RS60651B1 - Nanosuspenzije leka osušene zamrzavanjem - Google Patents

Description

Opis

[0001] Predmetna specifikacija odnosi se na nanosuspenziju leka (takođe nazvanom liofilizovanim) osušenu zamrzavanjem. Predmetna nanosuspenzija leka osušena zamrzavanjem ima prihvatljivu stabilnost raspodele veličine čestica tokom skladištenja, uključujući dugoročno skladištenje. Dugoročna stabilnost skladištenja raspodele veličine čestica uključuje stabilnost u periodu od dve sedmice, posebno u periodu od jednog meseca, tačnije u periodu od dva meseca, još više posebno u periodu od 3 meseca ili perioda od 6 meseci ili period od najmanje 6 meseci do 2 godine. Dugoročna stabilnost skladištenja veličine čestica je važno svojstvo, jer je sastavni deo svakog postupka izrade formulacije.

[0002] Nanočestice ili nanosuspenzije su poznate u prethodnom stanju tehnike, koje su opisane, na primer, u EP-A-0499 299.

[0003] WO2008/110619 opisuje prah za rekonstituciju koji sadrži TMC278 dispergovan u određenim u polimerima rastvorljivim u vodi, korisnim u lečenju HIV infekcije.

[0004] WO2004/050058 opisuje farmaceutski sastav koji sadrži osnovno jedinjenje leka, površinski aktivno sredstvo i fiziološki podnošljivu kiselinu rastvorljivu u vodi, okarakterisano time da je odnos jedinjenja kiselina:lek po masi najmanje 1:1 ili sadrži kiselo jedinjenje leka, površinski aktivno sredstvo i fiziološki podnošljivu bazu rastvorljivu u vodi, okarakterisano time, da je odnos jedinjenja baza:lek najmanje 1:1 po masi.

[0005] WO2007/147882 odnosi se na farmaceutske sastave za davanje intramuskularnom ili potkožnom injekcijom, koje sadrže mikro- ili nanočestice jedinjenja TMC278, suspendovanog u vodenom farmaceutski prihvatljivom nosaču, i upotrebu takvih farmaceutskih sastava u lečenju i profilaksi HIV infekcije.

[0006] Formulacija leka sa nanosuspenzijom koja je prekursor formulacije za nanosuspenziju leka osušenu zamrzavanjem predmetne specifikacije je tečna formulacija u kojoj je lek suspendovan u obliku nanočestica. Tečna ili disperziona podloga je poželjno vodena podloga, kao što je voda.

[0007] Formulacija prekursora nanosuspenzije leka obično sadrži sterilni stabilizator, poželjno površinski aktivno sredstvo (npr. polimerno površinski aktivno sredstvo) ili polimer. Površinski stabilizator se adsorbuje ili pričvršćuje na površinu nanočestica leka i pruža veliku i gustu prostornu barijeru koja prevazilazi atraktivne van der Valsove sile i stoga prostorni stabilizator smanjuje agregaciju, aglomeraciju ili čak fuziju čestica. Ova tehnika omogućava izuzetna opterećenja nanosuspenzije u velikim dozama (npr. do 400 mg leka/mL). Prostorni stabilizatori su pogodno pomoćne materije koje su farmaceutski prihvatljive.

[0008] Nanočestice leka imaju tipično srednju veličinu čestica ispod 1 µm i d<99>vrednost manju od 5 µm. Preciznije, vrednost d<95>je 0.9 µm . (d<99>je X ili d<95>je X znači da je 99% ili 95% čestica po masi (ili drugim pogodnim tehnikama merenja, kao što je zapremina ili broj), su ispod te veličine X).

[0009] Naročito, prosečna veličina čestica nanočestica nanosuspenzija koje se treba osušiti zamrzavanjem ili nanosuspenzija koja nastaje nakon rekonstitucije nanosuspenzije leka osušene zamrzavanjem može biti ispod oko 1000 nm, ili ispod oko 500 nm, ili ispod oko 400 nm, ili ispod oko 300 nm, ili ispod oko 200 nm. Poželjno, prosečna veličina čestica je oko 200 nm ili oko 400 nm ili oko 800 nm, poželjnije oko 200 nm.

[0010] Mogući pristup za proizvodnju nanosuspenzije leka je usitnjavanje lekovite supstance u mlinu sa mešanom podlogom vlaženjem mokrog zrna.

[0011] Nanosuspenzije lekova mogu da poboljšaju rastvorljivost, brzinu rastvaranja, bioraspoloživost. Nanosuspenzije leka se takođe mogu koristiti kao formulacije sa produženim ili odloženim oslobađanjem (depo). Takve formulacije se mogu koristiti za dugotrajno lečenje ili za dugoročnu prevenciju, na primer, kada se daju parenteralno, npr. intramuskularno ili subkutano. To znači da je formulacija u stanju da obezbedi efikasne nivoe u plazmi -nivo plazme iznad minimalne terapijske koncentracije- tokom određenog perioda, kao što je najmanje 1 nedelja, ili najmanje dve nedelje, ili najmanje 1 mesec ili najmanje dva meseca ili najmanje tri meseca. Formulacija takođe može da obezbedi nivo u plazmi koji je ispod praga vrednosti koji proizvodi nuspojave. Vrednost praga je srednji nivo u plazmi tokom dužeg vremenskog perioda, npr. duže od 15 minuta, zavisno od stvarnog leka, iznad kojeg pacijenti mogu da prime neželjene efekte, ili obrnuto, vrednost nivoa u plazmi ispod koje je sistemska tolerancija dotične formulacije još uvek prihvatljiva. Vrednost praga ne važi za prolazne, visoke nivoe u plazmi tokom kratkog vremenskog perioda, npr. manje od 15 minuta, u zavisnosti od stvarnog leka, koji su posledica, na primer, neočekivanog puštanja aktivnog sastojka.

[0012] Oba iznad navedena svojstva - nivoi u plazmi iznad minimalne terapijske koncentracije, ali ispod praga vrednosti koji proizvode nuspojave - smatraju se osnovnim zahtevima koje savremena depo formulacija treba da ispuni kako bi bila prihvatljiva za predviđene pacijente. Ograničavanje broja davanja lekova i pojava neželjenih nuspojava nakon svakog davanja nesumnjivo će poboljšati usklađenost pacijenta sa terapijom. Međutim, izvan ovih osnovnih zahteva, može se identifikovati niz daljih desiderata koji bi dodatno poboljšali usaglašenost pacijenata, od kojih su dva najznačajnija dobra lokalna tolerancija i lakoća davanja.

[0013] Za injekcije, dobra lokalna tolerancija znači minimalnu iritaciju i inflamaciju na mestu ubrizgavanja; jednostavnost davanja odnosi se na veličinu igle i dužinu vremena potrebnog za davanje doze određene formulacije leka.

[0014] Značajan nedostatak tečnog leka-nanosuspenzije je njegova ograničena dugoročna stabilnost. Efekti taloženja i Ostwald zrenja često su prepoznati problemi nestabilnosti.

[0015] Zbog toga, nanosuspenzije lekova sušene mogu biti privlačna alternativa. Na ovaj način, može se povećati rok trajanja formulacije sa lekom u rasponu nanočestica. Poželjno, sama nanosuspenzija leka osušenog zamrzavanjem ima prihvatljivu dugoročnu stabilnost, naročito u odnosu na prosečnu veličinu čestica ili raspodelu veličine čestica. Nakon skladištenja i nakon rekonstitucije nanosuspenzije leka osušene zamrzavanjem, prosečna veličina čestica, raspodela veličine čestica, d<50>, d<90>, d<95>ili d<99>je sačuvana ili je i dalje prihvatljiva.

[0016] Ove nanosuspenzije leka osušene zamrzavanjem mogu se rekonstituisati do tečne nanosuspenzije koja se onda može davati. Davanje rekonstituisane nanosuspenzije uključuje oralno davanje ili parenteralno davanje, kao što je na primer intravensko, intramuskularno ili potkožno davanje. Davanje je poželjno parenteralno davanje kao što je na primer intramuskularno ili potkožno davanje. Treba voditi računa da rekonstituisana suspenzija ostane ravnomerno dispergovana ili da se lako disperguje nakon protresanja što omogućava homogeno davanje.

Slike

[0017]

Slika 1.:

Poređenje raspodele veličina čestica leka sa suspenzijom leka stabilizovano sa 50 mg/mL Cremophor EL neposredno nakon sušenja zamrzavanjem i nakon 3 meseca skladištenja u ambijentalnim uslovima (isprekidana linija). Granica od 5 µm predstavlja gornju granicu veličine čestica za parenteralnu lek-nanosuspenziju.

Slika 2.:

Poređenje raspodele veličina čestica rilpivirina nanosuspenzije zaliha stabilizovano sa 50 mg/mL Poloxamer 338 neposredno nakon sušenja zamrzavanjem i nakon 3 meseca čuvanja u ambijentalnim uslovima (isprekidana linija).

Slika 3. :

Poređenje raspodele veličina čestica leka sa suspenzijom leka stabilizovano sa 50 mg/mL Cremophor EL nakon agresivnih procesa sušenja zamrzavanjem (čvrsta linija, temperatura skladištenja tokom primarnog sušenja je nakon zamrzavanja direktno povećana na 40°C) i konzervativnog postupka sušenja zamrzavanjem (isprekidana linija, temperatura skladištenja 0°C). Imajte na umu da su tokom obe probe temperature proizvoda izmerene znatno iznad CFT (kritična temperatura formulacije, koja je označena kao temperatura prelaska stakla maksimalne koncentrovane rastvore zamrznute koncentracije Tg', obično procenjena diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (DSC) (Pikal M J.2002. Sušenje zamrzavanjem, u: J. Swarbrick (Ed.), Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.2, Marcel Dekker, New York (2002) 1299-1326).

Slika 4.:

Poređenje indeksa ponovne disperzibilnosti (RDI) za zalihe suspenzija leka posle 3 meseca skladištenja u sobnim uslovima stabilizovanih bilo Cremophor EL (Cr EL) ili Poloxamer 338 (P338), kao funkcija visokog ili niskog sadržaja zaostale vlage (R.M.).

Slika 5.:

Poređenje raspodele veličine čestica leka-nanosuspenzije stabilizovanog sa 50 mg/mL Cremophor EL i 50 mg/mL trehaloze kao lioprotektanta neposredno posle sušenja zamrzavanjem i tokom 3 meseca skladištenja u ambijentalnim uslovima kao funkcija visokog ili niskog sadržaj zaostale vlage. Imajte na umu da je početna stabilnost nanočestica bila nezavisna od sadržaja vode (puna u odnosu na isprekidanu liniju), ali nakon skladištenja zaostali sadržaj vlage ispod 1% (isprekidana linija) pokazao je bolju stabilnost čestica u odnosu na sadržaj vode iznad 1% (isprekidana linija sa tačkicama).

Slika 6.:

Poređenje raspodele veličina čestica visoko koncentrovane lekovite suspenzije (200 mg/mL rilpivirina) stabilizovane sa 50 mg/mL poloksamera 338 i 50 mg/mL PVP K15 kao lioprotektanta, pokazujući da je originalna raspodela veličine čestica nakon sušenja zamrzavanjem (puna linija) u potpunosti je sačuvan posle 3 meseca čuvanja na 25°C (isprekidana linija) kao i na 40°C (tačkasta linija).

Opis pronalaska

[0018] Stoga, ova specifikacija se odnosi na nanosuspenziju leka osušenog zamrzavanjem, što znači nanosuspenziju osušenu zamrzavanjem koja sadrži lek ili vodenu nanosuspenziju koja sadrži lek i koja se liofilizuje do čvrstog sastava.

[0019] Pogodni lekovi ili aktivni farmaceutski sastojci koji se mogu koristiti u liofilizovanim nanosuspenzijama ove specifikacije uključuju, bez ograničenja:

- analgetske i anti-inflamatorne lekove (NSAID, fentanil, indometacin, ibuprofen, ketoprofen, nabumeton, paracetamol, piroksikam, tramadol, inhibitore COX-2, kao što su celekoksib i rofekoksib);

- antiaritmičke lekove (prokainamid, kinidin, verapamil);

- antibakterijska i antiprotozoalna sredstva (amoksicilin, ampicilin, benzatin penicilin, benzilpenicilin, cefaklor, cefadroksil, cefprozil, cefuroksim aksetil, cefaleksin, hloramfenikol, hlorokin, ciprofloksacin, klaritromicin, klavulanična kiselina, klindamicin, doksiciklin, eritromicin, flukloksacilin natrijum, halofantrin, izoniazid, kanamicin sulfat, linkomicin, meflokvin, minociklin, nafcilin natrijum, nalidiksinska kiselina, neomicin, norfloksacin, ofloksacin, oksacilin, fenoksimetil-penicilin kalijum, pirimetamin-sulfadoksim, streptomicin); anti-koagulanti (varfarin);

- antidepresive (amitriptilin, amoksapin, butriptilin, klomipramin, desipramin, dotipinin, doksepin, fluoksetin, reboksetin, amineptin, selegilin, gepiron, imipramin, litijum-karbonat, mijanserin, milnacipran, nortriptilin, paroksetin, sertralin; 3-[2-[3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(1H)-il]etil]-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on) ;

- lekove protiv dijabetesa (glibenklamid, metformin);

- anti-epileptičke lekove (karbamazepin, klonazepam, etosuksimid, gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, fenobarbiton, fenitoin, primidon, tiagabin, topiramat, valpromid, vigabatrin); - antifungalna sredstva (amfotericin, klotrimazol, ekonazol, flukonazol, flucitozin, griseofulvin, itrakonazol, ketokonazol, mikonazol-nitrat, nistatin, terbinafin, vorikonazol); - antihistaminike (astemizol, cinarizin, ciproheptadin, dekarboetoksiloratadin, feksofenadin, flunarizin, levokabastin, loratadin, norastemizol, oksatomid, prometazin, terfenadin);

- antihipertenzivne lekove (kaptopril, enalapril, ketanserin, lizinopril, minoksidil, prazosin, ramipril, reserpin, terazosin);

- anti-muskarinska sredstva (atropin sulfat, hioskin);

- antineoplastična sredstva i antimetabolite (jedinjenja platine, kao što su cisplatin, karboplatin; taksani, kao što su paklitaksel, docetaksel; tekani, kao što su kamptotecin, irinotekan, topotekan; vinka alkaloidi, poput vinblastina, vindesina, vinkristina, vinorelbin; derivati nukleozida i antagonisti folne kiseline kao što su 5-fluorouracil, kapecitabin, gemcitabin, merkaptopurin, tioguanin, kladribin, metotreksat; sredstva za alkilaciju, kao što su azotni senf, npr. ciklofosfamid, hlorambucil, hlormetin, ifosfamid, melfalan ili nitrozoureje, npr. karmustin, lomustin ili druga sredstva za alkilovanje, npr. busulfan, dakarbazin, prokarbazin, tiotepa; antibiotici, kao što su daunorubicin, doksorubicin, idarubicin, epirubicin, bleomicin, daktinomicin, mitomicin; HER 2 antitelo, poput trastuzumaba; derivati podofilotoksina, poput etopozida, teniposida; inhibitori farnezil transferaze; antrahinon derivati, kao što je mitoksantron; abirateron ili njegov ester, poput abirateron acetata);

- lekovi protiv migrene (alniditan, naratriptan, sumatriptan);

- lekovi protiv Parkinsona (bromokriptin mezilat, levodopa, selegilin);

- antipsihotičko, hipnotičko sredstvo i sedativi (alprazolam, buspiron hlordiazepoksid, hlorpromazin, klozapin, diazepam, flupentiksol, flufenazin, Flurazepam, 9-hidrokirisperidone, lorazepam, mazapertin, olanzapin, oksazepam pimozid, pipamperon, piracetam, promazin, risperidon, selfotel, serokvil, sertindol, sulfpirid, temazepam, tiotiksen, triazolam, trifluperidol, ziprasidon, zolpidem);

- sredstva protiv šloga (lubeluzol, lubeluzolov oksid, riluzol, aptiganel, eliprodil, remacemid); - antitusive (dekstrometorfan, levodropropizin);

- antivirusni proizvodi (aciklovir, ganciklovir, lovirid, tivirapin, zidovudin, lamivudin, zidovudin lamivudin, didanozin, zalcitabin, stavudin, abakavir, lopinavir, amprenavir, nevirapin, efavirenz, delavirdin, savinain, indinavir, nevinavirin, savivirin, antivirusom, nevinavirom dapivirin, rilpivirin, darunavir, tenofovir ili tenofovirdizoproksil fumarat, emtricitabin);

- sredstva za blokiranje beta-adrenoceptora (atenolol, karvedilol, metoprolol, nebivolol, propanolol);

- srčana inotropna sredstva (amrinon, digitoksin, digoksin, milrinon);

- kortikosteroidi (beklometazon dipropionat, betametazon, budesonid, deksametazon, hidrokortizon, metilprednizolon, prednizolon, prednizon, triamcinolon);

- dezinfekciona sredstva (hlorheksidin);

- diuretici (acetazolamid, furosemid, hidrohlorotiazid, izosorbid);

- esencijalna ulja (anetol, ulje anisa, kumin, kardamom, ulje kajsije, cineol, cimet, ulje karanfilića, korijandrovo ulje, dentalizovano ulje mente, ulje mirođije, eukaliptusovo ulje, eugenol, đumbir, limunovo ulje, senf, ulje neroli, ulje muskatnog oraščića, ulje narandže, pepermint, žalfija, konjski bosiljak, terpineol, timijan);

- gastro-intestinalna sredstva (cimetidin, cisaprid, kleboprid, difenoksilat, domperidon, famotidin, lanzoprazol, loperamid, loperamid oksid, mesalazin, metoklopramid, mosaprid, nizatidin, norcisparid, olsalazin, omeprazol, pantoprazol, perprazol, prukaloprid, rabeprazol, ranitidin, ridogrel, sulfasalazin);

- hemostatici (aminokapronska kiselina);

- sredstva za regulisanje lipida (atorvastatin, lovastatin, pravastatin, probukol, simvastatin); - lokalni anestetici (benzokain, lignokain);

- opioidni analgetici (buprenorfin, kodein, dekstromoramid, dihidrokodin, hidrokodon, oksikodon, morfin);

- parasimpatomimetici i lekovi protiv demencije (AIT-082, eptastigmin, galantamin, metrifonat, milamin, neostigmin, fizostigmin, takrin, donpezil, rivastigmin, sabkomelin, talsaklidin, ksanomelin, memantin, lazabemid);

- polni hormoni (estrogeni: konjugovani estrogeni, etinil estradiol, mestranol, estradiol, oestriol, oestron; progestageni, hlormadinon acetat, ciproteron acetat, 17-deacetil norgestimat, desogestrel, dienogest, didrogestreron, Etinodiol Diacetat, gestoden, 3-keto desogestrel, levonorgestrel, linestrenol, medroksi-progesteronski acetat, megestrol, noretisteron, noretisteron acetat, noretisteron, noretisteron acetat, noretinodrel, norgestimat, norgestrel, norgestrienon, progesteron, kingestanol acetat);

- stimulišući agensi (sildenafil);

- vazodilatatore (amlodipin, buflomedil, amil nitrit, diltiazem, dipiridamol, gliceril trinitrat, izosorbid dinitrat, lidoflazin, molsidomin, nikardipin, nifedipin, okspentifilin, pentaeritritol tetranitrat);

- uključujući njihove stereohemijski izomerne forme;

- njihovi N-oksidi, njihove farmaceutski prihvatljive kisele ili bazne adicione soli ili njihovi solvati.

[0020] Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli sadrže oblike kiselih adicionih soli koje se mogu prikladno dobiti tretiranjem baznog oblika aktivnog sastojka sa odgovarajućim organskim i anorganskim kiselinama, na primer, hidrohaličnim kiselinama, npr. hlorovodonična, bromovodična i slično; sumporna kiselina; azotna kiselina; fosforna kiselina i slično; ili organske kiseline, na primer, sirćetna, propanoična, hidroksisirćetna, 2-hidroksipropanska, 2-oksopropanska, oksalna, malonska, jantarna, maleinska, fumarna, jabučna, vinska, 2-hidroksi-1,2,3-propanetrikarboksilna, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, 4-metilbenzensulfonska, cikloheksansulfamna, 2-hidroksibenzojeva, 4-amino-2-hidroksibenzojeva i slične kiseline. Obrnuto, oblik soli može se pretvoriti tretmanom s alkilom u oblik sa slobodnom bazom.

[0021] Aktivni sastojci koji sadrže kisele protone mogu se pretvoriti u njihove terapeutski aktivne netoksične metalne ili aminske adicione soli obradom sa odgovarajućim organskim i neorganskim bazama. Odgovarajući oblici baznih soli obuhvataju, na primer, amonijum soli, soli alkalnih i zemnoalkalnih metala, npr., litijumove, natrijumove, kalijumove, magnezijumove kalcijumove soli i slično, soli sa organskim bazama, npr., primarnih, sekundarnih i tercijarnih i aromatičnih amina kao što su metilamin, etilamin, propilamin, izopropilamin, četiri butilamin izomeri, dimetilamin, dietilamin, dietanolamin, dipropilamin, diizopropilamin, di-n-butilamin, pirolidin, piperidin, morfolin, trimetilamin, trietilamin, tripropilamin, hinuklidin, piridin, kvinolin i izokvinolin, benzatin, N-metil-D-glukamin, 2amino-2-(hidroksimetil)-1,3-propandiol, hidramaminske soli i soli sa aminokiselinama, kao što su, na primer, arginin, lizin i slično. Suprotno navedeni oblici soli mogu biti pretvoreni tretiranjem sa kiselinom u oblik sa slobodnom kiselinom.

[0022] Termin solvati obuhvata hidrate i adicione oblike rastvarača koje aktivni sastojci ili njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu formirati. Primeri takvih oblika su npr. hidrati, alkoholati i slično.

[0023] N-oksidni oblici aktivnih sastojaka sadrže one aktivne sastojke u kojima je jedan ili više tercijarnih atoma azota oksidovano do takozvanog N-oksida.

[0024] Termin "stereohemijski izomerni oblici" definiše sve moguće stereoizomerne oblike koje aktivni sastojci mogu da poseduju. Tačnije, stereogeni centri mogu imati R- ili S-konfiguraciju, a aktivni sastojci koji sadrže jednu ili više dvostrukih veza mogu imati E- ili Z-konfiguraciju.

[0025] U jednom otelotvorenju, lek ili aktivni farmaceutski sastojak je protiv gljivica, kao što je na primer itrakonazol ili antivirusno sredstvo, posebno anti-HIV sredstvo, tačnije nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (NNRTI), kao što je na primer dapivirin, etravirin ili rilpivirin.

[0026] Koncentracija leka u nanosuspenziji za zamrzavanje osušena može da se kreće između 1 i 500 mg/ml ili između 1 i 400 mg/ml ili između 50 i 200 mg/ml ili između 50 i 100 mg/ml ili između 10 i 100 mg/ml ili između 10 i 75 mg/ml ili između 10 i 50 mg/ml ili između 20 i 50 mg/ml ili je oko 200 mg/ml ili je oko 300 mg/ml.

[0027] Visoka koncentracija nanočestica poboljšava mehaničku stabilnost kolača osušenog zamrzavanjem.

[0028] Nanosuspenzija leka osušena zamrzavanjem može biti rekonstituisana u tečnu nanosuspenziju leka sa istom koncentracijom leka kao u nanosuspenziji koja je bila osušena zamrzavanjem ili sa drugačijom koncentracijom leka (više ili manje koncentrovana).

[0029] U jednom otelotvorenju, ova specifikacija se odnosi na nanosuspenziju leka osušenog zamrzavanjem, gde je lek malo rastvorljiv, vrlo malo rastvorljiv ili praktično nerastvorljiv u

1

skladu sa USP 33, opšte napomene, 5. Komponente monografije. Posebno, malo rastvorljivi, veoma malo rastvorljivi ili praktično nerastvorljivi lekovi su izabrani od malo rastvorljivih, vrlo malo rastvorljivih ili praktično nerastvorljivih lekova navedenih u gornjoj listi. Poželjni lekovi su odabrani iz itrakonazola, etravirina, dapivirina, rilpivirina. Lek je poželjno farmaceutski sastojak malog hemijskog molekula (različit od velikog molekula, kao što je na primer sekvenca peptida ili proteina ili DNK/RNK).

[0030] U jednom otelotvorenju, ova specifikacija se odnosi na nanosuspenziju osušenu zamrzavanjem koja sadrži lek, posebno malo rastvorljiv, vrlo malo rastvorljiv ili praktično nerastvorljiv lek, a dalje sadrži prostorni stabilizator. U jednom otelotvorenju, prostorni stabilizator je čvrsta supstanca na sobnoj temperaturi.

[0031] U jednom otelotvorenju, prostorni stabilizator je kristalna čvrsta supstanca na sobnoj temperaturi, naročito prostorni stabilizator je kristalna čvrsta supstanca na sobnoj temperaturi i tačka topljenja jednaka ili veća od 30°C ili tačka topljenja jednaka ili iznad 50°C ili tačka topljenja jednaka ili iznad 75°C ili tačka topljenja jednaka ili veća od 90°C.

[0032] U jednom otelotvorenju, prostorni stabilizator je amorfna čvrsta supstanca na sobnoj temperaturi, naročito prostorni stabilizator je amorfna čvrsta supstanca na sobnoj temperaturi i temperatura tranzicije stakla (Tg) je jednaka ili veća od 30°C ili Tg jednaka ili veća 50°C ili Tg jednak je iznad 75°C ili Tg jednak ili veći od 90°C.

[0033] Prostorni stabilizator obezbeđuje prihvatljivu stabilnost raspodele veličine čestica tokom skladištenja, uključujući dugotrajno skladištenje, nanosuspenziju leka osušenog zamrzavanjem. Utvrđeno je da brzina zamrzavanja nije presudan faktor za očuvanje originalne raspodele nanočestica u leku osušenom zamrzavanjem.

[0034] Određivanje stabilnosti raspodele veličine čestica nanosuspenzije leka osušene zamrzavanjem može se izvršiti računanjem indeksa ponovne disperzibilnosti (RDI) ili određivanjem vrednosti d<50>ili d<90>ili d<99>neposredno nakon sušenja zamrzavanjem (T0) i nakon perioda skladištenja, na primer posle 1 ili 2 ili 3 meseca čuvanja (T1, T2, T3). RDI je definisan kao Do/D, gde je Do težina srednje veličine čestica nakon sušenja zamrzavanjem na To i D je odgovarajuća vrednost nakon perioda skladištenja, na primer nakon 3 meseca skladištenja. 100% RDI bi značilo da se čuvana nanosuspenzija leka osušena zamrzavanjem može u potpunosti transformisati u originalnu veličinu čestica na To nakon rehidratacije. Nanosuspenzija leka osušena zamrzavanjem ima prihvatljivu stabilnost veličine čestica ako je RDI posle 3 meseca na 25 °C najmanje 90%, naročito najmanje 92% ili 94% ili 96% ili 98%. Naročito, nanosuspenzija leka osušena zamrzavanjem ima prihvatljivu stabilnost veličine čestica ako je RDI posle 3 meseca na 40 °C najmanje 90%, naročito najmanje 92% ili 94% ili 96% ili 98%.

[0035] U jednom otelotvorenju, prostorni stabilizator je čvrst, kristalni ili amorfni, na sobnoj temperaturi i polimer ili površinski aktivno sredstvo (npr. polimerno površinski aktivno sredstvo). U poželjnom otelotvorenju, prostorni stabilizator je poloksamer 338, naročito u nanosuspenzijama osušenim zamrzavanjem za parenteralne formulacije. U poželjnom otelotvorenju, prostorni stabilizator je hidroksipropil metilceluloza, posebno u nanosuspenzijama sušenim zamrzavanjem za oralno davanje.

[0036] Koncentracija prostornog stabilizatora u nanosuspenziji osušenoj zamrzavanjem može biti u opsegu od 1 do 200 mg/ml ili između 10 i 100 mg/ml ili između 10 i 75 mg/ml ili između 10 i 50 mg/ml ili između 20 i 50 mg/ml ili je oko 33.3 mg/ml ili oko 50 mg/ml.

[0037] U jednom otelotvorenju, ova specifikacija se odnosi na nanosuspenziju leka osušenog zamrzavanjem koja sadrži prostorni stabilizator kao što je opisano u bilo kom od gornjih otelotvorenja i koji dalje sadrži krioprotektant ili lioprotektant. Krioprotektant je jedinjenje koje stabilizuje komponente koje se suše zamrzavanjem tokom koraka zamrzavanja.

Lioprotektant je jedinjenje koje stabilizuje komponente koje se suše zamrzavanjem tokom koraka dehidratacije. Mnogi ekscipijensi mogu služiti i kao krioprotektanti i kao lioprotektanti.

[0038] U jednom otelotvorenju je krioprotektant ili lioprotektant saharid, naročito mono- ili disaharid, kao što su na primer saharoza, trehaloza, manitol.

[0039] U jednom otelotvorenju, krioprotektant ili lioprotektant je polimer, kao što je na primer polivinil pirolidon, npr. PVP K12, PVP K15 ili PVP K17, PVP K15 i PVP K17 se preferiraju.

[0040] U jednom otelotvorenju je krioprotektant ili lioprotektant mešavina saharida i polimera, npr. smeša PVP i trehaloze.

[0041] Krioprotektant ili lioprotektant mogu dalje poboljšati stabilnost raspodele veličine čestica tokom skladištenja, uključujući dugotrajno skladištenje, nanosuspenzije lekova osušenih zamrzavanjem.

[0042] Koncentracija krioprotektanta ili lioprotektanta u nanosuspenziji koja se suši zamrzavanjem može da se kreće između 1 i 200 mg/ml ili između 10 i 100 mg/ml ili između 10 i 75 mg/ml ili između 10 i 50 mg/ml ili između 20 i 50 mg/ml ili je oko 12.5 mg/ml ili oko 25 mg/ml ili oko 50 mg/ml ili oko 75 mg/ml.

[0043] U poželjnom otelotvorenju, koncentracija lioprotektanta ili krioprotektanta je što manja da sprečava skupljanje ili kolaps zamrznutog kolača, ali dovoljno visoka da obezbedi stabilizaciju nanočestica i koncentracija prostornog stabilizatora je minimalna koncentracija koja je obično veća od minimalne koncentracije da bi se postigla početna stabilnost nanočestica odmah nakon mlevenja radi dobijanja nanosuspenzije.

[0044] U jednom otelotvorenju, nanosuspenzija leka osušena kao što je opisano u bilo kojoj od gornjih otelotvorenja, ima zaostalu vlagu jednaku ili ispod 2% w/w ili jednaku ili ispod 1% w/w ili jednaku ili ispod 0.5% w/w. Ovaj ograničeni sadržaj zaostale vlage dodatno poboljšava stabilnost raspodele veličine čestica tokom skladištenja, uključujući dugotrajno skladištenje, nanosuspenzije osušene zamrzavanjem.

[0045] U jednom otelotvorenju, ova specifikacija se odnosi na nanosuspenziju leka osušenog zamrzavanjem, kao što je opisano u bilo kojoj od gornjih otelotvorenja, za upotrebu u pripremi leka, posebno tečne nanosuspenzije leka, tačnije vodene nanosuspenzije leka za oralno ili parenteralno davanje, posebno parenteralno davanje, tačnije potkožno ili intramuskularno davanje.

[0046] Predmetna specifikacija se takođe odnosi na vodenu nanosuspenziju dobijenu rekonstitucijom nanosuspenzije leka osušenog zamrzavanjem kao što je prethodno ili u daljem

1

tekstu opisano sa tečnim ili disperzionim medijumom, naročito vodenim disperzionim medijumom, na primer vodom ili vodom za ubrizgavanje.

[0047] Predmetna specifikacija se takođe odnosi na postupak za pripremu tečne nanosuspenzije, posebno vodene nanosuspenzije, koja je naznačena rekonstitucijom nanosuspenzije leka osušene zamrzavanjem, kao što je prethodno opisano ili u daljem tekstu, sa tečnim ili disperzionim medijumom, naročito sa vodenim disperzionim medijumom.

[0048] Nanosuspenzija leka osušena zamrzavanjem ove specifikacije može takođe da sadrži farmaceutski prihvatljive sastojke. Poslednji sadrže bilo koje sastojke za upotrebu u formulacijama za injektiranje ili u suspenzijama ili u oralnim formulacijama. Ovi sastojci mogu biti izabrani od jednog ili više sredstava za suspendovanje, pufera, sredstva za podešavanje pH vrednosti, konzervansa, izotonizujućeg sredstva i sličnih sastojaka. U jednom otelotvorenju, navedeni sastojci su izabrani od jednog ili više sredstava za suspendovanje, pufera, sredstva za podešavanje pH vrednosti , i opciono, konzervansa i izotonizujućeg sredstva. Određeni sastojci mogu istovremeno delovati kao dva ili više ovih sredstava, npr. ponašaju se poput konzervansa i pufera ili se ponašaju poput pufera i izotonizujućeg sredstva.

[0049] Primeri farmaceutski prihvatljivih sastojaka opisani su dalje u daljem tekstu.

[0050] U jednom otelotvorenju, ova specifikacija se odnosi na nanosuspenziju osušenu zamrzavanjem kako je opisano u bilo kojoj od gornjih otelotvorenja, gde je lek anti HIV lek, naročito ne-nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (NNRTI), kao što su na primer dapivirin, etravirin ili rilpivirin, posebno rilpivirin. Spomenuta nanosuspenzija može biti za upotrebu u pripremi leka, posebno tečne nanosuspenzije anti HIV sredstva, tačnije vodene nanosuspenzije anti HIV leka za parenteralnu primenu, posebno potkožnog ili intramuskularnog davanja. dugoročna prevencija ili dugoročno lečenje HIV infekcije.

[0051] Zbog svojih farmakokinetičkih svojstava i potrebe da se nivo u plazmi održi iznad minimalnog nivoa, trenutno korišćeni anti-HIV lekovi zahtevaju često davanje relativno visokih doza. Broj i/ili obim oblika doziranja koji se moraju primenjivati obično se nazivaju "teretom tableta". Veliki teret tableta je nepoželjno iz više razloga, kao što su učestalost unosa, često u kombinaciji sa neprijatnošću gutanja velikih oblika doziranja, kao i potreba za skladištenjem i prevozom velikog broja ili količine pilula. Visoko opterećenje tabletama povećava rizik pacijenata da ne uzimaju celu svoju dozu, čime ne poštuju propisani režim doziranja. Pored smanjenja efikasnosti lečenja, ovo takođe dovodi do pojave otpornosti na virus. Problemi povezani sa velikim opterećenjem tabletama istaknuti su u anti-HIV terapiji, gde pacijent mora uzimati veliki broj različitih anti-HIV lekova.

[0052] Stoga bi bilo poželjno pružiti inhibicijsku terapiju HIV koja smanjuje opterećenje tabletama, jer uključuje davanje oblika doze relativno male veličine i dodatno ne zahteva često doziranje. Bilo bi atraktivno pružiti anti-HIV terapiju koja uključuje davanje oblika doziranja u dužim vremenskim intervalima, kao što su nedelja ili duže, ili čak i mesec ili duže.

[0053] Trenutno se HIV ne može u potpunosti iskoreniti tako da osobe zaražene HIV-om predstavljaju kontinuirani rizik od zaraze drugih. Posle početne infekcije potrebno je dugo vremena pre izbijanja prvih simptoma AIDS-a. Ljudi mogu živeti godinama sa infekcijom, a da ne dožive bilo kakve efekte od nje, čime nisu svesni rizika od daljeg prenošenja virusa drugima. Prevencija prenosa HIV-a je stoga od presudne važnosti. Prevencija se trenutno fokusira na izbegavanje prenošenja seksualnim kontaktima, posebno korišćenjem kondoma kod stanovništva u riziku od zaraze, na pažljivo praćenje uzoraka krvi na prisustvo HIV-a i na izbegavanje kontakta sa krvlju potencijalno zaraženih osoba.

[0054] Uprkos ovim merama, uvek postoji neposredan rizik da ljudi budu u kontaktu sa HIV zaraženim osobama. To se posebno odnosi na one koji pružaju medicinsku negu zaraženim pacijentima ili pacijente kojima preti rizik od zaraze, poput lekara, medicinskih sestara ili stomatologa.

[0055] Otuda postoji potreba za dodatnim sredstvima koja pružaju prevenciju prenošenja HIV-a. Postoji posebna potreba za efikasnim sredstvima za sprečavanje koja se lako primenjuju. Obezbeđivanje takvih sredstava za prevenciju je još jedan cilj predmetnog pronalaska.

[0056] Jedno otelotvorenje predmetnog pronalaska je, dakle, nanosuspenzija osušena zamrzavanjem, kako je opisano u bilo kojoj od gornjih otelotvorenja anti HIV leka 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril ili njihov

1

stereoizomerni oblik; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0057] Jedno otelotvorenje predmetnog pronalaska je nanosuspenzija osušena zamrzavanjem, kako je opisano, kad god je moguće, u bilo kojoj od gornjih otelotvorenja anti HIV leka 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril ili njihov stereoizomerni oblik; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pomenuta zamrznuta nanosuspenzija koja dalje sadrži sterilni stabilizator, naročito poloksamer 338, i dalje sadrži polivinilpirolidon, tačnije PVP K15 ili PVP K17. Da bi se koncentracije anti HIV leka, prostorni stabilizator i krioprotektant u nanosuspenziji trebalo osušiti zamrzavanjem da bi se dobila ova nanosuspenzija osušena zamrzavanjem, referenca je data na odgovarajuće odeljke iznad.

[0058] Navedena nanosuspenzija osušena zamrzavanjem može se rekonstituisati do vodene nanosuspenzije razblaživanjem vodenim disperzivnim medijumom, posebno vodom ili vodom za injekcije. Spomenuta rekonstituisana nanosuspenzija može se koristiti kao depo formulacija, naročito kao depo formulacija koja se može ubrizgati, a koja može naći upotrebu u lečenju HIV infekcije kao i u prevenciji prenošenja HIV-a.

[0059] Ove rekonstituisane nanosuspenzije mogu se povremeno davati u intervalima od jedne nedelje ili duže što rezultira nivoima u plazmi koji mogu biti dovoljni da suzbiju rast (replikaciju) HIV-a. To omogućava da se smanji broj davanja i na taj način bude koristan u pogledu opterećenja tabletama i usklađenosti sa lekom pacijenta. Formulacije nanočestica 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril ili njihov stereoizomerni oblik; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, predmetnog pronalaska mogu biti korisni u dugoročnom lečenju HIV infekcije.

[0060] Naizmenično davanje rekonstituisane nanosuspenzije 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila ili njegovog stereoizomernog oblika; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; u vremenskim intervalima od jedne nedelje ili duže, nadalje dolazi do nivoa u plazmi koji mogu biti dovoljni da se obezbedi prevencija prenošenja HIV-a. Takođe je u ovom slučaju potreban smanjen broj davanja, što je opet korisno u pogledu opterećenja tabletama i usklađenosti lekova sa osobom kod koje postoji rizik od zaraze. Formulacije nanočestica 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-

1

pirimidinil]amino]benzonitril ili njihov stereoizomerni oblik; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, predmetnog pronalaska mogu biti korisni u dugoročnoj prevenciji HIV infekcije.

[0061] U jednom otelotvorenju, ova specifikacija se odnosi na farmaceutski sastav za davanje intramuskularnom ili potkožnom injekcijom, koji sadrži terapeutski efikasnu količinu 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila ili njegovog stereoizomernog oblika; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u obliku rekonstituisane nanosuspenzije 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila ili njegovog stereoizomernog oblika; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; u farmaceutski prihvatljivom vodenom nosaču; pri čemu se nanosuspenzija rekonstituiše iz zamrznute nanosuspenzije koja sadrži:

4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril ili njegov stereoizomerni oblik; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i

(b) prostorni stabilizator koji je čvrst na sobnoj temperaturi; i

(c) opciono krioprotektant ili lioprotektant.

[0062] U jednom otelotvorenju, prostorni stabilizator u iznad rekonstituisanoj nanosuspenziji je kristalna čvrsta supstanca na sobnoj temperaturi, naročito prostorni stabilizator je kristalna čvrsta supstanca na sobnoj temperaturi i tačka topljenja jednaka ili veća od 30°C ili tačka topljenja jednaka ili iznad 50°C ili tačka topljenja koja je jednaka ili veća od 75°C ili je tačka topljenja jednaka ili veća od 90°C.

[0063] U jednom otelotvorenju, prostorni stabilizator u gornjoj rekonstituisanoj nanosuspenziji je amorfna čvrsta supstanca na sobnoj temperaturi, naročito prostorni stabilizator je amorfna čvrsta supstanca na sobnoj temperaturi i ima temperaturu tranzicije stakla (Tg) jednaku ili veću od 30°C ili je Tg jednaka ili iznad 50°C ili je Tg jednaka iznad 75°C ili je Tg jednaka ili veći od 90°C.

[0064] U jednom otelotvorenju, prostorni stabilizator u iznad rekonstituisanoj nanosuspenziji je poloksamer 338.

[0065] U ovom otelotvorenju, iznad rekonstituisana nanosuspenzija dalje sadrži polivinil

1

pirolidon, npr. PVP K12, PVP K15 ili PVP K17 ili mešavina PVP i saharida, kao što je na primer trehaloza.

[0066] Specifikacija se dalje odnosi na postupak lečenja ispitanika inficiranog HIV-om, pri čemu navedeni postupak sadrži davanje, naročito intramuskularnom ili potkožnom injekcijom, farmaceutskog sastava kao što je prethodno navedeno ili u daljem tekstu. Ili, alternativno, specifikacija se odnosi na upotrebu farmaceutskog sastava navedenog iznad ili u daljem tekstu za proizvodnju leka za lečenje HIV infekcije. Ili, alternativno, specifikacija se odnosi na farmaceutski sastav kao što je prethodno navedeno ili u daljem tekstu za upotrebu u lečenju HIV infekcije.

[0067] U drugom aspektu, obezbeđen je postupak za dugoročno lečenje HIV infekcije, pri čemu navedeni postupak uključuje davanje ispitaniku inficiranom HIV efikasne količine farmaceutskog sastava, kao što je prethodno navedeno ili u daljem tekstu, intramuskularnom ili potkožnom injekcijom; pri čemu se sastav daje ili treba davati isprekidano u vremenskom intervalu koji je u rasponu od jedne nedelje do jedne godine ili jedne nedelje do dve godine. Ili, alternativno, specifikacija se odnosi na upotrebu farmaceutskog sastava kao što je prethodno navedeno ili u daljem tekstu, za proizvodnju leka za dugotrajno lečenje HIV infekcije i za primenu intramuskularnom ili potkožnom injekcijom, pri čemu se lek daje ili daje povremeno u intervalu koji je u rasponu od jedne nedelje do jedne godine ili jedne nedelje do dve godine. Ili alternativno, specifikacija se odnosi na farmaceutski sastav kao što je prethodno navedeno ili u daljem tekstu za upotrebu u dugoročnom lečenju HIV infekcije, pri čemu je sastav namenjen intramuskularnom ili subkutanom ubrizgavanju, i gde se sastav daje ili treba davati povremeno u vremenskom intervalu koji je u rasponu od jedne sedmice do jedne godine, ili jedne nedelje do dve godine.

[0068] Specifikacija se dalje odnosi na postupak za prevenciju HIV infekcije kod ispitanika za koji postoji rizik da bude inficiran HIV-om, pri čemu navedeni postupak sadrži primenu efektivne količine, efikasne u sprečavanju infekcije HIV-om, farmaceutskog sastava navedenog iznad ili u daljem tekstu navedenom ispitaniku. Ili alternativno, specifikacija se odnosi na upotrebu farmaceutskog sastava navedenog iznad ili u daljem tekstu za proizvodnju leka za prevenciju HIV infekcije kod ispitanika za koji postoji rizik da će biti inficiran HIV-om. Ili, alternativno, specifikacija se odnosi na farmaceutski sastav kao što je prethodno

1

navedeno ili u daljem tekstu za upotrebu u prevenciji HIV infekcije kod ispitanika za koji postoji rizik da će biti inficiran HIV-om.

[0069] U drugom aspektu, specifikacija se odnosi na postupak za dugoročnu prevenciju infekcije HIV-om kod ispitanika koji je u riziku da bude inficiran HIV-om, pri čemu navedeni postupak uključuje davanje pomenutom ispitaniku efikasne količine, efikasne u sprečavanju infekcije HIV-om, farmaceutskog sastava kao prethodno navedeno ili u daljem tekstu intramuskularnom ili potkožnom injekcijom; pri čemu se sastav daje ili treba davati isprekidano u vremenskom intervalu koji je u rasponu od jedne nedelje do jedne godine ili jedne nedelje do dve godine. Ili alternativno, ova specifikacija se odnosi na upotrebu farmaceutskog sastava kao što je prethodno navedeno ili u daljem tekstu, za proizvodnju leka za dugoročnu prevenciju HIV infekcije kod ispitanika koji je u riziku da bude inficiran HIV-om, i za davanje intramuskularne ili potkožne injekcije, pri čemu se lek daje ili treba davati periodično u vremenskom intervalu koji je u rasponu od jedne nedelje do jedne godine ili jedne nedelje do dve godine. Ili alternativno, specifikacija se odnosi na farmaceutski sastav kao što je prethodno navedeno ili u daljem tekstu za dugoročnu upotrebu u prevenciji HIV infekcije kod ispitanika za koji postoji rizik da bude inficiran HIV-om, pri čemu je sastav namenjen intramuskularnom ili subkutanom ubrizgavanju i gde se sastav daje ili treba davati isprekidano u vremenskom intervalu koji je u rasponu od jedne nedelje do jedne godine ili jedne nedelje do dve godine.

[0070] U jednom otelotvorenju, specifikacija se odnosi na upotrebu ili postupak ili farmaceutski sastav za upotrebu kao što je ovde navedeno, pri čemu se farmaceutski sastav daje ili treba davati u vremenskom intervalu koji je u opsegu od jedne nedelje do jednog meseca, ili u u rasponu od jednog meseca do tri meseca, ili u opsegu od tri meseca do šest meseci, ili u opsegu od šest meseci do dvanaest meseci, ili u opsegu od 12 meseci do 24 meseca.

[0071] U drugom otelotvorenu, specifikacija se odnosi na upotrebu ili postupak ili farmaceutski sastav za upotrebu kao što je ovde navedeno, pri čemu se farmaceutski sastav daje ili se daje jednom u dve nedelje, ili jednom mesečno, ili jednom u tri meseca.

[0072] 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitril

1

može se koristiti u baznom obliku ili kao pogodan farmaceutski prihvatljiv oblik adicione soli, takav kao oblik kisele adicione soli. Farmaceutski prihvatljive adicione soli podrazumevaju da sadrže terapeutski aktivne netoksične oblike soli. Oblici kiselih adicionih soli mogu se dobiti tretiranjem osnovnog oblika sa odgovarajućim kiselinama kao neorganskim kiselinama, na primer, hidrohaličnim kiselinama, npr. hlorovodonična, bromovodična i slično; sumporna kiselina; azotna kiselina; fosforna kiselina i slično; ili organske kiseline, na primer, sirćetna, propanoična, hidroksisirćetna, 2-hidroksipropanska, 2-oksopropanska, oksalna, malonska, jantarna, maleinska, fumarna, jabučna, vinska, 2-hidroksi-1,2,3-propanetrikarboksilna, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, 4-metilbenzensulfonska, cikloheksansulfamna, 2-hidroksibenzojeva, 4-amino-2-hidroksibenzojeva i slične kiseline. Poželjni oblik za upotrebu u predmetnom pronalasku je aktivni sastojak 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrila u svom osnovnom obliku.

[0073] 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitril javlja se u stereoizomernim formama, tačnije kao E- i Z-izomerni oblici. U predmetnom pronalasku mogu se koristiti oba izomera. Kad god se ovde navodi referenca na 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril, E- ili Z-oblik kao i svaka mešavina oba oblika treba da bude uključena. Poželjni oblik 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila za upotrebu u predmetnom pronalasku je E-izomer, tj. (E)-4 -[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitril, posebno E-izomer u osnovnom obliku, koji se može nazivati rilpivirin. Z-izomer 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, tj. (Z)-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitril se takođe može koristiti.

[0074] Kad god se ovde navodi E-oblik 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, čisti E-izomer ili podrazumeva se da svaka izomerna smeša E-i Z-oblika u kojoj je E-oblik pretežno prisutan, tj. izomerna smeša koja sadrži više od 50% ili naročito više od 80% E-oblika, ili čak više od 90% E-oblika. Poseban interes predstavlja E-oblik koji je u suštini bez Z-oblika. U ovom kontekstu suštinski slobodne odnose se na E-Z smeše bez ili gotovo nikakvog Z-oblika, npr. izomerne smeše koje sadrže čak 90%, posebno 95% ili čak 98% ili 99% E-oblika. Jednako, kad god se ovde navodi Z-oblik 4-[[4-[[4-(2-

2

cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, čisti Z-izomer ili podrazumeva se da svaka izomerna smeša Z- i E-oblika u kojoj je Z-oblik pretežno prisutan, tj. izomerna smeša koja sadrži više od 50% ili naročito više od 80% Z-oblika, ili čak više od 90% Z-oblika. Takođe se može koristiti i Z-oblik koji je u suštini bez E-oblika. U ovom kontekstu suštinski slobodne odnose se na E-Z smeše bez ili gotovo nikakvog E-oblika, npr. izomerne smeše koje sadrže čak 90%, posebno 95% ili čak 98% ili 99% Z-oblika. U jednom otelotvorenju, aktivni sastojak 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila koristi se u obliku E, naročito E-oblik 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril baze.

[0075] Takođe se podrazumevaju da budu uključeni za upotrebu u predmetnom pronalasku i stereoizomerni oblici 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrila, naročito iznad pomenute soli Z ili E izomernog oblika 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrila, takvih kao na primer so hlorovodonične kiseline E-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila.

[0076] Kad god se ovde koristi dole, 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril takođe sadrži stereoizomerni oblik; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, osim ako nije drugačije naznačeno.

[0077] Otkriveno je da fizikalno-hemijska svojstva 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila omogućavaju proizvodnju nanosuspenzija koje imaju jedinstvena farmakokinetička svojstva po tome što se mogu koristiti za dugotrajno lečenje HIV infekcije, kao i za dugoročnu prevenciju HIV infekcije i u tu svrhu je potreban samo ograničen broj davanja leka. To je korisno u smislu opterećenja tabletama, kao i poštovanja pacijenta propisanog režima doziranja.

[0078] Kako se ovde koristi, termin "lečenje HIV infekcije" odnosi se na lečenje ispitanika koji je inficiran HIV-om. Termin "lečenje HIV infekcije" takođe se odnosi na lečenje bolesti povezanih sa HIV infekcijom, na primer AIDS-om ili drugim stanjima povezanim sa HIV infekcijom, uključujući trombocitopeniju, Kaposijev sarkom i infekciju centralnog nervnog sistema koja karakteriše progresivna demijelinacija, što rezultira demencija i simptomi poput progresivne dizartrije, ataksije i dezorijentacije i dalja stanja sa kojima je HIV infekcija takođe povezana, kao što su periferna neuropatija, progresivna generalizovana limfadenopatija (PGL) i kompleks povezan sa AIDS-om (ARC).

[0079] Termin "prevencija HIV infekcije" odnosi se na sprečavanje ili izbegavanje da ispitanik bude inficiran HIV-om, Izvor infekcije može biti različit, materijal koji sadrži HIV, naročito telesna tečnost koja sadrži HIV poput krvi ili sperme, ili drugi ispitanik koji je inficiran HIV-om. Prevencija HIV infekcije odnosi se na sprečavanje prenošenja virusa iz materijala koji sadrži HIV ili pojedinca inficiranog HIV-om na nezaraženu osobu, ili se odnosi na sprečavanje virusa da uđe u telo nezaražene osobe. Prenos virusa HIV može biti bilo koji poznati uzrok prenosa HIV-a, poput seksualnog prenosa ili kontaktom sa krvlju inficiranog ispitanika, npr. medicinsko osoblje koje pruža negu inficiranih osoba. Prenos HIV-a se takođe može dogoditi kontaktom sa krvlju inficiranom HIV-om, npr. pri rukovanju uzorcima krvi ili transfuzijom krvi. Može biti i kontaktom sa inficiranim ćelijama, npr. prilikom sprovođenja laboratorijskih eksperimenata sa ćelijama inficiranim HIV-om.

[0080] Pojmovi „lečenje HIV infekcije“, „anti-HIV terapija“, kao i slični termini, odnose se na tretman kojim je virusni teret HIV-a (predstavljen kao broj primeraka virusne RNK u određenoj količini seruma) smanjen. Što je tretman efikasniji, to je i manje virusa. Poželjno je da se virusno opterećenje smanji na što je moguće niže nivoe, npr. ispod oko 200 kopija/ml, posebno ispod oko 100 kopija/ml, tačnije ispod 50 kopija/ml, ako je moguće ispod granice detekcije virusa. Smanjenje količine virusa od jednog, dva ili čak tri reda veličine (npr. smanjenje od oko 10 do oko 10<2>, ili više, poput oko 10<3>) su pokazatelj efikasnosti lečenja. Drugi parametar za merenje efikasnosti anti-HIV lečenja je broj CD4 koji se kod normalnih odraslih kreće od 500 do 1500 ćelija po µl. Sniženi broj CD4 pokazatelj je infekcije HIV-om i jednom kada ispod 200 ćelija po µl može nastati AIDS. Povećanje broja CD4, npr. sa oko 50, 100, 200 ili više ćelija po µl, takođe je pokazatelj efikasnosti anti-HIV lečenja. Posebno treba povećati broj CD4 do nivoa iznad oko 200 ćelija po µl ili iznad 350 ćelija po µl. Virusno opterećenje ili broj CD4 ili oboje mogu se koristiti za dijagnosticiranje stepena HIV infekcije.

[0081] Termini "efikasno lečenje virusa HIV" i slični termini odnose se na onaj tretman koji smanjuje virusno opterećenje ili povećava broj CD4, ili oboje, kako je iznad opisano. Termini "efikasna prevencija HIV-a" i slični termini odnose se na onu situaciju u kojoj dolazi do smanjenja relativnog broja novo-inficiranih ispitanika u populaciji koja je u kontaktu sa izvorom HIV infekcije, poput materijala koji sadrži HIV, ili HIV inficirani ispitanik.

Delotvorna prevencija se može meriti, na primer, merenjem u mešovitoj populaciji HIV inficiranih i neinficiranih pojedinaca, ako postoji smanjenje relativnog broja novo-inficiranih pojedinaca, ako uporedimo ne-inficirane osobe tretirane farmaceutskim sastavom pronalazak i ne-lečene neinficirane pojedince. Ovaj pad može se meriti statističkom analizom broja inficiranih i neinficiranih osoba u određenoj populaciji tokom vremena.

[0082] Termini "terapeutski efikasna količina", "efikasna količina", "količina, efikasna u sprečavanju HIV infekcije" i slični izrazi, odnose se na količine aktivnog sastojka 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrila što rezultira efikasnim nivoima krvne plazme. Pod "efikasnim nivoima krvne plazme" podrazumevaju se nivoi inhibitora HIV u krvnoj plazmi 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila koji pružaju efikasan tretman ili efikasnu prevenciju HIV infekcije.

[0083] Termin "ispitanik" posebno se odnosi na ljudsko biće.

[0084] Prosečna veličina čestica nanočestica nanosuspenzija koje se treba osušiti zamrzavanjem ili nanosuspenzija koja nastaje nakon rekonstitucije nanosuspenzije osušene zamrzavanjem može biti ispod oko 1000 nm, ili ispod oko 500 nm, ili ispod oko 400 nm, ili ispod oko 300 nm, ili ispod oko 200 nm. Poželjno, prosečna veličina čestica je oko 200 nm ili oko 400 nm ili oko 800 nm, poželjnije oko 200 nm.

[0085] Kao što je ovde korišćen, termin prosečna veličina čestica ima svoje konvencionalno značenje kao što je poznato stručnjaku i može se meriti poznatim tehnikama merenja veličine čestica kao što su, na primer, frakcijacija protoka sedimentacionog polja, fotonska korelaciona spektroskopija, laser difrakcija ili disk centrifugiranje. Prosečne veličine čestica koje su ovde pomenute mogu se odnositi na zapreminsku raspodelu čestica. U tom slučaju, pod "prosečnom veličinom čestica manjom od oko 50 µm" podrazumeva se da najmanje 50% zapremine čestica ima veličinu čestica manjih od oko 50 µm, a ista se odnosi i na ostale čestice pomenute veličine. Na sličan način, prosečne veličine čestica mogu biti povezane sa raspodelom težine čestica. U tom slučaju, pod "prosečnom veličinom čestica manjom od oko

2

50 µm" podrazumeva se da najmanje 50% mase čestica ima veličinu čestica manjih od oko 50 µm, a ista se odnosi i na ostale čestice pomenute veličine. Obično se podešava sa zapremina i masa budu jednaka ili približno ista vrednost za prosečnu veličinu čestica.

[0086] Farmaceutske sastave predmetnog pronalaska obezbeđuju otpuštanje aktivnog sastojka 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrila tokom dužeg perioda vremena i zbog toga ih se može nazvati i sastavima sa produženim ili odloženim oslobađanjem. Nakon davanja, sastavi predmetnog pronalaska ostaju u telu i neprestano otpuštaju 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril, zadržavajući takav nivoa ovog aktivnog sastojka u pacijentovom sistemu kroz duži vremenski period, pružajući tokom navedenog perioda anti-HIV terapiju ili prevenciju HIV infekcije. Zbog činjenice da farmaceutski sastavi predmetnog pronalaska ostaju u telu i neprestano otpuštaju 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril , oni se mogu nazvati farmaceutskim sastavima pogodnim kao depo formulacije.

[0087] Kako se ovde koristi termin "produženi vremenski period", podrazumeva se termin (ili vremenski period) koji može biti u rasponu od jedne nedelje do jedne godine ili do dve godine, ili termin u rasponu od jedne do dve nedelje, ili dve do tri nedelje, ili tri do četiri nedelje, ili termin u rasponu od jednog do dva meseca, ili dva do tri meseca, ili tri do četiri meseca, ili tri do šest meseci, ili šest meseci do 12 meseci, ili 12 meseci do 24 meseca, ili termin koji je u rasponu od nekoliko dana, npr 7, 10 ili 12 dana, ili nekoliko nedelja, npr.2, 3 ili 4 nedelje, ili mesec, ili nekoliko meseci, npr.2, 3, 4, 5 ili šest meseci ili čak i duže, npr.7, 8, 9 ili 12 meseci.

[0088] Farmaceutski sastavi predmetnog pronalaska mogu se primeniti u dugoročnom lečenju ili dugoročnoj prevenciji HIV infekcije, ili drugim rečima, mogu se koristiti u lečenju HIV infekcije, ili u prevenciji HIV infekcije, tokom dužeg vremenskog perioda. Sastavi pronalaska su efikasni u anti-HIV terapiji ili u prevenciji HIV infekcije tokom dužeg vremenskog perioda, na primer najmanje oko nedelju dana ili duže, ili tokom oko 1 meseca ili duže.

Terminom „efikasno najmanje oko nedelju dana ili duže“, znači da nivo aktivnog sastojka u plazmi, 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril, treba da bude iznad granične vrednosti. U slučaju terapijske primene, pomenuta vrednost je najniži nivo u plazmi pri kome 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril pruža efikasan tretman HIV infekcije. U slučaju primene u prevenciji infekcije HIV-om, navedena granična vrednost je najniži nivo u plazmi pri kome 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino ]benzonitril je efikasan u sprečavanju prenošenja HIV infekcije.

[0089] Na primer, sa „dugoročnim“ terminima koji se koriste u vezi sa „dugoročnom prevencijom HIV infekcije“ ili „dugoročnim lečenjem HIV infekcije“, ili sličnom terminologijom, podrazumevaju se pojmovi koji mogu biti u opsegu od jedne nedelje do jedne godinu ili do dve godine ili duže, na primer pet ili 10 godina. Naročito u slučaju lečenja HIV infekcije, ovakvi termini će biti dugi, redom od jedne do nekoliko godina. Takvi uslovi takođe mogu biti relativno kratki, posebno u slučaju prevencije. Kraći su termini od nekoliko dana, npr. 7, 10 ili 12 dana, ili nekoliko nedelja, npr. 2, 3 ili 4 nedelje, ili jedan mesec, ili nekoliko meseci, npr. 2, 3, 4, 5 ili šest meseci ili čak i duže, npr.7, 8, 9 ili 12 meseci. U jednom otelotvorenju, upotrebe u skladu sa predmetnim pronalaskom su za prevenciju HIV infekcije tokom jednog meseca ili nekoliko meseci, npr.2, 3, 4, 5 ili šest meseci ili čak i duže, npr.7, 8, 9 ili 12 meseci. U jednom otelotvorenju, upotrebe u skladu sa predmetnim pronalaskom su za lečenje HIV infekcije tokom jednog meseca ili nekoliko meseci, npr.2, 3, 4, 5 ili šest meseci ili čak i duže, npr.7, 8, 9 ili 12 meseci.

[0090] Farmaceutski sastavi predmetnog pronalaska mogu se davati u različitim vremenskim intervalima. Kada se koriste u prevenciji HIV infekcije, farmaceutski sastavi predmetnog pronalaska mogu se davati samo jednom ili ograničen broj puta, kao što su dva, tri, četiri, pet ili šest puta ili više. Ovo se može preporučiti tamo gde je potrebna prevencija u ograničenom vremenskom periodu, kao što je period tokom koga postoji rizik od infekcije.

[0091] Farmaceutski sastavi predmetnog pronalaska mogu se davati u iznad pomenutim vremenskim intervalima, kao što je vremenski interval koji je u intervalu od jedne nedelje do jednog meseca, ili u opsegu od jednog meseca do tri meseca, ili u opsegu od tri meseca do šest meseci, ili u rasponu od šest meseci do dvanaest meseci. U jednom otelotvorenju, farmaceutski sastav se može primenjivati jednom u dve nedelje, ili jednom mesečno, ili jednom u tri meseca. U drugom otelotvorenju vremenski interval je u opsegu od jedne do dve nedelje, ili dve do tri nedelje, ili tri do četiri nedelje, ili je vremenski interval u opsegu od

2

jednog do dva meseca, ili dva do tri meseca, ili tri na četiri meseca, ili tri do šest meseci, ili šest meseci do 12 meseci, ili od 12 meseci do 24 meseca. Vremenski interval može biti najmanje jednu nedelju, ali može biti i nekoliko nedelja, npr.2, 3, 4, 5 ili 6 nedelja, ili u vremenskim intervalima od jednog meseca, ili od nekoliko meseci, npr.2, 3, 4, 5 ili 6 meseci ili čak i duže, npr.7, 8, 9 ili 12 meseci. U jednom otelotvorenju, farmaceutski sastavi predmetnog pronalaska se daju u vremenskom intervalu od jednog, dva ili tri meseca. Ovi duži periodi između svake davanja farmaceutskih sastava predmetnog pronalaska pružaju dodatna poboljšanja u pogledu opterećenja tabletama i usaglašenosti. Da bi se dodatno poboljšalo poštovanje propisa, pacijenti se mogu uputiti da uzimaju lekove određenog dana u nedelji, gde se sastav daje nedeljno ili određenog dana u mesečnom rasporedu.

[0092] Dužina vremenskih intervala između svakog davanja sastava predmetnog pronalaska može da varira. Na primer, navedeni vremenski intervali mogu biti odabrani u funkciji nivoa u plazmi u krvi. Intervali mogu biti kraći gde se nivoi 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila u krvnoj plazmi smatraju preniskim, npr. kada se oni približe minimalnom nivou plazme u krvi navedenom u daljem tekstu.

Intervali mogu biti duži kada se nivoi 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila u krvnoj plazmi smatraju previsokim. U jednom otelotvorenju, sastavi predmetnog pronalaska se primenjuju u jednakim vremenskim intervalima. Sastavi se mogu primenjivati bez međusobnog dodatnog davanja, ili drugim rečima, sastavi se mogu primenjivati u određenim vremenskim tačkama odvojenim jedna od druge u vremenskom periodu različite ili iste dužine, npr. vremenski period od najmanje jedne nedelje, ili bilo koji drugi vremenski period naveden ovde, tokom koga više 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitril se daje. Imati vremenske intervale iste dužine ima prednost u tome što je raspored davanja jednostavan, npr. davanje se odvija istog dana u nedelji ili istog dana u mesecu. Takav raspored davanja stoga uključuje ograničeno "opterećenje tabletama" i na taj način blagotvorno doprinosi pacijentu da poštuje propisani režim doziranja.

[0093] Koncentracija (ili 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila u krvnoj plazmi subjekta lečenog sa njim se generalno eksprimira kao masa po jedinici zapremine, obično nanograma po mililitru (ng/ml). Radi praktičnosti, ova koncentracija se ovde može nazvati "koncentracija leka u krvnoj plazmi" ili

2

"koncentracija u krvnoj plazmi".

[0094] Doza (ili količina) 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila koji se daje, zavisi od količine leka u farmaceutskom sastavu predmetnog pronalaska ili na količinu datog sastava koji se daje. Gde su poželjni viši nivoi plazme u krvi, ili jedan ili oba sastava veće koncentracije 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, ili više datih sastava, mogu se davati. Ovo se odnosi obrnuto ako se žele niži nivoi u plazmi. Takođe se može izabrati kombinacija različitih vremenskih intervala i različitih doziranja kako bi se postigli određeni nivoi krvne plazme.

[0095] Doza (ili količina) 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila koji se daje takođe zavisi od učestalosti davanja (tj. vremenski interval između svakog davanja). Obično će doza biti veća tamo gde su davanja ređa. Svi ovi parametri mogu se koristiti za usmeravanje nivoa u plazmi u krvi na željene vrednosti

[0096] Režim doziranja takođe zavisi od toga da li je predviđeno prevencija ili lečenje HIV infekcije. U slučaju terapije, doza 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila koji se daje ili frekvencija doziranja, ili oboje, su odabrani tako da koncentracija 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila u krvnoj plazmi ostane iznad minimalnog nivoa u plazmi u krvi. Termin "minimalni nivo plazme u krvi" (ili Cmin) u ovom kontekstu odnosi se na nivo plazme u krvi 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila koji omogućava efikasno lečenje HIV-a. Konkretno, nivo 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila u krvnoj plazmi održava se na nivou iznad minimalnog nivoa plazme u krvi nivo od oko 10 ng/ml, ili iznad oko 15 ng/ml, ili iznad oko 20 ng/ml, ili iznad oko 40 ng/ml, ili iznad oko 50 ng/ml, ili iznad oko 90 ng/ml, ili iznad oko 270 ng/ml, ili više od oko 540 ng/ml U jednom otelotvorenju, nivo u krvi u plazmi 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila se drži iznad nivoa od oko 90 ng/ml. Ili nivo 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrila u krvnoj plazmi može se zadržati u određenim rasponima, posebno u počecima od minimalnog nivoa krvne plazme odabranog iz iznad navedenih i koji završava višim nivoom plazme u krvi odabranim iz iznad

2

navedenih i izabran između 500 ng/ml i 1000 ng/ml (npr. od 10 do 15, 10 do 20, 10 do 40 itd. ili od 15 do 20, ili od 15 do 40, ili od 15 do 90, itd., ili od 20 do 40, od 20 do 90, ili od 20 do 270, itd., ili od 40 do 90, od 40 do 270, ili 40 -540 itd., svaki put od oko naznačene vrednosti u ng/ml do približno naznačene vrednosti u ng/ml). U jednom otelotvorenju navedeni opseg je od oko 10 do oko 20, od oko 20 do oko 90, od oko 90 do oko 270, od oko 270 do oko 540, od oko 540 do oko 1000, svaki put od oko naznačene vrednosti u ng/ml do oko naznačene vrednosti u ng/ml.

[0097] Nivoi 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila u plazmi treba da se zadrže iznad pomenutih minimalnih nivoa u plazmi u krvi, jer niži nivoi virus se možda više neće dovoljno suzbiti tako da se može umnožiti sa dodatnim rizikom pojave mutacija.

[0098] U slučaju prevencije HIV-a, termin "minimalni nivo u plazmi u krvi" (ili Cmin) odnosi se na najniži nivo krvne plazme 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino"]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila koji obezbeđuje efikasnu prevenciju HIV infekcije. U slučaju prenošenja HIV-a sa materijala koji sadrži HIV ili od ispitanika inficiranog HIV-om do ispitanika koji nije inficiran HIV-om, ovo je najniži nivo plazme u krvi koji je efikasan u inhibiranju prenosa.

[0099] Konkretno, u slučaju prevencije HIV-a, nivo 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila može se zadržati u krvnoj plazmi na nivou iznad minimalnog nivoa krvne plazme pomenutog u odnosu na terapiju. Međutim, u prevenciji nivo 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila u krvnoj plazmi može da se održi na nižem nivou, na primer na nivou iznad oko 4 ng/ml, ili oko 5 ng/ml, ili oko 8 ng/ml. Nivoi 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila u krvnoj plazmi trebalo bi da se drže iznad ovih minimalnih nivoa u plazmi u krvi, jer su niži nivoa lek možda više nije efikasan čime se povećava rizik od prenošenja HIV infekcije. Nivoi plazme TMC278 mogu se održavati na nešto višim nivoima kako bi imali sigurnosnu granicu. Takvi viši nivoi počinju od oko 50 ng/ml ili više; ili od oko 90 ng/ml ili više. Nivo 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila u krvnoj plazmi može se održavati na nivou koji je iznad naveden u odnosu na terapiju, ali gde donje granice uključuju nivoe u

2

plazmi u krvi od oko 4 ng/ml, ili oko 5 ng/ml, ili oko 8 ng/ml.

[0100] Prednost 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila je ta što se može koristiti do relativno visokog nivoa u plazmi bez ikakvih značajne nuspojave. Koncentracije plazme 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila mogu dostići relativno visoke nivoe, ali kao i bilo koji lek ne smeju da pređu maksimalni nivo u plazmi (ili Cmax), koji je nivo plazme u krvi gde 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril izaziva značajne posledice. Kao što je ovde korišćen, termin "značajni neželjeni efekti" znači da su nuspojave prisutne u relevantnoj populaciji pacijenata do te mere da nuspojave utiču na normalno funkcionisanje pacijenta. Cmaxza 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril može se utvrditi iz ekstrapolacije podataka sa testova u ćelijskim testovima Procena kliničkog ispitivanja i po mogućnosti ne treba da pređe vrednost od oko 500 ng/ml ili 1000 ng/ml. U jednom otelotvorenju, količina i učestalost davanja 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila koji se daje se biraju takvi da se koncentracija u plazmi u krvi održava dugo tokom nivoa koji se sastoji između maksimalnog nivoa u plazmi (ili Cmaxkao što je iznad navedeno) i minimalnog nivoa u plazmi u krvi (ili Cminkako je iznad navedeno).

[0101] U određenim slučajevima može biti poželjno da se nivoi 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila u plazmi održavaju na relativno niskim nivoima, na primer što je moguće bliže minimalnim nivoima u plazmi koji su ovde navedeni. Ovo će omogućiti smanjenje frekvencije davanja i/ili količine 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrila koji se daje sa svakim davanjem.

Takođe će omogućiti izbegavanje neželjenih nuspojava, što će doprineti prihvatanju oblika doziranja u većini ciljanih grupa stanovništva koje su zdrave osobe pod rizikom da se zaraze i stoga su manje sklone tolerisati nuspojave. Nivoi 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila u plazmi mogu se održati na relativno niskim nivoima u slučaju prevencije. Jedno otelotvorenje se odnosi na upotrebu ili postupke za sprečavanje infekcije HIV-om, kao što je prethodno navedeno ili u daljem tekstu, pri čemu je minimalni nivo krvne plazme 4-[[4- [[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril je ovde specificiran i maksimalni nivo krvne plazme je približno jednak najnižem nivou plazme u krvi koji verifikuje da RT inhibitor deluje

2

terapeutski, takođe kao što je ovde navedeno.

[0102] U drugim otelotvorenjima, nivo 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila u krvnoj plazmi održava se na nivou ispod nižeg maksimuma nivo krvne plazme od oko 10 ng/ml, tačnije oko 15 ng/ml, dalje naročito oko 20 ng/ml, još više posebno oko 40 ng/ml. U posebnom otelotvorenju, nivo 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila u krvnoj plazmi održava se ispod nivoa od oko 13.5 ng/ml U jednom otelotvorenju, nivo 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila u plazmi održava se u intervalu donjeg maksimalnog krvi gore navedeni nivo i minimalni nivoi plazme u krvi spomenuti u vezi sa prevencijom. Na primer, nivoi 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila u plazmi u krvi održavaju se ispod oko 10 ng/ml i iznad minimalni nivo oko 4 ng/ml.

[0103] U drugim slučajevima može biti poželjno da se nivoi 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila u plazmi održavaju na relativno višim nivoima, na primer gde postoji visok rizik od infekcije i češće i/ili veće doze nisu problem. U ovim slučajevima minimalni nivo u plazmi u krvi može biti jednak najnižem nivou 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila koji omogućava efikasno lečenje HIV-a, kao što su specifični nivoi koji su ovde navedeni.

[0104] U slučaju prevencije, treba davati dozu 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, naročito rilpivirina, izračunati na osnovu od oko 0.2 mg/dan do oko 50 mg/dan, ili 0.5 mg/dan do oko 50 mg/dan, ili od oko 1 mg/dan do oko 10 mg/dan, ili od oko 10 mg/dnevno do oko 20 mg/dan, ili od oko 15 mg/dan do oko 25 mg/dan, ili od oko 20 mg/dan do oko 25 mg/dan, ili od oko 2 mg/dan do oko 5 mg/dan, npr. oko 3 mg/dan ili oko 5 mg/dan ili oko 20 mg/dan. To odgovara nedeljnoj dozi od oko 1.5 mg do oko 350 mg, naročito od oko 3.5 mg do oko 350 mg, naročito od oko 7 mg do oko 70 mg, ili od oko 70 mg do oko 140 mg, ili otprilike od 105 mg do oko 175 mg, ili od oko 140 mf do oko 175 mg, ili od oko 14 mg do oko 35 mg, npr. oko 21 mg ili oko 35 mg ili oko 140 mg, ili mesečnom dozom od 6 mg do oko 3000 mg, naročito oko 15 mg do oko 1500 mg, tačnije od oko 30 mg do oko 300 mg, ili oko 300 mg do oko 600 mg, ili od oko 450 mg do oko 750 mg, ili od oko 600 mg do oko 750 mg, ili od oko 60 mg do oko 150 mg, npr. oko 90 mg ili oko 150 mg ili oko 600 mg. Doze za druge režime doziranja mogu se lako izračunati množenjem dnevne doze s brojem dana između svakog davanja.

[0105] U slučaju terapije, treba dati dozu 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, naročito rilpivirina. biti nešto veći i treba da se izračuna na osnovu od oko 1 mg/dan do oko 150 mg/dan, ili od oko 2 mg/dan do oko 100 mg/dan, ili od oko 5 mg/dan do oko 50 mg/dan ili od oko 10 mg/dan do oko 25 mg/dan, ili od oko 15 mg/dan do oko 25 mg/dan, ili od oko 20 mg/dan do oko 25 mg/dan, npr. oko 15 mg/dan ili oko 20 mg/dan ili oko 25 mg/dan. Odgovarajuće nedeljne ili mesečne doze mogu se izračunati kao što je iznad navedeno. Za primenu u prevenciji, doze mogu biti niže, iako se mogu koristiti iste doze kao za terapijske primene.

[0106] U jednom otelotvorenju, mesečna doza 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, naročito rilpivirina, je 600 mg. U jednom otelotvorenju, koncentracija 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, naročito rilpivirina, u vodenoj rekonstituisanoj nanosuspenziji je 200 mg/ml ili 300 mg/ml.

[0107] Otkriveno je da, jednom dati, nivoi plazme u krvi 4-[[4-[[4- (2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila u krvnoj plazmi više ili manje stabilni, tj. osciliraju u ograničenim granicama. Otkriveno je da nivoi plazme u krvi više ili manje ustaljenom režimu ili da približe više ili manje nulte stope puštanja tokom dužeg vremenskog perioda. Pod "stabilnim stanjem" podrazumeva se stanje u kome količina leka koja je prisutna u krvnoj plazmi ispitanika ostaje na više ili manjoj razini tokom dužeg vremenskog perioda. Nivoi u plazmi 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrila generalno ne pokazuju kap niže od minimalnog nivoa u plazmi na kome lek je efikasan. Termin "ostaje na više ili manje istom nivou" ne isključuje mogućnost da postoje male fluktuacije koncentracija u plazmi u prihvatljivom opsegu, npr. fluktuacije u opsegu od oko /- 30%, ili oko /- 20%, ili oko /- 10%, ili oko /- 10%.

[0108] U nekim slučajevima može postojati početni maksimum u koncentraciji u plazmi nakon davanja, nakon čega nivoi u plazmi postignu "stabilno stanje", kao što je prethodno pomenuto.

1

[0109] Sastavi predmetnog pronalaska pokazuju dobru lokalnu toleranciju i lakoću davanja. Dobra lokalna tolerancija odnosi se na minimalnu iritaciju i upalu na mestu ubrizgavanja; jednostavnost davanja odnosi se na veličinu igle i dužinu vremena potrebnog za davanje doze određene formulacije leka.

[0110] U jednom otelotvorenju, nanočestice u sastavima pronalaska uglavnom sadrže kristalni 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril; i prostorni stabilizator, čija kombinovana količina može sadržavati najmanje 50 mas.% ili najmanje oko 80%, ili najmanje oko 90%, ili najmanje oko 92%, ili najmanje oko 95%, ili najmanje oko 98%, ili najmanje oko 99%, ili barem oko 99.5% nanočestica.

[0111] Rekonstituisani farmaceutski sastav prema predmetnom pronalasku sadrže nosač, naročito vodeni nosač koji je poželjno farmaceutski prihvatljiv. Spomenuti vodeni nosač sadrži sterilnu vodu, izborno u smeši sa drugim farmaceutski prihvatljivim sastojcima.

Poslednji sadrže bilo koje sastojke za upotrebu u formulacijama za injektiranje ili suspenzijama ili u oralnim formulacijama. Ovi sastojci mogu biti izabrani od jednog ili više sredstava za suspendovanje, pufera, sredstva za podešavanje pH vrednosti, konzervansa, izotonizujućeg sredstva i sličnih sastojaka. U jednom otelotvorenju, navedeni sastojci su izabrani od jednog ili više sredstava za suspendovanje, pufera, sredstva za podešavanje pH vrednosti , i opciono, konzervansa i izotonizujućeg sredstva. Određeni sastojci mogu istovremeno delovati kao dva ili više ovih sredstava, npr. ponašaju se poput konzervansa i pufera ili se ponašaju poput pufera i izotonizujućeg sredstva. Kao što je iznad navedeno, i drugi farmaceutski prihvatljivi sastojci mogu takođe biti prisutni u samoj nanosuspenziji lekovitog osušenog leka. Ili drugi farmaceutski prihvatljivi sastojci mogu biti prisutni kako u nanosuspenziji leka osušenog zamrzavanjem, tako i u nosaču, naročito vodenom nosaču. Poželjno je da su drugi farmaceutski prihvatljivi sastojci prisutni u nanosuspenziji leka osušenog zamrzavanjem.

[0112] Pogodna sredstva za puferisanje i sredstva za podešavanje pH treba koristiti u količini dovoljnoj da se disperzija učini neutralnom do vrlo neznatna (do pH 8.5), poželjno u opsegu pH od 7 do 7.5. Posebni puferi su soli nedeljnih kiselina. Sredstva za podešavanje pufera i pH koji se mogu dodati mogu biti izabrani između vinske kiseline, maleinske kiseline, glicina,

2

natrijum-laktata/mlečne kiseline, askorbinske kiseline, limunske kiseline, natrijumcitrata/limunske kiseline, natrijum-acetat/sirćetne kiseline, natrijum-bikarbonata/karbonske kiseline natrijum sukcinat/sukcinatna kiselina, natrijum benzoat/benzojeva kiselina, natrijumfosfati, tris (hidroksimetil) aminometan, natrijum bikarbonat/natrijum karbonat, amonijum hidroksid, benzen sulfonska kiselina, benzoat natrijum/kiselina, dietanolamin, glukono delta lakton, hlorovodonična kiselina, vodonik bromid, lizin, metansulfonska kiselina, monoetanolamin, natrijum hidroksid, trometamin, glukonični, glicerinski, gluratni, glutaminski, etilen-diamin tetrasirćetni (EDTA), trietanolamin, uključujući njihove smeše.

[0113] Konzervansi sadrže antimikrobne lekove i antioksidanse koji se mogu izabrati iz grupe koja se sastoji od benzojeve kiseline, benzil-alkohola, butiliranog hidroksianizola (BHA), butiliranog hidroksitoluena (BHT), hlorbutola, galata, hidroksibenzoata, EDTA, fenola, hlorokrezola, metakrezola, benzetonijum-hlorid, miristil-γ-pikolinijev hlorid, acetat fenilmerkurija i timerosal. Radikalni sredstva za čišćenje uključuju BHA, BHT, vitamin E i askorbil palmitat i njihove mešavine. Sredstva za uklanjanje kiseonika uključuju natrijumaskorbat, natrijum-sulfit, L-cistein, acetilcistein, metionin, tioglicerol, aceton natrijum bisulfit, izoaskorbinsku kiselinu, hidroksipropil ciklodekstrin. Sredstva za helatiranje uključuju natrijum citrat, natrijum EDTA i jabučnu kiselinu. Limunska kiselina se može koristiti kao antioksidans, pufer i izotonizujuće sredstvo.

[0114] Može da bude prisutno izotonizujuće sredstvo ili izotonifikator da se obezbedi izotoničnost farmaceutskih sastava predmetnog pronalaska, i uključuje šećere poput glukoze, dekstroze, saharoze, fruktoze, trehaloze, laktoze; polihidrični šećerni alkoholi, poželjno trihidrični ili viši šećerni alkoholi, kao što su glicerin, eritritol, arabitol, ksilitol, sorbitol i manitol. Alternativno, natrijum hlorid, natrijum sulfat ili druge odgovarajuće neorganske soli mogu se koristiti da se rastvori postanu izotonični. Ovi izotonifikatori se mogu koristiti sami ili u kombinaciji. Suspenzije uobičajeno sadrže od 0 do 10% (w/v), posebno 0 do 6% izotonizujućeg sredstva. Interesantni su nejonski izotonifikatori, npr. glukozu ili trehalozu, jer elektroliti mogu uticati na koloidnu stabilnost.

[0115] Poželjna karakteristika za farmaceutski sastav predmetnog pronalaska odnosi se na lakoću davanja. Viskoznost farmaceutskih sastava pronalaska bi trebalo da bude dovoljno niska da bi omogućila davanje injekcijama. Naročito bi trebali biti dizajnirani tako da se mogu lako napuniti u špric (npr. iz bočice), ubrizgati finom iglom (npr. iglom od 20 G 11⁄2, 21 G 11⁄2, 22 G 2 ili 22 G 11⁄4) za ne predugo vreme. U jednom otelotvorenju, viskozitet sastava predmetnog pronalaska je ispod oko 75 mPa·s, ili ispod 60 mPa·s. Vodene suspenzije takve viskoznosti ili niže obično ispunjavaju iznad navedene kriterijume.

[0116] Idealno, rekonstituisane vodene suspenzije prema predmetnom pronalasku će sadržati onoliko 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila koliko može biti tolerišu se tako da ubrizganu zapreminu drže na minimumu, posebno od 3 do 50% (w/v), ili od 3 do 40% (w/v), ili od 3 do 30% (w/v), ili od 3 do 20% (w/v), ili od 10 do 40% (w/v), ili od 10 do 30% (w/v), 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrila. U jednom otelotvorenju, rekonstituisane vodene suspenzije predmetnog pronalaska sadrže oko 10% (w/v) 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, ili oko 20% (w/v) 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, ili oko 30 % (w/v) 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila.

[0117] U jednom otelotvorenju, rekonstituisane vodene nanosuspenzije mogu da sadrže težinu na osnovu ukupne zapremine sastava:

(a) od 3% do 50% (w/v), ili od 10% do 40% (w/v), ili od 10% do 30% (w/v), ili 10% (w/v), ili 20% (w/v), ili 30% (w/v) 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, naročito rilpivirina;

(b) od 0.5% do 10%, ili od 0.5% do 2% (w/v), ili 3% (w/v), ili 5% (w/v) sterilnog stabilizatora prema predmetnom pronalasku, na primer poloksamer, npr. poloksamer 338;

(c) od 5 do 20% (w/v), ili od 5 do 10% (w/v), ili 5% (w/v) PVP;

(d) od 0% do 10%, ili od 0% do 5%, ili od 0% do 2%, ili od 0% do 1% jednog ili više puferirajućih sredstava;

(e) od 0% do 10%, ili od 0% do 6% (w/v) izotonizujućeg sredstva;

(f) od 0% do 2% (w/v) konzervansa; i

(g) voda za ubrizgavanje q.s.100% (w/v).

[0118] Suspenzijama može izborno da se dodaje količina kiseline ili baze tako da se pH podesi na vrednost od oko pH 7. Pogodne kiseline ili baze su one koje su fiziološki prihvatljive, npr. HCl, HBr, sumporna kiselina, hidroksidi alkalnih metala, kao što je NaOH.

4

[0119] Davanje 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila kao u predmetnom pronalasku može biti dovoljna za lečenje HIV infekcije, iako u većem broju slučajeva, možda će biti preporučljivo davati druge HIV inhibitore. Poslednji pogodno uključuju inhibitore HIV drugih klasa, naročito one izabrane iz NRTI, PI i inhibitora fuzije. U jednom otelotvorenju, drugi inhibitor HIV-a koji se istovremeno daje je PI inhibitor. Inhibitori HIV-a koji se mogu davati istodobno preferirano su oni koji se koriste u HAART kombinacijama koje sadrže NNRTI. Na primer dva dodatna NRTI-a ili NRTI i PI mogu se davati istovremeno. Takvo zajedničko davanje može biti oralnim davanjem ili parenteralno, uključujući parenteralno davanje za dugotrajno lečenje HIV infekcije ili dugoročnu prevenciju HIV infekcije.

[0120] U određenim slučajevima, lečenje HIV infekcije može biti ograničeno samo na davanje sastava 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila u skladu sa predmetnim pronalaskom, tj. kao monoterapija bez zajedničkog davanja daljih HIV inhibitora. Ova opcija se može preporučiti, na primer, kada je opterećenje virusa relativno malo, na primer kada je opterećenje virusa (predstavljeno kao broj kopija virusne RNK u određenoj količini seruma), ispod oko 200 kopija/ml, naročito ispod oko 100 kopija/ml, tačnije ispod 50 kopija/ml, tačnije ispod granice detekcije virusa. U jednom otelotvorenju, ova vrsta monoterapije se primenjuje nakon inicijalnog lečenja kombinacijom lekova protiv HIV-a, posebno sa bilo kojom od HAART kombinacija tokom određenog perioda, sve dok virusno opterećenje u krvnoj plazmi ne dostigne iznad pomenuti nizak nivo virusa.

[0121] U daljem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu rekonstituisanog farmaceutskog sastava koji sadrži anti-virusnu efikasnu količinu 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2 -pirimidinil]amino]benzonitril, u skladu sa predmetnim pronalaskom, za proizvodnju leka za terapiju održavanja ispitanika koji je inficiran HIV-om, pri čemu se sastav daje ili treba davati povremeno u vremenskom intervalu koji je u raspon od jedne nedelje do jedne godine ili jedne nedelje do dve godine.

[0122] Prema tome, u daljem aspektu, ova specifikacija pruža postupak za dugoročno lečenje pacijenta inficiranog HIV-om, pri čemu navedeni postupak sadrži (i) lečenje navedenog pacijenta sa kombinacijom inhibitora HIV-a; praćeno (ii) povremenom primenom farmaceutskog sastava koji sadrži antivirusno efikasnu količinu 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril u skladu sa ovom specifikacijom, pri čemu se sastav daje u vremenskom intervalu od najmanje jedne nedelje, ili najmanje 2 nedelje ili jednom mesečno ili jednom u 3 meseca.

[0123] Kao što se ovde koristi, reč "suštinski" ne isključuje "u potpunosti", npr., sastav koji je "bitno slobodan" od Y može biti potpuno oslobođen od Y. Gde je potrebno, reč "u osnovi" može biti izostavljena iz definicije pronalaska. Termin "otprilike" u vezi sa numeričkom vrednošću treba da ima svoje uobičajeno značenje u kontekstu numeričke vrednosti. Ako je potrebno, reč "otprilike" može biti zamenjena numeričkom vrednostima ± 10%, ili ± 5%, ili ± 2%, ili ± 1%.

[0124] Svi dokumenti koji su ovde citirani su u celosti uključeni referencama.

Eksperimentalni odeljak 1

[0125] Sledeći primeri uključujući referentne primere imaju za cilj da ilustruju predmetni pronalazak i ne treba ih tumačiti kao ograničavanje pronalaska u njemu.

MATERIJALI i POSTUPCI

[0126] Dva slabo rastvorljiva u vodi kristalna API-ja: Itrakonazol i Rilpivirin. Cirkonske kuglice od 0.3 mm sa stabilizacijom od itrijuma. Lutrol F108 Prill (Poloksamer 338) i Cremophor EL (BASF, Ludwigshafen, Nemačka). PVP K15, trehaloza i saharoza analitičkog kvaliteta (Sigma Chemical Company, Minhen, Nemačka) korišćeni su kao primljeni. Voda za injekcije kupljena od kompanije Braun (Braun-Melsungen AG, Melsungen, Nemačka) za proizvodnju nanosuspenzija. Demineralizovana voda je filtrirana kroz Sartobran PH2O membranske filtere (Sartorius stedim biotech, Nemačka) i korišćena za lasersku difrakcijsku analizu.

Primarni materijal za pakovanje

[0127] Upotrebljene su 15R bočice od Lutz GmbH (Wertheim, Nemačka) i 20 mm West Flurotec® čepove za liofilizaciju kompanije West Pharmaceutical Services, Inc. (Lionville, PA, SAD). Sve bočice su stavljene na policu koristeći tas bez dna.

Proizvodnja Nanosuspenzija

[0128] 100 mg/mL Itrakonazola je pomešano sa 50 mg/mL Poloksamera 338 ili 50 mg/mL Kremofora EL, a pripremljeno je mlevenim vlažnim zrncima u mlinu sa sredstvima za smicanje (Netzsch MiniCer®). Za mlevenje korišćene su cirkonske kuglice od 0.3 mm sa stabilizacijom od itrijuma. Radi poređenja podataka, 100 mg/mL Rilpivirina je stabilizovano sa 50 mg/mL Poloksamera 338 i zatim je samleveno koristeći isti postupak kao što je iznad pomenuto. Koncentracija rilpivirina je zatim povećana na 200 mg/mL i ponovo stabilizovana sa 50 mg/mL Poloksamera 338. Dobijene nanosuspenzije su pomešane sa 50 mg/mL PVP K15, trehaloze ili saharoze.

Analiza laserske difrakcije

[0129] Malvern MasterSizer® je korišćen da bi se odredila raspodela veličine čestica u rasponu u kome se mogu naći čak i aglomerati. Zavisno od prostornog stabilizatora koji je prisutan u formulaciji, vodeni rastvor od 5 mg/ml Poloksamer 338 ili Kremofor EL korišćen je kao podloga, jer stabilnost čestica nije dovoljna u čistoj vodi tokom merenja. Osnova za izračunavanje veličine čestica bila je Mie teorija sa indeksom loma proizvoda 1.65 i apsorpcijom proizvoda 0.001. Dobijena krivulja uklapanja postignuta softverom MasterSizer 2000 ukazala je na valjanost optičkog modela. Pozadina i vreme integracije merenja su zadržani na 60 sekundi, merenja su vršena u trostrukom primerku (n=3) po jedinici uzorka.

Postupak sušenja zamrzavanjem

[0130] 1 mL svake formulacije bilo je napunjeno u 15R bočicama. Liofilizacija je zatim izvršena na laboratorijskoj skali sušilicom za zamrzavanje (VirTis Advantage Plus, SP Scientific, SAD). Zamrzavanje je sprovedeno na -40°C (temperatura na ulazu na policu) tokom 60 minuta, uključujući korake uravnoteženja na 5°C i -5°C tokom 15 minuta. Da bi se olakšala kristalizacija Poloksamera 338 u formulaciji, primenjen je korak žarenja na -20°C (temperatura ulaza na policu) tokom 90 minuta. Stope rampe temperature na policama od zadate vrednosti zamrzavanja do temperature primarne temperature sušenja bile su 1°C/min tokom čitavog ispitivanja. Temperatura ulazne temperature na policama tokom primarnog i sekundarnog sušenja bila je 40°C. Vreme zadržavanja (period natapanja) ovog koraka bilo je ili 60 minuta ili 600 minuta kako bi se omogućila modulacija sadržaja vode u uzorcima. Pritisak u komori tokom primarnog i sekundarnog sušenja je kontrolisan na 100 mTorr tokom eksperimenata. Imajte na umu da su ciklusi sušenja zamrzavanjem izvedeni u duplikatu (n=2) po formulaciji.

[0131] Temperature proizvoda tokom sušenja zamrzavanjem merene su korišćenjem kalibrisanih termoelemenata bakar/konstanta tipa T od 30 gabarita kompanije Omega (Omega Engineering, Stamford, CT). Svaki termoelement uveden je kroz čep i postavljena u donji centar bočice kako bi se dobio i reprezentativan nadzor temperature u proizvodu i tačno otkrivanje krajnje tačke faze sublimacije leda.

Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija, DSC

[0132] Određivanje toplotnih prelaza u svim smešama formulacija izvršeno je korišćenjem MettlerDSC822e (Mettler Toledo, Greifensee, Švajcarska). Prikupljanje podataka je izvršeno u temperaturnom opsegu između 5°C i 150°C. Primenjena brzina zagrevanja je 5°C/min. Karl Fišer (KF) merenje zaostale vlage

[0133] Preostala vlaga liofiliziranih uzoraka je merena korišćenjem Metrohm Karl Fischer 831 KF kulometra u kombinaciji sa Metrohm Thermoprep 832 jedinicom. Oko 50 mg proizvoda se izvaga u prilagođenu staklenu bočicu, a zatim ubacuje u pećnicu nakon što se bočica sa uzorkom pročisti suvim azotom. Proizvod se zagreva na 140°C tokom određenog vremenskog perioda, a vlaga se nakuplja u rastvaraču za titraciju. U zavisnosti od mase uzorka, sadržaj zaostale vlage je iskazan u procentima (%).

Procedura ispitivanja stabilnosti

[0134] Neposredno nakon sušenja zamrzavanjem proizvodi ( 4) su zapečaćeni i čuvani na 25°C i 40°C/75RH, respektivno. Nakon 1, 2 i 3 meseca uzorci su analizirani u smislu srednje veličine i raspodele veličine čestica. Merenja DSC i Karl-Fišera izvedena su nakon sušenja zamrzavanjem, kao i posle 3 meseca skladištenja.

[0135] Tabela 1: d<50>, d<95>i RDI vrednosti dobijene neposredno nakon završetka sušenja zamrzavanjem i nakon 3 meseca skladištenja na 25°C i 40°C, respektivno. Formulacija: Koncentracija nanočestica rilpivirina na 200 mg/mL stabilizovana je sa samo 50 mg/mL Poloksamera 338 ili u kombinaciji sa 50 mg/mL Polivinilpirolidona (PVP tip K15), 50 mg/mL trehaloze ili 50 mg/mL saharoze. Imajte na umu da su izračunata standardna odstupanja (n=4) mala, što ukazuje na vrlo konzistentne vrednosti d<50>, d<95>i RDI. Skraćenice predstavljaju P338 = Poloksamer 338, Tr = Trehaloza, Su = Saharoza, PVP = PVP K15, To= d<50>, d<95>i RDI vrednosti utvrđene neposredno nakon sušenja zamrzavanjem, T3= d<50>, d<95>i RDI-vrednost nakon 3 meseca skladištenja.

[0136] Dalji podaci su prikazani na Slikama 1 do 6

Eksperimentalni odeljak 2

[0137]

a) nanosuspenzije leka sa PVP K12 ili PVPK17 ili trehalozom

Priprema nanosuspenzija lekova 1 do 5a

Priprema koncentrovane nanosuspenzije:

[0138] 112.5 g Poloksamera 338 je rastvoreno u vodi za injekcije. Dodato je 450 g rilpivirina i suspendovano. Dodata je voda za injekcije do željene krajnje mase (300 mg rilpivirina i 75 mg Poloksamera/ml). Rezultujuća suspenzija je mlevena u Netzsch Pharma Labstar (komora za glodanje od 526 ml) sa 80% zrnca kuglice od 300 µm stacionarnog stabilizovanog cirkonskog zrnca. Mlevenje je izvedeno pri brzini mešanja od 2000 o/min sve dok nije dostignuta odgovarajuća veličina čestica (mereno na Malvern).

Nakon mlevenja:

[0139] Za nanosuspenziju leka 1 uzeto je 133.3 ml (ili 144 g) koncentrovane nanosuspenzije i

4

dodato je 50 ml osnovnog rastvora od 200 mg/ml PVP K17. Dodata je voda za injekcije do 200 ml (ili 212.6 g) i smeša je mešana dok nije homogena.

[0140] Za nanosuspenziju leka 2, uzeto je 133.3 ml (ili 144 g) koncentrovane nanosuspenzije i dodato je 25 ml osnovnog rastvora od 200 mg/ml PVP K17 dodat je osnovni rastvor i mešavina je mešana dok nije postala homogena. Dodata je voda za injekcije do 200 ml (ili 212.6 g) i smeša je mešana dok nije homogena.

[0141] Za nanosuspenziju leka 3 uzeto je 133.3 ml (ili 144 g) koncentrovane nanosuspenzije i dodato je 50 ml osnovnog rastvora od 200 mg/ml PVP K12. Dodata je voda za injekcije do 200 ml (ili 212.6 g) i smeša je mešana dok nije homogena.

[0142] Za nanosuspenziju leka 4 uzeto je 133.3 ml (ili 144 g) koncentrovane nanosuspenzije i dodato je 25 ml osnovnog rastvora od 200 mg/ml PVP K12. Dodata je voda za injekcije do 200 ml (ili 212.6 g) i smeša je mešana dok nije homogena.

[0143] Za nanosuspenziju leka 5 uzeto je 133.3 ml (ili 144 g) koncentrovane nanosuspenzije i dodato je 50 ml osnovnog rastvora 200 mg/ml trehaloze. Dodata je voda za injekcije do 200 ml (ili 212.6 g) i smeša je mešana dok nije homogena.

[0144] Za nanosuspenziju leka 5a, uzeto je 133.3 ml (ili 144 g) koncentrovane nanosuspenzije i dodato je 25 ml osnovnog rastvora od 200 mg/ml PVP K17. Dodato je 25 ml od 200 mg/ml osnovnog rastvora trehaloze. Dodata je voda za injekcije do 200 ml (ili 212.6 g) i smeša je mešana dok nije homogena.

Priprema nanosuspenzija lekova 6 i 7

Pripremanje nanosuspenzije 6:

[0145] 16.65 g Poloksamera 338 je rastvoreno u vodi za injekcije. Dodato je 100 g rilpivirina i suspendovano. Voda za ubrizgavanje je dodata do željene krajnje težine. Rezultujuća suspenzija je mlevena u Netzsch Pharma Labstar (komora za glodanje od 137 ml) sa 80% zrnca kuglice od 300 µm stacionarnog cirkonskog zrnca stabilizovanog. Mlevenje je izvedeno pri brzini mešanja od 2000 o/min sve dok nije dostignuta odgovarajuća veličina čestica (mereno na Malvern). Dodaje se 25 g PVP K17 praha i meša dok se ne rastopi.

Pripremanje nanosuspenzije 7:

[0146] 25 g Poloksamera 338 je rastvoreno u vodi za injekcije. Dodato je 150 g rilpivirina i suspendovano. Voda za ubrizgavanje je dodata do željene krajnje težine. Rezultujuća suspenzija je mlevena u Netzsch Pharma Labstar (komora za glodanje od 137 ml) sa 80% zrnca kuglice od 300 µm stacionarnog cirkonskog zrnca stabilizovanog. Mlevenje je izvedeno pri brzini mešanja od 2000 o/min sve dok nije dostignuta odgovarajuća veličina čestica (mereno na Malvern). U 215.92 ml navedene suspenzije, dodato je 10.80 g PVP K17 praha i meša se dok se ne rastopi.

Pripremanje nanosuspenzije 7a:

[0147] 25 g Poloksamera 338 je rastvoreno u vodi za injekcije. Dodato je 150 g rilpivirina i suspendovano. Voda za ubrizgavanje je dodata do željene krajnje težine. Rezultujuća suspenzija je mlevena u Netzsch Pharma Labstar (komora za glodanje od 137 ml) sa 80% zrnca kuglice od 300 µm stacionarnog cirkonskog zrnca stabilizovanog. Mlevenje je izvedeno pri brzini mešanja od 2000 o/min sve dok nije dostignuta odgovarajuća veličina čestica (mereno na Malvern). U 206.92 ml navedene suspenzije, dodato je 15.52g PVP K17 praha i meša se dok se ne rastopi.

Nanosuspenzije leka 1 do 7a su osušene zamrzavanjem na sledeći način:

[0148] 3 ml svake formulacije (za nanosuspenziju 7 i 7a leka, korišćeno je 2 ml zapreminske mase) u 8 ml lio bočice. Liofilizacija je zatim izvršena na HOF-sušilici za zamrzavanje. Ciklus sušenja zamrzavanjem sproveden je na sledeći način: punjenje na 20°C; zamrzavanje 45 minuta na 5°C, 20 minuta na -5°C, 2h40min na -40°C, 2h10min na -20°C, 40 minuta na -40°C; pod vakuumom (0.08 mbar), posle 2 minuta na -40°C, sušenje tokom 110h21min na 40°C i 40 minuta dalje sušenje na 20°C.

[0149] d<10>, d<50>, d<90>i d<99>(µm) određeni pre sušenja zamrzavanjem (FD) i određeni direktno posle sušenja zamrzavanjem (T0) i nakon 2 nedelje, 1 meseca, 3 meseca i 5 meseci skladištenja na 40°C, prikazani su u Tabeli 2. Rekonstitucija je rađena u vodi (do uključujući mesečnu stabilnost) ili 5% glukozne vode (stabilnost 3 i 5 meseci).

Tabela 2

4

b) Pregled različitih koncentracija PVPK17

4 Priprema nanosuspenzija leka 8 do 11

Priprema koncentrovane nanosuspenzije:

[0150] 50g Poloksamera 338 je rastvoreno u vodi za injekcije. Dodato je 300 g rilpivirina i suspendovano. Dodata je voda za injekcije do željene krajnje mase (300 mg rilpivirina i 50 mg Poloksamera/ml). Rezultujuća suspenzija je mlevena u Netzsch Pharma Labstar (komora za glodanje od 526 ml) sa 80% zrnca kuglice od 300 µm stacionarnog cirkonskog zrnca stabilizovanog. Mlevenje je izvedeno pri brzini mešanja od 2000 o/min sve dok nije dostignuta odgovarajuća veličina čestica (mereno na Malvern).

Nakon mlevenja:

[0151] Za nanosuspenziju leka 8, uzeto je 65 ml (ili 70.4 g) koncentrovane nanosuspenzije i dodato je 6,1 ml osnovnog rastvora od 200 mg/ml PVP K17 dodat je osnovni rastvor i mešavina je mešana dok nije postala homogena. Voda za ubrizgavanje dodata je do krajnje zapremine (97.5 ml) ili krajnje mase (103.6 g).

[0152] Za nanosuspenziju leka 9, uzeto je 65 ml (ili 70.4 g) koncentrovane nanosuspenzije i dodato je 12,2 ml osnovnog rastvora od 200 mg/ml PVP K17 dodat je osnovni rastvor i mešavina je mešana dok nije postala homogena. Voda za ubrizgavanje dodata je do krajnje zapremine (97.5 ml) ili krajnje mase (103.6 g).

[0153] Za nanosuspenziju leka 10, uzeto je 65 ml (ili 70.4 g) koncentrovane nanosuspenzije i dodato je 18,3 ml osnovnog rastvora od 200 mg/ml PVP K17 dodat je osnovni rastvor i mešavina je mešana dok nije postala homogena. Voda za ubrizgavanje dodata je do krajnje zapremine (97.5 ml) ili krajnje mase (103.6 g).

[0154] Za nanosuspenziju leka 11, uzeto je 65 ml (ili 70.4 g) koncentrovane nanosuspenzije i dodato je 24,4 ml osnovnog rastvora od 200 mg/ml PVP K17 dodat je osnovni rastvor i mešavina je mešana dok nije postala homogena. Voda za ubrizgavanje dodata je do krajnje zapremine (97.5 ml) ili krajnje mase (103.6 g).

Nanosuspenzije leka 8 do 11 su osušene zamrzavanjem na sledeći način:

4

[0155] 3 mL svake formulacije bilo je napunjeno u 8 ml lio bočice. Liofilizacija je zatim izvršena na HOF-sušilici za zamrzavanje. Ciklus sušenja zamrzavanjem sproveden je na sledeći način: punjenje na 20°C; zamrzavanje 45 minuta na 5°C, 20 minuta na -5°C, 2h40min na -50°C, 2h10min na -20°C, 40 minuta na -50°C; pod vakuumom (0.08 mbar), posle 2 minuta na -50°C, sušenje tokom 42h21min na 40°C i 40 minuta dalje sušenje na 20°C.

[0156] d<10>, d<50>, d<90>i d<99>(µm) određeni pre sušenja zamrzavanjem (FD) i određeni direktno posle sušenja zamrzavanjem (T0) i nakon 1 i 3 meseca skladištenja na 40°C, prikazani su u Tabeli 3.

[0157] Nanosuspenzije su rekonstituisane u vodi od 5% glukoze do odgovarajuće koncentracije 300 mg rilpivirina/ml.

Tabela 3

c) Pregled različitih tonizirajućih sredstava

4

Priprema nanosuspenzija leka 12 do 15

Priprema koncentrovane nanosuspenzije:

[0158] 50g Poloksamera 338 je rastvoreno u vodi za injekcije. Dodato je 300 g rilpivirina i suspendovano. Dodata je voda za injekcije do željene krajnje mase (300 mg rilpivirina i 50 mg Poloksamera/ml). Rezultujuća suspenzija je mlevena u Netzsch Pharma Labstar (komora za glodanje od 526 ml) sa 80% zrnca kuglice od 300 µm stacionarnog cirkonskog zrnca stabilizovanog. Mlevenje je izvedeno pri brzini mešanja od 2000 o/min sve dok nije dostignuta odgovarajuća veličina čestica (mereno na Malvern).

Nakon mlevenja:

[0159] Za nanosuspenziju leka 12, uzeto je 65 ml (ili 70,4 g) koncentrovane nanosuspenzije i dodato je 12,2 ml osnovnog rastvora od 200 mg/ml PVP K17 dodat je osnovni rastvor i mešavina je mešana dok nije postala homogena. Dodato je 16.3 ml osnovnog rastvora glukoze od 200 mg/ml (220 mg/ml glukoze monohidrata) i smeša je mešana dok nije homogena. Voda za ubrizgavanje dodata je do krajnje zapremine (97.5 ml) ili krajnje mase (103.6 g).

[0160] Za nanosuspenziju leka 13, uzeto je 65 ml (ili 70,4 g) koncentrovane nanosuspenzije i dodato je 12,2 ml osnovnog rastvora od 200 mg/ml PVP K17 dodat je osnovni rastvor i mešavina je mešana dok nije postala homogena. Dodato je 11.2 ml osnovnog rastvora glukoze

4

od 200 mg/ml (220 mg/ml glukoze monohidrata) i smeša je mešana dok nije homogena. Dodaje se 1.6 ml osnovnog rastvora limunske kiseline od 300 mg/ml pH 5.5 i smeša se meša dok ne postane homogena. Dodaje se rastvor NaOH do pH 6. Voda za ubrizgavanje dodata je do krajnje zapremine (97.5 ml) ili krajnje mase (103.6 g).

[0161] Za nanosuspenziju leka 14, uzeto je 65 ml (ili 70,4 g) koncentrovane nanosuspenzije i dodato je 12,2 ml osnovnog rastvora od 200 mg/ml PVP K17 dodat je osnovni rastvor i mešavina je mešana dok nije postala homogena. Dodaje se 5.2 ml osnovnog rastvora limunske kiseline od 300 mg/ml pH 5.5 i smeša se meša dok ne postane homogena. Dodaje se rastvor NaOH do pH 6. Voda za ubrizgavanje dodata je do krajnje zapremine (97.5 ml) ili krajnje mase (103.6 g).

[0162] Za nanosuspenziju leka 15, uzeto je 65 ml (ili 70,4 g) koncentrovane nanosuspenzije i dodato je 12,2 ml osnovnog rastvora od 200 mg/ml PVP K17 dodat je osnovni rastvor i mešavina je mešana dok nije postala homogena. Dodato je 5.9 ml 100 mg/ml osnovnog rastvora NaCl i smeša je mešana dok se postane homogena. Voda za ubrizgavanje dodata je do krajnje zapremine (97.5 ml) ili krajnje mase (103.6 g).

Nanosuspenzije leka 12 do 15 su osušene zamrzavanjem na sledeći način:

[0163] 3 mL svake formulacije bilo je napunjeno u 8 ml lio bočice. Liofilizacija je zatim izvršena na HOF-sušilici za zamrzavanje. Ciklus sušenja zamrzavanjem sproveden je na sledeći način: punjenje na 20°C; zamrzavanje 45 minuta na 5°C, 20 minuta na -5°C, 2h40min na -50°C, 2h10min na -20°C, 40 minuta na -50°C; pod vakuumom (0.08 mbar), posle 2 minuta na -50°C, sušenje tokom 42h21min na 40°C i 40 minuta dalje sušenje na 20°C.

[0164] d<10>, d<50>, d<90>i d<99>(µm) određeni pre sušenja zamrzavanjem (FD) i određeni direktno posle sušenja zamrzavanjem (T0) i nakon 1 i 3 meseca skladištenja na 40°C, prikazani su u Tabeli 4.

[0165] Nanosuspenzije su rekonstituisane u vodi do odgovarajuće koncentracije od 300 mg rilpivirina/ml. (hipertonični).

4

Tabela 4

Claims (16)

Patentni zahtevi

1. Nanosuspenzija osušena zamrzavanjem koja sadrži 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril ili njegov stereoizomerni oblik; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i sterilni stabilizator koji je čvrsta supstanca na sobnoj temperaturi i polivinil pirolidon.

2. Nanosuspenzija osušena zamrzavanjem prema patentnom zahtevu 1, gde je sterilni stabilizator kristalna čvrsta supstanca na sobnoj temperaturi.

3. Nanosuspenzija osušena zamrzavanjem prema patentnom zahtevu 1, gde je sterilni stabilizator amorfna čvrsta supstanca na sobnoj temperaturi.

4. Nanosuspenzija osušena zamrzavanjem prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, gde je sterilni stabilizator izabran iz polimera ili surfaktanta.

5. Nanosuspenzija osušena zamrzavanjem, kao u patentnom zahtevu 4, gde je sterilni stabilizator surfaktant.

6. Nanosuspenzija osušena zamrzavanjem prema patentnom zahtevu 5, gde je surfaktant poloksamer.

7. Nanosuspenzija osušena zamrzavanjem prema patentnom zahtevu 6, gde je poloksamer poloksamer 338.

8. Nanosuspenzija osušena zamrzavanjem kao što je zahtevano i bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, koja sadrži bazu 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila.

9. Nanosuspenzija osušena zamrzavanjem kao što je zahtevano i bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, koja sadrži E-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila.

10. Vodena nanosuspenzija dobijena rekonstitucijom zamrznute nanosuspenzije prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 9 sa vodenim disperzionim medijumom.

11. Vodena nanosuspenzija dobijena rekonstitucijom zamrznute nanosuspenzije prema patentnom zahtevu 1 sa vodenim disperzionim medijumom, pri čemu rekonstituisana nanosuspenzija sadrži težinu na osnovu ukupne zapremine sastava:

(a) od 3% do 50% (w/v), ili od 10% do 40% (w/v), ili od 10% do 30% (w/v), ili 10% (w/v), ili 20% (w/v), ili 30% (w/v) 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, naročito rilpivirina;

(b) od 0.5% do 10%, ili od 0.5% do 2% (w/v), ili 3% (w/v), ili 5% (w/v) sterilnog stabilizatora prema predmetnom pronalasku, na primer poloksamer, npr. poloksamer 338;

(c) od 5 do 20% (w/v), ili od 5 do 10% (w/v), ili 5% (w/v) polivinil pirolidona;

(d) od 0% do 10%, ili od 0% do 5%, ili od 0% do 2%, ili od 0% do 1% jednog ili više puferirajućih sredstava;

(e) od 0% do 10%, ili od 0% do 6% (w/v) izotonizujućeg sredstva;

(f) od 0% do 2% (w/v) konzervansa; i

(g) voda za ubrizgavanje q.s. ad 100%.

12. Vodena nanosuspenzija prema patentnom zahtevu 11, koja sadrži rilpivirin.

13. Farmaceutski sastav za primenu intramuskularnom ili subkutanom injekcijom, koja sadrži terapeutski efikasnu količinu 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrila ili njegovog stereoizomernog oblika;

14. Farmaceutski sastav za davanje intramuskularnom ili subkutanom injekcijom, koja sadrži terapeutski efikasnu količinu 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil] -amino]benzonitrila ili njegovog stereoizomernog oblika; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u obliku rekonstituisane nanosuspenzije 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila ili njegovog stereoizomernog oblika; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; u farmaceutski prihvatljivom vodenom nosaču; pri čemu je nanosuspenzija rekonstituisana iz zamrznute nanosuspenzije prema patentnom zahtevu 1.

15. Farmaceutski sastav kao što je zahtevano u patentnom zahtevu 14, koja sadrži rilpivirin.

16. Farmaceutski sastav kao što je zahtevano u patentnom zahtevu 15, koja sadrži poloksamer 338.