RS60701B1 - Primena reslizumaba za tretman umerene do ozbiljne eozinofilne astme - Google Patents

Description

NOVATRICIKLIČKAJEDINJENJA I NJIHOVA

UPOTREBA U MEDICINI; POSTUPAK ZA NJIHOVO

PRIPREMANJE I FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE

KOJE IH SADRŽE

Oblast pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na nova hipolipidemijska, antihiperglikemijska, hipoholesterolemijska i jedinjenja protiv gojaznosti, njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomerne forme, njihove stereoizomere, njihove polimorfe, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove farmaceutski prihvatljive solvate i farmaceutski prihvatljive kompozicije koje ih sadrže Preciznije, predmetni pronalazak se odnosi na nove P-aril-a-oksisupstituisane alkilkarbonske kiseline opšte formule (I), njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomerne forme, njihove stereoizomere, njihove polimorfe, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove farmaceutski prihvatljive solvate i farmaceutski prihvatljive kompozicije koje ih sadrže.

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak za pripremanje gore pomenutih novih jedinjenja, njihovih analoga, njihovih derivata, njihovih tautomernih formi, njihovih stereoizomera, njihovih polimorfa, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, farmaceutski prihvatljivih solvata i farmaceutskih kompozicija koje ih sadrže.

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na nove intermedijare, postupke za njihovo pripremanje i njihovo korišćenje za pripremanje jedinjenja formule (I).

Jedinjenja predmetnog pronalaska snižavaju glukozu, trigliceride, ukupni holesterol( total cholesterol,TC) u plazmi; povišavaju nivo lipoproteina visoke gustine( high densitv lipoprotein,HDL) i smanjuju nivo lipoproteina male gustine( low density lipoprotein,LDL), što ima blagotvoran efekat na srčano koronarno oboljenje i aterosklerozu.

Jedinjenja opšte formule (I) su korisna za smanjenje telesne težine i za lečenje i/ili profilaksu oboljenja kao što su hipertenzija, srčano koronarno oboljenje, ateroskleroza, moždani udar, oboljenja perifernih krvnih sudova i srodna oboljenja. Ova jedinjenja su korisna za lečenje porodične hiperholesterolemije, hipertrigliceridemije, snižavanje aterogenih lipoproteina, VLDL i LDL. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da se koriste za lečenje nekih bubrežnih oboljenja, uključujući glomerulonefritis, glomerulosklerozu, nefrotski sindrom, hipertenzivnu nefrosklerozu i nefropatiju. Jedinjenja opšte formule (I) su takođe korisna za lečenje i/ili profilaksu rezistencije na insulin (dijabetes tipa II), rezistencije na leptin, poremećene tolerancije glukoze, dislipidemije i poremećaja povezanih sa sindromom X, kao što su hipertenzija, gojaznost, rezistencija na insulin, srčano koronarno oboljenje i druga kardiovaskularna oboljenja. Ova jedinjenja takođe mogu da se koriste kao inhibitori aldoza-reduktaze, za poboljšanje kognitivnih funkcija u demenciji, lečenje dijabetičnih komplikacija, poremećaja u vezi sa aktivacijom endotelskih ćelija, psorijaze, sindroma policističnih jajnika[ polycystic ovarian syndrome,PCOS), zapaljenjskih oboljenja creva, osteoporoze, miotonične distrofije, pankreatitisa, arterioskleroze, retinopatije, ksantoma, inflamacije kao i za lečenje kancera. Jedinjenja predmetnog pronalaska su korisna za lečenje i/ili profilaksu gore pomenutih bolesti u kombinaciji/konkomitanciji sa jednim ili više inhibitora HMG-CoA-reduktaze, hipolipidemijskim/hipolipoproteinemijskim agensima kao što su derivati fibrinske kiseline, nikotinska kiselina, holestiramin, kolestipol, probukol.

Stanje tehnike

Ateroskleroza i druga oboljenja perifernih krvnih sudova, glavni su uzroci koji utiču na kvalitet života miliona ljudi. Zato je znatna pažnja usmerena ka razumevanju etiologije hiperholesterolemije i hiperlipidemije i razvijanju efikasnih terapijskih strategija.

Hiperholesterolemija je definisana kao stanje kada nivo holesterola u plazmi prevazilazi arbitrarno definisane vrednosti označene kao "normalni" nivo. Nedavno je prihvaćeno da su "idealni" nivoi holesterola u plazmi znatno ispod "normalnog" nivoa holesterola u generalnoj populaciji i da rizik od koronarnog arterijskog oboljenja( coronarv artery disease,CAD) raste sa porastom nivoa holesterola iznad "opimalne"

(ili "idealne") vrednosti. Postoji jasno određen uzročno-posledični odnos između hiperholesterolemije i CAD, naročito kod osoba sa višestrukim faktorima rizika. Najveći deo holesterola prisutan je u esterifikovanoj formi u različitim lipoproteinima kao što su lipoproteini male gustine( low densicv lipoprotein,LDL), lipoproteini srednje gustine( intermediale densiry lipoprotein,IDL), lipoproteini velike gustine( high density lipoprotein,HDL) i delom lipoproteini veoma male gustine( verv low density: lipoprotein,VLDL). Studije jasno ukazuju da postoji obrnuta korelacija između CAD i ateroskleroze sa jedne strane i koncentracije HDL-holesterola u serumu sa druge, (Stampferet al., N. E/ igl. J. Med.,325(1995), 373-381) i da rizik za CAD raste sa porastom nivoa LDL i VLDL.

Kod CAD, u karotidnim, koronarnim i cerebralnim arterijama nađene su, uopšteno, "masne trake" koje se primarno sastoje od slobodnog i esterifikovanog holesterola. Milleret al, ( Br. Med. J.,282(1981), 1741-1744) su pokazali da porast količine HDL-čestica može da smanji broj mesta stenoze u koronarnim arterijama kod ljudi, i da visok nivo HDL-holesterola može da štiti od napredovanja ateroskleroze. Pikardoet al., ( Arteriosclerosis 6(1986) 434-441) su eksperimentimain vitropokazali da su HDL u stanju da uklanjaju holesterol iz ćelija. Oni sugerišu da HDL mogu da oslobađaju tkiva od viška slobodnog holesterola i da ga prebacuju u jetru (Macikinnonet al, J Biol. Chem.261(1986), 2548-2552). Zato bi sredstva koja povišavaju nivo HDL-holesterola imala terapijski značaj za lečenje hiperholesterolemije i srčanih koronarnih oboljenja( coronary heart disease, CHD).

Gojaznost je bolest koja visoko preovlađuje u bogatim društvima i u razvijenom svetu je glavni uzrok morbiditeta i mortaliteta. To je stanje nagomilavanja viška masti u organizmu. Uzroci gojaznosti nisu jasni. Veruje se da je genetičkog porekla ili da je pokreće interakcija između genotipa i sredine. Bez obzira na uzrok, posledica je nakupljanje masti usled neravnoteže između unosa i potrošnje energije. Dijeta, vežbe i gašenje apetita deo su lečenja gojaznosti. Postoji potreba za efikasnom terapijom za borbu protiv ove bolesti s obzirom na to da ona može da dovede do srčanog koronarnog oboljenja, dijabetesa, moždanog udara, hiperlipidemije, gihta, osteoartritisa, smanjenog fertiliteta i mnogih drugih psiholoških i socijalnih problema.

Dijabetes i rezistencija na insulin predstavljaju još jedno oboljenje koje snažno utiče na kvalitet života velikog dela svetske populacije. Rezistencija na insulin je smanjenje sposobnosti insulina da ispolji svoje biološko delovanje u širokom rasponu koncentracije. Kod rezistencije na insulin, organizam luči nenormalno velike količine insulina da bi se ovaj defekt kompenzovao, što ne uspeva, koncentracija glukoze u plazmi neizbežno raste i razvija se u dijabetes. U razvijenim zemljama dijabetes melitus je opšti problem i udružen je sa različitim abnormalnostima koje uključuju gojaznost, hipertenziju, hiperlipidemiju (J. Clin. Invest., (1985) 75: 809-817, N. Engl. J. Med.

(1987) 317: 350-357; J. Clin. Endocrinol. Metab., (1988) 66: 580-583: J. Clin. Invest.,

(1975) 68: 957-969) i druge, bubrežne komplikacije (vidi: Patent Application No. WO 95/21608). Danas se sve više priznaje da rezistencija na insulin i relativna hiperinsulinemija doprinose nastanku gojaznosti, hipertenzije, arteroskleroze i dijabetes melitusa tipa 2. Udruženost rezistencije na insulin sa gojaznošću, hipertenzijom i anginom opisana je kao sindrom X kod koga je rezistencija na insulin centralni povezujući patogen.

Hiperlipidemija je primarni uzrok kardiovaskularnih( cardiovascu/ ar diseases,CVD) i drugih, perifernih vaskularnih bolesti. Visok rizik za CVD je povezan sa povišenim novoima LDL (lipoproteini male gustine) i VLDL (lipoproteini veoma male gustine) uočenim kod hiperlipidemije. Pacijenti kod kojih, pored hiperlipidemije, postoji i intolerancija glukoze/rezistencija na insulin, imaju veći rizik za CVD. Brojne ranije studije su pokazale da sniženje triglicerida plazme i ukupnog holesterola, naročito LDL i VLDL, kao i porast HDL-holesterola, pomažu u prevenciji kardiovaskularnih oboljenja.

Receptori koji se aktiviraju proliferatorima peroksizoma{ peroxisome proliferator activated receptors,PPAR) su članovi superfamilije nukleusnih receptora. Gama (y) izoforma PPAR (PPARv) je uključena u regulisanje diferencijacije adipocita (Endocrinologv, (1994) 135: 798-800) i energetsku homeostazu (Cell, (1995) 83: 803-812), dok alfa (a) izoforma PP.AR (PPARa) posreduje u oksidaciji masnih kiselina (Trend. Endocrin. Metab., (1993) 4. 291-296) što rezultuje smanjenjem cirkulišućih masnih kiselina u plazmi (Current Biol. (1995) 5: 618-621). Nađeno je da su PPARa agonisti korisni za lečenje gojaznosti (WO 97/36579). Nedavno je objavljeno da je hipolipidemijski efekat pojačan kada molekul ima i PPARa i PPARv agonističku aktivnost i sugerisana je korisnost u lečenju sindroma X (WO 97/25042). Zapažen je sinergizam između insulinskog senzitizera (PPARv agonista) i inhibitora HMG-Co-reduktaze stoje korisno za lečenje ateroskleroze i ksantoma (EP 0 753 298).

Poznato je da PPARy imaju važnu ulogu u diferenciranju adipocita (Cell, (1996) 87. 377-389)..Aktivacija PP.AR ligandom dovoljna je za potpunu terminalnu diferencijaciju (Cell, (1994) 79, 1147-1156), uključujući prekid ćelijskog ciklusa. PPARy se konzistentno eksprimira u nekim ćelijama i aktivacija ovog nukleusnog receptora PPARy agonistima stimuliše terminalnu diferencijaciju prekursora adipocita i dovodi do promena morfoloških i molekularnih karakteristika ka više diferenciranom, manje malignom stanju (Molecular Cell, (1998), 465-470, Carcinogenesis, (1998), 1949-53; Proc. Natl. Acad. Sci., (1997) 94, 237-241) i do inhibicije ekspresije kancerskog tkiva prostate (Cancer Research (1998), 58: 3344-3352). Ovo bi bilo korisno za lečenje nekih tipova kancera kod kojih se eksprimira PPARy i moglo bi da vodi do primene prilično netoksične hemoterapije

Rezistencija na leptin je stanje u kome ciljne ćelije nisu u stanju da odgovore na leptinski signal. Ovo može da dovede do gojaznosti usled povećanog unosa hrane i smanjene potrošnje energije i da prouzrokuje poremećaj tolerancije glukoze, dijabetes tipa 2, kardiovaskularne bolesti i druge međusobno povezane komplikacije. Kallenet al.

(Proc. Natl. Acad. Sci., (1996) 93, 5793-5796) su saopštili da insulinskj senzhizeri, moguće usled svog ispoljavanja kao PPAR agonista, snižavaju nivo koncentracije leptina u plazmi. Međutim, nedavno je objavljeno da jedinjenja koja imaju odliku insulinskog senzitizatora takođe poseduju i aktivnost senzitizatora za leptin. Ona snižavaju koncentracije cirkulišućeg leptina u plazmi tako što poboljšavaju odgovor ciljnih ćelija na leptin (VVO 98/02159).

Saopšteno je da je nekoliko P-aril-a-hidroksi propionskih kiselina, njihovih derivata i njihovih analoga korisno u lečenju hiperglikemije, hiperlipidemije i hiperholesterolemije. Neka od ovih prethodno opisanih jedinjenja, prikazana su niže:

i) U. S. Pat. 5,306,726; VVO 91/19702 objavljuju nekoliko derivata 3-aril-2-hidroksipropionske kiseline opšte formule (Ha) i (Ilb) kao hipoiipidemijska i hipoglikemijska sredstva.

Primeri ovih jedinjenja prikazani su u formuli (IIc) i (Ud)

ii) Međunarodne patentne prijave, VVO 95/03038 i VVO 96/04260 objavljuju jedinjenja formule (Ile) gde R<a>predstavlja 2-benzoksazolil ili 2-piridil i R<b>predstavlja CF3, CH2OCH3ili CH3. Tipični pnmer je /5)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolil)-N-metilamino]etoksi]fenil]-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)propanska kiselina (Uf). iii) Međunarodne patentne prijave WO 94/13650, VVO 94/01420 i VVO 95/17394 objavljuju jedinjenja opšte formule (Ilg) gde je A<1>aromatični heterocikl, A<2>je supstituisani benzenov prsten i A<3>je deo sa formulom (CH2)m-CH-(OR'), gde R<1>predstavlja alkil grupe, mje ceo broj od 1 do 5; X predstavlja supstituisani ili nesupstituisani N; Y predstavlja C=0 ili C=S; R2 predstavlja OR<3>gde je R<3>alkil, aralkil ili aril grupa i n je ceo broj u opsegu 2-6. Primer ovih jedinjenja je prikazan formulom (Uh).

Kratak opis pronalaska

Sa ciljem da se dobiju nova jedinjenja za lečenje i/ili profilaksu oboljenja vezanih za povišene nivoe lipida, aterosklerozu, koronarna arterijska oboljenja, naročito za lečenje hipertrigliceridemije i za snižavanje nivoa slobodnih masnih kiselina, za lečenje i/ili profilaksu oboljenja opisanih kao sindrom-X koja uključuju hiperlipidemiju, hiperinsulinemiju, gojaznost, rezistenciju na insulin, rezistencije na insulin koja vodi ka dijabetesu tipa 2 i dijabetičnim komplikacijama, za lečenje bolesti u kojima je rezistencija na insulin patofiziološki mehanizam, za lečenje hipertenzije, ateroskleroze i koronarnog arterijskog oboljenja, sa boljom efikasnošću, potencijom i manjom toksičnošću, usmerili smo naše istraživanje na razvijanje novih jedinjenja efikasnih u lečenju gore pomenutih bolesti. Napori u ovom smeru doveli su do jedinjenja koja imaju opštu formulu (I).

Glavni cilj predmetnog pronalaska je, prema tome, da obezbedi nove 3-aril-a-oksisupstituisane alkilkarbonske kiseline i njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomerne forme, njihove stereoizomere, njihove polimorfe, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove farmaceutski prihvatljive solvate i farmaceutske kompozicije koje sadrže njih ili njihove mešavine.

Drugi cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi nove P-aril-a-oksisupstituisane alkilkarbonske kiseline i njihove derivate, njihove analoge. njihove tautomerne forme. njihove stereoizomere, njihove polimorfe, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove farmaceutski prihvatljive solvate i farmaceutske kompozicije koje sadrže njih ili njihove mešavine koje mogu imati agonističku aktivnost prema PPARa i/ili PPARy, i po slobodnom izboru inhibiraju HMG-CoA-reduktazu, pored agonističke aktivnosti prema PPARa i/iliPPARy.

Sledeći cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi nove P-aril-a-oksisupstituisane alkilkarbonske kiseline i njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomerne forme, njihove stereoizomere, njihove polimorfe, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove farmaceutski prihvatljive solvate i farmaceutske kompozicije koje sadrže njih ili njihove mešavine, čija je aktivnost povišena, bez toksičnog dejstva ili sa smanjenim toksičnim dejstvom.

Sledeći cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi postupak za pripremanje novih P-aril-a-oksisupstituisanih alkilkarbonskih kiselina i njihovih derivata formule (1) kako je definisano gore, njihovih analoga, njihovih tautomernih formi, njihovih stereoizomera, njihovih polimorfa, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i njihovih farmaceutski prihvatljivih solvata.

Još jedan cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja opšte formule (I), njihove analoge, njihove derivate, njihove tautomere, njihove stereoizomere, njihove polimorfe, njihove soli, njihove solvate ili njihove mešavine u kombinaciji sa pogodnim nosačima, solventima, diluentima i drugim medijima koji se normalno koriste u takvim kompozicijama.

Detaljni opis pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja koja imaju opštu formulu (I)

gde R<1>, R<2>, R<3>i R<4>mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, formil ili nesuspstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, alkoksi, cikloalkoksi, aril, ariloksi, aralkil, aralkoksi, heterociklil, heteroaril, heteroaralkil, heteroariloksi, heteroaralkoksi, acil, aciloksi, hidroksialkil, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, aminoalkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aralkoksikarbonil, alkoksialkil, ariloksialkil, aralkoksialkil, alkiltio, tioaikil, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, aralkoksikarbonilamino, karbonske kiseline ili njenih derivata, ili sulfonske kiseline ili njenih derivata; prsten A fuzionisan sa prstenom koji sadrži X i N, predstavlja 5-6-očlanu cikličnu struktum od ugljenikovih atoma, koja može po slobodnom izboru sadržati jedan ili više heteroatoma odabranih između atoma kiseonika, sumpora ili azota, koja po slobodnom izboru može biti supstituisana; prsten A može biti zasićen ili sadržati jednu ih više dvogubih veza ili može biti aromatičan; X predstavlja heteroatom odabran između kiseonika, sumpora ili NR<9>gde je R<9>vodonik, alkil, aril, aralkil, acil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil ili aralkoksikarbonil; Ar predstavlja nesupstituisanu ili supstituisanu dvovalentnu pojedinačnu ili fuzionisanu aromatičnu ili heterocikličnu grupu; R"predstavlja atom vodonika, hidroksi, alkoksi, halogen, nižu alkil ili nesupstituisanu ili supstituisanu aralkil grupu ili formira vezu zajedno sa susednom grupom R<6>; R<6>predstavlja vodonik, hidroksi, alkoksi, halogen, nižu alkil grupu, acil ili nesupstituisani ili supstituisani aralkil ili R<6>formira vezu zajedno sa R<J>; R<7>predstavlja vodonik ili nesupstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, aril, aralkil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, acil, heterociklil, heteroaril ih heteroaralkil grupa; R<v>predstavlja vodonik ili nesupstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, aril, aralkil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupa; Y predstavlja kiseonik ili NR<10>, gde R<1U>predstavlja vodonik, alkil, aril, hidroksialkil, aralkil, heterociklil, heteroaril ili

heteroaralkil grupe, R<8>i R<10>zajedno mogu da formiraju 5- ili 6-očlanu cikličnu strukturu od atoma ugljenika, koja može po slobodnom izboru da sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih iz grupe koja sadrži kiseonik, sumpor ili azot; n je ceo broj u opsegu od 1 do 4 i mje ceo broj 0 ili 1.

Pogodne grupe predstavljene kao R'-R4 uključuju vodonik. halogeni atom kao fluor, hlor, brom ili jod; hidroksi, cijano, nitro, formil; supstituisanu ili nesupstituisanu (Ci-Ci?)alkil grupu, naročito, linearnu ili granatu (CVC6)alkil grupu, kao metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izo-butil, t-butil, n-pentil, izopentil, heksil i tome slično; ciklo(C3-Cg)alkil grupu kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i tome slično, cikloalkil grupa može biti supstituisana; ciklo(C3-C6)alkoksi grupu kao što je ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi i slično, cikloalkoksi grupa može biti supstituisana; aril grupu kao što je fenil, naftil i tome slično, aril grupa može biti supstituisana; aralkil kao što je benzil, fenetil, C6H5CH1CH2CH2, naftilmetil i slično, aralkil grupa može biti supstituisana i supstituisani aralkil je grupa kao što je CH3C6H4CH2, Hal-C6H4CH2, CH3OCćH4CH2, CH3OC6H4CH2CH21slično; heteroaril grupu kao piridil. tienil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, oksadiazolil, tetrazolil, benzopiranil, benzofuril i slično, heteroaril grupa može biti supstituisana; heterociklil grupe kao aziridinil, pirolidinil, morfolinil, piperidinil, piperazinil i slično, heterociklil grupa može biti supstituisana; aralkoksi grupu kao što je benziloksi, fenetiloksi, naftilmetiloksi, fenilpropiloksi i slično, aralkoksi grupa može biti supstituisana; heteroaralkil grupu kao što je furanmetil, piridinmetil, oksazolmetil, oksazoletil i tome slično, heteroaralkil grupa može biti supstituisana; aralkilamino grupu kao CeHjCHzNH, C6H5CH7CH2NH, C6H3CH2NCH3i slično, koja može biti supstituisana; alkoksikarbonil kao metoksikarbonil, etoksikarbonil i slično, alkoksikarbonil grupa može biti supstituisana; ariloksikarbonil grupu kao fenoksikarbonil, naftiloksikarbonil i slično, ariloksikarbonil grupa može biti supstituisana; aralkoksikarbonil grupu kao benziloksikarbonil, fenetiloksikarbonil, naftilmetoksikarbonil i slično, koja može biti supstituisana; monoalkilamino grupu kao NHCH3, NHC2H5, NHC3H7, NHCeHn i tome slično, koja može biti supstituisana; dialkilamino grupu kao N(CH3)2, NCH3(C2H5) i slično, koja može biti supstituisana; alkoksialkil grupu kao metoksimetil, etoksimetil, metoksietil, etoksietil 1 slično, alkoksialkil grupa može biti supstituisana; ariloksialkil gaipu kao CćFJoOCH?, C6H5OCH2CH2, naftiloksimetil i slično, koja može biti supstituisana; aralkoksialkil grupu kao C6H5CH2OCH2, C6H5CH2OCH2CH2i slično, koja može biti supstituisana; heteroariloksi i heteroaralkoksi, gde su heteroaril i heteroaralkil deo kao što je definisano ranije i mogu biti supstituisani, ariloksi grupu kao fenoksi, naftiloksi i slično, ariloksi grupa može biti supstituisana; arilamino grupu kao HNCćHj, NCJrbCCeHs), NHC6H4CH3, NHCćrLi-Hal i tome slično, arilamino grupa može biti supstituisana; amino grupu; amino(Ci-C6)alkil, koji može biti supstituisan; hidroksi(Ci-Cć)alkil, koji može biti supstituisan; (Ci-Cćjalkoksi kao metoksi, etoksi, propiloksi, butiloksi, izopropiloksi i slično, koji može biti supstituisan; tio(Ci-C6)alkil, koji može biti supstituisan; (Ci-C6)alkiltio, koji može biti supstituisan; acil grupu kao acetil, propionil, benzoil i slično, acil grupa može biti supstituisana; acilamino grupe kao NHCOCH3, NHCOC2H5, NHCOC3H7, NHCOC6H5i slično, koje mogu biti supstituisane; aralkoksikarbonilammo grupu kao NHCOOCH2C6H5, NHCOOCH2CH2C6H5, N(CH3)COOCH2C6H5, N(C2H5)COOCH2C6H5, NHCOOCHjCer^C^, NHCOOCH2C6H4OCH3i slično, aralkoksikarbonilamino grupa može biti supstituisana; ariloksikarbonilamino grupu kao NHCOOC6H5, NHCOOC6H5, NCH3COOC6H5, NC2H5COOC6H5, NHCOOC6H4CH3, NHCOOC6H4OCH3i tome slično, ariloksikarbonilamino grupa može biti supstituisana; alkoksikarbonilamino grupu kao NHCOOC2H5, NHCOOCH3i slično, alkoksikarbonilamino grupa može biti supstituisana, karbonsku kiselinu ili njene derivate kao što su amidi, na pr. CONH2, CONHMe, CONMe2, CONHEt, CONEt2, CONHPh1slično, derivati karbonske kiseline mogu biti supstituisani; aciioksi grupu kao OOCMe, OOCEt, OOCPh i tome slično, koja može biti supstituisana; sulfonsku kiselinu ili njene derivate kao SO2NH2, S02NHMe, S02NMe2, SO2NHCF3i slično, derivati sulfonske kiseline mogu biti supstituisani.

Kada su grupe prikazane kao R*-R4 supstituisane, supstituenti mogu biti halogen, hidroksi, nitro ili nesupstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, alkoksi, cikloalkoksi, aril, aralkil, aralkoksi, ariloksi, alkoksialkil, ariloksialkil, aralkoksialkil, heterociklil, heteroaril, heteroaralkil, acil, aciioksi, hidroksialkil, amino, acilamino, arilamino, aminoalkil, alkoksikarbonil, alkilamino, alkiltio, tioalkil grupa, karbonske kiseline ili njenih derivata ili sulfonske kiseline ili njenih derivata. ;Supstituenti su kao stoje definisano gore. ;Pogodni prsten A uključuje fenil, naftil, cikloheksil. cikloheksenil, tienil, furil, pirolil, oksazolil, oksadiazolil, tiazolil, imidazolil, izoksazolil, piridil, piranil, dihidropiranil, piridazil, pirimidinil i tome slično, koji mogu biti nesupstituisani ili supstituisani i supstituenti se biraju iz iste grupe kao oni za R'-R<4>i definisani su kao za R'-R<4>. Poželjni supstituenti su halogen, hidroksi, amino, formil, po slobodnom izboru halogenisani (Ci-C6)alkil, (Ci-Cćjalkoksi, ciklo(C3-C6)alkil, ciklo(C3-Ce)alkoksi, aril, aralkil, aralkoksi, heterociklil, acil, aciioksi, karboksil, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, alkilamino, acilamino, aralkoksikarbonilamino ili aminokarbonil grupe. ;Poželjno je da ciklična struktura predstavljena prstenom A bude fenilni ili piridilni prsten. ;Još je poželjnije da ciklična struktura predstavljena prstenom A bude fenilni prsten. ;Pogodni X uključuje kiseonik, sumpor ili grupu NR<9>, poželjno kiseonik i sumpor. Pogodno, R<9>predstavlja vodonik, (Ci-C6)alkil grupu kao metil, etil, propil i slično; (C3-C6)cikloalkil grupu kao ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i slično; aralkil grupu kao benzil, feneti i tome slično; acil grupu kao acetil, propanoil, butanoil, benzoil i slično; (Ci-C6)alkoksikarbonil grupu kao metoksikarbonil, etoksikarbonil i slično; ariloksikarbonil kao fenoksikarbonil, CH3OC6H4OCO, Hal-C6H4OCO, CH3C6H4OCO, naftiloksikarbonil i slično, aralkoksikarbonil kao benziloksikarbonil, fenetiloksikarbonil i tome slično; grupe predstavljene kao R<9>mogu biti supstituisane ili nesupstituisane. Kada su grupe predstavljene kao R<9>supstituisane, supstituenti mogu da se biraju između halogena, po slobodnom izboru halogenisanih nižih alkila, hidroksi, po slobodnom izboru halogenisanih (Ci-C3)alkoksi grupa. ;Grupa predstavljena kao Ar uključuje supstituisane ili nesupstituisane grupe odabrane između divalentnog fenilena, naftilena, piridila, hinolinila, benzofurila, benzopiranila, benzoksazolila, benzotiazolila, indolila, indolinila, azaindolila, azaindolinila, indenila, dihidrobenzofurila, dihidrobenzopiranila, pirazolila i slično Supstituenti na grupama predstavljenim sa .Ar uključuju linearne ili granate po slobodnom izboru halogenisane (Ci-Ce)aikdl, po slobodnom izboru halogenisane (d-C3)alkoksi, halogen, acil, amino, acilamino, tio, karbonske ili sulfonske kiseline ili njihove derivate. Supstituenti su definisani kao za R<]->R<4>. ;Poželjnije je da Ar predstavlja supstituisane ili nesupstituisane divalentne fenilen, naftilen, benzoftiranil, indolil, indolinil, hinolinil, azaindolil, azaindolinil, benzotiazolil ili benzoksazolil grupe. ;Poželjnije je da Ar predstavlja divalentni fenilen ili benzofuranil, koji mogu biti nesupstituisani ili supstituisani metil, halometil, metoksi ili halometoksi grupama. ;Pogodni R<3>uključuje vodonik, hidroksi, halogeni atom kao što su fluor, hlor, brom ili jod; niže alkil grupe kao metil, etil ili propil; (Ci-C3)alkoksi grupu kao metoksi, etoksi, propoksi i slično; aralkil kao benzil, fenetil i slično, koje mogu biti nesupstituisane ili supstituisane sa halogenom, hidroksi, (Ci-C3)alkil, (CVC3)alkoksi, benziloksi, acetil, acetiloksi grupama ili R"zajedno sa R<6>predstavlja vezu. ;Pogodni R<6>može biti vodonik, hidroksi, halogeni atom kao fluor, hlor, brom ili jod; niže alkil grupe kao metil, etil ili propil; (Ci-C3)alkoksi grupa kao metoksi, etoksi, propoksi i tome slično; linearna ili granata (CVCiojacil grupa kao acetil, propanoil. butanoil, pentanoil, benzoil i slično; aralkil kao benzil, fenetil, mogu biti nesupstituisani ili supstituisani sa halogenom, hidroksi, (C 1-C3)alkiI, (d-C3)alkoksi, benziloksi, acetil, acetiloksi grupama ili zajedno sa R<5>obrazuju vezu. ;Poželjno je da R<5>i R<6>predstavljaju atom vodonika ili da R<3>i R<6>zajedno predstavljaju vezu. ;Poželjne grupe prikazane sa R7 mogu da se biraju između vodonika, linearne ili granate (Ci-Ci6)alkil, poželjno (Ci-Ci2)alkil grupe kao metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, pentil, heksil, oktil i slično, alkil grupa može biti supstituisana; (C3-C-)cikloalkil grupe kao ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i slično, cikloalkil grupa može biti supstituisana; aril grupe kao fenil, naftil i slično, aril grupa može biti supstituisana; heteroaril grupe kao piridil, tienil, furil i slično, heteroaril grupa može biti supstituisana, heteroaralkil grupe kao furanmetil, piridinmetil, oksazolmetil, oksazoletil i tome slično, heteroaralkil grupa može biti supstituisana; aralkil grupe u kojoj je aril grupa kako je definisano ranije i alkilni deo može da sadrži (Ci-Cć) atome kao benzil, fenetil i slično, gde aralkil grupa može biti supstituisana; heterociklil grupe kao aziridinil, pirolidinil, piperidinil i tome slično, heterociklil grupa može biti supstituisana; (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil grupe kao metoksimetil, etoksimetil, metoksietil, etoksipropil i slično, alkoksialkil grupa može biti supstituisana; acil grupe kao acetil, propanoil, butanoil, benzoil i slično, acil grupa može biti supstituisana; (Ci-Cćjalkoksikarbonila kao metoksikarbonil, etoksikarbonil i slično, alkoksikarbonil grupa može biti supstituisana; ariloksikarbonila kao fenoksikarbonil, naftiloksikarbonil i slično, ariloksikarbonil grupa može biti supstituisana; (Ci-C6)alkilaminokarbonila, alkil grupa može biti supstituisana; arilaminokarbonila kao PliNHCO, naftilaminokarbonil, arilni deo može biti supstituisan. Supstituenti mogu da se biraju između halogena, hidroksi, nitro ili nesupstituisanih ili supstituisanih grupa odabranih između alkil, cikloalkil, alkoksi, cikloalkoksi, aril, aralkil, aralkoksialkil, heterociklil, heteroaril, heteroaralkil, acil, aciioksi, hidroksialkil, amino, acilamino, arilamino, aminoalkil, ariloksi, aralkoksi, alkoksikarbonil, alkilamino, alkoksialkil; ariloksialkil, alkiltio, tioalkil grupa, karbonske kiseline ili njenih derivata, ili sulfonske kiseline ili njenih derivata. Supstituenti su kao što je definisano gore. ;Pogodne grupe predstavljene sa P<O>mogu biti odabrane između vodonika, linearne ili granate (Ci-Cie)alkil, poželjno (Ci-Ci2)alkil grupe kao metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, pentil, heksil oktil i slično, alkil grupa može biti supstituisana; (CrCvjcikloalkila kao ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil i tome slično, cikloalkil grupa može biti supstituisana; aril grupe kao fenil, nafti! i slično, aril grupa može biti supstituisana; heteroaril grupe kao piridil, tienil, furil i slično, heteroaril grupa može biti supstituisana; heteroaralkil grupe kao furanmetil, piridinmetil, oksazolmetil, oksazoletil i slično, heteroaralkil grupa može biti supstituisana; aralkil grupe kao benzil, fenetil i slično, aralkil grupa može biti supstituisana; heterociklil grupe kao aziridinil, pirolidinil, piperidinil i slično, heterociklil grupa može biti supstituisana. Supstituenti mogu da se biraju između halogena, hidroksi, formil, nitro, ili nesupstituisanih ili supstituisanih grupa odabranih između alkil, cikloalkil, alkoksi, cikloalkoksi, aril, aralkil, aralkoksialkil, heterociklil, heteroaril, heteroaralkil, acil, aciioksi, hidroksialkil, amino, acilamino, arilamino, aminoalkil, ariloksi, aralkoksi, alkoksikarbonil, alkilamino, alkoksialkil, ariloksialkil, alkiltio, tioalkil grupa, karbonske kiseline ili njenih derivata, ili sulfonske kiseline ili njenih derivata. Ovi supstituenti su kako je definisano gore. ;Pogodne grupe prikazane kao R<10>mogu da se biraju između vodonika, linearnog ili granatog (Ci-Ci6)alkila, poželjno (Ci-Ci2)alkila;hidroksi(Ci-C6)alkila; aril grupe kao fenil, naftil i slično; aralkil grupe kao benzil, fenetil i slično; heterociklil grupe kao aziridinil, pirolidinil, piperidinil i slično; heteroaril grupe kao piridil, tienil, furil i tome slično; heteroaralkil grupe kao furanmetil, pindinmetil, oksazolmetil, oksazoletil i tome slično. ;Pogodne prstenaste strukture koje formiraju R<8>i R<10>zajedno mogu da se odaberu između pirolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila i slično. ;Pogodan m je ceo broj u opsegu 0-1. Poželjno je da kada je m = 0, Ar predstavlja divalentne benzofuranil, benzoksazolil, benzotiazolil, indolil, indolinil, dihidrobenzofuril, dihidrobenzopiranil grupe, poželjna je benzofuranil grupa i kada je m = 1, Ar predstavlja divalentne fenilen, naftilen, piridil, hinolinil, benzofuranil, benzoksazolil, benzotiazolil, indolil, indolinil, azaindolil, azaindolinil, indenil, dihidrobenzofuril, benzopiranil, dihidrobenzopiranil, pirazolil grupe. ;Poželjno je da kada je m = 0, Ar bude divalentna benzofuranil grupa, poželjnije benzofuran-2,5-diil grupa, i kada je m = 1, Ar bude fenilen grupa. ;Pogodan nje ceo broj u opsegu od 1 do 4, poželjno nje ceo broj 1 ili 2. Poželjno je da kada je m = 1, n bude 2. ;Takođe je poželjno da kada je m = 0, n bude 1 ;Farmaceutski prihvatljive soli koje čine deo ovog pronalaska uključuju soli sa karbonsko-kiselinskim delom, kao što su soli alkalnih metala, na pr. Li, Na, i K soli; soli zemno-alkalnih metala, kao što su soli Ca i Mg; soli organskih baza kao što su dietanolamin, holin i slično; hiralnih baza kao alkil fenil amin, fenil glicinol i slično; prirodnih amino-kiselina kao lizin, arginin, guanidin, i slično; ne-prirodnih amino-kiseline, kao D-izomeri ili supstituisane amino-kiseline; amonijum ili supstituisane amonijum soli i aluminijum soli. Soli mogu da uključe kisele adicione soli gde je podesno, i to su sulfati, nitrati, fosfati, perhlorati, borati, hidrohalidi, acetati, tartarati, maleati, citrati, sukcinati, palmoati, metansulfonati, benzoati, salicilati, hidroksinaftoati, benzensulfonati, askorbati, glicerofosfati. ketoglutarati i tome slično. Farmaceutski prihvatljivi solvati mogu biti hidrati ili uključuju druge solvente kristalizacije kao što su alkoholi. ;Nađeno je da farmaceutski prihvatljive soli koje čine deo ovog pronalaska imaju dobru solubilnost, što je jedna od esencijalnih osobina za farmaceutska jedinjenja. ;Naročito korisna jedinjenja prema predmetnom pronalasku uključuju: etil (E/Z)-3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropenoat; etil (E)-3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropenoat; etil (Z)-3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropenoat; etil (E/Z)-3-[2-(fenotiazin-10-il)metilbenzofliran-5-il]-2-etoksipropenoat; etil (E)-3-[2-(fenotiazin-10-il)metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropenoat; etil (Z)-3-[2-(fenotiazin-10-il)metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropenoat; etil (E/Z)-3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropenoat; etil (E)-3 -[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropenoat; etil (Z)-3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropenoat; (±) metil 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat; (+) metil 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat; (-) metil 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat; (±) metil 3-[2-(fenotiazin-10-il)metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanoat; (+) metil 3-[2-(fenotiazin-10-il)metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanoat; (-) metil 3-[2-(fenotiazin-10-il)metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanoat; (±) metil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat; (+) metil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat; (-) metil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat; ;(±) etil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat, ;(+) etil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat; ;(-) etil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat; (±) etil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-hidroksipropanoat; (+) etil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-hidroksipropanoat; (-) etil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-hidroksipropanoat; (±) etil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-butoksipropanoat; (+) etil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-butoksipropanoat; (-) etil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-butoksipropanoat; (±) etil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-heksiloksipropanoat; (+) etil 3 -[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-heksiloksipropanoat; (-) etil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-heksiloksipropanoat; (±) etil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanoat; (+) etil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanoat; (-) etil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanoat; (±) metil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanoat; (+) metil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanoat; (-) metil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanoat; (±) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (±) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksi-2-metilpropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksi-2-metilpropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksi-2-metilpropanska kiselina i njene soli; ;(±) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina i njene soli; ;(+) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina i njene soli, ;(-) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina i njene soli; (±) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksi-2-metilpropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksi-2-metilpropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksi-2-metilpropanska kiselina i njene, soli; (±) 3-[2-(fenotiazin-10-il)metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli, (+) 3-[2-(fenotiazin-10-il)metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[2-(fenotiazin-10-il)metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (=) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (±) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksi-2-metilpropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksi-2-metilpropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksi-2-metilpropanska kiselina i njene soli; (±) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina i njene soli; (±) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksi-2-metilpropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksi-2-metilpropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[4-[2-(fenoksazin-l 0-il)etoksi]fenil]-2-fenoksi-2-metilpropanska kiselina i njene soli; (±) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-hidroksipropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-hidroksipropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-hidroksipropanska kiselina i njene soli; (±) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-butoksipropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-butoksipropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-butoksipropanska kiselina i njene soli; (±) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-heksiloksipropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-heksiloksipropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-heksiloksipropanska kiselina i njene soli; ;[(2R)-N( 1 S)]-3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksi-N-(2-hidroksi-1 -fenil etiljpropanamid; ;[(2S)-N(lS)]-3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksi-N-(2-hidroksi-l-fenil etil)propanamid; ;[(2S)-N(lS)]-3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksi-N-(2-hidroksi-l-fenil etiljpropanamid; ;[(2R)-N( 1 S)]-3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksi-N-(2-hidroksi-1 -fenil etil)propanamid. ;Prema karakteristici predmetnog pronalaska, jedinjenje opšte formule (III), gde su R,R,R,R,R,R, X, A, n, m, Ar kako je ranije definisano, može da se pripremi bilo kojim od sledećih puteva prikazanih na Semi I. Jedinjenje opšte formule (III) predstavlja jedinjenje opšte formule (1), gde su svi simboli kako je definisano ranije, R~ i R" zajedno predstavljaju vezu i Y predstav lja atom kiseonika. ;Put i. Reakcija jedinjenja opšte formule (lila), gde su svi simboli kao što je definisano ranije, sa jedinjenjem formule (Illb), gde R<11>može biti niža alkil grupa i R' i R8 su kao što je definisano ranije, isključujući vodonik, da se dobije jedinjenje opšte formule (III), može da se odvija u prisustvu baza, kao što su hidndi alkalnih metala, na primer NaH, KH ili organolitijumi kao CH3Li, BuLi i slično ili alkoksidi kao NaOMe, NaOEt, K'BuO', ili njihovih mešavina. Reakcija može da se odvija u prisustvu solvenata, kao što su THF, dioksan, DMF, DMSO, DME i slično, ili njihovih mešavina. HMPA može da se koristi kao kosolvent. Temperatura reakcije može da se kreće u opsegu od -78°C do 50°C, poželjno od -10°C do 30°C. Jedinjenje opšte formule (Illb) može da se pripremi prema postupku koji je opisan u literaturi (Annalen. Chemie, (1996) 53, 699). ;Alternativno, jedinjenje formule (III) može da se pripremi reakcijom jedinjenja formule (lila) gde su svi simboli kao što je definisano ranije, sa Wittig-ovim reagensima kao što su HarPH3P"CH-(OR7)C02R8 pod istim uslovima reakcije kao što je opisano gore. ;Put ( 21: Reakcija jedinjenja opšte formule (lila) gde su svi simboli kao što je definisano ranije, sa jedinjenjem formule (IIIc) gde R<6>predstavlja atom vodonika i R' i R<8>su kao što je definisano ranije, može da se odvija u prisustvu baze. Baza nije kritična. Može da se koristi bilo koja baza koja se normalno upotrebljava za reakciju aldolne kondenzacije; mogu da se koriste baze kao što su metal-hidridi, na pr. NaH ili KH; metal-alkoksidi, na pr. NaOMe, KTBuO" ili NaOEt; metal-amidi kao LiNH2ili LiN(Ipr)2. Mogu da se koriste aprotični solventi kao THF, etar ili dioksan. Reakcija može da se odvija u inertnoj atmosferi koja se održava korišćenjem inertnog gasa kao što je N2, Ar, ili He i reakcija je efikasnija u anhidrovanim uslovima. Može da se koristi temperatura u rasponu od -80°C do 35°C. Inicijalno proizvedeni P-hidroksi proizvod može da se dehidratiše pod uobičajenim uslovima dehidratacije, kao što je tretiranje sa PTSA u solventima kao što su benzen ili toluen. Priroda solventa i sredstva za dehidrataciju nije kritična. Temperatura može da bude u opsegu od 20°C do temperature refluksa upotrebljenog solventa, poželjna je temperatura refluksa solventa, voda se kontinuirano uklanja korišćenjem Dean-Stark separatora za vodu. ;Put ( 3) : Reakcija jedinjenja formule (Me) gde je L1 odlazeća grupa kao što su atom halogena, p-toluensulfonat, metansulfonat, trifluorometansulfonat i tome slično, i svi drugi simboli su kao što je definisano ranije, sa jedinjenjem formule (Md) gde su R', R8 i Ar kao što je ranije definisano, da se proizvede jedinjenje formule (III), može da se odvija u prisustvu solvenata kao što su THF, DMF, DMSO, DME i slično, ili njihovih mešavina. Reakcija može da se odvija u inertnoj atmosferi koja se održava korišćenjem inertnih gasova kao što su N2, Ar ili He. Reakcija može da se ostvari u prisustvu baza kao što su K2CO3, Na2CC>3 ili NaH, ili njihovih mešavina. Kada se Na2C03ili K2CO3koriste kao baza, aceton može da se koristi kao solvent. Temperatura reakcije može da bude u opsegu od 0°C-120°C, poželjno 30°C-100°C. Trajanje reakcije može da se kreće od 1 do 24 sata, poželjno od 2 do 12 sati. Jedinjenje formule (Illd) može da se pripremi po poznatom postupku, Wittig Horner-ovom reakcijom između protektovanog hidroksi aril aldehida kao što je benziloksiaril aldehid i jedinjenja formule (Illb), praćeno redukcijom dvogube veze i deprotekcijom. ;Put ( 4) : Reakcija jedinjenja opšte formule (Hlg) gde su svi simboli kao što je definisano ranije, sa jedinjenjem opšte formule (Illf) gde su svi simboli kao što je definisano ranije i L1 je odlazeća grupa kao što je atom halogena, p-toluensulfonat, metansulfonat, trifluorometansulfonat i tome slično, poželjno atom halogena, da se dobije jedinjenje opšte formule (III), može da se odvija u prisustvu solvenata kao što su DMSO. DMF, DIVE, THF, dioksan, etar i tome slično, ili njihovih kombinacija. Reakcija može da se obavi u inertnoj atmosferi koja se održava korišćenjem inertnih gasova kao što su N2, Ar ili He. Reakcija može da se obavi u prisustvu baza, kao što su alkalije, na primer natrijum-hidroksid, kalijum-hidroksid i tome slično; karbonati alkalnih metala kao natrijum-karbonat, kahjum-karbonat i tome slično; hidridi alkalnih metala kao natrijum-hidrid, kalijum-hidrid i tome slično; organometalne baze kao n-butil-litijum; amidi alkalnih metala kao natrijumamid, ili njihovih mešavina. Količina baze može da bude u opsegu od 1 do 5 ekvivalenata, bazirano na količini jedinjenja formule (Mg), poželjno količina baze je u opsegu od I do 3 ekvivalenta. Mogu da se dodaju katalizatori faznog transfera kao što su tetraalkilamonijum halid ili hidroksid. Reakcija može da se odvija na temperaturi u opsegu od 0°C do 150°C, poželjno od 15°C do 100°C. Trajanje reakcije može da bude u opsegu od 0.25 do 48 sati, poželjno od 0.25 do 12 sati. ;Put ( 5) : Reakcija jedinjenja opšte formule (Mh) gde su svi simboli kao što je ranije definisano, sa jedinjenjem opšte formule (Md) gde su svi simboli kao što je definisano gore, može da se odvija uz korišćenje pogodnih kuplujućih sredstava kao što su dicikloheksil-urea, triarilfosfin/dialkilazadikarboksilat kao PPh3/DEAD i tome slično Reakcija može da se odvija u prisustvu solvenata kao što su THF, DME, CH2G2, CHCI3, toluen, acetonitril, karbontetrahlorid i tome slično. Inertna atmosfera može da se održi korišćenjem inertnih gasova kao što su N2, Ar ili He. Reakcija može da se ostvari u prisusutvi DMAP, HOBT i oni mogu da se koriste u opsegu od 0.05 do 2 ekvivalenta, poželjno 0.25 do 1 ekvivalenta. Temperatura reakcije može da bude u opsegu od 0°C do 100°C, poželjna je temperatura u opsegu od 20°C do 80°C. Trajanje reakcije može da bude u opsegu od 0.5 do 24 sata, poželjno od 6 do 12 sati. ;Put ( 6) : Reakcija jedinjenja formule (Uli) gde su svi simboli kao što je definisano ranije, sa jedinjenjem formule (Illj) gde R<7>= R<8>i onakvi su kao što je definisano ranije isključujući vodonik, da se proizvede jedinjenje formule (III) gde su svi simboli kao što je definisano ranije, može da se odvija bez razblaživanja, u prisustvu baza kao što su hidridi alkalnih metala, na pr. NaH ili KH ili organolitijumi, na pr. CH3Li, BuLi i tome slično ili alkoksidi kao NaOMe, NaOEt, KTBuO" i tome slično, ili njihovih mešavina. Reakcija može da se odvija u prisustvu aprotičnih solvenata kao što su THF, dioksan, DMF, DMSO, DME i tome slično, ili njihovih mešavina. HMPA može da se koristi kao kosolvent. Temperatura reakcije može da bude u opsegu od -78°C do 100°C, poželjno temperatura je u opsegu od -10°C do 50°C. ;Prema drugom vidu predmetnog pronalaska, jedinjenje opšte formule (I) gde R" predstavlja vodonik, hidroksi, alkoksi, halogen, niži alkil ili nesupstituisanu ili supstituisanu aralkil grupu, R<6>predstavlja vodonik, hidroksi, alkoksi, halogen, nižu alkil grupu, acil ili nesupstituisanu ili supstituisanu aralkil grupu, R<1>, R<*>, R<3>, R<4>, R7, R8, X, A, n, m, .Ar su kao što je definisano ranije i Y predstavlja atom kiseonika, može da se pripremi prema jednom ili više postupaka pokazanim na Semi II:

Put ( 7) : Redukcija jedinjenja formule (III) koje predstavlja jedinjenje formule (I) gde R<3>i R<6>zajedno predstavljaju vezu i Y predstavlja atom kiseonika, i svi drugi simboli su kao što je definisano gore, dobijenog kao što je opisano ranije na Semi I, da se dobije jedinjenje opšte formule (1) gde R" i R6, svaki, predstavljaju atom vodonika i svi simboli su kao što je definisano ranije, može da se odvija u prisustvu gasovitog vodonika i katalizatora kao što su Pd/C, Rh/C, Pt/C, i tome slično. Mogu da se koriste mešavine katalizatora. Reakcija može takođe da se odvija u prisustvu solvenata kao što su dioksan, sirćetna kiselina, etil-acetat, etanol i tome slično. Priroda solventa nije kritična. Može da se upotrebi pritisak koji je između atmosferskog i 80 psi. Viši pritisci mogu da se koriste da bi se skratilo vreme reakcije Katalizator, poželjno, može biti 5-10% Pd/C i količina korišćenog katalizatora može da bude u opsegu 1-50% m/m. Reakcija može takođe da se odvija redukcijom metal-solventom kao što je magnezijum u alkoholu ili natrijum-amalgam u alkoholu. Hidrogenizacija može da se odvija u pnsust\Tj metalnih katalizatora koji sadrže hiralne ligande da bi se dobilo jedinjenje formule (I) u optički aktivnoj formi. Metalni katalizator može da sadrži rodijum, rutenijum, indijum i tome slično. Hiralni ligandi mogu, poželjno, da budu hiralni fosfini kao (2S,3S)-bis(difenilfosfino)butan, l,2-bis(difenilfosfmo)etan, l,2-bis(2-metoksifenilfosfinojetan, (-)-2,3-izopropiliden-2,3-dihidroksi-l,4-bis(difenil fosfinojbutan i tome slično. Može da se koristi bilo koji pogodni hiralni katalizator koji bi dao traženu optičku čistoću proizvoda (I) (Ref: Principles of Asvmmetric Svnthesis, Tet. Org. Chem. Series Vol 14, pp3 11-316, Ed. Baldvvin J. E.).

Put ( 8) : Reakcija jedinjenja formule (Ia) gde je R kao što je definisano ranije isključujući vodonik i svi drugi simboli su kao što je definisano ranije i L<3>je odlazeća grupa kao što je atom halogena, sa alkoholom opšte formule (lb), gde je R<7>kao što je definisano ranije isključujući vodonik, da se proizvede jedinjenje formule (I), može da se odvija u prisustvu solvenata, kao što su THF, DMF, DMSO, DME i tome slično, ili njihovih mešavina. Reakcija može da se obavi u inertnoj atmosferi koja može da se održava korišćenjem inertnih gasova kao što su N2, Ar, ili He. Reakcija može da se ostvari u prisustvu baza, na primer KOH, NaOH, NaOMe, NaOEt, K7BuO" ili NaH, ili njihovih mešavina. Mogu da se koriste katalizatori faznog transfera kao tetraalkilamonijum halidi ili hidroksidi. Temperatura reakcije može da bude u opsegu od 20°C do 120°C, poželjno u opsegu od 30°C do 100°C. Trajanje reakcije može da bude u opsegu od 1 do 12 sati, poželjno od 2 do 6 sati. Jedinjenje formule (Ia) može da se pripremi prema postupku koji je objavljen u našoj međunarodnoj prijavi br. US98/10612.

Put ( 9) : Reakcija jedinjenja formule (lile) definisanog ranije, sa jedinjenjem formule (Ic) gde su svi simboli kao što je definisano ranije, da se proizvede jedinjenje formule (I), može da se odvija u prisustvu solvenata kao što su THF, DMF, DMSO, DME i tome slično, ili njihovih mešavina. Reakcija može da se obavi u inertnoj atmosferi koja se održava korišćenjem inertnih gasova kao što su N2, Ar ili He. Reakcija može da se obavi u prisustvu baza kao K2CO3, Na2C03ili NaH, ili njihovih mešavina. Kada se kao baza koristi K2C03ili Na2C03, kao solvent može da se koristi aceton. Temperatura reakcije može da bude u opsegu od 20°C do 120°C, poželjno u opsegu od 30°C do S0°C. Trajanje reakcije može da bude od 1 do 24 sata. poželjno 2 do 12 sati. Jedinjenje formule (Ic) može da se pripremi VVittig Horner-ovom reakcijom između protektovanog hidroksiaril aldehida i jedinjenja formule (Illb) praćenom redukcijom dvogube veze i deprotekcijom. Alternativno, jedinjenje formule (Ic) može da se pripremi po postupku objavljenom u VVO 94/01420.

Put ( 10) : Reakcija jedinjenja opšte formule (Illh) definisanog ranije, sa jedinjenjem opšte formule (Ic) gde su svi simboli kao što je definisano ranije, može da se obavi korišćenjem pogodnih sredstava za kuplovanje kao što su dicikloheksil urea, triarilfosfin/dialkilazadikarboksilat kao PPh3/DEAD, i tome slično. Reakcija može da se odvija u prisustvu solvenata kao što su THF, DME, CH2CI2, CHCI3, toluen, acetonitril, karbontetrahlorid i tome slično. Inertna atmosfera može da se održava korišćenjem inertnih gasova kao što su N2, Ar ili He. Reakcija može da se obavi u prisustvu DMAP, HOBT i oni mogu da se koriste u opsegu od 0.05 do 2 ekvivalenta, poželjno 0.25 do 1 ekvivalenta. Temperatura reakcije može da bude u opsegu od 0°C do 100°C, poželjno od 20°C do 80°C. Trajanje reakcije može da bude u opsegu od 0.5 do 24 sata, poželjno od 6 do 12 sati.

Put dl) : Reakcija jedinjenja formule (Id) koje predstavlja jedinjenje formule (I) gde su svi simboli kao što je definisano ranije, sa jedinjenjem formule (Ie) gde R predstavlja nesupstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, aril, aralkil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, acil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupa i Hal je Cl, Br ili I, da se dobije jedinjenje formule (I), može da se odvija u prisustvu solvenata kao što su THF, DMP, DMSO, DME i tome slično. Inertna atmosfera može da se održava korišćenjem inertnih gasova kao što su N2, Ar ili He. Reakcija može da se obavi u prisustvu baza kao što su KOH, NaOH, NaOMe, KTBuO", NaH i tome slično. Katalizatori faznog transfera kao tetraalkilamonijum halidi ili hidroksidi mogu da se upotrebe. Temperatura reakcije može da bude u opsegu od 20°C do 150°C, poželjno od 30°C do 100°C. Trajanje reakcije može da bude od 1 do 24 sata, poželjno 2 do 12 sati. Jedinjenje formule (Id) predstavlja jedinjenje formule (I) gde je R<7>H i Y je atom kiseonika.

Put ( 12) : Reakcija jedinjenja opšte formule (lila) definisanog ranije, sa jedinjenjem formule (Me) gde je R 6 vodonik, R 7 i R 8 su kao što je definisano ranije, može da se odvija pod uobičajenim uslovima. Baza nije kritična. Bilo koja baza koja se normalno koristi za reakciju aldolne kondenzacije može da se upotrebi, kao metal-hidridi, na pr. NaH, KH i tome slično, metal-alkoksidi kao NaOMe, KTBuO', NaOEt i tome slično, metal-amidi kao LiNH?, LiN(ipr)2, i tome slično. Može da se koristi aprotični soivent kao THF, etar, dioksan. Reakcija može da se obavi u inertnoj atmosferi koja može da se održava korišćenjem inertnih gasova kao što su N2, Ar ili He i reakcija je efikasnija u anhidrovanim uslovima. Temperatura može biti u opsegu od -80°C do 25°C. (3-hidroksi-aldolni proizvod može da se dehidroksiliše korišćenjem uobičajenih metoda, obično tehnikom jonskog hidrogenisanja kao što je tretiranje trialkil-silanom u prisustvu kiseline kao što je trifluorosirćetna kiselina. Može da se koristi rastvarač kao CH2CI2. Pogodno, reakcija se odvija na 25°C. Viša temperatura može da se koristi ukoliko je reakcija spora.

Put ( 13) : Reakcija jedinjenja opšte formule (Mg) gde su svi simboli kako je definisano ranije, sa jedinjenjem opšte formule (If) gde je L<1>odlazeća grupa kao što je atom halogena, p-toluensulfonat, metansulfonat, trifluorometansulfonat i tome slično, poželjno atom halogena, i svi drugi simboli su kao što je definisano ranije, da se proizvede jedinjenje opšte formule (I), može da se obavi u prisustvu solvenata kao DMSO, DMF, DME, THF, dioksan, etar i tome slično, ili njihovih kombinacija. Reakcija može da se obavi u inertnoj atmosferi koja se održava korišćenjem inertnih gasova kao što su N2, .Ar ili He. Reakcija može da se odvija u prisustvu baza kao što su alkalije poput natrijum-hidroksida, kalijum-hidroksida i tome slično; karbonati alkalnih metala kao natrijum-karbonat, kalijum-karbonat i slično; hidridi alkalnih metala kao natrijum-hidrid, kalijum-hidrid i tome slično; organometalne baze kao n-butil-litijum, amidi alkalnih metala kao natrijumamid, ili njihovih mešavina. Količina baze može da bude u opsegu od 1 do 5 ekvivalenata, bazirano na količini jedinjenja formule (Mg), poželjno, količina baze je u opsegu od 1 do 3 ekvivalenta. Reakcija može da se obavi u prisustvu katalizatora faznog transfera kao što su tetraalkilamonijum halidi ili hidroksidi. Reakcija se odvija na temperaturi u opsegu od 0°C do 150°C, poželjno u opsegu od 15°C do 100°C. Trajanje reakcije može da bude u opsegu od 0.25 do 24 sata. poželjno od 0.25 do 12 sati.

Put ( 14) : Konverzija jedinjenja formule (Ig) gde su svi simboli kao što je definisano ranije, u jedinjenje formule (I) gde su svi simboli kao što je definisano ranije, može da se obavi u prisustvu baze ili kiseline i izbor baze ili kiseline nije kritičan. Može da se upotrebi svaka baza koja se normalno koristi za hidrolizu nitrila u kiselinu, metal-hidroksidi kao NaOH ili KOH u vodenom solventu, ili može da se koristi bilo koja kiselina koja se normalno koristi za hidrolizu nitrila u estre, na pr. suva HC1 u višku alkohola kao što je metanol, etanol, propanol i tome slično Reakcija može da se obavi na temperaturi koja je u opsegu od 0°C do temperature refluksa solventa koji se koristi, poželjno na temperaturi u opsegu od 25°C do temperature refluksa korišćenog solventa. Trajanje reakcije može da bude u opsegu od 0.25 do 48 sati.

Put ( 151: Reakcija jedinjenja formule (Ih) gde je R<8>kao što je definisano ranije isključujući atom vodonika i svi drugi simboli su kao što je definisano ranije, sa jedinjenjem formule (lb) gde je R' kao što je definisano ranije isključujući vodonik, da se proizvede jedinjenje formule (1) (insercionom reakcijom posredovanom rodijum-karbenoidom) može da se obavi u prisustvu rodijum-(II)-ovih soli kao što je rodijum-(Il)-acetat. Reakcija može da se obavi u prisustvu solvenata kao što su benzen, toluen, dioksan, etar, THF i tome slično ili njihovih kombinacija ili, kada je izvodljivo, u prisustvu R7OH kao solventa na bilo kojoj temperaturi koja daje pogodnu stopu formiranja traženog proizvoda, uglavnom na višoj temperaturi, kao što je temperatura refluksa solventa. Inertna atmosfera može da se održi korišćenjem inertnih gasova kao što su N?, Ar ili He. Trajanje reakcije može biti u opsegu od 0.5 do 24 sata, poželjno od 0.5 do 6 sati.

Jedinjenje formule (I) gde R8 predstavlja atom vodonika, može da se pripremi hidrolizom, korišćenjem uobičajenih metoda, jedinjenja formule (I) gde R8 predstavlja sve grupe definisane ranije osim vodonika. Hidroliza može da se odvija u prisustvu baze kao što je Na^CCh, i pogodnog solventa kao što su metanol, etanol i tome slično ili njihova mešavina. Reakcija može da se obavi na temperaturi u opsegu od 20°C do 40°C, poželjno 25°C do 30°C. Vreme reakcije može da bude u opsegu od 2 do 12 sati, poželjno 4 do 8 sati.

Jedinjenje opšte formule (I) gde Y predstavlja kiseonik i R predstavlja vodonik ili nižu alkil grupu i svi drugi simboli su kao što je definisano ranije, može da se konvertuje u jedinjenje formule (I), gde Y predstavlja NR<10>, reakcijom sa odgovarajućim aminima formule NHR 8 R 10 gde su RL S i R 10 kao što je definisano ranije. Alternativno, jedinjenje formule (I) gde YR<8>predstavlja OH, može da se konvertuje u kiseli halid, poželjno YR<8>= Cl, reakcijom odgovarajućih reagenasa kao što su oksalil-hlorid, tionil-hlorid i tome slično, praćeno tretiranjem aminima formule NHR<8>R<10>, gde su R<8>i R<10>kako je definisano ranije. Alternativno, mešani anhidridi mogu da se pripreme od jedinjenja formule (I) gde YR<8>predstavlja OH i svi drugi simboli su kao što je definisano ranije, tretiranjem kiselim halidima kao što su acetil-hlorid, acetil-bromid, pivaloil-hlorid, dihlorobenzoil-hlorid i tome slično. Reakcija može da se obavi u prisustvu pogodne baze kao što je piridin, trietilamin, diizopropil-etil-amin i tome slično. Solventi kao što su halogenisani ugljovodonici kao CHCI3, CH2CI2. ugijovodonici kao benzen, toluen, ksilen i tome slično, mogu da se koriste. Reakcija može da se odvija na temperaturi od -40°C do 40°C, poželjno 0°C do 20°C. Tako pripremljeni kiseli halid ili mešani anhidrid može dalje da se tretira odgovarajućim aminima formule NHR 8 R 10 gde su R S i ■ R 10 kako je definisano ranije.

Postupak za pripremanje jedinjenja opšte formule (Ma) opisan je u međunarodnoj prijavi br. US98/10612.

Kako se koristi ovde, pojam "bez razblaživanja" znači da se reakcija odvija bez korišćenja solventa.

U drugom vidu, predmetni pronalazak daje novi intermedijar formule (If)

gde Ar predstavlja nesupstituisanu ili supstituisanu divalentnu pojedinačnu ili fuzionisanu aromatičnu ili heterocikličnu grupu; R<5>predstavlja atom vodonika, hidroksi, alkoksi, halogen, nižu alkil ili nesupstituisanu ili supstituisanu aralkil grupu ili formira vezu zajedno sa susednom grupom R<6>; R<6>predstavlja vodonik, hidroksi, alkoksi, halogen, nižu alkil grupu, acil ili nesupstituisani ili supstituisani aralkil ili R<6>formira vezu zajedno sa R<2>; R' predstavlja vodonik ili nesupstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, aril, aralkil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, acil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupa; R<8>predstavlja vodonik ili nesupstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, aril, aralkil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupa, n je ceo broj u opsegu od 1-4, m je ceo broj 0 ili 1 i L<1>je odlazeća grupa kao atom halogena, p-toluensulfonat, metansulfonat, trifluorometansulfonat i tome slično, poželjno atom halogena, i postupak za njegovu pripremu i korišćenje u pripremanju (3-aril-a-supstituisanih hidroksialkanskih kiselina. Jedinjenje formule (If) gde je m = 0 i svi drugi simboli su kako je definisano, može da se pripremi reakcijom jedinjenja formule (Ic) gde su R', R<6>, R', R<s>i Ar kao stoje definisano ranije, sa jedinjenjem formule (li)

gde L<1>i L2 mogu da budu isti ili različiti i predstavljaju odlazeću grupu kao što je Cl, Br, 1, metansulfonat, trifluorometansulfonat, p-toluensulfonat i tome slično ili L2 takođe može da predstavlja hidroksi ili protektovanu hidroksi grupu koja kasnije može da se konvertuje u odlazeću grupu; nje ceo broj u opsegu od 1 do 4.

Reakcija jedinjenja formule (Ic) sa jedinjenjem formule (li) da se dobije jedinjenje formule (If), može da se obavi u prisustvu solvenata kao što su THF, DMF, DMSO, DME i slično ili njihovih mešavina. Reakcija može da se obavi u inertnoj atmosferi, koja može da se održava korišćenjem inertnih gasova kao što su N2, Ar ili He. Reakcija može da se obavi u prisustvu baza kao što su K2CO3, Na2C03ili NaH, ili njihovih mešavina. Aceton može da se koristi kao rastvarač kada se kao baza koristi Na2C03ili K2C03. Temperatura reakcije može da bude u opsegu od 20°C-120°C, poželjno u opsegu od 30°C-80°C. Trajanje reakcije može da bude u opsegu od 1 do 24 sata, poželjno 2 do 12 sati.

Alternativno, intermedijar formule (If) može da se pripremi reakcijom jedinjenja formule (Ij)

gde L<1>predstavlja odlazeću grupu kao što je Cl, Br, I, metansulfonat, trifluorometansulfonat, p-toluensulfonat i tome slično i svi drugi simboli su kao što je ranije definisano, sa jedinjenjem formule (Illb)

gde R11 predstavlja nižu alkil grupu i R', R<8>su kako je definisano ranije, da se dobije jedinjenje formule (Illf) koje se dalje redukuje dajući jedinjenje formule (If). Jedinjenje formule (Illf) predstavlja jedinjenje formule (If) gde R" i R<6>zajedno predstavljaju vezu i svi drugi simboli su kako je ranije definisano.

Reakcija jedinjenja formule (Ij) sa (Illb) može da se odvija u prisustvu baza, kao što su hidridi alkalnih metala na primer NaH, KH i tome slično ili organolitijumi kao CH3Li, BuLi i tome slično ili alkoksidi kao NaOMe, NaOEt, I<C>BuO" i tome slično, ili njihovih mešavina. Reakcija može da se obavi u prisustvu solvenata kao što su THF, dioksan, DMF, DMSO, DME i tome slično, ili njihovih mešavina. HMPA može da se koristi kao kosolvent. Temperatura reakcije može da bude u opsegu od -78°C do 50°C, poželjno u opsegu od -10°C do 30°C. Redukcija jedinjenja formule (Illf) može da se odvija u prisustvu gasovitog vodonika i katalizatora kao što su Pd/C, Rh/C, Pt/C i tome slično. Mogu da se koriste mešavine katalizatora. Reakcija može takođe da se vrši u prisustvu solvenata kao što su dioksan, sirćetna kiselina, etil-acetat, etanol i tome slično. Priroda solventa nije kritična. Pritisak koji je između atmosferskog pritiska i 80 psi može da se koristi. Viši pritisci mogu da se koriste za skraćenje vremena reakcije. Katalizator može, poželjno da bude 5-10% Pd/C i količina katalizatora koji se koristi može da bude u opsegu od 1-50% m/m. Reakcija može takođe da se odvija redukcijom metal-solventom kao što je magnezijum u alkoholu ili natrijum-amalagam u alkoholu.

U sledećem vidu predmetnog pronalaska dat je novi intermedijar formule (Ig)

gdeR<1>, R<2>, R<3>i R4 mogu da budu isti ili različiti i predstavljaju vodonik, halogen, hidroksi. nitro, cijano, formil ili nesupstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, alkoksi, cikloalkoksi, aril, ariloksi, aralkil, aralkoksi, heterociklil, heteroaril, heteroaralkil, heteroariloksi, heteroaralkoksi, acil, aciioksi, hidroksialkil, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, aminoalkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aralkoksikarbonil, alkoksialkil, ariloksialkil, aralkoksialkil, alkiltio, tioalkil, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, aralkoksikarbonilamino, karbonske kiseline ili njenih derivata ili sulfonske kiseline ili njenih derivata; prsten A fuzionisan sa prstenom koji sadrži X i N predstavlja 5-6-očlanu cikličnu strukturu od ugljenikovih atoma, koja može po slobodnom izboru da sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih između atoma kiseonika, sumpora ili azota, koja može biti po slobodnom izboru supstituisana; prsten A može da bude zasićen ili da sadrži jednu ili više dvogubih veza ili da bude aromatičan; X je heteroatom odabran između kiseonika, sumpora ili NR<9>gde je R<9>vodonik, alkil, aril, aralkil, acil alkoksikarbonil, ariloksikarbonil ili aralkoksikarbonil grupa; .Ar je nesupstituisana ili

supstituisana divalentna pojedinačna ili fuzionisana aromatična ili heterociklična grupa; R<5>predstavlja atom vodonika, hidroksi, alkoksi, halogen, nižu alkil ili nesupstituisanu ili supstituisanu aralkil grupu ili formira vezu zajedno sa susednom grupom R<6>, R<ć>predstavlja vodonik, hidroksi, alkoksi, halogen, nižu alkil grupu, acil ili nesupstituisani ili supstituisani aralkil ili R<6>formira vezu zajedno sa R"; R' predstavlja vodonik ili nesupstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, aril, aralkil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, acil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupa; nje ceo broj u opsegu od 1-4 i m je ceo broj 0 ili 1, postupak za njegovu pripremu i njegovo korišćenje za pripremanje P-aril-a-supstituisanih hidroksialkanskih kiselina.

Jedinjenje formule (Ig) gde su R"i R<6>, svaki, atomi vodonika i svi drugi simboli su kao stoje definisano ranije, se priprema postupkom koji je prikazan na Šemi III.

Reakcija jedinjenja formule (lila) gde su svi simboli kao što je definisano ranije, sa jedinjenjem formule (Ik) gde je R7 kao što je definisano ranije isključujući vodonik i Hal predstavlja atom halogena kao stoje Cl, Br ili I, da se proizvede jedinjenje formule (II), može da se odvija pod uobičajenim uslovima u prisustvu baze. Baza nije kritična. Svaka baza koja se normalno upotrebljava za Wittig-ovu reakciju može da se koristi, metal-hidridi kao NaH ili KH, metal-alkoksidi kao NaOMe, ITBuO' ili NaOEt; metal-amidi kao LiNH2 ili LiN(iPr)2. Može da se koristi aprotični solvent, na primer THF, DMSO, dioksan, DME i tome slično. Može da se koristi mešavina solvenata. HMPA može da se upotrebi kao kosolvent. Može da se koristi inertna atmosfera na primer argona i reakcija je efikasnija pod anhidrovanim uslovima. Temperatura može da bude u opsegu od 80°C do 100°C.

Jedinjenje (II) gde su svi simboli kao što je definisano ranije i R7 je kao što je definisano ranije isključujući vodonik, može da se konvertuje u jedinjenje formule (Im) gde R<5>i R<6>predstavljaju atome vodonika i svi drugi simboli su kao što je definisano ranije, tretiranjem alkoholom fomule R<7>OH gde R' predstavlja nesupstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, aril, aralkil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, acil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil, pod anhidrovanim uslovima u prisustvu jake anhidrovane kiseline kao što je p-toluensulfonska kiselina.

Jedinjenje formule (Im) definisano gore, posle tretmana trialkilsilil cijanidom kao što je trimetilsilil cijaniđ, daje jedinjenje formule (Ig) gde R<5>i R<6>predstavljaju atome vodonika, R7 je kao što je definisano ranije isključujući vodonik i svi drugi simboli su kao što je definisano ranije.

U još jednom vidu predmetnog pronalaska, dat je novi intermedijar formule (Ih)

gde R<1>, R", R<3>i R<4>mogu da budu isti ili različiti i predstavljaju vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, formil ili nesupstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, alkoksi, cikloalkoksi, aril, ariloksi, aralkil, aralkoksi, heterociklil, heteroaril,

heteroaralkil, heteroariloksi, heteroaralkoksi, acil, aciioksi, hidroksialkil, amino, acilamino, monoalkilamino. dialkilamino, arilamino, aralkilamino, aminoalkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aralkoksikarbonil, alkoksialkil, ariloksialkil, aralkoksialkil, alkiltio, tioalkil, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, aralkoksikarbonilamino, karbonske kiseline ili njenih derivata ili sulfonske kiseline ili njenih derivata; prsten A fuzionisan sa prstenom koji sadrži X i N predstavlja 5-6-očlanu cikličnu strukturu od ugljenikovih atome, koja može po slobodnom izboru da sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih između atoma kiseonika, sumpora ili azota, koja može biti po slobodnom izboru supstituisana; prsten A može da bude zasićen ili da sadrži jednu ili više dvogubih veza ili da bude aromatičan; X je heteroatom odabran između kiseonika, sumpora ili NR<9>gde R<9>predstavlja vodonik, alkil, aril, aralkil, acil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil ili aralkoksikarbonil grupe; Ar je nesupstituisana ili supstituisana divalentna pojedinačna ili fuzionisana aromatična ili heterociklična grupa; R<3>predstavlja atom vodonika, hidroksi, alkoksi, halogen, nižu alkil ili nesupstituisanu ili supstituisanu aralkil grupu ili formira vezu zajedno sa susednom grupom R<6>; R<6>predstavlja vodonik, hidroksi, alkoksi, halogen, nižu alkil grupu, acil ili nesupstituisani ili supstituisani aralkil ili R<6>formira vezu zajedno sa R<3>; R<s>predstavlja vodonik ili nesupstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, aril, aralkil, heterociklil, heteroaril, ili heteroaralkil grupa; nje ceo broj u opsegu od 1-4 i mje ceo broj 0 ili 1, i postupak za njegovu pripremu i njegovo korišćenje za pripremanje (3-aril-a-supstituisanih hidroksialkanskih kiselina.

Jedinjenje formule (Ih) gde su svi drugi simboli kao što je definisano ranije može da se pripremi reakcijom jedinjenja formule (In)

gde su svi simboli kao što je definisano ranije, sa odgovarajućim diazotizujućim sredstvom.

Reakcija diazotizacije može da se odvija pod uobičajenim uslovima. Pogodno diazotizujuće sredstvo je alkil-nitril, kao što je izo-amil-nitril. Reakcija može da se odvija u prisustvu solvenata kao što su THF, dioksan, etar, benzen i tome slično, ili njihove kombinacije. Može da se koristi temperatura u opsegu od -50°C do 80°C. Reakcija može da se obavi u inertnoj atmosferi koja može da se održava korišćenjem inertnih gasova kao što su N2, Ar ili He. Trajanje reakcije može da bude u opsegu od 1 do 24 sata, poželjno 1-12 sati.

Jedinjenje formule (In) može da se pripremi reakcijom između (Me) gde su svi simboli kao stoje definisano ranije, i jedinjenja formule (Io)

gde je R<6>atom vodonika i svi drugi simboli su kao što je definisano ranije.

Reakcija jedinjenja formule (Me) gde su svi simboli kao što je definisano ranije i jedinjenja formule (Io) gde su svi simboli kao što je definisano ranije, može da se odvija u prisustvu solvenata kao što su THF, DMF, DMSO, DME i tome slično, ili njihovih mešavina. Reakcija može da se odvija u inertnoj atmosferi koja se održava korišćenjem inertnih gasova kao što su N2, Ar ili He. Reakcija može da se izvrši u prisustvu baza kao što su K2C03, Na2C03ili NaH, ili njihovih mešavina. Aceton može da se koristi kao solvent kada se K.7CO3ili Na2C03koriste kao baza. Temperatura reakcije može da se kreće u opsegu od 30°C-S0°C. Trajanje reakcije može da bude u opsegu od 1 do 24 sata, poželjno od 2 do 12 sati.

Farmaceutski prihvatljive soli se pripremaju reakcijom jedinjenja formule (I) sa 1 do 4 ekvivalenta baze kao što je natrijum-hidroksid, natrijum-metoksid, natrijum-hidrid, kalijum-t-butoksid, kalcijum-hidroksid, magnezijum-hidroksid i tome slično, u solventima kao što su etar, THF, metanol, t-butanol, dioksan, izopropanol, etanol itd. Može da se koristi mešavina solvenata. Organske baze kao dietanolamin, holin i slično; hiralne baze kao alkil-fenil-amin, fenil-glicinol i slično; prirodne amino-kiseline kao lizin, arginin, guanidin, i tome slično; ne-prirodne amino-kiseline kao D-izomeri ili supstituisane amino-kiseline, amonijum ili supstituisane amonijum soli i aluminijum soli mogu takođe da se koriste. Alternativno, kisele adicione soli gde god je primenljivo se pripremaju tretmanom sa kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, maleinska kiselina, salicilna kiselina, hidroksinaftoeva kiselina, askorbinska kiselina, palmitinska kiselina, ćilibarna kiselina, benzoeva kiselina, benzensulfonska kiselina, vinska kiselina i tome slično, u rastvaračima kao što su etil-acetat, etar, alkoholi, aceton, THF, dioksan, itd. Isto tako, može da se koristi i smesa solvenata.

Stereoizomeri jedinjenja koja formiraju deo ovog pronalaska mogu da se pripreme korišćenjem reaktanata u njihovoj pojedinačnoj enantiomernoj formi u postupku kad god je moguće ili sprovođenjem reakcije u prisustvu reagenasa ili katalizatora, u njihovoj pojedinačnoj enantiomernoj formi ili razlaganjem smese izomera uobičajenim metodima. Neki od poželjnih metoda uključuju korišćenje mikrobijalne rezolucije, razdvajanje formiranih dijastereomernih soli hiralnim kiselinama kao što su bademova kiselina, kamforsulfonska kiselina, vinska kiselina, mlečna kiselina i tome slično kad god je primenljivo ili hiralnim bazama kao što su brucin, alkaloidi kininovog drveta i njihovi derivati i tome slično. Uobičajeno korišćene metode su sakupili Jaqueset al.u "Enatiomers, Racemates and Resolution" (Wiley Interscience, 1981). Određenije, jedinjenje formule (I) gde YR<9>predstavlja OH može da se konvertuje u smesu 1:1 dijastereomernih amida tretiranjem hiralnim aminima, amino-kiselinama, aminoalkoholima izvedenim iz aminokiselina; uobičajeni uslovi reakcije mogu da se koriste za konverziju kiseline u amid; dijastereomeri mogu da se razdvoje ili frakcionom kristalizacijom ili hromatografijom i stereoizomeri jedinjenja formule (I) mogu da se pripreme hidrolizom čistog dijastereomernog amida

Različiti polimorfi jedinjenja opšte formule (I) koja formiraju deo ovog pronalaska mogu da se pripreme kristalizacijom jedinjenja formule (I) pod različitim uslovima. Na primer, korišćenjem različitih solvenata koji se obično koriste ili njihovih mešavina za rekristalizaciju; kristalizacijama na različitim temperaturama, različitim načinima hlađenja od veoma brzog do veoma sporog hlađenja tokom kristalizacija. Polimorfi mogu takođe da se dobiju zagrevanjem ili topljenjem jedinjenja praćenim postepenim ili brzim hlađenjem. Prisustvo polimorfa može da se odredi čvrsto-probnom nmr spektroskopijom, ir spektroskopijom, diferencijalnom skening kalorimetrijom, povvder-metodom difrakcije X-zraka i drugim takvim tehnikama.

Predmetni pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži jedinjenja opšte formule (I) kako je gore definisano, njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomerne forme, njihove stereoizomere, njihove polimorfe, njihove farmaceutski prihvatljive soli ili njihove farmaceutski prihvatljive solvate u kombinaciji sa farmaceutski uobičajeno korišćenim nosačima, diluentima i tome slično, korisne za lečenje i/ili profilaksu bolesti kao što su hipertenzija, srčano koronarno oboljenje, ateroskleroza, moždani udar, oboljenja perifernih krvnih sudova i srodni poremećaji. Ova jedinjenja su korisna za lečenje porodične hiperholesterolemije, hipertngliceridemije, snižavanje aterogemh lipoproteina, VLDL i LDL. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da se koriste za lečenje nekih bubrežnih oboljenja uključujući glomerulonefritis, glomerulosklerozu, nefrotski sindrom, hipertenzivnu nefrosklerozu, nefropatiju. Jedinjenja opšte formule (I) su takođe korisna za lečenje/profilaksu rezistencije na insulin (dijabetes tipa II), rezistencije na leptin, poremećene tolerancije glukoze, dislipidemije, poremećaja povezanih sa sindromom X kao što su hipertenzija, gojaznost, rezistencija na insulin, srčano koronarno oboljenje, i drugi kardiovaskularni poremećaji. Ova jedinjenja mogu takođe da se koriste kao inhibitori aldoza-reduktaze, za poboljšanje kognitivnih funkcija kod demencije, kao inflamatorna sredstva, lečenje dijabetičnih komplikacija, poremećaja u vezi sa aktivacijom endotelskih ćelija, psorijaze, sindroma policističnih ovarijuma{ polycistic ovarian syndrome,PCOS), zapaljenskih oboljenja creva, osteoporoze, miotonične distrofije, pankreatitisa, retinopatije, arterioskleroze, ksantoma i za lečenje kancera. Jedinjenja predmetnog pronalaska su korisna za lečenje i/ili profilaksu gore pomenutih bolesti u kombinaciji/konkomitanciji sa jednim ili više inhibitora HMG-Co-reduktaze, hipolipidemijskim/hipolipoprotenemijskim sredstvima kao što su derivati fibrinske kiseline, nikotinska kiselina, holestiramin, kolestipol, probukol, ili njihovom kombinacijom. Jedinjenja predmetnog pronalaska u kombinaciji sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, hipolipidemijskim/hipolipoproteinemijskim sredstvima mogu da se primene zajedno ili unutar takvog vremenskog perioda da deluju sinergistički. Inhibitori HMG-CoA-reduktaze mogu da se odaberu između onih koji se koriste za lečenje ili prevenciju hiperlipidemije kao što su lovastatin, provastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin i njihovi analozi. Pogodni derivati fibrinske kiseline mogu da budu gemfibrozil, klofibrat, fenofibrat, ciprofibrat, benzafibrat i njihovi analozi.

Predmetni pronalazak takođe daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenja opšte formule (I) kao što je definisano gore, njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomerne forme, njihove stereoizomere, njihove polimorfe, njihove farmaceutski prihvatljive soli ili njihove farmaceutski prihvatljive solvate, i jedan ili više inhibitora HMG-CoA-reduktaze, hipolipidemijskih/hipolipoproteinemijskih sredstava kao što su derivati fibrinske kiseline, nikotinska kiselina, holestiramin, kolestipol, probukol u kombinaciji sa nosačima, diluentima i tome slično, uobičajeno korišćenim u farmaciji.

Farmaceutska kompozicija može da bude u uobičajeno korišćenim vidovima, kao što su tablete, kapsule, praškovi, sirupi, rastvori, suspenzije i slično, može da sadrži sredstva za poboljšanje ukusa i mirisa, zaslađivače itd. u pogodnim čvrstim ili tečnim nosačima ili diluentima, ili u pogodnim sterilnim medijumima da formiraju injektabilne rastvore ili suspenzije. Takve kompozicije tipično sadrže aktivnog jedinjenja od 1 do 20%, poželjno 1 do 10% po težini, ostatak kompozicije čine farmaceutski prihvatljivi nosači, diluenti ili solventi.

Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju čvrste potporne supstance ili diluente i sterilne vodene ili organske rastvore. Aktivno jedinjenje će u takvim farmaceutskim kompozicijama biti prisutno u količini dovoljnoj da obezbedi željenu dozu u opsegu kako je gore opisano. Tako, za oralnu primenu, jedinjenja mogu da se kombinuju sa pogodnim čvrstim ili tečnim nosačem ili diluentom da formiraju kapsule, tablete, praškove, sirupe, rastvore, suspenzije i slično. Farmaceutske kompozicije, mogu, po želji, da sadrže dodatne komponente kao što su sredstva za poboljšanje mirisa i ukusa, zaslađivače, ekscipijente i slično. Za parenteralnu primenu, jedinjenja mogu da se kombinuju sa sterilnim vodenim ili organskim medijumom da bi se formirali injektabilni rastvori ili suspenzije. Na primer, mogu da se koriste rastvori u susamovom ili ulju kikirikija, vodenom propilen-glikolu i slično, kao i vodeni rastvori u vodi rastvorljivih farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli ili soli sa bazom jedinjenja. Injektabilni rastvori pripremljeni na ovaj način mogu da se primene intravenski, intraperitonealno, supkutano ili intramuskularno, intramuskularna primena je poželjna kod ljudi.

Jedinjenja formule (I) kako je definisano gore, klinički se primenjuju kod sisara, uključujući čoveka, oralnim ili parenteralnim putem. Primena oralnim putem je poželjna pošto je zgodnija i izbegava se mogući bol i iritacija od injekcije. Međutim u slučajevima kada pacijent ne može da guta lek ili ako je ometena apsorpcija posle oralne primene, usled bolesti ili drugih abnormalnosti, osnovno je da se lek primeni parenteralno. I jednim i drugim putem primene, doza je u opsegu od oko 0.01 do oko 100 mg/kg telesne težine subjekta dnevno ili poželjno oko 0.01 do oko 30 mg/kg telesne težine dnevno, primenjeno odjednom ili podeljeno u doze. Međutim, optimalnu dozu za individualni subjekt koji se leči određuje osoba koja je odgovorna za lečenje, uglavnom se manje doze primenjuju u početku i posle toga se povećavaju do najpogodnije doze.

Pronalazak je detaljno objašnjen donjim primerima koji su dati jedino za ilustraciju i ne treba da budu shvaćeni kao ograničenja pronalaska.

Priprema 1

Etil (E/Z)-3-[4-benziloksifenil]-2-etoksipropenoat:

Rastvor trietil-2-etoksifosfonoacetata pripremljenog po metodu Grell-a i Machleidt-a,Annalen. Chemie,1996, 699, 53 (3.53 g, 13.2 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (10 ml) se doda polako u mešanu na ledu hlađenu suspenziju natrijum-hidrida (60% uljana disperzija)

(0.62 g, 25.94 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (5 ml), u atmosferi azota. Smesa se meša na 0°C, 30 min, pre dodavanja 4-benziloksibenzaldehida (2.5 g, 11.79 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (20 ml). Smesa se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša na toj temperaturi daljih 20 h. Rastvarač evaporiše, doda se voda (100 ml) i vrši se ekstrakcija etil-acetatom (2 x 75 ml). Kombinovani organski ekstrakti se isperu vodom (50 ml), slanom vodom (50 ml), suše (NaiSO^, filtriraju i rastvarač evaporiše na sniženom pritisku. Rezidua se hromatografiše na silika gelu korišćenjem smese etil-acetata i pet. etra (2:8) kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (3.84 g, kvantitativno) u vidu ulja.<l>NMR proizvoda sugeriše (76:24 = Z:E) smesu geometrijskih izomera (R. A. Aitken and G. L.Thom,Svnthesis,1989, 958).

'H NMR (CDC13, 200 MHz) 5 1.25-1.50 (kompleks, 6H), 3.85-4.03 (kompleks, 2H), 4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.05, 5.09 (2s, 2H, benziloksi CH2), 6.08 (s, 0.24 H,Eizomer olefinskog protona), 6.85-6.90 (kompleks, 2H), 6.99 (s, 0.76H, Z izomer) 7.33-7.45 (kompleks, 5H), 7.75 (d, J = 8.72 Hz, 2H).

Priprema 2

Metil 3-(4-benziloksifenil)-2-etok5ipropanoat:

Smesa etil (E/Z)-3-(4-benziloksifenil)-2-etoksipropanoata (3.84 g, 11.79 mmol, dobijeno u pripremi 1) i magnezijumovi opiljci (5.09 g, 0.21 mol) u suvom metanolu (40 ml) se mešaju na 25°C, lh. Doda se voda (80 ml) i pH rastvora se podesi na 6.5-7.5 2N hlorovodoničnom kiselinom. Rastvor se ekstrahuje etil-acetatom (3 x 75 ml). Organski slojevi se isperu vodom (50 ml), slanom vodom (50 ml), suše (Na^SO-O i filtriraju. Solvent evaporiše na sniženom pritisku da se dobije jedinjenje iz naslova (3.7 g, kvantitativni dobitak) u vidu ulja.

'H NMR (CDCI3, 200 MHz) : 5 1.16 (t, J = 6.97 Hz, 3H), 2.95 (d, J = 6.55 Hz, 2H), 3.30 - 3.38 (kompleks, IH), 3.55-3.67 (kompleks, IH), 3 69 (s, 3H), 3.99 (t, J = 6.64 Hz, IH), 5.04 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.63 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.31-7.41 (kompleks, 5H).

Priprema 3

Metil 3-(4-hidroksifenil)-2-etoksipropanoat:

Suspenzija metil 3-(4-benziloksifenil)-2-etoksipropanoata (3 7 g, 11.78 mmol, dobijeno u pripremi 2) i 10% Pd-C (0.37 g) u etil-acetatu (50 ml) se meša na 25°C pod pritiskom vodonika od 60 psi, 24 h. Katalizator se filtrira i solvent evaporiše na sniženom pritisku. Rezidua se hromatografiše na silika gelu korišćenjem smese etil-acetata i pet. etra (2:8) kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (2.2 g, 84%) u vidu ulja.

'H NMR (CDCI3, 200 MHz) : 6 1.21 (t, J = 6.97 Hz, 3H), 2.99 (d, J = 6.37 Hz, 2H), 3.32-3.49 (kompleks, IH), 3.57-3.65 (kompleks, IH), 3.76 (s, 3H), 4.05 (t, J = 6.64 Hz, IH), 5.19-5.40 (bs, IH, D20 razmenljivo), 6.80 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.39 Hz, 2H).

Priprema 4

Etil 3-(4-hidroksifenil)-2-etoksipropanoat:

Jedinjenje iz naslova (1.73 g, 61%) se dobija u vidu bezbojnog ulja od etil (E/Z)-3-(4-benziloksifenil)-2-etoksipropenoata (3.85 g, 11.80 mmol) dobijenog u pripremi 1 procesom hidrogenisanja opisanom u pripremi 3.

'H NMR (CDCI3, 200 MHz) : 5 1.12-1.29 (kompleks, 6H), 2.93 (d, J = 6.55 Hz, 2H), 3.28-3.45 (kompleks, IH), 3.51-3.68 (kompleks, IH), 3.98 (t, J = 6.55 Hz, IH), 4.16 (q, J = 7.15 Hz. 2H), 5.40 (s, IH, D20 razmenljivo), 6.73 (d, J = 8.39 Hz. 2H), 7.08 (d, J = 8.53 Hz, 2H).

Priprema 5

Etil 3-(4-benziloksifenil)-2-butoksipropanoat:

Rastvor etil 3-(4-benziloksifenil)-2-hidroksipropanoata (5 0 g, 16.6 mmol) (pripremljeno slično kao što je opisano u ref. VVO 95/18125) u suvom dimetil-formamidu (5 ml) doda se u suspenziju natrijum-hidrida (0.1 g, 41.6 mmol) (60% disperzija u ulju) u suvom dimetil-formamidu (3 ml) na 0°C i meša lh. Gornjoj reakcionoj smesi se doda «-butil-bromid (3.4 g, 24.0 mmol) na 0°C i mešanje se nastavi 10 h naca.25°C. Voda (30 ml) se doda i vrši se ekstrakcija etil-acetatom (2 x 50 ml). Kombinovani etil-acetatni sloj se ispere vodom (50 ml), slanom vodom (25 ml), osuši (Na2S04), filtrira i solvent evaporiše. Rezidua se hromatografiše na silika gelu korišćenjem smese etil-acetata i pet. etra (1:9) kao eluenta, dajući jedinjenje iz naslova (0.7 g, 20%) u vidu ulja.

'H NMR (CDC13, 200 MHz) : 5 0.85 (t, J = 7.38 Hz, 3H), 1.18-1.40 (kompleks, 5H), 1.49-1.58 (kompleks, 2H), 2.94 (d, J = 6.74 Hz, 2H), 3.20-3.33 (kompleks, IH), 3.46-3.61 (kompleks IH), 3.94 (t, J = 6.37 Hz, IH), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz. 2H), 7.15 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.30-7.44 (kompleks, 5H).

Priprema 6

Etil 3-(4-hidroksifenil)-2-butoksipropanoat:

Jedinjenje iz naslova (0.475 g, 75%) se priprema kao ulje od etil 3-(4-benziloksifenil)-2-butoksipropanoata (0.85 g, 2.38 mmol) dobijenog u pripremi 5 postupkom analognim onom koji je opisan u pripremi 3.

H NMR (CDCI3, 200 MHz) : 5 0.85 (t, J = 7.24 Hz, 3H), 1-19-1.38 (kompleks, 5H), 1.44-1.58 (kompleks, 2H), 2.94 (d, J = 6.55 Hz, 2H), 3.21-3.32 (kompleks, IH), 3.49-3.62

(kompleks, IH), 3.94 (t, J = 6.88 Hz, IH), 4 16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.99 (s, IH, D20 razmenljivo), 6.73 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.44 Hz, 2H).

Priprema 7

Etil 3-(4-benziloksifenil)-2-heksiloksipropanoat:

Jedinjenje iz naslova (1.2 g, 22%) se priprema u vidu ulja od etil 3-(4-benziloksifenil)-2-hidroksipropanoata (4.2 g, 14.0 mmol) i 1-bromoheksana (3.4 g, 21.0 mmol) procedurom koja je analogna opisanoj u pripremi 5.

'HNMR (CDCb, 200 MHz) : S 0.86 (t, J = 5.9 Hz, 3H), 1.18-137 (kompleks, 7H), 1.45-1.66 (kompleks, 4H), 2.94 ( d, J = 6.55 Hz, 2H), 3.22-3.33 (kompleks, IH), 3.52-3.64 (kompleks, IH), 3.94 ( t, J = 6.9 Hz, IH), 4.16 (q, J = 7.06 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.63 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.63 Hz, 2H), 7.3 1 -7.44 (kompleks, 5H).

Priprema 8

Etil 3-(4-hidroksifenil)-2-heksiloksipropanoat:

Jedinjenje iz naslova (0.7 g, 76%) se priprema, kao ulje, od etil 3-(4-benziloksifenil)-2-heksiloksipropanoata (1.2 g, 3.1 mmol) dobijenog u pripremi 7 procedurom koja je analogna opisanoj u pripremi 3.

<l>H NMR (CDC13, 200 MHz) : 5 0.85 (t, J = 5.81 Hz, 3H), 1.19-1.39 (kompleks, 7H), 1.48-1.68 (kompleks, 4H), 2.92 (d, J = 6.74 Hz, 2H), 3.18-3.39 (kompleks, IH), 3.48-3.62 (kompleks, IH), 3.93 (t, J = 7.0 Hz, IH), 4.16 (q, J = 7.06 Hz, 2H), 4.85 (s, IH, D20 razmenljivo), 6.73 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.31 Hz, 2H).

Priprema 9

Etil (E/Z)-3-[4-(2-bromoetoksi)fenil]-2-etoksipropenoat:

Jedinjenje iz naslova (4.0 g, 66%) priprema se kao ulje sa odnosomE:Zizomera 45:55 (kako je mereno 'H NMR) od 4-(2-bromoetoksi)benzaldehida (4.0 g, 17.4 mmol) i trietil-2-etoksifosfonoacetata (5.61 g, 20.89 mmol) postupkom koji je analogan opisanom u pripremi 1.

'H NMR (CDC13, 200 MHz) : 5 1.17 i 1.42 (6H,Ei Z tnpleti, izomerni - OCH2CH3i OCH2-CH3), 3.62-3.72 (kompleks, 2H), 3.90-4.28 (kompleks, 2H), 4.30-4.37 (kompleks, 4H), 6.09 (s, 0.45H, olefinski protonEizomera), 6.85 i 6.92 (2H, d i d, J = 8.67 Hz i 8.7 Hz), 6.98 (s, 0.55 Hz, Z izomer olefinskog protona), 7.16 i 7.78 (d i d, kombinovano 2H, J = 8.63 Hz i 8.72 Hz).

Priprema 10

Etil 3-[4-(2-bromoetoksi)fenil|-2-etoksipropanoat:

Jedinjenje iz naslova (4.0 g, 80%) dobija se kao bezbojno ulje od etil (E/Z)-3-[4-(2-bromoetoksi)fenil]-2-etoksipropenoata (5.0 g, 14.5 mmol) dobijenog u pripremi 9 korišćenjem H2/ 10% Pd/C (4 g) u dioksanu kao solventu postupkom koji je analogan opisanom u pripremi 3.

'H NMR (CDCI3, 200 MHz) : 5 1.12-1.30 (kompleks, 6H), 2.95 (d, J = 6.64 Hz, 2H), 3.25-3.45 (kompleks, IH), 3.56-3.68 (kompleks, 3H), 3.96 (t, J = 6.65 Hz, IH), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.67 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.63 Hz, 2H).

Primer 1

Etil (E/Z)-3-[4-|2-(fenotiazin-10-il)etoksilfeniI|-2-etoksipropenoat:

Jedinjenje iz naslova se dobija kao 1:1E:Zizomer (1.46 g, kvantitativno) u sirupastoj tečnoj formi od 4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]benzaldehida (1.08 g, 3.11 mmol) i trietil-2-etoksifosfonoacetata (W. Grell & H. Machleidt,Annalen chemie,1966, 699, 53) (1.0 g, 3.73 mmol) po proceduri koja je analogna opisanoj u pripremi 1.

'H NMR (CDC13, 200 MHz) : 5 1.15-1.43 (kompleks, 6H), 3.89-4.03 (kompleks, 2H), 4.11-4.17 (kompleks, 2H), 4.30, 4.33 (kombinovano, 4H, -CH2-CH2-singleti), 6 07 (s, 0.5H, olefinskiproton E izomera),6.80-7.10 (kompleks, 6.5H), 7.14-7.20 (kompleks, 4H), 7.73 (d, J = 8.39 Hz, 2H).

Primer 2

Etil (E/Z)-3-[2-(fenotiazin-10-il)metilbenzofuran-5-iI]-2-etoksipropenoat:

Jedinjenje iz naslova se dobija kaoE/ Zsmesa izomera (38.62) (mereno 'H NMR) (1.5 g, 100%) kao bezbojna tečnost, od 5-formil-2-(fenotiazin-10-il)metilbenzofurana (1.14 g, 3.2 mmol) postupkom sličnim opisanom u pripremi 1.

'H NMR (CDCI3, 200 MHz) : 5 1.23-1.45 (kompleks, 6H), 3.55-3-78 (kompleks, IH), 3.88-4 19 (kompleks, IH), 4.22-4.35 (kompleks, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.18 (s, 0.38H, olefinski protonEizomera), 6.47 i 6.54 (kombinovano, IH), 6.78-7.12 (kompleks, 8.62H), 7.37-7.48 (kompleks, IH), 7.71 (d, J = 7.57 Hz, IH), 7.95 (s, IH).

Primer 3

Etil (E/Z)-3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksilfenil]-2-etoksipropenoat:

Jedinjenje iz naslova (14.4 g, 76%) se dobija u viduE/ Zizomera (36:64) (mereno 'H NMR) kao bela čvrsta supstanca, od 4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]benzaldehida (14.0 g, 42.3 mmol) postupkom analognim opisanom u pripremi 1, tt: 110-112°C.

'H NMR. (CDC13, 200 MHz) : 5 1.16 i 1.38 (kombinovano, 6H, izomerni -OCH2CH3triplet signali), 3.89-4.05 (kompleks, 4H), 4.14-4.31 (kompleks, 4H), 6.06 (s, 0.36H, olefinski proton £ izomera), 6.66-6.95 (kompleks, 10.64H), 7.75 (d, J = 8.76Hz, 2H).

Primer 4

(±)Metil 3-[4-[2-(fenotiazin-l0-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat:

Jedinjenje iz naslova se priprema u vidu gumaste tečnosti od etil (£/Z)-3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropenoata (1.43 g, 3.10 mmol) dobijenog u primeru 1 postupkom analognim opisanom u pripremi 2.

HNMR(CDC13, 200 MHz) : 5 1.15 (t, J= 7.00 Hz, 3H), 2.93 (d, J = 6.64 Hz, 2H), 3.33-3.42 (kompleks. IH), 3 52-3.63 (kompleks, IH), 3 69 (s, 3H), 3.97 (t, J = 6.20 Hz, IH), 4 29 (s, 4H), 6.81 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 6.92-6.96 (kompleks, 4H), 7.12-7.22 (kompleks, 6H).

Primer 5

(±) Metil 3-[2-(fenotiazin-10-il)metilbenzofuran-5-ill-2-etoksipropanoat:

Jedinjenje iz naslova (1.0 g, 68%) priprema se u vidu gume, od etil (E/Z)-3-[2-(fenotiazin-10-il)metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropenoata (1.5 g, 3.0 mmol) dobijenog u pimeru 2 postupkom analognim opisanom u pripremi 2.

'HNMR(CDC13, 200 MHz) : 5 1.16 (t, J = 7.00 Hz, 3H), 3.07 (d, J = 6.55 Hz, 2H), 3.30-3.49 (kompleks, IH), 3.56-3.68 (kompleks, IH), 3.70 ( s, 3H), 4.05 (t, J = 6.3 Hz, IH), 5.13 (s, 2H), 6.48 (s, IH), 6.79-7.48 (kompleks, I IH).

Primer 6

(±)Metil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat:

Metod A

Jedinjenje iz naslova (0.68 g, 52%) priprema se kao bela čvrsta supstanca od etil (£/Z)-3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropenoata (1.3 g, 2.9 mmol) dobijenog u primeru 3 postupkom sličnim opisanomu pripremi 2, tt: 88-90°C.

'H NMR (CDC13, 200 MHz) : 5 1.16 (t, J = 6.92 Hz, 3H), 2.96 ( d, J = 6.64 Hz, 2H), 3.22-3.40 (kompleks, IH), 3.51-3.66 (kompleks, IH), 3.68 (s, 3H), 4.00 (t, J - 7.0 Hz, IH), 4.18 (kompleks, 4H), 6.55-6.89 (kompleks, 10H), 7.12 (d, J = 8.63 Hz, 2H).

Metod B

Smesa 2-(fenoksazin-10-il)etil-metansulfonata (1.75 g, 5.0 mmo), metil 3-(4-hidroksifenil)-2-etoksipropanoata (1.5 g, 0.68 mmol) dobijenog u pripremi 3 i kalijum-karbonata (3.16 g) u suvom dimetilformamidu (20 ml) se meša 12 h na 80°C. Reakciona smesa se ohladi na sobnu temperaturu( ca.25°C). Doda se voda (30 ml) i vrši ekstrakcija etil-acetatom (2 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti se isperu vodom (50 ml), osuše (Na?SC>4) i evaporišu. Rezidua se hromatografiše korišćenjem smese etil-acetata i pet. etra (1:9) da se dobije jedinjenje iz naslova (1.15 g, 47%) u vidu bele čvrste supstance. tt: 89-90°C.

'H NMR podaci se poklapaju sa željenim proizvodom (videti gore).

Primer 7

(±)Eetil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat:

Metod A

Rastvoru etil (E/Z)-3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropenoata (1.0 g, 2.24 mmol) dobijenom u primeru 3 u dioksanu (50 ml) doda se 10% Pd-C (0.25 g) i meša na 25°C, pod pritiskom vodonika od 60 psi, 24 h. Po isteku ovog vremena reakciona smesa se filtrira i solvent evaporiše na sniženom pritisku. Rezidua se trituriše pet. etrom da se dobije jedinjenje iz naslova (0.96 g, 96%) u vidu bele čvrste supstance. tt: 51-53°C.

H NMR (CDCh, 200 MHz) : 5 1.12-1.27 (kompleks, 6H), 2.94 (d, J = 6.31 Hz, 2H), 3.26-3.41 (kompleks, IH), 3.52-3.75 (kompleks, IH), 3.96 (t, J = 6.64 Hz, 2H), 4.10-4.28 (kompleks, 5H), 6.55-6.92 (kompleks, 10H), 7.16 (d, J = 8.39 Hz, 2H).

Metod B

Jedinjenje iz naslova (0.55 g, 75%) se priprema kao bela čvrsta supstanca od 2-(fenoksazin-10-il)etil-metansulfonata (0.5 g, 1.63 mmol) i etil 3-(4-hidroksifenil)-2-etoksipropanoata (0 46<g>, 1.9 mmol) dobijenog u pripremi 4, postupkom sličnim opisanom u primeru 6 (metod B). tt: 52-53°C.

H NMR podaci se poklapaju sa željenim proizvodom (videti gore).

Metod C

Suspenziji natrijum-hidrida (60% disperzija u ulju) (0.098 g, 4 mmol) u suvom dimetil-formamidu (3 ml) doda se rastvor fenoksazina (0.3 g, 1.6 mmol) u suvom dimetil formamidu (5 ml) na 0°C u atmosferi azota i meša 30 min naca.25°C. Gornjoj reakcionoj smesi doda se rastvor etil 3-[4-(2-bromoetoksi)fenil]-2-etoksipropanoata (0.85 g, 2.4 mmol) dobijenog u pripremi 10 u suvom dimetil-formamidu (5 ml) na 0°C i mešanje se nastavi daljih 10 h naca.25°C. Doda se voda (40 ml) i vrši ekstrakcija etil-acetatom (2 x 30 ml). Kombinovani organski ekstrakti se isperu vodom (25 ml), slanom vodom (25 ml), suše (Na2S04), filtriraju i evaporišu. Rezidua se hromatografiše na silika gelu korišćenjem smese etil-acetata i pet. etra (1:9) kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (0.3 g, 40%) u vidu bezbojne čvrste supstance. tt: 52-53°C.

'H NAfR podaci se poklapaju sa željenim proizvodom (videti gore).

Primer 8

(±)Etil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]feniI]-2-hidroksipropanoat:

Jedinjenje iz naslova (1.06 g, 43%) priprema se u vidu bledo žute tečnosti od 2-(fenoksazin-10-il)etil-metansulfonata (1.8 g, 5.9 mmol) i etil 3-(4-hidroksifenil)-2-hidroksipropanoata (1.36 g, 6.49 mmol) postupkom koji je analogan opisanom u primeru 6 (Metod B).

'H NMR(CDC13, 200 MHz) : 5 1.29 (t, J = 6.96 Hz, 3H), 2.85-3.12 (kompleks, 2H), 3.92 (bs, 2H), 4.10-4.27 (kompleks, 4H), 4.39 (t, J = 6.1 Hz, IH), 6.68-6.89 (kompleks, 10H), 7.13 (d, J = 8.39 Hz, 2H). OH proton preširok da bi se opazio.

Primer 9

(±)Etil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-butoksipropanoat:

Jedinjenje iz naslova (0.25 g, 53%) se priprema u vidu bezbojne tečnosti od 2-(fenoksazin-10-iljetil metansulfonata (0.3 g, 0.98 mmo) i etil 3-(4-hidroksifenil)-2-butoksipropanoata (0.26 g, 0.97 mmol) dobijenog u pripremi 6 postupkom analognim opisanom u primeru 6 (Metod B) 'H NMR (CDC13, 200 MHz) : 5 0.92 (t, J = 6.40 Hz, 3H), 1.21-1.39 (kompleks, 5H), 1.45-1.58 (kompleks, 2H), 2.94 (d, J = 6.32 Hz, 2H), 3.24-3.31 (kompleks, IH), 3.50-3.57 (kompleks, IH), 3.94 (t, J = 6.13 Hz, IH)), 4.13-4.23 (kompleks, 6H), 6.61-6.84 (kompleks, 10H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H).

Primer10

(±)Etil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-heksiloksipropanoat:

Jedinjenje iz naslova (0.52 g, 53%) priprema se kao bledo žuto ulje od 2-(fenoksazin-10-il)etil metansulfonata (0.6 g i 1.97 mmol) i etil 3-(4-hidroksifenil)-2-heksiloksipropanoata (0.70 g, 2 4 mmol) dobijenog u pripremi 8 analognom procedurom opisanoj u primeru 6 (Metod B).

'H NMR (CDC13, 200 MHz) : 5 0.85 (t, J = 6.00 Hz, 3H), 1.20-1.27 (kompleks, 7H), 1.48-1.57 (kompleks, 4H), 2.94 (d, J = 6.00 Hz, 2H), 3.21-3.30 (kompleks. IH), 3.52-3.56 (kompleks. IH), 3.90-3.99 (kompleks, 3H), 4.13-4.22 (kompleks, (4H), 6.60-6.83 (kompleks, 10H), 7.15 (d, J = 8.62 Hz, 2H).

Primer 11

(±)3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina:

Rastvoru (±) metil 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanoata (7.5 g, 16.70 mmol) dobijenog u primeru 4 u metanolu (50 ml) doda se vodeni 10%> natrijum-hidroksid (20 ml). Reakciona smesa se meša naca.25°C, 3 h. Solvent se ukloni na sniženom pritisku i rezidua acidifikuje 2N hlorovodoničnom kiselinom, ekstrahuje etil-acetatom (2 x 100 ml). Kombinovani etil-acetatni ekstrakt se ispere vodom (50 ml), slanom vodom (50 ml), osuši (Na?S04), filtrira i solvent evaporiše na siženom pritisku Rezidua se hromatografiše na silika gelu korišćenjem smese dihlorometana i metanola (9:1) kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (6.0 g, 83%) u vidu bele čvrste supstance. tt: 79-82°C.

'H NMR (CDC13, 200 MHz) : 5 1.18 (t, J = 6.80 Hz, 3H), 2.88-3.11 (kompleks, 2H), 3.39-3.64 (kompleks, 2H), 4.06 (dd, J = 9.2 i 4.3 Hz, IH), 4.30 (s, 4H), 5.30-5-98 (bs, IH, D20 razmenljivo), 6.80-7.02 (kompleks, 6H), 7.12-7.21 (kompleks, 6H).

Primer 12

Natrijumovaso (±)3-[4-[2-(fenotiazin-10-iI)etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline:

Smesa (±) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline (0.3 g, 0.689 mmol) dobijene u primeru 11 i natrijum-metoksida (0.041 g, 0.758 mmol) u metanolu (5 ml) se meša naca.25°C, 2 h. Solvent se uklanja na sniženom pritisku i rezidua trituriše suvim etrom (3x10 ml). Izdvojena čvrsta supstanca se filtrira, ispere suvim etrom (2x5 ml) i suši preko P2O5pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova (0.25 g, 89%) u vidu bele čvrste supstance. tt: 188-191°C

H NMR (DMSO-de, 200 MHz) : 8 1.04 (t, J = 6.90 Hz, 3H), 2.71-2.89 (kompleks, IH), 2.90-3.06 (kompleks, IH), 3.16-3.30 (kompleks, IH), 3.36-3.54 (kompleks, IH), 3.88-3.91 (kompleks, IH), 4.21 (s, 4H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.89-6.99 (kompleks, 4H), 7.05-7.21 (kompleks, 6H).

Primer 13

(±)3-[2-(fenotiazin-10-il)metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanska kiselina:

Jedinjenje iz naslova (0.8 g, 83%) priprema se u vidu bele čvrste supstance od (±) metil 3-[2-(fenotiazin-10-il)metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanoata (1.0 g, 2.0 mmol) dobijenog u primeru 5 postupkom analognim onome koji je opisan u primeru 11. tt: 120-121°C. COOH proton preširok da bi se opazio.

'H NMR (CDCI3, 200 MHz) : 5 1.15 (t, J = 6.95 Hz, 3H), 3.00-3.26 (kompleks, 2H), 3.40-3.68 (kompleks, 2H), 4.08 (t, J = 4.47 Hz, IH), 5.11 (s, 2H), 6.46 (s, IH), 6.77-7.40 (kompleks, 1 IH).

Primer 14

Natrijumovaso (±)3-[2-(fenotiazin-10-il)metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanske

kiseline:

Jedinjenje iz naslova (0.12 g, 67%) priprema se u vidu bele čvrste supstance od (±) 3-[2-(fenotiazin-10-il)metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanske kiseline (0.16 g, 0.38 mmol) dobijene u primeru 13 postupkom analognim onome koji je opisan u primeru 12. tt: 258-261°C

'H NMR (CDCI3, 200 MHz) : 5 0 95 (t. J = 6 97 Hz, 3H), 2.62-2.80 (kompleks, IH), 2.89-3 02 (kompleks, IH), 3.06-3.18 (kompleks, IH), 3.22-3.31 (kompleks, IH), 3.50-3.61 (kompleks, IH), 5.25 (s, 2H), 6.64 (s, IH), 6 90-7 39 (kompleks, 1 IH)

Primer 15

(±)3-[4-[2-(fenoksazin-10-iI)etoksi]feniI]-2-etoksipropanska kiselina:

Jedinjenje iz naslova (5.4 g, 77%) se priprema kao bela čvrsta supstanca od (±) metil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanoata (7.5 g, 16.8 mmol) dobijenog u primeru 6 postupkom sličnim onome koji je opisan u primeru 11. tt: 90-92°C

'H NMR (CDC13, 200 MHz) : 5 1.19 (t, J = 7.00 Hz, 3H), 2.90-3.18 (kompleks, 2H), 3.41-3.62 (kompleks, 2H), 3.90-4.10 (kompleks, 3H), 4.18 (t, J = 6.20 Hz, 2H), 6.58-6.89 (kompleks. 10H), 7.16 (d, J = 8.40 Hz, 2H). COOH proton preširok da bi se opazio.

Primer 16

Natrijumova so(±)3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline:

Jedinjenje iz naslova (0.27 g, 85%) priprema se kao bela čvrsta supstanca od (±) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline (0.3 g, 0.72 mmol) dobijene u primeru 15, postupkom koji je analogan opisanom u primeru 12. tt: 194-202°C.

'H NMR (CDCI3, 200 MHz) : 6 0.92 (t, J = 6.97 Hz, 3H), 2.65-2.82 (kompleks, IH), 2.96-3.14 (kompleks, 2H), 3.31-3.41 (kompleks, IH), 3.70-3.90 (kompleks, 3H), 3.94-4.04 (kompleks, 2H), 6.47-6.74 (kompleks, 10H), 7.05 (d, J = 8.30 Hz, 2H).

Primer 17

(±)3-[4-[2-(fenoksazin-10-iI)etoksi]fenil]-2-hidroksipropanska kiselina:

Jedinjenje iz naslova (0.40 g, 72%) priprema se kao braon tečnost od (±) etil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-hidroksipropanoata (0.6 g, 1.43 mmol) dobijenog u primeru 8 postupkom koji je analogan opisanom u primeru 11.

'H NMR (CDCb, 200 MHz) : 5 2.75 (bs, IH, D20 razmenljivo), 2.86-3.23 (kompleks, 2H), 3.85 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 5.90 Hz, 2H), 4.47 (kompleks, IH), 6.58-6.89 (kompleks, 10H), 7.17 (d, J = 8.63 Hz, 2H). COOH proton preširok da bi se opazio.

Primer 18

(±) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-iI)etoksi]fenil]-2-butoksipropanska kiselina:

Jedinjenje iz naslova (0.13 g, 69%) priprema se u vidu kremaste bezbojne čvrste supstance od (±) etil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-butoksipropanoata (0.2 g, 0.42 mmol) dobijenog u primeru 9 postupkom koji je analogan opisanom u primeru 11. tt: 84-88°C.

H NMR (CDCI3, 200 MHz) : 5 0.88 (t, J = 7.50 Hz, 3H), 1.26-1.47 (kompleks, 2H), 1.47-1.66 (kompleks, 2H), 2.87-3.16 (kompleks, 2H), 3.35-3.58 (kompleks, 2H), 3.88-4.08 (kompleks. 3H), 4.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.65-6.86 (kompleks, 10H), 7.15 (d, J = 8.63 Hz. 2H). COOH proton preširok da bi se opazio.

Primer 19

Natrijumova so (±) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-butoksipropanske kiseline:

Jedinjenje iz naslova (0.07 g, 83%) priprema se u vidu kremaste bezbojne higroskopne čvrste supstance od (±) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-butoksipropanske kiseline (0.08 g, 0.178 mmol) dobijene u primeru 18, postupkom sličnim opisanom u primeru 12. H NMR (DMSO-d6, 200 MHz) : 5 0.78 (t, J = 7.28 Hz, 3H), 1.19-1.52 (kompleks, 4H), 2.72-3.02 (kompleks, 2H), 3.45-3.67 (kompleks, 2H), 4.01 (bs, 3H), 4.18 (bs, 2H), 6.61-6.89 (kompleks, 8H), 7.10-7.24 (kompleks,4H).

Primer 20

(±) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-heksiIoksipropanska kiselina:

Jedinjenje iz naslova (0.10 g, 23%) dobija se kao sirupasta tečnost od (±) etil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-heksiloksipropanoata (0.46 g, 0.96 mmol) dobijenog u primeru 10 postupkom koji je analogan opisanom u primeru 11.

'H NMR (CDC13, 200 MHz) : 5 0.86 (t, J = 6.00 Hz, 3H), 1.18-1.30 (kompleks, 4H), 1.42-1.80 (kompleks, 4H), 2.88-3.18 (kompleks, 2H), 3.32-3.60 (kompleks, 2H), 3.89-4.09 (kompleks, 3H), 4.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.58-6.89 (kompleks, 10H), 7.14 (d, J = 8.63 Hz, 2H). COOH preširoko da se opazi.

Primer 21

[(2R)-N(lS)l-3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksi-N-(2-hidroksi-l-feniletil)

propanamid(21a):

[(2S)-NXlS)J-3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etol<si]fenil]-2-etol«i-iN-(2-hidroksi-l-feniletil)

propanamid (21b):

Na ledu ohlađenom rastvoru (±) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline (1.2 g, 2.9 mmol) dobijene u primeru 15 i trietilamina (0.48 g, 5.8 mmol) u suvom dihlorometanu (25 ml) doda se pivaloil-hlorid (0.38 g, 3.19 mmol) i meša 30 min na 0°C. Smesa (S)-2-fenilglicinola (0.39 g, 2.9 mmol) i trietilamina (0.58 g, 5.8 mmol) u dihlorometanu (20 ml) se doda gornjoj reakcionoj smesi na 0°C i mešanje se nastavi dalja 2 h na 25°C. Voda (50 ml) se doda i vrši se ekstrakcija dihlorometanom (2 x 50 ml). Organski ekstrakti se isperu vodom (2 x 25 ml), slanom vodom (25 ml), suše (Na2SO.+) i evaporišu. Rezidua se hromatografiše na silika gelu korišćenjem gradijenta od 40-60% etil-acetata u pet. etru kao eluenta da se dobije prvo dijastereomer privremeno označen kao [2R,N(1 S)]-3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksi-N-(2-hidroksi-1 -feniletiljpropanamid (0.55 g, 35%), (21 a), pa [2S-N( 1 S)]-3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]feml]-2-etoksi-N-(2-hidroksi-1 - feniletiljpropanamid (0.5 g, 32%) (21b).

21a: tt: 126-128°C.

[a]D<25>= +24,6 (c = 1.0%, CHC13).

'H NMR (CDCI3, 200 MHz) : 5 1.16 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 2.50 (bs, IH, D20 razmenljivo), 2.92-3.20 (kompleks, 2H), 3.52 (q, J = 7.05 Hz, 2H), 3.72 (bs, 2H), 3.99 (kompleks, 3H), 4.21 (t, J = 6.64 Hz, 2H), 4.98-5.01 (kompleks, IH), 6.64-6.70 (kompleks, 5H), 6.73-6.89 (kompleks, 4H), 7.03 (d, J = 7.15 Hz, IH), 7.18-7.29 (kompleks, 4H), (J = 7.32-7.39 kompleks, 3H). CONH preširoko da se zapazi.

21b: tt: 139-141°C.

[a]D25 = -13.3 (c, 1.0%, CHCI3).

'H NMR (CDCI3, 200 MHz) : 5 1.18 (t, J = 6.96 Hz, 3H), 2.05 (bs, IH, D20 razmenljivo), 2.80-3.14 (kompleks, 2H), 3.54 (q, J = 7.00 Hz, 2H), 3.85 (bs, 2H), 3.97 (kompleks, 3H), 4.14 (t, J = 6.23 Hz, 2H), 4.92-5.01 (kompleks, IH), 6.62-6.85 (kompleks, 9H), 7.02-7.20 (kompleks, 5H), 7.26-7.30 (kompleks, 3H). CONH suviše široko da se zapazi.

Primer 22

(+) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-iI)etoksijfenil]-2-etoksipropanska kiselina:

Rastvor [2R dijastereomer, N(lS)]-3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksi-N-(2-hidroksi-l-feniletil)propanamida (0.45 g, 0.84 mmol) dobijenog u primeru 21a u smesi IM sumporne kiseline (17 ml) i dioksana/vode (1:1, 39 ml) zagreva se na 90°C, 88 h. pH smese se podesi na 3.0 dodavanjem vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Smesa se ekstrahuje etil-acetatom (2 x 25 ml) i organski ekstrakt se ispere vodom (50 ml), slanom vodom (25 ml), suši (Na:S04) i evaporiše. Rezidua se hromatografiše na silika gelu korišćenjem gradijenta od 50-75% etil-acetata u pet. etru da se dobije jedinjenje iz naslova (0.2 g, 57%) u vidu bele čvrste supstance. tt: 77-78°C.

[a]D25 = +12,l (c= 1.0%, CHC13).

H NMR(CDC13, 200 MHz) : 5 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.43-1.85 (bs. IH, D20 razmenljivo). 2.86-3.14 (kompleks, 2H), 3.40-3.67 (kompleks, 2H), 3.90-4.08 (kompleks, 3H), 4.15 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 6.59-6.83 (kompleks, 10H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H).

Primer 23

(-) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina:

Jedinjenje iz naslova (0.19 g, 54%) priprema se kao bela čvrsta supstanca od diajstereomera [(2S)-N(lS)]-3-[4-[2-(fenoksazin-10-^ propanamida (0.45 g, 0.84 mmol) dobijenog u primeru 21b procedurom analognom onoj opisanoj u primeru 22. tt. 89-90°C.

[a]D25 = -12,6(c= 1.0%, CHCb).

'H NMR (CDCI3, 200 MHz) : 5 1.16 (t, J = 7.02 Hz, 3H), 1.42-1.91 (bs, IH, D20 razmenljivo), 2.94-3.15 (kompleks, 2H), 3.40-3.65 (kompleks, 2H), 3.86-4.06 (kompleks, 3H), 4.15 (t, J - 6.65 Hz, 2H), 6.63-6.83 (kompleks, 10H), 7.13 (d, J = 8.54 Hz, 2H).

Primer 24

Kalijumovaso (±)3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline:

Smesa (±) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline (0.3 g, 0.72 mmol) dobijene u primeru 15 i kalijum-Zer/'-butoksida (88 mg, 0.72 mmol) u metanolu (5 ml) meša se naca.25°C, 2 h. Solvent se uklanja na sniženom pritisku i rezidua se trituriše suvim etrom (3x3 ml). Supernatantni solvent se dekantuje, uklone se tragovi etra i sušenjem na sniženom pritisku dobija se jedinjenje iz naslova (0.25 g, 76%) u vidu higroskopne čvrste supstance.

'H NMR (CDCI3, 200 MHz) : 5 0.96-1.03 (t, J = 6.82 Hz, 3H), 2.55-2.65 (m, 3H), 2.81-2.90 (m, IH), 3 10-3.40 (t, J = 7.05 Hz, IH), 4.01-4.07 (t, J = 5.30 Hz, 2H), 4.18-4.23 (t, J = 5.30 Hz, 2H), 6.60-7.00 (m, 10H), 7.1 (d, J = 8.30 Hz, 2H).

Primer 25

Magnezijumova so(-)3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline:

U rastvor (-) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline (0.3 g, 0.72 mmol) dobijene u primeru 23 u metanolu (10 ml) doda se magnezijum-hidroksid (20 mg, 0.345 mmol). Reakciona smesa se meša na sobnoj temperaturi odca.25°C, 72 h. Solvent evaporiše i rezidua se trituriše dietil-etrom i dekantuje da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (280 mg, 90%). tt: 300°C (dekomp).

[cc]<D25>= -31.0 (c = 1.0%, CHC13).

'HNMR (CD3OD, 200 MHz) : 5 1.10 (t, J = 7.00 Hz, 3H), 2.80 (dd, J = 8.39 Hz, 14 Hz, IH),3.0(dd, J = 3.83 Hz, IH), 3.20-3.40 (m, IH), 3.50-3.70 (m, IH), 3.80-3.90 (m, IH), 3.99 (t, J = 5.90 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 5.90 Hz, 2H), 6.54-6.90 (m, 6H), 7.16 (d, J = 8.50 Hz, 2H).

Primer 26

Argininskaso (±)3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline:

Smesa (±) 3-[4-[2-(renotiazin-10-il)etoksijienil]-2-etoksipropanske kiseline (50 mg, 0.115 mmol) dobijene u primeru 11 i L-arginina (20 mg, 0.115 mmol) u metanolu (3.0 ml) se meša 14 h na 30°C. Metanol se uklanja na sniženom pritisku i rezidualna masa se trituriše etrom da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (62 mg, 88%). tt: 17S°C.

'H NMR (DMSO-de, 200 MHz) : S 1.08 (t, J = 6.90 Hz, 3H), 1.72-1.84 (m, 4H), 2.86-2.90 (m, 2H), 3.16-3.30 (m, 4H), 3.52-3.56 (m, 2H), 3.68-3-91 (m, 2H), 4.28 (s, 4H), 6.70 (d, J = 8.66 Hz, 2H), 6.74-6 96 (m, 2H), 7.00-7.23 (m, 8H).

Primer 27

Argininskaso (+)3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline:

Rastvor L-arginina (41.5 mg, 0.23 mmol) u vodi (0.25 ml) se doda u promešani rastvor (+) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline (lOOmg, 0.23 mmol) dobijene u primeru 22 u etanolu (1 ml) na sobnoj temperaturi odca.25°C. Reakciona smesa se snažno meša 16 h na toj temperaturi. Čvrsti precipitat se filtrira i suši na sniženom pritisku da se dobije jedinjenje iz naslova (110 mg, 78%). tt: 196-198°C.

[a]D<2!>= +24.0 (c = 0.5 %, CHCb).

H NMR (CD3OD, 200 MHz) :S 1.04-1.11 (t, J = 7.06 Hz, 3H), 1.71-1.87 (m, 4H), 2.78-2.90 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 3H), 3.54-3.58 (m, 2H), 3.75-3.85 (m, IH), 3.96-4.01 (t, J = 5.81 Hz, 2H), 4.17-4.23 (t, J = 5.82 Hz, 2H), 6.60-6.82 (m, 10H), 7.15-7.19 (d, J = 8.40 Hz, 2H).

Primer 28

Argininskaso(-)-3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline:

Smesa (-)-3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]feml]-2-etoksipropanske kiseline dobijene u primeru 23 (104.3 mg, 0.24 mmol) i L-arginina (43.3 mg, 0.25 mmol) u smesi etanola (2 5 ml) i vode (0.15 ml) meša se 24 h na sobnoj temperaturi. Formirani beli precipitat se filtrira, čvrsta supstanca se ispere suvim etrom (10-15 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (100 mg, 67.7%). tt. 145-147°C.

[a]D<25>= -24.0 (c = 0.545 %, MeOH).

'H NMR (DMSO-d6, 200 MHz) : 5 1.10 (t, J = 7.06 Hz, 3H), 1.72-1.86 (m, 4H), 2.81-2.92 (m, 2H), 3 19-3.25 (m, 3H), 3.56-3.60 (m, 2H), 3.75-3.85 (m, IH), 3.97-4.03 (t, J = 5.72 Hz, 2H), 4.19-4.25 (t, J = 5.82 Hz, 2H), 6.58-6.84 (m, 10H), 7.17-7.21 (d, J = 8.27 Hz, 2H).

Primer 29

Lizinskaso (-)3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline:

Smesa (-) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline (50 mg, 0 119 mmol) dobijene u primeru 23 i lizina (17.5 mg, 0.119 mmol) u metanolu (3.0 ml) se meša 36 h na sobnoj temperaturi odca.25°C, u atmosferi azota. Metanol se uklanja na sniženom pritisku i rezidualna masa se trituriše etrom da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (65 mg, 96.4%), tt: 153-155°C.

[a]D25 = -14.0 (c = 0.5 %, CHC13).

'H NMR (CD3OD, 200 MHz) : 5 1.11 (t, J = 7.01 Hz, 3H), 1 42-1.92 (m, 6H), 2.79 (q, J = 7.05 Hz, 2H), 2.95 (dd, J = 4.00, 12.6 Hz, IH), 3.15-3.45 (m, 2H), 3.48-3.70 (m, IH), 3.78 (dd, J = 8.97, 4.00 Hz, IH), 4.02 (t, J = 5.80 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 5.85 Hz, 2H), 6.59-6.90 ( m, 10H), 7.22 (d, J = 8.73 Hz, 2H).

Primer 30

Natrijumovaso (±)3-[4-[2-(fenoksazin-10-iI)etoksi]fenil]-2-fenoksi-2-metilpropanske

kiseline:

Rastvoru (±) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-metil-2-fenoksipropanske kiseline (210 mg, 0.43 mmol) u suvom metanolu (4 ml) doda se sveže pripremljeni natrijum-metoksid (23 mg, 0.42 mmol) i ostavi se da se reakciona smesa meša na 30°C, oko 2 h. Metanol se ukloni na sniženom pritisku i rezidua se trituriše suvim etrom (3x5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele higroskopne čvrste supstance (200 mg, 91%).

'H NMR (DMSO, 200 MHz) : 5 1.1 (s, 3H), 3.00-3.10 (dd, J = 13.7 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 5.00 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 5.30 Hz, 2H), 6.60.6.90 (m, 8H), 7.10-7.30 (m, 4H).

Primer 31

Argininska so (-) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline:

Smesa (-) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline (78 mg, 0.23 mmol) i L- arginina (34 mg, 0.23 mmol) u metanolu (3 ml) se meša 14 h na 30°C. Solvent se ukloni i rezidua trituriše etrom, da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (70 mg, 64%), tt: 194°C.

H NMR (DMSO-D6, 200 MHz) : 5 1.08 (t, J = 6.90 Hz, 3H), 1.73-1.84 (m, 4H), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.15-3.31 (m, 4H), 3.53-3.55 (m, 2H), 3.70-3.90 (m, 2H), 4.28 (s, 4H), 6.79 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 6.76-6.98 (m, 2H), 7.01-7.21 (m, 8H).

Primer 32

Lizinskaso (-)3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline:

Smesa (-)-3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline (50 mg, 0.1079 mmol) i L-lizina (18 mg, 0.1079 mmol) u metanolu (1 ml) se meša 14 sati na sobnoj temperaturi. Solvent se ukloni i rezidua se tretira suvim etrom (5 ml x 2). Gumasta masa se skupi izdvajanjem bele čvrste supstance iz etarskog sloja. Etarski sloj se dekantuje da se dobije jedinjenje iz naslova (55 mg, 83%). tt. 138- 140°C.

[a]D<2>" = -1.28 (c = 0.5 %, MeOH).

H NMR (CDCh, 200 MHz) : 5 1.07 (t, J = 6.95 Hz, 3H), 1.51-1.89 (m, 4H), 2.87-2.94 (m, 2H), 3.29-3.30 (m, 5H), 3.50-3-53 (m, 2H), 3.71-3.80 (m, IH), 4.28 (s, 4H), 6.76-6.80 (m, 2H), 6.92-6.95 (m, 2H), 7.01-7.21 (m, 8H).

Primer 33

Natrijumova so (±) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-hidroksipropanske kiseline:

Jedinjenje iz naslova (80 mg;47.33%) se priprema od (±) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-hidroksipropanske kiseline (160 mg, 0.49 mmol) dobijene u primeru 17 po postupku koji je analogan opisanom u primeru 12 tt: >280°C.

HNMR (DMSO-D6, 200 MHz) : 5 2.88-2.96 (m, 2H), 4.01-4.04 (d, J = 5.31 Hz, 2H), 4.15-4.18 (d, J = 5.07 Hz, 2H), 6.60-6.90 (m, 10H), 7.10-7.20 (d, J = 8.54 Hz, 2H).

Primer 34

(±)Metil-3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanoat:

Rastvor etil dietilfosfino fenoksi acetata u suvom THF se doda polako u promešanu, na ledu ohlađenu suspenziju natrijum-hidrida u suvom THF, u atmosferi azota. Smesa se meša na 0°C, 30 min i doda se rastvor 4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]benzaldehida u suvom THF u kapima, na temperaturi leda. Smesa se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša preko noći. Solvent evaporiše na sniženom pritisku, rezidua se razblaži vodom i ekstrahuje etil-acetatom. Organski sloj se ispere vodom, slanom vodom, osuši i koncentruje. Rezidua se hromatografiše sa 10% etil-acetatom u pet.etru kao diluentom da se dobije etil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropenoat (59%) u vidu guste tečnosti. Etil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropenoat (3.5 g) i magnezijumovi opiljci u suvom metanolu se mešaju na sobnoj temperaturi, 12 h. Metanol evaporiše i rezidua se preuzme u vodu, acidifikuje sa 2N HC1 i ekstrahuje etil-acetatom. Organski sloj se ispere vodom, slanom vodom, evaporiše i hromatografiše 10% etil-acetatom u per. etru da se dobije jedinjenje iz naslova (2.9 g, 85%), tt: 106-110°C.

'H NMR (CDCI3, 200 MHz) : 6 3.16-3.20 (d, J = 6.23 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.16 (m, 4H). 4.72-4.79 (t, J - 6.32 Hz, IH), 6.63-7.27 (m, 17H).

Primer 35

(±)3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina:

U rastvor (=) metil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanoata (300 mg, 0.6 mmol) dobijenog u primeru 34, u metanolu (15 ml) doda se 10% rastvor NaOH (5 ml). Reakciona smesa se meša na sobnoj temperaturi, 10 h. Metanol se ukloni1rezidua acidifikuje sa 2N HC1, ekstrahuje etil-acetatom (3 x 10 ml). Organski sloj se ispere vodom, slanom vodom, osuši i koncentruje. Rezidua se hromatografiše uz korišćenje 30% etil-acetata : pet, etra da se dobije gusta tečnost koja se trituriše per. etrom da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu čvrste supstance (192 mg, 66%). tt: 119-120°C.

'H NMR (CDCI3, 200 MHz) : 5 3.23-3.26 (d, J = 5.81 Hz, 2H), 3.94-4.00 (t, J - 6.23 Hz, 2H), 4.14-4.20 (t, J = 6.64 Hz, 2H), 4.81-4.87 (t, J = 6.23 Hz, IH), 6.61-6.89 (m, 12H), 6.96-7.04 (t, J = 7.31 Hz, IH), 7.21-7.32 (m, 4H).

Jedinjenja predmetnog pronalaska spuštaju neposredni( random,odmah posle unosa hrane) nivo šećera u krvi, trigliceride, ukupni holesterol, LDL, VLDL i povišavaju HDL. Ovo je pokazanoin vi trokao iin vivoeksperimentima na životinjama.

Prikaz efikasnosti jedinjenja:

A) In vitro

a) Određivanje hPPARct aktivnosti:

Ligand-vezujući domen hPPARa se fuzioniše sa DNK-vezujućim domenom kvaščevog

transkripcionog faktora GAL4 u eukariotskom ekspresionom vektoru. Korišćenjem superfekta (Qiagen, Germany) kao transfektujućeg reagensa HEK-293 ćelije se transfektuju sa ovim plazmidom i reporter plazmidom sa luciferaznim genom koji se pokreće GAL4 specifičnim promotorom. Jedinjenje se dodaje u različitim koncentracijama 42 h posle transfekcije i inkubira preko noći. Luciferazna aktivnost kao funkcija vezujućeg/aktivacionog kapaciteta jedinjenja za PPARa meri se korišćenjem Packard Luclite kit (Packard, USA) u Top Count-u (Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag and Melvyn Hollis. Gene, 1992, 1 18: 137-141; Superfect Transfection Reagent Handbook. Februarv, 1997. Qiagen, Germanv).

b) Određivanje hPPARy aktivnosti:

Ligand-vezujući domen hPPARyI se fuzioniše sa DNK-vezujućim domenom kvaščevog transkripcionog faktora GAL4 u eukariotskom ekspresionom vektoru. Korišćenjem lipofektamina (Gibco BRL, USA) kao transfektujućeg reagensa HEK-293 ćelije se transfektuju sa ovim plazmidom i reporter plazmidom koji nosi luciferazni gen koji se pokreće GAL4 specifičnim promotorom. Jedinjenje se doda u koncentraciji od 1 uJVl 48 h posle transfekcije i inkubira preko noći. Luciferazna aktivnost kao funkcija vezujućeg/aktivacionog kapaciteta leka za PPARv meri se korišćenjem Packard Luclite kit (Packard, USA) u Packard Top Count-u (Ivan Sadovvski, Brendan Bell, Peter Broag and Melvyn Hollis. Gene, 1992, 118: 137-141; Guide to Eukaryotic Transfections with Cationic Lipid Reagents, Life Technologies, GIBCO BRL, USA). c) Određivanje HMG CoA reduktaza- inhibitorne aktivnosti: Reduktaza vezana za mikrozome jetre priprema se korišćenjem pacova hranjenih 2% holestiraminom, na 12-časovnom dnevno-noćnom ciklusu. Spektrofotometrijski eseji se vrše u 100 miVI KH2PO4, 4miVl DDT, 0.2 mM NADPH, 0.3 mM HMG-CoA i 125 u.g mikrozomalmh enzima jetre. Ukupna zapremina reakcione smese se održava na lml. Reakcija se pokreće dodavanjem HMG-CoA. Reakciona smesa se inkubira na 37°C, 30 min i zapaža se smanjenje apsorbance na 340 nm. Reakciona smesa bez supstrata koristi se kao šlepa proba (Goldstein, J. L. and Brovvn, M. S. Progress in understanding the LDL receptor and HMG CoA reductase, t\vo membrane proteins that regulate the plasma cholesterol. J. Lipid Res. 1984, 25: 1450-1461) Testna jedinjenja inhibiraju enzim HMG CoA reduktazu.

B) In vivo:

a) Efikasnost u genetičkim modelima

Mutacija u kolonijama laboratorijskih životinja i različita osetljivost na režime dijete

učinili su mogućim razvoj životinjskih modela sa ne-insulin zavisnim dijabetesom i hiperlipidemijom udruženim sa gojaznošću i rezistencijom na insulin. U različitim laboratorijama uspostavljeni su genetički modeli kao što su db/db i ob/ob (Diabetes, (1982) 31(1): 1-6) miševi i zucker fa/fa pacovi, sa ciljem da se razume patofiziologija oboljenja i ispituje efikasnost novih antidijabetičkih jedinjenja (Diabetes, (1983) 32: 830-838; Annu. Rep. Sankvo Res Lab (1994). 46: 1-57). Homozigotne životinje, C57 BL/KsJ-db/db miševi iz Jackson Laboratorv, US, su gojazni, hiperglikemični, hiperinsulinemični i rezistentni na insulin (J Clin. Invest., (1990) 85: 962-967), dok su heterozigoti mršavi i normoglikemični. U

db/db modelima, miševi sa starenjem progresivno razvijaju insulinopeniju, što je pojava koja se obično viđa u kasnim stadijumima humanog dijabetesa tipa II kada se nivo šećera u krvi ne kontroliše zadovoljavajuće. Stanje pankreasa i njegova sudbina variraju zavisno od modela. Kako ovaj model nalikuje dijabetes melitusu tipa II, testirana je aktivnost jedinjenja predmetnog pronalaska u snižavanju nivoa šećera i triglicerida u krvi.

U eksperimentu su korišćeni mužjaci C57BL/KsJ-db/db miševa stari 8 do 14 nedelja, telesne težine 35 do 60 grama, odgajeni pri Dr. Reddv's Research Foundation (DRF). Miševima je davana standardna hrana (National Institute of Nutrition (NTN), Hvderabad, India) i acidifikovana voda,ad libitum.Za testiranje su uzete životinje koje su imale nivo šećera iznad 350 mg/dl. Broj životinja u svakoj grupi je bio 4.

Testna jedinjenja suspendovana na 0.25% karboksimetilcelulozi, davana su preko usta životinjama iz testne grupe u dozi od 0.1 mg do 30 mg/kg dnevno, tokom 6 dana. Kontrolna grupa je dobijala prenosnik ("vehicle", u dozi od 10 ml/kg). Šestog dana su za ispitivanje biološke aktivnosti sakupljeni uzorci krvi i to jedan sat posle primene testnih jedinjenja/prenosnika.

Za određivanje neposrednog nivoa šećera i triglicerida u krvi, uzorci krvi (100 u.1) su sakupljani kroz orbitalni sinus, preko heparinizovane kapilare, u epruvete sa EDTA, i centrifugirani da se dobije plazma. Nivoi glukoze i triglicerida u plazmi određivani su spektrometrijski, glukoza-oksidaznim i glicerol-3-P04oksidaza/peroksidaznim enzimskim (Dr. Reddv's Lab. Diagnostic Division Kits, Hvderabad, India) metodima, respektivno.

Aktivnost testnog jedinjenja u snižavanju nivoa šećera i triglicerida izračunavana je prema formuli.

Ni za jedno od pomenutih jedinjenja nisu tokom gornjeg testiranja zapaženi negativni efekti.

Miševi ob/ob stari 5 nedelja dobijeni su od Bomholtgard, Denmark i korišćeni su kad su bili stari 8 nedelja. Zucker fa/fa gojazni pacovi su dobijeni od IffaCredo, France, bili su stari 10 nedelja a korišćeni su sa 13 nedelja starosti. Životinje su držane na 12-časovnoj dnevno-noćnoj ritmici, na 25±1°C. Životinjama je davana standardna laboratorijska hrana (NIN, Hvderabad, India) i voda,ad libilum(Fujivvara, T., Yoshioka, S., Yoshioka, T., Ushivama, I. and Horikoshi, H. Characterization of nevv oral antidiabetic agent CS-045. Studies in KK and ob/ob mice and Zucker fatty rats. Diabetes, 1988, 37: 1549-1558).

Testna jedinjenja su primenjena u dozi od 0.1 do 30 mg/kg/dnevno, 9 dana. Kontrolne životinje su primale prenosnik (0.25% karboksimetilcelulozu, u dozi od 10 ml/kg), oralno.

Uzorci krvi su uzimani od sitih životinja 1 sat posle primene leka, nultog i devetog dana tretmana. Krv je sakupljana iz retro-orbitalnog sinusa preko heparinizovane kapilare, u epruvete sa EDTA. Posle centrifugiranja, uzorci plazme su uzimani posebno za procenjivanje triglicerida, glukoze, slobodnih masnih kiselina, ukupnog holesterola i insulina. Trigliceridi plazme, glukoza, ukupni holesterol mereni su, korišćenjem komercijalnih kitova (Dr Reddv's Laboratorv, Diagnostic Division, India). Slobodne masne kiseline u plazmi su merene korišćenjem komercijalnog kita, Boehringer Mannheim, Germany. Insulin u plazmi je meren korišćenjem RIA kita (BARC, India). Smanjenje ispitivanih parametara izračunavana je prema formuli.

Kod ob/ob miševa test tolerancije na oralno unetu glukozu vršen je posle 9 dana tretmana. Miševi su gladovali 5 h i onda im je dato 3 g/kg glukoze oralno. Uzorci krvi za procenjivanje nivoa glukoze u plazmi su uzimani na 0, 15, 30, 60 i 120 min.

Rezultati eksperimenata sa db/db miševima, ob/ob miševima, Zucker fa/fa pacovima sugerišu da nova jedinjenja predmetnog pronalaska imaju terapijski značaj u profilaksi ili redovnom lečenju dijabetesa, gojaznosti, kardiovaskularnih poremećaja kao što su hipertenzija, hiperlipidemija i druga oboljenja; kao što je poznato iz literature takva oboljenja su međusobno povezana. Isto tako, nivo glukoze i triglicerida u krvi snižavaju se pri dozama većim od 10 mg/kg. Normalno, kvantum redukcije je zavisan od doze i dostiže plato pri izvesnim dozama.

b)Aktivnost u snižavanju holesterola kod modela sa hiperholesterolemičnim

pacovima:

Mužjaci Sprague Dawley pacova (NIN stok) odgajani su pri DRP. Životinje su držane na 12-časovnoj dnevno-noćnoj ritmici, na 25±1°C. Pacovi telesne težine 180-200 g su korišćeni u eksperimentu. Životinje su postale hiperholesterolemične hranjenjem 2% holesterolom i 1% natrijum-holatom pomešanim sa standardnom laboratorijskom hranom [National Institute of Nutrition (NTN), Hyderabad, India], 6 dana. Tokom trajanja eksperimenta životinje su držane na istoj dijeti (Petit, D., Bonnefis, M. T., Rey, C. and Infante, R. Effects of ciprofibrate on liver lipids and lipoprotein svnthesis in normo- and hyperiipidemic rats. Atherosclerosis, 1988. 74: 215-225).

Testna jedinjenja su primenjivana oralno u dozi od 0.1 do 30 mg/kg/dnevno, 3 dana. Kontrolna grupa je tretirana samo prenosnikom (0.25% karboksimetilceluloza; 10 ml/7kg).

Uzorci krvi su sakupljani od sitih životinja 1 sat posle primene leka, nultog i trećeg dana tretmana jedinjenjem. Krv je uzimana iz retro-orbitalnog sinusa kroz heparinizovanu kapilaru u epruvete sa EDTA. Posle centrifugiranja, uzorci plazme su izdvojeni za procenjivanje ukupnog holesterola, FfDL i triglicerida. Merenje plazminih triglicerida, ukupnog holesterola i HDL vršeno je korišćenjem komercijalnih kitova (Dr. Reddv's Laboratorv, Diagnostic Division, India). LDL i VLDL-holesterol je izračunavan iz podataka dobijenih za ukupni holesterol, HDL i trigliceride. Redukcija ispitivanih parametara je izračunavana prema formuli.

c) Aktivnost u snižavanju triglicerida plazme i ukupnog holesterola kod Swiss

albino miševa i zamoraca:

Mužjaci Svviss albino miševa (SAM) i mužjaci zamoraca dobijeni su od NIN i smešteni pri DRF. Sve životinje su držane na 12-časovnoj dnevno-noćnoj ritmici, na 25°C. Životinjama je davana standardna laboratorijska hrana (NTN, Hvderabad, India) i voda,ad libitum.Korišćeni su SAM telesne težine 20-25 g i zamorci telesne težine 500-700 g (Oliver, P , Plancke, VI. O , Marzin, D , Clavev, V , Sauzieres, J. and Fruchart, J C. Effects of fenofibrate, gemfibrozil and nicotin acid on plasma lipoprotein levels in normal and hvperlipidemic mice. Atherosclerosis. 1988.70: 107-114).

Testna jedinjenja su primenjivana oralno kod Svviss albino miševa u dozi od 0.3 do 30 mg/kg/dan, 6 dana. Kontrolni miševi su tretirani prenosnikom (0.25% karboksimetilceluloza, 10 ml/kg). Testna jedinjenja su primenjivana oralno kod zamoraca u dozi od 0.3 do 30 mg/kg/dan, 6 dana. Kontrolne životinje su tretirani prenosnikom (0.25% karboksimetilceluloza, 5ml/kg).

Uzorci krvi su sakupljani od sitih životinja 1 sat posle primene leka, nultog i šestog dana tretmana. Krv je sakupljana iz retro-orbitalnog sinusa kroz heparinizovanu kapiiaru u epruvete sa EDTA. Posle centrifugiranja, uzorci plazme su izdvojeni za procenjivanje trigliceida i ukupnog holesterola ("VVieland, O., Methods of Enzvmatic analvsis. Bergermever, H. O., Ed., 1963. 211-214; Trinder, P. Ann. Clin. Biochem. 1969. 6: 24-27). Merenje triglicerida plazme, ukupnog holesterola i HDL vršeno je korišćenjem komercijalnih kitova (Dr.Reddv's Diagnostic Division, Hvderabad, India).

Formule za izračunavanje:

1 Procenat redukcije šećera u krvi/triglicerida/ukupnog holesterola, izračunavan je po formuli:

OC = Nulti dan, vrednost za kontrolnu grupu

OT = Nulti dan, vrednost za tretiranu grupu

TC = Dan testiranja, vrednost za kontrolnu grupu TT = Dan testiranja, vrednost za tretiranu grupu

2. LDL i VLDL nivoi holesterola izračunavani su po formuli:

Claims (64)

1. Jedinjenje formule (I) njegovi derivati, njegovi analozi, njegove tautomerne forme, njegovi stereoizomeri, njegovi polimorfi, njegove farmaceutski prihvatljive soli, njegovi farmaceutski prihvatljivi solvati, naznačeni time, što su R<1>, R<2>, R<3>i R4 isti ili različiti i predstavljaju vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, formil ili nesuspstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, alkoksi, cikloalkoksi, aril, ariloksi, aralkil, aralkoksi, heterociklil, heteroaril, heteroaralkil. heteroariloksi, heteroaralkoksi, acil, aciioksi. hidroksialkil, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, aminoalkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aralkoksikarbonil, alkoksialkil, ariloksialkil, aralkoksialkil, alkiltio, tioalkil, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, aralkoksikarbonilamino, karbonske kiseline ili njenih derivata, ili sulfonske kiseline ili njenih derivata; prsten A fuzionisan sa prstenom koji sadrži X i N, predstavlja 5-6-očlanu cikličnu strukturu od ugljenikovih atoma, koja po slobodnom izboru sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih između atoma kiseonika, sumpora ili azota, koja je po slobodnom izboru supstituisana; prsten A je zasićen ili sadrži jednu ili više dvogubih veza ili je aromatičan; X predstavlja heteroatom odabran između kiseonika, sumpora ili NR<9>gde je R<9>vodonik, alkil, aril, aralkil, acil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil ili aralkoksikarbonil grupa; Ar predstavlja nesupstituisanu ili supstituisanu dvovalentnu pojedinačnu ili fuzionisanu aromatičnu ili heterocikličnu grupu; R"predstavlja atom vodonika, hidroksi, alkoksi, halogen, nižu alkil ili nesupstituisanu ili supstituisanu aralkil grupu ili formira vezu zajedno sa susednom grupom R<s>; R<6>predstavlja vodonik, hidroksi, alkoksi, halogen, nižu alkil grupu, acil ili nesupstituisani ili supstituisani aralkil ili R<6>formira vezu zajedno sa R<5>; R<7>predstavlja vodonik ili nesupstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, aril, aralkil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, acil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupa; R<8>predstavlja vodonik ili nesupstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, aril, aralkil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupa; Y predstavlja kiseonik ili NR<10>, gde R<10>predstavlja vodonik, alkil, aril, hidroksialkil, aralkil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupe; R<8>i R<10>zajedno formiraju 5- ili 6-očlanu cikličnu strukturu od atoma ugljenika, koja po slobodnom izboru sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih između kiseonika, sumpora ili azota; n je ceo broj u opsegu od 1 do 4 i m je ceo broj 0 ili 1.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačenotime, što se supstituenti na R'-R4 biraju između halogena, hidroksi, nitro ili nesupstituisanih ili supstituisanih grupa odabranih između alkil, cikloalkil, alkoksi, cikloalkoksi, aril, ariloksi, aralkil, aralkoksi, alkoksialkil, ariloksialkil, aralkoksialkil, heterociklil, heteroaril, heteroaralkil, acil, aciioksi, hidroksialkil, amino, acilamino, arilamino, aminoalkil, alkoksikarbonil, alkilamino, alkiltio, tioalkil grupa, karbonske kiseline ili njenih derivata ili sulfonske kiseline ili njenih derivata.

3. Jedinjenje prema zahtevima 1 i 2,naznačeno time,što ciklična struktura A predstavlja fenilni ili piridilni prsten.

4. Jedinjenje prema zahtevima 1 do 3,naznačeno time,što Ar predstavlja nesupstituisane ili supstituisane divalentne fenilen, naftilen, piridil, hinolinil, benzofuril, benzopiranil, benzoksazolil, benzotiazolil, indolil, indolinil, azaindolil, azaindolinil, indenil, dihidrobenzofuril, dihidrobenzopiranil ili pirazolil grupe

5. Jedinjenje prema zahtevu 4,naznačenotime, što su supstituenti na grupi predstavljenoj sa .Ar odabrani između linearnih ili granatih po slobodnom izboru halogenisanih (Ci-C6)alkil, po slobodnom izboru halogenisanih (C]-C3)alkoksi, halogen, acil, amino, acilamino, tio, karbonske kiseline ili sulfonske kiseline ili njihovih derivata.

6. Jedinjenje prema zahtevima 1 do 5,naznačeno time,što kada je m = 0, Ar predstavlja divalentne benzofuranil, benzoksazolil, benzotiazolil, indolil, indolinil, dihidrobenzofuril ili dihidrobenzopiranil grupe

7. Jedinjenje prema zahtevima 1 do 6,naznačeno time,što kada je m = 1, Ar predstavlja divalentne fenilen, naftilen, piridil, hinolinil, benzofuranil, benzoksazolil, benzotiazolil, indolil, indolinil, azaindolil, azaindolinil, indenil, dihidrobenzofuril, benzopiranil, dihidrobenzopiranil ili pirazolil grupe.

8. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što farmaceutski prihvatljiva so predstavlja Li, Na, K, Mg, lizin, arginin, guanidin, dietanolamin, holin, amonijum, supstituisane amonijum soli ili aluminijum soli.

9. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je odabrano između: etil (E/Z)-3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropenoat; etil (E)-3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropenoat; etil (Z)-3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropenoat; etil (E/Z)-3-[2-(fenotiazin-10-il)metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropenoat; etil (E)-3-[2-(fenotiazin- 10-il)metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropenoat; etil (Z)-3-[2-(fenotiazin-10-il)metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropenoat; etil (E/Z)-3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropenoat; etil (E)-3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropenoat; etil (Z)-3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropenoat; (±) metil 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat; (+) metil 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat; (-) metil 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat; (±) metil 3-[2-(fenotiazin-l0-il)metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanoat; (+) metil 3-[2-(fenotiazin-10-il)metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanoat; (-) metil 3-[2-(fenotiazin-10-il)metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanoat; (±) metil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat; (+) metil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]feml]-2-etoksipropanoat; (-) metil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat; (±) etil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]feml]-2-etoksipropanoat; (+) etil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat; (-) etil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanoat; (±) etil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-hidroksipropanoat; (+) etil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-hidroksipropanoat; (-) etil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-hidroksipropanoat; (±) etil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-butoksipropanoat; (+) etil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-butoksipropanoat; (-) etil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-butoksipropanoat; (±) etil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]feml]-2-heksiloksipropanoat; (+) etil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-heksiloksipropanoat; (-) etil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-heksiloksipropanoat; (±) etil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanoat; (+) etil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanoat; (-) etil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanoat; (±) metil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanoat; (+) metil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanoat; (-) metil 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]feml]-2-fenoksipropanoat; (±) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (±) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksi-2-metilpropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksi-2-metilpropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksi-2-metilpropanska kiselina i njene soli, (±) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina i njene soli; (i) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksi-2-metilpropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksi-2-metilpropanska kiselina i njene soli, (-) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksi-2-metilpropanska kiselina i njene soli; (±) 3-[2-(fenotiazin-10-il)metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[2-(fenotiazin-10-il)metilbenzofliran-5-il]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[2-(fenotiazin-10-il)metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (±) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanska kiselina i njene soli; (±) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksi-2-metilpropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksi-2-metilpropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksi-2-metilpropanska kiselina i njene soli; (±) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[4-[2-(fenoksazin- 10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanska kiselina i njene soli; (±) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksi-2-metilpropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksi-2-metilpropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksi-2-metilpropanska kiselina i njene soli, (±) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-butoksipropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-butoksipropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-butoksipropanska kiselina i njene soli; (±) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-heksiloksipropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-heksiloksipropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-heksiloksipropanska kiselina i njene soli. (±) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-hidroksipropanska kiselina i njene soli; (+) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-hidroksipropanska kiselina i njene soli; (-) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-hidroksipropanska kiselina i njene soli; [(2R)-N(lS)]-3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksi-N-(2-hidroksi-l-fenil etil)propanamid; [(2S)-N(lS)]-3-[442-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksi-N-(2-hidroksi-l-feml etil)propanamid; [(2S)-N(lS)]-3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksi-N-(2-hidroksi etil)propanamid i [(2R)-N( 1 S)]-3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksi-N-(2-hidroksi-1 -fenil etil)propanamid.

10. Jedinjenje prema zahtevima 1 do 9,naznačeno time,što je odabrano između: Li, Na, K, Mg, lizin, arginin, guanidin, dietanolamin, holin, amonijum, supstituisanih amonijum soli ili aluminijum soli (±) 3-[4-[2-(fenotiazin-I0-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Mg, lizin, arginin, guanidin, dietanolamin, holin, amonijum, supstituisanih amonijum soli ili aluminijum soli (+) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Mg, lizin, arginin, guanidin, dietanolamin, holin, amonijum, supstituisanih amonijum soli ili aluminijum soli (-) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline; Li. Na, K, Mg, lizin, arginin, guanidin, dietanolamin, holin, amonijum, supstituisanih amonijum soli ili aluminijum soli (±) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksi-2-metilpropanske kiseline; Li, Na, K, Mg, lizin, arginin, guanidin, dietanolamin, holin, amonijum, supstituisanih amonijum soli ili aluminijum soli (+) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksi-2-metilpropanske kiseline; Li, Na, K, Mg, lizin, arginin, guanidin, dietanolamin, holin, amonijum, supstituisanih amonijum soli ili aluminijum soli (-) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksi-2-metilpropanske kiseline; Li, Na, K, Mg, lizin, arginin, guanidin, dietanolamin, holin, amonijum, supstituisanih amonijum soli ili aluminijum soli (±) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Mg, lizin, arginin, guanidin, dietanolamin, holin, amonijum, supstituisanih amonijum soli ili aluminijum soli (+) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanske kiseline; Li. Na, K, Mg, lizin, arginin, guanidin, dietanolamin, holin, amonijum, supstituisanih amonijum soli ili aluminijum soli (-) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Mg, lizin, arginin, guanidin, dietanolamin, holin, amonijum, supstituisanih amonijum soli ili aluminijum soli (±) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksi-2-metilpropanske kiseline; Li, Na, K, Mg, lizin, arginin, guanidin, dietanolamin, holin, amonijum, supstituisanih amonijum soli ili aluminijum soli (+) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksi-2-metilpropanske kiseline; Li, Na, K, Mg, lizin, arginin, guanidin, dietanolamin, holin, amonijum, supstituisanih amonijum soli ili aluminijum soli (-) 3-[4-[2-(fenotiazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksi-2-metilpropanske kiseline; Li. Na, K, Mg, lizin, arginin, guanidin, dietanolamin, holin, amonijum, supstituisanih amonijum soli ili aluminijum soli (±) 3-[2-(fenotiazin- 10-il)metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Mg, lizin, arginin, guanidin, dietanolamin, holin, amonijum, supstituisanih amonijum soli ili aluminijum soli (+) 3-[2-(fenotiazin- 10-il)metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanske kiseline; Li, Na. K, Mg, lizin, arginin, guanidin, dietanolamin, holin, amonijum, supstituisanih amonijum soli ili aluminijum soli (-) 3-[2-(fenotiazin-10-il)metilbenzofuran-5-il]-2-etoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Mg, lizin, arginin, guanidin, dietanolamin, holin, amonijum, supstituisanih amonijum soli ili aluminijum soli (±) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Mg, lizin, arginin, guanidin, dietanolamin, holin, amonijum, supstituisanih amonijum soli ili aluminijum soli (+) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-ii)etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline, Li, Na, K, Mg, lizin, arginin, guanidin, dietanolamin, holin, amonijum, supstituisanih amonijum soli ili aluminijum soli (-) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Mg, lizin, arginin, guanidin, dietanolamin, holin, amonijum, supstituisanih amonijum soli ili aluminijum soli (±) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksi-2-metilpropanske kiseline; Li, Na, K, Mg, lizin, arginin, guanidin, dietanolamin, holin, amonijum, supstituisanih amonijum soli ili aluminijum soli (+) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksi-2-metilpropanske kiseline; Li, Na, K, Mg, lizin, arginin, guanidin, dietanolamin, holin, amonijum, supstituisanih amonijum soli ili aluminijum soli (-) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-etoksi-2-metilpropanske kiseline; Li, Na, K, Mg, lizin, arginin, guanidin, dietanolamin, holin, amonijum, supstituisanih amonijum soli ili aluminijum soli (=) 3-[4-[2-(fenoksazin- 10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Mg, lizin, arginin, guanidin, dietanolamin, holin, amonijum, supstituisanih amonijum soli ili aluminijum soli (+) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Mg, lizin, arginin, guanidin, dietanolamin, holin, amonijum, supstituisanih amonijum soli ili aluminijum soli (-) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Mg, lizin, arginin, guanidin, dietanolamin, holin, amonijum, supstituisanih amonijum soli ili aluminijum soli (±) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksi-2-metilpropanske kiseline; Li, Na, K, Mg, lizin, arginin, guanidin, dietanolamin, holin, amonijum, supstituisanih amonijum soli ili aluminijum soli (+) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksi-2-metilpropanske kiseline; Li, Na, K, Mg, lizin, arginin, guanidin, dietanolamin, holin. amonijum, supstituisanih amonijum soli ili aluminijum soli (-) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-fenoksi-2-metilpropanske kiseline; Li, Na, K, Mg, lizin, arginin, guanidin, dietanolamin, holin, amonijum, supstituisanih amonijum soli ili aluminijum soli (±) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-butoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Mg, lizin, arginin, guanidin, dietanolamin, holin, amonijum, supstituisanih amonijum soli ili aluminijum soli (+) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-butoksipropanske kiseline, Li, Na, K, Mg, lizin, arginin, guanidin, dietanolamin, holin, amonijum, supstituisanih amonijum soli ili aluminijum soli (-) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-butoksipropanske kiseline; Li, Na, K, Mg, lizin, arginin, guanidin, dietanolamin, holin, amonijum, supstituisanih amonijum soli ili aluminijum soli (±) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-heksiloksipropanske kiseline, Li, Na, K, Mg, lizin, arginin, guanidin, dietanolamin, holin, amonijum, supstituisanih amonijum soli ili aluminijum soli (+) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-heksiloksipropanske kiseline; Li, Na, K, Mg, lizin, arginin, guanidin, dietanolamin, holin, amonijum, supstituisanih amonijum soli ili aluminijum soli (-) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-heksiloksipropanske kiseline; Li, Na, K, Mg, lizin, arginin, guanidin, dietanolamin, holin, amonijum, supstituisanih amonijum soli ili aluminijum soli (±) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-hidroksipropanske kiseline; Li, Na, K. Mg, lizin, arginin, guanidin, dietanolamin, holin, amonijum, supstituisanih amonijum soli ili aluminijum soli (+) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-hidroksipropanske kiseline; Li, Na, K, Mg, lizin, arginin, guanidin, dietanolamin, holin, amonijum, supstituisanih amonijum soli ili aluminijum soli (-) 3-[4-[2-(fenoksazin-10-il)etoksi]fenil]-2-hidroksipropanske kiseline.

11. Farmaceutska kompozicija,naznačena time,što uključuje jedinjenje formule (I) kako je definisano u zahtevima 1 do 10 i farmaceutski prihvatljiv nosač, diluent, ekscipijent ili solvat.

12 Farmaceutska kompozicija,naznačena time,što uključuje jedinjenje formule (I) kako je definisano u zahtevima 1 do 10 i inhibitore FEVIG CoA reduktaze, fibrate, nikotinsku kiselinu, holesteramin, kolestipol, probukol ili njihovu kombinaciju i farmaceutski prihvatljivi nosač, diluent, ekscipijent ili solvat.

13, Farmaceutska kompozicija kao što je zahtevano u zahtevima 11 i 12,naznačena time,što je u vidu tablete, kapsule, praška, sirupa, rastvora ili suspenzije.

14 Farmaceutska kompozicija kao što je zahtevano u zahtevima 11 i 12,naznačena time,što se koristi za lečenje i/ili prevenciju dijabetesa tipa II, netolerancije glukoze, rezistencije na leptin, dislipidemije, poremećaja povezanih sa sindromom X kao što su hipertenzija, gojaznost, rezistencija na insulin, ateroskleroza, hiperlipidemija, koronarno arterijsko oboljenje i drugi kardiovaskularni poremećaji, nekih bubrežnih oboljenja koja uključuju glomerulonefritis, glomerulosklerozu, nefrotski sindrom, hipertenzivnu nefrosklerozu, retinopatije, nefropatije, poremećaja povezanih sa aktivacijom endotelskih ćelija, psorijaze, sindroma policističnih ovarijuma (PCOS), korisna kao inhibitori aldoza reduktaze, za poboljšanje kognitivnih funkcija u demenciji, kao inflamatorni agensi i lečenje dijabetičnih komplikacija, osteoporoze, zapaljenskih oboljenja creva, miotonične distrofije, pankreatitisa, arterioskleroze, ksantoma ili kancera.

15. Metod za prevenciju ili lečenje hiperlipemije, hiperholesterolemije, hiperglikemije, osteoporoze, gojaznosti, intolerancije glukoze, rezistencije na leptin, rezistencije na insulin, ili bolesti kod kojih je rezistencija na insulin osnovni patofiziološki mehanizam,naznačen time,što uključuje primenu jedinjenja formule (I) kako je definisano u zahtevima 1 do 10 ili farmaceutske kompozicije kako je zahtevano u zahtevu 11 kod pacijenta kojem je to potrebno.

16. Metod prema zahtevu 15,naznačentime, što je bolest dijabetes tipa II, poremećena tolerancija glukoze, dislipidemija, poremećaji povezani sa sindromom X kao što su hipertenzija, gojaznost, ateroskleroza, hiperlipidemija, koronarno arterijsko oboljenje, i drugi kardiovaskularni poremećaji, neka bubrežna oboljenja uključujući glomerulonefritis, glomerulosklerozu, nefrotski sindrom, hipertenzivnu nefrosklerozu, retinopatija, nefropatija, poremećaji povezani sa aktivacijom endotelskih ćelija, psorijaza. sindrom policističnih ovarijuma, demencija, kao inflamatorni agensi i dijabetične komplikacije, osteoporoza, zapaljenska oboljenja creva, miotonična distrofija, pankreatitis, arterioskleroza, ksantom ili kancer.

17. Metod prema zahtevu 15 za lečenje i/ili profilaksu poremećaja povezanih sa sindromom X,naznačen time,što uključuje primenu agonista PPARa i/ili PPARv formule (1) kao što je zahtevano u zahtevima 1 do 10 ili farmaceutske kompozicije kao što je zahtevano u zahtevu 11, kod pacijenta kome je to potrebno.

18. Metod za smanjenje glukoze, triglicerida, ukupnog holesterola, LDL, VLDL i slobodnih masnih kiselina u krvnoj plazmi,naznačen time,što uključuje primenu jedinjenja formule (I), kao što je definisano u zahtevima 1 do 10 ili farmaceutske kompozicije, kao što je zahtevano u zahtevu 11, kod pacijenta kome je to potrebno.

19. Metod za prevenciju ili lečenje hiperlipidemije, hiperholesterolemije, hiperglikemije, osteoporoze, gojaznosti, netolerancije glukoze, rezistencije na insulin, ili bolesti kod kojih je rezistencija na insulin osnovni patofiziološki mehanizam, naznačen time, što uključuje primenu, kod pacijenta kome je potrebno, farmaceutske kompozicije kao što je zahtevano u zahtevu 12.

20. Metod za prevenciju ili lečenje hiperlipidemije, hiperholesterolemije, hiperglikemije, osteoporoze, gojaznosti, netolerancije glukoze, rezistencije na leptin, rezistencije na insulin, ili bolesti kod kojih je rezistencija na insulin osnovni patofiziološki mehanizam, naznačen time, što uključuje primenu, kod pacijenta kome je to potrebno, efikasne količine jedinjenja formule (I) kao što je definisano u zahtevima 1 do 10 ili farmaceutske kompozicije kao što je zahtevano u zahtevu 11 i inhibitora HMG CoA reduktaze, fibrata, nikotinske kiseline, holestiramina, kolestipola ili probukola ili njihove kombinacije u takvom vremenskom periodu da deluju sinergistički.

21. Metod prema zahtevima 19 i 20, naznačen time, što je bolest dijabetes tipa II, poremećena tolerancija glukoze, dislipidemija, poremećaji povezani sa sindromom X kao što su hipertenzija, gojaznost, ateroskleroza, hiperlipidemija, koronarno arterijsko oboljenje i drugi kardiovaskularni poremećaji, neka bubrežna oboljenja uključujući glomerulonefritis, glomerulosklerozu, nefrotski sindrom, hipertenzivnu nefrosklerozu, retinopatija, nefropatija, poremećaji povezani sa aktivacijom endotelskih ćelija, psorijaza, sindrom policističnih ovarijuma, demencija, kao inflamatorni agensi i dijabetične komplikacije, osteoporoza, zapaljensko oboljenje creva, miotonična distrofija, pankreatitis, arterioskleroza, ksantom ili kancer.

22. Metod prema zahtevu 19 za lečenje i/ili profilaksu poremećaja povezanih sa sindromom X, naznačen time, što uključuje primenu, kod pacijenta kome je to potrebno, agonista PPARa i/ili PPARv formule (I) kao farmaceutske kompozicije zahtevane zahtevom 12.

23 Metod prema zahtevu 20 za lečenje i/ili profilaksu poremećaja povezanih sa sindromom X,naznačen time,što uključuje primenu, kod pacijenta kome je to potrebno, agonista PPARa i/ili PPARg formule (I) kao što je zahtevano u zahtevima 1 do 10 i farmaceutske kompozicije kao što je zahtevano u zahtevu 11 i sa inhibitorima HMG CoA reduktaze, fibratima, mkotmskom kiselinom, holestiraminom, kolestipolom ili probukolom ili njihovom kombinacijom unutar takvog vremenskog perioda da deluju sinergistički.

24 Metod za sniženje glukoze, triglicerida, ukupnog holesterola, LDL, VLDL i slobodnih masnih kiselina u plazmi,naznačen time,što uključuje primenu, kod pacijenta kome je to potrebno, farmaceutske kompozicije kao što je zahtevano u zahtevu 12.

25. Metod za sniženje glukoze, triglicerida, ukupnog holesterola, LDL, VLDL i slobodnih masnih kiselina u plazmi,naznačen time,što uključuje primenu jedinjenja formule (I) zahtevanog u bilo kom od zahteva 1 do 10 ili farmaceutske kompozicije kao što je zahtevano u zahtevu 11 u kombinaciji/konkomitanciji sa inhibitorima HMG CoA reduktaze, fibratima, nikotinskom kiselinom, holestiraminom, kolestipolom ili probukolom ili njihovom kombinacijom unutar takvog vremenskog perioda da deluju zajedno sinergistički, kod pacijenta kome je to potrebno.

26. Postupak za pripremanje jedinjenja formule (III) njegovih derivata, njegovih analoga, njegovih tautomernih formi, njegovih stereoizomera, njegovih polimorfa, njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, njegovih farmaceutski prihvatljivi solvata, gde su R<1>, R<2>, R<3>i R4 isti ili različiti i predstavljaju vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, formil ili nesuspstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, alkoksi, cikloalkoksi, aril, ariloksi, aralkil, aralkoksi, heterociklil, heteroaril, heteroaralkil, heteroariloksi, heteroaralkoksi, acil, aciioksi, hidroksialkil, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, aminoalkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aralkoksikarbonil, alkoksialkil, ariloksialkil, aralkoksialkil, alkiltio, tioalkil, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, aralkoksikarbonilamino, karbonske kiseline ili njenih derivata, ili sulfonske kiseline ili njenih derivata; prsten A fuzionisan sa prstenom koji sadrži X i N, predstavlja 5-6-očlanu cikličnu strukturu od ugljenikovih atoma, koja po slobodnom izboru sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih između atoma kiseonika, sumpora ili azota, koja je po slobodnom izboru supstituisana; prsten A je zasićen ili sadrži jednu ili više dvogubih veza ili je aromatičan; X predstavlja heteroatom odabran između kiseonika, sumpora ili NR<9>gde je R9 vodonik, alkil, aril, aralkil, acil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil ili aralkoksikarbonil grupa, Ar predstavlja nesupstituisanu ili supstituisanu dvovalentnu pojedinačnu ili fiizionisanu aromatičnu ili heterocikličnu grupu; R<7>predstavlja vodonik ili nesupstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, aril, aralkil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, acil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupa; R<8>predstavlja vodonik ili nesupstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, aril, aralkil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupa; n je ceo broj u opsegu od 1 do 4 i m je ceo broj 0 ili 1, naznačen time, što uključuje: a) reagovanje jedinjenja opšte formule (Ma) gde su svi simboli kao što je definisano ranije, sa jedinjenjem formule (Mb) gde su R<7>i R<8>kao što je definisano gore isključujući atom vodonika i R<11>može da bude (Ci-Ce)alkil grupa, da se dobije jedinjenje formule (III) definisano gore; ili b) reagovanje jedinjenja opšte formule (lila) gde su svi simboli kao stoje definisano ranije, sa Wittig-ovim reagensima; ili c) reagovanje jedinjenja opšte formule (Ma) gde su svi simboli kao što je definisano gore, sa jedinjenjem formule (Me) gde R<6>predstavlja vodonikov atom i R', R<8>su kao što je definisano ranije, da se dobije jedinjenje formule (III); ili d) reagovanje jedinjenja formule (Me) gde L<1>predstavlja odlazeću grupu i svi drugi simboli su kao što je definisano gore, sa jedinjenjem formule (Illd) gde su R<7>, R<8>i Ar kao što je definisano gore, da se proizvede jedinjenje formule (III) gde su svi simboli kako je definisano gore; ili e) reagovanje jedinjenja opšte formule (Illg) gde su svi simboli kako je definisano gore, sa jedinjenjem opšte formule (Illf) gde su svi simboli kao što je definisano gore i L1 je odlazeća grupa, da se proizvede jedinjenje formule (III) definisano gore; ili f) reagovanje jedinjenja opšte formule (Illh) gde su svi simboli kao stoje definisano gore sa jedinjenjem opšte formule (Illd) gde su svi simboli kao što je definisano gore, da se proizvede jedinjenje formule (III) definisano gore; ili g) reagovanje jedinjenja (Uli) gde su svi simboli kao stoje definisano gore, sa jedinjenjem formule (Illj) gde je R' = R<8>i onakvi su kao što je definisano gore isključujući vodonik, da se proizvede jedinjenje formule III i ako se želi konvertovanje jedinjenja formule (III) dobijenih u bilo kojem od gore opisanih postupaka u farmaceutski prihvatljive soli. ili farmaceutski prihvatljive solvate.

27. Postupak za pripremanje jedinjenja formule (I) njegovih derivata, njegovih analoga, njegovih tautomernih formi, njegovih stereoizomera, njegovih polimorfa, njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, njegovih farmaceutski prihvatljivih solvata, gde su R<1>, R^, R<3>i R4 isti ili različiti i predstavljaju vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, formil ili nesuspstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, alkoksi, cikloalkoksi, aril, ariloksi, aralkil, aralkoksi, heterociklil, heteroaril, heteroaralkil, heteroariloksi, heteroaralkoksi, acil, aciioksi, hidroksialkil, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, aminoalkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aralkoksikarbonil, alkoksialkil, ariloksialkil, aralkoksialkil, alkiltio, tioalkil, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, aralkoksikarbonilamino, karbonske kiseline ili njenih derivata, ili sulfonske kiseline ili njenih derivata; prsten A fuzionisan sa prstenom koji sadrži X i N, predstavlja 5-6-očlanu cikličnu strukturu od ugljenikovih atoma, koja po slobodnom izboru sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih između atoma kiseonika, sumpora ili azota, koja je po slobodnom izboru supstituisana; prsten A je zasićen ili sadrži jednu ili više dvogubih veza ili je aromatičan; X predstavlja heteroatom odabran između kiseonika, sumpora ili NR<9>gde je R<9>vodonik, alkil, aril, aralkil, acil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil ili aralkoksikarbonil grupa; Ar predstavlja nesupstituisanu ili supstituisanu dvovalentnu pojedinačnu ili fuzionisanu aromatičnu ili heterocikličnu grupu; R<3>predstavlja vodonik, hidroksi, alkoksi, halogen, nižu alkil ili nesupstituisanu ili supstituisanu aralkil grupu ili formira vezu zajedno sa susednom grupom R<6>, R<6>predstavlja vodonik, hidroksi, alkoksi, halogen, nižu alkil grupu, acil ili nesupstituisani ili supstituisani aralkil ili R<6>formira vezu zajedno sa R"; R' predstavlja vodonik ili nesupstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, aril, aralkil, alkoksialkil. alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, acil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupa; R<s>predstavlja vodonik ili nesupstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, aril, aralkil. heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupa; Y predstavlja kiseonik; n je ceo broj u opsegu od 1 do 4 i mje ceo broj 0 ili 1, naznačen time, što uključuje: a) redukovanje jedinjenja formule (III) koje predstavlja jedinjenje formule (I) gde R<3>i R<6>predstavljaju vezu i Y predstavlja atom kiseonika i svi drugi simboli su kao što je definisano gore, da se dobije jedinjenje opšte formule (I) gde R<3>i R<ć>, svaki, predstavljaju atom vodonika i svi drugi simboli su kao što je definisano gore, ili b) reagovanje jedinjenja formule (Ia) gde su svi simboli kao što je definisano gore, R<8>je kao što je definisano gore isključujući vodonik i L<3>je odlazeća grupa, sa alkoholom opšte formule (lb) gde K' predstavlja nesupstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, aril. aralkil, alkokslialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, acil, heterociklil, heteroaril, ili heteroaralkil grupa, da se dobije jedinjenje formule (I) gde su svi simboli kao što je definisano gore; ili c) reagovanje jedinjenja formule (lile) u kome je L<1>odlazeća grupa i svi drugi simboli su kao što je definisano gore, sa jedinjenjem formule (Ic) gde su svi simboli kao što je definisano gore, da se proizvede jedinjenje formule (I) gde su svi simboli kao što je definisano gore; ili d) reagovanje jedinjenja opšte formule (Illh) gde su svi simboli definisani gore, sa jedinjenjem formule (Ic) gde su svi simboli kao što je definisano gore, da se proizvede jedinjenje formule (I) definisano gore; ili e) reagovanje jedinjenja formule (Id) koje predstavlja jedinjenje formule (I), gde R<7>predstavlja atom vodonika i svi drugi simboli su kao što je definisano gore, sa jedinjenjem formule (Ie) gde R' predstavlja nesupstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil. aril, aralkil, alkokslialk.il, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, acil, heterociklil. heteroaril, ili heteroaralkil grupa i Hal predstavlja atom halogena, da se proizvede jedinjenje formule (I) gde su svi simboli kao stoje definisano gore; ili f) reagovanje jedinjenja formule (lila) gde su svi simboli kao stoje definisano ranije, sa jedinjenjem formule (IIIc) gde je R<ć>vodonik i R<7>, R<s>su kao što je definisano gore, da se proizvede jedinjenje formule (I) gde su svi simboli kao što je definisano gore; ili g) reagovanje jedinjenja opšte formule (IHg) gde su svi simboli kao što je definisano gore, sa jedinjenjem opšte formule (If) gde je L<1>odlazeća grupa i svi drugi simboli su kao što je definisano gore, da se proizvede jedinjenje formule (I) gde su svi simboli kao stoje definisano gore; ili h) konvertovanje jedinjenja formule (lg) gde su svi simboli kao stoje definisano gore, u jedinjenje formule (I) gde su svi simboli kao što je definisano gore, ili i) reagovanje jedinjenja formule (Ih) gde je R<8>kao što je definisano gore isključujući vodonik i svi drugi simboli su kao što je definisano gore, sa jedinjenjem formule (lb) gde R' predstavlja nesupstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, aril, aralkil, alkokslialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, acil, heterociklil, heteroaril, ili heteroaralkil grupa, da se dobije jedinjenje formule (I) gde su svi simboli kao što je definisano gore i ako se želi konvertovanje jedinjenja formule (I) dobijenih u bilo kojem od gore opisanih postupaka u farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutski prihvatljive solvate.

28. Postupak za pripremanje jedinjenja formule (I) njegovih derivata, njegovih analoga, njegovih tautomernih formi, njegovih stereoizomera, njegovih polimorfa, njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, njegovih farmaceutski prihvatljivih solvata, gde suR . R", R"i R isti ili različiti i predstavljaju vodonik. halogen, hidroksi, nitro, cijano, formil ili nesuspstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, alkoksi, cikloalkoksi, aril, ariloksi, aralkil, aralkoksi, heterociklil, heteroaril, heteroaralkil, heteroariloksi, heteroaralkoksi, acil, aciioksi, hidroksialkil, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, aminoalkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aralkoksikarbonil, alkoksialkil, ariloksialkil, aralkoksialkil, alkiltio, tioalkil, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, aralkoksikarbonilammo, karbonske kiseline ili njenih derivata, ili sulfonske kiseline ili njenih derivata; prsten A fuzionisan sa prstenom koji sadrži X i N, predstavlja 5-6-očlanu cikličnu strukturu od ugljenikovih atoma, koja po slobodnom izboru sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih između atoma kiseonika, sumpora ili azota, koja je po slobodnom izboru supstituisana; prsten A je zasićen ili sadrži jednu ili više dvogubih veza ili je aromatičan; X predstavlja heteroatom odabran između kiseonika, sumpora ili NR<9>gde je R<9>vodonik, alkil, aril, aralkil, acil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil ili aralkoksikarbonil grupa, Ar predstavlja nesupstituisanu ili supstituisanu dvovalentnu pojedinačnu ili fuzionisanu aromatičnu ili heterocikličnu grupu; R<3>predstavlja vodonik, hidroksi, alkoksi, halogen, nižu alkil ili nesupstituisanu ili supstituisanu aralkil grupu ili formira vezu zajedno sa susednom grupom R<ć>, R<b>predstavlja vodonik, hidroksi, alkoksi, halogen, nižu alkil grupu, acil ili nesupstituisani ili supstituisani aralkil ili R<6>formira vezu zajedno sa R<J>; R<7>predstavlja vodonik ili nesupstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, aril, aralkil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, acil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupa; R<8>predstavlja vodonik ili nesupstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, aril, aralkil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupa; Y predstavlja NR<10>, gde R<10>predstavlja vodonik, alkil, aril, hidroksialkil, aralkil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupe; R<8>i R<10>zajedno formiraju 5- ili 6-očlanu cikličnu strukturu od atoma ugljenika, koja po slobodnom izboru sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih između kiseonika, sumpora ili azota; n je ceo broj u opsegu od 1 do 4 i m je ceo broj 0 ili 1,naznačen time,što uključuje reagovanje jedinjenja formule (I) gde su svi simboli kao što je gore definisano i Y predstavlja kiseonik, sa odgovarajućim aminima formule NHR<8>R<10>, gde suR8 i R<10>kao što je definisano gore i ako je potrebno konvertovanje jedinjenja formule (1) dobijenih gore u farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutski prihvatljive solvate.

29. Jedinjenje formule (III) njegovi derivati, njegovi analozi, njegove tautomerne forme, njegovi stereoizomeri, njegovi polimorfi, njegove farmaceutski prihvatljive soli, njegovi farmaceutski prihvatljivi solvati, naznačeni time, što su R<1>, R<2>, R<3>i R<4>isti ili različiti i predstavljaju vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, formil ili nesuspstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, alkoksi, cikloalkoksi, aril, ariloksi, aralkil, aralkoksi, heterociklil, heteroaril, heteroaralkil, heteroariloksi, heteroaralkoksi, acil, aciioksi, hidroksialkil, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, aminoalkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aralkoksikarbonil. alkoksialkil, ariloksialkil, aralkoksialkil, alkiltio, tioalkil, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, aralkoksikarbonilamino, karbonske kiseline ili njenih derivata, ili sulfonske kiseline ili njenih derivata; prsten A fuzionisan sa prstenom koji sadrži X i N, predstavlja 5-6-očlanu cikličnu strukturu od ugljenikovih atoma, koja po slobodnom izboru sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih između atoma kiseonika, sumpora ili azota, koja je po slobodnom izboru supstituisana; prsten A je zasićen ili sadrži jednu ili više dvogubih veza ili je aromatičan; X predstavlja heteroatom odabran između kiseonika, sumpora ili NR<9>gde je R<9>vodonik, alkil, aril, aralkil, acil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil ili aralkoksikarbonil grupa; Ar predstavlja nesupstituisanu ili supstituisanu dvovalentnu pojedinačnu ili fuzionisanu aromatičnu ili heterocikličnu grupu, R<3>formira vezu zajedno sa R<6>; R<7>predstavlja vodonik ili nesupstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, aril, aralkil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, acil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupa; R<8>predstavlja vodonik ili nesupstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, aril, aralkil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupa; nje ceo broj u opsegu od 1 do 4 i mje ceo broj 0 ili 1, pripremljeno prema postupku iz zahteva 26.

30. Jedinjenje formule (I) njegovi derivati, njegovi analozi, njegove tautomerne forme, njegovi stereoizomeri, njegovi polimorfi, njegove farmaceutski prihvatljive soli, njegovi farmaceutski prihvatljivi solvati, naznačeni time, što su R<1>, R<2>, R<3>i R4 isti ili različiti i predstavljaju vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, formil ili nesuspstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, alkoksi, cikloalkoksi, aril, ariloksi, aralkil, aralkoksi, heterociklil, heteroaril, heteroaralkil, heteroariloksi, heteroaralkoksi, acil, aciioksi, hidroksialkil, amino, acilamino, arilamino, monoalkilamino, dialkilamino, aralkilamino, aminoalkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aralkoksikarbonil, alkoksialkil, ariloksialkil, aralkoksialkil, alkiltio, tioalkil, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, aralkoksikarbonilamino, karbonske kiseline ili njenih derivata, ili sulfonske kiseline ili njenih derivata; prsten A fuzionisan sa prstenom koji sadrži X i N, predstavlja 5-6-očlanu cikličnu strukturu od ugljenikovih atoma, koja po slobodnom izboru sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih između atoma kiseonika, sumpora ili azota, koja je po slobodnom izboru supstituisana, prsten A je zasićen ili sadrži jednu ili više dvogubih veza ili je aromatičan; X predstavlja heteroatom odabran između kiseonika, sumpora ili NR<9>gde je R<9>vodonik, alkil, aril, aralkil, acil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil ili aralkoksikarbonil grupa; Ar predstavlja nesupstituisanu ili supstituisanu dvovalentnu pojedinačnu ili fuzionisanu aromatičnu ili heterocikličnu grupu; R<3>predstavlja vodonik, hidroksi, alkoksi, halogen, nižu alkil ili nesupstituisanu ili supstituisanu aralkil grupu ili formira vezu zajedno sa susednom grupom R<6>; R<6>predstavlja vodonik, hidroksi, alkoksi, halogen, nižu alkil grupu, acil ili nesupstituisani ili supstituisani aralkil ili R<6>formira vezu zajedno sa R<3>; R<7>predstavlja vodonik ili nesupstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, aril, aralkil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, acil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupa; R<8>predstavlja vodonik ili nesupstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, aril, aralkil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupa; Y predstavlja kiseonik; n je ceo broj u opsegu od 1 do 4 i m je ceo broj 0 ili 1, pripremljeno prema postupku iz zahteva 27.

3 1. Jedinjenje formule (I) njegovi derivati, njegovi analozi, njegove tautomerne forme, njegovi stereoizomeri, njegovi polimorfi, njegove farmaceutski prihvatljive soli, njegovi farmaceutski prihvatljivi solvati,naznačeni time,što su R<1>. R<2>, R<3>i R4 isti ili različiti i predstavljaju vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, formil ili nesuspstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, alkoksi, cikloalkoksi, aril, ariloksi, aralkil, aralkoksi, heterociklil, heteroaril, heteroaralkil. heteroariloksi, heteroaralkoksi, acil. aciioksi, hidroksialkil, amino, acilamino, arilamino, monoalkilamino, dialkilamino, aralkilamino, aminoalkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aralkoksikarbonil, alkoksialkil, ariloksialkil, aralkoksialkil, alkiltio, tioalkil, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbomlamino, aralkoksikarbonilamino, karbonske kiseline ili njenih derivata, ih sulfonske kiseline ili njenih derivata; prsten A fuzionisan sa prstenom koji sadrži X i N, predstavlja 5-6-očlanu cikličnu strukturu od ugljenikovih atoma, koja po slobodnom izboru sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih između atoma kiseonika, sumpora ili azota, koja je po slobodnom izboru supstituisana; prsten A je zasićen ili sadrži jednu ili više dvogubih veza ili je aromatičan; X predstavlja heteroatom odabran između kiseonika, sumpora ili NR<9>gde je R<9>vodonik, alkil, aril, aralkil, acil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil ili aralkoksikarbonil grupa; Ar predstavlja nesupstituisanu ili supstituisanu dvovalentnu pojedinačnu ili fuzionisanu aromatičnu ili heterocikličnu grupu; R3 predstavlja atom vodonika, hidroksi, alkoksi, halogen, nižu alkil ili nesupstituisanu ili supstituisanu aralkil grupu ili formira vezu zajedno sa susednom grupom R<6>, R<6>predstavlja vodonik, hidroksi, alkoksi, halogen, nižu alkil grupu, acil ili nesupstituisani ili supstituisani aralkil ili R<6>formira vezu zajedno sa R<3>; R<7>predstavlja vodonik ili nesupstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, aril, aralkil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, acil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupa; R<8>predstavlja vodonik ili nesupstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, aril, aralkil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupa; Y predstavlja NR<IU>, gde R<10>predstavlja vodonik, alkil, aril, hidroksialkil, aralkil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupe, R<8>i R<10>zajedno formiraju 5- ili 6-očlanu cikličnu strukturu od atoma ugljenika. koja po slobodnom izboru sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih između kiseonika, sumpora ili azota; n je ceo broj u opsegu od 1 do 4 i m je ceo broj 0 ili 1, pripremljeno prema postupku iz zahteva 28.

32. Intermedijar formule (If), naznačentime, što Ar predstavlja nesupstituisane ili supstituisane divalentne pojedinačne ili fuzionisane aromatične ili heterociklične grupe; R<3>predstavlja atom vodonika, hidroksi, alkoksi, halogen, nižu alkil ili nesupstituisanu ili supstituisanu aralkil grupu ili formira vezu zajedno sa susednom grupom R<u>; R6 predstavlja vodonik, hidroksi, alkoksi, halogen, nižu alkil grupu, acil ili nesupstituisani ili supstituisani aralkil ili R<6>formira vezu zajedno sa R<5>; R<7>predstavlja vodonik ili nesupstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, aril, aralkil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, acil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupa, R predstavlja vodonik ili nesupstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, aril, aralkil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupa; nje ceo broj u opsegu od 1-4; mje ceo broj 0 ili 1 i L1 odlazeća grupa.

33. Postupak za pripremanje jedinjenja formule (If) opisanog u zahtevu 32.naznačen time,što uključuje: a) reagovanje jedinjenja formule (Ic) gde su R<5>, R<6>, R', R<8>i Ar kao što je definisano u zahtevu 32, sa jedinjenjem formule (li) gde su L<1>i L<2>isti ili različiti i predstavljaju odlazeću grupu ili L<2>može takođe da predstavlja hidroksi ili protektovanu hidroksi grupu koja se dalje konvertuje u odlazeću grupu, n predstavlja ceo broj od 1-4; ili b) reagovanje jedinjenja formule (Ij) gde L<1>predstavlja odlazeću grupu i svi drugi simboli su kao što je definisano ranije, sa jedinjenjem formule (Illb) gde je R<11>niža alkil grupa i R7, R<8>su kao što je definisano u zahtevu 32, da se dobije jedinjenje formule (Illf) gde su svi simboli kao što je definisano gore i L<1>je odlazeća grupa, koje se dalje redukuje da se dobije jedinjenje formule (If).

34. Intermedijar formule (Ig), naznačentime, što suR1, R<2>, R<3>i R4 isti ili različiti i predstavljaju vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, formil ili nesuspstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, alkoksi, cikloalkoksi, aril, ariloksi, aralkil, aralkoksi, heterociklil, heteroaril, heteroaralkil, heteroariloksi, heteroaralkoksi, acil, aciioksi, hidroksialkil, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, aminoalkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aralkoksikarbonil, alkoksialkil, ariloksialkil, aralkoksialkil, alkiltio, tioalkil, alkoksikarbonilamino. ariloksikarbonilamino, aralkoksikarbonilamino, karbonske kiseline ili njenih derivata, ili sulfonske kiseline ili njenih derivata; prsten A fuzionisan sa prstenom koji sadrži X i N, predstavlja 5-6-očlanu cikličnu strukturu od ugljenikovih atoma, koja po slobodnom izboru sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih između atoma kiseonika, sumpora ili azota, koja je po slobodnom izboru supstituisana; prsten A je zasićen ili sadrži jednu ili više dvogubih veza ili je aromatičan; X predstavlja heteroatom odabran između kiseonika, sumpora ili N~R<9>gde je R<9>vodonik, alkil, aril, aralkil. acil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil ili aralkoksikarbonil grupa; Ar predstavlja nesupstituisanu ili supstituisanu dvovalentnu pojedinačnu ili fuzionisanu aromatičnu ili heterocikličnu grupu; R<3>predstavlja atom vodonika, hidroksi, alkoksi, halogen, ružu alkil ili nesupstituisanu ili supstituisanu aralkil grupu ili formira vezu zajedno sa susednom grupom R<6,>R<6>predstavlja vodonik, hidroksi, alkoksi, halogen, nižu alkil grupu, acil ili nesupstituisani ili supstituisani aralkil ili R<6>formira vezu zajedno sa R<3>; R<7>predstavlja vodonik ili nesupstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, aril, aralkil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, acil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupa; n je ceo broj u opsegu od 1-4 i m je ceo broj 0 ili 1.

35. Postupak za pripremanje jedinjenja formule (Ig) definisanog u zahtevu 34 gde R" i Rć predstavljau vodonik,naznačentime, što uključuje a) reagovanje jedinjenja formule (Ma) gde su svi simboli kao što je definisano u zahtevu 34, sa jedinjenjem formule (Ik) gde R<7>predstavlja nesupstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, aril, aralkil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, acil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil i Hal predstavlja atom halogena, da se dobije jedinjenje formule (II) gde su svi simboli kao što je definisano gore, b) reagovanje jedinjenja formule (II) sa alkoholom formule R'OH gde R' predstavlja nesupstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, aril, aralkil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, acil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil, da se dobije jedinjenje formule (Im), K Ugde su svi simboli kao što je definisano gore, i c) reagovanje jedinjenja formule (Im) dobijenog gore, gde su svi simboli kao što je definisano gore, sa trialkilsilil cijanidom, da se proizvede jedinjenje formule (Ig) gde su svi simboli kao što je definisano gore.

36. Intermedijar formule (Ih), naznačen time, što su R<1>, R<2>, R<J>i R<4>isti ili različiti i predstavljaju vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, formil ili nesuspstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, alkoksi, cikloalkoksi, aril, ariloksi, aralkil, aralkoksi, heterociklil, heteroaril, heteroaralkil, heteroariloksi, heteroaralkoksi, acil, aciioksi, hidroksialkil, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, arilamino, aralkilamino, aminoalkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aralkoksikarbonil, alkoksialkil, ariloksialkil, aralkoksialkil, alkiltio, tioalkil, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, aralkoksikarbonilamino, karbonske kiseline ili njenih derivata, ili sulfonske kiseline ili njenih derivata; prsten A fuzionisan sa prstenom koji sadrži X i N, predstavlja 5-6-očlanu cikličnu strukturu od ugljenikovih atoma, koja po slobodnom izboru sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih između atoma kiseonika, sumpora ili azota, koja je po slobodnom izboru supstituisana; prsten A je zasićen ili sadrži jednu ili više dvogubih veza ili je aromatičan, X predstavlja heteroatom odabran između kiseonika, sumpora ili NR<9>gde je R<9>vodonik, alkil, aril, aralkil, acil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil ili aralkoksikarbonil grupa; Ar predstavlja nesupstituisanu ili supstituisanu dvovalentnu pojedinačnu ili fuziomsanu aromatičnu ili heterocikličnu grupu; R<3>predstavlja atom vodonika, hidroksi, alkoksi, halogen, nižu alkil ili nesupstituisanu ili supstituisanu aralkil grupu ili formira vezu zajedno sa susednom grupom R<6>; R<6>predstavlja vodonik, hidroksi, alkoksi, halogen, nižu alkil grupu, acil ili nesupstituisani ili supstituisani aralkil ili R<6>formira vezu zajedno sa R"; R<8>predstavlja vodonik ili nesupstituisane ili supstituisane grupe odabrane između alkil, cikloalkil, aril, aralkil, heterociklil, heteroaril ili heteroaralkil grupa; nje ceo broj u opsegu od 1-4 i m je ceo broj 0 ili 1.

37. Postupak za pripremanje jedinjenja formule (Ih) definisanog u zahtevu 36,naznačen time,što uključuje a) reagovanje jedinjenja formule (lile) gde je L<1>odlazeća grupa i svi drugi simboli su kao što je definisano gore, sa jedinjenjem formule (Io) gde je R<6>vodonik i svi simboli su kao što je definisano gore, da se dobije jedinjenjformule (In) gde su svi simboli kao što je definisano gore, i b) reagovanje jedinjenja formule (In) dobijenog gore, sa odgovarajućim diazotizujućim sredstvom.

38. Lek za prevenciju i lečenje hiperlipemije, hiperholesterolemije, hiperglikemije, osteoporoze, gojaznosti, intolerancije glukoze, rezistencije na leptin, rezistencije na insulin, ili bolesti kod kojih je rezistencija na insulin osnovni patofiziološki mehanizam, naznačen time, što uključuje efikasnu količinu jedinjenja formule (I) kako je definisano u zahtevima 1-10 ili farmaceutsku kompoziciju kako je zahtevano u zahtevu 11.

39. Lek prema zahtevu 38, naznačen time, što je bolest dijabetes tipa 2, poremećena tolerancija glukoze, dislipidemija, poremećaji vezani za sindrom X kao što su hipertenzija, gojaznost, ateroskleroza, hiperlipidemija, koronarno arterijsko oboljenje i drugi kardiovaskularni poremećaji, neka bubrežna oboljenja uključujući glomerulonefritis, glomerulosklerozu, nefrotski sindrom, hipertenzivnu nefrosklerozu, retinopatija, nefropatija, poremećaji povezani sa aktivacijom endotelskih ćelija, psorijaza, sindrom policističnih ovarijuma (PCOS), demencija, kao inflamatorna sredstva i dijabetične komplikacije, osteoporoza, zapaljensko oboljenje creva, miotonična distrofija, pankreatitis, arterioskleroza, ksantom ili kancer.

40. Lek prema zahtevu 38 za lečenje i/ili profilaksu poremećaja povezanih sa sindromom X, naznačen time, što uključuje efikasnu količinu agonista PPARa i/ili PPARv formule (I) kao što je zahtevano u zahtevima 1 do 10 ili farmaceutsku kompoziciju kao što je zahtevano u zahtevu 11.

41. Lek za smanjenje glukoze, triglicerida, ukupnog holesterola, LDL, VLDL i slobodnih masnih kiselina u krvnoj plazmi, naznačen time, što uključuje efikasnu količinu jedinjenja formule (I), kao što je definisano u zahtevima 1 do 10 ili farmaceutsku kompoziciju kao što je zahtevano u zahtevu 11.

42. Lek za prevenciju ili lečenje hiperlipidemije, hiperholesterolemije, hiperglikemije, osteoporoze, gojaznosti, intolerancije glukoze, rezistencije na leptin, rezistencije na insulin ili oboljenja kod kojih je rezistencija na insulin osnovni patofiziološki mehanizam, naznačen time, što uključuje farmaceutsku kompoziciju kao što je zahtevano u zahtevu 12.

43. Lek za prevenciju ili lečenje hiperlipidemije, hiperholesterolemije, hiperglikemije, osteoporoze, gojaznosti, intolerancije glukoze, rezistencije na leptin, rezistencije na insulin, ili bolesti kod kojih je rezistencija na insulin osnovni patofiziološki mehanizam,naznačen time,što uključuje efikasnu količinu jedinjenja formule (I) kao što je definisano u zahtevima 1 do 10 ili farmaceutsku kompoziciju kao što je zahtevano u zahtevu 11 i inhibitore HMG CoA reduktaze, fibrate, nikotinsku kiselinu, holestiramin, kolestipol ili probukol ili njihovu kombinaciju unutar takvog vremenskog perioda da deluju sinergistički.

44. Lek prema zahtevima 42 i 43,naznačen time,što je bolest dijabetes tipa II, poremećena tolerancija glukoze, dislipidemija, poremećaji vezani za sindrom X kao što su hipertenzija, gojaznost, ateroskleroza, hiperlipidemija, koronarno arterijsko oboljenje i drugi kardiovaskularni poremećaji, neka bubrežna oboljenja uključujući glomerulonefritis, glomerulosklerozu, nefrotski sindrom, hipertenzivnu nefrosklerozu, retinopatija, nefropatija, poremećaji povezani sa aktivacijom endotelskih ćelija, psorijaza, sindrom policističnih ovarijuma (PCOS), demencija, kao inflamatorna sredstva i dijabetične komplikacije, osteoporoza, zapaljensko oboljenje creva, miotonična distrofija, pankreatitis, arterioskleroza, ksantom ili kancer.

45. Lek prema zahtevu 42 za lečenje i/ili profilaksu poremećaja povezanih sa sindromom X,naznačen time,što uključuje agonist PPARa i/ili PPARy formule (I) kao farmaceutsku kompoziciju zahtevanu u zahtevu 12.

46. Metod prema zahtevu 43 za lečenje i/ili profilaksu poremećaja povezanih sa sindromom X,naznačen time,što uključuje agonist PPARa i/ili PPARv formule (I) kao što je zahtevano u zahtevima 1 do 10 i farmaceutsku kompoziciju kao što je zahtevano u zahtevu 11 i sa inhibitorima HMG CoA reduktaze, fibratima, nikotinskom kiselinom, holestiraminom, kolestipolom ili probukolom ili njihovom kombinacijom u takvom vremenskom periodu da deluju sinergistički.

47. Lek za sniženje glukoze, triglicerida, ukupnog holesterola, LDL, VLDL i slobodnih masnih kiselina u plazmi, naznačen time, što uključuje farmaceutsku kompoziciju kao što je zahtevano u zahtevu 12.

48. Lek za sniženje glukoze, triglicerida, ukupnog holesterola, LDL, VLDL i slobodnih masnih kiselina u plazmi, naznačen time, što uključuje efikasnu količinu jedinjenja formule (I) zahtevanog u bilo kojem od zahteva 1 do 10 ili farmaceutsku kompoziciju kao što je zahtevano u zahtevu 11 u kombinaciji/konkomitanciji sa inhibitorima HMG CoA reduktaze, fibratima, nikotinskom kiselinom, holestiraminom, kolestipolom ili probukolom ili njihovom kombinacijom unutar takvog vremenskog perioda da deluju sinergistički zajedno, kod pacijenta kome je to potrebno.

49. Korišćenje jedinjenja formule (I) kao što je definisano u bilo kojem od zahteva 1 do 10 ili farmaceutske kompozicije kao što je zahtevano u zahtevu 11, naznačeno time, što se koriste za prevenciju ili lečenje hiperlipemije, hiperholesterolemije, hiperglikemije, osteoporoze, gojaznosti, netolerancije glukoze, rezistencije na leptin, rezistencije na insulin ili bolesti kod kojih je rezistencija na insulin osnovni patofiziološki mehanizam.

50. Upotreba prema zahtevu 49, naznačena time, što je bolest dijabetes tipa II, poremećena tolerancija glukoze, dislipidemija, poremećaji vezani za sindrom X kao što su hipertenzija, gojaznost, ateroskleroza, hiperlipidemija, koronarno arterijsko oboljenje i drugi kardiovaskularni poremećaji, neka bubrežna oboljenja uključujući glomerulonefritis, glomerulosklerozu, nefrotski sindrom, hipertenzivnu nefrosklerozu, retinopatija, nefropatija, poremećaji povezani sa aktivacijom endotelskih ćelija, psorijaza, sindrom policističnih ovarijuma (PCOS), demencija, kao inflamatorna sredstva i dijabetične komplikacije, osteoporoza, zapaljensko oboljenje creva, miotonična distrofija, pankreatitis, arterioskleroza, ksantom ili kancer.

51. Korišćenje jedinjenja formule (I) kao što je definisano u zahtevima 1 do 10 ili farmaceutske kompozicije kao što je zahtevano u zahtevu 11, naznačeno time, što se koriste za snižavanje glukoze, triglicerida, ukupnog holesterola, LDL, VLDL i slobodnih masnih kiselina u krvnoj plazmi.

52. Korišćenje jedinjenja formule (I) kao što je definisano u zahtevu 12,naznačeno time,što se koristi za prevenciju ili lečenje hiperlipidemije, hiperholesterolemije, hiperglikemije, osteoporoze, gojaznosti, netolerancije glukoze, rezistencije na leptin, rezistencije na insulin, ili bolesti kod kojih je rezistencija na insulin osnovni patofiziološki mehanizam.

53. Korišćenje jedinjenja formule (I) kao što je definisano u zahtevima 1 do 10 ili farmaceutske kompozicije kao što je zahtevano u zahtevu 11 i inhibitora HMG CoA reduktaze, fibrata, nikotinske kiseline, holestiramina, kolestipola ili probukola ili njihove kombinacije unutar takvog vremenskog perioda da deluju sinergistički,naznačeno time,što se koriste za prevenciju ili lečenje hiperlipidemije, hiperholesterolemije, hiperglikemije, osteoporoze, gojaznosti, netolerancije glukoze, rezistencije na leptin, rezistencije na insulin, ili bolesti kod kojih je rezistencija na insulin osnovni patofiziološki mehanizam.

54. Korišćenje jedinjenja formule (I) kako je definisano u zahtevima 52 i 53,naznačeno time,što je bolest dijabetes tipa II, poremećena tolerancija glukoze, dislipidemija, poremećaji vezani za sindrom X kao što su hipertenzija, gojaznost, ateroskleroza, hiperlipidemija, koronarno arterijsko oboljenje i drugi kardiovaskularni poremećaji, neka bubrežna oboljenja uključujući glomerulonefritis, glomerulosklerozu, nefrotski sindrom, hipertenzivnu nefrosklerozu, retinopatija, nefropatija, poremećaji povezani sa aktivacijom endotelskih ćelija, psorijaza, sindrom policističnih ovarijuma (PCOS), demencija, kao inflamatorna sredstva i dijabetične komplikacije, osteoporoza, zapaljensko oboljenje creva, miotonična distrofija, pankreatitis, arterioskleroza, ksantom ili kancer.

55. Korišćenje jedinjenja formule (I) kao što je definisano u zahtevu 12,naznačeno time,što se koristi za snižavanje glukoze, triglicerida, ukupnog holesterola, LDL, VLDL i slobodnih masnih kiselina u plazmi.

56 Korišćenje jedinjenja formule (I) kao što je definisano u bilo kojem od zahteva 1 do 10 ili farmaceutske kompozicije kao što je zahtevano u zahtevu 11 u kombinaciji/konkomitanciji sa inhibitorima HMG CoA reduktaze, fibratima, nikotinskom kiselinom, holestiraminom, kolestipolom ili probukolom ili njihovom kombinacijom unutar takvog vremenskog perioda da deluju sinergistički zajedno, naznačeno time, što se koriste za redukovanje glukoze, triglicerida, ukupnog holesterola, LDL, VLDL i slobodnih masnih kiselina u plazmi.

57. Korišćenje jedinjenja formule (I) kao što je definisano u bilo kojem od zahteva 1 do 10 ili farmaceutske kompozicije kako je zahtevano u zahtevu 11, naznačeno time, što se koriste za pripremanje leka za prevenciju ili lečenje hiperlipemije, hiperholesterolemije, hiperglikemije, osteoporoze, gojaznosti, netolerancije glukoze, rezistencije na leptin, rezistencije na insulin, ili bolesti kod kojih je rezistencija na insulin osnovni patofiziološki mehanizam.

58. Korišćenje prema zahtevu 57, naznačeno time, što je bolest dijabetes tipa II, poremećena tolerancija glukoze, dislipidemija, poremećaji vezani za sindrom X kao što su hipertenzija, gojaznost, ateroskleroza, hiperlipidemija, koronarno arterijsko oboljenje i drugi kardiovaskularni poremećaji, neka bubrežna oboljenja uključujući glomerulonefritis, glomerulosklerozu, nefrotski sindrom, hipertenzivnu nefrosklerozu, retinopatija, nefropatija, poremećaji povezani sa aktivacijom endotelskih ćelija, psorijaza, sindrom policističnih ovarijuma (PCOS), demencija, kao inflamatorna sredstva i dijabetične komplikacije, osteoporoza, zapaljensko oboljenje creva, miotonična distrofija, pankreatitis, arterioskleroza, ksantom ili kancer.

59. Korišćenje jedinjenja formule (I) kao što je definisano u zahtevima 1 do 10 ili farmaceutske kompozicije kao što je zahtevano u zahtevu 11, naznačeno time, što se koriste za pripremanje leka za snižavanje glukoze, triglicerida, ukupnog holesterola, LDL, VLDL i slobodnih masnih kiselina u krvnoj plazmi.

60. Korišćenje jedinjenja formule (I) kao što je definisano u zahtevu 12, naznačeno time, što se koristi za pripremanje leka za prevenciju ili lečenje hiperlipidemije, hiperholesterolemije, hiperglikemije, osteoporoze, gojaznosti, netolerancije glukoze, rezistencije na leptin, rezistencije na insulin, ili bolesti kod kojih je rezistencija na insulin osnovni patofiziološki mehanizam.

61 Korišćenje jedinjenja formule (I) kako je definisano u zahtevima 1 do 10 ili farmaceutske kompozicije kako je zahtevano u zahtevu 11 i inhibitora HMG CoA reduktaze, fibrata, nikotinske kiseline, holestiramina, kolestipola ili probukola ili njihove kombinacije unutar takvog vremenskog perioda da deluju sinergistički, naznačeno time, što se koriste za pripremu leka za prevenciju ili lečenje hiperlipidemije, hiperholesterolemije, hiperglikemije, osteoporoze, gojaznosti, netolerancije glukoze, rezistencije na leptin, rezistencije na insulin, ili bolesti kod kojih je rezistencija na insulin osnovni patofiziološki mehanizam.

62. Korišćenje jedinjenja formule (I) kako je definisano u zahtevima 60 i 61, naznačeno time, što je bolest dijabetes tipa II, poremećena tolerancija glukoze, dislipidemija, poremećaji vezani za sindrom X kao što su hipertenzija, gojaznost, ateroskleroza, hiperlipidemija, koronarno arterijsko oboljenje i drugi kardiovaskularni poremećaji, neka bubrežna oboljenja uključujući glomerulonefritis, glomerulosklerozu, nefrotski sindrom, hipertenzivnu nefrosklerozu, retinopatija, nefropatija, poremećaji povezani sa aktivacijom endotelskih ćelija, psorijaza, sindrom policističnih ovarijuma (PCOS), demencija, kao inflamatorna sredstva i dijabetične komplikacije, osteoporoza, zapaljensko oboljenje creva, miotonična distrofija, pankreatitis, arterioskleroza, ksantom ili kancer.

63. Korišćenje jedinjenja formule (I) kao što je definisano u zahtevu 12, naznačeno time, što se koristi za pripremanje leka za snižavanje glukoze, triglicerida, ukupnog holesterola, LDL, VLDL i slobodnih masnih kiselina u krvnoj plazmi.

64. Korišćenje jedinjenja formule (I) kako je definisano u bilo kojem od zahteva 1 do 10 ili farmaceutske kompozicije kako je zahtevano u zahtevu 11, naznačenotime,što se koriste za pripremanje leka u kombinaciji/konkomitanciji sa inhibitorima HMG CoA reduktaze, fibratima, nikotinskom kiselinom, holestiraminom, kolestipolom ili probukolom ili njihovom kombinacijom unutar takvog vremenskog perioda da deluju sinergistički zajedno za snižavanje glukoze, triglicerida, ukupnog holesterola, LDL, VLDL i slobodnih masnih kiselina u plazmi.