RS60422B1

RS60422B1 - Kombinacija čistih antagonista 5-ht6 receptora sa inhibitorima acetilholinesteraze

Info

Publication number: RS60422B1
Application number: RS20200635A
Authority: RS
Inventors: Ramakrishna Nirogi; Anil Karbhari Shinde; Pradeep Jayarajan; Gopinadh Bhyrapuneni; Ramasastri Kambhampati; Venkateswarlu Jasti
Original assignee: Suven Life Sciences Ltd
Priority date: 2016-05-18
Filing date: 2016-08-03
Publication date: 2020-07-31
Also published as: IL262921A; LT3484467T; SMT202000292T1; ZA201807468B; HUE050819T2; EA201892529A1; SG11201809856SA; SI3484467T1; BR112018073419A2; DK3484467T3; AU2016407427A1; KR20190002700A; JP6606299B2; CA3023819A1; ME03731B; MD3484467T2; CY1123013T1; JP2019516699A; EP3484467A1; PT3484467T

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak odnosi se na čiste antagoniste 5-HT6receptora (5-HT6R), ili farmaceutski prihvatljivu so(soli) istog u kombinaciji ili kao dodatak inhibitorima acetilholinesteraze, i njihovu upotrebu u lečenju kognitivnih poremećaja. Pronalazak se odnosi i na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži pomenutu kombinaciju.

OSNOV PRONALASKA

[0002] Alzheimerova bolest (Alzheimer’s disease, AD) je najčešći uzrok demencije u svetu. Na osnovu dosadašnjeg eksponencijalnog rasta broja slučajeva, kao i na osnovu projekcija za budućnost, predviđa se da će AD u nekoliko narednih decenija postati veliki pritisak za socijalni sistem i sistem zdravstvene nege u razvijenim ekonomijama i ekonomijama u razvoju. AD predstavlja i ogromno emocionalno i finansijsko opterećenja za pacijentovu porodicu i zajednicu.

[0003] Trenutni spisak lekova za poboljšanje kognitivnih sposobnosti u AD nije dug i, posmatrano istorijski, sužen je na inhibitore acetilholinesteraze (donepezil, galantamin i rivastigmin). Ovi lekovi deluju tako što, ciljajući enzim acetilholinesterazu (acetylcholinesterase enzyme, AChE), inhibiraju hidrolizu acetilholina (acetylcholine, ACh) u acetat i holin. Povišeni nivoi ACh u oblasti sinapse mogu stimulisati holinergičke receptore i poboljšati funkciju pamćenja. Iako inhibitori acetilholinesteraze (acetylcholinesterase inhibitors, AChEIs) mogu privremeno odložiti napredovanje pada kognitivnih sposobnosti u AD, efekti su umereni. S obzirom na to da je ACh prisutan i u centralnom i u perifernom nervnom sistemu, AChEI proizvode nekoliko neželjenih sporednih efekata kao što su poremećaji gastrointestinalnog trakta, bradikardija i pojačana salivacija, koji su udruženi sa delovanjem na periferne muskarinske holinergičke receptore (Expert Opinion on Drug Safety, 3, 2004, 425-440). Ograničenja klase lekova koji deluju kao inhibitori acetilholinesteraze su u tome što se oni loše podnose, njihova efikasnost nije dugotrajna i, kako bolest napreduje, zahtevaju stalno podešavanje doze (Cochrane Database Systematic Reviews, 2006, CD005593) što dovodi do značajne nesaradljivosti pacijenata. Pojava i jačina ovih sporednih efekata rastu sa dozom i obično su izraženiji u početku lečenja ili posle povećanja doze.

Prema tome, postoji otvorena potreba za alternativnom terapijom za lečenje kognitivnih poremećaja.

[0004] 5-hidroksitriptamin 6 receptor (5-hydroxytryptamine 6 receptor, 5-HT6R) član je porodice GPCR i eksprimira se isključivo u mozgu, posebno u područjima vezanim za kogniciju, kao što su hipokampus i frontalni korteks (Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327). Aktivacija 5-HT6R obično suzbija holinergičku funkciju (British Journal of Pharmacology, 1999, 126, 1537-1542), dok blokada receptora poboljšava kognitivne funkcije. Prema tome, 5-HT6R može predstavljati održivi cilj za farmakološku intervenciju kojom bi se poboljšala kognitivna funkcija kod pacijenata sa AD. Pošto je 5-HT6R lociran isključivo centralno, veruje se da bi antagonisti 5-HT6R imali ograničene periferne sporedne efekte, uključujući one koji su obično udruženi sa inhibitorima holinesteraze. Pokazano je da antagonisanje ovog receptora, korišćenjem nekoliko jedinjenja u ispitivanju, poboljšava učenje i pamćenje u životinjskim modelima (CNS & Neurological Disorders - Drug Targets, 2004, 3, 59-79).

[0005] Pošto blokiranje 5-HT6R moduliše holinergičku aktivnost, moglo bi se očekivati da ovim terapijskim mehanizmom antagonisti 5-HT6R dopunjavaju i/ili pojačavaju kognitivnu funkciju. Sa druge strane, to može pomoći da se smanje sporedni efekti, uz poboljšanje pacijentove saradljivosti, što bi omogućilo primenu tokom dužeg perioda vremena.

[0006] Jedinjenja predmetnog pronalaska su čisti antagonisti 5-HT6R sa visokim afinitetom i veoma visokom selektivnošću u odnosu na blisko povezane podtipove serotoninskih receptora i dovode do poboljšanja učenja i pamćenja kod životinja. Ovaj podatak podržava hipotezu da upotreba pomenutih jedinjenja u kombinaciji sa inhibitorima acetilholinesteraze može da poboljša kognitivnu funkciju pacijenata sa kognitivnim poremećajima. Jedinjenja koja su antagonisti 5-HT6R, pomenuta u ovom tekstu, opisana su u US7875605. Pripremanje ovih jedinjenja dato je u pomenutom patentu.

[0007] U PCT patentnim prijavama WO2014037532A1, WO2008002539A1, WO2007147883A1 i WO2007087151A2 kombinacije inhibitora acetilholinesteraze sa antagonistima 5-HT6R pomenute su kao korisna opcija za lečenje AD.

[0008] Jayarajan et al. ("5-HT6 antagonist SUVN-502 potentiates the precognitive and neurochemical effects of donepezil and memantine", Alzheimer’s Dementia: Journal of the Alzheimer’s Association, 2015, sv.11, izdanje 7) obezbeđuju kombinaciju antagonista 5-HT6receptora (SUVN-502) sa memantinom i donepezilom, kao simptomatski tretman Alzheimerove bolesti.

[0009] US 2007/167431 objavljuje metod lečenja kognitivnog poremećaja kao što je Alzheimerova bolest, kod pacijenta kojem je to potrebno, koji uključuje davanje pomenutom pacijentu terapijski efikasne količine kombinacije inhibitora acetilholinesteraze i antagonista 5-HT6receptora.

[0010] Wicke et al. ("Investigational drugs targeting 5-HT6 receptors for the treatment of Alzheimer’s disease", Expert Opinion on Investigational Drugs, 2015, sv. 24, izdanje 12, strane 1515-1528) objavljuju različite antagoniste 5-HT6receptora u fazi kliničkog razvoja, za ciljanje Alzheimerove bolesti i razmatraju mehanizme koji su u osnovi zapaženih prokognitivnih efekata.

[0011] S obzirom na to da je lečenje AD po prirodi hronično, postoji velika medicinska potreba za boljim i bezbednijim opcijama lečenja. Strategija lečenja koju pacijenti sa AD željno očekuju okrenuta je ka poboljšanju postojećih terapija dopunskim sredstvima, čime bi se kod pacijenata postiglo dodatno olakšanje, smanjilo opterećenje za pružaoce zdravstvene nege i pacijentima omogućio bolji kvalitet života, bez potrebe za institucionalnom negom i/ili hospitalizacijom.

[0012] Sadašnji pronalazak obezbeđuje čiste antagoniste 5-HT6R ili farmaceutski prihvatljivu so(soli) istog, koji mogu poboljšati kognitivnu funkciju pacijenata koji se leče inhibitorima acetilholinesteraze. Predmetni pronalazak se zasniva na podatku da sadašnja jedinjenja sa čistim afinitetom za 5-HT6R poboljšavaju i produžavaju efekat inhibitora acetilholinesteraze. Kombinacija sadašnjeg pronalaska pokazuje sinergistički efekat u svojoj farmakološkoj aktivnosti. Takva kombinovana primena čistog antagonista 5-HT6R i inhibitora acetilholinesteraze može rezultovati korisnim efektom u poboljšanju terapijske efikasnosti kod ljudi.

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0013] Cilj predmetnog pronalaska je obezbeđivanje poboljšane kombinovane terapije za lečenje kognitivnih poremećaja kao što su Alzheimerova bolest, šizofrenija, Parkinsonova bolest, demencija sa Lewyjevim telima, vaskularna demencija ili frontotemporalna demencija.

[0014] U prvom aspektu, predmetni pronalazak odnosi se na kombinaciju čistog antagonista 5-HT6receptora i inhibitora acetilholinesteraze; pri čemu se čisti antagonist 5-HT6R bira između:

1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola;

1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola; i 1-[(4-izopropilfenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola; ili farmaceutski prihvatljive soli istog.

[0015] U primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju čistog antagonista 5-HT6receptora i inhibitora acetilholinesteraze; pri čemu je čisti antagonist 5-HT6R 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0016] U primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju čistog antagonista 5-HT6receptora i inhibitora acetilholinesteraze; pri čemu je čisti antagonist 5-HT6receptora 1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0017] U primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju čistog antagonista 5-HT6receptora i inhibitora acetilholinesteraze; pri čemu je čisti antagonist 5-HT6receptora 1-[(4-izopropilfenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0018] U primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju čistog antagonista 5-HT6receptora i inhibitora acetilholinesteraze; pri čemu se inhibitor acetilholinesteraze bira između donepezila, galantamina i rivastigmina ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

[0019] U primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju čistog antagonista 5-HT6receptora i inhibitora acetilholinesteraze; pri čemu je čisti antagonisti 5-HT6receptora 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilat monohidrat.

[0020] U još jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa donepezilom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju.

[0021] U još jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa rivastigminom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju.

[0022] U još jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju 1-[(2- bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa galantaminom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju.

[0023] U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju iz prvog aspekta za upotrebu u lečenju kognitivnih poremećaja kao što su Alzheimerova bolest, šizofrenija, Parkinsonova bolest, demencija sa Lewyjevim telima, vaskularna demencija ili frontotemporalna demencija.

[0024] U trećem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u kombinaciji sa inhibitorom acetilholinesteraze kao dodatni tretman za Alzheimerovu bolest kod pacijenta.

[0025] U četvrtom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja uključuje kombinaciju iz prvog aspekta i farmaceutski prihvatljive ekscipijente ili njihovu kombinaciju. U primeru izvođenja, antagonist 5-HT6receptora je 1 - [(2-bromofenil)sulfonil] -5 -metoksi-3 - [(4-metil-1 -piperazinil)metil] -1H-indol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, a inhibitor acetilholinesteraze je donepezil ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska je za upotrebu u lečenju kognitivnih poremećaja kao što su Alzheimerova bolest, šizofrenija, Parkinsonova bolest, demencija sa Lewyjevim telima, vaskularna demencija ili frontotemporalna demencija.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0026]

Slika 1a prikazuje rezultate efekta kotretmana jedinjenjem 1 ili jedinjenjem 2 ili jedinjenjem 3 i donepezilom na osobine poboljšanja kognicije u modelu zadatka prepoznavanja objekta;

Slika 1b prikazuje rezultate efekta kotretmana jedinjenjem 1 i rivastigminom na osobine poboljšanja kognicije u modelu zadatka prepoznavanja objekta;

Slika 1c prikazuje rezultate efekta kotretmana jedinjenjem 1 i galantaminom na osobine poboljšanja kognicije u modelu zadatka prepoznavanja objekta;

Slika 2 ilustruje efekat jedinjenja 1 na nivoe acetilholina u ventralnom hipokampusu mužjaka Wistar pacova;

Slika 3 ilustruje efekat jedinjenja 1, samog ili u kombinaciji sa donepezilom, na vanćelijske nivoe acetilholina u ventralnom hipokampusu mužjaka Wistar pacova; Slika 4 ilustruje efekat jedinjenja 1, samog ili u kombinaciji sa revastigminom, na vanćelijske nivoe acetilholina u ventralnom hipokampusu mužjaka Wistar pacova; Slika 5 ilustruje efekat jedinjenja 1 i u kombinaciji sa donepezilom na pobuđenu teta modulaciju u dorzalnom hipokampusu anesteziranih mužjaka Wistar pacova.

DETALJAN OPIS

[0027] Ukoliko nije drugačije navedeno, sledeći izrazi upotrebljeni u opisu i patentnim zahtevima imaju značenja data u nastavku ovog teksta:

Izraz "antagonist 5-HT6receptora", kako se koristi u ovom tekstu, odnosi se na ligand ili lek koji ima afinitet za 5-HT6receptor, blokira ili inhibira funkciju / vezivanje agonista za 5-HT6receptor.

Izraz "čisti antagonist 5-HT6receptora", kako se koristi u ovom tekstu, odnosi se na antagonist 5-HT6receptora, koji ima veoma visoku selektivnost (>250 puta) u odnosu na blisko srodne serotoninske podtipove kao 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT4, 5-HT5Ai 5-HT7.

[0028] Primeri čistih antagonista 5-HT6receptora uključuju

1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol;

1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol; i

1-[(4-izopropilfenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol;

ili farmaceutski prihvatljivu so istog.

[0029] Primeri farmaceutski prihvatljive soli gore identifikovanih jedinjenja uključuju, ali se ne ograničavaju na

1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilat monohidrat;

1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dihidrohlorid; i

1-[(4-izopropilfenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol

dihidrohlorid.

[0030] Izraz "inhibitor acetilholinesteraze", kako se koristi u ovom tekstu, označava hemijsko sredstvo ili lek koji inhibira enzim acetilholinesterazu za razlaganje acetilholina, povećavajući time nivo i dužinu dejstva neurotransmitera acetilholina. Primeri inhibitora acetilholinesteraze su donepezil, galantamin i rivastigmin. Poželjno, inhibitori acetilholinesteraze su donepezil i rivastigmin. Poželjnije, inhibitor acetilholinesteraze je donepezil.

[0031] Donepezil je lek odobren za lečenje blage, umerene i jake demencije u Alzheimerovoj bolesti. Donepezil je reverzibilni inhibitor enzima acetilholinesteraze i prodaje se pod zaštićenim nazivom Aricept®, kao hidrohloridna so.

[0032] Rivastigmin je lek koji je odobren za lečenje blage, umerene i jake demencije u Alzheimerovoj bolesti. Rivastigmin je reverzibilni inhibitor holinesteraze i prodaje se pod zaštićenim nazivom Exelon® i Exelon Patch®, kao tartaratna so.

[0033] Galantamin je lek koji je odobren za lečenje blage, umerene i jake demencije u Alzheimerovoj bolesti. Galantamin je reverzibilni, kompetitivni inhibitor acetilholinesteraze i prodaje se pod zaštićenim nazivom Razadyne®, kao hidrobromidna so.

[0034] Izraz "terapijski efikasna količina" definiše količinu jedinjenja predmetnog pronalaska koja (i) leči određenu bolest, stanje ili poremećaj, (ii) eliminiše jedan ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja i (iii) odlaže pojavu jednog ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja opisanih u ovom tekstu.

[0035] Izraz "farmaceutski prihvatljiva so", kako se koristi u ovom tekstu, odnosi se na soli aktivnog jedinjenja i one se pripremaju reakcijom sa pogodnom kiselinom ili kiselinskim derivatom, zavisno od određenih supstituenata koji se nalaze na jedinjenjima opisanim u ovom tekstu.

[0036] Izraz "pacijent", kako se koristi u ovom tekstu, odnosi se na životinju. Poželjno, izraz "pacijent" odnosi se na sisara. Izraz "sisar" uključuje životinje kao što su miševi, pacovi, psi, zečevi, svinje, majmuni, konji i ljudi. Poželjnije, pacijent je čovek.

[0037] Izraz "Alzheimerova bolest", kako se koristi u ovom tekstu, odnosi se na demenciju koja izaziva probleme sa pamćenjem, razmišljanjem i ponašanjem. Alchajmerova bolest može biti blaga do jaka.

[0038] Jedinjenje 1, kako se koristi u ovom tekstu, je 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil) metil]-1H-indol dimezilat monohidrat koji ima hemijsku strukturu

a postupak za pripremanje ovog jedinjenja u velikom obimu opisan je u WO2015083179A1.

[0039] Jedinjenje 2, kako se koristi u ovom tekstu, je 1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dihidrohlorid koji ima hemijsku strukturu

[0040] Jedinjenje 3, kako se koristi u ovom tekstu, je 1-[(4-izopropilfenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dihidrohlorid koji ima hemijsku strukturu

[0041] Izraz "tretman/lečenje’ ili ’tretirati/lečiti", kako se koristi u ovom tekstu, odnosi se na bilo koji tretman bolesti kod sisara, uključujući: (a) usporavanje ili zaustavljanje razvoja kliničkih simptoma; i/ili (b) izazivanje povlačenja kliničkih simptoma.

[0042] Izraz "jedinjenje za upotrebu", kako se koristi u ovom tekstu, obuhvata bilo koje ili više od sledećeg: (1) upotreba jedinjenja, (2) metod upotrebe jedinjenja, (3) upotreba u lečenju ili (4) upotreba u izradi farmaceutske kompozicije / leka za tretman / lečenje.

[0043] Izraz "kognitivni poremećaj", kako se koristi u ovom tekstu, odnosi se na grupu mentalnih bolesti koje pretežno utiču na učenje, pamćenje, percepciju i rešavanje problema i uključuju amneziju, demenciju i delirijum. Kognitivni poremećaji mogu nastati usled bolesti, poremećaja, oboljenja ili toksičnosti. Primer kognitivnog poremećaja uključuje, ali se ne ograničava na Alzheimerovu bolest, šizofreniju, Parkinsonovu bolest, demenciju sa Lewyjevim telima (Lewy body dementia, LBD), vaskularnu demenciju i frontotemporalnu demenciju (frontotemporal dementia, FTD). Poželjno, kognitivni poremećaj je Alzheimerova bolest.

[0044] Izraz "dodatak" ili "dodatni tretman/lečenje", kako se koristi u ovom tekstu odnosi se na dodatni tretman za pacijenta koji već prima najmanje jednu terapiju za kognitivni poremećaj. Lek koji se koristi kao dodatna terapija daje se pacijentu da bi primarni tretman bio uspešniji.

Primeri izvođenja

[0045] Predmetni pronalazak obuhvata, bez ograničenja, sve kombinacije opisane u ovom tekstu, međutim, o poželjnim aspektima i elementima pronalaska u ovom tekstu se govori kao o primerima izvođenja koji slede.

[0046] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje kombinaciju 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola sa inhibitorom acetilholinesteraze, koja je efikasnija od inhibitora acetilholinesteraze ili 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil) metil]-1H-indola kada se primenjuju sami.

[0047] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje kombinaciju 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilat monohidrata sa inhibitorom acetilholinesteraze, koja je efikasnija od inhibitora acetilholinesteraze ili 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil) metil]-1H-indol dimezilat monohidrata kada se primenjuju sami.

[0048] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje kombinaciju čistog antagonista 5-HT6receptora, 1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indoldihidrohlorida i inhibitora acetilholinesteraze.

[0049] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje kombinaciju čistog antagonista 5-HT6receptora, 1-[(4-izopropilfenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dihidrohlorida i inhibitora acetilholinesteraze.

[0050] U sledećem primeru izvođenja, inhibitor acetilholinesteraze se bira iz grupe koju čine donepezil, galantamin i rivastigmin ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0051] U sledećem primeru izvođenja, inhibitor acetilholinesteraze je donepezil ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0052] U sledećem primeru izvođenja, inhibitor acetilholinesteraze se bira između galantamina i rivastigmina ili farmaceutski prihvatljive soli istog.

[0053] U sledećem primeru izvođenja, inhibitor acetilholinesteraze u kombinaciji je donepezil hidrohlorid.

[0054] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilat monohidrata sa donepezil hidrohloridom.

[0055] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilat monohidrata sa rivastigmin tartaratom.

1

[0056] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilat monohidrata sa galantamin hidrobromidom.

[0057] U još jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju 1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dihidrohlorida sa donepezil hidrohloridom.

[0058] U još jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju 1-[(4-izopropilfenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol

dihidrohlorida sa donepezil hidrohloridom.

[0059] U još jednom primeru izvođenja, farmaceutski prihvatljiva so 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola je dihidrohloridna so, dimezilat monohidratna so, i slično.

[0060] U sledećem primeru izvođenja farmaceutski prihvatljiva so čistog antagonista 5-HT6receptora uključuje, ali se ne ograničava na dimezilat monohidratnu so, dihidrohloridnu so, oksalatnu so, tartaratnu so i slično. Poželjno, farmaceutski prihvatljiva so je dimezilat monohidratna so i dihidrohloridna so. Poželjnije, farmaceutski prihvatljiva so je dimezilat monohidratna so.

[0061] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu terapijski efikasne količine kombinacije pronalaska za lečenje Alzheimerove bolesti.

[0062] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu terapijski efikasne količine 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa inhibitorom acetilholinesteraze za lečenje Alzheimerove bolesti.

[0063] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu terapijski efikasne količine 1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa inhibitorom acetilholinesteraze za lečenje Alzheimerove bolesti.

[0064] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu terapijski efikasne količine 1-[(4-izopropilfenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa inhibitorom acetilholinesteraze za lečenje Alzheimerove bolesti.

[0065] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu terapijski efikasne količine 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1Hindol dimezilat monohidrata u kombinaciji sa inhibitorom acetilholinesteraze za lečenje Alzheimerove bolesti.

[0066] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu terapijski efikasne količine 1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dihidrohlorida u kombinaciji sa inhibitorom acetilholinesteraze za lečenje Alzheimerove bolesti.

[0067] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu terapijski efikasne količine 1-[(4-izopropilfenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dihidrohlorida u kombinaciji sa inhibitorom acetilholinesteraze za lečenje Alzheimerove bolesti.

[0068] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu terapijski efikasne količine 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilat monohidrata u kombinaciji sa donepezilom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju za lečenje Alzheimerove bolesti.

[0069] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu terapijski efikasne količine 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilat monohidrata u kombinaciji sa donepezil hidrohloridom za lečenje Alzheimerove bolesti.

[0070] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilat monohidrat za upotrebu u lečenju Alzheimerove bolesti u kombinaciji sa inhibitorom acetilholinesteraze.

[0071] U primeru, predmetna objava se odnosi na 1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil) metil]-1H-indol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u dodatnom lečenju kognitivnog poremećaja kao što je Alzheimerova bolest kod pacijenta koji se leči inhibitorom acetilholinesteraze.

[0072] U primeru, predmetna objava se odnosi na jedinjenje 1-[(4-izopropilfenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u dodatnom lečenju kognitivnog poremećaja kao što je Alzheimerova bolest kod pacijenta koji se leči inhibitorom acetilholinesteraze.

[0073] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilat monohidrat za upotrebu u lečenju Alzheimerove bolesti u kombinaciji sa donepezilom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju.

[0074] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilat monohidrat za upotrebu u lečenju Alzheimerove bolesti u kombinaciji sa donepezil hidrohloridom.

[0075] U sledećem primeru izvođenja, predmetna objava se odnosi na upotrebu 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za izradu medikamenta za lečenje Alzheimerove bolesti u kombinaciji sa inhibitorom acetilholinesteraze.

[0076] U sledećem primeru izvođenja, predmetna objava se odnosi na upotrebu 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za izradu medikamenta za lečenje Alzheimerove bolesti u kombinaciji sa donepezilom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju.

[0077] U sledećem primeru izvođenja, predmetna objava se odnosi na upotrebu 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za izradu medikamenta za lečenje Alzheimerove bolesti u kombinaciji sa donepezil hidrohloridom.

[0078] U sledećem primeru izvođenja, predmetna objava se odnosi na upotrebu 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilat monohidrata za izradu medikamenta za lečenje Alzheimerove bolesti u kombinaciji sa inhibitorom acetilholinesteraze.

[0079] U sledećem primeru izvođenja, predmetna objava se odnosi na upotrebu 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilat monohidrata za izradu medikamenta za lečenje Alzheimerove bolesti u kombinaciji sa donepezilom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju.

[0080] U sledećem primeru izvođenja, predmetna objava se odnosi na upotrebu 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilat monohidrata za izradu medikamenta za lečenje Alzheimerove bolesti u kombinaciji sa donepezil hidrohloridom.

[0081] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju za lečenje Alzheimerove bolesti, pri čemu je Alzheimerova bolest blaga Alzheimerova bolest.

[0082] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju za lečenje Alzheimerove bolesti, pri čemu je Alzheimerova bolest umerena Alzheimerova bolest.

[0083] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju za lečenje Alzheimerove bolesti, pri čemu je Alzheimerova bolest jaka Alzheimerova bolest.

1

[0084] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju, pri čemu se aktivni sastojci mogu primeniti kod pacijenta istovremeno ili zasebno.

[0085] U još jednom primeru izvođenja, aktivni sastojci kombinacije predmetnog pronalaska se normalno primenjuju formulisanjem aktivnih sastojaka u farmaceutsku kompoziciju u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom.

[0086] U još jednom primeru izvođenja, aktivni sastojci kombinacije predmetnog pronalaska mogu da se primene svim mogućim putevima primene.

[0087] U još jednom primeru izvođenja, aktivni sastojci kombinacije predmetnog pronalaska mogu da se primene oralnim, nazalnim, lokalnim, dermalnim ili parenteralnim putem.

[0088] U još jednom primeru izvođenja, aktivni sastojci kombinacije predmetnog pronalaska mogu da se primene istim ili različitim putem primene. Na primer, antagonist 5-HT6receptora sadašnjeg pronalaska može da se primeni oralno, a inhibitor acetilholinesteraze može da se primeni transdermalno.

[0089] Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu da se formulišu na konvencionalan način uz korišćenje jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti su razblaživači, dezintegrišuća sredstva, povezivači, lubrikansi, glidansi, polimeri, sredstva za oblaganje, rastvarači, korastvarači, prezervansi, sredstva za vlaženje, sredstva za zgušnjavanje, sredstva protiv stvaranja pene, sredstva za zaslađivanje, sredstva za poboljšanje ukusa, antioksidanti, sredstva za bojenje, solubilizeri, plastifikatori, dispergujuća sredstva i slično. Ekscipijenti se biraju između mikrokristalne celuloze, manitola, laktoze, preželatinizovanog skroba, natrijum skrob glikolata, kukuruznog skroba ili derivata istog, povidona, krospovidona, kalcijum stearata, gliceril monostearata, gliceril palmitostearata, talka, koloidnog silicijum dioksida, magnezijum stearata, natrijum lauril sulfata, natrijum stearil fumarata, cink stearata, stearinske kiseline ili hidrogenisanog biljnog ulja, gumiarabike, magnezijuma, glukoze, masti, voskova, prirodnih ili čvrstih ulja, vode, fiziološkog rastvora natrijum hlorida ili alkohola, na primer, etanola, propanola ili glicerola, rastvora šećera kao što su rasvori glukoze, ili rastvora manitola i slično, ili mešavina različitih ekscipijenata.

[0090] U još jednom primeru izvođenja, aktivna jedinjenja pronalaska mogu da se formulišu u vidu pilula, tableta, obloženih tableta, kapsula, praška, granula, peleta, flastera, implanta, filmova, polučvrstih supstanci, tečnosti, gelova, aerosola, emulzija, eliksira i slično. Takve farmaceutske kompozicije i postupci za njihovo pripremanje dobro su poznati u struci.

[0091] U još jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadašnjeg pronalaska sadrži 1 do 90%, 5 do 75% i 10 do 60% po težini, jedinjenja sadašnjeg pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Količina aktivnih jedinjenja ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli u jednoj ili više farmaceutskih kompozicija može biti u rasponu od oko 1 mg do oko 500 mg ili od oko 5 mg do oko 400 mg ili od oko 5 mg do oko 250 mg ili od oko 7 mg do oko 150 mg ili u svakom opsegu koji je unutar šireg opsega od 1 mg do 500 mg.

[0092] U još jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija kombinacije sadašnjeg pronalaska može biti predstavljena konvencionalnim formulacijama kao što su formulacije sa trenutnim oslobađanjem, formulacije sa modifikovanim oslobađanjem, na primer, formulacije sa trajnim oslobađanjem, formulacije sa odloženim oslobađanjem i formulacije sa produženim oslobađanjem, ili novim dostavnim sistemima kao što su oralno dezintegrišuće formulacije i transdermalni flasteri.

[0093] Doza aktivnih jedinjenja može varirati zavisno od faktora kao što su starost i težina pacijenta, put primene i jačina bolesti koja se leči i faktori slični tome. Prema tome, svako pozivanje na farmakološki efikasnu količinu jedinjenja 1, 2 i 3 u vezi je sa gorepomenutim faktorima.

[0094] U još jednom primeru izvođenja, antagonist 5-HT6receptora može da se primenjuje uporedo sa inhibitorom acetilholinesteraze u dnevnoj dozi od 1 mg do 300 mg; na primer 1, 5, 10, 20, 25, 30, 50, 75, 100, 150, 200 ili 300 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 10, 25, 30, 50, 75, 100 ili 150 mg i najpoželjnije u dnevnoj dozi od 10, 25, 50, 75, 100 ili 125 mg.

[0095] U još jednom primeru izvođenja, inhibitor acetilholinesteraze može da se primenjuje uporedo sa antagonistom 5-HT6receptora u dnevnoj dozi od 1 mg do 30 mg; 1, 1.5, 2, 3, 4, 4.5, 5, 6, 8, 9.5, 10, 12, 13, 13.3, 15, 16, 23, 24, 25 ili 30 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 1, 1.5, 2, 3, 4, 4.5, 5, 6, 8, 9.5, 10, 12, 13, 13.3, 16, 23, 24, ili 25 mg i najpoželjnije u dnevnoj dozi od 1.5, 3, 4, 4.5, 5, 6, 8, 9.5, 10, 12, 13.3, 16, 23 ili 24 mg.

[0096] U još jednom primeru izvođenja, inhibitor acetilholinesteraze, donepezil može da se primenjuje uporedo sa antagonistom 5-HT6receptora u dnevnoj dozi od 2 mg do 30 mg; na primer 2, 5, 10, 15, 23, 25 ili 30 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 2, 5, 10, 23 ili 25 mg i najpoželjnije u dnevnoj dozi od 5, 10 ili 23 mg.

[0097] U još jednom primeru izvođenja, inhibitor acetilholinesteraze, rivastigmin može da se primenjuje uporedo sa antagonistom 5-HT6 receptora i antagonistom NMDA receptora u dnevnoj dozi od 0.5 mg do 15 mg; na primer 1, 1.5, 3, 4.5, 5, 6, 9.5, 10 ili 13.3 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 1, 1.5, 3, 4.5, 5, 6, 9.5 ili 13.3 mg i najpoželjnije u dnevnoj dozi od 1.5, 3, 4.5, 6, 9.5 i 13.3 mg.

[0098] U još jednom primeru izvođenja, inhibitor acetilholinesteraze, galantamin može da se primenjuje uporedo sa antagonistom 5-HT6receptora u dnevnoj dozi od 1 mg do 30 mg; na

1

primer 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 24 i 30 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 2, 4, 6, 8, 12, 16 i 24 mg i najpoželjnije u dnevnoj dozi od 4, 8, 12, 16 i 24 mg.

[0099] U još jednom primeru izvođenja, tretman uključuje primenu, kod pacijenta, 1 mg do 200 mg 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na dan.

[0100] U još jednom primeru izvođenja, tretman uključuje primenu, kod pacijenta, 1 mg do 10 mg 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na dan.

[0101] U još jednom primeru izvođenja, tretman uključuje primenu, kod pacijenta, 25 mg do 125 mg 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na dan.

[0102] U još jednom primeru izvođenja, tretman uključuje primenu, kod pacijenta, 150 mg do 200 mg 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil) metil]-1H-indola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na dan.

[0103] U još jednom primeru izvođenja, tretman uključuje primenu, kod pacijenta, 10 mg do 100 mg 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na dan.

[0104] U još jednom primeru izvođenja, tretman uključuje primenu, kod pacijenta, 10 mg do 50 mg 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na dan.

[0105] U još jednom primeru izvođenja, tretman uključuje primenu, kod pacijenta, 25 mg do 50 mg 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na dan.

[0106] U još jednom primeru izvođenja, tretman uključuje primenu, kod pacijenta, 75 mg do 100 mg 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na dan.

[0107] U još jednom primeru izvođenja, tretman uključuje primenu, kod pacijenta, 1 mg do 25 mg donepezila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na dan.

[0108] U još jednom primeru izvođenja, tretman uključuje primenu, kod pacijenta, 5 mg do 25 mg donepezila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na dan.

[0109] U još jednom primeru izvođenja, tretman uključuje primenu, kod pacijenta, 5 mg, 10 mg ili 23 mg donepezila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na dan.

[0110] U još jednom primeru izvođenja, tretman uključuje primenu aktivnih jedinjenja kod pacijenta jednom do tri puta na dan, jednom do tri puta nedeljno ili jednom do tri puta

1

mesečno. Poželjno, tretman uključuje primenu jedinjenja kod pacijenta jednom dnevno, dva puta dnevno ili tri puta dnevno. Poželjnije, tretman uključuje primenu jedinjenja kod pacijenta jednom dnevno.

[0111] Primeri prikazani u nastavku ovog teksta dati su samo kao ilustracija i ne treba ih shvatiti kao ograničenja obima pronalaska.

Skraćenice:

[0112]

5-HT1A: 5-hidroksitriptamin 1A receptor

5-HT1B: 5-hidroksitriptamin 1B receptor

5-HT1D: 5-hidroksitriptamin 1D receptor

5-HT2A: 5-hidroksitriptamin 2A receptor

5-HT2C: 5-hidroksitriptamin 2C receptor

5-HT4: 5-hidroksitriptamin 4 receptor

5-HT5A: 5-hidroksitriptamin 5A receptor

5-HT6: 5-hidroksitriptamin 6 receptor

5-HT7: 5-hidroksitriptamin 7 receptor

ANOVA: Analiza varijanse

AP: Napred-nazad (anterior posterior)

aCSF: Cerebrospinalna tečnost (cerebrospinal fluid)

cAMP: Ciklični adenozin monofosfat (cyclic adenosine monophosphate) CaCl2·2H2O: Kalcijum hlorid dihidrat

DV: Dorzalno-ventralno

EC50: Polovina maksimalno efikasne koncentracije

EDTA: Etilendiamintetrasirćetna kiselina (ethylenediaminetetraacetic acid) EEG: Elektroencefalogram

GPCR: Receptor kuplovan sa G-proteinom (G-protein coupled receptor) HCl: Hlorovodonična kiselina

h: Sat(i)

i.p: Intraperitonealno

KCl: Kalijum hlorid

Kb: Vezujuća konstanta (binding constant)

Ki: Inhibitorna konstanta (inhibitory constant)

1

LC-MS/MS: Tečna hromatografija-masena spektrometrija/masena spektrometrija (liquid chromatography-mass spectrometry/mass spectrometry) mg: Miligram

MgCl2: Magnezijum hlorid

min : Minut(i)

ML : Medijalno-lateralno (Medial lateral)

mM: Milimolarno

NaCl: Natrijum hlorid

NaH2PO4·2H2O: Natrijum dihidrogen fosfat dihidrat

Na2HPO4·7H2O: Natrijum monohidrogen fosfat heptahidrat

nmol/L: Nanomoli po litru

nM: Nanomolarno

NPO: Nucleus pontis oralis

p.o : Oralnim putem

S.E.M.: Standardna greška srednje vrednosti

θ: Teta

Primer 1:

Određivanje Kbvrednosti na 5-HT6receptoru:

[0113] Stabilna ćelijska linija CHO koja eksprimira rekombinantni humani 5-HT6receptor i pCRE-Luc reporterski sistem, upotrebljena je za test baziran na ćelijama. Test nudi pristup koji nije zasnovan na radioaktivnosti, za određivanje vezivanja jedinjenja za GPCR. U ovom specifičnom testu, meri se nivo unutarćelijskog cAMP, koji se moduliše aktivacijom ili inhibicijom receptora. Rekombinantne ćelije sadže luciferazni reporterski gen pod kontrolom elementa koji odgovara na cAMP.

[0114] Gorepomenute ćelije gaje se u bunarčićima belih ploča sa 96 bunarčića sa providnim dnom u Hamovom F12 medijumu koji sadrži 10% fetalni goveđi serum (fetal bovine serum, FBS). Pre dodavanja jedinjenja ili standardnog agonista, ćelije se drže u odsustvu seruma preko noći. Rastuće koncentracije testnog jedinjenja dodaju se ćelijama zajedno sa 10 μM serotonina u OptiMEM medijumu. Inkubacija se nastavlja na 37°C u inkubatoru sa CO2, 4 sata. Medijum se ukloni i ćelije se isperu slanim rastvorom koji je puferisan fosfatom. Ćelije se liziraju i luciferazna aktivnost se meri u luminometru. Jedinice luminiscencije unose se u odnosu na koncentracije jedinjenja korišćenjem Graphpad softvera. EC50vrednosti jedinjenja

1

definisane su kao koncentracija potrebna za smanjenje luciferazne aktivnosti za 50%. Kbvrednosti izračunavaju se preko koncentracije agonista upotrebljenog u testu i njegove EC50vrednosti u istom softveru. Reference: Molecular Brain Research, 2001, 90, 110-117 i British Journal of Pharmacology, 2006, 148, 1133-1143. Jedinjenja 1, 2 i 3 ispoljila su antagonističku aktivnost u reporter-gen testu baziranom na CRE-Luc, na humanom rekombinantnom 5-HT6receptoru, bez detektabilne agonističke aktivnosti. Kbvrednosti prikazane u tabeli u nastavku predstavljaju prosek iz tri nezavisna eksperimenta.

Primer 2:

Određivanje Kivrednosti na 5-HT6 receptoru

[0115] Jedinjenje je testirano pri MDS Pharma Services i Novascreen, prema sledećim postupcima.

Materijali i metodi:

Izvor receptora: Humani rekombinant eksprimiran u Hela ćelijama

Radioligand: [3H]-LSD (60-80 Ci/mmol)

Finalna koncentracija liganda - [1.5 nM]

Nespecifični ligand: 5 μM serotonin (5-HT)

Referentno jedinjenje: Metiotepin mezilat

Pozitivna kontrola: Metiotepin mezilat

Uslovi inkubacije: Reakcije se odvijaju u 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) sa 10 mM MgCl2, 0.5 mM EDTA, 60 minuta na 37°C. Reakcija se završava brzom vakuumskom filtracijom, na filterima od staklenih vlakana. Radioaktivnost zadržana na filterima određuje se i upoređuje sa kontrolnim vrednostima da bi se potvrdile interakcije testnog/testnih jedinjenja sa kloniranim serotoninskim 5-HT6vezujućim mestom. Referenca: Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327.

1

Jedinjenja 1, 2 i 3 se selektivno vezuju za 5-HT6receptor prilikom testiranja tehnikom in vitro vezivanja radioliganda na humanom rekombinantnom 5-HT6receptoru. Kivrednosti su prikazane u tabeli u nastavku.

Primer 3:

Određivanje Kivrednosti na 5-HT2Areceptoru

[0116] Jedinjenje je testirano prema sledećim postupcima.

Materijali i metodi:

Izvor receptora: Rekombinantne sisarske ćelije

Radioligand: [3H]-ketanserin (47.3 Ci/mmol)

Finalna koncentracija liganda - [1.75 nM]

Nespecifični ligand: 0.1 mM 1-naftilpiperazin (1-NP)

Referentno jedinjenje: 1-naftilpiperazin (1-NP)

Pozitivna kontrola: 1-naftilpiperazin (1-NP)

Uslovi inkubacije: Reakcije se odvijaju u 67 mM Tris-HCl (pH 7.4) 1 sat na 37°C. Reakcija se završava brzom vakuumskom filtracijom, na filterima od staklenih vlakana. Radioaktivnost zadržana na filterima određuje se i upoređuje sa kontrolnim vrednostima da bi se potvrdile interakcije testnog/testnih jedinjenja sa kloniranim serotoninskim 5-HT2Avezujućim mestom. Referenca: Methods in Molecular Biology, 2002, 190, 31 - 49

Jedinjenja 1, 2 i 3 vezuju se slabo za 5-HT2Areceptor prilikom testiranja tehnikom in vitro vezivanja radioliganda za humani rekombinantni 5-HT2Areceptor. Kivrednosti su prikazane u tabeli u nastavku i predstavljaju srednju vrednost iz tri nezavisna eksperimenta.

2

Primer 4:

[0117] Testna jedinjenja ispitivana su i u pogledu svoje selektivnosti za 5-HT6receptor, u odnosu na blisko srodne serotoninske podtipove kao što su 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT4, 5-HT5Ai 5-HT7u komercijalnom panelu, pri Novascreen.

[0118] Jedinjenja 1, 2 i 3 pokazala su selektivnost od više od 250 puta u odnosu na ove podtipove receptora.

Primer 5:

Model zadatka prepoznavanja objekta

[0119] Osobine jedinjenja ovog pronalaska da poboljšaju kogniciju procenjivane su korišćenjem ovog modela.

[0120] Mužjaci Wistar pacova (8-10 nedelja starosti) upotrebljeni su kao eksperimentalne životinje. Po četiri životinje bile su smeštene u svakom kavezu. Dan pre eksperimenta životinjama je dato 20% manje hrane. Tokom čitavog eksperimenta, voda je bila dostupna ad libitum. Životinje su držane na 12-časovnom ciklusu svetla i tame, u prostoriji sa kontrolisanom temperaturom i vlažnošću. Eksperiment je izveden u "otvorenom polju" ("open field") od providne plastike. Na dan 1, pacovi su se navikavali na individualne arene (otvorena polja) u odsustvu bilo kakvih objekata.

[0121] Pacovi su primili prenosnik ili testna jedinjenja ili inhibitore holinesteraze ili testno jedinjenje i inhibitore holinesteraze, tokom studije upoznavanja (T1) i studije izbora (T2). Tokom faze upoznavanja (T1), pacovi se stavljaju, pojedinačno, na 3 minuta, u arenu u kojoj su dva identična objekta (a1i a2) postavljena 10 cm od zida.24 sata posle studije T1, izvodi se procena dugotrajnog pamćenja. Isti pacovi stave se u istu arenu u kojoj su bili tokom T1studije. Tokom faze izbora (T2) pacovima se omogući da ispituju polje u trajanju od 3 minuta u prisustvu kopije poznatog objekta (a3) i jednog novog objekta (b). Tokom studija T1i T2, ispitivanje svakog objekta (definisano kao njuškanje, lizanje, žvakanje ili pomeranje vibrisa dok je nos usmeren ka objektu na udaljenosti manjoj od 1 cm) registrovano je pomoću štoperice.

T1je ukupno vreme provedeno u ispitivanju poznatih objekata (a1+ a2).

T2je ukupno vreme provedeno u ispitivanju poznatih objekata i novog objekta (a3+b).

[0122] Grupa tretirana prenosnikom nije pokazala značajnu preferencu ka novom objektu, što je ukazalo na nedostatak pamćenja poznatog objekta. Slično tome, ni grupe tretirane samo inhibitorima holinesteraze, ni grupe tretirane samo testnim jedinjenjima nisu pokazale preferencu ka novom objektu, što je ponovo ukazalo na izostanak pamćenja poznatog objekta. Međutim, grupa tretirana kombinacijom inhibitora holinesteraze i testnih jedinjenja pokazala je preferencu ka novom objektu što je ukazalo na značajno poboljšanje pamćenja. Rezultati ove studije prikazani su na slikama 1a do 1c.

[0123] Test prepoznavanja objekta izveden je kako je opisano u Behavioural Brain Research, 1988, 31, 47-59.

Primer 6:

Evaluacija testnog jedinjenja u modulaciji acetilholina u ventralnom hipokampusu mužjaka Wistar pacova

Eksperimentalni postupak

[0124] Mužjacima Wistar pacova (240-300 g telesne težine) stereotaksički je, pod anestezijom izofluranom, u ventralni hipokampus implantirana mikrodijalizna vodička kanila (AP: -5.2 mm, ML: 5.0 mm, DV: -3.8 mm). Korišćene su koordinate prema atlasu mozga pacova (Paxinos and Watson 2004) sa referentnim tačkama određenim od bregme i vertikalno od lobanje. Pacovi su ostavljeni da se oporave četiri-pet dana, po jedan, u posudama od pleksiglasa sa okruglim dnom, uz slobodan pristup hrani i vodi.

[0125] Jedan dan pre eksperimenta mikrodijalize, pacovi se povežu sa dvojnim, kvarcom obloženim dvokanalskim obrtnim umetkom za tečnost (Instech, UK) na kontrabalansiranoj ručici poluge, što omogućava životinji da se nesmetano kreće. Šesnaest sati pre početka studije, preekvilibrisana mikrodijalizna proba (dijalizna membrana 4 mm) umetne se u ventralni hipokampus preko vodičke kanile i preko noći se vrši perfuzija veštačkom cerebrospinalnom tečnošću (artificial cerebrospinal fluid, aCSF; NaCl 147 mM, KCl3mM, MgCl21 mM, CaCl2· 2H2O 1.3 mM, NaH2PO4·2H2O 0.2 mM i Na2HPO4·7H2O 1 mM, pH 7.2) koja sadrži 0.3 μM neostigmin bromid, pri stopi protoka od 0.2 μL/min. Na dan eksperimenta, stopa perfuzije se promeni na 1.2 μL/min i održava tokom perioda stabilizacije od najmanje 2 sata. Posle perioda stabilizacije, pet bazalnih uzoraka se sakupi u intervalima od 20 min, pre primene jedinjenja 1 (1 ili 3 mg/kg, p.o.). Dijalizatski uzorci se sakupljaju tokom perioda od još 6 h korišćenjem CMA/170 hladnog frakcionog kolektora.

[0126] Acetilholin u dijalizatu kvantifikuje se u kalibracionom opsegu od 1.36 nmol do 547.7 nmol/L korišćenjem LC-MS/MS metoda.

[0127] Svi podaci mikrodijalize unose se kao procenat promene u odnosu na srednje bazalne koncentracije dijalizata, pri čemu je prosek pet vrednosti pre doziranja definisan kao 100%. AUC se izračunava po trapezoidnom pravilu uz korišćenje WinNonlin® (5.0.1 verzija, Pharsight Corp. CA). Statistička značajnost između srednjih AUC vrednosti za grupe tretmana i prenosnika izračunava se Dunnettovim testom višestrukog poređenja. Za svaku grupu tretmana, procenat porasta nivoa acetilholina upoređuje se sa grupom tretiranom prenosnikom, korišćenjem dvofaktorske analize varijanse (vreme i tretman), praćene Bonferronijevim post-testom. Statistička značajnost postavljena je za p vrednosti manje od 0.05.

[0128] Nepravilno postavljena proba bila je za kriterijum za odbacivanje podataka dobijenih od te životinje.

Rezultati:

Jedinjenje 1 dovelo je do oko 172% porasta nivoa acetilholina u hipokampusu, u testnoj dozi od 3 mg/kg, p.o. Vrednost oblasti ispod krive (area under the curve, AUC), izračunate da bi se procenio ukupan efekat jedinjenja 1 bila je značajno viša nego za tretman prenosnikom (Slika 2).

Referenca: Paxinos G and Watson C (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, New York

Primer 7:

Evaluacija kombinovanog tretmana na modulaciju acetilholina u ventralnom hipokampusu mužjaka Wistar pacova

Eksperimentalni postupak:

[0129] Stereotaksička operacija izvodi se na isti način kao u Primeru 6. Međutim, bilo je malih modifikacija u eksperimentu mikrodijalize.

[0130] Posle perioda oporavka od operacije, u trajanju od 4-5 dana, mužjaci Wistar pacova povezani su sa dvojnim, kvarcom obloženim dvokanalskim obrtnim umetkom za tečnost (Instech, UK) na kontrabalansiranoj ručici poluge, što omogućava životinji da se nesmetano kreće. Šesnaest sati pre početka studije, preekvilibrisana mikrodijalizna proba (dijalizna membrana 4 mm) umetne se u ventralni hipokampus preko vodičke kanile. Na dan studije, proba se perfunduje sa aCSF, pri stopi od 1.5 μL/min i održava tokom perioda stabilizacije od 2 sata. Pet bazalnih uzoraka se sakupi u intervalima od 20 min, pre tretmana jedinjenjem 1 (3 mg/kg, p.o.) ili prenosnikom. Donepezil (1 mg/kg, s.c.) ili rivastigmin (0.5 mg/kg, s.c.) daju

2

se 30 min posle davanja jedinjenja 1. Uzorci dijalizata se sakupljaju tokom perioda od još 4 sata posle tretmana jedinjenjem 1. Dijalizati se skladište na temperaturi nižoj od -50 °C, do analize.

[0131] Acetilholin u dijalizatu kvantifikuje se korišćenjem LC-MS/MS metoda u kalibracionom opsegu od 0.103 do 103.491 nmol/L.

[0132] Svi podaci mikrodijalize za acetilholin unose se kao procenat promene u odnosu na srednje bazalne koncentracije dijalizata, pri čemu je prosek pet vrednosti pre doziranja definisan kao 100%. Procenat promene nivoa acetilholina posle kombinovanog tretmana upoređuje se sa donepezilom korišćenjem dvofaktorske analize varijanse (vreme i tretman) praćene Bonferronijevim post-testom. Vrednosti oblasti ispod krive (AUC) za procenat promene nivoa acetilholina izračunavaju se i statistička značajnost između srednje AUC vrednosti posle kombinovanog tretmana upoređuje se sa AUC vrednošću posle tretmana donepezilom, korišćenjem jednofaktorske ANOVA praćene Dunettovim testom. Statistička značajnost postavljena je za p vrednosti manje od 0.05. Nepravilno postavljena proba bila je za kriterijum za odbacivanje podataka dobijenih od te životinje.

Rezultati:

Tretman donepezilom (1 mg/kg, s.c.) doveo je do značajnog porasta nivoa acetilholina u hipokampusu, dostigavši maksimum od 703 ± 134% od bazalnih nivoa. Jedinjenje 1 u kombinaciji sa donepezilom (1 mg/kg, s.c.) dovelo je do značajnog porasta nivoa acetilholina i maksimalne vrednosti dostigle su 1363 ± 242% od nivoa pre doziranja, posle 3 mg/kg, p.o., (Slika 3).

[0133] Tretman rivastigminom (0.5 mg/kg, s.c.) doveo je do približno trostrukog porasta nivoa acetilholina u hipokampusu. Jedinjenje 1 u kombinaciji sa rivastigminom (0.5 mg/kg, s.c.) dovelo je do značajnog porasta nivoa acetilholina i maksimalne vrednosti dostigle su 747 ± 54% od nivoa pre doziranja, posle 3 mg/kg, p.o. (Slika 4).

[0134] Srednje vredmosti oblasti ispod krive (AUC) izračunate posle kombinovanog tretmana jedinjenjem 1 (3 mg/kg, p.o.) i donepezilom, i jedinjenjem 1 (3 mg/kg, p.o.) i rivastigminom bile su značajno više u odnosu na vrednosti za donepezil (1 mg/kg, s.c.), odnosno rivastigmin (0.5 mg/kg, s.c.), kada su davani sami (Slike 3 i 4).

Referenca: Paxinos G. and Watson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, New York

Primer 8:

Evaluacija teta modulacije u dorzalnom hipokampusu anesteziranih mužjaka Wistar pacova

[0135] Sinhronizovana hipokampusna EEG aktivnost koja se sreće u θ ritmu (frekvencija u rasponu od 4 do 8 Hz) udružena je sa procesima mneomonike in vivo. Eksperimentalni postupak:

Mužjaci Wistar pacova (240-320 g) anestezirani su intraperitonealnim davanjem 1.2 do 1.5 g/kg uretana, pod anestezijom im je hirurški ugrađen kateter u levu femoralnu venu, preko kojeg će primati lekove. Posle kanilacije, životinja je postavljena u stereotaksični ram za implantiranje elektrode (žica od nerđajućeg čelika, Plastics One) u dorzalni hipokampus (AP, -3.8 mm; ML, 2.2 mm; DV, -1.5 mm; Paxinos and Watson, 1994) i bipolarna stimulatorna elektroda (neuvrnute žice od nerđajućeg čelika, sa razmakom pri vrhovima 0.75-1.0 mm, Plastics One) je implantirana u nucleus pontis oralis (NPO; AP, -7.8 mm; ML, 61.8 mm; DV, -6.0 mm; Paxinos and Watson, 1994). Još jedna elektroda se ugradi u cerebelum, i to služi kao referenca. Hipokampausni θ ritam se pobudi preko 6-pulsnih nizova električnih stimulusa (20-160 μA, 0.3-ms trajanje impulsa, 250 Hz) dostavljenih NPO, stopom od 0.01 niza/s, Grass S88 stimulatorom i PSIU6 stimulus-izolacionom jedinicom (Grass Medical Instruments, Quincy, MA). EEG se beleži pri stopi od 1000 Hz uz korišćenje Ponemah (verzija 5.2) softvera i čuva za "off-line" analizu korišćenjem NeuroScore™ (verzija 3.0). Bazalni amplitudni nivo postiže se korišćenjem struje potrebne za pobuđivanje θ ritma do 50% od maksimalne amplitude pod kontrolnim uslovima. Posle perioda stabilizacije od 1 h, beleženja bazalnih vrednosti vrše se 30 min, posle čega sledi tretman prenosnikom ili jedinjenjem 1 (1 mg/kg, i.v.). Donepezil (0.3 mg/kg, i.v.) se primenjuje 30 min posle tretmana jedinjenjem 1 i beleženje se nastavlja još 1 h.

[0136] Izračunava se snaga frekvencije θ ritma u stimulacionom periodu tokom 30 min bazalnog perioda i izračunavaju se procenti promena u ovim merenjima posle tretmana. Procenat promene relativne teta snage posle kombinovanog tretmana upoređuje se sa donepezilom korišćenjem dvofaktorske analize varijanse (vreme i tretman), praćene Bonferronijevim post-testom. Statistička značajnost postavljena je za p vrednosti manje od 0.05.

Rezultati:

Tretman donepezilom (0.3 mg/kg, i.v.) doveo je do umerenog porasta hipokampusne teta snage. Jedinjenje 1(1 mg/kg, i.v.) u kombinaciji sa donepezilom (0.3 mg/kg, i.v.) dovelo je do

2

značajnog porasta nivoa teta snage i pikovi su dostigli nivoe do 196 ± 10% u odnosu na nivoe pre doziranja (Slika 5).

Referenca: Paxinos G. and Watson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, New York.

Primer 9:

Farmakokinetičke studije na glodarima za procenu interakcija leka:

[0137] Mužjaci Wistar pacova (260 ± 50 grama) korišćeni su kao eksperimentalne životinje. Životinje su držane pojedinačno u plastičnim kavezima i aklimatizovane su tri dana pre početka studije. Pacovi su nasumično podeljeni u sledeće grupe, pre primene jedinjenja 1 ili uporedog tretmana donepezilom i jedinjenjem 1.

Grupa 1: jedinjenje 1 (3 mg/kg, p.o.) prenosnik (2 mL/kg, s.c.)

Grupa 2: prenosnik (5 mL/kg, p.o.) donepezil (1 mg/kg, s.c.)

Grupa 3: jedinjenje 1 (3 mg/kg, p.o.) donepezil (1 mg/kg, s.c.)

[0138] Voda se koristi kao prenosnik za rastvaranje jedinjenja 1 i donepezila. Donepezil ili prenosnik za donepezil primenjuju se supkutano 30 minuta posle oralne primene jedinjenja 1 ili prenosnika za jedinjenje 1.

[0139] Krv se sakuplja preko retroorbitalnog pleksusa, pod izofluranskom anestezijom. Uzorkovana krv se prenese u prethodno obeleženi ependorf koji sadrži 10 μL natrijum heparina koji služi kao antikoagulans. Uzorci krvi se sakupljaju u sledećim vremenskim tačkama: 0.33, 0.66, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8 i 24 sata posle doziranja. Krv se centrifugira na 4000 rpm tokom 10 minuta. Plazma se izdvoji i drži zamrznuta na - 80 °C do analize. Koncentracije jedinjenja 1 i

donepezila kvantifikuju se u plazmi odgovarajućim LC-MS/MS metodom uz korišćenje pogodne ekstrakcione tehnike. Testna jedinjenja se kvantifikuju u kalibracionom opsegu oko 0.05-100 ng/mL, u plazmi. Uzorci studije analiziraju se korišćenjem kalibracionih uzoraka u seriji i uzorci za kontrolu kvaliteta se raspoređuju po seriji.

[0140] Farmakokinetički parametri Cmax, Tmaxi AUCposlizračunavaju se nekompartmentalnim modelom uz korišćenje softverskog paketa Phoenix WinNonlin verzija 6.4.0.

2

[0141] N = 8-10 životinja po grupi, srednje vrednosti ± SD i #vrednosti predstavljene su kao medijana (minimum - maksimum, min-max).

Rezultati:

[0142] Nema značajne razlike u izlaganju u plazmi jedinjenja 1 ili donepezila bilo da se primenjuju sami ili u kombinaciji.

2

Claims

PATENTNI ZAHTEVI

1. Kombinacija, naznačena time, što sadrži čisti antagonist 5-HT6receptora i inhibitor acetilholinesteraze; pri čemu:

čisti antagonist 5-HT6receptora se bira između

1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola; i

1-[(4-izopropilfenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola;

ili farmaceutski prihvatljive soli istog.

2. Kombinacija kako je zahtevano u patentnom zahtevu 1, naznačena time, što je čisti antagonist 5-HT6receptora 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

3. Kombinacija kako je zahtevano u patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, naznačena time, što se farmaceutski prihvatljiva so čistog antagonista 5-HT6receptora bira između 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilat monohidrata; 1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dihidrohlorida; i 1-[(4-izopropilfenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dihidrohlorida.

4. Kombinacija kako je zahtevano u patentnom zahtevu 1, naznačena time, što se inhibitor acetilholinesteraze bira između donepezila, galantamina i rivastigmina ili farmaceutski prihvatljive soli istog.

5. Kombinacija kako je zahtevano u patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 4, naznačena time, što se inhibitor acetilholinesteraze bira između donepezila i rivastigmina ili farmaceutski prihvatljive soli istog ili je inhibitor acetilholinesteraze ili njegova farmaceutski prihvatljiva so donepezil hidrohlorid.

2

6. Kombinacija kako je zahtevano u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 5, za upotrebu u lečenju kognitivnih poremećaja kod pacijenta, poželjno pri čemu se kognitivni poremećaj bira između Alzheimerove bolesti, šizofrenije, Parkinsonove bolesti, demencije sa Lewyjevim telima, vaskularne demencije i frontotemporalne demencije.

7. Jedinjenje 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u kombinaciji sa inhibitorom acetilholinesteraze za lečenje Alzheimerove bolesti kod pacijenta.

8. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, kao dodatni tretman kod pacijenta koji je na stabilnom tretmanu inhibitorom acetilholinesteraze.

9. Jedinjenje za upotrebu kako je zahtevano u patentnom zahtevu 7 ili patentnom zahtevu 8, naznačeno time, što se inhibitor acetilholinesteraze bira između donepezila, galantamina i rivastigmina ili farmaceutski prihvatljive soli istog, ili je inhibitor acetilholinesteraze donepezil i rivastigmin ili farmaceutski prihvatljiva so istog.

10. Jedinjenje za upotrebu kako je zahtevano u patentnom zahtevu 7 ili patentnom zahtevu 8, naznačeno time, što je 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilat monohidrat.

11. Jedinjenje za upotrebu kako je zahtevano u patentnom zahtevu 9, naznačeno time, što tretman uključuje primenu kod pacijenta:

(a) 1 mg do 200 mg 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli na dan; ili

(b) gde tretman uključuje primenu kod pacijenta 1 mg do 10 mg 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli na dan; ili

(c) gde tretman uključuje primenu kod pacijenta 25 mg do 125 mg 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli na dan; ili

(d) gde tretman uključuje primenu kod pacijenta 150 mg do 200 mg 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli na dan; ili

(e) gde tretman uključuje primenu kod pacijenta 25 mg do 75 mg 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli na dan; ili

(f) gde tretman uključuje primenu kod pacijenta 75 mg do 150 mg 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli na dan; ili

(g) gde tretman uključuje primenu kod pacijenta 1 mg do 30 mg donepezila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli na dan, ili

(h) gde tretman uključuje primenu kod pacijenta 5 mg do 25 mg donepezila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli na dan, ili

(i) gde tretman uključuje primenu kod pacijenta 10 mg do 25 mg donepezila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli na dan.

12. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što uključuje kombinaciju kako je zahtevano u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 5, i farmaceutski prihvatljive ekscipijente ili kombinaciju istog.

13. Farmaceutska kompozicija kako je zahtevano u patentnom zahtevu 12, za upotrebu u lečenju kognitivnih poremećaja koji se biraju između Alzheimerove bolesti, šizofrenije, Parkinsonove bolesti, demencije sa Lewyjevim telima, vaskularne demencije i frontotemporalne demencije.

14. Farmaceutska kompozicija kako je zahtevano u patentnom zahtevu 12 ili patentnom zahtevu 13, naznačena time, što su 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutni:

(a) u količini od 1 mg do 300 mg, ili

(b) u količini od 35 mg do 200 mg, ili

(c) u količini od 200 mg do 300 mg, ili

(d) u količini od 75 mg ili 150 mg.

15. Farmaceutska kompozicija kako je zahtevano u patentnom zahtevu 12 ili patentnom zahtevu 13, naznačena time, što su donepezil ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutni u količini od:

(a) 2 mg do 30 mg, ili

(b) količini od 5 mg do 25 mg, ili

(c) u količini od 5 mg, ili

(d) u količini od 10 mg, ili

(e) u količini od 23 mg.

16. Jedinjenje za upotrebu kako je zahtevano u patentnom zahtevu 7, naznačeno time, što tretman uključuje primenu 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kod pacijenta oralnim, nazalnim, lokalnim, dermalnim ili parenteralnim putem.

17. Jedinjenje za upotrebu kako je zahtevano u patentnom zahtevu 7, naznačeno time, što tretman uključuje primenu 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kod pacijenta jednom do tri puta dnevno, jednom do tri puta nedeljno ili jednom do tri puta mesečno.

1