RS60604B1

RS60604B1 - Policiklična jedinjenja kao inhibitori brutonove tirozin kinaze

Info

Publication number: RS60604B1
Application number: RS20200884A
Authority: RS
Inventors: Nidhi Arora; Genesis M Bacani; Joseph Kent Barbay; Scott D Bembenek; Min Cai; Wei Chen; Charlotte Pooley Deckhut; James P Edwards; Brahmananda Ghosh; Kevin Kreutter; Gang Li; Mark S Tichenor; Jennifer D Venable; Jianmei Wei; John J M Wiener; Yao Wu; Kun Xiao; Feihuang Zhang; Yaoping Zhu
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2015-12-10
Filing date: 2016-12-09
Publication date: 2020-08-31
Also published as: HRP20201193T1; WO2017100662A1; HUE049502T2; CA3007990C; JO3794B1; EA201891378A1; AR107042A1; IL259863B; IL259863A; JP7072690B2; BR112018011526A2; KR102103395B1; US11319329B2; ES2805835T3; TWI729047B; EP3386991B1; US10717745B2; EA035168B1; JP2018536686A; MX387590B

Description

Opis

OBLAST TEHNIKE

[0001] Prikazani opis se odnosi na male molekule kao inhibitore tirozin kinaze.

STANJE TEHNIKE

[0002] Reumatoidni artritis ("RA") je hronično, autoimuno, inflamatorno oboljenje koje napada opnu zglobova izazivajući bolno oticanje koje može dovesti do erozije kosti i deformacije zgloba. RA ima značajan uticaj na društvo – ima relativno visoku učestalost (oko 1% populacije Sjedinjenih Američkih Država pati od RA), izaziva ireverzibilna oštećenja zgloba i ima rasprostranjeno javljanje komordbiditeta. Dok mnogo pacijenata ima koristi od bioloških lekova i lekova malih molekula prisutnih trenutno na tržištu, većina pacijenata još uvek pati od hroničnog bola i zapaljenja usled bolesti.

[0003] Kancer i naročito limfom ćelija plašta (engl. mantle cell lymphoma), hronična limfocitna leukemija, makroglobulinemija i mulipli mijelom, nastavljaju da muče pacijente. Alternativno, još su uvek potrebni efikasni tretmani kancera.

[0004] Humana Brutonova tirozin kinaza ("Btk") je protein od ∼76 kDa koji spada u Tec familiju nereceptorskih tirozin kinaza. Tec kinaze obrazuju drugu najveću familiju citoplazmatičnih tirozin kinaza u ćelijama sisara, koja se sastoji od četiri druga člana pored BTK: istoimene kinaze TEC, ITK, TXK/RLK i BMX. Tec kinaze su evolucijski sačuvane u svim kičmenjacima . One su u vezi sa, ali strukturno različite od većih familija Src i Syk kinaze. Tec familija proteina je obilno eksprimovana u hematopoetskim tkivima i igra važne uloge u rastu i diferencijaciji krvnih i endotelijalnih ćelija kod sisara .

[0005] Zasnovano na Btk ekspresiji iz IHC ispitivanja opisanog u stanju tehnike, Btk inhibicija ima potencijal da modulira biologiju u vezi sa B ćelijama, makrofagima, mast ćelijama, osteoklastima, i mikročesticama trombocita. Corneth, O.B., et al. Curr. Top. Microbiol. Immunol. BTK Signaling in B Cell Differentiation i Autoimmunity.2015 Sept.5. Uloga B ćelija u RA je podržana sa terapeutskom koristi prikazanom klinički posle trošenja B ćelija sa Rituximab™. S obzirom da auto-reaktivna antitela igraju tako kritičnu ulogu u sinovijalnoj inflamaciji, terapeutska modulacija odeljka B ćelija je atraktivni mehanizam za tretiranje rane RA i potencijalno modulira bolest u raznim stupnjevima . Trošenje B ćelija na mišjim modelima kao što je kolagenom izazvani artitis (CIA) sprečava razvijanje artritisa . Svensson, et al. (1998) Miševi koji su deficijentni u B ćelijama ne razvijaju kolagenom izazvani artritis tipa II -(CIA). Clin Pr.p Immunol 111, 521-526.

[0006] WO2010/056875 opisuje piridazinone kao BTK inhibitore.

SUŠTINA PRONALASKA

[0007] Prikazani opis se odnosi na jedinjenja formule (I):

gde

R<1>je H ili C1-6alkil;

R<2>je izabran iz grupe koju čine: C0-6alk-cikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata, od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine: NR<8>-C(O)-C(R<3>)=CR<4>(R<5>); NR<6>R<7>; OH; CN; okso; O-C1-6alkil; halogen; C1-6alkil; C1-6haloalkil; C1-6alk-OH; C3-6cikloalkil; C1-6alkaril; SO2C1-6alkil; SO2C2-6alkenil; NR<8>-C(O)-C1-6alk-NR<6>R<7>; NR<8>-C(O)-C1-6alkil; NR<8>-C(O)-O-C1-6alkil; NR<8>-C(O)-C3-6cikloalkil; NR<8>-C(O)H; NR<8>-C(O)-C3-6cikloalkil; NR<8>-C(O)-C1-6haloalkil; NR<8>-C(O)-alkinil; NR<8>-C(O)-C6-10aril; NR<8>-C(O)-heteroaril; NR<8>-C(O)-C1-6alk-CN; NR<8>-C(O)-C1-6alk-OH; NR<8>-C(O)-C1-6alk-SO2-C1-6alkil; NR<8>-C(O)-C1-6alk-NR<6>R<7>; NR<8>-C(O)-C1-6alk-O-C1-6alkil gde C1-6alk je opciono supstituisan sa OH, OC1-6alkil, ili NR<6>R<7>; i NR<8>-C(O)-C0-6alk-heterocikloalkil gde C0-6alk je opciono supstituisan sa okso i heterocikloalkil je opciono supstituisan sa C1-6alkil;

gde R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine: H; C1-6alkil; C3-6cikloalkil; C(O)H; i CN;

R<3>je izabran iz grupe koju čine: H, CN, halogen, C1-6haloalkil, i C1-6alkil;

R<4>i R<5>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine: H; C0-6alk-NR<6>R<7>; C1-6alk-OH; C0-6alkC3-6cikloalkil opciono supstituisan sa C1-6alkil; halogen; C1-6alkil; OC1-6alkil; C1-6alk-O-C1-6alkil; C1-6alkNH-C0-6alk-O-C1-6alkil; C0-6alk-heterocikloalkil opciono supstituisan sa C(O)C1-6alkil ili C1-6alkil; C1-6alk-NHSO1-C1-6alkil; C1-6alk-SO2-C1-6alkil; -NHC(O)-C1-6alkil; i -linker-PEG-Biotin;

R<8>je H ili C1-6alkil;

ili R<1>i R<2>, zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, obrazuju pirolidinil opciono supstituisan sa NR<6>R<7>, gde R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine H; C1-6alkil; NR<8>-C(O)-C1-6alkil; i NR<8>-C(O)-C(R<3>)=CR<4>(R<5>), gde R<8>je H; R<3>je H ili CN; R<4 je>H; i R<5>je H ili ciklopropil A je izabran iz grupe koju čine: veza; piridil; fenil; naftalenil pirimidinil; pirazinil; piridazinil; benzo[d][1,3]dioksolil opciono supstituisan sa halogenom; benzotiofenil; i pirazolil; gde A je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata, od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine: C1-6alkil; halogen; SF5; OC1-6alkil; C(O)-C1-6alkil; i C1-6haloalkil;

E je izabran iz grupe koju čine: O, veza, C(O)-NH, CH2, i CH2-O;

G je izabran iz grupe koju čine: H; C3-6cikloalkil; fenil; tiofenil; C1-6alkil; pirimidinil; piridil; piridazinil; benzofuranil; C1-6haloalkil; heterocikloalkil koji sadrži kiseonikov heteroatom; fenil-CH2-O-fenil; C1-6alk-O-C1-6alkil; NR<6>R<7>; SO2C1-6alkil; i OH; gde fenil; piridil; piridazinil; benzofuranil; ili tiofenil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata, od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine: halogen; C1-6alkil; C1-6haloalkil; OC1-6haloalkil; C3-6cikloalkil; OC1-6alkil; CN; OH; C1-6alk-O-C1-6alkil; C(O)-NR<6>R<7>; i C(O)-C1-6alkil;

i njihove stereoizomere i izotopske varijante;

i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0008] Kompozicije koje sadrže jedinjenja formule (I) su takođe opisane. Postupci upotrebe jedinjenja formule (I) su takođe opisani .

DETALJAN OPIS ILUSTRATIVNIH IZVOĐENJA

[0009] Otkrivenost pronalaska će se u potpunosti sagledati pozivanjem na sledeći opis, uključujući definicije izraza i zaključne primere. Treba znati da izvesne karakteristike opisanih kompozicija i postupaka koju su, zbog jasnoće, ovde opisani u kontekstu odvojenih aspekata, mogu takođe biti obezbeđeni u kombinaciji sa pojedinačnim aspektom. Suprotno tome, različite karakteristike opisanih kompozicija i postupaka koje su, zbog sažetosti, opisane u kontekstu pojedinačnog aspekta, mogu takođe biti obezbeđeni odvojeno u bilo kojoj podkombinaciji.

[0010] Izraz "alkil," kada je korišen sam ili kao deo supstituentne grupe, odnosi se na prav ili razgranat lanac alkil grupe koji ima od 1 do 12 ugljenikovih atoma ("C1-12"), poželjno 1 do 6 ugljenikovih atoma ("C1-6"), u lancu. Primeri alikil grupa uključuju metil (Me, C1alkil) etil (Et, C2alkil), n-propil (C3alkil), izopropil (C3alkil), butil (C4alkil), izobutil (C4alkil), sek-butil (C4alkil), terc-butil (C4alkil), pentil (C5alkil), izopentil (C5alkil), terc-pentil (C5alkil), heksil (C6alkil), izoheksil (C6alkil), i grupe koje u odnosu na opšte znanja iz ove oblasti i saznanja koja su ove obezbeđena bi se smatrala ekvivalentima bilo kom od gore navedelih primera.

[0011] Kada je ovde korišćen opseg ugljenikovih atoma, na primer , C1-6, svi opsezi, kao i pojedinačni brojevi ugljenikovih atoma su obuhvaćeni. Na primer, "C1-3" obuhvata C1-3, C1-2, C2-3, C1, C2, i C3.

[0012] Izraz "C1-6alk" odnosi se na alifatični linker koji ima 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 ugljenikovih atoma i obuhvata, na primer, CH2, CH(CH3), CH(CH3)-CH2, i C(CH3)2-. Izraz "-C0alk-" odnosi se na vezu. U nekim aspektima, C1-6alk može biti supstituisan sa okso grupom ili OH grupom.

[0013] Izraz "alkenil," kada je korišćen sam ili kao deo supstituentne grupe, odnosi se na prave i razgranate ugljenikove lance koji imaju od 2 do 12 ugljenikovih atoma ("C2-12"), poželjno 2 do 6 ugljenikovih atoma ("C2-6"), gde ugljenikov lanac sadrži bar jednu, poželjno jednu do dve, poželjnije jednu dvostruku vezu. Na primer, alkenil funkcionalne grupe uključuju, ali bez ograničenja, allil, 1-propen-3-il, 1-buten-4-il, propa-1,2-dien-3-il, i slično.

[0014] Izraz "alkinil," kada je korišćen sam ili kao deo supstituentne grupe, odnosi se na prave ili razgranate ugljenikove lance koji imaju od 2 do 12 ugljenikovi atoma ("C2-12"), poželjno 2 do 6 ugljenikovih atoma ("C2-6"), gde ugljenikvi lanci sadrže bar jednu, poželjno jednu do dve, poželjnije jednu trostruku vezu. Na primer, alkinil funkcionalne grupe uključuju, ali nisu organičeni na vinil, 1-propin-3-il, 2-butin-4-il, i slično.

[0015] Izraz "aril" odnosi se na karbociklične aromatične grupe koje imaju 6 do 10 ugljenikovih atoma ("C6-10") kao što su fenil, naftil, i slično.

[0016] Izraz "cikloalkil" odnosi se na monociklične, nearomatične ugljovodonične grupe koje imaju od 3 do 10 ugljenikovih atoma ("C3-10"), poželjno od 3 do 6 ugljenikvoih atoma ("C3-6"). Primeri cikloalkil grupa obuhvataju, na primer, ciklopropil (C3), ciklobutil (C4), ciklopentil (C5), cikloheksil (C6), 1-metilciklopropil (C4), 2-metilciklopentil (C4), adamantil (C10) i slično.

[0017] Izraz "heterocikloalkil" odnosi se na bilo koju pet do desteto-članu monociličnu ili bicikličnu, zasićenu prstenastu strukturu koja sadrži bar jedan heteroatom izabran iz grupe koju čine O, N i S. Heterocikloalkil grupa može biti vezana za bilo koji heteroatom ili ugljenikov atom prstena takav da je rezultat stabilna struktura. Primeri pogodnih heterocikloalkil grupa uključuju, ali bez ograničenja, azepanil, aziridinil, azetidinil, pirolidinil, dioksolanil, imidazolidinil, pirazolidinil, piperazinil, piperidinil, dioksanil, morfolinil, ditianil, tiomorfolinil, oksazepanil, oksiranil, oksetanil, hinuklidinil, tetrahiofuranil, tetrahidropiranil, piperazinil, heksahidro-5H-[1,4]dioksino[2,3-c]pirolil, benzo[d][1,3]dioksolil, i slično.

[0018] Izraz "heteroaril" odnosi se na mono- ili biciklične aromatične prstenaste strukture koje obuhvataju ugljenikove atome kao i do četiri heteroatoma izabrana između azota, kiseonika, i sumpora. Heteroarilni prstenovi mogu uključivati ukupno 5, 6, 9, ili 10 ugljenikovih atoma ("C5-10"). Primeri heteroaril grupa uključuju ali bez ograničenja, pirolil, furil, tienil, oksazolil, imidazolil, purazolil, izoksazolil, izotiazolil, triazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piranil, furazanil, indolizinil, indolil, izoindolinil, indazolil, benzofuril, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, purinil, hinolizinil, hinolinil, izohinolinil, izotiazolil, cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, hinoksalinil, naftiridinil, pteridinil, i slično.

[0019] Izraz "halogen" predstavlja hlor, fluor, brom, ili jod. Izraz "halo" predstavlja hloro, fluoro, bromo, ili jodo.

[0020] Izraz "haloalkil" odnosi se na alkil stukturni deo u kojoj jedan ili više vodonikovih atoma je zamenjeno sa jednim ili više atoma halogena. Jedan supstituent kao primer je fluoro. Poželjne haloalkil grupe prema opisu uključuju trihalogenovane alkil grupe kao što su trifluorometil grupe.

[0021] Izraz "okso" odnosi se na =O stukturni deo, u kojoj su dva vodonikova toma sa istog ugljenikovog atoma zamenjena sa karbonil. Na primer, okso-supstituisani pirolidinil deo može biti pirolidin-2-on deo ili pirolidin-3-on deo.

[0022] Izraz "benzofuranil" predstavlja sledeći stukturni deo :

[0023] Benzofuranilni stukturni deo može biti vezan za bilo koji od 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-ugljenikovih atoma.

[0024] Izraz "benzo[d][1,3]dioksolil" predstavlja sledeći stukturni deo :

[0025] Benzo[d][1,3]dioksolil stukturni deo može biti vezan preko bilo kog od 2-, 4-, 5-, 6-, ili 7-ugljenikovih atoma. U ovim aspektima gde" benzo[d][1,3]dioksolil stukturni deo je supstituisan sa halogenom," poželjni su sledeći strukturni delovi:

[0026] Izraz "benzotiofenil" predstavlja sledeći stukturni deo :

[0027] Benzotiofenilni stukturni deo može biti vezan preko bilo kog od 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-ugljenikovih atoma.

[0028] Izraz "fenil" predstavlja sledeći stukturni deo :

[0029] Fenil stukturni deo može biti vezan preko bilo kog ugljenikovog atoma .

[0030] Izraz "naftalenil" (tj., naftil) predstavlja sledeći stukturni deo :

[0031] Naftalenil stukturni deo može biti vezan preko bilo kog od 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-položaja ugljenikovog atoma.

[0032] Izraz "piridil" predstavlja sledeći stukturni deo :

[0033] Piridil stukturni deo može biti vezan preko bilo kog od 2-, 3-, 4-, 5-, ili 6-položaja ugljenikovog atoma.

[0034] Izraz "pirimidinil" predstavlja sledeći stukturni deo :

[0035] Pirimidinil stukturni deo može biti vezan preko bilo kog od 2-, 4-, 5-, ili 6-položaja ugljenikovih atoma.

[0036] Izraz "pirazinil" predstavlja sledeći stukturni deo :

[0037] Pirazinil stukturni deo može biti vezan preko bilo kog od 2-, 3-, 5-, ili 6-položaja ugljenikovih atoma.

[0038] Izraz "piridazinil" predstavlja sledeći stukturni deo :

[0039] Piridazinil stukturni deo može biti vezan preko bilo kog od 3-, 4-, 5-, ili 6-položaja ugljenikovih atoma.

[0040] Izraz "pirazolil" predstavlja sledeći stukturni deo :

[0041] Pirazolil stukturni deo može biti vezan preko bilo kog od 1-, 2-, 3-, 4-, ili 5-položaja ugljenikovih atoma.

[0042] Izraz "tiofenil" predstavlja sledeći stukturni deo :

[0043] Tiofenil stukturni deo može biti vezan preko bilo kog od 2-, 3-, 4-, ili 5-položaja ugljenikovih atoma.

[0044] Izraz "linker-PEG-Biotin" odnosi se na stukturni deo koji se sastoji -linker-PEG-CH2-NH-biotinil. Jedinjenja prema opisu koja uključuju linker-PEG-Biotin stukturni deo mogu biti korišćeni prema bilo kom od ovde opisanih postupaka . Alternativno, jedinjenja prema opisu koja uključuju linker-PEG-Biotin stukturni deo mogu biti korišćena kao dijagnostičke probe prema poznatim postupcima u stanju tehnike . Poželjni linkeri su dobro poznati u stanju tehnike, pri čemu je naročito poželjan linker CH2-NHC(O)-(CH2)3-C(O)-NH-CH2-. Poželjne PEG funkcionalne grupe uključuju bar dva ili tri ponavljajuća -CH2-CH2-O-dela. Poželjni linker-PEG-Biotin stukturni deo je

[0045] Izraz "piperidinil" predstavlja sledeći stukturni deo :

[0046] Kada je piperidinil stukturni deo supstituent, može biti vezan preko bilo kog od 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, ili 6-položaja atoma , ako je dozvoljeno .

[0047] Izraz "pirolidinil" predstavlja sledeći stukturni deo :

[0048] Kada je piperidinil stukturni deo supstituent, može biti vezan preko bilo kog 1-, 2-, 3-, 4-, ili 5-položaja atoma, kada je dozvoljeno.

[0049] Izraz "oksazepanil" odnosi se na 7-člani heterocikloalkilni stukturni deo koja ima jedan azotov atom i jedan kiseonikov atom u prstenu. Primeri uključuju 1,3-oksazepanil i 1,4-oksazepanil funkcionalne grupe

1,3-oksazepanil

1,4-oksazepanil

[0050] Kada oksazepanil stukturni deo je supstituent, može biti vezan preko bilo kog ugljenikovog atoma ili preko atoma azota, kada je dozvoljeno

[0051] Izraz "aziridinil" predstavlja 3-članu heterocikloalkil stukturni deo koja ima jedan azot u prstenu. Kada je aziridinil stukturni deo supstituent, može biti vezan preko bilo kog ugljenikovog tom prstena ili preko azotovog atoma, kada je dozvoljeno supstituent, može biti vezan preko bilo kog ugljenikovog atoma prstena ili preko azotovog atoma, kada je dozvoljeno .

[0052] Izraz "azetidinil" predstavlja 4-člani heterocikloalkilni deo koji ima jedan azotov atom u prstenu. Kada azetidinil stukturni deo je supstituent, može biti vezana preko bilo kog ugljenikovog atoma ili preko azotovog atoma, kada je dozvoljeno.

[0053] Izraz "azepanil" predstavlja 7-člani heterocikloalkil stukturni deo koja ima jedan azot u prstenu. Kada je azepanil stukturni deo supstituent , može biti vezan preko bilo kog ugljenikovog atoma ili preko atoma azota , kada je dozvoljeno

[0054] Izraz "hinuklidinil" predstavlja sledeći stukturni deo :

[0055] U okviru opisa, kada je hinuklidinil stukturni deo supstituent, može biti vezan za jedinjenje formule (I) preko bio kog od ugljenikovih atoma prstena .

[0056] Izraz "imidazolidinil" predstavlja sledeći stukturni deo :

[0057] Kada je imidazolidinil stukturni deo supstituent, može biti vezana preko bilo kog od 1-, 2-, 3-, 4-, ili 5-položaja atoma., kada je dozvoljeno

[0058] Izraz "piperazinil" predstavlja sledeći stukturni deo :

[0059] Kada je piperazinil stukturni deo supstituent, može biti vezana preko bilo kog od 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, ili 6-polozaja atoma, kada je dozvoljeno

[0060] Izraz "morfolinil" predstavlja sledeći stukturni deo :

[0061] Kada je morfolinil stukturni deo supstituent, može biti vezan preko bilo kog od 2-, 3-, 4-, 5-, ili 6-položaja atoma, kada je dozvoljeno.

[0062] Izraz "tetrahidropiranil" predstavlja 6-člani heterocikloalkil stukturni deo koja ima jedan kiseonik u prstenu . Tetrahidropiranil stukturni deo može biti vezan preko bilo kog ugljenikovog atoma u prstenu .

[0063] Izraz "tetrahidrofuranil" predstavlja 5-člani heterocikloalkil stukturni deo koja ima jedan kiseonik u prstenu. Tetrahidrofuranil stukturni deo može biti vezan preko bilo kom ugljenikovog atoma na prstenu .

[0064] Kako je ovde korišćen, izraz "jedinjenje(a) Formule (I)" obuhvataju ona jedinjenja "Formule (I)," kao i jedinjenja prema bilo kom od podvrste formule (I) .

[0065] "Farmaceutski prihvatljiva" označava dozvoljenu od regulatornog tela Federalne ili državne ili odgovarajuće agencije u zemljama drugačijim od Sjedinjenih Američkih Država , ili koje su izlistane u U.S. Farmakopeji ili drugoj opšte priznatoj farmakopeji za upotrebu kod životinja, i određenije kod ljudi.

[0066] "Farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na so jedinjenja prema opisu koja je farmaceutski prihvatljiva i poseduje željenu farmakološku aktivnost osnovnog jedinjenja. Posebno, takve soli su netoksične i mogu biti neorganske ili ogranske kisele adicione soli i bazne adicione soli. Specifično, takve soli uključuju: (1) kisele adicine soli, obrazovane sa neorganskim kiselinama kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična ksileina, sumprona kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično; ili obrazovane sa organskim kiselinama, kao što su sirćetna kiselina, propionska kiselina, heksanska kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, glikolna kiselina, pirogrožđana kiselina, mlečna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, jabučna kiselina, maleinska ksielina, mravlja kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, 3-(4-hidroksibenzoil)benzojeva kiselina , cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1,2-etandisulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, 4-hlorobenzensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, 4-toluensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, 4-metilbiciklo[2.2.2]-okt-2-en-1-karboksilna kiselina, glukoheptonska kiselina, 3-fenilpropionska kiselina, trimetilsirćetna kiselina, tercijarna butilsirćetna kiselina, lauril sumporna kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, hidroksinaftonska kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, mukonska kiselina, i slično; ili (2) soli obrazovane kada kiseli proten prisutan u osnovnom jedinjenju je ili zamenjen sa metalnim jonom, npr., alkalnim metalnim jonom, zemno-alkalnim jonom, ili aluminijum jonom; ili koordiniran sa organskom bazom kao što je etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, N-metilglukamin i slično. Soli dalje uključuju, isključevo kao primere, natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, amonijum, tetraalkilamonijum, i slično; i kada jedinjenje sadrži baznu funkcionalnost, soli netoksičnih organskih ili neorganskih kiselina kao što je hlorovodonik, hidrobromid, tartrat, mezilat, acetat, maleat, oksalat i slično.

[0067] "Farmaceutski prihvatljiv nosač" odnosi se na razblaživač, adjuvant, ekscipijent ili nosač sa kojim se jedinjenje prema opisu daje. "Farmaceutski prihvatljiv ekscipijent" odnosi se na supstancu koja je netoksična, biološki tolerisana i na drugi način biološki pogodna za davanje subjektu , kao što je inertna supstanca, dodata u farmakološku kompoziciju ili na drugi način korišćena kao sredstvo, nosač, ili razblaživač da olakša davanje sredstva i sa kojim je kompatibilna. Primeri ekscipijenta uključuju kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, različite šećere i tipove skroba, derivata celuloze, želatina, biljnih ulja i polietilen glikola.

1

[0068] "Subjekat" obuhvata ljude. Izrazi "čovek," "pacijent," i "subjekat" su ovde korišćeni zamenjivo.

[0069] "Lečenje" ili "tretman" bilo koje bolesti ili poremećaja se odnosi u jednom izvođenju, na ublažavanje bolesti ili poremećaja (tj., zaustavljanje ili smanjenje razvijanja bolesti ili bar jednog njegovog kliničkog simptoma). U drugom izvođenju "lečenje" ili "tretman" odnosi se na ublažavanje bar jednog fizičkog parametra, koje ne može biti vidljivo od strane subjekta. U još jednom izvođenju, "lečenje" ili "tretman" odnosi se na menjanje bolesti ili poremećaja, ili fizički (npr., stabilizacije uočljivih simptoma), fiziološki, (npr., stabilizacija fizičkih parametara), ili oba. U još jednom izvođenju , "lečenje" ili "tretmant" odnosi se na odlaganje početka bolesti ili poremećaja.

[0070] "Jedinjenja prema prikazanom opisu," i ekvivalenti izrazi, imaju nameru da obuhvate jedinjenja formule (I) kako je ovde opisana, gde izraz obuhvata farmaceutski prihvatljive soli, i solvate, npr., hidrate, gde kontekst to dozvoljava.

[0071] Kako je ovde korišćeno, izraz "izotopska varijanta" odnosi se na jedinjenje koje sadrži neprirodne delove izotopa jednog ili više atoma koji čine takvo jedinjenje. Na primer, "izotopska varijanta" jedinjenja može biti obeležena radioaktivno, to jest, da sadrži jedan ili više neradioaktivnih izotopa, kao što su na primer, deuterium (<2>H ili D), ugljenik13 (<13>C), azot-15 (<15>N), ili slično. Razume se da u jedinjenju gde je takva izotopska supstitucija napravljena, sledeći atomi, kada su prisustni , mogu varirati tako da na primer, bilo koji vodonik može biti<2>H/D, svaki ugljenik može biti<13>C, ili svaki azot može biti. Slično, opis može uključivati pripremanje izotopskih varijanti sa radioizotopima, u slučaju na primer, gde rezultujuća jedinjenja mogu biti korišćena u ispitivanjima leka i/ili rasporeda supstrata u tkivima . Radioobeležena jedinjenja prema opisu mogu biti korišćena u dijagnostičkim postupcima kao što su emisona kompjuterizovana tomografija sa pojedinačnim fotonom (SPECT). Radioaktivni izotopi tricijum, tj.<3>H, i uglljenik-14, tj.<14>C, su naročito korisni zbog njihove lakoće ugradnje i lakoće detekcije. Dalje, jedinjenja mogu biti pripremljena koja su supstituisana sa izotopima koje emituju pozitorne, kao što su<11>C,<18>F,<15>O i<13>N, i bili bi korisni u ispitivanjima pozitronske emisione topografije (PET) za ispitivanje zauzetosti receptora supstratom.

[0072] Sve izotopske varijante jedinjenja prema opisu, radioaktivnih ili ne, imaju nameru da budu obuhvaćeni obimom opisa.

[0073] Takođe se razume da jedinjenja koja imaju iste molekulske formule ali se razlikuju po prirodi ili sekvenci vezivanja njihovih atoma ili rastoredu njihovih atoma u prostoru se nazivaju "izomeri." Izomeri koji su različiti u rasporedu njihovih atoma u prostoru se nazivaju "stereoizomeri," na primer, diastereomeri, enantiomeri, i atropizomeri.

[0074] Stereoizomeri koji nisu slika u ogledalu jedan drugog se nazvaju "diastereomeri" , a oni koji su slika u ogledalu koja se ne može preklopiti se nazivaju "enantiomeri." Kada jedinjenje ima asimetrični centar, na primer, vezan za četiri različite grupe, par enantiomera je moguć. Enantiomer može biti karakterisan sa apsolutnom konfiguracijom njegovog asimetričnog centa i opisan je sa R-i S-sekvencionim pravilom Kan i Preloga, ili načinom na koji molekul rotira ravan polarizovanog svetla i označava ga kao desnogiri ili levogiri (tj., kao (+) ili (-)-izomeri respektivno). Hiralno jedinjenja može psotojati kao ili pojedinačni enantiomer ili kao njihova smeša .Smeša koja sadrži jednake delove enantiomera se naziva "racemska smeša."

[0075] "Atropizomeri" odnose se na stereoizomere koji potiču od sprečene rotacije oko pojedinačne veze .

[0076] "Tautomeri" se odnose na jedinjenja koja su međusobno izmenjivi oblici posebnih struktura jedinjanja i koje variraju premeštanjem vodonikovih atoma i elektorna. Prema tome, dve strukture mogu biti u ravnoteži preko kretanja π elektorna i atoma (uglavnom H). Na primer, enoli i ketoni su tautomeri zbog toga oni se brzo međusobno pretvaraju tretiranjem sa ili kiselinom ili bazom. Još jedan primer tautomerizacije je aci-i nitro-oblici fenil nitrometana, koji se slično obrazuju tretiranjem sa kiselinom ili bazom.

[0077] Tautomerni oblici mogu biti relevantni za postizanje optimalne hemijske reaktivnosti i biološke aktivnosti jedinjenja od interesa.

[0078] Jedinjenja prema ovom opisu mogu posedovati jedan ili više asimetričnih centara, takva jedinjenja mog u prema tome biti dobijena kao pojedinačni (R)-ili (S)-stereoizomeri ili kao njihove smeše .

[0079] Ako drugačije nije navedeno, opis ili imenovanje posebnog jedinjenja u opisu i patentnim zahtevima ima nameru da obuhvata njihove pojedinačne enantiomere i smeše, racemske ili druge. U okviru prikazanog opisa, bilo koja otvorena valenca koja se javlja na atomu ugljenika, kiseonika, ili azota u bilo kojoj ovde opisanoj strukturi ukazuje na prisustvo vodonikovog atoma . Kada postoji hiralni centar u strukturi, ali bez specifične sterohemije prikazane za centar, oba enantiomera, odvojeno ili kao smeša su obuhvćeni tom strukturom. Postupci za određivanje stereohemije i odvajanja sterozizomera su dobro poznati u stanju tehnike .

[0080] Prikazani opis se odnosi na jedinjenja formule (I):

gde

R<1>je H ili C1-6alkil;

R<2>je izabran iz grupe koju čine: C0-6alk-cikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata, od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine: NR<8>-C(O)-C(R<3>)=CR<4>(R<5>); NR<6>R<7>; OH; CN; okso; O-C1-6alkil; halogen; C1-6alkil; C1-6haloalkil; C1-6alk-OH; C3-6cikloalkil; C1-6alkaril; SO2C1-6alkil; SO2C2-6alkenil; NR<8>-C(O)-C1-6alk-NR<6>R<7>; NR<8>-C(O)-C1-6alkil; NR<8>-C(O)-O-C1-6alkil; NR<8>-C(O)-C3-6cikloalkil; NR<8>-C(O)H; NR<8>-C(O)-C3-6Cikloalkil; NR<8>-C(O)-C1-6haloalkil; NR<8>-C(O)-alkinil; NR<8>-C(O)-C6-10aril; NR<8>-C(O)-heteroaril; NR<8>-C(O)-C1-6alk-CN; NR<8>-C(O)-C1-6alk-OH; NR<8>-C(O)-C1-6alk-SO2-C1-6alkil; NR<8>-C(O)-O-C1-6alkil; NR<8>-C(O)-C1-6alk-NR<6>R<7>; NR<8>-C(O)-C1-6alk-O-C1-6alkil, gde C1-6alk-je opciono supstituisan sa članom izabranim iz grupe koju čine: OH, OC1-6alkil, i NR<6>R<7>; i NR<8>-C(O)-C0-6alk-heterocikloalkil gde C0-6alk je opciono supstituisan sa okso i heterocikloalkil je opciono supstituisan sa C1-6alkil;

gde R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine: H; C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C(O)H, i CN; R<3>je izabran iz grupe koju čine: H, CN, halogen, C1-6haloalkil, i C1-6alkil;

R<4>i R<5>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine: H; C0-6alk-NR<6>R<7>; C1-6alk-OH; C0-6alkC3-6cikloalkil opciono supstituisan sa C1-6alkil; halogen; C1-6alkil; OC1-6alkil; NR<6>R<7>; C1-6alk-O-C1-6alkil; C1-6alk-NH-C0-6alk-O-C1-6alkil; C0-6alk-heterocikloalkil opciono supstituisan sa C(O)C1-6alkil ili C1-6alkil; C1-6alk-NHSO1-C1-6alkil; C1-6alk-SO2-C1-6alkil; NHC(O)-C1-6alkil; i linker-PEG-Biotin; R<8>je H ili C1-6alkil;

A je izabran iz grupe koju čine: veza; piridil; fenil; naftalenil pirimidinil; pirazinil; piridazinil; benzo[d][1,3]dioksolil opciono supstituisan sa halogen; benzotiofenil; i pirazolil; opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata, od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine: C1-6alkil; halogen; SF5; OC1-6alkil; C(O)-C1-6alkil; i C1-6haloalkil;

E je izabran iz grupe koju čine: O, veza, C(O)-NH, CH2, i CH2-O;

G je izabran iz grupe koju čine: H; C3-6cikloalkil; fenil; tiofenil; C1-6alkil; pirimidinil; piridil; piridazinil; benzofuranil; C1-6haloalkil; heterocikloalkil koji sadrži kiseonikov heteroatom; fenil-CH2-O-fenil; C1-6alk-O-C1-6alkil; NR<6>R<7>; SO2C1-6alkil; i OH; gde fenil, piridil, piridazinil, benzofuranil, ili tiofenil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata, od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine: halogen; C1-6alkil, C1-6haloalkil, OC1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, OC1-6alkil, CN, OH, C1-6alk-O-C1-6alkil, C(O)-NR<6>R<7>, i C(O)-C1-6alkil; i

njihovih stereoizomera i izotopskih varijanti; i

njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0081] Prikazani opis se takođe odnosi na jedinjenja formule (I):

gde

R<1>je H ili C1-6alkil;

R<1>i R<2>, zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, obrazuju opciono supstituisani prsten koji je pirolidinil prsten ili piperidinil prsten; gde pirolidinil prsten ili piperidinil prsten obrazovan od susednih R<1>i R<2>su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata, od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine: NR<8>-C(O)-C(R<3>)=CR<4>(R<5>); NR<6>R<7>; OH; CN; okso; O-C1-6alkil; halogen; C1-6alkil; C1-6haloalkil; C1-6alk-OH; C3-6cikloalkil; C1-6alkaril; SO2C1-6alkil; SO2C2-6alkenil; -NR<8>-C(O)-C1-6alk-NR<6>R<7>; NR<8>-C(O)-C1-6alkil; NR<8>-C(O)-O-C1-6alkil; NR<8>-C(O)-C3-6cikloalkil; NR<8>-C(O)H; NR<8>-C(O)-C1-6alkil; NR<8>-C(O)-C3-6cikloalkil;NR<8>-C(O)-C1-6haloalkil; NR<8>-C(O)-alkinil; NR<8>-C(O)-C6-10aril; NR<8>-C(O)-heteroaril; NR<8>-C(O)-C1-6alk-CN; NR<8>-C(O)-C1-6alk-OH; NR<8>-C(O)-C1-6alk-SO2-C1-6alkil; NR<8>-C(O)-O-C1-6alkil; NR<8>-C(O)-C1-6alk-NR<6>R<7>; NR<8>-C(O)-C1-6alk-O-C1-6alkil gde C1-6alk- je opciono supstituisan sa OH, OC1-6alkil, ili NR<6>R<7>; i NR<8>-C(O)-C0-6alk-

1

heterocikloalkil gde C0-6alk je opciono supstituisan sa okso i heterocikloalkil jes opciono supstituisan sa C1-6alkil;

gde R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine: H, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C(O)H, i -CN; R<3>je izabran iz grupe koju čine: H, CN, halogen, C1-6haloalkil, i C1-6alkil;

R<4>i R<5>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine: H; C0-6alk-NR<6>R<7>; C1-6alk-OH; C0-6alkC3-6cikloalkil opciono supstituisan sa C1-6alkil; halogen; C1-6alkil; -OC1-6alkil; NR<6>R<7>; C1-6alk-O-C1-6alkil; C1-6alk-NH-C0-6alk-O-C1-6alkil; C0-6alk-heterocikloalkil opciono supstituisan sa C(O)C1-6alkil ili C1-6alkil; C1-6alk-NHSO1-C1-6alkil; C1-6alk-SO2-C1-6alkil; NHC(O)-C1-6alkil; ili linker-PEG-Biotin; R<8>je H ili C1-6alkil;

A je izabran iz grupe koju čine: veza; piridil; fenil; naftalenil pirimidinil; pirazinil; piridazinil; benzo[d][1,3]dioksolil opciono supstituisan sa halogen; benzotiofenil; ili pirazolil; opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-6alkil, halogen, SF5, OC1-6alkil, C(O)-C1-6alkil, i C1-6haloalkil;

E je izabran iz grupe koju čine: O, veza, C(O)-NH, CH2, i CH2-O;

G je izabran iz grupe koju čine: H; C3-6cikloalkil; fenil; tiofenil; C1-6alkil; pirimidinil; piridil; piridazinil; benzofuranil; -C1-6haloalkil; heterocikloalkil koji sadrži kiseonikov heteroatom; fenil-CH2-O-fenil; C1-6alk-O-C1-6alkil; NR<6>R<7>; SO2C1-6alkil; ili OH; gde fenil, piridil, piridazinil, benzofuranil, ili tiofenil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata, od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine: halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, OC1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, OC1-6alkil, CN, OH, C1-6alk-O-C1-6alkil, C(O)-NR<6>R<7>, i C(O)-C1-6alkil; i

njihovih stereoizomera i izotopskih varijanti; i

njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0082] Prikazani opis se takođe odnosi na jedinjenja formule (I):

gde

R<1>je H;

R<2>je izabran iz grupe koju čine: CH2-cikloheksil, gde cikloheksil je opciono supstituisan sa OH; 3-hidroksiadamantan-1-il; i C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata, od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine: OH, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, OC1-6alkil, CN, NR<6>R<7>, NR<8>-C(O)H, NR<8>-C(O)-C1-6alkil, NR<8>-C(O)-C1-6haloalkil, NR<8>-C(O)-O-C1-6alkil, NR<8>-C(O)-C1-6alk-OH, NR<8>-C(O)-C1-6alk-NR<6>R<7>, i NR<8>-C(O)-C(R<3>)=CR<4>(R<5>); gde

R<3>je izabran iz grupe koju čine: H, CN, halogen, C1-6haloalkil, i C1-6alkil;

R<4>i R<5>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine: H; C0-6alk-NR<6>R<7>; C1-6alk-O-C1-6alkil; C3-6cikloalkil; heterocikloalkil opciono supstituisan sa C1-6alkil; i -linker-PEG-Biotin;

R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine: H, C1-6alkil, C(O)H, i CN; i

R<8>je H;

ili R<1>i R<2>, zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, obrazuju pirolidinil prsten opciono supstituisan sa NR<6>R<7>, gde R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine H; C1-6alkil; NR<8>-C(O)-C1-6alkil; i NR<8>-C(O)-C(R<3>)=CR<4>(R<5>), gde R<3>je H ili CN, R<4>je H i R<5>je H ili ciklopropil;

A je izabran iz grupe koju čine: piridil; fenil; pirimidinil; pirazinil; piridin-2(1H)-on; i piridazinil; gde A je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata, od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine: halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, i OC1-6alkil;

E je izabran iz grupe koju čine: O, veza, i CH2;

G je izabran iz grupe koju čine: H; halogen; C1-6alkil; C1-6haloalkil; NH(C1-6alkil); C3-6cikloalkil; fenil; pirimidinil; piridil; piridazinil; piridin-2(1H)-on; heterocikloalkil koji sadrži kiseonikov heteroatom; i fenil-CH2-O-fenil, gde -O-fenil je supstituisan sa CN; gde fenil, piridil, piridazinil, i piridin-2(1H)-on je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata, od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine: halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, OC1-6haloalkil, i OC1-6alkil;

i njihovi steroizomeri ili izotopske varijante;

i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0083] Prema opisu, R<1>je H ili C1-6alkil. U nekim aspektima, R<1>je C1-6alkil, na primer, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, s-butil, ili t-butil. U poželjnim aspektima, R<1>je H.

[0084] Prema opisu, R<2>je C0-6alk-cikloalkil deo koji može biti nesupstituisan . U ostalim aspektima opisa, R<2>je C0-6alk-cikloalkil deo supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta, poželjno 1 ili 2 supstituenta, poželjnije 1 supstituentom. U onim izvođenjima gde R<2>je C0alk-cikloalkil, cikloalkil je direktno vezan za jedinjenja formule (I) preko veze. U onim aspektima gde R<2>je C1-6alk-cikloalkil deo, cikloalkil deo je vezan za jedinjenje formule (I) preko alifatičnog linkera koji ima 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 ugljenikovih atoma, gde C1-6alk obuhvata, na primer, -CH2-, -CH(CH3)-, CH(CH3)-CH2-, i -C(CH3)2-. U poželjnim aspektima, R<2>je C0-1alkcikloalkil, na primer C0alk-cikloalkil (tj., cikloalkil) ili C1alk-cikloalkil (tj., CH2-cikloalkil).

[0085] U poželjnim aspektima, R<2>cikloalkil deo je 3-, 4-, 5-, 6-, ili 10-člani cikloalkil, poželjno 5-ili 6-članim cikloalkil, sa 5-članim cikloalkil koji je najpoželjniji.

[0086] U nekim aspektima opisa, R<2>je C0-6alk-cilopropil, poželjno C0alk-cilopropil ili C1alk-cilopropil, opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta kako je ovde navedeno . U poželjnijim aspektima, R<2>je C0-6alk-cilopropil, poželjno C0alk-cilopropil ili C1alk-cilopropil, supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta kako je ovde navedeno . Supstituenti mogu biti vezani preko bilo kog položaja na cilopropilnom prstenu .

[0087] U nekim aspektima opisa, R<2>je C0-6alk-cilobutil, poželjno C0alk-cilbutil ili C1alk-cilobutil, opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta kako je ovde navedeno . U poželjnijim aspektima, R<2>je C0-6alkcilobutil, poželjno C0alk-cilobutil ili C1alk-cilobutil, supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta kao što je ovde navedeno . Supstituenti mogu biti vezani preko bilo kog položaja na cilobutil prstenu.

[0088] U poželjnim aspektima opisa, R<2>je C0-6alk-ciklopentil, poželjno C0alk-ciklopentil ili C1alkciklopentil, opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta kako što je ovde navedeno. U poželjnijim aspektima, R<2>je C0-6alkciklopentil, poželjno C0alk-ciklopentil ili C1alk-ciklopentil, supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta kako je ovde navedeno. Supstituenti mogu biti vezani preko bilo kog položaja na ciklopentil prstenu.

1

[0089] U nekim aspektima opisa, R<2>je C0-6alk-cikloheksil, poželjno C0alk-cikloheksil ili C1alk-cikloheksil, opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta kako je ovde navedeno. U poželjnijim aspektima, R<2>je C0-6alk-cikloheksil, poželjno C0alk-cikloheksil ili C1alk-cikloheksil, supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta kako je ovde navedeno. Supstituenti mogu biti vezani preko bilo kog položaja na cikloheksil prstenu.

[0090] U nekim aspektima opisa, R<2>je C0-6alk-adamantil, poželjno C0alk-adamantil ili C1alk-adamantil, opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta kako je ovde navedeno. U poželjnijim aspektima, R<2>je C0-6alk-adamantil, poželjno C0alk-adamantil ili C1alk-adamantil, supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta kako je ovde navedeno. Supstituenti mogu biti vezani preko bilo kog položaja na adamantil prstenu.

[0091] Prema opisu, R<2>cikloalkil može biti nesupstituisan. U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta. U poželjnim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, poželjnije 1 supstituentom. U onim aspektima, gde R<2>cikloalkil je supstituisan, supstituenti mogu biti nezavisno izabrani iz grupe koju čine NR<8>-C(O)-C(R<3>)=CR<4>(R<5>); NR<6>R<7>; OH; CN; okso; O-C1-6alkil; halogen; C1-6alkil; C1-6haloalkil; C1-6alk-OH; C3-6cikloalkil; C1-6alkaril; SO2C1-6alkil; SO2C2-6alkenil; NR<8>-C(O)-C1-6alkNR<6>R<7>; NR<8>-C(O)-C1-6alkil; NR<8>-C(O)-O-C1-6alkil; NR<8>-C(O)-C3-6cikloalkil; NR<8>-C(O)H; NR<8>-C(O)-C3-6cikloalkil; NR<8>-C(O)-C1-6haloalkil; NR<8>-C(O)-alkinil; NR<8>-C(O)-C6-10aril; NR<8>-C(O)-heteroaril; NR<8>-C(O)-C1-6alk-CN; NR<8>-C(O)-C1-6alk-OH; NR<8>-C(O)-C1-6alk-SO2-C1-6alkil; NR<8>-C(O)-C1-6alk-NR<6>R<7>; NR<8>-C(O)-C1-6alk-O-C1-6alkil gde C1-6alk-je opciono supstituisan sa OH, OC1-6alkil, ili NR<6>R<7>; NR<8>-C(O)-C0-6alk-heterocikloalkil gde -alk-je opciono supstituisan sa okso i heterocikloalkil je opciono supstituisan sa C1-6alkil; i gde R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, i R<8>su kao što je ovde definisano.

[0092] U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa okso strukturnim delom, na primer jednim okso strukturnim delom. U onim aspektima gde R<2>je cikloalkil supstituisan sa okso strukturnim delom, cikloalkil prsten može biti opciono supstituisan sa jednim ili dva dodatna supstituenta kao što je ovde definisano za R<2>supstituente.

[0093] U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa halogenom, na primer fluorom ili hlorom ili bromom. U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan jednim ili dva halogena, poželjno jednim halogenom. U onim aspektima gde R<2>cikloalkil je supstituisan sa halogenom, cikloalkil prsten može biti opciono supstituisan sa jednim ili dva dodatna supstituenta kako je ovde definisano za R<2>supstituente.

[0094] U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa CN. U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa jednim ili dva CN, poželjno jednim CN. U onim aspektima gde R<2>cikloalkil je supstituisan sa CN, cikloalkil prsten može biti opciono supstituisan sa jednim ili dva dodatna supstituenta kao što je definisano za R<2>supstituente.

[0095] U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa OH. U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa jednim ili dva OH, poželjno jednim OH. U onim aspektima gde R<2>cikloalkil je supstituisan sa OH, cikloalkil prsten može biti opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta kao što je definisano ovde za R<2>supstituente.

[0096] U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa NR<6>R<7>gde R<6>i R<7>su svaki nezavisno H; C1-6alkil, C3-6cikloalkil; C(O)H; ili CN. U poželjnim aspektima, R<6>i R<7>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil. U onim aspektima gde R<2>cikloalkil je supstituisan sa NR<6>R<7>, cikloalkil prsten može biti opciono supstituisan sa jednim ili dva dodatna supstituenta kao što je ovde definisano za R<2>supstituente.

1

[0097] U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa jednim ili dva C1-6alkila, poželjno jednim C1-6alkil. U onim aspektima gde R<2>cikloalkil je supstituisan sa C1-6alkil, cikloalkil psten može opciono biti supstituisan sa jednim ili dva dodatna supstituenta kao što je ovde definisano za R<2>supstituente.

[0098] U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa C1-6alk-OH, na primer, C1-5alk-OH, C1-4alk-OH, C1-3alk-OH, C1-2alk-OH, ili C1alk-OH, gde -OH strukturni demo može biti vezan za bilo koji ugljenik C1-6alk grup,e poželjno ω ugljenikn. U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa jednim ili dva C1-6alk-OH, poželjno jednim C1-6alk-OH. U onim aspektima gde R<2>cikloalkil je supstituisan sa C1-6alk-OH, cikloalkil prsten može opciono biti supstituisan sa jednim ili dva supstituenta kako je ovde definisano za R<2>supstituente.

[0099] U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa OC1-6alkil, na primer, OC1-5alkil, OC1-4alkil, OC1-3alkil, OC1-2alkil, ili OC1alkil. U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa jednim ili dva OC1-6alkil, poželjno jednim OC1-6alkil. U onim aspektima gde R<2>cikloalkil je supstituisan sa OC1-6alkil, cikloalkil prsten može opciono biti supstituisan sa jednim ili dva dodatna supstituenta kao što je ovde definsano za R<2>supstituente.

[0100] U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa C3-6cikloalkil strukturnim delom, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil strukturnim delom. U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa jednim ili dva C3-6cikloalkila, poželjno jednim C3-6cikloalkilom. U onim aspektima gde R<2>cikloalkil je supstituisan sa C3-6cikloalkil, cikloalkil prsten može opciono biti supstituisan sa jednim ili dva dodatna supstituenta kao što je definisano ovde za R<2>supstituente.

[0101] U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa C1-6alkaril, na primer, benzil (tj., CH2-fenil). U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa jednim ili dva C1-6alkarila, poželjno jednim C1-6alkarilom. U onim aspektima gde R<2>cikloalkil je supstituisan sa C1-6alkaril, cikloalkil prsten može opciono biti supstituisan sa jednim ili dva dodatna supstituenta kao što je definisano ovde za R<2>supstituente.

[0102] U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa SO2C1-6alkil, na primer, SO2C1-Salkil, SO2C1-4alkil, SO2C1-3alkil, SO2C1-2alkil, ili SO2C1alkil. U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa jednim ili dva SO2C1-6alkila, poželjno jednim SO2C1-6alkilom. U onim aspektima gde R<2>cikloalkil je supstituisan sa SO2C1-6alkil, cikloalkil prsten može opciono biti supstituisan sa jednim ili dva dodatna supstituenta kao što je definisano ovde za R<2>supstituente.

[0103] U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa SO2C2-6alkenil, na primer, -SO2C2-5alkenil, SO2C2-4alkenil, SO2C2-3alkenil, ili SO2C2alkenil. U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa jednim ili dva SO2C2-6alkenila, poželjno jednim SO2C2-6alkenilom. U onim aspektima gde R<2>cikloalkil je supstituisan sa SO2C2-6alkenil, cikloalkil prsten može opciono biti supstituisan sa jednim ili dva dodatna supstituenta kao što je definisano ovde za R<2>supstituente.

[0104] U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa NR<8>-C(O)H gde R<8>je H ili C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. U poželjnim aspektima, R<8>je H. U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa jednim ili dva NR<8>-C(O)H, poželjno jednim NR<8>-C(O)H. U onim aspektima gde R<2>cikloalkil je supstituisan sa NR<8>-C(O)H, cikloalkil prsten može opciono biti supstituisan sa jednim ili dva dodatna supstituenta kao što je definisano ovde za R<2>supstituente.

1

[0105] U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa NR<8>-C(O)-C1-6alkil, na primer, NR<8>-C(O)-C1-8alkil, NR<8>-C(O)-C1-4alkil, NR<8>-C(O)-C1-3alkil, NR<8>-C(O)-C1-2alkil, ili NR<8>-C(O)-C1alkil, gde R<8>je H ili C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. U poželjnim aspektima, R<8>je H. U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa jednim ili dva NR<8>-C(O)-C1-6alkil, poželjno jednim NR<8>-C(O)-C1-6alkil. U onim aspektima gde R<2>cikloalkil je supstituisan sa NR<8>-C(O)-C1-6alkil, cikloalkil prsten može opciono biti supstituisan sa jednim ili dva dodatna supstituenta kao što je definisano ovde za R<2>supstituente.

[0106] U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa NR<8>-C(O)-C3-6cikloalkilom, na primer, NR<8>-C(O)-ciklo-propil, NR<8>-C(O)-ciklobutil, NR<8>-C(O)-ciklopentil, ili NR<8>-C(O)-cikloheksil, gde R<8>je H ili C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. U poželjnim aspektima, R<8>je H. U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa jednim ili dva NR<8>-C(O)-C3-6cikloalkil, poželjno jednim NR<8>-C(O)-C3-6cikloalkil. U onim aspektima gde R<2>cikloalkil je supstituisan sa NR<8>-C(O)-C3-6cikloalkil, cikloalkil prsten može opciono biti supstituisan sa jednim ili dva dodatna supstituenta kao što je definisano ovde za R<2>supstituenata.

[0107] U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa C1-6haloalkil, na primer, C1-5haloalkil, C1-4haloalkil, C1-3haloalkil, C1-2haloalkil, ili C1haloalkil, uključujući CF3, CH2CH2F, i slično. U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa jednim ili dva C1-6haloalkil, poželjno jednim C1-6haloalkil. U onim aspektima gde R<2>cikloalkil je supstituisan sa C1-6haloalkil, cikloalkil prsten može opciono biti supstituisan sa jednim ili dva dodatna supstituenta kao što je definisano ovde za R<2>supstituentima.

[0108] U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa NR<8>-C(O)-C1-6haloalkil, na primer, NR<8>-C(O)-C1-5haloalkil, NR<8>-C(O)-C1-4haloalkil, NR<8>-C(O)-C1-3haloalkil, NR<8>-C(O)-C1-2haloalkil, ili NR<8>-C(O)-C1haloalkil, uključujući NR<8>-C(O)-CF3, NR<8>-C(O)-CH2CH2F, i slično, gde R<8>je H ili C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. U poželjnim aspektima, R<8>je H. U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa jednim ili dva NR<8>-C(O)-C1-6haloalkil, poželjno jednim NR<8>-C(O)-C1-6haloalkil. U onim aspektima gde R<2>cikloalkil je supstituisan sa NR<8>-C(O)-C1-6haloalkil, cikloalkil prsten može opciono biti supstituisan sa jednim ili dva dodatna supstituenta kao što je definisano ovde za R<2>supstituente.

[0109] U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa NR<8>-C(O)-C2-6alkinil, na primer, NR<8>-C(O)-C2-5alkinil, NR<8>-C(O)-C2-4alkinil, NR<8>-C(O)-C2-3alkinil,ili NR<8>-C(O)-C2alkinil, gde R<8>je H ili C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. U poželjnim aspektima, R<8>je H. U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa jednim ili dva NR<8>-C(O)-C2-6alkinil, poželjno jednim NR<8>-C(O)-C2-6alkinil. U onim aspektima gde R<2>cikloalkil je supstituisan sa NR<8>-C(O)-C2-6alkinil, cikloalkil prsten može opciono biti supstituisan sa jednim ili dva dodatna supstituenta kao što je definisano ovde za R<2>supstituente.

[0110] U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa NR<8>-C(O)-C6-10aril, na primer, NR<8>-C(O)-fenil ili NR<8>-C(O)-naftalenil, gde R<8>je H ili C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. U poželjnim aspektima, R<8>je H. U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa jednim ili dva NR<8>-C(O)-C6-10aril, poželjno jednim NR<8>-C(O)-C6-10aril. U onim aspektima gde R<2>cikloalkil je supstituisan sa NR<8>-C(O)-C6-10aril, cikloalkil prsten može opciono biti supstituisan sa jednim ili dva dodatna supstituenta kao što je definisano ovde za R<2>supstituente.

1

[0111] U nekim aspektima, e R<2>cikloalkil je supstituisan sa NR<8>-C(O)-heteroaril, na primer, NR<8>-C(O)-pirolil, NR<8>-C(O)-tienil,NR<8>-C(O)-oksazolil, NR<8>-C(O)-pirazolil, NR<8>-C(O)-piridil, NR<8>-C(O)-pirimidinil, i slično, gden R<8>je H ili C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. U poželjnim aspektima, R<8>je H. U nekim aspektima, e R<2>cikloalkil je supstituisan sa jednim ili dva NR<8>-C(O)-heteroaril, poželjno jednim NR<8>-C(O)-heteroaril. U onim aspektima gde R<2>cikloalkil je supstituisan sa NR<8>-C(O)-heteroaril, cikloalkil prsten može opciono biti supstituisan sa jednim ili dva dodatna supstituenta kao što je definisano ovde za R<2>supstituente.

[0112] U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa NR<8>-C(O)-C1-6alk-CN, na primer, NR<8>-C(O)-C1-5alk-CN, NR<8>-C(O)-C1-4alk-CN, NR<8>-C(O)-C1-3alk-CN, NR<8>-C(O)-C1-2alk-CN, ilir NR<8>-C(O)-C1alk-CN, gde R<8>je H ili C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ilir C1alkil. U poželjnim aspektima, R<8>je H. U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa jednim ili dva NR<8>-C(O)-C1-6alk-CN, poželjno jednim NR<8>-C(O)-C1-6alk-CN. U onim aspektima gde je R<2>cikloalkil supstituisan sa NR<8>-C(O)-C1-6alk-CN, cikloalkil prsten može opciono biti supstituisan sa jednim ili dva dodatna supstituenta kao što je definisano ovde za R<2>supstituente.

[0113] U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa NR<8>-C(O)-C1-6alk-OH, na primer, NR<8>-C(O)-C1-5alk-OH, NR<8>-C(O)-C1-4alk-OH, NR<8>-C(O)-C1-3alk-OH, NR<8>-C(O)-C1-2alk-OH, ili NR<8>-C(O)-C1alk-OH, gde R<8>je H ili C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. U poželjnim aspektima, R<8>je H. U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa jednim ili dva NR<8>-C(O)-C1-6alk-OH, poželjno jednim NR<8>-C(O)-C1-6alk-OH. U onim aspektima gde je R<2>cikloalkil supstituisan sa NR<8>-C(O)-C1-6alk-OH, cikloalkil prsten može opciono biti supstituisan sa jednim ili dva dodatna supstituenta kao što je definisano ovde za R<2>supstituente.

[0114] U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa NR<8>-C(O)-C1-6alk-SO2-C1-6alkil, na primer, NR<8>-C(O)-C1-5alk-SO2-C1-5alkil, NR<8>-C(O)-C1-4alk-SO2-C1-4alkil, NR<8>-C(O)-C1-3alk-SO2-C1-3alkil, NR<8>-C(O)-C1-2alk-SO2-C1-2alkil, ili NR<8>-C(O)-C1alk-SO2-C1alkil, gde R<8>je H ili C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. U poželjnim aspektima, R<8>je H. U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa jednim ili dva NR<8>-C(O)-C1-6alk-SO2-C1-6alkil, poželjno jednim NR<8>-C(O)-C1-6alk-SO2-C1-6alkil. U onim aspektima gde R<2>cikloalkil je supstituisan sa NR<8>-C(O)-C1-6alk-SO2-C1-6alkil, cikloalkil prsten može opciono biti supstituisan sa jednim ili dva dodatna supstituenta kao što je definisano ovde za R<2>supstituente.

[0115] U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa NR<8>-C(O)-O-C1-6alkil, na primer, NR<8>-C(O)-O-C1-5alkil, NR<8>-C(O)-O-C1-4alkil, NR<8>-C(O)-O-C1-3alkil, NR<8>-C(O)-O-C1-2alkil, ili NR<8>-C(O)-O-C1alkil, gde R<8>je H ili C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. U poželjnim aspektima, R<8>je H. U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa jednim ili dva NR<8>-C(O)-O-C1-6alkil, poželjno jednim NR<8>-C(O)-O-C1-6alkil. U onim aspektima gde je R<2>cikloalkil supstituisan sa NR<8>-C(O)-O-C1-6alkil, cikloalkil prsten može opciono biti supstituisan sa jednim ili dva dodatna supstituenta kao što je definisano ovde za R<2>supstituente.

[0116] U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa NR<8>-C(O)-C1-6alk-NR<6>R<7>, na primer, NR<8>-C(O)-C1-5alk-NR<6>R<7>, NR<8>-C(O)-C1-4alk-NR<6>R<7>, NR<8>-C(O)-C1-3alk-NR<6>R<7>, NR<8>-C(O)-C1-2alk-NR<6>R<7>, ili NR<8>-C(O)-C1alk-NR<6>R<7>, gde R<6>i R<7>su svaki nezavisno H; C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil; C3-6cikloalkil, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil; C(O)H, ili CN. U poželjnim aspektima, R<6>i R<7>su svaki nezavisno H, C1-6alkil; ili C3-6cikloalkil, sa H i C1-6alkil kao poželjnim,

1

i H i C1-2alkil su još poželjniji. U ovim izvođenjima, R<8>je H ili C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. U poželjnim aspektima, R<8>je H. U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa jednim ili dva NR<8>-C(O)-C1-6alk-NR<6>R<7>, poželjno jednim NR<8>-C(O)-C1-6alk-NR<6>R<7>. U onim aspektima gde R<2>cikloalkil je supstituisan sa NR<8>-C(O)-C1-6alk-NR<6>R<7>, cikloalkil prsten može opciono biti supstituisan sa jednim ili dva dodatna supstituenta kao što je definisano ovde za R<2>supstituente.

[0117] U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa NR<8>-C(O)-C1-6alk-O-C1-6alkil, na primer, NR<8>-C(O)-C1-5alk-O-C1-5alkil, NR<8>-C(O)-C1-4alk-O-C1-4alkil, NR<8>-C(O)-C1-3alk-O-C1-3alkil, NR<8>-C(O)-C1-2alk-OC1-2alkil, ili NR<8>-C(O)-C1alk-O-C1alkil, gde R<8>je H ili C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. U poželjnim aspektima, R<8>je H. U izvesnim aspektima, gde R<2>cikloalkil je supstituisan sa NR<8>-C(O)-C1-6alk-O-C1-6alkil, C1-6alk-je opciono supstituisan sa OH; OC1-6alkil, na primer, OC1-5alkil, OC1-4alkil, OC1-3alkil, OC1-2alkil, ili OC1alkil; ili NR<6>R<7>, gde R<6>i R<7>su svaki nezavisno H; C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, ili C1alkil; C3-6cikloalkil; C(O)H ;ili CN. U poželjnim aspektima, R<6>i R<7>su svaki nezavisno H, C1-6alkil; ili C3-6cikloalkil, sa H i C1-6alkil kao poželjnim, i H i C1-2alkil kao još poželjnijim. U nekim aspektima, C1-6alk- od NR<8>-C(O)-C1-6alk-O-C1-6alkil strukturnog dela je supstituisan sa OH. U drugim aspektima, C1-6alk- je supstituisan sa OC1-6alkil, na primer, OC1-5alkil, OC1-4alkil, OC1-3alkil, OC1-2alkil, ili OC1alkil. U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa jednim ili dva NR<8>-C(O)-C1-6alk-O-C1-6alkil, poželjno jednim NR<8>-C(O)-C1-6alk-O-C1-6alkil. U onim aspektima gde R<2>cikloalkil je supstituisan sa NR<8>-C(O)-C1-6alk-O-C1-6alkil, cikloalkil prsten može opciono biti supstituisan sa jednim ili dva dodatna supstituenta kao što je definisano ovde za R<2>supstituente.

[0118] U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa NR<8>-C(O)-C0-6alk-heterocikloalkil, na primer, NR<8>-C(O)-C0-5alk-heterocikloalkil, NR<8>-C(O)-C0-4alk-heterocikloalkil, NR<8>-C(O)-C0-3alk-heterocikloalkil, NR<8>-C(O)-C0-2alk-heterocikloalkil, NR<8>-C(O)-C0-1alk-heterocikloalkil, NR<8>-C(O)-C1alk-heterocikloalkil, ili NR<8>-C(O)-C0alk-heterocikloalkil, gde R<8>je H ili C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. U poželjnim aspektima, R<8>je H. Poželjne heterocikloalkil grupe supstituenata uključuju tetrahidrofuranil, piperidinil, pirolidinil, i slično. U izvesnim aspektima gde je R<2>cikloalkil supstituisan sa NR<8>-C(O)-C1-6alk-heterocikloalkil C1-6alk- je opciono supstituisan sa okso. U izvesnim aspektima gde R<2>cikloalkil je supstituisan sa NR<8>-C(O)-C0-6alk-heterocikloalkil, heterocikloalkil strukturni deo supstituenta može biti nesupstituisan ili supstituisan sa C1-6alkil, na primer, C1-salkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. U onim aspektima gde R<2>cikloalkil je supstituisan sa C(O)-C0-6alk-heterocikloalkil, R<2>cikloalkil prsten može opciono biti supstituisan sa jednim ili dva dodatna supstituenta kao što je definisano ovde za R<2>supstituente.

[0119] U nekim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa NR<8>-C(O)-C(R<3>)=CR<4>(R<5>), gde R<3>, R<4>, i R<5>su kao što je ovde opisano i R<8>je H ili C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. U poželjnim aspektima, R<8>je H. U ovim aspektima, R<3>je H; CN; halogen; C1-6haloalkil; ili C1-6alkil. U nekim izvođenjima, R<3>je H. U ostalim aspektima, R<3>je CN. U ostalim aspektima, R<3>je halogen, na primer F ili Cl. U drugim aspektima, R<3>je C1-6haloalkil, na primer, C1-5haloalkil, C1-4haloalkil, C1-3haloalkil, C1-2haloalkil, ili C1haloalkil, uključujući CF3, CH2CH2F, i slično. U drugim aspektima, R<3>je C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. U onim aspektima gde R<2>cikloalkil je supstituisan sa NR<8>-C(O)-C(R<3>)=CR<4>(R<5>), cikloalkil prsten može opciono biti supstituisan sa jednim ili dva dodatna supstituenta kao što je definisano ovde za R<2>supstituente.

[0120] U poželjnim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa NR<8>-C(O)-C(R<3>)=CR<4>(R<5>); NR<8>-C(O)-C1-6alk-NR<6>R<7>; NR<8>-C(O)-C1-6alkil; ili NR<6>R<7>. U poželjnijim aspektima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa NR<8>-C(O)-

2

C(R<3>)=CR<4>(R<5>). U drugim poželjnim izvođenjima, R<2>cikloalkil je supstituisan sa NR<8>-C(O)-C1-6alk-NR<6>R<7>; NR<8>-C(O)-C1-6alkil; ili NR<6>R<7>; gden R<6>i R<7>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil.

[0121] U nekim poželjnim aspektima, R<2>je CH2-cikloheksil, gde cikloheksil je opciono supstituisan sa OH; 3-hidroksiadamantan-1-il; ili C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata, od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine: OH, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, OC1-6alkil, CN, NR<6>R<7>, NR<8>-C(O)H, NR<8>-C(O)-C1-6alkil, NR<8>-C(O)-C1-6haloalkil, NR<8>-C(O)-O-C1-6alkil, NR<8>-C(O)-C1-6alk-OH, NR<8>-C(O)-C1-6alk-NR<6>R<7>, i NR<8>-C(O)-C(R<3>)=CR<4>(R<5>); gde R<3>je izabran iz grupe koju čine: H, CN, halogen, C1-6haloalkil, i C1-6alkil; R<4>i R<5>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine: H; C0-6alk-NR<6>R<7>; C1-6alk-O-C1-6alkil; C3-6cikloalkil; heterocikloalkil opciono supstituisan sa C1-6alkil; i -linker-PEG-Biotin; R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine: H, C1-6alkil, C(O)H, i CN; i R<8>je H. U nekim aspektima, R<2>je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta. U nekim aspektima, R<2>je supstituisan sa bar jednim supstituentom, poželjno 1 ili 2 supstituenta, nezavisno izabranim iz grupe koju čine OH, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, OC1-6alkil, i CN.

[0122] U nekim poželjnim aspektima, R<2>je CH2-cikloheksil. U drugim poželjnim aspektima, R<2>je CH2-cikloheksil gde cikloheksil je supstituisan sa OH.

[0123] U nekim poželjnim aspektima, R<2>je 3-hidroksiadamantan-1-il.

[0124] U drugim poželjnim aspektima, R<2>je C3-6cikloalkil. U nekim drugim poželjnim aspektima, R<2>je C3-6cikloalkil supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta. Oni supstituenti mogu biti nezavisno izabrani iz grupe koju čine OH, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, OC1-6alkil, CN, NR<6>R<7>, NR<8>-C(O)H, NR<8>-C(O)-C1-6alkil, NR<8>-C(O)-C1-6haloalkil, NR<8>-C(O)-OC1-6alkil, NR<8>-C(O)-C1-6alk-OH, NR<8>-C(O)-C1-6alk-NR<6>R<7>, i NR<8>-C(O)-C(R<3>)=CR<4>(R<5>).

[0125] U onim izvođenjima sa R<4>i R<5>, to jest, oni aspekti gde R<2>cikloalkil je supstituisan sa NR<8>-C(O)-C(R<3>)=CR<4>(R<5>), R<4>i R<5>su svaki nezavisno H; halogen; C0-6alk-NR<6>R<7>; C1-6alkil; OC1-6alkil; C0-6alk-C3-6Cikloalkil opciono supstituisan sa C1-6alkil; C0-6alk-heterocikloalkil opciono supstituisan sa -C(O)C1-6alkil ili C1-6alkil; C1-6alk-OH; C1-6alk-O-C1-6alkil; C1-6alk-NH-C0-6alk-O-C1-6alkil; C1-6alk-NHSO2-C1-6alkil; -C1-6alk-SO2-C1-6alkil; -NHC(O)-C1-6alkil; ili linker-PEG-Biotin.

[0126] U okviru opsega ovog opisa, dvoguba veza prisutna u -NR<8>-C(O)-C(R<3>)=CR<4>(R<5>) može biti Z ili E konfiguracija.

[0127] U nekim aspektima, ni R<4>ni R<5>nisu H.

[0128] U najpoželjnijim aspektima, svaki od R<4>i R<5>je H.

[0129] U nekim aspektima, jedan od R<4>i R<5>je H. U nekim od ovih aspekta, drugi od R<4>i R<5>je halogen, na primer F ili Cl.

[0130] U nekim aspektima, jedan od R<4>i R<5>je H. U nekim od ovih aspekata, drugi od R<4>i R<5>je C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil.

[0131] U nekim aspektima, jedan od R<4>i R<5>je H. U nekim od ovih aspekata, drugi od R<4>i R<5>je OC1-6alkil, na primer, OC1-5alkil, OC1-4alkil, OC1-3alkil, OC1-2alkil, ili OC1alkil.

[0132] U nekim aspektima, jedan od R<4>i R<5>je H. U nekim od ovih aspekata, drugi od R<4>i R<5>je C0-6alk-C3-6cikloalkil, na primer, C0-5alk-C3-5cikloalkil, C0-4alk-C3-4cikloalkil, C0-3alk-C3cikloalkil, C0-2alk-C3-6cikloalkil, C0-1alk-C3-6cikloalkil, C0alk-C3-6cikloalkil ili C1alk-C3-6cikloalkil. U ovim aspektima, cikloalkil strukturni deo može biti nesupstituisan ili može biti supstituisan sa C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. Supstitucija može biti spiro-supstitucija ili ne-spiro-supstitucija.

[0133] U nekim aspektima, jedan od R<4>i R<5>je H. U nekim od ovih aspekata, drugi od R<4>i R<5>je C0-6alkhetero-cikloalkil, na primer, C1-6alk-heterocikloalkil, C0-4alk-heterocikloalkil, C0-3alk-heterocikloalkil, C0-2alk-heterocikloalkil, C0-1alk-heterocikloalkil, C1alk-heterocikloalkil, ili C0alk-heterocikloalkil. U ovim aspektima, supstituent heterocikloalkil je poželjno heterocikloalkil koji sadrži kiseonik, na primer, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, ili oksetanil. U ostalim aspektima, heterocikloalkil je heterocikloalkil koji sadrži azot, na primer, pirolidinil, aziridinil, ili piperidinil. U nekim od ovih aspekata, heterocikloalkil supstituent može biti supstituisan C(O)C1-6alkil, na primer, C(O)C1-5alkil, C(O)C1-4alkil, C(O)C1-3alkil, C(O)C1-2alkil, ili C(O)C1alkil. U ostalim aspektima, supstituent heterocikloalkil može biti supstituisan sa C1-6alkil, na primer, C1-salkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil.

[0134] U nekim aspektima, jedan od R<4>i R<5>je H. U nekim od ovih aspekata, drugi od R<4>i R<5>je C1-6alk-OH, na primer, C1-5alk-OH, C1-4alk-OH, C1-3alk-OH, C1-2alk-OH, ili C1alk-OH. OH strukturni deo može biti vezan za bilo koji ugljenik C1-6alk grupe, poželjno ω ugljenik.

[0135] U nekim aspektima, jedan od R<4>i R<5>je H. U nekim od ovih aspekata, drugi od R<4>i R<5>je C0-6alk-NR<6>R<7>, na primer, C0-5alk-NR<6>R<7>, C0-4alk-NR<6>R<7>, C0-3alk-NR<6>R<7>, C0-2alk-NR<6>R<7>, C0-1alk-NR<6>R<7>, C1alk-NR<6>R<7>, ili C0alk-NR<6>R<7>, gde R<6>i R<7>su svaki nezavisno H; C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil; C3-6cikloalkil, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil; C(O)H; ili CN. U poželjnim aspektima, R<6>i R<7>su svaki nezavisno H; C1-6alkil; ili C3-6cikloalkil, poželjnije, R<6>i R<7>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil.

[0136] U nekim aspektima, jedan od R<4>i R<5>je H. U nekim od ovih aspekata, drugi od R<4>i R<5>je C1-6alk-O-C1-6alkil, na primer, C1-5alk-O-C1-5alkil, C1-4alk-O-C1-4alkil, C1-3alk-O-C1-3alkil, C1-2alk-O-C1-2alkil, ili C1alk-O-C1alkil.

[0137] U nekim aspektima, jedan od R<4>i R<5>je H. U nekim od ovih aspekata, drugi od R<4>i R<5>je C1-6alk-NH-C0-6alk-O-C1-6alkil, na primer, C1-5alk-NH-C0-6alk-O-C1-5alkil, C1-4alk-NH-C0-6alk-O-C1-4alkil, C1-3alk-NH-C0-6alkO-C1-3alkil, C1-2alk-NH-C0-6alk-O-C1-2alkil, C1alk-NH-C0-6alk-O-C1alkil, C1-5alk-NH-C0-6alk-O-C1-5alkil, C1-4alk-NHC1-5alk-O-C1-4alkil, C1-3alk-NH-C1-4alk-O-C1-3alkil, C1-2alk-NH-C1-3alk-O-C1-2alkil, C1alk-NH-C1-2alk-O-C1alki, ili C1-6alk-NH-C0alk-O-C1-6alkil.

[0138] U nekim aspektima, jedan od R<4>i R<5>je H. U nekim od ovih aspekata, drugi od R<4>i R<5>je C1-6alk-NHSO2-C1-6alkil, na primer, C1-5alk-NHSO2-C1-5alkil C1-4alk-NHSO2-C1-4alkil, C1-3alk-NHSO2-C1-3alkil, C1-2alk-NHSO2-C1-2alkil, ili C1alk-NHSO2-C1alkil.

[0139] U nekim aspektima, jedan od R<4>i R<5>je H. U nekim od ovih aspekata, drugi od R<4>i R<5>jeC1-6alk-SO2-C1-6alkil, na primer, C1-5alk-SO2-C1-5alkil, C1-4alk-SO2-C1-4alkil, C1-3alk-SO2-C1-3alkil, C1-2alk-SO2-C1-2alkil, ili C1alk-SO2-C1alkil.

[0140] U nekim aspektima, jedan od R<4>i R<5>je H. U nekim od ovih aspekata, drugi od R<4>i R<5>je NHC(O)-C1-6alkil, na primer, NHC(O)-C1-5alkil, NHC(O)-C1-4alkil, NHC(O)-C1-3alkil, NHC(O)-C1-2alkil, ili NHC(O)-C1alkil.

[0141] U nekim aspektima, jedan od R<4>i R<5>je H. U nekim od ovih aspekata, drugi od R<4>i R<5>je linker-PEG-Biotin, poželjno

[0142] U poželjnim aspektima, jedan od R<4>i R<5>je H i drugi od R<4>i R<5>je C1-6alkil (npr., metil, t-butil); cikloalkil (npr., ciklopropil); C1-6alk-NR<6>R<7>npr., CH2-NH2, CH2-NHCH3, CH2-N(CH3)2, C(CH3)2-NH2, C(CH3)2-NHCH3, C(CH3)2-N(CH3)2; C1-6alk-O-C1-6alkil npr., C(CH3)2-OCH3, C(CH3)2-OCH2CH3); C0-6alkheterocikloalkil supstituisan sa C1-6alkil npr., C(CH3)-oksetanil).

[0143] U nekim izvođenjima, ili R<1>i R<2>, zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, obrazuju opciono supstituisani prsten koji je pirolidinil prsten ili piperidinil prsten, na primer, jedinjenja Formule (I)’ ili Formule (I)":

U ovim aspektima, prsten obrazovan spajanjem R<1>i R<2>može biti nesupstituisan. U nekim aspektima, prsten obrazovan spajanjem R<1>i R<2>je supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta. U poželjnim aspektima, prsten obrazovan spajanjem R<1>i R<2>je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenata, poželjnije 1 supstituent. U onim aspektima gde prsten obrazovan spajanjem R<1>i R<2>je supstituisan , supstituenti mogu biti nezavisno izabrani iz grupe koju čine NR<8>-C(O)-C(R<3>)=CR<4>(R<5>); NR<6>R<7>; OH; CN; okso; O-C1-6alkil; halogen; C1-6alkil; C1-6haloalkil; C1-6alk-OH; C3-6cikloalkil; C1-6alkaril; SO2C1-6alkil; SO2C2-6alkenil;-NR<8>-C(O)-C1-6alk-NR<6>R<7>; NR<8>-C(O)-C1-6alkil; NR<8>-C(O)-O-C1-6alkil; NR<8>-C(O)-C3-6cikloalkil; NR<8>-C(O)H; NR<8>-C(O)-C3-6cikloalkil; NR<8>-C(O)-C1-6haloalkil; NR<8>-C(O)-alkinil; NR<8>-C(O)-C6-10aril; NR<8>-C(O)-heteroaril; NR<8>-C(O)-C1-6alk-CN; NR<8>-C(O)-C1-6alk-OH; NR<8>-C(O)-C1-6alk-SO2-C1-6alkil; NR<8>-C(O)-C1-6alk-NR<6>R<7>; NR<8>-C(O)-C1-6alk-O-C1-6alkil gde C1-6alk- je opciono supstituisan sa -OH, OC1-6alkil, ili NR<6>R<7>; NR<8>-C(O)-C0-6alk-heterocikloalkil gde-C0-6alk- je opciono supstituisan sa okso i heterocikloalkil je opciono supstituisan sa C1-6alkil; i gde R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, i R<8>su kao što je ovde definisano.

[0144] Poželjna podstruktura formule (I) je jedinjenje formule (IA):

2

gde ciklopentil prsten je supstituisan u položaju 2 sa bilo kojim od ovde definisanih R<2>supstituenata.

[0145] Druge poželjne podstrukture formule (I) su:

[0146] U okviru opsega opisa, A može biti veza. Takođe u okviru opsega opisa, A može biti piridil; fenil; naftalenil pirimidinil; pirazinil; piridazinil; benzo[d][1,3]dioksolil opciono supstituisan sa halogenom; benzo-tiofenil; ili pirazolil. Takođe u okviru opsega, A može biti piridil; fenil; pirimidinil; pirazinil; piridin-2(1H)-on, ili piridazinil. Takođe prema opisu, bilo koji od A strukturnih delova (isključujući vezu) mogu biti nesupstituisani ili supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata, poželjno 1 ili 2 supstituenata, poželjnije 1 supstituentom, nezavisno izabranim iz grupe koju čine C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil; halogen, na primer F ili Cl; SF5; OC1-6alkil, na primer, OC1-5alkil, OC1-4alkil, OC1-3alkil, OC1-2alkil, ili OC1alkil; C(O)-C1-6alkil, na primer, C(O)-C1-5alkil, C(O)-C1-4alkil, C(O)-C1-3alkil, C(O)-C1-2alkil, ili C(O)-C1alkil; i C1-6haloalkil, na primer, C1-5haloalkil, C1-4haloalkil, C1-3haloalkil, C1-2haloalkil, ili C1haloalkil, uključujući CF3, CH2CH2F, i slično. Poželjno, A strukturni deo može biti supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta, poželjno 1 ili 2 supstituenta, nezavisno izabranog iz grupe koju čine halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, i OC1-6alkil.

[0147] U nekim aspektima, A je piridil. Piridil može biti vezan za bilo koje od jedinjenja formule (I) (ili njene podstrukture ) preko bilo kog ugljenikovog atoma prstena, ali poželjno je vezan preko položaja 2-ili 3-ugljenika. Poželjno, piridil je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta, poželjno jednim supstituentom. Piridil supstituent može biti vezan preko bilo kog ugljenikovog atom prstena piridil prstena. U tim izvođenjima gde piridil je vezan za jedinjenje formule (I) preko ugljenika u 3-položaju, supstituent je poželjno vezan za piridil u položaju 2-ili 4-. Piridil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. Piridil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa halogenom, na primer F ili Cl. Piridil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa SF5.Piridil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa OC1-6alkil, na primer, OC1-5alkil, OC1-4alkil, OC1-3alkil, OC1-2alkil, ili OC1alkil. Piridil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa C(O)-C1-6alkil, na primer, C(O)-C1-5alkil, C(O)-C1-4alkil, C(O)-C1-3alkil, C(O)-C1-2alkil, ili C(O)-C1alkil. Piridil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa C1-6haloalkil, na primer, C1-5haloalkil, C1-4haloalkil, C1-3haloalkil, C1-2haloalkil, ili C1haloalkil, uključujućig CF3, CH2CH2F, i slično. Poželjni supstituenti u kojima A je piridil uključuje C1-6alkil, sa C1alkil koji je najpoželjniji, i sa jednim C1alkil supstituentom koji je još poželjniji. Drugi poželjni supstituenti uključuju halogen, posebno F i Cl.

[0148] U nekim aspektima, A je fenil. Poželjno, fenil je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta, poželjno jednim supstituentom. Fenil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. Fenil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa halogen, na primer F ili Cl. Fenil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa -SF5. Fenil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa OC1-6alkil, na primer, OC1-5alkil, OC1-4alkil, OC1-3alkil, OC1-2alkil, ili OC1alkil. Fenil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa C(O)-C1-6alkil, na primer, C(O)-C1-5alkil, C(O)-C1-4alkil, C(O)-C1-3alkil, C(O)-C1-2alkil, ili C(O)-C1alkil. Fenil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa C1-6haloalkil, na primer, C1-5haloalkil, C1-4haloalkil, C1-3haloalkil, C1-2haloalkil, ili C1haloalkil, uključujućig CF3, CH2CH2F, i slično. Fenilni supstituent može biti vezan za bilo koji atom ugljenika fenilnog prstena, poželjno orto na fenilnom strukturnom delu tačke vezivanja za jedinjenje formule (I). Poželjni supstituenti u kojima A je fenil uključuje C1-6alkil, sa C1alkilom koji je najpoželjniji. Drugi poželjni supstituenti uključuju halogen, posebno F i Cl.

[0149] U nekim aspektima, A je naftalenil. Poželjno, naftalenil je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta, poželjno jednim supstituentom. Naftalenil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. Naftalenil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa halogen, na primer F ili Cl. Naftalenil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa SF5. Naftalenil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa OC1-6alkil, na primer, OC1-5alkil, OC1-4alkil, OC1-3alkil, OC1-2alkil, ili OC1alkil. Naftalenil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa C(O)-C1-6alkil, na primer, C(O)-C1-5alkil, C(O)-C1-4alkil, C(O)-C1-3alkil, C(O)-C1-2alkil, ili C(O)-C1alkil. Naftalenil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa C1-6haloalkil, na primer, C1-5haloalkil, C1-4haloalkil, C1-3haloalkil, C1-2haloalkil, ili C1haloalkil, uključujući CF3, CH2CH2F, i slično. Naftalenil može biti vezan preko bilo kog od njegovih ugljenikovih atoma za jedinjenje formule (I). Naftalenil supstituent može biti vezan za bilo koji atom uljenika naftalenil prstena, poželjno orto prema naftalenil strukturnom delu vezivanja za jedinjenje formule (I). Poželjni supstituenti u kojima A je naftalenil uključuju C1-6alkil, sa C1alkil koji je najpoželjniji. Drugi poželjni supstituenti uključuju halogen, posebno F i Cl.

[0150] U nekim aspektima, A je pirimidinil. Pirimidinil može biti vezan za bilo koje jedinjenje formule (I) (ili njene podstrukture) preko bilo kog ugljenikovog atom prstena za bilo koji ugljenikov atom

2

prstena. Poželjno, pirimidinil je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta, poželjno jednim supstituentom. Pirimidinil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. Pirimidinil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa halogen, na primer F ili Cl. Pirimidinil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa SF5. Pirimidinil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa OC1-6alkil, na primer, OC1-5alkil, OC1-4alkil, OC1-3alkil, OC1-2alkil, ili OC1alkil. Pirimidinil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa C(O)-C1-6alkil, na primer, C(O)-C1-5alkil, C(O)-C1-4alkil, C(O)-C1-3alkil, C(O)-C1-2alkil, ili C(O)-C1alkil. Pirimidinil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa C1-6haloalkil, na primer, C1-5haloalkil, C1-4haloalkil, C1-3haloalkil, C1-2haloalkil, ili C1haloalkil, uključujući CF3, CH2CH2F, i slično. Poželjni supstituenti u kojima A je pirimidinil uključuju C1-6alkil, sa C1alkil koji je najpoželjniji. Drugi poželjni supstituenti uključuje halogen, posebno F i Cl.

[0151] U nekim aspektima, A je pirazinil. Pirazinil može biti vezan za bilo koje jedinjenje formule (I) (ili njene podstrukture) preko bilo kog ugljenikovog atoma . Poželjno, pirazinil je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta, poželjnije jednim supstituentom. Pirazinil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. Pirazinil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa halogenom, na primer F ili Cl. Pirazinil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa SF5. Pirazinil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa OC1-6alkil, na primer, OC1-5alkil, OC1-4alkil, OC1-3alkil, OC1-2alkil, ili OC1alkil. Pirazinil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa C(O)-C1-6alkil, na primer, C(O)-C1-5alkil, C(O)-C1-4alkil, C(O)-C1-3alkil, C(O)-C1-2alkil, ili C(O)-C1alkil. Pirazinil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa C1-6haloalkil, na primer, C1-5haloalkil, C1-4haloalkil, C1-3haloalkil, C1-2haloalkil, ili C1haloalkil, ukljčujućig CF3, CH2CH2F, i slično. Poželjni supstituenti u kojima A je pirazinil uključuju C1-6alkil, sa C1alkil koji je najpoželjniji. Drugi poželjni supstituenti uključuju halogen, posebno F i Cl.

[0152] U nekim aspektima, A je piridazinil. Piridazinil može biti vezan za bilo koje od jedinjenja formule (I) (ili njene podstrukture) preko bilo kog ugljenikovog atoma prstena. Poželjno, piridazinil je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta, poželjno jednim supstituentom. Piridazinil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa C1-6alkil, na primer, -C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. Piridazinil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa halogen, na primer F ili Cl. Piridazinil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa SF5. Piridazinil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa OC1-6alkil, na primer, OC1-5alkil, OC1-4alkil, OC1-3alkil, OC1-2alkil, ili OC1alkil. Piridazinil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa C(O)-C1-6alkil, na primer, C(O)-C1-5alkil, C(O)-C1-4alkil, C(O)-C1-3alkil, C(O)-C1-2alkil, ili C(O)-C1alkil. Piridazinil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa C1-6haloalkil, na primer, C1-5haloalkil, C1-4haloalkil, C1-3haloalkil, C1-2haloalkil, ili C1haloalkil, uključujući CF3, CH2CH2F, i slično. Poželjni supstituenti u kojima A je piridazinil uključuju C1-6alkil, sa C1alkil koji je najpoželjniji. Drugi poželjni supstituenti uključuje halogen, posebno F i Cl.

[0153] U nekim aspektima, A je benzo[d][1,3]dioksolil. Benzo[d][1,3]dioksolil može biti vezan za bilo koje od jedinjenja formule) (ili njenu podstrukturu) preko bilo kog ugljenikovog atoma prstena .

2

Benzo[d][1,3]dioksolil može biti nesupstituisan ili može biti susptituisan sa jednim ili dva halogena, poželjno F. Poželjno, benzo[d][1,3]dioksolil je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta. Benzo[d][1,3]dioksolil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. Benzo[d][1,3]dioksolil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa halogen, na primer F ili Cl. Benzo[d][1,3]dioksolil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa -SF5. Benzo[d][1,3]dioksolil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa OC1-6alkil, na primer, OC1-5alkil, OC1-4alkil, OC1-3alkil, OC1-2alkil, ili OC1alkil. Benzo[d][1,3]dioksolil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa C(O)-C1-6alkil, na primer, C(O)-C1-5alkil, C(O)-C1-4alkil, C(O)-C1-3alkil, C(O)-C1-2alkil, ili C(O)-C1alkil. Benzo[d][1,3]dioksolil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa C1-6haloalkil, na primer, C1-5haloalkil, C1-4haloalkil, C1-3haloalkil, C1-2haloalkil, ili C1haloalkil, uključujući CF3, CH2CH2F, i slično.

[0154] U nekim aspektima, A je benzotiofenil. Benzotiofenil može biti vezan za bilo koje od jedinjenja formule) (ili njenu podstrukturu) preko bilo kog ugljenikovog atoma prstena. Poželjno, benzotiofenil je supstituisan sa jednim ili dva susptituenta, poželjno jednim supstituentom. Benzotiofenil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. Benzotiofenil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa halogen, na primer F ili Cl. Benzotiofenil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa SF5. Benzotiofenil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa OC1-6alkil, na primer, OC1-5alkil, OC1-4alkil, OC1-3alkil, OC1-2alkil, ili OC1alkil. Benzotiofenil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa C(O)-C1-6alkil, na primer, C(O)-C1-5alkil, C(O)-C1-4alkil, C(O)-C1-3alkil, C(O)-C1-2alkil, ili C(O)-C1alkil. Benzotiofenil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa C1-6haloalkil, na primer, C1-5haloalkil, C1-4haloalkil, C1-3haloalkil, C1-2haloalkil, ili C1haloalkil, uključujući CF3, CH2CH2F, i slično.

[0155] U nekim aspektima, A je pirazolil. Pirazolil može biti vezan za bilo koje od jedinjenja formule) (ili njenu podstrukturu) preko bilo kog ugljenikovog atoma prstena. Poželjno, pirazolil je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta, poželjno jedan supstituent. Pirazolil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. Pirazolil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa halogenom, na primer F ili Cl. Pirazolil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa SF5. Pirazolil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa OC1-6alkil, na primer, OC1-5alkil, OC1-4alkil, OC1-3alkil, OC1-2alkil, ili OC1alkil. Pirazolil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa C(O)-C1-6alkil, na primer, C(O)-C1-5alkil, C(O)-C1-4alkil, C(O)-C1-3alkil, C(O)-C1-2alkil, ili C(O)-C1alkil. Pirazolil može biti supstituisan na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu prstena sa C1-6haloalkil, na primer, C1-5haloalkil, C1-4haloalkil, C1-3haloalkil, C1-2haloalkil, ili C1haloalkil, uključujući CF3, CH2CH2F, i slično.

[0156] U poželjnim aspektima, A je nesupstituisani ili supstituisani fenil, piridil, pirimidil, ili pirazinil strukturni deo, sa piridil koji je posebno poželjan. U onim aspektima gde fenil, piridil, pirimidil, ili pirazinil strukturni deo je supstituisan , poželjni suspstituenti uključuju C1-6alkil npr., metil) i halogen npr., F ili Cl).

[0157] Dodatne poželjne podstrukture formule (I) :

2

gde fenil strukturni deo može biti nesupstituisani ili supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu .

gde piridil strukturni deo može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu .

gde piridil strukturni deo može biti nesupstitusian ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu.

[0158] Prema opisu, E je O, veza, C(O)-NH, CH2, ili CH2-O. E strukturni deo može biti vezan preko bilo kod dostupnog ugljenikovog atoma na A strukturnom delu. E strukturni deo može biti vezan preko bilo kog dostupnog ugljenikovog atoma na G strukturno delu.

[0159] U nekim aspektima, E je O, veza, ili CH2. U poželjnim aspektima, E je O. U drugim poželjnim aspektima, E je veza.

[0160] U nekim aspektima opisa, E je C(O)-NH, gde A-E-G strukturni deo je A-C(O)-NH-G.

[0161] U ostalim aspektima opisa, E je CH2.

[0162] U drugim aspektima opisa, E je CH2-O, gde A-E-G strukturni deo je A-CH2-O-G.

[0163] Dodatne poželjne podstrukture formule (I) su:

2

gde fenil strukturni deo može biti nesupstitusian ili supstitiuisan sa 1 ili 2 supstituenta na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu .

gde fenil strukturni deo može biti nesupstitusian ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta u bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu .

gde piridil strukturni deo može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu.

gde piridil strukturni deo može biti nesupstitusian ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta na bilo kom dostupnom uljenikovom atomu.

2

gde piridil strukturni deo može biti nesupstitusan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta u bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu .

gde piridil strukturni deo može biti nesupstitusian ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu .

[0164] Druge poželjne podstrukture formule (I) su:

[0165] Prema opisu, G je H; halogen; C1-6alkil; C1-6haloalkil; NH(C1-6alkil); C3-6cikloalkil; fenil; pirimidinil; piridil; piridazinil; piridin-2(1H)-on; heterocikloalkil koji sadrži kiseonikov heteroatom; i fenil-CH2-O-fenil, gde -O-fenil je supstituisan sa CN; gde fenil; piridil; piridazinil; i piridin-2(1H)-on je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata, od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine: halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, OC1-6haloalkil, i OC1-6alkil,

[0166] Takođe prema opisu, G je H; C3-6cikloalkil; fenil; tiofenil; C1-6alkil; pirimidinil; piridil; piridazinil; benzofuranil; C1-6haloalkil; heterocikloalkil koji sadrži kiseonikov heteroatom; fenil-CH2-O-fenil; C1-6alkO-C1-6alkil; NR<6>R<7>; SO2C1-6alkil; ili OH; gde fenil; piridil; piridazinil; pirimidinil; benzofuranil; ili tiofenil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen; C1-6alkil; C1-6haloalkil; OC1-6haloalkil; C3-6cikloalkil; OC1-6alkil; CN; OH; C1-6alk-O-C1-6alkil; C(O)-NR<6>R<7>; i C(O)-C1-6alkil.

[0167] U nekim aspektima, G je H.

[0168] U ostalim aspektima, G je C3-6cikloalkil, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil.

[0169] U nekim aspektima, G je C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4lkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil.

[0170] U nekim aspektima, G je C1-6haloalkil, na primer, C1-5haloalkil, C1-4haloalkil, C1-3haloalkil, C1-2haloalkil, ili C1haloalkil, uključujućig CF3, CH2CH2F, i slično.

[0171] U ostalim aspektima, G je heterocikloalkil koji sadrži kiseonikov heteroatom, na primer, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, ili oksetanil.

[0172] U poželjnim aspektima, G je fenil-CH2-O-fenil. U ovim aspektima, fenil-CH2-O-fenil može biti nesupstiuisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta, poželjno 1 ili 2 supstituenta, poželjnije 1 supstituentom, nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen; C1-6alkil; C1-6haloalkil; OC1-6haloalkil; C3-6cikloalkil; OC1-6alkil; CN; OH; C1-6alk-O-C1-6alkil; C(O)-NR<6>k<7>; i C(O)-C1-6alkil. Jedan ili oba fenil prstena fenil-CH2-O-fenil strukturnog dela mogu biti supstitusiani sa halogenom, na primer F ili Cl. Jedan ili oba fenil prstena –fenil-CH2-O-fenil strukturnog dela mogu biti supstituisani sa C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. Jedan ili oba fenil prstena fenil-CH2-O-fenil strukturnog dela mogu biti susptitusiani sa C1-6haloalkil, na primer, C1-5haloalkil, C1-4haloalkil, C1-3haloalkil, C1-2haloalkil, ili C1haloalkil. Jedan ili oba fenil prstena fenil-CH2-O-fenil strukturnog dela mogu biti supstituisani sa OC1-6haloalkil, na primer, OC1-5haloalkil, OC1-4haloalkil, OC1-3haloalkil, OC1-2haloalkil, ili OC1haloalkil. Jedan ili oba fenil prstena fenil-CH2-O-fenil strukturnog dela mogu biti supstituisani sa C3-6cikloalkil, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil. Jedan ili oba fenil prstena fenil-CH2-O-fenil strukturnog dela mogu biti supstituisani sa OC1-6alkil, na primer, OC1-5alkil, OC1-4alkil, OC1-3alkil, OC1-2alkil, ili OC1alkil. Jedan ili oba fenil prstena fenil-CH2-O-fenil strukturnog dela mogu biti supstituisani sa CN. Jedan ili oba fenil prstena fenil-CH2-O-fenil strukturnog dela mogu biti supstituisani sa OH. Jedan ili oba fenil prstena fenil-CH2-O-fenil strukturnog dela mogu biti supstituisani sa C1-6alk-O-C1-6alkil, na primer, C1-5alk-O-C1-5alkil, C1-4alk-O-C1-4alkil, C1-3alk-O-C1-3alkil, C1-2alk-O-C1-2alkil, ili C1alk-OC1alkil. Jedan ili oba fenil prstena fenil-CH2-O-fenil strukturnog dela mogu biti supstituisani sa C(O)-NR<6>R<7>, gde R<6>i R<7>su poželjno svaki nezavisno H; C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil; ili C3-6cikloalkil, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil. Poželjnije, R<6>i R<7>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. Jedan ili oba fenil prstena fenil-CH2-O-fenil strukturnog dela mogu biti supstituisani sa C(O)-C1-6alkil, na primer, C(O)-C1-65alkil, C(O)-C1-4alkil, C(O)-C1-3alkil, C(O)-C1-2alkil, ili C(O)-C1alkil.

[0173] U nekim aspektima, G je C1-6alk-O-C1-6alkil, na primer, C1-5alk-O-C1-5alkil, C1-4alk-O-C1-4alkil, C1-3alk-O-C1-3alkil, C1-2alk-O-C1-2alkil, ili C1alk-O-C1alkil.

[0174] U ostalim aspektima, G je NR<6>R<7>, gde R<6>i R<7>su svaki nezavisno H; C1-6alkil; C3-6cikloalkil; C(O)H, ili CN. U ovim aspektima, R<6>i R<7>su poželjno svaki nezavisno H; C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-

1

3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil; ili C3-6cikloalkil, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil. Poželjnije, R<6>i R<7>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil.

[0175] U nekim aspektima, G je SO2C1-6alkil, na primer, SO2C1-5alkil, SO2C1-4alkil, -SO2C1-3alkil, SO2C1-2alkil, ili SO2C1alkil.

[0176] U nekim aspektima, G je OH.

[0177] U poželjnim aspektima, G je fenil. U ovim aspektima, fenil može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta, poželjno 1 ili 2 supstituenta, poželjnije 1 supstituetom, nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen; C1-6alkil; C1-6haloalkil; OC1-6haloalkil; C3-6cikloalkil; OC1-6alkil; CN; OH; C1-6alk-O-C1-6alkil; C(O)-NR<6>R<7>; i C(O)-C1-6alkil. Fenil može biti supstituisan sa halogenom, na primer F ili Cl. Fenil može biti supstituisan sa C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. Fenil može biti supstituisan sa C1-6haloalkil, na primer, C1-5haloalkil, C1-4haloalkil, C1-3haloalkil, C1-2haloalkil, ili C1haloalkil. Fenil može biti supstituisan sa OC1-6haloalkil, na primer, OC1-5haloalkil, OC1-4haloalkil, OC1-3haloalkil, OC1-2haloalkil, ili OC1haloalkil. Fenil može biti supstituisan sa C3-6cikloalkil, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil. Fenil može biti supstituisan sa OC1-6alkil, na primer, OC1-5alkil, OC1-4alkil, OC1-3alkil, OC1-2alkil, ili OC1alkil. Fenil može biti supstituisan sa CN. Fenil može biti supstituisan sa OH. Fenil može biti supstituisan sa C1-6alk-O-C1-6alkil, na primer, C1-5alk-O-C1-5alkil, C1-4alk-O-C1-4alkil, C1-3alk-O-C1-3alkil, C1-2alk-O-C1-2alkil, ili C1alk-O-C1alkil. Fenil može biti supstituisan sa C(O)-NR<6>R<7>, gde R<6>i R<7>su poželjno svaki nezavisno H; C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil; ili C3-6cikloalkil, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil. Poželjnije, R<6>i R<7>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. Fenil može biti supstituisan sa C(O)-C1-6alkil, na primer, C(O)-C1-65alkil, C(O)-C1-4alkil, C(O)-C1-3alkil, C(O)-C1-2alkil, ili C(O)-C1alkil.

[0178] U nekim aspektima, G je piridil. U ovim aspektima, piridil može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta, poželjno 1 ili 2 supstituenta, poželjnije 1 supstituentom, nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen; C1-6alkil; C1-6haloalkil; OC1-6haloalkil; C3-6cikloalkil; OC1-6alkil; CN; OH; C1-6alk-O-C1-6alkil; C(O)-NR<6>R<7>; i C(O)-C1-6alkil. Piridil može biti supstituisan sa halogen, na primer F ili Cl. Piridil može biti supstituisan sa C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. Piridil može biti supstituisan sa C1-6haloalkil, na primer, C1-5haloalkil, C1-4haloalkil, C1-3haloalkil, C1-2haloalkil, ili C1haloalkil. Piridil može biti supstituisan sa OC1-6haloalkil, na primer, OC1-5haloalkil, OC1-4haloalkil, OC1-3haloalkil, OC1-2haloalkil, ili OC1haloalkil. Piridil može biti supstituisan sa C3-6cikloalkil, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil. Piridil može biti supstituisan sa OC1-6alkil, na primer, OC1-5alkil, OC1-4alkil, OC1-3alkil, OC1-2alkil, ili OC1alkil. Piridil može biti supstituisan sa CN. Piridil može biti supstituisan sa -OH. Piridil može biti supstituisan sa C1-6alk-O-C1-6alkil, na primer, C1-5alk-O-C1-5alkil, C1-4alk-O-C1-4alkil, C1-3alk-O-C1-3alkil, C1-2alk-O-C1-2alkil, ili C1alk-O-C1alkil. Piridil može biti supstituisan sa C(O)-NR<6>R<7>, gde R<6>i R<7>su poželjno svaki nezavisno H; C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil; ili C3-6cikloalkil, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil. Poželjnije, R<6>i R<7>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. Piridil može biti supstituisan sa C(O)-C1-6alkil, na primer, C(O)-C1-65alkil, C(O)-C1-4alkil, C(O)-C1-3alkil, C(O)-C1-2alkil, ili C(O)-C1alkil.

[0179] U nekim aspektima, G je piridazinil. U ovim aspektima, piridazinil može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta, poželjno 1 ili 2 supstituetna, poželjnije 1 supstituentom,

2

nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen; C1-6alkil; C1-6haloalkil; OC1-6haloalkil; C3-6cikloalkil; OC1-6alkil; CN; OH; C1-6alk-O-C1-6alkil; C(O)-NR<6>R<7>; i C(O)-C1-6alkil. Piridazinil može biti supstituisan sa halogenom, na primer F ili Cl. Piridazinil može biti supstituisan sa C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. Piridazinil može biti supstituisan sa C1-6haloalkil, na primer, C1-5haloalkil, C1-4haloalkil, C1-3haloalkil, C1-2haloalkil, ili C1haloalkil. Piridazinil može biti supstituisan sa OC1-6haloalkil, na primer, OC1-5haloalkil, OC1-4haloalkil, OC1-3haloalkil, OC1-2haloalkil, ili OC1haloalkil. Piridazinil može biti supstituisan sa C3-6cikloalkil, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil. Piridazinil može biti supstituisan sa OC1-6alkil, na primer, OC1-5alkil, OC1-4alkil, OC1-3alkil, OC1-2alkil, ili OC1alkil. Piridazinil može biti supstituisan sa CN. Piridazinil može biti supstituisan sa OH. Piridazinil može biti supstituisan sa C1-6alk-O-C1-6alkil, na primer, C1-5alk-O-C1-5alkil, C1-4alk-O-C1-4alkil, C1-3alk-O-C1-3alkil, C1-2alk-O-C1-2alkil, ili C1alk-O-C1alkil. Piridazinil može biti supstituisan sa C(O)-NR<6>R<7>, gde R<6>i R<7>su poželjno svaki nezavisno H; C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil; ili C3-6cikloalkil, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil. Poželjnije, R<6>i R<7>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. Piridazinil može biti supstituisan sa C(O)-C1-6alkil, na primer, C(O)-C1-65alkil, C(O)-C1-4alkil, C(O)-C1-3alkil, C(O)-C1-2alkil, ili C(O)-C1alkil.

[0180] U nekim aspektima, G je pirimidinil. U ovim aspektima, pirimidinil može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta, poželjno 1 ili 2 supstituenta, poželjnije 1 supstituetnom, nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen; C1-6alkil; C1-6haloalkil; OC1-6haloalkil; C3-6cikloalkil; OC1-6alkil; CN; OH; C1-6alk-O-C1-6alkil; C(O)-NR<6>R<7>; i C(O)-C1-6alkil. Pirimidinil može biti supstituisan sa halogenom, na primer F ili Cl. Pirimidinil može biti supstituisan sa C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. Pirimidinil može biti supstituisan sa C1-6haloalkil, na primer, C1-5haloalkil, C1-4haloalkil, C1-3haloalkil, C1-2haloalkil, ili C1haloalkil. Pirimidinil može biti supstituisan sa OC1-6haloalkil, na primer, OC1-5haloalkil, OC1-4haloalkil, OC1-3haloalkil, OC1-2haloalkil, ili OC1haloalkil. Pirimidinil može biti supstituisan sa C3-6cikloalkil, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil. Pirimidinil može biti supstituisan sa OC1-6alkil, na primer, OC1-5alkil, OC1-4alkil, OC1-3alkil, OC1-2alkil, ili OC1alkil. Pirimidinil može biti supstituisan sa CN. Pirimidinil može biti supstituisan sa OH. Pirimidinil može biti supstituisan sa C1-6alk-O-C1-6alkil, na primer, C1-5alk-O-C1-5alkil, C1-4alk-O-C1-4alkil, C1-3alk-O-C1-3alkil, C1-2alk-O-C1-2alkil, ili C1alk-O-C1alkil. Pirimidinil može biti supstituisan sa C(O)-NR<6>R<7>, gde R<6>i R<7>su poželjno svaki nezavisno H; C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil; ili C3-6cikloalkil, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil. Poželjnije, R<6>i R<7>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. Pirimidinil može biti supstituisan sa C(O)-C1-6alkil, na primer, C(O)-C1-65alkil, C(O)-C1-4alkil, C(O)-C1-3alkil, C(O)-C1-2alkil, ili C(O)-C1alkil.

[0181] U nekim aspektima, G je benzofuranil. U ovim aspektima, benzofuranil može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstuenta, poželjno 1 ili 2 supstituenta, poželjnije 1 supstituentom, nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen; C1-6alkil; C1-6haloalkil; OC1-6haloalkil; C3-6cikloalkil; OC1-6alkil; CN; OH; C1-6alkO-C1-6alkil; C(O)-NR<6>R<7>; i C(O)-C1-6alkil. Benzofuranil može biti supstituisan sa halogenom, na primer F ili Cl. Benzofuranil može biti supstituisan sa C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. Benzofuranil može biti supstituisan sa C1-6haloalkil, na primer, C1-5haloalkil, C1-4haloalkil, C1-3haloalkil, C1-2haloalkil, ili C1haloalkil. Benzofuranil može biti supstituisan sa OC1-6haloalkil, na primer, OC1-5haloalkil, OC1-4haloalkil, OC1-3haloalkil, OC1-2haloalkil, ili OC1haloalkil. Benzofuranil može biti supstituisan sa C3-6cikloalkil, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil. Benzofuranil može biti supstituisan sa OC1-6alkil, na primer, OC1-5alkil, OC1-4alkil, OC1-3alkil, OC1-2alkil, ili OC1alkil. Benzofuranil može biti supstituisan sa CN. Benzofuranil može biti supstituisan sa OH. Benzofuranil može biti supstituisan sa C1-6alk-O-C1-6alkil, na primer, C1-5alkO-C1-5alkil, C1-4alk-O-C1-4alkil, C1-3alk-O-C1-3alkil, C1-2alk-O-C1-2alkil, ili C1alk-O-C1alkil. Benzofuranil može biti supstituisan sa C(O)-NR<6>R<7>, gde R<6>i R<7>su poželjno svaki nezavisno H; C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil; ili C3-6cikloalkil, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil. Poželjnije, R<6>i R<7>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. Benzofuranil može biti supstituisan sa C(O)-C1-6alkil, na primer, C(O)-C1-65alkil, C(O)-C1-4alkil, C(O)-C1-3alkil, C(O)-C1-2alkil, ili C(O)-C1alkil.

[0182] U nekim aspektima, G je tiofenil. U ovim aspektima, tiofenil može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta, poželjno 1 ili 2 supstituenta, poželjnije 1 supstituentom, nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen; C1-6alkil; C1-6haloalkil; OC1-6haloalkil; C3-6cikloalkil; OC1-6alkil; CN; OH; C1-6alk-O-C1-6alkil; C(O)-NR<6>R<7>; i C(O)-C1-6alkil. Tiofenil može biti supstituisan sa halogenom, na primer F ili Cl. Tiofenil može biti supstituisan sa C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. Tiofenil može biti supstituisan sa C1-6haloalkil, na primer, C1-5haloalkil, C1-4haloalkil, C1-3haloalkil, C1-2haloalkil, ili C1haloalkil. Tiofenil može biti supstituisan sa OC1-6haloalkil, na primer, OC1-5haloalkil, OC1-4haloalkil, OC1-3haloalkil, OC1-2haloalkil, ili OC1haloalkil. Tiofenil može biti supstituisan sa C3-6cikloalkil, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil. Tiofenil može biti supstituisan sa OC1-6alkil, na primer, OC1-5alkil, OC1-4alkil, OC1-3alkil, OC1-2alkil, ili OC1alkil. Tiofenil može biti supstituisan sa CN. Tiofenil može biti supstituisan sa OH. Tiofenil može biti supstituisan sa C1-6alk-O-C1-6alkil, na primer, C1-5alk-O-C1-5alkil, C1-4alk-O-C1-4alkil, C1-3alk-O-C1-3alkil, C1-2alk-O-C1-2alkil, ili C1alk-O-C1alkil. Tiofenil može biti supstituisan sa C(O)-NR<6>R<7>, gde R<6>i R<7>su poželjno svaki nezavisno H; C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil; ili C3-6cikloalkil, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil. Poželjnije, R<6>i R<7>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil, na primer, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, ili C1alkil. Tiofenil može biti supstituisan sa C(O)-C1-6alkil, na primer, C(O)-C1-65alkil, C(O)-C1-4alkil, C(O)-C1-3alkil, C(O)-C1-2alkil, ili C(O)-C1alkil.

[0183] U poželjnim aspektima, G je nesupstituisan ili supstituisan piridil, piridizinil, ili pirazinil. U onim aspektima gde G je supstituisani piridil, piridizinil, ili pirazinil, poželjni supstituenti uključuju C1-6alkil npr., metil). U drugim poželjnim aspektima, G je C1-6alkil npr., izopropil).

[0184] U poželjnim aspektima, G je nesupstituisan ili supstituisan piridil, piridizinil, ili pirazinil i E je CH2ili O. U onim aspektima gde G je supstituisani piridil, piridizinil, ili pirazinil i E je CH2 iliO, poželjni supstituenti uključuju C1-6alkil npr., metil). U drugim poželjnim aspektima, G je C1-6alkil npr., izopropil) i E je CH2 iliO.

[0185] U nekim poželjnim aspektima, A-E-G je:

[0186] Poželjna jedinjenja formule I uključuju ona gde R<1>je H; R<2>je ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta gde jedan od supstituenata je NR<8>-C(O)-C(R<3>)=CR<4>(R<5>), gde R<3>, R<4>, i R<5>su svaki H; A je fenil ili piridil, gde fenil ili piridil je supstituisan sa CH3;E je O ili veza; i G je fenil ili C1-6alkil. U poželjnijim

4

aspektima, R<2>je supstituisan sa 1 supstituentom koji je NR<8>-C(O)-C(R<3>)=CR<4>(R<5>). U poželjnim aspektima, A-E-G je

[0187] Poželjne podstrukture formule (I) uključuju:

gde A fenil je nesupstituisan ili supstituisan, poželjno sa C1-6alkil;

gde A piridil je nesupstituisan ili supstituisan, poželjno sa C1-6alkil;

gde A fenil je nesupstituisan ili supstituisan, poželjno sa C1-6alkil; i

gde A fenil je nesupstituisan ili supstituisan, poželjno sa C1-6alkil.

[0188] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine :

N-((1S,4S)-4-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3S)-3-Akrilamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,4S)-4-Akrilamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Hidroksiciklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Hidroksiciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-(Dimetilamino)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Hidroksiciklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Hidroksiciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Acetamidociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,4R)-4-Akrilamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-(Dimetilamino)cikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,4R)-4-Hidroksicikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,4S)-4-Hidroksicikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-(Dimetilamino)ciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,4R)-4-Metoksicikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,4S)-4-((E)-2-Cijano-3-ciklopropilakrilamido)cikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,2S)-2-Hidroksiciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1R,2R)-2-(metilamino)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,4S)-4-Cijanamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3S)-3-(Dimetilamino)cikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,4S)-4-Aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1R,2R)-2-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1RS,2RS)-2-Hidroksicikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-Ciklopentil-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-(Dimetilamino)ciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1r,3s,5R,7S)-3-Hidroksiadamantan-1-il)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-(2-(metilamino)cikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,2S)-2-(Dimetilamino)ciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Acetamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1R,2S)-2-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1R,2S)-2-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Acetamidociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,2R)-2-Hidroksiciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,2S)-2-Acetamidociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,2S)-2-Aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1S,2R)-2-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-(Dimetilamino)cikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,2R)-2-Acetamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1S,2S)-2-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1S,2S)-2-(metilamino)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-l-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Acetamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

4

N-((1S,2R)-2-(Dimetilamino)cikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,2R)-2-Aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1S,2R)-2-(metilamino)cikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-l-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,2R)-2-(Dimetilamino)ciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1R,2R)-2-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,2R)-2-Aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,2S)-2-Formamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,2S)-2-Acetamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,2R)-2-Acetamidociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,2S)-2-Aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((lS,2R)-2-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1S,2S)-2-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Hidroksiciklopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,2S)-2-(Dimetilamino)cikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-(4-(metilamino)cikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,4S)-4-Acetamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1S,4S)-4-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,4S)-4-(Dimetilamino)cikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Acetamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3R)-3-akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1S,3R)-3-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3R)-3-Acetamidociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3R)-3-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1S,3R)-3-(2-(metilamino)acetamido)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3R)-3-(Dimetilamino)ciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3R)-3-Hidroksiciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3R)-3-(2-Aminoacetamido)ciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3R)-3-Aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,4S)-4-((E)-4-(Dimetilamino)but-2-enamido)cikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1S,4S)-4-((E)-4-(metilamino)but-2-enamido)cikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,4S)-4-((E)-4-Aminobut-2-enamido)cikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1S)-3-(metilamino)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-Ciklopentil-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-Ciklopentil-5-(*R)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,4S)-4-Hidroksicikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,4S)-4-Hidroksicikloheksil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,4R)-4-Hidroksicikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,4R)-4-Hidroksicikloheksil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(*S)-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1S,3R)-3-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3R)-3-Acetamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,4S)-4-((*E)-2-Cijano-3-ciklopropilakrilamido)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,4S)-4-((*E)-2-Cijano-3-ciklopropilakrilamido)cikloheksil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Aminociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(*S)-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1S,4S)-4-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(*R)-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1S,4S)-4-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,4S)-4-Acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,4S)-4-Acetamidocikloheksil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-(rac-(1,3-cis)-3-Aminociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2karboksamid;

N-((1S,2R)-2-Aminociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2karboksamid;

N-((1S,4S)-4-(Dimetilamino)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,4S)-4-(Dimetilamino)cikloheksil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3R)-3-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3R)-3-(2-(dimetilamino)acetamido)ciklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(*S)-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1S,3R)-3-(2-(metilamino)acetamido)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-([1,1’-Bifenil]-3-il)-N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1RS,3RS)-3-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3R)-3-Akrilamidociklopentil)-5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(*S)-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1R,2R)-2-(2-(metilamino)acetamido)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-(2-Aminoacetamido)ciklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

4

N-((1S,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3R)-3-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,4S)-4-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H--tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3S)-3-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(*S)-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1R,2S)-2-(2-(metilamino)acetamido)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,2S)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,2R)-2-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(*S)-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1R,2S)-2-(2-(metilamino)acetamido)cikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Aminocikloheksil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-(2-Aminoacetamido)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,2S)-2-(2-Aminoacetamido)ciklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-(2-Aminoacetamido)ciklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(*S)-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1S,2S)-2-(2-(metilamino)acetamido)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,2S)-2-Acetamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,2S)-2-Aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Aminocikloheksil)-5-(3-hloro-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Acetamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3R)-3-Hidroksicikloheksil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Hidroksiciklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen2-karboksamid;

5-([1,1’-Bifenil]-3-il)-N-((1R,2S)-2-aminocikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3S)-3-Hidroksicikloheksil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen2-karboksamid;

N-((1S,3S)-3-Hidroksicikloheksil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen2-karboksamid;

5-([1,1’-Bifenil]-3-il)-N-((1R,2R)-2-hidroksiciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,4S)-4-Aminocikloheksil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2karboksamid;

N-(trans-(1R,4R)-4-Aminocikloheksil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

trans-N-((1RS,3RS)-3-Aminociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,2S)-2-Aminociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Aminocikloheksil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

terc-Butil ((1R,3S)-3-(4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-carboksamido)ciklopentil)karbamat;

terc-Butil trans-((1R,4R)-4-(4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)cikloheksil)karbamat;

N-((1-Hidroksicikloheksil)metil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3R)-3-((E)-4-(Dimetilamino)but-2-enamido)ciklopentil)-5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,2R)-2-(2-Aminoacetamido)ciklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,2R)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(*S)-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1S,2R)-2-(2-(metilamino)acetamido)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3R)-3-Hidroksicikloheksil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

4

N-((1S,3R)-3-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciklopentil)-5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

4-Okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-N-((1S,2R)-2-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Aminocikloheksil)-5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(4-Izopropoksi-2-metilfenil)-N-((1S,3R)-3-(2-(metilamino)acetamido)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,2R)-2-Acetamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

terc-Butil ((1S,4S)-4-(4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)cikloheksil)karbamat;

N-((1S,3R)-3-Aminociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-tri-azaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoksipirimidin-5-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(6-fenilpirimidin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3R)-3-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3R)-3-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

4

N-((1S,3R)-3-Acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3R)-3-Aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3R)-3-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(6-ciklobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3R)-3-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3R)-3-Akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(6-ciklobutoksi-2-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3S)-3-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(4-fenilpiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3R)-3-Akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3R)-3-Akrilamidociklopentil)-5-(3-hloro-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-fenilpiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-([1,1’-Bifenil]-3-il)-N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(3-(piridin-2-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3R)-3-Acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3S)-3-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3R)-3-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-(piridin-3-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-fenoksipirazin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

4

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(3-(piridin-3-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5

6-fenilpiridazin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(6-ciklobutoksi-2-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(4-izopropoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-izopropilpiridin-4-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3S)-3-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(6-izopropoksi-2-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-(3-Hloropropanamido)ciklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(6-izopropoksi-2-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3R)-3-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1RS,3RS)-3-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3R)-3-Akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1RS,3RS)-3-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3R)-3-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoksipirimidin-5-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-(piridin-2-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(6-ciklobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(6-izopropoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(6-(ciklopentiloksi)-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

4

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-(pirimidin-2-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(6-izobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3S)-3-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3R)-3-Acetamidociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1R,3R)-3-(2-(metilamino)acetamido)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3R)-3-Aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3S)-3-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3R)-3-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Aminociklopentil)-5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3R)-3-(2-Aminoacetamido)ciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3R)-3-Aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3S)-3-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(6-izopropoksi-2-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3S)-3-Aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3S)-3-Acetamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(6-ciklobutoksi-2-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3S)-3-Acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3S)-3-Acetamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3S)-3-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

4

5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1S,3S)-3-(2-(metilamino)acetamido)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3S)-3-Aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(3-Hloro-4-fenoksifenil)-N-((1S,3R)-3-((E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-([1,1’-Bifenil]-3-il)-N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen2-karboksamid;

5-(*S)-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1R,3S)-3-(2-(metilamino)acetamido)cikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3S)-3-(2-Aminoacetamido)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3S)-3-(2-(Dimetilamino)acetamido)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3S)-3-Acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoksipirimidin-5-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Aminocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Aminociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoksipirimidin-5-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H--tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Aminocikloheksil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,2R)-2-Acetamidociklopentil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3S)-3-Aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Aminocikloheksil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5, 8-triazaacenaftilen2-karboksamid;

N-((1R,3S)-3-Aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-5-(*R)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(6-ciklobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-4-okso-5-(4-fenilpiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Hidroksiciklopentil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Aminociklopentil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-5-(2-izopropilpiridin-4-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-5-(4-izopropoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S, S)-3-Akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3S)-3-Akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3S)-3-Akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Aminocikloheksil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-4-okso-5-(6-fenilpiridazin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3S)-3-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Acetamidociklopentil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-4-okso-5-(6-fenilpirimidin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3S)-3-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3S)-3-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-4-okso-5-(5-fenilpiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-4-okso-5-(3-(piridin-2-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,2R)-2-(2-(Metilamino)acetamido)ciklopentil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-5-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-4-okso-5-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

racemski cisN-((1RS,3RS)-3-Aminociklopentil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

1

racemski transN-((1RS,3RS)-3-Aminociklopentil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1RS,2RS)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1RS,3RS)-3-Aminociklopentil)-5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1RS,3RS)-3-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(5-fenoksipirazin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-fenoksipirimidin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(5-fenoksipirimidin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(6-izopropoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(*S)-(4-(piridin-3-iloksi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(2-fenoksipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-(piridazin-3-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1*S,3*S)-3-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-fenoksipirimidin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1*S,3*S)-3-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(6-(ciklopentiloksi)-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(2-fenoksipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-fenoksipirazin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

2

N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(6-izobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3R)-3-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(2-fenoksipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1*S,3*S)-3-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-([2,3’-Bipiridin]-4-il)-N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1*R,2*S)-2-Aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3R)-3-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(2-fenoksipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-fenilpiridazin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1*S,3*S)-3-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3S)-3-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(3-(piridin-3-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-([2,2’-Bipiridin]-4-il)-N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-([2,3’-Bipiridin]-4-il)-N-((1R,2R)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(3-(piridin-2-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1*R,3*S)-3-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1*R,3*R)-3-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(6-(izopropilamino)-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1*R,3*R)-3-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1*R,3*R)-3-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1*R,3*R)-3-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Aminocikloheksil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Aminociklopentil)-5-(2-izopropilpiridin-4-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-izopropilpiridin-4-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(2-fenoksipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(6-(ciklopentiloksi)-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-([2,2’-Bipiridin]-4-il)-N-((1R,2R)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(*S)-(2-Metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1R,2S)-2-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1*R,3*R)-3-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Acetamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(*S)-(2-Metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1R,2S)-2-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(6-izopropoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-4-okso-5-(5-fenilpiridazin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3R)-3-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(6-izobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(*S)-(2-Metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1R,2R)-2-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3S)-3-Aminociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

4

N-((1R,3S)-3-Aminocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Acetamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3S)-3-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3S)-3-Acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(*S)-(4-Metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1R,3S)-3-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3S)-3-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(*S)-(2-Metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1R,2R)-2-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3S)-3-Akrilamidociklopentil)-5-(6-izobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3S)-3-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(6-(ciklopentiloksi)-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-((2-metilpiridin-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(4-((6-metilpiridin-2-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(4-((6-metilpiridin-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(6-(ciklopentiloksi)-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(4-((2-metilpiridin-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(6-izobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-5-(*S)-(6-(ciklopentiloksi)-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Aminocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-ciklobutilpiridin-4-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Acetamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-ciklobutilpiridin-4-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(*S)-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1R,2S)-2-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(*S)-(4-Metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1R,2S)-2-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-((6-metilpiridin-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(*S)-(4-Metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1R,3S)-3-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(4-(piridazin-3-iloksi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(*S)-(4-Metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1R,3R)-3-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,4S)-4-Acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(*S)-(4-Metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1S,3R)-3-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3R)-3-Acetamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3R)-3-Acetamidociklopenti1)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Hidroksiciklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3S)-3-Aminociklopentil)-5-(*S)-(6-(ciklopentiloksi)-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3S)-3-Acetamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Acetamidociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-5-(*S)-(6-izobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

4-Okso-5-(4-fenoksifenil)-N-((1R,2S)-2-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(*S)-(4-Metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1S,3S)-3-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3S)-3-Acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-(piridin-2-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(*S)-(4-Metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1S,3S)-3-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3S)-3-Acetamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-tri-azaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3S)-3-Aminociklopentil)-5-(*S)-(6-izobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-(piridazin-3-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3R)-3-Acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(4-(piridazin-3-iloksi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(*S)-(2-Metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1S,3S)-3-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3S)-3-Acetamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3R)-3-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(*S)-(2-Metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1S,3R)-3-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3R)-3-Acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3R)-3-Aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3S)-3-Aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(*S)-(4-Metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1S,3R)-3-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

(S)-5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-karbonil)-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-4(5H)-on;

(S)-N-(1-(5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil)pirolidin-3-il)propionamid;

(S)-N-(1-(5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil)pirolidin-3-il)acetamid;

(S)-2-(3-Aminopirolidin-1-karbonil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-4(5H)-on;

(S)-2-(3-(Dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-4(5H)-on;

N-((1R,3R)-3-Acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(*S)-(4-Metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1R,3R)-3-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-(piridazin-3-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-(piridazin-3-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(6-izopropoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3S)-3-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(6-izopropoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-5-(*S)-(6-izopropoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,3S)-3-Aminociklopentil)-5-(*S)-(6-izopropoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3R)-3-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3R)-3-Aminociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1r,4r)-4-Acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

(S)-N-(1-(5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil)pirolidin-3-il)akrilamid;

(R)-N-(1-(5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil)pirolidin-3-il)akrilamid;

(S,E)-2-Cijano-3-ciklopropil-N-(1-(5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil)pirolidin-3-il)akrilamid;

(R,E)-2-Cijano-3-ciklopropil-N-(1-(5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftien-2-karbonil)pirolidin-3-il)akrilamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(4-(piridin-2-iloksi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(3-izopropilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-(1R,2R)-2-(2-Aminoacetamido)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(4-(piridin-2-iloksi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(*S)-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1S,2R)-2-(2-(metilamino)acetamido)cikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,2R)-2-(2-Aminoacetamido)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,2R)-2-Acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(*S)-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1R,2R)-2-(2-(metilamino)acetamido)cikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,2R)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,2R)-2-Aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,2R)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,2R)-2-Aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,3R)-3-Acetamidociklopentil)-5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-5-(3-izopropilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2R)-2-Hidroksiciklopentil)-5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,2R)-2-Aminocikloheksil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1S,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

5-(4-(3-((2-Cijanofenoksi)metil)fenoksi)-2-metilfenil)-N-cikloheksil-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-(5-(4-(3-((2-Cijanofenoksi)metil)fenoksi)-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-il)ciklopropanekarboksamid;

N-Cikloheksil-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-Cikloheksil-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N1-((E)-4-(((1S,2R)-2-(5-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)ciklopentil)amino)-4-oksobut-2-en-1-il)-N5-(15-okso-19-((3aS,4S,6aR)-2-oksoheksahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)-4,7,10-trioksa-14-azanonadecil)glutaramid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(4-metil-6-(pirimidin-2-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-((E)-2-Cijano-3-ciklopropilakrilamido)ciklopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(4-metil-6-(piridazin-3-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-6-(pirimidin-2-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-okso-1-(piridazin-3-il)-1,6-dihidropiridin-3-il)-4-okso-4,5dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(4-metil-6-okso-1-(piridazin-3-il)-1,6-dihidropiridin-3-il)-4-okso-4,5dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(4-metil-6-(piridazin-3-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(2-metil-6-(piridazin-3-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-6-(piridazin-3-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-6-((2-metilpiridin-3-il)oksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(5-(piridazin-3-iloksi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-(piridazin-3-iloksi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(6’-metil-2-okso-2H-[1,2’-bipiridin]-5’-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-6-(piridin-2-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(5-((6-metilpiridin-2-il)oksi)piridin-2-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-(piridin-2-iloksi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(5-((6-metilpiridin-3-il)oksi)piridin-2-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-(pirimidin-5-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(4-metil-6-((6-metilpiridin-2-il)oksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-(pirimidin-2-iloksi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-(pirimidin-5-iloksi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(4-metil-6-(pirimidin-5-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(4-metil-6-((6-metilpiridin-3-il)oksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(4-metil-6-(piridin-2-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(4-metil-6-((2-metilpiridin-3-il)oksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid ;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(4-metil-6-(piridin-3-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-(pindin-3-iloksi)piridm-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-6-(pirimidin-5-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(5-((2-metilpiridin-3-il)oksi)piridin-2-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-6-(piridin-3-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-6-((6-metilpiridin-3-il)oksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-((6-metilpiridin-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-((6-metilpiridin-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-((2-metilpiridin-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-((2-metilpiridin-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-(pirimidin-2-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-(pirimidin-2-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-(piridin-2-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-(piridin-2-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-((E)-2-Cijano-3-(3-metiloksetan-3-il)akrilamido)ciklopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-((E)-2-Cijano-4-ethoksi-4-metilpent-2-enamido)ciklopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N1-((E)-4-(((1S,2R)-2-(5-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)ciklopentil)amino)-4-oksobut-2-en-1-il)-N5-(15-okso-19-

1

((3aS,4S,6aR)-2-oksoheksahidro-1Htieno[3,4-d]imidazol-4-il)-4,7,10-trioksa-14-azanonadecil)glutaramid; i

N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(4-(pirimidin-5-iloksi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; i

njegove izotopske varijante, i farmaceutski prihvatljive soli.

[0189] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine :

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid;

N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; i

N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-((2-metilpiridin-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; i

njegove izotopske varijante, i farmaceutski prihvatljive soli.

[0190] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) koje ima formulu (IIa):

gde

R<a>je izabran iz grupe koju čine: H, Cl i CH3;

2

n je 0 ili 1;

E je O;

G je izabran iz grupe koju čine: C1-6alkil, fenil, piridil, piridil supstituisan sa CH3, pirimidinil, piridazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, i

prsten B je izabran iz grupe koju čine:

R<c>je izabran iz grupe koju čine: OH, OCH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(CO2-terc-butil), NH(C=O)C1-3alkil, NH(C=O)CH=CH2, NH(C=O)CH2NH2, NH(C=O)CH2NH(CH3), NH(C=O)CH2N(CH3)2, i NH(C=O)CH=CHCH2N(CH3)2;

R<d>je izabran iz grupe koju čine: OH, OCH3, CN, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(CO2-terc-butil), NH(C=O)C1-3alkil, i NH(C=O)CH=CH2;

R<e>je H ili CN; i

R<f>je izabran iz grupe koju čine: CH2NH2, CH2NH(CH3), CH2N(CH3)2, i ciklopropil.

[0191] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) koje ima formulu (IIa) gde: R<a>je H ili CH3; n je 1; E je O; G je izabran iz grupe koju čine: C1-3alkil, fenil, piridil, i piridil supstituisan sa CH3; Prsten B je izabran iz grupe koju čine:

i R<c je>NH(C=O)CH=CH2.

[0192] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) koje ima formulu (IIb):

gde G-A je izabran iz grupe koju čine:

G je izabran iz grupe koju čine: C1-6alkil, C3-6cikloalkil, fenil, i piridil.

R<2b>je izabran iz grupe koju čine:

4

i R<c>je izabran iz grupe koju čine: OH, OCH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(CO2-terc-butil), NH(C=O)C1-3alkil, NH(C=O)CH=CH2, NH(C=O)CH2NH2, NH(C=O)CH2NH(CH3), NH(C=O)CH2N(CH3)2, i NH(C=O)CH=CHCH2N(CH3)2.

[0193] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) koje ima formulu (IIb) gde: G-A je

G je fenil ili piridil; R<2b>je izabran iz grupe koju čine:

i R<c>je NH(C=O)CH=CH2.

[0194] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) koje ima formulu (IIc):

gde

G-E-A je izabran iz grupe koju čine:

gde G<2c>je izabran iz grupe koju čine: C1-6alkil, fenil, pirimidinil, piridil, piridil substituted with CH3, i C3-6cikloalkil; i R<m je>H ili CH3;

prsten B je izabran iz grupe koju čine:

[0195] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) koje ima formulu (IIc) gde:

Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) koje ima formulu (IIc): gde G-E-A je

G<2c>je C1-6alkil, fenil, ili piridil; R<m je>H ili CH3; Prsten B je

i R<c>je NH(C=O)CH=CH2.

[0196] Opis se takođe odnosi na postupke korišćenja ovde opisanih jedinjanja za lečenje subjekata kod kojih je dijagnozirana ili koji pate od bolesti poremećaja ili stanja posredovanih Brutonovom tirozin kinazom. Ovi postupci su praćeni davanjem subjektu jedinjenja prema opisu u količini dovoljnoj za inhibiranje Brutonove tirozin kinaze .

[0197] U drugim aspektima, ovde opisanim su postupci za inhibiranje Brutonove tirozin kinaze, kod subjekta kome je potrebno lečenje davanjem subjektu kompozicije koja sadrži terapeutski efikasnu količinu bar jednog jedinjenja formule (I). Neki aspekti opisa se odnose na postupke lečenja subjekta koji pati od autoimune bolesti davanjem subjektu kompozcije koja sadrži terapeutski efikasnu količinu bar jednog jedinjenja formule (I). U nekim aspektima, autoimuna bolest je npr. inflamatorna bolest creva, artritis, lupus, reumatoidni artritis, psorijatični artritis, osteoartritis, Stilova bolest, juvenilni artritis, dijabetes, mijastenija gravis, Hašimotov tireoiditis, Ordov tireoiditis , Gravova bolestSjögrenov sindrom, multipla skleroza, Gilijan-Barov sindrom, akutni diseminirani encefalomijelitis, Adisonova bolest, opsoklonus-mioklonus sindrom, ankilozirajući spondilitis, sindrom antifosfolipidnih antitela , aplastična anemija, autoimuni hepatitis, celijakija, Gudpasterov sindrom, idiopatska trombocitopenijska purupra, optički neuritis, skleroderma, primarna bilijarna ciroza, Reiterov sindrom, Takajašijev arteritis, temporalni arteritis, topla autoimuna hemolitička anemija, Wegenerova granulomatoza, psorijaza, alopecija univerzalis, Behčetova bolest, hronični umor, disautonomija, endometrioza, intersticijalni cistitis, neuromiotonija, skleroderma, ili vulvodinija. Kada su korišćena za lečenje autoimuno bolesti, jedinjenja formule (I) mogu biri davana kao pojedinačna sredstva. Alternativno, kada su korišćena za lečenje autoimune bolesti, jedinjenja formule (I) mogu biti davana u kombinaciji sa ostalim sredstvima poznatim kao korisnim u lečenju autoimunih bolesti.

[0198] Druga izvođenja prema opisu se odnose na postupke lečenja subjekta koji pati od heteroimunog stanja davanjem subjekatu kompozicije koja sadrži terapeutski efikasnu količinu bar jednog jedinjenja formule (I). U nekim aspektima, heteroimuno stanje ili bolest je, npr., bolest graft naspram domaćina, transplantacija, transfuzija, anafilaksija, alergija, tip I hipersenzitivnosti, alergijski konjuktivitis, alergijski rinitis, ili atopijski dermatitis. Kada su korišćena u lečenju heteroimunkog stanja, jedinjenja formule (I) mogu biti davana kao pojedinačno sredstvo. Alternativno, kada se koriste za lečenje heteroimunog stanja, jedinjenja formule (I) mogu biti davana u kombinaciji sa ostalim sredstvima poznatim kao korisnim u lečenju heteroimunih bolesti.

[0199] Ostala izvođenja prema opsu se odnose na postupke za lečenje subjekta koji pati od inflamatorne bolesti davanjem subjektu kompozicije koja sadrži terapeutski fikasnu količinu bar jednog jedinjenja formule (I). U izvesnim izvođenjima, inflamatorna bolest je , npr. astma, upala slepog creva, blefaritis, bronhiolitis, bronhitis, burzitis, cervicitis, holangitis, holecistitis, kolitis, konjunctivitis, cistitis, dakrioadenitis, dermatitis, dermatomiozitis, encefalitis, endokarditis, endometritis, enteritis, enterokolitis, epikondilitis, epididimitis, fascitis, fibrozitis, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, hidradenitis supurativa, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis miokarditis, miozitis, nefritis, ooforitis, orhitis, osteitis, otitis, pankreatitis, parotitis, perikarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, pneumonitis, pneumonija, proktitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinuzitis, stomatitis, sinovitis, tendonitis, tonzilitis, uveitis, vaginitis, vaskulitis, ili vulvitis. Kada se koristi za lečenje inflamatorne bolesti, jedinjenja formule (I) mogu biti davana kao pojedinačna sredstva. Alternativno, kada se koriste za lečenje inflamatorne bolesti, jedinjenja formule (I) mogu biti davana u kombinaciji sa ostalim sredstvima poznatim za lečenje inflamatornih bolesti.

[0200] Ostala izvođenja prema opisu se odnose na postupke lečenja subjekta koji pat od kancera davanjem subjektu kompozicije koja sadrži terapeutski efikasnu količinu bar jednog jedinjenja formule. U jednom izvođenju, kancer je proliferativni poremećaj B-ćelija, npr., limfom difuznih velikih B ćelija, folikularni limfom, hronični limfocitni limfom, hronična limfocitna leukemija, B-ćelijska prolimfocitna leukemija, limfoplazmocitini limfom/Valdenstromova makroglobulinemija, limfom marginalne zone slezine, mijelom ćelija plazme, plazmacitoma, ekstranodalni B-ćelijski limfom marginalne zone, nodalni B-ćelijski limfom marginalne zone, limfom ćelija plašta, mediastijnalni (timusni) limfom velikih B ćelija, intravaskularni limfom velikih B ćelija, primarni efuzioni limfom, burkitov limfom/leukemija, ili limfomatoidna granulomatoza. Kanceri koji posebno pogodni da budu lečeni sa jedinjenjima prema opisu uključuju limfom ćelija plašta i hroničnu limfocitnu leukemiju i makroglobulinemiju, kao i multiple mijelom. U nekim izvođenjima, gde je subjekat patio od kancera, sredstvo protiv kancera je davano subjektu pored jednog od gore pomenutih jedinjenja. U jednom izvođenju, sredstvo protiv kancera je inhibitor signalizacije proteina tirozin kinaze aktiviran mitogenom, npr., U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, vortmanin, ili LY294002. Kada se koriste za lečenje kancera, jedinjenja formule (I) mogu biti davana kao pojedinačna sredstva. Alternativno, kada se koriste za lečenje kancera, jedinjenja formule (I) mogu biti davana u kombinaciji sa drugim sredstvima poznatim kao korisnim za lečenje kancera.

[0201] Druga izvođenja prema opisu se odnse na subjekat koji pati od tromboembolijskog poremećaja davanjem subjetu kompozicije koja sadrži terapeutski efikasnu količinu bar jednog jedinjenja formule (I). U drugim izvođenjima, tromboembolijski poremećaj je npr. infarkt miokarda, angina pektoris, reokuluzija posle angioplastike, restenoza posle angioplastike, reokulzija posle aortokoronarnog bajpasa, restenoza posle aortokoronarnog bajpasa, udar, prolazna ishemija, peripferni arterijski okulzivni poremećaj, pulmonarna embolija, ili duboka venska tromboza. Kada se koristi za lečenje tomboembolijskog pormećaja, jedinjenja formule (I) mogu biti davana kao pojedinačna sredstva. Alternativno, kada se koriste za lečenje tromboembolijskog poremećaja, jedinjenja formule (I) mogu biti davana u kombinaciji sa ostalim sredstvima poznatim za lečenje troboembolijskih poremećaja.

[0202] Druga izvođenja prema opisu se odnose na postupke za lečenje subjekta koji pate od respiratorne bolesti davanjem subjektu kompozicije koja sadrži terapeutski efikasnu količinu bar jednog jedinjenja formule (I). U nekim aspektima, respiratona bolest je astma. U drugim izvođenjima prema ovom aspektu, respiratorna bolest obuhvata, ali bez ograničenja, respiratorni distres sindrom odraslih i alergijsku (spoljašnju) astmu, nealergijsku (unutrašnju ) astmu, akutnu ozbiljnu astmu, hroničnu astmu, kliničku astma, nokturnalna astma, astma izazvana alergenima, astma osetljiva na aspirin, astmu izazvanu vežbama, izokapnična hiperventilacija, astma sa početkom u detinjstvu, astma sa početkom u odraslom dobu, varijanta astme sa kašljanjem, profesionalna astma, astma rezistentna na steroide, sezonska astma. Kada je korišćen za lečenje respiratorne bolesti, jedinjenja (I) mogu biti davana kao pojedinačna sredstva. Alternativno, kada su korišćni za lečenje respiratorne bolesti, jedinjenja formule (I) mogu biti davana u kombinaciji sa ostalim poznatim sredstvima koja su korisna za lečenje respiratornih bolesti.

[0203] Opisani su postupci za prevenciju reumatoidnog artritisa i osteoartiritisa koji obuhvata davanje subjektu, bar jednom, efikasne količine bar jednog jedinjenja formule (I). Kada su korišćena za lečenje rematoidnog artritisa ili osteoartritisa, jedinjenja formule (I) mogu biti davana kao pojedinačna sredstva. Alternativno, kada su korišena za lečenje reumatoidnog artritisa ili osteoartritisa, jedinjanja formule (I) mogu biti davana u kombinaciji sa ostalim sredstvima koja su korisna za lečenje reumatoidnog artritisa ili osteoartitisa.

[0204] Opisani su postupci za lečenje inflamatornog odgovora kože koji obuhvata davanje subjektu, bar jednom, efikasne količine bar jednog jedinjenja formule (I). Takvi inflamatorni odgovori kože uključuju, ali samokao primer, dermatitis, kontaktni dermatitis, ekcem, urtikariju, rozaceu, i stvaranje ožiljaka. U još jednom aspektu su postupci za smanjenje psorijatičnih lezija na koži, zglobovima ili ostalim tkivima ili organima, koji obuhvataju davanje sisaru efikasne količine jedinjenja formule (I). Kada su korišćeni za lečenje ovih stanja, jedinjenja formule (I) mogu biti davana kao pojedinačna sredstva. Alternativno, kada se koriste za lečenje ovih stanja, jedinjenja formule (I) mogu biti davana u kombinaciji sa ostalim sredstvima poznatim kao korisnim u lečenju ovih stanja.

[0205] U poželjnim aspektima, jedinjenja prema opsu mogu biti korišćena u lečenju reumatoidnog artritisa.

[0206] Jedinjenja prema opisu mogu takođe biti korišćena u lečenju sistemskog eritematoznog lupusa.

[0207] Jedinjenja prema opisu mogu takođe biti korišćena u lečenju pemfigusnih poremećaja i pemfigoidnih poremećaja.

[0208] U nekim aspektima, jedinjenja formule (I) mogu biti davana u kombinaciji sa CYP 3A4 inhibitorom, prema poznatim postupcima u stanju tehnike.

[0209] U postupcima lečenja prema opisu, efikasna količina farmaceutskog sredstva prema opisu je davana subjektu koji pati od ili kod koga je dijagnozirano da ima takvu bolest, poremećaj ili stanje. "Efikasna količina" označava količinu ili dozu dovoljnu da generalno dovede do oko poželjne terapeutske koristi kod pacijenata kojima je potrebno takvo lečenje za dijagnoziranu bolest, poremećaj ili stanje. Efikasne količine ili doze jedinjenja prema prikazanom opisu mogu biti utvrđene rutinskim postupcima kao što je modelovanje, ispitivanje povećanja doze ili kliničkim ispitivanjima, i uzimanjem u obzir rutinskih fakotra npr., način ili put davanja ili dostavljanja leka, farmakokinetike jedinjenja, ozbiljnosti i toka bolesti, poremećaja ili stanja, subjektove ranije ili tekuće terapije, subjektovog zdravstvenog statusa i odgovora na lek, i odluke lekara koji vodi lečenje. Primer doze u opsegu d oko 0.001 do oko 200 mg jedinjenja po kg telesne mase subjekta po danu, poželjno oko 0.05 do 100 mg/kg/danu, ili oko 1 do 35 mg/kg/danu, u jednoj ili podeljenim jediničnim dozama npr., BID, TID, QID). Za čoveka od 70-kg, ilustrativni opseg za pogodnu doznu količinu je od oko 0.05 do oko 7 g/danu, ili oko 0.2 do oko 2.5 g/danu.

[0210] Pored toga, jedinjenja prema opsiu mogu biti korišćena u kombinacji sa dodatnim aktivnim sastojcima u lečenju gornjih stanja. Dodatni aktivni sastojci mogu biti zajendo davani odvojeno sa jedinjenjem prema opisu ili zajedno sa takvim sredstvom u farmaceutskoj kompoziciji prema opisu. Kombinacija može služiti za povećanje efikasnosti npr., uključivanjem kombinacije jedinjenja koje pokazuje dejstvo ili efikasnost aktivnog sredstva prema opisu), smanjuje jedan ili više neželjenih dejstava, ili smanjuje potrebnu dozu aktivnog sredstva prema opisu.

[0211] Jedinjenja prema ovom opisu su korišćena, sama ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih aktivnih sredstava, za formulisanje farmaceutskih kompozicija sa jednim ili više dodatnih aktivnih sredstava, za formulisanje farmaceutskih kompozicija prema opisu. Farmaceutska kompozicija prema opisu sadrži: (a) efikasnu količinu bar jednog jedinjenja prema opisu; i (b) farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.

[0212] Oblici za davanje farmaceutskih kompozicija koji sadrže jedan ili više doznih jedinica aktivnih sredstava mogu biti pripremljeni pomoću pogodnih farmaceutskih ekscipijenata i poznatih tehnika za formulisanje ili onim dostupnim osobama iz struke. Kompozicije mogubiti davane u inventivnim postupcima pogodnim načinom davanja, npr. oralnim, parenteralnim, rektalnim, lokalnim ili okularnim putem ili inhalacijom.

[0213] Preparati mogu biti u obliku tableta, kapsula, kesica, dražeja, praha, granula, lozengi, praha za rekonstruisanje, tečnih prepatata ili supozitorija. Poželjno, kompozicije su formulisane za intravensku infuziju, lokalno davanje ili oralno davanje.

[0214] Za oralno davanje, jedinjenja prema opisu mogu biti obezbeđena u obliku tableta ili kapsula, ili kao rastvor, emulzija ili suspenzija. Da bi se oralne kompozicije, jedinjenja mogu biti formulisana da daju dozni oblik, npr. od oko 0.05 do oko 100 mg/kg dnevno, ili od oko 0.05 do oko 35 mg/kg dnevno, ili od oko 0.1 do oko 10 mg/kg dnevno. Na primer, ukupna dnevna doza je od oko 5 mg do 5 g dnevno može biti praćena sa doziranje jedne, dve, tri ili četiri puta po danu.

[0215] Oralne tablete mogu uključivati jedinjenje prema opisu pomešano sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima kao što su inertni razblaživači, sredstva za dezintegraciju, sredstva za vezivanje, lubrikansi, zaslađivači, sredstva za davanje ukusa, sredstva za bojenje i sredstva za održavanje. Pogodni inertni punioci uključuju natrijum i kalcijum karbonat, natrijum i kalcijum fosfat, laktoza, skrob, šećer, glukoza, metil celuloza, magnezijum stearat, manitol, sorbitol, i slično. Primeri tečnih oralnih ekscipijenata uključuju etanol, glicerol, vodu, i slično. Skrob, polivinil-pirolidon (PVP), natrijum skrob glikolat, mikrokristalna celuloza, i alginska kiselina su pogodna sredstva za dezintegraciju. Sredstva za vezivanje mogu uključivati skrob i želatin. Lubrikanski, ukoliko su prisutni, mogu biti magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Ukoliko je poželjno, tablete mogu biti obložene sa materijalom kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat da bi se odložila apsorpcija u gastrointestinalnom traktu ili može biti obložena sa enteričnom oblogom.

[0216] Kapsule za oralno davanje uključuju tvrde i meke želatinske kapsule. Za pripremanje tvrdih želatinskih kapsula, jedinjenja prema opisu mogu biti pomešana sa čvrstim, polu-čvrstim ili tečnim razblaživačem. Meke želatinske kapsule mogu biti pripremljene mešanjem jedinjanja prema opisu sa vodom, uljem kao što je kikirikijevo ulje ili maslinovo ulje, tečni parafin, smeša mono i di-glicerida mashnih kiselina kratkog lanca, polietilen glikol 400, ili propilen glikol.

[0217] Tečnosti za oralno davanje mogu biti u obliku suspenzija, rastvora, emulzja ili sirupa ili mogu biti liofilizovane ili prisutne u suvom proizvodu za rekonstrukciju sa vodom ili pogodnom nosaču pre upotrebe. Takve tečne kompozicije mogu opciono sadržati: farmaceutski-prihvatljive ekscipijente kao što su sredstvo za suspendovanje (na primer, sorbitol, metil celuloza, natrijum alginat, želatin, hidroksietilceluloza, karboksimetilceluloza, aluminijum stearat gel i slično); nevodena sredstva, npr., ulje (na primer, bademovo ulje ili frakcionisano kokosovo ulje), propilen glikol, etil alkohol, ili voda; sredstva za održavanje (na primer, metil ili propil p-hidroksibenzoat ili sorbinska kiselina); sredstva za kvašenje kao što je lecitin; i , ukoliko je potrebno, sredstvo za davanje ukusa i bojenje.

[0218] Aktivna sredstva prema opisu mogu takođe biti davana neoralnim putevima. Na primer, kompozicije mogu biti formulisane za rektalno davanje kao supozitorija . Za parenteralnu upotrebu, uključujući intravenski, intramuskularni, intraperitonealni, ili subkutanozni put, jedinjanja prema opisu mogu biti obezbeđena u sterilnim vodenim rastvorima ili suspenzijama, puferovanim do odgovarajućeg pH i izotonična ili u parenteralno prihvatljivom ulju. Pogodni vodeni nosači uključuju Ringerov rastvor i izotonični natrijum hlorid. Takvi oblici će biti prikazani u jedničnom doznom obliku kao što su ampule ili jednokrani injekcioni uređaji, u višedoznim oblicima kao što su fiole iz kojih odgovarajuća doza može biti uzeta, ili u čvrstom obliku ili pre-koncentrat koji može biti korišćen za dobijanje injektibilnih formulacija. Ilustrativne infuzione doze mogu biti u opsegu od oko 1 do 1000 m.g/kg/minutu jedinjenja pomešanog sa farmaceutskim nosačem u toku perioda koji je u opsegu odnekoliko minuta do nekoliko dana.

[0219] Za lokalno davanje, jedinjenja mogu biti pomešana sa farmaceutskim nosačem pri koncentraciji od oko 10% leka prema sredstvu. Još jedan način davanja jedinjenja prema opisu može koristiti formulaciju flastera da bi se postiglo transdermalno davanje.

[0220] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti alternativno davana u postupcima prema opisu inhalacijom, putem nazalnih ili oralnih puteva, npr. u formulaciji speja koji takođe sadrži pogodan nosač.

[0221] Primeri jedinjenja korisnih u postupcima opisa će biti opisani pozivanjem na ilustrativne sintetske šeme za dole date opšte postupke dobijanja i sledeće specifične primere. Osobe iz struke će znati da, da bi se dobila ovde različita jedinjenja, polazni materijali mogu biti pogodno izabrani tako da će na kraju poželjni supstituenti biti izvedeni preko reakcione šeme sa ili bez zaštite kako je pogodno radi dobijanja željenog prozvoda. Alternativno, može biti neophodo ili poželjno korišćenje, na mestu na kraju željenih supstituenata, pogodnu grupu koja može biti izvedena preko reakcione šeme i zamenjena kada je potrebno sa odgovarajućim supstituentima. Osim ako nije drugačije navedeno, promenjive su gore definisane pozivanjem na formulu (I). Reakcije mogu biti izvedene između tačke topljenja i temperature refluksa rastvarača, i poželjno između 0 °C i temperature refluksa rastvarača. Reakcije mogu biti zagrejanje korišćenjem konvencionalnih grejnih tela ili mikrotalasa. Reakcije mogu takođe biti u zatopljenim sudovima pod pritiskom iznad normalne refluksne temperaute rastvarača.

[0222] Jedinjenja prema opisu mogu biti pripremljena korišćenjem znanja osobe iz stuke u kombinaciji sa prikazanim opisom. Na primer, jedinjenja prema opisu mogu biti pripremljena prema sledećim šemama i primerima.

Skraćenice

[0223] Tabela 3. Skraćenice i akronimi korišćeni ovde uklučuju sledeće.

Tabela 3.

1

(nastavak)

2 PREPARATVNI PRIMERI

[0224] Primeri jedinjenja korisnih u postupcima prema pronalasku će sada biti opisani pozivanjem na donje ilustrativne sintetske šeme za opšte dobijanje i sledeće specifične primere.

ŠEMA 1

[0225] Prema ŠEMI 1, jedinjenje formule (VI), gde je prsten B C5-6cikloalkil, Y je OH ili NH2, i PG je pogodna grupa za zaštitu azota kao što je BOC, je komercijalno dostupno ili je sintetski pristupačno korišćenjem uslova poznatih osobi iz stuke, iz jedinjenja formule (V). Acilovanje jedinjenja formule (VI), gde Y je NH2, sa pogodnim sredstvo za acilovanje kao što su anhidridi i halogenidi karboksilnih kiselina kao što su acetanhidrid, propionski anhidrid, prop-2-enoil hlorid, C1-6alkil(C=O)Cl, i slično, u prisustvu pogodne baze kao što je TEA, DIPEA, i slično, sa ili bez prisustva ragansa kao što je DMAP, u pogodnom rastvaraču kao što je THF, DCM, i slično, u temperaturnim opsezima od 0 °C do 25 °C, u toku perioda od 2 do 6 h, da bi se obezbedilo jedinjenje u kome Y je NH2, i R<c>je(C=O)CH=CH2, i (C=O)C1-6alkil. U slučajevima u kojima jedinjenje amina ima terc-butilkarbamat (BOC) zaštitnu grupu (PG), uklanjanje terc-butilkarbamatne (BOC) zaštitne grupe (PG), je postignuto pomoću kiseline kao što je HC1, TFA, ptoluensulfonska kiselina, u rastvaraču kao što je MeOH, dioksan, ili DCM. U poželjnom izvođenju, skidanje zaštite je postignuto sa HCl/MeOH ili TFA/DCM.

[0226] Jedinjenje formule (VI), gde je prsten B C5-6cikloalkil, i Y je NH2je pripremljeno iz jedinjenja formule (VI), gde prsten B je C5-6cikloalkil, i Y je OH pod Mitsonobu uslovima. U dva koraka, reakcija jedinjenje formule (VI), gde Y je OH, sa trifenilfosfanom, DIAD, i, ftalimidom, praćeno hidrazinolizom sa hidrazin hidratom u rastvaraču kao što je EtOH, obezbeđuje jedinjenje formule (VI), gde je prsten B C5-6cikloalkil, PG je BOC, i Y je NH2.

[0227] Jedinjenje formule (VI), gde je prsten B C5-6cikloalkil, PG je BOC, i Y je CO2H, je reagovalo da difenil fosforazidatom (DPPA), fenilmetanolom, i bazom kao što je TEA, u rastvaraču kao što je toluen, na temperaturi od oko 100 °C, u toku perioda od 18-24 h, da bi se obezbedilo jedinjenje (VI) gde PG je BOC, i Y je NH-(C=O)OCH2fenil. Skidanje zaštite CBz, pod uslovima poznatim osobi iz struke, na primer, hidrogenizaciji korišćenjem (H2, 30 psi) korišćenjem Pd(OH)2, daje jedinjenje formule (VI), gde PG je BOC, i Y je NH2.

ŠEMA 2

[0228] Prema šemi SCHEME 2, sintetski pristupačno ili komercijalno dostupno jedinjenje formule (VIII), gde A je fenil, ili šestočlani heteroaril prsten koji sadrži jedan ili dva člana azota, HAL je Br ili F, i R<a>je nezavisno H, halo, i CH3, je reagovao u aromatičnoj nukleofilnoj supstitucionoj reakciji sa komercijalno dostupnim ili sintetski pristupačnim alkoholom formule G<1>-OH (X), gde G<1>je fenil, C3-6cikloalkil, ili C1-6alkil, pogodna baza kao što je NaH, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, Cs2CO3, i slično, u pogodnom rastvaraču kao što je DMF, DMA, THF, dioksan, i slično, da bi se dobilo jedinjenje formule (XII), gde E je O.

[0229] U alternativnom postupku, jedinjenje formule (XII), gde E je O, je pripremljeno iz jedinjenja formule (VIII), gde HAL je F, i R<a>je OH, u reakciji kuplovanja. Na primer, reakcija jedinjenja formule (VIII) sa komercijalno dostupnom ili sintetički pristupačnom aril ili heteroaril boronskom kiselinom ili estrom kao što je fenil boronska kiselina, metalnim katalizatorom kao što je bakar (II) acetat, bazom kao što je trimetilamin, u rastvaraču kao što je DCM, i slično, u toku perioda oko 16 h, obezbeđuje jedinjenje formule (XII) gde R<a je>F i E je O.

[0230] Jedinjenje formule (IX), gde R<a>je C1-6alkil, je reagovao sa komercijalno dostupnim ili sintetski pristupačnim jedinjenjem formule LG-G<1>(XI), gde LG je odlazeća grupa kao što je Cl, Br, I, ili metansulfonat, i G<1>je C1-6alkil, C3-6cikloalkil ili C3-6heterocikloalkil, pogodnom bazom kao što je NaH, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, Cs2CO3, i slično, u pogodnom rastvaraču kao što je DMF, DMA, THF, dioksan, i slično, da bi se dobilo jedinjenje formule (XII), gde E je O, i G<1>je C1-6alkil, C3-6cikloalkil ili C3-6heterocikloalkil.

[0231] Jedinjenje formule (XII), gde prsten A je piridil, E je N-PG, i G<1>je C1-6alkil, je pripremljeno iz jedinjenje formule (VII), gde HAL je Cl, i R<a>je C1-6alkil. Na primer, 2-hloro-4-metil-5-nitropiridin je reagovao sa aminom kao što je propan-2-amin, praćeno reakcijom sa DMAP, di-terc-butil dicarbonatom, u rastvaraču kao što je THF, da bi se dobilo jedinjenje formule (XII), gde prsten A je piridil, E je N, supstituisan sa zaštitom grupom (BOC), i G<1>je C1-6alkil.

[0232] Redukcija nitro dela jedinjenja formule (XII), gde E je O ili N-PG, G<1>je fenil, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, piridil, korišćenjem uslova poznatih osobi iz stuke, na primer, redukcija sa gvožđem (Fe), u rastvaraču kao što je EtOH/voda, u prisustvu NH4Cl ili koncentrovane HC1, na temperaturama u opsegu od 0 °C do 25 °C, u toku perioda od 2 do 6 h, obezbeđuje odgovarajući anilin formule (XIII). Redukcija nitro jedinjenja formule (VII), je takođe postignuta korišćenjem hidrogenizacionih uslova, na primer, reakcije sa paladijum katalizatorom kao što je Pd/C, Pd(OH)2, Pt/C i slično, u pogodnom rastvaraču kao što je THF, MeOH, EtOAc, ili njegova smeša, u prisustvu H2(na primer na atmosferskom pritisku ili na 30 do

4

50 PSI), u temperaturnim opsezima od st do 50 °C, da bi se dobilo amin jedinjenje formule (XIII). Redukcija nitro jedinjenja formule (XII), je takođe postignuta korišćenjem Zn, amonijum hlorida, u pogodom rastvaraču ili smeši rastvarača kao što je aceton/voda, u temperaturom ospegu od 0 °C do st, za period od oko 2-6 h, da bi se dobilo amin jedinjenje formule (XIII).

ŠEMA 3

kuplovanje

redukcija

[0233] Prema ŠEMI 3, jedinjenje formule (XIV), gde prsten A je pogodno supstituisan fenil ili heteroaril koji sadrži 1-2 člana azota, i AL je I, Cl, ili Br, i R<a>je C1-6alkil, je reagovao sa bakar-katalizovanom reakcijom unakrsog kuplovanja sa jedinjenjem formule G<1>-OH, gde G<1>je fenil, ili heteroarilom koji sadrži 1-2 člana azota. Na primer, jedinjenje formule (XV) kao što je 2-hloro-4-metilpirimidin-5-amin, je reagovalo sa jedinjenjem formule (X), kao što je fenol, katalizatorom bakrom kao što je Cu, CuI, i slično, N,N-dimetilglicinom, bazom kao što je K2CO3, Cs2CO3, i slično, u pogodnom rastvaraču kao što je dioksan, DMSO, i slično, na temperaturi od oko 90 °C, u toku perioda od 1 do 3 dana, obezbeđuje 4-metil-2-fenoksipirimidin-5-amina. U alternativnom postupku, reakcije kuplovanja su izvedene bez prisustva katalizatora, korišćenjem mikrotalasa ili konvencionalnog zagrevanja, sa bazom kao što je K2CO3, u rastvaraču kao što je DMSO.

[0234] Jedinjenje formule (XVI) je takođe pripremljeno iz jedinjenja formule (IX) u dva koraka. U prvom koraku, kuplovanjem sa jedinjenjem formule (IX), gde prsten A je fenil, ili heteroaril prsten koji sadrži 1-2 člana azota, R<a>je C1-6alkil, je regovao sa jedinjenjem formule LG-G<1>, gde LG je Cl, i G<1>je C1-6alkil, ili 6 člani heteroarilni prsten koji sadrži 1 do 2 člana azota kao što je ranije opisano. U drugom koraku, redukcija nitro dela korišćenjem uslova poznatih osobi iz stuke obezbeđuje jedinjenje formule (XVI).

ŠEMA 4

[0235] Prema ŠEMI 4, aril halogenidno jedinjenje formule (XIV), gde prsten A je fenil, ili heteroaril prsten koji sadrži 1-2 azotna člana, HAL je Cl, Br, i R<a>je H ili C1-6alkil, podleže unakrnoj reakciji kuplovanja katalizovanoj sa prelaznim metalom kao što je Suzuki, Negishi, i Grinjarove reakcije. Na primer, reakcija jedinjenja formule (XIV) sa komercijalno dostupnom ili sintetski pristupačnom alkil ili aril boronskom kiselinom ili estrom, u prisustvu pogodnog paladijum katalizatora kao što je Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd(dppf)Cl2, i slično, baza kao što je Cs2CO3, K2CO3, Na2CO3, i slično, u pogodnom rastvaraču kao što je ACN, THF, MeOH, EtOH, toluen, dioksan, voda, ili njihova smeša, korišćenjem konvencionalnog ili mikrotalasnog grejnog tela, na temperaturnim opsezima od 80 °C do 120 °C, u periodu od 12, do 24 h, da bi se dobilo jedinjenje formule (XVII), gde G<1>je C1-6alkil, ili fenil.

[0236] Na sličan način, aril aril halogenidno jedinjenje formule (XIV), gde prsten A je fenil, ili heteroarilni prsten koji sadrži 1-2 člana azota, HAL je Cl, Br, i R<a>je H ili C1-6alkil, je reagovao sa Grignjarovim regensom kao što je izopropilmagnezijum hlorid, ili organocinkov reagens kao što je izobutilcink(II) bromid, ciklobutilcink(II) bromid, i slično, u prisustvu paladijum katalizatora kao što je Pd(dppf)Cl2· DCM, Pd(dppf)2Cl2, i slično, u pogodom rastvaraču kao što je THF, u temperaturnim opsezima od -78 °C do temperature refluksa rastvarača, da bi se dobilo jedinjenje formule (XVII), gde G<1>je C1-6alkil.

ŠEMA 5

[0237] Prema ŠEMI 5, aril halidI formule (XVIII), gde HAL je I, Cl ili Br, podležu paladijum katalizovanoj arilaciji sa jedinjenjem formule (XVI) ili (XVII), gde G<1>je fenil, i C3-6cikloalkil, R<a>je H ili C1-6alkil, u prisustvu paladijum katalizatora kao što je Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, i slično, ligand kao što je Xantphos, S-Phos, BINAP, DPEPhos, pogodna baza kao štoje NaOtBu, Cs2CO3, K3PO4, i slično, u pogodnom rastvaraču kao što je ACN, THF, toluen, dioksan, i slično, korišćenjem konvencionalnim ili mikrotalasnog zagrevanja,na temperaturnim opsezima od 60 do 120 °C, da bi se dobilo jedinjenje formule (XIX), gde E je veza, ili O.

ŠEMA 6

[0238] Prema ŠEMI 6, nitril jedinjenje formule (XIX) je reagovalao u nukleofilnoj aromatičnoj supstitucionoj reakciji sa etil tioacetatom, pod baznim uslovima, praćeno zatvaranjem prstena, da bi se dobio tienopiridin-karboksilatno jedinjenje formule (XX). Jedinjenje formule (XXI) je pripremljeno u dva koraka iz jedinjenja formule (XX). U prvom koraku, reakcija jedinjenja formule (XX) sa CDI; u pogodnom rastvaraču kao što je 1,dioksan, i slično; na temperaturi refluksa; u toku perioda 12-24 h. U drugom koraku, hidroliza estarskog dela, sa pogodnom bazom kao što je NaOH, LiOH, i slično, u rastvaraču kao što je MeOH, i slično, na temperaturama u opsegu od st do 50 °C, u toku perioda od 12 do 24 h, daje kiselo jedinjenje formule (XXI).

ŠEMA 7

kuplovanje

[0239] Prema ŠEMI 7, kiselo jedinjenje formule (XXI), kako je gore opisano, je pretvoreno u jedinjenje kiselinskog hlorida formule (XXII). Na primer, jedinjenje formule (XXI) je tretirano sa sredstvom za hlorovanje kao štoje tionil hlorid i slično; u rastvaraču kao što je toluen, i slično, da obrazuje jedinjenje formule (XXII).

[0240] Reakcije kuplovanja su postignute konvencionalnim tehnikama obrazovanja amidnih veza koje su dorbro poznate iz osobi iz struke kao što je prikazano na ŠEMI 5. Na primer, acil halogenid npr., hlorid) jedinjenje formule (XXI), je reagovalao sa (1s,3r,5R,7S)-3-aminoadamantan-1-olom, ili aminom formule (V), (VI), ili (VII) u prisustvu viška tercijarnog amina, kao što je TEA, piridin, i slično, opciono u prisustvu pogodnog katalizatora kao što je DMAP, u pogodnom rastvaraču kao što je DCM ili THF, na temperaturnom opsegu od sobne temperature do temperature refluksa rastvarača, da bi se dobilo jedinjenje formule (I). Različitost ostalih postupaka kuplovanja amino kiselina su korišćeni za kuplovanje jedinjenja formule (XXI). Reakcija komercijalno dostupnog ili sintetski pristupačnog amina formule (V), (VI), ili (VII); sa pogodno supstituisanom kiselinom formule (XXI) pod uslovima obrazovanja amidne veze obezbeđuje jedinjenje formule (I). U poželjnom izvođenju, jedinjenje formule (V), (VI), ili (VII), ili kao slobodne baze ili kao kiselinske soli, je reagovao sa kiselim jedinjenjem formule (XXI), u prisustvu dehidratacionog sredstva kao što je HOBt/EDAC, HATU, HOAT, T3P®, i slično; pogodno izabrana baza kao štoje DIPEA, TEA, i slično; u organskom rastvaraču ili njegovoj smeši kao što je toluen, acetonitril, etil acetat, DMF, THF, metilen hlorid, i slično; da bi se dobilo jedinjenje formule (I). Naročito poželjnom izvođenju, dehidrataciono sredstvo je HATU i baza je TEA ili DIPEA. U slučajevima u kojima amino jedinjenje formule (V), (VI), ili (VII) ima terc-butilkarbamat (BOC) zaštitnu grupu (PG), uklanjanje terc-butilkarbamat (BOC) zaštitne grupe (PG), je postignuto pomoću kiseline kao što je HC1, TFA, ptoluensulfonska kiselina, u rastvaraču kao što je MeOH, dioksan, ili DCM. U poželjnom izvođenju, skidanje zaštite je postignuto sa HCl/MeOH ili TFA/DCM.

[0241] Jedinjenje formule (I), u kome R<2>je C5-6cikloalkil supstituisan sa NH2, je reagovalo pod readuktivnim aminacionim uslovima sa pogodnim aldehidom kao što je formaldehid, paraformaldehid, redukciono sredstvo kao što je NaBH4, Na-BH(OAc)3, i slično, u pogodnom rastvaraču kao što je DCM, MeOH, THF, i slično, da bi se dobilo jedinjenje formule (I), gde R<2>je C5-6cikloalkil supstituisan sa N(CH3)2. U alternativnom postupku, jedinjenje formule (I), gde R<2>je C5-6cikloalkil supstituisan sa NH2, je reagovalo u sintezi od dva koraka sa paraformaldehidrom, da se obrazuje imin u prvom koraku, praćen hidrogenizacijom sa H2i Pd/C da bi se dobilo jedinjenje formule (I), gde R<2>je C5-6cikloalkil supstituisan sa NH(CH3).

[0242] Jedinjenje formule (I), gde R<2>je C5-6cikloalkil supstituisan sa NH2, je reagovao sa acilacionim reagensom kao što su anhidridi i halogenidi karboksilnih kiselina kao što je sirćetni anhidrid, prop-2enoil prop-2-enoat, propionski anhidrid, C1-6alkil(C=O)Cl, i slično, pod prethodno opisanim uslovima, da bi se dobilo jedinjenje formule (I), gde R<2>je C5-6cikloalkil supstituisan sa NH(C=O)C1-3alkil, i NH(C=O)CH=CH2.

[0243] Jedinjenje formule (I), gde R<2>je C5-6cikloalkil supstituisan sa NH2je reagovao sa pogodnom kiselinom kao što je 2-(dimetilamino)sirćetna kiselina, Boc-sarkozin, 2-(tercbutoksikarbonilamino)sirćetna kiselina, (E)-4-(dimetilamino)but-2-enonska kiselina, akrilina ksielina, i slično, pod uslovima obrazovanja amidne veze prethodno opisanim da bi se dobilo jedinjenje formule (I), gde R<2>je C5-6cikloalkil supstituisan sa NH(C=O)CH2NH2; NH(C=O)CH2NH(CH3); i NH(C=O)CH2N(CH3)2. Korak skidanja zaštite, korišćenjem prethodno opisanih uslova je primenjivo je primenjivano.

[0244] Jedinjenje formule (I), gde R<2>je C5-6cikloalkil supstituisan sa NH2je reagovao sa N-cijanacionim reagenskom kao što je BrCN, baza kao što je TEA, u rastvaraču kao što je DCM, da bi se dobilo jedinjenje formule (I), gde R<2 je>C5-6cikloalkil supstituisan sa NH-CN.

[0245] Jedinjenje formule (I), gde R<2>je C5-6cikloalkil supstituisan sa NH(CH3) je obrazovan u dva koraka iz jedinjenja formule (I), gde R<2>je C5-6cikloalkil supstituisan sa OH. U prvom koraku, oksidacija sa oksidujućim sredstvom kao što je Dess-Martinov perjodinan i slično, u pogodnom rastvaraču kao što je DCM, u toku perioda od oko 16 h. U drugom koraku, reakcija keto jedinjenja pod uslovima reduktivne aminacije prethodno opisanim, obezbeđuje jedinjenje formule (I), gde R<2>je C5-6cikloalkil supstituisan sa NH(CH3).

[0246] Jedinjenje formule (I), gde R<2>je C5-6cikloalkil supstituisan sa NH(CH3) može biti obrazovan u dva koraka iz jedinjenja formule (I), gde R<2>je C5-6cikloalkil supstituisan sa OH. U prvom koraku, konverzija OH u 4-metilbenzensulfonat, reakcijom sa pogodnom bazom kao što je DIEA, 4-metilbenzensulfonil hlorid, u pogodnom rastvaraču kao što je DCM može obezbediti 4-metilbenzensulfonat. Sledeća reakcija sa pogodnim aminom kao što je metil amin, i slično, može obezbediti jedinjenje formule (I), gde R<2>je C5-6cikloalkil supstituisan sa NH(CH3).

[0247] Jedinjenja formule (I) mogu biti pretvorena u njihove odgovarajuće soli pomoću postupaka poznatih osobi iz ove oblasti. Na primer, amin formule (I) je tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom, HC1, ili limunskom kiselinom u rastvaraču kao što je Et2O, CH2Cl2, THF, MeOH, hloroform, ili izopropanol da bi se dobilo odgovarajući oblik soli. Alternativno, trifluorosirćetna kiselina ili mravlja kiselina su dobijene kao rezultat uslova prečišćavanja sa HPLC sa reverznom fazom. Kristalni oblici farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja formule (I) mogu biti dobijeni u kristalom obliku rekristalizacijom sa polarnim rastvaračima (uključujući polarne rastvarače i vodene smeše polarnih rastvarača ) ili iz nepolarnih rastvarača (uključujući smeše nepolarnih rastvarača).

[0248] Gde jedinjenja prema pronalasku imaju bar jedan hiralni centar, ona mogu prema tome postojati kao enantiomeri. Gde jedinjenja poseduju dva ili više hiralnih centara, oni mogu dodatno postojati kao diasteroizomeri. Razume se da svi takvi izomeri i njihove smeše su obuhvaćeni sa obimom prikazanog pronalaska.

[0249] Jedinjenja pripremljana prema gore opisanim šemama mogu biti dobijena u pojedinačnim oblicima, kao što su pojedinačni enantiomeri, sa specifičnim sintezama za oblike ili rezolucijom . Pripremljena jedinjenja prema gornjim šemama mogu alternativno biti dobijena kao smeše različitih oblika, kao što su racemske (1:1) ili ne racemske (ne 1:1) smeše.

Kada su dobijene racemske i neracemske smeše enantiopmera, pojedinačni enantiomeri mogu biti izolovani korišćenjem konvencionalnih postupaka za odvajanje poznatim prosečnoj osobi iz struke, kao što je hiralna hromatografija, rekristalizacija, dijasteroizomerno obrazovanje soli., derivatizacija u dijasteroizomerne adukte, biotransformacija ili enzimska transformacija. Kada regioizomeri ili diastereomerne smeše su dobijene , kada je to primenjivo, pojedinačni izomeri mogu biti odvojeni korišćenjem konvencionalnih postupaka kao što je hromatografija ili kristalizacija.

[0250] Sledeći specifični primeri su obezbeđeni da dalje prikazuju pronalazak i različita poželjn izvođenja.

PRIMERI

[0251] U dobijanju opisanih jedinjenja u donjim primerima i odgovarajućih analitičkih podataka, praćeni su sledeći eksperimentalni i analitički protokoli , osim ako nije drugačije navedeno.

[0252] Osim ako nije drugačije navedeno, reakcione smeše su magnetski mešane na st (rt) u atmosferi azota. Kada su rastvori bili "suvi," oni su generalno osušeni preko sredstva za sušenje kao što je Na2SO4ili MgSO4. Gde smeše, rastvori, i ekstrakti su "koncentrovani", oni su tipično koncentrovani na rotacionom uparivaču pod sniženim pritiskom. Reakcije pod mikrotalasnim zracima su izvedeni na Biotage Initiator ili CEM (Mikrotalasnom reaktoru) Discover instrument.

[0253] Hromatografija na silikagelu sa normalnom fazom (FCC) je izvedena na silikagelu (SiO2) pomoću prepakovanih kartridža.

[0254] Preparativna visokoefikasna tečna hromatografija sa reverznom fazom (RP HPLC) je izvedena na ili:

Agilent HPLC sa Xterra Prep RP18 kolona (5 µM, 30 x 100 ili 50 x 150mm) ili XBridge C18 OBD kolona (5 µM, 30 x 100 ili 50 x 150mm), i mobilna faza 5% ACN u 20mM NH4OH je održavana 2 min, zatim gradijent od 5-99% ACN u toku 15 min, zatim odgržavan 99% ACN u toku 5 min, sa brzinom protoka 40 ili 80 mL/min. ili

Shimadzu LC-8A Series HPLC sa Inertsil ODS-3 kolona (3 µm, 30 x 100mm, T = 45 °C), mobilna faza 5% ACN u H2O (obe sa 0.05% TFA) je održavano 1 min, zatim gradijent 5-99% ACN u toku 6 min, zatim održavan 99% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 80 mL/min. ili

Shimadzu LC-8A Series HPLC sa XBridge C18 OBD kolonom (5 µm, 50 x 100mm), mobilna faza 5% ACN u H2O (obe sa 0.05% TFA) su održavane u toku 1 min, zatim gradijent 5-99% ACN u toku 14 min, zatim održavane na 99% ACN u toku 10 min, sa brzinom protoka 80 mL/min. ili

Gilson HPLC sa XBridge C18 kolonom (5µm, 100 x 50mm), mobilna faza 5-99% ACN u 20 mM NH4OH u toku 10 min i zatim održavana 99 ACN u toku 2 min, sa brzinom protoka 80 mL/min.

[0255] Testiranje kontrole kvaliteta obuhvat identitet, hemijsku, i radiohemijsku čistoću sa HPLC pomoću XBridge C18 (5µm, 4.6 x 250 mm) kolonom eluiranom sa smešom metanol/aluminijum acetat 5 mM, 65/35, v/v pri protoku 1 mL/min snabdevenom sa serijskim UV (280 nm) i gama detekcijom.

[0256] Preparativna visokeoefikasna tečna superkritična hromatogragija (SFC) je izvedena ili na Jasco preparativnom SFC sistemu, APS 1010 sistemu od Berger instruments, ili aSFC-PICLAB-PREP 200 (PIC SOLUTION, Avignon, France). Ovajanje je izvedeno na 100-150 bar sa protokom u opsegu od 40-60 mL/min. Kolona je zagrejana na 35-40 °C.

[0257] Maseni spektar (MS) je dobijen na Agilent series 1100 MSD korišćenje jonizacije u elektro spreju (ESI) u pozitivnommodu osim ako nije drugačije navedeno. Izračunata (izrač.) masa odgovara tačnoj masi.

[0258] Spektri nuklearne magnetne rezonanace (NMR) su dobijeni na Bruker modelu DRX spectrometra. Definicije za multicipletnost su kao što slede : s = singlet, d = dublet, t= triplet, q = qvartet, m = multiplet, br = širok. Razume se da za jedinjenja koja sadrže proton koji se može zamenjivati, pomenuti proton može ili ne mora biti vidljiv na NMR spektru koji zavisi od izbora rastvarača korišćenog za rad na NMR spektru u vezi sa jedinjenjem u rastvoru.

[0259] Hemijska jedinjenja su dobijena pomoću ChemDraw Ultra 12.0, ChemDraw Ultra 14.0 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA) ili ACD/Name Version 10.01 (Advanced Chemistry).

[0260] Jedinjenje označena kao *R ili *S su enantio čista jedinjenja gde apsolutne konfiguracija nije bila određena.

[0261] POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1. Atropizomeri su hromatografisani da se izoluju dva odvojena atropizomera, gde odgovarajući pojedinačni atropizomeri proizvoljno obeleženi kao *S ili *R da se pokaže da je jedinjenje jedan atropizomer nepoznate apsolutne konfiguracije. U slučajevima u kojima apsolutna konfiguracija pojedinačnog atropizomernog jedinjenja je određena, atropizomeri su nazvani kao ili S ili R skroz (sa S koji odgovara alternativnim oznakama aS, Sa, ili P; i sa R što odgovara alterantivnim oznakama aR, Ra, ili M). Prečišćavanje je izvedeno na hiralnoj SFC koloni (stacionarna faza: Whelk O1 (S,S), 5 µm, 250321.1mm kolona. Mobilna faza je bila: 40% CO2, 60% MeOH (0.2% mravlja kiselina)).

[0262] POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 2. Atropizomeri su hromatografisani da se izoluju dva odvojena atropizomera, sa odgovarajućim atropizomerima proizvoljno obeleženim kao *S ili *R da bi se ukazalo da jedinjenje je pojedinačni atropizomer nepoznate apsolutne konfiguracije. U slučajevima u kojima je apsolutnakonfiguracija pojedinačnog izomera određena, atropizomeri su imenovani kao ili r S ili R skroz (sa S koji odgovara aleternativni oznakama aS, Sa, ili P; i sa R odgovara alternativnim oznakama aR, Ra. ili M). Prečišćavanje je izvedeno na hiralnoj SFC koloni (stacionarna faza: Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 21.1mm kolona. Mobilna faza je bila: 60% CO2, 40% EtOH (0.3% iPrNH2).

Intermedijer 1. 5-(2-Metil-4-fenoksihenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina.

[0263]

[0264] Korak A: 2-Metil-1-nitro-4-fenoksibenzen. U balon sa okruglim dnom dodati su fenol (42.5 g, 452 mmol), K2CO3(125 g, 905 mmol), i DMF (500 mL). U reakcionu smešu je dodat 5-fluoro-2-nitrotoluen (70.2 g, 452 mmol) i reakcija je mešana na 80 °C u toku 16 h pod N2. Reakcija je razblažena sa zasićenim NH4Cl i ekstrahovana sa MTBE (3 x 400 mL). Organski slojevi su spojeni, osušeni (Na2SO4), proceđeni, i koncentrovani do suvog da se dobije naslovno jedinjenje (100 g, 92% prinos) kao braon ulje.

[0265] Korak B: 2-Metil-4-fenoksianilin. U rastvor 2-metil-1-nitro-4-fenoksibenzena (100 g, 436 mmol) u EtOH/H2O (3:1 odnos, 2000 mL) su sekvencionalno dodati NH4Cl (117 g, 2180 mmol) i Fe (97 g, 1700 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do refluksa u toku 2 h, zatim je reakcija ohlađena na 25 °C i koncentrovana do suvog. U ostatak je dodata voda i EtOAc i organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim NaHCO3i zasićenim rastvorom soli, osušen (MgSO4), proceđen, i koncentrovan do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje (82 g, 90% prinos).

[0266] Korak C: 2-Hloro-4-(2-metil-4-fenoksianilino)piridin-3-karbonitril. U balon sa okruglim dnom u N2atmosferi dodati su 2-metil-4-fenoksianilin (30 g, 150 mmol), 2-hloro-4-jodopiridin-3-karbonitril (51.6 g, 195 mmol), i dioksan (200 mL), praćeni sa bis(2-difenilfosfinofenil)etrom (DPEphos) (16 g, 30 mmol), Pd(OAc)2(3.36 g, 15 mmol), i K3PO4(89 g, 420 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100 °C u toku noći. Reakciona smeša je proceđena i prečišćena na fleš hromatografiji na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (32 g, 63% prinos) kao žuta čvrsta susptanca.

[0267] Korak D: Metil 3-amino-4-(2-metil-4-fenoksianilino)tieno[2,3-b]piridin-2-carboksilat. U balon sa okruglim dnom dodati su 2-hloro-4-(2-metil-4-fenoksianilino)piridin-3-karbonitril (36 g, 107 mmol) u MeOH (150 mL). U ovaj rastvor je dodat NaOMe (14.5 g, 268 mmol) u MeOH (30 mL), praćen sa metil 2-sulfanilacetatom (23 g, 217 mmol). Reakciona smeša je refluktovana u toku noći. Reakciona smeša je ohlađena i proceđen je žuti talog, ispran sa MeOH, i osušen da se dobije naslovno jedinjenje (30 g, 75% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.

[0268] Korak E: Metil 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilat. U balon sa okruglim dnom dodati su metil 3-amino-4-(2-metil-4-fenoksianilino)tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilat (30.6 g, 75.5 mmol), karbonildiimidazol (CDI, 49 g, 300 mmol), i 1,4-dioksan (500 ml). Reakcija je mešana na refluksu u toku noći. Zatim je reakcija koncentrovana do suvog i u ostatak je dodat u MeOH (200 mL) i obrazvani talog je proceđen i osušen da se dobije naslovno jedinjenje (28.1 g) kao žuta čvrsta supstanca.

[0269] Korak F: 5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. U balon sa okruglim dnom dodati su metil 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-tri-azaacenaftilen-2-karboksilat (9.2 g, 21 mmol), litijum hidroksid (4.47 g, 106 mmol), THF (200 mL), MeOH (200 mL), i voda (50 mL). Reakciona smeša je mešana na 50 °C u toku 15 h. Smeša je koncentrovana do suvog i razblažena sa H2O. pH je podešen na 2 sa 1 M HCl i talog je proceđen i osušen da se dobije naslovno jedinjenje (8.1 g, 91% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C22H15N3O4S, 417.08; m/z nađeno, 418.0 [M+H]<+>.

Intermedijer 2: 4-Okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina.

[0270]

1

[0271] Korak A. 1-Nitro-4-fenoksibenzen. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1, Korak A, pomoću 4-fluoronitrobenzena i fenola, i natrijum karbonata kao zamene za kalijum karbonat.

[0272] Korak B.4-Fenoksianilin. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 16, Korak B pomoću 1-nitro-4-fenoksibenzena. U alternativnom postupku, naslovno jedinjenje je dobijeno pomoću Pt/C, u THF, na 50 atm H2.

[0273] Korak C. 4-Okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1, Koraci C-F, pomoću 4-fenoksianilina i 2-hloro-4-jodopiridin-3-karbonitrila u koraku C. MS (ESI): mas izrač. za C21H13N3O4S, 403.41; m/z nađeno, 404.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.07 (br. s., 1H), 8.38 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.51 -7.42 (m, 4H), 7.26 -7.11 (m, 5H), 6.11 (d, J=5.2 Hz, 1H).

Intermedijer 3.5-(2-Fluoro-6-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina.

[0274]

[0275] Korak A: 4-Bromo-2-fluoro-6-metilanilin. U balon sa okruglim dnom dodati su 2-fluoro-6-metilanilin (7 g, 56 mmol) i anhidrovani DMF (100 mL). Reakcija je ohlađena u ledenom kupatilu, smeštena u atmosferu azota, i tretirana sa N-bromosukcinimidom (10 g, 56 mmol). Reakcija je omogućeno da se zagreje na st i mešana je na st u toku 10 min. Reakciona smeša je sipana na vodeni rastvor razblažene soli i ekstrahovana sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (3X), osušeni (MgSO4), proceđeni preko sloja silikagela, i koncentrovani do suvog. Ostatak jeprečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (6.84 g, 60% prinos) kao žuta pena.

[0276] Korak B: 5-(2-Fluoro-6-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1, Koraci A i C-F, pomoću 4-bromo-2-fluoro-6-metilanilin u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C22H14FN3O4S, 435.07; m/z nađeno, 436.1 [M+H]<+>.

Intermedijer 4: 2-Hloro-4-[4-(cikloheksoksi)-2-metilanilino]piridin-3-karbonitril.

[0277]

2

[0278] Korak A: 2-Hloro-4-(4-metoksi-2-metilanilino)piridin-3-karbonitril. Smeša 2-hloro-4-jodopiridin-3-karbonitrila (1.7 g, 6.4 mmol), 4-metoksi-2-metilanilina (880 mg, 6.4 mmol), DPEPhos [bis(2-difenilfosfinofenil)etra] 690 mg, 1.3 mmol), paladijum(II) acetata (145 mg, 0.646 mmol), i K3PO4(3.7 mg, 0.017 mmol) u dioksanu (20 mL) je degasirana pod vakuumom i zagrejana na 120 °C u toku noći. Smeša je ohlađena na st, koncentrovana do suvog, i prečišćena fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.1 g, 63% prinos) kao braon čvrsta supstanca.

[0279] Korak B: 2-Hloro-4-(4-hidroksi-2-metilamilino)piridin-3-karbonitril. U rastvor 2-hloro-4-(4-metoksi-2-metilanilino)piridin-3-karbonitrila (1.1 g, 4.0 mmol) u anhidrovanom DCM (15 mL) pažljivo je dodat rastvor bor tribromida u DCM (1 M, 12 mL 3.0 ekv, 12 mmol) na 0 °C, i mešan je na st u toku 4 h. Reakcija je zaustavljena sa vodom (20 mL), ekstrahovana sa etil etrom, i koncentrovana do suvog. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (900 mg, 86% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.

[0280] Korak C: 2-Hloro-4-[4-(cikloheksoksi)-2-metilanilino]piridin-3-karbonitril. U smešu 2-hloro-4-(4-hidroksi-2-metilanilino)piridin-3-karbonitrila (1.0 g, 3.9 mmol), cikloheksanola (1.16 g, 11.6 mmol), i PPh3(1.5 g, 5.7 mmol) u THF (20 mL) na 0 °C dodat je DIAD (1.17 g, 5.79 mmol). Smeša je mešana na st u toku noći. Smeša je koncentrovana do suvog i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (400 mg, 30% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C19H20ClN3O, 341.13; m/z nađeno, 342 [M+H]<+>.

Intermedijer 5: 5-(4-(Cikloheksiloksi)-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina.

[0281]

[0282] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1, Koraci D-F, pomoću, 2-hloro-4-[4-(cikloheksoksi)-2-metilanilino]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer 4, proizvod iz koraka D) u Koraku D. MS (ESI): mas izrač. za C22H21N3O4S, 423.13; m/z nađeno, 424.1 [M+H]<+>.

Intermedijer 6. 5-(2-Fluoro-4-fenonfepil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina.

[0283]

[0284] Korak A. 2-Fluoro-1-nitro-4-fenoksibenzen. Rastvor fenilboronske kiseline (1 g, 8.2 mmol), 3-fluoro-4-nitro-fenola (2.6 g, 16.5 mmol), bakar (II) acetata (1.9 g, 10.5 mmol), trimetilamina (2.5 g, 24.7 mmol), molekulskih sita, u DCM (50 mL) je mešan na st u toku 16 h. Reakciona smeša je proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje(FCC, SiO2, petroleum etar: etil acetat = 100: 1 -50: 11) dalo je naslovno jedinjenje (400 mg, 21%).

[0285] Korak B. 5-(2-Fluoro-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 25, Koraci B-C pomoću 2-Fluoro-1-nitro-4fenoksibenzena u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C21H12FN3O4S, 421.05; m/z nađeno, 422.1 [M+H]<+>.

Intermedijer 7: 5-(4-Izoproponfepil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina.

[0286]

[0287] Korak A. 1-Izopropoksi-4-nitrobenzen. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1, Korak A pomoću 3-metil-4-nitrofenol i 2-jodopropana.

[0288] Korak B.5-(4-Izoproponfepil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 25, koraci B-C pomoću 1-izopropoksi-4-nitrobenzena u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C18H15N3O4S, 369.08; m/z nađeno, 370.3 [M+H]<+>.

Intermedijer 8: 5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorid.

[0289]

4

[0290] U rastvor 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, 500 mg, 1.20 mmol) u anhidovanom DCM (20 mL) su dodate 2-kapi DMF i ohlađen na 0 °C. Zatim oksalil dihlorid (760 mg, 6.0 mmol) je polako dodat i mešan je na 40 °C u toku noći. Reakciona smeša je koncentrovana do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje (260 mg), koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Intermedijer 9: 4-Okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaptilen-2-karbonil hlorid.

[0291]

[0292] U balon sa okruglim dnom od 200 mL sa mešalicom dodati su 4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenafti1en-2-karboksilna kiselina (Intermedijer 2, 3.9 g, 9.7 mmol) i tionil hlorid (50 mL, 680 mmol) i zagrejani na 90 °C u peščanom kupatilu do refluksa u toku 90 min. Reakciona smeša je koncentrovana do suvog. DCM (75 mL) je dodat i reakciona smeša je koncentrovana do suvog (ponovljeno dva puta) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao štok rastvor u THF (0.1 M, 100 mL), koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

Intermedijer 10. 4-Okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorid.

[0293]

[0294] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 9, pomoću 4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 28).

Intermedijer 11: 5-(4-Etil-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina.

[0295]

[0296] Korak A: 4-Etil-2-metilanilin. U rastvor 4-bromo-2-metilanilina (1.86 g, 10.0 mmol), Cs2CO3(9.77 g, 30.0 mmol), i Pd(dppf)Cl2(146 mg, 0.200 mmol) u Schlenk-ovj epruveti u N2atmosferi je dodat suvi THF (30 mL). U suspenziju koja se meša dodat je trietilboran (30 mL, 1 M rastvor u THF, 30 mmol) u jednoj porciji, i smeša je refluktovana u toku 5 h. Reakcija je ohlađena na 0 °C i zaustavljena dodavanjem 10% vodenog NaOH i 30% vodenog H2O2. Posle mešanja u toku 30 min na st, smeša je ekstrahovana sa EtOAc, spojeni organski sloj ispran je uzastopno sa vodenim FeSO4i rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog Na2SO4, proceđen, i koncentrovana do suvog. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (1.1 g, 83% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C9H13N, 135.21; m/z nađeno, 136.2 [M+H]<+>.

[0297] Korak B: 5-(4-Etil-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1, Koraci C-F, pomoću 4-etil-2-metilanilina i 2-hloro-4-jodopiridin-3-karbonitrila u koraku C. MS (ESI): mas izrač. za C18H15N3O3S, 353.08; m/z nađeno, 353.9 [M+H]<+>.

Intermedijer 12: 5-(2-Metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina.

[0298]

[0299] Korak A: Tetrahidropiran-4-il metansulfonat. Rastvor tetrahidropiran-4-ola (2.0 g, 20 mmol) i diizopropiletilamina (3.00 g, 23.5 mmol) u DCM (20 mL) je ohlađen na 0 °C i metansulfonil hlorid (2.50 g, 21.5 mmol) je dodat u kapima i mešan na st u toku 2 h. Smeša je koncentrovana do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje (3.72 mg, 100% prinos), koje je korišćeno u sledećem koraku direktno.

[0300] Korak B: 5-(2-Metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1, Koraci A-F pomoću tetrahidropiran-4-il metansulfonata i 3-metil-4-nitrofenola u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C21H19N3O5S, 425.10; m/z nađeno, 426.1 [M+H]<+>.

Intermedijer 13: 5-(4-Metil-2-fenoksipirimidin-5-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina.

[0301]

[0302] Korak A: 4-Metil-2-fenoksipirimidin-5-amin. Smeša 2-hloro-4-metilpirimidin-5-amina (4.96 g, 34.55 mmol), fenola (4.35 g, 46.22 mmol), CuI (1.35 g, 7.09 mmol), N,N-dimetilglicina (747 mg, 7.24 mmol) u dioksanu (40 mL), i Cs2CO3(17.13 g, 52.58 mmol) je degasirana i zagrejana na 90 °C pod N2u toku 3 dana. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena sa vodom (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (23200 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2S2O4, proceđeni, i koncentrovani do suvog. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (40.07 g, 57.64% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C11H11N3O, 201.2; m/z nađeno, 202.1 [M+H]<+>.

[0303] Korak B.5-(4-Metil-2-fenoksipirimidin-5-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1, Koraci C-F, pomoću 4-Metil-2-fenoksipirimidin-5-amina i 2-hloro-4-jodopiridin-3-karbonitrila u koraku C. MS (ESI): mas izrač. za C20H13N5O4S, 419.07; m/z nađeno, 419.9 [M+H]<+>.

Intermedijer 14: 4-Okso-5-(5-fenoksipirimidin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina.

[0304]

[0305] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 13, pomoću 5-bromopirimidin-2-amina i fenola u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C19H11N5O4S, 405.05; m/z nađeno, 406.0 [M+H]<+>.

Intermedijer 15: 5-(2-Metil-4-(pirimidin-2-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina.

[0306]

[0307] Korak A.2-(3-Metil-4-nitrofenoksi)pirimidin. Rastvor 3-metil-4-nitrofenola (3 g, 19.5 mmol), 2-hloropirimidina (2.2 g, 19.5 mmol), Cu (125 mg, 1.9 mmol), K2CO3(5.4 g, 39.1 mmol) u DMSO (20 mL), je mešan na 90 C u toku 24 h. Voda je dodata i dobijeni talog je proceđen da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca koja je korišćena sirova bez daljeg prečišćavanja.

[0308] Korak B.2-Metil-4-(pirimidin-2-iloksi)anilin.2-(3-Metil-4-nitrofenoksi)pirimidin (Iz koraka A) je rastvoren u MeOH (150 mL). Pd/C je dodat (2 g) i reakciona smeša je mešana pod H2u toku 16 h. Dobijena smeša je proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenja kao bledo žuta čvrsta supstanca (2.8 g, 71 % u toku 2 koraka).

[0309] Korak C. 5-(2-Metil-4-(pirimidin-2-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1, Koraci C-F pomoću 2-metil4-(pirimidin-2-iloksi)anilina u koraku C. MS (ESI): mas izrač. za C20H13N5O4S, 419.07; m/z nađeno, 420.1 [M+H]<+>.

Intermedijer 16: 5-(2-izopropilpiridin-4-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina.

[0310]

[0311] Korak A: 4-Nitro-2-(prop-1-en-2-il)piridin. Rastvor 2-hloro-4-nitropiridina (2.50 g, 15.8 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (3.557 mL, 18.92 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.643 g, 0.788 mmol), i K2CO3(3.27 g, 23.7 mmol) u dioksanu (40 mL) i H2O (10 mL) je mešan na 80 °C u toku noći. Reakcija je koncentrovana do suvog i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (2.2 g, 85% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C8H8N2O2, 164.16; m/z nađeno, 165.1 [M+H]<+>.

[0312] Korak B. 2-Izopropilpiridin-4-amin. U rastvor 4-nitro-2-(prop-1-en-2-il)piridina (2.2 g, 13.4 mmol) u MeOH (50 mL), je dodat 10% Pd/C (200 mg). Reakciona smeša je mešana pod 1 atm H2u toku 18 h. Reakciona smeša je proceđena preko sloja Celite®, i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.8 g, 99.8 %).

[0313] Korak C: 5-(2-Izopropilpiridin-4-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1, Koraci C-F, pomoću 2-izopropilpiridin-4-amina Korak C. MS (ESI): mas izrač. za C17H14N4O3S, 354.08; m/z nađeno, 355.0 [M+H]<+>.

Intermedijer 17: 5-(4-Izopropil-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina.

[0314]

[0315] Korak A: 4-Izopropil-2-metil-anilin. U rastvor 4-jodo-2-metilanilina (4.0 g, 17 mmol) i Pd(dppf)2Cl2(140 mg, 0.17 mmol) u THF (50 mL) je dodat izopropilmagnezijum hlorid (25.5 mL, 51.0 mmol) na -78 °C i reagovao je u refluksu u toku 4 h. Reakcija je zaustavljena sa zasićenim rastvorom NH4Cl, ekstrahovana sa EtOAc, osušena preko anhidrovanog Na2SO4, proceđena, i koncentrovana do suvog. Ostatak je prečišćena fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao braon čvrsta supstanca (320 mg).

[0316] Korak B: 5-(4-Izopropil-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1, Koraci C-F, pomoću 4-izopropil-2-metil-anilina i 2-hloro-4-jodopiridina-3-karbonitril u koraku C.

Intermedijer 18: 5-(6-Izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina.

[0317]

[0318] Korak A: 6-Izobutil-4-metilpiridin-3-amin. U balon sa okruglim dnom od 200 mL dodati su 6-bromo-4-metil-piridin-3-amin (5.42 g, 29.0 mmol) i 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihlorid dihlorometan kompleks (520 mg, 0.631 mmol). Iz suda je uklonjen vazduh a zatim je napunjen sa azotom. THF (20 mL) je dodat, a zatim izobutilzink(II) bromid (0.5 M u THF, 80 mL, 40 mmol) pomoću šprica, zatim reakciona smeša je zagrejana na 60 °C u toku 2 h. Reakciona smeša je tretirana sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom (300 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (23300 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni (MgSO4), koncentrovani pod vakuumom, i ostatak je prečišćen sa FCC (SiO2, 40-80% EtOAc/heksani) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (3.646 g, 77% prinos) kao braon čvrsta supstanca.

[0319] Korak B: Metil 3-amino-4-((6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)amino)tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilat. U balon sa okruglim dnom u atmosferi N2dodati su 6-izobutil-4-metilpiridin-3-amin (53.5 g, 326 mmol), 2-hloro-4-jodopiridin-3-karbonitril (94.8 g, 358 mmol) i dioksan (1000 mL), praćeni sa bis(2-difenilfosfinofenil)etrom (DPEphos) (10.5 g, 19.5 mmol), Pd(OAc)2(2.92 g, 13.0 mmol), i Cs2CO3(265 g, 814 mmol). Reakciona smeša je mešana na 105 °C u toku 3 h. Metil 2-merkaptoacetat (51.9 g, 489 mmol) je dodat, i reakcija je mešana na 105 °C u toku noći. Reakciona smeša je proceđena i koncentrovana. Ostatak je suspendovan u MeOH (400 mL) i mešan u toku 2 h na sobnoj temperaturi.

Dobijeni talog je izolovan ceđenjem i osušen je pod vakuumom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (75.3 g, 62% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.

[0320] Korak C: Metil 5-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilat. U balon sa okruglim dnom dodati su metil 3-amino-4-((6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)amino)tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilat (30.0 g, 81 mmol), karbonildiimidazol (CDI, 39.4 g, 243 mmol), trietilamin (24.6 g, 243 mmol) i 1,4-dioksan (300 mL). Reakcija je mešana na 100 °C u toku 6 h, zatim ohlađena na 50 °C. Dobijeni talog je sakupljen ceđenjem, ispran sa MeOH i osušen pod vakuumom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (27 g, 84%) kao beličasta čvrsta supstanca.

[0321] Korak D: 5-(6-Izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. U balon sa okruglim dnom dodati su metil 5-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-l-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilat (68.0 g, 172 mmol), litijum hidroksid (36.0 g, 858 mmol), i smeša 5:2:2 THF:MeOH:H2O (4 L). Reakciona smeša je mešana na 80 °C u toku 4.5 h. Smeša je koncentrovana do suvog i razblažena sa H2O. Rastvor je zakišeljen dodavanjem 1 M HCl i dobijeni talog je proceđen i osušen pod vakuumom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (63 g, 96% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C22H15N3O4S, 417.08; m/z nađeno, 418.0 [M+H]<+>.

Intermedijer 19: 5-([1,1’-Bifenil]-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina.

[0322]

[0323] Korak A: 3-Fenilanilin. U rastvor fenilboronske kiseline (12.19 g, 100 mmol) u MeOH (150 mL) je dodat Na2CO3(21.2 g, 200 mmol) i 3-bromoanilin (17.2 g, 100 mmol) sekvencionalno. U suspenziju je dodat Pd(OAc)2(562 mg, 2.50 mmol) i reakcija je zagrejana do refluksa do pojeve crne suspenzije. Suspenzija je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa MeOH, i crni talog je uklonjen ceđenjem. Filtrat je koncentrovan do suvog i ostatak je sakupljen u vodi i DCM. Organska faza je sakupljena, osušena preko anhidrovanog Na2CO3, i koncentrovana do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje kaobraon ulje (18.37 g, 100.0% prinos).

[0324] Korak B: 5-([1,1’-Bifenil]-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacengftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1, Koraci C-F, pomoću 3-fenilanilina i 2-hloro-4-jodopiridin-3-karbonitrila u koraku C. MS (ESI): mas izrač. za C21H13N3O3S, 387.07; m/z nađeno, 388.1 [M+H]<+>

Intermedijer 20: 4-Okso-5-(2-fepilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina.

[0325]

[0326] Korak A.2-Fenilpiridin-4-amin. Smeša 4-hloropiridin-2-amina (64 g, 498 mmol), fenil boronske kiseline (61 g, 500 mmol), Na2CO3(159 g, 1.5 mol), Pd(PPh3)4(6.4 g) u H2O/EtOH/toluenu (500 mL) je zagrejan na 90 °C u zatopljenom sudu u toku 14 h. Sirova smeša je ohlađena, proceđena, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje (FCC, SiO2, PE:EtOAc (100:1) dalo je naslovno jedinjenje (64 g, 75%).

[0327] Korak B. 4-Okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1, Koraci C-F, pomoću 2-fenilpiridin-4-amina i 2-hloro-4-jodopiridin-3-karbonitrila u koraku C. MS (ESI): mas izrač. za C20H12N4O3S, 388.06; m/z nađeno, 388.8 [M+H]<+>.

Intermedijer 21: 4-Okso-5-(4-phealpiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina.

[0328]

[0329] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 20, zamenom 4-hloropiridin-2-amina sa 4-bromopiridin-2-aminom, i zamenom Pd(PPh3)4sa Pd(dppf)Cl2CH2Cl2u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C20H12N4O3S, 388.06; m/z nađeno, 389.0 [M+H]<+>.

Intermedijer 22. 4-Okso-5-(5-fenilpiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina.

[0330]

[0331] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 20, zamenom 4-hloropiridin-2-amina sa 5-bromopiridin-3-aminom u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C20H12N4O3S, 388.06; m/z nađeno, 388.8 [M+H]<+>.

Intermedijer 23: 4-Okso-5-(6-fenilpirimidin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina.

1

[0333] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 20, zamenom 4-hloropiridin-2-amina sa 6-hloropirimidin-4-aminom, i zamenom Pd(PPh3)4sa Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C19H11N5O3S, 389.06; m/z nađeno, 390.2 [M+H]<+>.

Intermedijer 24: 5-(6-Ciklobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina.

[0334]

[0335] Korak A.2-Ciklobutoksi-4-metil-5-nitropiridin. U rastvor ciklobutanola (2 g, 28.8 mmol), Cs2CO3(12.5 g, 38.4 mmol) u ACN (19.2 mL) je dodat u kapima 2-fluoro-4-metil-5-nitropiridin (3 g, 19.2 mmol). Reakciona smeša je mešana na st u toku 20 h. H2O (300 mL) i DCM (200 mL) dodati su u reakcionu smešu . Reakciona smeša je ekstrahovana sa DCM. Spojene organske supstance su odvojene, osušene (Na2SO4), proceđene, i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovo naslovno jedinjenje, kao crveno ulje, je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.

[0336] Korak B. 6-Ciklobutoksi-4-metilpiridin-3-amin. Sirovi 2-ciklobutoksi-4-metil-5-nitropiridin, iz koraka A, je rastvoren u 5:1 Aceton/voda (96 mL), i amonium hloridu (5 g), i ohlađen u ledenom kupatilu. U reakcionu smešu je dodat Zn (12.5 g, 192 mmol) u komadićima. Ohlađena smeša je mešana u toku 5 minuta na 0 °C zatim na sobnoj temperaturi u toku 2.5 h. U reakcionu smešu je dodat Mg2SO4(40 g) i EtOAc (300 mL), i rekciona smeša je mešana u toku dodatnih 2-3 h. Reakciona smeša je proceđena kroz Celite®, i dobijena organska supstanca je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (3 g, 89% over 2 koraci).

[0337] Korak C. Metil 5-(6-ciklobuton-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilat. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1, Korak C, pomoću 6-ciklobutoksi-4-metilpiridin-3-amina, i zamenom K3PO4sa Cs2CO3.

[0338] Korak D. 5-(6-Ciklobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1, Koraci D-F. MS (ESI): mas izrač. za C19H16N4O4S, 396.09; m/z nađeno, 397.1 [M+H]<+>.

Intermedijer 25. 5-(6-(ciklopentiloksi)-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina.

2

[0340] Korak A. 2-Ciklopentiloksi-4-metil-5-nitropiridin. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 24, Korak A, pomoću 2-fluoro-4-metil-5-nitropiridina i ciklopentanola.

[0341] Korak B. 6-Ciklopentiloksi-4-metilpiridin-3-amin. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 16, Korak B, pomoću 2-ciklopentiloksi-4-metil-5-nitropiridina.

[0342] Korak C. 5-(6-(Ciklopentiloksi)-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1, Koraci C-F, pomoću 6-ciklopentiloksi-4-metilpiridin-3-amina u koraku C. MS (ESI): mas izrač. za C20H18N4O4S, 410.10; m/z nađeno, 411.0 [M+H]<+>.

Intermedijer 26: 4-Okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina.

[0343]

[0344] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 25, pomoću 5-bromo-2-nitropiridina i fenola u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C20H12N4O4S, 404.06; m/z nađeno, 404.7 [M+H]<+>.

Intermedijer 27: 5-(4-Metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina.

[0345]

[0346] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 25, pomoću 2-fluoro-4-metil-5-nitro-piridina ili 2-hloro-4-metil-5-nitropiridina i fenola, i DMF ili ACN u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C21H14N4O4S, 418.07; m/z nađeno, 419 [M+H]<+>.

Intermedijer 28: 4-Okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina.

[0347]

[0348] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 25, pomoću 2-hloro-5-nitropiridina i fenola u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C20H12N4O4S, 404.06; m/z nađeno, 405.0 [M+H]<+>.

Intermedijer 29: 5-(2-Metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina.

[0349]

[0350] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 25, pomoću 6-hloro-2-metil-3-nitro-piridina i fenola u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C21H14N4O4S, 418.07; m/z nađeno, 419.0 [M+H]<+>.

Intermedijer 30. 5-(6-Izopropoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina.

[0351]

[0352] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 25, pomoću 2-fluoro-4-metil-5-nitro-piridina i propan-2-ola u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C18H16N4O4S, 384.09; m/z nađeno, 385.0 [M+H]<+>.

Intermedijer 31: 5-(4-Izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina.

[0353]

4

[0354] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 25, pomoću 3-metil-4-nitrofenola i 2-jodopropana u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C19H17N3O4S, 383.09; m/z nađeno, 384.1 [M+H]<+>.

Intermedijer 32. 5-(4-((6-Metilpiridin-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina.

[0355]

[0356] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 25, pomoću 1-fluoro-4-nitrobenzena i 6-metilpiridin-3-ola Koraka A. MS (ESI): mas izrač. za C21H14N4O4S, 418.07; m/z nađeno, 419.0 [M+H]<+>.

Intermedijer 33. 5-(6-Izobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina.

[0357]

[0358] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 25, pomoću 2-fluoro-4-metil-5-nitro-piridina i 2-metil-1-propanola Koraka A. MS (ESI): mas izrač. za C19H18N4O4S, 398.10; m/z nađeno, 399.0 [M+H]<+>.

Intermedijer 34: (E)-4-(terc-Butoksikarbonilamino)but-2-enonska kiselina.

[0359]

[0360] Korak A: (E)-4-Aminobut-2-enonska kiselina. U rastvor (E)-4-bromobut-2-enonske kiseline (1.0 g, 6.1 mmol) u THF (20 mL) u lednom kupatilu dodat je vodeni NH4OH (10 mL) i mešan je na sobnoj temperaturi u toku 6 sati. Smeša je koncentrovana do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.613 g, 100% prinos), koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

[0361] Korak B: (E)-4-(terc-Butoksikarbonilamino)but-2-enonska kiselina. Rastvor (E)-4-aminobut-2-enonske kiseline (0.613 g, 6.06 mmol), (Boc)2O (1.587 g, 7.272 mmol), K2CO3(1.675 g, 12.12 mmol), THF (30 mL), i vode (15 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u toku noći. Smeša je dispergovana između EtOAc i vode. Organski sloj je sakupljen, koncentrovan do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.305 g, 25.0% prinos), koji je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): mas izrač. za C9H15NO4, 201.10; m/z nađeno, 102 [M -Boc H]<+>.

Intermedijer 35: terc-Butil ((1S,4S)-4-aminocikloheksil)karbamat.

[0362]

[0363] Korak A: terc-Butil ((1R,4R)-4-hidroksicikloheksil)karbamat. U rastvor di-terc-butil dikarbonata (4.087 mL, 21.01 mmol) i diizopropiletilamina (2.87 mL, 17.4 mmol) u THF (60 mL) je dodat (1R,4R)-4-aminocikloheksanol (2.00 g, 17.4 mmol) i mešan je na st u toku 4 h. Reakcija je koncentrovana do suvog i ostatak je osušen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (3.49 g, 87.0% prinos), koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.

[0364] Korak B: terc-Butil ((1S,4S)-4-(1,3-dioksoisoindolin-2-il)cikloheksil)karbamat. U rastvor koji se meša terc-butil ((1R,4R)-4-hidroksicikloheksil)karbamata (3.49 g, 16.2 mmol), ftalimida (2.50 g, 17.0 mmol), i trifenilfosfina (6.38 g, 24.3 mmol) u THF (50 mL) pod azotom na 0 °C je dodat diizopropil azodikarboksilat (4.82 g, 24.3 mmol) i mešan je na st u toku noći. Reakcija je koncentrovana do suvog i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (2.24 g, 40.1% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C19H24N2O4, 344.40; m/z nađeno, 345.0 [M+H]<+>.

[0365] Korak C: terc-Butil ((1S,4S)-4-aminocikloheksil)karbamat. Rastvor terc-butil ((1S,4S)-4-(1,3-dioksoisoindolin-2-il)cikloheksil)karbamata (2.238 g, 6.498 mmol) i hidrazin hidrata (1.104 mL, 19.49 mmol) u EtOH (20 mL) je mešan na 80 °C u toku 2 sata. Smeša je razblažena sa 1M NaOH i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), proceđen, i koncentrovana do suvog. Ostatak je razblažen sa toluenom i destilovan pod sniženim pritiskom dva puta da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.342 g, 96.00% prinos), koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): mas izrač. za C11H22N2O2, 214.30; m/z nađeno, 215.0 [M+H]<+>.

Intermedijer 36. N-((1S,2R)-2-Aminociklopentil)akrilamid.

[0366]

Postupak A:

[0367] Korak A: terc-Butil ((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)karbamat. U rastvor terc-butil ((1R,2S)-2-aminociklopentil)karbamata (15 g, 75 mmol) u DCM (300 mL) je dodat trietilamin (13.53 mL, 97.36 mmol), praćeno sa prop-2-enoil hloridom (6.97 mL, 86.1 mmol) na 0 °C uz mešanje. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno, i smeša je mešana u toku 60 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je zaustavljena sa vodenim 1% HCl i ekstrahovana sa DCM. Organske faze su sakupljene i isprane uzastopno sa vodenim NaHCO3i rastvorom soli i osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvor je proceđen, koncentrovan do suvog, i ostatak je prečišćen rekristalizacijom iz DCM da bi se dobilo naslovno jedinjenje (14.5 g, 75.1% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C13H22N2O3, 254.32; m/z nađeno, 155.1 (minus Boc group) [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.68-7.50 (m, 1H), 6.47-6.31 (m, 1H), 6.28-6.16 (m, 1H), 6.12-5.96 (m, 1H), 5.60-5.46 (m, 1H), 4.13-3.98 (m, 1H), 3.88-3.68 (m, 1H), 1.87-1.58 (m, 3H), 1.55-1.37 (m, 3H), 1.32 (s, 9H).

[0368] Korak B: N-((1S,2R)-2-Aminociklopentil)akrilamid. U rastvor terc-butil ((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)karbamata (800 mg, 3.146 mmol) u DCM (20 mL) je dodat metansulfonska kiselina (1.208 g, 12.58 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. Reakcija je koncentrovana do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje (485 mg, 100% prinos) kao žuto ulje, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.

Postupak B:

[0369] Korak A: terc-Butil ((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)karbamat. U rastvor terc-butil ((1R,2S)-2-aminocikloheksil)karbamata (1.0 g, 5.0 mmol) i trietilamina (0.606 g, 5.99 mmol) u DCM (10 mL) je dodat akrilikanhidrid (824 mg, 6.53 mmol) u kapima u ledeno kupatilo i mešan je na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakcija je razblažena sa DCM, isprana sa HCl (1.0 M), zasićenim vodenim NaHCO3, i vodenim NaCl uzastopno. Organska faza je sakupljena, osušena preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovana do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.1 g, 87% prinos) kao bela čvrsta supstanca, koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja u sledećoj reakciji. MS (ESI): mas izrač. za C13H22N2O3, 254.32; m/z nađeno, 255.0 [M+H]<+>.

[0370] Korak B: N-((1S,2R)-2-Aminociklopentil)akrilamid. Rastvor terc-butil ((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)karbamata (800 mg, 1.90 mmol) u 4 M HCl u MeOH (2 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u toku 60 minuta. Reakcija je koncentrovana do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.

Intermedijer 37: terc-Butil N-[(1R,3S)-3-aminociklopentil]karbamat.

[0371]

[0372] Korak A: terc-Butil N-[(1R,3S)-3-(benziloksikarbonilamino)ciklopentil]karbamat. U rastvor (1S,3R)-3-(terc-butoksikarbonilamino)ciklopentanekarboksilne kiseline (10.0 g, 43.6 mmol), fenilmetanola (9.04 mL), i trietil-amina (9 mL) u toluenu (100 mL) je dodat difenil fosforazidat (9.7 mL). Reakcija je zagrejan na 100 °C i reagovala u toku noći. Smeša je isprana sa zasićenim NaHCO3i ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je uparena do suvog i prečišćena je fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (9.6 g, 66% prinos).

[0373] Korak B: terc-Butil N-[(1R,3S)-3-aminociklopentil]karbamat. Smeša terc-butil N-[(1R,3S)-3-(benziloksikarbonilamino)ciklopentil]karbamata (9.6 g, 29 mmol) u etanolu (100 mL) je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi (H2, 30 psi) pomoću Pd(OH)2(20% na ugljeniku, 2 g). Reakcija je mešana u toku noći i katalizator je proceđen i filtrat je uparen do suvog da bi se dobilo sirovo naslovno jedinjenje (5.4 g, 94% prinos).

Intermedijer 38: terc-Butil ((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)karbamat.

[0374]

[0375] U rastvor terc-butil ((1R,2S)-2-aminocikloheksil)karbamata (411.5 mg, 1.92 mmol) i trietilamina (291, 2.88 mmol) u DCM (5 mL) je dodat akrilini anhidrid (208.5 mg, 2.304 mmol) u kapima u ledeno kupatilo i mešan je na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. Reakcija je razblažena sa DCM, isprana sa HCl (1 M), zasićenim vodenim NaHCO3, i rastvorom soli uzastopno. Organska faza je sakupljena i koncentrovana do suvog. Ostatak je rastvoren u DCM (2 mL) i metansulfonskoj kiselini (369 mg, 3.84 mmol) je dodat i mešan je na sobnoj temperaturi u toku 5 h. Reakcija je koncentrovana do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje (611 mg, 189% prinos), koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u sledećoj reakciji.

Intermedijer 39: N-((1S,4S)-4-aminocikloheksil)akrilamid.

[0376]

[0377] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 36, pomoću terc-butil ((1s,4s)-4-aminocikloheksil)karbamata u koraku A.

Intermedijer 40: N-[(1S,2R)-2-aminocikloheksil]prop-2-enamid.

[0378]

[0379] Korak A: terc-Butil ((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)karbamat. U rastvor terc-butil ((1R,2S)-2-aminocikloheksil)karbamata (1.4 g, 6.5 mmol) i trietilamina (1.32 g, 13.1 mmol) u DCM (15 mL) je dodat akrilini anhidrid (824 mg, 6.53 mmol) u kapima u ledeno kupatilo i mešan je na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakcija je isprana sa HCl (0.5 M), vodenim NaHCO3, i vodenim NaCl. Organska faza je sakupljena, osušena preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovana do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.3 g, 74% prinos) kao žuta čvrsta supstanca, koja je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u sledećoj reakciji.

[0380] Korak B: N-((1S,2R)-2-Aminocikloheksil)akrilamid. U rastvor terc-butil ((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)karbamata (Intermedijer 38) u MeOH (2 mL) je dodat HCl (1 mL) i mešan je na sobnoj temperaturi u toku 30 min. Reakcija je koncentrovana do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje (72 mg), koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): mas izrač. za C9H16N2O, 168.24; m/z nađeno, 169.1 [M+H]<+>.

Intermedijer 41: N-((1R,2R)-2-aminocikloheksil)akrilamid.

[0381]

[0382] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 36, pomoću terc-butil ((1R,2R)-2-aminocikloheksil)karbamata u koraku A.

Intermedijer 42: 2-((3-(4-Amino-3-metilfenoksi)benzil)oksi)benzonitril.

[0383]

[0384] Korak A: 3-((terc-butildimetilsilil)oksi)benzaldehid. U smešu 3-hidroksibenzaldehida (24.4 g, 200 mmol) u DCM (500 mL) je dodat Et3N (30.3 g, 300 mmol) i TBSCl (33.1 g, 220 mmol) i mešana je na sobnoj temperaturi u toku 3 sata. Reakcija je dispergovana između DCM i zasićenog NH4Cl aq rastvora. Organski sloj je sakupljen, kondenzovan i prečišćen je fleš hromatografijom na koloni (PE/EA) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (47.3 g, 100% prinos).

[0385] Korak B: (3-((terc-butildimetilsilil)oksi)fenil)methanol. U smešu 3-((tercbutildimetilsilil)oksi)benzaldehid (47.3 g, 200 mmol) u MeOH (30 mL) ohlađen na 0 °C je dodat u porcijama NaBH4(3.78 g, 100 mmol). Pošto je završeno dodavanje reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Isparljive supstance su uklonjene pod vakuumom. Voda i EtOAc dodati su u ostatak, organski sloj je odvojen, ispran sa rastvorom soli, osušen u toku Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio ciljani proizvod kao žuto ulje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

[0386] Korak C: 2-((3-((terc-butildimetilsilil)oksi)benzil)oksi)benzonitril. U smešu (3-((tercbutildimetilsilil)oksi)fenil)metanola (13.94 g, 60 mmol) u THF (200 mL) sekvencionalno su dodati 2-hidroksibenzonitril (8.58 g, 72 mmol), Ph3P (18.88 g, 72 mmol) i DIAD (14.56 g, 72 mmol) u kapima na sobnoj temperaturi i reakcija je mešana u toku jednog sata. Zasićeni vodeni NH4Cl i EtOAc dodati su, organski sloj je odvojen, ispran sa rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4, proceđen, kondenzovan pod vakuumom i prečišćen fleš hromatografijom na koloni (PE/EA) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (17.0 g, 83% prinos).

[0387] Korak D: 2-((3-hidroksibenzil)oksi)benzonitril. U smešu 2-((3-((tercbutildimetilsilil)oksi)benzil)oksi)benzonitrila (17.0 g, 50 mmol) u THF (250 mL) je dodat 1M rastvor TBAF (60 mL, 60 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. Zasićeni vodeni NH4Cl rastvor i EtOAc dodati su, organski sloj je odvojen, ispran sa rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4, proceđen, kondenzovan i prečišćen je fleš hromatografijom na koloni (MeOH/DCM) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (11.3 g, 100% prinos).

[0388] Korak E: 2-((3-(3-metil-4-nitrofenoksi)benzil)oksi)benzonitril. U smešu 2-((3-hidroksibenzil)oksi)benzonitrila (11.3 g, 50 mmol), 4-fluoro-2-metil-1-nitrobenzena (7.8 g, 50 mmol), K2CO3(13.8 g, 100 mmol) u 200 mL DMSO mešan je pod N2na 150 °C u toku 4 sata. Smeša je kondenzovana i prečišćena fleš hromatografijom na koloni (PE/EA) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (15.1 g, 84% prinos).

[0389] Korak F: 2-((3-(4-amino-3-metilfenoksi)benzil)oksi)benzonitril. U smešu 2-((3-(3-metil-4-nitrofenoksi)benzil)oksi)benzonitrila (15.1 g, 42 mmol) u EtOH (420mL) i vode (140 mL) je sekvencionalno dodat NH4Cl (11.2 g, 210 mmol), gvožđe (9.38 g, 168 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu u toku 4 sata i zatim ohlađena na sobnu temperaturu, smeša je razblažena sa DCM (500 mL) i vodom (200 mL), organski sloj je sakupljen, kondenzovan i prečišćen je fleš hromatografijom na koloni (MeOH/voda) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (13.9 g, 100% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C21H18N2O2, 330.14; m/z nađeno, 331.1 [M+H]<+>.

Intermedijer 43: Metil 5-(4-(3-((2-cijanofenoksi)metil)fenoksi)-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilat.

[0390]

[0391] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1 Koraci C-E, pomoću 2-((3-(4-amino-3-metilfenoksi)benzil)oksi)benzonitrila (Intermedijer 42) umesto 2-metil-4-fenoksianilina u koraku C.

1

Intermedijer 44: (E)-2-Cijano-3-ciklopropilakrilna kiselina.

[0392]

[0393] U balon sa okruglim dnom od 50 mL snabdeven sa mešalicom pod N2dodati su cijanosirćetna kiselina (1.70 g, 20 mmol), ciklopropankarbaldehid (1.40 g, 20 mmol), amonijum acetat (60 mg, 0.8 mmol), i toluen (20 mL) i zagrejani su u peščanom kupatilu na 110 °C. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, čvrsta supstanca je proceđene i osušena da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca (2.02 g, 73% prinos).

Intermedijer 45: N-[(1S,3R)-3-Aminociklopentil]prop-2-enamid.

[0394]

[0395] U ohlađeni (-20 °C) rastvor terc-butil ((1R,3S)-3-aminociklopentil)karbamata (235.7 mg, 1.17 mmol) i TEA (.245 mL, 1.76 mmol) u DCM (10 mL) je dodat u kapima akriloil hlorid (0.12 mL, 1.41 mmol). Reakciona smeša je omogućeno da se zagreje do st, i u isti sud je dodat 2 mL TFA. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dodat je 2M NH3/MeOH (5 mL). Sirova reakciona smeša je rastvorena u DCM (5 mL) i propuštena preko čepa od silikagela. Naslovno jedinjenje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.

Intermedijer 46: N-[(1R,2R)-2-Aminociklopentil]prop-2-enamid.

[0396]

[0397] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 36, pomoću terc-butil ((1R,2R)-2-aminociklopentil)karbamata.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05 (s, 1H), 6.27 (dd, J = 17.1, 1.6 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 10.3, 1.6 Hz, 1H), 5.25 -4.96 (m, 1H), 4.36 -4.20 (m, 1H), 3.95 -3.72 (m, 1H), 2.50 -2.32 (m, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.98 -1.62 (m, 5H).

Primer 1: N-(11S,4S)-4-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0398]

1 1

[0399] Korak A: N-((1S,4S)-4-aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U balon sa okruglim dnom dodati su 5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer, 42 mg, 0.10 mmol), terc-butil ((1S,4S)-4-aminocikloheksil)karbamat (Intermedijer 35, 32 mg, 0.15 mmol), trietilamin (20 mg, 0.20 mmol), HATU (57 mg, 0.15 mmol), i DMF (1 mL). Reakciona smeša je mešana na st u toku 2 h. Intermedijer je prečišćen fleš hromatografijom na koloni. Intermedijer je rastvoren u MeOH (15 mL) i dodat je zasićeni vodeni HCl (5 mL). Dobijena smeša je koncentrovana do suvog. Ostatak je dispergovan između DCM i 10% vodenog NH3. Organski sloj je sakupljen i koncentrovana do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje (51.4 mg, 100% prinos), koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

[0400] Korak B: N-((1S,4S)-4-akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U rastvor N-((1S,4S)-4-aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (51.4 mg, 0.100 mmol), i trietil-amina (20 mg, 0.20 mmol), u DCM (15 mL) je dodat prop-2-enoil hlorid (9.0 mg, 0.10 mmol) u kapima na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na st u toku 5 min. Reakcija je dispergovana između DCM i vode, organski sloj je sakupljen, i koncentrovan do suvog. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (25 mg, 42% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C31H29N5O4S, 567.66; m/z nađeno, 568.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.15 (br, 1H), 8.35-8.21 (m, 1H), 8.18-7.85 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.37-6.25 (m, 1H), 6.10-6.03 (m, 1H), 5.98-5.84 (m, 1H), 5.58-5.51 (m, 1H), 3.85-3.76 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.76-1.55 (m, 8H).

Primer 2: N-((1R,3S)-3-Akrilamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0401]

[0402] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1 pomoću terc-butil ((1S,3R)-3-aminocikloheksil)karbamata i 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1). MS (ESI): mas izrač. za C31H29N5O4S, 567.7; m/z nađeno, 568.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 3H), 7.01-6.93 (m, 1H), 6.25-6.17 (m, 2H), 6.07 (d,

1 2

J = 5.3 Hz, 1H), 5.67-5.60 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.91-3.80 (m, 1H), 2.22-2.08 (m, 5H), 2.01-1.83 (m, 4H), 1.51-1.43 (m, 1H), 1.24-1.16 (m, 1H).

Primer 3: N-((1S,4S)-4-Akrilamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0403]

[0404] Korak A: 5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorid. U rastvor 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, 500 mg, 1.20 mmol) u anhidrovanom DCM (20 mL) su dodate 2-kapi DMF i ohlađen na 0 °C. Zatim je polako dodat oksalil dihlorid (760 mg, 6.0 mmol) i mešan je na 40 °C u toku noći. Reakciona smeša je koncentrovana do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje (260 mg), koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

[0405] Korak B: N-(1S,4S)-4-Akrilamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U rastvor 5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorida (372.2 mg, 0.854 mmol), trimetilamina (259 mg, 2.5 mmol), u DCM (50 mL), dodat je N-((1S,4S)-4-aminocikloheksil)akrilamid (252 mg, 1.5 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 5 minuta, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Prečišćena (FCC, SiO2, (MeOH/voda), zatim preparativnom TLC (DCM/MeOH = 15/1) dobijeno je naslovno jedinjenje (74 mg, 15%). MS (ESI): mas izrač. za C31H29N5O4S, 567.7; m/z nađeno, 568.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34-7.88 (m, 2H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.30-7.14 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.97-6.90 (m, 1H), 6.38-6.27 (m, 1H), 6.10-6.01 (m, 1H), 5.89-5.65 (m, 1H), 5.56-5.49 (m, 1H), 3.92-3.75 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 177-1.73 (s, 8H).

Primer 4: N-((1R,2R)-2-Hidroksiciklopentil)-5-(S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0406]

[0407] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i (1R,2R)-2-aminociklopentanol. Apsolutna stereohemijska konfiguracija naslovnog jedinjenja je potvrđena

1

pomoću analize X-zraka posle kokristalizacije sa BTK proteinom. MS (ESI): mas izrač. za C27H24N4O4S, 500.6; m/z nađeno, 501.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.53 (s, 1H), 8.40-8.29 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.11-7.06 (m, 2H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.02-5.98 (m, 1H), 5.86-5.79 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.13-3.98 (m, 2H), 2.30-2.17 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 4H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.77-1.66 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 1H).

Primer 5: N-((1R,2S)-2-Aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0408]

[0409] Korak A: terc-Butil ((1S,2R)-2-(5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)cikloheksil)karbamat. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminocikloheksil]karbamata, u sledećem koraku učinjeno je skidanje zaštite sa HCl/MeOH.

[0410] Korak B: N-((1R,2S)-2-Aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Smeša terc-butil ((1S,2R)-2-(5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)cikloheksil)karbamata (644 mg, 1.05 mmol), koncentrovana HCl (3 mL), i MeOH (20 mL) su mešani na st u toku 2 h. Smeša jekondenzovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je disperovan između DCM i 10% NH3aq. Organski sloj je sakupljen, osušen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje (eluiranje sa reverznom fazom sa gradijentom MeOH/voda (odnos: 0-100%) dalo je naslovno jedinjenje (455 mg, 84%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): mas izrač. za C28H27N5O3S, 513.6; m/z nađeno, 514.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8.39-8.30 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.52-6.41 (m, 1H), 6.04-5.96 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.14-3.07 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.71-1.63 (m, 3H), 1.55-1.43 (m, 4H).

Primer 6: N-((1R,2S)-2-Hidroksiciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0411]

1 4

[0412] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 3, Korak B, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorida (Intermedijera 8) i (1S,2R)-2-aminociklopentanola. MS (ESI): mas izrač. za C27H24N4O4S, 500.6; m/z nađeno, 501.1 [M+H]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.34-8.27 (m, 1H), 7.44-7.34 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 3H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.10-6.03 (m, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.17-4.09 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.05-1.87 (m, 3H), 1.79-1.53 (m, 3H).

Primer 7: N-((1R,2S)-2-(Dimetilamino)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0413]

[0414] Korak A: N-((1R,2S)-2-Aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 5, Koraci A-B, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminocikloheksil]karbamat, u koraku A.

[0415] Korak B: N-((1R,2S)-2-(Dimetilamino)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U rastvoru N-((1R,2S)-2-aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (60 mg, 0.12 mmol) u MeOH (5 mL) je polako dodat formaldehid (1 mL). Reakcija je mešana u toku 10 min, zatim NaBH4(OAc)3(64 mg, 0.30 mmol) je polako dodat i smeša je mešana u toku 2 h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem NaOH (2 mL) i prečišćena je fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (12 mg) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C30H31N5O3S, 541.7; m/z nađeno, 542.2 [M+H]<+>.

Primer 8: N-((1R,2S)-2-Hidroksiciklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0416]

1

[0417] Korak A: 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorid. U smešu 5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući HIRALNI POSTUPAK ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer, 50 mg, 0.12 mmol) u DCM (10 mL) je dodat oksalil dihlorid (2 mL) i reagovao je na 60 °C u toku noći. Reakciona smeša je koncentrovana do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje (60 mg) kao braon čvrsta supstanca.

[0418] Korak B: N-((1R,2S)-2-Hidroksiciklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U smešu (1S,2R)-2-aminociklopentanola (40 mg, 0.29 mmol) i trietilamina (30 mg, 0.30 mmol) u DCM (4 mL) je dodat 5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorid (50 mg, 0.12 mmol) i regovao je na st u toku 20 min. Reakcija je zaustavljena dodavanjem H2O (10 mL), ekstrahovana sa DCM, osušena preko anhidrovanog Na2SO4, proceđena, i koncentrovana do suvog. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (18 mg) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C27H24N4O4S, 500.6; m/z nađeno, 501.2 [M+H]<+>.

Primer 9: N-((1R,2R)-2-Hidroksiciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0419]

[0420] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i (1R,2R)-2-aminociklopentanol. MS (ESI): mas izrač. za C27H24N4O4S, 500.6; m/z nađeno, 501.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.34-8.27 (m, 1H), 7.44-7.34 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 3H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.10-6.03 (m, 1H), 4.18-4.07 (m, 2H), 2.16-2.06 (m, 4H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.64-1.54 (m, 2H).

Primer 10: N-((1R,2S)-2-Aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0421]

1

[0422] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 5, Korak A-B, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminocikloheksil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C28H27N5O3S, 513.6; m/z nađeno, 514.2 [M+H]<+>.

Primer 11: N-((1R,2R)-2-Acetamidociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0423]

[0424] Korak A: N-((1R,2R)-2-Aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 5, Koraci A-B, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i terc-butil N-[(1R,2R)-2-aminociklopentil]karbamata, u koraku A.

[0425] Korak B: N-((1R,2R)-2-Acetamidociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak B, pomoću N-((1R,2R)-2-aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida i acetil hlorida. MS (ESI): mas izrač. za C29H27N5O4S, 541.6; m/z nađeno, 542.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.20 (s, 1H), 8.32-8.23 (m, 1H), 8.18 (br, 1H), 8.03-7.91 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.14-7.02 (m, 3H), 6.98-6.89 (m, 1H), 5.99-5.82 (m, 1H), 4.22-3.97 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.55-1.46 (m, 1H), 1.42-1.33 (m, 1H).

Primer 12: N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0426]

1

[0427] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 5, Koraci A-B, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]karbamata u koraku A. Dobijena HCl so je pretvorena u slobodnu bazu pomoću 2 M NaOH da bi se dobilo naslovno jedinjenje (44 mg). MS (ESI): mas izrač. za C27H25N5O3S, 499.6; m/z nađeno, 500.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.07 (d, J = 3.8, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 5.84-5.77 (m, 1H), 4.4-4.31 (m, 1H), 3.46-3.35 (m, 1H), 2.16-2.01 (m, 5H), 1.94-1.80 (m, 2H), 1.69-1.54 (m, 2H).

Primer 13: N-((1R,4R)-4-Akrilamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0428]

[0429] Korak A: terc-Butil ((1R,4R)-4-(5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)cikloheksil)karbamat. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 5, Koraci A-B, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i terc-butil N-(4-aminocikloheksil)karbamata.

[0430] Korak B: N-((1R,4R)-4-Akrilamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, korak B, pomoću terc-butil ((1R,4R)-4-(5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)cikloheksil)karbamata i prop-2-enoil hlorida. MS (ESI): mas izrač. za C31H29N5O4S, 567.7; m/z nađeno, 568.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.15 (br, 1H), 8.34-8.23 (m, 1H), 8.15-7.97 (m, 2H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 6.21-6.13 (m, 1H), 6.08-6.02 (m, 1H), 5.96-5.87 (m, 1H), 5.57-5.51 (m, 1H), 3.80-3.69 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.89-1.80 (m, 4H), 1.50-1.39 (m, 2H), 1.33-1.24 (m, 2H).

Primer 14: N-((1R,2S)-2-(Dimetilamino)cikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0431]

1

[0432] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 7, Korak B, pomoću N-((1R,2S)-2-aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 10). MS (ESI): mas izrač. za C30H31N5O3S, 541.7; m/z nađeno, 542.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 12.38-12.24 (m, 1H), 9.70 -9.58 (m, 1H), 8.40-8.32 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 2H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.08-5.99 (m, 1H), 4.94-4.84 (m, 1H), 3.13-3.01 (m, 1H), 2.99-2.74 (m, 6H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.12-2.08 (m, 3H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.66-1.45 (m, 3H).

Primer 15: N-((1R,4R)-4-Hidroksicikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0433]

[0434] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i (1R,4R)-4-aminocikloheksanola. MS (ESI): mas izrač. za C28H26N4O4S, 514.6; m/z nađeno, 515.80 [M+H]<+>.

Primer 16: N-((1S,4S)-4-Hidroksicikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0435]

[0436] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i (1S,4S)-4-aminocikloheksanol. MS (ESI): mas izrač. za C28H26N4O4S, 514.6; m/z nađeno, 515.70 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10.34-10.21 (m, 1H), 8.38 -8.24 (m, 1H), 8.16-7.89 (m, 1H),

1

7.49-7.42 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 1H), 7.01-6.95 (m, 1H), 6.03-5.84 (m, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 3.84-3.74 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.85-1.67 (m, 4H), 1.56-1.44 (m, 4H).

Primer 17: N-((1R,2S)-2-(Dimetilamino)ciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0437]

[0438] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 7 pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]karbamata u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C29H29N5O3S, 527.6; m/z nađeno, 528.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.21-8.13 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.99-6.91 (m, 1H), 5.95-5.83 (m, 1H), 4.58-4.44 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 6H), 2.14-2.10 (m, 3H), 2.07-1.97 (m, 3H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H).

Primer 18: N-((1R,4R)-4-Metoksicikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0439]

[0440] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i (1R,4R)-4-metoksicikloheksanamina. MS (ESI): mas izrač. za C29H28N4O4S, 528.6; m/z nađeno, 529.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6i CD3OD): δ 8.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.94-6.84 (m, 1H), 5.95 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.83-3.68 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.11-1.95 (m, 5H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.44-1.30 (m, 2H), 1.21-1.15 (m, 2H).

Primer 19: N-((1S,4S)-4-((E)-2-Cijano-3-ciklopropilakrilamido)cikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0441]

11

[0442] Korak A: N-((1S,4S)-4-Aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1 Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i terc-butil ((1S,4S)-4-aminocikloheksil)karbamata.

[0443] Korak B: N-((1S,4S)-4-((E)-2-Cijano-3-ciklopropilakrilamido)cikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U rastvor (E)-2-cijano-3-ciklopropilprop-2-enonske kiseline (27 mg, 0.20 mmol), HATU (114 mg, 0.300 mmol), i trietilamina (40 mg, 0.40 mmol) u DMF (2 mL) dodat je N-((1S,4S)-4-aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid (takođe primer 25, 103 mg, 0.200 mmol) i mešan je na st u toku 4 sata. Reakciona smeša je prečišćena fleš hromatografijom na koloni, zatim preparativnom TLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (43 mg, 33% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C35H32N6O4S, 632.7; m/z nađeno, 633.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.17 (br, 1H), 8.40-8.24 (m, 1H), 7.94-7.78 (m, 1H), 7.76-7.61 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.13-7.03 (m, 3H), 6.99-6.88 (m, 2H), 6.04-5.86 (m, 1H), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.79-3.72 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.85-1.50 (m, 9H), 1.20-1.08 (m, 2H), 0.99-0.81 (m, 2H).

Primer 20: N-((1S,2S)-2-Hidroksiciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0444]

[0445] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i (1S,2S)-2-aminociklopentanola. MS (ESI): mas izrač. za C27H24N4O4S, 500.6; m/z nađeno, 501.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.34-8.27 (m, 1H), 7.44-7.34 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 3H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.10-6.03 (m, 1H), 4.17-4.07 (m, 2H), 2.19-2.09 (m, 4H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H).

Primer 21: 5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1R,2R)-2-(metilamino)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0446]

[0447] Korak A: N-((1R,2R)-2-Aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 5, Korak A-B, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijera 1) i terc-butil N-[(1R,2R)-2-aminociklopentil]karbamata, u koraku A.

[0448] Korak B: 5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1R,2R)-2-(metilamino)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Rastvor N-((1R,2R)-2-aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (248 mg, 0.463 mmol), paraformaldehida (2 g), 4A molekulskog sita (4 g) u DCM (75 mL) je mešan na st pod N2u toku 16 h. Smeša je proceđena i koncentrovana do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje (19 mg, 8% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C28H27N5O3S, 513.6; m/z nađeno, 514.7 [M+H]<+>.

Primer 22: N-((1R,2R)-2-Aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0449]

[0450] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 5, Korak A-B, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i terc-butil N-[(1R,2R)-2-aminociklopentil]karbamata, u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C27H25N5O3S, 499.6; m/z nađeno, 500.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6i CD3OD): δ 8.05-7.98 (m, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 2H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.89-6.84 (m, 1H), 5.70-5.65 (m, 1H), 4.04-3.86 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.99-1.96 (m, 3H), 1.74-1.62 (m, 3H), 1.56-1.47 (m, 1H).

Primer 23: N-((1S,4S)-4-Cyanamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0451]

[0452] U rastvor N-((1S,4S)-4-aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 25, 103 mg, 0.200 mmol) i trietilamina (40 mg, 0.4 mmol) u DCM (5 mL) je dodat BrCN (21 mg, 0.20 mmol) i mešan je na st u toku 2 h. Smeša je prečišćena fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (30 mg, 28% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C29H26N6O3S, 538.6; m/z nađeno, 539.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.22 (br, 1H), 8.37-8.21 (m, 1H), 8.15-7.89 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.40-7.29 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.80-6.70 (m, 1H), 6.04-5.83 (m, 1H), 3.87-3.76 (m, 1H), 3.37-3.35 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.75-1.57 (m, 8H).

Primer 24: N-((1R,3S)-3-(Dimetilamino)cikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0453]

[0454] Korak A: N-((1R,3S)-3-Aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i (1S,3R)-cikloheksan-1,3-diamina.

[0455] Korak B: N-((1R,3S)-3-(Dimetilamino)cikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 7, Korak B. MS (ESI): mas izrač. za C30H31N5O3S, 541.7; m/z nađeno, 542.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 5.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 2.59-2.49 (m, 1H), 2.37 (s, 6H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.35-1.30 (m, 2H).

Primer 25: N-((1S,4S)-4-Aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0456]

11

[0457] Naslovno jedinjenje je Primer 19, proizvod iz koraka A. MS (ESI): mas izrač. za C28H27N5O3S, 513.6; m/z nađeno, 514.3 [M+H]<+>.

Primer 26: 5-(2-Metil-4-phenonfenil)-4-okso-N-((1R,2R)-2-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0458]

[0459] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 11, Korak B, pomoću N-((1R,2R)-2-aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 11, proizvod iz koraka A) i propanoil hlorida. MS (ESI): mas izrač. za C30H29N5O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.6 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.20 (s, 1H), 8.39-8.03 (m, 2H), 7.92-7.83 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 3H), 6.98-6.91 (m, 1H), 5.98-5.80 (m, 1H), 4.16-4.02 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 5H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.68-1.59 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 1H), 1.42-1.34 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

Primer 27: N-((1RS,2RS)-2-Hidroksicikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0460]

[0461] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 3, korišćenjem 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorida (Intermedijer 8) i (1RS,2RS)-2-aminocikloheksanola u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C28H26N4O4S, 514.6; m/z nađeno, 515.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.36-8.31 (m, 1H), 7.44-7.34 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 3H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.10-6.03 (m, 1H), 4.06-3.90 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.87-1.76 (m, 3H), 1.67-1.59 (m, 3H), 1.50-1.38 (m, 2H).

Primer 28: N-Ciklopentil-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0462]

[0463] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i ciklopentan-amina, bez HCl/MeOH skidanja zaštite. MS (ESI): mas izrač. za C27H24N4O3S, 484.6; m/z nađeno, 485.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 3H), 7.02-6.92 (m, 1H), 6.06 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.35-4.26 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 4H).

Primer 29: N-((1R,2R)-2-(Dimetilamino)ciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0464]

[0465] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 7, Korak B, pomoću N-((1R,2R)-2-aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 22). MS (ESI): mas izrač. za C29H29N5O3S, 527.6; m/z nađeno, 528.0 [M+H]<+>.

Primer 30: N-((1r,3s,5R,7S)-3-Hidroksiadamantan-1-il)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0466]

[0467] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i (1s,3r,5R,7S)-3-aminoadamantan-1-ol. MS (ESI): mas izrač. za C32H30N4O4S, 566.7; m/z nađeno, 567.0 [M+H]<+>.

11

Primer 31: 5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-(2-(metilamino)cikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0468]

[0469] Korak A: 5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-(2-oksocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U rastvor N-(2-hidroksicikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 36, 800 mg, 1.55 mmol) u DCM (10 mL) je dodat Dess-Martin-ov perijodinan (988 mg, 2.33 mmol) i reagovao je na st u toku 4 h, koncentrovan do suvog, i prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (500 mg).

[0470] Korak B: 5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-(2-(metilamino)cikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U rastvor 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-(2-oksocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (500 mg, 0.98 mmol) u DCM (5 mL) dodati su metilamin (5 mL) i NaBH(OAc)3(500 mg, 0.98 mmol) i reagovali su na st u toku 4 h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem H2O (20 mL), ekstrahovana sa DCM, osušena preko anhidrovanog Na2SO4, proceđena, i koncentrovana do suvog. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (200 mg). MS (ESI): mas izrač. za C29H29N5O3S, 527.6; m/z nađeno, 528.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.38 (s, 1H), 8.35-8.29 (m, 1H), 7.44-7.34 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 3H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.12-6.05 (m, 1H), 4.72-4.02 (m, 1H), 3.38-3.01 (m, 1H), 2.77-2.64 (m, 3H), 2.29-2.15 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 3H), 2.04-1.73 (m, 4H), 1.65-1.38 (m, 3H).

Primer 32: N-((1S,2S)-2-(Dimetilamino)ciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0471]

[0472] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 7, Korak B, pomoću N-((1S,2S)-2-aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid (Primer 41). MS (ESI): mas izrač. za C29H29N5O3S, 527.6; m/z nađeno, 528.1 [M+H]<+>.

11

Primer 33: N-((1R,2S)-2-Acetamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0473]

[0474] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 11, Koraci A-B, pomoću 5-(2-metil-4fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminocikloheksil]karbamata, u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C30H29N5O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.55-9.38 (m, 1H), 8.37-8.27 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 2H), 7.01-6.89 (m, 3H), 6.18-6.04 (m, 1H), 6.01-5.93 (m, 1H), 4.20-4.07 (m, 2H), 2.12-2.09 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.88-1.75 (m, 3H), 1.65-1.56 (m, 4H).

Primer 34: 5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1R,2S)-2-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0475]

[0476] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 11, Koraci A-B, pomoću 5-(2-metil-4fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]karbamata, u koraku A, i propanoil hlorida u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C30H29N5O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.29 (d, J = 5.0, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 3H), 7.01-6.92 (m, 1H), 6.04 (d, J = 5.3, 1H), 4.44-4.30 (m, 2H), 2.25-2.17 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 3H), 1.08 (t, J = 7.6, 3H).

Primer 35: 5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1R,2S)-2-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0477]

11

[0478] U rastvor N-((1R,2S)-2-aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 10, 150 mg, 0.29 mmol) u DCM je dodat trietilamin, zatim je dodat propanoil propanoat (38 mg, 0.29 mmol) u DCM u kapima i mešan je na st u toku 2 h. Reakcija je koncentrovana do suvog i prečišćena fleš hromatografijom na koloni, zatim preparativnom TLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (55 mg). MS (ESI): mas izrač. za C31H31N5O4S, 569.7; m/z nađeno, 570.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.72-9.60 (m, 1H), 8.45-8.30 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 3H), 7.23-7.14 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.52-6.31 (m, 1H), 6.26-6.06 (m, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 2.43-2.25 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 3H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 3H), 1.62-1.41 (m, 4H), 1.21-1.13 (m, 3H).

Primer 36: N-((1RS,2RS)-2-Hidroksicikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0479]

[0480] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i (1RS,2RS)-2-aminocikloheksanola. MS (ESI): mas izrač. za C28H26N4O4S, 514.6; m/z nađeno, 515.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.35-8.26 (m, 1H), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.08-7.04 (m, 3H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.09-6.02 (m, 1H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.56-3.43 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 2H), 1.39-1.27 (m, 4H).

Primer 37: N-((1R,2S)-2-Acetamidociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-tri-azaacenaftilen-2-karboksamid.

[0481]

11

[0482] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 11, Koraci A-B, pomoću 5-(2-metil-4fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]karbamata u koraku A, i acetil hlorida u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C29H27N5O4S, 541.6; m/z nađeno, 542.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.31 (d, J = 5.6, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 3H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.08-6.03 (m, 1H), 4.44-4.28 (m, 2H), 2.14-2.09 (m, 3H), 2.09-1.97 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 3H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.77-1.59 (m, 3H).

Primer 38: N-((1R,2R)-2-Aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0483]

[0484] Korak A: terc-Butil ((1R,2R)-2-(5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3.5.8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)cikloheksil)karbamat. Rastvor 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorida (Intermedijer 8, 980 mg, 2.25 mmol), tercbutil N-[(1R,2R)-2-aminocikloheksil]karbamat (1.0 g, 4.7 mmol), i trietilamin (227 mg, 2.25 mmol) u DCM (10 mL) je reagovao na st u toku 2 h, zatim zaustavljen sa H2O (10 mL), ekstrahovan sa DCM, osušen preko anhidrovanog Na2SO4, proceđen, i koncentrovan do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (1.3 g, 94% prinos).

[0485] Korak B: N-((1R,2R)-2-Aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U rastvor terc-butil ((1R,2R)-2-(5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)cikloheksil)karbamata (1.3 g, 2.1 mmol) u MeOH (10 mL) je dodata koncentrovana HCl (2 mL) i mešana je na st u toku 20 min. Reakcija je zaustavljena dodavanjem H2O (10 mL), ekstrahovana sa DCM, osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtered, i koncentrovana do suvog. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (800 mg, 74% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C28H27N5O3S, 513.6; m/z nađeno, 514.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.16-8.12 (m, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.27-7.12 (m, 2H), 7.09-7.01 (m, 3H), 7.00-6.92 (m, 1H), 5.91-5.85 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 1H), 3.11-2.96 (m, 1H), 2.13-2.01 (m, 5H), 1.85-1.77 (m, 2H),1.55-1.35 (m, 4H).

11

Primer 39: N-((1S,2R)-2-Hidroksiciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0486]

[0487] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 3, Koraci A-B, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorida i (1R,2S)-2-aminociklopentanola u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C27H24N4O4S, 500.6; m/z nađeno, 501.2 [M+H]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.34-8.27 (m, 1H), 7.44-7.34 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 3H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.10-6.03 (m, 1H), 4.26-4.11 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.05-1.87 (m, 3H), 1.79-1.60 (m, 3H).

Primer 40: N-((1S,2S)-2-Acetamidociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0488]

[0489] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 11, Koraci A-B, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i terc-butil N-[(1S,2S)-2-aminociklopentil]karbamata u koraku A, i acetil hlorida u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C29H27N5O4S, 541.6; m/z nađeno, 542.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.21 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.20-8.05 (m, 1H), 8.03-7.90 (m, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.98-6.90 (m, 1H), 5.93 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.21-3.98 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.59-1.45 (m, 1H), 1.4-1.34 (m, 1H).

Primer 41: N-((1S,2S)-2-Aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0490]

12

[0491] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i terc-butil N-[(1S,2S)-2-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C27H25N5O3S, 499.6; m/z nađeno, 500.1 [M+H]<+>.

Primer 42: 5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1S,2R)-2-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0492]

[0493] Korak A: N-((1S,2R)-2-Aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 5, Korak A-B, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i terc-butil N-[(1R,2S)-2-aminocikloheksil]karbamata, u koraku A.

[0494] Korak B: 5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1S,2R)-2-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U rastvor N-((1S,2R)-2-aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (120 mg, 0.22 mmol) u DCM (30 mL) dodati su propionski anhidrid (34 mg, 0.26 mmol) i DMAP (2.7 mg, 0.022 mmol). Reakcija je mešana na st u toku 30 min, koncentrovana do suvog, i prečišćena fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (81 mg, 64% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C31H31N5O4S, 569.7; m/z nađeno, 570.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.98 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.80-7.64 (m, 1H), 7.57-7.47 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.24-7.14 (m, 1H), 7.14-7.03 (m, 3H), 7.02-6.88 (m, 1H), 5.97 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 4.04-3.92 (m, 1H), 2.26-2.12 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.72-1.60 (m, 4H), 1.58-1.47 (m, 2H), 1.42-1.28 (m, 2H), 1.03-0.92 (m, 3H).

Primer 43: N-((1R,2R)-2-(Dimetilamino)cikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0495]

[0496] U rastvor N-((1R,2R)-2-aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 38, 100 mg, 0.2 mmol) u DCM (4 mL) dodati su formaldehid (1 mL) i NaBH(OAc)3(200 mg, 0.94 mmol) i reagovali su na st u toku noći. Reakcija je zaustavljena dodavanjem H2O (10 mL), ekstrahovana sa DCM, osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtered, i koncentrovana do suvog. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (41 mg, 39% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C30H31N5O3S, 541.7; m/z nađeno, 542.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.31-8.27 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.32-7.23 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 3H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.09-6.02 (m, 1H), 4.33-4.17 (m, 1H), 3.44-3.31 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.21-2.11 (m, 1H), 2.10-2.06 (m, 3H), 2.05-2.00 (m, 1H),1.98-1.91 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.71-1.51 (m, 2H), 1.49-1.36 (m, 2H).

Primer 44: N-((1S,2R)-2-Acetamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0497]

[0498] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 11, Koraci A-B, pomoću 5-(2-metil-4fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i terc-butil, u koraku A, i pomoću acetil hlorida u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C30H29N5O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.98 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68-7.56 (m, 1H), 7.49-7.32 (m, 3H), 7.23-7.14 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 3H), 7.02-6.88 (m, 1H), 5.97 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.17-4.04 (m, 1H), 4.04-3.90 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.74-1.59 (m, 4H), 1.58-1.46 (m, 2H), 1.42-1.30 (m, 2H).

Primer 45: 5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1S,2S)-2-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0499]

[0500] Korak A: N-((1S,2S)-2-Aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 5, korak A-B, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i terc-butil N-[(1S,2S)-2-aminociklopentil]karbamata, u koraku A.

[0501] Korak B: 5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1S,2S)-2-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 42, Korak B. U rastvor N-((1S,2S)-2-aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (100 mg, 0.2 mmol) u DCM (25 mL) je dodat propionski anhidrid (31 mg, 0.24 mmol), praćen sa DMAP. Reakcija je mešana na st u toku 30 min, koncentrovana do suvog, i prečišćena fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (68 mg, 61% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C30H29N5O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.19 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.20-8.04 (m, 1H), 7.95-7.80 (m, 1H), 7.52 -7.25 (m, 3H), 7.25 -7.01 (m, 4H), 6.99-6.85 (m, 1H), 5.93 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.30-3.95 (m, 2H), 2.14 -1.79 (m, 7H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.57-1.33 (m, 2H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

Primer 46: 5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1S,2S)-2-(metilamino)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0502]

[0503] Korak A: N-((1S,2S)-2-Aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 5, Korak A-B, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i terc-butil N-[(1S,2S)-2-aminociklopentil]karbamata, u koraku A.

[0504] Korak B: 5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1S,2S)-2-(metilamino)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U balon sa okruglim dnom osušen u sušnici u atmosferi N2snabdeven sa refluksnim kondenzatorom dodati su N-((1S,2S)-2-aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid (300 mg, 0.60 mmol), paraformaldehid (200 mg, 2.2 mmol), i aktivirana 4A molekulska sita u anhidrovanom DCM (50 mL) i reakcija je refluktovana u toku 16 sati. Reakciona smeša je proceđena, isprana sa DCM, organske faze su sakupljene, i koncentrovane do suvog. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni da

12

bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta susptanca (20 mg, 6.3% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C28H27N5O3S, 513.6; m/z nađeno, 514.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.44 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 3H), 7.02-6.92 (m, 1H), 6.13-6.01 (m, 1H), 4.42-4.30 (m, 1H), 3.56-3.38 (m, 1H), 2.87-2.74 (m, 3H), 2.31-2.15 (m, 2H), 2.13-2.07 (m, 3H), 1.97-1.70 (m, 4H).

Primer 47: N-((1R,2R)-2-Acetamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0505]

[0506] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 3, Koraci A-B, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i terc-butil N-[(1R,2R)-2-aminocikloheksil]karbamata u koraku A, i korišćenjem acetil hlorida u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C30H29N5O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.30 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.46-7.34 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.19-7.10 (m, 1H), 7.10-7.01 (m, 3H), 6.99-6.91 (m, 1H), 6.05 (d, J = 5.5Hz, 1H), 3.85-3.71 (m, 2H), 2.14-2.08 (m, 3H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.48-1.28 (m, 4H).

Primer 48: N-((1S,2R)-2-(Dimetilamino)cikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0507]

[0508] Korak A: N-((1S,2R)-2-Aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 3, Korak B, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorida (Intermedijer 20) i terc-butil N-[(1R,2S)-2-aminocikloheksil]karbamata; praćeno da skidanjem zaštite sa HCl/MeOH.

[0509] Korak B: N-((1S,2R)-2-(Dimetilamino)cikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U rastvor N-((1S,2R)-2-aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (150 mg, 0.27 mmol) i formaldhida (0.5 mL) u MeOH (5 mL) je dodat NaBH(OAc)3(174 mg, 0.819 mmol) i mešan je na st u toku 16 h, koncentrovan do suvog, i prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (40 mg, 26% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C30H31N5O3S, 541.7; m/z nađeno, 542.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6i CD3OD): δ 8.26-8.20 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.49-7.35 (m, 2H), 7.31-7.20 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 3H), 6.97-6.90 (m, 1H), 5.92-5.83 (m, 1H), 4.71-4.57 (m, 1H), 2.85-2.68 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.07-2.03 (m, 3H), 1.90-1.77 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.64-1.38 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 1H).

Primer 49: N-((1S,2R)-2-Aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0510]

[0511] Naslovno jedinjenje je Primer 48, proizvod iz koraka A. MS (ESI): mas izrač. za C28H27N5O3S, 513.6; m/z nađeno, 514.1 [M+H]<+>.

Primer 50: 5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1S,2R)-2-(metilamino)cikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0512]

[0513] Korak A: N-((1S,2R)-2-Aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je Primer 48, proizvod iz koraka A.

[0514] Korak B: 5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1S,2R)-2-(metileneamino)cikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U balon sa okruglim dnom osušen u sušnici u atmosferi argona snabdeven sa refluksnim kondenzatorom dodati su N-((1S,2R)-2-aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid (100 mg, 0.20 mmol), paraformaldehid (53 mg, 0.59 mmol), aktivirana 4A molekulska sita (100 mg), i anhidrovani

12

DCM (30 mL) i refluktovani su u toku 16 sati. Reakciona smeša je proceđena i ostatak je ispran sa DCM. Organske faze su sakupljene i koncentrovane do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (100 mg, 100% prinos).

[0515] Korak C: (1R,2S)-N-Metil-2-(5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4.5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)-N-metilencikloheksanaminijum. U rastvor 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-N-((1S,2R)-2-(metilenamino)cikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (410 mg, 0.78 mmol) i Pd/C (10% na ugljeniku, 200 mg) u MeOH/EtOAc (1/3, 30 mL) je refluksovan u H2u toku 72 h, zatim ohlađen na st, proceđen, i koncentrovan do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (280 mg, 66% prinos).

[0516] Korak D: 5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1S,2R)-2-(metilamino)cikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U rastvor (1R,2S)-N-metil-2-(5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)-N-metilencikloheksanaminijuma (280 mg, 0.52 mmol) u 6.0 M HCl/MeOH (15 mL) zagrevan do refluksa u toku noći, zatim koncentrovan do suvog i prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (162 mg, 59.3 % prinos). MS (ESI): mas izrač. za C29H29N5O3S, 527.6; m/z nađeno, 528.1 [M+H]<+>.

Primer 51: N-((1S,2R)-2-(Dimetilamino)ciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0517]

[0518] Korak A: N-((1S,2R)-2-Aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1 Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i terc-butil N-[(1R,2S)-2-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C27H25N5O3S, 499.58; m/z nađeno, 500.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 5.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.45-4.36 (m, 1H), 3.50-3.38 (m, 1H), 2.13-2.01 (m, 5H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H).

[0519] Korak B: N-((1S,2R)-2-(Dimetilamino)ciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U rastvor N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (150 mg, 0.30 mmol) u MeOH (5 mL) je dodat formaldehid (98 mg, 3.3 mmol) i mešan je na st u toku 10 min, zatim NaBH(OAc)3(318 mg, 1.50 mmol) je dodat i mešan je na st u toku noći. pH je podešen na pH >7 sa 2 M vodenim NaOH. Reakciona smeša je koncentrovana do suvog i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni i preparativnom TLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta

12

supstanca (56 mg, 35% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C29H29N5O3S, 527.6; m/z nađeno, 528.2 [M+H]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.25 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.44-7.32 (m, 2H), 7.29-7.19 (m, 1H), 7.19-7.11 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 3H), 6.99-6.92 (m, 1H), 6.04-5.95 (m, 1H), 4.54-4.43 (m, 1H), 2.76-2.60 (m, 1H), 2.53-2.33 (m, 6H), 2.15-1.99 (m, 5H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H).

Primer 52: 5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1R,2R)-2-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-riazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0520]

[0521] Korak A: terc-Butil ((1R,2R)-2-(5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)cikloheksil)karbamat. Rastvor 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorida (Intermedijer 8, 980 mg, 2.25 mmol), tercbutil N-[(1R,2R)-2-aminocikloheksil]karbamata (1.0 g, 4.7 mmol), i trietilamina (227 mg, 2.25 mmol) u DCM (10 mL) je reagovao na st u toku 2 h. Reakcija je zaustavljena sa H2O (10 mL), ekstrahovana sa DCM, osušena preko anhidrovanog Na2SO4, proceđena, i koncentrovana do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (1.3 g, 94% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C33H35N5O5S, 613.73; m/z nađeno, 614.1 [M+H]<+>.

[0522] Korak B: N-((1R,2R)-2-Aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U rastvor terc-butil ((1R,2R)-2-(5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)cikloheksil)karbamata (1.3 g, 2.1 mmol) u MeOH (10 mL), je dodata koncentrovana HCl (2 mL) i reagovao je na st u toku 20 min. Reakcija je zaustavljena sa H2O (10 mL), ekstrahovana sa DCM, osušena preko anhidrovanog Na2SO4, proceđena, i koncentrovana do suvog. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (800 mg, 73.5% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C28H27N5O3S, 513.61; m/z nađeno, 514.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.16-8.12 (m, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.27-7.12 (m, 2H), 7.09-7.01 (m, 3H), 7.00-6.92 (m, 1H), 5.91-5.85 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 1H), 3.11-2.96 (m, 1H), 2.13-2.01 (m, 5H), 1.85-1.77 (m, 2H),1.55-1.35 (m, 4H).

[0523] Korak C: 5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1R,2R)-2-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaflalen-2-karboksamid. U rastvor N-((1R,2R)-2-aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (150 mg, 0.29 mmol) i trietilamina (50 mg, 0.50 mmol) u DCM (5 mL) je dodat propanoil propanoat (38 mg, 0.29 mmol) i reagovao je na st u toku 20 min. Reakcija je zaustavljena sa H2O (10 mL), ekstrahovana sa DCM, osušena preko anhidrovanog Na2SO4, proceđena, i koncentrovana do suvog. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (108 mg, 65.0% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C31H31N5O4S, 569.7; m/z nađeno, 570.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400

12

MHz, CD3OD): δ 8.30 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.20-7.11 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 3H), 7.00-6.90 (m, 1H), 6.05 (d, J = 5.5Hz, 1H), 3.87-3.74 (m, 2H), 2.18-2.07 (m, 5H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.50-1.29 (m, 4H), 1.06-0.96 (m, 3H).

Primer 53: N-((1S,2R)-2-Aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0524]

[0525] Naslovno jedinjenje je proizvod iz koraka A, Primer 51. MS (ESI): mas izrač. za C27H25N5O3S, 499.6; m/z nađeno, 500.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 5.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.45-4.36 (m, 1H), 3.50-3.38 (m, 1H), 2.13-2.01 (m, 5H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H).

Primer 54: N-((1S,2S)-2-Formamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0526]

[0527] Korak A: N-((1S,2S)-2-Aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i terc-butil N-[(1S,2S)-2-aminocikloheksil]karbamata, u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C28H27N5O3S, 513.61; m/z nađeno, 514.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.37-8.28 (m, 1H), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.32-7.23 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 1H), 7.13-7.02 (m, 3H), 7.01-6.93 (m, 1H), 6.11-6.02(m, 1H), 4.07-3.97 (m, 1H), 3.16-3.03 (m, 1H), 2.17-2.12 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 3H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.64-1.47 (m, 2H), 1.46-1.35 (m, 2H).

[0528] Korak B: N-((1S,2S)-2-Formamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U rastvor N-((1S,2S)-2-aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksi-fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 58, 130 mg, 0.25 mmol) i DMAP (10 mg, 0.082 mmol) u DCM (5 mL) je dodat propanoil propanoat (33 mg, 0.25 mmol) i mešan je na st u toku 1 h, koncentrovan do suvog, i prečišćen fleš hromatografijom na koloni

12

da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (63 mg, 46% prinos) i 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1S,2S)-2-proplonamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid (Primer 60). MS (ESI): mas izrač. za C29H27N5O4S, 541.6; m/z nađeno, 542.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.20 (s, 1H), 8.42-8.26 (m, 1H), 8.14-7.87(m, 3H), 7.52-7.33 (m, 3H), 7.25-7.16 (m, 1H), 7.17-7.05 (m, 3H), 7.04-6.92 (m, 1H), 6.05-5.89 (m, 1H), 3.94-3.66 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.92-1.79 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 2H), 1.56-1.40 (m, 1H), 1.31-1.21(m, 3H).

Primer 55: N-((1S,2S)-2-Acetamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0529]

[0530] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 11, Koraci A-B, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i terc-butil N-[(1S,2S)-2-aminocikloheksil]karbamata, u koraku A, i acetil hlorida u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C30H29N5O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.17 (s, 1H), 8.40-8.20 (m, 1H), 8.05-7.78 (m, 2H), 7.48-7.31 (m, 3H), 7.27-7.05 (m, 4H), 7.04-6.91 (m, 1H), 6.04-5.85 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.48-1.40(m, 1H), 1.31-1.23 (m, 3H).

Primer 56: N-((1S,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0531]

[0532] Korak A: N-((1S,2S)-2-Aminociklopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *R atropizomer) i terc-butil N-[(1S,2S)-2-aminociklopentil]karbamat.

[0533] Korak B: N-((1S,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan

12

primeru 1, Korak B. MS (ESI): mas izrač. za C30H27N5O4S, 553.6; m/z nađeno, 554.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.38-8.23 (m, 1H), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.23-7.12 (m, 1H), 7.12-7.02 (m, 3H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.28-6.17 (m, 2H), 6.09-6.00 (m, 1H), 5.67-5.54 (m, 1H), 4.31-4.18 (m, 2H), 2.23-2.07 (m, 5H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.72-1.55 (m, 2H).

Primer 57: N-((1S,2R)-2-Acetamidociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0534]

[0535] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 11, Korak B, pomoću N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid, Primer 51, proizvod iz koraka A, i acetil hlorid. MS (ESI): mas izrač. za C29H27N5O4S, 541.6; m/z nađeno, 542.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 1H), 7.12-7.02 (m, 3H), 7.02-6.92 (m, 1H), 6.04 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.45-4.30 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.78-1.56 (m, 3H).

Primer 58: N-((1S,2S)-2-Aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0536]

[0537] Naslovno jedinjenje je proizvod iz koraka A, Primer 54. MS (ESI): mas izrač. za C28H27N5O3S, 513.6; m/z nađeno, 514.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.37-8.28 (m, 1H), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.32-7.23 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 1H),7.13-7.02 (m, 3H), 7.01-6.93 (m, 1H), 6.11-6.02(m, 1H), 4.07-3.97 (m, 1H),3.16-3.03 (m, 1H), 2.17-2.12 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 3H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.64-1.47 (m, 2H), 1.46-1.35 (m, 2H).

Primer 59: 5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1S,2R)-2-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0538]

1

[0539] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 11, Korak B, pomoću N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid, Primer 51, proizvoda iz koraka A, i propanoil hlorida. MS (ESI): mas izrač. za C30H29N5O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) d 8.30 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 1H), 7.12-7.02 (m, 3H), 7.01-6.93 (m, 1H), 6.05 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.43-4.30 (m, 2H), 2.24-2.17 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.76-1.58 (m, 3H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

Primer 60: 5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1S,2S)-2-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-riazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0540]

[0541] U rastvor N-((1S,2S)-2-aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 58, 130 mg, 0.25 mmol) i DMAP (10 mg, 0.082 mmol) u DCM (5 mL) je dodat propanoil propanoat (33 mg, 0.25 mmol) i mešan je na st u toku 1 h, koncentrovan do suvog, i prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (36 mg 25% prinos) i N-((1S,2S)-2-Formamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid (Primer 54). MS (ESI): mas izrač. za C31H31N5O4S, 569.7; m/z nađeno, 570.2 [M+H]<+>.

Primer 61: N-((1R,2R)-2-Hidroksiclopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0542]

[0543] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Koraci A-B, pomoću 5-(2-metil-4fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer

1 1

1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *R atropizomer) i (1R,2R)-2-aminociklopentanola u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C27H24N4O4S, 500.6; m/z nađeno, 501.2 [M+H]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.33-8.25 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 3H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.06-6.00 (m, 1H), 4.19-4.06 (m, 2H), 2.18-2.13 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 2H).

Primer 62: N-((1S,2S)-2-(Dimetilamino)cikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0544]

[0545] U rastvor N-((1S,2S)-2-aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 58, 63 mg, 0.12 mmol) i formaldehida (0.3 mL) u MeOH (5 mL) je dodat NaBH(OAc)3(78 mg, 0.37 mmol) i mešan je na st u toku 1 h, koncentrovan do suvog, i prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (45 mg, 63% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C30H31N5O3S, 541.7; m/z nađeno, 542.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.48 (s, 1H), 8.40-8.24 (m, 1H), 7.46-7.34 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 1H), 7.13-7.02 (m, 3H), 7.01-6.95 (m, 1H), 6.13-6.01 (m, 1H), 4.31-4.17 (m, 1H),3.28-3.17 (m, 1H), 2.89-2.76 (m, 6H), 2.20-2.12 (m, 1H),2.12-2.06(m, 3H),2.06-2.00 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 1H), 1.66-1.53 (m, 2H), 1.49-1.36 (m, 2H).

Primer 63: 5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-(4-(metilamino)cikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0546]

[0547] Korak A: 5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-(4-oksocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Rastvor N-((1R,4R)-4-hidroksicikloheksil)-5-(2-meti1-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 15, 150 mg, 0.30 mmol) i (1,1-diacetoksi-3-oksoisobenzofuran-1-il) acetata (250 mg, 0.60 mmol) u DCM (20 mL) i mešan je na st u toku 16 sati. U smešu je dodata voda i DCM i proceđena je. Organski sloj je sakupljen, koncentrovana do suvog, i prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (138 mg, 90.0% prinos).

1 2

[0548] Korak B: 5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-(4-(metilamino)cikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U rastvor 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-(4-oksocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (154 mg, 0.301 mmol) i metilamina u MeOH (0.5 mL) u DCM (5 mL) je dodat NaBH(OAc)3(200 mg, 0.94 mmol) i mešan na st u toku 16 sati. U smešu je dodat 1 M vodeni rastvor NH3i DCM. Organski sloj je sakupljen, koncentrovan do suvog, i prečišćen fleš hromatografijom na koloni, zatim sa preparativnom TLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (36 mg, 22% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C29H29N5O3S, 527.6; m/z nađeno, 528.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, smeša CD3OD i DMSO-d6): δ 8.09-8.03 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 5.75-5.67 (m, 1H), 3.74-3.66 (m, 1H), 2.78-2.66 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.04-1.94 (m, 7H), 1.43-1.24 (m, 4H).

Primer 64: N-((1S,4S)-4-Acetamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0549]

[0550] U rastvor N-((1S,4S)-4-aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 25, 150 mg, 0.30 mmol) i trietilamina (340 mg, 0.90 mmol) u DCM (10 mL) je dodat acetanhidrid (30 mg, 0.30 mmol) i mešan na st u toku 2 sata. Smeša je prečišćena fleš hromatografijom na koloni, zatim sa preparativom TLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (103 mg, 62.0% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C30H29N5O4S, 555.6; m/z nađeno, 553.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.17 (br, 1H), 8.37-8.24 (m, 1H), 7.96-7.82 (m, 1H), 7.69-7.58 (m, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.15-7.03 (m, 3H), 7.01-6.92 (m, 1H), 6.02-5.89 (m, 1H), 3.87-3.72 (m, 1H), 3.72-3.60 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.76-1.65 (m, 4H), 1.64-1.48 (m, 4H).

Primer 65: 5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1S,4S)-4-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0551]

[0552] U rastvor N-((1S,4S)-4-aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 25, 154 mg, 0.300 mmol) i trietilamina (342 mg, 0.900 mmol) u DCM (10 mL) je dodat propanoil propanoat (28 mg, 0.21 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Smeša je prečišćena fleš hromatografijom na koloni, zatim preparativnom

1

TLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (76 mg, 44% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C31H31N5O4S, 569.7; m/z nađeno, 570.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, smeša CD3OD i DMSO-d6): δ 8.33-8.20 (m, 1H), 7.59-7.46 (m, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 7.09-6.98 (m, 3H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.02-5.85 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.71-1.50 (m, 8H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

Primer 66: N-((1S,4S)-4-(Dimetilamino)cikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0553]

[0554] U rastvor N-((1S,4S)-4-aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 25,150 mg, 0.30 mmol), formaldehida (37% u vodi) u DCM je dodat NaBH(OAc)3i mešan je na sobnoj temperaturi u toku 16 sati. U smešu je dodat 1 M vodeni rastvor NH3i DCM. Organski sloj je sakupljen, koncentrovana do suvog, i prečišćen fleš hromatografijom na koloni, zatim preparativnom TLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (100 mg, 61% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C30H31N5O3S, 541.7; m/z nađeno, 542.3 [M+H]<+>.

Primer 67: N-((1R,2R)-2-Acetamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0555]

[0556] Korak A. N-((1R,2R)-2-aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftalen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1R,2R)-2-aminociklopentil]karbamata.

[0557] Korak B: N-((1R,2R)-2-Acetamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U rastvor N-((1R,2R)-2-aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (28.5 mg, 0.0570 mmol) i trietilamina (65 mg, 0.17 mmol) u DCM (10 mL) je dodat acetanhidrid (5.8 mg, 0.57 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u toku 15 minuta. Smeša je prečišćena fleš hromatografijom na koloni, zatim preparativnom TLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (25 mg, 81% prinos). MS (ESI): mas

1 4

izrač. za C29H27N5O4S, 541.6; m/z nađeno, 542.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.21 (br, 1H), 8.35-7.99 (m, 2H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.38-7.27 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 5.98-5.80 (m, 1H), 4.17-4.01 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.57-1.49 (m, 1H), 1.44-1.36 (m, 1H).

Primer 68: N-((1S,3R)-3-akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0558]

[0559] Korak A: N-((1S,3R)-3-Aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-tri-azaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(2metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i terc-butil N-[(1R,3S)-3-aminociklopentil]karbamata, u koraku A.

[0560] Korak B: N-((1S,3R)-3-akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak B. MS (ESI): mas izrač. za C30H27N5O4S, 553.6; m/z nađeno, 554.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.21-10.10 (m, 1H), 8.34-8.28 (m, 1H), 8.27-8.11 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.26-6.16 (m, 1H), 6.12-6.04 (m, 1H), 6.00-5.89 (m, 1H), 5.59-5.52 (m, 1H), 4.26-4.15 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 1H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.77-1.66 (m, 1H), 1.64-1.47 (m, 2H).

Primer 69: 5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1S,3R)-3-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0561]

[0562] U rastvor N-((1S,3R)-3-aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 68, proizvod iz koraka A, 150 mg, 0.30 mmol) i trietilamina (91 mg, 0.90 mmol) u DCM (10 mL) je dodat propanoil propanoat (39 mg, 0.30 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Smeša je prečišćena fleš hromatografijom na koloni, zatim preparativnom TLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (140 mg, 83% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C30H29N5O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.14 (br, 1H), 8.34-

1

8.16 (m, 2H), 7.84-7.77 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 5.98-5.86 (m, 1H), 4.24-4.12 (m, 1H), 4.01-3.90 (m, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 5H), 1.94-1.78 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.61-1.42 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

Primer 70: N-((1S,3R)-3-Acetamidociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0563]

[0564] U rastvor N-((1S,3R)-3-aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 68, proizvod iz koraka A, 150 mg, 0.30 mmol) i trietilamina (91 mg, 0.90 mmol) u DCM (10 mL) je dodat acetanhidrid (30 mg, 0.29 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Smeša je prečišćena fleš hromatografijom na koloni, zatim preparativnom TLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (130 mg, 32% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C29H27N5O4S, 541.6; m/z nađeno, 542.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.14 (s, 1H), 8.34-8.28 (m, 1H), 8.22-8.12 (m, 1H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 5.99-5.92 (m, 1H), 4.25-4.13 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.59-1.43 (m, 2H).

Primer 71: N-((1S,3R)-3-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0565]

[0566] U rastvor N-((1S,3R)-3-aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 68, proizvod iz koraka A, 150 mg, 0.30 mmol), HATU (137 mg, 0.360 mmol), i trietilamina (91 mg, 0.90 mmol) u DMF (3 mL) je dodat 2-(dimetilamino)sirćetna kiselina (37 mg, 0.36 mmol) i mešana je na st u toku 4 sata. Smeša je prečišćena fleš hromatografijom na koloni, zatim preparativnom TLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (70 mg, 39% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C31H32N6O4S, 584.7; m/z nađeno, 585.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD i DMSO-d6): δ 8.28-8.21 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 2H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.97-5.89 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 4.06-4.02 (m,

1

1H), 2.89-2.84 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 2.02 (s, 3H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 1H), 1.57-1.50 (m, 1H).

Primer 72: 5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1S,3R)-3-(2-(metilamino)acetamido)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0567]

[0568] Korak A: terc-butil metil(2-(((1S,3R)-3-(5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)ciklopentil)amino)-2-oksoetil)karbamat. U rastvor N-Boc-N-metilglicina (0.14 g, 0.74 mmol), HATU (0.274 g, 0.720 mmol), i trietilamina (0.182 g, 1.80 mmol) u DMF (3 mL) je dodat N-((1S,3R)-3-aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid (Primer 68, proizvod iz koraka A, 0.30 g, 0.60 mmol) i mešan na st u toku 1 sata. Smeša je prečišćena fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (362 mg, 90.0% prinos).

[0569] Korak B: 5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1S,3R)-3-(2-(metilamino)acetamido)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Rastvor terc-butil metil(2-(((1S,3R)-3-(5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)ciklopentil)amino)-2-oksoetil)karbamata (362 mg, 0.540 mmol), koncentrovane HCl (1.0 mL), i MeOH (5 mL) mešan je u toku 5 min na st i zatim koncentrovana do suvog. Ostatak je dispergovan između 1 M vodenog NH4OH rastvora i DCM. Organski sloj je sakupljen i koncentrovan do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje (267 mg, 82% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C30H30N6O4S, 570.7; m/z nađeno, 571.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD/DMSO-d6): δ 8.21-8.14 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 7.06-7.01 (m, 2H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 5.87-5.81 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.38-3.27 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.59-1.51 (m, 1H).

Primer 73: N-((1S,3R)-3-(Dimetilamino)ciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0570]

[0571] U rastvor N-((1S,3R)-3-aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 68, proizvod iz koraka A,150 mg, 0.30 mmol) i

1

formaldehida (37% u vodi, 1.0 mL) u DCM (10 mL) je dodat NaBH(OAc)3(318 mg, 1.50 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u toku 6 sati. U smešu je dodat 1 M vodeni NH3i DCM. Organski sloj je sakupljen, koncentrovan do suvog, i prečišćen fleš hromatografijom na koloni, zatim preparativnom TLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (109 mg, 67.0% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C29H29N5O3S, 527.6; m/z nađeno, 528.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6/CD3OD): δ 8.23-8.17 (m, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 7.07-6.98 (m, 2H), 7.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.91-5.85 (m, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.21-2.13 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.93-1.77 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 1H).

Primer 74: N-((1S,3R)-3-Hidroksiciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0572]

[0573] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i (1R,3S)-3-aminociklopentanola. MS (ESI): mas izrač. za C27H24N4O4S, 500.6; m/z nađeno, 501.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.15 (s, 1H), 8.35-8.25 (m, 1H), 8.11-7.97 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.15-7.04 (m, 3H), 6.99-6.92 (m, 1H), 5.98-5.91 (m, 1H), 4.75-4.67 (m, 1H), 4.24-4.14 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.89-1.81 (m, 1H), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.64-1.49 (m, 2H).

Primer 75: N-((1S,3R)-3-(2-Aminoacetamido)ciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0574]

[0575] Korak A: terc-Butil (2-(((1R,3S)-3-(5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5, 8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)ciklopentil)amino)-2-oksoetil)karbamat. Rastvor N-((1S,3R)-3-aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 68, proizvod iz koraka A, 0.15 g, 0.30 mmol), N-Boc-glicina (0.037 g, 0.21 mmol), HATU (0.137 g, 0.360 mmol), i trietilamina (0.091 g, 0.91 mmol) u DMF (3 mL) i mešan je na st u toku 1 sat. Smeša je prečišćena fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (177 mg, 90.0% prinos).

1

[0576] Korak B: N-((1S,3R)-3-(2-Aminoacetamido)ciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Rastvor terc-butil (2-(((1R,3S)-3-(5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)ciklopentil)amino)-2-oksoetil)karbamata (177 mg, 0.270 mmol) u koncentrovanoj HCl (1 mL) i MeOH (5 mL) je koncentrovan do suvog. Ostatak je dispergovan između 1 M vodenog NH4OH rastvora i DCM. Organski sloj je sakupljen i prečišćena fleš hromatografijom na koloni, zatim preparativnom TLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (130 mg, 85% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C29H28N6O4S, 556.6; m/z nađeno, 557.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD i DMSO-d6): δ 8.24-8.16 (m, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 2H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 5.92-5.83 (m, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.47-3.34 (m, 2H), 2.33-2.20 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 1H).

Primer 76: N-((1S,3R)-3-Aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0577]

[0578] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i terc-butil N-[(1R,3S)-3-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C27H25N5O3S, 499.6; m/z nađeno, 500.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD i DMSO-d6): δ 8.06-8.03 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 5.73-5.69 (m, 1H), 4.23-4.20 (m, 1H), 3.52-3.42 (m, 1H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 1H), 1.62-1.53 (m, 1H).

Primer 77: N-((1S,4S)-4-((E)-4-(Dimetilamino)but-2-enamido)cikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifeni)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0579]

[0580] Korak A: terc-Butil ((E)-4-(((1S,4S)-4-(5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)cikloheksil)amino)-4-oksobut-2-en-1-il)karbamat. U rastvor (E)-4-(terc-butoksikarbonilamino)but-2-enonske kiseline (Intermedijer 34, 150 mg, 0.75 mmol), HATU (190 mg, 0.50 mmol), i trietilamina (101 mg, 1.00 mmol) u DMF (2 mL) je dodat N-((1S,4S)-4-aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-

1

karboksamid (Primer 25, 154 mg, 0.300 mmol) i mešan je na st u toku 4 sati. Smeša je prečišćena fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (30 mg, 14% prinos).

[0581] Korak B: N-((1S,4S)-4-((E)-4-Aminobut-2-enamido)cikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U rastvor terc-butil ((E)-4-(((1S,4S)-4-(5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)cikloheksil)amino)-4-oksobut-2-en-1-il)karbamata (56 mg, 0.080 mmol) u MeOH (2 mL) je dodata koncentrovana vodena HCl (0.2 mL). Smeša je koncentrovana do suvog i prečišćena sa preparativnom TLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (48 mg, 99% prinos).

[0582] Korak C: N-((1S,4S)-4-((E)-4-(Dimetilamino)but-2-enamido)cikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U rastvor N-((1S,4S)-4-((E)-4-aminobut-2-enamido)cikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (32 mg, 0.054 mmol) i formaldehida (37% u vodi, 1.0 mL) u DCM (10 mL) je dodat NaBH(OAc)3(200 mg, 0.94 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u toku 16 sati. U smešu je dodat 1 M vodeni NH4OH rastvor i DCM. Organski sloj je sakupljen, koncentrovan do suvog, i prečišćen fleš hromatografijom na koloni, zatim preparativnom TLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (15 mg, 43% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C34H36N6O4S, 624.8; m/z nađeno, 625.3 [M+H]<+>.

Primer 78: 5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1S,4S)-4-((E)-4-(metilamino)but-2-enamido)cikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0583]

[0584] Korak A: terc-Butil metil((E)-4-(((1S,4S)-4-(5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)cikloheksil)amino)-4-oksobut-2-en-1-il)karbamat. Rastvor N-((1S,4S)-4-aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 25, 100 mg, 0.20 mmol), (E)-4-(tercbutoksikarbonilamino)but-2-enonske kiselina (Intermedijer 34, 43 mg, 0.20 mmol), HATU (114 mg, 0.300 mmol), i trietilamina (40 mg, 0.40 mmol) u DMF (2 mL) i mešan je na st u toku 4 sata. Reakciona smeša je prečišćena fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (71 mg, 50% prinos).

Korak B: 5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1S,4S)-4-((E)-4-(metilamino)but-2-enamido)cikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0585] U rastvor terc-butil metil((E)-4-(((1S,4S)-4-(5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)cikloheksil)amino)-4-oksobut-2-en-1-il)karbamata (71 mg, 0.10 mmol) u MeOH (3 mL) je dodata koncentrovana vodena HCl (0.5 mL). Smeša je koncentrovana do suvog i ostatak je dispergovan između DCM i 10% vodenog NH4OH. Organski sloj je sakupljen, koncentrovana do suvog, i prečišćen fleš hromatografijom na koloni, zatim preparativnom TLC da bi se

14

dobilo naslovno jedinjenje (22 mg, 35% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C33H34N6O4S, 610.7; m/z nađeno, 611.3 [M+H]<+>.

Primer 79: N-((1S,4S)-4-((E)-4-Aminobut-2-enamido)cikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifeni)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0586]

[0587] Naslovno jedinjenje je proizvod iz koraka B, Primer 77. MS (ESI): mas izrač. za C32H32N6O4S, 596.7; m/z nađeno, 597.3 [M+H]<+>.

Primer 80: 5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1S)-3-(metilamino)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0588]

[0589] Korak A: (S)-5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-(3-oksociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Rastvor N-((1S,3R)-3-hidroksiciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 74, 250 mg, 0.50 mmol) i Dess-Martin-ovog perjodinana (424 mg, 1.00 mmol) u DCM (20 mL) mešan je na sobnoj temperaturi u toku 16 sati. Voda i DCM dodati su u smešu i zatim je proceđena. Organski sloj je sakupljen, koncentrovana do suvog, i prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (249 mg, 100% prinos).

[0590] Korak B: 5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N((1S)-3-(metilamino)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U rastvor (S)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-(3-oksociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (249 mg, 0.499 mmol) i metanolskog rastvora metilamina (1.0 mL) u DCM (8 mL) dodat je NaBH(OAc)3(318 mg, 1.50 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u toku 6 sati. Smeša je dispergovana između DCM i vode. Organski sloj je sakupljen, koncentrovan do suvog i prečišćen fleš hromatografijom na koloni i zatim preparativnom TLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (20 mg, 8% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C28H27N5O3S, 513.6; m/z nađeno, 514.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD i DMSO-d6): δ 8.09-8.03 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 5.76-5.69 (m, 1H), 4.42-4.34 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.14-2.04 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.64-1.57 (m, 1H), 1.54-1.46 (m, 1H).

Primer 81: N-Ciklopentil-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0591]

[0592] Izvedeno je hiralno prečišćavanje N-ciklopentil-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dlhidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 28; 794 mg) pomoću hiralne SFC (Stacionarna faza: CHIRALCEL OJ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, Mobilna faza: 60% CO2, 40% MeOH) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (kao *S atropizomer; 67 mg). MS (ESI): mas izrač. za C27H24N4O3S, 484.6; m/z nađeno, 484.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 9.53 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.47 -7.33 (m, 2H), 7.23 -6.88 (m, 6H), 6.01 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.18 -2.02 (m, 5H), 1.81 -1.59 (m, 4H), 1.51 (ddq, J = 13.5, 8.6, 6.7 Hz, 2H).

Primer 82: N-Ciklopentil-5-(*R)-(2-metil-4-fenoksilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0593]

[0594] Izvedeno je hiralno prečišćavanje na N-ciklopentil-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamidu (Primer 28; 794 mg) pomoću hiralne SFC (Stacionarna faza: CHIRALCEL OJ-H, 5 µmm, 250 x 20 mm, Mobilna faza: 60% CO2, 30% MeOH) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (kao *R atropizomer; 67 mg). MS (ESI): mas izrač. za C27H24N4O3S, 484.6; m/z nađeno, 484.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 9.53 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.45 -7.33 (m, 2H), 7.25 -6.91 (m, 6H), 6.00 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.36 (h, J = 7.1 Hz, 1H), 2.17 -2.02 (m, 5H), 1.79 -1.62 (m, 4H), 1.62 -1.40 (m, 2H).

Primer 83: N-((1S,4S)-4-Hidroksicikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0595]

[0596] Izvedeno je hiralno prečišćavanje N-ciklopentil-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dlhidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 16, 843 mg) pomoću hiralne SFC (Stacionarna faza: CHIRALCEL OJ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, Mobilna faza: 55% CO2, 45% MeOH) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (kao *S atropizomer; 37 mg). MS (ESI): mas izrač. za C28H26N4O4S, 514.6; m/z nađeno, 514.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 9.44 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.46 -7.34 (m, 2H), 7.27 -6.91 (m, 7H), 6.01 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.14 -3.93 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.84 -1.66 (m, 8H).

Primer 84: N-((1S,4S)-4-Hidroksicikloheksil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0597]

[0598] Izvedeno je hiralno prečišćavanje N-ciklopentil-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dlhidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 16, 843 mg) pomoću hiralne SFC (Stacionarna faza: CHIRALCEL OJ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, Mobilna faza: 55% CO2, 45% MeOH) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (kao *R atropizomer; 35 mg). MS (ESI): mas izrač. za C28H26N4O4S, 514.6; m/z nađeno, 514.2 [M+H]<+>.

Primer 85: N-((1R,4R)-4-Hidroksicikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0599]

[0600] Izvedeno je hiralno prečišćavanje N-((1R,4R)-4-hidroksicikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 15; 843 mg) pomoću hiralne SFC (Stacionarna faza: CHIRALCEL OD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, Mobilna faza: 70% CO2, 30% EtOH) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (kao *S atropizomer; 18 mg). MS (ESI): mas izrač. za C28H26N4O4S, 514.6;

14

m/z nađeno, 514.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.47 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.46 -7.34 (m, 2H), 7.21 -7.07 (m, 4H), 7.07 -6.91 (m, 2H), 6.02 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.05 -3.85 (m, 1H), 3.76 -3.59 (m, 1H), 2.20 -2.00 (m, 7H), 1.53 -1.42 (m, 2H), 1.42 -1.28 (m, 2H), 1.28 -1.20 (m, 1H).

Primer 86: N-((1R,4R)-4-Hidroksicikloheksil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0601]

[0602] Izvedeno je hiralno prečišćavanje N-((1R,4R)-4-hidroksicikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 15; 843 mg) pomoću hiralne SFC (Stacionarna faza: CHIRALCEL OD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, Mobilna faza: 70% CO2, 30% EtOH) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (kao *R atropizomer; 18 mg). MS (ESI): mas izrač. za C28H26N4O4S, 514.6; m/z nađeno, 514.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.47 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.50 -7.35 (m, 2H), 7.23 -7.07 (m, 4H), 7.06 -6.90 (m, 2H), 6.02 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.02 -3.85 (m, 1H), 3.75 -3.67 (m, 1H), 2.14 -2.02 (m, 7H), 1.54 -1.42 (m, 2H), 1.42 -1.29 (m, 2H), 1.27 -1.21 (m, 1H).

Primer 87: 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1S,3R)-3-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0603]

[0604] Korak A: N-((1S,3R)-3-Aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 5, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1R,3S)-3aminociklopentil]karbamata, u koraku A.

[0605] Korak B: 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1S,3R)-3-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U rastvor N-((1S,3R)-3-aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (90 mg, 0.18 mmol) i trietilamina (57 mg, 0.56 mmol) u DCM (5 mL) je dodat propanoil propanoat (24 mg, 0.18 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Smeša je prečišćena fleš hromatografijom na koloni, zatim preparativnom TLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (53 mg, 51% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C30H29N5O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.15 (s, 1H), 8.33-8.26 (m, 1H), 8.25-8.12 (m, 1H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 5.98-5.89 (m, 1H), 4.23-4.12 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 5H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.73-1.62 (m, 1H), 1.58-1.41 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

Primer 88: N-((1S,3R)-3-Acetamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0606]

[0607] U rastvor N-((1S,3R)-3-aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 87, proizvod iz koraka A, 90 mg, 0.18 mmol) i trietilamina (57 mg, 0.56 mmol) u DCM (5 mL) je dodat acetanhidrid (24 mg, 0.24 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Smeša je prečišćena fleš hromatografijom na koloni, zatim preparativnom TLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (53 mg, 53% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C29H27N5O4S, 541.6; m/z nađeno, 542.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.16 (s, 1H), 8.37-8.12 (m, 2H), 7.95-7.87 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 5.97-5.87 (m, 1H), 4.24-4.12 (m, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.72-1.62 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.49-1.40 (m, 1H).

Primer 89: N-((1S,4S)-4-((*E)-2-Cijano-3-ciklopropilakrilamido)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0608]

[0609] Korak A: N-((1S,4S)-4-((*E)-2-Cijano-3-ciklopropilakrilamido)cikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 7 pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i terc-butil ((1S,4S)-4-aminocikloheksil)karbamata u koraku A.

14

[0610] Korak B: N-((1S,4S)-4-((*E)-2-Cijano-3-ciklopropilakrilamido)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Izvedeno je hiralno prečišćavanje N-((1S,4S)-4-((*E)-2-cijano-3-ciklopropilakrilamido)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (29.5 mg) pomoću hiralne SFC (Stacionarna faza: CHIRALCEL OJ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, Mobilna faza: 60% CO2, 40% MeOH) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (kao *S atropizomer; 10 mg). MS (ESI): mas izrač. za C35H32N6O4S, 632.7; m/z nađeno, 632.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.49 -6.84 (m, 9H), 6.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.14 -3.88 (m, 2H), 2.17 -1.68 (m, 12H), 1.38 -1.18 (m, 3H), 1.03 -0.79 (m, 2H).

Primer 90: N-((1S,4S)-4-((*E)-2-Cijano-3-ciklopropilakrilamido)cikloheksil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0611]

[0612] Korak A: N-((1S,4S)-4-((*E)-2-Cijano-3-ciklopropilactilamido)cikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno pomoću koraka A-B u Primeru 19 (43 mg).

[0613] Korak B: N-((1S,4S)-4-((*E)-2-Cijano-3-ciklopropilakrilamido)cikloheksil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Izvedeno je hiralno prečišćavanje N-((1S,4S)-4-((*E)-2-cijano-3-ciklopropilakrilamido)cikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 19; 29.5 mg) pomoću hiralne SFC (Stacionarna faza: CHIRALCEL OJ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, Mobilna faza: 60% CO2, 40% MeOH) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (kao *R atropizomer; 11 mg). MS (ESI): mas izrač. za C35H32N6O4S, 632.7; m/z nađeno, 632.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 -6.87 (m, 9H), 6.07 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.11 -3.89 (m, 2H), 2.17 -1.68 (m, 12H), 1.37 -1.23 (m, 3H), 1.05 -0.77 (m, 3H).

Primer 91: N-((1R,2R)-2-Aminociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0614]

14

[0615] U suvu scintilacionu fiolu pod Ar sa mešalicom koja sadrži (1R,2R)-trans-N-Boc-1,2-ciklopentandiamin (306.6 mg, 1.531 mmol), diizopropiletilamin (0.525 mL, 3.00 mmol), i THF (4 mL) polako je dodat na sobnoj temperaturi 4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorid (Intermedijer 9, 10 mL, 0.1 M, 1 mmol) u kapima pomoću šprica i mešan je na st. Obrazovani talog u reakcionom rastvoru , je proceđen i ispran sa etrom. Ostatak je rastvoren u DCM i višak HCL u dioksanu (4 M, 5 mL) je dodat i mešan je u toku 90 min na 50 °C. Reakciona smeša je koncentrovana do suvog i ostatak je rastvoren u DMSO i prečišćen sa HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (189.1 mg, 38.94% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C26H23N5O3S, 485.6; m/z nađeno, 486.1 [M+H]<+>.

Primer 92: 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1S,4S)-4-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0616]

[0617] Izvedeno je hiralno prečišćavanje 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1S,4S)-4-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 65; 76 mg) pomoću hiralne SFC (Stacionarna faza: CHIRALCEL OD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, Mobilna faza: 50% CO2, 50% EtOH) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (kao *S atropizomer; 33 mg, 17% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C31H31N5O4S, 569.7; m/z nađeno, 569.2 [M+H]<+>.

Primer 93: 5-(*R)-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1S,4S)-4-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0618]

[0619] Izvedeno je hiralno prečišćavanje 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1S,4S)-4-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 65; 76 mg) pomoću hiralne SFC (Stacionarna faza: CHIRALCEL OD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, Mobilna faza: 50% CO2, 50% EtOH) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (kao *R atropizomer; 30 mg, 16% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C31H31N5O4S, 569.7; m/z nađeno, 569.2 [M+H]<+>.

Primer 94: N-((1S,4S)-4-Acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0620]

14

[0621] Izvedeno je hiralno prečišćavanje N-((1S,4S)-4-acetamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 64; 103 mg) pomoću hiralne SFC (Stacionarna faza: CHIRALCEL OD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, Mobilna faza: 50% CO2, 50% EtOH) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (kao *S atropizomer; 36 mg, 19% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C30H29N5O4S, 555.7; m/z nađeno, 555.2 [M+H]<+>.

Primer 95: N-((1S,4S)-4-Acetamidocikloheksil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0622]

[0623] Izvedeno je hiralno prečišćavanje N-((1S,4S)-4-acetamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 64; 103 mg) pomoću hiralne SFC (Stacionarna faza: CHIRALCEL OD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, Mobilna faza: 50% CO2, 50% EtOH) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (kao *R atropizomer; 36 mg, 19% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C30H29N5O4S, 555.7; m/z nađeno, 555.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 9.48 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.49 -7.34 (m, 2H), 7.22 -7.14 (m, 2H), 7.13 -7.05 (m, 2H), 7.05 -6.91 (m, 2H), 6.03 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 49.6, 7.4 Hz, 2H), 4.20 -3.87 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.93 -1.81 (m, 4H), 1.81 -1.76 (m, 2H), 1.74 -1.68 (m, 2H).

Primer 96: N-(rac-(1,3-cis)-3-Aminociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0624]

[0625] Korak A: Racemski-terc-butil (3-(4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)ciklopentil)karbamat. U suvu scintilacionu fiolu pod Ar sa mešalicom koja sadrži terc-butil rac-[(1S,3R)-3-aminociklopentil]karbamat (295 mg, 1.48 mmol), THF (4 mL), i DIPEA (0.525 mL, 3 mmol) je polako dodat (u kapima) na st 4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-

14

tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorid (Intermedijer 9, 10 mL, 0.1 M, 1 mmol). Kada LCMS pokazao da je rakcija odmakla do kraja, reakcija je koncentrovana do suvog i rastvorena u DCM.

[0626] Korak B: N-(rac-(1,3-cis)-3-Aminociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Rastvor racemskog-terc-butil (3-(4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)ciklopentil)karbamata u HCl u dioksanu (4 M, 5 mL) mešan je na 50 °C u toku 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana do suvog, rastvorena u DMF i prečišćena sa HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (231.6 mg, 47.70% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C26H23N5O3S, 485.6; m/z nađeno, 486.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.14 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.47 -7.26 (m, 4H), 7.22 -7.02 (m, 5H), 6.01 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.454.30 (m, 1H), 3.61 -3.51 (m, 1H), 2.60 -2.46 (m, 1H), 2.21 -1.60 (m, 5H).

Primer 97: N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0627]

[0628] Korak A: terc-butil ((1S,2R)-2-(4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)ciklopentil)karbamat. U suvu scintilacionu fiolu pod Ar sa mešalicom koja sadrži terc-butil ((1S,2R)-2-aminociklopentil)karbamat (301.2 mg, 1.504 mmol), THF (4 mL), i diizopropiletilamin (0.525 mL, 3.00 mmol) je polako dodat (u kapima) na st 4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorid (Intermedijer 9, 10 mL, 0.1 M, 1 mmol). Napredovanje reakcije je praćeno sa LCMS. Obrazovani talog je proceđen i ispran sa etrom.

[0629] Korak B: N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Talog iz koraka A je rastvoren u DCM i višak HCl u dioksanu (4 M, 5 mL) je dodat i mešan je na 50 °C u toku 90 min. Reakciona smeša je koncentrovana do suvog i ostatak je rastvoren u DMF i prečišćen sa HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (142.3 mg, 29.31% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C26H23N5O3S, 485.6; m/z nađeno, 486.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.24 (s, 1H), 7.48 -7.27 (m, 4H), 7.24 -7.03 (m, 6H), 6.11 (s, 1H), 4.59 -4.38 (m, 1H), 3.78 -3.58 (m, 1H), 2.22 -2.06 (m, 2H), 1.98 -1.65 (m, 4H).

Primer 98: N-((1S,2R)-2-Aminociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0630]

14

[0631] Korak A: terc-Butil ((1R,2S)-2-(4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)ciklopentil)karbamat. U suvu scintilacionu fiolu pod Ar sa mešalicom koja sadrži (1R,2S)-2-amino-1-(N-Boc-amino)ciklopentan (296.5 mg, 1.480 mmol), THF (4 mL), i diizopropiletilamin (0.525 mL, 3.00 mmol) je polako dodat (u kapima) na st 4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorid (Intermedijer 9, 10 mL, 0.1 M, 1 mmol). Napredovanje reakcije je praćeno sa LCMS. Obrazovani talog je proceđen i ispran sa etrom.

[0632] Korak B: N-((1S,2R)-2-Aminociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Talog, iz koraka A, je rastvoren u DCM i višak HCl u dioksanu (4 M, 5 mL) je dodat i mešan je na 50 °C u toku 90 min. Reakciona smeša je koncentrovana do suvog i ostatak je rastvoren u DMF i prečišćen sa HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (126.6 mg, 26.07% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C26H23N5O3S, 485.6; m/z nađeno, 486.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 -7.24 (m, 4H), 7.21 -7.04 (m, 5H), 6.02 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.56 -4.43 (m, 1H), 3.62 (s, 1H), 2.28 -2.05 (m, 2H), 2.04 -1.58 (m, 4H).

Primer 99: N-((1S,4S)-4-(Dimetilamino)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0633]

[0634] Izvedeno je hiralno prečišćavanje N-((1S,4S)-4-(dimetilamino)cikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 66; 100 mg) pomoću hiralne SFC (Stacionarna faza: CHIRALCEL OJ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, Mobilna faza: 70% CO2, 30% EtOH) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (kao *S atropizomer; 30 mg, 17% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C30H31N5O3S, 541.7; m/z nađeno, 541.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.46 -7.35 (m, 2H), 7.27 (s, 0H), 7.23 -7.06 (m, 4H), 7.03 -6.89 (m, 2H), 6.01 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.18 (dq, J = 6.7, 3.8 Hz, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.13 (s, 4H), 1.92 -1.55 (m, 8H).

Primer 100: N-((1S,4S)-4-(Dimetilamino)cikloheksil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0635]

1

[0636] Izvedeno je hiralno prečišćavanje N-((1S,4S)-4-(dimetilamino)cikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 66; 100 mg) pomoću hiralne SFC (Stacionarna faza: CHIRALCEL OJ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, Mobilna faza: 70% CO2, 30% EtOH) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (kao *R atropizomer; 32 mg, 18% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C30H31N5O3S, 541.7; m/z nađeno, 541.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.49 -7.35 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.25 -7.06 (m, 4H), 7.06 -6.92 (m, 2H), 6.01 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.22 -4.08 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.13 (s, 4H), 1.92 -1.63 (m, 8H).

Primer 101: N-((1S,3R)-3-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0637]

[0638] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, korišćenjem 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uklučujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1R,3S)-3-aminociklopentil]karbamata (Intermedijer 37) u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C30H27N5O4S, 553.6; m/z nađeno, 554.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10.16 (s, 1H), 8.33-8.27 (m, 1H), 8.26-8.10 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.25-6.16 (m, 1H), 6.10-6.04 (m, 1H), 5.97-5.90 (m, 1H), 5.58-5.52 (m, 1H), 4.26-4.15 (m, 1H), 4.09-3.98 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.56-1.47 (m, 1H).

Primer 102: N-((1S,3R)-3-(2-(dimetilamino)acetamido)ciklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifeni)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0639]

[0640] U smešu 2-(dimetilamino)sirćetne kiseline (32 mg, 0.31 mmol), HATU (119 mg, 0.313 mmol), i trietilamina (95 mg, 0.94 mmol) u DMF (3 mL) je dodat N-((1S,3R)-3-aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-

1 1

4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid (Primer 87, proizvod iz koraka A, 156 mg, 0.312 mmol) i mešan je na st u toku 1 sata. Smeša je prečišćena fleš hromatografijom na koloni i zatim preparativnom TLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (59 mg, 96% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C31H32N6O4S, 584.7; m/z nađeno, 585.4 [M+H]<+>.

Primer 103: 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1S,3R)-3-(2-(metilamino)acetamido)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0641]

[0642] Korak A: terc-Butil metil(2-(((1R,3S)-3-(5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)ciklopentil)amino)-2-oksoetil)karbamat. U smešu Bocsarkozina (31 mg, 0.16 mmol), HATU (61 mg, 0.16 mmol), i trietilamina(49 mg, 0.48 mmol) u DMF (3 mL) je dodat N-((1S,3R)-3-aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid (Primer 87, proizvod iz koraka A, 80 mg, 0.16 mmol) i mešan je na st u toku 1 sat. Smeša je prečišćena fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (107 mg, 100% prinos).

[0643] Korak B: 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1S,3R)-3-(2-(metilamino)acetamido)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Rastvor terc-butil metil(2-(((1R,3S)-3-(5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)ciklopentil)amino)-2-oksoetil)karbamata (107 mg, 0.16 mmol) u koncentrovanoj HCl (1 mL) i MeOH (5 mL) je koncentrovan do suvog. Ostatak je dispergovan između vodenog 1 M NH3rastvora i DCM. Organski sloj je sakupljen i prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (57 mg, 63% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C30H30N6O4S, 570.7; m/z nađeno, 571.4 [M+H]<+>.

Primer 104: N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0644]

1 2

[0645] Korak A: terc-Butil ((1S,2R)-2-(4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)ciklopentil)karbamat. U suvu scintilacionu fiolu pod Ar koja sadrži mešalicu dodati su terc-butil N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)karbamat (301.2 mg, 1.504 mmol), THF (4 mL), i diizopropiletilamin (0.525 mL, 3.00 mmol).4-Okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorid (Intermedijer 9, 10 mL, 0.1 M, 1 mmol) je dodat u kapima u gornju reakcionu smešu. Čvrst obrazovan talog je proceđen i ispran sa etrom. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

[0646] Korak B: N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. terc-Butil ((1S,2R)-2-(5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)ciklopentil)karbamat je rastvoren u DCM i višak HCl u dioksanu (4 M, 5 mL) je dodat i reagovao je u toku 90 min na 50 °C. Reakciona smeša je koncentrovana do suvog i ostatak je rastvoren u DMF i prečišćen je baznom HPLC sa reverznom fazom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (142 mg, 29.3% prinos).

[0647] Korak C: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U mikrotalasnu fiolu osušenu u sušnici pod argonom dodati su N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-5-(4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid (45.8 mg, 0.094 mmol), DCM (1.0 mL), i trietilamin (0.067 mL, 0.47 mmol). Fiola je ohlađena na -20 °C u kupatilu led/aceton i 0.17 mL rastvora prop-2-enoil hlorida u DCM (0.5 mL u 10 mL DCM) je dodato u kapima u toku 10-15 min i zatim je omogućeno da se zagreje do st polako u toku 5 min. Reakciona smeša je prečišćena fleš hromatografijom na koloni, i sa baznom HPLC sa reverznom fazom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (7.6 mg, 15% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C29H25N5O4S, 539.6; m/z nađeno, 540.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.26 (s, 1H), 7.49 -7.27 (m, 4H), 7.27 -7.04 (m, 5H), 6.38 -6.04 (m,3H), 5.61 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H), 4.51 -4.38 (m,2H), 2.16 -1.99 (m,2H),1.99 -1.55 (m, 4H).

Primer 105: N-((1R,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenonfepil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0648]

[0649] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1R,3R)-3-aminociklopentil]karbamat umesto terc-butil ((1S,4S)-4-aminocikloheksil)karbamata u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C30H27N5O4S, 553.6; m/z nađeno, 554.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.30 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.30-7.24 (mz, 1H), 7.21-7.12 (m, 1H), 7.11-7.02

1

(m, 3H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.29-6.15 (m, 2H), 6.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.65-5.58 (m, 1H), 4.33-4.16 (m, 2H), 2.23-2.09 (m, 5H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.72-1.51 (m, 2H).

Primer 106: 5-([1,1’-Bifenil]-3-il)-N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0650]

[0651] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-([1,1’-bifenil]-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 19) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminocikloheksil]karbamata u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C30H27N5O3S, 537.6; m/z nađeno, 538.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.94 (s, 1H), 8.33-8.22 (m, 1H), 7.87-7.73 (m, 4H), 7.70-7.64 (m, 3H), 7.48-7.40 (m, 3H), 7.39-7.34 (m, 1H), 6.45-6.34 (m, 1H), 6.16-6.08 (m, 1H), 6.08-6.01 (m, 1H), 5.62-5.52 (m, 1H), 4.27-4.11 (m, 1H), 4.07-3.96 (m, 1H), 1.76-1.60 (m, 4H), 1.59-1.50 (m, 2H), 1.44-1.31 (m, 2H).

Primer 107: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0652]

[0653] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]karbamata u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C30H27N5O4S, 553.6; m/z nađeno, 554.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.44-7.33 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.12-7.02 (m, 3H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.31-6.14 (m, 2H), 6.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.65-5.56 (m, 1H), 4.48-4.33 (m, 2H), 2.17-2.03 (m, 5H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 3H).

Primer 108: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0654]

1 4

[0655] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminocikloheksil]karbamat u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C31H29N5O4S, 567.7; m/z nađeno, 568.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.97 (s, 1H), 8.36-8.24 (m, 1H), 7.96-7.71 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.13-7.04 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.45-6.33 (m, 1H), 6.18-6.08 (m, 1H), 6.00-5.88 (m, 1H), 5.62-5.53 (m, 1H), 4.28-4.12 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.76-1.61 (m, 4H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.43-1.32 (m, 2H).

Primer 109: N-((1RS,3RS)-3-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0656]

[0657] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 104, pomoću 4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorid (Intermedijer 9) i terc-butil rac-[(1S,3R)-3-aminociklopentil]karbamat u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C29H25N5O4S, 539.6; m/z nađeno, 540.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.54 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.50 -7.34 (m, 3H), 7.31 -7.27 (m, 2H), 7.23 -7.10 (m, 5H), 6.41 (dd, J = 16.8, 1.3 Hz, 1H), 6.16 -6.04 (m, 2H), 5.69 (dd, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H), 4.41 -4.35 (m, 1H), 4.274.04 (m, 1H), 3.79 -3.49 (m, 1H), 2.46 -1.75 (m, 6H).

Primer 110: N-((1S,3R)-3-Akrilamidociklopentil)-5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0658]

[0659] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 31)

1

i terc-butil N-[(1R,3S)-3-aminociklopentil]karbamata u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C27H29N5O4S, 519.6; m/z nađeno, 520.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.29-7.11 (m, 1H), 7.06-6.82 (m, 2H), 6.37-6.15 (m, 2H), 6.02 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.76-5.52 (m, 1H), 4.72-4.58 (m, 1H), 4.44-4.11 (m, 2H), 2.58-2.40 (m, 1H), 2.19-1.95 (m, 5H), 1.88-1.71 (m, 2H), 1.68-1.54 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 6H).

Primer 111: N-((1R,2R)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifeni)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0660]

[0661] U rastvor koji se meša N-((1R,2R)-2-aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 67, proizvod iz koraka A, 100 mg, 0.2 mmol) u DMF (3 mL) dodati su 2-(dimetilamino)sirćetna kiselina (22 mg, 0.16 mmol), HATU (75 mg, 0.20 mmol), i trietilamin (40 mg, 0.40 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakciona smeša je koncentrovana do suvog i ostatak je razdeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je odvojen, mućkan sa rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog Na2SO4. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (59 mg, 50% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C31H32N6O4S, 584.7; m/z nađeno, 585.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 3H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.04 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.39-4.11 (m, 2H), 3.04-2.88 (m, 2H), 2.29-2.25 (m, 6H), 2.18-2.06 (m, 5H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.75-1.50 (m, 2H).

Primer 112: 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1R,2R)-2-(2-(metilamino)acetamido)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0662]

[0663] Korak A: terc-Butil metil(2-(((1R,2R)-2-(5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)ciklopentil)amino)-2-oksoetil)karbamat. U rastvor koji se

1

meša N-((1R,2R)-2-aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 67, Proizvod iz koraka A, 80 mg, 0.16 mmol) u DMF (3 mL) dodati su 2-[terc-butoksikarbonil(metil)aminosirćetne kiseline (36 mg, 0.16 mmol), HATU (73 mg, 0.19 mmol), i diizopropiletilamin (45 mg, 0.35 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakciona smeša je koncentrovana do suvog i ostatak je razdeljen između etil acetata i voder. Organski sloj je odvojen, mućkan sa rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog Na2SO4. Ostatak je prečišćena fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (70 mg, 65% prinos).

[0664] Korak B: 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1R,2R)-2-(2-(metilamino)acetamido)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Rastvor terc-butil metil(2-(((1R,2R)-2-(5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)ciklopentil)amino)-2-oksoetil)karbamat (70 mg, 0.10 mmol) u koncentrovanoj HCl (2 mL) i MeOH (15 mL) mešan je na sobnoj temperaturi u toku oko 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana do suvog i ostatak je prečišćena fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (56 mg, 87% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C30H30N6O4S, 570.7; m/z nađeno, 571.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.46 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 3H), 7.01-6.92 (m, 1H), 6.07 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.32-4.16 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.21-2.04 (m, 5H), 1.91-1.76 (m, 2H), 1.75-1.52 (m, 2H).

Primer 113: N-((1R,2R)-2-(2-Aminoacetamido)ciklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifeni)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0665]

[0666] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 112, pomoću 2-(tercbutoksikarbonilamino)sirćetna kiseline u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C29H28N6O4S, 556.6; m/z nađeno, 557.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.49 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.48-7.35 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 1H), 7.12-7.02 (m, 3H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.06 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.29-4.15 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.25-2.05 (m, 5H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.72-1.52 (m, 2H).

Primer 114: N-((1S,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0667]

1

[0668] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1R,2S)-2-aminociklopentil]karbamat u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C30H27N5O4S, 553.6; m/z nađeno, 554.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.46-7.31 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.19-7.10 (m, 1H), 7.09-6.98 (m, 3H), 6.97-6.89 (m, 1H), 6.35-6.12 (m, 2H), 6.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.68-5.52 (m, 1H), 4.48-4.32 (m, 2H), 2.24 -1.99 (m, 5H), 1.96 -1.81 (m, 1H), 1.81 -1.54 (m, 3H).

Primer 115: N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0669]

[0670] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]karbamat. MS (ESI): mas izrač. za C27H25N5O3S, 499.6; m/z nađeno, 500.3 [M+H]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.49 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.34-7.24 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 7.12-7.02 (m, 3H), 7.02-6.93(m, 1H), 6.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.52-4.43(m, 1H), 3.78-3.69 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.01-1.86 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 2H).

Primer 116: N-((1S,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0671]

1

[0672] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1S,2S)-2-aminociklopentil]karbamat. MS (ESI): mas izrač. za C30H27N5O4S, 553.6; m/z nađeno, 554.1 [M+H]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.30 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 3H), 6.99-6.92 (m, 1H), 6.27-6.16 (m, 2H), 6.04 (d, J = 5.5Hz, 1H), 5.66-5.57 (m, 1H), 4.33-4.15 (m, 2H), 2.23-2.05 (m, 5H), 1.86-1.72 (m, 2H), 1.70-1.52 (m, 2H).

Primer 117: N-((1S,3R)-3-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0673]

[0674] Korak A. terc-Butil ((1R,3S)-3-(4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)ciklopentil)karbamat. U suvu scintilacionu fiolu pod Ar koja sadrži mešalicu dodati su terc-butil ((1R,3S)-3-aminociklopentil)karbamat (309.3 mg, 1.544 mmol), diizopropiletilamin (0.50 mL, 2.9 mmol), i THF (4 mL). Sledeći, 4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorid (Intermedijer 9, 10 mL, 0.1 M, 1 mmol) je polako dodat pomoću šprica na sobnoj temperaturi u toku 1 sata. Reakcija je prečišćena sa gilson kiselom HPLC sa reverznom fazom.

[0675] Korak B. N-((1S,3R)-3-Aminociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. terc-Butil ((1R,3S)-3-(4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)ciklopentil)karbamat je rastvoren u DCM (5 mL) i 2 M HCl u etru (5 mL) i mešan je u toku noći (20 sati) na st. Reakcija je proceđena i talog je ispran sa DCM. Ostatak je rastvoren u metanolu i dodat je acetonitril. Reakcija je koncentrovana do suvog i liofilizovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje (252.1 mg, 51.9% u dva koraka). MS (ESI): mas izrač. za C26H23N5O3S, 485.57; m/z nađeno, 486.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 -7.36 (m, 4H), 7.24 -7.08 (m, 6H), 6.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.38 -4.30 (m, 1H), 3.73 -3.62 (m, 1H), 2.61 -2.49 (m, 1H), 2.21 -1.76 (m, 5H).

[0676] Korak C: N-((1S,3R)-3-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U suvu scintilacionu fiolu pod Ar koja sadrži mešalicu dodati su N-((1S,3R)-3-aminociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid (112.7 mg, 0.232 mmol), DCM (3.38 mL), i trietilamin (0.225 mL, 1.62 mmol). Bela suspenzija je ohlađena na ∼ -20 °C u kupatilu led/aceton. U rastvor je polako dodat prop-2-enoil hlorid (0.0187 mL, 0.22 mmol) kao rastvor u DCM (0.5 mL u 10 mL, dodavanjem 0.37 mL ovog rastvora). Reakcija je omogućeno da se zagreje na st uz mešanje i mešana je u toku 10 minuta. Reakcija je koncentrovana do suvog i ostatak je rastvoren u metanolu i prečišćena je sa baznom HPLC sa

1

reverznom fazom na dioneks kolonom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (16.3 mg, 13.0% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C29H25N5O4S, 539.6; m/z nađeno, 540.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.54 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.46 -7.36 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.25 -7.04 (m, 6H), 6.48 -6.25 (m, 2H), 6.21 -6.03 (m, 2H), 5.70 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.48 -4.00 (m, 2H), 2.57 -2.40 (m, 1H), 2.05 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 1.99 -1.81 (m, 4H).

Primer 118: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0677]

[0678] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 104, pomoću 4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorida (Intermedijer 9) i terc-butil ((1S,2R)-2-amino-cikloheksil)karbamata u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C30H27N5O4S, 553.6; m/z nađeno, 554.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (dddd, J = 10.7, 8.7, 6.4, 2.1 Hz, 4H), 7.22 -7.05 (m, 5H), 6.49 -6.35 (m, 1H), 6.27 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H), 6.23 -6.09 (m, 1H), 5.67 (dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 1.89 -1.44 (m, 9H).

Primer 119: N-((1S,4S)-4-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0679]

[0680] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 104, pomoću 4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorida (Intermedijer 9) i 1-N-boccis-1,4-cikloheksildiamina u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C30H27N5O4S, 553.6; m/z nađeno, 554.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.36 -8.24 (m, 1H), 7.43 -7.36 (m, 4H), 7.20 -7.13 (m, 3H), 7.13 -7.09 (m, 2H), 6.38 -6.28 (m, 1H), 6.27 -6.14 (m, 2H), 5.75 -5.57 (m, 1H), 4.05 -3.88 (m, 1H), 1.92 -1.64 (m, 8H).

Primer 120: N-((1R,2R)-2-Aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

1

[0682] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1R,2R)-2-aminociklopentil]karbamat u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C27H25N5O3S, 499.6; m/z nađeno, 500.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.50 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 1H), 7.11-7.04 (m, 3H), 7.01-6.94 (m, 1H), 6.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.31-4.18 (m, 1H), 3.52-3.40 (m, 1H), 2.31-2.15 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.94-1.82 (m, 3H), 1.79-1.67 (m, 1H).

Primer 121: N-((1R,3S)-3-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0683]

[0684] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 104, Korak A pomoću 4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorida (Intermedijer 9) i N-[(1S,3R)-3-aminociklopentil]prop-2-enamida (Intermedijer 45). MS (ESI): mas izrač. za C29H25N5O4S, 539.6; m/z nađeno, 540.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.54 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.47 -7.34 (m, 2H), 7.29 -7.28 (m, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.25 -7.02 (m, 6H), 6.41 (dd, J = 16.9, 1.3 Hz, 1H), 6.19 -5.91 (m, 2H), 5.70 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.47 -4.31 (m, 1H), 4.18 -4.00 (m, 1H), 2.74 -1.77 (m, 6H).

Primer 122: 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1R,2S)-2-(2-(metilamino)acetamido)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0685]

1 1

[0686] Korak A. N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključuju POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]karbamat.

[0687] Korak B: 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1R,2S)-2-(2-(metilamino)acetamido)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Rastvor N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-5-(*S)-(2metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (70 mg, 0.14 mmol), 2-[terc-butoksikarbonil(metil)amino]sirćetne kiseline (26 mg, 0.14 mmol), trietilamina (28 mg, 0.28 mmol), i HATU (53 mg, 0.14 mmol) u DMF (3 mL) i mešan je na st u toku 3 h. Voda je dodata i talog je proceđen da bi se dobilo bledo žuta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rastvorena u MeOH (2 mL) i HCl (2 mL) i zagrejana je na 50 °C u toku 30 min. Reakciona smeša je koncentrovana do suvog i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (62 mg, 98% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C30H30N6O4S, 570.7; m/z nađeno, 571.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.45 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.46-7.34 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 3H), 7.01-6.93 (m, 1H), 6.02 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.49-4.35 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.14-1.99 (m, 5H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.80-1.61 (m, 3H).

Primer 123: N-((1S,2S)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0688]

[0689] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 122 korišćenjem 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1S,2S)-2-aminociklopentil]karbamata u koraku A, i 2-(dimetilamino)sirćetne kiseline u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C31H32N6O4S, 584.7; m/z nađeno, 585.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 3H), 7.01-6.89 (m, 1H),

1 2

6.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.33-4.22 (m, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 3.02-2.89 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.16-2.07 (m, 5H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.62-1.51 (m, 1H).

Primer 124: N-((1S,2R)-2-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0690]

[0691] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 104, korišćenjem 4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorida (Intermedijer 9) i terc-butil N-[(1R,2S)-2-aminocikloheksil]karbamata u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C30H27N5O4S, 553.6; m/z nađeno, 554.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46 -7.34 (m, 4H), 7.22 -7.06 (m, 5H), 6.49 -6.36 (m, 1H), 6.31 -6.25 (m, 1H), 6.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H), 4.45 -4.37 (m, 1H), 4.21 -4.08 (m, 1H), 1.89 -1.41 (m, 9H).

Primer 125: 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1R,2S)-2-(2-(metilamino)acetamido)cikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0692]

[0693] Korak A. N-((1R,2S)-2-Aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1R,2S)-2-aminocikloheksil]karbamat.

[0694] Korak B. 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1R,2S)-2-(2-(metilamino)acetamido)cikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 122, Korak B, pomoću 2-[terc-butoksikarbonil(metil)amino]sirćetne kiseline. MS (ESI): mas izrač. za C31H32N6O4S, 584.7; m/z nađeno, 585.2 [M+H]<+>.

1

Primer 126: N-((1R,2S)-2-Aminocikloheksil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0695]

[0696] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 104, Korak A-B, pomoću 4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorida (Intermedijer 9) i tercbutil N-[(1S,2R)-2-aminocikloheksil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C27H25N5O3S, 499.6; m/z nađeno, 500.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.54 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 -7.24 (m, 4H), 7.19 -7.08 (m, 3H), 7.08 -7.03 (m, 2H), 6.01 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.33 -4.24 (m, 1H), 3.66 -3.53 (m, 1H), 1.93 -1.38 (m, 9H).

Primer 127: N-((1S,2R)-2-Akrilamidociklopeptil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0697]

[0698] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 104, korišćenjem 4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorida (Intermedijer 9) i terc-butil N-[(1R,2S)-2-aminociklopentil]karbamata u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C29H25N5O4S, 539.6; m/z nađeno, 540.1 [M+H]<+>.

Primer 128: N-((1R,2S)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0699]

1 4

[0700] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 122, korišćenjem 2-(dimetilamino)sirćetne kiseline u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C31H32N6O4S, 584.7; m/z nađeno, 585.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.30 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.31-7.21 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 3H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.04 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.47-4.34 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.13-2.02 (m, 5H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.79-1.59 (m, 3H).

Primer 129: N-((1R,2S)-2-(2-Aminoacetamido)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0701]

[0702] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 122, Korak B, pomoću N-((1R,2S)-2-aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 125, proizvod iz koraka A), i 2-(terc-butoksikarbonilamino)sirćetne kiseline. MS (ESI): mas izrač. za C30H30N6O4S, 570.7; m/z nađeno, 571.2 [M+H]<+>.

Primer 130: N-((1S,2S)-2-(2-Aminoacetamido)ciklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0703]

[0704] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 122 pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer

1

1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1S,2S)-2-aminociklopentil]karbamat u koraku A, i (2-terc-butoksi-2-okso-etil)karbaminske kiseline u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C29H28N6O4S, 556.6; m/z nađeno, 557.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.42-7.29 (m, 2H), 7.20-7.06 (m, 4H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 5.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.35-4.26 (m, 1H), 4.20-4.09 (m, 1H), 3.25-3.19 (m, 2H), 2.27-2.13 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.88-1.74 (m, 3H), 1.64-1.50 (m, 1H).

Primer 131: N-((1R,2S)-2-(2-Aminoacetamido)ciklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0705]

[0706] U rastvor N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 115, 52.0 mg, 0.104 mmol) i trietilamina (21 mg, 0.21 mmol) u DCM (10 mL) je dodat (2,5-dioksopirolidin-1-il) 2-(terc-butoksikarbonilamino)acetat (57 mg, 0.21 mmol) u ledenom kupatilu, zatim mešan na st u toku 1h. Reakciona smeša je koncentrovana do suvog i ostatak je rastvoren u HCl (2 mL) i MeOH (mL) i zagrejana na 50 °C i mešana u toku 30 min. Reakciona smeša je koncentrovana do suvog i prečišćena je fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (43 mg, 97% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C29H28N6O4S, 556.6; m/z nađeno, 557.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.48 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.20-7.13(m, 1H), 7.11-7.03 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.47-4.35 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.16-2.08 (m, 4H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.78-1.64 (m, 3H).

Primer 132: N-((1R,2S)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0707]

[0708] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 122, Korak B, pomoću N-((1R,2S)-2-aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-

1

2-karboksamida (Primer 125, proizvod iz koraka A) i 2-(dimetilamino)sirćetne kiseline. MS (ESI): mas izrač. za C32H34N6O4S, 598.7; m/z nađeno, 599.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.24-8.20 (m, 1H), 8.20-8.09 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 5.88-5.82 (m, 1H), 4.13-4.03 (m, 2H), 3.22-3.19 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.02 (s, 3H), 1.74-1.59 (m, 4H), 1.55-1.49 (m, 1H), 1.47-1.33 (m, 3H).

Primer 133: 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1S,2S)-2-(2-(metilamino)acetamido)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0709]

[0710] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 122 upotrebom 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1S,2S)-2-aminociklopentil]karbamata u koraku A, i 2-[terc-butoksikarbonil(metil)amino]sirćetne kiseline u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C30H30N6O4S, 570.7; m/z nađeno, 571.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.43-7.30 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 5.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.37-4.23 (m, 1H), 4.22-4.04 (m, 1H), 3.17-3.13 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.26-2.12 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.91-1.74 (m, 3H), 1.61-1.49 (m, 1H).

Primer 134: N-((1S,2S)-2-Acetamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0711]

[0712] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1S,2S)-2-aminociklopentil]karbamata u koraku A, i acetil hlorida Korak B. MS (ESI): mas izrač. za C29H27N5O4S,

1

541.6; m/z nađeno, 542.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.23 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.44-7.31 (m, 2H), 7.30-7.19 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 3H), 6.97-6.92 (m, 1H), 5.97 (d, J = 5.6Hz, 1H), 4.25-4.08 (m, 2H), 2.18-2.08 (m, 5H), 1.91 (s, 3H), 1.86-1.74 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.61-1.43 (m, 1H).

Primer 135: N-((1S,2S)-2-Aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0713]

[0714] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1S,2S)-2-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C27H25N5O3S, 499.6; m/z nađeno, 500.2 [M+H]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.03 (d, J = 5.7Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.19-7.04 (m, 4H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.98-6.89 (m, 1H), 5.76 (d, J = 5.6Hz, 1H), 4.03-3.91 (m, 1H), 3.26-3.19 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.82-1.66 (m, 3H), 1.50-1.39 (m, 1H).

Primer 136: N-((1R,2S)-2-Acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0715]

[0716] U rastvor N-((1R,2S)-2-aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 125, proizvod iz koraka A, 77 mg, 0.15 mmol) i trietilamina (46 mg, 0.45 mmol) u DCM (5 mL) je dodat acetanhidrid (15 mg, 0.15 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Smeša je prečišćena fleš hromatografijom na koloni, zatim preparativnom TLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (64 mg, 77% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C30H29N5O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.96 (s, 1H), 8.36-8.22 (m, 1H), 7.82-7.64 (m, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.01-5.86 (m, 1H), 4.14-4.01 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.70-1.58 (m, 4H), 1.55-1.44 (m, 2H), 1.40-1.29 (m, 2H).

1

Primer 137: N-((1R,2S)-2-Aminocikloheksil)-5-(3-hloro-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0717]

[0718] Korak A. 5-(3-Hloro-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1, pomoću 2-hloro-1-fluoro-4-nitrobenzena u koraku A.

[0719] Korak B. N-((1R,2S)-2-Aminocikloheksil)-5-(3-hloro-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(3-hloro-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminocikloheksil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C27H24ClN5O3S, 534.0; m/z nađeno, 534.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.16-8.10 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.05-6.00 (m, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 1.91-1.77 (m, 4H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 1H), 1.52-1.43 (m, 1H).

Primer 138: N-((1R,2S)-2-Acetamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0720]

[0721] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 136 pomoću N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 115). MS (ESI): mas izrač. za C29H27N5O4S, 541.6; m/z nađeno, 542.5 [M+H]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.30 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.45-7.33 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.20-7.12m, 1H), 7.12-7.02 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.04 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.40-4.29(m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 3H).

Primer 139: N-((1R,3R)-3-Hidroksicikloheksil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

1

[0723] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 104, Korak A, pomoću 4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorida (Intermedijer 9) i (1R,3R)-3-amino-cikloheksanola. MS (ESI): mas izrač. za C27H24N4O4S, 500.6; m/z nađeno, 501.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.55 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.47 -7.35 (m, 2H), 7.29 -7.26 (m, 1H), 7.23 -7.04 (m, 5H), 6.21 (s, 1H), 5.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.49 -4.29 (m, 1H), 4.29 -4.13 (m, 2H), 3.82 -3.56 (m, 0H), 2.66 -2.28 (m, 1H), 2.12 -1.80 (m, 3H), 1.77 -1.52 (m, 4H), 1.47 -1.17 (m, 1H).

Primer 140: N-((1R,2S)-2-Hidroksiciklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0724]

[0725] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 104, Korak A, pomoću 4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorida (Intermedijer 9) i (1S,2R)-2-amino-ciklopentanola. MS (ESI): mas izrač. za C26H22N4O4S, 486.6; m/z nađeno, 487 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47 -7.32 (m, 4H), 7.26 -7.03 (m, 5H), 6.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.31 -4.05 (m, 2H), 2.11 -1.53 (m, 7H).

Primer 141: 5-([1,1’-Bifenil]-3-il)-N-((1R,2S)-2-aminocikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0726]

[0727] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-([1,1’-bifenil]-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 19) i terc-

1

butil N-[(1S,2R)-2-aminocikloheksil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C27H25N5O2S, 483.6; m/z nađeno, 484.2 [M+H]<+>.

Primer 142: N-((1R,3S)-3-Hidroksicikloheksil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0728]

[0729] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 104, Korak A, pomoću 4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorida (Intermedijer 9) i (1R,3R)-3-amino-cikloheksanola. MS (ESI): mas izrač. za C27H24N4O4S, 500.6; m/z nađeno, 501.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.52 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.48 -7.38 (m, 2H), 7.32 -7.27 (m, 1H), 7.23 -7.07 (m, 5H), 6.21 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.14 -2.01 (m, 1H), 1.98 -1.40 (m, 7H).

Primer 143: N-((1S,3S)-3-Hidroksicikloheksil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0730]

[0731] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 104, Korak A, pomoću 4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorida (Intermedijer 9) i (1S,3S)-3-amino-cikloheksanola. MS (ESI): mas izrač. za C27H24N4O4S, 500.6; m/z nađeno, 501.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.64 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.47 -7.37 (m, 2H), 7.30 -7.26 (m, 1H), 7.25 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.24 -7.08 (m, 5H), 6.25 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.44 -4.29 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 2.16 -1.29 (m, 9H).

Primer 144: 5-([1,1’-Bifenil]-3-il)-N-((1R,2R)-2-hidroksiciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0732]

1 1

[0733] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-([1,1’-bifenil]-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 19) i (1R,2R)-2-aminociklopentanola, bez neophodnog skidanja zaštite sa HCl kada je korišćen (1R,2R)-2-aminociklopentanol. MS (ESI): mas izrač. za C26H22N4O3S, 470.5; m/z nađeno, 471.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.10 (s, 1H), 8.31-8.26 (m, 1H), 8.05-7.97 (m, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 3H), 7.39-7.34 (m, 1H), 6.07-6.03 (m, 1H), 4.80-4.73 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.53-1.41 (m, 2H).

Primer 145: N-((1S,4S)-4-Aminocikloheksil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0734]

[0735] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 104, Korak A-B, pomoću 4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorida (Intermedijer 9) i tercbutil N-(4-aminocikloheksil)karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C27H25N5O3S, 499.6; m/z nađeno, [M+H]<+>.

Primer 146: N-(trans-(1R,4R)-4-Aminocikloheksil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0736]

[0737] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 104, Korak A-B, pomoću 4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorida (Intermedijer 9) i trans-N-Boc-1,4-cikloheksandiamina. MS (ESI): mas izrač. za C27H25N5O3S, 499.6; m/z nađeno, [M+H]<+>.<1>H

1 2

NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 -7.35 (m, 4H), 7.23 -7.05 (m, 5H), 6.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.90 (ddt, J = 11.7, 7.7, 4.0 Hz, 1H), 3.17 -3.02 (m, 1H), 2.10 (dq, J = 13.9, 4.3 Hz, 4H), 1.68 -1.39 (m, 4H).

Primer 147: trans-N-((1RS,3RS)-3-Aminociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0738]

[0739] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 104, Korak A-B, pomoću 4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorida (Intermedijer 9) i transterc-butil N-[(1R,3R)-3-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C26H23N5O3S, 485.6; m/z nađeno, 486.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47 -7.30 (m, 4H), 7.25 -7.03 (m, 5H), 6.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.60 -4.43 (m, 1H), 3.90 -3.59 (m, 1H), 2.35 -2.05 (m, 4H), 1.84 -1.56 (m, 2H).

Primer 148: N-((1S,2S)-2-Aminociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0740]

[0741] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 104, Korak A-B, pomoću 4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorida (Intermedijer 9) i tercbutil N-[(1S,2S)-2-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C26H23N5O3S, 485.6; m/z nađeno, 486.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.43 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.86 -7.79 (m, 1H), 7.73 -7.62 (m, 4H), 7.47 -7.38 (m, 3H), 7.37-7.31 (m, 1H), 6.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.67-4.50 (m, 1H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.27-3.15 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.30-2.15 (m, 1H).

Primer 149: N-((1R,2R)-2-Aminocikloheksil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0742]

1

[0743] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 104, Korak A-B, pomoću 4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorida (Intermedijer 9) i tercbutil N-[(1R,2R)-2-aminocikloheksil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C27H25N5O3S, 499.6; m/z nađeno, 500.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50 -7.23 (m, 4H), 7.23 -6.97 (m, 5H), 6.04 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.01 -3.79 (m, 1H), 3.08 -2.94 (m, 1H), 2.22 -1.75 (m, 4H), 1.62 -1.23 (m, 4H).

Primer 150: terc-Butil ((1R,3S)-3-(4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)ciklopentil)karbamat.

[0744]

[0745] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 104, Korak A, pomoću 4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorida (Intermedijer 9) i terc-butil N-[(1R,2R)-2-aminocikloheksil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C31H31N5O5S, 585.7; m/z nađeno, 486.1 (minus Boc) [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.44 -7.36 (m, 2H), 7.31 -7.27 (m, 2H), 7.23 -7.06 (m, 5H), 6.13 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.03 -4.96 (m, 1H), 4.48 -4.34 (m, 1H), 3.85 -3.72 (m, 1H), 2.53 -2.35 (m, 1H), 2.04 -1.64 (m, 6H), 1.50 (s, 9H), 1.45 -1.43 (m, 1H).

Primer 151: terc-Butil trans-((1R,4R)-4-(4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)cikloheksil)karbamat.

[0746]

1 4

[0747] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 104, Korak A, pomoću 4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorida (Intermedijer 9) i trans-N-Boc-1,4-cikloheksandiamina. MS (ESI): mas izrač. za C32H33N5O5S, 599.7; m/z nađeno, 600.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.48 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.44 -7.36 (m, 2H), 7.23 -7.08 (m, 5H), 6.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.51 -4.31 (m, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 2.19 -1.99 (m, 5H), 1.52 -1.15 (m, 14H).

Primer 152: N-((1-Hidroksicikloheksil)metil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0748]

[0749] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 2) i 1-aminometil-1-cikloheksanol hidrohlorida, nije korišćen korak skidanja zaštite sa HCl u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C28H26N4O4S, 514.6; m/z nađeno, 515.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.45 -7.34 (m, 2H), 7.36 -7.25 (m, 2H), 7.23 -7.06 (m, 5H), 6.39 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.46 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.96 (s, 2H), 1.63 -1.45 (m, 7H), 1.35 (q, J = 10.0, 8.3 Hz, 1H).

Primer 153: N-((1S,3R)-3-((E)-4-(Dimetiamino)but-2-enamido)ciklopenty)-5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0750]

[0751] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 122 korišćenjem 5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 31) i terc-butil N-[(1R,2S)-2-aminociklopentil]karbamata u koraku A, i (E)-4-(dimetilamino)but-2-enonske kiseline u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C30H36N6O4S, 576.7; m/z nađeno, 577.6 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.48 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.28-7.13 (m, 1H), 7.01-6.86 (m, 2H), 6.84-6.68 (m, 1H), 6.34-6.16 (m, 1H), 6.01 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.74 -4.58 (m, 1H), 4.43-4.29 (m, 1H), 4.25-

1

4.13 (m, 1H), 3.67-3.51 (m, 2H), 2.60 (s, 6H), 2.55-2.40 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.92-1.71 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 1H), 1.42-1.27 (m, 6H).

Primer 154: N-((1S,2R)-2-(2-Aminoacetamido)ciklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0752]

[0753] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 122 pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1R,2S)-2-aminociklopentil]karbamat u koraku A, i pomoću 2-(terc-butoksikarbonilamino)sirćetne kiseline u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C29H28N6O4S, 556.6; m/z nađeno, 557.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.41 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.45-7.33 (m, 2H), 7.28-7.23(m, 1H), 7.22-7.13 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 3H), 7.00-6.91 (m, 1H), 6.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.51 -4.31 (m, 2H), 3.77-3.55 (m, 2H), 2.19 -1.99 (m, 5H), 1.98-1.83 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 3H).

Primer 155: N-((1S,2R)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0754]

[0755] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 122 pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1R,2S)-2-aminociklopentil]karbamata u koraku A, i pomoću 2-(dimetilamino)sirćetne kiseline u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C31H32N6O4S, 584.7; m/z nađeno, 585.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.36 (s, 1H), 8.33-8.24 (m, 1H), 7.46-7.31 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 1H), 7.19-7.11(m, 1H), 7.11 -6.99 (m, 3H), 6.99 -6.89 (m, 1H), 6.13-5.95 (m, 1H), 4.50 -4.27 (m, 2H), 3.61 -3.38 (m, 2H), 2.70-2.38 (m, 6H), 2.20-1.95 (m, 5H), 1.94 -1.53 (m, 4H).

1

Primer 156: 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1S,2R)-2-(2-(metilamino)acetamido)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0756]

[0757] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 122 pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRANOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1R,2S)-2-aminociklopentil]karbamata u koraku A, i pomoću 2-[terc-butoksikarbonil(metil)amino]sirćetne kiseline u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C30H30N6O4S, 570.7; m/z nađeno, 571.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.42 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.46-7.33 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.12-7.01 (m, 3H), 6.99-6.91 (m, 1H), 6.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.51-4.33 (m, 2H), 3.77-3.55 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.17-1.98 (m, 5H), 1.97-1.84 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 3H).

Primer 157: N-((1S,3R)-3-Hidroksicikloheksil)-4-okso-5-(4-fenoksiphepil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0758]

[0759] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 104, Korak A, pomoću 4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorida (Intermedijer 9) i (1R,3S)-3-amino-cikloheksanol hidrohlorida. MS (ESI): mas izrač. za C27H24N4O4S, 500.6; m/z nađeno, 501.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.47 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45 -7.27 (m, 4H), 7.22 -6.99 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 6.13 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.27 -3.94 (m, 2H), 2.18 -1.20 (m, 9H).

Primer 158: N-((1S,3R)-3-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciklopentil)-5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0760]

1

[0761] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 122 pomoću 5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 31) i terc-butil N-[(1R,2S)-2-aminociklopentil]karbamata u koraku A, i 2-(dimetilamino)sirćetne kiseline u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C28H34N6O4S, 550.7; m/z nađeno, 552.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.45 (s, 1H), 8.29 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.29-7.16 (m, 1H), 7.01-6.95 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.73-4.60 (m, 1H), 4.38-4.10 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.63 (s, 6H), 2.51 -2.37 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.91 -1.71 (m, 2H), 1.70-1.58(m, 1H), 1.41-1.29 (m, 6H).

Primer 159: 4-Okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-N-((1S,2R)-2-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0762]

[0763] Korak A: N-((1S,2R)-2-Aminociklopentil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 20) i terc-butil N-[(1R,2S)-2-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C25H22N6O2S, 470.55; m/z nađeno, 471.1 [M+H]<+>.

[0764] Korak B: 4-Okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-N-((1S,2R)-2-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U rastvor N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (50 mg, 0.11 mmol) i a katalitička količina DMAP u DCM (25 mL) je dodat propionski anhidrid (21 mg, 0.16 mmol) i mešan je na st u toku 20 min. Reakcija je koncentrovana do suvog i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca (28 mg, 48% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C28H26N6O3S, 526.6; m/z nađeno, 527.6 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.10-7.95 (m, 3H), 7.57 -7.36 (m, 4H), 6.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.45-4.25 (m, 2H), 2.27-2.15 (m, 2H), 2.13 -1.94 (m, 2H), 1.93 -1.81 (m, 1H), 1.79 -1.54 (m, 3H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

Primer 160: N-((1R,2S)-2-Aminocikloheksil)-5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

1

[0766] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 31) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminocikloheksil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C25H29N5O3S, 479.6; m/z nađeno, 480.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.46 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.29-7.13 (m, 1H), 7.01-6.86 (m, 2H), 6.06-5.96 (m, 1H), 4.73-4.58 (m, 1H), 4.47-4.31 (m, 1H), 3.68-3.53 (m, 1H), 2.19-1.98 (m, 3H), 1.95-1.65 (m, 6H), 1.61-1.47 (m, 2H), 1.42-1.29 (m, 6H).

Primer 161: 5-(4-Izopropoksi-2-metilfenil)-N-((1S,3R)-3-(2-(metilamino)acetamido)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0767]

[0768] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 122 pomoću 5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 31) i terc-butil N-[(1R,3S)-3-aminociklopentil]karbamata u koraku A i 2-[tercbutoksikarbonil(metil)amino]sirćetne kiseline u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C27H32N6O4S, 536.6; m/z nađeno, 537.6 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.46 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.30-7.12 (m, 1H), 7.04-6.83 (m, 2H), 6.02 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.47-4.26 (m, 1H), 4.22-4.08 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.55-2.40 (m, 1H), 2.17-1.97 (m, 5H), 1.90-1.58 (m, 3H), 1.39-1.27 (m, 6H).

Primer 162: N-((1S,2R)-2-Acetamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0769]

1

[0770] Korak A. N-((1S,2R)-2-Aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1R,2S)-2-aminociklopentil]karbamata.

[0771] Korak B. N-((1S,2R)-2-Acetamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 159, koraku B, pomoću acetanhidrida. MS (ESI): mas izrač. za C29H27N5O4S, 541.6; m/z nađeno, 542.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.37-8.25 (m, 1H), 7.45-7.34 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 1H), 7.12-7.02 (m, 3H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.12 -6.02 (m, 1H), 4.42-4.27 (m, 2H), 2.14-2.09 (m, 3H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.95-1.91 (m, 3H), 190-1.81 (m, 1H), 1.79 -1.58 (m, 3H).

Primer 163: terc-Butvl ((1S,4S)-4-(4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)cikloheksil)karbamat.

[0772]

[0773] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 104, Korak A, pomoću 4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorida (Intermedijer 9) i 1-N-Boccis-1,4-cikloheksildiamina. MS (ESI): mas izrač. za C32H33N5O5S, 599.7; m/z nađeno, 600.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.46 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.46 -7.35 (m, 2H), 7.29 -7.27 (m, 1H), 7.22 -7.02 (m, 5H), 6.16 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.69 -4.52 (m, 1H), 4.19 -3.95 (m, 1H), 3.82 -3.62 (m, 1H), 1.95 -1.60 (m, 9H), 1.46 (s, 9H).

Primer 164: N-((1S,3R)-3-Aminociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0774]

[0775] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 104, Koraci A-B, pomoću 4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorida (Intermedijer 9) i terc-

1

butil ((1R,3S)-3-aminociklopentil)karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C26H23N5O3S, 485.6; m/z nađeno, 486.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 -7.36 (m, 4H), 7.24 -7.08 (m, 6H), 6.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.38 -4.30 (m, 1H), 3.73 -3.62 (m, 1H), 2.61 -2.49 (m, 1H), 2.21 -1.76 (m, 5H).

Primer 165: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0776]

[0777] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline(Intermedijer 31, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *R atropizomer) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]karbamat. MS (ESI): mas izrač. za C27H29N5O4S, 519.6; m/z nađeno, 520.2 [M+H]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.28-8.22 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.97-6.87 (m, 2H), 6.32-6.14 (m, 2H), 6.01-5.95 (m, 1H), 5.63-5.57 (m, 1H), 4.71-4.61 (m, 1H), 4.46-4.34 (m, 2H), 2.16-1.99 (m, 5H), 1.97-1.84 (m, 1H), 1.82-1.59 (m, 3H), 1.37-1.29 (m, 6H).

Primer 166: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoksipirimidin-5-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0778]

[0779] Korak A: terc-Butvl ((1R,2S)-2-(5-(*S)-(4-metil-2-fenoksipirimidin-5-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-tnazaacenaftilen-2-karboksamido)ciklopentil)karbamat. U rastvor 5-(4-metil-2-fenoksipirimidin-5-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-l-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 13, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer; 400 mg, 0.95mmol), terc-butil ((1S,2R)-2-aminociklopentil)karbamata (382 mg, 1.9 mmol) DIPEA (1.6 mL,

1 1

9.5 mmol) u DMF (3.8 mL) je dodat u kapima 1-propanfosfonski anhidrid (T3P®) (3.17 mL, 4.76 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. U reakcionu smešu je dodata voda i EtOAc. Organska susptanca je odvojena, isprana sa vodom, i rastvorom soli. Vod. je ponovo ekstrahovana sa EtOAc, i spojene organske supstance su osušene (Na2SO4), proceđene, i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje (FCC, SiO2, 20-100% EtOAc/heksan) je dalo naslovno jedinjenje (395 mg, 68%).

[0780] Korak B. N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoksipirimidin-5-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Rastvor terc-butil ((1R,2S)-2-(5-(4-metil-2-fenoksipirimidin-5-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)ciklopentil)karbamata (395 mg, 0.65 mmol) u HCl (4 M u dioksanu, 0.82 mL) mešan je na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Etar je dodat i reakciona smeša je mešana u toku 15 min. Dobijene čvrste supstance su proceđene i osušene pod sniženim pristikom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (272 mg, 77%). MS (ESI): mas izrač. za C25H23N7O3S, 501.56; m/z nađeno, 502.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.57 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.50 -7.42 (m, 2H), 7.32 -7.27 (m, 1H), 7.27 -7.24 (m, 2H), 6.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.78 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.23 -2.13 (m, 2H), 2.05 -1.91 (m, 2H), 1.84 -1.72 (m, 2H).

[0781] Korak C: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoksipirimidin-5-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U fiolu od 40 mL koja sadrži N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoksipirimidin-5-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 254, 100 mg, 0.186 mmol), DMF (1.86 mL), akrilne kiseline (0.103 mL, 1.49 mmol), i diizopropiletilamina (0.16 mL, 0.93 mmol), mešanu pod N2, je dodat u kapima 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosforinan-2,4,6-trioksid (1.11 mL, 1.86 mmol, 5 eq). Posle 1 h, još 5 ekv. 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosforinan-2,4,6-trioksida (1.11 mL, 1.86 mmol) je dodato. Posle 15 min, reakcija je ekstrahovana sa EtOAc, i isprana sa vodom i rastvorom soli. Vodeni rastvor je ekstrahovan sa više EtOAc, spojene organske faze su osušene preko anhidrovanog Na2SO4, proceđene, i koncentrovane do suvog. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (23.9 mg, 23.1% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C28H25N7O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.52 (s, 1H), 8.40 -8.31 (m, 1H), 7.48 -7.43 (m, 2H), 7.30 -7.26 (m, 1H), 7.26 -7.23 (m, 2H), 6.29 (dd, J = 17.1, 10.0 Hz, 2H), 6.23 -6.17 (m, 1H), 5.62 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.48 -4.37 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.14 -2.04 (m, 2H), 1.97 -1.86 (m, 1H), 1.83 -1.63 (m, 3H).

Primer 167: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(6-fenilpirimidin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0782]

1 2

[0783] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 4-okso-5-(6-fenilpirimidin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 23) i N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]prop-2-enamida (Intermedijer 36), nije korišćen korak skidanja zaštite sa HCl. MS (ESI): mas izrač. za C27H23N7O3S, 525.6; m/z nađeno, 526.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.26 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.42-8.32 (m, 2H), 8.25-8.16 (m, 2H), 7.93-7.74 (m, 2H), 7.62-7.54 (m, 3H), 6.57-6.49 (m, 1H), 6.27-6.16 (m, 1H), 6.10-6.02 (m, 1H), 5.60-5.49 (m, 1H), 4.37-4.19 (m, 2H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 2H).

Primer 168: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0784]

[0785] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 20) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminocikloheksil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C29H26N6O3S, 538.6; m/z nađeno, 539.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.90-8.82 (m, 1H), 8.36-8.27 (m, 1H), 8.06-8.01 (m, 3H), 7.52-7.43 (m, 4H), 6.47-6.36 (m, 1H), 6.33-6.22 (m, 2H), 5.69-5.63 (m, 1H), 4.47-4.36 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 1H), 1.83-1.62 (m, 6H), 1.58-1.46 (m, 2H).

Primer 169: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0786]

[0787] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 20) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C28H24N6O3S, 524.6; m/z nađeno, 525.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.09-7.95 (m, 3H), 7.54-7.40 (m, 4H), 6.41 -6.10 (m, 3H), 5.60 (dd, J = 9.8, 2.2 Hz, 1H), 4.49 -4.29 (m, 2H), 2.17-1.98 (m, 2H), 1.97-1.83 (m, 1H), 1.82 -1.57 (m, 3H).

Primer 170: N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

1

[0789] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, Korak A-B, pomoću 5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 27, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil ((1S,2R)-2-aminociklopentil)karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C26H24N6O3S, 500.6; m/z nađeno, 501.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.46 -7.38 (m, 2H), 7.27 -7.15 (m, 3H), 6.95 (s, 2H), 5.99 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.17 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.04 -3.99 (m, 4H), 3.49 -3.42 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.86 -1.75 (m, 1H), 1.71 -1.47 (m, 3H).

Primer 171: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0790]

[0791] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, pomoću 5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 27, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil ((1S,2R)-2-aminociklopentil)karbamata u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C29H26N6O4S, 554.6; m/z nađeno, 555.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.58 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.48 -7.40 (m, 2H), 7.29 -7.16 (m, 3H), 6.97 -6.93 (m, 1H), 6.84 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 16.9, 1.5 Hz, 1H), 6.21 -6.10 (m, 1H), 6.02 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H), 4.44 -4.29 (m, 2H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.30 -2.08 (m, 3H), 1.93 -1.82 (m, 2H), 1.80 -1.64 (m, 3H).

Primer 172: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0792]

1 4

[0793] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, pomoću 4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 28) i terc-butil ((1S,2R)-2-aniinocikloheksil)karbamata u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C29H26N6O4S, 554.6; m/z nađeno, 555.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.24 -8.17 (m, 1H), 7.77 (ddd, J = 20.3, 8.3, 2.9 Hz, 1H), 7.49 -7.39 (m, 2H), 7.31 -6.98 (m, 4H), 6.37 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 6.30 -6.17 (m, 1H), 6.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 10.0, 1.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.13 (dq, J = 14.3, 7.1, 6.5 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.90 -1.80 (m, 1H), 1.71 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.60 (dd, J = 19.0, 9.7 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6.7 Hz, 1H).

Primer 173: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0794]

[0795] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, Korak A, pomoću 5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 27, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i N-((1S,2R)-2-aminocikloheksil)akrilamida. MS (ESI): mas izrač. za C30H28N6O4S, 568.7; m/z nađeno, 569.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.53 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.48 -7.39 (m, 2H), 7.28 -7.16 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.97 -6.93 (m, 1H), 6.41 (dd, J = 16.9, 1.4 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.2, 1.4 Hz, 1H), 4.30 (tt, J = 6.5, 3.0 Hz, 1H), 4.16 (h, J = 4.3, 3.8 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.08 -1.99 (m, 1H), 1.92 (ddd, J = 13.9, 10.2, 3.8 Hz, 1H), 1.77 -1.54 (m, 6H).

Primer 174: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0796]

1

[0797] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 31, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *R atropizomer) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminocikloheksil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C28H31N5O4S, 533.6; m/z nađeno, 534.2 [M+H]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.33-8.22 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.46-6.36 (m, 1H), 6.28-6.22 (m, 1H), 6.02-5.96 (m, 1H), 5.68-5.63 (m, 1H), 4.69-4.62 (m, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.82-1.72 (m, 4H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6H).

Primer 175: N-((1R,3R)-3-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0798]

[0799] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući korak F2 da bi se dobio *S atropizomer), i terc-butil N-[(1R,3R)-3-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C30H27N5O4S, 553.6; m/z nađeno, 554.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.12 -7.01 (m, 3H), 6.99-6.90 (m, 1H), 6.26 -6.18 (m, 2H), 6.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.68-5.55 (m, 1H), 4.57 -4.45 (m, 1H), 4.44 -4.30 (m, 1H), 2.28-2.14 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.04-1.86 (m, 2H), 1.73 -1.45 (m, 2H).

Primer 176: N-((1S,3R)-3-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0800]

1

[0801] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, korišćenjem 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući korak F2 da bi se dobio *S atropizomer), i terc-butil N-[(1R,3S)-3-aminocikloheksil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C31H29N5O4S, 567.7; m/z nađeno, 568.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD:DMSO-d6= 2:1): δ 8.43-8.35 (m, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 1H), 7.21-7.11 (m, 3H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.31-6.21 (m, 2H), 6.13-6.07 (m, 1H), 5.73-5.62 (m, 1H), 4.08-3.97 (m, 1H), 3.89-3.79 (m, 1H), 2.20-2.16 (m, 4H), 1.98-1.89 (m, 3H), 1.52-1.36 (m, 4H).

Primer 177: N-((1R,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0802]

[0803] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 28) i terc-butil N-[(1R,2R)-2-aminociklopentil]karbamata i skidanja zaštite BOC sa TFA u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C28H24N6O4S, 540.6; m/z nađeno, 541.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500MHz, CDCl3): δ 9.58 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.73 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.29 -7.17 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 6.18 -6.03 (m, 2H), 5.62 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.15 (dq, J = 40.1, 7.9 Hz, 2H), 2.28 (ddd, J = 27.6, 12.4, 5.9 Hz, 2H), 1.81 (dd, J = 14.7, 7.6 Hz, 2H), 1.67 -1.45 (m, 2H).

Primer 178: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0804]

1

[0805] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 28) i terc-butil ((1S,2R)-2-aminociklopentil)karbamata i skidanjem zaštite BOC pomoću TFA u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C28H24N6O4S, 540.6; m/z nađeno, 541.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.27 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.76 -7.67 (m, 1H), 7.47 -7.39 (m, 2H), 7.28 -7.15 (m, 3H), 7.08 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.84 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.20 -6.06 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.59 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1, 6.3 Hz, 2H), 2.19 (dt, J = 11.9, 6.6 Hz, 1H), 2.13 -2.02 (m, 1H), 1.89 -1.61 (m, 4H).

Primer 179: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0806]

[0807] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 26) i terc-butil ((1S,2R)-2-aminociklopentil)karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C28H24N6O4S, 540.6; m/z nađeno, 541.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.27 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 16.8, 4.2 Hz, 2H), 7.56 -7.31 (m, 4H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.27 -6.06 (m, 3H), 5.69 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.44 -4.24 (m, 2H), 2.43 -2.03 (m, 2H), 1.96 -1.67 (m, 4H).

Primer 180: N-((1S,3R)-3-Acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0808]

[0809] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dlhidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1R,3S)-3-aminocikloheksil]karbamata u koraku A, i acetanhidrida u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za

1

C30H29N5O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.34-8.29 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 3H), 7.01-6.93 (m, 1H), 6.09-6.03 (m, 1H), 4.02-3.89 (m, 1H), 3.81-3.71 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 4H), 1.97-1.83 (m, 6H), 1.47-1.15 (m, 4H).

Primer 181: N-((1R,3R)-3-Aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0810]

[0811] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1R,3R)-3-aminocikloheksil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C28H27N5O3S, 513.6; m/z nađeno, 514.2 [M+H]<+>.

Primer 182: N-((1R,3R)-3-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0812]

[0813] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dlhidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1R,3R)-3-aminocikloheksil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C31H29N5O4S, 567.7; m/z nađeno, 568.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 3H), 7.01-6.95 (m, 1H), 6.41-6.31 (m, 1H), 6.27-6.19 (m, 1H), 6.08 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.68-5.62 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.95-1.78 (m, 3H), 1.74-1.54 (m, 5H).

Primer 183: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(6-ciklobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0814]

1

[0815] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(6-ciklobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 24) i N-[(1S,2R)-2-aminocikloheksil]prop-2-enamida (Intermedijer 40), bez MeOH/HCl skidanja zaštite. MS (ESI): mas izrač. za C28H30N6O4S, 546.6; m/z nađeno, 547.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.42 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 6.32 -6.22 (m, 1H), 6.10 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.71 -5.64 (m, 1H), 5.25 -5.14 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 2.52 -2.43 (m, 2H), 2.22 -2.10 (m, 5H), 1.89 -1.63 (m, 8H), 1.60 -1.46 (m, 2H).

Primer 184: N-((1R,3R)-3-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0816]

[0817] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dlhidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i terc-butil N-[(1R,3R)-3-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C30H27N5O4S, 553.6; m/z nađeno, 554.2 [M+H]<+>.

Primer 185: N-((1R,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0818]

1

[0819] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 26) i terc-butil N-[(1R,2R)-2-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C28H24N6O4S, 540.6; m/z nađeno, 541.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.45 (s, 1H), 8.45 -8.30 (m, 2H), 7.50 -7.36 (m, 4H), 7.26 -7.21 (m, 1H), 7.17 -7.09 (m, 2H), 6.80 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.36 -6.07 (m, 3H), 5.67 (dd, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H), 4.25 -4.03 (m, 2H), 2.40 -2.26 (m, 2H), 1.92 -1.79 (m, 2H), 1.65 -1.58 (m, 1H), 1.58 -1.48 (m, 1H).

Primer 186: N-((1S,3R)-3-Akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0820]

[0821] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 31, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *R atropizomer) i terc-butil N-[(1R,3S)-3-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C27H29N5O4S, 519.6; m/z nađeno, 520.2 [M+H]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.35-8.23 (m, 1H), 7.25-7.13 (m, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.94-6.89 (m, 1H), 6.27-6.19 (m, 2H), 6.06-5.98 (m, 1H), 5.68-5.61 (m, 1H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.41-4.30 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6H).

Primer 187: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(6-ciklobutoksi-2-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0822]

1 1

[0823] Korak A. 5-(6-Ciklobutoksi-2-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 24, pomoću 6-fluoro-2-metil-3-nitropiridina u koraku A.

[0824] Korak B. N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(6-ciklobutoksi-2-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(6-ciklobutoksi-2-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline i N-[(1S,2R)-2-aminocikloheksil]prop-2-enamida (Intermedijer 40), bez skidanja zaštite sa MeOH/HCl . MS (ESI): mas izrač. za C28H30N6O4S, 546.6; m/z nađeno, 547.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.32 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 10.2, 1.7 Hz, 1H), 5.26 -5.16 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.22 -4.12 (m, 1H), 2.55 -2.45 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.21 -2.11 (m, 2H), 1.90 -1.62 (m, 8H), 1.60 -1.45 (m, 2H).

Primer 188: N-((1RS,3RS)-3-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0825]

[0826] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 104, Korak B, pomoću N-((1RS,3RS)-3-aminociklopentil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 289) i akriloil hlorida. MS (ESI): mas izrač. za C28H24N6O4S, 540.6; m/z nađeno, 541.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.54 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.20 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.78 -7.68 (m, 1H), 7.57 -7.49 (m, 1H), 7.49 -7.40 (m, 2H), 7.30 -7.17 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 -6.77 (m, 1H), 6.42 -6.34 (m, 1H), 6.16 -6.05 (m, 2H), 5.69 -5.62 (m, 1H), 4.38 (dh, J = 7.6, 4.1 Hz, 1H), 4.11 (tt, J = 13.9, 11.3, 5.3 Hz, 1H), 3.52 -3.44 (m, 1H), 2.46 (dt, J= 14.3, 8.7 Hz, 1H), 2.07-1.80 (m, 4H).

Primer 189: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(4-fenilpiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

1 2

[0828] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 4-okso-5-(4-fenilpiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 21) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C28H24N6O3S, 524.6; m/z nađeno, 525.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.73-8.67 (m, 1H), 8.34-8.29 (m, 1H), 7.93-7.87 (m, 2H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 3H), 6.31-6.14 (m, 3H), 5.64-5.59 (m, 1H), 4.58-4.54 (m, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 2.21-1.98 (m, 2H), 1.97-1.56 (m, 4H).

Primer 190: N-((1S,3R)-3-Akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0829]

[0830] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 31, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *R atropizomer), terc-butil N-[(1R,3S)-3-aminocikloheksil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C28H31N5O4S, 533.6; m/z nađeno, 534.7 [M+H]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.30-7.14 (m, 1H), 7.05-6.80 (m, 2H), 6.34-6.14 (m, 2H), 6.00 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.71-5.54 (m, 1H), 4.71-4.57 (m, 1H), 4.08-3.75 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.00-1.82 (m, 3H), 1.55-1.37 (m, 2H), 1.36-1.31 (m, 6H), 1.30-1.11 (m, 2H).

Primer 191: N-((1S,3R)-3-Akrilamidociklopentil)-5-(3-hloro-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0831]

1

[0832] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(3-hloro-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Primer 137, proizvod iz koraka A) i terc-butil N-[(1R,3S)-3-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C29H24ClN5O4S, 574.1; m/z nađeno, 574.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.33-8.29 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.43-7.33 (m, 3H), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.26-6.18 (m, 3H), 5.67-5.60 (m, 1H), 4.38-4.28 (m, 1H), 4.23-4.14 (m, 1H), 2.51-2.42 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 1H).

Primer 192: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-fenilpiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0833]

[0834] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 4-okso-5-(5-fenilpiridin-3-il)4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 22) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C28H24N6O3S, 524.6; m/z nađeno, 525.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.00-8.96 (m, 1H), 8.65-8.61 (m, 1H), 8.35-8.29 (m, 1H), 8.27-8.23 (m, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.56-7.42 (m, 3H), 6.33-6.14 (m, 3H), 5.65-5.58 (m, 1H), 4.49-4.37 (m, 2H), 2.16-2.00 (m, 2H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.78-1.63 (m, 3H).

Primer 193: 5-([1,1’-Bifenil]-3-il)-N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0835]

1 4

[0836] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-([1,1’-bifenil]-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 19) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C29H25N5O3S, 523.6; m/z nađeno, 524.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.28-8.15 (m, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.69-7.63 (m, 4H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 6.33-6.06 (m, 3H), 5.64-5.56 (m, 1H), 4.47-7.38 (m, 2H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 1H).

Primer 194: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(3-piridin-2-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0837]

[0838] Korak A. 4-Okso-5-(3-(piridin-2-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1, Koraci C-G, pomoću 3-(2-piridil)anilina umesto 2-metil-4-fenoksianilina u koraku C.

[0839] Korak B. N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(3-(piridin-2-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-tri-azaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 4-okso-5-(3-(piridin-2-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]karbamata u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C28H24N6O3S, 524.6; m/z nađeno, 525.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.69-8.52 (m, 1H), 8.23 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.17-8.10 (m, 1H), 8.08-8.02 (m, 1H), 7.97-7.85 (m, 2H), 7.77-7.66 (m, 1H), 7.55-7.44 (m, 1H), 7.41-7.30 (m, 1H), 6.44-6.09 (m, 3H), 5.70-5.48 (m, 1H), 4.50-4.32 (m, 2H), 2.16-1.99 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.81-1.55 (m, 3H).

Primer 195: N-((1R,3R)-3-Acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0840]

1

[0841] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dlhidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1R,3R)-3-aminocikloheksil]karbamata, u koraku A, i acetanhidrida u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C30H29N5O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.2 [M+H]<+>.

Primer 196: N-((1R,3S)-3-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0842]

[0843] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C30H27N5O4S, 553.6; m/z nađeno, 554.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.51-7.36 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 7.13-7.03 (m, 3H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.31-6.19 (m, 2H), 6.04 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.73-5.59 (m, 1H), 4.48-4.33 (m, 1H), 4.29-4.12 (m, 1H), 2.57-2.42 (m, 1H), 2.12(s, 3H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 2H), 1.68-1.54 (m, 1H).

Primer 197: N-((1R,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0844]

[0845] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 20) i terc-butil N-

1

[(1R,2R)-2-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C28H24N6O3S, 524.6; m/z nađeno, 525.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.85 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08-8.00 (m, 3H), 7.54-7.41 (m, 4H), 6.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.24-6.18 (m, 2H), 5.68-5.58 (m, 1H), 4.35-4.17 (m, 2H), 2.26-2.08 (m, 2H), 1.91-1.75 (m, 2H), 1.73-1.47 (m, 2H).

Primer 198: N-((1S,3R)-3-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0846]

[0847] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 20) i terc-butil N-[(1R,3S)-3-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C28H24N6O3S, 524.6; m/z nađeno, 525.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.88-8.82 (m, 1H), 8.33-8.27 (m, 1H), 8.05-7.99 (m, 3H), 7.50-7.42 (m, 4H), 6.30-6.26 (m, 1H), 6.26-6.21 (m, 2H), 5.66-5.60 (m, 1H), 4.39-4.30 (m, 1H), 4.23-4.14 (m, 1H), 2.51-2.42 (m, 1H), 2.08-2.96 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 1H).

Primer 199: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-(piridin-3-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0848]

[0849] Korak A. 3-(3-Metil-4-nitrofenoksi)piridin. Naslovno jedinjenje je dobijeno pomoću analognih uslova opisanih u Intermedijeru 1, Korak A, pomoću 4-fluoro-2-metil-1-nitrobenzena i piridin-3-ola. MS (ESI): mas izrač. za C12H10N2O3, 230.07; m/z nađeno, 231.1 [M+H]<+>.

[0850] Korak B.5-(2-Metil-4-(piridin-3-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 25, Koraci B-C, pomoću 3-(3-metil-4-nitrofenoksi)piridina. U alternativnom postupku, Intermedijer 1, Korak B je korišćen. MS (ESI): mas izrač. za C21H14N4O4S, 418.07, m/z nađeno, 419.0 [M+H]<+>.

[0851] Korak C. N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-(piridin-3-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(2-metil-4-(piridin-3-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-

1

triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline i N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]prop-2-enamida (Intermedijer 36) u koraku A (bez HCl/MeOH skidanja zaštite). MS (ESI): mas izrač. za C29H26N6O4S, 554.6; m/z nađeno, 555.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.55 (s, 1H), 8.50-8.41 (m, 1H), 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.91-7.84 (m, 1H), 7.77-7.66 (m, 1H), 7.47-7.38 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 1H), 34-6.1623 (m, 2H), 6.15-6.06 (m, 1H), 5.68-5.57 (m, 1H), 4.49-4.35 (m, 2H), 2.20-2.15 (m, 3H), 2.14 -2.03 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.82-1.63 (m, 3H).

Primer 200: N-((1R,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0852]

[0853] Korak A. N-((1R,2R)-2-aminociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 27, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1R,2R)-2-aminociklopentil]karbamata.

[0854] Korak B. N-((1R,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, Korak C. MS (ESI): mas izrač. za C29H26N6O4S, 554.6; m/z nađeno, 555.2 [M+H]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.48 -7.36 (m, 2H), 7.29 -7.14 (m, 3H), 7.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.87 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.29 (ddd, J = 17.0, 3.1, 1.6 Hz, 1H), 6.11 -5.97 (m, 2H), 5.61 (dd, J = 10.2, 1.6 Hz, 1H), 4.26 -4.07 (m, 3H), 2.39 -2.18 (m, 5H), 2.04 (s, 1H), 1.81 (ddd, J = 15.4, 10.7, 6.7 Hz, 2H), 1.50 (dq, J = 12.6, 9.5 Hz, 1H).

Primer 201: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-fenoksipirazin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0855]

1

[0856] Korak A. 4-Okso-5-(5-fenoksipirazin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 13, pomoću 5-bromopirazin-2-amina i fenola u koraku A.

[0857] Korak B. N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-fenoksipirazin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 4-okso-5-(5-fenoksipirazin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline i N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]prop-2-enamida (Intermedijer 36) (bez skidanja zaštite HCl/MeOH). MS (ESI): mas izrač. za C27H23N7O4S, 541.6; m/z nađeno, 542.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.20 (s, 1H), 8.66-8.59 (m, 1H), 8.45-8.39 (m, 1H), 8.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94-7.85 (m, 1H), 7.83-7.74 (m, 1H), 7.56-7.42 (m, 2H), 7.36-7.23 (m, 3H), 6.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.29-6.15 (m, 1H), 6.13-5.98 (m, 1H), 5.61-5.48 (m, 1H), 4.34-4.20 (m, 2H), 2.00-1.84 (m, 2H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 1H), 1.56-1.47 (m, 1H).

Primer 202: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(3-(piridin-3-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0858]

[0859] Korak A. 4-Okso-5-(3-(piridin-3-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1, Koraci C-F, pomoću 3-(3-piridil)anilina i 2-hloro-4-jodopiridin-3-karbonitrila, i zamenom K3PO4sa Cs2CO3 u koraku C.

[0860] Korak B. N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(3-(piridin-3-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 4-okso-5-(3-(piridin-3-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline i N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]prop-2-enamida (Intermedijer 36) (bez HCl/MeOH skidanja zaštite). MS (ESI): mas izrač. za C28H24N6O3S, 524.6; m/z nađeno, 525.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.90-8.83 (m, 1H), 8.57-8.52 (m, 1H), 8.33-8.26 (m, 1H),8.18-8.12 (m, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.81-7.72 (m, 2H),7.56-7.44 (m, 2H), 6.35-6.14(m, 3H), 5.66-5.56 (m, 1H), 4.47-4.34 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.82-1.60 (m, 3H).

Primer 203: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(6-fenilpridazin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0861]

1

[0862] Korak A. 6-Fenilpiridazin-4-amin. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan intermedijeru 20, Korak A, pomoću 6-hloropiridazin-4-amina i fenil boronske kiseline zamenom Pd(PPh3)4sa Pd(dppf) Cl2.

[0863] Korak B. 4-Okso-5-(6-fepilpiridazin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1, Koraci C-F, pomoću 6-fenilpiridazin-4-amina i 2-hloro-4-jodopiridin-3-karbonitrila u koraku C.

[0864] Korak C. N-((1R,2)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(6-fenilpiridazin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 4-okso-5-(6-fenilpiridazin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]karbamata u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C27H23N7O3S, 525.6; m/z nađeno, 526.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.28 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.40-8.30 (m, 1H), 8.20-8.16 (m, 2H), 7.92-7.83 (m, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 3H), 6.48-6.41 (m, 1H), 6.27-6.18 (m, 1H), 6.09-6.02 (m, 1H), 5.60-5.51 (m, 1H), 4.33-4.24 (m, 2H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.68-1.49 (m, 2H).

Primer 204: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(6-ciklobutoksi-2-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0865]

[0866] Hiralni SFC (Stacionarna faza: Chiralpak AS-H 5µm 250<∗>20mm, Mobilna faza: 70% CO2, 30% MeOH) N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(6-ciklobutoksi-2-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 187) dao je naslovno jedinjenje. MS (ESI): mas izrač. za C28H30N6O4S, 546.7; m/z nađeno, 547.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.28 -5.14 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.22 -4.11 (m, 1H), 2.54 -2.44 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.19 -2.07 (m, 2H), 1.91 -1.60 (m, 8H), 1.59 -1.45 (m, 2H).

2

Primer 205: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(4-izopropoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0867]

[0868] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(4-izopropoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 7) i N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]prop-2-enamida (Intermedijer 36), bez koraka skidanja zaštite sa HCl. MS (ESI): mas izrač. za C26H27N5O4S, 505.6; m/z nađeno, 506.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.36-7.23 (m, 2H), 7.17-7.03 (m, 2H), 6.35-6.15 (m, 2H), 6.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.66-5.57 (m, 1H), 4.74-4.62 (m, 1H), 4.50-4.32 (m, 2H), 2.18-2.01 (m, 2H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.8-1.57 (m, 3H), 1.38-1.33 (m, 6H).

Primer 206: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fepil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0869]

[0870] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 12) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]karbamata u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C29H31N5O5S, 561.7; m/z nađeno, 562.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.29-8.23 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.32-6.14 (m, 2H), 6.02-5.96 (m, 1H), 5.63-5.56 (m, 1H), 4.68-4.56 (m, 1H), 4.46-4.33 (m, 2H), 3.99-3.89 (m, 2H), 3.66-3.54 (m, 2H), 2.18-1.98 (m, 7H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.81-1.61 (m, 5H)

Primer 207: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-izopropilpiridin-4-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0871]

2 1

[0872] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(2-izopropilpiridin-4-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 16) i tercbutil N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C25H26N6O3S, 490.6; m/z nađeno, 491.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.16-8.02 (m, 1H), 7.48-7.38 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 6.37-7.24 (m, 1H), 6.22-6.10 (m, 1H), 6.00 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.62-5.51(m, 1H), 4.57-4.47 (m, 1H), 4.44-4.33 (m, 1H), 3.21-3.09 (m, 1H), 2.12-1.97 (m, 2H), 1.92-1.74 (m, 3H), 1.670-1.57 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H).

Primer 208: N-((1R,3S)-3-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(2-fepilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0873]

[0874] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 20) i terc-butil N-[(1S,3R)-3-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C28H24N6O3S, 524.6; m/z nađeno, 525.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.90-8.82 (m, 1H), 8.37-8.28 (m, 1H), 8.07-8.00 (m, 3H), 7.52-7.43 (m, 4H), 6.33-6.28 (m, 1H), 6.27-6.20 (m, 2H), 5.68-5.60 (m, 1H), 4.41-4.29 (m, 1H), 4.24-4.14 (m, 1H), 2.53-2.43 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.87-1.73 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 1H).

Primer 209: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(6-izopropoksi-2-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0875]

2 2

[0876] Hiralnim SFC prečišćavanjem (Stacionarna faza: Chiralpak AS-H 5µm 250<∗>20mm, Mobilna faza: 70% CO2, 30% MeOH) N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(6-izopropoksi-2-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 211) dalo je naslovno jedinjenje. MS (ESI): mas izrač. za C27H30N6O4S, 534.6; m/z nađeno, 535.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.31 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.30 -6.24 (m, 1H), 6.12 -6.02 (m, 1H), 5.67 (dd, J = 10.3, 1.6 Hz, 1H), 5.40 -5.29 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.23 -4.10 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.86 -1.61 (m, 6H), 1.59 -1.47 (m, 2H), 1.37 (dd, J = 6.1, 2.8 Hz, 6H).

Primer 210: N-((1R,2S)-2-(3-Hloropropanamido)ciklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0877]

[0878] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, Korak A, pomoću 5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 27, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]-3-hloropropanamid. MS (ESI): mas izrač. za C29H27ClN6O4S, 591.1; m/z nađeno, 591.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): d 9.65 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 7.44 (dd, J = 8.3, 7.1 Hz, 2H), 7.31 -7.15 (m, 2H), 6.98 -6.87 (m, 3H), 6.04 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.38 (tt, J = 14.0, 6.7 Hz, 2H), 3.81 (qt, J = 10.6, 6.4 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.10 (dd, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 1.90 -1.65 (m, 4H).

Primer 211: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(6-izopropoksi-2-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0879]

[0880] Korak A. 5-(6-Izopropoksi-2-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 24, pomoću 6-fluoro-2-metilpiridin-3-amina, 2-propanola u koraku A.

2

[0881] Korak B. N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(6-izopropoksi-2-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, Korak A, pomoću i pomoću N-[(1S,2R)-2-aminocikloheksil]prop-2-enamid (Intermedijer 40) i 5-(6-izopropoksi-2-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline. MS (ESI): mas izrač. za C27H30N6O4S, 534.6; m/z nađeno, 535.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.31 -6.23 (m, 1H), 6.09 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H), 5.41 -5.29 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.88 -1.46 (m, 8H), 1.37 (dd, J = 6.2, 2.2 Hz, 6H).

Primer 212: N-((1R,3R)-3-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0882]

[0883] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 20) i terc-butil N-[(1R,3R)-3-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C28H24N6O3S, 524.6; m/z nađeno, 525.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.87-8.79 (m, 1H), 8.27-8.19 (m, 1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.52-7.43 (m, 4H), 6.27-6.16 (m, 3H), 5.68-5.59 (m, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 4.44-4.36 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 2H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 1H), 1.61-1.52 (m, 1H).

Primer 213: N-((1R,2R)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0884]

[0885] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, pomoću 5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 27, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil N-[(1R,2R)-2-aminocikloheksil]karbamat. MS (ESI): mas izrač. za C30H28N6O4S, 568.7; m/z nađeno, 569.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.73 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.47 -7.39 (m, 2H), 7.28 -7.14 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 6.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.56 -6.49 (m, 1H), 6.28 (dd, J = 17.0,

2 4

1.5 Hz, 1H), 6.09 -5.98 (m, 2H), 5.59 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H), 3.96 -3.77 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.04 (s, 2H), 1.83 -1.76 (m, 2H), 1.45 -1.21 (m, 4H).

Primer 214: N-((1RS,3RS)-3-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0886]

[0887] U ohlađeni rastvor, 0 °C, 4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 26, 911.4 mg, 2.25 mmol), N-[(1RS,3RS)-3-aminociklopentil]prop-2-enamida (382.3 mg, 2.48 mmol), i diizopropiletilamina (1.9 mL) u DMF (10 mL) dodat je propilfosfoniski anhidrid ((T3P®), 50 mas. % u etil acetatu, 2 mL, 9.29 mmol) u kapima. Posle završene reakcije kontrolisane sa LCMS, reakciona smeša je razdeljena sa EtOAc i zas. vod. NaHCO3. Organska supstanca je osušena (Na2SO4), proceđena, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeno sirovo naslovno jedinjenje je triturisano sa DCM da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. Hiralni SFC (Stacionarna faza: Chiralpak IA 5µmm 250<∗>20mm, Mobilna faza: 55% CO2, 45% iPrOH) dalo je naslovno jedinjenje, N-((1S,3R)-3-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid (Primer 313) i N-((1*R,3*S)-3-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid (Primer 328). MS (ESI): mas izrač. za C28H24N6O4S, 540.6; m/z nađeno, 541.0 [M+H]<+>.

Primer 215: N-((1R,3R)-3-Akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0888]

[0889] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 31, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *R atropizomer) i terc-butil N-[(1R,3R)-3-(prop-2-enoilamino)cikloheksil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C28H31N5O4S, 533.6; m/z nađeno, 534.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.41-6.31 (m, 1H), 6.27-6.18 (m, 1H), 6.06-6.00 (m, 1H), 5.70-5.62 (m, 1H),

2

4.71-4.60 (m, 1H), 4.26 -4.10 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.98 -1.75 (m, 3H), 1.75 - 1.50 (m, 5H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6H).

Primer 216: N-((1RS,3RS)-3-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-tri-azaacenaftilen-2-karboksamid.

[0890]

[0891] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, pomoću 4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 26) i terc-butil N-[(1R,3R)-3-aminocikloheksil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C29H26N6O4S, 554.6; m/z nađeno, 555.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.23 (s, 1H), 8.50 -8.28 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 53.5, 7.6 Hz, 2H), 7.73 -7.55 (m, 2H), 7.55 -7.42 (m, 2H), 7.38 -7.16 (m, 3H), 6.39 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 17.1, 2.4 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 10.1, 2.4 Hz, 1H), 4.28 -4.04 (m, 2H), 1.91 -1.46 (m, 8H).

Primer 217: N-((1R,3R)-3-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0892]

[0893] Korak A. N-((1R,3R)-3-Aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i terc-butil N-[(1R,3R)-3-aminociklopentil]karbarnata.

[0894] Korak B. N-((1R,3R)-3-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifepil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 2-(dimetilamino)sirćetne kiseline, nije bio potreban korak skidanja zaštite sa HCl. MS (ESI): mas izrač. za C31H32N6O4S, 584.7; m/z nađeno, 585.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.34-8.27 (m, 1H), 7.44-7.34 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.09-6.01 (m, 1H), 4.54-4.43 (m, 1H), 4.40-4.30 (m,

2

1H), 3.03-2.94 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.22-2.14 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.03-1.89 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 1H).

Primer 218: N-((1R,2R)-2-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0895]

[0896] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, pomoću 4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 26) i terc-butil N-[(1R,2R)-2-aminocikloheksil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C29H26N6O4S, 554.6; m/z nađeno, 555.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.51 (s, 1H), 8.45 -8.31 (m, 2H), 7.51 -7.33 (m, 4H), 7.26 -7.19 (m, 1H), 7.18 -7.08 (m, 2H), 6.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.33 -6.13 (m, 3H), 6.10 -5.99 (m, 1H), 5.62 (dd, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H), 3.96 -3.73 (m, 2H), 2.31 -2.06 (m, 2H), 1.89 -1.77 (m, 2H), 1.46 -1.24 (m, 4H).

Primer 219: N-((1R,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoksipirimidin-5-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0897]

[0898] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(4-metil-2-fenoksipirimidin-5-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 13, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer i tercbutil N-[(1R,2R)-2-aminociklopentil]karbamata, i zamenom trimetilamina diizopropiletilaminom. MS (ESI): mas izrač. za C28H25N7O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (600 MHz, CD3OD): δ 8.54 -8.53 (s, 1H), 8.38 -8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 -7.43 (m, 2H), 7.31 -7.22 (m, 3H), 6.31 -6.27 (d, J = 5.5

2

Hz, 1H), 6.25 -6.20 (m, 2H), 5.66 -5.62 (m, 1H), 4.32 -4.19 (m, 2H), 2.35 -2.31 (s, 3H), 2.22 -2.10 (m, 2H), 1.88 -1.77 (m, 2H), 1.72 -1.56 (m, 2H).

Primer 220: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-(piridin-2-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0899]

[0900] Korak A.5-(2-Metil-4-(piridin-2-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1, koraci A, i C-F, pomoću 2-fluoropiridina i 4-amino-3-metilfenola umesto 5-fluoro-2-nitrotoluena i fenola u koraku A.

[0901] Korak B. N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-(piridin-2-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]prop-2-enamida (Intermedijer 36) i 5-(2-metil-4-(piridin-2-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (bez skidanja zaštite HCl/MeOH ). MS (ESI): mas izrač. za C29H26N6O4S, 554.6; m/z nađeno, 555.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.21-8.13 (m, 1H), 7.92-7.81 (m, 1H), 7.43-7.31 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.33-6.16 (m, 3H), 5.67-5.55 (m, 1H), 4.48-4.35 (m, 2H), 2.20-2.14 (m, 3H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.83-1.61 (m, 3H).

Primer 221: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(6-ciklobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0902]

[0903] Hiralno odvajanje (hiralni SFC (Stacionarna faza: Chiralpak AS-H 5µm 250<∗>20mm, Mobilna faza: 70% CO2, 30% MeOH) N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(6-ciklobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 183) obezbeđuje naslovno

2

jedinjenje. MS (ESI): mas izrač. za C28H30N6O4S, 546.7; m/z nađeno, 547.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.42 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 17.0, 1.7 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 10.3, 1.7 Hz, 1H), 5.23 -5.13 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.15 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.53 -2.45 (m, 2H), 2.22 -2.10 (m, 5H), 1.90 -1.61 (m, 8H), 1.59 -1.46 (m, 2H).

Primer 222: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(6-izopropoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0904]

[0905] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, Korak A, pomoću 5-(6-izopropoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 30) i N-[(1S,2R)-2-aminocikloheksil]prop-2-enamida (Intermedijer 40). MS (ESI): mas izrač. za C27H30N6O4S, 534.6; m/z nađeno, 535.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.42 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.32 -6.23 (m, 1H), 6.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.70 -5.64 (m, 1H), 5.34 -5.26 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.22 -4.13 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.86 -1.61 (m, 6H), 1.59 -1.46 (m, 2H), 1.36 (dd, J = 6.1, 3.8 Hz, 6H).

Primer 223: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(6-(ciklopentiloksi)-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0906]

[0907] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, Korak A, pomoću 5-(6-(ciklopentiloksi)-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 25) i N-[(1S,2R)-2-aminocikloheksil]prop-2-enamida (Intermedijer 40). MS (ESI):

2

mas izrač. za C29H32N6O4S, 560.7; m/z nađeno, 561.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.47 -6.38 (m, 1H), 6.33 -6.24 (m, 1H), 6.11 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.70 -5.65 (m, 1H), 5.44 -5.37 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.21 -4.13 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.05 -1.94 (m, 2H), 1.90 -1.75 (m, 8H), 1.73 -1.63 (m, 4H), 1.61 -1.45 (m, 2H).

Primer 224: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-(pirimidin-2-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0908]

[0909] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]prop-2-enamida (Intermedijer 36) i 5-(2-metil-4-(pirimidin-2-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 15), bez skidanja zaštite sa HCl/MeOH. MS (ESI): mas izrač. za C28H25N7O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.69-8.58 (m, 2H), 8.39-8.25 (m, 1H), 7.45-7.36 (m, 1H), 7.33-7.19 (m, 3H), 6.37-6.14 (m, 3H), 5.64-5.56 (m, 1H), 4.48-4.40 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 3H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 1H).

Primer 225: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(6-izobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0910]

[0911] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, Korak A, pomoću 5-(6-izobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 33) i N-[(1S,2R)-2-aminocikloheksil]prop-2-enamida (Intermedijer 40). MS (ESI): mas izrač. za C28H32N6O4S, 548.7; m/z nađeno, 549.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.33 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.48 -6.37 (m, 1H), 6.32 -6.24 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.67 (d, J = 10.5 Hz, 1H),

21

4.44 (s, 1H), 4.21 -4.13 (m, 1H), 4.13 -4.08 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13 -2.04 (m, 1H), 1.88 -1.62 (m, 6H), 1.61 -1.46 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 6H).

Primer 226: N-((1S,3S)-3-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0912]

[0913] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1S,3S)-3-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C30H27N5O4S, 553.6; m/z nađeno, 554.5 [M+H]<+>.

Primer 227: N-((1R,2R)-2-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0914]

[0915] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 20) i terc-butil N-[(1R,2R)-2-aminocikloheksil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C29H26N6O3S, 538.6; m/z nađeno, 539.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.90-8.79 (m, 1H), 8.32-8.28 (m, 1H), 8.05-8.00 (m, 3H), 7.51-7.43 (m, 4H), 6.31-6.25 (m, 1H), 6.21-6.15 (m, 2H), 5.61-5.54 (m, 1H), 3.91-3.78 (m, 2H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 2H), 1.54-1.32 (m, 4H).

Primer 228: N-((1R,3R)-3-Acetamidociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0916]

[0917] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i terc-butil N-[(1R,3R)-3-aminociklopentil]karbamat, u koraku A, i acetanhidrida u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C29H27N5O4S, 541.6; m/z nađeno, 542.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.34-8.30 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.08-6.05 (m, 1H), 4.52-4.44 (m, 1H), 4.31-4.24 (m, 1H), 2.21-2.13 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.56-1.45 (m, 1H).

Primer 229: 5-(2-Metil-4-fenoksifepil)-N-((1R,3R)-3-(2-(metilamino)acetamido)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0918]

[0919] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću N-((1R,3R)-3-aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 217, proizvod iz koraka A) i 2-[terc-butoksikarbonil(metil)amino]sirćetne kiseline. MS (ESI): mas izrač. za C30H30N6O4S, 570.7; m/z nađeno, 571.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.31-8.24 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.05-5.99 (m, 1H), 4.52-4.44 (m, 1H), 4.38-4.30 (m, 1H), 3.26-3.23 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.23-2.14 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.04-1.89 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 1H).

Primer 230: N-((1S,3R)-3-Aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0920]

[0921] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1R,3S)-3-aminocikloheksil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C28H27N5O3S, 513.6; m/z nađeno, 514.2 [M+H]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.45(s, 1H), 8.36-8.30 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 3H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.10-6.06 (m, 1H), 4.07-3.91 (m, 1H), 3.26-3.14 (m, 1H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.07-1.88 (m, 3H), 1.57-1.27 (m, 4H).

Primer 231: N-((1S,3S)-3-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0922]

[0923] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Koraci A-B, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1S,3S)-3-aminocikloheksil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C31H29N5O4S, 567.7; m/z nađeno, 568.2 [M+H]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 3H), 7.01-6.92 (m, 1H), 6.39-6.18 (m, 2H), 6.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.69-5.59 (m, 1H), 4.24-4.13 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.95-1.77 (m, 3H), 1.76-1.62 (m, 4H), 1.59-1.51 (m, 1H).

Primer 232: N-((1R,3R)-3-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0924]

[0925] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 20) i terc-butil N-[(1R,3R)-3-aminocikloheksil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C29H26N6O3S, 538.6; m/z nađeno, 539.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.24 (s, 1H), 8.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18-7.93 (m, 5H), 7.54-7.44 (m, 4H), 6.42-6.31 (m, 1H), 6.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.12-6.02 (m, 1H), 5.59-5.51 (m, 1H), 4.25-4.09(m, 2H), 1.82-1.41 (m, 8H).

Primer 233: N-((1R,2R)-2-Aminociklopentil)-5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0926]

21

[0927] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, Koraci A-B, pomoću 5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 27, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i (1R,2R)-trans-N-Boc-1,2-ciklopentandiamina, u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C26H24N6O3S, 500.6; m/z nađeno, 501.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (dt, J = 5.4, 1.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.49 -7.38 (m, 2H), 7.29 -7.16 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 6.11 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 4.00 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 3.46 (s, 4H), 3.18 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.05 (dtd, J = 12.7, 7.7, 4.9 Hz, 1H), 1.76 (dddd, J = 20.6, 13.4, 9.5, 5.2 Hz, 2H), 1.60 -1.38 (m, 2H).

Primer 234: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0928]

[0929] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 12) i N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]prop-2-enamida (Intermedijer 36) (bez HCl/MeOH skidanja zaštite). MS (ESI): mas izrač. za C28H29N5O5S, 547.6; m/z nađeno, 548.5 [M+H]<+>.

Primer 235: N-((1R,3R)-3-(2-Aminoacetamido)ciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0930]

[0931] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću N-((1R,3R)-3-aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2karboksamida (Primer 217, proizvod iz koraka A) i 2-(terc-butoksikarbonilamino)sirćetne kiseline. MS (ESI): mas izrač. za C29H28N6O4S, 556.6; m/z nađeno, 557.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.31-8.24 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.06-5.99 (m, 1H), 4.53-4.44 (m, 1H), 4.38-4.30 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.23-2.15 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 1H).

Primer 236: N-((1R,3R)-3-Aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0932]

[0933] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, Korak A-B, pomoću 4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 26) i terc-butil N-[(1R,2R)-2-aminocikloheksil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C27H25N5O3S, 499.6; m/z nađeno, 500.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.15-8.09 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.16-7.00 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 5.89-5.83 (m, 1H), 4.56-4.47 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.33-2.20 (m, 2H), 2.20-2.12 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 1H).

Primer 237: N-((1R,3S)-3-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0934]

[0935] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i pomoću terc-butil N-[(1S,3R)-3-aminocikloheksil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C31H29N5O4S, 567.7; m/z nađeno, 568.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.34-8.28 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.11-7.04 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.23-6.17 (m, 2H), 6.08-6.04 (m, 1H), 5.66-5.58 (m, 1H), 4.04-3.94 (m, 1H), 3.91-3.77 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.99-1.83 (m, 3H), 1.51-1.18 (m, 4H).

21

Primer 238: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(6-izopropoksi-2-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0936]

[0937] Hiralno SFC prečišćavanje (Stacionarna faza: Chiralpak AS-H 5µm 250<∗>20mm, Mobilna faza: 70% CO2, 30% MeOH) N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(6-izopropoksi-2-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 211) dalo je naslovno jedinjenje. MS (ESI): mas izrač. za C27H30N6O4S, 534.6; m/z nađeno, 535.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.0, 1.5 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 10.3, 1.6 Hz, 1H), 5.39 -5.30 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.17 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.89 -1.60 (m, 6H), 1.59 -1.45 (m, 2H), 1.37 (dd, J = 6.1, 2.7 Hz, 6H).

Primer 239: N-((1R,2R)-2-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0938]

[0939] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, pomoću 4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 28) i terc-butil N-[(1R,2R)-2-aminocikloheksil]karbamata u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C29H26N6O4S, 554.6; m/z nađeno, 555.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.73 (s, 1H), 8.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.75 (td, J = 8.6, 8.1, 3.1 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 19.5, 7.6 Hz, 3H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.04 -6.92 (m, 2H), 6.24 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 6.14 -5.96 (m, 2H), 5.55 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.87 (dt, J = 22.2, 10.5 Hz, 2H), 2.52 (s, 1H), 2.20 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.30 (dt, J = 36.2, 6.5 Hz, 2H).

21

Primer 240: N-((1R,3S)-3-Aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0940]

[0941] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1S,3R)-3-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C27H25N5O3S, 499.6; m/z nađeno, 500.4 [M+H]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.52 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49-7.36 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.23-7.14 (m, 1H), 7.14-7.04 (m, 3H), 7.02-6.93 (m, 1H), 6.07 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.37-4.20 (m, 1H), 3.74-3.60 (m, 1H), 2.64-2.49 (m, 1H), 2.23-1.98 (m, 6H), 1.97-1.70 (m, 2H).

Primer 241: N-((1S,3S)-3-Acetamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0942]

[0943] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1S,3S)-3-aminociklopentil]karbamat u koraku A, i acetanhidrida u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C29H27N5O4S, 541.6; m/z nađeno, 542.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.34-7.24 (m, 1H), 7.23-7.14 (m, 1H), 7.13 -7.02 (m, 3H), 7.01-6.91 (m, 1H), 6.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.55 -4.40 (m, 1H), 4.35-4.21 (m, 1H), 2.24-2.06 (m, 5H), 2.02 -1.85 (m, 5H), 1.73-1.57 (m, 1H), 1.57-1.44 (m, 1H).

Primer 242: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(6-ciklobutoksi-2-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0944]

21

[0945] Hiralna SFC (Stacionarna faza: Chiralpak AS-H 5µm 250<∗>20mm, Mobilna faza: 70% CO2, 30% MeOH) N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(6-ciklobutoksi-2-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 187) dalo je naslovno jedinjenje. MS (ESI): mas izrač. za C28H30N6O4S, 546.7; m/z nađeno, 547.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.0, 1.5 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 10.3, 1.6 Hz, 1H), 5.26 -5.14 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.17 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.54 -2.45 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.21 -2.10 (m, 2H), 1.91 -1.61 (m, 8H), 1.59 -1.45 (m, 2H).

Primer 243: N-((1S,3S)-3-Acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0946]

[0947] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1S,3S)-3-aminocikloheksil]karbamata u koraku A, i acetil hlorida u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C30H29N5O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 3H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.20-4.07 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.77-1.66 (m, 3H), 1.64-1.48 (m, 3H).

Primer 244: N-((1R,3S)-3-Acetamidociklopenlil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifepil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0948]

21

[0949] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terit-butil N-[(1S,3R)-3-aminociklopentil]karbamata u koraku A, i acetanhidrida u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C29H27N5O4S, 541.6; m/z nađeno, 542.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48-7.36 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 7.13-7.03 (m, 3H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.41-4.24 (m, 1H), 4.20-4.04 (m, 1H), 2.54-2.35 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.84-1.65 (m, 2H), 1.61-1.49 (m, 1H).

Primer 245: N-((1S,3S)-3-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0950]

[0951] Korak A. N-((1S,3S)-3-Aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i terc-butil N-[(1S,3S)-3-aminociklopentil]karbamata.

[0952] Korak B. N-((1S,3S)-3-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću N-((1S,3S)-3-aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida i 2-(dimetilamino)sirćetne kiseline. MS (ESI): mas izrač. za C31H32N6O4S, 584.7; m/z nađeno, 585.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.41 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.34-7.23 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.11 -7.02 (m, 3H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.58 -4.43 (m, 1H), 4.43 -4.30 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.26 -2.14 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.05-1.89 (m, 2H), 1.75-1.46 (m, 2H).

Primer 246: 5-(2-Metil-4-phenonfepil)-N-((1S,3S)-3-(2-(metilamino)acetamido)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0953]

21

[0954] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću N-((1S,3S)-3-aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 245, proizvod iz koraka A) i 2-[terc-butoksikarbonil(metil)amino]sirćetne kiseline. MS (ESI): mas izrač. za C30H30N6O4S, 570.7; m/z nađeno, 571.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.43 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 1H), 7.23-7.12 (m, 1H), 7.10-7.01 (m, 3H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.57 -4.43 (m, 1H), 4.40 -4.26 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.27 -2.13 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.71 -1.47 (m, 2H).

Primer 247: N-((1S,3S)-3-Aminocikloheksil-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0955]

[0956] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1S,3S)-3-aminocikloheksil]karbamata umesto terc-butil ((1S,4S)-4-aminocikloheksil)karbamata u koraku G (400 mg). MS (ESI): mas izrač. za C28H27N5O3S, 513.6; m/z nađeno, 514.2 [M+H]<+>.<1>HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.03 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.97-6.90 (m, 1H), 5.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.36-4.27 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.85-1.63 (m, 5H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.32-1.23 (m, 1H).

Primer 248: 5-(3-Hloro-4-fenoksifenil)-N-((1S,3R)-3-((E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0957]

22

[0958] Korak A. N-((1S,3R)-3-Aminociklopentil)-5-(3-hloro-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(3-hloro-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Primer 137, proizvod iz koraka A) i terc-butil N-[(1R,3S)-3-aminociklopentil]karbamata.

Korak B. 5-(3-Hloro-4-fenoksifenil)-N-((1S,3R)-3-((E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0959] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću N-((1S,3R)-3-aminociklopentil)-5-(3-hloro-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida i (E)-4-(dimetilamino)but-2-enonske kiseline, bez HCl/MeOH skidanja zaštite. MS (ESI): mas izrač. za C32H31ClN6O4S, 631.1; m/z nađeno, 631.2 [M+H]<+>.<1>HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.18-8.12 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.78-6.68 (m, 1H), 6.16-6.09 (m, 1H), 6.08-6.01 (m, 1H), 4.42-4.33 (m, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 3.11-3.06 (m, 2H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 2.11-1.96 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 1H).

Primer 249: 5-([1,1’-Bifenil]-3-il)-N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0960]

[0961] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-([1,1’-bifenil]-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 19) i tercbutil N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C26H23N5O2S, 469.6; m/z nađeno, 470.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.16-8.11 (mz, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 3H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 2H), 6.05-6.01 (m, 1H), 4.52-4.44 (m, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.97-1.81 (m, 2H), 1.77-1.61 (m, 2H).

Primer 250: 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1R,3S)-3-(2-(metilamino)acetamido)cikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0962]

[0963] Korak A. N-((1R,3S)-3-Aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1S,3R)3-aminocikloheksil]karbamata.

[0964] Korak B. 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1R,3S)-3-(2-(metilamino)acetamido)cikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću N-((1R,3S)-3-aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida i 2-[tercbutoksikarbonil(metil)amino]sirćetne kiseline. MS (ESI): mas izrač. za C31H32N6O4S, 584.7; m/z nađeno, 585.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.45 (s, 1H), 8.35-8.29 (m, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.11-7.04 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.10-6.04 (m, 1H), 4.04-3.91 (m, 1H), 3.88-3.73 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.99-1.83 (m, 3H), 1.53-1.18 (m, 4H).

Primer 251: N-((1R,3S)-3-(2-Aminoacetamido)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0965]

[0966] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću N-((1R,3S)-3-aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 250, proizvod iz koraka A) i 2-(terc-butoksikarbonilamino)sirćetne kiseline. MS (ESI): mas izrač. za C30H30N6O4S, 570.7; m/z nađeno, 571.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.38 (s, 1H), 8.34-8.30 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.10-6.05 (m, 1H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.88-3.75 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.98-1.83 (m, 3H), 1.52-1.13 (m, 4H).

Primer 252: N-((1R,3S)-3-(2-(Dimetilamino)acetamido)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0967]

[0968] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću N-((1R,3S)-3-aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 250, proizvod iz koraka A) i 2-(dimetilamino)sirćetne kiseline. MS (ESI): mas izrač. za C32H34N6O4S, 598.7; m/z nađeno, 599.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.35 (s, 1H), 8.34-8.29 (m, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.10-6.04 (m, 1H), 4.03-3.91 (m, 1H), 3.87-3.73 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.69 (s, 6H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.98-1.82 (m, 3H), 1.49-1.16 (m, 4H).

Primer 253: N-((1R,3S)-3-Acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0969]

[0970] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak B, pomoću N-((1R,3S)-3-aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 250, proizvod iz koraka A) i acetanhidrida. MS (ESI): mas izrač. za C30H29N5O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.35-8.29 (m, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.11-7.04 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.09-6.04 (m, 1H), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.80-3.67 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 4H), 1.95-1.84 (m, 6H), 1.51-1.37 (m, 1H), 1.35-1.26 (m, 2H), 1.21-1.07 (m, 1H).

Primer 254: N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoksipirimidin-5-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0971]

[0972] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, Koraci A-B, pomoću 5-(4-metil-2-fenoksipirimidin-5-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 13, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil ((1S,2R)-2-aminociklopentil)karbamata u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C25H23N7O3S, 501.6; m/z nađeno, 502.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.57 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.50 -7.42

22

(m, 2H), 7.32 -7.27 (m, 1H), 7.27 -7.24 (m, 2H), 6.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.50 (q,J = 6.6 Hz, 1H), 3.78 (q, J = 6.9 Hz,1H),2.34 (s, 3H), 2.23 -2.13 (m, 2H), 2.05 -1.91 (m,2H),1.84 -1.72 (m, 2H).

Primer 255: N-((1R,2R)-2-Aminocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0973]

[0974] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, Korak A-B, pomoću 5-(4-metil-6fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 27, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil N-[(1R,2R)-2-aminocikloheksil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C27H26N6O3S, 514.6; m/z nađeno, 515.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.19 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.47 -7.39 (m, 2H), 7.28 -7.16 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.68 (s, 4H), 3.71 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.07 (dd, J = 14.0, 10.0 Hz, 2H), 1.39 -1.30 (m, 2H), 1.16 (s, 1H).

Primer 256: N-((1R,2R)-2-Aminociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoksipirimidin-5-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0975]

[0976] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, Koraci A-B, pomoću 5-(4-metil-2fenoksipirimidin-5-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 13, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil N-[(1R,2R)-2-aminociklopentil]karbamata u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C25H23N7O3S, 501.6; m/z nađeno, 502.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.55 -8.45 (m, 1H), 8.24 -8.13 (m, 1H), 7.50 -7.37 (m, 2H), 7.32 -7.19 (m, 3H), 6.11 -6.00 (m, 1H), 4.28 -4.15 (m, 1H), 3.58 -3.44 (m, 1H), 2.33 -2.17 (m, 5H), 1.94 -1.81 (m, 2H), 1.79 -1.61 (m, 2H).

Primer 257: N-((1R,2S)-2-Aminocikloheksil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0977]

[0978] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 28) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminocikloheksil]karbamata, i zamenom trietilamina diizopropiletilaminom. MS (ESI): mas izrač. za C26H24N6O3S, 500.6; m/z nađeno, 501.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.26 (q, J = 5.9, 5.4 Hz, 3H), 8.15 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 -7.41 (m, 4H), 7.30 -7.18 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 15.5, 8.7 Hz, 2H), 6.45 (s, 2H), 6.12 -6.04 (m, 2H), 3.21 (s, 1H), 1.73 -1.37 (m, 4H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 1H).

Primer 258: N-((1S,2R)-2-Acetamidociklopentil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0979]

[0980] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 20) i pomoću tercbutil N-[(1R,2S)-2-aminociklopentil]karbamata u koraku A, i acetanhidrida i DMAP u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C27H24N6O3S, 512.6; m/z nađeno, 513.5 [M+H]<+>.<1>HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.86 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 -7.95 (m, 3H), 7.60 -7.38 (m, 4H), 6.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.43-4.25 (m, 2H), 2.10 -1.81 (m, 6H), 1.79 -1.51 (m, 3H).

Primer 259: N-((1S,3S)-3-Aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0981]

[0982] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer

22

1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1S,3S)-3-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C27H25N5O3S, 499.6; m/z nađeno, 500.3 [M+H]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.49 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47-7.36 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 3H), 7.02-6.92 (m, 1H), 6.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.62-4.47 (m, 1H), 3.88 -3.70 (m, 1H), 2.39 -2.19 (m, 2H), 2.16 -2.03 (m, 5H), 1.83 -1.57 (m, 2H).

Primer 260: N-((1R,2S)-2-Aminocikloheksil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0983]

[0984] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 20) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminocikloheksil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C26H24N6O2S, 484.6; m/z nađeno, 485.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.83-8.78 (m, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 8.03-7.99 (m, 2H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.42-7.39 (m, 1H), 6.13-6.10 (m, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 1.92-1.69 (m, 6H), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.51-1.42 (m, 1H).

Primer 261: N-((1R,3S)-3-Aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0985]

[0986] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1S,3R)-3-aminocikloheksil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C28H27N5O3S, 513.6; m/z nađeno, 514.2 [M+H]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.47 (s, 1H), 8.36-8.30 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.11-6.04 (m, 1H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.25-3.16 (m, 1H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.06-1.91 (m, 3H), 1.57-1.31 (m, 4H).

Primer 262: N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-5-(*R)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0987]

22

[0988] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 31, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *R atropizomer) i tercbutil N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C24H27N5O3S, 465.6; m/z nađeno, 466.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.46 (s, 1H), 8.33-8.29 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.00-6.89 (m, 2H), 6.06-6.01 (m, 1H), 4.71-4.61 (m, 1H), 4.51-4.42 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.01-1.85 (m, 2H), 1.83-1.65 (m, 2H), 1.38-1.31 (m, 6H).

Primer 263: N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0989]

[0990] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 20) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C25H22N6O2S, 470.5; m/z nađeno, 471.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.81 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07-7.96 (m, 2H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.55 -7.36 (m, 4H), 6.11 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.61-4.46 (m, 1H), 3.70-3.58 (m, 1H), 2.26 -2.05 (m, 2H), 2.01 -1.61 (m, 4H).

Primer 264: N-((1R,2R)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0991]

[0992] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 31,

22

uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *R atropizomer) i terc-butil N-[(1R,2R)-2-aminocikloheksil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C28H31N5O4S, 533.6; m/z nađeno, 534.2 [M+H]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.32-8.24 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.94-6.86 (m, 1H), 6.21-6.16 (m, 2H), 6.03-5.98 (m, 1H), 5.62-5.55 (m, 1H), 4.70-4.61 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.50-1.36 (m, 4H), 1.36-1.32 (m, 6H).

Primer 265: N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0993]

[0994] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 28) i terc-butil ((1S,2R)-2-aminociklopentil)karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C25H22N6O3S, 486.6; m/z nađeno, 486.9 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d) d 8.27 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.45 (td, J = 7.3, 1.6 Hz, 2H), 7.30 -7.18 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 -6.56 (m, 3H), 6.12 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.52 -3.44 (m, 2H), 1.84 -1.61 (m, 4H), 1.56 -1.46 (m, 2H).

Primer 266: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(6-ciklobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0995]

[0996] Hiralno odvajanje (hiralna SFC (Stacionarna faza: Chiralpak AS-H 5µm 250<∗>20mm, Mobilna faza: 70% CO2, 30% MeOH) N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(6-ciklobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 183) obezbeđuje naslovno jedinjenje. MS (ESI): mas izrač. za C28H30N6O4S, 546.7; m/z nađeno, 547.2 [M+H]<+>.<1>HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.48 -6.38 (m, 1H), 6.28 (dd, J = 17.0, 1.8

22

Hz, 1H), 6.09 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H), 5.25 -5.12 (m, 1H), 4.47 -4.37 (m, 1H), 4.17 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.54 -2.43 (m, 2H), 2.23 -2.09 (m, 5H), 1.91 -1.63 (m, 8H), 1.60 -1.46 (m, 2H).

Primer 267: N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-4-okso-5-(4-fenilpiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0997]

[0998] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 4-okso-5-(4-fenilpiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 21) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C25H22N6O2S, 470.5; m/z nađeno, 471.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.73-8.67 (m, 1H), 8.42(s, 1H), 8.36-8.29 (m, 1H), 7.93-7.87 (m, 2H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.56-7.48 (m, 3H), 6.27-6.23 (m, 1H), 4.52-4.44 (m, 1H), 3.80-3.69 (m, 1H), 2.22-2.08 (m, 2H), 2.04-1.85 (m, 2H), 1.81-1.68 (s, 2H).

Primer 268: N-((1R,2R)-2-Hidroksiciklopentil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[0999]

[1000] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 20) i (1R,2R)-2-aminociklopentanola umesto terc-butil ((1S,4S)-4-aminocikloheksil)karbamata u koraku G (91 mg). MS (ESI): mas izrač. za C25H21N5O3S, 471.5; m/z nađeno, 472.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.90-8.79 (m, 1H), 8.36-8.24 (m, 1H), 8.07-7.98 (m, 3H), 7.51-7.41 (m, 4H), 6.32-6.22 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 2H), 2.18-2.07 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.66-1.54 (m, 2H).

Primer 269: N-((1R,2R)-2-Aminociklopentil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1001]

22

[1002] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 28) i terc-butil N-[(1R,2R)-2-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C25H22N6O3S, 486.6; m/z nađeno, 487.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.32 -7.17 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 3.46 -3.36 (m, 3H), 3.14 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 2.82 -2.75 (m, 5H), 1.78 (dt, J = 14.7, 7.6 Hz, 2H).

Primer 270: N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-5-(2-izopropilpiridin-4-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1003]

[1004] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-izopropilpiridin-4-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 16) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C22H24N6O2S, 436.5; m/z nađeno, 437.1 [M+H]<+>.

Primer 271: N-((1R,2S)S-2-Aminociklopentil)-5-(4-izopropoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1005]

[1006] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(4-izopropoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C23H25N5O3S, 451.5; m/z nađeno,

2

452.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.52 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 2H), 7.14-7.02 (m, 2H), 6.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.72-4.65 (m, 1H), 4.53-4.42 (m, 1H), 3.79-3.64 (m, 1H), 2.23-2.09 (m, 2H), 2.05-1.82 (m, 2H), 1.81-1.66 (m, 2H), 1.41-1.32 (m, 6H).

Primer 272: N-((1S,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*R)4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1007]

[1008] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 31, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *R atropizomer) i terc-butil N-[(1S,2S)-2-aminocikloheksil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C28H31N5O4S, 533.6; m/z nađeno, 534.2 [M+H]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.30-8.26 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.94-6.86 (m, 1H), 6.21-6.16 (m, 2H), 6.03-5.98 (m, 1H), 5.62-5.55 (m, 1H), 4.70-4.61 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.54-1.36 (m, 4H), 1.36-1.32 (m, 6H).

Primer 273: N-((1R,2R)-2-AkrilamidociklohPr.i)-5-(*S)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1009]

[1010] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 31, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1R,2R)-2-aminocikloheksil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C28H31N5O4S, 533.6; m/z nađeno, 534.2 [M+H]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.30-8.24 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.94-6.86 (m, 1H), 6.21-6.16 (m, 2H), 6.03-5.98 (m, 1H), 5.62-5.55 (m, 1H), 4.72-4.59 (m, 1H), 3.93-3.82 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.54-1.36 (m, 4H), 1.36-1.32 (m, 6H).

Primer 274: N-((1S,S)-3-Akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1011]

2 1

[1012] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 31, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *R atropizomer) i terc-butil N-[(1S,3S)-3-aminocikloheksil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C28H31N5O4S, 533.6; m/z nađeno, 534.2 [M+H]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 6.41-6.29 (m, 1H), 6.27-6.18 (m, 1H), 6.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.69-5.59 (m, 1H), 4.71-4.62 (m, 1H), 4.25-4.13 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.94-1.77 (m, 3H), 1.74-1.61 (m, 4H), 1.59-1.51 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6H).

Primer 275: N-((1R,3S)-3-Akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(4-izopropoksi-2-metilpenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1013]

[1014] Korak A: terc-Butil N-[(1R,3S)-3-(prop-2-enoilamino)cikloheksil]karbamat. U rastvor terc-butil N-[(1R,3S)-3-aminocikloheksil]karbamata (200 mg, 0.798 mmol) u DCM (50 mL) je dodat trietilamin (0.403 g, 3.99 mmol), praćeno dodavanjem prop-2-enoil hlorida (0.0794 g, 0.877 mmol) u ledenom kupatilu i reakcija je mešana na st u toku 1 h. Reakcija je koncentrovana do suvog i prečišćena fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (155 mg, 72.4% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.

[1015] Korak B. N-((1S,3R)-3-aminocikloheksil)akrilamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 5, korak B.

[1016] Korak C: N-((1R,3S)-3-Akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 31, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *R atropizomer) i pomoću N-((1S,3R)-3-aminocikloheksil)akrilamida. MS (ESI): mas izrač. za C28H31N5O4S, 533.6; m/z nađeno, 534.7 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.30 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.94-6.86 (m, 1H), 6.25 -6.17 (m, 2H), 6.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.67-5.57 (m, 1H), 4.71-4.60 (m, 1H), 4.05-3.92 (m, 1H), 3.91 -3.78 (m, 1H), 2.21-2.13 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.99 -1.80 (m, 3H), 1.56 -1.36 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.31-1.12 (m, 2H).

2 2

Primer 276: N-((1R,3S)-3-Akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1017]

[1018] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 31, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *R atropizomer) i terc-butil N-[(1S,3R)-3-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C27H29N5O4S, 519.6; m/z nađeno, 520.4 [M+H]<+>.

<1>HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.29-7.13 (m, 1H), 7.02-6.79 (m, 2H), 6.36-6.18 (m, 2H), 6.02 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.71-5.59 (m, 1H), 4.74-4.57 (m, 1H), 4.45-4.30 (m, 1H), 4.25 -4.11 (m, 1H), 2.55-2.40 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.88-1.69 (m, 2H), 1.69-1.53 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 6H).

Primer 277: N-((1R,2R)-2-Aminocikloheksil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1019]

[1020] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, Koraci A-B, pomoću 5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 27) i terc-butil N-[(1R,2R)-2-aminocikloheksil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C26H24N6O3S, 500.6; m/z nađeno, 501.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 5.8, 2.5 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.45 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.00 -5.92 (m, 1H), 5.80 (dd, J = 42.2, 5.5 Hz, 2H), 3.77 (qd, J = 11.4, 10.4, 3.7 Hz, 2H), 3.45 (s, 1H), 1.82 (dd, J = 23.7, 10.9 Hz, 2H), 1.40 -1.15 (m, 4H).

Primer 278: N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-4-okso-5-(6-fenilpiridazin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1021]

2

[1022] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 4-okso-5-(6-fenilpiridazin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Primer 203, proizvod iz koraka B) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]karbamata u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C24H21N7O2S, 471.5; m/z nađeno, 472.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD i DMSO-d6): δ 9.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.45-8.38(m, 1H), 8.22-8.18 (m, 4H), 7.64-7.53 (m, 3H), 6.33-6.23 (m, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H), 2.12-1.97 (m, 2H), 1.90-1.77 (m, 2H), 1.75-1.56 (m, 2H).

Primer 279: N-((1S,3S)-3-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1023]

[1024] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 20) i terc-butil N-[(1S,3S)-3-aminocikloheksil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C29H26N6O3S, 538.6; m/z nađeno, 539.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.28 (s, 1H), 8.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.38-8.28 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.14-8.07 (m, 3H), 8.02-7.93 (m, 1H), 7.55-7.41 (m, 4H), 6.43-6.31 (m, 1H), 6.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.12-6.03 (m, 1H), 5.61-5.51 (m, 1H), 4.21-4.08 (m, 2H), 1.82-1.59 (m, 5H), 1.53-1.36 (m, 3H).

Primer 280: N-((1R,2S)-2-Acetamidociklopentil)-4-okso-5-(2-fepilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1025]

[1026] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 20) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]karbamata u koraku A, i zamenom prop-2-enoil hlorida acetanhidridom u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C27H24N6O3S, 512.6; m/z nađeno, 513.4 [M+H]<+>.<1>HNMR (400 MHz,

2 4

CD3OD): δ 8.85 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07-8.00 m, 3H), 7.55-7.43 (m, 4H), 6.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.42-4.28 (m, 2H), 2.11-1.96 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.92-1.82(m, 1H), 1.79-1.57 (m, 3H).

Primer 281: N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-4-okso-5-(6-fenilpirimidin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1027]

[1028] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 4-okso-5-(6-fenilpirimidin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 23) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C24H21N7O2S, 471.5; m/z nađeno, 472.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.35-9.26 (m, 1H), 8.40-8.36 (m, 2H), 8.27-8.20 (m, 3H), 7.61-7.52 (m, 3H), 6.62-6.56 (m, 1H), 4.57-4.41 (m, 1H), 3.80-3.68 (m, 1H), 2.28-2.10 (m, 2H), 2.08-1.85 (m, 2H), 1.81-1.65 (m, 2H).

Primer 282: N-((1S,3S)-3-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1029]

[1030] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 20) i terc-butil N-[(1S,3S)-3-aminociklopentil]karbamata, u koraku A, i acetanhidrida u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C28H24N6O3S, 524.6; m/z nađeno, 525.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.81 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.12 -7.94 (m, 3H), 7.55-7.30 (m, 4H), 6.31-6.12(m, 3H), 5.72 -5.48 (m, 1H), 4.53 -4.23 (m, 2H), 2.23 -2.07 (m, 2H), 2.07 -1.79 (m, 2H), 1.71-1.41 (m, 2H).

Primer 283: N-((1R,3S)-3-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1031]

2

[1032] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 20) i terc-butil N-[(1S,3R)-3-aminocikloheksil]karbamata u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C29H26N6O3S, 538.6; m/z nađeno, 539.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.26 (s, 1H), 8.91-8.85 (m, 1H), 8.35-8.27 (m, 1H), 8.19-8.11 (m, 1H), 8.10-8.03 (m, 4H), 7.52-7.45 (m, 4H), 6.23-6.12 (m, 2H), 6.10-5.98 (m, 1H), 5.58-5.50 (m, 1H), 3.89-3.79 (m, 1H), 3.73-3.59 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.80-1.73 (m, 3H), 1.37-1.27 (m, 3H), 1.13-1.08 (m, 1H).

Primer 284: N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-4-okso-5-(5-fenilpiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1033]

[1034] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 4-okso-5-(5-fenilpiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 22) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C25H22N6O2S, 470.5; m/z nađeno, 471.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.00-8.96 (m, 1H), 8.65-8.58 (m, 1H), 8.45-8.39 (m, 1H), 8.36-8.30 (m, 1H), 8.26-8.21 (m, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 1H), 6.31-6.23 (m, 1H), 4.54-4.42 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 2H), 2.04-1.85 (m, 2H), 1.83-1.69 (m, 2H).

Primer 285: N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-4-okso-5-(3-piridin-2-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1035]

2

[1036] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 4-okso-5-(3-(piridin-2-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Primer 194, proizvod iz koraka A) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C25H22N6O2S, 470.5; m/z nađeno, 471.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.65-8.57 (m, 1H), 8.20-8.07 (m, 2H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.96-7.84 (m, 2H), 7.77-7.65 (m, 1H), 7.52-7.41 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H), 6.03 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.55-4.44 (m, 1H), 3.71-3.56 (m, 1H), 2.22-2.06 (m, 2H), 1.97-1.82 (m, 2H), 1.80-1.62 (m, 2H).

Primer 286: N-((1S,2R)-2-(2-(Metilamino)acetamido)ciklopentil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1037]

[1038] Korak A. N-((1S,2R)-2-Aminociklopentil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 20) i pomoću terc-butil N-[(1R,2S)-2-aminociklopentil]karbamata.

[1039] Korak B. N-((1S,2R)-2-(2-(Metilamino)acetamido)ciklopentil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 2-[terc-butoksikarbonil(metil)amino]sirćetne kiseline i HATU, bez skidanja zaštite HCl/MeOH. MS (ESI): mas izrač. za C28H27N7O3S, 541.6; m/z nađeno, 542.5 [M+H]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 -7.96 (m, 3H), 7.52-7.41 (m, 4H), 6.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.50 -4.36 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.16 -1.96 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 1H), 1.80-1.58 (m, 3H).

Primer 287: N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-5-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1040]

[1041] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne

2

kiseline (Intermedijer 12) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]karbamata umesto terc-butil ((1S,4S)-4-aminocikloheksil)karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C26H29N5O4S, 507.6; m/z nađeno, 508.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.50 (s, 1H), 8.33-8.27 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 1H), 7.06-6.94 (m, 2H), 6.04-5.99 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.52-4.41 (m, 1H), 4.01-3.90 (m, 2H), 3.79-3.69 (m, 1H), 3.65-3.56 (m, 2H), 2.19-2.02 (m, 7H), 2.01-1.86 (m, 2H), 1.81-1.66 (m, 4H).

Primer 288: N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-4-okso-5-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1042]

[1043] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 12) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C25H27N5O4S, 493.6; m/z nađeno, 494.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.46 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.37 -7.21 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 2H), 6.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.71-4.60 (m, 1H), 4.52-4.41 (m, 1H), 4.04 -3.90 (m, 2H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.67-3.52 (m, 2H), 2.25 -2.02 (m, 4H), 2.02 -1.84 (m, 2H), 1.81 -1.63 (m, 4H).

Primer 289: racemski cis -N-((1RS,3RS)-3-Aminociklopentil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3 il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1044]

[1045] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 104, Koraci A-B, pomoću 4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorida (Intermedijer 10) i racemskog terc-butil ((1S,3R)-3-aminociklopentil)karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C25H22N6O3S, 486.6; m/z nađeno, 486.9 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.22 -8.16 (m, 1H), 7.85 -7.79 (m, 1H), 7.71 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.48 -7.40 (m, 2H), 7.29 -7.17 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.75 (tt, J = 5.5, 2.2 Hz, 2H), 3.48 (s, 1H), 2.11 -1.89 (m, 4H).

Primer 290: racemski trans -N-((1RS,3RS)-3-Aminociklopentil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3 il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1046]

2

[1047] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 104, Koraci A-B, pomoću 4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorida (Intermedijer 10) i racemskog terc-butil N-[(1R,3R)-3-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C25H22N6O3S, 486.6; m/z nađeno, 486.9 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (q, J = 2.8, 2.3 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.52 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.84 -3.68 (m, 5H), 2.28 (dq, J = 18.3, 7.2 Hz, 2H), 2.19 -2.04 (m, 2H), 1.71 (tt, J = 13.1, 4.7 Hz, 2H).

Primer 291: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1048]

[1049] Korak A. N-((1R,2S)-2-aminocikloheksil)-4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, Koraci A-B, pomoću 4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 26) i pomoću terc-butil ((1S,2R)-2-aminocikloheksil)karbamata.

[1050] Korak B. N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 337 pomoću N-((1R,2S)-2-aminocikloheksil)-4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida. MS (ESI): mas izrač. za C29H26N6O4S, 554.6; m/z nađeno, 555.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.48 (s, 1H), 8.47 -8.33 (m, 2H), 7.58 -7.35 (m, 4H), 7.25 -7.21 (m, 1H), 7.20 -6.90 (m, 2H), 6.48 -6.06 (m, 4H), 5.73 (dd, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H), 4.38 -4.10 (m, 2H), 1.97 -1.47 (m, 9H).

Primer 292: N-((1RS,2RS)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1051]

2

[1052] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 337, pomoću racemskog trans N-((1RS,3RS)-3-aminociklopentil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 290). MS (ESI): mas izrač. za C29H26N6O4S, 554.6; m/z nađeno, 555.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (600 MHz, CD3OD): δ 8.34 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 -7.35 (m, 2H), 7.29 -7.15 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.36 -6.07 (m, 3H), 5.73 -5.53 (m, 1H), 4.49 -4.37 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.19 -1.64 (m, 8H).

Primer 293: N-((1RS,3RS)-3-Aminociklopentil)-5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1053]

[1054] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, Korak A-B, pomoću 5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 27, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil N-[(1R,3R)-3-aminociklopentil]karbamata u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C26H24N6O3S, 500.6; m/z nađeno, 500.9 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.24 (dd, J = 5.1, 2.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 -7.35 (m, 2H), 7.26 -7.11 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.99 -5.92 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.57 -4.48 (m, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.43 (s, 4H), 2.24 (s, 1H), 2.16 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 1.98 (d, J = 19.7 Hz, 2H).

Primer 294: N-((1RS,3RS)-3-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1055]

[1056] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak B, pomoću N-((1RS,3RS)-3-aminociklopentil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-

24

karboksamida (Primer 290). MS (ESI): mas izrač. za C28H24N6O4S, 540.6; m/z nađeno, 541.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.26 (d, J = 68.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.65 -7.02 (m, 4H), 6.18 (p, J = 6.3, 4.9 Hz, 1H), 4.65 -4.08 (m, 7H), 3.70 -3.33 (m, 5H), 2.50 (dt, J = 125.7, 7.2 Hz, 1H), 2.24 (ddq, J = 24.3, 13.3, 7.4, 6.3 Hz, 1H), 2.11 -1.82 (m, 1H), 1.74 -1.40 (m, 1H), 1.41 -1.15 (m, 1H).

Primer 295: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(5-fenoksipirazin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1057]

[1058] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A pomoću 4-okso-5-(5-fenoksipirazin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Primer 201, proizvod iz koraka A) i N-[(1S,2R)-2-aminocikloheksil]prop-2-enamida (Intermedijer 40) (bez skidanja zaštite HCl/MeOH). MS (ESI): mas izrač. za C28H25N7O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.15 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.47-8.25 (m, 2H), 7.97-7.77 (m, 2H), 7.56-7.40 (m, 2H), 7.36-7.18 (m, 3H), 6.54-6.28 (m, 2H), 6.20-6.04 (m, 1H), 5.66-5.50 (m, 1H), 4.29-4.14 (m, 1H), 4.08-3.94 (m, 1H), 1.77-1.61 (m, 4H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.45-1.28 (m, 2H).

Primer 296: N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-fenoksipirimidin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1059]

[1060] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A pomoću 4-okso-5-(5-fenoksipirimidin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 14) i N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]prop-2-enamida (Intermedijer 36) (bez HCl/MeOH skidanja zaštite). MS (ESI): mas izrač. za C27H23N7O4S, 541.6; m/z nađeno, 542.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.68 (s, 2H), 8.30-8.26 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.33-7.22 (m, 3H), 6.30-6.15 (m, 3H), 5.63-5.57 (m, 1H), 4.49-4.33 (m, 2H), 2.22-1.99 (m, 2H), 1.97-1.82 (m, 1H), 1.79-1.59 (m, 3H).

Primer 297: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(5-fenoksipirimidin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1061]

[1062] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 4-okso-5-(5-fenoksipirimidin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 14) i N-[(1S,2R)-2aminocikloheksil]prop-2-enamid (Intermedijer 40), bez HCl/MeOH skidanja zaštite. MS (ESI): mas izrač. za C28H25N7O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.68(s, 2H), 8.32-8.26 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.35-7.22 (m, 3H), 6.47-6.35 (m, 1H), 6.31-6.21 (m, 2H), 5.69-5.59 (m, 1H), 4.58-4.37 (m, 1H), 4.21-4.09 (m, 1H), 1.83-1.49 (m, 8H).

Primer 298: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1063]

[1064] Korak A: 5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno tretiranjem 5-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 18) sa POSTUPKOM HIRALNOG ODVAJANJA 2 da bi se dobio *S atropizomer kao so izopropilamina. Postupak uklanjanja soli: So izopropilamina 5-(*S)-(6-Izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (73 g, 165 mmol) je rastvoren u MeOH (438 mL) i H2O (219 mL). LiOH-H2O (34.7 g, 826 mmol) je dodat i smeša je mešana na st u toku 1 h. Smeša je koncentrovana da se uklonjena polovina prvobitne zapremine, rastvor je ohlađen na 0 °C, i pH je podešen na 4-5 dodavanjem polako 1 N HCl. Dobijeni talog je proceđen i osušen pod vakuumom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (56.1 g, 88%) kao žuta čvrsta supstanca.

[1065] Korak B: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U balon sa okruglim dnom dodati su 5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina (1.0 g, 2.62 mmol), HATU (1.29 g, 3.40 mmol), TEA (0.397 g, 3.93 mmol) i DMF (10 mL). Smeša je mešana u toku 10 minuta na sobnoj temperaturi, i zatim dodata u rastvor koji se meša N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamida (Intermedijer 36, 0.53 g, 3.44 mmol) i TEA (0.529 mg, 5.24 mmol) u DMF (4 mL) i smeša je mešana u toku 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je tretirana sa vodom (50 mL), talog je izolovan ceđenjem i osušen pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen sa FCC (SiO2, eluiranjem sa 3:100 smešom MeOH:DCM) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.81 g, 58%) kao bela čvrsta supstanca. Apsolutna stereohemijska konfiguracija naslovnog jedinjenja je potvrđena pomoću X-zraka na pojedinačnom kristalu. MS (ESI): mas izrač. za C27H30N6O3S, 518.6; m/z nađeno, 519.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.65 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.32 (dd, J = 17.0, 1.7 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.2, 1.6 Hz, 1H), 4.50-4.30 (m, 2H), 2.70 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.27 -2.02 (m, 6H), 1.92 -1.61 (m, 4H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H).

Primer 299: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(6-isopropon-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1066]

[1067] Hiralno SFC prečišćavanje N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(6-izopropoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 222) dalo je naslovno jedinjenje (Stacionarna faza: Chiralpak AS-H 5µm 250<∗>20mm, Mobilna faza: 70% CO2, 30% MeOH). MS (ESI): mas izrač. za C27H30N6O4S, 534.6; m/z nađeno, 535.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.42 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 5.35 -5.25 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.16 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.86 - 1.61 (m, 6H), 1.60 -1.46 (m, 2H), 1.36 (dd, J = 6.1, 3.8 Hz, 6H).

Primer 300: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(*S)-(4-(piridin-3-iloksi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1068]

24

[1069] Korak A. 3-(4-Nitrofenoksi)piridin. Naslovno jedinjenje je dobijeno pomoću analognih uslova opisanih u Intermedijeru 1, Korak A, pomoću1-fluoro-4-nitrobenzena i piridin-3-ola.

[1070] Korak B. 4-Okso-5-(4-(piridin-3-iloksi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 25, Koraci B-C, pomoću 3-(4-nitrofenoksi)piridina.

[1071] Korak C. N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-(piridin-3-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 4-okso-5-(4-(piridin-3-iloksi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline i N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]prop-2-enamida (Intermedijer 36) (bez HCl/MeOH skidanja zaštite). MS (ESI): mas izrač. za C28H24N6O4S, 540.6; m/z nađeno, 541.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.44-8.40 (m, 1H), 8.38-8.34 (m, 1H), 8.33-8.28 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 3H), 7.29-7.25 (m, 2H), 6.32-6.24 (m, 1H), 6.23-6.16 (m, 2H), 5.64-5.59 (m, 1H), 4.47-4.37 (m, 2H), 2.16-2.01 (m, 2H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.82-1.61 (m, 3H).

Primer 301: N-((1R,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1072]

[1073] Korak A. N-((1R,2R)-2-Aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 29, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1R,2R)-2-aminociklopentil]karbamata, i zamenom trietilamina diizopropiletilaminom.

[1074] Korak B. N-((1R,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacengftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 337, pomoću N-((1R,2R)-2-aminociklopentil)-5-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida. MS (ESI): mas izrač. za C29H26N6O4S, 554.6; m/z nađeno, 555.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.55 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 -7.38 (m, 2H), 7.26 -7.10 (m, 3H), 6.93 -6.73 (m, 2H), 6.45 -6.26 (m, 2H), 1.72 -1.70 (m, 0H), 6.19 -5.96 (m, 2H), 5.67 (dd, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H), 4.27 -3.98 (m, 2H), 2.43 -2.33 (m, 1H), 2.33 -2.22 (m, 4H), 1.91 -1.81 (m, 2H), 1.66 -1.43 (m, 2H).

Primer 302: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(2-fenoksipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1076] Korak A. 5-Nitro-2-fenoksipirimidin. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 24, Korak A, pomoću 2-hloro-5-nitropirimidina i fenola, i zamenom Cs2CO3sa TEA ili DIEA.

[1077] Korak B. 4-Okso-5-(2-fenoksipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 16, koraci B-C, pomoću 5-nitro-2-fenoksipirimidina u koraku B.

[1078] Korak C. N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(2-fenoksipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću N-[(1S,2R)-2-aminocikloheksil]prop-2-enamida (Intermedijer 40) i 4-okso-5-(2-fenoksipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (bez HCl/MeOH skidanja zaštite). MS (ESI): mas izrač. za C28H25N7O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.12 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.37-8.32 (m, 1H), 7.90-7.81 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 3H), 6.44-6.33 (m, 2H), 6.16-6.07 (m, 1H), 5.62-5.56 (m, 1H), 4.24-4.17 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 1.74-1.52 (m, 6H), 1.45-1.31 (m, 2H).

Primer 303: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1079]

[1080] Korak A. N-((1R,2S)-2-aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 29, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminocikloheksil]karbamata i diizopropiletilamina.

[1081] Korak B. N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način

24

analogan primeru 337. MS (ESI): mas izrač. za C30H28N6O4S, 568.7; m/z nađeno, 569.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.52 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.60 -7.37 (m, 3H), 7.26 -7.18 (m, 3H), 7.14 -7.01 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 16.9, 1.4 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.19 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.2, 1.4 Hz, 1H), 4.33 -4.25 (m, 1H), 4.21 -4.08 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.10 -1.88 (m, 2H), 1.75 -1.67 (m, 4H), 1.60 -1.56 (m, 2H).

Primer 304: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1082]

[1083] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 12) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]karbamata, i zamenom trietilamina diizopropiletilaminomu koraku A. Hiralno SFC prečišćavanja (Stacionarna faza: CHIRALCEL OD-H 5µm 250x20mm, Mobilna faza: 65% CO2, 35% MeOH) dalo je naslovno jedinjenje i N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid (Primer 347). MS (ESI): mas izrač. za C29H31N5O5S, 561.7; m/z nađeno, 562.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.29-8.23 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.32-6.14 (m, 2H), 6.02-5.96 (m, 1H), 5.63-5.56 (m, 1H), 4.68-4.56 (m, 1H), 4.46-4.33 (m, 2H), 3.99-3.89 (m, 2H), 3.66-3.54 (m, 2H), 2.18-1.98 (m, 7H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.81-1.61 (m, 5H).

Primer 305: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-(piridazin-3-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1084]

[1085] Korak A. 5-(2-Metil-4-(piridazin-3-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 15, pomoću 3,6-dihloropiridazina, 3-metil-4-nitrofenola Korak A, (bez Cu).

[1086] Korak B. N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-(piridazin-3-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način

24

analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-(piridazin-3-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline i N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]prop-2-enamida (Intermedijer 36) (bez HCl/MeOH skidanje zašite). MS (ESI): mas izrač. za C28H25N7O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.82-7.71 (m, 1H), 7.53-7.38 (m, 2H), 7.35-7.29(m, 1H), 7.29-7.20 (m, 1H), 6.34-6.14 (m, 3H), 5.65-5.55 (m, 1H), 4.50-4.35 (m, 2H), 2.22-2.14 (m, 3H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.80-1.62 (m, 3H).

Primer 306: N-((1*S,3*S)-3-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-phenonpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1087]

[1088] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, Korak C, pomoću N-((1RS,3RS)-3-aminociklopentil)-5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 293); prečišćavanje je izvedeno pomoću hiralne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak IA, 5 µm, 250 x 20 mm, Mobilna faza: 50% CO2, 50% iPrOH). MS (ESI): mas izrač. za C29H26N6O4S, 554.6; m/z nađeno, 555.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.51 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 -7.39 (m, 2H), 7.30 -7.15 (m, 3H), 6.95 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 16.9, 1.5 Hz, 1H), 6.14 -6.01 (m, 2H), 5.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H), 4.52 (dh, J = 10.3, 7.2 Hz, 2H), 2.39 -2.18 (m, 4H), 2.03 (qdd, J = 13.9, 7.9, 6.6 Hz, 2H), 1.69 -1.46 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.1 Hz, 1H).

Primer 307: N-((1R,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-fenoksipirimidin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1089]

[1090] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 4-okso-5-(5-fenoksipirimidin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 14) i N-[(1R,2R)-2-aminociklopentil]prop-2-enamida (Intermedijer 46), bez zaštite sa MeOH/HCl. MS (ESI): mas izrač. za C27H23N7O4S, 541.6; m/z nađeno, 542.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.69(s,

24

2H), 8.35-8.30 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.34-7.23 (m, 3H), 6.33-6.28 (m, 1H), 6.24-6.20 (m, 2H), 5.65-5.58 (m, 1H), 4.34-4.17 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 2H), 1.86-1.79 (m, 2H), 1.69-1.47 (m, 2H).

Primer 308: N-((1*S 3*S)-3-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1,-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1091]

[1092] Korak A. N-((1RS,3RS)-3-aminocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, Korak A-B, pomoću 5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 27, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil rac-[(1R,3R)-3-aminocikloheksil]karbamat.

[1093] Korak B. N-((1*S,3*S)-3-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, Korak C, pomoću N-((1RS,3RS)-3-aminocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida; hiralno SFC prečišćavanje dalo je naslovno jedinjenje i N-((1*R,3*R)-3-akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 332) (Stacionarna faza: CHIRALPAK AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, Mobilna faza: 60% CO2, 40% iPrOH) (387 mg). MS (ESI): mas izrač. za C30H28N6O4S, 568.7; m/z nađeno, 569.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.42 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.48 -7.40 (m, 2H), 7.29 -7.16 (m, 3H), 6.98 -6.93 (m, 1H), 6.30 (dd, J = 17.0, 1.5 Hz, 1H), 6.17 -6.02 (m, 2H), 5.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H), 4.27 (dqt, J = 19.9, 7.5, 3.9 Hz, 2H), 2.21 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.92 -1.63 (m, 4H), 1.54 (dtd, J = 12.2, 7.8, 4.0 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.1 Hz, 3H).

Primer 309: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(6-(ciklopentiloksi)-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1094]

24

[1095] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, Korak A, pomoću 5-(6-(ciklopentiloksi)-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 25, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i pomoću N-[(1S,2R)-2-aminocikloheksil]prop-2-enamida (Intermedijer 40). MS (ESI): mas izrač. za C29H32N6O4S, 560.7; m/z nađeno, 561.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.32 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.42 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H), 5.44 -5.37 (m, 1H), 4.49 -4.41 (m, 1H), 4.16 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.07 -1.94 (m, 2H), 1.89 -1.77 (m, 8H), 1.74 -1.63 (m, 4H), 1.60 -1.48 (m, 2H).

Primer 310: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(2-fenoksipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1096]

[1097] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]prop-2-enamida (Intermedijer 36) i N-[(1S,2R)-2-aminocikloheksil]prop-2-enamida (Intermedijer 40) i 4-okso-5-(2-fenoksipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Primer 302, proizvod iz koraka B) (bez HCl/MeOH skidanjem zaštite). MS (ESI): mas izrač. za C27H23N7O4S, 541.6; m/z nađeno, 542.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, smeša DMSO-d6i CD3OD): δ 8.70 (s, 2H), 8.33-8.29 (m, 1H), 7.90-7.64 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 3H), 6.34-6.29 (m, 1H), 6.25-6.15 (m, 1H), 6.09-6.01 (m, 1H), 5.56-5.49 (m, 1H), 4.33-4.21 (m, 2H), 1.99-1.63 (m, 2H), 1.79-1.57 (m, 3H), 1.58-1.45 (m, 1H).

Primer 311: N-((1R,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-fenoksipirazin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1098]

[1099] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A i 4-okso-5-(5-fenoksipirazin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Primer 201, proizvod iz koraka A) i N-[(1R,2R)-2-aminociklopentil]prop-2-enamida (Intermedijer 46) (bez HCl/MeOH skidanja zaštite). MS (ESI): mas izrač. za C27H23N7O4S, 541.6; m/z nađeno, 542.2 [M+H]<+>.<1>H

24

NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.50-8.45 (m, 1H), 8.36-8.29 (m, 2H), 7.56-7.40 (m, 2H), 7.32-7.18 (m, 3H), 6.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.24-6.16 (m, 2H), 5.67-5.57 (m, 1H), 4.37-4.15 (m, 2H), 2.26-2.07 (m, 2H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.73-1.50 (m, 2H).

Primer 312: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(6-izobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1100]

[1101] Hiralni SFC (Stacionarna faza: Chiralpak AS-H 5µm 250<∗>20mm, Mobilna faza: 70% CO2, 30% MeOH) N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(6-izobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 225) dalo je naslovno jedinjenje i N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(6-izobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid (Primer 352). MS (ESI): mas izrač. za C28H32N6O4S, 548.7; m/z nađeno, 549.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.39 -8.29 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.42 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 6.16 -6.06 (m, 1H), 5.67 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.48 -4.41 (m, 1H), 4.22 -4.15 (m, 1H), 4.14 -4.06 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.14 -2.06 (m, 1H), 1.87 -1.77 (m, 3H), 1.75 -1.61 (m, 3H), 1.59 -1.47 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

Primer 313: N-((1S,3R)-3-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1102]

[1103] Naslovno jedinjenje je izolovano sa Chiral SFC iz Primera 214. MS (ESI): mas izrač. za C28H24N6O4S, 540.6; m/z nađeno, 541.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.53 (s, 1H), 8.53 -8.26 (m, 2H), 7.59 -7.33 (m, 5H), 7.26 -7.22 (m, 1H), 7.21 -7.08 (m, 2H), 6.54 -6.45 (m, 1H), 6.44 -6.34 (m, 1H), 6.26 -6.20 (m, 1H), 6.10 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 4.44 -4.31 (m, 1H), 4.18 -4.06 (m, 1H), 2.54 -2.40 (m, 1H), 2.10 -1.57 (m, 4H), 0.86 -0.82 (m, 1H).

2

Primer 314: N-((1R,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(2-fenoksipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1104]

[1105] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću N-[(1R,2R)-2-aminociklopentil]prop-2-enamida (Intermedijer 46) umesto terc-butil ((1S,4S)-4-aminocikloheksil)karbamata i N-[(1S,2R)-2-aminocikloheksil]prop-2-enamida (Intermedijer 40) i 4-okso-5-(2-fenoksipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Primer 302, proizvod iz koraka B) (no HCl/MeOH deprotection). MS (ESI): mas izrač. za C27H23N7O4S, 541.6; m/z nađeno, 542.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.28 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.44 -8.00 (m, 3H), 7.53 -7.36 (m, 2H), 7.36 -7.18 (m, 3H), 6.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.23-6.10 (m, 1H), 6.09-5.97 (m, 1H), 5.60-5.50 (m,1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.17-4.06 (m,1H), 2.08 -1.90 (m, 2H), 1.76 -1.37 (m, 4H).

Primer 315: N-((1*S,3*S)-3-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1106]

[1107] Hiralno SFC prečišćavanje N-((1RS,3RS)-3-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 216), (Stacionarna faza: Chiralpak IA, 5 µm, 250 x 20 mm, Mobilna faza: 50% CO2, 50% iPrOH) dalo je naslovno jedinjenje i N-((1*R,3*R)-3-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid (Primer 344). MS (ESI): mas izrač. za C29H26N6O4S, 554.6; m/z nađeno, 555.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.44 (s, 1H), 8.46 -8.30 (m, 2H), 7.58 -7.35 (m, 4H), 7.26 -7.22 (m, 1H), 7.19 -7.06 (m, 2H), 6.34 -6.22 (m, 2H), 6.16 -6.06 (m, 1H), 5.94 -5.86 (m, 1H), 5.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.68 -5.61 (m, 1H), 9.41 -9.24 (m, 0H), 4.35 -4.19 (m, 2H), 1.97 -1.88 (m, 2H), 1.85 -1.77 (m, 5H), 1.59 -1.49 (m, 1H).

Primer 316: N-((1R,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(4-izopropon-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

2 1

[1109] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(4-izopropoksi-2metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 31, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i N-[(1R,2R)-2-aminociklopentil]prop-2-enamid (Intermedijer 46), bez HCl/MeOH skidanja zaštite. MS (ESI): mas izrač. za C27H29N5O4S, 519.6; m/z nađeno, 520.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.13 (s, 1H), 8.32-8.23 (m, 2H), 8.22-8.12(br, 1H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 6.89-6.82 (m, 1H), 6.22-6.11 (m, 1H), 6.08-6.01 (m, 1H), 5.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.60-5.50 (m, 1H), 4.67-4.56 (m, 1H), 4.27-4.08 (m, 2H), 2.07 -1.90 (m, 5H), 1.72-1.61 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 1H), 1.49-1.36 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 6H).

Primer 317: 5-([2,3’-Bipiridin]-4-il)-N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1110]

[1111] Korak A. 5-([2.3’-Bipiridin]-4-il)-4-okso-4.5-dihidro-3H-1-tia-3.5.8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 19, postupak A, pomoću piridin-3-ilboronske kiseline i 2-hloropiridin-4-amina, i zamenom Pd(OAc)2sa PdCl2(PPh3)2, u koraku A.

[1112] Korak B.5-([2,3’-Bipiridin]-4-il)-N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-([2,3’-bipiridin]-4-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline i N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamida (Intermedijer 36), bez HCl/MeOH skidanja zaštite. MS (ESI): mas izrač. za C27H23N7O3S, 525.6; m/z nađeno, 526.2 [M+H]<+>.<1>H HMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.31-9.19 (m, 1H), 8.98-8.86 (m, 1H), 8.65-8.56 (m, 1H), 8.54-8.47 (m, 1H), 8.35-8.26 (m, 1H), 8.21-8.11 (m, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 6.34-6.23 (m, 2H), 6.23-6.16 (m, 1H), 5.67-5.55 (m, 1H), 4.46-4.35 (m, 2H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 3H).

Primer 318: N-((1*R,2*S)-2-Aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

2 2

[1114] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 29, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil ((1S,2R)-2-aminociklopentil)karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C26H24N6O3S, 500.6; m/z nađeno, 501.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.53 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 -7.36 (m, 2H), 7.28 -7.16 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.84 -6.76 (m, 1H), 6.00 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.69 -4.60 (m, 1H), 4.27 -4.14 (m, 1H), 4.12 -4.04 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.12 -2.01 (m, 1H), 1.91 -1.55 (m, 5H), 1.49 (s, 9H).

Primer 319: N-((1S,3R)-3-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(2-fenoksipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1115]

[1116] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 337, pomoću terc-butil N-[(1R,3S)-3-aminociklopentil]karbamata i 4-okso-5-(2-fenoksipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Primer 302, proizvod iz koraka B). MS (ESI): mas izrač. za C27H23N7O4S, 541.6; m/z nađeno, 542.3 [M+H]<+>.

Primer 320: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-fenilpiridazin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1117]

2

[1118] Korak A: 3-Hloro-5-fenil-piridazin. Rastvor 3,5-dihloropiridazin (2.00 g, 13.4 mmol), fenilboronske kiseline (1.64 g, 13.4 mmol), Pd(OAc)2(0.301 g, 1.34 mmol), 1,2,3,4,5-pentafenil-1’-(diterc-butilfosfino)ferocena (1.906 g, 2.685 mmol), KF (1.947 g, 33.56 mmol), dioksana (50 mL), i vode (12 mL) mešan je pri refluksu u toku 15 h pod N2. Smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa rastvorom soli, osušena preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovana do suvog. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.53 g, 59.8% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C10H7ClN2, 190.63; m/z nađeno, 190.0 [M+H]<+>.

[1119] Korak B: terc-Butil (5-fenilpiridazin-3-il)karbamat. Smeša 3-hloro-5-fenil-piridazina (1.53 g, 8.03 mmol), terc-butil karbamata (1.88 g, 16.1 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.592 g, 0.803 mmol), Xphos (0.928 g, 1.61 mmol), i Cs2CO3(6.54 g, 20.1 mmol) u dioksanu (30 mL) mešana je na 100 °C u toku 16 sati. Smeša je razblažena sa EtOAc i proceđena. Filtrat je razdeljen između EtOAc i vode, organski sloj je ispran sa vodom i rastvorom soli , i osušen preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovan do suvog. Ostatak je prečišćena fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.96 g, 44% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C15H7N3O2, 271.31; m/z nađeno, 272.0 [M+H]<+>.

[1120] Korak C: Metil 3-amino-4-((terc-butoksikarbonil)(5-fenilpiridazin-3-il)amino)tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilat. Naslovno jedinjenje je dobijeno pomoću analognih uslova opisanih u Intermedijeru 1, koraci C-D, i pomoću terc-butil (5-fenilpiridazin-3-il)karbamat i Cs2CO3umesto 5-fluoro-2-nitrotoluena i K2CO3u koraku C (1.05 g). MS (ESI): mas izrač. za C24H23N5O4S, 477.54; m/z nađeno, 478.3 [M+H]<+>.

Korak D: Metil 3-amino-4-((5-fenilpiridazin-3-il)amino)tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilat.

[1121] Rastvor metil 3-amino-4-((terc-butoksikarbonil)(5-fenilpiridazin-3-il)amino)tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilata (1.05 g, 2.20 mmol) u TFA (4 mL) i DCM (12 mL) i mešan je na st u toku 3 h. Smeša je koncentrovana do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.79 g, 95% prinos) kao žuta čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku direktno. MS (ESI): mas izrač. za C19H15N5O2S, 377.42; m/z nađeno, 378.3 [M+H]<+>.

[1122] Korak E. 4-Okso-5-(5-fenilpiridazin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1, Koraci E-F, pomoću metil 3-amino-4-((5-fenilpiridazin-3-il)amino)tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilata.

[1123] Korak F: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-fenilpiridazin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-tri-azaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 4-okso-5-(5-fenilpiridazin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline i N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]prop-2-enamida (Intermedijer 36) (bez HCl/MeOH

2 4

skidanja zaštite. MS (ESI): mas izrač. za C27H23N7O3S, 525.6; m/z nađeno, 526.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.27 (s, 1H), 9.86-9.83 (m, 1H), 8.40-8.33 (m, 2H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 3H), 6.34-6.28 (m, 1H), 6.28-6.18 (m, 1H), 6.11-6.02 (m, 1H), 5.58-5.52 (m, 1H), 4.34-4.19 (m, 2H), 2.00-1.84 (m, 2H), 1.82-1.67 (m, 2H), 1.67-1.47 (m, 2H).

Primer 321: N-((1*S,3*S)-3-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1124]

[1125] Naslovno jedinjenje je prečišćeno iz N-((1RS,2RS)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 292) hiralni SFC (Stacionarna faza: Chiralpak IA, 5 µm, 250 x 20 mm, Mobilna faza: 50% CO2, 50% iPrOH) dalo je naslovno jedinjenje i N-((1*R,3*R)-3-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid (Primer 334). MS (ESI): mas izrač. za C28H24N6O4S, 540.6; m/z nađeno, 541.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.38 -8.32 (m, 1H), 8.17 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.73 -7.66 (m, 1H), 7.50 -7.41 (m, 2H), 7.32 -7.17 (m, 4H), 7.11 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 6.98 (p, J = 5.3 Hz, 1H), 6.29 (dq, J = 16.9, 1.4 Hz, 1H), 6.20 -6.07 (m, 2H), 5.65 (dq, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H), 4.44 (dp, J = 27.6, 6.8 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.25 (tdd, J = 12.2, 7.3, 3.5 Hz, 2H), 1.96 (dq, J = 23.9, 6.7 Hz, 2H), 1.67 -1.48 (m, 2H).

Primer 322: N-((1R,2R)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1126]

[1127] Korak A. N-((1R,2R)-2-Aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 29, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1R,2R)-2-aminocikloheksil]karbamat i zamenom trietilamina diizopropiletilaminom.

2

[1128] Korak B. N-((1R,2R)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 337, pomoću N-((1R,2R)-2-aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8triazaacenaftilen-2-karboksamida. MS (ESI): mas izrač. za C30H28N6O4S, 568.7; m/z nađeno, 569.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.61 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.58 -7.38 (m, 3H), 7.26 -7.14 (m, 3H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 -6.19 (m, 2H), 6.17 -5.93 (m, 2H), 5.62 (dd, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H), 4.04 -3.74 (m, 2H), 2.33 -1.36 (m, 11H).

Primer 323: N-((1S,3S)-3-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1129]

[1130] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, pomoću 4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 28) i terc-butil racemskog-[(1R,3R)-3-aminocikloheksil]karbamata u koraku A. Hiralno SFC prečišćavanje racemskog N-((1RS,3RS)-3-akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Stacionarna faza: Chiralpak IA, 5 µm, 250 x 20 mm, Mobilna faza: 50% CO2, 50% iPrOH) dalo je naslovno jedinjenje i N-((1*R,3*R)-3-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid (Primer 331). MS (ESI): mas izrač. za C29H26N6O4S, 554.6; m/z nađeno, 555.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.36 (tt, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.21 -8.15 (m, 1H), 7.75 -7.69 (m, 1H), 7.56 -7.43 (m, 3H), 7.36 (dt, J = 4.3, 1.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 3.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 7.13 (ddd, J = 9.0, 5.9, 2.7 Hz, 1H), 6.32 -6.21 (m, 2H), 6.21 (ddt, J = 7.0, 4.8, 2.1 Hz, 1H), 5.67 (ddd, J = 9.6, 4.9, 2.2 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 7.2, 3.5 Hz, 1H), 4.15 (dq, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 3.45 -3.35 (m, 2H), 1.90 (td, J = 13.7, 6.9 Hz, 2H), 1.77 (dd, J = 9.4, 4.6 Hz, 2H), 1.66 -1.59 (m, 2H), 1.54 (q, J = 9.4 Hz, 1H).

Primer 324: N-((1R,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(3-(piridin-3-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1131]

2

[1132] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 4-okso-5-(3-(piridin-3-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Primer 202, proizvod iz koraka A) i N-[(1R,2R)-2-aminociklopentil]prop-2-enamida (Intermedijer 46) (bez HCl/MeOH skidanja zaštite). MS (ESI): mas izrač. za C28H24N6O3S, 524.6; m/z nađeno, 525.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.94-8.79 (m, 1H), 8.60-8.49 (m, 1H), 8.33-8.24 (m, 1H), 8.20-8.09 (m, 1H), 7.92-7.80 (m, 2H), 7.76-7.68 (m, 1H), 7.56-7.46 (m, 2H), 6.25-6.12 (m, 3H), 5.66-5.56 (m, 1H), 4.33-4.13 (m, 2H), 2.23-2.04 (m, 2H), 1.86-1.72 (m, 2H), 1.72-1.47 (m, 2H).

Primer 325: 5-([2,2’-Bipiridin]-4-il)-N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1133]

[1134] Korak A.4-Nitro-2,2’-bipiridin. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 20, Korak A, pomoću 2-(trimetilstanil)piridina i 2-hloro-4-nitropiridina, bez baze, i DMF kao rastvaračem.

[1135] Korak B. 5-([2,2’-Bipiridin]-4-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 25, Koraci B-C, pomoću 4-nitro-2,2’-bipiridina u koraku B.

[1136] Korak C.5-([2,2’-Bipiridin]-4-il)-N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-([2,2’-bipiridin]-4-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline i N-[(1S,2R)2-aminociklopentil]prop-2-enamida (Intermedijer 36) (bez HCl/MeOH skidanja zaštite). MS (ESI): mas izrač. za C27H23N7O3S, 525.6; m/z nađeno, 526.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.92-8.82 (m, 1H), 8.64-8.59 (m, 1H), 8.49-8.44 (m, 1H), 8.44-8.39 (m, 1H), 8.30-8.23 (m, 1H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 6.33-6.24 (m, 2H), 6.23-6.18 (m, 1H), 5.64-5.60 (m, 1H), 4.46-4.39 (m, 2H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.83-1.61 (m, 3H).

Primer 326: 5-([2,3’-Bipiridin]-4-il)-N-((1R,2R)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1137]

2

[1138] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-([2,3’-bipiridin]-4-i1)4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Primer 317, proizvod iz koraka A) i N-((1R,2R)-2-aminociklopentil)akrilamida (Intermedijer 46) (bez HCl/MeOH skidanja zaštite). MS (ESI): mas izrač. za C27H23N7O3S, 525.6; m/z nađeno, 526.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.27-9.22 (m, 1H), 8.94-8.88 (m, 1H), 8.62-8.57 (m, 1H), 8.53-8.47 (m, 1H), 8.32-8.27 (m, 1H), 8.21-8.15 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 6.31-6.26 (m, 1H), 6.22-6.16 (m, 2H), 5.63-5.56 (m, 1H), 4.29-4.17 (m, 2H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.60-1.51 (m, 1H).

Primer 327: N((1R,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(3-(piridin-2-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1139]

[1140] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 4-okso-5-(3-(piridin-2-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Primer 194, proizvod iz koraka A) i N-[(1R,2R)-2-aminociklopentil]prop-2-enamida (Intermedijer 46) umesto tercbutila ((1S,4S)-4-aminocikloheksil)karbamata u koraku G. MS (ESI): mas izrač. za C28H24N6O3S, 524.6; m/z nađeno, 525.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.65-8.56 (m, 1H), 8.30-8.25 (m, 1H), 8.18-8.12 (m, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.94-7.85 (m, 2H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.54-7.45 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 6.24-6.20 (m, 2H), 6.19-6.15 (m, 1H), 5.65-5.58 (m, 1H), 4.31-4.16 (m, 2H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.72-1.50 (m, 2H).

Primer 328: N-((1*R,3*S)-3-Akrilamidociklopeptil)-4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1141]

2

[1142] Naslovno jedinjenje je izolovano sa Chiral SFC iz Primera 214. MS (ESI): mas izrač. za C28H24N6O4S, 540.6; m/z nađeno, 541.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.53 (s, 1H), 8.50 -8.21 (m, 2H), 7.56 -7.33 (m, 5H), 7.25 -7.22 (m, 1H), 7.16 -7.11 (m, 2H), 6.48 -6.33 (m, 1H), 6.23 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.17 -6.03 (m, 1H), 5.68 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.18 -4.05 (m, 1H), 2.53 -2.41 (m, 1H), 2.11 -1.77 (m, 5H), 0.94 -0.80 (m, 1H).

Primer 329: N-((1*R,3*R)-3-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1143]

[1144] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, Korak C, pomoću N-((1RS,3RS)-3-aminociklopentil)-5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 293); prečišćavanje je izvedeno pomoću hiralne SFC (Stacionarna faza: Chiralpak IA, 5 µm, 250 x 20 mm, Mobilna faza: 50% CO2, 50% iPrOH). MS (ESI): mas izrač. za C29H26N6O4S, 554.6; m/z nađeno, 555.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.51 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 -7.39 (m, 2H), 7.30 -7.15 (m, 3H), 6.95 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 16.9, 1.5 Hz, 1H), 6.14 -6.01 (m, 2H), 5.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H), 4.52 (dh, J = 10.3, 7.2 Hz, 2H), 2.39 -2.18 (m, 4H), 2.03 (qdd, J = 13.9, 7.9, 6.6 Hz, 2H), 1.69 -1.46 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.1 Hz, 1H).

Primer 330: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopeptil)-5-(6-(izopropilamino)-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1145]

[1146] Korak A. terc-Butil izopropil(4-metil-5-nitropiridin-2-il)karbamat. Rastvor 2-hloro-4-metil-5-nitropiridin (2.5 g, 14.5 mmol) i propan-2-amin (10 mL) mešan je pri refluksu u toku noći. Reakcija je

2

ohlađena i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. THF (50 mL), DMAP (178 mg, 1.4 mmol), i diterc-butil dikarbonat (3.47 g, 15.9 mmol) dodati su u sirovu smešu i reakcija je mešana na refluksu u toku noći. Prečišćavanje pomoću FCC dalo je naslovno jedinjenje.

[1147] Korak B. terc-Butil (5-amino-4-metilpiridin-2-il)(izopropil)karbamat. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 16, Korak B, pomoću terc-Butil izopropil(4-metil-5-nitropiridin-2-il)karbamata.

[1148] Korak C. 5-(6-(Izopropilamino)-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1, Koraci C-F, pomoću 2-hloro-4-jodonikotinonitrila i terc-butil (5-amino-4-metilpiridin-2-il)(izopropil)karbamata u koraku C.

[1149] Korak D. N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(6-(izopropilamino)-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(6-(izopropilamino)-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline i N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]prop-2-enamida (Intermedijer 36) (bez HCl/MeOH skidanja zaštite). MS (ESI): mas izrač. za C26H29N7O3S, 519.6; m/z nađeno, 520.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.35-8.24 (m, 1H), 7.89-7.80 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.33-6.12 (m, 3H), 5.65 -5.55 (m, 1H), 4.47-4.34 (m, 2H), 4.04-3.95 (m, 1H), 2.14-1.99 (m, 5H), 1.95-1.85(m, 1H), 1.80-1.59 (m, 3H), 1.25-1.17 (m, 6H).

Primer 331: N-((1*R,3*R)-3-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-i1)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1150]

[1151] Naslovno jedinjenje je izolovano kao proizvod iz primera 323. MS (ESI): mas izrač. za C29H26N6O4S, 554.6; m/z nađeno, 555.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.35 (dd, J = 5.5, 2.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.51 -7.37 (m, 3H), 7.37 -7.18 (m, 4H), 7.12 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.35 -6.17 (m, 3H), 5.66 (dt, J = 9.9, 1.9 Hz, 1H), 4.27 -4.20 (m, 1H), 3.21 (s, 1H), 1.89 (tt, J = 13.2, 4.9 Hz, 2H), 1.80 -1.59 (m, 6H), 1.52 (td, J = 9.4, 3.6 Hz, 1H).

Primer 332: N-((1*R,3*R)-3-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipidin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1152]

2

[1153] Naslovno jedinjenje je dobijeno hiralnim prečišćavanjem iz Primera 308. MS (ESI): mas izrač. za C30H28N6O4S, 568.7; m/z nađeno, 569.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.42 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.48 -7.40 (m, 2H), 7.29 -7.16 (m, 3H), 6.98 -6.93 (m, 1H), 6.30 (dd, J = 17.0, 1.5 Hz, 1H), 6.17 -6.02 (m, 2H), 5.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H), 4.27 (dqt, J = 19.9, 7.5, 3.9 Hz, 2H), 2.21 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.92 -1.63 (m, 4H), 1.54 (dtd, J = 12.2, 7.8, 4.0 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.1 Hz, 3H).

Primer 333: N-((1R,2S)-2-Aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1154]

[1155] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 29, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil N-[(1S,2R)-2-aminocikloheksil]karbamat, i zamenom trietilamina diizopropiletilaminom. MS (ESI): mas izrač. za C27H26N6O3S, 514.6; m/z nađeno, 515.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.51 (dd, J = 6.3, 2.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 -7.40 (m, 2H), 7.36 -7.13 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 8.7, 1.1 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.54 -4.38 (m, 1H), 3.73 -3.55 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.96 -1.48 (m, 8H).

Primer 334: N-((1*R,3*R)-3-Akrilamidociklopenlil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1156]

[1157] Izolovan hiralnim prečišćavanjem iz Primera 321. MS (ESI): mas izrač. za C28H24N6O4S, 540.6; m/z nađeno, 541.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.35 (dd, J = 5.6, 1.0 Hz, 1H), 8.20 -8.15 (m, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.8, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 7.46 (tt, J = 7.5, 1.0 Hz, 2H), 7.33 -7.18 (m, 4H), 7.15 -7.02 (m, 2H),

2 1

6.29 (dt, J = 17.0, 1.2 Hz, 1H), 6.21 -6.08 (m, 2H), 5.66 (dt, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H), 4.51 -4.36 (m, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.30 -2.19 (m, 2H), 2.04 -1.87 (m, 2H), 1.67 -1.48 (m, 2H).

Primer 335: N-((1R,2S)-2-Aminocikloheksil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1158]

[1159] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(6-izobutil-4-metil-piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 18, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil N-[(1S,2R)-2-aminocikloheksil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C25H30N6O2S, 478.6; m/z nađeno, 479.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.81 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 4H), 7.20 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.88 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 7.7, 4.1 Hz, 1H), 3.56 (s, 1H), 2.74 -2.66 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.87 -1.75 (m, 3H), 1.55 -1.49 (m, 2H), 1.47 -1.35 (m, 2H), 0.98 (dd, J = 6.6, 2.4 Hz, 6H).

Primer 336: N-((1R,2R)-2-Aminociklopentil)-5-(2-izopropilpiridin-4-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1160]

[1161] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-izopropilpiridin-4-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 16) i terc-butil N-[(1R,2R)-2-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C22H24N6O2S, 436.5; m/z nađeno, 437.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.62 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.13-8.03 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 5.97 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.05-3.91 (m, 1H), 3.28-3.19 (m, 1H), 3.18-3.06 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.84-1.63 (m, 3H), 1.51-1.41 (m, 1H), 1.34 (d, J= 6.9 Hz, 6H).

Primer 337: N-((1R,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-izopropilpiridin-4-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1162]

2 2

[1163] U ohlađeni (0 °C) rastvor N-((1R,2R)-2-aminociklopentil)-5-(2-izopropilpiridin-4-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 336, 270 mg, 0.62 mmol) i DIPEA (0.08 mL, 0.74 mmol) u DCM (5 mL) je dodat prop-2-enoil prop-2-enoat (0.08 mL, 0.74 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku 5 min. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirova smeša je prečišćena (FCC, SiO2, MeOH/H2O) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (160 mg, 52%). MS (ESI): mas izrač. za C25H26N6O3S, 490.6; m/z nađeno, 491.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.73-8.64 (m, 1H), 8.36-8.25 (m, 1H), 7.54-7.44 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 6.25-6.15 (m, 3H), 5.67-5.59 (m, 1H), 4.33-4.16 (m, 2H), 3.21-3.10 (m, 1H), 2.23-2.08 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.72-1.51 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H).

Primer 338: N-((1R,2R)-2-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(2-fenoksipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1164]

[1165] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću terc-butil N-[(1R,2R)-2-amino-cikloheksil]karbamata i 4-okso-5-(2-fenoksipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Primer 302, proizvod iz koraka B). MS (ESI): mas izrač. za C28H25N7O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.31 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.37-8.30 (m, 1H), 8.20-8.13 (m, 1H), 8.04-7.96 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 3H), 6.37-6.30 (m, 1H), 6.22-6.02 (m, 2H), 5.56-5.50 (m, 1H), 3.83-3.57 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.47-1.23 (m, 4H).

Primer 339: N-((1R,2R)-2-Aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1166]

2

[1167] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 29, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil N-[(1R,2R)-2-aminociklopentil]karbamata i diizopropiletilamina. MS (ESI): mas izrač. za C26H24N6O3S, 500.6; m/z nađeno, 501.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.53 (d, J = 6.2Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.51 -7.37 (m, 2H), 7.36 -7.16 (m, 3H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.36 -4.23 (m, 1H), 3.59 -3.46 (m, 1H), 2.35 -2.14 (m, 5H), 1.96 -1.65 (m, 4H).

Primer 340: N-((1R,2S)-2-Acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1168]

[1169] Korak A. N-((1R,2S)-2-aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A pomoću 5-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 29, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminocikloheksil]karbamata i diizopropiletilamina u koraku A.

[1170] Korak B. N-((1R,2S)-2-Acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak B pomoću i acetanhidrida. MS (ESI): mas izrač. za C29H28N6O4S, 556.6; m/z nađeno, 557.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.51 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 -7.38 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.22 -5.91 (m, 2H), 4.31 -4.05 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.93 -1.39 (m, 8H).

Primer 341: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(6-(ciklopentiloksi)-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1171]

2 4

[1172] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, Korak A, pomoću 5-(6-(ciklopentiloksi)-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 25, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *R atropizomer) i N-[(1S,2R)-2-aminocikloheksil]prop-2-enamida (Intermedijer 40). MS (ESI): mas izrač. za C29H32N6O4S, 560.7; m/z nađeno, 561.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.42 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 5.45 -5.37 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.24 -4.12 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.06 -1.94 (m, 2H), 1.88 -1.77 (m, 8H), 1.74 -1.63 (m, 4H), 1.60 -1.48 (m, 2H).

Primer 342: 5-([2,2’-Bipiridin]-4-il)-N-((1R,2R)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1173]

[1174] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-([2,2’-bipiridin]-4-i1)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Primer 325, proizvod iz koraka B) i N-[(1R,2R)-2-aminociklopentil]prop-2-enamida (Intermedijer 46) (bez HCl/MeOH skidanja zaštite). MS (ESI): mas izrač. za C27H23N7O3S, 525.6; m/z nađeno, 526.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.90-8.85 (m, 1H), 8.63-8.59 (m, 1H), 8.48-8.44 (m, 1H), 8.43-8.39 (m, 1H), 8.30-8.23 (m, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 6.30-6.20 (m, 3H), 5.66-5.59 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 2H), 2.22-2.11 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.63-1.52 (m, 1H).

Primer 343: 5-(*S)-(2-Metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1R,2S)-2-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1175]

2

[1176] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak B, pomoću N-((1R,2S)-2-aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 333), propanoil propanoata, i zamenom trietilamina diizopropiletilaminom. MS (ESI): mas izrač. za C30H30N6O4S, 570.7; m/z nađeno, 571.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.51 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.68 -7.39 (m, 3H), 7.25 -7.09 (m, 3H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.00 (dd, J= 7.0, 2.1 Hz, 2H), 4.29 -4.07 (m, 2H), 2.43 -1.16 (m, 17H).

Primer 344: N-((1*R,3*R)-3-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1177]

[1178] Hiralno SFC prečišćavanje N-((1RS,3RS)-3-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 216), (Stacionarna faza: Chiralpak IA, 5 µm, 250 x 20 mm, Mobilna faza: 50% CO2, 50% iPrOH) dalo je naslovno jedinjenje. MS (ESI): mas izrač. za C29H26N6O4S, 554.6; m/z nađeno, 555.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.45 (s, 1H), 8.46 -8.26 (m, 2H), 7.59 -7.38 (m, 4H), 7.26 -7.09 (m, 3H), 6.40 -6.01 (m, 4H), 5.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.71 -5.56 (m, 1H), 4.43 -4.13 (m, 2H), 2.35 -1.77 (m, 6H), 1.63 -1.44 (m, 1H), 1.29 -1.16 (m, 1H).

Primer 345: N-((1R,2S)-2-Acetamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1179]

2

[1180] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak B, pomoću N-((1*R,2*S)-2-amino-ciklopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 318) i zamenom prop-2-enoil hlorida i trietilamina acetanhidridom i diizopropiletilaminom. MS (ESI): mas izrač. za C28H26N6O4S, 542.6; m/z nađeno, 543.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.53 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.61 -7.36 (m, 3H), 7.27 -7.14 (m, 3H), 6.86 -6.70 (m, 2H), 6.27 -5.90 (m, 2H), 4.37 -4.00 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.20 -1.62 (m, 9H).

Primer 346: 5-(*S)-(2-Metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1R,2S)-2-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1181]

[1182] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak B, pomoću N-((1*R,2*S)-2-amino-ciklopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 318) i propanoil propanoata i diizopropiletilamina za prop-2-enoil hlorida i trietil-amina. MS (ESI): mas izrač. za C29H28N6O4S, 556.6; m/z nađeno, 557.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Methanol-d4) d 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 -7.38 (m, 2H), 7.33 -7.08 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.13 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 4.50 -4.27 (m, 2H), 2.30 -2.14 (m, 5H), 2.14 -1.55 (m, 6H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

Primer 347: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopenlil)-5-(*R)-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fepil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1183]

[1184] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 12) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]karbamata, i zamenom trietilamina diizopropiletilaminom u koraku A. Hiralno SFC prečišćavanje (Stacionarna faza: CHIRALCEL OD-H 5µm 250x20mm, Mobilna faza: 65% CO2, 35% MeOH) dalo je naslovno jedinjenje i N-((1R,2S)-2-

2

akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid (Primer 304) MS (ESI): mas izrač. za C29H31N5O5S, 561.7; m/z nađeno, 562.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.29-8.23 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.32-6.14 (m, 2H), 6.02-5.96 (m, 1H), 5.63-5.56 (m, 1H), 4.68-4.56 (m, 1H), 4.46-4.33 (m, 2H), 3.99-3.89 (m, 2H), 3.66-3.54 (m, 2H), 2.18-1.98 (m, 7H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.81-1.61 (m, 5H).

Primer 348: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(6-izopropoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1185]

[1186] Hiralno SFC prečišćavanje N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(6-izopropoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 222) dalo je naslovno jedinjenje (Stacionarna faza: Chiralpak AS-H 5µm 250<∗>20mm, Mobilna faza: 70% CO2, 30% MeOH). MS (ESI): mas izrač. za C27H30N6O4S, 534.6; m/z nađeno, 535.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.42 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.0, 1.7 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H), 5.35 -5.25 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.18 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.88 - 1.61 (m, 6H), 1.59 -1.46 (m, 2H), 1.36 (dd, J = 6.1, 3.9 Hz, 6H).

Primer 349: N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-4-okso-5-(5-fenilpiridazin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1187]

[1188] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 4-okso-5-(5-fenilpiridazin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Primer 320, proizvod iz koraka E) i terc-butil N-[(1S,2R)-2-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C24H21N7O2S, 471.5; m/z nađeno, 472.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, smeša CD3OD i DMSO-d6): δ 9.66-

2

9.61 (m, 1H), 8.38-8.34 (m, 1H), 8.24-8.16 (m, 2H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 3H), 6.26-6.19 (m, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 3.67-3.58 (m, 1H), 2.12-1.97 (m, 2H), 1.90-1.77 (m, 2H), 1.74-1.52 (m, 2H).

Primer 350: N-((1R,2R)-2-Aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1189]

[1190] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 29, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil N-[(1R,2R)-2-aminocikloheksil]karbamata i diizopropiletilamina. MS (ESI): mas izrač. za C27H26N6O3S, 514.6; m/z nađeno, 515.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (600 MHz, CD3OD): δ 8.62 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 -7.45 (m, 2H), 7.37 -7.22 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.06 (ddd, J = 12.0, 10.5, 4.3 Hz, 1H), 3.20 (td, J = 11.3, 4.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.21 -2.15 (m, 1H), 1.94 -1.31 (m, 7H).

Primer 351: N-((1S,3R)-3-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1191]

[1192] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 20) i N-[(1R,3S)-3-aminocikloheksil]prop-2-enamida (bez HCl/MeOH skidanja zaštite). MS (ESI): mas izrač. za C29H26N6O3S, 538.6; m/z nađeno, 539.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.35-7.98 (m, 6H), 7.59-7.37 (m, 4H), 6.29-5.99 (m, 3H), 5.62-5.48 (m, 1H), 3.93-3.79 (m, 1H), 3.74-3.62 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.87-1.68 (m, 3H), 1.47-1.19 (m, 3H), 1.15-1.02 (m, 1H).

Primer 352: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(6-izobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1193]

2

[1194] Hiralni SFC (Stacionarna faza: Chiralpak AS-H 5µm 250<∗>20mm, Mobilna faza: 70% CO2, 30% MeOH) N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(6-izobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 225) dalo je naslovno jedinjenje i N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(6-izobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid (Primer 312). MS (ESI): mas izrač. za C28H32N6O4S, 548.7; m/z nađeno, 549.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.38 -8.27 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.42 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.14 -6.07 (m, 1H), 5.72 -5.64 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.25 -4.15 (m, 1H), 4.13 -4.07 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13 -2.07 (m, 1H), 1.86 -1.78 (m, 3H), 1.76 -1.62 (m, 3H), 1.60 -1.46 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

Primer 353: 5-(*S)-(2-Metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1R,2R)-2-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1195]

[1196] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 29, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil N-[(1R,2R)-2-aminociklopentil]karbamata, i zamenom trietilamina diizopropiletilaminom u koraku A, i pomoću propanoil propanoata i diizopropiletilamina umesto prop-2-enoil hlorida i trietilamina u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C29H28N6O4S, 556.6; m/z nađeno, 557.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.28 (s, 1H), 8.52 -8.01 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 -7.44 (m, 2H), 7.27 -7.20 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.32 -4.02 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.11 -1.01 (m, 7H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

Primer 354: N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1197]

2

[1198] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(6-izobutil-4-metil-piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 18, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil ((1S,2R)-2-aminociklopentil)karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C24H28N6O2S, 464.6; m/z nađeno, 465.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.36 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.29 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.92 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.66 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.43 -3.38 (m, 6H), 2.72 (dd, J = 7.4, 3.1 Hz, 2H), 2.22 -2.07 (m, 4H), 1.98 -1.78 (m, 2H), 1.74 (ddd, J = 11.0, 7.8, 5.5 Hz, 1H), 1.64 (tt, J = 11.3, 8.1 Hz, 1H), 1.00 (t, J = 4.8 Hz, 6H).

Primer 355: N-((1R,3S)-3-Aminociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1199]

[1200] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, Korak A-B, pomoću 5-(4-metil-6fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 27, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil N-[(1S,3R)-3-aminociklopentil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C26H24N6O3S, 500.6; m/z nađeno, 501.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 -7.39 (m, 2H), 7.29 -7.15 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 6.01 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.60 (dt, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 3.75 (tt, J = 5.3, 2.2 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 2.83 -2.64 (m, 5H), 2.11 -1.86 (m, 4H), 1.59 (dp, J = 13.6, 2.2 Hz, 2H).

Primer 356: N-((1R,3S)-3-Aminocikloheksil-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1201]

2 1

[1202] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, Korak A-B, pomoću 5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 27, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil N-[(1R,3S)-3-aminocikloheksil]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C27H26N6O3S, 514.6; m/z nađeno, 515.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (dd, J = 5.4, 1.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.49 -7.39 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 -7.15 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 6.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.60 (dt, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 3.75 (tt, J = 5.3, 2.2 Hz, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.83 -2.64 (m, 5H), 2.11 -1.86 (m, 4H), 1.88 (ddd, J = 12.6, 6.3, 2.9 Hz, 1H), 1.50 -1.29 (m, 3H).

Primer 357: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1203]

[1204] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 337 pomoću N-((1R,2S)-2-aminocikloheksil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 335). MS (ESI): mas izrač. za C28H32N6O3S, 532.7; m/z nađeno, 533.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.53 (s, 1H), 8.40 -8.31 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.45 -6.37 (m, 2H), 6.21 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.76 -5.70 (m, 1H), 4.32 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.96 -1.84 (m, 3H), 1.58 (td, J = 30.3, 28.1, 18.1 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 6H).

Primer 358: N-((1R,2R)-2-Acetamidociklopenlil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1205]

[1206] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak B, pomoću N-((1R,2R)-2-aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 301, proizvod iz koraka A) i zamenom prop-2-enoil hlorida i

2 2

trietilamina acetanhidridom i diizopropiletilaminom. MS (ESI): mas izrač. za C28H26N6O4S, 542.6; m/z nađeno, 543.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.42 -8.31 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 -7.37 (m, 2H), 7.26 -7.18 (m, 3H), 6.96 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.24 -3.92 (m, 3H), 2.41 -2.30 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.26 -2.15 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.83 (tdd, J = 9.2, 6.3, 4.7 Hz, 2H), 1.64 -1.45 (m, 2H).

Primer 359: N-((1R,3S)-3-Akrilamidociklopenlil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1207]

[1208] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 337, pomoću N-((1R,3S)-3-aminociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 355). MS (ESI): mas izrač. za C29H26N6O4S, 554.6; m/z nađeno, 555.00 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48 -7.38 (m, 2H), 7.32 -7.14 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 6.37 (dd, J = 17.0, 1.6 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.1, 1.6 Hz, 1H), 4.39 (tq, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 2.44 (dt, J = 14.2, 8.6 Hz, 1H), 2.10 -1.83 (m, 9H), 1.17 (dd, J = 10.1, 6.9 Hz, 1H).

Primer 360: N-((1R,3S)-3-Acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1209]

[1210] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, korak B, pomoću N-((1R,3S)-3-aminocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 356) i zamenom prop-2-enoil hlorida i trietilamina acetanhidridom i diizopropiletilaminom. MS (ESI): mas izrač. za C29H28N6O4S, 556.6; m/z nađeno, 557.00 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.62 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.48 -7.40 (m, 2H), 7.29 -7.15 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.04 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.05 -3.94 (m, 2H), 3.88 (dtd, J = 12.4, 8.5, 8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.54 -347 (m, 2H), 2.35 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.11 -1.95 (m, 5H), 1.89 -1.81 (m, 1H), 1.47 (ddd, J = 14.1, 10.3, 4.1 Hz, 1H).

Primer 361: 5-(*S)-(4-Metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1R,3S)-3-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

2

[1212] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 35, pomoću N-((1R,3S)-3-aminociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 355), i zamenom trietilamina diizopropiletilaminom. MS (ESI): mas izrač. za C29H28N6O4S, 556.6; m/z nađeno, 557.00 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.64 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 -7.39 (m, 2H), 7.29 -7.15 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 6.66 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.37 (tt, J = 7.7, 2.9 Hz, 1H), 4.16 -3.99 (m, 1H), 2.47 -2.30 (m, 1H), 2.26 -2.15 (m, 3H), 2.04 (s, 2H), 1.98 -1.85 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Primer 362: N-((1R,2R)-2-Acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1213]

[1214] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak B, pomoću N-((1R,2R)-2-aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 350), zamenom prop-2-enoil hlorida i trietilamina acetanhidridom i diizopropiletilaminom. MS (ESI): mas izrač. za C29H28N6O4S, 556.6; m/z nađeno, 557.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 9.49 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 -7.40 (m, 2H), 7.25 -7.18 (m, 3H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.88 -3.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.27 -2.20 (m, 1H), 2.10 -2.04 (m, 1H), 2.03 -1.95 (m, 3H), 1.85 -1.76 (m, 2H), 1.42 -1.28 (m, 5H).

Primer 363: N-((1R,3S)-3-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1215]

2 4

[1216] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 337, pomoću N-((1R,3S)-3-aminocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 356). MS (ESI): mas izrač. za C30H28N6O4S, 568.7; m/z nađeno, 569.00 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.54 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.48 -7.39 (m, 2H), 7.28 -7.15 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.27 (dd, J = 16.9, 1.5 Hz, 1H), 6.12 -6.01 (m, 2H), 5.80 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.63 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.48 (s, 1H), 2.45 -2.38 (m, 1H), 2.06 (q, J = 8.7, 5.5 Hz, 3H), 1.86 (dt, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 1.51 (qt, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 1.29 -1.07 (m, 4H).

Primer 364: 5-(*S)-(2-Metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1R,2R)-2-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1217]

[1218] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 35, pomoću N-((1R,2R)-2-Aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 350Primer 350: N-((1R,2R)-2-Aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida. MS (ESI): mas izrač. za C30H30N6O4S, 570.7; m/z nađeno, 571.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.57 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.64 -7.36 (m, 3H), 7.26 -7.18 (m, 3H), 6.81 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.89 -3.70 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.27 -2.11 (m, 3H), 1.89 -1.77 (m, 3H), 1.45 -1.32 (m, 4H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

Primer 365: N-((1R,3S)-3-Akrilamidociklopentil)-5-(6-isobuton-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1219]

2

[1220] Korak A. N-((1R,3S)-3-Aminociklopentil)-5-(*S)-(6-izobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4.5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, Korak A, pomoću 5-(6-izobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 33, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil ((1S,3R)-3-aminociklopentil)karbamata (sa TFA/DCM skidanjem zaštite).

[1221] Korak B. N-((1R,3S)-3-Akrilamidociklopentil)-5-(6-izobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak B, pomoću N-((1R,3S)-3-aminociklopentil)-5-(*S)-(6-izobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida, akrilinog anhidrida i diizopropiletilamina umesto prop-2-enoil hlorid i trietilamina u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C27H30N6O4S, 534.6; m/z nađeno, 535.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.63 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.83 -6.78 (m, 1H), 6.39 (dd, J = 17.0, 1.4 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H), 4.40 (ddt, J = 11.5, 7.7, 3.6 Hz, 1H), 4.18 -4.04 (m, 3H), 2.51 -2.40 (m, 1H), 2.16 -1.82 (m, 9H), 1.03 (dd, J = 6.8, 1.3 Hz, 6H).

Primer 366: N-((1R,3S)-3-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(6-(ciklopentiloksi)-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1222]

[1223] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak B, pomoću N-((1R,3S)-3-Aminociklopentil)-5-(*S)-(6-(ciklopentiloksi)-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 394), i akrilnog anhidrida i diizopropiletilamina umesto prop-2-enoil hlorida i trietilamina u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C28H30N6O4S, 546.7; m/z nađeno, 547.0 [M+H]<+>.<1>HNMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.37 (dd, J = 17.0, 1.5 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 5.46 - 5.35 (m, 1H), 4.21 -3.99 (m, 1H), 2.44 (s, 0H),

2

2.13 (s, 3H), 2.54 -2.37 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.04 -1.95 (m, 3H), 1.94 -1.86 (m, 5H), 1.64 (dq, J = 7.0, 2.7, 2.2 Hz, 4H).

Primer 367: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-((2-metilpiridin-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1224]

[1225] Korak A. 2-Metil-3-(3-metil-4-nitrofenoksi)piridin. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1, Korak A, pomoću 4-fluoro-2-metil-1-nitrobenzena i 2-metilpiridin-3-ola.

[1226] Korak B. 5-(2-Metil-4-((2-metilpiridin-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 25, Koraci B-C, pomoću 2-metil-3-(3-metil-4-nitrofenoksi)piridina u koraku B.

[1227] Korak C: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-((2-metilpiridin-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-((2-metilpiridin-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline i N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamida (Intermedijer 36), bez HCl/MeOH skidanja zaštite. MS (ESI): mas izrač. za C30H28N6O4S, 568.6; m/z nađeno, 569.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.35-8.28 (m, 1H), 8.28-8.22 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.10-7.02 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.32-6.16 (m, 2H), 6.09-6.01 (m, 1H), 5.64-5.58 (m, 1H), 4.46-4.36 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.81-1.61 (m, 3H).

Primer 368: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopenlil)-5-(2-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1228]

[1229] Korak A. 2-Metil-4-((6-metilpiridin-2-il)oksi)anilin. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1, Korak A, pomoću 4-amino-3-metilfenola i 2-fluoro-6-metilpiridina.

2

[1230] Korak B. 5-(2-Metil-4-((6-metilpiridin-2-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1, Koraci C-F, pomoću 2-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)oksi)anilina u koraku C.

[1231] Korak C. N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A pomoću 5-(2-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline i N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamida (Intermedijer 36), bez HCl/MeOH skidanja zaštite . MS (ESI): mas izrač. za C30H28N6O4S, 568.6; m/z nađeno, 569.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.36-8.24 (m, 1H), 7.76-7.65 (m, 1H), 7.44-7.29 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 7.06-6.97 (m, 1H), 6.82-6.72 (m, 1H), 6.34-6.15 (m, 2H), 6.14-6.05 (m, 1H), 5.66-5.55(m, 1H), 4.48-4.34 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.20-2.00 (m, 5H), 1.98-1.84 (m, 1H), 1.82-1.61 (m, 3H).

Primer 369: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(4-((6-metilpiridin-2-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1232]

[1233] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 368, pomoću 4-aminofenola i 2-fluoro-6-metilpiridina u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C29H26N6O4S, 554.6; m/z nađeno, 555.1 [M+H]<+>.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.98 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.92-7.81 (m, 1H), 7.81-7.62 (m, 2H), 7.52-7.40 (m, 2H), 7.34-7.21 (m, 2H), 7.08-6.97 (m, 1H), 6.89-6.80 (m, 1H), 6.30-6.15 (m, 1H), 6.11-5.96 (m, 2H), 5.62-5.47 (m, 1H), 4.42-4.14 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.02-1.82 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.66-1.44 (m, 2H).

Primer 370: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(4-((6-metilpiridin-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1234]

2

[1235] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(4-((6-metilpiridin-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 32) i terc-butil ((1S,2R)-2-aminociklopentil)karbamata u koraku A, i pomoću akrilnog anhidrida umesto prop-2-enoil hlorida u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C29H26N6O4S, 554.6; m/z nađeno, 555.1 [M+H]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.34-8.24 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.31-6.12 (m, 3H), 5.68-5.53 (m, 1H), 4.47-4.32 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.14-1.99 (m, 2H), 1.97-1.85 (m, 1H), 1.80-1.61 (m, 3H).

Primer 371: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(6-(ciklopentiloksi)-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1236]

[1237] Naslovno jedinjenje je prirpemljeno na način analogan Primeru 1, Korak B, pomoću N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-5-(*S)-(6-(ciklopentiloksi)-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 374) i akrilnog anhidrida i diizopropiletilamina umesto prop-2-enoil hlorida i trietilamina. MS (ESI): mas izrač. za C28H30N6O4S, 546.7; m/z nađeno, 547.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.48 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.86 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.33 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.41 (dq, J = 6.5, 3.4, 3.0 Hz, 1H), 4.38 (dq, J = 19.3, 6.8 Hz, 2H), 2.28 -2.17 (m, 1H), 2.11 (s, 4H), 1.98 (dq, J = 15.8, 7.9, 7.2 Hz, 2H), 1.92 -1.65 (m, 10H).

Primer 372: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(4-((2-metilpiridin-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1238]

[1239] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 368, pomoću 4-fluoronitrobenzena i 2-metilpiridin-3-ola u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C29H26N6O4S, 554.6; m/z nađeno, 555.2 [M+H]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.33-8.22 (m, 2H), 7.51-7.39 (m, 3H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.19-7.12 (m,

2

2H), 6.32-6.13 (m, 3H), 5.64-5.57 (m, 1H), 4.46-4.35 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.14-2.01 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.81-1.61 (m, 3H).

Primer 373: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(6-izobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1240]

[1241] Korak A. N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-5-(*S)-(6-izobuton-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, Korak A, pomoću 5-(6-izobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 33, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil ((1S,2R)-2-aminociklopentil)karbamat.

[1242] Korak B. N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(6-izobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak B, pomoću N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-5-(*S)-(6-izobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida, akrilnog anhidrida i diizopropiletilamina umesto prop-2-enoil hlorida i trietilamina u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C27H30N6O4S, 534.6; m/z nađeno, 535.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.49 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 22.5, 5.8 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.33 (dd, J = 17.1, 1.7 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.2, 1.7 Hz, 1H), 4.40 (hept, J = 6.5 Hz, 2H), 4.09 (dt, J = 6.7, 3.7 Hz, 2H), 3.53 -3.43 (m, 1H), 2.28 -2.03 (m, 6H), 1.92 -1.68 (m, 3H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

Primer 374: N((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-5-(*S)-(6-(ciklopentiloksi)-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1243]

2

[1244] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, pomoću 5-(6-(ciklopentiloksi)-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 25, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil ((1S,2R)-2-aminociklopentil)karbamata u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C25H28N6O3S, 492.6; m/z nađeno, 493.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.77 -6.71 (m, 2H), 6.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.42 (tt, J = 6.2, 2.9 Hz, 1H), 4.15 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.48 -3.26 (m, 5H), 2.81 (s, 3H), 2.20 -2.09 (m, 2H), 2.10 -1.91 (m, 3H), 1.91 -1.74 (m, 4H), 1.72 -1.46 (m, 4H).

Primer 375: N-((1R,2S)-2-Aminocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1245]

[1246] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 27, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil estra (1S,2R)-(2-aminocikloheksil)karbaminske kiseline, i diizopropiletilamina. MS (ESI): mas izrač. za C27H26N6O3S, 514.6; m/z nađeno, 515.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.55 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.58 -7.40 (m, 2H), 7.39 -7.01 (m, 4H), 6.49 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.54 -4.39 (m, 1H), 3.73 -3.56 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.86 -1.54 (m, 8H).

Primer 376: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-ciklobutilpiridin-4-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1247]

[1248] Korak A. 2-Ciklobutilpiridin-4-amin. U rastvor 2-bromopiridin-4-amina (17.3 g, 100 mmol) i Pd(dppf)Cl2(4.08 g, 5 mmol) u THF (600 mL), je dodat pomoću šprica ciklobutilzink(II) bromid (200 mL, 100 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60 °C u toku 18 h. Reakciona smeša je tretirana sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom (300mL), zatim ekstrahovana sa EtOAc (2X300mL). Spojeni organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje (FCC, SiO2, PE/EA) dalo je naslovno jedinjenje braon ulje (4.4 g, 30%).

2 1

[1249] Korak B. 5-(2-Ciklobutilpiridin-4-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1, Koraci C-G, pomoću 2-ciklobutilpiridin-4-amina.

[1250] Korak C. N-((1R,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-ciklobutilpiridin-4-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-ciklobutilpiridin-4-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline i N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamida (Intermedijer 36), bez koraka HCl/MeOH skidanja zaštite. MS (ESI): mas izrač. za C26H26N6O3S, 502.6; m/z nađeno, 503.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 6.33-6.15 (m, 3H), 5.65-5.58 (m, 1H), 4.50-4.33 (m, 2H), 3.88-3.71 (m, 1H), 2.46-2.28 (m, 4H), 2.17-1.99 (m, 3H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.81-1.57 (m, 3H).

Primer 377: N-((1R,2S)-2-Acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1251]

[1252] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 27, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil estra (1S,2R)-(2-aminocikloheksil)karbaminske kiseline i diizopropiletilamina u koraku A, i pomoću acetanhidrida i diizopropiletilamina umesto prop-2-enoil hlorida i trietilamina u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C29H28N6O4S, 556.6; m/z nađeno, 557.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.39 -8.31 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.53 -7.36 (m, 2H), 7.33 -7.11 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.29 -6.00 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.11 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.82 -1.45 (m, 8H).

Primer 378: N-((1R,2S)-2-Acetamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1253]

2 2

[1254] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 27, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil ((1S,2R)-2-aminociklopentil)karbamata i diizopropiletilamina u koraku A, i pomoću acetanhidrida i diizopropiletilamina umesto prop-2-enoil hlorida i trietilamina u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C28H26N6O4S, 542.6; m/z nađeno, 543.0 [M+H]<+>.<1>HNMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.54 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.52 -7.39 (m, 2H), 7.26 -7.23 (m, 1H), 7.23 -7.17 (m, 2H), 6.99 -6.94 (m, 1H), 6.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.05 -6.02 (m, 1H), 4.35 -4.23 (m, 2H), 2.29 -2.22 (m, 1H), 2.20 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.14 -2.07 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.91 -1.81 (m, 4H).

Primer 379: N-((1R,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-ciklobutilpiridin-4-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1255]

[1256] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-ciklobutilpiridin-4-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Primer 376, proizvod iz koraka B) i N-((1R,2R)-2-aminociklopentil)akrilamida (Primer 382, proizvod iz koraka A), bez koraka skidanja zaštite sa HCl/MeOH. MS (ESI): mas izrač. za C26H26N6O3S, 502.6; m/z nađeno, 503.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 6.24-6.10 (m, 3H), 5.61-5.54 (m, 1H), 4.29-4.15 (m, 2H), 3.84-3.69 (m, 1H), 2.44-2.29 (m, 4H), 2.20-2.02 (m, 3H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.68-1.49 (m, 2H).

Primer 380: 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N((1R,2S)-2-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1257]

2

[1258] Korak A. N-((1R,2S)-2-aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil ((1S,2R)-2-aminocikloheksil)karbamata.

[1259] Korak B. 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1R,2S)-2-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak B, pomoću propionskog anhidrida i diizopropiletilamina umesto prop-2-enoil hlorida i trietilamina. MS (ESI): mas izrač. za C31H31N5O4S, 569.7; m/z nađeno, 570.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47 -7.36 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 -6.96 (m, 5H), 6.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.37 -4.29 (m, 1H), 4.16 -4.06 (m, 1H), 2.38 -2.19 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.83 -1.49 (m, 8H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

Primer 381: 5-(*S)-(4-Metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1R,2S)-2-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1260]

[1261] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(4-metil-6-fenoksipiridin3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 27, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil ((1S,2R)-2-aminocikloheksil)karbamat i diizopropiletilamina u koraku A, i pomoću propionskog anhidrida i diizopropiletilamina umesto prop-2-enoil hlorida i trietilamina u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C30H30N6O4S, 570.7; m/z nađeno, 571.0 [M+H]<+>.

Primer 382: N-((1R,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1262]

2 4

[1263] Korak A. N-((1R,2R)-2-aminociklopentil)akrilamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 36, pomoću terc-butil ((1R,2R)-2-aminociklopentil)karbamata.

[1264] Korak B. N-((1R,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 18, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i N-((1R,2R)- 2-aminociklopentil)akrilamid, bez koraka skidanja zaštite sa HCl/MeOH. MS (ESI): mas izrač. za C27H30N6O3S, 518.6; m/z nađeno, 519 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.39 (s, 1H), 8.33-8.28 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.27-6.16 (m, 2H), 6.03-5.97 (m, 1H), 5.67-5.55 (m, 1H), 4.30-4.18 (m, 2H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.18-2.06 (m, 3H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.71-1.51 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H).

Primer 383: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1265]

[1266] Korak A. (S)-5-(2-metil-4-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 7, pomoću 4-fluoro-2-metil-1-nitrobenzena i (S)-tetrahidrofuran-3-ola Korak A.

[1267] Korak B. N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamida (Intermedijer 36) i (S)-5-(2-metil-4-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline, bez koraka skidanja zaštite sa HCl/Me-OH. MS (ESI): mas izrač. za C28H29N5O5S, 547.6; m/z nađeno, 548.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 1H), 7.02-6.89 (m, 2H), 6.34-6.16 (m, 2H), 6.06-5.96 (m, 1H), 5.68-5.55 (m, 1H), 5.11-5.05 (m, 1H), 4.48-4.35 (m, 2H), 4.05-3.92 (m, 3H), 3.90-3.85 (m, 1H), 2.35-2.23 (m, 1H), 2.18-2.02 (m, 6H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.80-1.62 (m, 3H).

Primer 384: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-((6-metilpiridin-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

2

[1269] Korak A. 5-(2-metil-4-((6-metilpiridin-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 7, pomoću 4-fluoro-2-metil-1-nitrobenzena i 6-metilpiridin-3-ola Korak A.

[1270] Korak B. N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-((6-metilpiridin-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamida (Intermedijer 36) i 5-(2-metil-4-((6-metilpiridin-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline, bez koraka skidanja zaštite sa HCl/MeOH. MS (ESI): mas izrač. za C30H28N6O4S, 568.6; m/z nađeno, 569.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6i CD3OD): δ 8.25 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.23-8.17 (m, 1H), 7.46-7.36 (m, 1H), 7.33-7.22 (m, 2H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 6.26-6.05 (m, 2H), 5.96 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.56-5.48 (m, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 4.10-4.03 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 1H).

Primer 385: 5-(*S)-(4-Metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N((1R,3S)-3-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1271]

[1272] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 27, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil ((1S,3R)-3-aminocikloheksil)karbamata u koraku A, i pomoću propionskog anhidrida umesto prop-2-enoil hlorida u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C30H30N6O4S, 570.7; m/z nađeno, 571 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD:DMSO-d6= 2:1): δ 8.30-8.24 (m, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.21-7.09 (m, 3H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.07-6.01 (m, 1H), 3.90-3.78 (m, 1H), 3.70-3.55 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.09-2.02 (m, 2H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 3H), 1.39-1.19 (m, 3H), 1.12-1.03 (m, 1H), 1.01-0.97 (m, 3H).

Primer 386: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1273]

2

[1274] Korak A. (R)-5-(2-metil-4-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 7, pomoću 4-fluoro-2-metil-1-nitrobenzena i (R)-tetrahidrofuran-3-ola Korak A.

[1275] Korak B. N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamida (Intermedijer 36) i (R)-5-(2-metil-4-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline. MS (ESI): mas izrač. za C28H29N5O5S, 547.6; m/z nađeno, 548.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.29-7.16 (m, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.95-6.88 (m, 1H), 6.36-6.14 (m, 2H), 6.06-5.93 (m, 1H), 5.71-5.57 (m, 1H), 5.15-5.04 (m, 1H), 4.51-4.34 (m, 2H), 4.05 -3.79 (m, 4H), 2.39-2.24 (m, 1H), 2.20-2.01 (m, 6H), 1.9-1.86 (m, 1H), 1.84-1.56 (m, 3H).

Primer 387: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(4-(piridazin-3-iloksi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1276]

[1277] Korak A. 4-Okso-5-(4-(piridazin-3-iloksi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 15, pomoću 3,6-dihloropiridazina, 4-nitrofenola u koraku A, (no Cu).

[1278] Korak B. N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(4-(piridazin-3-iloksi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamida (Intermedijer 36) i 4-okso-5-(4-(piridazin-3-iloksi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline, bez skidanja za štite sa HC/MeOH. MS (ESI): mas izrač. za C27H23N7O4S, 541.6; m/z nađeno, 542.1 [M+H]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.01 (s, 1H), 9.06-9.01 (m, 1H), 8.35-8.30 (m, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.74-7.68 (br, 1H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.45-7.37 (m, 2H), 6.27-6.17 (m, 1H), 6.10-6.02 (m, 2H), 5.57-5.51 (m, 1H), 4.33-4.22 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H).

Primer 388: 5-(*S)-(4-Metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1R,3R)-3-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1279]

2

[1280] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 27, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil ((1R,3R)-3-aminociklopentil)karbamata u koraku A, i pomoću propionskog anhidrida umesto prop-2-enoil hlorida Korak B. MS (ESI): mas izrač. za C29H28N6O4S, 556.6; m/z nađeno, 557 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.30 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.49-7.37 (m, 2H), 7.29-7.19 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.54-4.39 (m, 1H), 4.36-4.21 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 7H), 2.06-1.84 (m, 2H), 1.73-1.41 (m, 2H), 1.19-1.02 (m, 3H).

Primer 389: N-((1S,4S)-4-Acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1281]

[1282] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 27, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil ((1s,4s)-4-aminocikloheksil)karbamat u koraku A, i pomoću acetanhidrida umesto prop-2-enoil hlorida u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C29H28N6O4S, 556.6; m/z nađeno, 557 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.34 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.52-7.39 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.11-3.77(m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.86-1.68 (m, 8H).

Primer 390: 5-(*S)-(4-Metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1S,3R)-3-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1283]

[1284] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline

2

(Intermedijer 27, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil ((1R,3S)-3-aminociklopentil)karbamat u koraku A, i pomoću propionskog anhidrida umesto prop-2-enoil hlorida u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C29H28N6O4S, 556.6; m/z nađeno, 557.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) :δ 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.51 -7.36 (m, 2H), 7.27-7.13 (m, 1H), 7.19 -7.12 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.41 -4.23 (m, 1H), 4.18 -4.00 (m, 1H), 2.51 -2.34 (m, 1H), 2.24 -2.13 (m, 5H), 2.09 -1.91 (m, 2H), 1.82-1.63 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

Primer 391: N-((1S,3R)-3-Acetamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1285]

[1286] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 27, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil ((1R,3S)-3-aminociklopentil)karbamata u koraku A, i pomoću acetanhidrida umesto prop-2-enoil hlorida u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C28H26N6O4S, 542.6; m/z nađeno, 543.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.49 -7.37 (m, 2H), 7.29 -7.21 (m, 1H), 7.21 -7.12 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.38 -4.27 (m, 1H), 4.19 -4.03 (m, 1H), 2.50 -2.37 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.10-1.94 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.83 -1.64 (m, 2H), 1.59-1.49 (m, 1H).

Primer 392: N-((1R,3R)-3-Acetamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1287]

[1288] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 27, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil ((1R,3R)-3-aminociklopentil)karbamata u koraku A, i pomoću acetanhidrida umesto prop-2-enoil hlorida Korak B. MS (ESI): mas izrač. za C28H26N6O4S, 542.61; m/z nađeno, 543.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.37-8.31 (m, 1H), 8.11-8.04 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.18-6.11 (m, 1H), 4.55-4.39 (m, 1H), 4.33-4.20 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 5H), 2.01-1.84 (m, 5H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.53-1.41 (m, 1H).

2

Primer 393: N-((1R,2R)-2-Hidroksiciklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1289]

[1290] U suvu scintilacionu fiolu pod Ar koja sadrži mešalicu dodati su (1R,2R)-trans-2-aminociklopentanol hidrohlorid (1.5 mmol), i diizopropiletilamin (0.525 mL, 3.00 mmol) u THF (4 mL). U ovaj reakcioni rastvor je dodat polako špricem 4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorid (Intermedijer 9, 10 mL, 0.1 M, 1 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je praćena sa LCMS i kada je završena, reakcija je koncentrovana do suvog, ostatak rastvoren u DMF, i prečišćen je baznom HPLC sa reverznom fazom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (91.4 mg, 18.8% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C26H22N4O4S, 486.6; m/z nađeno, 487.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 -7.27 (m, 4H), 7.27 -7.03 (m, 5H), 6.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.18 -4.06 (m, 2H), 2.25 -2.07 (m, 1H), 2.07 -1.93 (m, 1H), 1.93 -1.72 (m, 2H), 1.72 -1.54 (m, 2H).

Primer 394: N-((1R,3S)-3-Aminociklopentil)-5-(*S)-(6-(ciklopentiloksi)-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid

[1291]

[1292] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, pomoću 5-(6-(ciklopentiloksi)-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 25, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil ((1S,3R)-3-aminociklopentil)karbamat u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C25H28N6O3S, 492.6; m/z nađeno, 493.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 5.4Hz, 1H), 5.41 (td, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 4.59 (tdd, J = 9.1, 6.3, 2.7 Hz, 1H), 3.73 (tt, J = 5.5, 2.5 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 3.37 -3.29 (m, 5H), 2.13 (s, 3H), 2.10 -1.88 (m, 2H), 1.90 -1.74 (m, 3H), 1.70 -1.54 (m, 3H).

Primer 395: N-((1S,3S)-3-Acetamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1293]

2

[1294] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 27, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil ((1S,3S)-3-aminociklopentil)karbamata u koraku A, i pomoću acetanhidrida Koraka B. MS (ESI): mas izrač. za C28H26N6O4S, 542.6; m/z nađeno, 543 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.41-8.28 (m, 1H), 812-8.04 (m, 1H), 7.49-7.36 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.19-6.09 (m, 1H), 4.51-4.44 (m, 1H), 4.33-4.23 (m, 1H), 2.24-2.09 (m, 5H), 2.01-1.85 (m, 5H), 1.72-1.59 (m, 1H), 1.57-1.46 (m, 1H).

Primer 396: N-((1R,2S)-2-Acetamidociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1295]

[1296] Korak A: N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U suvu scintilacionu fiolu pod Ar koja sadrži mešalicu dodati su tercbutil ((1S,2R)-2-aminociklopentil)karbamat (301 mg, 1.50 mmol), i diizopropiletilamin (0.525 mL, 3.00 mmol) u THF (4 mL). U reakcioni rastvor je dodat polako špricem 4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorid (Intermedijer 9, 10 mL, 0.1 M, 1 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je praćena sa LCMS i kada je završena, reakcija je koncentrovana do suvog, ostatak je rastvoren u DMF, i prečišćen sa baznom HPLC sa reverznom fazom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (142.3 mg, 29.31% prinos).

[1297] Korak B: N-((1R,2S)-2-Acetamidociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje na način analogan Primeru 1, Korak B, pomoću N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida, acetanhidrida i diizopropiletilamina. MS (ESI): mas izrač. za C28H25N5O4S, 527.6; m/z nađeno, 528.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.47 -7.34 (m, 2H), 7.34 -7.27 (m, 2H), 7.24 -7.01 (m, 6H), 6.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.23 -6.07 (m, 2H), 4.36 -4.25 (m, 2H), 2.33 -2.21 (m, 1H), 2.19 -2.06 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.94 -1.71 (m, 4H).

2 1

Primer 397: N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-5-(*S)-(6-izobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1298]

[1299] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, Korak A, pomoću 5-(6-izobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 33, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil ((1S,2R)-2-aminociklopentil)karbamata (sa skidanjem zaštitem TFA/DCM). MS (ESI): mas izrač. za C24H28N6O3S, 480.6; m/z nađeno, 481.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.79 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.20 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.12 -4.02 (m, 2H), 3.54 -3.46 (m, 3H), 2.19 -2.01 (m, 5H), 1.84 (dddd, J = 13.2, 8.8, 6.1, 3.0 Hz, 1H), 1.74 -1.50 (m, 4H), 1.03 (dd, J = 6.7, 1.7 Hz, 6H).

Primer 398: 4-Okso-5-(4-fenoksifenil)-N-((1R,2S)-2-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1300]

[1301] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak B, pomoću N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 396, proizvod iz koraka A), propionskog anhidrida i diizopropiletilamina umesto prop-2-enoil hlorida i trietilamina. MS (ESI): mas izrač. za C29H27N5O4S, 541.62; m/z nađeno, 542.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.48 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.53 -7.36 (m, 2H), 7.31 -7.27 (m, 1H), 7.23 -7.08 (m, 5H), 6.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.41 -4.10 (m, 2H), 2.36 -2.20 (m, 3H), 2.19 -2.05 (m, 1H), 1.91 -1.68 (m, 5H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

Primer 399: 5-(*S)-(4-Metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1S,3S)-3-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

2 2

[1303] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-l-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 27, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil ((1S,3S)-3-aminociklopentil)karbamat u koraku A, i pomoću propionskog anhidrida umesto prop-2-enoil hlorida u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C29H28N6O4S, 556.6; m/z nađeno, 557 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.48-7.37 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.53-4.41 (m, 1H), 4.36-4.22 (m, 1H), 2.24-2.10 (m, 7H), 2.05-1.83 (m, 2H), 1.71-1.59 (m, 1H), 1.56-1.43 (m, 1H), 1.15-1.05 (m, 3H).

Primer 400: N-((1S,3S)-3-Acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1304]

[1305] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 27, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil ((1S,3S)-3-aminocikloheksil)karbamata umesto terc-butil ((1S,4S)-4-aminocikloheksil)karbamata Korak A, i pomoću acetanhidrida umesto prop-2-enoil hlorida u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C29H28N6O4S, 556.6; m/z nađeno, 557.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.36-8.32 (m, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.18-6.12 (m, 1H), 4.21-4.08 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.77-1.56 (m, 6H).

Primer 401: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-(piridin-2-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1306]

2

[1307] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-(piridin-2-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Primer 220, proizvod iz koraka A) i N-((1S,2R)-2-aminocikloheksil)akrilamida (Intermedijer 40), bez skidanja zaštite sa HCl/MeOH. MS (ESI): mas izrač. za C30H28N6O4S, 568.6; m/z nađeno, 569.3 [M+H]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.36-8.26 (m, 1H), 8.19-8.10 (m, 1H), 7.92-7.80 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.17-7.09 (m, 2H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.45-6.35 (m, 1H), 6.30-6.17 (m, 2H), 5.70-5.59 (m, 1H), 4.47-4.35 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.83-1.60 (m, 6H), 1.58-1.45 (m, 2H).

Primer 402: 5-(*S)-(4-Metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1S,3S)-3-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1308]

[1309] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 27, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil ((1S,3S)-3-aminocikloheksil)karbamat u koraku A, i pomoću propionskog anhidrida umesto prop-2-enoil hlorida u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C30H30N6O4S, 570.7; m/z nađeno, 571.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.36-8.32 (m, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.18-6.12 (m, 1H), 4.22-4.05 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.78-1.55 (m, 6H), 1.15-1.08 (m, 3H).

Primer 403: N-((1R,3S)-3-Acetamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1310]

[1311] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 27, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil ((1S,3R)-3-aminociklopentil)karbamata u koraku A, i pomoću acetanhidrida umesto prop-2-enoil hlorida u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C28H26N6O4S, 542.6; m/z nađeno, 542.9 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6i CD3OD): δ 8.26 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 1H), 7.12-7.07(m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.30-4.18 (m, 1H), 4.05-3.91 (m, 1H), 2.35-2.23 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.74-1.53 (m, 2H), 1.52-1.40 (m, 1H).

2 4

Primer 404: N-((1R,2R)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1312]

[1313] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(6-izobutil-4-metil-piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 18, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i N-((1R,2R)-2-aminocikloheksil)akrilamida (Intermedijer 41), bez skidanja zaštite sa HCl/MeOH. MS (ESI): mas izrač. za C28H32N6O3S, 532.7; m/z nađeno, 533.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.38 (s, 1H), 8.32-8.24 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.24-6.09 (m, 2H), 6.04-5.93 (m, 1H), 5.66-5.48 (m, 1H), 3.93-3.77 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.12-1.94 (m, 3H), 1.85-1.73 (m, 2H), 1.51-1.32 (m, 4H), 0.96 (d, J = 5.9 Hz, 6H).

Primer 405: N-((1R,3S)-3-Aminociklopentil)-5-(*S)-(6-izobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1314]

[1315] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(6-izobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 33, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil ((1S,3R)-3-aminociklopentil)karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C24H28N6O3S, 480.6; m/z nađeno, 481.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 -6.77 (m, 1H), 6.01 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.65 -4.55 (m, 1H), 4.09 (qd, J = 10.1, 6.6 Hz, 2H), 3.74 (tt, J = 5.5, 2.4 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.17 -1.87 (m, 8H), 1.63 -1.53 (m, 2H), 1.03 (dd, J = 6.7, 1.4 Hz, 6H).

Primer 406: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-(piridazin-3-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1316]

2

[1317] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-(piridazin-3-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Primer 305, proizvod iz koraka A) i N-((1S,2R)-2-aminocikloheksil)akrilamid (Intermedijer 40), bez skidanja zaštite sa HCl/MeOH. MS (ESI): mas izrač. za C29H27N7O4S, 569.6; m/z nađeno, 570.2 [M+H]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.96-8.92 (m, 1H), 8.32-8.28 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 6.48-6.36 (m, 1H), 6.31-6.22 (m, 1H), 6.21-6.16 (m, 1H), 5.69-5.62 (m, 1H), 4.46-4.39 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 3H), 1.83-1.48 (m, 8H).

Primer 407: N-((1S,3R)-3-Acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-i1)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1318]

[1319] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 27, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i N-((1R,3S)-3-aminocikloheksil)acetamida, bez skidanja zaštite sa HCl/MeOH. MS (ESI): mas izrač. za C29H28N6O4S, 556.6; m/z nađeno, 557.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.36-8.31 (m, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.16-6.12 (m, 1H), 4.03-3.88 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.96-1.80 (m, 6H), 1.47-1.25 (m, 3H), 1.20-1.09 (m, 1H).

Primer 408: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(4-(piridazin-3-iloksi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1320]

2

[1321] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 4-okso-5-(4-(piridazin-3-iloksi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Primer 387, proizvod iz koraka A) i N-((1S,2R)-2-aminocikloheksil)akrilamida (Intermedijer 40), bez skidanja zaštite sa HCl/MeOH. MS (ESI): mas izrač. za C28H25N7O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.99-8.94 (m, 1H), 8.35-8.29 (m, 1H), 7.82-7.74 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.46-7.42 (m, 2H), 6.47-6.37 (m, 1H), 6.33-6.23 (m, 2H), 5.70-5.62 (m, 1H), 4.45-4.39 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 4H), 1.69-1.48 (m, 4H).

Primer 409: 5-(*S)-(2-Metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1S,3S)-3-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1322]

[1323] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 29) i terc-butil ((1S,3S)-3-aminociklopentil)karbamata i diizopropiletilamina u koraku A, i propionskog anhidrida umesto prop-2-enoil hlorida u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C29H28N6O4S, 556.6; m/z nađeno, 557.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 12.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 11.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 11.49 -11.32 (m, 2H), 11.29 -11.09 (m, 3H), 10.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.10 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.54 -8.34 (m, 1H), 8.34 -8.18 (m, 1H), 6.20 (s, 3H), 6.20 -6.08 (m, 4H), 5.94 -5.80 (m, 2H), 5.73 -5.41 (m, 2H), 5.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

Primer 410: N-((1S,3S)-3-Acetamidociklopenlil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1324]

[1325] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak B, pomoću N-((1S,3S)-3-aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-

2

triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 415) i acetanhidrida umesto prop-2-enoil hlorida. MS (ESI): mas izrač. za C28H26N6O4S, 542.6; m/z nađeno, 543.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 -7.38 (m, 2H), 7.31 -7.15 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.20 -6.08 (m, 1H), 4.58 -4.39 (m, 1H), 4.35 -4.11 (m, 2H), 2.38 -1.43 (m, 12H).

Primer 411: N-((1S,3R)-3-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1326]

[1327] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak B, pomoću N-((1S,3R)-3-aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 414), akrilnog anhidrida i diizopropiletilamina, umesto prop-2-enoil hlorida i trimetilamina. MS (ESI): mas izrač. za C30H28N6O4S, 568.7; m/z nađeno, 569.0 [M+H]<+>.

<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 -7.37 (m, 2H), 7.35 -7.14 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.32 -6.08 (m, 3H), 5.64 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 4.09 -3.81 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.22 -2.14 (m, 1H), 2.00 -1.88 (m, 3H), 1.54 -1.14 (m, 4H).

Primer 412: 5-(*S)-(2-Metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1S,3R)-3-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1328]

[1329] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak B, pomoću N-((1S,3R)-3-aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 414), propionskog anhidrida i diizopropiletilamina umesto prop-2-enoil hlorida i trietilamina. MS (ESI): mas izrač. za C30H30N6O4S, 570.7; m/z nađeno, 571.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 -7.37 (m, 2H), 7.32 -7.12 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.03 -3.67 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.23 -2.09 (m, 3H), 1.97 -1.82 (m, 3H), 1.53 -1.41 (m, 1H), 1.39 -1.27 (m, 2H), 1.23 -1.14 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

Primer 413: N-((1S,3R)-3-Acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

2

[1331] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak B, pomoću N-((1S,3R)-3-aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 414), acetanhidrida i diizopropiletilamina umesto prop-2-enoil hlorida i trietilamina. MS (ESI): mas izrač. za C29H28N6O4S, 556.6; m/z nađeno, 557.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 -7.34 (m, 2H), 7.32 -7.13 (m, 3H), 7.00 -6.76 (m, 1H), 6.14 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.08 -3.92 (m, 1H), 3.84 -3.69 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.00 -1.79 (m, 5H), 1.54 -1.41 (m, 1H), 1.40 -1.27 (m, 3H), 1.23 -1.11 (m, 1H).

Primer 414: N-((1S,3R)-3-Aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1332]

[1333] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 29, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil ((1R,3S)-3-aminocikloheksil)karbamat, i diizopropiletilamin. MS (ESI): mas izrač. za C27H26N6O3S, 514.6; m/z nađeno, 515.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.57 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.55 -7.38 (m, 2H), 7.34 -7.20 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 -6.45 (m, 1H), 4.13 -3.49 (m, 1H), 3.28 -3.16 (m, 1H), 2.41 -2.27 (m, 4H), 2.16 -1.93 (m, 3H), 1.64 -1.13 (m, 4H).

Primer 415: N-((1S,3S)-3-Aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1334]

2

[1335] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 29, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i pomoću terc-butil ((1S,3S)-3-aminociklopentil)karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C26H24N6O3S, 500.6; m/z nađeno, 501.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.58 -7.33 (m, 3H), 7.26 -7.17 (m, 3H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.65 -4.50 (m, 1H), 3.62 -3.52 (m, 1H), 2.40 -2.30 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.14 -2.05 (m, 1H), 1.88 -1.83 (m, 2H), 1.59 -1.47 (m, 1H), 1.47 -1.36 (m, 1H).

Primer 416: 5-(*S)-(4-Metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1S,3R)-3-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1336]

[1337] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(4-metil-6-fenoksipiridin3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 27, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i N-((1R,3S)-3-aminocikloheksil)propionamida u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C30H30N6O4S, 570.7; m/z nađeno, 571.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.35-8.30 (m, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.15-6.11 (m, 1H), 4.01-3.87 (m, 1H), 3.79-3.66 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.18-2.08 (m, 3H), 1.94-1.80 (m, 3H), 1.51-1.38 (m, 1H), 1.37-1.26 (m, 2H), 1.21-1.12 (m, 1H), 1.11-1.06 (m, 3H).

Primer 417: (S)-5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-karbonil)-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-4(5H)-on.

[1338]

[1339] Korak A: (R)-2-(3-Hidroksipirolidin-1-karbonil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-4(5H)-on. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i (3R)-pirolidin-3-ola, bez skidanja zaštite sa HCl/MeOH.

[1340] Korak B: (R)-1-(5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil)pirolidin-3-il 4-metilbenzensulfonat. U balon sa okruglim dnom dodati su (R)-2-(3hidroksipirolidin-1-karbonil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-4(5H)-on (152 mg, 0.312 mmol), diizopropiletilamin (80 mg, 0.62 mmol), DCM (10 mL), i 4-metilbenzensulfonil hlorid (77 mg, 0.41 mmol) sekvencionalno i mešani pri refluksu u toku 3 h. Smeša je koncentrovana do suvog i korišćena u sledećem koraku bez prečišćavanja (203 mg).

[1341] Korak C: (S)-5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-karbonil)-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-4(5H)-on. Rastvor (R)-1-(5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil)pirolidin-3-il 4-metilbenzensulfonata (203 mg, 0.317 mmol) i metil amina (5 mL) je dodat zatopljenu epruvetu i mešan na 80 °C u toku 15 h. Smeša je koncentrovana do suvog i prečišćena fleš hromatografijom na koloni, zatim sa prep-TLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca (10 mg, 6.3% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C27H25N5O3S, 499.6; m/z nađeno, 500.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.35-8.31 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.13-7.03 (m, 3H), 7.02-6.95 (m, 1H), 6.09-6.05 (m, 1H), 4.10-3.87 (m, 3H), 3.84-3.76 (m, 1H), 2.87-2.82 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.52-2.40 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.08-1.91 (m, 1H).

Primer 418: (S)-N-(1-(5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil)pirolidin-3-il)propionamid.

[1342]

[1343] Rastvor (S)-2-(3-aminopirolidin-1-karbonil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-4(5H)-on (Primer 420, 150 mg, 0.31 mmol), propionska kiselina (46 mg, 0.62 mmol), HATU (153 mg, 0.402 mmol), i diizopropiletilamin (60 mg, 0.46 mmol) u DMF (5 mL) i mešan je na st u toku 2 h. Smeša je prečišćena sa HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca (75 mg, 44% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C29H27N5O4S, 541.6; m/z nađeno, 542.6 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.32-8.27 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.10-7.01 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.06-6.01 (m, 1H), 4.49-4.37 (m, 1H), 4.00-3.53 (m, 4H), 2.28-2.15 (m, 3H), 2.13-2.09 (m, 3H), 2.06-1.94 (m, 1H), 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

Primer 419: (S)-N-(1-(5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil)pirolidin-3-il)acetamid.

[1344]

1

[1345] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i terc-butil N-[(3S)-pirolidin-3-il]karbamata u koraku A, i acetil hlorida umesto prop-2-enoil hlorida u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C28H25N5O4S, 527.6; m/z nađeno, 528.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.34-8.30 (m, 1H), 7.42-7.32 (m, 3H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 3H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.08-6.04 (m, 1H), 4.47-4.39 (m, 1H), 4.07-3.73 (m, 3H), 3.69-3.54 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.15-2.08 (m, 3H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.95 (s, 3H).

Primer 420: (S)-2-(3-Aminopirolidin-1-karbonil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-4(5H)-on.

[1346]

[1347] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i terc-butil N-[(3S)-pirolidin-3-il]karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C26H23N5O3S, 485.6; m/z nađeno, 486.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.34-8.28 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.12-7.02 (m, 3H), 7.01-6.94 (m, 1H), 6.09-6.03 (m, 1H), 3.98-3.63 (m, 4H), 3.59-3.44 (m, 1H), 2.30-2.17 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.98-1.84 (m, 1H).

Primer 421: (S)-2-(3-(Dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-4(5H)-on.

[1348]

[1349] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i (3S)-N,N-dimetilpirolidin-3-amina, bez koraka skidanja zaštite sa HCl/MeOH. MS (ESI): mas izrač. za C28H27N5O3S, 513.6; m/z nađeno, 514.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.36-8.32 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 3H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.10-6.06 (m, 1H), 4.12-3.98 (m, 2H), 3.82-3.67 (m, 1H), 3.66-3.57 (m, 1H), 2.56 (s, 6H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 1H).

Primer 422: N-((1R,3R)-3-Acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

2

[1351] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 27, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil ((1R,3R)-3-aminocikloheksil)karbamata u koraku A, acetanhidrida umesto prop-2-enoil hlorida u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C29H28N6O4S, 556.6; m/z nađeno, 557.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.36-8.31 (m, 1H), 8.11-8.06 (m, 1H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.17-6.10 (m, 1H), 4.19-4.04 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.88-1.58 (m, 8H).

Primer 423: 5-(*S)-(4-Metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1R,3R)-3-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1352]

[1353] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 27, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil ((1R,3R)-3-aminocikloheksil)karbamata u koraku A, i propionskog anhidrida umesto prop-2-enoil hlorida u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C30H30N6O4S, 570.7; m/z nađeno, 571.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.42-8.32 (m, 1H), 8.15-8.06 (m, 1H), 7.50-7.37 (m, 2H), 7.29-7.10 (m, 3H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.24-6.15 (m, 1H), 4.21-4.06 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 5H), 1.86-1.57 (m, 8H), 1.19-1.05 (m, 3H).

Primer 424: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-(piridazin-3-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1354]

[1355] Hiralno SFC prečišćavanje (Stacionarna faza: CHIRALCEL AS-H, 5 µmm, 250 x 20 mm, Mobilna faza: 60% CO2, 40% MeOH) N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-(piridazin-3-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 305) dalo je naslovno jedinjenje. MS (ESI): mas izrač. za C28H25N7O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.06 -8.92 (m, 1H), 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.66 -7.48 (m, 1H), 7.31 -7.27 (m, 3H), 7.26 -7.21 (m, 1H), 6.77 -6.60 (m, 1H), 6.48 -6.26 (m, 2H), 6.26 -5.94 (m, 2H), 5.87 -5.57 (m, 1H), 4.48 -4.26 (m, 2H), 2.35 -2.22 (m, 1H), 2.19 (s, 4H), 1.96 -1.81 (m, 1H), 1.79 -1.73 (m, 3H).

Primer 425: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-(piridazin-3-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1356]

[1357] Hiralno SFC prečišćavanje (Stacionarna faza: CHIRALCEL AS-H, 5 µmm, 250 x 20 mm, Mobilna faza: 60% CO2, 40% MeOH) N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-(piridazin-3-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 305) dalo je naslovno jedinjenje. MS (ESI): mas izrač. za C28H25N7O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.50 (s, 1H), 9.00 (dd, J = 4.5, 1.4 Hz, 1H), 8.45 -8.27 (m, 1H), 7.66 -7.44 (m, 1H), 7.31 -7.27 (m, 3H), 7.26 -7.22 (m, 1H), 6.80 -6.63 (m, 1H), 6.50 -6.33 (m, 1H), 6.33 -5.95 (m, 3H), 5.84 -5.56 (m, 1H), 4.50 -4.19 (m, 2H), 2.35 -2.22 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.04 -1.83 (m, 1H), 1.78 -1.68 (m, 4H).

Primer 426: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(6-izopropoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1358]

[1359] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak B, pomoću akrilnog anhidrida i N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-5-(*S)-(6-izopropoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 428). MS (ESI): mas izrač. za C26H28N6O4S, 520.6; m/z nađeno, 521.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.79 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.64 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.38 -6.31 (m, 1H), 6.15 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.32 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 4.36

4

(tt, J = 13.3, 6.5 Hz, 2H), 2.30 -2.06 (m, 6H), 1.87 (qd, J = 8.4, 7.8, 4.1 Hz, 1H), 1.73 (dtd, J = 19.7, 10.4, 9.1, 4.8 Hz, 3H), 1.37 (dd, J = 13.1, 6.1 Hz, 6H).

Primer 427: N-((1R,3S)-3-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(6-izopropoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1360]

[1361] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak B, pomoću akrilnog anhidrida i N-((1R,3S)-3-aminociklopentil)-5-(*S)-(6-izopropoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 429). MS (ESI): mas izrač. za C26H28N6O4S, 520.6; m/z nađeno, 521.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.37 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.39 (p, J = 5.4, 4.8 Hz, 1H), 4.14 (dq, J = 14.4, 6.9 Hz, 2H), 2.45 (dt, J = 14.4, 8.8 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.07 -1.79 (m, 6H), 1.40 -1.32 (m, 4H).

Primer 428: N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-5-(*S)-(6-izopropoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1362]

[1363] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, pomoću 5-(6-izopropoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 30, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil ((1S,2R)-2-aminociklopentil)karbamata u koraku A, i skidanja zaštite TFA/DCM u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C23H26N6O3S, 466.6; m/z nađeno, 467.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, J = 16.3 Hz, 3H), 6.65 (s, 1H), 5.84 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.19 -4.95 (m, 1H), 4.78 -4.45 (m, 1H), 3.70 (q, J = 6.7, 6.2 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 28.5 Hz, 4H), 2.16 -1.97 (m, 1H), 1.96 -1.70 (m, 3H), 1.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.27 (dd, J = 27.9, 6.1 Hz, 6H).

Primer 429: N-((1R,3S)-3-Aminociklopentil)-5-(*S)-(6-izopropoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1364]

[1365] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 166, pomoću 5-(6-izopropoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 30, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil ((1S,3R)-3-aminociklopentil)karbamata u koraku A, i skidanja zaštite sa TFA/DCM u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C23H26N6O3S, 466.6; m/z nađeno, 467.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 25.9 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.39 -5.25 (m, 1H), 4.59 (dtt, J = 8.7, 6.3, 2.5 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.73 (tt, J = 5.2, 2.2 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.12 -1.87 (m, 4H), 1.66 -1.56 (m, 2H), 1.37 (dd, J = 10.5, 6.2 Hz, 6H).

Primer 430: N-((1S,3R)-3-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1366]

[1367] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 27, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i u koraku A i akrilnog anhidrida umesto prop-2-enoil hlorid u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C29H26N6O4S, 554.6; m/z nađeno, 555.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.50-7.37 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.27-6.20 (m, 2H), 6.14 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 5.68-5.57 (m, 1H), 4.41 -4.29 (m, 1H), 4.25 -4.12 (m, 1H), 2.55 -2.40 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.89 -1.71 (m, 2H), 1.67 -1.53 (m, 1H).

Primer 431: N-((1S,3R)-3-Aminociklopentil)-5-(*S)-4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1368]

[1369] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 27, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil ((1R,3S)-3-aminociklopentil)karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C26H24N6O3S, 500.6; m/z nađeno, 501.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.46 -7.38 (m, 2H), 7.25 -7.14 (m, 3H), 7.02 -6.97 (m, 1H), 5.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.434.28 (m, 1H), 3.65 -3.55 (m, 1H), 2.59-2.48 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.13 -2.03 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.75 -1.67 (m, 1H).

Primer 432: N-((1r,4r)-4-Acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1370]

[1371] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 27, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i tercbutil ((1r,4r)-4-aminocikloheksil)karbamata u koraku A, i acetanhidrida umesto prop-2-enoil hlorida u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C29H28N6O4S, 556.6; m/z nađeno, 557.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.95 -3.79 (m, 1H), 3.69-3.58 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.01-1.93 (m, 4H), 1.90 (s, 3H), 1.58-1.44 (m, 2H), 1.41-1.28 (m, 2H).

Primer 433: (S)-N-(1-(5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil)pirolidin-3-il)akrilamid.

[1372]

[1373] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1 pomoću terc-butil (S)-pirolidin-3-ilkarbamata i 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C29H25N5O4S, 539.6; m/z nađeno, 540.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, smeša DMSO-d6i CD3OD): δ 8.35-8.28 (m, 1H), 7.44-7.33 (m, 3H), 7.21-7.02 (m, 4H), 6.99-6.91 (m, 1H), 6.27-6.06 (m, 2H), 6.02-5.97 (m, 1H), 5.62-5.55 (m, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 3.85-3.70 (m, 2H), 3.65-3.51 (m, 2H), 2.26-2.15 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.01-1.91 (m, 1H).

Primer 434: (R)-N-(1-(5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil)pvrolidin-3-il)akrilamid.

[1374]

[1375] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću terc-butil (R)-pirolidin-3-ilkarbamata i 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C29H25N5O4S, 539.6; m/z nađeno, 540.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, smeša DMSO-d6i CD3OD): δ 8.37-8.32 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 3H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.27-6.08 (m, 2H), 6.02-5.98 (m, 1H), 5.64-5.57 (m, 1H), 4.47-4.37 (m, 1H), 3.86-3.71 (m, 2H), 3.58-3.51 (m, 2H), 2.26-2.16 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.00-1.90 (m, 1H).

Primer 435: (S,E)-2-Cijano-3-ciklopropil-N-(1-(5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-tri-azaacenaftilen-2-karbonil)pirolidin-3-il)acilamid.

[1376]

[1377] Korak A: terc-butil (S)-(1-(5-(2-metil-4-phenonfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-carbopil)pirolidin-3-il)karbamat. Smeša 5-(2-Metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, 500 mg, 1.2 mmol), terc-butil (S)-pirolidin-3-ilkarbamata (0.43 g, 2.4 mmol), HATU (0.59 g, 1.56 mmol), DIEA (0.23 g, 1.8 mmol) u DMF (5 mL) mešana je na sobnoj temperaturi u toku jednog sata. Smeša je zaustavljena sa vodom, čvrsta supstanca je proceđena i osušena da bi se dobilo naslovno jedinjenje.

Korak B: (S)-2-(3-Aminopirolidin-1-karbonil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-4(5H)-on.

[1378] Terc-butil (S)-(1-(5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil)pirolidin-3-il)karbamat je rastvoren u rastvoru 10 mL kon HCl u MeOH (10mL), mešan na sobnoj temperaturi u toku jednog sata. Smeša je koncentrvana da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.29 g, 50% prinos).

[1379] Korak C: (S,E)-2-cijano-3-ciklopropil-N-(1-(5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-carbopil)pirolidin-3-il)akrilamid Smeša (S)-2-(3-aminopirolidin-1-karbonil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-4(5H)-ona (200 mg, 0.41 mmol), (E)-2-cijano-3-ciklopropilakrilne kiseline (Intermedijer 44, 113 mg, 0.82 mmol), HATU (201 mg, 0.53 mmol), DIEA (132 mg, 1.03 mmol) u DMF (5 mL) mešana je na sobnoj temperaturi u toku dva sata. Smeša je prečišćena fleš hromatografijom na koloni (MeOH/voda) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (85 mg, 34% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C33H28N6O4S, 604.7; m/z nađeno, 605.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, smeša DMSO-d6i CD3OD) δ 8.34-8.31 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 3H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.90-6.84 (m, 1H), 6.03-5.98 (m, 1H), 4.48-4.39 (m, 1H), 3.98-3.86 (m, 1H), 3.86-3.75 (m, 2H), 3.66-3.56 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.23-1.17 (m, 2H), 0.95-0.87 (m, 2H).

Primer 436: (R,E)-2-Cijano-3-ciklopropil-N-(1-(5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil)pirolidin-3-il)akrilamid.

[1380]

[1381] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 435, pomoću terc-butil (R)-pirolidin-3-ilkarbamata umesto terc-butil (S)-pirolidin-3-ilkarbamata u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C33H28N6O4S, 604.7; m/z nađeno, 605.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, smeša DMSO-d6i CD3OD) δ 8.34-8.31 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 3H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.90-6.84 (m, 1H), 6.03-5.98 (m, 1H), 4.48-4.39 (m, 1H), 3.98-3.86 (m, 1H), 3.86-3.75 (m, 2H), 3.66-3.56 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.23-1.17 (m, 2H), 0.95-0.87 (m, 2H).

Primer 437: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(4-(piridin-2-iloksi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-tri-azaacenaftilen-2-karboksamid.

[1382]

[1383] Korak A. 4-Okso-5-(4-(piridin-2-iloksi)fepil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacengftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 15, Korak A i C, pomoću 2-fluoropiridina i 4-aminofenola, u koraku A, (bez Cu).

[1384] Korak B: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(4-(piridin-2-iloksi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 4-okso-5-(4-(piridin-2-iloksi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline i N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamida (Intermedijer 36), bez skidanja zaštite sa HCl/MeOH . MS (ESI): mas izrač. za C28H24N6O4S, 540.6; m/z nađeno, 541.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.00 (s, 1H), 8.34-8.26 (m, 1H), 8.23-8.14 (m, 1H), 7.93-7.83 (m, 2H), 7.76-7.63 (m, 1H), 7.50-7.39 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 1H), 6.26-6.14 (m, 1H), 6.10-6.01 (m, 2H), 5.58-5.50 (m, 1H), 4.36-4.18 (m, 2H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.63-1.47 (m, 2H).

Primer 438: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(3-izopropilfepil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1385]

[1386] Korak A. 5-(3-Izopropilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1, Koraci C-F, pomoću 3-izopropilanilina u koraku C.

[1387] Korak B. N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(3-izopropilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-tria-zaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(3-izopropilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline i terc-butil ((1S,2R)-2-aminociklopentil)karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C26H27N5O3S, 489.6; m/z nađeno, 490.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.26 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.57-7.49 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 6.33-6.16 (m, 2H), 6.06 (d, J = 5.6Hz, 1H), 5.66-5.57 (m, 1H), 4.48-4.35 (m, 2H), 3.04 -2.95 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.81-1.62 (m, 3H), 1.30-1.27 (m, 6H).

Primer 439: N-((1R,2R)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1388]

1

[1389] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak B, pomoću N-((1R,2R)-2-aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 440). MS (ESI): mas izrač. za C31H29N5O4S, 567.7; m/z nađeno, 568.2 [M+H]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.32-8.26 (m, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 3H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.22-6.15 (m, 2H), 6.05-6.01 (m, 1H), 5.62-5.54 (m, 1H), 3.91-3.76 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.50-1.36 (m, 4H).

Primer 440: N-((1R,2R)-2-Aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1390]

[1391] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil ((1R,2R)-2-aminocikloheksil)karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C28H27N5O3S, 513.6; m/z nađeno, 514.2 [M+H]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.19-8.14 (m, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 7.08-7.01 (m, 3H), 6.98-6.93 (m, 1H), 5.92-5.88 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.13-1.98 (m, 5H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.52-1.39 (m, 4H).

Primer 441: N-((1R,2R)-2-(2-Aminoacetamido)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1392]

11

[1393] Korak A: terc-Butil (2-(((1R,2R)-2-(5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-tria-zaacenaftilen-2-karboksamido)cikloheksil)amino)-2-oksoetil)karbamat. Rastvor N-((1R,2R)-2-aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 440, 65.0 mg, 0.127 mmol), 2-((tercbutoksikarbonil)amino)sirćetne kiseline (50 mg, 0.28 mmol), trietilamina (50 mg, 0.50 mmol), i HATU (95 mg, 0.25 mmol) u DMF (5 mL) je reagovao na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Reakcija je zaustavljena sa 10 mL H2O, ekstrahovana sa DCM, osušena preko anhidrovanog Na2SO4, proceđena, i koncentrovana do suvog. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (80 mg, 94% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C35H38N6O6S.670.78; m/z nađeno, 671.2 [M+H]<+>.

[1394] Korak B: N-((1R,2R)-2-(2-Aminoacetamido)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U rastvor terc-butil (2-(((1R,2R)-2-(5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)cikloheksil)amino)-2-oksoetil)karbamata (80 mg, 0.12 mmol) u MeOH (2.0 mL) je dodat HCl (1.0 mL) i reagovao je na 60 °C u toku 30 minuta. Reakcija je koncentrovana do suvog i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni i preparativnom TLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (51 mg) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C30H30N6O4S, 570.7; m/z nađeno, 571.2 [M+H]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.31-8.26 (m, 1H), 7.44-7.34 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 7.10-7.01 (m, 3H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.05-5.98 (m, 1H), 3.89-3.77 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.85-1.73 (m, 2H), 1.52-1.36 (m, 4H).

Primer 442: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(4-(piridin-2-iloksi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-tri-azaacenaftilen-2-karboksamid.

[1395]

[1396] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 4-okso-5-(4-(piridin-2-iloksi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Primer 437, proizvod iz koraka A) i N-((1S,2R)-2-aminocikloheksil)akrilamida (Intermedijer 40), bez skidanja zaštite sa HCl/MeOH . MS (ESI): mas izrač. za C29H26N6O4S, 554.6; m/z nađeno, 555.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400

12

MHz, CD3OD): δ 8.33-8.28 (m, 1H), 8.19-8.13 (m, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.46-6.36 (m, 1H), 6.33-6.23 (m, 2H), 5.69-5.63 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 1.85-1.64 (m, 6H), 1.60-1.48 (m, 2H).

Primer 443: 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1S,2R)-2-(2-(metilamino)acetamido)cikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1397]

[1398] Korak A: N-((1S,2R)-2-Aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil ((1R,2S)-2-aminocikloheksila). MS (ESI): mas izrač. za C28H27N5O3S, 513.61; m/z nađeno, 514.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.53 (d, J = 6.2Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 7.15-7.07 (m, 3H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.40 (d, J = 6.2Hz, 1H), 4.51-4.43 (m, 1H), 3.70-3.59 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.97-1.74 (m, 6H), 1.66-1.53 (m, 2H).

[1399] Korak B: 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1S,2R)-2-(2-(metilamino)acetamido)cikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U rastvor N-((1S,2R)-2-aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (150 mg, 0.292 mmol) i Boc-sarkozina (207 mg, 0.438 mmol) u anhidrovanom DMF (3 mL) dodati su HATU (166 mg, 0.438 mmol) i DIPEA (76 mg, 0.58 mmol) i mešan je u toku noći na st. Reakcija je prečišćena fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo 120 mg žute čvrste supstance. Čvrsta supstanca je rastvorena u MeOH (2 mL) i koncentrovana u HCl (1 mL) i mešana je na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Reakcija je koncentrovana do suvog i prečišćena je preparativnom TLC (DCM/MeOH; 20/1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (51 mg, 30% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C31H32N6O4S, 584.7; m/z nađeno, 585.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.17 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 7.11-7.00 (m, 3H), 6.99-6.91 (m, 1H), 5.90 (d, J = 5.6Hz, 1H), 4.38-4.28 (m, 1H), 4.26-4.15 (m, 1H), 3.67-3.57 (m, 1H), 3.56-3.46 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.83-1.67 (m, 5H), 1.61-1.47 (m, 3H).

Primer 444: N-((1S,2R)-2-(2-Aminoacetamido)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1400]

1

[1401] Korak A: N-((1S,2R)-2-Aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil ((1R,2S)-2-aminocikloheksil)karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C28H27N5O3S, 513.61; m/z nađeno, 514.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.53 (d, J = 6.2Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 7.15-7.07 (m, 3H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.40 (d, J = 6.2Hz, 1H), 4.51-4.43 (m, 1H), 3.70-3.59 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.97-1.74 (m, 6H), 1.66-1.53 (m, 2H).

[1402] Korak B: N-((1S,2R)-2-(2-Aminoacetamido)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U rastvor N-((1S,2R)-2-aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (150 mg, 0.292 mmol) i Boc-glicina (192 mg, 0.438 mmol) u anhidrovanom DMF (3 mL) dodati su HATU (166 mg, 0.438 mmol) i DIPEA (76 mg, 0.58 mmol) i mešan je u toku noći at st. Reakcija je prečišćena fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo 130 mg žute čvrste supstance. Čvrsta supstanca je rastvorena u MeOH (2 mL) i koncentrovanoj HCl (1 mL) i mešana je na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Reakcija je koncentrovana do suvog i prečišćena je preparativnom TLC (DCM/MeOH; 20/1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (82 mg, 49% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C30H30N6O4S, 570.7; m/z nađeno, 571.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.14 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 5.87 (d, J = 5.6Hz, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 4.26-4.17 (m, 1H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.56-3.47 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.87-1.64 (m, 5H), 1.64 -1.42 (m, 3H).

Primer 445: N-((1R,2R)-2-Acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1403]

[1404] U rastvor N-((1R,2R)-2-aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 440, 120 mg, 0.234 mmol) u DCM (2 mL), dodati

14

su acetanhidrid (24 mg, 0.23 mmol) i trietilamin (36 mg, 0.35 mmol) i reagovali su na sobnoj temperaturi u toku 20 minuta. Reakcija je koncentrovana do suvog i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (100 mg, 77% prinos) kao siva čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C30H29N5O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.34-8.27 (m, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 3H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.08-6.02 (m, 1H), 3.85-3.74 (m, 2H),2.11 (s, 3H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.50-1.33 (m, 4H).

Primer 446: N-((1S,2R)-2-Acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1405]

[1406] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil ((1R,2S)-2-aminocikloheksil)karbamata, u koraku A, i acetil hlorida u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C30H29N5O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 3H), 7.00-6.91 (m, 1H), 6.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.36-4.26 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.79-1.45 (m, 8H).

Primer 447: N-((1R,2R)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1407]

[1408] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću N-((1R,2R)-2-aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 440) i 2-(dimetilamino)sirćetne kiseline, bez neophodnog koraka skidanja zaštite sa MeOH/HCl . MS (ESI): mas izrač. za C32H34N6O4S, 598.7; m/z nađeno, 599.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.35-8.29 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.11-

1

7.02 (m, 3H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.09-6.04 (m, 1H), 3.95-3.77 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.58-1.36 (m, 4H).

Primer 448: 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1R,2R)-2-(2-(metilamino)acetamido)cikloheksil)-4-okso-4,5-di-hidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1409]

[1410] Korak A: terc-Butil metil(2-(((1R,2R)-2-(5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)cikloheksil)amino)-2-oksoetil)karbamat. Rastvor N-((1R,2R)-2-aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 440, 120 mg, 0.234 mmol), 2-((tercbutoksikarbonil)(metil)amino)sirćetne kiseline (65 mg, 0.34 mmol), trietilamina (50 mg, 0.50 mmol), i HATU (95 mg, 0.25 mmol) u DMF (5 mL) je ragovao na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Reakcija je zaustavljena sa H2O (10 mL), ekstrahovana sa DCM, osušena preko anhidrovanog Na2SO4, proceđena, i koncentrovana do suvog. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (120 mg, 75% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C36H40N6O6S.684.80; m/z nađeno, 685.2 [M+H]<+>.

[1411] Korak B: 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1R,2R)-2-(2-(metilamino)acetamido)cikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Rastvor terc-butil metil(2-(((1R,2R)-2-(5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)cikloheksil)amino)-2-oksoetil)karbamata (120 mg, 0.175 mmol) u HCl (1 mL) i MeOH (2 mL) je reagovao na 60 °C u toku 30 minuta. Reakcija je koncentrovana do suvog i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni i preparativnom TLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (95 mg, 93% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C31H32N6O4S, 584.7; m/z nađeno, 585.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.05-7.99 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 5.77-5.73 (m, 1H), 3.97-3.85 (m, 1H), 3.84-3.72 (m, 1H), 3.16-3.02 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.81-1.66 (m, 2H), 1.47-1.25 (m, 4H).

Primer 449: N-((1S,2R)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1412]

1

[1413] Korak A: N-((1S,2R)-2-Aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil ((1R,2S)-2-aminocikloheksil)karbamata umesto terc-butil ((1s,4s)-4-aminocikloheksil)karbamata u koraku G (1100 mg). MS (ESI): mas izrač. za C28H27N5O3S, 513.6; m/z nađeno, 514.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 5.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.90-1.68 (m, 6H), 1.60-1.43 (m, 2H).

[1414] Korak B: N-((1S,2R)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U rastvor N-((1S,2R)-2-aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (80 mg, 0.16 mmol) i 2-(dimetilamino)sirćetne kiseline (60 mg, 0.23 mmol) u anhidrovanom DMF (2 mL) je dodat HATU (89 mg, 0.23 mmol) i DIPEA (40 mg, 0.31 mmol) i reakcija je mešana u toku noći na st. Reakcija je prečišćena fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (66 mg, 71% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C32H34N6O4S, 598.7; m/z nađeno, 599.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.32-8.26 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.05-6.00 (m, 1H), 4.39-4.29 (m, 1H), 4.23-4.13 (m, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.83-1.67 (m, 5H), 1.60-1.47 (m, 3H).

Primer 450: N-((1S,2R)-2-Aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1415]

[1416] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-meti1-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil ((1R,2S)-2-aminocikloheksil)karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C28H27N5O3S, 513.6; m/z nađeno, 514.2 [M+H]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.16-7.11

1

(m, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 5.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.90-1.68 (m, 6H), 1.60-1.43 (m, 2H).

Primer 451: N-((1S,2R)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1417]

[1418] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil ((1R,2S)-2-aminocikloheksil)karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C31H29N5O4S, 567.7; m/z nađeno, 568.5 [M+H]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.30 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 3H), 6.99-6.92 (m, 1H), 6.47-6.34 (m, 1H), 6.31-6.21 (m, 1H), 6.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.69-5.60 (m, 1H), 4.46-4.35 (m, 1H), 4.21-4.10 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.84-1.47 (m, 8H).

Primer 452: N-((1S,2R)-2-Aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1419]

[1420] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-meti1-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1, uključujući POSTUPAK HIRALNOG ODVAJANJA 1 da bi se dobio *S atropizomer) i terc-butil ((1R,2S)-2-aminociklopentil)karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C27H25N5O3S, 499.6; m/z nađeno, 500.4 [M+H]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.33 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.45-7.33 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 3H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.07 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.52-4.42 (m, 1H), 3.80-3.68 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 2H).

Primer 453: N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1421]

1

[1422] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 31) i terc-butil ((1S,2R)-2-aminociklopentil)karbamata. MS (ESI): mas izrač. za C24H27N5O3S, 465.6; m/z nađeno, 466.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.19-8.06 (m, 1H), 7.16-7.06 (m, 1H), 6.98-6.84 (m, 2H), 5.89-5.79 (m, 1H), 4.69-4.59 (m, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 3.65-3.52 (m, 1H), 2.20-2.03 (m, 5H), 1.97-1.81 (m, 2H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.38-1.28 (m, 6H).

Primer 454: N-((1S,3R)-3-Acetamidociklopentil)-5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1423]

[1424] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 31) i pomoću terc-butil ((1R,3S)-3-aminociklopentil)karbamata u koraku A, i acetil hlorida u koraku B. MS (ESI): mas izrač. za C26H29N5O4S, 507.6; m/z nađeno, 508.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.70-4.61 (m, 1H), 4.39-4.26 (m, 1H), 4.17-4.05 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.08-1.88 (m, 5H), 1.81-1.64 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 1H), 1.35-1.32 (m, 6H).

Primer 455: N-((1R,2S)-2-Aminociklopentil)-5-(3-izopropilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1425]

1

[1426] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(3-izopropilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Primer 428, proizvod iz koraka A, terc-butil ((1S,2R)-2-aminociklopentil)karbamat. MS (ESI): mas izrač. za C23H25N5O2S, 435.17; m/z nađeno, 436.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.20-7.11 (m, 1H), 5.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.52-4.44 (m, 1H), 3.71-3.54 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.78-1.64 (m, 2H), 1.30-1.27 (m, 6H).

Primer 456: N-((1R,2R)-2-Hidroksiciklopentil)-5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1427]

[1428] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 31) i (1R,2R)-2-aminociklopentanola, bez skidanja zaštite sa MeOH/HCl . MS (ESI): mas izrač. za C24H26N4O4S, 466.6; m/z nađeno, 467.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.22 -7.15 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 6.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.70-4.61 (m, 1H), 4.18-4.01 (m, 2H), 2.18-2.08 (m, 4H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.37-1.30 (m, 6H).

Primer 457: N-((1S,2R)-2-Aminocikloheksil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1429]

[1430] U suvu scintilacionu fiolu pod Ar dodati su terc-butil (1R,2S)-2-aminocikloheksilkarbamat (191 mg, 0.891 mmol), THF (2.097 mL), i DIPEA (0.262 mL, 1.50 mmol). U ovaj rastvor je dodato u kapima polako preko 10 min 4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil hlorida (Intermedijer 9, 13.11 mL, 0.04 M, 0.5240 mmol) i mešan je u toku 2 sati. Reakcija je zaustavljena sa vodom, što je dovelo do obrazovanja taloga. Rastvor je proceđen da bi se izolovala čvrsta supstanca i čvrsta supstanca je tretirana sa DCM (5 mL) i HCl (5 mL, u etru, 2M). Reakcija je

2

zagrejana na 60 °C u toku 10 min, i zatim mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakcija je koncentrovana do suvog i rastvorena u metanolu i prečišćena na Gilson HPLC-u sa reverznom fazom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (8.3 mg, 2.9% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C27H25N5O3S, 499.6; m/z nađeno, 500.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 -7.25 (m, 4H), 7.25 -7.02 (m, 5H), 6.08 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.48 -4.31 (m, 1H), 3.53 (q, J = 6.6, 5.4 Hz, 1H), 2.01 -1.41 (m, 8H).

Primer 458: N-((1S,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1431]

[1432] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i terc-butil ((1S,2S)-2aminociklopentil)karbamata u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C30H27N5O4S, 553.6; m/z nađeno, 554.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, smeša DMSO-d6i CD3OD): δ 8.26 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.16-7.08 (m, 1H), 7.08-6.98 (m, 3H), 6.95-6.87 (m, 1H), 6.20-6.11 (m, 1H), 6.10-6.01 (m, 1H), 5.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.56-5.44 (m, 1H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.16-4.12 (m, 1H), 2.10-1.86 (m, 5H), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.48-1.40 (m, 1H).

Primer 459: N-((1S,2R)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1433]

[1434] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, pomoću 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i terc-butil ((1R,2S)-2aminociklopentil)karbamata u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C30H27N5O4S, 553.6; m/z nađeno, 554.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.03 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.92-7.81 (m, 1H), 7.79-7.67 (m, 1H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.39-7.30 (m, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 7.13-

21

7.04 (m, 3H), 6.99-6.92 (m, 1H), 6.27-6.16 (m, 1H), 6.09-6.02 (m, 1H), 5.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.60-5.49 (m, 1H), 4.33-4.19 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.97-1.82 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.66-1.46 (m, 2H).

Primer 460: 5-(4-(3-((2-Cijanofenoksi)metil)fenoksi)-2-metilfenil)-N-cikloheksil-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1435]

[1436] U smešu cikloheksanamina (67 mg, 0.67 mmol) u 10 mL suvog THF je dodat 1M Me3Al (2 mL, 2.0mmol) na sobnoj temperaturi i mešana je na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta, zatim je dodat metil 5-(4-(3-((2-cijanofenoksi)metil)fenoksi)-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilat (Intermedijer 43, 187 mg, 0.33 mmol) i mešana je pod N2pri refluksu utoku 16 sati. Reakcija je zaustavljena dodavanjem MeOH (3 mL), razblažena sa CH2Cl2, proceđena kroz Celite®. Filtrat je kondenzovan, prečišćen preparativnom TLC (MeOH/DCM=1/50). (69 mg, 33% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C36H31N5O4S, 629.7; m/z nađeno, 630.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31-8.20 (m, 1H), 8.20-8.15 (m, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.12-7.04 (m, 3H), 6.98-6.92 (m, 1H), 5.84-5.79 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.80-3.69 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 1H), 1.37-1.23 (m, 5H).

Primer 461: N-(5-(4-(3-((2-Cijanofenoksi)metil)fenoksi)-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-il)ciklopropanekarboksamid.

[1437]

Korak A: 5-(4-(3-((2-cijanofenoksi)metil)fenoksi)-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina.

[1438] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1, Korak F, pomoću metil 5-(4-(3-((2-cijanofenoksi)metil)fenoksi)-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilata (Intermedijer 43).

22

[1439] Korak B: terc-butil (5-(4-(3-((2-cijanofenoksi)metil)fenoksi)-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacennaftilen-2-il)karbamat. U suspenziju 5-(4-(3-((2-cijanofenoksi)metil)fenoksi)-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (1.7 g, 3.1 mmol) u 60 ml CH2Cl2je dodat oksalil hlorid i jedna kap DMF, zatim je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 sata. Zatim koncentrovana, dodat je aceton i ohlađen na 0 °C pod ledenim kupatilom, dodat je rastvor NaN3u vodi i mešan u toku 30 minuta, razblažen u EtOAc, ispran sa vodom, rastvorom soli, osušen i koncentrovan. Ostatak je razblažen u toluenu i refluktovan u toku jedan sat, zatim je dodat n-BuOH i refluktovan u toku dva sata, zatim koncentrovan, i prečišćen fleš hromatografijom sa DCM/MeOH da bi se dobila žuta čvrsta supstanca . (950 mg, 49% prinos).

[1440] Korak C: 2-((3-(4-(2-amino-4-okso-3,4-dihidro-5H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-5-il)-3-metilfenoksi)benzil)oksi)benzonitril. U rastvor terc-butil (5-(4-(3-((2-cijanofenoksi)metil)fenoksi)-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-il)karbamata (750 mg, 1.21 mmol) u 2,2,2-trifluoroetanolu (50 mL) zagrejan je u mikrotalasnoj na 120 °C u toku jedan sat, zatim koncentrovan i prečišćen sa fleš hromatografijom sa DCM/MeOH da bi se dobila žuta čvrsta supstanca. (450 mg, 72% prinos).

[1441] Korak D: N-(5-(4-(3-((2-cijanofenoksi)metil)fenoksi)-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-tri-azaacenaftilen-2-il)ciklopropanekarboksamid. U rastvor 2-((3-(4-(2-amino-4-okso-3,4-dihidro-5H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-5-il)-3-metilfenoksi)benzil)oksi)benzonitrila (35.0 mg, 0.0673 mmol) i 4-metilmorfolina (6.8 mg, 0.0673 mmol) u CH2Cl2(20 mL) je dodat ciklopropanekarbonil hlorid (7.0 mg, 0.0673 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta, zatim koncentrovana i prečišćen fleš hromatografijom na koloni (MeOH/water) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (15 mg, 38% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C33H25N5O4S, 587.6; m/z nađeno, 588.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.45 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.36-7.24 (m, 3H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 3H), 6.98-6.92(m, 1H), 5.80 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.73-1.65 (m, 1H), 0.87-0.81(m, 4H).

Primer 462: N-Cikloheksil-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1442]

[1443] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-meti1-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 1) i cikloheksanamin, bez skidanja zaštite sa HCl/MeOH . MS (ESI): mas izrač. za C28H26N4O3S, 498.6; m/z nađeno, 499.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.14 (s, 1H), 8.36-8.32 (m, 1H), 7.95-7.89 (m, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.17-7.08 (m, 3H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.00-5.96 (m, 1H), 3.80-3.76 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 1H), 1.42-1.21 (m, 4H), 1.14-1.03 (m, 1H).

2

Primer 463: N-Cikloheksil-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1444]

[1445] U suspenziju 4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 2, 109 mg, 0.27 mmol) u 10 mL CH2Cl2je dodat oksalil hlorid (70 mg, 0.54 mmol) i jedna kap DMF, zatim je mešan na 40 °C u toku 2 sata. Posle koncentrovanja pod vakuumom do suvog, ostatak je rastvoren u 10 mL CH2Cl2i dodat je rastvor cikloheksanamina (55 mg, 0.54 mmol) u 5 mL CH2Cl2, mešan na sobnoj temperaturi u toku 5 minuta. Smeša je koncentrovana i prečišćena sa ISCO pomoću MeOH/H2O kao eluentom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca. (46 mg, 35% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C27H24N4O3S, 484.6; m/z nađeno, 485.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 4H), 7.30-7.04 (m, 5H), 6.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 1.85-1.52 (m, 5H), 1.34-1.08 (m, 5H).

Primer 464: N1-((E)-4-(((1S,2R)-2-(5-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)ciklopentil)amino)-4-oksobut-2-en-1-il)-N5-(15-okso-19-((3aS,4S,6aR)-2-oksoheksahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)-4,7,10-trioksa-14-azanonadecil)glutaramid.

[1446]

[1447] Korak A: terc-Butil ((E)-4-(((1S,2R)-2-(5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)ciklopentil)amino)-4-oksobut-2-en-1-il)karbamat. Smeša (E)-4-((terc-butoksikarbonil)amino)but-2-enonske kiseline (Intermedijer 23, 333.5 mg, 1.657 mmol), N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-5-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 298, proizvod iz koraka A, 700.0 mg, 1.507 mmol),

24

HATU (744.6 mg,1.959 mmol), trietilamina (456.5 mg, 4.52 mmol) u DMF-u (10.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 15 minuta i TLC je pokazala da je reakcija završena. Smeša je prečišćena sa hromatografijom na koloni eluiranjem sa vodom / metanolom da bi se dobio ciljno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca (500 mg, 60% prinos).

[1448] Korak B: N1-((E)-4-(((1S,2R)-2-(5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)ciklopentil)amino)-4-oksobut-2-en-1-il)-N5-(15-okso-19-((3aS,4S,6aR)-2-oksoheksahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)-4,7,10-trioksa-14-azanonadecil)glutaramid. Terc-butil ((E)-4-(((1S,2R)-2-(5-(6izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)ciklopentil)amino)-4-oksobut-2-en-1-il)karbamat (500 mg, 0.772 mmol) je rastvoren u 4 N HCl u metanolu (10.0 mL), zatim mešana na sobnoj temperaturi u toku jednog sata, koncentrovana da bi se dobio de-Boc proizvod. Smeša 5,21-diokso-25-((3aS,4S,6aR)-2-oksoheksahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)-10,13,16-trioksa-6,20-diazapentakozanske kiseline (432.8 mg, 0.772 mmol), HATU (440.1 mg, 1.158 mmol), trietilamina (312.2 mg, 3.087 mmol) u DMF(5.0 mL) mešana je na sobnoj temperaturi u toku 5 minuta da bi se dobio aktivirani estarski rastvor . De-Boc proizvod je rastvoren u DMF (5.0 mL), zatim je u njega dodat aktivirani estarski rastvor. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 10 minuta i TLC je pokazala da je reakcija završena. Zatim, smeša je prečišćena hromatografijom na koloni eluiranjem sa vodom/metanol da bi se dobilno ciljno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. (350 mg, 41.5% prinos).MS (ESI): mas izrač. za C53H75N11O10S2, 1090.4; m/z nađeno, 1090.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.41 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.75-6.66 (m, 1H), 6.12-6.00 (m, 1H), 6.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.52-4.37 (m, 3H), 4.32-4.26 (m, 1H), 3.92-3.87 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 4H), 3.59-3.54 (m, 4H), 3.53-3.47 (m, 4H), 3.27-3.15 (m, 5H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 3H), 2.25-2.16 (m, 9H), 2.15-2.01 (m, 3H), 1.96-1.83(m, 3H), 1.82-1.67 (m, 8H), 1.66-1.53 (m, 3H), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.03-0.96 (m, 6H).

Primer 465: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(4-metil-6-(pirimidin-2-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1449]

[1450] Korak A. 5-(4-Metil-6-(pirimidin-2-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1 Koraci A, i C-F, pomoću amino-4-metilpiridin-2-ola i 2-hloropirimidina Koraka A.

[1451] Korak B: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(4-metil-6-(pirimidin-2-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(4-metil-6-(pirimidin-2-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline i N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamida (Intermedijer 36), bez skidanja zaštite sa HCl/MeOH . MS (ESI): mas izrač. za C27H24N8O4S, 556.6; m/z nađeno, 557.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.73-8.66 (m, 2H), 8.39-8.34 (m, 1H), 8.32-8.28

2

(m, 1H), 7.42-7.28 (m, 2H), 6.34-6.17 (m, 3H), 5.67-5.58 (m, 1H), 4.50-4.37 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, 3H), 2.15-2.02 (m, 2H), 1.97-1.86 (m, 1H),1.81-1.63 (m, 3H).

Primer 466: N-((1R,2S)-2-((E)-2-Cijano-3-ciklopropilakrilamido)ciklopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1452]

[1453] U rastvor (E)-2-cijano-3-ciklopropilakrilne kiseline (25 mg, 0.18 mmol), HATU (68 mg, 0.18 mmol), i trietilamina (46 mg, 0.45 mmol) u DMF (1 mL) je dodat rastvor N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 298, proizvod iz koraka A, 70 mg, 0.15 mmol) u DMF (1 mL) i mešan je na sobnoj temperaturi u toku 10 minuta. Smeša je prečišćena fleš hromatografijom na koloni i zatim preparativnom TLC (MeOH/DCM = 1/20) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (31 mg, 34% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C31H33N7O3S, 583.70; m/z nađeno, 584.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.31-9.98 (br, 1H), 8.45-8.26 (m, 2H), 8.10-7.81 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.96-6.86 (m, 1H), 5.96-5.82 (m, 1H), 4.41-4.22 (m, 2H), 2.66-2.61 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 4H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 3H), 1.71-1.62 (m, 1H), 1.52-1.42 (m, 1H), 1.16-1.07 (m, 2H), 0.92 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.85-0.75 (m, 2H).

Primer 467: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(4-metil-6-(piridazin-3-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1454]

[1455] Korak A. 5-(4-Metil-6-(piridazin-3-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 25, pomoću 3,6-dihloro-piridazina i 5-amino-4-metilpiridin-2-ola u koraku A.

[1456] Korak B: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(4-metil-6-(piridazin-3-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(4-metil-6-(piridazin-3-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline i N-((1S,2R)-2-aminocikloheksil)akrilamida (Intermedijer 40), bez skidanja zaštite sa HCl/MeOH . MS (ESI): mas izrač. za C28H26N8O4S, 570.6; m/z

2

nađeno, 571.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.12 -8.95 (m, 1H), 8.33 -8.19 (m, 2H), 7.87-7.76 (m, 1H), 7.67-7.56 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.47-6.34 (m, 1H), 6.28 -6.12 (m, 2H), 5.69-5.57 (m, 1H), 4.46-4.33 (m, 1H), 4.16-4.01 (m, 1H), 2.26 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.85 -1.38 (m, 8H).

Primer 468: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-6-(pirimidin-2-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1457]

[1458] Korak A. 5-(2-Metil-6-(pirimidin-2-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1 Koraci A, i C-F, pomoću 5-amino-6-metilpiridin-2-ola i 2-hloropirimidina u koraku A.

[1459] Korak C: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-6-(pirimidin-2-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-6-(pirimidin-2-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline i N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamida (Intermedijer 36), bez skidanja zaštite sa HCl/MeOH . MS (ESI): mas izrač. za C27H24N8O4S, 556.6; m/z nađeno, 557.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.72-8.67 (m, 2H), 8.36-8.32 (m, 1H), 8.02-7.92 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 6.33-6.16 (m, 3H), 5.66-5.60 (m, 1H), 4.48-4.35 (m, 2H), 2.34-2.27 (m, 3H), 2.18-2.02 (m, 2H), 1.97-1.86 (m, 1H),1.84-1.63 (m, 3H).

Primer 469: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-okso-1-(piridazin-3-il)-1,6-dihidropiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1460]

[1461] Korak A. N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamid. Rastvor terc-butil ((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)karbamata (363 mg, 1.42 mmol) u 4.0 N HCl/MeOH mešan je na sobnoj temperaturi u toku 1 hr. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i korišćena sirova u koraku C bez daljeg prečišćavanja.

2

[1462] Korak B.5-(4-metil-6-okso-1-(piridazin-3-il)-1,6-dihidropiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 25, pomoću 3,6-dihloropiridazina i 5-amino-4-metilpiridin-2-ola u koraku A.

Korak C. N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-okso-1-(piridazin-3-il)-1,6-dihidropiridin-3-il)-4-okso-4.5-dihidro-3H-1-tia-3.5.8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1463] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(4-metil-6-okso-1-(piridazin-3-il)-1,6-dihidropiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline i N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamida (Korak A), bez skidanja zaštite sa HCl/MeOH, prečišćavanjem pomoću fleš hromatografije je dalo naslovno jedinjenje kao *S atropizomer. MS (ESI): mas izrač. za C27H24N8O4S, 556.6; m/z nađeno, 557.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.25 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.44-8.39 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.95 -7.83 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.61-6.55 (m, 1H), 6.34 -6.09 (m, 2H), 5.61 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.50-4.35 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.11 -2.00 (m, 2H), 1.98-1.84 (m, 1H), 1.81 -1.59 (m, 3H).

Primer 470: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(4-metil-6-okso-1-(piridazin-3-il)-1,6-dihidropiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1464]

[1465] Fleš hromatografija na koloni Primera 469, Korak B dala je *R atropizomer. MS (ESI): mas izrač. za C27H24N8O4S, 556.6; m/z nađeno, 557.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.24 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93-7.86 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.56 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.32-6.12 (m, 2H), 5.61 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.48 -4.29 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.98-1.83 (m, 1H), 1.81 -1.58 (m, 3H).

Primer 471: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(4-metil-6-(piridazin-3-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1466]

2

[1467] Korak A. N-((1S,2R)-2-Aminociklopentil)akrilamid. Rastvor terc-butil ((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)karbamata (800 mg, 1.90 mmol) u 4 M HCl u MeOH (2 mL) mešan je na sobnoj temperaturi u toku 60 minuta. Reakcija je koncentrovana do suvog da bi se dobio N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamid, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

[1468] Korak B: 5-(4-Metil-6-(piridazin-3-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 25, Korak A i C, pomoću 3,6-dihloropiridazina i 5-amino-4-metilpiridin-2-ola u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C19H12N6O4S, 420.40; m/z nađeno, 421.0 [M+H]<+>.

[1469] Korak C: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(4-metil-6-(piridazin-3-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Rastvor 5-(4-metil-6-(piridazin-3-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (800 mg, 1.90 mmol), trietilamina (384 mg, 3.80 mmol), i HATU (940 mg, 2.47 mmol) u DMF mešan je na sobnoj temperaturi u toku 15 minuta da bi se dobio aktivirani estarski rastvor. N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamid iz koraka A, je rastvoren u DMF i trietilaminu (384 mg, 3.80 mmol) i je dodat u aktivirani estarski rastvor. Reakcija je mešana na sobnoj temepraturi u toku 10 minuta. Reakcija je prečišćena fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (441 mg, 41.5% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C27H24N8O4S, 556.6; m/z nađeno, 557.2 [M+H]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.07 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.88-7.80 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.35 -6.14 (m, 3H), 5.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.52 -4.31 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.17-2.00 (m, 2H), 1.97-1.82 (m, 1H), 1.83 -1.60 (m, 3H).

Primer 472: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(2-metil-6-(piridazin-3-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1470]

[1471] Korak A. 5-(2-Metil-6-(piridazin-3-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 25, pomoću 5-amino-6-metilpiridin-2-ola i 3,6-dihloropiridazina u koraku A.

[1472] Korak B: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-5-(2-metil-6-(piridazin-3-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-6-(piridazin-3-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline i N-((1S,2R)-2-aminocikloheksil)akrilamida (Intermedijer 40), bez skidanja zaštite sa HCl/MeOH . MS (ESI): mas izrač. za C28H26N8O4S, 570.6; m/z nađeno, 571.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.11-9.04 (m, 1H), 8.38-8.35 (m, 1H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 6.47-6.38 (m, 1H), 6.32-6.22 (m, 2H), 5.73-5.63 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.20-4.14 (m, 1H), 2.29-2.24 (m, 3H), 1.85-1.59 (m, 8H).

2

Primer 473: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-6-(piridazin-3-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1473]

[1474] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 5-(2-metil-6-(piridazin-3-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (Primer 472, proizvod iz koraka A) i N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamida (Intermedijer 36), bez skidanja zaštite sa HCl/MeOH . MS (ESI): mas izrač. za C27H24N8O4S, 556.6; m/z nađeno, 557.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.08-9.04 (m, 1H), 8.36-8.32 (m, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 6.32-6.15 (m, 3H), 5.65-5.56 (m, 1H), 4.53-4.34 (m, 2H), 2.27-2.21 (m, 3H), 2.15-2.02 (m, 2H), 1.97-1.86 (m, 1H),1.80-1.63 (m, 3H).

Primer 474: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-6-((2-metilpiridin-3-il)oksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1475]

[1476] Korak A. N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamid. U rastvor terc-butil ((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)karbamata (500 mg, 1.97 mmol) u DCM (3 mL) je dodata metansulfonska kiselina (0.387 mL) i mešan je na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Reakcija je koncentrovana do suvog da bi se dobio N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamid, koje je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

[1477] Korak B: 5-(2-Metil-6-((2-metilpiridin-3-il)oksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 15, pomoću 6-hloro-2-metil-3-nitropiridina i 2-metilpiridin-3-ola u koraku A, bez Cu. MS (ESI): mas izrač. za C21H15N5O4S, 433.44; m/z nađeno, 434.0 [M+H]<+>.

[1478] Korak C: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-6-((2-metilpiridin-3-il)oksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Rastvor 5-(2-metil-6-((2-metilpiridin-3-il)oksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (736 mg, 1.34 mmol), trietilamina (0.474 mL, 3.40 mmol), i HATU (742 mg, 1.95 mmol) u DMF (3 mL) mešan je na sobnoj temperaturi u toku 15 minuta da bi se dobio aktivirani estarski rastvor . N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamid (Iz koraka A), je rastvoren u DMF (3 mL) i trietilaminu (0.474 mL, 3.40 mmol) i je dodat u aktivirani estarski rastvor. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Reakcija je prečišćena fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (580 mg, 99.1% prinos) kao siva čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C29H27N7O4S, 569.6; m/z nađeno, 570.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.40-8.25 (m, 2H), 7.99-7.77 (m, 1H), 7.70-7.51 (m, 1H), 7.44-7.22 (m, 1H), 7.17-6.99 (m, 1H), 6.36-6.15 (m, 2H), 6.15-6.04 (m, 1H), 5.69-5.54 (m, 1H), 4.50-4.29 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.25-2.12 (m, 3H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.80-1.58 (m, 3H).

Primer 475: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(5-(piridazin-3-iloksi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1479]

[1480] Korak A. 4-Okso-5-(5-(piridazin-3-iloksi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1, Koraci A, i C-F, pomoću 6-aminopiridin-3-ola i 3,6-dihloropiridazina umesto fenola i 5-fluoro-2-nitrotoluena u koraku A.

[1481] Korak B: N-((1R,2S)-2-Akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(5-(piridazin-3-iloksi)piridin-2-il)4,5 dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 4-okso-5-(5-(piridazin-3-iloksi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline i N-((1S,2R)-2-aminocikloheksil)akrilamida (Intermedijer 40), bez skidanja zaštite HCl/MeOH. MS (ESI): mas izrač. za C27H24N8O4S, 556.6; m/z nađeno, 557.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.10 (s, 1H), 9.09-9.05 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.36-8.30 (m, 1H), 8.10-8.02 (m, 1H), 7.90-7.80 (m, 3H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 6.46-6.34 (m, 1H), 6.21-6.08 (m, 2H), 5.64-5.54 (m, 1H), 4.25-4.18 (m, 1H), 4.07-3.96 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 4H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.46-1.29 (m, 2H).

Primer 476: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-(piridazin-3-iloksi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1482]

1

[1483] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 1, Korak A, pomoću 4-okso-5-(5-(piridazin-3-iloksi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline i N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamida (Intermedijer 36), (bez skidanja zaštite sa HCl/MeOH ). MS (ESI): mas izrač. za C26H22N8O4S, 542.6; m/z nađeno, 543.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.03-8.98 (m, 1H), 8.68-8.61 (m, 1H), 8.37-8.30(m, 1H), 8.07-8.00 (m, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.64-7.57(m, 1H), 6.40-6.33 (m, 1H), 6.32-6.19 (m, 2H), 5.67-5.59(m, 1H), 4.46-4.40 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.82-1.65 (m, 3H).

Primer 477: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(6’-metil-2-okso-2H-[1,2’-bipiridin]-5’-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1484]

[1485] Korak A. N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamid. Rastvor terc-butil ((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)karbamata (582 mg, 2.29 mmol) u 4 M HCl u dioksanu mešan je na sobnoj temperaturi u toku 60 minuta. Reakcija je koncentrovana do suvog da bi se dobio N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamid, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

[1486] Korak B. 5-(6’-Metil-2-okso-2H-[1,2’-bipiridin]-5’-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1, pomoću 6-fluoro-2-metil-3-nitropiridina i piridin-2-ola umesto 5-fluoro-2-nitrotoluena i fenola u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C20H13N5O4S, 419.41; m/z nađeno, 420.1 [M+H]<+>.

[1487] Korak C: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(6’-metil-2-okso-2H-[1,2’-bipiridin]-5’-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Rastvor 5-(6’-metil-2-okso-2H-[1,2’-bipiridin]-5’-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (686 mg, 1.64 mmol), trietilamina (0.456 mL, 3.26 mmol), i HATU (808 mg, 2.13 mmol) u DMF (4 mL) mešan je na sobnoj temperaturi u toku 15 minuta da bi se dobio aktivirani estarski rastvor. N-((1S,2R)-2-Aminociklopentil)akrilamid (Iz koraka A), je rastvoren u DMF (4 mL) i trietilaminu (0.456 mL, 3.26 mmol) i je dodat u aktivirani estarski rastvor. Reakcija je mešana na sobnoj temepraturi u toku 10 minuta. Reakcija je prečišćena fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (370 mg, 98.5% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C28H25N7O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.2

2

[M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 -7.93 (m, 2H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.69 -7.59 (m, 1H), 6.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.58-6.47 (m, 1H), 6.33 -6.16 (m, 3H), 5.62 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.49 -4.34 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.17-2.00 (m, 2H), 1.99-1.85 (m, 1H), 1.82 -1.57 (m, 3H).

Primer 478: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-6-(piridin-2-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1488]

[1489] Korak A. N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamid. Rastvor terc-butil ((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)karbamat (497 mg, 1.95 mmol) u 4 M HCl u dioksanu mešan je na sobnoj temperaturi u toku 60 minuta. Reakcija je koncentrovana do suvog da bi se dobio N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamid, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

[1490] Korak B: 5-(2-Metil-6-(piridin-2-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno bez Cu. MS (ESI): mas izrač. za C20H13N5O4S, 419.41; m/z nađeno, 420.1 [M+H]<+>.

[1491] Korak C: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-6-(piridin-2-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Rastvor 5-(2-metil-6-(piridin-2-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (630 mg, 1.50 mmol), trietilamina (304 mg, 3.00 mmol), i HATU (742 mg, 1.95 mmol) u DMF (2.5 mL) mešan je na sobnoj temperaturi u toku 15 minuta da bi se dobio aktivirani estarski rastvor. N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamid (Iz koraka A), je rastvoren u DMF (2.5 mL) i trietilaminu (304 mg, 3.00 mmol) i dodat je u aktivirani estarski rastvor. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 10 minuta. Reakcija je prečišćena fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (450 mg, 53.9% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C28H25N7O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.30-8.23 (m, 1H), 7.97-7.91(m, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.31 -7.24 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.36 -6.13 (m, 3H), 5.61 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.48-4.35 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.15-1.99 (m, 2H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.82 -1.57 (m, 3H).

Primer 479: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(5-((6-metilpiridin-2-il)oksi)piridin-2-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1492]

[1493] Korak A. N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamid. U rastvor terc-butil ((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)karbamata (958 mg, 3.78 mmol) u DCM (15 mL) je dodat metansulfonska kiselina (402 mg, 4.19 mmol) i mešana je na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakcija je koncentrovana do suvog da bi se dobio N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamid, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

[1494] Korak B: 5-(5-((6-Metilpiridin-2-il)oksipiridin-2-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1, pomoću Koraci A, C-F, i pomoću 2-fluoro-6-metilpiridina i 6-aminopiridin-3-ola umesto 5-fluoro-2-nitrotoluena i fenola u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C20H13N5O4S, 419.41; m/z nađeno, 420.1 [M+H]<+>.

[1495] Korak C: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(5-((6-metilpiridin-2-il)oksi)piridin-2-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Rastvor 5-(5-((6-metilpiridin-2-il)oksi)piridin-2-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (1000 mg, 1.88 mmol), trietilamina (483 mg, 4.78 mmol), i HATU (1.43 g, 3.77 mmol) u DMF (5 mL) mešan je na sobnoj temperaturi u toku 15 minuta da bi se dobio aktivirani estarski rastvor. N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamid (Iz koraka A), je rastvoren u DMF (5 mL) i trietilamin (483 mg, 4.78 mmol) i je dodat u aktivirani estarski rastvor. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. Reakcija je prečišćena fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (532 mg, 48.4% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C28H25N7O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ10.10 (s, 1H), 8.58-8.48 (m, 1H), 8.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00-7.73 (m, 4H), 7.69-7.59 (m, 1H), 7.13-7.04 (m, 1H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.30-5.99 (m, 3H), 5.61-5.48 (m, 1H), 4.42-4.17 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.03-1.82 (m, 2H), 1.80-1.47 (m, 4H).

Primer 480: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-(piridin-2-iloxv)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1496]

[1497] Korak A. N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamid. U rastvor terc-butil ((1R,2S)-2-akrilamidociclopentil)karbamat (504 mg, 1.98 mmol) u DCM (15 mL) je dodata metanesulfonska

4

kiselina (381 mg, 3.97 mmol) i mešana je na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Reakcija je koncentrovana do suvog da bi se dobio N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamid, koji je rastvoren u DMF (2.5 mL) i korišćen bez daljeg prečišćavanja.

[1498] Korak B: 4-Okso-5-(5-(piridin-2-iloksi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1, pomoću Koraka A, C-F, i pomoću 2-fluoropiridina i 6-aminopiridin-3-ola umesto 5-fluoro-2-nitrotoluena i fenola u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C19H11N5O4S, 405.39; m/z nađeno, 406.0 [M+H]<+>.

[1499] Korak C: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-(piridin-2-iloksi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U rastvor 4-okso-5-(5-(piridin-2-iloksi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (670 mg, 1.65 mmol), trietilamina, i HATU (817 mg, 2.15 mmol) u DMF (2.5 mL) je dodat N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamid (Iz koraka A). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi dok LCMS nije pokazao da je reakcija završena . Reakcija je sipana u vodu i obrazovan je talog koji je sakupljen ceđenjem. Čvrsta susptanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (190 mg, 21.2% prinos) kao svetla čvrsta supstanca . MS (ESI): mas izrač. za C27H23N7O4S, 541.6; m/z nađeno, 542.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.28 (br, 1H), 8.58-8.48 (m, 1H), 8.35-8.28 (m, 1H), 8.23-8.16 (m, 1H), 7.98-7.84 (m, 3H), 7.82-7.73 (m, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.26-7.14 (m, 2H), 6.29-6.00 (m, 3H), 5.60-5.49 (m, 1H), 4.35-4.19 (m, 2H), 2.01-1.83 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.67-1.48 (m, 2H).

Primer 481: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(5-((6-metilpiridin-3-il)oksi)piridin-2-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1500]

[1501] Korak A. N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamid. U rastvor terc-butil ((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)karbamata (554 mg, 2.19 mmol) u DCM (3 mL) je dodata metansulfonska kiselina (837 mg, 8.71 mmol) mešana je na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakcija je koncentrovana do suvog da bi se dobio N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamid, koji je rastvoren u DMF (2.0 mL) i korišćen bez daljeg prečišćavanja.

[1502] Korak B: 5-(5-((6-Metilpiridin-3-il)oksi)piridin-2-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 15, pomoću 5-bromopirimidina i 6-metilpiridin-3-ola u koraku A, bez Cu. MS (ESI): mas izrač. za C20H13N5O4S, 419.41; m/z nađeno, 420.0 [M+H]<+>.

[1503] Korak C: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(5-((6-metilpiridin-3-il)oksi)piridin-2-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Rastvor 5-(5-((6-metilpiridin-3-il)oksi)piridin-2-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (1.096 g, 2.614 mmol), trietilamina (1.168 g, 11.54 mmol), i HATU (1.077 g, 2.83 mmol) u DMF (3.0 mL) mešan je na sobnoj temperaturi u toku 15 minuta da bi se obrazovao aktivirani estar . U ovaj rastvor je dodat N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamid (Iz koraka A) u DMF (2.5 mL) i mešan je na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. Reakcija je prečišćena fleš hromatografijom na koloni (MeOH /H2O) i ponovo fleš hromatografijom na koloni (DCM/ MeOH) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (420 mg, 34.1% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C28H25N7O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.49-8.38 (m, 1H), 8.38-8.30 (m, 1H), 8.30-8.21 (m, 1H), 7.75-7.64 (m, 1H), 7.64-7.50 (m, 2H), 7.42-7.32 (m, 1H), 6.32-6.12 (m, 3H), 5.69-5.52 (m, 1H), 4.47-4.34 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.81-1.62 (m, 3H).

Primer 482: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-(pirimidin-5-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1504]

[1505] Korak A: N-((1S,2R)-2-aminogiklopenlil)akrilamid. U rastvor terc-butil ((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)karbamata (479 mg, 1.88 mmol) u DCM (15 mL) je dodat metansulfonska kiselina (201 mg, 2.09 mmol) i mešana je na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakcija je koncentrovana do suvog da bi se dobio N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamid, koje je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

[1506] Korak B:5-(2-Metil-4-(pirimidin-5-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1, pomoću Koraci A-F, pomoću 4-fluoro-2-metil-1-nitrobenzena i pirimidin-5-ola u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C20H13N5O4S, 419.41; m/z nađeno, 420.0 [M+H]<+>.

[1507] Korak C: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-(pirimidin-5-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Rastvor 5-(2-metil-4-(pirimidin-5-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina (500 mg, 0.942 mmol), trietilamin (242 mg, 2.39 mmol), i HATU (716 mg, 1.88 mmol) u DMF (3.0 mL) mešan je na sobnoj temperaturi u toku 15 minuta da bi se obrazovao aktivirani. U ovaj rastvor je dodat N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamid (Iz koraka A), trietilamin (242 mg, 2.39 mmol) u DMF (3.0 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temepraturi dok LCMS nije pokazao da je reakcija završena . Reakcija je prečišćena fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (189 mg, 34.8% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C28H25N7O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.95 (s, 1H), 8.70-8.61 (m, 2H), 8.32 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.51-7.34 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.21-7.11 (m, 1H), 6.37-6.16 (m, 2H), 6.13-6.05 (m, 1H), 5.68-5.57 (m, 1H), 4.50-4.35 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.84-1.60 (m, 3H).

Primer 483: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(4-metil-6-((6-metilpiridin-2-il)oksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1509] Korak A. N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamid. U rastvor terc-butil ((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)karbamata (417 mg, 1.64 mmol) u DCM (15 mL) je dodat metansulfonska kiselna (233 mg, 2.43 mmol) i mešana je na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakcija je koncentrovana do suvog da bi se dobio N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamid, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

[1510] Korak B: 5-(4-Metil-6-((6-metilpiridin-2-il)oksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 15, pomoću 2-fluoro-4-metil-5-nitropiridina i 6-metilpiridin-2-ola umesto 5-fluoro-2-nitrotoluena i fenola u koraku A, i bez Cu. MS (ESI): mas izrač. za C21H15N5O4S, 433.44; m/z nađeno, 434.0 [M+H]<+>.

[1511] Korak C: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(4-metil-6-((6-metilpiridin-2-il)oksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Rastvor 5-(4-metil-6-((6-metilpiridin-2-il)oksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (600 mg, 1.09 mmol), trietilamina (280 mg, 1.22 mmol), i HATU (748 mg, 1.97 mmol) u DMF (3.0 mL) mešan je na sobnoj temperaturi u toku 15 minuta da bi se obrazovao aktivirani estar . U ovaj rastvor je dodat N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamid (iz koraka A) u DMF (3.0 mL) i trietilamin (280 mg, 1.22 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. Reakcija je prečišćena fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (525 mg, 82.0% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C29H27N7O4S, 569.6; m/z nađeno, 570.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.22-8.12 (m, 1H), 7.88-7.75 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.04-6.95 (m, 1H), 6.3-6.13 (m, 3H), 5.68-5.57 (m, 1H), 4.5-4.37 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 3H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.83-1.62 (m, 3H).

Primer 484: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-(pirimidin-2-iloksi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1512]

[1513] Korak A. N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamid. Rastvor terc-butil ((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)karbamata (407 mg, 1.60 mmol) u 4.0 M HCl u dioksanu (50 mL) mešan je na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakcija je koncentrovana do suvog da bi se dobio N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamid, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

[1514] Korak B: 4-Okso-5-(5-(pirimidin-2-iloksi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1, pomoću Koraka A, C-F, i pomoću 2-hloropirimidina i 6-aminopiridin-3-ola umesto 5-fluoro-2-nitrotoluena i fenola u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C18H10N6O4S, 406.38; m/z nađeno, 407.0 [M+H]<+>.

[1515] Korak C: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-(pirimidin-2-iloksi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Rastvor 4-okso-5-(5-(pirimidin-2-iloksi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (500 mg, 1.23 mmol), trietilamina(257 mL, 1.84 mmol), i HATU (608 mg, 1.60 mmol) u DMF (100 mL) mešan je na sobnoj temperaturi u toku 15 minuta da bi se obrazovao aktivirani estar. U ovaj rastvor je dodat N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamid (iz koraka A) u DMF (50 mL) i trietilamina (257 mL, 1.84 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 10 minuta. Reakcija je prečišćena fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (365 mg, 54.8% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C26H22N8O4S, 542.6; m/z nađeno, 543.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.13 (s, 1H), 8.77-8.67 (m, 2H), 8.66-8.58 (m, 1H), 8.38-8.30 (m, 1H), 8.08-7.99 (m, 1H), 7.93-7.84 (m, 1H), 7.81-7.73 (s, 1H), 7.73-7.65 (m, 1H), 7.44 -7.28 (m, 1H), 6.29 -5.97 (m, 3H), 5.62-5.47 (m, 1H), 4.36-4.17 (m, 2H), 2.01-1.82 (m, 2H), 1.80 -1.45 (m, 4H).

Primer 485: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-(pirimidin-5-iloksi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1516]

[1517] Korak A: 4-Okso-5-(5-(pirimidin-5-iloksi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1, pomoću Koraka A-F, pomoću 5-hloro-2-nitropiridina i pirimidin-5-ola umesto 5-fluoro-2-nitrotoluena i fenola u koraku A. MS (ESI): mas izrač. za C18H10N6O4S, 406.38; m/z nađeno, 407.0 [M+H]<+>.

[1518] Korak B: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-(pirimidin-5-iloksi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida. Rastvor 4-okso-5-(5-(pirimidin-5-iloksi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (400 mg, 0.984 mmol), trietilamina (149 mg, 1.48 mmol), i HATU (486 mg, 1.28 mmol) u DMF (4 mL) mešan je na sobnoj temperaturi u toku 10 minuta da bi se obrazovao aktivirani estar . U ovaj rastvor je dodat rastvor N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamida (Intermedijer 36, 197 mg, 1.28 mmol) u DMF (1 mL) i trietilamin (248 mg, 2.46 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. Reakcija je prečišćena sa HPLC sa reverznom fazom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (266 mg, 49.8% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C26H22N8O4S, 542.6; m/z nađeno, 543.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.08 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.60-8.55 (m, 1H), 8.35-8.30 (m, 1H), 7.92-7.84 (m, 2H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 6.31-6.16 (m, 2H), 6.11-5.99 (m, 1H), 5.59-5.50 (m, 1H), 4.34-4.19 (m, 2H), 2.01-1.83 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 1H), 1.57-1.46 (m, 1H).

Primer 486: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(4-metil-6-(pirimidin-5-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1519]

[1520] Korak A: 5-(4-Metil-6-(pirimidin-5-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 15, pomoću 2-hloro-4-metil-5-nitropiridina i pirimidin-5-ola u koraku A, bez Cu. MS (ESI): mas izrač. za C19H12N6O4S, 420.40; m/z nađeno, 421.1 [M+H]<+>.

[1521] Korak B: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(4-metil-6-(pirimidin-5-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Rastvor 5-(4-metil-6-(pirimidin-5-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (800 mg, 1.90 mmol), trietilamina (289 mg, 2.85 mmol), i HATU (9.41 mg, 2.47 mmol) u DMF (8 mL) mešan je na sobnoj temperaturi u toku 10 minuta da bi se obrazovao aktivirani estar . U ovaj rastvor je dodat rastvor N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamida (Intermedijer 36, 382 mg, 2.47 mmol) u DMF (2 mL) i trietilamin (481 mg, 4.76 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. Reakcija je prečišćena sa HPLC sa reverznom fazom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (551 mg, 52.0% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C27H24N8O4S, 556.6; m/z nađeno, 557.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.15 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 8.34-8.28 (m, 1H), 8.18-8.12 (m, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.27-6.15 (m, 1H), 6.13-6.01 (m, 2H), 5.59-5.50 (m, 1H), 4.33-4.20 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.82-1.67 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.56-1.44 (m, 1H).

Primer 487: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(4-metil-6-((6-metilpiridin-3-il)oksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1522]

[1523] Korak A. N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamid. U rastvor terc-butil ((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)karbamata (700 mg, 2.75 mmol) u DCM (4 mL) je dodata metansulfonska kiselina (1.058 g, 11.01 mmol) i mešana je na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakcija je koncentrovana do suvog da bi se dobio N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamid, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

[1524] Korak B: 5-(4-Metil-6-((6-metilpiridin-3-il)oksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 15, pomoću 2-bromo-4-metil-5-nitropiridina i 6-metilpiridin-3-ola u koraku A, bez Cu. MS (ESI): mas izrač. za C21H15N5O4S, 433.44; m/z nađeno, 434.0 [M+H]<+>.

[1525] Korak C: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(4-metil-6-((6-metilpiridin-3-il)oksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Rastvor 4-okso-5-(5-(pirimidin-2-iloksi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (1.432 g, 3.303 mmol), trietilamina (1.476 g, 14.59 mmol), i HATU (1.361 g, 3.578 mmol) u DMF (5 mL) mešan je na sobnoj temperaturi u toku 15 minuta da bi se obrazovao aktivirani estar. U ovaj rastvor je dodat N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamid (iz koraka A) u DMF (3 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. Reakcija je prečišćena fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (600 mg, 37.9% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C29H27N7O4S, 569.6; m/z nađeno, 570.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.37-8.26 (m, 2H), 8.10-8.01 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 6.33-6.09 (m, 3H), 5.65-5.56 (m, 1H), 4.47-4.35 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.81-1.60 (m, 3H).

Primer 488: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(4-metil-6-(piridin-2-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1526]

[1527] Korak A: N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamid. U rastvor terc-butil ((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)karbamata (509 mg, 2.00 mmol) u DCM (10 mL) je dodat metanesulfonska kiselina (385 mg, 4.01 mmol) i mešana je na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Reakcija je koncentrovana do suvog da bi se dobilo N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamida, koji je rastvoren u DMF (2 mL).

[1528] Korak B: 5-(4-Metil-6-(piridin-2-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 15, pomoću 2-fluoro-4-metil-5-nitropiridina i piridin-2-ola u koraku A, bez Cu. MS (ESI): mas izrač. za C20H13N5O4S, 419.41; m/z nađeno, 420.1 [M+H]<+>.

[1529] Korak C: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(4-metil-6-(piridin-2-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Rastvor 5-(4-metil-6-(piridin-2-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (700 mg,

4

1.67 mmol), trietilamina, i HATU (825 mg, 2.17 mmol) u DMF (3 mL) mešan je na sobnoj temperaturi u toku 15 minuta da bi se obrazovao aktivirani estar. U ovaj rastvor je dodat N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamid (Iz koraka A) i mešan je na sobnoj temperaturi dok LCMS nije pokazao da je reakcija gotova . Reakcija je sipana u H2O i talog koji je obrazovan je sakupljen ceđenjem . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (380 mg, 41% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C28H25N7O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.22 (br, 1H), 8.40-8.19 (m, 3H), 7.95-7.84 (m, 2H), 7.82-7.69 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.28-6.14 (m, 1H), 6.11-6.02 (m, 2H), 5.60-5.46 (m, 1H), 4.34-4.19 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.67-1.48 (m, 2H).

Primer 489: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(4-metil-6-((2-metilpiridin-3-il)oksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1530]

[1531] Korak A: 5-(4-Metil-6-((2-metilpiridin-3-il)oksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 15, pomoću 2-fluoro-4-metil-5-nitropiridina i 2-metilpiridin-3-ola u koraku A, bez Cu. MS (ESI): mas izrač. za C21H15N5O4S, 433.44; m/z nađeno, 434.0 [M+H]<+>.

[1532] Korak B: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(4-metil-6-((2-metilpiridin-3-il)oksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U rastvor terc-butil((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)karbamata (500 mg, 1.97 mmol) u DCM (3 mL) je dodata metansulfonska kiselna (0.387 g, 5.96 mmol) i mešana je na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Reakcija je koncentrovana do suvog da bi se dobio N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamid, koji je rastvoren u DMF (2 mL) i trietilaminu (0.474 mL, 3.40 mmol). Rastvor 5-(4-metil-6-((2-metilpiridin-3-il)oksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (736 mg, 1.34 mmol), trietilamina (0.474 mL, 3.40 mmol), i HATU (742 mg, 1.95 mmol) u DMF (4 mL) mešan je na sobnoj temperaturi u toku 15 minuta da bi se obrazovao aktivirani estar. U ovaj rastvor je dodat N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamidni rastvor gore pomenuti i mešan je na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Reakcija je prečišćena fleš hromatografijom na koloni (MeOH/H2O) i ponovo pomoću fleš hromatografije na koloni (DCM/MeOH) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (636 mg, 99.5% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C29H27N7O4S, 569.6; m/z nađeno, 570.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.29 (s, 2H), 8.15-8.04 (m, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.32-6.14 (m, 2H), 6.13-6.05 (m, 1H), 5.59 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.47-4.28 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26-2.18 (m, 3H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.76-1.55 (m, 3H).

Primer 490: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(4-metil-6-(piridin-3-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

41

[1534] Korak A: 5-(4-Metil-6-(piridin-3-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 15, pomoću 2-fluoro-4-metil-5-nitropiridina i piridin-3-ola u koraku A, bez Cu. MS (ESI): mas izrač. za C20H13N5O4S, 419.41; m/z nađeno, 420.0 [M+H]<+>.

[1535] Korak B: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(4-metil-6-(piridin-3-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U rastvor terc-butil ((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)karbamata (500 mg, 1.97 mmol) u DCM (3 mL) je dodata metansulfonska kiselina (0.387 g, 5.96 mmol) i mešana je na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Reakcija je koncentrovana do suvog da bi se dobio N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamid, koji je rastoren u DMF (2 mL) i trietilaminu (0.474 mL, 3.40 mmol). Rastvor 5-(4-metil-6-((2-metilpiridin-3-il)oksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (712 mg, 1.34 mmol), trietilamina (0.474 mL, 3.40 mmol), i HATU (742 mg, 1.95 mmol) u DMF (4 mL) mešan je na sobnoj temperaturi u toku 15 minuta da bi se obrazovao aktivirani estar. U ovaj rastvor je dodat rastvor gore pomenutog N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamida i mešan je na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Reakcija je prečišćena fleš hromatografijom na koloni (MeOH/H2O) i ponovo pomoću fleš hromatografije na koloni (DCM/MeOH) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (742 mg, 99.6% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C28H25N7O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.46 (s, 1H), 8.43-8.35 (m, 1H), 8.32-8.23 (m, 1H), 8.16-8.04 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.41 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.31-6.15 (m, 2H), 6.14-6.06 (m, 1H), 5.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.48-4.29 (m, 2H), 2.26-2.16 (m, 3H), 2.11-1.96 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 1H), 1.78-1.58 (m, 3H).

Primer 491: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-(piridin-3-iloksi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1536]

[1537] Korak A: 4-Okso-5-(5-(piridin-3-iloksi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 15, pomoću 5-bromo-2-nitropiridina i piridin-3-ola u koraku A, bez Cu. MS (ESI): mas izrač. za C19H11N5O4S, 405.39; m/z nađeno, 406.0 [M+H]<+>.

42

[1538] Korak B: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-(piridin-3-iloksi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U rastvor terc-butil ((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)karbamata (350 mg, 1.38 mmol) u DCM (2 mL) je dodata metansulfonska kiselina (0.271 mL, 4.17 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Reakcija je koncentrovana do suvog da bi se dobio N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamid, koji je rastvoren u DMF (2 mL) i trietilaminu (0.332 mL, 2.38 mmol). Rastvor 4-okso-5-(5-(piridin-3-iloksi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (482 mg, 0.939 mmol), trietilamina (0.332 mL, 2.38 mmol), i HATU (520 mg, 1.37 mmol) u DMF (2 mL) mešan je na sobnoj temperaturi u toku 15 minuta da bi se obrazovao aktivirani estar. U ovaj rastvor je dodat rastvor gore pomenutog N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamida i mešan je na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. Reakcija je prečišćena fleš hromatografijom na koloni (MeOH/H2O) i ponovo pomoću fleš hromatografije na koloni (DCM/MeOH) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (210 mg, 40.6% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C27H23N7O4S, 541.6; m/z nađeno, 542.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.09 (s, 1H), 8.58-8.52 (m, 1H), 8.52-8.40 (m, 2H), 8.37-8.27 (m, 1H), 7.95-7.83 (m, 1H), 7.83-7.71 (m, 2H), 7.69-7.59 (m, 2H), 7.54-7.39 (m, 1H), 6.27-6.13 (m, 2H), 6.13-5.96 (m, 1H), 5.60-5.48 (m, 1H), 4.33-4.20 (m, 2H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.65-1.46 (m, 2H).

Primer 492: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-6-(pirimidin-5-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1539]

[1540] Korak A: 5-(2-Metil-6-(pirimidin-5-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 15, pomoću 6-hloro-2-metil-3-nitropiridina i 2-hloropirimidin-5-ola u koraku A, bez Cu. MS (ESI): mas izrač. za C19H12N6O4S, 420.40; m/z nađeno, 421.0 [M+H]<+>.

[1541] Korak B: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-6-(pirimidin-5-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U rastvor 5-(2-meti1-6-(pirimidin-5-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (800 mg, 1.90 mmol), trietilamina (289 mg, 2.85 mmol), i HATU (941 mg, 2.47 mmol) u DMF (8 mL) mešanom na sobnoj temperaturi u toku 15 minuta da bi se obradozovao aktivirani estar. U ovaj rastvor je dodat rastvor N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamida (376 mg, 2.44 mmol) i trietilamina (481 mg, 4.76 mmol) u DMF (2 mL) i mešan je na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. Reakcija je prečišćena fleš hromatografijom na koloni (MeOH/H2O) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (560 mg, 52.9% prinos). MS (ESI): mas izrač. za C27H24N8O4S, 556.6; m/z nađeno, 557.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.01 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.34-8.28 (m, 1H), 7.95-7.85 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 6.31-6.10 (m, 3H), 5.64-5.54 (m, 1H), 4.47-4.32 (m, 2H), 2.23-2.16 (m, 3H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.80-1.59 (m, 3H).

4

Primer 493: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(5-((2-metilpiridin-3-il)oksi)piridin-2-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1542]

[1543] Korak A: 5-(5-((2-Metilpiridin-3-il)oksi)piridin-2-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 15, pomoću 5-bromo-2-nitropiridina i 2-metilpiridin-3-ola u koraku A, bez Cu. MS (ESI): mas izrač. za C20H13N5O4S, 419.41; m/z nađeno, 420.0 [M+H]<+>.

[1544] Korak B: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(5-((2-metilpiridin-3-il)oksi)piridin-2-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U rastvor terc-butil ((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)karbamata (300 mg, 1.18 mmol) u DCM (2 mL) je dodata metansulfonska kiselina (0.232 mL, 3.58 mmol) i mešana je na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Reakcija je koncentrovana do suvog da bi se dobio N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamid, koji je rastvoren u DMF (2 mL) i trietilaminu (0.284 mL, 2.04 mmol). Rastvor 5-(5-((2-metilpiridin-3-il)oksi)piridin-2-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (428 mg, 0.805 mmol), trietilamina (0.284 mL, 2.04 mmol), i HATU (445 mg, 1.17 mmol) u DMF (2 mL) mešan je na sobnoj temperaturi u toku 15 minuta da bi se obrazovao aktivirani estar. U ovaj rastvor je dodat rastvor gore pomenutog N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamida i mešan je na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Reakcija je prečišćena fleš hromatografijom na koloni (MeOH/H2O) i ponovo pomoću hleš hromatografije na koloni (DCM/MeOH) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (400 mg, 87.9% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C28H25N7O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, smeša DMSO-d6i CD3OD): δ 8.40-8.33 (m, 1H), 8.33-8.26 (m, 2H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 6.26-6.15 (m, 2H), 6.12-6.06 (m, 1H), 5.56-5.51 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 1H), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.59-1.48 (m, 1H).

Primer 494: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-6-(piridin-3-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1545]

[1546] Korak A: 5-(2-Metil-6-(piridin-3-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan

44

Intermedijeru 15, pomoću 6-hloro-2-metil-3-nitropiridina i piridin-3-ola u koraku A, bez Cu. MS (ESI): mas izrač. za C20H13N5O4S, 419.41; m/z nađeno, 420.1 [M+H]<+>.

[1547] Korak B: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-6-(piridin-3-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U rastvor 5-(2-metil-6-(piridin-3-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (650 mg, 1.55 mmol), trietilamina (313 mg, 3.10 mmol), i HATU (331 mg, 0.870 mmol) u DMF (5 mL) mešan na sobnoj temperaturi u toku 15 minuta da bi se dobio aktivirani estar. U ovaj rastvor N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamida (303 mg, 1.97 mmol) i trietilamina (894 mg, 8.85 mmol) u DMF (5 mL) i mešan je na sobnoj temperaturi u toku 10 minuta. Reakcija je prečišćena fleš hromatografijom na koloni (MeOH/H2O) i ponovo fleš hromatografijom na koloni (DCM/MeOH) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (480 mg, 55.7% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C28H25N7O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.52-8.45 (m, 1H), 8.43-8.37 (m, 1H), 8.36-8.30 (m, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 6.31-6.10 (m, 3H), 5.65-5.56 (m, 1H), 4.50-4.27 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.10-1.88 (m, 3H), 1.78-1.60 (m, 3H).

Primer 495: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-6-((6-metilpiridin-3-il)oksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1548]

[1549] Korak A: 5-(2-Metil-6-((6-metilpiridin-3-il)oksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 15, pomoću 6-hloro-2-metil-3-nitropiridina i 6-metilpiridin-3-ola u koraku A, bez Cu. MS (ESI): mas izrač. za C20H13N5O4S, 419.41; m/z nađeno, 420.1 [M+H]<+>.

[1550] Korak B: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-6-((6-metilpiridin-3-il)oksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. U rastvor 5-(2-metil-6-((6-metilpiridin-3-il)oksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (1000 mg, 2.31 mmol), trietilamina (466 mg, 4.61 mmol), i HATU (1315 mg, 3.460 mmol) u DMF (5 mL) mešan je na sobnoj temperaturi u toku 15 minuta da bi se obrazovao aktivirani estar. U ovaj rastvor je dodat rastvor N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)akrilamida (485 mg, 3.15 mmol) i trietilamina (1472 mg, 14.57 mmol) u DMF (5 mL) i mešan je na sobnoj temperaturi u toku 10 minuta. Reakcija je prečišćena fleš hromatografijom na koloni (MeOH/H2O) i ponovo fleš hromatografijom na koloni (DCM/MeOH) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (781 mg, 59.4% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C29H27N7O4S, 569.6; m/z nađeno, 570.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.36-8.29 (m, 2H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.10-7.01 (m, 1H), 6.33-6.15 (m, 2H), 6.13-6.08 (m, 1H), 5.65-5.56 (m, 1H), 4.53-4.32 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.22-2.16 (m, 3H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.81-1.59 (m, 3H).

4

Primer 496: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1551]

[1552] Hiralno SFC prečišćavanje (Stacionarna faza: CHIRALCEL AS-H, 5 µm, 250 x 20 mm, Mobilna faza: 60% CO2, 40% MeOH) N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 368) dalo je *S atropizomer. MS (ESI): mas izrač. za C30H28N6O4S, 568.7; m/z nađeno, 569.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.52 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.67 -7.56 (m, 1H), 7.27 -7.08 (m, 3H), 6.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.80 -6.63 (m, 2H), 6.49 -6.28 (m, 2H), 6.20 -6.01 (m, 2H), 5.67 (dd, J = 10.2, 1.4 Hz, 1H), 4.47 -4.26 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.34 -2.09 (m, 5H), 1.92 -1.73 (m, 4H).

Primer 497: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1553]

[1554] Hiralno SFC prečišćavanje (Stacionarna faza: CHIRALCEL AS-H, 5 µm, 250 x 20 mm, Mobilna faza: 60% CO2, 40% MeOH) N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 368) dalo je *R atropizomer. MS (ESI): mas izrač. za C30H28N6O4S, 568.7; m/z nađeno, 569.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.51 (s, 1H), 8.42 -8.28 (m, 1H), 7.70 -7.55 (m, 1H), 7.25 -7.02 (m, 4H), 6.94 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.81 -6.65 (m, 3H), 6.46 -6.29 (m, 3H), 6.26 -5.99 (m, 3H), 5.79 -5.60 (m, 1H), 4.45 -4.24 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.40 -1.82 (m, 9H).

Primer 498: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-((6-metilpiridin-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1555]

4

[1556] Hiralna SFC kolona (Stacionarna faza: CHIRALCEL AS-H, 5 µm, 250 x 20 mm, Mobilna faza: 60% CO2, 40% MeOH) N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-((6-metilpiridin-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 384) dala je naslovno jedinjenje kao *S atropizomer. MS (ESI): mas izrač. za C30H28N6O4S, 568.7; m/z nađeno, 569.3 [M+H]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.49 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 13.0, 4.2 Hz, 2H), 7.39 -7.30 (m, 1H), 7.24 -7.12 (m, 2H), 7.07 -6.86 (m, 2H), 6.73 -6.62 (m, 1H), 6.47 – 6.24 (m, 2H), 6.14 (dd, J = 16.8, 10.3 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.46 -4.24 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.37 -1.58 (m, 9H).

Primer 499: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-((6-metilpiridin-3-il)oksi)feni)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1557]

[1558] Hiralna SFC kolona (Stacionarna faza: CHIRALCEL AS-H, 5 µm, 250 x 20 mm, Mobilna faza: 60% CO2, 40% MeOH) N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-((6-metilpiridin-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 384) dala je naslovno jedinjenje kao *R atropizomer. MS (ESI): mas izrač. za C30H28N6O4S, 568.7; m/z nađeno, 569.3 [M+H]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.50 (s, 1H), 8.44 -8.21 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03 -6.85 (m, 2H), 6.74 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.45 -6.33 (m, 1H), 6.31 -6.08 (m, 2H), 6.02 -5.93 (m, 1H), 5.69 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.42 -4.22 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.37 -1.73 (m, 9H).

Primer 500: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-((2-metilpiridin-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1559]

[1560] Hiralno SFC prečišćavanje (Stacionarna faza: CHIRALCEL AS-H, 5 µm, 250 x 20 mm, Mobilna faza: 60% CO2, 40% MeOH) N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-((2-metilpiridin-3-il)oksi)fenil)-

4

4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 367) dala je *S atropizomer. MS (ESI): mas izrač. za C30H28N6O4S, 568.7; m/z nađeno, 569.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.54 (s, 0H), 8.42 -8.27 (m, 2H), 7.39 -7.11 (m, 4H), 6.99 -6.49 (m, 3H), 6.46 -5.90 (m, 3H), 5.66 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.45 -4.24 (m, 2H), 2.71 -1.23 (m, 11H).

Primer 501: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-((2-metilpiridin-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1561]

[1562] Hiralno SFC prečišćavanje (Stacionarna faza: CHIRALCEL AS-H, 5 µm, 250 x 20 mm, Mobilna faza: 60% CO2, 40% MeOH) N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-((2-metilpiridin-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 367) dala je *R atropizomer. MS (ESI): mas izrač. za C30H28N6O4S, 568.7; m/z nađeno, 569.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.64 -5.57 (m, 13H), 5.36 -5.23 (m, 1H), 4.46 -4.22 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.34 -2.04 (m, 5H), 1.95 -1.60 (m, 4H).

Primer 502: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-(pirimidin-2-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1563]

[1564] Hiralno odvajanje N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-(pirimidin-2-iloksi)fenil)-4-okso-4,5dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 224) pomoću hiralne SFC kolone (Stacionarna faza: CHIRALCEL AS-H, 5 µm, 250 x 20 mm, Mobilna faza: 60% CO2, 40% MeOH) da bi se dobio *S atropizomer. MS (ESI): mas izrač. za C28H25N7O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.60 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.38 -7.19 (m, 5H), 7.12 -7.05 (m, 1H), 6.72 -6.61 (m, 1H), 6.44 -6.31 (m, 1H), 6.26 -6.00 (m, 2H), 5.69 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.41 -4.26 (m, 2H), 2.37 -2.25 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.97 -1.81 (m, 1H), 1.81 -1.68 (m, 4H).

Primer 503: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-(pirimidin-2-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1565]

4

[1566] Hiralnim odvajanjem N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-(pirimidin-2-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 224) pomoću hiralne SFC kolone (Stacionarna faza: CHIRALCEL AS-H, 5 µm, 250 x 20 mm, Mobilna faza: 60% CO2, 40% MeOH) da bi se dobio *R atropizomer. MS (ESI): mas izrač. za C28H25N7O4S, 555.6; m/z nađeno, 556.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.50 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.33 -7.18 (m, 3H), 7.15 -7.02 (m, 1H), 6.72 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.42 -6.34 (m, 1H), 6.25 -6.19 (m, 1H), 6.19 -6.09 (m, 1H), 6.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 4.38 -4.27 (m, 2H), 2.35 -2.23 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.93 -1.84 (m, 1H), 1.81 -1.66 (m, 4H).

Primer 504: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-(piridin-2-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1567]

[1568] Hiralno SFC prečišćavanje na koloni (Stacionarna faza: CHIRALCEL AS-H, 5 µm, 250 x20 mm, Mobilna faza: 60% CO2, 40% MeOH) N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-(piridin-2-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 220) dalo je naslovno jedinjenje. MS (ESI): mas izrač. za C29H26N6O4S, 554.6; m/z nađeno, 555.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.69 -9.42 (m, 1H), 8.45 -8.17 (m, 2H), 7.86 -7.64 (m, 1H), 7.22 -6.92 (m, 5H), 6.82 -6.63 (m, 1H), 6.63 -6.47 (m, 1H), 6.40 -6.30 (m, 1H), 6.20 -6.00 (m, 2H), 5.66 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.50 -4.24 (m, 2H), 2.33 -1.75 (m, 9H).

Primer 505: N-((1R,2S)-2-Akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-(piridin-2-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1569]

4

[1570] Hiralno SFC prečišćavanje na koloni (Stacionarna faza: CHIRALCEL AS-H, 5 µm, 250 x20 mm, Mobilna faza: 60% CO2, 40% MeOH) N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-(piridin-2-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 220) dalo je naslovno jedinjenje. MS (ESI): mas izrač. za C29H26N6O4S, 554.6; m/z nađeno, 555.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.60 -9.48 (m, 1H), 8.41 -8.18 (m, 2H), 7.85 -7.65 (m, 1H), 7.24 -6.93 (m, 5H), 6.80 -6.43 (m, 1H), 6.41 -6.31 (m, 1H), 6.20 -6.03 (m, 2H), 5.67 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.40 -1.65 (m, 10H).

Primer 506: N-((1R,2S)-2-((E)-2-Cijano-3-(3-metiloksetan-3-il)akrilamido)ciklopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metil-piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1571]

[1572] Korak A: N-((1R,2S)-2-(2-Cijanoacetamido)ciklopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. Rastvor N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 298, proizvod iz koraka A, 500 mg, 0.998 mmol), 2,5-dioksopirolidin-1-il 2-cijanoacetata (273 mg, 1.50 mmol), trietilamina (202 mg, 2.00 mmol), i DCM (20 mL) mešan je na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Reakcija je koncentrovana do suvog i prečišćena fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (359 mg, 67.7% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C27H29N7O3S, 531.63; m/z nađeno, 532.3 [M+H]<+>.

[1573] Korak B: N-((1R,2S)-2-((E)-2-Cijano-3-(3-metiloksetan-3-il)akrilamido)ciklopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

Rastvor N-((1R,2S)-2-(2-cijanoacetamido)ciklopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (120 mg, 0.226 mmol), 3-metiloksetan-3-karbaldehida (68 mg, 0.68 mmol), piperidina (0.3 mL), sirćetne kiseline (0.1 mL), 4A molekulskih sita (0.5 g), i dioksana (5 mL) mešan je pri refluksu toku 1 h. Reakcija je proceđena filtrat je koncentrovan do suvog. Ostatak je prečišćena fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (99 mg, 71% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): mas izrač. za C32H35N7O4S, 613.73; m/z nađeno, 614.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.42-8.36 (m, 1H), 8.35-8.31 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.05-6.00 (m, 1H), 4.80-4.57 (m, 2H), 4.53-4.32 (m, 4H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.25-2.19 (m, 3H), 2.19-2.03 (m, 3H), 2.01-1.75 (m, 3H), 1.71-1.54 (m, 4H), 1.03-0.94 (m, 6H).

Primer 507: N-((1R,2S)-2-((E)-2-Cijano-4-ethoksi-4-metilpent-2-enamido)ciklopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metil-piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1574]

[1575] U rastvor N-((1R,2S)-2-(2-cijanoacetamido)ciklopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamida (Primer 506, proizvod iz koraka A, 250 mg, 0.470 mmol), 2-etoksi-2-metilpropanala (109 mg, 0.941 mmol), i sirćetne kiseline (50 mL) u dioksanu (5 mL) je dodat piperidin (150 mL) zagrevan pri reflusku u toku 1 h. Reakcija je koncentrovana do suvog i prečišćena fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (71 mg, 23% prinos) kao bledo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CD3OD): d 8.42 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.02 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.54-4.44(m, 1H), 4.40-4.32 (m, 1H), 3.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.72 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.16-2.06 (m, 3H), 1.97-1.73 (m, 3H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.34 (s, 3H),1.34(s,3H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.01-0.96 (m, 6H).

Primer 508: N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(4-(pirimidin-5-iloksi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid.

[1576]

[1577] Korak A. 4-Okso-5-(4-(pirimidin-5-iloksi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan Intermedijeru 1 Koraci A, C-F, pomoću 5-bromopirimidina i 4-aminofenola u koraku A.

[1578] Korak B. N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(4-(pirimidin-5-iloksi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid. terc-Butil ((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)karbamat (Intermedijer 36, proizvod iz koraka A, 301 mg, 1.18 mmol) je rastvoren u CH2Cl2, MsOH (227.6 mg, 2.37 mmol) je dodat i smeša je mešana u toku dva sata, zatim je rastvarač uklonjen u vakuumu, ostatak je rastvoren u DMF, dodat je u rastvarač 4-okso-5-(4-(pirimidin-5-iloksi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksilne kiseline (400 mg, 0.98 mmol) i HATU (488 mg, 1.28 mmol) i trietilamina u DMF, pošto je LCMS pokazala da je reakcija zaustavljena, sipana je u vodu, čvrsta

1

obrazovana supstanca je proceđena i prečišćena na koloni od silikagela (DCM/EA/Me-OH=2000/1000/20) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao braon čvrsta supstanca. (310 mg, 58%). MS (ESI): mas izrač. za C27H23N7O4S, 541.6; m/z nađeno, 542.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.06 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.35-8.26 (m, 1H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.86-7.77 (m, 1H), 7.57-7.44 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 6.31-6.19 (m, 1H), 6.15-6.04 (m, 2H), 5.61-5.50 (m, 1H), 4.35-4.23 (m, 2H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.70-1.51 (m, 2H).

[1579] ’LanthaScreen’ test vezivanja BTK kinaze:’LanthaScreen’ test vezivanja BTK kinaze prati vezivanje jedinjenja za nefosforilovani -BTK kinazni domen (UP-BTK), kompeticijom sa fluorescentno obeleženim tragačem. UP-BTK, se sastoji od kinaznog domena nefosforilovanog BTK proteina (389-659aa), proizvedenog od ekspresionog sistema Bakulovirus/ćelije insekta. Na ploču sa 384-bunarčića, 2 ng GST-obeleženog humanog BTK (389-659aa) je inkubirano sa jedinjenjem, 50 nM Tracer 236 i 2 nM anti-GST antitelom u toku 60 minuta pomoću optimiziranog Lanthascreen™ testa. Posle 60 minuta, ploče su čitane na 340 nM i 615/665 nM na Infinite F500 (Tecan). Podaci su analizirani pomoću Xlfit™ verzije 5.3 iz ID Business Solutions (Guildford), Microsoft Pr.cel add-in. pIC50odnosi se na negativni log IC50molarni.

2

4

1

2

4

1

Claims

Patenti zahtevi 1. Jedinjenje formule (I):

gde R<1>je H; R<2>je izabran iz grupe koju čine: CH2-cikloheksil, gde cikloheksil je opciono supstituisan sa OH; 3-hidroksiadamantan-1-il; i C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata, od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine: OH, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, OC1-6alkil, CN, NR<6>R<7>, NR<8>-C(O)H, NR<8>-C(O)-C1-6alkil, NR<8>-C(O)-C1-6haloalkil, NR<8>-C(O)-O-C1-6alkil, NR<8>-C(O)-C1-6alk-OH, NR<8>-C(O)-C1-6alk-NR<6>R<7>, i NR<8>-C(O)-C(R<3>)=CR<4>(R<5>); gde R<3>je izabran iz grupe koju čine: H, CN, halogen, C1-6haloalkil, i C1-6alkil; R<4>i R<5>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine: H; C0-6alk-NR<6>R<7>; C1-6alk-O-C1-6alkil; C3-6cikloalkil; heterocikloalkil opciono supstituisan sa C1-6alkil; i -linker-PEG-Biotin; R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine: H, C1-6alkil, C(O)H, i CN; i R<8>je H; ili R<1>i R<2>, zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, obrazuju pirolidinil prsten opciono supstituisan sa NR<6>R<7>, gde R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine H; C1-6alkil; NR<8>-C(O)-C1-6alkil; i NR<8>-C(O)-C(R<3>)=CR<4>(R<5>), gde R<3>je H ili CN; R<4>je H; i R<5>je H ili ciklopropil; A je izabran iz grupe koju čine: piridil; fenil; pirimidinil; pirazinil; piridin-2(1H)-on; i piridazinil; gde A je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata, od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine: halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, i OC1-6alkil; E je izabran iz grupe koju čine: O, veza, i CH2; G je izabran iz grupe koju čine: H; halogen; C1-6alkil; C1-6haloalkil; NH(C1-6alkil); C3-6cikloalkil; fenil; pirimidinil; piridil; piridazinil; piridin-2(1H)-on; heterocikloalkil koji sadrži kiseonikov heteroatom; i fenil-CH2-O-fenil, gde -O-fenil je supstituisan sa CN; gde fenil; piridil; piridazinil; i piridin-2(1H)-on je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata, od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine: 2 halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, OC1-6haloalkil, i OC1-6alkil; i njegovi stereoizomeri i izotopske varijante; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R<2>je ciklopentil, i /ili gde R<2>je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, i /ili gde R<2>je supstituisan sa OH, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, OC1-6alkil, ili CN, ili (i) gde R<2>je supstituisan sa NR<8>-C(O)H, NR<8>-C(O)-C1-6alkil, NR<8>-C(O)-C1-6haloalkil, NR<8>-C(O)-C1-6alk-CN, NR<8>-C(O)-C1-6alk-OH, NR<8>-C(O)-O-C1-6alkil, ili NR<8>-C(O)-C1-6alk-NR<6>R<7>, ili (ii) gde R<2>je supstituisan sa NR<8>-C(O)-C(R<3>)=CR<4>(R<5>).
3. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 2, gde (i) R<3>je H, (ii) R<3>je CN, ili (iii) R<3>je F ili Cl.
4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, gde jedan od R<4>i R<5>je H, i /ili gde R<4>je H i R<5>je H.
5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, gde A je fenil, ili gde A je piridil, ili gde A je pirimidinil, ili gde A je pirazinil.
6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, gde A je supstituisan sa C1-6alkil.
7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6, gde E je O, ili gde E je veza.
8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7, gde G je C1-6alkil, C1-6haloalkil, ili C3-6cikloalkil, ili gde G je C1-6alkil ili C3-6cikloalkil, ili gde G je NH(C1-6alkil), ili gde G je heterocikloalkil koji sadrži kiseonikov heteroatom, ili gde G je fenil, ili gde G je piridil, ili gde G je pirimidinil ili piridazinil, ili gde G je fenil-CH2-O-fenil, gde -O-fenil je supstituisan sa CN.
9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8, gde G je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, i /ili gde G je supstituisan sa C1-6alkil.
10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, gde A-E-G je
11. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R<1>je H; R<2>je ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta gde jedan od supstituenta je NR<8>-C(O)-C(R<3>)=CR<4>(R<5>), gde R<3>, R<4>, i R<5>su svaki H; A je fenil ili piridil, gde fenil ili piridil je supstituisan sa CH3; E je O ili veza; i G je fenil ili C1-6alkil, opciono: (i) gde R<2>je supstituisan sa 1 supstituentom koji je NR<8>-C(O)-C(R<3>)=CR<4>(R<5>); ili (ii) gde A-E-G je
12. Jedinjenje prema zahtevu 1, izabrano iz grupe koju čine: N-((1S,4S)-4-akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3S)-3-akrilamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,4S)-4-akrilamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-hidroksiciklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-hidroksiciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-(dimetilamino)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-hidroksiciklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-hidroksiciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-acetamidociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,4R)-4-akrilamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-(dimetilamino)cikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,4R)-4-hidroksicikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,4S)-4-hidroksicikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-(dimetilamino)ciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,4R)-4-metoksicikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 4 N-((1S,4S)-4-((E)-2-cijano-3-ciklopropilakrilamido)cikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2S)-2-hidroksiciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-N-((1R,2R)-2-(metilamino)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,4S)-4-cijanamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3S)-3-(dimetilamino)cikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,4S)-4-aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1R,2R)-2-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1RS,2RS)-2-hidroksicikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-ciklopentil-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-(dimetilamino)ciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1r,3s,5R,7S)-3-hidroksiadamantan-1-il)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-N-(2-(metilamino)cikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2S)-2-(dimetilamino)ciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-acetamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1R,2S)-2-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1R,2S)-2-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1RS,2RS)-2-hidroksicikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-acetamidociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2R)-2-hidroksiciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2S)-2-acetamidociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2S)-2-aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1S,2R)-2-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-(dimetilamino)cikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2R)-2-acetamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1S,2S)-2-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-N-((1S,2S)-2-(metilamino)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-acetamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2R)-2-(dimetilamino)cikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2R)-2-aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-N-((1S,2R)-2-(metilamino)cikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2R)-2-(dimetilamino)ciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1R,2R)-2-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2S)-2-formamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2S)-2-acetamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2R)-2-acetamidociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2S)-2-aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1S,2R)-2-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1S,2S)-2-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-hidroksiciklopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2S)-2-(dimetilamino)cikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-N-(4-(metilamino)cikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,4S)-4-acetamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1S,4S)-4-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,4S)-4-(dimetilamino)cikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-acetamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3R)-3-akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1S,3R)-3-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3R)-3-acetamidociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3R)-3-(2-(dimetilamino)acetamido)ciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-N-((1S,3R)-3-(2-(metilamino)acetamido)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3R)-3-(dimetilamino)ciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3R)-3-hidroksiciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3R)-3-(2-aminoacetamido)ciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3R)-3-aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,4S)-4-((E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido)cikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-N-((1S,4S)-4-((E)-4-(metilamino)but-2-enamido)cikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,4S)-4-((E)-4-aminobut-2-enamido)cikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-N-((1S)-3-(metilamino)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-ciklopentil-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-ciklopentil-5-(*R)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,4S)-4-hidroksicikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,4S)-4-hidroksicikloheksil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,4R)-4-hidroksicikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,4R)-4-hidroksicikloheksil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1S,3R)-3-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3R)-3-acetamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,4S)-4-((*E)-2-cijano-3-ciklopropilakrilamido)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,4S)-4-((*E)-2-cijano-3-ciklopropilakrilamido)cikloheksil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-aminociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1S,4S)-4-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(*R)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1S,4S)-4-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,4S)-4-acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,4S)-4-acetamidocikloheksil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-(rac-(1,3-cis)-3-aminociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,4S)-4-(dimetilamino)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,4S)-4-(dimetilamino)cikloheksil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3R)-3-akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3R)-3-(2-(dimetilamino)acetamido)ciklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-N-((1S,3R)-3-(2-(metilamino)acetamido)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-([1,1’-bifenil]-3-il)-N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1RS,3RS)-3-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3R)-3-akrilamidociklopentil)-5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-(2-(dimetilamino)acetamido)ciklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-N-((1R,2R)-2-(2-(metilamino)acetamido)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-(2-aminoacetamido)ciklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2R)-2-akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3R)-3-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,4S)-4-akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3S)-3-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-N-((1R,2S)-2-(2-(metilamino)acetamido)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2S)-2-(2-(dimetilamino)acetamido)ciklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2R)-2-akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-N-((1R,2S)-2-(2-(metilamino)acetamido)cikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-aminocikloheksil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2R)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-(2-(dimetilamino)acetamido)ciklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-(2-aminoacetamido)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2S)-2-(2-aminoacetamido)ciklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-(2-aminoacetamido)ciklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-(2-(dimetilamino)acetamido)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-N-((1S,2S)-2-(2-(metilamino)acetamido)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2S)-2-acetamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2S)-2-aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-aminocikloheksil)-5-(3-hloro-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-acetamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3R)-3-hidroksicikloheksil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-hidroksiciklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-([1,1’-bifenil]-3-il)-N-((1R,2S)-2-aminocikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3S)-3-hidroksicikloheksil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3S)-3-hidroksicikloheksil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-([1,1’-bifenil]-3-il)-N-((1R,2R)-2-hidroksiciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,4S)-4-aminocikloheksil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-(trans-(1R,4R)-4-aminocikloheksil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; trans-N-((1RS,3RS)-3-aminociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2S)-2-aminociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-aminocikloheksil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; terc-butil ((1R,3S)-3-(4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)ciklopentil)karbamat; terc-butil trans-((1R,4R)-4-(4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)cikloheksil)karbamat; N-((1-hidroksicikloheksil)metil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3R)-3-((E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido)ciklopentil)-5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2R)-2-(2-aminoacetamido)ciklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2R)-2-(2-(dimetilamino)acetamido)ciklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-N-((1S,2R)-2-(2-(metilamino)acetamido)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3R)-3-hidroksicikloheksil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3R)-3-(2-(dimetilamino)acetamido)ciklopentil)-5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-N-((1S,2R)-2-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-aminocikloheksil)-5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-N-((1S,3R)-3-(2-(metilamino)acetamido)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2R)-2-acetamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; terc-butil ((1S,4S)-4-(4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)cikloheksil)karbamat; N-((1S,3R)-3-aminociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoksipirimidin-5-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(6-fenilpirimidin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 1 N-((1R,2S)-2-dkrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3R)-3-akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3R)-3-akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3R)-3-acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3R)-3-aminocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3R)-3-akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(6-ciklobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3R)-3-akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3R)-3-akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(6-ciklobutoksi-2-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3S)-3-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(4-fenilpiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3R)-3-akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3R)-3-akrilamidociklopentil)-5-(3-hloro-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-fenilpiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-([1,1’-bifenil]-3-il)-N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(3-(piridin-2-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 2 N-((1R,3R)-3-acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3S)-3-akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3R)-3-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-(piridin-3-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-fenoksipirazin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(3-(piridin-3-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(6-fenilpiridazin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(6-ciklobutoksi-2-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(4-izopropoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(2-izopropilpiridin-4-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3S)-3-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(6-izopropoksi-2-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-(3-hloropropanamido)ciklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(6-izopropoksi-2-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3R)-3-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1RS,3RS)-3-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3R)-3-akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1RS,3RS)-3-akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3R)-3-(2-(dimetilamino)acetamido)ciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoksipirimidin-5-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-(piridin-2-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(6-ciklobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(6-izopropoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(6-(ciklopentiloksi)-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-(pirimidin-2-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(6-izobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3S)-3-akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3R)-3-acetamidociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-N-((1R,3R)-3-(2-(metilamino)acetamido)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3R)-3-aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3S)-3-akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3R)-3-akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-aminociklopentil)-5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3R)-3-(2-aminoacetamido)ciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3R)-3-aminociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3S)-3-akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(6-izopropoksi-2-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 4 N-((1R,2R)-2-akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3S)-3-aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3S)-3-acetamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(6-ciklobutoksi-2-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3S)-3-acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3S)-3-acetamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3S)-3-(2-(dimetilamino)acetamido)ciklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(2-metil-4-fenoksifenil)-N-((1S,3S)-3-(2-(metilamino)acetamido)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3S)-3-aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(3-hloro-4-fenoksifenil)-N-((1S,3R)-3-((E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido)ciklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-([1,1’-bifenil]-3-il)-N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-N-((1R,3S)-3-(2-(metilamino)acetamido)cikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3S)-3-(2-aminoacetamido)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3S)-3-(2-(dimetilamino)acetamido)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3S)-3-acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoksipirimidin-5-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-aminocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-aminociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoksipirimidin-5-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-aminocikloheksil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2R)-2-acetamidociklopentil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3S)-3-aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-aminocikloheksil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3S)-3-aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-5-(*R)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(6-ciklobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-4-okso-5-(4-fenilpiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-hidroksiciklopentil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-aminociklopentil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-5-(2-izopropilpiridin-4-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-5-(4-izopropoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-l-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S, S)-3-akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3S)-3-akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3S)-3-akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-aminocikloheksil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-4-okso-5-(6-fenilpiridazin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3S)-3-akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-acetamidociklopentil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-4-okso-5-(6-fenilpirimidin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3S)-3-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3S)-3-akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-4-okso-5-(5-fenilpiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-4-okso-5-(3-(piridin-2-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2R)-2-(2-(metilamino)acetamido)ciklopentil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-5-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-4-okso-5-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; racemski cis N-((1RS,3RS)-3-aminociklopentil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; racemski trans N-((1RS,3RS)-3-aminociklopentil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1RS,2RS)-2-akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1RS,3RS)-3-aminociklopentil)-5-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1RS,3RS)-3-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(5-fenoksipirazin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-fenoksipirimidin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(5-fenoksipirimidin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(6-izopropoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(*S)-(4-(piridin-3-iloksi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(2-fenoksipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-(piridazin-3-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1*S,3*S)-3-akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-fenoksipirimidin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1*S,3*S)-3-akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(6-(ciklopentiloksi)-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(2-fenoksipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-fenoksipirazin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(6-izobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3R)-3-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(2-fenoksipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1*S,3*S)-3-akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-([2,3’-bipiridin]-4-il)-N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1*R,2*S)-2-aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3R)-3-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(2-fenoksipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-fenilpiridazin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1*S,3*S)-3-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3S)-3-akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(3-(piridin-3-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-([2,2’-bipiridin]-4-il)-N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-([2,3’-bipiridin]-4-il)-N-((1R,2R)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(3-(piridin-2-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1*R,3*S)-3-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1*R,3*R)-3-akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1*R,3*R)-3-akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1*R,3*R)-3-akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-tri-azaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1*R,3*R)-3-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-aminocikloheksil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-aminociklopentil)-5-(2-izopropilpiridin-4-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-akrilamidociklopentil)-5-(2-izopropilpiridin-4-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(2-fenoksipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(6-(ciklopentiloksi)-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-([2,2’-bipiridin]-4-il)-N-((1R,2R)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1R,2S)-2-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1*R,3*R)-3-akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(5-fenoksipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-acetamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1R,2S)-2-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(6-izopropoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-4-okso-5-(5-fenilpiridazin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3R)-3-akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(6-izobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1R,2R)-2-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3S)-3-aminociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3S)-3-aminocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-acetamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3S)-3-akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3S)-3-acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1R,3S)-3-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3S)-3-akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1R,2R)-2-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3S)-3-akrilamidociklopentil)-5-(6-izobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3S)-3-akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(6-(ciklopentiloksi)-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-((2-metilpiridin-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(4-((6-metilpiridin-2-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(4-((6-metilpiridin-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(6-(ciklopentiloksi)-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(4-((2-metilpiridin-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(6-izobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-5-(*S)-(6-(ciklopentiloksi)-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-aminocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-tri-azaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(2-ciklobutilpiridin-4-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-acetamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-akrilamidociklopentil)-5-(2-ciklobutilpiridin-4-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-N-((1R,2S)-2-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1R,2S)-2-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-((6-metilpiridin-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1R,3S)-3-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(4-(piridazin-3-iloksi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1R,3R)-3-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,4S)-4-acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1S,3R)-3-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3R)-3-acetamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3R)-3-acetamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-hidroksiciklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 1 N-((1R,3S)-3-aminociklopentil)-5-(*S)-(6-(ciklopentiloksi)-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3S)-3-acetamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-acetamidociklopentil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-5-(*S)-(6-izobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 4-okso-5-(4-fenoksifenil)-N-((1R,2S)-2-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1S,3S)-3-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3S)-3-acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-(piridin-2-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1S,3S)-3-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3S)-3-acetamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3S)-3-aminociklopentil)-5-(*S)-(6-izobutoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-(piridazin-3-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3R)-3-acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(4-(piridazin-3-iloksi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1S,3S)-3-propionamidociklopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3S)-3-acetamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3R)-3-akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1S,3R)-3-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3R)-3-acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3R)-3-aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3S)-3-aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 2 5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1S,3R)-3-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; (S)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-karbonil)-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-4(5H)-on; (S)-N-(1-(5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil)pirolidin-3-il)propionamid; (S)-N-(1-(5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil)pirolidin-3-il)acetamid; (S)-2-(3-aminopirolidin-1-karbonil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-4(5H)-on; (S)-2-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-4(5H)-on; N-((1R,3R)-3-acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-N-((1R,3R)-3-propionamidocikloheksil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-(piridazin-3-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-(piridazin-3-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(6-izopropoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3S)-3-akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(6-izopropoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-5-(*S)-(6-izopropoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,3S)-3-aminociklopentil)-5-(*S)-(6-izopropoksi-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3R)-3-akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3R)-3-aminociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((lr,4r)-4-acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoksipiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-l-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; (S)-N-(1-(5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil)pirolidin-3-il)akrilamid; (R)-N-(1-(5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil)pirolidin-3-il)akrilamid; (S,E)-2-cijano-3-ciklopropil-N-(1-(5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil)pirolidin-3-il)akrilamid; (R,E)-2-cijano-3-ciklopropil-N-(1-(5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karbonil)pirolidin-3-il)akrilamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(4-(piridin-2-iloksi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(3-izopropilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-(2-aminoacetamido)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(4-(piridin-2-iloksi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoksifenil)-N-((1S,2R)-2-(2-(metilamino)acetamido)cikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2R)-2-(2-aminoacetamido)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2R)-2-acetamidocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-(2-(dimetilamino)acetamido)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-N-((1R,2R)-2-(2-(metilamino)acetamido)cikloheksil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2R)-2-(2-(dimetilamino)acetamido)cikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2R)-2-aminocikloheksil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2R)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2R)-2-aminociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,3R)-3-acetamidociklopentil)-5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-aminociklopentil)-5-(3-izopropilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-hidroksiciklopentil)-5-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2R)-2-aminocikloheksil)-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1S,2R)-2-akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; 4 5-(4-(3-((2-cijanofenoksi)metil)fenoksi)-2-metilfenil)-N-cikloheksil-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-(5-(4-(3-((2-cijanofenoksi)metil)fenoksi)-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-il)ciklopropanekarboksamid; N-cikloheksil-5-(2-metil-4-fenoksifenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-cikloheksil-4-okso-5-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N1((E)-4-(((1S,2R)-2-(5-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)ciklopentil)amino)-4-oksobut-2-en-1-il)-N5-(15-okso-19-((3aS,4S,6aR)-2-oksoheksahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)-4,7,10-trioksa-14-azanonadecil)glutaramid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(4-metil-6-(pirimidin-2-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-((E)-2-cijano-3-ciklopropilakrilamido)ciklopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(4-metil-6-(piridazin-3-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-6-(pirimidin-2-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-okso-1-(piridazin-3-il)-1,6-dihidropiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(4-metil-6-okso-1-(piridazin-3-il)-1,6-dihidropiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(4-metil-6-(piridazin-3-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(2-metil-6-(piridazin-3-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-6-(piridazin-3-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-6-((2-metilpiridin-3-il)oksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-(piridazin-3-iloksi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5- metil-2-okso-2H-[1,2’-bipiridin]-5’-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-6-(piridin-2-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(5-((6-metilpiridin-2-il)oksi)piridin-2-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-(piridin-2-iloksi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(5-((6-metilpiridin-3-il)oksi)piridin-2-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-4-(pirimidin-5-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(4-metil-6-((6-metilpiridin-2-il)oksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-(pirimidin-2-iloksi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-(pirimidin-5-iloksi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(4-metil-6-(pirimidin-5-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(4-metil-6-((6-metilpiridin-3-il)oksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(4-metil-6-(piridin-2-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(4-metil-6-((2-metilpiridin-3-il)oksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid ; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(4-metil-6-(piridin-3-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-(piridin-3-iloksi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-6-(pirimidin-5-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(5-((2-metilpiridin-3-il)oksi)piridin-2-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-6-(piridin-3-iloksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(2-metil-6-((6-metilpiridin-3-il)oksi)piridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-((6-metilpiridin-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-((6-metilpiridin-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-((2-metilpiridin-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-((2-metilpiridin-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-(pirimidin-2-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-(pirimidin-2-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-(piridin-2-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-(piridin-2-iloksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-((E)-2-cijano-3-(3-metiloksetan-3-il)akrilamido)ciklopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-((E)-2-cijano-4-ethoksi-4-metilpent-2-enamido)ciklopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N1-((E)-4-(((1S,2R)-2-(5-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamido)ciklopentil)amino)-4-oksobut-2-en-1-il)-N5-(15-okso-19-((3aS,4S,6aR)-2-oksoheksahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)-4,7,10-trioksa-14-azanonadecil)glutaramid; i N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(4-(pirimidin-5-iloksi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; i njegove izotpske varijante, i farmaceutski prihvatljive soli.
13. Jedinjenje prema zahtevu 1, izabrano iz grupe koju čine: N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(*R)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoksipirimidin-5-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(6-fenoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(*R)-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2R)-2-akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoksipirimidin-5-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-4-okso-5-(5-fenoksipirazin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-4-okso-5-(5-fenoksipirimidin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; N-((1R,2S)-2-akrilamidocikloheksil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; i N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-((2-metilpiridin-3-il)oksi)fenil)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid; i njegove izotpske varijante, i farmaceutski prihvatljive soli.
14. N-((1R,2S)-2-akrilamidociklopentil)-5-(6-(izopropilamino)-4-metilpiridin-3-il)-4-okso-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-karboksamid
15. Farmaceutska kompozicija koja sadrži: efikasnu količinu bar jednog jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1-14 i bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
16. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-14 za upotrebu u postupku lečenja subjekta koji pati od ili kod koga je dijagnozirana bolest, poremećaj ili medicinsko stanje posredovano aktivnošću Brutonove tirozin kinaze, koji obuhvata davanje subjektu kome je potrebno takvo lečenje efikasne količine bar jednog jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1-14.
17. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 14, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u: (i) postupaku lečenja kancera kod subjekta koji obuhvata davanje subjektu jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 14, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, opciono gde kancer je limfom ćelija plašta, hronična limfocitna leukemija, makroglobulinemija, ili multipli mijelom; ili (ii) postupak lečenja sistemskog eritematoznog lupusa kod subjekta koji obuhvata davanje subjektu jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 14, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; ili (iii) postupak lečenja pemfigusnog poremećaja ili pemfigoidnog poremećaja kod subjekta koji obuhvata davanje subjektu jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 14, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; ili (iv) postupak lečenja reumatoidnog artritisa kod subjekta koji obuhvata davanje subjektu jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 14, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
18. Jedinjenje prema zahtevu 1: (i) koje ima strukturu formule (IIa), i njegove farmaceutski prihvatljive soli,

gde R<a>je izabran iz grupe koju čine: H, Cl i CH3; n je 0 ili l; E je O; G je izabran iz grupe koju čine: C1-6alkil, fenil, piridil, piridil supstituisan sa CH3, pirimidinil, piridazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, i

prsten B je izabran iz grupe koju čine:

R<c>je izabran iz grupe koju čine: OH, OCH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(CO2-terc-butil), NH(C=O)C1-3alkil, NH(C=O)CH=CH2, NH(C=O)CH2NH2, NH(C=O)CH2NH(CH3), NH(C=O)CH2N(CH3)2, i NH(C=O)CH=CHCH2N(CH3)2; R<d>je izabran iz grupe koju čine: OH, OCH3, CN, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(CO2-terc-butil), NH(C=O)C1-3alkil, i NH(C=O)CH=CH2; R<e>is H ili CN; i R<f>je izabran iz grupe koju čine: CH2NH2, CH2NH(CH3), CH2N(CH3)2, i ciklopropil; ili (ii) ima strukturu formule (IIb), i njegove farmaceutski prihvatljive soli,

gde G-A je izabran iz grupe koju čine:

G je izabran iz grupe koju čine: C1-6alkil, C3-6cikloalkil, fenil, i piridil. R<2b>je izabran iz grupe koju čine:

i R<c>je izabran iz grupe koju čine: OH, OCH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(CO2-terc-butil), NH(C=O)C1-3alkil, NH(C=O)CH=CH2, NH(C=O)CH2NH2, NH(C=O)CH2NH(CH3), NH(C=O)CH2N(CH3)2, i NH(C=O)CH=CHCH2N(CH3)2; ili (iii) ima strukturu formule (IIc), i njegovi stereoizomeri, izotopske varijante, i farmaceutski prihvatljive soli,

gde G-E-A je izabran iz grupe koju čine:

4

gde G<2c>je izabran iz grupe koju čine: C1-6alkil, fenil, pirimidinil, piridil, piridil supstituisan sa CH3, i C3-6cikloalkil; i R<m>je H ili CH3; prsten B je izabran iz grupe koju čine:

i R<c>je izabran iz grupe koju čine: OH, OCH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(CO2-terc-butil), NH(C=O)C1-3alkil, NH(C=O)CH=CH2, NH(C=O)CH2NH2, NH(C=O)CH2NH(CH3), NH(C=O)CH2N(CH3)2, i NH(C=O)CH=CHCH2N(CH3)2.
19. Jedinjenje koje ima strukturu formule (IIc), i njegovi stereoizomeri, izotopske varijante, i farmaceutski prihvatljive soli,

gde G-E-A je: 4 1

gde G<2c>je izabran iz grupe koju čine: C1-6alkil, fenil, pirimidinil, piridil, piridil supstituisan sa CH3, i C3-6cikloalkil; i R<m>je H ili CH3; prsten B je izabran iz grupe koju čine:

i R<c>je izabran iz grupe koju čine: OH, OCH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(CO2-terc-butil), NH(C=O)C1-3alkil, NH(C=O)CH=CH2, NH(C=O)CH2NH2, NH(C=O)CH2NH(CH3), NH(C=O)CH2N(CH3)2, i NH(C=O)CH=CHCH2N(CH3)2. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 4 2