RS60368B1 - Nova jedinjenja - Google Patents

Nova jedinjenja

Info

Publication number
RS60368B1
RS60368B1 RS20200393A RSP20200393A RS60368B1 RS 60368 B1 RS60368 B1 RS 60368B1 RS 20200393 A RS20200393 A RS 20200393A RS P20200393 A RSP20200393 A RS P20200393A RS 60368 B1 RS60368 B1 RS 60368B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
phenyl
mmol
pyrimidin
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
RS20200393A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerard M P Giblin
David T Macpherson
David R Witty
Steven J Stanway
Original Assignee
Convergence Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Convergence Pharmaceuticals filed Critical Convergence Pharmaceuticals
Publication of RS60368B1 publication Critical patent/RS60368B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Pronalazak se odnosi na spiro derivate, na upotrebu pomenutih derivata u tretiranju bolesti i stanja posredovanih sa modulacijom voltažno zavisnih natrijumskih kanala, na kompozicije koje sadrže pomenute derivate i postupke za njihovu primenu.
OSNOVA PRONALASKA
[0002] Voltažno zavisni natrijumovi kanali su odgovorni za inicijalnu fazu akcionog potencijala, koji predstavlja talas električne depolarizacije obično inicirane u telu neurona propagirane duž aksona do završetaka. Na završecima, akcioni potencijal okida influks kalcijuma i oslobađanje neurotransmitera. Lekovi, kao što je lidokain, koji blokira voltažno zavisne natrijumove kanale koriste se kao lokalni anestetici. Drugi blokatori natrijumovih kanala, kao što su lamotrigin i karbamazepin se koriste za tretiranje epilepsije. U poslednje pomenutom slučaju, delimična inhibicija voltažno zavisnih natrijumovih kanala smanjuje ekscitabilnost neurona i smanjuje propagaciju napada. U slučaju lokalnih anestetika, regionalna blokada natrijumovih kanala na senzornim neuronima sprečava sprovođenje bolnih stimulusa. Ključna karakteristika ovih lekova je njihov mehanizam dejstva zavisan od stanja. Smatra se da lekovi stabilizuju inaktivisanu konformaciju kanala koja se ubrzo usvaja nakon otvaranja kanala. Ovo inaktivisano stanje obezbeđuje refraktorni period pre nego što se kanal vrati u svoje stanje mirovanja (zatvoreno) spremno za reaktivaciju. Kao rezultat, blokatori natrijumskih kanala zavisnog od stanja inhibiraju okidanje neurona sa visokom frekvencijom, na primer kao odgovor na bolne stimuluse, i pomoći će u prevenciji ponovljenog okidanja tokom perioda produžene neuronske depolarizacije koja se može desiti, na primer, tokom napada. Akcioni potencijali okidani na nižim frekvencijama, na primer u srcu, neće biti značajno pod uticajem ovih lekova, iako se granica bezbednosti razlikuje u svakom slučaju, sa obzirom da je na dovoljno visokim koncentracijama svaki od ovih lekova sposoban da blokira kanale u mirujućem ili otvorenom stanju.
[0003] Familiju voltažno zavisnih natrijumovih kanala čini 9 podtipova, od kojih se četiri nalaze u mozgu, NaV1.1, 1.2, 1.3 i 1.6. Od dugih podtipova, NaV1.4 se nalazi samo u skeletnom mišiću, NaV1.5 je specifičan za srčani mišić, i NaV1.7, 1.8, i 1.9 se nalaze pretežno u senzornim neuronima. Pretpostavljeno mesto vezivanja za blokatore zavisne od stanja natrijumovih kanala je mesto vezivanja lokalnog anestetika (LA) u unutrašnjem vestibulumu pore na transmembranskom S6 domena IV. Kritični ostaci se nalaze u visoko konzervativnom regionu kod različitih podtipova, predstavljajući tako izazov za dizajniranje novog podtipa selektivnih lekova. Lekovi kao što su lidokain, lamotrigin i karbamazepin ne razlikuju ove podtipove. Međutim, selektivnost se može postići, i može se dodatno poboljšati funkcionalno, kao rezultat različitih frekvencija na kojima rade kanali.
[0004] Lekovi koji blokiraju voltažno zavisne natrijumove kanale na način koji zavisi od stanja se takođe koriste u tretmanu bipolarnih poremećaja, ili da smanje simptome manije ili depresije, ili kao stabilizatori raspoloženja da bi se sprečila pojava epizoda promene raspoloženja. Klinički i preklinički dokazi takođe sugerišu da blokatori natrijumovih kanala u zavisnosti od stanja mogu pomoći u smanjenju simptoma šizofrenije. Na primer, pokazano je da lamotrigin smanjuje simptome psihoze indukovane sa ketaminom kod zdravih ljudi dobrovoljaca, i dodatno, studije na pacijentima sugerišu da lek može popraviti antipsihotičku efikasnost nekih atipičnih antipsihotičkih lekova, kao što je klozapin ili olanzapin. Pretpostavljeno je da efikasnost u ovim psihijatrijskim oboljenjima može delimično biti rezultat smanjenja prekomernog oslobađanja glutamata. Smanjenje oslobađanja glutamata se smatra posledicom inhibicije natrijumovih kanala u ključnim oblastima mozga, kao što je frontalni korteks. Međutim, interakcija sa voltažno zavisnim kalcijumovim kanalima može takođe doprineti efikasnosti ovih lekova.
[0005] WO 2007/042240 (Glaxo Group Limited) opisuje seriju kvaternarnih alfaaminokarboksamidnih derivata kao modulatora voltažno zavisnih natrijumovih kanala.
[0006] Cilj predmetnog pronalaska je da se identifikuju alternativna jedinjenja koja moduliraju voltažno zavisne natrijumove kanale
REZIME PRONALASKA
[0007] Prema prvom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat:
REZIME PRONALASKA
[0008] Na osnovu opisa koji se ovde sadrži, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je (5R)-7-Metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1, 7-diazaspiro[4.4]ne-1-en-6-on ili (5S)-7-Metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]ne-1-en-6-on.
[0009] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja prema pronalasku, koji sadrži izvođenje reakcije zatvaranja prstena na (3R)-3-Amino-1-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]pirolidin-2-onu ili (3S)-3-Amino-1-metil-3-[3-[4-metil-6-[ 4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il] prop-2-inil]pirolidin-2-onu.
[0010] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja formule (I)
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, koji sadrži redukciju jedinjenja prema pronalasku.
[0011] Predmetni pronalazak i njegovi primeri izvođenja su dati u priključenim patentnim zahtevima.
DETALJAN OPIS
[0012] Prema jednom posebnom aspektu opisa, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat:
gde:
Prsten A predstavlja fenil prsten, 5- ili 6-člani aromatični heterociklični prsten ili 5- do 12-članu aromatičnu ili ne-aromatičnu bicikličnu heterocikličnu grupu;
n predstavlja ceo broj izabran od 0 do 4;
svaki R<1>nezavisno predstavlja C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, -Z-C3-6cikloalkil, halogen, haloC1-6alkil, C1-6alkoksi, haloC1-6alkoksi, -Z-fenil, -Z-Het, -CN, -CONR<6>R<7>,-NR<6>R<7>, -Z-C1-
3alkil, ‘gde pomenuta Het grupa predstavlja 5- ili 6-člani aromatični heterociklični prsten ili 4- do 7-člani ne-aromatični heterociklični prsten, gde pomenuta fenil ili Het grupa R<1>može biti izborno supstituisana sa jednom ili više (npr. 1, 2 ili 3) R<8>grupa i gde n predstavlja ceo broj veći od 1, pomenute R<1>grupe predstavljaju ne više od jedne -Z-fenil ili jedne -Z-Het grupe; Z predstavlja vezu ili linker izabran od -O-, -CH2-, -CH2-O- ili -O-CH2-;
R<6>i R<7>nezavisno predstavljaju vodonik ili C1-6alkil ili R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota za koji su vezani spajaju se da formiraju 4- do 7-člani ne-aromatični heterociklični prsten koji sadrži azot;
R<8>predstavlja C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, halogen, haloC1-6alkil, C1-6alkoksi, haloC1-
6alkoksi, -CN ili -NR<6>R<7>;
m predstavlja ceo broj izabran od 0 do 2;
svaki R<2>nezavisno predstavlja C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, halogen, haloC1-6alkil, C1-6alkoksi, haloC1-6alkoksi, -CN ili -NR<7>R<8>;
R<3>predstavlja vodonik ili C1-6alkil;
R<4>predstavlja vodonik ili C1-6alkil;
svaki R<5>nezavisno predstavlja C1-3alkil ili fluoro;
Y predstavlja -CH2- ili -(CH2)2-; i
p predstavlja ceo broj od 0 do 3.
[0013] Termin 'halo' ili 'halogen' kao što je ovde korišćeno odnosi se na fluor, hlor, brom ili jod.
[0014] Termin 'C1-3alkil' kao što je korišćeno ovde kao grupa ili deo grupe odnosi se na linearnu ili granatu ugljovodoničnu grupu koja sadrži od 1 do 3 atoma ugljenika. Termin 'C1-6alkil' kao što je ovde korišćeno kao grupa ili deo grupe odnosi se na linearnu ili granatu ugljovodoničnu grupu koja sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika. Primeri takvih grupa uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil ili heksil i slično.
[0015] Termin 'C2-6alkenil' kao što je ovde korišćeno kao grupa ili deo grupe odnosi se na linearnu ili granatu ugljovodoničnu grupu koja sadrži od 2 do 6 atoma ugljenika i sadrži ugljenik ugljenik dvogubu vezu.
[0016] Termin 'C2-6alkinil' kao što je ovde korišćeno kao grupa ili deo grupe odnosi se na linearnu ili granatu ugljovodoničnu grupu koja sadrži od 2 do 6 atoma ugljenika i sadrži ugljenik ugljenik trogubu vezu.
[0017] Termin 'C1-6alkoksi' kao što je ovde korišćeno kao grupa ili deo grupe odnosi se na -O-C1-6alkil grupu gde C1-6alkil je kao što je ovde definisano. Primeri takvih grupa uključuju metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, i slično.
[0018] Termin 'haloC1-6alkil' kao što je ovde korišćeno kao grupa ili deo grupe odnosi se na C1-6alkil grupu kao što je ovde definisano gde jedan ili više atoma vodonika je zamenjeno sa halogenom. Termin 'haloC1-6alkil' stoga uključuje monohaloC1-6alkil i takođe polihaloC1-6alkil. Može biti jedan, dva, tri ili više atoma vodonika zamenjeno sa halogenom, tako da haloC1-6alkil može imati jedan, dva, tri ili više halogena. Primeri takvih grupa uključuju fluoroetil, fluorometil, trifluorometil ili trifluoroetil i slično.
[0019] Termin 'haloC1-6alkoksi' kao što je ovde korišćeno kao grupa ili deo grupe odnosi se na -O-C1-6alkil grupu kao što je ovde definisano gde jedan ili više od jednog atoma vodonika je zamenjeno sa halogenom. Termin 'haloC1-6alkoksi' stoga uključuje monohaloC1-6alkoksi, i takođe polihaloC1-6alkoksi. Može biti jedan, dva, tri ili više atoma vodonika zamenjeno sa halogenom, tako da haloC1-6alkil može imati jedan, dva, tri ili više halogena. Primeri takvih grupa uključuju fluoroetiloksi, difluorometoksi ili trifluorometoksi i slično.
[0020] Termin 5- ili 6-člani aromatični heterociklični prsten označava heterociklil grupu koja sadrži jedan ili više atoma ugljenika, jedan ili više atoma vodonika i jedan ili više heteroatoma kao što su azot, kiseonik i sumpor; ugljenik i heteroatomi su međusobno vezani tako da formiraju prsten. Primeri petočlanih aromatičnih heterocikličnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na pirol, furan, tiofen, imidazol, furazan, oksazol, oksadiazol, oksatriazol, izoksazol, tiazol, tiadiazol, izotiazol, pirazol, triazol i tetrazol grupe. Primeri šestočlanih aromatičnih heterocikličnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na piridine, pirazin, piridazin, pirimidin i triazin.
[0021] Termin 4- ili 7-člani ne-aromatični heterociklični prsten označava heterociklil grupu koja sadrži jedan ili više atoma ugljenika, jedan ili više atoma vodonika i jedan ili više heteroatoma kao što su azot, kiseonik i sumpor; ugljenik i heteroatomi su međusobno povezani tako da formiraju prsten. Termin "ne-aromatični" obuhvata, ukoliko kontekst ne ukazuje drugačije, sisteme nezasićenog prstena bez aromatičnog karaktera, delimično zasićene i potpuno zasićene sisteme heterociklil prstena. Termini "nezasićeni" i "delimično zasićeni" odnose se na prstenove gde struktura prstena sadrži atome koji dele više od jedne valentne veze tj. prsten sadrži najmanje jednu višestruku vezu npr. C=C, C≡C ili N=C vezu. Termin "zasićen" ili "potpuno zasićen" odnosi se na prstenove gde nema višestrukih veza između atoma prstena. Posebni primeri uključuju morfolin, piperidin (npr. 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil i 4-piperidinil), piperidon, pirolidin (npr. 1-pirolidinil, 2-pirolidinil i 3-pirolidinil), pirolidon, azetidin, piran (2H-piran ili 4H-piran), dihidrotiofen, dihidropiran, dihidrofuran, dihidrotiazol, tetrahidrofuran, tetrahidrotiofen, dioksan, tetrahidropiran (npr. 4-tetrahidro piranil), imidazolin, imidazolidinon, oksazolin, tiazolin, 2-pirazolin, pirazolidin, piperazon, piperazin, i N-alkil piperazini kao što je N-metil piperazin. Generalno, poželjne ne-aromatične heterociklil grupe uključuju zasićene grupe kao što su piperidin, pirolidin, azetidin, morfolin, piperazin i N-alkil piperazini.
[0022] Termin 4- do 7-člani ne-aromatični heterociklični prsten koji sadrži azot označava nearomatični heterociklil prsten kao što je ovde definisano gde prsten mora sadržati najmanje jedan atom azota u prstenu. Posebni primeri ne-aromatičnih heterociklil grupa koje sadrže azot uključuju aziridin, morfolin, tiomorfolin, piperidin (npr. 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil i 4-piperidinil), pirolidin (npr.1-pirolidinil, 2-pirolidinil i 3-pirolidinil), pirolidon, dihidrotiazol, imidazolin, imidazolidinon, oksazolin, tiazolin, 6H-1,2,5-tiadiazin, 2-pirazolin, 3-pirazolin, pirazolidin, piperazin, i N-alkil piperazin kao što je N-metil piperazin.
[0023] Naročiti primeri 5- do 12-članih bicikličnih heterocikličnih grupa tipično sadrže petočlani prsten fuzionisan sa drugim petočlanim prstenom i uključuju, ali nisu ograničeni na imidazotiazol (npr. imidazo[2,1-b]tiazol) i imidazoimidazol (npr. imidazo[1,2-a]imidazol).
[0024] Naročiti primeri 5- do 12-članih bicikličnih heterocikličnih grupa tipično sadrže grupe koje sadrže šestočlani prsten fuzionisan sa petočlanim prstenom i uključuju, ali nisu ograničeni na benzofuran, benzotiofen, benzimidazol, benzoksazol, izobenzoksazol, benzizoksazol, benztiazol, benzizotiazol, izobenzofuran, indol, izoindol, indolizin, indolin, izoindolin, purin (npr., adenin, guanin), indazol, pirazolopirimidin (npr. pirazolo[1,5-a]pirimidin), triazolopirimidin (npr. [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin), benzodioksol, imidazopiridin i pirazolopiridin (npr. pirazolo[1,5-a]piridin) grupe.
[0025] Naročiti primeri 5- do 12-članih bicikličnih heterocikličnih grupa tipično sadrže grupe koje sadrže dva fuzionisana šestočlana prstena i uključuju, ali nisu ograničeni na hinolin, izohinolin, hroman, tiohroman, izohroman, hromen, izohromen, benzodioksan, hinolizin, benzoksazin, piridopiridin, hinoksalin, hinazolin, cinolin, ftalazin, naftiridin i pteridin grupe.
[0026] Naročiti primeri 5- do 12-članih bicikličnih heterocikličnih grupa tipično sadrže grupe koje sadrže aromatični prsten i ne-aromatični prsten i uključuju, tetrahidroizohinolin, tetrahidrohinolin, dihidrobenztiofen, dihidrobenzfuran, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin, benzo[1,3]dioksol, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran, tetrahidrotriazolopirazin (npr. 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin), hroman, tiohroman, izohroman, hromen, izohromen, benzodioksan, benzoksazin, benzodiazepin, i indolin grupe.
[0027] Da ne bi bilo sumnje, ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "supstituisan" označava supstituisan sa jednom ili više definisanih grupa. U slučaju gde grupe mogu biti izabrane od brojnih alternativnih grupa, izabrane grupe mogu biti iste ili različite.
[0028] Da ne bi bilo sumnje, termin "nezavisno" označava da gde je više od jednog supstituenta izabrano od brojnih mogućih supstituenata, ti supstituenti mogu biti isti ili različiti.
[0029] U jednom primeru, Prsten A predstavlja fenil prsten, 5- ili 6-člani aromatični heterociklični prsten (kao što je tiofenil) ili 5- do 12-članu aromatičnu ili ne-aromatičnu bicikličnu heterocikličnu grupu (kao što je indolil ili benzodioksolil). U sledećem primeru, Prsten A predstavlja fenil prsten.
[0030] U jednom primeru, n predstavlja ceo broj izabran od 0 do 3. U sledećem primeru, n predstavlja ceo broj izabran od 1 do 2. U jednom primeru, n predstavlja 1. U alternativnom primeru, n predstavlja 2.
[0031] U jednom primeru, R<1>nezavisno predstavlja C1-6alkil (kao što je metil, etil ili izopropil), halogen (kao što je fluor ili hlor), haloC1-6alkil (kao što je CF3), C1-6alkoksi (kao što je -O-metil, -O-etil, -O-propil, -O-butil, -O-CH(Me)2ili -O-CH2-CH(Me)2), haloC1-6alkoksi (kao što je -O-CF3, -OCHF2ili -CH2-O-CF3), -Z-aril (kao što je -O-fenil, -O-CH2-fenil ili -CH2-O-fenil), -CN, -CONR<6>R<7>(kao što je CONH2) ili -NR<6>R<7>(kao što je -N(Me)2), gde su pomenute fenil grupe izborno supstituisane sa jednom ili više (npr.1, 2 ili 3) R<8>grupa kao što su halogen (npr. fluor) ili haloC1-6alkoksi (npr. -O-CF3).
[0032] U sledećem primeru, R<1>nezavisno predstavlja C1-6alkil (kao što je metil), halogen (kao što je fluor ili hlor), haloC1-6alkil (kao što je CF3), C1-6alkoksi (kao što je -O-metil,-O-etil ili -O-CH(Me)2), haloC1-6alkoksi (kao što je -O-CF3ili -OCHF2), -CN ili -CONR<6>R<7>(kao što je CONH2).
[0033] U sledećem primeru, R<1>nezavisno predstavlja halogen (kao što je fluor ili hlor), haloC1-
6alkil (kao što je CF3), C1-6alkoksi (kao što je -O-metil, -O-etil ili -O-CH(Me)2) ili haloC1-6alkoksi (kao što je -O-CF3ili -OCHF2).
[0034] U sledećem primeru, R<1>nezavisno predstavlja halogen (kao što je fluor), haloC1-6alkil (kao što je CF3), C1-6alkoksi (kao što je -O-etil) ili haloC1-6alkoksi (kao što je -O-CF3).
[0035] U sledećem primeru, R<1>nezavisno predstavlja haloC1-6alkil (kao što je CF3).
[0036] U jednom primeru, Z predstavlja -O-, -CH2-O- ili -O-CH2-.
[0037] U jednom primeru, R<6>i R<7>nezavisno predstavljaju vodonik ili C1-6alkil. U sledećem primeru, R<6>i R<7>nezavisno predstavljaju vodonik ili metil. U sledećem primeru, oba R<6>i R<7>predstavljaju vodonik.
[0038] U jednom primeru, R<8>predstavlja halogen (npr. fluor ili hlor) ili haloC1-6alkoksi (npr. -O-CF3).
[0039] U jednom primeru, m predstavlja ceo broj izabran od 0 do 1. U jednom primeru, m predstavlja 1. U alternativnom primeru, m predstavlja 0.
[0040] U jednom primeru, R<2>nezavisno predstavlja C1-6alkil, halogen, haloC1-6alkil, C1-6alkoksi ili haloC1-6alkoksi. U sledećem primeru, R<2>nezavisno predstavlja C1-6alkil (kao što je metil), halogen (kao što je fluor) ili C1-6alkoksi (kao što je -OC(Me)3). U sledećem primeru, R<2>nezavisno predstavlja C1-6alkil (kao što je metil).
[0041] U jednom primeru, R<3>predstavlja vodonik ili metil. U sledećem primeru, R<3>predstavlja vodonik.
[0042] U jednom primeru, R<4>predstavlja vodonik, metil ili etil. U sledećem primeru, R<4>predstavlja vodonik ili metil.
[0043] Kada je prisutan, R<5>nezavisno predstavlja C1-3alkil (kao što je metil) ili fluoro. U sledećem primeru, R<5>predstavlja metil ili fluoro. U sledećem primeru, R<5>predstavlja metil. U alternativnom primeru, R<5>predstavlja fluoro. U jednom primeru, p predstavlja 0 do 2. U sledećem primeru, p predstavlja 0. U alternativnom primeru, p predstavlja 2. Da ne bi bilo sumnje treba navesti da R<5>može biti prisutan na bilo kom položaju na bilo kom od spiro prstenova.
1
[0044] U jednom primeru, Y predstavlja -CH2- grupu. U alternativnom primeru, Y predstavlja -(CH2)2- grupu.
[0045] U jednom primeru, q predstavlja 0 ili 1. U sledećem primeru, q predstavlja 0. U alternativnom primeru, q predstavlja 2.
[0046] U jednom primeru, R<9>predstavlja metil.
[0047] Prema dodatnom aspektu, otkriće obezbeđuje jedinjenje formule (I)<a>ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat:
gde R<4a>predstavlja vodonik ili metil. U jednom primeru, jedinjenje formule (I)<a>je jedinjenje izabran od Primera 7 i Primera 39 to 42. U sledećem primeru, jedinjenje formule (I)<a>je jedinjenje izabrano od Primera 7, slobodne baze Primera 7 i Primera 7a i 7b.
[0048] Prema sledećem aspektu, opis obezbeđuje jedinjenje formule (I)<b>ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat:
gde R<4a>predstavlja vodonik ili metil. U jednom primeru, jedinjenje formule (I)<b>je jedinjenje izabrano od Primera 7 i Primera 39. U sledećem primeru, jedinjenje formule (I)<b>je jedinjenje izabrano od Primera 7, slobodne baze Primera 7 i Primera 7a i 7b.
[0049] U jednom primeru, jedinjenje formule (I) je:
(2R,5S)-7-Metil-2-[4-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E1);
(2S,5S)-7-Metil-2-[4-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E2);
(2S,5R)-7-Metil-2-[4-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E3);
(2R,5R)-7-Metil-2-[4-[4-(trifluorometil)-fenil]-pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E4);
(2S,5R)-7-Metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E5);
(2R,5R)-7-Metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E6);
(2R,5S)-7-Metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E7);
So (2R,5S)-7-Metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on sumporne kiseline (E7a)
So (2R,5S)-7-Metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrata sumporne kiseline (E7b)
(2S,5R)-2-[4-(5-Etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E8);
(2R,5R)-2-[4-(5-Etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E9);
(2R,5S)-2-[4-(5-Etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E10);
(2S,5S)-2-[4-(5-Etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E11);
(2R,6S)-2-[4-(5-Etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1,8-diazaspiro[4.5]dekan-7-on hidrohlorid (E12);
(2S,6S)-2-[4-(5-Etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1,8-diazaspiro[4.5]dekan-7-on hidrohlorid (E13);
(2R,5R)-2-[4-(5-Etoksi-2-fluoro-fenil)pirimidin-2-il]-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E14);
(2S,5R)-2-[4-(5-Etoksi-2-fluoro-fenil)pirimidin-2-il]-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E15);
(2S,5S)-2-[4-(5-Etoksi-2-fluoro-fenil)pirimidin-2-il]-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E16);
(2R,5S)-2-[4-(5-Etoksi-2-fluoro-fenil)pirimidin-2-il]-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E17);
(2R,5S)-7-Metil-2-[4-[3-(trifluorometoksi)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E18);
(2S,5S)-7-Metil-2-[4-[3-(trifluorometoksi)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E19);
(2S,5R)-7-Metil-2-[4-[3-(trifluorometoksi)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E20);
(2R,5R)-7-Metil-2-[4-[3-(trifluorometoksi)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E21);
(2S,5S)-7-Metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E22);
(2R,5R)-2-[4-(4-Izopropoksifenil)pirimidin-2-il]-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E23);
1
(2S,5R)-2-[4-(4-Izopropoksifenil)pirimidin-2-il]-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E24);
(2S,5R)-2-[4-(4-Izopropoksifenil)pirimidin-2-il]-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E25);
(2S,5S)-2-[4-(4-Izopropoksifenil)pirimidin-2-il]-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E26);
(2R,5S)-7-Metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometoksi)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E27);
(2S,5S)-7-Metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometoksi)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E28);
(2S,5R)-7-Metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometoksi)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E29);
(2R,5R)-7-Metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometoksi)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E30);
(2S,5S)-2-[4-[2-Fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]-6-metil-pirimidin-2-il]-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E31);
(2R,5S)-2-[4-[2-Fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]-6-metil-pirimidin-2-il]-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E32);
(2R,5R)-2-[4-[2-Fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]-6-metil-pirimidin-2-il]-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E33);
(2S,5R)-2-[4-[2-Fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]-6-metil-pirimidin-2-il]-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E34);
(2R,5S)-7-Metil-2-[4-metil-6-[3-(trifluorometoksi)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E35);
(2S,5S)-7-Metil-2-[4-metil-6-[3-(trifluorometoksi)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E36);
(2R,6R)-2-[4-(5-Etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1,8-diazaspiro[4.5]dekan-7-on hidrohlorid (E37);
(2S,6R)-2-[4-(5-Etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1,8-diazaspiro[4.5]dekan-7-on hidrohlorid (E38);
(2R,5S)-2-[4-Metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]-nonan-6-on hidrohlorid (E39);
(2S,5R)-2-[4-Metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E40);
(2S,5S)-2-[4-Metil-6-[4(trifluorometil)-fenil]-pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E41);
(2R,5R)-2-[4-Metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E42);
(2R,5S)-8,8-Dimetil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E43);
(2S,5S)-8,8-Dimetil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E44);
(2S,5R)-8,8-Dimetil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E45); i
(2R,5R)-8,8-Dimetil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E46)
ili njihov alternativni preparat farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili slobodne baze.
[0050] U sledećem primeru, jedinjenje formule (I) je jedinjenje E1-E22 ili alternativni preparat njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili slobodne baze.
[0051] U sledećem primeru, jedinjenje formule (I) je (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, kao što je (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E7). U alternativnom primeru, jedinjenje formule (I) je so (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on mono sumporne kiseline (E7a) ili so (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrata monosumporne kiseline (E7b). U alternativnom primeru, jedinjenje formule (I) je slobodna baza E7, tj. (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on.
[0052] U jednom primeru, jedinjenje formule (I) je različito od 7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, kao što je:
(2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on;
1
(2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E7);
So (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on mono sumporne kiseline (E7a);
So (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrata monosumporne kiseline (E7b); i
(2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on.
[0053] Stoga, u sledećem primeru, jedinjenje formule (I) je jedinjenje iz E1-E6 i E8-E46. U sledećem primeru, jedinjenje formule (I) je jedinjenje iz E1-E6 ili E8-E22.
[0054] Referenca na jedinjenje formule (I) i njegove podgrupe takođe uključuje jonske oblike, soli, solvate, izomere (uključujući geometrijske i stereohemijske izomere), tautomere, N-okside, estre, prolekove, izotope i njihove zaštićene oblike, na primer, kao što je razmatrano u nastavku; poželjno, njegove soli ili tautomeri ili izomeri ili N-oksidi ili solvati; i poželjnije, njegove soli ili tautomeri ili N-oksidi ili solvati, još poželjnije njegove soli ili tautomeri ili solvati. Ovde, jedinjenja i njihovi jonski oblici, soli, solvati, izomeri (uključujući geometrijske i stereohemijske izomere), tautomere, N-okside, estre, prolekove, izotope i njihove zaštićene oblike kao što je definisano u bilo kom aspektu opisa (izuzev intermedijarnih jedinjenja u hemijskim procesima) su označeni kao "jedinjenja prema opisu".
[0055] Mnoga jedinjenja formule (I) mogu postojati u obliku soli, na primer kiselih adicionih soli ili, u određenim slučajevima soli organskih i neorganskih baza kao što je karboksilat, sulfonat i fosfat soli. Sve takve soli su unutar obima ovog opisa, i reference na jedinjenje formule (I) uključuju oblike soli jedinjenja.
[0056] Soli prema predmetnom opisu mogu se sintetisati iz ishodnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli deo sa konvencionalnim postupcima kao što su postupci opisani u Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, i Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardctokom, 388 pages, August 2002.
[0057] Generalno, takve soli se mogu pripremiti reakcijom oblika slobodne kiseline ili baze ovih jedinjenja sa odgovarajućom bazom ili kiselinom u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u
1
smeši ta dva; generalno, ne-vodeni medijum kao što je dihlorometan, 1,4-dioksan, etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril je korišćen.
[0058] Kisele adicione soli (mono- ili di-soli) mogu se formirati sa veoma različitim kiselinama, i neorganskim i organskim. Primeri kiselih adicionih soli uključuju mono- ili disoli formirane sa kiselinom izabranom iz grupe koja se sastoji od sirćetne, 2,2-dihlorosirćetne, adipinske, alginske, askorbinske (npr. L-askorbinske), L-asparaginske, benzensulfonske, benzojeve, 4-acetamidobenzojeve, buterne, (+) kamforne, kamfor-sulfonske, (+)-(1S)-kamfor-10-sulfonske, dekanske, heksanske, kaprilne, cinaminske, limunske, ciklaminske, dodecilsumporne, etan-1,2-disulfonske, etansulfonske, 2-hidroksietansulfonske, mravlje, fumarne, galaktarinske, gentizinske, glukoheptonske, D-glukonske, glukuronske (npr. D-glukuronske), glutaminske (npr. L-glutaminske), α-oksoglutarne, glikolne, hipurinske, halogenovodonične kiseline (npr. bromovodonična, hlorovodonična, jodovodonična), izetionske, mlečne (npr. (+)-L-mlečne, (±)-DL-mlečna), laktobionske, maleinske, jabučne, (-)-L-jabučne, malonske, (±)-DL-mandelinske, metansulfonske, naftalen-2-sulfonske, naftalen-1,5-disulfonske, 1-hidroksi-2-naftoinske, nikotinske, azotne, oleinske, orotične, oksalne, palmitinske, pamoinske, fosforne, propionske, piruvinske, L-piroglutaminske, salicilne, 4-amino-salicilne, sebaceinske, stearinske, ćilibarne, sumporne, taninske, (+)-L-vinske, tiocijanske, p-toluensulfonske, undecilenske i pentanske kiseline, kao i acetilovane aminokiseline i katjon izmenjivačke smole.
[0059] Jedna naročita grupa soli se sastoji od soli formiranih od sirćetne, hlorovodonične, jodovodonične, fosforne, azotne, sumporne, limunske, mlečne, ćilibarne, maleinske, jabučne, izetionske, fumarne, benzensulfonske, toluensulfonske, sumporne, metansulfonske (mezilat), etansulfonske, naftalensulfonske, pentanske, sirćetne, propionske, buterne, malonske, glukuronske i laktobionske kiseline. Jedna naročita so je hidrohloridna so. Sledeća naročita so je hidrogensulfat.
[0060] Gde jedinjenja formule (I) sadrže funkcionalnu grupu amina, ona mogu biti u obliku kvaternarnih amonijum soli, na primer reakcijom sa alkilujućim sredstvom prema postupcima dobro poznatim stručnjacima. Takva kvaternarna amonijum jedinjenja su unutar obima formule (I).
1
[0061] Jedinjenja prema opisu mogu postojati kao mono- ili di-soli u zavisnosti pKa kiseline iz koje je formirana so.
[0062] Oblici soli jedinjenja prema opisu su tipično farmaceutski prihvatljive soli, i primeri farmaceutski prihvatljivih soli su razmatrani u Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19. Međutim, soli koje nisu farmaceutski prihvatljive mogu se takođe pripremiti kao intermedijarni oblici koji se zatim mogu konvertovati u farmaceutski prihvatljive soli. Takvi ne-farmaceutski oblici prihvatljive soli, koji mogu biti korisni, na primer, u prečišćavanju ili razdvajanju jedinjenja prema opisu, takođe čine deo opisa.
[0063] Stručnjaci iz oblasti organske hemije će shvatiti da mnoga organska jedinjenja mogu formirati komplekse sa rastvaračima u kojima su reagovala ili iz kojih su istaložena ili kristalizovana. Ovi kompleksi su poznati kao "solvati". Na primer, kompleks sa vodom je poznat kao "hidrat". Farmaceutski prihvatljivi solvati jedinjenja prema opisu su unutar obima opisa. U jednom primeru, farmaceutski prihvatljivi solvati jedinjenja prema opisu uključuju njihove hidrate.
[0064] Jedinjenja formule (I) koja sadrže amino funkcionalnu grupu mogu takođe formirati N-okside. Referenca ovde na jedinjenje formule (I) koje sadrži amino funkcionalnu grupu takođe uključuje N-okside.
[0065] Gde jedinjenje sadrži nekoliko amino funkcionalnih grupa, jedan ili više od atoma azota može biti oksidovan da bi se formirao N-oksid. Naročiti primeri N-oksida su N-oksidi tercijarnog amina ili atom azota heterociklusa koji sadrži azot.
[0066] N-Oksidi se mogu formirati tretmanom odgovarajućeg amina sa oksidacionim sredstvom kao što je vodonik peroksid ili per-kiselina (npr. peroksikarboksilna kiselina), videti na primer Advanced Organic Chemistry, od Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages. Naročito, N-oksidi se mogu stvoriti procedurom od L. W. Deady (Syn. Comm.1977, 7, 509-514) u kojoj je amin jedinjenje reagovano sa m-hloroperoksibenzojevom kiselinom (MCPBA), na primer, u inertnom rastvaraču kao što je dihlorometan.
1
[0067] Stručnjacima će biti jasno da određeni zaštićeni derivati jedinjenja formule (I), koji se mogu stvoriti pre finalnog stadijuma deprotekcije, ne moraju posedovati farmakološku aktivnost kao takvu, ali mogu, u određenim slučajevima, biti primenjeni oralno ili parenteralno i nakon toga metabolisani u telu da bi formirali jedinjenja prema opisu koja su farmakološki aktivna. Takvi derivati stoga mogu biti opisani kao "prolekovi". Svi takvi prolekovi jedinjenja prema opisu su uključeni unutar obima opisa. Primeri pro-lek funkcionalnosti pogodne za jedinjenja prema predmetnom opisu su opisani u Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499 - 538 i u Topics in Chemistry, Chapter 31, pp 306 - 316 i u "Design of Prodrugs" od H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1. Dodatno će biti jasno stručnjacima, da određeni delovi, poznati stručnjacima kao "pro-delovi", na primer kao što je opisano u H. Bundgaard u "Design of Prodrugs" mogu biti stavljeni na odgovarajuće funkcionalne grupe kada su takve funkcionalne grupe prisutne unutar jedinjenja prema opisu.
[0068] Takođe su unutar obima jedinjenja i različitih soli prema opisu uključeni njihovi polimorfi.
[0069] Jedinjenja formule (I) mogu postojati u brojnim različitim geometrijskim izomernim, i tautomernim oblicima i reference na jedinjenja formule (I) uključuju sve takve oblike. Za otklanjanje sumnje, gde jedinjenje može postojati u jednom od nekoliko geometrijskih izomernih ili tautomernih oblika i samo jedan je specifično opisan ili prikazan, svi drugi su ipak obuhvaćeni formulom (I).
[0070] U jednom primeru, opis obezbeđuje jedinjenja formule (Ia)
gde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<9>, m, n, p, q,Y i A su kao što je ovde definisano za jedinjenja formule (I). U jednom primeru jedinjenja formule (Ia), q predstavlja 0.
[0071] U jednom primeru, opis obezbeđuje jedinjenja formule (Ib)
1
gde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<9>, m, n, p, q, A i Y su kao što je ovde definisano za jedinjena formule (I). U jednom primeru jedinjenja formule (lb), q predstavlja 0.
[0072] U jednom primeru, opis obezbeđuje jedinjenja formule (Ic)
gde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<9>, m, n, p, q, A i Y su kao što je definisano za jedinjenja formule (I). U jednom primeru jedinjenja formule (Ic), q predstavlja 0.
[0073] U jednom primeru, opis obezbeđuje jedinjenja formule (Id)
gde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<9>, m, n, p, q, A i Y su kao što je definisano za jedinjenja formule (I). U jednom primeru jedinjenja formule (Id), q predstavlja 0.
[0074] Predmetni opis uključuje sva farmaceutski prihvatljiva izotopski obeležena jedinjenja prema opisu, tj. jedinjenja formule (I), gde jedan ili više atoma je zamenjeno sa atomima koji
2
imaju isti atomski broj, ali atomska masa ili maseni broj je različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi.
[0075] Primeri izotopa pogodnih za uključivanje u jedinjenja prema opisu sadrže izotope vodonika, kao što je<2>H (D) i<3>H (T), ugljenika, kao što je<11>C,<13>C i<14>C, hlora, kao što je<36>Cl, fluora, kao što je<18>F, joda, kao što je<123>I,<125>I i<131>I, azota, kao što je<13>N i<15>N, kiseonika, kao što je<15>O,<17>O i<18>O, fosfora, kao što je<32>P, i sumpora, kao što je<35>S.
[0076] Određena izotopski obeležena jedinjenja formule (I), na primer, ona koja uključuju radioaktivni izotop, su korisna u studijama distribucije leka i/ili supstratnog tkiva. Jedinjenja formule (I) mogu takođe imati vredne dijagnostičke osobine tako što se mogu koristiti za detekciju ili identifikaciju formiranja kompleksa između obeleženog jedinjenja i drugih molekula, peptida, proteina, enzima ili receptora. Postupci detekcije ili identifikacije mogu koristiti jedinjenja koja su obeležena sa sredstvima za obeležavanje kao što su radioizotopi, enzimi, fluorescentne supstance, supstance koje daju svetlost (na primer, luminol, derivati luminola, luciferin, ekvorin i luciferaza), itd. Radioaktivni izotopi tricijum, tj.<3>H (T), i ugljenik-14, tj.<14>C, su naročito korisni u tu svrhu u pogledu lakoće njihove inkorporacije i lake detekcije.
[0077] Supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum, tj.<2>H (D), može dati određene terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanog in vivo polu-života ili smanjenih doznih zahteva, i stoga mogu biti poželjni u nekim okolnostima.
[0078] Supstitucija sa pozitron emitujućim izotopima, kao što je<11>C,<18>F,<15>O i<13>N, može biti korisna u studijama pozitron emisione tomografije (PET) za ispitivanje zauzimanja targeta.
[0079] Izotopski-obeležena jedinjenja formule (I) generalno se mogu pripremiti konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjacima ili postupcima analognim onim opisanim u pratećim Primerima i Pripremama korišćenjem odgovarajuće izotopski-obeleženih reagenasa umesto ne-obeleženog reagensa koji je upotrebljen prethodno.
[0080] Prema dodatnom aspektu opisa obezbeđen je postupak za pripremu jedinjenja formule (I) kao što je ovde definisano koji sadrži:
(a) formiranje jedinjenja formule (I) gde p predstavlja 0 i R<3>predstavlja vodonik izvođenjem reakcije zatvaranja prstena jedinjenja formule (II) praćeno redukcijom rezultujućeg imina (IIA):
ili njegovog zaštićenog derivata, gde A, R<1>, R<2>, R<4>, R<9>, n, m, q i Y su kao što je definisano za jedinjenja formule (I);
(b) deprotekciju zaštićenog derivata jedinjenja formule (I);
(c) interkonverziju jedinjenja formule (I) ili njegovog zaštićenog derivata u dodatno jedinjenje formule (I) ili njegov zaštićen derivat; i
(d) izborno formiranje farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I).
[0081] Postupak (a) tipično sadrži tretiranje jedinjenja formule (II) sa pogodnim reagensom, kao što je srebro trifluorometansulfonat (AgOTf), uz mešanje na pogodnoj temperaturi, kao što je 40 °C, pogodni vremenski period, kao što je 3 do 7 dana, praćeno redukcijom rezultujućeg imina (IIA) sa hidrid redukujućim reagensom kao što je natrijum acetoksiborohidrid u sistemu rastvarača kao što je vodeni rastvor hlorovodonične kiseline i dihlorometan, ili korišćenjem borana ili modifikovanog borana kao što je tercijarni butilamin:boran kompleks, ili hidrogenizacija preko pogodnog katalizatora kao što je platina.
[0082] Jedinjenja formule (II) gde Y predstavlja -CH2- mogu se pripremiti u skladu sa Šemom 1:
Šema 1
gde A, R<1>, R<2>, R<4>, R<9>, n, m i q su kao što je definisano za jedinjenja formule (I), L<1>predstavlja pogodnu odlazeću grupu, kao što je atom halogena (tj. brom) i L<2>predstavlja pogodnu odlazeću grupu, kao što je atom halogena (tj. jod) i P<1>predstavlja pogodnu zaštitnu grupu, kao što je Boc.
2
[0083] Korak (i) tipično sadrži reakciju jedinjenja formule (III) sa jedinjenjem formule (IV) u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je dihloroetan (DCE).
[0084] Korak (ii) tipično sadrži reakciju jedinjenja formule (V) sa jedinjenjem formule (VI) u prisustvu pogodne baze kao što je kalijum terc-butoksid i pogodan rastvarač, kao što je tetrahidrofuran (THF).
[0085] Korak (iii) tipično sadrži deprotekciju jedinjenja formule (VII) sa pogodnim kiselim reagensom, kao što je limunska kiselina.
[0086] Korak (iv) sadrži hiralno razdvajanje u kojem je jedan oblik hiralne diastereomerne soli od (VIII) kristalisan i razdvojen od rastvorljivijeg epimera, na primer frakcionom kristalizacijom (VIII) sa hiralnom kiselinom kao što je mandelinska kiselina ili 2-(6-metoksi-2-naftil)propionska kiselina u pogodnom rastvaraču kao što je THF, acetonitril ili izopropil alkohol. Hiralni oblik (VIII)<a>može se osloboditi tretiranjem soli sa bazom, kao što je baza vezana za smolu, u pogodnom rastvaraču kao što je metanol.
[0087] Korak (v) tipično sadrži tretiranje jedinjenja formule (VIII) sa zaštitnim reagensom za rastvorljivi amin, kao što je Boc2O, u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je dihlorometan (DCM).
[0088] Korak (vi) tipično sadrži reakciju terminalnog alkina formule (IX) ili (VIII) sa jedinjenjem formule (X) u prisustvu pogodnog reagensa, kao što je bakar jodid, pogodnog katalizatora, kao što je PdCl2(Ph3P)2, pogodne baze, kao što je dietilamin (Et2NH) ili diizopropilamin i pogodnog rastvarača, kao što je tetrahidrofuran, ili tercijarni butil metil etar.
[0089] Korak (vii) tipično sadrži deprotekciju jedinjenja formule (XI) sa pogodnim kiselim reagensom, kao što je trifluorosirćetna kiselina (TFA) u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je dihlorometan (DCM) ili alternativno korišćenjem sumporne kiseline u rastvaraču kao što je 1,4-dioksan.
[0090] Jedinjenja formule (II) gde Y predstavlja -(CH2)2- i R<4>predstavlja vodonik mogu se pripremiti u skaldu sa Šemom 2:
Šema 2
�
gde A, R<1>, R<2>, R<9>, n, m i q su kao što je definisano za jedinjenja formule (I), L<1>predstavlja pogodnu odlazeću grupu, kao što je atom halogena (tj. brom) i L<2>predstavlja pogodnu odlazeću grupu, kao što je atom halogena (tj. jod), P<2>predstavlja pogodnu zaštitnu grupu, kao što je SEM i P<3>predstavlja pogodnu zaštitnu grupu, kao što je Boc2O.
[0091] Korak (i) tipično sadrži reakciju jedinjenja formule (XII) sa jedinjenjem formule (IV) u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je dihloroetan (DCE).
2
[0092] Korak (ii) tipično sadrži uvođenje zaštitne grupe reakcijom jedinjenja formule (XIII) sa, na primer SEM-Cl, u prisustvu kalijum terc-butoksida i pogodnog rastvarača, kao što je tetrahidrofuran (THF).
[0093] Korak (iii) tipično sadrži reakciju jedinjenja formule (XIV) sa jedinjenjem formule (VI) u prisustvu kalijum terc-butoksida i pogodnog rastvarača, kao što je tetrahidrofuran (THF).
[0094] Korak (iv) tipično sadrži deprotekciju jedinjenja formule (XV) sa pogodnim kiselim reagensom, kao što je limunska kiselina.
[0095] Korak (v) tipično sadrži tretiranje jedinjenja formule (XVI) sa pogodnom zaštitnom grupom, kao što je Boc2O, u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je dihlorometan (DCM).
[0096] Korak (vi) tipično sadrži reakciju jedinjenja formule (XVII) sa jedinjenjem formule (X) u prisustvu pogodnog reagensa, kao što je bakar jodid, pogodnog katalizatora, kao što je PdCl2(Ph3P)2, pogodne baze, kao što je dietilamin (Et2NH) i pogodnog rastvarača, kao što je tetrahidrofuran ili tercijarni butil metil etar.
[0097] Korak (vii) tipično sadrži deprotekciju jedinjenja formule (XVIII) sa pogodnim kiselim reagensom, kao što je trifluorosirćetna kiselina (TFA) u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je dihlorometan (DCM). Hidroksimetil jedinjenje (XIX) se formira samo kada P<2>je SEM grupa.
[0098] Jedinjenja formule (X) mogu se pripremiti u skladu sa Šemom 3:
Šema 3
2
gde R<1>, R<2>, m, n i A su kao što je definisano za jedinjenja formule (I), L<2>predstavlja pogodnu odlazeću grupu, kao što je atom halogena (tj. joda), L<3>predstavlja pogodnu odlazeću grupu, kao što je atom halogena (tj. hlor) i L<4>predstavlja pogodnu odlazeću grupu, kao što je atom halogena (tj. hlor).
[0099] Korak (i) tipično sadrži reakciju jedinjenja formule (XX) sa jedinjenjem formule (XXI) u prisustvu pogodnog reagensa, kao što je natrijum karbonat, pogodni katalizator, kao što je PdCl2(Ph3P)2, i pogodni rastvarač, kao što je dimetoksietan/voda.
[0100] Kada L<3>predstavlja hlor i L<2>predstavlja jod, Korak (ii) tipično sadrži reakciju jedinjenja formule (XXII) sa vodonik jodidom.
[0101] Jedinjenja formule (IIA)<a>mogu se takođe pripremiti u skladu sa Šemom 4:
Šema 4
2
gde R<1>, R<2>, R<4>, R<9>, m, n, q, A i Y su kao što je definisano za jedinjenja formule (I).
[0102] Korak (i) tipično sadrži kondenzaciju jedinjenja formule (III) sa karboksialdehidnim jedinjenjem, uključujući na primer jedinjenja formule (XXVII) (čija je priprema opisana u nastavku na Šemi 5), u prisustvu dehidratacionog sredstva kao što je magnezijum sulfat, ili molekularne mreže, u rastvaraču kao što je dihlorometan.
[0103] Korak (ii) tipično sadrži [3+2] reakciju cikloadicije sa fenil vinil sulfonom katalizovanom sa soli prelaznog metala kao što je so srebra ili bakra, u prisustvu baze i izborno hiralnog fosfin liganda.
[0104] Korak (iii) tipično sadrži eliminaciju fenil vinil sulfona tipično sa jakom bazom kao što je kalijum terc-butoksid.
[0105] Karboksaldehid jedinjenja formule (XXVII) pogodna za reakciju sa jedinjenjem formule (III) u Šemi 4, mogu biti komercijalno dostupna ali se takođe mogu pripremiti u skladu sa Šemom 5:
Šema 5
2
gde A, R<1>, R<2>, n i m su kao što je definisano za jedinjenja formule (I)
[0106] Korak (i) tipično sadrži kiselinom katalizovanu (na primer hlorovodoničnom kiselinom) alkoholizu 2-cijanopirimidina sa, na primer, metanolom.
[0107] Korak (ii) sadrži redukciju do aldehida korišćenjem sredstva za redukciju sa blokiranim hidridom, na primer diizobutil aluminijum hidrida, u pogodnom rastvaraču kao što je toluen ili dihlorometan.
[0108] Jedinjenja formule (III) mogu se pripremiti u skladu sa poznatom metodologijom ili, na primer jedinjenja formule (III)<a>gde Y predstavlja -CH2-, R<4>predstavlja H, q predstavlja 2 i R<9>predstavlja metil mogu se pripremiti u skladu sa Šemom 6:
Šema 6
[0109] Korak (i) tipično sadrži Horner-Wadsworth-Emmons reakciju kondenzacije izborno supstituisanog karbamat zaštićenog alfa aminokarboksaldehida sa izborno supstituisanim metil 2-(terc-butoksikarbonilamino)fosforilacetatom u prisustvu katalizatora kao što je 1,8-diazabiciklo(5.4.0)undec-7-en.
[0110] Korak (ii) tipično sadrži hidrogenizaciju kao što je neprekidna reakcija hidrogenizacije izvedena u protočnom sistemu, na primer korišćenjem hidrogenizacionog reaktora kao što je H-kocka, i propuštanjem supstrata preko spakovanog kertridža katalizatora.
[0111] Korak (iii) tipično sadrži deprotekciju amin grupe sa jakom kiselinom kao što je HCI u rastvaraču kao što je dioksan. Oblik soli od (III) može se konvertovati u oblik slobodne baze tretmanom sa bazom kao što je trietilamin tokom naredne reakcije.
[0112] Jedinjenja formula (III), (IV), (VI), (XII), (XX), (XXI), (XXV) i (XXVIII) su ili poznata ili se mogu pripremiti u skladu sa poznatom metodologijom.
[0113] Stručnjaci iz oblasti organske sinteze će shvatiti da dva ili više hemijskih koraka u prethodnim šemama mogu biti izvedeni sekvencijalno bez izolacije intermedijarnih materijala.
[0114] Stručnjacima je poznat širok opseg dobro poznatih interkonverzija funkcionalne grupe za postupak (c) za konverziju prekursorskog jedinjenja u jedinjenje formule (I) i opisani su u Advanced Organic Chemistry od Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992. Na primer moguće metalom katalizovane funkcionalizacije kao što je korišćenje organo-kalajnih reagenasa (Stille reakcija), Grignard reagenasa i reakcija sa azotnim nukleofilima opisani su u 'Palladium Reagents and Catalysts' [Jiro Tsuji, Wiley, ISBN 0-470-85032-9] i Handbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis [Volume 1, Edited by Ei-ichi Negishi, Wiley, ISBN 0-471-31506-0].
[0115] Ukoliko je odgovarajuće, reakcije prethodno opisane u Šemama 1-6 praćene ili im prethodi jedna ili više reakcija poznatih stručnjacima i izvedene su u odgovarajućem redosledu da bi se postigle potrebne supstitucije na R<1>, R<2>, R<3>i R<4>, definisane prethodno da bi se dobila druga jedinjenja formule (I). Neograničavajući primeri takvih reakcija čiji se uslovi mogu naći u literaturi uključuju:
1
zaštitu reaktivnih funkcionalnih grupa,
deprotekciju reaktivnih funkcionalnih grupa,
halogenovanje,
dehalogenovanje,
dealkilciju,
alkilaciju amina, anilina, alkohola i fenola,
Mitsunobu reakciju na hidroksilnim grupama,
cikloadicione reakcije na odgovarajućim grupama,
redukciju nitro, estara, cijano, aldehida,
reakcije kuplovanja katalizovane prelaznim metalom,
acilaciju,
sulfonilaciju/introdukciju sulfonil grupa,
saponifikaciju/hidrolizu estarskih grupa,
Sonogashira arilaciju alkina
amidifikaciju ili transesterifikaciju estarskih grupa,
esterifikaciju ili amidifikaciju karboksilnih grupa,
razmenu halogena,
nukleofilnu supstituciju sa aminom, tiolom ili alkoholom,
reduktivnu aminaciju,
formiranje oksima na karbonil i hidroksilamin grupama,
S-oksidaciju,
N-oksidaciju,
salifikaciju.
[0116] Naročita interkonverzija koja se može pomenuti uključuje alkilaciju jedinjenja formule (I) gde R<4>predstavlja vodonik u jedinjenja formule (I) gde R<4>predstavlja C1-6alkil. Takva reakcija interkonverzije tipično sadrži pogodnu bazu kao što je natrijum hidrid da bi se deprotonovao amid nakon čega sledi tretman sa alkilujućim sredstvom kao što je metil jodid u rastvaraču kao što je DMF.
[0117] Dodatna naročita interkonverzija koja se može pomenuti uključuje alkilaciju jedinjenja formule (I) gde R<3>predstavlja vodonik u jedinjenja formule (I) gde R<3>predstavlja C1-6alkil. Takva reakcija interkonverzije tipično sadrži reduktivnu alkilaciju sa aldehidom u prisustvu pogodnog blagog hidrid donorskog sredstva kao što je natrijum triacetoksiborohidrid.
2
[0118] Zna se da se može varirati redosled reakcija koje uključuju kuplovanje i redukciju arila. Takođe se zna da široki opseg katalizatora zasnovanih na paladijumu je pogodan za izvođenje reakcija kuplovanja arila.
[0119] Takođe je poznato da se razdvajanje izomera može desiti na bilo kom pogodnom stadijumu u sekvenci sinteze. Treba naglasiti da takva hiralna separacija formira ključni aspekt pronalaska i da se takvo razdvajanje može izvesti u skladu sa metodologijom opisanom ovde ili se može izvesti u skladu sa poznatom metodologijom. Na primer, jedinjenja formule (VIII), uključujući slučaj gde R<4>= H, mogu se razdvojiti u enantiomerne komponente razdvajanjem da bi formirali različito rastvorljive i separabilne diastereomerne kristalne soli sa hiralnom kiselinom kao što je mandelinska kiselina, 2-metoksi-2-fenilsirćetna kiselina, vinska kiselina, kamfor sulfonska kiselina ili di-p-toluoilvinska kiselina, nakon čega sledi tretman sa bazom da bi se oslobodio oblik slobodne baze. Takođe je poznato da može biti korisno da se privremeno formira zaštićeni derivat intermedijera u sintezi, na primer, Boc-zaštićeni amin, ili SEM-zaštićeni amid, da bi se olakšala hromatografska separacija, hiralno razdvajanje ili da bi se dobila poboljšana rastvorljivost ili prinosi u određenim koracima.
[0120] U mnogim reakcijama opisanim prethodno, može biti neophodno da se zaštiti jedna ili više grupa da bi se sprečilo odigravanje reakcije na neželjenom mestu na molekulu.
[0121] Primeri zaštitnih grupa, i postupci zaštite i deprotekcije funkcionalnih grupa, mogu se naći u Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green i P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley i Sons, 1999).
[0122] Hidroksi grupa može biti zaštićena, na primer, kao etar (-OR) ili estar (-OC(=O)R), na primer, kao: t-butil etar; tetrahidropiranil (THP) etar; benzil, benzhidril (difenilmetil), ili tritil (trifenilmetil) etar; trimetilsilil ili t-butildimetilsilil etar; ili acetil estar (-OC(=O)CH3).
[0123] Aldehidna ili keto grupa se može zaštiti, na primer, kao acetal (R-CH(OR)2) ili ketal (R2C(OR)2), respektivno, u kome je karbonil grupa (>C=O) tretirana sa, na primer, primarnim alkoholom. Aldehidna ili keto grupa se lako regeneriše hidrolizom korišćenjem velikog viška vode u prisustvu kiseline.
[0124] Amino grupa se može zaštiti, na primer, kao amid (-NRCO-R) ili karbamat (-NRCO-OR), na primer, kao: metil amid (-NHCO-CH3); benzil karbamat (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz ili NH-Z); kao t-butil karbamat (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); 2-bifenil-2-propil karbamat (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Boc), kao 9-fluorenilmetil karbamat (-NH-Fmoc), kao 6-nitrovermatril karbamat (-NH-Nvoc), kao 2-trimetilsililetil karbamat (-NH-Teoc), kao 2,2,2-trihloroetil karbamat (-NH-Troc), kao alil karbamat (-NH-Alloc), ili kao 2(-fenilsulfonil)etil karbamat (-NH-Psec).
[0125] Druge zaštitne grupe za amine, kao što su ciklični amini i heterociklične N-H grupe, uključuju toluensulfonil (tozil) i metansulfonil (mezil) grupe, benzil grupe kao što je kao što je para-metoksibenzil (PMB) grupa i tetrahidropiranil (THP) grupe.
[0126] Kao što je razmatrano prethodno, smatra se da jedinjenja prema pronalasku mogu biti korisna za tretman bolesti i stanja posredovanih sa modulacijom voltažno zavisnih natrijumovih kanala.
[0127] U jednom primeru, jedinjenja će biti inhibitori zavisni od stanja natrijumovog kanala.
[0128] U sledećem slučaju, jedinjenja će biti podtipa NaV1.7 inhibitori zavisni od stanja natrijumovog kanala.
[0129] U sledećem slučaju, jedinjenja će biti inhibitori zavisni od stanja natrijumovog kanala koji imaju pogodan razvojni profil pri oralnoj primeni, na primer u odnosu na izlaganje (Cmax) i/ili bioraspoloživost.
[0130] U jednom primeru, jedinjenja će biti inhibitori natrijumovog kanala.
[0131] U sledećem slučaju, jedinjenja će biti podtipa NaV1.7 inhibitori natrijumovog kanala.
[0132] U sledećem slučaju, jedinjenja će biti inhibitori natrijumovog kanala koji imaju pogodan razvojni profil pri oralnoj primeni, na primer u odnosu na izlaganje (Cmax) i/ili bioraspoloživost.
4
[0133] Prema sledećem aspektu opisa, obezbeđena su jedinjenja prema opisu za upotrebu kao medikament, poželjno humani medikament.
[0134] Prema sledećem aspektu opis obezbeđuje upotrebu jedinjenja prema opisu u proizvodnji medikamenta za tretiranje ili prevenciju bolesti ili stanja posredovanog modulacijom voltažno zavisnih kanala.
[0135] U jednom naročitom slučaju, jedinjenja prema opisu mogu biti korisna kao analgetici. Na primer oni mogu biti korisni u tretmanu hroničnog inflamatornog bola (npr. bol povezan sa reumatoidnim artritisom, osteoartritisom, reumatoidim spondilitisom, gihtnim artritisom i juvenilnim artritisom); muskuloskeletnim bolom; bolom u krstima i vratu; uganuća i istezanja; neuropatskog bola; bola koji se održava simpatički nervni sistem; miozitisa; bola povezanog sa kancerom i fibromijalgijom; bola povezanog sa migrenom; bola povezanog sa gripom ili drugim virusnim infekcijama, kao što je obična prehlada; reumatska groznica; bol povezan sa funkcionalnim poremećajima creva kao što je ne-ulcerozna dispepsija, ne-srčani bol u grudima i sindrom iritabilnog creva; bola povezanog sa miokardijalnom ishemijom; post operativnog bola; glavobolje; zubobolje; i dismenoreje.
[0136] Jedinjenja prema opisu mogu biti korisna u tretmanu neuropatskog bola. Sindromi neuropatskog bola se mogu razviti nakon povrede neurona i rezultujući bol može trajati mesecima ili godinama, čak i nakon što je izlečena originalna povreda. Povreda neurona se može desiti u perifernim nervima, dorzalnim korenima, kičmenoj moždini ili određenim regionima u mozgu. Sindromi neuropatskog bola su tradicionalno klasifikovani u skladu sa bolešću ili događajem koji ih je izazvao. Sindromi neuropatskog bola uključuju: dijabetičnu neuropatiju; išijas; ne-specifični bol u krstima; bol kod multiple skleroze; fibromijalgiju; HIV-povezanu neuropatiju; post-herpesnu neuralgiju; trigeminalnu neuralgiju; i bol koji je rezultat fizičke traume, amputacije, kancera, toksina ili hroničnih inflamatornih stanja. Ova stanja su teška za lečenje i iako je poznato nekoliko lekova koji imaju ograničenu efikasnost, potpuna kontrola bola se retko postiže. Simptomi neuropatskog bola su neverovatno heterogeni i često su opisani kao bol usled spontanog uboda i sevanja, ili stalni, zapaljenski bol. Dodatno, postoji bol povezan sa normalno ne-bolnim senzacijama kao što su "bockanje i ubodi" (paraestezija i diestezija), povećana senzitivnost na dodir (hiperestezija), bolna senzacija nakon bezazlene stimulacije (dinamička, statička ili termalna alodinija), povećana senzitivnost na štetne stimuluse (termalni, hladnoća, mehanička hiperalgezija), nastavljena senzacija bola nakon uklanjanja stimulacije (hiperpatija) ili nedostatak ili deficit selektivnih senzornih puteva (hipoalgezija).
[0137] Jedinjenja prema opisu mogu takođe biti korisna za ublažavanje inflamatornih poremećaja, na primer u tretmanu stanja kože (npr. opekotine od sunca, opekotine, ekcemi, dermatitis, psorijaza); oftalmičkih bolesti; plućnih poremećaja (npr. astma, bronhitis, emfizem, alergijski rinitis, ne-alergijski rinitis, kašalj, respiratorni distres sindrom, bolest odgajivača golubova, farmerska pluća, hronična opstruktivna plućna bolest, (COPD); poremećaji gastrointestinalnog trakta (npr. Crohn-ova bolest, ulcerativni kolitis, celijačna bolest, regionalni ileitis, sindrom iritabilnog creva, inflamatorna bolest creva, bolest gastroezofagijalnog refluksa); druga stanja sa inflamatornom komponentom kao što je migrena, multipla skleroza, miokardijalna ishemija.
[0138] U jednom primeru, jedinjenja prema opisu su korisna u tretmanu neuropatskog bola ili inflamatornog bola kao što je ovde opisano.
[0139] Bez vezivanja za teoriju, druge bolesti ili stanja koja mogu biti posredovana modulacijom voltažno zavisnih natrijumovih kanala su izabrana iz liste koja se sastoji od [brojevi u zagradi nakon navedenih bolesti u nastavku odnose se na klasifikacionu šifru u Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, objavljen od strane American Psychiatric Association (DSM-IV) i/ili the International Classification of Diseases, 10th Edition (ICD-10)]:
i) Depresija i poremećaji raspoloženja uključujući teške depresivne epizode, manične epizode, mešovite epizode i hipomanične epizode; Depresivni poremećaji uključujući teški depresivni poremećaj, distimični poremećaj (300.4), depresivni poremećaj koji nije na drugi način specifikovan (311); Bipolarni poremećaji uključujući bipolarni I poremećaj, bipolarni II poremećaj (rekurentne teške depresivne epizode sa hipomaničnim epizodama) (296.89), ciklotimični poremećaj (301.13) i bipolarni poremećaj koji nije drugačije specifikovan (296.80); drugi poremećaji raspoloženja uključujući poremećaj raspoloženja usled opšteg medicinskog stanja (293.83) koji uključuje podtipove sa depresivnim karakteristikama, sa epizodama koje liče na tešku depresiju, sa maničnim karakteristikama i sa mešovitim karakteristikama), poremećaj raspoloženja izazvan supstancom (uključujući podtipove sa depresivnim karakteristikama, sa maničnim karakteristikama i sa mešovitim karakteristikama) i poremećaj raspoloženja koji nije drugačije specifikovan (296.90):
ii) Šizofrenija uključujući podtipove paranoidnog tipa (295.30), dezorganizovanog tipa (295.10), katatoničnog tipa (295.20), nediferenciranog tipa (295.90) i rezidualnog tipa (295.60); šizofrenoformni poremećaj (295.40); šizoafektivni poremećaj (295.70) uključujući podtipove bipolarnog tipa i depresivnog tipa; deluzioni poremećaj (297.1) uključujući podtipove erotomanijskog tipa, grandioznog tipa, ljubomornog tipa, progoniteljskog tipa, somatskog tipa, mešovitog tipa i nespecificiranog tipa; kratak psihotični poremećaj (298.8); deljeni psihotični poremećaj (297.3); psihotični poremećaj usled opšteg medicinskog stanja uključujući podtipove sa deluzijama i sa halucinacijama; psihotični poremećaj indukovan supstancom uključujući podtipove sa deluzijama (293.81) i sa halucinacijama (293.82); i psihotični poremećaj koji nije drugačije specifikovan (298.9).
iii) anksiozni poremećaji uključujući napad panike; panični poremećaj uključujući panični poremećaj bez agorafobije (300.01) i panični poremećaj sa agorafobijom (300.21); agorafobiju; agorafobiju bez istorije paničnog poremećaja (300.22), specifična fobija (300.29, ranije prosta fobija) uključujući podtipove životinjskog tipa, tipa prirodne okoline, tipa krvi-injekcijepovrede, situacionog tipa i drugog tipa), socijalnog tipa (socijalno anksiozni poremećaj, 300.23), opsesivno-kompulsivni poremećaj (300.3), post-traumatski stresni poremećaj (309.81), akutni stresni poremećaj (308.3), generalizovani anksiozni poremećaj (300.02), anksiozni poremećaj usled opšteg medicinskog stanja (293.84), anksiozni poremećaj izazvan supstancom, separacioni anksiozni poremećaj (309.21), poremećaji prilagođavanja sa anksioznošću (309.24) i anksiozni poremećaj koji nije drugačije specifikovan (300.00): iv) poremećaji povezani sa supstancom uključujući poremećaje uzimanja supstance kao što je zavisnost od supstance, žudnja za supstancom i zloupotreba supstance; poremećaji indukovani supstancom kao što je intoksikacija supstancom, prestanak uzimanja supstance, delirijum izazvan supstancom, trajna demencija izazvana supstancom, trajni amnezijski poremećaj izazvan supstancom, psihotični poremećaj izazvan supstancom, poremećaj raspoloženja izazvan supstancom, anksiozni poremećaj izazvan supstancom, seksualna disfunkcija izazvan supstancom, poremećaj sna izazvan supstancom i poremećaj halucinogene perzistentne percepcije (flešbekovi); poremećaji povezani sa alkoholom kao što je zavisnost od alkohola (303.90), zloupotreba alkohola (305.00), intoksikacija alkoholom (303.00), prestanak uzimanja alkohola (291.81), delirijum usled intoksikacije alkoholom, delirijum usled prestanka uzimanja alkohola, trajna demencija izazvana alkoholom, trajni amnezijski poremećaj izazvan alkoholom, psihotični poremećaj izazvan alkoholom, poremećaj raspoloženja izazvan alkoholom, anksiozni poremećaj izazvan alkoholom, seksualna disfunkcija izazvana alkoholom, poremećaj sna izazvan alkoholom i poremećaj koji nije drugačije specifikovan izazvan alkoholom (291.9); amfetaminski (ili amfetaminu slični)-povezani poremećaji kao što je zavisnost od amfetamina (304.40), zloupotreba amfetamina (305.70), intoksikacija amfetaminom (292.89), prestanak uzimanja amfetamina (292.0), delirijum usled intoksikacije amfetaminom, psihotični poremećaj izazvan amfetaminom, poremećaj raspoloženja izazvan amfetaminom, anksiozni poremećaj izazvan amfetaminom, seksualna disfunkcija izazvan amfetaminom, poremećaj sna izazvan amfetaminom i poremećaj koji nije drugačije specifikovan izazvan amfetaminom (292.9); kofein povezani poremećaji kao što je intoksikacija kofeinom (305.90), anksiozni poremećaj izazvan kofeinom, poremećaj sna izazvan kofeinom i poremećaj koji nije drugačije specifikovan izazvan kofeinom (292.9); poremećaji povezani sa marihuanom kao što je zavisnost od marihuane (304.30), zloupotreba marihuane (305.20), intoksikacija marihuanom (292.89), delirijum izazvan intoksikacijom marihuanom, psihotični poremećaj izazvan marihuanom, anksiozni poremećaj izazvan marihuanom, i poremećaj koji nije drugačije specifikovan izazvan marihuanom (292.9); poremećaji povezani sa kokainom kao što je zavisnost od kokaina (304.20), zloupotreba kokaina (305.60), intoksikacija kokainom (292.89), prestanak uzimanja kokaina (292.0), delirijum usled intoksikacije kokainom, psihotični poremećaj izazvan kokainom, poremećaj raspoloženja izazvan kokainom, anksiozni poremećaj izazvan kokainom, seksualna disfunkcija izazvana kokainom, poremećaj sna izazvan kokainom i poremećaj koji nije drugačije specifikovan izazvan kokainom (292.9); poremećaji povezani sa halucinogenima kao što je zavisnost od halucinogena (304.50), zloupotreba halucinogena (305.30), intoksikacija halucinogenom (292.89), poremećaj halucinogene trajne percepcije (flešbekovi) (292.89), delirijum izazvan intoksikacijom halucinogenom, psihotični poremećaj izazvan halucinogenom, poremećaj raspoloženja izazvan halucinogenom, anksiozni poremećaj izazvan halucinogenom i poremećaj koji nije drugačije specifikovan izazvan halucinogenom (292.9); poremećaji povezani sa inhalantom kao što je zavisnost od inhalanta (304.60), zloupotreba inhalanta (305.90), intoksikacija inhalantom (292.89), delirijum usled intoksikacije inhalantom, trajna demencija izazvana inhalantom, psihotični poremećaj izazvan inhalantom, poremećaj raspoloženja izazvan inhalantom, anksiozni poremećaj izazvan inhalantom, i poremećaj koji nije drugačije specifikovan izazvan inhalantom (292.9); poremećaji povezani sa nikotinom kao što je zavisnost od nikotina (305.1), prestanak uzimanja nikotina (292.0) i poremećaj povezan sa nikotinom koji nije drugačije specifikovan (292.9); poremećaji povezani sa opioidima kao što je zavisnost od opioida (304.00), zloupotreba opioida (305.50), intoksikacija opioidima (292.89), prestanak uzimanja opioida (292.0), delirijum usled intoksikacije opioidima, psihotični poremećaj izazvan opioidima, poremećaj raspoloženja izazvan opioidima, seksualna disfunkcija izazvana opioidima, poremećaj sna izazvan opioidima i poremećaj izazvan opioidima koji nije drugačije specifikovan (292.9); poremećaji povezani sa fenciklidinom (ili fenciklidinu-sličnom) kao što je zavisnost od fenciklidina (304.60), zloupotreba fenciklidina (305.90), intoksikacija fenciklidinom (292.89), delirijum usled intoksikacije fenciklidinom, psihotični poremećaj izazvan fenciklidinom, poremećaj raspoloženja izazvan fenciklidinom, anksiozni poremećaj izazvan fenciklidinom, i poremećaj izazvan fenciklidinom koji nije drugačije specifikovan (292.9); poremećaji izazvani sedativom, hipnotikom ili anksiolitikom kao što je zavisnost od sedativa, hipnotika ili anksiolitika (304.10), zloupotreba sedativa, hipnotika ili anksiolitika (305.40), intoksikacija sedativom, hipnotikom ili anksiolitikom (292.89), prestanak uzimanja sedativa, hipnotika ili anksiolitika (292.0), delirijum usled intoksikacije sedativom, hipnotikom ili anksiolitikom, delirijum usled prestanka uzimanja sedativa, hipnotika ili anksiolitika, trajna demencija izazvana sedativom, hipnotikom ili anksiolitikom, trajni amnezijski poremećaj izazvan sedativom, hipnotikom ili anksiolitikom, psihotični poremećaj izazvan sedativom, hipnotikom ili anksiolitikom, poremećaj raspoloženja izazvan sedativom, hipnotikom ili anksiolitikom, anksiozni poremećaj izazvan sedativom, hipnotikom ili anksiolitikom, seksualna disfunkcija izazvana sedativom, hipnotikom ili anksiolitikom, poremećaj sna izazvan sedativom, hipnotikom ili anksiolitikom i poremećaj izazvan sedativom, hipnotikom ili anksiolitikom koji nije drugačije specifikovan (292.9); poremećaj povezan sa više supstanci kao što je zavisnost od više supstanci (304.80); i drugi (ili nepoznati) poremećaji vezani sa supstancom kao što su anabolički steroidi, nitratni inhalanti i azot oksid:
v) Poboljšanje kognicije uključujući tretman poremećaja kognitivnih sposobnosti kod drugih bolesti kao što je šizofrenija, bipolarni poremećaj, depresija, drugi psihijatrijski poremećaji i psihotična stanja povezana sa kognitivnim poremećajem, npr. Alzheimer-ova bolest:
vi) Poremećaji sna uključujući primarne poremećaje sna kao što su disomnije kao što je primarna insomnija (307.42), primarna hipersomnija (307.44), narkolepsija (347), poremećaji sna vezani za disanje (780.59), poremećaj cirkadijalnog ritma sna (307.45) i disomnija koja nije drugačije specifikovana (307.47); primarni poremećaji sna kao što su parasomnije kao što je poremećaj sa noćnim morama (307.47), poremećaj noćnog terora u snu (307.46), mesečarenje (307.46) i parasomnija koja nije drugačije specifikovana (307.47); poremećaji sna povezani sa drugim mentalnim poremećajem kao što je insomnija povezana sa drugim mentalnim poremećajem (307.42) i hipersomnija povezana sa drugim mentalnim poremećajem (307.44); poremećaj sna usled opšteg medicinskog stanja, naročito poremećaji sna povezani sa takvim bolestima kao što su neurološka oboljenja, neuropatski bol, sindrom nemirne noge, bolesti pluća i srca; i poremećaj sna indukovan supstancom uključujući podtipove tipa insomnije, tipa hipersomnije, tipa parasomnije i mešovitog tipa; apnea u snu i džet-leg sindrom: vi) Poremećaji ishrane kao što je Anorexia Nervosa (307.1) uključujući podtipove restriktivnog tipa i vezanog jela i čišćenja; Bulimia Nervosa (307.51) uključujući podtipove tipa čišćenja i tipa koji nije vezan za čišćenje; gojaznost; poremećaj kompulsivnog jela; poremećaj vezanog jela; i poremećaj ishrane koji nije drugačije specifikovan (307.50):
vii) poremećaji iz autističnog spektra uključujući autistični poremećaj (299.00), Asperger-ov poremećaj (299.80), Rett-ov poremećaj (299.80), dezintegrativni poremećaj u detinjstvu (299.10) i pervazivni poremećaj koji nije drugačije specifikovan (299.80, uključujući atipični autizam).
viii) poremećaj nedostatka pažnje/hiperaktivnosti uključujući podtipove poremećaj nedostatka pažnje/hiperaktivnosti kombinovanog tipa (314.01), poremećaj nedostatka pažnje/hiperaktivnosti pretežno tipa dekoncentracije (314.00), poremećaj nedostatka pažnje/hiperaktivnosti impulsivnog tipa (314.01) i poremećaj nedostatka pažnje/hiperaktivnosti koji nije drugačije specifikovan (314.9); hiperkinetički poremećaj; disruptivni ponašajni poremećaji kao što je poremećaj ponašanja uključujući podtipove tipa sa početkom u detinjstvu (321.81), tipa sa početkom u adolescenciji (312.82) i nespecifičnog početka (312.89), poremećaj neposlušnosti i suprotstavljanja (313.81) i disruptivni ponašajni poremećaj koji nije drugačije specifikovan; i poremećaji sa tikovima kao što je Tourette-ov poremećaj (307.23):
ix) poremećaji ličnosti uključujući podtipove poremećaja paranoidne ličnosti (301.0), poremećaja šizoidne ličnosti (301.20), poremećaj šizotipične ličnosti (301,22), poremećaj antisocijalne ličnosti (301.7), poremećaj granične ličnosti (301,83), histrionični poremećaj ličnosti (301.50), poremećaj narcisoidne ličnosti (301,81), poremećaj anksiozne ličnosti (301.82), poremećaj zavisne ličnosti (301.6), poremećaj opsesivno-kompulsivne ličnosti (301.4) i poremećaj ličnosti koji nije drugačije specifikovan (301.9): i
x) seksualne disfunkcije uključujući poremećaj seksualne želje kao što je poremećaj hipoaktivne seksualne želje (302.71), i poremećaj seksualne averzije (302.79); poremećaji seksualne uzbuđenosti kao što je poremećaj ženskog seksualnog uzbuđenja (302.72) i poremećaj erektilne disfunkcije kod muškarca (302.72); poremećaji orgazma kao što je poremećaj orgazma kod žena (302.73), poremećaj orgazma kod muškarca (302.74) i prerana ejakulacija (302.75); poremećaj seksualnog bola kao što je dispareunija (302.76) i vaginizam (306.51); seksualna disfunkcija koja nije drugačije specifikovana (302.70); parafilije kao što je egzibicionizam (302.4), fetišizam (302.81), froterizam (302.89), pedofilija (302.2), seksualni
4
mazohizam (302.83), seksualni sadizam (302.84), transvestitski fetišizam (302.3), voajerizam (302.82) i parafilija koja nije drugačije specifikovana (302.9); poremećaji polnog identiteta kao što je poremećaj polnog identiteta kod dece (302.6) i poremećaj polnog identiteta kod adolescenata ili odraslih (302.85); i seksualni poremećaj koji nije drugačije specifikovan (302.9).
xi) poremećaj kontrole impulsivnosti "uključujući: intermitentni eksplozivni poremećaj (312.34), kleptomaniju (312.32), patološko kockanje (312.31), piromaniju (312.33), trihotilomanija (312.39), poremećaje kontrole impulsivnosti koji nisu drugačije specifikovani (312.3), vezano uzimanje hrane, kompulsivna kupovina, kompulsivno seksualno ponašanje i kompulsivno sakupljanje.
[0140] U sledećem slučaju, bolesti ili stanja koja mogu biti posredovana modulacijom voltažno zavisnih natrijumovih kanala su depresija ili poremećaji raspoloženja.
[0141] U sledećem slučaju, bolesti ili stanja koja mogu biti posredovana modulacijom voltažno zavisnih natrijumovih kanala su poremećaji povezani sa supstancom.
[0142] U sledećem primeru, bolesti ili stanja koja mogu biti posredovana modulacijom voltažno zavisnih natrijumovih kanala su bipolarni poremećaji (uključujući bipolarni I poremećaj, bipolarni II poremećaj (tj. rekurentne teške depresivne epizode sa hipomaničnim epizodama) (296.89), ciklotimični poremećaj (301.13) ili bipolarni poremećaj koji nije drugačije specifikovan (296.80)).
[0143] U sledećem primeru, bolesti ili stanja koja mogu biti posredovana modulacijom voltažno zavisnih natrijumovih kanala su poremećaji povezani sa nikotinom kao što je zavisnost od nikotina (305.1), prestanak uzimanja nikotina (292.0) ili poremećaj povezan sa nikotinom koji nije drugačije specifikovan (292.9).
[0144] Jedinjenja prema opisu mogu takođe biti korisna u tretmanu i/ili prevenciji poremećaja koji se mogu tretirati i/ili sprečiti sa anti-konvulzivnim sredstvima, kao što je epilepsija uključujući post-traumatsku epilepsiju, opsesivno kompulsivne poremećaje (OCD), poremećaje sna (uključujući poremećaje cirkadijalnog ritma, insomniju & narkolepsiju), tikove (npr. Giles de la Tourette-sindrom), ataksije, mišićnu rigidnost (spastičnost), i disfunkciju temporomandibularnog zgloba.
[0145] Jedinjenja prema opisu mogu takođe biti korisna u tretmanu hiperrelaksacije bešike nakon upale bešike.
[0146] Jedinjenja prema opisu mogu takođe biti korisna u tretmanu neurodegenerativnih bolesti i neurodegeneracije kao što je demencija, naročito degenerativna demencija (uključujući senilnu demenciju, Alzheimer-ovu bolest, Pick-ovu bolest, Huntington-ovu horeju, Parkinsonovu bolest i Creutzfeldt-Jakob bolest, bolest motornih neurona); Jedinjenja mogu takođe biti korisna u tretmanu amiotrofne lateralne skleroze (ALS) i neuroinflamacije.
[0147] Jedinjenja prema opisu mogu takođe biti korisna u neuroprotekciji i u tretmanu neurodegeneracije nakon srčanog udara, srčanog zastoja, plućnog bajpasa, traumatske povrede mozga, povrede kičmene moždine ili slično.
[0148] Jedinjenja prema opisu mogu takođe biti korisna u tretmanu tinitusa, i kao lokalni anestetici.
[0149] Jedinjenja prema opisu mogu se takođe koristiti u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima. Opis stoga obezbeđuje, u dodatnom aspektu, kombinaciju koja sadrži jedinjenje prema opisu ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat zajedno sa dodatnim terapeutskim sredstvom.
[0150] Kada je jedinjenje prema pronalasku ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat korišćen u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom aktivnim protiv istog bolesnog stanja doza svakog jedinjenja se može razlikovati od one kada je jedinjenje korišćeno zasebno. Odgovarajuće doze će biti lako shvaćene od strane stručnjaka. Shvatiće se da će količina jedinjenja prema opisu potrebna za upotrebu u tretmanu varirati u odnosu na prirodu stanja koje se tretira i starosti i stanja pacijenta i biće u krajnjem slučaju određena od strane zaduženog lekara il veterinara.
[0151] Prethodno pomenute kombinacije mogu biti pogodno predstavljene za upotrebu u obliku farmaceutske formulacije i stoga farmaceutske formulacije koje sadrže kombinaciju kao što je prethodno definisano zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom čine dodatni aspekt opisa. Pojedinačne komponente takvih kombinacija mogu se primeniti ili sekvencijalno ili istovremeno u zasebnim ili kombinovanim farmaceutskim formulacijama bilo kojim pogodnim putem.
[0152] Kada je primena sekvencijalna, ili jedinjenje prema opisu ili drugo terapeutsko sredstvo može se primeniti prvo. Kada je primena istovremena, kombinacija se može primeniti ili u istoj ili u različitoj farmaceutskoj kompoziciji.
[0153] Kada je kombinovana u istoj formulaciji shvatiće se da dva jedinjenja moraju biti stabilna i kompatibilna međusobno i sa drugim komponentama formulacije. Kada su formulisane zasebno mogu biti obezbeđene u bilo kojoj pogodnoj formulaciji, pogodno na takav način kao što je poznato u tehnici za takva jedinjenja.
[0154] Kada se koristi u tretmanu ili prevenciji bola, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti u kombinaciji sa drugim medikamentima za koje je naznačeno da su korisni u tretmanu ili prevenciji bola neuropatskog porekla uključujući neuralgije, neuritis i bol u leđima, i inflamatorni bol uključujući osteoartritis, reumatoidni artritis, akutni inflamatorni bol, bol u leđima i migrena. Takva terapeutska sredstva uključuju na primer COX-2 (ciklooksigenaza-2) inhibitore, kao što je celekoksib, derakoksib, rofekoksib, valdekoksib, parekoksib, COX-189 ili 2-(4-etoksi-fenil)-3-(4-metansulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazin (WO 99/012930); 5-lipoksigenaza inhibitore; NSAIDs (ne-steroidne anti-inflamatorne lekove) kao što je diklofenak, indometacin, nabumeton ili ibuprofen; bisfosfonate, leukotrien receptor antagoniste; DMARDs (anti-reumatski lekovi koji modifikuju bolest) kao što je metotreksat; adenozin A1 receptor agonisti; blokatori natrijumovog kanala, kao što je lamotrigin; NMDA (N-metil-D-aspartat) receptor modulatori, kao što su glicin receptor antagonisti ili memantin; ligandi za α2δ-podjedinicu voltažno zavisnih kalcijumovih kanala, kao što je gabapentin, pregabalin i solzira; triciklični antidepresivi kao što je amitriptilin; neuron stabilizujući antiepileptički lekovi; holinesteraza inhibitori kao što je galantamin; inhibitori mono-aminergičkog preuzimanja kao što je venlafaksin; opioidni analgetici; lokalni anestetici; 5HT1agonisti, kao što su triptani, na primer sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan, eletriptan, frovatriptan, almotriptan ili rizatriptan; nikotinski acetil holin (nACh) receptor modulatori; glutamat receptor modulatori, na primer modulatori NR2B podtipa; EP4receptor ligandi; EP2receptor ligandi; EP3receptor ligandi; EP4agonisti i EP2agonisti; EP4antagonisti; EP2antagonisti i EP3antagonisti; kanabinoidni receptor ligandi; bradikinin receptor ligandi; vaniloidni receptor ili ligandi prolaznog receptorskog potencijala
4
(TRP); i purinergički receptor ligandi, uključujući antagoniste na P2X3, P2X2/3, P2X4, P2X7ili P2X4/7; KCNQ/Kv7 otvaračima kanala, kao što je retigabin; dodatni COX-2 inhibitori su opisani u SAD patent br. 5,474,995, US 5,633,272, US 5,466,823, US 6,310,099 i US 6,291,523; i u WO 96/25405, WO 97/38986, WO 98/03484, WO 97/14691, WO 99/12930, WO 00/26216, WO 00/52008, WO 00/38311, WO 01/58881 i WO 02/18374.
[0155] Jedinjenja prema opisu mogu se koristiti u kombinaciji sa sledećim sredstvima za tretiranje ili prevenciju psihotičnih poremećaja: i) antipsihotici; ii) lekovi za ekstrapiramidalne sporedne efekte, na primer antiholinergici (kao što je benztropin, biperiden, prociklidin i triheksifenidil), antihistaminici (kao što je difenhidramin) i dopaminergici (kao što je amantadin); iii) antidepresivima; iv) anksioliticima; i v) poboljašavačima kognitivnih sposobnosti na primer inhibitori holinesteraze (kao što je takrin, donepezil, rivastigmin i galantamin).
[0156] Jedinjenja prema opisu mogu se koristiti u kombinaciji sa sledećim sredstvima za tretiranje ili prevenciju psihotičnih poremećaja: i) antipsihotici; ii) lekovi za ekstrapiramidalne sporedne efekte, na primer antiholinergici (kao što je benztropin, biperiden, prociklidin i triheksifenidil), antihistaminici (kao što je difenhidramin) i dopaminergici (kao što je amantadin); iii) antidepresivima; iv) anksioliticima; i v) poboljašavačima kognitivnih sposobnosti na primer inhibitori holinesteraze (kao što je takrin, donepezil, rivastigmin i galantamin).
[0157] Jedinjenja prema opisu mogu se koristiti u kombinaciji sa antidepresivima za lečenje ili prevenciju depresije i poremećaja raspoloženja.
[0158] Jedinjenja prema opisu mogu se koristiti u kombinaciji sa sledećim sredstvima za tretiranje ili prevenciju bipolarne bolesti: i) stabilizatori raspoloženja; ii) antipsihotici; i iii) antidepresivi.
[0159] Jedinjenja prema opisu mogu se koristiti u kombinaciji sa sledećim sredstvima za tretiranje ili prevenciju anksioznih poremećaja: i) anksiolitici; i ii) antidepresivi.
[0160] Jedinjenja prema opisu mogu se koristiti u kombinaciji sa sledećim sredstvima da bi se poboljšao prestanak uzimanja nikotina i smanjila žudnja za nikotinom: i) terapija zamene nikotina na primer sublingvalna formulacija nikotin beta-ciklodekstrina i nikotinski flasteri; i ii) bupropion.
[0161] Jedinjenja prema opisu mogu se koristiti u kombinaciji sa sledećim sredstvima da bi se poboljšao prestanak uzimanja alkohola i smanjila žudnja za alkoholom,: i) NMDA receptor antagonisti na primer akamprosat; ii) GABA receptor agonisti na primer tetrabamat; i iii) antagonisti opioidnog receptora na primer naltrekson.
[0162] Jedinjenja prema opisu mogu se koristiti u kombinaciji sa sledećim sredstvima prestanak uzimanja opijata i smanjila žudnja za opijatima: i) opioidni mu receptor agonist/opioidni kapa receptor antagonist na primer buprenorfin; ii) opioid receptor antagonisti na primer naltrekson; i iii) vazodilatatorni antihipertenzivi na primer lofeksidin.
[0163] Jedinjenja prema opisu mogu se koristiti u kombinaciji sa sledećim sredstvima za tretiranje ili sprečavanje poremećaja sna: i) benzodiazepini na primer temazepam, lormetazepam, estazolam i triazolam; ii) ne-benzodiazepinski hipnotici na primer zolpidem, zopiklon, zaleplon i indiplon; iii) barbiturati na primer aprobarbital, butabarbital, pentobarbital, sekobarbita i fenobarbital; iv) antidepresivi; v) drugi sedativi-hipnotici na primer hloral hidrat i hlormetiazol.
[0164] Jedinjenja prema opisu mogu se koristiti u kombinaciji sa sledećim sredstvima za tretiranje anoreksije: i) stimulator apetita na primer ciproheptidin; ii) antidepresivi; iii) antipsihotici; iv) cink; i v) premenstrualna sredstva na primer piridoksin i progesteroni.
[0165] Jedinjenja prema opisu mogu se koristiti u kombinaciji sa sledećim sredstvima za lečenje ili sprečavanje bulimije: i) antidepresivi; ii) opioid receptor antagonisti; iii) antiemetici na primer ondansetron; iv) testosteron receptor antagonisti na primer flutamid; v) stabilizatori raspoloženja; vi) cink; i vii) premenstrualna sredstva.
[0166] Jedinjenja prema opisu mogu se koristiti u kombinaciji sa sledećim sredstvima za tretiranje ili prevenciju autizma: i) antipsihotici; ii) antidepresivi; iii) anksiolitici; i iv) stimulansi na primer metilfenidat, formulacije amfetamina i pemolin.
4
[0167] Jedinjenja prema opisu mogu se koristiti u kombinaciji sa sledećim sredstvima za tretiranje ili prevenciju ADHD: i) stimulansi na primer metilfenidat, formulacije amfetamina i pemolin; i ii) ne-stimulansi na primer inhibitori ponovnog preuzimanja norepinefrina (kao što je atomoksetin), alfa 2 adrenoceptor agonisti (kao što je klonidin), antidepresivi, modafinil, i inhibitori holinesteraze (kao što je galantamin i donezepil).
[0168] Jedinjenja prema opisu mogu se koristiti u kombinaciji sa sledećim sredstvima za tretiranje poremećaja ličnosti: i) antipsihotici; ii) antidepresivi; iii) stabilizatori raspoloženja; i iv) anksiolitici.
[0169] Jedinjenja prema opisu mogu se koristiti u kombinaciji sa sledećim sredstvima za tretiranje ili prevenciju seksualne disfunkcije kod muškarca: i) inhibitori fosfodiesteraze V, na primer vardenafil i sildenafil; ii) dopamin agonisti/dopamini transport inhibitori na primer apomorfin i buproprion; iii) alfa adrenoceptor antagonisti na primer fentolamin; iv) prostaglandin agonisti na primer alprostadil; v) testosteron agonisti kao što je testosteron; vi) serotonin transport inhibitori na primer inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina; v) noradrenalin transport inhibitori na primer reboksetin i vii) 5-HT1A agonisti, na primer flibanserin.
[0170] Jedinjenja prema opisu mogu se koristiti u kombinaciji sa istim sredstvima naznačenim za seksualnu disfunkciju kod muškarca za tretiranje ili prevenciju seksualne disfunkcije kod žena, i dodatno estrogen agonist kao što je estradiol.
[0171] Antipsihotički lekovi uključuju tipične antipsihotike (na primer hlorpromazin, tioridazin, mezoridazin, flufenazin, perfenazin, prohlorperazin, trifluoperazin, tiotiksin, haloperidol, molindon i loksapin); i atipični antipsihotici (na primer klozapin, olanzapin, risperidon, kvetiapin, aripirazol, ziprasidon i amisulprid).
[0172] Antidepresivni lekovi uključuju inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (kao što je citalopram, escitalopram, fluoksetin, paroksetin i sertralin); dvostruke inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina/noradrenalina (kao što je venlafaksin, duloksetin i milnacipran); Inhibitori ponovnog preuzimanja noradrenalina (kao što je reboksetin); triciklični antidepresivi (kao što je amitriptilin, klomipramin, imipramin, maprotilin, nortriptilin i trimipramin);
4
monoamin oksidaza inhibitori (kao što je izokarboksazid, moklobemid, fenelzin i tranilcipromin); i drugi (kao što je bupropion, mianserin, mirtazapin, nefazodon i trazodon).
[0173] Lekovi za stabilizaciju raspoloženja uključuju litijum, natrijum valproat/valproinsku kiselinu /divalproeks, karbamazepin, lamotrigin, gabapentin, topiramat i tiagabin.
[0174] Anksiolitici uključuju benzodiazepin kao što je alprazolam i lorazepam.
[0175] Shvatiće se da se reference ovde u odnosu na "tretman" proširuju na profilaksu, prevenciju ponovne pojave i supresiju ili poboljšanje simptoma (bilo da su blagi, umereni ili teški) kao i tretman ustanovljenih stanja.
[0176] Jedinjenje prema opisu može se primeniti kao sirova hemikalija, ali je aktivni sastojak poželjno prezentovan kao farmaceutska formulacija.
[0177] Prema dodatnom aspektu, opis obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema opisu, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i/ili ekscipijenata. Nosač, razblaživač i/ili ekscipijent mora biti "prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan sa drugim sastojcima kompozicije i nije štetan za njegovog primaoca.
[0178] Jedinjenja prema opisu mogu se primeniti u konvencionalnim doznim oblicima pripremljeni kombinovanjem jedinjenja prema opisu sa standardnim farmaceutskim nosačima ili razblaživačima u skladu sa konvencionalnim procedurama dobro poznatim u tehnici. Ove procedure mogu uključivati mešanje, granulaciju i komprimovanje ili rastvaranje sastojaka kao što je odgovarajuće za željeni preparat.
[0179] Farmaceutske kompozicije prema opisu mogu se formulisati za primenu bilo kojim putem, i uključuju one u obliku prilagođenom za oralnu, topikalnu ili parenteralnu primenu na sisare uključujući ljude.
[0180] Kompozicije mogu biti u obliku tableta, kapsula, praškova, granula, lozengi, krema ili tečnih preparata, kao što su oralni ili sterilni parenteralni rastvori ili suspenzije.
4
[0181] Topikalne formulacije prema predmetnom opisu mogu biti predstavljene kao, na primer, masti, kreme ili losioni, masti za oči i kapi za oči ili uši, impregnirane obloge i aerosoli, i mogu sadržati odgovarajuće konvencionalne aditive kao što su konzervansi, rastvarači koji pomažu penetraciji leka i emolijensi u mastima i kremama.
[0182] Formulacije mogu takođe sadržati kompatibilne konvencionalne nosače, kao što su baze za kremu ili mast i etanol ili oleil alkohol za losione. Takvi nosači mogu biti prisutni od oko 1% do oko 98% formulacije. Uobičajenije će formirati do oko 80% formulacije.
[0183] Tablete i kapsule za oralnu primenu mogu biti u jediničnom doznom obliku, i mogu sadržati konvencionalne ekscipijente kao što su vezujuća sredstva, na primer sirup, akacija, želatin, sorbitol, tragant, ili polivinilpirolidon; punioce, na primer laktoza, šećer, kukuruzni skrob, kalcijum fosfat, sorbitol ili glicin; lubrikante za tabletiranje, na primer magnezijum stearat, talk, polietilen glikol ili silika; sredstva za raspadanje, na primer skrob krompira; ili prihvatljive ovlaživače kao što je natrijum lauril sulfat. Tablete mogu biti obložene u skladu sa postupcima dobro poznatim u uobičajenoj farmaceutskoj praksi. Oralni tečni preparati mogu biti u obliku, na primer, vodenih ili uljanih suspenzija, rastvora, emulzija, sirupa ili eliksira, ili mogu biti predstavljeni kao suvi proizvod za rekonstituciji sa vodom ili drugim poznatim vehikulumom pre upotrebe. Takvi tečni preparati mogu sadržati konvencionalne aditive, kao što su sredstva za stvaranje suspenzije, na primer sorbitol, metil celuloza, glukozni sirup, želatin, hidroksietil celuloza, karboksimetil celuloza, aluminijum stearat gel ili hidrogenovane jestive masti, sredstva za stvaranje emulzije, na primer lecitin, sorbitan monooleat, ili akacija; ne-vodeni vehikulumi (koji mogu uključiti jestiva ulja), na primer ulje badema, uljani estri kao što je glicerin, propilen glikol, ili etil alkohol; konzervansi, na primer metil ili propil phidroksibenzoat ili sorbinska kiselina, i, ukoliko je poželjno, konvencionalni aromatizeri ili boje.
[0184] Supozitorije će sadržati konvencionalne baze za supozitorije, npr. kakao puter ili drugi glicerid.
[0185] Za parenteralnu primenu, tečni jedinični dozni oblici su pripremljeni korišćenjem jedinjenja i sterilnog vehikuluma, pri čemu je voda poželjna. Jedinjenje, u zavisnosti od vehikuluma i korišćene koncentracije, može biti ili suspendovano ili rastvoreno u vehikulumu.
4
Pri pripremi rastvora jedinjenje može biti rastvoreno u vodi za injekciju i sterilisano filtracijom pre punjenja u pogodnu vijalicu ili ampulu i zatvaranja.
[0186] Kao prednost, sredstva kao što je lokalni anestetik, konzervans i pufer mogu biti rastvoreni u vehikulumu. Da bi se poboljšala stabilnost, kompozicija može biti zamrznuta nakon punjenja u vijalicu i voda se može ukloniti pod vakuumom. Suvi liofilizovani prašak je zatim zatvoren u vijalicu i prateća vijalica sa vodom za injekciju može biti obezbeđena za rekonstituciju tečnosti pre upotrebe. Parenteralne suspenzije su pripremljene suštinski na isti način osim što je jedinjenje suspendovano u vehikulumu da je rastvoreno i sterilizacija ne može biti postignuta filtracijom. Jedinjenje može biti sterilisano izlaganjem etilen oksidu pre suspenzije u sterilnom vehikulumu. Kao prednost, uključen je surfaktant ili ovlaživač u kompoziciji da bi se olakšala uniformna distribucija jedinjenja.
[0187] Kompozicije mogu sadržati od 0.1% po težini, na primer od 10-60% po težini, aktivnog materijala, u zavisnosti od postupka primene. Gde kompozicije sadrže dozne jedinice, svaka jedinica će na primer sadržati od 5-1000 mg aktivnog sastojka. Doza koja je upotrebljena za tretman odraslog čoveka može biti u opsegu od 10 do 3000 mg na dan u zavisnosti od puta i učestalosti primene. Za oralnu primenu tipična doza može biti u opsegu od 50 do 1500 mg na dan, na primer 120 do 1000 mg na dan.
[0188] Stručnjaci će prepoznati da će optimalna količina i razmak između pojedinačnih doza jedinjenja prema opisu biti određena prirodom i stepenom stanja koje se tretira, oblika, puta i mesta primene, i određenog sisara koji se tretira, i da takvi optimumi mogu biti određeni konvencionalnim tehnikama. Stručnjaci će takođe shvatiti da optimalan tok tretmana, tj., broj doza jedinjenja prema opisu dat na dan za definisani broj dana, može biti procenjen od strane stručnjaka korišćenjem testova za određivanje za konvencionalni tok tretmana.
Primeri
[0189] Opis i pronalazak su ilustrovani Primerima opisanim u nastavku.
[0190] U procedurama koje slede, nakon svakog početnog materijala, u tipičnom slučaju je obezbeđena referenca na Opis ili Primer na osnovu broja. Ovo je obezbeđeno samo kao pomoć
4
stručnjaku iz oblasti hemije. Početni materijal ne mora obavezno biti pripremljen iz serije na koju se odnosi referenca.
[0191] Gde je načinjena referenca na upotrebu "slične" procedure, kao što će shvatiti stručnjaci, takva procedura može uključivati malo variranje, na primer reakcione temperature, količine reagensa/rastvarača, reakcionog vremena, uslova obrade ili uslova hromatografskog prečišćavanja.
[0192] Apsolutna konfiguracija stereocentara unutar spiro fuzionisanih jedinjenja pripremljenih od ahiralnih početnih materijala i razdvojenih korišćenjem hiralne hromatografija je dodeljena korišćenjem kombinacije optičke rotacije i NMR spektroskopije (za određivanje relativne stereohemije susednih stereocentara) i povezivanjem ovih sa hiralnim intermedijerima i finalnim jedinjenjima kojima su apsolutne konfiguracije određene sa rendgenskom kristalografijom pojedinačnog kristala. Shvatiće se da postoji nesigurnost u odnosu na apsolutne konfiguracije date ovde koje su primarno zasnovane na infracrvenim konfiguracijama. Stručnjaku će biti jasno da apsolutne konfiguracije mogu biti definitivno karakterizovane samo specifičnim analitičkim određivanjima, kao što je rendgenska kristalografija.
[0193] Jedinjenjima su dati nazivi korišćenjem ACD/Name PRO 6.02 softverom za hemijske nazive (Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada), ili korišćenjem Lexichem automatic chemical naming software Version 2.0.1 (OpenEye Scientific Software Inc. Santa Fe, New Mexico, USA).
[0194] Spektri protonske magnetne rezonance (NMR) su tipično snimljeni na Bruker instrumentima na 300, 400 ili 500 MHz. Hemijska pomeranja su zabeležena u ppm (δ) korišćenjem rezidualne linije rastvarača kao internog standarda. Podeljeni obrasci su označeni kao s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; br, široki. NMR spektri su snimljeni na temperaturi u opsegu između od 25 do 90°C. Kada je detektovano više od jednog konformera snimljena su hemijska pomeranja za onaj koji je najzastupljeniji.
[0195] LC-MS podaci (LC-MS) su tipično generisani na Waters ZQ Mass Spectrometer, koji radi u izmenjivim ES+ i ES- jonizacionim modovima kuplovanim sa Agilent 1100 Series HPLC sistemom povezanim sa Aglient 1100 UV-DAD i Sedere SEDEX 75 ELSD detekcijom.
Kontrola instrumenata i prikupljanje podataka je posredovano preko Waters MassLynx -OpenLynx softverskog paketa. Razdvajanje je izvedeno na Waters SunFire C18 (30 x 4.6 mm, 3.5/µm) koloni stope protoka: 3.0 mL/min. Temperatura kolone 30°C. Injekciona zapremina: 5.0µL. Mobilna faza [A]: 3:97:0.05 (zapr/zapr/zapr) acetonitril: voda: mravlja kiselina. Mobilna faza [B]: 97:3:0.05 (zapr./zapr./zapr.) acetonitril: voda: mravlja kiselina. Gradijent: 97% [A] 3% [B] do 0.1 min. Rampa na 3% [A] 97% [B] do 4.0 min. Zadržavanje na 97% [B] do 5 min. Vraćanje na 97% [A] na 6 min. Parametri detektora: UV -DAD: Opseg 190 do 450 nm, Interval 2 nm, Prag 0.1mAU. ELSD: Temperatura 40°C, Opseg 8. Maseni spektrometar: ES+: Maseni opseg 125 do 625 u 0.50 sek. Razmak između skeniranja 0.25 sek. Kapilara 4.0 kV. ES-: Maseni opseg 125 do 625 u 0.50 sek. Razmak između skeniranja 0.25 sek. Kapilara 3.0 kV.
[0196] U masenom spektru obično je zabeležen samo jedan pik u molekulskom jonskom klasteru.
[0197] Za reakcije koje uključuju mikrotalasno zračenje, korišćen je Biotage Initiator.
[0198] Hiralna hromatografija je tipično izvedena korišćenjem ChiralPak™ AD-H ili IA kolone od Daicel® korišćenjem heptan/etanol ili heptan/etanol/metanol smeša kao eluenta. Analitička hiralna HPLC je izvedena ili na Agilent 1100 seriji HPLC sistema ili na Gilson HPLC sistemu korišćenjem 250 x 4.6 mm kolone i stope protoka od 1 ml/min. Preparativna hiralna HPLC je izvedena korišćenjem Gilson preparativnog HPLC sistema na 250 x 19 mm semipreparativnoj koloni sa stopom protoka od 18 ml/min.
[0199] Flash hromatografija na silika gelu je izvedena na silika gel 230-400 mreži (obezbeđena od Merck AG Darmstadt, Nemačka) ili preko prethodno spakovane Biotage silika ili NH silika kertridža.
[0200] Optičke rotacije su izmerene korišćenjem Optical Activity Ltd AA-10 automatskog polarimetra (Cambridge, UK) korišćenjem ćelije od 10 cm dužine staze i u rastvoru hloroforma ukoliko nije drugačije naznačeno.
1
[0201] SCX kertridži su jonoizmenjivačke ekstrakcione kolone čvrste faze obezbeđene od strane Varian. Eluent korišćen sa SCX kertridžima je metanol praćen sa 0.2 - 2.0 M rastvorom amonijaka u metanolu.
[0202] U većini priprema, prečišćavanje je izvedeno korišćenjem Biotage automatic flash hromatografskih (SP4 ili Izolera) sistema.
[0203] Ovde su korišćene sledeće skraćenice:
2
PRIPREMA INTERMEDIJERA
Opis 1
3-(Benzhidriliden-amino)-1-metil-pirolidin-2-on (D1)
[0204] Postupak 1: Benzofenon imin [CAS : 1013-88-3] (16.67 g, 91.98 mmol) je u kapima dodat u rastvor 3-amino-1-metilpirolidin-2-ona [CAS 119329-48-5] (10 g, 87.60 mmol) u DCE (100 mL) pod N2i reakcija je zagrevana na refluksu 18 časova. Rastvarač je uparen da bi se dobilo ćilibarno ulje. Ono je prečišćeno korišćenjem flash silike u velikom sinterovanom levku, eluiranjem sa 4:1 do 3:7 i-heksana : EtOAc. Postignuta je nekompletna separacija. 3-(Benzhidriliden-amino)-1-metil-pirolidin-2-on (D1) je izolovan (25 g) sa približno 11% prisutnih nečistoća, ali je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja;
300 MHz NMR δH(CDCl3) 2.15-2.49 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.26-3.34 (1H, abq), 3.52 (1H, dt), 4.23 (1H, t), 7.30-7.49 (8H, m), 7.63-7.67 (2H, m).
[0205] Postupak 2: Benzofenon imin (200.04 g,1103.8 mmol) je u kapima dodat tokom 20 minuta mešanom rastvoru 3-amino-1-metilpirolidin-2-ona (120 g, 1051.2 mmol) u DCE (1000 mL) na ambijentalnoj temperaturi pod atmosferom azota u 2L boci opremljenoj sa magnetnom mešalicom. Reagens je ispran sa dodatnim DCE (100 mL). Mešani rastvor je zagrevan na refluksu na bloku za zgrevanje na temperaturi bloka od 95°C 7 č, korišćenjem N2barbotera sa izduvanim gasom koji prolazi kroz sigurnosnu zamku zatim kroz 2L vode preko levka okrenutog na gore (za skidanje NH3gasa, procenjeno da je oko 23 L). Reakcija je ostavljena da stoji na ambijentalnoj temperaturi preko noći pod N2. Smeša je uparena do gustog, prljavo belog ulja. Ovome je dodat Et2O (700 ml) i ovom mešanom rastvoru, kad je počeo da kristalizuje, dodat je izo-heksan (700 ml) tokom 2 minuta. Smeša je mešana 1 č zatim filtrirana pod usisavanjem i isprana sa Et2O/izo-heksan (1:1) (500 ml). Bela čvrsta supstanca je sušena na 35°C pod vakuumom 3 č da bi se dobio 3-(benzhidriliden-amino)-1-metil-pirolidin-2-on (D1) (259.4 g, 88.6%). NMR je bio konzistentan sa čistim materijalom.
Opis 2
3-(Benzhidriliden-amino)-1-metil-3-prop-2-inil-pirolidin-2-on (D2)
[0206] Postupak 1: Kalijum terc-butoksid 1.7M u THF (32.8 mL, 55.76 mmol) je dodat u kapima tokom perioda od 80 minuta (sa špric pumpom) rastvoru 3-(benzhidriliden-amino)-1-metil-pirolidin-2-ona (14.11 g, 50.692 mmol) (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 1) i propargil bromid (6.78 mL, 60.83 mmol) u THF (250 mL) na 0°C pod azotom. Reakcija je mešana 2 časa. Dodatni KO<t>Bu (5 ml) je dodat u kapima i mešanje je nastavljeno 15 min. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3i razblažena sa EtOAc. Faze su razdvojene, organski sloj je osušen (Na2SO4) i rastvarač je uparen da bi se dobilo sirovo braon ulje koje je po stajanju očvrsnulo. Ova voskasta čvrsta supstanca je suspendovana u IPA (približno.30 ml) i mešana 1 č. Čvrsta supstanca je otfiltrirana, isprana sa malo IPA da bi se dobio 3-(benzhidriliden-amino)-1-metil-3-prop-2-inil-pirolidin-2-on (D2) kao svetlo braon čvrsta supstanca (6.26 g);
300 MHz NMR δH(CDCl3) 1.95 (1H, t), 2.14-2.24 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.45-2.64 (2H, m), 2.94 (2H, t), 3.11 (1H, dt), 7.23-7.48 (8H, m), 7.55-7.59 (2H, m).
[0207] Postupak 2: Kalijum terc-butoksid 1.7M u THF (602.08 mL, 1023.5 mmol) je dodat u kapima tokom perioda od 2.5 č mešanom rastvoru 3-(benzhidriliden-amino)-1-metilpirolidin-2-ona (259 g, 930.48 mmol)) (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 1) i 80% rastvor propargil bromida u toluenu (124.37 mL, 1116.6 mmol) u 3A-molekularna-mrežaosušenom THF reagensnog gradusa (1900 mL) na -65°C pod azotom, u 5 L boci opremljenoj sa gornjom mešalicom. Nakon što je završeno dodavanje, smeša je mešana na -65°C dodatni 1 č. Rashladno kupatilo je uklonjeno i dodat je zasićeni rastvor NaHCO3(140 ml) tokom 1 minuta
4
(na -60°C). Nakon dodatnih 5 min dodat je zasićeni rastvor NaHCO3(1.4 L) nakon čega i Et2O (1.4 L). Smeša je mešana 1 č zatim preneta u levak za razdvajanje i dodata je voda (1.4 L) da bi se rastvorile sve čvrste supstance. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je dodatno ekstrahovan sa Et2O (2 x 1L). Kombinovani organski ekstrakti su ponovo isprani sa zasićenim fiziološkim rastvorom (700 ml), razblaženi sa vodom (700 ml). Organski sloj je osušen (MgSO4) i uparen do zapremine od približno 500-600 ml nakon čega je počela da se javlja kristalizacija. Ovoj mešanoj smeši je zatim dodat izo-heksan (1.6 L). Nakon stajanja 15 min krem čvrsta supstanca je filtrirana uz usisavanje i isprana sa izo-heksanom (500 ml) i osušena na 50°C pod vakuumom 5 č. Ovo je dalo 3-(benzhidriliden-amino)-1-metil-3-prop-2-inil-pirolidin-2-on (D2) (274 g, 93%). Ovo je bilo čisto na NMR, ali je sadržalo nešto dodatne vode.
Opis 3
(3S)-3-Amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirolidin-2-on (D3S) i (3R)-3-Amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirolidin-2-on (D3R)
[0208] Postupak 1: Monohidrat limunske kiseline (10.39 g, 49.46 mmol) je dodat rastvoru 3-(benzhidriliden-amino)-1-metil-3-prop-2-inil-pirolidin-2-ona (6.26 g, 19.79 mmol) (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 2) u THF (150 mL) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 18 časova. Istaložena je bezbojna čvrsta supstanca. Rastvarač je uparen da bi se dobila gumasta bela čvrsta supstanca. Ovo je triturisano sa Et2O i rastvarač je ispran sa još Et2O. Čvrsta supstanca je suspendovana u vodi / MeOH i prečišćena sa SCX (70 g silika), eluiranjem sa vodom / MeOH, MeOH i konačno 0.5M NH3u MeOH. Frakcije koje sadrže proizvod su uparene da bi se dobio 3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirolidin-2-on (3.23 g, 21.223 mmol) kao bledo žuto ulje;
300 MHz NMR δH(CDCl3) 1.65 (2H, br.s), 1.94-2.05 (2H, m), 2.31-2.39 (1H, m), 2.41-2.55 (2H, m), 2.89 (3H, Me), 3.33-3.39 (2H, m).
[0209] Postupak 2: Mešanom rastvoru 3-(benzhidrilidenamino)-1-metil-3-prop-2-inilpirolidin-2-on (274 g, 865.99 mmol) (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 2) u 5L boci opremljenoj sa gornjom mešalicom, u THF (2.7 L) dodat je monohidrid limunske kiseline (363.96 g, 1732 mmol) u jednom delu. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 18 č, dajući gusti beli talog sa nešto lepljive čvrste supstance koja se lepila za zidove boce. Ova lepljiva čvrsta supstanca je olabavljena sa spatulom, zatim je dodat dietil etar (1.3 L) i brzo mešanje je nastavljeno dodatnih 1 č. Čvrsta supstanca je zatim filtrirana pod usisavanjem i efikasno isprana sa Et2O (2 x 1 L) i osušena na 50°C pod vakuumom 3 časa. Ovo je proizvelo 268g materijala. Ovo je rekristalisano iz vrućeg MeOH (1.9 L); vrući rastvor je filtriran pod sukcijom da bi se dobio bistri bledo žuti rastvor. Rastvor je ostavljen da stoji 1 č i dodat je Et2O (3 L) uz mešanje. Nakon stajanja dodatnih 1 č, smeša je filtrirana i isprana sa MeOH:Et2O (1:2) (1 L) i čvrsta supstanca je osušena presovanjem i dodatno osušena na 50°C pod vakuumom 6 časova da bi se dobilo 312 g citratne soli, kontaminirane sa metanolom. U zasebnom kontejneru, Ambersep 900 (OH) jonoizmenjivačka smola (2.31 kg) je mešana 5 minuta sa MeOH (2 L) da bi se izvršilo pretpranje smole. Suspendovana smola je filtrirana pod sukcijom i vlažna prethodno isprana smola je dodata mešanoj suspenziji prethodno pripremljene citratne soli u metanolu (3 L) u 10 L posudi opremljenoj sa gornjom mešalicom. Smeša je mešana ukupno 1.5 č na ambijentalnoj temperaturi zatim filtrirana pod sukcijom. Filtrirana smola je isprana sa MeOH (2 x 1.5 L). Filtrat i ispiranja su uparena in vacuo do ulja koje je ponovo rastvoreno u DCM (1.5 L) i osušeno (Na2SO4), filtrirano, upareno do bledo žutog ulja, koje je osušeno na RT preko noći da bi se dobio 3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirolidin-2-on (106.9 g, 79.9%). NMR je pokazala da je ovo čisti materijal identičan onom pripremljenom u Opisu 3, Postupak 1. Deo ovog materijala (1.75 g, 11.5 mmol) je razdvojen na hiralnoj HPLC korišćenjem semi-prep AD-H kolone, eluiranjem sa 20% EtOH / heptan na 18 ml/min. Pikovi su identifikovani na 215 nm:
(3S)-3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirolidin-2-on D3S 549 mg retenciono vreme = 13.7 min; Optička rotacija α[<D>/22] = - 81.0 (c = 0.975, CHCl3).
(3R)-3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirolidin-2-on D3R 407 mg retenciono vreme = 17.9 min; Optička rotacija α[<D>/22] = 78.8 (c = 0.965, CHCl3).
[0210] Postupak 3: kontrolisani laboratorijski reaktor sa omotačem za hlađenje/grejanje i gornjom mešalicom sa lopaticama napunjen je sa IPA (2250 mL) i dodat je (2S)-2-(6-metoksi-2-naftil)propionskom kiselinom (84.72 g, 367.92 mmol). Suspenzija je mešana i zagrejana do 75°C dajući rastvor. Rastvor 3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirolidin-2-ona (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 3, Postupak 2) (55.99 g, 367.92 mmol) u IPA (1100 mL) je zatim dodat u kapima tokom 1.5 časa. U procesu hlađenju, reakciona smeša je mešana na 75°C 1 č zatim hlađena do 55°C tokom1 č. Reakcija je zasejana sa čitom (S) izomer soli na svaki 1 stepen pada temperature dok su klice ostale van rastvora (oko.71°C). Reakciona smeša je kristalisana i mešana na 55°C 1 č. Smeša je zatim hlađena do 40°C tokom približno 20 minuta i filtrirana pod sukcijom u prethodno zagrejanom filter levku preko brzog filter papira.
Sud je ispran sa IPA (600 mL) prethodno zagrejan na 40°C i ovo je korišćeno za ispiranje sakupljenih čvrstih supstanci. Čvrste supstance su osušene uz usisavanje sve do potpunog otkalnjanja rastvarača i zatim su osušene u vakuum peći na 50°C da bi se dobila bela čvrsta supstanca, 59.37 g (3S)-1-metil-2-okso-3-prop-2-inil-pirolidin-3-il]amonijum (2S)-2-(6-metoksi-2-naftil)propanoat. Deo ovog materijala je uklonjen i rastvoren u metanolu, propušten kroz SCX kolonu, ispran sa metanolom i zatim eluiran sa 0.5M amonijakom u metanolu. Amonijak eluent je ispran do bledo žute gume, koja je analizirana sa hiralnom HPLC (20:80 EtOH:heptan, IA kolona) pokazujući S-izomer 99.5% i R-izomer 0.5%. Ambersep 900-OH (500 g) je mešan u metanolu (1000 mL) 5 minuta, zatim filtriran i osušen uz usisavanje do potpunog izvlačenja tečnosti. Isprana smola je dodata mešanoj suspenziji S-izomer soli (59.37 g, 155.24 mmol) u metanolu (1000 mL). Smeša je mešana 1 č, zatim filtrirana. Smola je resuspendovana u metanolu (1000 mL) i mešana jedan čas i zatim filtrirana. Kombinovani filtrati su upareni da bi se dobilo delimično mutno žuto ulje. Ulje je rastvoreno u dihlorometanu (oko 200 mL) i osušeno preko magnezijum sulfata, filtrirano i upareno da bi se dobilo bistro žuto ulje (3S)-3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirolidin-2-ona (D3S) (22.729 g). Ovaj materijal je okarakterisan kao identičan onome koji je pripremljen sa hiralnom hromatografijom u Postupku 2.
[0211] Postupak 4: Obogaćene rekristalizacione ishodne tečnosti koje sadže, na primer, 91:9 odnos soli (3R)-3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirolidin-2-on(2S)-2-(6-metoksi-2-naftil)propionske kiseline i njen (3S) enantiomer, (27 g) (koji se može dobiti iz procedure frakcione kristalizacije opisane u Opisu 3 Postupak 3) su uparene i rastvorene u acetonitrilu na 30±5°C. Reakciona masa je zagrevana do 70±5 °C i mešana 10 minuta lagano do 40±2 °C. Klica soli R-amin-(2S)-2-(6-metoksi-2-naftil)propionske kiseline je introdukovana i reakciona smeša je održavana na 40±2 °C 1 č. Reakciona masa je ohlađena do 30±5 °C i filtrirana. Izolovana so je isprana sa acetonitrilom i osušena pod vakuumom na 47.5±2.5°C 6±1 časova da bi se dobilo 18.2 g soli sa 99.8% enantiomernog viška R izomera. Materijal je zatim konvertovan u oblik slobodne baze kao što je opisano za S-enantiomer u Postupku 3 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (D3R). Ovaj materijal je okarakterisan kao identičan onome pripremljenom sa hiralnom hromatografijom u Postupku 2.
Opis 4
terc-Butil N-[(3S)-1-metil-2-okso-3-prop-2-inil-pirolidin-3-il]karbamat (D4)
[0212] Postupak 1: Boc2O (944.75 mg, 4.33 mmol) je dodat rastvoru (3S)-3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirolidin-2-ona (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 3) (549 mg, 3.61 mmol) u DCM (20 mL) na 20 °C i reakcija je mešana 18 č. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen na Biotage Izolera sa 25g SNAP kertridžem, eluiranjem sa 0 do 100% EtOAc / iheksanom da bi se dobio terc-butil N-[(3S)-1-metil-2-okso-3-prop-2-inil-pirolidin-3-il]karbamat (D4) (849 mg, 3.365 mmol, 93.3 % prinos) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
[0213] Postupak 2: Boc2O (2.77 g, 12.69 mmol) je dodat rastvoru (3S)-3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirolidin-2-ona (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 3) (1.61 g, 10.58 mmol) u DCM (40 mL) na 20 °C i reakcija je mešana 18 č. Reakcija je zagrejana do 40°C i mešana dodatna 3 dana. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen korišćenjem Biotage Izolera sa 25g SNAP kertridžem eluiranjem sa 0 do 80% EtOAc / i-heksan da bi se dobio terc-butil N-[(3S)-1-metil-2-okso-3-prop-2-inil-pirolidin-3-il]karbamat (D4) (2.52 g, 9.9877 mmol, 94.4% prinos) kao bledo žuta čvrsta supstanca;
300 MHz NMR δH(CDCl3) 1.45 (9H, s), 2.02 (1H, t), 2.48-2.59 (3H, m), 2.27-2.35 (1H, br.m), 2.92 (3H, s), 2.38-2.44 (2H, m), 5.23 (1H, br.s);
Optička rotacija α[<D>/22] = - 2 (c = 1.01, CHCl3).
[0214] Postupak 3: Rastvoru (3S)-3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirolidin-2-ona (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 3) (72.66 g, 477.4 mmol) u DCM (1000 mL) dodat je rastvor Boc2O (125.03 g, 572.88 mmol) u DCM (700 mL) u jednom delu. Reakcija je zatim mešana na 40°C (temperatura kupatila ne unutrašnja temperatura) tokom 5 č, zatim na sobnoj temperaturi preko vikenda. Reakcija je koncentrovana in vacuo, i ostatak je suspendovan u smeši Et2O i izoheksana (1:1, 250 mL) i mešan 30 minuta. Suspenzija je filtrirana, i čvrsta supstanca je isprana sa smešom Et2O i izoheksana (1:1, 250 mL), praćeno sa izoheksanom (3 x 250 mL). Čvrsta supstanca je zatim osušena u vakuum peći 2 časa (40°C) da bi se dobila bela čvrsta supstanca, terc-butil N-[(3S)-1-metil-2-okso-3-prop-2-inil-pirolidin-3-il]karbamat (D4) (99.25 g);
300 MHz NMR δH(CDCl3) 1.43 (9H, s), 2.01 (1H, app.t), 2.45-2.59 (3H, m), 2.78, 2.82 (1H, 2 x br.s), 2.81 (3H, s), 3.35-3.45 (2H, m), 5.23 (1H, br.s).
[0215] Drugi prinos je izolovan iz filtrata da bi se dobila dodatna serija, 5.535 g slične čistoće.
Opis 5
2-Hloro-4-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin (D5)
[0216] Rastvoru 2,4-dihloropirimidina (10 g, 67.12 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (75 mL) i vodi (50 mL) dodat je natrijum karbonat (21343 mg, 201.38 mmol), i 4-(trifluorometil)-fenilborna kiselina (12111 mg, 63.77 mmol). Bis(trifenilfosfin)paladijum (II) dihlorid (2355.6 mg, 3.36 mmol) je zatim dodat i reakcija je zagrevana do 90°C 2 časa, zatim je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature preko noći. Reakcija je podeljena između vode (300 mL) i EtOAc (300 mL). Organske supstance su isprane sa fiziološkim rastvorom (100 mL), osušene preko MgSO4i koncentrovane in vacuo da bi se dobilo 20 g sirovog proizvoda. Višestruke rekristalizacije iz EtOAc dale su 6 g bledo narandžaste čvrste supstance koja je prečišćena preko silike (100g, SNAP), eluiranjem sa EtOAc:izoheksan 0% -> 50% da bi se dobio željeni proizvod 2-hloro-4-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin (D5) (5020 mg,19.41 mmol, 28.9 % prinos) kao bezbojni kristali.
300 MHz NMR δH(CDCl3) 7.72 (1H, d), 7.81 (2H, d), 8.24 (2H, d), 8.74 (1H, d).
Opis 6
2-jodo-4-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin (D6)
[0217] 2-Hloro-4-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 5) (1.22 g, 4.72 mmol) dodat je u delovima HI (57% u vodi) (4.98 mL, 37.74 mmol) na 0 °C i tamna smeša je mešana 40 min. Dihlorometan (5 mL) je dodat i rezultujuća svetlo braon smeša je mešana na 0 °C 18.25 č. Dodatni dihlorometan (5 mL) dodat je praćen sa HI (57% u vodi) (1.87 mL, 14.15 mmol) i snažno mešanje je nastavljeno na 0 °C dodatnih 18č. Smeša je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora K2CO3(pažnja: razvija se gas). Nakon bazifikacije, dodat je zasićeni natrijum metabisulfit i mešanje je nastavljeno 5 min. Smeša je razblažena sa dodatnim DCM i faze su razdvojene. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i rastvarač je uparen da bi se dobio 2-jodo-4-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin (D6) (1.57 g, 4.48 mmol, 95.1% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
300 MHz NMR δH(CDCl3) 7.74 (1H, d), 7.79 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.55 (1H, d).
Opis 7
terc-Butil N-[(3S)-1-metil-2-okso-3-[3-[4-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]pirolidin-3-il]karbamat (D7)
[0218] Bakar jodid (25.51 mg, 0.1300 mmol), praćen sa PdCl2(Ph3P)2(47.01 mg, 0.0700 mmol) dodat je u delovima rastvoru 2-jodo-4-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 6) (703.46 mg, 2.01 mmol), terc-butil N-[(3S)-1-metil-2-okso-3-prop-2-inil-pirolidin-3-il]karbamata (koji se može pripremiti kao što je opisano u D4) (338 mg, 1.34 mmol) i Et2NH (0.69 mL, 6.7 mmol) u THF (10 mL) pod N2i reakcija je mešana na 20 °C 18 č. Reakcija je razblažena sa EtOAc i dodata je voda. Faze su razdvojene i organski sloj je osušen (Na2SO4) i rastvarač je uparen da bi se dobilo braon ulje. Ovo je prečišćeno korišćenjem Biotage SP4, sa 25g SNAP kertridžem, eluiranjem sa 0 do 100% EtOAc u i-heksan da bi se dobio terc-butil N-[(3S)-1-metil-2-okso-3-[3-[4-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]pirolidin-3-il]karbamat (D7) (555 mg,1.17 mmol, 87.3 % prinos) kao žuto ulje.
300 MHz NMR δH(CDCl3) 1.49 (9H, s), 2.48-2.68 (2H, m), 2.89 (2H, dt), 3.00 (1H, s), 3.17-3.22 (1H, br.d), 3.39-3.49 (1H, m), 3.66-3.74 (1H, m), 3.38 (1H, br.s), 5.4 (1H, br.s) 7.68 (1H, d), 7.80 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.80 (1H, d).
Optička rotacija α[<D>/22] = - 81.0 (c = 1.09, CHCl3).
Opis 8
(3S)-3-Amino-1-metil-3-[3-[4-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]pirolidin-2-on (D8)
[0219] Trifluorosirćetna kiselina (2 mL, 26.9 mmol) dodat je rastvoru terc-butil N-[(3S)-1-metil-2-okso-3-[3-[4-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]pirolidin-3-il]karbamat (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 7) (555 mg, 1.17 mmol) u dihlorometanu (10 mL) na 20 °C i reakcija je mešana 1 č. Reakcija je ugašena sa dodavanjem zasićenim NaHCO3i faze su razdvojene. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i rastvarač je uparen da bi se dobio (3S)-3-amino-1-metil-3-[3-[4-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]pirolidin-2-on (D8) (340 mg, 0.9082 mmol, 77.6% prinos) kao žuto ulje.
300 MHz NMR δH(CDCl3) 1.7 (2H, br.s), 2.06-2.16 (1H, m), 2.49 (1H, ddd), 2.24-2.39 (2H, abq), 2.94 (3H, s), 3.38-3.54 (2H, m), 7.67 (1H, d), 7.79 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.80 (1H, d).
Opis 9
(5S)-7-Metil-2-[4-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]ne-1-en-6-on (D9)
[0220] Srebro trifluorometansulfonat (23.34 mg, 0.0900 mmol) dodat je rastvoru (3S)-3-amino-1-metil-3-[3-[4-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]pirolidin-2-ona (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 8) (340 mg, 0.9100 mmol) u MeCN (10 mL) i reakcija je mešana na 20 °C 18 č. Dodatni AgOTf (0.1 ekv) dodat je i mešanje je nastavljeno 3 dana. Dodatni AgOTf dodat je i mešanje je nastavljeno dodatna 3 dana. Rastvarač je uparen i ostatak je rastvoren u EtOAc / zasićeni NaHCO3. Faze su razdvojene i organski sloj je osušen (Na2SO4) i rastvarač je uparen da bi se dobio (5S)-7-metil-2-[4-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]n-1-en-6-on (D9) (340 mg, 0.9082 mmol, 100% prinos) kao ćilibarno ulje.
300 MHz NMR δH(CDCl3) 2.20-2.38 (2H, m), 2.60-2.74 (2H, m), 2.91 (3H, s), 3.34-3.45 (1H, m), 3.56-3.69 (3H, m), 7.74 (2H, d), 7.92 (1H, d), 8.16 (2H, d), 9.05 (1H, d).
Opis 10
terc-Butil N-[(3R)-1-metil-2-okso-3-prop-2-inil-pirolidin-3-il]karbamat (D10)
[0221] Boc2O (777.8 mg, 3.56 mmol) dodat je rastvoru (3R)-3-amino-1-metil-3-prop-2-inilpirolidin-2-on (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 3) (452 mg, 2.97 mmol) u DCM (20 mL) na 20 °C i reakcija je mešana 18 č. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen korišćenjem Biotage Izolera, sa 25g SNAP kertridžem, eluiranjem sa 0 do 100% EtOAc / iheksan da bi se dobio terc-butil N-[(3R)-1-metil-2-okso-3-prop-2-inil-pirolidin-3-il]karbamat (D10) (688 mg, 2.73 mmol, 91.8% prinos) kao bledo žuta čvrsta supstanca. NMR je bio identičan njegovom stereoizomeru D4.
Opis 11
2-Hloro-4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin (D11)
1
[0222] Postupak 1: Rastvoru 2,4-dihloro-6-metil-pirimidin (5 g, 30.67 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (35 mL) i vode (25 mL) dodat je natrijum karbonat (9.75 g, 92.03 mmol), i 4-(trifluorometil)-fenilborna kiselina (5.53 g, 29.14 mmol). Ovo je degazirano sa azotom 5 minuta. Bis(trifenilfosfin)paladijum (II) dihlorid (1.08 g, 1.53 mmol) je zatim dodat i reakcija je zagrevana do 90°C preko noći. Rastvarač je uparavan i ostatak je podeljen između vode (300 mL) i EtOAc (300 mL). Organske supstance su isprane sa fiziološkim rastvorom (100 mL), osušene preko MgSO4i koncentrovane in vacuo da bi se dobilo žuto ulje. Materijal je prečišćen korišćenjem Biotage SP4, 0 do 50% i-heksan / EtOAc i frakcije koje sadrže nižu (glavnu) mrlju su sakupljene i rastvarač je uparavan da bi se dobio 2-hloro-4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin (D11) (4.65 g, 17.06 mmol, 55.6% prinos) kao bezbojna čvrsta supstanca. 300 MHz NMR δH(CDCl3) 2.65 (3H, s), 7.57 (1H, s), 7.79 (2H, d), 8.21 (2H, d).
[0223] Postupak 2: Rastvoru 4-(trifluorometil)fenilborne kiseline (116.52 g, 613.5 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (1200 mL) dodat je 2,4-dihloro-6-metilpirimidin (100 g, 613.5 mmol). Ovom mešanom rastvoru dodat je rastvor natrijum karbonata (195.07 g, 1840.5 mmol) rastvoren u vodi (600 mL) dajući nešto precipitacije baze i zatim bis(trifenilfosfin)paladijum (II) dihlorid (2.15 g, 3.07 mmol). Smeša je dovedena do 50°C tokom oko 1 č zatim mešana na ovoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do oko 30°C, filtrirana i isprana sa DCM (približno 500 mL). Filtrat je uparen da bi se uklonila masa organskih rastvarača. Ostacima je dodat DCM (250 mL) i faze su razdvojene. Vodena faza je ekstrahovana sa DCM (2 x 250 mL) i kombinovani ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom (250 mL), osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i uparavani do braon gumaste čvrste supstance. Čvrsta supstanca je mešana u izo-heksanu (150 mL) na 60°C do rastvaranja čvrstih supstanci. Ugašeno je zagrevanje i dozvoljeno je da se boca prirodno ohladi u bloku za zgrevanje. Kada je rastvor bio na 30°C dodate su klice kristala izazivajući momentalnu kristalizaciju. Smeša je ostavljena da stoji preko noći zatim je kristalni materijal smrvljen i filtriran. Čvrste supstance su isprane sa hladnim izo-heksanom (2 x 50 mL) i osušene da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (D11) kao blago lepljiva krem čvrsta supstanca, (96.17 g) konzistentna sa NMR sa onom pripremljenom sa Postupkom 1.
Opis 12
2-jodo-4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin (D12)
2
[0224] Postupak 1: Jodovodonična kiselina (57% u voda, 9.68 mL, 73.41 mmol) dodata je u delovima 2-hloro-4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidinu (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 11) (1.38 g, 5.06 mmol) u DCM (30 mL) na 20 °C i tamna smeša je mešana 18 č. Smeša je ugašena sa dodavanjem zasićenog rastvora K2CO3(pažnja: razvija se gas). Nakon bazifikacije, dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum metabisulfita i mešanje je nastavljeno 5 min. Smeša je razblažena sa dodatnim DCM i faze su razdvojene. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i rastvarač je uparen da bi se dobio 2-jodo-4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin (D12) (1.58 g, 4.34 mmol, 85.7% prinos) čvrsta žuta supstanca, koja sadrži oko 20% redukovanog H-jedinjenja.
300 MHz NMR δH(CDCl3) 2.59 (3H, s), 7.58 (1H, s), 7.77 (2H, d), 8.17 (2H, d)
[0225] Postupak 2: Rastvoru 2-hloro-4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 11) (167.5 g, 614.34 mmol) u DCM (1325 mL) dodat je HI (57% u vodi) (405.23 mL, 3071.7 mmol) u kapima. Reakcija je zatim mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodatni DCM (500 mL) je dodat, i reakcija je filtrirana. Čvrsta supstanca je osušena zatim preneta u čašu koja sadrži vodu (1 L) i EtOAc (1.25 L). Vodeni deo je bazifikovan do pH 10 sa K2CO3, i slojevi su mešani do potpunog rastvaranja čvrste supstance. Natrijum metabisulfit (8.75 g) dodat je i slojevi su mešani do rastvaranja cele čvrste supstance. Slojevi su razdvojeni, i vodeni sloj je re-ekstrahovan sa EtOAc (200 mL). Kombinovane organske supstance su zatim osušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane in vacuo da bi se dobio materijal iz naslova (D12) (205.68 g, 564.9 mmol, 92% prinos) kao bledo narandžasta čvrsta supstanca. NMR je ovo procenila kao >95% čisto.
Opis 13
terc-Butil N-[(3R)-1-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]-2-okso-pirolidin-3-il]karbamat (D13)
[0226] Bakar jodid (22.64 mg, 0.1200 mmol), praćen sa PdCl2(Ph3P)2(41.73 mg, 0.060 mmol) dodat je u delovima rastvoru terc-butil N-[(3R)-1-metil-2-okso-3-prop-2-inil-pirolidin-3-il]karbamata (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 10) (300 mg, 1.19 mmol), 2-jodo-4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 12) (584.44 mg, 1.61 mmol) i Et2NH (0.62 mL, 5.95 mmol) u THF (10 mL) pod N2i reakcija je mešana na 20°C 18 č. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen sa Biotage SP4, korišćenjem 25 g SNAP kertridža, eluiranjem sa 0 do 100% EtOAc / i-heksan dajući terc-butil N-[(3R)-1-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]-2-oksopirolidin-3-il]karbamat (D13) (482 mg, 0.987 mmol, 83.0% prinos) kao bledo žutu penu. 300 MHz NMR δH(CDCl3) 1.46 (9H, s), 2.5-2.75 (2H, m), 2.62 (3H, s), 2.79-2.85 (1H, br.d), 2.98 (3H, s), 3.13-3.19 (1H, br.d), 3.40-3.47 (1H, br.t), 3.63-3.72 (1H, m), 5.35 (1H, br.s), 7.53, 1H, s), 7.78 (2H, d), 8.19 (2H, d).
Opis 13a
terc-Butil N-[(3S)-1-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]-2-okso-pirolidin-3-il]karbamat (D13a)
[0227] Postupak 1: Bakar jodid (149.46 mg, 0.7800 mmol), praćeno sa PdCl2(Ph3P)2(275.41 mg, 0.3900 mmol) dodat je u delovima rastvoru 2-jodo-4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina (4 g, 10.99 mmol) (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 12), terc-butil N-[(3S)-1-metil-2-okso-3-prop-2-inil-pirolidin-3-il]karbamata (1.98 g, 7.85 mmol) (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 4) i Et2NH (4.06 mL, 39.24 mmol) u THF (50 mL) pod N2i reakcija je mešana na 20 °C 18 č. Rastvarač je uparen i ostatak je suspendovan u EtOAc i ispran sa voda / zasićeni vodeni rastvor NaHCO3. Organske supstance su sakupljene, osušene (Na2SO4) i rastvarač je uparen da bi se dobilo braon ulje. Ovo je prečišćeno korišćenjem Biotage SP4, sa 100g SNAP kertridžom, eluiranjem sa 50 do 100% EtOAc / i-heksan da bi se dobio terc-butil N-[(3S)-1-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]-2-okso-pirolidin-3-il]karbamat (D13a) (4.09 g, 8.3726 mmol) kao bledo žuta pena. NMR je bio isti kao onaj za R izomer proizveden u Opis 13, ali je takođe sadržao tragove etil acetata i nečistoća.
[0228] Postupak 2: u 5 L boci sa tri vrata sa gornjom mešalicom sa lopaticama i ulaznim ventilom za azot terc-butil N-[(3S)-1-metil-2-okso-3-prop-2-inil-pirolidin-3-il]karbamat (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 4) (104.79 g, 415.32 mmol) je suspendovan u terc-butil metil etru (2100 mL). 2-jodo-4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 12) (166.34g, 456.85mmol) dodat je praćeno sa diizopropilaminom (174.63 mL, 1246 mmol) i smeša je mešana tokom 20 min. Suspenziji je dodat bakar jodid (1.58 g, 8.31 mmol) praćeno sa bis(trifenil-fosfin)paladijum (II) dihloridom (2.92 g, 4.15 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Voda (1000 mL) je dodata
4
i smeša je mešana 30 min. Faze su razdvojene i organska faza, isprana sa vodom (2 x 500mL), osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i uparena do krem pene, 230 g. Materijal je prečišćen u tri serije od približno 75 g sa hromatografijom na koloni korišćenjem 800g (Biotage 75L) kolone i eluiranjem sa gradijentom acetona u izo-heksanu. Ovo je dalo jedinjenje iz naslova (D13a) (179.3 g) u dobroj čistoći po NMR i spektroskopski konzistentno sa onim proizvedenim sa Postupkom 1 i R izomerom u Opisu 13.
Opis 14
(3R)-3-Amino-1-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]pirolidin-2-on (D14)
[0229] Trifluorosirćetna kiselina (2 mL, 26.92 mmol) dodata je rastvoru terc-butil N-[(3R)-1-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]-2-okso-pirolidin-3-il]karbamata (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 13) (482 mg, 0.99 mmol) u DCM (10 mL) na 20°C i reakcija je mešana 1 čas. K2CO3u čvrstom stanju dodat je da bi se ugasio prisutni TFA (pažnja: oslobađanje gasa) i rezultujuća čvrsta supstanca je otfiltrirana i isprana pet puta sa DCM. Rastvarač je uparen da bi se dobio (3R)-3-amino-1-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]pirolidin-2-on (D14) (343 mg, 0.883 mmol, 89.5% prinos) kao žuto ulje.
300 MHz NMR δH(CDCl3) 1.95 (2H, br.s), 2.07-2.17 (1H, m), 2.44-2.53 (1H, m), 2.63 (3H, s), 2.72-2.88 (2H, abq), 2.94 (3H, s), 3.38-3.53 (2H, m), 7.53 (1H, s), 7.78 (2H, d), 8.20 (2H, d).
Opis 14a
(3S)-3-Amino-1-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]pirolidin-2-on (D14a)
[0230] Postupak 1: Trifluorosirćetna kiselina (5 mL, 67.31 mmol) dodata je rastvoru terc-butil N-[(3S)-1-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]-2-oksopirolidin-3-il]karbamata (3.83 g, 7.84 mmol) (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 13a) u DCM (50 mL) na 20 °C i reakcija je mešana preko noći. Reakcija je koncentrovana i dodat je još deo trifluorosirćetne kiseline (2 ml). Mešanje je nastavljeno 3 č zatim je dodat K2CO3u čvrstom stanju (pažnja: oslobađanje gasa) i smeša je razblažena sa vodom. Faze su razdvojene i organski sloj je osušen (Na2SO4). Rastvarač je uparen da bi se dobio (3S)-3-amino-1-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]pirolidin-2-on (D14a) (2.71 g, 6.9775 mmol, 89% prinos) kao žuto ulje. NMR je bio isti kao onaj koji je proizveden sa R izomerom u Opisu 14 ali sa nešto prisutne nečistoće.
[0231] Postupak 2: Rastvoru terc-butil N-[(3S)-1-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]-2-okso-pirolidin-3-il]karbamata (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 13a) (99.5 g, 203.68 mmol) u 1,4-dioksanu (750 mL) ohlađeno sa ledenim/vodenim kupatilom do interne temperature od 15°C. Dodata je koncentrovana sumporna kiselina (75 mL, 1407 mmol) u kapima održavajući internu temperaturu ispod 20°C tokom približno 35 minuta. Nakon potpune adicije, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakcija je sipana u čašu i isprana sa etil acetatom (400 mL) i malo vode. Smeša je ohlađena do 15°C i dodat je rastvor natrijum karbonata (160 g u 1200 mL voda) tokom 5 minuta. Smeša je filtrirana preko jastučića celita i preostale čvrste supstance su isprane sa etil acetatom (400 mL). Faze filtrata su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 400 mL). Kombinovane organske faze su isprane sa fiziološkim rastvorom (500 mL), osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i uparavane da bi se dobilo penasto ćilibarno ulje. Ovo je dva puta rastvoreno u acetonitrilu (100 mL) i upareno i rezultujuća žuta pena je osušena pod vakuumom da bi se dobio materijal iz naslova (D14a) sa dobrom čistoćom po NMR, spektroskopski konzistentno sa onim proizvedenim Postupkom 1 i sa R izomerom iz Opisa 14.
Opis 14b
3-Amino-1-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]pirolidin-2-on (D14b)
[0232] Mešanom rastvoru 3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirolidin-2-on (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 3) (2.3 g, 15.11 mmol) u terc-butil metil etru (50 mL) dodat je 2-jodo-4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 12) (6.05 g, 16.62 mmol). Zatim je dodat diizopropilamin (6.35 mL, 45.34 mmol), praćeno sa bakar jodidom (57.56 mg, 0.300 mmol) i bis(trifenilfosfin)paladijumom (II) dihlorid (106.07 mg, 0.1500 mmol). Reakcija je zatim mešana na sobnoj temperaturi 5 dana.
Reakciona smeša je preneta u levak za razdvajanje i boca je isprana sa dodatnom količinom terc-butil metil etra (15 ml). Organski rastvor je ispran sa vodom (2 x 50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL). Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana, i zatim je magnezijum sulfat ispran sa dihlorometanom (30 ml). Filtrat je koncentrovan na sniženom pritisku da bi se dobila žuta pena. Proizvod je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa etil acetatom praćeno sa rastućim procentom rastvora 10% 0.880 amonijaka u metanolu, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (D14b) žuta pena (4.71 g). Ovaj racemat je bio konzistentan sa NMR i masenom spektroskopijom sa R izomerom pripremljenim u Opisu 14.
Opis 15
(5R)-7-Metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]ne-1-en-6-on (D15)
[0233] Srebro trifluorometansulfonat (22.69 mg, 0.09 mmol) dodat je rastvoru (3R)-3-amino-1-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]pirolidin-2-ona (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 14) (343 mg, 0.88 mmol) u MeCN (20 mL) na 20°C i reakcija je mešana 18 č. Reakcija je zagrevana do 40°C i mešanje je nastavljeno 3 dana. Dodatni AgOTf (10 mol%) dodat je i mešanje je nastavljeno na 40°C 18 č. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen korišćenjem Biotage Izolera sa 25g SNAP kertridžom, eluiranjem sa 0 do 100% (smeša 1% 2M NH3u MeOH; 9% MeOH; 90% EtOAc) / EtOAc dajući (5R)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]ne-1-en-6-on (D15) (359 mg, 0.924 mmol) kao svetlo braon čvrstu supstancu sa nešto prisutnih % nečistoće. 300 MHz NMR δH(CDCl3) 1.89-2.00 (1H, m), 2.16-2.25 (1H, m), 2.59-2.72 (2H, m), 2.72 (3H, s), 2.92 (3H, s), 3.30-3.45 (2H, m), 3.55-3.78 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.79 (2H,d), 8.26 (2H, d).
Opis 15a
(5S)-7-Metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]ne-1-en-6-on (D15a)
[0234] Postupak 1: Srebro trifluorometansulfonat (358.56 mg, 1.4 mmol) dodat je rastvoru (3S)-3-amino-1-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]pirolidin-2-ona (2.71 g, 6.98 mmol) (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 14a) u MeCN (60 mL) na 50 °C i reakcija je mešana 3 dana. Dodatni AgOTf (10mol%) dodat je i mešanje je nastavljeno 24 časa. Rastvarač je uparen i ostatak je suspendovan u EtOAc. Organske supstance su isprane sa vodom, osušene (Na2SO4) i rastvarač je uparen da bi se dobilo svelo braon ulje. Ono je prečišćeno korišćenjem Biotage Izolera sa 100g SNAP kertridžom, eluiranjem sa 0 do 100% (smeša 1% 2M NH3u MeOH; 9% MeOH; 90% EtOAc) u EtOAc, dajući (5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]ne-1-en-6-on (D15a) (2.51 g, 6.4626 mmol, 92.6% prinos) kao svetlo braon čvrstu supstancu. NMR je bila ista kao ona za R izomer proizveden u Opisu 15 ali je takođe sadržala tragove nečistoća.
[0235] Postupak 2: Srebro trifluorometansulfonat (9.39 g, 36.56 mmol) dodat je u jednoj seriji rastvoru (3S)-3-amino-1-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-pirimidin-2-il]prop-2-inil]pirolidin-2-ona (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 14a) (71 g, 182.81 mmol) u MeCN (1000 mL) i reakcija je zagrevana na 80°C 22 časa. Rastvarač je uparen i ostatak je rastvoren u DCM (1000 mL). Zasićeni NaHCO3(500 ml) i voda (500 ml) su dodati i smeša je šejkirana. Faze su razdvojene i organski sloj je tretiran sa rastvorom cisteina (100 g, 825.35 mmol) u vodi (1500 ml). Smeša je snažno mešana 30 minuta. Smeša je filtrirana kroz jastučić celita, i celit je ispran sa DCM (2 x 100 ml). Faze su razdvojene i organski sloj je stavljen u veliku čašu. Ovome je dodat rastvor cisteina (50 g, 412.68 mmol) u vodi (500 ml) i smeša je mešana dodatnih 30 minuta. Faze su razdvojene i organski sloj je ispran sa smešom zasićenog fiziološkog rastvora (500 ml) i vode (500 ml). Organski sloj je osušen (MgSO4) i rastvarač je uparen da bi se dobila tamno braon pena. Peni je dodat aceton (50 ml) i gotovo trenutno se formirao gusti talog. Ovo je mešano oko 5 minuta pre sporog dodavanja Et2O (150 ml) tokom oko 10 minuta. Nakon dodavanja, suspenzija je ostavljena da stoji 30 minuta. Čvrsta supstanca je otfiltrirana i isprana sa etrom (3 x 30 ml) da bi se dobio materijal iz naslova kao svetlo braon čvrsta supstanca (D15a) (49.24 g), čista na osnovu NMR i konzistentna sa onom proizvedenom sa Postupkom 1;
Optička rotacija α[<D>/20] = -141.5 (c = 1.12 u CHCl3).
[0236] Ishodne tečnosti su uparene da bi se dobila tamna pena. Ovo je rastvoreno u acetonu (20 ml) i ostavljeno je da stoji, sa klicom kristala, oko 15 minuta. Odigrala se spora kristalizacija. Smeša je pažljivo razblažena sa Et2O (40 ml) i ostavljena u frižideru 18 časova. Supernatant je dekantovan i kristalna čvrsta supstanca je isprana sa Et2O (3 x 6 ml) da bi se dobio dodatni prinos (D15a) kao svelo narandžasta čvrsta supstanca (5.31 g) spektroskopski konzistentna sa ranijom serijom.
Opis 16
2-Hloro-4-(5-etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidin (D16)
[0237] Rastvoru 2,4-dihloro-6-metil-pirimidin (2.66 g, 16.31 mmol) i (5-etoksi-2-fluorofenil)borne kiseline (2 g, 10.87 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (25 mL) i vode (15 mL) dodat je natrijum karbonat (3.46 g, 32.62 mmol). Ovo je degazirano sa azotom 5 minuta. Bis(trifenilfosfin)paladijum (II) dihlorid (0.38 g, 0.54 mmol) je zatim dodat i reakcija je zagrevana do 80°C preko noći. Rastvarač je uparen i ostatak je podeljen između vode (300 mL) i EtOAc (300 mL). Organske supstance su isprane sa fiziološkim rastvorom (100 mL), osušene preko MgSO4i koncentrovane in vacuo da bi se dobilo žuto ulje. Materijal je prečišćen korišćenjem Biotage SP4 eluiranja sa 0 do 30% i-heksan / EtOAc i proizvod koji sadrži frakcije je sakupljen i rastvarač je uparen da bi se dobila bezbojna čvrsta supstanca (2.8 g) uglavnom 2-hloro-4-(5-etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidin (D16)
300 MHz NMR δH(CDCl3) 1.44 (3H, t), 2.60 (3H, s), 4.10 (2H, q), 6.98-7.20 (2H, m) 7.66-7.70 (2H, m)
Opis 17
4-(5-Etoksi-2-fluoro-fenil)-2-jodo-6-metil-pirimidin (D17)
[0238] Jodovodonična kiselina (57% u vodi, 8 mL, 106.39 mmol) dodata je u delovima 2-hloro-4-(5-etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidinu (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 16) (2.18 g, 8.17 mmol) u DCM (30 mL) na 20°C i tamna smeša je mešana 18 č. Smeša je filtrirana i isprana sa malo DCM. Žuta čvrsta supstanca je suspendovana u vodi / DCM i ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora K2CO3(pažnja: oslobađanje gasa). Nakon bazifikacije, dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum metabisulfita i mešanje je nastavljeno 5 min. Smeša je razblažena sa dodatnim DCM i faze su razdvojene. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i rastvarač je uparen da bi se dobio 4-(5-etoksi-2-fluoro-fenil)-2-jodo-6-metilpirimidin (D17) (1.68 g, 4.6908 mmol, 57.4% prinos) kao bezbojno ulje.
300 MHz NMR δH(CDCl3) 1.45 (3H, t), 2.55 (3H, s), 4.10 (2H, q), 6.96-7.12 (2H, m), 7.64-7.70 (2H, m).
Opis 18
terc-Butil N-[(3R)-3-[3-[4-(5-etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]prop-2-inil]-1-metil-2-okso-pirolidin-3-il]karbamat (D18)
[0239] Bakar jodid (26.27 mg, 0.14 mmol), praćeno sa PdCl2(Ph3P)2(48.41 mg, 0.07 mmol) dodat je u delovima rastvoru terc-butil N-[(3R)-1-metil-2-okso-3-prop-2-inil-pirolidin-3-il]karbamata (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 10) (348 mg, 1.38 mmol), 4-(5-etoksi-2-fluoro-fenil)-2-jodo-6-metil-pirimidina (koji se može pripremiti kao što je opisano u D17) (642.17 mg, 1.79 mmol) i Et2NH (0.71 mL, 6.9 mmol) u THF (10 mL) pod N2i reakcija je mešana na 20°C 18 č. Rastvarač je uparen i ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran sa vodom. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i rastvarač je uparen da bi se dobilo ulje. Ovo je prečišćeno na Biotage SP4 korišćenjem 25g SNAP kertridža, eluiranjem sa 50 to 100% EtOAc / i-heksan dajući terc-butil N-[(3R)-3-[3-[4-(5-etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]prop-2-inil]-1-metil-2-okso-pirolidin-3-il]karbamat (D18) (605 mg, 1.2538 mmol, 90.9% prinos) kao bledo žutu penu.
300 MHz NMR δH(CDCl3) 1.44 (3H, t), 1.45 (9H, s), 2.52-2.60 (1H, m), 2.58 (3H, s), 2.68-2.82 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.14 (1H, br.d), 3.42 (1H, br.t), 3.67 (1H, br.q), 4.07-4.14 (2H, abq), 5.34 (1H, br.s), 6.95-7.10 (1H, m), 7.10 (1H, t), 7.61-7.66 (2H, m).
Opis 19
(3R)-3-Amino-3-[3-[4-(5-etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]prop-2-inil]-1-metil-pirolidin-2-on (D19)
[0240] Trifluorosirćetna kiselina (3 mL, 40.39 mmol) dodata je rastvoru terc-butil N-[(3R)-3-[3-[4-(5-etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]prop-2-inil]-1-metil-2-okso-pirolidin-3-il]karbamata (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 18) (605 mg, 1.25 mmol) u DCM (15 mL) na 20°C i reakcija je mešana 1 čas. Čvrsti K2CO3dodat je da bi se ugasila prisutna TFA (pažnja: oslobađanje gasa) i rezultujuća čvrsta supstanca je otfiltrirana i isprana pet puta sa DCM. Rastvarač je uparen da bi se dobio (3R)-3-amino-3-[3-[4-(5-etoksi-2-fluorofenil)-6-metil-pirimidin-2-il]prop-2-inil]-1-metil-pirolidin-2-on (D19) (447 mg, 1.1688 mmol, 93.2% prinos) kao žuto ulje.
300 MHz NMR δH(CDCl3) 1.45 (3H, t), 1.8 (2H,br.s), 2.04-2.14 (1H, m), 2.44-2.53 (1H, m), 2.59 (3H, s), 2.71-2.87 (2H, abq), 2.94 (3H, s), 34.6-3.53 (2H, m), 4.07-4.18 (2H, m), 6.96-7.01 (1H, s), 7.09 (1H, q), 7.61-7.67 (2H, d).
Opis 20
(5R)-2-[4-(5-Etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]ne-1-en-6-on (D20)
[0241] Srebro trifluorometansulfonat (60.06 mg, 0.23 mmol) dodat je rastvoru (3R)-3-amino-3-[3-[4-(5-etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]prop-2-inil]-1-metilpirolidin-2-on (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu19) (447 mg, 1.17 mmol) u MeCN (20 mL) na 20°C i reakcija je mešana 66 č. Dodatni 10 mol% AgOTf dodat je, mešanje je nastavljeno dodatna 3 dana zatim je smeša zagrevana do 40°C do utroška početnog materijala. Rastvarač je uparen i ostatak je podeljen između vode i EtOAc. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i rastvarač je uparen da bi se dobilo braon ulje. Ovo je prečišćeno korišćenjem Biotage Izolera sa 25g SNAP kertridžom, eluiranjem sa 0 do 50% smešom (9% MeOH; 89% EtOAc i 2% 880 NH3) u EtOAc dajući (5R)-2-[4-(5-etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]ne-1-en-6-on (D20) (335 mg, 0.876 mmol, 74.9% prinos) kao svetlo braon čvrstu supstancu.
300 MHz NMR δH(CDCl3) 1.46 (3H, t), 1.86-1.97 (1H, m), 2.13-2.24 (1H, m), 2.58-2.72 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.28-3.42 (2H, m), 3.54-3.66 (1H, m), 3.72-3.79 (1H, m), 4.10 (2H, q), 6.96-7.20 (1H, m), 7.11 (1H, t), 7.74-7.78 (2H, m).
Opis 21
3-(Benzhidrilidenamino)piperidin-2-on (D21)
[0242] Benzofenon imin (3 mL, 17.87 mmol) dodat je rastvoru 3-aminopiperidin-2-on [CAS 1892-22-4] (2 g, 17.52 mmol) i molekularnom situ u DCE (50 mL) pod azotom i reakcija je zagrejana do 80°C 18 časa. Rastvarač je uparen i ostatak je primenjen na 100g SNAP kolonu,
1
eluiranjem sa 50 do 100% EtOAc / i heksan da bi se dobio 3-(benzhidrilidenamino)-piperidin-2-on (D21) (3.84 g,13.796 mmol, 78.7% prinos) kao bezbojna čvrsta supstanca.
300 MHz NMR δH(CDCl3) 1.65-1.80 (1H, m), 1.82-1.92 (1H, m), 2.01-2.13 (2H, m), 3.28-3.36 (1H, m), 3.42-3.51 (1H, m), 4.06 (1H, dd), 5.89 (1H, br.s), 7.30-7.50 (8H, m), 7.63-7.77 (2H, m).
Opis 22
3-(Benzhidrilidenamino)-1-(2-trimetilsililetoksimetil)piperidin-2-on (D22)
[0243] KO<t>Bu 1.7M u THF (8 mL, 13.59 mmol) je dodat u kapima tokom oko 30 min (korišćenjem špric pumpe) rastvoru 3-(benzhidrilidenamino)piperidin-2-on (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 21) (3.44 g, 12.36 mmol) u THF (100 mL) na 0°C pod azotom i reakcija je mešana na 0°C dodatnih 10 min. sada narandžastom / crvenom rastvoru dodat je SEM-Cl (2.62 mL, 14.83 mmol) tokom 2 minuta i mešanje je nastavljeno 1 č. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3i dodat je EtOAC. Faze su razdvojene i organski sloj je osušen (Na2SO4) i rastvarač je uparen da bi se dobilo ulje. Ovo je prečišćeno korišćenjem Biotage SP4 sa 100g SNAP kertridža, eluiranjem sa 0 do 100% EtOAc / i-heksana da bi se dobio 3-(benzhidrilidenamino)-1-(2-trimetilsililetoksi-metil)piperidin-2-on (D22) (2.34 g, 5.7267 mmol, 46.3% prinos) kao bledo žuto ulje.
300 MHz NMR δH(CDCl3) 0.02 (9H, br.s), 0.87-1.02 (2H, m), 1.70-1.94 (2H, m), 2.00-2.21, (2H, m), 3.39-3.63 (4H, m), 4.09 (1H, dd), 4.75, 5.00 (2H, 2 x d), 7.30-7.50 (8H, m), 7.71-7.69 (2H, m).
Opis 23
3-(Benzhidrilidenamino)-3-prop-2-inil-1-(2-trimetilsililetoksimetil)piperidin-2-on (D23)
[0244] KO<t>Bu 1.7M u THF (4.32 mL, 7.34 mmol) je dodat u kapima rastvoru 3-(benzhidrilidenamino)-1-(2-trimetilsililetoksimetil)piperidin-2-on (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 22) (2.5 g, 6.12 mmol) i propargil bromida 80 tež% u toluenu (0.95 mL, 8.57 mmol) u THF (100 mL) na 0 °C pod N2. Reakcija je mešana 40 min. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3i zatim razblažena sa EtOAc. Faze su razdvojene, organski sloj je osušen (Na2SO4) i rastvarač je uparen da bi se dobilo ulje. Materijal
2
je prečišćen sa SP4, 100g SNAP, 0 do 50% EtOAc / i-heksan da bi se dobio proizvod: 3-(benzhidrilidenamino)-3-prop-2-inil-1-(2-trimetilsililetoksimetil)-piperidin-2-on (D23) (897 mg, 2.0082 mmol, 32.8% prinos) kao bledo žuto ulje.
300 MHz NMR δH(CDCl3) -0.02 (9H, s), 0.77-0.97 (2H, m), 1.84-2.11 (4H,m), 2.46-2.55 (1H, m), 2.69-2.77 (1H, m), 2.91 (2H, dt), 3.28-3.57 (4H, m), 4.90 (1H, d), 7.20-7.41 (8H, m), 7.55-7.59 (2H, m).
[0245] Dodatno je rekuperovano 940 mg, 38% početnog materijala.
Opis 24
(3S)-3-Amino-3-prop-2-inil-1-(2-trimetilsililetoksimetil)piperidin-2-on (D24S) i (3R)-3-Amino-3-prop-2-inil-1-(2-trimetilsililetoksimetil)-piperidin-2-on (D24R)
[0246] Monohidrat limunske kiseline (1.58 g, 7.5 mmol) dodat je rastvoru 3-(benzhidrilidenamino)-3-prop-2-inil-1-(2-trimetilsililetoksimetil)piperidin-2-ona (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 23) (1.34 g, 3 mmol) u THF (30 mL) na 20 °C i reakcija je mešana 5 dana. Rastvor je uparen i napunjen u SCX kertridž (10 g) zatim eluiran sa MeOH, praćeno sa 2M NH3u MeOH. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su sakupljene i uparene da bi se dobio 3-amino-3-prop-2-inil-1-(2-trimetilsililetoksimetil)piperidin-2-on (658 mg, 2.3296 mmol, 77.7% prinos) kao žuto ulje.
300 MHz NMR δH(CDCl3) 0.01 (9H, s), 0.94 (2H, t), 1.75-2.09 (6H, m), 2.27-2.25 (1H, m), 2.62 (2H, dq), 3.42, 3.55 (4H, 2 x t), 4.74, 4.97 (2H, 2 x d).
[0247] Ovaj materijal je razdvojen sa hiralnom HPLC: AD-H (semi-prep) korišćenjem 15% EtOH / Heptana tokom 15 min;
Brzi izomer (retenciono vreme oko 7.5 min) označen: (3R)-3-amino-3-prop-2-inil-1-(2-trimetilsililetoksimetil)-piperidin-2-on (254 mg) (D24R).
Spori izomer (retenciono vreme oko 9 min) označen: (3S)-3-amino-3-prop-2-inil-1-(2-trimetilsililetoksimetil)-piperidin-2-on (239 mg) (D24S).
Opis 25
terc-Butil N-[(3S)-2-okso-3-prop-2-inil-1-(2-trimetilsililetoksimetil)-3-piperidil]karbamat (D25)
[0248] Boc2O (221.61 mg, 1.02mmol) dodat je rastvoru (3S)-3-amino-3-prop-2-inil-1-(2-trimetilsililetoksimetil)piperidin-2-ona (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 24) (239 mg, 0.85 mmol) u DCM (10 mL) na 20°C i reakcija je mešana 18 č. Ispran je sa vodom, zasićenim NaHCO3, osušen (Na2SO4) i rastvarač je uparen da bi se dobio the terc-butil N-[(3S)-2-okso-3-prop-2-inil-1-(2-trimetilsililetoksimetil)-3-piperidil]karbamat (D25) (330 mg, 0.8626 mmol) kao bledo žuto ulje.
300 MHz NMR δH(CDCl3) 0.02 (9H, s), 0.91-0.98 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.83-1.85 (2H, m), 2.13 (1H, t), 2.28-3.37 (1H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.78 (2H, dq), 3.34-3.68 (4H, m), 4.33, 4.42 (2H, 2 x d), 5.27 (1H, br.s).
Opis 26
terc-Butil N-[(3S)-3-[3-[4-(5-etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]prop-2-inil]-2-okso-1-(2-trimetilsililetoksimetil)-3-piperidil]karbamat (D26)
[0249] Bakar jodid (17.27 mg, 0.09 mmol), praćeno sa PdCl2(Ph3P)2(31.83 mg, 0.05 mmol) dodat je u delovima rastvoru 4-(5-etoksi-2-fluoro-fenil)-2-jodo-6-metil-pirimidina (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 17) (389.81 mg, 1.09 mmol), terc-butil N-[(3S)-2-okso-3-prop-2-inil-1-(2-trimetilsililetoksimetil)-3-piperidil]karbamata (koji se može pripremiti kao što je opisano u D25) (347 mg, 0.9100 mmol) i Et2NH (0.47 mL, 4.54 mmol) u THF (10 mL) pod N2i reakcija je mešana na 20°C 90 č. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen korišćenjem Biotage SP4 sa 25g SNAP kertridžem, eluiranjem sa 0 do 50% EtOAc / i-heksan dajući terc-butil N-[(3S)-3-[3-[4-(5-etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]prop-2-inil]-2-okso-1-(2-trimetilsililetoksimetil)-3-piperidil]karbamat (D26) (397 mg, 0.6478 mmol, 71.4% prinos) kao tamno žuto ulje.
300 MHz NMR δH(CDCl3) 0.02 (9H, m), 0.89-0.97 (2H, m), 1.39-1.48 (12H, m), 1.89-1.99 (2H, m), 2.43-2.63 (5H, m), 2.98 (1H, d), 3.39-3.70 (5H, m), 4.11 (2H, q), 4.83-4.97 (2H, m), 5.39 (1H, br.s), 6.96-7.14 (2H, m), 7.63-7.68 (2H, m).
Opis 27
4
(3S)-3-Amino-3-[3-[4-(5-etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidin-2yl]prop-2-inil]-1-(hidroksimetil)piperidin-2-on (D27)
[0250] Trifluorosirćetna kiselina (2 mL, 26.92 mmol) dodata je rastvoru terc-butil N-[(3S)-3-[3-[4-(5-etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]prop-2-inil]-2-okso-1-(2-trimetilsililetoksimetil)-3-piperidil]karbamata (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 26) (345 mg, 0.56 mmol) u DCM (10 mL) na 20°C i reakcija je mešana 18 č. Reakcija je ugašena dodavanjem čvrstog K2CO3i mešana 5 min. Ova smeša je razblažena sa DCM i vodom i faze su razdvojene. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i rastvarač je uparen da bi se dobila ćilibarna čvrsta supstanca (253 mg). Materijal je rastvoren u MeOH i dodato je 0.880 NH3. Ova smeša je mešana 3 dana. Rastvarač je uparen i ostatak je primenjen na SCX (5g) kertridž, eluiranjem sa MeOH praćeno sa 2% vodenim rastvorom NH3u MeOH (eluirani proizvod). Rastvarač je uparen da bi se dobilo ćilibarno staklo (173 mg). LCMS analiza je ukazala da su postojale dve glavne komponente, sporije eluirajuća komponenta bila je (3S)-3-amino-3-[3-[4-(5-etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidin-2il]prop-2-inil]-1-(hidroksimetil)piperidin-2-on (D27) i brži (3S)-3-amino-3-[3-[4-(5-etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]prop-2-inil]-1-(hidroksimetil)piperidin-2-on. Ovaj sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku.
Brza komponenta m/z: 414 (70%, M+H<+>), 404, 383, 367 (100%)
Spora komponenta (D27) m/z: 383 (100%, M+H<+>)
Opis 28
(6S)-2-[4-(5-Etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1,8-diazaspiro[4.5]dec-1-en-7-on (D28)
[0251] Srebro trifluorometansulfonat (10.78 mg, 0.040 mmol) dodata je smeši (3S)-3-amino-3-[3-[4-(5-etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]prop-2-inil]-1-(hidroksimetil)-piperidin-2-ona (173.mg, 0.4200 mmol) i (3S)-3-amino-3-[3-[4-(5-etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]prop-2-inil]piperidin-2-on (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 27) (173 mg) u MeCN (10 mL) i reakcija je mešana na 40 °C 18 č. Rastvarač je uparen i ostatak je podeljen između vode / CHCl3. Organski sloj je sakupljen, osušen (Na2SO4) i rastvarač je uparen da bi se dobilo ljubičasto ulje. Ovo je prečišćeno korišćenjem Biotage Izolera opremljenim sa 25g SNAP kertridžem, eluiranjem sa 0 do 50% (89% EtOAc / 9% MeOH / 2% 0.880 NH3) / EtOAc da bi se dobio (6S)-2-[4-(5-etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metilpirimidin-2-il]-1,8-diazaspiro[4.5]dec-1-en-7-on (D28) kao svetlo braon ulje.
300 MHz NMR δH(CDCl3) 1.46 (3H, t), 1.81-2.09 (4H, m), 2.26-2.45 (2H, m), 2.69 (3H, s), 3.29-3.69 (4H, m), 4.10 (2H, q), 5.72 (1H, br.s), 6.95-7.01 (1H, m), 7.12 (1H, t), 7.72-7.79 (2H, m).
Opis 29
Metil 4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-karboksilat (D29)
[0252] Koncentrovani vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (42 mL, 491.4 mmol) dodat je mešanoj suspenziji 4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-karbonitrila [CAS : 951232-17-0] (8.3 g, 31.53 mmol) u metanolu (248 mL). Mešana smeša je zagrevana na temperaturi bloka od 80°C 20 č. Reakciona smeša je ohlađena do ambijentalne temperature, razblažena sa DCM (500 ml) i dodat je čvrsti Na2CO3uz mešanje. Voda (500 ml) je dodata i smeša je preneta u levak za razdvajanje i šejkirana (vodena faza je imala pH 10). Vodena faza je re-ekstrahovana sa DCM (200ml) i kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i upareni do ulja koje je očvrsnulo, da bi se dobilo 7.6 g nakon sušenja. Ovo je rastvoreno u DCM (30ml) i rastvor je primenjen na 340 g silika kertridža koji je zatim eluiran na Biotage SP4 sistemu sa gradijentom EtOAc/izo-heksan od 0-75% da bi se dobilo metil 4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-karboksilat (D29) (6.1 g, približno 94% čistoće, kontaminiran sa dekarboksilovanim materijalom);
300 MHz NMR δH(CDCl3) 2.76 (3H, s), 4.10 (3H, s), 7.76 (1H, s), 7.80 (2H, d), 8.28 (2H, d).
Opis 30
4-Metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-karbaldehid (D30)
[0253] Rastvoru metil 4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-karboksilata (koji se može pripremiti postupkom kao što je opisano u Opis 29) (6.1 g, 20.59 mmol) u suvom THF (120 mL) ohlađenom do -75°C dodat je diizobutilaluminijum hidrid (1M u toluenu) (41.18 mL, 41.18 mmol) u kapima tokom 10 minuta. Rastvor je mešan na istoj temperaturi 1.75 č zatim je dodat EtOH (0.96 ml). Nakon 1 minuta reakciona smeša je sipana u zasićeni rastvor Rochelle soli, (250 ml) i vode (250 ml). EtOAc (250 ml) je dodat i smeša je snažno mešana 0.5 č zatim filtrirana pod usisavanjem preko celita. Filtrat je prenet na levak za razdvajanje i slojevi su razdvojeni. Vodena frakcija je dodatno ekstrahovana sa EtOAc (200 ml) i kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i upareni do bledo žute, lepljive čvrste supstance. Ovo je mešano sa izo-heksanom (30 ml) 5 minuta zatim obrađeno ultrazvukom 5 minuta. Ovo je filtrirano, isprano sa izo-heksanom (10ml) i osušeno na RT pod vakuumom 2 časa da bi se dobio 4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-karbaldehid (D30) (4.66 g);
Analitički LCMS pokazao je 2 pika na 2.03 i 2.65 minuta, oba sa m/z = 267 (M+H<+>): koja odgovaraju eluiranju aldehid hidrata;
300 MHz NMR δH(CDCl3) 2.78 (3H, s), 7.79 (1H, s), 7.82 (2H, d), 8.32 (2H, d), 10.20 (1H, s).
Opis 31
2-[4-Metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]ne-1-en-6-on (D31)
[0254] 3A molekulske rešetke (10 g, 5.63 mmol) su osušene pod vakuumom zatim su tretirane sa rastvorom 4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-karbaldehida (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 30) (1.5 g, 5.63 mmol) u suvom DCM (45 mL), dodato pod azotom, praćeno sa 3-aminopirolidin-2-onom (564.12 mg, 5.63 mmol). Smeša je pažljivo mešana pod N2na ambijentalnoj temperaturi 4 č. Reakciona smeša je filtrirana preko celita pod sukcijom i isprana sa DCM (5 x 20 ml). Filtrat je uparen do skoro bezbojnog ulja koje je rastvoreno u suvom THF (60 mL) stavljeno pod azotom i tretirano sa fenil vinil sulfonom (947.7 mg, 5.6 mmol) zatim srebro acetatom (940.4 mg, 5.6 mmol). Smeša je zamotana u foliju, mešana na ambijentalnoj temperaturi 3 minuta, zatim je dodat DBU (0.84 mL, 5.63 mmol) u kapima tokom dodatna 3 minuta i smeša je ostavljena da se meša 22 č. Reakciona smeša je filtrirana preko celita i isprana preko THF (5 x 20 ml). Filtrat je uparen do tamnog ostatka, osušen zatim rastvoren u DCM (20 ml) i primenjen na 100 g silika kertridža koji je inicijalno bio eluiran na Biotage SP4 sistemu sa gradijentom metanola u etil acetatu, zatim finalno sa 1M NH3-MeOH : EtOAc 1:9 da bi se dobila 2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]-pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]ne-1-en-6-on (D31) (774 mg);
300 MHz NMR δH(CDCl3) 1.98 (1H, m), 2.30 (1H, m), 2.60-2.84 (2H, m), 2.73 (3H, s), 3.33-3.48 (2H, m), 3.59 (1H, m), 3.75 (1H, q), 6.0 (1H, br.s), 7.64 (1H, s), 7.79 (2H, d), 8.27 (2H, d).
Opis 32
2-(Benziloksikarbonilamino)-2-metil-propionska kiselina (D32)
[0255] Rastvoru 2-amino-2-metil-propionske kiseline (10 g, 96.97 mmol) u vodi (75 mL) dodat je trietilamin (13.48 mL, 96.97 mmol) praćeno sa dodavanjem u kapima rastvora benzil (2,5-dioksopirolidin-1-il) karbonata (24.17 g, 96.97 mmol) u MeCN (30 mL). pH je praćen tokom dodavanja i nakon toga je podešen sa trietilaminom (1.5 mL) od pH 7 do 8. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana uklanjanjem MeCN. Vodenom sloju dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (2 mL) koji je dao suspenziju. Ona je filtrirana i čvrsta supstanca je držana sa strane. Filtrat je ekstrahovan sa etrom (tri puta). Vodena faza je acidifikovana do pH 3 približno 1 M vodenog rastvora kalijum bisulfata i zatim ekstrahovana u EtOAc (tri puta). Kombinovani EtOAc ekstrakti su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i upareni da bi se dobio 2-(benziloksikarbonilamino)-2-metil-propionskom kiselinom (D32) kao voskasta bela čvrsta supstanca, (18.001 g);
300 MHz<1>H NMR δH(CDCl3) 1.60 (6H, s), 5.1 (2H, s), 5.4 (1H, br s), 7.35-7.42 (5H, m), 8.9 (1H, br s).
Opis 33
Etil 2-(benziloksikarbonilamino)-2-metil-propanoat (D33)
[0256] Rastvoru 2-(benziloksikarbonilamino)-2-metil-propionske kiseline (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 32) (5000 mg, 21.08 mmol) u toluenu (50 mL) dodat je etanol (5 mL) i p-toluensulfonska kiselina (400.89 mg, 2.11 mmol). Rastvor je mešan na 80°C preko noći. Reakciona smeša je uparena i ostaci su rastvoreni u EtOAc i isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena faza je povratno ekstrahovana u EtOAc. Kombinovane organske supstance su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i uparene da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (D33) kao svetlo žuto ulje (4.667 g);
300 MHz<1>H NMR δH(CDCl3) 1.27 (3H, q), 1.60 (6H, s), 4.19 (2H, t), 5.11 (2H, s), 5.4 (1H, br s), 7.38 (5H, s).
Opis 34
Benzil N-(1,1-dimetil-2-okso-etil)karbamat (D34)
[0257] Rastvoru etil 2-(benziloksikarbonilamino)-2-metil-propanoata (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 33) (4667 mg, 17.59 mmol) u toluenu (100 mL) ohlađenom do -78°C dodat je diizobutil aluminijum hidrid (1 M u toluenu) (61.57 mL, 61.57 mmol) kao tanak mlaz tokom približno 2 minuta. Smeša je mešana na -78°C tokom 30 minuta zatim je dozvoljeno da se zagreje do 0°C i mešana je tokom 1.5 časa. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog rastvora Rochelle soli. Ugašena smeša je mešana tokom 1 časa, zatim ekstrahovana u etru (3 puta). Kombinovani etarski ekstrakti su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i upareni do bistrog ulja. Ulje je rastvoreno u DCM (60 mL) i 4A molekularno sita (4 g) i piridinijum dihromat (16544.34 mg, 43.98 mmol) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je filtrirana preko dijatomejske zemlje i filtrat je uparen do tamno braon ulja. Prečišćavanje sa hromatografijom na koloni silika gela (20% EtOAc u izoheksanu) dalo je benzil N-(1,1-dimetil-2-okso-etil)karbamat (D34) (1840 mg, 8.3164 mmol, 47.3% prinos) kao bistro ulje;
300 MHz<1>H NMR δH(CDCl3) 1.40 (6H, s), 5.11 (2H, s), 5.3 (1H, br s), 7.35-7.45 (5H, m), 9.43 (1H, s).
Opis 35
Metil 4-(benziloksikarbonilamino)-2-(terc-butoksikarbonilamino)-4-metil-pent-2-enoat (D35)
[0258] Rastvoru benzil N-(1,1-dimetil-2-okso-etil)karbamata (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 34) (1740 mg, 7.86 mmol) u DCM (70 mL) dodat je metil 2-(tercbutoksikarbonilamino)-2-dimetoksifosforil-acetat (4675.23 mg, 15.73 mmol) i DBU (2.35 mL, 15.73 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana u DCM. Kombinovani ekstrakti su propušteni preko hidrofobne frite da bi se dobilo bledo žuto ulje (4.843 g). Prečišćavanje sa hromatografijom na koloni silika gela (0-100% EtOAc u izo-heksanu) dalo je metil 4-(benziloksikarbonilamino)-2-(terc-butoksikarbonilamino)-4-metil-pent-2-enoat (D35) (2499 mg, 6.3677 mmol, 81% prinos) kao bistro ulje;
300 MHz<1>H NMR δH(CDCl3) 1.44 (9H, s), 1.56 (6H, s), 3.78 (3H, s), 5.07 (3H, s), 6.70 (1H, br s), 6.60 (1H, br s), 7.37 (5H, br s).
Opis 36
terc-Butil N-(5,5-dimetil-2-okso-pirolidin-3-il)karbamat (D36)
[0259] Rastvor metil 4-(benziloksikarbonilamino)-2-(terc-butoksikarbonilamino)-4-metilpent-2-enoata (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 35) (2499 mg, 6.37 mmol) u metanolu (125 mL) je propušten kroz 10% Pd/C kertridž na H-kocki pod punim protokom vodonika na 25°C. Rastvor metanola je ispario da bi se dobila terc-butil N-(5,5-dimetil-2-oksopirolidin-3-il)karbamat (D36) (1307 mg, 5.7252 mmol, 89.9% prinos);
300 MHz<1>H NMR δH(CDCl3) 1.29, 1.33, (6H, 2s), 1.45 (9H, s), 1.67-1.82 (2H, m), 2.60 (1H, br t), 4.35 (1H, br s), 6.1 (1H, br s).
Opis 37
3-Amino-5,5-dimetil-pirolidin-2-on hidrohlorid (D37)
[0260] Rastvoru terc-butil N-(5,5-dimetil-2-okso-pirolidin-3-il)karbamata (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 36) (1307 mg, 5.73 mmol) u DCM (5 mL) dodat je 4 M HCI u dioksanu (2.86 mL, 11.45 mmol). Rastvor (koji je odmah počeo da razvija gas) mešan je na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Reakciona smeša je veoma precipitirala. Razblažena je sa etrom (približno 50 mL) i čvrste supstance su filtrirane pod vakuumom, isprane sa etrom i osušene u vakuum peći da bi se dobio 3-amino-5,5-dimetil-pirolidin-2-on hidrohlorid (D37) (917 mg, 5.5701 mmol, 97.3% prinos) kao bela čvrsta supstanca;
300 MHz<1>H NMR δH(DMSO) 1.20, 1.25 (6H, 2s), 1.82 (1H, t), 2.28 (1H, dd), 4.07 (1H, br s), 8.5 (4H, br s).
Opis 38
(5S)-8,8-Dimetil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]ne-1-en-6-on (D38S) i (5R)-8,8-Dimetil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]n-1-en-6-on (D38R)
[0261] Rastvoru 4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-karbaldehida (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 30) (100 mg, 0.3800 mmol) u toluenu (4 mL) dodat je fenil vinil sulfon (63.18 mg, 0.3800 mmol), trietilamin (0.1 mL, 0.7500 mmol) i 3-amino-5,5-dimetil-pirolidin-2-on hidrohlorid (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 37) (61.84 mg, 0.3800 mmol). Smeša je mešana na 100°C for 25 minuta zatim je dozvoljeno da se ohladi. Reakciona smeša je uparena i ostaci su rastvoreni u DCM (20 ml) i isprani sa vodom (20 ml), osušeni tokom (Na2SO4), filtrirani i upareni da bi se dobilo narandžasto ulje. Rastvoru ovog materijala u THF (4 mL) dodat je DBU (0.06 mL, 0.3800 mmol) na ambijentalnoj temperaturi pod N2praćeno sa srebro acetatom (62.69 mg, 0.3800 mmol). Rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi pod N2oko 60 časa zatim filtriran pod sukcijom preko celita i ispran kroz THF (3 x 3 ml). Filtrat je uparen do ulja, koje je prečišćeno hromatografijom na 10g silika kertridža eluiranim na Biotage SP4 sistemu sa gradijentom metanolnog amonijaka u etil acetatu da bi se dobila racemska smeša materijala iz naslova kao blago obojena pena;
300 MHz<1>H NMR δH(CDCl3) 1.40 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.03 (1H, m), 2.18 (1H, d), 2.78 (1H, m), 2.72 (3H, s), 2.87 (1H, d), 3.38 (1H, ddd), 3.57 (1H, m), 5.70 (1H, br.s), 7.63 (1H, s), 7.79 (2H, d), 8.27 (2H, d).
[0262] Ovo je razdvojeno na IA ChiralPak preparativnoj koloni eluiranjem sa etanolom u heptanima da bi se dobio izomer koji brže eluira (5R)-8,8-dimetil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]n-1-en-6-on (D38R) (65 mg); m/z 403 (M+H<+>); Optička rotacija α[<D>/20] = 60.0 (c = 0.9, CHCl3).
[0263] Takođe, komponenta koja sporije eluira (5S)-8,8-dimetil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]n-1-en-6-on (D38S) (65 mg); m/z 403 (M+H<+>); Optička rotacija α[<D>/20] = -69.0 deg (c = 0.9, CHCl3).
PRIPREMA PRIMERA
Primeri 1, 2
(2R,5S)-7-Metil-2-[4-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E1) i (2S,5S)-7-Metil-2-[4-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E2)
1
[0265] Koncentrovani vodeni rastvor HCl (71.99 µL, 0.84 mmol) dodat je rastvoru (5S)-7-metil-2-[4-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]ne-1-en-6-ona (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 9) (314 mg, 0.84 mmol) u DCM (10 mL) na 0°C. Natrijum triacetoksiborohidrid (533.3 mg, 2.52 mmol) dodat je u jednom delu i rezultujuća smeša je mešana omogućavajući zagrevanje do sobne temperature. Nakon 90 minuta reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora Na2CO3i rezultujuća smeša je filtrirana. Faze su razdvojene, organski sloj je osušen (Na2SO4) i rastvarač je uparen da bi se dobilo braon ulje. Ovo je prečišćeno korišćenjem Biotage SP4 sa 25 g SNAP kertridžem, eluiranjem sa 0 do 20% MeOH u EtOAc. Ovo je dalo dva proizvoda; prvi koji eluira: (2R,5S)-7-metil-2-[4-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on (68 mg, 0.1807 mmol, 21.5% prinos) dobijen je kao žuto ulje. TLC (10% MeOH / EtOAc): Rf = 0.25;
300 MHz NMR δH(CDCl3) 1.6 (1H, br.s), 1.89-1.99 (1H, s), 2.10-2.32 (4H, m), 2.59-2.69 (1H, m), 2.93 (3H, s), 3.28-3.42 (2H, m), 4.39-4.45 (1H, m), 7.61, (1H, d), 7.79 (2H, d), 8.24 (2H, d), 8.82 (1H, d).
[0266] 1M HCl u Et2O (0.18 mL, 0.1800 mmol) dodat je rastvoru ovog materijala u DCM (1 mL) i rastvor je odstojao minut. Rastvarač je zatim oduvan sa strujom azota da bi se dobio (2R,5S)-7-metil-2-[4-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E1) (72 mg, 0.19 mmol) narandžasta čvrsta supstanca.
m/z: 377 (M+H<+>)
[0267] Sporije eluirani materijal je dobijen sa nečistoćama, ali je ponovo prečišćen korišćenjem hiralne HPLC (AD-H), eluiranjem sa 20% EtOH / heptana da bi se dobio (2S,5S)-7-metil-2-[4-[4-(trifluorometil)-fenil]-pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on (21 mg, 0.0558 mmol, 6.7% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca;
2
300 MHz NMR δH(CDCl3) 1.82-1.91 (1H, m), 2.05-2.30 (4H, m), 2.47-2.57 (1H, m), 2.95 (3H, s), 3.30-3.46 (2H, m), 3.80 (1H, br.s), 4.58 (1H, t), 7.62 (1H, d), 7.79 (2H, d), 8.30 (2H, d), 8.83 (1H, d).
[0268] 1M HCl u Et2O (0.05 mL, 0.05 mmol) dodat je rastvoru dela ovog materijala (17 mg, 0.05 mmol) u DCM (1 mL) i rastvor je odstojao minut. Rastvarač je zatim oduvan sa strujom azota da bi se dobio (2S,5S)-7-metil-2-[4-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E2) (19 mg, 0.0505 mmol) prljavo bela čvrsta supstanca;
m/z: 377 (M+H<+>).
Primeri 3, 4
[0269]
Primeri 5, 6
(2S,5R)-7-Metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E5) i (2R,5R)-7-Metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E6)
[0270]
[0271] Koncentrovani vodeni rastvor HCI (79.33 µL, 0.92 mmol) dodat je rastvoru (5R)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]n-1-en-6-ona (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 15) (359 mg, 0.9200 mmol) u DCM (10 mL) na 0 °C. Konačno, natrijum triacetoksiborohidrid (587.71 mg, 2.77 mmol) dodat je u jednom delu i rezultujuća smeša je mešana 90 min. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora Na2CO3i rezultujuća smeša je mešana 5 min. Faze su razdvojene, organski sloj je osušen (Na2SO4) i rastvarač je uparen da bi se dobilo braon ulje. Ovaj materijal je prečišćen korišćenjem Biotage SP4 sa 50g SNAP kertridža eluiranjem sa 0 do 70% [MeOH / EtOAc / 880 NH3; 20:80:2] u EtOAc. Sa delimičnim razdvajanjem anti izomer koji brže eluira (2S,5R)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on je izolovan kao žuto ulje (77 mg);
300 MHz NMR δH(CDCl3) 1.86-1.97 (1H, m), 2.10-2.31 (4H, m), 2.59-2.68 (1H, m), 2.62 (3H, s), 2.92 (3H, s), 3.10 (1H br.s), 3.27-3.43 (2H, m), 4.85 (1H, t), 7.46 (1H, s), 7.77 (2H, d), 8.21 (2H, d).
[0272] Dodatni uzorak ovog materijala (181 mg, 0.46 mmol) je rastvoren u DCM (2 mL) na 20°C. Ovome je dodat 1M HCl u etru (0.46 mL, 0.46 mmol) i reakcija je odstojala 5 min. Rastvarač je uparen da bi se dobio (2S,5R)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E5) (176 mg) kao svetlo braon čvrsta supstanca;
m/z: 391 (M+H<+>).
4
[0273] Mešovite frakcije iz razdvajanja slobodne baze su sakupljene i uparene da bi se dobilo žuto ulje (181mg) i ovaj materijal je razdvojen hiralnom HPLC (AD-H, semi-preparativnim eluiranjem sa 50 / 50 heptan : EtOH) da bi se dobio čisti anti izomer (retenciono vreme oko 8 min) kao bezbojno ulje i cis izomer (2R,5R)-7-Metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on kao bledo žuto ulje (19 mg);
300 MHz NMR δH(CDCl3) 1.6 (1H, br.s), 1.81-1.93 (1H, m), 2.05-2.30 (4H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.61 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.29-3.48 (2H, m), 4.52 (1H, t), 7.48 (1H, s), 7.78 (2H, d), 8.28 (2H, d).
[0274] Ovo je rastvoreno u DCM (1 mL) na 20°C i ovome je dodat 1M HCl u etru (0.05 mL, 0.05 mmol) i reakcija je odstojala 5 min. Rastvarač je uparen da bi se dobio (2R,5R)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E6) (19 mg, 0.0487 mmol) kao svetlo braon čvrsta supstanca;
m/z: 391 (M+H<+>).
Primer 7
(2R,5S)-7-Metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E7)
[0275]
[0276] Koncentrovani vodeni rastvor HCI (554.67 µL, 6.46 mmol) dodat je rastvoru (5S)-8-metil-3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-4,8-diazaspiro[4.4]ne-3-en-9-on (2.51 g, 6.46 mmol) (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 15a) u DCM (60 mL) na 0°C. Konačno, natrijum triacetoksiborohidrid (4.11 g, 19.39 mmol) dodat je u jednom delu i rezultujuća smeša je mešana 90 min.. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora Na2CO3i mešanje je nastavljeno 5 min. Faze su razdvojene, organski sloj je osušen (Na2SO4) i rastvarač je uparen da bi se dobilo ćilibarno ulje (2.15 g). Ovo je rastvoreno u DCE (60 ml) i Boc2O (2.4 g, 11.01 mmol) je dodat i reakcija je mešana na 50°C 18č. Rastvarač je uparen da bi se dobilo sirovo braon ulje. Ovo je prečišćeno korišćenjem Biotage SP4 sa100g SNAP kertridžem, eluiranjem sa EtOAc (8 CV) da bi se eluirao brži Syn izomer A, praćeno sa 0 do 10% MeOH / EtOAc da bi se eluirao sporiji anti izomer B. Syn izomer A: terc-butil (2S,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-6-okso-1,7-diazaspiro[4.4]-nonan-1-karboksilat (0.6580 g, 1.3414 mmol, 24.4% prinos) je dobijen kao pena;
m/z 491 (M+H<+>).
[0277] Anti izomer B: terc-butil (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil] pirimidin-2-il]-6-okso-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-karboksilat (1.9 g, 3.8734 mmol, 70.3% prinos), je dobijen kao pena;
m/z 491 (M+H<+>),
[0278] 4M HCI u dioksan (9.68 mL, 38.73 mmol) dodat je rastvoru anti izomera B, terc-butil (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-6-okso-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-karboksilat (1.9 g, 3.87 mmol) u DCM (20 mL) na 20°C i reakcija je mešana 18 č. Rastvarač je uparen i ostatak je suspendovan u EtOAc. Ovo je tretirano sa zasićenim rastvorom NaHCO3i faze su razdvojene. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i rastvarač je uparen da bi se dobilo svetlo braon ulje (1.47 g). Ovaj materijal je rastvoren u MeOH i primenjen na SCX (10 g) kertridž. Kolona je eluirana sa MeOH, praćeno sa 2M NH3u MeOH da bi se dobio (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on (1.2 g, 3.0738 mmol, 79.4% prinos) kao svetlo braon ulje; 300 MHz NMR δH(CDCl3) 1.86-1.97 (1H, m), 2.10-2.31 (4H, m), 2.59-2.68 (1H, m), 2.62 (3H, s), 2.92 (3H, s), 3.10 (1H br.s), 3.27-3.43 (2H, m), 4.85 (1H, t), 7.46 (1H, s), 7.77 (2H, d), 8.21 (2H, d).
[0279] 1M HCI u Et2O (3.07 mL, 3.07 mmol) dodat je rastvoru (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on (1.2 g, 3.07 mmol) u DCM (20 mL) na 20 °C i reakcija je mešana 5 min. Rastvarač je uparen i ostatak je triturisan iz Et2O i osušen pod vakuumom na 40°C da bi se dobio (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E7) (1.07 g, 2.7408 mmol, 89.2% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca sa 5 mol% prisutnim etrom; 300 MHz NMR δH(MeOD) 2.26-2.57 (4H, m), 2.61-1.71 (1H, m), 2.69 (3H, s), 2.87-2.98 (1H, s), 2.98 (3H, s), 3.53-3.59 (2H, m), 5.84 (1H, t), 7.88 (2H, d), 8.02 (1H, s), 8.95 (2H, d); m/z 391 (M+H<+>); Optička rotacija α[<D>/20] = 12.1 (c = 0.995, MeOH).
Primer 7a
So (2R,5S)-7-Metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on sumporne kiseline (E7a)
[0280] (5S)-7-Metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]ne-1-en-6-on (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 15a) (78.34 g, 201.7 mmol) dodat je u 5 L trogrli balon koji sadrži gornju mešalicu, 500 ml levak za izjednačavanje pritiska sa azotnim ulaznim ventilom i termometar. Ovome je dodat DCM (1000 mL) i mešana smeša je ohlađeno do oko -70°C. Levak je napunjen sa rastvorom prethodno obrađenim ultrazvukom bor terc-butilamina (19.3 g, 221.87 mmol) u DCM (200 mL). Kompleks bora je dodat polako održavajući temperaturu ispod -70°C tokom oko 30 minuta. Nakon dodavanja reakcija je mešana na ispod -70°C 90 minuta. Levak je napunjen sa 6M HCI (400 ml) i ovo je dodato u kapima tokom oko 15 minuta. Temperatura reakcije je zagrejana do -50°C tokom dodavanja. Nakon završetka dodavanja kupatilo sa acetonom / suvim ledom je uklonjeno i reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i zatim mešana dodatnih 30 minuta. U zasebnoj 10 L boci dodat je natrijum karbonat (200 g) i voda (1 L). U ovu bocu dodata je gornja mešalica. Reakciona smeša je pažljivo dodata (napomena: oslobađanje gasa) u rastvor natrijum karbonata i mešanje je održavano do prestanka razvijanja gasa. Smeša je preneta u 6 L levak za razdvajanje i faze su razdvojene. Vodeni sloj je ispran sa DCM (2 x 200 ml) i kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO4). Rastvarač je uparen da bi se dobio 7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on kao ćilibarno ulje (77.8 g), 96:4 odnos (2R,5S) i (2S,5S) izomera.
[0281] Slično pripremljeni uzorak je rekristalizovan iz dietil etra i izoheksana da bi se dobio oblik slobodne baze materijala iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca sa tačkom topljenja od 66-67°C. Slično pripremljeni 7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on sa diastereomernim viškom od približno 92% (49 g, 125.51 mmol) u MeCN (700 mL) je filtriran uz usisavanje preko tankog jastučića Hyflo da bi se dobio bistar žuti rastvor. Ovom brzo mešanom rastvoru na 50°C dodata je 7.5M sumporna kiselina (17.6 mL, 132 mmol) tokom 5 sekundi da bi se dobio rastvor koji je brzo kristalizovao. Smeša je ostavljena da stoji na ambijentalnoj temperaturi 2 č zatim je filtrirana i ispran sa acetonitril/Et2O (1:1) (200 ml) zatim Et2O (150 ml) i osušena 50°C da bi se dobio materijal iz naslova (E7a) u 82:1 odnosu (2R,5S) i (2S,5S) izomera (50.6 g) što je procenjeno sa NMR.
300 MHz NMR δH(MeOD) 2.26-2.56 (4H, m), 2.64-2.74 (1H, m), 2.69 (3H, s), 2.88-2.98 (1H, m), 2.98 (3H, s), 3.53-3.59 (2H, m), 5.35 (1H, t), 7.78 (2H, d), 8.02 (1H, s), 8.46 (2H, d); m/z 391 (M+H<+>).
[0282] Slično pripremljeni uzorak je rekristalisan iz acetonitrila da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao krem čvrsta supstanca sa tačkom topljenja od 227-228°C.
Primer 7b
Hidrat soli (2R,5S)-7-Metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on sumporne kiseline (E7b)
[0283] So (2R,5S)-7-Metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on sumporne kiseline (koja se može formirati kao što je opisano u Primeru 7a) (10 mg) je rekristalisana sporim hlađenjem u termosu iz vrućeg acetona (2 ml), sa dovoljno dodate vode da bi se izazvalo povećanje rastvorljivosti, da bi se formiralo jedinjenje iz naslova (E7b), kristalni monohidrat. Pokazano je da je imao (2R,5S)-konfiguraciju rendgenskom kristalografijom pojedinačnog kristala.
Primeri 8, 9
(2S,5R)-2-[4-(5-Etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E8) i (2R,5R)-2-[4-(5-Etoksi-2-fluorofenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E9)
[0284]
[0285] Koncentrovani vodeni rastvor HCI (75.18 µL, 0.88 mmol) dodat je rastvoru (5R)-2-[4-(5-etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]ne-1-en-6-ona (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 20) (335 mg, 0.88 mmol) u DCM (20 mL) na 0°C. Konačno, dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (556.96 mg, 2.63 mmol) u jednom delu i rezultujuća smeša je mešana 90 min. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog Na2CO3i rezultujuća smeša je mešana 5 min. Faze su razdvojene, organski sloj je osušen (Na2SO4) i rastvarač je uparen da bi se dobilo braon ulje. Materijal je prečišćen korišćenjem Biotage SP4 sa 25g SNAP kertridžem, eluiranjem sa 0 do 20% MeOH / EtOAc preko 20 zapremina kolone. Delimično razdvajanje je postignuto. Brže frakcije su sakupljene i uparene da bi se dobio (2S,5R)-2-[4-(5-etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on kao svetlo braon ulje (97 mg)
300 MHz NMR δH(CDCl3) 1.45 (3H, t), 1.83-1.97 (1H, m), 2.06-2.34 (5H, m), 2.58 (3H, s), 2.54-2.68 (1H, m), 2.92 (3H, s), 3.26-3.42 (2H, m), 4.09 (2H, q), 4.83 (1H, t), 6.94-6.99 (1H, m), 7.09 (1H, t), 7.55 (1H, d), 7.68-7.71 (1H, m).
[0286] Nakon dodatne runde hromatografskog prečišćavanja frakcija sa nečistoćama dobijeno je ukupno 168 mg ovog materijala.
[0287] Ovaj materijal (168 mg, 0.44 mmol) je rastvoren u DCM (2 mL) na 20°C. Ovome je dodata 1M HCl u etru (0.44 mL, 0.44 mmol) i reakcija je odstojala 5 min. Rastvarač je uparen da bi se dobio (2S,5R)-2-[4-(5-etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E8) (176 mg, 0.4578 mmol) kao svetlo braon čvrsta supstanca. m/z: 385 (M+H<+>).
[0288] Preostala smeša frakcija slobodne baze izomera iz inicijalne pripreme podvrgnuta je prečišćavanju sa hiralnom HPLC sa preparativnom IA kolonom, eluiranjem sa 20% EtOH / Heptan. Uočena su dva pika na 11.25 i 16.03 min. Sporije eluirana komponenta bila je identična obliku slobodne baze E8 i brža komponenta, označena kao (2R,5R)-2-[4-(5-etoksi-2-fluorofenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on, je izolovan (56 mg); 300 MHz NMR δH(CDCl3) 1.44 (3H, t), 1.77-1.88 (1H, m), 2.02-2.28 (4H, m), 2.39-2.52 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.27-3.44 (2H, m), 3.7 (1H, br.s), 4.14 (2H, q), 4.48 (1H, t), 6.93-6.97 (1H, m), 7.06 (1H, dd), 7.57 (1H, d), 7.83-7.87 (1H, m).
[0289] Ovaj materijal je rastvoren u DCM (2 mL) na 20°C. Ovome je dodata 1M HCl u etru (0.15 mL, 0.15 mmol) i reakcija je ostavljena da stoji 5 min. Rastvarač je uparen da bi se dobio (2R,5R)-2-[4-(5-etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E9) (59 mg, 0.1535 mmol) kao svetlo braon čvrsta supstanca;
m/z: 385 (M+H<+>).
Primeri 10, 11
[0290]
Primeri 12, 13
(2R,6S)-2-[4-(5-Etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1,8-diazaspiro[4.5]dekan-7-on hidrohlorid (E12) (2S,6S)-2-[4-(5-Etoksi-2-fluorofenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1,8-diazaspiro[4.5]dekan-7-on hidrohlorid (E13)
[0291]
[0292] Koncentrovani vodeni rastvor HCI (0.01 mL, 0.16 mmol) dodat je rastvoru (6S)-2-[4-(5-etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1,8-diazaspiro[4.5]dec-1-en-7-ona (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 28) (61 mg, 0.16 mmol) na 0 °C. Konačno, natrijum triacetoksiborohidrid (101.42 mg, 0.48 mmol) dodat je u jednom delu i rezultujuća smeša je mešana 90 min. TLC (10% MeOH / EtOAc): Nije ostalo SM. 2 diastereoizomera su uočena, ali sa veoma slabim razdvajanjem (Rf = 0.2 i 0.1) Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora Na2CO3i rezultujuća smeša je mešana 5 min. Faze su razdvojene, organski sloj je osušen (Na2SO4) i rastvarač je uparen da bi se dobilo braon ulje (49 mg) 4:1 smeša anti : syn diastereoizomera. Ovo je prečišćeno korišćenjem hiralne HPLC korišćenjem IA kolone eluiranjem sa 20% EtOH / Heptan. Izolovan je sporedni izomer, brža komponenta: (2R,6S)-2-[4-(5-etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1,8-diazaspiro[4.5]dekan-7-on (6.5 mg); 300 MHz NMR δH(CDCl3) 1.45 (3H, t), 1.60-2.08 (7H, m), 2.26-2.34 (1H, m), 2.42-2.51 (1H, m), 2.59 (3H, s), 3.31-3.48 (2H, m), 4.13 (2H, q), 4.45 (1H, dd), 5.75 (1H, br.s), 6.72-6.79 (1H, m), 7.07 (1H, dd), 7.58 (1H, d), 7.82 (1H, dd).
[0293] 1M HCI u Et2O (0.02 mL, 0.0200 mmol) dodat je rastvoru ovog materijala u DCM (1 mL) na 20°C i reakcija je mešana 2 min. Rastvarač je uparen da bi se dobio (2R,6S)-2-[4-(5-etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1,8-diazaspiro[4.5]dekan-7-on hidrohlorid (E12) (6.8 mg, 0.0177mmol) kao svetlo braon čvrsta supstanca;
m/z: 385 (M+H<+>).
1
[0294] Glavni izomer (2S,6S)-2-[4-(5-etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1,8-diazaspiro-[4.5]dekan-7-on (29 mg) je izolovan kao sporija komponenta sa hiralne kolone. 300 MHz NMR δH(CDCl3) 1.28 (1H, br.s), 1.45 (3H, t), 1.85-2.20 (6H, m), 2.29-2.39 (1H, m), 2.51-2.64 (4H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 4.09 (2H, q), 4.85 (1H, t), 5.78 (1H, br.s), 6.93-6.99 (1H, m), 7.08 (1H, t), 7.54 (1H, d), 7.71 (1H, dd).
1M HCl u Et2O (0.08 mL, 0.0800 mmol) dodat je rastvoru ovog materijala u DCM (1 mL) na 20°C i reakcija je mešana 2 min. Rastvarač je uparen da bi se dobio (2S,6S)-2-[4-(5-etoksi-2-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1,8-diazaspiro[4.5]-dekan-7-on hidrohlorid (E13) (31 mg, 0.0806 mmol) kao svetlo braon čvrsta supstanca;
m/z: 385 (M+H<+>)
Primeri 14-38 (E14-E38)
[0295] Jedinjenja Primera 14-38 su pripremljena korišćenjem referentnih postupaka sa napomenutim modifikacijama i date su alternativne borne kiseline.
2
Prime Struktura Naziv Analiz Postupak
4
Prime Struktura Naziv Analiz Postupak
Prime Struktura Naziv Analiz Postupak
Primeri 39-42
(2R,5S)-2-[4-Metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]-nonan-6-on hidrohlorid (E39), (2S,5R)-2-[4-Metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E40), (2S,5S)-2-[4-Metil-6-[4(trifluorometil)-fenil]-pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E41), (2R,5R)-2-[4-Metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on
hidrohlorid (E42)
[0296]
[0297] Koncentrovani vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (0.19 mL, 2.25 mmol) dodat je ledeno hlađenom, mešanom rastvoru 2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]ne-1-en-6-on (koji se može pripremiti kao što je opisano u Opisu 31) (765 mg, 2.04 mmol) u suvom DCM (25 mL) pod azotom. Nakon ostavljanja približno 4 minuta, natrijum triacetoksiborohidrid (1.73 g, 8.17 mmol) dodat je u delovima tokom 3 minuta. Nakon mešanja 30 min, ledeno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi 1 č. Reakcija je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(25 ml) i mešana 5 minuta. DCM (30 ml) i voda (25 ml) je dodata uz šejkiranje. Slojevi su razdvojeni i vodena faza je dodatno ekstrahovana sa DCM (2 x 20 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i upareni do pene. Ovo je prečišćeno hromatografijom na silika gel KP-NH koloni: eluiranjem sa gradijentom metanola u EtOAc. Sakupljene dve frakcije sakupljene koje odgovaraju cis i anti izomerima;
Brži eluirani diastereomeri bili su racemski (2R,5R)- i (2S,5S)-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]-nonan-6-on (127 mg);
300 MHz NMR δH(CDCl3) 1.7 (1H, br.s),1.91 (1H, m), 2.08-2.26 (2H, m), 2.28-2.56 (2H, m), 2.62 (3H, s), 3.38 (1H, m), 3.47 (1H, td), 3.75 (1H, br.s), 4.52 (1H, t), 5.8 (1H br.s), 7.48 (1H, s), 7.76 (2H, d), 8.28 (2H, d).
[0298] Sporije eluirani diastereomeri bili su racemski (2R,5S)- i (2S,5R)-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]-nonan-6-on (368 mg);
300 MHz NMR δH(CDCl3) 1.7 (1H, br.s), 1.97 (1H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 2.26-2.43 (2H, m), 2.58-2.67 (1H, m), 2.62 (3H, s), 3.35 (1H, m), 3.44 (1H, td), 4.84 (1H, t), 5.86 (1H, br.s), 7.47 (1H, s), 7.68 (2H, d), 8.21 (2H, d).
[0299] Sporija smeša izomera je razdvojena korišćenjem chiralPaK IA preparativne kolone (20mm x 250mm, 5um) eluiranjem sa 20% EtOH / heptani. Sakupljene su dve frakcije: Prva koja eluira_(2R,5S)-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on (89 mg); Optička rotacija α[<D>/20] = 16.7 deg (c = 0.48, CHCl3); Rt = 12.1 minuta.
[0300] Druga komponenta_(Rt = 16.2 min) ko-eluirana sa kontaminantom koji je uklonjen dodatnom hromatografijom korišćenjem KP-NH silika gela, eluiranjem sa acetonom u dihlorometanu, da bi se dobio (2S,5R)-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on (68 mg); Optička rotacija α[<D>/20] = -12.5 (c = 0.48, CHCl3).
[0301] Rastvoru ovog materijala (67 mg, 0.1800 mmol) u DCM (1 mL), dodat je hlorovodonik u Et2O (1M, 0.2 mL, 0.2000 mmol). Smeša je razblažena sa Et2O (3 ml) i mešana 0.5h. Supernatant je dekantovan da bi ostala krem čvrsta supstanca, koja je osušena pod vakuumom da bi se dobio (2R,5S)-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E39) (72 mg); m/z: 376 (M+H<+>).
[0302] (2S,5R) slobodna baza antipoda (67 mg) je slično tretirana formirajući (2S,5R)-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E40) (72 mg); m/z: 376 (M+H<+>).
[0303] Racemska smeša (2R,5R) i (2S,5S) izomera je konvertovana do njihovih Boc derivata da bi se olakšala separacija. Mešani rastvor racemskih (2R,5R)- i (2S,5S)-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona (127 mg, 0.3400 mmol) i terc-butoksikarbonil terc-butil karbonata (220.93 mg, 1.01 mmol) u DCE (3 mL) je zagrevana pod N2na temperaturi bloka 50°C 18 č. Reakciona smeša je ohlađena do ambijentalne temperature i uparena do ulje, koje je primenjeno na 10g kertridž i eluirano na Biotage SP4 sistemu sa gradijentom metanola u etil acetatu. Relevantne frakcije su kombinovane i uparene do čvrste supstance, racemske smeše terc-butil (2S,5S)- i (2R,5R)-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-6-okso-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-karboksilata (116 mg). Ovo je razdvojeno hiralnom hromatografijom korišćenjem IA chiralPak preparativne kolone eluiranjem sa 10% EtOH u heptanima da bi se dobio izomer koji prvi eluira: terc-butil (2S,5S)-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-6-okso-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-karboksilat (37 mg); m/z 477 (M+H<+>). Takođe drugi koji eluira: terc-butil (2R,5R)-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-6-okso-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-karboksilat (37 mg); m/z 477 (M+H<+>).
[0304] terc-Butil (2S,5S)-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-6-okso-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-karboksilat (37 mg, 0.0800 mmol) dodat je mešanom rastvoru 4M HCI u 1,4-dioksanu (2 mL, 8 mmol) u DCM (2 mL) na ambijentalnoj temperaturi. Bezbojni rastvor je mešan u zatvorenoj boci 4 č. Rastvor je uparen i re-evaporisan sa toluenom (25 ml). Ostatak je rastvoren u MeOH (2 ml) i propušten kroz 2g SCX kertridž, eluiranjem sa MeOH zatim 1M NH3-MeOH da bi se dobio (2S,5S)-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on (31 mg); m/z 377 (M+H<+>); Optička rotacija α[<D>/20] = -33.9 (c = 0.56, CHCl3).
[0305] 1M hlorovodonika u Et2O (0.09 mL, 0.0900 mmol) dodat je mešanom rastvoru (2S,5S)-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona (31 mg, 0.0800 mmol) u DCM (1 mL) na ambijentalnoj temperaturi. Rastvor je uparen do gume sa strujom N2zatim je dodat Et2O (1 ml). Suspenzija je mešana 5 min i zatim uparena sa strujom N2i osušena pod vakuumom da bi se dobila čvrsta supstanca: (2S,5S)-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]-nonan-6-on hidrohlorid (E41) (33 mg); m/z 377 (M+H<+>).
[0306] Na sličan način, terc-butil (2R,5R)-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-6-okso-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-karboksilat (37 mg) je pretvoren prvo do slobodne baze (2R,5R)-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]-nonan-6-ona (27 mg); m/z 377 (M+H<+>); Optička rotacija α[<D>/20] = 32.1 (c = 0.56, CHCl3). Ovaj materijal je zatim tretiran sa HCI u etru da bi se formirao (2R,5R)-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (E42) (32 mg); m/z 377 (M+H<+>).
Primeri 43-46 (E43-E46)
[0307] Primeri 43-46 su pripremljeni korišćenjem puta opisanog za Primere 5 i 6 sa napomenutim modifikacijama.
1
Primer Struktura Naziv Analiza Modifikacije
BIOLOŠKE ANALIZE
[0308] Jedinjenja prema opisu su testirana u QPatch NaV1.7 analizi.
QPatch NaV1.7 analiza
[0309] HEK293-hNaV1.7 ćelije su uzgajane u DMEM-F12 10% FBS medijumu kulture na 37°C. Na konfluenci od 50-70% ćelije su odvojene iz boca sa kulturom & triturisane da bi se osigurala unicelularna ćelijska suspenzija; gustina ćelija je merena & podešena do 2-3 x 10<6>
1 1
ćelija/ml. Snimci su dobijeni korišćenjem QPatch16x. Spoljni rastvor je bio (u mM): NaCl, 128; KCI, 5; MgCl2, 2; CaCl2, 2; glukoza, 30; HEPES, 15; pH 7.3, 305-315 mOsm. Nakon formiranja čepa i pristupa celoj ćeliji korišćenjem internog rastvora (koji sadrži u mM: CsF, 135; EGTA/CsOH, 1/5; HEPES 10; NaCl, 10; pH 7.3, 310-320mOsM), primenjeni su protokoli pulsne voltaže. Inicijalno je korišćen inaktivacioni voltažni protokol stabilnog stanja da bi se odredila polu-maksimalna voltaža za inaktivaciju u stabilnom stanju (V1/2 SSI). Dve zadržane voltaže su korišćene za određivanje inhibicije test leka: -90 mV, gde je većina kanala u zatvorenom stanju; i V1/2 SSI, gde je inaktivirano pola kanala. Struje su izazivane svakih 10 sekundi sa koracima membranskog potencijala od 0 mV 20 ms. Odgovori na kumulativnu koncentraciju u četiri tačke su izvedeni određivanjem amplitude pika struje na svakoj koncentraciji test leka tokom 120 sekundi primene. Krive su fitovane sa Hill jednačinom dajući pIC50vrednosti na -90 mV i V1/2 SSI zadržanim potencijalima.
1 2
1
14

Claims (13)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje je (5R)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]n-1-en-6-on ili (5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]n-1-en-6-on.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da jedinjenje je (5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]n-1-en-6-on.
  3. 3. Postupak za pripremu jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, koji sadrži izvođenje reakcije zatvaranja prstena na (3R)-3-amino-1-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]pirolidin-2-onu ili (3S)-3-amino-1-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]pirolidin-2-onu.
  4. 4. Postupak kao što je definisan u patentnom zahtevu 3, naznačeno time da je reakcija zatvaranja prstena izvedena na (3S)-3-amino-1-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]pirolidin-2-onu.
  5. 5. postupak za pripremanje jedinjenja formule (I):
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, koji sadrži redukciju jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2.
  6. 6. Postupak kao što je definisan u patentnom zahtevu 5, naznačeno time da jedinjenje formule (I) je jedinjenje iz formule (Ia):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  7. 7. Postupak kao što je definisano u patentnom zahtevu 5 ili patentnom zahtevu 6, naznačeno time da jedinjenje formule (I) je hidrohlorid so.
  8. 8. Postupak kao što je definisano u patentnom zahtevu 5 ili patentnom zahtevu 6, naznačeno time da jedinjenje formule (I) je so sumporne kiseline.
  9. 9. Postupak kao što je definisano u patentnom zahtevu 5 ili patentnom zahtevu 6, naznačeno time da jedinjenje formule (I) je hidrat soli sumporne kiseline.
  10. 10. Postupak prema patentnom zahtevu 3, naznačeno time izvođenje reakcije zatvaranja prstena na (3R)-3-amino-1-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]pirolidin-2-onu sadrži dodavanje srebro trifluorometansulfonat (3R)-3-amino-1-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]pirolidin-2-onu.
  11. 11. Postupak prema patentnom zahtevu 3, naznačeno time da izvođenje reakcije zatvaranja prstena na (3S)-3-amino-1-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]pirolidin-2-onu sadrži dodavanje srebro trifluorometansulfonata (3S)-3-amino-1-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]pirolidin-2-onu. 1
  12. 12. Postupak prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time da postupak je za pripremu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  13. 13. Postupak prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time da postupak je za pripremu jedinjenja formule (Ia) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20200393A 2012-05-22 2013-05-22 Nova jedinjenja RS60368B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261650325P 2012-05-22 2012-05-22
GB201209015A GB201209015D0 (en) 2012-05-22 2012-05-22 Novel compounds
US201361773710P 2013-03-06 2013-03-06
EP16177700.8A EP3106464B1 (en) 2012-05-22 2013-05-22 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60368B1 true RS60368B1 (sr) 2020-07-31

Family

ID=46546493

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200393A RS60368B1 (sr) 2012-05-22 2013-05-22 Nova jedinjenja
RS20160960A RS55415B1 (sr) 2012-05-22 2013-05-22 7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160960A RS55415B1 (sr) 2012-05-22 2013-05-22 7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on

Country Status (27)

Country Link
US (7) US9376445B2 (sr)
EP (3) EP2861602B1 (sr)
JP (3) JP2015517562A (sr)
KR (2) KR20200113027A (sr)
CN (2) CN104640867B (sr)
AU (3) AU2013265001B2 (sr)
BR (1) BR112014029280B1 (sr)
CA (1) CA2873956C (sr)
CY (2) CY1118274T1 (sr)
DK (2) DK2861602T3 (sr)
EA (1) EA025579B1 (sr)
ES (3) ES2782088T3 (sr)
GB (1) GB201209015D0 (sr)
HR (2) HRP20161349T1 (sr)
HU (2) HUE049445T2 (sr)
IL (4) IL235805A (sr)
IN (1) IN2014MN02393A (sr)
LT (2) LT2861602T (sr)
MX (1) MX355303B (sr)
PL (2) PL3106464T3 (sr)
PT (2) PT2861602T (sr)
RS (2) RS60368B1 (sr)
SG (2) SG11201407755UA (sr)
SI (2) SI3106464T1 (sr)
SM (2) SMT202000210T1 (sr)
WO (2) WO2013175206A1 (sr)
ZA (1) ZA201408253B (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
GB201209015D0 (en) 2012-05-22 2012-07-04 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
EA202090853A1 (ru) * 2017-09-28 2020-08-27 Байоджен Инк. Новые соли
US11149039B2 (en) * 2017-10-10 2021-10-19 Biogen Inc. Process for preparing spiro derivatives
WO2022133097A1 (en) * 2020-12-17 2022-06-23 Biogen Ma Inc. Synthesis of compounds that modulate use-dependent voltage-gated sodium channels

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1519939T5 (da) * 2002-07-05 2011-01-24 Targacept Inc N-Aryl-diazaspirocykliske forbindelser og fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse deraf
US8143306B2 (en) 2005-10-10 2012-03-27 Convergence Pharmaceuticals Limited Methods of treating bipolar disorders
TW200728258A (en) * 2005-10-10 2007-08-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0520578D0 (en) * 2005-10-10 2005-11-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TW200730494A (en) 2005-10-10 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1943216B1 (en) 2005-10-10 2010-06-30 Glaxo Group Limited Prolinamide derivatives as sodium channel modulators
EP1934191B1 (en) * 2005-10-12 2012-03-28 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Biphenyl derivatives as modulators of voltage gated ion channels
WO2007084314A2 (en) * 2006-01-12 2007-07-26 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
AU2007307635A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Tricyclic spiro-oxindole derivatives and their uses as therapeutic agents
US20110294842A9 (en) 2006-10-12 2011-12-01 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro (furo [3, 2-c] pyridine-3-3' -indol) -2' (1'h)-one derivatives and related compounds for the treatment of sodium-channel mediated diseases, such as pain
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
GB0701366D0 (en) 2007-01-24 2007-03-07 Glaxo Group Ltd Novel pharmaceutical compositions
GB0701365D0 (en) 2007-01-24 2007-03-07 Glaxo Group Ltd Novel pharmaceutical compositions
GB0706630D0 (en) 2007-04-04 2007-05-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR077252A1 (es) * 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
DK2477964T5 (en) 2009-09-14 2015-05-26 Convergence Pharmaceuticals A process for the preparation of alpha-carboxamide
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
CN104205726B (zh) * 2012-03-21 2018-02-13 交互数字专利控股公司 在无线网络中由另一移动基站赞助的移动基站会话
GB201209015D0 (en) 2012-05-22 2012-07-04 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
GB201209670D0 (en) 2012-05-31 2012-07-18 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU2013265001B2 (en) 2016-12-01
LT2861602T (lt) 2016-11-10
US20150119404A1 (en) 2015-04-30
IL252033A0 (en) 2017-06-29
EP2861602A1 (en) 2015-04-22
IL235805A0 (en) 2015-02-01
JP6169687B2 (ja) 2017-07-26
AU2013265001A1 (en) 2014-12-18
US10485801B2 (en) 2019-11-26
BR112014029280A2 (pt) 2017-06-27
US10010551B2 (en) 2018-07-03
ES2602308T3 (es) 2017-02-20
JP2017206534A (ja) 2017-11-24
LT3106464T (lt) 2020-04-10
CN104640867A (zh) 2015-05-20
SI2861602T1 (sl) 2017-03-31
HK1209423A1 (en) 2016-04-01
MX355303B (es) 2018-04-12
KR20200113027A (ko) 2020-10-05
US20180360833A1 (en) 2018-12-20
HUE031664T2 (en) 2017-07-28
US9309254B2 (en) 2016-04-12
CY1118274T1 (el) 2017-06-28
BR112014029280B1 (pt) 2022-10-04
SG10201703527WA (en) 2017-06-29
PL3106464T3 (pl) 2020-11-16
IL252033B (en) 2019-12-31
ES2602193T3 (es) 2017-02-20
HRP20200580T1 (hr) 2020-10-02
KR20150023401A (ko) 2015-03-05
EP3106464A1 (en) 2016-12-21
AU2018201653A1 (en) 2018-03-29
JP2015517562A (ja) 2015-06-22
DK3106464T3 (da) 2020-03-23
HRP20161349T1 (hr) 2017-01-27
US20150166551A1 (en) 2015-06-18
PT3106464T (pt) 2020-04-03
CY1123044T1 (el) 2021-10-29
IL271330A (en) 2020-01-30
JP2015517561A (ja) 2015-06-22
EP2861594B1 (en) 2016-08-24
PL2861602T3 (pl) 2017-05-31
CN104640867B (zh) 2017-07-21
WO2013175205A1 (en) 2013-11-28
US20160184306A1 (en) 2016-06-30
SMT202000210T1 (it) 2020-05-08
IL280595A (en) 2021-03-25
CN107344942B (zh) 2020-09-25
SMT201600421B (it) 2017-01-10
KR102161101B1 (ko) 2020-10-20
EP2861602B1 (en) 2016-08-10
IN2014MN02393A (sr) 2015-08-21
US9376445B2 (en) 2016-06-28
CA2873956A1 (en) 2013-11-28
IL235805A (en) 2017-05-29
GB201209015D0 (en) 2012-07-04
EP2861594A1 (en) 2015-04-22
US20160263115A1 (en) 2016-09-15
US9737536B2 (en) 2017-08-22
AU2017201421A1 (en) 2017-03-23
US20200289508A1 (en) 2020-09-17
EA025579B1 (ru) 2017-01-30
WO2013175206A1 (en) 2013-11-28
CA2873956C (en) 2021-03-23
DK2861602T3 (en) 2016-11-28
IL271330B (en) 2021-02-28
EA201492169A1 (ru) 2015-04-30
EP3106464B1 (en) 2020-01-08
RS55415B1 (sr) 2017-04-28
MX2014014274A (es) 2015-06-17
SG11201407755UA (en) 2014-12-30
CN107344942A (zh) 2017-11-14
ZA201408253B (en) 2015-12-23
ES2782088T3 (es) 2020-09-10
JP6378404B2 (ja) 2018-08-22
SI3106464T1 (sl) 2020-12-31
US20170304303A1 (en) 2017-10-26
HUE049445T2 (hu) 2020-09-28
AU2017201421B2 (en) 2017-12-07
AU2018201653B2 (en) 2019-05-02
PT2861602T (pt) 2016-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104271581B (zh) 用作电压门控钠通道调制剂的2-(吡啶-2基)-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮化合物
US10485801B2 (en) Pyrimidinyl-diazospiro compounds
WO2013179049A1 (en) Spiro derivatives as voltage - gated sodium channel modulators
HK1232519A1 (en) Novel compounds
HK1232519B (en) Novel compounds
HK1209423B (en) 7-methyl-2-[4-methyl-6-[4-(trifluoromethyl)-phenyl]pyrimidin-2-yl]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-one