RS60554B1 - Intranazalna kompozicija koja sadrži betahistin - Google Patents

Intranazalna kompozicija koja sadrži betahistin

Info

Publication number
RS60554B1
RS60554B1 RS20200851A RSP20200851A RS60554B1 RS 60554 B1 RS60554 B1 RS 60554B1 RS 20200851 A RS20200851 A RS 20200851A RS P20200851 A RSP20200851 A RS P20200851A RS 60554 B1 RS60554 B1 RS 60554B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
betahistine
dose
pharmaceutical composition
cps
intranasal
Prior art date
Application number
RS20200851A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher John Wraight
Thomas Meyer
Original Assignee
Otolanum Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otolanum Ag filed Critical Otolanum Ag
Publication of RS60554B1 publication Critical patent/RS60554B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
OBLAST
[0001] Predmetna objava se generalno odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže betahistin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i postupke njihove upotrebe, na primer, u lečenju otoloških ili neuroloških poremećaja.
POZADINA
[0002] Poznato je da medicinski agensi korisni u lečenju vestibularnih poremećaja ili olakšavanju simptoma vestibularnih poremećaja, kao što je histamin, deluju putem histaminergičkog sistema. Histamin je potentna bioaktivna supstanca koja se proučava skoro vek, koja deluje kao aminergički neurotransmiter u nervnom sistemu i kao lokalni medijator u crevima, koži, i imunskom sistemu periferno i u mozgu. Betahistin je strukturni analog histamina sa sličnim farmakološkim svojstvima, ali bez potencijalno ozbiljnih sporednih efekata histamina, kao što je anafilaktička reakcija.
[0003] Poznato je da betahistin ima terapijske koristi u lečenju vestibularne vrtoglavice, npr. u benignoj paroksizmalnoj pozicionoj vrtoglavici, vestibularnom neuritisu, ili Menierovoj (Meniere’s) bolesti. Terapijski efekti betahistina u Menierovoj bolesti, stanju koje karakteriše vrtoglavica, zujanje u ušima, gubitak sluha i osećaj pritiska ili bola u zahvaćenom uhu procenjeni su u velikom broju kliničkih ispitivanja. Međutim, rezultati ispitivanja su kontroverzni i generalno mišljenje recenzenata je da još uvek nema dovoljno dokaza da li betahistin ima bilo kakav efekat na Menierovu bolest ili ne. Takođe je poznato da betahistin ima terapijske koristi u vestibularnoj rehabilitaciji, npr. značajno skraćuje vreme do oporavka za posturalnu stabilnost i subjektivnu vizuelnu vertikalu i orijentaciju glave kod pacijenata sa Menierovom bolešću nakon vestibularne neurektomije.
[0004] Takođe je poznato da betahistin ima terapijske efekte u lečenju neuroloških poremećaja kao što su gojaznost, poremećaj deficita pažnje i hiperaktivnost, cerebrovaskularna bolest / demencija, narkolepsija / poremećaji spavanja, Parkinson, zavisnost, šizofrenija, Žil d la Turetov (Gilles de la Tourette) sindrom, ili Alchajmerova (Alzheimer ꞌs) bolest.
[0005] Kod ljudi, betahistin se uobičajeno primenjuje oralno u obliku tableta ili rastvora, uobičajeno dva do tri puta dnevno, do 6 puta dnevno. Betahistin je poznat po kratkom poluživotu u plazmi (3-4 h) što zahteva učestalu primenu i može dovesti do nepridržavanja, naročito kod starijih pacijenata. Pored toga, posle oralne primene, betahistin se lako i gotovo u potpunosti apsorbuje iz svih delova gastrointestinalnog trakta. Nakon apsorpcije, lek se brzo i gotovo u potpunosti metaboliše u 2-piridilsirćetnu kiselinu (2-PAA; koja nema farmakološku aktivnost) monoamin oksidazom. Zbog vrlo visokog metabolizma prvog prolaza, apsolutna bioraspoloživost oralno primenjenog betahistina procenjuje se na oko 1% (SmPC). U skladu sa tim, nivoi betahistina u plazmi su vrlo niski.
[0006] Stoga, snažan efekat prvog prolaza nakon oralne primene betahistina ograničava efikasnost jedinjenja u kliničkoj praksi, i znatno veće doze mogu zaista biti neophodne da bi se postigli izraženiji rezultati. Zbog toga, postoji potreba da se obezbede poboljšane farmaceutske kompozicije koje sadrže betahistin, i postupci njihove primene za lečenje otoloških ili neuroloških poremećaja, uključujući disfunkcije unutrašnjeg uha, koje obezbeđuju povećanu efikasnost i omogućavaju smanjenu učestalost i/ili dnevnu dozu, kao i postizanje bržeg i dugotrajnijeg efekta.
[0007] WO 2009/143572 A1 se odnosi na postupke medicinskog lečenja sisara sa kompozicijama betahistina, posebno sisara sa disfunkcijama Eustahijeve tube.
SAŽETAK OBJAVE
[0008] U prvom aspektu pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 1.
[0009] U različitim primerima, predmetna objava je usmerena na farmaceutske kompozicije za intranazalnu isporuku humanom pacijentu, koje sadrže rastvor ili suspenziju terapijski efikasne količine betahistina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i agens za poboljšanje viskoziteta.
[0010] U posebnim primerima izvođenja, predmetna objava je usmerena na farmaceutske kompozicije prvog aspekta pronalaska, pri čemu je posle jedne intranazalne primene čoveku, Cmaxu opsegu od 80-125% od: 640 pg/mL za dozu od 5 mg betahistina; 2000 pg/mL za dozu od 10 mg betahistina; 4000 pg/mL za dozu od 20 mg betahistina; ili 10500 pg/mL za dozu od 40 mg betahistina.
[0011] U posebnim primerima izvođenja, predmetna objava je usmerena na farmaceutske kompozicije prvog aspekta pronalaska, pri čemu je posle jedne intranazalne primene čoveku, AUC0-lastu opsegu od 80%-125% od: 210 pg*h/mL za dozu od 5 mg betahistina; 500 pg*h/mL za dozu od 10 mg betahistina; 1600 pg*h/mL za dozu od 20 mg betahistina; ili 3500 pg*h/mL za dozu od 40 mg betahistina.
[0012] U posebnim primerima izvođenja, predmetna objava je usmerena na farmaceutske kompozicije prvog aspekta pronalaska, pri čemu je posle jedne intranazalne primene čoveku, AUC0-infu opsegu od 80%-125% od: 275 pg*h/mL za dozu od 5 mg betahistina; 700 pg*h/mL za dozu od 10 mg betahistina; 1630 pg*h/mL za dozu od 20 mg betahistina; ili 3940 pg*h/mL za dozu od 40 mg betahistina.
[0013] U drugom aspektu pronalaska, obezbeđene su farmaceutske kompozicije prvog aspekta pronalaska za upotrebu kao medikament.
[0014] Predmetna objava obezbeđuje postupke lečenja disfunkcije unutrašnjeg uha ili poremećaja unutrašnjeg uha, ili lečenja ili ublažavanja simptoma poremećaja unutrašnjeg uha, ili povećanja kohlearnog protoka krvi ili cerebralnog protoka krvi kod subjekta koji sadrže intranazalnu primenu bilo koje od ovde objavljenih kompozicija navedenom subjektu.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0015]
SL. 1 prikazuje koncentraciju betahistina u plazmi od 6 pasa rase bigl nakon intranazalne primene jedne doze betahistin dihidrohlorida od 4, 20 ili 80 mg tokom vremena.
SL. 2 prikazuje koncentraciju 2-piridilsirćetne kiseline (2-PAA) u plazmi od 6 pasa rase bigl nakon intranazalne primene jedne doze betahistin dihidrohlorida od 4, 20 ili 80 mg tokom vremena.
SL. 3 prikazuje pik koncentraciju Cmaxbetahistina u plazmi od 24 zdrava dobrovoljca nakon intranazalne primene jedne doze betahistin dihidrohlorida od 5, 10, 20 ili 40 mg (brkovi = standardna devijacija).
SL. 4 prikazuje pik koncentraciju Cmax2-piridilsirćetne kiseline (2-PAA) u plazmi od 24 zdrava dobrovoljca nakon intranazalne primene jedne doze betahistin dihidrohlorida od 5, 10, 20 ili 40 mg (brkovi = standardna devijacija).
SL. 5 prikazuje medijanu koncentracije betahistina u plazmi tokom vremena od 8 pasa rase bigl nakon intranazalne primene jedne doze betahistin dihidrohlorida u dozi od 40, 80, ili 120 mg.
SL. 6 prikazuje srednju vrednost koncentracije betahistina u plazmi tokom vremena od 8 pasa rase bigl nakon intranazalne primene jedne doze betahistin dihidrohlorida u dozi od 40, 80, ili 120 mg.
SL. 7 prikazuje medijanu koncentracije betahistina u plazmi tokom vremena od 8 pasa rase bigl nakon oralne primene betahistina.
SL. 8 prikazuje srednju vrednost koncentracije betahistina u plazmi tokom vremena od 8 pasa rase bigl nakon oralne primene betahistina.
SL. 9 prikazuje medijanu koncentracije betahistina u plazmi tokom vremena od 8 pasa rase bigl nakon intravenske primene betahistina.
SL. 10 prikazuje srednju vrednost koncentracije betahistina u plazmi tokom vremena od 8 pasa rase bigl nakon intravenske primene betahistina.
DETALJAN OPIS
[0016] Iako se veruje da sledeće termine dobro razumeju prosečno iskusne osobe u struci, sledeće definicije su iznete kako bi se olakšalo objašnjenje trenutno objavljene teme.
[0017] Kroz predmetnu specifikaciju, termini "oko" i/ili "približno" mogu se upotrebljavati zajedno sa numeričkim vrednostima i/ili opsezima. Pod terminom "oko" podrazumevaju se one vrednosti blizu navedene vrednosti. Na primer, "oko 40 [jedinica]" može značiti unutar ± 25% od 40 (npr. od 30 do 50), unutar ± 20%, ± 15%, ± 10%, ± 9%, ± 8%, ± 7%, ± 6%, ± 5%, ± 4%, ± 3%, ± 2%, ± 1%, manje od ± 1%, ili bilo koja druga vrednost ili opseg vrednosti unutar njih ili ispod njih. U drugim kontekstima, termin "oko" može označavati vrednost u sredini između susednih vrednosti u numeričkom nizu. Osim toga, fraze "manje od oko [vrednosti]" ili "veće od oko [vrednosti]" treba razumeti u pogledu ovde obezbeđene definicije termina "oko". Termini "oko" i "približno" mogu se upotrebljavati naizmenično.
[0018] Kroz predmetnu specifikaciju, za određene količine su obezbeđeni numerički opsezi. Treba razumeti da ovi opsezi sadrže sve podopsege u njima. Stoga, opseg "od 50 do 80" uključuje sve moguće opsege u njemu (npr. 51-79, 52-78, 53-77, 54-76, 55-75, 60-70, itd.). Osim toga, sve vrednosti unutar datog opsega mogu biti krajnja tačka za obuhvaćeni opseg (npr. opseg 50-80 uključuje opsege s krajnjim tačkama kao što su 55-80, 50-75, itd.).
[0019] Neodređeni članovi označavaju jedan ili više od tog entiteta; na primer, "inhibitor kinaze" označava jedan ili više inhibitora kinaze ili najmanje jedan inhibitor kinaze. Kao takvi neodređeni članovi, termini "jedan ili više" i "najmanje jedan" ovde se upotrebljavaju naizmenično. Pored toga, pozivanje na "inhibitor" neodređenim članom ne isključuje mogućnost da je prisutno više od jednog inhibitora, osim ukoliko kontekst jasno ne zahteva da postoji jedan i samo jedan od inhibitora.
[0020] Kao što se ovde upotrebljava, glagol "sadrži" kao što se upotrebljava u ovom opisu i u patentnim zahtevima i njegove konjugacije upotrebljavaju se u svom neograničavajućem smislu da znače da su uključeni predmeti koji prate reč, ali predmeti koji nisu specifično pomenuti nisu isključeni. Predmetni pronalazak može na odgovarajući način "sadržati", "sastojati se od" ili "suštinski se sastojati od" koraka, elemenata, i/ili reagenasa opisanih u patentnim zahtevima.
[0021] Dodatno se napominje da se patentni zahtevi mogu formulisati tako da se isključi bilo koji opcioni element. Kao takva, ova izjava je namenjena da služi kao prethodna osnova za upotrebu takve isključujuće terminologije kao "isključivo", "samo" i slično u vezi sa navođenjem elemenata patentnog zahteva, ili upotrebom "negativnog" ograničenja.
[0022] Termin "lečiti", "lečen", "lečenje" ili "tretman" uključuje smanjenje ili ublažavanje najmanje jednog simptoma povezanog sa ili uzrokovanog stanjem, poremećajem ili bolešću koja se leči. Lečenje može biti umanjivanje jednog ili nekoliko simptoma poremećaja ili potpuno iskorenjivanje poremećaja ili bolesti. Slično tome, termin "profilaksa" označava delimičnu ili potpunu prevenciju simptoma primenom aktivnog agensa pre očekivane inicijacije takvih simptoma.
[0023] Kao što se ovde upotrebljava, termin "subjekt", "pojedinac" ili "pacijent" upotrebljava se naizmenišno i označava kičmenjaka, poželjno sisara. Neograničavajući primeri uključuju miševe, pse, zečeve, domaće životinje, sportske životinje, kućne ljubimce, i ljude.
[0024] Kao što se ovde upotrebljava, "terapijski efikasna količina" ili "efikasna količina" ukazuje na količinu koja rezultira željenim farmakološkim i/ili fiziološkim efektom za stanje. Efekat može biti profilaktički u pogledu potpunog ili delimičnog sprečavanja stanja ili njegovog simptoma i/ili može biti terapijski u pogledu delimičnog ili potpunog izlečenja za stanje i/ili štetan efekat koji se može pripisati stanju.
[0025] Kao što se ovde upotrebljava, termin "farmaceutski prihvatljiva so betahistina" označava farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli betahistina, naročito one za koje se zna da nisu toksične i uobičajeno se upotrebljavaju u struci farmaceutske formulacije. U jednom primeru, so betahistina je kisela adiciona so gde je neograničavajući primer kiseline odabran od: 1-hidroksi-2-naftoične kiseline, 2,2-dihlorsirćetne kiseline, 2-hidroksietansulfonske kiseline, 2-oksoglutarne kiseline, 4-acetamidobenzoeve kiseline, 4-aminosalicilne kiseline, sirćetne kiseline, adipinske kiseline, askorbinske kiseline (L), asparaginske kiseline (L), benzensulfonske kiseline, benzoeve kiseline, kamforne kiseline (+), kamfor-10-sulfonske kiseline (+), kaprinske kiseline (dekanska kiselina), kapronske kiseline (heksanska kiselina), kaprilne kiseline (oktanska kiselina), ugljene kiseline, cimetne kiseline, limunske kiseline, ciklamske kiseline, dodecilsulfurne kiseline, etan-1,2-disulfonske kiseline, etansulfonske kiseline, mravlje kiseline, fumarne kiseline, galaktarne kiseline, gentizične kiseline, glukoheptonske kiseline (D), glukonske kiseline (D), glukuronske kiseline (D), glutaminske kiseline, glutarne kiseline, glicerofosforne kiseline, glikolne kiseline, hipurne kiseline, bromovodonične kiseline, hlorovodonične kiseline, izobuterne kiseline, mlečne kiseline (DL), laktobionske kiseline, laurinske kiseline, maleinske kiseline, jabučne kiseline (- L), malonske kiseline, bademove kiseline (DL), metansulfonske kiseline, naftalen-1,5-disulfonske kiseline, naftalen-2-sulfonske kiseline, nikotinske kiseline, azotne kiseline, oleinske kiseline, oksalne kiseline, palmitinske kiseline, pamoinske kiseline, fosforne kiseline, proprionske kiseline, piroglutaminske kiseline (- L), salicilne kiseline, sebacinske kiseline, stearinske kiseline, jantarne kiseline, sumporne kiseline, vinske kiseline (+ L), tiocijanske kiseline, toluensulfonske kiseline (p), ili undecilenske kiseline. U drugim primerima, pogodne soli betahistina takođe uključuju, ali nisu ograničene na, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, tartarat, mezilat, citrat, fosfat, acetat, pamoat/embonat, nitrat, laktat, sulfat, metilsulfat, fumarat, oksalat, ftalat, maleat, i sukcinat. Dodatno, soli betahistina mogu biti mono-so ili bisso. U jednom primeru, betahistin hidrohlorid može biti betahistin monohidrohlorid ili betahistin bis-hidrohlorid.
[0026] U jednom primeru predmetne objave, betahistin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu biti formulisani u bilo kom obliku pogodnom za primenu različitim putevima uključujući nazalno (npr. rastvor, sprej, kapi, aerosol, gelovi, suvi praškovi), oralno (npr. tablete, kapsule, granule, sirupi, eliksiri, ili praškovi) sublingvalno, bukalno, parenteralno (npr. subkutana, intravenoska, intramuskularna, intratekalna, ili intracisternalna injekcija), ili tehnikama infuzije (npr. kao sterilni vodeni ili nevodeni rastvori ili suspenzije koji se mogu injektirati), topikalno (npr. flaster koji oslobađa lek, krema ili mast), intravaginalno, oralnim rastvorom, transdermalno, intradermalno, pulmonarno, intra-uterino, upotrebom aerosola, ili rektalno (npr. supozitorije, u formulacijama jedinične doze koje sadrže netoksične, farmaceutski prihvatljive nosače ili razblaživače). U primerima izvođenja, betahistin dihidrohlorid je formulisan u bilo kom obliku koji je pogodan za nazalnu ili intranazalnu primenu.
[0027] U jednom primeru predmetne objave, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži betahistin hidrohlorid. U drugom primeru, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži betahistin monohidrohlorid. U primerima izvođenja, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži betahistin dihidrohlorid.
[0028] U jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži poseban polimorf betahistina ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U jednom primeru, farmaceutska kompozicija koja sadrži poseban polimorf betahistina ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so formulisana je u bilo kom obliku pogodnom za nazalnu ili intranazalnu primenu.
[0029] U jednom primeru predmetne objave, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži betahistin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U posebnim primerima, farmaceutske kompozicije predmetne objave sadrže rastvore ili suspenzije betahistina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U drugom primeru izvođenja, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži betahistin dihidrohlorid i jedan ili više agenasa za viskozitet ili jedan ili više farmaceutski prihvatljivih agenasa za poboljšanje viskoziteta. Neograničavajući primeri pogodnih agenasa za viskozitet ili agenasa za poboljšanje viskoziteta uključuju polivinil pirolidon, polivinil alkohol, metilcelulozu, karboksimetil celulozu-Na, hidroksietilcelulozu, hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metilcelulozu, polietilen-oksid, Karbopol, polietilen glikol, propilen glikol, glicerin, alginat, karagenan, pektine, maltodekstrin, natrijum skrobni glikolat, tragakant gumu, gumarabiku, mikrokristalnu celulozu i njihove derivate. U jednom primeru izvođenja, agens za poboljšanje viskoziteta je polivinil pirolidon.
[0030] U drugom primeru izvođenja, predmetna objava je usmerena na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži betahistin dihidrohlorid i jedan ili više agenasa za viskozitet koja je intranazalna farmaceutska kompozicija. U jednom primeru izvođenja, jedan ili više agenasa za viskozitet u formulaciji za intranazalnu primenu omogućava da se formulacija zadrži na mestu aplikacije dovoljno dugo da se betahistin apsorbuje. U drugom primeru izvođenja, prisustvo jednog ili više agenasa za viskozitet u formulaciji za intranazalnu primenu ne sprečavaju da se formulacija rasprši u nosnu šupljinu.
[0031] U jednom primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije predmetne objave imaju viskozitet u opsegu od oko 0,1 cps do oko 1000 cps ili oko 1 cps do oko 100 cps. U jednom primeru izvođenja, viskozitet farmaceutske kompozicija predmetne objave je oko 0,1 cps, oko 0,5 cps, oko 1 cps, oko 5 cps, oko 10 cps, oko 15 cps, oko 20 cps, oko 25 cps, oko 30 cps, oko 40 cps, oko 45 cps, oko 50 cps, oko 55 cps, oko 60 cps, oko 65 cps, oko 70 cps, oko 75 cps, oko 80 cps, oko 85 cps, oko 90 cps, oko 95 cps, oko 100 cps, oko 105 cps, oko 110 cps, oko 115 cps, oko 120 cps, oko 125 cps, oko 130 cps, oko 135 cps, oko 140 cps, oko 145 cps, oko 150 cps, oko 175 cps, oko 200 cps, oko 250 cps, oko 300 cps, oko 350 cps, oko 400 cps, oko 450 cps, oko 500 cps, oko 550 cps, oko 600 cps, oko 650 cps, oko 700 cps, oko 750 cps, oko 800 cps, oko 850 cps, oko 900 cps, oko 950 cps, ili oko 1000 cps. U jednom primeru izvođenja, viskozitet ovde opisane farmaceutske kompozicije može se meriti USP <911> postupkom za viskozitet.
[0032] U jednom primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije predmetne objave za nazalnu isporuku imaju viskozitet od oko 0,5 cps do oko 10,5 cps, oko 1 cps do oko 10 cps, ili od 1 cps do oko 7 cps. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne objave za nazalnu isporuku ima viskozitet od oko 0,5 cps, oko 0,6 cps, oko 0,7 cps, oko 0,8 cps, oko 0,9 cps, oko 1,0 cps, oko 1,1 cps, oko 1,2 cps, oko 1,3 cps, oko 1,4 cps, oko 1,5 cps, oko 1,6 cps, oko 1,7 cps, oko 1,8 cps, oko 1,9 cps, oko 2,0 cps, oko 2,1 cps, oko 2,2 cps, oko 2,3 cps, oko 2,4 cps, oko 2,5 cps, oko 2,6 cps, oko 2,7 cps, oko 2,8 cps, oko 2,9 cps, oko 3,0 cps, oko 3,1 cps, oko 3,2 cps, oko 3,3 cps, oko 3,4 cps, oko 3,5 cps, oko 3,6 cps, oko 3,7 cps, oko 3,8 cps, oko 3,9 cps, oko 4,0 cps, oko 4,1 cps, oko 4,2 cps, oko 4,3 cps, oko 4,4 cps, oko 4,5 cps, oko 4,6 cps, oko 4,7 cps, oko 4,8 cps, oko 4,9 cps, oko 5,0 cps, oko 5,1 cps, oko 5,2 cps, oko 5,3 cps, oko 5,4 cps, oko 5,5 cps, oko 5,6 cps, oko 5,7 cps, oko 5,8 cps, oko 5,9 cps, oko 6,0 cps, oko 6,1 cps, oko 6,2 cps, oko 6,3 cps, 6,4 cps, oko 6,5 cps, oko 6,6 cps, oko 6,7 cps, oko 6,8 cps, oko 6,9 cps, oko 7,0 cps, oko 7,1 cps, oko 7,2 cps, oko 7,3 cps, oko 7,4 cps, oko 7,5 cps, oko 7,6 cps, oko 7,7 cps, oko 7,8 cps, oko 7,9 cps, oko 8,0 cps, oko 8,1 cps, oko 8,2 cps, oko 8,3 cps, oko 8,4 cps, oko 8,5 cps, oko 8,6 cps, oko 8,7 cps, oko 8,8 cps, oko 8,9 cps, oko 9,0 cps, oko 9,1 cps, oko 9,2 cps, oko 9,3 cps, oko 9,4 cps, oko 9,5 cps, oko 9,6 cps, oko 9,7 cps, oko 9,8 cps, oko 9,9 cps, oko 10,0 cps, oko 10,1 cps, oko 10,2 cps, oko 10,3 cps, oko 10,4 cps, oko 10,5 cps, ili bilo koji opseg između bilo kojih od ovih vrednosti. U jednom primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije predmetne objave za nazalnu isporuku su u intranazalnoj kompoziciji. U jednom primeru izvođenja, viskozitet farmaceutskih kompozicija koje su ovde opisane može se meriti USP <911> postupkom za viskozitet.
[0033] U jednom primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije predmetne objave sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih hidratantnih agenasa. Neograničavajući primeri takvih hidratantnih agenasa uključuju glicerin, etilen glikol, propilen glikol, propilen glikol 400, heksalen glikol, butilen glikol, dekstrozu, gliceril triacetat, polidekstrozu, glicerol, gliceril triacetat, sorbitol, i manitol. U različitim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije predmetne objave mogu uključivati smeše farmaceutski prihvatljivih hidratantnih agenasa.
[0034] U jednom primeru izvođenja, jedan ili više hidratantnih agenasa je odabrano od glicerina, polietilen glikola 400 i propilen glikola. U jednom primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije predmetne objave sadrže glicerin. U drugom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne objave sadrži polietilen glikol 400. U drugim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne objave sadrži propilen glikol. U nekim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije predmetne objave sadrže glicerin, polietilen glikol 400 i propilen glikol.
[0035] U jednom primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije predmetne objave koje sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih hidratantnih agenasa su intranazalne farmaceutske kompozicije. U jednom primeru izvođenja, jedan ili više hidratantnih agenasa u intranazalnoj farmaceutskoj kompoziciji za intranazalnu primenu hidriraju nazalnu sluzokožu, nazalna tkiva, i/ili nazalnu membranu. U jednom primeru izvođenja, jedan ili više hidratantnih agenasa u intranazalnoj farmaceutskoj kompoziciji za intranazalnu primenu smanjuje iritaciju u nosnoj šupljini posle primene. U nekim primerima izvođenja, intranazalna farmaceutska kompozicija predmetne prijave sadrži glicerin, polietilen glikol 400 i propilen glikol.
[0036] U drugom primeru izvođenja, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži betahistin dihidrohlorid, jedan ili više agenasa za viskozitet, i jedan ili više hidratantnih agenasa. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija je intranazalna farmaceutska kompozicija.
[0037] U jednom primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije predmetne objave sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
[0038] U jednom primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije predmetne objave dodatno sadrže jedan ili više aditiva, uključujući, ali neograničavajući se na, konzervanse, agense koji utiču na osmolarnost, kompleksirajuće agense (kao što je, na primer, natrijum edetat), surfaktante, agense koji utiču na pH i toničnost, i agense za senzorno maskiranje. U jednom
1
primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne objave za intranazalnu isporuku dodatno sadrži jedan ili više aditiva, uključujući, ali neograničavajući se na, konzervanse, agense koji utiču na osmolarnost, kompleksirajuće agense (kao što je, na primer, natrijum edetat), surfaktante, agense koji utiču na pH i toničnost, i agense za senzorno maskiranje.
[0039] Neograničavajući primeri aditiva i/ili ekscipijenata uključuju benzil alkohol, benzalkonijum hlorid, natrijum karboksimetil celulozu/mikrokristalnu celulozu, propilparaben, metilparaben, fenetil alkohol, hlorobutanol, EDTA, etanol, askorbinsku kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, natrijum hidroksid, kalijum fosfat, natrijum fosfat, natrijum citrat, natrijum hlorid, anhidrovanu dekstrozu, butilovani hidroksianizol, butilovani hidroksitoluen, PEG 400, PEG 3500, polioksil 400 stearat, polisorbat 20, polisorbat 80, glicerin, propilen glikol, gliceril triacetat, glicerol, etilen glikol, sorbitol, manitol, i alginate, karagenan, pektine, tragakant gumu, gumarabiku.
[0040] U svrhu ove objave, farmaceutska kompozicija koja sadrži betahistin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, može se formulisati za primenu na različite načine uključujući oralno, parenteralno, inhalacionim sprejom, topikalno, ili rektalno u formulacijama koje sadrže farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvanse i prenosače. Termin parenteralno kao što se ovde upotrebljava uključuje subkutane, intravenske, intramuskularne, i intraarterijske injekcije sa različitim tehnikama infuzije. Intraarterijske i intravenske injekcije kao što se ovde upotrebljava uključuju primenu kroz katetere.
[0041] Ovde objavljena farmaceutska kompozicija može se formulisati u skladu sa rutinskim postupcima prilagođenim za željeni put primene. U skladu sa tim, ovde farmaceutska kompozicija može imati takve oblike kao što su suspenzije, rastvori ili emulzije u uljanim ili vodenim nosačima, i mogu sadržati formulacione agense kao što su agensi za suspendovanje, stabilizaciju i/ili raspršivanje. Alternativno, betahistin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu biti u obliku praška za konstituciju sa pogodnim nosačem, npr. sterilnom vodom bez pirogena, pre upotrebe. Pogodne formulacije za svaki od ovih postupaka primene mogu se pronaći, na primer, u Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, ed., 20. izdanje, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA.
[0042] U jednom primeru izvođenja, farmaceutski prihvatljivi nosači su dobro poznati iskusnima u struci i uključuju, ali nisu ograničeni na, puferske rastvore, fiziološki rastvor, i vodu. U jednom primeru izvođenja, farmaceutski prihvatljiv nosač uključuje oko 0,01 do oko 0,1 M fosfatni pufer ili fiziološki rastvor (npr. 0,8% fiziološki rastvor). U jednom primeru izvođenja, puferski rastvor sadrži dibazni natrijum fosfat i monobazni natrijum fosfat. U takvim primerima izvođenja, agens za puferisanje podešava pH kompozicije unutar opsega koji je pogodan da omogući brzu apsorpciju betahistina kroz nazalnu sluzokožu, i da minimizira iritaciju. Na primer, pH se može kontrolisati da bude u opsegu od oko 4 do oko 9, uključujući pH vrednosti od oko 4, oko 4,2, oko 4,4, oko 48, oko 5, oko 5,2, oko 5,4, oko 5,6, oko 5,8, oko 6, oko 6,2, oko 6,4, oko 6,8, oko 7, oko 7,2, oko 7,4, oko 7,6, oko 7,8, oko 8, oko 8,2, oko 8,4, oko 8,6, oko 8,8, ili oko 9, uključujući sve opsege između bilo kojih od ovih vrednosti. U primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija ima pH vrednost od 4,4 do 6,4. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne objave ima pH vrednost od oko 5. U drugom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne objave koja ima pH vrednost od oko 5 pokazuje poboljšanu rastvorljivost i stabilnost betahistina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kada se poredi sa kompozicijom sa višom pH vrednošću.
[0043] Takvi farmaceutski prihvatljivi nosači mogu biti vodeni ili nevodeni rastvori, suspenzije i emulzije. Primeri nevodenih rastvarača pogodnih za upotrebu u predmetnoj prijavi uključuju, ali nisu ograničeni na, propilen glikol, polietilen glikol, biljna ulja kao što je maslinovo ulje, i organske estre koji se mogu injektirati kao što je etil oleat.
[0044] Vodeni nosači pogodni za upotrebu u predmetnoj prijavi uključuju, ali nisu ograničeni na, vodu, alkoholne/vodene rastvore (kao što je etanol/voda), glicerol i ili smeše, emulzije ili suspenzije glicerol/voda, uključujući fiziološki rastvor i puferisane medijume. Oralni nosači mogu biti eliksiri, sirupi, kapsule, tablete i slično.
[0045] Tečni nosači pogodni za upotrebu u predmetnoj prijavi mogu se upotrebljavati u pripremi rastvora, suspenzija, ili emulzija. Aktivni sastojak se može rastvoriti ili suspendovati u farmaceutski prihvatljivom tečnom nosaču, kao što je voda, organski rastvarač, smeša oba ili farmaceutski prihvatljiva ulja ili masti. Tečni nosač može da sadrži druge pogodne farmaceutske aditive kao što su solubilizatori, emulgatori, puferi, konzervansi, zaslađivači, agensi za aromatizovanje, agensi za suspendovanje, agensi za zgušnjavanje, boje, regulatori viskoziteta, stabilizatori ili osmo-regulatori.
[0046] Tečni nosači pogodni za upotrebu u predmetnoj prijavi uključuju, ali nisu ograničeni na, vodu (koja delimično sadrži aditive kao iznad, npr. derivate celuloze, poželjno rastvor natrijum karboksimetil celuloze), alkohole (uključujući monohidroksilne alkohole i polihidroksilne alkohole, npr. glikole) i njihove derivate, i ulja (npr. frakcionisano kokosovo ulje i ulje kikirikija). Ukoliko se kompozicije predmetnog pronalaska primenjuju iz kontejnera pod pritiskom (npr. dozatora pod pritiskom koji mere dozu), tečni nosač za ovde objavljene kompozicije pod pritiskom može biti halogenizovan ugljovodonik, ugljovodonik, ugljendioksid, ili drugi farmaceutski prihvatljiv propelant.
[0047] Čvrsti nosači pogodni za upotrebu u predmetnoj prijavi (npr. kada su kompozicije obezbeđene kao intranazalni suvi prašak) uključuju, ali nisu ograničeni na, inertne supstance kao što su laktoza, skrob, glukoza, metil-celuloza, magnezijum stearat, dikalcijum fosfat, manitol i slično.
[0048] Agensi za aromatizovanje i pojačivači arome mogu da učine dozni oblik prijatnijim za pacijenta, u slučaju da se deo intranazalno primenjene kompozicije proguta. Uobičajeni agensi za aromatizovanje i pojačivači arome za farmaceutske proizvode koji mogu biti uključeni u kompoziciju i/ili kombinaciju predmetnog pronalaska uključuju maltol, vanilin, etil vanilin, mentol, limunsku kiselinu, fumarnu kiselinu, etil maltol, i vinsku kiselinu.
[0049] Agens za senzorno maskiranje može se upotrebljavati za osećaj maskiranja ukusa i/ili maskiranja mirisa u vezi sa primenom farmaceutske kompozicije. U jednom primeru izvođenja, agens za maskiranje mirisa može da uključuje agens za maskiranje sa mirisnom aromom. U jednom primeru izvođenja, bilo koji poznati agensi za senzorno maskiranje koji su poznati u farmaceutskoj literaturi mogu se uzeti u obzir.
[0050] Kompozicije predmetne objave mogu takođe da uključuju boju upotrebom bilo kog farmaceutski prihvatljivog koloranta da poboljša njihov izgled i/ili olakša pacijentu identifikaciju proizvoda i nivo jedinične doze u tečnim farmaceutskim kompozicijama predmetnog pronalaska gde su komponente rastvorene ili suspendovane u tečnom nosaču kao što je voda, biljno ulje, alkohol, polietilen glikol, propilen glikol, ili glicerin.
[0051] Na primer, formulacije za parenteralnu primenu mogu da sadrže kao uobičajene ekscipijente sterilnu vodu ili fiziološki rastvor, polialkilen glikole kao što je polietilen glikol, ulja biljnog porekla, hidrogenisane naftalene i slično. Posebno, biokompatibilni, biorazgradivi polimer laktida, kopolimer laktid/glikolid, ili polioksietilen-polioksipropilenski kopolimeri mogu biti korisni ekscipijenti za kontrolu oslobađanja aktivnih jedinjenja. Formulacije za inhalacionu primenu sadrže kao ekscipijente, na primer, laktozu, ili mogu biti vodeni rastvori koji sadrže, na primer, polioksietilen-9-auril etar, glikoholat i dezoksiholat, ili uljane rastvore za primenu u obliku kapi za nos, ili kao gel koji se primenjuje intranazalno. Formulacije za parenteralnu primenu mogu takođe da uključuju glikoholat za bukalnu primenu, metoksisalicilat za rektalnu primenu, ili limunsku kiselinu za vaginalnu primenu.
[0052] Tečne farmaceutske kompozicije i/ili kombinacije mogu da sadrže agense za emulgovanje kako bi se ravnomerno dispergovao u čitavoj kompoziciji i/ili kombinaciji aktivni sastojak ili drugi ekscipijent koji nije rastvorljiv u tečnom nosaču. Agensi za emulgovanje koji mogu biti korisni u tečnim kompozicijama i/ili kombinacijama predmetnog
1
pronalaska uključuju, na primer, želatin, žumance, kazein, holesterol, akaciju, tragakant, hondrus, pektin, metil celulozu, karbomer, cetostearil alkohol, i cetil alkohol.
[0053] Agensi za zaslađivanje kao što su aspartam, laktoza, sorbitol, saharin, natrijum saharin, saharoza, aspartam, fruktoza, manitol, i invertni šećer mogu se dodati kako bi se poboljšao ukus.
[0054] Konzervansi i helatni agensi kao što su alkohol, kvaternarna jedinjenja amonijaka kao što su benzetonijum hlorid, benzoksonijum hlorid, benzododecinijum bromid, alkiltrimetilamonijum bromid, cetrimonijum bromid, benzalkonijum hlorid, feniletil alkohol, benzoeva kiselina i njeni estri i soli, npr. C1-C7-alkil estri 4-hidroksibenzoeve kiseline, kao što su metil 4-hidroksibenzoat, natrijum metil 4-hidroksibenzoat ili propil 4-hidroksibenzoat, butilisani hidroksil toluen, butilisani hidroksianizol, cetilpiridinijum hlorid, cetrimid; parabeni i derivati kao što su propilparaben ili metilparaben; alkil kiseline, kao što su kalijum sorbat, sorbinska kiselina, kalcijum sorbat, natrijum sorbat; biguanidi, npr. hlorheksidin ili njegove nazalno prihvatljive soli, npr. hlorheksidin diglukonat, hlorheksidin acetat ili hlorheksidin hlorid, 2-fenoksietanol; borna kiselina; fenoli kao što su 4-hlorokresol, 4-hlorokilenol, dihlorofen ili heksahlorofen i helatori kao što su etilendiamin tetrasirćetna kiselina (EDTA) ili etilendiamin-N,N'- disukcinska kiselina (EDDS) mogu se dodati u nivoima bezbednim za primenu kako bi se poboljšala stabilnost skladištenja.
[0055] Tečna kompozicija i/ili kombinacija mogu takođe da sadrže aditive ili ekscipijente kao što su glukonska kiselina, mlečna kiselina, limunska kiselina ili sirćetna kiselina, natrijum glukonat, natrijum laktat, natrijum citrat, ili natrijum acetat. Izbor ekscipijenata i upotrebljene količine mogu lako odrediti naučnici u polju formulacije na osnovu iskustva i uzimanja u obzir standardnih procedura i referentnih radova u oblasti.
[0056] Farmaceutske kompozicije i/ili farmaceutske kombinacije pronalaska mogu biti u obliku vodene ili uljaste suspenzije. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija i/ili farmaceutske kombinacije pronalaska mogu biti u obliku sterilne vodene ili uljaste suspenzije. Ova suspenzija može se formulisati u skladu sa poznatim stanjem tehnike upotrebom pogodnih agenasa za raspršivanje ili vlaženje i agenasa za suspendovanje. Sterilni rastvor ili suspenzija mogu se rastvoriti ili dispergovati u netoksičnom farmaceutski prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, kao što je rastvor u 1,3-butan-diolu ili pripremiti kao liofilizovani prašak za isporuku kao suvi prašak. Među prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna fiksna ulja se mogu konvencionalno koristiti kao rastvarač ili suspendujući medijum. U tu svrhu može se koristiti bilo koja mešavina fiksnog ulja uključujući sintetičke mono- ili digliceride.
[0057] Dozni oblici uključuju praškove ili tečnosti koje su sposobne da se primenjuju putem isparavanja ili aerosolom, ili kao suvi prašak. Doziranje se može kontrolisati upotrebom uređaja za raspršivanje sa odmeravajućom pumpom, kao što su oni poznati u struci.
[0058] U jednom primeru predmetne objave, betahistin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu biti formulisani na bilo koji način pogodan za nazalnu ili intranazalnu primenu. U jednom primeru predmetne objave, obezbeđena je intranazalna farmaceutska kompozicija koja sadrži betahistin hidrohlorid. U drugom primeru, obezbeđena je intranazalna farmaceutska kompozicija koja sadrži betahistin monohidrohlorid. U primerima izvođenja, obezbeđena je intranazalna farmaceutska kompozicija koja sadrži betahistin dihidrohlorid.
[0059] U drugom primeru, intranazalna farmaceutska kompozicija sadrži bazu bez betahistina. U drugom primeru, intranazalna farmaceutska kompozicija sadrži farmaceutski prihvatljive soli betahistina odabrane od betahistin hidrohlorida, betahistin dihidrohlorida, betahistin fumarata, betahistin maleata, betahistin tartrata, betahistin citrata, betahistin sukcinata, betahistin ftalata i betahistin mezilata, betahistin hidrobromida, betahistin hidrojodida, betahistin mezilata, betahistin fosfata, betahistin acetata, betahistin pamoata/ embonata, betahistin nitrata, betahistin laktata, betahistin sulfata, betahistin metilsulfata, betahistin oksalata, ili bilo koje druge farmaceutski prihvatljive soli betahistina ovde objavljene ili poznate u struci.
[0060] U jednom primeru, za poboljšanje nazalne isporuke i zadržavanja, betahistin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu biti inkapsulirani sa ciklodekstrinima, ili formulisani sa drugim agensima za koje se očekuje da poboljšavaju isporuku i zadržavanje u nazalnoj sluzokoži.
[0061] U jednom primeru izvođenja, predmetna objava obezbeđuje formulacije betahistina sa produženim ili kontrolisanim oslobađanjem. Na primer, bioadhezivni polimeri su pokazali dobar potencijal za nazalne formulacije i mogu kontrolisati stopu i obim oslobađanja leka. Pored toga, produženo vreme kontakta koje pružaju bioadhezivni polimeri na mestu apsorpcije može poboljšati bioraspoloživost leka. Stoga, nazalne formulacije koje sadrže bioadhezivne polimere, npr. hitozanske mikrosfere, su razmatrane predmetnom objavom. Različiti biokompatibilni i biorazgradivi polimeri koji se mogu upotrebljavati za formulaciju nazalnih kompozicija sa produženim oslobađanjem uključuju polivinil alkohol, hitozan, karbopol, alginat, hidroksipropil metilcelulozu, hidroksipropil celulozu, skrob i gelansku gumu. U nekim primerima izvođenja, lipozomske formulacije se mogu takođe upotrebljavati
1
za obezbeđivanje produženog oslobađanja. U drugim primerima izvođenja, nazalne mikročestice ili mikrosfere koje sadrže albumin, skrob, dekstran i/ili hitozan mogu se upotrebljavati za obezbeđivanje produženog oslobađanja. Ove i druge sisteme za produženu nazalnu isporuku leka pregledno su prikazali Ghori et al. (American Journal of Pharmacological Sciences, 2015, Vol.3, No.5, 110-119).
[0062] U nekim primerima izvođenja, sistemi za nazalnu isporuku sa kontrolisanim oslobađanjem, objavljeni u S.A.D. patentu br. 8,574,622 mogu se upotrebljavati za obezbeđivanje produženog oslobađanja aktivnog sredstva.
[0063] U nekim primerima izvođenja, formulacije koje sadrže pojačivače apsorpcije mogu se upotrebljavati za obezbeđivanje produženog oslobađanja. Svrha povećanja apsorpcije kod intranazalne isporuke leka je da se olakša ili poveća unos leka. To se može postići ili produžavanjem vremena boravka da bi se dobio veći vremenski okvir za apsorpciju, ili povećavanjem propusnosti mukoznog tkiva. Povećanje apsorpcije se postiže mukoadhezijom ili in situ želiranjem za produženo vreme boravka, ponekad njihovom kombinacijom, ili pojačavanjem propusnosti slabljenjem ćelijskih veza ili povećanjem fluidnosti membranskih dvoslojeva. U skladu sa tim, formulacije koje sadrže mukoadhezivne ekscipijente i/ili in situ želirajuće agense mogu se upotrebljavati za intranazalnu isporuku betahistina. Na primer, u jednom primeru izvođenja, formulacije sa produženim oslobađanjem koje sadrže mukoadhezivne ekscipijente kao što su karbomeri, derivati celuloze, derivati skroba, ili hitozani mogu se upotrebljavati u predmetnom pronalasku.
[0064] U drugom primeru izvođenja, formulacije sa produženim oslobađanjem su u obliku in situ nazalnih želirajućih sistema koji sadrže polimere responzivne na stimulus. Polimeri responzivni na stimulus uključuju polimere koji menjaju reološke karakteristike in situ želirajućih formulacija nakon kontakta sa nazalnom sluzokožom usled promena temperature, pH, ili jona. Primeri polimera responzivnih na stimulus ili in situ želirajućih agenasa uključuju, ali nisu ograničeni na, poloksamere, pektin, i polimere na bazi hitozana. U jednom primeru izvođenja, in situ želirajući sistemi mogu dodatno sadržati mukoadhezivne ekscipijente kao što su karbopol 934P, hitozan, natrijum karboksimetil celuloza (NaCMC), hidroksipropil metilceluloza (HPMC), hidroksipropil celuloza i metilceluloza. U nekim primerima izvođenja, nazalne formulacije koje sadrže polimere responzivne na stimulus, koji mogu opciono dodatno da sadrže mukoadhezivne ekscipijente, npr. one objavljene u Chonkar et al., Indian J Pharm Sci., 2015. jul-avg; 77(4): 367-375 mogu se upotrebljavati kao formulacije sa produženim oslobađanjem za sprovođenje predmetnog pronalaska. U drugim primerima izvođenja, mukoadhezivne mikrosfere koje sadrže betahistin dihidrohlorid
1
objavljene u Pilicheva et al. (International Journal of Drug Delivery, 2013, 5(4): 389-401) mogu se prilagoditi za intranazlnu isporuku betahistina u skladu sa predmetnim pronalaskom.
[0065] U nekim primerima izvođenja, formulacije koje sadrže pojačivače apsorpcije kao što su alkil glikozidi objavljeni u S.A.D. publikacijama koje prethode bespovratnom finansiranju br. 2006/0045868, 2006/0045869, 2008/0299079 ili formulacije koje sadrže steril glikozid izveden iz soje i smeše sterola kao pojačivače apsorpcije (Ando et al., Biological and Pharmaceutical Bulletin, 21(8), 862-865) mogu se upotrebljavati za obezbeđivanje produženog oslobađanja. U nekim drugim primerima izvođenja, formulacije koje sadrže micele natrijum glikoholata ili micele natrijum glikoholata pomešanog sa masnom kiselinom (npr. linoleinska kiselina) kao pojačivače apsorpcije mogu se upotrebljavati kao formulacije sa produženim oslobađanjem. Drugi primeri pojačivača apsorpcije uključuju ciklodekstrine, fosfolipide, i hitozane.
[0066] Primeri nazalnih formulacija koje su zasnovane na termoželirajućim polimerima kao što su poloksameri su objavljeni od strane Sharma et al. (Drug Dev Ind Pharm. 2014, jul; 40(7):869-78); Cho et al. (J Pharm Sci. 2011, feb; 100(2):681-91); Choi et al. (Int Forum Allergy Rhinol. 2017 jul;7(7):705-711); i Balakrishnan et al. (Molecules. 2015. 4. mar;20(3):4124-35). Formulacije objavljene u ovim referencama mogu se prilagoditi za intranzalnu isporuku betahistina u skladu sa predmetnim pronalaskom.
[0067] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne objave sadrži sastojke koji su objavljeni u Tabeli 1. U drugom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne objave je suštinski slična kompoziciji objavljenoj u Tabeli 1. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne objave sadrži sastojke koji su objavljeni u Tabeli 1 sa različitim količinama svakog sastojka.
1
Farmakokinetika
[0068] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne objave obezbeđuje detektabilnu Cmaxbetahistina u koncentraciji humane plazme posle primene jedne doze farmaceutske kompozicije predmetne objave. U jednom primeru izvođenja, Cmaxbetahistina u koncentraciji humane plazme posle primene jedne doze farmaceutske kompozicije predmetne objave je najmanje oko 0,2 ng/mL ili najmanje oko 0,5 ng/mL. U jednom primeru, Cmaxse meri posle primene jedne doze od oko 1 mg do oko 250 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom primeru, Cmaxse meri posle primene jedne doze od oko 5 mg, oko 10 mg, oko 20 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 50 mg, oko 60 mg, oko 70 mg, oko 80 mg, oko 90 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, ili oko 200 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli. U drugim primerima izvođenja, Cmaxza dozu od 5 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 640 pg/mL; oko 80% do oko 125% od oko 2000 pg/mL za dozu od 10 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno; oko 80% do oko 125% od oko 4000 pg/mL za dozu od 20 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno; i oko 80% do oko 125% od oko 10500 pg/mL za dozu od 40 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno. U drugim primerima izvođenja, Cmaxza dozu od 5 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 230 do oko 1260 pg/mL; oko 80% do oko 125% od oko 790 do oko 3470 pg/mL za dozu od 10 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno; oko 80% do oko 125% od oko 1900 do oko 8300 pg/mL za dozu od 20 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno; i oko 80% do
1
oko 125% od oko 8000 do oko 16000 pg/mL za dozu od 40 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno.
[0069] U jednom primeru izvođenja, Cmaxza dozu od 5 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 500 pg/mL, 550 pg/mL, 600 pg/mL, 650 pg/mL, 700 pg/mL, 750 pg/mL, 800 pg/mL, 850 pg/mL, 900 pg/mL, 950 pg/mL, 1000 pg/mL, 1050 pg/mL, 1100 pg/mL, 1150 pg/mL, 1200 pg/mL, 1250 pg/mL, 1300 pg/mL, 1350 pg/mL, 1400 pg/mL, 1450 pg/mL, 1500 pg/mL, 1550 pg/mL, 1600 pg/mL, 1650 pg/mL, 1700 pg/mL, 1750 pg/mL, 1800 pg/mL, 1850 pg/mL, 1900 pg/mL, 1950 pg/mL, 2000 pg/mL, 2050 pg/mL, 2100 pg/mL, 2150 pg/mL, 2200 pg/mL, 2250 pg/mL, 2300 pg/mL, 2350 pg/mL, 2400 pg/mL, 2450 pg/mL, 2500 pg/mL, 2550 pg/mL, 2600 pg/mL, 2650 pg/mL, 2700 pg/mL, 2750 pg/mL, 2800 pg/mL, 2850 pg/mL, 2900 pg/mL, 2950 pg/mL, ili oko 3000 pg/mL.
[0070] U drugim primerima izvođenja, Cmaxza dozu od 5 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 600 do oko 3000 pg/mL, oko 600 do oko 2800 pg/mL, oko 600 do oko 2600 pg/mL, oko 600 do oko 2400 pg/mL, oko 600 do oko 2200 pg/mL, oko 600 do oko 2000 pg/mL, oko 600 do oko 1800 pg/mL, oko 600 do oko 1600 pg/mL, oko 600 do oko 1400 pg/mL, oko 600 do oko 1200 pg/mL, oko 600 do oko 1000 pg/mL, oko 500 do oko 2500 pg/mL, oko 500 do oko 2300 pg/mL, oko 500 do oko 2100 pg/mL, oko 500 do oko 1900 pg/mL, oko 500 do oko 1700 pg/mL, oko 500 do oko 1500 pg/mL, oko 500 do oko 1300 pg/mL, ili oko 500 do oko 1100 pg/mL.
[0071] U jednom primeru izvođenja, Cmaxza dozu od 10 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 1800 pg/mL, 2000 pg/mL, 2200 pg/mL, 2400 pg/mL, 2600 pg/mL, 2800 pg/mL, 3000 pg/mL, 3200 pg/mL, 3400 pg/mL, 3600 pg/mL, 3800 pg/mL, 4000 pg/mL, 4200 pg/mL, 4400 pg/mL, 4600 pg/mL, 4800 pg/mL, 5000 pg/mL, 5200 pg/mL, 5400 pg/mL, 5600 pg/mL, 5800 pg/mL, 6000 pg/mL, 6200 pg/mL, 6400 pg/mL, 6600 pg/mL, 6800 pg/mL, 7000 pg/mL, 7200 pg/mL, 7400 pg/mL, 7600, 7800 pg/mL, ili oko 8000 pg/mL.
[0072] U drugim primerima izvođenja, Cmaxza dozu od 10 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 1800 do oko 4500 pg/mL, oko 2000 do oko 5000 pg/mL, oko 2200 do oko 5500 pg/mL, oko 2500 do oko 5500 pg/mL, oko 1600 do oko 3000 pg/mL, oko 1600 do oko 3300 pg/mL, ili oko 1600 do oko 3500 pg/mL. U jednom primeru izvođenja, Cmaxza dozu od 20 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 3600 pg/mL, 3800 pg/mL, 4000 pg/mL, 4200 pg/mL, 4400 pg/mL, 4600 pg/mL, 4800 pg/mL, 5000 pg/mL, 5200 pg/mL, 5400 pg/mL, 5600 pg/mL, 5800 pg/mL, 6000 pg/mL, 6200 pg/mL, 6400 pg/mL, 6600 pg/mL, 6800
1
pg/mL, 7000 pg/mL, 7200 pg/mL, 7400 pg/mL, 7600 pg/mL, 7800 pg/mL, 8000 pg/mL, 8200 pg/mL, 8400 pg/mL, 8600 pg/mL, 8800 pg/mL, ili 9000 pg/mL.
[0073] U drugim primerima izvođenja, Cmaxza dozu od 20 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 3000 do oko 8000 pg/mL, oko 3000 do oko 7700 pg/mL, oko 3000 do oko 7500 pg/mL, oko 3000 do oko 7300 pg/mL, oko 3000 do oko 7100 pg/mL, oko 3000 do oko 6900 pg/mL, oko 3000 do oko 6700 pg/mL, oko 3000 do oko 6500 pg/mL, oko 3000 do oko 6300 pg/mL, oko 3000 do oko 6100 pg/mL, oko 3000 do oko 5800 pg/mL, oko 3000 do oko 5600 pg/mL, oko 3000 do oko 5400 pg/mL, oko 3000 do oko 5200 pg/mL, oko 3000 do oko 5000 pg/mL, oko 3250 do oko 8000 pg/mL, oko 3250 do oko 7750 pg/mL, oko 3250 do oko 7500 pg/mL, oko 3250 do oko 7250 pg/mL, oko 3250 do oko 7000 pg/mL, oko 3250 do oko 6800 pg/mL, oko 3250 do oko 6600 pg/mL, oko 3250 do oko 6400 pg/mL, oko 3250 do oko 6200 pg/mL, oko 3250 do oko 6000 pg/mL, oko 3250 do oko 5800 pg/mL, oko 3250 do oko 5600 pg/mL, oko 3250 do oko 5400 pg/mL, oko 3250 do oko 5200 pg/mL, oko 3250 do oko 5000 pg/mL, oko 3250 do oko 4800 pg/mL, oko 3500 do oko 8000 pg/mL, oko 3500 do oko 7800 pg/mL, oko 3500 do oko 7600 pg/mL, oko 3500 do oko 7400 pg/mL, oko 3500 do oko 7200 pg/mL, oko 3500 do oko 7000 pg/mL, oko 3500 do oko 6800 pg/mL, oko 3500 do oko 6600 pg/mL, oko 3500 do oko 6400 pg/mL, oko 3500 do oko 6200 pg/mL, oko 3500 do oko 6000 pg/mL, oko 3500 do oko 5800 pg/mL, oko 3500 do oko 5600 pg/mL, oko 3500 do oko 5300 pg/mL, oko 3500 do oko 5100 pg/mL, oko 3700 do oko 7500 pg/mL, oko 3700 do oko 7200 pg/mL, oko 3700 do oko 7000 pg/mL, oko 3700 do oko 6800 pg/mL, oko 3700 do oko 6500 pg/mL, oko 3700 do oko 6300 pg/mL, oko 3700 do oko 6100 pg/mL, oko 3700 do oko 5900 pg/mL, oko 3700 do oko 5700 pg/mL, oko 3700 do oko 5500 pg/mL, oko 3700 do oko 5300 pg/mL, ili oko 3700 do oko 5100 pg/mL.
[0074] U jednom primeru izvođenja, Cmaxza dozu od 40 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 8000 pg/mL, 8500 pg/mL, 9000 pg/mL, 9500 pg/mL, 9800 pg/mL, 10000 pg/mL, 10300 pg/mL, 10500 pg/mL, 10750 pg/mL, 11000 pg/mL, 11250 pg/mL, 11500 pg/mL, 11750 pg/mL, 12000 pg/mL, 12250 pg/mL, 12500 pg/mL, 12750 pg/mL, 13000 pg/mL, 13250 pg/mL, 13500 pg/mL, 13750 pg/mL, 14000 pg/mL, 14250 pg/mL, 14500 pg/mL, 14750 pg/mL, 15000 pg/mL, 15250 pg/mL, 15500 pg/mL, 15750 pg/mL, 16000 pg/mL, 16500 pg/mL, 17000 pg/mL, 17500 pg/mL, 18000 pg/mL, 18500 pg/mL, 19000 pg/mL, 19500 pg/mL, ili 20000 pg/mL.
[0075] U drugim primerima izvođenja, Cmaxza dozu od 40 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 8000 do oko 20000 pg/mL, oko 8000 do oko 19000 pg/mL, oko 8000 do oko 18500 pg/mL, oko 8000 do oko 18000 pg/mL,
2
oko 8000 do oko 17500 pg/mL, oko 8000 do oko 17000 pg/mL, oko 8000 do oko 16500 pg/mL, oko 8000 do oko 16000 pg/mL, oko 8000 do oko 15500 pg/mL, oko 8000 do oko 15000 pg/mL, oko 8000 do oko 14500 pg/mL, oko 8000 do oko 14000 pg/mL, oko 8000 do oko 13500 pg/mL, oko 8000 do oko 13000 pg/mL, oko 8000 do oko 12500 pg/mL, oko 9000 do oko 19500 pg/mL, oko 9000 do oko 19000 pg/mL, oko 9000 do oko 18500 pg/mL, oko 9000 do oko 18000 pg/mL, oko 9000 do oko 17500 pg/mL, oko 9000 do oko 17000 pg/mL, oko 9000 do oko 16500 pg/mL, oko 9000 do oko 16000 pg/mL, oko 9000 do oko 15500 pg/mL, oko 9000 do oko 15000 pg/mL, oko 9000 do oko 15000 pg/mL, oko 9000 do oko 14500 pg/mL, oko 9000 do oko 14000 pg/mL, oko 9000 do oko 13500 pg/mL, oko 9000 do oko 13000 pg/mL, oko 10000 do oko 18500 pg/mL, oko 10000 do oko 18000 pg/mL, oko 10000 do oko 17500 pg/mL, oko 10000 do oko 17000 pg/mL, oko 10000 do oko 16500 pg/mL, oko 10000 do oko 16000 pg/mL, oko 10000 do oko 15500 pg/mL, oko 10000 do oko 15000 pg/mL, oko 10000 do oko 14500 pg/mL, ili oko 10000 do oko 14000 pg/mL.
[0076] U jednom primeru izvođenja, Cmaxza dozu od 60 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 14000 pg/mL, 14250 pg/mL, 14500 pg/mL, 14750 pg/mL, 15000 pg/mL, 15250 pg/mL, 15500 pg/mL, 15750 pg/mL, 16000 pg/mL, 16250 pg/mL, 16500 pg/mL, 16750 pg/mL, 17000 pg/mL, 17250 pg/mL, 17500 pg/mL, 17750 pg/mL, 18000 pg/mL, 18250 pg/mL, 18500 pg/mL, ili 19000 pg/mL.
[0077] U drugim primerima izvođenja, Cmaxza dozu od 60 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 13500 do oko 19000 pg/mL, oko 13500 do oko 18500 pg/mL, oko 13500 do oko 18250 pg/mL, oko 13500 do oko 18000 pg/mL, oko 13500 do oko 17750 pg/mL, oko 13500 do oko 17500 pg/mL, oko 13500 do oko 17250 pg/mL, oko 13500 do oko 17000 pg/mL, oko 13500 do oko 16500 pg/mL, oko 13500 do oko 16000 pg/mL, oko 14000 do oko 19000 pg/mL, oko 14000 do oko 18500 pg/mL, oko 14000 do oko 18250 pg/mL, oko 14000 do oko 18000 pg/mL, oko 14000 do oko 17750 pg/mL, oko 14000 do oko 17500 pg/mL, oko 14000 do oko 17250 pg/mL, oko 14000 do oko 17000 pg/mL, oko 14000 do oko 16500 pg/mL, oko 14000 do oko 16000 pg/mL, oko 14500 do oko 18500 pg/mL, oko 14500 do oko 18250 pg/mL, oko 14500 do oko 18000 pg/mL, oko 14500 do oko 17750 pg/mL, oko 14500 do oko 17500 pg/mL, oko 14500 do oko 17250 pg/mL, oko 14500 do oko 17000 pg/mL, ili oko 14500 do oko 16500 pg/mL.
[0078] U jednom primeru izvođenja, Cmaxza dozu od 80 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 18000 pg/mL, 18500 pg/mL, 19000 pg/mL, 19250 pg/mL, 19500 pg/mL, 19750 pg/mL, 20000 pg/mL, 20250 pg/mL, 20500 pg/mL, 20750 pg/mL, 21000 pg/mL, 21250 pg/mL, 21500 pg/mL, 21750 pg/mL, 22000 pg/mL, 22250 pg/mL, 22500 pg/mL, 22750 pg/mL, 23000 pg/mL, 23250 pg/mL, 23500 pg/mL, 23750 pg/mL, ili 24000 pg/mL.
[0079] U drugim primerima izvođenja, Cmaxza dozu od 80 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 18000 do oko 25000 pg/mL, oko 18000 do oko 24500 pg/mL, oko 18000 do oko 24000 pg/mL, oko 18000 do oko 23750 pg/mL, oko 18000 do oko 23500 pg/mL, oko 18000 do oko 23250 pg/mL, oko 18000 do oko 23000 pg/mL, oko 18000 do oko 22750 pg/mL, oko 18000 do oko 22500 pg/mL, oko 18000 do oko 22250 pg/mL, oko 18000 do oko 22000 pg/mL, oko 18500 do oko 25000 pg/mL, oko 18500 do oko 24500 pg/mL, oko 18500 do oko 24000 pg/mL, oko 18500 do oko 23750 pg/mL, oko 18500 do oko 23500 pg/mL, oko 18500 do oko 23250 pg/mL, oko 18500 do oko 23000 pg/mL, oko 18500 do oko 22750 pg/mL, oko 18500 do oko 22500 pg/mL, oko 18500 do oko 22250 pg/mL, oko 18500 do oko 22000 pg/mL, oko 19000 do oko 25000 pg/mL, oko 19000 do oko 24500 pg/mL, oko 19000 do oko 24250 pg/mL, oko 19000 do oko 24000 pg/mL, oko 19000 do oko 23750 pg/mL, oko 19000 do oko 23500 pg/mL, oko 19000 do oko 23250 pg/mL, oko 19000 do oko 23000 pg/mL, oko 19000 do oko 22750 pg/mL, oko 19000 do oko 22500 pg/mL, oko 19000 do oko 22250 pg/mL, oko 19000 do oko 22000 pg/mL, oko 19500 do oko 24500 pg/mL, oko 19500 do oko 24250 pg/mL, oko 19500 do oko 24000 pg/mL, oko 19500 do oko 23750 pg/mL, oko 19500 do oko 23500 pg/mL, oko 19500 do oko 23250 pg/mL, oko 19500 do oko 23000 pg/mL, oko 19500 do oko 22750 pg/mL, oko 19500 do oko 22500 pg/mL, oko 19500 do oko 22250 pg/mL, ili oko 19500 do oko 22000 pg/mL.
[0080] U jednom primeru izvođenja, Cmaxbetahistina u koncentraciji humane plazme posle primene jedne doze intranazalne farmaceutske kompozicije predmetne objave je najmanje oko 0,2 ng/mL ili najmanje oko 0,5 ng/mL. U jednom primeru izvođenja, Cmaxbetahistina u koncentraciji humane plazme posle primene jedne doze intranazalne farmaceutske kompozicije predmetne objave je najmanje oko 0,2 ng/mL, najmanje oko 0,3 ng/mL, najmanje oko 0,4 ng/mL, najmanje oko 0,5 ng/mL, najmanje oko 0,6 ng/mL, najmanje oko 0,7 ng/mL, najmanje oko 0,8 ng/mL, najmanje oko 0,9 ng/mL, najmanje oko 1 ng/mL, najmanje oko 1,5 ng/mL, najmanje oko 2 ng/mL, najmanje oko 2,5 ng/mL, najmanje oko 3 ng/mL, najmanje oko 3,5 ng/mL, najmanje oko 4 ng/mL, najmanje oko 4,5 ng/mL, najmanje oko 5 ng/mL, najmanje oko 5,5 ng/mL, najmanje oko 6 ng/mL, najmanje oko 7,5 ng/mL, najmanje oko 8 ng/mL, najmanje oko 8,5 ng/mL, najmanje oko 9 ng/mL, najmanje oko 9,5 ng/mL, ili najmanje oko 10 ng/mL.
[0081] U jednom primeru izvođenja, Cmaxbetahistina u koncentraciji humane plazme posle primene jedne doze intranazalne farmaceutske kompozicije predmetne objave je najmanje oko 10 ng/mL, najmanje oko 11 ng/mL, najmanje oko 12 ng/mL, najmanje oko 13 ng/mL, najmanje oko 14 ng/mL, najmanje oko 15 ng/mL, najmanje oko 16 ng/mL, najmanje oko 17 ng/mL, najmanje oko 18 ng/mL, najmanje oko 19 ng/mL, najmanje oko 20 ng/mL, najmanje oko 21 ng/mL, najmanje oko 22 ng/mL, najmanje oko 23 ng/mL, najmanje oko 24 ng/mL, najmanje oko 25 ng/mL, najmanje oko 26 ng/mL, najmanje oko 27 ng/mL, najmanje oko 28 ng/mL, najmanje oko 29 ng/mL, ili najmanje oko 30 ng/mL.
[0082] U jednom primeru izvođenja, Cmaxbetahistina u koncentraciji humane plazme posle primene jedne doze intranazalne farmaceutske kompozicije predmetne objave je najmanje oko 3,5 ng/mL. U jednom primeru, Cmaxbetahistina u koncentraciji humane plazme meri se posle primene jedne doze intranazalne farmaceutske kompozicije koja sadrži oko 1 mg do oko 200 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom primeru, Cmaxse meri posle primene jedne intranazalne doze od oko 5 mg, 6 mg, oko 7 mg, oko 8 mg, oko 9 mg, oko 10 mg, oko 11 mg, oko 12 mg, oko 13 mg, oko 14 mg, oko 15 mg, oko 16 mg, oko 17 mg, oko 18 mg, oko 19 mg, oko 20 mg, oko 21 mg, oko 22 mg, oko 23 mg, oko 24 mg, oko 25 mg, oko 26 mg, oko 27 mg, oko 28 mg, oko 29 mg, oko 30 mg, oko 31 mg, oko 32 mg, oko 33 mg, oko 34 mg, oko 35 mg, oko 36 mg, oko 37 mg, oko 38 mg, oko 39 mg, oko 40 mg, oko 41 mg, oko 42 mg, oko 43 mg, oko 44 mg, oko 45 mg, oko 46 mg, oko 47 mg, oko 48 mg, oko 49 mg, oko 50 mg, oko 51 mg, oko 52 mg, oko 53 mg, oko 54 mg, oko 55 mg, oko 56 mg, oko 57 mg, oko 58 mg, oko 59 mg, oko 60 mg, oko 61 mg, oko 62 mg, oko 63 mg, oko 64 mg, oko 65 mg, oko 66 mg, oko 67 mg, oko 68 mg, oko 69 mg, oko 70 mg, oko 71 mg, oko 72 mg, oko 73 mg, oko 74 mg, oko 75 mg, oko 76 mg, oko 77 mg, oko 78 mg, oko 79 mg, oko 80 mg, oko 81 mg, oko 82 mg, oko 83 mg, oko 84 mg, oko 85 mg, oko 86 mg, oko 87 mg, oko 88 mg, oko 89 mg, oko 90 mg, oko 91 mg, oko 92 mg, oko 93 mg, oko 94 mg, oko 95 mg, oko 96 mg, oko 97 mg, oko 98 mg, oko 99 mg, ili oko 100 mg, betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli.
[0083] U jednom primeru, Cmaxse meri posle primene jedne intranazalne doze od oko 20 mg ili oko 40 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli. U drugom primeru, Cmaxse meri posle primene jedne intranazalne doze od oko 5 mg, oko 10 mg, oko 15 mg, oko 20 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 50 mg, oko 60 mg, oko 70 mg, oko 80 mg, oko 90 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, ili oko 200 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli.
[0084] U jednom primeru izvođenja, intranazalna farmaceutska kompozicija predmetne objave pokazuje dobru toleranciju i dozno-zavisno povećanje koncentracije betahistina u plazmi, veće od onog koje se može detektovati posle oralne primene betahistina.
2
[0085] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne objave obezbeđuje tmaxbetahistina u koncentraciji humane plazme posle primene jedne doze farmaceutske kompozicije predmetne objave. U jednom primeru izvođenja, tmaxbetahistina u koncentraciji humane plazme posle primene jedne doze farmaceutske kompozicije predmetne objave je oko 0,05 h ili više, 0,06 h ili više, 0,07 h ili više, oko 0,08 h ili više, oko 0,09 h ili više, oko 0,1 h ili više, oko 0,11 h ili više, oko 0,12 h ili više, oko 0,13 h ili više, oko 0,14 h ili više, oko 0,15 h ili više, oko 0,16 h ili više, oko 0,17 h ili više, oko 0,18 h ili više, oko 0,19 h ili više, oko 0,2 h ili više, oko 0,25 h ili više, ili oko 0,3 h ili više. U jednom primeru, tmaxse meri posle primene jedne doze od oko 1 mg do oko 250 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom primeru, tmaxse meri posle jedne doze od oko 5 mg, oko 10 mg, oko 20 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 50 mg, oko 60 mg, oko 70 mg, oko 80 mg, oko 90 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, ili oko 200 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli.
[0086] U jednom primeru izvođenja, tmaxbetahistina u koncentraciji humane plazme posle primene jedne doze intranazalne farmaceutske kompozicije predmetne objave je oko 0,05 h ili više, 0,06 h ili više, 0,07 h ili više, oko 0,08 h ili više, oko 0,09 h ili više, oko 0,1 h ili više, oko 0,11 h ili više, oko 0,12 h ili više, oko 0,13 h ili više, oko 0,14 h ili više, oko 0,15 h ili više, oko 0,16 h ili više, oko 0,17 h ili više, oko 0,18 h ili više, oko 0,19 h ili više, oko 0,2 h ili više, oko 0,25 h ili više, ili oko 0,3 h ili više. U jednom primeru izvođenja, tmaxbetahistina u koncentraciji humane plazme posle primene jedne doze intranazalne farmaceutske kompozicije predmetne objave je oko 0,09 h ili više, oko 0,1 h ili više, oko 0,11 h ili više, ili oko 0,12 h ili više. U jednom primeru, tmaxbetahistina u koncentraciji humane plazme određuje se posle primene jedne doze intranazalne farmaceutske kompozicije koja sadrži oko 1 mg do oko 200 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom primeru, tmaxse određuje posle primene jedne intranazalne doze od oko 5 mg, 6 mg, oko 7 mg, oko 8 mg, oko 9 mg, oko 10 mg, oko 11 mg, oko 12 mg, oko 13 mg, oko 14 mg, oko 15 mg, oko 16 mg, oko 17 mg, oko 18 mg, oko 19 mg, oko 20 mg, oko 21 mg, oko 22 mg, oko 23 mg, oko 24 mg, oko 25 mg, oko 26 mg, oko 27 mg, oko 28 mg, oko 29 mg, oko 30 mg, oko 31 mg, oko 32 mg, oko 33 mg, oko 34 mg, oko 35 mg, oko 36 mg, oko 37 mg, oko 38 mg, oko 39 mg, oko 40 mg, oko 41 mg, oko 42 mg, oko 43 mg, oko 44 mg, oko 45 mg, oko 46 mg, oko 47 mg, oko 48 mg, oko 49 mg, oko 50 mg, oko 51 mg, oko 52 mg, oko 53 mg, oko 54 mg, oko 55 mg, oko 56 mg, oko 57 mg, oko 58 mg, oko 59 mg, oko 60 mg, oko 61 mg, oko 62 mg, oko 63 mg, oko 64 mg, oko 65 mg, oko 66 mg, oko 67 mg, oko 68 mg, oko 69 mg, oko 70 mg, oko 71 mg, oko 72 mg, oko 73 mg, oko 74 mg, oko 75 mg, oko 76 mg, oko 77 mg, oko 78 mg, oko 79 mg, oko 80 mg, oko 81 mg, oko 82 mg, oko 83 mg, oko 84 mg, oko 85 mg, oko 86 mg, oko 87 mg, oko 88 mg, oko 89 mg, oko 90 mg, oko 91 mg, oko 92 mg, oko 93 mg, oko 94 mg, oko 95 mg, oko 96 mg, oko 97 mg, oko 98 mg, oko 99 mg, ili oko 100 mg, betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli.
[0087] U jednom primeru, tmaxse određuje posle primene jedne intranazalne doze od oko 20 mg ili oko 40 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli. U drugom primeru, tmaxse određuje posle primene jedne intranazalne doze od oko 5 mg, oko 10 mg, oko 15 mg, oko 20 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 50 mg, oko 60 mg, oko 70 mg, oko 80 mg, oko 90 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, ili oko 200 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli.
[0088] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne objave obezbeđuje AUC0-lastbetahistina u koncentraciji humane plazme posle primene jedne doze farmaceutske kompozicije predmetne objave od najmanje oko 50 h*pg/mL, najmanje oko 100 h*pg/mL, najmanje oko 200 h*pg/mL, najmanje oko 250 h*pg/mL, najmanje oko 300 h*pg/mL, najmanje oko 400 h*pg/mL, najmanje oko 500 h*pg/mL, najmanje oko 600 h*pg/mL, najmanje oko 700 h*pg/mL, najmanje oko 800 h*pg/mL, najmanje oko 900 h*pg/mL, najmanje oko 1000 h*pg/mL, najmanje oko 1100 h*pg/mL, najmanje oko 1200 h*pg/mL, najmanje oko 1300 h*pg/mL, najmanje oko 1400 h*pg/mL, najmanje oko 1500 h*pg/mL, najmanje oko 1600 h*pg/mL, najmanje oko 1700 h*pg/mL, najmanje oko 1800 h*pg/mL, najmanje oko 1900 h*pg/mL, najmanje oko 2000 h*pg/mL, najmanje oko 2100 h*pg/mL, najmanje oko 2200 h*pg/mL, najmanje oko 2300 h*pg/mL, najmanje oko 2400 h*pg/mL, najmanje oko 2500 h*pg/mL, najmanje oko 2600 h*pg/mL, najmanje oko 2700 h*pg/mL, najmanje oko 2800 h*pg/mL, najmanje oko 2900 h*pg/mL, najmanje oko 3000 h*pg/mL, najmanje oko 3100 h*pg/mL, najmanje oko 3200 h*pg/mL, najmanje oko 3300 h*pg/mL, najmanje oko 3400 h*pg/mL, ili najmanje oko 3500 h*pg/mL. U jednom primeru, AUC0-lastse meri posle primene jedne doze od oko 1 mg do oko 250 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli.
[0089] U jednom primeru izvođenja, AUC0-lastbetahistina u koncentraciji humane plazme posle primene jedne doze intranazalne farmaceutske kompozicije predmetne objave je najmanje oko 0,05 h*ng/mL, najmanje oko 0,1 h*ng/mL, najmanje oko 0,2 h*ng/mL, najmanje oko 0,25 h*ng/mL, najmanje oko 0,3 h*ng/mL, najmanje oko 0,4 h*ng/mL, najmanje oko 0,5 h*ng/mL, najmanje oko 0,6 h*ng/mL, najmanje oko 0,7 h*ng/mL, najmanje oko 0,8 h*ng/mL, najmanje oko 0,9 h*ng/mL, najmanje oko 1,0 h*ng/mL, najmanje oko 1,1 h*ng/mL, najmanje oko 1,2 h*ng/mL, najmanje oko 1,3 h*ng/mL, najmanje oko 1,4 h*ng/mL, najmanje oko 1,5 h*ng/mL, najmanje oko 1,6 h*ng/mL, najmanje oko 1,7 h*ng/mL, najmanje oko 1,8 h*ng/mL, najmanje oko 1,9 h*ng/mL, najmanje oko 2,0
2
h*ng/mL, najmanje oko 2,1 h*ng/mL, najmanje oko 2,2 h*ng/mL, najmanje oko 2,3 h*ng/mL, najmanje oko 2,4 h*ng/mL, najmanje oko 2,5 h*ng/mL, najmanje oko 2,6 h*ng/mL, najmanje oko 2,7 h*ng/mL, najmanje oko 2,8 h*ng/mL, najmanje oko 2,9 h*ng/mL, najmanje oko 3,0 h*ng/mL, najmanje oko 3,1 h*ng/mL, najmanje oko 3,2 h*ng/mL, najmanje oko 3,3 h*ng/mL, najmanje oko 3,4 h*ng/mL, najmanje oko 3,5 h*ng/mL, najmanje oko 3,6 h*ng/mL, najmanje oko 3,7 h*ng/mL, najmanje oko 3,8 h*ng/mL, najmanje oko 3,9 h*ng/mL, najmanje oko 4,0 h*ng/mL. U jednom primeru izvođenja, AUC0-lastbetahistina u koncentraciji humane plazme posle primene jedne doze intranazalne farmaceutske kompozicije predmetne objave je najmanje oko 1,5 h*ng/mL ili najmanje oko 3,0 h*ng/mL.
[0090] U jednom primeru, AUC0-lastbetahistina u koncentraciji humane plazme određuje se posle primene jedne doze intranazalne farmaceutske kompozicije koja sadrži oko 1 mg do oko 200 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom primeru, AUC0-lastse određuje posle jedne intranazalne doze od oko 5 mg, 6 mg, oko 7 mg, oko 8 mg, oko 9 mg, oko 10 mg, oko 11 mg, oko 12 mg, oko 13 mg, oko 14 mg, oko 15 mg, oko 16 mg, oko 17 mg, oko 18 mg, oko 19 mg, oko 20 mg, oko 21 mg, oko 22 mg, oko 23 mg, oko 24 mg, oko 25 mg, oko 26 mg, oko 27 mg, oko 28 mg, oko 29 mg, oko 30 mg, oko 31 mg, oko 32 mg, oko 33 mg, oko 34 mg, oko 35 mg, oko 36 mg, oko 37 mg, oko 38 mg, oko 39 mg, oko 40 mg, oko 41 mg, oko 42 mg, oko 43 mg, oko 44 mg, oko 45 mg, oko 46 mg, oko 47 mg, oko 48 mg, oko 49 mg, oko 50 mg, oko 51 mg, oko 52 mg, oko 53 mg, oko 54 mg, oko 55 mg, oko 56 mg, oko 57 mg, oko 58 mg, oko 59 mg, oko 60 mg, oko 61 mg, oko 62 mg, oko 63 mg, oko 64 mg, oko 65 mg, oko 66 mg, oko 67 mg, oko 68 mg, oko 69 mg, oko 70 mg, oko 71 mg, oko 72 mg, oko 73 mg, oko 74 mg, oko 75 mg, oko 76 mg, oko 77 mg, oko 78 mg, oko 79 mg, oko 80 mg, oko 81 mg, oko 82 mg, oko 83 mg, oko 84 mg, oko 85 mg, oko 86 mg, oko 87 mg, oko 88 mg, oko 89 mg, oko 90 mg, oko 91 mg, oko 92 mg, oko 93 mg, oko 94 mg, oko 95 mg, oko 96 mg, oko 97 mg, oko 98 mg, oko 99 mg, ili oko 100 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom primeru, AUC0-lastse određuje posle primene jedne intranazalne doze od oko 20 mg ili oko 40 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli. U drugom primeru, AUC0-lastse određuje posle primene jedne intranazalne doze od oko 5 mg, oko 10 mg, oko 15 mg, oko 20 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 50 mg, oko 60 mg, oko 70 mg, oko 80 mg, oko 90 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, ili oko 200 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli.
[0091] U različitim primerima izvođenja, AUC0-lastje u opsegu od oko 80%-125% od oko 210 pg*h/mL za dozu od 5 mg betahistina koja se primenjuje intranazalno; oko 80%-125% od oko
2
500 pg*h/mL za dozu od 10 mg betahistina koja se primenjuje intranazalno; oko 80%-125% od oko 1600 pg*h/mL za dozu od 20 mg betahistina koja se primenjuje intranazalno; i oko 80%-125% od oko 3500 pg*h/mL za dozu od 40 mg betahistina koja se primenjuje intranazalno.
[0092] U nekim primerima izvođenja, AUC0-lastza dozu od 5 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 200 pg*h/mL, 300 pg*h/mL, 400 pg*h/mL, 500 pg*h/mL, 600 pg*h/mL, 700 pg*h/mL, 800 pg*h/mL, 900 pg*h/mL, 1000 pg*h/mL, 1100 pg*h/mL, 1200 pg*h/mL, 1300 pg*h/mL, 1400 pg*h/mL, ili 1500 pg*h/mL.
[0093] U nekim drugim primerima izvođenja, AUC0-lastza dozu od 5 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 200 do oko 500 pg*h/mL, oko 200 do oko 600 pg*h/mL, oko 300 do oko 700 pg*h/mL, oko 400 do oko 800 pg*h/mL, oko 500 do oko 1000 pg*h/mL, oko 600 do oko 1100 pg*h/mL, oko 750 do oko 1250 pg*h/mL, ili oko 800 do oko 1400 pg*h/mL.
[0094] U nekim primerima izvođenja, AUC0-lastza dozu od 10 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 500 pg*h/mL, 600 pg*h/mL, 700 pg*h/mL, 800 pg*h/mL, 900 pg*h/mL, 1000 pg*h/mL, 1100 pg*h/mL, 1200 pg*h/mL, 1300 pg*h/mL, 1400 pg*h/mL, ili 1500 pg*h/mL.
[0095] U nekim drugim primerima izvođenja, AUC0-lastza dozu od 10 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 400 do oko 800 pg*h/mL, oko 500 do oko 800 pg*h/mL, oko 500 do oko 900 pg*h/mL, oko 500 do oko 1000 pg*h/mL, oko 500 do oko 1200 pg*h/mL, oko 600 do oko 1000 pg*h/mL, oko 600 do oko 1100 pg*h/mL, oko 600 do oko 1200 pg*h/mL, oko 700 do oko 1100 pg*h/mL, oko 700 do oko 1200 pg*h/mL, oko 800 do oko 1300 pg*h/mL, oko 800 do oko 1200 pg*h/mL, ili oko 900 do oko 1200 pg*h/mL.
[0096] U nekim primerima izvođenja, AUC0-lastza dozu od 20 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 1500 pg*h/mL, 1600 pg*h/mL, 1700 pg*h/mL, 1800 pg*h/mL, 1900 pg*h/mL, 2000 pg*h/mL, 2100 pg*h/mL, 2200 pg*h/mL, 2300 pg*h/mL, 2400 pg*h/mL, 2500 pg*h/mL, 2600 pg*h/mL, 2700 pg*h/mL, 2800 pg*h/mL, 2900 pg*h/mL, ili 3000 pg*h/mL.
[0097] U nekim drugim primerima izvođenja, AUC0-lastza dozu od 20 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 1500 do oko 2000 pg*h/mL, oko 1500 do oko 2200 pg*h/mL, oko 1600 do oko 2100 pg*h/mL, oko 1700 do oko 2200 pg*h/mL, oko 1700 do oko 2400 pg*h/mL, oko 1800 do oko 2400 pg*h/mL, oko 1900
2
do oko 2500 pg*h/mL, oko 2000 do oko 2500 pg*h/mL, oko 2100 do oko 2700 pg*h/mL, ili oko 2200 do oko 2900 pg*h/mL.
[0098] U nekim primerima izvođenja, AUC0-lastza dozu od 40 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 3300 pg*h/mL, 3400 pg*h/mL, 3500 pg*h/mL, 3600 pg*h/mL, 3700 pg*h/mL, 3800 pg*h/mL, 3900 pg*h/mL, 4000 pg*h/mL, 4100 pg*h/mL, 4250 pg*h/mL, 4500 pg*h/mL, 4750 pg*h/mL, 5000 pg*h/mL, 5250 pg*h/mL, 5500 pg*h/mL, 5750 pg*h/mL, 6000 pg*h/mL, 6250 pg*h/mL, 6500 pg*h/mL, ili 7000 pg*h/mL.
[0099] U nekim drugim primerima izvođenja, AUC0-lastza dozu od 40 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 3300 do oko 3800 pg*h/mL, oko 3300 do oko 4000 pg*h/mL, oko 3300 do oko 4200 pg*h/mL, oko 3300 do oko 4500 pg*h/mL, oko 3500 do oko 4000 pg*h/mL, oko 3500 do oko 4200 pg*h/mL, oko 3500 do oko 4500 pg*h/mL, oko 3750 do oko 4250 pg*h/mL, oko 3750 do oko 4500 pg*h/mL, oko 3750 do oko 4750 pg*h/mL, oko 4000 do oko 5000 pg*h/mL, ili oko 4000 do oko 5500 pg*h/mL.
[0100] U nekim primerima izvođenja, AUC0-lastza dozu od 60 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 5300 pg*h/mL, 5400 pg*h/mL, 5500 pg*h/mL, oko 5750 pg*h/mL, 6000 pg*h/mL, 6250 pg*h/mL, 6500 pg*h/mL, 6750 pg*h/mL, 7000 pg*h/mL, 7250 pg*h/mL, 7500 pg*h/mL, 7750 pg*h/mL, ili oko 8000 pg*h/mL.
[0101] U nekim drugim primerima izvođenja, AUC0-lastza dozu od 60 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 5300 do oko 5800 pg*h/mL, oko 5400 do oko 5900 pg*h/mL, oko 5500 do oko 6000 pg*h/mL, oko 5400 do oko 6200 pg*h/mL, oko 5500 do oko 6400 pg*h/mL, oko 5500 do oko 6700 pg*h/mL, oko 5500 do oko 6900 pg*h/mL, oko 5700 do oko 6300 pg*h/mL, oko 5700 do oko 6500 pg*h/mL, oko 5700 do oko 6700 pg*h/mL, oko 5900 do oko 6500 pg*h/mL, oko 5900 do oko 6700 pg*h/mL, oko 6000 do oko 7250 pg*h/mL, oko 6000 do oko 7000 pg*h/mL, oko 6000 do oko 7500 pg*h/mL.
[0102] U nekim primerima izvođenja, AUC0-lastza dozu od 80 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 7500 pg*h/mL, 7750 pg*h/mL, 8000 pg*h/mL, 8250 pg*h/mL, 8500 pg*h/mL, 8750 pg*h/mL, 9000 pg*h/mL, 9250 pg*h/mL, 9500 pg*h/mL, 9750 pg*h/mL, ili 10000 pg*h/mL.
[0103] U nekim drugim primerima izvođenja, AUC0-lastza dozu od 80 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 7300 do oko 8000
2
pg*h/mL, oko 7500 do oko 8200 pg*h/mL, oko 7500 do oko 8000 pg*h/mL, oko 7500 do oko 8500 pg*h/mL, oko 7750 do oko 8500 pg*h/mL, oko 7750 do oko 8750 pg*h/mL, oko 8000 do oko 8500 pg*h/mL, oko 8000 do oko 8750 pg*h/mL, oko 8000 do oko 9000 pg*h/mL, oko 8250 do oko 9000 pg*h/mL, oko 8250 do oko 8750 pg*h/mL, oko 8250 do oko 9250 pg*h/mL, oko 8500 do oko 9500 pg*h/mL, ili oko 8500 do oko 9000 pg*h/mL.
[0104] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne objave obezbeđuje AUC0-infbetahistina u koncentraciji humane plazme posle primene jedne doze farmaceutske kompozicije predmetne objave od najmanje oko 100 h*pg/mL, najmanje oko 200 h*pg/mL, najmanje oko 250 h*pg/mL, najmanje oko 300 h*pg/mL, najmanje oko 400 h*pg/mL, najmanje oko 500 h*pg/mL, najmanje oko 600 h*pg/mL, najmanje oko 700 h*pg/mL, najmanje oko 800 h*pg/mL, najmanje oko 900 h*pg/mL, najmanje oko 1000 h*pg/mL, najmanje oko 1100 h*pg/mL, najmanje oko 1200 h*pg/mL, najmanje oko 1300 h*pg/mL, najmanje oko 1400 h*pg/mL, najmanje oko 1500 h*pg/mL, najmanje oko 1600 h*pg/mL, najmanje oko 1700 h*pg/mL, najmanje oko 1800 h*pg/mL, najmanje oko 1900 h*pg/mL, najmanje oko 2000 h*pg/mL, najmanje oko 2100 h*pg/mL, najmanje oko 2200 h*pg/mL, najmanje oko 2300 h*pg/mL, najmanje oko 2400 h*pg/mL, najmanje oko 2500 h*pg/mL, najmanje oko 2600 h*pg/mL, najmanje oko 2700 h*pg/mL, najmanje oko 2800 h*pg/mL, najmanje oko 2900 h*pg/mL, najmanje oko 3000 h*pg/mL, najmanje oko 3100 h*pg/mL, najmanje oko 3200 h*pg/mL, najmanje oko 3300 h*pg/mL, najmanje oko 3400 h*pg/mL, ili najmanje oko 3500 h*pg/mL. U jednom primeru, AUC0-infse meri posle primene jedne doze od oko 1 mg do oko 250 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli.
[0105] U jednom primeru izvođenja, AUC0-infbetahistina u koncentraciji humane plazme posle primene jedne doze intranazalne farmaceutske kompozicije predmetne objave je najmanje oko 0,1 h*ng/mL, najmanje oko 0,2 h*ng/mL, najmanje oko 0,25 h*ng/mL, najmanje oko 0,3 h*ng/mL, najmanje oko 0,4 h*ng/mL, najmanje oko 0,5 h*ng/mL, najmanje oko 0,6 h*ng/mL, najmanje oko 0,7 h*ng/mL, najmanje oko 0,8 h*ng/mL, najmanje oko 0,9 h*ng/mL, najmanje oko 1,0 h*ng/mL, najmanje oko 1,1 h*ng/mL, najmanje oko 1,2 h*ng/mL, najmanje oko 1,3 h*ng/mL, najmanje oko 1,4 h*ng/mL, najmanje oko 1,5 h*ng/mL, najmanje oko 1,6 h*ng/mL, najmanje oko 1,7 h*ng/mL, najmanje oko 1,8 h*ng/mL, najmanje oko 1,9 h*ng/mL, najmanje oko 2,0 h*ng/mL, najmanje oko 2,1 h*ng/mL, najmanje oko 2,2 h*ng/mL, najmanje oko 2,3 h*ng/mL, najmanje oko 2,4 h*ng/mL, najmanje oko 2,5 h*ng/mL, najmanje oko 2,6 h*ng/mL, najmanje oko 2,7 h*ng/mL, najmanje oko 2,8 h*ng/mL, najmanje oko 2,9 h*ng/mL, najmanje oko 3,0 h*ng/mL, najmanje oko 3,1 h*ng/mL, najmanje oko 3,2 h*ng/mL, najmanje oko 3,3
2
h*ng/mL, najmanje oko 3,4 h*ng/mL, najmanje oko 3,5 h*ng/mL, najmanje oko 3,6 h*ng/mL, najmanje oko 3,7 h*ng/mL, najmanje oko 3,8 h*ng/mL, najmanje oko 3,9 h*ng/mL, najmanje oko 4,0 h*ng/mL. U jednom primeru izvođenja, AUC0-infbetahistina u koncentraciji humane plazme posle primene jedne doze intranazalne farmaceutske kompozicije predmetne objave je najmanje oko 1,5 h*ng/mL ili najmanje oko 3,0 h*ng/mL.
[0106] U jednom primeru, AUC0-infbetahistina u koncentraciji humane plazme određuje se posle primene jedne doze intranazalne farmaceutske kompozicije koja sadrži oko 1 mg do oko 200 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom primeru, AUC0-infse određuje posle jedne intranazalne doze od oko 5 mg, 6 mg, oko 7 mg, oko 8 mg, oko 9 mg, oko 10 mg, oko 11 mg, oko 12 mg, oko 13 mg, oko 14 mg, oko 15 mg, oko 16 mg, oko 17 mg, oko 18 mg, oko 19 mg, oko 20 mg, oko 21 mg, oko 22 mg, oko 23 mg, oko 24 mg, oko 25 mg, oko 26 mg, oko 27 mg, oko 28 mg, oko 29 mg, oko 30 mg, oko 31 mg, oko 32 mg, oko 33 mg, oko 34 mg, oko 35 mg, oko 36 mg, oko 37 mg, oko 38 mg, oko 39 mg, oko 40 mg, oko 41 mg, oko 42 mg, oko 43 mg, oko 44 mg, oko 45 mg, oko 46 mg, oko 47 mg, oko 48 mg, oko 49 mg, oko 50 mg, oko 51 mg, oko 52 mg, oko 53 mg, oko 54 mg, oko 55 mg, oko 56 mg, oko 57 mg, oko 58 mg, oko 59 mg, oko 60 mg, oko 61 mg, oko 62 mg, oko 63 mg, oko 64 mg, oko 65 mg, oko 66 mg, oko 67 mg, oko 68 mg, oko 69 mg, oko 70 mg, oko 71 mg, oko 72 mg, oko 73 mg, oko 74 mg, oko 75 mg, oko 76 mg, oko 77 mg, oko 78 mg, oko 79 mg, oko 80 mg, oko 81 mg, oko 82 mg, oko 83 mg, oko 84 mg, oko 85 mg, oko 86 mg, oko 87 mg, oko 88 mg, oko 89 mg, oko 90 mg, oko 91 mg, oko 92 mg, oko 93 mg, oko 94 mg, oko 95 mg, oko 96 mg, oko 97 mg, oko 98 mg, oko 99 mg, ili oko 100 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom primeru, AUC0-infse određuje posle primene jedne intranazalne doze od oko 20 mg ili oko 40 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli. U drugom primeru, AUC0-infse određuje posle primene jedne intranazalne doze od oko 5 mg, oko 10 mg, oko 15 mg, oko 20 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 50 mg, oko 60 mg, oko 70 mg, oko 80 mg, oko 90 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, ili oko 200 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli.
[0107] U različitim primerima izvođenja, AUC0-infbetahistina je u opsegu od oko 80%-125% od oko 275 pg*h/mL za dozu od 5 mg betahistina koja se primenjuje intranazalno; oko 80%-125% od oko 700 pg*h/mL za dozu od 10 mg betahistina koja se primenjuje intranazalno; oko 80%-125% od oko 1630 pg*h/mL za dozu od 20 mg betahistina koja se primenjuje intranazalno; i oko 80%-125% od oko 2940 pg*h/mL za dozu od 40 mg betahistina koja se primenjuje intranazalno.
[0108] U nekim primerima izvođenja, AUC0-infza dozu od 5 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 250 pg*h/mL, 275 pg*h/mL, 300 pg*h/mL, 350 pg*h/mL, 400 pg*h/mL, 450 pg*h/mL, 500 pg*h/mL, 600 pg*h/mL, 700 pg*h/mL, 800 pg*h/mL, 900 pg*h/mL, ili 1000 pg*h/mL.
[0109] U nekim drugim primerima izvođenja, AUC0-infza dozu od 5 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 250 do oko 350 pg*h/mL, oko 250 do oko 500 pg*h/mL, oko 275 do oko 375 pg*h/mL, oko 275 do oko 475 pg*h/mL, oko 275 do oko 575 pg*h/mL, oko 250 do 850 pg*h/mL, oko 300 do oko 800 pg*h/mL, oko 300 do oko 700 pg*h/mL, oko 400 do oko 800 pg*h/mL, oko 500 do oko 1000 pg*h/mL, oko 750 do oko 1250 pg*h/mL, ili oko 750 do oko 1500 pg*h/mL.
[0110] U nekim primerima izvođenja, AUC0-infza dozu od 10 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 650 pg*h/mL, oko 700 pg*h/mL, oko 800 pg*h/mL, oko 900 pg*h/mL, oko 1000 pg*h/mL, oko 1250 pg*h/mL, oko oko 1500 pg*h/mL, oko 1750 pg*h/mL, ili oko 2000 pg*h/mL.
[0111] U nekim drugim primerima izvođenja, AUC0-infza dozu od 10 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 650 do oko 1000 pg*h/mL, oko 650 do oko 1250 pg*h/mL, oko 700 do oko 1400 pg*h/mL, oko 700 do oko 1200 pg*h/mL, oko 700 do 1000 pg*h/mL, oko 800 do oko 1200 pg*h/mL, oko 800 do oko 1400 pg*h/mL, oko 800 do oko 1600 pg*h/mL, oko 1000 do oko 1500 pg*h/mL, ili oko 1000 do oko 2000 pg*h/mL.
[0112] U nekim primerima izvođenja, AUC0-infza dozu od 20 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 1600 pg*h/mL, oko 1700 pg*h/mL, oko 1800 pg*h/mL, oko 1900 pg*h/mL, oko 2000 pg*h/mL, oko 2250 pg*h/mL, oko 2500 pg*h/mL, oko 2750 pg*h/mL, oko 3000 pg*h/mL, ili oko 3500 pg*h/mL.
[0113] U nekim drugim primerima izvođenja, AUC0-infza dozu od 20 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 1600 do oko 2000 pg*h/mL, oko 1600 do oko 2200 pg*h/mL, oko 1600 do oko 2400 pg*h/mL, oko 1600 do oko 2600 pg*h/mL, oko 1800 do oko 2400 pg*h/mL, oko 1800 do oko 2600 pg*h/mL, oko 1800 do oko 2800 pg*h/mL, oko 2000 do oko 3000 pg*h/mL, oko 2000 do oko 2500 pg*h/mL, oko 2000 do oko 2800 pg*h/mL, oko 2250 do oko 3250 pg*h/mL, oko 2250 do oko 3000 pg*h/mL, oko 2500 do oko 3500 pg*h/mL, ili oko 2500 do oko 3000 pg*h/mL.
[0114] U nekim primerima izvođenja, AUC0-infza dozu od 40 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 2800 pg*h/mL, oko 2900 pg*h/mL, oko 2950 pg*h/mL, oko 3000 pg*h/mL, oko 3100 pg*h/mL, oko 3200
1
pg*h/mL, oko 3300 pg*h/mL, oko 3400 pg*h/mL, oko 3500 pg*h/mL, oko 3600 pg*h/mL, oko 3700 pg*h/mL, oko 3800 pg*h/mL, oko 3900 pg*h/mL, oko 4000 pg*h/mL, oko 4250 pg*h/mL, oko 4500 pg*h/mL, oko 4750 pg*h/mL, oko 5000 pg*h/mL, oko 5250 pg*h/mL, oko 5500 pg*h/mL, oko 5750 pg*h/mL, ili oko 6000 pg*h/mL.
[0115] U nekim drugim primerima izvođenja, AUC0-infza dozu od 40 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 2800 do oko 3300 pg*h/mL, oko 2800 do oko 3500 pg*h/mL, oko 2800 do oko 3800 pg*h/mL, oko 3000 do oko 3500 pg*h/mL, oko 3500 do oko 3750 pg*h/mL, oko 3000 do oko 4000 pg*h/mL, oko 3250 do oko 4250 pg*h/mL, oko 3250 do oko 4500 pg*h/mL, oko 3500 do oko 4500 pg*h/mL, oko 3500 do oko 4000 pg*h/mL, oko 3750 do oko 4750 pg*h/mL, oko 3750 do oko 4500 pg*h/mL, oko 4000 do oko 5000 pg*h/mL, oko 4500 do oko 5500 pg*h/mL, ili oko 5000 do oko 6000 pg*h/mL.
[0116] U nekim primerima izvođenja, AUC0-infza dozu od 60 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 5300 pg*h/mL, 5400 pg*h/mL, 5500 pg*h/mL, oko 5750 pg*h/mL, 6000 pg*h/mL, 6250 pg*h/mL, 6500 pg*h/mL, 6750 pg*h/mL, 7000 pg*h/mL, 7250 pg*h/mL, 7500 pg*h/mL, 7750 pg*h/mL, ili oko 8000 pg*h/mL.
[0117] U nekim drugim primerima izvođenja, AUC0-infza dozu od 60 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 5300 do oko 5800 pg*h/mL, oko 5400 do oko 5900 pg*h/mL, oko 5500 do oko 6000 pg*h/mL, oko 5400 do oko 6200 pg*h/mL, oko 5500 do oko 6400 pg*h/mL, oko 5500 do oko 6700 pg*h/mL, oko 5500 do oko 6900 pg*h/mL, oko 5700 do oko 6300 pg*h/mL, oko 5700 do oko 6500 pg*h/mL, oko 5700 do oko 6700 pg*h/mL, oko 5900 do oko 6500 pg*h/mL, oko 5900 do oko 6700 pg*h/mL, oko 6000 do oko 7250 pg*h/mL, oko 6000 do oko 7000 pg*h/mL, oko 6000 do oko 7500 pg*h/mL.
[0118] U nekim primerima izvođenja, AUC0-infza dozu od 80 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 7500 pg*h/mL, 7750 pg*h/mL, 8000 pg*h/mL, 8250 pg*h/mL, 8500 pg*h/mL, 8750 pg*h/mL, 9000 pg*h/mL, 9250 pg*h/mL, 9500 pg*h/mL, 9750 pg*h/mL, ili 10000 pg*h/mL.
[0119] U nekim drugim primerima izvođenja, AUC0-infza dozu od 80 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 7300 do oko 8000 pg*h/mL, oko 7500 do oko 8200 pg*h/mL, oko 7500 do oko 8000 pg*h/mL, oko 7500 do oko 8500 pg*h/mL, oko 7750 do oko 8500 pg*h/mL, oko 7750 do oko 8750 pg*h/mL, oko 8000 do oko 8500 pg*h/mL, oko 8000 do oko 8750 pg*h/mL, oko 8000 do oko 9000 pg*h/mL, oko
2
8250 do oko 9000 pg*h/mL, oko 8250 do oko 8750 pg*h/mL, oko 8250 do oko 9250 pg*h/mL, oko 8500 do oko 9500 pg*h/mL, ili oko 8500 do oko 9000 pg*h/mL.
[0120] U jednom primeru izvođenja, apsolutna bioraspoloživost (%F) betahistina koji se primenjuje intranazalno je oko 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, ili 90%. U jednom primeru izvođenja, apsolutna bioraspoloživost (%F) betahistina koji se primenjuje intranazalno je oko 30-80%, oko 25-75%, oko 20-60%, oko 10-50%, oko 30-60%, oko 40-60%, oko 40-70%, oko 40-80%, ili oko 50-80%.
[0121] U jednom primeru izvođenja, relativna bioraspoloživost (Frel) za 5 mg betahistina koji se primenjuje intranazalno je oko 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, ili 25 puta oralna bioraspoloživost. U jednom primeru izvođenja, relativna bioraspoloživost za 10 mg betahistina koji se primenjuje intranazalno je oko 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, ili 29 puta oralna bioraspoloživost. U jednom primeru izvođenja, relativna bioraspoloživost za 20 mg betahistina koji se primenjuje intranazalno je oko 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, ili 42 puta oralna bioraspoloživost. U jednom primeru izvođenja, relativna bioraspoloživost za 40 mg betahistina koji se primenjuje intranazalno je oko 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, ili 46 puta oralna bioraspoloživost. U jednom primeru izvođenja, relativna bioraspoloživost za 60 mg betahistina koji se primenjuje intranazalno je oko 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, ili 70 puta oralna bioraspoloživost. U jednom primeru izvođenja, relativna bioraspoloživost za 80 mg betahistina koji se primenjuje intranazalno je oko 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, ili 80 puta oralna bioraspoloživost. U jednom primeru izvođenja, relativna bioraspoloživost za 100 mg betahistina koji se primenjuje intranazalno je oko 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, ili 90 puta oralna bioraspoloživost.
[0122] U jednom primeru izvođenja, relativna bioraspoloživost za betahistin koji se primenjuje intranazalno je do oko 10-25, oko 15-30, oko 20-40, oko 20-30, oko 20-50, oko 25-40, oko 25-45, oko 25-50, oko 15-45, oko 30-60 puta oralna bioraspoloživost.
[0123] U jednom primeru izvođenja, t1/2(prividni poluživot) betahistina koji se određuje na osnovu primene jedne doze farmaceutske kompozicije predmetne objave je oko 0,07 h ili više, oko 0,08 h ili više, oko 0,09 h ili više, oko 0,1 h ili više, oko 0,2 h ili više, oko 0,3 h ili više, oko 0,4 h ili više, oko 0,5 h ili više, oko 0,6 h ili više, oko 0,6 h ili više, oko 0,8 h ili više, oko 0,9 h ili više, ili oko 1,0 h ili više. U jednom primeru, t1/2se određuje na osnovu primene jedne doze od oko 1 mg do oko 250 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom primeru, t1/2se određuje na osnovu primene jedne doze od oko 5 mg, oko 10 mg, oko 20 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 50 mg, oko 60 mg, oko 70 mg, oko 80 mg, oko 90 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, ili oko 200 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli.
[0124] U jednom primeru izvođenja, t1/2(prividni poluživot) betahistina koji se određuje na osnovu primene jedne doze intranazalne farmaceutske kompozicije predmetne objave je oko 0,07 h ili više, oko 0,08 h ili više, oko 0,09 h ili više, oko 0,1 h ili više, oko 0,2 h ili više, oko 0,3 h ili više, oko 0,4 h ili više, oko 0,5 h ili više, oko 0,6 h ili više, oko 0,6 h ili više, oko 0,8 h ili više, oko 0,9 h ili više, ili oko 1,0 h ili više. U jednom primeru izvođenja, t1/2betahistina koji se određuje na osnovu primene jedne doze intranazalne farmaceutske kompozicije predmetne objave je oko 0,4 h ili više ili oko 0,8 h ili više. U jednom primeru izvođenja, t1/2betahistina koji se određuje na osnovu jedne doze intranazalne farmaceutske kompozicije predmetne objave je oko 0,5 h ili oko 0,9 h.
[0125] U jednom primeru, t1/2se određuje na osnovu primene jedne intranazalne doze od oko 1 mg do oko 200 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom primeru, t1/2se određuje na osnovu jedne primene intranazalne doze od oko 5 mg, 6 mg, oko 7 mg, oko 8 mg, oko 9 mg, oko 10 mg, oko 11 mg, oko 12 mg, oko 13 mg, oko 14 mg, oko 15 mg, oko 16 mg, oko 17 mg, oko 18 mg, oko 19 mg, oko 20 mg, oko 21 mg, oko 22 mg, oko 23 mg, oko 24 mg, oko 25 mg, oko 26 mg, oko 27 mg, oko 28 mg, oko 29 mg, oko 30 mg, oko 31 mg, oko 32 mg, oko 33 mg, oko 34 mg, oko 35 mg, oko 36 mg, oko 37 mg, oko 38 mg, oko 39 mg, oko 40 mg, oko 41 mg, oko 42 mg, oko 43 mg, oko 44 mg, oko 45 mg, oko 46 mg, oko 47 mg, oko 48 mg, oko 49 mg, oko 50 mg, oko 51 mg, oko 52 mg, oko 53 mg, oko 54 mg, oko 55 mg, oko 56 mg, oko 57 mg, oko 58 mg, oko 59 mg, oko 60 mg, oko 61 mg, oko 62 mg, oko 63 mg, oko 64 mg, oko 65 mg, oko 66 mg, oko 67 mg, oko 68 mg, oko 69 mg, oko 70 mg, oko 71 mg, oko 72 mg, oko 73 mg, oko 74 mg, oko 75 mg, oko 76 mg, oko 77 mg, oko 78 mg, oko 79 mg, oko 80 mg, oko 81 mg, oko 82 mg, oko 83 mg, oko 84 mg, oko 85 mg, oko 86 mg, oko 87 mg, oko 88 mg, oko 89 mg, oko 90 mg, oko 91 mg, oko 92 mg, oko 93 mg, oko 94 mg, oko 95 mg, oko 96 mg, oko 97 mg, oko 98 mg, oko 99 mg, ili oko 100 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom primeru, t1/2se određuje na osnovu primene jedne intranazalne doze od oko 20 mg ili oko 40 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli. U drugom primeru, t1/2se određuje na osnovu jedne primene intranazalne doze od oko 5 mg, oko 10 mg, oko 15 mg, oko 20 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 50 mg, oko 60 mg, oko 70 mg, oko 80 mg, oko 90 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, ili oko 200 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli.
4
[0126] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne objave obezbeđuje detektabilnu Cmax2-PAA (2-piridilsirćetna kiselina) u koncentraciji humane plazme posle primene jedne doze farmeceutske kompozicije predmetne objave. U jednom primeru izvođenja, Cmax2-PAA u koncentraciji humane plazme posle primene jedne doze farmeceutske kompozicije predmetne objave je najmanje oko 15 ng/mL ili najmanje oko 50 ng/mL. U jednom primeru, Cmax2-PAA se meri posle primene jedne doze od oko 1 mg do oko 250 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom primeru Cmax2-PAA se meri posle primene jedne doze od oko 5 mg, oko 10 mg, oko 20 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 50 mg, oko 60 mg, oko 70 mg, oko 80 mg, oko 90 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, ili oko 200 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli. U drugim primerima izvođenja, Cmax2-PAA za dozu od 5 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 65 ng/mL; oko 80% do oko 125% od oko 150 ng/mL za dozu od 10 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno; oko 80% do oko 125% od oko 370 ng/mL za dozu od 20 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno; i oko 80% do oko 125% od oko 520 ng/mL za dozu od 40 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno. U drugim primerima izvođenja, Cmax2-PAA za dozu od 5 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno, je u opsegu od oko 80% do oko 125% od oko 16 do oko 95 ng/mL; oko 80% do oko 125% od oko 115 ng/mL do oko 175 ng/mL za dozu od 10 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno; oko 80% do oko 125% od oko 250 do oko 430 g/ml za dozu od 20 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno; i oko 80% do oko 125% od oko 290 do oko 690 ng/mL za dozu od 40 mg betahistina, koja se primenjuje intranazalno.
[0127] U jednom primeru izvođenja, Cmax2-PAA u koncentraciji humane plazme posle primene jedne doze intranazalne farmeceutske kompozicije predmetne objave je najmanje oko 15 ng/mL ili najmanje oko 50 ng/mL. U jednom primeru izvođenja, Cmax2-PAA u koncentraciji humane plazme posle primene jedne doze intranazalne farmeceutske kompozicije predmetne objave je najmanje oko 10 ng/mL, najmanje oko 15 ng/mL, najmanje oko 20 ng/mL, najmanje oko 25 ng/mL, najmanje oko 30 ng/mL, najmanje oko 35 ng/mL, najmanje oko 40 ng/mL, najmanje oko 45 ng/mL, najmanje oko 50 ng/mL, najmanje oko 55 ng/mL, najmanje oko 60 ng/mL, najmanje oko 65 ng/mL, najmanje oko 70 ng/mL, najmanje oko 75 ng/mL, najmanje oko 80 ng/mL, najmanje oko 85 ng/mL, najmanje oko 90 ng/mL, najmanje oko 95 ng/mL, najmanje oko 100 ng/mL, najmanje oko 150 ng/mL, najmanje oko 200 ng/mL, najmanje oko 250 ng/mL, najmanje oko 300 ng/mL, najmanje oko 400 ng/mL, najmanje oko 450 ng/mL, najmanje oko 500 ng/mL, ili najmanje oko 550 ng/mL.
[0128] U jednom primeru izvođenja, Cmax2-PAA u koncentraciji humane plazme posle primene jedne doze intranazalne farmeceutske kompozicije predmetne objave je najmanje oko 60 ng/mL. U jednom primeru, Cmax2-PAA u koncentraciji humane plazme se meri posle primene jedne doze intranazalne farmeceutske kompozicije koja sadrži oko 1 mg do oko 200 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom primeru, Cmax2-PAA se meri posle primene jedne intranazalne doze od oko 5 mg do oko 100 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom primeru, Cmax2-PAA se meri posle primene jedne intranazalne doze od oko 20 mg ili oko 40 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli. U drugom primeru, Cmax2-PAA se meri posle primene jedne intranazalne doze od oko 5 mg, oko 10 mg, oko 15 mg, oko 20 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 50 mg, oko 60 mg, oko 70 mg, oko 80 mg, oko 90 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, ili oko 200 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli.
[0129] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne objave obezbeđuje tmax2-PAA u koncentraciji humane plazme posle primene jedne doze farmeceutske kompozicije predmetne objave. U jednom primeru izvođenja, tmax2-PAA u koncentraciji humane plazme posle primene jedne doze farmeceutske kompozicije predmetne objave je oko 0,6 h ili više, oko 0,7 h ili više, oko 0,8 h ili više, oko 0,9 h ili više, oko 1 h ili više, oko 1,1 h ili više, oko 1,2 h ili više, oko 1,25 h ili više, oko 1,3 h ili više, oko 1,4 h ili više, ili oko 1,5 h ili više. U jednom primeru, tmaxse meri posle primene jedne doze od oko 1 mg do oko 250 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom primeru, tmaxse meri posle jedne doze od oko 5 mg, oko 10 mg, oko 20 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 50 mg, oko 60 mg, oko 70 mg, oko 80 mg, oko 90 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, ili oko 200 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli.
[0130] U jednom primeru izvođenja, tmax2-PAA u koncentraciji humane plazme posle primene jedne doze intranazalne farmaceutske kompozicije predmetne objave je oko 1,0 h. U jednom primeru izvođenja, tmax2-PAA u koncentraciji humane plazme posle primene jedne doze intranazalne farmaceutske kompozicije predmetne objave je oko 0,9 h ili više, oko 1,0 h ili više, oko 1,1 h ili više, ili oko 1,2 h ili više. U jednom primer, tmax2-PAA u koncentraciji humane plazme se određuje posle primene jedne doze intranazalne farmaceutske kompozicije koja sadrži oko 1 mg do oko 200 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom primeru, tmax2-PAA se određuje posle primene jedne intranazalne doze od oko 5 mg do oko 100 mg, betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom primeru, tmax2-PAA se određuje posle primene jedne intranazalne doze od oko 20 mg ili oko 40 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli. U drugom primeru, tmax2-PAA se određuje posle primene jedne intranazalne doze od oko 5 mg, oko 10 mg, oko 15 mg, oko 20 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 50 mg, oko 60 mg, oko 70 mg, oko 80 mg, oko 90 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, ili oko 200 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli.
[0131] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne objave obezbeđuje AUC0-last2-PAA u koncentraciji humane plazme posle primene jedne doze farmaceutske kompozicije predmetne objave od najmanje oko 100 h*ng/mL, najmanje oko 200 h*ng/mL, najmanje oko 250 h*ng/mL, najmanje oko 300 h*ng/mL, najmanje oko 400 h*ng/mL, najmanje oko 500 h*ng/mL, najmanje oko 600 h*ng/mL, najmanje oko 700 h*ng/mL, najmanje oko 800 h*ng/mL, najmanje oko 900 h*ng/mL, najmanje oko 1000 h*ng/mL, najmanje oko 1100 h*ng/mL, najmanje oko 1200 h*ng/mL, najmanje oko 1300 h*ng/mL, najmanje oko 1400 h*ng/mL, najmanje oko 1500 h*ng/mL, najmanje oko 1600 h*ng/mL, najmanje oko 1700 h*ng/mL, najmanje oko 1800 h*ng/mL, najmanje oko 1900 h*ng/mL, najmanje oko 2000 h*ng/mL, najmanje oko 2100 h*ng/mL, najmanje oko 2200 h*ng/mL, najmanje oko 2300 h*ng/mL, najmanje oko 2400 h*ng/mL, najmanje oko 2500 h*ng/mL, najmanje oko 2600 h*ng/mL, najmanje oko 2700 h*ng/mL, najmanje oko 2800 h*ng/mL, najmanje oko 2900 h*ng/mL, or najmanje oko 3000 h*ng/mL, najmanje oko 3100 h*ng/mL, najmanje oko 3200 h*ng/mL, najmanje oko 3300 h*ng/mL, najmanje oko 3400 h*ng/mL, ili najmanje oko 3500 h*ng/mL. U jednom primeru, AUC0-last2-PAA se meri posle primene jedne doze od oko 1 mg do oko 200 mg betahistina ili farmeceutski prihvatljive soli.
[0132] U jednom primeru, AUC0-last2-PAA u koncentraciji humane plazme se određuje posle primene jedne doze intranazalne farmaceutske kompozicije koja sadrži oko 1 mg do oko 200 mg betahistina ili farmeceutski prihvatljive soli. U jednom primeru, AUC0-last2-PAA se određuje posle jedne intranazalne doze od oko 5 mg do oko 100 mg betahistina ili farmeceutski prihvatljive soli. U jednom primeru, AUC0-last2-PAA se određuje posle primene jedne intranazalne doze od oko 20 mg ili oko 40 mg betahistina ili farmeceutski prihvatljive soli. U drugom primeru, AUC0-last2-PAA se određuje posle primene jedne intranazalne doze od oko 5 mg, oko 10 mg, oko 15 mg, oko 20 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 50 mg, oko 60 mg, oko 70 mg, oko 80 mg, oko 90 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, ili oko 200 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli.
[0133] U različitim primerima izvođenja, AUC0-last2-PAA je u opsegu od oko 80%-125% od oko 390 ng•h/mL za dozu od 5 mg betahistina koja se primenuje intranazalno; oko 80%-125% od oko 730 ng•h/mL za dozu od 10 mg betahistina koja se primenuje intranazalno; oko 80%-125% od oko 2000 ng•h/mL za dozu od 20 mg betahistina koja se primenuje intranazalno; i oko 80%-125% od oko 2800 ng•h/mL za dozu od 40 mg betahistina koja se primenuje intranazalno.
[0134] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne objave obezbeđuje AUC0-inf2-PAA u koncentraciji humane plazme posle primene jedne doze farmaceutske kompozicije predmetne objave od najmanje oko 100 h*ng/mL, najmanje oko 200 h*ng/mL, najmanje oko 250 h*ng/mL, najmanje oko 300 h*ng/mL, najmanje oko 400 h*ng/mL, najmanje oko 500 h*ng/mL, najmanje oko 600 h*ng/mL, najmanje oko 700 h*ng/mL, najmanje oko 800 h*ng/mL, najmanje oko 900 h*ng/mL, najmanje oko 1000 h*ng/mL, najmanje oko 1100 h*ng/mL, najmanje oko 1200 h*ng/mL, najmanje oko 1300 h*ng/mL, najmanje oko 1400 h*ng/mL, najmanje oko 1500 h*ng/mL, najmanje oko 1600 h*ng/mL, najmanje oko 1700 h*ng/mL, najmanje oko 1800 h*ng/mL, najmanje oko 1900 h*ng/mL, najmanje oko 2000 h*ng/mL, najmanje oko 2100 h*ng/mL, najmanje oko 2200 h*ng/mL, najmanje oko 2300 h*ng/mL, najmanje oko 2400 h*ng/mL, najmanje oko 2500 h*ng/mL, najmanje oko 2600 h*ng/mL, najmanje oko 2700 h*ng/mL, najmanje oko 2800 h*ng/mL, najmanje oko 2900 h*ng/mL, najmanje oko 3000 h*ng/mL, najmanje oko 3100 h*ng/mL, najmanje oko 3200 h*ng/mL, najmanje oko 3300 h*ng/mL, najmanje oko 3400 h*ng/mL, ili najmanje oko 3500 h*ng/mL. U jednom primeru, AUC0-inf2-PAA se meri posle primene jedne doze od oko 1 mg do oko 200 mg betahistina ili farmeceutski prihvatljive soli.
[0135] U jednom primeru, AUC0-inf2-PAA u koncentraciji humane plazme se određuje posle primene jedne doze intranazalne farmaceutske kompozicije koja sadrži oko 1 mg do oko 200 mg betahistina ili farmeceutski prihvatljive soli. U jednom primeru, AUC0-inf2-PAA se određuje posle jedne intranazalne doze od oko 5 mg do oko 100 mg betahistina ili farmeceutski prihvatljive soli. U jednom primeru, AUC0-inf2-PAA se određuje posle primene jedne intranazalne doze od oko 20 mg ili oko 40 mg betahistina ili farmeceutski prihvatljive soli. U drugom primeru, AUC0-inf2-PAA se određuje posle primene jedne intranazalne doze od oko 5 mg, oko 10 mg, oko 15 mg, oko 20 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 50 mg, oko 60 mg, oko 70 mg, oko 80 mg, oko 90 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, ili oko 200 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli.
[0136] U različitim primerima izvođenja, AUC0-inf2-PAA je u opsegu od oko 80%-125% od oko 430 ng•h/mL za dozu od 5 mg betahistina koja se primenjuje intranazalno; oko 80%-125% od oko 760 ng•h/mL za dozu od 10 mg betahistina koja se primenjuje intranazalno; oko 80%-125% od oko 2000 ng•h/mL za dozu od 20 mg betahistina koja se primenjuje intranazalno; i oko 80%-125% od oko 2900 ng•h/mL za dozu od 40 mg betahistina koja se primenjuje intranazalno.
[0137] U jednom primeru izvođenja, t1/2(prividni poluživot) 2-PAA koji se određuje na osnovu primene jedne doze farmaceutske kompozicije predmetne objave je oko 2,5 h ili više, oko 2,6 h ili više, oko 2,7 h ili više, oko 2,8 h ili više, oko 2,9 h ili više, oko 3,0 h ili više, oko 3,1 h ili više, oko 3,2 h ili više, oko 3,3 h ili više, oko 3,4 h ili više, oko 3,5 h ili više, oko 3,6 h ili više, oko 3,7 h ili više, oko 3,8 h ili više, oko 3,9 h ili više, oko 4,0 h ili više, oko 4,1 h ili više, oko 4,2 h ili više, oko 4,3 h ili više, oko 4,4 h ili više, ili oko 4,5 h ili više. U jednom primeru, t1/22-PAA se određuje na osnovu primene jedne doze od oko 1 mg do oko 200 mg betahistina ili farmeceutski prihvatljive soli. U jednom primeru, t1/22-PAA se određuje na osnovu primene jedne doze od oko 5 mg, oko 10 mg, oko 20 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 50 mg, oko 60 mg, oko 70 mg, oko 80 mg, oko 90 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, ili oko 200 mg betahistina ili farmaceutski prihvatljive soli.
[0138] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne objave može biti korisna u postupcima za upotrebu u lečenju ili profilaksi vestibularnih poremećaja. U drugom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne objave može biti korisna u postupcima za upotrebu u lečenju ili profilaksi neuro-otoloških poremećaja. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne objave može biti korisna u postupcima za upotrebu u lečenju ili profilaksi otoloških i/ili neuroloških poremećaja.
[0139] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne objave može biti korisna u postupcima za upotrebu u lečenju ili profilaksi disfunkcije unutrašnjeg uha ili poremećaja unutrašnjeg uha. U jednom primeru izvođenja, poremećaji unutrašnjeg uha uključuju zujanje u ušima, vestibularnu vrtoglavicu, Menierovu bolest, upalu ili infekciju unutrašnjeg uha, autoimunski poremećaj uha, ili gubitak sluha. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne objave može biti korisna u postupcima za upotrebu u lečenju ili profilaksi zujanja u ušima, vestibularne vrtoglavice, Menierove bolesti, i gubitka sluha. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne objave može biti korisna za lečenje vestibularne vrtoglavice. U drugom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne objave može biti korisna za lečenje Menierove bolesti. U jednom primeru izvođenja, vestibularna vrtoglavica može uključivati benignu paroksizmalnu pozicionu vrtoglavicu, vestibularni neuritis i druge periferne vestibularne vrtoglavice.
[0140] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne objave može biti korisna u postupcima za upotrebu u lečenju ili profilaksi ili prevenciji vrtoglavice, vestibularne vrtoglavice, i/ili napada vrtoglavice. U drugom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne objave može biti korisna za smanjenje ili smanjenje simptoma vrtoglavice, vestibularne vrtoglavice, i/ili napada vrtoglavice.
[0141] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne objave može biti korisna u postupcima za upotrebu u lečenju ili profilaksi disfunkcije Eustahijeve tube.
[0142] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne objave može biti korisna za lečenje ili ublažavanje simptoma poremećaja unutrašnjeg uha. U jednom primeru izvođenja, disfunkcija unutrašnjeg uha i/ili simptomi poremećaja unutrašnjeg uha uključuju gubitak sluha (uključujući akutni gubitak sluha), zujanje u ušima, mučninu i nesvesticu. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne objave može biti korisna za lečenje gubitka sluha. U drugom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne objave može biti korisna za lečenje akutnog gubitka sluha.
[0143] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne objave može biti korisna kao deo vestibularne terapije. U nekim primerima izvođenja, vestibularna terapija je vestibularna rehabilitacija.
[0144] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne objave može biti korisna za vestibularnu rehabilitaciju. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne objave može biti korisna za lečenje poremećaja unutrašnjeg uha ili njegovih simptoma sa ili pored vestibularne rehabilitacije. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne objave može biti korisna za lečenje poremećaja unutrašnjeg uha ili njegovih simptoma da olakša vestibularnu rehabilitaciju.
[0145] Bez da je vezano za bilo koju teoriju, veruje se da betahistin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so deluje kao delimični agonist H1 receptora (H1R) i/ili reverzni antagonist H3R receptora (H3R). H1R i H3R zajedno sa H2 receptorom (H2R) i H4 receptorom (H4R) su podtipovi G-protein-kuplovanih receptora histaminskih receptora, tj. receptori koji vezuju histamin.
[0146] Bez da je vezano za bilo koju teoriju, farmaceutska kompozicija predmetne objave može doprineti povećanju protoka krvi u unutrašnjem uhu, kao što su kohlearni i vestibularni protok krvi, i/ili cerebralni protok krvi. U drugom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne objave može se upotrebljavati za povećanje prometa histamina i pojačavanje oslobađanja histamina u centralnom nervnom sistemu (CNS), što može uravnotežiti neuronsku aktivnost kompleksa vestibularnih nukleusa sa obe strane vestibularnog sistema. U jednom primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije predmetne objave mogu se upotrebljavati za inhibiranje okidanja neurona u vestibularnim nukleusima. U drugom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne objave može se upotrebljavati da doprinese regulacionom povećanju histamina, koje indukuje generalno uzbuđenje mozga pogodujući senzorimotornoj aktivnosti. U jednom primeru izvođenja,
4
farmaceutske kompozicije predmetne objave mogu se upotrebljavati da olakšaju vestibularnu kompenzaciju i/ili centralnu vestibularnu kompenzaciju.
[0147] U jednom primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije predmetne objave mogu biti korisne u lečenju histaminom modulisanih bolesti ili stanja. U drugom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne objave može biti korisna u lečenju H1R modulisanih bolesti ili stanja. U nekim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije predmetne objave mogu biti korisne u lečenju H3R modulisanih bolesti ili stanja.
[0148] U jednom primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije predmetne objave mogu biti korisne u lečenju gojaznosti, poremećaja ishrane, kognitivnih poremećaja, poremećaja deficita pažnje, memorijskih procesa, demencije i kognitivnih poremećaja kao što su Alchajmerova bolest i poremećaj deficita pažnje i hiperaktivnost, bipolarni poremećaj, kognitivno pojačanje, kognitivni deficiti kod psihijatrijskih poremećaja, deficiti memorije, deficiti učenja, demencija, blago kognitivno oštećenje, migrena, promene raspoloženja i pažnje, bolesti kretanja, narkolepsija, neurogene upale, opsesivno-kompulzivni poremećaj, Parkinsonova bolest, šizofrenija, depresija, epilepsija, i napadi ili konvulzije; poremećaja spavanja kao što je narkolepsija, vestibularne disfunkcije kao što su Menierova bolest, migrene, bolesti kretanja, bola, zloupotrebe lekova, depresije, epilepsije, džet-lega, budnosti, Turetovog sindroma, vrtoglavice, i slično, kao i kardiovaskularnih poremećaja kao što je akutni infarkt miokarda, kancera kao što su karcinom kože, medularnog karcinoma štitne žlezde i melanoma; respiratornih poremećaja kao što je astma, gastrointestinalnih poremećaja, upale, i septičkog šoka, dijabetesa, dijabetesa tipa II, sindroma insulinske rezistencije, metaboličkog sindroma, sindroma policističnih jajnika, sindroma X, i slično.
[0149] U jednom primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije predmetne objave mogu biti korisne u lečenju gojaznosti, poremećaja deficita pažnje i hiperaktivnosti, cerebrovaskularne bolesti, demencije, narkolepsije, poremećaja spavanja, Parkinsonove bolesti, zavisnosti, šizofrenije, Žil d la Turetovog sindroma, i/ili Alchajmerove bolesti.
[0150] U jednom primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije predmetne objave mogu biti korisne u lečenju ili smanjenju dobijanja na težini. U nekim primerima izvođenja, neželjeno dobijanje na težini se može pokrenuti primenom određenih lekova. Na primer, antipsihotički lekovi koji deluju na histaminske receptore, kao što je olanzapin, mogu pokrenuti dobijanje na težini (Barak et al. Journal of Psychopharmacology, 2016, vol. 30(3) 237-241). U skladu sa tim, predmetna objava obezbeđuje postupak za smanjenje dobijanja na težini indukovano antipsihotičkim lekovima koji deluju na histaminske receptore, koji sadrži intranazalnu primenu farmaceutske kompozicije predmetne objave.
[0151] U jednom primeru, betahistin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu biti primenjeni subjektu kojem je to potrebno putevima koji uključuju nazalno (npr. rastvor, sprej, kapi, aerosol, gelovi), oralno (npr. tablete, kapsule, granule, sirupi, eliksiri, ili praškovi) sublingvalno, bukalno, parenteralno (npr. subkutana, intravenska, intramuskularna, intratekalna, ili intracisternalna injekcija), ili tehnikama infuzije (npr. kao sterilni vodeni ili nevodeni rastvori ili suspenzije koji se mogu injektirati), topikalno (npr. flaster za kožu koji oslobađa lek, krema ili mast), intravaginalno, oralnim rastvorom, transdermalno, intradermalno, pulmonarno, intra-uterino, upotrebom aerosola, ili rektalno (npr. supozitorije, u jediničnim doznim formulacijama koje sadrže netoksične, farmaceutski prihvatljive nosače ili razblaživače). U jednom primeru, betahistin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so primenjuje se nazalno. U jednom primeru, betahistin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so primenjuje se intranazalnom isporukom.
[0152] U jednom primeru izvođenja, intranazalna isporuka farmaceutske kompozicije predmetne objave je pogodna za omogućavanje neinvazivne sistemske isporuke. U drugom primeru izvođenja, intranazalna isporuka farmaceutske kompozicije predmetne objave izbegava ili smanjuje metabolizam prvog prolaza betahistina (u poređenju sa oralnim betahistinom). U jednom primeru izvođenja, intranazalna isporuka farmaceutske kompozicije predmetne objave izbegava ili smanjuje gastrične sporedne efekte (u poređenju sa oralnim betahistinom). U drugom primeru izvođenja, intranazalna isporuka farmaceutske kompozicije predmetne objave je povoljna za postizanje brzog početka delovanja betahistina.
[0153] U jednom primeru, farmaceutska kompozicija predmetne objave se primenjuje nazalno u kapima, spreju, gelu, masti, kremi, prašku ili suspenziji. U jednom primeru, farmaceutska kompozicija predmetne objave se primenjuje nazalno upotrebom dispenzera ili uređaja (na primer ampula sa jednom dozom, odmereni sprej, atomizer, nebulizator, pumpa, nazalni jastuk, nazalni sunđer ili tvrda želatinska kapsula) ili bilo kojim drugim postupkom nazalne primene koji je poznat u farmaceutskoj literaturi.
[0154] U jednom primeru, uređaji za nazalnu primenu tečnih farmaceutskih kompozicija predmetne objave uključuju pipetu (npr. pipete jedinične doze); kapalicu uključujući kapalice za više doza; rinil kateter; inhalator pare; mehaničke sprej pumpe, uključujući boce koje se stiskaju, višedozne sprej pumpe sa odmeravanjem doze, sprej pumpe jednostruke ili dvostruke doze, dvosmerne višedozne sprej pumpe; sisteme za raspršivanje/atomizere koje pokreće gas i nebulizatore/atomizere na električni pogon. U jednom primeru, uređaji za nazalnu primenu praškastih farmaceutskih kompozicija predmetne objave uključuju mehaničke raspršivače praška, inhalatore koji se aktiviraju na udah, i insuflatore, uključujući uređaje za dvosmernu isporuku sa pogonom na udah. Ovi uređaji su ukratko sumirani u pregledu koji je dao Djupesland (Drug Deliv. and Transl. Res. (2013) 3:42-62).
[0155] U jednom primeru, farmaceutska kompozicija predmetne objave se primenjuje u nosnu šupljinu u odmerenim dozama. U jednom primeru, nazalni sprej sa odmerenom dozom se može upotrebljavati za primenu farmaceutske kompozicije predmetne objave. U drugom primeru, odmeravajuća nazalna sprej pumpa može se upotrebljavati za primenu farmaceutske kompozicije predmetne objave u odmerenim dozama. U jednom primeru, odmeravajuća atomizirajuća sprej pumpa može se upotrebljavati za primenu farmaceutske kompozicije predmetne objave u odmerenim dozama.
[0156] U jednom primeru, nazalni inhalator sa odmeravanjem doze pod pritiskom (pMDI) može se upotrebljavati za primenu farmaceutske kompozicije predmetne objave u odmerenim dozama. U jednom primeru izvođenja, nazalna formulacija pod pritiskom predmetne objave može biti aerosolna formulacija. Takva aerosolna formulacija, u jednom primeru, uključuje betahistin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u pakovanju pod pritiskom sa pogodnim propelantom kao što su hidrofluoroalkani (HFA), ugljen-dioksid, ili drugi pogodni propelant poznat u struci. Aerosol može, u jednom primeru izvođenja, takođe sadržati surfaktant kao što je lecitin. Doza betahistina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli može se kontrolisati obezbeđivanjem odmeravajućeg ventila.
[0157] U drugom primeru, farmaceutska kompozicija predmetne objave se primenjuje u nosnu šupljinu konvencionalnim sredstvima, npr. kapalicom, pipetom ili sprejom.
[0158] U jednom primeru, topikalna farmaceutska kompozicija predmetne objave može se obezbediti u obliku suvog praška, na primer praškaste mešavine jedinjenja u pogodnoj praškastoj bazi kao što su laktoza, skrob, derivati skroba kao što su hidroksipropilmetil celuloza i polivinilpirolidon (PVP). U jednom primeru, praškasti nosač formiraće gel u nosnoj šupljini. Praškasta kompozicija može biti predstavljena u obliku jedinične doze, na primer u kapsulama ili patronama od, na primer, želatina, ili blister pakovanjima iz kojih se prašak može primeniti pomoću inhalatora.
[0159] U formulacijama namenjenim za primenu u respiratornom traktu, uključujući intranazalne formulacije, veličina čestice farmaceutske kompozicije, kada se primenjuje, treba da bude manja od 100 mikrona, manja od 50 mikrona, manja od 25 mikrona, manja od 20 mikrona, manja od 15 mikrona, ili manja od 10 mikrona. U jednom primeru izvođenja, veličina čestice nazalne farmaceutske kompozicije je manja od 10 mikrona kada se primenjuje. U jednom primeru izvođenja, D50veličine čestice nazalne farmaceutske kompozicije je manje od 10 mikrona kada se primenjuje. U jednom primeru izvođenja, D90
4
veličine čestice nazalne farmaceutske kompozicije je manje od 10 mikrona kada se primenjuje.
[0160] U jednom primeru izvođenja, intranazalne farmaceutske kompozicije predmetne objave u obliku spreja obezbeđuju raspodelu veličine kapljice Dv(50) od oko 150 μm do oko 300 μm, uključujući oko 160 μm, oko 170 μm, oko 180 μm, oko 190 μm, oko 200 μm, oko 210 μm, oko 220 μm, oko 230 μm, oko 240 μm, oko 250 μm, oko 260 μm, oko 270 μm, oko 280 μm, oko 290 μm, ili oko 300 μm, uključujući sve opsege između bilo kojih od ovih vrednosti, kada se ispituje na rastojanju ispaljivanja od oko 20 mm do oko 50 mm pri sili ispaljivanja od oko 5 kg, oko 6 kg, ili oko 7 kg.
[0161] U jednom primeru izvođenja, intranazalne farmaceutske kompozicije predmetne objave u obliku spreja obezbeđuju raspodelu veličine kapljice Dv(90) od oko 380 μm do oko 650 μm, uključujući oko 380 μm, oko 390 μm, oko 400 μm, oko 410 μm, oko 420 μm, oko 430 μm, oko 440 μm, oko 450 μm, oko 460 μm, oko 470 μm, oko 480 μm, oko 490 μm, oko 500 μm, oko 510 μm, oko 520 μm, oko 530 μm, oko 540 μm, oko 550 μm, oko 560 μm, oko 570 μm, oko 580 μm, oko 590 μm, oko 600 μm, oko 610 μm, oko 620 μm, oko 630 μm, oko 640 μm, oko 650 μm, uključujući sve opsege između bilo kojih od ovih vrednosti, kada se ispituje na rastojanju ispaljivanja od oko 20 mm do oko 50 mm pri sili ispaljivanja od oko 5 kg, oko 6 kg, ili oko 7 kg.
[0162] U jednom primeru, farmaceutske kompozicije predmetne objave se primenjuju 1, 2, 3, 4, 5, 6, 78, 9, ili 10 puta dnevno. U jednom primeru, farmaceutske kompozicije predmetne objave se primenjuju jednom ili više puta dnevno, gde svaka doza primenjuje kontrolisanu, odmerenu, ili podešenu količinu betahistina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0163] U jednom primeru, farmaceutske kompozicije predmetne objave se primenjuju u nosnu šupljinu u jediničnoj dozi koja sadrži oko 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, ili 50 mg betahistina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Na primer, ukoliko se upotrebljava odmeravajući nazalni sprej, jedna doza spreja sadrži oko 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, ili 50 mg betahistina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U drugom primeru, predmetna objava se primenjuje u nosnu šupljinu u jediničnoj dozi koja sadrži oko 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, ili 50 mg betahistina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom primeru, predmetna objava se primenjuje u nosnu šupljinu u jediničnoj dozi koja sadrži oko 20 mg betahistina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0164] U jednom primeru, farmaceutske kompozicije predmetne objave se primenjuju u nosnu šupljinu u jediničnoj dozi koja sadrži oko 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, ili 200 mg betahistina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0165] U jednom primeru, farmaceutske kompozicije predmetne objave se primenjuju u nosnu šupljinu u jediničnoj dozi ili odmerenoj dozi koja obezbeđuje ujednačenost sadržaja doze sa relativnom standardnom devijacijom manjom od 5,0%, manjom od 4,5%, manjom od 4,0%, manjom od 3,5%, manjom od 2,0%, manjom od 1,5%, manjom od 1,0%, ili manjom od 0,5%.
[0166] U jednom primeru, intranazalna farmaceutska kompozicija predmetne objave se primenjuje 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 8, 9, ili 10 puta dnevno. U jednom primeru, intranazalna farmaceutska kompozicija predmetne objave se primenjuje jednom dnevno, dva puta dnevno, tri puta dnevno, četiri puta dnevno, pet puta dnevno, ili šest puta dnevno, gde svaka doza primenjuje kontrolisanu, odmerenu, ili podešenu količinu betahistina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim primerima, intranazalna farmaceutska kompozicija predmetne objave se primenjuje tri puta dnevno. U nekim primerima, intranazalna farmaceutska kompozicija predmetne objave se primenjuje do šest puta dnevno.
[0167] U jednom primeru, intranazalna farmaceutska kompozicija predmetne objave primenjuje se da obezbedi dnevnu dozu betahistina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u oko 0,01 mg/kg do oko 20 mg/kg telesne težine humanog pacijenta, uključujući oko 0,01 mg/kg, oko 0,02 mg/kg, oko 0,03 mg/kg, oko 0,04 mg/kg, oko 0,05 mg/kg, oko 0,06 mg/kg, oko 0,07 mg/kg, oko 0,08 mg/kg, oko 0,09 mg/kg, oko 0,1 mg/kg, oko 0,12 mg/kg, oko 0,14 mg/kg, oko 0,16 mg/kg, oko 0,18 mg/kg, oko 0,2 mg/kg, oko 0,22 mg/kg, oko 0,24 mg/kg, oko 0,26 mg/kg, oko 0,28 mg/kg, oko 0,3 mg/kg, oko 0,32 mg/kg, oko 0,34 mg/kg, oko 0,36 mg/kg, oko 0,38 mg/kg, oko 0,4 mg/kg, oko 0,42 mg/kg, oko 0,44 mg/kg, oko 0,46 mg/kg, oko 0,48 mg/kg, oko 0,5 mg/kg, oko 0,52 mg/kg, oko 0,54 mg/kg, oko 0,56 mg/kg, oko 0,58 mg/kg, oko 0,6 mg/kg, oko 0,62 mg/kg, oko 0,64 mg/kg, oko 0,66 mg/kg, oko 0,68 mg/kg, oko 0,7 mg/kg, oko 0,72 mg/kg, oko 0,74 mg/kg, oko 0,76 mg/kg, oko 0,78 mg/kg, oko 0,8 mg/kg, oko 0,82 mg/kg, oko 0,84 mg/kg, oko 0,86 mg/kg, oko 0,88 mg/kg, oko 0,9 mg/kg, oko 0,92 mg/kg, oko 0,94 mg/kg, oko 0,96 mg/kg, oko 0,98 mg/kg, oko 1,0 mg/kg, oko 1,1 mg/kg, oko 1,2 mg/kg, oko 1,3 mg/kg, oko 1,4, mg/kg oko 1,5 mg/kg, oko 1,6 mg/kg, oko 1,7 mg/kg, oko 1,8 mg/kg, oko 1,9 mg/kg, oko 2 mg/kg, oko 2,1 mg/kg, oko 2,2 mg/kg, oko 2,3 mg/kg, oko 2,4 mg/kg, oko 2,5 mg/kg, oko 2,6 mg/kg, oko 2,7 mg/kg, oko 2,8 mg/kg, oko 2,9 mg/kg, oko 3 mg/kg, oko 3,1 mg/kg, oko 3,2 mg/kg, oko 3,3 mg/kg, oko 3,4 mg/kg, oko 3,5
4
mg/kg, oko 3,6 mg/kg, oko 3,7 mg/kg, oko 3,8 mg/kg, oko 3,9 mg/kg, oko 4 mg/kg, oko 4,1 mg/kg, oko 4,2 mg/kg, oko 4,3 mg/kg, oko 4,4 mg/kg, oko 4,5 mg/kg, oko 4,6 mg/kg, oko 4,7 mg/kg, oko 4,8 mg/kg, oko 4,9 mg/kg, oko 5 mg/kg, oko 5,1 mg/kg, oko 5,2 mg/kg, oko 5,3 mg/kg, oko 5,4 mg/kg, oko 5,5 mg/kg, oko 5,6 mg/kg, oko 5,7 mg/kg, oko 5,8 mg/kg, oko 5,9 mg/kg, oko 6 mg/kg, oko 6,1 mg/kg, oko 6,2 mg/kg, oko 6,3 mg/kg, oko 6,4 mg/kg, oko 6,5 mg/kg, oko 6,6 mg/kg, oko 6,7 mg/kg, oko 6,8 mg/kg, oko 6,9 mg/kg, oko 7 mg/kg, oko 7,1 mg/kg, oko 7,2 mg/kg, oko 7,3 mg/kg, oko 7,4 mg/kg, oko 7,5 mg/kg, oko 7,6 mg/kg, oko 7,7 mg/kg, oko 7,8 mg/kg, oko 7,9 mg/kg, oko 8 mg/kg, oko 8,1 mg/kg, oko 8,2 mg/kg, oko 8,3 mg/kg, oko 8,4 mg/kg, oko 8,5 mg/kg, oko 8,6 mg/kg, oko 8,7 mg/kg, oko 8,8 mg/kg, oko 8,9 mg/kg, oko 9 mg/kg, oko 9,1 mg/kg, oko 9,2 mg/kg, oko 9,3 mg/kg, oko 9,4 mg/kg, oko 9,5 mg/kg, oko 9,6 mg/kg, oko 9,7 mg/kg, oko 9,8 mg/kg, oko 9,9 mg/kg, oko 10 mg/kg, oko 11,1 mg/kg, oko 11,2 mg/kg, oko 11,3 mg/kg, oko 11,4, mg/kg oko 11,5 mg/kg, oko 11,6 mg/kg, oko 11,7 mg/kg, oko 11,8 mg/kg, oko 11,9 mg/kg, oko 12 mg/kg, oko 12,1 mg/kg, oko 12,2 mg/kg, oko 12,3 mg/kg, oko 12,4 mg/kg, oko 12,5 mg/kg, oko 12,6 mg/kg, oko 12,7 mg/kg, oko 12,8 mg/kg, oko 12,9 mg/kg, oko 13 mg/kg, oko 13,1 mg/kg, oko 13,2 mg/kg, oko 13,3 mg/kg, oko 13,4 mg/kg, oko 13,5 mg/kg, oko 13,6 mg/kg, oko 13,7 mg/kg, oko 13,8 mg/kg, oko 13,9 mg/kg, oko 14 mg/kg, oko 14,1 mg/kg, oko 14,2 mg/kg, oko 14,3 mg/kg, oko 14,4 mg/kg, oko 14,5 mg/kg, oko 14,6 mg/kg, oko 14,7 mg/kg, oko 14,8 mg/kg, oko 14,9 mg/kg, oko 15 mg/kg, oko 15,1 mg/kg, oko 15,2 mg/kg, oko 15,3 mg/kg, oko 15,4 mg/kg, oko 15,5 mg/kg, oko 15,6 mg/kg, oko 15,7 mg/kg, oko 15,8 mg/kg, oko 15,9 mg/kg, oko 16 mg/kg, oko 16,1 mg/kg, oko 16,2 mg/kg, oko 16,3 mg/kg, oko 16,4 mg/kg, oko 16,5 mg/kg, oko 16,6 mg/kg, oko 16,7 mg/kg, oko 16,8 mg/kg, oko 16,9 mg/kg, oko 17 mg/kg, oko 17,1 mg/kg, oko 17,2 mg/kg, oko 17,3 mg/kg, oko 17,4 mg/kg, oko 17,5 mg/kg, oko 17,6 mg/kg, oko 17,7 mg/kg, oko 17,8 mg/kg, oko 17,9 mg/kg, oko 18 mg/kg, oko 18,1 mg/kg, oko 18,2 mg/kg, oko 18,3 mg/kg, oko 18,4 mg/kg, oko 18,5 mg/kg, oko 18,6 mg/kg, oko 18,7 mg/kg, oko 18,8 mg/kg, oko 18,9 mg/kg, oko 19 mg/kg, oko 19,1 mg/kg, oko 19,2 mg/kg, oko 19,3 mg/kg, oko 19,4 mg/kg, oko 19,5 mg/kg, oko 19,6 mg/kg, oko 19,7 mg/kg, oko 19,8 mg/kg, oko 19,9 mg/kg, ili oko 20 mg/kg, uključujući sve opsege između bilo kojih od ovih vrednosti.
[0168] U jednom primeru, intranazalne farmaceutske kompozicije predmetne objave primenjuju se da obezbede dnevnu dozu betahistina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u oko 1 mg do oko 200 mg po pacijentu. U drugom primeru, intranazalna farmaceutska kompozicija predmetne objave primenjuju se da obezbedi dnevnu dozu betahistina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u oko 5 mg do oko 100 mg.
4
[0169] U jednom primeru, intranazalne farmaceutske kompozicije predmetne objave sadrže betahistin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u koncentraciji od oko 1 mg/mL do oko 1000 mg/mL. U drugom primeru, intranazalna farmaceutska kompozicija predmetne objave sadrži betahistin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u oko 10 mg/mL do oko 400 mg/mL, uključujući oko 10 mg/mL, oko 15 mg/mL, oko 20 mg/mL, oko 25 mg/mL, oko 30 mg/mL, oko 35 mg/mL, oko 40 mg/mL, oko 45 mg/mL, oko 50 mg/mL, oko 55 mg/mL, oko 60 mg/mL, oko 65 mg/mL, oko 70 mg/mL, oko 75 mg/mL, oko 80 mg/mL, oko 85 mg/mL, oko 90 mg/mL, oko 95 mg/mL, oko 100 mg/mL, oko 105 mg/mL, oko 110 mg/mL, oko 115 mg/mL, oko 120 mg/mL, oko 125 mg/mL, oko 130 mg/mL, oko 135 mg/mL, oko 140 mg/mL, oko 145 mg/mL, oko 150 mg/mL, oko 155 mg/mL, oko 160 mg/mL, oko 165 mg/mL, oko 170 mg/mL, oko 175 mg/mL, oko 180 mg/mL, oko 185 mg/mL, oko 190 mg/mL, oko 195 mg/mL, oko 200 mg/mL, oko 205 mg/mL, oko 210 mg/mL, oko 215 mg/mL, oko 220 mg/mL, oko 225 mg/mL, oko 230 mg/mL, oko 235 mg/mL, oko 240 mg/mL, oko 245 mg/mL, oko 250 mg/mL, oko 255 mg/mL, oko 260 mg/mL, oko 265 mg/mL, oko 270 mg/mL, oko 275 mg/mL, oko 280 mg/mL, oko 285 mg/mL, oko 290 mg/mL, oko 295 mg/mL, oko 300 mg/mL, oko 305 mg/mL, oko 310 mg/mL, oko 315 mg/mL, oko 320 mg/mL, oko 325 mg/mL, oko 330 mg/mL, oko 335 mg/mL, oko 340 mg/mL, oko 345 mg/mL, oko 350 mg/mL, oko 355 mg/mL, oko 360 mg/mL, oko 365 mg/mL, oko 370 mg/mL, oko 375 mg/mL, oko 380 mg/mL, oko 385 mg/mL, oko 390 mg/mL, oko 395 mg/mL, ili oko 400 mg/mL, uključujući sve opsege između bilo kojih od ovih vrednosti.
[0170] U jednom primeru, intranazalne farmaceutske kompozicije predmetne objave sadrže betahistin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so primenjenu u jediničnoj dozi ili odmerenoj dozi od oko 1 μL do oko 1000 μL, uključujući oko 1 μL, oko 10 μL, oko 20 μL, oko 30 μL, oko 40 μL, oko 50 μL, oko 60 μL, oko 70 μL, oko 80 μL, oko 90 μL, oko 100 μL, oko 110 μL, oko 120 μL, oko 130 μL, oko 140 μL, oko 150 μL, oko 160 μL, oko 170 μL, oko 180 μL, oko 190 μL, oko 200 μL, oko 210 μL, oko 220 μL, oko 230 μL, oko 240 μL, oko 250 μL, oko 260 μL, oko 270 μL, oko 280 μL, oko 290 μL, oko 300 μL, oko 310 μL, oko 320 μL, oko 330 μL, oko 340 μL, oko 350 μL, oko 360 μL, oko 370 μL, oko 380 μL, oko 390 μL, oko 400 μL, oko 410 μL, oko 420 μL, oko 430 μL, oko 440 μL, oko 450 μL, oko 460 μL, oko 470 μL, oko 480 μL, oko 490 μL, oko 500 μL, oko 510 μL, oko 520 μL, oko 530 μL, oko 545 μL, oko 550 μL, oko 560 μL, oko 570 μL, oko 580 μL, oko 590 μL, oko 600 μL, oko 610 μL, oko 620 μL, oko 630 μL, oko 640 μL, oko 650 μL, oko 660 μL, oko 670 μL, oko 680 μL, oko 690 μL, oko 700 μL, oko 710 μL, oko 720 μL, oko 730 μL, oko 740 μL, oko 750 μL, oko 760 μL, oko 770
4
μL, oko 780 μL, oko 790 μL, oko 800 μL, oko 810 μL, oko 820 μL, oko 830 μL, oko 840 μL, oko 850 μL, oko 860 μL, oko 870 μL, oko 880 μL, oko 890 μL, oko 900 μL, oko 910 μL, oko 920 μL, oko 930 μL, oko 940 m L, oko 950 μL, oko 960 μL, oko 970 μL, oko 980 μL, oko 990 μL, ili oko 1000 μL, uključujući sve opsege između bilo kojih od ovih vrednosti. U nekim primerima, intranazalne farmaceutske kompozicije predmetne objave sadrže betahistin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so primenjenu u jediničnoj dozi ili odmerenoj dozi od oko 10 μL do oko 200 μL. U drugom primeru, intranazalna farmaceutska kompozicija predmetne objave sadrži betahistin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so primenjenu u jediničnoj dozi ili odmerenoj dozi od oko 10 μL do oko 100 μL.
[0171] U jednom primeru, jedinična doza ili odmerena doza intranazalne farmaceutske kompozicije predmetne objave koja sadrži betahistin ili farmaceutski prihvatljivu so može se primeniti u jednoj jediničnoj ili odmerenoj dozi odjednom, dve jedinične ili odmerene doze odjednom, tri jedinične ili odmerene doze odjednom, ili četiri jedinične ili odmerene doze odjednom.
[0172] U jednom primeru izvođenja, ciklus lečenja sa farmaceutskom kompozicijom predmetne objave može biti oko 1 dan do oko 7 dana, oko 1 nedelje do oko 5 nedelja, ili oko 1 mesec do oko 12 meseci. U jednom primeru izvođenja, ciklus lečenja sa intranazalnom farmaceutskom kompozicijom može biti oko 1 dan do oko 7 dana, oko 1 nedelje do oko 5 nedelja, ili oko 1 mesec do oko 12 meseci. U jednom primeru izvođenja, ciklus lečenja sa intranazalnom farmaceutskom kompozicijom može biti oko 1 mesec, oko 2 meseca, oko 3 meseca, oko 4 meseca, oko 5 meseci, oko 6 meseci, oko 7 meseci, oko 8 meseci, oko 9 meseci, oko 10 meseci, oko 11 meseci, ili oko 12 meseci. U jednom primeru izvođenja, ciklus lečenja sa intranazalnom farmaceutskom kompozicijom može biti oko 3 meseca ili oko 6 meseci. U jednom primeru izvođenja, ciklus lečenja sa intranazalnom farmaceutskom kompozicijom predmetne objave može biti više od jedne godine. U drugom primeru izvođenja, ciklus lečenja može biti više od jedne godine, više od 1,5 godine, više od 2 godine, više od 2,5 godine, više od 3 godine, više od 4 godine, ili više od 5 godina. Odgovarajuću dužinu lečenja sa farmaceutskom kompozicijom predmetne objave može odrediti pacijentov lekar i upotrebljava se prema uputstvu.
[0173] U jednom primeru, farmaceutska kompozicija predmetne objave je rastvor, suspenzija, prašak, ili aerosol. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne objave je vodeni rastvor.
[0174] U jednom primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije predmetne objave mogu se primeniti u kombinaciji sa najmanje jednim od inhibitora enzima ili promotera apsorpcije. U
4
jednom primeru izvođenja, najmanje jedan inhibitor enzima je odabran od betastatina, amastatina, boroleucina, borvovalina, aprotinina, inhibitora tripsina, fuzidinskih kiselina, i žučnih soli. U drugom primeru izvođenja, najmanje jedan promoter apsorpcije je odabran od β-ciklodekstrina, derivata fuzidinske kiseline (natrijum taurodihidrofusidat), mikrosfera, lipozoma, žučnih soli, lauareta-9, saponina, BL-9, glikolata, hitozana, dideanoil-L-fosfatidilholina, i lizofosfatidilholina.
[0175] U jednom primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije predmetne objave mogu dodatno sadržati najmanje jedan dodatni farmaceutski aktivan agens. U nekim primerima izvođenja, najmanje jedan dodatni farmaceutski aktivan agens je lek koji leči vestibularne poremećaje, neuro-otološke poremećaje, otološke i/ili neurološke poremećaje. U nekim primerima izvođenja, najmanje jedan dodatni farmaceutski aktivan agens je lek koji leči disfunkcije unutrašnjeg uha ili poremećaje unutrašnjeg uha i/ili lek koji leči ili ublažava simptome poremećaja i disfunkcija unutrašnjeg uha.
[0176] U jednom primeru izvođenja, najmanje jedan dodatni farmaceutski aktivan agens je odabran iz grupe modulatora glutamatnog receptora. Neograničavajući primeri modulatora glutamatnog receptora uključuju antagoniste glutamatnog receptora, antagoniste AMPA (αamino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionska kiselina) receptora, i antagoniste NMDA (N-metil-D-aspartat) receptora. U jednom primeru izvođenja, antagonist AMPA receptora je odabran od 6-cijano-7-nitrokvinoksalin-2,3-diona, 2,3-dihidroksi-6-nitro-7-sulfamoilbenzo[f]kvinoksalin-2,3-diona, 6,7-dinitrokvinoksalin-2,3-diona, kinurenske kiseline, 2,3-dihidroksi-6-nitro-7-sulfamoilbenzo-[f]kvinoksalina, ili njihovih kombinacija.
[0177] U jednom primeru izvođenja, antagonist glutamatnog receptora, uključujući antagonist NMDA receptora, je odabran od 1-aminoadamantana; dekstrometorfana; dekstrorfana; ibogaina; ifenprodila; (S)-ketamina; (R)-ketamina; memantina; dizocilpina; gaciklidina; traksoprodila; D-2-amino-5-fosfonopentanske kiseline; 3-((±)2-karboksipiperazin-4-il)-propil-1-fosfonične kiseline; konantokina; 7-hlorokinurenata; likostinela; azot suboksida; fenciklidina; riluzola; tiletamina; aptiganela; remacimida; 5,7-dihlorokinurenske kiseline; kinurenske kiseline; 1-aminociklopropankarboksilne kiseline; 2-amino-7-fosfonoheptanske kiseline; R-2-amino-5-fosfonopentanoata; 3-[(R)-2-karboksipiperazin-4-il]-prop-2-enil-1-fosfonične kiseline; (+)-(1S,2S)-1-(4-hidroksi-fenil)-2-(4-hidroksi-4-fenilpiperidino)-1-propanola; (1S,2S)-1-(4-hidroksi-3-metoksifenil)-2-(4-hidroksi-4-fenilpiperidino)-1-propanola; (3R,4S)-3-(4-(4-fluorofenil)-4-hidroksipiperidin-l-il-)-hroman-4,7-diola; (1R*,2R*)-1-(4-hidroksi-3-metilfenil)-2-(4-(4-fluorofenil)-4-hidroksipiperidin-1-il)-propan-1-ol-mezilata; ili njihovih kombinacija.
4
PRIMERI
Primer 1: Formulacija uzorka
[0178] Formulacije za intranazalnu isporuku farmaceutskih kompozicija u skladu sa predmetnom objavom koje sadrže betahistin dihidrohlorid isporučene su od strane Otifex Therapeutics i čuvane u eksikatoru na uslovima okoline dok nisu bile potrebne.
[0179] Formulacije sa 10, 50 ili 200 mg/mL betahistina pripremljene su na sledeći način: Formulacija od 10 mg/mL betahistina. 20 mg benzalkonijum hlorida (zagrejanog na približno 65 °C kako bi se pomogao transfer) i 20 mg dinatrijum edetata je dodato i istu laboratorijsku čašu i rastvoreno u približno 10 mL vode za injekcije upotrebom mešalice. 1 g betahistin dihidrohlorida je stavljen u sterilnu plastičnu bocu i u nju je dodato 97,5 mg dibaznog natrijum fosfata i 552,5 mg monobaznog natrijum fosfata. Približno 25 mL vode za injekcije dodato je u bocu i rezultujući rastvor je dobro izmešan. Zatim je dodato 100 mg glicerina, 1,25 g polivinil pirolidona, 3,75 g polietilen glikola 400 i 2 g propilen glikola (upotrebljavajući male količine vode za transfer). Rezultujućoj smeši je dodat pripremljeni rastvor benzalkonijum hlorida i dinatrijum edetata, upotrebljavajući približno 10 mL vode za injekcije.
[0180] pH rezultujućeg rastvora je podešen na pH 5,0 dodavanjem 3,88 mL 1M natrijum hidroksida. pH rastvora je proveren pre kvantitativnog transfera u volumetrijsku tikvicu od 100 mL upotrebljavajući malu količinu vode za injekcije.
[0181] Dodata je voda za injekcije kako bi se dobilo 100 mL formulacije. pH je ponovo proveren / podešen na 5,0 i formulacija je čuvana na 2-8 °C dok nije bila potrebna.
[0182] Tako pripremljena intranazalna formulacija od 10 mg/mL betahistina sadrži sledeće sastojke (sve koncentracije date su kao težina/težini, ukoliko nije drugačije naznačeno): 1,0% betahistin dihidrohlorida kao aktivne supstance, 0,1% glicerina, 3,75% polietilen glikola 400 i 2% propilen glikola kao hidratantnog agensa, 1,25% polivinil pirolidona za viskozitet i za povećanje nazalnog cilijarnog klirensa, 0,02% dinatrijum edetata kao konzervans / stabilizator, 0,02% benzalkonijum hlorida kao konzervans, 0,0975% dibaznog natrijum fosfata i 0,5525% monobaznog natrijum fosfata kao pufer, 3,88 mL 1 M natrijum hidroksida za podešavanje pH na 5,0, i voda za injekciju q.s. do 100 mL kao rastvarač.
[0183] Formulacija od 50 i 200 mg/mL betahistina. Potrebna koncentracija betahistin dihidrohlorida bila je 5,0 i 20,0%, respektivno, i količina od 4,38 mL 5 M natrijum hidroksida i od 9,3 mL 10 M natrijum hidroksida, respektivno.
Tabela 2 – Formulacija uzorka pripremljenog pomoću Primera 1
Primer 2: Procena bezbednosti i farmakokinetičkog profila kod pasa
[0184] Bezbednost i farmakokinetički profil intranazalnog betahistina prvo su procenjeni u toksikološkoj studiji sa jednom dozom kod mužjaka i ženki pasa rase bigl (starosti 14-21 meseci, težine 8,2-11,8 kg). I nosač i predmet testiranja isporučeni su u jednoj dozi putem
1
nazalne sprej pumpe (Aptar Classic Line) sa zapreminom isporuke od 100 μL u obe nozdrve u ukupnim nivoima doze od 0 (nosač), 4, 20 ili 80 mg betahistin dihidrohlorida. Svaka grupa tretmana bila je sačinjena od 1 psa/polu. Životinje su posmatrane tokom 7 dana, zatim im je omogućen period od tri dana spiranja pre upotrebe za studiju ponovljene doze, gde su tokom 14 uzastopnih dana dnevno primali u tri doze razdvojene približno 4 sata 0 (nosač), 12, 60 ili 240 mg betahistin dihidrohlorida.
[0185] Za toksikokinetičke procene uzorci krvi sakupljeni su na sledeći način: pre doziranja i približno 5, 15 i 30 minuta, 1, 2, 6, 24 i 168 sati nakon doziranja u fazi jedne doze i pre prve doze na dane 1, 8 i 14 studije kao i 2 sata nakon treće doze dana, na dane 1 i 14 studije, kao i na dan 15 studije, pre nekropsije. Koncentracije u plazmi merene su tečnom hromatografijom sa tandem masenom spektrometrijom (LC-MS/MS; SCIEX API 5000 za betahistin i SCIEX API 4000 za 2-piridilsirćetnu kiselinu (2-PAA)) validiranim postupkom. Betahistin-<13>CD3dihidrohlorid i 2-PAA-D4hidrohlorid služili su kao interni standardi. Standardni opseg kalibracije - upotrebom zapremine uzorka plazme od 0,05 mL - za betahistin je bio 0,05 do 50 ng/mL i za 2-PAA je bio 1 do 1000 ng/mL. Granica kvantitacije bila je 0,05 ng/mL za betahistin i 1,0 ng/mL za 2-PAA.
[0186] U slučaju betahistina, postupak je podrazumevao tečno-tečnu ekstrakciju; u slučaju 2-PAA podrazumevao je taloženje proteina. Za betahistin, uzorci plazme su ekstrahovani u baznim uslovima sa organskim rastvaračem; organska faza je osušena i rekonstituisana u rastvaraču za rekonstituciju. Približno 0,1 mL vodenog sloja je prebačeno u polipropilenske bočice za LC-MS/MS analizu. Za 2-PAA, uzorci plazme su istaloženi smešom organskih rastvarača, supernatant je razblažen i 0,12 mL je prebačeno u polipropilenske bočice za LC-MS/MS analizu. Analiza uzorka je izvršena upotrebom reverzno fazne hromatografije.
[0187] Intranazalni betahistin je dobro tolerisan. Primećeni su klinički znaci vezani za predmet testiranja koji se sastoje od blage do umerene salivacije nakon intranazalne primene 80 mg predmeta testiranja i u fazi studije jedne doze i ponovljene doze (240 mg/dan). Prethodno je saopšteno da je salivacija posle tretmana betahistinom koja se dogodila kod pasa, bila prolazne prirode u predmetnoj studiji i brzo se povukla. Telesne težine, klinička patologija i nalazi nekropsije bili su neupadljivi. U studiji nisu primećeni negativni mikroskopski nalazi u vezi sa lečenjem.
[0188] Betahistin se brzo apsorbovao nakon intranazalne primene jedne doze, sa pik koncentracijom uočenom u vremenskoj tački od 5 minuta (Tmax) (Slika 1). Bez da je vezano za bilo koju teoriju, Tmaxod 5 minuta posle doze sugeriše brz početak farmakološke aktivnosti betahistina. Povećanje Cmaxje bilo linearno u odnosu na primenjenu dozu, ali ne
2
proporcionalno - Cmaxje porasla na 26, 81 i 248 ng/mL za grupe od 4, 20 i 80 mg (prosečno za mužjake i ženke životinja). Koncentracije su se brzo smanjile za više od 90% na vremenskoj tački 1 sat. Koncentracije u plazmi koje su mogle biti kvantifikovane se više nisu mogle uočiti posle vremenskih tačaka 2 ili 6 sati za grupe doza od 4 i 20 mg, ali su bile uočene do vremenske tačke 24 sata za grupu doze od 80 mg. 2-PAA metabolit se, kao i njegov roditelj, pojavio brzo u vremenskoj tački od 5 minuta, što ukazuje na brzo formiranje sličnim stopama duž niza procenjenih nivoa doze (Slika 2). 2-PAA je dostigla pik koncentracije od 606, 2195 i 4615 ng/mL za grupe od 4, 20 i 80 mg (prosečno za mužjake i ženke životinja) u vemenima u opsegu između 15 minuta i 1 sata. Povećanja Cmaxbila su grubo dozno-proporcionalna između grupa doze od 4 i 20 mg i manja od proporcionalnih između grupa doze od 20 i 80 mg, što ukazuje na zasićenje postupka eliminacije iznad nivoa doze od 20 mg. Nakon pik nivoa, 2-PAA se smanjivao brzo i približno linearno, generalno sa poslednjim merljivim vrednostima na 24 sata posle doze.
[0189] U proceni ponovljene doze, postojali su merljivi nivoi betahistina i 2-PAA u svim sakupljenim uzorcima u grupama doze od 20 i 80 mg, i u većini uzoraka grupe doze od 4 mg. Povećanja koncentracije betahistina duž niza nivoa doze bila su manja od proporcionalnih u uporedivom vremenu uzorkovanja plazme. Iako je ukupni betahistin bio brzo eliminisan, mali nivoi koncentracije u plazmi i dalje se mogu uočiti u uzorcima iz dana 8 i 14 studije, što sugeriše održavanje određenog, mada niskog bazalnog nivoa.
[0190] Rezultati toksikološke studije sa jednom dozom i ponovljenom dozom pokazuju da je intranazalni betahistin izvodljiv i rezultira brzim i značajnim sistemskim izlaganjem. Tretman je dobro tolerisan kod pasa.
Primer 3: Procena bezbednosti i farmakokinetičkog profila kod ljudi
[0191] Bezbednost i farmakokinetički profil intranazalnog betahistina dodatno su procenjeni u dvostruko slepom, nasumičnom, placebo-kontrolisanom, kliničkom ispitivanju s jednom uzlaznom dozom, u kojoj su učestvovala ukupno 32 zdrava muška i ženska dobrovoljca. Glavni kriterijumi za uključivanje su bili da subjekti moraju biti starosti od 18 do 45 godina i da im je indeks telesne mase unutar opsega od 18-30 kg/m2. Bilo je neophodno da subjekti poste tokom 8 sati pre primene leka koji je predmet studije i tokom 2 sata posle doze. Voda je uskraćena od 1 sata pre primene leka koji je predmet studije i tokom 1 sata posle doze.
[0192] Betahistin dihidrohlorid je testiran u četiri dozne kohorte od 5, 10, 20 i 40 mg; u svakoj kohorti 6 subjekata primilo je aktivan lek i 2 subjekta primila su odgovarajući placebo.
Betahistin je isporučen kao 50 i 200 mg/mL rastvor u HDPE boci i pakovanju sa sprej pumpom (Aptar Classic Line) koja isporučuje tačno 100 μL po aktiviranju. Lek koji je predmet studije isporučen je u desnu nozdrvu subjekata dok su bili u ležećem položaju. Za doze od 5 i 20 mg, bila je potrebna jedna aplikacija od 50 i 200 mg/mL, dok su za doze od 10 i 40 mg bile potrebne dve aplikacije od 50 i 200 mg/mL.
[0193] Serijski uzorci krvi sakupljeni su tokom 24 sata, nakon doziranja na dan 1, na dan 4 i dan 7 kako bi se odredile koncentracije betahistina i njegovog glavnog metabolita, 2-PAA u plazmi. Uzorci plazme testirani su na sadržaj BH upotrebom validiranih procedura i postupaka. Uzorci krvi (6 mL) sakupljeni su u epruvete koje sadrže K2EDTA i centrifugirani na približno 2000 g tokom 10 minuta na 4 °C i rezultujuća plazma je prebačena u 2 čiste, obeležene kriobočice od 2 mL. Svi uzorci plazme čuvani su na -70 °C ili ispod dok svi uzorci nisu sakupljeni i poslati kao jedna serija za analizu. Alikvot 1 i 2 su poslati kao odvojene pošiljke. Koncentracije su određene upotrebom tečne hromatografije sa tandem masenom spektrometrijom (LC-MS/MS; SCIEX API 5000 za betahistin i SCIEX API 4000 za 2-PAA) validiranim postupkom. Betahistin-13CD3dihidrohlorid i 2-PAA-D4hidrohlorid služili su kao interni standardi. Standardni opseg kalibracije - upotrebom zapremine uzorka plazme od 0,2 i 0,1 mL, respektivno - za betahistin je bio 10 do 800 pg/mL i za 2-PAA je bio 2 do 2000 ng/mL. Granica kvantitacije bila je 10 pg/mL za betahistin i 2,0 ng/mL za 2-PAA.
[0194] U slučaju betahistina, postupak je podrazumevao tečno-tečnu ekstrakciju; u slučaju 2-PAA podrazumevao je taloženje proteina. Za betahistin, uzorci plazme su ekstrahovani u baznim uslovima sa organskim rastvaračem; organska faza je osušena i rekonstituisana u rastvaraču za rekonstituciju. Približno 0,120 mL vodenog sloja je prebačeno u polipropilenske bočice za LC-MS/MS analizu. Za 2-PAA uzorci plazme su istaloženi smešom organskih rastvarača, supernatant je razblažen i 0,120 mL je prebačeno u polipropilenske bočice za LC-MS/MS analizu. Analiza uzorka je izvršena upotrebom reverzno fazne hromatografije.
[0195] Lečenje betahistinom na testiranim dozama od 5, 10, 20 i 40 mg bilo je dobro tolerisano. Nije bilo razlike u hematologiji, biohemiji, analizi urina, vitalnim znacima i procenama elektrokardiograma između subjekata lečenih aktivnim lekom i placebom. Incidenca neželjenih događaja nastalih iz lečenja takođe je bila slična za obe grupe subjekata, i nije bilo očiglednog dozno povezanog trenda u incidenci neželjenih događaja za subjekte lečene aktivnim lekom. Farmakokinetički parametri sistemske izloženosti betahistinu i 2-PAA povećavaju se sa nivoom doze. Za betahistin, pik koncentracije u plazmi bile su 4,1 i 10,5 ng/mL za dve najviše doze (Slika 3), što je znatno više od Cmaxod <0,5 ng/mL koju su saopštili Chen et al. (Xenobiotica, 2003, 3(12)3, 1261) nakon oralne primene betahistina od
4
24 mg. Pik je postignut približno 10 minuta posle doze. Za metabolit 2-PAA pik koncentracije bile su 370 i 519 ng/mL za dve najviše doze (Slika 4), što je slično nivou koji su saopštili Val et al. (Arzneimittelforschung, 2010, 60(7), 440) nakon oralne primene betahistina od 16 mg (522 ng/mL). Tmaxje postignuto posle 1,2 sata, što je takođe slično rezultatima iz studija sa oralnom primenom betahistina od 16 ili 50 mg, koji su saopšteni od strane Chen et al. (2003) na 1 sat i Moorthy et al. (Biopharm. Drug Dispos., 2015, 36(12), 429) na 1,5 sat.
[0196] Za svakog subjekta koji je završio studiju, podaci o koncentraciji u plazmi-vreme betahistina i 2-PAA upotrebljeni su za izračunavanje sledećih farmakokinetičkih parametara:
CmaxMaksimalna uočena koncentracija u plazmi dobijena direktno iz podataka.
tmaxVreme do maksimalne uočene koncentracije, preuzeto direktno iz podataka. Ukoliko se maksimalna koncentracija u plazmi dogodila u više od jedne vremenske tačke, odabrana je prva.
AUC0-lastPovršina ispod krive koncentracije u plazmi prema vremenu, izračunata upotrebom linearnog trapezoidnog pravila od vremena 0 do vremena t, gde je t vreme poslednje merljive koncentracije.
λzKonstanta stope terminalne eliminacije dobijena sa nagiba linije, fitovane linearnom regresijom najmanjih kvadrata kroz terminalne tačke logaritamskih profila koncentracija-vreme (ponekad takođe označeno kao kel).
AUC0-infPovršina ispod krive koncentracije u plazmi prema vremenu od nula do beskonačno, izračunata kao (AUC0-t+ Ct/λz), gde je Ctposlednja merljiva koncentracija.
<t>1⁄2 Prividni terminalni poluživot, izračunat kao t1⁄2= ln(2)/λz.
[0197] Dozno normalizovani parametri Cmax/dozi i AUC/dozi takođe su izračunati.
[0198] Sažetak određenih farmakokinetičkih parametara betahistina lečenjem dat je u Tabelama 3-4.
Tabela 3 - Sažetak farmekokinetičkih parametara betahistina
[0199] Sažetak određenih farmakokinetičkih parametara 2-PAA dat je u Tabelama 5-6.
Tabela 5 - Sažetak farmekokinetičkih parametara 2-PAA
[0200] Gornji podaci u Tabelama 3-6 ukazuju da su se farmakokinetički parametri sistemske izloženosti betahistinu i 2-PAA povećavali sa nivoom doze. Grafički prikaz odgovora na dozu sugeriše da je izloženost betahistinu proporcionalna dozi duž niza opsega u ovoj studiji od 5 do 40 mg. Za betahistin, pik koncentracije postignute su za 5 do 20 minuta, i prividni poluživot je kraći od 1 sata. Za metabolit 2-PAA, pik koncentracije postignute su na približno 1 - 1,25 sati posle doze (u rasponu od 20 minuta do 2 sata), i prividni poluživot je približno 4 sata.
[0201] Ukratko, rezultati ove studije pokazuju da se intranazalni betahistin dobro toleriše i -za razliku od oralne primene - obezbeđuje merljive i koncentracije od značaja aktivnog roditeljskog jedinjenja u plazmi. Pik koncentracija je dostignuta oko 10 minuta posle doze i bez da je vezano za bilo koju teoriju, sugeriše brzi početak delovanja, koji može biti od posebne terapijske upotrebljivosti, npr. u slučaju akutne medicinske potrebe. Eksperiment pokazuje po prvi put da se betahistin može efikasno i bezbedno primenjivati sistemski na neinvazivan način intranazalnim putem.
Primer 4: Uniformnost sadržaja doze
[0202] Formulacije sa 10 i 200 mg/mL betahistina pripremljene su u skladu sa Primerom 1 i Tabelom 2 sa izuzetkom podešavanja pH vrednosti na 5,5.
[0203] Formulacije su punjene u 100 μL Aptar Classic Line sprej pumpe i zatim ispaljene u odgovarajuću volumetrijsku tikvicu, pripremljenu do zapremine sa razblaživačem. Tabele 7-8 pokazuju uniformnost sadržaja doze.
Tabela 7 - Uniformnost sadržaja doze formulacije od 10 mg/mL
Tabela 8 - Uniformnost sadržaja doze formulacije od 200 mg/mL
Primer 5: Procena farmakokinetičkog profila kod pasa
[0204] U ovoj studiji, farmakokinetički profil betahistina procenjen je posle primene jedne doze betahistina kod mužjaka i ženki pasa rase bigl (starosti 5-7 meseci; težine 5-11 kg, unutar opsega od 3 kg za svaki pol) za tri puta primene: oralna, intranazalna, i intravenska.
[0205] Na dan 1 studije, betahistin (BH) je isporučen oralno u dozi od 12 mg/kg, 24 mg/kg ili 48 mg/kg. Svaka grupa tretmana sastojala se od 8 životinja (4 mužjaka i 4 ženke). Za procenu farmakokinetike, uzorci plazme sakupljeni su pre doziranja, i zatim na 5, 10, 20 i 30 min, 1, 2, 3, 6, 24 sati posle doziranja.
[0206] Na dan 8 studije, životinjama koje su primale oralno BH u dozi od 12 mg/kg primenjena je test kompozicija betahistina intranazalno u dozi od 40 mg betahistin dihidrohlorida; životinjama koje su primale oralno BH u dozi od 24 mg/kg primenjena je test kompozicija betahistina intranazalno u dozi od 80 mg betahistin dihidrohlorida; i životinjama koje su primale oralno BH u dozi od 48 mg/kg primenjena je test kompozicija betahistina intranazalno u dozi od 120 mg betahistin dihidrohlorida. Test kompozicija betahistina isporučena je intranazalno u jednoj dozi pomoću uređaja Aptar nazalne sprej pumpe u ukupnom nivou doze od 40, 80 i 120 mg betahistin dihidrohlorida. Uzorci plazme sakupljeni su pre doziranja, i zatim na 5, 10, 20 i 30 min, 1, 2, 3, 6, 24 sata posle doziranja.
[0207] Na dan 15 studije, životinjama koje su primale oralno BH u dozi od 12 mg/kg i test kompoziciju betahistina intranazalno u dozi od 40 mg betahistin dihidrohlorida primenjena je bolusna intravenska injekcija betahistina u dozi od 0,44 mg/kg. Uzorci plazme sakupljeni su pre doziranja, i zatim na 5, 10, 20 i 30 min, 1, 2, 3, 6, 24 sata posle doziranja.
[0208] Koncentracije u plazmi merene su postupkom tečne hromatografije sa tandem masenom spektrometrijom (LC-MS/MS; SCIEX API 5000 za betahistin, SCIEX API 4000 za 2-piridilsirćetnu kiselinu (2-PAA)) validiranim postupcima. Betahistin 13CD3 dihidrohlorid i 2-piridilsirćetna kiselina-D4 hidrohlorid upotrebljeni su kao odgovarajući interni standardi. Opseg kalibracije za betahistin bio je 0,05 - 250 ng/mL i za 2-PAA 2,00 - 3000 ng/mL upotrebom zapremine uzorka plazme od 0,50 mL.
[0209] Za određivanje betahistina, postupak je podrazumevao tečno-tečnu ekstrakciju, za 2-PAA, postupak je podrazumevao taloženje proteina. Uzorci plazme pripremljeni su za betahistin ekstrakcijom u baznim uslovima sa organskim rastvaračem, zatim je organska faza osušena, rekonstituisana i prebačena za LC/MS-MS analizu. Za 2-PAA, uzorci plazme su istaloženi smešom organskih rastvarača, supernatant je osušen, rekonstituisan i prebačen za LC/MS-MS analizu. Analiza uzorka je izvršena upotrebom reverzno fazne hromatografije.
[0210] Intranazalna primena betahistina dobro je tolerisana kod pasa. U grupi sa najvišom koncentracijom betahistina salivacija je primećena kod većine životinja i pojavilo se kijanje kod 2/8 životinja pri tom nivou doze.
[0211] Nivoi betahistina i 2-PAA u plazmi kod životinja iz studije bili su kao prikazani u Tabelama 9-17.
Tabela 9: Nivoi betahistina u plazmi nakon intranazalne primene test kompozicije betahistina u ukupnoj dozi od 40, 80, i 120 mg betahistin dihidrohlorida (vrednosti za mužjake i ženke životinja prikazane su odvojeno)
Tabela 10: Nivoi betahistina u plazmi nakon intranazalne primene test kompozicije betahistina u ukupnoj dozi od 40, 80, i 120 mg betahistin dihidrohlorida (pulirane vrednosti za mužjake i ženke životinja)
1
Tabela 11: Nivoi betahistina u plazmi nakon oralne primene betahistina u dozi od 12 mg/kg, 24 mg/kg, i 48 mg/kg (vrednosti za mužjake i ženke životinja prikazane su odvojeno)
Tabela 12: Nivoi betahistina u plazmi nakon oralne primene betahistina u dozi od 12 mg/kg,
24 mg/kg, i 48 mg/kg (pulirane vrednosti za mužjake i ženke životinja)
2
Tabela 13: Nivoi betahistina u plazmi nakon intravenske primene betahistina u dozi od 0,44 mg/kg (vrednosti za mužjake i ženke životinja prikazane su odvojeno)
Tabela 14: Nivoi betahistina u plazmi nakon intravenske primene betahistina u dozi od 0,44 mg/kg (pulirane vrednosti za mužjake i ženke životinja)
Tabela 15: Nivoi 2-PAA u plazmi nakon intranazalne primene test kompozicije betahistina u ukupnoj dozi od 40, 80, i 120 mg betahistin dihidrohlorida (pulirane vrednosti za mužjake i ženke životinja)
4
Tabela 16: Nivoi 2-PAA u plazmi nakon oralne primene betahistina u dozi od 12 mg/kg, 24 mg/kg, i 48 mg/kg (pulirane vrednosti za mužjake i ženke životinja)
Tabela 17: Nivoi 2-PAA u plazmi nakon intravenske primene u dozi od 0,44 mg/kg (pulirane vrednosti za mužjake i ženke životinja)
[0212] Slike 5 i 6 su grafikoni koji prikazuju medijanu (SL. 5) i srednje vrednosti (SL. 6) koncentracija betahistina u plazmi nakon intranazalne primene betahistin dihidrohlorida u ukupnoj dozi od 40, 80, i 120 mg tokom vremena, sa puliranim vrednostima za mužjake i ženke životinja. Grafikon zasnovan na vrednostima madijane, SL.5, prikazuje dozno-zavisno povećanje koncentracije betahistina u plazmi. Na grafikonu zasnovanom na srednjim vrednostima (SL. 6), srednja vrednost Cmaxza dozu od 80 mg se čini da je veća od srednje vrednosti Cmaxza dozu od 120 mg. Ovo neslaganje je posledica određenih vanserijskih vrednosti.
[0213] Slike 7 i 8 su grafikoni koji prikazuju medijanu (SL. 7) i srednje vrednosti (SL. 8) koncentracija betahistina u plazmi, sa puliranim vrednostima za mužjake i ženke životinja, nakon oralne primene betahistina tokom vremena.
[0214] Slike 9 i 10 su grafikoni koji prikazuju medijanu (SL. 9) i srednje vrednosti (SL. 10) koncentracija betahistina u plazmi, sa puliranim vrednostima za mužjake i ženke životinja, nakon intravenske primene betahistina tokom vremena.
[0215] Tabele 18-20 prikazuju sažetak farmakokinetičkih parametara za betahistin (BH) nakon oralne, intranazalne, i intravenske primene. Tabele 21-23 prikazuju sažetak farmakokinetičkih parametara za 2-PAA nakon oralne, intranazalne, i intravenske primene betahistina.
�
�
�
[0216] Tabele 24 i 25 prikazuju apsolutnu bioraspoloživost (%F) betahistina (BH) kod pasa nakon oralne i intranazalne primene.
Tabela 24: Apsolutna bioraspoloživost (%F) BH u plazmi pasa rase bigl nakon oralne primene BH
Tabela 25: Apsolutna bioraspoloživost (%) BH u plazmi pasa rase bigl nakon intranazalne primene BH
[0217] Tabela 26 prikazuje relativnu bioraspoloživost (Frel) betahistina (BH) koji je primenjen intranazalno u odnosu na oralnu primenu.
Tabela 26: Bioraspoloživost betahistina kod pasa za intranazalnu primenu u odnosu na oralnu primenu
Primer 6: Relativna bioraspoloživost betahistina putem intranazalne primene u odnosu na oralnu primenu kod ljudi
[0218] Za izračunavanje relativne bioraspoloživosti intranazalnog betahistina u poređenju sa peroralnim betahistinom, upoređena je površina ispod krive koncentracija-vreme (AUC) određena u Primeru 3 sa AUC određenom u studiji sa oralnim betahistinom kod zdravih dobrovoljaca koja je opisana u Barak et al. (Journal of Psychopharmacology, 2016, Vol.
30(3) 237-241). Ukratko, u ovoj studiji, četrdeset osam zdravih žena regrutovano je i nasumično raspoređeno da prime per os (tj. oralno) ili 144 mg/dan betahistina (48 mg t.i.d.) ili odgovarajući placebo tokom 4 nedelje. Srednja vrednost njihove težine bila je 60,2 kg kod aktivnim lekom tretirane grupe (n=24) i 59,8 kg kod placebo grupe (n=24). Medikament koji je predmet studije (betahistin ili odgovarajući placebo) primenjivan je najmanje 30 minuta pre jela. Na dan 8 uzorci krvi svaki od 6 mL sakupljeni su u 8 sati ujutro i 30, 60, 150 i 300 minuta nakon toga. Koncentracije betahistina i njegovog metabolita 2-PAA u plazmi određene su tečnom hromatografijom visokih performansi. AUC(0-5h)je bio 121 pg.h/mL u dozi od približno 0,8 mg/kg.
[0219] Za intranazalnu dozu od 40 mg (ili 0,57 mg/kg) u Primeru 3, rezultirala je AUC od 3531 pg.h/mL (videti Tabelu 3).
[0220] Na osnovu AUC vrednosti za oralnu primenu u Barak et al. studiji i vrednosti AUC za intranazalnu primenu iz Primera 3, relativna bioraspoloživost oralne vs. intranazalne primene (tj. bioraspoloživost putem oralne u odnosu na intranazalnu) ispada da iznosi približno 2,4% dok je relativna bioraspoloživost intranazalne vs oralne (bioraspoloživost putem intranazalne u odnosu na oralnu) sumirana u sledećoj tabeli.
Tabela 27: Bioraspoloživost betahistina putem intranazalne primene u odnosu na oralnu primenu
[0221] Tabela 27 prikazuje da je bioraspoloživost sa intranazalnom primenom 20-40 puta veća nego sa oralnom primenom. Kada se upotrebljava relativna bioraspoloživost u uporedivim apsolutnim dozama - 40 mg intranazalno vs. 48 mg per os - faktor kojim se množi je 41,1 x. U Barak et al. studiji 0,8 mg/kg predstavlja trenutno odobrenu dnevnu dozu od 48 mg u jednoj pojedinačnoj primeni; iako su pacijenti tamo primali 3 x 48 mg dnevno, svaka se doza smatra zasebnom zbog brzog uklanjanja.

Claims (15)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutska kompozicija za intranazalnu isporuku humanom pacijentu, koja sadrži rastvor ili suspenziju terapijski efikasne količine betahistin dihidrohlorida, agens za poboljšanje viskoziteta, i agens za puferisanje, naznačena time što je pH farmaceutske kompozicije 4,4 do 6,4.
2. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je pH farmaceutske kompozicije 4,4, 4,8, 5, 5,2, 5,4, 5,6, 5,8, 6, 6,2, ili 6,4, ili pri čemu je pH između bilo kojih od navedenih vrednosti.
3. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što posle jedne intranazalne primene čoveku:
(i) Cmaxbetahistina je u opsegu od 80-125% od:
640 pg/mL za dozu od 5 mg betahistina;
2000 pg/mL za dozu od 10 mg betahistina;
4000 pg/mL za dozu od 20 mg betahistina; ili
10500 pg/mL za dozu od 40 mg betahistina; ili
(ii) AUC0-lastbetahistina je u opsegu od 80% -125%:
210 pg*h/mL za dozu od 5 mg betahistina;
500 pg*h/mL za dozu od 10 mg betahistina;
1600 pg*h/mL za dozu od 20 mg betahistina; ili
3500 pg*h/mL za dozu od 40 mg betahistina; ili
(iii) AUC0-infbetahistina je u opsegu od 80% -125%:
275 pg*h/mL za dozu od 5 mg betahistina;
700 pg*h/mL za dozu od 10 mg betahistina;
1630 pg*h/mL za dozu od 20 mg betahistina; ili
3940 pg*h/mL za dozu 40 mg betahistina; ili
(iv) tmaxbetahistina je u opsegu od 0,08-0,5 sati.
4. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, naznačena time što je agens za poboljšanje viskoziteta odabran iz grupe koja se sastoji od polivinil pirolidona, polivinil alkohola, metilceluloze, karboksimetil celuloze-Na, hidroksietilceluloze, hidroksipropil celuloze, hidroksipropil metilceluloze, polietilenoksida, Karbopola, polietilen glikola, propilen glikola, glicerina, alginata, karagenana, pektina, maltodekstrina, natrijum skrobnog glikolata, tragakant gume, gumarabike, mikrokristalne celuloze i njihovih kombinacija.
5. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 4, naznačena time što je agens za poboljšanje viskoziteta polivinil pirolidon.
6. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, koja dodatno sadrži jedan ili više hidratantnih agenasa; opciono naznačena time što je jedan ili više hidratantnih agenasa odabrano iz grupe koja se sastoji od glicerina, etilen glikola, propilen glikola, propilen glikola 400, heksalen glikola, butilen glikola, dekstroze, gliceril triacetata, polidekstroze, glicerola, gliceril triacetata, sorbitola, manitola, i njihovih kombinacija.
7. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, naznačena time što:
(i) kompozicija sadrži betahistin dihidrohlorid u koncentraciji od 1 mg/mL do 1000 mg/mL, ili 10 mg/mL do 400 mg/mL; ili
(ii) kompozicija je u obliku jedinične doze koja sadrži betahistin dihidrohlorid u količini od 5 mg do 100 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, ili 80 mg; ili
(iii) kompozicija je u obliku jedinične doze, koja sadrži 1 μL do 1000 μL kompozicije po jediničnoj dozi.
8. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, naznačena time što kompozicija:
1
(i) je sposobna da se primenjuje kao sprej ili aerosol; ili
(ii) je vodeni rastvor; ili
(iii) sadrži lipid; ili
(iv) dodatno sadrži najmanje jedan dodatni farmaceutski aktivan agens; opciono pri čemu je najmanje jedan dodatni farmaceutski aktivan agens antagonist glutamatnog receptora; ili (v) dodatno sadrži najmanje jedan inhibitor enzima ili promoter apsorpcije.
9. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, naznačena time što:
(i) Cmaxbetahistina u humanoj plazmi posle jedne intranazalne doze kompozicije je najmanje 0,5 ng/mL ili najmanje 4 ng/mL; ili
(ii) jedna doza kompozicije sadrži 20 mg ili 40 mg betahistin dihidrohlorida; ili
(iii) tmaxbetahistina u humanoj plazmi posle jedne intranazalne doze kompozicije je 0,08 h ili više ili je 0,12 h ili više; ili
(iv) AUC0-lastbetahistina u humanoj plazmi posle jedne intranazalne doze kompozicije je najmanje 0,2 h*ng/mL, najmanje 1,5 h*ng/mL, ili najmanje 3,0 h*ng/mL.
10. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, za upotrebu kao medikament.
11. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja simptoma, ili za profilaksu poremećaja unutrašnjeg uha, vestibularnog poremećaja, neuro-otološkog poremećaja, otološkog poremećaja ili neurološkog poremećaja; naznačena time što se kompozicija primenjuje intranazalno, i opciono pri čemu:
(i) vestibularni poremećaj je vestibularna vrtoglavica ili Menierova bolest; ili
(ii) poremećaj unutrašnjeg uha je odabran od zujanja u ušima ili gubitka sluha; ili
(iii) poremećaj unutrašnjeg uha povezan je sa simptomima: gubitak sluha, akutni gubitak sluha, zujanje u ušima, mučnina ili nesvestica.
12. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, za upotrebu u postupku olakšavanja vestibularne rehabilitacije.
2
13. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, za upotrebu u postupku lečenja gojaznosti, smanjenja dobijanja na težini, lečenja dobijanja na težini, i/ili lečenja poremećaja ishrane, naznačena time što se kompozicija primenjuje intranazalno; opciono gde je dobijanje na težini indukovano primenom antipsihotičkih lekova koji deluju na histaminske receptore; opciono pri čemu je antipsihotički lek olanzapin.
14. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 10-13, naznačena time što:
(i) kompozicija se primenjuje jednom dnevno, dva puta dnevno, tri puta dnevno, četiri puta dnevno, pet puta dnevno, šest puta dnevno, sedam puta dnevno, osam puta dnevno, devet puta dnevno, ili deset puta dnevno; i/ili
(ii) ukupna dnevna doza betahistin dihidrohlorida je 0,01 mg/kg do 20 mg/kg telesne težine humanog pacijenta.
15. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 10-14, naznačena time što:
(i) ukupna dnevna doza betahistin dihidrohlorida je 1 do 200 mg ili je 5 do 100 mg; ili (ii) kompozicija se primenjuje u jediničnoj dozi koja sadrži betahistin dihidrohlorid, u količini od 1 mg do 100 mg betahistina po jediničnoj dozi; ili
(iii) posle jedne intranazalne primene čoveku, relativna bioraspoloživost betahistina koji se isporučuje intranazalno je do 10-50 puta veća u odnosu na betahistin koji se isporučuje oralno.
RS20200851A 2017-02-02 2018-02-02 Intranazalna kompozicija koja sadrži betahistin RS60554B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762453931P 2017-02-02 2017-02-02
PCT/EP2018/052695 WO2018141922A1 (en) 2017-02-02 2018-02-02 Intranasal composition comprising betahistine
EP18703749.4A EP3474850B1 (en) 2017-02-02 2018-02-02 Intranasal composition comprising betahistine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60554B1 true RS60554B1 (sr) 2020-08-31

Family

ID=61187302

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200851A RS60554B1 (sr) 2017-02-02 2018-02-02 Intranazalna kompozicija koja sadrži betahistin
RS20240022A RS65099B1 (sr) 2017-02-02 2018-02-02 Intranazalna kompozicija koja sadrži betahistin

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240022A RS65099B1 (sr) 2017-02-02 2018-02-02 Intranazalna kompozicija koja sadrži betahistin

Country Status (33)

Country Link
US (2) US10456386B2 (sr)
EP (2) EP3474850B1 (sr)
JP (3) JP7714323B2 (sr)
KR (1) KR102653545B1 (sr)
CN (2) CN118356397A (sr)
AR (1) AR111699A1 (sr)
AU (1) AU2018216970B2 (sr)
CA (1) CA3051725A1 (sr)
CL (1) CL2019002145A1 (sr)
CO (1) CO2019008657A2 (sr)
DK (2) DK3698791T3 (sr)
EA (1) EA201991817A1 (sr)
ES (2) ES2969301T3 (sr)
FI (1) FI3698791T3 (sr)
HR (2) HRP20201137T1 (sr)
HU (2) HUE065336T2 (sr)
IL (1) IL268353B2 (sr)
LT (2) LT3698791T (sr)
MA (1) MA46778B1 (sr)
MX (1) MX381932B (sr)
MY (1) MY196333A (sr)
NZ (1) NZ755931A (sr)
PH (1) PH12019501785B1 (sr)
PL (2) PL3474850T3 (sr)
PT (2) PT3474850T (sr)
RS (2) RS60554B1 (sr)
SA (1) SA519402324B1 (sr)
SG (1) SG11201906980YA (sr)
SI (2) SI3474850T1 (sr)
TN (1) TN2019000220A1 (sr)
TW (1) TWI760429B (sr)
WO (1) WO2018141922A1 (sr)
ZA (1) ZA201904955B (sr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018170532A1 (en) * 2017-03-22 2018-09-27 Franz, Lilian Ann Treatment method
CA3179806A1 (en) * 2020-04-14 2021-10-21 Glaxosmithkline Consumer Healthcare Holdings (Us) Llc Nasal spray formulation with moisturizing benefits
JP2023523410A (ja) * 2020-04-22 2023-06-05 サノタイズ リサーチ アンド ディベロップメント コープ． 上気道感染症を治療するための組成物および方法
WO2026062705A1 (en) 2024-09-23 2026-03-26 Troikaa Pharmaceuticals Limited Oromucosal liquid compositions of betahistine or its pharmaceutically acceptable salt(s) and processes for preparation thereof

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2397840B1 (sr) 1977-07-22 1981-03-20 Cherqui Jean
IT1229237B (it) * 1989-05-08 1991-07-26 Prodotti Formenti Sali di (2-(piridil)etil) metilammina
JPH03287535A (ja) * 1990-03-31 1991-12-18 Bairon Boeki Kk プラノプロフェン水溶液
JP3203056B2 (ja) * 1992-08-13 2001-08-27 株式会社ティ・ティ・エス技術研究所 メシル酸ベタヒスチンの経皮吸収製剤用組成物および経皮吸収製剤
US5897858A (en) * 1994-02-03 1999-04-27 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Nasal spray compositions exhibiting increased retention in the nasal cavity
JPH10139667A (ja) * 1996-11-15 1998-05-26 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 水性液剤
US7090830B2 (en) 2001-05-24 2006-08-15 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Drug condensation aerosols and kits
JP2005503425A (ja) 2001-05-24 2005-02-03 アレックザ モレキュラー デリヴァリー コーポレイション 所定の吸入ルートによる薬剤エステルの送出
JP3555598B2 (ja) 2001-06-27 2004-08-18 株式会社村田製作所 積層型インダクタ
JP2004196676A (ja) * 2002-12-16 2004-07-15 Rohto Pharmaceut Co Ltd 点鼻剤
JP4733333B2 (ja) * 2002-12-26 2011-07-27 ライオン株式会社 点鼻剤又は洗鼻剤
ATE319426T1 (de) 2003-11-11 2006-03-15 Mattern Udo Nasenformulierung mit kontrollierter freisetzung von sexualhormonen
US7728015B2 (en) * 2004-04-22 2010-06-01 Mor Research Applications Ltd. Compositions for weight management
AU2006202950A1 (en) * 2004-04-22 2006-10-19 Mor Research Applications Ltd. Methods and Compositions for Weight Management
JP2007533733A (ja) 2004-04-22 2007-11-22 モル リサーチ アプリケーションズ リミテッド 食物摂取管理の方法
US20060046962A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Absorption enhancers for drug administration
WO2006025882A2 (en) 2004-08-25 2006-03-09 The Uab Research Foundation Absorption enhancers for drug administration
WO2007022345A2 (en) * 2005-08-17 2007-02-22 Fleming And Company, Pharmaceuticals Vitamin b12 nasal spray and method of use
US8242148B2 (en) * 2005-12-23 2012-08-14 Nelson Erik B Treatment methods employing histamine H3 receptor antagonists, including betahistine
WO2007076140A2 (en) * 2005-12-23 2007-07-05 University Of Cincinnati Treatment methods employing histamine h3 receptor antagonists, including betahistine
US20080066739A1 (en) 2006-09-20 2008-03-20 Lemahieu Edward Methods and systems of delivering medication via inhalation
BRPI0821647A2 (pt) * 2007-12-21 2015-06-16 Schering Plough Healthcare Realce da fotosestabillização de oximetazolina
EP2278999B1 (en) * 2008-04-21 2025-01-29 Dompé farmaceutici S.p.A. Auris formulations for treating otic diseases and conditions
CN102046170B (zh) * 2008-05-27 2012-11-28 墨尔本大学 治疗患有咽鼓管功能障碍的哺乳动物的方法
ES2589915T3 (es) * 2008-10-08 2016-11-17 Xgene Pharmaceutical Inc Conjugados de GABA y métodos de utilización de los mismos
US10471040B2 (en) * 2014-10-03 2019-11-12 Lachesis Biosciences Limited Intranasal compositions for treatment of neurological and neurodegenerative diseases and disorders

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022051872A (ja) 2022-04-01
LT3474850T (lt) 2020-08-10
ZA201904955B (en) 2021-05-26
NZ755931A (en) 2022-07-29
US10456386B2 (en) 2019-10-29
TWI760429B (zh) 2022-04-11
CN110418643A (zh) 2019-11-05
AU2018216970B2 (en) 2023-12-21
EP3474850A1 (en) 2019-05-01
JP2024019731A (ja) 2024-02-09
PH12019501785B1 (en) 2024-02-28
AR111699A1 (es) 2019-08-14
IL268353B2 (en) 2023-10-01
US20180214432A1 (en) 2018-08-02
PL3474850T3 (pl) 2020-09-21
TN2019000220A1 (en) 2021-01-07
MX2019008961A (es) 2019-10-15
FI3698791T3 (fi) 2024-01-11
CN118356397A (zh) 2024-07-19
DK3698791T3 (da) 2024-01-15
RS65099B1 (sr) 2024-02-29
EP3474850B1 (en) 2020-04-22
HUE050829T2 (hu) 2021-01-28
JP2020506930A (ja) 2020-03-05
CO2019008657A2 (es) 2020-01-17
PL3698791T3 (pl) 2024-04-08
EP3698791A1 (en) 2020-08-26
DK3474850T3 (da) 2020-08-03
HRP20201137T1 (hr) 2021-01-22
SI3474850T1 (sl) 2020-09-30
MY196333A (en) 2023-03-24
KR20190116341A (ko) 2019-10-14
JP7714323B2 (ja) 2025-07-29
IL268353B1 (en) 2023-06-01
PH12019501785A1 (en) 2020-07-06
EA201991817A1 (ru) 2020-01-27
CA3051725A1 (en) 2018-08-09
IL268353A (en) 2019-09-26
HRP20231706T1 (hr) 2024-03-15
ES2807798T3 (es) 2021-02-24
TW201831179A (zh) 2018-09-01
MA46778B1 (fr) 2022-08-31
AU2018216970A1 (en) 2019-08-22
MA46778A1 (fr) 2021-04-30
ES2969301T3 (es) 2024-05-17
PT3474850T (pt) 2020-07-27
PT3698791T (pt) 2024-01-12
US20200022963A1 (en) 2020-01-23
SG11201906980YA (en) 2019-08-27
LT3698791T (lt) 2024-02-12
CL2019002145A1 (es) 2019-11-04
BR112019015687A2 (pt) 2020-04-28
WO2018141922A1 (en) 2018-08-09
SI3698791T1 (sl) 2024-05-31
KR102653545B1 (ko) 2024-04-04
MX381932B (es) 2025-03-13
HUE065336T2 (hu) 2024-05-28
EP3698791B1 (en) 2023-10-25
SA519402324B1 (ar) 2023-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5683719B2 (ja) ベポタスチン組成物
US11602521B2 (en) N,N-dimethyltryptamine compositions and methods
JP2024019731A (ja) ベタヒスチンを含む鼻腔内組成物
US20250064825A1 (en) Nasal compositions comprising alcaftadine
KR102375232B1 (ko) 비강내 에피네프린 제제 및 질환의 치료 방법
US20190365728A1 (en) Pharmaceutical composition comprising betahistine
HK40001248B (en) Intranasal composition comprising betahistine
HK40001248A (en) Intranasal composition comprising betahistine
HK40114233A (zh) 包含倍他司汀的鼻内组合物
US20250241873A1 (en) Ketamine nasal spray formulation and methods of use
EA041383B1 (ru) Интраназальная композиция, включающая бетагистин
BR112019015687B1 (pt) Composição intranasal compreendendo beta-histina e seus usos
WO2025178889A1 (en) Intranasal epinephrine formulations and methods of use
HK40121592A (en) Intranasal epinephrine formulations and methods for the treatment of disease
EA052369B1 (ru) Интраназальные составы на основе эпинефрина и способы лечения заболевания