[0654] Analitički uslov za hiralnu kolonu je kao što sledi.
Merni instrument; HPLC system Shimadzu Corporation high-performance liquid chromatograph prominence
Kolona; DAICEL CHIRALPAK IA-30.46 cmϕ 315 cm
Temperatura kolone; 40°C
Pokretna faza; heksan:2-propanol=90:10
Stopa protoka; 1.0 mL/min
Detekcija; UV (254 nm)
[0655] Retenciono vreme jedinjenja dobijenog u sledećem koraku hidrolizom jedinjenja kao frakcije eluirane kasnije u hiralnoj koloni poklapalo se sa onim u hiralnoj koloni jedinjenja dobijenog postupkom korišćenjem optički aktivnog sulfinamida u Primeru 116 Korak 8. Jedinjenje dobijeno kao frakcija koja je eluirala kasnije bilo je stoga procenjeno kao S-enantiomer.
Korak 13
3-{(S)-4-[3-Hloro-4-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propionska kiselina
[0657] Etil estar 3-{(S)-4-[3-Hloro-4-(4,4-dimetil-1-cikloheks-1-enil)-fenil]-5-izopropil-4-metil2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propionske kiseline (25 mg) pomešan je u tetrahidrofuranu (0.5 mL) i metanolu (1 mL), i dodat mu je 1M voden rastvor natrijum hidroksida (0.16 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je mešan na 50°C 8 časova. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim mu je dodata voda. Smeši rastvora dodata je 1M hlorovodonična kiselina (0.2 mL) pod ledenim hlađenjem, i zatim je smeša rastvora mešana na sobnoj temperaturi. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (19 mg). Rezultujuće jedinjenje je analizirano hiralnom kolonom, i retenciono vreme rezultujućeg jedinjenja iz naslova (S-enantiomer) bilo je 9.2 minuta, čija je optička čistoća bila > 99%ee.
[0658] Analitički uslov za hiralnu kolonu je kao što sledi.
Merni instrument; HPLC system Shimadzu Corporation high-performance liquid chromatograph prominence
Kolona; DAICEL CHIRALPAK AD-3R 0.46 cmϕ 315 cm
Temperatura kolone; 40°C
Pokretna faza; voda: acetonitril: mravlja kiselina=30:70:0.1
Stopa protoka; 1.0 mL/min
Detekcija; UV (220 nm)
Primer 115 (Enantiomer Primera 116)
3-{(R)-4-[3-Hloro-4-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propionska kiselina
[0660] Etil estar 3-{(R)-4-[3-Hloro-4-(4,4-dimetil-1-cikloheks-1-enil)-fenil]-5-izopropil-4-metil2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propionske kiseline dobijen sa Primerom 116 Korak 12 tretiran je prema Primeru 116 Korak 13 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25 mg). Retenciono vreme rezultujućeg enantiomera (R-enantiomer) bilo je 6.0 minuta.
[0661] Analitički uslov za hiralnu kolonu je kao što sledi.
Merni instrument; HPLC system Shimadzu Corporation high-performance liquid chromatograph prominence
Kolona; DAICEL CHIRALPAK AD-3R 0.46 cmϕ 315 cm
Temperatura kolone; 40°C
Pokretna faza; voda: acetonitril: mravlja kiselina=30:70:0.1
Stopa protoka; 1.0 mL/min
Detekcija; UV (220 nm)
Primer 130
Priprema 4-{4-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-4-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il}-4-metilpentanske kiseline (optički aktivno jedinjenje)
Korak 1
Etil estar 5-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-2,2-dimetil-pentanske kiseline
[0663] Diizopropilamin (14.3 mL) i tetrahidrofuran (70 mL) su pomešani pod gasom argona. Reakcionom rastvoru je dodat u kapima 1.55M n-butillitijum/heksan rastvor (65.8 mL) na -78°C, i reakcioni rastvor je mešan 10 minuta pod ledenim hlađenjem. Reakcionom rastvoru je dodat u kapima smeši rastvora etil estra izobuterne kiseline (13.6 mL) u tetrahidrofuranu (70 mL) na -78°C, i reakcioni rastvor je mešan na -78°C 1.5 časa. Reakcionom rastvoru je dodat u kapima smeša rastvora 3-bromopropoksi-terc-butildimetilsilana (23.9 mL) u tetrahidrofuranu (30 mL) na -78°C, i reakcioni rastvor je mešan na -78°C 5.5 časa i zatim je mešan na sobnoj temperaturi 3 dana. Reakcionom rastvoru je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, koji je zatim ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfat na filteru, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (etil acetat: heksan=1:20) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (26.4 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.17 (s, 6H), 1.24 (t, J=7.25Hz, 3H), 1.41-1.50 (m, 2H), 1.56-1.51 (m, 2H), 3.58 (t, J=6.45Hz, 2H), 4.11 (q, J=6.85Hz, 2H)
Korak 25-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-2,2-dimetil-pentan-1-ol
[0664]
[0665] Etil estar 5-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-2,2-dimetil-pentanske kiseline (26.5 g) pomešan je u tetrahidrofuranu (200 mL) pod gasom argona. Reakcionom rastvoru je dodat u kapima 1M diizobutilaluminijum hidrid/toluen rastvor (210 mL) na -78°C, i reakcioni rastvor je mešan na -78°C 40 minuta. Reakcionom rastvoru dodat je etil acetat i 1M vodeni rastvor Rochelle soli (500 mL), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakcioni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa 0.5M hlorovodoničnom kiselinom (23200 mL), vodom (23200 mL), zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata, i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfat na filteru, filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (24.3 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.06 (s, 6H), 0.87 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.25-1.29 (m, 2H), 1.46-1.56 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.60 (t, J=6.45Hz, 2H)
Korak 3
5-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-2,2-dimetil-pentanal
[0667] 5-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-2,2-dimetil-pentan-1-ol (24.3 g) i trietilamin (38.2 mL) pomešani su u dihlorometanu (100 mL). Reakcionom rastvoru je dodat u kapima smeša rastvora sumpor trioksid piridin kompleksa (20.1 g) u DMSO (130 mL) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakcionom rastvoru je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata (100 mL), koji je zatim ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa 0.5M hlorovodoničnom kiselinom (33200 mL), vodom (150 mL), zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata (100 mL), i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfat na filter, filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25.2 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.05 (s, 6H), 1.47-1.41 (m, 2H), 1.54-1.48 (m, 2H), 3.59 (t, J=6.45Hz, 2H), 9.45 (s, 1H)
Korak 4
Etil estar (E)-7-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-4,4-dimetil-hept-2-enska kiselina
[0668]
[0669] Natrijum hidrid (60 tež/tež%) (4.40 g) pomešan je u tetrahidrofuranu (100 mL) pod gasom argona. Reakcionom rastvoru je dodat u kapima etil dietilfosfonoacetat (21.8 mL) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 40 minuta. Reakcionom rastvoru je dodat u kapima smeša rastvora 5-(tercbutildimetil- silaniloksi)-2,2-dimetil-pentanala (21.9 g) u tetrahidrofuranu (50 mL) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 75 minuta. Reakcionom rastvoru je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida (150 mL) pod ledenim hlađenjem, koji je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa vodom (150 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfat na filter, filtrat je koncentrovan. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (etil acetat: heksan=1:20) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (27.1 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.05 (s, 6H), 1.29 (t, J=7.05Hz, 3H), 1.36-1.47 (m, 4H), 3.56 (t, J=6.04Hz, 2H), 4.19 (q, J=7.25Hz, 2H), 5.72 (d, J=16.12Hz, 1H), 6.90 (d, J=16.12Hz, 1H)
Korak 5
(E)-7-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-4,4-dimetil-hept-2-en-1-ol
[0671] Etil estar (E)-7-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-4,4-dimetil-hept-2-enska kiselina (27.1 g) pomešana je u tetrahidrofuran (200 mL) pod gasom argona. Reakcionom rastvoru je dodat u kapima 1M diizobutilaluminijum hidrid/toluen rastvor (190 mL) na -78°C, i reakcioni rastvor je mešan na -78°C 1.5 časa. Reakcionom rastvoru je dodat 0.5M hlorovodonična kiselina (200 mL), koji je zatim ekstrahovan sa etil acetatom (500 mL). Organski sloj je ispran sekvencijalno sa 0.5M hlorovodoničnom kiselinom (23150 mL), vodom (150 mL), zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata (100 mL), i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfat na filter, filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (23.6 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.99 (s, 6H), 1.22 (brs, 1H), 1.31-1.27 (m, 2H), 1.40-1.48 (m, 2H), 3.56 (t, J=6.85Hz, 2H), 4.11 (d, J=5.24Hz, 2H), 5.53 (dt, J=15.72, 5.64Hz, 1H), 5.63 (dt, J=15.72, 0.81Hz, 1H)
Korak 6
(E)-7-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-4,4-dimetil-hept-2-enil estar 2-[3-Hloro-4-(3,3-dimetilbutil)-fenil]-propionske kiseline
[0672]
[0673] 2-[3-Hloro-4-(3,3-dimetilbutil)fenil]propionske kiseline (21.3 g), 7-(tercbutildimetilsililoksi)-4,4-dimetil-2-heptenol (21.6 g), i 4-dimetilaminopiridin (11.6 g) pomešani su u dihlorometanu (250 mL). Reakcionom rastvoru je dodat 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (18.2 g) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 16 časova. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i ostatku je dodata voda (150 mL), koja je zatim ekstrahovana sa etil acetatom (500 mL). Organski sloj je ispran sekvencijalno sa vodom (150 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfat na filter, filtrat je koncentrovan. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (etil acetat: heksan=1:20) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40.1 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.95 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 1.23-1.27 (m, 2H), 1.35-1.47 (m, 4H), 1.47 (d, J=7.25Hz, 3H), 2.63-2.67 (m, 2H), 3.55 (t, J=6.45Hz, 2H), 3.66 (q, J=7.12Hz, 1H), 4.52 (dt, J=6.45, 1.21Hz, 2H), 5.38 (dt, J=15.72, 6.45Hz, 1H), 5.59 (dt, J=15.72, 1.21Hz, 1H), 7.11 (dd, J=7.66, 1.61Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.06Hz, 1H), 7.28 (d, J=1.61Hz, 1H)
Korak 7
7-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-2-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2,4,4-trimetil-3-vinilheptanska kiselina
[0674]
[0675] Diizopropilamin (22.7 mL) pomešan je u tetrahidrofuranu (200 mL) pod gasom argona. Reakcionom rastvoru je dodat u kapima 1.55M rastvor n-butillitijum/heksana (100 mL) na -78°C, i reakcioni rastvor je mešan pod ledenim hlađenjem for 20 minuta. Reakcionom rastvoru je dodata u kapima smeša rastvora (E)-7-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-4,4-dimetil-hept-2-enil estra 2-[3-hloro-4-(3,3-dimetilbutil)- fenil]-propionske kiseline (40.1 g) u tetrahidrofuranu (250 mL) na -78°C, i reakcioni rastvor je mešan pod ledenim hlađenjem for 1 čas. Reakcionom rastvoru je dodat hlorotrimetilsilan (20.8 mL) na - 78°C, i reakcioni rastvor je mešan na -78°C for 1.5 časa i zatim je mešan na sobnoj temperaturi 19.5 časova. Reakcionom rastvoru je dodat 1M hlorovodonične kiseline (312 mL) pod ledenim hlađenjem, koji je zatim ekstrahovan sa etil acetatom (500 mL). Organski sloj je ispran sekvencijalno sa 18 tež/zapr% vodenog rastvora natrijum hlorid (300 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (etil acetat: heksan=1:4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14.5 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.03 (s, 3.0H), 0.05 (s, 3.0H), 0.51 (s, 1.5H), 0.78 (s, 1.5H), 0.89 (s, 4.5H), 0.90 (s, 4.5H), 0.93 (s, 1.5H), 0.95 (s, 4.5H), 0.97 (s, 4.5H), 1.02 (s, 1.5H), 1.20-1.60 (m, 6.0H), 1.71 (s, 1.5H), 1.72 (s, 1.5H), 2.59-2.67 (m, 2.0H), 3.07-3.11 (m, 1.0H), 3.45 (t, J=6.85Hz, 1.0H), 3.57 (t, J=7.25Hz, 1.0H), 4.56 (dd, J=16.92, 2.01Hz, 0.5H), 4.74 (dd, J=10.28, 2.22Hz, 0.5H), 5.13-5.17 (m, 1.0H), 5.24-5.34 (m, 0.5H), 5.84-5.93 (m, 0.5H), 7.07 (d, J=8.06Hz, 0.5H), 7.13 (d, J=8.46Hz, 0.5H), 7.28-7.24 (m, 0.5H), 7.39 (d, J=2.01Hz, 0.5H), 7.46 (dd, J=8.46, 2.01Hz, 0.5H), 7.58 (d, J=2.01Hz, 0.5H)
Korak 8
terc-Butil-(5-{1-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-1-izocijanatoetil}-4,4-dimetil-hept-6eniloksi)-dimetil-silan
[0677] 7-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-2-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2,4,4-trimetil-3-vinil-heptanska kiselina (7.17 g) i trietilamin (2.86 mL) pomešani su u toluenu (100 mL). Reakcionom rastvoru je dodat difenil fosforil azid (4.42 mL), i reakcioni rastvor je mešan na 110°C 3 časa. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (etil acetat: heksan=1:60) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.12 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.02 (s, 3.0H), 0.04 (s, 3.0H), 0.53 (s, 1.5H), 0.75 (s, 1.5H), 0.81 (s, 1.5H), 0.88 (s, 4.5H), 0.89 (s, 4.5H), 0.91 (s, 1.5H), 0.98 (s, 4.5H), 0.98 (s, 4.5H), 1.12-1.48 (m, 6.0H), 1.60 (s, 1.5H), 1.81 (s, 1.5H), 2.34-2.42 (m, 1.0H), 2.64-2.69 (m, 2.0H), 3.36-3.41 (m, 1.0H), 3.49 (t, J=6.45Hz, 1.0H), 4.77 (dd, J=17.13, 1.81Hz, 0.5H), 5.06-5.12 (m, 1.0H), 5.29 (dd, J=10.07, 2.01Hz, 0.5H), 5.74-5.83 (m, 0.5H), 5.88-5.98 (m, 0.5H), 7.28-7.13 (m, 2.0H), 7.33 (d, J=2.01Hz, 0.5H), 7.37 (d, J=2.01Hz, 0.5H)
Korak 9
{6-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-1-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-1,3,3-trimetil-3-vinilheksil}-urea
[0678]
[0679] terc-Butil-(5-{1-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-1-izocijanatoetil}-4,4-dimetil-hept-6-eniloksi)- dimetil-silan (552 mg) pomešan je u tetrahidrofuranu (10 mL). Reakcionom rastvoru je dodat 2M rastvor amonijaka/metanola (3.18 mL), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 18.5 časova. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (etil acetat: heksan=2:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (574 mg).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.02 (s, 3.0H), 0.03 (s, 3.0H), 0.51 (s, 1.5H), 0.74 (s, 1.5H), 0.76 (s, 1.5H), 0.84 (s, 1.5H), 0.88 (s, 4.5H), 0.88 (s, 4.5H), 0.97 (s, 4.5H), 0.98 (s, 4.5H), 1.13-1.48 (m, 6.0H), 1.84 (s, 1.5H), 1.88 (s, 1.5H), 2.22 (d, J=10.48Hz, 0.5H), 2.34 (d, J=10.88Hz, 0.5H), 2.63-2.69 (m, 2.0H), 3.35-3.41 (m, 1.0H), 3.46 (t, J=5.91Hz, 1.0H), 3.95 (s, 1.0H), 4.15 (s, 1.0H), 4.85 (dd, J=17.13, 1.81Hz, 0.5H), 5.09 (dd, J=10.07, 2.01Hz, 0.5H), 5.23-5.31 (m, 1.0H), 5.39-5.43 (m, 1.0H), 5.70-5.80 (m, 0.5H), 5.94-6.04 (m, 0.5H), 7.13-7.20 (m, 1.5H), 7.36-7.32 (m, 1.0H), 7.49 (d, J=1.61Hz, 0.5H)
Korak 10
4-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-(4-hidroksi-1,1-dimetil-butil)-4-metil-3,4-dihidro-1H-pirimidin-2-on (optički aktivno jedinjenje)
[0680]
[0681] {6-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-1-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-1,3,3-trimetil-3-vinilheksil}- urea (574 mg) pomešan je u metanolu (10 mL). Reakcioni rastvor je mešan na -78°C 1 čas pod protokom ozona. Reakcionom rastvoru dodat je dimetilsulfid (0.785 mL) na -78°C i zatim 2M rastvor hlorovodonične kiseline/metanola (1.06 mL) pod ledenim hlađenjem. Reakcioni rastvor je mešan preko noći, koji je zatim je koncentrovan. Rezultujućem ostatku dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata, koji je zatim ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfat na filter, filtrat je koncentrovan. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (metanol: hloroform=1:10) da bi se dobio racemat jedinjenja iz naslova (257 mg).
[0682] Racemat je razdvojen i prečišćen reciklirajućim preparativnim hromatografom.
[0683] Jedinjenje iz naslova (103 mg) dobijeno je kao jedinjenje u frakciji koja je eluirala kasnije u reciklirajućem preparativnom hromatografu (uslov za razdvajanje A2).
[0684] Jedinjenje je analizirano u analitičkom uslovu B2, i retenciono vreme bilo je 5.6 minuta i optička čistoća bila je > 99%ee.
[0685] Enantiomer jedinjenja iz naslova je dobijen kao jedinjenje u frakciji koja je ranije eluirala u reciklirajućem preparativnom hromatografu (uslov za razdvajanje A2).
[0686] Jedinjenje je analizirano u analitičkom uslovu B2, i retenciono vreme bilo je 3.8 minuta.
[0687] Uslov za razdvajanje je kao što sledi.
(Uslov za razdvajanje A2)
[0688]
Instrument za razdvajanje; Reciklirajući preparativni hromatograf LC-9225 NEXT SERIES Japan Analytical Industry Co., Ltd.
Kolona; DAICEL CHIRALPAK IA 2.0 cmϕ 325 cm
Pokretna faza; heksan:2-propanol=80:20
Stopa protoka; 10.0 mL/min
Detekcija; UV (254 nm)
[0689] Analitički uslov za hiralnu kolonu je kao što sledi.
(Analitički uslov B2)
[0690]
Merni instrument; HPLC system Shimadzu Corporation high-performance liquid chromatograph prominence
Kolona; DAICEL CHIRALPAK IA-30.46 cmϕ 315 cm
Temperatura kolone; 40°C
Pokretna faza; heksan:2-propanol=80:20
Stopa protoka; 1.0 mL/min
Detekcija; UV (254 nm)
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.84 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 1.24 - 1.48 (m, 6H), 1.84 (s, 3H), 2.65-2.69 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 4.66 (s, 1H), 6.07 (d, J=5.24Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.06Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.06, 2.01Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.01Hz, 1H)
Korak 11
4-{4-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-4-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il}-4-metil-pentanal (optički aktivno jedinjenje)
[0692] 4-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-(4-hidroksi-1,1-dimetil-butil)-4-metil-3,4-dihidro-<1>H-pirimidin-2-on (22.6 mg) dobijen u prethodnom koraku pomešan je u hloroformu (2.0 mL). Reakcionom rastvoru je dodat Dess-Martin perjodinan (67.7 mg) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan pod ledenim hlađenjem 1 čas. Reakcionom rastvoru dodato je 10 tež/zapr% vodenog rastvora natrijum sulfita i zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata, koji je zatim ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfat na filter, filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25.1 mg).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.86 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.99 (s, 3H), 1.27-1.19 (m, 1H), 1.42-1.47 (m, 2H), 1.49-1.56 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 2.24-2.32 (m, 2H), 2.65-2.69 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 6.07 (d, J=5.24Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.06Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.06, 2.01Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.01Hz, 1H), 9.66 (t, J=1.21Hz, 1H)
Korak 12
4-{4-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-4-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il}-4-metil-pentanska kiselina (optički aktivno jedinjenje)
[0693]
[0694] 4-{4-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-4-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il}-4-metil-pentanal (25.1 mg) dobijen u prethodnom koraku, 2-metil-2-buten (0.0588 mL), i 1M vodeni rastvor natrijum dihidrogenfosfata (0.555 mL) pomešani su u terc-butanolu (1.5 mL) i acetonitrilu (3.0 mL). Reakcionom rastvoru je dodat 0.166M vodenog rastvora natrijum hlorita (0.500 mL), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2.5 časa. Reakcionom rastvoru dodato je 10 tež/zapr% vodenog rastvora natrijum sulfit i 1M hlorovodonične kiseline, koji je zatim ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfat na filter, filtrat je koncentrovan. Rezultujući ostatak je prečišćen preko tankoslojne hromatografije na silika gelu (metanol: hloroform=1:9) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13.4 mg).
Primer 154
Priprema 3-{(S)-4-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil}-ciklobutankarboksilne kiseline
Korak 1
4-Benziloksi-butilaldehid
[0696] 4-Benziloksi-butan-1-ol (5.0 g), kalijum bromid (0.66 g), i 2,2,6,6-tetrametilpiperidin 1-oksil slobodni radikal (43.1 mg) pomešani su u toluenu (15 mL), etil acetatu (15 mL), i vodi (3 mL). Reakcionom rastvoru dodata je u kapima smeša rastvora kalijum hidrogenkarbonata (5.55 g) u vodi (15 mL) i zatim 15 tež/tež% vodenog rastvora natrijum hipohlorita (16.5 mL) pod ledenim hlađenjem. Reakcioni rastvor je mešan pod ledenim hlađenjem 1.5 časa. Reakcionom rastvoru je dodato 15 tež/tež% vodenog rastvora natrijum hipohlorita (4 mL), i reakcioni rastvor je mešan dodatna 2 časa. Reakcioni rastvor je ekstrahovan sa toluenom. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa vodom, smešom rastvora kalijum jodida (73 mg) u 1M hlorovodoničnoj kiselini (5 mL), smeši rastvora natrijum tiosulfata (2.3 g) i kalijum karbonata (4.02 g) u vodi (8.3 mL), i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko magnezijum sulfata. Nakon uklanjanja magnezijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.08 g) kao sirovi proizvod.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.91 -1.99 (m, 2H), 2.55 (td, J=7.05, 1.62Hz, 2H), 3.51 (t, J=6.13Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.15 - 7.37 (m, 5H), 9.79 (t, J=1.62Hz, 1H)
Korak 2
1-((E)-4-Benziloksi-but-1-enil)-piperidin
[0697]
[0698] 4-Benziloksi-butilaldehid (4.08 g) i molekulsko sito 4A (15.8 g) pomešani su u toluenu (55 mL). Reakcionom rastvoru je dodata smeša rastvora piperidina (1.36 mL) u toluenu (15 mL) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon uklanjanja nerastvorljivih delova na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.24 g) kao sirovi proizvod.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) 1.38 -1.65 (m, 6H), 2.13 - 2.20 (m, 2H), 2.69 (t, J=5.09Hz, 4H), 3.35 (t, J=7.05Hz, 2H), 4.17 - 4.25 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 5.86 (d, J=13.87Hz, 1H), 7.14 - 7.36 (m, 5H)
Korak 3
Etil estar 3-(2-Benziloksi-etil)-2-piperidin-1-il-ciklobutankarboksilne kiseline
[0699]
[0700] 1-((E)-4-Benziloksi-but-1-enil)-piperidin (5.24 g) i hidrohinon (13.2 mg) pomešani su u acetonitrilu (3.45 mL). Reakcionom rastvoru je dodat etil akrilat (1.89 mL), i reakcioni rastvor je mešan na 85°C preko noći. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.45g) kao sirovi proizvod.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) 1.15 (t, J=7.05Hz, 3H), 1.30 - 2.35 (m, 16H), 2.65 - 2.79 (m, 1H), 3.36 - 3.45 (m, 3H), 4.00 - 4.08 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 7.16 - 7.36 (m, 5H)
Korak 4
3-(2-Benziloksi-etil)-ciklobut-1-enkarboksilna kiselina
[0702] Etil estar 3-(2-Benziloksi-etil)-2-piperidin-1-il-ciklobutankarboksilne kiseline (6.45 g) pomešan je u metil p-toluensulfonatu (1.92 mL). Reakcioni rastvor je mešan na 105°C 1 čas. Reakcioni rastvor je ohlađen do 50°C, i dodata mu je voda (13.5 mL). Reakcionom rastvoru je dodat kalijum hidroksid (3.04 g, 85%) pod ledenim hlađenjem, i zatim je reakcioni rastvor mešan na 45°C preko noći. Reakcioni rastvor je ispran sekvencijalno sa dietiletrom i smešom rastvora dietiletar-heksan (1:1). Koncentrovana hlorovodonična kiselina dodata je vodenom sloju pod ledenim hlađenjem tako da je vodeni sloj podešen na pH 1, koji je zatim ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko magnezijum sulfata. Nakon uklanjanja magnezijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.57g) kao sirovi proizvod.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.82 - 1.88 (m, 8H), 2.50 (t, J=7.17Hz, 1H), 2.84 - 2.93 (m, 2H), 3.51 - 3.56 (m, 2H), 4.51 (s, 3H), 6.98 (d, J=0.92Hz, 1H), 7.26 - 7.38 (m, 5H)
Korak 5 trans-3-(2-Benziloksi-etil)-ciklobutankarboksilna kiselina
[0703]
[0704] 3-(2-Benziloksi-etil)-ciklobut-1-enkarboksilna kiselina (4.57 g) i cink (4.17 g) pomešani su u tetrahidrofuranu (53 mL) i vodi (21.2 mL). Reakcionom rastvoru je dodata u kapima koncentrovana hlorovodonična kiselina (31.8 mL) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi for 2.5 časa. Tetrahidrofuran je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, koji je zatim ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko magnezijum sulfata. Nakon uklanjanja magnezijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (aceton: heksan=1:9 -> 1:6) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.93 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.78 (q, J=6.73Hz, 2H), 1.92 - 2.01 (m, 3H), 2.38 - 2.59 (m, 5H), 3.09 - 3.17 (m, 1H), 3.43 (t, J=6.73Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.26 - 7.36 (m, 5H)
Korak 6
Etil estar trans-3-(2-Benziloksi-etil)-ciklobutankarboksilne kiseline
[0705]
[0706] trans-3-(2-Benziloksi-etil)-ciklobutankarboksilna kiselina (2.93 g), 4-dimetilaminopiridin (0.15 g), 1-hidroksibenzotriazola monohidrat, i etanol (0.86 mL) pomešani su u hloroformu. Reakcionom rastvoru je dodat 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (2.84 g) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i voda je dodata rezultujućem ostatku, koji je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko magnezijum sulfata. Nakon uklanjanja magnezijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (etil acetat: heksan=1:16) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.37 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.26 (t, J=7.13Hz, 4H), 1.78 (q, J=6.82Hz, 2H), 1.89 - 1.96 (m, 2H), 2.35 - 2.44 (m, 2H), 2.47 - 2.54 (m, 1H), 3.03 - 3.11 (m, 1H), 3.42 (t, J=6.82Hz, 2H), 4.14 (q, J=7.13Hz, 3H), 4.48 (s, 2H), 7.24 - 7.36 (m, 11H)
Korak 7
Etil estar trans-3-(2-Hidroksi-etil)-ciklobutankarboksilne kiseline
[0707]
[0708] Etil estar trans-3-(2-Benziloksi-etil)-ciklobutankarboksilne kiseline (2.37 g) pomešan je u tetrahidrofuranu (24 mL). Reakcionom rastvoru je dodat 10 tež/tež% paladijum hidroksid/aktivni ugalj (0.24 g), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 3.5 časa na običnom pritisku pod gasovitim vodonikom. Nakon uklanjanja paladijum hidroksida/aktivnog uglja na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (etil acetat: heksan=1:4 -> 1:3 -> 1:1.5) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.24 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.19 (brs, 1H), 1.26 (t, J=7.17Hz, 3H), 1.74 (q, J=6.94Hz, 2H), 1.87 - 1.97 (m, 2H), 2.37 - 2.45 (m, 2H), 2.46 - 2.55 (m, 1H), 3.04 - 3.13 (m, 1H), 3.57 -3.64 (m, 2H), 4.14 (q, J=7.17Hz, 3H)
Korak 8
Etil estar trans-3-Karboksimetil-ciklobutankarboksilne kiseline
[0709]
[0710] Etil estar trans-3-(2-Hidroksi-etil)-ciklobutankarboksilne kiseline (1.24 g) i 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oksil slobodni radikal (39 mg) pomešani su u acetonitrilu (12 mL) i 1M fosfatnom puferu (5.5 mL). Reakcionom rastvoru dodat je natrijum hlorit (0.91 g) i 15 tež/tež% vodenog rastvora natrijum hipohlorita (74 mL) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan pod ledenim hlađenjem 5 minuta i zatim je mešan na sobnoj temperaturi 4 časa. Reakcionom rastvoru je dodat vodeni rastvor natrijum sulfita pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 30 minuta. Vodeni rastvor kalijum hidrogensulfata dodat je reakcionom rastvoru tako da je vodeni sloj podešen na pH 2, koji je zatim ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko magnezijum sulfata. Nakon uklanjanja magnezijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (metanol: hloroform=1:20) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.18 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.26 (t, J=7.17Hz, 4H), 1.98 - 2.05 (m, 2H), 2.46 - 2.53 (m, 2H), 2.61 - 2.65 (m, 1H), 2.67 - 2.71 (m, 1H), 2.75 - 2.87 (m, 1H), 3.06 - 3.14 (m, 1H), 4.15 (q, J=7.17Hz, 2H)
Korak 9
Etil estar trans-3-(Benziloksikarbonilaminometil)-ciklobutankarboksilne kiseline
[0711]
[0712] Etil estar trans-3-karboksimetil-ciklobutankarboksilne kiseline (1.18 g), benzilalkohol (1.05 mL), i trietilamin (3.8 mL) pomešani su u toluenu (12 mL). Reakcionom rastvoru je dodat difenil fosforil azid (1.6 mL) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 15 minuta, zatim je na 100°C 1 čas, i zatim je na 70°C 7 časa. Reakcionom rastvoru je dodata voda na sobnoj temperaturi, koji je zatim ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa vodom, vodenim rastvorom kalijum hidrogensulfata, vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata, i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (etil acetat: heksan=1:9 -> 1:4 -> 1:3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.85 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.25 (t, J=7.17Hz, 3H), 1.93 - 2.00 (m, 2H), 2.33 - 2.40 (m, 2H), 2.50 - 2.55 (m, 1H), 3.06 - 3.13 (m, 1H), 3.27 - 3.31 (m, 2H), 4.14 (q, J=7.17Hz, 3H), 4.72 (brs, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.30 - 7.38 (m, 5H)
Korak 10
Etil estar trans-3-Aminometil-ciklobutankarboksilne kiseline
[0713]
[0714] Etil estar trans-3-(Benziloksikarbonilaminometil)-ciklobutankarboksilne kiseline (400 mg) pomešan je u etanolu. Reakcionom rastvoru je dodat 10 tež/tež% paladijum/aktivni ugalj (60 mg), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći na običnom pritisku pod gasovitim vodonikom preko noći. Nakon uklanjanja paladijuma/aktivnog uglja na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (232 mg) kao sirovi proizvod.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.26 (t, J=7.17Hz, 3H), 1.92 - 1.98 (m, 2H), 2.34 - 2.43 (m, 3H), 2.76 - 2.79 (m, 2H), 3.04 - 3.12 (m, 1H), 4.15 (q, J=7.17Hz, 3H)
Korak 11
Etil estar trans-3-izocijanatometil-ciklobutankarboksilne kiseline
[0715]
[0716] Etil estar 3-Aminometil-ciklobutankarboksilne kiseline (232 mg) pomešan je u dihlorometanu (5.5 mL) i zasićenom vodenom rastvoru natrijum hidrogenkarbonata (5.5 mL). Reakcionom rastvoru je dodat trifozgen (134 mg) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan pod ledenim hlađenjem 3 časa. Reakcioni rastvor je ekstrahovan sa hloroformom. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfat na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (236 mg) kao sirovi proizvod.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.27 (t, J=7.11Hz, 3H), 2.01 - 2.08 (m, 2H), 2.37 - 2.45 (m, 2H), 2.58 - 2.68 (m, 1H), 3.04 - 3.13 (m, 1H), 3.36 (d, J=6.70Hz, 2H), 4.16 (q, J=7.11Hz, 2H)
Korak 12
Etil estar 3-(3-{(R)-1-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-hidroksimetil-1,3-dimetil-butil}-ureidometil)-ciklobutankarboksilne kiseline
[0717]
[0718] (R)-3-amino-3-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-izopropil-butan-1-ol (130 mg) dobijen u skladu sa Primerom 87 (postupak za pripremu korišćenjem optički aktivnog sulfinamida) Koraci 1 do 8 pomešan je u tetrahidrofuranu (0.5 mL). Reakcionom rastvoru je dodata smeša rastvora etil estra trans-3-izocijanatometil-ciklobutankarboksilne kiseline (56 mg) u tetrahidrofuranu (0.5 mL) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcionom rastvoru je dodat N,N,N’-trimetiletilendiamin (10 ml), koji je zatim je koncentrovani pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (aceton: hloroform= 1:6) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (128 mg, d.r.=79:21).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.22 (d, J=6.94Hz, 0.69H), 0.75 (d, J=6.94Hz, 2.31H), 0.80 (d, J=6.94Hz, 2.31H), 0.95 (d, J=6.94Hz, 0.69H), 0.97 (s, 2.07H), 0.98 (s, 6.93H), 1.25 (t, J=7.17Hz, 3H), 1.40 - 1.49 (m, 2.77H), 1.64 - 1.87 (m, 6.23H), 2.14 - 2.40 (m, 3H), 2.63 - 2.69 (m, 2H), 2.94 - 3.19 (m, 3H), 3.71 - 4.03 (m, 3H), 4.09 - 4.15 (m, 2H), 7.15 -7.21 (m, 1H), 7.24 - 7.30 (m, 1H), 7.35 - 7.43 (m, 2H)
Korak 13
Etil estar 3-{(S)-4-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil}-ciklobutankarboksilne kiseline
[0720] Etil estar 3-(3-{(R)-1-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-hidroksimetil-1,3-dimetilbutil}-ureidometil)-ciklobutankarboksilne kiseline (128 mg) i jodobenzen diacetat (90 mg) pomešani su u dihlorometanu (1.3 mL). Reakcionom rastvoru je dodat 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oksil slobodni radikal (2 mg) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakcionom rastvoru je dodata trifluorosirćetna kiselina (0.74 ml), i reakcioni rastvor je mešan 1 čas. Reakcionom rastvoru je dodat u kapima vodeni rastvor natrijum sulfita pod ledenim hlađenjem, i zatim je dodat u kapima vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata tako da je vodeni sloj podešen na pH 6. Rezultujuća smeša rastvora ekstrahovana je sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (etil acetat: heksan=1:3), praćeno prečišćavanjem sa reciklirajućim preparativnim hromatografom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (72 mg).
[0721] Uslov za razdvajanje je kao što sledi.
Instrument za razdvajanje; Reciklirajući preparativni hromatograf LC-9225 NEXT SERIES Japan Analytical Industry Co., Ltd.
Kolona; DAICEL CHIRALPAK IA-32.0 cmϕ 325 cm
Pokretna faza; heksan:2-propanol=90:10
Stopa protoka; 10.0 mL/min
Detekcija; UV (220 nm)
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.72 (d, J=6.82Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 1.05 (d, J=6.82Hz, 3H), 1.26 (t, J=7.13Hz, 3H), 1.42 - 1.47 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.86 - 1.94 (m, 1H), 2.04 - 2.11 (m, 2H), 2.35 - 2.42 (m, 2H), 2.63 - 2.77 (m, 3H), 3.09 - 3.18 (m, 1H), 3.58 (d, J=7.63Hz, 2H), 4.15 (q, J=7.09Hz, 2H), 4.62 (brs, 1H), 5.81 (s, 1H), 7.16 (d, J=8.04Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.04, 1.91Hz, 1H), 7.37 (d, J=1.81Hz, 1H)
Korak 14
3-{(S)-4-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil}-ciklobutankarboksilna kiselina
[0723] Etil estar 3-{(S)-4-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil}-ciklobutankarboksilne kiseline (72 mg) pomešan je u tetrahidrofuranu (360 ml) i metanolu (360 ml). Reakcionom rastvoru je dodat u kapima 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida (296 ml) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i dodata je voda. Smeši rastvora dodata je 1M hlorovodonična kiselina (590 ml) pod ledenim hlađenjem, i zatim je smeša rastvora mešana na sobnoj temperaturi. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (59 mg).
[0724] Specifična optička rotacija rezultujućeg jedinjenja bila je [α]D 25= 141.2° (c=0.05, metanol).
[0725] Rezultujuće jedinjenje je analizirano hiralnom kolonom, i retenciono vreme rezultujućeg jedinjenja iz naslova bilo je 10.1 minuta.
[0726] Analitički uslov za hiralnu kolonu je kao što sledi.
Merni instrument; HPLC system Shimadzu Corporation high-performance liquid chromatograph prominence
Kolona; DAICEL CHIRALPAK AD-3R 0.46 cmϕ 315 cm
Temperatura kolone; 40°C
Pokretna faza; voda: acetonitril: mravlja kiselina=30:70:0.1
Stopa protoka; 1.0 mL/min
Detekcija; UV (220 nm)
Primer 159
Priprema 4-{(S)-4-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-benzojeve kiseline
Korak 1 (S)-2-Metil-propan-2-sulfinska kiselina {(R)-1-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-hidroksimetil-1,3-dimetilbutil} amid
[0728] Metil estar (R)-3-[3-Hloro-4-(3.3-dimetil-butil)-fenil]-2-izopropil-3-((S)-2-metil-propansulfinilamino)-buterne kiseline (3.39 g) pripremljen prema Primeru 87 (postupak za pripremu korišćenjem optički aktivnog sulfinamida) Koraci 1 do 6 pomešan je u tetrahidrofuranu (30 mL). Reakcionom rastvoru je dodat u kapima 1M izobutilaluminijum hidrid/toluen rastvor (22.4 mL) na -78°C, i reakcioni rastvor je mešan pod ledenim hlađenjem 2.5 časa. Reakcionom rastvoru je dodat zasićeni vodeni rastvor Rochelle soli, koji je zatim ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i vodom, i zatim je koncentrovani pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (etil acetat: heksan=1:2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.01 g).
Korak 2
(R)-3-Amino-3-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-izopropil-butan-1-ol
[0729]
[0730] (S)-2-Metil-propan-2-sulfinska kiselina {(R)-1-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-hidroksimetil-1,3- dimetil-butil}amid (3.0 g) pomešan je u metanolu (15 mL). Reakcionom rastvoru je dodat 2M rastvor hlorovodonika/metanola (11.2 mL) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor ostavljen je da stoji na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i ostatku je dodat zasićeni rastvor natrijum karbonata pod ledenim hlađenjem tako da jer vodeni sloj podešen do alkalnog. Smeša rastvora je ekstrahovana sa hloroformom, i organski sloj je osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfat na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.37 g) kao sirovi proizvod.
Korak 3
Etil estar 4-(3-{(R)-1-[3-Hloro-4-(3.3-dimetil-butil)-fenil]-2-hidroksimetil-1,3-dimetil-butil}-ureido)-benzojeve kiseline
[0731]
[0732] (R)-3-Amino-3-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-izopropil-butan-1-ol (100 mg) pomešan je u tetrahidrofuranu (1.5 mL). Reakcionom rastvoru je dodat etil estar 4-izocijanatbenzojeve kiseline (59 mg) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 čas. Reakcionom rastvoru je dodat etil estar 4-izocijanatbenzojeve kiseline (34 mg), i reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (metanol: hloroform=5:95) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (139 mg).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.74 - 0.83 (m, 3H), 0.83 - 0.88 (m, 3H), 0.92 - 1.01 (m, 9H), 1.30 - 1.49 (m, 5H), 1.85 - 2.03 (m, 5H), 2.54 - 2.67 (m, 1H), 3.76 -4.02 (m, 1H), 4.28 - 4.40 (m, 2H), 6.24 - 6.42 (m, 1H), 7.10 - 7.56 (m, 5H), 7.85 - 8.03 (m, 2H)
Korak 4
Etil estar 4-{(S)-4-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-benzojeva kiselina
[0734] Etil estar 4-(3-{(R)-1-[3-Hloro-4-(3.3-dimetil-butil)-fenil]-2-hidroksimetil-1,3-dimetilbutil}-ureido)-benzojeve kiseline (139 mg) i jodobenzen diacetat (182 mg) pomešani su u dihlorometanu (3.0 mL). Reakcionom rastvoru je dodat 2,2,6,6-tetrametilpiperidin 1-oksil (4.0 mg) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 3 časa. Reakcionom rastvoru je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum sulfita pod ledenim hlađenjem, koji je zatim ekstrahovan sa hloroformom. Organski sloj bilo je osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfat na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (etil acetat: heksan=3:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (33 mg).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.70 -0.78 (m, 3H), 0.97 (s, 9H), 1.06 - 1.12 (m, 3H), 1.34 - 1.41 (m, 3H), 1.42 - 1.49 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.92 - 2.03 (m, 1H), 2.63 - 2.71 (m, 2H), 4.30 - 4.42 (m, 2H), 5.07 (brs, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.13 - 7.23 (m, 1H), 7.27 - 7.34 (m, 1H), 7.38 - 7.49 (m, 3H), 8.00 - 8.11 (m, 2H)
Korak 5
4-{(S)-4-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-benzojeva kiselina
[0735]
[0736] Etil estar 4-{(S)-4-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-benzojeve kiseline (33 mg) pomešan je u etanolu (1.0 mL) i tetrahidrofuranu (1.0 mL). Reakcionom rastvoru je dodat 2M vodenog rastvora natrijum hidroksida (0.132 mL), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 90 minuta, i zatim je mešan na 70°C tako da je reakcioni rastvor postao zamućen. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim je dodat je 2M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (0.132 mL). Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (21 mg).
[0737] Specifična optička rotacija rezultujućeg jedinjenja bila je [α]D 25= 87.5° (c=0.25, metanol).
[0738] Rezultujuće jedinjenje je analizirano hiralnom kolonom, i retenciono vreme rezultujućeg jedinjenja iz naslova bilo je 16.2 minuta.
[0739] Analitički uslov za hiralnu kolonu je kao što sledi.
Merni instrument; HPLC system Shimadzu Corporation high-performance liquid chromatograph prominence
Kolona; DAICEL CHIRALPAK AD-3R 0.46 cmϕ 315 cm
Temperatura kolone; 40°C
Pokretna faza; voda: acetonitril: mravlja kiselina=30:70:0.1
Stopa protoka; 1.0 mL/min
Detekcija; UV (220 nm)
Primer 226
Korak 1
Metil estar 4-(3-{(R)-1-[3-Hloro-4-(3.3-dimetil-butil)-fenil]-2-hidroksimetil-1,3-dimetil-butil}-ureido)-2-metoksi-benzojeve kiseline
[0740]
[0741] (R)-3-Amino-3-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-izopropil-butan-1-ol (181 mg, koji odgovara 0.5 mmol) pripremljen prema Primeru 159 (postupak za primenu koji koristi optički aktivni sulfinamid) Koraci 1 do 2 pomešan je u tetrahidrofuranu (5.0 mL), i dodat je metil estar 4-izocijanat-2-metoksi-benzojeve kiseline (114 mg) pod ledenim hlađenjem. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Rezultujući rastvor je zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (etil acetat: heksan=4:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (139 mg).
Korak 2
Metil estar 4-{(S)-4-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-2-metoksi-benzojeve kiseline
[0742]
[0743] Metil estar 4-(3-{(R)-1-[3-Hloro-4-(3.3-dimetil-butil)-fenil]-2-hidroksimetil-1,3-dimetilbutil}-ureido)-2-metoksibenzojeve kiseline (139 mg) i dihlorometan (2.0 mL) su pomešani, i dodat je 2,2,6,6-tetrametilpiperidin 1-oksil (4.0 mg) i jodobenzen diacetat (92 mg) pod ledenim hlađenjem. Hladno kupatilo je uklonjeno, i reakcioni rastvor je mešan oko 3 časa. Zatim je dodata trifluorosirćetna kiselina (119 mg) reakcionom rastvoru. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 80 minuta, i zatim je dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum sulfita i hloroform, koji su razdvojeni. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata. Nakon filtriranja preko natrijum sulfata, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (etil acetat: heksan=2:3), praćeno sa čišćenjem sa tankoslojnom hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat: heksan=1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (81 mg).
Korak 3
4-{(S)-4-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-2-metoksi- benzojeva kiselina
[0744]
[0745] Metil estar 4-{(S)-4-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-2-metoksi-benzojeve kiseline (68 mg), metanol (2.0 mL), i tetrahidrofuran (1.0 mL) su pomešani. Reakcionom rastvoru je dodat 2M vodenog rastvora natrijum hidroksida (0.2 mL) na sobnoj temperaturi, koji je mešan na 70°C oko 3 časa. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim je dodat 2M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (0.2 mL). Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana i osušena na 60°C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (58 mg).
Primer 229
Korak 1
Terc-butil estar cis-(3-Hidroksimetil-ciklobutil)-sirćetne kiseline
[0747] cis-3-terc-Butoksikarbonilmetil-ciklobuterna kiselina (10.0 g) pomešana je sa tetrahidrofuranom (100 mL), i dodat je u kapima 0.85M boranetetrahidrofuran/tetrahidrofuran rastvor (82 mL) na -16°C. Reakcioni rastvor je mešan 23 časa sa prirodnim zagrevanjem do sobne temperature, i zatim je dodata 6M hlorovodonična kiselina (20 mL). Reakcioni rastvor je koncentrovan, i zatim je dodat etil acetat i voda, koji su razdvojeni. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa vodom (3 puta) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko magnezijum sulfata. Nakon uklanjanja magnezijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.93 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.43 (s, 9H), 1.45 - 1.51 (m, 2H), 2.18 - 2.25 (m, 2H), 2.29 (d, J=7.25Hz, 2H), 2.36 - 2.43 (m, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 3.55 (d, J=6.45Hz, 2H)
Korak 2
Metil estar cis-(3-Hidroksimetil-ciklobutil)-sirćetne kiseline
[0749] Terc-butil estar cis-(3-Hidroksimetil-ciklobutil)-sirćetne kiseline (1.25 g) pomešan je sa hloroformom (6.0 mL), i zatim je dodata trifluorosirćetna kiselina (3.0 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 71 čas, i zatim je dodata trifluorosirćetna kiselina (3.0 mL). Smeša je mešana na 60°C 1.5 časa, i zatim je koncentrovana. Nakon azeotropije sa toluenom (dva puta), ostatak je pomešan sa metanolom (9.0 mL), i dodat je 2M rastvor trimetilsilildiazometan nheksana (9.4 mL). Reakcioni rastvor je mešan 1 čas na sobnoj temperaturi, i zatim je dodata sirćetna kiselina (80 mL), što je koncentrovano. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (etil acetat: heksan=1:20 -> 1:10 -> 1:5 -> 1:2 -> 1:1)) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (983 mg).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.43 - 1.52 (m, 2H), 2.18 -2.27 (m, 2H), 2.34 - 2.46 (m, 3H), 2.52 - 2.62 (m, 1H), 3.55 (d, J=6.28Hz, 2H), 3.65 (s, 3H)
Korak 3
Metil estar cis-(3-Metoksimetoksimetil-ciklobutil)-sirćetnu kiselinu
[0750]
[0751] Metil estar cis-(3-Hidroksimetil-ciklobutil)-sirćetne kiseline (500 mg) pomešan je sa hloroformom (5.0 mL), i tome je dodat hlorometil metil etar (0.323 mL) i diizopropiletilamin (0.739 mL) pod ledenim hlađenjem. Reakcioni rastvor je mešan 20 časova na sobnoj temperaturi, i zatim je dodat etil acetat i 0.5M hlorovodonična kiselina, što je razdvojeno. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa 0.5N hlorovodonične kiseline, vodom, vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata, i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfat na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (etil acetat: heksan=1:15 -> 1:10) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (364 mg).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.44 - 1.53 (m, 2H), 2.22 - 2.29 (m, 2H), 2.39 (d, J=7.25Hz, 2H), 2.43 - 2.49 (m, 1H), 2.52 - 2.62 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.44 (d, J=6.45Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.60 (s, 2H)
Korak 4
Metil estar (R)-3-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-(3-metoksimetoksimetil-ciklobutil)-3-((S)-2-metil-propan-2- sulfinilamino)-buterne kiseline
[0752]
[0753] Diizopropilamin (0.280 mL) pomešan je u tetrahidrofuranu (1.0 mL) pod gasom argona. Reakcionom rastvoru je dodat u kapima 1.63M n-butillitijum/heksan rastvor (1.20 mL) na -78°C, i reakcioni rastvor je mešan na 0°C 10 minuta. Reakcionom rastvoru je dodata u kapima smeša rastvora metil estra (3-metoksimetoksimetil-ciklobutil)-sirćetne kiseline (363 mg) u tetrahidrofuranu (2.0 mL) na -78°C, koji je mešan na -20°C dodatni 1.5 čas. Reakcionom rastvoru je dodat u kapima 1M hloro titanijum (IV) triizopropokside/heksan rastvor (3.70 mL) na -78°C, koji je mešan na -78°C dodatni 1 čas. Reakcionom rastvoru je dodata u kapima smeša rastvora [1-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-et-(E)-iliden]-amida (S)-2-metil-propan-2-sulfinske kiseline (307 mg) u tetrahidrofuranu (2.0 mL), koji je mešan na -78°C 4 časa.
Reakcionom rastvoru je dodata sirćetna kiselina (0.212 mL) na -78°C. Reakcionom rastvoru dodato je 10 tež/zapr% vodenog rastvora limunske kiseline i etil acetata na sobnoj temperaturi, što je razdvojeno. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa 10 tež/tež% vodenog rastvora limunske kiseline i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfat na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (etil acetat: heksan=1:2 -> 1:1 -> 2:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (429 mg) as smeša diastereomera.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 - 0.98 (m, 9H), 1.28 - 1.34 (m, 9H), 1.42 - 1.52 (m, 3H), 1.74 -1.83 (m, 3H), 1.85 - 1.91 (m, 1H), 2.01 - 2.11 (m, 1H), 2.28 - 2.55 (m, 2H), 2.61 - 2.71 (m, 3H), 2.85 - 2.96 (m, 1H), 3.29 - 3.35 (m, 5H), 3.53 - 3.65 (m, 3H), 4.53 - 4.60 (m, 2H), 5.03 - 5.28 (m, 1H), 7.12 - 7.21 (m, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 1H)
Korak 5
Metil estar (R)-3-Amino-3-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-(3-hidroksimetil-ciklobutil)-buterne kiseline
[0755] Metil estar (R)-3-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-(3-metoksimetoksimetilciklobutil)-3-((S)-2-metil-propan- 2-sulfinilamino)-buterne kiseline (315 mg) pomešan je sa metanolom (3.0 mL), i dodat je 2M rastvor hlorovodonika/metanola (0.458 mL) pod ledenim hlađenjem. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 21 čas, i zatim je dodat 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.910 mL) i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata pod ledenim hlađenjem. Reakcionom rastvoru je dodat etil acetat, što je razdvojeno. Zatim je organski sloj ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (etil acetat: heksan=2:1 -> 4:1 -> etil acetat: metanol=20:1) da bi se dobilo diastereomerno jedinjenje A jedinjenja iz naslova (57.5 mg) i diastereomerno jedinjenje B jedinjenja iz naslova (60.3 mg), respektivno.
(Diastereomerno jedinjenje A jedinjenja iz naslova)
[0756]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.81 - 0.89 (m, 1H), 0.97 (s, 9H), 1.39 - 1.49 (m, 7H), 1.93 -2.01 (m, 1H), 2.13 - 2.21 (m, 1H), 2.46 - 2.53 (m, 1H), 2.64 - 2.68 (m, 2H), 2.79 (d, J=9.27Hz, 1H), 3.37 (d, J=6.04Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 7.14 (d, J=8.06Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.06, 2.01Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.01Hz, 1H)
(Diastereomerno jedinjenje B jedinjenja iz naslova)
[0757]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (s, 9H), 1.41 - 1.46 (m, 7H), 2.00 - 2.15 (m, 2H), 2.30 -2.41 (m, 1H), 2.63 - 2.68 (m, 3H), 2.81 (d, J=9.67Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.50 (d, J=6.04Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.06Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.06, 2.01Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.01Hz, 1H)
Korak 6
Metil estar (R)-3-Amino-2-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-ciklobutil]-3-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-buterne kiseline
[0758]
[0759] Diastereomerno jedinjenje A metil estra (R)-3-amino-3-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-butil)fenil]-2-(3-hidroksimetilciklobutil)-buterne kiseline (57.0 mg) pomešano je sa dimetilformamidom (1.0 mL), i tome je dodat t-butildimetilhlorosilan (34.3 mg) i imidazol (15.5 mg) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 16.5 časova, i zatim je dodat etil acetat i voda, što je razdvojeno. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa vodom (3 puta) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfat na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (etil acetat: heksan=1:4) da bi se dobilo diastereomerno jedinjenje A jedinjenja iz naslova (68.6 mg).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.04 (s, 6H), 0.79 -0.88 (m, 1H), 0.85 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 1.29 - 1.36 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.42 - 1.50 (m, 3H), 1.84 - 1.92 (m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 2.38 - 2.49 (m, 1H), 2.63 - 2.67 (m, 2H), 2.78 (d, J=9.67Hz, 1H), 3.31 (d, J=5.64Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 7.13 (d, J=8.06Hz, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 7.45 (d, J=2.01Hz, 1H)
[0760] Diastereomerno jedinjenje B metil estra (R)-3-amino-3-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-(3-hidroksimetilciklobutil)-buterne kiseline (60.0 mg) tretirano je na sličan način kao diastereomerno jedinjenje A metil estra (R)- 3-amino-3-[3-hloro-4-(3,3-dimetilbutil)-fenil]-2-(3-hidroksimetil-ciklobutil)-buterne kiseline da bi se dobilo diastereomerno jedinjenje B jedinjenja iz naslova (65.0 mg).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.02 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 1.38 -1.45 (m, 6H), 1.50 - 1.58 (m, 1H), 1.92 - 2.03 (m, 2H), 2.24 - 2.32 (m, 1H), 2.57 - 2.66 (m, 3H), 2.79 (d, J=9.67Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.44 (dd, J=5.64, 1.61Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.06Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.06, 2.01Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.01Hz, 1H)
Korak 7
Metil estar (R)-2-[3-(terc-Butil-dimetil-silaniloksimetil)-ciklobutil]-3-[3-hloro-4-(3,3-dimetilbutil)-fenil]-3-(4-nitro-fenoksikarbonilamino)-buterne kiseline
[0761]
[0762] Diastereomerno jedinjenje A (31.3 mg) i diastereomerno jedinjenje B (28.0 mg) metil estra (R)-3-amino-2-[3-(terc-butil- dimetil-silaniloksimetil)-ciklobutil]-3-[3-hloro-4-(3,3-dimetilbutil)-fenil]-buterne kiseline su pomešana sa hloroformom (1.5 mL), i dodat je diizopropiletilamin (0.0434 mL) i rastvor p-nitrofenil estra hloroformne kiseline (50.4 mg) u hloroformu (0.5 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je mešan 3 časa, i zatim je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen preko tankoslojne hromatografije na koloni silika gela (etil acetat: heksan=1:6) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (51.4 mg).
Korak 8
Metil estar (R)-2-[3-(terc-Butil-dimetil-silaniloksimetil)-ciklobutil]-3-[3-hloro-4-(3,3-dimetilbutil)-fenil]-3-(3-fluoro-3-metil- ciklobutiloksikarbonilamino)-buterne kiseline
[0764] Metil estar (R)-2-[3-(terc-Butil-dimetil-silaniloksimetil)-ciklobutil]-3-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-3-(4-nitro- fenoksikarbonilamino)-buterne kiseline (51.4 mg) pomešan je sa hloroformom (1.0 mL), i tome je dodat 3,3-difluorociklobutilamin hidrohlorid (32.9 mg) i trietilamin (0.0478 mL). Reakcioni rastvor je mešan 17.5 časa na 60°C, i zatim je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (etil acetat: heksan=1:8 -> 1:6) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (51.3 mg).
Korak 9
(R)-5-[3-(terc-Butil-dimetil-silaniloksimetil)-ciklobutil]-6-[3-hloro-4-(3,3-dimetilbutil)-fenil]-3-(3,3-difluoro-ciklobutil)- 6-metil-dihidro-pirimidin-2,4-dion
[0765]
[0766] Metil estar (R)-2-[3-(terc-Butil-dimetil-silaniloksimetil)-ciklobutil]-3-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-3-(3-fluoro-3-metil-ciklobutiloksikarbonilamino)-buterne kiseline (51.3 mg) pomešan je sa tetrahidrofuranom (2.0 mL) pod gasom argona, i dodat je kalijum t-butoksid (12.8 mg) pod ledenim hlađenjem. Reakcioni rastvor je mešan 40 minuta pod ledenim hlađenjem, i zatim je dodata voda. Reakcionom rastvoru je dodat etil acetat, što je razdvojeno. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfat na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen preko tankoslojne hromatografije na silika gelu (etil acetat: heksan=1:4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (36.0 mg) kao smeša diastereomera.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) - 0.03 - 0.04 (m, 6H), 0.85 - 0.91 (m, 9H), 0.97 -0.98 (m, 9H), 1.40 - 1.65 (m, 6H), 1.76 - 2.23 (m, 3H), 2.54 - 2.89 (m, 6H), 3.05 - 3.19 (m, 1H), 3.29 - 3.52 (m, 4H), 4.70 - 4.98 (m, 1H), 5.40 (brs, 1H), 7.28 - 7.06 (m, 3H)
Korak 10
(S)-4-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-1-(3,3-difluoro-ciklobutil)-5-(3-hidroksimetilciklobutil)-4-metil-3,4- dihidro-1H-pirimidin-2-on
[0768] Bis(ciklopentadienil)cirkonijum (IV) hlorid hidrid (73.6 mg) pomešan je sa tetrahidrofuranom (3.0 mL) pod gasom argona. Suspenziji je dodat rastvor (R)-5-[3-(terc-butildimetil-silaniloksimetil)-ciklobutil]-6-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-3-(3,3-difluorociklobutil)-6-metil-dihidro-pirimidin-2,4-diona (36.0 mg) u tetrahidrofuranu (6.0 ml) na sobnoj temperaturi, koji je zatim mešan. Reakcionom rastvoru je dodat bis(ciklopentadienil) cirkonijum (IV) hloridhidrid (75.0 mg), i smeša je mešana 20 časa. Reakcionom rastvoru je dodata 2N hlorovodonična kiselina (1.0 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je mešan 3 dana, i zatim je dodat etil acetat i voda, koji su zatim razdvojeni. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfat na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen tankoslojnom hromatografijom na silika gelu (metanol: hloroform=1:15) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10.6 mg).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.34 - 1.47 (m, 3H), 1.58 - 1.70 (m, 5H), 2.09 - 2.28 (m, 2H), 2.39 - 2.48 (m, 1H), 2.65 - 2.69 (m, 2H), 2.76 - 2.89 (m, 2H), 2.93 - 3.03 (m, 2H), 3.49 (d, J=5.64Hz, 2H), 4.76 - 4.70 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 5.89 (d, J=1.21Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.06Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.06, 1.61Hz, 1H), 7.34 (d, J=1.61Hz, 1H)
Korak 11
3-[(S)-4-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-1-(3,3-difluoro-ciklobutil)-4-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin- 5-il]-ciklobuterna kiselina
[0769]
[0770] (S)-4-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-1-(3,3-difluoro-ciklobutil)-5-(3-hidroksimetilciklobutil)-4- metil-3,4-dihidro-1H-pirimidin-2-on (10.6 mg) pomešan je sa hloroformom (0.5 ml), i dodat je Dess- Martin reagens (15.9 mg) pod ledenim hlađenjem. Reakcioni rastvor je mešan 20 minuta pod ledenim hlađenjem, i zatim je dodat 10 tež/zapr% vodenog rastvora natrijum sulfita i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata, zatim je dodat etil acetat. Nakon razdvajanja, organski sloj je ispran sekvencijalno sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfat na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je pomešan sa t-butanolom (0.7 mL) i acetonitrilom (1.4 mL), i dodat je 1M vodeni rastvor natrijum hidrogenfosfata (0.22 mL) i vodeni rastvor (0.25 mL) 2-metil-2-butena, natrijum hlorita (3.8 mg) na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je mešan 15.5 časa na sobnoj temperaturi, i zatim je dodato sekvencijalno 10 tež/zapr% vodenog rastvora natrijum sulfita i 2N hlorovodonična kiselina, zatim etil acetat. Nakon razdvajanja, organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfat na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen tankoslojnom hromatografijom na koloni silika gela (metanol: hloroform=1:10) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.5 mg).
Primer 258
Korak 1
1-(4-Bromo-2-hloro-fenil)-3-izopropil-ciklobutanol
[0771]
[0772] 4-Bromo-2-hloro-1-jodobenzen (3.68 g) pomešan je u tetrahidrofuranu (17.8 mL). Reakcionom rastvoru je dodat u kapima 2M izopropilmagnezijum hlorid/tetrahidrofuran (5.8 mL) na -30°C, i reakcioni rastvor je mešan na -30°C 40 minuta. Reakcionom rastvoru dodato je u kapima 0.6M lantan hlorid bis(litijum hlorid) kompleks/tetrahidrofuran (4.5 mL) i zatim je dodata smeša rastvora 3-izopropil-ciklobutanon (1.00 g) u tetrahidrofuranu (8.9 mL), i reakcioni rastvor je mešan na -30°C 4 časa. Reakcionom rastvoru je dodat 20% vodeni rastvor amonijum hlorid, koji je zatim ekstrahovan sa terc-butilmetiletrom. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa 20% vodenog rastvora amonijum hlorida, vodom, i 20% vodenog rastvora natrijum hlorid, i osušen preko magnezijum sulfata. Nakon uklanjanja magnezijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (etil acetat: heksan=0:100 -> 10:90) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.72 g) kao smeša cis- i trans-izomera.
Korak 2
4-Bromo-2-hloro-1-(3-izopropil-ciklobut-1-enil)-benzen
[0774] 1-(4-Bromo-2-hloro-fenil)-3-izopropil-ciklobutanol (2.42 g) i pentafluoroanilinium trifluorometansulfonat (133 mg) pomešani su u toluenu (16.0 mL). Reakcioni rastvor je mešan na 80°C 2 časa. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.02 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.95 (d, J=6.70Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.47Hz, 3H), 1.59 - 1.68 (m, 1H), 2.42 - 2.52 (m, 2H), 2.91 (dd, J=12.72, 4.39Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.12 (d, J=8.32Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.32, 1.97Hz, 1H), 7.50 (d, J=1.97Hz, 1H)
Korak 3
4-Bromo-2-hloro-1-(3-izopropil-ciklobutil)-benzen
[0775]
[0776] 4-bromo-2-hloro-1-(3-izopropil-ciklobut-1-enil)-benzen (2.02 g) pomešan je u smeši rastvora tetrahidrofurana (10.0 mL) i metanola (10.0 mL). Reakcionom rastvoru je dodat 5 tež/tež% rodijum/aktivni ugalj (203 mg), i reakcioni rastvor je mešan 3 časa na 1 atm pod gasovitim vodonikom. Nakon uklanjanja rodijum/aktivni ugalj na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.94 g). Relativne konfiguracije supstituenata na ciklobutan prstenu su procenjene kao cis-konfiguracija sa NOESY merenjem.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.83 (d, J=6.70Hz, 6H), 1.37 - 1.46 (m, 1H), 1.59 - 1.68 (m, 2H), 1.85 - 1.96 (m, 1H), 2.46 - 2.54 (m, 2H), 3.39 - 3.48 (m, 1H), 7.11 (d, J=8.27Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.27, 2.03Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.03Hz, 1H)
Korak 41-[3-Hloro-4-(3-izopropil-ciklobutil)-fenil]-etanon
[0778] 4-Bromo-2-hloro-1-(3-izopropil-ciklobutil)-benzen (1.85 g), paladijum acetat (30 mg) i 1,3-bis(difenilfosfino) propan (103 mg) pomešani su u 2-etoksietanolu (13.0 mL) pod gasom argona. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 10 minuta, i zatim je reakcionom rastvoru dodat N,N-diizopropiletilamin (2.8 mL) i etilenglikol monovinil etar (1.8 mL). Reakcioni rastvor je mešan na 145°C 2.5 časa. Reakcionom rastvoru je dodata 6M hlorovodonična kiselina (3.2 mL) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcionom rastvoru je dodata voda, koja je zatim ekstrahovana sa tercbutilmetiletrom. Organski sloj je ispran sekvencijalno sa vodom i 25% vodenog rastvora natrijum hlorida, i osušen preko magnezijum sulfata. Nakon uklanjanja magnezijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (etil acetat: heksan=0:100 -> 10:90) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.24 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.84 (d, J=6.70Hz, 6H), 1.43 (d, J=34.91Hz, 1H), 1.70 (d, J=36.07Hz, 2H), 1.94 (d, J=42.08Hz, 1H), 2.54 - 2.58 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 3.50 - 3.59 (m, 1H), 7.35 (d, J=7.98Hz, 1H), 7.80 (dd, J=7.98, 1.74Hz, 1H), 7.89 (d, J=1.74Hz, 1H)
Korak 5
3-{(S)-4-[3-Hloro-4-(3-izopropil-ciklobutil)-fenil]-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propionska kiselina
[0779]
[0780] 1-[3-Hloro-4-(3-izopropil-ciklobutil)-fenil]-etanon tretiran je kao početni materijal na sličan način kao Primer 87 (postupak za pripremu korišćenjem optički aktivnog sulfinamida) Koraci 5 do 11 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (73 mg).
Primer 271
Korak 1
4-(3,3-Dimetil-but-1-inil)-3-trifluorometil-benzojeva kiselina
[0781]
[0782] 4-Bromo-3-trifluorometil-benzojeva kiselina (5.2 g), bis(trifenilfosfin)paladijum (II) dihlorid (678 mg), i bakar jodid (185 mg) pomešani su u N-metilpirolidonu (32 mL) pod gasom argona. Reakcioni sistem je evakuisan da bi se zamenio tri puta sa argonom, i zatim je dodat diizopropilamin (10.9 mL) i 3,3-dimetil-but-1-in (3.55 mL). Reakcioni rastvor je mešan na 60°C preko noći, i zatim je zagrejan do sobne temperature, i reakcionom rastvoru dodat je toluen (30 mL). Zatim je dodat 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida (12 mL) i voda, koji je zatim ekstrahovan sa toluenom. Rezultujući vodeni sloj je acidifikovan dodavanjem 6M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (20 mL), i dodat je etil acetat, i smeša je razdvojena. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, i zatim je osušen preko magnezijum sulfata. Nakon uklanjanja magnezijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (etil acetat: metanol=90:10). Heksan je zatim dodat rezultujućoj čvrstoj supstanci, i rezultujuća gusta suspenzija je mešana i zatim je filtrirana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.4 g). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (etil acetat: heksan=1:9 -> 10:0) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.47 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.33 (s, 9H), 7.57 - 7.62 (m, 1H), 8.12 - 8.17 (m, 1H), 8.32 - 8.35 (m, 1H)
Korak 2
4-(3,3-Dimetil-butil)-3-trifluorometil-benzojeva kiselina
[0783]
[0784] 4-(3,3-Dimetil-but-1-inil)-3-trifluorometil-benzojeva kiselina (3.9 g) pomešan je u metanol (40 mL). Smeši rastvora dodat je 5 tež/tež% platina/aktivni ugalj (1.16 g), i reakcioni rastvor je mešan dva dana preko noći na 1 atm pod gasovitim vodonikom. Nakon uklanjanja platina/aktivni ugalj na filteru od reakcionog rastvora, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.32 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (s, 9H), 1.44 - 1.52 (m, 2H), 2.76 - 2.84 (m, 2H), 7.39 - 7.45 (m, 1H), 8.12 - 8.18 (m, 1H), 8.34 (brs, 1H)
Korak 3
4-(3,3-Dimetil-butil)-N-metoksi-N-metil-3-trifluorometil-benzamid
[0785]
[0786] 4-(3,3-Dimetil-butil)-3-trifluorometil-benzojeva kiselina, sirovi proizvod, (3.78 g), N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (1.48 g), 1-hidroksibenzotriazolemonohidrat (211 mg), i natrijum hidrogenkarbonat (1.28 g) pomešani su u N,N-dimetilformamidu (22 mL). zatim je dodat WSC•HCl (3.04 g), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa i zatim je ostavljena da stoji na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcionom rastvoru dodata je voda, heksan, i etil acetat, koji je zatim razdvojen, i zatim je vodeni sloj ekstrahovan sa etil acetatom dva puta. Nakon azeotropije organskog sloja sa rastvorom denaturisanog etanola, rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (etil acetat: heksan=8:92 -> 1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.29 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.96 (s, 9H), 1.44 - 1.50 (m, 2H), 2.72 - 2.79 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 7.31 - 7.36 (m, 1H), 7.76 - 7.81 (m, 1H), 7.95 - 7.98 (m, 1H)
Korak 41-[4-(3,3-Dimetil-butil)-3-trifluorometil-fenil]-etanon
[0788] 4-(3,3-Dimetil-butil)-N-metoksi-N-metil-3-trifluorometil-benzamid (4.29 g) pomešan je u tetrahidrofuranu (25 mL). Reakcionom rastvoru je dodat u kapima 0.91M metilmagnezijum bromid/tetrahidrofuran rastvor (22.3 mL) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan pod ledenim hlađenjem 40 minuta. Reakcionom rastvoru dodata je u kapima 1M hlorovodonična kiselina (32 mL) i voda pod ledenim hlađenjem, i zatim je dodat etil acetat. Nakon što je smeša rastvora razdvojena, vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata. Nakon uklanjanja magnezijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.6 g).
Korak 5
4-{(S)-4-[4-(3,3-Dimetil-butil)-3-trifluorometil-fenil]-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-benzojeva kiselina
[0789]
[0790] 1-[4-(3,3-Dimetil-butil)-3-trifluorometil-fenil]-etanon je tretiran kao početni materijal na sličan način kao Primer 87 (postupak za pripremu korišćenjem optički aktivnog sulfinamida) Koraci 5 do 11 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (29 mg).
Primer 281
Korak 1
(R)-2-(terc-Butil-difenil-silaniloksimetil)-1-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-1,3-dimetilbutilamin
[0791]
[0792] (R)-3-Amino-3-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-izopropil-butan-1-ol (1.98 g) dobijen prema Primeru 159 (postupak za pripremu korišćenjem optički aktivnog sulfinamida) Koraci 1 do 2 pomešan je sa dimetilformamidom (50 ml), i sa smešom rastvora su pomešani hloro-t-butildifenilsilan (2.36 ml) i imidazol (620 mg) pod ledenim hlađenjem. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 20 časova. Reakcionom rastvoru dodat je etil acetat i voda, koji je zatim razdvojen. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfat na filter, reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i rezultujući ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (etil acetat: n-heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.77 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.79 (d, J=7.25Hz, 3H), 0.81 (d, J=7.25Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 1.06 (s, 9H), 1.37 (s, 3H), 1.43 - 1.47 (m, 2H), 1.68 - 1.75 (m, 1H), 1.79 - 1.82 (m, 1H), 2.62 - 2.67 (m, 2H), 3.81 (d, J=5.24Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.06Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.06, 2.01Hz, 1H), 7.37 - 7.46 (m, 7H), 7.69 - 7.66 (m, 4H)
Korak 2
Metil estar 6-(4-Nitro-fenoksikarbonilamino)-nikotinske kiseline
[0793]
[0794] Metil estar 6-amino-nikotinske kiseline (100 mg) pomešan je sa dihlorometanom (5.0 mL) i tetrahidrofuranom (3.0 mL). Smeši rastvora dodat je p-nitrofenil hloroformat (146 mg) i piridin (0.0798 mL) pod ledenim hlađenjem, koji je zatim mešan 1 čas. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta, i zatim je čvrsta supstanca filtrirana. Rezultujuća čvrsta supstanca je isprana sekvencijalno sa vodom, tetrahidrofuranom, i n-heksanom, i zatim je osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (57.3 mg).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) 3.76 (s, 3H), 6.45 (dd. J=8.87, 0.81Hz, 1H), 6.93 (td, J=6.35.3.90Hz, 2H), 7.82 (dd, J=8.87, 2.82Hz, 1H), 8.12 (td, J=6.35.3.90Hz, 2H), 8.50 (dd, J=2.42, 0.81Hz, 1H), 11.04 (s, 1H)
Korak 3
Metil estar 6-(3-{(R)-2-(terc-Butil-difenil-silaniloksimetil)-1-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-1,3-dimetil-butil}-ureido)-nikotinske kiseline
[0795]
[0796] (R)-2-(terc-Butil-difenil-silaniloksimetil)-1-[3-hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-1,3-dimetilbutilamin (71.7 mg) pomešan je sa hloroformom (1.5 ml), i smeši rastvora dodat je metil estar 6-(4-nitro-fenoksikarbonilamino)-nikotinske kiseline (57.3 mg) i trietilamin (0.0252 ml) na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je mešan na 60°C 3 časa, i zatim je koncentrovan. Ostatak je prečišćen tankoslojnom hromatografijom na silika gelu (hloroform: metanol=20:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (105 mg).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (s, 9H), 0.99 (s, 9H), 1.04 (d, J=6.85Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.85Hz, 3H), 1.34 - 1.39 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.98 - 2.01 (m, 1H), 2.11 - 2.18 (m, 1H), 2.53 - 2.66 (m, 2H), 3.47 (dd, J=10.88, 4.03Hz, 1H), 3.67 (dd, J=10.88, 8.87Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 6.36 (d, J=8.87Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.06Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.06, 1.61Hz, 1H), 7.26 - 7.30 (m, 3H), 7.33 - 7.42 (m, 4H), 7.48 (dd, J=8.06, 1.61Hz, 2H), 7.57 (dd, J=7.66, 1.61Hz, 2H), 8.03 (dd, J=8.87, 2.01Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.73 (d, J=2.01Hz, 1H), 10.05 (s, 1H)
Korak 4
Metil estar 6-(3-{(R)-1-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-hidroksimetil-1,3-dimetil-butil}-ureido)-nikotinske kiseline
[0797]
[0798] Metil estar 6-(3-{(R)-2-(terc-Butil-difenil-silaniloksimetil)-1-[3-hloro-4-(3,3-dimetilbutil)-fenil]-1,3-dimetilbutil}-ureido)-nikotinske kiseline (105 mg) pomešan je sa tetrahidrofuranom (1.0 ml). Smeši rastvora dodat je na sobnoj temperaturi 1M rastvor tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu (0.191 ml). Smeša je mešana 15 časa na sobnoj temperaturi, i zatim je koncentrovana. Ostatak je prečišćen tankoslojnom hromatografijom na koloni silika gela (hloroform: metanol=20:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (62.0 mg).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.93 (d, J=6.85Hz, 3H), 0.96 (s, 9H), 1.15 (d, J=6.85Hz, 3H), 1.43 (dd, J=8.87, 8.46Hz, 2H), 1.87 - 1.90 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 2.12 - 2.19 (m, 1H), 2.58 - 2.71 (m, 2H), 3.61 - 3.72 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.39 (d, J=8.46Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.06Hz, 1H), 7.23 (dd. J=8.06, 2.01Hz, 1H), 7.39 (d, J=2.01Hz, 1H), 8.05 (dd, J=8.46, 2.42Hz, 1H), 8.79 (d, J=2.42Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 10.20 (s, 1H)
Korak 5
Metil estar 6-{(S)-4-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-nikotinske kiseline
[0799]
[0800] Metil estar 6-(3-{(R)-1-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-hidroksimetil-1,3-dimetilbutil}-ureido)-nikotinske kiseline (62.0 mg) i jodobenzen diacetat (43.6 mg) pomešani su u dihlorometanu (1.0 mL). Reakcionom rastvoru je dodat 2,2,6,6-tetrametilpiperidin 1-oksil slobodni radikal (1.9 mg) pod ledenim hlađenjem, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 18 časova. Reakcionom rastvoru je dodata trifluorosirćetna kiselina (0.0182 mL) pod ledenim hlađenjem, i zatim je mešan na sobnoj temperaturi 4.5 časa. Reakcionom rastvoru dodat je vodeni rastvor natrijum sulfita i zatim vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata na sobnoj temperaturi. Rezultujuća smeša rastvora ekstrahovana je sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfata na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen tankoslojnom hromatografijom na koloni silika gela (hloroform: metanol= 20:1).
[0801] Rezultujuće jedinjenje je pomešano sa hloroformom, i dodata je trifluorosirćetna kiselina. Reakcioni rastvor je mešan na 50°C 3.5 časa, i zatim je koncentrovan. Ostatak je pomešan sa etil acetatom, i ispran sekvencijalno sa vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata, i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja natrijum sulfat na filter, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22.5 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.84 (d, J=6.85Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 1.17 (d, J=6.85Hz, 3H), 1.42 -1.46 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.95 - 2.02 (m, 1H), 2.65 - 2.69 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 5.22 (s, 1H), 7.19 (d, J=8.06Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.06, 2.01Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, J=2.01Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.87Hz, 1H), 8.25 (dd, J=8.87, 2.42Hz, 1H), 9.01 (d, J=2.42Hz, 1H)
Korak 6
Hidrohlorid 6-{(S)-4-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4dihidro-2H-pirimidin-1-il}-nikotinske kiseline
[0803] Metil estar 6-{(S)-4-[3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-nikotinske kiseline (22.5 mg) pomešan je sa etanolom (1.0 mL) i tetrahidrofuranom (0.25 mL). Reakcionom rastvoru je dodat u kapima 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.0465 mL) na sobnoj temperaturi, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 14.5 časa. Reakcionom rastvoru je dodata 2M hlorovodonična kiselina na sobnoj temperaturi, i zatim je koncentrovan. Ostatku je dodata smeša rastvora etil acetata i metanola (etil acetat: metanol=10:1), i nerastvorljivi deo je uklonjen na filteru. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22.0 mg).
Primeri 263 i 264
[0804] Prema sledećoj reakcionoj šemi, pripremljena su jedinjenja Primera 263 i 264. U reakcionoj šemi, etil estar 3-[(S)-4-(4-bromo-3-hloro-fenil)-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il]-propionske kiseline je sintetisan u Primeru 116 Korak 6.
U formuli, GrubbsCat.2nd označava Grubbs katalizator druge generacije, (1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden) dihloro(fenilmetilen)(tricikloheksilfosfin)-rutenijum.
Primer 273
[0805] Jedinjenje iz Primera 273 je pripremljeno korišćenjem optički aktivne sulfinske kiseline kao što sledi.
Primer 292
[0806] Jedinjenje iz Primer 292 bilo je pripremljen prema sledećoj reakcionoj šemi.
Primeri 293 i 294
[0807] Jedinjenja iz Primera 293 i 294 su pripremljena korišćenjem bromo proizvoda dobijenog u Koraku 10 postupak korišćenjem Cleisen reakcije u Primeru 116 i 2-metil-but-3-in-2-ola.
Primer 296
[0808] Jedinjenje iz Primera 296 je pripremljeno prema sledećoj reakcionoj šemi.
Primer 298
[0809] Jedinjenje iz Primera 298 je pripremljeno prema sledećoj reakcionoj šemi. U sledećoj reakcionoj šemi, etil estar 3-[(S)-4-(4-bromo-3-hloro-fenil)-5-izopropil-4-metil-2-okso-3,4dihidro-2H-pirimidin-1-il]-propionske kiseline sintetisan je u Primeru 116 Korak 6.
Primer 316
[0810] Jedinjenje iz Primera 316 je pripremljeno korišćenjem metil estra (3,3-difluorociklobutil)-sirćetne kiseline kao što sledi prema postupku iz Primera 229.
Primer 320
[0811] Jedinjenje iz Primera 320 pripremljeno je korišćenjem metil estra (3,3-difluorociklobutil)-sirćetne kiseline kao što sledi u skladu sa postupkom iz Primera 271.
[0812] Prema postupku iz Primera 87, Primer 116, Primer 154 ili Primer 159 korišćenjem optički aktivnog amida sulfinske kiseline (tj., amid (S)-(-)-2-metil-propan-2-sulfinska kiselina), sledeći primeri jedinjenja su pripremljeni.
Primer 38, Primer 113, Primer 125, Primer 126, Primer 127, Primer 137, Primer 140, Primer 147, Primer 150, Primer 157, Primer 158, Primer 161, Primer 162, Primer 163, Primer 164, Primer 165, Primer 173, Primer 175, Primer 176, Primer 177, Primer 178, Primer 179, Primer 183, Primer 185, Primer 189
[0813] Prema postupku korišćenja reakcije optički aktivnog amida sulfinske kiseline sledeći primeri jedinjenja su pripremljeni.
Primer 190 do Primer 357, osim Primer 190, Primer 191, Primer 197, Primer 198, Primer 199, Primer 200, Primer 205, Primer 212, Primer 213, i Primer 312
[0814] Prema postupku iz Primera 87, Primer 116 ili Primer 130 korišćenjem Cleisen reakcije, sledeći primeri jedinjenja su pripremljeni.
Primer 9, Primer 12, Primer 13, Primer 14, Primer 15, Primer 16, Primer 17, Primer 18, Primer 19, Primer 20, Primer 21, Primer 22, Primer 23, Primer 24, Primer 25, Primer 26, Primer 27, Primer 28, Primer 29, Primer 30, Primer 31, Primer 32, Primer 33, Primer 34, Primer 35, Primer 36, Primer 37, Primer 38, Primer 39, Primer 40, Primer 41, Primer 42, Primer 43, Primer 44, Primer 45, Primer 46, Primer 47, Primer 48, Primer 49, Primer 50, Primer 51, Primer 52, Primer 53, Primer 54, Primer 55, Primer 56, Primer 57, Primer 58, Primer 59, Primer 60, Primer 61, Primer 63, Primer 64, Primer 65, Primer 66, Primer 67, Primer 68, Primer 69, Primer 70, Primer 71, Primer 72, Primer 73, Primer 74, Primer 75, Primer 76, Primer 77, Primer 78, Primer 79, Primer 80, Primer 81, Primer 82, Primer 83, Primer 84, Primer 85, Primer 86, Primer 88, Primer 89, Primer 90, Primer 91, Primer 92, Primer 93, Primer 94, Primer 95, Primer 96, Primer 97, Primer 98, Primer 99, Primer 100, Primer 103, Primer 104, Primer 105, Primer 106, Primer 107, Primer 108, Primer 109, Primer 110, Primer 111, Primer 112, Primer 114, Primer 115, Primer 117, Primer 118, Primer 119, Primer 120, Primer 121, Primer 122, Primer 123, Primer 124, Primer 128, Primer 129, Primer 131, Primer 132, Primer 133, Primer 134, Primer 135, Primer 136, Primer 138, Primer 139, Primer 141, Primer 142, Primer 143, Primer 144, Primer 145, Primer 146, Primer 148, Primer 149, Primer 151, Primer 152, Primer 153, Primer 155, Primer 156, Primer 160, Primer 166, Primer 167, Primer 168, Primer 169, Primer 170, Primer 171, Primer 172, Primer 174, Primer 180, Primer 181, Primer 182, Primer 184, Primer 186, Primer 188
[0815] Prema postupku korišćenja Cleisen reakcije, sledeći primeri jedinjenja su pripremljeni. Primer 190, Primer 191, Primer 197, Primer 198, Primer 199, Primer 200, Primer 205, Primer 312
[0816] Kada je primer jedinjenja optički aktivan proizvod, poželjni enantiomer je dobijen razdvajanjem na hiralnoj koloni i prečišćavanjem intermedijernog racemata (npr. etil estar intermedijera).
[0817] Na primer, sledeći primer je ilustrovan (videti Primer 87, Koraci 13 i 14, postupak za pripremu korišćenjem Cleisen reakcije).
[0818] Svaka apsolutna konfiguracija svakog enantiomera je procenjena na osnovu sledećeg:
1) konzistencije retencionih vremena u hiralnoj koloni optički aktivnog proizvoda dobijenog u postupku korišćenjem optički aktivnog amida sulfinske kiseline i optički aktivnog proizvoda dobijenog postupkom korišćenjem Cleisen reakcije i razdvajanjem korišćenjem hiralne Kolone; 2) određene regularnosti u retencionim vremenima u hiralnoj koloni metil estar intermedijera ili etil estar intermedijera jedinjenja u predmetnom pronalasku i slično;
3) određene regularnosti u jačini vrednosti biološke aktivnosti svakog enantiomera jedinjenja u predmetnom pronalasku (Test Primer 1); i/ili
4) rezultata strukturne rendgenske analize ko-kristala jedinjenja koje ima RORγ antagonističku aktivnost (tj. srodnog jedinjenja koje ima isti 4-fenil-3,4-dihidro-1H-pirimidin-2-on skelet kao jedinjenje prema predmetnom pronalasku) i RORγ.
[0819] Apsolutne konfiguracije delova primera jedinjenja i intermedijera su određene rendgenskom strukturnom analizom mjednog kristala.
[0820] Prema Primeru 5, sledeći primeri jedinjenja su pripremljeni korišćenjem Biginelli reakcije. Primer 1, Primer 2, Primer 3, Primer 4, Primer 6, Primer 7, Primer 8, Primer 10, Primer 11, Primer 62, Primer 101, Primer 102, Primer 187
[0821] Hemijske strukture i strukturne informacije primera jedinjenja pripremljenih kao prethodno su prikazane u sledećim tabelama.
[0822] U tabelama, i) se odnosi na stereohemiju primera jedinjenja, ii) se odnosi na fizičke podatke (kao što je retenciono vreme u hiralnoj koloni) i analitičke uslove za primer jedinjenja, ili fizičke podatke (kao što je retenciono vreme u hiralnoj koloni) i analitičke uslove za prekursor ili intermedijer kao što je estar primera jedinjenja.
[0823] U tabelama, "Hiralna kolona IA-3" odnosi se na CHIRALPAK IA-30.46 cmϕ 315 cm proizvedenu od strane DAICEL Corporation, "Chiral Kolona IC" odnosi se na CHIRALPAK IC 0.46 cmϕ 325 cm proizvedenu od strane DAICEL Corporation, "Chiral Kolona IF-3" odnosi se na CHIRALPAK IF-3 0.46 cmϕ 315 cm proizvedenu od strane DAICEL Corporation, "Chiral Kolona AD-3R" odnosi se na CHIRALPAKAD- 3R 0.46 cmϕ 3 15 cm proizvedenu od strane DAICEL Corporation, i "Chiral Kolona AS-3R" odnosi se na CHIRALPAKAS- 3R 0.46 cmϕ 3 15 cm proizvedenu od strane DAICEL Corporation.
[0824] U tabelama, "JAIGEL-ODS-AP-A" odnosi se na analitičku kolonu JAIGEL-ODS-AP-A, SP-120-10, ϕ63 25 cm od Japan Analytical Industry Co., Ltd.
[0825] U tabelama, na primer, "Hiralna kolona IC, IPA/Heksan=3/7, 1 ml/min, Retenciono vreme 8.1 min" odnosi se na "Hiralna kolona, Pokretna faza, Stopa protoka, Retenciono vreme, korišćeno u merenju". "IPA" odnosi se na izopropanol. "Heks" ili "heksan" odnosi se na nheksan. "TFA" odnosi se na trifluorosirćetnu kiselinu.
[0826] U tabelama, na primer, "optička čistoća metil estra Primera 32 bila je > 99%ee" odnosi se na "HPLC analiza korišćenjem hiralne kolone za metil estar, sintetički prekursor, Primera 32 pokazala je da je optička čistoća bila > 99%ee".
[0827] U tabelama, HPLC analiza Primera 38, 87, i 116 korišćenjem hiralne kolone određeni su uzorci sintetisani postupkom koji koristi Cleisen reakciju.
[0828] Specifične optičke rotacije su određene sa uzorcima sintetisanim postupkom koji koristi optički aktivan amid sulfinske kiseline.
[0829] U tabelama, Primer 64, Primer 278, Primer 279, i Primer 280 su međusobno različiti i sa bilo kojim od sledećih izomernih jedinjenja, respektivno.
[Tabela 1]
[Tabela 2]
[0830] U sledećoj tabeli, jedinjenja iz Primera 38, 87, i 116 su sintetisana Postupkom pripreme korišćenjem Claisen reakcije i merena.
[Tabela 3]
[Tabela 4]
[0831] Primeri formulacije prema predmetnom pronalasku uključuju na primer sledeće, ali ne treba shvatiti da je predmetni pronalazak na njih ograničen.
Primer formulacije 1 (Priprema kapsule)
[0832] Celokupne količine 1), 2) i 3) i 30 g 4) su pomešane sa vodom i osušene in vacuo i zatim je izvedena granulacija. Granulisani prašak je pomešan sa 14 g 4) i 1 g 5) i tabletiran sa mašinom za tabletiranje. Na ovaj način, može se dobiti 1000 tableta, od kojih svaka sadrži 10 mg Jedinjenja Primera 1.
Test Primer 1
[0833] Posmatrani su farmakološki efekti tipičnih jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
In vitro analiza inhibitornog efekata protiv RORγ transkripcione aktivnosti
[0834] Inhibitorna aktivnost test jedinjenja u odnosu na transkripcionu aktivnost RORγ mereno je preko sledeće analize reporter genom.
[0835] cDNK koja kodira humani i mišji RORγ ligand vezujući domen (LBD) dobijena je na osnovu sekvence humanog RORγ (Genebank registrovani broj NM_005060.3) i mišje RORγ (Genebank registrovani broj NM_011281.2) (LBD sekvenca: humana RORγ, od Ser<25>3 do Lys518; mišja RORγ, od Ile251 do Lys516).
[0836] LBD cDNK humanog ili mišjeg RORγ je inserirana u pFA-CMV vektor (Strategene), koji eksprimira GAL4-DNK fuzioni protein vezujućeg domena. Rezultujući plazmidi su ovde označeni kao GAL4-hRORγ plazmid i GAL4-mRORγ plazmid, respektivno.
[0837] GAL4-hRORγ plazmid ili GAL4-mRORγ plazmid bio je prolazno ko-transficiran u ćelije jajnika kineskog hrčka (CHO ćelije) sa pG5-Luc (Promega), reporter plazmidom koji eksprimira luciferazu svica koja zavisi od GAL4.
[0838] TransIT (registrovana trgovačka marka) CHO transfekcionog reagensa (Mirus) korišćen je za ko-transfekciju GAL4-hRORγ plazmida ili GAL4-mRORγ plazmida u CHO ćelije sa pG5-Luc plazmidom. Dan pre analize, CHO ćelije su suspendovane u HAM F-12 hranljivom medijumu koji sadrži 10 zapr/zapr % fetalnog goveđeg seruma i zasejane na 6 x 10<6>ćelija na 175 cm<2>boce sa ćelijskom kulturom. Pedeset četiri mikrolitara TransIT (registrovana trgovačka marka) CHO reagensa dodato je u 15 ml epruvetu koja sadrži 1.16 mL HAM F-12 hranljivog medijuma bez fetalnog goveđeg seruma, i mešano i inkubirano na sobnoj temperaturi 10 min. Trideset šest mikrolitara rastvora plazmida koji sadrži GAL4-hRORγ plazmid (400 ng), pG5-Luc plazmid (9000 ng) i pcDNK3 plazmid (8600 ng) dodato je u epruvetu i pažljivo mešano. U slučaju analize na mišu, umesto toga dodat je rastvor plazmida koji sadrži GAL4-mRORγ plazmid (250 ng), pG5-Luc plazmid (9000 ng) i pcDNK3 plazmid (8750 ng). Smeša je inkubirana na sobnoj temperaturi 10 min. Devet mikrolitara CHO Mojo Reagensa zatim je dodato u svaku epruvetu i pažljivo mešano. Smeša je inkubirana na sobnoj temperaturi 10 min. Rezultujući transfekcioni reagens je primenjen na ćelijsku kulturu. Nakon inkubacije na 37°C, 5% CO24 časa, plazmid transficirane CHO ćelije su sakupljene sa tretmanom tripsinom. Sakupljene ćelije su resuspendovane u HAM F-12 hranljivom medijumu sa dodatkom sa 10 zapr/zapr % fetalnog goveđeg seruma i postavljene na belu ploču sa 384 bunarčića sa 8,000 ćelija/50 µL/bunarčiću. Ploča je inkubirana na sobnoj temperaturi 1 čas i zatim je dodatno inkubirana na 37°C, 5% CO23 časa. Test jedinjenja su rastvorena u dimetilsulfoksidu (DMSO) da bi se dobila koncentracija od 10 mM. Rezultujući rastvor je razblažen sa medijumom neposredno pre upotrebe i dodat ćelijama na ploči da bi se pripremilo 8 različitih koncentracija test jedinjenja. Finalna koncentracija DMSO bila je 0.2 zapr/zapr %. Nakon dodavanja test jedinjenja, ćelije su inkubirane na 37°C, 5% CO22 dana.
[0839] Vijabilnost ćelija je testirana fluorescentnim postupkom korišćenjem Resazurina (Invitrogen). Dva dana nakon dodavanja test jedinjenja, Resazurin je razblažen sa medijumom da bi se napravio 20 mM rastvor resazurina. Deset mikrolitara razblaženog rastvora Resazurina dodato je u ploču sa 384 bunarčića. Zatim, merena je fluorescencija neposredno na 615 nm sa ekscitacionom talasnom dužinom od 570 nm (0 čas očitavanje). Nakon inkubacije na 37°C, 5% CO22 časa, fluorescencija je merena na 615 nm sa ekscitacionom talasnom dužinom od 570 nm ponovo (2 čas očitavanje). Fluorescentni brojevi (2 č - 0 č) su izračunati oduzimanjem očitavanjem na 0 č od očitavanja na 2 č. Brojevi luminescencije (2č-0č) u ćelijama tretiranim samo sa 0.2% DMSO definisano je kao 100%, i vijabilnost ćelija u test jedinjenju je izračunato kao procenat (% - kontrole) na osnovu vrednosti od 0.2 % DMSO zasebno. Kada je vijabilnost ćelija 70% ili manja, procenjeno je da test jedinjenje ima citotoksičnost.
[0840] RORγ transkripciona aktivnost je detektovana kao intracelularna aktivnost luciferaze korišćenjem SteadyLite HTS Reporter Gene Assay System (Perkin Elmer). StedyLite reagens je petostruko razblažen u rastvoru koji sadrži Extension reagens (10 mM Tricin, 0.2% w/v BSA, 0.02% v/v Tween-20) da bi se dobio rastvor supstrata luciferaze. Nakon merenja vijabilnosti ćelija korišćenjem Resazurina, medijum kulture na ploči je uklonjen, i zatim je rastvor supstrata luciferaze dodat u svaki bunarčić. Nakon inkubacije na sobnoj temperaturi 10 minuta, luminescencija svakog bunarčića je merena čitačem za mikroploče. Aktivnost luciferaze izvedena iz broja luminescencije u kontrolnom bunarčiću sa vehikulumom tretiranim samo sa 0.2% DMSO definisana je kao 100%, i aktivnost luciferaze u test jedinjenju izračunata je kao procenat (% - kontrole) na osnovu vrednosti kontrole vehikuluma. EC50vrednost test jedinjenja je izračunata fitovanjem krive sa GraphPad Prism. Brojevi luminescencije na koncentraciji test jedinjenja gde je uočena citotoksičnost isključeni su iz analize podataka.
[0841] Rezultati su prikazani u tabeli u nastavku.
[0842] Vrednosti sa % predstavljaju aktivnost test jedinjenja koja je izračunata kao procenat (% -kontrole) na osnovu vrednosti kontrole-vehikuluma tretiranog samo sa 0.2% DMSO (100%).
[0843] U sledećoj tabeli, jedinjenja Primera 38, 87, i 116 sintetisani su Postupkom pripreme korišćenjem Claisen reakcija i mereni.
[Tabela 5]
[Tabela 6]
INDUSTRIJSKA PRIMENJIVOST
[0844] Jedinjenje iz Formule [I] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je korisno u tretiranju ili prevenciji autoimune bolesti kao što je reumatoidni artritis, psorijaza, inflamatorna bolest creva kao što je Crohn-ova bolest i ulcerativni kolitis, multipla skleroza, sistemski eritemski lupus, ankilozni spondilitis, uveitis, reumatska polimijalgija, dijabetes tipa I, i bolest graft vs. domaćin; alergijska bolest kao što je astma; suvo oko; fibroza kao što je plućna fibroza i primarna bilijarna ciroza; i metabolička bolest kao što je dijabetes.

Claims (37)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule [I] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
    naznačeno time da R<1>je (1) C4-8alkil, (2) C3-8alkil supstituisan sa jednim hidroksi, (3) C4-8alkil supstituisan sa jednim halogen, (4) C4-8alkenil, (5) C4-8alkinil, (6) C3-7alkil supstituisan sa jednim trifluorometil, (7) C1-5alkil supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz Grupe X<a1>, (8) C3-6alkoksi, (9) C2-7alkoksi supstituisan sa jednim trifluorometil, (10) C1-3alkoksi supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz Grupe X<a2>, (11) C4-6cikloalkil, (12) C3-6cikloalkil supstituisan sa istim ili različitim jednim do dva C1-5alkil, (13) C5-6cikloalkenil izborno supstituisan sa istim ili različitim jednim do dva C1-4alkil, (14) spiro C6-11 cikloalkil, (15) C1-3alkoksikarbonil, (16) C3-6alkilsulfanil, (17) C3-6alkilsulfinil, (18) C3-6alkilsulfonil, (19) C3-6cikloalkilsulfanil, (20) C3-6cikloalkilsulfinil, (21) C3-6cikloalkilsulfonil, (22) ciklobutilidenmetil, (23) ciklopentilidenemetil, (24) cikloheksilidenmetil izborno supstituisan sa istim ili različitim jednim do dva C1-3alkil, (25) tetrahidropiran-4-ilidenmetil, (26) C3-6cikloalkil supstituisan sa jednim do dva ista halogen, ili (27) C5-6cikloalkenil supstituisan sa jednim do dva ista halogen; Grupa X<a1>je (a) C3-6cikloalkil izborno supstituisan sa istim ili različitim jednim do tri C1-5alkil, (b) C3-6cikloalkil supstituisan sa istim ili različitim jednim do dva halogen, (c) fenil, (d) C2-4alkoksi, (e) trimetilsilil, (f) karboksi, i (g) tetrahidropiran-4-il; Grupa X<a2>je (a) C3-6cikloalkil, (b) fenil, i (c) C1-4alkoksi; R<2>je (1) halogen, (2) C1-6alkil, (3) C1-3alkoksi izborno supstituisan sa fenil, ili (4) trifluorometil; n je ceo broj od 0, 1 ili 2, uz uslov da kada n je 2, svako R<2>može biti međusobno različito; ili R<1>i R<2>se mogu zajedno kombinovati sa benzenovim prstenom za koji su vezani da bi formirali indanil gde indanil može biti supstituisan sa istim ili različitim jednim do dva C1-6alkil; R<3>je (1) -Y<b>-COO-R<30>, (2) C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim hidroksi, (3) C1-6alkil supstituisan sa jednim C1-4alkoksi, (4) C1-6alkil supstituisan sa jednim C1-4alkilsulfonil, (5) C3-6cikloalkil izborno supstituisan sa istim ili različitim jednim do tri supstituenta izabrana iz Grupe X<b>, (6)
    (7)
    (8) fenil,
    ili (10) C2-3alkenil; Yb je (a) C1-6alkilen, (b) C3-6cikloalkilen, (c) fenilen, (d) piridindiil ili (e)
    R<30>je (a) vodonik ili (b) C1-4alkil; Grupa X<b>je (a) halogen, (b) C1-6alkil, (c) C1-3alkil supstituisan sa jednim hidroksi, (d) C1-3alkil supstituisan sa jednim C1-3alkoksi, i (e) C1-3alkoksi; R<4>je (1) vodonik ili (2) metil; R<5>je (1) -Y<c>-COO-R<50>, (2) vodonik, (3) C1-4alkil izborno supstituisan sa jednim C1-3alkoksi, (4) C1-4alkil supstituisan sa jednim amidom, (5) C1-3alkil supstituisan sa jednim C3-6cikloalkil supstituisan sa ista ili različita dva halogen, (6) C3-6cikloalkil izborno supstituisan sa jednim hidroksi-C1-4alkil, (7) C3-6cikloalkil supstituisan sa jednim C1-3alkoksi, (8) C3-6cikloalkil supstituisan sa jednim C1-3alkoksi-C1-3alkil, (9) C3-6cikloalkil supstituisan sa istim ili različitim jednim do dva halogen, (10) C3-6cikloalkil supstituisan sa istim ili različitim jednim do dva C1-3alkil, (11) tetrahidropiran-4-il ili (12) piridin-4-il; Y<c je> (a) C1-6alkilen izborno supstituisan sa jednim hidroksi, (b) CH2-CH2-O-CH2ili (c) (CH2)m-Y<c1>-(CH2)w; m je ceo broj od 0, 1 ili 2; w je ceo broj od 0, 1 ili 2; Y<c1>je (a) C3-6cikloalkilen izborno supstituisan sa jednim C1-3alkil, (b) fenilen, (c) fenilen supstituisan sa jednim halogen, (d) fenilen supstituisan sa jednim C1-3alkil, (e) fenilen supstituisan sa jednim C1-3alkoksi, (f) fenilen supstituisan sa jednim trifluorometil, (g) unakrsno vezani C5-8cikloalkilen, (h)
    (i)
    (j) spiro[3.3]heptandiil, (k) pirolidindiil, (l) pirolidindiil supstituisan sa jednim karboksi, (m) pirolidindiil supstituisan sa jednim C1-3alkilkarbonil, (n) pirolidindiil supstituisan sa jednim C1-3alkilsulfonil, (o) piridindiil, (p) izoksazoldiil ili (q) pirazoldiil supstituisan sa jednim C1-3alkil; R<50>je (a) vodonik ili (b) C1-4alkil; R<6>je (1) vodonik ili (2) metil; uz uslov da kada R<5>je -Y<c>-COO-R<50>, Y<c je>(CH2)m-Y<c1>-(CH2)w, m i w su 0, i Y<c1>je (b) fenilen, (c) fenilen supstituisan sa jednim halogen, (d) fenilen supstituisan sa jednim C1-3alkil, (e) fenilen supstituisan sa jednim C1-3alkoksi ili (f) fenilen supstituisan sa jednim trifluorometil, onda R<6>je metil; i ili R<3>ili R<5>ili oba imaju "-COO-".
  2. 2. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, naznačeno time da jedinjenje Formule [I] je jedinjenje Formule [II], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
    naznačeno time da R<3>je (1) C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim hidroksi, (2) C1-6alkil supstituisan sa jednim C1-4alkoksi, (3) C1-6alkil supstituisan sa jednim C1-4alkilsulfonil, (4) C3-6cikloalkil izborno supstituisan sa istim ili različitim jednim do tri supstituenta izabrana iz Grupe X<b>, (5)
    (7) fenil, (8)
    ili (9) C2-3alkenil; i drugi simboli imaju ista značenja kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
  3. 3. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, naznačeno time da jedinjenje Formule [I] je jedinjenje Formule [III], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
    naznačeno time da R<5>je (1) vodonik, (2) C1-4alkil izborno supstituisan sa jednim C1-3alkoksi, (3) C1-4alkil supstituisan sa jednim amid, (4) C1-3alkil supstituisan sa jednim C3-6cikloalkil supstituisan sa ista ili različita dva halogen, (5) C3-6cikloalkil izborno supstituisan sa jednim hidroksi-C1-4alkil, (6) C3-6cikloalkil supstituisan sa jednim C1-3alkoksi, (7) C3-6cikloalkil supstituisan sa jednim C1-3alkoksi-C1-3alkil, (8) C3-6cikloalkil supstituisan sa istim ili različitim jednim do dva halogen, (9) C3-6cikloalkil supstituisan sa istim ili različitim jednim do dva C1-3alkil, (10) tetrahidropiran-4-il ili (11) piridin-4-il; i drugi simboli imaju ista značenja kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
  4. 4. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, naznačeno time da jedinjenje Formule [I] je jedinjenje Formule [IV], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
    naznačeno time da svaki simbol ima isto značenje kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačeno time da R<6>je metil, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačeno time da R<4>je vodonik, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, naznačeno time da n je ceo broj od 1 ili 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačeno time da R<2>je halogen ili trifluorometil, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1, 2, 4 do 7 ili 8, naznačeno time da Y<c je> (a) C1-6alkilen ili (b) (CH2)m-Y<c1>-(CH2)w; m je ceo broj od 0 ili 1; w je ceo broj od 0 ili 1; Y<c1>je (a) C3-6cikloalkilen izborno supstituisan sa jednim C1-3alkil, (b) fenilen, (c) fenilen supstituisan sa jednim halogen, (d) fenilen supstituisan sa jednim C1-3alkil, (e) fenilen supstituisan sa jednim C1-3alkoksi, (f) fenilen supstituisan sa jednim trifluorometil, (g) unakrsno vezani C5-8cikloalkilen, (h) piridindiil ili (i) pirazoldiil supstituisan sa jednim C1-3alkil; i R<3>je (1) C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim hidroksi, (2) C1-6alkil supstituisan sa jednim C1-4alkoksi ili (3) C3-6cikloalkil izborno supstituisan sa istim ili različitim jednim do tri supstituenta izabrana iz Grupe X<b>, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time da R<50>je vodonik, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da jedinjenje Formule [I] je bilo koje od jedinjenja Formula [IV-B-A] do [IV-B-N], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
    naznačeno time da R<3h>je vodonik ili metil; R<3w>je metil ili fluoro; n<x>je ceo broj od 0 ili 2; n<w>je ceo broj od 0, 1, 2 ili 3; R<3>je C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim hidroksi, C1-6alkil supstituisan sa jednim C1-4alkoksi ili C3-6cikloalkil izborno supstituisan sa istim ili različitim jednim do tri supstituenta izabrana iz Grupe X<b>; R<5B>je vodonik, halogen, C1-3alkil, C1-3alkoksi ili trifluorometil; i drugi simboli imaju ista značenja kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time da jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule [IV-B-A], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time da R<2>je hloro ili trifluorometil, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time da Y<c je> (a) C1-6alkilen izborno supstituisan sa jednim hidroksi ili (b) (CH2)m-Y<c1>-(CH2)w; m je ceo broj od 0, 1 ili 2; w je ceo broj od 0, 1 ili 2; i Y<c1>je (a) C3-6cikloalkilen izborno supstituisan sa jednim C1-3alkil, (b) fenilen, (c) fenilen supstituisan sa jednim halogen, (d) fenilen supstituisan sa jednim C1-3alkil, (e) fenilen supstituisan sa jednim C1-3alkoksi, (f) fenilen supstituisan sa jednim trifluorometil, (g) unakrsno vezani C5-8cikloalkilen, (h) pirolidindiil, (i) pirolidindiil supstituisan sa jednim karboksi, (j) pirolidindiil supstituisan sa jednim C1-3alkilkarbonil, (k) pirolidindiil supstituisan sa jednim C1-3alkilsulfonil ili (l) piridindiil, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time da Y<c je>C1-6alkilen, fenilen, unakrsno vezani C5-8cikloalkilen ili piridindiil, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  16. 16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz sledeće formule, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
  17. 17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz sledeće formule, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
  18. 18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz sledeće formule, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
  19. 19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz sledeće formule, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
  20. 20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz sledeće formule, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
  21. 21. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz sledeće formule, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
  22. 22. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz sledeće formule, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
  23. 23. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz sledeće formule, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
  24. 24. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz sledeće formule, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
  25. 25. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 24 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  26. 26. RORγ antagonist koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 24 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  27. 27. Sredstvo za upotrebu u tretiranju ili prevenciji bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od autoimune bolesti, alergijske bolest, suvog oka, fibroze, i metaboličke bolesti, koje sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 24 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
  28. 28. Sredstvo za upotrebu prema patentnom zahtevu 27, naznačeno time da bolest je autoimuna bolest.
  29. 29. Sredstvo za upotrebu prema patentnom zahtevu 28, naznačeno time da autoimuna bolest je izabrana iz grupe koja se sastoji od reumatoidnog artritisa, psorijaze, inflamatorne bolesti creva kao što je Crohn-ova bolest i ulcerativnog kolitisa, multiple skleroze, sistemskog eritemskog lupusa, ankiloznog spondilitisa, uveitisa, reumatske polimijalgije, dijabetesa tipa I, i bolesti graft vs. domaćin.
  30. 30. Sredstvo za upotrebu prema patentnom zahtevu 27, naznačeno time da bolest je metabolička bolest.
  31. 31. Sredstvo za upotrebu prema patentnom zahtevu 30, naznačeno time da metabolička bolest je dijabetes.
  32. 32. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 24 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao RORγ antagonist.
  33. 33. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 24 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u tretmanu ili prevenciji bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od autoimune bolesti, alergijske bolesti, suvog oka, fibroze, i metaboličke bolesti.
  34. 34. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 33, naznačeno time da bolest je autoimuna bolest.
  35. 35. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 34, naznačeno time da autoimuna bolest je izabrana iz grupe koja se sastoji od reumatoidnog artritisa, psorijaze, inflamatorne bolesti creva kao što je Crohn-ova bolest i ulcerativnog kolitisa, multiple skleroze, sistemskog eritemskog lupusa, ankiloznog spondilitisa, uveitisa, reumatske polimijalgije, dijabetesa tipa I, i bolesti graft vs. domaćin.
  36. 36. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 33, naznačeno time da bolest je metabolička bolest.
  37. 37. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 36, naznačeno time da metabolička bolest je dijabetes. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20200583A 2014-12-12 2015-12-11 Dihidropirimidin-2-on jedinjenja i njihova medicinska upotreba RS60352B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014251771 2014-12-12
EP15866802.0A EP3231793B1 (en) 2014-12-12 2015-12-11 Dihydropyrimidine-2-one compounds and medicinal uses thereof
PCT/JP2015/084791 WO2016093342A1 (ja) 2014-12-12 2015-12-11 ジヒドロピリミジン－２－オン化合物およびその医薬用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60352B1 true RS60352B1 (sr) 2020-07-31

Family

ID=56107519

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200583A RS60352B1 (sr) 2014-12-12 2015-12-11 Dihidropirimidin-2-on jedinjenja i njihova medicinska upotreba

Country Status (34)

Country Link
US (4) US10196363B2 (sr)
EP (2) EP3744713A1 (sr)
JP (4) JP6757565B2 (sr)
KR (1) KR102551018B1 (sr)
CN (1) CN107001286B (sr)
AR (1) AR102972A1 (sr)
AU (1) AU2015362394C1 (sr)
BR (1) BR112017010471B1 (sr)
CA (1) CA2965804C (sr)
CL (1) CL2017001467A1 (sr)
CO (1) CO2017005732A2 (sr)
CY (1) CY1122971T1 (sr)
DK (1) DK3231793T3 (sr)
ES (1) ES2787700T3 (sr)
HR (1) HRP20200584T1 (sr)
HU (1) HUE048503T2 (sr)
IL (2) IL251940B (sr)
LT (1) LT3231793T (sr)
ME (1) ME03760B (sr)
MX (1) MX371128B (sr)
MY (1) MY193671A (sr)
PE (1) PE20171119A1 (sr)
PH (1) PH12017501071B1 (sr)
PL (1) PL3231793T3 (sr)
PT (1) PT3231793T (sr)
RS (1) RS60352B1 (sr)
RU (1) RU2770061C2 (sr)
SA (1) SA517381678B1 (sr)
SG (2) SG10202010291VA (sr)
SI (1) SI3231793T1 (sr)
SM (1) SMT202000215T1 (sr)
TW (2) TWI739206B (sr)
WO (1) WO2016093342A1 (sr)
ZA (1) ZA201703976B (sr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10202010291VA (en) * 2014-12-12 2020-11-27 Japan Tobacco Inc Dihydropyrimidin-2-one compounds and medical use thereof
CN106496008A (zh) * 2016-10-20 2017-03-15 上海毕得医药科技有限公司 一种合成4‑(4‑氯苯基)环己酮的方法
SG11202007117RA (en) 2018-02-28 2020-08-28 Japan Tobacco Inc 4-methyldihydropyrimidinone compounds and pharmaceutical use thereof
WO2019167982A1 (ja) * 2018-02-28 2019-09-06 日本たばこ産業株式会社 飽和環縮合ジヒドロピリミジノン又はジヒドロトリアジノン化合物及びその医薬用途
CN110294762B (zh) * 2019-06-14 2020-12-15 深圳市疾病预防控制中心（深圳市卫生检验中心、深圳市预防医学研究所） 检测米酵菌酸中毒的人工抗原及应用
WO2021149786A1 (en) 2020-01-24 2021-07-29 Japan Tobacco Inc. Methods of treating cancer using dihydropyrimidin-2-one compounds
WO2023232870A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Immunic Ag Rorg/rorgt modulators for the treatment of virus infections like covid-19

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4485107A (en) * 1982-11-01 1984-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
TW201900217A (zh) * 2005-12-22 2019-01-01 美商海卓勒生物科學公司 用於調節ｔｒｐａ１功能之化合物
DE102006031314A1 (de) * 2006-07-01 2008-01-03 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Verwendung von 1,4-Diaryl-dihydropyrimidin-2-on-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hyptertonie
WO2009019174A1 (en) 2007-08-09 2009-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoyl-piperidine derivatives as dual modulators of the 5-ht2a and d3 receptors
WO2009150668A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Delhi University Dihydropyridimidinone compounds for the treatment of cardiovascular diseases and process for preparing the same
CA2833493C (en) 2011-04-28 2020-06-02 Japan Tobacco Inc. Amide compound and pharmaceutical application therefor
EP2682389A1 (en) 2012-07-02 2014-01-08 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives Dihydropyrimidin-2(1H)-ones and dihydropyrimidin-2(1H)-thiones as inhibitors of sodium iodide symporter
US10035790B2 (en) 2012-10-19 2018-07-31 Exelixis, Inc. RORγ modulators
WO2014065413A1 (ja) * 2012-10-26 2014-05-01 日本たばこ産業株式会社 トリアゾール・イソオキサゾール化合物およびその医薬用途
CN103113308B (zh) * 2013-01-25 2014-11-19 浙江大学 一种制备二氢嘧啶酮衍生物的方法
MA41148A (fr) 2014-12-12 2017-10-17 H Lundbeck As Procédé de fabrication d'idalopirdine
CN106999493A (zh) 2014-12-12 2017-08-01 默克专利股份公司 具有抗癌活性的6‑氧代‑1,6‑二氢‑哒嗪衍生物与egfr抑制剂的组合
US20160168089A1 (en) 2014-12-12 2016-06-16 H. Lundbeck A/S Process for the manufacture of idalopirdine
HK1251566A1 (zh) 2014-12-12 2019-02-01 Regenacy Pharmaceuticals, Llc 作为hdac1/2抑制剂的呱啶衍生物
SG10202010291VA (en) * 2014-12-12 2020-11-27 Japan Tobacco Inc Dihydropyrimidin-2-one compounds and medical use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
RU2017124423A (ru) 2019-01-15
LT3231793T (lt) 2020-04-27
RU2017124423A3 (sr) 2019-08-13
IL283335B (en) 2022-04-01
AR102972A1 (es) 2017-04-05
BR112017010471B1 (pt) 2024-02-27
PE20171119A1 (es) 2017-08-08
EP3744713A1 (en) 2020-12-02
JP2020200339A (ja) 2020-12-17
US20190359575A1 (en) 2019-11-28
SA517381678B1 (ar) 2021-12-14
MX371128B (es) 2020-01-17
CA2965804C (en) 2023-10-10
SI3231793T1 (sl) 2020-07-31
CO2017005732A2 (es) 2017-08-31
TWI690515B (zh) 2020-04-11
MY193671A (en) 2022-10-24
IL283335A (en) 2021-07-29
PH12017501071B1 (en) 2023-08-30
US10196363B2 (en) 2019-02-05
AU2015362394C1 (en) 2021-01-28
HRP20200584T1 (hr) 2020-07-10
KR20170090497A (ko) 2017-08-07
JP2022116239A (ja) 2022-08-09
TWI739206B (zh) 2021-09-11
SMT202000215T1 (it) 2020-05-08
EP3231793B1 (en) 2020-03-11
ME03760B (me) 2021-04-20
AU2015362394A1 (en) 2017-05-25
PT3231793T (pt) 2020-05-06
TW201639820A (zh) 2016-11-16
JP6757565B2 (ja) 2020-09-23
IL251940A0 (en) 2017-06-29
US20210130300A1 (en) 2021-05-06
TW202012377A (zh) 2020-04-01
MX2017007577A (es) 2017-09-28
PL3231793T3 (pl) 2020-07-27
CA2965804A1 (en) 2016-06-16
CN107001286A (zh) 2017-08-01
CY1122971T1 (el) 2021-10-29
NZ731607A (en) 2024-03-22
US20230373932A1 (en) 2023-11-23
JP2016113455A (ja) 2016-06-23
SG11201703885TA (en) 2017-06-29
ZA201703976B (en) 2019-06-26
JP2024133646A (ja) 2024-10-02
ES2787700T3 (es) 2020-10-16
IL251940B (en) 2021-06-30
KR102551018B1 (ko) 2023-07-05
PH12017501071A1 (en) 2017-12-18
HUE048503T2 (hu) 2020-07-28
EP3231793A1 (en) 2017-10-18
DK3231793T3 (da) 2020-05-11
RU2770061C2 (ru) 2022-04-14
CN107001286B (zh) 2020-07-07
BR112017010471A2 (pt) 2017-12-26
CL2017001467A1 (es) 2018-01-05
SG10202010291VA (en) 2020-11-27
WO2016093342A1 (ja) 2016-06-16
AU2015362394B2 (en) 2020-07-02
US20160194290A1 (en) 2016-07-07
EP3231793A4 (en) 2018-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2015362394B2 (en) Dihydropyrimidine-2-one compounds and medicinal uses thereof
EP3760619B1 (en) Saturated ring-condensed dihydropyrimidinone or dihydrotriazinone compound, and pharmaceutical use thereof
JPH0656751A (ja) シクロペンタン−および−ペンテン−β−アミノ酸
JP7282546B2 (ja) ４－メチルジヒドロピリミジノン化合物及びその医薬用途
HK1237778A1 (en) Dihydropyrimidine-2-one compounds and medicinal uses thereof
HK1237778B (en) Dihydropyrimidine-2-one compounds and medicinal uses thereof
HK40040328A (en) Saturated ring-condensed dihydropyrimidinone or dihydrotriazinone compound, and pharmaceutical use thereof