RS60709B1 - Pesticidno aktivni heterociklični derivati sa supstituentima koji sadrže sumpor - Google Patents

Description

Opis

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na pesticidno aktivne, naročito insekticidno aktivne heterociklične derivate koji sadrže sumporne supstituente, na međuproizvode za dobijanje tih jedinjenja, na sastave koji sadrže ta jedinjenja i na njihovu upotrebu za suzbijanje životinjskih štetočina (uključujući zglavkare i posebno insekte ili predstavnike reda krleži (Acarina)).

[0002] Heterociklična jedinjenja sa pesticidnim delovanjem su poznata i opisana, na primer, u WO 2012/086848 i WO 2013/018928.

[0003] Sada su pronađeni novi pesticidno aktivni derivati heterocikličnog 6/5-bicikličnog prstena sa sumporom koji sadrže fenilne i piridilne supstituente koji su dodatno supstituisani cikloalkilnom grupom.

[0004] Predmetni pronalazak se prema tome odnosi na jedinjenja formule I,

gde

A predstavlja CH ili N;

Q je vezan za 3- ili 4-položaj; i predstavlja C3-C6cikloalkil, ili C3-C6cikloalkil mono - ili polisupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)OH, -C(O)NH2, fenil i fenil koji može biti mono- ili polisupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4haloalkoksi, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkilsulfanil, C1-C4haloalkilsulfinil, C1-C4haloalkilsulfonil i -C(O)C1-C4haloalkil;

X je S, SO ili SO2;

R1predstavlja C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C3-C6cikloalkil, C3-C6cikloalkil-C1-C4alkil ili C3-C6cikloalkil mono - ili polisupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine halogen, cijano i C1-C4alkil; ili

R1predstavlja C3-C6cikloalkil-C1-C4alkil mono- ili polisupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine halogen, cijano i C1-C4alkil; ili

R1predstavlja C2-C6alkenil, C2-C6haloalkenil ili C2-C6alkinil;

R2predstavlja halogen, cijano, C1-C6haloalkil ili C1-C6haloalkil supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabrana iz grupe koju čine hidroksil, metoksi i cijano; ili

R2predstavlja C1-C4haloalkilsulfanil, C1-C4haloalkilsulfinil, C1-C4haloalkilsulfonil, O(C1-C4haloalkil), ili -C(O)C1-C4haloalkil; ili

R2predstavlja C3-C6cikloalkil koji može biti mono - ili polisupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine halogen, cijano i C1-C4alkil;

X1je O, S ili NR3, gde R3je hidrogen, C1-C4alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C4alkoksi-C1-C4alkil ili C3-C6cikloalkil;

i agrohemijski prihvatljive soli, stereoizomeri, enantiomeri, tautomeri i N-oksidi tih jedinjenja.

[0005] Jedinjenja formule I koja imaju bar jedan bazni centar mogu formirati, na primer, kisele adicione soli, na primer sa jakim neorganskim kiselinama kao što su mineralne kiseline, na primer perhlorna kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, azotasta kiselina, fosforna kiselina ili hidrohalična kiselina, sa jakim organskim karboksilnim kiselinama, kao što su C1-C4alkankarboksilne kiseline koje su nesupstituisane ili supstituisane, na primer sa halogenom, na primer sirćetna kiselina, kao što su zasićene ili nezasićene dikarboksilne kiseline, na primer oksalna kiselina, malonska kiselina, jantarna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina ili ftalna kiselina, kao što su hidroksikarboksilne kiseline, na primer, askorbinska kiselina, mlečna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina ili limunska kiselina, ili kao što je benzojeva kiselina, ili sa organskim sulfonskim kiselinama, kao što su C1-C4alkan- ili arilsulfonske kiseline koje su nesupstituisane ili supstituisane, na primer sa halogenom, na primer metan ili p-toluensulfonska kiselina. Jedinjenja formule I koja imaju najmanje jednu kiselu grupu mogu da formiraju, na primer, soli sa bazama, na primer mineralne soli poput soli alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala, na primer natrijumove, kalijumove ili magnezijumove soli, ili soli sa amonijakom ili organskim aminom, kao što su morfolin, piperidin, pirolidin, mono-, di- ili tri-niži-alkilamin, na primer etil-, dietil-, trietilili dimetilpropilamin, ili mono-, di- ili trihidroksi-niži-alkilamin, na primer mono-, di- ili trietanolamin.

[0006] Alkil grupe koje se javljaju u definicijama supstituenata mogu biti ravne ili razgranate i predstavljaju, na primer, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, izo-butil, tercbutil, pentil, heksil, nonil, decil i njihove razgranate izomeri. Alkilsulfanil, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkoksi, alkenil i alkinil radikali su izvedeni od navedenih alkil radikala.

Alkenilne i alkinilne grupe mogu biti mono- ili polinezasićene.

[0007] Halogen je obično fluor, hlor, brom ili jod. Ovo se takođe odnosi na halogen u kombinaciji sa drugim značenjima, kao što su haloalkil ili halofenil.

[0008] Haloalkilne grupe poželjno imaju dužinu lanca od 1 do 6 atoma ugljenika. Haloalkil je, na primer, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorometil, dihlorometil, trihlorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 2-fluoroetil, 2-hloroetil, pentafluoroetil, 1,1-difluoro-2,2,2-trihloroetil, 2,2,3,3-tetrafluoroetil i 2,2,2-trihloroetil. U vezi sa pronalaskom, haloalkilne grupe su poželjno trihlorometil, difluorohlorometil, difluorometil, trifluorometil i dihlorofluorometil.

[0009] Alkoksi grupe poželjno imaju poželjnu dužinu lanca od 1 do 6 atoma ugljenika.

Alkoksi je, na primer, metoksi, etoksi, propoksi, i-propoksi, n-butoksi, izobutoksi, sekbutoksi i terc-butoksi, i takođe izomerni pentiloksi i heksiloksi radikali. U vezi sa pronalaskom, alkoksi grupe su poželjno metoksi i etoksi.

[0010] Alkoksialkilne grupe poželjno imaju dužinu lanca od 1 do 6 atoma ugljenika.

Alkoksialkil je, na primer, metoksimetil, metoksietil, etoksimetil, etoksietil, n-propoksimetil, n-propoksietil, izopropoksimetil ili izopropoksietil.

[0011] Alkoksikarbonil je na primer metoksikarbonil (koji je C1alkoksikarbonil), etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, n-butoksikarbonil, tercbutoksikarbonil, n-pentoksikarbonil ili heksoksikarbonil.

[0012] Alkilsulfanil je na primer metilsulfanil, etilsulfanil, propilsulfanil, izopropilsulfanil, butilsulfanil, pentilsulfanil i heksilsulfanil.

[0013] Alkilsulfinil je na primer metilsulfinil, etilsulfinil, propilsulfinil, izopropillsulfinil, butilsulfinil, pentilsulfinil i heksilsulfinil.

[0014] Alkilsulfonil je na primer metilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, izopropilsulfonil, butilsulfonil, pentilsulfonil i heksilsulfonil.

[0015] Cikloalkilne grupe poželjno imaju od 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu, na primer ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.

[0016] Haloalkoksi grupe poželjno imaju dužinu lanca od 1 do 4 atoma ugljenika.

Haloalkoksi je, na primer, difluorometoksi, trifluorometoksi ili 2,2,2-trifluoroetoksi.

[0017] Haloalkilsulfanilne grupe poželjno imaju dužinu lanca od 1 do 4 atoma ugljenika. Haloalkilsulfanil je, na primer, difluorometilsulfanil, trifluorometilsulfanil ili 2,2,2-trifluoroetilsulfanil. Slična razmatranja se odnose i na radikale C1-C4haloalkilsulfinil i C1-C4haloalkilsulfonil koji može biti, na primer, trifluorometilsulfinil, trifluorometilsulfonil ili 2,2,2-trifluoroetilsulfonil.

[0018] U kontekstu predmetnog pronalaska, „mono- do polisupstituisan“ u definiciji supstituenata, obično znači, u zavisnosti od hemijske strukture supstituenata, monosupstituisan do sedam puta supstituisan, poželjno monosupstituisan do pet puta supstituisan, poželjnije mono-, dvostruko ili trostruko supstituisan.

[0019] Slobodni radikali predstavljaju metil grupe.

[0020] Jedinjenja formule I predmetnog pronalaska takođe uključuju hidrate koji mogu da se formiraju tokom stvaranja soli.

[0021] Poželjno, Q je uvek u 4-položaju i predstavlja C3-C6cikloalkil, ili C3-C6cikloalkil mono - ili polisupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C3-C6cikloalkil, fenil i fenil koji može biti mono- ili polisupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4haloalkoksi, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkilsulfanil, C1-C4halo-alkilsulfinil,C1-C4haloalkilsulfonil i -C(O)C1-C4haloalkil.

[0022] Poželjna grupa jedinjenja formule I je predstavljena jedinjenjima formule I-1

gde su R2i Q kako je definisano formulom I iznad; i gde Xa1predstavlja S, SO ili SO2; Ra1predstavlja metil, etil, n-propil, i-propil ili ciklopropilmetil; i agrohemijski prihvatljive soli, stereoizomere, enantiomere, tautomere i N-okside tih jedinjenja. U navedenoj poželjnoj grupi jedinjenja formule 1-1, Q poželjno predstavlja C3-C6cikloalkil ili C3-C6cikloalkil monosupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine cijano, -C(O)OH i -C(O)NH2, naročito Q predstavlja C3-C6cikloalkil ili 1-cijanocikloalkil; R2poželjno predstavlja C1-C4haloalkil; Xa1je poželjno S ili SO2i Ra1je poželjno etil. U drugoj poželjnoj grupi jedinjenja formule 1-1, Q poželjno predstavlja C3-C6cikloalkil ili C3-C6cikloalkil monosupstituisan sa cijano, -C(O)OH ili -C(O)NH2, naročito Q predstavlja C3-C6cikloalkil; R2poželjno predstavlja C1-C4haloalkilsulfanil, C1-C4haloalkilsulfinil ili C1-C4haloalkilsulfonil; Xa1je poželjno S ili SO2i Ra1je poželjno etil.

[0023] Dalja poželjna grupa jedinjenja formule I je predstavljena jedinjenjima formule I-2

gde su R2i Q kako je definisano formulom I iznad; Xa2predstavlja S, SO ili SO2; i Ra2predstavlja metil, etil, n-propil, i-propil ili ciklopropilmetil; i agrohemijski prihvatljive soli, stereoizomere, enantiomere, tautomere i N-okside tih jedinjenja. U ovoj poželjnoj grupi jedinjenja formule I-2, Q poželjno predstavlja C3-C6cikloalkil ili 1-cijanocikloalkil; R2poželjno predstavlja C1-C4haloalkil, Xa2je poželjno S ili SO2i Ra2je poželjno etil. U drugoj poželjnoj grupi jedinjenja formule I-2, Q poželjno predstavlja C3-C6cikloalkil; R2poželjno predstavlja C1-C4haloalkilsulfanil, C1-C4haloalkilsulfinil ili C1-C4haloalkilsulfonil, Xa1je poželjno S ili SO2i Ra1je poželjno etil.

[0024] Dalja poželjna grupa jedinjenja formule I je predstavljena jedinjenjima formule 1-10

gde

R2i Q su kako je definisano formulom I u patentnom zahtevu 1;

Xa10predstavlja S, SO ili SO2; i

Ra10predstavlja metil, etil, n-propil, i-propil ili ciklopropilmetil.

[0025] Poželjna jedinjenja formule 1-10 su ona gde, gde

Q predstavlja C3-C6cikloalkil, ili C3-C6cikloalkil mono - ili polisupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)OH, -C(O)NH2i fenil, ili predstavlja fenil koji može biti mono- ili polisupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4haloalkoksi, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkilsulfanil, C1-C4halo-alkilsulfinil, C1-C4haloalkilsulfonil i -C(O)C1-C4haloalkil; naročito ona gde Q predstavlja C3-C6cikloalkil, ili C3-C6cikloalkil mono - ili polisupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C3-C6cikloalkil i fenil, ili predstavlja fenil koji može biti mono- ili polisupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4haloalkoksi, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkilsulfanil, C1-C4halo-alkilsulfinil, C1-C4haloalkilsulfonil i -C(O)C1-C4haloalkil.

[0026] Još poželjnija su ona jedinjenja formule 1-10, gde

Q predstavlja C3-C6cikloalkil, ili C3-C6cikloalkil monosupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine cijano, -C(O)OH i -C(O)NH2.

[0027] Dalja poželjna grupa jedinjenja formule I je predstavljena jedinjenjima formule I-20

gde

R2i Q su kako je definisano formulom I u patentnom zahtevu 1;

Xa20predstavlja S, SO ili SO2; i

Ra20predstavlja metil, etil, n-propil, i-propil ili ciklopropilmetil.

[0028] Poželjna jedinjenja formule I-20 su ona gde, gde

Q predstavlja C3-C6cikloalkil, ili C3-C6cikloalkil mono - ili polisupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C3-C6cikloalkil i fenil, ili predstavlja fenil koji može biti mono- ili polisupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4haloalkoksi, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkilsulfanil, C1-C4halo-alkilsulfinil, C1-C4haloalkilsulfonil i -C(O)C1-C4haloalkil.

[0029] Posebno poželjna jedinjenja formule I su predstavljena jedinjenjima formule la-1

gde

A predstavlja CH ili N;

X2predstavlja S ili SO2;

X3predstavlja N-(C1-C4alkil);

R4predstavlja C1-C4alkil;

R5predstavlja C1-C4haloalkil ili C1-C4haloalkilsulfanil, naročito C1-C4haloalkil; i

Qapredstavlja C3-C6cikloalkil, ili C3-C6cikloalkil mono - ili polisupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, -C(O)OH i -C(O)NH2; naročito Qaje C3-C6cikloalkil, ili C3-C6cikloalkil mono - ili polisupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil. U navedenim poželjnim jedinjenjima formule la-1, Qapoželjno predstavlja C3-C6cikloalkil, ili C3-C6cikloalkil monosupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine cijano,-C(O)OH i - C(O)NH2; naročito Qapoželjno predstavlja C3-C6cikloalkil.

[0030] Posebno poželjna grupa jedinjenja formule I je predstavljena jedinjenjima formule la-2

gde

A predstavlja CH ili N;

X4predstavlja N-(C1-C4alkil);

R6predstavlja C1-C4haloalkil ili C1-C4haloalkilsulfanil, naročito C1-C4haloalkil; i

Qbpredstavlja C3-C6cikloalkil, ili C3-C6cikloalkil monosupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine cijano,-C(O)OH i -C(O)NH2; naročito Qbje C3-C6cikloalkil.

[0031] Druga poželjna grupa jedinjenja formule I je predstavljena jedinjenjima formule I-3

gde su A, R2i Q kako je definisano formulom I iznad; i gde Xa3predstavlja S, SO ili SO2; Ra3predstavlja metil, etil, n-propil, i-propil ili ciklopropilmetil; i agrohemijski prihvatljive soli, stereoizomere, enantiomere, tautomere i N-okside tih jedinjenja. U navedenoj poželjnoj grupi jedinjenja formule I-3, Q poželjno predstavlja C3-C6cikloalkil ili C3-C6cikloalkil monosupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine cijano,-C(O)OH i -C(O)NH2; R2poželjno predstavlja C1-C4haloalkil ili C1-C4haloalkilsulfanil; Xa3je poželjno S ili SO2i Ra3je poželjno etil.

[0032] Dalja poželjna grupa jedinjenja formule I je predstavljena jedinjenjima formule I-30

gde

A, R2i Q su kako je definisano formulom I u patentnom zahtevu 1;

Xa30predstavlja S, SO ili SO2; i

Ra30predstavlja metil, etil, n-propil, i-propil ili ciklopropilmetil.

[0033] Poželjna jedinjenja formule I-30 su ona gde, gde

Q predstavlja C3-C6cikloalkil, ili C3-C6cikloalkil mono - ili polisupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)OH, -C(O)NH2i fenil, ili predstavlja fenil koji može biti mono- ili polisupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4haloalkoksi, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkilsulfanil, C1-C4halo-alkilsulfinil, C1-C4haloalkilsulfonil i -C(O)C1-C4haloalkil.

[0034] Još poželjnija su ona jedinjenja formule I-30, gde

Q predstavlja C3-C6cikloalkil, ili C3-C6cikloalkil monosupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine cijano,-C(O)OH i -C(O)NH2.

[0035] Posebno poželjna jedinjenja formule I su predstavljena jedinjenjima formule la-3

gde

A predstavlja CH ili N, poželjno N;

X2ppredstavlja S ili SO2;

X3ppredstavlja N-(C1-C4alkil);

R4ppredstavlja C1-C4alkil;

R5ppredstavlja C1-C4haloalkil ili C1-C4haloalkilsulfanil, poželjno C1-C4haloalkil; i Qappredstavlja C3-C6cikloalkil, ili C3-C6cikloalkil mono- ili polisupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, -C(O)OH, -C(O)NH2and fenil.

U navedenim poželjnim jedinjenjima formule la-1, Qappoželjno predstavlja C3-C6cikloalkil, ili C3-C6cikloalkil monosupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine cijano, -C(O)OH i -C(O)NH2.

[0036] Posebno poželjna grupa jedinjenja formule I je predstavljena jedinjenjima formule la-

1

gde

A predstavlja CH ili N, poželjno N;

X4ppredstavlja N-(C1-C4alkil);

R6ppredstavlja C1-C4haloalkil ili C1-C4haloalkilsulfanil, poželjno C1-C4haloalkil; i Qbppredstavlja C3-C6cikloalkil, ili C3-C6cikloalkil monosupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine cijano, -C(O)OH i -C(O)NH2.

[0037] Još poželjnija su ona jedinjenja formule la-4, gde

A predstavlja N;

X4ppredstavlja N-(C1-C4alkil);

R6ppredstavlja C1-C4haloalkil; i

Qbppredstavlja C3-C6cikloalkil, ili C3-C6cikloalkil monosupstituisan sa cijano.

[0038] U istaknutoj grupi jedinjenja formule I,

R1predstavlja C1-C4alkil;

R2predstavlja C1-C4haloalkil ili C1-C4haloalkilsulfanil;

X predstavlja S ili SO2;

X1predstavlja N-(C1-C4alkil);

A predstavlja N;

Q predstavlja C3-C6cikloalkil, ili C3-C6cikloalkil monosupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine cijano,-C(O)OH ili -C(O)NH2; i Q može biti na 3- ili 4-položaju; i N-oksidi navedene istaknute grupe jedinjenja formule I.

[0039] Postupak predmetnog pronalaska za dobijanje jedinjenja formule I se u principu izvodi postupcima poznatim stručnjacima. Naredni procesi opisuju dobijanje jedinjenja formule I, gde se Q nalazi na 4-položaju. Jedinjenja formule I, gde Q je na 3-položaju, mogu se dobiti analogno.

[0040] Tačnije, jedinjenja formule I mogu se dobiti (kao što je prikazano na šemi 1) reakcijom jedinjenja formule II sa jedinjenjima formule III, gde Xb1može biti halogen, poželjno hlor, brom ili jod, ili sulfonat, kao na primer trifluorometansulfonat, a Yb1može biti funkcionalna grupa izvedena iz bora, kao na primer B(OH)2ili B(ORb1)2gde Rb1može biti C1-C6alkil grupa ili dve ORb1grupe mogu zajedno sa atomom bora formirati peto- ili šestočlani prsten, kao na primer pinakol boronski estar (Suzuki unakrsna veza, pogledati na primer Tetrahedron Letters, 43(39), 6987-6990; 2002). U formulama II i III, A, X1, R1, R2, X i Q su kao što je opisano za formulu I. Reakcija se može katalizovati katalizatorom na bazi paladijuma, kao što su na primer tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid, hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(I) (XPhos paladacikl), (1,1'bis(difenilfosfino)-ferocen)dihloropaladijum-dihlorometan (1:1 kompleks) ili paladijum acetat plus fosfinski ligandi (kao što su, na primer, trifenilfosfin ili tricikloheksilfosfin)u prisustvu baze, kao što su natrijum karbonat, tripotalijum-fosfat ili rastvarač (poput toluena, 1,2-dimetoksi-etan DME, tetrahidrofurana ili dioksana) ili smeši rastvarača, kao što je na primer smeša 1,2-dimetoksietana (ili dioksana, toluena ili tetrahidrofurana) i vode, poželjno pod inertnom atmosferom. Reakciona temperatura može pogodno da se kreće od temperature okoline do tačke ključanja, ili alternativno zagrevanje može da se vrši pod mikrotalasnim zračenjem. Šema 1

[0041] Alternativno, jedinjenja formule II, gde Xb1može biti halogen, poželjno hlor, brom ili jod, ili sulfonat, kao na primer trifluorometansulfonat, mogu da reaguju sa jedinjenjima formule III, gde Yb1predstavlja grupu magnezijum halogenida, kao što je -MgBr (Kumada unakrsna veza), opciono u prisustvu aditiva, kao što su cinkovi halidi (Journal of Organic Chemistry, 75(19), 6677-6680; 2010). Reakcija može da se katalizuje katalizatorom na bazi paladijuma, ili može da uključi katalizator na bazi nikla, kao što je 1,3-is(difenilfosfino)propanenikal dihlorid (dppp)NiCl2.

[0042] Takođe su poznate reakcije između jedinjenja formule II, gde Xb1može biti halogen, poželjno hlor, brom ili jod, ili sulfonat, kao na primer trifluorometansulfonat, sa jedinjenjima formule III, gde Yb1predstavlja cink halid grupu, kao što je -ZnBr (Negishi unakrsna veza), kao što je prikazano na primer u Synthetic Communications, 28(2), 225-232; 1998. Reakcija može da se katalizuje katalizatorom na bazi paladijuma, kao što je na primer (1,1'bis(difenilfosfino)-ferocen)dihloropaladijum Pd(dppf)Cl2ili bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid, opciono u prisustvu aditiva fosfina (kao što je, na primer, 2-dicikloheksil-fosfino-2',6'-dimetoksi-bifenil S-PHOS), u rastvaraču, kao što su, na primer 1,2-dimetoksietan, dioksan, toluen ili tetrahidrofuran, poželjno u inertnoj atmosferi. Reakciona temperatura može poželjno da se kreće od temperature okoline do tačke ključanja reakcione smeše.

[0043] Jedinjenja formule I se takođe mogu dobiti (kao što je prikazano na šemi 2) reakcijom jedinjenja formule IV sa jedinjenjima formule V, gde Xb2može biti halogen, poželjno hlor, brom ili jod, ili sulfonat, kao na primer trifluorometansulfonat i Yb2može biti funkcionalna grupa izvedena iz bora, kao na primer B(OH)2ili B(ORb2)2gde Rb2može biti C1-C6alkil grupa ili dve ORb2grupe mogu zajedno sa atomom bora formirati peto- ili šesto-člani prsten, kao na primer pinakol boronski estar. U formulama IV i V, A, X1, R1, R2, X i Q su kao što je opisano za formulu I. Reakcija se može katalizovati katalizatorom na bazi paladijuma, kao što su na primer tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid ili (1,1'bis(difenilfosfino)-ferocen)dihloropaladijum-dihlorometan (1:1 kompleks), u prisustvu baze, kao što su natrijum karbonat, tripotalijum fosfat ili cezijum fluorid, u rastvaraču (poput toluena, 1,2-dimetoksi-etan DME, tetrahidrofurana ili dioksana) ili smeši rastvarača, kao što je, na primer, smeša 1,2-dimetoksietana i vode, ili dioksana i vode, poželjno u inertnoj atmosferi. Reakciona temperatura može poželjno da se kreće od temperature okoline do tačke ključanja, ili alternativno zagrevanje može da se vrši pod mikrotalasnim zračenjem.

Šema 2

[0044] Jedinjenja formule l-a3, gde A, R1, R2, X1i Q imaju vrednosti definisane za formulu I, i X predstavlja -SO2-, mogu da se pripreme oksidacijom jedinjenja formule I-a2, gde A, R1,

1

R2, X1i Q imaju vrednosti definisane za formulu I, i X predstavlja -SO-. Reakcija se može izvesti sa reagensima, kao što je, na primer, peracid kao što su persirćetna kiselina ili mhloroperbenzojeva kiselina, ili hidroperoksid, na primer, vodonik peroksid ili tercbutilhidroperoksid, ili neorganski oksidans, kao monoperokso-disulfatna so ili kalijum permanganat. Na sličan način se jedinjenja formule I-a2, gde A, R1, R2, X1i Q imaju vrednosti definisane za formulu I, i X predstavlja -SO-, mogu dobiti oksidacijom jedinjenja formule I-a1, gde A, R1, R2, X1i Q imaju vrednosti definisane za formulu I, i X predstavlja -S-, pod uslovima analognim onim opisanim iznad. Ove reakcije se mogu izvesti u različitim organskim (na primer dihlorometan) ili vodenim rastvaračima kompatabilnim sa ovim uslovima, temperaturama od ispod 0°C do tačke ključanja u sistemu rastvarača.

Transformacija jedinjenja formule 1-a1 u jedinjenja formule 1-a2 i 1-a3 prikazana je na šemi 3.

Šema 3

[0045] Jedinjenja formule I-a1 se takođe mogu pripremiti (šema 4) reakcijom jedinjenja formule VI sa jedinjenjem formule VII, gde A, R1, R2, X1i Q imaju vrednosti definisane za formulu I, i X predstavlja sumpor i M predstavlja metalni ili ne-metalni katjon. U šemi 4 pretpostavlja se da je katjon M monovalentan, ali polivalentni katjoni povezani sa više od jedne S-R1grupe se takođe mogu razmotriti. Poželjni katjoni su, na primer, litijum, natrijum, kalijum ili cezijum. Da bi ova transformacija uspela, Xb3predstavlja odlazeću grupu poput, na primer, fluora, hlora, broma ili joda ili aril- ili alkilsulfonata, ali mogu se razmotriti mnoge druge odlazeće grupe. Reakcija se može izvesti u rastvaraču, poželjno aprotičnom (kao što je N,N-dimetilformamid ili acetonitril), na temperaturama ispod 0°C ili do temperature ključanja reakcione smeše.

Šema 4

gde

A, Q, X1i R2su kako je definisano formulom I u patentnom zahtevu 1; i

Xb30predstavlja halogen;

su novi i posebno razvijeni za dobijanje jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Jedinjenja formule VI-a, prema tome, predstavljaju dalji cilj pronalaska.

[0047] Jedinjenja formule VI, gde je Xb3odlazeća grupa poput, na primer, fluora, hlora, broma ili joda, ili aril- ili alkilsulfonata poput trifluorometansulfonata ili bilo koja druga slična odlazeća grupa, mogu se pripremiti (šema 5) reakcijom jedinjenja formule VIII sa jedinjenjima jedinjenja Formula IX, gde Xb4može biti halogen, poželjno hlor, brom ili jod, ili sulfonat, kao na primer trifluorometansulfonat, najpoželjnije brom ili jod i Yb4može biti funkcionalna grupa izvedena iz bora, kao na primer B(OH)2ili B(ORb4)2, gde Rb4može biti C1-C6alkil grupa ili dve ORb4grupe mogu zajedno sa atomom bora formirati peto- ili šestočlani prsten, kao na primer pinakol boronski estar. U formulama VI, VIII i IX, A, X1, R2i Q su kao što je opisano za formulu I. Reakcija se može katalizovati katalizatorom na bazi paladijuma, kao što su na primer tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(O), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid ili (1,1'bis(difenil-fosfino)-ferocen)dihloropaladijumdihlorometan (1:1 kompleks), u prisustvu baze, kao što su natrijum karbonat, tripotalijum fosfat ili cezijum fluorid, u rastvaraču (poput toluena, 1,2-dimetoksi-etana DME, tetrahidrofurana ili dioksana) ili smeše rastvarača, kao što je, na primer, smeša 1,2-dimetoksietana i vode, ili dioksana i vode, poželjno u inertnoj atmosferi. Reakciona temperatura može poželjno da se kreće od temperature okoline do tačke ključanja, ili alternativno zagrevanje može da se vrši pod mikrotalasnim zračenjem.

Šema 5

1

[0048] Alternativno, jedinjenja formule VIII, gde Xb4može biti halogen, poželjno hlor, brom ili jod, ili sulfonat, kao na primer trifluorometansulfonat, može da reaguje sa jedinjenjima formule IX, gde Yb4predstavlja grupu magnezijum halogenida, kao što je -MgBr (Kumada unakrsna veza), opciono u prisustvu aditiva, kao što su cinkovi halidi (Journal of Organic Chemistry, 75(19), 6677-6680; 2010). Reakcija može da se katalizuje katalizatorom na bazi paladijuma ili može da uključi katalizator na bazi nikla, kao što je 1,3-is(difenilfosfino)propanenikal dihlorid (dppp)NiCl2.

[0049] Takođe su poznate reakcije između jedinjenja formule VIII, gde Xb4može biti halogen, poželjno hlor, brom ili jod, ili sulfonat, kao na primer trifluorometansulfonat, sa jedinjenjima formule IX, gde Yb4predstavlja cink halid grupu, kao što je -ZnBr (Negishi unakrsna veza), kao što je prikazano na primer u Synthetic Communications, 28(2), 225-232; 1998. Reakcija može da se katalizuje katalizatorom na bazi paladijuma, kao što je na primer (1,1'bis(difenilfosfino)-ferocen)dihloropaladijum Pd(dppf)Cl2ili bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid, opciono u prisustvu aditiva fosfina (kao što je, na primer, 2-dicikloheksil-fosfino-2',6'-dimetoksi-bifenil S-PHOS), u rastvaraču, kao što su, na primer 1,2-dimetoksietan, dioksan, toluen ili tetrahidrofuran, poželjno u inertnoj atmosferi. Reakciona temperatura može poželjno da se kreće od temperature okoline do tačke ključanja reakcione smeše.

[0050] Na alternativni način prikazan na šemi 6, jedinjenja formule VI se takođe mogu pripremiti reakcijom jedinjenja formule X, gde Xb3predstavlja odlazeću grupu poput, na primer, fluora, hlora, broma ili joda, ili aril- ili alkilsulfonata poput trifluorometansulfonata ili bilo koje druge slične odlazeće grupe, sa jedinjenjima formule XI, gde Xb5može biti halogen, poželjno hlor, brom ili jod, ili sulfonat, kao na primer trifluorometansulfonat, najpoželjnije brom ili jod, i Yb5može biti funkcionalna grupa izvedena iz bora, kao na primer B(OH)2ili B (ORb5)2, gde Rb5može biti C1-C6alkil grupa ili dve ORb5grupe mogu zajedno sa atomom bora formirati peto- ili šesto-člani prsten, kao na primer pinakol boronski estar. U formuli VI, X i

1

XI, A, X1, R2i Q su kao što je opisano za formulu I. Reakcija se može katalizovati katalizatorom na bazi paladijuma, kao što su na primer tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), bis(trifenilfosfin)paladijum(ll) dihlorid ili (1,1'bis(difenilfosfino)-ferocen)dihloropaladijumdihlorometan (1:1 kompleks), u prisustvu baze, kao što su natrijum karbonat, tripolijumfosfat ili cezijum fluorid, u rastvaraču (poput toluena, 1,2-dimetoksi-etana DME, tetrahidrofurana ili dioksana) ili smeši rastvarača, kao što je, na primer, smeša 1,2-dimetoksietana i vode, ili dioksana i vode, poželjno u inertnoj atmosferi. Reakciona temperatura može poželjno da se kreće od temperature okoline do tačke ključanja, ili alternativno zagrevanje može da se vrši pod mikrotalasnim zračenjem.

Šema 6

[0051] Jedinjenja formule I se takođe mogu pripremiti (šema 7) reakcijom jedinjenja formule XIII i jedinjenja formule XIV pod različitim formalnim uslovima dehidratacije, gde A, R1, R2, X, X1i Q imaju vrednosti definisane za formulu I. Ovi postpuci su poznati stručnjacima, ili su opisane na primer u WO 2009/131237, WO 2011/043404, WO 2011/040629, WO 2010/125985, WO 2012/086848, WO 2013/018928, WO 2013/191113, WO 2013/180193 i WO 2013/180194. Takvi procesi su dobro poznati i opisani su na primer u WO 2011/040629 ili WO 2009131237 (X1je kiseonik), WO 2011088990 ili Inorg. Chimica Acta, 358(9), 2701-2710; 2005 (X1je sumpor) i J. Am. Chem. Soc., 132(5), 1545-1557, 2010 ili WO 2008128968 (X1je NR3). Jedinjenja formule XIII su ili komercijalna ili su opisana, na primer, u WO 2012/086848.

Šema 7

1

[0052] Postupak koji opisuje reakciju između jedinjenja formule XIII i jedinjenja formule XIV prema jedinjenjima formule I sažet je u više detalja u šemi 8:

Šema 8

[0053] Jedinjenja formule XIV, gde A, R1, X i Q su kako su prethodno opisani, aktiviraju se (šema 8) za jedinjenja formule XIV-a postupcima poznatim stručnjacima u oblasti i opisanim na primer u Tetrahedron, 61 (46), 10827-10852, 2005. Na primer jedinjenja gde je X0predstavlja hlor formiraju se tertmanom, na primer, oksalil hloridom ili tionil hloridom u prisustvu katalitičkih količina DMF u inertnim rastvaračima kao što su metilen hlorid ili THF na temperaturama između 20°C i 100°C, poželjno 25°C. tretman XIV-a jedinjenjima formule

1

XIII, gde su R2i X1kao što je opisano za formulu I, opciono u prisustvu baze, npr. trietilamina ili piridina, dovodi do jedinjenja formule XV. Alternativno, jedinjenja formule I mogu se dobiti tretmanom jedinjenja formule XIV sa dicikloheksil karbodiimidom (DCC) ili 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimidom (EDC) kako bi se dobila aktivirana vrsta XIV-a, gde X0predstavlja X01i X02respektivno, u inertnom rastvaraču, npr. piridin ili tetrahidrofuran (THF), opciono u prisustvu baze, npr. trietilamin, na temperaturama između 50-180°C. Tako dobijena jedinjenja formule XV mogu se zatim pretvoriti u jedinjenja formule I dehidracijom, npr. zagrevanjem jedinjenja, opciono pod mikrotalasnim zračenjem, u prisustvu kiselog katalizatora, na primer metansulfonske kiseline, ili para-toluensulfonske kiseline p-TsOH, u inertnom rastvaraču, kao što su N-metil pirolidon ili ksilen, na temperaturama između 25-180°C, poželjno 130-170°C. Takvi procesi su prethodno opisani u WO 2010/125985. Alternativno, jedinjenja formule XV mogu da se pretvore u jedinjenja formule I (gde X1 je O) korišćenjem trifenilfosfina, di-izopropil azodikarboksilata u inertnom rastvaraču, kao što je THF, na temperaturama između 25-50°C. Za takve transformacije prethodno su opisani Mitsunobu uslovi (pogledati WO 2009/131237).

[0054] Na analogan način (šema 9), jedinjenja formule VI, gde Xb3predstavlja odlazeću grupu poput, na primer, fluora, hlora, broma ili joda, ili aril- ili alkilsulfonata poput trifluorometan-sulfonata, ili bilo koju drugu sličnu odlazeću grupu, može se dobiti reakcijom jedinjenja formule XVI,

Šema 9

1

gde A i Q imaju vrednosti definisane za formulu I, sa aktivirajućim agensom, na primer oksalil hloridom ili tionil hloridom ili karbodiimidnim reagensom za generisanje aktivirane vrste XVI-a, nakon čega sledi reakcija sa jedinjenjima formule XIII, gde su R2i X1kao što je opisano za formulu I. Jedinjenja međuproizvodi formule XVII mogu biti izolovana, ali poželjno se pretvaraju u jedinjenja formule VI na sličan način kao što je opisano iznad za transformaciju jedinjenja XV u jedinjenja formule I.

[0055] Na sličan način kao što je opisano iznad, jedinjenja formule VIII mogu se dobiti kao što je opisano u šemi 10,

Šema 10

reakcijom jedinjenja formule XVIII, odnosno aktiviranog oblika XVIII-a jedinjenja formule XVIII, gde A predstavlja ugljenik ili azot i Xb3predstavlja odlazeću grupu poput, na primer fluora, hlora, broma ili joda, ili aril- ili alkilsulfonata poput trifluorometana-sulfonata i Xb4može biti halogen, poželjno hlor, brom ili jod, ili sulfonat, kao na primer trifluorometansulfonat, najpoželjnije brom ili jod, sa jedinjenjima formule XIII, gde su X1i R2kao što je definisano u formuli I. Jedinjenja međuproizvodi formule XIX mogu biti izolovana, ali poželjno se pretvaraju u jedinjenja formule VIII na sličan način kao što je opisano iznad (transformacija jedinjenja XV u jedinjenja formule I).

[0056] Jedinjenja formule XXI mogu se dobiti kao što je opisano u šemi 10a, reakcijom

2

jedinjenja formule XX, gde A predstavlja CH ili azot, i Xb3apredstavlja odlazeću grupu kao što su, na primer nitro, fluor, hlor, brom ili jod, ili aril- ili alkilsulfonat, kao što je trifluorometansulfonat, i Xb4može biti halogen, poželjno hlor, brom ili jod, ili sulfonat, kao na primer trifluorometansulfonat, najpoželjnije brom ili jod, sa jedinjenjem formule VII, gde je R1kao što je definisano u formuli I, i M je metalni ili ne-metalni katjon. U šemi 10a pretpostavlja se da je katjon M monovalentan, ali polivalentni katjoni povezani sa više od jedne S-R1grupe se takođe mogu razmotriti. Poželjni katjoni su, na primer, litijum, natrijum, kalijum ili cezijum. Reakcija se može izvesti u rastvaraču, poželjno polarnom aprotičnom, kao što su THF, N,N-dimetilformamid ili MeCN, na temperaturama između -78°C i temperature ključanja reakcione smeše. Jedinjenja formule XVIII-c mogu se dobiti hidrolizom jedinjenja formule XXI pod kiselim (npr. HCI ili H2SO4) ili baznim uslovima (npr. NaOH ili KOH) kao što je opisano u šemi 10a, pod uslovima koji su poznati stručnjaku. Jedinjenja formule II-a1 mogu se dobiti, kao što je opisano u šemi 10a, reakcijom jedinjenja formule XVIII-c, odnosno aktiviranog oblika XVIII-d jedinjenja formule XVIII-c sa jedinjenjima formule XIII, gde su X1i R2kao što je definisano u formuli I. Jedinjenja međuproizvodi formule XXII mogu biti izolovana, ali poželjno se pretvaraju u jedinjenja formule II-a1 na sličan način kao što je opisano iznad (transformacija jedinjenja XV u jedinjenja formule I). U jedinjenjima formule XXI, XVIII-c, XVIII-d, XXII i II-a1, X može biti S, SO ili SO2(kada X predstavlja SO, jedinjenja formule II-a1 postaju jedinjenja formule II-a2; respektivno, kada X predstavlja SO2, jedinjenja formule II-a1 postaju jedinjenja formule II-a3; pogledati šemu 12). Odgovarajući oksidacioni oblici atoma sumpora u jedinjenjima formule XXI, XVIII-c, XVIII-d, XXII i II-a1 gde X predstavlja SO ili SO2, mogu da se pripreme oksidacijom jedinjenja formule XXI, XVIII-c, XVIII-d, XXII i II-a1 gde X predstavlja S. Reakcija se može izvesti sa reagensima poput, na primer, peracida kao persirćetne kiseline ili m-hloroperbenzojeve kiseline ili hidroperoksida kao što su na primer vodonik peroksid ili terc-butilhidroperoksid ili neogranski oksidans, kao što su monoperoksodisulfat ili kalijum permanganat, poželjno meta-hloroperbenzojeva kiselina kao što je prethodno opisano.

Šema 10a

[0057] Jedinjenja formule XVIII-c, gde X predstavlja S, SO ili SO2, mogu se alternativno pripremiti postupcima analognim onim opisanim u literaturi (šema 10b). Na primer, jedinjenje formule XVIII-c, gde X predstavlja S, može se dobiti saponifikacijom jedinjenja formule XXIV, gde RLGpredstavlja C1-C4alkil, pod uslovima koji su poznati stručnjaku (R1je kao što je definisano u formuli I, A predstavlja N ili CH, i Xb4može biti halogen, poželjno hlor, brom ili jod, ili sulfonat, na primer trifluorometansulfonat, najpoželjnije brom ili jod). Šema 10b

[0058] Jedinjenja formule XXIV, gde RLGpredstavlja C1-C4alkil, može se dobiti tretiranjem jedinjenja formule XXIII, gde Xb3a predstavlja odlazeću grupu kao što su, na primer nitro, fluor, hlor, brom ili jod, ili aril- ili alkilsulfonat, kao što je trifluorometansulfonat, i gde RLGpredstavlja C1-C4alkil, sa reagensom M-S-R1formule VII, gde je R1kao što je definisano u formuli I, i M je metalni ili ne-metalni katjon, pod gore opisanim uslovima. Takvi procesi koji uključuju, na primer, natrijum metan- ili etanetiolat kao reagense M-S-R1su dobro poznati i prethodno su opisani, na primer, u WO2014/152738. Jedinjenja formule XXIV mogu da se oksiduju u jedinjenja formule XXIV-a korišćenjem postupaka poznatih stručnjacima i opisanim na primer u Šemi 12, i zatim se saponifikuju u jedinjenja formule XVIII-c, gde X predstavlja SO ili SO2. Alternativno, jedinjenja formule XXIV mogu se najpre saponifikovati u jedinjenja formule XVIII-c, gde X predstavlja S, i zatim se oksiduju u jedinjenja formule XVIII-c, gde X predstavlja SO ili SO2. Jedinjenja formule XXIII su ili komercijalna, ili su opisana u WO 2012/086848.

[0059] Promena redosleda uslova reakcije koji su opisani iznad takođe može omogućiti pretvaranje jedinjenja formule XVIII-c, ili njihovog aktiviranog oblika XVIII-d, u korisna jedinjenja formule XXIV, ili njihov oksidovani oblik XXIV-a. To je prikazano na šemi 10c. Šema 10c

2

[0060] Kao što je opisano u šemi 10c, estarska jedinjenja formule XXIV, gde X predstavlja S i RLGpredstavlja C1-C4alkil, mogu se pripremiti iz odgovarajućih jedinjenja karboksilne kiseline formule XVIII-c, gde X predstavlja S, reakcijom sa alkoholom formule RLGOH, gde RLGpredstavlja C1-C4alkil, opciono u prisustvu kiseline (kao što je sumporna kiselina), ili alternativno opciono u prisustvu agensa za aktiviranje, kao što je na primer oksalil hlorid (COCl)2. Takvi postupci estrifikacije dobro su poznati stručnjaku i opisani su u literaturi. Jedinjenja formule XXIV mogu da se oksiduju u jedinjenja formule XXIV-a kao što je razmatrano u šemi 10b. Definicije supstituenata u jedinjenjima formule XVIII-c, XVIII-d, XXIV i XXIV-a su kao što je prethodno opisano.

[0061] Jedinjenja formule II-a1, gde X predstavlja sumpor, mogu se dobiti (šema 11) reakcijom jedinjenja formule VIII, gde su A, R2i X1kao što je definisano u formuli I, i gde Xb3predstavlja odlazeću grupu poput, na primer, fluora, hlora, broma ili joda, ili aril- ili alkilsulfonata kao što je trifluorometansulfonat, poželjno fluor ili hlor, i gde Xb4predstavlja halogen, poželjno hlor, brom ili jod, ili sulfonat, kao na primer trifluorometansulfonat, najpoželjnije brom ili jod, sa jedinjenjem formule VII, gde je R1kao što je definisano u formuli I, i M je metalni ili ne-metalni katjon. U šemi 11 pretpostavlja se da je katjon M monovalentan, ali polivalentni katjoni povezani sa više od jedne S-R1grupe se takođe mogu razmotriti. Poželjni katjoni su, na primer, litijum, natrijum, kalijum ili cezijum. Reakcija se može izvesti u rastvaraču, poželjno polarnom aprotičnom, na temperaturama ispod 0°C ili do temperature ključanja reakcione smeše.

Šema 11

[0062] Jedinjenja formule II-a3, gde A, R1, R2i X1imaju vrednosti definisane za formulu I, i X predstavlja -SO2-, i gde Xb4predstavlja halogen, poželjno hlor, brom ili jod, ili sulfonat, kao na primer trifluorometansulfonat, mogu da se dobiju (šema 12) oksidacijom jedinjenja formule II-a2, gde A, R1, R2i X1imaju vrednosti definisane za formulu I, i X predstavlja -SO-, i gde Xb4predstavlja halogen, poželjno hlor, brom ili jod, ili sulfonat, kao na primer trifluorometansulfonat. Reakcija se može izvesti sa reagensima poput, na primer, peracida kao persirćetne kiseline ili m-hloroperbenzojeve kiseline, ili hidroperoksida, na primer vodonik-peroksida ili terc-butilhidroperoksida, ili neogranskog oksidansa, kao što si monoperoksodisulfat so ili kalijum-permanganat, poželjno meta-hloroperbenzojeva kiselina. Na sličan način, jedinjenja formule II-a2, gde A, R1, R2i X1imaju vrednosti definisane za formulu I, i X predstavlja -SO-, i gde Xb4predstavlja halogen, poželjno hlor, brom ili jod, ili sulfonat, kao na primer trifluorometan-sulfonat, mogu da se dobiju oksidacijom jedinjenja formule II-a1, gde A, R1, R2i X1imaju vrednosti definisane za formulu I, i X predstavlja -S-, i gde Xb4predstavlja halogen, poželjno hlor, brom ili jod, ili sulfonat, kao na primer trifluorometansulfonat. Ove reakcije se mogu izvesti u različitim organskim ili vodenim rastvaračima kompatibilnim sa ovim uslovima, na temperaturama od ispod 0°C do tačke ključanja u sistemu rastvarača.

Šema 12

[0063] Mnoga jedinjenja formule V i XI, gde Q ima vrednosti definisane za formulu I i gde su Xb2i Xb5kao što je definisano iznad, komercijalno su dostupna ili mogu biti dostupna stručnjaku, analogno procedurama opisanim u literaturi.

2

[0064] Veliki broj jedinjenja formule III je komercijalno dostupan ili ih mogu pripremiti stručnjaci. Mnoge hemijske transformacije, dobro poznate stručnjacima, može se koristiti za pristup derivatima boronske kiseline formule III, počevši od raznih lako dostupnih polaznih materijala, na primer, navodeći samo nekoliko (shema 13), apstrakcija vodonika na jedinjenju formule III-a, gde Zb1predstavlja vodonik sa jakom bazom (korak A), poput butil litijuma ili litijum diizopropilamida ili (i-PrMgCl, LiCl), nakon čega sledi reakcija metalizovanog međuproizvoda formule III-b, gde Zb2predstavlja metal kao što su na primer Li<+>ili MgCl<+>, sa, na primer, trialkilboratom (korak B). Drugi način pristupa organometalnom međuproizvodu formule III-b je iz jedinjenja formule III-a gde Zb1predstavlja hlor, brom ili jod, izmenom metala-halogena sa organometalnim vrstama (korak C), poput butil litijuma ili jedinjenja organomagnezijuma, ili direktnom metalacijom sa metalom, poput magnezijuma.

[0065] Uvođenje funkcionalne grupe pinakolborata preko paladijumom-katalizovane reakcije sa bispinakol diboranom na jedinjenju formule III-a, gde Zb1predstavlja hlor, brom, jod ili triflat, je druga uobičajena strategija (šema 13, korak D). U jedinjenjima formule III-a, III-b i III u šemi 13, Q ima vrednosti definisane za formulu I. Stručnjak će moći da odabere odgovarajući način pripreme za pristup jedinjenjima formule III od III-a, u zavisnosti od vrednosti Q.

Šema 13

2

[0066] Za sintezu međuproizvoda formule IX mogu se primeniti isti postupci pripreme opisani u šemi 13.

[0067] Jedinjenja formule IV, gde su A, X, X1, R1i R2kao što je opisano za formulu I, mogu se dobiti iz jedinjenja formule II (šema 14), gde su A, X, X1, R1i R2kao što je opisano za formulu I. Zaista, jedinjenja formule II, gde Xb1predstavlja hlor, brom ili jod, mogu se tretirati organometalnim vrstama, na primer, jedinjenjem butil litijuma ili organomagnezijuma, kako bi se dobilo međuproizvodno jedinjenje formule II-a, gde je Zb3onako kako je definisano u šemi, metal-halogen razmenom. Ova reakcija je poželjno izvedena u bezvodnom aprotičnom rastvaraču, kao što je THF, na niskoj temperaturi (između -120°C i 0°C), poželjno između -110°C i -60°C). Poželjno je da se međuproizvodno organsko jedinjenje formule II-a direktno pretvara u jedinjenje formule IV reakcijom sa boronatnim jedinjenjem B(ORb2)3, gde Rb2predstavlja C1-C6alkil grupu. U zavisnosti od prirode boronata, uslova reakcije tretmana i uslova obrade, borna kiselina IV, gde Yb2predstavlja -B(OH)2, ili dialkilboronat IV, gde Yb2predstavlja -B(ORb2)2, može da se formira.

[0068] Uvođenje funkcionalne grupe pinakolborata preko paladijumom-katalizovane reakcije sa bispinakol diboranom B2Pin2na jedinjenje formule II, gde su A, X, X1, R1i R2kao što je opisano za formulu I, i gde Xb1predstavlja hlor, brom, jod ili triflat, je druga uobičajena strategija. Ova reakcija, koja stvara ciklični boronat IV, gde Yb2predstavlja

može se izvesti u aprotičnom rastvaraču, u prisustvu baze, poželjno slabe baze, kao što je kalijum acetat KOAc. [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), takođe poznat kao paladijum dppf dihlorid ili Pd(dppf)Cl2, je uobičajeni katalizator ove vrste reakcija. Poželjno je da temperatura reakcije bude između 0°C i tačke ključanja reakcione smeše. Šema 14

2

[0069] Jedinjenja formule I, u kojima Q predstavlja C3-C6cikloalkil ili C3-C6cikloalkil mono -ili polisupstituisan sa supstituentima izabranima iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C4haloalkil i fenil, mogu da se pripreme gore opisanim postupcima (naročito, jedinjenja formule I gde Q predstavlja ciklopropil mogu da se pripreme Suzuki reakcijom koja uključuje ciklopropil-boronsku kiselinu prema opisima datim u šemi 1). Za poseban slučaj jedinjenja formule I, u kojima Q predstavlja C3-C6cikloalkil supstituisan sa cijano (npr. jedinjenja laa) i C1-C4haloalkilom (npr. jedinjenja lad), jedinjenja se mogu dobiti postupcima prikazanim na šemi 15.

Šema 15

2

[0070] Kao što je prikazano na šemi 15, tretman jedinjenja formule II, gde X predstavlja S, SO ili SO2(posebno SO2) i gde su A, X1, R1i R2kao što je definisano iznad i gde Xb1predstavlja odlazeću grupu poput, na primer, hlora, broma ili joda (poželjno brom), ili aril- ili alkilsulfonata, poput trifluorometansulfonata, sa trimetilsilil-acetonitrilom TMSCN, u prisustvu cink(II)fluorida ZnF2, i paladijuma(0)katalizatora, poput tris(dibenzilidenaceton) dipaladijum(0)-hloroform adukta (Pd2(dba)3), sa ligandom, na primer Xantphos, u inertnom rastvaraču, kao što je N,N-dimetilformamid DMF na temperaturama između 100-180°C, opciono pod mikrotalasnim grejanjem, dovodi do jedinjenja formule lab, gde X predstavlja S, SO ili SO2(posebno SO3). Takva hemija je opisana u literaturi, npr. in Org. Lett.16(24), 6314-6317, 2014. Jedinjenja formule lab mogu se tretirati jedinjenjima formule XXXII, gde Qx predstavlja direktnu vezu ili je (CH2)n, a n iznosi 1,2 ili 3, i gde Xb10predstavlja odlazeću grupu kao što predstavlja halogen (poželjno hlor, brom ili jod), u prisustvu baze kao što je natrijum hidrid, kalijum karbonat K2CO3ili cezijum karbonat Cs2CO3, u inertnom rastvaraču, kao što su N,N-dimetilformamid DMF, aceton ili acetonitril, na temperaturama između 0-120°C, kako bi se dobila jedinjenja formule laa, gde X predstavlja S, SO ili SO2(posebno SO2) i gde su A, X1, R1i R2kako je definisano iznad, i gde Qx predstavlja direktnu vezu ili je (CH2)n, a n iznosi 1,2 ili 3. Alternativno, jedinjenja formule laa mogu se dobiti direktno iz jedinjenja formule II tretmanom jedinjenjima formule XXXIII, gde je Qx kao što je opisano u XXII, u prisustvu katalizatora, poput Pd2(dba)3, sa ligandom, kao što je BINAP, jakom bazom kao što je litijum heksametildisilazan LiHMDS, u inertnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran THF, na temperaturama između 30-80°C. Takva hemija je opisana u, na primer, J. Am. Chem. Soc.127(45), 15824-15832, 2005.

[0071] Jedinjenja formule laa mogu se dalje koristiti za dobijanje jedinjenja formule lad (šema 15). Zaista, jedinjenja formule laa, gde X predstavlja S, SO ili SO2i gde su A, X1, R1i R2kako je definisano iznad i hde Qx predstavlja direktnu vezu ili je (CH2)n, a n iznosi 1,2 ili 3, mogu se hidrolizovati, pod uslovima koji su poznati stručnjaku (vodeni bazni ili kiseli uslovi; na primer, litijum ili natrijum hidroksid u alkoholnom rastvaraču kao što je metanol, na temperaturama između 20°C do uslova refluksiranja), do jedinjenja formule lac, gde X predstavlja S, SO ili SO2i gde su A, X1, R1i R2kako je definisano iznad, i gde Qx predstavlja direktnu vezu ili je (CH2)n, a n iznosi 1,2 ili 3. Tretman jedinjenja formule lac sa reagensima kao što su sumpor tetrafluorid SF4ili Fluolead (4-terc-butil-2,6-dimetil fenilsumpor trifluorid), opciono u prisustvu vodonik-fluorida HF, na temperaturama između

2

20-100°C, dovodi do jedinjenja formule lad, gde X predstavlja S, SO ili SO2i gde su A, X1, R1i R2kako je definisano iznad, i gde Qx predstavlja direktnu vezu ili je (CH2)n, a n iznosi 1,2 ili 3.

[0072] Jedinjenja formule laa se takođe mogu koristiti za dobijanje jedinjenja formule laf (šema 15a).

Šema 15a

[0073] Kao što je prikazano na šemi 15a, jedinjenja formule laa, gde X predstavlja S, SO ili SO2i gde su A, X1, R1i R2kako je definisano iznad, i gde Qx predstavlja direktnu vezu ili je (CH2)n, a n iznosi 1,2 ili 3, može se hidrolizovati, pod uslovima koji su poznati stručnjaku (vodeni bazni ili kiseli uslovi; na primer, litijum ili natrijum hidroksid u alkoholnom rastvaraču kao što je metanol, na temperaturama između 20°C do uslova refluksiranja ili vodena sumporna kiseline, opciono u prisustvu rastvarača, na temperaturama između 20°C i uslovima refluksa), do jedinjenja formule laf, gde X predstavlja S, SO ili SO2i gde su A, X1, R1i R2kako je definisano iznad, i gde Qx predstavlja direktnu vezu ili je (CH2)n, a n iznosi 1,2 ili 3.

[0074] Alternativno, jedinjenja formule laa mogu da se pripreme kao što je prikazano na šemama 16 i 17. Kao što je prikazano na šemi 16, upotrebljena hemija je identična onoj koja je opisana u šemi 15, samo što su supstrati za reakcije različiti. Dakle, reakcija prethodno opisanih jedinjenja XXIV i/ili XXIV-a, gde X predstavlja S, SO ili SO2(posebno SO2) i gde su A, R1 kao što je definisano iznad, i gde je Xb4predstavlja halogen poput, na primer, hlora, broma ili joda (poželjno broma), ili aril- ili alkilsulfonata, kao što je trifluorometansulfonat, i gde RLGpredstavlja C1-C4alkil, sa trimetilsilil-acetonitrilom TMSCN kao što je opisano u šemi 15, dovodi do jedinjenja formule XXV, gde X predstavlja S, SO ili SO2(posebno SO2) i gde su A, R1 kao što je definisano iznad, i gde R50predstavlja C1-C4alkil. Oni se pretvaraju u jedinjenja formule XXVI, gde X predstavlja S, SO ili SO2(posebno SO2) i gde su Qx, A, R1 kako je definisano iznad i gde R50predstavlja C1-C4alkil, reakcijom sa jedinjenjima formule XXXII kako je opisano u šemi 15. Slično, jedinjenja XXVI mogu se dobiti direktno iz XXIV i/ili XXIV-a hemijom koja je razmatrana u šemi 15, i koja uključuje reagens XXXIII.

Jedinjenja formule XXVI se lako hidrolizuju postupcima poznatim stručnjacima kako bi se dobila jedinjenja formule XXVII, gde X predstavlja S, SO ili SO2(posebno SO2) i gde su Qx, A, R1 kako je definisano iznad.

Šema 16

[0075] Hemija prikazana u šemi 17 prethodno je detaljno opisana (pogledati, na primer, šemu 8). Ova hemija uključuje formiranje aktivirane vrste XXVIIa, gde X predstavlja S, SO ili SO2(posebno SO2) i gde su Qx, A, R1kako je definisano iznad, i gde LG1po pravilu predstavlja hlor, praćeno amidnim vezivanjem sa jedinjenjem formule XIII ili njegovom soli, kako bi se dobila jedinjenja formule XV-a. Ta jedinjenja formule XV-a se mogu pretvoriti u jedinjenja formule laa formalnim korakom dehidratacije, prethodno opisanim u šemi 8. Sve definicije supstituenta u šemi 17 su kao što je prethodno opisano.

Šema 17

1

gde

R1, R2, R3, X i A su kako je definisano formulom I iznad, i gde

Q predstavlja grupu

gde R0002predstavlja cijano, su nova jedinjenja, posebno razvijena za dobijanje jedinjenja formule I predmetnog pronalaska i stoga predstavljaju dalji cilj pronalaska. Pogodnosti i poželjna otelotvorenja supstituenata jedinjenja formule I takođe važe za jedinjenja formule XV-int.

[0077] Jedinjenja formule I, gde je Q supstituisan C3-cikloalkil, koji formira podgrupu predstavljenu jedinjenjima formule lae, mogu se dobiti iz jedinjenja formule XXVIII hemijom ilustrovanom u šemi 18.

Šema 18

2

[0078] U šemi 18, jedinjenja formule XXVIII, gde su R1, R2, X1i A kao što je prethodno definisano, i gde X predstavlja S, SO ili SO2i gde R01predstavlja halogen, cijano, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C3-C6ciklo-alkil ili fenil, tretirana su diazometanom CH2N2u prisustvu katalizatora, kao što su Pd(OAc)2ili bis(benzonitril)paladijum(II) dihlorid, u inertnom rastvaraču, poput metilen hlorida ili etra, na sobnoj temperaturi ili ispod, kako bi se formirala jedinjenja formule lae, gde su supstituenti definisani prema formuli XXVIII. Takva hemija je opisana u literaturi (pogledati na primer Org. Biomol. Chem. 2, 2471, 2004, WO03/064418, ili Med. Chem. Letts., 4, 514-516, 2013).

[0079] Drugi poseban slučaj jedinjenja formule I predstavljen je jedinjenjima formule I-b, gde su A, R1, R2, X i X1kao što je opisano za formulu I i Q predstavlja C3-cikloalkil supstituisan halogenom:

gde R02predstavlja halogen, poželjno fluor, hlor ili brom.

[0080] Jedinjenja formule I-b-1 (posebna podgrupa jedinjenja I-b gde X predstavlja S (sulfid)), gde su A, R1, R2i X1kao što je opisano za formulu I, i gde R02predstavlja hlor ili brom,

mogu se pripremiti, na primer, reakcijom jedinjenja formule XXVIII-a, gde su A, R1, R2i X1kao što je opisano za formulu I, sa hloroformom CHCl3ili bromoformom CHBr3(koji možda deluje kao reagens i rastvarač) u prisustvu koncentrovanog vodenog natrijum ili kalijum hidroksida, opciono u prisustvu katalizatora faznog prenosa PTC, kao što je na primer tetrabutil amonijum bromid ili trietil benzil amonijum hlorid, opciono u prisustvu dodatnog rastvarača, kao što je dihlorometan, poželjno na temperaturama oko 0°C do 30°C. Takva hemija je opisana u literaturi (pogledati na primer Science of Synthesis, 34, 245-265, 2006). Alternativno, jedinjenja formule I-b-1, gde su A, R1, R2i X1kao što je opisano za formulu I, i gde R02predstavlja fluor, mogu se pripremiti, na primer, reakcijom jedinjenja formule XXVIII-a, gde su A, R1, R2i X1kao što je opisano za formulu I, sa reagensima poput natrijum hlordifluoro-acetata (ClCF2CO2Na), natrijum bromodifluoro-acetata (BrCF2CO2Na) ili natrijum trifluoro-acetata (CF3CO2Na) u rastvaračima kao što su diglim, tetrahidrofuran, dioksan ili dimetoksietan, na temperaturama između 100 i 200°C (poželjno u rasponu 150-200°C). Takva hemija je opisana u literaturi (pogledati na primer Synthesis, 2080-2084, 2010).

[0081] Oksidacija jedinjenja formule I-b-1, gde su A, R1, R2i X1kao što je opisano za formulu I, i gde R02predstavlja halogen, poželjno fluor, hlor ili brom, sa odgovarajućim oksidansom, u jedinjenja formule I-b-2, gde su A, R1, R2i X1kao što je opisano za formulu I, i gde R02predstavlja halogen, poželjno fluor, hlor ili brom, i gde X predstavlja SO ili SO2, može se postići pod gore opisanim uslovima.

[0082] Alternativno, jedinjenja formule I-b-2, gde X predstavlja SO ili SO2, mogu se pripremiti iz sulfidnih jedinjenja formule XXVIII-a uključivanjem iste hemije kao što je

4

opisano iznad, ali promenom redosleda koraka (tj. izvođenjem sekvence XXVIII-a do XXVIII-b oksidacijom, i zatim korakom dihalo ciklopropanacije kako bi se dobio I-b-2, gde X predstavlja SO ili SO2).

[0083] Postupci predmetnog pronalaska za dobijanje jedinjenja formule I gde Q je na 4-položaju kako je opisano iznad, kao i opisi svih relevantnih pridruženih međuproizvoda (pogledati tekst, opis i gore navedene postupke pripreme), mogu se analogno primeniti za dobijanje jedinjenja formule I, gde je Q na 4-položaju, moguće promenom redosleda određenih koraka u nizu i laganim prilagođavanjem reakcionih uslova na način poznat stručnjaku. U šemi 19, jedinjenja formule I, gde je Q na 4-položaju, predstavljena su jedinjenjima formule I-A

gde su supstituenti definisani kao što je gore navedeno u formuli I. Jedinjenja formule laa-p čine posebnu podgrupu jedinjenja formule I-A, gde Q predstavlja grupu

gde R0020predstavlja cijano i Qx je kao što je definisano iznad.

[0084] Takav razmeštaj je ilustrovan na šemi 19 za dobijanje jedinjenja formule I-A (odnosno laa-p) iz međuproizvoda II-p, gde sve prethodno opisane definicije supstituenta takođe važe za prikazana jedinjenja.

Šema 19

[0085] Reaktanti mogu da reaguju u prisustvu baze. Primeri pogodnih baza su hidroksidi alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala, hidridi alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala, amidi alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala, alkoksidi alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala, acetati alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala, karbonati alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala, dialkilamidi alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala ili alkilsililamidi, alkilamini, alkilendiamini alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala, slobodni ili N-alkilirani zasićeni ili nezasićeni cikloalkilamini, bazni heterocikli, amonijum hidroksidi i karbociklični amini. Primeri koji se mogu pomenuti su natrijum hidroksid, natrijum hidrid, natrijum amid, natrijum metoksid, natrijum acetat, natrijum karbonat, kalijum terc-butoksid, kalijum hidroksid, kalijum karbonat, kalijum hidrid, litijum diizopropilamid, kalijum bis(trimetilsilil) amid, kalcijum hidrid, trietilamin, diizopropiletilamin, trietilendiamin, cikloheksilamin, N-cikloheksil-N,N-dimetilamin, N,N-dietilanilin, piridin, 4-(N,N-dimetilamino)piridin, kvinklidin, N-metilmorfolin, benziltrimetilamonijum hidroksil i 1,8-diazabiciklo[5.4.0] undek-7-en (DBU).

[0086] Reaktanti mogu da reaguju jedni sa drugima kao takvi, tj. bez dodavanja rastvarača ili razblaživača. Međutim, u većini slučajeva je korisno dodati inertni rastvarač ili razblaživač ili njihovu mešavinu. Ako se reakcija izvodi u prisustvu baze, baze koje se koriste u višku, kao što su trietilamin, piridin, N-metilmorfolin ili N,N-dietilanilin, mogu takođe delovati kao rastvarači ili razblaživači.

[0087] Reakcija se pogodno izvodi u temperaturnom rasponu od oko -80°C do otprilike 140°C, poželjno od približno -30°C do približno 100°C, u mnogim slučajevima u rasponu između temperature okoline i približno 80°C

[0088] Jedinjenje formule I može se na poznat način pretvoriti u drugo jedinjenje formule I zamenom jednog ili više supstituenata početnog jedinjenja formule I na uobičajeni način sa drugim supstituentom predmetnog pronalaska.

[0089] U zavisnosti od izbora reakcionih uslova i polaznih materijala koji su pogodni u svakom slučaju, moguće je, na primer, u jednom reakcionom koraku zameniti jedan supstituent drugim supstituentom predmetnog pronalaska, ili se više supstituenata može zameniti drugim supstituentima predmetnog pronalaska u istom koraku reakcije.

[0090] Soli jedinjenja formule I mogu se pripremiti na poznat način. Tako se, na primer, kisele adicione soli jedinjenja formule I dobijaju tretiranjem sa pogodnom kiselinom ili pogodnim reagensom za razmenu jona, i soli sa bazama dobijaju se tretiranjem sa pogodnom bazom ili sa pogodnim reagensom za razmenu jona.

[0091] Soli jedinjenja formule I mogu se na uobičajeni način pretvoriti u slobodna jedinjenja I, kisele adicione soli, na primer, tretiranjem pogodnim baznim jedinjenjem ili sa pogodnim reagensom za razmenu jona i soli sa bazama, na primer, tretiranjem sa pogodnom kiselinom ili sa pogodnim reagensom za razmenu jona.

[0092] Soli jedinjenja formule I mogu se na poznat pretvoriti u druge soli jedinjenja formule I, kisele adicione soli, na primer, u druge kiselinske adicione soli, na primer tretmanom soli neorganske kiseline, kao što je hidrohlorid sa pogodnom metalom soli kiseline, kao što je natrijumova, barijumova ili srebrna so, na primer sa srebrnim acetatom, u pogodnom rastvaraču u kome je neorganska so koja formira, na primer, srebro hlorid, nerastvorljiva i tako se taloži iz reakcione smeše.

[0093] U zavisnosti od postupka ili reakcionih uslova, jedinjenja formule I koja imaju svojstva formiranja soli mogu se dobiti u slobodnom obliku ili u obliku soli.

[0094] Jedinjenja formule I i, gde je to prikladno, njihovi tautomeri, u svakom slučaju u slobodnom obliku ili u obliku soli, mogu biti prisutni u obliku jednog od mogućih izomera ili kao njihova smeša, na primer u obliku čistih izomera, poput antipoda i/ili dijastereomera, ili kao izomerne smeše, kao što su smeše enantiomera, na primer racemati, dijastereomerne smeše ili smeše racemata, zavisno od broja, apsolutne i relativne konfiguracije asimetričnih atoma ugljenika koji se javljaju u molekulu i/ili zavise od konfiguracije nearomatičnih dvostrukih veza koje se javljaju u molekulu; pronalazak se odnosi na čiste izomere i takođe na sve izomerne smeše koje su moguće i koje će se razumeti za svaki slučaj u ovom smislu, čak i kada se stereohemijski detalji ne pominju posebno u svakom slučaju.

[0095] Dijastereomerne smeše ili smeše racemata jedinjenja formule I, u slobodnom obliku ili u obliku soli, koje se mogu dobiti u zavisnosti od toga koji su polazni materijali i postupci odabrani, mogu se na poseban način odvojiti na čiste dijasteromere ili racemate na osnovu fizikalno-hemijske razlike komponenti, na primer frakcionom kristalizacijom, destilacijom i/ili hromatografijom.

[0096] Mešavine enantiomera, poput racemata, koje se mogu dobiti na sličan način mogu se rastvoriti na optičke antipode poznatim postupcima, na primer rekristalizacijom iz optički aktivnog rastvarača, hromatografijom na hiralnim adsorbentima, na primer tečnom hromatografijom visokih performansi (HPLC) na acetil celulozi, uz pomoć odgovarajućih mikroorganizama, cepanjem sa specifičnim imobilizovanim enzimima, formiranjem inkluzivnih jedinjenja, na primer korišćenjem hiralnih krunskih etera, gde je kompleksiran samo jedan enantiomer, ili konverzijom u dijastereomerne soli, na primer reakcijom baznog racemata krajnjeg proizvoda sa optički aktivnom kiselinom, poput karboksilne kiseline, na primer kamfora, vinske ili jabučne kiseline, ili sulfonske kiseline, na primer kamforsulfonske kiseline, i odvajanjem dijastereomerne smeše koja se može dobiti na ovaj način, na primer frakcionom kristalizacijom na osnovu njihove različite rastvorljivosti, dajući dijastereomere, iz kojih se željeni enantiomer se može osloboditi dejstvom pogodnih agenasa, na primer baznih agenasa.

[0097] Čisti dijastereomeri ili enantiomeri se predmetnog pronalaska mogu dobiti ne samo odvajanjem odgovarajućih izomernih smeša, već i opšte poznatim postupcima dijastereoselektivne ili enantioselektivne sinteze, na primer izvođenjem postupka predmetnog pronalaska sa početnim materijalima odgovarajuće stereohemije.

[0098] N-oksidi se mogu pripremiti reakcijom jedinjenja formule I sa pogodnim oksidirajućim agensom, na primer H2O2/urea adukt u prisustvu kiselog anhidrida, npr.

trifluorosirćetnog anhidrida. Takve oksidacije su poznate iz literature, na primer iz J. Med. Chem., 32 (12), 2561-73, 1989 or WO 00/15615.

[0099] Povoljno je u svakom slučaju izolovati ili sintetisati biološki efikasniji izomer, na primer enantiomer ili dijastereomer, ili smešu izomera, na primer smešu enantiomera ili smešu dijastereomera, ako pojedinačne komponente imaju različitu biološku aktivnost.

[0100] Jedinjenja formule I i, gde je to prikladno, njihovi tautomeri, u svakom slučaju u slobodnom obliku ili u obliku soli, mogu se, ako je prikladno, dobiti i u obliku hidrata i/ili uključuju druge rastvarače, na primer one koji se mogu koristiti za kristalizaciju jedinjenja koja su prisutna u čvrstom obliku.

[0101] Jedinjenja prema narednim tabelama 1 do 18 u nastavku mogu se dobiti prema gore opisanim postupcima. Naredni primeri treba da ilustruju pronalazak i pokažu poželjna jedinjenja formule I.

[0102] Tabela X: Ova tabela obelodanjuje 18 definicija supstituenta X.001 do X.018 formule I-1a:

gde su Ra1, R2, G1, G2, G3, G4i G5kako je definisano u nastavku:

Tabela X:

i N-oksidi jedinjenja iz Tabele X. Ph predstavlja fenil grupu, ciklo-C3 je ciklopropil grupa.

[0103] Tabela 1:Ova tabela obelodanjuje 18 jedinjenja 1.001 do 1.018 formule I-1a, gde Xa1predstavlja S, i Ra1, R2, G1, G2, G3, G4i G5su kako je definisano za Tabelu X. Na primer, jedinjenje br.1,001 ima narednu strukturu:

[0104] Tabela 2: Ova tabela obelodanjuje 18 jedinjenja 2.001 do 2.018 formule I-1a, gde Xa1predstavlja S O, i Ra1, R2, G1, G2, G3, G4i G5su kako je definisano za Tabelu X.

[0105] Tabela 3: Ova tabela obelodanjuje 18 jedinjenja 3.001 do 3.018 formule I-1a, gde Xa1predstavlja SO2, i Ra1, R2, G1, G2, G3, G4i G5su kako je definisano za Tabelu X.

[0106] Tabela Y: Ova tabela obelodanjuje 18 definicija supstituenata Y.001 do Y.018 formule I-2a:

4

gde su Ra2, R2, G1, G2, G3, G4i G5kako je definisano u nastavku:

Tabela Y:

i N-oksidi jedinjenja iz Tabele Y. Ph predstavlja fenil grupu, ciklo-C3je ciklopropil grupa.

[0107] Tabela 4: Ova tabela obelodanjuje 18 jedinjenja 4.001 do 4.018 formule I-2a, gde Xa2predstavlja S, i Ra2, R2, G1, G2, G3, G4i G5su kako je definisano za Tabelu Y.

[0108] Tabela 5: Ova tabela obelodanjuje 18 jedinjenja 5.001 do 5.018 formule I-2a, gde Xa2predstavlja SO, i Ra2, R2, G1, G2, G3, G4i G5su kako je definisano za Tabelu Y.

[0109] Tabela 6: Ova tabela obelodanjuje 18 jedinjenja 6.001 do 6.018 formule I-2a, gde Xa2predstavlja SO2, i Ra2, R2, G1, G2, G3, G4i G5su kako je definisano za Tabelu Y.

[0110] Tabela Z: Ova tabela obelodanjuje 6 definicija supstituenata Z.001 do Z.006 formule I-3a:

gde su A, Ra3, R7i QRxkako je definisano u nastavku:

Tabela Z:

i N-oksidi jedinjenja iz Tabele Z. Ciklo-C4 predstavlja ciklobutil grupu, ciklo-C5 je ciklopentil grupa, i ciklo-C6 je cikloheksil grupa.

[0111] Tabela 7: Ova tabela obelodanjuje 6 jedinjenja 7.001 do 7.006 formule I-3a, gde Xa3predstavlja S, i Ra3, R7, A i QRxsu kako je definisano za Tabelu Z.

[0112] Tabela 8: Ova tabela obelodanjuje 6 jedinjenja 8.001 do 8.006 formule I-3a, gde Xa3predstavlja SO, i Ra3, R7, A i QRxsu kako je definisano za Tabelu Z.

[0113] Tabela 9: Ova tabela obelodanjuje 6 jedinjenja 9,001 do 9,006 formule I-3a, gde Xa3predstavlja SO2, i Ra3, R7, A i QRxsu kako je definisano za Tabelu Z.

[0114] Tabela U: Ova tabela obelodanjuje 18 definicija supstituenata U.001 do U.018 formule I-4a:

gde su Ra4, R2, G1, G2, G3, G4i G5kako je definisano u nastavku:

Tabela U:

4

i N-oksidi jedinjenja iz Tabele U. Ph predstavlja fenil grupu, ciklo-C3je ciklopropil grupa.

[0115] Tabela 10: Ova tabela obelodanjuje 18 jedinjenja 10.001 do 10.018 formule I-4a, gde Xa4predstavlja S, i Ra4, R2, G1, G2, G3, G4i G5su kako je definisano za Tabelu U.

[0116] Tabela 11: Ova tabela obelodanjuje 18 jedinjenja 11.001 do 11.018 formule I-4a, gde Xa4predstavlja SO, i Ra4, R2, G1, G2, G3, G4i G5su kako je definisano za Tabelu U.

[0117] Tabela 12: Ova tabela obelodanjuje 18 jedinjenja 12.001 do 12.018 formule I-4a, gde Xa4predstavlja SO2, i Ra4, R2, G1, G2, G3, G4i G5su kako je definisano za Tabelu U.

[0118] Tabela V: Ova tabela obelodanjuje 18 definicija supstituenata V.001 do V.018 formule I-5a:

gde su Ra5, R2, G1, G2, G3, G4i G5kako je definisano u nastavku:

Tabela V:

i N-oksidi jedinjenja iz Tabele V. Ph predstavlja fenil grupu, ciklo-C3 je ciklopropil grupa.

[0119] Tabela 13: Ova tabela obelodanjuje 18 jedinjenja 13.001 do 13.018 formule I-5a, gde Xa5predstavlja S, i Ra5, R2, G1, G2, G3, G4i G5su kako je definisano za Tabelu V.

[0120] Tabela 14: Ova tabela obelodanjuje 18 jedinjenja 14.001 do 14.018 formule I-5a, gde Xa5predstavlja SO, i Ra5, R2, G1, G2, G3, G4i G5su kako je definisano za Tabelu V.

[0121] Tabela 15: Ova tabela obelodanjuje 18 jedinjenja 15.001 do 15.018 formule I-5a, gde Xa5predstavlja SO2, i Ra5, R2, G1, G2, G3, G4i G5su kako je definisano za Tabelu V.

[0122] Tabela W: Ova tabela obelodanjuje 6 definicija supstituenata W.001 do W.006 formule I-6a:

4

gde su A, Ra6, R8i QRxkako je definisano u nastavku:

Tabela W:

i N-oksidi jedinjenja iz Tabele W. Ciklo-C4 predstavlja ciklobutil grupu, ciklo-C5 je ciklopentil grupa, i ciklo-C6 je cikloheksil grupa.

[0123] Tabela 16: Ova tabela obelodanjuje 6 jedinjenja 16,001 do 16,006 formule I-6a, gde Xa6predstavlja S, i Ra6, R8, A i QRxsu kako je definisano za Tabelu W.

[0124] Tabela 17: Ova tabela obelodanjuje 6 jedinjenja 17,001 do 17,006 formule I-6a, gde Xa6predstavlja SO, i Ra6, R8, A i QRxsu kako je definisano za Tabelu W.

[0125] Tabela 18: Ova tabela obelodanjuje 6 jedinjenja 18,001 do 18,006 formule I-6a, gde Xa6predstavlja SO2, i Ra6, R8, A i QRxsu kako je definisano za Tabelu W.

[0126] Jedinjenja formule I predmetnog pronalaska su preventivno i/ili lekovito vredni aktivni sastojci u oblasti suzbijanja štetočina, čak i pri malim stopama primene, koji imaju veoma povoljan biocidni spektar i dobro ih podnose toplokrvne vrste, ribe i biljke. Aktivni sastojci predmetnog pronalaska deluju protiv svih ili pojedinačnih razvojnih stadijuma normalno osetljivih, ali takođe i otpornih životinjskih štetočina, poput insekata ili predstavnika reda krleži (Acarina). Insekticidno ili akaricidno delovanje aktivnih sastojaka predmetnog pronalaska može se direktno manifestovati, tj. u vidu uništavanja štetočina, koje se dešava bilo odmah ili tek nakon nekog vremena, na primer tokom ekdizisa, ili indirektno, na primer, sa smanjenjem jajovoda i/ili stope izleganja.

[0127] Primeri gore navedenih životinjskih štetočina su:

4

iz reda krleži (Acarina), na primer,

Acalitus spp, Aculus spp, Acaricalus spp, Aceria spp, Acarus siro, Amblyomma spp., Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryobia spp, Calipitrimerus spp., Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Dermatophagoides spp, Eotetranychus spp, Eriophyes spp., Hemitarsonemus spp, Hyalomma spp., Ixodes spp., Olygonychus spp, Ornithodoros spp., Polyphagotarsone latus, Panonychus spp., Phyllocoptruta oleivora, Phytonemus spp, Polyphagotarsonemus spp, Psoroptes spp., Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Steneotarsonemus spp, Tarsonemus spp. i Tetranychus spp.;

iz reda vaši (Anoplura), na primer,

Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Pemphigus spp. i Phylloxera spp.; iz reda tvrdokrilaca (Coleoptera), na primer,

Agriotes spp., Amphimallon majale, Anomala orientalis, Anthonomus spp., Aphodius spp, Astylus atromaculatus, Ataenius spp, Atomaria linearis, Chaetocnema tibialis, Cerotoma spp, Conoderus spp, Cosmopolites spp., Cotinis nitida, Curculio spp., Cyclocephala spp, Dermestes spp., Diabrotica spp., Diloboderus abderus, Epilachna spp., Eremnus spp., Heteronychus arator, Hypothenemus hampei, Lagria vilosa, Leptinotarsa decemLineata, Lissorhoptrus spp., Liogenys spp, Maecolaspis spp, Maladera castanea, Megascelis spp, Melighetes aeneus, Melolontha spp., Myochrous armatus, Orycaephilus spp., Otiorhynchus spp., Phyllophaga spp, Phlyctinus spp., Popillia spp., Psylliodes spp., Rhyssomatus aubtilis, Rhizopertha spp., Scarabeidae, Sitophilus spp., Sitotroga spp., Somaticus spp, Sphenophorus spp, Sternechus subsignatus, Tenebrio spp., Tribolium spp. i Trogoderma spp.;

iz reda dvokrilaca (Diptera), na primer,

Aedes spp., Anopheles spp, Antherigona soccata,Bactrocea oleae, Bibio hortulanus, Bradysia spp, Calliphora erythrocephala, Ceratitis spp., Chrysomyia spp., Culex spp., Cuterebra spp., Dacus spp., Delia spp, Drosophila melanogaster, Fannia spp., Gastrophilus spp., Geomyza tripunctata, Glossina spp., Hypoderma spp., Hyppobosca spp., Liriomyza spp., Lucilia spp., Melanagromyza spp., Musca spp., Oestrus spp., Orseolia spp., Oscinella frit, Pegomyia hyoscyami, Phorbia spp., Rhagoletis spp, Rivelia quadrifasciata, Scatella spp, Sciara spp., Stomoxys spp., Tabanus spp., Tannia spp. i Tipula spp.;

iz reda riličara (Hemiptera), na primer,

Acanthocoris scabrator, Acrosternum spp, Adelphocoris lineolatus, Amblypelta nitida, Bathycoelia thalassina, Blissus spp, Cimex spp., Clavigralla tomentosicollis, Creontiades spp, Distantiella theobroma, Dichelops furcatus, Dysdercus spp., Edessa spp, Euchistus spp., Eurydema pulchrum, Eurygaster spp., Halyomorpha halys, Horcias nobilellus, Leptocorisa

4

spp., Lygus spp, Margarodes spp, Murgantia histrionic, Neomegalotomus spp, Nesidiocoris tenuis, Nezara spp., Nysius simulans, Oebalus insularis, Piesma spp., Piezodorus spp, Rhodnius spp., Sahlbergella singularis, Scaptocoris castanea, Scotinophara spp. , Thyanta spp , Triatoma spp., Vatiga illudens;

Acyrthosium pisum, Adalges spp, Agalliana ensigera, Agonoscena targionii, Aleurodicus spp, Aleurocanthus spp, Aleurolobus barodensis, Aleurothrixus floccosus, Aleyrodes brassicae, Amarasca biguttula, Amritodus atkinsoni, Aonidiella spp., Aphididae, Aphis spp., Aspidiotus spp., Aulacorthum solani, Bactericera cockerelli, Bemisia spp, Brachycaudus spp, Brevicoryne brassicae, Cacopsylla spp, Cavariella aegopodii Scop., Ceroplaster spp., Chrysomphalus aonidium, Chrysomphalus dictyospermi, Cicadella spp, Cofana spectra, Cryptomyzus spp, Cicadulina spp, Coccus hesperidum, Dalbulus maidis, Dialeurodes spp, Diaphorina citri, Diuraphis noxia, Dysaphis spp, Empoasca spp., Eriosoma larigerum, Erythroneura spp., Gascardia spp., Glycaspis brimblecombei, Hyadaphis pseudobrassicae, Hyalopterus spp, Hyperomyzus pallidus, Idioscopus clypealis, Jacobiasca lybica, Laodelphax spp., Lecanium corni, Lepidosaphes spp., Lopaphis erysimi, Lyogenys maidis, Macrosiphum spp., Mahanarva spp, Metcalfa pruinosa, Metopolophium dirhodum, Myndus crudus, Myzus spp., Neotoxoptera sp, Nephotettix spp., Nilaparvata spp., Nippolachnus piri Mats, Odonaspis ruthae, Oregma lanigera Zehnter, Parabemisia myricae, Paratrioza cockerelli, Parlatoria spp., Pemphigus spp., Peregrinus maidis, Perkinsiella spp, Phorodon humuli, Phylloxera spp, Planococcus spp., Pseudaulacaspis spp., Pseudococcus spp., Pseudatomoscelis seriatus, Psylla spp., Pulvinaria aethiopica, Quadraspidiotus spp., Quesada gigas, Recilia dorsalis, Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Scaphoideus spp., Schizaphis spp., Sitobion spp., Sogatella furcifera, Spissistilus festinus, Tarophagus Proserpina, Toxoptera spp, Trialeurodes spp, Tridiscus sporoboli, Trionymus spp, Trioza erytreae , Unaspis citri, Zygina flammigera, Zyginidia scutellaris, ;

iz reda opnokrilaca (Hymenoptera), na primer,

Acromyrmex, Arge spp, Atta spp., Cephus spp., Diprion spp., Diprionidae, Gilpinia polytoma, Hoplo-campa spp., Lasius spp., Monomorium pharaonis, Neodiprion spp., Pogonomyrmex spp, Slenopsis invicta, Solenopsis spp. i Vespa spp.;

iz reda termita (Isoptera), na primer,

Coptotermes spp, Corniternes cumulans, Incisitermes spp, Macrotermes spp, Mastotermes spp, Microtermes spp, Reticulitermes spp.; Solenopsis geminata

iz reda leptira (Lepidoptera), na primer,

4

Acleris spp., Adoxophyes spp., Aegeria spp., Agrotis spp., Alabama argillaceae, Amylois spp., Anticarsia gemmatalis, Archips spp., Argyresthia spp, Argyrotaenia spp., Autographa spp., Bucculatrix thurberiella, Busseola fusca, Cadra cautella, Carposina nipponensis, Chilo spp., Choristoneura spp., Chrysoteuchia topiaria, Clysia ambiguella, Cnaphalocrocis spp., Cnephasia spp., Cochylis spp., Coleophora spp., Colias lesbia, Cosmophila flava, Crambus spp, Crocidolomia binotalis, Cryptophlebia leucotreta, Cydalima perspectalis, Cydia spp., Diaphania perspectalis, Diatraea spp., Diparopsis castanea, Earias spp., Eldana saccharina, Ephestia spp., Epinotia spp, Estigmene acrea, Etiella zinckinella, Eucosma spp., Eupoecilia ambiguella, Euproctis spp., Euxoa spp., Feltia jaculiferia, Gra-pholita spp., Hedya nubiferana, Heliothis spp., Hellula undalis, Herpetogramma spp, Hyphantria cunea, Keiferia lycopersicella, Lasmopalpus lignosellus, Leucoptera scitella, Lithocollethis spp., Lobesia botrana, Loxostege bifidalis, Lymantria spp., Lyonetia spp., Malacosoma spp., Mamestra brassicae, Manduca sexta, Mythimna spp, Noctua spp, Operophtera spp., Orniodes indica, Ostrinia nubilalis, Pammene spp., Pandemis spp., Panolis flammea, Papaipema nebris, Pectinophora gossypi-ela, Perileucoptera coffeella, Pseudaletia unipuncta, Phthorimaea operculella, Pieris rapae, Pieris spp., Plutella xylostella, Prays spp., Pseudoplusia spp, Rachiplusia nu, Richia albicosta, Scirpophaga spp., Sesamia spp., Sparganothis spp., Spodoptera spp., Sylepta derogate, Synanthedon spp., Thaumetopoea spp., Tortrix spp., Trichoplusia ni, Tuta absoluta, i Yponomeuta spp.;

iz reda pavaša (Mallophaga), na primer,

Damalinea spp. i Trichodectes spp.;

iz reda pravokrilaca (Orthoptera), na primer,

Blatta spp., Blattella spp., Gryllotalpa spp., Leucophaea maderae, Locusta spp., Neocurtilla hexadactyla, Periplaneta spp. , Scapteriscus spp, i Schistocerca spp.;

iz reda knjiških vaši (Psocoptera), na primer,

Liposcelis spp.;

iz reda buva (Siphonaptera), na primer,

Ceratophyllus spp., Ctenocephalides spp. i Xenopsylla cheopis;

iz reda pepelnica (Thysanoptera), na primer,

Calliothrips phaseoli, Frankliniella spp., Heliothrips spp, Hercinothrips spp., Parthenothrips spp, Scirtothrips aurantii, Sericothrips variabilis, Taeniothrips spp., Thrips spp;

iz reda Thysanura, na primer, Lepisma saccharina.

4

[0128] Aktivni sastojci predmetnog pronalaska mogu se koristiti za kontrolu, tj. oni koji sadrže ili uništavaju štetočine gore navedenog tipa koje se naročito pojavljuju na biljkama, posebno na korisnim biljkama i ukrasnim biljkama u poljoprivredi, vrtlarstvu i šumama, ili na organima, kao što su voće, cveće, lišće, stabljike, krtole ili korenje, takvih biljak, i u nekim slučajevima čak i biljni organi koji su formirani u kasnijem vremenskom periodu ostaju zaštićeni od ovih štetočina.

[0129] Pogodne ciljane kulture su naročito žitarice, poput pšenice, ječma, raži, zobi, pirinča, kukuruza ili šećerne trske; repe, poput šećera ili stočne repe; voće, na primer, jabukasto voće, koštunjavo voće ili meko voće, kao što su jabuke, kruške, šljive, breskve, bademi, trešnje ili bobice, na primer jagode, maline ili kupine; mahunarke, poput graška, leće, pasulja ili soje; masnih kultura, kao što su uljana repica, senf, makovi, masline, suncokreti, kokos, ricinus, kakao ili mleveni orasi; bundevaste biljke, poput bundeve, krastavca ili dinje; vlaknaste biljke, poput pamuka, lana, konoplje ili jute; agrumi, pomorandže, limun, grejpfrut ili mandarine; povrće, kao što su špinat, zelena salata, šparoge, kupus, šargarepa, luk, paradajz, krompir ili paprika; lovori (Lauraceae), kao što je avokado, cimet ili kamfor; takođe duvan, orašasti plodovi, kafa, patlidžani, šećerna trska, čaj, biber, vinova loza, hmelj, biljke porodice banana i lateksa.

Aktivni sastojci predmetnog pronalaska mogu se koristiti za kontrolu, tj. oni koji sadrže ili uništavaju štetočine gore navedenog tipa koje se naročito pojavljuju na biljkama, posebno na korisnim biljkama i ukrasnim biljkama u poljoprivredi, vrtlarstvu i šumama, ili na organima, kao što su voće, cveće, lišće, stabljike, krtole ili korenje, takvih biljaka, i u nekim slučajevima čak i biljni organi koji su formirani u kasnijem vremenskom periodu ostaju zaštićeni od ovih štetočina.

[0130] Pogodne ciljane kulture su naročito žitarice, poput pšenice, ječma, raži, zobi, pirinča, kukuruza ili šećerne trske; repe, poput šećera ili stočne repe; voće, na primer, jabukasto voće, koštunjavo voće ili meko voće, kao što su jabuke, kruške, šljive, breskve, bademi, trešnje ili bobice, na primer jagode, maline ili kupine; mahunarke, poput graška, leće, pasulja ili soje; masnih kultura, kao što su uljana repica, senf, makovi, masline, suncokreti, kokos, ricinus, kakao ili mleveni orasi; bundevaste biljke, poput bundeve, krastavca ili dinje; vlaknaste biljke, poput pamuka, lana, konoplje ili jute; agrumi, pomorandže, limun, grejpfrut ili mandarine; povrće, kao što su spanać, zelena salata, šparoge, kupus, šargarepa, luk, paradajz, krompir ili paprika; lovori (Lauraceae), kao što je avokado, cimet ili kamfor; takođe duvan, orašasti plodovi, kafa, patlidžani, šećerna trska, čaj, biber, vinova loza, hmelj, biljke porodice banana i lateksa.

[0131] Sastavi i/ili postupci predmetnog pronalaska mogu se takođe koristiti na bilo kojim ukrasnim i/ili povrtarskim kulturama, uključujući cveće, grmlje, široko lišće i zimzelene biljke.

[0132] Na primer, pronalazak se može koristiti na bilo kojoj od narednih ukrasnih vrsta: Ageratum spp., Alonsoa spp., Anemone spp., Anisodontea capsenisis, Anthemis spp., Antirrhinum spp., Aster spp., Begonia spp. (npr. B. elatior, B. semperflorens, B. tubéreux), Bougainvillea spp., Brachycome spp., Brassica spp. (ornamental), Calceolaria spp., Capsicum annuum, Catharanthus roseus, Canna spp., Centaurea spp., Chrysanthemum spp., Cineraria spp. (C. maritime), Coreopsis spp., Crassula coccinea, Cuphea ignea, Dahlia spp., Delphinium spp., Dicentra spectabilis, Dorotheantus spp., Eustoma grandiflorum, Forsythia spp., Fuchsia spp., Geranium gnaphalium, Gerbera spp., Gomphrena globosa, Heliotropium spp., Helianthus spp., Hibiscus spp., Hortensia spp., Hydrangea spp., Hypoestes phyllostachya, Impatiens spp. (I. Walleriana), Iresines spp., Kalanchoe spp., Lantana camara, Lavatera trimestris, Leonotis leonurus, Lilium spp., Mesembryanthemum spp., Mimulus spp., Monarda spp., Nemesia spp., Tagetes spp., Dianthus spp. (karanfil), Canna spp., Oxalis spp., Bellis spp., Pelargonium spp. (P. peltatum, P. Zonale), Viola spp. (dan i noć), Petunia spp., Phlox spp., Plecthranthus spp., Poinsettia spp., Parthenocissus spp. (P. quinquefolia, P. tricuspidata), Primula spp., Ranunculus spp., Rhododendron spp., Rosa spp. (ruža), Rudbeckia spp., Saintpaulia spp., Salvia spp., Scaevola aemola, Schizanthus wisetonensis, Sedum spp., Solanum spp., Surfinia spp., Tagetes spp., Nicotinia spp., Verbena spp., Zinnia spp.i druge ukrasne biljke.

[0133] Na primer, pronalazak se može koristiti na bilo kojoj od narednih vrsta povrća: Allium spp. (A. sativum, A.. cepa, A. oschaninii, A. Porrum, A. ascalonicum, A. fistulosum), Anthriscus cerefolium, Apium graveolus, Asparagus officinalis, Beta vulgarus, Brassica spp. (B. Oleracea, B. Pekinensis, B. rapa), Capsicum annuum, Cicer arietinum, Cichorium endivia, Cichorum spp. (C. intybus, C. endivia), Citrillus lanatus, Cucumis spp. (C. sativus, C. melo), Cucurbita spp. (C. pepo, C. maxima), Cyanara spp. (C. scolymus, C. cardunculus), Daucus carota, Foeniculum vulgare, Hypericum spp., Lactuca sativa, Lycopersicon spp. (L. esculentum, L. lycopersicum), Mentha spp., Ocimum basilicum, Petroselinum crispum,

1

Phaseolus spp. (P. vulgaris, P. coccineus), Pisum sativum, Raphanus sativus, Rheum rhaponticum, Rosemarinus spp., Salvia spp., Scorzonera hispanica, Solanum melongena, Spinacea oleracea, Valerianella spp. (V. locusta, V. eriocarpa) i Vicia faba.

[0134] Poželjne ukrasne vrste uključuju afričku ljubičicu, Begonia, Dahlia, Gerbera, Hydrangea, Verbena, Rosa, Kalanchoe, Poinsettia, Aster, Centaurea, Coreopsis, Delphinium, Monarda, Phlox, Rudbeckia, Sedum, Petunia, Viola, Impatiens, Geranium, Chrysanthemum, Ranunculus, Fuchsia, Salvia, Hortensia, ruzmarin, žalfiju, kantarion, usnatice, slatke paprike, paradajz i krastavac.

[0135] Aktivni sastojci predmetnog pronalaska su naročito pogodni za suzbijanje Aphis craccivora, Diabrotica balteata, Heliothis virescens, Myzus persicae, Plutella xylostella i Spodoptera littoralis u kulturama pamuka, povrća, kukuruza, pirinča i soje. Aktivni sastojci predmetnog pronalaska su posebno pogodni za kontrolu Mamestra (poželjno u povrću), Cydia pomonella (poželjno u jabukama), Empoasca (poželjno u povrću, vinogradima), Leptinotarsa (poželjno u krompiru) i Chilo supressalis (poželjno u pirinču).

[0136] U daljem aspektu, pronalazak se takođe može odnositi na postupak kontrole oštećenja biljke i njenih delova od strane biljnih parazitskih nematoda (endoprazitske, semiendoparazitske i ektoparazitske nematode), naročito biljnih parazitskih nematoda kao što su nematode korijenskih čvorova, Meloidogyne hapla, Meloidogyne incognita, Meloidogyne javanica, Meloidogyne arenaria i druge Meloidogyne vrste; nematode koje stvaraju cistu, Globodera rostochiensis i druge Globodera vrste; Heterodera avenae, Heterodera glycines, Heterodera schachtii, Heterodera trifolii, i druge Heterodera vrste; žitne nematode, Anguina vrste; stabljične i lisne nematode, Aphelenchoides vrste; gnojne nematode, Belonolaimus longicaudatus i druge Belonolaimus vrste; borove nematode, Bursaphelenchus xylophilus i druge Bursaphelenchus vrste; prstene nematode, Criconema vrste, Criconemella vrste, Criconemoides vrste, Mesocriconema vrste; stabljične i lukovične nematode, Ditylenchus destructor, Ditylenchus dipsaci i druge Ditylenchus vrste; nematode vrste Dolichodorus; spiralne nematode, Heliocotylenchus multicinctus i druge Heliocotylenchus vrste; koraste i plaštaste nematode, Hemicycliophora vrste i Hemicriconemoides vrste; Hirshmanniella vrste; kopljaste nematode, Hoploaimus vrste; nematode lažnog korena, Nacobbus vrste; igličaste nematode, Longidorus elongatus i druge Longidorus vrste; iglaste nematode, Pratylenchus vrste; lezione nematode, Pratylenchus neglectus, Pratylenchus penetrans, Pratylenchus

2

curvitatus, Pratylenchus goodeyi i druge Pratylenchus vrste; kopajuće nematode, Radopholus similis i druge Radopholus vrste; Reniformne nematode, Rotylenchus robustus, Rotylenchus reniformis i druge Rotylenchus vrste; Scutellonema vrste; nematode zdepastog korena, Trichodorus primitivus i druge Trichodorus vrste, Paratrichodorus; stubne nematode, Tylenchorhynchus claytoni, Tylenchorhynchus dubius i druge Tylenchorhynchus vrste; Citrusne nematode, Tylenchulus vrste; bodežine nematode, Xiphinema vrste; i druge vrste biljnih parazitskih nematoda, kao što su Subanguina spp., Hypsoperine spp., Macroposthonia spp., Melinius spp., Punctodera spp., i Quinisulcius spp..

[0137] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe da deluju protiv mekušaca. Njihovi primeri uključuju, na primer, Ampullariidae; Arion (A. ater, A. circumscriptus, A. hortensis, A. rufus); Bradybaenidae (Bradybaena fruticum); Cepaea (C. hortensis, C. Nemoralis); ochlodina; Deroceras (D. agrestis, D. empiricorum, D. laeve, D. reticulatum); Discus (D. rotundatus); Euomphalia; Galba (G. trunculata); Helicelia (H. itala, H. obvia); Helicidae Helicigona arbustorum); Helicodiscus; Helix (H. aperta); Limax (L. cinereoniger, L. flavus, L. marginatus, L. maximus, L. tenellus); Lymnaea; Milax (M. gagates, M. marginatus, M. sowerbyi); Opeas; Pomacea (P. canaticulata); Vallonia i Zanitoides.

[0138] Pod izrazom „kulture“ treba takođe podrazumevati i kulture biljaka koje su tako transformisane korišćenjem rekombinantnih DNK tehnika da su sposobne da sintetišu jedan ili više selektivno delujućih toksina, kao što su oni poznati, na primer, iz bakterija koje proizvode toksine, posebno one roda Bacillus.

[0139] Toksini koji mogu biti eksprimirani od strane takvih transgenskih biljka uključuju, na primer, insekticidne proteine, na primer insekticidne proteine iz Bacillus cereus ili Bacillus popilliae bakterija; ili insekticidne proteini iz Bacillus thuringiensis bakterije, kao što su δendotoksini, npr. Cry1Ab, Cry1Ac, Cry1F, Cry1Fa2, Cry2Ab, Cry3A, Cry3Bb1 ili Cry9C, ili vegetativni insekticidni proteini (Vip), npr. Vip1, Vip2, Vip3 ili Vip3A; ili insekticidni proteine bakterija koje kolonizuju nematode, na primer Photorhabdus spp. ili Xenorhabdus spp., kao što su Photorhabdus luminescens, Xenorhabdus nematophilus; toksini koje proizvode životinje, kao što su toksini škorpiona, toksini paukolikih zglaavkara, toksini osa i drugi neurotoksini specifični za insekte; toksini koje proizvode gljivice, kao što su Streptomycetes toksini, biljni lektini, kao što su lektini graška, lektini ječma ili lektini visibaba; aglutinini; inhibitori proteinaze, kao što su inhibitori tripsina, inhibitori serinske proteaze, patatin, cistatin, inhibitori papaina; proteini koji inaktiviraju ribozome (RIP), kao što su ricin, kukuruzni RIP, abrin, lufin, saporin ili briodin; enzimi za metabolizam steroida, kao što su 3-hidroksisteroidoksidaza, ekdisteroid-UDP-glikozil-transferaza, oksidoze holesterola, inhibitori ekdizona, HMG-COA-reduktaza, blokatori jonskih kanala, poput blokatora natrijumovih ili kalcijumovih kanala, esteraza juvenilnog hormona, receptori diuretičkog hormona, stilben sintaza, bibenzil sintaza, hitinaze i glukanaze.

[0140] U kontekstu predmetnog pronalaska treba da se razumeju δ-endotoksini, na primer Cry1Ab, Cry1Ac, Cry1F, Cry1Fa2, Cry2Ab, Cry3A, Cry3Bb1 ili Cry9C, ili vegetativni insekticidni proteini (Vip), na primer Vip1, Vip2, Vip3 ili Vip3A, izričito takođe hibridni toksini, skraćeni toksini i modifikovani toksini. Hibridni toksini se proizvode rekombinantno novom kombinacijom različitih domena tih proteina (pogledati, na primer, WO 02/15701). Poznati su skraćeni toksini, na primer skraćeni Cry1Ab. U slučaju modifikovanih toksina, zamenjuje se jedna ili više aminokiselina prirodnog toksina. U takvim supstitucijama aminokiselina, poželjno u toksin se umeću sekvence prepoznavanja proteaze koje se ne javljaju prirodno, kao što je, na primer, u slučaju Cry3A055, sekvenca prepoznavanja katepsina-G umetnuta u Cry3A toksin (pogledati WO 03/018810). Primeri takvih toksina ili transgenih biljaka koje su sposobne da sintetišu takve toksine obelodanjeni su, na primer, u EP-A-0 374 753, WO 93/07278, WO 95/34656, EP-A-0427 529, EP-A-451878 i WO 03/052073.

[0141] Postupci za dobijanje takvih transgenih biljaka su opšte poznati stručnjaku i opisani su, na primer, u gore navedenim publikacijama. Dezoksiribonukleinske kiseline Cryl-tipa i njihovo dobijanje su poznati, na primer, iz WO 95/34656, EP-A-0 367 474, EP-A-0401 979 i WO 90/13651.

[0142] Toksin sadržan u transgenim biljkama pruža biljkama toleranciju na štetne insekte. Takvi insekti mogu se pojaviti u bilo kojoj taksonomskoj grupi insekata, ali posebno se nalaze kod tvrdokrilaca (Coleoptera), dvokrilaca (Diptera) i leptira (Lepidoptera).

[0143] Poznate su transgene biljke koje sadrže jedan ili više gena koji kodiraju insekticidnu otpornost i eksprimiraju jedan ili više toksina, i neki od njih su komercijalno dostupni.

Primeri takvih biljaka su: YieldGard® (sorta kukuruza koja eksprimira Cry1Ab toksin); YieldGard Rootvorm® (sorta kukuruza koja eksprimira Cry3Bb1 toksin); YieldGard Plus®

4

(sorta kukuruza koja eksprimira Cry1Ab i Cry3Bb1 toksin); Starlink® (sorta kukuruza koja eksprimira Cry9C toksin); Herculex I® (sorta kukuruza koja eksprimira Cry1Fa2 toksin i enzim fosfinotricin N-acetiltransferaze (PAT) kako bi se postigla tolerancija na herbicid glufosinat amonijum); NuCOTN 33B® (sorta pamuka koja eksprimira Cry1Ac toksin); Bollgard I® (sorta pamuka koja eksprimira Cry1Ac toksin); Bollgard II® (sorta pamuka koja eksprimira Cry1Ac i Cry2Ab toksin); VipCot® (sorta pamuka koja eksprimira Vip3A i Cry1Ab toksin); NewLeaf® (sorta krompira koja eksprimira Cry3A toksin); NatureGard®, Agrisure® GT Advantage (osobina tolerancije na glifosat GA21), Agrisure® CB Advantage (osobina Bt11 kukuruznog plamenca (CB)) i Protecta®.

[0144] Dalji primeri takvih transgenih kultura su:

1. Bt11 kukuruz od Singenta Seeds SAS, Chemin de I'Hobit 27, F-31790 St. Sauveur, Francuska, matični broj C/FR/96/05/10. Genetski modifikovan Zea mays koji je postao otporan na napade od strane kukuruznog plamenca (Ostrinia nubilalis i Sesamia nonagrioides) transgenskim eksprimiranjem skraćenog Cry1Ab toksina. Bt11 kukuruz takođe transgenski eksprimira enzim PAT kako bi se postigla tolerancija na herbicid glufosinat amonijum.

2. Bt176 kukuruz od Syngenta Seeds SAS, Chemin de I'Hobit 27, F-31790 St. Sauveur, Francuska, matični broj C/FR/96/05/10. Genetski modifikovan Zea mays koji je postao otporna na napade od strane kukuruznog plamenca (Ostrinia nubilalis i Sesamia nonagrioides) transgenskim eksprimiranjem Cry1Ab toksina. Kukuruz Bt176 takođe transgensko eksprimira enzim PAT kako bi se postigla tolerancija na herbicid glufosinat amonijum.

3. MIR604 kukuruz od Syngenta Seeds SAS, Chemin de I'Hobit 27, F-31790 St. Sauveur, Francuska, matični broj C/FR/96/05/10. Kukuruz koji je učinjen otpornim na insekte transgenskim eksprimiranjem modifikovanog Cry3A toksina. Ovaj toksin je Cry3A055 modifikovan umetanjem sekvence prepoznavanja katepsin-G-proteaze. Priprema takvih transgenih biljaka kukuruza je opisana u WO 03/018810.

4. MON 863 kukuruz od Monsanto Europe S.A.270-272 Avenue de Tervuren, B-1150 Brisel, Belgija, matični broj C/DE/02/9. MON 863 eksprimira Cry3Bb1 toksin i ima otpornost na određene insekte tvrdokrilce.

5. IPC 531 pamuk od Monsanto Europe S.A.270-272 Avenue de Tervuren, B-1150 Brisel, Belgija, matični broj C/ES/96/02.

6. 1507 kukuruz iz korporacije Pioneer Overseas Corporation, Avenue Tedesco, 7 B-1160 Brisel, Belgija, matični broj C/NL/00/10. Genetski modifikovani kukuruz za eksprimiranje Cry1F proteina za postizanje otpornosti na određene leptire, kao i PAT proteina za postizanje tolerancije na herbicid glufosinat amonijum.

7. NK603 × MON 810 kukuruz od Monsanto Europe S.A. 270-272 Avenue de Tervuren, B-1150 Brisel, Belgija, matični broj C/GB/02/M3/03. Sastoji se od konvencionalno uzgajanih hibridnih sorti kukuruza ukrštanjem genetski modifikovanih sorti NK603 i MON 810. NK603 × MON 810 kukuruz transgenski eksprimira CP4 EPSPS protein, dobijen iz Agrobacterium sp. soja CP4, koji pruža toleranciju na herbicid Roundup® (sadrži glifosat), i takođe na Cry1Ab toksin dobijen iz Bacillus thuringiensis subsp. kurstaki što pruža toleranciju prema određenim leptirima, uključujući i kukuruznog plamenca.

[0145] Transgene kulture biljaka otpornih na insekte takođe su opisane u BATS (Zentrum für Biosicherheit und Nachhaltigkeit, Zentrum BATS, Clarastrasse 13, 4058 Basel, Švajcarska) Report 2003, (http://bats.ch).

[0146] Pod izrazom „kulture“ treba podrazumevati i kulture biljaka koje su tako transformisane korišćenjem rekombinantnih DNK tehnika da su sposobne da sintetišu antipatogene supstance koje imaju selektivno dejstvo, kao što su, na primer, tzv. „proteini povezani sa patogenezom“ (PRP, pogledati npr. EP-A-0 392 225). Primeri takvih antipatogenih supstanci i transgenih biljaka sposobnih da sintetišu takve antipatogene supstance su poznati, na primer, iz EP-A-0 392 225, WO 95/33818 i EP-A-0353 191.

Postupci proizvodnje takvih transgenih biljaka su opšte poznati stručnjaku i opisani su, na primer, u gore navedenim publikacijama.

[0147] Kulture se takođe mogu modifikovati radi povećane otpornosti na gljivične (na primer Fusarium, Antracnose ili Phytophthora), bakterijske (na primer Pseudomonas) ili virusne (na primer virus lista krompira, tačkasti virus paradajza, mozaični virus krastavca) patogene.

[0148] Kulture takođe uključuju one koje imaju pojačanu otpornost na nematode, poput nematoda soje.

Kulture koje su tolerantne na abiotički stres uključuju one koji imaju pojačanu toleranciju na sušu, visoki salinitet, visoke temperature, hladnoću, mraz ili zračenje svetlošću, na primer eksprimiranjem NF-IB ili drugih proteina poznatih u struci.

[0149] Antipatogene supstance koje se mogu eksprimirati od strane takvih transgenih biljaka uključuju, na primer, blokatore jonskih kanala, poput blokatora natrijumovih i kalcijumovih kanala, na primer virusni KP1, KP4 ili KP6 toksine; stilben sintaze; bibenzil sintaze; hitinaze; glukanaze; takozvane „proteine povezane sa patogenezom“ (PRP; pogledati npr. EP-A-0 392 225); antipatogene supstance koje proizvode mikroorganizmi, na primer peptidni antibiotici ili heterociklični antibiotici (pogledati npr. WO 95/33818) ili proteinski ili polipeptidni faktori koji učestvuju u odbrani biljnih patogena (takozvani „geni otpornosti biljnih bolesti", kao što je opisano u WO 03/000906).

[0150] Naredna područja primene sastava predmetnog pronalaska su zaštita skladištene robe i ambijenta skladišta i zaštita sirovina, kao što su drvo, tekstil, podne obloge ili zgrade, i takođe i u sektoru higijene, naročito zaštiti ljudi, domaćih životinja i produktivne stoke protiv navedenih vrsta štetočina.

[0151] Predmetni pronalazak takođe pruža postupak za kontrolu štetočina (poput komaraca i drugih vektora bolesti; pogledati takođe http://www.who.int/malaria/vector_control/irs/en/). U jednom otelotvorenju, postupak za suzbijanje štetočina obuhvata primenu sastava predmetnog pronalaska na ciljane štetočine, na njihov lokus ili na površinu ili podlogu četkanjem, valjanjem, prskanjem, širenjem ili potapanjem. Na primer, postupkom pronalaska se predviđa primena IRS (unutrašnje rezidualno prskanje) na površinama kao što su zid, plafon ili pod. U drugom otelotvorenju, predviđa se primena takvih sastava na podlogu kao što je netkani ili tkani materijal u obliku (ili koji se može koristiti u proizvodnji) mreža, odeće, posteljine, zavesa i šatora.

[0152] U jednom otelotvorenju, postupak za suzbijanje takvih štetočina uključuje primenu pesticidno efikasne količine sastava predmetnog pronalaska na ciljane štetočine, na njihov lokus, ili na površinu ili podlogu, tako da se pruži efikasna rezidualna pesticidna aktivnost na površini ili podlozi. Takva primena može se izvršiti četkanjem, valjanjem, prskanjem, širenjem ili potapanjem pesticidnih sastava pronalaska. Na primer, primena IRS na površinu poput zida, plafona ili poda predviđena je postupkom pronalaska tako da se pruži efikasna rezidualna pesticidna aktivnost na površini. U drugom otelotvorenju, predviđa se primena takvih sastava za rezidualnu kontrolu štetočina na podlozi, kao što je tkanina u obliku (ili koja se može koristiti u proizvodnji) mreža, odeće, posteljine, zavesa i šatora.

[0153] Podloge koje uključuju netkani ili tkani materijal ili mreže koje se tretiraju mogu biti izrađene od prirodnih vlakana kao što su pamuk, rafija, juta, lan, sisal, hesija ili vuna ili sintetička vlakna poput poliamida, poliestara, polipropilena, poliakrilonitrila ili slično. Posebno su pogodni poliestri. Postupci obrade tekstila su poznati, npr. iz WO 2008/151984, WO 2003/034823, US 5631072, WO 2005/64072, WO2006/128870, EP 1724392, WO 2005113886 ili WO 2007/090739.

[0154] Naredna područja upotrebe sastava predmetnog pronalaska su oblast injektiranja/tretiranja stabala za sva ukrasna stabla kao i za sve vrste voćaka i orašastih stabala.

[0155] U oblasti tretmana drveća/stabala, jedinjenja prema predmetnom pronalasku su posebno pogodna protiv insekata koji legu jaja u drvetu iz reda Lepidoptera kao što je gore navedeno i iz reda Coleoptera, posebno protiv insekata koji legu jaja u drvetu navedenih u narednim tabelama A i B:

Tabela A. Primeri egzotičnih insekata koji legu jaja u drvetu od ekonomskog značaja.

Tabela B. Primeri autohtonih insekata koji legu jaja u drvetu od ekonomskog značaja.

[0156] Predmetni pronalazak se takođe može koristiti za suzbijanje štetočina insekata koji mogu biti prisutni u travnjacima, uključujući na primer bube, gusenice, vatrene mrave, Margarodidae, diplodope, stenice, grinje, cvrčke, ljuskare, krpelje, Cercopoidea, krpe, Blissus leucopterus i bele larve. Predmetni pronalazak se može koristiti za suzbijanje insekata štetočina u različitim fazama njihovog životnog ciklusa, uključujući jaja, larve, nimfe i odrasle.

[0157] Naročito, predmetni pronalazak se može koristiti za suzbijanje insekata štetočina koji se hrane korenom travnjaka, uključujući bele larve (poput Cyclocephala spp. (npr. maskirani gundelj C. lurida), Rhizotrogus spp. (npr. evropski gundelj, R. majalis), Cotinus spp. (npr. C. Nitida), Popillia spp. (npr. P. japonica), Phyllophaga spp., Ataenius spp. (npr. A. spretulus), Maladera spp. (npr. M. castanea) i Tomarus spp.), Margarodidae (Margarodes spp.), cvrčci (mršavi, južni i kratkodlaki; Scapteriscus spp., Gryllotalpa africana) i Tipula paludosa (Tipula spp.).

[0158] Predmetni pronalazak se takođe može koristiti za suzbijanje insekata štetočina travnjaka koje žive u slami, uključujući i Spodoptera (kao što je Spodoptera frugiperda, i Pseudaletia unipuncta), larve moljaca, Sphenophorus spp. (kao što su S. venatus verstitus i S. parvulus)i Crambus (kao što su Crambus spp. i Herpetogramma phaeopteralis).

[0159] Predmetni pronalazak se takođe može koristiti za kontrolu insekata štetočina travnjaka koji žive iznad zemlje i hrane se lišćem travnjaka, uključujući

Blissus leucopterus (kao što su Blissus insularis), Eriophies cinodoniensis, Antonina graminis, Propsapia bicincta, Noctuidae porodica, i Schizaphis graminum.

[0160] Predmetni pronalazak se takođe može koristiti za kontrolu drugih štetočina travnjaka kao što su crveni vatreni mravi (Solenopsis invicta) koji stvaraju mravinjake na travnjacima.

1

[0161] U sektoru higijene, sastavi predmetnog pronalaska deluju protiv ektoparazita kao što su tvrdi krpelji, meki krpelji, grinje, muve (ujedi i lizanje), parazitske larve muva, vaši, vaši dlake, ptičje vaši i buve.

Primeri takvih parazita su:

Iz reda Anoplurida: Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp. i Phtirus spp., Solenopotes spp..

Iz reda Mallophagida: Trimenopon spp., Menopon spp., Trinoton spp., Bovicola spp., Werneckiella spp., Lepikentron spp., Damalina spp., Trichodectes spp. i Felicola spp..

[0162] Iz reda Diptera i podreda Nematocerina i Brachycerina, na primer Aedes spp., Anopheles spp., Culex spp., Simulium spp., Eusimulium spp., Phlebotomus spp., Lutzomyia spp., Culicoides spp., Chrysops spp., Hybomitra spp., Atylotus spp., Tabanus spp., Haematopota spp., Philipomyia spp., Braula spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Stomoxys spp., Haematobia spp., Morellia spp., Fannia spp., Glossina spp., Calliphora spp., Lucilia spp., Chrysomyia spp., Wohlfahrtia spp., Sarcophaga spp., Oestrus spp., Hypoderma spp., Gasterophilus spp., Hippobosca spp., Lipoptena spp. i Melophagus spp..

[0163] Iz reda Siphonapterida, na primer Pulex spp., Ctenocephalides spp., Xenopsylla spp., Ceratophyllus spp..

[0164] Iz reda Heteropterida, na primer Cimex spp., Triatoma spp., Rhodnius spp., Panstrongilus spp..

[0165] Iz reda Blattarida, na primer Blatta orientalis, Periplaneta americana, Blattelagermanica i Supella spp..

[0166] Iz podklase Acaria (Acarida) i redova Meta- i Meso-stigmata, na primer Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp., Ixodes spp., Amblyomma spp., Boophilus spp., Dermacentor spp., Haemophysalis spp., Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., Dermanyssus spp., Raillietia spp., Pneumonyssus spp., Sternostoma spp. i Varroa spp..

[0167] Iz redova Actinedida (Prostigmata) i Acaridida (Astigmata), na primer Acarapis spp., Cheyletiella spp., Ornithocheyletia spp., Myobia spp., Psorergatesspp., Demodex spp.,

2

Trombicula spp., Listrophorus spp., Acarus spp., Tyrophagus spp., Caloglyphus spp., Hypodectes spp., Pterolichus spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Knemidocoptes spp., Cytodites spp. i Laminosioptes spp..

[0168] Sastavi predmetnog pronalaska su takođe pogodni za zaštitu od insekata u slučaju materijala kao što su drvo, tekstil, plastika, adhezivi, lepkovi, boje, papir i karton, koža, podne obloge i zgrade.

[0169] Sastavi predmetnog pronalaska mogu da se koriste, na primer, protiv narednih štetočina: bube kao što su Hylotrupes bajulus, Chlorophorus pilosis, Anobium punctatum, Xestobium rufovillosum, Ptilinuspecticornis, Dendrobium pertinex, Ernobius mollis, Priobium carpini, Lyctus brunneus, Lyctus africanus, Lyctus planicollis, Lyctus linearis, Lyctus pubescens, Trogoxylon aequale, Minthesrugicollis, Xyleborus spec.,Tryptodendron spec., Apate monachus, Bostrychus capucins, Heterobostrychus brunneus, Sinoxylon spec. i Dinoderus minutus, i takođe i opnokrilci kao što su Sirex juvencus, Urocerus gigas, Urocerus gigas taignus i Urocerus augur, i termiti kao što su Kalotermes flavicollis, Cryptotermes brevis, Heterotermes indicola, Reticulitermes flavipes, Reticulitermes santonensis, Reticulitermes lucifugus, Mastotermes darwiniensis, Zootermopsis nevadensis i Coptotermes formosanus, i Archaeognatha kao što su Lepisma saccharina.

[0170] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se koristiti kao pesticidni agensi u nemodifikovanom obliku, ali se generalno formulišu u sastave na različite načine koristeći formulacione adjuvanse, kao što su nosači, rastvarači i površinski aktivne supstance.

Formulacije mogu biti u različitim fizičkim oblicima, npr. u obliku suvih praškova, gelova, vlažnih praškova, granula koje se mogu raspršiti u vodi, tableta koje se mogu raspršiti u vodi, šumećih granulata, emulzivnih koncentrata, mikroemulzifikovanih koncentrata, ulje-u-vodi emulzija, tečnih ulja, vodenih disperzija, masnih disperzija, emulzionih suspenzija, kapsula sa suspenzijama, emulgirajućih granula, rastvorljivih tečnosti, koncentrata rastvorljivih u vodi (sa vodom ili organskim rastvaračem koji se meša u vodi kao nosač), impregniranim polimernim filmovima ili u drugim poznatim oblicima, npr. kako je dato u Manual on Development and Use of FAO and WHO Specifications for Pesticides, United Nations, First Edition, Second Revision (2010). Takve formulacije se mogu koristiti direktno ili razblažiti pre upotrebe. Razblaživanja se mogu napraviti, na primer, vodom, tečnim đubrivima, mikronutrijentima, biološkim organizmima, uljem ili rastvaračima.

[0171] Formulacije se mogu pripremiti npr. mešanjem aktivnog sastojka sa adjuvansima formulacije kako bi se dobili preparati u obliku fino podeljenih čvrstih materija, granula, rastvora, disperzija ili emulzija. Aktivni sastojci se mogu formulisati i sa drugim adjuvansima, kao što su sitno podeljene čvrste supstance, mineralna ulja, ulja biljnog ili životinjskog porekla, modifikovana ulja biljnog ili životinjskog porekla, organski rastvarači, voda, površinski aktivne supstance ili njihove kombinacije.

[0172] Aktivni sastojci se takođe mogu nalaziti u vrlo finim mikrokapsulama. Mikrokapsule sadrže aktivne sastojke u poroznom nosaču. To omogućava otpuštanje aktivnih sastojaka u okruženje u kontrolisanim količinama (npr. sporo oslobađanje). Mikrokapsule obično imaju prečnik od 0,1 do 500 mikrona. Sadrže aktivne sastojke u količini od oko 25 do 95% težine kapsule. Aktivni sastojci mogu biti u obliku monolitne čvrste supstance, u obliku sitnih čestica u čvrstoj ili tečnoj disperziji ili u obliku pogodnog rastvora. Inkapsulirajuće membrane mogu sadržati, na primer, prirodne ili sintetičke gume, celulozu, stiren/butadien kopolimer, poliakrilonitril, poliakrilat, poliestre, poliamide, poliuree, poliuretan ili hemijski modifikovane polimere i ksantate skroba ili druge polimere koji su poznati stručnjaku.

Alternativno, mogu se formirati vrlo fine mikrokapsule gde je aktivni sastojak sadržan u obliku fino podeljenih čestica u čvrstoj matrici bazne supstance, ali same mikrokapsule nisu u kapsuli.

[0173] Formulacioni adjuvansi koji su pogodni za dobijanje sastava predmetnog pronalaska su poznati sami po sebi. Kao tečni nosači mogu se koristiti: voda, toluen, ksilen, petrolej eter, biljna ulja, aceton, metil etil keton, cikloheksanon, kiseli anhidridi, acetonitril, acetofenon, amil acetat, 2-butanon, butilen karbonat, hlorobenzen, cikloheksan, cikloheksanol, alkilni estri sirćetne kiseline, diacetonski alkohol, 1,2-dihloropropan, dietanolamin, p-dietilbenzen, dietilen glikol, dietilen glikol abietat, dietilen glikol butil etar, dietilen glikol etil etar, dietilen glikol metil etar, N,N-dimetilformamid, dimetil sulfoksid, 1,4-dioksan, dipropilen glikol, dipropilen glikol metil etar, dipropilen glikol dibenzoat, diproksitol, alkilpirolidon, etil acetat, 2-etilheksanol, etilen karbonat, 1,1,1-trihloroetan, 2-heptanon, alfa-pinen, d-limonen, etil laktat, etilen glikol, etilen glikol butil eter, etilen glikol metil etar, gama-butirolakton, glicerol, glicerol acetat, glicerol diacetat, glicerol triacetat, heksadekan, heksilen glikol, izoamil acetat, izobornil acetat izooktan, izoforon, izopropilbenzen, izopropil miristat, mlečna kiselina, laurilamin, mezitil oksid, metoksipropanol, metil izoamil keton, metil izobutil keton,

4

metil laurat, metil oktanoat, metil oleat, metilen hlorid, m-ksilen, n-heksa, n-oktilamin, oktadekanonska kiselina, oktilamin acetat, oleinska kiselina, olejlamin, o-ksilen, fenol, polietilen glikol, propionska kiselina, propil laktat, propilen karbonat, propilen glikol, propilen glikol metil etar, p-ksilen, toluen, trietil fosfat, trietilen glikol, ksilensulfonska kiselina, parafin, mineralno ulje, trikloretilen, perhloretilen, etil acetat, amil acetat, butil acetat, propilen glikol metil etar, dietilen glikol metil etar, metanol, etanol, izopropanol i alkoholi veće molekulske težine, kao što su amil alkohol, tetrahidrofurfuril alkohol, heksanol, oktanol, etilen glikol, propilen glikol, glicerol, N-metil-2-pirolidon i slično.

[0174] Pogodni čvrsti nosači su, na primer, talk, titanijum dioksid, pirofilit glina, silicijum dioksid, atapulgitna glina, dijatomejska zemlja, krečnjak, kalcijum karbonat, bentonit, kalcijum montmorillonit, ljuske pamuka, pšenično brašno, sojino brašno, bundeva, drveno brašno, mlevene orahove školjke, lignin i slične materije.

[0175] Veliki broj površinski aktivnih supstanci može se pogodno koristiti u čvrstim i tečnim formulacijama, posebno u onim formulacijama koje se mogu razblažiti sa nosačem pre upotrebe. Površinski aktivne supstance mogu biti anjonske, katjonske, nejonske ili polimerne i mogu se koristiti kao emulgatori, ovlaživači ili agensi za suspendovanje, ili u druge svrhe. Tipične površinski aktivne supstance uključuju, na primer, soli alkil sulfata, poput dietanolamonijum lauril sulfata; soli alkilarilsulfonata, kao što je kalcijum dodecilbenzensulfonat; prooizvodi dodavanja alkilfenola/alkilen oksida, kao što je nonilfenol etoksilat; proizvodi dodavanja alkohola/alkilen oksida, kao što je tridecilalkohol etoksilat; sapuni, kao što je natrijum stearat; soli alkilnaftalensulfonata, kao što je natrijum dibutilnaftalensulfonat; dialkil estri sulfosukcinatnih soli, kao što je natrijum di(2-etilheksil)sulfosukcinat; sorbitolni estri, kao što je sorbitol oleat; kvarterni amini, kao što su lauriltrimetilamonijum hlorid, polietilen glikol estri masnih kiselina, poput polietilen glikol stearata; blok kopolimeri etilen oksida i propilen oksida; i soli mono- i di-alkilfosfatnih estara; i takođe dalje opisane supstance, npr. in McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual, MC Publishing Corp., Ridgewood New Jersey (1981).

[0176] Dalji adjuvansi koji se mogu koristiti u pesticidnim formulacijama uključuju inhibitore kristalizacije, modifikatore viskoznosti, agense za suspendovanje, boje, antioksidanse, agense za penušanje, apsorbante svetla, pomoćne agense za mešanje, agense protiv penušanja, agense za kompleksiranje, neutralizujuće ili pH-modifikujuće supstance i pufere, inhibitore korozije, mirisi, agense za vlaženje, agense za poboljšanje uzimanja, mikronutrijente, plastifikatore, glidante, lubrikante, disperzatore, zgušnjivače, antifrize, mikrobicide i tečna i čvrsta đubriva.

[0177] Sastavi predmetnog pronalaska mogu da sadrže aditiv koji sadrži ulje biljnog ili životinjskog porekla, mineralno ulje, alkil estre takvih ulja ili smeše takvih ulja i derivate ulja. Količina dodatka ulja u sastavu predmetnog pronalaska je obično od 0,01 do 10%, u zavisnosti od smeše koja se nanosi. Na primer, aditiv za ulje može se dodati u rezervoar za prskanje u željenoj koncentraciji nakon što je pripremljena smeša za prskanje. Poželjni aditivi ulja sadrže mineralna ulja ili ulje biljnog porekla, na primer ulja uljane repice, maslinovo ili suncokretovo ulja, emulgovano biljno ulje, alkil estre ulja biljnog porekla, na primer metil derivate ili ulje životinjskog porekla, kao što su kao riblje ulje ili goveđi loj. Poželjni aditivi za ulje sadrže alkil estre od C8-C22masnih kiselina, posebno metil derivate C12-C18masnih kiselina, na primer metil estre laurinske kiseline, palmitinske kiseline i oleinske kiseline (metil-laurat, metil palmitat i metil oleat, respektivno). Mnogi derivati ulja su poznati iz Compendium of Herbicide Adjuvants, 10th Edition, Southern Illinois University, 2010.

[0178] Sastavi predmetnog pronalaska uglavnom sadrže od 0,1 do 99% težine, naročito od 0,1 do 95% težine, jedinjenja predmetnog pronalaska, i od 1 do 99,9% težine adjuvansa za formulaciju, koji poželjno uključuje od 0 do 25% težine površinski aktivne supstance. Dok se komercijalni proizvodi mogu pogodno formulisati kao koncentrati, krajnji korisnik će obično koristiti razblažene formulacije.

[0179] Stope primene variraju u širokim granicama i zavise od prirode tla, načina primene, biljne kulture, štetočina koji se kontrolišu, preovlađujućih klimatskih uslova i drugih faktora koji regulišu način primene, vremena nanošenja primene i ciljane kulture. Kao opšte smernice, jedinjenja se mogu primeniti brzinom od 1 do 2000 I/ha, naročito od 10 do 1000 I/ha.

[0180] Poželjne formulacije mogu imati naredne sastavi (% težine):

Emulzioni koncentrati:

Praškovi:

Suspenzioni koncentrati:

Vlažni puderi:

Granule:

[0181] Naredni primeri dalje ilustruju, ali ne ograničavaju, pronalazak.

[0182] Kombinacija se temeljno meša sa adjuvansima i smeša se temeljno melje u pogodnom mlinu, čime se dobijaju vlažni praškovi koji se mogu razblažiti vodom, dajući suspenzije željene koncentracije.

[0183] Kombinacija se temeljno meša sa adjuvansima i smeša se temeljno melje u pogodnom mlinu, čime se dobijaju praškovi koji se mogu direktno koristiti za tretiranje semena.

[0184] Emulzije bilo kog potrebnog razblaživanja, koje se mogu koristiti u zaštiti biljaka, mogu se dobiti iz ovog koncentrata razblaživanjem vodom.

[0185] Praškovi spremne za upotrebu dobijaju se mešanjem kombinacije sa nosačem i mlevenjem smeše u pogodnom mlinu. Takvi praškovi se mogu koristiti i za suve obloge za seme.

[0186] Kombinacija je pomešana i mlevena sa adjuvansima, i smeša je navlažena vodom. Smeša se ekstrudira i zatim suši u struji vazduha.

[0187] Fino mlevena kombinacija se jednolično nanosi, u mikseru, na kaolin navlažen polietilen glikolom. Na ovaj način se dobijaju ne-praškaste obložene granule.

Suspenzioni koncentrat

[0188] Fino mlevena kombinacija je blisko pomešana sa adjuvansima, što daje koncentrat suspenzije iz kog se mogu dobiti suspenzije bilo kog željenog razblaživanja, pomoću razblaživanja sa vodom. Korišćenjem takvih razblaživanja, žive biljke i biljni materijal za razmnožavanje mogu se tretirati i zaštititi od zaraze mikroorganizmima, prskanjem, sipanjem ili uranjanjem.

Tečni koncentrat za tretman semena

[0189] Fino mlevena kombinacija je blisko pomešana sa adjuvansima, što daje koncentrat suspenzije iz kog se mogu dobiti suspenzije bilo kog željenog razblaživanja, pomoću razblaživanja sa vodom. Korišćenjem takvih razblaživanja, žive biljke i biljni materijal za razmnožavanje mogu se tretirati i zaštititi od zaraze mikroorganizmima, prskanjem, sipanjem ili uranjanjem.

Suspenzija kapsula sa sporim otpuštanjem

[0190] 28 delova kombinacije su pomešani sa 2 dela aromatičnog rastvarača i 7 delova smeše toluen diizocijanata/polimetilen-polifenilizocijanata (8:1). Ova smeša se emulguje u mešavini od 1,2 dela polivinilalkohola, 0,05 delova defoamera i 51,6 delova vode dok se ne postigne željena veličina čestica. U ovu emulziju je dodata smeša od 2,8 dela 1,6-diaminoheksana u 5,3 dela vode. Smeša se meša dok se ne završi reakcija polimerizacije. Dobijena suspenzija kapsule se stabilizuje dodavanjem 0,25 delova zgušnjivača i 3 dela agense za raspršivanje. Formulacija suspenzije kapsula sadrži 28% aktivnih sastojaka. Srednji prečnik kapsule je 8-15 mikrona. Dobijena formulacija se primenjuje na seme kao vodena suspenzija u uređaju pogodnom za tu svrhu.

[0191] Tipovi formulacija uključuju emulzioni koncentrat (EC), suspenzioni koncentrat (SC), suspenzo-emulziju (SE), suspenziju za kapsule (CS), granulat raspršiv u vodi (VG), emulzioni granulat (EG), voda-u-ulju emulziju (EO), ulje-u-vodi emulziju (EV), mikroemulziju (ME), uljanu disperziju (OD), protočnu supstancu koja se može pomešati sa uljem (OF), tečnost koja se može pomešati sa uljem (OL), rastvorljiv koncentrat (SL), suspenziju ultra-male zapremine (SU), tečnost ultra-male zapremine (UL), tehnički koncentrat (TK), koncentrat za disperziju (DC), vlažni prašak (QP), rastvorljivu granula (SG) ili bilo koju tehnički ostvarivu formulaciju u kombinaciji sa poljoprivredno prihvatljivim adjuvansima.

Primeri priprema:

[0192] „Mp“ znači tačka topljenja u °C. Slobodni radikali predstavljaju metil grupe.<1>H NMR merenja snimana su na Brucker 400MHz spektrometru, hemijski pomaci su dati u ppm relevantnim za TMS standard. Spektri mereni u deuteriranim rastvaračima kako je naznačeno. Za karakterizaciju jedinjenja koristi se bilo koji od LCMS ili GCMS postupaka u nastavku. Karakteristične LCMS vrednosti dobijene za svako jedinjenje su vreme zadržavanja („Rt“, zabeleženo u minutima) i izmereni molekulski joni (M+H)<+>.

LCMS i GCMS postupci:

Postupak 1 (LCMS/MS-API 2000/Q zamka)

[0193] API 2000 maseni spektrometar od Applied Biosystems (pojedinačni četveropolni maseni spektrometar); postupak jonizacije: elektrosprej; polaritet: pozitivni joni. Kapilarni (kV) 5,5, DP (V) 50,00, potencijal ulaza (V) 10, potencijal fokusiranja (V) 400, temperatura izvora (°C) 200, izvor jonskog gasa 1 (Psi) 40, izvor jonskog gasa 2 (Psi) 50, pregradni gas (Psi) 40; raspon mase:100 do 800 amu; raspon UV talasne dužine (nm): 220 do 260; Tip kolone: Zorbak Extend C18; Dužina kolone: 50 mm; Unutrašnji prečnik kolone: 4,6 mm; Veličina čestica: 5 mikrona

Instrument Shimadzu Prominance sa narednim uslovima HPLC gradijenta

(Rastvarač A:10Mm NH4OAc u vodi i rastvarač B: Acetonitril)

Brzina protoka:1,2 ml/min

1

Postupak 2 (UPLC1)

[0194] ACQUITY SQD maseni spektrometar od Waters (pojedinačni četveropolni maseni spektrometar); metoda jonizacije: elektrosprej; polaritet: pozitivni joni. Kapilarni (kV) 3,00, konus (V) 40,00, ekstraktor (V) 3,00, temperatura izvora (°C) 150, temperatura desolvacije (°C) 400, protok gasa u konusu (L/Hr) 50, protok gasa za desolvaciju (L/Hr) 750; raspon mase:100 do 800 Da; DAD raspon talasne dužine (nm): 210 do 400; Brzina protoka:1,5 ml/min; vrsta kolone: Resteck; dužina kolone: 30 mm; unutrašnji prečnik kolone: 2,1 mm; Veličina čestica:1,8 mikrona; Temperatura: 50°C.

Postupak Waters ACQUITY UPLC sa narednim HPLC uslovima gradijenta

(Rastvarač A: 0,05% mravlje kiseline u vodi i rastvarač B: acetonitril)

Postupak 3:

[0195] Spektri su snimljeni na masenom spektrometru od Waters (SQD ili ZQ pojedinačni četveropolni maseni spektrometar) opremljenom izvorom elektrospreja (polaritet: pozitivni ili negativni joni, kapilarni: 3,00 kV, raspon konusa: 30-60 V, ekstraktor: 2,00 V, temperatura izvora:150°C, temperatura desolvacije: 350°C, protok gasa iz konusa: 0 L/Hr, protok gasa za desolvaciju: 650 L/Hr, raspon mase od 100 do 900 Da) i Acquity UPLC od Waters: binarna pumpa, grejna pregrada za kolonu i detektorski niz dioda. Rastvarač za degaziranje, binarna pumpa, odeljak sa zagrejanom kolonom i detektorski niz dioda. Kolona: Waters UPLC HSS T3, 1,8 µm, 30 x 2,1 mm, temperatura: 60°C, DAD raspon talasne dužine (nm): 210 do 500, gradijent rastvarača: A = voda 5% MeOH 0,05% HCOOH, B = acetonitril 0,05% HCOOH; gradijent: 0 min 0% B, 100% A; 1,2-1,5 min 100% B; protok (ml/min) 0,85.

2

Postupak 4:

[0196] GCMS analize su rađene na Thermo Electron instrumentu gde je TRACE GC ULTRA gasni hromatograf (opremljen sa Zebron Phenomenex ZB-5ms 15 m, prečnik: 0,25 mm, 0,25 µm kolonom; H2protok 1,2 mL/min; temperatura injektora: 250°C; temperatura detektora: 220°C; postupak: početak na 70°C, zatim 25°C/minut do 320°C, držanje 2 minuta na 320°C) povezan sa DSQ masenim spektrometrom koji karakteriše jedinjenja jonizacijom elektrona (EI).

PRIMER P1: Priprema 2-(5-ciklopropil-3-etilsulfanil-2-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridina (jedinjenje P1):

Korak 1:Priprema 5-bromo-3-hloro-N-[2-(metilamino)-5-(trifluorometil)-3-piridil]piridin-2-karboksamida:

[0197]

[0198] Mešanom rastvoru 5-bromo-3-hloro-piridin-2-karboksilne kiseline (1 g, 4,22 mmol) u dihlorometanu (10 ml) dodat je oksalil hlorid (1,0 ml, 12,68 mmol) i katalitička kočilina N,N-dimetilformamida na 0°C. Nakon dodavanja, temperatura reakcione smeše je polako povećana do temperature okruženja i mešanje je nastavljeno na temperaturi okruženja tokom 2 sata. Nakon završetka reakcije, rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirov 5-bromo-3-hloropiridin-2-karbonil hlorid. Ovaj sirov materijal je rastvoren u dihlorometanu i kapanjem dodat rastvoru N2-metil-5-(trifluorometil)piridin-2,3-diamina (0,88 g, 4,65 mmol) i trietilamina (0,71 ml, 5,07 mmol) u dihlorometanu na 0°C. Reakciona smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 16 sati. Nakon završetka reakcije, smeša je ugašena sa vodom (100 ml) i ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom (100 ml), osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen koristeći kombi fleš (gradijent 20-40% etil acetata u heksanu) kako bi se dobio 5-bromo-3-hloro-N-[2-(metilamino)-5-(trifluorometil)-3-piridil]piridin-2-karboksamid kao beličasta čvrsta supstanca (1,0 g). LCMS (metod 1): 409/411/413 (M+H)<+>; vreme zadržavanja: 3,45 min.

Korak 2: Priprema 2-(5-bromo-3-hloro-2-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)imidazo [4,5-b]piridina:

[0199]

[0200] Mešanom rastvoru 5-bromo-3-hloro-N-[2-(metilamino)-5-(trifluorometil)-3-piridil]piridin-2-karboksamida (500 mg, 1,2 mmol) u ksilenu (5 ml) dodata je ptoluensulfonska kiselina (930 mg, 4,88 mmol) i smeša je refluksovana tokom 6 sati. Reakcija je praćena pomoću TLC i nakon maksimalne konverzije početnog materijala, smeša je rastvoren u etil acetatu (50 ml) i oprana sa vodom (50 ml) i rasolom (50 ml), osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno koristeći combi-flash (gradijent 5-15% etil acetata u heksanu) kako bi se dobio 2-(5-bromo-3-hloro-2-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin kao beličasta čvrsta supstanca (200 mg). LCMS (metod 1): 391/393/395 (M+H)<+>; vreme zadržavanja: 3,63 min.

Korak 3: Priprema 2-(3-hloro-5-ciklopropil-2-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)imidazo [4,5-b]piridina:

[0201]

[0202] Mešanom rastvoru 2-(5-bromo-3-hloro-2-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)imidazo [4,5-b]piridina (2 g, 5,1 mmol) u toluenu (40 ml; degazirati rastvor sa N2tokom 15 minuta) dodati su ciklopropilboronska kiselina (790 mg, 9,19 mmol), tricikloheksilfofin (573 mg, 2,04 mmol), kalijum fosfat K3PO4(4,3 g, 20,4 mmol) pod atmosferom azota. Reakciona smeša je ponovo degazirana sa N2tokom 10 minuta pre dodavanja paladijum(II) acetata

4

Pd(OAc)2(57 mg, 0,25 mmol) i vode (3,0 ml). Nakon dodavanja, temperatura reakcione smeše je polako povećana do uslova refluksa i mešanje je nastavljeno tokom 16 sati. Nakon završetka reakcije, smeša je razređena sa etil acetatom (250 ml), oprana sa vodom (250 ml) i rasolom (250 ml), osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno kolonom hromatografije (gradijent 10-15% etil acetata u heksanu) kako bi se dobio 2-(3-hloro-5-ciklopropil-2-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin kao beličasta čvrsta supstanca (510 mg). LCMS (metod 1): 353/355 (M+H)<+>; vreme zadržavanja: 3,63 min.

Korak 4: Priprema 2-(5-ciklopropil-3-etilsulfanil-2-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridina (jedinjenje P1):

[0203]

[0204] Mešanom rastvoru 2-(3-hloro-5-ciklopropil-2-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)imidazo [4,5-b]piridina (300 mg, 0,85 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 ml) dodat je natrijum etantiolat (143 mg, 1,7 mmol) na temperaturi okruženja. Nakon dodavanja, temperatura reakcione smeše je polako povećana do refluksa i mešanje je nastavljeno tokom 6 sati. Reakcija je praćena pomoću LC-MS i nakon završetka, smeša je razređena sa etil acetatom (20 ml), oprana sa vodom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirovo jedinjenje je triturirano koristeći 10% dietil etar u heksanu, filtrirano i osušeno kako bi se dobio 2-(5-ciklopropil-3-etilsulfanil-2-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin (jedinjenje iz naslova P1) kao beličasta čvrsta supstanca (90 mg), mp 119-121°C. LCMS (metod 1): 379 (M+H)<+>; vreme zadržavanja: 3,76 min.

PRIMER P2: Priprema 2-(5-ciklopentil-3-etilsulfanil-2-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil) imidazo [4,5-b]piridina (jedinjenje P2):

Korak 1:Priprema 2-(3-hloro-5-ciklopentil-2-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)imidazo [4,5-b]piridina

[0206] Smeša cinka Zn (4,36 g, 67,1 mmol) i litijum hlorida LiCI (2,85 g, 67,1 mmol) je zagrejana pod pod visokim vakuumom vruć pištolj tokom 10 minuta, zatim ohlađena do temperature okruženja pod atmosferom argona. Suvi tetrahidrofuran (25 ml) dodat je smeši, praćen sa 1,2-dibromo etilenom (0,2 ml), zatim je smeša zagrejana do 50°C polako.

Posmatrana je naglo egzotermna reakcija. Suspenzija je mešana tokom 20 minuta na 50°C pod atmosferom argona. Dodati su trimetilsilil hlorid TMS-Cl (0,05 ml) i zatim rastvor joda (0,05 ml, 0,5 M u tetrahidrofuranu). Reakcija je mešana na 50°C tokom 30 minuta, cikloplentilbromid je dodat kapanjem na istoj temperaturi. Reakcija je mešana na 50°C tokom 16 sati, ohlađena do temperature okruženja i mešanje je zaustavljeno kako bi se smirili svi suspendovani čvrsti materijali. Gornji bistar rastvor je korišćen za reakciju.

[0207] Mešanom degaziranom rastvoru 2-(5-bromo-3-hloro-2-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)imidazo [4,5-b]piridina (700 mg, 1,7 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (10 ml) dodati su 2-dicikloheksil-fosfino-2',6'-dimetoksibifenil S-PHOS (74 mg, 0,17 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid Pd(PPh3)2Cl2(120 mg, 0,17 mmol), ciklopentil cink bromid (2,3 ml, 3,4 mmol) pod atmosferom argona. Reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom tokom 10 minuta i mešana tokom 16 sati na temperaturi okruženja. Nakon završetka reakcije, smeša je ugašena sa vodom (50 ml), filtrirana je kroz ležaj od celita, ostatak je opran sa etil acetatom i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom (10 ml), osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno kolonom hromatografije (gradijent 10-15% etil acetata u dihlorometanu) kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao narandžasta lepljiva čvrsta supstanca. Ovaj materijal je opran sa dietil etrom (0,5 ml) i n-pentanom (5 ml), filtriran i osušen kako bi se dobio željeni 2-(3-hloro-5-ciklopentil-2-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin kao svetlo žuta čvrsta supstanca (400 mg), mp 112-114°C. LCMS (metod 1): 381/383 (M+H)<+>; vreme zadržavanja: 4,06 min.

Korak 2: Priprema 2-(5-ciklopentil-3-etilsulfanil-2-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil) imidazo [4,5-b]piridina (jedinjenje P2):

[0208]

[0209] Mešanom rastvoru 2-(3-hloro-5-ciklopentil-2-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)imidazo[4,5-b] piridina (300 mg, 0,79 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 ml) dodat je natrijum etantiolat (132 mg, 1,6 mmol) na temperaturi okruženja. Nakon dodavanja, temperatura reakcije je polako povećana do 90°C i mešanje je nastavljeno tokom 3 sata. Reakcija je praćena pomoću LC-MS i nakon završetka reakcije, smeša je razređena sa etil acetatom (20 ml), oprana sa vodom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen kolonom hromatografije koristeći silika gel (gradijent 15% etil acetata u heksanu) kako bi se dobio 2-(5-ciklopentil-3-etilsulfanil-2-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridin (jedinjenje iz naslova P2) kao beličasta čvrsta supstanca (250 mg). LCMS (metod 1): 407 (M+H)<+>; vreme zadržavanja: 4,28 min.

PRIMER P3: Priprema 2-(5-cikloheksil-3-etilsulfanil-2-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil) imidazo [4,5-b]piridina (jedinjenje P3):

Korak 1:Priprema 2-(3-hloro-5-cikloheksil-2-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)imidazo [4,5-b]piridina

[0210]

[0211] Mešanom, degaziranom rastvoru 2-(5-bromo-3-hloro-2-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)imidazo [4,5-b]piridina (1 g, 2,5 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (10 ml) dodati su [1,1'-bis(difenilfosfino) ferocen]dihloropaladijum(II) Pd(dppf)Cl2(183 mg, 0,25 mmol) i cikloheksil cink bromid (10,2 ml, 5,1 mmol, 0,5 M u tetrahidrofuranu) pod atmosferom argona. Reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom tokom 10 minuta. Temperatura reakcione smeše je polako povećana do 70°C i mešanje je nastavljeno tokom 16 sati. Reakcija je praćena pomoću TLC i nakon završetka reakcije, smeša je ugašena sa vodom (50 ml), filtrirana je kroz ležaj od celita i ostatak je opran sa etil acetatom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3x 10 ml) i kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom (10 ml), osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno kolonom hromatografije (gradijent 10-15% etil acetata u dihlorometanu) kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao narandžasta lepljiva čvrsta supstanca. Ovaj materijal je opran sa dietil etrom (0,5 ml) kako bi se dobio željeni proizvod 2-(3-hloro-5-cikloheksil-2-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin kao svetlo žuta čvrsta supstanca (250 mg), mp 144-146°C. LCMS (metod 2): 395/397 (M+H)<+>; vreme zadržavanja: 1,86 min.

Korak 2: Priprema 2-(5-cikloheksil-3-etilsulfanil-2-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil) imidazo [4,5-b]piridina (jedinjenje P3)

[0212]

[0213] Mešanom rastvoru 2-(3-hloro-5-cikloheksil-2-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)imidazo[4,5-b] piridina (300 mg, 0,76 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 ml) dodat je natrijum etantiolat (128 mg, 1,5 mmol) na temperaturi okruženja. Nakon dodavanja, temperatura reakcione smeše je polako povećana do 90°C i mešanje je nastavljeno tokom 3 sata. Reakcija je praćena pomoću LC-MS i nakon završetka reakcije, smeša je razređena sa etil acetatom (20 ml), oprana sa vodom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno kolonom hromatografije koristeći silika gel (gradijent 15% etil acetata u heksanu) kako bi se dobio željeni proizvod 2-(5-cikloheksil-3-etilsulfanil-2-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridin (jedinjenje iz naslova P3) kao beličasta čvrsta supstanca (220 mg), m.p.148-150°C. LCMS (metod 1): 421 (M+H)<+>; vreme zadržavanja: 4,52 min.

PRIMER P4: Priprema 2-(5-ciklopropil-3-etilsulfonil-2-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridina (jedinjenje P4):

[0214]

[0215] Mešanom rastvoru 2-(5-ciklopropil-3-etilsulfanil-2-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridin (100 mg, 0,26 mmol) u dihlorometanu (2 ml) dodata je metahloroperoksibenzojeva kiselina (128 mg, m-CPBA, -77%, 0,57 mmol) na 0°C. Nakon dodavanja, temperatura reakcione smeše je polako povećana do temperature okruženja i mešanje je nastavljeno tokom 2 sata. Nakon završetka reakcije, smeša je razređena sa dihlorometanom (50 ml), oprana sa vodenim zasićenim natrijum tiosulfitom (100 ml) i vodenim zasićenim rastvorom natrijum ugljovodonika (100 ml), osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno kolonom hromatografije (gradijent 20-25% etil acetata u heksanu) kako bi se dobio 2-(5-ciklopropil-3-etilsulfonil-2-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridin (jedinjenje iz naslova P4) kao lepljiva čvrsta supstanca (40 mg). LCMS (metod 1): 411 (M+H)<+>; vreme zadržavanja: 3,47 min.

PRIMER P5: Priprema 1-[5-etilsulfonil-6-[3-metil-6-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-3-piridil]giklopropankarbonitrila (jedinjenje P9)

Korak 1:Priprema 5-bromo-3-etilsulfanil-piridin-2-karbonitrila

[0216]

[0217] Pod atmosferom azota, rastvor 5-bromo-3-fluoro-piridin-2-karbonitrila (1,005 g, 5,00 mmol) u suvom N,N-dimetilformamidu (15 ml) je ohlađen do -50°C i ovome je kapanjem dodat sveže pripremljen rastvor natrijum etantiolata (0,429 g, 5,10 mmol) u suvom N,N-dimetilformamidu (5 ml). Nakon mešanja na -50°C tokom 30 minuta, kupka za hlađenje je uklonjena i smeši je omogućeno da se zagreje do temperature okruženja. Voda i rasol su dodati i vodena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Nakon razdvajanja, organski sloj je opran dvaput sa rasolom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Sirov proizvod je prečišćen preko silicijum dioksida putem fleš kolone hromatografije (0 do 40% gradijent etil acetata u heptanu) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,93 g) kao čvrsta supstanca. GCMS (metod 4): 242/244 (M)<+>, vreme zadržavanja 6,33 min.<1>H-NMR (CDCl3, ppm) 1,41 (3H), 3,06 (2H), 7,82 (1H), 8,49 (1H).

[0218] Alternativni postupak pripreme: pod atmosferom azota, rastvor 5-bromo-3-nitropiridin-2-karbonitrila (45,35 g, 199 mmol) u suvom N,N-dimetilformamidu (500 ml) je ohlađen do -50°C i ovome je kapanjem dodat sveže pripremljen rastvor natrijum etantiolata (17,4 g, 207 mmol) u suvom N,N-dimetilformamidu (200 ml) (nije potpuno bistar rastvor). Nakon završetka dodavanja, mešanje je nastavljeno na -50°C tokom 30 minuta. Voda i rasol su dodati i kupka za hlađenje je uklonjena. Vodena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Nakon razdvajanja, vodeni sloj je još jednom ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su oprani dvaput sa rasolom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen preko silicijum dioksida putem fleš kolone hromatografije (0 do 25% gradijent etil acetata u heptanu) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (33,9 g) kao čvrsta supstanca. LCMS (metod 1): 243/245 (M+H)<+>; vreme zadržavanja: 0,95 min.

Korak 2: Priprema 5-bromo-3-etilsulfanil-piridin-2-karboksilne kiseline

[0219]

[0220] Rastvor 5-bromo-3-etilsulfanil-piridin-2-karbonitrila (43g, 170 mmol, 1,0 ekvivalent) u 800ml vodenog hlorovodonika HCl 32% je zagrejan do 60°C preko noći. Dioksan (100ml) je dodat i smeša je dalje mešana na 60°C tokom 48 sati. Reakciona smeša je ohlađena do 0-5°C, tretirana sa vodenim rastvorom natrijum hidroksida (NaOH 30%) do pH 11 i oprana sa 2x200ml terc-butil metil etra. Vodena faza je acidifikovana sa HCl 10% nazad do pH 4, rezultujuća čvrsta supstanca je filtrirana, oprana sa vodom i osušena u vakuumu. LCMS (metod 1): 262, 264 (M+H)<+>; vreme zadržavanja: 0,77 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,50 (s, 1 H); 8,06 (s, 1 H); 3,03 (q, 2 H); 1,24 (t, 3H).

Korak 3: Priprema metil 5-bromo-3-etilsulfanil-piridin-2-karboksilata

[0221]

[0222] Suspenziji 5-bromo-3-etilsulfanil-piridin-2-karboksilne kiseline (15,0 g, 57,23 mmol) u metanolu (350 ml) dodata je sumporna kiselina (0,5 ml) i smeša je mešana na refluksu preko noći. Nakon hlađenja, rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je trituriran sa dietil etrom (200 ml), suspenzija je filtrirana, čvrsta supstanca je oprana sa hladnim dietil etrom i osušena u vakuumu kako bi se dobio metil 5-bromo-3-etilsulfanilpiridin-2-karboksilat (13,9 g) kao čvrsta supstanca, mp 72-74°C. LCMS (metod 1): 276/278 (M+H)<+>, vreme zadržavanja 0,98 min.<1>H-NMR (CDCl3, ppm) 1,42 (3H), 2,94 (2H), 4,00 (3H), 7,78 (1H), 8,46 (1H).

Korak 4: Priprema metil 5-bromo-3-etilsulfonil-piridin-2-karboksilat

[0223]

[0224] Metil 5-bromo-3-etilsulfanil-piridin-2-karboksilat (24,4 g, 88,4 mmol) je suspendovan u dihlorometanu (250 mL), ohlađen do 0°C, i tretiran iz delova sa mCPBA (37,6 g, 185,7 mmol). Smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 18 sati. Smeša je razređena sa

1

vodom i dihlorometanom, vodena faza je ponovo ekstrahovana sa dihlorometanom (2X), i kombinovane organske faze su oprane sa Na2S2O4, osušene preko Na2SO4. Delimično koncentrovanje rastvarača dovelo je do čvrste supstance ( željeno jedinjenje iz naslova) koja je filtrirana. Filtrat je isparen do suvoće, i zatim je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu kako bi se dobilo dalje čisto jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. LCMS (metod 3): 308/310 (M+H)<+>; vreme zadržavanja: 0,76 min.<1>H NMR (d<6>-DMSO, 400 MHz): 9,08 (d, J=2,4Hz, 1H), 8,58 (d, J=2,4Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,52 (q, J=7,8Hz, 2H), 1,18 (t, J=7,8Hz, 3H).

Korak 5: Priprema metil 5-(cijanometil)-3-etilsulfonil-piridin-2-karboksilata

[0225]

[0226] Rastvor metil 5-bromo-3-etilsulfonil-piridin-2-karboksilata (2,00 g, 6,49 mmol) u DMF (13,0 mL) je tretiran sa TMS-acetonitrilom (2,25 g, 2,71 mL, 19,5 mmol), difluorocinkom (0,403 g, 3,89 mmol), XANTPHOS (0,153 g, 0,260 mmol) i Pd2(dba)3(0,119 g, 0,130 mmol) pod argonom. Rezultujuća smeša je mešana tokom 5 sati na 100°C. LCMS je nakon ovog vremena pokazao da nije bilo daljeg napredovanja reakcije. Smeša je ohlađena, razređena sa EtOAc, i filtrirana preko hyflo-a. Filtrat je opran sa vodom/NH4Cl, rasolom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovani u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen koristeći kombi fleš hromatografiju sa kolonom od 40 g i gradijent cikloheksana 0-50 % etilacetata. Ovo je kao prinos dalo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje. LCMS (metod 3): 269 (M+H)<+>; vreme zadržavanja: 0,58 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,38 (t, J=7,5 Hz, 3H), 3,58 (q, J=7,5 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 8,37 (d, J=2,20 Hz, 1H), 8,86 (d, J=2,20 Hz, 1H).

Korak 6: Priprema metil 5-(1-cijanociklopropil)-3-etilsulfonil-piridin-2-karboksilata

[0227]

2

[0228] Metil 5-(cijanometil)-3-etilsulfonil-piridin-2-karboksilat (0,63 g, 2,3 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (19 mL) i cezijum karbonat (2,3 g, 7,0 mmol) je dodat bezbojnom rastvoru (rastvor he potamneo), praćeno dodavanjem 1,2-dibromoetana (0,90 g, 0,41 mL, 4,7 mmol) braon rastvor je mešan na 80°C temperaturi kupke. LC/MS je detektovao željenu masu na Rt=0,73 minuta nakon 1,5 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i razređena sa EtOAc i vodom. Organski sloj je razdvojen, opran sukcesivno sa vodom i rasolom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je rastvoren u dihlorometanu i adsorbovan na TEFLON BULK SORBENTS. Prečišćavanje preko silika gel kertridža (Rf200) eluiranje sa cikloheksanom/EtOAc, dalo je kao prinos jedinjenje iz naslova kao bež smola. LCMS (metod 3): 295 (M+H)<+>; vreme zadržavanja: 0,72 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,36 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,57 - 1,62 (m, 2H), 1,95 -2,00 (m, 2H), 2,05 (s, 2H), 4,04 (s, 4H), 8,13 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 8,87 (d, J=2,20 Hz, 1 H).

Korak 7: Priprema 5-(1-cijanociklopropil)-3-etilsulfonil-piridin-2-karboksilne kiseline

[0229]

[0230] Rastvor metil 5-(1-cijanociklopropil)-3-etilsulfonil-piridin-2-karboksilata (0,27 g, 0,92 mmol) je rastvoren u THF (4mL) i vodi (1,5 mL) (red rastvor), i zatim tretiran sa LiOH•H2O (0,058 g, 1,4 mmol). Smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 2 sata, i nakon tog vremena LCMS analiza je pokazala završetak reakcije (samo željeni proizvod na Rt=0,32 minuta, postupak 3). THF je isparen u vakuumu i ostatak je acidifikovan sa 1M HCl i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je opran sa rasolom, osušen preko Na2SO4filtriran i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobio čist proizvod iz naslova kao bež čvrsta supstanca.

LCMS (metod 3): 281 (M+H)<+>; vreme zadržavanja: 0,30 min.<1>H NMR (400 MHz, metanold4) δ ppm: 1,31 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,71 - 1,78 (m, 2H), 1,92 - 1,98 (m, 2H), 3,60 (q, J=7,3 Hz, 2H), 8,28 (d, J=2,20 Hz, 1H), 8,83 (d, J=2,20 Hz, 1H).

Korak 8: Priprema 5-(1-cijanociklopropil)-3-etilsulfonil-N-[2-(metilamino)-5-(trifluorometil)-3-piridil]piridin-2-karboksamida

[0231]

(a) 5-(1-cijanociklopropil)-3-etilsulfonil-piridin-2-karbonil hlorid: dobijen od 5-(1-cijanociklopropil)-3-etilsulfonil-piridin-2-karboksilne kiseline (1,0 g, 3,57 mmol) i oksalil hlorida (0,405 ml, 4,64 mmol) u dihlorometanu (15 ml) prema proceduri Primera P1, korak 1. Smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 2 sata, zatim isparena do suvoće kako bi se dobio kiseli hlorid (1,06 g) kao čvrsta supstanca.

(b) Rastvoru N2-metil-5-(trifluorometil)piridin-2,3-diamina (600 mg, 3,14 mmol) i trietilamina (1,09 ml, 7,85 mmol) u dihlorometanu (24 ml) na 0-5°C kapanjem je dodat rastvor 5-(1-cijanociklopropil)-3-etilsulfonil-piridin-2-karbonil hlorida (1,03 g, 3,45 mmol) u dihlorometanu (4 ml). Reakciona smeša je mešana na 0-5°C tokom 30 minuta, zatim na temperaturi okruženja preko noći. Voda je dodata smeši i vodeni sloj je ekstrahovan 3 puta sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i rasolom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i ispareni pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom preko silika gela kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova 5-(1-cijanociklopropil)-3-etilsulfonil-N-[2-(metilamino)-5-(trifluorometil)-3-piridil]piridin-2-karboksamid (1,1 g) kao čvrsta supstanca. LCMS (metod 3): 454 (M+H)+; vreme zadržavanja: 0,91 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,4 (t, J=7 Hz, 3H), 1,6-1,7 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 3,1 (d, J=5 Hz, 3H), 3,9 (q, J=7 Hz, 2H), 5,5 (d, J=4 Hz, 1H), 7,7 (d, J=4 Hz, 1H), 8,2 (d, J=2 Hz, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,9 (d, J=3 Hz, 1H).

Korak 9: Priprema 1-[5-etilsulfonil-6-[3-metil-6-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-

4

il]-3-piridil]ciklopropankarbonitrila (jedinjenje P9)

[0232]

[0233] Rastvor 5-(1-cijanociklopropil)-3-etilsulfonil-N-[2-(metilamino)-5-(trifluorometil)-3-piridil] piridin-2-karboksamida (62 mg, 0,137 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (1,5 mL) je zagrejan u mikrotalasnoj peći na 150°C tokom 20 minuta. Reakciona smeša je sipana u vodu (10 ml) i rezultujuća suspenzija je mešana na temperaturi okruženja tokom 20 minuta. Formirani talog je filtriran i opran 3 puta sa vodom. Čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom na 50°C kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova 1-[5-etilsulfonil-6-[3-metil-6-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-3-piridil]ciklopropan-karbonitril (jedinjenje P9) kao bela čvrsta supstanca (40 mg), mp 171-173°C. LCMS (metod 3): 436 (M+H)+; vreme zadržavanja: 0,98 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,4 (t, J=7 Hz, 3H), 1,7-1,7 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 3,9-4,0 (q, 2H), 3,93 (s, 3H), 8,3 (d, J=2 Hz, 1H), 8,3 (d, J=1 Hz, 1H), 8,8 (d, J=1 Hz, 1H), 9,1 (d, J=2 Hz, 1H).

PRIMER P6: Priprema 1-[5-etilsulfonil-6-[3-metil-6-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-3-piridil]ciklopropankarboksamida (jedinjenje P11)

[0234]

[0235] Suspenziji 1-[5-etilsulfonil-6-[3-metil-6-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-3-piridil]ciklopropankarbonitrila (90 mg, 0,207 mmol) u metanolu (4 mL) na temperaturi okruženja dodat je vodeni 4M rastvor natrijum hidroksid (0,258 mL, 1,034 mmol). Reakciona smeša je mešana 5 sati na 60°C i jednu noć na temperaturi okruženja. Smeša je isparena pod vakuumom i ostatak je rastvoren u dihlorometanu. Voda je dodata, slojevi su razdvojeni i vodena faza je ekstrahovana tri puta sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i ispareni. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom preko silika gela kako bi se dobio 1-[5-etilsulfonil-6-[3-metil-6-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-3-piridil]ciklopropankarboksamid (jedinjenje P11) kao čvrsta supstanca (35 mg), mp 215-217°C. LCMS (metod 3): 454 (M+H)+; vreme zadržavanja: 0,87 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,3-1,4 (m, 2H), 1,4-1,5 (t, 3H), 1,8-1,9 (m, 2H), 3,9-3,9 (q, 2H), 4,0 (s, 3H), 5,3 (br s, 1H), 5,7 (br s, 1H), 8,3 (d, J=1 Hz, 1H), 8,6 (d, J=2 Hz, 1H), 8,8 (d, J=1 Hz, 1H), 9,1 (d, J=2 Hz, 1H).

PRIMER P7: Priprema 2-(6-ciklopropil-3-etilsulfonil-2-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina (jedinjenje P14)

[0236]

[0237] Rastvor 2-(6-hloro-3-etilsulfonil-2-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina (250 mg, 0,618 mmol), 2M vodenog natrijum karbonata (0,926 ml, 1,853 mmol) i ciklopropilboronske kiseline (106 mg, 1,235 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (4 ml) je pročišćen sa argonom tokom 10 minuta. Bis(trifenilfosfin) paladijum(II) dihlorid (4,3 mg, 0,01 ekvivalent) dodat je i smeša je zagrejana u mikrotalasnoj peći na 110°C tokom 40 minuta. Smeša je razređena sa etil acetatom, oprana sa vodom (3x), kombinovana organska faza je oprana sa rasolom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i isparena. Ostatak je prečišćen kolonom hromatografije preko silika gela (cikloheksan/etil acetat 1:1) kako bi se dobilo jedinjenje P14 iz naslova kao čvrsta supstanca, mp 163-165°C. LCMS (metod 3): 411 (M+H)<+>; vreme zadržavanja: 1,07 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,18 (m, 4H), 1,35 (t, 3H), 2,21 (m, 1H), 3,77 (q, 2H), 3,83 (s, 3H), 7,52 (d, J=8,44 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,31 (d, J=8,44 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H).

PRIMER P8: Priprema 1-[5-etilsulfonil-6-[3-metil-6-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-3-piridil]ciklopropankarboksilne kiseline (jedinjenje P12)

[0239] Suspenziji 1-[5-etilsulfonil-6-[3-metil-6-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-3-piridil]ciklopropankarbonitrila (90 mg, 0,207 mmol) u metanolu (4 mL) na temperaturi okruženja dodat je vodeni 4M rastvor natrijum hidroksida (0,258 mL, 1,034 mmol).

Reakciona smeša je mešana 5 sati na 60°C i jednu noć na temperaturi okruženja. Smeša je isparena pod vakuumom i ostatak je rastvoren u dihlorometanu. Voda je dodata, slojevi su razdvojeni i vodena faza je ekstrahovana tri puta sa dihlorometanom. Vodeni sloj je acidifikovan do pH 1 i ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i isparen kako bi se dobila 1-[5-etilsulfonil-6-[3-metil-6-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-3-piridil]ciklopropankarboksilna kiselina (jedinjenje P12) kao guma. LCMS (metod 3): 455 (M+H)+; vreme zadržavanja: 0,91 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,3 (t, J=7 Hz, 3H), 1,4-1,5 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 3,6 (q, J=7 Hz, 2H), 3,9 (s, 3H), 5,3 (s, 1H), 8,4 (d, J=2 Hz, 1H), 8,5 (d, J=1 Hz, 1H), 8,8 (d, J=1 Hz, 1H), 8,9 (d, J=2 Hz, 1H).

PRIMER P9: Priprema 1-[5-etilsulfonil-6-[3-metil-6-(trifluorometilsulfanil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-3-piridil]ciklopropankarbonitrila (jedinjenje P13)

Korak 1:Priprema 5-(1-cijanociklopropil)-3-etilsulfonil-N-[2-(metilamino)-5-(trifluorometilsulfanil)-3-piridil]piridin-2-karboksamida

[0240]

[0241] Rastvoru N2-metil-5-(trifluorometilsulfanil)piridin-2,3-diamina (100 mg, 0,448 mmol) i trietilamina (0,158 ml, 1,12 mmol) u etil acetatu (5 ml) na 0-5°C kapanjem je dodat rastvor 5-(1-cijanociklopropil)-3-etilsulfonil-piridin-2-karbonil hlorida [pripremljem prema Primeru P5, korak 8(a) od 5-(1-cijanociklopropil)-3-etilsulfonil-piridin-2-karboksilne kiseline (126 mg, 0,448 mmol) i oksalil hlorida (0,0718 ml, 0,806 mmol) u dihlorometanu (5 ml)] u tetrahidrofuranu (3 ml). Reakciona smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 30 minuta. Suspenzija je sipana u vodeni NaHCO3i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodenim 1N HCl i rasolom, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom kako bi se dobio 5-(1-cijanociklopropil)-3-etilsulfonil-N-[2-(metilamino)-5-(trifluorometilsulfanil)-3-piridil]piridin-2-karboksamid kao čvrsta supstanca. Ovaj materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (metod 3): 486 (M+H)+; vreme zadržavanja: 0,97 min.

Korak 2: Priprema 1-[5-etilsulfonil-6-[3-metil-6-(trifluorometilsulfanil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-3-piridil]ciklopropankarbonitrila (jedinjenje P13)

[0242]

[0243] Dobijen od 5-(1-cijanociklopropil)-3-etilsulfonil-N-[2-(metilamino)-5-(trifluorometilsulfanil)-3-piridil]piridin-2-karboksamida (218 mg, 0,448 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (2,6 ml) prema proceduri Primera P5, korak 9. Rastvor je zagrejan u mikrotalasnoj peći na 150°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je sipana u vodu i vodeni 1N NaOH je dodat do formiranja taloga. Čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod vakuumom, zatim prečišćena kolonom hromatografije preko silika gela (0-35% gradijent etil acetata u cikloheksanu) kako bi se dobio 1-[5-etilsulfonil-6-[3-metil-6-(trifluorometilsulfanil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-3-piridil]ciklopropankarbonitril (jedinjenje P13) kao čvrsta supstanca, mp 172,3-172,5. LCMS (metod 3): 468 (M+H)+; vreme zadržavanja: 1,03 min.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,38 (t, J=7,52 Hz, 3H), 1,65-1,71 (m, 2H), 2,01-2,08 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,91 (q, J=7,52 Hz, 2H), 8,25 (d, J=2,20 Hz, 1H), 8,37 (d, J=1,83 Hz, 1H), 8,71 (d, J=1,83 Hz, 1H), 9,05 (d, J=2,20 Hz, 1H).

PRIMER P10: Priprema 1-[5-etilsulfonil-6-[3-metil-6-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-2-piridil]ciklopropankarbonitrila (jedinjenje P15)

Korak 1:Priprema 2-[5-etilsulfonil-6-[3-metil-6-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-2-piridil]acetonitrila

[0244]

[0245] Rastvor 2-(6-hloro-3-etilsulfonil-2-piridil)-3-metil-6-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina (500 mg, 1,235 mmol) u DMF (5 ml) je pročišćen sa argonom tokom 10 minuta, zatim tretira sa TMS-acetonitrilom (210 mg, 0,254 ml, 1,853 mmol), difluorocinkom (76,6 mg, 0,741 mmol), ksantfosom (28,6 mg, 0,049 mmol) i Pd2(dba)3(22,6 mg, 0,025 mmol) pod argonom. Rezultujuća smeša je zagrejana u mikrotalasnoj peći na 140°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena, razređena sa etil acetatom i filtrirana preko hyflo-a. Filtrat je opran sa vodom i rasolom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i isparena u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš kolonom hromatografije preko silika gela (dihlorometan/etil acetat 5:1) kako bi se dobio od 2-[5-etilsulfonil-6-[3-metil-6-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-2-piridil]acetonitril kao čvrsta supstanca. LCMS (metod 3): 410 (M+H)+; vreme zadržavanja: 0,91 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,38 (t, J=7,52 Hz, 3H), 3,86 (q, J=7,52 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,13 (s, 2H), 7,84 (d, J=8,07 Hz, 1H), 8,32 (d, J=1,47 Hz, 1H), 8,60 (d, J=8,07 Hz, 1H), 8,78 (d, J=1,47 Hz, 1H).

Korak 2: Priprema 1-[5-etilsulfonil-6-[3-metil-6-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-2-piridil]ciklopropankarbonitrila (jedinjenje P15)

[0247] Rastvoru 2-[5-etilsulfonil-6-[3-metil-6-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-2-piridil] acetonitrila (100 mg, 0,244 mmol) i cezijum karbonata (240 mg, 0,733 mmol) u acetonitrilu (2,55 ml) dodat je 1,2-dibromoetan (92 mg, 0,042 ml, 0,489 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 80°C tokom 30 minuta, zatim koncentrovana u vakuumu. Smeša je razređena sa etil acetatom i vodom, slojevi su razdvojeni, organska faza je oprana sa vodom (3x) i rasolom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i isparena. Ostatak je prečišćen kolonom hromatografije preko silika gela (cikloheksan/etil acetat 2:1) kako bi se dobio 1-[5-etilsulfonil-6-[3-metil-6-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-2-piridil]ciklopropankarbonitril (jedinjenje P15) kao guma. LCMS (metod 3): 436 (M+H)+; vreme zadržavanja: 1,01 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,36 (t, J=7,52 Hz, 3H), 1,92 (m, 4H), 3,78 (q, J=7,52 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 8,12 (d, J=8,41 Hz, 1H), 8,30 (d, J=1,47 Hz, 1H), 8,52 (d, J=8,41 Hz, 1H), 8,77 (d, J=1,83, 1,47 Hz, 1H).

Tabela P: Primeri jedinjenja formule (I)

1

2

[0248] Aktivnost sastava predmetnog pronalaska može se znatno proširiti i prilagoditi preovlađujućim okolnostima, dodavanjem drugih insekticidno, akaricidno i/ili fungicidno aktivnih sastojaka. Mešavine jedinjenja formule I sa drugim insekticidno, akaricidno i/ili fungicidno aktivnim sastojcima takođe mogu imati dodatne iznenađujuće prednosti koje se u širem smislu mogu opisati i kao sinergetska aktivnost. Na primer, bolja tolerancija biljaka, smanjena fitotoksičnost, insekti se mogu kontrolisati u različitim fazama razvoja, ili bolje ponašanje tokom proizvodnje, na primer tokom mlevenja ili mešanja, tokom skladištenja ili tokom upotrebe. Pogodni dodaci aktivnim sastojcima ovde su, na primer, predstavnici narednih klasa aktivnih sastojaka: organofosforna jedinjenja, derivati nitrofenola, tiouree, juvenilni hormoni, formamidini, derivati benzofenona, uree, derivati pirola, karbamati, piretroidi, hlorovani ugljovodonici, aciluree, derivati piridilmetilenamina, makrolidi, neonikotinoidi i Bacillus thuringiensis preparati.

[0249] Naredne smeše jedinjenja formule I sa aktivnim sastojcima su poželjne (skraćenica „TX“ znači „jedno jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od jedinjenja opisanih u Tabelama 1 do 18 i Tabeli P predmetnog pronalaska“):

adjuvans izabran iz grupe koju čine petrolej ulja (628) TX, akaricid izabran iz grupe koju čine 1,1-bis(4-hlorofenil)-2-etoksietanol (IUPAC naziv) (910) TX, 2,4-dihlorofenil benzensulfonat (IUPAC/Chemical Abstracts naziv) (1059) TX, 2-fluoro-N-metil-N-1-naftilacetamid (IUPAC naziv) (1295) TX, 4-hlorofenil fenil sulfon (IUPAC naziv) (981) TX, abamektin (1) TX, acehinocil (3) TX, acetoprol [CCN] TX, akrinatrin (9) TX, aldikarb (16) TX, aldoksikarb (863) TX, alfa-cipermetrin (202) TX, amidition (870) TX, amidoflumet [CCN] TX, amidotioat (872) TX, amiton (875) TX, amiton vodonik oksalat (875) TX, amitraz (24) TX, aramit (881) TX, arsenitni oksid (882) TX, AVI 382 (šifra jedinjenja) TX, AZ 60541 (šifra jedinjenja) TX, azinfos-etil (44) TX, azinfos-metil (45) TX, azobenzen (IUPAC naziv) (888) TX, azociklotin (46) TX, azotoat (889) TX, benomil (62) TX, benoksafos [CCN] TX, benzoksimat (71) TX, benzil benzoat (IUPAC naziv) [CCN] TX, bifenazat (74) TX, bifentrin (76) TX, binapakril (907) TX, brofenvalerat TX, bromociklen (918) TX, bromofos (920) TX, bromofos-etil (921) TX, bromopropilat (94) TX, buprofezin (99) TX, butokarboksim (103) TX, butoksikarboksim (104) TX, butilpiridaben TX, kalcijum polisulfid (IUPAC naziv) (111) TX, kamfehlor (941) TX, karbanolat (943) TX, karbaril (115) TX, karbofuran (118) TX, karbofenotion (947) TX, CGA 50'439 (razvojna šifra) (125) TX, hinometionat (126) TX, hlorbenzid (959) TX, hlordimeform (964) TX, hlordimeform hlorovodonik (964) TX, hlorfenapir (130) TX, hlorfenetol (968) TX, hlorfenson (970) TX, hlorfensulfid (971) TX, hlorfenvinfos (131) TX, hlorobenzilat (975) TX, hloromebuform (977) TX, hlorometiuron (978) TX, hloropropilat (983) TX, hlorpirifos (145) TX, hlorpirifos-metil (146) TX, hlortiofos (994) TX, cinerin I (696) TX, cinerin II (696) TX, cinerini (696) TX, klofentezin (158) TX, klosantel [CCN] TX, kumafos (174) TX, krotamiton [CCN] TX, krotoksifos (1010) TX, kufraneb (1013) TX, cijantoat (1020) TX, ciflumetofen (CAS reg. br.: 400882-07-7) TX, cihalotrin (196) TX, ciheksatin (199) TX, cipermetrin (201) TX, DCPM (1032) TX, DDT (219) TX, demefion (1037) TX, demefion-O (1037) TX, demefion-S (1037) TX, demeton (1038) TX, demeton-metil (224) TX, demeton-O (1038) TX, demeton-O-metil (224) TX, demeton-S (1038) TX, demeton-S-metil (224) TX, demeton-S-metilsulfon (1039) TX, dijafentiuron (226) TX, dijalifos (1042) TX, dijazinon (227) TX, diklofluanid (230) TX, dihlorvos (236) TX, diklifos TX, dikofol (242) TX, dikrotofos (243) TX,

4

dienohlor (1071) TX, dimefoks (1081) TX, dimetoat (262) TX, dinaktin (653) TX, dineks (1089) TX, dineks-dikleksin (1089) TX, dinobuton (269) TX, dinokap (270) TX, dinokap-4 [CCN] TX, dinokap-6 [CCN] TX, dinokton (1090) TX, dinopenton (1092) TX, dinosulfon (1097) TX, dinoterbon (1098) TX, dioksation (1102) TX, difenil sulfon (IUPAC naziv) (1103) TX, disulfiram [CCN] TX, disulfoton (278) TX, DNOC (282) TX, dofenapin (1113) TX, doramektin [CCN] TX, endosulfan (294) TX, endotion (1121) TX, EPN (297) TX, eprinomektin [CCN] TX, etion (309) TX, etoat-metil (1134) TX, etoksazol (320) TX, etrimfos (1142) TX, fenazaflor (1147) TX, fenazahin (328) TX, fenbutatin oksid (330) TX, fenotiokarb (337) TX, fenpropatrin (342) TX, fenpirad TX, fen-piroksimat (345) TX, fenson (1157) TX, fentrifanil (1161) TX, fenvalerat (349) TX, fipronil (354) TX, fluakripirim (360) TX, fluazuron (1166) TX, flubenzimin (1167) TX, flucikloksuron (366) TX, flucitrinat (367) TX, fluenetil (1169) TX, flufenoksuron (370) TX, flumetrin (372) TX, fluorbenzid (1174) TX, fluvalinat (1184) TX, FMC 1137 (razvojna šifra) (1185) TX, formetanat (405) TX, formetanat hlorovodonik (405) TX, formotion (1192) TX, formparanat (1193) TX, gama-HCH (430) TX, gliodin (1205) TX, halfenproks (424) TX, heptenofos (432) TX, heksadecil ciklopropankarboksilat (IUPAC/Chemical Abstracts naziv) (1216) TX, heksitiazoks (441) TX, jodometan (IUPAC naziv) (542) TX, izokarbofos (473) TX, izopropil O-(metoksiaminotiofosforil)salicilat (IUPAC naziv) (473) TX, ivermektin [CCN] TX, jasmolin I (696) TX, jasmolin II (696) TX, jodfenfos (1248) TX, lindan (430) TX, lufenuron (490) TX, malation (492) TX, malonoben (1254) TX, mekarbam (502) TX, mefosfolan (1261) TX, mesulfen [CCN] TX, metakrifos (1266) TX, metamidofos (527) TX, metidation (529) TX, metiokarb (530) TX, metomil (531) TX, metil bromid (537) TX, metolkarb (550) TX, mevinfos (556) TX, meksakarbat (1290) TX, milbemektin (557) TX, milbemicin oksim [CCN] TX, mipafoks (1293) TX, monokrotofos (561) TX, morfotion (1300) TX, moksidktin [CCN] TX, naled (567) TX, NC-184 (šifra jedinjenja) TX, NC-512 (šifra jedinjenja) TX, nifluridid (1309) TX, nikomicini [CCN] TX, nitrilakarb (1313) TX, nitrilakarb 1:1 cink hlorid kompleks (1313) TX, NNI-0101 (šifra jedinjenja) TX, NNI-0250 (šifra jedinjenja) TX, ometoat (594) TX, oksamil (602) TX, oksidprofos (1324) TX, oksidisulfoton (1325) TX, pp'-DDT (219) TX, paration (615) TX, permetrin (626) TX, petrolej ulja (628) TX, fenkapton (1330) TX, fentoat (631) TX, forat (636) TX, fosalon (637) TX, fosfolan (1338) TX, fosmet (638) TX, fosfamidon (639) TX, foksim (642) TX, pirimifos-metil (652) TX, polihloroterpeni (tradicionalni naziv) (1347) + TX, polinaktini (653) TX, proklonol (1350) TX, profenofos (662) TX, promacil (1354) TX, propargit (671) TX, propetamfos (673) TX, propoksur (678) TX, protidation (1360) TX, protoat (1362) TX, piretrin I (696) TX, piretrin II (696) TX, piretrini (696) TX, piridaben (699) TX, piridafention (701) TX, pirimidifen (706) TX, pirimitat (1370) TX, hinalfos (711) TX, hintiofos (1381) TX, R-1492 (razvojna šifra) (1382) TX, RA-17 (razvojna šifra) (1383) TX, rotenon (722) TX, šradan (1389) TX, sebufos TX, selamektin [CCN] TX, SI-0009 (šifra jedinjenja) TX, sofamid (1402) TX, spirodiklofen (738) TX, spiromesifen (739) TX, SSI-121 (razvojna šifra) (1404) TX, sulfiram [CCN] TX, sulfluramid (750) TX, sulfotep (753) TX, sumpor (754) TX, SZI-121 (razvojna šifra) (757) TX, tau-fluvalinat (398) TX, tebufenpirad (763) TX, TEPP (1417) TX, terbam TX, tetrahlorvinfos (777) TX, tetradifon (786) TX, tetranaktin (653) TX, tetrasul (1425) TX, tiafenoks TX, tiokarboksim (1431) TX, tiofanoks (800) TX, tiometon (801) TX, tiohinoks (1436) TX, turingienzin [CCN] TX, triamifos (1441) TX, triarazatim (1443) TX, triazofos (820) TX, triazuron TX, trihlorfon (824) TX, trifenofos (1455) TX, trinaktin (653) TX, vamidotion (847) TX, vaniliprol [CCN] i YI-5302 (šifra jedinjenja) TX,

algicid izabran iz grupe koju čine betoksazin [CCN] TX, bakar dioktanoat (IUPAC naziv) (170) TX, bakar sulfat (172) TX, cibutrin [CCN] TX, diklon (1052) TX, dihlorofen (232) TX, endotal (295) TX, fentin (347) TX, hidratisani kreč [CCN] TX, nabam (566) TX, hinoklamin (714) TX, hinonamid (1379) TX, simazin (730) TX, trifeniltin acetat (IUPAC naziv) (347) i trifeniltin hidroksid (IUPAC naziv) (347) TX, antelmintik izabran iz grupe koju čine abamektin (1) TX, krufomat (1011) TX, doramektin [CCN] TX, emamektin (291) TX, emamektin benzoat (291) TX, eprinomektin [CCN] TX, ivermektin [CCN] TX, milbemicin oksim [CCN] TX, moksidktin [CCN] TX, piperazin [CCN] TX, selamektin [CCN] TX, spinosad (737) i tiofanat (1435) TX,

avicid izabran iz grupe koju čine hloraloza (127) TX, endrin (1122) TX, fention (346) TX, piridin-4-amin (IUPAC naziv) (23) i striknin (745) TX,

baktericid izabran iz grupe koju čine 1-hidroksi-1H-piridin-2-tion (IUPAC naziv) (1222) TX, 4-(hinoksalin-2-ilamino)benzensulfonamid (IUPAC naziv) (748) TX, 8-hidroksihinolin sulfat (446) TX, bronopol (97) TX, bakar dioktanoat (IUPAC naziv) (170) TX, bakar hidroksid (IUPAC naziv) (169) TX, crezol [CCN] TX, dihlorofen (232) TX, dipirition (1105) TX, dodicin (1112) TX, fenaminosulf (1144) TX, formaldehid (404) TX, hidrargafen [CCN] TX, kasugamicin (483) TX, kasugamicin hlorovodonik hidrat (483) TX, nikl bis(dimetilditiokarbamat) (IUPAC naziv) (1308) TX, nitrapirin (580) TX, oktilinon (590) TX, oksolinic kiseli (606) TX, oksitetraciklin (611) TX, kalijum hidroksihinolin sulfat (446) TX, probenazol (658) TX, streptomicin (744) TX, streptomicin seskvisulfat (744) TX, tekloftalam (766) TX, i tiomersal [CCN] TX,

biološki agens izabran iz grupe koju čine Adoxophyes orana GV (12) TX, Agrobacterium radiobacter (13) TX, Amblyseius spp. (19) TX, Anagrapha falcifera NPV (28) TX, Anagrus atomus (29) TX, Aphelinus abdominalis (33) TX, Aphidius colemani (34) TX, Aphidoletes aphidimyza (35) TX, Autographa californica NPV (38) TX, Bacillus firmus (48) TX, Bacillus sphaericus Neide (naučni naziv) (49) TX, Bacillus thuringiensis Berliner (naučni naziv) (51) TX, Bacillus thuringiensis podvrsta aizawai (naučni naziv) (51) TX, Bacillus thuringiensis podvrsta israelensis (naučni naziv) (51) TX, Bacillus thuringiensis podvrsta japonensis (naučni naziv) (51) TX, Bacillus thuringiensis podvrsta kurstaki (naučni naziv) (51) TX, Bacillus thuringiensis podvrsta tenebrionis (naučni naziv) (51) TX, Beauveria bassiana (53) TX, Beauveria brongniartii (54) TX, Chrysoperla camea (151) TX, Cryptolaemus montrouzieri (178) TX, Cydia pomonella GV (191) TX, Dacnusa sibirica (212) TX, Diglyphus isaea (254) TX, Encarsia formosa (naučni naziv) (293) TX, Eretmocerus eremicus (300) TX, Helicoverpa zea NPV (431) TX, Heterorhabditis bacteriophora i H. megidis (433) TX, Hippodamia convergens (442) TX, Leptomastix dactylopii (488) TX, Macrolophus caliginosus (491) TX, Mamestra brassicae NPV (494) TX, Metaphycus helvolus (522) TX, Metarhizium anisopliae var. acridum (naučni naziv) (523) TX, Metarhizium anisopliae var. anisopliae (naučni naziv) (523) TX, Neodiprion sertifer NPV i N. lecontei NPV (575) TX, Orius spp. (596) TX, Paecilomyces fumosoroseus (613) TX, Phytoseiulus persimilis (644) TX, Spodoptera exigua multikapsidni nuklearni virus polihedroze (naučni naziv) (741) TX, Steinernema bibionis (742) TX, Steinernema carpocapsae (742) TX, Steinernema feltiae (742) TX, Steinernema glaseri (742) TX, Steinernema riobrave (742) TX, Steinernema riobravis (742) TX, Steinernema scapterisci (742) TX, Steinernema spp. (742) TX, Trichogramma spp. (826) TX, Typhlodromus occidentalis (844) i Verticillium lecanii (848) TX,

sterilant tla izabran iz grupe koju čine jodometan (IUPAC naziv) (542) i metil bromid (537) TX,

hemosterilant izabran iz grupe koju čine afolat [CCN] TX, bisazir [CCN] TX, busulfan [CCN] TX, diflubenzuron (250) TX, dimatif [CCN] TX, hemel [CCN] TX, hempa [CCN] TX, metepa [CCN] TX, metiotepa [CCN] TX, metil afolat [CCN] TX, morzid [CCN] TX, penfluron [CCN] TX, tepa [CCN] TX, tiohempa [CCN] TX, tiotepa [CCN] TX, tretamin [CCN] i uredepa [CCN] TX,

feromon insekata izabran iz grupe koju čine (E)-dek-5-en-1-il acetat sa (E)-dek-5-en-1-olom (IUPAC naziv) (222) TX, (E)-tridek-4-en-1-il acetat (IUPAC naziv) (829) TX, (E)-6-metilhept-2-en-4-ol (IUPAC naziv) (541) TX, (E,Z)-tetradeka-4,10-dien-1-il acetat (IUPAC naziv) (779) TX, (Z)-dodek-7-en-1-il acetat (IUPAC naziv) (285) TX, (Z)-heksadek-11-enal (IUPAC naziv) (436) TX, (Z)-heksadek-11-en-1-il acetat (IUPAC naziv) (437) TX, (Z)-heksadek-13-en-11-in-1-il acetat (IUPAC naziv) (438) TX, (Z)-ikoz-13-en-10-on (IUPAC naziv) (448) TX, (Z)-tetradek-7-en-1-al (IUPAC naziv) (782) TX, (Z)-tetradek-9-en-1-ol (IUPAC naziv) (783) TX, (Z)-tetradek-9-en-1-il acetat (IUPAC naziv) (784) TX, (7E,9Z)-dodeka-7,9-dien-1-il acetat (IUPAC naziv) (283) TX, (9Z,11E)-tetradeka-9,11-dien-1-il acetat (IUPAC naziv) (780) TX, (9Z,12E)-tetradeka-9,12-dien-1-il acetat (IUPAC naziv) (781) TX, 14-metiloktadek-1-en (IUPAC naziv) (545) TX, 4-metilnonan-5-ol sa 4-metilnonan-5-onom (IUPAC naziv) (544) TX, alfa-multistriatin [CCN] TX, brevikomin [CCN] TX, kodlelur [CCN] TX, kodlemon (167) TX, kuelur (179) TX, disparlur (277) TX, dodek-8-en-1-il acetat (IUPAC naziv) (286) TX, dodek-9-en-1-il acetat (IUPAC naziv) (287) TX, dodeka-8 TX, 10-dien-1-il acetat (IUPAC naziv) (284) TX, dominikalur [CCN] TX, etil 4-metiloktanoat (IUPAC naziv) (317) TX, eugenol [CCN] TX, frontalin [CCN] TX, gosiplur (420) TX, grandlur (421) TX, grandlur I (421) TX, grandlur II (421) TX, grandlur III (421) TX, grandlur IV (421) TX, heksalur [CCN] TX, ipsdienol [CCN] TX, ipsenol [CCN] TX, japonilur (481) TX, lineatin [CCN] TX, litlur [CCN] TX, luplur [CCN] TX, medlur [CCN] TX, megatomoična kiselina [CCN] TX, metil eugenol (540) TX, muskalur (563) TX, oktadeka-2,13-dien-1-il acetat (IUPAC naziv) (588) TX, oktadeka-3,13-dien-1-il acetat (IUPAC naziv) (589) TX, orfralur [CCN] TX, oriktalur (317) TX, ostramon [CCN] TX, siglur [CCN] TX, sordidin (736) TX, sulkatol [CCN] TX, tetradek-11-en-1-il acetat (IUPAC naziv) (785) TX, trimedlur (839) TX, trimedlur A (839) TX, trimedlur B1(839) TX, trimedlur B2(839) TX, trimedlur C (839) i trunk-kol [CCN] TX, sredstvo protiv insekata izabrano iz grupe koju čine 2-(oktiltio)etanol (IUPAC naziv) (591) TX, butopironoksil (933) TX, butoksi(polipropilen glikol) (936) TX, dibutil adipat (IUPAC naziv) (1046) TX, dibutil ftalat (1047) TX, dibutil sukcinat (IUPAC naziv) (1048) TX, dietiltoluamid [CCN] TX, dimetil karbat [CCN] TX, dimetil ftalat [CCN] TX, etil heksandiol (1137) TX, heksamid [CCN] TX, metohin-butil (1276) TX, metilnodekanamid [CCN] TX, oksamat [CCN] i pikaridin [CCN] TX,

insekticid izabran iz grupe koju čine 1-dihloro-1-nitroetan (IUPAC/ChemicalAbstracts naziv) (1058) TX, 1,1-dihloro-2,2-bis(4-etilfenil)etan (IUPAC naziv) (1056), TX, 1,2-dihloropropan (IUPAC/Chemical Abstracts naziv) (1062) TX, 1,2-dihloropropan sa 1,3-dihloropropenom (IUPAC naziv) (1063) TX, 1-bromo-2-hloroetan (IUPAC/Chemical Abstracts naziv) (916) TX, 2,2,2-trihloro-1-(3,4-dihlorofenil)etil acetat (IUPAC naziv) (1451) TX, 2,2-dihlorovinil 2-etilsulfiniletil metil fosfat (IUPAC naziv) (1066) TX, 2-(1,3-ditiolan-2-il)fenil dimetilkarbamat (IUPAC/Chemical Abstracts naziv) (1109) TX, 2-(2-butoksietoksi)etil tiocijanat (IUPAC/ChemicalAbstracts naziv) (935) TX, 2-(4,5-dimetil-1,3-dioksolan-2-il)fenil metilkarbamat (IUPAC/Chemical Abstracts naziv) (1084) TX, 2-(4-hloro-3,5-ksililoksi)etanol (IUPAC naziv) (986) TX, 2-hlorovinil dietil fosfat (IUPAC naziv) (984) TX, 2-imidazolidon (IUPAC naziv) (1225) TX, 2-izovalerilindan-1,3-dion (IUPAC naziv) (1246) TX, 2-metil(prop-2-inil)aminofenil metilkarbamat (IUPAC naziv) (1284) TX, 2-tiocijanatoetil laurat (IUPAC naziv) (1433) TX, 3-bromo-1-hloroprop-1-en (IUPAC naziv) (917) TX, 3-metil-1-fenilpirazol-5-il dimetilkarbamat (IUPAC naziv) (1283) TX, 4-metil(prop-2-inil)amino-3,5-ksilil metilkarbamat (IUPAC naziv) (1285) TX, 5,5-dimetil-3-oksocikloheks-1-enil dimetilkarbamat (IUPAC naziv) (1085) TX, abamektin (1) TX, acefat (2) TX, acetamiprid (4) TX, acetion [CCN] TX, acetoprol [CCN] TX, akrinatrin (9) TX, akrilonitril (IUPAC naziv) (861) TX, alanikarb (15) TX, aldikarb (16) TX, aldoksikarb (863) TX, aldrin (864) TX, aletrin (17) TX, alosamidin [CCN] TX, aliksikarb (866) TX, alfa-cipermetrin (202) TX, alfa-ekdison [CCN] TX, aluminijum fosfid (640) TX, amidition (870) TX, amidotioat (872) TX, aminokarb (873) TX, amiton (875) TX, amiton vodonik oksalat (875) TX, amitraz (24) TX, anabasin (877) TX, atidation (883) TX, AVI 382 (šifra jedinjenja) TX, AZ 60541 (šifra jedinjenja) TX, azadirahtin (41) TX, azametifos (42) TX, azinfos-etil (44) TX, azinfos-metil (45) TX, azotoat (889) TX, Bacillus turingiensis delta endotoksini (52) TX, barijum heksafluorosilikat [CCN] TX, barijum polisulfid (IUPAC/Chemical Abstracts naziv) (892) TX, bartrin [CCN] TX, Bayer 22/190 (razvojna šifra) (893) TX, Bayer 22408 (razvojna šifra) (894) TX, bendiokarb (58) TX, benfurakarb (60) TX, bensultap (66) TX, beta-ciflutrin (194) TX, beta-cipermetrin (203) TX, bifentrin (76) TX, bioaletrin (78) TX, bioaletrin S-ciklopentenil izomer (79) TX, bioetanometrin [CCN] TX, biopermetrin (908) TX, bioresmetrin (80) TX, bis(2-hloroetil) etar (IUPAC naziv) (909) TX, bistrifluron (83) TX, boraks (86) TX, brofenvalerat TX, bromfenvinfos (914) TX, bromociklen (918) TX, bromo-DDT [CCN] TX, bromofos (920) TX, bromofos-etil (921) TX, bufenkarb (924) TX, buprofezin (99) TX, butakarb (926) TX, butatiofos (927) TX, butokarboksim (103) TX, butonat (932) TX, butoksikarboksim (104) TX, butilpiridaben TX, kaduzafos (109) TX, kalcijum arsenat [CCN] TX, kalcijum cijanid (444) TX, kalcijum polisulfid (IUPAC naziv) (111) TX, kamfehlor (941) TX, karbanolat (943) TX, karbaril (115) TX, karbofuran (118) TX, ugljenik disulfid (IUPAC/Chemical Abstracts naziv) (945) TX, ugljenik tetrahlorid (IUPAC naziv) (946) TX, karbofenotion (947) TX, karbosulfan (119) TX, kartap (123) TX, kartap hlorovodonik (123) TX, cevadin (725) TX, hlorbiciklen (960) TX, hlordan (128) TX, hlordekon (963) TX, hlordimeform (964) TX, hlordimeform hlorovodonik (964) TX, hloretoksifos (129) TX, hlorfenapir (130) TX, hlorfenvinfos (131) TX, hlorfluazuron (132) TX, hlormefos (136) TX, hloroform [CCN] TX, hloropicrin (141) TX, hlorfoksim (989) TX, hlorprazofos (990) TX, hlorpirifos (145) TX, hlorpirifos-metil (146) TX, hlortiofos (994) TX, hromafenozid (150) TX, cinerin I (696) TX, cinerin II (696) TX, cinerini (696) TX, cis-resmetrin TX, cismetrin (80) TX, klocitrin TX, kloetokarb (999) TX, klosantel [CCN] TX, klotianidin (165) TX, bakar acetoarsenit [CCN] TX, bakar arsenat [CCN] TX, bakar oleat [CCN] TX, kumafos (174) TX, kumitoat (1006) TX, krotamiton [CCN] TX, krotoksifos (1010) TX, krufomat (1011) TX, kriolit (177) TX, CS 708 (razvojna šifra) (1012) TX, cijanofenfos (1019) TX, cijanofos (184) TX, cijantoat (1020) TX, cikletrin [CCN] TX, cikloprotrin (188) TX, ciflutrin (193) TX, cihalotrin (196) TX, cipermetrin (201) TX, cifenotrin (206) TX, ciromazin (209) TX, citioat [CCN] TX, d-limonen [CCN] TX, d-tetrametrin (788) TX, DAEP (1031) TX, dazomet (216) TX, DDT (219) TX, dekarbofuran (1034) TX, deltametrin (223) TX, demefion (1037) TX, demefion-O (1037) TX, demefion-S (1037) TX, demeton (1038) TX, demeton-metil (224) TX, demeton-O (1038) TX, demeton-O-metil (224) TX, demeton-S (1038) TX, demeton-S-metil (224) TX, demeton-S-metilsulfon (1039) TX, dijafentiuron (226) TX, dijalifos (1042) TX, dijamidafos (1044) TX, dijazinon (227) TX, dikapton (1050) TX, diklofention (1051) TX, dihlorvos (236) TX, diklifos TX, dikresil [CCN] TX, dikrotofos (243) TX, diciklanil (244) TX, dieldrin (1070) TX, dietil 5-metilpirazol-3-il fosfat (IUPAC naziv) (1076) TX, diflubenzuron (250) TX, dilor [CCN] TX, dimeflutrin [CCN] TX, dimefoks (1081) TX, dimetan (1085) TX, dimetoat (262) TX, dimetrin (1083) TX, dimetilvinfos (265) TX, dimetilan (1086) TX, dineks (1089) TX, dineksdikleksin (1089) TX, dinoprop (1093) TX, dinosam (1094) TX, dinoseb (1095) TX, dinotefuran (271) TX, diofenolan (1099) TX, dioksabenzofos (1100) TX, dioksakarb (1101) TX, dioksation (1102) TX, disulfoton (278) TX, ditikrofos (1108) TX, DNOC

1

(282) TX, doramektin [CCN] TX, DSP (1115) TX, ekdisteron [CCN] TX, EI 1642 (razvojna šifra) (1118) TX, emamektin (291) TX, emamektin benzoat (291) TX, EMPC (1120) TX, empentrin (292) TX, endosulfan (294) TX, endotion (1121) TX, endrin (1122) TX, EPBP (1123) TX, EPN (297) TX, epofenonan (1124) TX, eprinomektin [CCN] TX, esfenvalerat (302) TX, etafos [CCN] TX, etiofenkarb (308) TX, etion (309) TX, etiprol (310) TX, etoat-metil (1134) TX, etoprofos (312) TX, etil format (IUPAC naziv) [CCN] TX, etil-DDD (1056) TX, etilen dibromid (316) TX, etilen dihlorid (hemijski naziv) (1136) TX, etilen oksid [CCN] TX, etofenproks (319) TX, etrimfos (1142) TX, eksD (1143) TX, famfur (323) TX, fenamifos (326) TX, fenazaflor (1147) TX, fenhlorfos (1148) TX, fenetakarb (1149) TX, fenflutrin (1150) TX, fenitrotion (335) TX, fenobukarb (336) TX, fenoksakrim (1153) TX, fenoksikarb (340) TX, fenpiritrin (1155) TX, fenpropatrin (342) TX, fenpirad TX, fensulfotion (1158) TX, fention (346) TX, fention-etil [CCN] TX, fenvalerat (349) TX, fipronil (354) TX, flonicamid (358) TX, flubendiamid (CAS. reg. br.: 272451-65-7) TX, flucofuron (1168) TX, flucikloksuron (366) TX, flucitrinat (367) TX, fluenetil (1169) TX, flufenerim [CCN] TX, flufenoksuron (370) TX, flufenproks (1171) TX, flumetrin (372) TX, fluvalinat (1184) TX, FMC 1137 (razvojna šifra) (1185) TX, fonofos (1191) TX, formetanat (405) TX, formetanat hlorovodonik (405) TX, formotion (1192) TX, formparanat (1193) TX, fosmetilan (1194) TX, fospirat (1195) TX, fostiazat (408) TX, fostietan (1196) TX, furatiokarb (412) TX, furetrin (1200) TX, gama-cihalotrin (197) TX, gama-HCH (430) TX, guazatin (422) TX, guazatin acetati (422) TX, GY-81 (razvojna šifra) (423) TX, halfenproks (424) TX, halofenozid (425) TX, HCH (430) TX, HEOD (1070) TX, heptahlor (1211) TX, heptenofos (432) TX, hetarofos [CCN] TX, heksaflumuron (439) TX, HHDN (864) TX, hidrametilnon (443) TX, vodonik cijanid (444) TX, hidropren (445) TX, hihinkarb (1223) TX, imidakloprid (458) TX, imiprotrin (460) TX, indoksakarb (465) TX, jodometan (IUPAC naziv) (542) TX, IPSP (1229) TX, izazofos (1231) TX, izobenzan (1232) TX, izokarbofos (473) TX, izodrin (1235) TX, izofenfos (1236) TX, izolan (1237) TX, izoprokarb (472) TX, izopropil O-(metoksi-aminotiofosforil)salicilat (IUPAC naziv) (473) TX, izoprotiolan (474) TX, izotioat (1244) TX, izoksation (480) TX, ivermektin [CCN] TX, jasmolin I (696) TX, jasmolin II (696) TX, jodfenfos (1248) TX, juvenilni hormon I [CCN] TX, juvenilni hormon II [CCN] TX, juvenilni hormon III [CCN] TX, kelevan (1249) TX, kinopren (484) TX, lambda-cihalotrin (198) TX, olovo arsenat [CCN] TX, lepimektin (CCN) TX, leptofos (1250) TX, lindan (430) TX, lirimfos (1251) TX, lufenuron (490) TX,

1 1

litidation (1253) TX, m-kumenil metilkarbamat (IUPAC naziv) (1014) TX, magnezijum fosfid (IUPAC naziv) (640) TX, malation (492) TX, malonoben (1254) TX, mazidoks (1255) TX, mekarbam (502) TX, mekarfon (1258) TX, menazon (1260) TX, mefosfolan (1261) TX, živa hlorid (513) TX, mesulfenfos (1263) TX, metaflumizon (CCN) TX, metam (519) TX, metam-kalijum (519) TX, metam-natirijum (519) TX, metakrifos (1266) TX, metamidofos (527) TX, metansulfonil fluorid (IUPAC/Chemical Abstracts naziv) (1268) TX, metidation (529) TX, metiokarb (530) TX, metokrotofos (1273) TX, metomil (531) TX, metopren (532) TX, metohin-butil (1276) TX, metotrin (533) TX, metoksihlor (534) TX, metoksifenozid (535) TX, metil bromid (537) TX, metil izotiocijanat (543) TX, metilhloroform [CCN] TX, metilen hlorid [CCN] TX, metoflutrin [CCN] TX, metolkarb (550) TX, metoksadiazon (1288) TX, mevinfos (556) TX, meksakarbat (1290) TX, milbemektin (557) TX, milbemicin oksim [CCN] TX, mipafoks (1293) TX, mireks (1294) TX, monokrotofos (561) TX, morfotion (1300) TX, moksidktin [CCN] TX, naftalofos [CCN] TX, naled (567) TX, naftalen (IUPAC/Chemical Abstracts naziv) (1303) TX, NC-170 (razvojna šifra) (1306) TX, NC-184 (šifra jedinjenja) TX, nikotin (578) TX, nikotin sulfat (578) TX, nifluridid (1309) TX, nitenpiram (579) TX, nitiazin (1311) TX, nitrilakarb (1313) TX, nitrilakarb 1:1 cink hlorid kompleks (1313) TX, NNI-0101 (šifra jedinjenja) TX, NNI-0250 (šifra jedinjenja) TX, nornikotin (tradicionalni naziv) (1319) TX, novaluron (585) TX, noviflumuron (586) TX, O-5-dihloro-4-iodofenil O-etil etilfosfonotioat (IUPAC naziv) (1057) TX, O,O-dietil O-4-metil-2-okso-2H-hromen-7-il fosforotioat (IUPAC naziv) (1074) TX, O,O-dietil O-6-metil-2-propilpirimidin-4-il fosforotioat (IUPAC naziv) (1075) TX, O,O,O',O'-tetrapropil ditiopirofosfat (IUPAC naziv) (1424) TX, oleinska kiselina (IUPAC naziv) (593) TX, ometoat (594) TX, oksamil (602) TX, oksidmeton-metil (609) TX, oksidprofos (1324) TX, oksidisulfoton (1325) TX, pp'-DDT (219) TX, para-dihlorobenzen [CCN] TX, paration (615) TX, paration-metil (616) TX, penfluron [CCN] TX, pentahlorofenol (623) TX, pentahlorofenil laurat (IUPAC naziv) (623) TX, permetrin (626) TX, petrolej ulja (628) TX, PH 60-38 (razvojna šifra) (1328) TX, fenkapton (1330) TX, fenotrin (630) TX, fentoat (631) TX, forat (636) TX, fosalon (637) TX, fosfolan (1338) TX, fosmet (638) TX, fosnihlor (1339) TX, fosfamidon (639) TX, fosfin (IUPAC naziv) (640) TX, foksim (642) TX, foksim-metil (1340) TX, pirimetafos (1344) TX, pirimikarb (651) TX, pirimifos-etil (1345) TX, pirimifosmetil (652) TX, izomeri polihlorodiciklopentadiena (IUPAC naziv) (1346) TX, polihloroterpeni (tradicionalni naziv) (1347) TX, kalijum arsenit [CCN] TX, kalijum

1 2

tiocijanat [CCN] TX, praletrin (655) TX, prekocen I [CCN] TX, prekocen II [CCN] TX, prekocen III [CCN] TX, primidofos (1349) TX, profenofos (662) TX, proflutrin [CCN] TX, promacil (1354) TX, promekarb (1355) TX, propafos (1356) TX, propetamfos (673) TX, propoksur (678) TX, protidation (1360) TX, protiofos (686) TX, protoat (1362) TX, protrifenbut [CCN] TX, pimetrozin (688) TX, piraklofos (689) TX, pirazofos (693) TX, piresmetrin (1367) TX, piretrin I (696) TX, piretrin II (696) TX, piretrini (696) TX, piridaben (699) TX, piridalil (700) TX, piridafention (701) TX, pirimidifen (706) TX, pirimitat (1370) TX, piriproksifen (708) TX, kvasija [CCN] TX, hinalfos (711) TX, hinalfos-metil (1376) TX, hinotion (1380) TX, hintiofos (1381) TX, R-1492 (razvojna šifra) (1382) TX, rafoksanid [CCN] TX, resmetrin (719) TX, rotenon (722) TX, RU 15525 (razvojna šifra) (723) TX, RU 25475 (razvojna šifra) (1386) TX, riania (1387) TX, rianodin (tradicionalni naziv) (1387) TX, sabadila (725) TX, šradan (1389) TX, sebufos TX, selamektin [CCN] TX, SI-0009 (šifra jedinjenja) TX, SI-0205 (šifra jedinjenja) TX, SI-0404 (šifra jedinjenja) TX, SI-0405 (šifra jedinjenja) TX, silafluofen (728) TX, SN 72129 (razvojna šifra) (1397) TX, natirijum arsenit [CCN] TX, natirijum cijanid (444) TX, natirijum fluorid (IUPAC/Chemical Abstracts naziv) (1399) TX, natirijum heksafluorosilikat (1400) TX, natirijum pentahlorofenoksid (623) TX, natirijum selenat (IUPAC naziv) (1401) TX, natirijum tiocijanat [CCN] TX, sofamid (1402) TX, spinosad (737) TX, spiromesifen (739) TX, spirotetrmat (CCN) TX, sulkofuron (746) TX, sulkofuron-natirijum (746) TX, sulfluramid (750) TX, sulfotep (753) TX, sumporil fluorid (756) TX, sulprofos (1408) TX, katranova ulja (758) TX, tau-fluvalinat (398) TX, tazimkarb (1412) TX, TDE (1414) TX, tebufenozid (762) TX, tebufenpirad (763) TX, tebupirimfos (764) TX, teflubenzuron (768) TX, teflutrin (769) TX, temefos (770) TX, TEPP (1417) TX, teraletrin (1418) TX, terbam TX, terbufos (773) TX, tetrahloroetan [CCN] TX, tetrahlorvinfos (777) TX, tetrametrin (787) TX, teta-cipermetrin (204) TX, tiakloprid (791) TX, tiafenoks TX, tiametoksam (792) TX, tikrofos (1428) TX, tiokarboksim (1431) TX, tiociklam (798) TX, tiociklam vodonik oksalat (798) TX, tiodikarb (799) TX, tiofanoks (800) TX, tiometon (801) TX, tionazin (1434) TX, tiosultap (803) TX, tiosultap-natirijum (803) TX, turingienzin [CCN] TX, tolfenpirad (809) TX, tralometrin (812) TX, transflutrin (813) TX, transpermetrin (1440) TX, triamifos (1441) TX, triazamat (818) TX, triazofos (820) TX, triazuron TX, trihlorfon (824) TX, trihlormetafos-3 [CCN] TX, trihloronat (1452) TX, trifenofos (1455) TX, triflumuron (835) TX, trimetakarb (840) TX, tripren (1459) TX, vamidotion (847) TX, vaniliprol

1

[CCN] TX, veratridin (725) TX, veratrin (725) TX, XMC (853) TX, ksililkarb (854) TX, YI-5302 (šifra jedinjenja) TX, zeta-cipermetrin (205) TX, zetametrin TX, cink fosfid (640) TX, zolaprofos (1469) i ZXI 8901 (razvojna šifra) (858) TX, cijantraniliprol [736994-63-19 TX, hlorantraniliprol [500008-45-7] TX, cijenopirafen [560121-52-0] TX, ciflumetofen [400882-07-7] TX, pirifluhinazon [337458-27-2] TX, spinetoram [187166-40-1 187166-15-0] TX, spirotetramat [203313-25-1] TX, sulfoksaflor [946578-00-3] TX, flufiprol [704886-18-0] TX, meperflutrin [915288-13-0] TX, tetrametilflutrin [84937-88-2] TX, triflumezopirim (obelodanjen u WO 2012/092115) TX,

moluskicid izabran iz grupe koju čine bis(tributiltin) oksid (IUPAC naziv) (913) TX, bromoacetamid [CCN] TX, kalcijum arsenat [CCN] TX, kloetokarb (999) TX, bakar acetoarsenit [CCN] TX, bakar sulfat (172) TX, fentin (347) TX, gvožđe fosfat (IUPAC naziv) (352) TX, metaldehid (518) TX, metiokarb (530) TX, niklosamid (576) TX, niklosamid-olamin (576) TX, pentahlorofenol (623) TX, natirijum pentahlorofenoksid (623) TX, tazimkarb (1412) TX, tiodikarb (799) TX, tributiltin oksid (913) TX, trifenmorf (1454) TX, trimetakarb (840) TX, trifeniltin acetat (IUPAC naziv) (347) i trifeniltin hidroksid (IUPAC naziv) (347) TX, piriprol [394730-71-3] TX, nematicid izabran iz grupe koju čine AKD-3088 (šifra jedinjenja) TX, 1,2-dibromo-3-hloropropan (IUPAC/Chemical Abstracts naziv) (1045) TX, 1,2-dihloropropan (IUPAC/Chemical Abstracts naziv) (1062) TX, 1,2-dihloropropan sa 1,3-dihloropropen (IUPAC naziv) (1063) TX, 1,3-dihloropropen (233) TX, 3,4-dihlorotetrahidrotiofen 1,1-dioksid (IUPAC/Chemical Abstracts naziv) (1065) TX, 3-(4-hlorofenil)-5-metilrhodanin (IUPAC naziv) (980) TX, 5-metil-6-tiokso-1,3,5-tiadiazinan-3-ilsirćetna kiselina (IUPAC naziv) (1286) TX, 6-izopentenilaminopurin (210) TX, abamektin (1) TX, acetoprol [CCN] TX, alanikarb (15) TX, aldikarb (16) TX, aldoksikarb (863) TX, AZ 60541 (šifra jedinjenja) TX, benklotiaz [CCN] TX, benomil (62) TX, butilpiridaben TX, kaduzafos (109) TX, karbofuran (118) TX, ugljenik disulfid (945) TX, karbosulfan (119) TX, hloropicrin (141) TX, hlorpirifos (145) TX, kloetokarb (999) TX, citokinini (210) TX, dazomet (216) TX, DBCP (1045) TX, DCIP (218) TX, dijamidafos (1044) TX, diklofention (1051) TX, diklifos TX, dimetoat (262) TX, doramektin [CCN] TX, emamektin (291) TX, emamektin benzoat (291) TX, eprinomektin [CCN] TX, etoprofos (312) TX, etilen dibromid (316) TX, fenamifos (326) TX, fenpirad TX, fensulfotion (1158) TX, fostiazat (408) TX, fostietan (1196) TX, furfural [CCN] TX, GY-81 (razvojna šifra) (423) TX, hetarofos [CCN] TX,

1 4

jodometan (IUPAC naziv) (542) TX, izamidofos (1230) TX, izazofos (1231) TX, ivermektin [CCN] TX, kinetin (210) TX, mekarfon (1258) TX, metam (519) TX, metam-kalijum (519) TX, metam-natirijum (519) TX, metil bromid (537) TX, metil izotiocijanat (543) TX, milbemicin oksim [CCN] TX, moksidktin [CCN] TX, Myrotecium verrucaria sastav (565) TX, NC-184 (šifra jedinjenja) TX, oksamil (602) TX, forat (636) TX, fosfamidon (639) TX, fosfokarb [CCN] TX, sebufos TX, selamektin [CCN] TX, spinosad (737) TX, terbam TX, terbufos (773) TX, tetrahlorotiofen (IUPAC/Chemical Abstracts naziv) (1422) TX, tiafenoks TX, tionazin (1434) TX, triazofos (820) TX, triazuron TX, ksilenoli [CCN] TX, YI-5302 (šifra jedinjenja) i zeatin (210) TX, fluensulfon [318290-98-1] TX,

inhibitor nitrifikacije izabran iz grupe koju čine kalijum etilksantat [CCN] i nitrapirin (580) TX,

aktivator biljaka izabran iz grupe koju čine acibenzolar (6) TX, acibenzolar-S-metil (6) TX, probenazol (658) i Reynoutria sachalinensis ekstrakt (720) TX, rodenticid izabran iz grupe koju čine 2-izovalerilindan-1,3-dion (IUPAC naziv) (1246) TX, 4-(hinoksalin-2-ilamino)benzensulfonamid (IUPAC naziv) (748) TX, alfa-hlorohidrin [CCN] TX, aluminijum fosfid (640) TX, antu (880) TX, arsenitni oksid (882) TX, barijum karbonat (891) TX, bistiosemi (912) TX, brodifakum (89) TX, bromadiolon (91) TX, brometalin (92) TX, kalcijum cijanid (444) TX, hloraloza (127) TX, hlorofacinon (140) TX, holekalciferol (850) TX, kumahlor (1004) TX, kumafuril (1005) TX, kumatetralil (175) TX, krimidin (1009) TX, difenakum (246) TX, difetialon (249) TX, difacinon (273) TX, ergokalciferol (301) TX, flokumafen (357) TX, fluoroacetamid (379) TX, flupropadin (1183) TX, flupropadin hlorovodonik (1183) TX, gama-HCH (430) TX, HCH (430) TX, vodonik cijanid (444) TX, jodometan (IUPAC naziv) (542) TX, lindan (430) TX, magnezijum fosfid (IUPAC naziv) (640) TX, metil bromid (537) TX, norbormid (1318) TX, fosacetim (1336) TX, fosfin (IUPAC naziv) (640) TX, fosfor [CCN] TX, pindon (1341) TX, kalijum arsenit [CCN] TX, pirinuron (1371) TX, skilirozid (1390) TX, natirijum arsenit [CCN] TX, natirijum cijanid (444) TX, natirijum fluoroacetat (735) TX, striknin (745) TX, talijum sulfat [CCN] TX, varfarin (851) i cink fosfid (640) TX,

agens za izazivanje sinergije izabran iz grupe koju čine 2-(2-butoksietoksi)etil piperonilat (IUPAC naziv) (934) TX, 5-(1,3-benzodioksol-5-il)-3-heksilcikloheks-2-enon (IUPAC naziv) (903) TX, farnesol sa nerolidolom (324) TX, MB-599 (razvojna šifra) (498) TX, MGK 264 (razvojna šifra) (296) TX, piperonil butoksid (649) TX, piprotal (1343) TX,

1

propil izomer (1358) TX, S421 (razvojna šifra) (724) TX, sezameks (1393) TX, sezasmolin (1394) i sulfoksid (1406) TX,

sredstvo za odbijanje životinja izabrano iz grupe koju čine antrahinon (32) TX, hloraloza (127) TX, bakar naftenat [CCN] TX, bakar oksihlorid (171) TX, dijazinon (227) TX, diciklopentadien (hemijski naziv) (1069) TX, guazatin (422) TX, guazatin acetati (422) TX, metiokarb (530) TX, piridin-4-amin (IUPAC naziv) (23) TX, tiram (804) TX, trimetakarb (840) TX, cink naftenat [CCN] i ziram (856) TX,

virucid izabran iz grupe koju čine imanin [CCN] i ribavirin [CCN] TX,

agens za zaštitu rana izabran iz grupe koju čine živa oksid (512) TX, oktilinon (590) i tiofanat-metil (802) TX,

biološki aktivna jedinjenja izabrana iz grupe koju čine azakonazol (60207-31-0] TX, bitertanol [70585-36-3] TX, bromukonazol [116255-48-2] TX, ciprokonazol [94361-06-5] TX, difenokonazol [119446-68-3] TX, dinikonazol [83657-24-3] TX, epoksikonazol [106325-08-0] TX, fenbukonazol [114369-43-6] TX, fluhinkonazol [136426-54-5] TX, flusilazol [85509-19-9] TX, flutriafol [76674-21-0] TX, heksakonazol [79983-71-4] TX, imazalil [35554-44-0] TX, imibenkonazol [86598-92-7] TX, ipkonazol [125225-28-7] TX, metkonazol [125116-23-6] TX, miklobutanil [88671-89-0] TX, pefurazoat [101903-30-4] TX, penkonazol [66246-88-6] TX, protiokonazol [178928-70-6] TX, pirifenoks [88283-41-4] TX, prohloraz [67747-09-5] TX, propikonazol [60207-90-1] TX, simekonazol [149508-90-7] TX, tebukon-azol [107534-96-3] TX, tetrakonazol [112281-77-3] TX, triadimefon [43121-43-3] TX, triadimenol [55219-65-3] TX, triflumizol [99387-89-0] TX, tritikonazol [131983-72-7] TX, ancimidol [12771-68-5] TX, fenarimol [60168-88-9] TX, nuarimol [63284-71-9] TX, bupirimat [41483-43-6] TX, dimetirimol [5221-53-4] TX, etirimol [23947-60-6] TX, dodemorf [1593-77-7] TX, fenpropidin [67306-00-7] TX, fenpropimorf [67564-91-4] TX, spiroksamin [118134-30-8] TX, tridemorf [81412-43-3] TX, ciprodinil [121552-61-2] TX, mepanipirim [110235-47-7] TX, pirimetanil [53112-28-0] TX, fenpiklonil [74738-17-3] TX, fludioksonil [131341-86-1] TX, benalaksil [71626-11-4] TX, furalaksil [57646-30-7] TX, metalaksil [57837-19-1] TX, R-metalaksil [70630-17-0] TX, ofuras [58810-48-3] TX, oksadiksil [77732-09-3] TX, benomil [17804-35-2] TX, karbendazim [10605-21-7] TX, debakarb [62732-91-6] TX, fuberidazol [3878-19-1] TX, tiabendazol [148-79-8] TX, hlozolinat [84332-86-5] TX, diklozolin [24201-58-9] TX, iprodion [36734-19-7] TX, miklozolin [54864-61-8] TX, procimidon [32809-16-8] TX, vinklozolin [50471-44-8] TX, boskalid [188425-85-6] TX, karboksin [5234-68-4] TX, fenfuram [24691-80-3]

1

+ TX, flutolanil [66332-96-5] TX, mepronil [55814-41-0] TX, oksikarboksin [5259-88-1] TX, pentiopirad [183675-82-3] TX, tifluzamid [130000-40-7] TX, guazatin [108173-90-6] TX, dodin [2439-10-3] [112-65-2] (slobodna baza) TX, iminoktadin [13516-27-3] TX, azoksistrobin [131860-33-8] TX, dimoksistrobin [149961-52-4] TX, enestroburin {Proc. BCPC, Int. Congr., Glasgow, 2003, 1, 93} TX, fluoksastrobin [361377-29-9] TX, kresoksim-metil [143390-89-0] TX, metominostrobin [133408-50-1] TX, trifloksistrobin [141517-21-7] TX, orisastrobin [248593-16-0] TX, pikoksistrobin [117428-22-5] TX, piraklostrobin [175013-18-0] TX, ferbam [14484-64-1] TX, mankozeb [8018-01-7] TX, maneb [12427-38-2] TX, metiram [9006-42-2] TX, propineb [12071-83-9] TX, tiram [137-26-8] TX, zineb [12122-67-7] TX, ziram [137-30-4] TX, kaptafol [2425-06-1] TX, kaptan [133-06-2] TX, diklofluanid [1085-98-9] TX, fluoroimid [41205-21-4] TX, folpet [133-07-3] TX, tolilfluanid [731-27-1] TX, bordo smeša [8011-63-0] TX, bakarhidroksid [20427-59-2] TX, bakaroksihlorid [1332-40-7] TX, bakarsulfat [7758-98-7] TX, bakaroksid [1317-39-1] TX, manbakar [53988-93-5] TX, oksin-bakar [10380-28-6] TX, dinokap [131-72-6] TX, nitrotal-izopropil [10552-74-6] TX, edifenfos [17109-49-8] TX, iprobenfos [26087-47-8] TX, izoprotiolan [50512-35-1] TX, fosdifen [36519-00-3] TX, pirazofos [13457-18-6] TX, tolklofos-metil [57018-04-9] TX, acibenzolar-S-metil [135158-54-2] TX, anilazin [101-05-3] TX, bentiavalikarb [413615-35-7] TX, blasticidin-S [2079-00-7] TX, hinometionat [2439-01-2] TX, hloroneb [2675-77-6] TX, hlorotalonil [1897-45-6] TX, ciflufenamid [180409-60-3] TX, cimoksanil [57966-95-7] TX, diklon [117-80-6] TX, diklocimet [139920-32-4] TX, diklomezin [62865-36-5] TX, dikloran [99-30-9] TX, dietofenkarb [87130-20-9] TX, dimetomorf [110488-70-5] TX, SYP-LI90 (Flumorf) [211867-47-9] TX, ditianon [3347-22-6] TX, etaboksam [162650-77-3] TX, etridiazol [2593-15-9] TX, famoksadon [131807-57-3] TX, fenamidon [161326-34-7] TX, fenoksanil [115852-48-7] TX, fentin [668-34-8] TX, ferimzon [89269-64-7] TX, fluazinam [79622-59-6] TX, fluopikolid [239110-15-7] TX, flusulfamid [106917-52-6] TX, fenheksamid [126833-17-8] TX, fosetil-aluminijum [39148-24-8] TX, himeksazol [10004-44-1] TX, iprovalikarb [140923-17-7] TX, IKF-916 (Cyazofamid) [120116-88-3] TX, kasugamicin [6980-18-3] TX, metasulfokarb [66952-49-6] TX, metrafenon [220899-03-6] TX, pencikuron [66063-05-6] TX, ftalid [27355-22-2] TX, polioksini [11113-80-7] TX, probenazol [27605-76-1] TX, propamokarb [25606-41-1] TX, prohinazid [189278-12-4] TX, pirohilon [57369-32-1] TX, hinoksifen [124495-18-7] TX, hintozen [82-68-8] TX, sumpor [7704-34-9] TX, tiadinil [223580-51-6] TX, triazoksid [72459-58-6] TX,

1

triciklazol [41814-78-2] TX, triforin [26644-46-2] TX, validamicin [37248-47-8] TX, zoksamid (RH7281) [156052-68-5] TX, mandipropamid [374726-62-2] TX, izopirazam [881685-58-1] TX, sedaksan [874967-67-6] TX, 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (9-dihlorometilen-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amid (obelodanjen u WO 2007/048556) TX, 3-difluorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-karboksilna kiselina (3',4',5'-trifluoro-bifenil-2-il)-amid (obelodanjen u WO 2006/087343) TX, [(3S,4R,4aR,6S,6aS,12R,12aS,12bS)-3-[(ciklopropilkarbonil)oksi]-1,3,4,4a,5,6,6a,12,12a,12bdekahidro-6,12-dihidroksi-4,6a,12b-trimetil-11-okso-9-(3-piridinil)-2H,11Hnafto[2,1-b]pirano[3,4-e]piran-4-il]metil-ciklopropankarboksilat [915972-17-7] TX, 1,3,5-trimetil-N-(2-metil-1-oksopropil)-N-[3-(2-metilpropil)-4-[2,2,2-trifluoro-1-metoksi-1-(trifluorometil)etil]fenil]-1 H-pirazol-4-karboksamid [926914-55-8] TX, flufiprol [704886-18-0] TX, ciklaniliprol [1031756-98-5] TX, tetraniliprol [1229654-66-3] TX, guadipir (opisan u WO2010/060231) TX i

cikloksaprid (opisan u WO 2005/077934) TX..

[0250] Upućivanja u zagradama iza aktivnih sastojaka, npr. [3878-19-1] odnose se na broj u Chemical Abstracts Registry. Partneri za mešanje opisani iznad su poznati. Tamo gde su aktivni sastojci uključeni u „The Pesticide Manual“ [The Pesticide Manual - A World Compendium; Thirteenth Edition; Editor: C. D. S. TomLin; The British Crop Protection Council], oni su tamo opisani pod pristupnim brojem navedenim u oblim zagradama, za posebno jedinjenje; na primer, jedinjenje „abamektin“ je opisano pod upisnim brojem (1). Ako je „[CCN]“ ovde dodat određenom jedinjenju, dotično jedinjenje je uključeno u „Compendium of Pesticide Common Names“, koji je dostupan na Internetu [A. Wood;

Compendium of Pesticide Common Names, Copyright © 1995-2004]; na primer, jedinjenje „acetoprol“ je opisano na Internet adresi http://www.alanwood.net/pesticides/acetoprole.html.

[0251] Većina aktivnih sastojaka opisanih iznad navedena je u takozvanom „uobičajenom nazivu“, odgovarajućem „ISO uobičajenom nazivu“ ili drugog „uobičajenom nazivu“ koji se koristi u pojedinačnim slučajevima. Ako oznaka nije „uobičajen naziv“, priroda upotrebljene oznake je data u oblim zagradama za određeno jedinjenje; u tom slučaju se koristi IUPAC naziv, IUPAC/Chemical Abstracts naziv, „hemijski naziv“, „tradicionalni naziv“, „naziv jedinjenja“ ili „razvojna šifra“. „CAS reg. br.“ znači Chemical Abstracts Registry Number.

[0252] Smeša aktivnih sastojaka jedinjenja formule I odabranih iz Tabela 1 do 18 i Tabele P

1

sa aktivnim sastojcima opisanim iznad sadrži jedinjenje izabrano iz Tabela 1 do 18 i Tabela P i aktivni sastojak, kao što je opisano iznad, poželjno u odnosu mešanja od 100:1 do 1:6000, posebno od 50:1 do 1:50, tačnije u odnosu od 20:1 do 1:20, naročito 10:1 do 1:10, naročito od 5:1 i 1:5, posebna prednost se daje odnosu od 2:1 do 1:2, i takođe je poželjan i odnos od 4:1 do 2:1, pre svega u odnosu 1:1, ili 5:1, ili 5:2, ili 5:3, ili 5:4, ili 4:1, ili 4:2, ili 4:3, ili 3:1, ili 3:2, ili 2:1, ili 1:5, ili 2:5, ili 3:5, ili 4:5, ili 1:4, ili 2:4, ili 3:4, ili 1:3, ili 2:3, ili 1:2, ili 1:600, ili 1:300, ili 1:150, ili 1:35, ili 2:35, ili 4:35, ili 1:75, ili 2:75, ili 4:75, ili 1:6000, ili 1:3000, ili 1:1500, ili 1:350, ili 2:350, ili 4:350, ili 1:750, ili 2:750, ili 4:750. Ti odnosi mešanja su prema težini.

[0253] Smeše kao što je opisano iznad mogu se koristiti u postupku za suzbijanje štetočina, koji obuhvata primenu sastavi koja sadrži smešu kao što je opisano iznad na štetočine ili njihovu sredinu, sa izuzetkom postupka za tretman ljudskog ili životinjskog tela hirurškim putem ili terapijskih i dijagnostičkih postupaka koje se praktikuju na telu čoveka ili životinja.

[0254] Smeše koje sadrže jedinjenje formule I izabrano iz tabela 1 do 18 i tabele P i jedan ili više aktivnih sastojaka kao što je opisano iznad mogu se primeniti, na primer, u jednom obliku „gotove smeše“, u kombinovanoj smeši za prskanje sastavljenoj od odvojene formulacije pojedinačnih komponenti aktivnog sastojka, kao što je „mešavina rezervoara", i u kombinovanoj upotrebi pojedinačnih aktivnih sastojaka kada se primenjuju na sekvencijalni način, tj. jedan za drugim sa relativno kratkim vremenskim periodom, kao što je nekoliko sati ili dana. Redosled primene jedinjenja formule I izabranih iz Tabela 1 do 18 i Tabele P i aktivnih sastojaka kao što je opisano iznad nije od suštinskog značaja za rad predmetnog pronalaska.

[0255] Sastavi predmetnog pronalaska mogu takođe da sadrže dodatna čvrsta ili tečna pomoćna sredstva, poput stabilizatora, na primer neoksidovana ili epoksidovana biljna ulja (na primer epoksidovano kokosovo ulje, ulja uljane repice ili sojino ulje), agense protiv penušanja, na primer silikonsko ulje, konzervanse, regulatore viskoznosti, veznike i/ili agense za lepljenje, đubriva ili druge aktivne sastojke za postizanje specifičnih efekata, na primer baktericide, fungicide, nematocide, aktivatore biljki, moluskicide ili herbicide.

[0256] Sastavi predmetnog pronalaska se pripremaju na način koji je poznat sam po sebi, u odsustvu pomoćnih sredstava, na primer, mlevenjem, sejanjem i/ili presovanjem čvrstog

1

aktivnog sastojka i u prisustvu najmanje jednog pomoćnog sredstva, na primer intimnim mešanjem i/ili mlevenjem aktivnog sastojka sa pomoćnim sredstvom. Ovi postupci za dobijanje sastava i upotreba jedinjenja I za dobijanje ovih sastava su takođe predmet pronalaska.

[0257] Postupci za nanošenje sastava, to jest postupci suzbijanja štetočina gore navedenog tipa, kao što su prskanje, raspršivanje, zaprašivanje, četkanje, previjanje, rasipanje ili izlivanje - koje se odaberu tako da odgovaraju predviđenim ciljevima preovlađujućih okolnosti - i upotreba sastava za suzbijanje štetočina gore navedenog tipa su drugi predmeti pronalaska. Uobičajene stope koncentracije su između 0,1 i 1000 ppm, poželjno između 0,1 i 500 ppm, aktivnog sastojka. Količina upotrebe po hektaru je obično 1 do 2000 g aktivnog sastojka po hektaru, posebno 10 do 1000 g/ha, poželjno 10 do 600 g/ha.

[0258] Poželjni način primene u oblasti zaštite kultura je nanošenje na lišće biljaka (folijarna primena), gde je moguće odabrati frekvenciju i brzinu nanošenja kako bi se prilagodilo opasnosti od zaraze sa dotičnom štetočinom. Alternativno, aktivni sastojak može doći do biljaka preko korenskog sistema (sistemsko delovanje), isušivanjem lokaliteta biljaka tečnim sastavom ili uključivanjem aktivnog sastojka u čvrstom obliku u lokus biljaka, na primer, u tlo, na primer u obliku granula (nanošenje u zemlju). U slučaju kultura pirinča, takve granule se mogu odmeriti u poplavljeno polje.

[0259] Jedinjenja predmetnog pronalaska i njihovi sastavi su takođe pogodni za zaštitu biljnog materijala za razmnožavanje, na primer semena, poput voća, krtola ili ljudski, ili rasadnika, od štetočina gore navedenog tipa. Materijal za razmnožavanje se može tretirati sa jedinjenjem pre sadnje, na primer seme se može tretirati pre setve. Alternativno, jedinjenje se može naneti na ljusku semena (oblaganje), ili natapanjem zrna u tečni sastav ili nanošenjem sloja čvrstog sastava. Takođe je moguće primeniti sastave kada je materijal za razmnožavanje posađen na mesto nanošenja, na primer u brazdu za seme tokom bušenja. Ovi postupci za tretiranje biljnog materijala za razmnožavanje i tako obrađeni materijali za razmnožavanje biljaka su naredni predmeti pronalaska. Tipične stope tretiranja zavisile bi od biljke i štetočina/gljivica koje se kontrolišu i obično su od 1 do 200 grama na 100 kg semena, poželjno između 5 do 150 grama na 100 kg semena, kao što je između 10 do 100 grama na 100 kg semena.

11

[0260] Izraz seme obuhvata semenke i biljne propagule svih vrsta, uključujući, ali ne ograničavajući se na pravo seme, komade semena, sisalice, kukuruz, lukovice, voće, krtole, zrna, rizome, pelcere, isečene izdanke i slično, dok u poželjnom otelotvorenju označava pravo seme.

[0261] Predmetni pronalazak takođe obuhvata seme obloženo ili tretirano sa ili koje sadrži jedinjenje formule I. Izraz „obloženo ili tretirano sa i/ili sadrži“ generalno znači da je aktivni sastojak većim delom na površini semena u vreme nanošenja, iako veći ili manji deo sastojka može prodreti u semeni materijal, u zavisnosti od načina nanošenja. Kada se navedeni semeni proizvod (ponovo) zasadi, on može da apsorbuje aktivni sastojak. U jednom aspektu, predmetni pronalazak stavlja na raspolaganje materijal za razmnožavanje biljaka uz jedinjenje formule (I). Dalje, na ovaj način je dostupan sastav koji sadrži biljni materijal za razmnožavanje tretiran jedinjenjem formule (I).

[0262] Obrada semena obuhvata sve pogodne tehnike tretiranja semena poznate u struci, kao što su obrada semena, oblaganje semena, prašenje semena, potapanje semena i peletiranje semena. Primena tretiranja semena jedinjenja formule (I) može se izvesti bilo kojim poznatim postupcima, kao što su prskanje ili prašenje semena pre setve ili tokom setve/sadnje semena.

Biološki primeri:

Primer B1: Aktivnost protiv Spodoptera littoralis

[0263] Diskovi listova pamuka postavljeni su na agar u 24-komoričnim mikrotitarskim pločama i poprskani vodenim test rastvorima, pripremljenim od 10.000 ppm DMSO osnovnog rastvora. Nakon sušenja lisni diskovi su bili zaraženi sa pet L1 larvi. Uzorci su procenjeni na smrtnost, anti-hranjiv efekat i inhibiciju rasta u poređenju sa neobrađenim uzorcima 3 dana nakon infestacije. Kontrola Spodoptera littoralis sa test uzorkom je kada je bar jedno od smrtnosti, anti-hranljivog efekta i inhibicije rasta veće od netretiranog uzorka. Naredna jedinjenja su imala efekat od najmanje 80% kontrole u najmanje jednoj od tri kategorije (smrtnost, anti-hranjivost ili inhibicija rasta) pri stopi primene od 200 ppm: P1, P4, P5, P8, P9, P10, P12 i P13.

Primer B2: Aktivnost protiv Spodoptera littoralis

[0264] Test jedinjenja su nanesena pipetom iz 10.000 ppm DMSO osnovnog rastvora na 24komorične ploče i pomešana sa agarima. Semenke zelene salate postavljene su se na agar i ploča sa više komorica bila je zatvorena drugom pločom koja takođe sadrži agar. Nakon 7 dana, korenje je apsorbovalo jedinjenje i zelena salata je porasla do poklopca. Listovi zelene su tada su odsečeni na poklopcu. Spodoptera jaja su pipetirana kroz plastični šablon na vlažnom papiru za brisanje gela i ploča za njima zatvorena. Uzorci su procenjeni na smrtnost, anti-hranjiv efekat i inhibiciju rasta u poređenju sa neobrađenim uzorcima 6 dana nakon infestacije. Naredna jedinjenja su imala efekat od najmanje 80% kontrole u najmanje jednoj od tri kategorije (smrtnost, anti-hranjivost ili inhibicija rasta) pri stopi primene od 12,5 ppm: P1, P4, P9, P12 i P13.

Primer B3: Aktivnost protiv Plutella xylostella

[0265] 24-komorične mikrotitarske ploče sa veštačkom ishranom su tretirane vodenim test rastvorima pripremljenim od 10.000 ppm DMSO osnovnog rastvora sa pipetom. Nakon sušenja ploče su bile sa L2 larvama (10 do 15 po komorici). Uzorci su procenjeni na inhibiciju smrtnosti i rasta u poređenju sa netretirarnim uzorcima 5 dana nakon infestacije. Naredna jedinjenja su imala efekat od najmanje 80% u najmanje jednoj od dve kategorije (inhibicija smrtnosti ili rasta) pri stopi primene od 200 ppm: P1, P4, P5, P6, P8, P9, P10, P11, P12 i P13.

Primer B4: Aktivnost protiv Diabrotica balteata

[0266] Klice kukuruza, stavljene na agar sloj u 24-komoričnim mikrotitarskim pločama, tretirane su vodenim test rastvorima pripremljenim od 10.000 ppm DMSO osnovnog rastvora raspršivanjem. Nakon sušenja ploče su zaražene L2 larvama (6 do 10 po komorici). Uzorci su procenjeni na inhibiciju smrtnosti i rasta u poređenju sa netretirarnim uzorcima 4 dana nakon infestacije. Naredna jedinjenja su imala efekat od najmanje 80% u najmanje jednoj od dve kategorije (inhibicija smrtnosti ili rasta) pri stopi primene od 200 ppm: P1, P4, P5, P6, P8, P9, P10, P11, P12 i P13.

Primer B5: Aktivnost protiv Myzus persicae

[0267] Diskovi listova suncokreta postavljeni su na agar u 24-komoričnim mikrotitarskim pločama i prskani vodenim test rastvorima, pripremljenim od 10.000 ppm DMSO osnovnog rastvora. Nakon sušenja diskovi listova su zaraženi populacijom afida mešovitih starosnih grupa. Uzorci su procenjeni na smrtnost 6 dana nakon infestacije. Naredna jedinjenja su rezultovala sa najmanje 80% smrtnosti pri stopi primene od 200 ppm: P1, P4, P5, P6, P8, P9, P10, P11, P12 i P13.

Primer B6: Aktivnost protiv Myzus persicae

[0268] Test jedinjenja iz 10.000 ppm DMSO osnovnog rastvora su naneta pipetom u 24-komoričnim mikrotitarskim pločama i pomešana sa rastvorom saharoze. Ploče su zatvorene razvučenim parafilmom. Na ploču je postavljen plastični šablon sa 24 rupe, i zaražene sadnice graška postavljene su direktno na parafilm. Zaražena ploča je zatvorena papirom natopljenim želatinom i još jednim plastičnim šablonom, i zatim okrenuta naglavačke. Uzorci su procenjeni na smrtnost 5 dana nakon infestacije.

[0269] Naredna jedinjenja su rezultovala sa najmanje 80% smrtnosti pri ispitivanoj stopi od 12 ppm: P1.

Primer B7: Aktivnost protiv Bemisia tabaci (pamučna bela muva)

[0270] Diskovi listova pamuka postavljeni su na agar u 24-komoričnim mikrotitarskim pločama i prskani vodenim test rastvorima, pripremljenim od 10.000 ppm DMSO osnovnog rastvora. Nakon sušenja diskovi listova su zaraženi odraslim belim muvama. Uzorci su provereni na smrtnost 6 dana nakon inkubacije. Naredna jedinjenja su rezultovala najmanje 80% smrtnosti pri stopi primene od 200 ppm: P4, P6, P8, P9, P10, P11, P12 i P13.

Primer B8: Aktivnost protiv Euschistus heros (neotropska braon smrdibuba)

[0271] Listovi soje na agaru u 24-komoričnim mikrotitarskim pločama prskani su vodenim test rastvorima, pripremljenim od 10.000 ppm DMSO osnovnog rastvora. Nakon sušenja list je zaražen N-2 nimfama. Uzorci su procenjeni na smrtnost 5 dana nakon infestacije. Naredna jedinjenja su rezultovala najmanje 80% smrtnosti pri stopi primene od 200 ppm: P1, P4, P5, P6, P8, P9, P10, P11, P12 i P13.

Primer B9: Aktivnost protiv Myzus persicae

[0272] Koreni sadnica graška zaraženi populacijom afida mešovite starosti stavljeni su direktno u vodene test rastvore pripremljene od 10,000 DMSO osnovnog rastvora. Uzorci su procenjeni na smrtnost 6 dana nakon stavljanja sadnica u test rastvore.

11

[0273] Naredna jedinjenja su rezultovala sa najmanje 80% smrtnosti pri ispitivanoj stopi od 24 ppm: P9 i P11.

Primer B10: Aktivnost protiv Frankliniella occidentalis

[0274] Diskovi listova suncokreta postavljeni su na agar u 24-komoričnim mikrotitarskim pločama i prskani su vodenim test rastvorima, pripremljenim od 10,000 DMSO osnovnog rastvora. Nakon sušenja diskovi listova su obloženi Frankliniella populacijom mešovitih starosnih grupa. Uzorci su procenjeni na smrtnost 7 dana nakon infestacije. Naredna jedinjenja su rezultovala sa najmanje 80% smrtnosti pri stopi primene od 200 ppm: P P4, P9, P11 i P13.

Primer B11: Aktivnost protiv Thrips tabaci

[0275] Diskovi listova suncokreta postavljeni su na agar u 24-komoričnim mikrotitarskim pločama i prskani vodenim test rastvorima, pripremljenim od 10.000 ppm DMSO osnovnog rastvora. Nakon sušenja diskovi listova su zaraženi populacijom tripisa mešovitog uzrasta. Uzorci su procenjeni na smrtnost 6 dana nakon infestacije. Naredna jedinjenja su rezultovala sa najmanje 80% smrtnosti pri stopi primene od 200 ppm: P9 i 13.

Primer B12: Aktivnost protiv Aedes aegypti (komarac žute groznice)

[0276] Test rastvori, sa stopom primene od 200 ppm u etanolu, naneseni su na 12-komorične ploče sa kulturom tkiva. Nakon što su naslage osušene, u svaku komoricu dodato je pet, dva do pet dana starih, odraslih ženki Aedes aegypti, i tretirane su sa 10% rastvorom saharoze u čepu od pamučne vune. Procena obaranja je izvršena sat vremena nakon uvođenja, i smrtnost je procenjena 24 i 48 sati nakon uvođenja. Naredna jedinjenja su dala najmanje 80% kontrole Aedes aegypti posle 48 sati i/ili 24 sata: P9 i P13.

Primer B13: Aktivnost protiv Anopheles stephensi (indijski malarijski komarac)

[0277] Test rastvori, sa stopom primene od 200 ppm u etanolu, naneseni su na 12-komorične ploče sa kulturom tkiva. Nakon što su naslage osušene, u svaku komoricu dodato je pet, dva do pet dana starih, odraslih ženki Anopheles stephensi, i tretirane su sa 10% rastvorom saharoze u čepu od pamučne vune. Procena obaranja je izvršena sat vremena nakon uvođenja, i smrtnost je procenjena 24 i 48 sati nakon uvođenja. Naredna jedinjenja su dala najmanje 80% kontrole Aedes aegypti posle 48 sati i/ili 24 sata: P4, P9 i P13.

11

Claims (15)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule I

   gde A predstavlja CH ili N; Q je vezan za 3- ili 4-položaj; i predstavlja C3-C6cikloalkil, ili C3-C6cikloalkil mono - ili polisupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)OH, -C(O)NH2, fenil i fenil koji može biti mono- ili polisupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4haloalkoksi, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkilsulfanil, C1-C4haloalkilsulfinil, C1-C4haloalkilsulfonil i -C(O)C1-C4haloalkil; X predstavlja S, SO ili SO2; R1predstavlja C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C3-C6cikloalkil, C3-C6cikloalkil-C1-C4alkil ili C3-C6cikloalkil mono - ili polisupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine halogen, cijano i C1-C4alkil; ili R1predstavlja C3-C6cikloalkil-C1-C4alkil mono- ili polisupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine halogen, cijano i C1-C4alkil; ili R1predstavlja C2-C6alkenil, C2-C6haloalkenil ili C2-C6alkinil; R2predstavlja halogen, cijano, C1-C6haloalkil ili C1-C6haloalkil supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabrana iz grupe koju čine hidroksil, metoksi i cijano; ili R2predstavlja C1-C4haloalkilsulfanil, C1-C4haloalkilsulfinil, C1-C4haloalkilsulfonil, O(C1-C4haloalkil), ili -C(O)C1-C4haloalkil; ili R2predstavlja C3-C6cikloalkil koji može biti mono - ili polisupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine halogen, cijano i C1-C4alkil; X1predstavlja O, S ili NR3, gde R3predstavlja vodonik, C1-C4alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C4alkoksi-C1-C4alkil ili C3-C6cikloalkil; i agrohemijski prihvatljive soli, stereoizomere, enantiomere, tautomere i N-okside jedinjenja formule I.
2. 2. Jedinjenje formule I prema patentnom zahtevu 1, predstavljeno jedinjenjima formule I-1

   gde su R2i Q kako je definisano formulom I u patentnom zahtevu 1; Xa1predstavlja S, SO ili SO2; i Ra1predstavlja metil, etil, n-propil, i-propil ili ciklopropilmetil.
3. 3. Jedinjenje formule I prema patentnom zahtevu 1, predstavljeno jedinjenjima formule I-2

   gde su R2i Q kako je definisano formulom I u patentnom zahtevu 1; Xa2predstavlja S, SO ili SO2; i Ra2predstavlja metil, etil, n-propil, i-propil ili ciklopropilmetil.
4. 4. Jedinjenje formule I prema patentnom zahtevu 1, predstavljeno jedinjenjima formule I-3

   gde su R2i Q kako je definisano formulom I u patentnom zahtevu 1; Xa3predstavlja S, SO ili SO2; i Ra3predstavlja metil, etil, n-propil, i-propil ili ciklopropilmetil.
5. 5. Jedinjenje formule I prema patentnom zahtevu 1, predstavljeno jedinjenjima formule la-1 11

   gde A predstavlja CH ili N; X2predstavlja S ili SO2; X3predstavlja N-(C1-C4alkil); R4predstavlja C1-C4alkil; R5predstavlja C1-C4haloalkil ili C1-C4haloalkilsulfanil; i Qapredstavlja C3-C6cikloalkil, ili C3-C6cikloalkil mono - ili polisupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, -C(O)OH i -C(O)NH2.
6. 6. Jedinjenje formule I prema patentnom zahtevu 1, predstavljeno jedinjenjima formule la-2

   gde A predstavlja CH ili N; X4predstavlja N-(C1-C4alkil); R6predstavlja C1-C4haloalkil ili C1-C4haloalkilsulfanil; i Qbpredstavlja C3-C6cikloalkil, ili C3-C6cikloalkil monosupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine cijano, -C(O)OH i -C(O)NH2.
7. 7. Jedinjenje formule I prema patentnom zahtevu 1, predstavljeno jedinjenjima formule la-3

   gde 11 A predstavlja CH ili N; X2ppredstavlja S ili SO2; X3ppredstavlja N-(C1-C4alkil); R4ppredstavlja C1-C4alkil; R5ppredstavlja C1-C4haloalkil ili C1-C4haloalkilsulfanil; i Qappredstavlja C3-C6cikloalkil, ili C3-C6cikloalkil mono- ili polisupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, -C(O)OH, -C(O)NH2i fenil.
8. 8. Jedinjenje formule I prema patentnom zahtevu 1, predstavljeno jedinjenjima formule la-4

   gde A predstavlja CH ili N; X4ppredstavlja N-(C1-C4alkil); R6ppredstavlja C1-C4haloalkil ili C1-C4haloalkilsulfanil; i Qbppredstavlja C3-C6cikloalkil, ili C3-C6cikloalkil monosupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine cijano, -C(O)OH i -C(O)NH2.
9. 9. Jedinjenje formule VI-a

   gde A, Q, X1i R2su kako je definisano formulom I u patentnom zahtevu 1; i Xb30predstavlja halogen.
10. 10. Jedinjenje formule XV-int 11

    gde R1, R2, R3, X i A su kako je definisano formulom I u patentnom zahtevu 1; i Q predstavlja grupu

    gde R0002je cijano.
11. 11. Pesticidni sastav, koji kao aktivni sastojak sadrži najmanje jedno jedinjenje formule I prema patentnom zahtevu 1 ili, gde je to prikladno, njegov tautomer, u svakom slučaju u slobodnom obliku ili u obliku soli koja je agrohemijski upotrebljiva, i najmanje jedan pomoćni sastojak.
12. 12. Postupak suzbijanja štetočina, koji obuhvata primenu sastava prema patentnom zahtevu 11 na štetočine ili njihovu sredinu, sa izuzetkom postupka za tretiranje ljudskog ili životinjskog tela hirurškim ili terapijskim i dijagnostičkim postupcima koji se izvode na ljudskom ili životinjskom telu.
13. 13. Postupak za zaštitu biljnog materijala za razmnožavanje od napada štetočina, koji obuhvata tretiranje materijala za razmnožavanje ili mesta na kom je posađen materijal za razmnožavanje, sa sastavom prema patentnom zahtevu 11
14. 14. Biljni materijal za razmnožavanje tretiran u skladu sa postupkom opisanim u patentnom zahtevu 13.
15. 15. Jedinjenje formule I prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz grupe koju čine:

    12

    Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5