RS60758B1 - Kristalni oblik derivata benzimidazola i postupak njegove primene - Google Patents

Kristalni oblik derivata benzimidazola i postupak njegove primene

Info

Publication number
RS60758B1
RS60758B1 RS20201062A RSP20201062A RS60758B1 RS 60758 B1 RS60758 B1 RS 60758B1 RS 20201062 A RS20201062 A RS 20201062A RS P20201062 A RSP20201062 A RS P20201062A RS 60758 B1 RS60758 B1 RS 60758B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
crystalline form
formula
ether
group
Prior art date
Application number
RS20201062A
Other languages
English (en)
Inventor
Young Ju Kim
Eun Sun Kim
Ji Yun Lee
Hyuk Woo Lee
Jae Hong Kweon
Sung Ah Lee
Kwang Do Choi
Dong Hyun Ko
Seung Pyeong Heo
Original Assignee
Hk Inno N Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=56417901&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS60758(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hk Inno N Corp filed Critical Hk Inno N Corp
Publication of RS60758B1 publication Critical patent/RS60758B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis
[Oblast tehnike]
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na novi kristalni oblik derivata benzimidazola definisan određenim uzorkom rendgenske difraktometrije praha, i postupak njegove pripreme.
[Stanje tehnike]
[0002] Generalno, kada je lek prisutan u različitim oblicima, uključujući ne-kristalni oblik, jednu ili više vrsta kristalnog oblika itd., očigledno je u struci da farmaceutski važni faktori kao što su rastvorljivost, karakteristike oslobađanja i bioraspoloživost mogu varirati među tim oblicima. Naročito, u jedinjenju u kom mogu biti prisutni optički izomeri, svaki izomer može pokazivati razlike ne samo u fizičko-hemijskim svojstvima, već i u farmakološkim aktivnostima i toksičnosti. Stoga je veoma važno proizvesti i/ili odvojiti optički izomer koji ima visoku farmakološku aktivnost i nisku toksičnost sa visokom čistoćom. Konkretno, u pogledu polimorfnih kristalnih oblika, ako se više vrsta kristalnih oblika pomeša po završetku čitavog postupka formulacije usled pojave promena u polimorfnim kristalnim oblicima, to može dovesti do promene farmaceutskih svojstava konačnog leka i time indukovati neočekivane farmakokinetičke odgovore. Shodno tome, veoma je važno dobiti jedinjenje u čistom, monokristalnom obliku, kako bi se osigurala mogućnost reprodukovanja leka.
[0003] Dalje, pri odabiru između različitih kristalnih oblika ili između kristalnog oblika i ne-kristalnog oblika, ne-kristalni oblik generalno ima prednosti povećane farmaceutske efikasnosti i pokazivanja brzog dejstva usled svoje visoke rastvorljivosti. Međutim, ne-kristalni oblik ima nedostatke kratkog roka trajanja i poteškoće u podešavanju brzine otpuštanja i koncentracije leka u krvi usled nestabilnosti. Suprotno tome, kristalni oblik, iako ima malu rastvorljivost i samim tim ima nisku bioraspoloživost po jedinici težine, takođe ima prednosti u tome što može da osigura stabilnost i pripremi formulacije sposobne za dugotrajno oslobađanje. Kao takav, budući da kristalni oblik ima veću stabilnost i manju rastvorljivost od ne-kristalnog oblika, neophodno je žrtvovati rastvorljivost kada se stabilnosti daje najveći prioritet, dok se stabilnost može žrtvovati kada prvo treba razmotriti rastvorljivost, što čini teškim donošenje odluka o tome kako postići i stabilnost i rastvorljivost.
[Obelodanjenje]
[Tehnički problem]
[0004] Predmetni pronalazači su uložili mnogo napora da razviju oblik jedinjenja koji ima dugoročnu stabilnost pri skladištenju i industrijsku primenljivost kako bi se za svrhe formulacije iskoristio 4-[((4S)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il)oksi]-N,N,2-trimetil-1H-benzimidazol-6-karboksamid (u daljem tekstu „Jedinjenje Formule 1“), koji je jedan od derivata benzimidazola za koji je poznato da ima aktivnost inhibicije kiselinske pumpe. Kao rezultat toga, otkrili su da se novi kristalni oblik jedinjenja sa određenim uzorkom rendgenske difraktometrije praha teško menja hemijski i/ili fizički pod dugotrajnim foto-stresnim uslovima, ima malu higroskopnost i izuzetno nisku sposobnost indukcije statičkog elektriciteta, i stoga je koristan za formulaciju, a zbog odlične stabilnosti samog kristalnog oblika, veoma je koristan za dugoročno skladištenje jedinjenja, čime je kompletiran predmetni pronalazak.
[Tehničko rešenje]
[0005] Cilj predmetnog pronalaska je da pruži novi kristalni oblik jedinjenja Formule 1, koji se lako priprema i ima odličnu stabilnost.
[Povoljni efekti]
[0006] Kristalni oblik A jedinjenja predstavljenog narednom Formulom 1 prema predmetnom pronalasku, u poređenju sa ne-kristalnim jedinjenjem, teško se hemijski i/ili fizički menja pod dugotrajnim foto-stresnim uslovima, ima malu higroskopnost, i ima izuzetno nisku sposobnost indukcije statičkog elektriciteta, što je povoljno za formulaciju, i zbog odlične stabilnosti samog kristalnog oblika, veoma je koristan za dugoročno skladištenje jedinjenja.
[Opis crteža]
[0007]
SLIKA 1 prikazuje rendgenski difraktogram novog kristalnog oblika A jedinjenja Formule 1, prema primernim otelotvorenjima predmetnog pronalaska.
SLIKA 2 predstavlja IR spektar novog kristalnog oblika A jedinjenja Formule 1 prema primernim otelotvorenjima predmetnog pronalaska.
SLIKA 3 predstavlja termogram novog kristalnog oblika A jedinjenja Formule 1 prema primernim otelotvorenjima predmetnog pronalaska pomoću DSC (diferencijalna skenirajuća kalorimetrija).
[Najbolji režim]
[0008] Kako bi se postigli gore navedeni ciljevi, predmetni pronalazak pruža kristalni oblik A jedinjenja predstavljenog narednom Formulom 1, koji ima uzorak rendgenske difraktometrije praha sa vrhovima pod uglovima difrakcije od 8,1°, 10,0°, 12,6°, 14,9°, 15,6°, 16,5°, 17,2°, 19,6°, 23,1°, 24,2°, 28,1°, 30,2°, i 31,6° (2θ ± 0,2°).
[0009] Novi kristalni oblik pružen u predmetnom pronalasku može se dalje specifikovati kao što je opisano u nastavku.
[0010] Na primer, kristalni oblik jedinjenja predstavljenog Formulom 1 naznačen je time što ima endotermni vrh na temperaturi između 220°C i 225°C u diferencijalnoj skenirajućoj kalorimetriji.
[0011] Pored toga, kristalni oblik jedinjenja predstavljenog Formulom 1 naznačen je time što ima IR spektar sa karakterističnim apsorpcionim vrhovima na 832 cm<-1>, 1071 cm<-1>, 1127 cm<-1>, 1326 cm<-1>, 1403 cm<-1>, 1440 cm<-1>, 1598 cm<-1>, 2934 cm<-1>, 3062 cm<-1>, i 3124 cm<-1>.
[0012] U drugom aspektu, predmetni pronalazak pruža postupak za pripremu jedinjenja kristalnog oblika A predstavljenog Formulom 1, koji uključuje suspendovanje jedinjenja predstavljenog Formulom 1 u bilo kom nasumičnom obliku u acetonitrilu, C1-4alkilacetatu, C1-4dihloroalkanu, hloroformu, tetrahidrofuranu, toluenu, di(C1-4alkil)etru, (C1-4alkil)(C1-4alkil)etru, C1-4alkil etru, vodi ili njihovoj smeši; podvrgavanje rezultujućeg rastvora toplotnoj obradi uz mešanje od 1 sata do 24 sata; i hlađenje rezultujućeg rastvora na sobnu temperaturu praćeno sazrevanjem kristala uz mešanje od 1 sata do 48 sati.
[0013] Posebno se mešanje sa toplotnom obradom može izvoditi povećanjem temperature do 50°C do 120°C.
[0014] U još jednom aspektu, predmetni pronalazak pruža postupak za pripremu jedinjenja kristalnog oblika A predstavljenog Formulom 1, koji uključuje rastvaranje jedinjenja predstavljenog Formulom 1 u bilo kom nasumičnom obliku u C1-4alkoholu, acetonu ili njihovoj smeši; kristalizaciju jedinjenja dodavanjem antirastvarača u dobijeni rastvor; i sazrevanje rezultujućeg kristala uz mešanje od 6 sati do 24 sata na sobnoj temperaturi.
[0015] Konkretno, C1-4alkohol može biti metanol, i antirastvarač mogu biti voda ili izopropil etar, ali nisu ograničeni na to.
[0016] Kako se ovde koristi, izraz „antirastvarač“ odnosi se na rastvarač koji pokazuje nisku rastvorljivost ili nerastvorljivost u ciljanom jedinjenju i može se koristiti za taloženje ciljanog jedinjenja dodavanjem u rastvor u kom je ciljano jedinjenje rastvoreno. Prema tome, u postupku pripreme kristalnog oblika A prema predstavljenom pronalasku, kristalizacija jedinjenja se može postići dodavanjem odgovarajućeg antirastvarača u rastvor gde je jedinjenje već rastvoreno, uzimajući u obzir tip rastvarača i rastvorljivost jedinjenja u rastvaraču, itd. Kristali proizvedeni u njima mogu imati uzorak rendgenske difraktometrije praha, endotermni vrh i/ili IR spektar sa karakterističnim apsorpcionim vrhovima kao što je opisano iznad.
[0017] Pored toga, kako bi se dobio dobio proizvod visoke čistoće uklanjanjem nečistoća, preostalih rastvarača itd., postupak može dalje obuhvatati filtriranje ili sušenje. Filtriranje i/ili sušenje se mogu izvesti, bez ograničenja, koristeći postupak poznat u struci.
[Režim pronalaska]
[0018] U daljem tekstu, predmetni pronalazak će biti detaljnije opisan sa pozivanjem na naredne primere. Međutim, ovi primeri su dati samo u ilustrativne svrhe, i pronalazak ne bi trebalo da bude ograničen ovim primerima.
Primer 1: Priprema kristalnog oblika A koristeći acetonitril
[0019] 50 g (-)-4-[((4S)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il)oksi]-N,N,2-trimetil-1H-benzimidazol-6-karboksamida je dodato u 400 ml acetonitrila, i mešani rastvor je zagrevan dok njegova unutrašnja temperatura nije dostigla 60°C. Mešani rastvor je mešan 3 sata na istoj temperaturi, i zatim polako ohlađen do sobne temperature. Kristali su sazrevali mešanjem pomešanog rastvora tokom dodatna 3 sata i rezultujuća čvrsta supstanca je filtrirana. Sakupljena čvrsta supstanca je osušena na 40°C pod vakuumom kako bi se dobilo 45 g jedinjenja iz naslova, kristalnog oblika A jedinjenja Formule 1 (prinos: 90%, tačka topljenja: 222 ± 3°C). Primer 2: Priprema kristalnog oblika A koristeći metanola
[0020] 50 g (-)-4-[((4S)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il)oksi]-N,N,2-trimetil-1H-benzimidazol-6-karboksamida je dodato u 100 ml metanola i rastvoreno je. Jedinjenje je kristalizovano dodavanjem pomešanog rastvora u 900 ml destilovane vode kapanjem. Kristali su sazrevali mešanjem pomešanog rastvora na sobnoj temperaturi tokom 12 sati, i rezultujuća čvrsta supstanca je filtrirana. Sakupljena čvrsta supstanca je sušena na 40°C pod vakuumom kako bi se dobilo 46 g jedinjenja iz naslova, kristalnog oblika A jedinjenja Formule 1 (prinos: 92%, tačka topljenja: 222 ± 3°C).
Primer 3: Priprema kristalnog oblika A koristeći prečišćenu vodu
[0021] 50 g (-)-4-[((4S)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il)oksi]-N,N,2-trimetil-1H-benzimidazol-6-karboksamida je dodato u 250 ml prečišćene vode i mešani rastvor je zagrevan dok njegova unutrašnja temperatura nije dostigla 100°C. Mešani rastvor je mešan 12 sati na istoj temperaturi, i zatim polako ohlađen do sobne temperature. Kristali su sazrevali mešanjem pomešanog rastvora tokom dodatnih 36 sati i rezultujuća čvrsta supstanca je filtrirana. Sakupljena čvrsta supstanca je sušena na 40°C pod vakuumom kako bi se dobilo 49 g jedinjenja iz naslova, kristalnog oblika A jedinjenja Formule 1 (prinos: 98%, tačka topljenja: 222 ± 3°C).
Primer 4: Priprema kristalnog oblika A primenom acetona
[0022] 50 g (-)-4-[((4S)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il)oksi]-N,N,2-trimetil-1H-benzimidazol-6-karboksamida je dodato u 250 ml acetona i rastvoreno je. Jedinjenje je kristalizovano dodavanjem pomešanog rastvora u 500 ml izopropil etra kapanjem. Kristali su sazrevali mešanjem pomešanog rastvora tokom dodatnih 12 sati i rezultujuća čvrsta supstanca je filtrirana. Sakupljena čvrsta supstanca je osušena na 40°C pod vakuumom kako bi se dobilo 45 g jedinjenja iz naslova, kristalnog oblika A jedinjenja Formule 1 (prinos: 90%, tačka topljenja: 222 ± 3°C).
Uporedni primer 1: Priprema ne-kristalnog jedinjenja
[0023] Ne-kristalno jedinjenje 1 je pripremljeno prema postupku opisanom u Primeru 2 japanskog patenta br.
4481344.
Eksperimentalni primer 1: Spektroskopska analiza rendgenske difraktometrije kristalnog oblika A.
[0024] Za analizu rendgenske difraktometrije praha kristalnog oblika A 4-[((4S)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il)oksi]-N,N,2-trimetil-1H-benzimidazol-6-karboksamida pripremljenog u Primerima 1 do 4, spektri su mereni i analizirani pomoću STOE uređaja za merenje ‘grazing‘ incidence difrakcije (rendgenska talasna dužina: 0,01 Å do 100 Å, brzina skeniranja/sekunda: 0,02), i reprezentativni rezultat je prikazan na SLICI 1.
[0025] Konkretno, kristalni oblici A 4-[((4S)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il)oksi]-N,N,2-trimetil-1H-benzimidazol-6-karboksamida predmetnog pronalaska pripremljeni Primerima 1 do 4 su svi na rendgenskom difraktogramu potvrđeni da imaju karakteristične vrhove pod uglovima difrakcije od 8,1°, 10,0°, 12,6°, 14,9°, 15,6°, 16,5°, 17,2°, 19,6°, 23,1°, 24,2°, 28,1°, 30,2°, i 31,6° (2θ±0,2°) (SLIKA 1).
Eksperimentalni primer 2: Analiza IR spektra kristalnog oblika A.
[0026] Analize IR spektra su izvedene za kristalni oblik A jedinjenja Formule 1 pripremljen u Primerima 1 do 4. Merenja i analize spektra su izvedeni upotrebom furijeovog IR spektrometra (Bruker Corporation), i reprezentativni rezultat prikazan je na SLICI 2. Sa SLIKE 2, potvrđeno je da svi kristalni oblici A jedinjenja Formule 1 pripremljeni u Primerima 1 do 4 predmetnog pronalaska imaju IR spektre sa karakterističnim apsorpcionim vrhovima na 832 cm<-1>, 1071 cm<-1>, 1127 cm<-1>, 1326 cm<-1>, 1403 cm<-1>, 1440 cm<-1>, 1598 cm<-1>, 2934 cm<-1>, 3062 cm<-1>, i 3124 cm<-1>.
Eksperimentalni primer 3: Analiza diferencijalne skenirajuće kalorimetrije kristalnog oblika A.
[0027] Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) je izvedena za kristalni oblik A jedinjenja Formule 1 pripremljeno u Primerima 1 do 4. Za analizu DSC termograma korišćen je DSC termalni analizator od TA Instruments, i reprezentativni rezultat prikazan je na SLICI 3. Iz rezultata je potvrđeno da su svi kristalni oblici A jedinjenja Formule 1 pripremljeni u Primerima 1 do 4 predmetnog pronalaska imali endotermne vrhove na temperaturi između 220°C i 225°C.
[0028] Iz eksperimentalnih primera iznad, potvrđeno je da svi kristalni oblici A jedinjenja Formule 1 pripremljeni u Primerima 1 do 4 imaju iste karakteristike. Shodno tome, izvedeni su dalji eksperimenti upotrebom reprezentativnog kristalnog oblika A jedinjenja Formule 1 pripremljenog u Primeru 1.
Eksperimentalni primer 4: Ispitivanje stabilnosti kristalnog oblika A pod foto-stresnim uslovima
[0029] Kako bi se dobio ispitala stabilnost kristalnog oblika A jedinjenja Formule 1 pripremljenog u Primeru 1 u foto-stresnim uslovima, jedinjenje je izloženo u datim uslovima ispitivanja, tj. 1.200.000 luksa ili više i 200 W/m<2>ili više, i izmerene su promene u njegovom izgledu, optičkoj čistoći i sadržaju srodnih jedinjenja. Pored toga, promena boje je primećena golim okom, i rezultati su prikazani u Tabeli 1 u nastavku.
[Tabela 1]
[0030] Kao što je prikazano u Tabeli 1, pokazalo se da kristalni oblik A jedinjenja Formule 1 ima odličnu optičku čistoću u poređenju sa ne-kristalnim oblikom. Pored toga, u kristalnom obliku A nije otkriven optički izomer, tj. održavana je 100% optička čistoća, čak i nakon što je bila izložena u foto-stresnom stanju tokom 4 nedelje, dok je sadržaj optičkih izomera povećan za 10 puta u ne-kristalnom obliku, čime se njegova optička čistoća znatno smanjuje. Pored toga, kada se posmatra golim okom, ne-kristalni oblik je pokazivao belu boju kao čisto jedinjenje i postepeno je postajao žut zbog izlaganja svetlosti, dok pod istim uslovima nije primećena primetna promena boje u kristalnom obliku A. Dalje, pokazano je da kristalni oblik A održava sadržaj srodnih jedinjenja od 0,1% ili niži, što je standardna vrednost za odobravanje farmaceutskih lekova, ne samo onakav kakav jeste, već i nakon što je podvrgnut 4-nedeljnim foto-stresnim uslovima, dok je ne-kristalni oblik pokazao sadržaj srodnih jedinjenja od 0,16%, što je bilo više od prethodno navedene standardne vrednosti za samo jedinjenje, i njegov sadržaj srodnih jedinjenja se povećao 3 puta ili više nakon 4-nedeljnog foto izlaganja. Iz ovih rezultata je očigledno da će doći do značajnih razlika između ova dva oblika u pogledu optičke čistoće i sadržaja srodnih jedinjenja, uzimajući u obzir više od jedne godine roka trajanja uobičajenih farmaceutskih lekova od proizvodnje do distribucije kupcima.
[0031] Konačno, ovi rezultati pokazuju da kristalni oblik A 4-[((4S)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-hromen-4il)oksi]-N,N,2-trimetil-1H-benzimidazol-6-karboksamida prema predmetnom pronalasku ima odličnu fotostabilnost u poređenju sa istim jedinjenjem u ne-kristalnom obliku, pripremljenom u Uporednom primeru 1.
Eksperimentalni primer 5: Test higroskopnosti kristalnog oblika A
[0032] Jedinjenja sa malom higroskopnosti su korisna u pripremi formulacija, i takođe su korisna i za skladištenje. Pored toga, jedinjenja sa visokom higroskopnosti nisu korisna zbog toga što ih je teško formulisati, i rezultati koji se mogu reprodukovati se teško mogu dobiti, iako se formulacije mogu uspešno postići. S tim u vezi, izmerena je higroskopnost kristalnog oblika A 4-[((4S)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il)oksi]-N,N,2-trimetil-1H-benzimidazol-6-karboksamida prema predmetnom pronalasku pronalasku i upoređena je sa rezultatima ne-kristalnih jedinjenja, i rezultati su prikazani u Tabeli 2 u nastavku.
[Tabela 2]
[0033] Kao što je prikazano u Tabeli 2, ne-kristalno jedinjenje je u početnoj fazi pokazalo higroskopnost od 1,32, i higroskopnost izmerena nakon 4 nedelje je naglo porasla, zajedno sa povećanjem relativne vlažnosti. Nasuprot tome, kristalni oblik A jedinjenja sam po sebi nije pokazao nikakvu higroskopnost ali je, nakon čuvanja u uslovima od 33%, 75% i 93% relativne vlažnosti tokom 4 nedelje, pokazao postepeni porast vrednosti higroskopnosti, mada vrednosti su i dalje bile tako niske da su bile ispod 0,3, što odgovara 5% do 9% vrednosti ne-kristalnog jedinjenja. Iz ovih rezultata je potvrđeno da kristalni oblik A jedinjenja ima znatno nižu higroskopnost od istog jedinjenja u ne-kristalnom obliku, te je stoga korisno za pripremu formulacija i skladištenje.
Eksperimentalni primer 6: Test induktivnosti statičkog elektriciteta kristalnog oblika A
[0034] Uzimajući u obzir da je materijalima sa visokom induktivnošću statičkog elektriciteta generalno teško rukovati u uslovima farmaceutske tehnologije, i posebno u farmakološkim uslovima za konvencionalne industrijske sirove lekove, i takođe se ne mogu lako realizovati kao lekovi sa unoformnim sadržajem, induktivnost statičkog elektriciteta kristalnog oblika A jedinjenja Formule 1 predmetnog pronalaska ispitana je i upoređena sa tim istim jedinjenjima u ne-kristalnom obliku, i rezultati su prikazani u Tabeli 3 u nastavku.
[Tabela 3]
[0035] Kao što je prikazano u Tabeli 3, pokazano je da kristalni oblik A jedinjenja Formule 1 predmetnog pronalaska ima veću zapreminsku gustinu (BD) i odvodnu gustinu (TD), u poređenju sa ne-kristalnim jedinjenjem. CI vrednosti dobijene narednom jednačinom iz ovih parametara kretale su se u rasponu od 24% do 29%, mnogo niže od CI vrednosti od 41% do 42% za ne-kristalno jedinjenje, potvrđujući tako da kristalni oblik A jedinjenja Formule 1 predmetnog pronalaska ima značajno nižu induktivnost statičkog elektriciteta i odličnu protočnost u poređenju sa ne-kristalnim jedinjenjem.
[0036] Iz gore navedenog, potvrđeno je da se, zato što kristalni oblik A jedinjenja Formule 1 predmetnog pronalaska ima smanjenu induktivnost statičkog elektriciteta i poboljšanu protočnost, za razliku od nekristalnog jedinjenja koje je teško formulisati zbog njegove male gustine i visokog statičkog elektriciteta, formulacije pripremaju upotrebom kristalnog oblika A jedinjenja Formule 1 predmetnog pronalaska, i da imaju povoljna fizičko-hemijska svojstva za poboljšanje pogodnosti u pripremi i za poboljšanje uniformnosti sadržaja tokom procesa formulacije.
Eksperimentalni primer 7: Stabilnost kristala kristalnog oblika A.
[0037] Na kraju, izveden je test stabilnosti kristala kako bi se ispitala stabilnost samog kristalnog oblika, i rezultati su prikazani u Tabeli 4 u nastavku.
[Tabela 4]
[0038] Kao što je prikazano u Tabeli 4, pokazano je da kristalni oblik jedinjenja predstavljenog Formulom 1 održava kristalni oblik A kao oblik aktivnog farmaceutskog sastojka (API), koji je isti kao u početnoj fazi, nakon 4-nedeljnog podvrgavanja teškim uslovima ispitivanja stabilnosti (60±2°C, 80±5% RH). Ovo sugeriše da kristalni oblik jedinjenja predstavljenog Formulom 1 može da održi svoja fizičko-hemijska svojstva bez ikakvih promena u kristalnim karakteristikama čak i nakon dugotrajnog skladištenja, imajući tako prednost koja omogućava dugotrajno skladištenje.

Claims (10)

  1. Patentni zahtevi 1. Kristalni oblik A jedinjenja predstavljenog nižom Formulom 1, koji ima uzorak rendgenske difraktometrije praha koristeći Cu-Kα zračenje sa vrhovima pod uglovima difrakcije od 8,1°, 10,0°, 12,6°, 14,9°, 15,6°, 16,5°, 17,2°, 19,6°, 23,1°, 24,2°, 28,1°, 30,2°, i 31,6° (2θ±0,2°):
  2. 2. Kristalni oblik A prema patentnom zahtevu 1, gde kristalni oblik A ima endotermni vrh na temperaturi između 220°C i 225°C u diferencijalnoj skenirajućoj kalorimetriji.
  3. 3. Kristalni oblik A prema patentnom zahtevu 1, gde kristalni oblik A ima IR spektar sa karakterističnim apsorpcionim vrhovima na 832 cm<-1>, 1071 cm<-1>, 1127 cm<-1>, 1326 cm<-1>, 1403 cm<-1>, 1440 cm<-1>, 1598 cm<-1>, 2934 cm<-1>, 3062 cm<-1>, i 3124 cm<-1>.
  4. 4. Postupak za pripremu kristalnog oblika A jedinjenja Formule 1 prema patentnom zahtevu 1, koji sadrži: suspendovanje jedinjenja predstavljenog Formulom 1 u bilo kom nasumičnom obliku u rastvaraču izabranom iz grupe koju čine acetonitril, C1-4alkilacetat, C1-4dihloroalkan, hloroform, tetrahidrofuran, toluen, di(C1-4alkil)etar, (C1-4alkil)(C1-4alkil)etar, C1-4alkil etar, voda i njihova smeša; podvrgavanje rezultujućeg rastvora toplotnoj obradi uz mešanje od 1 sata do 24 sata; i hlađenje dobijenog rastvora na sobnu temperaturu praćeno sazrevanjem kristala uz mešanje od 1 sata do 48 sati.
  5. 5. Postupak prema patentnom zahtevu 4, gde je rastvarač izabran iz grupe koju čine acetonitril, metil acetat, etil acetat, izopropil acetat, 1,2-dihloroetan, metilen hlorid, hloroform, tetrahidrofuran, toluen, dietil etar, izopropil etar, terc-butil metil etar, voda ili njihova smeša.
  6. 6. Postupak prema patentnom zahtevu 4, gde je toplotna obrada povećanje temperature do 50°C do 120°C.
  7. 7. Postupak za pripremu kristalnog oblika A jedinjenja Formule 1 prema patentnom zahtevu 1, koji sadrži: rastvaranje jedinjenja predstavljenog Formulom 1 u bilo kom nasumičnom obliku u rastvaraču izabranom iz grupe koju čine C1-4 alkohol, aceton i njihova smeša; kristalizaciju jedinjenja dodavanjem antirastvarača u dobijeni rastvor; i sazrevanje rezultujućeg kristala uz mešanje od 6 do 24 sata na sobnoj temperaturi.
  8. 8. Postupak prema patentnom zahtevu 7, gde je rastvarač izabran iz grupe koju čine metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol, izobutanol, t-butanol, aceton ili njihova smeša.
  9. 9. Postupak prema patentnom zahtevu 7, gde je antirastvarač izabran iz grupe koju voda, izopropil etar, acetonitril, dietil etar, terc-butil metil etar, ili njihova smeša.
  10. 10. Postupak prema patentnom zahtevu 4 ili 7, koji dalje sadrži filtriranje ili sušenje.
RS20201062A 2015-01-20 2015-11-18 Kristalni oblik derivata benzimidazola i postupak njegove primene RS60758B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150009326A KR101684053B1 (ko) 2015-01-20 2015-01-20 벤즈이미다졸 유도체의 신규 결정형 및 이의 제조방법
PCT/KR2015/012385 WO2016117814A2 (ko) 2015-01-20 2015-11-18 벤즈이미다졸 유도체의 신규 결정형 및 이의 제조방법
EP15879068.3A EP3248967B1 (en) 2015-01-20 2015-11-18 Crystalline form of a benzimidazole derivative and a preparation method thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60758B1 true RS60758B1 (sr) 2020-10-30

Family

ID=56417901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201062A RS60758B1 (sr) 2015-01-20 2015-11-18 Kristalni oblik derivata benzimidazola i postupak njegove primene

Country Status (33)

Country Link
US (1) US9908870B2 (sr)
EP (1) EP3248967B1 (sr)
JP (2) JP6535748B2 (sr)
KR (1) KR101684053B1 (sr)
CN (2) CN111187259B (sr)
AR (1) AR103444A1 (sr)
BR (1) BR102016001167B1 (sr)
CL (1) CL2017001377A1 (sr)
CO (1) CO2017005396A2 (sr)
CY (1) CY1123423T1 (sr)
DK (1) DK3248967T3 (sr)
EA (1) EA030919B1 (sr)
EC (1) ECSP17035416A (sr)
ES (1) ES2816646T3 (sr)
GE (2) GEAP201914554A (sr)
HR (1) HRP20201275T1 (sr)
HU (1) HUE050979T2 (sr)
IL (1) IL253186B (sr)
JO (1) JO3592B1 (sr)
LT (1) LT3248967T (sr)
MX (1) MX359916B (sr)
MY (1) MY186830A (sr)
PH (2) PH12016000029A1 (sr)
PL (1) PL3248967T3 (sr)
PT (1) PT3248967T (sr)
RS (1) RS60758B1 (sr)
SA (1) SA517381904B1 (sr)
SG (1) SG10201509488YA (sr)
SI (1) SI3248967T1 (sr)
SM (1) SMT202000688T1 (sr)
TW (1) TWI589575B (sr)
UY (1) UY36521A (sr)
WO (1) WO2016117814A2 (sr)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101829706B1 (ko) * 2016-09-21 2018-02-19 씨제이헬스케어 주식회사 벤즈이미다졸 유도체의 산부가염
KR20230114164A (ko) 2022-01-24 2023-08-01 엠에프씨 주식회사 벤즈이미다졸 유도체의 공동 무정형 고형체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR20230114163A (ko) 2022-01-24 2023-08-01 엠에프씨 주식회사 칼륨 경쟁적 위산분비억제제 계열 약물의 신규한 무정형 고체분산체 및 그의 제조방법
KR20240028127A (ko) 2022-08-24 2024-03-05 위더스제약주식회사 테고프라잔 고체분산체 조성물
WO2024045255A1 (zh) * 2022-08-30 2024-03-07 上海皓元医药股份有限公司 一种特戈拉赞晶型b及其制备方法
KR102939994B1 (ko) 2023-01-05 2026-03-19 위더스제약주식회사 무정형 테고프라잔 고체분산체
KR20240120271A (ko) 2023-01-31 2024-08-07 주식회사 엔비피헬스케어 신규한 테고프라잔 말론산 공무정형
WO2024171128A1 (en) * 2023-02-18 2024-08-22 Lee Pharma Limited Stable amorphous form of potassium-competitive acid blocker and process for the preparation thereof
KR20240131641A (ko) 2023-02-24 2024-09-02 엠에프씨 주식회사 신규 테고프라잔의 염 결정형 및 이의 용매화물 결정형, 및 이들의 제조방법
KR102715562B1 (ko) 2023-03-16 2024-10-11 (주) 에프엔지리서치 테고프라잔의 신규 염 및 이의 제조 방법
CN116178352A (zh) * 2023-03-16 2023-05-30 宙晟智维生命科学(上海)有限公司 一种氮稠杂环化合物的晶型及其制备方法
JP2026512051A (ja) 2023-04-07 2026-04-14 ジェイダブリュ ファーマセウティカル コーポレーション ベンズイミダゾール誘導体の塩
KR20240160980A (ko) 2023-05-03 2024-11-12 구주제약주식회사 신규한 테고프라잔 공무정형
CN116621821A (zh) * 2023-05-29 2023-08-22 宙晟智维生命科学(上海)有限公司 一种无定形的苯并咪唑基化合物及固体分散体
KR20240171624A (ko) 2023-05-31 2024-12-09 권대길 치환된 벤즈이미다졸의 결정형 및 이의 제조방법
KR20240171566A (ko) 2023-05-31 2024-12-09 주식회사 셀트리온제약 테고프라잔의 신규한 공동무정형 및 이를 포함하는 약학 조성물
WO2024253265A1 (ko) * 2023-06-09 2024-12-12 이니스트에스티 주식회사 크로메인 치환 벤즈이미다졸 유도체 및 염화아연을 포함하는 공결정 고체 및 그 제조방법
CN116715660A (zh) * 2023-06-14 2023-09-08 上海柏狮生物科技有限公司 一种特格拉赞的无定型物及其制备方法
KR102866076B1 (ko) * 2023-07-05 2025-09-29 주식회사 다산제약 고순도의 무정형 테고프라잔 제조방법
KR20250041270A (ko) 2023-09-18 2025-03-25 (주)국전약품 벤즈이미다졸 유도체의 공결정화물, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR20250066641A (ko) 2023-11-07 2025-05-14 엠에프씨 주식회사 테고프라잔 말리에이트염 1수화물 결정형 및 이의 제조방법
CN121925417A (zh) * 2023-12-08 2026-04-24 钟根堂股份有限公司 新颖的替戈拉生磺酸盐的晶型及包括其的药物组合物
KR20250118583A (ko) 2024-01-30 2025-08-06 진양제약주식회사 테고프라잔을 포함하는 제약 조성물
KR20250140387A (ko) 2024-03-18 2025-09-25 최광진 벤즈이미다졸 유도체 약물의 신규한 공결정 소재 및 그의 제조방법
CN120923480A (zh) * 2024-05-10 2025-11-11 上海新礼泰药业有限公司 替戈拉生富马酸单乙酯、其制备方法、药物组合物及应用
KR20260012908A (ko) 2024-07-19 2026-01-27 주식회사 경보제약 신규한 테고프라잔 산 부가염 및 이의 제조 방법

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR043063A1 (es) * 2002-12-13 2005-07-13 Altana Pharma Ag Bencimidazoles 6-sustituidos y su uso como inhibidores de secreciones gastricas
US7256294B2 (en) * 2005-05-25 2007-08-14 Theravance, Inc. Crystalline form of a benzimidazole-carboxamide medicinal compound
DE602006009105D1 (de) 2005-06-14 2009-10-22 Raqualia Pharma Inc Chroman-substituierte benzimidazolderivate als säurepumpenantagonisten
DE602006014996D1 (de) * 2005-12-19 2010-07-29 Raqualia Pharma Inc Chromansubstituierte benzimidazole und ihre verwendung als säurepumpenhemmer
EP2915814A3 (en) * 2008-07-03 2015-10-07 ratiopharm GmbH Crystalline salts of sitagliptin
EP2452680B1 (en) * 2009-07-09 2019-12-18 RaQualia Pharma Inc. Acid pump antagonist for the treatment of diseases involved in abnormal gastrointestinal motility
JP2014047304A (ja) * 2012-08-31 2014-03-17 Sanyo Chem Ind Ltd 樹脂粒子の製造方法
GB2508352B (en) * 2012-11-28 2017-08-16 Douwe Egberts Bv Treating soluble coffee
EP2943488B1 (en) * 2013-01-11 2018-03-28 Novartis AG Meglumine salt forms of 2-((1 r,4r)-4-(4-(5-(benzoxazol-2-ylamino)pyridin-2-yl)phenyl)cyclohexyl) acetic acid and their use as dgat1 inhibitors
UA120381C2 (uk) * 2014-12-19 2019-11-25 Глаксосмітклайн Інтеллектьюел Проперті Девелопмент Лімітед 3-(6-АЛКОКСИ-5-ХЛОРБЕНЗО[d]ІЗОКСАЗОЛ-3-ІЛ)ПРОПАНОВА КИСЛОТА, ЗАСТОСОВНА ЯК ІНГІБІТОРИ КІНУРЕНІНМОНООКСИГЕНАЗИ

Also Published As

Publication number Publication date
LT3248967T (lt) 2020-10-12
PH12016000029B1 (en) 2017-07-24
HRP20201275T1 (hr) 2020-11-13
KR20160089928A (ko) 2016-07-29
MX2016000751A (es) 2016-08-11
EA030919B1 (ru) 2018-10-31
EP3248967A4 (en) 2018-10-03
GEP20196974B (en) 2019-06-10
JP2019104760A (ja) 2019-06-27
UY36521A (es) 2016-08-31
BR102016001167A2 (pt) 2018-03-20
HUE050979T2 (hu) 2021-01-28
TWI589575B (zh) 2017-07-01
JO3592B1 (ar) 2020-07-05
JP6535748B2 (ja) 2019-06-26
IL253186A (en) 2018-04-30
EA201791151A1 (ru) 2017-12-29
CN107207478B (zh) 2020-09-01
CN107207478A (zh) 2017-09-26
CL2017001377A1 (es) 2017-12-15
SA517381904B1 (ar) 2020-12-07
SMT202000688T1 (it) 2021-01-05
US20180009791A1 (en) 2018-01-11
MX359916B (es) 2018-10-15
PL3248967T3 (pl) 2020-12-28
KR101684053B1 (ko) 2016-12-08
WO2016117814A2 (ko) 2016-07-28
ECSP17035416A (es) 2017-11-30
ES2816646T3 (es) 2021-04-05
MY186830A (en) 2021-08-24
TW201627305A (zh) 2016-08-01
PH12016000029A1 (en) 2017-07-24
SI3248967T1 (sl) 2020-11-30
EP3248967A2 (en) 2017-11-29
CN111187259A (zh) 2020-05-22
CO2017005396A2 (es) 2017-07-11
EP3248967B1 (en) 2020-06-24
CN111187259B (zh) 2023-10-13
DK3248967T3 (da) 2020-09-07
AR103444A1 (es) 2017-05-10
WO2016117814A3 (ko) 2016-10-06
BR102016001167B1 (pt) 2023-03-07
PT3248967T (pt) 2020-09-11
JP2018502140A (ja) 2018-01-25
SG10201509488YA (en) 2016-08-30
CY1123423T1 (el) 2021-12-31
GEAP201914554A (en) 2019-01-25
US9908870B2 (en) 2018-03-06
IL253186B (en) 2020-11-30
PH12019000462A1 (en) 2020-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS60758B1 (sr) Kristalni oblik derivata benzimidazola i postupak njegove primene
KR102522895B1 (ko) Jak 키나아제 억제제 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법
RU2631321C2 (ru) Кристаллическая форма i дималеата ингибитора тирозинкиназы и способ ее получения
WO2017008773A1 (en) Crystalline forms of obeticholic acid
EA019689B1 (ru) Бензолсульфонат 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-n-[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида, его кристаллы, его полиморфы и способы их получения
TWI727517B (zh) 貝前列素-314d晶體及其製備方法
WO2014195977A2 (en) Novel polymorphs of vismodegib
EP2886543A1 (en) Crystalline form of mastinib mesylate
AU2017294643B2 (en) Method for producing a polymorphic form of 3-[5-amino-4-(3- cyanobenzoyl)-pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide
US20110165202A1 (en) Solid state forms of fosamprenavir calcium salt and processes for preparation thereof
KR20200134928A (ko) 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물의 결정형 및 그 제조방법
WO2019130354A1 (en) Polymorphic forms of (9-[(r)-2-[[(s)-[[(s)-1- (isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]phenoxy phosphinyl]methoxy]propyl] adenine and pharmaceutically acceptable salts thereof
NZ569884A (en) Crystalline form of vinflunine ditartrate
HK1239690A1 (en) A novel crystalline form of a benzimidazole derivative and a preparation method thereof
CA2944150A1 (en) Polymorphic forms and co-crystals of a c-met inhibitor
HK1239690B (zh) 苯并咪唑衍生物的新型结晶形式及其制备方法
WO2016112977A1 (en) Di-pidotimod benzathine and solid forms thereof
CN112574330A (zh) 一种舒更葡糖钠晶型
SK562010A3 (sk) Alpha crystalline form of Imatinib mesylate with new habit and method for its preparation and use