RS60406B1 - Dihidronaftiridini i srodna jedinjenja korisna kao inhibitori kinaze za lečenje proliferativnih bolesti - Google Patents

Dihidronaftiridini i srodna jedinjenja korisna kao inhibitori kinaze za lečenje proliferativnih bolesti

Info

Publication number
RS60406B1
RS60406B1 RS20200633A RSP20200633A RS60406B1 RS 60406 B1 RS60406 B1 RS 60406B1 RS 20200633 A RS20200633 A RS 20200633A RS P20200633 A RSP20200633 A RS P20200633A RS 60406 B1 RS60406 B1 RS 60406B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
naphthyridin
oxo
dihydro
ethyl
fluorophenyl
Prior art date
Application number
RS20200633A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel L Flynn
Michael D Kaufman
Peter A Petillo
Original Assignee
Deciphera Pharmaceuticals Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Deciphera Pharmaceuticals Llc filed Critical Deciphera Pharmaceuticals Llc
Publication of RS60406B1 publication Critical patent/RS60406B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)

Description

Opis
Stanje tehnike pronalaska
[0001] c-KIT (takođe poznat kao KIT, CD117, i receptor faktora matičnih ćelija) je transmembranski tirozin kinazni protein od 145 kDa koji deluje kao receptor tipa-III (Pereira et al. J. Carcin. 2005, 4, str. 19). c-KIT proto-onkogen, lociran na hromozomu 4q11-21, kodira c-KIT receptor, čiji ligand je faktor matičnih ćelija (SCF – stem cell factor, faktor neosetljivosti, kit ligand, faktor rasta mast ćelija, Morstyn, G. et al. Oncology 1994, 51(2), str.205; Yarden, Y. et al. Embo. J.1987, 6(11), str.3341). Receptor ima tirozin-protein kinaznu aktivnost i vezivanje liganda SCF dovodi do autofosforilacije c-KIT-a i njegovog udruživanja sa supstratima kao što je fosfatidilinozitol 3-kinaza (PI3K). Tirozinska fosforilacija pomoću protein tirozin kinaza je od posebnog značaja u ćelijskom signaliziranju i može posredovati signale za glavne ćelijske procese, kao što su proliferacija, preživljavanje, diferencijacija, apoptoza, povezivanje, invazivnost i migracija. Greške u c-KIT su uzrok pijebaldizma, autozomno dominantne genetske razvojne abnormalnosti pigmentacije okarakterisane kongenitalnim mrljama bele kože i kose kojima nedostaju melanociti. Mutacije dobijanja funkcije c-KIT gena i eksprimiranje konstitutivno fosforilisanog c-KIT su nađene u većini gastrointestinalnih stromalnih tumora GIST) i mastocitima. Nadalje, skoro svi gonadni seminomi/disgerminomi pokazuju c-KIT membransko bojenje, i nekoliko izveštaja je razjasnilo da neki (10-25%) imaju c-KIT gensku mutaciju (Sakuma, Y. et al. Cancer Sci.2004, 95(9), str.716). c-KIT greške su takođe povezane sa tumorima testisa uključujući tumore germinativnih ćelija (GCT) i tumore germinativnih ćelija testisa (TGCT).
[0002] Uloga c-KIT eksprimiranja je proučavana u hematološkim i čvrsta supstancanim tumorima, kao što su akutne leukemije (Cortes, J. et al. Cancer 2003, 97(11), str.2760) i GIST (Fletcher, J. et al. Hum. Pathol. 2002, 33(5), str. 459). Klinički značaj c-KIT eksprimiranja u malignim tumorima počiva na studijama sa Gleevec® (imatinib mesilat, STI571 (inhibitor transdukcije signala sa brojem 571), Novartis Pharma AG Bazel, Švajcarska) koji specifično inhibira tirozin kinazne receptore (Lefevre, G. et al. J. Biol. Chem.2004, 279(30), str.31769). Pored toga, klinički relevantno otkriće je bilo pronalazak anti-tumorskih efekata ovog jedinjenja u GIST, grupi tumora koji se smatraju da su generalno rezistentni na konvencionalnu hemoterapiju (de Silva, C.M.; Reid, R. Pathol. Oncol. Res.2003, 9(1), str.13-19). Većina GIST-a imaju primarno aktivirajuće mutacije u genima koji kodiraju blisko srodne STK c-KIT (75-80% od GIST) ili PDGFRα (8% od ne- c-KIT mutiranog GIST). c-KIT i PDGFRα mutacije se međusobno isključuju u GIST (Rubin et al. Lancet 2007, 369, str. 1731). Većina c-KIT mutacija koje izazivaju primarni GIST utiču na jukstamembranski (JM) region proteina kodiran eksonom 11 (tj. V560D) i sastoje se od delecija ili insercija u okviru, ili pogrešno smislenih (misens) mutacija. c-KIT ekson 11 mutacije su identifikovane kao primarne mutacije kod približno 75% GIST-a. Ovakve JM domenske mutacije remete autoinhibicioni mehanizam c-KIT kinaze, vodeći ka konstitutivnoj kinaznoj aktivnosti i događajima transformacije ćelija koji su uzročnici GIST-a (Chen, L.L. et al. Clin. Cancer Res.
2005, 11, str.3668-3677; Mol, C.D., et al. J. Biol. Chem. 2004, 279, str.31655-31663).
[0003] GIST najčešće postaje rezistentan na Gleevec®, i molekulski ciljane niskomolekulske terapije koje ciljaju c-KIT sekundarne mutacije ostaju nedostižne. Pacijenti sa GIST sa recidivima nakon lečenja sa Gleevec® ili Sutent® imaju bolest i dalje vođenu c-KIT mutacijama. Ove sekundarne mutacije se javljaju na istim alelima kao primarna mutacija na JM regionu, i stoga predstavljaju čak agresivnije aktivirane c-KIT oblike nego originalna primarna mutacija. Ove sekundarne c-KIT mutacije identifikovane u GIST vode do stečene rezistencije na lekove. Sekundarne mutacije su pronađene u ekstraćelijskom domenu od c-KIT (ekson 9, tj. AY501-502 duplikacija/insercija), džepu za vezivanje ATP-a (ekson 13, tj. K642E, V654A; ekson 14, tj. T670I), i aktivirajućoj petlji (ekson 17, tj. N822K, D816H, D816V, D820A). Ove raznovrsne sekundarne c-KIT mutacije su zabeležene: Heinrich, M.C. et al. J. Clin. Oncol.2006, 24, str.4764-4774; Debiec-Rychter, M., et al. Gastroenterology 2005, 128, str.270-279; Wardelmann, E., et al. Lancet Oncol.2005, 6, str.249-251; Antonescu, C.R., et al. Clin. Cancer. Res.2005, 11, str.4182-4190. Sunitinib malat (Sutent™, Pfizer) je inhibitor višestrukih STK, posebno u ovom kontekstu, c-KIT i PDGFRα, i pokazano je da je efikasan protiv određenih imatinib-rezistentnih c-KIT mutanata, kao što su V654A i T670I mutanti ATP-vezujućeg džepa. Određeni mutanti rezistentni na Gleevec® su takođe rezistentni na sunitinib, kao što su D816H i D816V koji su locirani u aktivirajućoj petlji c-KIT katalitičkog domena kodiranog eksonom 17 (Corless et al. J. Clin. Oncol.
2004, 22, str. 3813; Heinrich et al. J. Clin. Oncol.2008, 26, str. 5352; Gajiwala et al. Proc. Natl.
Acad. Sci. SAD 2009, 106:1542). Srednje preživljavanje nakon progresije usled rezistencije na Gleevec® ostaje relativno kratko.
[0004] Prikazano je da složene, višestruke sekundarne c-KIT mutacije mogu da se pojave i variraju među pojedinačnim pacijentima, pri čemu je takva varijacija mutacionog statusa za c-KIT prikazana pomoću uzoraka biopsije dobijenih iz različitih progresivnih metastaza kod svakog pacijenta (Wardelmann, E., et al. Lancet Oncol.2005, 6, str.249-251; Fletcher, J.A. i Rubin, B.P., Curr. Opin in Genetics & Develop., 2007, 17, str.3-7). Ova složena c-KIT mutaciona heterogenost kod pojedinačnih pacijenata naglašava nepostignutu medicinsku potrebu da se odrede inhibitori c-KIT kinaze koji su efikasni za široki spektar c-KIT primarnih i sekundarnih mutacija. Takav c-KIT inhibitor širokog spektra bi bio velike terapijske vrednosti u lečenju pacijenata sa otpornim GIST.
Sažetak pronalaska
[0005] Predmetni pronalazak stavlja na uvid javnosti neočekivanu korisnost od jedinjenja koja inhibiraju c-KIT kinazu u širokom opsegu c-KIT mutacija, uključujući složene pojave primarnih mutacija (KIT ekson 9 ili 11) i sekundarnih KIT mutacija (eksoni 13, 14, 17 i 18) koje se mogu javiti kod pojedinih pacijenata sa otpornim GIST. Takođe je neočekivana korisnost jedinjenja predmetnog pronalaska da se inhibira problematična ekson 17 D816V c-KIT mutacija, za koju trenutno ne postoji efikasna terapija. Za D816 mutacije u c-KIT prikazano je da izazivaju mastocitozu, leukemiju mastocita, seminome, disgerminome, limfome, i intrakranijalne teratome (Ning, A.Q, Li, J., i Arceci, R.J. Leuk Lymphoma, 2001, 41, str.513-522; Beghini, A., et al. Blood, 2000, 95, str.726-727; Tian, Q., et al. Am J. Pathol. 1999, 154, str.1643-1647; Nagata, H., et al. Proc. Natl. Acad. Sci. SAD, 1995, 92, 10560-10564; Longley, B.J., et al. Nat. Genet., 1996, 12, str. 312-314). Predmetni pronalazak takođe stavlja na uvid javnosti nova jedinjenja za lečenje bolesti uzrokovanih c-KIT mutacijom, uključujući nova jedinjenja za lečenje otpornog GIST-a, leukemije mastocita, ili mastocitoze.
[0006] Predmetni pronalazak je definisan kao što je u priloženim patentnim zahtevima.
[0007] U jednom tehničkom rešenju, stavljena su na uvid javnosti jedinjenja za primenu u metodi za lečenje bolesti uzrokovane kinaznom c-KIT aktivnošću, onkogenim oblicima istog, aberantnim fuzionim proteinima istog ili polimorfima istog, pri čemu c-KIT sadrži misens mutaciju, insercionu mutaciju, ili delecionu mutaciju kodiranu eksonima koji obuhvataju Ekson 9, Ekson 11, Ekson 13, Ekson 14, Ekson 17, ili Ekson 18, koje su prisutne bilo zasebno bilo u kombinaciji, koja obuhvata administraciju jedinjenja sa formulom Ia ili farmaceutski prihvatljive soli istog.
[0008] Bolesti su odabrane od gastrointestinalnih stromalnih tumora, kancera jajnika, kancera pankreasa, kancera prostate, kancera pluća, kancera dojke, melanoma, kancera bubrega, kancera jetre, karcinoma grlića materice, metastaze sa mesta primarnih tumora, papilarnog tiroidnog karcinoma, nesitnoćelijskog kancera pluća, mezotelioma, hipereozinofilnog sindroma, kancera debelog creva, akutne mijeloidne leukemije, tumora germinativnih ćelija seminoma ili disgerminoma, teratoma, mastocitoze, ili leukemije mastocita, pri čemu navedena metoda obuhvata administriranje terapijski efikasne količine jedinjenja sa formulom Ia, ili farmaceutski prihvatljive soli istog, pacijentu.
[0009] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja za primenu u metodi za lečenje bolesti izazvane c-KIT kinazom koja obuhvata gastrointestinalne stromalne tumore, kancer jajnika, melanom, karcinome grlića materice, akutnu mijeloidnu leukemiju, tumore germinativnih ćelija seminoma ili disgerminoma, teratome, mastocitozu, ili leukemiju mastocita, pri čemu navedena metoda obuhvata administriranje pacijentu terapijski efikasne količine jedinjenja odabranog od 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(naftalen-1-il)urea, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(naftalen-1-il)urea, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-hloro-5-(1 -etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(2,3-difluorofenil)urea, 1-(2-fluoro-5-(1-izopropil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilurea, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(naftalen-1-il)urea, 1 -(4-hloro-2-fluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilurea, 1-(4-hloro-2-fluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(naftalen-1 -il)urea, 1-(4-hloro-2-fluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-cijanofenil)urea, 1-(4-hloro-2-fluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(2,3-difluorofenil)urea, 1-(4-hloro-3-(1-metil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-cijanofenil)urea, 1-(3-cijanofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilammo)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)urea, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(2-fluoro-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)urea, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(2,4-difluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)urea, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea, 1-(3-hlorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea, 1-(3-cijanofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-hloro-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-hloro-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-hloro-2-fluoro-5-(1-izopropil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilurea, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea, 1-[4-hloro-5- (1-etil-7-metilamino-2-okso-1,2-dihidro-[1,6]naftiridin-3-il)-2-fluoro-fenil]-3-(3-fluoro-fenil)-urea, 1-[4-hloro-5-(1-eti1-7-metilamino-2-okso-1,2-dihidro-[1,6]naftiridin-3-il)-2-fluoro-fenil]-3-(2-fluoro-fenil)-urea, 1-(4-hloro-3-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(4-hloro-5-(7-(2-(dimetilamino)etilamino)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-hloro-5-(7-(3-(dimetilamino)propilamino)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)urea, 1-(4-hloro-3-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilurea, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)urea, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(2-fluorofenil)urea, 1-(5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea, 1-(5-(1-eti1-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(2-fluorofenil)urea, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(3-metoksipropilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(2,4-difluoro-5-(1-izopropil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(2-fluoro-5-(1izopropil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(4-hloro-5-(1-etil-2-okso-7-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, (S)-1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(1-metoksipropan-2-ilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(5-(7-(ciklopropilamino)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)urea,
1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-hloro-5-(1-etil-2-okso-7-(TF-3-ilamino)-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(2-(metilsulfonil)etilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(1-metilpirolidin-3-ilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(2-(metilsulfonil)etilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(7-acetamido-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-bromo-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(7-acetamido-1-eti1-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-hloro-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3,5-difluorofenil)urea, 1-(4-bromo-2-fluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilurea, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-bromo-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)urea, 1-(3,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)urea, 1-(2,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)urea, 1-(2,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea, 1-(3,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea, N-(3-(2- bromo-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-2-cijanoacetamid,N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-2-cijanoacetamid, 1-(5-(7-acetamido-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea, N-(3-(2-hloro-5-(3-(3,5-difluorofenil)ureido)-4-fluorofenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamid, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(2,5-difluorofenil)urea, 1-(3-hloro-5-fluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)urea, 3-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-hloro-5-fluorofenil)urea, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)urea, metil (3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)karbamat, N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-2-metoksiacetamid, 2-cijano-N-(3-(2,4-difluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamid, 1-(4-cijano-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-hloro-2-fluoro-5-(1-izopropil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-fluorofenil)urea,N-(1-etil-3-(4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)-2-metilfenil)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamid, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, N-(1-etil-3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamid, N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-3-hidroksiazetidin-1-karboksamid, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, (R)-N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-karboksamid, (S)-N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)pirolidin-2-karboksamid, N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-izopropil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acctamid, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluoro-5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-(4-fluoro-3((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-cijanofenil)urea, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-((3-morfolinopropil)amino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((dimetilamino)metil)-4-fluorofenil)urea, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-(morfolinometil)fenil)urea, (S)-N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilurcido)fcnil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-karboksamid, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)urea, 3-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)fenil)-1-izopropil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)fenil)-1-izopropil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamid, N-(1-etil-3-(4-fluoro-5-(3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)ureido)-2-metilfenil)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)formamid, 3-(1-etil-3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-3-(dimetilamino)azetidin-1-karboksamid, 3-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-izopropil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, 3-(3-(5-(3-(benzo[b]tiofen-3-il)ureido)-4-fluoro-2-metilfenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, 3-(3-(2-bromo-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea,
3-(1-etil-3-(4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)-2-metilfenil)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-(4-fluoro-3-(morfolinometil)fenil)ureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)formamid, 3-(3-(5-(3-(3,5-difluorofenil)ureido)-4-fluoro-2-metilfenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, N-(3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-1-izopropil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)azetidin-1-karboksamid, N-(1-etil-3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)azetidin-1-karboksamid, 1-(5-(1-etil-7-((6-metilpiridin-3-il)amino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea, 3-(3-(2,4-difluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1 ,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, 3-(dimetilamino)-N-(1-etil-3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-okso1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)azetidin-1-karboksamid, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3 -il)-2-fluoro-4-jodofenil)-3-fenilurea, i 1-(5-(1-etil-7-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea; ili farmaceutski prihvatljive soli istog.
[0010] U nekim tehničkim rešenjima, predmetni pronalazak sadrži jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od 1-(4-hloro-3-(1-metil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-cijanofenil)urea, 1-(3-cijanofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)urea, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(2-fluoro-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)urea, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(2,4-difluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)urea, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea, 1-(3-hlorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea, 1-(3-cijanofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-hloro-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-hloro-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-hloro-2-fluoro-5-(1-izopropil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilurea, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea, 1-[4-hloro-5-(1-etil-7-metilamino-2-okso-1,2-dihidro-[1,6]naftiridin-3-il)-2-fluoro-fenil]-3-(3-fluorofenil)-urea, 1-[4-hloro-5-(1-etil-7-metilamino-2-okso-1,2-dihidro-[1,6]naftiridin-3-il)-2-fluorofenil]-3-(2-fluoro-fenil)-urea, 1-(4-hloro-3-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea,
1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(4-hloro-5-(7-(2-(dimetilamino)etilamino)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-hloro-5-(7-(3-(dimetilamino)propilamino)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)urea, 1-(4-hloro-3-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilurea, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)urea, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(2-fluorofenil)urea, 1-(5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(2-fluorofenil)urea, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(3-metoksipropilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(2,4-difluoro-5-(1-izopropil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(2-fluoro-5-(1-izopropil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(4-hloro-5-(1-etil-2-okso-7-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, (S)-1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(1-metoksipropan-2-ilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(5-(7-(ciklopropilamino)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)urea,
1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-hloro-5-(1-etil-2-okso-7-(TF-3-ilamino)-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(2-(metilsulfonil)etilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(1-metilpirolidin-3-ilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(2-(metilsulfonil)etilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(7-acetamido-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-bromo-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(7-acetamido-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-hloro-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3,5-difluorofenil)urea, 1-(4-bromo-2-fluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilurea, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-bromo-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(7-amino-1-etil-2okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)urea, 1-(3,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)urea, 1-(2,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)urea, 1-(2,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea, 1-(3,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea, N-(3-(2- bromo-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-2-cijanoacetamid,N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-2-cijanoacetamid, 1-(5-(7-acetamido-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea, N-(3-(2-hloro-5-(3-(3,5-difluorofenil)ureido)-4-fluorofenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamid, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(2,5-difluorofenil)urea, 1-(3-hloro-5-fluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)urea, 3-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-hloro-5-fluorofenil)urea, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)urea, metil (3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)karbamat, N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-2-metoksiacetamid, 2-cijano-N-(3-(2,4-difluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamid, 1-(4-cijano-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-hloro-2-fluoro-5-(1-izopropil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-fluorofenil)urea, N-(1-etil-3-(4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)-2-metilfenil)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamid, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, N-(1-etil-3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamid, N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-3-hidroksiazetidin-1-karboksamid, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((4metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, (R)-N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-karboksamid, (S)-N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)pirolidin-2-karboksamid, N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-izopropil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamid, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluoro-5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-cijanofenil)urea, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-((3-morfolinopropil)amino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((dimetilamino)metil)-4-fluorofenil)urea, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-(morfolinometil)fenil)urea, (S)-N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-karboksamid, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)urea, 3-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)fenil)-1-izopropil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)fenil)-1 -izopropil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamid, N-(1-etil-3-(4-fluoro-5-(3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)ureido)-2-metilfenil)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)formamid, 3-(1-etil-3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-3-(dimetilamino)azetidin-1-karboksamid, 3-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-izopropil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, 3-(3-(5-(3-(benzo[b]tiofen-3-il)ureido)-4-fluoro-2-metilfenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, 3-(3-(2-bromo-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea,
3-(1-etil-3-(4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)-2-metilfenil)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-(4-fluoro-3-(morfolinometil)fenil)ureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)formamid, 3-(3-(5-(3-(3,5-difluorofenil)ureido)-4-fluoro-2-metilfenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, N-(3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-1-izopropil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)azetidin-1-karboksamid, N-(1-etil-3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)azetidine-1-karboksamid, 1-(5-(1-etil-7-((6-metilpiridin-3-il)amino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea, 3-(3-(2,4-difluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1 ,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, 3-(dimetilamino)-N-(1-etil-3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)azetidin-1-karboksamid, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-jodofenil)-3-fenilurea, i 1-(5-(1-etil-7-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea; ili farmaceutski prihvatljivu so istog.
[0011] Radi pogodnosti, određeni pojmovi upotrebljeni u specifikaciji, primerima i patentnim zahtevima su sakupljeni ovde. Ukoliko nije definisano drugačije, svi tehnički i naučni pojmovi koji su primenjeni u ovoj objavi imaju ista značenja kao što ih uobičajeno razume prosečan stručnjak iz oblasti kojoj pripada ova objava. Početna definicija obezbeđena za grupu ili pojam obezbeđen u ovoj objavi primenjuje se za tu grupu ili pojam kroz predmetnu objavu zasebno ili kao deo druge grupe, ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0012] Jedinjenja iz ove objave uključuju bilo koji i sve moguće stereoizomere, enantiomere, diajstereomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, i solvate istih, kao i kristalne polimorfne oblike jedinjenja koja su stavljena na uvid javnosti i bilo koji ili sve moguće izomere, stereoizomere, enantiomere, dijastereomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, i solvate istih. Stoga, se pojmovi "jedinjenje," "jedinjenja," "test jedinjenje," ili "test jedinjenja" kao što je primenjeno u ovoj objavi odnose na jedinjenja ove objave i bilo koji i sve moguće izomere, stereoizomere, enantiomere, dijastereomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, solvate, i kristalne polimorfe istih.
Definicije
[0013] Pojam "alkil" kao što je ovde primenjeno odnosi se na alkil pravog lanca , gde je dužina alkil lanca naznačena opsegom brojeva, U tehničkim rešenjima koja su uzeta kao primer, "alkil" se odnosi na alkil lanac kao što je definisano iznad koji sadrži 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 ugljenika (tj., C1-C6 alkil). Primeri alkila uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, propil, butil, pentil, i heksil.
[0014] Pojam "razgranati alkil" kao što je ovde primenjeno odnosi se na alkil lanac pri čemu tačka grananja u lancu postoji, i ukupni broj ugljenika u lancu je naznačen opsegom brojeva. U tehničkim rešenjima koja su uzeta kao primer, "razgranati alkil" se odnosi na alkil lanac kao što je definisano iznad koji sadrži 3, 4, 5, 6, ili 7 ugljenika (tj., C3-C7 razgranati alkil). Primeri razgranatog alkila uključuju, ali nisu ograničeni na, izo-propil, izo-butil, sekundarni-butil, tercijerni-butil, 2-pentil, 3-pentil, 2-heksil, i 3-heksil.
[0015] Pojam "alkoksi" kao što je ovde primenjeno odnosi se na -O-(alkil), pri čemu "alkil" je kao što je iznad definisano.
[0016] Pojam "razgranati alkoksi" kao što je ovde primenjeno odnosi se na -O-(razgranati alkil), pri čemu "razgranati alkil" je kao što je iznad definisano.
[0017] Pojam "alkilen" kao što je ovde primenjeno odnosi se na alkil segment umetnut između dva druga atoma. U tehničkim rešenjima uzetim kao primer, "alkilen" se odnosi na alkil segment kao što je iznad definisano koji sadrži 1, 2, ili 3 ugljenika. Primeri alkilen grupe uključuju, ali nisu ograničeni na -C2-, -C2C2-, i -C2C2C2-. U tehničkim rešenjima uzetim kao primer, alkilene grupe su razgranate.
[0018] Pojam "alkinil" kao što je ovde primenjeno odnosi se na ugljenični lanac koji sadrži jednu ugljenik-ugljenik trostruku vezu. U tehničkim rešenjima uzetim kao primer, "alkinil" se odnosi na ugljenični lanac kao što je definisano iznad koji sadrži 2 ili 3 ugljenika (tj., C2-C3 alkinil). Primeri alkinil goupe uključuju, ali nisu ograničeni na, etin i propin.
[0019] Pojam "aril" kao što je ovde primenjeno odnosi se na ciklični ugljovodonik, gde je prsten okarakterisan delokalizovanim π elektronima (aromatičnost) deljenim među članovima prstena, i gde broj atoma prstena je naznačen opsegom brojeva. U tehničkim rešenjima uzetim kao primer, "aril" se odnosi na ciklični ugljovodonik kao što je iznad definisano koji sadrži 6, 7, 8, 9, ili 10 atoma u prstenu (tj., C6-C10 aril). Primeri aril grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, benzen, naftalen, tetralin, inden, i indan.
[0020] Pojam "cikloalkil" kao što je ovde primenjeno odnosi se na monociklični zasićeni ugljenični prsten, pri čemu je broj atoma prstena naznačen opsegom brojeva. U tehničkim rešenjima uzetim kao primer, "cikloalkil" se odnosi na ugljenični prsten kao što je iznad definisano koji sadrži 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 atoma prstena (tj., C3-C8 cikloalkil). Primeri cikloalkil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, i ciklooktil.
[0021] Pojam "halogen" ili "halo" kao što je ovde primenjeno odnosi se na fluor, hlor, brom, i jod.
[0022] Pojam "heterociklus" ili "heterociklil" kao što je ovde primenjeno odnosi se na ciklični ugljovodonik, pri čemu najmanje jedan od atoma prstena je O, N, ili S, pri čemu broj atoma prstena je naznačen opsegom brojeva. Heterociklil segmenti kao što je ovde definisano imaju C ili N vezujuća mesta. Na primer, u nekim tehničkim rešenjima, N atom prstena iz heterociklila je vezujući atom heterocilik segmenta. U tehničkim rešenjima uzetim kao primer, "heterociklil" se odnosi na ciklični ugljovodonik kao što je opisano iznad koji sadrži 4, 5, ili 6 atoma prstena (tj., C4-C6 heterociklil). Primeri heterociklus grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, aziridin, oksiran, tiiran, azetidin, oksetan, tietan, pirolidin, tetrahidrofuran, piran, tiopiran, tiomorfolin, tiomorfolin S-oksid, tiomorfolin S-dioksid, oksazolin, tetrahidrotiofen, piperidin, tetrahidropiran, tian, imidazolidin, oksazolidin, tiazolidin, dioksolan, ditiolan, piperazin, oksazin, ditian, i dioksan.
[0023] Pojam "heteroaril" kao što je ovde primenjeno odnosi se na ciklični ugljovodonik, gde najmanje jedan od atoma prstena je O, N, ili S, prsten je okarakterisan delokalizovanim π elektronima (aromatičnost) deljenim među članovima prstena, i gde je broj atoma prstena naznačen opsegom brojeva. Heteroaril segmenti kao što je ovde definisano imaju C ili N vezujuća mesta. Na primer, u nekim tehničkim rešenjima, N atom prstena iz heteroarila je vezujući atom heteroaril segmenta. U tehničkim rešenjima uzetim kao primer, "heteroaril" se odnosi na ciklični ugljovodonik kao što je iznad opisano koji sadrži 5 ili 6 atoma prstena (tj., C5-C6 heteroaril). Primeri heteroaril grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, pirol, furan, tien, oksazol, tiazol, izoksazol, izotiazol, imidazol, pirazol, oksadiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, piridin, pirimidin, pirazin, piridazin, i triacink.
[0024] Pojam "supstituisan" u vezi sa segmentom kao što je ovde primenjeno odnosi se na dodatni supstituent koji je vezan za segment na bilo kom prihvatljivom položaju na segmentu. Ukoliko nije drugačije naznačeno, segmenti se mogu povezati preko ugljenika, azota, kiseonika, sumpora, ili bilo kog drugog prihvatljivog atoma.
[0025] Pojam "soli" kao što je ovde primenjeno obuhvata farmaceutski prihvatljive soli uobičajeno primenjivane da se formiraju soli alkalnih metala slobodnih kiselina i da se formiraju adicione soli slobodnih baza. Priroda soli nije kritična, pod uslovom da je farmaceutski prihvatljiva. Pogodna farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu da se pripreme iz neorganske kiseline ili iz organske kiseline. Tipične farmaceutske soli su stavljene na uvid javnosti u Stahl, P.H., Wermut, C.G., Eds. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use; Verlag Helvetica Cimica Acta/Wilcy-VC: Cirih, 2002. Specifini neograničavajući primeri neorganskih kiselina su hlorovodonična, bromovodonična, jodovodonična, azotna, ugljena, sumporna i fosforna kiselina. Pogodne organske kiseline uključuju, bez ograničenja, alifatičnu, cikloalifatičnu, aromatičnu, arilalifatičnu, i heterociklil koji sadrži karboksilne kiseline i sulfonske kiseline, na primer mravlja, sirćetna, propionska, ćilibarna, glikolna, glukonska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, glukuronska, maleinska, fumarna, pirogrožđana, asparaginska, glutaminska, benzoeva, antranilna, mesilatna, stearinska, salicilna, p-hidroksibenzoeva, fenilsirćetna, mandelinska, embonska (pamoična), metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, pantotenska, toluensulfonska, 2-hidroksietansulfonska, sulfanilna, cikloheksilaminosulfonska, algenska, 3-hidroksibuterna, galaktarinska ili galakturonska kiselina. Pogodne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja koja sadrže slobodnu kiselinu koja su ovde stavljena na uvid javnosti uključuju, bez ograničenja, soli metala i organske soli. Tipične soli metala uključuju, ali nisu ograničeni na, odgovarajuće soli alkalnih metala (grupa Ia), soli zemnoalkalnih metala (grupa IIa), i drugih fiziološki prihvatljivih metala. Takve soli se mogu napraviti od aluminijuma, kalcijuma, litijuma, magnezijuma, kalijuma, natrijuma i cinka. Tipične organske soli mogu se napraviti od primarnih amina, sekundarnih amina, tercijernih amina i kvaternernih amonijum soli, na primer, trometamina, dietilamina, tetra-N-metilamonijuma, N,N'-dibenziletilendiamina, hloroprokaina, holina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglukamina) i prokaina.
[0026] Pojmovi "administrirati," "administriranje, ili "administracija" kao što je ovde primenjeno se odnose bilo na direktno administriranje jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja bilo kompozicije subjektu.
[0027] Pojam "nosač" kao što je ovde primenjeno obuhvata nosače, ekscipijense, i razblaživače, koji označava materijal, kompoziciju ili transporter, kao što je tečno ili čvrsto sredstvo za pujenje, razblaživač, ekscipijens, rastvarač ili materijal za enkapsulaciju uključen u nošenje ili transportovanje farmaceutskog agensa iz jednog organa, ili dela tela, u drugi organ ili deo tela.
[0028] Pojam "poremećaj" je primenjen u ovoj objavi da označi, i primenjuje se zamenljivo sa, pojmovima bolest, stanje, ili obolenje, sem ako nije drugačije naglašeno.
[0029] Pojmovi "efikasna količina" i "terapijski efikasna količina" se primenjuju zamenljivo u ovoj objavi i odnose se na količinu jedinjenja koja, kada se administrira subjektu, je u stanju da smanji simptom poremećaja kod subjekta. Stvarna količina koja obuhvata "efikasnu količinu" ili "terapijski efikasnu količinu" će varirati zavisno od brojnih uslova koji uključuju, ali nisu ograničeni na, posebni poremećaj koji se leči, ozbiljnost poremećaja, veličinu i zdravlje pacijenta, i put administracije. Stručni lekari mogu lako da odrede odgovarajuću količinu primenom metoda poznatih u oblastima medicine.
[0030] Pojmovi "izolovan" i "prečišćen" kao što se ovde primenjuje se odnose na komponentu odvojenu od ostalih komponenti reakcione smeše ili prirodnog izvora. U određenim tehničkim rešenjima, izolat sadrži barem oko 50%, barem oko 55%, barem oko 60%, barem oko 65%, barem oko 70%, barem oko 75%, barem oko 80%, barem oko 85%, barem oko 90%, barem oko 95%, ili barem oko 98% jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja po masi izolata.
[0031] Izraz "farmaceutski prihvatljiva" kao što je ovde primenjeno odnosi se na ona jedinjenja, materijale, kompozicije, i/ili dozne oblike koji su, unutar obima ispravne medicinske odluke, pogodni za primenu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, ili drugog problema ili komplikacije, srazmerno sa razumnim korist/rizik odnosom.
[0032] Kao što je korišćeno u ovoj objavi, pojmovi "pacijent" ili "subjekat" uključuju, bez ograničenja, čoveka ili životinju. Tipične životinje uključuju, ali nisu ograničene na, sisare kao što su miš, pacov, zamorče, pas, mačka, konj, krava, svinja, majmun, šimpanza, babun, ili rezus majmun.
[0033] "Terapijski efikasna količina" ili "efikasna količina" označava dozu jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli istog, ili farmaceutske kompozicije koja sadrži tipično jedinjenje sa formulom I, ili farmaceutski prihvatljivu so istog, neophodnu da inhibira c-KIT signaliranje kod pacijenta sa kancerom, i bilo razori ciljne ćelije kancera bilo uspori ili zaustavi napredak kancera kod pacijenta. Tačna doza zahtevana za lečenje pacijenta i dužina vremena lečenja će biti određene od strane lekara s obzirom na stadijum i ozbiljnost bolesti kao i specifične potrebe i odgovor pojedinačnog pacijenta i posebno jedinjenje koje je administrirano. Iako je izražen kao doza po danu, dozni režim može biti podešen da obezbedi optimalniju terapijsku korist pacijentu. Dodatno dnevnom doziranju, dva puta na dan (BID) ili tri puta na dan (TID) doziranje može biti pogodno. BID doziranje je trenutno poželjno.
[0034] Pojmovi "tretman," "lečiti," i "lečenje," su namenjeni da obuhvate pun spektar intervencija za kancer od kog boluje pacijent, kao što je administracija aktivnog jedinjenja da se ublaži, uspori ili preokrene jedan ili više simptoma i da se odloži napredak kancera čak iako kancer zapravo nije uklonjen. Tretman može biti lečenje, poboljšanje, ili barem delimično ublažavanje poremećaja. Pacijent koji treba da se leči je sisar, posebno čovek.
[0035] Pojam "hidrat" kao što je ovde primenjeno odnosi se na jedinjenje stavljeno ovde na uvid javnosti koje je udruženo sa vodom u molekulskom obliku, tj., u kojem H-OH veza nije podeljena, i može da se predstavi, na primer, formulom R·H2O, gde R je jedinjenje stavljeno ovde na uvid javnosti. Dato jedinjenje može formirati više od jednog hidrata uključujući, na primer, monohidrate (R·H2O), dihidrate (R·2H2O), trihidrate (R·3H2O), i slično.
[0036] Pojam "solvat" kao što je ovde primenjeno odnosi se na jedinjenje stavljeno ovde na uvid javnosti koje je udruženo sa rastvaračem u molekulskom obliku, tj., u kojem je rastvarač koordinativno vezan, i može biti predstavljen, na primer, formulom R·(rastvarač), gde R je jedinjenje stavljeno ovde na uvid javnosti. Dato jedinjenje može formirati više od jednog solvata uključujući, na primer, monosolvate (R·(rastvarač)) ili polisolvate (R·n(rastvarač)) gde n je ceo broj veći od 1) uključujući, na primer, disolvate (R·2(rastvarač)), trisolvate (R·3(rastvarač)), i slično, ili hemisolvate, kao što su, na primer, R·n/2(rastvarač), R·n/3(rastvarač), R·n/4(rastvarač) i slično, gde n je ceo broj. Rastvarači ovde uključuju pomešane rastvarače, na primer, metanol/voda, i kao takvi, solvati mogu ugraditi jedan ili više rastvarača unutar solvata.
[0037] Pojam "hidrat kiseline" kao što je ovde primenjeno odnosi se na kompleks koji može da se formira kroz udruživanje jedinjenja koje ima jedan ili više baznih segmenata sa najmanje jednim jedinjenjem koje ima jedan ili više kiselih segmenata ili kroz udruživanje jedinjenja koje ima jedan ili više kiselih segmenata sa najmanje jednim jedinjenjem koje ima jedan ili više baznih segmenata, pri čemu se navedeni kompleks dalje udružuje sa molekulima vode tako da se formira hidrat, gde navedeni hidrat je kao što je prethodno definisano i R predstavlja ovde kompleks koji je iznad definisan.
[0038] Strukturne, hemijske i stereohemijske definicije su široko preuzete iz IUPAC preporuka, i specifičnije iz Rečnika pojmova korišćenog u Fizičkoj organskoj hemiji (IUPAC preporuke 1994) sažeto od strane Müller, P. Pure Appl. Chem. 1994, 66, str. 1077-1184 i Osnovnoj terminologiji stereohemije (IUPAC preporuke 1996) sažeto od strane Moss, G.P. Pure Appl. Chem. 1996, 68, str. 2193-2222.
[0039] Atropizomeri su definisani kao podklasa konformera koji se mogu izolovati kao zasebne hemijske vrste i koje proizilaze iz ograničene rotacije oko jednostruke veze.
[0040] Regioizomeri ili strukturni izomeri su definisani kao izomeri koji uključuju iste atome u različitim rasporedima.
[0041] Enantiomeri su definisani kao jedan od para molekulskih entiteta koji se odnose kao predmet i lik u ogledalu i ne mogu se preklopiti.
[0042] Dijastereomeri ili dijastereoizomeri su definisani kao stereoizomeri drugačiji od enantiomera. Dijastereomeri ili dijastereoizomeri su stereoizomeri koji se ne odnose kao predmet i lik u ogledalu. Dijastereoizomeri su okarakterisani razlikama u fizičkim svojstvima, i nekim razlikama u hemijskom ponašanju prema ahiralnim kao i hiralnim reagensima.
[0043] Pojam "tautomer" kao što je ovde primenjeno odnosi se na jedinjenja proizvedena pomoću fenomena gde se proton jednog atoma molekula pomera ka drugom atomu. Videti March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, 4. izdanje, John Wiley & Sons, str. 69-74 (1992). Tautomerizam je definisan kao izomerizam opšteg oblika
G-X-Y=Z ⇄X=Y-Z-G
gde su izomeri (zvani tautomeri) lako međusobno konvertibilni; atomi koji povezuju grupe X, Y i Z su tipično bilo koji od C, H, O, ili S, i G je grupa koja postaje elektrofug ili nukleofug tokom izomerizacije. Najčešći slučaj, kada je elektrofug H<+>, je takođe poznat kao "prototropija." Tautomeri su definisani kao izomeri koji nastaju iz tautomerizma, nezavisno da li se izomeri mogu izolovati.
[0044] Tipična jedinjenja predmetnog pronalaska su poželjno formulisana kao farmaceutska kompozicija primenjujući farmaceutski prihvatljiv nosač i administrira se raznim putevima. Poželjno, takve kompozicije su za oralnu administraciju. Takve farmaceutske kompozicije i postupci za njihovu pripremu su dobro poznati u oblasti. Videti, npr., REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al., eds., 19. izdanje, Mack Publishing Co., 1995). U posebnom tehničkom rešenju, farmaceutska kompozicija sadrži 1-(3,3-dimetilbutil)-3-{2-fluoro-4-metil-5-[7-metil-2-(metilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-6il]fenil}ureu, ili farmaceutski prihvatljivu so istog, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i po izboru druge terapijske sastojke posebno za lečenje kancera opšteg ili specifičnog tipa kancera.
[0045] Tipična jedinjenja predmetnog pronalaska su u stanju da reaguju sa brojnim neorganskim i organskim kiselinama da se formiraju farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli. Takve farmaceutski prihvatljive soli i uobičajena metodologija za pripremu istih su dobro poznati u oblasti. Videti, npr., P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts, " Journal of Pharmaceutical Sciences, tom 66, br.1, januar 1977.
[0046] Jedinjenja mogu da se pripreme raznim procedurama poznatim u oblasti, kao i onima opisanim ispod. Specifični sintetski koraci mogu da se kombinuju na različite načine da se pripreme jedinjenja sa formulom Ia, ili farmaceutski prihvatljive soli istih.
[0047] Jedinjenja korišćena kao polazni materijali u sintezi jedinjenja sa formulom Ia su dobro poznata i, u meri u kojoj nisu komercijalno dostupna, lako se sintetišu primenom specifičnih referenci koje su obezbeđene, standardnim procedurama koje uobičajeno koriste oni koji su stručni u oblasti, ili se nalaze u opštim referentnim tekstovima.
[0048] Primeri poznatih procedura i metoda uključuju one opisane u opštim referentnim tekstovima kao što su Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc, 1989; Compendium of Organic Synthetic Methods, tomovi 1-10, 1974-2002, Wiley Interscience; Advanced Organic Chemistry, Reactions Mechanisms, and Structure, 5. izdanje, Michael B. Smith and Jerry March, Wiley Interscience, 2001; Advanced Organic Chemistry, 4. izdanje, Part B, Reactions and Synthesis, Francis A. Carey and Richard J. Sundberg, Kluwer Academic / Plenum Publishers, 2000, itd., i referencama navedenim tamo.
[0049] ChemDraw verzija 10 ili 12 (CambridgeSoft Corporation, Kembridž, MA) je primenjen da se nazovu strukture intermedijera i tipičnih jedinjenja.
[0050] Sledeće skraćenice su primenjene u ovoj objavi i imaju sledeće definicije: "ADP" je adenozin difosfat, "AIBN" je azobisizobutironitril, "ATP" je adenozin trifosfat, "BippyPhos" je 5-( di-terc-butilfosfino)-1',3',5'-trifenil-1'H-[1,4']bipirazol, "BrettPhos Palladacycle" je hloro[2-(dicikloheksilfosfino)-3,6-dimetoksi-2'-4'-6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paladijum(II), "konc." je koncentrovan, "DBU" je 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en, "DCM" je dihlorometan, "DIEA" je N,N-diizopropiletilamin, "DMA" je N,N-dimetilacetamid, "DMAP" je 4-(dimetilamino)piridin, "DMF" je N,N-dimetilformamid, "DMSO" je dimetilsulfoksid, "DPPA" je difenilfosforil azid, "DTT" je ditiotreitol, "ESI" je elektrosprej jonizacija, "Et2O" je dietiletar, "EtOAc" je etil acetat, "EtOH" je etanol, "GST" je glutation S-transferaza, "h" je sat ili sati, "Heks" je heksan, "IC50" je polovina maksimalne inhibitorne koncentracije, "IPA" se odnosi na izopropil alkohol, "KF/Al2O3" je kalijum fluorid na alumini, "mCPBA" je 3-hloroperbenzoeva kiselina, "MeCN" je acetonitril, "MeOH" je metanol, "MHz" je megaherc, "min" je minut ili minuti, "MS" je masena spektrometrija, "MTBE" je metil terc-butil etar, "NADH" je nikotinamid adenin dinukleotid, "NBS" je N-bromosukcinimid, "NMP" je 1-metil-2-pirolidinon, "NMR" je nuklearna magnetna rezonanca, "PBS" je fiziološki rastvor puferovan fosfatom, "Pd/C" je paladijum na ugljeniku, "Pd(OAc)2" je paladijum(II) acetat, "Pd2(dba)3" je tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), "pet etar" je petroleum etar, "prep-HPLC" je preparativna tečna hromatografija visoke performanse, "prep-TLC" je preparativna hromatografija na tankom sloju, "ST" je sobna temperatura koja je takođe poznata kao "ambijentalna temp," koja će biti shvaćena kao da se sastoji od opsega normalnih laboratorijskih temperatura u rasponu od 15-25 °C, "zas." je zasićen, "t-butil-X-Phos" je 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil, "TEA" je trietilamin, "TFA" je trifluorosirćetna kiselina, "THF" je tetrahidrofuran, "Tris" je tris(hidroksimetil)aminometan, "Ksantfos" je 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten, i "X-Phos" je 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil.
Opšta hemija
[0051] Jedinjenja su pripremljena pomoću opštih sintetičkih metoda prikazanih u shemama ispod i pratećim primerima. Pogodni reakcioni uslovi za korake iz ovih shema su dobro poznati u oblasti i odgovarajuće zamene rastvarača i ko-rastvarača spadaju u veštinu iz oblasti. Oni koji su stručnjaci u oblasti će razumeti da sintetski intermedijeri mogu da se izoluju i/ili prečiste pomoću dobro poznatih tehnika po potrebi ili želji, i da će biti moguće da se primene razni intermedijeri direktno u sledstvenim sintetičkim koracima sa malo ili bez prečišćavanja. Pored toga, oni koji su stručnjaci u oblasti će shvatiti da u nekim slučajevima, redosled u kom se segmenti uvode nije bitan. Poseban redosled koraka zahtevan da se proizvedu jedinjenja sa formulom 1 zavisi od posebnog jedinjenja koje je sintetisano, polaznog jedinjenja, i relativne prepreke supstituisanih segmenata, kako dobro shvata prosečno obučen hemičar. Svi supstituenti, ako nije drugačije naznačeno, su kao što je iznad definisano.
[0052] Jedinjenja sadrže -NH segmente. Obučeni u oblasti će razumeti da u nekim slučajevima može biti korisno da se primeni amin zaštitna grupa tokom sinteze da se privremeno prikrije jedan ili više -NH segmenata. Navedena zaštitna grupa može biti uklonjena sa bilo kojeg narednog intermedijera vodeći sintezi jedinjenja 1, primenom standardnih uslova koji izazivaju uklanjanje navedene zaštitne grupe, navedenih uslova koji će biti poznati onima koji su stručni u oblasti. Kada nije naznačeno u shemi, oni koji su stručni u oblasti će razumeti da Z1 segment predstavljen u shemama ispod može po izboru sadržati standardnu NH-zaštitnu grupu koja može da se ukloni u bilo kom pogodnom vremenu u sintetskom nizu. Na primer, intermedijeri kada Z1 je amino metil, mogu da se dobju direktno uvođenjem metilamina u sintetsku shemu, ili alternativno uvođenjem "zaštićenog" oblika metilamina, na primer 1-(4-metoksifenil)-N-metilmetanamina da se obezbede intermedijeri kada Z1 je 1-(4-metoksifenil)-N-metilmetanamino. Čak iako nije posebno nacrtano, sheme ispod implicitno uključuju uklanjanje zaštite sa bilo kog zaštićenog Z1 segmenta odmah nakon uvođenja, ili po izboru pri bilo kom narednom koraku u sintezi.
[0053] Shema 1 prikazuje opšte pripreme jedinjenja sa formulom 1 iz 7-hloronaftiridinona 2. Konverzija hlorida 2 u Z1-supstituisan intermedijer 3 može da se postigne brojnim metodama poznatim stručnjacima iz oblasti, čiji izbor diktira specifična priroda Z1. Dalja konverzija intermedijera 3 u uree sa formulom 1 je postignuta pomoću jedne od tri metoda. U jednom tehničkom rešenju, reakcija 3 sa izocijanatima sa formulom 4 obezbeđuje uree sa formulom 1. Mnogi isocijanati (4) su komercijalno dostupni i oni koji nisu mogu se lako pripremiti iz odgovarajućih amina (9) reakcijom navedenih amina sa fosgenom ili ekvivalentom kao što je trifosgen ili karbonil diimidazol. Uslovi za izvršavanje transformacije 3 u 1 uključuju tretiranje 3 sa 4 u aprotičnom rastvaraču kao što je DCM, THF ili EtOAc, po izboru u prisustvu baze, na primer piridina, i po izboru uz zagrevanje navedenih smeša. U drugom tehničkom rešenju, reakcija 3 sa karbamatima sa formulom 5 takođe daje uree sa formulom 1. Uslovi za izvršavanje transformacije 3 u 1 uključuju tretiranje 3 sa 5 u aprotičnom rastvaraču kakav je 1,4-dioksan, THF ili DMSO, u prisustvu baze, na primer N-metilpirolidina, diizopropiletilamina, ili trietilamina, i zagrevanje dobijene smeše. Pogodni karbamati (5) uključuju izopropenil, 2,2,2,-trihloroetil i fenil (ili supstituisani fenil) karbamate. Ovi karbamati 5 se mogu lako pripremiti reakcijom sa aminima 9 sa odgovarajućim hloroformatom kao što je poznato onima koji su stručni u oblasti. U trećem tehničkom rešenju, karboksilne kiseline sa formulom 5 mogu se podvrgnuti Curtius-ovom premeštanju u prisustvu amina 3 da se obezbede uree sa formulom 1. Uslovi za izvršavanje navedene transformacije uključuju kombinovanje amina 3, karboksilne kiseline 5 i difenilfosforil azida (DPPA), i baze, na primer trietilamina, i zagrevanje navedene smeše u aprotičnom rastvaraču, kakav je 1,4-dioksan, u temperaturnom opsegu od 50-120 °C da se izvede premeštanje.
[0054] Dodatno ovim metodama, jedinjenje 3 može takođe da se konvertuje u 1 putem dvostepenog procesa prvim konvertovanjem 3 u karbamat 8, praćeno reakcijom karbamata 8 sa aminom 9. Kao i ranije, pogodni karbamati (8) uključuju izopropenil, 2,2,2,-trihloroetil i fenil (ili supstituisani fenil) karbamate. Ovi karbamati 8 se mogu lako pripremiti reakcijom amina 3 sa odgovarajućim hloroformatom 11 (na primer, R= 2-propenil, 2,2,2-trihloroetil, ili fenil). U jednom tehničkom rešenju, reakcija amina 3 sa izopropenil hloroformatom i natrijum bikarbonatom u pomešanom rastvaraču od EtOAc i vode obezbeđuje karbamat 8 (R=2-propenil). Dalje tretiranje karbamata 8 sa aminom 9 u aprotičnom rastvaraču kakav je 1,4-dioksan, THF ili DMSO, u prisustvu baze, na primer N-metilpirolidina, diizopropiletilamina, ili trietilamina, i zagrevanje dobijene smeše obezbeđuje jedinjenja sa formulom 1.
[0055] Analogno konverziji 3 u 1 ili 3 u 8, 7-hloro-naftiridinon 2 može takođe da se konvertuje u ureu 7 ili karbamat 10, redom. Dalja konverzija uree 7 u ureu 1 je zatim postignuta reakcijom 7 sa generičkim Z1 aminom, amidom, ureom ili karbaminskom kiselinom u prisustvu paladijum katalizatora (kuplovanje Buchwald-tipa), kako je dalje ilustrovano ispod.
[0056] Shema 2 ilustruje pripremu jedinjenja sa formulom 15, jedinjenja sa formulom 1 gde Z1 je -NHR4. U jednom tehničkom rešenju, 7-hloro-naftiridinon 2 je reagovao sa aminom 12a (P=H), ili 12b (P je standardna amin zaštitna grupa kao što je 4-metoksibenzil ili terc-butoksikarbonil) da se obezbedi 13 ili 14, redom. Uslovi za konverziju 2 u 13 ili 14 uključuju zagrevanje amina sa formulom 12a ili 12b sa hloridom 2, po izboru u prisustvu dodatne baze, na primer DBU (1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena), i po izboru u prisustvu mikrotalasnog zračenja. Kada "P" predstavlja zaštitnu grupu, navedena grupa 14 može da se ukloni pogodnim uslovima koji su poznati obučenom hemičaru, na primer tretiranjem sa TFA kad "P" je 4-metoksibenzil, da se obezbedi 13. Primenom jedne od tri metoda opisanih za Shemu 1, jedinjenje 13 ili 14 može da se konvertuje u uree 15 ili 16, redom. U slučaju da "P" predstavlja zaštitnu grupu, navedena grupa 16 može da se ukloni pogodnim uslovima poznatim obučenom hemičaru da se obezbedi 15. Alternativno, kao što je opisano u Shemi 1, amini 13 ili 14 mogu da se konvertuju u karbamate 17 ili 18. Dalja reakcija ovih karbamata sa aminom 9 obezbeđuje uree 15 ili 16. Konačno, uree 15 ili 16 mogu takođe da se pripreme iz hlorida 7 (Shema 1) reakcijom sa aminom 12a ili 12b u prisustvu pogodnog paladijum katalizatora, na primer katalizatora pripremljenog iz Pd(OAc)2ili Pd2(dba)3[tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum] i liganda kakav je Ksantfos [4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten] ili BippyPhos [5-(di-terc-butilfosfino)-1',3',5'-trifenil-1'H-[1,4']bipirazol] u prisustvu baze, na primer K2CO3.
[0057] Shema 3 ilustruje pripremu 21, jedinjenja sa formulom 1 gde Z1 je - N(R4)COR8. Primenom metoda opisanih u Shemi 2, tretiranje hlorida 2 ili 7 sa generičkim karbonilaminom 19 u prisustvu pogodnog paladijum katalizatora obezbeđuje amide, uree, ili karbamate (u skladu sa R8 segmentom) sa formulom 20 ili 21 redom. Dalja konverzija 20 u 21 je postignuta, kako je opisano iznad, tretiranjem 20 sa 4, 5, ili 6. Alternativno, 20 može prvo da se konvertuje u karbamat 22. Kako je opisano iznad, dalji tretman 22 sa aminom 9 obezbeđuje ureu 21.
[0058] Shema 4 ilustruje alternativne pripreme 21, 27 i 28 polazeći od intermedijera 15 (Shema 2). Tretiranje 15 sa karbonilacionim reagensom 23 prema uslovima poznatim stručnjaku iz oblasti daje ureu 21. X-segment od 23 predstavlja generalizovanu odlazeću grupu. Primeri za X-(CO)R8 23 uključuju kisele hloride (X=Cl, R8 =alkil) ili anhidride (X=O(CO)R8), i hloroformate (X=Cl, R8 = alkoksi). Ti stručnjaci u oblasti će prepoznati da u slučaju u kom R8 je -NHR4, izocijanati sa formulom R4-NCO mogu biti supstituisani sa 23. Dodatno, kada R8 je amin, dobijene uree 27 i 28 mogu da se pripreme reakcijom pogodnog karbamata 24 sa aminom 25 ili heterocikličnim aminom 26, redom. Pogodni karbamati uključuju alkil, izopropenil, 2,2,2,-trihloroetil i fenil (ili supstituisan fenil) karbamate. Ovi karbamati 24 se mogu lako pripremiti reakcijom amina 15 sa odgovarajućim hloroformatom 11 (na primer, R= 2-propenil, 2,2,2-trihloroetil, ili fenil).
[0059] Shema 5 ilustruje opštu pripremu 7-hloro-naftiridinona 2. Tretiranje etil 4,6-dihloronikotinata (29, videti: Primer C3) sa R1-NH230 obezbeđuje 4-aminopiridin 31. Uslovi za ovu transformaciju uključuju polarne rastvarače kao što je DMF, THF, acetonitril, dioksan, voda ili smeše istih u prisustvu po izboru dodatih baza kao što su trietilamin na temperaturama između 0 °C i 100 °C. Redukcija 31, na primer tretiranjem sa litijum aluminijum hidridom u THF na temperaturama u rasponu od 0 °C do sobne temp, obezbeđuje alkohol 32. Oksidacija 32 sa mangan dioksidom obezbeđuje aldehid 33. Kondenzacija od 33 sa fenilacetatom 34 obezbeđuje opšti intermedijer 2. Uslovi za ovu transformaciju uključuju kombinovanje 33 i 34 u DMF ili DMAc u prisustvu kalijum karbonata ili cezijum karbonata sa opcionalnim zagrevanjem (30-150°C) tokom perioda vremena u rasponu od 1 h do 4 dana. Alternativni uslovi uključuju kombinovanje 33, 34 i kalijum fluorida podržanog na alumini u DMAc sa mešanjem i/ili opcionalnom sonikacijom i/ili opcionalnim zagrevanjem (30-150°C) tokom perioda vremena od 10 min do 48 h.
[0060] Shema 6 ilustruje opštu pripremu estra 34. Nitracija R2-supstituisane fenilsirćetne kiseline 35, na primer tretiranjem sa azotnom kiselinom i sumpornom kiselinom obezbeđuje 36. Kiselina 36 je zatim konvertovana u etil estar 37, na primer zagrevanjem u EtOH u prisustvu kiseline, kao što je sumporna kiselina. Konačno, redukcija nitro grupe obezbeđuje 34. Pogodni uslovi za ovu transformaciju uključuju i hidrogenaciju preko paladijum ili nikl katalizatora, ili redukciju sa gvožđem ili praškom cinka u prisustvu izvora protona, na primer etanolne HCl, sirćetne kiseline, ili amonijum formata. Oni koji su stručni u oblasti će prepoznati postojanje brojnih alternativnih priprema opšteg etil fenilacetata 34. Jedna dodatna metoda je ilustrovana konverzijom benzil alkohola 38 u mesilat 39, homologacijom mesilata 39 sa cijanidom u benzonitril 40, i konverzijom nitrila 40 u etil estar 34 tretiranjem sa EtOH i HCl. Alkohol 38 se može dobiti iz redukcije pogodno supstituisane benzoeve kiseline ili aldehida, čija je priprema uzorka stavljena ispod na uvid javnosti (Primer A45).
Primeri
[0061] Objava je dalje ilustrovana sledećim Primerima, koje ne treba tumačiti kao da ograničavaju obim ove objave na posebne procedure koje su ovde stavljene na uvid javnosti. Treba razumeti da su Primeri obezbeđeni da ilustruju određena tehnička rešenja i da time nije nameravano nikakvo ograničavanje obima objave.
[0062] Opšta metoda A: U rastvor koji se meša od karboksilne kiseline (0.50 mmol, 1.00 ekv) i DPPA (0.75 mmol, 1.50 ekv) u 1,4-dioksanu (5.0 mL) na ST je dodat TEA (1.5 mmol, 3.00 ekv). Nakon mešanja tokom 30 min na ST, odgovarajući amin (0.76 mmol, 1.50 ekv) je dodat i smeša je zagrevana na 100°C. Nakon 2 h, završena reakcija je ohlađena na ST, razblažena koncentrovanim rastvorom soli i ekstrahovana sa EtOAc (2x). Kombinovane organske materije su oprane sa 3M HCl (1x), zasić. NaHCO3(2x), i koncentrvanim rastvorom soli (1x), osušene (MgSO4), koncentrovane in vacuo da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom da se dobije ciljana urea.
[0063] Opšta metoda B: Suspenziji koja se meša od izocijanata (0.51 mmol, 1.00 ekv) i piridina (0.0418 mL, 0.51 mmol, 1.00 ekv) u DCM (5 mL) na ST je dodat odgovarajući amin (0.51 mmol, 1.00 cq). Gusta suspenzija se postepeno formirala. Nakon 3.5 h, čvrste materije su prikupljene filtracijom, oprane dobro sa DCM i osušene na filteru da se dobije željena urea.
[0064] Primer A1: Primer A6 (1.61 g, 4.85 mmol), 4-metoksi-N-metilbenzilamin (1.10 g, 7.28 mmol) i DBU (1.09 mL, 7.28 mmol) su kombinovani u NMP (20 mL) i zagrevani na 180°C pod Ar preko noći. Smeša je ohlađena na ST, sipana u H2O (200 mL) i dobijene organske materije su prikupljene filtracijom i oprane dobro sa H2O. Čvrste materije su osušene na filteru da ostaje malo vlage, rastvorene u EtOAc, osušene (MgSO4), i evaporisane da se dobije 3-(5-amino-4-fluoro-2metilfenil)-1-etil-7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-1,6-naftiridin-2(1H)-on (2.06 g) kao krhka braon pena onečišćena blago sa EtOAc i NMP. On je upotrebljen kakav jeste u sledećoj reakciji.
[0065] Primer A2: Primenom procedure istovetne sa Primerom A8, Primer A1 (2.06 g, 4.61 mmol) je konvertovan u 3-(5-amino-4-fluoro-2-metilfenil)-1-etil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-on (1.16 g, 73% prinos za 2 koraka).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 6.94-6.92 (m, 1 H), 6.83 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.87 (br s, 2 H), 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.84 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 1.94 (s, 3 H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 327.2[M+H]<+>.
[0066] Primer A3: Suspenziona smeša Primera B1 (3.5 g, 0.019 mol), Primera C2 (4.4 g, 0.019 mol) i KF/Al2O3(10 g) u DMA je mešana na ST tokom 10 min, sipana u vodu, i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovane organske faze su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene (Na2SO4), koncentrovane in vacuo i prečišćene silika gel hromatografijom da se dobije 3-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenil)-7-hloro-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-on (4 g, 60% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.24 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 4.26-4.24 (m, 2 H), 1.18 (t, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 352.1 [M+H]<+>.
[0067] Primer A4: Smeša Primera A3 (3 g, 8.5mmol) i 1-(4-metoksifenil)-N-metilmetanamina (20 mL) je napunjena u zatvorenu posudu, i zatim je smeša zagrevana na 200°C preko noći. Isparljive materije su uklonjene i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom da se dobije 7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-3-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenil)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-on (3 g, 73% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.18-7.17 (m, 3 H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.73 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 4.84 (s, 2 H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.12 (s, 3 H), 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 467.2 [M+H]<+>.
[0068] Primer A5: U rastvor Primera A4 (3 g, 6.2 mmol) u DCM (100 mL) je dodat TFA (20 mL) na ST, i dobijena smeša je mešana na ST tokom 6 h. Smeša je ekstrahovana sa vodom (2x) i kombinovani vodeni slojevi su neutralizovani sa NH3·H2O. Dobijeni talog je prikupljen filtracijom i osušen da se dobije 3-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenil)-1-etil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-on (1 g, 44% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.1 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 7.0 (m, 1 H), 6.73 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 4.95 (br s, 2 H), 4.14 (m, 2 H), 2.92 (s, 3 H), 1.14 (t, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 347.2 [M+H]<+>.
[0069] Primer A6: Primer C1 (1.32 g, 6.25 mmol, 1.00 ekv), Primer B1 (1.15 g, 6.25 mmol, 1.00 ekv) i KF/Al2O3(40.00 mas%, 9.08 g, 62.5 mmol, 10.00 ekv) su kombinovani u DMA (35 mL) i sonikovani tokom 2 h. Čvrste materije su uklonjene putem filtracije kroz dijatomejsku zemlju i oprane sa EtOAc. Kombinovani filtrati su oprani sa H2O (3x) i kombinovani vodeni slojevi su povratno ekstrahovani sa EtOAc (1x). Kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli (2x), osušene (MgSO4), evaporisane i prečišćene silika gel hromatografijom (EtOAc/Heks) da se dobije 3-(5-amino-4-fluoro-2-metilfenil)-7-hloro-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-on (1.61 g, 78% prinos) kao krhka pena. MS (ESI) m/z: 332.0 [M+H]<+>.
[0070] Primer A7: Rastvor Primera A18 (22 g, 65.7 mmol), (4-metoksi-benzil)-metil-amina (14.9 g, 98.5 mmol) i DBU (15 g, 98.5 mmol) u NMP (120 mL) je zagrevan na 160°C tokom 5 h. Smeša je sipana u 200 mL vode uz mešanje i dobijene organske materije su prikupljene filtracijom, oprane sa vodom, osušene i zatim oprane sa Et2O da se dobije 3-(5-amino-2,4-difluoro-fenil)-1-etil-7-[(4-metoksi-benzil)- metil-amino]-1H-[1,6]naftiridin-2-on (25 g, prinos 85% prinos).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.19-7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.06 (t, J = 10.2 Hz, 1 H), 6.90-6.81 (m, 3 H), 6.32 (s, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 4.86 (s, 2 H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 1.14 (t, J = 6.9 Hz, 3 H); MS (ESI): m/z 451.1 [M+H]<+>.
[0071] Primer A8: TFA (3.64 g, 32.0 mmol) je dodat u Primer A7 (0.48 g, 1.06 mmol) i smeša je je mešana tokom 90 min na ST. Voda (50 mL) je dodat i reakciona smeša je pažljivo tretirana sa čvrstim Na2CO3dok nije postala slabo bazna. Proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (3x), kombinovane organske materije su oprane sa vodom (1x), zatim koncentrovanim rastvorom soli i osušene (Na2SO4) da se dobije sirovi proizvod koji je mešan sa DCM (2 mL) tokom 2 h. Dobijena suspenzija je filtrirana, oprana sa DCM i osušena da se dobije 3-(5-amino-2,4-difluorofcnil)-1-etil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-on kao sivo-bela čvrsta materija. (0.28 g, 60% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.06-7.01 (m, 2 H), 6.79 (dd, J = 10.0, 7.6 Hz, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.84 (d, J = 5.2 Hz, 3 H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 331.0 [M+H]<+>.
[0072] Primer A9: Rastvor Primera A3 (1.90 g, 5.39 mmol), 4-metoksibenzilamina (1.110 g, 8.09 mmol) i DBU (1.232 g, 8.09 mmol) u NMP (15 mL) je zagrevan na 150°C preko noći. Nakon hlađenja do ST, smeša je razblažena sa EtOAc (100 mL) i vodom (100 mL). Organska faza je oprana sa vodom, zatim koncentrovanim rastvorom soli, osušena (Na2SO4), koncentrovana in vacuo i prečišćena reverzno faznom hromatografijom (MeCN/H2O sa 0.1% TFA) da se dobije TFA so 7-(4-metoksibenzilamino)-3-(5-amino-2-hloro-4-ftuorofenil)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona. So je tretirana zasić. NaHCO3(15 mL), dozvoljeno je da odstoji i dobijena čvrsta materija je prikupljena filtracijom, oprana sa vodom i osušena in vacuo da se dobije 7-(4-metoksibenzilamino)-3-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenil)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-on (901 mg, 36% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 1.10 (t, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 4.05-4.00 (m, 2 H), 4.50-4.45 (s, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 6.28 (s, 1 H), 6.71-6.69 (m, 1 H), 6.87-6.85 (m, 2 H), 7.18-7.15 (m, 1 H), 7.28-7.26 (m, 2 H), 7.52 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H); MS (ES-API) m/z: 453.2 [M+H]-.
[0073] Primer A10: Primer B2 (0.701 g, 3.53 mmol), Primer C2 (0.817 g, 3.53 mmol), i 40% KF na alumini (3.59g, 24.7 mmol) su kombinovani u DMA (5 mL) i smeša je sonikovana tokom 2 h. Smeša je razblažena sa EtOAc (10 mL), čvrste materije su uklonjene putem filtracije kroz dijatomejsku zemlju i oprane sa EtOAc. Filtrat je opran sa vodom (2x), koncentrovanim rastvorom soli, osušen (Na2SO4), koncentrovan in vacuo i prečišćen silika gel hromatografijom (EtOAc\Heks) da se dobije 3-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenil)-7-hloro-1-izopropil-1,6-naftiridin-2(1H)-on (0.99 g, 77% prinos) kao bela pena.<1>H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.87 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.38 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.55 (s, 2 H), 5.23 (br s, 1 H), 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 366.0 [M+H]<+>.
[0074] Primer A11: (4-Metoksifenil)-N-metilmetanamin (0.56 g, 3.75 mmol) i DBU (0.52 mL, 3.75 mmol) su dodati u rastvor Primera A10 (0.98 g, 2.68 mmol) u NMP (10 mL) i smeša je zagrevana pod Ar na 155°C tokom 24 h. Smeša je ohlađena na ST, sipana u vodu (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2x). Kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene (Na2SO4), koncentrovane in vacuo i prečišćena hromatografijom (EtOAc\DCM) da se dobije 7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-3-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenil)-1-izopropil-1,6-naftiridin-2(1H)-on (0.78 g, 60% prinos) kao bela pena. MS (ESI) m/z: 481.0 (M+H<+>)
[0075] TFA (5.55 g, 48.7 mmol) je dodata u 7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-3-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenil)-1-izopropil-1,6-naftiridin-2(1H)-on (0.78 g, 1.62 mmol) i reakcija je mešana tokom 90 min na ST. Voda (50 mL) je dodata i reakciona smeša je pažljivo tretirana sa čvrstim Na2CO3dok nije bila slabo bazna. Rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (2x), i kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene (Na2SO4), koncentrovane in vacuo i prečišćene silika gel hromatografijom (MeOH/DCM) da se dobije 3-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenil)-1-izopropil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-on (0.42 g, 72% prinos) kao bela amorfna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.17 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.95 (q, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 5.08 (br s, 1 H), 2.84 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 361.0 [M+H]<+>.
[0076] Primer A12: Suspenzija Primera A3 (1.50 g, 4.26 mmol) u 2-metoksietilaminu (3 mL, 34.51 mm) je zagrevana na 120°C tokom 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su oprani koncentrovanim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4), i koncentrovani da se obezbedi 3-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenil)-1-etil-7-(2-metoksietilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-on (1.56 g, 94 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.18 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.03 (m , 1 H), 6.72 (d, J = 9.5 Hz , 1 H), 6.38 (s, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 4.07 (m, 2 H), 3.47 (m, 4 H), 3.25 (s, 3 H), 1.20 (s, 3 H); MS(ESI) m/z : 391.1 [M+H]'.
[0077] Primer A13: Smeša Primera C5 (2.191 g, 7.94 mmol), Primera B1 (1.538 g, 8.33 mmol) i KF na alumini (40 mas%) (9.22 g, 63.5 mmol) u DMA (40 mL) je sonikovana tokom 2 h. Smeša je filtrirana kroz plitki sloj silika gela i opran dobro sa EtOAc. Filtrat je opran sa zasić. NaHCO3(1x), 5% LiCl (2x), zatim koncentrovanim rastvorom soli (1x), osušen (MgSO4), i koncentrovan do suva da se dobije 3-(5-amino-2-bromo-4-fluorofcnil)-7-hloro-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-on (2.793 g, 89% prinos) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.77 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 5.45 (s, 2 H), 4.27 (q, 2 H), 1.20 (t, 3 H); MS (ESI) m/z: 398.0 [M+H]<+>.
[0078] Primer A14: Suspenzija Primera A13 (1.50 g, 3.78 mmol) u dioksanu (15 mL) je tretirana sa metilaminom (40% u vodi) (26.4 mL, 303 mmol) u epruveti pod pritiskom i zagrevana do 100°C preko noći. Smeša je ohlađena na ST, tretirana velikom količinom koncentrovanog rastvora soli, zatim razblažena sa EtOAc dok se sva čvrsta supstanca nije rastvorila. Slojevi su razdvojeni, vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnim EtOAc (1x) i kombinovane organske materije su oprane sa zasić. NaHCO3(1x), osušene (MgSO4) i koncentrovane do suva. Dobijena čvrsta supstanca je suspendovana u MeCN/H2O, zamrznuta i liofilizovana da se dobije 3-(5-amino-2-bromo-4-fluorofenil)-1-etil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-on (1.32g, 89% prinos) kao svetlo braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 6.99 (q, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 5.33 (s, 2 H), 4.11 (q, 2 H), 2.84 (d, 3 H), 1.19 (t, 3 H); MS (ESI) m/z: 393.0 [M+H]<+>.
[0079] Primer A15: U rastvor Primera A3 (1.00 g, 2.84 mmol) u DMF (10 mL) je dodat N,N-dimetiletandiamin (0.250 g, 2.84 mmol) i dobijena reakciona smeša je zagrevana na 100°C tokom 36 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su oprani koncentrovanim rastvorom soli, osušeni (MgSO4), i rastvarač je evaporisan. Ostatak je iskristalisan iz IPA da se obezbedi 3-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenil)-7-(2-(dimetilamino)etilamino)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-on (0.98 g, 85 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (s, 1 H), 7.64 (s , 1 H), 7.17 (d, J = 11 Hz, 1 H), 6.84 (m, 1 H), 6.72 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 5.30 (s , 2 H), 4.08 (m, 2 H), 3.40 (m, 2 H), 2.41 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2.20 (s, 6 H), 1.18 (t, J = 6 Hz, 3 H); MS(ESI) m/z : 404.2 [M+H]<+>.
[0080] Primer A16: U rastvor Primera A3 (1.00 g, 2.84 mmol) u DMF (10 mL) je dodat N,N-dimetilpropanamin (0.870 g, 8.52 mmol) i dobijena reakciona smeša je zagrevana na 100°C tokom 36 h. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su oprani koncentrovanim rastvorom soli, osušeni (MgSO4), i rastvarač je evaporisan da se obezbedi 3-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenil)-7-(3-(dimetilamino)propilamino)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-on (1.10 g, 93 % prinos) kao narandžasta pena.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (s, 1 H), 7.64 (s , 1 H), 7.20 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 6.76 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 4.08 (m, 2 H), 3.30 (m, 2 H), 2.26 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2.05 (m, 6 H), 1.66 (m, 2 H), 1.18 (t, J = 6 Hz, 3 H); MS(ESI) m/z : 418.2.2 [M+H]<+>.
[0081] Primer A17: Rastvor Primera A3 (0.25 g, 0.710 mmol) u THF (6 mL) je tretiran sa dimetilaminom (2M u THF, 2.84 mL, 5.68 mmol) i zagrevan na 80°C preko noći. Dodatni dimetilamin (2M u THF, 5.68 mL, 11.36 mmol) je dodavan tokom 3 dana i reakciona smeša je zagrejana na 80°C. Smeša je podeljena između DCM i zasić. NaHCO3i ekstrahovana sa DCM (3x). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i evaporisani. Sirovi proizvod je prečišćen silika gel hromatografijom (EtOAc/Heks) da se dobije 3-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenil)-7-(dimetilamino)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-on (0.21 g, 82% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 5.31 (br s, 2 H), 4.21 (q, 2 H), 3.14 (s, 6 H), 1.18 (t, 3 H); MS (ESI) m/z: 361.1 [M+H]-.
[0082] Primer A18: U rastvor Primera B1 (19 g, 103.3 mmol) i Primera C4 (20.3 g, 103.3 mmol) u DMF (150 mL) je dodat K2CO3(28.5 g, 206.6 mmol), i reakciona smeša je zagrejana na 90°C preko noći. Smeša je sipana u vodu (300 mL), mešana na ST tokom 10 min i dobijeni talog prikupljen filtracijom, opran sa vodom i osušen da se dobije 3-(5-amino-2,4-difluoro-fenil)-7-hloro-1-etil-1H-[1,6]naftiridin-2-on (22 g, 65% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.11 (t, J = 10.4 Hz, 1 H), 8.84 (dd, J = 10.0, 7.6 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.25 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.19 (t, J = 6.8 Hz, 3 H).
[0083] Primer A19: U suspenziju Primera A18 (0.180 g, 0.536 mmol) u dioksanu (5 mL) je dodat 2-metoksietilamin (0.462 mL, 5.36 mmol) i smeša je zagrevana na 100°C tokom 20 h. Rastvarač iz reakcione smeše je evaporisan i ostatak je mešan sa vodom (50 mL). Čvrste supstance su su filtrirane, oprane i osušene da se obezbedi 3-(5-amino-2,4-difluorofenil)-1-etil-7-(2-metoksietilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-on (0.185g, 92% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z : 375.1 [M+H]<+>.
[0084] Primer A20: Smeša Primera B2 (5 g, 25 mmol), Primera C1 (5.3 g, 25mmol) i Cs2CO3(21.4 g, 66 mmol) u DMF (50 mL) je zagrevana na 100°C preko noći. Čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom i filter pogača je oprana sa DMF. Organske supstance su koncentrovane i ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (EtOAc/pet etar) da se dobije 3-(5-amino-4-fluoro-2-metilfenil)-7-hloro-1-izopropi)-1,6-naftiridin-2(1H)-on (1.7 g, 20% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 6.87-6.84 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 6.61-6.58 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.11-5.08 (br s, 1 H), 4.93 (s, 2 H), 1.93 (s, 3 H), 1.50-1.48 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 346 [M H]<+>.
[0085] Primer A21: Smeša Primera A20 i (4-metoksi-benzil)-metil-amina (4.5 g, 30 mmol) je zagrevana do 180°C pod N2atmosferom tokom 8 h. Višak (4-metoksi-benzil)-metil-amina je uklonjen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi proizvod, koji je suspendovan u 50% vodenoj sirćetnoj kiselini i mešano je tokom 30 min. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x) i kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene (MgSO4) i koncentrovane da se dobije 7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-3-(5-amino-4-fluoro-2-metilfenil)-1-izopropil-1,6-naftiridin-2(1H)-on (1.0 g, 76.9% prinos), koji je primenjen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0086] U rastvor 7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-3-(5-amino-4-fluoro-2-metilfenil)-1-izopropil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (1.0 g, 2.2 mmol) u DCM (10 mL) je dodat TFA (3 mL) na ST. Dobijena smeša je mešana na ST tokom 6 h, zatim oprana sa H2O (6x). Kombinovani vodeni slojevi su neutralizovani sa NH3·H2O, ekstrahovani sa DCM (3x) i kombinovani organski slojevi su oprani koncentrovanim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani da se dobije 3-(5-amino-4-fluoro-2-metilfenil)-1-izopropil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-on (0.5 g, 66.8% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 6.90 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 6.65 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 5.21 (br s, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 2.92 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 2.02 (s, 3 H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z:341.2[M+H]<+>.
[0087] Primer A22: Primer A3 (0.50 g, 1.420 mmol), 4-aminotetrahidropiran (0.431 g, 4.26 mmol) i TEA (0.394 mL, 2.84 mmol) su kombinovani u NMP (5 mL) i smeša je zagrevana na 180°C pod mikrotalasnim zračenjem tokom 6 h. Dodatni 4-aminotetrahidropiran (0.2 mL) je dodat i smeša je zagrevana na 180°C pod mikrotalasnim zračenjem tokom još 3 h. Smeša je kvenčovana sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Organske materije su oprane sa 5% LiCl, zatim koncentrovanim rastvorom soli, osušene (Na2SO4), koncentrovane do suva i prečišćene silika gel kolonskom hromatografijom (MeOH/DCM) da se dobije 3-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenil)-1-etil-7-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-on (0.31 g, 52% prinos). MS (ESI) m/z: 417.1 [M+H]<+>.
[0088] Primer A23: Primer A3 (0.4 g, 1.14 mmol) i 3-metoksipropilamin (0.5 g, 5.69 mmol) su kombinovani u NMP (5 mL) i zagrevani na 120°C tokom 24 h. Smeša je sipana u vodu, ekstrahovana sa EtOAc (2x) i kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene (Na2SO4), koncentrovane do suva i prečišćene silika gel hromatografijom (MeOH/DCM) da se dobije 3-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenil)-1-etil-7-(3-metoksipropilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-on (409 mg, 89% prinos) kao narandžasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.18 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 7.04 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.41-3.30 (m, 4 H), 3.23 (s, 3 H), 1.80-1.73 (m, 2 H), 1.18 (t, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 405.1 [M+H]<1>.
[0089] Primer A24: Rastvor Primera C4 (5 g, 23.2 mmol), Primera B2 (4.6 g, 23.2 mmol) i Cs2CO3(15g, 2eq) u DMF su zagrevani na 80°C preko noći. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani koncentrovanim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4), koncentrovani do suva i prečišćeni silika gel hromatografijom da se dobije 3-(5-amino-2,4-difluorofenil)-7-hloro-1-izopropil-1,6-naftiridin-2(1H)-on (4 g, 49% prinos). MS (ESI) m/z: 350.2 [M H]<+>.
[0090] Primer A25: Smeša Primera A24 (4 g, 11.5 mmol) i metilamina (30mL) je zagrevana do 100°C u zatvorenoj posudi tokom 12 h, zatim ohlađena na ST. Smeša je koncentrovane i ostatak je opran sa EtOAc da se dobije 3-(5-amino-2,4-difluorofenil)-1-izopropil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-on (3.5 g, 90% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.40 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.05 (t, J = 10 Hz, 1 H), 6.98 (m, 1 H), 6.81 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 5.10 (br s, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 2.87 (d, J = 4.8Hz, 3 H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 345.1 [M H]<+>.
[0091] Primer A26: Primer A3 (0.150 g, 0.426 mmol) i (S)-(+)-1-metoksi-2-propilamin (0.228 g, 2.56 mmol) su kombinovani u NMP (4 mL) i zagrevani u mikrotalasnoj na 180°C tokom 18 h. Nakon hlađenja, reakcija je razblažena sa zasić. LiCl i ekstrahovana sa EtOAc (2x). Kombinovane organske materije su oprane sukcesivno sa zasić. LiCl (1x), H2O (1x), koncentrovanim rastvorom soli (1x), osušene (MgSO4), filtrirane i evaporisane. Sirovi proizvod je prečišćen silika gel hromatografijom (EtOAc/Heks) da se dobije (S)-3-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenil)-1-etil-7-(1metoksipropan-2-ilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-on (0.13 g, 75% prinos). MS (ESI) m/z: 405.1 (M+H-), 407.1 (M+2+H<+>).
[0092] Primer A27: Rastvor Primera A6 (500 mg, 1.507 mmol) i ciklopropilamina (860 mg, 15.07 mmol) u EtOH (15 mL) je zagrejan na 100°C u zatvorenoj posudi. Nakon 20 h reakciona smeša je tretirana sa dodatnim ciklopropilaminom (860 mg, 15.07 mmol) i katalitičkim DMAP (10 mg) i zagrevana na 100°C tokom 23 h, zatim 115°C tokom 10 dana. Smeša je ohlađena na ST, koncentrovana do suva i dobijeni ostatak rastvoren u EtOAc (30 mL) i opran sukcesivno sa vodom (30 mL), zasić. NaHCO3(30 mL) koncentrovanim rastvorom soli (30 mL). Organska faza je osušena preko Na2SO4, koncentrovana do suva i prečišćena reverzno faznom hromatografijom (MeCN/H2O sa 0.1% TFA). Vodeni rastvor je tretiran sa zasić. NaHCO3(5 mL) i dozvoljeno je da odstoji. Čvrsta supstanca je formirana koja je prikupljena filtracijom da se dobije 3-(5-amino-4-fluoro-2-metilfenil)-7-(ciklopropilamino)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-on (124 mg, 23% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 4.87 (s, 2 H), 4.18-4.12 (m, 2 H), 2.59 (m, 1 H), 1.94 (s, 3 H), 1.21 (t, 3 H), 0.75 (m, 2 H), 0.47 (m, 2 H); MS (ES-API) m/z: 353.1 [M+H]<+>.
[0093] Primer A28: U suspenziju Primera A6 (0.500 g, 1.507 mmol) u dioksanu (10 mL) je dodat 2-metoksietilamin (2 mL, 23.22 mmol) i smeša je zagrevana na 100°C tokom 40 h. Rastvarač iz reakcione smeše je evaporisan i ostatak je razblažen sa vodom (50 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su oprani koncentrovanim rastvorom soli, osušeni, i rastvarač evaporisan da se obezbedi 3-(5-amino-4-fluoro-2-metilfenil)-1-etil-7-(2-metoksietilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-on (405 mg, 73% prinos) kao narandžasto-žuta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z : 371.2 [M+H]<+>.
[0094] Primer A29: Rastvor Primera A13 (0.500 g, 1.261 mmol) i 2-metoksi etilamina (0.947 g, 12.61 mmol) u NMP (5 mL) je zagrejan na 120°C. Nakon 4 h reakciona smeša je ohlađena i podeljena između EtOAc i vode. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnim EtOAc (1x). Kombinovani organski slojevi su oprani koncentrovanim rastvorom soli, osušeni i rastvarač je evaporisan da se obezbedi 3-(5-amino-2-bromo-4-fluorofenil)-1-etil-7-(2-metoksietilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-on (0.486 g, 89% prinos) kao braonkasta masa.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.30 (d, J =12 Hz, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 6.72 (d, J = 10 Hz , 1 H) 6.39 (s, 1 H), 5.33 (s , 2 H), 4.08 (m, 2 H), 3.50 (m, 4 H), 3.27 (s, 3 H), 1.18 (t, J = 6 Hz, 3 H); MS(ESI) m/z : 435.1/437.1 [M+H]<+>.
[0095] Primer A30: U rastvor Primera A3 (2.0 g, 5.7 mmol) u NMP (10 mL) je dodat tetrahidrofuran-3-ilamin (1.5 g, 17.2 mmol) i DBU (1.7 g, 11.4 mmol). Azot je barbotiran kroz smešu tokom 5 min i zatim je zagrevana u mikrotalasnoj na 180°C tokom 1 h. Reakciona smeša je ohlađena do ST, sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene preko Na2SO4, koncentrovane pod sniženim pritiskom i prečišćene silika gel hromatografijom da se dobije 3-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenil)-1-etil-7-(tetrahidrofuran-3-ilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-on (0.57 g, 25% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.27 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 4.46-4.42 (m, 1 H), 4.08 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.89-3.81 (m, 2 H), 3.75-3.69 (m, 1 H), 3.55-3.52 (m, 1 H), 2.22-2.17 (m, 1 H), 1.83-1.79 (m, 1 H), 1.20 (t, J = 6.8 Hz, 3 H).
[0096] Primer A31: Primer A13 (0.165 g, 0.416 mmol) i 2-(tiometil)etilamin (0.38 g, 4.16 mmol) su kombinovani u NMP (2 mL) i rastvor je zagrevan u mikrotalasnoj na 180°C tokom 5 h. Smeša je sipana u vodu (30 mL) i dobijena suspenzija je filtrirana, oprana sa vodom i osušena da se dobije 3-(5-amino-2-bromo-4-fluorofenil)-1-etil-7-(2-(metiltio)etilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-on (0.19 g, 100% prinos) kao sivo-bela čvrsta materija.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 7.15 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 5.33 (s, 2 H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.53 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.66 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 451.1 [M+H]<+>.
[0097] Primer A32: Primer A13 (2.5 g, 6.35 mmol) i 4-metoksibenzilamin (50 mL) su kombinovani i zagrevani na 140°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do ST, zatim sipana u vodu. Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena putem filtracije, osušena i prečišćena silika gel hromatografijom (EtOAc/pct etar) da se dobije 7-(4-metoksibenzilamino)-3-(5-amino-2-bromo-4fluorofenil)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-on (2.5 g, 81% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.51-7.48 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.29 (s , 1 H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.70 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 4.45 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.06-4.01 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.53 (s, 3 H), 1.10-1.07 (t, J = 6.8 Hz, 3 H).
[0098] Primer A33: Primer A32 (2.5 g, 13.8 mmol) u TFA (30 mL) je mešan na 50-60°C tokom 2 dana. Smeša je koncentrovana, rastvorena u EtOAc (100 mL) i oprana sa zasić. NaHCO3(3x), zatim koncentrovanim rastvorom soli (3x). Organski sloj je osušen sa Na2SO4, i koncentrovan da se dobije sirovi proizvod. Hlorovodonična kiselina (6 M, 100 mL) je dodata u ostatak i rastvor je opran sa EtOAc (3x). Vodeni sloj je neutralisan sa zasić. NaHCO3i zatim ekstrahovan sa EtOAc (3x). Organski slojevi su oprani koncentrovanim rastvorom soli (1x), osušeni i koncentrovani da se dobije 7-amino-3-(5-amino-2-bromo-4-fluorofenil)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-on (1 g, 53% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.73 (s, 2 H), 7.37 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.89-5.03 (br s, 2 H), 4.14-4.08 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.25-1.21 (t, J = 6.8 Hz, 3 H).
[0099] Primer A34: Rastvor Primera A6 (2.5 g, 7.5 mmol) i 4-metoksibenzilamina (30 mL) je refluksovan na 140°C tokom 2 h. Nakon hlađenja do ST, reakciona smeša je sipana u 20% aq. rastvor sirćetne kiseline i mešana tokom 0.5 h. Smeša je filtrirana da se obezbedi 7-(4-metoksibenzilamino)-3-(5-amino-4-fluoro-2-metilfenil)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-on.
[0100] TFA (2 mL, 26.9 mmol) je dodat u rastvor 7-(4-metoksibenzilamino)-3-(5-amino-4-fluoro-2-metilfenil)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona u DCM (10 mL) i reakciona smeša je refluksovana na 50°C tokom 2 h. Nakon hlađenja do ST, reakciona smeša je oprana sa vodom i kombinovani vodeni slojevi su neutralizovani sa zasić. NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x) i ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da se dobije 7-amino-3-(5-amino-4-fluoro-2-metilfenil)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-on (0.9 g, 46% prinos, preko 2 koraka).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 6.83 (d, J =12.3 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.40 (s, 2 H), 6.32 (s, 1 H), 4.85 (s, 2 H), 4.07 (q, J= 6.9 Hz, 2 H), 1.94 (s, 3 H), 1.19 (t, J = 6.9 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 313.3 [M H]<+>.
[0101] Primer A35: Primer A9 (2 g, 4.4 mmol) u TFA (10 mL) je mešan na 60°C preko noći, ohlađen do ST, dodat u vodu (10 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su oprani koncentrovanim rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4, koncentrovani u vakuumu, i prečišćeni silika gel hromatografijom da se dobije 7-amino-3-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenil)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-on (870 mg, 59 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.21 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.52 (s, 2 H), 6.35 (s, 1 H), 5.33 (s, 2 H), 4.09 (q, J =6.8 Hz, 2 H), 1.22 (t, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 333.2 [M H]<+>.
[0102] Primer A36: Rastvor Primera A18 (1 g, 3 mmol) u (4-metoksifenil)metanaminu (10 mL) je zagrevan na 130°C preko noći. Smeša je ohlađena na ST, sipana u smešu 1:1 sirćetne kiseline i vode (10 mL), mešana tokom 30 minuta, i ekstrahovana sa EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi su oprani koncentrovanim rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i filtrat koncentrovan da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen silika gel hromatografijom da se dobije 7-(4-metoksibenzilamino)-3-(5-amino-2,4-difluorofenil)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-on (1 g, 69% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.57-7.54 (m, 1 H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.08-7.03 (m, 1 H), 6.90 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 6.78-6.72 (m, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 4.49 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.11-4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 1.14-1.11 (t, J = 6.8 Hz, 3 H).
[0103] Primer A37: U rastvor Primera B3 (1 g, 5.5 mmol) i Primera C5 (1.53 g, 5.5 mmol) u DMA (10 mL) je dodat KF/Al2O3(3 g), i smeša je mešana na ST tokom 10 min. Reakciona smeša je filtrirana, filtrat koncentrovan i ostatak sipan u vodu. Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena putem filtracije, oprana sa vodom, osušena pod vakuumom i oprana sa MTBE da se dobije 3-(5-amino-2-bromo-4-fluoro-fenil)-7-hloro-1-metil-1H-[1,6]naftiridin-2-on (1.5 g, 67% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 11.2, 1 H), 6.75 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 3.62 (s, 3 H).
[0104] Primer A38: Rastvor Primera B1 (6.0 g, 0.033 mol), etil 2-(3-amino-4-fluorofenil)acetata (6.4 g, 0.033 mol) i K2CO3(9.17 g, 0.066 mol) u DMF (100 mL) je zagrevan do 80°C preko noći. Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani ekstrakti su oprani koncentrovanim rastvorom soli (3x), osušeni (MgSO4), koncentrovani u vakuumu i prečišćeni hromatografijom da se obezbedi 3-(3-amino-4-fluorofenil)-7-hloro-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-on (7.0 g, 68% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 4.25 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.19 (t, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 318.2 [M+H]<+>.
[0105] Primer A39: Primenom 2-stepene procedure iz Primera A4 i A5, Primer A38 (0.85 g, 2.7 mmol) i 4-metoksibenzilmetilamin (10 mL) su kombinovani da se obezbedi 3-(3-amino-4-fluorofenil)-1-etil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-on (0.45 g, 32% prinos, 2 koraka).<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.95 (m, 2 H), 6.76 (m, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 5.09 (s, 2H), 4.14 (m, 2 H), 2.85 (br s, 3 H), 1.20 (t, J = 6.0, 3 H); MS (ESI) m/z (M+H<+>): 313.3.
[0106] Primer A40: KF/Al2O3(40 mas %, 10 g, 69 mmol) je dodat u rastvor Primera B2 (6 g, 30 mmol) i etil (3-amino-4-fluorofcnil)acctata (6 g, 30 mmol) u DMA (80 mL) i mešan na ST tokom 1 h. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je sipan u vodu, i talog je prikupljen filtracijom, opran sa Et2O, i osušen u vakuumu da se dobije 3-(3-amino-4-fluorofenil)-7-hloro-1-izopropil-1,6-naftiridin-2(1H)-on (7 g, 70% prinos).<1>H NMR (400 Hz, DMSO-d6): δ 8.71 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.11 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1 H), 6.76 (m, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 5.15 (m, 1 H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z: 332.0 [M+H]<+>.
[0107] Smeša 3-(3-amino-4-fluorofenil)-7-hloro-1-izopropil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (4 g, 12.1 mmol) i (4-metoksibenzil)metilamina (15 mL) je degasirana pod sniženim pritiskom, zatim zagrevana do 180°C pod N2tokom 4 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razblažena sa Et2O. Talog je filtriran, opran sa Et2O i osušen u vakuumu da se dobije 3-(3-amino-4-fluoro-fenil)-1-izopropil-7-[(4-metoksibenzil)-metil-amino]-1H-[1,6]naftiridin-2-on (5.3 g) kao čvrsta supstanca onečišćena sa (4-metoksibenzil)metilamin HCl soli.
[0108] Iznad pripremljen 3-(3-amino-4-fluoro-fenil)-1-izopropil-7-[(4-metoksibenzil)- metilamino]-1H-[1,6]naftiridin-2-on (5.3 g) je kombinovan sa TFA (50 mL) u DCM (150 mL) i zagrevan na refluksu preko noći. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom, ostatak rastvoren u 10% HCl i opran sa EtOAc (3x). Vodeni sloj je učinjen baznim (pH=11), ekstrahovan sa EtOAc i kombinovane organske materije su osušene (Na2SO4) i koncentrovane da se dobije 3-(3-amino-4-fluoro-fenil)-1-izopropil-7-metilamino-1H-[1,6]naftiridin-2- on (1.26 g, 32% prinos preko dva koraka).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1 H), 6.88 (m, 1 H), 6.72 (m, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 5.07 (m, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 327.1 [M+H]<+>.
[0109] Primer A41: Primer C2 (3 g, 12.9 mmol), Primer B3 (2.2 g, 12.9 mmol) i KF/Al2O3(40 %, 6 g, 41 mmol) su kombinovani u DMA (40 mL) i dobijena smeša je mešana na ST tokom 1 h. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je opran sa Et2O da se dobije 3-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenil)-7-hloro-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-on (2.6 g, 60% prinos).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.23 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 3.60 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 338.1[M+H]<+>.
[0110] Smeša 3-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenil)-7-hloro-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-on (2.5 g, 7.4 mmol) i 4-metoksi-N-metilbenzilamin (4 mL) je zagrevan do 180°C pod N2tokom 3 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razblažena sa Et2O. Talog je filtriran, opran sa vodom, i osušen da se dobije 7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-3-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenil)-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-on (3 g, 89% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H) 7.22 (m, 2 H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 5.86 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 5.32 (s, 2 H) 4.87 (s, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.52 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 453.2[M+H]<+>.
[0111] Rastvor 7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-3-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenil)-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (3 g, 6.6 mmol) u DCM (50 mL) je tretiran sa TFA (20 mL) i smeša je zagrevana do refluksa preko noći. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je rastvoren u 10% HCl (50 mL), opran sa EtOAc, neutralisan sa zasić. NaHCO3i ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene (Na2SO4) i koncentrovane u vakuumu da se dobije 3-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenil)-1-metil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-on (1.6 g, 72% prinos)<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.17 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 6.71 (d, J = 9.6 Hz, 1), 6.15 (s, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 3.47 (s, 3 H), 3.42 (s, 1 H), 2.84 (d, J = 4.4 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 333.1 [M+H]<+>
[0112] Primer A42: Primer B3 (3.2 g, 18.8 mmol), Primer C6 (4.0 g, 18.8 mmol) i Cs2CO3(12.3 g, 37.6 mmol) su kombinovani u DMF (80 mL) i zagrevani do 80°C tokom 4 h. Reakciona smeša je sipana u vodu (600 mL) i talog je prikupljen filtracijom i osušen pod sniženim pritiskom da se dobije 3-(5-amino-2-hlorofenil)-7-hloro-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-on (5.0 g, 83% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.63 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.57 (dd, J = 8.4 Hz, 2.8 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 3.60 (s, 3 H).
[0113] Smeša 3-(5-amino-2-hlorofenil)-7-hloro-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (5 g, 15.67 mmol), 4-metoksibenzilmetilamina (3.6 g, 23.5 mmol) i DBU (3.7 g, 23.5 mmol) u NMP (80 mL) je zagrejana na 180°C pod N2tokom 4 h. Reakcija je ohlađena do ST i sipana u vodu (600 mL). Talog je prikupljen filtracijom i osušen u vakuumu da se dobije 7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-3-(5-amino-2-hlorofenil)-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-on (6.5 g, 95% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.54-6.51 (m, 2 H), 6.29 (s, 1 H), 5.23 (s, 2 H), 4.85 (s, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.51 (s, 3 H), 3.07 (s, 3 H).
[0114] TFA (10 mL, 134 mmol) je dodat u rastvor 7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-3-(5-amino-2-hlorofenil)-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (4 g, 9.2 mmol) u DCM (50 mL) i zagrevano je do refluksa tokom 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, rastvorena u HCl, oprana sa EtOAc (3x), neutralisana sa zasić. Na2CO3i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani ekstrakti su oprani koncentrovanim rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4, koncentrovani pod sniženim pritiskom i prečišćeni hromatografijom da se dobije 3-(5-amino-2-hlorofenil)-1-metil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-on (1.7 g, 58% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.06-7.00 (m, 2 H), 6.54-6.50 (m, 2 H), 6.14 (s, 1 H), 5.21 (s, 2 H), 3.48 (s, 3 H), 2.84 (d, J = 4.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 314.9 [M H]<+>.
[0115] Primer A43: Rastvor Primera B3 (2 g, 11.8 mmol) u DMA (40 mL) je tretiran sa Primerom C1 (2.5 g, 11.8 mmol), praćeno sa KF/Al2O3(40 mas %, 10 g, 68 mmol) i mešan na ST tokom 2 h. Smeša je filtrirana, filtrat sipan u vodu i talog je prikupljen filtracijom i osušen da se dobije 3-(5-amino-4-fluoro-2-metilfenil)-7-hloro-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-on (2.5 g, 69% prinos).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.72 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 6.88 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 6 Hz, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 1.95 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 318.0 [M H]<+>.
[0116] 3-(5-amino-4-fluoro-2-metilfenil)-7-hloro-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-on (1.36 g, 4.28 mmol, 1.00 ekv), 4-metoksi-N-metilbenzilamin (0.971 g, 6.42 mmol, 1.50 ekv) i DBU (0.960 mL, 6.42 mmol, 1.50 ekv) su kombinovani u NMP (20 mL) i zagrevani na 180°C pod Ar preko noći. Smeša je ohlađena na ST i sipana na H2O (200 mL). Dobijene čvrste supstance su prikupljene filtracijom, isprane veoma dobro sa H2O, osušene na filteru da ostaje malo vlage i zatim rastvorene u EtOAc. Rastvor je osušen (MgSO4), filtriran i evaporisan da se dobije 7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-3-(5-amino-4-fluoro-2-metilfenil)-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-on (1.86 g, 100% prinos) kao krhka braon pena koja je korišćena kao što jeste u narednoj reakciji.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.88 (br s, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.94 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 433.3 [M+H]<+>.
[0117] 7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-3-(5-amino-4-fluoro-2-metilfenil)-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-on (1.86 g, 4.3 mmol) i TFA (9.5 mL, 121 mmol) su kombinovani i mešani na ST preko noći. Smeša je tretirana polako sa 2M Na2CO3dok smeša nije bila samo slabo bazna, zatim mešana na ST tokom 1 h. Čvrste materije su prikupljene filtracijom, oprane temeljno sa H2O, osušene delimično na vazduhu i zatim pod visokim vakuumom na 65°C. Sirovi proizvod je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom (THF/EtOAc) da se dobije 3-(5-amino-4-fluoro-2-metilfenil)-1-metil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-on (0.86 g, 64% prinos) kao sivo-bela čvrsta materija.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 6.99 (q, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.56 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 6.56 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 4.87 (br s, 2 H), 3.48 (s, 3 H), 2.84 (d, J = 5.2 Hz, 3 H), 1.94 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 313.2 [M+H]<+>.
[0118] Primer A44: Primer B3 (2 g, 9.3 mmol), Primer C4 (1.6 g, 9.3 mmol) i KF/Al2O3(40 %, 5 g, 34.4 mmol) su kombinovani u DMA i mešani tokom 10 min. Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani koncentrovanim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije 3-(5-amino-2,4-difluorofenil)-7-hloro-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-on (2 g, 68% prinos).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.06-7.03 (m, 1 H), 6.81-6.75 (m, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 3.48 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 322.7 [M+H]<+>.
[0119] 3-(5-Amino-2,4-difluorofenil)-7-hloro-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-on (2.4 g, 7.5 mmol) i 4-metoksi-N-metilbenzilamin (10 mL) su kombinovani u zatvorenoj posudi i zagrevani do 200°C preko noći. Isparljive materije su uklonjene u vakuumu i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom da se dobije 7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-3-(5-amino-2,4-difluorofenil)-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-on (3 g, 91% prinos), koji je primenjen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0120] Rastvor 7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-3-(5-amino-2,4-difluorofenil)-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (3 g, 6.8 mmol) u DCM (100 mL) je tretiran sa TFA (20 mL) i mešan na ST tokom 6 h. Smeša je ekstrahovana sa vodom i kombinovani vodeni slojevi su neutralizovani sa NH3·H2O. Talog je prikupljen filtracijom i osušen da se dobije 3-(5-amino-2,4-difluorofenil)-1-metil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-on (661 mg, 30% prinos).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.08-6.93 (m, 2 H), 6.80 (dd, J = 10.2, 8.1 Hz , 1 H), 6.16 (s, 1 H), 5.00 (s, 2 H), 3.50 (s, 3 H), 2.84 (d, J = 4.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 317.0 [M+H]<+>.
[0121] Primer A45: Rastvor 4-hloro-2-fluoroanilina (5.0 g, 34.3 mmol) u sirćetnoj kiselini (3 mL) je tretiran anhidridom sirćetne kiseline (6.45 mL, 68.7 mmol) i mešan na ST tokom 2 h. Smeša je sipana na ledenu vodu, mešana tokom 2 h i dobijena čvrsta materija prikupljena putem filtracije i osušena da se dobije N-(4-hloro-2-fluorofenil)acetamid (6.12 g, 95% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (s, 1 H), 7.91 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 2.07 (s, 3 H).
[0122] Rastvor na -78°C, N-(4-hloro-2-fluorofenil)acetamida (2.00 g, 10.66 mmol) u THF (40 mL), pod Ar, je tretiran sa butil litijumom (16.66 mL, 26.7 mmol), mešan na - 78°C tokom 2.5 h, tretiran polako sa DMF (1.651 mL, 21.32 mmol), mešan tokom 15 min na -78 °C i polako zagrevan do ST. Smeša je mešana tokom 2 h, tretirana sa zasić. NH4Cl, slojevi razdvojeni i vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc (1x). Kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene preko Na2SO4, koncentrovane do suva i prečišćene putem silika gel hromatografije (EtOAc/Heks) da se dobije N-(4-hloro-2-fluoro-3-formilfenil)acetamid (1.1 g, 48% prinos) kao sivo-bela čvrsta materija. MS (ESI) m/z: 216.0 [M+H]<+>.
[0123] Rastvor na 0°C, N-(4-hloro-2-fluoro-3-formilfenil)acetamida (1.1 g, 5.10 mmol) u MeOH (10 mL), je tretiran u delovima sa natrijum borohidridom (0.193 g, 5.10 mmol), mešan na 0°C tokom 0.5 h, zatim zagrevan do ST i koncentrovan do suva. Ostatak je tretiran sa vodom, ekstrahovan sa EtOAc (2x) i kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene preko Na2SO4i koncentrovane do suva da se dobije N-(4-hloro-2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil)acetamid (1.05 g, 95% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z: 218.0 [M+H]<+>.
[0124] Na 0°C N-(4-hloro-2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil)acetamid (1.05 g, 4.82 mmol) i TEA (1.003 mL, 7.24 mmol) u DCM (30 mL) je tretiran polako sa metansulfonil hloridom (0.414 mL, 5.31 mmol), zagrevan do ST i mešan tokom 2 h. Smeša je tretirana sa zasić. NaHCO3, ekstrahovana sa DCM (2x) i kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene preko Na2SO4i koncentrovane do suva da se dobije 3-acetamido-6-hloro-2-fluorobenzil metansulfonat (1.31 g, 74% prinos) kao sivo-bela čvrsta materija. MS (ESI) m/z: 296.0 [M+H]-.
[0125] Rastvor 3-acetamido-6-hloro-2-fluorobenzil metansulfonata (1.31 g, 3.54 mmol) u DMSO (10 mL) je tretiran sa natrijum cijanidom (0.868 g, 17.72 mmol), mešan na ST preko noći, tretiran sa vodom i ekstrahovan sa EtOAc (2x). Kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene preko Na2SO4, koncentrovane do suva i prečišćena putem silika gel hromatografije (EtOAc/Heks) da se dobije N-(4-hloro-3-(cijanometil)-2-fluorofenil)acetamid (630 mg, 78% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z: 227.0 [M+H]<+>.
[0126] HCl gas je barbotiran u EtOH (30 mL) na 0°C, dodat u N-(4-hloro-3-(cijanometil)-2-fluorofenil)acetamid (0.28 g, 1.235 mmol) i zagrevan na 80°C tokom 7 h. Smeša je ohlađena na ST, koncentrovana do suva i ostatak neutralisan sa zasić. NaHCO3. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2x) i kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene preko Na2SO4i prečišćene putem silika gel hromatografije (EtOAc/Heks) da se dobije etil 2-(3-amino-6-hloro-2-fluorofenil)acetat (250 mg, 87% prinos) kao sivo-bela čvrsta materija. MS (ESI) m/z: 232.1 [M+H]<+>.
[0127] Rastvor etil 2-(3-amino-6-hloro-2-fluorofenil)acetata (0.252 g, 1.089 mmol) u DMA (5 mL) je tretiran sa Primerom B1 (0.201 g, 1.089 mmol) i KF na alumini (40%, 1.107 g, 7.62 mmol) i sonikovan tokom 1 h. Smeša je razblažena sa EtOAc, filtrirana kroz dijatomejsku zemlju i oprana dobro sa EtOAc. Filtrat je opran sa vodom, zatim koncentrovanim rastvorom soli, osušen preko Na2SO4i koncentrovan do suva da se dobije sirov 3-(3-amino-6-hloro-2-fluorofenil)-7-hloro-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-on (450 mg, 117% prinos) kao bela amorfna čvrsta supstanca koja je primenjena bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/z: 352.0 [M+H]<+>.
[0128] Rastvor 3-(3-amino-6-hloro-2-fluorofenil)-7-hloro-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (0.45 g, 1.150 mmol) u dioksanu (5 mL) je tretiran sa metilaminom (40% u vodi, 7.14 g, 92 mmol) i zagrevan na 100°C preko noći. Smeša je ohlađena na ST, tretirana koncentrovanim rastvorom soli i ekstrahovana sa EtOAc (2x). Kombinovane organske materije su osušene preko Na2SO4, koncentrovane do suva i prečišćene putem silika gel hromatografije (MeOH/DCM) da se dobije 3-(3-amino-6-hloro-2-fluorofenil)-1-etil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-on (350 mg, 88% prinos) kao bela amorfna čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.07 (q, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1 H), 6.77 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 4.15-4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.87 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 347.1 [M+H]<+>.
[0129] Primer A46: Primenom trostepene procedure iz Primera A42, Primer B1 (3.5 g, 18.8 mmol), Primer C6 (4.0 g, 18.8 mmol), Cs2CO3(12.3 g, 37.6 mmol), 4-metoksibenzilmetilamin (3.6 g, 23.5 mmol) i TFA (10 mL, 134 mmol) su kombinovani da se obezbedi 3-(5-amino-2hlorofenil)-1-etil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-on (1.68 g, 27% prinos kroz 3 koraka).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.05 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1 H), 6.96 (q, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.54-6.50 (m, 2 H), 6.21 (s, 1 H), 5.21 (s, 2 H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.84 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 329.2[M H]<+>.
[0130] Primer A47: Dvofazna smeša Primera A4 (1.00 g, 2.142 mmol) u EtOAc (25 mL) i zasić. NaHCO3(25 mL) je tretirana sa izopropenil hloroformatom (516 mg, 4.28 mmol) i mešana energično na ST tokom 3 h. Heksan (10 mL) je dodat i dobijena čvrsta materija prikupljena filtracijom i osušena. Slojevi filtrata su razdvojeni, organski sloj opran koncentrovanim rastvorom soli, osušen preko Na2SO4, koncentrovan do suva i kombinovan sa iznad izolovanom čvrstom supstancom da se dobije prop-1-en-2-il (4-hloro-5-(1-etil-7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)karbamat (1.168 g, 98% prinos). MS (ESI) m/z: 551.2 [M+H]-.
[0131] Primer A48: Dvofazni rastvor Primera A2 (300 mg, 0.919 mmol) u EtOAc (10 mL) i zasić. NaHCO3(10 mL) je tretiran sa izopropenil hloroformatom (138 mg, 1.149 mmol) i mešan na ST tokom 6 h. Dodatni izopropenil hloroformat (50µL) je dodat i smeša mešana na ST preko noći. Slojevi su razdvojeni, organski sloj opran koncentrovanim rastvorom soli, osušen preko Na2SO4i koncentrovan do suva da se dobije prop-1-en-2-il (5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)karbamat (378 mg, 100% prinos). MS (ESI) m/z: 411.2 [M+H]<+>.
[0132] Primer A49: Rastvor na 0°C Primera A14 (0.75 g, 1.917 mmol) u dvofaznoj smeši od 1:1:1 EtOAc/THF/zasić. NaHCO3(90 mL) je tretiran sa izopropenil hloroformatom (0.220 mL, 2.013 mmol), dozvoljeno je da se zagreje do ST i mešan je preko noći. Dodatni izopropenil hloroformat (0.220 mL, 2.013 mmol) je dodat, smeša mešana na ST tokom 3 h, zatim smeštena u frižider preko noći. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2x) i kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene preko Na2SO4i koncentrovane do suva da se dobije prop-1-en-2-il (4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dibidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)karbamat (960 mg, 105% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.81 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.72-7.61 (m, 3 H), 7.04 (m, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.72 (d, J = 9.5 Hz, 2 H), 4.13 (m, 2 H), 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 1.91 (s, 3 H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 475.1 [M+H]<+>.
[0133] Primer A50: Rastvor Primera 21 (0.1 g, 0.221 mmol) u piridinu (5 mL) je tretiran sa izoprenil hloroformatom (0.027 mL, 0.243 mmol) i mešan na ST preko noći. Voda je dodata i dobijena čvrsta materija je prikupljena putem filtracije i osušena da se dobije prop-1-en-2-il (3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)karbamat (105 mg, 89% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.82 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.72 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 6.97 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.80-4.79 (m, 2 H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.96 (s, 3 H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 536.1 [M+H]-.
[0134] Primer A51: Suspenzija Primera A5 (0.154 g, 0.444 mmol) u EtOAc (2.5 mL) je tretirana sa zasić. NaHCO3(2.5 mL) i izopropenil hloroformatom (0.046 mL, 0.422 mmol) i dvofazna smeša mešana energično na ST tokom 3.5 h. Dodatni izopropenil hloroformat (20 µL) je dodat i smeša je mešana na ST preko noći. Smeša je razblažena sa dodatnim EtOAc i zasić. NaHCO3i slojevi razdvojeni. Organski sloj je opran koncentrovanim rastvorom soli, osušen preko MgSO4i koncentrovan do suva. Dobijeni ostatak je rastvoren u piridinu (1.5 mL), ohlađen do 0°C, tretiran sa izoprenil hloroformatom (15 µL) i dozvoljeno je da se zagreje do ST. Smeša je ponovo-ohlađena do 0°C, tretirana sa dodatnim izopropenil hloroformatom (7 µL) i dozvoljeno je da se zagreje do ST. Smeša je još jednom ohlađena do 0°C, tretirana sa izoprenil hloroformatom (5 µL), dozvoljeno je da se zagreje do ST i mešana je preko noći. Smeša je koncentrovane do suva, tretirana koncentrovanim rastvorom soli i ekstrahovana sa EtOAc (2x). Kombinovane organske materije su osušene preko MgSO4, koncentrovane do suva i prečišćene putem silika gel hromatografije (EtOAc/Heks) da se dobije prop-1-en-2-il (4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)karbamat (141 mg, 74% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.73 (m, 2 H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.85 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 1.91 (s, 3 H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), MS (ESI) m/z: 431.1 [M+H]<+>.
[0135] Primer A52: Smeša Primera A10 (200 mg, 0.546 mmol) i piridina (173 mg, 2.184 mmol) u THF (5 mL) je tretirana sa 3-fluorofenil izocijanatom (90 mg, 0.655 mmol) i mešana na ST preko noći. Smeša je tretirana sa vodom i EtOAc i većina vodenog sloja je uklonjena. DMF je dodat, smeša koncentrovana do suva i prečišćena putem reverzno-fazne hromatografije (MeCN/H2O sa 0.1% TFA). Organske supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i vodeni ostatak je tretiran sa zasić. NaHCO3i dozvoljeno je da odstoji na ST. Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena putem filtracije i osušena da se dobije 1-(4-hloro-5-(7-hloro-1-izopropil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea (153 mg, 56% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.31 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 11.9 Hz, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.79 (m, 1 H), 5.12 (m, 1 H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 503.1 [M+H]<+>.
[0136] Primer A53: Suspenzija Primera A6 (0.161 g, 0.485 mmol) u EtOAc (2.5 mL) je tretirana sa zasić. NaHCO3(2.5 mL) praćeno sa izoprenil hloroformatom (0.080 mL, 0.728 mmol) i dvofazna smeša je mešana energično na ST tokom 2 h. Slojevi su razdvojeni, organski sloj opran koncentrovanim rastvorom soli osušen preko MgSO4i koncentrovan do suva da se dobije prop-1-en-2-il (5-(7-hloro-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)karbamat (100% prinos pretpostavljen). MS (ESI) m/z: 416.1 [M+H]<+>.
[0137] Primer A54: Rastvor Primera A6 (0.200 g, 0.603 mmol) i TEA (0.126 mL, 0.904 mmol) u THF (6 mL) je tretiran sa fenil izocijanatom (0.066 mL, 0.603 mmol i mešan na ST preko noći. Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena putem filtracije i osušena da se dobije 1-(5-(7-hloro-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea (211 mg, 78% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.01-7.98 (m, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.41 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 2 H), 7.25 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 2 H), 7.17 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 6.97-6.90 (m, 1 H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 451.1 [M+H]<+>.
[0138] Primer A55: Smeša Primera A10 (700 mg, 1.911 mmol) i piridina (605 mg, 7.65 mmol) u THF (15 mL) je tretirana sa fenil izocijanatom (250 mg, 2.103 mmol) i mešana na ST tokom 19 h. Smeša je razblažena sa EtOAc, oprana sa zasić. NaHCO3, zatim koncentrovanim rastvorom soli, osušena preko Na2SO4, koncentrovana do suva i prečišćena putem reverzno-fazne hromatografije (MeCN/H2O sa 0.1% TFA). Organske supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom, vodeni ostatak tretiran sa zasić. NaHCO3i dozvoljeno je da odstoji na ST. Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena putem filtracije i osušena da se dobije 1-(4-hloro-5-(7-hloro-1-izopropil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (325 mg, 35% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.73 (m, 1 H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 6.97 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 5.11 (m, 1 H), 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 485.1 [M+H]<+>.
[0139] Primer A56: Rastvor Primera A6 (0.200 g, 0.603 mmol) i TEA (0.126 mL, 0.904 mmol) u THF (6 mL) je tretiran sa 3-fluorofenil izocijanatom (0.083 ml, 0.723 mmol) i mešan na ST tokom 4 h. Smeša je koncentrovane do suva i prečišćena putem silika gel hromatografije (EtOAc/Heks). Materijal je tretiran sa DCM i čvrsta supstanca prikupljena filtracijom. Filtrat je koncentrovan do suva, ponovo prečišćen silika gel hromatografijom (MeOH/DCM) i kombinovan sa izolovanom čvrstom supstancom da se dobije 1-(5-(7-hloro-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)urea (88 mg, 31% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.23 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.46 (dt, J = 12.0, 2.3 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.18 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 7.05 (ddd, J = 8.2, 2.0, 0.9 Hz, 1 H), 6.77 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1 H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 469.1 [M+H]<+>.
[0140] Primer A57: Smeša Primera A34 (0.3 g, 0.960 mmol), fenil izocijanata (0.137 g, 1.153 mmol) i TEA (0.134 ml, 0.960 mmol) u THF (5 mL) je mešana na ST tokom 4 h. Smeša je tretirana sa 30% EtOAc/Heks, mešana tokom nekoliko minuta i dobijena čvrsta materija je prikupljena putem filtracije i osušena da se dobije 1-(5-(7-amino-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea (350 mg, 84% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.41 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 2 H), 7.24-7.26 (m, 2 H), 7.12 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 6.95 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.47 (s, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 4.09 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 432.1 [M+H]-.
[0141] Rastvor 1-(5-(7-amino-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-feniluree (0.35 g, 0.811 mmol) u piridinu (5 mL) je tretiran sa izoprenil hloroformatom (0.147 g, 1.217 mmol) i mešan na ST tokom 1 h. Voda je dodata, smeša je mešana tokom 10 minuta i dobijena čvrsta materija je prikupljena putem filtracije i osušena da se dobije prop-1-en-2-il (1-etil-3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)karbamat (360 mg, 86% prinos). MS (ESI) m/z: 516.2 [M+H]<+>.
[0142] Primer B1: Rastvor na 0°C od Primera C3 (4.4 g, 20 mmol) u MeCN (50 mL) je tretiran dodavanjem u kapima rastvora 65% etilamina u vodi (2.7 g, 39 mmol), zagrejan do ST i mešan. Reakcija je koncentrovana i ostatak je opran sa vodom da se dobije etil 6-hloro-4-(etilamino)nikotinat (3.9 g, 91% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 6.53 (m, 1 H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.78 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 229.1 [M+H]<+>.
[0143] Rastvor na -50°C, etil 6-hloro-4-(etilamino)nikotinata (3.9 g, 17 mmol) u THF (50 mL) je tretiran sa LiAlH4(3.6 g, 95 mmol), dozvoljeno je da se zagreje do 0°C i mešan je tokom 1 h. Smeša je kvenčovana sa 10% NaOH (3.6 mL), filtrirana i filtrat tretiran sa vodom i ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene (MgSO4) i koncentrovane in vacuo da se obezbedi (6-hloro-4-(etilamino)piridin-3-il)metanol (2.5 g, 79% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (s, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 6.17 (m, 1 H), 5.25 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.23 (m, 2 H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
[0144] U rastvor (6-hloro-4-(etilamino)piridin-3-il)metanola (2.5 g, 13.4 mmol) u DCM (30 mL) je dodat MnO2(5.8 g, 67 mmol) i reakciona smeša je mešana na ST preko noći. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan in vacuo da se dobije 6-hloro-4-(etilamino)nikotinaldehid (2.2 g, 89% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.82 (s, 1 H), 8.51 (br s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 3.28 (m, 2 H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 185.0 [M H]<+>.
[0145] Primer B2: Primenom trostepene procedure iz Primera B1, Primer C3 (20 g, 91 mmol) i izopropilamin (60 % u vodi, 18 g, 182 mmol) su konvertovani u 6-hloro-4-(izopropilamino)nikotinaldehid (16 g, 81% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.82 (s, 1 H), 8.43-8.39 (m, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 3.84 (m, 1 H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 6 H).
[0146] Primer B3: Rastvor na 0°C od etil 4,6-dihloronikotinata (5 g, 22.8 mmol) u MeCN (30 mL) je tretiran dodavanjem u kapima vodenog metilamina (65%, 5.2 g, 45.6 mmol), zagrejan do ST i mešan tokom 8 h. Smeša je koncentrovana do suva, ostatak suspendovan u H2O i ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani ekstrakti su oprani koncentrovanim rastvorom soli, osušeni (MgSO4) i koncentrovani da se dobije etil 6-hloro-4-(metilamino)nikotinat (4 g, 82% prinos), koji je primenjen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 4.27 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.85 (d, J = 5.1 Hz, 3 H), 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3 H).
[0147] Rastvor na 0°C, etil 6-hloro-4-(metilamino)nikotinata (4 g, 18.7 mmol) u THF (40 mL), pod N2atmosferom, je tretiran u delovima sa LiAlH4(1.4 g, 37.4 mmol), mešan tokom 20 min, zatim pažljivo tretiran sa vodom praćeno sa 2 N NaOH. Suspenzija je filtrirana i filtrat je koncentrovan da se dobije (6-hloro-4-(mctilamino)piridin-3-il)mctanola (2.9 g, 91% prinos), koji je primenjen u narednom koraku bez prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (s, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.39 (m, 2 H), 2.81-2.68 (m, 3 H).
[0148] Smeša (6-hloro-4-(metilamino)piridin-3-il)metanola (2.9 g, 16.7 mmol) i MnO2(11.7 g, 133.6 mmol) u anhidrovanom DCM (25 mL) je mešana na 30°C tokom 6 h. Reakciona smeša je ohlađena do ST i filtrirana. Filtrat je koncentrovan in vacuo da se dobije 6-hloro-4-(metilamino)nikotinaldehid (2.5 g, 87% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (s, 1 H), 8.52 (br s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 2.87 (d, J = 5.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 171.0 [M+H]<+>.
[0149] Primer C1: U pušljivu HNO3koja se meša (90 mas%, 30.0 mL, 643 mmol) na -15°C je dodata 4-fluoro-2-metilfenilsirćetna kiselina (15 g, 89.2 mmol) u porcijama tako da je unutrašnja temperatura ostala ispod -10°C. Nakon završetka dodavanja reakcija je mešana uz zagrevanje do 5°C tokom 15 min. Smeša je sipana na led (400 g), energično mešana dok se led nije potpuno rastopio i dobijena čvrsta materija je prikupljena filtracijom, oprana dobro sa H2O i osušena na filteru da se dobije 2-(4-fluoro-2-metil-5-nitrofenil)sirćetna kiselina (18.43 g, 97% prinos) kao bledo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.84 (s, 2 H), 2.44 (s, 3 H).
[0150] 2-(4-Fluoro-2-metil-5-nitrofenil)sirćetna kiselina (18.43 g, 86.5 mmol) i konc. H2SO4(4.00 mL) su kombinovane u EtOH (300 mL) i zagrevane na 85°C tokom 2.5 h. Smeša je ohlađena na ST, koncentrovana, ostatak rastvoren u MTBE i opran sa H2O (2x), zatim koncentrovanim rastvorom soli (2x), osušen (MgSO4), i evaporisan da se dobije etil 2-(4-fluoro-2-metil-5-nitrofenil)acetat (16.79 g, 81% prinos) kao tamno narandžasto ulje koje je primenjeno bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/z: 242.0 (M+H)<+>.
[0151] Rastvor etil 2-(4-fluoro-2-mctil-5-nitrofenil)acetata (16.79 g, 69.6 mmol) u EtOH (60 mL) je tretiran sa 10% Pd/C (50% vlažan, 7.41 g, 3.48 mmol) i hidrogenizovan (3.5 atm) tokom 2 h. Čvrste materije su uklonjene putem filtracije kroz dijatomejsku zemlju, isprane sa EtOH i filtrat je koncentrovan da se dobije etil 2-(5-amino-4-fluoro-2-metilfenil)acetat (13.18 g, 90% prinos) kao braon ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.80 (d, J =12.4 Hz, 1 H), 6,59 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.86 (s, 2 H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.46 (s, 2 H), 2.05 (s, 3 H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 212.2 (M+H)<+>.
[0152] Primer C2: HNO3(10.35 g, 98.6 mmol) je dodata u kapima u rastvor na -10°C, 2-(2-hloro-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (16.9 g, 89.6 mmol) u konc. H2SO4(60 mL), mešana na 0°C tokom 10 min, zatim pažljivo sipana u ledenu vodu. Sivo-bela čvrsta supstanca je prikupljena filtracijom i osušena da se dobije 2-(2-hloro-4-fluoro-5-nitrofenil)sirćetna kiselina (20.5 g, 98% prinos).<1>H NMR (400 Hz, DMSO-d6): δ 12.71 (br s, 1 H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.85 (s, 2 H).
[0153] Rastvor na 0°C, 2-(2-hloro-4-fluoro-5-nitrofenil)sirćetne kiseline (20.5 g, 88 mmol) u EtOH (150 mL) je tretiran sa sulfuril dihloridom (21 g, 0.17 mol), zatim zagrevan do refluksa tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i tretirana sa zasić. Na2CO3do pH 7-8. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x) i kombinovani organski slojevi su oprani koncentrovanim rastvorom soli, osušeni (MgSO4) i koncentrovani da se dobije etil 2-(2-hloro-4-fluoro-5-nitrofenil)acetat (22.5 g, 98% prinos).<1>H NMR (400 Hz, DMSO-d6): δ 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.92 (s, 2 H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
[0154] Rastvor etil 2-(2-hloro-4-fluoro-5-nitrofenil)acetata (22.5 g, 86.2 mmol) u EtOH (200 mL) je promešan sa Raney Ni (20% kaša u vodi, 5.0 g, 17 mmol) pod atmosferom vodonika (30 psi) tokom 5 h. Katalizator je uklonjen filtracijom i filtrat je koncentrovan da se dobije etil 2-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenil)acetat (19 g, 95% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.10 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 1.14 (t, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 232.0 [M H]-.
[0155] Primer C3: Dietil estar 3-okso-pentandionske kiseline (101 g, 0.5 mmol), trietil ortoformat (81.4 g, 0.55mol) i anhidrid sirćetne kiseline (102 g, 1 mol) su kombinovani i zagrevani do 120°C tokom 2 h. Dobijena smeša je ohlađena do ST i rastvorena u DCM (1 L). Nakon dodatnog hlađenja do 0°C, amonijak (30%, 80 mL) je dodat i reakcionoj smeši je dozvoljeno da se zagreje do ST preko noći. Proizvod je ekstrahovan sa vodom (2x) i vodeni sloj je zakišeljen do pH 5 sa konc. HCl. Talog je prikupljen filtracijom da se dobije etil 4,6-dihidroksinikotinat (60.0 g, 60% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.99 (s, 1 H), 5.58 (s, 1 H), 4.23 (q, J = 6.8, 14.0 Hz, 2 H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 184.1 [M+H]<+>.
[0156] Etil 4,6-dihidroksinikotinat (60 g, 0.328 mol) je dodat polako u POCl3(500 mL), zatim zagrevan do refluksa tokom 2 h. Dobijena smeša je destilisana pod sniženim pritiskom da se ukloni višak POCl3. Ostatak je sipan u ledenu vodu i mešan tokom 30 minuta pre ekstrakcije sa EtOAc (3x). Kombinovani ekstrakti su oprani koncentrovanim rastvorom soli, osušeni (MgSO4) i koncentrovani in vacuo da se dobije etil 4,6-dihloronikotinat (65 g, 90%, prinos).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.80 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 4.34 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 220.1 [M+H]<+>.
[0157] Primer C4: Rastvor na 0°C, (2,4-difluoro-fenil)sirćetne kiseline (14.5 g, 0.084 mol) u H2SO4(60 mL) je tretiran dodavanjem u kapima 69% HNO3(6 mL), mešan na 0°C tokom 35 min, zatim sipan u ledenu vodu. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc, i organski ekstrakti su oprani koncentrovanim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4), koncentrovani in vacuo i prečišćeni silika gel hromatografijom da se dobije (2,4-difluoro-5-nitro-fenil)sirćetna kiselina (16 g, 88% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.68 (m, 1 H), 3.75 (s, 2 H).
[0158] Rastvor (2,4-difluoro-5-nitro-fenil)sirćetne kiseline (16 g, 74 mmol) u EtOH (200 mL) i 98% H2SO4(14 mL) je refluksovan na 80°C tokom 2.5 h pod N2atmosferom. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu, i dobijeni rastvor je ekstrahovan sa Et2O. Kombinovani organski ekstrakti su oprani koncentrovanim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4), koncentrovani in vacuo i prečišćeni silika gel hromatografijom da se dobije etil 2-(2,4-difluoro-5-nitrofenil)acetat (16 g, 89% prinos).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 11.1 Hz, 1 H), 4.06 (m, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3 H).
[0159] Smeša etil 2-(2,4-difluoro-5-nitrofenil)acetata (16 g, 130 mmol) i 10% Pd/C (1.6 g, 1.5 mmol) u EtOAc je hidrogenizovana (30 psi) na ST tokom 12 h. Katalizator je odstranjen filtracijom i filtrat je evaporisan. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom da se dobije etil 2-(5-amino-2,4-difluorofenil)acetat (14 g, 99% prinos).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.98 (t, J = 9.9 Hz, 1 H), 6.70 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 4.06 (m, 2 H), 3.53 (s, 2 H), 1.16 (t, J = 6.9 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 216.2 [M+H]<+>.
[0160] Primer C5: Azotna kiselina (16.00 mL, 322 mmol) je ohlađena do -15°C i tretirana u delovima sa 2-bromo-4-fluorofenilsirćetnom kiselinom (10.00 g, 42.9 mmol) održavajući unutrašnju temperaturu od -10°C do -5°C. Kada se završi dodavanje smeša je zagrejana do 5°C tokom ∼15 minuta, sipana na led (200 mL), mešana energično dok se ne istopi sav led, i zatim filtrirana i isprana sa vodom. Dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u EtOAc, oprana koncentrovanim rastvorom soli, osušena (MgSO4) i koncentrovana do suva da se dobije 2-(2-bromo-4-fluoro-5-nitrofenil)sirćetna kiselina (10.93 g, 92% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (d, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 3.85 (s, 2 H).
[0161] Rastvor 2-(2-bromo-4-fluoro-5-nitrofenil)sirćetne kiseline (5.00 g, 17.98 mmol) u EtOH (100 mL) je tretiran sa koncentrovanom sumpornom kiselinom (0.999 mL, 17.98 mmol) i zagrevan na 85°C preko noći. Smeša je ohlađena na ST i EtOH je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je rastvoreno u MTBE, oprano sa vodom (2x) zatim koncentrovanim rastvorom soli (2x), osušeno (MgSO4), i koncentrovano do suva. Materijal je prečišćen silika gel hromatografijom (EtOAc/Heks) da se dobije etil 2-(2-bromo-4-fluoro-5-nitrofenil)acetat (2.679g, 49% prinos) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 4.12 (q, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 1.20 (t, 3 H); MS (ESI) m/z: 308.0 [M+H]<+>.
[0162] Rastvor etil 2-(2-bromo-4-fluoro-5-nitrofenil)acetata (2.127 g, 6.95 mmol) u EtOH (70 mL) je tretiran sa gvožđem u prahu (3.88 g, 69.5 mmol) i zasić. amonijum hloridom (14.48 mL, 69.5 mmol) i zagrevan do 55°C tokom 1 h. Smeša je ohlađena na ST, filtrirana kroz podlogu oz dijatomejske zemlje, oprana dobro sa EtOH i organske materije koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dobijeni vodeni ostatak je tretiran sa zasić. NaHCO3, ekstrahovan sa EtOAc (2x) i kombinovane organske materije su oprane sa vodom, osušene (MgSO4), i koncentrovane da se dobije etil 2-(5-amino-2-bromo-4-fluorofenil)acetat (1.792 g, 93% prinos) kao ulje boje ćilibara.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.25 (d, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 5.35 (s, 2 H), 4.08 (q, 2 H), 3.61 (s, 2 H), 1.18 (t, 3 H); MS (ESI) m/z: 278.0 [M+H]<+>.
[0163] Primer C6: Smeša (2-hlorofenil)sirćetne kiseline (15 g, 88 mmol) u konc. H2SO4(100 mL) je ohlađena do -20°C i tretirana dodavanjem u kapima konc. HNO3(9.4 g, 97 mmol). Dobijena smeša je mešana na -20°C tokom 0.5 h, sipana u ledenu vodu, i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene preko Na2SO4i koncentrovane u vakuumu da se dobije (2-hloro-5-nitrofenil)sirćetna kiselina (15 g, 79% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (s, 1 H), 8.35 (m, 1 H), 7.96 (m, 1H), 4.12 (s, 2 H).
[0164] Tionil hlorid (16.7 g, 0.14 mol) je dodat u kapima u rastvor na 0°C (2-hloro-5-nitrofenil)sirćetne kiseline (15 g, 0.07 mol) u EtOH (300 mL) i dobijena smeša je zagrejana na refluksu preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak sipan u ledenu vodu, i ekstrahovan sa EtOAc (2x). Kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, zatim zasić. NaHCO3, osušene preko Na2SO4i koncentrovane u vakuumu da se dobije etil 2-(2-hloro-5-nitrofenil)acetat (17 g, 99% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.12 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
[0165] Gvožđe u prahu (2.5 g, 44.7 mmol) je dodato u porcijama u rastvor etil 2-(2-hloro-5-nitrofenil)acetata (8 g, 4.68 mmol) i konc. HCl (12 M, 3.9 mL, 46.8 mmol) u EtOH (100 mL). Dobijena smeša je zagrevana na 50°C tokom 2 h. Smeša je filtrirana i filtraciona pogača je oprana sa zasić. Na2CO3do pH 8. Filtraciona pogača je dalje oprana sa EtOAc i kombinovani filtrati su podeljeni između EtOAc i vode. Organske supstance su osušene preko Na2SO4i koncentrovane u vakuumu da se obezbedi etil 2-(5-amino-2-hlorofenil)acetat (5.6 g, 56% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.50 (s, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.44 (dd, J = 8.4 Hz, 2.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2 H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
[0166] Primer D1: Smeša na -20°C, N-metilpiperazina (233 µL, 2.097 mmol) i DIEA (452 mg, 3.49 mmol) u THF (12 mL), je tretirana dodavanjem u kapima rastvora t-butil (3-bromometil)fenilkarbamata (500 mg, 1.747 mmol) u THF (3 mL) i mešana je preko noći kako je prestalo dejstvo kupatila za hlađenje. Smeša je razblažena sa EtOAc, oprana sa zasić. NaHCO3, zatim koncentrovanim rastvorom soli, osušena preko Na2SO4i koncentrovana do suva da se dobije terc-butil (3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)karbamat (544 mg, 102% prinos). MS (ESI) m/z: 306.2 [M+H]<+>.
[0167] Rastvor terc-butil (3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)karbamata (544 mg, 1.781 mmol) u dioksanu (10 mL) je tretiran sa HCl (g) tokom 10 min, zatim mešan na ST tokom 3 h. Smeša je koncentrovana do suva da se dobije sirov 3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilin trihidrohlorid (505 mg, 90% prinos) koji je primenjen bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/z: 306.2 [M+H]<+>.
[0168] Primer D2: Smeša 2-fluoro-5-nitrotoluena (0.750 g, 4.83 mmol), NBS (1.549 g, 8.70 mmol) i AIBN (0.159 g, 0.967 mmol) u trifluorotoluenu (15 ml) je zagrevana do refluksa preko noći. Smeša je ohlađena ST, čvrste materije su uklonjene putem filtracije i filtrat koncentrovan do suva i prečišćen silika gel hromatografijom (EtOAc/Heks) da se dobije ∼80% čist 2-(bromometil)-1-fluoro-4-nitrobenzen (956 mg, 63% prinos).
[0169] Rastvor ∼80% čistog 2-(bromometil)-1-fluoro-4-nitrobenzena (0.956 g, 3.27 mmol) u THF (10 mL) je dodat polako u kapima u rastvor na -20 °C, 1-metilpiperazina (0.393 g, 3.92 mmol) i DIEA (1.142 mL, 6.54 mmol) u THF (20 mL), smeši je dozvoljeno da se polako zagreje do ST i mešana je preko noći. Dobijena čvrsta supstanca je uklonjena putem filtracije i filtrat je koncentrovan do suva i prečišćen silika gel hromatografijom (EtOAc, MeOH/DCM) da se dobije 1-(2-fluoro-5-nitrobenzil)-4-metilpiperazin (577 mg, 70% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (dd, J = 6.2, 3.0 Hz, 1 H), 8.21 (ddd, J = 9.0, 4.4, 3.0 Hz, 1 H), 7.47 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 3.60 (s, 2 H), 2.48-2.25 (br m, 8 H), 2.14 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 254.1 [M+H]<+>.
[0170] Rastvor 1-(2-fluoro-5-nitrobenzil)-4-metilpiperazina (0.577 g, 2.278 mmol) u EtOH (7 mL) je tretiran sa zasić. NH4Cl (4.75 mL, 22.78 mmol) praćeno gvožđem (prah) (1.272 g, 22.78 mmol) i smeša zagrevana na 55°C preko noći. Smeša je ohlađena na ST i gravitaciono-filtrirana kroz filter papir, ispirajući dobro sa MeOH i DCM. Filtrat je koncentrovan do suva. Ostatak je tretiran sa EtOAc i vodom, zatim koncentrovan do suva ponovo. Dobijeni materijal je tretiran sa THF (20 mL), sonikovan tokom nekoliko sti i rastvarač je dekantovan sa čvrstih supstanci. Čvrste supstance su tretirane sa dodatnim THF (20 mL), sonikovane ponovo i rastvarač dekantovan. Čvrste supstance su tretirane sa THF (20 mL) po treći put, mešane energično preko noći, zatim je tečnost dekantovana. Kombinovane dekantovane tečnosti su koncentrovane do suva, tretirane sa DCM, filtrirane da se uklone čvrste supstance i koncentrovane do suva da se dobije veoma hidroskopni 4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilin (382 mg, 75% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.81 (m, 1 H), 6.49 (m, 2 H), 4.99 (s, 2 H), 3.44 (s, 2 H), 3.32 (s, 8 H), 2.69 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 224.2 [M+H]<+>.
[0171] Primer D3: Smeša 1-fluoro-2-metil-4-nitrobenzena (2.5 g, 16.12 mmol) i NBS (3.16 g, 17.73 mmol) u trifluorotoluenu (45 mL) je tretirana sa AIBN (66 mg, 0.403 mmol) i zagrevana na 80°C preko noći. Smeša je ohlađena na ST, čvrste materije su uklonjene putem filtracije i filtrat koncentrovan do suva. Ostatak je rastvoren u EtOAc, opran sa vodom, zatim koncentrovanim rastvorom soli, osušen preko Na2SO4, koncentrovan do suva i prečišćen silika gel hromatografijom (EtOAc/Hcks) da se dobije 2-(bromometil)-1-fluoro-4-nitrobenzen (1.915 g, 50% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.53-8.52 (m, 1 H), 8.28 (ddd, J = 9.1, 4.4, 3.0 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.80 (s, 2 H).
[0172] Smeša na -20°C od DIEA (552 mg, 4.27 mmol) i morfolina (242 mg, 2.78 mmol) u THF (5 mL) je tretirana dodavanjem u kapima rastvora 2-(bromometil)-1-fluoro-4-nitrobenzena (500 mg, 2.137 mmol) u THF (5 mL) i mešana preko noći kako je prestalo dejstvo kupatila za hlađenje. Smeša je tretirana sa EtOAc, oprana sa vodom, zatim koncentrovanim rastvorom soli, osušena preko Na2SO4i koncentrovana do suva da se dobije 4-(2-fluoro-5-nitrobenzil)morfolin (414 mg, 81% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (dd, J = 6.2, 3.0 Hz, 1 H), 8.21 (ddd, J = 9.0, 4.4, 3.0 Hz, 1 H), 7.48 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 3.61 (s, 2 H), 3.56 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 2.40 (t, J = 4.4 Hz, 4 H); MS (ESI) m/z: 241.1 [M+H]<+>.
[0173] Smeša 4-(2-fluoro-5-nitrobenzil)morfolina (414 mg, 1.723 mmol) u EtOAc (15 mL) je tretirana sa 10% Pd/C (100 mg) i hidrogenizovana (1 atm) tokom 3 h. Čvrste materije su uklonjene putem filtracije, isprane sa EtOAc i filtrat koncentrovan do suva da se dobije 4-fluoro-3-(morfolinometil)anilin (200 mg, 55% prinos). MS (ESI) m/z: 211.1 [M+H]<+>.
[0174] Primer 1: Primenom opšte metode B, 1-izocijanatonaftalen (0.051 g, 0.3 mmol) i Primer A2 (0.1 g, 0.3 mmol) su kombinovani da se dobije 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(naftalen-1-il)urea kao bela čvrsta supstanca (0.115 g, 77% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.08-8.04 (m, 2 H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.67-7.58 (m, 3 H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 7.05-7.02 (m, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.21-4.16 (m, 2 H), 2.89 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 496.3 [M+H]<+>.
[0175] Primer 2: Primenom opšte metode B, 1-izocijanatonaftalen (0.045 g, 0.26 mmol) i Primer A39 (0.1 g, 0.3 mmol) su kombinovani da se dobije 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(naftalen-1-il)urea kao bela čvrsta supstanca (0.062 g, 48% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.23 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 8.56-8.54 (m, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.71-7.59 (m, 3 H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.36-7.34 (m, 2 H), 7.10-7.07 (m 1 H), 6.29 (s, 1 H), 4.23 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.92 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 482.0 [M+H]<+>.
[0176] Primer 3: Primenom opšte metode B, 1-izocijanatobenzen (0.05g, 0.420 mmol) i Primer A5 (0.146 g, 0.420 mmol) su kombinovani da se obezbedi 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (0.180 g, 92 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ δ 9.16 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 9 Hz , 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.30 (m, 2 H), 7.08 (m, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 4.18 (q, J = 5 Hz, 2 H), 2.89 (d, J = 5 Hz, 3 H), 1.24 (t, J = 6 Hz, 3 H); MS(ESI) m/z : 466.0 [M+H]<+>.
[0177] Primer 4: Primenom opšte metode A, 2,3-difluorobenzoeva kiselina (0.100 g, 0.633 mmol) i Primer A5 (0.219 g, 0.633 mmol) su kombinovani da se obezbedi 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(2,3-difluorofenil)urea (0.172g, 54% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.27 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.22 (d, J =10 Hz , 1 H), 7.96 (m, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.18-7.00 (m, 3 H), 6.27 (s, 1 H), 4.17 (q, J = 6 Hz, 2 H), 2.90 (d, J = 5.5 Hz, 3 H), 1.24 (t, J = 6 Hz, 3 H); MS(ESI) m/z : 502.0 [M+H]<+>.
[0178] Primer 5: Primenom opšte metode B, fenil izocijanat (0.036 g, 0.302 mmol) i Primer A40 (0.1 g, 0.302 mmol) su kombinovani da se obezbedi 1-(2-fluoro-5-(1-izopropil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilurea (0.94g, 70% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.03 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.32 (m, 4 H), 7.03 (m, 2 H), 6.50 (br s, 1 H), 3.40 (s, 1 H), 2.91 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.60 (d, J = 6 Hz, 6 H); MS(ESI) m/z : 446.3 [M+H]<+>.
[0179] Primer 6: Primenom opšte metode B, 1-izocijanatonaftalen (0.05 g, 0.29 mmol) i Primer A5 (0.1 g, 0.29 mmol) su kombinovani da se dobije 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(naftalen-1-il)urea kao bela čvrsta supstanca (0.121 g, 79% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.26 (b rs, 2 H), 8.48 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J = 7.6 Hz, 0.8 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.71-7.58 (m, 4 H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.11 (q, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 4.20 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.92 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 1.27 (t, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 516.0 [M+H]<1>.
[0180] Primer 7: Primenom opšte metode B, fenil izocijanat (0.050 g, 0.420 mmol) je reagovao sa Primerom A41 (0.070 g, 0.210 mmol) u EtOAc (2 mL) tokom 13 h da se obezbedi 1-(4-hloro-2-fluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilurea (0.080g, 84% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 1 H), 8.68 (br s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 3.49 (s, 3 H), 2.86 (d, J = 5 Hz, 3 H); MS(ESI) m/z : 452.0 [M+H]<+>.
[0181] Primer 8: Primenom opšte metode B, 1-izocijanatonaftalen (0.050 g, 0.296 mmol) je reagovao sa Primerom A41 (0.070 g, 0.210 mmol) u EtOAc (2 mL) na ST tokom 13 h da se obezbedi 1-(4-hloro-2-fluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(naftalen-1-il)urea (0.07g, 67 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (s, 2 H), 8.40 (s, 1 H), 8.26 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.60 (m, 3 H), 7.43 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 3.49 (s, 3 H), 2.86 (d, J = 5 Hz, 3 H); MS(ESI) m/z : 502.0 [M+H]<1>.
[0182] Primer 9: Primenom opšte metode B, 3-izocijanatobenzonitril (0.050 g, 0.347 mmol) je reagovao sa Primerom A41 (0.070 g, 0.210 mmol) u EtOAc (2 mL) tokom 13 h da se obezbedi 1-(4-hloro-2-fluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-cijanofenil)urea (0.090g, 90% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.42 (s, 1 H), 8.86 (br s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.99 (m, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.58 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 7.51 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.14 (m, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 3.52 (s, 3 H), 2.86 (d, J = 5 Hz, 3 H); MS(ESI) m/z : 477.0 [M+H]<+>.
[0183] Primer 10: Primenom opšte metode A, 2,3-difluorobenzoeva kiselina (0.071 g, 0.449 mmol), TEA (0.091 g, 0.898 mmol), DPPA (0.124 g, 0.449 mmol) i Primer A41 (0.100 g, 0.299 mmol) su kombinovani da se obezbedi 1-(4-hloro-2-fluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(2,3-difluorofenil)urea (0.070g, 48% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.26 (br s, 1 H), 9.22 (br s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.94 (m, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 7.04 (m, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 3.51 (s, 3 H), 2.86 (d, J = 5 Hz, 3 H); MS(ESI) m/z : 488.0 [M+H]<+>.
[0184] Primer 11: Primenom opšte metode B, 3-izocijanatobenzonitril (0.070 g, 0.486 mmol) je reagovao sa Primerom A42 (0.070 g, 0.222 mmol) u EtOAc (2 mL) tokom 13 h da se obezbedi 1-(4-hloro-3-(1-metil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-cijanofenil)urea (55 mg, 54% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (s, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.00 (m, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.69 (m, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.47-7.44 (m, 3 H), 7.17 (m, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 290 (d, J = 4.8 Hz, 3 H); MS(ESI) m/z : 459.0 [M+H]<+>.
[0185] Primer 12: Primenom opšte metode B, 3-izocijanatobenzonitril (0.032 g, 0.224 mmol) je reagovao sa Primerom A39 (0.070 g, 0.224 mmol) u EtOAc (5 mL) tokom 20 h da se obezbedi 1-(3-cijanofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)urea (17 mg, 17% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (s, 1 H), 8.71 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.36 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1 H), 8.00 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.63 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.43 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.34-7.22 (m, 2 H), 7.03 (m, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS(ESI) m/z : 457.2 [M+H]<+>.
[0186] Primer 13: Primenom opšte metode A, benzotiofen-3-karboksilna kiselina (103 mg, 0.576 mmol), TEA (194 mg, 1.921 mmol), DPPA (165 mg, 0.600 mmol) i Primer A43 (0.100 g, 0.299 mmol) su kombinovani da se obezbedi 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(2-fluoro-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)urea (140 mg, 59% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.42 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 7.48 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.16 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 3.51 (s, 3 H), 2.86 (d, J = 4.4 Hz, 3 H), 2.08 (s, 3 H); MS(ESI) m/z : 488.1 [M+H]<+>.
[0187] Primer 14: Primenom opšte metode A, benzo[b]tiofen-3-karboksilna kiselina (0.101 g, 0.569 mmol), TEA (0.144 g, 1.423 mmol), DPPA (0.196 g, 0.711 mmol) i Primer A44 (0.150 g, 0.474 mmol) su kombinovani da se obezbedi 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(2,4-difluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)urea (177 mg, 76% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.26 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.44-7.36 (m, 2 H), 7.12-7.10 (m, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 3.51 (s, 3 H), 2.86 (d, J = 4.8 Hz, 3 H); MS(ESI) m/z : 492.0 [M+H]-.
[0188] Primer 15: 3-Fluorofenil izocijanat (81 mg, 0.444 mmol) je dodat u rastvor Primera A7 (200 mg, 0.444 mmol) u THF (5 mL) i smeša je mešana na ST preko noći. Reakcija je tretirana sa dodatnim izocijanatom (10 mg) i mešana na ST tokom dodatnih 4 h. Smeša je razblažena sa EtOAc, oprana sukcesivno vodom, zasić. NaHCO3, koncentrovanim rastvorom soli, osušena (Na2SO4), koncentrovana in vacuo, prečišćena reverzno faznom hromatografijom (MeCN/voda sa 0.1% TFA) i delimično koncentrovana da se dobije vodeni rastvor. Rastvor je razblažen sa zasić. NaHCO3, ekstrahovan sa EtOAc (2x) i kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene (Na2SO4) i evaporisane pri sniženom pritisku da se dobije 1-(5-(7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofcnil)-3-(3-fluorofcnil)urca (207 mg, 79% prinos, ∼75% čista) kao svetlo žuta čvrsta supstanca, koja je primenjena bez daljeg prečišćavanja. MS (ES-API) m/z: 588.2 [M+H]<+>.
[0189] Rastvor 1-(5-(7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-(3-fluorofenil)uree (267 mg, 0.421 mmol) u TFA (3 mL) je mešan na ST tokom 40 min. Smeša je evaporisana pri sniženom pritisku, rastvorena u EtOAc, oprana sa zasić. NaHCO3, zatim koncentrovanim rastvorom soli, osušena (Na2SO4), koncentrovana in vacuo, prečišćena reverzno faznom hromatografijom (MeCN/voda sa 0.1% TFA) i delimično koncentrovana da se dobije vodeni rastvor. Vodeni rastvor je razblažen sa zasić. NaHCO3i dozvoljeno je da se istaloži. Bela čvrsta supstanca je prikupljen filtracijom, oprana sa vodom i osušena in vacuo da se dobije 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea (83 mg, 50% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.50 (br s, 1 H), 8.80 (br s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.10-8.00 (m, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.40-7.30 (m, 2 H), 7.15-7.05 (m, 2 H), 6.80-6.70 (m, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 4.13 (m, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 1.21 (m, 3 H); MS (ES-API) m/z: 468.1 [M+H]<+>.
[0190] Primer 16: Fenil izocijanat (58 mg, 0.488 mmol) je dodat u rastvor Primera A7 (200 mg, 0.444 mmol) i piridina (140 mg, 1.776 mmol) u THF (5 mL) i smeša je mešana na ST preko noći. Smeša je razblažena sa EtOAc, vodom i zasić. NaHCO3; Dobijeni talog je prikupljen filtracijom, opran sa EtOAc i osušen in vacuo da se dobije 1-(5-(7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea (219 mg, 87% prinos). MS (ES-API) m/z: 570.2 [M+H]<+>.
[0191] Rastvor 1-(5-(7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-feniluree (219 mg, 0.384 mmol) u TFA (2.0 mL) je mešan na ST tokom 1 h. Smeša je koncentrovana in vacuo, rastvorena u EtOAc, oprana sa zasić. NaHCO3koncentrovanim rastvorom soli, osušena (Na2SO4), zagrevana do refluksa u MeOH (5 mL) sa agensom za sušenje, filtriranjem uklonjen agens za sušenje (dok je vruća), koncentrovana in vacuo i tretirana sa 4M HCl/dioksan (0.2 mL). Smeša je evaporisana pri sniženom pritisku i zatim triturisana sa Et2O. Čvrsta supstanca je prikupljena filtracijom, prečišćena reverzno faznom hromatografijom (MeCN/voda sa 0.1% TFA) i koncentrovana in vacuo da se dobije vodeni ostatak. Vodeni rastvor je tretiran sa zasić. NaHCO3i dozvoljeno je da se istaloži. Čvrsta supstanca je prikupljena filtracijom, oprana sa vodom i osušena u vakuumu da se dobije 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurca (87 mg, 50% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 9.01 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.12 (m, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.42-7.24 (m, 5 H), 7.05-6.94 (m, 2 H), 6.23 (s, 1 H), 4.13 (m, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 1.20 (m, 3 H); MS (ES-API) m/z: 450.1 [M+H]<+>.
[0192] Primer 17: Primenom procedure istovetne sa Primerom 16, Primer A7 (200 mg, 0.444 mmol) i 3-hlorofenil izocijanat (58 mg, 0.488 mmol) su kombinovani da se dobije 1-(5-(7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-(3-hlorofenil)urea (229 mg, 85% prinos). MS (ES-API) m/z: 604.2 [M+H]<+>.
[0193] Primenom procedure istovetne sa Primerom 16, 1-(5-(7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-(3-hlorofenil)urea (219 mg, 0.384 mmol) je konvertovana u 1-(3-hlorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)ureu (98 mg, 53% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.20 (br s, 1 H), 8.65 (br s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.08 (t, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.38-7.19 (m, 3 H), 7.05 (s, 1 H), 7.01-6.99 (m, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 4.14 (q, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 1.19 (t, 3 H); MS (ES-API) m/z: 488.1 [M+H]<+>.
[0194] Primer 18: Primenom procedure istovetne sa Primerom 16, Primer A7 (200 mg, 0.444 mmol) i 3-cijanofenil izocijanat (70 mg, 0.488 mmol) su kombinovani da se dobije 1-(5-(7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-(3-cijanofenil)urea (240 mg, 91% prinos). MS (ES-API) m/z: 595.2 [M+H]<+>.
[0195] Primenom procedure istovetne sa Primerom 16, 1-(5-(7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-(3-cijanofenil)urea (219 mg, 0.384 mmol) je konvertovana u 1-(3-cijanofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)ureu (108 mg, 56% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.05 (br s, 2 H), 8.42 (s, 1 H), 8.06 (m, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.63-7.60 (m, 1 H), 7.49-7.33 (m, 3 H), 7.05 (br s, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.14 (q, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 1.20 (t, 3 H); MS (ES-API) m/z: 475.2 [M+H]<+>.
[0196] Primer 19: Primenom opšte metode A, benzo[b]tiofen-3-karboksilna kiselina (113 mg, 0.636 mmol), TEA (245 mg, 2.422 mmol), DPPA (200 mg, 0.727 mmol) i Primer A8 (200 mg, 0.605 mmol) su kombinovani i prečišćeni taloženjem da se obezbedi 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea (153 mg, 50% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.51 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.23 (t, 1 H), 7.96-7.91 (m, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.49-7.35 (m, 3 H), 7.07-7.05 (m, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.14 (q, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 1.21 (t, 3 H); MS (ES-API) m/z: 506.1 [M+H]<+>.
[0197] Primer 20: DMF (0.2 mL) i 3-fluorofenil izocijanat (67 mg, 0.486 mmol) su dodati u kašu Primera A9 (200 mg, 0.442 mmol) i piridina (140 mg, 1.766 mmol) u THF (5 mL) i smeša je mešana na ST preko noći. Smeša je razblažena sa EtOAc i vodom, zagrevana, zatim ohlađena na ST i dobijena čvrsta materija prikupljena filtracijom. Čvrsta supstanca je oprana sa EtOAc i osušena u vakuumu da se dobije 1-(5-(7-(4-metoksibenzilamino)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6naftiridin-3-il)-4-hloro-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea (206 mg, 79% prinos). MS (ES-API) m/z: 590.2 [M+H]<+>.
[0198] Primenom procedure istovetne sa Primerom 15, 1-(5-(7-(4-metoksibenzilamino)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-hloro-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea (204 mg, 0.346 mmol) je konvertovana u 1-(5-(7-amino-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-hloro-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)ureu (66 mg, 40% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.29 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.47-7.43 (m, 1 H), 7.32-7.26 (m, 1 H), 7.07-7.04 (m, 1 H), 6.81-6.76 (m, 1 H), 6.54 (s, 2 H), 6.33 (s, 1 H), 4.08 (q, 2 H), 1.20 (t, 3 H); MS (ES-API) m/z: 470.1 [M+H]<1>.
[0199] Primer 21: DMF (0.2 mL) i fenil izocijanat (58 mg, 0.486 mmol) su dodati u kašu Primera A9 (200 mg, 0.442 mmol) i piridina (140 mg, 1.766 mmol) u THF (5 mL) i smeša mešana na ST preko noći. Smeša je razblažena sa EtOAc i vodi i zagrevana. Organska faza je izdvojena, oprana koncentrovanim rastvorom soli, osušena (Na2SO4), koncentrovana in vacuo, prečišćena reverzno faznom hromatografijom (MeCN/voda sa 0.1% TFA) i koncentrovana da se dobije vodeni ostatak. Vodeni osatatak je tretiran sa zasić. NaHCO3i dozvoljeno je da se istaloži. Čvrsta supstanca je prikupljena filtracijom, oprana sa vodom i osušena in vacuo da se obezbedi 1-(5-(7-(4-metoksibenzilamino)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-hloro-2-fluorofenil)-3-fenilurea (56 mg, 22% prinos). MS (ES-API) m/z: 572.2 [M+H]<+>.
[0200] Primenom procedure istovetne sa Primerom 15, 1-(5-(7-(4-metoksibenzilamino)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-hloro-2-fluorofenil)-3-fenilurea (109 mg, 0.191 mmol) je konvertovana u 1-(5-(7-amino-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-hloro-2-fluorofenil)-3-fenilureu (45 mg, 53% prinos). MS (ES-API) m/z: 452.1 [M+H]<+>.
[0201] 25 mg/mL rastvora metansulfonske kiseline u DCM (0.424 mL, 0.110 mmol) je dodato u rastvor 1-(5-(7-amino-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-hloro-2-fluorofenil)-3feniluree (45 mg, 0.100 mmol) u DCM (4 mL), smeša je mešana tokom 15 min. i zatim evaporisana pri sniženom pritisku da se dobije čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rastvorena u MeCN i vodi, zamrznuta, i liofilizovana da se dobije 1-(5-(7-amino-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-hloro-2-fluorofenil)-3-fenilurea metansulfonat (1.4 ekviv.) (53 mg, 97% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.90 (br s, 2 H), 7.60-7.56 (m, 1 H), 7.42-7.40 (m, 2 H), 7.28-7.24 (m, 2 H), 6.98-6.95 (m, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 4.12 (q, 2 H), 2.34 (s, ∼4 H), 1.23 (t, 3 H); MS (ES-API) m/z: 452.1 [M+H]<+>.
[0202] Primer 22: Primer A11 (0.12 g, 0.33 mmol), TEA (0.046 mL, 0.33 mmol) i fenil izocijanat (0.044 g, 0.36 mmol) su kombinovani u THF (4 mL), mešani na ST tokom 20 h, koncentrovani in vacuo i prečišćeni silika gel hromatografijom (EtOAc/DCM) da se dobije 1-(4-hloro-2-fluoro-5-(1-izopropil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilurea (97 mg, 61% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.07 (s, 1 H), 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.28-7.24 (m, 2 H), 6.98-6.94 (m, 2 H), 6.44 (s, 1 H), 5.31-4.82 (br s, 1 H), 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 480.2 [M+H]<+>.
[0203] Primer 23: Rastvor piridina (0.248 mL, 3.06 mmol) i fenil izocijanata (0.100 mL, 0.919 mmol) u DMF (0.4 mL) je dodat u rastvor Primera A2 (0.25 g, 0.766 mmol) u THF (5 mL) i smeša je mešana na ST. Nakon 14 h, čvrsta supstanca je filtrirana, oprana sa THF, i osušena pod vakuumom da se dobije 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea (280 mg, 79% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.00 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.40 (m, 2 H), 7.25 (m, 2 H), 7.12 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 6.96 (m, 2 H), 6.24 (s, 1 H), 4.14 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 2.06 (s, 3 H), 1.21 (t, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 446.2 [M+H]<+>.
[0204] Primer 24: Rastvor na 0°C Primera A5 (200 mg 0.58 mmol) i piridina (68 mg, 0.87 mmol) u THF (20 mL) je tretiran sa 1-fluoro-3-izocijanato-benzenom (80 mg, 0.58 mmol), zagrejan do ST i mešan je tokom 3 h. Smeša je koncentrovana in vacuo i prečišćena preparativnom HPLC da se dobije 1-[4-hloro-5-(1-etil-7-metilamino-2-okso-1,2-dihidro-[1,6]naftiridin-3-il)-2-fluoro-fenil]-3-(3-fluoro-fenil)-urea (193 mg, 69% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.34 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.87-7.49 (br. s, 1 H), 7.59 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 6.83 (m, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.18 (m, 2 H), 2.94 (s, 3 H), 1.24 (t, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI): m/z 484.1 [M H]<+>.
[0205] Primer 25: Primenom procedure istovetne sa Primerom 24, Primer A5 (400 mg 1.16 mmol) i 1-fluoro-2-izocijanato-benzen (158 mg, 1.16 mmol) su konvertovani u 1-[4-hloro-5- (1etil-7-metilamino-2-okso-1,2-dihidro-[1,6]naftiridin-3-il)-2-fluorofenil]-3-(2-fluoro-fenil)-ureu (144 mg, 26% prinos).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.22 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.12 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.87-7.57 (br. s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.13 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 4.18 (m, 2 H), 2.95 (s, 3 H), 1.24 (t, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI): m/z 484.1 [M H]<+>.
[0206] Primer 26: Rastvor Primera A45 (0.09 g, 0.260 mmol) u THF (3 mL) je tretiran sa TEA (0.036 mL, 0.260 mmol) i fenil izocijanatom (0.034 g, 0.285 mmol) i mešan na ST preko noći. Dodatni fenil izocijanat (0.034 g, 0.285 mmol) je dodat i smeša je zagrevana na 60°C tokom 5 h. Smeša je koncentrovana do suva i prečišćena silika gel hromatografijom (MeOH/DCM) da se dobije 1-(4-hloro-3-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (101 mg, 84% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 1 H), 8.65 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.20 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.46-7.45 (m, 2 H), 7.35 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.13 (q, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.00 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.88 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI): m/z 466.1 [M H]<1>.
[0207] Primer 27: Suspenzija Primera A12 (0.300 g, 0.768 mmol) u EtOAc (6 mL) je tretirana sa fenil izocijanatom (0.091 g, 0.768 mmol), mešana na ST tokom 13 h i dobijena čvrsta materija prikupljena sukcionom filtracijom. Bele čvrste supstance su mešane u ključalom MeCN tokom 20 minuta praćeno mešanjem na ST tokom 1 h. Čvrste supstance su prikupljene sukcionom filtracijom, oprane i osušene da se obezbedi 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (0.233 g, 60% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z : 510.2 [M+H]<+>.
[0208] Suspenzija 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-feniluree, (0.233 g, 0.457 mmol) u MeCN (10 mL) je tretirana sa metansulfonskom kiselinom (0.044 g, 0.457 mmol). Iskristalisane čvrste supstance su filtrirane, oprane i osušene da se obezbedi 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea metansulfonat kao bela čvrsta supstanca (0.210g, 76% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 9 Hz , 2 H), 7.90 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 12 Hz , 1 H), 7.42 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.26 (t, J = 8 Hz, 2 H) 6.97 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 4.16 (m, 2 H), 3.57 (m, 4 H), 3.29 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 1.20 (t, J = 6 Hz, 3 H); MS(ESI) m/z : 510.2.2 [M+H]<+>.
[0209] Primer 28: U suspenziju Primera A12 (0.300 g, 0.768 mmol) u EtOAc (6 mL) je dodat 3-fluorofenil izocijanat (0.105 g, 0.768 mmol). Smeša je mešana na ST tokom 13 h i čvrste supstance iz reakcione smeše su prikupljene sukcionom filtracijom. Bele čvrste supstance su mešane u refluksujućem MeCN tokom 20 minuta, praćeno mešanjem na ST tokom 1 h. Čvrste supstance su filtrirane, oprane, i osušene da se obezbedi 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea (0.300g, 74 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z : 528.2 [M+H]<+>.
[0210] U suspenziju 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)uree, (0.300 g, 0.568 mmol) u MeCN (10 mL) je dodata metansulfonska kiselina (0.055 g, 0.568 mmol). Nakon mešanja na ST tokom 1 h, rastvarač je potpuno evaporisan i ostatak je iskristalisan iz EtOH da se obezbedi 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(2metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea metansulfonat kao bela čvrsta supstanca (0.295 g, 83% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.37 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 6.77 (m, 2 H), 4.15 (m, 2 H), 3.56 (m, 4 H), 3.30 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 1.20 (t, J = 6 Hz, 3 H); MS(ESI) m/z : 528.2 [M+H]<+>.
[0211] Primer 29: U suspenziju Primera A15 (0.300 g, 0.743 mmol) u EtOAc (6 mL) je dodat fenil izocijanat (0.088 g, 0.743 mmol) i smeša je mešana na ST tokom 13 h. Čvrste supstance su filtrirane, oprane i osušene da se obezbedi 1-(4-hloro-5-(7-(2-(dimetilamino)etilamino)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (320 mg, 82% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z : 524.2 [M+H]<+>.
[0212] U suspenziju 1-(4-hloro-5-(7-(2-(dimetilamino)etilamino)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-feniluree (0.260 g, 0.497 mmol) u MeOH (1 mL) je dodata HCl (1.25 M u MeOH) (0.875 mL, 1.094 mmol) i smeša je mešana na ST tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i preostala čvrsta supstanca je filtrirana, oprana i osušena da se obezbedi 1-(4-hloro-5-(7-(2-(dimetilamino)etilamino)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea dihidrohlorid (267 mg, 90% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.37 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.52 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.42 (m, 2 H), 7.25 (m, 3 H), 6.95 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.42 (s , 1 H), 4.13 (m, 2 H), 3.63 (m, 2 H), 3.02 (s, 2 H), 2.64 (s, 6), 1.20 (t, J = 6 Hz, 3 H); MS(ESI) m/z : 523.2 [M+H]-.
[0213] Primer 30: U suspenziju Primera A16 (0.320 g, 0.766 mmol) u EtOAc (6 mL) je dodat fenil izocijanat (0.091 g, 0.766 mmol) i smeša je mešana na ST tokom 13 h. Ostatak dobijen nakon evaporacije rastvarača je prečišćen silika gel hromatografijom (THF/EtOAc) da se obezbedi 1-(4-hloro-5-(7-(3-(dimetilamino)propilamino)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (132 mg, 32% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z : 537.2 [M+H]<+>.
[0214] U suspenziju 1-(4-hloro-5-(7-(3-(dimetilamino)propilamino)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-feniluree (0.130 g, 0.242 mmol) u MeOH (1 mL) je dodat HCl (1.25 M u MeOH, 0.426 mL, 0.533 mmol) i smeša je mešana na ST tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, filtrirana, oprana i osušena da se obezbedi 1-(4-hloro-5-(7-(3-(dimetilamino)propilamino)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea dihidrohlorid (118 mg, 80% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.44 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.42 (m, 2 H), 7.25 (m, 3 H), 6.96 (t, J= 7 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 4.12 (m, 2 H), 3.42 (m, 2 H), 3.10 (m, 2 H), 2.75 (s, 6 H), 1.93 (m, 2 H), 1.18 (t, J = 6 Hz, 3 H); MS(ESI) m/z : 537.2. [M+H]<+>.
[0215] Primer 31: Smeša Primera A14 (0.120 g, 0.307 mmol) i TEA (0.043 mL, 0.307 mmol) u THF (3.0 mL) je tretirana sa fenil izocijanatom (0.040 g, 0.337 mmol) i mešana na ST tokom 4 h.
Tokom narednih 4 dana smeša je tretirana sa dodatnim fenil izocijanatom (0.056 mL) i mešana na ST. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa THF, zatim triturisana sa MeOH da se dobije 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (101 mg, 64.5% prinos) kao svetlo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.09 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.41 (d, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 7.03 (m, 1 H), 6.96 (t, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.13 (q, 2 H), 2.86 (d, 3 H), 1.20 (t, 3 H); MS (ESI) m/z: 510.1 [M+H]<+>.
[0216] Primer 32: Primer A5 (0.2 g, 0.577 mmol), benzotiofen-3-karboksilna kiselina (0.134 g, 0.750 mmol) i TEA (0.322 mL, 2.307 mmol) su suspendovani u dioksanu (5 mL), tretirani sa DPPA (0.186 mL, 0.865 mmol) i zagrevani do 100°C tokom 3 h. Smeša je ohlađena na ST i talog je odstranjen filtracijom i osušen da se dobije 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)urea (215 mg, 71% prinos), koja je suspendovana u refluksujućem MeCN (6 mL). Metansulfonska kiselina (0.027 mL, 0.412 mmol) je dodata, praćeno sa dodatkom MeOH (1 mL). Smeša je ohlađena na ST, dozvoljeno je da odstoji tokom 2 h, tretirana sa Et2O (3 mL) i sonikovana tokom 5 min. Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena putem filtracije i osušena da se dobije 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)urea mesliat (209 mg, 82% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.48 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 8.01 (br s, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.49 (t, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 4.17 (q, 2 H), 2.96 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 1.22 (t, 3 H); MS (ESI) m/z: 522.1 [M+H]<+>.
[0217] Primer 33: Rastvor Primera A46 (0.12 g, 0.365 mmol) u piridinu (3 mL) je tretiran sa fenil izocijanatom (0.044 mL, 0.401 mmol) i mešan na ST preko noći. Smeša je koncentrovana do suva, ostatak tretiran sa MeCN, sonikovan i dobijena čvrsta materija prikupljena filtracijom i osušena da se dobije 1-(4-hloro-3-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilurea (166 mg, 102% prinos). MS (ESI) m/z: 448.1 [M+H]<+>.
[0218] Suspenzija 1-(4-hloro-3-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-feniluree (0.166 g, 0.371 mmol) u refluksujućem MeCN (5 mL) je tretirana sa metansulfonskom kiselinom (0.026 mL, 0.408 mmol), ohlađena do ST, tretirana sa vodom, zamrznuta i liofilizovana. Dobijeni materijal je tretiran sa EtOAc, sonikovan i prikupljen filtracijom da se dobije 1-(4-hloro-3-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilurea metansulfonat (172 mg, 85% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.96 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.08 (br s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.62 (t, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.45-7.39 (m, 4 H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.95 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 448.1 [M+H]<1>.
[0219] Primer 34: U suspenziju Primera A12 (0.200 g, 0.512 mmol) u EtOAc (5 mL) je dodat 1-fluoro-4-izocijanatobenzen (0.093 g, 0.681 mmol) i smeša je mešana na ST tokom 16 h. Čvrste supstance su filtrirane, oprane i osušene da se obezbedi 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(2metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)urea (0.220g, 81% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z : 528.2 [M+H]<+>.
[0220] Suspenzija 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)uree, (0.220 g, 0.417 mmol) u MeCN (10 mL) je tretirana sa metansulfonskom kiselinom (0.044 g, 0.458 mmol) i mešana na ST tokom 20 h. Čvrste supstance su filtrirane, oprane i osušene da se obezbedi 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)urea metansulfonat (212 mg, 74% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.28 (b s, 1 H), 8.19 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.43 (m, 2 H), 7.10 (m, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 4.14 (m, 2 H), 3.56 (m, 4 H), 3.30 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 1.20 (t, J = 6 Hz, 3 H); MS(ESI) m/z: 528.2 [M+H]<+>.
[0221] Primer 35: U suspenziju Primera A12 (0.200 g, 0.512 mmol) u EtOAc (5 mL) je dodat 1-fluoro-2-izocijanatobenzen (0.093 g, 0.681 mmol) i smeša je mešana na ST tokom 16 h. Čvrste supstance su filtrirane, oprane i osušene da se obezbedi 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(2-fluorofenil)urea (0.220 g, 81% prinos) kao bela čvrsta supstanca MS(ESI) m/z: 528.1 [M+H]<+>.
[0222] Suspenzija 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(2-fluorofenil)uree (0.220 g, 0.417 mmol) u MeCN (10 mL) je tretirana sa metansulfonskom kiselinom (0.040 g, 0.417 mmol) i mešana na ST tokom 20 h. Čvrste supstance su filtrirane, oprane i osušene da se obezbedi 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(2-fluorofenil)urea metansulfonat (205 mg, 79% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.22 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.18 (br s, 1 H), 8.10 (m, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.10 (m , 1 H), 7.00 (m, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 4.14 (m, 2 H), 3.56 (m, 4 H), 3.30 (s, 3 H), 2.31(s, 3 H), 1.20 (t, J = 6 Hz, 3 H); MS(ESI) m/z : 528.2 [M+H]<+>.
[0223] Primer 36: U suspenziju Primera A19 (0.200 g, 0.534 mmol) u EtOAc (5 mL) je dodat fenil izocijanat (0.085 g, 0.710 mmol) i smeša je mešana na ST tokom 16 h. Čvrste supstance su filtrirane, oprane i osušene da se obezbedi 1-(5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea (201 mg, 76% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 494.2 [M+H]-.
[0224] U suspenziju 1-(5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-feniluree (0.200 g, 0.405 mmol) u MeCN (10 mL) je dodata metansulfonska kiselina (0.039 g, 0.405 mmol) i smeša je mešana na ST tokom 1 h. Rastvarač je evaporisan i ostatak iskristalisan iz MeCN da se obezbedi 1-(5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea mctansulfonat (190 mg, 80% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.22 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.15 (t, J = 8 Hz , 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.42 (m, 3 H), 7.26 (m, 2 H), 6.96 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 4.14 (m, 2 H), 3.56 (m, 4 H), 3.30 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 1.20 (t, J = 6 Hz, 3 H); MS(ESI) m/z : 494.2 [M+H]<1>.
[0225] Primer 37: U suspenziju Primera A28 (0.400 g, 1.080 mmol) u EtOAc (10 mL) je dodat fenil izocijanat (0.171 g, 1.436 mmol) i smeša je mešana na ST tokom 16 h. Čvrste supstance su filtrirane, oprane, i osušene da se obezbedi 1-(5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea (500 mg, 95% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 490.2 [M+H]-.
[0226] U suspenziju 1-(5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-feniluree (0.500 g, 1.021 mmol) u MeCN (10 mL) je dodata metansulfonska kiselina (0.098 g, 1.021 mmol) i smeša je mešana na ST tokom 1 h. Čvrste supstance su filtrirane, oprane, i osušene da se obezbedi 1-(5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea metansulfonat kao bela čvrsta supstanca (468 mg, 78% prinos)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.07 (s, 1 H), 8.54 (m, 2 H), 8.30 (br s, 1 H), 7.98 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.42 (m, 2 H), 7.25 (m, 2 H), 7.16 (d, J = 12 Hz , 1 H), 6.94 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.77 (s , 1 H), 4.18 (m, 2 H), 3.60 (m, 4 H),3.30 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.07 (s, 3 H), 1.20 (t, J = 6 Hz, 3 H); MS(ESI) m/z : 490.2 [M+H]<+>.
[0227] Primer 38: U suspenziju Primera A2 (0.09 g, 0.276 mmol) i TEA (0.038 mL, 0.276 mmol) u THF (3 mL) je dodat 2-fluorofenil izocijanat (0.042 g, 0.303 mmol) i smeša je mešana na ST tokom 16 h. Rastvarač je uklonjen i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen silika gel hromatografijom (MeOH/DCM) da se dobije 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(2-fluorofenil)urea (61 mg, 48% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.97 (br s, 2 H), 8.40 (s, 1 H), 8.10 (t d, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.24-7.18 (m, 1 H), 7.14-7.07 (m, 2 H), 7.00-6.95 (m, 2 H), 6.23 (s, 1 H), 4.14 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.85 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 2.06 (s, 3 H), 1.20 (t, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 464.2 [M+H]<+>.
[0228] Primer 39: U rastvor Primera A23 (0.105 g, 0.26 mmol) i TEA (0.036 mL, 0.26 mmol) u THF (3 mL) je dodat fenil izocijanat (0.04 g, 0.337 mmol) i suspenzija je mešana na ST tokom 2 h. Suspenzija je filtrirana, oprana sa EtOAc i osušena da se dobije 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(3-metoksipropilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (0.12 g, 88% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 1 H), 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 7.42-7.40 (m, 2 H), 7.28-7.24 (m, 2 H), 7.08 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.96 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.41-3.31 (m, 4 H), 3.23 (s, 3 H), 1.81-1.75 (m, 2 H), 1.19 (t, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 524.2 [M+H]<+>.
[0229] Primer 40: U suspenziju Primera A25 (0.300 g, 0.871 mmol) u EtOAc (5 mL) je dodat 3-fluorofenilizocijanat (0.119 g, 0.871 mmol) i smeša je mešana na ST tokom 2 h. Čvrste supstance su filtrirane, oprane i osušene da se obezbedi 1-(2,4-difluoro-5-(1-izopropil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fcnil)-3-(3-fluorofenil)urea (0.364 g, 87% prinos) kao sivobela čvrsta materija.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.24 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.07 (t, J = 8 Hz , 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.31 (m, 2 H), 7.07 (m, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 6.77 (m, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 5.19 (br s, 1 H), 2.84 (br s, 3 H), 1.50 (d, J = 6 Hz, 6 H); MS(ESI) m/z : 482.2 [M+H] .
[0230] Primer 41: Primer A21 (0.20 g, 0.588 mmol) i 3-fluorofenil izocijanat (0.081 g, 0.588 mmol) su kombinovani u THF (5 mL), tretirani sa TEA (0.163 mL, 1.175 mmol) i mešani na ST preko noći. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen reverzno-faznom kolonskom hromatografijom (MeCN/H2O sa 0.1% TFA). Čiste frakcije su kombinovane i koncentrovane sa MeOH i preostali vodeni rastvor je tretiran sa NaHCO3i ekstrahovan sa EtOAc. Organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene (Na2SO4), filtrirane, koncentrovane, i osušene pod vakuumom da se dobije 1-(2-fluoro-5-(1-izopropil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)urea. Materijal je suspendovan u MeCN (3 mL), tretiran sa metansulfonskom kiselinom (1 M u DCM, 0.369 mL, 0.369 mmol), zagrevan do refluksa i dozvoljeno je da se ohladi do ST. Rastvarač je zatim uklonjen, Et2O dodat, i čvrsta supstanca filtrirana i oprana sa Et2O da se dobije 1-(2-fluoro-5-(1-izopropil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)urea metansulfonat (190 mg, 57% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.26 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.11 (br s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.17 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 6.77 (m, 2 H), 3.36 (m, 1 H), 2.96 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.06 (s, 3 H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 478.2 [M+H]-.
[0231] Primer 42: Primer A22 (0.15 g, 0.360 mmol) i fenil izocijanat (0.051 g, 0.432 mmol) su kombinovani u THF (5 mL), tretirani sa TEA (0.100 mL, 0.720 mmol) i mešani na ST preko noći. Čvrsta supstanca je filtrirana, oprana sa EtOAc, i osušena pod vakuumom da se dobije 1-(4-hloro-5-(1-etil-2-okso-7-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (0.135 g, 70% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.26 (m, 3 H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.96 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 4.10 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.86 (m, 2 H), 3.42 (m, 2 H), 1.88 (m, 2 H), 1.44 (m, 2 H), 1.20 (t, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 536.2 [M+H]<+>.
[0232] Primer 43: Primer A26 (0.13 g, 0.321 mmol) je rastvoren u EtOAc (10 mL), tretiran sa fenil izocijanatom (0.037 mL, 0.337 mmol) i mešan na ST preko noći. Istaložene čvrste supstance su prikupljene filtracijom, isprane sa EtOAc, i osušene na filteru da se dobije (S)-1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(1-metoksipropan-2-ilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (0.138 g, 82% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.03 (s, 1 H), 8.68 (br s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.17 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.72 (s, 1 H), 7.52 (d, 1 H , J = 10.8 Hz), 7.42-7.40 (m, 2 H), 7.28-7.24 (m, 2 H), 6.98-6.92 (m, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 4.26-4.20 (m, 1 H), 4.09 (q, 2 H, J = 7.6 Hz), 3.40 (dd, 1 H , J = 4.0, 9.2 Hz), 3.34 (s, 3 H), 3.34-3.28 (m, 1 H), 1.19 (t, 3 H, J = 7.6 Hz), 1.15 (d, 3 H, J = 6.4 Hz); MS (ESI) m/z: 524.2 [M+H]<+>.
[0233] Primer 44: Rastvor Primera A2 (300 mg, 0.919 mmol) u piridinu (5 mL) je tretiran dodavanjem u kapima 3-fluorofenil izocijanata (139 mg, 1.011 mmol) i mešan na ST. Smeša je razblažena sa EtOAc i vodom i preostala čvrsta supstanca je prikupljena putem filtracije, oprana sa vodom i EtOAc i prečišćena reverzno faznom hromatografijom (MeCN/voda sa 0.1% TFA). Organske supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i vodeni ostatak je tretiran sa zasić. NaHCO3(10 mL) i dozvoljeno je da se istaloži. Čvrsta supstanca je prikupljena filtracijom, oprana sa vodom i osušena da se dobije 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)urca (214 mg, 50% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.23 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.30-7.24 (m, 1 H), 7.14-7.03 (m, 3 H), 6.78-6.74 (m, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.17-4.12 (m, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 2.05 (s, 3 H), 1.20 (t, 3 H); MS (ES-API) m/z: 463.9 [M+H]<+>.
[0234] Primer 45: Rastvor Primera A27 (124 mg, 0.352 mmol) u piridinu (4 mL) je tretiran dodavanjem u kapima 3-fluorofenil izocijanata (51 mg, 0.369 mmol) i mešana na ST. Smeša je razblažena sa EtOAc i vodom, preostala čvrsta supstanca prikupljena filtracijom, oprana sa Et2O, osušena, i prečišćena reverzno faznom hromatografijom (MeCN/voda sa 0.1% TFA). Organske supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i vodeni ostatak je tretiran sa zasić. NaHCO3i ekstrahovana sa vrućim EtOAc (2x). Kombinovane organske materije su osušene vruće preko Na2SO4i evaporisane pri sniženom pritisku da se dobije bela čvrsta supstanca koja je osušena pod sniženim pritiskom da se dobije 1-(5-(7-(ciklopropilamino)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)urea (75 mg, 43% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.22 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.47-7.44 (m, 1 H), 7.34-7.26 (m, 2 H), 7.15-7.11 (m, 1 H), 7.06-7.03 (m, 1 H), 6.80-6.72 (m, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 4.21-4.15 (m, 2 H), 2.20 (m, 1 H), 2.06 (s, 3 H), 1.23 (t, 3 H), 0.79-0.74 (m, 2 H), 0.50-0.47 (m, 2 H); MS (ES-API) m/z: 490.2 [M+H]<1>.
[0235] Primer 46: U rastvor Primera A3 (2.1 g, 5.96 mmol) u NMP (10 mL) je dodat 1-metilpiperidin-4-ilamin (1.36 g, 11.9 mmol) i DBU (1.7 g, 11.4 mmol). Azot je barbotiran kroz smešu tokom 5 min i zatim je zagrevana na 180°C tokom 12 h. Reakciona smeša je ohlađena do ST, sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene preko Na2SO4, koncentrovane pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom da se dobije 3-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenil)-1-etil-7-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-on (0.50 g, 19.5 % prinos) koji je 70% čist (30% de-metilovani sporedni proizvod) i primenjen bez daljeg prečišćavanja.
[0236] Rastvor 3-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenil)-1-etil-7-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (200 mg, 0.465 mmol) i piridina (70 mg, 0.95 mmol) u DCM (5 mL) je tretiran dodavanjem u kapima fenil izocijanata (112 mg, 0.93 mmol) i mešan na ST pod azotom preko noći. Smeša je kvenčovana sa MeOH (5 mL), koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena pomoću prep-TLC razdvajanja da se dobije 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (120 mg, 47% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.51 (d, J= 10.8 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.26 (t, J= 8.0 Hz, 2 H), 7.02-6.94 (m, 2 H), 6.33 (s, 1 H), 4.11-4.05 (m, 2 H), 3.81-3.78 (m, 1 H), 2.78-2.75 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 2.12-2.05 (m, 2 H), 1.90-1.88 (m, 2 H), 1.52-1.47 (m, 2 H), 1.21-1.18 (m, 3 H); MS (ESI) m/z: 549.3 [M H]<+>.
[0237] Primer 47: Rastvor Primera A30 (150 mg, 0.37 mmol) i piridina (59 mg, 0.74 mmol) u DCM (3 mL) je tretiran dodavanjem u kapima fenil izocijanata (53 mg, 0.44 mmol) i mešan na ST pod azotom preko noći. Smeša je filtrirana i filtraciona pogača je prečišćena pomoću prep-HPLC razdvajanja da se dobije 1-(4-hloro-5-(1-etil-2-okso-7-(THF-3-ilamino)-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fcnilurea (49 mg, 25% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.22-7.18 (m, 2 H), 6.97-6.91 (m, 2 H), 6.14 (s, 1 H), 5.08 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.46 (br s, 1 H), 4.33 (q, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.01-3.95 (m, 2 H), 3.88-3.83 (m, 1 H), 3.75 (dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1 H), 2.39-2.32 (m, 1 H), 1.98-1.87 (m, 1 H), 1.40 (t, J = 6.4 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 522.1 [M H]<1>.
[0238] Primer 48: 2-Metilsulfanil-etilamin (5 mL) i Primer A3 (500 mg, 1.42 mmol) su dodati u epruvetu koja je zapušena i smeša je zagrevana na 130°C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, tretirana sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene (Na2SO4), i koncentrovane da se dobije 3-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenil)-1-etil-7-(2-(metiltio)etilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-on (400 mg, 69% prinos) koji je primenjen direktno bez daljeg prečišćavanja.
[0239] U rastvor 3-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenil)-1-etil-7-(2-(metiltio)etilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (400 mg, 0.99 mmol) u DCM (20 mL) je dodat fenil izocijanat (200 mg, 1.68 mmol) i smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je kvenčovana sa MeOH i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je opran sa Et2O da se dobije 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(2-(metiltio)etilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurca (200 mg, 39% prinos).
[0240] U rastvor 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(2-(metilthio)etilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-feniluree (200 mg, 0.38 mmol) u DCM (20 mL) je dodat 85% mCPBA (169 mg, 0.84 mmol) na ST. Smeša je je mešana tokom 2 h i zatim dodatni mCPBA (84 mg, 0.42 mmol) je dodat. Smeša je mešana tokom 1 h, oprana sukcesivno sa zasić. Na2SO3, zasić. NaHCO3, koncentrovanim rastvorom soli, osušena (Na2SO4), i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u MeOH i THF i NH4Cl (222 mg, 4.2 mmol) je dodat, praćeno sa Zn praškom (273 mg, 4.2 mmol), i smeša je mešana tokom 30 minuta. Smeša je filtrirana, filtrat koncentrovan do suva, tretiraan sa vodom, ekstrahovan sa 10% MeOH/DCM i organski sloj je koncentrovan i prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(2-(metilsulfonil)etilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (96 mg, 45% prinos preko dva koraka).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.75 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.49 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.30 (m, 1 H), 7.24 (m, 2 H), 6.94 (m, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.76 (m, 2 H), 3.39 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 1.19 (t, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI): m/z 557.8 [M H]<+>.
[0241] Primer 49: Rastvor Primera A3 (500 mg, 1.42 mmol), 1-metilpirolidin-3-ilamin (170 mg, 1.7 mmol) i DBU (383 mg, 2.84 mmol) u NMP (5 mL) je zagrevan mikrotalasnom na 160°C tokom 2 h. Nakon hlađenja do ST, smeša je prečišćene silika gel hromatografijom da se dobije 3-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenil)-1-etil-7-(1-metilpirolidin-3-ilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-on (500 mg, 85% prinos) kao žuto ulje.
[0242] U rastvor 3-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenil)-1-etil-7-(1-metilpirolidin-3-ilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (500 mg, 1.20 mmol) i piridina (140 mg, 1.8 mmol) u DCM (20 mL) je dodat fenil izocijanat (215 mg, 1.8 mmol). Smeša je mešana na ST preko noći, koncentrovana, i prečišćena pomoću prep-HPLC razdvajanja da se dobije 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(1-metilpirolidin-3-ilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (53 mg, 8.4 % prinos) kao bledo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz ,1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 11.2 Hz ,1 H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz ,2 H), 7.28-7.23 (m, 3 H), 6.98-6.95 (m, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 4.39 (s, 1 H), 4.11-4.09 (m, 2 H), 2.77-2.71 (m, 1 H), 2.65-2.61 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.23-2.20 (m, 1 H), 1.68-1.62 (m, 1 H), 1.64 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
[0243] Primer 50: Suspenzija Primera A14 (0.150 g, 0.383 mmol) i TEA (0.053 mL, 0.383 mmol) u THF (2.5 mL) je tretirana sa 3-fluorofenil izocijanatom (0.048 mL, 0.422 mmol) i mešana na ST, pod atmosferom Ar, preko noći. Dodatni 3-fluorofenil izocijanat (0.024 mL, 0.55 ekv.) je dodat, smeša mešana na ST tokom 6 h, zatim tretirana ponovo sa 3-fluorofenil izocijanatom (1 kap) i smeša mešana na ST preko noći. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa malom količinom THF i osušena da se dobije 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea (166 mg, 82% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.30 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.29 (q, 1 H), 7.05 (m, 2 H), 6.78 (m, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 4.13 (q, 2 H), 2.86 (d, 3 H), 1.21 (t, 3 H); MS (ESI) m/z: 528.1 [M+H]<+>.
[0244] Primer 51: U rastvor Primera A29 (0.131 g, 1.103 mmol) u DCM (5 mL) je dodat fenil izocijanat (0.480 g, 1.103 mmol) i reakciona smeša je mešana na ST. Nakon 2 h rastvarač je potpuno evaporisan i ostatak je iskristalisan iz MeCN da se obezbedi 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (0.433g, 70.8 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z : 554.1/556.1 [M+H]<+>.
[0245] U suspenziju 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-feniluree (0.200 g, 0.361 mmol) u MeCN (4 mL) je dodat metansulfonska kiselina (0.035 g, 0.361 mmol) i smeša je mešana na ST tokom 30 minuta.
Rastvarač je potpuno evaporisan i ostatak je iskristalisan iz MeCN da se obezbedi 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea metansulfonat (0.160 g, 67% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.23 (s, 1 H), 9.04 (s. 1 H), 8.53 (s , 1 H), 8.22 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 7.70 (d , J = 11 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.26 (t, J = 7 Hz, 2 H), 6.96 (t, J = 7 Hz , 1 H), 6.72 (s, 1 H), 4.13 (m, 2 H), 3.56 (m, 4 H), 3.30 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.21 (d, J = 6 Hz, 3 H); MS(ESI) m/z : 554.1/556.1 [M+H]<+>.
[0246] Primer 52: Fenil izocijanat (0.067 g, 0.56 mmol) je dodat u rastvor Primera A31 (0.19 g, 0.43 mmol) i TEA (0.09 g, 0.87 mmol) u THF (3 mL) i mešano je na ST tokom 1 h. Dobijena suspenzija je razblažena sa MTBE (3 mL), filtrirana, oprana sa MTBE i osušena da se dobije 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(2-(metiltio)etilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea kao bela čvrsta supstanca (0.18 g, 74% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.28-7.17 (m, 3 H), 6.96 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 4.11 (q, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.55 (q, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.66 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 1.20 (t, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 570.1 [M+H]<+>.
[0247] U suspenziju 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(2-(metilthio)etilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-feniluree (0.18 g, 0.31 mmol) u DCM (25 mL) je dodat 70-75% mCPBA (0.14 g, 0.63 mmol) i suspenzija je mešana na ST tokom 15 minuta. Smeša je razblažena sa 10% rastvorom Na2SO3(30 mL), slojevi su razdvojeni, i organski sloj je opran sa zasić. NaHCO3rastvorom, zatim koncentrovanim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4), i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen silika gel hromatografijom (MeOH/DCM) da se dobije 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(2-(metilsulfonil)etilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (115 mg, 61% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.28-7.24 (m, 3 H), 6.96 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.77 (q, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.39 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 1.20 (t, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 602.1 [M+H]<+>.
[0248] Primer 53: Suspenzija Primera A32 (0.278 g, 0.559 mmol) u THF (6 mL) je tretirana sa TEA (0.097 mL, 0.699 mmol) praćeno sa fenil izocijanatom (0.061 mL, 0.559 mmol) i mešana na ST preko noći. Dobijene čvrste supstance su prikupljene filtracijom, isprane sa THF i osušene pod vakuumom da se dobije 1-(5-(7-(4-metoksibenzilamino)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-bromo-2-fluorofcnil)-3-fenilurea (0.256 g, 74% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 1 H), 8.68 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 8.4 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.69 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H, J = 10.8 Hz), 7.56-7.53 (m, 1 H), 7.42-7.39 (m, 2 H), 7.30-7.24 (m, 4 H), 6.96 (m, 1 H), 6.89-6.86 (m, 2 H), 6.31 (br s, 1 H), 4.49-4.47 (m, 2 H), 4.07 (q, 2 H, J = 8.0 Hz), 3.70 (s, 3 H), 1.12 (t, 3 H, J = 8.0 Hz); MS (ESI) m/z: 616.2 (M+H<1>), 618.2 (M+2+H<1>).
[0249] 1-(5-(7-(4-metoksibenzilamino)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-bromo-2-fluorofenil)-3-fenilurea (0.256 g, 0.415 mmol) je rastvorene u TFA (4 mL, 51.9 mmol) i mešana na ST. Nakon 4h reakciona smeša je koncentrovana do suva, ostatak je razblažen sa MeOH, i istaložene čvrste supstance su uklonjene filtracijom. Filtrat je tretiran sa zasić. NaHCO3i dobijena čvrsta materija prikupljena filtracijom, isprana sa H2O, osušena pod vakuumom, i prečišćena reverzno faznom hromatografijom (MeCN/H2O sa 0.1% TFA). Organske supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom, vodeni ostatak tretiran sa zasić. NaHCO3i dobijene organske materije su prikupljene filtracijom, oprane sa H2O i osušene da se dobije 1-(5-(7-amino-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-bromo-2-fluorofenil)-3-fenilurea (90 mg, 44% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 1 H), 8.68 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 8.36 (s, 1 H), 8.17 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.70 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H, J = 10.8 Hz), 7.42-7.40 (m, 2 H), 7.28-7.24 (m, 2 H), 6.986.95 (m, 1 H), 6.54 (br s, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 4.08 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.20 (t, 3 H, J = 7.2 Hz); MS (ESI) m/z: 496.1 (M+H<+>), 498.1 (M+2+H<+>).
[0250] 1-(5-(7-amino-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-bromo-2-fluorofenil)-3-fenilurea (90 mg, 0.181 mmol) je suspendovana u anhidridu sirćetne kiseline (5 mL, 52.9 mmol) i zagrevana na 110°C tokom 4 h. Reakcija je ohlađena do ST, sipana na led (15 g), i mešana preko noći. Čvrste supstance su prikupljene, oprane dobro sa H2O, osušene na vazduhu, zatim suspendovane u MeCN (2-3 mL) i zagrevane na 80°C preko noći. Čvrste materije su prikupljene filtracijom, isprane sa MeCN i osušene pod vakuumom da se dobije 1-(5-(7-acetamido-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-bromo-2-fluorofenil)-3-fenilurea (56 mg, 57% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.84 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.7 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.42-7.40 (m, 2 H), 7.28-7.24 (m, 2 H), 6.98-6.95 (m, 1 H), 4.19 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 538.1 [M+H]<+>.
[0251] Primer 54: Primer A35 (0.200 g, 0.601 mmol) je rastvoren u THF (6 mL) na ST i tretiran sa TEA (0.109 mL, 0.781 mmol), praćeno sa fenil izocijanatom (0.066 mL, 0.601 mmol). Nakon 2 h, istaložene čvrste supstance su prikupljene filtracijom i isprane sa THF da se dobije 1-(5-(7-amino-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-hloro-2-fluorofenil)-3-fenilurea (200 mg, 74% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (s, 1 H), 8.7 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 7.43-7.40 (m, 2 H), 7.28-7.24 (m, 2 H), 6.96-6.94 (m, 1 H), 6.54 (br s, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 452.1 (M+H<+>), 454.1 (M+2+H<+>).
[0252] 1-(5-(7-amino-1-eti)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-hloro-2-fluorofenil)-3-fenilurea (0.100 g, 0.221 mmol) je suspendovana u anhidridu sićetne kiseline (5 mL, 53.0 mmol) i mešana sa postepenim zagrevanjem do 110°C. Nakon 5 h, smeša je ohlađena na ST i razblažena sa MeCN (15 mL). Čvrste materije su prikupljene filtracijom, isprane sa MeCN i osušene da se dobije 1-(5-(7-acetamido-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-hloro-2-fluorofenil)-3-fenilurea (107 mg, 98% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.84 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 4.0 Hz, 1 H) 7.42-7.40 (m, 2 H), 7.28-7.24 (m, 2 H), 6.98-6.95 (m, 1 H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 494.1 [M+H]<+>.
[0253] Primer 55: Rastvor na 0°C Primera A5 (200 mg, 0.58 mmol) i piridina (91 mg, 1.16 mmol) u DCM (4 mL) je tretiran dodavanjem u kapima 1,3-difluoro-5-izocijanato-benzena (98 mg, 0.64 mmol) i mešana na ST preko noći kako je prestalo dejstvo kupatila za hlađenje. Smeša je koncentrovana do suva i prečišćena pomoću prep-HPLC. Dobijeni rastvor je tretiran sa HCl (1 mL) i liofilizovan da se dobije 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3,5-difluorofenil)urea hidrohlorid (74 mg, 26 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.94 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.14 (b s, 1 H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 7.16-7.12 (m, 2 H), 6.78 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 4.16-4.13 (m, 2 H), 2.96 (s, 3 H), 1.19 (t, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 502.3 [M H]<+>.
[0254] Primer 56: Smeša Primera A37 (1.3 g, 3.4 mmol), metilamina (25%, 30 mL) i EtOH (5 mL) su zagrevani na 120°C u posudi pod pritiskom tokom 1 dana. Smeša je ohlađena na ST, čvrste supstance prikupljene filtracijom, oprane sa pet etrom i osušene da se dobije 3-(5-amino-2-bromo-4-fluoro-fenil)-1-metil-7-metilamino-1H-[1,6]naftiridin-2-on (1.06 g, 82.8% prinos).
[0255] Rastvor 3-(5-amino-2-bromo-4-fluoro-fenil)-1-metil-7-metilamino-1H-[1,6]naftiridin-2-ona (420 mg, 1.16 mmol) u DCM (25 mL) je tretiran sa fenil izocijanatom (0.19 g, 1.62 mmol) i TEA (0.326 g, 3.23 mmol) i mešan na ST tokom 12 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i oprana sa MTBE (1x). Sirovi proizvod je prečišćen prep-HPLC razdvajanje (MeCN/H2O sa 0.1% TFA) da se dobije 1-(4-bromo-2-fluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilurea (245 mg, 44 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.28-7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.04-7.03 (m, 1 H), 6.98-6.94 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 3.50 (s, 3 H), 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 3 H).
[0256] Primer 57: U rastvor Primera A33 (300 mg, 0.798 mmol) u DCM (20 mL) je dodat fenil izocijanat (284 mg, 2.39 mmol) i TEA (241.7 mg, 2.39 mmol). Smeša je mešana na ST tokom 3 dana i zatim koncentrovana i prečišćena HPLC razdvajanjem (MeCN/H2O sa 0.1%TFA) da se dobije 1-(5-(7-amino-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-bromo-2-fluorofenil)-3-fenilurea (20 mg, 5% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.17 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.26-7.22 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.96-6.93 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.52 (s, 2 H), 6.32 (s, 1 H), 4.09-4.06 (q, J = 5.2 Hz, 2 H), 1.20-1.17 (t, J = 5.2 Hz, 3 H).
[0257] Primer 58: U dvofazni rastvor 3-fluoroanilina (0.3 mL, 3.12 mmol) u 1:1 EtOAc/voda (10 mL) je dodat izopropenil hloroformat (0.564 g, 4.68 mmol) i NaHCO3(1.31g, 15.6 mmol) i smeša mešana na ST preko noći. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su koncentrovani do suva i prečišćeni silika gel hromatografijom (EtOAc/Heks) da se dobije prop-1-en-2-il 3-fluorofenilkarbamat (125 mg, 21% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.14 (s, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 6.83 (m, 1 H), 4.74 (m, 2 H), 1.92 (s, 3 H).
[0258] Rastvor prop-1-en-2-il 3-fluorofenilkarbamata (0.094 g, 0.480 mmol) i Primera A34 (0.100 g, 0.320 mmol) u THF (3 mL) je tretiran sa katalitičkom količinom (1 kap) 1-metilpirolidina i smeša zagrevana na 60°C preko noći. Dodatni 1-metilpirolidin (2 kapi) je dodat i zagrevanje je nastavljeno na 60°C tokom dodatnih 24 h. Smeša je ohlađena na ST, čvrsta supstanca prikupljena filtracijom, isprana sa THF i osušena da se dobije 1-(5-(7-amino-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)urea (123 mg, 85% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.22 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.27 (q, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.76 (m, 1 H), 6.47 (s, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 4.09 (q, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 1.20 (t, 3 H); MS (ESI) m/z: 450.2 [M+H]<+>.
[0259] Primer 59: Smeša 1-bcnzotiofcn karboksilne kiseline (0.131 g, 0.735 mmol)<autotext key="0C5A121E" name="[Reactants]" index="1" field=" Reactants" type="field" length="54"/> i TEA (0.188 mL, 1.348 mmol)<autotext key="0C3956B0" name="[Reactants]" index="3" field="Reactants" type="field" length="26"/> u toluenu (3.0 mL)<autotext key="0C3956B1" name="[Reactants]" index="1" field="Reactants" type="field" length="17"/> je tretirana sa DPPA (0.198 mL, 0.919 mmol),<autotext key="0C3956B2" name="[Reactants]" index="4" field="Reactants" type="field" length="54"/> mešana na ST tokom 0.5 h, tretirana sa Primerom A2 (0.200 g, 0.613 mmol)<autotext key="0C5A5BD9" name="[Reactants]" index="2" field="Reactants" type="field" length="31"/> i zagrevana na 90°C tokom 3 dana. Smeša je ohlađena na ST, koncentrovana do suva, tretirana sa MeCN (5 mL) i zagrevana na 70°C tokom 5 minuta. Čvrsta supstanca je prikupljena putem filtracije, oprana sa MeCN, tretirana sa MeOH, zagrevana na 50°C i prikupljena filtracijom. Materijal je prečišćen putem reverzno-fazne hromatografije (McCN/voda sa 0.1% TFA). Voda i NaHCO3su dodati prečišćenom proizvodu i dobijeni talog je filtrirana i osušen da se dobije 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)urea (69 mg, 21% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.45 (m, 3 H), 7.17 (d, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 4.16 (m, 2 H), 2.90 (d, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 1.21 (t, 3 H); MS (ESI) m/z: 502.2 [M+H]<+>.
[0260] Primer 60: Suspenzija Primera A2 (0.096 g, 0.29 mmol) u THF (3 mL) je tretirana sa TEA (0.041 mL, 0.294 mmol) i 3,5-difluorofenil izocijanatom (0.114 g, 0.735 mmol) i mešana na ST tokom 6 h. Smeša je tretirana sa 60% EtOAc/Heks, mešana tokom 5 minuta i dobijena čvrsta materija je prikupljena putem filtracije i osušena da se dobije 1-(3,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)urea (0.11 g, 73% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.37 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.13 (dd, J = 10.0 Hz, 2.4 Hz, 3 H), 6.98 (q, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.80-6.75 (m, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.14 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 2.06 (s, 3 H), 1.20 (t, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 482.2 [M+H]<+>.
[0261] Primer 61: Suspenzija Primera A2 (0.096 g, 0.29 mmol) u THF (3 mL) je tretirana sa TEA (0.041 mL, 0.294 mmol) i 2,5-difluoro fenil izocijanatom (0.055 g, 0.353 mmol) i mešana na ST tokom 2 h. Smeša je tretirana sa 60% EtOAc/Heks, mešana tokom 5 minuta i dobijena čvrsta materija je prikupljena putem filtracije i osušena da se dobije 1-(2,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)urea (0.12 g, 85% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.02-7.97 (m, 1 H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.30-7.24 (m, 1 H), 7.14 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 6.98 (q, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.81-6.77 (m, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.14 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 2.06 (s, 3 H), 1.20 (t, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 482.2 [M+H]<+>.
[0262] Primer 62: Rastvor Primera A7 (0.12 g, 0.266 mmol) u dioksanu (5 mL) je tretiran sa 2,5-difluorofenil izocijanatom (0.034 mL, 0.293 mmol) i mešan na ST preko noći. Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena putem filtracije i osušena da se dobije 1-(5-(7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3(2,5-difluorofenil)urea (129 mg, 80% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.19 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.16 (t, 1 H), 8.01-7.98 (m, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 7.31-7.27 (m, 1 H), 7.18 (d, 2 H), 6.87 (d, 2 H), 6.82-6.80 (m, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 4.85 (s, 2 H), 4.19 (q, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.13 (s, 3 H), 1.13 (t, 3 H); MS (ESI) m/z: 606.3 [M+H]<+>.
[0263] Rastvor 1-(5-(7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-(2,5-difluorofenil)urea (0.129 g, 0.213 mmol) i anizol (0.233 mL, 2.130 mmol) u DCM (2 mL) je tretiran sa TFA (2 mL, 26.0 mmol) i mešan na ST preko noći. Smeša je koncentrovana do suva, tretirana sa EtOAc i zasić. NaHCO3, mešana tokom 1 h i dobijena čvrsta materija prikupljena filtracijom i osušena da se dobije 1-(2,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea (84 mg, 81% prinos). Materijal je suspendovan u MeCN (2 mL), tretiran sa 0.5 N HCl (2.076 mL, 0.208 mmol), razblažen sa vodom (2 mL), zamrznut, liofilizovan, triturisan sa Et2O i dobijena čvrsta materija je prikupljena putem filtracije i osušena da se dobije 1-(2,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea hidrohlorid (85 mg, 94% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.24 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.18 (t, 1 H), 8.02-7.97 (m, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.90 (br s, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 7.32-7.26 (m, 1 H), 6.84-6.80 (m, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 4.19 (q, 2 H), 2.94 (s, 3 H), 1.21 (t, 3 H); MS (ESI) m/z: 486.2 [M+H]<+>.
[0264] Primer 63: Rastvor Primera A7 (0.12 g, 0.266 mmol) u dioksanu (5 mL) je tretiran sa 3,5-difluorofenil izocijanatom (0.038 mL, 0.320 mmol) i mešan na ST preko noći. Dodatni 3,5-difluorofenil izocijanat (0.038 mL, 0.320 mmol) je dodat i smeša je mešana tokom 4 h. Dobijeni talog je prikupljen putem filtracije i osušen da se dobije 1-(5-(7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-(3,5-difluorofenil)urea (112 mg, 69% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.05 (t, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 7.19-7.14 (m, 4 H), 6.86 (d, 2 H), 6.80-6.77 (m, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 4.85 (s, 2 H), 4.19 (q, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.12 (s, 3 H), 1.13 (t, 3 H); MS (ESI) m/z: 606.3 [M+H]<+>.
[0265] Rastvor 1-(5-(7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-(3,5-difluorofenil)uree (0.112 g, 0.185 mmol) i anizola (0.202 mL, 1.849 mmol) u DCM (2 mL) je tretiran sa TFA (2 mL, 26.0 mmol) i mešan na ST preko noći. Smeša je koncentrovana do suva, tretirana sa EtOAc i zasić. NaHCO3, mešana tokom 1 h i dobijena čvrsta materija prikupljena filtracijom i osušena da se dobije 1-(3,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea (57 mg, 64% prinos). Materijal je rastvoren u MeCN (2 mL), tretiran sa 0.1N HCl (1.17 mL, 0.117 mmol), razblažen sa vodom (3 mL), zamrznut, liofilizovan, triturisan sa Et2O i dobijena čvrsta materija je prikupljena putem filtracije i osušena da se dobije 1-(3,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea hidrohlorid (57 mg, 96% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.95 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.07 (t, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.70 (br s, 1 H), 7.40 (t, 1 H), 7.15 (d, 2 H), 6.82-6.77 (m, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 4.15 (q, 2 H), 2.91 (s, 3 H), 1.21 (t, 3 H); MS (ESI) m/z: 486.2 [M+H]<+>.
[0266] Primer 64: Suspenzija Primera 57 (135 mg, 0.272 mmol) u etil cijanoacetatu (2.307 g, 20.40 mmol) je zagrevana na 105°C tokom 4.5 h, zatim na 125°C tokom 2 dana. Smeša je tretirana sa NMP (0.3 mL), zagrevana na 125°C tokom 5 h, zatim ohlađena na ST i prečišćena putem silika gel hromatografije (EtOAc/Heks). Materijal je ponovo prečišćen silika gel hromatografijom (THF/Heks), rastvoren u 4:1 MeCN/H2O, zamrznut i liofilizovan. Materijal je tretiran sa MTBE, dobijena čvrsta supstanca prikupljena filtracijom i osušena da se dobije N-(3-(2-bromo-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-2-cijanoacetamid (13 mg, 8.5% prinos) kao sivo-bela čvrsta materija.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.17 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.74 (m, 2 H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 10.7 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.97 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.05 (s, 2 H), 1.26 (t, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 565.1 [M+H]<+>.
[0267] Primer 65: Suspenzija Primera 21 (0.180 g, 0.398 mmol) u etil cijanoacetatu (3 ml, 28.1 mmol) je zagrejana na 125°C preko noći. Smeša je tretirana sa NMP (0.3 mL), zagrevana na 125°C tokom 24 h, zatim ohlađena na ST i prečišćena silika gel hromatografijom (EtOAc/Heks). Materijal je ponovo prečišćen silika gel hromatografijom (THF/Heks), rastvoren u 4:1 MeCN/H2O, zamrznut i liofilizovan, tretiran sa MTBE i dobijena čvrsta materija prikupljena filtracijom i osušena da se dobije N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-2-cijanoacetamid (22 mg, 11% prinos) kao sivo-bela čvrsta materija.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.17 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.97 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.05 (s, 2 H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 519.1 [M+H]<+>.
[0268] Primer 66: Rastvor Primera A36 (1 g, 2.3 mmol) u TFA (10 mL) je mešan na 60°C preko noći. Rastvarač je uklonjen i sirovi proizvod je tretiran sa zasić. NaHCO3i ekstrahovan sa EtOAc (2x). Kombinovani organski ekstrakti su oprani koncentrovanim rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4, i evaporisani da se dobije 7-amino-3-(5-amino-2,4-difluorofenil)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-on (600 mg, 83% prinos), koji je primenjen u narednom koraku bez prečišćavanja.
[0269] Rastvor 7-amino-3-(5-amino-2,4-difluorofenil)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (500 mg, 1.58 mmol) i TEA (638 mg, 6.32 mmol) u DCM (5 mL) je tretiran dodavanjem u kapima fenil izocijanata (503 mg, 4.8 mmol) i mešan na ST preko noći. Smeša je koncentrovana do suva i prečišćena silika gel hromatografijom (EtOAc/pet etar) da se dobije 1-(5-(7-amino-1-ctil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea (500 mg, 73% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.03 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.13 (m, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.39-7.34 (m, 1 H), 7.29-7.25 (m, 2 H), 6.99-6.95 (m, 1 H), 6.58 (s, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 4.13-4.08 (q, J = 0.8 Hz, 2 H), 1.22 (t , J = 6.8 Hz, 3 H).
[0270] Rastvor 1-(5-(7-amino-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurce (150 mg, 0.344 mmol) i TEA (174.2 mg, 1.72 mmol) u THF (3 mL) je tretiran dodavanjem u kapima acetil hlorida (81 mg, 1.03 mmol) na ST. Dobijena smeša je mešana tokom 2 h i rastvarač je uklonjen da se dobije sirovi proizvod. On je razblažen, opran koncentrovanim rastvorom soli, osušen preko Na2SO4, koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen silika gel hromatografijom da se dobije N-acetil-N-{3-[2,4-difluoro-5-(3-fenil-ureido)-fenil]-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-[1,6]naftiridin-7-il}-acetamid (150 mg, 84% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.86 (s, 1 H), 9.41 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.20-8.16 (m, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.46-7.39 (m, 3 H), 7.29-7.25 (m, 2 H), 6.98-6.95 (m, 1 H), 4.25-4.22 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 1.27 (s, 3 H).
[0271] U rastvor N-acetil-N-{3-[2,4-difluoro-5-(3-fenil-ureido)-fenil]-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-[1,6]naftiridin-7-il}-acetamida (100 mg, 0.19 mmol) u MeOH (2 mL) je dodat K2CO3(79 mg, 0.57 mmol) i voda (1 mL), i smeša je mešana preko noći na ST. MeOH je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom (8 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije 1-(5-(7-acetamido-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea (32 mg, 23% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 10.85 (s, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.21-8.16 (m, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.45-7.40 (m, 3 H), 7.30-7.26 (m, 2 H), 7.00-6.96 (m, 1 H), 4.24-4.18 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.28-1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 478.3 [M+H]<+>.
[0272] Primer 67: Rastvor Primera A3 (0.20 g, 0.568 mmol) u THF (6 mL) je tretiran sa TEA (0.098 mL, 0.710 mmol) praćeno sa 3,5-difluorofenil izocijanatom (0.092 g, 0.596 mmol) i mešan na ST tokom 2 h. Dodatni 3,5-difluorofenil izocijanat (0.14 g, 0.903 mmol) je dodat i smeša mešana na ST preko noći. Još 3,5-difluorofenil izocijanata (0.25 g, 1.61 mmol) je dodato i smeša mešana na ST tokom 24 h. Smeša je ohlađena na 0°C i čvrste supstance prikupljene filtracijom i osušene. Filtrat je koncentrovan do suva i prečišćen silika gel hromatografijom (THF/Heks) i kombinovan sa izolovanom čvrstom supstancom da se dobije 1-(4-hloro-5-(7-hloro-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3,5-difluorofenil)urea (177 mg, 61% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.27 (br s, 2 H), 8.79 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 7.16 (m, 2 H), 6.77 (m, 1 H), 4.27 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 507.1 [M+H]-.
[0273] Smeša 1-(4-hloro-5-(7-hloro-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3,5-difluorofenil)uree (178 mg, 0.351 mmol), Ksantfosa (20.30 mg, 0.035 mmol), Cs2CO3(229 mg, 0.702 mmol) i acetamida (104 mg, 1.754 mmol) u dioksanu (3.5 mL) je prskana sa Ar tokom 10 min, tretirana sa Pd2(dba)3(16.07 mg, 0.018 mmol) i zagrevana na 100°C preko noći. Smeša je ohlađena na ST, tretirana sa THF, čvrste materije su uklonjene putem filtracije kroz dijatomejsku zemlju i oprane dobro sa THF. Filtrat je opran koncentrovanim rastvorom soli (3x), osušen preko MgSO4, koncentrovan do suva i prečišćen silika gel hromatografijom (EtOAc/Heks). Materijal je suspendovan u 4:1 MeCN/H2O, zamrznut i liofilizovan; dobijena čvrsta supstanca je triturisana sa MTBE, prikupljena filtracijom i osušena da se dobije N-(3-(2-hloro-5-(3-(3,5-difluorofenil)ureido)-4-fluorofenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamid (9 mg, 4.8% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.86 (s, 1 H), 9.48 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 7.17 (m, 2 H), 6.84-6.83 (m, 1 H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 530.1 [M+H]<+>.
[0274] Primer 68: Rastvor Primera A4 (250 mg, 0.535 mmol) u piridinu (2 mL) je tretiran sa 2,5-difluorofenil izocijanatom (91 mg, 0.589 mmol) i mešan na ST preko noći. Dodatni 2,5-difluorofenil izocijanat (30 µL, 0.256 mmol) je dodat i mešano je na ST tokom 4 h. Smeša je koncentrovana do skoro suvog, tretirana sa EtOAc koncentrovanim rastvorom soli i dobijena čvrsta materija je prikupljena putem filtracije i osušena da se dobije 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(2,5-difluorofenil)urea (314 mg, 94% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.31 (s, 2 H), 8.51 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.89-6.78 (m, 3 H), 6.33 (s, 1 H), 4.85 (s, 2 H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.13 (s, 3 H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 622.2 [M+H]<+>.
[0275] Smeša 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(2,5-difluorofenil)uree (314 mg, 0.505 mmol) i anizola (273 mg, 2.52 mmol) je tretirana sa TFA (3.0 mL, 51.9 mmol) i mešana na ST tokom 2.5 h. Smeša je koncentrovana do skoro suvog, tretirana sa EtOAc i zasić. NaHCO3i dobijena čvrsta materija prikupljena filtracijom i osušena da se dobije 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(2,5-difluorofenil)urea (233 mg, 92% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.24 (m, 2 H), 8.40 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.97 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.85 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 502.2 [M+H]<1>.
[0276] Primer 69: Dvofazni rastvor Primera A1 (0.15 g, 0.336 mmol) u EtOAc (5 mL) i zasić. NaHCO3(4.2 mL) je tretiran sa izoprenil hloroformatom (0.061 g, 0.504 mmol) i mešan na ST tokom 2 h. Slojevi su razdvojeni, vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc (1x) i kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene preko Na2SO4i koncentrovane do suva. Čvrsta supstanca je rastvorena u THF (2 mL), tretirana sa 1-metilpirolidinom (0.011 g, 0.134 mmol) i 3-hloro-5-fluoro anilinom (0.098 g, 0.672 mmol) i zagrevana na 55°C tokom 20 h. Smeša je ohlađena na ST, koncentrovana do suva i prečišćena silika gel hromatografijom (EtOAc/Heks) da se dobije 1-(3-hloro-5-fluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)urea (105 mg, 51% prinos). MS (ESI) m/z: 618.2 [M+H]<1>.
[0277] Rastvor 1-(3-hloro-5-fluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)uree (0.105 g, 0.170 mmol) u TFA (3 mL) je tretiran sa anizolom (0.093 ml, 0.849 mmol) i mešan na ST tokom 4 h. Smeša je koncentrovana do suva i prečišćena putem reverzno-fazne hromatografije (MeCN/ H2O sa 0.1% TFA). Kombinovane frakcije su neutralizovane sa zasić. NaHCO3, ekstrahovane sa EtOAc (2x) i kombinovane organske materije su oprane sa vodom, zatim koncentrovanim rastvorom soli, osušene preko Na2SO4i koncentrovane do suva da se dobije 1-(3-hloro-5-fluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)urea (62 mg, 73% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.54 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.27 (dt, J = 11.3, 2.1 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 7.00-6.95 (m, 2 H), 6.24 (s, 1 H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.85 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 2.07 (s, 3 H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 498.2 [M+H]<+>
[0278] Primer 70: Rastvor Primera A50 (0.105 g, 0.196 mmol) u dioksanu (4 mL) je tretiran sa dimetilaminom (2M u THF, 4 mL, 8.0 mmol) i mešan na ST preko noći.1-Metilpirolidin (0.1 ml) je dodat i smeša je mešana na ST tokom 24 h. Dodatni 1-metilpirolidin (0.1 ml) i dimetilamin (2M u THF, 2 mL, 4.0 mmol) su dodati i smeša je mešana na ST tokom 3 dana, zatim zagrevana na 40°C tokom 24 h. Smeša je ohlađena na ST, čvrsta supstanca prikupljena filtracijom i osušena da se dobije 3-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea (80 mg, 73% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.19 (s, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 8.70 (m, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 7.43-7.41 (m, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 6.97 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.97 (s, 6 H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 523.2 [M+H]<+>.
[0279] Primer 71: Smeša Primera A47 (200 mg, 0.363 mmol), DIEA (188 mg, 1.452 mmol) i 3-hloro-5-fluoroanilina (211 mg, 1.452 mmol) u dioksanu (5 mL) je zagrevana na 80°C preko noći. Smeša je ohlađena na ST, tretirana sa EtOAc i zasić. NaHCO3i dobijena čvrsta materija prikupljena filtracijom i osušena da se dobije sirova 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-hloro-5-fluorofenil)urea (91 mg, 39% prinos) koja je preneta u naredni korak bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI) m/z: 638.2 [M+H]<+>.
[0280] Smeša 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-hloro-5-fluorofenil)uree (91 mg, 0.143 mmol) i anizola (77 mg, 0.713 mmol) je mešana u TFA (3 mL) na ST tokom 3 h. Smeša je koncentrovane skoro do suva, rastvorena u EtOAc i tretirana sa zasić. NaHCO3. Slojevi su razdvojeni, organski sloj opran koncentrovanim rastvorom soli i osušen preko Na2SO4. Čvrste supstance istaložene, so THF, MeOH i DMF su dodati i smeša je zagrevana da se dobije bistar rastvor, zatim filtrirana da se uklone soli. Filtrat je koncentrovan do suva i prečišćen putem reverzno-fazne hromatografije (MeCN/H2O sa 0.1% TFA). Organske supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom, vodeni ostatak neutralisan sa zasić. NaHCO3, ekstrahovan sa toplim EtOAc (2x) i kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene preko Na2SO4i koncentrovane do suva da se dobije 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-hloro-5-fluorofenil)urea (55 mg, 74% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.43 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.27 (dt, J = 11.2, 2.1 Hz, 1 H), 7.06-6.98 (m, 2 H), 6.24 (s, 1 H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.86 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 518.1 [M+H]<+>.
[0281] Primer 72: Smeša Primera A47 (200 mg, 0.363 mmol), DIEA (188 mg, 1.452 mmol) i 3-hloro-5-metilanilina (182 mg, 1.452 mmol) u dioksanu (5 mL) je zagrevana na 80°C preko noći. Smeša je ohlađena na ST, tretirana sa EtOAc i zasić. NaHCO3i dobijena čvrsta materija prikupljena filtracijom i osušena da se dobije sirova 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)urea (197 mg, 88% prinos). MS (ESI) m/z: 618.2 [M+H]<+>.
[0282] Smeša 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)uree (197 mg, 0.319 mmol) i anizola (172 mg, 1.594 mmol) je mešana u TFA (4 mL) na ST tokom 3 h. Smeša je koncentrovana skoro do suva, tretirana sa EtOAc i zasić. NaHCO3i dobijena čvrsta materija prikupljena filtracijom i osušena da se dobije 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)urea (113 mg, 71% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (br s, 1 H), 8.80 (br s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 7.03 (br s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.67-6.59 (m, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 498.1 [M+H]<+>.
[0283] Primer 73: Smeša Primera 21 (100 mg, 0.221 mmol) u piridinu (3 mL) je tretirana dodavanjem u kapima mctilhloroformata (23 mg, 0.243 mmol) i mešana na ST tokom 4 h. Dodatni metilhloroformat (50 µL) je dodat i smeša mešana preko noći. Smeša je tretirana sa dodatnim metilhloroformatom (100 µL) i mešana tokom dodatna 2 dana. Smeša je koncentrovana do suva, tretirana sa EtOAc i vodom i dobijena čvrsta materija prikupljena filtracijom. Materijal je prečišćen putem reverzno-fazne hromatografije (MeCN/H2O sa 0.1% TFA); Organske supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i vodena smeša je neutralisana sa zasić. NaHCO3. Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena putem filtracije, oprana sa vodom i osušena da se dobije metil (3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)karbamat (101 mg, 87% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.56 (br s, 1 H), 9.31-8.78 (m, 2 H), 8.67 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.96 (s, 2 H), 7.56 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.96 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 510.1 [M+H]<+>.
[0284] Primer 74: Smeša Primera 21 (90 mg, 0.199 mmol) i piridina (79 mg, 0.996 mmol) u THF (4 mL) je tretirana dodavanjem u kapima metoksi acetil hlorida (27 mg, 0.249 mmol) i mešana na ST tokom 22 h. Dodatni metoksi acetil hlorid (30 µL, 0.328 mmol) je dodat, smeša zagrevana na 40°C tokom 6 h, zatim ohlađena na ST i mešana preko noći. Smeša je tretirana sa EtOAc i vodom, mešana tokom 1 h, dobijena čvrsta supstanca prikupljena filtracijom i osušena da se dobije N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-2-metoksiacetamid (76 mg, 72% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.39 (s, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 8.73 (m, 2 H), 8.27-8.20 (m, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.26 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 6.97 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.12 (s, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 524.2 [M+H]<+>.
[0285] Primer 75: Smeša Primera A18 (752 mg, 9.0 mmol), Cs2CO3(2.0 g, 6.0 mmol) i Ksantfosa (173 mg, 0.3 mmol) u dioksanu (10 mL) je poprskana sa N2, tretirana sa Pd2(dba)3(165 mg, 0.18 mmol), poprskana ponovo sa N2i zagrevana na 100°C preko noći. Smeša je ohlađena na ST, sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene preko Na2SO4, koncentrovane do suva i prečišćene silika gel hromatografijom da se dobije N-(3-(5-amino-2,4-difluorofenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-2-cijanoacetamid (500 mg, 44% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.15 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.06-7.11 (m, 1 H), 6.80-6.85 (m, 1 H), 5.06 (s, 2 H) 4.22-4.18 (m, 2 H), 4.08 (s, 2 H) ,1.25-1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
[0286] Rastvor N-(3-(5-amino-2,4-difluorofenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-2-cijanoacetamida (0.5 g, 1.3 mmol) i K2CO3(448 mg, 3.25 mmol) u THF (4 mL) je tretiran dodavanjem u kapima fenil hloroformata (408 mg, 2.6 mmol) i zagrevan na 60°C preko noći. Smeša je ohlađena na ST, koncentrovana do suva, tretirana sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc (2x). Kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene preko Na2SO4, koncentrovane i prečišćene silika gel hromatografijom da se dobije fenil (5-(7-(2-cijanoacetamido)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)karbamat (400 mg, 61% prinos).
[0287] Rastvor fenil (5-(7-(2-cijanoacetamido)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)karbamata (400 mg, 0.80 mmol) i anilina (158 mg, 1.6 mmol) u DMSO (3 mL) je zagrejan na 60°C preko noći i prečišćen putem reverzno-fazne hromatografije (MeCN/H2O sa 0.1% TFA) da se dobije 2-cijano-N-(3-(2,4-difluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamid (50 mg, 13% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.23 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.20-8.16 (m, 2 H), 8.11 (s, 1 H),7.49-7.39 (m, 4 H), 7.29-7.25 (m, 2 H), 6.96 (t, J = 7.2 Hz, 1H) 4.26-4.21 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.09 (s, 2 H) ,1.30-1.26 (t, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 503.2 [M+H]<+>.
[0288] Primer 76: Rastvor Primera C5 (3 g, 10.9 mmol) u DMF (50 mL) je tretiran sa ZnCN2(1.7 g, 16.4 mmol) i Pd(PPh3)4(1.26 g, 1.09 mmol), poprskan sa N2i zagrevan na 100°C tokom 12 h. Smeša je ohlađena na ST, tretirana sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli (3x), osušene preko Na2SO4, koncentrovane do suva i prečišćene silika gel hromatografijom (EtOAc/pet etrom) da se dobije etil 2-(5-amino-2-cijano-4-fluorofenil)acetat (600 mg, 25% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.13-4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.66 (s, 2 H), 1.23-1.19 (t, J = 6.8 Hz, 3 H).
[0289] Rastvor etil 2-(5-amino-2-cijano-4-fluorofenil)acetata (400 mg, 1.80 mmol) i Primera B1 (281 mg, 1.80 mmol) u DMF (20 mL) je tretiran sa Cs2CO3(1.17 g, 3.60 mmol) i mešan na ST tokom 1 h. Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena putem filtracije, oprana sa vodom i osušena da se dobije 4-amino-2-(7-hloro-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-5-fluorobenzonitril (420 mg, 68% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.43 (s, 2 H), 4.38-4.33 (q, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.30-1.26 (t, J = 6.4 Hz, 3 H).
[0290] Smeša 4-amino-2-(7-hloro-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-5-fluorobenzonitrila (420 mg, 1.23 mmol) i metilamina (25%, 50 mL) je zagrevana na 120°C u posudi pod pritiskom tokom 1 dana. Smeša je ohlađena na ST, čvrsta supstanca prikupljena filtracijom i prečišćena silika gel hromatografijom (EtOAc/pet etar) da se dobije 4-amino-2-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-5-fluorobenzonitril (250 mg, 61% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 7.09-7.08 (m, 1 H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.23 (s, 2 H), 4.16-4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 1.22-1.18 (t, J = 6.8 Hz, 3 H).
[0291] Rastvor na -70°C 4-amino-2-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-5-fluorobenzonitrila (100 mg, 0.296 mmol) u DCM je tretiran dodavanjem u kapima n-BuLi (0.47 mL, 1.17 mmol), mešan na -60°C tokom 40 min, tretiran sa fenil izocijanatom (70.6 mg, 0.593 mmol), zagrejan do ST i mešan tokom 12 h. Smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću HPLC da se dobije 1-(4-cijano-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (22 mg, 16% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.28 (s, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.45-7.43 (m, 2 H), 7.31-7.27 (m, 2 H), 7.18-7.13 (q, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.02-6.98 (m, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.87 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 457.3 [M+H]<+>.
[0292] Primer 77: Smeša Primera A52 (153 mg, 0.304 mmol), t-butil X-phos (6.45 mg, 0.015 mmol), Cs2CO3(198 mg, 0.608 mmol), Pd2(dba)3(28 mg, 0.030 mmol) i metilamina (2.0N u THF, 2.0 mL, 4.0 mmol) u dioksanu (3 mL) je poprskana sa Ar i zagrevana na 80°C tokom 4.5 h. Smeša je ohlađena na ST, tretirana sa EtOAc i DCM i čvrste materije su uklonjene putem filtracije kroz dijatomejsku zemlju. Filtrat je koncentrovan do suva i prečišćen putem reverzno-fazne hromatografije (MeCN/H2O sa 0.1% TFA). Organske supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i vodeni sloj je neutralisan sa zasić. NaHCO3. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2x) i kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene preko Na2SO4i koncentrovane do suva da se dobije 1-(4-hloro-2-fluoro-5-(1-izopropil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-fluorofenil)urea (22 mg, 14% prinos). MS (ESI) m/z: 498.1 [M+H]<+>.
[0293] Smeša 1-(4-hloro-2-fluoro-5-(1-izopropil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-fluorofenil)uree (22 mg, 0.042 mmol) u MeCN (1.5 mL) je tretirana sa 0.1N HCl (464 µL, 0.046 mmol), zamrznuta i liofilizovana da se dobije 1-(4-hloro-2-fluoro-5-(1-izopropil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-fluorofenil)urea hidrohlorid (19 mg, 84% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.58 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 7.50-7.38 (m, 2 H), 7.32-7.25 (m, 1 H), 7.07 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1 H), 6.82-6.73 (m, 2 H), 5.12 (m, 1 H), 2.96 (s, 3 H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 498.2 [M+H]<+>.
[0294] Primer 78: Smeša Primera A56 (88 mg, 0.188 mmol), Cs2CO3(122 mg, 0.375 mmol) i acetamida (55.4 mg, 0.938 mmol) u dioksanu (2 mL) je prskana sa Ar tokom 15 minuta, tretirana sa Pd2(dba)3(8.59 mg, 9.38 µmol) i Ksantfosom (10.86 mg, 0.019 mmol), poprskana ponovo sa Ar i zagrevana do 100°C tokom 2.5 h. Smeša je ohlađena na ST, tretirana sa 10% MeOH/DCM i čvrste materije su uklonjene putem filtracije kroz dijatomejsku zemlju. Filtrat je koncentrovan do suva i prečišćen silika gel hromatografijom (EtOAc/Heks). Materijal je ponovo prečišćen putem reverzno-fazne hromatografije (MeCN/H2O sa 0.1% TFA); Organske supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i vodeni ostatak je zamrznut i liofilizovan. Dobijena materijal je tretiran sa MTBE, čvrsta supstanca prikupljena filtracijom i osušena da se dobije N-(1-etil-3-(4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)-2-metilfenil)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamid (12 mg, 13% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.80 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.46 (dt, J = 12.0, 2.3 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.17 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.77 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 492.2 [M+H]<+>.
[0295] Primer 79: Smeša Primera D1 (155 mg, 0.493 mmol), DIEA (146 mg, 1.126 mmol), 1-metilpirolidina (24 mg, 0.281 mmol) i Primera A47 (155 mg, 0.281 mmol) u dioksanu (4 mL) je zagrevana na 80°C tokom 20 h. Smeša je ohlađena na ST, tretirana sa EtOAc, oprana sa zasić. NaHCO3, zatim koncentrovanim rastvorom soli, osušena preko Na2SO4, koncentrovana do suva i prečišćena putem reverzno-fazne hromatografije (MeCN/H2O sa 0.1% TFA). Organske supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i vodeni ostatak tretiran sa zasić. NaHCO3i dozvoljeno je da odstoji na ST. Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena putem filtracije, oprana sa vodom i osušena da se dobije 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((4-metilpipcrazin-1-il)metil)fenil)urea (79 mg, 40% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.20-7.15 (m, 3 H), 6.91-6.84 (m, 3 H), 6.32 (s, 1 H), 4.85 (s, 2 H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.37 (s, 2 H), 3.13 (s, 3 H), 2.40-2.19 (m, 8 H), 2.11 (s, 3 H), 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 698.3 [M+H]<1>.
[0296] Smeša 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)uree (78 mg, 0.112 mmol) i anizola (60 mg, 0.559 mmol) je mešana u TFA (2 mL) na ST tokom 2 h. Smeša je koncentrovana do suva i prečišćena putem reverzno-fazne hromatografije (MeCN/H2O sa 0.1% TFA). Organske supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i vodeni ostatak je tretiran sa zasić. NaHCO3. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2x) i kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene preko Na2SO4i koncentrovane do suva da se dobije 1-(4-hloro-5-(l-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea (50 mg, 76% prinos). MS (ESI) m/z: 578.2 [M+H]<+>.
[0297] Smeša 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)uree u MeCN (4 mL) je tretirana sa 0.1N HCl (1.77 mL, 0.177 mmol), zamrznuta i liofilizovana da se dobije 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea dihidrohlorid (53 mg, 91% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.46 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.50 (m, 2 H), 7.35-7.19 (m, 3 H), 6.96 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.66-3.21 (m, 8 H), 3.09-2.94 (br s, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 2.68 (s, 3 H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 578.3 [M+H]-.
[0298] Primer 80: Smeša Primera A54 (0.211 g, 0.468 mmol), Bippyphos (0.024 g, 0.047 mmol), acetamida (0.332 g, 5.62 mmol) i K3PO4(0.397 g, 1.872 mmol) u dioksanu (5 mL) je poprskana sa Ar tokom 15 min, tretirana sa Pd2(dba)3(0.021 g, 0.023 mmol) i zagrevana na 80°C preko noći. Smeša je ohlađena na ST, razblažena sa EtOAc i čvrste materije su uklonjene putem filtracije. Filtrat je koncentrovan do suva, rastvoren u EtOAc/THF, opran koncentrovanim rastvorom soli (2x), osušen preko MgSO4i koncentrovan do suva. Materijal je tretiran sa acetonom, čvrsta supstanca prikupljena filtracijom i osušena. Filtrat je koncentrovan do suva, prečišćen silika gel hromatografijom (MeOH/DCM) i kombinovan sa izolovanom čvrstom supstancom. Materijal je ponovo prečišćen putem reverzno-fazne hromatografije (MeCN/H2O sa 0.1% TFA); kombinovane frakcije su delimično koncentrovane, zatim zamrznute i liofilizovane da se dobije N-(1-etil-3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamid (24 mg, 11% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.79 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.16 (dd, J = 12.3 Hz, 1 H), 6.99-6.89 (m, 1 H), 4.25-4.14 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 1.30-1.20 (m, 3 H); MS (ESI) m/z: 474.2 [M+H]<+>.
[0299] Primer 81: Suspenzija Primera A50 (0.202 g, 0.377 mmol) i 3-hidroksiazetidin hidrohlorida (0.045 g, 0.415 mmol) u THF (4 mL) je tretirana sa 1-metilpirolidinom (0.050 ml, 0.471 mmol) i zagrevana na 55°C preko noći. Dodatni 3-hidroksiazetidin hidrohlorid (0.150 g) i 1-metilpirolidin (0.30 mL) su dodati i smeša je zagrevana na 55°C tokom dodatnih 24 h. Smeša je ohlađena na ST, razblažena sa vodom i preostala čvrsta supstanca prikupljena filtracijom, isprana sa THF i osušena. Čvrsta supstanca je prečišćena putem reverzno-fazne hromatografije (MeCN/H2O sa 0.1% TFA); organske supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom, vodeni ostatak neutralisan sa zasić. NaHCO3, zatim je vršena azeotropija sa IPA do suva. Ostatak je suspendovan u vodi, čvrsta supstanca prikupljena filtracijom i osušena da se dobije N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-3-hidroksiazetidin-1-karboksamid (26 mg, 13% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.47 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.26 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 6.97 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 5.64 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.47-4.37 (m, 1 H), 4.26-4.09 (m, 4 H), 3.81-3.72 (m, 2 H), 1.25-1.23 (m, 3 H); MS (ESI) m/z: 551.2 [M+H]<+>.
[0300] Primer 82: Smeša Primera D1 (250 mg, 0.794 mmol), DIEA (252 mg, 1.949 mmol) i 1-metilpirolidina (41 mg, 0.487 mmol) u dioksanu (4 mL) je tretirana sa Primerom A48: (200 mg, 0.487 mmol), zagrevana na 80°C tokom 4 h, zatim ohlađena na ST tokom 3 dana. Smeša je razblažena sa EtOAc, oprana sa 50% zasić. NaHCO3, zatim koncentrovanim rastvorom soli, osušena preko Na2SO4, koncentrovana do suva i prečišćena putem reverzno-fazne hromatografije (MeCN/H2O sa 0.1% TFA). Organske supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i vodeni ostatak je tretiran sa zasić. NaHCO3i dozvoljeno je da odstoji na ST. Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena putem filtracije, oprana sa vodom i osušena da se dobije 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea (62 mg, 22% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.03 (s, 1 H), 8.45-8.41 (m, 2 H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.28-7.16 (m, 2 H), 7.12 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 6.87 (m, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 4.14 (m, 2 H), 3.39 (s, 2 H), 2.86 (d, J = 5.2 Hz, 3 H), 2.43-2.26 (br m, 8 H), 2. (s, 3 H), 2.06 (s, 3 H), 1.21 (t, J = 7.9 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 558.3 [M+H]<+>.
[0301] Primer 83: Smeša Primera D1 (250 mg, 0.794 mmol), DIEA (218 mg, 1.683 mmol) i 1-metilpirolidina (36 mg, 0.421 mmol) u dioksanu (4 mL) je tretirana sa Primerom A49 (200 mg, 0.421 mmol), zagrevana na 80°C tokom 4 h, zatim ohlađena na ST tokom 3 dana. Smeša je tretirana sa EtOAc i DCM, oprana sa 50% zasić. NaHCO3, zatim koncentrovanim rastvorom soli, osušena preko Na2SO4, koncentrovana do suva i prečišćena putem reverzno-fazne hromatografije (MeCN/H2O sa 0.1% TFA). Organske supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom, vodeni ostatak tretiran sa zasić. NaHCO3i ekstrahovan sa EtOAc (2x). Kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene preko Na2SO4i koncentrovane do suva da se dobije 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea (57 mg, 21% prinos). MS (ESI) m/z: 622.2 [M+H]<+>.
[0302] Suspenzija 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)uree (55 mg, 0.088 mmol) u MeCN (4 mL) je tretirana sa 0.1N HCl (1.81 mL, 0.181 mmol), zamrznuta i liofilizovana da se dobije 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea dihidrohlorid (60 mg, 93% prinos). MS (ESI) m/z: 622.2 [M+H]<+>.
[0303] Primer 84: Rastvor Primera A50 (0.098 g, 0.183 mmol) u THF (3 mL) je tretiran sa (3R)-(+)-3-(dimetilamino)pirolidinom (0.047 g, 0.549 mmol) i 1-metilpirolidinom (2.088 mg, 0.018 mmol) i zagrevan na 55°C tokom 16 h. Smeša je koncentrovana do suva i prečišćena silika gel hromatografijom (MeOH/DCM) da se dobije (R)-N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-karboksamid (48 mg, 45% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 (s, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 2 H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.97 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.68 (m, 2 H), 3.39 (m, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 2.19 (br s, 6 H), 2.07 (m, 2 H), 1.72 (m, 1 H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 592.2 [M+H]<1>.
[0304] Primer 85: Rastvor Primera A3 (500 mg, 1.420 mmol) i piridina (449 mg, 5.68 mmol) u THF (20 mL) je tretiran sa fenil izocijanatom (186 mg, 1.562 mmol) i mešan na ST tokom 20 h. Smeša je slučajno tretirana sa nekoliko kapi SOCl2; EtOAc, voda i zasić. NaHCO3su dodati i smeša mešana na ST tokom 2 h. Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena putem filtracije i osušena. Slojevi filtrata su razdvojeni, organski sloj opran koncentrovanim rastvorom soli, osušen preko Na2SO4i koncentrovan do suva. Materijal je tretiran sa EtOAc, sonikovan tokom 2 minuta, prikupljen filtracijom i kombinovan sa iznad izolovanom čvrstom supstancom da se dobije 1-(4-hloro-5-(7-hloro-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (366 mg, 54% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.97 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).
[0305] Smeša 1-(4-hloro-5-(7-hloro-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-feniluree (185 mg, 0.393 mmol), Pd2(dba)3(18 mg, 0.020 mmol), Bippyphos (20 mg, 0.039 mmol), K3PO4(333 mg, 1.570 mmol) i L-N-1-BOC-prolinamida (673 mg, 3.14 mmol) u dioksanu (9 mL) je poprskana sa Ar, zagrevana na 90°C tokom 4 h, zatim ohlađena na ST i mešana preko noći. Smeša je ohlađena na ST, tretirana sa EtOAc, vodom i DMF, i čvrste materije su uklonjene putem filtracije kroz dijatomejsku zemlju. Slojevi filtrata su razdvojeni, organski sloj opran koncentrovanim rastvorom soli, osušen preko Na2SO4, koncentrovan do suva i prečišćen putem reverzno-fazne hromatografije (MeCN/H2O sa 0.1% TFA). Organske supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i vodeni ostatak tretiran sa zasić. NaHCO3i ekstrahovan sa EtOAc (2x). Kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene preko Na2SO4i koncentrovane do suva da se dobije (S)-terc-butil 2-((3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilat (105 mg, 41% prinos). MS (ESI) m/z: 648.9 [M+H]<+>.
[0306] Smeša (S)-terc-butil 2-((3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilata (115 mg, 0.177 mmol) u dioksanu (3 mL) je tretirana sa 1.25 N HCl u MeOH (2.8 mL, 3.5 mmol) i zagrevana na 50°C tokom 2 h. Smeša je koncentrovana do suva, tretirana sa zasić. NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc (2x). Kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene preko Na2SO4, koncentrovane do suva i prečišćene putem reverzno-fazne hromatografije (MeCN/H2O sa 0.1% TFA). Organske supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i vodeni ostatak tretiran sa zasić. NaHCO3i ekstrahovan sa EtOAc (2x). Kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene preko Na2SO4i koncentrovane do suva da se dobije (S)-N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)pirolidin-2-karboksamid (27 mg, 30% prinos). MS (ESI) m/z: 549.2 [M+H]<+>.
[0307] Smeša (S)-N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)pirolidin-2-karboksamida (43 mg, 0.078 mmol) u MeCN (3 mL) je tretirana sa 0.1N HCl (aq.) (1.56 mL, 0.156 mmol), zamrznuta i liofilizovana. Materijal je tretiran sa MTBE, sonikovan, čvrsta supstanca prikupljena filtracijom i osušena da se dobije (S)-N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)pirolidin-2-karboksamid dihidrohlorid (31 mg, 63% prinos). MS (ESI) m/z: 549.2 [M+H]<+>.
[0308] Primer 86: Smeša Primera A55 (320 mg, 0.659 mmol), Pd2(dba)3(30 mg, 0.033 mmol), Bippyphos (33 mg, 0.066 mmol), K3PO4(560 mg, 2.64 mmol) i acetamida (389 mg, 6.59 mmol) u dioksanu (8 mL) je poprskana sa Ar i zagrevana do 90°C tokom 22 h. Smeša je ohlađena na ST, razblažena sa DMF, mešana tokom 1 h i čvrste materije su uklonjene putem filtracije kroz dijatomejsku zemlju. Filtrat je koncentrovan do suva i prečišćen putem reverzno-fazne hromatografije (MeCN/H2O sa 0.1% TFA). Organske supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom, vodeni ostatak tretiran sa zasić. NaHCO3i ekstrahovan sa EtOAc (2x). Kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene preko Na2SO4i koncentrovane do suva. Materijal je ponovo prečišćen silika gel hromatografijom (EtOAc/Heks) da se dobije N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-izopropil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamid (33 mg, 9.8% prinos). MS (ESI) m/z: 508.2 [M+H]<+>.
[0309] Smeša N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-izopropil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida (33 mg, 0.065 mmol) u MeCN (3 mL) je tretirana sa 0.1N HCl (0.650 mL, 0.065 mmol), zamrznuta i liofilizovana. Materijal je tretiran sa Et2O, čvrsta supstanca prikupljena filtracijom i osušena da se dobije N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-izopropil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamid hidrohlorid (17 mg, 47% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.82 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.26 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 6.97 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 3.71 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 508.2 [M+H]<+>.
[0310] Primer 87: Smeša Primera A51 (0.138 g, 0.320 mmol) i Primera D2 (0.100 g, 0.448 mmol) u dioksanu (4 mL) je tretirana sa 1-metilpirolidinom (6.73 µL, 0.064 mmol) i zagrevan do 80°C preko noći. Smeša je ohlađena na ST, tretirana sa malom količinom dodatnog dioksana i čvrste supstance prikupljene filtracijom i osušene da se dobije 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-((4-meti)piperazin-1-il)metil)fenil)urea (141 mg, 74% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.38 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.68 (dd, J = 6.5, 2.8 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 7.04 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.68 (s, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 3.46-2.95 (br m, 8 H), 2.83 (s, 3 H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 596.2 [M+H]<+>.
[0311] Primer 88: Rastvor 3-fluoro-5-nitrotoluena (1.0 g, 6.45 mmol) u trifluorotoluena (15 ml) je tretiran sa NBS (1.721 g, 9.67 mmol) i AIBN (0.212 g, 1.289 mmol) i zagrevan na 105°C preko noći. Smeša je ohlađena na ST, čvrste materije su uklonjene putem filtracije i filtrat koncentrovan do suva da se dobije 1-(bromometil)-3-fluoro-5-nitrobenzen (95 mg, 63% prinos).
[0312] Rastvor na -20°C 1-(bromometil)-3-fluoro-5-nitrobenzena (0.95 g, 4.06 mmol) i DIEA (1.418 ml, 8.12 mmol) u THF (20 mL) je tretiran dodavanjem u kapima sa rastvorom 1-metilpiperazina (0.488 g, 4.87 mmol) u THF (10 mL) i mešan na ST preko noći kako je kupatilo za hlađenje prestalo sa radom. Čvrsta supstanca je uklonjena putem filtracije i filtrat koncentrovan do suva i prečišćen silika gel hromatografijom (MeOH/DCM) da se dobije 1-(3-fluoro-5-nitrobenzil)-4-metilpiperazin (820 mg, 80% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.01 (s, 1 H), 7.97 (dt, J = 8.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1 H), 3.60 (s, 2 H), 2.41 (s, 8 H), 2.21 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 254.1 [M+H]<+>.
[0313] Rastvor 1-(3-fluoro-5-nitrobenzil)-4-metilpiperazina (0.15 g, 0.592 mmol) u MeOH (5 mL) je tretiran sa 10% Pd-C (suv) (0.063 g, 0.059 mmol) i hidrogenizovan (1 atm) tokom 3 h. Čvrste materije su uklonjene putem filtracije, isprane sa MeOH i filtrat koncentrovan do suva da se dobije 3-fluoro-5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilin (100% prinos pretpostavljen). MS (ESI) m/z: 224.1 [M+H]<1>.
[0314] Smeša 3-fluoro-5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilina (0.13 g, 0.582 mmol), Primera A51 (0.167 g, 0.388 mmol) i 1-metilpirolidina (4.08 µL, 0.039 mmol) u dioksanu (5 mL) je zagrejana na 60°C tokom 2 dana. Smeša je ohlađena na ST, koncentrovana do suva i ostatak tretiran sa Et2O. Čvrsta supstanca je prikupljena putem filtracije, tretirana sa EtOAc, mešana na ST tokom 2 h, zatim prikupljena filtracijom. Dobijena čvrsta supstanca je tretirana sa dioksanom, mešana na ST preko noći, prikupljena filtracijom i osušena da se dobije 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluoro-5-((4metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea (84 mg, 36% prinos).<1>H NMR (400 MHz, piridin): δ 10.20 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 8.85 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.36 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.36 (s, 2 H), 3.08 (s, 3 H), 2.70-2.50 (m, 8 H), 2.35 (s, 3 H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 596.3 [M+H]<+>.
[0315] Primer 89: Smeša Primera D2 (0.060 g, 0.269 mmol) i Primera A48 (0.085 g, 0.207 mmol) u dioksanu (2 mL) je tretirana sa 1-metilpirolidinom (2 kapi) i zagrevana do 80°C preko noći. Smeša je koncentrovana do suva, tretirana sa EtOAc i dobijena čvrsta materija prikupljena filtracijom i prečišćena putem reverzno-fazne hromatografije (MeCN/H2O sa 0.1% TFA). Organske supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom, vodeni ostatak tretiran sa zasić. NaHCO3, ekstrahovan sa EtOAc (2x) i kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene preko MgSO4i koncentrovane do suva da se dobije 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea (39 mg, 33% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.84 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.73 (d, J = 8.43 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 7.96 (dd, J = 6.5, 2.8 Hz, 1 H), 7.79 (ddd, J = 8.9, 4.5, 2.8 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.15 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.58 (s, 2 H), 3.13 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 2.53 (br m, 4 H), 2.31 (m, 7 H), 2.13 (s, 3 H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 576.2 [M+H]<+>.
[0316] Primer 90: Suspenzija Primera A8 (0.078 g, 0.236 mmol) u EtOAc (1.5 mL) je tretirana sa zasić. NaHCO3(1.5 mL) praćeno sa izoprenil hloroformatom (0.036 mL, 0.331 mmol) i dvofazna smeša mešana energično na ST preko noći. Slojevi su razdvojeni, organski sloj opran koncentrovanim rastvorom soli, osušen preko MgSO4i koncentrovan do suva da se dobije prop-1-en-2-il (5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofcnil)karbamat (86 mg, 88% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.64 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.36 (t, J = 10.2 Hz, 1 H), 7.06 (m, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.71 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.85 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 1.91 (s, 3 H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 415.1 [M+H].
[0317] Smeša Primera D2 (0.060 g, 0.269 mmol) i prop-1-en-2-il (5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)karbamata (0.086 g, 0.208 mmol) u dioksanu (2 mL) je tretirana sa 1-metilpirolidinom (2 kapi) i zagrevana na 80°C preko noći. Smeša je koncentrovana do suva, tretirana sa EtOAc i dobijena čvrsta materija prikupljena filtracijom i prečišćena putem reverzno-fazne hromatografije (MeCN/H2O sa 0.1% TFA). Organske supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom, vodeni ostatak tretiran sa zasić. NaHCO3, ekstrahovan sa EtOAc (2x) i kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene preko MgSO4i koncentrovane do suva da se dobije 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea (37 mg, 31% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.82 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 8.86 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 7.93 (dd, J = 6.5, 2.8 Hz, 1 H), 7.76 (m, 2 H), 7.62 (s, 1 H), 7.13 (t, J = 9.5 Hz, 2 H), 6.25 (s, 1 H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.55 (s, 2 H), 3.08 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 2.50 (br s, 4 H), 2.30 (br s, 4 H), 2.10 (s, 3 H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 580.2 [M+H]<+>.
[0318] Primer 91: Suspenzija Primera A3 (0.250 g, 0.710 mmol) u THF (10 mL) je tretirana sa 3-cijanofenil izocijanatom (0.102 g, 0.710 mmol) praćeno sa piridinom (0.011 g, 0.142 mmol) i mešana na ST tokom 2 dana. Smeša je koncentrovana do suva i ostatak tretiran sa MeCN. Čvrsta supstanca je prikupljena putem filtracije, tretirana sa MeOH i dobijena čvrsta materija prikupljena filtracijom i osušena da se dobije 1-(4-hloro-5-(7-hloro-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-cijanofenil)urea (212 mg, 60% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.97 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 10.6 Hz, 2 H), 7.44 (m, 2 H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 496.1 [M+H]<+>.
[0319] Smeša 1-(4-hloro-5-(7-hloro-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-cijanofenil)uree (0.210 g, 0.423 mmol), t-butil X-Phos (0.020 g, 0.047 mmol), Pd2(dba)3(0.020 g, 0.022 mmol), Cs2CO3(0.400 g, 1.228 mmol) i metilamina (2.0M u THF, 4.0 mL, 8.0 mmol) u dioksanu (5 mL) je zagrevana na 90°C tokom 5 h, zatim ohlađena na ST mešana preko noći. Čvrste materije su uklonjene putem filtracije, oprane sa DCM, zatim MeCN i filtrat koncentrovan do suva i prečišćen silika gel hromatografijom (EtOAc/DCM) da se dobije 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-cijanofenil)urea (33 mg, 15% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.40 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.97 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.61-7.45 (m, 4 H), 7.05 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 4.14 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.86 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 491.1 [M+H]<+>.
[0320] Primer 92: Suspenzija Primera A3 (0.200 g, 0.568 mmol) u 3-morfolinopropan-1-aminu (1 mL) je podvrgnut mikrotalasnom zračenju na 160°C tokom 30 minuta. Smeša je ohlađena na ST, tretirana sa vodom i vodena tečnost dekantovana. Materijal je tretiran sa MTBE i dobijena čvrsta materija prikupljena filtracijom da se dobije 3-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenil)-1-eti)-7-((3morfolinopropil)amino)-1,6-naftiridin-2(1H)-on (150 mg, 57% prinos). MS (ESI) m/z: 460.1 [M+H]<+>.
[0321] Rastvor 3-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenil)-1-etil-7-((3-morfolinopropil)amino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (0.140 g, 0.304 mmol) u piridinu (4 mL) je tretiran sa fenil izocijanatom (0.040 g, 0.336 mmol) i mešan na ST tokom 1 h. Smeša je koncentrovana do suva, tretirana sa MeOH i dobijena čvrsta materija je prikupljena putem filtracije da se dobije 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-((3-morfolinopropil)amino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (120 mg, 61% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.10 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.97 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.06 (m, 2 H), 3.56 (t, J = 4.5 Hz, 4 H), 3.34 (m, 2 H), 2.34 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.70 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 579.2 [M+H]<+>.
[0322] Primer 93: Rastvor Primera A34 (0.200 g, 0.640 mmol) u piridinu (0.5 mL) je ohlađen na 0°C i tretiran polako sa izoprenil hloroformatom (0.073 mL, 0.672 mmol). Smeša je mešana na 0°C tokom 0.5 h, zagrejana do ST, koncentrovana do suva i prečišćena silika gel hromatografijom (EtOAc/Hcks) da se dobije prop-1-en-2-il (5-(7-amino-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)karbamat (244 mg, 96% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.54 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.13 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 6.48 (s, 2 H), 6.33 (s, 1 H), 4.69 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.08 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 1.90 (s, 3 H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 397.1 [M+H]<+>.
[0323] Smeša Primera D2 (0.100 g, 0.448 mmol) i prop-1-en-2-il (5-(7-amino-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)karbamata (0.142 g, 0.358 mmol) u dioksanu (3 mL) je tretirana sa 1-metilpirolidinom (3 kapi) i zagrevana na 80°C preko noći. Smeša je tretirana sa DMSO (2 kapi) i zagrevana na 80°C tokom dodatna 24 h. Smeša je ohlađena na ST, koncentrovana do suva i prečišćena putem reverzno-fazne hromatografije (MeCN/H2O sa 0.1% TFA). Organske supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom, vodeni ostatak tretiran sa zasić. NaHCO3, ekstrahovan sa EtOAc (2x) i kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene preko MgSO4i koncentrovane do suva da se dobije 1-(5-(7-amino-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea (44 mg, 22% prinos).<1>H NMR (400 MHz, piridin-d5): δ 9.87 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.71 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 7.97 (dd, J = 6.5, 2.8 Hz, 1 H), 7.79 (dt, J = 8.7, 3.6 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.26 (s, 2 H), 7.15 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.58 (s, 2 H), 2.53 (s, 4 H), 2.30 (m, 7 H), 2.13 (s, 3 H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 562.2 [M+H]<+>.
[0324] Primer 94: Smeša 1-fluoro-2-metil-4-nitrobenzena (2.5 g, 16.12 mmol) NBS (5.02 g, 28.2 mmol) i AIBN (265 mg, 1.612 mmol) u trifluorotoluenu (45 mL) je zagrevana do refluksa preko noći. Smeša je ohlađena na ST, filtrirana da se uklone čvrste supstance i filtrat koncentrovan do suva. Ostatak je rastvoren u Et2O, opran sa vodom, zatim koncentrovanim rastvorom soli, osušen preko Na2SO4, koncentrovan do suva i prečišćen silika gel hromatografijom (EtOAc/Heks) da se dobije 2-(bromometil)-1-fluoro-4-nitrobenzen (698 mg, 18% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (dd, J = 6.4, 3.0 Hz, 1 H), 8.28 (ddd, J = 9.1, 4.4, 3.0 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.80 (s, 2 H).
[0325] Rastvor na -20°C od DIEA (771 mg, 5.97 mmol) i dimetilamina (2.0M u THF, 1.94 mL, 3.88 mmol) u THF (5 mL) je tretiran dodavanjem u kapima rastvora 2-(bromometil)-l-fluoro-4-nitrobenzena (698 mg 2.98 mmol) u THF (5 mL) i mešan na ST preko noći kako je kupatilo za hlađenje prestalo da radi. Smeša je tretirana sa EtOAc, oprana sa vodom, zatim koncentrovanim rastvorom soli, osušena preko Na2SO4i koncentrovana do suva da se dobije 1-(2-fluoro-5-nitrofenil)-N,N-dimetilmetanamin (494 mg, 84% prinos). MS (ESI) m/z: 199.1 [M+H]<+>.
[0326] Smeša zasić. NH4Cl (5.19 mL) u EtOH (8 mL) je tretirana sa 1-(2-fluoro-5-nitrofenil)-N,N-dimetilmetanaminom (494 mg, 2.49 mmol), praćeno gvožđem u prahu (1.39 g, 24.93 mmol) i zagrevana na 55°C preko noći. Smeša je ohlađena na ST, čvrste materije su uklonjene putem filtracije kroz dijatomejsku zemlju i oprane sa 10% MeOH/DCM. Filtrat je koncentrovan do suva, ostatak tretiran sa DCM, sonikovan i dobijena čvrsta materija prikupljena filtracijom, oprana sa THF i osušena da se dobije 3-((dimetilamino)metil)-4-fluoroanilin (305 mg, 72% prinos). MS (ESI) m/z: 169.1 [M+H]<+>.
[0327] Smeša Primera A47 (200 mg, 0.363 mmol), 3-((dimetilamino)metil)-4-fluoroanilina (300 mg, 1.815 mmol) i 1-metilpirolidina (31 mg, 0.363 mmol) u dioksanu (4 mL) je zagrejana na 80°C preko noći. Smeša je ohlađena na ST, tretirana EtOAc i zasić. NaHCO3, zagrejana skoro do refluksa i dobijena čvrsta materija prikupljena filtracijom i osušena da se dobije 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((dimetilamino)metil)-4-fluorofenil)urea (174 mg, 72% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.21 (br s, 1 H), 8.80 (br s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.56-7.48 (m, 2 H), 7.25 (m, 1 H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.04 (m, 1 H), 6.86 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.32 (s, 1 H), 4.85 (s, 2 H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.36 (s, 2 H), 3.13 (s, 3 H), 2.13 (s, 6 H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 661.2 [M+H]<+>.
[0328] Smeša 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((dimetilamino)metil)-4-fluorofenil)uree (174 mg, 0.263 mmol) u TFA (2.0 mL) je mešana na ST tokom 2.5 h. Smeša je koncentrovana do suva, tretirana sa EtOAc i zasić. NaHCO3, mešana tokom 0.5 h i dobijena čvrsta materija prikupljena filtracijom i osušena da se dobije 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((dimetilamino)metil)-4-fluorofenil)urea (111 mg, 78% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.54-7.50 (m, 2 H), 7.23 (m, 1 H), 7.09-7.01 (m, 2 H), 6.23 (s, 1 H), 4.13 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.37 (s, 2 H), 2.86 (d, J = 4.4 Hz, 3 H), 2.13 (s, 6 H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 541.1 [M+H]<+>.
[0329] Primer 95: Smeša Primera A47 (200 mg, 0.363 mmol) i Primera D3 (95 mg, 0.454 mmol) u dioksanu (5 mL) je tretirana sa 1-metilpirolidinom (31 mg, 0.363 mmol) i zagrevana na 70°C preko noći. Smeša je ohlađena na ST, tretirana sa EtOAc i 50% zasić. NaHCO3i mešana tokom 0.5 h. Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena putem filtracije i osušena da se dobije 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-(morfolinometil)fenil)urea (152 mg, 60% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (s, 1 H), 8.62 (m, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.18 (m, 2 H), 7.07 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.87 (m, 2 H), 6.32 (s, 1 H), 4.85 (s, 2 H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.54-3.53 (m, 4 H), 3.45 (s, 2 H), 3.13 (s, 3 H), 2.35 (m, 4 H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 703.2 [M+H]<+>.
[0330] Smeša 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-(morfolinometil)fenil)uree (152 mg, 0.216 mmol) u TFA (3 mL) je mešana pod Ar tokom 3 h. Smeša je koncentrovana do suva, tretirana sa EtOAc i zasić. NaHCO3i mešana tokom 0.5 h. Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena putem filtracije i osušena da se dobije 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-(morfolinometil)fenil)urea (111 mg, 76% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 6.5, 2.8 Hz, 1 H), 7.30 (ddd, J = 8.9, 4.5, 2.8 Hz, 1 H), 7.10-7.01 (m, 2 H), 6.24 (s, 1 H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.53 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 3.44 (s, 2 H), 2.86 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 2.35 (m, 4 H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 583.2 [M+H]<+>.
[0331] Primer 96: Smeša Primera A50 (0.12 g, 0.224 mmol), (3S)-(+)-3-(dimetilamino)pirolidina (0.077 g, 0.672 mmol) i 1-metilpirolidina (9.53 mg, 0.112 mmol) u THF (3 mL) je zagrejana na 60°C preko noći. Smeša je ohlađena na ST, koncentrovana do suva i prečišćena silika gel hromatografijom (MeOH/DCM) da se dobije (S)-N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-karboksamid (67 mg, 51% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 9.05 (s, 2 H); 8.67 (s, 1 H); 8.61 (s, 1 H); 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 8.06 (s, 1 H); 7.90 (s, 1 H); 7.52 (d, J = 11.0 Hz, 1 H); 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 3 H); 6.92 (m, 1 H); 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 2 H); 3.65 (m, 2 H), 3.38 (m, 1 H); 2.15 (m, 3 H); 1.19 (t, J = 6.9 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 592.2 [M+H]<+>.
[0332] Primer 97: Smeša na -20°C od DIEA (552 mg, 4.27 mmol) i pirolidina (152 mg, 2.137 mmol) u THF (5 mL) je tretirana dodavanjem u kapima rastvora 2-(bromometil)-1-fluoro-4-nitrobenzena (500 mg, 2.137 mmol) u THF (5 mL), dozvoljeno je da se zagreje do ST i mešana tokom 6 h. Smeša je tretirana sa EtOAc, oprana sa vodom, zatim koncentrovanim rastvorom soli, osušena preko Na2SO4i koncentrovana do suva da se dobije 1-(2-fluoro-5-nitrobenzil)pirolidin (450 mg, 94% prinos). MS (ESI) m/z: 225.1 [M+H]<+>.
[0333] Smeša 1-(2-fluoro-5-nitrobenzil)pirolidina (450 mg, 2.007 mmol) u EtOAc (15 mL) je tretirana sa 10% Pd/C (107 mg) i hidrogenizovana (1 atm) tokom 3 h. Dodatni 10% Pd/C (100 mg) je dodat i smeša hidrogenizovana (1 atm) preko noći. Čvrste materije su uklonjene putem filtracije kroz dijatomejsku zemlju, oprane sa EtOAc i filtrat opran sa vodom, zatim koncentrovanim rastvorom soli, osušen preko Na2SO4i koncentrovan do suva da se dobije 4-fluoro-3-(pirolidin-1-ilmetil)anilin (282 mg, 72% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.75 (dd, J = 10.0, 8.7 Hz, 1 H), 6.56 (dd, J = 6.4, 2.9 Hz, 1 H), 6.39 (ddd, J = 8.7, 4.3, 2.9 Hz, 1 H), 4.85 (s, 2 H), 3.44 (d, J = 1.5 Hz, 2 H), 2.40 (m, 4 H), 1.66 (m, 4 H); MS (ESI) m/z: 195.1 [M+H]<+>.
[0334] Smeša Primera A47 (200 mg, 0.363 mmol) i 4-fluoro-3-(pirolidin-1-ilmctil)anilina (88 mg, 0.454 mmol) u dioksanu (5 mL) je tretirana sa 1-metilpirolidinom (31 mg, 0.363 mmol) i zagrevani na 70°C preko noći. Smeša je ohlađena na ST, tretirana sa EtOAc i 50% zasić. NaHCO3i mešana tokom 0.5 h. Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena putem filtracije i osušena da se dobije 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)urea (135 mg, 54% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.11 (s, 1 H), 8.61 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 6.5, 2.8 Hz, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.05 (t, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.32 (s, 1 H), 4.85 (s, 2 H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.55 (s, 2 H), 3.13 (s, 3 H), 2.43 (m, 4 H), 1.66 (m, 4 H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 687.2 [M+H]<+>.
[0335] Smeša 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-((4-metoksibenzil)(metil)amino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)uree (135 mg, 0.196 mmol) u TFA (3 mL) je mešana na ST tokom 3 h. Smeša je koncentrovane do suva, tretirana sa EtOAc i zasić. NaHCO3i mešana tokom 15 min. Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena putem filtracije i osušena da se dobije 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)urea (98 mg, 88% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.19 (br s, 1 H), 8.71 (br s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.13 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.54-7.48 (m, 2 H), 7.27 (m, 1 H), 7.04 (m, 2 H), 6.23 (s, 1 H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.54 (s, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 2.42 (m, 4 H), 1.66 (m, 4 H), 1.20 (t, J = 6.9 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 567.2 [M+H]<+>.
[0336] Primer 98: Smeša Primera A52 (0.27 g, 0.536 mmol), Cs2CO3(0.524 g, 1.609 mmol), N,N-dimetiluree (0.236 g, 2.68 mmol) i Ksantfosa (0.093 g, 0.161 mmol) u dioksanu (10 mL) je poprskana sa Ar, tretirana sa Pd2(dba)3(0.074 g, 0.080 mmol), poprskana ponovo sa Ar i zagrevana na 100°C preko noći. Smeša je ohlađena na ST, čvrsta supstanca uklonjena filtracijom i oprana sa EtOAc. Filtrat je opran koncentrovanim rastvorom soli (2x), osušen preko Na2SO4, koncentrovan do suva i prečišćen silika gel hromatografijom (EtOAc/Heks). Materijal je ponovo prečišćen putem reverzno-fazne hromatografije (MeCN/H2O sa 0.1% TFA); organske supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i vodeni ostatak je tretiran zasić. NaHCO3. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x) i kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene preko Na2SO4i koncentrovane do suva da se dobije 3-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)fenil)-1-izopropil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea (65 mg, 22% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.31 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.62 (s, 1H), 8.30 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.79 (m, 1 H), 2.97 (s, 6 H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 555.1 [M+H]'.
[0337] Primer 99: Rastvor Primera A10 (0.16 g, 0.437 mmol) u NMP (3 mL) je tretiran sa DBU (0.079 mL, 0.524 mmol) i 4-metoksibenzilaminom (0.150 g, 1.092 mmol) i zagrevan na 150°C preko noći. Dodatni 4-metoksibenzilamin (0.05 mL) je dodat i smeša zagrevana na 150°C tokom 24 h. Smeša je ohlađena na ST, tretirana koncentrovanim rastvorom soli i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovane organske materije su osušene preko Na2SO4, koncentrovane do suva i prečišćene silika gel hromatografijom (EtOAc/Heks) da se dobije 3-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenil)-1-izopropil-7-((4-metoksibenzil)amino)-1,6-naftiridin-2(1H)-on (110 mg, 54% prinos). MS (ESI) m/z: 467.1 [M+H]<+>.
[0338] Rastvor 3-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenil)-1-izopropil-7-((4-metoksibenzil)amino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (0.11 g, 0.236 mmol) u THF (5 mL) je tretiran sa TEA (0.1 mL) i 3-fluorofenil izocijanatom (0.032 mL, 0.259 mmol) i mešan na ST tokom 5 h. Smeša je koncentrovana do suva, tretirana sa DCM i čvrsta supstanca prikupljena filtracijom i osušena da se dobije 1-(4-hloro-2-fluoro-5-(1-izopropil-7-((4-metoksibenzil)amino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-fluorofenil)urea (94 mg, 66% prinos). MS (ESI) m/z: 604.1 [M+H]<+>.
[0339] Smeša 1-(4-hloro-2-fluoro-5-(1-izopropil-7-((4-metoksibenzil)amino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-fluorofenil)uree (0.094 g, 0.156 mmol) i anizola (0.085 mL, 0.778 mmol) je mešana u TFA (1 mL) na ST tokom 3 h. Smeša je koncentrovana do suva, tretirana sa EtOAc i zasić. NaHCO3i mešana tokom 1 h. Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena putem filtracije i osušena da se dobije 1-(5-(7-amino-1-izopropil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-hloro-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea (70 mg, 93% prinos). MS (ESI) m/z: 484.1 [M+H]<+>.
[0340] Rastvor 1-(5-(7-amino-1-izopropil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-hloro-2-fluorofcnil)-3-(3-fluorofenil)urce (0.07 g, 0.145 mmol) u piridinu (2 mL) je tretiran sa acetil hloridom (0.011 mL, 0.159 mmol) i mešan na ST tokom 2 h. Smeša je koncentrovana do suva, tretirana sa EtOAc, oprana koncentrovanim rastvorom soli, osušena preko Na2SO4i koncentrovana do suva. Materijal je tretiran sa Et2O i čvrsta supstanca prikupljena filtracijom da se dobije N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)fenil)-1-izopropil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamid (65 mg, 84% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.81 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 7.46 (dt, J = 11.9, 2.3 Hz, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.06 (m, 1 H), 6.79 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H), 5.36 (m, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 526.1 [M+H]<+>.
[0341] Primer 100: Rastvor Primera D2 (0.117 g, 0.524 mmol) i Primera A53 (0.182 g, 0.437 mmol) u dioksanu (4.5 mL) je tretiran sa katalitičkim 1-metilpirolidinom (2 drops) i smeša zagrevana na 80°C preko noći. Smeša je ohlađena na ST, koncentrovana do suva i prečišćena silika gel hromatografijom (MeOH/DCM) da se dobije 1-(5-(7-hloro-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea (123 mg, 49% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.06 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.47 (s, 1H), 8.00-7.95 (m, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.31-7.26 (m, 1 H), 7.17 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 7.05 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.44 (s, 2 H), 2.38 (br s, 8 H), 2.17 (s, 3 H), 2.07 (s, 3 H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 581.2 [M+H]<+>.
[0342] Smeša 1-(5-(7-hloro-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)uree (0.120 g, 0.207 mmol), formamida (0.041 ml, 1.033 mmol) i K2CO3(0.057 g, 0.413 mmol) u dioksanu (3 mL) je poprskana sa Ar, tretirana sa BrettPhos Palladacycle (8.05 mg, 10.33 µmol), poprskana ponovo sa Ar, i zagrevana do 100°C tokom 1 h. Smeša je ohlađena na ST, tretirana sa EtOAc i zasić. NaHCO3, filtrirana da se ukloni nerastvorni materijal i slojevi razdvojeni. Organski sloj je opran koncentrovanim rastvorom soli, osušen preko MgSO4i koncentrovan do suva. Materijal je tretiran sa malom količinom DCM, dozvoljeno je da odstoji na ST, i dobijena čvrsta materija prikupljena filtracijom i osušena. Filtrat je koncentrovan do suva, razdvojen u slojeve sa malom količinom DCM i dozvoljeno je da odstoji na ST preko noći. Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena putem filtracije i kombinovana sa iznad izolovanom čvrstom supstancom da se dobije N-(1-etil-3-(4-fluoro-5-(3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)ureido)-2-metilfenil)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)formamid (53 mg, 44% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (m, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.69 (d, J = 18.4 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.43 (dd, J = 6.5, 2.8 Hz, 1 H), 7.30 (ddd, J = 8.9, 4.4, 2.8 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 7.05 (t, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 4.19 (m, 2 H), 3.42 (s, 2 H), 2.41-2.19 (m, 8 H), 2.10 (s, 3 H), 2.07 (s, 3 H), 1.24 (m, 3 H); MS (ESI) m/z: 590.2 [M+H]<+>.
[0343] Primer 101: Smeša Primera A54 (308 mg, 0.665 mmol), Cs2CO3(650 mg, 1.996 mmol), N,N-dimetiluree (293 mg, 3.33 mmol) i Ksantfosa (115 mg, 0.20 mmol) u dioksanu (10 mL) je poprskana sa Ar, tretirana sa Pd2(dba)3(91 mg, 0.100 mmol) i zagrevana na 100°C preko noći. Smeša je ohlađena na ST, tretirana sa EtOAc i DMF, čvrste materije su uklonjene putem filtracije kroz dijatomejsku zemlju i oprane sa vodom i EtOAc. Slojevi filtrata su razdvojeni, organski sloj opran sa zasić. NaHCO3, zatim koncentrovanim rastvorom soli, osušen preko Na2SO4, koncentrovan do suva i prečišćen putem reverzno-fazne hromatografije (MeCN/H2O sa 0.1% TFA). Organske supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i vodeni ostatak tretiran sa zasić. NaHCO3. Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena putem filtracije i osušena da se dobije 3-(1-etil-3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea (35 mg, 10% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 6.95 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.97 (s, 6 H), 2.08 (s, 3 H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 503.2 [M+H]<+>.
[0344] Primer 102: Suspenzija N,N-dimetilazetidin-3-amin dihidrohlorida (0.071 g, 0.410 mmol) i N-metil pirolidina (0.070 g, 0.821 mmol) u dioksanu (4 mL) je zagrejana na 55°C tokom 10 minuta, tretirana sa Primerom A50 (0.11 g, 0.205 mmol) i zagrevana na 55°C tokom 16 h. Smeša je koncentrovana do suva i prečišćena silika gel hromatografijom (MeOH/DCM) da se dobije N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-3-(dimetilamino)azetidin-1-karboksamid (68 mg, 57% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.49 (s, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 8.71 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 2 H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.97 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.17 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.06-4.01 (m, 2 H), 3.86-3.77 (m, 2 H), 3.04 (m, 1 H), 2.09 (s, 6 H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 578.2 [M+H]<+>.
[0345] Primer 103: Smeša Primera A55 (0.2 g, 0.412 mmol), Cs2CO3(0.403 g, 1.236 mmol), N,N-dimetiluree (0.182 g, 2.060 mmol) i Ksantfosa (0.072 g, 0.124 mmol) u dioksanu (10 mL) je poprskana sa Ar, tretirana sa Pd2(dba)3(0.057 g, 0.062 mmol), poprskana ponovo sa Ar i zagrevana na 100°C preko noći. Smeša je ohlađena na ST, čvrste materije su uklonjene putem filtracije i oprane sa vodom i EtOAc. Slojevi filtrata su razdvojeni, organski sloj opran koncentrovanim rastvorom soli, osušen preko Na2SO4, koncentrovan do suva i prečišćen silika gel hromatografijom (EtOAc/Hcks). Materijal je ponovo prečišćen putem reverzno-fazne hromatografije (MeCN/H2O sa 0.1% TFA). Organske supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i vodeni ostatak tretiran sa zasić. NaHCO3. Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena putem filtracije i osušena da se dobije 3-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-izopropil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea (25 mg, 6% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 7.42 (m, 2 H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.97 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 5.32 (m, 1 H), 2.97 (s, 6 H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 537.1 [M+H]<+>.
[0346] Primer 104: Rastvor benzo[b]tiofen-3-karboksilne kiseline (0.129 g, 0.723 mmol) u toluenu (5 mL) je tretiran sa TEA (0.167 mL, 1.206 mmol) i DPPA (0.195 ml, 0.904 mmol), mešan na ST tokom 5 min, tretiran sa Primerom A6 (0.20 g, 0.603 mmol) i zagrevan na 100°C tokom 2 h. Smeša je ohlađena na ST i dobijena čvrsta materija prikupljena filtracijom da se dobije 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(5-(7-hloro-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)urea (230 mg, 75% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.40 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 507.1 [M+H]<+>.
[0347] Smeša 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(5-(7-hloro-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)uree (0.23 g, 0.454 mmol), Cs2CO3(0.443 g, 1.361 mmol), N,N-dimetiluree (0.200 g, 2.268 mmol) i Ksantfosa (0.079 g, 0.136 mmol) u dioksanu (10 mL) je poprskana sa Ar, tretirana sa Pd2(dba)3(0.062 g, 0.068 mmol), poprskana ponovo sa Ar i zagrevana na 100°C preko noći. Smeša je ohlađena na ST, čvrste materije su uklonjene putem filtracije i isprane sa vodom i EtOAc. Slojevi filtrata su razdvojeni, organski sloj opran koncentrovanim rastvorom soli, osušen preko Na2SO4i koncentrovan do suva. Materijal je tretiran sa DCM, čvrsta supstanca uklonjena putem filtracije i filtrat prečišćen silika gel hromatografijom (EtOAc/Heks) da se dobije 3-(3-(5-(3-(benzo[b]tiofen-3-il)ureido)-4-fluoro-2-metilfenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea (25 mg, 9% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.34 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.83 (m, 2 H), 7.62 (s, 1 H), 7.45-7.40 (m, 1 H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 4.14 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.93 (s, 3 H), 1.20 (m, 3 H); MS (ESI) m/z: 559.2 [M+H]<+>.
[0348] Primer 105: Rastvor Primera A13 (0.300 g, 0.756 mmol) u piridinu (8 mL) je ohlađen do 0°C, tretiran polako sa fenil izocijanatom (0.086 mL, 0.794 mmol), mešan na 0°C tokom 20 min zatim zagrevan do ST tokom 45 min. Čvrste supstance su prikupljene filtracijom, isprane sa malom količinom DCM i osušene; filtrat je tretiran sa zasić. NaHCO3i ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je opran koncentrovanim rastvorom soli, osušen preko MgSO4, koncentrovan do suva, triturisan sa DCM, čvrsta supstanca prikupljena filtracijom i kombinovana sa iznad izolovanom čvrstom supstancom da se dobije 1-(4-bromo-5-(7-hloro-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea (170 mg, 44% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.11 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.75 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 2 H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.97 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 515.0 [M+H]<+>.
[0349] Suspenzija 1-(4-bromo-5-(7-hloro-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-feniluree (0.360 g, 0.698 mmol), N,N-dimetiluree (0.307 g, 3.49 mmol) i Cs2CO3(0.682 g, 2.094 mmol) u dioksanu (8 mL) je poprskana sa Ar, tretirana sa Ksantfosom (0.121 g, 0.209 mmol) i Pd2(dba)3(0.096 g, 0.105 mmol), poprskana ponovo sa Ar i zagrevana na 100°C preko noći. Smeša je ohlađena na ST, čvrste materije su uklonjene putem filtracije i isprane sa EtOAc. Filtrat je tretiran koncentrovanim rastvorom soli, filtriran ponovo da se uklone čvrste supstance i slojevi razdvoje. Organski sloj je opran drugi put koncentrovanim rastvorom soli, osušen preko MgSO4, koncentrovan do suva i prečišćen putem reverzno-fazne hromatografije (MeCN/H2O sa 0.1% TFA). Organske supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom, vodeni ostatak tretiran sa zasić. NaHCO3i mešan tokom 1 h. Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena putem filtracije i osušena da se dobije 3-(3-(2-bromo-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea (37 mg, 9% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.21 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 7.42 (m, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 6.97 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.97 (s, 6 H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 567.1 [M+H]<+>.
[0350] Primer 106: Smeša Primera A56 (320 mg, 0.682 mmol), Cs2CO3(667 mg, 2.047 mmol), N,N-dimetiluree (301 mg, 3.41 mmol) i Ksantfosa (118 mg, 0.205 mmol) u dioksanu (5 mL) je poprskana sa Ar, tretirana sa Pd2(dba)3(94 mg, 0.102 mmol) i zagrevana na 100°C preko noći. Smeša je ohlađena na ST, tretirana sa EtOAc i DMF, čvrste materije su uklonjene putem filtracije kroz dijatomejsku zemlju i oprane sa vodom i EtOAc. Slojevi filtrata su razdvojeni, organski sloj opran sa zasić. NaHCO3, zatim koncentrovanim rastvorom soli, osušen preko Na2SO4, koncentrovan do suva i prečišćen putem reverzno-fazne hromatografije (MeCN/H2O sa 0.1% TEA). Organske supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom, vodeni ostatak tretiran sa zasić. NaHCO3i mešan tokom 1 h. Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena putem filtracije i osušena da se dobije 3-(1-etil-3-(4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)-2-metilfenil)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea (30 mg, 8% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.27 (s, 1H), 9.17 (s, 1 H), 8.66-8.58 (m, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 7.93 (m, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.06 (m, 1 H), 6.76 (m, 1 H), 4.18 (q, 2 H), 2.97 (s, 6 H), 2.08 (s, 3 H), 1.24 (t, 3 H); MS (ESI) m/z: 521.2 [M+H]<+>.
[0351] Primer 107: Bifazna smeša Primera A3 (250 mg, 0.710 mmol) u EtOAc (10 mL) i zasić.
NaHCO3(15 mL) je tretirana sa izoprenil hloroformatom 9120 mg, 0.984 mmol) i mešana na ST tokom 2 h. Slojevi su razdvojeni, organski sloj opran sa vodom, zatim koncentrovanim rastvorom soli, osušen preko Na2SO4i koncentrovan do suva da se dobije prop-1-en-2-il (4-hloro-5-(7-hloro-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)karbamat (292 mg, 94% prinos). MS (ESI) m/z: 436.0 [M+H]<+>
[0352] Smeša prop-1-en-2-il (4-hloro-5-(7-hloro-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)karbamata (182 mg, 0.416 mmol) i Primera D3 (105 mg, 0.454 mmol) u dioksanu (5 mL) je tretirana sa 1-metilpirolidinom (35 mg, 0.416 mmol) i zagrevana na 70°C preko noći. Smeša je ohlađena na ST, tretirana sa EtOAc i 50% zasić. NaHCO3i mešana tokom 0.5 h. Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena putem filtracije i osušena. Slojevi filtrata su razdvojeni, sloj organske materije opran koncentrovanim rastvorom soli, osušen preko Na2SO4, koncentrovan do suva i prečišćen putem reverzno-fazne hromatografije (MeCN/H2O sa 0.1% TFA). Organske supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom, vodeni ostatak tretiran sa zasić. NaHCO3i mešan tokom 1 h. Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena putem filtracije i kombinovana sa iznad izolovanom čvrstom supstancom da se dobije 1-(4-hloro-5-(7-hloro-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-(morfolinometil)fenil)urea (155 mg, 63% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 6.5, 2.8 Hz, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.07 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.56-3.51 (m, 4 H), 3.44 (s, 2 H), 2.35 (m, 4 H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 588.1 [M+H]<+>.
[0353] Smeša 1-(4-hloro-5-(7-hloro-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-(morfolinometil)fenil)uree (155 mg, 0.263 mmol), K2CO3(73 mg, 0.570 mmol) i formamida (59 mg, 1.317 mmol) u dioksanu (3 mL) je poprskana sa Ar, tretirana sa BrettPhos Palladacycle (10 mg, 13 µmol) i zagrevana na 100°C tokom 2 h. Smeša je ohlađena na ST, tretirana sa EtOAc, DMF i 50% zasić. NaHCO3i čvrsta supstanca prikupljena filtracijom. Slojevi filtrata su razdvojeni, sloj organske materije opran koncentrovanim rastvorom soli, osušen preko Na2SO4, koncentrovan do suva, kombinovan sa izolovanom čvrstom supstancom i prečišćen putem reverzno-fazne hromatografije (MeCN/H2O sa 0.1% TFA). Organske supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom, vodeni ostatak tretiran sa zasić. NaHCO3i mešan tokom 1 h. Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena putem filtracije, osušena i ponovo prečišćena putem reverzno-fazne hromatografije (MeCN/H2O sa 0.1% TFA). Organske supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom, vodeni ostatak tretiran sa zasić. NaHCO3i ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovane organske materije su osušene preko Na2SO4i koncentrovane do suva da se dobije N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-(4-fluoro-3-(morfolinometil)fenil)ureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)formamid (33 mg, 20% prinos). MS (ESI) m/z: 597.2 [M+H]<+>.
[0354] Suspenzija N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-(4-fluoro-3-(morfolinometil)fenil)ureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)formamida (33 mg, 0.055 mmol) u MeCN (2 mL) je tretirana sa 0.1N HCl (580 µL, 0.058 mmol), zamrznuta i liofilizovana da se dobije N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-(4-fluoro-3-(morfolinometil)fenil)ureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)formamid hidrohlorid (34 mg, 91% prinos). MS (ESI) m/z: 597.2 [M+H]<+>.
[0355] Primer 108: Smeša Primera A53 (400 mg, 0.962 mmol) i 3,5-difluoroanilina (186 mg, 1.443 mmol) u dioksanu (5 mL) je tretirana sa 1-metilpirolidinom (123 mg, 1.443 mmol) i zagrevana na 70°C tokom 20 h. Smeša je ohlađena na ST, tretirana sa EtOAc i 50% zasić. NaHCO3i mešana tokom 1 h. Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena putem filtracije i osušena da se dobije 1-(5-(7-hloro-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3,5-difluorofenil)urea (287 mg, 61% prinos). MS (ESI) m/z: 487.1 [M+H]<+>.
[0356] Smeša 1-(5-(7-hloro-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3,5-difluorofenil)uree (287 mg, 0.589 mmol), Cs2CO3(576 mg, 1.768 mmol), N,N-dimetiluree (260 mg, 2.95 mmol) i Ksantfosa (102 mg, 0.177 mmol) u dioksanu (5 mL) je poprskana sa Ar, tretirana sa Pd2(dba)3(81 mg, 0.088 mmol) i zagrevana na 100°C preko noći. Smeša je ohlađena na ST, tretirana sa vodom, EtOAc i DMF i čvrste materije su uklonjene putem filtracije kroz dijatomejsku zemlju. Slojevi filtrata su razdvojeni, organski sloj opran koncentrovanim rastvorom soli, osušen preko Na2SO4, koncentrovan do suva i prečišćen putem reverzno-fazne hromatografije (MeCN/H2O sa 0.1% TFA). Organske supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom, vodeni ostatak tretiran sa zasić. NaHCO3i mešan preko noći. Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena putem filtracije i osušena da se dobije 3-(3-(5-(3-(3,5-difluorofenil)ureido)-4-fluoro-2-metilfenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea (18 mg, 5% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.4] (s, 1H), 9.17 (s, 1 H), 8.65 (m, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.20-7.11 (m, 3 H), 6.78 (m, 1 H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.97 (s, 6 H), 2.08 (s, 3 H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 539.2 [M+H]<+>.
[0357] Primer 109: Smeša Primera A20 (0.345 g, 0.998 mmol), fenil izocijanata (0.143 g, 1.197 mmol) i TEA (0.138 ml, 0.998 mmol) u THF (5 mL) je mešana na ST tokom 3 h. Smeša je tretirana sa 30% EtOAc/Heks, mešana tokom nekoliko minuta i dobijena čvrsta materija je prikupljena putem filtracije i osušena da se dobije 1-(5-(7-hloro-1-izopropil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea (350 mg, 75% prinos). MS (ESI) m/z: 465.1 [M+H]<+>.
[0358] Rastvor 1-(5-(7-hloro-1-izopropil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-feniluree (0.35 g, 0.753 mmol) u dioksanu (4 mL) i DMF (1 mL) je poprskan sa Ar, tretiran sa N-t-butilkarbamatom (0.441 g, 3.76 mmol), Cs2CO3(0.368 g, 1.129 mmol), X-Phos (0.036 g, 0.075 mmol) i Pd2(dba)3(0.034 g, 0.038 mmol) i smeša zagrevana na 80°C tokom 16 h. Smeša je ohlađena na ST, tretirana sa THF i čvrste materije su uklonjene putem filtracije kroz dijatomejsku zemlju. Filtrat je opran koncentrovanim rastvorom soli, osušen preko Na2SO4i koncentrovan do suva. Ostatak je suspendovan u 1:1 EtOAc/Heks, sonikovan i čvrsta supstanca prikupljena filtracijom da se dobije terc-butil (3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-1-izopropil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)karbamat (205 mg, 50% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.10 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 6.95 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 5.28 (m, 1 H), 2.07 (s, 3 H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.49 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 546.2 [M+H1]<+>.
[0359] Rastvor terc-butil (3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-1-izopropil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)karbamata (0.2 g, 0.367 mmol) u MeOH (3 mL) je tretiran sa HCl u dioksanu (4 M, 0.916 mL, 3.67 mmol) i mešan na ST tokom 16 h. Smeša je koncentrovana do suva, tretirana sa piridinom (3 mL) i izopropenil hloroformatom (0.066 g, 0.550 mmol) i mešana na ST tokom 1 h. Voda je dodata, smeša je mešana tokom nekoliko minuta, ekstrahovana sa 20% THF/EtOAc (2x) i kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene preko Na2SO4i koncentrovane do suva. Ostatak je tretiran sa 30% EtOAc/Heks, sonikovan i dobijena čvrsta materija prikupljena filtracijom da se dobije prop-1-en-2-il (3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-1-izopropil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)karbamat (175 mg, 90% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.77 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 6.95 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 5.33 (m, 1 H), 4.81 (s, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 2.07 (s, 3 H), 1.96 (s, 3 H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 530.2 [M+H]<+>.
[0360] Suspenzija prop-1-en-2-il (3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-1-izopropil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)karbamata (0.1 g, 0.189 mmol) u dioksanu (3 mL) je tretirana sa azetidin hidrohloridom (0.071 g, 0.755 mmol) i 1-metilpirolidinom (0.129 g, 1.511 mmol) i zagrevana na 70°C tokom 16 h, zatim ohlađena na ST i mešana tokom 24 h. Smeša je koncentrovana do suva i prečišćena putem reverzno-fazne hromatografije (MeCN/H2O sa 0.1% TFA). Frakcije su neutralizovane sa zasić. NaHCO3, ekstrahovane sa EtOAc (2x) i kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene preko Na2SO4i koncentrovane do suva da se dobije N-(3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-1-izopropil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)azetidin-1-karboksamid (43 mg, 43% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.34 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.14 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 6.95 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 5.35 (m, 1 H), 4.02 (t, J = 7.5 Hz, 4 H), 2.17 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 529.2 [M+H]<+>.
[0361] Primer 110: Suspenzija Primera A57 (0.15 g, 0.291 mmol) u THF (4 mL) je tretirana sa azetidin hidrohloridom (0.109 g, 1.164 mmol) i 1-metilpirolidinom (0.248 g, 2.91 mmol) i zagrevana na 60°C tokom 16 h. Smeša je koncentrovana do suva i prečišćena putem reverznofazne hromatografije (MeCN/H2O sa 0.1% TFA). Frakcije su neutralizovane sa zasić. NaHCO3, ekstrahovane sa EtOAc (2x) i kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene preko Na2SO4i koncentrovane do suva da se dobije N-(1-etil-3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)azetidin-1-karboksamid (53 mg, 35% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.37 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 6.95 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.17 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.02 (t, J = 7.5 Hz, 4 H), 2.17 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 515.2 [M+H]<+>.
[0362] Primer 111: Smeša Primera A54 (222 mg, 0.492 mmol), Pd(OAc)2(6 mg, 0.026 mmol), Ksantfosa (31 mg, 0.053 mmol), K2CO3(73 mg, 0.527 mmol) i 3-amino-6-metilpiridina (171 mg, 1.582 mmol) u dioksanu (4 mL) je poprskana sa Ar i zagrevana na 90°C tokom 4 h. Smeša je ohlađena na ST, tretirana sa EtOAc i 50% zasić. NaHCO3i čvrste materije su uklonjene putem filtracije kroz dijatomejsku zemlju. Slojevi filtrata su razdvojeni, sloj organske materije opran koncentrovanim rastvorom soli, osušen preko Na2SO4, koncentrovan do suva i prečišćen putem reverzno-fazne hromatografije (MeCN/H2O sa 0.1% TFA). Organske supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom, vodeni ostatak tretiran sa zasić. NaHCO3i mešan. Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena putem filtracije i osušena da se dobije 1-(5-(1-etil-7-((6-metilpiridin-3-il)amino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea (87 mg, 33% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.47 (s, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 8.64 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.07 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.41 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 2 H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.16 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.94 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 523.2 [M+H]<+>.
[0363] Primer 112: Smeša Primera A18 (400 mg, 1.191 mmol) i piridina (471 mg, 5.96 mmol) u THF (10 mL) je tretirana dodavanjem u kapima fenil izocijanata (170 mg, 1.43 mmol) i mešana na ST preko noći. Smeša je tretirana sa EtOAc i 50% zasić. NaHCO3i mešana tokom 2 h. Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena putem filtracije i osušena da se dobije 1-(5-(7-hloro-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea (211 mg, 38% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.07 (br s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.64 (br s, 1 H), 8.22-8.15 (m, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 7.46-7.39 (m, 3 H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.96 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 455.1 [M+H]<+>.
[0364] Smeša 1-(5-(7-hloro-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-feniluree (211 mg, 0.464 mmol), Cs2CO3(453 mg, 1.392 mmol), N,N-dimetiluree (204 mg, 2.319 mmol) i Ksantfosa (81 mg, 0.139 mmol) u dioksanu (5 mL) je poprskana sa Ar, tretirana sa Pd2(dba)3(64 mg, 0.070 mmol) i zagrevana na 100°C tokom 4 h. Smeša je ohlađena na ST, tretirana sa EtOAc, DMF i 50% zasić. NaHCO3i čvrste materije su uklonjene putem filtracije kroz dijatomejsku zemlju. Slojevi filtrata su razdvojeni, organski sloj opran koncentrovanim rastvorom soli, osušen preko Na2SO4, koncentrovan do suva i prečišćen putem reverzno-fazne hromatografije (MeCN/H2O sa 0.1% TFA). Organske supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom, vodeni ostatak tretiran sa zasić. NaHCO3i mešan. Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena putem filtracije i osušena da se dobije 3-(3-(2,4-difluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea (47 mg, 33% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.21 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.17 (dd, J = 9.1, 7.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 2.1 Hz, 2 H), 7.45-7.38 (m, 3 H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.96 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.18 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.97 (s, 6 H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 507.2 [M+H]<+>.
[0365] Primer 113: Suspenzija Primera A57 (0.210 g, 0.407 mmol) u MeCN (8 mL) je tretirana sa N,N-dimetilazetidin-3-amin dihidrohloridom (0.300 g, 1.733 mmol) praćeno sa 1-metilpirolidinom (0.150 g, 1.762 mmol) i zagrevana na 70°C tokom 3 h. Smeša je ohlađena na ST, koncentrovana do suva i prečišćena silika gel hromatografijom (MeOH/DCM) da se dobije 3-(dimetilamino)-N-(1-etil-3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)azetidin-1-karboksamid (160 mg, 70% prinos).<1>U NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.56 (s, 1 H), 9.48 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.42 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 2 H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.14 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 6.93 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.21-3.91 (m, 6 H), 3.32 (m, 1 H), 2.73 (s, 6 H), 2.07 (s, 3 H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 558.3 [M+H]<+>.
[0366] Primer 114: Rastvor Primera A39 (0.600 g, 1.921 mmol) u dioksanu (4 mL) i piridina (4 mL) je tretiran sa jodom (1.463 g, 5.76 mmol) i mešan na ST tokom 2 dana. Smeša je tretirana sa zasić. Na2S2O3, mešana tokom nekoliko minuta i ekstrahovana sa DCM (4x). Kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene preko Na2SO4i koncentrovane do suva. Ostatak je tretiran sa MeOH i dobijena čvrsta materija je prikupljena putem filtracije i osušena da se dobije 3-(5-amino-4-fluoro-2-jodofenil)-1-etil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-on (312 mg, 37% prinos). MS (ESI) m/z: 439.0 [M+H]<+>.
[0367] Suspenzija 3-(5-amino-4-fluoro-2-jodofenil)-1-etil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (0.310 g, 0.707 mmol) u DCM (10 mL) je tretirana sa fenil izocijanatom (0.100 g, 0.839 mmol) praćeno sa piridinom (0.060 g, 0.759 mmol) i mešana na ST tokom 3 h. Smeša je koncentrovana do suva i prečišćena silika gel hromatografijom (EtOAc/Heks) da se dobije 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-jodofenil)-3-fenilurea (120 mg, 29% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 10.6 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.26 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 7.05 (m, 2 H), 6.24 (s, 1 H), 4.14 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 2.86 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 558.1 [M+H]<+>.
[0368] Primer 115: Smeša Primera A54 (255 mg, 0.566 mmol), Pd(OAc)2(6.4 mg, 0.028 mmol), Ksantfosa (33 mg, 0.057 mmol), K2CO3(117 mg, 0.848 mmol) i 4-amino-1-metilpirazola (60 mg, 0.622 mmol) u dioksanu (4 mL) je poprskana sa Ar i zagrevana na 99°C preko noći. Smeša je ohlađena na ST, tretirana sa EtOAc i DMF i čvrste materije su uklonjene putem filtracije kroz dijatomejsku zemlju. Filtrat je koncentrovan do suva i prečišćen putem reverzno-fazne hromatografije (MeCN/H2O sa 0.1% TFA). Organske supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom, vodeni ostatak tretiran sa zasić. NaHCO3i ekstrahovan sa EtOAc (2x). Kombinovane organske materije su oprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene preko Na2SO4i koncentrovane do suva da se dobije 1-(5-(1-etil-7-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea (14 mg, 4% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.11 (s, 1 H), 8.96 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 7.92-7.88 (m, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.08 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 6.90 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 2.02 (s, 3 H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 512.2 [M+H]<+>.
[0369] Sledeći eseji prikazuju da određena jedinjenja sa formulom Ia inhibiraju c-KIT kinazu, i njene mutante, u enimskim esejima i takođe inhibiraju cKIT kinazu u linijama GIST ćelija.
Esej sa c-KIT kinazom
[0370] Aktivnost c-KIT kinaze (Seq ID no.1 – Sek ID br.1) je određena praćenjem proizvodnje ADP-a iz kinazne reakcije preko spajanja sa piruvat kinaza/laktat dehidrogenaza sistema (npr., Schindler et al. Science (2000) 289: 1938-1942). U ovom testu, oksidacija NADH (merena smanjenjem apsorbancije pri 340 nm) je kontinuirano praćenja spektofotometrijski. Reakciona smeša (100 µL) je sadržavala c-KIT (cKIT ostatke T544-V976, 6 nM, poliE4Y (1 mg/mL), MgCl2(10 mM), piruvat kinazu (4 jedinice), laktat dehidrogenazu (0.7 jedinica), fosfofenol piruvat (1 mM), i NADH (0.28 mM) u 90 mM Tris puferu koji sadrži 0.2 % oktil-glukozida i 1% DMSO, pH 7.5. Test jedinjenja su inkubirana sa c-Kit (Seq ID no. 1) i drugim reakcionim reagensima na 22 °C tokom ∼ 30 min pre nego što je ATP (200 µM) dodat da se započne reakcija. Apsorbancija pri 340 nm je kontinuirano praćena tokom 2 sata na 30 °C na Synergy 2 (BioTeK). Brzina reakcije je izračunata primenom vremenskog okvira od 0 do 1 h. Procenat inhibicije je dobijen poređenjem brzine reakcije sa kontrolnom (tj. bez test jedinjenje). IC50vrednosti su izračunate iz serije vrednosti procenta inhibicije određenih u opsegu koncentracija inhibitora primenom softverskih rutina kako su implementirane u GraphPad Prism softverski paket.
c-KIT proteinska sekvenca (Sea ID no. 1)
[0371] Proteinski konstrukt je pripremljen pomoću deCODE Biostruktura primenom procedura poznatih u stanju tehnike. Konstrukt sadrži ostatke T544-V976 od cKit, N-terminalnu oznaku, GST-fuzionu sekvencu i TEV mesto cepanja.
Esej sa c-KIT V654A kinazom
[0372] Aktivnost c-KIT V654A kinaze (Seq ID no.2) je određena praćenjem proizvodnje ADP-a iz kinazne reakcije preko spajanja sa piruvat kinaza/laktat dehidrogenaza sistemom (npr., Schindler et al. Science (2000) 289: 1938-1942). U ovom eseju, oksidacija od NADH (merena smanjenjem apsorbancije pri 340 nm) je kontinuirano praćena spektrofotometrijski. Reakciona smeša (100 µl) je sadržavala V654A c-Kit (ostatke T544-V976 sa N-terminalnom GST fuzijom, 47 nM), poliE4Y (1 mg/ml), MgCl2 (10 mM), piruvat kinazu (4 jedinice), laktat dehidrogenazu (0.7 jedinica), fosfofenol piruvat (1 mM), i NADH (0.28 mM) i ATP (200 µM) u 90 mM Tris puferu koji sadrži 0.2 % oktil-glukozida i 1% DMSO, pH 7.5. Reakcija inhibicije je započeta mešanjem serijski razblaženih test jedinjenja sa iznad reakcionom smešom. Apsorbancija pri 340 nm je praćena kontinuirano tokom 6 sati na 30 °C na Synergy 2 čitaču ploča (BioTech). Brzine rakcija sa vremenskim okvirom oko 3 do 5 h su primenjene da se izračunaju % inhibicije, iz kojih su generisane IC50vrednosti primenom GraphPad Prism.
c-KIT (V654A) proteinska sekvenca (Seq ID no.2)
[0373] Proteinski konstrukt je pripremljen pomoću deCODE Biostruktura poznatih u stanju tehnike. Konstrukt sadrži ostatke T544-V976 od cKit, N-terminalnu oznaku, GST-fuzionu sekvencu i TEV mesto cepanja. Ovaj konstrukt je identičan sa Seq ID no. 1 izuzev V654A mutacije.
Esej sa c-KIT D816H kinazom
[0374] Esej sa kinazom za c-KIT D816H kinazu (Seq ID no. 3) je izveden primenom uslova opisanih iznad za esej sa c-KIT V654A izuzev što je 10 nM od c-KIT D816H primenjeno.
c-KIT (D816H) proteinska sekvenca (Seq ID no.3)
[0375] Proteinski konstrukt je pripremljen pomoću deCODE Biostruktura primenom procedura poznatih u staju tehnike. Konstrukt sadrži ostatke T544-V976 od cKit, N-terminalnu oznaku, GST-fuzionu sekvencu i TEV mesto cepanja. Ovaj konstrukt je identičan sa Seq ID no. 1 izuzev D816H mutacije.
Esej sa c-KIT D816V kinazom
[0376] Aktivnost c-KIT D816V kinaze (Seq ID no.4) je određena praćenjem proizvodnje ADP-a iz reakcije kinaze preko spajanja sa piruvat kinaza/laktat dehidrogenaza sistema (npr., Schindler et al. Science (2000) 289: 1938-1942). U ovom eseju, oksidacija od NADH (merena smanjenjem apsorbancije pri 340 nm) je kontinuirano praćena spektrofotometrijski. Reakciona smeša (100 µL) je sadržala D816V c-KIT (ostatke T544-V976 sa N-terminalnom GST fuzijom, 16 nM), poliE4Y (1 mg/mL), ATP (200 uM), MgCl2(10 mM), piruvat kinazu (4 jedinice), laktat dehidrogenazu (0.7 jedinica), fosfofenol piruvat (1 mM), NADH (0.28 mM) u 90 mM Tris puferu koji sadrži 0.001% Triton-XlOO i 1% DMSO, pH 7.5. Reakcija inhibicije je započeta mešanjem serijski razblaženih test jedinjenje sa iznad pomenutom reakcionom smešom. Apsorbancija pri 340 nm je praćena kontinuirano tokom 5 sati na 30 °C na Synergy 2 čitaču ploča (BioTech). Brzine reakcija sa vremenskim okvirom oko 3 do 4 h su primenjene da se izračunaju % inhibicije, iz kojih su IC50vrednosti generisane primenom GraphPad Prism.
c-KIT (D816V) proteinska sekvenca (Seq ID no. 4)
[0377] Proteinski konstrukt je pripremljen pomoću deCODE Biostruktura primenom procedura poznatih u oblasti. Konstrukt sadrži ostatke T544-V976 od cKit, N-terminalnu oznaku, GST-fuzionu sekvencu i TEV mesto cepanja. Ovaj konstrukt je identičan sa Seq ID no. 1 izuzev D816V mutacije.
Esej sa cKIT-VVDV kinazom
[0378] c-KIT-WDV je mutant od c-KIT sa V559 i V560 deletiranim i D816V mutacijom. Esej sa kinazom za c-KIT VVDV kinazu (Seq ID no. 5) je izveden primenom uslova opisanih iznad za esej sa KIT-D816V izuzev što je 16 nM od c-KIT-VVDV primenjeno.
c-KIT VVDV proteinska sekvenca (Seq ID no. 5)
[0379] Proteinski konstrukt je pripremljen pomoću deCODE Biostruktura primenom procedura poznatih u oblasti. Ovaj konstrukt sadrži ostatke T544-V976 od cKit (izuzev D816V mutacije i delecije ostataka V559 i V560), N-terminalnu oznaku, GST-fuzionu sekvencu i TEV mesto cepanja. Ovaj konstrukt je identičan sa Seq ID no. 1 izuzev D816V mutacije i delecije ostataka V559 i V560.
Esej sa c-KIT T670I kinazom
[0380] Esej sa kinazom za c-KIT T670I kinazu (Seq ID no. 6) je izveden primenom uslova opisanih iznad za KIT-D816V esej izuzev što je 25 nM Kit T6701 primenjen u eseju.
cKIT-T670I proteinska sekvenca (Seq ID no.6)
[0381] Proteinski konstrukt je pripremljen pomoću deCODE Biostruktura primenom procedura poznatih u oblasti. Konstrukt sadrži ostatke T544-V976 od cKit, N-terminalnu oznaku, GST-fuzionu sekvencu i TEV mesto cepanja. Ovaj konstrukt je identičan sa Seq ID no. 1 izuzev T670I mutacije.
[0382] Primenom enzimskih protokola opisanih iznad, za jedinjenja sa formulom Ia je prikazano da su inhibitori u esejima merenjem kinazne aktivnosti KIT kinaze, V654A KIT kinaze, D816H KIT kinaze, D816V KIT kinaze, mutanta KIT kinaze koji sadrži V559+V560 delecije dodatno D816V mutaciji KIT-VVDV), i T670I KIT kinaze, kao što je naznačeno ispod u Tabeli 1.
Tabela 1. Aktivnost jedinjenja sa formulom Ia u enzimskom eseju KIT kinaze i mutantnih oblika KIT kinaze.
Kultura GIST ćelija
[0383] GIST48, GIST430, i GIST882 ćelije su dobijene od J. Fletcher (Brigham i ženska bolnica, Boston, MA). GIST T1 ćelije su dobijene od B. Rubin (Klivlend klinika, Klivlend, OH) i Profesora Takahiro Taguchi (Koči Medicinska škola, Nankoku, Koči, Japan). Ukratko, GIST48 i GIST 882 ćelije su uzgajane u RPMI 1640 medijumu obogaćenom sa 15% naznačenog fetalnog goveđeg seruma (Invitrogen, Karlsbad, CA), 1 jedinicom/mL penicilina G, 1 µg/ml streptomicina, i 0.29 mg/mL L-glutamina na 37 °C, 5% CO2, i 95% vlažnosti. GIST430 ćelije su uzgajane u Hamovom F10 medijumu obogaćenom sa 15% naznačenog fetalnog goveđeg scruma (Invitrogen, Karlsbad, CA), 30 mg/L ekstrakta goveđe hipofize (BD Biosciences, San Hoze, CA), 0.5% Mito+ serumskog ekstendera (BD Biosciences, San Hoze, CA), 1 jedinicom/mL penicilina G, 1 µg/ml streptomicina, i 0.29 mg/mL L-glutamina na 37 °C, 5%CO2, 95% vlažnosti. GIST T1 ćelije su uzgajane u DMEM medijumu obogaćenom sa 10% naznačenog fetalnog goveđeg seruma (Invitrogen, Karlsbad, CA), 1 jedinicom/mL penicilina G, 1 µg/ml streptomicina, i 0.29 mg/mL L-glutamina na 37 °C, 5% CO2, i 95% vlažnosti. Ćelijama je dozvoljeno da se prošire dok se ne dostigne 70-95% konfluence kada se subkultivišu ili prikupljaju za primenu u eseju.
GIST48 KIT Western Blot
[0384] Dvesta pedeset hiljada ćelija je dodato po bunariću u ploču sa 24 bunarića tretiranu sa tkivnom kulturom. Ćelije su zatim inkubirane preko noći na 37°C, 5% CO2, 95% vlažnosti. Medijum je aspiriran, ćelije su oprane sa PBS, i RPMI1640 medijum bez seruma je dodat. Serijsko razblaženje test jedinjenja je dodato u ploče koje sadrže ćelije i ploče su inkubirane tokom 4 sata na 37 °C, 5% CO2, 95% vlažnosti. Ćelije su oprane sa PBS, zatim lizirane. Ćelijski lizati su razdvojeni pomoću SDS-PAGE i preneti u PVDF. Fosfo-KIT (Tyr719) je uočena primenom antitela iz Cell Signaling Technology (Beverli, MA), ECL Plus detekcionog reagensa (GE Healthcare, Piskatavej, NJ) i Molecular Devices Storm 840 „phosphorimager“-a (fosfor skenera) u režimu fluorescencije. Mrlje su skinute i ispitane za ukupan KIT primenom antitela iz Santa Cruz Biotech (Santa Kruz, CA). IC50vrednosti su izračunate primenom Prism softvera (Graphpad, San Dijego, CA).
GIST430 KIT Western Blot
[0385] Sto pedeset hiljada ćelija je dodato po bunariću u ploču sa 24 bunarića tretiranu tkivnom kulturom. Ćelije su zatim inkubirane preko noći na 37°C, 5% CO2, 95% vlažnosti. Medijum je aspiriran, ćelije su oprane sa PBS, i Hamov F10 medijum bez seruma je dodat. Serijsko razblaženje test jedinjenja je dodato u ploče koje sadrže ćelije i ploče su inkubirane tokom 4 sata na 37°C, 5% CO2, 95% vlažnosti. Ćelije su oprane sa PBS, zatim lizirane. Ćelijski lizati su razdvojeni pomoću SDS-PAGE i preneti u PVDF. Fosfo-KIT (Tyr719) je uočena primenom antitela iz Cell Signaling Technology (Beverli, MA), ECL Plus detekcionog reagensa (GE Healthcare, Piskatavej, NJ) i Molecular Devices Storm 840 „phosphorimager“-a u režimu fluorescencije. Mrlje su skinute i ispitane za ukupan KIT primenom antitela iz Santa Cruz Biotech (Santa Kruz, CA). IC50vrednosti su izračunate primenom Prism softvera (Graphpad, San Dijego, CA).
Esej GIST 430 ćelijske proliferacije
[0386] Serijsko razblaženje test jedinjenja je raspodeljeno u ploču sa 384 bunarića sa crnim prozirnim dnom (Corning, Korning, NY). Dve hiljade petsto ćelija je dodato po bunariću u 50 µL kompletnog medijuma za rast. Ploče su inkubirane tokom 115 sati na 37°C, 5% CO2, 95% vlažnosti. Na kraju inkubacionog perioda 10 µL od 440 µM rastvora resazurina (Sigma, St. Luis, MO) u PBS-u je dodato svakom bunariću i inkubirano tokom dodatnih 5 sati na 37°C, 5% CO2, 95% vlažnosti. Ploče su očitane na Synergy2 čitaču (Biotek, Winooski, VT) primenom ekscitacije od 540 nM i emisije od 600 nM. Podaci su analizirani primenom Prism softvera (Graphpad, San Dijego, CA) da se izračunaju IC50vrednosti.
GIST882 KIT Western Blot
[0387] Dvesta pedeset hiljada ćelija je dodato po bunariću u ploču sa 24 bunarića tretiranu tkivnom kulturom. Ćelije su zatim inkubirane preko noći na 37°C, 5% CO2, 95% vlažnosti. Medijum je aspiriran, ćelije su oprane sa PBS, i RPMI1640 medijum bez seruma je dodat. Serijsko razblaženje test jedinjenja je dodato u ploče koje sadrže ćelije i ploče su inkubirane tokom 4 sata na 37°C, 5% CO2, 95% vlažnosti. Ćelije su oprane sa PBS, zatim lizirane. Ćelijski lizati su razdvojeni pomoću SDS-PAGE i preneti u PVDF. Fosfo-KIT (Tyr719) je uočena primenom antitela iz Cell Signaling Technology (Beverli, MA), ECL Plus detekcionog reagensa (GE Healthcare, Piskatavej, NJ) i Molecular Devices Storm 840 „phosphorimager“-a u režimu fluorescencije. Mrlje su skinute i ispitane za ukupan KIT primenom antitela iz Santa Cruz Biotech (Santa Kruz, CA). IC50vrednosti su izračunate primenom Prism softvera (Graphpad, San Dijego, CA).
GIST T1 KIT Western Blot
[0388] Sto dvadeset pet hiljada ćelija je dodato po bunariću u ploču sa 24 bunarića tretiranu tkivnom kulturom. Ćelije su zatim inkubirane preko noći na 37°C, 5% CO2, 95% vlažnosti. Medijum je aspiriran, ćelije su oprane sa PBS, i DMEM medijum bez seruma je dodat. Serijsko razblaženje test jedinjenja je dodato u ploče koje sadrže ćelije i ploče su inkubirane tokom 4 sata na 37°C, 5% CO2, 95% vlažnosti. Ćelije su oprane sa PBS, zatim lizirane. Ćelijski lizati su razdvojeni pomoću SDS-PAGE i preneti u PVDF. Fosfo-KIT (Tyr719) je uočena primenom antitela iz Cell Signaling Technology (Beverli, MA), ECL Plus detekcionog reagensa (GE Healthcare, Piskatavej, NJ) i Molecular Devices Storm 840 „phosphorimager“-a u režimu fluorescencije. Mrlje su skinute i ispitane za ukupan KIT primenom antitela iz Santa Cruz Biotech (Santa Kruz, CA). IC50vrednosti su izračunate primenom Prism softvera (Graphpad, San Dijego, CA).
Esej GIST T1 ćelijske proliferacije
[0389] Serijsko razblaženje test jedinjenja je podeljeno u ploču sa 384 bunarića sa prozirnim crnim dnom (Corning, Korning, NY). Hiljadu dvasta pedeset ćelija je dodato po bunariću u 50 µL kompletnog medijuma za rast. Ploče su inkubirane tokom 68 sati na 37 °C, 5% CO2, 95% vlažnosti. Na kraju inkubacionog perioda 10 µL od 440 µM rastvora resazurina (Sigma, St. Luis, MO) u PBS-u je dodato u svaki bunarić i inkubirano tokom dodatna 4 sata na 37 °C, 5% CO2, 95% vlažnosti. Ploče su očitane na Synergy2 čitaču (Biotek, Winooski, VT) primenom ekscitacije od 540 nM i emisije od 600 nM. Podaci su analizirani primenom Prism softvera (Graphpad, San Dijego, CA) da se izračunaju IC50vrednosti.
[0390] U ćelijskim esejima opisanim iznad, jedinjenja sa formulom Ia su prikazana da suprimiraju nivoe fosfo-KIT (autofosfrorilacija) u jednoj ili više liniija GIST ćelija pomoću western blot analize, kako je navedeno u Tabeli 2. Dodatno ili alternativno, jedinjenja sa formulom Ia prikazuju antiproliferativne efekte u linijama GIST ćelija, kako je izmereno smanjenjem ćelijske proliferacije u Tabeli 2.
Tabela 2. Inhibitorni efekti jedinjenja sa formulom Ia naspram linija GIST ćelija
Kultura CHO K1 ćelija
[0391] CHO K1 ćelije (katalog #CCL-61) su dobijene iz Kolekcije kultura američkog tipa, Manasas, VA. Ukratko, ćelije su uzgajane u RPMI 1640 obogaćenom sa 10% naznačenog fetalnog goveđeg seruma i 1% Penicilin-streptomicin-L-glutamin rastvora (Invitrogen, Karlsbad, CA) na 37 stepeni Celzijusa, 5% CO2, 95% RV. Ćelijama je dozvoljeno da se prošire dok se ne dostigne 70-95% konfluenca kada se one subkultivišu ili prikupljaju za primenu u eseju.
CHO K1 fosfo-KIT ELISA
[0392] Četrdeset hiljada ćelija u RPMI 1640 obogaćenom sa 10% naznačenog fetalnog goveđeg seruma i 1% MEM neesencijalnih aminokiselina (Invitrogen, Karlsbad, CA) je dodato u svaki bunarić ploče sa 24 bunarića tretirane sa tkivnom kulturom (Nunc, Ročester, NY). Ćelije su zatim inkubirane preko noći na 37°C, 5% CO2, 95% RV. pcDNK3.2 V5 DEST ekspresioni vektor transfekcionog stupnja koji sadrži KIT varijantu, Lipofektamin LTX Reagens, i PLUS reagens (Invitrogen, Karlsbad, CA) su razblaženi u Opti-MEM® I medijumu (Invitrogen, Karlsbad, CA). Epruveta je inkubirana na sobnoj temperaturi da se omogući formiranje DNK-Lipofektamin LTX kompleksa. DNK-lipofektamin LTX kompleksna mešavina je dodata direktno u svaki bunarić i promešana nežno. Osamnaest sati nakon transfekcije, medijum je zamenjen sa RPMI medijumom bez seruma. Serijsko razblaženje test jedinjenja je dodato, i ploče su inkubirane tokom 4 sata na 37°C, 5% CO2, 95% RV. Ćelijski lizati su pripremljeni, zatim fosfo-c-KIT (Tyr719) je izmerena primenom ELISA kita sa humanom fosfo-c-KIT (Cell Signaling, Beverli, MA). Podaci su analizirani primenom Prism softvera (Graphpad, San Dijego, CA) da se izračunaju IC50vrednosti.
Plazmidski DNK konstrukti (pcDNK 3.2 V5 DEST ekspresioni vektor)
[0393]
AY502 duplikacija/N882K KIT
AY502 duplikacija/D820E KIT
AY502 duplikacija/D816G KIT
AY502 duplikacija/D820G KIT
AY502 duplikacija/N822Y KIT
AY502 duplikacija/N822H KIT
WKV557-559 delecija/C557insercija/D820Y
WKV557-559 delecija/C557insercija/D820A
V560D/N822K
V560D/Y823D
CHO K1 fosfo-KIT Western
[0394] Sto hiljada ćelija u RPMI 1640 obogaćenom sa 10% naznačenog fetalnog goveđeg seruma i 1% MEM neesencijalnih aminokiselina (Invitrogen, Karlsbad, CA) je dodato u svaki bunarić ploče sa 24 bunarića tretirane tkivnom kulturom (Nunc, Ročester, NY). Ćelije su zatim inkubirane preko noći na 37°C, 5% CO2, 95% RV. pcDNK3.2 V5 DEST ekspresioni vektor transfekcionog stupnja koji sadrži KIT varijantu i Lipofektamin LTX Reagens (Invitrogen, Karlsbad, CA) su razblaženi u Opti-MEM® I medijumu (Invitrogen, Karlsbad, CA). Epruveta je inkubirana na sobnoj temperaturi da se dozvoli formiranje DNK-Lipofektamin LTX kompleksa. DNK-lipofektamin LTX kompleksna mešavina je dodata direktno u svaki bunarić i promešana nežno. Osamnaest sati nakon transfekcije, medijum je zamenjen sa RPMI medijumom. Serijsko razblaženje test jedinjenja je dodato, i ploče su inkubirane tokom 4 sata na 37°C, 5% CO2, 95% RV. Ćelije su oprane sa PBS, zatim lizirane. Ćelijski lizati su razdvojeni pomoću SDS-PAGE i preneti u PVDF. Fosfo-KIT (Tyr719) je uočena primenom antitela iz Cell Signaling Technology (Beverli, MA), ECL Plus detekcionog reagensa (GE Healthcare, Piskatavej, NJ) i Molecular Devices Storm 840 „phosphorimager“-a u režimu fluorescencije. Mrlje su skinute i ispitane za ukupan KIT primenom antitela iz Santa Cruz Biotech (Santa Kruz, CA). IC50vrednosti su izračunate primenom Prism softvera (Graphpad, San Dijego, CA).
Plazmidski DNK konstrukti (pcDNK 3.2 V5 DEST ekspresioni vektor)
[0395]
D816V KIT
D820A KIT
VV559-560 delecija/D816V KIT
[0396] GIST najčešće postaje rezistentan na Gleevec® (imatinib), i molekulski ciljane sitnomolekulske terapije koje ciljaju c-KIT sekundarne mutacije ostaju nedostižne. GIST pacijenti sa recidivom posle lečenja sa Gleevec® (imatinibom) ili Sutent® (sunitinibom) imaju bolest koja je i dalje vođena c-KIT mutacijama. Ove sekundarne mutacije se javljaju na istim alelima kao primarne mutacije JM-regiona, i stoga predstavljaju čak agresivnije aktivirane oblike od c-KIT nego originalna primarna mutacija. CHO K1 ćelijski eseji opisani iznad prikazuju da određena jedinjenja predmetnog pronalaska inhibiraju mnoge mutantne oblike cKIT kinaze koji su otkriveni kod GIST pacijenata koji su stekli otpornost na lečenje imatinibom ili sunitinibom (Tabela 3).
Tabela 3. Aktivnost jedinjenja na KIT Ekson 17 primarne ili sekundarne mutacije u tranzientno transfektovanim CHO K1 ćelijama
[0397] Jedinjenja opisana u predmetnom pronalasku korisna za lečenje bolesti posredovanih c-KIT kinazom su struturno srodna jedinjenjima prethodno stavljenim na uvid javnosti u WO2008/034008 kao inhibitori RAF-MEK-ERK puta, specifičnije kao inhibitori RAF kinaza. Primena jedinjenja iz WO2008/034008 kao inhibitora c-KIT kinaze, međutim, je neočekivana, i stoga nije razmatrana u WO2008/034008. Stoga, nepredviđena sposobnost jedinjenja da inhibiraju c-KIT, i važnije onkogene mutantne oblike c-KIT kinaze opisane ovde, čini nov pronalazak. Pored toga, nije očigledno da će inhibitori RAF kinaza takođe potentno inhibirati c-KIT kinazu, kako je dokazano podacima ispod koji ilustruju različit inhibitorni profil kinaza cKIT inhibitora imatinib® i sunitinib® koji su na tržištu i BRAF inhibitora vemurafenib® koji je na tržištu.

Claims (15)

Patentni zahtevi
1. Jedinjenje za primenu u lečenju bolesti izazvane kinaznom aktivnošću od c-KIT, onkogenih oblika istog, ili polimorfa istog, kod pacijenta koji ima potrebu za istim, gde je bolest odabrana iz grupe koja se sastoji od gastrointestinalnih stromalnih tumora, kancera jajnika, melanoma, akutne mijeloidne leukemije, tumora germinativnih ćelija seminoma ili disgerminoma, teratoma, mastocitoze, i leukemije mastocita, koje obuhvata administriranje pacijentu terapijski efikasne količine jedinjenja odabranog iz grupe koja se sastoji od:
1-(4-hloro-3-(1-metil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-cijanofenil)uree, 1-(3-cijanofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)uree, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(2-fluoro-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)uree, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(2,4-difluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)uree, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-(3-fluorofenil)uree, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-feniluree, 1-(3-hlorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)uree, 1-(3-cijanofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)uree, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)uree,
1-(5-(7-amino-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-hloro-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)uree, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-hloro-2-fluorofenil)-3-feniluree, 1-(4-hloro-2-fluoro-5-(1-izopropil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-feniluree, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-feniluree, 1-[4-hloro-5-(1-etil-7-metilamino-2-okso-1,2-dihidro-[1,6]naftiridin-3-il)-2-fluoro-fenil]-3-(3-fluoro-fenil)-uree, 1-[4-hloro-5- (1-etil-7-metilamino-2-okso-1,2-dihidro-[1,6]naftiridin-3-il)-2-fluorofenil]-3-(2-fluoro-fenil)-uree, 1-(4-hloro-3-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-feniluree, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-feniluree, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)uree, 1-(4-hloro-5-(7-(2-(dimetilamino)etilamino)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-feniluree, 1-(4-hloro-5-(7-(3-(dimetilamino)propilamino)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-feniluree, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-feniluree, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)uree, 1-(4-hloro-3-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-feniluree, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)uree, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(2-fluorofenil)uree, 1-(5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-feniluree, 1-(5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-feniluree, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(2-fluorofenil)uree, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(3-metoksipropilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-feniluree,
1-(2,4-difluoro-5-(1-izopropil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-fluorofenil)uree, 1-(2-fluoro-5-(1-izopropil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)uree, 1-(4-hloro-5-(1-etil-2-okso-7-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-feniluree, (S)-1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(1-metoksipropan-2-ilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-feniluree, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)uree, 1-(5-(7-(ciklopropilamino)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)uree, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-feniluree, 1-(4-hloro-5-(1-etil-2-okso-7-(THF-3-ilamino)-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-feniluree, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(2-(metilsulfonil)etilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-feniluree, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(1-metilpirolidin-3-ilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-feniluree, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)uree, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(2-metoksietilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-feniluree,
1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(2-(metilsulfonil)etilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-feniluree, 1-(5-(7-acetamido-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-bromo-2-fluorofenil)-3-feniluree, 1-(5-(7-acetamido-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-hloro-2-fluorofenil)-3-feniluree, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3,5-difluorofenil)uree, 1-(4-bromo-2-fluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-feniluree, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-bromo-2-fluorofenil)-3-feniluree, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)uree, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)uree, 1-(3,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)uree, 1-(2,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)uree, 1-(2,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)uree, 1-(3,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)uree, N-(3-(2-bromo-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-2-cijanoacetamida, N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-2-cijanoacetamida, 1-(5-(7-acetamido-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-feniluree, N-(3-(2-hloro-5-(3-(3,5-difluorofenil)ureido)-4-fluorofenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(2,5-difluorofenil)uree, 1-(3-hloro-5-fluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)uree, 3-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetiluree, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-hloro-5-fluorofenil)uree, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)uree, metil (3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)karbamata, N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-2-metoksiacetamida, 2-cijano-N-(3-(2,4-difluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida, 1(4-cijano-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-feniluree, 1-(4-hloro-2-fluoro-5-(1-izopropil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-fluorofenil)uree, N-(1-etil-3-(4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)-2-metilfenil)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)uree, N-(1-etil-3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida, N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-3-hidroksiazetidin-1-karboksamida, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)uree, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)uree, (R)-N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-karboksamida, (S)-N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)pirolidin-2-karboksamida, N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-izopropil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)uree, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluoro-5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)uree,
1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)uree, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)uree, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-cijanofenil)uree, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-((3-morfolinopropil)amino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-feniluree, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)uree, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((dimetilamino)metil)-4-fluorofenil)uree, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-(morfolinometil)fenil)uree, (S)-N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-karboksamida, 1-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)uree, 3-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)fenil)-1-izopropil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetiluree, N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)fenil)-1-izopropil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida, N-(1-etil-3-(4-fluoro-5-(3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)ureido)-2-metilfenil)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)formamida, 3-(1-etil-3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetiluree, N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-3-(dimetilamino)azetidin-1-karboksamida, 3-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-izopropil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetiluree, 3-(3-(5-(3-(benzo[b]tiofen-3-il)ureido)-4-fluoro-2-metilfenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetiluree, 3-(3-(2-bromo-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetiluree, 3-(1-etil-3-(4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)-2-metilfenil)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetiluree, N-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-(4-fluoro-3-(morfolinometil)fenil)ureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)formamida, 3-(3-(5-(3-(3,5-difluorofenil)ureido)-4-fluoro-2-metilfenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetiluree, N-(3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-1-izopropil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)azetidin-1-karboksamida, N-(1-etil-3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)azetidin-1-karboksamida, 1-(5-(1-etil-7-((6-metilpiridin-3-il)amino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-feniluree, 3-(3-(2,4-difluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetiluree, 3-(dimetilamino)-N-(1-etil-3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)azetidin-1-karboksamida, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-jodofenil)-3-feniluree, i 1-(5-(1-etil-7-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-feniluree.
2. Jedinjenje za primenu iz patentnog zahteva 1 gde jedinjenje je odabrano iz grupe koja se sastoji od:
1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-feniluree, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)uree, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-hloro-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)uree, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-hloro-2-fluorofenil)-3-feniluree, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-feniluree, 1-[4-hloro-5- (1-etil-7-metilamino-2-okso-1,2-dihidro-[1,6]naftiridin-3-il)-2-fluoro-fenil]-3-(3-fluoro-fenil)-uree, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-feniluree, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(4-hloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)uree, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)uree, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-bromo-2-fluorofenil)-3-feniluree, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)uree, 3-(3-(2-hloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetiluree, N-(1-etil-3-(4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)-2-metilfenil)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida, N-(1-etil-3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida, i 3-(1-etil-3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetiluree.
3. Jedinjenje za primenu iz patentnog zahteva 1, gde c-KIT, onkogeni oblici istog, ili polimorfi istog, čija kinazna aktivnost izaziva bolest, sadrže pogrešno smislenu (misens) mutaciju, insercionu mutaciju, ili delecionu mutaciju kodirane eksonima koji obuhvataju Ekson 9, Ekson 11, Ekson 13, Ekson 14, Ekson 17, ili Ekson 18, koje su prisutne bilo zasebno ili u kombinaciji.
4. Jedinjenje za primenu iz patentnog zahteva 1, gde jedinjenje je 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea.
5. Jedinjenje za primenu iz patentnog zahteva 1, gde jedinjenje je 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea.
6. Jedinjenje za primenu iz patentnog zahteva 1, gde jedinjenje je 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)urea.
7. Jedinjenje za primenu iz patentnog zahteva 1, gde jedinjenje je 1-(5-(7-amino-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-bromo-2-fluorofenil)-3-fenilurea.
8. Jedinjenje za primenu iz patentnog zahteva 1, gde jedinjenje je 1-(5-(7-amino-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-hloro-2-fluorofenil)-3-fenilurea.
9. Jedinjenje za primenu iz patentnog zahteva 4, gde bolest je gastrointestinalni stromalni tumori.
10. Jedinjenje za primenu iz patentnog zahteva 4, gde bolest je melanom.
11. Jedinjenje za primenu iz patentnog zahteva 4, gde bolest je mastocitoza.
12. Jedinjenje za primenu iz patentnog zahteva 4, gde bolest je akutna mijeloidna leukemija.
13. Jedinjenje za primenu iz patentnog zahteva 4, gde bolest je leukemija mastocita.
14. Jedinjenje, koje je 1-(3,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea.
15. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje iz patentnog zahteva 14 ili so istog, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, pri čemu navedeni nosač uključuje dodatak odabran iz grupe koja se sastoji od ađuvanasa, ekscipijenasa, razblaživača i stabilizatora.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20200633A 2012-06-07 2012-06-07 Dihidronaftiridini i srodna jedinjenja korisna kao inhibitori kinaze za lečenje proliferativnih bolesti RS60406B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17208408.9A EP3366293B1 (en) 2012-06-07 2012-06-07 Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
PCT/US2012/041378 WO2013184119A1 (en) 2012-06-07 2012-06-07 Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60406B1 true RS60406B1 (sr) 2020-07-31

Family

ID=49712374

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200633A RS60406B1 (sr) 2012-06-07 2012-06-07 Dihidronaftiridini i srodna jedinjenja korisna kao inhibitori kinaze za lečenje proliferativnih bolesti

Country Status (28)

Country Link
EP (3) EP3366293B1 (sr)
JP (1) JP5883195B2 (sr)
KR (1) KR101652229B1 (sr)
CN (3) CN104902895B (sr)
AU (1) AU2012327210B2 (sr)
BR (1) BR112014030577B1 (sr)
CA (1) CA2875970C (sr)
CY (1) CY1123377T1 (sr)
DK (2) DK2858646T3 (sr)
ES (2) ES2663605T3 (sr)
FR (1) FR22C1013I2 (sr)
HR (1) HRP20200864T1 (sr)
HU (2) HUE049958T2 (sr)
IL (1) IL236110A (sr)
LT (2) LT3366293T (sr)
LU (1) LUC00253I2 (sr)
MX (2) MX392372B (sr)
NL (1) NL301169I2 (sr)
NO (1) NO2022010I1 (sr)
PH (2) PH12018502294B1 (sr)
PL (1) PL3366293T3 (sr)
PT (2) PT2858646T (sr)
RS (1) RS60406B1 (sr)
RU (1) RU2664055C2 (sr)
SG (1) SG11201408133TA (sr)
SI (1) SI3366293T1 (sr)
SM (1) SMT202000302T1 (sr)
WO (1) WO2013184119A1 (sr)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
EP3943087A1 (en) 2013-03-15 2022-01-26 Celgene CAR LLC Heteroaryl compounds and uses thereof
US9321786B2 (en) 2013-03-15 2016-04-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
CN105307657B (zh) 2013-03-15 2020-07-10 西建卡尔有限责任公司 杂芳基化合物和其用途
MX382436B (es) * 2016-01-11 2025-03-13 Merck Patent Gmbh Derivados de quinolin-2-ona.
MY205552A (en) * 2017-05-30 2024-10-25 Deciphera Pharmaceuticals Inc Use of 1-[4-bromo-5-[1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl]-2-fluorophenyl ]-3-phenylurea and analogs for the treatment of cancers associated with genetic abnormalities in platelet derived growth factor receptor alpha
WO2019056990A1 (zh) * 2017-09-20 2019-03-28 浙江海正药业股份有限公司 1,2-二氢-1,6-萘啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
IL276398B2 (en) 2018-01-31 2026-03-01 Deciphera Pharmaceuticals Llc Combination therapy for mastocytosis
CN118416236A (zh) * 2018-01-31 2024-08-02 德西费拉制药有限责任公司 治疗胃肠道间质瘤的组合疗法
WO2020185812A1 (en) * 2019-03-11 2020-09-17 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of ripretinib
TW202106684A (zh) 2019-05-03 2021-02-16 美商奇奈特生物製藥公司 Raf激酶抑制劑
TWI878335B (zh) 2019-08-12 2025-04-01 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
EP4013412B1 (en) 2019-08-12 2026-01-28 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
TW202126306A (zh) * 2019-10-04 2021-07-16 美商纜圖藥品公司 嗜酸性球性病症之治療
JP7626910B2 (ja) 2019-10-24 2025-02-05 ピエール ファーブル メディカモン Ｒａｆキナーゼの阻害剤
EP4084779B1 (en) 2019-12-30 2024-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea
MX2022008103A (es) 2019-12-30 2022-09-19 Deciphera Pharmaceuticals Llc Formulaciones de inhibidores de la cinasa amorfa y metodos de estas.
KR102535840B1 (ko) 2020-07-31 2023-05-23 (주)파로스아이바이오 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물의 위장관기질종양 예방, 개선 또는 치료 용도
WO2022060996A1 (en) 2020-09-18 2022-03-24 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of raf kinases
WO2022081469A1 (en) 2020-10-12 2022-04-21 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of raf kinases
CN112625038A (zh) * 2020-12-31 2021-04-09 武汉九州钰民医药科技有限公司 制备瑞普替尼的方法
WO2022162690A1 (en) * 2021-01-28 2022-08-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of ripretinib and solid state forms thereof
BR112023021913A2 (pt) 2021-04-23 2024-01-16 Kinnate Biopharma Inc Tratamento de câncer com inibidor de raf
WO2023122322A1 (en) * 2021-12-24 2023-06-29 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Improved processes for the preparation of ripretinib
CN114213411B (zh) * 2022-01-24 2023-06-30 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种瑞普替尼的合成方法
EP4472968A1 (en) 2022-02-03 2024-12-11 Pierre Fabre Medicament Inhibitors of raf kinases
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004279427B2 (en) * 2003-10-08 2008-07-03 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
DE102006030524A1 (de) * 2006-07-01 2008-01-03 Koch Transporttechnik Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Beseitigung von lockerem Material auf wellenförmigen Oberflächen gestampfter Kohle für die Verkokung
CN101553232A (zh) * 2006-09-14 2009-10-07 迪赛孚尔制药有限公司 用于治疗增殖性疾病的激酶抑制剂
US8188113B2 (en) 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
WO2008051757A1 (en) * 2006-10-20 2008-05-02 Irm Llc Compositions and methods for modulating c-kit and pdgfr receptors
EA018551B1 (ru) * 2008-02-22 2013-08-30 Айрм Ллк ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗ c-KIT И PDGFR

Also Published As

Publication number Publication date
KR20150053894A (ko) 2015-05-19
CN104902895B (zh) 2019-03-29
NO2022010I1 (no) 2022-04-07
IL236110A0 (en) 2015-01-29
RU2664055C2 (ru) 2018-08-14
RU2014153920A (ru) 2016-07-27
MX372814B (es) 2020-07-03
CY1123377T1 (el) 2021-12-31
NL301169I2 (nl) 2026-03-02
CN110433162A (zh) 2019-11-12
BR112014030577A8 (pt) 2018-10-23
DK2858646T3 (en) 2018-03-19
BR112014030577B1 (pt) 2022-02-08
HRP20200864T1 (hr) 2020-08-21
ES2663605T3 (es) 2018-04-16
PT3366293T (pt) 2020-06-18
AU2012327210A1 (en) 2014-01-09
CA2875970A1 (en) 2013-12-12
LUC00253I2 (sr) 2025-03-04
HUE049958T2 (hu) 2020-11-30
EP3722296A3 (en) 2020-10-21
MX392372B (es) 2025-03-24
LTPA2022008I1 (sr) 2022-05-25
JP5883195B2 (ja) 2016-03-09
EP2858646A4 (en) 2015-09-02
WO2013184119A1 (en) 2013-12-12
KR101652229B1 (ko) 2016-08-30
PH12014502757B1 (en) 2015-03-02
IL236110A (en) 2016-11-30
PT2858646T (pt) 2018-03-27
HUS2200017I1 (hu) 2022-06-28
LT3366293T (lt) 2020-07-10
PH12018502294A1 (en) 2020-11-04
FR22C1013I1 (fr) 2022-06-17
SMT202000302T1 (it) 2020-07-08
DK3366293T3 (da) 2020-06-15
CN104902895A (zh) 2015-09-09
LTC3366293I2 (sr) 2024-11-25
MX2014015024A (es) 2015-07-06
EP2858646B1 (en) 2017-12-20
FR22C1013I2 (fr) 2022-12-30
ES2797252T3 (es) 2020-12-01
PH12018502294B1 (en) 2024-02-28
PL3366293T3 (pl) 2020-09-21
CN110403938A (zh) 2019-11-05
AU2012327210B2 (en) 2016-07-28
EP2858646A1 (en) 2015-04-15
EP3366293A1 (en) 2018-08-29
EP3366293B1 (en) 2020-03-11
PH12014502757A1 (en) 2015-03-02
SG11201408133TA (en) 2015-01-29
JP2015520186A (ja) 2015-07-16
HK1209345A1 (en) 2016-04-01
MX2020005712A (es) 2022-05-17
CA2875970C (en) 2017-07-04
SI3366293T1 (sl) 2020-08-31
EP3722296A2 (en) 2020-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
USRE48731E1 (en) Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
EP3366293B1 (en) Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
CN113717156B (zh) Egfr抑制剂、其制备方法及用途
CA3118330A1 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2013134298A1 (en) Raf inhibitor compounds
KR20150143672A (ko) Ras/raf/mek/erk 및 pi3k/akt/pten/mtor 경로의 이중 억제제로서의 퀴나졸린 및 아자퀴나졸린
CN104844566B (zh) 一种新型结构的激酶抑制剂
JP6821680B2 (ja) １，３，４−チアジアゾール化合物およびがんの治療におけるその使用
KR101905295B1 (ko) 나프티리딘디온 유도체
WO2022017494A1 (zh) 一种哒嗪类衍生物自由碱的晶型及其制备方法和应用
US11572359B2 (en) PARP/PI3K double-target inhibit containing pyridopyrimidine structure
CN118684666A (zh) Kif18a抑制剂及其用途
RU2804468C2 (ru) Дигидронафтиридины и родственные соединения, подходящие в качестве ингибиторов киназ для лечения пролиферативных заболеваний
HK40039059A (en) Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
HK1259893A1 (en) Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
HK1259893B (en) Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
HK1209345B (en) Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
CN119504570A (zh) 苯甲酰胺类化合物、药物组合物及用途
HK1215810B (en) Quinazolines and azaquinazolines as dual inhibitors of ras/raf/mek/erk and pi3k/akt/pten/mtor pathways