RS60798B1

RS60798B1 - Pirazolotiazol jedinjenje i lek koji ga sadrži

Info

Publication number: RS60798B1
Application number: RS20201081A
Authority: RS
Inventors: Yoshinobu Shiba; Satoshi Akiyama
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 2014-09-02
Filing date: 2015-09-02
Publication date: 2020-10-30
Also published as: MX377926B; SI3190116T1; CY1123320T1; SMT202000503T1; SG11201701447UA; MY181814A; IL250729B; US9999622B2; PH12017500383B1; US20180092919A1; DK3190116T3; CN107108653B; PE20170668A1; US9937176B2; US20170252341A1; PH12017500383A1; PT3190116T; HRP20201382T1; AU2015312886A1; CO2017002982A2

Description

Opis

Polje pronalaska

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja kao aktivni sastojak sadrži novo pirazolotiazol jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov solvat.

Poreklo pronalaska

[0002] Tirozin kinaze su grupa enzima koja posebno fosforiliše tirozin ostatak u proteinima. Enzimi imaju značajnu ulogu u putevima intracelularne transdukcije signala i u vezi su sa velikim brojem različitih bioloških funkcija, uključujući preživljavanje, diferencijaciju, proliferaciju i sekreciju ćelija. Janus Kinaza (takođe označena kao JAK) familija je poznata kao jedna od intracelularnih tirozin kinaza koje uključuju signalizaciju citokina. JAK familija obuhvata četiri tipa enzima: JAK1, JAK2, JAK3 i Tirozin Kinazu 2 (takođe označenu kao Tyk2). Kada se citokin spoji sa svojim odgovarajućim citokin receptorom, JAK se fosforiliše i tirozin ostatak receptora se posle toga fosforiliše. Nakon toga, prenosilac signala i aktivator transkripcije (takođe označen kao "STAT"), koji egzistira u ćelijama, se spaja sa fosforilisanim tirozin ostatkom receptora a tirozin ostatak STAT-a se fosforiliše pomoću JAK. Fosforilisani STAT-i formiraju dimer a dimer se premešta u nukleus i aktivira transkripciju ciljanog gena, što dovodi do aktivacije ćelija. JAK/STAT putevi su ključni putevi intracelularne transdukcije signala citokina u imunokompetentnim ćelijama (Ne-patentna literatura 1). Približno 40 tipova transdukcije citokin signala je posredovano kombinacijom četiri JAKa i sedam STATa a veruje se da su nenormalna produkcija citokina i signalizacija citokina blisko povezani ne samo sa različitim imunim i inflamatornim bolestima kao što su autoimune bolesti i alergijske bolesti, već takođe sa bolestima koje imaju raznolike patologije kao što su kanceri. Jedinjenja koja zaustavljaju aktivaciju ovih JAK/STAT puteva privlače pažnju kao novi lekovi za ove bolesti i zapravo su JAK inhibitori već odobreni u Sjedinjenim Državama i Japanu kao lekovi za mijelofibroze, policitemiju veru i reumatoidni artritis. Osim toga, efekti ovih jedinjenja se očekuju u tretmanu drugih autoimunih bolesti (kao što su psorijatični artritis, juvenilni artritis, Castleman-ova bolest, sistemski eritematozni lupus, Sjögren-ov sindrom, multiple skleroza, inflamatorna bolest creva, Behçet-ova bolest, miastenija gravis, dijabetes melitus tip 1, imunoglobulinska nefropatija, autoimuna bolest tiroidee, psorijaza, skleroderma, lupusni nefritis, suve oči, vaskulitis (kao što su Takayasu-ov arteritis, arteritis velikih ćelija, mikroskopski poliangitis, granulomatoze sa poliangitisom i eozinofilne granulomatoze sa poliangitisom), dermatomiozitis, polimiozitis i neuromijelitis optika), infmalatorne bolesti (kao što su atopični dermatitis, kontaktni dermatitis, ekcem, pruritus, alergije na hranu, bronhijalna astma, eozinofilna pneumonija, hronična opstruktivna bolest pluća, alergijski rinitis, hronični sinuzitis, eozinofilni sinuzitis, nazalni polip, alergijski konjuktivitis, osteoartritis, ankilozni spondilitis, Kawasakijeva bolest, Buerger-ova bolest, poliarteritis nodoza i IgA vaskulitis), proliferativne bolesti (kao što su solidni kanceri, kanceri krvi, limfni maligni tumori, mijeloproliferativne bolesti, multiple mijeloma, plućne fibroze i eozinofilija), iznenadni gubitak sluha, dijabetična nefropatija, alopecija areata, odbacivanje transplantirane koštane srži i odbacivanje transplantiranih organa. U ovom trenutku, u Japanu, Sjedinjenim Državama i Evropi su u toku klinička ispitivanja za neke bolesti koje su prethodno navedene.

[0003] Preciznije, različite biološke studije su pokazale važnu ulogu JAK1 u transdukciji signala brojnih citokina (videti ne-patentne literature 2, 3 i 4), što pokazuje da su JAK1 inhibitori korisni u tretmanu bolesti, kao što su autoimune bolesti: psorijatični artritis (videti ne-patentnu literaturu 5), juvenilni artritis (videti ne-patentnu literaturu 6), Castleman-ova bolest (videti ne-patentnu literaturu 6), sistemski eritematozni lupus (videti ne-patentnu literaturu 7), Sjögren-ov sindrom (videti ne-patentnu literaturu 8), multiple skleroza (videti ne-patentnu literaturu 9), inflamatorna bolest creva (videti ne-patentnu literaturu 10), Behçetova bolest (videti ne-patentnu literaturu 11), miastenija gravis (videti ne-patentnu literaturu 12), dijabetes melitus tip 1 (videti ne-patentnu literaturu 9), imunoglobulinska nefropatija (videti ne-patentnu literaturu 13), aautoimune bolesti tiroidee (videti ne-patentnu literaturu 14), psorijaza (videti ne-patentnu literaturu 15), skleroderma (videti ne-patentnu literaturu 16), lupusni nefritis (videti ne-patentnu literaturu 17), suve oči (videti ne-patentnu literaturu 18), vaskulitis (videti ne-patentnu literaturu 19, 20, 21, 22 i 23), dermatomiozitis (videti nepatentnu literaturu 24), polimiozitis (videti ne-patentnu literaturu 24), neuromijelitis optika (videti ne-patentnu literaturu 25); inflamatorne bolesti: atopični dermatitis (videti ne-patentnu literaturu 26), kontaktni dermatitis (videti ne-patentnu literaturu 27), ekcem (videti nepatentnu literaturu 28), pruritus (videti ne-patentnu literaturu 29), alergija na hranu (videti nepatentnu literaturu 30), bronhijalna astma (videti ne-patentnu literaturu 31), eozinofilna pneumonija (videti ne-patentnu literaturu 32), hronična opstruktivna bolest pluća (videti nepatentnu literaturu 33), alergijski rinitis (videti ne-patentnu literaturu 31), hronični sinuzitis (videti ne-patentnu literaturu 34), eozinofilni sinuzitis, nazalni polip (videti ne-patentnu literaturu 35), alergijski konjuktivitis (videti ne-patentnu literaturu 36), osteoartritis (videti nepatentnu literaturu 37), ankilozni spondilitis (videti ne-patentnu literaturu 6), Kawasaki bolest (videti ne-patentnu literaturu 38), Buerger-ova bolest (videti ne-patentnu literaturu 39), poliarteritis nodoza (videti ne-patentnu literaturu 40), IgA vaskulitis (videti ne-patentnu literaturu 41); proliferativne bolesti: solidni kanceri, kanceri krvi, limfni maligni tumori, mijeloproliferativne bolesti, multiple mijeloma (videti ne-patentnu literaturus 42, 43 i 44), iznenadni gubitak sluha (videti ne-patentnu literaturu 45), dijabetična nefropatija (videti nepatentnu literaturu 46), alopecija areata (videti ne-patentnu literaturu 47), odbacivanje transplantirane koštane srži ili odbacivanje transplantiranih organa, itd. Na primer, u toku su sledeća klinička ispitivanja. Reumatoidni artritis (https://clinicaltrials.gov/ NCT01888874 i NCT02049138), Crohn-ova bolest (https://clinicaltrials.gov/NCT02365649), kancer ne-malih ćelija pluća (https://clinicaltrials.gov/ NCT02257619), kancer pankreasa (https://clinicaltrials.gov/ NCT01858883), mijelofibroze (https://clinicaltrials.gov/ NCT01633372) i psorijaza (https://clinicaltrials.gov/ NCT02201524).

[0004] Osim toga, između signalizacije citokina povezanih sa JAK1, već su aktivirani inhibitori za sledeće citokine.

(1) IL-6 (takođe označen kao interleukin-6): terapeutska sredstva za reumatoidni artritis, juvenilni artritis i Castleman-ovu bolest (videti ne-patentne literature 48, 49 i 50) .

(2) IL-2: terapeutsko sredstvo za akutno odbacivanje nakon transplantacije bubrega (videti ne-patentnu literaturu 51). Pored toga, u toku su klinička ispitivanja za sledeće inhibitore citokina.

(3) IL-4 i IL-13: terapeutsko sredstvo za bronhijalnu astmu, atopični dermatitis, eozinofilni sinuzitis, nazalni polip i eozinofilni ezofagitis (videti ne-patentnu literaturu 31).

(4) IL-13: terapeutsko sredstvo za plućne fibroze (videti https://clinicaltrials.gov/ NCT02036580).

(5) IL-5: terapeutsko sredstvo za bronhijalnu astmu, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, eozinofiliju, eozinofilnu granulomatozu sa poliangitisom, eozinofilni ezofagitis, eozinofilni siniuzitis/nazalni polip i atopični dermatitis (videti ne-patentnu literaturu 31 i Ne-patentnu literaturu 52).

(6) IFNα (takođe označen kao interferon-a): terapeutsko sredstvo za sistemski eritematozni lupus (videti ne-patentnu literaturu 7).

(7) IL-31: terapeutsko sredstvo za atopični dermatitis (https://clinicaltrials.gov/ NCT01986933).

(8) TSLP (takođe označen kao timični stromalni limfopoietin): terapeutsko sredstvo za bronhijalnu astmu (https://clinicaltrials.gov/ NCT02054130) i atopični dermatitis (https://clinicaltrials.gov/ NCT00757042).

[0005] Prema tome, Inhibicija JAK1 signala je poželjan način za prevenciju ili tretman bolesti izazvanih nenormalnostima JAK1 kao što su autoimune bolesti, inflamatorne bolesti i proliferativne bolesti.

[0006] Kao JAK1 inhibitor, zabeleženi su [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridini (videti patentne literature 1 i 2), triciklični pirazinoni (videti patentnu literaturu 3), pirolopirimidini (videti patentne literature 4 do 7), ftalazini (videti patentnu literaturu 8), imidazopirolopiridini (videti patentnu literaturu 9 i ne-patentnu literaturu 53), diamino-1,2,4-triazoli (videti videti nepatentnu literaturu 54), pirazolo[1,5-a]piridini (videti patentnu literaturu 10), imidazo[1,2-a]piridini (videti patentne literature 11 i 12), benzimidazoli (videti patentnu literaturu 13), 7-azaindoli (videti patentnu literaturu 14). Međutim, ni jedan od navedenih dokumenata ne otkriva pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol jedinjenja.

Stanje tehnike

Ne-patentne literature

[Ne-patentna literatura 1] O’Shea i saradnici, Immunity, 2012, 36, 542-550.

[Ne-patentna literatura 2] O’Sullivan i saradnici, Mol. Immunol., 2007, 44, 2497-2506.

[Ne-patentna literatura 3] Quintás-Cardama i saradnici, Nat. Rev. Drug Discov., 2011, 10, 127-140.

[Ne-patentna literatura 4] Haan i saradnici, Chem. Biol., 2011, 18, 314-323.

[Ne-patentna literatura 5] Gan i saradnici, BioDrugs, 2013, 27, 359-373.

[Ne-patentna literatura 6] Mihara i saradnici, Clin. Sci. (Lond.), 2012, 122, 143-159.

[Ne-patentna literatura 7] Wallace i saradnici, 71st Ann. Meet. Am. Coll. Rheumatol., 2007, Abs. 1315.

[Ne-patentna literatura 8] Gliozzi i saradnici, J. Autoimmun., 2013, 40, 122-133.

[Ne-patentna literatura 9] Neurath i saradnici, Cytokine Growth Factor Rev., 2011, 22, 83-89.

[Ne-patentna literatura 10] Vuitton i saradnici, Curr. Drug Targets, 2013, 14, 1385-1391. [Ne-patentna literatura 11] Akdeniz i saradnici, Ann. Acad. Med. Singapore, 2004, 33, 596-599.

[Ne-patentna literatura 12] Dalakas, Ann. N.Y. Acad. Sci., 2012, 1274, 1-8.

[Ne-patentna literatura 13] Goto i saradnici, Clin. Immunol., 2008, 126, 260-269.

[Ne-patentna literatura 14] Nanba i saradnici, Thyroid, 2009, 19, 495-501.

[Ne-patentna literatura 15] Strober i saradnici, Br. J. Dermatol., 2013, 169, 992-999.

[Ne-patentna literatura 16] Christner i saradnici, Curr. Opin. Rheumatol., 2004, 16, 746-752.

[Ne-patentna literatura 17] Dong i saradnici, Lupus, 2007, 16, 101-109.

[Ne-patentna literatura 18] Lim i saradnici, Cornea, 2015, 34, 248-252.

[Ne-patentna literatura 19] Saadoun i saradnici, Arthritis Rheumatol., 2015, 67, 1353-1360.

[Ne-patentna literatura 20] Kieffer i saradnici, Rev. Med. Interne., 2014, 35, 56-59.

[Ne-patentna literatura 21] Takenaka i saradnici, Clin. Rheumatol., 2014, 33, 287-289.

[Ne-patentna literatura 22] Kobold i saradnici, Clin. Exp. Rheumatol., 1999, 17, 433-440. [Ne-patentna literatura 23] Vaglio i saradnici, Allergy, 2013, 68, 261-273.

[Ne-patentna literatura 24] Gono i saradnici, Rheumatology, 2014, 53, 2196-2203.

[Ne-patentna literatura 25] Araki i saradnici, Neurology, 2014, 82, 1302-1306.

[Ne-patentna literatura 26] Bao i saradnici, JAKSTAT, 2013, 2, e24137.

[Ne-patentna literatura 27] Takanami-Ohnishi i saradnici, J. Biol. Chem., 2002, 277, 37896-37903.

[Ne-patentna literatura 28] Antoniu, Curr. Opin. Investig. Drugs, 2010, 11, 1286-1294.

[Ne-patentna literatura 29] Sokolowska-Wojdylo i saradnici, J. Eur. Acad. Dermatol.

Venereol., 2013, 27, 662-664.

Ne-patentna literatura 30] Brown i saradnici, Eur. Food Res. Technol., 2012, 235, 971-980.

[Ne-patentna literatura 31] Legrand i saradnici, J. Allergy Clin. Immunol. Pract., 2015, 3, 167-174.

[Ne-patentna literatura 32] Kita i saradnici, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1996, 153, 1437-1441.

[Ne-patentna literatura 33] Southworth i saradnici, Br. J. Pharmacol., 2012, 166, 2070-2083.

[Ne-patentna literatura 34] Van Zele i saradnici, Allergy, 2006, 61, 1280-1289.

[Ne-patentna literatura 35] Nabavi i saradnici, Allergol. Immunopathol. (Madr.), 2014, 42, 465-471.

[Ne-patentna literatura 36] Sakai i saradnici, Curr. Eye Res., 2013, 38, 825-834.

[Ne-patentna literatura 37] Beekhuizen i saradnici, Eur. Cell Mater., 2013, 26, 80-90.

[Ne-patentna literatura 38] Abe, Nihon Rinsho, 2014, 72, 1548-1553.

[Ne-patentna literatura 39] Slavov i saradnici, Clin. Exp. Rheumatol., 2005, 23, 219-226. [Ne-patentna literatura 40] Kawakami i saradnici, Acta. Derm. Venereol.2012, 92, 322-323.

[Ne-patentna literatura 41] Gülhan i saradnici, Pediatr. Nephrol., 2015, 30, 1269-1277.

[Ne-patentna literatura 42] Costa-Pereira i saradnici, Am. J. Cancer Res., 2011, 1, 806-816.

[Ne-patentna literatura 43] Vainchenker i saradnici, Semin. Cell Dev. Biol., 2008, 19, 385-393.

[Ne-patentna literatura 44] Li i saradnici, Neoplasia, 2010, 12, 28-38.

[Ne-patentna literatura 45] Masuda i saradnici, Otol. Neurotol., 2012, 33, 1142-1150.

[Ne-patentna literatura 46] Donate-Correa i saradnici, J. Diabetes Res., 2015, 948417.

[Ne-patentna literatura 47] Zhang i saradnici, Arch. Dermatol. Res., 2015, 307, 319-331. [Ne-patentna literatura 48] Nishimoto i saradnici, J. Rheumatol., 2003, 30, 1426-1435. [Nepatentna literatura 49] Yokota i saradnici, LANCET, 2008, 371, 998-1006.

[Ne-patentna literatura 50] Nishimoto i saradnici, Blood, 2000, 95, 56-61.

[Ne-patentna literatura 51] Nashan i saradnici, LANCET, 1997, 350, 1193-1198.

[Ne-patentna literatura 52] Kouro i saradnici, Int. Immunol., 2009, 21, 1303-1309.

[Ne-patentna literatura 53] Kulagowski i saradnici, Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55, 5901-5921.

[Ne-patentna literatura 54] Malerich i saradnici, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 7454-7457.

Patentna literatura

[0008]

[Patentna literatura 1] WO 2010/149769 [Patentna literatura 2] WO 2010/010190 [Patentna literatura 3] WO 2012/085176 [Patentna literatura 4] WO 2009/114512 [Patentna literatura 5] WO 2011/075334 [Patentna literatura 6] WO 2012/022045 [Patentna literatura 7] WO 2012/054364 [Patentna literatura 8] WO 2012/037132 [Patentna literatura 9] WO 2011/086053 [Patentna literatura 10] WO 2011/101161 [Patentna literatura 11] WO 2011/076419 [Patentna literatura 12] JP 2011/136925 [Patentna literatura 13] WO 2005/066156 [Patentna literatura 14] WO 2007/084557

Kratak sadržaj pronalaska

Problem koji pronalazak treba da reši

[0009] Cilj ovog pronalaska je da obezbedi jedinjenje sa odličnom JAK1 inhibitornom aktivnošću.

Način rešavanja problema

[0010] Ovaj pronalazak se zasniva na otkriću pronalazača da jedinjenje predstavljeno niže datom opštom formulom [I] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov solvat (ovde u daljem tekstu označeno kao ("jedinjenje iz pronalaska") ima odličnu JAK1 inhibitornu aktivnost.

[0011] Prema tome, ovaj pronalazak otkriva sledeće od (I) do (XVII).

(I) pirazolotiazol jedinjenje predstavljeno formulom [I] :

gde,

R<1>je vodonik, alkil ili alkoksi;

Z je -OR<3>ili -NR<4>R<5>;

gde

R<3>je alkil, alkil supstituisan sa cikloalkil, cikloalkil, aril ili heteroaril grupa;

R<4>je vodonik ili alkil;

R<5>je alkil, cikloalkil ili zasićena heterociklična grupa i navedeni alkil i cikloalkil u R<5>je opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane iz grupe koja se sastoji od sledećih (1) do (6):

(1) hidroksi,

(2) alkoksi i difluoralkoksi,

(3) cikloalkil, cikloalkil supstituisan sa (difluoralkoksi)alkil i cikloalkil supstituisan sa alkoksialkil,

(4) zasićene heterociklične grupe opciono supstituisane sa (difluoralkoksi)alkil, (5) aril, aril supstituisane sa halogenom i aril supstituisane sa alkoksi i (6) nitril grupe, a

navedena zasićena heterociklična grupa u R<5>je opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe izabrane iz grupe koja se sastoji od sledećih (1) do (3):

(1) alkil,

(2) alkilkarbonil i

(3) alkoksikarbonil grupe;

R<2>je hidroksi ili -NHR<8>, u kojoj

R<8>je heteroaril, heteroaril supstituisan sa halogenom, heteroaril supstituisan sa alkil, -COL<1>, -COOL<2>ili -SO2L<3>, navedena L<1>je grupa izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih (1) do (5):

(1) alkil, monohaloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil i alkil grupe supstituisane sa alkoksi,

(2) cikloalkil,

(3) aril,

(4) heteroaril i

(5) dialkilamino i cikloalkilamino grupe,

navedena L<2>je grupa izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih (1) do (3):

(1) alkil, monohaloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil i alkil supstituisane sa alkoksi, (2) cikloalkil i

(3) dialkilaminoalkil i

navedena L<3>je alkil ili cikloalkil,

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov solvat.

(II) Pirazolotiazol jedinjenje kako je opisano u (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov solvat pri čemu je R<1>vodonik.

(III) Pirazolotiazol jedinjenje kako je opisano u (II) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov solvat, pri čemu

Z je -NR<4>R<5>;

gde

R<4>je vodonik,

R<5>je alkil ili cikloalkil,

1

navedeni alkil i cikloalkil u R<5>su opciono supstituisani sa grupom izabranom iz grupe koja se sastoji od sledećih (1) do (3):

(1) hidroksi,

(2) alkoksi i

(3) cikloalkil,

R<2>je hidroksi ili -NHR<8>,

R<8>je heteroaril, heteroaril supstituisan sa halogenom, heteroaril supstituisan sa alkil, -COL<1>ili -COOL<2>, navedeni L<1>je grupa izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih (1) do (4):

(1) alkil, monohaloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil i alkil supstituisan sa alkoksi, (2) cikloalkil,

(3) aril i

(4) heteroaril i

navedeni L<2>je alkil, monohaloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, alkil supstituisan sa alkoksi ili cikloalkil grupom.

(IV) Pirazolo jedinjenje kako je opisano u (III) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov solvat, pri čemu

R<5>je alkil, alkil supstituisan sa hidroksi, alkil supstituisan sa ciklopropil ili alkil supstituisan sa alkoksi i

R<2>je -NHR<8>.

(V) Pirazolotiazol jedinjenje kako je opisano u (III) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov solvat, pri čemu

R<5>je alkil koji ima 2 do 6 atoma ugljenika ili alkil supstituisan sa ciklopropil grupom, R<2>je -NHR<8>,

R<8>je -COL<1>ili -COOL<2>,

navedeni L<1>je alkil koji ima 2 do 6 atoma ugljenika ili ciklopropil i

navedeni L<2>je alkil ili ciklopropil.

(VI) Pirazolotiazol jedinjenje kako je opisano u (I) koje je bilo koje od sledećih (1) do (135):

(1) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il] ugljenik}piperidin-4-il) ciklopropankarboksamid,

(2) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)acetamid,

(3) N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid,

(4) N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)acetamid,

(5) N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(difluormetoksi)ciklopentil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid,

(6) N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)acetamid,

(7) N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (8) N-[1-({6-[({1-[(difluormetoksi)metil]ciklopropil}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid,

(9) N-[1-({6-[({1-[(difluormetoksi)metil]ciklobutil}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid, (10) N-[1-({6-[({1-[(difluormetoksi)metil]ciklopentil}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid,

(11) N-[1-({6-[({4-[(difluormetoksi)metil]tetrahidro-2H-piran-4-il}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid,

(12) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (13) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)acetamid,

(14) N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(difluormetoksi)ciklopentil]aminol-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (15) N-[1-({6-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid,

(16) N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid,

(17) N-(1-{[6-{[(2S)-1-(difluormetoksi)propan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (18) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-2,2-difluoracetamid, (19) N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-metoksiciklopentil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (20) [6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroksipiperidin-1-il)metanon,

(21) 1-fluor-2-metilpropan-2-il (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (22) metil (1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(23) [6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroksipiperidin-1-il)metanon,

(24) metil (1-{[6-{[(2R)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(25) metil (1-{[6-{[(2S)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(26) metil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(27) etil(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(28) propan-2-il (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

1

(29) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)benzamid,

(30) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)piridin-3-karboksamid,

(31) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)tiofen-2-karboksamid,

(32) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (33) 1-ciklopropil-3-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)urea,

(34) [6-{[(1S)-1-ciklopropiletil] (metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(pirimidin-2-ilamino)piperidin-1-il]metanon,

(35) N-(1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid,

(36) N-[1-({6-[(1-metilciklopropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid,

(37) N-[1-({6-[(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid, (38) metil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(39) etil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(40) propan-2-il (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(41) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)benzamid,

(42) N-(1-{[6-(ciklopropilmetoksi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid,

(43) N-[1-({6-[(3,3-dimetilbutan-2-il)oksi]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid,

(44) N-(1-{[6-(ciklobutiloksi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid,

(45) N-(1-{[6-(ciklopentiloksi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid,

(46) N-(1-{[6-{[(1R)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid,

(47) N-[1-({6-[(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid, (48) [6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(1,2-oksazol-3-ilamino)piperidin-1-il]metanon,

(49) [6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(1,3-tiazol-2-ilamino)piperidin-1-il]metanon,

(50) [6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]{4-[(3-metil-1,2-oksazol-5-il)amino]piperidin-1-il}metanon, (51) N-(1-{[6-{[(2S)-1-hidroksi-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (52) [6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroksipiperidin-1-il)metanon,

(53) metil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(54) propan-2-il (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(55) metil [1-({6-[(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat,

(56) [6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroksipiperidin-1-il)metanon,

(57) metil (1-{[6-{[(2S)-1-hidroksi-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(58) metil [1-({6-[(3,3-dimetilbutan-2-il)oksi]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat,

(59) metil (1-{[6-(ciklobutiloksi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(60) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)metansulfonamid,

1

(61) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropansulfonamid,

(62) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)etansulfonamid,

(63) N-(1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-2- metilpropanamid,

(64) N-(1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-2,2-difluoracetamid,

(65) etil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(66) [6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(piridin-2-ilamino)piperidin-1-il]metanon,

(67) etil (1-{[6-{[(1R)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(68) [6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(1,3-tiazol-2-ilamino)piperidin-1-il]metanon,

(69) [6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(pirimidin-2-ilamino)piperidin-1-il]metanon,

(70) metil [1-({6-[(2-metilbutan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat,

(71) (4-hidroksipiperidin-1-il)[6-(pentan-3-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]metanon,

(72) propil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(73) propil (1-{[6-{[(1R)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(74) propil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(75) propil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(76) propil (1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

1

(77) metil [1-({6-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat,

(78) 2-metoksietil (1-{[6-{[(1R)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(79) 2-metoksietil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(80) 2-metoksietil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(81) 2-metoksietil (1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(82) N-(1-{[6-{[(1R)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-2-metoksiacetamid,

(83) N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-2-metoksiacetamid,

(84) meti l[1-({6-[{[1-(metoksimetil)ciklopropil]metil}(metil)amino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat, (85) 2,2-difluoroetil (1-{[6-{[(1R)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(86) 2,2-difluoroetil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(87) 2,2-difluoroetil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(88) 2,2-difluoroetil (1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(89) terc-butil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(90) 2-metoksietil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(91) 2-(dimetilamino)etil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (92) 2,2,2-trifluoroetil (1-{[6-{[(1R)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

1

(93) 2,2,2-trifluoroetil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (94) 2-metoksi-N-(1-{[6-(pentan-3-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)acetamid,

(95) N-(1-{[6-(2-etilbutoksi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid,

(96) metil (1-{[6-(pentan-3-iloksi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(97) metil (1-{[6-(pentan-3-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(98) N-[1-({6-[(2-etilbutil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid,

(99) N-(1-{[6-(pentan-3-iloksi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid,

(100) metil [1-({6-[metil(pentan-3-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat,

(101) metil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il] (metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(102) N-(1-{[6-(2-etilbutoksi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)propanamid,

(103) N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)propanamid,

(104) N-[1-({6-[metil(pentan-3-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]propanamid,

(105) [6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]{4-[(3-fluoropiridin-2-il)amino]piperidin-1-il}metanon, (106) N-[1-({6-[(2-metoksi-2-metilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]propanamid,

(107) (4-hidroksipiperidin-1-il){6-[metil(pentan-3-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}metanon,

(108) N-(1-{[6-{[(2R)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)propanamid,

1

(109) N-(1-{[6-{[(2R)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid,

(110) N-(1-{[6-{[(2S)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid,

(111) N-(1-{[6-(pentan-3-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid,

(112) metil [1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat,

(113) metil [1-({6-[(2R)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat,

(114) N-[1-({6-[(1-metilciklopropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]propanamid,

(115) [6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]{4-[(5-fluoropiridin-2-il)amino]piperidin-1-il}metanon, (116) 2-metil-N-[1-({6-[(2-metilbutan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]propanamid,

(117) N-[1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]propanamid,

(118) metil [1-({6-[terc-butil(metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat,

(119) ciklopropil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(120) ciklopropil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(121) 2,2-difluor-N-(1-{[6-{[(2R)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)acetamid,

(122) 3-[1-({6-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]-1,1-dimetilurea,

(123) 3-(1-{[6-{[(1R)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-1,1-dimetilurea,

(124) propan-2-il [1-({6-[(3-metiloksetan-3-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat,

1

(125) metil [1-({6-[(diciklopropilmetil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat,

(126) metil (1-{[6-fenoksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(127) terc-butil 4-{[6-({4-[(metoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}karbonil)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-karboksilat, (128) metil (1-{[6-(piperidin-4-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(129) metil [1-({6-[(1-cijanociklopropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat,

(130) metil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-5-metoksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(131) metil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-metoksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (132) metil [1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-5-metoksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat,

(133) metil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-5-etoksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(134) metil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-etoksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat i

(135) metil (1-{[2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)-6-(piridin-3-iloksi)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili njihov solvat.

(VII) pirazolotiazol jedinjenje opisano u (I) koje je bilo koje od sledećih (1) do (58):

(1) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid,

(2) N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid,

2

(3) N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(difluormetoksi)ciklopentil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid,

(4) N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (5) N-[1-({6-[({1-[(difluormetoksi)metil]ciklopropil}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid,

(6) N-[1-({6-[({1-[(difluormetoksi)metil]ciklobutil}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid, (7) N-[1-({6-[({1-[(difluormetoksi)metil]ciklopentil}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid,

(8) N-[1-({6-[({4-[(difluormetoksi)metil]tetrahidro-2H-piran-4-il}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid,

(9) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (10) N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(difluormetoksi)ciklopentil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (11) N-[1-({6-[(2,2-dimetilpropil)aminol-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid,

(12) N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid,

(13) N-(1-{[6-{[(2S)-1-(difluormetoksi)propan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (14) metil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(15) etil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(16) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)benzamid,

(17) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (18) propan-2-il (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(19) N-(1-{[6-(ciklopropilmetoksi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid,

(20) N-[1-({6-[(3,3-dimetilbutan-2-il)oksi]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid,

(21) N-(1-{[6-(ciklobutiloksi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid,

(22) N-[1-({6-[(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid, (23) [6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(1,3-tiazol-2-ilamino)piperidin-1-il]metanon,

(24) N-(1-{[6-{[(2S)-1-hidroksi-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (25) metil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(26) propan-2-il (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(27) metil [1-({6-[(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat,

(28) [6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroksipiperidin-1-il)metanon,

(29) metil (1-{[6-{[(2S)-1-hidroksi-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(30) metil [1-({6-[(3,3-dimetilbutan-2-il)oksi]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat,

(31) metil (1-{[6-(ciklobutiloksi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(32) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropansulfonamid,

(33) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)etansulfonamid,

(34) etil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(35) [6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(piridin-2-ilamino)piperidin-1-il]metanon,

(36) propil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(37) N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-2-metoksiacetamid,

(38) 2,2-difluoroetil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(39) 2,2-difluoroetil (1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(40) terc-butil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(41) 2-metoksietil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(42) 2-(dimetilamino)etil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (43) 2,2,2-trifluoroetil (1-{[6-{[(1R)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(44) 2,2,2-trifluoroetil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (45) metil (1-{[6-(pentan-3-iloksi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(46) N-[1-({6-[(2-etilbutil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid,

(47) N-(1-{[6-(pentan-3-iloksi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid,

(48) metil [1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat,

2

(49) metil [1-({6-[(2R)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat,

(50) N-[1-({6-[(1-metilciklopropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]propanamid,

(51) metil [1-({6-[terc-butil(metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat,

(52) ciklopropil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(53) propan-2-il [1-({6-[(3-metiloksetan-3-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat,

(54) metil [1-({6-[(1-cijanociklopropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat,

(55) metil [1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-5-metoksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat,

(56) metil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-5-etoksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(57) metil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-etoksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat i

(58) metil(1-{[2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)-6-(piridin-3-iloksi)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili njihov solvat.

(VIII) pirazolotiazol jedinjenje opisano u (I) koje je bilo koje od sledećih (1) do (8):

(2) N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid,

(3) metil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(4) etil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(5) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid,

(6) propan-2-il (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat,

(7) metil [1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat i

(8) metil [1-({6-[(2R)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat,

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili njihov solvat.

(IX) Farmaceutska kompozicija koja kao aktivni sastojak uključuje pirazolotiazol jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov solvat u skladu sa bilo kojim od (I) do (VIII).

(X) JAK1 inhibitor koji kao aktivni sastojak uključuje pirazolotiazol jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov solvat u skladu sa bilo kojim od (I) do (VIII).

(XI) terapeutsko sredstvo za inflamatorne bolesti koje kao aktivni sastojak uključuje pirazolotiazol jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov solvat u skladu sa bilo kojim od (I) do (VIII).

(XII) Terapeutsko sredstvo u skladu sa (XI) pri čemu je inflamatorna bolest atopični dermatitis, ekcem, bronhijalna astma, eozinofilna pneumonija, hronična opstruktivna bolest pluća, alergijski rinitis, eozinofilni sinuzitis, nazalni polip, ankilozni spondilitis ili eozinofilni ezofagitis.

(XIII) Terapeutsko sredstvo za autoimunu bolest koje kao aktivni sastojak uključuje pirazolotiazol jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov solvat u skladu sa bilo kojim od (I) do (VIII).

2

(XIV) Terapeutsko sredstvo u skladu sa (XIII), pri čemu je autoimuna bolest reumatoidni artritis, psorijatični artritis, juvenilni artritis, Castleman-ova bolest, sistemski eritematozni lupus, Sjögren-ov sindrom, inflamatorna bolest creva, psorijaza, skleroderma, suve oči, Takayasu-ov arteritis, arteritis velikih ćelija, mikroskopski poliangitis, granulomatoza sa poliangitisom, eozinofilna granulomatoza sa poliangitisom ili neuromijelitis optika.

(XV) Terapeutsko sredstvo za proliferativnu bolest koje kao aktivni sastojak uključuje pirazolotiazol jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov solvat u skladu sa bilo kojim od (I) do (VIII).

(XVI) Terapeutsko sredstvo u skladu sa (XV), pri čemu su proliferativne bolesti solidni kanceri, kanceri krvi, maligni tumor limfe, mijeloproliferativne bolesti, multiple mijeloma, plućne fibroze ili eozinofilija.

(XVII) Terapeutsko sredstvo za dijabetičnu nefropatiju, alopeciju areata, odbacivanje transplantirane koštane srži ili odbacivanje transplantiranih organa, koje kao aktivni sastojak uključuje pirazolotiazol jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov solvat u skladu sa bilo kojim od (I) do (VIII).

[0012] Nazivi koji su ovde korišćeni su niže definisani.

[0013] Naziv "halogen" predstavlja atom fluora, hlora, broma ili joda. Posebno, preferiran je atom fluora.

[0014] Naziv "alkil" uključuje, na primer, alkil ravnog ili račvastog lanca koji ima 1 do 10 atoma ugljenika, preferirano 1 do 8 atoma ugljenika, još poželjnije 1 do 6 atoma ugljenika. Posebno, naziv može da uključi, na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, secbutil, terc-butil, pentil, sec-pentil, 1-etilpropil, 1,2-dimetilpropil, terc-pentil, 2-metilbutil, izopentil, neopentil, n-heksil, sec-heksil, 1-etilbutil, izoheksil, neoheksil, 1,1-dimetilbutil, teksil, 2-etilbutil, 1,2,2-trimetilpropil, 2,2-dimetilbutil, heptil, izoheptil, oktil i izooktil.

[0015] Primeri alkil ostatka u "(difluoralkoksi)alkil", "alkoksialkil", "dialkilamino", "dialkilaminoalkil", "alkil-ugljenik", "monohaloalkil", "dihaloalkil", "trihaloalkil" mogu da uključe iste grupe kako je prethodno opisano za "alkil".

2

[0016] Naziv "monohaloalkil" se odnosi na grupu gde je "alkil" kako je prethodno definisano supstituisan sa "halogenom" kako je prethodno definisano. Posebno, naziv može da uključi, na primer, monofluorometil, monohlorometil i monofluoroetil.

[0017] Naziv "dihaloalkil" se odnosi na grupu gde je "alkil" kako je prethodno definisano supstituisan sa dva "halogena" kako je prethodno definisano. Posebno, naziv može da uključi, na primer, difluorometil, difluoroetil i 1,2-difluorpropil.

[0018] Naziv "trihaloalkil" se odnosi na grupu gde je "alkil" kako je prethodno definisano supstituisan sa tri "halogena" kako je prethodno definisano. Posebno, naziv može da uključi, na primer, trifluorometil, trihlorometil i trifluoroetil.

[0019] Naziv "alkoksi" može da uključi, na primer, alkoksi ravnog ili račvastog lanca koji ima 1 do 8 atoma ugljenika, preferirano 1 do 6 atoma ugljenika. Posebno, naziv može da uključi metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, sec-butoksi, terc-butoksi, npentiloksi, n-heksiloksi, n-heptiloksi i n-oktiloksi.

[0020] Primeri alkoksi ostatka u "(difluoralkoksi)alkil", "alkoksialkil" mogu da uključe isto kao što je prethodno opisano za "alkoksi".

[0021] Naziv "cikloalkil" može da uključi, na primer, mono- do tri-cikličnu zasićenu ugljovodoničnu grupu koja ima 3 do 10 atoma ugljenika. Preferiran je monociklični cikloalkil koji ima 3 do 6 atoma ugljenika. Posebno, naziv može da uključi ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, biciklo[2.1.0]pentil, biciklo[2.2.1]heptil i biciklo[2.2.2]oktil.

[0022] Za "cikloalkil" predstavljen sa L<1>, preferiran je monociklični cikloalkil koji ima 3 do 6 atoma ugljenika a posebno je preferiran ciklopropil.

[0023] Za "cikloalkil" ostatak u "cikloalkilamino", preferiran je ciklopropil.

[0024] Naziv "aril" se odnosi na, na primer, mono- do tricikličnu aromatičnu ugljovodoničnu grupu koja ima 6 do 14 atoma ugljenika. Posebno, naziv može da uključi fenil, 1-naftil, 2-naftil, 1-antril, 2-antril, 9-antril, 1-fenantril, 2-fenantril, 3-fenantril, 4-fenantril i 10-fenantril. Posebno, preferirana je fenil grupa.

[0025] Naziv "heteroaril" može da uključi, na primer, 5- do 10-članu mono- do bi-cikličnu aromatičnu heterocikličnu grupu koja ima 1 do 4 heteroatoma izabrana iz grupe koja kao sastavni deo prstena sadrži atom azota, atom sumpora i atom kiseonika. Posebno, naziv može da uključi furil (na primer, 2-furil i 3-furil), tienil (na primer, 2-tienil i 3-tienil), pirolil (na primer, 2-pirolil i 3-pirolil), imidazolil (na primer, 2-imidazolil i 4-imidazolil), pirazolil (na primer, 3-pirazolil i 4-pirazolil), triazolil (na primer, 1,2,4-triazol-3-il, 1,2,4-triazol-5-il i

2

1,2,3-triazol-4-il), tetrazolil (na primer, 5-tetrazolil), oksazolil (na primer, 2-oksazolil, 4-oksazolil i 5-oksazolil), izoksazolil (na primer, 3-izoksazolil, 4-izoksazolil i 5-izoksazolil), oksadiazolil (na primer, 1,3,4-oksadiazol-2-il), tiazolil (na primer, 2-tiazolil, 4-tiazolil i 5-tiazolil), tiadiazolil, izotiazolil (na primer, 3-izotioazolil, 4-izotiazolil i 5-izotiazolil), piridil (na primer, 2-piridil, 3-piridil i 4-piridil), piridazinil (na primer, 3-piridazinil i 4-piridazinil), pirimidinil (na primer, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil i 5-pirimidinil), pirazinil (na primer, 2-pirazinil), benzimidazolil (na primer, 2-benzimidazolil, 4-benzimidazolil, 5-benzimidazolil, 6-benzimidazolil i 7-benzimidazolil), indazolil (na primer, 3-indazolil, 4-indazolil, 5-indazolil, 6-indazolil i 7-indazolil) i izohinolil (na primer, 1-izohinolil, 3-izohinolil, 4-izohinolil, 5-izohinolil, 6-izohinolil, 7-izohinolil i 8-izohinolil). Preferirano, heteroaril may be furil (na primer, 2-furil i 3-furil), imidazolil (na primer, 2-imidazolil i 4-imidazolil), tiazolil (na primer, 2-tiazolil, 4-tiazolil i 5-tiazolil), piridil (na primer, 2-piridil, 3-piridil i 4-piridil), piridazinil (na primer, 3-piridazinil i 4-piridazinil), pirimidinil (na primer, 2- pirimidinil, 4-pirimidinil i 5-pirimidinil) ili pirazinil (na primer, 2-pirazinil).

[0026] Za "heteroaril" predstavljen sa R<3>, preferiran je 3-piridil.

[0027] Za "heteroaril" predstavljen sa R<8>, preferirani su izoksazolil (na primer, 3-izoksazolil, 4-izoksazolil i 5-izoksazolil), tiazolil (na primer, 2-tiazolil, 4-tiazolil i 5-tiazolil), pirimidinil (na primer, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil i 6-pirimidinil) i piridil (2-piridil, 3-piridil i 4-piridil) a još poželjniji su 3-izoksazolil, 5-izoksazolil, 2-tiazolil, 2-pirimidinil i 2-piridil.

[0028] Za "heteroaril" predstavljen sa L<1>, poželjniji su tienil (na primer, 2-tienil i 3-tienil) i piridil (na primer, 2-piridil, 3-piridil i 4-piridil).

[0029] Naziv "zasićena heterociklična grupa" može da uključi, na primer, 3- do 8-članu zasićenu heterocikličnu grupu koja ima 1 do 3 heteroatoma izabranih iz grupe koja sadrži atom azota, atom sumpora i atom kiseonika kao sastavni deo prstena. Posebno, naziv može da uključi oksetanil (na primer, 2-oksetanil i 3-oksetanil), azetidinil (na primer, 2-azetidinil i 3-azetidinil), tetrahidropiranil (na primer, 2-tetrahidropiranil, 3-tetrahidropiranil i 4-tetrahidropiranil), pirolidinil (na primer, 1-pirolidinil, 2-pirolidinil i 3-pirolidinil), piperidinil (na primer, 2-piperidinil, 3-piperidinil i 4-piperidinil), piperazinil (na primer, 2-piperazinil i 3-piperazinil), morfolinil (na primer, 2-morfolinil i 3-morfolinil), tiomorfolinil (na primer, 2-tiomorfolinil i 3-tiomorfolinil) i tetrahidrofuril (2-tetrahidrofuril i 3-tetrahidrofuril). Još poželjnije, naziv može da uključi piperidinil (na primer, 2-piperidinil, 3-piperidinil i 4-

2

piperidinil), tetrahidrofuril (2-tetrahidrofuril i 3-tetrahidrofuril) i tetrahidropiranil (2-tetrahidropiranil, 3-tetrahidropiranil i 4-tetrahidropiranil).

Način sprovođenja pronalaska

[0030] Jedinjenje iz pronalaska može da se izradi u skladu sa, na primer, narednim procedurama i primerima kako je niže opisano, ili postupcima poznatim u tehnici, korišćenjem jedinjenja ili međuproizvoda koji su raspoloživi ili mogu lako da se izrade. U slučaju kada početni materijal ima funkcionalnu grupu koja može da ometa reakciju u procesu izrade jedinjenja iz pronalaska, početni materijal treba da se zaštiti sa odgovarajućom zaštitnom grupom u skladu sa unapred pozatim postupcima. Zaštitna grupa može nakon reakcije da se ukloni poznatim postupkom.

2

Šema 1

[Formula 2]

N

gde su Z, R<1>i R<2>kako je prethodno definisano. R<11>je alkil, R<21>je vodonik ili alkil, R<22>je alkil i X je odlazeća grupa kao što je halogen.

Faza 1

[0031] Faza je N-aminacija jedinjenja 1 (koje može da se sintetiše koristeći postupak kako je opisano u, na primer, Heterocycles, 2008, 75, 2005-2012) koristeći sredstvo 2 za N-aminaciju da se dobije N-aminotiazolijumova so 3.

[0032] Koje će sredstvo za N-aminaciju da se koristi zavisi od rastvarača upotrebljenog u reakciji a primeri uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, O-(mesitilensulfonil)hidroksiamin.

[0033] Sredstvo za N-aminaciju može da se koristi u količini od 1 do 5 mol ekvivalenata jedinjenja 1.

[0034] Rastvarač koji se koristi u reakciji nije ograničen sve dok ne učestvuje u reakciji a primeri mogu da uključe, na primer, etre kao što su tetrahidrofuran (u daljem tekstu označen kao "THF"), dietil etar, 1,4-dioksan i dimetoksietan (u daljem tekstu označen kao "DME"), nitrile kao što su acetonitril i propionitril, ketone kao što je aceton, ugljovodonike kao što su benzen i toluen, halogenizovane ugljovodonike kao što su hlorform, dihlormetan i 1,2-dihloretan i smeše ovih rastvarača.

[0035] Temperatura reakcije može da bude od -78 °C do 100 °C, preferirano -78 °C do 50 °C.

[0036] Vreme reakcije može da zavisi od temperature reakcije i obično je od 10 minuta do 24 sata.

Faza 2

[0037] Faza je reakcija N-aminotiazolijum soli 3 sa ortoestrom jedinjenjem 4 u odgovarajućem rastvaraču da se dobije jedinjenje 5.

[0038] Rastvarač koji se koristi u reakciji nije ograničen sve dok ne učestvuje u reakciji a primeri mogu da uključe, na primer, etre kao što su THF, dietil etar, 1,4-dioksan i DME, nitrile kao što su acetonitril i propionitril, ketone kao što je aceton, ugljovodonike kao što su benzen i toluen, halogenizovane ugljovodonike kao što su hlorform, dihlormetan i 1,2-dihloretan i smeše ovih rastvarača. Alternativno, ortoestar jedinjenje 4 može samo da se koristi kao rastvarač u reakciji.

[0039] Temperatura reakcije može da bude od 0 °C do 200 °C, preferirano 0 °C do 150 °C.

[0040] Vreme reakcije može da zavisi od temperature reakcije i obično je od 10 minuta do 24 sata.

[0041] Preferirano je da ortoestar jedinjenje 4 može da se koristi u količini od 1 do 5 mol ekvivalenata N-aminotiazolijum soli 3.

1

Faza 3

[0042] Faza je konverzija nitrila u amidin, što može da se izvede u skladu sa procedurom kako je opisano u, na primer, Slee i saradnici, J. Med. Chem.2008, 51, 1719-1729. To jest, jedinjenje 5 se meša u prisustvu baze kao što je alkoksid alkalnog metala u odgovarajućem rastvaraču da se dobije imidat, a dobijeni imidat reaguje sa amonijumom ili amunijumovom solju da se dobije amidin jedinjenje 6.

[0043] Primeri baze koja se koristi u reakciji mogu da uključe alkokside kao što su natrijum metoksid i natrijum etoksid.

[0044] Poželjno je da se alkoksid koristi u količini od 1 do 5 mol ekvivalenata jedinjenja 5.

[0045] Rastvarač koji se koristi u reakciji nije ograničen sve dok ne učestvuje u reakciji a obično može da se koristi alkohol kao što su metanol i etanol.

[0046] U izradi imidata, temperatura reakcije može da bude 0 °C do 150 °C, preferirano 0 °C do 100 °C.

[0047] U izradi imidata, vreme reakcije može da zavisi od temperature reakcije i obično je od 30 minuta do 24 sata.

[0048] U izradi amidina jedinjenja 6, primeri amonijumovih soli korišćenih u reakciji mogu da uključe amonijum hlorid i amonijum acetat.

[0049] Amonijumova so ili amonijum mogu da se koriste u količini od 1 do 10 mol ekvivalenata imidata.

[0050] Rastvarač koji se koristi u reakciji nije ograničen sve dok ne učestvuje u reakciji i obično mogu da se koriste alkoholi kao što su metanol i etanol.

[0051] Temperatura reakcije može da bude od -78 °C do 150 °C, preferirano 0 °C do 150 °C.

[0052] Vreme reakcije može da zavisi od temperature reakcije i obično je od 30 minuta do 24 sata.

[0053] Amonijumova so može da se doda direktno u reaktivnu smešu u kojoj se izrađuje imidat.

Faza 4

[0054] Faza je reakcija amidin jedinjenja 6 sa oksalosirćetnom kiselinom, jedinjenje 7 ili njegovom solju u prisustvu baze kao što je kalijum hidroksid u odgovarajućem rastvaraču da

2

se dobije pirimidin jedinjenje 8. Faza može da se izvede u skladu sa procedurom kako je opisano, na primer, u WO 2009/138712.

[0055] Primeri baze korišćene u reakciji mogu da uključe neorganske baze kao što su natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, natrijum hidrogen karbonat, natrijum karbonat, kalijum karbonat i cezijum karbonat i alkokside kao što su natrijum metoksid, natrijum etoksid i kalijum terc-butoksid.

[0056] Baza može da se koristi u količini od 1 do 50 mol ekvivalenata amidina, jedinjenje 6.

[0057] Rastvarač koji se koristi u reakciji nije ograničen sve dok ne učestvuje u reakciji a primeri mogu da uključe, na primer, etre kao što su THF, 1,4-dioksan i DME, alkohole kao što su metanol i etanol, ketone kao što je aceton, vodu i mešavinu ovih rastvarača [0058] U ovoj reakciji, temperatura reakcije može da bude od 0 °C do 200 °C, preferirano 0 °C do 150 °C.

[0059] U ovoj reakciji, vreme reakcije može da zavisi od temperature reakcije i obično je od 30 minuta do 24 sata.

Faza 5

[0060] Faza je process da se dobije jedinjenje 9 halogenacijom pirimidin jedinjenja 8 u prisustvu sredstva za halogenaciju u odgovarajućem rastvaraču na 0 °C do 180 °C, a nakon toga esterifikacijom dobijenog kiselog halida.

[0061] U reakciji halogenacije, primeri sredstva za halogenaciju mogu da uključe fosfor oksihlorid, fosfor oksibromid i fosfor pentahlorid. Ova sredstva za halogenaciju mogu u reakciji da se koriste sama ili u međusobnoj kombinaciji.

[0062] U reakciji halogenacije, opciono se koristi baza. Primeri korišćene baze mogu da uključe dietilanilin, piridin, 2,6-lutidin, N,N-diizopropiletilamin (u daljem tekstu označen kao "DIPEA") i trietilamin (u daljem tekstu označen kao "TEA").

[0063] Sredstvo za halogenaciju i baza mogu da se koriste u količini od 1 do 100 mol ekvivalenata pirimidin jedinjenja 8.

[0064] Rastvarač koji se koristi u reakciji nije ograničen sve dok ne učestvuje u reakciji a primeri mogu da uključe etre kao što su THF, dietil etar, 1,4-dioksan i DME, amide kao što su N,N-dimetilformamid (u daljem tekstu označen kao "DMF"), N,N-dimetilacetamid, N-metilpirolidon (u daljem tekstu označen kao "NMP"), nitrile kao što su acetonitril i propionitril, ketone kao što je aceton, ugljovodonike kao što su benzen i toluen, halogenizovane ugljovodonike kao što su hlorform, dihlormetan i 1,2-dihloretan, sulfokside kao što je dimetil sulfoksid (u daljem tekstu označen kao "DMSO") i smeše ovih rastvarača.

[0065] Temperatura reakcije može da bude od 0 °C do 200 °C, preferirano 0 °C do 150 °C.

[0066] Vreme reakcije može da zavisi od temperature reakcije i obično je od 10 minuta do 48 sati.

[0067] Reakcija esterifikacije može da se izvede u skladu sa uobičajenim postupkom. Primeri alkohola (R<22>-OH) korišćenih u reakciji mogu da uključe metanol i etanol.

[0068] U reakciji esterifikacije, opciono se koristi baza. Primeri baze koja se koristi mogu da uključe organske baze kao što su dietilanilin, piridin, 2,6-lutidin, DIPEA i TEA i neorganske baze kao što je natrijum hidrogen karbonat.

[0069] Alkohol i baza mogu da se koriste u količini od 1 do 100 mol ekvivalenata kiselog halida.

[0070] U reakciji esterifikacije, rastvarač koji se koristi u reakciji nije ograničen sve dok ne učestvuje u reakciji i primeri uključuju etre kao što su THF, dietil etar, 1,4-dioksan i DME, amide kao što su DMF i N,N-dimetilacetamid, nitrile kao što su acetonitril i propionitril, ketone kao što je aceton, ugljovodonike kao što su benzen i toluen, halogenizovane ugljovodonike kao što su hlorform, dihlormetan i 1,2-dihloretan, sulfokside kao što je DMSO i smeše ovih rastvarača. Takođe, alkohol koji reaguje može da se koristi kao rastvarač.

[0071] Temperatura reakcije može da bude od -78 °C do 200 °C, preferirano 0 °C do 50 °C.

[0072] Vreme reakcije može da zavisi od temperature reakcije i obično je od 10 minuta do 48 sati.

Faza 6

[0073] Faza je reakcija jedinjenja 9 sa jedinjenjem 10 (alkohol, jedinjenje R<3>OH ili amin, jedinjenje NHR<4>R<5>) u odgovarajućem rastvaraču da se dobije jedinjenje 11.

[0074] U reakciji, jedinjenje 10 može da se koristi u količini od 1 do 10 mnol ekvivalenata jedinjenja 9.

[0075] Reakcija može da se izvede u prisustvu kiseline ili baze, ukoliko je potrebno. Primeri kiseline koja se koristi mogu da uključe neorganske kiseline kao što su hlorovodonična kiselina i sumporna kiselina. Primeri baze koje se koriste mogu da uključe organske baze kao što su TEA, DIPEA, N,N-dimetilanilin, piridin, DMAP i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen, neorganske baze kao što su natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, natrijum

4

hidrogen karbonat, natrijum karbonat, kalijum karbonat i cezijum karbonat, alkokside kao što su natrijum metoksid, natrijum etoksid i kalijum terc-butoksid i hidride alkalnih metala kao što su natrijum hidrid i kalijum hidrid.

[0076] Rastvarač koji se koristi u reakciji nije ograničen sve dok ne učestvuje u reakciji a primeri uključuju etre kao što su THF, dietil etar, 1,4-dioksan i DME, nitrile kao što su acetonitril i propionitril, ketone kao što je aceton, halogenizovane ugljovodonike kao što su hlorform, dihlormetan i 1,2-dihloretan, ugljovodonike kao što su toluen, benzen i cikloheksan, alkohole kao što su metanol, etanol, izopropilalkohol i butanol, amide kao što su DMF, N,N-dimetilacetamid i NMP, sulfokside kao što su DMSO i smeše ovih rastvarača.

[0077] U ovoj reakciji, temperatura reakcije može da bude od 0 °C do 200 °C, preferirano 0 °C do 150 °C. Ukoliko je potrebno, reakcija može da se izvede korišćenjem mikrotalasa ili u zatvorenim uslovima.

[0078] Vreme reakcije može da zavisi od vrste početnih materijala i baze i temperature reakcije i obično je od 30 minuta do 48 sati.

Faza 7

[0079] Faza je reakcija hidrolize estra, jedinjenja 11 u prisutvu odgovarajuće kiseline ili baze, u odgovarajućem rastvaraču, da se dobije karboksilna kiselina 12.

[0080] U reakciji, primeri kiselina koje se koriste mogu da uključe neorganske kiseline kao što su hlorovodonična kiselina i sumporna kiselina i organske kiseline kao što su trifluorosirćetna kiselina (u daljem tekstu označen kao "TFA"), metansulfonska kiselina i toluensulfonska kiselina. Primeri baze mogu da uključe neorganske baze kao što su natrijum hidroksid, kalijum hidroksid i litijum hidroksid.

[0081] U reakciji, kiselina ili baza mogu da se koriste u količini od 1 do 10 mol ekvivalenata estra, jedinjenja 11.

[0082] Rastvarač koji se koristi u reakciji nije ograničen sve dok ne učestvuje u reakciji a primeri uključuju vodu, alkohole kao što su metanol, etanol i izopropanol, etre kao što su THF, dietil etar, 1,4- dioksan i DME, nitrile kao što su acetonitril i propionitril, ketone kao što je aceton i smeše ovih rastvarača.

[0083] U ovoj reakciji, temperatura reakcije može da bude od -78 °C do 200 °C, preferirano 0 °C do 100 °C.

[0084] Vreme reakcije može da zavisi od temperature reakcije i obično je od 30 minuta do 48 sati.

Faza 8

[0085] Faza je reakcija kondenzacije karboksilne kiseline 12 i jedinjenja 13 u odgovarajućem rastvaraču da se dobije jedinjenje [I]. Jedinjenje [I] može da se izradi reakcijom karboksilne kiseline 12 ili njegovog reaktivnog derivata sa jedinjenjem 13.

[0086] Primeri reaktivnih derivata karboksilne kiseline 12 mogu da uključe one koji se obično koriste u reakciji kondenzacije formiranja amida kao što su kiseli halidi (na primer, kiseli hlorid i kiseli bromid), smeše anhidrida, imidazolidi i reaktivni amidi.

[0087] Kada se koristi karboksilna kiselina 12, može da se koristi sredstvo za kondenzaciju kao što su 1,1’-karbonildiimidazol, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid (u daljem tekstu označen kao "WSCD (karbodiimid rastvoriv u vodi)"), N,N’-dicikloheksilkarbodiimid (u daljem tekstu označen kao "DCC"), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorfosfat (u daljem tekstu označen kao "HATU"), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorfosfat (u daljem tekstu označen kao "HBTU"), dietil cijanofosfonat, difenilfosforil azid, 2-hlor-1-metilpiridinijum jodid, 1H-benzotriazol-1-iloksitripirolizinofosfonijum heksafluorfosfat ili benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorfosfat).

[0088] U reakciji, sredstvo za kondenzaciju može da se koristi u količini od 1 do 3 mol ekvivalenata karboksilne kiseline 12.

[0089] Reakcija može da se izvede u prisustvu baze, ukoliko je potrebno. Primeri baze koje se koriste mogu da uključe, na primer, organske baze kao što su TEA, DIPEA, N,N-dimetilanilin, piridin, DMAP i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen.

[0090] U reakciju može da se doda aditiv kao što su 1-hidroksibenzotriazol (u daljem tekstu označen kao "HOBt") i N-hidroksisukcinimid.

[0091] Rastvarač koji se koristi u reakciji nije ograničen sve dok ne učestvuje u reakciji a primeri uključuju etre kao što su THF, dietil etar, 1,4-dioksan i DME, amide kao što su DMF i N,N-dimetilacetamid, nitrile kao što su acetonitril i propionitril, ketone kao što je aceton, ugljovodonike kao što su benzen i toluen, halogenizovane ugljovodonike kao što su hlorform i dihlormetan i smeše ovih rastvarača.

[0092] Temperatura reakcije može da bude od -78 °C do 200 °C, preferirano -20 °C do 50 °C.

[0093] Vreme reakcije može da zavisi od tipa početnih materijala i sredstava za kondenzaciju i temperature reakcije i obično je 10 minuta do 24 sati.

[0094] Jedinjenje [I] može takođe da se izradi u skladu sa niže datom Šemom 2.

Šema 2

[Formula 3]

gde su Z, R<1>i R<2>kako je prethodno definisano. X je halogen.

Faza 9

[0095] Faza je reakcija halogenacije hidroksid ostatka jedinjenja 8 sa sredstvom za halogenaciju, kao što je fosfor oksihlorid u odgovarajućem rastvaraču, da se dobije kiseli halid 14. Faza može da se izvede kako je opisano u Fazi 5.

Faza 10

[0096] Faza je reakcija kiselog halida 14 sa aminom, jedinjenje 13, u odgovarajućem rastvaraču, da se dobije amid, jedinjenje 15.

[0097] U reakciji, jedinjenje 13 može da se koristi u količini od 1 do 3 mol ekvivalenta jedinjenja 14.

[0098] Reakcija može da se izvede u prisustvu base, ukoliko je potrebno. Primeri baza koje se koriste mogu da uključe organske baze kao što su TEA, DIPEA, N,N-dimetilanilin, piridin, DMAP i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen i neorganske baze kao što su natrijum hidrogen karbonat, natrijum karbonat, kalijum karbonat i cezijum karbonat.

[0099] Rastvarač koji se koristi u reakciji nije ograničen sve dok ne učestvuje u reakciji a primeri uključuju etre kao što su THF, dietil etar, 1,4-dioksan i DME, nitrile kao što su acetonitril i propionitril, ketone kao što je aceton, halogenizovane ugljovodonike kao što su hlorform, dihlormetan i 1,2-dihloretan, ugljovodonike kao što su toluen, benzen i cikloheksan, amide kao što su DMF i N,N-dimetilacetamid, sulfokside kao što je DMSO i smeše ovih rastvarača.

[0100] U ovoj reakciji, temperatura reakcije može da bude od -50 °C do 100 °C, preferirano 0 °C do 50 °C.

[0101] Vreme reakcije može da zavisi od tipa početnih materijala i baza i temperature reakcije a obično je od 5 minuta do 48 sati.

Faza 11

[0102] Faza je reakcija jedinjenja 15 sa jedinjenjem 10 (alkohol, jedinjenje R<3>OH ili amin, jedinjenje R<4>R<5>NH) u odgovarajućem rastvaraču da se dobije jedinjenje [I]. Faza može da se izvede kako je prethodno opisano u Fazi 6.

[0103] Pirazolotiazol jedinjenje iz pronalaska može da se koristi kao lek kao takav a takođe može da se modifikuje i koristi u obliku farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili solvata soli korišćenjem dobro poznatog postupka. Primeri farmaceutski prihvatljive soli mogu da uključe, na primer, so sa mineralnom kiselinom kao što su hidrohlorid, hidrobromid, sulfat i fosfat i so sa organskom kiselinom kao što su acetat, citrat, tartarat, maleat, sukcinat, fumarat, p-toluensulfonat, benzensulfonat i metansulfonat.

[0104] Solvati uključuju solvat sa organskim rastvaračem i hidrat. Primeri farmaceutski prihvatljivih solvata mogu da uključe, na primer, alkoholat (na primer, etanolat) i hidrat. Hidrat može da uključi na primer, monohidrat i dihidrat. Solvat se formira koordinacijom sa bilo kojim tipom i brojem rastvarača. Farmaceutski prihvatljiva so može da formira solvat.

[0105] Na primer, hidrohloridna so jedinjenja može da se dobije rastvaranjem pirazolotiazol jedinjenja iz pronalaska u rastvoru vodonik hlorida u alkoholu, rastvoru vodonik hlorida u etil acetatu, rastvoru vodonik hlorida u 1,4-dioksanu ili rastvoru vodonik hlorida u dietil etru.

[0106] Neka od jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da imaju asimetrični ugljenik a određeni stereoizomeri i njihove smeše su svi uključeni u ovaj pronalazak. Stereoizomeri mogu da se izrade, na primer, postupkom optičke rezolucije iz njihovog racemata u skladu sa poznatim postupkom upotrebom optički aktivne kiseline (na primer, vinske kiseline, dibenzoilvinske kiseline, mandelinske kiseline i 10-kamfor sulfonske kiseline, itd.) ili koristeći kao početni materijal unapred izrađeno optički aktivno jedinjenje. Pored toga, stereoizomeri mogu da se izrade optičkom rezolucijom upotrebom asimetrične kolone ili asimetričnom sintezom.

Takođe, neka od jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da formiraju tautomere a respektivni tautomeri i njihove smeše su takođe uključeni u pronalazak.

[0107] Jedinjenje iz pronalaska ima aktivnost JAK1 inhitibora kako je pokazano u narednim test primerima. Osim toga, jedinjenje iz pronalaska takođe ima anti-inflamatorne, imunosupresivne i anti-proliferativne efekte itd., zasnovane na njihovoj JAK1 inhibitornoj aktivnosti.

[0108] U skladu sa tim, jedinjenje iz pronalaska može da se koristi kao preventivno ili terapeutsko sredstvo, na primer, za bolesti povezane sa JAK1 i takođe za bolesti kod kojih se očekuje efekat jedinjenja u pogledu njegovih anti-inflamatornih, imunosupresivnih i antiproliferativnih efekata itd.

[0109] Primeri specifičnih bolesti za koje može da se primeni jedinjenje iz pronalaska uključuju autoimune bolesti (na primer, reumatoidni artritis, psorijatični artritis, juvenilni artritis, Castleman-ovu bolesti, sistemski eritematozni lupus, Sjögren-ov sindrom, multiple sklerozu, imflamatornu bolest creva, Behçet-ovu bolest, miasteniju gravis, dijabetes melitus tip 1, imunoglobulinsku nefropatiju, autoimune bolesti tiroidee, psorijazu, sklerodermu, lupusni nefritis, suve oči, vaskulitis (na primer, Takayasu-ov arteritis, arteritis velikih ćelija, mikroskopski poliangitis, granulomatoze sa poliangitisom i eozinofilne granulomatoze sa poliangitisom), dermatomiozitis i polimiozitis i neuromiozitis optika), inflamatorne bolesti (na primer, atopični dermatitis, kontaktni dermatitis, ekcem, pruritus, alergije na hranu, bronhijalna astma, eozinofilna pneumonija, hronična opstruktivna bolest pluća, alergiijski rinitis, hronični sinuzitis, eozinofilni sinuzitis, nazalni polip, alergijski konjuktivitis, osteoartritis, ankilozni spondilitis, Kawasakijeva bolest, Buerger-ova bolest, poliarteritis nodoza i IgA vaskulitis), proliferativne bolesti (na primer, solidni kanceri, kanceri krvi, limfni maligni tumori, mijeloproliferativne bolesti, multiple mijeloma, plućne fibroze i eozinofilija), iznenadni gubitak sluha, dijabetična nefropatija, alopecija areata, odbacivanje transplantirane koštane srži ili odbacivanje transplantiranog organa.

[0110] Jedinjenje iz pronalaska može da se primeni kao medikament na sisarima, uključujući ljude, kao takvo ili kao farmaceutska kompozicija koja sadrži isto jedinjenje u količini od, na primer, 0.001 % do 99.5 %, preferirano 0.1 % do 90 %, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih netoksičnih i neaktivnih nosača.

[0111] Kao nosač za farmaceutsku formulaciju može da se koristi jedan ili više izabranih od čvrstih, polučvrstih ili tečnih razblaživača, punilaca i drugih pomoćnih sredstava.

Farmaceutska kompozicija u skladu sa pronalaskom može da se primeni u jediničnom doznom obliku. Farmaceutska kompozicija može da bude za intrasticijalnu, oralnu, intravenoznu, topičnu (na primer, transdermalnu, instilacionu, intraperitonealnu ili intratorakalnu primenu) ili transrektalnu primenu. Kompozicija treba da se primeni u doznom obliku pogodnom za ove postupke primene.

[0112] Doza jedinjenja treba da se podesi u skladu sa brojnim stanjima pacijenta, kao što su godine starosti, telesna težina i bolest koja se tretira i stanje bolesti, način primene i jedinjenje koje se primenjuje, tip soli u slučaju kada je jedinjenje so, itd. U slučaju oralne primene na odrasloj osobi, uobičajena dnevna doza jedinjenja iz pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli može da bude 0.01 mg do 5 g i preferirano 1 mg do 500 mg. U nekim slučajevima, manja doza može da bude dovoljna ili nasuprot tome, može da bude potrebna veća doza. Generalno, doza se daje jedanput dnevno ili nekoliko puta dnevno kao podeljene porcije ili u slučaju intravenske primene, lek može da bude bolus injekcija ili kontinuirana primena u toku 24 sata.

[0113] Jedan ili više atoma vodonika, ugljenika i/ili drugih atoma u jedinjenju iz pronalaska može da bude zamenjeno sa odgovarajućim izotopom vodonika, ugljenika i/ili drugih atoma. Primeri ovakvih izotopa uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, joda i hlora kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<123>I i<36>Cl. Jedinjenje supstituisano sa ovakvim izotopom može da bude korisno kao medikament a svi ovakvi radioobeleženi oblici jedinjenja su uključeni u pronalazak.

PRIMERI

[0114] Pronalazak je detaljnije opisan preko niže datih Primera, test Primera i Primera Formulacija, koji nemaju za cilj da ograniče okvir ovog pronalaska.

[0115] Skraćenice korišćene u primerima su sledeće

4

DMF: dimetilformamid

DMSO: dimetil sulfoksid

DIPEA: N,N-diizopropiletilamin

TEA: trietilamin

THF: tetrahidrofuran

TFA: trifluorosirćetna kiselina

NMP: N-metilpirolidon

HATU: O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorfosfat CDCl3: deuterohlorform

DMSO-d6: heksadeuterodimetil sulfoksid

MS: masena spektrometrija

LCMS: visoko efikasna tečna hromatografija masena spektrometrija

ESI: elektron sprej jonizacija

M: molarna koncentracija

[0116] MS je određen pomoću LCMS. ESI metod je korišćen kao postupak jonizacije.

Merenja masene spektrometrije su pokazana kao m/z.

[0117] Uslovi merenja za LCMS su sledeći.

Analajzer: ACQUITY UPLC MS/PDA sistem (Waters)

Maseni spektrometar: Waters 3100 MS detektor

Detektor niza fotodioda: ACQUITY PDA detector (talasna dužina UV detekcije: 210 do 400 nm)

Kolona: Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 x 50 mm

Brzina protoka: 0.5 mL/min

Temperatura kolone: 40 °C

Rastvarač;

Rastvarač A: 0.1 % mravlja kiselina/H2O (v/v; isto u daljem tekstu)

Rastvarač B: 0.1 % mravlja kiselina/acetonitril

[0118] Eksperiment mikrotalasima je urađen koristeći Biotage Initiator 60™, koji je sposoban da dostigne temperaturu od 40 do 250 °C i pritisak do 20 bara.

Referentni Primer 1: Pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-karbonitril

[Faza 1] Izrada 2-(tiazol-2-il)acetonitrila

[0119] U rastvor terc-butil cijanoacetata (28 g) u DMF (100 mL) se u porcijama uz hlađenje ledom doda 60 % natrijum hidrid (7.9 g) i dobijena smeša se meša 10 min. U smešu se doda 2-bromtiazol (25 g) i smeša se meša 15 min na sobnoj temperaturi, nakon toga 2 h na 120 °C. U reaktivnu smešu se doda 1 M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline i vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa vodom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se ispere sa heksanom, dobijena čvrsta supstanca se suspenduje u toluenu (200 mL), u suspenziju se doda para-toluensulfonska kiselina monohidrat (2.0 g) i smeša se meša 2 h na 105 °C. Reaktivni rastvor se razblaži sa etil acetatom i razdvajanje tečnosti se izvrši dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa etil acetatom a kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (7.0 g).

MS (m/z): 125 [M+H]<+>

[Faza 2] Izrada pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-karbonitrila

[0120] U rastvor 2-(tiazol-2-il)acetonitrila dobijenog u Fazi 1 (5 g) u dihlormetanu (50 mL) se doda rastvor O-(mesitilsulfonil)hidroksiamina (koji može da se izradi u skladu sa postupkom opisanim u, na primer, Organic Process Research & Development, 2009, 13, 263-267) u dihlormetanu (20 mL) uz hlađenje ledom i smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Uz hlađenje ledom, u reaktivnu smešu se doda dietil etar i precipitirana čvrsta supstanca se sakupi na filteru. Dobijena čvrsta supstanca se suspenduje u trietil ortoformatu (35 mL) i smeša se meša 1 h na 120 °C. Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.5 g).

MS (m/z): 150 [M+H]<+>

Referentni Primer 2: 6-Hidroksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilna kiselina

[0121] U rastvor pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-karbonitrila dobijenog u Referentnom Primeru 1 (6 g) u metanolu (150 mL) se doda 28 % rastvor natrijum metoksida u metanolu (24.6 mL) i smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi. Nakon toga se u to doda amonijum hlorid (12.9 g) i smeša se meša 1 h na 90 °C. Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom, u dobijeni ostatak se doda rastvor natrijum dietil oksalacetata (33.8 g) u 5 M vodenom rastvoru natrijum hidroksida (200 mL) i smeša se meša na 100 °C u toku noći. U reaktivnu smešu se doda conc. hlorovodonična kiselina da se rastvor zakiseli i precipitirana čvrsta supstanca se sakupi na filteru. Dobijena čvrsta supstanca se rastvori u 5 M vodenom rastvoru kalijum hidroksida i ispere sa hloroformom. U vodeni sloj se doda conc. hlorovodonična kiselina da se rastvor zakiseli i precipitirana čvrsta supstanca se sakupi na filteru i suši da se dobije naslovljeno jedinjenje (10 g).

MS (m/z): 263 [M+H]<+>

Referentni Primer 3: Metil 6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilat

[0122] 6-Hidroksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilna kiselina dobijena u Referentnom Primeru 2 (1.4 g) se suspenduje u fosfor oksihloridu (20 mL), u suspenziju se doda dietilanilin (1.6 g) i smeša se meša 2 h na 130 °C. Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom, u reaktivnu smešu se doda metanol (100 mL) uz hlađenje ledom i dobijena smeša se meša 10 min. Reaktivni rastvor se razblaži sa hloroformom, razdvoji dodavanjem vode i vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa hloroformom. Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (910 mg).

MS (m/z): 297 [M+H]<+>

Referentni Primer 4: 6-Hidroksi-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilna kiselina

4

[0123] U rastvor pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-karbonitrila dobijenog u Referentnom Primeru 1 (300 mg) u metanolu (6 mL) se doda 28 % rastvor natrijum metoksida u metanolu (0.41 mL) i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Nakon toga se u to doda amonijum hlorid (215 mg) i smeša se meša 2 h na 70 °C. Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak se rastvori u 5 M vodenom rastvoru natrijum hidroksida (1.2 mL) i vodi (7 mL), u rastvor se doda dietil estar metiloksalsirćetne kiseline (611 mg) i smeša se meša 45 min na 90 °C. U reaktivnu smešu se doda conc. hlorovodonična kiselina da se rastvor zakiseli i precipitirana čvrsta supstanca se sakupi na filteru i suši da se dobije naslovljeno jedinjenje (166 mg).

MS (m/z): 277 [M+H]<+>

Referentni Primer 5: Metil 6-hlor-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b[1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilat

[0124] Analogno sa postupkom u Referentnom Primeru 3, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 6-hidroksi-5- metil-2-(pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilnu kiselinu dobijenu u Referentnom Primeru 4 umesto 6-hidroksi-2-(pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilne kiseline.

MS (m/z): 311 [M+H]<+>

Referentni Primer 6: (2S)-1-(Difluormetoksi)propan-2-amin hidrohlorid

[Faza 1] Izrada benzil N-[(2S)-1-(difluormetoksi)propan-2-il]karbamata

[0125] U atmosferi argona, u rastvor benzil [(1S)-1-(hidroksimetil)etil]karbamata (2 g) u acetonitrilu (40 mL) se dodaju 2,2-difluor-2-(fluorsulfonil)sirćetna kiselina (2.6 g) i bakar jodid (364 mg) i smeša se meša 1 h 30 min na 50 °C. Reaktivni rastvor se razblaži sa etil acetatom, razdvoji dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.3 g).

<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, d), 3.75-3.90 (2H, m), 4.00 (1H, bs), 4.82 (1H, bs), 5.11 (2H, s), 6.22 (1H, t), 7.30-7.40 (5H, m)

[Faza 2] Izrada (2S)-1-(difluormetoksi)propan-2-amin hidrohlorida

[0126] U rastvor benzil N-[(2S)-1-(difluormetoksi)propan-2-il]karbamata dobijenog u Fazi 1 (1.3 g) u etanolu (40 mL) se doda 20 % paladijum hidroksid (na aktiviranom ugljeniku, 300 mg) i izvrši se katalitička redukcija pod srednjim pritiskom. Reaktivna smeša se filtrira da se ukloni paladijum, nakon toga se u osnovnu tečnost doda rastvor 4 M vodonik hlorid-etil acetat (2 mL) i rastvarač se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (668 mg).<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (3H, d), 3.40-3.50 (1H, m), 3.86 (1H, dd), 3.97 (1H, dd), 6.77 (1H, t), 8.06 (3H, bs)

Referentni Primer 7: (1S,2S)-2-(Difluormetoksi)ciklopentanamin hidrohlorid

[Faza 1] Izrada benzil N-[(1S,2S)-2-hidroksiciklopentil]karbamata

[0127] U rastvor (1S,2S)-2-benziloksiciklopentanamina (5.0 g) u etanolu (40 mL) se doda 20 % paladijum hidroksid (na aktiviranom ugljeniku, 1.0 g) i izvrši se katalitička redukcija pod srednjim pritiskom. Paladijum se izdvoji filtriranjem i rastvarač se koncentruje pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se dodaju voda (100 mL) i natrijum karbonat (7.0 g), nakon toga se u to doda benzil hloroformat (6.7 g) uz hlađenje ledom i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna smeša se ekstrahuje sa hloroformom i organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (5.9 g). MS (m/z): 236 [M+H]<+>

[Faza 2] Izrada benzil N-[(1S,2S)-2-(difluormetoksi)ciklopentil] karbamata

[0128] Analogno sa postupkom u Referentnom Primeru 6 Faza 1, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći benzil N-[(1S,2S)-2-hidroksiciklopentil]karbamat dobijen u Fazi 1 umesto benzil [(1S)-1-(hidroksimetil)etil]karbamata.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.40-1.50 (1H, m), 1.62-1.88 (3H, m), 1.91-2.05 (1H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 3.95-4.00 (1H, m), 4.40 (1H, bs), 4.72 (1H, bs), 5.10 (2H, dd), 6.33 (1H, t), 7.30-7.41 (5H, m)

4

[Faza 3] Izrada (1S,2S)-2-(difluormetoksi)ciklopentanamin hidrohlorida

[0129] Analogno sa postupkom u Referentnom Primeru 6 Faza 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći benzil N-[(1S,2S)-2-(difluormetoksi)ciklopentil]karbamat dobijen u Fazi 2 umesto benzil N-[(2S)-1-(difluormetoksi)propan-2-il]karbamata.

<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50-1.78 (4H, m), 2.01-2.10 (2H, m), 3.48 (1H, bs), 4.55 (1H, bs), 6.78 (1H, t), 8.28 (3H, bs)

Referentni Primer 8: {1-[(Difluormetoksi)metil]ciklopropil}metanamin

[0130] U rastvor [1-(aminometil)ciklopropil]metanola (720 mg) u dihlormetanu (15 mL) se doda DIPEA (2.5 mL), nakon toga se u to doda benzil hloroformat (1.46 g) uz hlađenje ledom i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije ulje (348 mg). U rastvor ovog ulja (348 mg) u acetonitrilu (10 mL) se dodaju 2,2-difluor-2-(fluorsulfonil)sirćetna kiselina (395 mg) i bakar jodid (56 mg) i smeša se meša 1 h na 50 °C. Reaktivni rastvor se razdvoji dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije ulje (129 mg). U rastvor ulja (129 mg) u metanolu (8.0 mL) se doda 20 % paladijum hidroksid (na aktiviranom ugljeniku, 43 mg) i izvrši se katalitička redukcija pod srednjim pritiskom. Reaktivni rastvor se filtrira da se ukloni paladijum a osnovni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (68 mg).

<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.51-0.52 (4H, m), 2.69 (2H, s), 3.79 (2H, s), 6.25 (1H, t)

Referentni Primer 9: {1-[(Difluormetoksi)metil]ciklobutil}metanamin

[0131] Analogno sa postupkom u Referentnom Primeru 8, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći [1-(aminometil)ciklobutil]metanol (koji je izrađen u skladu sa postupkom opisanim u, na primer, Journal of Medicinal Chemistry, 1972, 15, 1003-1006) umesto [1-(aminometil)ciklopropil]metanola.

<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.78-1.91 (6H, m), 2.78 (2H, s), 3.86 (2H, s), 6.23 (1H, t)

4

Referentni Primer 10: {1-[(Difluormetoksi)metil]ciklopentil}metanamin

[0132] Analogno sa postupkom u Referentnom Primeru 8, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći [1-(aminometil)ciklopentil]metanol (koji je izrađen u skladu sa postupkom opisanim u, na primer, Journal of Medicinal Chemistry, 1972, 15, 1003-1006) umesto [1-(aminometil)ciklopropil]metanola.

<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.42-1.46 (4H, m), 1.58-1.64 (4H, m), 2.69 (2H, s), 3.72 (2H, s), 6.24 (1H, t)

Referentni Primer 11: {4-[(Difluormetoksi)metil]tetrahidro-2H-piran-4-il}metanamin

[0133] U rastvor etil 4-{[(terc-butoksikarbonil)amino]metil}tetrahidro-2H-piran-4-karboksilata (1.3 g) u dihlormetanu (10 mL) se doda TFA (5.0 mL) i smeša se meša 4 h na sobnoj temperaturi. Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom, u rastvor dobijenog ostatka u dihlormetanu (10 mL) se doda DIPEA (3.1 mL), nakon toga se u to doda benzil hloroformat (1.1 g) uz hlađenje ledom i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije ulje (1.4 g). U rastvor ulja (1.3 g) u etanolu (20 mL) se doda natrijum borhidrid (382 mg) uz hlađenje ledom i smeša se meša 2.5 dana na sobnoj temperaturi. Nakon toga se u to doda natrijum borhidrid (382 mg), smeša se meša 4 h na sobnoj temperaturi, nakon toga 3 h na 50 °C i zatim na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivni rastvor se doda voda uz hlađenje ledom i rastvor se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije ulje (484 mg). U rastvor ulja (484 mg) u acetonitrilu (10 mL) se dodaju 2,2-difluor-2-(fluorsulfonil)sirćetna kiselina (463 mg) i bakar jodid (66 mg) i smeša se meša 1 h na 50 °C. U reaktivni rastvor se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije ulje (209 mg). U rastvor ulja (200 mg) u metanolu (8.0 mL) se doda 20 % paladijum hidroksid (na aktiviranom ugljeniku, 80 mg) i izvrši se katalitička redukcija pod srednjim pritiskom. Reaktivna smeša se

4

filtrira da se ukloni paladijum a osnovni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (108 mg).

<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.50-1.53 (4H, m), 2.76 (2H, s), 3.64-3.71 (4H, m), 3.84 (2H, s), 6.24 (1H, t)

Referentni Primer 12: (2R)-N,3,3-Trimetilbutan-2-amin hidrohlorid

[0134] U rastvor (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina (5.0 g) u dihlormetanu (100ml) se doda TEA (15 ml), u to se u kapima doda benzil hloroformat (9.3 g) uz hlađenje ledom i smeša se meša u toku noći. Reaktivna smeša se razblaži sa hloroformom, rastvor se razdvoji dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa hloroformom i kombinovani organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije sirovi produkt (4.0 g). U rastvor dobijenog sirovog produkta (4.0 g) u DMF (15 ml) se doda jodometan (4.8 g) i u to se doda 60 % natrijum hidrid (748 mg) uz hlađenje ledom. Nakon 1 h mešanja smeše na sobnoj temperaturi, u to se doda voda sa ledom i reaktivni rastvor se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije sirovi produkt (4.2 g). U rastvor dobijenog sirovog produkta (4.2 g) u etanolu (20 mL) se doda 20 % paladijum hidroksid (na aktiviranom ugljeniku, 1.0 g) i izvrši se katalitička redukcija pod srednjim pritiskom. Reaktivna smeša se filtrira da se ukloni paladijum, u osnovni rastvor se doda rastvor 2 M vodonik hlorid-etanol (9.0 ml) i rastvarač se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.0 g). MS (m/z): 116 [M-Cl]<+>

Referentni Primer 13: 1-[1-(Metoksimetil)ciklopropil]-N-metilmetanamin hidrohlorid

[Faza 1] Izrada benzil {[1-(hidroksimetil)ciklopropil]metil}karbamata

[0135] U rastvor [1-(aminometil)ciklopropil]metanola (1.5 g) (koji se izrađuje analogno sa postupkom opisanim u, na primer, Journal of Medicinal Chemistry, 1972, 15, 1003-1006) u dihlormetanu (30 mL) se doda DIPEA (3.7 g), u to se doda benzil hloroformat (3.5 g) uz

4

hlađenje ledom i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.0 g).

<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.46 (4H, s), 2.78 (1H, t), 3.20 (2H, d), 3.40 (2H, d), 5.12 (2H, s), 5.23 (1H, s), 7.35-7.37 (5H, m)

[Faza 2] Izrada benzil {[1-(metoksimetil)ciklopropil]metil}metilkarbamata

[0136] U rastvor benzil {[1-(hidroksimetil)ciklopropil]metil}karbamata dobijenog u Fazi 1 (350 mg) u DMF (3.0 mL) se dodaju jodometan (1.0 g) i srebro oksid (1.7 g) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Uz hlađenje ledom, u reaktivnu smešu se doda zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša se ekstrahuje sa dietil etrom. Organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (189 mg).

<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.46-0.60 (4H, m), 2.99 (3H, s), 3.15-3.36 (7H, m), 5.13 (2H, s), 7.28-7.39 (5H, m)

[Faza 3] Izrada 1-[1-(metoksimetil)ciklopropil]-N-metilmetanamin hidrohlorida

[0137] U rastvor benzil {[1-(metoksimetil)ciklopropil]metil}metilkarbamata dobijenog u Fazi 2 (165 mg) u etanolu (6.0 mL) se doda paladijum hidroksid (na aktiviranom ugljeniku, 80 mg) i izvrši se katalitička redukcija pod srednjim pritiskom. Reaktivna smeša se filtrira da se ukloni paladijum, u osnovni rastvor se doda rastvor 2 M vodonik hlorid-etanol (27 µl) i rastvarač se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (95 mg).

<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.53 (2H, t), 0.66 (2H, t), 2.51 (3H, s), 2.88 (2H, s), 3.26 (3H, s), 3.27 (2H, s), 8.52 (2H, br)

Referentni Primer 14: Metil (1-{ [6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[Faza 1] Izrada metil piperidin-4-ilkarbamata

4

[0138] U rastvor 1-benzilpiperidin-4-amina (5.0 g) u dihlormetanu (100 mL) se doda TEA (9.2 mL), u to se u kapima doda metil hloroformat (2.6 g) uz hlađenje ledom i smeša se meša 1 h. Reaktivni rastvor se razblaži sa hloroformom, razdvoji dodavanjem vode i vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa hloroformom. Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije ulje (3.4 g). U rastvor dobijenog ulja (3.4 g) u etanolu (50 mL) se doda 20 % paladijum hidroksid (na aktiviranom ugljeniku, 1 g) i izvrši se katalitička redukcija pod srednjim pritiskom. Reaktivna smeša se filtrira da se ukloni paladijum a osnovni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.9 g).

MS (m/z): 159 [M+H]<+>

[Faza 2] Izrada metil (1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamata

[0139] 6-Hidroksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilna kiselina dobijena u Referentnom Primeru 2 (700 mg) se suspenduje u fosfor oksihloridu (5.0 mL), u suspenziju se doda dietilanilin (0.4 g) i smeša se meša 2 h na 110 °C. Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom i rastvori u dihlormetanu (40 mL) uz hlađenje ledom. U dobijeni rastvor se dodaju DIPEA (2.3 mL) i metil piperidin-4-ilkarbamat dobijen u Fazi 1 (443 mg) i smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi. Reaktivni rastvor se razblaži sa hloroformom, razdvoji dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa hloroformom. Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (570 mg).

MS (m/z): 421, 423 [M+H]<+>

Referentni Primer 15: N-(1-{[6-Hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid

[0140] Analogno sa postupkom u Referentnom Primeru 14 Faza 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći N-(piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid (koji se izrađuje analogno sa postupkom opisanim u, na primer, Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53, 6386-6397) umesto metil piperidin-4-ilkarbamata.

MS (m/z): 431, 433 [M+H]<+>

Referentni Primer 16: N-(1-{[6-Hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-2-metilpropanamid

[0141] Analogno sa postupkom u Referentnom Primeru 14 Faza 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 2-metil-N-(4-piperidil)propanamid (koji se izrađuje analogno sa postupkom opisanim u, na primer, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22, 3157-3162) umesto metil piperidin-4-ilkarbamata.

MS (m/z): 433, 435 [M+H]<+>

Referentni Primer 17: terc-Butil (1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0142] Analogno sa postupkom u Referentnom Primeru 14 Faza 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći terc-butil N-(4-piperidil)karbamat umesto metil piperidin-4-ilkarbamata. MS (m/z): 463, 465 [M+H]<+>

Referentni Primer 18: [6-Hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(piridin-2-ilamino)piperidin-1-il]metanon

[0143] U atmosferi argona, u rastvor 1-benzilpiperidin-4-amina (980 mg) i 2-fluoropiridina (500 mg) u THF (3.0 mL) se na -78 °C doda 1 M litijum bis(trimetilsilil)amid (THF rastvor, 10.3 mL). Smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi, nakon toga na 70 °C u toku noći.

Reaktivna smeša se razblaži sa hloroformom, razdvoji dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa hloroformom. Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije ulje (155 mg). U rastvor dobijenog ulja (150 mg) u etanolu (10 mL) se dodaju 20 % paladijum hidroksid (na aktiviranom ugljeniku, 50 mg) i TFA (1 kap) i izvrši se katalitička redukcija pod srednjim pritiskom na 40 °C. Reaktivna smeša se filtrira da se ukloni paladijum a osnovni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije čvrsta supstanca (110 mg).6-Hidroksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilna kiselina dobijena u

1

Referentnom Primeru 2 (150 mg) se suspenduje u fosfor oksihloridu (1.1 mL), u suspenziju se doda dietilanilin (85 mg) i smeša se meša 2 h na 110 °C. Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se rastvori u dihlormetanu (10 mL) uz hlađenje ledom. U rastvor se dodaju DIPEA (0.5 mL) i dobijena čvrsta supstanca (101 mg) i smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi. Reaktivni rastvor se razblaži sa hloroformom, razdvoji dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa hloroformom. Kombinovani organski slojevi se suše preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruju pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (36 mg). MS (m/z): 400, 402 [M+H]<+>

Referentni Primer 19: [6-Hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(1,3-tiazol-2-ilamino)piperidin-1-il]metanon

[0144] U atmosferi argona, u rastvor terc-butil N-tiazol-2-ilkarbamata (1.9 g) i terc-butil 4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (1.8 g) u THF (20 mL) se uz hlađenje ledom doda dietil azodikarboksilat (2.2 M rastvor toluena, 5.1 mL) i smeša se meša 16 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni destilacijom a dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije čvrsta supstanca 1 (2.2 g). U rastvor dobijene čvrste supstance 1 (2.2 g) u dihlormetanu (5 mL) se doda TFA (5 mL) i smeša se meša 1 h 30 min na sobnoj temperaturi. Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije čvrsta supstanca 2 (796 mg).6-Hidroksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilna kiselina dobijena u Referentnom Primeru 2 (100 mg) se suspenduje u fosfor oksihloridu (1.1 mL), u suspenziju se doda dietilanilin (57 mg) i smeša se meša 2 h na 110 °C. Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom, koncentrat se rastvori u dihlormetanu (10 mL) uz hlađenje ledom, u rastvor se dodaju DIPEA (0.33 mL) i čvrsta supstanca 2 (136 mg) i smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi. Reaktivni rastvor se razblaži sa hloroformom, razdvoji dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa hloroformom. Kombinovani organski slojevi se suše preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruju pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (70 mg). MS (m/z): 446, 448 [M+H]<+>

2

Referentni Primer 20: [6-Hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(pirimidin-2-ilamino)piperidin-1-il]metanon

[0145] U rastvor terc-butil 4-(pirimidin-2-ilamino)piperidin-1-karboksilata (251 mg) u dihlormetanu (3.0 mL) se doda TFA (1.0 mL) i smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi. Rastvarač se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije čvrsta supstanca (248 mg).6-Hidroksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilna kiselina dobijena u Referentnom Primeru 2 (100 mg) se suspenduje u fosfor oksihloridu (1.1 mL), u suspenziju se doda dietilanilin (57 mg) i smeša se meša 1 h na 110 °C. Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak se rastvori u dihlormetanu (10 mL) uz hlađenje ledom, u rastvor se dodaju DIPEA (0.33 mL) i čvrsta supstanca (134 mg) i smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi. Reaktivni rastvor se razblaži sa hloroformom, razdvoji dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa hloroformom. Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (104 mg).

MS (m/z): 441, 443 [M+H]<+>

Referentni Primer 21: Ciklopropil (1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[Faza 1] Izrada benzil 4-(ciklopropankarbonilamino)piperidin-1-karboksilata

[0146] U rastvor 1-benziloksikarbonilpiperidin-4-karboksilne kiseline (400 mg) u toluenu (3 mL) se dodaju TEA (0.85 mL) i difenilfosforil azid (627 mg) i smeša se meša 3h na 90 °C. Nakon toga se u to doda ciklopropanol (132 mg) (koji se izrađuje analogno sa postupkom opisanim u, na primer, US 2012/0010183) i smeša se meša na 80 °C u toku noći. Reaktivna smeša se razblaži sa etil acetatom, razdvoji dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (190 mg). MS (m/z): 319 [M+H]<+>

[Faza 2] Izrada ciklopropil piperidin-4-ilkarbamata

[0147] U rastvor benzil 4-(ciklopropankarbonilamino)piperidin-1-karboksilata dobijenog u Fazi 1 (190 mg) u etanolu (10 mL) se doda 20 % paladijum hidroksid (na aktiviranom ugljeniku, 50 mg) i izvrši se katalitička redukcija pod srednjim pritiskom. Reaktivni rastvor se filtrira da se ukloni paladijum a osnovni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (110 mg).

MS (m/z): 185 [M+H]<+>

[Faza 3] Izrada ciklopropil (1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamata

[0148] Analogno sa postupkom u Referentnom Primeru 14 Faza 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći ciklopropil piperidin-4-ilkarbamat dobijen u Referentnom Primeru 21 Faza 2 umesto metil piperidin-4-ilkarbamata. MS (m/z): 447, 449 [M+H]<+>

Referentni Primer 22: Propan-2-il (1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0149] Analogno sa postupkom u Referentnom Primeru 14 Faza 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći propan-2-il piperidin-4-ilkarbamat (koji se izrađuje analogno sa postupkom opisanim u, na primer, US 5082847) umesto metil piperidin-4-ilkarbamata. MS (m/z): 449, 451 [M+H]<+>

Referentni Primer 23: Propil (1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0150] Analogno sa postupkom u Referentnom Primeru 14 Faza 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći propil piperidin-4-ilkarbamat (koji se izrađuje analogno sa postupkom opisanim u, na primer, US 5082847) umesto metil piperidin-4-ilkarbamata.

MS (m/z): 449, 451 [M+H]<+>

4

Referentni Primer 24: 2-Metoksietil (1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[Faza 1] Izrada 2-metoksietil piperidin-4-ilkarbamata

[0151] U rastvor 1-benziloksikarbonilpiperidin-4-karboksilne kiseline (300 mg) u toluenu (2 mL) se dodaju TEA (556 µL), difenilfosforil azid (320 µL) i 2-metoksietanol (2 mL) i smeša se meša 4 h na 100 °C. Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije ulje (189 mg). U rastvor dobijenog ulja (189 mg) u metanolu (10 mL) se doda 5 % paladijum (na aktiviranom ugljeniku, 30 mg) i izvrši se katalitička redukcija pod srednjim pritiskom. Reaktivni rastvor se filtrira da se ukloni paladijum a osnovni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (111 mg).

<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.32-1.37 (2H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 2.60-2.74 (2H, t), 3.08 (2H, d), 3.40 (3H, s), 3.57-3.59 (3H, m), 4.20-4.22 (2H, m), 4.75-4.77 (1H, m)

[Faza 2] Izrada 2-metoksietil (1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamata

[0152] Analogno sa postupkom u Referentnom Primeru 14 Faza 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 2-metoksietil piperidin-4-ilkarbamat dobijen u Fazi 1 umesto metil piperidin-4-ilkarbamata.

MS (m/z): 465, 467 [M+H]<+>

Referentni Primer 25: 2,2-Difluoroetil (1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[Faza 1] Izrada 2,2-difluoroetil piperidin-4-ilkarbamata

[0153] U rastvor 2,2-difluoroetanola (100 mg) u dihlormetanu (1.0 mL) se uz hlađenje ledom dodaju TEA (255 µL) i trifozgen (145 mg). Nakon 30 min mešanja smeše, u to se doda 4-amino-1-benzilpiperidin (497 µL) i smeša se meša još 30 min. U reaktivni rastvor se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i rastvor se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije ulje (185 mg). U rastvor dobijenog ulja (185 mg) u metanolu (10 mL) se doda 5 % paladijum (na aktiviranom ugljeniku, 30 mg) i izvrši se katalitička redukcija pod srednjim pritiskom.

Reaktivni rastvor se filtrira da se ukloni paladijum a osnovni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (123 mg).

<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.34 (2H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 2.60-2.71 (2H, m), 3.04-3.08 (2H, m), 3.55-3.68 (1H, m), 4.20-4.35 (2H, m), 4.77 (1H, br), 5.78-6.08 (1H, m)

[Faza 2] Izrada 2,2-difluoroetil (1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamata

[0154] Analogno sa postupkom u Referentnom Primeru 14 Faza 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 2,2-difluoroetil piperidin-4-ilkarbamat dobijen u Fazi 1 umesto metil piperidin-4-ilkarbamata. MS (m/z): 471, 473 [M+H]<+>

Referentni Primer 26: 2,2,2-Trifluoroetil (1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0155] Analogno sa postupkom u Referentnom Primeru 25, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 2,2,2-trifluoretanol umesto 2,2-difluoroetanola. MS (m/z): 489, 491 [M+H]<+>

Referentni Primer 27: N-(1-{[6-Hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-2-metoksiacetamid

[Faza 1] Izrada 2-metoksi-N-(4-piperidil)acetamida

[0156] U rastvor 1-benzilpiperidin-4-amina (10 g) i TEA (15.9 mL) u dihlormetanu (200 mL) se u kapima uz hlađenje ledom doda metoksiacetil hlorid (6.3 g) i smeša se meša 3 h. U reaktivni rastvor se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i rastvor se ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije ulje. Dobijeno ulje se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije ulje (13.8 g). U rastvor dobijenog ulja u etanolu (100 mL) se doda 20 % paladijum hidroksid (na aktiviranom ugljeniku, 1.0 g) i izvrši se katalitička redukcija pod srednjim pritiskom. Reaktivna smeša se filtrira da se ukloni paladijum a osnovni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (8.0 g). MS (m/z): 173 [M+H]<+>

[Faza 2] Izrada N-(1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-2-metoksiacetamida

[0157] Analogno sa postupkom u Referentnom Primeru 14 Faza 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 2-metoksi-N-(4-piperidil)acetamid dobijen u Fazi 1 umesto metil piperidin-4-ilkarbamata.

MS (m/z): 435, 437 [M+H]<+>

Referentni Primer 28: N-(1-{[6-Hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-2,2-di-fluoracetamid

[Faza 1] Izrada 2,2-difluor-N-(4-piperidil)acetamida

[0158] U rastvor difluorosirćetne kiseline (2.3 g) u dihlormetanu (100 mL) se doda DMF (0.1 mL), u to se u kapima doda oksalil hlorid (2.6 g) uz hlađenje ledom i smeša se meša 1 h. Nakon toga se u to doda 1-benzilpiperidin-4-amin (3.0 g), u smešu se u kapima uz hlađenje ledom doda TEA (6.1 g) i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. U reaktivni rastvor se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i rastvor se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije ulje (500 mg). U rastvor dobijenog ulja u etanolu (5.0 mL) se doda 20 % paladijum hidroksid (na aktiviranom ugljeniku, 300 mg) i izvrši se katalitička redukcija pod srednjim pritiskom. Reaktivna smeša se filtrira da se ukloni paladijum a osnovni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (200 mg).

MS (m/z): 179 [M+H]<+>

[Faza 2] Izrada N-(1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-2,2-difluoroacetamida

[0159] Analogno sa postupkom u Referentnom Primeru 14 Faza 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 2,2-difluor-N-(4-piperidil)acetamid dobijen u Fazi 1 umesto metil piperidin-4-ilkarbamata.

<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.55-1.65 (4H, m), 2.04-2.15 (2H, m), 3.03-3.06 (1H, m), 3.28-3.30 (1H, m), 4.72-4.75 (1H, m) 5.91 (1H, t), 6.22-6.24 (1H, m) 7.09 (1H, d), 7.30 (1H, s), 7.90 (1H, d), 8.50 (1H, s)

Referentni Primer 29: [6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroksipiperidin-1-il)metanon

[0160] Analogno sa postupkom u Referentnom Primeru 14 Faza 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći piperidin-4-ol umesto metil piperidin-4-ilkarbamata.

MS (m/z): 364, 366 [M+H]<+>

Referentni Primer 30: (4-{[terc-Butil (dimetil)silil]oksi}piperidin-1-il)[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]metanon

[0161] Analogno sa postupkom u Referentnom Primeru 14 Faza 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 4-{[terc- butil(dimetil)silil]oksi}piperidin (koji se izrađuje analogno sa postupkom opisanim u, na primer, WO 2004/006926) umesto metil piperidin-4-ilkarbamata.

<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.07 (6H, d), 0.91 (9H, s), 1.56-1.75 (2H, m), 1.79-1.91 (2H, m), 3.40-3.50 (1H, m) 3.63-3.92 (3H, m), 4.02-4.11 (1H, m) 7.07 (1H, d), 7.26 (1H, s), 7.88 (1H, d), 8.51 (1H, s)

Referentni Primer 31: N-(1-{[6-Hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)propanamid

[0162] Analogno sa postupkom u Referentnom Primeru 14 Faza 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći N-(4- piperidil)propanamid (koji se izrađuje analogno sa postupkom opisanim u, na primer, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13, 2303-2306) umesto metil piperidin-4-ilkarbamata.

MS (m/z): 419, 421 [M+H]<+>

Referentni Primer 32: [6-Hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]{4-[(3-fluoropiridin-2-il)amino]piperidin-1-il]metanon

[Faza 1] Izrada N-(1-benzilpiperidin-4-il)-3-fluoropiridin-2-amina

[0163] U rastvor 1-benzilpiperidin-4-amina (100 mg) u DMSO (2.0 mL) se dodaju 2,3-difluoropiridin (25 µL) i DIPEA (95 µL) i smeša se meša 2 h koristeći mikrotalasni reaktor na 130 °C. Reaktivni rastvor se razblaži sa etil acetatom, razdvoji dodavanjem vode i vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (74 mg). MS (m/z): 286 [M+H]<+>

[Faza 2] Izrada 3-fluor-N-(piperidin-4-il)piridin-2-amina

[0164] U rastvor N-(1-benzilpiperidin-4-il)-3-fluoropiridin-2-amina dobijenog u Fazi 1 (970 mg) u etanolu (15 mL) se dodaju 20 % paladijum hidroksid (na aktiviranom ugljeniku, 300 mg) i katalitička količina TFA i izvrši se katalitička redukcija pod srednjim pritiskom.

Reaktivni rastvor se filtrira da se ukloni paladijum a osnovni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (770 mg).

MS (m/z): 196 [M+H]<+>

[Faza 3] Izrada [6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]{4-[(3-fluoropiridin-2-il)amino]piperidin-1-il}metanona

[0165] Analogno sa postupkom u Referentnom Primeru 14 Faza 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 3-fluor-N-(piperidin-4-il)piridin-2-amin dobijen u Fazi 2 umesto metil piperidin-4-ilkarbamata.

MS (m/z): 458, 460 [M+H]<+>

Referentni Primer 33: 3-(1-{[6-Hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-1,1-dimetilurea

[Faza 1] Izrada 3-(1-benzilpiperidin-4-il)-1,1-dimetiluree

[0166] U rastvor 1-benzilpiperidin-4-amina (2.0 g) u dihlormetanu (50 mL) se doda TEA (4.4 mL), nakon toga se u to u kapima polako, uz hlađenje ledom, dodaje N,N-dimetilkarbamoil hlorid (1.2 mL) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda voda i rastvor se ekstrahuje sa hloroformom. Organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.7 g).

<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (2H, q), 1.94 (2H, d), 2.13 (2H, t), 2.80 (2H, d), 2.88 (6H, s), 3.50 (2H, s), 3.67 (1H, m), 4.17 (1H, d), 7.22-7.32 (5H, m)

[Faza 2] Izrada 1,1-dimetil-3-piperidin-4-iluree

[0167] Analogno sa postupkom u Referentnom Primeru 21 Faza 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 3-(1-benzilpiperidin-4-il)-1,1-dimetilureu dobijenu u Fazi 1 umesto benzil 4-(ciklopropankarbonilamino)piperidin-1-karboksilata.

MS (m/z): 172 [M+H]<+>

[Faza 3] Izrada 3-(1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-1,1-dimetiluree

[0168] Analogno sa postupkom u Referentnom Primeru 14 Faza 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 1,1-dimetil-3-piperidin-4-ilureu dobijenu u Fazi 2 umesto metil piperidin-4-ilkarbamata.

MS (m/z): 434, 436 [M+H]<+>

Referentni Primer 34: [6-Hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]{4-[(5-fluoropiridin-2-il)amino}piperidin-1-il}metanon

[Faza 1] Izrada N-(1-benzilpiperidin-4-il)-5-fluoropiridin-2-amina

[0169] Analogno sa postupkom u Referentnom Primeru 32 Faza 1, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 2,5- difluoropiridin umesto 2,3-difluoropiridina.

MS (m/z): 286 [M+H]<+>

[Faza 2] Izrada 5-fluor-N-(piperidin-4-il)piridin-2-amina

[0170] Analogno sa postupkom u Referentnom Primeru 32 Faza 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći N-(1-benzilpiperidin-4-il)-5-fluoropiridin-2-amin dobijen u Fazi 1 umesto N-(1-benzilpiperidin-4-il)-3-fluoropiridin-2-amina.

<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.75 (2H, d), 2.24 (2H, d), 2.99 (2H, t), 3.40 (2H, d), 3.97 (1H, s), 4.28 (2H, d), 6.36 (1H, d), 7.19 (1H, t), 7.93 (1H, d)

[Faza 3] Izrada [6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]{4-[(5-fluoropiridin-2-il)amino]piperidin-1-il}metanona

[0171] Analogno sa postupkom u Referentnom Primeru 14 Faza 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 5-fluor-N-(piperidin-4-il)piridin-2-amin dobijen u Fazi 2 umesto metil piperidin-4-ilkarbamata.

MS (m/z): 458, 460 [M+H]<+>

Referentni Primer 35: Metil (1-{[6-hlor-5-metoksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[Faza 1] Izrada etil 6-hidroksi-5-metoksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilata

[0172] U rastvor metoksisirćetne kiseline (1.0 g) i dietil oksalata (1.24 g) u THF (10 mL) se dodaju 60 % natrijum hidrid (372 mg) i etanol (1 kap) i smeša se meša 6 h na sobnoj temperaturi. Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije čvrsta supstanca. Na jednoj strani, u rastvor pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-karbonitrila dobijenog u Referentnom Primeru 1 (10 g) u metanolu (300 mL) se doda 28 % rastvor natrijum metoksida u metanolu (41 mL) i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Nakon toga se u to doda amonijum hlorid (21.5 g) i smeša se meša 2 h na 80 °C. Reaktivni rastvor se koncentruje pod

1

sniženim pritiskom, dobijeni ostatak se rastvori u etanolu (5 mL) i u rastvor se dodaju rastvor gore date čvrste supstanca u etanolu (5 mL) i natrijum etoksid (576 mg) i smeša se meša na 80 °C u toku noći. U reaktivnu smešu se doda mala količina sirćetne kiseline, smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak se razblaži sa etil acetatom i tečnost se razdvoji dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa etil acetatom a kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (119 mg).

MS (m/z): 321 [M+H]<+>

[Faza 2] Izrada 6-hidroksi-5-metoksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilne kiseline

[0173] U rastvor etil 6-hidroksi-5-metoksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilata dobijenog u Fazi 1 (115 mg) u THF (2 mL) i vodi (1 mL) se doda litijum hidroksid monohidrat (60 mg) i smeša se meša 6 h na 60 °C. U reaktivnu smešu se doda 1 M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline da neutrališe smešu, koja se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se ispere sa vodom, sakupi na filteru i suši toplotom pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (73 mg).

MS (m/z): 293 [M+H]<+>

[Faza 3] Izrada metil (1-{[6-hlor-5-metoksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamata

[0174] Analogno sa postupkom u Referentnom Primeru 14 Faza 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 6- hidroksi-5-metoksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilnu kiselinu dobijenu u Fazi 2 umesto 6-hidroksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilne kiseline. MS (m/z): 451, 453 [M+H]<+>

Referentni Primer 36: Metil (1-{[6-hlor-5-etoksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

2

[Faza 1] Izrada 6-hidroksi-5-etoksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilne kiseline

[0175] U rastvor 2-etoksietil acetata (1 g) u THF (10 mL) se dodaju dietil oksalat (1.1 g) i 60 % natrijum hidrid (333 mg) a nakon toga se doda katalitička količina etanola i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se suspenduje u natrijum hidroksidu (762 mg) i vodi (10 mL).

[0176] U rastvor pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-karbonitrila dobijenog u Referentnom Primeru 1 (406 mg) u metanolu (10 mL) se doda 28 % rastvor natrijum metoksida u metanolu (1.7 mL) i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Nakon toga se u to doda amonijum hlorid (873 mg) i smeša se meša 2 h na 80 °C. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom, u dobijeni ostatak se doda gore data suspenzija i smeša se meša 10 h na 100 °C. U reaktivnu smešu se doda conc. hlorovodonična kiselina da se rastvor zakiseli i precipitirana čvrsta supstanca se sakupi na filteru i suši da se dobije naslovljeno jedinjenje (217 mg). MS (m/z): 307 [M+H]<+>

[Faza 2] Izrada metil (1-{[6-hlor-5-etoksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamata

[0177] Analogno sa postupkom u Referentnom Primeru 14 Faza 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 6- hidroksi-5-etoksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilnu kiselinu dobiju u Fazi 1 umesto 6-hidroksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilne kiseline. MS (m/z): 465, 467 [M+H]<+>

Referentni Primer 37: 6-{[(2S)-1-(Difluormetoksi)propan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilna kiselina

[Faza 1] Izrada metil 6-{[(2S)-1-(difluormetoksi)propan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilata

[0178] U rastvor metil 6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilata dobijenog u Referentnom Primeru 3 (30 mg) u DMF (0.5 mL) se dodaju (2S)-1-(difluormetoksi)propan-2-amin hidrohlorid dobijen u Referentnom Primeru 6 (21 mg) i DIPEA (0.1 mL) i smeša se meša 3 h na 100 °C. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (22 mg).

MS (m/z): 384 [M+H]<+>

[Faza 2] Izrada 6-{[(2S)-1-(difluormetoksi)propan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilne kiseline

[0179] U rastvor metil 6-{[(2S)-1-(difluormetoksi)propan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilata dobijenog u Fazi 1 (15 mg) u THF (3 mL) i vodi (1 mL) se doda litijum hidroksid monohidrat (5 mg) i smeša se meša 2 h na 50 °C. U reaktivnu smešu se doda 1 M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline da se rastvor zakiseli, vodeni sloj se ekstrahuje sa smešom rastvarača hloroforma i metanola i organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (17 mg). MS (m/z): 370 [M+H]<+>

Referentni Primer 38: 6-{[(1S)-1-Ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilna kiselina

[Faza 1] Izrada metil 6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilata

[0180] U rastvor metil 6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilata dobijenog u Referentnom Primeru 3 (50 mg) u DMF (2 mL) se dodaju DIPEA (88 µL) i (1S)-1-ciklopropiletanamin (16 mg) i smeša se meša 3 h na 80 °C. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (40 mg).

MS (m/z): 344 [M+H]<+>

[Faza 2] Izrada 6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilne kiseline

[0181] U rastvor metil 6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilata dobijenog u Fazi 1 (40 mg) u THF (9 mL) i vodi (3 mL) se doda litijum hidroksid monohidrat (10 mg) i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu

4

smešu se doda 1 M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline da se rastvor zakiseli, THF se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom i vodeni sloj se ekstrahuje sa hloroformom.

Organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (36 mg).

MS (m/z): 330 [M+H]<+>

Referentni Primer 39: 6-{[(1R)-1-Ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilna kiselina

[0182] Analogno sa postupkom u Referentnom Primeru 38 Faze 1 i 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći (1R)-1-ciklopropiletanamin umesto (1S)-1-ciklopropiletanamina. MS (m/z): 330 [M+H]<+>

Referentni Primer 40: 6-{[(2S)-3,3-Dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilna kiselina

[0183] Analogno sa postupkom u Referentnom Primeru 38 Faze 1 i 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći (2S)-3,3-dimetilbutan-2-amin umesto (1S)-1-ciklopropiletanamina. MS (m/z): 346 [M+H]<+>

Referentni Primer 41: 6-{[(2R)-3,3-Dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilna kiselina

[0184] Analogno sa postupkom u Referentnom Primeru 38 Faze 1 i 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amin umesto (1S)-1-ciklopropiletanamina. MS (m/z): 346 [M+H]<+>

Referentni Primer 42: 6-{[(1S,2S)-2-(difluormetoksi)ciklopentil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilna kiselina

[0185] Analogno sa postupkom u Referentnom Primeru 38 Faze 1 i 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći (1S,2S)-2-(difluormetoksi)ciklopentanamin hidrohlorid dobijen u Referentnom Primeru 7 umesto (1S)-1-ciklopropiletanamina.

MS (m/z): 396 [M+H]<+>

Referentni Primer 43: Metil 6-{[(1S)-1-ciklopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilat

[0186] U rastvor metil 6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilata dobijenog u Referentnom Primeru 38 Faza 1 (820 mg) u DMF (8.0 mL) se na sobnoj temperaturi doda 60 % natrijum hidrid (115 mg) i smeša se meša 3 min. Nakon toga se u to doda jodometan (1.4 g) i smeša se meša 5 min. Nakon toga se u to doda još 60 % natrijum hidrida (11 mg) i smeša se meša 5 min. Reaktivni rastvor se razblaži sa hloroformom, razdvoji dodavanjem vode, vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa hloroformom i kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (665 mg). MS (m/z): 358 [M+H]<+>

Referentni Primer 44: 6-{[(1R)-1-(4-metoksifenil)etil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilna kiselina

[0187] Analogno sa postupkom u Referentnom Primeru 38 Faze 1 i 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći (1R)-1-(4-metoksifenil)etanamin umesto (1S)-1-ciklopropiletanamina. MS (m/z): 396 [M+H]<+>

Referentni Primer 45: 6-{[(1S,2S)-2-(Difluormetoksi)ciklopentil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilna kiselina

[Faza 1] Izrada metil 6-{[(1S,2S)-2-(difluormetoksi)ciklopentil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilata

[0188] U rastvor benzil [(1S,2S)-2-(difluormetoksi)ciklopentil]karbamata dobijenog u Referentnom Primeru 7 Faza 2 (710 mg) u DMF (5 mL) se u porcijama na sobnoj temperaturi doda 60 % natrijum hidrid (149 mg) i dobijena smeša se meša 10 min. Nakon toga se u to doda jodometan (530 mg) i smeša se meša 2 h. Reaktivna smeša se razblaži sa etil acetatom, razdvoji dodavanjem vode i vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije ulje (338 mg). U rastvor dobijenog ulja (300 mg) u etanolu (6 mL) se doda 20 % paladijum hidroksid (na aktiviranom ugljeniku, 100 mg) i izvrši se katalitička redukcija pod srednjim pritiskom. U smešu se doda 4 M vodonik hlorid-etil acetat, reaktivni rastvor se filtrira da se ukloni paladijum a osnovni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije čvrsta supstanca (271 mg). U rastvor dobijene čvrste supstance (75 mg) i metil 6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilata dobijenog u Referentnom Primeru 3 (100 mg) u DMF (2 mL) se doda DIPEA (0.18 mL) i smeša se meša 3 h na 100 °C. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (102 mg).

MS (m/z): 424 [M+H]<+>

[Faza 2] Izrada 6-{[(1S,2S)-2-(difluormetoksi)ciklopentil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilne kiseline

[0189] Analogno sa postupkom u Referentnom Primeru 38 Faza 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći metil 6-{[(1S,2S)-2-(difluormetoksi)ciklopentil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilat dobijen u Fazi 1 umesto metil 6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilata. MS (m/z): 410 [M+H]<+>

Referentni Primer 46: 6-{[(1S,2S)-2-metoksiciklopentil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilna kiselina

[Faza 1] Izrada metil 6-{[(1S,2S)-2-metoksiciklopentil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilata

[0190] U rastvor terc-butil N-[(1S,2S)-2-hidroksiciklopentil]karbamata (4.0 g) u DMF (20 mL) se u porcijama uz hlađenje ledom doda 60 % natrijum hidrid (870 mg) i smeša se meša na sobnoj temperaturi. Nakon toga se u to doda jodometan (3.1 g) uz hlađenje ledom i smeša se meša 10 min na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa etil acetatom, razdvoji dodavanjem vode i vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije čvrsta supstanca 1 (2.3 g). U rastvor dobijene čvrste supstance 1 u dihlormetanu (10 mL) se doda rastvor 4 M vodonik hlorid-etil acetat (5.3 mL) i smeša se meša 4 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije čvrsta supstanca 2 (1.5 g). U rastvor dobijene čvrste supstance 2 (93 mg) i metil 6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilata dobijenog u Referentnom Primeru 3 (150 mg) u DMF (2.0 mL) se doda DIPEA (0.26 mL) i smeša se meša 3 h na 100 °C.

Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (112 mg). MS (m/z): 374 [M+H]<+>

[Faza 2] Izrada 6-{[(1S,2S)-2-metoksiciklopentil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilne kiseline

[0191] Analogno sa postupkom u Referentnom Primeru 38 Faza 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći metil 6-{[(1S,2S)-2-metoksiciklopentil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilat dobijen u Fazi 1 umesto metil 6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilata. MS (m/z): 360 [M+H]<+>

Referentni Primer 47: 6-{[(2S)-3,3-Dimetilbutan-2-il]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilna kiselina

[Faza 1] Izrada metil 6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilata

[0192] U rastvor metil 6-hlor-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilata dobijenog u Referentnom Primeru 5 (50 mg) u NMP (1 mL) se dodaju (2S)-3,3-dimetilbutan-2-amin (33 mg) i DIPEA (56 mL) i smeša se meša 2 h 30 min na 110 °C. Smeša se razblaži sa etil acetatom, razdvoji dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa etil acetatom a kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (39 mg). MS (m/z): 374 [M+H]<+>

[Faza 2] Izrada 6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilne kiseline

[0193] U rastvor metil 6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilata dobijenog u Fazi 1 (35 mg) u THF (5.0 mL) i vodi (2.0 mL) se doda litijum hidroksid monohidrat (12 mg) i smeša se meša 1 h na 50 °C. U reaktivnu smešu se doda 1 M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline da se rastvor zakiseli i vodeni sloj se ekstrahuje sa smešom rastvarača hlorforma i metanola. Organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (35 mg).

MS (m/z): 360 [M+H]<+>

Referentni Primer 48: 6-{[(1S)-1-Ciklopropiletil]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilna kiselina

[0194] Analogno sa postupkom u Referentnom Primeru 47 Faze 1 i 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći (1S)-1-ciklopropiletanamin umesto (2S)-3,3-dimetilbutan-2-amina.

MS (m/z): 344 [M+H]<+>

Referentni Primer 49: 6-[(2,2-Dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilna kiselina

[0195] Analogno sa postupkom u Referentnom Primeru 38 Faze 1 i 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 2,2-dimetilpropan-1-amin umesto (1S)-1-ciklopropiletanamina.

MS (m/z): 332 [M+H]<+>

Referentni Primer 50: 1-ciklopropil-3-piperidin-4-ilurea hidrohlorid

[0196] U rastvor ciklopropankarboksilne kiseline (300 mg) u toluenu (3 mL) se dodaju TEA (0.5 mL) i difenilfosforil azid (1.1 g) i smeša se meša 3 h na 80 °C. Nakon toga se na sobnoj temperaturi u to doda terc-butil 4-aminopiperidin-1-karboksilat (600 mg) i smeša se meša 1 h. Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije čvrsta supstanca (234 mg). U rastvor dobijene čvrste supstance (230 mg) u dihlormetanu (5 mL) se doda rastvor 4 M vodonik hlorid-etil acetat (0.6 mL) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (200 mg). MS (m/z): 184 [M-Cl]<+>

Referentni Primer 51: 1-Fluor-2-metilpropan-2-il piperidin-4-ilkarbamat

[0197] U rastvor 1-benzilpiperidin-4-amina (4.0 g) i 1-{[(1-fluor-2-metilpropan-2-il)oksi]karbonil}-3-metil-1H-imidazol-3-ium jodida (7.6 g) (koji se izrađuje analogno sa postupkom opisanim u, na primer, Bioorganic Medicinal Chemistry, 2011, 19, 1580-1593) u acetonitrilu (20 mL) se doda TEA (5.9 mL) i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda voda i rastvor se ekstrahuje sa hloroformom. Organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije čvrsta supstanca (2.0 g). U rastvor dobijene čvrste supstance (2.0 g) u etanolu (20 mL) se doda 20 % paladijum hidroksid (na aktiviranom ugljeniku, 1.0 g) i izvrši se katalitička redukcija pod srednjim pritiskom. Reaktivni rastvor se filtrira da se ukloni paladijum, osnovni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se ispere sa etil acetatom da se dobije naslovljeno jedinjenje (306 mg).

MS (m/z): 219 [M+H]<+>

Referentni Primer 52: 2-(Dimetilamino)etil piperidin-4-ilkarbamat

[0198] Analogno sa postupkom u Referentnom Primeru 25 Faza 1, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 2-dimetilaminoetanol umesto 2,2-difluoroetanola.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.35 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.28 (6H, s), 2.51-2.59 (2H, m), 2.62-2.70 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.52-3.64 (1H, m), 4.14 (2H, t), 4.74 (1H, br)

Primer 1: N-(1-{[6-{[(1S)-1-Ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid hidrohlorid

[Faza 1] Izrada N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamida

[0199] U rastvor 6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilne kiseline dobijene u Referentnom Primeru 38 (15 mg) u DMF (1.0 mL) se dodaju N-(piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid (11 mg), DIPEA (24 µL) i HATU (26 mg) i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (9 mg).

MS (m/z): 480 [M+H]<+>

[Faza 2] Izrada N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid hidrohlorida

[0200] U rastvor N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamida dobijenog u Fazi 1 (540 mg) u dihlormetanu se doda rastvor 4 M vodonik hlorid-etil acetat (0.5 mL). Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (580 mg).

MS (m/z): 480 [M-Cl]<+>

Specifična rotacija [α]<D>25=-45.2° (c=1.00, DMSO)

Primer 2: N-(1-{[6-{[(1S)-1-Ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)acetamid

[0201] Analogno sa postupkom u Primeru 1 Faza 1, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći N-(4-piperidil)acetamid umesto N-(piperidin-4-il)ciklopropankarboksamida.

MS (m/z): 454 [M+H]<+>

Primer 3: N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid

[0202] U rastvor 6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilne kiseline dobijene u Referentnom Primeru 40 (15 mg) u DMF (1.0

1

mL) se dodaju N-(piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid (11 mg), DIPEA (23 µL) i HATU (25 mg) i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (7 mg).

MS (m/z): 496 [M+H]<+>

Primer 4: N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)acetamid

[0203] Analogno sa postupkom u Primeru 3, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći N-(4-piperidil)acetamid umesto N-(piperidin-4-il)ciklopropankarboksamida.

MS (m/z): 470 [M+H]<+>

Primer 5: N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(Difluormetoksi)ciklopentil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid

[0204] U rastvor 6-{[(1S,2S)-2-(difluormetoksi)ciklopentil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilne kiseline dobijene u Referentnom Primeru 45 (15 mg) u DMF (1.0 mL) se dodaju N-(piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid (9.0 mg), DIPEA (19 µL) i HATU (21 mg) i smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (16 mg). MS (m/z): 560 [M+H]<+>

Primer 6: N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-Metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)acetamid

[0205] U rastvor 6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilne kiseline dobijene u Referentnom Primeru 47 (15 mg) i N-(4-piperidil)acetamida (9.0 mg) u DMF (1.0 mL) se dodaju DIPEA (14 µL) i HATU (24 mg) i smeša se meša 1 h 30 min na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (15 mg).

MS (m/z): 484 [M+H]<+>

2

Primer 7: N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-Dimetilbutan-2-il]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid

[0206] Analogno sa postupkom u Primeru 6, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći N-(piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid umesto N-(4-piperidil)acetamida.

MS (m/z): 510 [M+H]<+>

Primer 8: N-[1-({6-[({1-[(Difluormetoksi)metil]ciklopropil}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid

[0207] U rastvor metil 6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilata dobijenog u Referentnom Primeru 3 (200 mg) u DMF (1.5 mL) se dodaju {1-[(difluormetoksi)metil]ciklopropil}metanamin dobijen u Referentnom Primeru 8 (113 mg) i DIPEA (236 µL) i smeša se meša 1 h 30 min na 80 °C. U reaktivni rastvor se doda voda, rastvor se ekstrahuje sa etil acetatom i organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije čvrsta supstanca 1 (233 mg). U rastvor dobijene čvrste supstance 1 (210 mg) u THF (4.0 mL) i vodi (1.0 mL) se doda litijum hidroksid monohidrat (32 mg) i smeša se meša 20 min na 40 °C. Reaktivni rastvor se neutrališe sa 1 M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije čvrsta supstanca 2 (246 mg). U rastvor dobijene čvrste supstance 2 (40 mg) u DMF (0.5 mL) se dodaju N-(piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid (26 mg), DIPEA (35 µL) i HATU (58 mg) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivni rastvor se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (25 mg) .

MS (m/z): 546 [M+H]<+>

Primer 9: N-[1-({6-[({1-[(Difluormetoksi)metil]ciklobutil}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid

[0208] Analogno sa postupkom u Primeru 8, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći {1-[(difluormetoksi)metil]ciklobutil}metanamin dobijen u Referentnom Primeru 9 umesto {1-[(difluormetoksi)metil]ciklopropil}metanamina.

MS (m/z): 560 [M+H]<+>

Primer 10: N-[1-({6-[({1-[(Difluormetoksi)metil]ciklopentil}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid

[0209] Analogno sa postupkom u Primeru 8, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći {1-[(difluormetoksi)metil]ciklopentil}metanamin dobijen u Referentnom Primeru 10 umesto {1-[(difluormetoksi)metil]ciklopropil}metanamina.

MS (m/z): 574 [M+H]<+>

Primer 11: N-[1-({6-[({4-[(Difluorometoksi)Metil]tetrahidro-2H-piran-4-il}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid

[0210] Analogno sa postupkom u Primeru 8, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći {4-[(difluormetoksi)metil]tetrahidro-2H-piran-4-il}metanamin dobijen u Referentnom Primeru 11 umesto {1-[(difluormetoksi)metil]ciklopropil}metanamina.

MS (m/z): 590 [M+H]<+>

Primer 12: N-(1-{[6-{[(1S)-1-Ciklopropiletil]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid

[0211] U rastvor 6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4- karboksilne kiseline dobijene u Referentnom Primeru 48 (20 mg) u DMF (1 mL) se dodaju N-(piperidin-4-il)ciklopropan-karboksamid (15 mg), DIPEA (20 µL) i HATU (33 mg) i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (21 mg). MS (m/z): 494 [M+H]<+>

Primer 13: N-(1-{[6-{[(1S)-1-Ciklopropiletil]amino}-5-Metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)acetamid

4

[0212] Analogno sa postupkom u Primeru 12, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći N-(4-piperidil)acetamid umesto N-(piperidin-4-il)ciklopropankarboksamida.

MS (m/z): 468 [M+H]<+>

Primer 14: N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(Difluormetoksi)ciklopentil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid

[0213] U rastvor 6-{[(1S,2S)-2-(difluormetoksi)ciklopentil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilne kiseline dobijene u Referentnom Primeru 42 (20 mg) u DMF (1 mL) se dodaju N-(piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid (13 mg), DIPEA (26 µL) i HATU (29 mg) i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (7 mg).

MS (m/z): 546 [M+H]<+>

Primer 15: N-[1-({6-[(2,2-Dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid

[0214] U rastvor metil 6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilata dobijenog u Referentnom Primeru 3 (30 mg) u DMF (0.1 mL) se dodaju 2,2-dimetilpropan-1-amin (9.0 mg) i DIPEA (50 µL) i smeša se meša 3 h na 100 °C. Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije čvrsta supstanca 1 (28 mg). U rastvor dobijene čvrste supstance 1 (28 mg) u dioksanu (5.0 mL) i vodi (1.0 mL) se doda litijum hidroksid monohidrat (7 mg) i smeša se meša 1 h na 50 °C. Smeša se neutrališe sa 2 M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije čvrsta supstanca 2. U rastvor dobijene čvrste supstance 2 u DMF (1.5 mL) se dodaju N-(piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, DIPEA (0.2 mL) i HATU (62 mg) i smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (27 mg) . MS (m/z): 482 [M+H]<+>

Primer 16: N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid

[0215] U atmosferi argona, u rastvor N-(1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamida dobijenog u Referentnom Primeru 15 (550 mg) u terc-butanolu (20 mL) se dodaju TEA (534 µL) i (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amin (258 mg) i smeša se meša na 90 °C u toku noći. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (570 mg) .

MS (m/z): 496 [M+H]<+>

Specifična rotacija [α]<D>25=+14.0° (c=1.00, DMSO)

Primer 17: N-(1-{[6-{[(2S)-1-(difluorometoksi)propan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid

[0216] U rastvor 6-{[(2S)-1-(difluormetoksi)propan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b]

[1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilne kiseline dobijene u Referentnom Primeru 37 (20 mg) u DMF (0.5 mL) se dodaju N-(piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid (11 mg), DIPEA (10 µL) i HATU (40 mg) i smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (13 mg).

MS (m/z): 520 [M+H]<+>

Primer 18: N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-2,2-difluoroacetamid

[0217] Analogno sa postupkom u Primeru 12, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 2,2-difluor-N-(4-piperidil)acetamid dobijen u Referentnom Primeru 28 Faza 1 umesto N-(piperidin-4-il)ciklopropankarboksamida.

MS (m/z): 504 [M+H]<+>

Primer 19: N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-Metoksiciklopentil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid

[0218] U rastvor 6-{[(1S,2S)-2-metoksiciklopentil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilne kiseline dobijene u Referentnom Primeru 46 (20 mg) u DMF (1 mL) se dodaju N-(piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid (14 mg), DIPEA (29 µL) i HATU (32 mg) i smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (13 mg) .

MS (m/z): 510 [M+H]<+>

Primer 20: [6-{[(1S)-1-Ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroksipiperidin-1-il)metanon hidrohlorid

[0219] U rastvor 6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilne kiseline dobijene u Referentnom Primeru 38 (420 mg) u DMF (5 mL) se dodaju piperidin-4-ol (194 mg), DIPEA (662 µL) i HATU (727 mg) i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije čvrsta supstanca (530 mg). U rastvor dobijene čvrste supstance u etil acetatu se doda rastvor 4 M vodonik hlorid-etil acetat (0.6 mL). Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (560 mg).

MS (m/z): 413 [M-Cl]<+>

Vrednosti osnovne analize (za C19H24N6O2S·HCl 0.3 H2O 0.2 CH3CO2C2H5)

Izračunata vrednost (%) C: 52.93, H: 5.81, N: 17.81

Dobijena vrednost (%) C: 52.68, H: 5.78, N: 17.78

Primer 21: 1-Fluor-2-metilpropan-2-il (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat hidrohlorid

[0220] Analogno sa postupkom u Primeru 20, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 1-fluor-2-metilpropan-2-il piperidin-4-ilkarbamat dobijen u Referentnom Primeru 51 umesto piperidin-4-ola.

MS (m/z): 530 [M-Cl]<+>

Primer 22: Metil (1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0221] Analogno sa postupkom u Primeru 3, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći metil piperidin-4-ilkarbamat dobijen u Referentnom Primeru 14 Faza 1 umesto N-(piperidin-4-il)ciklopropankarboksamida. MS (m/z): 486 [M+H]<+>

Primer 23: [6-{[(2S)-3,3-Dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroksipiperidin-1-il)metanon

[0222] Analogno sa postupkom u Primeru 3, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći piperidin-4-ol umesto N-(piperidin-4-il)ciklopropankarboksamida.

MS (m/z): 429 [M+H]<+>

Primer 24: Metil (1-{[6-{[(2R)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat hidrohlorid

[Faza 1] Izrada metil (1-{[6-{[(2R)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamata

[0223] U atmosferi argona, u rastvor metil (1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamata dobijenog u Referentnom Primeru 14 (20 mg) u DMF (1 mL) se dodaju DIPEA (16 µL) i (2R)-3-metilbutan-2-amin (6 mg) i smeša se meša 3 h 30 min na 100 °C. Reaktivni rastvor se razblaži sa etil acetatom, razdvoji dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (19 mg).

MS (m/z): 472 [M+H]<+>

[Faza 2] Izrada metil (1-{[6-{[(2R)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat hidrohlorida

[0224] U rastvor metil (1-{[6-{[(2R)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamata dobijenog u Fazi 1 (56 mg) u etil acetatu se doda rastvor 4 M vodonik hlorid-etil acetat (0.1 mL). Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se ispere sa dietil etrom da se dobije naslovljeno jedinjenje (50 mg).

MS (m/z): 472 [M-Cl]<+>

Vrednosti osnovne analize (za C22H29N7O3S·HCl 1.0 H2O)

Izračunata vrednost (%) C: 50.23, H: 6.13, N: 18.64

Dobijena vrednost (%) C: 50.47, H: 6.08, N: 18.52

Primer 25: Metil (1-{[6-{[(2S)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat hidrohlorid

[0225] Analogno sa postupkom u Primeru 24 Faze 1 i 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći (2S)-3-metilbutan-2-amin umesto (2R)-3-metilbutan-2-amina. MS (m/z): 472 [M-Cl]<+>

Vrednosti osnovne analize (za C22H29N7O3S·HCl H2O)

Izračunata vrednost (%) C: 50.23, H: 6.13, N: 18.64

Dobijena vrednost (%) C: 50.50, H: 6.10, N: 18.27

Primer 26: Metil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0226] Analogno sa postupkom u Primeru 24 Faza 1, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći (1S)-1-ciklopropiletanamin umesto (2R)-3-metilbutan-2-amina.

MS (m/z): 470 [M+H]<+>

Specifična rotacija [α]<D>25=-53.0° (c=1.00, DMSO)

Primer 27: Metil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat hidrohlorid

[0227] U rastvor metil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamata dobijenog u Primeru 26 (2.26 g) u etil acetatu (100 mL) se doda rastvor 4 M vodonik hlorid-etil acetat (2.4 mL). Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.35 g).

MS (m/z): 470 [M-Cl]<+>

Vrednosti osnovne analize (za C22H27N7O3S ·HCl H2O)

Izračunata vrednost (%) C: 50.42, H: 5.77, N: 18.71

Dobijena vrednost (%) C: 50.53, H: 5.66, N: 18.97

Primer 28: Etil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0228] Analogno sa postupkom u Primeru 1 Faza 1, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći etil piperidin-4-ilkarbamat (koji se izrađuje analogno sa postupkom opisanim u, na primer, US 1990/4918073) umesto N-(piperidin-4-il)ciklopropankarboksamida.

MS (m/z): 484 [M+H]<+>

Specifična rotacija [α]<D>25=-44.2° (c=1.00, DMSO)

Primer 29: Propan-2-il (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0229] U rastvor propan-2-il (1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamata dobijenog u Referentnom Primeru 22 (200 mg) u DMF (3 mL) se dodaju DIPEA (0.3 mL) i (2R)-3,3- dimetilbutan-2-amin (90 mg) i smeša se meša 4 h na 120 °C u zatvorenoj epruveti. Reaktivni rastvor se razblaži sa etil acetatom, razdvoji koristeći zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (160 mg). MS (m/z): 514 [M+H]<+>

Primer 30: N-(1-{[6-{[(1S)-1-Ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)benzamid

[Faza 1] Izrada terc-butil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamata

[0230] Analogno sa postupkom u Primeru 1 Faza 1, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći terc-butil N-(4-piperidil)karbamat umesto N-(piperidin-4-il)ciklopropankarboksamida. MS (m/z): 512 [M+H]<+>

[Faza 2] Izrada (4-aminopiperidin-1-il)[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]metanona

[0231] U rastvor terc-butil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamata dobijenog u Fazi 1 (75 mg) u dihlormetanu (2 mL) se doda TFA (0.5 mL) i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (65 mg). MS (m/z): 412 [M+H]<+>

[Faza 3] Izrada N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)benzamida

[0232] U rastvor (4-aminopiperidin-1-il)[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]metanona dobijenog u Fazi 2 (20 mg) u dihlormetanu (1 mL) se dodaju DIPEA (25 µL) i benzoil hlorid (10 mg) i smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (18 mg). MS (m/z): 516 [M+H]<+>

Primer 31: N-(1-{[6-{[(1S)-1-Ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)piridin-3-karboksamid

[0233] Analogno sa postupkom u Primeru 30 Faza 3, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći piridin-3-karbonil hlorid hidrohlorid umesto benzoil hlorida.

MS (m/z): 517 [M+H]<+>

1

Primer 32: N-(1-{[6-{[(1S)-1-Ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)tiofen-2-karboksamid

[0234] Analogno sa postupkom u Primeru 30 Faza 3, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći tiofen-2-karbonil hlorid umesto benzoil hlorid.

MS (m/z): 522 [M+H]<+>

Primer 33: N-(1-{[6-{[(1S)-1-Ciklopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid hidrohlorid

[Faza 1] Izrada N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamida

[0235] U rastvor metil 6-{[(1S)-1-ciklopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilata dobijenog u Referentnom Primeru 43 (25 mg) u THF (3 mL) i vodi (1 mL) se doda litijum hidroksid monohidrat (9 mg) i smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi. Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom i u rastvor dobijene čvrste supstance u DMF (2 mL) se dodaju N-(piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid (18 mg), DIPEA (74 µL) i HATU (40 mg) i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reaktivni rastvor se razblaži sa hloroformom, razdvoji dodavanjem vode i vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa hloroformom. Organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (30 mg).

MS (m/z): 494 [M+H]<+>

[Faza 2] Izrada N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid hidrohlorida

[0236] Analogno sa postupkom u Primeru 27, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid dobijen u Fazi 1.

MS (m/z): 494 [M-Cl]<+>

Specifična rotacija [α]<D>25=-35.7° (c=0.42, DMSO)

2

Primer 34: 1-Ciklopropil-3-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)urea

[0237] Analogno sa postupkom u Primeru 1 Faza 1, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 1-ciklopropil-3- piperidin-4-ilurea hidrohlorid dobijen u Referentnom Primeru 50 umesto N-(piperidin-4-il)ciklopropankarboksamida.

MS (m/z): 495 [M+H]<+>

Primer 35: [6-{[(1S)-1-Ciklopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(pirimidin-2-ilamino)piperidin-1-il]metanon

[0238] U rastvor metil 6-{[(1S)-1-ciklopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilata dobijenog u Referentnom Primeru 43 (665 mg) u THF (10 mL) i vodi (5 mL) se doda litijum hidroksid monohidrat (234 mg) i smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi. Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom, u dobijeni ostatak se doda 1 M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline da se rastvor zakiseli i vodeni sloj se ekstrahuje sa smešom rastvarača hloroforma i metanola. Organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije čvrsta supstanca (600 mg). U rastvor dobijene čvrste supstance (15 mg) u DMF (1 mL) se dodaju N-(4-piperidil)pirimidin-2-amin (koji se izrađuje analogno sa postupkom opisanim u, na primer, WO 2005/105779) (12 mg), DIPEA (15 µL), HATU (25 mg) i smeša se meša 1 h 30 min na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (14 mg). MS (m/z): 504 [M+H]<+>

Primer 36: N-(1-{[6-(terc-Butilamino)-2-(pirazolo [5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid

[Faza 1] Izrada metil 6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilata

[0239] U rastvor metil 6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilata dobijenog u Referentnom Primeru 3 (30 mg) u DMF (0.5 mL) se dodaju DIPEA (50 µL) i terc-butilamin (7 mg) i smeša se meša 3 h na 100 °C. Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (15 mg).

MS (m/z): 332 [M+H]<+>

[Faza 2] Izrada N-(1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamida

[0240] U rastvor metil 6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilata dobijenog u Fazi 1 (15 mg) u THF (5 mL) i vodi (1 mL) se doda litijum hidroksid monohidrat (6 mg) i smeša se meša 1 h na 40 °C. Smeša se neutrališe sa 2M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije čvrsta supstanca. U rastvor dobijene čvrste supstance u DMF (0.5 mL) se dodaju N-(piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid (11 mg), DIPEA (16 µL) i HATU (26 mg) i smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (8 mg).

MS (m/z): 468 [M+H]<+>

Primer 37: N-[1-({6-[(1-Metilciklopropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid

[0241] Analogno sa postupkom u Primeru 36 Faze 1 i 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 1-metilciklopropanamin hidrohlorid umesto terc-butilamina. MS (m/z): 466 [M+H]<+>

Primer 38: N-[1-({6-[(1-Metoksi-2-metilpropan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid

[0242] Analogno sa postupkom u Primeru 36 Faze 1 i 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 1-metoksi-2-metilpropan-2-amin hidrohlorid (koji se izrađuje analogno sa postupkom opisanim u, na primer, WO 2011/087837) umesto terc-butilamina.

MS (m/z): 498 [M+H]<+>

4

Primer 39: Metil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0243] Analogno sa postupkom u Primeru 24 Faza 1, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amin umesto (2R)-3-metilbutan-2-amina. MS (m/z): 486 [M+H]<+>

Primer 40: Etil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0244] U rastvor 6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilne kiseline dobijene u Referentnom Primeru 41 (30 mg) u DMF (1 mL) se dodaju etil piperidin-4-ilkarbamat (koji se izrađuje analogno sa postupkom opisanim u US 1990/4918073) (19 mg), DIPEA (34 mg) i HATU (50 mg) i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa etil acetatom, razdvoji dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa etil acetatom.

Kombinovani organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (41 mg).

MS (m/z): 500 [M+H]<+>

Primer 41: Propan-2-il (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0245] Analogno sa postupkom u Primeru 29, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći (1S)-1-ciklopropiletanamin umesto (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina. MS (m/z): 498 [M+H]<+>Specifična rotacija [α]<D>25=-35.4°(c=0.74,DMSO)

Primer 42: N-(1-{[6-{[(1S)-1-Ciklopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)benzamid

[Faza 1] Izrada terc-butil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamata

[0246] Analogno sa postupkom u Primeru 35, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći tercbutil N-(4-piperidil)karbamat umesto N-(4-piperidil)pirimidin-2-amina.

MS (m/z): 526 [M+H]<+>

[Faza 2] Izrada (4-aminopiperidin-1-il)[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]metanona

[0247] U rastvor terc-butil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamata dobijenog u Fazi 1 (150 mg) u dihlormetanu (2 mL) se doda TFA (1 mL) i smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (117 mg). MS (m/z): 426 [M+H]<+>

[Faza 3] Izrada N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)benzamida

[0248] U rastvor (4-aminopiperidin-1-il)[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]metanona dobijenog u Fazi 2 (20 mg) u dihlormetanu (1 mL) se dodaju DIPEA (24 µL) i benzoil hlorid (10 mg) i smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (13 mg).

MS (m/z): 530 [M+H]<+>

Primer 43: N-(1-{[6-(Ciklopropilmetoksi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid

[0249] U rastvor N-(1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamida dobijenog u Referentnom Primeru 15 (20 mg) i ciklopropilmetanola (33 mg) u THF (3.0 mL) se uz hlađenje ledom doda 60 % natrijum hidrid (2 mg) i smeša se meša 1 h na 70 °C. Reaktivni rastvor se razblaži sa etil acetatom, razdvoji dodavanjem vode i vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (15 mg). MS (m/z): 467 [M+H]<+>

Primer 44: N-[1-({6-[(3,3-Dimetilbutan-2-il)oksi]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid

[0250] Analogno sa postupkom u Primeru 43, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 3,3-dimetilbutan-2-ol umesto ciklopropilmetanola.

MS (m/z): 497 [M+H]<+>

Primer 45: N-(1-{[6-(Ciklobutiloksi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid

[0251] Analogno sa postupkom u Primeru 43, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći ciklobutanol umesto ciklopropilmetanola.

MS (m/z): 467 [M+H]<+>

Primer 46: N-(1-{[6-{[(1R)-1-Ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid

[0252] Analogno sa postupkom u Primeru 16, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći (1R)-1-ciklopropil-etanamin umesto (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina.

MS (m/z): 480 [M+H]<+>

Primer 47: N-(1-{[6-{[(1R)-1-Ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid hidrohlorid

[0253] U rastvor N-(1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamida dobijenog u Referentnom Primeru 15 (50 mg) u DMF (1 mL) se dodaju DIPEA (60 µL) i (1R)-1-ciklopropiletanamin (12 mg) i smeša se meša 1 h 40 min na 70 °C. Nakon toga se u to doda (1R)-1-ciklopropiletan-amin (11 mg) i smeša se meša 4 h na 70 °C. Reaktivni rastvor se razblaži sa etil acetatom, razdvoji dodavanjem vode i vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom.

Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije čvrsta supstanca (50 mg). U rastvor dobijene čvrste supstance u etil acetatu se doda rastvor 4 M vodonik hlorid-etil acetat (52 µL). Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se ispere sa dietil etrom da se dobije naslovljeno jedinjenje (35 mg).

MS (m/z): 481 [M-Cl]<+>

Primer 48: N-[1-({6-[(1-Hidroksi-2-metilpropan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid

[0254] U rastvor N-(1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklo-propankarboksamida dobijenog u Referentnom Primeru 15 (20 mg) u NMP (1 mL) se dodaju DIPEA (16 µL) i 2-amino-2-metilpropan-1-ol (6 mg) i smeša se meša 2 h na 100 °C. U to se doda još 2-amino-2-metilpropan-1-ola (6 mg) i smeša se meša 2 h na 110 °C. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (8 mg). MS (m/z): 484 [M+H]<+>

Primer 49: [6-{[(1S)-1-Ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(1,2-oksazol-3-ilamino)piperidin-l-il]metanon

[0255] U atmosferi argona, u rastvor terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilata (250 mg) i izoksazol-3-amina (106 mg) u metanolu (5 mL) se dodaju sirćetna kiselina (75 mg) i 2-kompleks pikolin bora (134 mg) i smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i rastvor se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije ulje (109 mg). Dobijeno ulje se rastvori u rastvoru 2 M vodonik hlorid-metanol (5 mL) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se ispere sa dietil etrom i suši da se dobije čvrsta supstanca (90 mg). U rastvor dobijene čvrste supstance (9 mg) i 6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilne kiseline dobijene u Referentnom Primeru 38 (10 mg) u DMF (1 mL) se dodaju DIPEA (11 µL) i HATU (17 mg) i smeša se meša 1 h 30 min na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (14 mg). MS (m/z): 479 [M+H]<+>

Primer 50: [6-{[(1S)-1-Ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(1,3-tiazol-2-ilamino)piperidin-l-il]metanon

[0256] Analogno sa postupkom u Primeru 49, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći tiazol-2-amin umesto izoksazol-3-amina.

MS (m/z): 495 [M+H]<+>

Primer 51: [6-{[(1S)-1-Ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]{4-[(3-metil-1,2-oksazol-5-il)amino]piperidin-1-illmetanon

[0257] Analogno sa postupkom u Primeru 49, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 3-metilizoksazol-5-amin umesto izoksazol-3-amina.

MS (m/z): 493 [M+H]<+>

Primer 52: N-(1-{[6-{[(1R)-1-(4-Metoksifenil)etil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid

[0258] U rastvor 6-{[(1R)-1-(4-metoksifenil)etil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilne kiseline dobijene u Referentnom Primeru 44 (20 mg) u DMF (1 mL) se dodaju N-(piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid (12 mg), DIPEA (26 µL) i HATU (29 mg) i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (16 mg).

MS (m/z): 546 [M+H]<+>

Primer 53: Metil (1-{[6-{[(1R)-1-(4-metoksifenil)etil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0259] Analogno sa postupkom u Primeru 52, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći metil piperidin-4-ilkarbamat dobijen u Referentnom Primeru 14 Faza 1 umesto N-(piperidin-4-il)ciklopropankarboksamida. MS (m/z): 536 [M+H]<+>

Primer 54: N-(1-{[6-{[(1R)-1-(4-Metoksifenil)etil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)benzamid

[0260] Analogno sa postupkom u Primeru 52, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći N-(4-piperidil)benzamid umesto N-(piperidin-4-il)ciklopropankarboksamida.

MS (m/z): 582 [M+H]<+>

Primer 55: N-(1-{[6-{[(2S)-1-Hidroksi-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid

[0261] Analogno sa postupkom u Primeru 48, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći (2S)-2-amino-3,3-dimetilbutan-1-ol umesto 2-amino-2-metilpropan-1-ola. MS (m/z): 512 [M+H]<+>

Primer 56: (4-Hidroksipiperidin-1-il)[6-{[(1R)-1-(4-metoksifenil)etil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]metanon

[0262] Analogno sa postupkom u Primeru 52, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći piperidin-4-ol umesto N-(piperidin-4-il)ciklopropankarboksamida.

MS (m/z): 479 [M+H]<+>

Primer 57: 1-Fluor-2-metilpropan-2-il(1-{[6-{[(1R)-1-(4-metoksifenil)etil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0263] Analogno sa postupkom u Primeru 52, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 1-fluor-2-metilpropan-2-il piperidin-4-ilkarbamat dobijen u Referentnom Primeru 51 umesto N-(piperidin-4-il)ciklopropankarboksamida.

MS (m/z): 596 [M+H]<+>

Primer 58: [6-(terc-Butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroksipiperidin-1-il)metanon

[0264] U rastvor [6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroksipiperidin-1-il)metanona dobijenog u Referentnom Primeru 29 (2.2 g) u terc-butanolu (10 mL) se doda terc-butilamin (1.3 g) i smeša se meša 10 h na 130 °C u zatvorenoj epruveti. Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.1 g).

MS (m/z): 401 [M+H]<+>

Primer 59: Metil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0265] Analogno sa postupkom u Primeru 24 Faza 1, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći terc-butilamin umesto (2R)-3-metilbutan-2-amina.

MS (m/z): 458 [M+H]<+>

Primer 60: Propan-2-il (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0266] Analogno sa postupkom u Primeru 29, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći tercbutilamin umesto (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina.

MS (m/z): 486 [M+H]<+>

Primer 61: Metil [1-({6-[(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat

[0267] Analogno sa postupkom u Primeru 24 Faza 1, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 2-amino-2-metilpropan-1-ol umesto (2R)-3-metilbutan-2-amina. MS (m/z): 474 [M+H]<+>

Primer 62: [6-{[(2R)-3,3-Dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroksipiperidin-1-il)metanon hidrohlorid

1

[Faza 1] Izrada [6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroksipiperidin-1-il)metanona

[0268] U rastvor [6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroksipiperidin-1-il)metanona dobijenog u Referentnom Primeru 29 (5 g) u 2-propanolu (50 mL) se dodaju DIPEA (9.5 mL) i (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amin (2.8 g) i smeša se meša na 100 °C u toku noći. Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (6.0 g).

MS (m/z): 429 [M+H]<+>

[Faza 2] Izrada [6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroksipiperidin-1-il)metanon hidrohlorida

[0269] Analogno sa postupkom u Primeru 27, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći [6-{[(2R)-3,3-dimetil-butan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroksipiperidin-1-il)metanon dobijen u Fazi 1.

MS (m/z): 429 [M-Cl]<+>

Vrednosti osnovne analize (za C21H28N6O2S•HCl 0.5 H2O)

Izračunata vrednost (%) C: 52.22, H: 6.14, N: 18.27

Dobijena vrednost (%) C: 52.09, H: 6.06, N: 18.26

Primer 63: Metil (1-{[6-{[(2S)-1-hidroksi-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0270] Analogno sa postupkom u Primeru 24 Faza 1, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći (2S)-2-amino- 3,3-dimetilbutan-1-ol umesto (2R)-3-metilbutan-2-amina. MS (m/z): 502 [M+H]<+>

Primer 64: Metil [1-({6-[(3,3-dimetilbutan-2-il)oksi]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat

2

[0271] U rastvor metil (1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamata dobijenog u Referentnom Primeru 14 (25 mg) i 3,3-dimetilbutan-2-ola (61 mg) u THF (2 mL) se uz hlađenje ledom doda 60 % natrijum hidrid (4 mg) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivni rastvor se razblaži sa etil acetatom, razdvoji dodavanjem vode i vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa etil acetatom.

Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (6 mg). MS (m/z): 487 [M+H]<+>

Primer 65: Metil (1-{[6-(ciklobutiloksi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0272] Analogno sa postupkom u Primeru 64, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći ciklobutanol umesto 3,3-dimetilbutan-2-ola.

MS (m/z): 457 [M+H]<+>

Primer 66: N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)metansulfonamid

[0273] Analogno sa postupkom u Primeru 30 Faza 3, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći metansulfonil hlorid umesto benzoil hlorida. MS (m/z): 490 [M+H]<+>

Primer 67: N-(1-{[6-{[(1S)-1-Ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropansulfonamid

[0274] Analogno sa postupkom u Primeru 30 Faza 3, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći ciklopropansulfonil hlorid umesto benzoil hlorida.

MS (m/z): 516 [M+H]<+>

Primer 68: N-(1-{[6-{[(1S)-1-Ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)etansulfonamid

[0275] Analogno sa postupkom u Primeru 30 Faza 3, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći etansulfonil hlorid umesto benzoil hlorida.

MS (m/z): 504 [M+H]<+>

Primer 69: N-(1-{[6-(terc-Butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-2-metilpropanamid

[0276] U rastvor metil 6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilata dobijenog u Primeru 36 Faza 1 (280 mg) u 1,4-dioksanu (3 mL) se doda 2 M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1.27 mL) i smeša se meša 1 h na 50 °C. Smeša se neutrališe sa 2M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije čvrsta supstanca (50 mg). U rastvor dobijene čvrste supstance u DMF (0.3 mL) se dodaju DIPEA (41 mg), 2-metil-N-(4-piperidil)propanamid (koji se izrađuje analogno sa postupkom opisanim u, na primer, Bioorganic i Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22, 3157-3162) (52 mg) i HATU (87 mg) i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i ostatak se razblaži sa hloroformom i prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (28 mg).

MS (m/z): 470 [M+H]<+>

Primer 70: N-(1-{[6-(terc-Butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-2,2-difluoroacetamid

[0277] Analogno sa postupkom u Primeru 69, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 2,2-difluor-N-(4-piperidil)acetamid dobijen u Primeru 28 Faza 1 umesto 2-metil-N-(4-piperidil)propanamida.

MS (m/z): 478 [M+H]<+>

Primer 71: Etil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

4

[0278] Analogno sa postupkom u Primeru 69, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći etil piperidin-4-ilkarbamat (koji se izrađuje analogno sa postupkom opisanim u, na primer, US 19904918073) umesto 2-metil- N-(4-piperidil)propanamida.

MS (m/z): 472 [M+H]<+>

Primer 72: [6-(terc-Butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(piridin-2-ilamino)piperidin-1-il]metanon

[0279] U rastvor [6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(piridin-2-ilamino)piperidin-1-il]metanona dobijenog u Referentnom Primeru 18 (25 mg) u NMP (0.5 mL) se dodaju DIPEA (20 µL) i terc-butilamin (8 mg) i smeša se meša 2 h na 120 °C. U to se doda još terc-butilamina (8 mg) i smeša se meša na 120 °C još jedan sat. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (8 mg). MS (m/z): 477 [M+H]<+>

Primer 73: Etil (1-{[6-{[(1R)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0280] U rastvor 6-{[(1R)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilne kiseline dobijene u Referentnom Primeru 39 (50 mg) u DMF (0.3 mL) se dodaju etil piperidin-4-ilkarbamat (koji se izrađuje analogno sa postupkom opisanim u, na primer, US 1990/4918073) (52 mg), DIPEA (59 mg) i HATU (87 mg) i smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (30 mg). MS (m/z): 484 [M+H]<+>

Primer 74: Etil (1-{[6-{[(1R)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamathidrohlorid

[0281] Analogno sa postupkom u Primeru 27, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći etil (1-{[6-{[(1R)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat dobijen u Primeru 73.

MS (m/z): 484 [M-Cl]<+>

Vrednosti osnovne analize (za C23H29N7O3S•HCl 1.1H2O)

Izračunata vrednost (%) C: 51.17, H: 6.01, N: 18.16

Dobijena vrednost (%) C: 50.92, H: 6.12, N: 17.95

Primer 75: [6-(terc-Butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(1,3-tiazol-2-ilamino)piperidin-1-il]metanon

[0282] Analogno sa postupkom u Primeru 72, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći [6-hlor-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(1,3-tiazol-2-ilamino)piperidin-1-il]metanon dobijen u Referentnom Primeru 19 umesto [6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(piridin-2-ilamino)piperidin-1-il]metanona. MS (m/z): 483 [M+H]<+>

Primer 76: [6-(terc-Butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(pirimidin-2-ilamino)piperidin-1-il]metanon

[0283] Analogno sa postupkom u Primeru 72, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći [6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(pirimidin-2-ilamino)piperidin-1-il]metanon dobijen u Referentnom Primeru 20 umesto [6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(piridin-2-ilamino)piperidin-1-il]metanona.

MS (m/z): 478 [M+H]<+>

Primer 77: Metil (1-{[6-{[(1R)-1-(4-fluorfenil)etil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0284] U atmosferi argona, u rastvor metil (1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamata dobijenog u Referentnom Primeru 14 (20 mg) u DMF (1 mL) se dodaju DIPEA (25 µL) i (1R)-1-(4-fluorfenil)etanamin (18 µL) i smeša se meša 4 h na 80 °C. Reaktivni rastvor se razblaži sa etil acetatom, razdvoji dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (24 mg).

MS (m/z): 524 [M+H]<+>

Primer 78: N-[1-({6-[(Azetidin-3-ilmetil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid

[0285] U rastvor N-(1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamida dobijenog u Referentnom Primeru 15 (30 mg) u DMF (1 mL) se dodaju DIPEA (48 µL) i terc-butil 3-(aminometil)azetidin-1-karboksilne kiseline (19 mg) i smeša se meša 2 h na 120 °C. Reaktivni rastvor se razblaži sa etil acetatom, razdvoji dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije čvrsta supstanca (40 mg). U rastvor dobijene čvrste supstance (35 mg) u dihlormetanu (1 mL) se doda TFA (1 mL) i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi.

Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (29 mg). MS (m/z): 481 [M+H]<+>

Primer 79: N-(1-{[6-{[(1R)-1-(4-Fluorfenil)etil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-2-metilpropanamid

[0286] Analogno sa postupkom u Primeru 77, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći N-(1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-2-metilpropanamid dobijen u Referentnom Primeru 16 umesto metil (1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamata. MS (m/z): 536 [M+H]<+>

Primer 80: Metil [1-([6-[(2-Metilbutan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat

[0287] Analogno sa postupkom u Primeru 24 Faza 1, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 2-metilbutan-2-amin umesto (2R)-3-metilbutan-2-amina.

MS (m/z): 472 [M+H]<+>

Primer 81: (4-Hidroksipiperidin-1-il)[6-(pentan-3-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]metanon hidrohlorid

[Faza 1] Izrada (4-hidroksipiperidin-1-il)[6-(pentan-3-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]metanona

[0288] U rastvor (4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}piperidin-1-il)[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]metanona dobijenog u Referentnom Primeru 30 (840 mg) u 1-butanolu (10 mL) se dodaju DIPEA (1.2 mL) i pentan-3-amin (459 mg) i smeša se meša 4 h na 80 °C. Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije čvrsta supstanca (792 mg). U rastvor dobijene čvrste supstance (790 mg) u THF (5 mL) se doda 1 M tetrabutilamonijum fluorid (THF rastvor, 6.0 mL) i smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi. U reaktivni rastvor se doda zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, rastvor se ekstrahuje sa hloroformom i organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (474 mg). MS (m/z): 415 [M+H]<+>

[Faza 2] Izrada (4-hidroksipiperidin-1-il)[6-(pentan-3-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]metanonhidrohlorida

[0289] U rastvor (4-hidroksipiperidin-1-il)[6-(pentan-3-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]metanona dobijenog u Fazi 1 (474 mg) u etil acetatu (10 mL) se doda rastvor 4 M vodonik hlorid-etil acetat (0.57 mL). Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (517 mg).

MS (m/z): 415 [M-Cl]<+>

Vrednosti osnovne analize (za C20H26N6O2S•HCl 0.5 H2O)

Izračunata vrednost (%) C: 52.22, H: 6.14, N: 18.27

Dobijena vrednost (%) C: 52.09, H: 6.06, N: 18.26

Primer 82: Propil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0290] Propil (1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat dobijen u Referentnom Primeru 23 (30 mg) se rastvori u NMP (0.5 mL), u smešu se dodaju DIPEA (17 mg) i terc-butilamin (14 mg) i smeša se meša 3 h na 130 °C u zatvorenoj epruveti. Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (25 mg).

MS (m/z): 486 [M+H]<+>

Primer 83: Propil (1-{[6-{[(1R)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0291] Analogno sa postupkom u Primeru 82, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći (1R)-1-ciklopropil-etanamin umesto terc-butilamina.

MS (m/z): 498 [M+H]<+>

Primer 84: Propil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0292] Analogno sa postupkom u Primeru 82, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći (1S)-1-ciklopropil-etanamin umesto terc-butilamina. MS (m/z): 498 [M+H]<+>

Primer 85: Propil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0293] Analogno sa postupkom u Primeru 82, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amin umesto terc-butilamina.

MS (m/z): 514 [M+H]<+>

Primer 86: Propil (1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0294] Analogno sa postupkom u Primeru 82, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći (2S)-3,3-dimetilbutan-2-amin umesto terc-butilamina. MS (m/z): 514 [M+H]<+>

Primer 87: Metil [1-({6-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat hidrohlorid

[Faza 1] Izrada metil [1-({6-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamata

[0295] Analogno sa postupkom u Primeru 24 Faza 1, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 2,2-dimetilpropan-1-amin umesto (2R)-3-metilbutan-2-amina. MS (m/z): 472 [M+H]<+>

[Faza 2] Izrada metil [1-({6-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat hidrohlorida

[0296] U rastvor metil [1-({6-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamata dobijenog u Fazi 1 (48 mg) u etil acetatu (3 mL) se doda rastvor 4 M vodonik hlorid-etil acetat (50 µL). Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom i suši da se dobije naslovljeno jedinjenje (51 mg).

MS (m/z): 472 [M-Cl]<+>

Vrednosti osnovne analize (za C22H29N7O3S•HCl 1.6 H2O)

Izračunata vrednost (%) C: 49.22, H: 6.23, N: 18.26

Dobijena vrednost (%) C: 49.03, H: 6.03, N: 18.35

Primer 88: 2-Metoksietil (1-{[6-{[(1R)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b]

[1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0297] U rastvor 2-metoksietil (1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamata dobijenog u Referentnom Primeru 24 (20 mg) u etanolu (1 mL) se dodaju DIPEA (30 µL) i (1R)-1-ciklopropiletanamin (14 µL) i smeša se meša na 80 °C u toku noći. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (15 mg).

1

MS (m/z): 514 [M+H]<+>

Primer 89: 2-Metoksietil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0298] Analogno sa postupkom u Primeru 88, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći (1S)-1-ciklopropil-etanamin umesto (1R)-1-ciklopropiletanamina.

MS (m/z): 514 [M+H]<+>

Primer 90: 2-Metoksietil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il] karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0299] Analogno sa postupkom u Primeru 88, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amin umesto (1R)-1-ciklopropiletanamina. MS (m/z): 530 [M+H]<+>

Primer 91: 2-Metoksietil (1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b]

[1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0300] Analogno sa postupkom u Primeru 88, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći (2S)-3,3-dimetilbutan-2-amin umesto (1R)-1-ciklopropiletanamina.

MS (m/z): 530 [M+H]<+>

Primer 92: N-(1-{[6-{[(1R)-1-Ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-2-metoksiacetamid

[0301] U rastvor N-(1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-2-metoksiacetamida dobijenog u Referentnom Primeru 27 (50 mg) u 2-propanolu (1 mL) se dodaju DIPEA (60 µL) i (1R)-1-ciklopropiletanamin (49 mg) i smeša se meša 3 h na 90 °C. Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (42 mg).

MS (m/z): 484 [M+H]<+>

1 1

Primer 93: N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-2-metoksiacetamid

[0302] Analogno sa postupkom u Primeru 92, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amin umesto (1R)-1-ciklopropiletanamina. MS (m/z): 500 [M+H]<+>

Primer 94: {6-[(2,2-Dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il} (4-hidroksipiperidin-1-il)metanon

[0303] U rastvor 6-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karboksilne kiseline dobijene u Referentnom Primeru 49 (27 mg) u DMF (0.5 mL) se dodaju piperidin-4-ol (16 mg), DIPEA (28 µL) i HATU (62 mg) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Nakon toga se u to doda HATU (15 mg) i smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (16 mg). MS (m/z): 415 [M+H]<+>

Primer 95: Metil [1-({6-[{[1-(metoksimetil)ciklopropil]metil} (metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat

[0304] Analogno sa postupkom u Primeru 24 Faza 1, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 1-(1-(metoksimetil)ciklopropil)-N-metilmetanamin hidrohlorid dobijen u Referentnom Primeru 13 umesto (2R)-3-metilbutan-2-amina.

MS (m/z): 514 [M+H]<+>

Primer 96: 2,2-Difluoroetil (1-{[6-{[(1R)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b]

[1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat hidrohlorid

[Faza 1] Izrada 2,2-difluoroetil (1-{[6-{[(1R)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamata

[0305] U rastvor 2,2-difluoroetil (1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamata dobijenog u Referentnom Primeru 25 (20 mg) u etanolu (1 mL) se dodaju DIPEA (29 µL) i (1R)-1-ciklopropiletanamin (14 µL) i smeša se meša na 80

1 2

°C u toku noći. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (14 mg). MS (m/z): 520 [M+H]<+>

[Faza 2] Izrada 2,2-difluoroetil (1-{[6-{[(1R)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat hidrohlorida

[0306] U rastvor 2,2-difluoroetil (1-{[6-{[(1R)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamata dobijenog u Fazi 1 (490 mg) u etil acetatu se doda rastvor 4 M vodonik hlorid-etil acetat (0.47 mL). Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se ispere sa dietil etrom da se dobije naslovljeno jedinjenje (455 mg).

MS (m/z): 520 [M-Cl]<+>

Vrednosti osnovne analize (za C23H27F2N7O2S-HC1 2.5 H2O)

Izračunata vrednost (%) C: 45.96, H: 5.53, N: 16.31

Dobijena vrednost (%) C: 46.19, H: 5.34, N: 16.08

Primer 97: 2,2-Difluoroetil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat hidrohlorid

[0307] Analogno sa postupkom u Primeru 96 Faze 1 i 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amin umesto (1R)-1-ciklopropiletanamina. MS (m/z): 536 [M-Cl]<+>

Vrednosti osnovne analize (za C24H31F2N7O3S •HCl 1.1 H2O)

Izračunata vrednost (%) C: 48.70, H: 5.82, N: 16.56

Dobijena vrednost (%) C: 48.50, H: 5.69, N: 16.49

Primer 98: 2,2-Difluoroetil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b]

[1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0308] Analogno sa postupkom u Primeru 96 Faza 1, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći (1S)-1-ciklopropiletanamin umesto (1R)-1-ciklopropiletanamina. MS (m/z): 520 [M+H]<+>

1

Primer 99: 2,2-Difluoroetil (1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0309] Analogno sa postupkom u Primeru 96 Faza 1, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći (2S)-3,3-dimetilbutan-2-amin umesto (1R)-1-ciklopropiletanamina.

MS (m/z): 536 [M+H]<+>

Primer 100: terc-Butil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b]

[1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0310] U rastvor terc-butil (1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamata dobijenog u Referentnom Primeru 17 (200 mg) u 1-butanolu (1 mL) se dodaju (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amin (131 mg) i DIPEA (0.3 mL) i smeša se meša 4 h na 80 °C. Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (183 mg).

MS (m/z): 528 [M+H]<+>

Primer 101: 2-Metoksietil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0311] U rastvor 2-metoksietil (1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamata dobijenog u Referentnom Primeru 24 (20 mg) u etanolu (0.5 mL) se dodaju DIPEA (45 µL) i terc-butilamin (23 µL) i smeša se meša 4 h na 130 °C u zatvorenoj epruveti. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.4 mg).

MS (m/z): 502 [M+H]<+>

Primer 102: 2-(Dimetilamino)etil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

1 4

[0312] Analogno sa postupkom u Primeru 40, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 2-(dimetilamino)etil piperidin-4-ilkarbamat dobijen u Referentnom Primeru 52 umesto etil piperidin-4-ilkarbamata.

MS (m/z): 543 [M+H]<+>

Primer 103: 2,2,2-Trifluoroetil (1-{[6-{[(1R)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0313] U rastvor 2,2,2-trifluoroetil (1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamata dobijenog u Referentnom Primeru 26 (15 mg) u DMF (1 mL) se dodaju DIPEA (21 µL) i (1R)-1-ciklopropiletanamin (10 µL) i smeša se meša 3 h na 90 °C. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (5 mg).

MS (m/z): 538 [M+H]<+>

Primer 104: 2,2,2-Trifluoroetil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0314] Analogno sa postupkom u Primeru 103, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amin umesto (1R)-1-ciklopropiletanamina. MS (m/z): 554 [M+H]<+>

Primer 105: N-(1-{[6-(Ciklopentiloksi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklo-propankarboksamid

[0315] Analogno sa postupkom u Primeru 43, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći ciklopentanol umesto ciklopropilmetanola.

MS (m/z): 481 [M+H]<+>

Primer 106: 2-Metoksi-N-(1-{[6-(pentan-3-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)acetamid

[0316] Analogno sa postupkom u Primeru 92, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći pentan-3-amin umesto (1R)-1-ciklopropiletanamina.

1

MS (m/z): 486 [M+H]<+>

Primer 107: N-(1-{[6-(2-Etilbutoksi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklo-propankarboksamid

[0317] U atmosferi argona, u suspenziju 60 % natrijum hidrida (4 mg) u THF (1.0 mL) se po redu dodaju 2-etilbutan-1-ol (29 µL) i N-(1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid dobijen u Referentnom Primeru 15 (20 mg) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda voda, rastvor se ekstrahuje sa etil acetatom i organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (16 mg).

MS (m/z): 496 [M+H]<+>

Primer 108: Metil (1-{[6-(pentan-3-iloksi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0318] U atmosferi argona, u suspenziju 60 % natrijum hidrida (4 mg) u THF (1 mL) se po redu dodaju pentan-3-ol (29 µL) i metil (1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat dobijen u Referentnom Primeru 14 (20 mg) i smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi. U to se doda još 60 % natrijum hidrid (4 mg) i smeša se dodatno meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda voda i rastvor se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (15 mg).

MS (m/z): 473 [M+H]<+>

Primer 109: Metil (1-{[6-(pentan-3-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

1

[0319] Analogno sa postupkom u Primeru 24 Faza 1, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći pentan-3-amin umesto (2R)-3-metilbutan-2-amina.

MS (m/z): 472 [M+H]<+>

Primer 110: N-[1-({6-[(2-Etilbutil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid

[0320] Analogno sa postupkom u Primeru 16, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 2-etilbutan-1-amin umesto (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina.

MS (m/z): 496 [M+H]<+>

Primer 111: N-(1-{[6-(Pentan-3-iloksi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklo-propankarboksamid

[0321] Analogno sa postupkom u Primeru 107, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći pentan-3-ol umesto 2-etilbutan-1-ola.

MS (m/z): 483 [M+H]<+>

Primer 112: Metil [1-({6-[metil(pentan-3-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat

[0322] Analogno sa postupkom u Primeru 24 Faza 1, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći N-metilpentan-3-amin hidrohlorid umesto (2R)-3-metilbutan-2-amina. MS (m/z): 486 [M+H]<+>

Primer 113: Metil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il](Metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0323] Analogno sa postupkom u Primeru 24, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći (2R)-N,3,3-trimetilbutan-2-amin hidrohlorid dobijen u Referentnom Primeru 12 umesto (2R)-3-metilbutan-2-amina. MS (m/z): 500 [M+H]<+>

1

Primer 114: N-(1-{[6-(2-Etilbutoksi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)propanamid

[0324] U atmosferi argona, u suspenziju 60 % natrijum hidrida (8.0 mg) u THF (1.0 mL) se uz hlađenje ledom doda 2-etilbutan-1-ol (49 mg) i smeša se meša 5 min na sobnoj temperaturi. Nakon toga se u to doda N-(1-{[6- hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)propanamid dobijen u Referentnom Primeru 31 (40 mg) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda voda i rastvor se odvoji pomoću etil acetata. Organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (33 mg).

MS (m/z): 485 [M+H]<+>

Primer 115: N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-Dimetilbutan-2-il](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)propanamid

[0325] U rastvor N-(1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)propanamida dobijenog u Referentnom Primeru 31 (20 mg) u 1-butanolu (1 mL) se dodaju DIPEA (50 µL) i (2R)-N,3,3-trimetilbutan-2-amin hidrohlorid dobijen u Referentnom Primeru 12 (14 mg) i smeša se meša 7 h na 80 °C. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (9 mg). MS (m/z): 498 [M+H]<+>

Primer 116: N-[1-({6-[Metil(pentan-3-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]propanamid

[0326] Analogno sa postupkom u Primeru 115, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći N-metilpentan-3-amin hidrohlorid umesto (2R)-N,3,3-trimetilbutan-2-amin hidrohlorida.

MS (m/z): 484 [M+H]<+>

Primer 117: 1-({6-[(4-Hidroksipiperidin-1-il)karbonil]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}amino)ciklopropankarbonil hidrohlorid

1

[0327] U rastvor [6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroksipiperidin-1-il)metanona dobijenog u Referentnom Primeru 29 (20 mg) u etanolu (0.2 mL) se dodaju DIPEA (12 µL) i 1-amino-ciklopropan-karbonitril hidrohlorid (65 mg) i smeša reaguje u mikrotalasnom reaktoru 1 h na 130 °C. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije čvrsta supstanca (16 mg). U rastvor dobijene čvrste supstance (16 mg) u etil acetatu (0.5 mL) se doda rastvor 4 M vodonik hlorid-etil acetat (16 µL) i rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom. Ostatak se triturira sa etil acetatom i heksanom i prašak se sakupi na filteru i suši da se dobije naslovljeno jedinjenje (12 mg). MS (m/z): 410 [M-Cl]<+>

Primer 118: [6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]{4-[(3-fluoropiridin-2-il)amino]piperidin-1-il}metanon

[0328] U rastvor [6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]{4-[(3-fluoropiridin-2-il)amino]piperidin-1-il}metanona dobijenog u Referentnom Primeru 32 (10 mg) u 1-butanolu (1 mL) se dodaju DIPEA (15 µL) i (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amin (7 mg) i smeša se meša 5 h na 80 °C. Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (11 mg). MS (m/z): 523 [M+H]<+>

Primer 119: N-[1-({6-[(2-Metoksi-2-metilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]propanamid

[0329] Analogno sa postupkom u Primeru 115, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 2-metoksi-2-metil- propan-1-amin umesto (2R)-N,3,3-trimetilbutan-2-amin hidrohlorida.

MS (m/z): 486 [M+H]<+>

Primer 120: (4-Hidroksipiperidin-1-il){6-[metil(pentan-3-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}metanon hidrohlorid

[0330] Analogno sa postupkom u Primeru 117, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći N-metilpentan-3-amin hidrohlorid umesto 1-amino-ciklopropankarbonitril hidrohlorida.

1

MS (m/z): 429 [M-Cl]<+>

Primer 121: N-(1-{[6-{[(2R)-3-Metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)propanamid

[0331] Analogno sa postupkom u Primeru 115, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći (2R)-3-metilbutan-2-amin umesto (2R)-N,3,3-trimetilbutan-2-amin hidrohlorida.

MS (m/z): 470 [M+H]<+>

Primer 122: N-(1-{[6-{[(2R)-3-Metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid

[0332] Analogno sa postupkom u Primeru 16, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći (2R)-3-metilbutan-2-amin umesto (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina. MS (m/z): 482 [M+H]<+>

Primer 123: N-(1-{[6-{[(2S)-3-Metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid

[0333] Analogno sa postupkom u Primeru 16, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći (2S)-3-metilbutan-2-amin umesto (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina.

MS (m/z): 482 [M+H]<+>

Primer 124: N-(1-{[6-(Pentan-3-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid

[0334] Analogno sa postupkom u Primeru 16, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći pentan-3-amin umesto (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina.

MS (m/z): 482 [M+H]<+>

Primer 125: Metil[1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat hidrohlorid

11

[0335] Analogno sa postupkom u Primeru 24 Faze 1 i 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći (2S)-butan-2-amin umesto (2R)-3-metilbutan-2-amina.

MS (m/z): 458 [M-Cl]<+>

Vrednosti osnovne analize (za C21H27N7O3S·HCl)

Izračunata vrednost (%) C: 51.06, H: 5.71, N: 19.85

Dobijena vrednost (%) C: 51.00, H: 5.73, N: 19.74

Specifična rotacija [α]<D>25=2.2° (c=2.00, DMSO)

Primer 126: Metil[1-({6-[(2R)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat

[0336] Analogno sa postupkom u Primeru 24 Faza 1, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći (2R)-butan-2-amin umesto (2R)-3-metilbutan-2-amina.

MS (m/z): 458 [M-H]+

Primer 127: Metil[1-({6-[(2R)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat hidrohlorid

[0337] Analogno sa postupkom u Primeru 24 Faza 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći metil [1-({6-[(2R)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat dobijen u Primeru 126 umesto metil (1-{[6-{[(2R)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamata.

MS (m/z): 458 [M-Cl]<+>

Vrednosti osnovne analize (za C21H27N7O3S·HCl 0.7 H2O)

Izračunata vrednost (%) C: 49.79, H: 5.85, N: 19.35

Dobijena vrednost (%) C: 49.73, H: 5.75, N: 19.44

Specifična rotacija [α]<D>25=-1.8° (c=2.00, DMSO)

Primer 128: N-[1-({6-[(1-Metilciklopropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]propanamid

[0338] Analogno sa postupkom u Primeru 115, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 1-metilciklopropanamin hidrohlorid (koji se izrađuje analogno sa postupkom opisanim u, na primer, Chemische Berichte, 1986, 119, 3672-3693) umesto (2R)-N,3,3-trimetilbutan-2-amin hidrohlorida.

MS (m/z): 454 [M+H]<+>

Primer 129: [6-{[(2R)-3,3-Dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]{4-[(5-fluoropiridin-2-il)amino]piperidin-1-il}metanon

[0339] Analogno sa postupkom u Primeru 118, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći [6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]{4-[(5-fluoropiridin-2-il)amino]piperidin-1-il}metanon dobijen u Referentnom Primeru 34 umesto [6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]{4-[(3-fluoropiridin-2-il)amino]piperidin-1-il}metanona.

MS (m/z): 523 [M+H]<+>

Primer 130: 2-Metil-N-[1-({6-[(2-metilbutan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]propanamid

[0340] U rastvor N-(1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-2- metilpropanamida dobijenog u Referentnom Primeru 16 (25 mg) u DMF (1 mL) se dodaju DIPEA (50 µL) i 2-metilbutan-2-amin (25 mg) i smeša se meša 1 h na 120 °C. Nakon toga se u to doda još 2-metilbutan-2-amina (25 mg) i smeša se meša 1 h na 120 °C. U reaktivni rastvor se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (12 mg).

MS (m/z): 484 [M+H]<+>

Primer 131: N-[1-({6-[(2S)-Butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]propanamid

[0341] Analogno sa postupkom u Primeru 115, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći (2S)-butan-2-amin umesto (2R)-N,3,3-trimetilbutan-2-amin hidrohlorida. MS (m/z): 456 [M+H]<+>

Primer 132: Metil [1-({6-[terc-butil(metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat hidrohlorid

[0342] U rastvor metil (1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamata dobijenog u Referentnom Primeru 14 (50 mg) u NMP (0.1 mL) se dodaju DIPEA (103 µL) i N,2-dimetilpropan-2-amin (31 mg) i smeša se meša 2 h na 150 °C u zatvorenoj epruveti. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije čvrsta supstanca (20 mg). U rastvor dobijene čvrste supstance (20 mg) u etil acetatu (2 mL) se doda rastvor 4 M vodonik hlorid-etil acetat (15 µL). Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (18 mg).

MS (m/z): 472 [M-Cl]<+>

Primer 133: {6-[terc-Butil(etil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}(4-hidroksipiperidin-1-il)metanon

[Faza 1] Izrada (4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}piperidin-1-il){6-[terc-butil(etil)amino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}metanona

[0343] U rastvor (4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}piperidin-1-il)[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]metanona dobijenog u Referentnom Primeru 30 (150 mg) u etanolu (1 mL) se dodaju DIPEA (706 µL) i terc-butilamin (333 µL) i smeša se meša 1 h u mikrotalasnom reaktoru na 150 °C. U to se doda još terc-butilamina (333 µL) i smeša se meša još jedan sat u mikrotalasnom reaktoru na 150 °C. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije čvrsta supstanca (111 mg). U rastvor dobijene čvrste supstance (30 mg) u DMF (0.6 mL) se doda 60 % natrijum hidrid (12 mg) uz hlađenje ledom i smeša se meša 15 min na sobnoj temperaturi. U smešu se doda jodoetan (28 µL) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivni rastvor se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni

11

ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (28 mg) .

<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.90 (9H, s), 1.22-1.26 (4H, m), 1.57-1.63 (1H, m), 1.68 (9H, s), 1.82-1.90 (2H, m), 3.51-3.59 (1H, m), 3.63 (2H, q), 3.72-3.90 (3H, m), 4.01-4.09 (1H, m), 6.55 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.82 (1H, s), 8.41 (1H, s)

[Faza 2] Izrada {6-[terc-butil(etil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}(4-hidroksipiperidin-1-il)metanona

[0344] U rastvor (4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}piperidin-1-il{6-[terc-butil(etil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}metanona dobijenog u Fazi 1 (28 mg) u THF (0.5 mL) se doda 1 M tetrabutilamonijum fluorid (THF rastvor, 152 µL) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivni rastvor se doda voda i vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (20 mg).

MS (m/z): 429 [M+H]<+>

Primer 134: Ciklopropil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0345] U rastvor ciklopropil (1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamata dobijenog u Referentnom Primeru 21 (25 mg) u DMF (1 mL) se dodaju DIPEA (19 µL) i (1S)-1-ciklo-propiletanamin (7 mg) i smeša se meša 1 h na 100 °C. Reaktivni rastvor se razblaži sa etil acetatom, razdvoji dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa etil acetatom a kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (23 mg).

MS (m/z): 496 [M+H]<+>

Primer 135: Ciklopropil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0346] Analogno sa postupkom u Primeru 134, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći terc-butilamin umesto (1S)-1-ciklopropiletanamina. MS (m/z): 484 [M+H]<+>

Primer 136: 2,2-Difluor-N-(1-{[6-{[(2R)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)acetamid

[0347] U rastvor N-(1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-2,2-difluoracetamida dobijenog u Referentnom Primeru 28 (30 mg) u 2-propanolu (2 mL) se dodaju DIPEA (47 µL) i (2R)- 3-metilbutan-2-amin (18 mg) i smeša se meša 3 h na 80 °C. Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (32 mg). MS (m/z): 492 [M+H]<+>

Primer 137: 3-[1-({6-[(2,2-Dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]-1,1-dimetilurea

[0348] U rastvor 3-(1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-1,1-dimetiluree dobijene u Referentnom Primeru 33 (20 mg) u DMF (1 mL) se dodaju DIPEA (32 µL) i 2,2-dimetil- propan-1-amin (12 mg) i smeša se meša 4 h na 60 °C. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (21 mg). MS (m/z): 485 [M+H]<+>

Primer 138: 3-(1-{[6-{[(1R)-1-Ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-1,1-dimetilurea

[0349] Analogno sa postupkom u Primeru 137, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći (1R)-1-ciklopropil-etanamin umesto 2,2-dimetilpropan-1-amina.

MS (m/z): 483 [M+H]<+>

Primer 139: Propan-2-il [1-({6-[(3-metiloksetan-3-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat

11

[0350] Analogno sa postupkom u Primeru 29, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 3-metiloksetan-3-amin hidrohlorid umesto (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina. MS (m/z): 500 [M+H]<+>

Primer 140: Metil [1-({6-[(diciklopropilmetil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat

[0351] Analogno sa postupkom u Primeru 24 Faza 1, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći diciklopropilmetanamin umesto (2R)-3-metilbutan-2-amina. MS (m/z): 496 [M+H]<+>

Primer 141: Metil (1-{[6-fenoksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0352] U rastvor fenola (34 mg) u THF (3 mL) se uz hlađenje ledom doda 60 % natrijum hidrid (6 mg) i smeša se meša 5 min. Nakon toga se u to doda metil (1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat dobijen u Referentnom Primeru 14 (30 mg) i smeša se meša na 70 °C u toku noći. U reaktivni rastvor se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (19 mg).

MS (m/z): 479 [M+H]<+>

Primer 142: terc-Butil 4-{[6-({4-[(metoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}karbonil)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-karboksilat

[0353] U rastvor metil (1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamata dobijenog u Referentnom Primeru 14 (100 mg) u 2-propanolu (2.0 mL) se dodaju DIPEA (144 µL) i terc- butil 4-aminopiperidin-1-karboksilat (143 mg) i smeša reaguje 1 h u mikrotalasnom reaktoru na 150 °C. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (105 mg). MS (m/z): 585 [M+H]<+>

11

Primer 143: Metil (1-{[6-(piperidin-4-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat dihidrohlorid

[0354] U terc-butil 4-{[6-({4-[(metoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}karbonil)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-karboksilat dobijen u Primeru 142 (98 mg) se doda rastvor 2 M vodonik hlorid-metanol i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak se triturira sa etil acetatom i prašak se sakupi na filteru i suši da se dobije naslovljeno jedinjenje (91 mg).

MS (m/z): 485[M-2Cl-H]<+>

Primer 144: Metil [1-({6-[(1-cijanociklopropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat

[0355] Analogno sa postupkom u Primeru 142, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 1-aminociklopropankarbonitril hidrohlorid umesto terc-butil 4-aminopiperidin-1-karboksilata. MS (m/z): 467 [M+H]<+>

Primer 145: Metil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-5-metoksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0356] U atmosferi argona, u rastvor metil (1-{[6-hlor-5-metoksi-2-(pirazolo[5,1-b]

[1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamata dobijenog u Referentnom Primeru 35 (15 mg) u 2-propanolu (1 mL) se dodaju TEA (19 µL) i (1S)-1-ciklopropiletanamin (6 mg) i smeša se meša na 100 °C u toku noći. Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (16 mg) . MS (m/z): 500 [M+H]<+>

Primer 146: Metil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-metoksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0357] Analogno sa postupkom u Primeru 145, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amin umesto (1S)-1-ciklopropiletanamina.

11

MS (m/z): 516 [M+H]<+>

Primer 147: terc-Butil (3S)-3-{[6-({4-[(metoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}karbonil)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]amino}pirolidin-1-karboksilat

[0358] Analogno sa postupkom u Primeru 142, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći terc-butil (S)-3-aminopirolidin-1-karboksilnu kiselinu umesto terc-butil 4-aminopiperidin-1-karboksilata.

MS (m/z): 571 [M+H]<+>

Primer 148: terc-Butil (3R)-3-{[6-({4-[(metoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}karbonil)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]amino}pirolidin-1-karboksilat

[0359] Analogno sa postupkom u Primeru 142, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći terc-butil (R)-3-aminopirolidin-1-karboksilnu kiselinu umesto terc-butil 4-aminopiperidin-1-karboksilata. MS (m/z): 571 [M+H]<+>

Primer 149: Metil [1-({2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)-6-[(3S)-pirolidin-3-ilamino]pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat dihidrohlorid

[0360] Analogno sa postupkom u Primeru 143, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći terc-butil (3S)- 3-{[6-({4-[(metoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}karbonil)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]amino}pirolidin-1-karboksilat dobijen u Primeru 147. MS (m/z): 471[M-2Cl-H]<+>

Primer 150: Metil [1-({2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)-6-[(3R)-pirolidin-3-ilamino]pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat dihidrohlorid

[0361] Analogno sa postupkom u Primeru 143, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći terc-butil (3R)-3-{[6-({4-[(metoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}karbonil)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]amino}pirolidin-1-karboksilat dobijen u Primeru 148. MS (m/z): 471[M-2Cl-H]<+>

11

Primer 151: Metil (1-{[6-{[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0362] U rastvor metil [1-({2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)-6-[(3R)-pirolidin-3-ilamino]pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat dihidrohlorida dobijenog u Primeru 150 (20 mg) u metanolu (0.2 mL) se dodaju 2-pikolin bor kompleks (40 mg), 37 % vodeni rastvor formaldehida (30 µL) i sirćetna kiselina (20 µL) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (7 mg).

MS (m/z): 485 [M+H]<+>

Primer 152: Metil (1-{[6-{[(3R)-1-acetilpirolidin-3-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0363] U rastvor metil [1-({2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)-6-[(3R)-pirolidin-3-ilamino]pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat dihidrohlorida dobijenog u Primeru 150 (20 mg) u THF (0.5 mL) se uz hlađenje ledom dodaju trietil-amin (51 µL) i acetil hlorid (26 µL) i smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (8 mg).

MS (m/z): 513 [M+H]<+>

Primer 153: Metil [1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-5-metoksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat

[0364] Analogno sa postupkom u Primeru 145, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći (2S)-butan-2-amin umesto (1S)-1-ciklopropiletanamina. MS (m/z): 488 [M+H]<+>

Primer 154: Metil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-5-etoksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0365] U atmosferi argona, u rastvor metil (1-{[6-hlor-5-etoksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamata dobijenog u Referentnom Primeru 36 (10 mg) u 2-propanolu (1 mL) se dodaju TEA (12 µL) i (1S)-1-ciklopropiletanamin (4 mg) i

11

smeša se meša na 100 °C u toku noći. Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (5 mg). MS (m/z): 514 [M+H]<+>

Primer 155: Metil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-etoksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0366] Analogno sa postupkom u Primeru 154, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amin umesto (1S)-1-ciklopropiletanamina. MS (m/z): 530 [M+H]<+>

Primer 156: Metil (1-{[2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)-6-(piridin-3-iloksi)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0367] U rastvor piridin-3-ola (34 mg) u DMF (1.5 mL) se uz hlađenje ledom doda 60 % natrijum hidrid (9.0 mg) i smeša se meša 5 min. Nakon toga se u to doda metil (1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat dobijen u Referentnom Primeru 14 (30 mg) i smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (23 mg). MS (m/z): 480 [M+H]<+>

Primer 157: N-(1-{[6-(2-etilpiperidin-1-il)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid

[0368] U rastvor N-(1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamida dobijenog u Referentnom Primeru 15 (15 mg) u 1-butanolu (1 mL) se dodaju DIPEA (151 µL) i 2-etilpiperidin (79 mg) i smeša reaguje 1 h u mikrotalasnom reaktoru na 170 °C. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (18 mg).

MS (m/z): 508 [M+H]<+>

Primer 158: Metil (1-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)-6-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]pirimidin-4-karbonilpiperidin-4-il)karbamat

12

[0369] Analogno sa postupkom u Primeru 24 Faza 1, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 2,2,2-trifluoretan-1-amin umesto (2R)-3-metilbutan-2-amina.

MS (m/z): 484 [M+H]<+>

Primer 159: N-1-[2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)-6-[(tiofen-2-il)metil]aminopirimidin-4-ugljenik]piperidin-4-ilciklopropankarboksamid

[0370] Analogno sa postupkom u Primeru 16, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći tiofen-2-ilmetan-amin umesto (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina.

MS (m/z): 508 [M+H]<+>

Primer 160: N-1-[6-[(furan-2-il)Metil]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karbonil]piperidin-4-ilciklopropankarboksamid

[0371] Analogno sa postupkom u Primeru 16, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći furan-2-ilmetanamin umesto (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina. MS (m/z): 492 [M+H]<+>

Primer 161: Metil 1-[6-[(1R)-1-cikloheksiletil]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-ugljenik]piperidin-4-ilkarbamat

[0372] Analogno sa postupkom u Primeru 24 Faza 1, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći (1R)-1-cikloheksiletan-1-amin umesto (2R)-3-metilbutan-2-amina.

MS (m/z): 512 [M+H]<+>

Primer 162: Metil 1-[2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)-6-[1-(piridin-4-il)etil]aminopirimidin-4-ugljenik]piperidin-4-ilkarbamat

[0373] Analogno sa postupkom u Primeru 24 Faza 1, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 1-(piridin-4-il)etan-1-amin umesto (2R)-3-metilbutan-2-amina. MS (m/z): 507 [M+H]<+>

Primer 163: Metil (1-6-[(2-ciklopropiletil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karbonilpiperidin-4-il)karbamat

[0374] Analogno sa postupkom u Primeru 24 Faza 1, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 2-ciklopropil-etanamin umesto (2R)-3-metilbutan-2-amina.

MS (m/z): 470 [M+H]<+>

Primer 164: Terc-butil 3-([6-4-[(metoksikarbonil)amino]piperidin-1-ugljenik-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]oksimetil)azetidin-1-karboksilat

[0375] Analogno sa postupkom u Primeru 64, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći tercbutil 3-(hidroksimetil)azetidin-1-karboksilat umesto 3,3-dimetilbutan-2-ola.

MS (m/z): 572 [M+H]<+>

Primer 165: N-1-[6-[(1S)-1-ciklopropiletil]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-ugljenik]piperidin-4-ilciklobutankarboksamid

[0376] Analogno sa postupkom u Primeru 30 Faza 3, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći ciklobutankarbonil hlorid umesto benzoil hlorida.

MS (m/z): 494 [M+H]<+>

Primer 166: N-1-[6-[(1S)-1-ciklopropiletil]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-ugljenik]piperidin-4-ilciklopentankarboksamid

[0377] Analogno sa postupkom u Primeru 30 Faza 3, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći ciklopentan-karbonil hlorid umesto benzoil hlorida. MS (m/z): 508 [M+H]<+>

Primer 167: N-1-[6-[(1S)-1-ciklopropiletil]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-ugljenik]piperidin-4-ilcikloheksankarboksamid

[0378] Analogno sa postupkom u Primeru 30 Faza 3, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći cikloheksan-karbonil hlorid umesto benzoil hlorida.

MS (m/z): 522 [M+H]<+>

Primer 168: N-(1-6-[(trans-4-Hidroksicikloheksil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karbonilpiperidin-4-il)ciklopropankarboksamid

[0379] Analogno sa postupkom u Primeru 16, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći trans-4-aminocikloheksan-1-ol umesto (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina.

MS (m/z): 510 [M+H]<+>

Primer 169: N-1-[6-[(1R)-1-cikloheksiletil]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-ugljenik]piperidin-4-ilciklopropankarboksamid

[0380] Analogno sa postupkom u Primeru 16, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći (1R)-1-cikloheksiletan-1-amin umesto (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina.

MS (m/z): 522 [M+H]<+>

Primer 170: N-1-[2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)-6-[1-(piridin-4-il)etil]aminopirimidin-4-karbonil]piperidin-4-ilciklopropankarboksamid

[0381] Analogno sa postupkom u Primeru 16, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 1-(4-piridil)etanamin umesto (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina. MS (m/z): 517 [M+H]<+>

Primer 171: Terc-butil 4-[6-4-[(ciklopropankarbonil)amino]piperidin-1-karbonil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]aminopiperidin-1-karboksilat

[0382] Analogno sa postupkom u Primeru 16, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći tercbutil 4-aminopiperidin-1-karboksilat umesto (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina. MS (m/z): 595 [M+H]<+>

Primer 172: N-(1-6-[(oksan-4-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karbonilpiperidin-4-il)ciklo-propankarboksamid

[0383] Analogno sa postupkom u Primeru 16, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći tetrahidropiran-2-amin umesto (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina.

MS (m/z): 496 [M+H]<+>

12

Primer 173: N-(1-6-[(oksetan-3-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karbonilpiperidin-4-il)ciklo-propankarboksamid

[0384] Analogno sa postupkom u Primeru 16, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći oksetan-3-amin umesto (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina.

MS (m/z): 468 [M+H]<+>

Primer 174: Metil (1-6-[(3-ciklopropil-2,2-dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karbonilpiperidin-4-il)karbamat

[0385] Analogno sa postupkom u Primeru 24 Faza 1, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 3-ciklopropil-2,2-dimetilpropan-1-amin hidrohlorid umesto (2R)-3-metilbutan-2-amina.

MS (m/z): 512 [M+H]<+>

Primer 175: Metil 1-[6-([1-(metansulfonil)piperidin-4-il]metilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-ugljenik]piperidin-4-ilkarbamat

[Faza 1] Izrada terc-butil 4-([6-4-[(metoksikarbonil)amino]piperidin-1-ugljenik-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]aminometil)piperidin-1-karboksilata

[0386] Analogno sa postupkom u Primeru 24 Faza 1, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilat umesto (2R)-3-metilbutan-2-amina. MS (m/z) : 599 [M+H]<+>

[Faza 2] Izrada metil 1-[6-([1-(metansulfonil)piperidin-4-il]metilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-ugljenik]piperidin-4-ilkarbamata

[0387] U terc-butil 4-([6-4-[(metoksikarbonil)amino]piperidin-1-ugljenik-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]aminometil)piperidin-1-karboksilat dobijen u Fazi 1 (115 mg) se doda rastvor 2 M vodonik hlorid-metanol (2 mL) i smeša se meša 5 h na 40 °C. Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se ispere sa etrom, sakupi na filteru i suši da se dobije jedinjenje u čvrstom stanju (105 mg). Dobijeno jedinjenje u čvrstom stanju (25 mg) se suspenduje u dihlormetanu i dodaju se DIPEA (38 µL) i metansulfonil hlorid (8 mg) i smeša se meša 15 min uz hlađenje ledom. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (17 mg).

MS (m/z): 577 [M+H]<+>

Primer 176: N-1-[6-[(1R)-biciklo[2.2.1]heptan-2-il]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-ugljenik]piperidin-4-ilciklopropankarboksamid

[0388] Analogno sa postupkom u Primeru 16, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći norbornen-2-aminhidrohlorid umesto (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina. MS (m/z): 506 [M+H]<+>

Primer 177: Metil (1-6-[(cis-4-Hidroksicikloheksil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karbonilpiperidin-4-il)karbamat

[0389] Analogno sa postupkom u Primeru 24 Faza 1, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći cis-4-aminocikloheksanol umesto (2R)-3-metilbutan-2-amina. MS (m/z): 500 [M+H]<+>

Primer 178: Metil (1-6-[(trans-4-hidroksicikloheksil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-ugljenik- piperidin-4-il)karbamat

[0390] Analogno sa postupkom u Primeru 24 Faza 1, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći trans-4-amino- cikloheksanol umesto (2R)-3-metilbutan-2-amina. MS (m/z): 500 [M+H]<+>

Primer 179: Metil 1-[6-(ciklopentilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-ugljenik]piperidin-4-il-karbamat

[0391] Analogno sa postupkom u Primeru 24 Faza 1, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći ciklopentanamin umesto (2R)-3-metilbutan-2-amina.

MS (m/z): 470 [M+H]<+>

12

Primer 180: Metil 1-[6-(cikloheksilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-ugljenik]piperidin-4-ilkarbamat

[0392] Analogno sa postupkom u Primeru 24 Faza 1, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći cikloheksanamin umesto (2R)-3-metilbutan-2-amina.

MS (m/z): 584 [M+H]<+>

Primer 181: N-(1-6-[(piperidin-4-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karbonilpiperidin-4-il)ciklopropankarboksamid dihidrohlorid

[0393] U terc-butil 4-[6-4-[(ciklopropankarbonil)amino]piperidin-1-ugljenik-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]aminopiperidin-1-karboksilat dobijen u Primeru 171 (55 mg) se doda rastvor 2 M vodonik hlorid-metanol (3 mL) i smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Reaktivni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak se ispere sa etrom, sakupi na filteru i suši da se dobije naslovljeno jedinjenje (52 mg).

MS (m/z): 495[M-2Cl-H]<+>

Primer 182: N-1-[6-[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-ugljenik]piperidin-4-ilcikloheksankarboksamid

[0394] Analogno sa postupkom u Primeru 40, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći N-(piperidin-4-il)cikloheksankarboksamid hidrohlorid umesto etil piperidin-4-ilkarbamata. MS (m/z): 538 [M+H]<+>

Primer 183: N-1-[6-[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-ugljenik]piperidin-4-ilbenzamid

[0395] Analogno sa postupkom u Primeru 40, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći N-(4-piperidil)benzamid hidrohlorid umesto etil piperidin-4-ilkarbamata. MS (m/z): 532 [M+H]<+>

Primer 184: N-1-[6-[(1S)-1-ciklopropiletil]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karbonil]piperidin-4-il-2-metilbenzamid

12

[0396] Analogno sa postupkom u Primeru 30 Faza 3, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 2-metilbenzoil hlorid umesto benzoil hlorida.

MS (m/z): 530 [M+H]<+>

Primer 185: N-1-[6-[(1S)-1-ciklopropiletil]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karbonil]piperidin-4-ilpiridin-2-karboksamid

[0397] Analogno sa postupkom u Primeru 30 Faza 3, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći piridin-2-karbonilhlorid hidrohlorid umesto benzoil hlorida. MS (m/z): 517 [M+H]<+>

Primer 186: N-1-[6-[(1S)-1-ciklopropiletil]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-ugljenik]piperidin-4-il-2-metoksibenzamid

[0398] Analogno sa postupkom u Primeru 30 Faza 3, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 2-metoksibenzoil hlorid umesto benzoil hlorida.

MS (m/z): 546 [M+H]<+>

Primer 187: N-1-[6-[(1S)-1-ciklopropiletil]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-ugljenik]piperidin-4-ilpiridin-4-karboksamid

[0399] Analogno sa postupkom u Primeru 30 Faza 3, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći piridin-4-karbonil hlorid umesto benzoil hlorida.

MS (m/z): 517 [M+H]<+>

Primer 188: N-(1-6-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karbonilpiperidin-4-il)ciklopropankarboksamid

[0400] U atmosferi argona, u rastvor N-(1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamida (30 mg) dobijenog u Referentnom Primeru 15 u 2-propanolu (2 mL) se dodaju DIPEA (48 µL) i 1-(4-amino-1-piperidil)etanon (15 mg) i smeša se meša 1 h na 90 °C. Zatim se dodaje NMP (0.5 mL) i smeša se meša 2 h na 120 °C. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom.

12

Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (30 mg).

MS (m/z): 537 [M+H]<+>

Primer 189: N-1-[6-[1-(metansulfonil)piperidin-4-il]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-ugljenik]piperidin-4-ilciklopropankarboksamid

[0401] N-(1-6-[(piperidin-4-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karbonilpiperidin-4-il)ciklopropankarboksamid dihidrohlorid (20 mg) dobijen u Primeru 181 se suspenduje u dihlormetanu (2 mL) i dodaju se DIPEA (30 µL) i metansulfonil hlorid (6 mg) i smeša se meša 15 min uz hlađenje ledom. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (12 mg).

MS (m/z): 573 [M+H]<+>

Primer 190: N-1-[6-[(1S)-1-ciklopropiletil]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karbonil]piperidin-4-ilpentanamid

[0402] Analogno sa postupkom u Primeru 30 Faza 3, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći valeroil hlorid umesto benzoil hlorida.

MS (m/z): 496 [M+H]<+>

Primer 191: N-1-[6-[(3R)-1-(cijanoacetil)pirolidin-3-il]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-ugljenik]piperidin-4-ilciklopropankarboksamid

[0403] U atmosferi argona, u rastvor terc-butil-[(3R)-pirolidin-3-il]karbamata (500 mg) u THF (5 mL) se dodaju etil cijanoacetat (607 mg) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen (204 mg) i smeša se meša 2 h na 40 °C. Reaktivni rastvor se razblaži sa etil acetatom, razdvoji dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se suše preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruju pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije jedinjenje 1 u čvrstom stanju (530 mg). Dobijeno jedinjenje 1 u čvrstom stanju (530 mg) se rastvori u rastvoru 2 M hlorovodonična kiselina-metanol (8 mL) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda dietil etar i

12

dobijeni precipitat se sakupi filtriranjem i suši da se dobije jedinjenje 2u čvrstom stanju (331 mg). U rastvor N-(1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4 il)ciklopropankarboksamida dobijenog u Referentnom Primeru 15 (30 mg) u NMP (1 mL) se dodaju DIPEA (48 µL) i gore dato jedinjenje 2u čvrstom stanju (26 mg) i smeša se meša 3 h na 120 °C. Reaktivni rastvor se razblaži sa etil acetatom, razdvoji dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se suše preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruju pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (22 mg).

MS (m/z): 548 [M+H]<+>

Primer 192: Metil 4-([6-4-[(metoksikarbonil)amino]piperidin-1-karbonil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]aminometil)piperidin-1-karboksilat

[0404] Analogno sa postupkom u Primeru 175 Faza 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći metil hloroformat umesto metansulfonil hlorida. MS (m/z): 557 [M+H]<+>

Primer 193: N-1-[6-[1-(propan-2-sulfonil)piperidin-4-il]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-ugljenik]piperidin-4-ilciklopropankarboksamid

[0405] Analogno sa postupkom u Primeru 189, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći propan-2-sulfonil hlorid umesto metansulfonil hlorida.

MS (m/z): 601 [M+H]<+>

Primer 194: Metil 4-[6-4-[(ciklopropankarbonil)amino]piperidin-1-ugljenik-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]aminopiperidin-1-karboksilat

[0406] Analogno sa postupkom u Primeru 189, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći metil hloroformat umesto metansulfonil hlorida.

MS (m/z): 553 [M+H]<+>

12

Primer 195: N-1-[6-[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-ugljenik]piperidin-4-ilheptanamid

[Faza 1] Izrada (4-aminopiperidin-1-il)[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]metanona

[0407] U rastvor terc-butil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamata dobijenog u Primeru 100 (305 mg) u dihlormetanu (1 mL) se doda TFA (1 mL) i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reaktivni rastvor se razblaži sa hloroformom, neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa hloroformom.

Kombinovani organski slojevi se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, suše preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruju pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (180 mg).

MS (m/z): 428 [M+H]<+>

[Faza 2] Izrada N-1-[6-[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karbonil]piperidin-4-ilheptanamida

[0408] U rastvor (4-aminopiperidin-1-il)[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol- 7-il)pirimidin-4-il]metanona dobijenog u Fazi 1 (10 mg) u dihlormetanu (1 mL) se uz hlađenje ledom dodaju DIPEA (16 µL) i heptanoil hlorid (4 mg) i smeša se meša 15 min na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (18 mg).

MS (m/z): 540 [M+H]<+>

Primer 196: 2-Hlor-N-1-[6-[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karbonil]piperidin-4-ilbenzamid

[0409] Analogno sa postupkom u Primeru 195 Faza 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 2-hlorbenzoil hlorid umesto heptanoil hlorida. MS (m/z): 566, 568 [M+H]<+>

1

Primer 197: N-1-[6-[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-ugljenik]piperidin-4-il-4-fluorbenzamid

[0410] Analogno sa postupkom u Primeru 195 Faza 2, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći 4-fluorbenzoil hlorid umesto heptanoil hlorida.

MS (m/z): 550 [M+H]<+>

Primer 198: Metil (1-6-[(1-propanoylpiperidin-4-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-ugljenik-piperidin-4-il)karbamat

[0411] U rastvor metil (1-{[6-(piperidin-4-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat dihidrohlorida dobijenog u Primeru 143 (15 mg) u THF (0.5 mL) se dodaju TEA (38 µL) i propionil hlorid (17 mg) i smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Reaktivni rastvor se razblaži sa etil acetatom, razdvoji dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (9 mg).

MS (m/z): 541 [M+H]<+>

Primer 199: Metil (1-{[6-{[1-(cijanoacetil)piperidin-4-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat

[0412] U rastvor metil (1-{[6-(piperidin-4-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat dihidrohlorida dobijenog u Primeru 143 (15 mg) u DMF (0.5 mL) se dodaju cijanosirćetna kiselina (5 mg), DIPEA (14 µL) i HATU (15 mg) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivni rastvor se razblaži sa etil acetatom, razdvoji dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (3 mg).

MS (m/z): 552 [M+H]<+>

1 1

Primer 200: Metil 1-[6-[1-(metansulfonil)piperidin-4-il]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-ugljenik]piperidin-4-ilkarbamat

[0413] Analogno sa postupkom u Primeru 198, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći metansulfonil hlorid umesto propionil hlorida.

MS (m/z): 563 [M+H]<+>

Primer 201: Metil 1-[6-[(3R)-1-(cijanoacetil)pyrrolidin-3-il]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karbonil]piperidin-4-ilkarbamat

[0414] Analogno sa postupkom u Primeru 191, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći metil (1-{ [6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat umesto N-(1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamida.

MS (m/z): 538 [M+H]<+>

Primer 202: N-1-[6-[(3R)-1-(cijanoacetil)pirolidin-3-il]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-ugljenik]piperidin-4-ilpropanamid

[0415] Analogno sa postupkom u Primeru 191, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći N-(1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)propanamid umesto N-(1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamida. MS (m/z): 536 [M+H]<+>

Primer 203: Etil 1-[6-[(3R)-1-(cijanoacetil)pirolidin-3-il]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-ugljenik]piperidin-4-ilkarbamat

[0416] Analogno sa postupkom u Primeru 191, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći etil (1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat umesto N-(1-{[6-hlor-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4 il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamida.

MS (m/z): 552 [M+H]<+>

1 2

Primer 204: N-1-[6-[(3S)-1-(cijanoacetil)pirolidin-3-il]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-ugljenik]piperidin-4-ilciklopropankarboksamid

[0417] Analogno sa postupkom u Primeru 191, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći terc-butil N-[(3S)-pirolidin-3-il]karbamat umesto terc-butil N-[(3R)-pirolidin-3-il]karbamata. MS (m/z): 548 [M+H]<+>

Primer 205: Metil 1-[6-[(3R)-1-(ciklopropankarbonil)pirolidin-3-il]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-ugljenik]piperidin-4-ilkarbamat

[0418] Analogno sa postupkom u Primeru 152, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći ciklopropankarbonil hlorid umesto acetil hlorida.

MS (m/z): 539 [M+H]<+>

Primer 206: Metil 1-[6-[(3R)-1-(ciklobutankarbonil)pyrrolidin-3-il]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-karbonil]piperidin-4-ilkarbamat

[0419] Analogno sa postupkom u Primeru 152, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći ciklobutankarbonilhlorid umesto acetil hlorida. MS (m/z): 553 [M+H]<+>

Primer 207: Metil 1-[6-[(3R)-1-butanoilpirolidin-3-il]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-ugljenik]piperidin-4-ilkarbamat

[0420] Analogno sa postupkom u Primeru 152, naslovljeno jedinjenje se sintetiše koristeći buturil hlorid umesto acetil hlorida.

MS (m/z): 541 [M+H]<+>

Test Primer 1: inhitiborni efekat na JAK tirozin kinazu

1. Priprema test jedinjenja

[0421] Test jedinjenje se rastvori u dimetil sulfoksidu (DMSO) do koncentracije od 10 mM i dalje razblaži sa DMSO do koncentracija od 1000, 100, 10, 1, 0.1 i 0.01 µM, tim redom. Za

1

JAK1, koriste se ovi rastvori test jedinjenja u šest koncentracija i to 10 mM, 1000 µM, 100 µM, 10 µM, 1 µM i 0.1 µM. Za JAK2 i JAK3, korišćeni su ovi rastvori test jedinjenja u šest koncentracija i to 1000 µM, 100 µM, 10 µM, 1 µM, 0.1 µM i 0.01 µM. Rastvori test jedinjenja su dalje razblaženi do 20 puta sa puferom za analizu da se dobije rastvor uzorka. Kao pufer za analizu su korišćeni 15 mM Tris-HCl (pH 7.5), 0.01 (v/v) % Tween-20 i 1 mM ditiotreitol. DMSO se razblaži do 20 puta sa puferom za analizu i korišćen je kao negativna kontrola.

2. Inhibitorna aktivnost JAK tirozin kinaze u prisustvu 1 mM ATP

[0422] Aktivnost je određena ELISA postupkom. Svaki od rastvora uzorka se doda u streptavidinom obloženu ploču sa 96 udubljenja (DELFIA Strip Plate 8 x 12 udubljenja, PerkinElmer) u količini od 10 µL/udubljenje (n=2). U ploču se doda rastvor substrata koji sadrži biotinilirani peptidni substrat (1250 nM za JAK1, 625 nM za JAK2 i JAK3), 2.5 mM ATP (finalna koncentracija 1 mM), 25 mM MgCl2, 15 mM Tris-HCl (pH 7.5), 0.01 (v/v) % Tween-20 i 1 mM ditiotreitola u količini od 20 µL/udubljenje. Na kraju se u ploču doda JAK tirozin kinaza (Carna Biosciences, Inc.), koja je prethodno razblažena sa puferom za analizu do 7.5 nM za JAK1 i 0.75 nM za JAK2 i JAK3, u količini od 20 µL/udubljenje i ploča se inkubira 1 h na 30 °C. Ploča se ispere četiri puta sa puferom (50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 150 mM NaCl, 0.02 (v/v) % Tween- 20). U ploču se doda pufer za blokiranje (0.1 % albumin seruma govečeta, 50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 150 mM NaCl, 0.02 (v/v) % Tween-20) u količini od 150 µL/udubljenje i ploča se blokira 1 h na 30 °C. Pufer za blokiranje se ukloni a u ploču se doda peroksidazom hrena obeleženo anti-fosforilisano tirozin antitelo (BD Biosciences, Inc.) (razblaženo do 1000 puta sa puferom za blokiranje) u količini od 100 µL /udubljenje i ploča se inkubira 30 min na 30 °C. Ploča se ispere četiri puta sa puferom za ispiranje i u ploču se doda rastvor 3,3’,5,5’-tetrametilbenzidina (Nacalai Tesque) u količini od 100 µL/udubljenje i ostavi 10 min da se razvije boja. U ploču se doda 0.1 M sumporna kiselina u količini od 100 µL/udubljenje da se zaustavi reakcija. Meri se apsorpcija na 450 nm koristeći čitač mikroploča (BIO-RAD).

Analiza rezultata

1 4

[0423] Izvršena je analiza ne-linearne regresije pomoću SAS sistema (SAS Institute Inc.) za merenje apsoprcije a izračunata je koncentracija test jedinjenja koja dovodi do 50% inhibicije aktivnosti odgovarajuće tirozin kinaze (IC50). Rezultati su pokazani u niže datim Tabelama 1 do 6.

[Tabela 1]

1

(nastavlja se)

[Tabela 2]

1

(nastavlja se)

[Tabela 3]

1

(nastavlja se)

[Tabela 4]

1

(nastavlja se)

[Tabela 5]

1

(nastavlja se)

[Tabela 6]

14 (nastavlja se)

Test Primer 2: Inhibitorni efekat na modelu Aspergillus – indukovane inflamacije disajnih puteva

[0424] Ekstrakti Aspergillus fumigatus (Greer laboratories, Inc.) su podešeni na 400 µg/mL sa PBS. Ovako pripremljeni rastvori Aspergillus fumigatus su primenjeni na miševima kao kapi za nos (50 µL) na Dan 0, Dan 1, Dan 7 i Dan 8. Kapi za nos su primenjene jedan sat nakon primene test jedinjenja ujutru. Test jedinjenje je primenjeno dva puta dnevno, ujutru i uveče na Dan 0 do Dan 9. Test jedinjenje je suspendovano u 0.5 % rastvoru metilceluloze u količini od 10 mg/mL i oralno primenjeno u dozi od 10 mL/kg. Fluid bronhoalveolarne lavaže (BALF) je sakupljen na Dan 10 a ukupan broj ćelija belih krvnih zrnaca u BALF je meren pomoću Celltac (NIHON KOHDEN). Stopa eozinofila u ukupnim ćelijama belih krvnih zrnaca je izračunata pomoću ADVIA 120 (Siemens Healthcare Diagnostics) a stopa je pomnožena sa ukupnim brojem belih krvnih zrnaca da se odredi broj eozinofila u BALF. Brzina inhibicije test jedinjenja je određena uzimajući inhibitornu stopu u tretmanu sa ekstraktom Aspergillus fumigatus i 0.5 % rastvorom metilceluloze kao 0 % a inhibitornu stopu u tretmanu bez ekstrakta Aspergillus fumigatus ali sa 0.5 % rastvorom metilceluloze kao 100 %. Rezultati su pokazani u Tabeli 7.

[Tabela 7]

(nastavlja se)

Kako se vidi iz Tabele 7, jedinjenja iz pronalaska imaju značajan efekat na ovom in vivo modelu inflamacije.

[0425] Koristeći jedinjenja prethodno pokazana u Tabeli 7, izvedeni su naredni testovi (test Primeri 3 i 4).

Test Primer 3: inhibitorni efekat na IL-4 stimulisanu STAT6 fosforilaciju

Priprema test jedinjenja

[0426] Test jedinjenje se rastvori u dimetil sulfoksidu (DMSO) do koncentracije od 10 mM i dalje razblaži sa DMSO do koncentracije od 300 i 100 µM. Rastvor se dalje razblaži sa RPMI 1640 medijumom do 100 puta da se dobije rastvor uzorka. Takođe, DMSO se razblaži do 100-puta sa RPMI 1640 medijumom i koristi se kao negativna kontrola.

2. Aktivnost fosforilisanog STAT6

[0427] Rastvor uzorka ili rastvor negativne kontrole (50 µL) se izmeša sa rastvorom DND39 ćelija (400 µL) (broj ćelija: 10<5>ćelija) i mućka 30 min na 37 °C. Doda se 50 µL Interleukina-

14

4 (10 ng/mL) kao stimulans i smeša se mućka 15 min. U smešu se doda 500 µL fiksacionog pufera (BD Biosciences, Inc.) i smeša se mućka 10 min da se zaustavi reakcija. Nakon centrifugiranja i uklanjanja supernatanta, u peletu se doda 500 µL membranapermeabilizujućeg sredstva Perm pufer III (BD Biosciences, Inc.) i izvrši se inkubacija 30 min na 4 °C. Nakon ispiranja dva puta sa puferom za bojenje (BD Biosciences, Inc.), doda se Alexa Fluor 647 Mouse Anti-Stat6 (pY641) (BD Biosciences, Inc.) i izvrši se inkubacija 30 min na hladnom tamnom mestu. Dobijeni rastvor ćelija se prenese na protočni citometar. Inhibitorna aktivnost test jedinjenja se izračunava uzimajući GEOMEAN vrednost intenziteta fluorescencije interleukin-4 stimulisane negativne kontrolne grupe kao inhibitornu stopu od 0 % a GEOMEAN vrednost intenziteta fluorescencije ne-stimulisane negativne kontrolne grupe kao inhibitornu stopu od 100 %. Prema rezultatima je potvrđeno da test jedinjenja potiskuju IL-4 signalizaciju.

Test Primer 4: inhibitorni efekat na IL-7 stimulisanu STAT5 fosforilaciju

1. Priprema test jedinjenje

[0428] Test jedinjenje se rastvori u dimetil sulfoksidu (DMSO) do koncentracije od 10 mM i dalje razblaži sa RPMI 1640 medijumom do 100 puta da se izradi rastvor uzorka. Takođe, DMSO se razblaži sa RPMI 1640 medijumom do 100 puta i koristi kao negativna kontrola.

2. Aktivnost fosforilisanog STAT5

[0429] U 100 µL humane sveže krvi se doda 10 µL rastvora uzorka ili rastvora negativne kontrole i mućka 30 min na 37 °C. Doda se 10 µL interleukina-7 (100 ng/mL) kao stimulans i smeša se mućka 15 min. U reaktivni sistem se doda 1.4 mL liza/fiks pufera (BD Biosciences, Inc.), koji je razblažen do 5 puta sa destilovanom vodom. Smeša se mućka 10 min i centrifugira da se ćelije razdvoje. Nakon uklanjanja supernatanta, u pelete se doda 1 mL PBS. Nakon centrifugiranja da se ukloni PBS, doda se 500 µL Perm pufer III (BD Biosciences, Inc.) i inkubacija se nastavi 30 minuta na 4 °C. Nakon ispiranja dva puta sa puferom za bojenje (BD Biosciences, Inc.), doda se Alexa Fluor 647 Mouse Anti-Stat5 antitelo (pY694) (BD Biosciences, Inc.) i inkubacija se nastavi 30 min na hladnom tamnom mestu. Dobijeni rastvor ćelija se prenese na protočni citometar. Inhibitorna aktivnost test jedinjenja se izračunava uzimajući GEOMEAN vrednost intenziteta fluorescencije IL-7 stimulisane negativne kontrolne grupe kao inhibitornu stopu od 0 % i GEOMEAN vrednost intenziteta fluorescencije nestimulisane kontrolne grupe kao inhibitornu stopu od 100 %. Rezultat je potvrdio da test jedinjenja potiskuju IL-7 signalizaciju

[0430] Kako je pokazano u Test Primerima 1 do 4, jedinjenje iz pronalaska pokazuje JAK1 inhibitornu aktivnost i prema tome je efektivno u in vivo modelu inflamacije

PRIMENLJIVOST U INDUSTRIJI

[0431] Imajući u vidu činjenicu da jedinjenje iz pronalaska ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ispoljava JAK1 inhibitornu aktivnost, ono je korisno kao terapeutsko sredstvo za autoimune bolesti (na primer, reumatoidni artritis, psorijatični artritis, juvenilni artritis, Castleman-ovu bolest, sistemski eritematozni lupus, Sjögren-ov sindrom, multiple sklerozu, inflamatornu bolest creva, Behçet-ovu bolest, mijasteniju gravis, dijabetes melitus tip 1, imunoglobulinsku nefropatiju, autoimune bolesti tiroidee, psorijazu, sklerodermu, lupusni nefritis, suve oči, vaskulitis (na primer, Takayasu arteritis, arteritis velikih ćelija, mikroskopski poliangitis, granulomatoze sa poliangitisom i eozinofilne granulomatoze sa poliangitisom), dermatomiozitis, polimiozitis i neuromijelitis optika)), inflamatorne bolesti (na primer, atopični dermatitis, kontaktni dermatitis, ekcem, pruritus, alergije na hranu, bronhijalna astma, eozinofilna pneumonija, hronična opstruktivna bolest pluća, alergijski rinitis, hronični sinuzitis, eozinofilni sinuzitis, nazalni polip, alergijski konjuktivitis, osteoartritis, ankilozni spondilitis, Kawasaki bolest, Buerger-ova bolest, poliarteritis nodoza i IgA vaskulitis), proliferativne bolesti (na primer, solidni kanceri, kanceri krvi, limfni maligni tumor, mijeloproliferativne bolesti, multiple mijeloma, plućne fibroze i eozinofilija), iznenadni gubitak sluha, dijabetična nefropatija, alopecija areata, odbacivanje transplantirane koštane srži ili odbacivanje transplantiranih organa.

Formulacija Primera 1

Tableta (oralna tableta)

[0432] Formulacija tablete od 80 mg:

Jedinjenje iz Primera 1 5.0mg

Kukuruzni skrob 46.6mg

14

Kristalna celuloza 24.0mg

Metilceluloza 4.0mg

Magnezijum stearat 0.4mg

[0433] U skladu sa uobičajenim posutpkom, smeša praškastih komponenti se tabletira da se formira oralna tableta.

14

Claims

Patentni zahtevi 1. Pirazolotiazol jedinjenje predstavljeno formulom [I] : [Formula 1]

naznačeno time što: R<1>je vodonik, alkil ili alkoksi; Z je -OR<3>ili -NR<4>R<5>; gde R<3>je alkil, alkil supstituisan sa cikloalkil, cikloalkil, aril ili heteroaril grupa; R<4>je vodonik ili alkil; R<5>je alkil, cikloalkil ili zasićena heterociklična grupa i navedeni alkil i cikloalkil u R<5>je opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane iz grupe koja se sastoji od sledećih (1) do (6): (1) hidroksi, (2) alkoksi i difluoralkoksi, (3) cikloalkil, cikloalkil supstituisan sa (difluoralkoksi)alkil i cikloalkil supstituisan sa alkoksialkil, (4) zasićene heterociklične grupe opciono supstituisane sa (difluoralkoksi)alkil, (5) aril, aril supstituisane sa halogenom i aril supstituisane sa alkoksi i (6) nitril grupe, a navedena zasićena heterociklična grupa u R<5>je opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe izabrane iz grupe koja se sastoji od sledećih (1) do (3): (1) alkil, (2) alkilkarbonil i (3) alkoksikarbonil grupe; R<2>je hidroksi ili -NHR<8>, u kojoj R<8>je heteroaril, heteroaril supstituisan sa halogenom, heteroaril supstituisan sa alkil, -COL<1>, -COOL<2>ili -SO2L<3>, navedena L<1>je grupa izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih (1) do (5): (1) alkil, monohaloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil i alkil grupe supstituisane sa alkoksi, (2) cikloalkil, (3) aril, (4) heteroaril i (5) dialkilamino i cikloalkilamino grupe, navedena L<2>je grupa izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih (1) do (3): (1) alkil, monohaloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil i alkil supstituisane sa alkoksi, (2) cikloalkil i (3) dialkilaminoalkil grupe i navedena L<3>je alkil ili cikloalkil grupa, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov solvat.
2. Pirazolotiazol jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov solvat, naznačeno time što je R<1>vodonik.
3. Pirazolotiazol jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov solvat, naznačeno time što 14 Z je -NR<4>R<5>; gde R<4>je vodonik, R<5>je alkil ili cikloalkil, navedeni alkil i cikloalkil u R<5>su opciono supstituisani sa grupom izabranom iz grupe koja se sastoji od sledećih (1) do (3): (1) hidroksi, (2) alkoksi i (3) cikloalkil grupe, R<2>je hidroksi ili -NHR<8>, R<8>je heteroaril, heteroaril supstituisan sa halogenom, heteroaril supstituisan sa alkil, -COL<1>ili -COOL<2>, navedeni L<1>je grupa izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih (1) do (4): (1) alkil, monohaloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil i alkil supstituisan sa alkoksi, (2) cikloalkil, (3) aril i (4) heteroaril i navedeni L<2>je alkil, monohaloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, alkil supstituisan sa alkoksi ili cikloalkil grupa.
4. Pirazolotiazol jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 3 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov solvat, naznačeno time što R<5>je alkil, alkil supstituisan sa hidroksi, alkil supstituisan sa ciklopropil ili alkil supstituisan sa alkoksi i R<2>je -NHR<8>.
5. Pirazolotiazol jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 3 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov solvat, naznačeno time što R<5>je alkil koji ima 2 do 6 atoma ugljenika ili alkil supstituisan sa ciklopropil grupom, R<2>je -NHR<8>, R<8>je -COL<1>ili -COOL<2>, 14 navedeni L<1>je alkil koji ima 2 do 6 atoma ugljenika ili ciklopropil i navedeni L<2>je alkil ili ciklopropil grupa.
6. Pirazolotiazol jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to bilo koje od sledećih (1) do (135): (1) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il] ugljenik}piperidin-4-il) ciklopropankarboksamid, (2) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)acetamid, (3) N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (4) N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)acetamid, (5) N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(difluormetoksi)ciklopentil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (6) N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)acetamid, (7) N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (8) N-[1-({6-[({1-[(difluormetoksi)metil]ciklopropil}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid, (9) N-[1-({6-[({1-[(difluormetoksi)metil]ciklobutil}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid, (10) N-[1-({6-[({1-[(difluormetoksi)metil]ciklopentil}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid, (11) N-[1-({6-[({4-[(difluormetoksi)metil]tetrahidro-2H-piran-4-il}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid, (12) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (13) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)acetamid, 1 (14) N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(difluormetoksi)ciklopentil]aminol-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (15) N-[1-({6-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid, (16) N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (17) N-(1-{[6-{[(2S)-1-(difluormetoksi)propan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (18) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-2,2-difluoracetamid, (19) N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-metoksiciklopentil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (20) [6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroksipiperidin-1-il)metanon, (21) 1-fluor-2-metilpropan-2-il (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (22) metil (1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (23) [6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroksipiperidin-1-il)metanon, (24) metil (1-{[6-{[(2R)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (25) metil (1-{[6-{[(2S)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (26) metil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (27) etil(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (28) propan-2-il (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (29) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)benzamid, 1 1 (30) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)piridin-3-karboksamid, (31) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)tiofen-2-karboksamid, (32) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (33) 1-ciklopropil-3-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)urea, (34) [6-{[(1S)-1-ciklopropiletil] (metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(pirimidin-2-ilamino)piperidin-1-il]metanon, (35) N-(1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (36) N-[1-({6-[(1-metilciklopropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid, (37) N-[1-({6-[(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid, (38) metil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (39) etil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (40) propan-2-il (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (41) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)benzamid, (42) N-(1-{[6-(ciklopropilmetoksi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (43) N-[1-({6-[(3,3-dimetilbutan-2-il)oksi]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid, (44) N-(1-{[6-(ciklobutiloksi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (45) N-(1-{[6-(ciklopentiloksi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, 1 2 (46) N-(1-{[6-{[(1R)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (47) N-[1-({6-[(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid, (48) [6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(1,2-oksazol-3-ilamino)piperidin-1-il]metanon, (49) [6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(1,3-tiazol-2-ilamino)piperidin-1-il]metanon, (50) [6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]{4-[(3-metil-1,2-oksazol-5-il)amino]piperidin-1-il}metanon, (51) N-(1-{[6-{[(2S)-1-hidroksi-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (52) [6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroksipiperidin-1-il)metanon, (53) metil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (54) propan-2-il (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (55) metil [1-({6-[(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat, (56) [6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroksipiperidin-1-il)metanon, (57) metil (1-{[6-{[(2S)-1-hidroksi-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (58) metil [1-({6-[(3,3-dimetilbutan-2-il)oksi]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat, (59) metil (1-{[6-(ciklobutiloksi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (60) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)metansulfonamid, (61) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropansulfonamid, 1 (62) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)etansulfonamid, (63) N-(1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-2- metilpropanamid, (64) N-(1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-2,2-difluoracetamid, (65) etil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (66) [6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(piridin-2-ilamino)piperidin-1-il]metanon, (67) etil (1-{[6-{[(1R)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (68) [6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(1,3-tiazol-2-ilamino)piperidin-1-il]metanon, (69) [6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(pirimidin-2-ilamino)piperidin-1-il]metanon, (70) metil [1-({6-[(2-metilbutan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat, (71) (4-hidroksipiperidin-1-il)[6-(pentan-3-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]metanon, (72) propil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (73) propil (1-{[6-{[(1R)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (74) propil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (75) propil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (76) propil (1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (77) metil [1-({6-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat, 1 4 (78) 2-metoksietil (1-{[6-{[(1R)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (79) 2-metoksietil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (80) 2-metoksietil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (81) 2-metoksietil (1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (82) N-(1-{[6-{[(1R)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-2-metoksiacetamid, (83) N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-2-metoksiacetamid, (84) meti l[1-({6-[{[1-(metoksimetil)ciklopropil]metil}(metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat, (85) 2,2-difluoroetil (1-{[6-{[(1R)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (86) 2,2-difluoroetil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (87) 2,2-difluoroetil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (88) 2,2-difluoroetil (1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (89) terc-butil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (90) 2-metoksietil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (91) 2-(dimetilamino)etil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (92) 2,2,2-trifluoroetil (1-{[6-{[(1R)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (93) 2,2,2-trifluoroetil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, 1 (94) 2-metoksi-N-(1-{[6-(pentan-3-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)acetamid, (95) N-(1-{[6-(2-etilbutoksi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (96) metil (1-{[6-(pentan-3-iloksi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (97) metil (1-{[6-(pentan-3-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (98) N-[1-({6-[(2-etilbutil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid, (99) N-(1-{[6-(pentan-3-iloksi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (100) metil [1-({6-[metil(pentan-3-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat, (101) metil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il] (metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (102) N-(1-{[6-(2-etilbutoksi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)propanamid, (103) N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)propanamid, (104) N-[1-({6-[metil(pentan-3-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]propanamid, (105) [6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]{4-[(3-fluoropiridin-2-il)amino]piperidin-1-il}metanon, (106) N-[1-({6-[(2-metoksi-2-metilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]propanamid, (107) (4-hidroksipiperidin-1-il){6-[metil(pentan-3-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}metanon, (108) N-(1-{[6-{[(2R)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)propanamid, (109) N-(1-{[6-{[(2R)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, 1 (110) N-(1-{[6-{[(2S)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (111) N-(1-{[6-(pentan-3-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (112) metil [1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat, (113) metil [1-({6-[(2R)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat, (114) N-[1-({6-[(1-metilciklopropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]propanamid, (115) [6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]{4-[(5-fluoropiridin-2-il)amino]piperidin-1-il}metanon, (116) 2-metil-N-[1-({6-[(2-metilbutan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]propanamid, (117) N-[1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]propanamid, (118) metil [1-({6-[terc-butil(metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat, (119) ciklopropil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (120) ciklopropil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (121) 2,2-difluor-N-(1-{[6-{[(2R)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)acetamid, (122) 3-[1-({6-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]-1,1-dimetilurea, (123) 3-(1-{[6-{[(1R)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-1,1-dimetilurea, (124) propan-2-il [1-({6-[(3-metiloksetan-3-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat, (125) metil [1-({6-[(diciklopropilmetil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat, 1 (126) metil (1-{[6-fenoksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (127) terc-butil 4-{[6-({4-[(metoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}karbonil)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-karboksilat, (128) metil (1-{[6-(piperidin-4-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (129) metil [1-({6-[(1-cijanociklopropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat, (130) metil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-5-metoksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (131) metil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-metoksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (132) metil [1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-5-metoksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat, (133) metil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-5-etoksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (134) metil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-etoksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat i (135) metil (1-{[2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)-6-(piridin-3-iloksi)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov solvat.
7. Pirazolotiazol jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to bilo koje od sledećih (1) do (58): (1) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (2) N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (3) N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(difluormetoksi)ciklopentil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, 1 (4) N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (5) N-[1-({6-[({1-[(difluormetoksi)metil]ciklopropil}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid, (6) N-[1-({6-[({1-[(difluormetoksi)metil]ciklobutil}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid, (7) N-[1-({6-[({1-[(difluormetoksi)metil]ciklopentil}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid, (8) N-[1-({6-[({4-[(difluormetoksi)metil]tetrahidro-2H-piran-4-il}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid, (9) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (10) N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(difluormetoksi)ciklopentil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (11) N-[1-({6-[(2,2-dimetilpropil)aminol-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid, (12) N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (13) N-(1-{[6-{[(2S)-1-(difluormetoksi)propan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (14) metil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (15) etil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (16) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)benzamid, (17) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (18) propan-2-il (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (19) N-(1-{[6-(ciklopropilmetoksi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, 1 (20) N-[1-({6-[(3,3-dimetilbutan-2-il)oksi]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid, (21) N-(1-{[6-(ciklobutiloksi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (22) N-[1-({6-[(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid, (23) [6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(1,3-tiazol-2-ilamino)piperidin-1-il]metanon, (24) N-(1-{[6-{[(2S)-1-hidroksi-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (25) metil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (26) propan-2-il (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (27) metil [1-({6-[(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat, (28) [6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroksipiperidin-1-il)metanon, (29) metil (1-{[6-{[(2S)-1-hidroksi-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (30) metil [1-({6-[(3,3-dimetilbutan-2-il)oksi]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat, (31) metil (1-{[6-(ciklobutiloksi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (32) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropansulfonamid, (33) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)etansulfonamid, (34) etil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (35) [6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(piridin-2-ilamino)piperidin-1-il]metanon, 1 (36) propil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (37) N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-2-metoksiacetamid, (38) 2,2-difluoroetil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (39) 2,2-difluoroetil (1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (40) terc-butil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (41) 2-metoksietil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (42) 2-(dimetilamino)etil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (43) 2,2,2-trifluoroetil (1-{[6-{[(1R)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (44) 2,2,2-trifluoroetil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (45) metil (1-{[6-(pentan-3-iloksi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (46) N-[1-({6-[(2-etilbutil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]ciklopropankarboksamid, (47) N-(1-{[6-(pentan-3-iloksi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (48) metil [1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat, (49) metil [1-({6-[(2R)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat, (50) N-[1-({6-[(1-metilciklopropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]propanamid, (51) metil [1-({6-[terc-butil(metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat, 1 1 (52) ciklopropil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (53) propan-2-il [1-({6-[(3-metiloksetan-3-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat, (54) metil [1-({6-[(1-cijanociklopropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat, (55) metil [1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-5-metoksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat, (56) metil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-5-etoksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (57) metil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-etoksi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat i (58) metil (1-{[2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)-6-(piridin-3-iloksi)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov solvat.
8. Pirazolotiazol jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to bilo koje od sledećih (1) do (8): (1) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (2) N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (3) metil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (4) etil (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, (5) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)ciklopropankarboksamid, (6) propan-2-il (1-{[6-{[(1S)-1-ciklopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)karbamat, 1 2 (7) metil [1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat i (8) metil [1-({6-[(2R)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}karbonil)piperidin-4-il]karbamat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov solvat.
9. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što kao aktivni sastojak uključuje pirazolotiazol jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov solvat u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 8.
10. Pirazolotiazol jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov solvat u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 8, naznačeno time što je za upotrebu kao JAK1 inhibitor.
11. Pirazolotiazol jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov solvat u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 8, naznačeno time što je za upotrebu kao terapeutsko sredstvo za inflamatornu bolest.
12. Pirazolotiazol jedinjenje za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 11, naznačeno time što je inflamatorna bolest atopični dermatitis, ekcem, bronhijalna astma, eozinofilna pneumonija, hronična opstruktivna bolest pluća, alergijski rinitis, eozinofilni sinuzitis, nazalni polip, ankilozni spondilitis ili eozinofilni ezofagitis.
13. Pirazolotiazol jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov solvat u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 8, naznačeno time što je za upotrebu u tretmanu autoimune bolesti.
14. Pirazolotiazol jedinjenje za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 13, naznačeno time što je autoimuna bolest reumatoidni artritis, psorijatični artritis, juvenilni artritis, Castlemanova bolest, sistemski eritematozni lupus, Sjögren-ov sindrom, inflamatorna bolest creva, psorijaza, skleroderma, suve oči, Takayasu-ov arteritis, arteritis velikih ćelija, mikroskopski 1 poliangitis, granulomatoze sa poliangitisom, eozinofilne granulomatoze sa poliangitisom ili neuromijelitis optika.
15. Pirazolotiazol jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov solvat u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 8, naznačeno time što je za upotrebu kao terapeutsko sredstvo za proliferativnu bolest.
16. Pirazolotiazol jedinjenje za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 15, naznačeno time što je proliferativna bolest solidni kanceri, kanceri krvi, limfni maligni tumor, mijeloproliferativne bolesti, multiple mijeloma, plućne fibroze ili eozinofilija.
17. Pirazolotiazol jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov solvat u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 8, naznačeno time što je za upotrebu u tretmanu dijabetične nefropatije, alopecije areata, odbacivanja transplantirane koštane srži ili odbacivanja transplantiranog organa. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1 4