RS60715B1 - Kristalne forme 2-(tert-butilamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hidroksi-4-metilcikloheksilamino)-pirimidin-5-karboksamida - Google Patents
Kristalne forme 2-(tert-butilamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hidroksi-4-metilcikloheksilamino)-pirimidin-5-karboksamidaInfo
- Publication number
- RS60715B1 RS60715B1 RS20200970A RSP20200970A RS60715B1 RS 60715 B1 RS60715 B1 RS 60715B1 RS 20200970 A RS20200970 A RS 20200970A RS P20200970 A RSP20200970 A RS P20200970A RS 60715 B1 RS60715 B1 RS 60715B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- methods
- solvent
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Opis
OBLAST
[0001] U ovom tekstu obezbeđene su kristalne forme 2-(tert-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-metilcikloheksilamino)-pirimidin-5-karboksamida, njihove kompozicije i njihova upotreba u lečenju bolesti, poremećaja, ili stanja.
OSNOV PRONALASKA
[0002] Identifikacija i izbor čvrste forme farmaceutskog jedinjenja složeni su, s obzirom na to da promena čvrste forme može uticati na različite fizičke i hemijske osobine, što može biti prednost ili nedostatak u vezi sa obradom, formulisanjem, stabilnošću, bioraspoloživošću, skladištenjem, rukovanjem (npr., transport), i drugim važnim farmaceutskim karakteristikama. Korisne farmaceutske čvrste supstance uključuju kristalne čvrste supstance i amorfne čvrste supstance, zavisno od proizvoda i načina njegove primene. Amorfne čvrste supstance karakterišu se nedostatkom strukturne uređenosti dugog dometa, dok se kristalne čvrste supstance karakterišu strukturnom periodičnošću. Koja će klasa farmaceutskih čvrstih supstanci biti poželjna zavisiće od specifične primene; amorfne čvrste supstance se ponekad biraju na osnovu, npr., boljeg profila rastvorljivosti, dok kristalne čvrste supstance mogu biti poželjne zbog osobina kao što su, npr., fizička ili hemijska stabilnost (vidi, npr., S. R. Vippagunta et al., Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:3-26; L. Yu, Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:27-42).
[0003] Bilo da su kristalne ili amorfne, čvrste forme farmaceutskog jedinjenja uključuju jednokomponentne ili višekomponentne čvrste supstance. Jednokomponentne čvrste supstance suštinski se sastoje od farmaceutskog jedinjenja ili aktivnog sastojka, i ne sadrže druga jedinjenja. Različitost među jednokomponentnim kristalnim materijalima potencijalno može nastati zbog fenomena polimorfizma, kada za određeno farmaceutsko jedinjenje postoji više trodimenzionalnih aranžmana (vidi, npr., S. R. Byrn et al., Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette). Značaj otkrivanja polimorfa naglašen je slučajem leka Ritonavir™, inhibitora HIV proteaze, koji se formuliše u vidu mekih želatinskih kapsula. Oko dve godine posle pojavljivanja proizvoda na tržištu, nepredviđena precipitacija novog, manje rastvorljivog polimorfa u formulaciji uslovila je povlačenje proizvoda iz prodaje, do razvijanja konzistentnije formulacije (vidi S. R. Chemburkar et al., Org. Process Res. Dev., (2000) 4:413-417).
[0004] Važno je istaći da je nije moguće predvideti ne samo kako uspešno pripremiti kristalne forme jedinjenja, nego i da li one uopšte postoje (vidi, npr., Braga and Grepioni, 2005, "Making crystals from crystals: a green route to crystal engineering and polymorphism," Chem. Commun.: 363 5-3 645 (u vezi sa inženjerisanjem kristala, ako uputstva nisu dovoljno precizna i/ili ako drugi spoljni faktori utiču na proces, rezultat može biti nepredvidljiv); Jones et al., 2006, Pharmaceutical Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement," MRS Bulletin 31:875-879 (danas obično nije moguće računski predvideti broj postojećih polimorfa čak i najjednostavnijih molekula); Price, 2004, "The computational prediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism," Advanced Drug Delivery Reviews 56:301-319 ("Price"); i Bernstein, 2004, "Crystal Structure Prediction and Polymorphism," ACA Transactions 39:14-23 (biće potrebno mnogo toga naučiti i uraditi pre nego što bude moglo da se kaže, sa izvesnim stepenom pouzdanosti, da je moguće predvideti kristalnu strukturu, mnogo manje polimorfne forme)).
[0005] Jedinjenje sa hemijskim nazivom 2-(tert-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-metilcikloheksilamino)-pirimidin-5-karboksamid (alternativno nazvano 2-[(1,1-dimetiletil)amino]-4-[[(1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-metilcikloheksil]amino]-5-pirimidinkarboksamid) i njegovi tautomeri (u ovom tekstu zbirno označeni kao "Jedinjenje 1") objavljeni su u Publikaciji o prijavi patenta SAD br. 2013/0029987, objavljenoj 31. januara 2013, i Međunarodnoj publ. br. WO2012/145569.
[0006] Raznovrsnost mogućih čvrstih formi stvara potencijalnu raznolikost fizičkih i hemijskih osobina datog farmaceutskog jedinjenja. Otkrivanje i izbor čvrstih formi značajni su za razvijanje efikasnog i stabilnog farmaceutskog proizvoda koji se može izneti na tržište.
[0007] Već više od 20 godina zna se za postojanje povezanosti između nenormalne fosforilacije proteina i uzroka ili posledica oboljenja. Protein kinaze su, dakle, postale veoma važna grupa ciljeva za lekove (vidi Cohen, Nature, 1:309-315 (2002), Gaestel et al. Curr.Med.Chem.14: 2214-223 (2007); Grimminger et al. Nat. Rev. Drug Disc.9(12):956-970 (2010)). Različiti inhibitori protein kinaze korišćeni su klinički za lečenje velikog broja različitih oboljenja kao što su kancer i hronične zapaljenske bolesti, uključujući reumatoidni artritis i psorijazu. (Vidi Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001); Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005)).
[0008] JNK je serin/treonin kinaza koja se široko eksprimira i koja, zajedno sa ERK (extracellular-regulated kinase, kinaza koja se reguliše vanćelijskim signalima) i p38, pripada familiji protein kinaza koje se aktiviraju mitogenima (mitogen-activated protein kinases, MAPK). (Kyriakis JM, Sci. STKE (48):pe1 (2000); Whitmarsh AJ, et al. Sci. STKE (1):pel (1999); Schramek H, News Physiol. Sci.17:62-7 (2002); Ichijo H, Oncogene 18(45):6087-93 (1999)). MAPK su važni posrednici u prenosu signala sa površine ćelije ka nukleusu, koji koriste fosforilacionu kaskadu za generisanje koordinisanog odgovora ćelije na spoljni stimulus, fosforilacijom odabranih unutarćelijskih proteina, uključujući tu i transkripcione faktore. Pored toga, JNK fosforiliše i nenukleusne proteine, na primer IRS-1, i članove familije Bcl-2. (Davis RJ, Trends Biochem. Sci.9(11):470-473 (1994); Seger R et al., FASEB J.; 9(9):726-35 (1995); Fanger GR et al., Curr. Opin. Genet. Dev.; 7(1):67-74 (1997)).
[0009] Razjašnjavanje spleta protein kinaznih puteva i složenosti odnosa i interakcija između različitih protein kinaza i kinaznih puteva ističe značaj razvijanja farmaceutskih sredstava sposobnih da deluju kao modulatori, regulatori ili inhibitori protein kinaze, koja ostvaruju korisnu aktivnost prema mnogim kinazama ili mnogim kinaznim putevima. Prema tome, i dalje postoji potreba za novim kinaznim modulatorima, na primer modulatorima JNK, a posebno za čvrstim formama takvih kinaznih modulatora.
[0010] Navođenje ili identifikacija bilo koje od referenci u Odeljku 2 ove prijave patenta ne treba shvatiti kao priznanje da referenca predstavlja stanje tehnike u odnosu na ovu prijavu patenta.
KRATAK OPIS
[0011] U ovom tekstu opisane su čvrste forme Jedinjenja 1:
pod nazivom 2-(tert-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-metilcikloheksilamino)-pirimidin-5-karboksamid, uključujući njegove tautomere. Opisani su i metodi pripremanja, izolovanja i karakterizacije čvrstih formi.
[0012] U ovom tekstu obezbeđena je kristalna forma koja uključuje Jedinjenje 1, ili njegov tautomer:
sa obrascem difrakcije X-zraka na prašku koji sadrži pikove na približno 10.55, 13.61 i 19.84° 2θ.
[0013] Isto tako, u ovom tekstu opisani su metodi pripremanja određenih jedinjenja, uključujući Jedinjenje 1 opisano u ovom tekstu, kao i intermedijari koji su korisni u tim metodima.
[0014] U određenim aspektima, čvrsta forma Jedinjenja 1 korisna je za inhibiranje kinaze u ćeliji koja eksprimira pomenutu kinazu, na primer JNK1 ili JNK2. U drugim aspektima, čvrsta forma Jedinjenja 1 korisna je za lečenje ili prevenciju stanja koja se mogu lečiti ili prevenirati inhibicijom puteva JNK, kako je opisano u ovom tekstu. U sledećem aspektu, čvrsta forma Jedinjenja 1 korisna je za lečenje ili prevenciju jednog ili više poremećaja odabranih između intersticijalne plućne fibroze, sistemske skleroze, skleroderme, hronične nefropatije alokalema, odbacivanja posredovanog antitelima, ili lupusa. U još jednom aspektu, čvrsta forma Jedinjenja 1 korisna je za lečenje ili prevenciju fibroznog poremećaja jetre ili dijabetesa i/ili metaboličkog sindroma koji dovode do fibroznog poremećaja jetre, kako je opisano u ovom tekstu.
[0015] Sadašnji primeri izvođenja potpunije se mogu razumeti upućivanjem na detaljan opis i primere namenjene egzemplifikaciji neograničavajućih primera izvođenja.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0016]
SL. 1 prikazuje superponiranje obrasca difraktograma X-zraka na prašku (XRPD) (gore) i simuliranog XRPD obrasca (dole) Forme A.
SL. 2 prikazuje obrazac pakovanja kristala i šemu H-veza Forme A.
SL. 3 prikazuje sliku Forme A dobijenu na skenirajućem elektronskom mikroskopu (scanning electron microscope, SEM).
SL. 4 prikazuje termogram termogravimetrijske analize (thermogravimetrical analysis, TGA) Forme A.
SL. 5 prikazuje termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (differential scanning calorimetry, DSC) Forme A.
SL. 6 prikazuje izotermu dinamičke sorpcije para (dynamic vapor sorption, DVS) Forme A.
SL. 7 prikazuje spektar<1>H nuklearne magnetne rezonance (nuclear magnetic resonance, NMR) Forme A.
SL. 8 prikazuje superponiranje XRPD obrazaca Forme A pre i posle DVS (gore i dole). SL. 9 prikazuje XRPD obrazac Forme A posle izlaganja kompresiji od 2000-psi u trajanju od 1 minuta.
SL. 10 prikazuje XRPD obrazac Forme B.
SL. 11 prikazuje TGA termogram Forme B.
SL. 12 prikazuje DSC termogram Forme B.
SL. 13 prikazuje<1>H NMR spektar Forme B.
SL. 14 prikazuje XRPD obrazac Forme C.
SL. 15 prikazuje TGA termogram Forme C.
SL. 16 prikazuje DSC termogram Forme C.
SL. 17 prikazuje<1>H NMR spektar Forme C.
SL. 18 prikazuje XRPD obrazac Forme D.
SL. 19 prikazuje TGA termogram Forme D.
SL. 20 prikazuje DSC termogram Forme D.
SL. 21 prikazuje<1>H NMR spektar Forme D.
SL. 22 prikazuje XRPD obrazac Forme E.
SL. 23 prikazuje TGA termogram Forme E.
SL. 24 prikazuje DSC termogram Forme E.
SL. 25 prikazuje<1>H NMR spektar Forme E.
SL. 26 prikazuje XRPD obrazac Forme F.
SL. 27 prikazuje TGA termogram Forme F.
SL. 28 prikazuje DSC termogram Forme F.
SL. 29 prikazuje<1>H NMR spektar Forme F.
SL. 30 prikazuje XRPD obrazac Forme G.
SL. 31 prikazuje TGA termogram Forme G.
SL. 32 prikazuje DSC termogram Forme G.
SL. 33 prikazuje<1>H NMR spektar Forme G.
SL. 34 prikazuje XRPD obrazac Forme H.
SL. 35 prikazuje TGA termogram Forme H.
SL. 36 prikazuje DSC termogram Forme H.
SL. 37 prikazuje superponiranje XRPD obrazaca Forme A, Forme B, Forme C, Forme D, Forme E, Forme F, Forme G i Forme H.
SL. 38 prikazuje XRPD obrazac Forme I.
SL. 39 prikazuje DSC termogram Forme I.
SL. 40 prikazuje<1>H NMR spektar Forme I.
SL. 41 prikazuje XRPD obrazac amorfne čvrste supstance.
SL. 42 prikazuje DSC termogram amorfne čvrste supstance.
SL. 43 prikazuje a<1>H NMR spektar amorfne čvrste supstance.
SL. 44 prikazuje tečnu hromatografiju sa mesenom spektroskopijom amorfne čvrste supstance.
SL. 45 prikazuje mapu Formi A i H Jedinjenja 1 u različitim % vode u DMSO, u odnosu na temperaturu.
DETALJAN OPIS
DEFINICIJE
[0017] Kako se koristi u ovom tekstu, u opisu i pratećim patentnim zahtevima, pojmovi upotrebljeni u jednini podrazumevaju i jedninu i množinu, osim ako kontekst jasno ne govori drugačije.
[0018] Kako se koristi u ovom tekstu, i ako nije drugačije navedeno, izrazi "oko" i "približno", kada se koriste u vezi sa dozama, količinama ili težinskim procentima sastojaka kompozicije ili dozne forme, označavaju dozu, količinu ili težinski procenat koje prosečno obučeni stručnjak prepoznaje kao one koji obezbeđuju farmakološki efekat ekvivalentan efektu koji se postiže navedenom dozom, količinom ili težinskim procentom. U određenim primerima izvođenja, izrazi "oko" i "približno", kada se koriste u ovom kontekstu, podrazumevaju dozu, količinu ili težinski procenat koji ne odstupaju za više od 30%, više od 20%, više 15%, više od 10%, ili više od 5%, od navedene doze, količine, ili težinskog procenta.
[0019] Kako se koristi u ovom tekstu, i ako nije drugačije navedeno, izrazi "oko" i "približno" kada se koriste u vezi sa numeričkom vrednošću ili opsegom vrednosti datim da bi se okarakterisala određena čvrsta forma, npr., specifična temperatura ili temperaturni opseg, kao što je, na primer, onaj koji opisuje temperaturu topljenja, dehidratacije, rastvaranja ili prelaza stakla; promena mase kao na primer, promena mase u funkciji temperature ili vlažnosti; sadržaj vode ili rastvarača, kao na primer, masa ili procenat; ili pozicija pika, kao na primer, u analizi, na primer, korišćenjem IR ili Raman spektroskopije ili XRPD; ukazuju na to da vrednost ili opseg vrednosti mogu odstupati u meri koju stručnjak u oblasti smatra razumnom, a da pri tome još uvek opisuju čvrstu formu. Tehnike karakterizacije kristalnih formi i amorfnih čvrstih supstanci uključuju, ali se ne ograničavaju na termalnu gravimetrijsku analizu (TGA), diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (DSC), difraktometriju X-zraka na prašku (XRPD), difraktometriju X-zraka na pojedinačnom kristalu, vibracionu spektroskopiju, npr., infracrvena (infrared, IR) i Raman spektroskopija, nuklearno magnetno rezonantnu spektroskopiju (NMR) čvrstog stanja i rastvora, optičku mikroskopiju, optičku mikroskopiju na zagrejanoj ploči, skenirajuću elektronsku mikroskopiju (SEM), elektronsku kristalografiju i kvantitativnu analizu, analizu veličine čestica (particle size analysis, PSA), analizu površine, studije rastvorljivosti, i studije rastvaranja. U određenim primerima izvođenja, izrazi "oko" i "približno", kada se koriste u tom kontekstu, ukazuju na to da numerička vrednost ili opseg vrednosti mogu varirati za ne više od 30%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, ili 0.25% u odnosu na navedenu vrednost ili opseg vrednosti. Na primer, u nekim primerima izvođenja, vrednost pozicije XRPD pika može varirati za do ±0.2° 2θ (ili ±0.2 stepena 2θ), a da pri tome i dalje opisuje određeni XRPD pik.
[0020] Kako se koristi u ovom tekstu, i ako nije drugačije navedeno, kristalna supstanca koja je "čista" tj., suštinski ne sadrži druge kristalne ili amorfne čvrste supstance, sadrži manje od oko 10% po težini, jedne ili više drugih kristalnih ili amorfnih čvrstih supstanci, manje od oko 5% po težini, jedne ili više drugih kristalnih ili amorfnih čvrstih supstanci, manje od oko 3% po težini, jedne ili više drugih kristalnih ili amorfnih čvrstih supstanci, ili manje od oko 1% po težini, jedne ili više drugih kristalnih ili amorfnih čvrstih supstanci.
[0021] Kako se koristi u ovom tekstu, i ako nije drugačije navedeno, čvrsta forma koja je "suštinski fizički čista" suštinski ne sadrži druge čvrste forme. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma koja je suštinski fizički čista sadrži manje od oko 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.05%, ili 0.01% jedne ili više drugih čvrstih formi, na težinskoj bazi. Detektovanje drugih čvrstih formi može se obaviti bilo kojim metodom koji je očigledan prosečno obučenom stručnjaku u oblasti, uključujući, ali ne ograničavajući se na difrakcionu analizu, termalnu analizu, elemenatarnu analizu sagorevanjem i/ili spektroskopsku analizu.
[0022] Kako se koristi u ovom tekstu, i ako nije drugačije navedeno, čvrsta forma koja je "suštinski hemijski čista" suštinski ne sadrži druga hemijska jedinjenja (tj., hemijske nečistoće). U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma koja je suštinski hemijski čista sadrži manje od oko 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.05%, ili 0.01% jednog ili više drugih hemijskih jedinjenja, na težinskoj bazi. Detektovanje drugih hemijskih jedinjenja može se obaviti bilo kojim metodom koji je očigledan prosečno obučenom stručnjaku u oblasti, uključujući, ali ne ograničavajući se na metode hemijske analize kao što su, npr., masena spektrometrijska analiza, spektroskopska analiza, termalna analiza, elemenatarna analiza sagorevanjem i/ili hromatografska analiza.
[0023] Kako se koristi u ovom tekstu, i ako nije drugačije navedeno, hemijsko jedinjenje, čvrsta forma, ili kompozicija koja "suštinski ne sadrži" drugo hemijsko jedinjenje, čvrstu formu ili kompoziciju znači da jedinjenje, čvrsta forma ili kompozicija sadrže, u određenim primerima izvođenja, manje od oko 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2% 0.1%, 0.05%, ili 0.01% po težini, drugog jedinjenja, čvrste forme ili kompozicije.
[0024] Ukoliko nije drugačije navedeno, izraz "solvat" i "solvatisan", kako se koristi u ovom tekstu, označava čvrstu formu supstance koja sadrži rastvarač (solvent). Izrazi "hidrat" i "hidratisan" označavaju solvat u kojem je rastvarač voda. "Polimorfi solvata" odnosi se na to da određena solvatna kompozicija postoji u više od jedne čvrste forme. Slično tome, "polimorfi hidrata" odnosi se na to da određena hidratna kompozicija postoji u više od jedne čvrste forme. Izraz "desolvatisani solvat", kako se koristi u ovom tekstu, označava čvrstu formu supstance koja se može napraviti uklanjanjem rastvarača iz solvata. Izrazi "solvat" i "solvatisan", kako se koriste u ovom tekstu, mogu da označe i solvat soli, kokristala, ili molekulskog kompleksa. Izrazi "hidrat" i "hidratisan", kako se koriste u ovom tekstu, mogu da označe i hidrat soli, kokristala, ili molekulskog kompleksa.
[0025] "Alkil" grupa je zasićeni, parcijalno zasićeni, ili nezasićeni linearni ili granati neciklični ugljovodonični lanac koji ima od 1 do 10 ugljenikovih atoma, tipično od 1 do 8 ugljenika ili, u nekim primerima izvođenja, od 1 do 6, 1 do 4, ili 2 do 6 ili 2 do 4 ugljenikova atoma. Reprezentativne alkil grupe uključuju -metil, -etil, -n-propil, -n-butil, -n-pentil, i -nheksil; dok zasićeni granati alkili uključuju -izopropil, -sec-butil, -izobutil, -tert-butil, -izopentil, -neopentil, -tert-pentil, -2-metilfenil, -3-metilfenil, -4-metilfenil, -2,3-dimetilbutil i slično. Primeri nezasićenih alkil grupa uključuju, ali se ne ograničavaju na vinil, alil, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, - C(CH3)=CH2, - C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, -C≡CH, -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3) i -CH2C≡C(CH2CH3), pored ostalih. Alkil grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana. Kada se za alkil grupe opisane u ovom tekstu kaže da su "supstituisane", one mogu biti supstituisane bilo kojim supstituentom ili supstituentima kao što su oni koji se nalaze u egzemplarnim jedinjenjima i primerima izvođenja objavljenim u ovom tekstu, kao i sledećim supstituentima: halogen (hloro, jodo, bromo, ili fluoro); alkil; hidroksil; alkoksi; alkoksialkil; amino; alkilamino; karboksi; nitro; cijano; tiol; tioetar; imin; imid; amidin; guanidin; enamin; aminokarbonil; acilamino; fosfonat; fosfin; tiokarbonil; sulfinil; sulfon; sulfonamid; keton; aldehid; estar; urea; uretan; oksim; hidroksil amin; alkoksiamin; aralkoksiamin; N-oksid; hidrazin; hidrazid; hidrazon; azid; izocijanat; izotiocijanat; cijanat; tiocijanat; B(OH)2, ili O(alkil)aminokarbonil.
[0026] "Cikloalkil" grupa je zasićena ili parcijalno zasićena ciklična alkil grupa sa 3 do 10 ugljenikovih atoma, koja ima jedan ciklični prsten ili više kondenzovanih ili premošćenih prstenova koji mogu biti opciono supstituisani sa 1 do 3 alkil grupe. U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 3 do 8 članova u prstenu, dok je u drugim primerima izvođenja broj atoma u prstenu u opsegu 3 do 5, 3 do 6, ili 3 do 7. Takve cikloalkil grupe uključuju, na primer, strukture od jednog prstena kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, 1-metilciklopropil, 2-metilciklopentil, 2-metilciklooktil, i slično, ili strukture od više prstenova ili premošćene prstenaste strukture kao što su 1-biciklo[1.1.1]pentil, biciklo[2.1.1]heksil, biciklo[2.2.1]heptil, biciklo[2.2.2]oktil, adamantil i slično. Primeri nezasićenih cikloalkil grupa uključuju cikloheksenil, ciklopentenil, cikloheksadienil, butadienil, pentadienil, heksadienil, pored ostalih. Cikloalkil grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana. Takve supstituisane cikloalkil grupe uključuju, na primer, cikloheksanol i slično.
[0027] "Aril" grupa je aromatična karbociklična grupa sačinjena od 6 do 14 ugljenikovih atoma, koja ima jedan prsten (npr., fenil) ili više kondenzovanih prstenova (npr., naftil ili antril). U nekim primerima izvođenja, aril grupe sadrže 6-14 ugljenika, a u drugim od 6 do 12 ili čak 6 do 10 ugljenikovih atoma u prstenastim delovima grupa. Konkretni arili uključuju fenil, bifenil, naftil i slično. Aril grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana. Izraz "aril grupe" uključuje i grupe koje sadrže fuzionisane prstenove, kao što su fuzionisani aromatičnialifatični prstenasti sistemi (npr., indanil, tetrahidronaftil, i slično).
[0028] "Heteroaril" grupa je arilni prstenasti sistem sa jednim do četiri heteroatoma kao atomima prstena, u heteroaromatičnom prstenastom sistemu, pri čemu su ostali atomi ugljenikovi atomi. U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupe sadrže 3 do 6 atoma prstena, a u drugim od 6 do 9 ili čak 6 do 10 atoma u prstenastim delovima grupa. Pogodni heteroatomi uključuju kiseonik, sumpor i azot. U određenim primerima izvođenja, heteroarilni prstenasti sistem je monocikličan ili bicikličan. Neograničavajući primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na grupe kao što su pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, benzizoksazolil (npr., benzo[d]izoksazolil), tiazolil, pirolil, piridazinil, pirimidil,
1
pirazinil, tiofenil, benzotiofenil, furanil, benzofuranil, indolil (npr., indolil-2-onil ili izoindolin-1-onil), azaindolil (pirolopiridil ili 1H-pirolo[2,3-b]piridil), indazolil, benzimidazolil (npr., 1H-benzo[d]imidazolil), imidazopiridil (npr., azabenzimidazolil ili 1H-imidazo[4,5-b]piridil), pirazolopiridil, triazolopiridil, benzotriazolil (npr., 1H-benzo[d][1,2,3]triazolil), benzoksazolil (npr., benzo[d]oksazolil), benzotiazolil, benzotiadiazolil, izoksazolopiridil, tianaftalenil, purinil, ksantinil, adeninil, guaninil, hinolinil, izohinolinil (npr., 3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-onil), tetrahidrohinolinil, hinoksalinil, i hinazolinil grupe.
[0029] "Heterociklil" je aromatični (označen i kao heteroaril) ili nearomatični cikloalkil u kojem su jedan do četiri ugljenikova atoma u prstenu nezavisno zamenjena heteroatomom iz grupe koju čine O, S i N. U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupe uključuju 3 do 10 članova prstena, dok druge takve grupe imaju 3 do 5, 3 do 6, ili 3 do 8 članova prstena. Heterociklili mogu biti povezani sa drugim grupama na svakom od atoma u prstenu (tj., na bilo kojem ugljenikovom atomu ili heteroatomu heterocikličnog prstena). Heterocikloalkil grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana. Heterociklil grupe obuhvataju nezasićene, parcijalno zasićene i zasićene prstenaste sisteme, kao što su, na primer, imidazolil, imidazolinil i imidazolidinil (npr., imidazolidin-4-on ili imidazolidin-2,4-dionil) grupe. Izraz heterociklil uključuje fuzionisane prstenaste vrste, uključujući one koje sadrže fuzionisane aromatične i nearomatične grupe, kao što su, na primer, 1- i 2-aminotetralin, benzotriazolil (npr., 1H-benzo[d][1,2,3]triazolil), benzimidazolil (npr., 1H-benzo[d]imidazolil), 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksinil, i benzo[1,3]dioksolil. Izraz takođe uključuje premošćene policiklične prstenaste sisteme koji sadrže heteroatom, kao što je, bez ograničavanja, hinuklidil. Reprezentativni primeri heterociklil grupa uključuju, ali se ne ograničavaju na aziridinil, azetidinil, azepanil, oksetanil, pirolidil, imidazolidinil (npr., imidazolidin-4-onil ili imidazolidin-2,4-dionil), pirazolidinil, tiazolidinil, tetrahidrotiofenil, tetrahidrofuranil, dioksolil, furanil, tiofenil, pirolil, pirolinil, imidazolil, imidazolinil, pirazolil, pirazolinil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, benzizoksazolil (npr., benzo[d]izoksazolil), tiazolil, tiazolinil, izotiazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, piperidil, piperazinil (npr., piperazin-2-onil), morfolinil, tiomorfolinil, tetrahidropiranil (npr., tetrahidro-2H-piranil), tetrahidrotiopiranil, oksatianil, dioksil, ditianil, piranil, piridil, pirimidil, piridazinil, pirazinil, triazinil, dihidropiridil, dihidroditiinil, dihidroditionil, 1,4-dioksaspiro[4.5]dekanil, homopiperazinil, hinuklidil, indolil (npr., indolil-2-onil ili izoindolin-1-onil), indolinil, izoindolil, izoindolinil, azaindolil (pirolopiridil ili 1H-pirolo[2,3-b]piridil), indazolil, indolizinil, benzotriazolil (npr. 1H-benzo[d][1,2,3]triazolil), benzimidazolil (npr., 1H-benzo[d]imidazolil ili 1Hbenzo[d]imidazol-2(3H)-onil), benzofuranil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoksadiazolil, benzoksazinil, benzoditiinil, benzoksatiinil, benzotiazinil, benzoksazolil (tj., benzo[d]oksazolil), benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzo[1,3]dioksolil, pirazolopiridil (na primer, 1H-pirazolo[3,4-b]piridil, 1H-pirazolo[4,3-b]piridil), imidazopiridil (npr., azabenzimidazolil ili 1H-imidazo[4,5-b]piridil), triazolopiridil, izoksazolopiridil, purinil, ksantinil, adeninil, guaninil, hinolinil, izohinolinil (npr., 3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-onil), hinolizinil, hinoksalinil, hinazolinil, cinolinil, ftalazinil, naftiridinil, pteridinil, tianaftalenil, dihidrobenzotiazinil, dihidrobenzofuranil, dihidroindolil, dihidrobenzodioksinil, tetrahidroindolil, tetrahidroindazolil, tetrahidrobenzimidazolil, tetrahidrobenzotriazolil, tetrahidropirolopiridil, tetrahidropirazolopiridil, tetrahidroimidazopiridil, tetrahidrotriazolopiridil, tetrahidropirimidin-2(1H)-on i tetrahidrohinolinil grupe. Reprezentativne nearomatične heterociklil grupe ne uključuju fuzionisane prstenaste vrste koje sadrže fuzionisanu aromatičnu grupu. Primeri nearomatičnih heterociklil grupa uključuju aziridinil, azetidinil, azepanil, pirolidil, imidazolidinil (npr., imidazolidin-4-onil ili imidazolidin-2,4-dionil), pirazolidinil, tiazolidinil, tetrahidrotiofenil, tetrahidrofuranil, piperidil, piperazinil (npr., piperazin-2-onil), morfolinil, tiomorfolinil, tetrahidropiranil (npr., tetrahidro-2H-piranil), tetrahidrotiopiranil, oksatianil, ditianil, 1,4-dioksaspiro[4.5]dekanil, homopiperazinil, hinuklidil, ili tetrahidropirimidin-2(1H)-on. Reprezentativne supstituisane heterociklil grupe mogu biti monosupstituisane ili supstituisane na više od jednog mesta, na primer, bez ograničavanja, piridil ili morfolinil grupe, koje su 2-, 3-, 4-, 5-, ili 6-supstituisane, ili disupstituisane različitim supstituentima kao što su oni koji su navedeni u nastavku.
[0030] "Cikloalkilalkil" grupa je radikal formule: -alkil-cikloalkil, pri čemu su alkil i cikloalkil kako je definisano ranije u ovom tekstu. Supstituisane cikloalkilalkil grupe mogu biti supstituisane na alkil, cikloalkil, ili i alkil i cikloalkil delovima grupe. Reprezentativne cikloalkil grupe uključuju, ali se ne ograničavaju na metilciklopropil, metilciklobutil, metilciklopentil, metilcikloheksil, etilciklopropil, etilciklobutil, etilciklopentil, etilcikloheksil, propilciklopentil, propilcikloheksil i slično.
[0031] "Aralkil" grupa je radikal formule: -alkil-aril, pri čemu su alkil i aril kako je definisano ranije u ovom tekstu. Supstituisane aralkil grupe mogu biti supstituisane na alkil, aril, ili i alkil i aril delovima grupe. Reprezentativne aralkil grupe uključuju, ali se ne ograničavaju na benzil i fenetil grupe i fuzionisane (cikloalkilaril)alkil grupe kao 4-etil-indanil.
[0032] "Heterociklilalkil" grupa je radikal formule: -alkil-heterociklil, pri čemu su alkil i heterociklil kako je definisano ranije u ovom tekstu. Supstituisane heterociklilalkil grupe mogu biti supstituisane na alkil, heterociklil, ili i alkil i heterociklil delovima grupe.
Reprezentativne heterociklilalkil grupe uključuju, ali se ne ograničavaju na 4-etil-morfolinil, 4-propilmorfolinil, furan-2-il metil, furan-3-il metil, piridin-3-il metil, tetrahidrofuran-2-il etil, i indol-2-il propil. Kada se za grupe opisane u ovom tekstu, sa izuzetkom alkil grupe, kaže da su "supstituisane", one mogu biti supstituisane bilo kojim odgovarajućim supstituentom ili supstituentima. Ilustrativni primeri supstituenata su oni koji se nalaze u egzemplarnim jedinjenjima i primerima izvođenja objavljenim u ovom tekstu, kao i halogen (hloro, jodo, bromo, ili fluoro); alkil; hidroksil; alkoksi; alkoksialkil; amin; alkilamin; karboksi; nitro; cijano; tiol; tioetar; imin; imid; amidin; guanidin; enamin; aminokarbonil; acilamino; fosfonat; fosfin; tiokarbonil; sulfinil; sulfon; sulfonamid; keton; aldehid; estar; urea; uretan; oksim; hidroksil amin; alkoksiamin; aralkoksiamin; N-oksid; hidrazin; hidrazid; hidrazon; azid; izocijanat; izotiocijanat; cijanat; tiocijanat; kiseonik (=O); B(OH)2, O(alkil)aminokarbonil; cikloalkil, koji može biti monocikličan ili fuzionisan ili nefuzionisan policikličan (npr., ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil), ili heterociklil, koji može biti monocikličan ili fuzionisan ili nefuzionisan policikličan (npr., pirolidil, piperidil, piperazinil, morfolinil, i tiazinil); monocikličan ili fuzionisan ili nefuzionisan policikličan aril ili heteroaril (npr., fenil, naftil, pirolil, indolil, furanil, tiofenil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, piridil, hinolinil, izohinolinil, akridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidil, benzimidazolil, benzotiofenil, ili benzofuranil) ariloksi; aralkiloksi; heterocikliloksi; i heterociklil alkoksi.
[0033] "Halogen" je hloro, jodo, bromo, ili fluoro.
[0034] "Hidroksialkil" grupa je alkil grupa kako je opisano ranije u ovom tekstu, supstituisana jednom ili većim brojem hidroksi grupa.
[0035] "Alkoksi" grupa je -O-(alkil), pri čemu je alkil kako je definisano ranije u ovom tekstu.
[0036] "Alkoksialkil" grupa je -(alkil)-O-(alkil), pri čemu je alkil definisan ranije u ovom tekstu.
[0037] "Amino" grupa je radikal formule: -NH2.
[0038] "Hidroksil amino" grupa je radikal formule: -N(R<#>)OH ili -NHOH, pri čemu je R<#>supstituisana ili nesupstituisana alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil ili heterociklilalkil grupa, kako je definisano u ovom tekstu.
[0039] "Alkoksiamino" grupa je radikal formule: -N(R<#>)O-alkil ili -NHO-alkil, pri čemu je R<#>kako je definisano ranije u ovom tekstu.
[0040] "Aralkoksiamino" grupa je radikal formule: -N(R<#>)O-aril ili -NHO-aril, pri čemu je R<#>kako je definisano ranije u ovom tekstu.
1
[0041] "Alkilamino" grupa je radikal formule: -NH-alkil i -N(alkil)2, pri čemu je svaki alkil nezavisno kako je definisano ranije u ovom tekstu.
[0042] "Aminokarbonil" grupa je radikal formule: -C(=O)N(R<#>)2, -C(=O)NH(R<#>) ili -C(=O)NH2, pri čemu je svaki R<#>kako je definisano ranije u ovom tekstu.
[0043] "Acilamino" grupa je radikal formule: -NHC(=O)(R<#>) ili -N(alkil)C(=O)(R<#>), pri čemu su svaki alkil i R<#>nezavisno kako je definisano ranije u ovom tekstu.
[0044] "O(alkil)aminokarbonil" grupa je radikal formule: -O(alkil)C(=O)N(R<#>)2, -O(alkil)C(=O)NH(R<#>) ili -O(alkil)C(=O)NH2, pri čemu je svaki R<#>nezavisno kako je definisano ranije u ovom tekstu.
[0045] "N-oksid" grupa je radikal formule: -N<+>-O-.
[0046] "Karboksi" grupa je radikal formule: -C(=O)OH.
[0047] "Ketonska" grupa je radikal formule: -C(=O)(R<#>), pri čemu je R<#>kako je definisano ranije u ovom tekstu.
[0048] "Aldehidna" grupa je radikal formule: -CH(=O).
[0049] "Estarska" grupa je radikal formule: -C(=O)O(R<#>) ili -OC(=O)(R<#>), pri čemu je R<#>kako je definisano ranije u ovom tekstu.
[0050] "Urea" grupa je radikal formule: -N(alkil)C(=O)N(R<#>)2, N(alkil)C(=O)NH(R<#>), -N(alkil)C(=O)NH2, -NHC(=O)N(R<#>)<#>2, -NHC(=O)NH(R ), ili -NHC(=O)NH2<#>, pri čemu su svaki alkil i R<#>nezavisno kako je definisano ranije u ovom tekstu.
[0051] "Iminska" grupa je radikal formule: -N=C(R<#>)2ili -C(R<#>)=N(R<#>), pri čemu je svaki R<#>nezavisno kako je definisano ranije u ovom tekstu.
[0052] "Imidna" grupa je radikal formule: -C(=O)N(R#)C(=O)(R<#>) ili -N((C=O)(R<#>))2, pri čemu je svaki R<#>nezavisno kako je definisano ranije u ovom tekstu.
[0053] "Uretanska" grupa je radikal formule: -OC(=O)N(R<#>)2, -OC(=O)NH(R<#>), -N(R<#>)C(=O)O(R<#>), ili -NHC(=O)O(R<#>), pri čemu je svaki R<#>nezavisno kako je definisano ranije u ovom tekstu.
[0054] "Amidinska" grupa je radikal formule: -C(=N(R<#>))N(R<#>)2, -C(=N(R<#>))NH(R<#>), -C(=N(R<#>))NH2, -C(=NH)N(R<#>)2, -C(=NH)NH(R<#>), -C(=NH)NH2, -N=C(R<#>)N(R<#>)2, -N=C(R<#>)NH(R<#>), -N=C(R<#>)NH2, -N(R<#>)C(R<#>)=N(R<#>), -NHC(R<#>)=N(R<#>), -N(R<#>)C(R<#>)=NH, ili -NHC(R<#>)=NH, pri čemu je svaki R<#>nezavisno kako je definisano ranije u ovom tekstu.
[0055] "Guanidinska" grupa je radikal formule: -N(R<#>)C(=N(R<#>))N(R<#>)2, -NHC(=N(R<#>))N(R<#>)2, -N(R<#>)C(=NH)N(R<#>)2, -N(R<#>)C(=N(R<#>))NH(R<#>), -N(R<#>)C(=N(R<#>))NH2, -NHC(=NH)N(R<#>)2, -NHC(=N(R<#>))NH(R<#>), -NHC(=N(R<#>))NH2, -NHC(=NH)NH(R<#>), NHC(=NH)NH2, -N=C(N(R<#>)2)2, -N=C(NH(R<#>))2, ili -N=C(NH2)2, pri čemu je svaki R<#>nezavisno kako je definisano ranije u ovom tekstu.
[0056] "Enaminska" grupa je radikal formule: -N(R<#>)C(R<#>)=C(R<#>)2, -NHC(R<#>)=C(R<#>)2, -C(N(R<#>)2)=C(R<#>)2, -C(NH(R<#>))=C(R<#>)2, -C(NH2)=C(R<#>)2, -C(R<#>)=C(R<#>)(N(R<#>)2), -C(R<#>)=C(R<#>)(NH(R<#>)) ili -C(R<#>)=C(R<#>)(NH2), pri čemu je svaki R<#>nezavisno kako je definisano ranije u ovom tekstu.
[0057] "Oksimska" grupa je radikal formule: -C(=NO(R<#>))(R<#>), -C(=NOH)(R<#>), -CH(=NO(R<#>)), ili -CH(=NOH), pri čemu je svaki R<#>nezavisno kako je definisano ranije u ovom tekstu.
[0058] "Hidrazidna" grupa je radikal formule: -C(=O)N(R<#>)N(R<#>)2, -C(=O)NHN(R<#>)2, -C(=O)N(R<#>)NH(R<#>), -C(=O)N(R<#>)NH2, -C(=O)NHNH(R<#>)2, ili -C(=O)NHNH2, pri čemu je svaki R<#>nezavisno kako je definisano ranije u ovom tekstu.
[0059] "Hidrazinska" grupa je radikal formule: -N(R<#>)N(R<#>)2, -NHN(R<#>)2, -N(R<#>)NH(R<#>), -N(R<#>)NH2, -NHNH(R<#>)2, ili -NHNH2, pri čemu je svaki R<#>nezavisno kako je definisano ranije u ovom tekstu.
[0060] "Hidrazonska" grupa je radikal formule: -C(=N-N(R<#>)2)(R<#>)2, -C(=N-NH(R<#>))(R<#>)2, -C(=N-NH2)(R<#>)2, -N(R<#>)(N=C(R<#>)2), ili -NH(N=C(R<#>)2), pri čemu je svaki R<#>nezavisno kako je definisano ranije u ovom tekstu.
[0061] "Azidna" grupa je radikal formule: -N3.
[0062] "Izocijanatna" grupa je radikal formule: -N=C=O.
[0063] "Izotiocijanatna" grupa je radikal formule: -N=C=S.
[0064] "Cijanatna" grupa je radikal formule: -OCN.
[0065] "Tiocijanatna" grupa je radikal formule: -SCN.
[0066] "Tioetarska" grupa je radikal formule; -S(R<#>), pri čemu je R<#>nezavisno kako je definisano ranije u ovom tekstu.
[0067] "Tiokarbonil" grupa je radikal formule: -C(=S)(R<#>), pri čemu je R<#>kako je definisano ranije u ovom tekstu.
[0068] "Sulfinil" grupa je radikal formule: -S(=O)(R<#>), pri čemu je R<#>kako je definisano ranije u ovom tekstu.
[0069] "Sulfonska" grupa je radikal formule: -S(=O)2(R<#>), pri čemu je R<#>kako je definisano ranije u ovom tekstu.
[0070] "Sulfonilamino" grupa je radikal formule: -NHSO2(R<#>) ili -N(alkil)SO2(R<#>), pri čemu su svaki alkil i R<#>kako je definisano ranije u ovom tekstu.
1
[0071] "Sulfonamido" grupa je radikal formule: -S(=O)2N(R<#>)2, ili -S(=O)2NH(R<#>), ili -S(=O)2NH2, pri čemu je svaki R<#>nezavisno kako je definisano ranije u ovom tekstu.
[0072] "Fosfonatna" grupa je radikal formule: -P(=O)(O(R<#>))2, -P(=O)(OH)2,-OP(=O)(O(R<#>))(R<#>), ili -OP(=O)(OH)(R<#>), pri čemu je svaki R<#>nezavisno kako je definisano ranije u ovom tekstu.
[0073] "Fosfino" grupa je radikal formule: -P(R<#>)2, pri čemu je svaki R<#>nezavisno kako je definisano ranije u ovom tekstu.
[0074] Izraz "tautomeri" odnosi se na izomerne forme jedinjenja, koje su u međusobnoj ravnoteži. Koncentracije izomernih formi zavisiće od okruženja u kojem se jedinjenje nalazi i mogu se razlikovati u zavisnosti, na primer, od toga da li je jedinjenje u čvrstom stanju ili je u organskom ili neorganskom rastvoru. Na primer, u vodenom rastvoru, pirazoli mogu pokazivati sledeće izomerne forme, koje su označene kao uzajamni tautomeri:
[0075] Kao što će stručnjak u oblasti lako razumeti, veoma veliki broj različitih funkcionalnih grupa i drugih struktura može ispoljiti tautomerizam, a predmetni pronalazak obuhvata sve tautomere Jedinjenja 1.
[0076] Ukoliko nije drugačije specifikovano, izraz "kompozicija", kako se koristi u ovom tekstu treba da obuhvati proizvod koji sadrži navedeni sastojak/sastojke (i u specifičnoj količini/količinama, ako je navedeno), kao i svaki proizvod koji je direktni ili indirektni rezultat kombinovanja specifičnog sastojka/sastojaka u navedenoj količini/količinama. Pod "farmaceutski prihvatljivim" podrazumeva se da razblaživač, ekscipijent ili nosač moraju biti kompatibilni sa drugim sastojkom/sastojcima formulacije i da nisu štetni za primaoca.
[0077] Izraz "čvrsta forma" odnosi se na fizičku formu koja nije u pretežno tečnom ili gasovitom stanju. Kako se koristi u ovom tekstu i ukoliko nije drugačije navedeno, izraz "čvrsta forma", kada se koristi u ovom tekstu za označavanje Jedinjenja 1, označava fizičku formu koja uključuje Jedinjenje 1, koja nije u pretežno tečnom ili gasovitom stanju. Čvrsta forma može biti kristalna forma ili njena mešavina. U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma može biti tečni kristal. U određenim primerima izvođenja, izraz "čvrste forme koje uključuju Jedinjenje 1" obuhvata kristalnu Formu A Jedinjenja 1. U ovom tekstu opisane su i čvrstr forme Jedinjenja 1 Forma B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma F, Forma G, Forma H, Forma I, amorfna čvrsta forma, ili njihova mešavina.
1
[0078] Kako se koristi u ovom tekstu i ako nije drugačije navedeno, izraz "kristalno" kada se koristi da opiše jedinjenje, supstancu, modifikaciju, materijal, komponentu ili proizvod, ako nije drugačije navedeno, znači da su jedinjenje, supstanca, modifikacija, materijal, komponenta ili proizvod suštinski kristalni, što je određeno difrakcijom X-zraka. Vidi, npr., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, MD (2005); The United States Pharmacopeia, 23rd ed., 1843-1844 (1995).
[0079] Izraz "forma kristala" ili "kristalna forma" označava čvrstu formu koja je kristalna. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma supstance može da suštinski ne sadrži amorfne čvrste forme i/ili druge kristalne forme. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma supstance može sadržati manje od oko 1%, manje od oko 2%, manje od oko 3%, manje od oko 4%, manje od oko 5%, manje od oko 6%, manje od oko 7%, manje od oko 8%, manje od oko 9%, manje od oko 10%, manje od oko 15%, manje od oko 20%, manje od oko 25%, manje od oko 30%, manje od oko 35%, manje od oko 40%, manje od oko 45%, ili manje od oko 50% po težini, jedne ili više amorfnih čvrstih formi i/ili drugih kristalnih formi. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma supstance može biti fizički i/ili hemijski čista. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma supstance može imati fizičku i/ili hemijsku čistoću od oko 99%, oko 98%, oko 97%, oko 96%, oko 95%, oko 94%, oko 93%, oko 92%, oko 91%, ili oko 90%.
[0080] Ukoliko nije drugačije navedeno, izraz "amorfno" ili "amorfna čvrsta supstanca/forma" znači da supstanca, komponenta, ili proizvod o kojima je reč nisu suštinski kristalni, što je određeno difrakcijom X-zraka. Tačnije, izraz "amorfna čvrsta supstanca/forma" opisuje poremećenu čvrstu formu, tj., čvrstu formu koja nema kristalnu uređenost dugog dometa. Na primer, amorfna čvrsta forma supstance može da suštinski ne sadrži druge amorfne čvrste i/ili kristalne forme. Na primer, amorfna čvrsta forma supstance može sadržati manje od oko 1%, manje od oko 2%, manje od oko 3%, manje od oko 4%, manje od oko 5%, manje od oko 10%, manje od oko 15%, manje od oko 20%, manje od oko 25%, manje od oko 30%, manje od oko 35%, manje od oko 40%, manje od oko 45%, ili manje od oko 50% po težini, jedne ili više amorfnih čvrstih i/ili kristalnih formi, na težinskoj bazi. Na primer, amorfna čvrsta forma supstance može biti fizički i/ili hemijski čista. Na primer, amorfna čvrsta forma supstance može imati fizičku i/ili hemijsku čistoću od oko 99%, oko 98%, oko 97%, oko 96%, oko 95%, oko 94%, oko 93%, oko 92%, oko 91%, ili oko 90%.
1
[0081] "JNK" označava protein ili njegovu izoformu, eksprimirane genom JNK1, JNK2, ili JNK3 (Gupta, S., Barrett, T., Whitmarsh, A.J., Cavanagh, J., Sluss, H.K., Derijard, B. and Davis, R.J. The EMBO J.15:2760-2770 (1996)).
[0082] "Tretirati/lečiti", kako se koristi u ovom tekstu, označava ublažavanje, u potpunosti ili delimično, poremećaja, oboljenja, ili stanja, ili jednog ili više simptoma udruženih sa poremećajem, bolešću ili stanjem, ili usporavanje ili zaustavljanje daljeg napredovanja ili pogoršanja tih simptoma, ili ublažavanje ili iskorenjivanje uzroka poremećaja, bolesti ili stanja. U jednom primeru izvođenja, poremećaj je stanje koje se može lečiti ili prevenirati inhibicijom JNK puta, kako je opisano u ovom tekstu. U drugom primeru izvođenja, poremećaj se bira između intersticijalne plućne fibroze, sistemske skleroze, skleroderme, hronične nefropatije alokalema, odbacivanja posredovanog antitelima, ili lupusa. U još jednom primeru izvođenja, poremećaj je fibrozni poremećaj jetre, ili dijabetes i/ili metabolički sindrom koji dovode do fibroznih poremećaja jetre, kako je opisano u ovom tekstu. U nekim primerima izvođenja, poremećaj je fibrozni poremećaj jetre kao nealkoholni steatohepatitis, steatoza (tj. masna jetra), ciroza, primarni sklerotizujući holangitis, primarna bilijarna ciroza, hepatitis, hepatocelularni karcinom, ili fibroza jetre koja koindicira sa hroničnim ili ponavljanim unosom alkohola (alkoholni hepatitis), sa infekcijom (npr., virusna infekcija kao što je HCV), sa transplantacijom jetre, ili sa oštećenjem jetre koje je indukovano lekom (npr., toksičnost acetaminofena). U nekim primerima izvođenja, "lečenje" označava ublažavanje, u potpunosti ili delimično, poremećaja, bolesti ili stanja, ili simptoma udruženih sa dijabetesom ili metaboličkim sindromom koji dovode do fibroznih poremećaja jetre, kao što su nealkoholni steatohepatitis, steatoza (tj. masna jetra), hepatitis ili ciroza, ili usporavanje ili zaustavljanje daljeg napredovanja ili pogoršanja tih simptoma. U jednom primeru izvođenja, simptom je žutica.
[0083] "Prevenirati", kako se koristi u ovom tekstu, označava metod odlaganja i/ili isključivanja pojave, recidiva ili širenja, u potpunosti ili delimično, poremećaja, bolesti ili stanja; sprečavanje da subjekt dobije poremećaj, bolest ili stanje; ili smanjenje rizika da subjekt dobije poremećaj, bolest ili stanje. U jednom primeru izvođenja, poremećaj je stanje koje se leči ili prevenira inhibicijom JNK puta, kako je opisano u ovom tekstu. U sledećem primeru izvođenja, poremećaj se bira između intersticijalne plućne fibroze, sistemske skleroze, skleroderme, hrončne nefropatije alokalema, odbacivanja posredovanog antitelima ili lupusa. U jednom primeru izvođenja, poremećaj je fibrozni poremećaj jetre, ili dijabetes ili metabolički sindrom, koji dovode do fibroznih poremećaja jetre, kako je opisano u ovom tekstu, ili njihovi simptomi.
1
[0084] Izraz "efikasna količina", u vezi sa čvrstom formom Jedinjenja 1, označava u ovom tekstu objavljenu količinu kojom mogu da se leče ili preveniraju poremećaj, bolest ili stanje, ili njihovi simptomi,.
[0085] "Pacijent" ili "subjekt" u ovom tekstu je definisan tako da uključuje životinje kao što su sisari, uključujući, ali ne ograničavajući se na primate (npr., ljude), krave, ovce, koze, konje, pse, mačke, zečeve, pacove, miševe, majmune, piliće, ćurke, prepelice ili zamorce i slično, u jednom primeru izvođenja sisar, u drugom primeru izvođenja čovek. U jednom primeru izvođenja, subjekt je čovek koji ima ili je pod rizikom da dobije intersticijalnu plućnu fibrozu, sistemsku sklerozu, sklerodermu, hroničnu nefropatiju alokalema, odbacivanje posredovano antitelima, ili lupus. U drugom, subjekt je čovek koji ima ili je pod rizikom da dobije fibrozne poremećaje jetre, ili dijabetes ili metabolički sindrom koji dovode do fibroznih poremećaja jetre, ili stanja koja se mogu lečiti ili prevenirati inhibicijom JNK puta, ili njihove simptome.
JEDINJENJE 1
[0086] Čvrste forme, formulacije i metodi upotrebe opisani u ovom tekstu odnos ese na čvrste forme (npr., polimorfima) Jedinjenja 1:
koje ima alternativna imena 2-(tert-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-metilcikloheksilamino)-pirimidin-5-karboksamid ili 2-[(1,1-dimetiletil)amino]-4-[[(1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-metilcikloheksil]amino]-5-pirimidinkarboksamid, uključujući tautomere istog.
[0087] U ovom tekstu opisani su i metodi pripremanja određenih jedinjenja, uključujući Jedinjenje 1 kako je opisano u ovom tekstu, kao i intermedijari korisni u tim metodima.
[0088] Jedinjenje 1 može se pripremiti korišćenjem reagenasa i metoda poznatih u struci, uključujući metode date u Publikaciji o prijavi patenta SAD br.2013/0029987, objavljenoj 31. januara 2013, i Publikaciji o međunarodnoj prijavi patenta br. WO2012/145569.
1
[0089] Treba napomenuti da ukoliko postoji neslaganje između prikazane strukture i imena datog toj strukturi, veći značaj treba dati prikazanoj strukturi. Pored toga, ako nije naznačena stereohemija strukture ili dela strukture, na primer, podebljanim ili isprekidanim linijama, strukturu ili deo strukture treba tumačiti kao da obuhvataju sve stereoizomere toga.
METODI SPRAVLJANJA JEDINJENJA 1
[0090] Kao primer, a ne ograničenje, diaminopirimidinska jedinjenja formule (iv) mogu se pripremiti kako je pokazano na Šemi 1 prikazanoj dole, kao i u primerima navedenim u ovom tekstu.
[0091] U formuli (iv), R<2>je supstituisani ili nesupstituisani C1-8alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani zasićeni cikloalkil. Na primer, R<1>je supstituisani ili nesupstituisani C1-8alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil.
[0092] Na primer, R<2>je (1R,3R,4R)-3-hidroksil-4-metil-cikloheksil, tert-butil ili 1-biciklo[1.1.1]pentil.
[0093] Na primer, R<2>je
[0094] Na primer, R<1>je tert-butil, trans-4-hidroksil-cikloheksil ili (1R,3S)-3-hidroksilcikloheksil.
[0095] Na primer, R<1>je
2
[0096] Na primer, jedinjenje formule (iv) je Jedinjenje 1.
[0097] Tretiranje 2,4-dihloropirimidin-5-karboksamida (i) korišćenjem R<2>NH2(ii) u rastvaraču (npr., tetrahidrofuran (tetrahydrofuran, THF), N-metil-2-pirolidon (N-methyl-2-pyrrolidone, NMP) ili voda) u prisustvu baze (npr., diizopropiletilamin, kalijum karbonat, dibazni kalijum fosfat, tribazni kalijum fosfat ili natrijum bikarbonat) na oko 0 °C do oko 25 °C, omogućava uvođenje R<2>bočnog lanca da se dobije jedinjenje formule (iii). Željeno regioizomerno jedinjenje se zatim dodatno derivatizuje tako što se tretira sa R<1>NH2u organskom rastvaraču (npr., acetonitril, EtOAc, THF, NMP, dimetil sulfoksid (dimethyl sulfoxide, DMSO) ili sulfolan) u prisustvu baze (npr., t-butilamin ili natrijum karbonat) ili Lewisove kiseline (npr., ZnCl2) na povišenoj temperaturi (npr., oko 60 °C do oko 85 °C), opciono u prisustvu azota pod pritiskom, što obezbeđuje uvođenje R<1>bočnog lanca da se dobiju jedinjenja formule (iv). Rekristalizacija jedinjenja formule (iv) u sistemu rastvarača (npr., 2-propanol/voda ili etanol/voda) daje jedinjenja formule (iv) koje ima poboljšanu čistoću.
[0098] U ovom tekstu opisani su i metodi za pripremanje jedinjenja formule (iv):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (iii)
sa R<1>NH2u prisustvu baze ili Lewisove kiseline u rastvaraču;
pri čemu je R<1>supstituisani ili nesupstituisani C1-8alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani zasićeni cikloalkil; i
R<2>je supstituisani ili nesupstituisani C1-8alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani zasićeni cikloalkil.
[0099] Na primer, rastvarač je DMSO, sulfolan, acetonitril, DMF, DMAc, NMP, EtOH, n-PrOH, IPA, n-BuOH, t-BuOH, EtOAc, IPAc, toluen, 2-MeTHF, THF, DCM, ili mešavina rastvarača, na prime: THF/voda, THF/NMP, sulfolan/voda, DMSO/voda, IPA/voda, EtOH/voda. Na primer, rastvarač je acetonitril, EtOAc, THF, NMP, DMSO ili sulfolan.
[0100] Na primer, baza je N,N-diizopropiletilamin, DBU, trietilamin, tert-butilamin, natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum hidrogen karbonat, natrijum acetat, ili kalijum fosfat. Na primer, baza je t-butilamin ili natrijum karbonat.
[0101] Na primer, Lewisova kiselina je ZnCl2, ZnBr2, AlCl3, Zn(OTf)2. Na primer Lewisova kiselina je ZnCl2.
[0102] Na primer, dovođenje u kontakt se obavlja na povišenoj temperaturi, npr., na oko 60 °C do oko 85 °C.
[0103] Na primer, dovođenje u kontakt se obavlja u prisustvu azota pod pritiskom.
[0104] Na primer, metodi uključuju još i pripremanje jedinjenja formule (iii)
metodi uključuju dovođenje u kontakt 2,4-dihloropirimidin-5-karboksamida (i) sa R<2>NH2(ii) u prisustvu baze u rastvaraču.
[0105] Na primer, rastvarač je THF, NMP, voda ili mešavina rastvarača, na primer THF/voda ili NMP/voda. Na primer, rastvarač je THF, NMP ili THF/voda. Na primer, baza je N,N-diizopropiletilamin, kalijum karbonat, dibazni kalijum fosfat, tribazni kalijum fosfat ili natrijum bikarbonat. Na primer, baza je N,N-diizopropiletilamin, kalijum karbonat, ili natrijum bikarbonat. Na primer, dovođenje u kontakt vrši se na oko 0 °C do oko 25 °C.
[0106] U ovom tekstu opisani su i metodi za prečišćavanje jedinjenja formule (iv):
pri čemu je R<1>supstituisani ili nesupstituisani C1-8alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil; i
R<2>je supstituisani ili nesupstituisani C1-8alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil,
metod uključuje 1) rastvaranje jedinjenja formule (iv) u prvom rastvaraču na prvoj temperaturi; 2) dodavanje drugog rastvarača u dobijeni rastvor; 3) hlađenje rastvora na drugu temperaturu; i 4) sakupljanje čvrste supstance.
[0107] Na primer, metod uključuje još i "zasejavanje" (dodavanje jezgara kristalizacije) Formom A. Na primer, metod uključuje još i "zasejavanje" Formom A posle koraka 2) i pre koraka 3). Na primer, metod uključuje još i "zasejavanje" Formom A tokom koraka 3). Na primer, metod uključuje još i "zasejavanje" Formom A posle koraka 3) i pre koraka 4). Na primer, Form A je mikronizovana. Na primer, metod uključuje još i "zasejavanje" mikronizovanom Formom A posle koraka 2) i pre koraka 3).
[0108] Na primer, prvi rastvarač je: i) mešavina 2-propanola i vode (npr., gde je zapreminski odnos 2-propanola i vode u mešavini oko 3:1); ii) DMSO; ili iii) etanol.
[0109] Na primer, drugi rastvarač je voda.
[0110] Na primer, prva temperatura je od oko 60 °C do oko 70 °C.
[0111] Na primer, druga temperatura je od oko 0 °C do oko 25 °C.
[0112] U ovom tekstu opisana su jedinjenja koja imaju sledeću formulu (iii):
i njihovi tautomeri,
pri čemu je R<2>supstituisani ili nesupstituisani C1-8alkil, ili supstituisani zasićeni cikloalkil.
[0113] U formuli (iii), R<2>je (1R,3R,4R)-3-hidroksil-4-metilcikloheksil, tert-butil ili 1-biciklo[1.1.1]pentil.
[0114] U formuli (iii), R<2>je
[0115] U ovom tekstu opisan je i metod za pripremanje Jedinjenja 1, kako je opisano na donjoj Šemi 2, kao i u primerima prikazanim u nastavku ovog teksta.
2
[0116] Na primer, tretman 2,4-dihloropirimidin-5-karboksamida (i) koriščenjem (1R,2R,5R)-5-amino-2-metilcikloheksanol hidrohlorida (v) u THF u prisustvu kalijum karbonata na oko 0° C do oko 25 °C omogućava uvođenje (1R,2R,5R)-5-amino-2-metilcikloheksanolskog bočnog lanca da bi se dobilo jedinjenje (vi). Tretman koji potom sledi, uz korišćenje t-BuNH2u DMSO, na oko 68 °C ili uz korišćenje t-BuNH2u prisustvu ZnCl2u ACN, omogućava uvođenje t-BuNH2bočnog lanca da bi se dobilo Jedinjenje 1. Rekristalizacija Jedinjenja 1 u mešavini IPA i vode na oko 70 °C daje Jedinjenje 1 koje ima poboljšanu čistoću.
[0117] U ovom tekstu opisan je i metod za pripremanje jedinjenja formule (A):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (9a):
sa hlorovodoničnom kiselinom u rastvaraču.
[0118] Na primer, rastvarač je metanol, 2-propanol, etar ili dioksan.
[0119] Na primer, metodi uključuju još i pripremanje jedinjenja formule (9a):
metodi uključuju razdvajanje dijastereomerne mešavine jedinjenja formula (9a i 9b):
korišćenjem metoda hiralne separacije.
[0120] Na primer, metod hiralne separacije je hiralna superkritična fluidna hromatografija (chiral supercritical fluid chromatography, SFC), rekristalizacija, hiralna HPLC, hiralna LC, ili hiralna rezolucija. Na primer, metod hiralne separacije je hiralna superkritična fluidna hromatografija (SFC). U jednom primeru izvođenja, dijastereomerna mešavina je mešavina komponenti u odnosu 1:1.
[0121] Na primer, metodi uključuju još i pripremanje dijastereomerne mešavine jedinjenja formula (9a i 9b):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (8):
sa hidroboracionim sredstvom, posle čega sledi tretiranje oksidantom, u rastvaraču, u prisustvu baze.
2
[0122] Na primer, hidroboraciono sredstvo je BH3/THF, B2H6, 9-BBN, BCl3/Me3SiH, ili (+)-diizopinokamfeilboran. Na primer, hidroboraciono sredstvo je BH3/THF. Na primer, oksidant je H2O2ili okson. Na primer, oksidant je H2O2. Na primer, rastvarač je THF ili EtOH. Na primer, rastvarač je THF. Na primer, baza je NaOH.
[0123] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (8):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (7):
sa Boc2O u organskom rastvaraču, opciono u prisustvu baze. Na primer, organski rastvarač je DCM ili etar. Na primer, baza je trietilamin.
[0124] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (7):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (6):
sa azidacionim sredstvom u organskom rastvaraču, što je praćeno redukcijom dobijenog azidnog derivata u organskom rastvaraču.
[0125] Na primer, azidaciono sredstvo je NaN3. Na primer, redukciono sredstvo je LiAlH4. Na primer, rastvarač se bira između DMF, toluena, ACN, DCM, THF, ili etra.
2
[0126] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (6):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (5):
sa tozil hloridom u organskom rastvaraču, u prisustvu baze.
[0127] Na primer, organski rastvarač se bira između DMF, toluena, ACN, DCM, THF, ili etra. Na primer, baza je trietilamin ili piridin.
[0128] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (5):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (4):
sa redukujućim sredstvom u rastvaraču.
[0129] Na primer, redukujuće sredstvo je LiAlH4. Na primer, rastvarač je THF ili etar.
[0130] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (4):
2
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (3):
sa Zn i NaI, u prisustvu sirćetne kiseline.
[0131] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (3):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (2):
sa perkiselinom, u rastvaraču.
[0132] Na primer, perkiselina je m-CPBA. Na primer, rastvarač je DCM.
[0133] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (2):
2
metodi uključuju ozonolizu jedinjenja formule (Y):
u prisustvu ozona.
[0134] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (Y):
metodi uključuju dovođenje u kontakt (-)-limonena koji ima formulu:
sa perkiselinom, u rastvaraču.
[0135] Na primer, perkiselina je m-CPBA. Na primer, rastvarač je DCM.
[0136] U ovom tekstu opisani su i metodi za pripremanje jedinjenja formule (10):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (9b):
2
sa hlorovodoničnom kiselinom u rastvaraču.
[0137] Na primer, rastvarač je 2-propanol, metanol, etar ili dioksan.
[0138] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (9b):
metodi uključuju razdvajanje dijastereomerne mešavine jedinjenja formula (9a i 9b):
korišćenjem metoda hiralne separacije.
[0139] Na primer, metod hiralne separacije je hiralna superkritična fluidna hromatografija (SFC), rekristalizacija, hiralna HPLC, hiralna LC, ili hiralna rezolucija. Na primer, metod hiralne separacije je hiralna superkritična fluidna hromatografija (SFC). Na primer, dijastereomerna mešavina je mešavina komponenti u odnosu 1:1.
[0140] Metodi mogu uključivati još i pripremanje dijastereomerne mešavine jedinjenja formula (9a i 9b):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (8):
sa hidroboracionim sredstvom, što je praćeno tretmanom oksidantom, u prisustvu baze, u rastvaraču.
[0141] Na primer, hidroboraciono sredstvo je BH3/THF, B2H6, 9-BBN, BCl3/Me3SiH, ili (+)-diizopinokamfeilboran. Na primer, hidroboraciono sredstvo je BH3/THF. Na primer, oksidant je H2O2ili okson. Na primer, oksidant je H2O2. Na primer, baza je NaOH. Na primer, rastvarač je THF ili EtOH. Na primer, rastvarač je THF.
[0142] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (8):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (7):
sa Boc2O u organskom rastvaraču, opciono u prisustvu baze. Na primer, organski rastvarač je DCM ili etar. Na primer, baza je trietilamin.
[0143] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (7):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (6):
1
sa azidacionim sredstvom u organskom rastvaraču, što je praćeno redukcijom dobijenog azidnog derivata u organskom rastvaraču.
[0144] Na primer, azidaciono sredstvo je NaN3. Na primer, redukciono sredstvo je LiAlH4. Na primer, rastvarač se bira između DMF, toluena, ACN, DCM, THF, ili etra.
[0145] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (6):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (5):
sa tozil hloridom u organskom rastvaraču, u prisustvu baze.
[0146] Na primer, organski rastvarač se bira između DMF, toluena, ACN, DCM, THF, ili etra. Na primer, baza je trietilamin ili piridin.
[0147] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (5):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (4):
sa redukujućim sredstvom u rastvaraču.
[0148] Na primer, redukujuće sredstvo je LiAlH4. Na primer, rastvarač je THF ili etar.
2
[0149] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (4):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (3):
sa Zn i NaI, u prisustvu sirćetne kiseline.
[0150] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (3):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (2):
sa perkiselinom u rastvaraču.
[0151] Na primer, perkiselina je m-CPBA. Na primer, rastvarač je DCM.
[0152] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (2):
metodi uključuju ozonolizu jedinjenja formule (Y):
u prisustvu ozona.
[0153] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (Y):
metodi uključuju dovođenje u kontakt (-)-limonena koji ima formulu:
sa perkiselinom u rastvaraču.
[0154] Na primer, perkiselina je m-CPBA. Na primer, rastvarač je DCM.
[0155] U ovom tekstu opisani su i metodi za pripremanje jedinjenja formule (A):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (9a):
4
sa hlorovodoničnom kiselinom u rastvaraču.
[0156] Na primer, rastvarač je 2-propanol, metanol, etar ili dioksan.
[0157] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (9a):
metodi uključuju razdvajanje dijastereomerne mešavine jedinjenja formule (9a i 9b):
korišćenjem metoda hiralne separacije.
[0158] Na primer, metod hiralne separacije je hiralna superkritična fluidna hromatografija (SFC), hiralna HPLC, hiralna LC, rekristalizacija, ili hiralna rezolucija. Na primer, metod hiralne separacije je rekristalizacija u rastvaraču, a rastvarač je MTBE.
[0159] Metodi mogu uključivati još i pripremanje dijastereomerne mešavine jedinjenja formula (9a i 9b):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (8):
sa hidroboracionim sredstvom, što je praćeno tretiranjem oksidantom, u rastvaraču, u prisustvu vodenog rastvora baze.
[0160] Na primer, hidroboraciono sredstvo je BH3/THF, B2H6, 9-BBN, BCl3/Me3SiH, ili (+)-diizopinokamfeillboran. Na primer, hidroboraciono sredstvo je (+)-diizopinokamfeilboran. Na primer, rastvarač je THF ili EtOH. Na primer, rastvarač je THF. Na primer, oksidant je H2O2ili okson. Na primer, oksidant je H2O2. U drugima, baza je NaOH.
[0161] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (8):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (18):
sa difenilfosforil azidom u organskom rastvaraču, u prisustvu baze, što je praćeno dodavanjem t-butanola i CuCl.
[0162] Na primer, organski rastvarač je toluen. Na primer, baza je trietilamin.
[0163] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (18):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (17):
sa vodenim rastvorom baze, u rastvaraču.
[0164] Na primer, baza je LiOH ili NaOH. U drugom, rastvarač je MeOH.
[0165] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (17):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (11):
sa jedinjenjem formule (12):
u rastvaraču, u prisustvu katalizatora formule (15 i 16):
[0166] Na primer, količina katalizatora (16), upotrebljena u reakciji, manja je od količine katalizatora (15). Na primer, količina katalizatora (15) iznosi 5-20 mol%. U primerima izvođenja datim kao primer, rastvarač je toluen. Na primer, dovođenje u kontakt se obavlja na temperaturi od oko -20 °C do oko 0 °C. Na primer, dovođenje u kontakt se obavlja na temperaturi od oko -15 °C.
[0167] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (15):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (13):
sa jedinjenjem formule (14):
u rastvaraču.
[0168] Na primer, rastvarač je toluen. Na primer, dovođenje u kontakt se obavlja na temperaturi refluksa.
[0169] U ovom tekstu opisani su i metodi za pripremanje jedinjenja formule (A):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (9a):
sa hlorovodoničnom kiselinom u rastvaraču.
[0170] Na primer, rastvarač je 2-propanol, metanol, etar ili dioksan.
[0171] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (9a):
metodi uključuju razdvajanje dijastereomerne mešavine jedinjenja formule (9a i 9b):
korišćenjem metoda hiralne separacije.
[0172] Na primer, metod hiralne separacije je hiralna superkritična fluidna hromatografija (SFC), rekristalizacija, hiralna HPLC, hiralna LC, ili hiralna rezolucija. Na primer, metod hiralne separacije je rekristalizacija u rastvaraču, Na primer rastvarač za rekristalizaciju je MTBE.
[0173] Metodi mogu uključivati još i pripremanje dijastereomerne mešavine jedinjenja formule (9a i 9b):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (8):
sa sredstvom za hidroboraciju, što je praćeno tretmanom oksidantom, u rastvaraču, u prisustvu baze.
[0174] Na primer, sredstvo za hidroboraciju je BH3/THF, B2H6, 9-BBN, BCl3/Me3SiH, ili (+)-diizopinokamfeilboran. Na primer, sredstvo za hidroboraciju je B2H6, 9-BBN, BC13/ Me3SiH, ili (+)-diizopinokamfeilboran. Na primer, oksidant je H2O2ili okson. Na primer, rastvarač je THF ili EtOH. Na primer, rastvarač je THF. Na primer, baza je NaOH.
[0175] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (8):
metodi uključuju izvođenje Curtiusovog rearanžmana jedinjenja formule (18):
uz korišćenje CDI, NH2OH, i<t>BuOH.
[0176] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (18):
metodi uključuju rezoluciju jedinjenja formule (20):
4
korišćenjem hiralnog amina.
[0177] Na primer, hiralni amin je (S)-feniletanamin ili (R)-feniletanamin.
[0178] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (20):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (19):
sa jedinjenjem formule (12):
što je praćeno tretmanom bazom, posle čega sledi obrada kiselinom. Na primer, baza je NaOH. Sledeće, obrada kiselinom se obavlja korišćenjem H2SO4. Na primer, dovođenje u kontakt se obavlja na temperaturi od oko 25 °C.
[0179] U ovom tekstu opisani su i metodi za pripremanje jedinjenja formule (A):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (9a):
sa hlorovodoničnom kiselinom u rastvaraču.
[0180] Na primer, rastvarač je 2-propanol, metanol, etar ili dioksan.
[0181] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (9a):
metodi uključuju razdvajanje dijastereomerne mešavine jedinjenja formule (9a i 9b):
korišćenjem metoda hiralne separacije.
[0182] Na primer, metod hiralne separacije je hiralna superkritična fluidna hromatografija (SFC), rekristalizacija, hiralna HPLC, hiralna LC, ili hiralna rezolucija. Na primer, metod hiralne separacije je rekristalizacija u rastvaraču, Na primer rastvarač za rekristalizaciju je MTBE.
[0183] Metodi mogu uključivati još i pripremanje dijastereomerne mešavine jedinjenja formule (9a i 9b):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (8):
sa sredstvom za hidroboraciju, što je praćeno tretmanom oksidantom, u rastvaraču, u prisustvu baze.
[0184] Na primer, sredstvo za hidroboraciju je BH3/THF, B2H6, 9-BBN, BCl3/Me3SiH, ili (+)-diizopinokamfeilboran. Na primer, sredstvo za hidroboraciju je B2H6, 9-BBN, BCl3/Me3SiH, ili (+)-diizopinokamfeilboran. Na primer, oksidant je H2O2ili okson. Na primer, rastvarač je THF ili EtOH. Na primer, rastvarač je THF. Na primer, baza je NaOH.
[0185] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (8):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (18):
sa difenilfosforil azidom u organskom rastvaraču, u prisustvu baze, što je praćeno dodavanjem t-butanola i CuCl.
[0186] Na primer, organski rastvarač je toluen. Na primer, baza je trietilamin.
[0187] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (18):
metodi uključuju hidrolizovanje jedinjenja formule (22):
tretmanom bazom i oksidantom.
[0188] Na primer, R je<i>Pr ili CH2Ph. Na primer baza je LiOH. Na primer, oksidant je H2O2.
4
[0189] Metod može uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (22):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (21):
sa jedinjenjem formule (12):
pod uslovima pogodnim za Diels Alderovu rekaciju.
[0190] U ovom tekstu opisani su i metodi za pripremanje jedinjenja formule (A):
metodi uključuju razdvajanje enantiomera formule (26a i 26b):
korišćenjem metoda hiralne separacije.
[0191] Na primer, metod hiralne separacije je hiralna superkritična fluidna hromatografija (SFC), rekristalizacija, hiralna HPLC, hiralna LC, ili hiralna rezolucija. Na primer, metod hiralne separacije je hiralna superkritična fluidna hromatografija (SFC) ili hiralna rezolucija.
[0192] Metodi mogu uključivati još i pripremanje mešavine enantiomera formula (26a i 26b):
metodi uključuju dovođenje u kontakt mešavine enantiomera formula (25a i 25b):
sa redukujućim sredstvom.
[0193] Na primer, redukujuće sredstvo je vodonik u prisustvu Pd/C. Na primer, redukujuće sredstvo je Zn u EtOH u prisustvu sirćetne kiseline.
[0194] Metodi mogu uključivati još i pripremanje mešavine enantiomera formula (25a i 25b):
metodi uključuju racemizaciju mešavine četiri dijastereomera formula (25a, 25b, 25c, i 25d):
tretiranjem bazom.
[0195] Na primer, baza se bira između NaOH, NaOEt, ili tBuOK.
[0196] Metodi mogu uključivati još i pripremanje mešavine četiri dijastereomera formula (25a, 25b, 25c, i 25d):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (24):
4
sa sredstvom za hidroboraciju, što je praćeno tretmanom oksidantom, u rastvaraču, u prisustvu baze.
[0197] Na primer, sredstvo za hidroboraciju je BH3/THF, B2H6, 9-BBN, BCl3/Me3SiH, ili (+)-diizopinokamfeilboran. Na primer, sredstvo za hidroboraciju je BH3. Sledeće, oksidant je H2O2ili okson. Na primer, oksidant je H2O2. Na primer, rastvarač je THF ili EtOH. Na primer, rastvarač je THF. Na primer, baza je NaOH.
[0198] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (24):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (23):
sa jedinjenjem formule (12):
pod uslovima pogodnim za Diels-Alderovu reakciju.
[0199] U ovom tekstu opisani su i metodi za pripremanje jedinjenja formule (A):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (9a):
4
sa hlorovodoničnom kiselinom u rastvaraču.
[0200] Na primer, rastvarač je 2-propanol, metanol, etar, ili dioksan.
[0201] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (9a):
metodi uključuju razdvajanje dijastereomerne mešavine jedinjenja formula (9a, 9b, 9c, i 9d):
korišćenjem metoda hiralne separacije.
[0202] Na primer, metod hiralne separacije je hiralna superkritična fluidna hromatografija (SFC), rekristalizacija, hiralna HPLC, hiralna LC, ili hiralna rezolucija. Na primer, metod hiralne separacije je hiralna superkritična fluidna hromatografija (SFC).
[0203] Metodi mogu uključivati još i pripremanje dijastereomerne mešavine jedinjenja formula (9a, 9b, 9c, i 9d):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (32):
4
sa sredstvom za hidroboraciju, što je praćeno tretmanom oksidantom, u rastvaraču, u prisustvu baze.
[0204] Na primer, sredstvo za hidroboraciju je BH3/THF, B2H6, 9-BBN, BCl3/Me3SiH, ili (+)-diizopinokamfeilboran. Na primer, sredstvo za hidroboraciju je BH3. Na primer, rastvarač je THF ili EtOH. Na primer, rastvarač je THF. Na primer, oksidant je H2O2ili okson. Na primer, oksidant je H2O2. Na primer, baza je NaOH. Na primer, rastvarač je EtOH.
[0205] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (32):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (31):
sa Boc2O u rastvaraču, opciono u prisustvu baze.
[0206] Na primer, rastvarač je DCM. Na primer, baza je trietilamin.
[0207] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (31):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (30):
4
sa hidrazinom.
[0208] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (30):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (29):
sa sredstvom za dehidrataciju.
[0209] Na primer, sredstvo za dehidrataciju je KHSO4ili H2SO4.
[0210] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (29):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (27):
4
sa jedinjenjem formule (28):
u prisustvu baze.
[0211] Na primer, baza je K2CO3.
[0212] U ovom tekstu opisani su i metodi za pripremanje jedinjenja formule (A):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (36):
sa difenilfosforil azidom u prisustvu vode.
[0213] Metodi uključuju još i pripremanje jedinjenja formule (36):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (35):
sa bazom,
pri čemu je R = Me ili iPr.
[0214] Na primer, baza je NaOH.
[0215] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (35):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (34):
sa Ti(OiPr)4, Mg, i TMS-Cl,
pri čemu je R = Me ili iPr.
[0216] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (34):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (33):
1
sa alkoksidom.
[0217] Na primer, alkoksid je NaOMe ili NaOiPr.
[0218] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (33):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (18):
sa KI3u prisustvu NaHCO3.
[0219] U ovom tekstu opisani su i metodi za pripremanje jedinjenja formule (A):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (9a):
sa hlorovodoničnom kiselinom u rastvaraču.
[0220] Na primer, rastvarač je 2-propanol, metanol, etar, ili dioksan.
[0221] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (9a):
2
metodi uključuju razdvajanje dijastereomerne mešavine jedinjenja formule (40):
korišćenjem metoda hiralne separacije.
[0222] Na primer metod hiralne separacije je hiralna superkritična fluidna hromatografija (SFC), rekristalizacija, hiralna HPLC, hiralna LC, ili hiralna rezolucija. Na primer, metod hiralne separacije je hiralna superkritična fluidna hromatografija (SFC).
[0223] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (40):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (39):
sa Boc2O u rastvaraču, opciono u prisustvu baze.
[0224] Na primer, rastvarač je DCM. Na primer, baza je trietilamin.
[0225] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (39):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (38):
sa redukujućim sredstvom.
[0226] Na primer redukujuće sredstvo je NaBH4.
[0227] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (38):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (37):
sa vodonikom, u prisustvu katalizatora.
[0228] Na primer, katalizator je Pd/C ili Pd(OH)2/C.
[0229] U ovom tekstu opisani su i metodi za pripremanje jedinjenja formule (A):
metodi uključuju prečišćavanje jedinjenja formule (39):
4
korišćenjem metoda hiralne separacije.
[0230] Na primer, metod hiralne separacije je hiralna superkritična fluidna hromatografija (SFC), rekristalizacija, hiralna HPLC, hiralna LC, ili hiralna rezolucija. Na primer, metod hiralne separacije je hiralna superkritična fluidna hromatografija (SFC).
[0231] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (39):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (38):
sa redukujućim sredstvom.
[0232] Na primer, redukujuće sredstvo je NaBH4.
[0233] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (38):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (37):
sa vodonikom, u prisustvu katalizatora.
[0234] Na primer, katalizator je Pd/C ili Pd(OH)2/C.
[0235] U ovom tekstu opisani su i metodi za pripremanje jedinjenja formule (A):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (45a):
sa vodonikom, u prisustvu katalizatora.
[0236] Na primer, katalizator je Pd/C.
[0237] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (45a):
metodi uključuju razdvajanje dijastereomera jedinjenja formule (45):
korišćenjem metoda hiralne separacije.
[0238] Na primer metod hiralne separacije je hiralna superkritična fluidna hromatografija (SFC), rekristalizacija, hiralna HPLC, hiralna LC, ili hiralna rezolucija. Na primer, metod hiralne separacije je hiralna superkritična fluidna hromatografija (SFC).
[0239] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (45):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (44a):
sa redukujućim sredstvom.
[0240] Na primer, redukujuće sredstvo je NaBH4.
[0241] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (44a):
metodi uključuju razdvajanje dijastereomerne mešavine jedinjenja formule (44):
korišćenjem rezolucije sa jedinjenjem formule:
[0242] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (44):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (43):
sa hiralnim aminom.
[0243] Na primer, hiralni amin je (S)-feniletanamin ili (R)-feniletanamin.
[0244] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (43):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (42):
sa jedinjenjem formule (41):
u prisustvu baze.
[0245] Na primer, baza je KOtBu.
[0246] U ovom tekstu opisani su i metodi za pripremanje jedinjenja formule (A):
metodi uključuju detozilaciju jedinjenja formule (52):
tretmanom bazom i tiofenolom.
[0247] Na primer, baza je K2CO3ili DBU.
[0248] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (52):
metodi uključuju asimetričnu redukciju jedinjenja formule (51):
tretmanom korišćenjem Pd(CF3CO2)2i S-SegPhos u atmosferi vodonika, u rastvaraču.
[0249] Na primer, rastvarač je TFE.
[0250] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (51):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (50):
sa TosCN u rastvaraču, u prisustvu baze.
[0251] Na primer, rastvarač je CCl4. Na primer, baza je trietilamin. Na primer, metod se izvodi na temperaturi od oko - 23 °C.
[0252] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (50):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (49):
sa NH4Cl i Amberlyst A21, u rastvaraču.
[0253] Na primer, rastvarač je etanol.
[0254] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (49):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (48a):
sa FeCl3, u rastvaraču.
[0255] Na primer, rastvarač je DCM.
[0256] Metodi mogu uključivati još i prečišćavanje jedinjenja formule (48a):
metodi uključuju razdvajanje mešavine jedinjenja formula (48a i 48b):
1
korišćenjem metoda hiralne separacije.
[0257] Na primer, metod hiralne separacije je hiralna superkritična fluidna hromatografija (SFC), rekristalizacija, hiralna HPLC, hiralna LC, ili hiralna rezolucija.
[0258] Na primer, metod hiralne separacije je hiralna superkritična fluidna hromatografija (SFC) ili hiralna rezolucija.
[0259] Metodi mogu uključivati još i pripremanje mešavine jedinjenja formula (48a i 48b):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (47):
sa MeLi, u prisustvu AlMe3, u rastvaraču.
[0260] Na primer, rastvarač su heptani.
[0261] Metodi mogu uključivati još i pripremanje jedinjenja formule (47):
metodi uključuju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (46):
sa katalitičkom količinom p-TsOH, u rastvaraču, što je praćeno tretmanom oksidantom.
[0262] Na primer, oksidant je m-CPBA. Na primer, rastvarač je DCM.
ČVRSTE FORME JEDINJENJA 1
2
[0263] U određenim primerima izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena čvrsta Forma A Jedinjenja 1, koja je kristalna. U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma je jednokomponentna čvrsta forma. U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma je solvat.
[0264] Bez želje za vezivanjem za neku posebnu teoriju, određene čvrste forme karakterišu se fizičkim osobinama, npr., stabilnošću, rastvorljivošću i brzinom rastvaranja, pogodnim za farmaceutske i terapijske dozne forme. Pored toga, bez želje za vezivanjem za neku posebnu teoriju, određene čvrste forme karakterišu se fizičkim osobinama (npr., gustina, kompresibilnost, tvrdoća, morfologija, deljivost, lepljivost, rastvorljivost, preuzimanje vode, električna svojstva, termalno ponašanje, reaktivnost čvrstog stanja, fizička stabilnost, i hemijska stabilnost) koje utiču na određene procese (npr., prinos, filtracija, ispiranje, sušenje, mlevenje, mešanje, tabletiranje, protočnost, rastvorljivost, formulisanje, i liofilizacija), što čvrste forme čini pogodnim za izradu čvrstih doznih formi. Takve osobine mogu se odrediti korišćenjem određenih analitičkih hemijskih tehnika, uključujući analitičke tehnike čvrstog stanja (npr., difrakcija X-zraka, mikroskopija, spektroskopija i termalna analiza), kako je opisano u ovom tekstu i poznato u oblasti.
[0265] Čvrsta forma data u ovom tekstu (tj. Forma A) i čvrste forme takođe opisane u ovom tekstu (npr., Forma B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma F, Forma G, Forma H, Forma I, i amorfna čvrsta forma Jedinjenja 1) mogu se okarakterisati korišćenjem brojnih metoda poznatih stručnjaku u oblasti, uključujući, ali ne ograničavajući se na difrakciju X-zraka na pojedinačnim kristalima, difrakciju X-zraka na prašku (XRPD), mikroskopiju (npr., skenirajuća elektronska mikroskopija (SEM)), termalnu analizu (npr., diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC), dinamička sorpcija para (DVS), termalna gravimetrijska analiza (TGA), i mikroskopija na zagrejanoj ploči), spektroskopiju (npr., infracrvena, Raman, i nuklearna magnetna rezonanca čvrstog stanja), tečnu hromatografiju ultravisokih performansi (ultra-high performance liquid chromatography, UHPLC), kao i spektar protonske nuklearne magnetne rezonance (<1>H NMR). Veličina čestica i veličinska distribucija čestica čvrste forme date u ovom tekstu mogu se odrediti konvencionalnim metodima, kao što je tehnika rasejanja laserske svetlosti.
[0266] Čistoća čvrste forme obezbeđene u ovom tekstu može se odrediti standardnim analitičkim metodima, kao što su tankoslojna hromatografija (TLC), elektroforeza na gelu, gasna hromatografija, tečna hromatografija ultravisokih performansi (UHPLC), i masena spektrometrija (MS).
[0267] Treba razumeti da numeričke vrednosti pikova obrasca difrakcije X-zraka na prašku mogu blago varirati od jednog do drugog aparata ili od jednog do drugog uzorka, tako da ovde navedene vrednosti ne treba shvatiti kao apsolutne, nego treba imati u vidu dozvoljenu varijabilnost, na primer ±0.2° 2θ (vidi United State Pharmacopoeia, strana 2228 (2003)).
[0268] U ovom tekstu opisani su i metodi za spravljanje čvrste forme Jedinjenja 1, koji uključuju 1) dobijanje guste suspenzije Forme A u rastvaraču; 2) mešanje guste suspenzije tokom određenog vremenskog perioda (npr., oko 24 h) na određenoj temperaturi (npr., oko 25 °C ili oko 50 °C); i 3) sakupljanje čvrste supstance iz guste emulzije filtracijom i opciono sušenje. U ovom tekstu opisani su i metodi za spravljanje čvrste forme Jedinjenja 1, koji uključuju 1) dobijanje guste suspenzije Forme A u rastvaraču; 2) mešanje guste suspenzije tokom oko 24 h na oko 25 °C ili oko 50 °C; i 3) sakupljanje čvrste supstance iz guste emulzije filtracijom kroz 0.45 µm PTFE filtere za špric i opciono sušenje na vazduhu. Na primer, metodi za spravljanje čvrste forme Jedinjenja 1 su eksperimenti ekvilibrisanja, kao što su eksperimenti sa gustom suspenzijom.
[0269] U ovom tekstu opisani su i metodi za spravljanje čvrste forme Jedinjenja 1, koji uključuju 1) rastvaranje Forme A u rastvaraču da se dobije rastvor; 2) filtriranje rastvora ako se Forma A ne rastvori u potpunosti; i 3) evaporaciju rastvora pod određenim vazdušnim pritiskom (npr., oko 1 atm) na određenoj temperaturi (npr., oko 25 °C ili oko 50 °C) da se dobije čvrsta supstanca. Isto tako, u ovom tekstu su opisani i metodi za spravljanje čvrste forme Jedinjenja1, koji uključuju 1) rastvaranje Forme A u rastvaraču da se dobije rastvor; 2) filtriranje rastvora kroz 0.45 µm PTFE filtere za špric ako se Forma A ne rastvori u potpunosti; i 3) evaporaciju rastvora pod vazdušnim pritiskom od oko 1 atm na oko 25 °C ili oko 50 °C, u atmosferi azota, da se dobije čvrsta supstanca. Na primer, metodi za spravljanje čvrste forme Jedinjenja 1 su eksperimenti evaporacije.
[0270] U ovom tekstu opisani su i metodi za spravljanje čvrste forme Jedinjenja 1, koji uključuju 1) dobijanje zasićenog rastvora Forme A u rastvaraču na prvoj temperaturi (npr., oko 60 °C); 2) mešanje rastvora na prvoj temperaturi tokom određenog vremenskog perioda (npr., 10 minuta); 3) filtriranje rastvora; 4) sporo hlađenje rastvora do druge temperature (npr., oko -5 °C do oko 15 °C); i 5) izolaciju čvrstih supstanci iz rastvora i opciono sušenje. U ovom tekstu opisani su i metodi za spravljanje čvrste forme Jedinjenja 1, koji uključuju 1) dobijanje zasićenog rastvora Forme A u rastvaraču na oko 60 °C; 2) mešanje rastvora na oko 60 °C tokom 10 minuta; 3) filtriranje rastvora kroz 0.45 µm PTFE filtere za špric; 4) sporo hlađenje rastvora do oko 5 °C; i 5) izolaciju čvrstih supstanci iz rastvora i opciono sušenje na vazduhu. Na primer, metodi za spravljanje čvrste forme Jedinjenja 1 su eksperimenti rekristalizacije hlađenjem.
4
[0271] U ovom tekstu opisani su i metodi za spravljanje čvrste forme Jedinjenja 1, koji uključuju 1) dobijanje zasićenog rastvora Forme A u rastvaraču na prvoj temperaturi (npr., oko 60 °C); 2) dodavanje antirastvarača u zasićeni rastvor na prvoj temperaturi; 3) hlađenje do druge temperature (npr., oko -5 °C do oko 15 °C); i 4) sakupljanje čvrste supstance ako je došlo do precipitacije, i evaporacija rastvarača da bi se sakupila čvrsta supstanca ako nije bilo precipitacije; i 5) opciono sušenje. U ovom tekstu opisani su i metodi za spravljanje čvrste forme Jedinjenja 1, koji uključuju 1) dobijanje zasićenog rastvora Forme A u rastvaraču na oko 60 °C; 2) dodavanje antirastvarača u zasićeni rastvor na oko 60 °C; 3) hlađenje do oko 5 °C; i 4) sakupljanje čvrste supstance ako je došlo do precipitacije, i evaporacija rastvarača da bi se sakupila čvrsta supstanca ako nije bilo precipitacije; i 5) opciono sušenje na vazduhu. Na primer, zapreminski odnos rastvarača i antirastvarača je oko 1:9. Na primer, metodi za spravljanje čvrste forme Jedinjenja 1 su eksperimenti rekristalizacije antirastvaračem.
[0272] Na primer, rastvarač je aceton, DCM, EtOAc, EtOH, EtOH/H2O (oko 1:1), H2O, heptan, IPA, ACN, ACN/H2O (oko 1:1), MEK, MeOH, MTBE, n-BuOH, THF, THF/H2O (oko 1:1), toluen ili sulfolan.
[0273] Na primer, antirastvarač je ACN, heptan, MTBE, ili voda.
Forma A
[0274] U određenim primerima izvođenja, u ovm tekstu obezbeđena je Forma A.
[0275] U jednom primeru izvođenja, Forma A je čvrsta forma Jedinjenja 1. U jednom primeru izvođenja, Forma A je nestehiometrijska kanalskohidratna čvrsta forma Jedinjenja 1. U drugom primeru izvođenja, Forma A je kristalna.
[0276] U određenim primerima izvođenja, Forma A obezbeđena u ovom tekstu dobijena je eksperimentima ekvilibrisanja, eksperimentima evaporacije i eksperimentima rekristalizacije antirastvaračem (vidi Tabelu 1, Tabelu 2 i Tabelu 3). U određenim primerima izvođenja, Forma A dobijena je iz određenih rastvaračkih sistema koji uključuju MTBE, heptan, vodu, EtOH/H2O (oko 1:1), MeOH sa vodom kao antirastvaračem, EtOH sa vodom kao antirastvaračem, EtOH sa MTBE kao antirastvaračem, i IPA sa heptanom kao antirastvaračem.
[0277] U ovom tekstu opisan je i metod pripremanja Forme A, koji uključuje korake 1) mešanja Forme H sa mešavinom rastvarača (npr., DMSO) koja sadrži vodu (npr., najmanje oko 70% vode po zapremini); 2) mešanja na određenoj temperaturi (npr., od oko 20 °C do oko 25 °C, kao što je oko 22 °C) tokom određenog vremenskog perioda (npr., od oko 1 sata do oko 6 sati, na primer oko 3 sata); i 3) sakupljanja čvrste supstance i opciono sušenja.
[0278] Na primer, metod pripremanja Forme A uključuje korake 1) mešanja Forme H sa mešavinom rastvarača (npr., DMSO) koja sadrži vodu (npr., najmanje oko 50% vode po zapremini); 2) grejanja do određene temperature (npr., od oko 60 °C do oko 100 °C, na primer oko 60 °C ili oko 70 °C) tokom određenog vremenskog perioda (npr., od oko 1 sata do oko 6 sati, na primer oko 3 sata); 3) hlađenja do druge temperature (npr., od oko 10 °C do oko 40 °C, na primer oko 25 °C); i 4) sakupljanja čvrste supstance i opciono sušenja.
[0279] Na primer, metod pripremanja Forme A uključuje korake 1) mešanja Forme H sa mešavinom rastvarača (npr., DMSO) koja sadrži vodu (npr., najmanje oko 70% vode po zapremini); 2) grejanja dobijene mešavine do određene temperature (npr., od oko 60 °C do oko 100 °C, na primer oko 60 °C ili oko 70 °C) tokom određenog vremenskog perioda (npr., od oko 1 sata do oko 6 sati, na primer oko 3 sata); 3) hlađenja mešavine do druge temperature (npr., od oko 10 °C do oko 40 °C, na primer oko 25 °C); i 4) sakupljanja čvrste supstance i opciono sušenja.
[0280] Na primer, metod pripremanja Forme A uključuje korake 1) mešanja Forme H sa mešavinom rastvarača (npr., DMSO) koja sadrži vodu (npr., najmanje oko 70% vode po zapremini); 2) grejanja dobijene mešavine do temperature (npr., od oko 60 °C do oko 100 °C, na primer oko 60 °C ili oko 70 °C) tokom od oko 1 sata do oko 6 sati, na primer oko 3 sata; 3) hlađenja mešavine do određene temperature (npr., od oko 10 °C do oko 40 °C, na primer oko 25 °C); i 4) sakupljanja čvrste supstance i opciono sušenja.
[0281] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma A, je suštinski kristalna, kako je pokazano, npr., merenjima difrakcije X-zraka na prašku. U jednom primeru izvođenja, Forma A ima obrazac difrakcije X-zraka na prašku suštinski kao što je pokazano na SL. 1. U jednom primeru izvođenja, Forma A ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije X-zraka na prašku na približno 9.74, 10.55, 11.86, 12.98, 13.61, 15.90, 16.41, 17.20, 17.85, 18.04, 18.54, 19.29, 19.56, 19.84, 20.19, 21.37, 21.83, 22.90, 23.46, 23.84, 24.36, 24.88, 25.29, 26.14, 26.92, 27.83, 28.30, 28.69, 29.21, 30.50, 31.63, 32.11, 32.63, 33.17, 34.32, 34.74, 36.00, 36.56, 36.95, 37.26, 37.61, 38.40, 39.07, 39.34 ili 39.64° 2θ kao što je prikazano na SL. 1. U specifičnom primeru izvođenja, Forma A ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam ili osam karakterističnih pikova difrakcije X-zraka na prašku na približno 10.55, 13.61, 17.20, 17.85, 18.04, 19.84, 22.90 ili 24.36° 2θ. U drugom primeru izvođenja, Forma A ima jedan, dva, tri ili četiri karakteristična pika difrakcije X-zraka na prašku na približno 10.55, 13.61, 17.20 ili 19.84° 2θ. U sledećem primeru izvođenja, Forma A ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, šesnaest, sedamnaest, osamnaest, devetnaest, dvadeset, dvadeset jedan, dvadeset, dva, dvadeset tri, dvadeset četiri, dvadeset pet, dvadeset šest, dvadeset sedam, dvadeset osam, dvadeset devet, trideset, trideset jedan, trideset dva, trideset tri, trideset četiri, trideset pet, trideset šest, trideset sedam, trideset osam, trideset devet, četrdeset, četrdeset jedan, četrdeset dva, četrdeset tri, četrdeset četiri ili četrdeset pet karakterističnih pikova difrakcije X-zraka na prašku kako je navedeno u Tabeli 8.
[0282] Tabela 7 prikazuje sažetak kristalografskih podataka dobijenih određivanjem strukture pojedinačnih kristala. U jednom primeru izvođenja, Forma A ima obrazac pakovanja kristala suštinski kao što je prikazano na SL.2. U jednom primeru izvođenja, Forma A je čvrsta forma koja se kristalizuje u prostornoj grupi P2(1)2(1)2(1). U jednom primeru izvođenja, Forma A je nestehimetrijski kanalski hidrat.
[0283] U jednom primeru izvođenja, slika Forme A na SEM je suštinski kako je prikazano na SL. 3.
[0284] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena Forma A koja ima TGA termogram koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu prikazanom na SL.4. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma pokazuje TGA termogram koji uključuje ukupni gubitak mase od približno 0.45% od ukupne mase uzorka, između približno 30 °C i približno 150 °C, pri zagrevanju od približno 20 °C do približno 300 °C. Prema tome, u određenim primerima izvođenja, kristalna forma gubi od oko 0.1% do oko 5%, na primer, oko 0.45% ili oko 3.3%, od svoje ukupne mase pri zagrevanju od oko ambijentalne temperature do oko 300 °C.
[0285] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena Forma A koja ima DSC termogram suštinski kako je prikazano na SL. 5 koji uključuje endotermni događaj koji se pojavljuje na temperaturi od oko 223 °C pri zagrevanju od približno 25 °C do približno 300 °C.
[0286] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena Forma A koja ima DVS izotermni dijagram suštinski kako je prikazano na SL.6.
[0287] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena Forma A koja ima<1>H NMR spekatar suštinski kako je prikazano na SL.7.
[0288] U još jednom primeru izvođenja, Forma A je suštinski čista. U određenim primerima izvođenja, suštinski čista Forma A suštinski ne sadrži druge čvrste forme, npr., amorfnu čvrstu formu. U određenim primerima izvođenja, čistoća suštinski čiste Forme A nije manja od oko 95%, nije manja od oko 96%, nije manja od oko 97%, nije manja od oko 98%, nije manja od oko 98.5%, nije manja od oko 99%, nije manja od oko 99.5%, ili nije manja od oko 99.8%.
Forma B
[0289] U ovom tekstu opisana je i Forma B.
[0290] Na primer, Forma B je čvrsta forma Jedinjenja 1. Na primer Forma B je kristalna. Na primer, Forma B je solvatisana forma Jedinjenja 1. Na primer, Forma B je acetonom solvatisana forma Jedinjenja 1. Na primer, Forma B je acetonom hemisolvatisana forma Jedinjenja 1.
[0291] Na primer, Forma B opisana u ovom tekstu dobija se eksperimentima ekvilibrisanja, eksperimentima evaporacije i eksperimentima rekristalizacije antirastvaračem (vidi Tabelu 1, Tabelu 2 i Tabelu 3). Na primer, Forma B je dobijena iz određenih sistema rastvarača koji uključuju aceton, MEK, DCM, THF, THF/H2O (oko 1:1), i IPA sa heptanom kao antirastvaračem.
[0292] Na primer, čvrsta forma opisana u ovom tekstu, npr., Forma B, suštinski je kristalna, kako je pokazano, npr., merenjem difrakcije X-zraka na prašku. Na primer, Forma B ima obrazac difrakcije X-zraka na prašku suštinski kako je prikazano na SL.10. Na primer, Forma B ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije X-zraka na prašku na približno 9.80, 10.30, 12.23, 14.62, 16.70, 17.29, 18.23, 18.59, 19.61, 20.19, 20.66, 20.94, 21.74, 23.03, 23.84, 24.32, 24.58, 25.88, 26.27, 26.86, 27.52, 28.35, 28.62, 29.63, 30.55, 30.87, 31.44, 32.12, 33.71, 33.95, 34.96, 35.94, 36.14, 36.56, 37.22 ili 38.76° 2θ kako je prikazano na SL.
10. Na primer, Forma B ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam ili osam karakterističnih pikova difrakcije X-zraka na prašku na približno 9.80, 10.30, 14.62, 17.29, 18.23, 20.66, 21.74 ili 30.55° 2θ. Na primer, Forma B ima jedan, dva, tri ili četiri karakteristična pika difrakcije X-zraka na prašku na približno 9.80, 17.29, 18.23 ili 21.74° 2θ. Na primer, Form B ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, šesnaest, sedamnaest, osamnaest, devetnaest, dvadeset, dvadeset jedan, dvadeset, dva, dvadeset tri, dvadeset četiri, dvadeset pet, dvadeset šest, dvadeset sedam, dvadeset osam, dvadeset devet, trideset, trideset jedan, trideset dva, trideset tri, trideset četiri, trideset pet ili trideset šest karakterističnih pikova difrakcije X-zraka na prašku, kako je navedeno u Tabeli 9.
[0293] U ovom tekstu opisana je i kristalna forma Jedinjenja 1 koja ima TGA termogram koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu prikazanom na SL. 11. Na primer, kristalna forma pokazuje TGA termogram koji uključuje ukupan gubitak mase od približno 8.5% od ukupne mase uzorka između približno 75 °C i približno 175 °C pri zagrevanju od približno 25 °C do približno 300 °C. Prema tome, na primer, kristalna forma gubi oko 8.5% od svoje ukupne mase pri zagrevanju od oko ambijentalne temperature do oko 300 °C. Na primer, kristalna forma u kristalnoj rešetki sadrži 0.5 molarnih ekvivalenata rastvarača, što odgovara približno količini od 0.5 mola acetona po molu Jedinjenja 1. Teorijski sadržaj acetona u acetonskom hemisolvatu Jedinjenja 1 je 8.3% po težini, što se poklapa sa gubitkom težine zapaženim korišćenjem TGA. Na primer, kristalna forma je acetonski hemisolvat Jedinjenja 1.
[0294] U ovom tekstu opisana je i kristalna forma Jedinjenja 1, koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL. 12, koji uključuje endotermni događaj sa maksimumom na oko 147 °C pri zagrevanju od približno 25 °C do približno 300 °C.
[0295] U ovom tekstu opisana je i kristalna forma Jedinjenja 1, koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL. 12, koji uključuje endotermni događaj koji se pojavljuje na temperaturi od oko 223 °C pri zagrevanju od približno 25 °C do približno 300 °C.
[0296] U ovom tekstu opisana je i Forma B koja ima<1>H NMR spektar suštinski kao što je prikazano na SL.13.
[0297] Na primer, Forma B je suštinski čista. Na primer, suštinski čista Forma B suštinski ne sadrži druge čvrste forme, npr., amorfnu čvrstu formu. Na primer, čistoća suštinski čiste Forme B nije manja od oko 95%, nije manja od oko 96%, nije manja od oko 97%, nije manja od oko 98%, nije manja od oko 98.5%, nije manja od oko 99%, nije manja od oko 99.5%, ili nije manja od oko 99.8%.
Forma C
[0298] U ovom tekstu opisana je i Forma C.
[0299] Na primer, Forma C je čvrsta forma Jedinjenja 1. Na primer, Forma C je kristalna. Na primer, Forma C je solvatisana forma Jedinjenja 1. Na primer, Forma C je etanolom solvatisana forma Jedinjenja 1. Na primer, Forma C je etanolom hemisolvatisana forma Jedinjenja 1.
[0300] Na primer, Forma C opisana u ovom tekstu dobija se eksperimentima ekvilibrisanja, eksperimentima evaporacije, eksperimentima rekristalizacije hlađenjem i eksperimentima rekristalizacije antirastvaračem (vidi Tabelu 1, Tabelu 2 i Tabelu 3). Na primer, Forma C je dobijena iz određenih sistema rastvarača koji uključuju ACN, ACN/H2O (oko 1:1), EtOH, EtOH/H2O (oko 1:1), IPA, MEK, EtOH sa MTBE kao antirastvaračem, EtOH sa heptanom kao antirastvaračem, EtOH sa ACN kao antirastvaračem i IPA sa heptanom kao antirastvaračem.
[0301] Na primer, čvrsta forma opisana u ovom tekstu, npr., Forma C, suštinski je kristalna, kako je pokazano, npr., merenjima difrakcije X-zraka na prašku. Na primer, Forma C ima obrazac difrakcije X-zraka na prašku suštinski kako je prikazano na SL.14. Na primer, Forma C ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije X-zraka na prašku na približno 9.83, 10.21, 12.16, 14.66, 15.52, 16.50, 17.26, 17.61, 17.91, 18.18, 18.65, 19.67, 19.99, 20.46, 21.86, 23.32, 23.78, 24.44, 25.65, 25.81, 26.28, 26.72, 27.46, 28.04, 28.30, 28.60, 29.56, 30.47, 30.70, 31.29, 31.77, 32.16, 32.94, 33.55, 34.00, 34.85, 35.14, 35.57, 35.90, 36.62, 37.76 ili 38.93° 2θ kako je prikazano na SL.14. Na primer, Forma C ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam ili osam karakterističnih pikova difrakcije X-zraka na prašku na približno 9.83, 10.21, 12.16, 17.26, 17.61, 18.18, 20.46 ili 21.86° 2θ. Na primer, Forma C ima jedan, dva, tri ili četiri karakteristična pika difrakcije X-zraka na prašku na približno 9.83, 10.21, 17.26 ili 21.86° 2θ. Na primer, Forma C ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, šesnaest, sedamnaest, osamnaest, devetnaest, dvadeset, dvadeset jedan, dvadeset, dva, dvadeset tri, dvadeset četiri, dvadeset pet, dvadeset šest, dvadeset sedam, dvadeset osam, dvadeset devet, trideset, trideset jedan, trideset dva, trideset tri, trideset četiri, trideset pet, trideset šest, trideset sedam, trideset osam, trideset devet, četrdeset, četrdeset jedan ili četrdeset dva karakteristična pika difrakcije X-zraka na prašku kako je navedeno u Tabeli 10.
[0302] U ovom tekstu opisana je i kristalna forma Jedinjenja 1 koja ima TGA termogram koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu prikazanom na SL. 15. Na primer, kristalna forma pokazuje TGA termogram koji uključuje ukupan gubitak mase od približno 7.3% od ukupne mase uzorka između približno 75 °C i približno 175 °C pri zagrevanju od približno 25 °C do približno 300 °C. Prema tome, na primer, kristalna forma gubi oko 7.3% od svoje ukupne mase pri zagrevanju od oko ambijentalne temperature do oko 300 °C. Na primer, kristalna forma sadrži 0.5 molarnih ekvivalenata rastvarača u kristalnoj rešetki, što odgovara količini od približno 0.5 molova etanola po molu Jedinjenja 1. Teorijski sadržaj etanola u etanolskom hemisolvatu Jedinjenja 1 je 6.7% po težini, što se poklapa sa gubitkom težine zapaženim korišćenjem TGA. Na primer, kristalna forma je etanolski hemisolvat Jedinjenja 1.
[0303] U ovom tekstu opisana je i kristalna forma Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL.16, koji uključuje endotermni događaj sa maksimumom na oko 143 °C pri zagrevanju od približno 25 °C do približno 300 °C.
[0304] U ovom tekstu opisana je i kristalna forma Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL.16, koji uključuje endotermni događaj koji se pojavljuje na temperaturi od oko 224 °C pri zagrevanju od približno 25 °C do približno 300 °C.
[0305] U ovom tekstu opisana je i Forma C koja ima<1>H NMR spektar suštinski kako je pokazano na SL.17.
[0306] Na primer, Forma C je suštinski čista. Na primer, suštinski čista Forma C suštinski ne sadrži druge čvrste forme, npr., amorfnu čvrstu formu. Na primer, čistoća suštinski čiste Forme C nije manja od oko 95%, nije manja od oko 96%, nije manja od oko 97%, nije manja od oko 98%, nije manja od oko 98.5%, nije manja od oko 99%, nije manja od oko 99.5%, ili nije manja od oko 99.8%.
Forma D
[0307] U ovom tekstu opisana je i Forma D.
[0308] Na primer, Forma D je čvrsta forma Jedinjenja 1. Na primer, Forma D je kristalna. Na primer, Forma D je solvatisana forma Jedinjenja 1. Na primer, Forma D je metanolom solvatisana forma Jedinjenja 1. Na primer, Forma D je metanolom hemisolvatisana forma Jedinjenja 1
[0309] Na primer, Forma D opisana u ovom tekstu dobija se eksperimentima ekvilibrisanja, eksperimentima evaporacije, eksperimentima rekristalizacije hlađenjem i eksperimentima rekristalizacije antirastvaračem (vidi Tabelu 1, Tabelu 2 i Tabelu 3). Na primer, Forma D je dobijena iz određenih sistema rastvarača koji uključuju MeOH i MeOH sa MTBE kao antirastvaračem.
[0310] Na primer, čvrsta forma opisana u ovom tekstu, npr., Forma D, suštinski je kristalna, kako je pokazano, npr., merenjima difrakcije X-zraka na prašku. Na primer, Forma D ima obrazac difrakcije X-zraka na prašku suštinski kako je prikazano na SL.18. Na primer, Forma D ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije X-zraka na prašku na približno 10.37, 12.85, 13.41, 15.68, 16.25, 17.02, 17.54, 17.73, 18.34, 19.52, 19.93, 20.78, 21.09, 21.54, 22.47, 23.11, 23.55, 23.92, 24.51, 24.99, 25.81, 26.47, 26.88, 27.33, 27.83, 28.19, 28.64, 30.08, 30.82, 31.20, 31.60, 32.02, 32.50, 33.58, 34.25, 35.39, 35.87, 36.55, 36.81, 37.06, 37.77 ili 38.60° 2θ kako je prikazano na SL.18. Na primer, Forma D ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam ili osam karakterističnih pikova difrakcije X-zraka na prašku na približno 10.37, 13.41, 17.54, 17.73, 19.52, 21.54, 22.47 ili 23.92° 2θ. Na primer, Forma D ima jedan, dva, tri ili četiri karakteristična pika difrakcije X-zraka na prašku na približno 10.37, 13.41, 19.52 ili 22.47° 2θ. Na primer, Forma D ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam,
1
devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, šesnaest, sedamnaest, osamnaest, devetnaest, dvadeset, dvadeset jedan, dvadeset, dva, dvadeset tri, dvadeset četiri, dvadeset pet, dvadeset šest, dvadeset sedam, dvadeset osam, dvadeset devet, trideset, trideset jedan, trideset dva, trideset tri, trideset četiri, trideset pet, trideset šest, trideset sedam, trideset osam, trideset devet, četrdeset, četrdeset jedan ili četrdeset dva karakteristična pika difrakcije X-zraka na prašku kako je navedeno u Tabeli 11.
[0311] U ovom tekstu opisana je i kristalna forma Jedinjenja 1, koja ima TGA termogram koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu prikazanom na SL. 19. Na primer, kristalna forma pokazuje TGA termogram koji uključuje ukupan gubitak mase od približno 4% od ukupne mase uzorka između približno 100 °C i približno 160 °C pri zagrevanju od približno 25 °C do približno 300 °C. Prema tome, na primer, kristalna forma gubi oko 4% od svoje ukupne mase pri zagrevanju od oko ambijentalne temperature do oko 300 °C. Na primer, kristalna forma sadrži 0.5 molarnih ekvivalenata rastvarača u kristalnoj rešetki što odgovara količini od približno 0.5 molova metanola po molu Jedinjenja 1. Teorijski sadržaj metanola u metanolskom hemisolvatu Jedinjenja 1 je 4.7% po težini, što se poklapa sa gubitkom težine zapaženim korišćenjem TGA. Na primer, kristalna forma je metanolski hemisolvat Jedinjenja 1.
[0312] U ovom tekstu opisana je i kristalna forma Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL.20 koja uključuje endotermni događaj sa maksimumom na oko 170 °C pri zagrevanju od približno 25 °C do približno 300 °C.
[0313] U ovom tekstu opisana je i kristalna forma Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL.20, koji uključuje endotermni događaj koji se pojavljuje na temperaturi od oko 223 °C pri zagrevanju od približno 25 °C do približno 300 °C.
[0314] U ovom tekstu opisana je i Forma D koja ima<1>H NMR spektar suštinski kako je pokazano na SL.21.
[0315] Na primer, Forma D je suštinski čista. Na primer, suštinski čista Forma D suštinski ne sadrži druge čvrste forme, npr., amorfnu čvrstu formu. Na primer, čistoća suštinski čiste Forme D nije manja od oko 95%, nije manja od oko 96%, nije manja od oko 97%, nije manja od oko 98%, nije manja od oko 98.5%, nije manja od oko 99%, nije manja od oko 99.5%, ili nije manja od oko 99.8%.
Forma E
[0316] U ovom tekstu opisana je i Forma E.
2
[0317] Na primer, Forma E je čvrsta forma Jedinjenja 1. Na primer, Forma E je kristalna. Na primer, Forma E je solvatisana forma Jedinjenja 1. Na primer, Forma E je n-butanolom solvatisana forma Jedinjenja 1. Na primer, Forma E je n-butanolom hemisolvatisana forma Jedinjenja 1
[0318] Na primer, Forma E opisana u ovom tekstu dobija se eksperimentima ekvilibrisanja i eksperimentima evaporacije (vidi Tabelu 1 i Tabelu 2). Na primer, Forma E je dobijena iz određenih sistema rastvarača koji uključuju n-butanol.
[0319] Na primer, čvrsta forma opisana u ovom tekstu, npr., Forma E, suštinski je kristalna, kako je pokazano, npr., merenjima difrakcije X-zraka na prašku. Na primer, Forma E ima obrazac difrakcije X-zraka na prašku suštinski kako je prikazano na SL.22. Na primer, Forma E ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije X-zraka na prašku na približno 8.70, 9.92, 10.36, 11.97, 14.50, 15.51, 16.39, 17.29, 18.37, 19.55, 20.10, 21.81, 23.21, 23.45, 24.17, 24.61, 25.44, 25.83, 26.23, 26.45, 26.61, 27.64, 28.48, 29.19, 29.97, 30.39, 30.81, 31.36, 31.66, 32.62, 33.67, 34.75, 35.24, 35.96, 36.48, 37.20, 37.62, 38.93 ili 39.20 ° 2θ kako je prikazano na SL. 22. Na primer, Forma E ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam ili osam karakterističnih pikova difrakcije X-zraka na prašku na približno 9.92, 10.36, 11.97, 14.50, 17.29, 18.37, 20.10 ili 21.81° 2θ. Na primer, Forma E ima jedan, dva, tri ili četiri karakteristična pika difrakcije X-zraka na prašku na približno 9.92, 17.29, 18.37 ili 21.81° 2θ. U sledećem primeru izvođenja, Forma E ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, šesnaest, sedamnaest, osamnaest, devetnaest, dvadeset, dvadeset jedan, dvadeset, dva, dvadeset tri, dvadeset četiri, dvadeset pet, dvadeset šest, dvadeset sedam, dvadeset osam, dvadeset devet, trideset, trideset jedan, trideset dva, trideset tri, trideset četiri, trideset pet, trideset šest, trideset sedam, trideset osam ili trideset devet karakterističnih pikova difrakcije X-zraka na prašku kako je navedeno u Tabeli 12.
[0320] U ovom tekstu opisana je i kristalna forma Jedinjenja 1 koja ima TGA termogram koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu prikazanom na SL. 23. Na primer, kristalna forma pokazuje TGA termogram koji uključuje ukupan gubitak mase od približno 10.3% od ukupne mase uzorka između približno 75 °C i približno 175 °C pri zagrevanju od približno 25 °C do približno 300 °C. Prema tome, na primer, kristalna forma gubi oko 10.3% od svoje ukupne mase pri zagrevanju od oko ambijentalne temperature do oko 300 °C. Na primer, kristalna forma sadrži 0.5 molarnih ekvivalenata rastvarača u kristalnoj rešetki što odgovara količini od približno 0.5 molova n-butanola po molu Jedinjenja 1. Teorijski sadržaj n-butanola u n-butanolskom hemisolvatu Jedinjenja 1 je 10.3% po težini, što se poklapa sa gubitkom težine zapaženim korišćenjem TGA. Na primer, kristalna forma je n-butanolni hemisolvat Jedinjenja 1.
[0321] U ovom tekstu opisana je i kristalna forma Jedinjenja 1, koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL. 24, koji uključuje endotermni događaj sa maksimumom na oko 124 °C pri zagrevanju od približno 25 °C do približno 300 °C.
[0322] U ovom tekstu opisana je i kristalna forma Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL.24, koji uključuje endotermni događaj koji se pojavljuje na temperaturi od oko 224 °C pri zagrevanju od približno 25 °C do približno 300 °C.
[0323] U ovom tekstu opisana je i Forma E koja ima<1>H NMR spektar suštinski kako je pokazano na SL.25.
[0324] Na primer, Forma E je suštinski čista. Na primer, suštinski čista Forma E suštinski ne sadrži druge čvrste forme, npr., amorfnu čvrstu formu. Na primer, čistoća suštinski čiste Forme E nije manja od oko 95%, nije manja od oko 96%, nije manja od oko 97%, nije manja od oko 98%, nije manja od oko 98.5%, nije manja od oko 99%, nije manja od oko 99.5%, ili nije manja od oko 99.8%.
Forma F
[0325] U ovom tekstu opisana je i Forma F.
[0326] Na primer, Forma F je čvrsta forma Jedinjenja 1. Na primer, Forma F je kristalna. Na primer, Forma F je solvatisana forma Jedinjenja 1. Na primer, Forma F je toluenom solvatisana forma Jedinjenja 1. Na primer, Forma F je forma Jedinjenja 1 solvatisana sa 0.3 mola toluena.
[0327] Na primer, Forma F opisana u ovom tekstu je dobijena eksperimentima ekvilibrisanja (vidi Tabelu 1). Na primer, Forma F dobijena je iz određenih sistema rastvarača uključujući toluen.
[0328] Na primer, čvrsta forma opisana u ovom tekstu, npr., Forma F, suštinski je kristalna, kako je pokazano, npr., merenjima difrakcije X-zraka na prašku. Na primer, Forma F ima obrazac difrakcije X-zraka na prašku suštinski kako je prikazano na SL.26. Na primer, Forma F ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije X-zraka na prašku na približno 8.07, 9.21, 10.58, 10.88, 12.06, 14.56, 14.87, 16.28, 17.45, 17.79, 18.53, 19.65, 20.05, 20.85, 21.10, 23.72, 24.41, 25.11, 25.98, 26.61, 27.94, 29.25, 30.40, 32.00, 34.06, 35.72, 36.58 ili 37.59° 2θ kako je prikazano na SL. 26. Na primer, Forma F ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam ili osam karakterističnih pikova difrakcije X-zraka na prašku na približno 8.07, 9.21, 12.06, 17.45, 17.79, 18.53, 20.85 ili 21.10° 2θ. Na primer, Forma F ima jedan, dva, tri ili četiri
4
karakteristična pika difrakcije X-zraka na prašku na približno 17.45, 18.53, 20.85 ili 21.10° 2θ. Na primer, Forma F ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, šesnaest, sedamnaest, osamnaest, devetnaest, dvadeset, dvadeset jedan, dvadeset, dva, dvadeset tri, dvadeset četiri, dvadeset pet, dvadeset šest, dvadeset sedam ili dvadeset osam karakterističnih pikova difrakcije X-zraka na prašku, kako je navedeno u Tabeli 13.
[0329] U ovom tekstu opisana je i kristalna forma Jedinjenja 1 koja ima TGA termogram koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu prikazanom na SL. 27. Na primer, kristalna forma pokazuje TGA termogram koji uključuje ukupan gubitak mase od približno 6.9% od ukupne mase uzorka između približno 75 °C i približno 175 °C pri zagrevanju od približno 25 °C do približno 300 °C. Prema tome, na primer, kristalna forma gubi oko 6.9% od svoje ukupne mase pri zagrevanju od oko ambijentalne temperature do oko 300 °C.
[0330] U ovom tekstu opisana je i kristalna forma Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL.28, koji uključuje endotermni događaj sa maksimumom na oko 113 °C pri zagrevanju od približno 25 °C do približno 300 °C.
[0331] U ovom tekstu opisana je i kristalna forma Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL.28, koji uključuje endotermni događaj koji se pojavljuje na temperaturi od oko 223 °C pri zagrevanju od približno 25 °C do približno 300 °C.
[0332] ovom tekstu opisana je i Forma F koja ima<1>H NMR spektar suštinski kako je prikazano na SL.29. Na primer,<1>H NMR spektar Forme F prikazuje Formu F koja sadrži oko 0.3 molarna ekvivalenta toluena. Na primer, Forma F je solvat Jedinjenja 1 sa 0.3 molarna ekvivalenta toluena.
[0333] Na primer, Forma F je suštinski čista. Na primer, suštinski čista Forma F suštinski ne sadrži druge čvrste forme, npr., amorfnu čvrstu formu. Na primer, čistoća suštinski čiste Forme F nije manja od oko 95%, nije manja od oko 96%, nije manja od oko 97%, nije manja od oko 98%, nije manja od oko 98.5%, nije manja od oko 99%, nije manja od oko 99.5%, ili nije manja od oko 99.8%.
Forma G
[0334] U ovom tekstu opisana je i Forma G.
[0335] Na primer, Forma G je čvrsta forma Jedinjenja 1. Na primer, Forma G je kristalna. U jednom primeru izvođenja, Forma G je solvatisana forma Jedinjenja 1. Na primer, Forma G je EtOAc solvatisana forma Jedinjenja 1. Na primer, Forma G je EtOAc hemisolvatisana forma Jedinjenja 1.
[0336] Na primer, Forma G opisana u ovom tekstu dobijena je eksperimentima ekvilibrisanja i eksperimentima rekristalizacije antirastvaračem (vidi Tabelu 1, Tabelu 2 i Tabelu 3). Na primer, Forma G dobijena je iz određenih sistema rastvarača koji uključuju EtOAc.
[0337] Na primer, čvrsta forma opisana u ovom tekstu, npr., Forma G, suštinski je kristalna, kako je pokazano, npr., merenjima difrakcije X-zraka na prašku. Na primer, Forma G ima obrazac difrakcije X-zraka na prašku suštinski kako je prikazano na SL.30. Na primer, Forma G ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije X-zraka na prašku na približno 8.63, 9.51, 10.34, 12.14, 14.43, 16.44, 16.94, 17.33, 17.90, 18.58, 19.10, 20.09, 20.41, 20.80, 21.28, 22.66, 23.62, 24.33, 25.55, 25.65, 26.42, 26.89, 27.00, 27.78, 28.83, 29.86, 31.22, 31.77, 32.67, 33.90, 34.28, 35.04, 35.44, 36.24, 36.57, 37.59, 38.00 ili 38.76° 2θ kako je prikazano na SL. 30. Na primer, Forma G ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam ili osam karakterističnih pikova difrakcije X-zraka na prašku na približno 9.51, 10.34, 16.94, 17.33, 17.90, 21.28, 28.83 ili 31.22° 2θ. Na primer, Forma G ima jedan, dva, tri ili četiri karakteristična pika difrakcije X-zraka na prašku na približno 9.51, 10.34, 17.90 ili 21.28° 2θ. Na primer, Forma G ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, šesnaest, sedamnaest, osamnaest, devetnaest, dvadeset, dvadeset jedan, dvadeset, dva, dvadeset tri, dvadeset četiri, dvadeset pet, dvadeset šest, dvadeset sedam, dvadeset osam, dvadeset devet, trideset, trideset jedan, trideset dva, trideset tri, trideset četiri, trideset pet, trideset šest, trideset sedam ili trideset osam karakterističnih pikova difrakcije X-zraka na prašku, kako je navedeno u Tabeli 14.
[0338] U ovom tekstu opisana je i kristalna forma Jedinjenja 1 koja ima TGA termogram koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu prikazanom na SL. 31. Na primer, kristalna forma pokazuje TGA termogram koji uključuje ukupan gubitak mase od približno 11.9% od ukupne mase uzorka između približno 75 °C i približno 175 °C pri zagrevanju od približno 25 °C do približno 300 °C. Prema tome, na primer, kristalna forma gubi oko 11.9% od svoje ukupne mase pri zagrevanju od oko ambijentalne temperature do oko 300 °C. Na primer, kristalna forma sadrži 0.5 molarnih ekvivalenata rastvarača u kristalnoj rešetki što odgovara količini od približno 0.5 molova EtOAc po molu Jedinjenja 1. Teorijski sadržaj EtOAc u EtOAc hemisolvatu Jedinjenja 1 je 12.1% po težini, što se poklapa sa gubitkom težine zapaženim korišćenjem TGA. Na primer, kristalna forma je EtOAc hemisolvat Jedinjenja 1.
[0339] U ovom tekstu opisana je i kristalna forma Jedinjenja 1, koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL. 32, koji uključuje endotermni događaj sa maksimumom na oko 116 °C pri zagrevanju od približno 25 °C do približno 300 °C.
[0340] U ovom tekstu opisana je i kristalna forma Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL. 32 koji uključuje endotermni događaj koji se pojavljuje na temperaturi od oko 223 °C pri zagrevanju od približno 25 °C do približno 300 °C.
[0341] U ovom tekstu opisana je i Forma G koja ima<1>H NMR spektar suštinski kako je prikazano na SL. 33. Na primer,<1>H NMR spektar Forme G prikazuje da Forma G sadrži oko 0.5 molarnih ekvivalenata EtOAc. Na primer, Forma G je EtOAc hemisolvat Jedinjenja 1.
[0342] Na primer, Forma G je suštinski čista. Na primer, suštinski čista Forma G suštinski ne sadrži druge čvrste forme, npr., amorfnu čvrstu formu. Na primer, čistoća suštinski čiste Forme G nije manja od oko 95%, nije manja od oko 96%, nije manja od oko 97%, nije manja od oko 98%, nije manja od oko 98.5%, nije manja od oko 99%, nije manja od oko 99.5%, ili nije manja od oko 99.8%.
Forma H
[0343] U ovom tekstu opisana je i Forma H.
[0344] Na primer, Forma H je čvrsta forma Jedinjenja 1. Na primer, Forma H je kristalna. U jednom primeru izvođenja, Forma H je solvatisana forma Jedinjenja 1. Na primer, Forma H je DMSO solvatisana forma Jedinjenja 1. Na primer, Forma H je DMSO hemisolvatisana forma Jedinjenja 1.
[0345] Na primer, Forma H opisana u ovom tekstu dobijena je eksperimentima ekvilibrisanja, eksperimentima evaporacije, eksperimentima rekristalizacije hlađenjem i eksperimentima rekristalizacije antirastvaračem. Na primer, Forma H dobijena je iz određenih sistema rastvarača koji uključuju DMSO.
[0346] U ovom tekstu opisani su i metodi pripremanja Forme H, koji uključuju korake 1) mešanja 2-hloro-4-((1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-metilcikloheksilamino)pirimidin-5-karboksamida sa tert-butilaminom i DMSO; 2) zagrevanja do određene temperature (npr., od oko 55 do oko 80 °C, na primer oko 68 °C) tokom određenog vremenskog perioda (npr., od oko 40 sati do oko 80 sati, na primer oko 60 sati); 3) hlađenja do ambijentalne temperature; 4) dodavanja vode; i 5) sakupljanja čvrstih supstanci i opciono sušenja. Na primer, temperatura je od oko 55 do oko 80 °C, na primer oko 68 °C. Na primer, vremenski period iznosi od oko 40 sati do oko 80 sati, na primer oko 60 sati. Na primer, voda se dodaje tokom od oko 1 sata do oko 4 sata, na primer oko 2 sata.
[0347] Na primer, čvrsta forma opisana u ovom tekstu, npr., Forma H, suštinski je kristalna, kako je pokazano, npr., merenjima difrakcije X-zraka na prašku. Na primer, Forma H ima obrazac difrakcije X-zraka na prašku suštinski kako je prikazano na SL.34. Na primer, Forma H ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije na približno 8.69, 9.74, 10.23, 12.17, 14.64, 15.38, 16.33, 17.22, 18.04, 18.55, 20.10, 20.62, 21.76, 23.10, 24.18, 25.65, 26.18, 26.78, 27.27, 27.83, 28.43, 29.50, 30.00, 30.54, 31.03, 32.07, 32.65, 33.41, 33.74, 34.86, 35.25, 35.77, 36.22, 36.62, 37.08, 37.59 ili 38.78° 2θ kako je prikazano na SL.34. Na primer, Forma H ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam ili osam karakterističnih pikova difrakcije X-zraka na prašku na približno 9.74, 10.23, 14.64, 17.22, 18.04, 18.55, 21.76 ili 24.18° 2θ. Na primer, Forma H ima jedan, dva, tri ili četiri karakteristična pika difrakcije X-zraka na prašku na približno 9.74, 17.22, 18.04 ili 21.76° 2θ. Na primer, Forma H ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, šesnaest, sedamnaest, osamnaest, devetnaest, dvadeset, dvadeset jedan, dvadeset, dva, dvadeset tri, dvadeset četiri, dvadeset pet, dvadeset šest, dvadeset sedam, dvadeset osam, dvadeset devet, trideset, trideset jedan, trideset dva, trideset tri, trideset četiri, trideset pet, trideset šest ili trideset sedam karakterističnih pikova difrakcije X-zraka na prašku, kako je navedeno u Tabeli 15.
[0348] U ovom tekstu opisana je i kristalna forma Jedinjenja 1, koja ima TGA termogram koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu prikazanom na SL. 35. Na primer, kristalna forma pokazuje TGA termogram koji uključuje ukupan gubitak mase od približno 11.2% od ukupne mase uzorka između približno 75 °C i približno 175 °C pri zagrevanju od približno 25 °C do približno 300 °C. Prema tome, na primer, kristalna forma gubi oko 11.2% od svoje ukupne mase pri zagrevanju od oko ambijentalne temperature do oko 300 °C. Na primer, kristalna forma sadrži 0.5 molarnih ekvivalenata rastvarača u kristalnoj rešetki što odgovara količini od približno 0.5 molova DMSO po molu Jedinjenja 1. Teorijski sadržaj DMSO u DMSO hemisolvatu Jedinjenja 1 je 10.8% po težini, što se poklapa sa gubitkom težine zapaženim korišćenjem TGA. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma je DMSO hemisolvat Jedinjenja 1.
[0349] U ovom tekstu opisana je i kristalna forma Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL.36, koji uključuje endotermni događaj sa maksimumom na oko 160 °C pri zagrevanju od približno 25 °C do približno 300 °C.
[0350] U ovom tekstu opisana je i kristalna forma Jedinjenja 1, koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL. 36, koji uključuje endotermni događaj koji se pojavljuje na temperaturi od oko 222 °C pri zagrevanju od približno 25 °C do približno 300 °C
[0351] Na primer, Forma H je suštinski čista. Na primer, suštinski čista Forma H suštinski ne sadrži druge čvrste forme, npr., amorfnu čvrstu formu. Na primer, čistoća suštinski čiste Forme H nije manja od oko 95%, nije manja od oko 96%, nije manja od oko 97%, nije manja od oko 98%, nije manja od oko 98.5%, nije manja od oko 99%, nije manja od oko 99.5%, ili nije manja od oko 99.8%.
Forma I
[0352] U ovom tekstu opisana je i Forma I.
[0353] Na primer, Forma I je čvrsta forma Jedinjenja 1. Na primer, Forma I je kristalna. Na primer, Forma I je solvatisana forma Jedinjenja 1. Na primer, Forma I je sulfolanom solvatisana forma Jedinjenja 1. Na primer, Forma I je forma Jedinjenja 1 solvatisana sa 0.75 mola sulfolana.
[0354] Na primer, Forma I opisana u ovom tekstu dobijena je eksperimentima rekristalizacije hlađenjem i eksperimentima rekristalizacije antirastvaračem. Na primer, Forma I se dobija iz određenih sistema rastvarača koji uključuju sulfolan i vodu. Na primer, Forma I dobijena je iz mešavine rastvarača sulfolana i vode (npr., oko 1:1).
[0355] Na primer, čvrsta forma opisana u ovom tekstu, npr., Forma I, suštinski je kristalna, kako je pokazano, npr., merenjima difrakcije X-zraka na prašku. Na primer, Forma I ima obrazac difrakcije X-zraka na prašku suštinski kako je pokazano na SL. 38. Na primer, Forma I ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije X-zraka na prašku na približno 7.94, 10.50, 10.80, 11.86, 13.54, 13.92, 14.79, 16.00, 17.26, 18.27, 18.82, 19.48, 19.78, 20.65, 21.31, 21.78, 22.83, 23.53, 24.12, 24.75, 25.66, 26.29, 27.71, 28.18, 28.73, 29.17, 30.01, 30.52, 31.18, 31.60, 31.85, 32.36, 32.93, 33.59, 34.20, 34.76, 35.42, 36.56 ili 37.67° 2θ kako je prikazano na SL. 38. Na primer, Forma I ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam ili osam karakterističnih pikova difrakcije X-zraka na prašku na približno 7.94, 10.50, 11.86, 16.00, 17.26, 18.27, 20.65 ili 24.12° 2θ. Na primer, Forma I ima jedan, dva, tri ili četiri karakteristična pika difrakcije X-zraka na prašku na približno 7.94, 16.00, 18.27 ili 20.65° 2θ. Na primer, Forma I ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, šesnaest, sedamnaest, osamnaest, devetnaest, dvadeset, dvadeset jedan, dvadeset, dva, dvadeset tri, dvadeset četiri, dvadeset pet, dvadeset šest, dvadeset sedam, dvadeset osam, dvadeset devet, trideset, trideset jedan, trideset dva, trideset tri, trideset četiri, trideset pet, trideset šest, trideset sedam, trideset osam ili trideset devet karakterističnih pikova difrakcije X-zraka na prašku, kako je navedeno u Tabeli 16.
[0356] U ovom tekstu opisana je i kristalna forma Jedinjenja 1, koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL. 39, koji uključuje endotermni događaj sa maksimumom na oko 118 °C pri zagrevanju od približno 25 °C do približno 300 °C.
[0357] U ovom tekstu opisana je i kristalna forma Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL.39, koji uključuje endotermni događaj koji se pojavljuje na temperaturi od oko 213 °C pri zagrevanju od približno 25 °C do približno 300 °C
[0358] Na primer, Forma I je suštinski čista. Na primer, suštinski čista Forma I suštinski ne sadrži druge čvrste forme, npr., amorfnu čvrstu formu. Na primer, čistoća suštinski čiste Forme I nije manja od oko 95%, nije manja od oko 96%, nije manja od oko 97%, nije manja od oko 98%, nije manja od oko 98.5%, nije manja od oko 99%, nije manja od oko 99.5%, ili nije manja od oko 99.8%.
Amorfna čvrsta forma
[0359] U ovom tekstu opisana je i amorfna čvrsta forma Jedinjenja 1.
[0360] Na primer, amorfna čvrsta forma opisana u ovom tekstu dobija se kada se Forma A tretira toplotom. Na primer, tretman toplotom uključuje: (1) ekvilibrisanje temperature Forme A pri određenoj temperaturi (npr., oko 25 °C); (2) zagrevanje do prve temperature (npr., oko 235 °C), prvom brzinom (npr., oko 10 °C po minutu); (3) izotermno izlaganje tokom prvog vremenskog perioda (npr., oko 2 minuta); (4) hlađenje do druge temperature (npr., oko -10 °C) drugom brzinom (npr., oko 30 °C po minutu); (5) modulisanje temperature trećom brzinom (npr., oko 0.64 °C svakih 40 sekundi); (6) izotermno izlaganje tokom drugog vremenskog perioda (npr., oko 5 minuta); (7) zagrevanje do treće temperature (npr., oko 213 °C), četvrtom brzinom (npr., oko 3 °C po minutu); i (8) sakupljanje dobijene čvrste supstance.
[0361] Na primer, amorfna čvrsta supstanca ima spektar difrakcije X-zraka na prašku suštinski kako je pokazano na SL.41.
[0362] U ovom tekstu opisana je amorfna čvrsta forma Jedinjenja 1, koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL.42, koji sadrži temperaturu prelaza stakla od 106.6 °C pri zagrevanju od približno 25 °C do približno 300 °C.
[0363] Na primer, amorfna čvrsta forma Jedinjenja 1 suštinski je čista. Na primer, suštinski čista amorfna čvrsta forma Jedinjenja 1 suštinski ne sadrži druge čvrste forme, npr., Formu A, Formu B, Formu C, Formu D, Formu E, Formu F, Formu G, Formu H, i Formu I. Na primer, čistoća suštinski čiste amorfne čvrste forme iznosi ne manje od oko 95%, ne manje od oko 96%, ne manje od oko 97%, ne manje od oko 98%, ne manje od oko 98.5%, ne manje od oko 99%, ne manje od oko 99.5%, ili ne manje od oko 99.8%.
JEDINJENJA ZA UPOTREBU U METODU LEČENJA
[0364] Čvrste forme Jedinjenja 1 korisna su kao farmaceutici za lečenje, prevenciju ili poboljšanje stanja kod životinja ili ljudi. Pored toga, čvrste forme Jedinjenja 1 aktivne su protiv protein kinaza, posebno JNK1 i/ili JNK2. Prema tome, u ovom tekstu date su mnoge upotrebe čvrstih formi Jedinjenja 1, uključujući lečenje ili prevenciju bolesti navedenih u nastavku. U ovom tekstu data je primena efikasne količine jedne ili više čvrstih formi Jedinjenja 1 kod subjekta kojem je to potrebno.
[0365] U ovom tekstu opisani su i metodi inhibiranja kinaze u ćeliji koja eksprimira pomenutu kinazu, koji uključuju dovođenje u kontakt pomenute ćelije sa efikasnom količinom čvrste forme Jedinjenja 1. Na primer, kinaza je JNK1, JNK2, ili njihovi mutanti ili izoforme, ili njihova kombinacija. Na primer, čvrsta forma Jedinjenja A je Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma F, Forma G, Forma H, Forma I, amorfna čvrsta forma ili njihova mešavina. U ovom tekstu opisane su i čvrste forme Jedinjenja 1 za upotrebu u metodima inhibiranja kinaze u ćeliji koja eksprimira pomenutu kinazu.
[0366] U sledećem aspektu u ovom tekstu obezbeđena je kristalna forma, kako je ovde dato, za upotrebu u metodima lečenja ili prevencije jednog ili više poremećaja odabranih između intersticijalne plućne fibroze, sistemske skleroze, skleroderme, hronične nefropatije alokalema, odbacivanja posredovanog antitelima, ili lupusa, koji uključuju primenu, kod subjekta kojem je to potrebno, efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1. U nekim takvim primerima izvođenja, lupus je eritemski lupus (npr. diskoidni eritemski lupus, ili kožni eritemski lupus) ili sistemski lupus.
[0367] U sledećem aspektu u ovom tekstu obezbeđena je kristalna forma, kako je ovde dato, za upotrebu u metodima lečenja ili prevencije fibroznih poremećaja jetre, kao što su nealkoholni steatohepatitis, steatoza (tj. masna jetra), ciroza, primarni sklerotizujući holangitis, primarna bilijarna ciroza, hepatitis, hepatocelularni karcinom, i fibroza jetre koja koincidira sa hroničnom ili ponavljanom ingestijom alkohola (alkoholni hepatitis), sa infekcijom (npr., virusna infekcija kao što je HCV), sa transplantacijom jetre, ili sa oštećenjem jetre izazvanim lekovima (npr., acetaminofenska toksičnost), koji uključuju primenu, kod subjekta kojem je to potrebno, efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1. U nekim takvim aspektima, ovde su date kristalne forme obezbeđene u ovom tekstu za upotrebu u metodima lečenja ili prevencije dijabetesa ili metaboličkog sindroma koji vode do fibroznog poremećaja jetre, kao što su nealkoholni steatohepatitis, steatoza (tj. masna jetra), ciroza, primarni sklerotizujući holangitis, primarna bilijarna ciroza i hepatitis, koji uključuju primenu, kod subjekta kojem je to potrebno, efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1.
1
[0368] U sledećem aspektu, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma, kako je ovde dato za upotrebu u metodima lečenja ili prevencije stanja koja se mogu lečiti ili prevenirati inhibicijom JNK1 i/ili JNK2, metod uključuje primenu, kod subjekta kojem je to potrebno, efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1. Primeri takvih stanja uključuju reumatoidni artritis; reumatoidni spondilitis; osteoartritis; astmu, bronhitis; alergijski rinitis; hroničnu opstruktivnu bolest pluća; cističnu fibrozu; zapaljensku bolest creva; sindrom iritabilnog kolona; mukozni kolitis; ulcerativni kolitis; Crohnova bolest; Huntingtonovu bolest; hepatitis; pankreatitis; nefritis; multiplu sklerozu; eritemski lupus; dijabetes tipa II; gojaznost; aterosklerozu; restenozu posle angioplastike; hipertrofiju leve komore; infarkt miokarda; moždani udar; ishemično oštećenje srca, pluća, creva, bubrega, jetre, pankreasa, slezine i mozga; akutno ili hronično odbacivanje transplantiranog organa; čuvanje organa za transplantaciju; slabljenje rada organa ili gubitak ekstremiteta (npr., uključujući, ali ne ograničavajući se na one koji su rezultat ishemijsko-reperfuzionog oštećenja, traume, velikih telesnih povreda, saobraćajne nestreće, povrede smrskavanjem ili neuspešne transplantacije); bolest kalema protiv domaćina; endotoksični šok; višestruko otkazivanje organa; psorijazu; opekotine usled izlaganja vatri, hemikalijama ili zračenju; ekcem; dermatitis; kalem kože; ishemiju; ishemijska stanja udružena sa operacijom ili traumatskom povredom (npr., saobračajni udes, rana naneta vatrenim oružjem ili smrskavanje ekstremiteta); epilepsiju; Alzheimerovu bolest; Parkinsonovu bolest; imunski odgovor na baketrijsku ili virusnu infekciju; kaheksiju; angiogene i proliferativne bolesti; solidni tumor; i kancere različitih tkiva, kao što su kolon, rektum, prostata, jetra, pluća, bronhija, pankreas, mozak, glava, vrat, želudac, koža, bubreg, cerviks, krv, larinks, ezofagus, usta, farinks, mokraćna bešika, ovarijum ili uterus. Uopšteno, sva jedinjenja predmetnog pronalaska namenjena su upotrebi u metodima lečenja svih objavljenih bolesti.
FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE I PUTEVI PRIMENE
[0369] Čvrsta forma Jedinjenja 1 može se primeniti kod subjekta oralno, površinski ili parenteralno, u preparatima konvencionalnog oblika, kao što su kapsule, mikrokapsule, tablete, granule, prašak, troheje, pilule, supozitorije, injekcije, suspenzije, sirupi, flasteri, kremovi, losioni, masti, gelovi, sprejovi, rastvori i emulzije. Pogodne formulacije mogu da se pripreme uobičajeno korišćenim metodima, uz upotrebu konvencionalnih, organskih ili neorganskih aditiva, na primer ekscipijenta (npr., saharoza, skrob, manitol, sorbitol, laktoza, glukoza, celuloza, talk, kalcijum fosfat ili kalcijum karbonat), povezivača (npr., celuloza, metilceluloza, hidroksimetilceluloza, polipropilpirolidon, polivinilpirolidon, želatin,
2
gumiarabika, polietilenglikol, saharoza ili skrob), dezintegratora (npr., skrob, karboksimetilceluloza, hidroksipropilskrob, niskosupstituisana hidroksipropilceluloza, natrijum bikarbonat, kalcijum fosfat ili kalcijum citrat), lubrikanta (npr., magnezijum stearat, laka anhidrovana silicijumova kiselina, talk ili natrijum lauril sulfat), sredstva za poboljšanje ukusa (npr., limunska kiselina, mentol, glicin ili pomorandžin prah), prezervansa (npr., natrijum benzoat, natrijum bisulfit, metilparaben ili propilparaben), stabilizera (npr., limunska kiselina, natrijum citrat ili sirćetna kiselina), suspendujućeg sredstva (npr., metilceluloza, polivinil piroliklon ili aluminijum stearat), dispergujućeg sredstva (npr., hidroksipropilmetilceluloza), razblaživača (npr., voda), i osnovnog voska (npr., kakao buter, beli petrolatum ili polietilen glikol). Efikasna količina čvrste forme Jedinjenja 1 u farmaceutskoj kompoziciji može biti na nivou koji će pokazati željeni efekat; na primer, oko 0.005 mg/kg subjektove telesne težine do oko 10 mg/kg subjektove telesne težine, u jediničnoj dozi za oralnu i pareneteralnu primenu.
[0370] Doza čvrste forme Jedinjenja 1 koja će se primeniti kod subjekta varira u širokom rasponu i predmet je procene lekara. Uopšteno, čvrsta forma Jedinjenja 1 može se subjektu davati jednom do četiri puta dnevno u dozi od oko 0.005 mg/kg subjektove telesne težine do oko 10 mg/kg subjektove telesne težine, ali navedena doza može pravilno varirati u zavisnosti od starosti, telesne težine i medicinskog stanja subjekta, kao i tipa primene. U jednom primeru izvođenja, doza iznosi oko 0.01 mg/kg subjektove telesne težine do oko 5 mg/kg subjektove telesne težine, oko 0.05 mg/kg subjektove telesne težine do oko 1 mg/kg subjektove telesne težine, oko 0.1 mg/kg subjektove telesne težine do oko 0.75 mg/kg subjektove telesne težine ili oko 0.25 mg/kg subjektove telesne težine do oko 0.5 mg/kg subjektove telesne težine. U jednom primeru izvođenja, daje se jedna doza dnevno. U svakom datom slučaju, primenjena količina čvrste forme Jedinjenja 1 zavisiće od faktora kao što su rastvorljivost aktivne komponente, upotrebljena formulacija i put primene. U jednom primeru izvođenja, nanošenjem koncentracije koja odgovara površinskoj primeni obezbeđuje se unutarćelijsko izlaganje ili koncentracija od oko 0.01-10 µM.
[0371] U sledećem primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena ovde data kristalna forma za upotrebu u metodima za lečenje ili prevenciju bolesti ili poremećaja, koji uključuju primenu oko 0.375 mg/dan do oko 750 mg/dan, oko 0.75 mg/dan do oko 375 mg/dan, oko 3.75 mg/dan do oko 75 mg/dan, oko 7.5 mg/dan do oko 55 mg/dan ili oko 18 mg/dan do oko 37 mg/dan čvrste forme Jedinjenja 1, kod subjekta kojem je to potrebno.
[0372] U sledećem primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena ovde data kristalna forma za upotrebu u metodima za lečenje ili prevenciju bolesti ili poremećaja, koji uključuju primenu oko 1 mg/dan do oko 1200 mg/dan, oko 10 mg/dan do oko 1200 mg/dan, oko 100 mg/dan do oko 1200 mg/dan, oko 400 mg/dan do oko 1200 mg/dan, oko 600 mg/dan do oko 1200 mg/dan, oko 400 mg/dan do oko 800 mg/dan, oko 60 mg/dan do oko 720 mg/dan, oko 240 mg/dan do oko 720 mg/dan ili oko 600 mg/dan do oko 800 mg/dan čvrste forme Jedinjenja 1, kod subjekta kojem je to potrebno. U određenom primeru izvođenja, metodi objavljeni u ovom tekstu uključuju primenu 400 mg/dan, 600 mg/dan ili 800 mg/dan čvrste forme Jedinjenja 1, kod subjekta kojem je to potrebno.
[0373] U sledećem primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena ovde data kristalna forma za upotrebu u metodima za lečenje ili prevenciju bolesti ili poremećaja, koji uključuju primenu oko 10 mg/dan do oko 720 mg/dan, oko 10 mg/dan do oko 480 mg/dan, oko 60 mg/dan do oko 720 mg/dan ili oko 240 mg/dan do oko 720 mg/dan čvrste forme Jedinjenja 1, kod subjekta kojem je to potrebno.
[0374] U sledećem primeru izvođenja, u ovom tekstu su obezbeđene jedinične dozne formulacije koje uključuju između oko 10 mg i 100 mg, oko 1 mg i 200 mg, oko 35 mg i oko 1400 mg, oko 125 mg i oko 1000 mg, oko 250 mg i oko 1000 mg, ili oko 500 mg i oko 1000 mg čvrste forme Jedinjenja 1.
[0375] U određenom primeru izvođenja, u ovom tekstu su obezbeđene jedinične dozne formulacije koje uključuju oko 100 mg ili 400 mg čvrste forme Jedinjenja 1.
[0376] U sledećem primeru izvođenja, u ovom tekstu su obezbeđene jedinične dozne formulacije koje uključuju oko 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 240 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 480 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 720 mg, 750 mg, 1000 mg ili 1400 mg čvrste forme Jedinjenja 1.
[0377] U sledećem primeru izvođenja, u ovom tekstu su obezbeđene jedinične dozne formulacije koje uključuju oko 10 mg, 30 mg ili 100 mg čvrste forme Jedinjenja 1.
[0378] Čvrsta forma Jedinjenja 1 može se primeniti jednom, dva, tri, četiri ili više puta dnevno. U određenom primeru izvođenja, doze od 600 mg ili manje primenjuju se kao jedna dnevna doza, a doze veće od 600 mg primenjuju se dva puta dnevno u količini koja je jednaka polovini ukupne dnevne doze. U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 može se primenjivati jednom dnevno tokom 14 dana.
[0379] Čvrsta forma Jedinjenja 1 može se primenjivati oralnim putem, iz razloga pogodnosti. U jednom primeru izvođenja, kada se primenjuje oralno, čvrsta forma Jedinjenja 1 primenjuje se uz obrok i vodu. U sledećem primeru izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 disperguje se u
4
vodi ili soku (npr., soku od jabuke ili soku od pomorandže) i primenjuje se oralno, kao suspenzija.
[0380] Čvrsta forma Jedinjenja 1 može se primeniti i intradermalno, intramuskularno, intraperitonealno, perkutano, intravenski, subkutano, intranazalno, epiduralno, sublingvalno, intracerebralno, intravaginalno, transdermalno, rektalno, preko mukoze, inhalacijom, ili površinski preko uva, nosa, očiju ili kože. Odluka o putu primene prepušta se lekaru, i može zavisiti delom od mesta medicinskog stanja.
[0381] U ovom tekstu opisane su i kapsule koje sadrže čvrstu formu Jedinjenja 1 bez dodatnog nosača, ekscipijenta ili prenosnika.
[0382] U ovom tekstu opisane su i kompozicije koje uključuju efikasnu količinu čvrste forme Jedinjenja 1 i farmaceutski prihvatljivi nosač ili prenosnik, pri čemu farmaceutski prihvatljivi nosač ili prenosnik može uključivati ekscipijent, razblaživač, ili njihovu mešavinu. Na primer, kompozicija je farmaceutska kompozicija.
[0383] Kompozicije mogu biti u vidu tableta, tableta za žvakanje, kapsula, rastvora, rastvora za parenteralnu primenu, troheja, supozitorija i suspenzija i slično. Kompozicije mogu da se formulišu tako da sadrže dnevnu dozu, ili pogodnu frakciju dnevne doze, u doznoj jedinici koja može biti jedna tableta ili kapsula, ili pogodna zapremina tečnosti. Na primer, rastvori se pripremaju od soli rastvorljivih u vodi, kao što je hidrohloridna so. Uopšteno, sve kompozicije se pripremaju u skladu sa metodima poznatim u farmaceutskoj hemiji. Kapsule mogu da se pripreme mešanjem čvrste forme Jedinjenja 1 sa pogodnim nosačem ili razblaživačem i punjenjem kapsula odgovarajućom količinom mešavine. Uobičajeni nosači i razblaživači uključuju, ali se ne ograničavaju na inertne praškaste supstance kao što su veći broj različitih vrsta skroba, sprašena celuloza, naročito kristalna i mikrokristalna celuloza, šećeri kao fruktoza, manitol i saharoza, brašno žitarica i slični jestivi praškovi.
[0384] Tablete mogu da se naprave direktnim komprimovanjem, vlažnom granulacijom, ili suvom granulacijom. Njihove formulacije obično sadrže razblaživače, povezivače, lubrikanse i dezintegratore kao i jedinjenje. Tipični razblaživači uključuju, na primer, različite tipove skroba, laktozu, manitol, kaolin, kalcijum fosfat ili sulfat, neorganske soli kao natrijum hlorid i sprašeni šećer. Korisni su i sprašeni celulozni derivati. Tipični povezivači za tablete su supstance kao skrob, želatin i šećeri kao laktoza, fruktoza, glukoza i slično. Prirodne i sintetske gume takođe su pogodne, uključujući akaciju, alginate, metilcelulozu, polivinilpirolidin i slično. Polietilen glikol, etilceluloza i voskovi takođe mogu služiti kao povezivači.
[0385] Lubrikansi mogu biti neophodni u formulaciji za tabletu da bi se sprečilo lepljenje tablete za delove prese za tabletiranje (probijač i kalup). Lubrikans može da se bira između skliskih čvrstih supstanci kao što su talk, magnezijum i kalcijum stearat, stearinske kiseline i hidrogenisanih biljnih ulja. Dezintegratori za tablete su supstance koje bubre kada se ovlaže da bi polomile tabletu i dovele do oslobađanja jedinjenja. Oni uključuju skrobove, gline, celuloze, algine i gume. Tačnije, mogu se koristiti, na primer, kukuruzni i krompirov skrob, metilceluloza, agar, bentonit, celuloza drveta, sprašeni prirodni sunđer, katjonske razmenjivačke smole, alginska kiselina, guarova guma, pulpa citrusa i karboksimetil celuloza, kao i natrijum lauril sulfat. Tablete mogu biti obložene šećerom kao sredstvom za poboljšanje ukusa i hermetikom, ili zaštitnim sredstvima koja formiraju film, da bi se modifikovale osobine rastvaranja tablete. Kompozicije mogu da se formulišu i kao tablete za žvakanje, na primer, korišćenjem u formulaciji supstance kao što je manitol.
[0386] Kada je poželjno primeniti čvrstu formu Jedinjenja 1 u vidu supozitorije, mogu se koristiti tipične baze. Kakao buter je tradicionalna baza za supozitoriju, koja se može modifikovati dodavanjem voskova da bi se blago povisila njegova tačka topljenja. U širokoj su upotrebi baze za supozitorije koje se mešaju sa vodom, koje uključuju, posebno, polietilen glikole različitih molekulskih težina.
[0387] Na primer, farmaceutske kompozicije opisane u ovom tekstu sadrže Formu A, uključujući suštinski čistu Formu A.
[0388] Na primer, farmaceutske kompozicije opisane u ovom tekstu sadrže Formu B, uključujući suštinski čistu Formu B.
[0389] Na primer, farmaceutske kompozicije opisane u ovom tekstu sadrže Formu C, uključujući suštinski čistu Formu C.
[0390] Na primer, farmaceutske kompozicije opisane u ovom tekstu sadrže Formu D, uključujući suštinski čistu Formu D.
[0391] Na primer, farmaceutske kompozicije opisane u ovom tekstu sadrže Formu E, uključujući suštinski čistu Formu E.
[0392] Na primer, farmaceutske kompozicije opisane u ovom tekstu sadrže Formu F, uključujući suštinski čistu Formu F.
[0393] Na primer, farmaceutske kompozicije opisane u ovom tekstu sadrže Formu G, uključujući suštinski čistu Formu G.
[0394] Na primer, farmaceutske kompozicije opisane u ovom tekstu sadrže Formu H, uključujući suštinski čistu Formu H.
[0395] Na primer, farmaceutske kompozicije opisane u ovom tekstu sadrže Formu I, uključujući suštinski čistu Formu I.
[0396] Na primer, farmaceutske kompozicije opisane u ovom tekstu sadrže amorfnu čvrstu formu, uključujući suštinski čistu amorfnu čvrstu formu.
[0397] Na primer, farmaceutska kompozicija opisana u ovom tekstu sadrži mešavinu jedne ili više čvrstih formi Jedinjenja 1, uključujući Formu A, Formu B, Formu C, Formu D, Formu E, Formu F, Formu G, Formu H, Formu I i amorfnu čvrstu formu, pri čemu je moguća svaka moguća kombinacija čvrstih formi Jedinjenja 1.
PRIMERI
[0398] Primeri koji slede prikazani su kao ilustracija, a ne kao ograničenje. Skraćenice koje slede, upotrebljavaju se u opisima i primerima:
ACN: Acetonitril
Am: Amorfno
AmPhos: p-dimetilamino fenilditbutilfosfin
API: Aktivni farmaceutski sastojak (active pharmaceutical ingredient) Boc: tert-butoksikarbonil
n-BuOH: n-butanol
dba: Dibenzliden aceton
DBU: 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en
DCM: Dihlorometan
DIPEA: N,N-diizopropiletilamin
DMAc: N,N-dimetilacetamid
DMF: N,N-dimetilformid
DMSO: Dimetilsulfoksid
DSC: Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija
DVS: Dinamička sorpcija pare
EDTA: Etilendiamin tetraacetat
ESI: Elektronsprej-jonizacija
EtOAc: Etil acetat
EtOH: Etanol
FTIR: Infracrvena spektroskopija sa Fourierovom transformacijom (Fourier transform infra red spectroscopy)
HPLC: Tečna hromatografija sa visokim prinosom
IPA: 2-propanol
IPAc: Izopropil acetat
LCMS: Tečna hromatografija sa masenom spektroskopijom
MEK: Metil etil keton
MeOH: Metanol
2-MeTHF: 2-metil tetrahidrofuran
mp: Tačka topljenja (melting point)
MS: Masena spektrometrija
MTBE: tert-butil metil etar
NBS: N-bromosukcinimid
NMP: N-metil-2-pirolidon
NMR: Nuklearna magnetna rezonanca
RH: Relativna vlažnost (relative humidity)
RT: Sobna temperatura (room temperature)
Rx Rekristalizacija
S: Rastvarač (solvent)
SDTA: Pojedinačna diferencijalna termalna analiza (single differential thermal analysis)
SM: Polazni materijal (starting material)
S-SegPhos (S)-(-)-5,5-bis(difenilfosfino)-4,4-bi-1,3-benzodioksol
TA: Termalna analiza
Tf: Triflat ili trifluorometansulfonil
TFA: Trifluorosirćetna kiselina
TFE: 2,2,2-trifluoroetanol
TGA: Termogravimetrijska analiza
TGA-MS/TG-MS: Termogravimetrijska analiza sa masenom spektroskopijom
THF: Tetrahidrofuran
TLC: Tankoslojna hromatografija (thin layer chromatography) XRPD: Difrakcija X-zraka na prašku
SINTETSKI PRIMERI
[0399] Sledeći neograničavajući sintetski primeri prikazuju metode za pripremanje Jedinjenja 1. ACD/NAME (Advanced Chemistry Development, Inc., Ontario, Canada) upotrebljen je za generisanje naziva hemijskih struktura, a Chemdraw (Cambridgesoft, Perkin Elmer, Waltham, MA) za grafičko prikazivanje hemijskih struktura.
Primer 1: 2-(tert-butilamino)-4-{[(1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-metilcikloheksil]amino} pirimidin-5-karboksamid
[0400]
[0401] 2-hloro-4-{[(1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-metilcikloheksil]amino}pirimidin-5-karboksamid: U reaktor se dodaju (1R,2R,5R)-5-amino-2-metilcikloheksanol hidrohlorid (16.0 kg), 2,4-dihloropirimidin-5-karboksamid (19.0 kg), K2CO3(14.9 kg) i THF (160 L) na 25 °C. Ta smeša se ohladi na 0 °C, i doda se voda (160 L). Smeša se meša još 1 h na 0 °C, zagreje na 25 °C i ostavi se da odstoji 16 h. U smešu se doda voda (288 L), uz održavanje smeše na 25 °C, i smeša se ohladi na 15 °C i agitira još 4 h. Smeša se filtrira, ispere u dve promene vode (2X80 L), i suši u vakuumskoj peći na 40 °C u prisustvu azota, 24 h da se dobije 2-hloro-4-{[(1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-metilcikloheksil]amino}pirimidin-5-karboksamid u vidu belog praška (23.3 kg, prinos 86%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 0.93 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 0.97-1.29 (m, 4H), 1.63-1.68 (m, 1H), 1,751,88 (m, 1H), 2.09-2.13 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 3.80-3.95 (m, 1H), 4.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.69 (br. s., 1H), 8.20 (br. s., 1H), 8.53 (s, 1H), 9.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H).
[0402] 2-(tert-butilamino)-4-{[(1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-metilcikloheksil]amino} pirimidin-5-karboksamid (Jedinjenje 1): U reaktor se stave 2-hloro-4-{[(1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-metilcikloheksil]amino}pirimidin-5-karboksamid (41 kg), t-butilamin (105.3 kg) i DMSO (205 L). Smeša se zagreje na 68 °C pod pritiskom azota od 10 psig, održava se tako 80 h, i ohladi na 25 °C. Smeša se isfiltrira u drugi reaktor, kroz 0.45 µm-ski "in-line" filter. Smeša se zagreje na 60 °C, i doda joj se voda (205 L) kroz 0.45 µm-ski "in-line" filter. Smeša se kristalizuje mikronizovanim Jedinjenjem 1 (820 g), agitira na 60 °C tokom jednog sata, i u smešu se dodaje voda (615 L) kroz 0.45 µm-ski "in-line" filter, 3 h na 60 °C. Smeša se agitira 1 h na 60 °C, hladi na 25 °C tokom 6 h, filtrira, i ispere vodom (410 mL) koja je filtrirana kroz 0.45 µm-ski "in-line" filter. Čvrste supstance se suše u vakuumskoj peći na 40 °C u prisustvu azota, u trajanju od 72 h da se dobije 2-(tert-butilamino)-4-{[(1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-metilcikloheksil]amino}pirimidin-5-karboksamid kao Forma A i bela čvrsta supstanca (43.5 kg, prinos 94%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 0.95 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.97-1.28 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.60-1.75 (m, 1H), 1.83-2.00 (m, IH), 2.06-2.26 (m, 1H), 2.86-3.07 (m, 1H), 3.74-4.01 (m, 1H), 4.59 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.65 (br. s., 1H), 7.03 (br. s., 1H), 7.57 (br. s., 1H), 8.36 (s, 1H), 8.93 (br. s., 1H).
[0403] Rekristalizacija 2-(tert-butilamino)-4-{[(1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-metilcikloheksil] amino}pirimidin-5-karboksamida (Jedinjenje 1): U reaktor se stave 2-(tert-buti1amino)-4-{[(1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-metilcikloheksil]amino}pirimidin-5-karboksamid (30 g), 2-propanol (203 mL) i voda (67.5 mL). Smeša se zagreje na 35 °C i isfiltrira u drugi reaktor kroz 0.45 µm "in-line" filter na 35 °C. Prvi reaktor i linije za prenos isperu se mešavinom 2-propanola (33.75 mL) i vode (11.25 mL), koja se filtrira kroz 0.45 µm-ski filter. Smeša se zagreje na 70 °C, i u smešu koja se održava na temperaturi od 70 °C doda se voda (360 mL) kroz 0.45 µm-ski "in-line" filter. Smeša se ohladi na 60 °C, i započne se kristalizacija gustom suspenzijom Jedinjenja 1 (0.9 g) u filtriranoj mešavini 2-propanola:vode (9 mL; 1:9 v/v) na 60 °C. Smeša se agitira na 60 °C 30 min, ohladi na 0 °C, agitira na 0 °C 14 h, filtrira, i ispere mešavinom 2-propanola:vode (60 mL; 1:9 v/v 60 mL) kroz 0.45 µm-ski "in-line" filter. Smeša se suši u vakuumskoj peći na 40 °C uz struju azota, tokom 72 h da se dobije 2-(tertbutilamino)-4-{[(1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-metilcikloheksil]amino}pirimidin-5-karboksamid kao Form A i bela čvrsta supstanca (26 g, prinos 85%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 0.95 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.97-1.28 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.60-1.75 (m, 1H), 1.83-2.00 (m, 1H), 2.06-2.26 (m, 1H), 2.86-3.07 (m, 1H), 3.74-4.01 (m, 1H), 4.59 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.65 (br. s., 1H), 7.03 (br. s., 1H), 7.57 (br. s., 1H), 8.36 (s, 1H), 8.93 (br. s., 1H).
Primer 2: 4-(tert-butilamino)-2-((trans-4-hidroksicikloheksil)amino)pirimidin-5-karboksamid
[0404]
[0405] 4-(tert-butilamino)-2-hloropirimidin-5-karboksamid: Mešavina 2,4-dihloro- pirimidin-5-karboksamida (10.0 g), DIPEA (11 mL) u NMP (30 mL) meša se na 25 °C. U mešavinu se doda tert-butilamin (6.6 mL) i mešavina se meša na 25 °C 16 h. U mešavinu se doda voda (100 mL) na 25 °C. Mešavina se meša 1 h. Suspenzija se filtrira, ispere vodom (50 mL) i suši u vakuumskoj peći na 40 °C uz protok azota, u trajanju od 24 h da se dobije 4-(tertbutilamino)-2-hloropirimidin-5-karboksamid kao bela čvrsta supstanca (8.7g, 84%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 1.42 (s, 9H).
[0406] 4-(tert-butilamino)-2-((trans-4-hidroksicikloheksil)amino)pirimidin-5-karboksamid: Mešavina 4-(tert-butilamino)-2-hloropirimidin-5-karboksamida (0.5 g), trans-4-aminocikloheksanol hidrohlorida (0.40 g), Na2CO3(0.28 g) u NMP (3.5 mL) zagreje se na 85 °C i drži 6 h. Mešavina se ohladi na 35 °C, i doda se voda (10 mL). Posle 30 minuta, smeša se ohladi na 25 °C i drži 1 h. Suspenzija se filtrira, ispere vodom (2.5 mL) i suši u vakuumskoj peći na 40 °C uz protok azota, u trajanju od 24 h da se dobije 4-(tert-butilamino)-2-((trans-4-hidroksicikloheksil)amino)pirimidin-5-karboksamid kao bela čvrsta supstanca (0.6 g, 89%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 9.17 (široki, 1 H), 8.32 (s, 1H), 7.01 (široki, 1H), 4.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.70-3.25 (m, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.33-1.16 (m, 4H).
[0407] Rekristalizacija 4-(tert-butilamino)-2-((trans-4-hidroksicikloheksil)amino) pirimidin-5-karboksamida: Mešavina 4-(tert-butilamino)-2-((trans-4-hidroksicikloheksil) amino)pirimidin-5-karboksamida (0.2 g) u etanolu (1.0 mL) zagreje se na 60 °C i održava 30 minuta. Dodaje se voda (4 mL) tokom 1 h. Mešavina se hladi do 25 °C tokom 1 h i drži 1 h. Suspenzija se filtrira, ispere vodom (4 mL), i suši u vakuumskoj peći na 40 °C uz protok azota u trajanju od 24 h da se dobije 4-(tert-butilamino)-2-((trans-4-hidroksicikloheksil) amino)pirimidin-5-karboksamid (0.18 g, prinos 90%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 9.17 (široki, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.01 (široki, 1H), 4.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.70-3.25 (m, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.33-1.16 (m, 4H).
Primer 3: 4-(biciklo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-2-(((1R,3S)-3-hidroksicikloheksil)amino) pirimidin-5-karboksamid
[0408]
1
[0409] 4-(biciklo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-2-hloropirimidin-5-karboksamid: Mešavina 2,4-dihloro-pirimidin-5-karboksamida (2 g), biciklo[1.1.1]pentan-1-amin hidrohlorida (1.18 g), natrijum bikarbonata (1.75 g), i NMP (10 mL) meša se na 25 °C 24 h. Doda se voda (10 mL) uz održavanje temperature reakcije ispod 30 °C, i mešavina se meša na 25 °C 2 h. Suspenzija se filtrira, i ispere korišćenjem mešavine NMP:voda (1:1 10 mL), zatim vode (2X10 mL), i suši u vakuumskoj peći na 40 °C uz prečišćavanje azotom da se dobije 4-(biciklo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-2-hloropirimidin-5-karboksamid kao bela čvrsta supstanca (1.97 g, prinos 83%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.14 (s, 6H), 2.51-2.53 (m, 1H), 7.76 (br. s., 1H), 8.23 (br. s., 1H), 8.60 (s, 1H), 9.57 (s, 1H).
[0410] 4-(biciklo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-2-(((1R,3S)-3-hidroksicikloheksil)amino) pirimidin-5-karboksamid: Mešavina 4-(biciklo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-2-hloropirimidin-5-karboksamida (44 g), (1S,3R)-3-aminocikloheksanola (27.6 g), kalijum karbonata (38.2 g) i DMSO (300 mL) greje se na 85 °C 12 h. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, dodaju se voda (2L) i mešavina THF i EtOAc (1:1, 2 L). Vodena faza se izdvoji i organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli (2L). Organski sloj se koncentruje pod sniženim pritiskom dajući sirovi proizvod u vidu purpurne pene koja se trituriše vrućim acetonitrilom (1 L). Posle hlađenja na sobnu temperaturu čvrsta supstanca se filtrira i ispere acetonitrilom (200 mL). Čvrste supstance se suše u vakuumskoj peći na 50 °C dajući 4-(biciklo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-2-(((1R,3S)-3-hidroksicikloheksil)amino)pirimidin-5-karboksamid kao beličastu čvrstu supstancu (4 g, prinos 79%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 0.91-1.31 (m, 4H), 1.60-1.89 (m, 3H), 2.01-2.20 (m, 7H), 3.34 (s, 1H), 3.37-3.52 (m, 1H), 3.58-3.85 (m, 1H), 4.65 (d, J=4.3 Hz, 1H), 6.90 (br. s., 1H), 7.20 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.61 (br. s., 1H), 8.37 (s, 1H), [9.23 (s, 0.14 H)], 9.41 (s, 0.86 H).
Primer 4: 2-(tert-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-metilcikloheksilamino)-pirimidin-5-karboksamid
[0411]
2
[0412] Mešavina 2-hloro-4-((1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-metilcikloheksilamino) pirimidin-5-karboksamida (4 g), tert-butilamina (14 mL) i DMSO (20 mL) zagreje se na 68 °C i drži 60 sati. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, dodaje se voda (20X vol, 80 mL) tokom 2 sata. Gusta suspenzija se agitira 2 sata i sirovi proizvod se sakupi sukcionom filtracijom kao DMSO hemisolvat 2-(tert-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-metilcikloheksilamino)-pirimidin-5-karboksamida (Forma H).
Primer 5: Put 1 za sintezu (1R,2R,5R)-5-amino-2-metilcikloheksanola i njegove HCl soli
[0413]
[0414] Put 1 upotrebljen je za spravljanje (1R,2R,5R)-5-amino-2-metilcikloheksanola i njegove HCl soli, počevši od limonena. Epoksidacija (-)-limonena korišćenjem m-CPBA dala je jedinjenje (Y). Sečenje dvostruke veze u jedinjenju (Y) korišćenjem O3, praćeno Baeyer-Villigerovom okisdacijom, daje jedinjenje (3). Epoksid jedinjenja (3) konvertuje se nazad u alken (4). Reduktivna hidroliza acetil grupe u jedinjenju (4) daje alkohol (5). Hiralni centar jedinjenja (5) invertuje se tozilacijom, azidnom adicijom i redukcijom, u nizu, da se dobije jedinjenje (7). Protektovanje jedinjenja (7) korišćenjem Boc2O daje jedinjenje (8). Trans hidroksil grupa uvodi se hidroboracijom/oksidacijom jedinjenja (8) da se dobije mešavina dijastereomera jedinjenja (9a) i (9b) u odnosu 1:1. Dijastereomeri se razdvajaju hiralnom SFC da se dobije jedinjenje (9a). Deprotektovanje jedinjenja (9a) kiselinom, na primer HCl, daje (1R,2R,5R)-5-amino-2-metilcikloheksanol HCl so (A).
Primer 6: Put 2 za sintezu (1R,2R,5R)-5-amino-2-metilcikloheksanola i njegove HCl soli
[0415]
[0416] Put 2 upotrebljen je za spravljanje (1R,2R,5R)-5-amino-2-metilcikloheksanola i njegove HCl soli počevši od izoprena. Put 2 ima isto intermedijarno jedinjenje (8) kao Put 1. Asimetrična Diels-Alderova reakcija izoprena (12) i estra (11) u prisustvu katalizatora (15) i (16) daje jedinjenje (17) u >98% ee (enantiomeric excess, enantiomerski višak). Katalizator (15) se formira iz reakcije jedinjenja (13) i jedinjenja (14). Hidroliza jedinjenja (17) bazom kao LiOH ili NaOH, daje kiselinu (18). Curtisov rearanžman (18) difenilfosforil azidom (diphenylphosphoryl azide, DPPA), praćen adicijom t-butanola daje jedinjenja (8), uz zadržavanje stereohemije. Trans hidroksil grupa uvodi se hidroboracijom/oksidacijom jedinjenja (8) da se dobije mešavina dijastereomera jedinjenja (9a) i (9b). Kada se (+)-diizopinokamfeilboran, koji se priprema od (-)-alfa-pinena i boran-metil sulfida, koristi kao
4
sredstvo za hidroboraciju, dobija se odnos jedinjenja 9a i 9b 5-8:1. Dijastereomeri se razdvajaju rekristalizacijom sa MTBE da se dobije jedinjenje 9a. Deprotektovanje jedinjenja 9a kiselinom daje (1R,2R,5R)-5-amino-2-metilcikloheksanolnu HCl so (A). Enantiomerna čistoća može se dodatno poboljšati rekristalizacijom u 2-propanolu.
[0417] Nekoliko uslova reakcije utiče na enantio-selektivnost tokom formiranja jedinjenja (17):
[0418] Količina triflimida (16): Količina triflimida (16) mora biti manja od količine katalizatora (15). Kao što je prikazano u tabeli u nastavku ovog teksta, enantio-selektivnost i konverzija bile su visoke uz višak katalizatora (15) u odnosu na triflimid (16), na primer 0.3 ekv:0.2 ekv, 0.24 ekv:0.20 ekv, i 0.24 ekv:0.15 ekv, respektivno. Međutim, dodavanje samo 0.05 ekv triflimida u gornje završene reakcije rezultuje jedinjenjem (17) u različitim % ee. Kada je ukupna količina triflimida (16) manja nego katalizatora (15) kao u koloni 1 i 2, ne zapaža se smanjenje ee. Kada je ukupna količina triflimida (16) viša nego katalizatora (15) kao u koloni 3 i 4, ee jedinjenja (17) smanjuje se na 50% u roku od jednog sata, a zatim na 0% posle 2.5 h. Kada je količina katalizatora (15), (0.18 ekv) niža nego triflimida (16) (0.20 ekv) na početku reakcije, jedinjenje (17) ima 50% ee u vremenskoj tački 1 h, i potpuno je racemizovano posle 16 h. (kolona 5).
[0419] Količina katalizatora: Količina katalizatora (15) bila je između 5 i 20% mola. Kada se rekacija izvodi na -20 °C, jedinjenje (17) ima 99% ee bez obzira na količinu katalizatora.
[0420] Temperatura reakcije: Viša temperatura reakcije dovodi do niže enantioselektivnosti. Poželjno je da se reakcija odvija na temperaturi ispod -20 - 0 °C da bi se dobio % ee > 98%.
Temperatura reakcije Jedinjenje (17) %ee
Primer 7: Put 3 za sintezu (1R,2R,5R)-5-amino-2-metilcikloheksanola i njegove HCl soli
[0421]
[0422] Put 3 može da se upotrebi za pravljenje (1R,2R,5R)-5-amino-2-metilcikloheksanola i njegove HCl soli, počevši od izoprena. Diels-Alderova reakcija izoprena i akril hlorida (19) daje racemsko jedinjenje (20). Rezolucija jedinjenja (20) hiralnim aminom, na primer (S)- ili (R)-feniletanaminom, daje enantiomerno obogaćenu kiselinu (18). Posle procedure Puta 2, Curtisov rearanžman (18) dovodi do jedinjenja (8) uz zadržavanje stereohemije. Drugi reagensi različiti od difenilfosforil azida, kao CDI/NH2OH/tBuOH mogu se koristiti u reakciji Curtisovog rearanžmana. Trans hidroksil grupa uvodi se hidroboracijom/oksidacijom jedinjenja (8) da se dobije mešavina dijastereomera jedinjenja (9a) i (9b). Kada se diizopinokamfeilboran koristi kao sredstvo za hidroboraciju, dobija se odnos ∼5-8:1 jedinjenja (9a) i (9b). Dijastereomeri se razdvajaju rekristalizacijom sa MTBE da se dobije jedinjenja (9a). Deprotektovanje jedinjenja (9a) kiselinom kao što je HCl, daje (1R,2R,5R)-5-amino-2-metilcikloheksanol HCl so (A).
Primer 8: Put 4 za sintezu (1R,2R,5R)-S-amino-2-metilcikloheksanola i njegove HCl soli
[0423]
[0424] Put 4 može da se koristi za spravljanje (1R,2R,5R)-5-amino-2-metilcikloheksanola i njegove HCl soli počevši od izoprena. Diels-Alderova reakcija hiralnog jedinjenja (21) (R = iPr, CH2Ph) i izoprena daje jedinjenje (22). Hidroliza jedinjenja (22) daje intermedijarno jedinjenje (18). Curtisov rearanžman (18) daje (8) kao u putu 2. Trans hidroksil grupa se uvodi hidroboracijom/oksidacijom jedinjenja (8) da se dobije mešavina dijastereomera jedinjenja (9a) i (9b). Kada se (+)-diizopinokamfeilboran koristi kao hidroboraciono sredstvo, dobija se odnos ∼5-8:1 jedinjenja (9a) i (9b). Dijastereomeri se razdvajaju rekristalizacijom sa MTBE da se dobije jedinjenje (9a). Deprotektovanje jedinjenja 5 kiselinom daje (1R,2R,5R)-5-amino-2-metilcikloheksanol HCl so (A).
Primer 9: Put 5 za sintezu (1R,2R,5R)-S-amino-2-metilcikloheksanola i njegove HCl soli
[0425]
[0426] Put 5 može da se upotrebi za spravljanje (1R,2R,5R)-5-amino-2-metilcikloheksanola i njegove HCl soli počevši od nitroetana (23) i izoprena. Diels-Alderova reakcija nitroetana (23) i izoprena daje racemsko jedinjenje (24). Trans hidroksil grupa se uvodi hidroboracijom/oksidacijom jedinjenja (24) da se dobije mešavina četiri dijastereomera (25 ad). Dijastereomeri (25) se tretiraju bazom, kao NaOH, NaOEt ili KOtBu, da se dobije mešavina dva enantiomera (25a) i (25b). Redukcija nitro grupe (25a) i (25b) daje amine (26a) i (26b). Jedinjenja (26a) i (26b) razdvajaju se rezolucijom ili hiralnom SFC da se dobije (1R,2R,5R)-5-amino-2-metilcikloheksanol ili njegova HCl so (A).
Primer 10: Put 6 za sintezu (1R,2R,5R)-S-amino-2-metilcikloheksanola i njegove HCl soli
[0427]
[0428] Put 6 može da se upotrebi za sintezu (1R,2R,5R)-5-amino-2-metilcikloheksanola i njegove HCl soli počevši od amina (27). Kako je opisano u Publikaciji o međunarodnoj prijavi patenta WO2012/145569, protektovanje amina (27) jedinjenjem (28) daje ftalimid (29). Dehidratacija kiselinom, kao H2SO4/KHSO4daje alken (30). Deprotektovanje (30) daje amin (31). Amin se protektuje da bi dao racemski (32). Trans hidroksil grupa se uvodi hidroboracijom/oksidacijom jedinjenja (32) da se dobije mešavina četiri dijastereomera (9 ad). Jedinjenje 9a se prečisti hiralnom SFC kako je opisano u putu 1. Deprotektovanje jedinjenja 9a kiselinom kao što je HCl, daje (1R,2R,5R)-5-amino-2-metilcikloheksanol HCl so (A).
Primer 11: Put 7 za sintezu (1R,2R,5R)-S-amino-2-metilcikloheksanola i njegove HCl soli
[0429]
[0430] Put 7 može da se upotrebi za sintezu (1R,2R,5R)-5-amino-2-metilcikloheksanola i njegove HCl soli počevši od (R)-kiseline (18), koja može da se pripremi kako je opisano u Putu 2. Jodolaktonizacija (18) daje lakton (33). Reakcija (33) sa alkoksidom, kao što je NaOMe ili NaOiPr, daje epoksid (34). Epoksid se otvara pomoću Ti(OiPr)4/Mg/TMSCl da se dobije (35). Hidroliza (35), zatim Curtisov rearanžman (36) daju (1R,2R,5R)-5-amino-2-metilcikloheksanol ili njegovu HCl so.
Primer 12: Put 8 za sintezu (1R,2R,5R)-S-amino-2-metilcikloheksanola i njegove HCl soli
[0431]
[0432] Put 8 može da se upotrebi za sintezu (1R,2R,5R)-5-amino-2-metilcikloheksanola i njegove HCl soli počevši od anilina (37). Redukcija (37) katalitičkom hidrogenizacijom daje
1
jedinjenje (38). Redukcija (38) redukujućim sredstvom, kao što je NaBH4, daje jedinjenje (39). Prečišćavanje jedinjenja (39) hiralnom SFC daje (1R,2R,5R)-5-amino-2-metilcikloheksanol ili njegovu HCl so (A). Alternativno, amin jedinjenja (39) se protektuje Boc grupom dajući mešavinu dijastereomera (40). Jedinjenje (40) se prečišćava hiralnom SFC da se dobije jedinjenje (9a). Deprotektovanje jedinjenja (9a) kiselinom kao što je HCl daje (1R,2R,5R)-5-amino-2-metilcikloheksanol HCl so (A).
Primer 13: Put 9 za sintezu (1R,2R,5R)-S-amino-2-metilcikloheksanola i njegove HCl soli
[0433]
[0434] Put 9 može da se upotrebi za sintezu (1R,2R,5R)-5-amino-2-metilcikloheksanola i njegove HCl soli počevši od metiletilketona. Reakcija (41) i (42) daje diketon (43). Hhiralni amin, kao (S)-feniletanamin ili (R)-feniletanamin dodaje se ketonu da se dobije (44). Rezolucija (44) daje enantiomerski obogaćen (44a). Redukcija jedinjenja (44a) daje mešavinu dijastereomera (45). Jedinjenje (45a) prečisti se hiralnom SFC ili rezolucijom. Hidrogenizaciono deprotektovanje jedinjenja (45a) daje (1R,2R,5R)-5-amino-2-metilcikloheksanol ili njegovu HCl so (A).
Primer 14: Put 10 za sintezu (1R,2R,5R)-S-amino-2-metilcikloheksanola i njegove HCl soli
[0435]
1 1
[0436] Put 10 može da se upotrebi za sintetisanje (1R,2R,5R)-5-amino-2-metilcikloheksanola i njegove HCl soli počevši od jedinjenja (46). Formiranje ketala praćeno epoksidacijom (46) daje (47). Trans alkohol se uvodi otvaranjem epoksida u prisustvu AlMe3/MeLi da se dobiju (48a) i (48b). Jedinjenje (48a) se prečišćava hiralnom SFC ili rezolucijom. Deprotektovanje (48a) daje keton (49). Reakcija (49) sa hidroksilaminom proizvodi hidroksilimin (50). Tozilacija (50) daje tozilimin (51). Asimetrična redukcija (51) u prisustvu Pd(CF3CO2)2/S-SegPhos/H2/TFE ili drugih hiralnih katalizatora, daje tozilamin (52). Deprotektovanje jedinjenja (52) daje (1R,2R,5R)-5-amino-2-metilcikloheksanol ili njegovu so (A).
ČVRSTE FORME
ANALITIČKI METODI
[0437] Izvršen je skrining polimorfa Jedinjenja 1 da bi se ispitalo da li se različite čvrste forme mogu napraviti pod različitim uslovima, kao što su različiti rastvarači, promene temperature i vlažnosti.
1 2
[0438] Rastvarači koji su upotrebljeni u skriningu polimorfa bili su HPLC kvaliteta ili kvaliteta reagensa, i uključivali su n-BuOH, aceton, ACN, ACN/vodu, DCM, DMSO, EtOAc, EtOH, EtOH/vodu, heptan, heptane, IPA, MEK, MeOH, MTBE, THF, THF/vodu, toluen i vodu.
[0439] Svi čvrsti uzorci napravljeni u skriningu polimorfa analizirani su korišćenjem XRPD. XRPD analiza sprovedena je na PANalytical Empyrean ili Thermo ARL X'TRA difraktometru X-zraka na prašku, uz korišćenje Cu Kα radijacije na 1.54 Å.
[0440] PANalytical Empyrean instrument bio je opremljen finofokusirajućom cevi za X-zrake. Voltaža i amperaža generatora X-zraka podešene su na 45 kV, odnosno 40 mA. Divergencioni procepi podešeni su na 1/16° i 1/8°, a prijemni procepi su bili podešeni na 1/16°. Difraktovana radijacija merena je korišćenjem Pixel 2D detektora. Teta-dva teta kontinuirano skeniranje bilo je podešeno na veličinu koraka 0.013 ili 0.026 od 3° do 40° 2θ uz stopu obrtanja uzorka od 4. Sinterovani aluminijumski standard korišćen je za proveru pozicija pikova.
[0441] Thermo ARL X'TRA instrument bio je opremljen finofokusirajućom cevi za X-zrake. Voltaža i amperaža generatora X-zraka podešene su na 45 kV, odnosno 40 mA. Divergencioni procepi podešeni su na 4 mm i 2 mm, a procepi za merenje bili su podešeni na 0.5 mm i 0.2 mm. Difraktovana radijacija merena je korišćenjem Peltier-cooled Si (Li) detektora čvrstog stanja. Korišćeno je teta-dva teta kontinuirano skeniranje na 2.40°/min (0.5 s/0.02° korak) od 1.5° do 40° 2θ . Sinterovani aluminijumski standard korišćen je za proveru pozicija pikova.
[0442] DSC analize bile su izvedene na TA Discovery diferencijalno skenirajućem kalorimetru. Indijum je korišćen kao standard za kalibraciju. Približno 2-5 mg uzorka stavljeno je u posudu za DSC. Uzorak je zagrevan u prisustvu azota, stopom od 10 °C/min, do finalne temperature od 300 °C. Tačke topljenja saopštene su kao ekstrapolirane temperature pojavljivanja.
[0443] TGA analize izvedene su na TA Discovery termogravimetrijskom analizatoru. Kalcijum oksalat je korišćen za proveru performansi. Približno 2-10 mg precizno odmerenog uzorka stavi se u posudu i unese u TGA peć. Uzorak je zagrevan u prisustvu azota, stopom od 10 °C/min, do finalne temperature od 300 °C.
[0444] Analiza morfologije uzoraka izvedena je na Even Mini SEM. Male količine uzoraka disperguju se na držaču uzorka i zatim oblažu zlatom i posmatraju na uveličanju od 500x.
[0445] Higroskopnost se određuje na Surface Measurement Systems DVS. Tipično, uzorak veličine 5-20 mg stavi se u uzoračku posudu DVS instrumenta i uzorak se analizira na DVS automatizovanom analizatoru sorpcije na sobnoj temperaturi. Relativna vlažnost se povećava
1
od 0% do 90% RH u koracima od 10% RH, zatim na 95% RH. Relativna vlažnost se zatim smanjuje na sličan način da bi se zatvorio kompletan ciklus adsorpcije/desorpcije.
[0446]<1>H NMR spektri dobijeni su na Bruker 300 MHz NMR spektrometru. Uzorci su rastvarani u DMSO-d6i analizirani pomoću 32 skena.
EKSPERIMENTI EKVILIBRISANJA/SUSPENZIJE I EKSPERIMENTI EVAPORACIJE [0447] Eksperimenti ekvilibrisanja (označeni i kao eksperimenti sa suspenzijom) i eksperimenti evaporacije obavljaju se dodavanjem Jedinjenja 1 u višku do 2 mL od testnog rastvarača. Dobijena mešavina se agitira najmanje 24 h na sobnoj temperaturi i 50 °C, odvojeno. Posle dostizanja ekvilibrijuma, zasićeni supernatantni rastvor se ukloni, filtrira korišćenjem 0.45 µm-skih PTFE filtera i ostavi se da evaporiše u otvorenoj fioli, u atmosferi azota na sobnoj temperaturi, odnosno na 50 °C. Čvrsta supstanca dobijena ekvilibrisanjem se pre analize izoluje i suši na vazduhu.
[0448] Eksperimenti ekvilibrisanja izvode se na sobnoj temperaturi i na 50 °C, korišćenjem Forme A kao polaznog materijala. Rezultati su sumirani u Tabeli 1. Pomoću XRPD obrazaca potvrđeno je da su čvrste supstance izolovane iz MTBE, heptana i vode, Forma A. Svi drugi rastvarači dali su nove forme. Čvrste supstance izolovane iz acetona, DCM, THF i THF/vode bile su označene kao Forma B. Čvrste supstance izolovane iz EtOH/vode, EtOH, ACN, ACN/vode i IPA označene su kao Forma C. Čvrste supstance izolovane iz MeOH označene su kao Forma D. Čvrste supstance izolovane iz n-BuOH označene su kao Forma E. Čvrste supstance izolovane iz toluena označene su kao Forma F. Čvrste supstance izolovane iz EtOAc označene su kao Forma G. Čvrste supstance izolovane iz DMSO označene su kao Forma H. Nađeno je da se sve forme, pored forme A, solvatišu u toku dodatne karakterizacije.
Tabela 1. Eksperimenti ekvilibrisanja Forme A na sobnoj temperaturi i na 50 °C
1 4
[0449] Eksperimenti evaporacije izvedeni su na sobnoj temperaturi i na 50 °C. Rezultati su sumirani u Tabeli 2. Rastvarači koji su pokazali dovoljnu rastvorljivost za Formu A dali su slične solvatne forme kao što je zapaženo tokom eksperimenata ekvilibrisanja.
Tabela 2. Eksperimenti evaporacije Forme A na sobnoj temperaturi i na 50 °C.
1
EKSPERIMENTI REKRISTALIZACIJE ANTIRASTVARAČEM I REKRISTALIZACIJE HLAĐENJEM
[0450] Za rekristalizaciju hlađenjem, svaki od odabranih rastvarača (MeOH, EtOH, EtOH/voda) bio je zasićen Jedinjenjem 1 na 60 °C. Rastvor se meša na 60 °C 10 minuta, filtrira korišćenjem 0.45 µm-skog PTFE filtera za špric, a zatim se prirodnim putem ohladi na sobnu temperaturu, i stavi u frižider. Čvrsta supstanca nastala kao rezultat rekristalizacije izoluje se i suši na vazduhu i zatim analizira.
[0451] Za rekristalizaciju pomoću antirastvarača, izabrani rastvarači (MeOH, EtOH, IPA, i EtOAc) zasite se Jedinjenjem 1 na 60 °C. Kada se čvrsta supstanca potpuno rastvori, deo rastvora se filtrira u prethodno zagrejanu fiolu i doda se odabrani antirastvarač (voda, MTBE, ili heptan) na 60 °C. Mešavina se prirodnim putem ohladi na sobnu temperaturu, a zatim se stavi u frižider. Čvrsta supstanca nastala kao rezultat rekristalizacije izoluje se i suši na vazduhu i zatim analizira.
[0452] MeOH, EtOH, EtOH/voda, IPA, i EtOAc upotrebljeni su kao jedini ili primarni rastvarač. Voda, MTBE, i heptani upotrebljeni su kao antirastvarači. Rezultati su sumirani u Tabeli 3. Formu A dale su samo kristalizacije u kojima je kao antirastvarač korišćena voda.
1
Svi drugi rastvarači ili kombinacije rastvarača dale su slične solvatne forme kao što je zapaženo tokom eksperimenata ekvilibrisanja.
Tabela 3. Zbirni prikaz eksperimenata rekristalizacije.
Primarni rastvarač Antirastvarač Odnos rastvarača Forma prema XRPD
[0453] Izvedeni su dodatni eksperimenti uz korišćenje DMSO kao primarnog rastvarača. Nađeno je da su izolovane čvrste supstance predstavljale novu formu koja je označena kao Forma H.
EKSPERIMENTI KONVERZIJE
[0454] Drugi eksperimenti konverzije formi izvedeni su da bi se odredila interkonverzija čvrstih formi. Rezultati su sumirani u Tabeli 4. Solvatisane forme su izotermno izlagane na 150 °C 5 min, a dobijene čvrste supstance bile su konzistentne sa Formom A. Sve dobijene suspenzije takođe su dale Formu A.
Tabela 4. Eksperimenti konverzije Jedinjenja1
1
ZBIRNI PRIKAZ POLIMORFNIH FORMI
[0455] Tokom ove studije skrininga polimorfa nađeno je ukupno osam kristalnih formi Jedinjenja 1. Dijagrami XRPD obrazaca ovih formi, prikazani jedan ispod drugog, dati su na SL. 37, a fizičke karakteristike sumirane su u Tabeli 5.
Tabela 5. Zbirni prikaz fizičke karakterizacije kristalnih formi Jedinjenja 1.
1
1
FORMA A
[0456] Forma A je nestehiometrijski kanalski hidrat kristalne čvrste forme Jedinjenja 1. Ova forma se uglavnom dobija eksperimentima rekristalizacije ili eksperimentima sa suspenzijom u vodi ili rastvaračkim sistemima "bogatim vodom".
[0457] Forma A može da se dobije i konverzijom Forme H. Mešavina sirove Forme H (4 g) i vode (40 mL) greje se na 70 °C 3 sata. Posle hlađenja do sobne temperature, proizvod se sakupi sukcionom filtracijom. Vlažni "kolač" se suši u vakuumskoj peći na 40 °C uz protok azota, 16 sati, da se dobije 2-(tert-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-metilcikloheksilamino) pirimidin-5-karboksamid kao Forma A i bela čvrsta supstanca (3.54 g, 80 %).
[0458] Efekat temperature (22 °C-70 °C) i vodenih rastvora kompozicija u DMSO (50%-88%) na stabilnost Forme A i Forme H Jedinjenja 1 prikazan je u Tabeli 6 i na SL. 45. Ova informacija ukazuje na to da je Forma A termodinamički stabilna forma u mešavini voda/DMSO bogatoj vodom (>70%).
[0459] Tabela 6. Stabilne forme posle eksperimenata sa suspenzijama Forme H uz odnos vode /DMSO od 50 do 88% i temperaturama od 22 °C do 70 °C.
11
[0460] Forma A bila je favorizovana na 60 °C od 1:1 (50% vode) do 1:4 DMSO:voda (80% vode) i ostaje kao Forma A na 22 °C u 70-88% vode u DMSO. 70% vode u DMSO bila je granica konverzije između Forme A i Forme H. Prema tome, kao finalna kompozicija rastvarača odabrana je 80% vode u DMSO. Za sintezu Jedinjenja 1, ovi rezultati su pokazali da će, kada se koristi 5X zapr. DMSO, dodavanje u reakcionu mešavinu 20X zapr. vode na 60 °C, posle završetka reakcije, dati Jedinjenje 1 u vidu Forme A.
[0461] Forma A ima obrazac XRPD za kristal kako je pokazano na SL. 1. Izgled kristala je kockast ili u obliku štapića, kao što je prikazano na SL. 2. TGA i DSC termogrami Forme A prikazani su na SL. 4, odnosno SL. 5. DSC termogram pokazao je samo jedan veliki događaj koji se pojavljuje na temperaturi od 223 °C, što odgovara topljenju/dekompoziciji. TGA gubitak težine od 0.45% zapažen je do 150 °C.<1>H NMR spektar Forme A bio je konzistentan sa strukturom Jedinjenja 1 (vidi SL.7).
[0462] Ponašanje Forme A u vezi sa sorpcijom/desorpcijom vlage određivano je korišćenjem DVS. Rezultati su sumirani na SL.6. Ukupna promena mase od 2.3% zapažena je između 0 i 95% RH, uz postepenu promenu od 1.3% između 0 i 10% RH. Posle podvrgavanja ciklusima adsorpcije/desorpcije, XRPD difraktogram uzorka nije pokazao promene (vidi SL. 8). Nagla promena između 0 i 10% RH zapažena je za nekoliko uzoraka, ali je količina preuzete vode varirala među uzorcima. Ukupno preuzimanje vode između 0 i 95% RH bilo je u rasponu od približno 0.5% do 2% za sve analizirane uzorke Forme A.
[0463] Za Formu A obavljena je dodatna karakterizacija korišćenjem difrakcije X-zraka za pojedinačne kristale. Struktura je razrešena u prostornoj grupi P2(1)2(1)2(1). Podaci o kristalu i preciznijoj strukturi sumirani su u Tabeli 7. Izračunat je obrazac difrakcije X-zraka za prašak i upoređen sa eksperimentalno dobijenim XRPD obrascem zapaženim za Formu A, kao što je pokazano na SL. 1. Frakciona zauzetost molekula vode nađena je u kristalnoj rešetki. Uvođenje, otprilike 20% zauzetosti snizilo je R faktor sa 5.2% na 3.6%. Crtež ćelijskog pakovanja duž b-ose prikazano na SL. 2 otkrilo je kanalisane molekule vode u kristalnoj rešetki. Ova zapažanja ukazala su da je Forma A kanalski hidrat. Teorijski sadržaj vode je 1.1 tež.% za 0.2 molarna ekvivalenta vode i 2.7 tež.% za 0.5 molarnih ekvivalenata vode.
Tabela 7. Podaci o kristalu i detalji strukture Forme A.
[0464] Stabilnost Forme A dodatno je okarakterisana testom kompresije i eksperimentima transfera forme. Posle primene pritiska od 2000-psi u trajanju od oko 1 minuta, materijal je i dalje bio Forma A, uz malo šire pikove difrakcije (vidi SL. 9). Rezultati iz eksperimenata transfera forme u Tabeli 4 pokazali su da se sve solvatne forme konvertuju u Formu A posle desolvatisanja grejanjem ili posle suspendovanja u vodi. Ovi rezultati sugerišu da je Forma A najstabilnija forma Jedinjenja 1 ili forma sa najvećom mogućnošću razvijanja.
[0465] Sl.1 prikazuje XRPD obrazac Forme A. Spisak pikova difrakcije X-zraka za Formu A dat je u nastavku teksta, u Tabeli 8.
Tabela 8. Pikovi difrakcije X-zraka za Formu A
11
[0466] SL.3 predstavlja SEM sliku Forme A.
[0467] Osnovna rastvorljivost Forme A na 25 °C posle 24 h bila je 0.038 mg/mL i 0.289 mg/mL na pH 4.5. Iako je Forma A kanalski hidrat, pokazuje relativno sporo preuzimanje vode na sobnoj temperaturi. Međutim, Forma A potencijalno može apsorbovati do 3% vode posle skladištenja na 40 °C/75% RH tokom 7 meseci. Preuzimanje vode mnogo zavisi od vlažnosti uslova skladištenja i zbog toga se preporučuje zaštita Jedinjenja 1 od vlage tokom skladištenja.
FORMA B
[0468] Forma B dobijena je eksperimentima rekristalizacije ili eksperimentima suspendovanja Forme A u acetonu, CH2Cl2ili THF. Forma B ima obrazac XRPD za kristal kako je prikazano na SL. 10. TGA i DSC termogrami Forme B dobijene iz acetona prikazani su na SL. 11, odnosno SL. 12. TGA gubitak težine od 8.5 tež.% odgovara malom širokom DSC piku oko 147 °C i može se pripisati gubitku rastvarača u Formi B. Veliki DSC pik koji se pojavljuje na temperaturi od 223 °C odgovara topljenju/dekompoziciji Forme A.<1>H-NMR spektar dobijen je za uzorak Forme B i pokazao je približno 0.5 molarnih ekvivalenata acetona (vidi SL.13). Teorijski sadržaj acetona u hemisolvatu Jedinjenja 1 je 8.3 tež%, što se poklapa sa gubitkom težine zapaženim korišćenjem TGA. Ova zapažanja sugerišu da je Forma B acetonski hemisolvat Jedinjenja 1. Eksperimenti transfera forme pokazali su da grejanje Forme B iznad temperature desolvatacije za rezultat ima Formu A. Suspenzija Forme B u vodi takođe za rezultat ima Formu A.
[0469] Spisak pikova difrakcije X-zraka za Formu B dat je u nastavku teksta u Tabeli 9.
Tabela 9. Pikovi difrakcije X-zraka za Formu B
11
11
[0470] SL. 13 prikazuje<1>H NMR (DMSO-d6) Forme B sa δ 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.96 -1.04 (m, 1H), 1.04 - 1.28 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.60 - 1.74 (m, 1H), 1.83 - 1.98 (m, 1H), 2.09 (s, 3H, aceton), 2.10 - 2.19 (m, 1H), 2.89 - 3.04 (m, 1H), 3.76 - 3.99 (m, 1H), 4.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.64 (br. s., 1H), 6.94 (br. s., 1H), 7.51 (br. s., 1H), 8.34 (s, 1H), 8.93 (br. s., 1H).
FORMA C
[0471] Forma C se dobija eksperimentima rekristalizacije ili eksperimentima suspendovanja Forme A u EtOH/vodi, EtOH, ACN ili IPA. Forma C ima obrazac XRPD za kristal kako je prikazano na SL. 14. TGA i DSC termogrami Forme C dobijene iz EtOH/vode prikazani su na SL. 15, odnosno SL. 16. TGA gubitak težine od 7.3 tež% odgovara malom širokom DSC pikom oko 143 °C i može se pripisati gubitku rastvarača iz Forme C. Veliki DSC pik koji se pojavljuje na temperaturi od 224 °C odgovara topljenju/dekompoziciji Forme A.<1>H-NMR spektar dobijen je za uzorak Forme C i pokazuje približno 0.5 molarnih ekvivalenata EtOH (vidi SL. 17). Teorijski EtOH sadržaj hemisolvata Jedinjenja 1 je 6.7 tež%, što odgovara zapaženom TGA gubitku težine. Ove opservacije sugerišu da je Forma C etanolski hemisolvat Jedinjenja 1. Eksperiment transfera forme pokazao je da grejanje Forme C iznad temperature desolvatacije rezultuje Formom A. Suspenzija Forme C u vodi takođe rezultuje Formom A.
[0472] Spisak pikova difrakcije X-zraka za Formu C prikazan je u nastavku teksta u Tabeli 10.
Tabela 10.Pikovi difrakcije X-zraka za Formu C
11
11
[0473] SL. 17 prikazuje<1>H NMR (DMSO-d6) Forme C sa δ 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.00 -1.27 (m, 5.6 H) {uključuju 1.02 (t, J = 7.0 Hz, 1.6H, etanol)}, 1.36 (s, 9H), 1.67 (dd, J = 3.3, 13.1 Hz, 1H), 1.81 - 2.00 (m, 1H), 2.10 - 2.24 (m, 1H), 2.87 - 3.05 (m, 1H), 3.32 (s, 4H), 3.44 (qd, J = 5.1, 7.0 Hz, 1H, etanol), 3.74 - 3.99 (m, 1H), 4.35 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.45 - 6.77 (m, 1H), 6.92 (br. s., 1H), 7.51 (br. s., 1H), 8.34 (s, 1H), 8.92 (br. s., 1H).
FORMA D
[0474] Forma D se dobija eksperimentima rekristalizacije ili eksperimentima suspenzije Forme A u MeOH. Forma D ima obrazac XRPD za kristal kako je prikazano na SL.18. TGA i DSC termogrami Forme D prikazani su na SL. 19, odnosno SL. 20. TGA gubitak težine od približno 4 tež% odgovara malom DSC piku na oko 170 °C i može se pripisati gubljenju rastvarača iz Forme D. Veliki DSC pik koji se pojavljuje na temperaturi 223 °C odgovara topljenju/dekompoziciji Forme A.<1>H-NMR spektar dobijen je za uzorak Forme D i pokazuje približno 0.5 molarnih ekvivalenata MeOH (vidi SL. 21). Teorijski MeOH sadržaj
11
hemisolvata Jedinjenja 1 je 4.7 tež%, što je slično zapaženom TGA gubitku težine. Ove opservacije sugerišu da je Forma D najverovatnije metanolski hemisolvat Jedinjenja 1. Eksperiment transfera forme pokazao je da grejanje Forme D iznad temperature desolvatacije rezultuje Formom A. Suspenzija Forme D u vodi takođe rezultuje Formom A.
[0475] Spisak pikova difrakcije X-zraka za Formu D prikazan je u nastavku teksta u Tabeli 11.
Tabela 11. Pikovi difrakcije X-zraka za Formu D
D
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
12
[0476] SL. 21 prikazuje<1>H NMR (DMSO-d6) Forme D sa δ 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.96 -1.04 (m, 1H), 1.05 - 1.28 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.67 (dd, J = 3.1, 13.1 Hz, 1H), 1.84 - 1.97 (m, 1H), 2.08 - 2.20 (m, 1H), 2.86 - 3.04 (m, 1H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 1.6H, metanol), 3.76 - 3.99 (m, 1H), 4.09 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.65 (br. s., 1H), 6.95 (br. s., 1H), 7.47 (br. s., 1H), 8.34 (s, 1H), 8.93 (br. s., 1H).
FORMA E
[0477] Forma E dobijena je iz eksperimenata rekristalizacije ili eksperimenata suspenzije Forme A u n-BuOH. Forma E imala je obrazac XRPD za kristal kako je prikazano na SL.22. TGA i DSC termogrami Forme E prikazani su na SL. 23, odnosno SL. 24. TGA gubitak težine od približno 10.3 tež% odgovara malom širokom DSC piku na oko 124 °C i može se pripisati gubljenju rastvarača iz Forme E. Veliki DSC pik koji se pojavljuje na temperaturi od 224 °C odgovara topljenju/dekompoziciji Forme A.<1>H-NMR spektar dobijen je za uzorak Forme E i pokazuje približno 0.5 molarnih ekvivalenata MeOH (vidi SL. 25). Teorijski n-BuOH sadržaj hemisolvata Jedinjenja 1 je 10.3 tež%, što je slično zapaženom TGA gubitku težine. Ove opservacije sugerišu da je Forma E n-BuOH hemisolvat Jedinjenja 1. Eksperiment transfera forme pokazao je da grejanje Forme E iznad temperature desolvatacije rezultuje Formom A. Suspenzija Forme E u vodi takođe rezultuje Formom A.
[0478] Spisak pikova difrakcije X-zraka za Formu E prikazan je u nastavku teksta u Tabeli 12.
Tabela 12. Pikovi difrakcije X-zraka za Formu E
[0479] SL. 25 prikazuje<1>H NMR (DMSO-d6) Forme E sa δ 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 1.5H, nbutanol), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.96 - 1.04 (m, 1H), 1.04 - 1.25 (m, 3H), 1.25 - 1.46 (m, 11H){ {uključuju 1.36 (s, 9H), 1.3 - 1.46 (m, 2H, n-butanol) }, 1.67 (dd, J = 3.2, 13.0 Hz, 1H),
12
1.81 - 2.00 (m, 1H), 2.10 - 2.24 (m, 1H), 2.86 - 3.05 (m, 1H), 3.35 - 3.44 (m, 1H, n-butanol), 3.75 - 3.99 (m, 1H), 4.31 (t, J = 5.2 Hz, 0.5H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.65 (br. s., 1H), 6.97 (br. s., 1H), 7.53 (br. s., 1H), 8.34 (s, 1H), 8.93 (br. s., 1H).
FORMA F
[0480] Forma F dobijena je iz eksperimenata rekristalizacije ili eksperimenata suspenzije Forme A u toluenu. Forma F imala je obrazac XRPD za kristal kako je prikazano na SL. 26. Difuzni karakter obrasca difrakcije sugeriše nisku kristalnost uzorka. TGA i DSC termogrami Forme F prikazani su na SL. 27, odnosno SL.28. TGA gubitak težine od 6.9 tež% odgovara malom širokom DSC piku na oko 113 °C i može se pripisati gubitku rastvarača iz Forme F. Veliki DSC pik koji se pojavljuje na temperaturi od 223 °C odgovara topljenju/dekompoziciji Forme A.<1>H-NMR spektar dobijen je za uzorak Forme F i pokazuje približno 0.3 molarna ekvivalenta toluena (vidi SL. 29), što odgovara zapaženom TGA gubitku težine. Ove opservacije sugerišu da je Forma F 0.3 molarni toluenski solvat Jedinjenja 1. Eksperiment transfera forme pokazao je da grejanje Forme F iznad temperature desolvatacije rezultuje Formom A. Suspenzija Forme F u vodi takođe rezultuje Formom A.
[0481] Spisak pikova difrakcije X-zraka za Formu F prikazan je u nastavku teksta u Tabeli 13.
Tabela 13. Pikovi difrakcije X-zraka za Formu F
D (°) d (Å) R l i i i i (%)
[0482] SL. 29 prikazuje<1>H NMR (DMSO-d6) Forme F sa δ 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.96 -1.04 (m, 1H), 1.04 - 1.29 (m, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.67 (dd, J = 3.3, 13.1 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.06 - 2.23 (m, 1H), 2.30 (s, 0.9H, toluen), 2.89 - 3.04 (m, 1H), 3.71 - 4.00 (m, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.64 (br. s., 1H), 6.94 (br. s., 1H), 7.08 - 7.30 (m, 1.4H, toluen), 7.50 (br. s., 1H), 8.34 (s, 1H), 8.93 (br. s., 1H).
FORMA G
[0483] Forma G dobijena je iz eksperimenata rekristalizacije ili eksperimenata suspenzije Forme A u EtOAc. Forma G imala je obrazac XRPD za kristal kako je prikazano na SL. 30. TGA i DSC termogrami Forme G prikazani su na SL. 31, odnosno SL. 32. TGA gubitak težine od 11.9 tež% odgovara malom širokom DSC piku na oko 116 °C i može se pripisati
12
gubitku rastvarača iz Forme G. Veliki DSC pik koji se pojavljuje na temperaturi od 223 °C odgovara topljenju/dekompoziciji Forme A.<1>H-NMR spektar dobijen je za uzorak Forme G i pokazuje približno 0.5 molarnih ekvivalenata EtOAc (vidi SL. 33). Teorijski sadržaj EtOAc hemisolvata Jedinjenja 1 je 12.1 tež.%, što odgovara zapaženom TGA gubitku težine. Ove opservacije sugerišu da je Forma G EtOAc hemislovat Jedinjenja 1. Eksperiment transfera forme pokazao je da grejanje Forme G iznad temperature desolvatacije rezultuje Formom A. Suspenzija Forme G u vodi takođe rezultuje Formom A.
[0484] Spisak pikova difrakcije X-zraka za Formu G prikazan je u nastavku teksta u Tabeli 14.
Tabela 14. Pikovi difrakcije X-zraka za Formu G
)
12
[0485] SL. 33 prikazuje<1>H NMR (DMSO-d6) Forme G sa δ 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.96 -1.04 (m, 1H), 1.04 - 1.29 (m, 5H) {uključuju 1.17 (t, J = 9.0 Hz, EtOAc)}, 1.29 - 1.46 (m, 9H), 1.60 - 1.76 (m, 1H), 1.86 - 1.96 (m, 1H), 1.99 (s, 1.4H, EtOAc), 2.04 - 2.16 (m, 1H), 2.88 -3.06 (m, 1H), 3.75 - 3.97 (m, 1H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 1H, EtOAc), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.65 (br. s., 1H), 6.94 (br. s., 1H), 7.52 (br. s., 1H), 8.34 (s, 1H), 8.93 (br. s., 1H).
FORMA H
12
[0486] Forma H dobijena je iz eksperimenata rekristalizacije ili eksperimenata suspenzije Forme A u DMSO. Forma H imala je obrazac XRPD za kristal kako je prikazano na SL.34. TGA i DSC termogrami Forme H prikazani su na SL. 35, odnosno SL. 36. TGA termogram pokazao je gubitak težine od 11.2 tež% što odgovara malom širokom DSC piku na oko 160 °C i može se pripisati gubljenju rastvarača iz Forme H. Veliki DSC pik koji se pojavljuje na temperaturi od 222 °C odgovara topljenju/dekompoziciji Forme A. Teorijski sadržaj DMSO hemisolvata Jedinjenja 1 je 10.8 tež.%, što odgovara zapaženom TGA gubitku težine. Ove opservacije sugerišu da je Forma H DMSO hemislovat Jedinjenja 1. Eksperiment transfera forme pokazao je da grejanje Forme H iznad temperature desolvatacije rezultuje Formom A. Suspenzija Forme H u vodi takođe rezultuje Formom A
[0487] Spisak pikova difrakcije X-zraka za Formu H prikazan je u nastavku teksta u Tabeli 15.
Tabela 15. Pikovi difrakcije X-zraka za Formu H
D
8
9
1
1
1
1
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
12
[0488]<1>H NMR (MeOD) Forme H daje δ kao 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.05 - 1.19 (m, 1H), 1.19 - 1.38 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.78 (dq, J = 3.3, 13.2 Hz, 1H), 1.90 - 2.16 (m, 1H), 2.16 -2.40 (m, 1H), 2.65 (s, 3H, DMSO), 2.95 - 3.24 (m, 1H), 3.85 - 4.21 (m, 1H), 8.25 (s, 1H).
FORMA I
12
[0489] Forma I dobijena je rekristalizacijom Forme A u sulfolanu i vodi (1:1). Forma I imala je obrazac XRPD za kristal kako je prikazano na SL.38. DSC termogrami Forme I prikazani su na SL.39. DSC pik na oko 118 °C može se pripisati gubitku rastvarača iz Forme I. Veliki DSC pik sa maksimumom na temperaturi od 213 °C odgovara topljenju/dekompoziciji Forme A.<1>H-NMR spektar Forme I pokazuje približno 0.75 molarnih ekvivalenata sulfolana (vidi SL. 40). Ove opservacije sugerišu da je Forma H 0.75 molarni sulfolanski solvat Jedinjenja 1.
[0490] Spisak pikova difrakcije X-zraka za Formu I prikazan je u nastavku teksta u Tabeli 16.
Tabela 16. Pikovi difrakcije X-zraka za Formu I
1
[0491] SL. 40 prikazuje<1>H NMR (DMSO-d6) Forme I sa δ 0.94 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.96 -1.04 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.59 - 1.74 (m, 1H), 1.83 - 1.98 (m, 1H), 2.00 - 2.20 (m, 4H), 2.80 - 3.18 (m, 4H), 3.74 - 4.02 (m, 1H), 4.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.64 (br. s., 1H), 7.02 (br. s., 1H), 7.60 (br. s., 1H), 8.34 (s, 1H), 8.82 - 9.06 (m, 1H).
AMORFNA ČVRSTA FORMA
1 1
[0492] Amorfna čvrsta forma Jedinjenja 1 dobijena je posle tretmana Forme A zagrevanjem. Tretman zagrevanjem uključuje: (1) ekvilibrisanje temperature Forme A na 25 °C; (2) grejanje na 235 °C brzinom od 10 °C u minutu; (3) izotermno izlaganje u trajanju od 2 minuta; (4) hlađenje do -10 °C brzinom od 30 °C u minutu; (5) modulisanje 0.64 °C svakih 40 sekundi; (6) izotermno izlaganje u trajanju od 5 minuta; (7) grejanje do 213 °C brzinom od 3 °C u minutu; i (8) sakupljanje dobijene čvrste forme .
[0493] Amorfna čvrsta forma ima XRPD spektar kako je prikazano na SL. 41. DSC termogram amorfne čvrste forme prikazan je na SL. 42. Amorfna čvrsta forma ima temperaturu prelaza stakla od približno 106.6 °C.
[0494] SL.43 i SL.44 prikazuju<1>H-NMR spektar i LCMS amorfne čvrste forme.
BIOLOŠKI PRIMERI
BIOHEMIJSKI TESTOVI
A. Testovi fluorescencije sa vremenskim razdvajanjem
[0495] JNK1 test. Test fluorescencije sa vremenskim razdvajanjem uz korišćenje ploča sa 384 bunarčića može se upotrebiti za praćenje aktivnosti JNK1. JNK1 test može da se izvede u sledećem puferu za test: 50 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 2 mM DTT, i 0.01% Tween 20. Za otpočinjanje reakcije, 100 nM ULight™-obeleženog 4EBP1 peptida (Perkin-Elmer) i 5 µM ATP može da se pomeša sa 500 pM JNK1 (Carna Biosciences), za ukupnu testnu zapreminu od 20 µL po svakom bunarčiću. Test može da se inkubira na sobnoj temperaturi 1 h, a završava se korišćenjem mešavine 30 mM EDTA i 4 nM Eu-anti-4EBP1, dodavanjem 20 µL "stop" rastvora u svaki bunarčić. Ploče mogu da se očitavaju na Perkin-Elmer Envision čitaču.
[0496] JNK2 test. Test fluorescencije sa vremenskim razdvajanjem uz korišćenje ploča sa 384 bunarčića može se upotrebiti za praćenje aktivnosti JNK2. JNK2 test može da se izvede u sledećem puferu za test: 50 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 2 mM DTT, i 0.01% Tween 20. Za otpočinjanje reakcije 100 nM of ULight™-obeleženog 4EBP1 peptida (Perkin-Elmer) i 5 µM of ATP može da se pomeša sa 500 pM JNK2 (Carna Biosciences), za ukupnu testnu zapreminu od 20 µL po svakom bunarčiću. Test može da se inkubira na sobnoj temperaturi 1 h, a okončava se korišćenjem mešavine 30 mM EDTA i 4 nM Eu-anti-4EBP1, dodavanjem 20 µL "stop" rastvora u svaki bunarčić. Ploče mogu da se očitavaju na Perkin-Elmer Envision čitaču.
1 2
B. Z'-LYTE® kaskadni testovi
[0497] JNK1 test. The JNK1 Z'-LYTE® kaskadni kinazni test može da se izvede u sledećem puferu: 50 mM HEPES na pH 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, i 1 mM DTT. Može se pripremiti 10 µL kinazne reakcione mešavine koja sadrži 1.81-7.25 ng JNK1, 25 ng neaktivne MAPKAPK2, 100 µM ATP, i 2 µM Ser/Thr 04 peptida. Test može da se inkubira na sobnoj temperaturi 1 h. Zatim u reakcionu mešavinu može da se doda 5 µL 1:512 razblaženja reagensa za razvijanje A (Invitrogen, PV3295) i to se inkubira na sobnoj temperaturi, još 1 h. Podaci mogu da se očitavaju na čitaču fluorescentnih ploča i analiziraju.
[0498] JNK2 test. JNK2 Z'-LYTE® kaskadni kinazni test može da se izvede u sledećem puferu: 50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 2 mM DTT. Može se pripremiti 10 µL kinazne reakcione mešavine koja sadrži 0.38-1.5 ng JNK2, 100 ng neaktivne MAPKAPK2, 100 µM ATP, i 2 µM Ser/Thr 04 peptida. Test može da se inkubira na sobnoj temperaturi 1 h. Zatim u reakcionu mešavinu može da se doda 5 µL 1:512 razblaženja reagensa za razvijanje A (Invitrogen, PV3295) i to se inkubira na sobnoj temperaturi, još 1 h. Podaci mogu da se očitavaju na čitaču fluorescentnih ploča i analiziraju.
C. Testovi radioaktivnosti
[0499] JNK1 test. Radioaktivni test JNK kinaze može da se izvede u formatu ploče sa 96 bunarčića u finalnoj zapremini od 100 µL. Finalna koncentracija testa može biti 6.6 µM ATP (3-struka ATP Km), 2.64 do 5 µg/mL JNK1, i 100 µg/mL cJUN. JNK1 može da se razblaži u sledećem puferu za razblaživanje (20 mM HEPES pH 7.6, 0.1 mM EDTA, 2.5 mM MgCl2, 0.004% (tež/zapr.) Triton X100, 2 µg/ml Leupeptin, 20 mM B-glicerol fosfat, 0.1 mM Na3VO4ditiotreitol) i zatim premiksuje sa cJun razblaženim u puferu za rastvaranje supstrata (20 mM HEPES pH 7.6, 50 mM NaCl, 0.1 mM EDTA, 2.5 mM MgCl2, 0.05% (tež/zapr) Triton X100). Mešavina JNK1/cJun (85 µl) može da se doda u inhibitor (5 µl) razblažen u 100% DMSO dajući finalnu DMSO koncentraciju za test od 5% (zapr./zapr.). Mešavina enzima, supstrata i inhibitora može da se ostavi da se stabiliše na sobnoj temperaturi 15 minuta. Reakcija može da započne dodavanjem 10 µL 10X ATP u kinaznom puferu (130 mM MgCl2, 6 mM ditiotreitol, 150 mM para-nitrofenil fosfat, 100 µCi/ml γ-[<33>P]-ATP). Reakcije mogu da se ostave da se odvijaju 60 minuta pre precipitiranja proteina trihlorsirćetnom kiselinom (7.2% TCA finalno). Posle 30 minuta inkubacije sa TCA, reakcioni proizvodi mogu da se sakupe na staklene mikrofilter ploče sa 96 bunarčića (Millipore MAHF CIH60) uz korišćenje Packard Filtermate. Precipitat može da se ispere
1
slanim rastvorom koji je puferisan fosfatom i količina fosfata inkorporisana u cJun može da se kvantifikuje scintilacionim brojačem uz korišćenje Packard Topcount-NXT. Svi testovi mogu da se izvedu pod uslovima u kojima inkorporisanje fosfata može da bude linearno u odnosu na vreme i koncentraciju enzima. IC50vrednosti mogu da se izračunaju kao koncentracija inhibitora na kojoj fosforilacija c-Jun može da se redukuje na 50% od kontrolne vrednosti.
[0500] JNK2 test. Test može da se izvede u formatu ploče sa 96 bunarčića u finalnoj zapremini od 100 µL. Finalna koncentracija testa može biti 6.6 µM ATP (3-struka ATP Km), 0.2 do 0.53 µg/mL JNK2, i 100 µg/mL cJUN. JNK2 može da se razblaži u sledećem puferu za razblaživanje (20 mM HEPES pH 7.6, 0.1 mM EDTA, 2.5 mM MgCl2, 0.004% (tež/zapr.) Triton X100, 2 µg/ml Leupeptin, 20 mM B-glicerol fosfat, 0.1 mM Na3VO4ditiotreitol) i zatim premiksuje sa cJun razblaženim u puferu za rastvaranje supstrata (20 mM HEPES pH 7.6, 50 mM NaCl, 0.1 mM EDTA, 2.5 mM MgCl2, 0.05% (tež/zapr) Triton X100). Mešavina JNK2/cJun (85 µl) može da se doda u inhibitor (5 µl) razblažen u 100% DMSO dajući finalnu DMSO koncentraciju za test od 5% (zapr./zapr.). Mešavina enzima, supstrata i inhibitora može da se ostavi da se stabiliše na sobnoj temperaturi 15 minuta. Reakcija može da započne dodavanjem 10 µL 10X ATP u kinaznom puferu (130 mM MgCl2, 6 mM ditiotreitol, 150 mM para-nitrofenil fosfat, 100 µCi/ml γ-[<33>P]-ATP). Reakcije mogu da se ostave da se odvijaju 60 minuta pre precipitiranja proteina trihlorosirćetnom kiselinom (7.2% TCA finalno). Posle 30 minuta inkubacije sa TCA, reakcioni proizvodi mogu da se sakupe na staklene mikrofilter ploče sa 96 bunarčića (Millipore MAHF CIH60) uz korišćenje Packard Filtermate. Precipitat može da se ispere slanim rastvorom koji je puferisan fosfatom i količina fosfata inkorporisana u cJun može da se kvantifikuje scintilacionim brojačem uz korišćenje Packard Topcount-NXT. Svi testovi mogu da se izvedu pod uslovima u kojima inkorporisanje fosfata može da bude linearno u odnosu na vreme i koncentraciju enzima. IC50vrednosti mogu da se izračunaju kao koncentracija inhibitora na kojoj fosforilacija c-Jun može da se redukuje na 50% od kontrolne vrednosti.
ĆELIJSKI TESTOVI
[0501] RAW264.7 fosfo-cJun test na celim ćelijama. RAW264.7 ćelije se mogu nabaviti od American Tissue Culture Collection i održavati u medijumu za rast koji se sastoji od 90% Eagleovog medijuma modifikovanog po Dulbeccou, sa visokim sadržajem glukoze (Invitrogen), 10% fetalnog goveđeg seruma (Hyclone), i 2 mM L-glutamina (Invitrogen). Sve ćelije mogu da se kultivišu na 37 °C u uslovima 95% vazduha i 5% CO2. Ćelije mogu da se zaseju pri gustini od 1.0 x 10<5>ćelija po bunarčiću na ploči sa 96 bunarčića, u 120 µL
1 4
medijuma za rast. Diaminopirimidinsko jedinjenje u stoku (30 mM) može da se serijski razblaži u DMSO, dodatno razblaži u medijumu za rast, i doda u svaki bunarčić kao 10x koncentrovani rastvor u zapremini od 15 µL, promeša i ostavi da se inkubira sa ćelijama. Prenosnik (DMSO) može da se nalazi u svim bunarčićima u finalnoj koncentraciji od 0.2%. Posle 30 minuta, ćelije mogu da se aktiviraju korišćenjem lipopolisaharida (ALEXIS Biochemicals) u finalnoj koncentraciji od 25 ng/mL. Lipopolisaharid može da se doda kao 10x koncentrisani rastvor u medijum za rast i dodaje se u zapremini od 15 µL po bunarčiću. Ćelijske ploče mogu da se kultivišu 1 h, posle čega se ćelijski medijum može da se ukloni. Nivo c-Jun proteina koji može da se fosforiliše na serinu 63 može da se meri prema uputstvima proizvođača za Whole Cell Lysate Kit-Phospho-c-Jun (Ser 63) test (Meso Scale Discovery) sa izuzetkom toga što koncentracija NaCl u puferu za lizu može da se poveća do finalne koncentracije od 350 mM. IC50vrednosti mogu da se izračunaju kao koncentracija diaminopirimidinskog jedinjenja pri kojoj nivo fosforilisanog c-Jun proteina može da se smanji na 50% u odnosu na prozor signala. U ovom testu, određena jedinjenja iz Tabela 1, 2 i 3 imaju IC50vrednosti u opsegu od 0.01 do 30 µM.
[0502] Test produkcije IL-2 u Jurkat T-ćelijama. Jurkat T ćelije (klon E6-1) se mogu nabaviti od American Tissue Culture Collection i održavati u medijumu za rast koji se sastoji od RPMI 1640 medijuma koji sadrži 2 mM L-glutamin (Mediatech), sa 10% fetalnim goveđim serumom (Hyclone) i penicilinom/streptomicinom. Sve ćelije mogu da se kultivišu na 37 °C u prisustvu 95% vazduha i 5% CO2. Ćelije mogu da se zaseju pri gustini od 1 x 10<5>ćelija po bunarčiću u 120 µL medijuma, na ploči sa 96 bunarčića. Diaminopirimidinsko jedinjenje u stoku (20 mM) može da se razblaži u medijumu za rast i doda u svaki bunarčić kao 10x koncentrisani rastvor, u zapremini od 15 µL, promeša i ostavi da se preinkubira sa ćelijama 30 min. Jedinjenje koje je prenosnik (dimetilsulfoksid) može da se drži u finalnoj koncentraciji od 0.2% u svim uzorcima. Posle 30 min ćelije mogu da se aktiviraju korišćenjem PMA (forbol miristat acetat, phorbol myristate acetate; finalna koncentracija 50 ng/mL) i PHA (fitohemaglutinin, phytohemagglutinin; finalna koncentracija 1 µg/mL). PMA i PHA mogu da se dodaju kao 10x koncentrovani rastvor napravljen u medijumu za rast i dodaju u zapremini od 15 µL po bunarčiću. Ćelijske ploče mogu da se kultivišu 6 h. Ćelije mogu da se peletiraju centrifugiranjem i medijum se ukloni i skladišti na -20 °C. Alikvoti medijuma mogu da se analiziraju prema uputstvima proizvođača za Human IL-2 Tissue Culture Kit (Meso Scale Discovery). IC50vrednosti mogu da se izračunaju kao koncentracija diaminopirimidinskog jedinjenja na kojoj produkcija IL-2 može da se smanji na 50% od prozora signala. U ovom testu, određena jedinjenja iz Tabela 1, 2 i 3 imaju IC50vrednosti u opsegu od 0.01 do 10 µM.
1
KLINIČKI PROTOKOL
Faza 1, randomizovana, dvodelna studija za evaluaciju bezbednosti, tolerabilnosti i farmakokinetike pojedinačnih i višestrukih rastućih doza Jedinjenja 1 kod zdravih subjekata.
[0503] Primarni cilj je evaluacija bezbednosti i tolerabilnosti pojedinačnih i višestrukih oralnih doza Jedinjenja 1 kod zdravih subjekata.
[0504] Sekundarni ciljevi bili su da se proceni farmakokinetika (pharmacokinetics, PK) Jedinjenja 1 posle jedne i posle više oralnih doza.
Dizajn studije.
[0505] Ovo je dvodelna studija koja treba da se izvede u najviše dva centra za ispitivanje.
[0506] Deo 1 je randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija za evaluaciju bezbednosti, tolerabilnosti i farmakokinetike Jedinjenja 1 posle jedne oralne doze, kod zdravih subjekata. Istraživači i učesnici u studiji za vreme trajanja studije ne znaju koji tretman se primenjuje, dok Sponzor ima informaciju o tome. Odabrani dizajn studije je povišenje doze u sekvencijalnim grupama.
[0507] U delu 1, približno 56 subjekata biće nasumično raspoređeno u sedam planiranih kohorta. Svaki kohort će se sastojati od osam subjekata; šest subjekata će primati Jedinjenje 1 i dva subjekta će primati placebo.
[0508] Tokom trajanja Dela 1, svaki subjekt će uzeti učešće u fazi skrininga, bazalnoj fazi, fazi tretmana, i kontrolnoj poseti. Vršiće se skrining subjekata u pogledu podobnosti. Subjekti koji tokom skrininga zadovoljavaju sve inkluzione kriterijume i nijedan ekskluzioni vratiće se na kliniku na Dan-1 za procenu bazalnog nivoa, i boraviće na klinici od Dana-1 do Dana 4. Subjekti će primiti jednu oralnu dozu proizvoda koji se ispituje (investigational product, IP; Jedinjenje 1 ili placebo) na Dan 1, u uslovima gladovanja ("na prazan stomak"), prema rasporedu randomizacije. Uzorci krvi i urina sakupljaće se u ranije određeno vreme, za PK i/ili kliničku laboratorijsku procenu i/ili druge analize. Bezbednost će se pratiti tokom čitave studije. Subjekti će se otpustiti sa klinike na Dan 4, posle završetka potrebnih procedura studije i vratiće se na kliniku zbog kontrolne posete na Dan 7 (uz toleranciju ± 1 dan). U slučaju da subjekt ranije napusti studiju, obaviće se kontrola ranog izlaska (early termination, ET).
1
[0509] Posle svakog kohorta, pregledaće se podaci o bezbednosti, a PK podaci će se pregledati po potrebi. Parametri treba da se pregledaju pre svakog povećanja doze zajedno sa specifičnim povećanjem doze.
[0510] Deo 2 je randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija za evaluaciju bezbednosti, tolerabilnosti i PK Jedinjenja 1 posle višestrukih oralnih doza (do 14 dana doziranja), kod zdravih subjekata. Istraživači i učesnici u studiji za vreme trajanja studije ne znaju koji tretman se primenjuje, dok Sponzor ima informaciju o tome. Odabrani dizajn studije je povišenje doze u sekvencijalnim grupama.
[0511] Deo 2 neće početi dok se ukupne dnevne doze do i uključujući 240 mg ne evaluiraju u Delu 1. U Delu 2 primenjivaće se samo doze koje su u Delu 1 bile bezbedne i koje su se dobro tolerisale.
[0512] U delu 2, približno 48 subjekata biće randomizovano i raspoređeno u šest planiranih kohorta. Svaki kohort će se sastojati od osam subjekata; šest subjekata će primati Jedinjenje 1 i dva subjekta će primati placebo.
[0513] Tokom trajanja Dela 2, svaki subjekt će uzeti učešće u fazi skrininga, bazalnoj fazi, fazi tretmana, i kontrolnoj poseti. Vršiće se skrining subjekata u pogledu podobnosti. Subjekti koji tokom skrininga zadovoljavaju sve inkluzione kriterijume i nijedan ekskluzioni vratiće se na kliniku na Dan 1 za procenu bazalnog nivoa, i boraviće na klinici od Dana 1 do Dana 17. Subjekti će primati jednu oralnu dozu proizvoda koji se ispituje (investigational product, IP; Prva doza IP (Jedinjenje 1 ili placebo) biće primenjena na Dan 1, u uslovima gladovanja ("na prazan stomak"), prema rasporedu randomizacije. Ista ukupna dnevna doza primenjivaće se pod uslovima gladovanja na Dane 2 do 14. Uzorci krvi i urina sakupljaće se u ranije određeno vreme, za PK, kliničku laboratorijsku procenu i/ili biomarkere ispitivanja. Uzorci urina će se sakupljati u prethodno određenim vremenima za kliničku laboratorijsku procenu. Bezbednost će se pratiti tokom čitave studije. Subjekti će se otpustiti sa klinike na Dan 17 posle završetka potrebnih procedura studije i vratiće se na kliniku zbog kontrolne posete na Dan 21 (uz toleranciju ± 1 dan). U slučaju da subjekt ranije napusti studiju, obaviće se ET kontrola.
[0514] Posle svakog kohorta, podaci o bezbednosti će se pregledati, a PK podaci će se pregledati po potrebi. Parametri treba da se pregledaju pre svakog povećanja doze zajedno sa specifičnim povećanjem doze.
[0515] Studijska populacija: Približno 104 zdrava odrasla subjekta (muškarci ili žene koje nisu trudne) bilo koje rase, starosti između 18 i 50 godina, koji ispunjavaju kriterijume, biće uključeni u studiju, pri čemu će približno 56 subjekata učestvovati u Delu 1, a približno 48 subjekata će učestvovati u Delu 2.
1
[0516] Trajanje studije: Procenjeno trajanje studije uključujući, Deo 1 i Deo 2, od prve posete prvog subjekta do poslednje posete poslednjeg subjekta, iznosi približno 8 meseci.
[0517] Procenjeno trajanje kliničke faze Dela 1, od prve posete prvog subjekta do poslednje posete poslednjeg subjekta, iznosi približno 4 meseca. Procenjeno trajanje učešća svakog subjekta u Delu 1, od skrininga do kontrolne posete je približno 4 nedelje.
[0518] Deo 2 neće početi dok se ukupne dnevne doze do i uključujući 240 mg ne evaluiraju u Delu 1. U Delu 2 primenjivaće se samo doze koje su u Delu 1 bile bezbedne i koje su se dobro tolerisale. Procenjeno trajanje kliničke faze Dela 2, od prve posete prvog subjekta do poslednje posete poslednjeg subjekta, iznosi približno 6 meseci. Procenjeno trajanje učešća svakog subjekta u Delu 2, od skrininga do kontrolne posete je približno 6 nedelja.
[0519] Završetak studije se definiše ili kao datum poslednje posete poslednjeg subjekta, kojom se okončava studija, ili kao datum prijema poslednjeg podatka od poslednjeg subjekta, koji je potreban za primarnu, sekundarnu i/illi eksploratornu analizu, kako je unapred specifikovano u protokolu i/ili planu statističke analize, šta god da je kasnijeg datuma.
Tretmani studije.
[0520] Deo 1: Približno 56 subjekata biće randomizovano i uključeno u sedam planiranih kohorta, sa osam subjekta po kohortu. U svakom kohortu, šest subjekata će primati Jedinjenje 1 i dva subjekta će primati placebo.
[0521] Doze u Delu 1 primenjivaće se u vidu aktivnog farmaceutskog sastojka (active pharmaceutical ingredient, API) u kapsulama (ili odgovarajući placebo), jednom dnevno (QD).
[0522] Sledeći dozni nivoi Jedinjenja 1 u Tabeli 17 planirani su u Delu 1.
Tabela 17. Dozni nivoi Jedinjenja 1 u Delu 1
Kohort Dozni nivo Jedinjenja 1 (ukupna dnevna doza)
1
[0523] Ako usled netolerabilnosti dođe do dešavanja povezanih sa gastrointestinalnim (GI) sistemom kao što su muka ili povraćanje, ukupne dnevne doze mogu se sniziti ili se mogu primeniti BID (dva puta dnevno) ili tri puta dnevno (three times daily, TID).
[0524] Proizvod koji se ispituje primeniće se samo u jednom doznom nivou u jednom trenutku, a primena sledećeg doznog nivoa neće početi dok se ne evaluiraju bezbednost i tolerabilnost prethodnog doznog nivoa, a istraživač i sponzorov medicinski posmatrač ih ne budu smatrali za prihvatljive.
[0525] Deo 2: Deo 2 neće početi dok se ukupne dnevne doze do i uključujući 240 mg ne evaluiraju u Delu 1. U Delu 2 primenjivaće se samo doze koje su u Delu 1 bile bezbedne i koje su se dobro tolerisale.
[0526] Približno 48 subjekata biće randomizovano i uključeno u sedam planiranih kohorta, sa osam subjekta po kohortu. U svakom kohortu, šest subjekata će primati Jedinjenje 1 i dva subjekta će primati placebo.
[0527] Planirani režim doziranja u Delu 2 je Jedinjenje 1 u kapsulama (ili odgovarajući placebo) QD, tokom 14 dana. Sledeći dozni nivoi Jedinjenja 1, prikazani u Tabeli 18 predviđeni su za Deo 2.
Tabela 18. Dozni nivoi Jedinjenja 1 u Delu 2
[0528] Predloženi dozni nivoi u Delu 2 mogu da se modifikuju i/ili eliminišu na osnovu podataka dobijenih u Delu 1. Ako bude potrebna promena predviđenih koraka povišavanja doze, maksimalni korak povećanja doze u Delu 2 biće ≤ 3 puta u odnosu na prethodni dozni nivo. Pored toga, maksimalna primenjena doza u Delu 2 neće prevazići maksimalnu tolerisanu dozu (maximum tolerated dose, MTD) u Delu 1 i neće preći 480 mg dnevno, tokom 14 dana.
1
[0529] Ako dođe do događaja povezanih sa GI sistemom kao što su muka ili povraćanje, ukupne dnevne doze mogu da se snize ili mogu da se primene BID ili TID.
[0530] Proizvod koji se ispituje primeniće se samo u jednom doznom nivou u jednom trenutku, a primena sledećeg doznog nivoa neće početi dok se ne evaluiraju bezbednost i tolerabilnost prethodnog doznog nivoa, a istraživač i sponzorov medicinski posmatrač ih ne budu smatrali za prihvatljive. Pored toga, ako se određeni dozni nivo ne toleriše u Delu 1, onda se taj dozni nivo ili neki viši dozni nivo neće primeniti u Delu 2, osim u slučaju GI netolerabilnosti (npr., muka, povraćanje), što se ublažava alternativnim režimom doziranja (tj., BID ili TID).
[0531] Pregled procene bezbednosti. Bezbednost će se pratiti tokom čitave studije. Evaluacija bezbednosti uključiće saopštavanje AE, PE, vitalnih znakova, EKG sa 12 elektroda, kliničke laboratorijske testove bezbednosti (uključujući testove funkcije jetre [liver function tests, LFT], ukupni holesterol, trigliceridi, lipoproteini visoke gustine [high-density lipoprotein, HDL], i lipoproteini niske gustine [low-density lipoprotein, LDL], pored dodatne standardne kliničke hemije, hematologije, i analize urina), pregled prateće medikacije/procedura, FOB testove i praćenje stolice, i testove trudnoće za ženske subjekte. Svi AE biće praćeni i beleženi tokom trajanja studije, od vremena potpisivanja formulara o obaveštenosti i pristanku (informed consent form, ICF) do završetka studije, i istraživač će o njima biti obaveštavan u periodu od 28 dana od poslednje doze IP (istraživač će biti upoznat i sa SAE koji se javljaju u bilo koje vreme posle toga, a za koje se veruje da su povezani sa IP). U vidu će se imati i beležiti sve paralelne medikacije i procedure, od vremena kada subjekt potpiše ICF do završetka studije. Kontrolna poseta biće zakazana za sve subjekte. Ako subjekt istupi iz studije iz bilo kog razloga, obaviće se ET poseta.
[0532] Pregled farmakokinetičke procene. U oba dela studije, uzorci krvi će se sakupljati u unapred određenim vremenima da bi se odredili nivoi Jedinjenja 1 u plazmi. Za Kohorte 1C do 1G Dela 1 (planirani dozni nivoi od 60 mg do 720 mg), uzorci urina će se sakupljati u unapred određenim vremenima, za eksploratorne analize metabolita. Identifikovaće se prominentni metaboliti u plazmi i urinu, a kao deo eksploratornih analiza može da se kvantifikuje i Jedinjenje 1 u urinu.
[0533] Za Jedinjenje 1, sledeći PK parametri će se procenjivati po potrebi: maksimalna izmerena koncentracija u plazmi (Cmax); vreme do Cmax (Tmax); oblast ispod krive koncentracije u plazmi u odnosu na vreme, od nultog vremena, ekstrapolirano do beskonačnog (AUC∞); oblast ispod krive koncentracije u plazmi u odnosu na vreme, od nultog vremena do poslednje koncentracije koja se može kvantifikovati (AUCt); oblast ispod
14
krive koncentracije u plazmi u odnosu na vreme, od nultog vremena do tau (τ), gde je τ interval doziranja (AUCτ); poluživot tokom terminalne faze eliminacije (t1/2,z); izmereni ukupni klirens iz plazme posle oralnog doziranja (CL/F); izmerena ukupna zapremina distribucije posle oralnog doziranja, bazirano na terminalnoj fazi (Vz/F); odnos akumulacije (ratio of accumulation, RA) baziran na AUCtna Dan 1 i Dan 14.
[0534] Koncentracije Jedinjenja 1 u uzorcima urina sakupljenim u Delu 1 mogu se dodatno kvantifikovati korišćenjem metoda validacije ako eksploratorne analize ukažu da je Jedinjenje 1 u značajnoj meri prisutno u urinu. Sledeći PK parametri u vezi sa analizama urina mogu zatim da se odrede, po potrebi: kumulativna količina leka ekskretovanog nepromenjenog u urinu tokom perioda sakupljanja od vremena pre doziranja (0-sat) do kraja sakupljanja (Ae); kumulativni procenat primenjene doze ekskretovane nepromenjene u urinu tokom perioda sakupljanja od vremena pre doziranja (0-sat) do kraja sakupljanja (fe); renalni klirens (CLr).
Claims (4)
- PATENTNI ZAHTEVI 1. Kristalna forma, naznačena time, što uključuje Jedinjenje 1, ili njegov tautomer:sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu, koji sadrži pikove na približno 10.55, 13.61 i 19.84° 2θ.
- 2. Kristalna forma iz patentnog zahteva 1 za upotrebu u metodu lečenja ili prevencije intersticijalne plućne fibroze, sistemske skleroze, skleroderme, hronične nefropatije alokalema, odbacivanja posredovanog antitelima, lupusa, fibroznog poremećaja jetre, dijabetesa ili metaboličkog sindroma koji dovode do fibroznog poremećaja jetre, pri čemu metod uključuje primenu efikasne količine kristalne forme, kod subjekta kojem je to potrebno.
- 3. Kristalna forma za upotrebu prema patentnom zahtevu 2 u metodu lečenja ili prevencije intersticijalne plućne fibroze, sistemske skleroze, skleroderme, hronične nefropatije alokalema, odbacivanja posredovanog antitelima, ili lupusa, pri čemu metod uključuje primenu efikasne količine kristalne forme, kod subjekta kojem je to potrebno.
- 4. Kristalna forma za upotrebu prema patentnom zahtevu 2 u metodu lečenja ili prevencije fibroznog poremećaja jetre, dijabetesa ili metaboličkog sindroma koji dovode do fibroznog poremećaja jetre, pri čemu metod uključuje primenu efikasne količine kristalne forme, kod subjekta kojem je to potrebno.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201461933636P | 2014-01-30 | 2014-01-30 | |
| US201462025161P | 2014-07-16 | 2014-07-16 | |
| EP15743503.3A EP3099302B1 (en) | 2014-01-30 | 2015-01-29 | Crystalline forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide |
| PCT/US2015/013412 WO2015116755A2 (en) | 2014-01-30 | 2015-01-29 | Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS60715B1 true RS60715B1 (sr) | 2020-09-30 |
Family
ID=53678405
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20200970A RS60715B1 (sr) | 2014-01-30 | 2015-01-29 | Kristalne forme 2-(tert-butilamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hidroksi-4-metilcikloheksilamino)-pirimidin-5-karboksamida |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US9365524B2 (sr) |
| EP (2) | EP3099302B1 (sr) |
| JP (3) | JP2017504632A (sr) |
| KR (2) | KR102505677B1 (sr) |
| CN (3) | CN106163523A (sr) |
| AU (2) | AU2015211036B2 (sr) |
| BR (2) | BR112016017776A8 (sr) |
| CA (1) | CA2938187C (sr) |
| CL (1) | CL2016001927A1 (sr) |
| CR (1) | CR20160346A (sr) |
| CY (1) | CY1123267T1 (sr) |
| DK (1) | DK3099302T3 (sr) |
| EA (2) | EA031671B1 (sr) |
| ES (1) | ES2811834T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20201244T1 (sr) |
| HU (1) | HUE051266T2 (sr) |
| IL (2) | IL246931B (sr) |
| LT (1) | LT3099302T (sr) |
| MX (3) | MX373804B (sr) |
| MY (1) | MY180020A (sr) |
| NZ (3) | NZ715903A (sr) |
| PE (1) | PE20161437A1 (sr) |
| PH (1) | PH12016501472B1 (sr) |
| PL (1) | PL3099302T3 (sr) |
| PT (1) | PT3099302T (sr) |
| RS (1) | RS60715B1 (sr) |
| SA (1) | SA516371578B1 (sr) |
| SG (1) | SG11201606054SA (sr) |
| SI (1) | SI3099302T1 (sr) |
| SM (1) | SMT202000430T1 (sr) |
| TW (1) | TWI631108B (sr) |
| WO (1) | WO2015116755A2 (sr) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9139534B2 (en) * | 2011-04-22 | 2015-09-22 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
| NZ715903A (en) | 2014-01-30 | 2017-06-30 | Signal Pharm Llc | Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use |
| US9513297B2 (en) | 2014-12-16 | 2016-12-06 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods for measurement of inhibition of c-Jun N-terminal kinase in skin |
| CN107108524A (zh) | 2014-12-16 | 2017-08-29 | 西格诺药品有限公司 | 2‑(叔丁基氨基)‑4‑((1r,3r,4r)‑3‑羟基‑4‑甲基环己基氨基)‑嘧啶‑5‑甲酰胺的配制物 |
| EP3250557B1 (en) | 2015-01-29 | 2024-11-20 | Signal Pharmaceuticals, LLC | Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide |
| CN107922287B (zh) | 2015-07-24 | 2021-04-09 | 细胞基因公司 | 合成(1r,2r,5r)-5-氨基-2-甲基环己醇盐酸盐的方法和其中可用的中间体 |
| CN111934089B (zh) | 2019-05-13 | 2021-10-26 | 华为技术有限公司 | 天线装置及移动终端 |
| CN113698408B (zh) * | 2020-05-22 | 2025-07-25 | 武汉朗来科技发展有限公司 | Jnk抑制剂、其药物组合物和用途 |
Family Cites Families (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH549339A (de) | 1971-05-12 | 1974-05-31 | Ciba Geigy Ag | Herbizides mittel. |
| US5811428A (en) * | 1995-12-18 | 1998-09-22 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions |
| US5852028A (en) * | 1995-12-18 | 1998-12-22 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions |
| US5935966A (en) * | 1995-09-01 | 1999-08-10 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions |
| EP1054004B1 (en) | 1997-12-15 | 2008-07-16 | Astellas Pharma Inc. | Novel pyrimidine-5-carboxamide derivatives |
| ATE342892T1 (de) | 1998-08-29 | 2006-11-15 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine verbindungen |
| ATE288420T1 (de) | 1999-06-09 | 2005-02-15 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Neuartige heterocyclische carboxamid-derivate |
| WO2000076980A1 (en) | 1999-06-10 | 2000-12-21 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof |
| US7129242B2 (en) * | 2000-12-06 | 2006-10-31 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto |
| US7122544B2 (en) * | 2000-12-06 | 2006-10-17 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto |
| US7429599B2 (en) * | 2000-12-06 | 2008-09-30 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods for treating or preventing an inflammatory or metabolic condition or inhibiting JNK |
| TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2003082855A1 (en) | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Anti-inflammatory agent |
| EP1518855B1 (en) | 2002-06-28 | 2011-10-26 | Astellas Pharma Inc. | Diaminopyrimidinecarboxa mide derivative |
| HRP20050089B1 (hr) | 2002-07-29 | 2015-06-19 | Rigel Pharmaceuticals | Upotreba 2,4 pirimidindiaminskog spoja za proizvodnju lijeka za lijeäśenje ili sprjeäśavanje autoimunosne bolesti |
| US20040185429A1 (en) * | 2002-12-09 | 2004-09-23 | Judith Kelleher-Andersson | Method for discovering neurogenic agents |
| JPWO2004054617A1 (ja) | 2002-12-13 | 2006-04-20 | 協和醗酵工業株式会社 | 中枢疾患の予防および／または治療剤 |
| US20040242613A1 (en) | 2003-01-30 | 2004-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of PKC-theta |
| PT1660458E (pt) | 2003-08-15 | 2012-04-27 | Novartis Ag | 2,4-pirimidinodiaminas úteis no tratamento de doenças neoplásicas, desordens inflamatórias e do sistema imunitário |
| RU2006107578A (ru) | 2003-09-24 | 2007-10-27 | Вайет Холдингз Корпорейшн (Us) | 6-арилпиримидин, применяемый в качестве противоракового агента |
| WO2005095382A1 (ja) | 2004-03-30 | 2005-10-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 抗腫瘍剤 |
| JP2008505910A (ja) | 2004-07-08 | 2008-02-28 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ｐｋｃ−シータのインヒビターとして有用なピリミジン誘導体 |
| CA2579007A1 (en) | 2004-09-10 | 2006-03-16 | Altana Pharma Ag | Ciclesonide and syk inhibitor combination and methods of use thereof |
| JP2008512429A (ja) | 2004-09-10 | 2008-04-24 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ロフルミラストとｓｙｋインヒビターとの組合せ物並びにその使用方法 |
| JP2006124387A (ja) | 2004-09-30 | 2006-05-18 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 新規なキノリン、テトラヒドロキナゾリン、及びピリミジン誘導体と、これらを使用することに関連した治療方法 |
| JP5046943B2 (ja) | 2004-09-30 | 2012-10-10 | テイボテク・フアーマシユーチカルズ | Ｈｉｖ阻害性５−置換ピリミジン |
| WO2006091737A1 (en) | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Kemia, Inc. | Modulators of gsk-3 activity |
| US20110098301A1 (en) | 2005-03-10 | 2011-04-28 | Bayer Healthcare Llc | Pyrimidine Derivatives for Treatment of Hyperproliferative Disorders |
| DE102005062742A1 (de) * | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Bayer Schering Pharma Ag | Sulfoximin substituierte Pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| WO2008009458A1 (en) | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Novartis Ag | 2, 4 -di (arylaminio) -pyrimidine-5-carboxamide compounds as jak kinases inhibitors |
| US20080139531A1 (en) | 2006-12-04 | 2008-06-12 | Alcon Manufacturing Ltd. | Use of connective tissue mast cell stabilizers to facilitate ocular surface re-epithelization and wound repair |
| CN101678215B (zh) | 2007-04-18 | 2014-10-01 | 辉瑞产品公司 | 用于治疗异常细胞生长的磺酰胺衍生物 |
| WO2008132505A1 (en) | 2007-04-27 | 2008-11-06 | Astrazeneca Ab | N' - (phenyl) -n- (morpholin-4-yl-pyridin-2-yl) -pyrimidine-2, 4-diamine derivatives as ephb4 kinase inhibitors for the treatment of proliferative conditions |
| EA201000101A1 (ru) | 2007-07-16 | 2010-08-30 | Астразенека Аб | Производные пиримидина 934 |
| CN101903357A (zh) | 2007-07-17 | 2010-12-01 | 里格尔药品股份有限公司 | 作为pkc抑制剂的环状胺取代的嘧啶二胺 |
| HRP20161310T1 (hr) * | 2008-04-16 | 2016-12-02 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | 2,6-diamino-pirimidin-5-il-karboksamidi kao inhibitori syk ili jak kinaza |
| SG165655A1 (en) | 2008-04-16 | 2010-11-29 | Portola Pharm Inc | 2, 6-diamino- pyrimidin- 5-yl-carboxamides as syk or JAK kinases inhibitors |
| AU2009238590A1 (en) | 2008-04-22 | 2009-10-29 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
| MX353308B (es) | 2008-05-21 | 2018-01-08 | Ariad Pharma Inc | Derivados fosforosos como inhibidores de cinasa. |
| PE20100087A1 (es) | 2008-06-25 | 2010-02-08 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa |
| US8338439B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-12-25 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
| NZ603525A (en) | 2008-06-27 | 2015-02-27 | Celgene Avilomics Res Inc | Pyrimidine based compound and uses thereof |
| JP5644499B2 (ja) | 2008-09-01 | 2014-12-24 | アステラス製薬株式会社 | ２，４−ジアミノピリミジン化合物 |
| US20110166161A1 (en) | 2008-09-18 | 2011-07-07 | Astellas Pharma Inc. | Heterocyclic carboxamide compounds |
| TW201016676A (en) | 2008-10-03 | 2010-05-01 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic derivatives and methods of use thereof |
| US9234178B2 (en) | 2008-10-31 | 2016-01-12 | Janssen Biotech, Inc. | Differentiation of human pluripotent stem cells |
| EP2375899B1 (en) | 2009-01-12 | 2015-02-25 | Array Biopharma Inc. | Piperidine-containing compounds and use thereof in the treatment of diabetes |
| US8470835B2 (en) | 2009-01-13 | 2013-06-25 | Glaxo Group Limited | Pyrimidinecarboxamide derivatives as inhibitors of Syk kinase |
| JP5781943B2 (ja) | 2009-01-21 | 2015-09-24 | ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 炎症性疾患、自己免疫疾患または増殖性疾患の治療に有用なｎ２−（３−ピリジルまたはフェニル）−ｎ４−（４−ピペリジル）−２，４−ピリミジンジアミン誘導体 |
| US8367689B2 (en) * | 2009-05-06 | 2013-02-05 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of JAK |
| LT3009428T (lt) * | 2009-05-08 | 2018-04-10 | Astellas Pharma Inc. | Diamino heterociklinis karboksamido junginys |
| EP2440548A1 (en) | 2009-06-10 | 2012-04-18 | Abbott Laboratories | 2- ( lh-pyrazol-4 -ylamino ) -pyrimidine as kinase inhibitors |
| JP2012197231A (ja) | 2009-08-06 | 2012-10-18 | Oncotherapy Science Ltd | Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体 |
| WO2011065800A2 (ko) | 2009-11-30 | 2011-06-03 | 주식회사 오스코텍 | 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 |
| EP2507227B1 (en) | 2009-12-01 | 2014-10-08 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Tetrazolones as protein kinase c inhibitors and uses thereof |
| JP6035238B2 (ja) | 2010-07-21 | 2016-11-30 | ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | プロテインキナーゼｃ阻害剤およびその使用 |
| US8580805B2 (en) * | 2010-08-31 | 2013-11-12 | Hubert Maehr | Pyrimidine carboxamide derivatives |
| WO2012044936A1 (en) | 2010-09-30 | 2012-04-05 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy with 4-(3-(2h-1,2,3-triazol-2-yl)phenylamino)-2-((1r,2s)-2-aminocyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide |
| EP2621489A1 (en) | 2010-09-30 | 2013-08-07 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of 4-(cyclopropylamino)-2-(4-(4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine |
| US9139534B2 (en) * | 2011-04-22 | 2015-09-22 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
| ES2658395T3 (es) * | 2012-04-04 | 2018-03-09 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores de proteína cinasa C y usos de los mismos |
| EP2928891B1 (en) * | 2012-12-04 | 2019-02-20 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase c inhibitors and uses thereof |
| CA2904610A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase c inhibitors and uses thereof |
| WO2015039613A1 (zh) * | 2013-09-18 | 2015-03-26 | 北京韩美药品有限公司 | 抑制btk和/或jak3激酶活性的化合物 |
| US9556126B2 (en) * | 2013-12-20 | 2017-01-31 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Substituted diaminopyrimidyl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
| NZ715903A (en) * | 2014-01-30 | 2017-06-30 | Signal Pharm Llc | Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use |
| CN107108524A (zh) * | 2014-12-16 | 2017-08-29 | 西格诺药品有限公司 | 2‑(叔丁基氨基)‑4‑((1r,3r,4r)‑3‑羟基‑4‑甲基环己基氨基)‑嘧啶‑5‑甲酰胺的配制物 |
| EP3250557B1 (en) * | 2015-01-29 | 2024-11-20 | Signal Pharmaceuticals, LLC | Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide |
-
2014
- 2014-09-03 NZ NZ715903A patent/NZ715903A/en unknown
-
2015
- 2015-01-29 MY MYPI2016702761A patent/MY180020A/en unknown
- 2015-01-29 US US14/608,314 patent/US9365524B2/en active Active
- 2015-01-29 WO PCT/US2015/013412 patent/WO2015116755A2/en not_active Ceased
- 2015-01-29 MX MX2016009989A patent/MX373804B/es active IP Right Grant
- 2015-01-29 NZ NZ761068A patent/NZ761068A/en unknown
- 2015-01-29 SM SM20200430T patent/SMT202000430T1/it unknown
- 2015-01-29 HU HUE15743503A patent/HUE051266T2/hu unknown
- 2015-01-29 AU AU2015211036A patent/AU2015211036B2/en active Active
- 2015-01-29 RS RS20200970A patent/RS60715B1/sr unknown
- 2015-01-29 LT LTEP15743503.3T patent/LT3099302T/lt unknown
- 2015-01-29 PL PL15743503T patent/PL3099302T3/pl unknown
- 2015-01-29 CR CR20160346A patent/CR20160346A/es unknown
- 2015-01-29 PE PE2016001300A patent/PE20161437A1/es not_active Application Discontinuation
- 2015-01-29 EP EP15743503.3A patent/EP3099302B1/en active Active
- 2015-01-29 CN CN201580016658.4A patent/CN106163523A/zh active Pending
- 2015-01-29 NZ NZ722412A patent/NZ722412A/en unknown
- 2015-01-29 KR KR1020167023497A patent/KR102505677B1/ko active Active
- 2015-01-29 HR HRP20201244TT patent/HRP20201244T1/hr unknown
- 2015-01-29 DK DK15743503.3T patent/DK3099302T3/da active
- 2015-01-29 SI SI201531322T patent/SI3099302T1/sl unknown
- 2015-01-29 BR BR112016017776A patent/BR112016017776A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-01-29 KR KR1020227013115A patent/KR102760889B1/ko active Active
- 2015-01-29 SG SG11201606054SA patent/SG11201606054SA/en unknown
- 2015-01-29 MX MX2020003173A patent/MX391127B/es unknown
- 2015-01-29 ES ES15743503T patent/ES2811834T3/es active Active
- 2015-01-29 CN CN202110386057.XA patent/CN113717109A/zh active Pending
- 2015-01-29 EP EP20178344.6A patent/EP3738954A1/en active Pending
- 2015-01-29 PT PT157435033T patent/PT3099302T/pt unknown
- 2015-01-29 EA EA201691544A patent/EA031671B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-01-29 JP JP2016549045A patent/JP2017504632A/ja active Pending
- 2015-01-29 EA EA201792281A patent/EA036964B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-01-29 TW TW104103137A patent/TWI631108B/zh active
- 2015-01-29 CA CA2938187A patent/CA2938187C/en active Active
- 2015-01-29 CN CN202110386098.9A patent/CN113717110A/zh active Pending
- 2015-01-29 BR BR122020003206-5A patent/BR122020003206B1/pt active IP Right Grant
-
2016
- 2016-05-12 US US15/152,653 patent/US9814713B2/en active Active
- 2016-07-25 IL IL246931A patent/IL246931B/en active IP Right Grant
- 2016-07-26 PH PH12016501472A patent/PH12016501472B1/en unknown
- 2016-07-28 SA SA516371578A patent/SA516371578B1/ar unknown
- 2016-07-29 CL CL2016001927A patent/CL2016001927A1/es unknown
- 2016-07-29 MX MX2019005715A patent/MX2019005715A/es unknown
-
2017
- 2017-10-09 US US15/727,659 patent/US10226461B2/en active Active
-
2019
- 2019-02-04 US US16/266,793 patent/US10517873B2/en active Active
- 2019-04-03 JP JP2019071044A patent/JP6742466B2/ja active Active
- 2019-11-11 US US16/679,592 patent/US11241430B2/en active Active
-
2020
- 2020-03-26 AU AU2020202146A patent/AU2020202146B2/en active Active
- 2020-06-11 IL IL275305A patent/IL275305B/en unknown
- 2020-07-28 JP JP2020127493A patent/JP7317768B2/ja active Active
- 2020-08-12 CY CY20201100757T patent/CY1123267T1/el unknown
-
2021
- 2021-12-27 US US17/562,933 patent/US20220378785A1/en not_active Abandoned
-
2024
- 2024-06-26 US US18/754,494 patent/US20250000860A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2020202146B2 (en) | Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use | |
| JP6502302B2 (ja) | 置換されたジアミノカルボキサミドおよびジアミノカルボニトリルピリミジン、その組成物、ならびに、それを用いた治療方法 | |
| CA3101438A1 (en) | Small molecule inhibitors of the jak family of kinases | |
| HK40041106A (en) | Method of preparation of substituted 2,4-diamino-pyrimidine-5-carboxamides | |
| HK1230961B (en) | Crystalline forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide | |
| NZ629885B (en) | Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use |