RS60829B1 - Kristalni oblici 6-((6, 7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-n,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida - Google Patents

Kristalni oblici 6-((6, 7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-n,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida

Info

Publication number
RS60829B1
RS60829B1 RS20201083A RSP20201083A RS60829B1 RS 60829 B1 RS60829 B1 RS 60829B1 RS 20201083 A RS20201083 A RS 20201083A RS P20201083 A RSP20201083 A RS P20201083A RS 60829 B1 RS60829 B1 RS 60829B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
degrees
compound
formula
cancer
solvent
Prior art date
Application number
RS20201083A
Other languages
English (en)
Inventor
Zhenping Wu
Wenji Li
Yuping Chu
Original Assignee
Hutchison Medipharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55458346&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS60829(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hutchison Medipharma Ltd filed Critical Hutchison Medipharma Ltd
Publication of RS60829B1 publication Critical patent/RS60829B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku oblast i pruža novi kristalni oblik jedinjenja 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida, farmaceutskog sastava koji sadrži novi kristalni oblik, kao i postupke njegove pripreme i upotrebe, kako je dalje definisano u patentnim zahtevima.
Stanje tehnike
[0002] Ovde opisano jedinjenje 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamid, sa hemijskom strukturom Formule A, pokazuje aktivnosti inhibicije KDR kinaze. Vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) i njegov receptor VEGFR-2, poznat i kao receptor koji sadrži domen umetanja kinaze (KDR), čine važan angiogeni put. Studije su pokazale da inhibicija KDR može prouzrokovati apoptozu endotelnih ćelija, što posledično blokira proces angiogeneze (Rubin M. Tuder, Chest, 2000; 117: 281). Prema tome, KDR inhibitori se mogu koristiti za tretman poremećaja povezanih sa angiogenezom, poput raka, starosne makularne degeneracije i hronične inflamatorne bolesti. Studije su pokazale se da jedinjenje 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida može koristiti za tretman poremećaja povezanih sa angiogenezom, kao što je tretman raka.
[0003] Sposobnost jedinjenja da postoji u najmanje jednoj kristalnoj strukturi ili obliku čvrstog stanja poznata je kao polimorfizam. Mnoga jedinjenja mogu postojati kao polimorfni kristali, i ta jedinjenja takođe mogu postojati u čvrstom amorfnom stanju. Dok se polimorfizam jedinjenja ne otkrije, veoma je nepredvidivo (1) da li će određeno jedinjenje pokazivati polimorfizam, (2) kako stvoriti takve nepoznate polimorfe i (3) kakva će svojstva, poput stabilnosti, imati tako nepoznati polimorfi. Pogledati npr. J. Bernstein „Polymorphism in Molecular Crystals“, Oxford University Press, (2002).
[0004] Budući da svojstva bilo kog čvrstog materijala zavise od strukture, kao i od prirode samog jedinjenja, različiti čvrsti oblici jedinjenja mogu i često pokazuju različita fizička i hemijska svojstva. Razlike u hemijskim svojstvima mogu se utvrditi različitim analitičkim tehnikama koje se koriste za karakterizaciju, analizu i upoređivanje. Te razlike u hemijskim svojstvima mogu se na kraju koristiti za razlikovanje različitih oblika čvrstog stanja, za koje se može otkriti da postoje. Dalje, razlike u fizičkim svojstvima čvrstih oblika, kao što su rastvorljivost i bioraspoloživost, mogu biti važne prilikom formulacije farmaceutskog jedinjenja. Kao takvi, novi kristalni i amorfni čvrsti oblici farmaceutskih jedinjenja, poput jedinjenja Formule A, mogu biti važni za razvoj takvih jedinjenja.
[0005] Jedinjenje 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida je opisano u WO 2009/137797 A2 i CN 101575333 A, a tamo su opisani i postupci njegove pripreme.
Sažetak pronalaska
[0006] Posle mnogo ispitivanja i istraživanja, otkrili smo da jedinjenje Formule A (6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamid) može postojati u različitim kristalnim oblicima, i može formirati solvate sa određenim rastvaračima. Istražuje se postojanje različitih polimorfnih oblika jedinjenja Formule A kako bi se odredio i pripremio najprikladniji oblik jedinjenja za farmaceutsku upotrebu. Na osnovu ovih studija, predmetni pronalazak pruža jedinjenje Formule A u novom kristalnom obliku, koji je označen kao Oblik I. Ovde je takođe obelodanjeno jedinjenje Formule A u daljim kristalnim oblicima, solvatima i njihovim kristalnim oblicima, koji su označeni Oblik II, Oblik III, Oblik IV, Oblik VII, odnosno Oblik VIII.
U jednom aspektu, novi kristalni oblici jedinjenja Formule A ili njegovi solvati, koji su ovde dati ili obelodanjeni, su kristalni, nehigroskopski i stabilni.
[0007] Konkretno, predmetni pronalazak pruža Oblik I 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida, tj. Oblik I jedinjenja Formule A, gde rendgenski difraktogram praha Oblika I sadrži difrakcione uglove eksprimirane u stepenima 2-teta (2θ) na: 5,3, 10,7, 13,9, i 14,6, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ).
[0008]Ovde su takođe obelodanjeni solvati 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida, koji mogu biti etanol solvat, sirćetna kiselina solvat i dioksan solvat jedinjenja Formule A.
[0009] Dalje, ovde su obelodanjeni solvati 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida, koji mogu biti hemietanol solvat, monosirćetna kiselina solvat i monodioksan solvat jedinjenja Formule A.
[0010] Još dalje, ovde je obelodanjen hemietanol solvat 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida, koji je Oblik II jedinjenja Formule A.
[0011] Još dalje, ovde je obelodanjen Oblik III 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida, tj. Oblik III jedinjenja Formule A.
[0012] Još dalje, ovde je obelodanjen monosirćetna kiselina solvat 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida, koji je Oblik IV jedinjenja Formule A.
[0013] Još dalje, ovde je obelodanjen Oblik VII 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida, tj. Oblik VII jedinjenja Formule A. Još dalje, ovde je obelodanjen monodioksan solvat 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida, koji je Oblik VIII jedinjenja Formule A.
[0014] U drugom aspektu, predmetni pronalazak pruža postupke za pripremu Oblika I jedinjenja Formule A, koji se mogu ponoviti i laki su za izvođenje. Ovde su takođe obelodanjeni postupci za pripremu Oblika II, Oblika III, Oblika IV, Oblika VII i Oblika VIII.
[0015] U još jednom aspektu, predmetni pronalazak pruža farmaceutske sastave koji sadrže efikasnu količinu Oblika I jedinjenja Formule A, kao što je opisano iznad, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0016] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na Oblik I jedinjenja Formule A za upotrebu u tretmanu bolesti povezanih sa inhibicijom KDR, na primer poremećaja povezanih sa angiogenezom, kao što su rak, starosna makularna degeneracija i hronična inflamatorna bolest, kod pacijenta kod kog je prepoznata potreba za tim.
[0017] Konkretno, pronalazak se odnosi na Oblik I za upotrebu u tretmanu poremećaja povezanih sa angiogenezom. U nekim otelotvorenjima, navedeni poremećaji povezani sa angiogenezom se biraju između raka, starosne degeneracije makule i hronične inflamatorne bolesti.
Kratak opis slika
[0018]
Slika 1 prikazuje rendgenski difraktogram praha Oblika I jedinjenja Formule A, horizontalna osa (x-osa) prikazuje difrakciju 2 teta, a vertikalna osa (y-osa) prikazuje intenzitet (broj).
Slika 2 prikazuje termogram diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra (DSC) Oblika I jedinjenja Formule A, horizontalna osa (x-osa) prikazuje temperaturu (°C), a vertikalna osa (y-osa) prikazuje protok toplote (mW).
Slika 3 prikazuje termogravimetrijsku (TG) krivu Oblika I jedinjenja Formule A, horizontalna osa (x-osa) prikazuje temperaturu (°C), a vertikalna osa (y-osa) prikazuje procenat težine (%).
Slika 4 prikazuje rendgenski difraktogram praha Oblika II hemietanol solvata jedinjenja Formule A (kako je ovde obelodanjeno), horizontalna osa (x-osa) prikazuje difrakciju 2 teta, a vertikalna osa (y-osa) prikazuje intenzitet (broj).
Slika 5 prikazuje termogram diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra (DSC) Oblika II hemietanol solvata jedinjenja Formule A (kako je ovde obelodanjeno), horizontalna osa (x-osa) prikazuje temperaturu (°C), a vertikalna osa (y-osa) prikazuje protok toplote (mW).
Slika 6 prikazuje termogravimetrijsku (TG) krivu Oblika II hemietanol solvata jedinjenja Formule A (kako je ovde obelodanjeno), horizontalna osa (x-osa) prikazuje temperaturu (°C), a vertikalna osa (y-osa) prikazuje procenat težine (%).
Slika 7 prikazuje rendgenski difraktogram praha Oblika III jedinjenja Formule A (kako je ovde obelodanjeno), horizontalna osa (x-osa) prikazuje difrakciju 2 teta, a vertikalna osa (y-osa) prikazuje intenzitet (broj).
Slika 8 prikazuje termogram diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra (DSC) Oblika III jedinjenja Formule A (kako je ovde obelodanjeno), horizontalna osa (x-osa) prikazuje temperaturu (°C), a vertikalna osa (y-osa) prikazuje protok toplote (mW).
Slika 9 prikazuje termogravimetrijsku (TG) krivu Oblika III jedinjenja Formule A (kako je ovde obelodanjeno), horizontalna osa (x-osa) prikazuje temperaturu (°C), a vertikalna osa (y-osa) prikazuje procenat težine (%).
Slika 10 prikazuje rendgenski difraktogram praha Oblika IV monosirćetna kiselina solvata jedinjenja Formule A (kako je ovde obelodanjeno), horizontalna osa (x-osa) prikazuje difrakciju 2 teta, a vertikalna osa (y-osa) prikazuje intenzitet (broj).
Slika 11 prikazuje termogram diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra (DSC) Oblika IV monosirćetna kiselina solvata jedinjenja Formule A (kako je ovde obelodanjeno), horizontalna osa (x-osa) prikazuje temperaturu (°C), a vertikalna osa (y-osa) prikazuje protok toplote (mW).
Slika 12 prikazuje termogravimetrijsku (TG) krivu Oblika IV monosirćetna kiselina solvata jedinjenja Formule A (kako je ovde obelodanjeno), horizontalna osa (x-osa) prikazuje temperaturu (°C), a vertikalna osa (y-osa) prikazuje procenat težine (%). Slika 13 prikazuje rendgenski difraktogram praha Oblika VII jedinjenja Formule A (kako je ovde obelodanjeno), horizontalna osa (x-osa) prikazuje difrakciju 2 teta, a vertikalna osa (y-osa) prikazuje intenzitet (broj).
Slika 14 prikazuje termogram diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra (DSC) Oblika VII jedinjenja Formule A (kako je ovde obelodanjeno), horizontalna osa (x-osa) prikazuje temperaturu (°C), a vertikalna osa (y-osa) prikazuje protok toplote (mW). Slika 15 prikazuje termogravimetrijsku (TG) krivu Oblika VII jedinjenja Formule A (kako je ovde obelodanjeno), horizontalna osa (x-osa) prikazuje temperaturu (°C), a vertikalna osa (y-osa) prikazuje procenat težine (%).
Slika 16 prikazuje rendgenski difraktogram praha Oblika VIII monodioksan solvata jedinjenja Formule A (kako je ovde obelodanjeno), horizontalna osa (x-osa) prikazuje difrakciju 2 teta, a vertikalna osa (y-osa) prikazuje intenzitet (broj).
Slika 17 prikazuje termogram diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra (DSC) Oblika VIII monodioksan solvata jedinjenja Formule A (kako je ovde obelodanjeno), horizontalna osa (x-osa) prikazuje temperaturu (°C), a vertikalna osa (y-osa) prikazuje protok toplote (mW).
Slika 18 prikazuje termogravimetrijsku (TG) krivu Oblika VIII monodioksan solvata jedinjenja Formule A (kako je ovde obelodanjeno), horizontalna osa (x-osa) prikazuje temperaturu (°C), a vertikalna osa (y-osa) prikazuje procenat težine (%).
Definicije
[0019] Ukoliko nije drugačije naznačeno, kako se koristi u predmetnom patentu (uključujući specifikaciju i patentne zahteve), naredne skraćenice ili izrazi imaju značenja kao što je dato u nastavku.
[0020] Izraz „kristalni oblik predmetnog pronalaska“, kako se ovde koristi, odnosi se na kristalni oblik Oblika I jedinjenja Formule A. Kao što je objašnjeno iznad, ovde su takođe obelodanjeni kristalni oblici Oblik II, Oblik III, Oblik IV, Oblik VII ili Oblik VIII jedinjenja Formule A, ili njihovi solvati, kao i njihove smeše. „Oblik“, „kristalni oblik“ i „polimorf“ se ovde mogu koristiti naizmenično.
[0021] Izraz „jedinjenje Formule A“ ili „6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamid“, kako se ovde koristi, odnosi se na jedinjenje sa narednim hemijskom strukturom Formule A (koja se takođe naziva i „Jedinjenje A“):
[0022] Izraz alkanol „kako se ovde koristi odnosi se na potpuno zasićeni ravan ili razgranat alkil alkohol, koji sadrži 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, n-propanol, i-propanol, n-butanol, i- butanol, t-butanol, n-pentanol, i-pentanol, nheksanol i slično.
[0023] Izraz ravnog ili razgranatog alkana“, kako se ovde koristi, odnosi se na potpuno zasićeni ravan ili razgranat ugljovodonik, koji sadrži 5, 6, 7 ili 8 atoma ugljenika. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, n-pentan, n-heksan, n-heptan, n-oktan.
[0024] Izraz „estar organske kiseline sa ne više od osam atoma ugljenika“, kako se ovde koristi, odnosi se na R1COOR2, gde su R1i R2nezavisno zasićen ili nezasićen, ravan ili razgranat ugljovodonični radikal koji sadrži 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma ugljenika (C1-7ugljovodonični radikal) i ukupan broj atoma ugljenika u R1i R2nije više od 7. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, metil acetat, etil acetat, propil acetat.
[0025] Izraz „haloalkan sa manje od tri atoma ugljenika“, kako se ovde koristi, odnosi se na potpuno zasićeni ugljovodonik koji sadrži 1 ili 2 atoma ugljenika, koji je supstituisan sa jednim ili više atoma halogena izabranih između F, Cl, Br ili I. Primeri uključuju dihlorometan, trihlorometan, ugljenik tetrahlorid, 1,2-dihloroetan i slično.
[0026] Izraz „otprilike“, kako se ovde koristi, odnosi se na odstupanje od date numeričke vrednosti iznad ili ispod date vrednosti sa varijansom ne većom od 10%.
[0027] Izraz „suštinski bez drugih oblika“, kako se ovde koristi, odnosi se na sadržaj navedenih drugih oblika manji od 40%, poželjno manji od 30%, poželjno manji od 20%, poželjno manji od 10%, poželjno manji od 5%, poželjno manji od 1% težine.
[0028] Izraz „rastvor“, kako se ovde koristi, označava odgovarajuću smešu za ovde opisane svrhe jedne ili više rastvorenih supstanci u jednom ili više rastvarača. Rastvor treba da obuhvati homogene smeše, kao i heterogene smeše, kao što su kaše ili druge smeše suspenzija koje imaju nerastvorljiv (nerastvoren) materijal.
[0029] Izraz „organski rastvarač“, kako se ovde koristi, u celini podrazumeva bilo koji odgovarajući organski rastvarač za ovde opisane svrhe.
[0030] Izraz „rastvarač za rastvaranje“, kako se ovde koristi, odnosi se na bilo koji organski rastvarač koji je prikladan tako što može, u celini ili delimično, da rastvori podlogu pod pogodnim uslovima, kao što su odgovarajuća količina i odgovarajuća temperatura, kao što su sobna temperatura ili povišena temperatura.
[0031] Izraz „rastvarač protiv rastvaranja“, kako se ovde koristi, odnosi se na bilo koji odgovarajući organski rastvarač u kom supstrat ima manju rastvorljivost nego u rastvaraču za rastvaranje.
[0032] „Farmaceutski prihvatljive soli“, kako se ovde koriste, uključuju, ali nisu ograničene na soli sa neorganskim kiselinama, kao što su hidrohlorat, hidrobromat, fosfat, fosfit, sulfat, sulfit, nitrat i slične soli; kao i soli sa organskom kiselinom, kao što su malat, maleat, mandelat, fumarat, tartrat, sukcinat, citrat, aspartat, glutamat, 2-hidroksil-2-fenilpropionat, glukonat, propionat, laktat, kamforsulfonat, metansulfonat, etansulfonat, naftale-sulfat., p-toluensulfonat, 2-hidroksietilsulfonat, β-hidroksibutirat, benzoat, salicilat, stearat i alkanoat kao što je acetat, HOOC-(CH2)n-COOH gde n iznosi 0-4, i sličan je soli. Slično tome, farmaceutski prihvatljivi katjoni uključuju, ali nisu ograničeni na, natrijum, kalijum, kalcijum, aluminijum, litijum i amonijum.
[0033] Pored toga, ako se ovde opisano jedinjenje dobije kao kisela adiciona so, slobodna baza se može dobiti bazifikovanjem rastvora kisele adicione soli. Suprotno tome, ako je proizvod slobodna baza, gore opisana adiciona so može se proizvesti rastvaranjem slobodne baze u pogodnom organskom rastvaraču i tretiranjem rastvora kiselinom, u skladu sa konvencionalnim postupcima za pripremu kiselih adicionih soli od baznih jedinjenja. Stručnjaci će prepoznati različite metodologije sinteze koje se mogu koristiti u okviru rutinskih eksperimenata za pripremu netoksičnih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli.
[0034] Izraz „efikasna količina“ jedinjenja Formule A, uključujući kristalni oblik, solvate i ovde opisane kristalne oblike označava efikasnu količinu, kada se daje pacijentu kod kog je prepoznata potreba za tim, kao što je čovek ili pacijent koji nije čovek, za ublažavanje, poboljšanje simptoma ili zaustavljanje ili odlaganje napredovanja najmanje jedne bolesti povezane sa KDR, kao što su poremećaji povezani sa angiogenezom, na primer rak, starosna degeneracija makule i hronična inflamatorna bolest. „Efikasna količina“ može da varira u zavisnosti od različitih faktora, kao što su jedinjenje, stanje tretirane bolesti, težina tretirane bolesti, starost i zdravstveni status pojedinca, način i oblik primene, procena lekara ili veterinara itd.
[0035] Izraz „pacijent“, kako se ovde koristi, označava sisare i životinje koje nisu sisari. Sisari su bilo koji pripadnici klase sisara, uključujući, ali ne ograničavajući se na ljude; primate koji nisu ljudi, poput šimpanzi i drugih čovekolikih majmuna, i druge vrste majmuna; komercijalne životinje kao što su goveda, konji, ovce, koze i svinje; domaće životinje poput zečeva, pasa i mačaka; laboratorijske životinje, uključujući glodare, kao što su pacovi, miševi i zamorci; i slično. Primeri životinja koje nisu sisari uključuju, ali nisu ograničeni na, ptice i slično. Izraz „pacijent“ ne označava određenu uzrast ili pol.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0036] Predmetni pronalazak pruža novi kristalni oblik jedinjenja 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida, tj. Oblik I, gde rendgenski difraktogram praha Oblika I sadrži difrakcione uglove eksprimirane u stepenima 2-teta (2θ) na: 5,3, 10,7, 13,9, i 14,6, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ).
[0037] Ovde su takođe obelodanjeni novi kristalni oblici, solvati i njihovi kristalni oblici jedinjenja 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida.
[0038] Novi kristalni oblici koji su ovde pruženi ili obelodanjeni su kristalni, nehigroskopski i stabilni.
[0039] Kako je ovde opisano, novi kristalni oblici mogu se identifikovati bilo kojim pojedinačnim ili sa više analitičkih postupaka čvrstog stanja. Na primer, ovde opisani kristalni oblici mogu se okarakterisati u skladu sa bilo kojim pojedinačnim ili sa više iz grupe koju čine, npr. rendgenska difraktometrija praha, parametri rešetke dobijeni iz jednog kristala, furijetransformisana infracrvena spektroskopija, podaci krive diferencijalne skenirajuće kalorimetrije i/ili termogravimetrijska kriva. Ako je karakterizacija jednim od tih postupaka u skladu sa postojanjem ovde opisanih oblika, to ne znači da je bilo koji drugi postupak u suprotnosti sa tim postojanjem.
[0040] Kako je ovde opisano, novi kristalni oblici mogu se okarakterisati prema rendgenskoj difraktometriji praha. Međutim, u struci je poznato da intenzitet i/ili izmereni vrhovi u rendgenskom difraktometru praha različitih serija kristalnog oblika mogu da variraju, na primer, zbog različitih eksperimentalnih uslova i/ili poželjnih orijentacija. A prema preciznosti instrumenta, greška merenja 2θ vrednosti je oko ± 0,22θ. Međutim, poznata je vrednost relativnog intenziteta vrhova koja više zavisi od položaja vrha od određenih svojstava izmerenih uzoraka, kao što su veličina kristala u uzorku, orijentacioni efekat kristalnosti i čistoća analiziranih materijala, pa može doći do odstupanja intenziteta vrha od oko ± 20% ili više. Ali uprkos eksperimentalnim i mašinskim greškama i principima kao što je poželjna orijentacija, stručnjak može pronaći dovoljno informacija u ovde pruženim XRPD podacima za identifikaciju Oblika I i bilo kog drugog ovde obelodanjenog kristalnog oblika.
Oblik I
[0041] Ovde je pružen Oblik I jedinjenja Formule A.
[0042] Rendgenski difraktogram praha Oblika I jedinjenja Formule A ima karakteristične difrakcione uglove (2θ) od 5,3 stepena, 10,7 stepeni, 13,9 stepeni, 14,6 stepeni, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ).
1
[0043] U nekim otelotvorenjima, rendgenski difraktogram praha Oblika I jedinjenja Formule A može da ima karakteristične difrakcione uglove (2θ) od 5,3 stepena, 7,3 stepena, 10,7 stepeni, 13,9 stepeni, 14,6 stepeni, 19,9 stepeni, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ).
[0044] U nekim otelotvorenjima, rendgenski difraktogram praha Oblika I jedinjenja Formule A može da ima karakteristične difrakcione uglove (2θ) od 5,3 stepena, 7,3 stepena, 10,7 stepeni, 13,9 stepeni, 14,6 stepeni, 16,3 stepena, 19,9 stepeni, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ).
[0045] U nekim otelotvorenjima, rendgenski difraktogram praha Oblika I jedinjenja Formule A može da ima karakteristične difrakcione uglove (2θ) od 5,3 stepena, 7,3 stepena, 10,7 stepeni, 13,9 stepeni, 14,6 stepeni, 16,3 stepena, 19,9 stepeni, 21,1 stepena, 21,3 stepena, i 25,8 stepeni, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ).
[0046] U nekim otelotvorenjima, rendgenski difraktogram praha Oblika I jedinjenja Formule A može da ima karakteristične difrakcione uglove (2θ) od 5,3 stepena, 7,3 stepena, 10,7 stepeni, 13,9 stepeni, 14,6 stepeni, 15,2 stepena, 16,3 stepena, 19,9 stepeni, 21,1 stepena, 21,3 stepena, 23,1 stepena, 23,3 stepena, i 25,8 stepeni, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ).
[0047] U nekim otelotvorenjima, Oblik I jedinjenja Formule A može da ima rendgenski difraktogram praha kao što je prikazano na Slici 1. Ali uprkos eksperimentalnim i mašinskim greškama i principima kao što je poželjna orijentacija, stručnjak može pronaći dovoljno informacija u ovde pruženim XRPD podacima za identifikaciju Oblika I jedinjenja Formule A i bilo kog drugog kristalnog oblika.
[0048] Kako je ovde obelodanjeno, Oblik I jedinjenja Formule A takođe može biti okarakterisan prema DSC termogramu. Konkretno, Oblik I jedinjenja Formule A može imati DSC krivu kao što je prikazano na Slici 2. U DSC termogramu, endotermni vrh Oblika I jedinjenja Formule A je na oko 247,3-248,3°C.
[0049] Kako je ovde obelodanjeno, Oblik I jedinjenja Formule A takođe može biti okarakterisan termogravimetrijskom analizom (TGA). Konkretno, Oblik I jedinjenja Formule A može imati TGA krivu kao što je prikazano na Slici 3, označavajući Oblik I kako je ovde opisan kao bezvodni materijal ili čist oblik.
[0050] U nekim otelotvorenjima, Oblik I jedinjenja Formule A je značajno bez drugih kristalnih oblika kako je ovde opisano. Na primer, sadržaj Oblika I jedinjenja Formule A je najmanje 99%, najmanje 95%, najmanje 90%, ili čak niže do 80%, po težini. Dalje na primer, sadržaj Oblika I jedinjenja Formule A je najmanje 70% težine ili najmanje 60%, po težini. Još dalje, na primer, sadržaj Oblika I jedinjenja Formule A je najmanje 50%, po težini.
Postupci pripreme Oblika I
Postupak A
[0051] Takođe je ovde pružen postupak za pripremu Oblika I jedinjenja Formule A, koji sadrži:
(1) mešanje jedinjenja 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida sa najmanje jednim rastvaračem za rastvaranje ili smešom rastvarača za rastvaranje i zagrevanjem smeše do temperature refluksa kako bi se dobio rastvor; gde je navedeni najmanje jedan rastvarač za rastvaranje izabran između metanola, C3-6alkanola, sirćetne kiseline i aprotičnog rastvarača; gde se navedena smeša rastvarača za rastvaranje bira iz smeše dva ili više aprotičnih rastvarača ili smeše organskog rastvarača koji se meša sa vodom i vode, gde je zapreminski procenat organskog rastvarača koji se meša sa vodom u navedenoj smeši rastvarača za rastvaranje manji od oko 50%;
(2) hlađenje rastvora dobijenog u koraku (1) na temperaturu okruženja polako; zatim (3) izolovanje kako bi se dobila čvrsta supstanca Oblika I jedinjenja Formule A;
(4) sušenje čvrste supstance dobijene u koraku (3).
[0052] U nekim otelotvorenjima, navedeni C3-6alkanol može biti n-propanol, i-propanol, nbutanol, i-butanol, s-butanol, t-butanol, n-pentanol, n-heksanol i slično.
[0053] U nekim otelotvorenjima, navedeni aprotični rastvarači su izabrani između acetona, metil etil ketona, toluena, acetonitrila, N,N-dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurana (THF), dihlorometana (DCM) i C5-8ravnog ili razgranatog alkana, kao što je n-heptan.
[0054] U nekim otelotvorenjima, navedeni organski rastvarač koji se meša sa vodom se bira između acetona, metanola, etanola i acetonitrila.
[0055] U nekim otelotvorenjima, zapreminski procenat navedenog organskog rastvarača koji se meša sa vodom u navedenoj smeši rastvarača za rastvaranje je manji od oko 35%.
[0056] U nekim otelotvorenjima, navedeni organski rastvarač koji se meša sa vodom se meša u odgovarajućem odnosu. U nekim otelotvorenjima, zapreminski odnos organskog rastvarača koji se meša sa vodom i vode je oko 1:2, kao što su metanol/voda (oko 1/2 u V/V), etanol/voda (oko 1/2 u V/V), acetonitril/voda (oko 1/2 u V/V).
[0057] U nekim otelotvorenjima, navedeni bar jedan rastvarač za rastvaranje se bira između smeša dva ili tri organska rastvarača, na primer, smeše acetona i THF (u zapreminskom odnosu od oko 5/1 do oko 1/7), smeše THF i acetonitrila (u zapreminskom odnosu od oko 1/3 do oko 1/7), smeše DCM, sirćetne kiseline i n-heptana (oko 4/1/5 u V/V/V) i slično.
[0058] U nekim otelotvorenjima, navedeno hlađenje rastvora do temperature okoline, može se polako odvijati uz mešanje, kao što je mešanje umerenom brzinom, na primer brzinom u rasponu od 50 do 200 o/min.
[0059] U nekim otelotvorenjima, navedena temperatura sušenja i vreme sušenja treba da budu odgovarajući kako bi se osiguralo da se čvrsta supstanca potpuno osuši i zadrži osnovna svojstva.
Postupak B
[0060] Ovde je takođe pružen alternativni postupak za pripremu Oblika I jedinjenja Formule A, koji sadrži:
(1) mešanje jedinjenja 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida sa najmanje jednim rastvaračem za rastvaranje, zatim zagrevanje smeše do temperature refluksa kako bi se dobio prvi rastvor; gde se navedeni rastvarač za rastvaranje bira između etanola, izopropanola, acetona, dihlorometana, dimetil sulfoksida (DMSO) i N,N-dimetilformamida;
(2) dodavanje najmanje jednog rastvarača protiv rastvaranja u navedeni prvi rastvor kako bi se dobio drugi rastvor;
(3) ostavljanje navedenog drugog rastvora da se spontano polako ohladi na temperaturu okruženja; zatim
(4) izolovanje kako bi se dobila čvrsta supstanca Oblika I 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida;
1
(5) sušenje čvrste supstance dobijene u koraku (4).
[0061] U nekim otelotvorenjima, navedeni rastvarač protiv rastvaranja je izabran između vode, C5-8ravnog ili razgranatog alkana (kao što je n-heptan) i estara organskih kiselina sa ne više od osam atoma ugljenika (kao što je etil acetat).
[0062] U nekim otelotvorenjima, navedeni rastvarač protiv rastvaranja je izabran između vode, n-heptana i etil acetata.
[0063] U nekim otelotvorenjima, zapreminski odnos navedenog rastvarača za rastvaranje i rastvarača protiv rastvaranja kreće se od oko 0,5:1 do oko 2,5:1.
[0064] U nekim otelotvorenjima, količina navedenog najmanje jednog rastvarača za rastvaranje koji se koristi u koraku (1) postupka B je oko 20 do 380 ml/l g jedinjenja Formule A (odnos zapremina/težina).
Postupak C
[0065] Ovde je takođe pružen alternativni postupak za pripremu Oblika I jedinjenja Formule A, koji sadrži:
(1) suspendovanje čvrste supstance jedinjenja 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida u odgovarajućoj količini sistema rastvarača; gde se navedeni sistem rastvarača bira između rastvarača za rastvaranje (kao što je aceton) ili smeše rastvarača organskog rastvarača koji se meša sa vodom i vode, gde je zapreminski procenat organskog rastvarača koji se meša sa vodom u smeši rastvarača manji od oko 80%;
(2) mešanje suspenzije dobijene u koraku (1) tokom određenog vremena;
(3) izolovanje kako bi se dobila čvrsta supstanca Oblika I 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida;
(4) sušenje čvrste supstance dobijene u koraku (3).
[0066] U nekim otelotvorenjima, navedena čvrsta supstanca jedinjenja 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida upotrebljena u koraku (1) može biti monokristalni oblik, kao što je Oblik I, Oblik II ili Oblik III, ili smeša dva ili više ovih oblika.
[0067] U nekim otelotvorenjima, u navedenom koraku (1), jedinjenje 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida se ne rastvara u potpunosti u sistemu suspenzije, gde ostaje nešto čvrste supstance.
[0068] U nekim otelotvorenjima, navedeni organski rastvarač koji se meša sa vodom se bira između acetona, metanola, etanola i acetonitrila. Kada je izabrani organski rastvarač koji se meša sa vodom etanol, zapreminski procenat etanola u sistemu rastvarača nije veći od oko 25%.
[0069] U nekim otelotvorenjima, navedeni organski rastvarač koji se meša sa vodom se mešaju u odgovarajućem odnosu. U nekim otelotvorenjima, zapreminski odnos organskog rastvarača koji se meša sa vodom i vode je od oko 1:3 do oko 1:9 ili je oko 1:1, kao što je etanol/voda (oko 1/3 do oko 1/9 u V/V), aceton/voda (oko 1/1 u V/V).
[0070] U nekim otelotvorenjima, grejanje se primenjuje u navedenom koraku (2) prilikom mešanja suspenzije, i temperatura grejanja nije veća od tačke ključanja sistema rastvarača, kao što je oko 40°C, oko 60°C i oko 70°C. Navedeno zagrevanje može olakšati konverziju čvrste supstance u sistemu suspenzije u Oblik I jedinjenja Formule A.
Etanol solvat
[0071] Ovde je takođe obelodanjen etanol solvat jedinjenja Formule A.
[0072] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, etanol solvat jedinjenja Formule A je hemietanol solvat.
[0073] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, hemietanol solvat jedinjenja Formule A je Oblik II.
[0074] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, Oblik II hemietanol solvata jedinjenja Formule A može se okarakterisati prema rendgenskoj difraktometriji praha.
[0075] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, rendgenski difraktogram praha Oblika II hemietanol solvata jedinjenja Formule A može da ima karakteristične difrakcione uglove (2θ) od 8,2 stepena, 10,3 stepena, 12,1 stepena, i 13,2 stepena, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ).
[0076] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, rendgenski difraktogram praha Oblika II hemietanol solvata jedinjenja Formule A može da ima karakteristične difrakcione uglove (2θ)
1
od 4,2 stepena, 4,6 stepeni, 8,2 stepena, 9,3 stepena, 10,3 stepena, 12,1 stepena, 13,2 stepena, i 14,6 stepeni, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ).
[0077] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, rendgenski difraktogram praha Oblika II hemietanol solvata jedinjenja Formule A može da ima karakteristične difrakcione uglove (2θ) od 4,2 stepena, 4,6 stepeni, 7,2 stepena, 8,2 stepena, 9,3 stepena, 10,3 stepena, 12,1 stepena, 13,2 stepena, 14,6 stepeni, i 18,2 stepena, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ).
[0078] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, rendgenski difraktogram praha Oblika II hemietanol solvata jedinjenja Formule A može da ima karakteristične difrakcione uglove (2θ) od 4,2 stepena, 4,6 stepeni, 5,2 stepena, 7,2 stepena, 8,2 stepena, 9,3 stepena, 10,3 stepena, 12,1 stepena, 13,2 stepena, 14,6 stepeni, 18,2 stepena, i 23,5 stepeni, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ).
[0079] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, rendgenski difraktogram praha Oblika II hemietanol solvata jedinjenja Formule A može da ima karakteristične difrakcione uglove (2θ) od 4,2 stepena, 4,6 stepeni, 5,2 stepena, 7,2 stepena, 8,2 stepena, 8,9 stepeni, 9,3 stepena, 10,3 stepena, 11,4 stepena, 12,1 stepena, 13,2 stepena, 14,6 stepeni, 18,2 stepena, 18,9 stepeni, 20,4 stepena, 22,1 stepena, 23,5 stepeni, i 26,2 stepena, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ).
[0080] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, Oblik II hemietanol solvata jedinjenja Formule A može da ima rendgenski difraktogram praha kao što je prikazano na Slici 4. Ali uprkos eksperimentalnim i mašinskim greškama i principima kao što je poželjna orijentacija, stručnjak može pronaći dovoljno informacija u ovde pruženim XRPD podacima za identifikaciju Oblika II hemietanol solvata jedinjenja Formule A i bilo kog drugog kristalnog oblika.
[0081] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, Oblik II hemietanol solvata jedinjenja Formule A može biti okarakterisan prema DSC termogramu. U nekim otelotvorenjima, Oblik II hemietanol solvata jedinjenja Formule A ima DSC krivu kao što je prikazano na Slici 5. U DSC teremogramu, endotermni vrh Oblika II hemietanol solvata jedinjenja Formule A je na oko 245,7-247,0°C.
1
[0082] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, Oblik II hemietanol solvata jedinjenja Formule A može biti okarakterisan termogravimetrijskom analizom (TGA). U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, Oblik II hemietanol solvata jedinjenja Formule A ima TGA krivu kao što je prikazano na Slici 6 što ukazuje da je Oblik II kako je ovde opisan kao hemietanol solvat.
[0083] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, Oblik II hemietanol solvata jedinjenja Formule A je značajno bez drugih kristalnih Oblika, kako je opisano ovde. Na primer, sadržaj Oblika II hemietanol solvata jedinjenja Formule A je najmanje 99%, najmanje 95%, najmanje 90%, ili čak niže do 80%, po težini. Dalje na primer, sadržaj Oblika II hemietanol solvata jedinjenja Formule A je najmanje 70%, ili najmanje 60%, po težini. Još dalje na primer, sadržaj Oblika II hemietanol solvata jedinjenja Formule A je najmanje 50% po težini.
Postupak pripreme Oblika II
Postupak A
[0084] Ovde je takođe obelodanjen postupak pripreme Oblika II hemietanol solvata jedinjenja Formule A, koji sadrži:
(1) mešanje jedinjenja 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida sa najmanje jednim rastvaračem za rastvaranje i zagrevanje smeše do temperature refluksa kako bi se dobio rastvor;
gde se navedeni rastvor za rastvaranje bira između etanola ili smeše rastvarača etanola i aprotičnog rastvarača, u kom zapreminski procenat etanola u smeši rastvarača nije manji od oko 65%;
(2) hlađenje rastvora dobijenog u koraku (1) na temperaturu okruženja polako; zatim (3) izolovanje kako bi se dobila čvrsta supstanca Oblika II 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida;
(4) sušenje čvrste supstance dobijene u koraku (3).
[0085] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, navedeni aprotični rastvarač je tetrahidrofuran ili voda. U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, navedeni etanol i aprotični rastvarač se mešaju u odgovarajućem odnosu kako bi se dobila smeša rastvarača. U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, zapreminski odnos etanola i aprotičnog rastvarača je oko 5:1 ili oko 2:1, kao što su etanol/tetrahidrofuran (oko 5/1 u V/V), etanol/voda (oko 2/1 u V/V).
1
[0086] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, navedeno hlađenje rastvora na sobnu temperaturu može se polako odvijati uz mešanje, kao što je mešanje umerenom brzinom, na primer brzinom u rasponu od 50 do 200 o/min.
[0087] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, potrebna je odgovarajuća temperatura sušenja i vreme sušenja kako bi se osiguralo da se čvrsta supstanca potpuno osuši i zadrži tražena svojstva kristalnog oblika.
Postupak B
[0088] Ovde je takođe obelodanjen alternativni postupak za pripremu Oblika II hemietanol solvata jedinjenja Formule A, koji sadrži:
(1) mešanje jedinjenja 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida sa najmanje jednim rastvaračem za rastvaranje, zatim zagrevanje smeše do temperature refluksa kako bi se dobio prvi rastvor;
gde se navedeni rastvarač za rastvaranje bira između etanola ili smeše rastvarača etanola i slabe organske kiseline;
(2) dodavanje najmanje jednog rastvarača protiv rastvaranja u prvi rastvor na temperaturi refluksa kako bi se dobio drugi rastvor, gde je navedeni rastvor protiv rastvaranja C5-8ravni ili razgranati alkan, kao što je n-heptan;
(3) ostavljanje navedenog drugog rastvora da se spontano polako ohladi na temperaturu okruženja; zatim
(4) izolovanje kako bi se dobila čvrsta supstanca Oblika II 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida;
(5) sušenje čvrste supstance dobijene u koraku (4).
[0089] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, navedena slaba organska kiselina je sirćetna kiselina. U nekim ovde specifičnim otelotvorenjima, zapreminski odnos etanola i sirćetne kiseline je oko 1:3.
[0090] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, zapreminski procenat etanola u sistemu rastvarača (ukupna količina rastvarača za rastvaranje i rastvarača protiv rastvaranja) nije manji od oko 30%.
[0091] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, količina navedenog sistema rastvarača za rastvaranje koji se sastoji od etanola i slabe organske kiseline iznosi 60 do 300 ml/l g Jedinjenja A korišćenog u koraku (1) (odnos zapremina/težina).
1
Postupak C
[0092] Ovde je takođe obelodanjen alternativni postupak za pripremu Oblika II hemietanol solvata jedinjenja Formule A, koji sadrži:
(1) suspendovanje čvrste supstance jedinjenja 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida u odgovarajućoj količini sistema rastvarača; gde se navedeni sistem rastvarača bira između etanola, smeše rastvarača etanola i C5-8ravnog ili razgranatog alkana (kao što je n-heptan) ili smeše rastvarača etanola i vode, gde zapreminski procenat etanola u smeši rastvarača etanola i vode nije manji od oko 80%; (2) mešanje suspenzije dobijene u koraku (1) tokom određenog vremenskog perioda na određenom temperaturnom rasponu;
(3) izolovanje kako bi se dobio Oblik II 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida.
[0093] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, navedena čvrsta supstanca jedinjenja 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida korišćena u koraku (1) može biti monokristalni oblik, kao što su Oblik I, Oblik II, Oblik III ili Oblik IV, ili smeša dva ili više ovih oblika.
[0094] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, zapreminski odnos etanola i C5-8ravnog ili razgranatog alkana (kao što je n-heptan) u navedenoj smeši rastvarača je oko 1:4. U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, odgovarajući zapreminski odnos etanola i vode je oko 4:1.
[0095] Kako je ovde opisano, mešanje se izvodi na temperaturi nižoj od tačke ključanja sistema rastvarača, kao što je na sobnoj temperaturi, oko 40°C i oko 60°C.
Oblik III
[0096] Ovde je takođe obelodanjen Oblik III jedinjenja Formule A.
[0097] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, Oblik III jedinjenja Formule A može biti okarakterisan prema rendgenskoj difraktometriji praha.
[0098] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, rendgenski difraktogram praha Oblika III jedinjenja Formule A može da ima karakteristične difrakcione uglove (2θ) od 7,2 stepena, 8,6 stepeni, 14,4 stepena, i 15,2 stepena, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ).
1
[0099] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, rendgenski difraktogram praha Oblika III jedinjenja Formule A može da ima karakteristične difrakcione uglove (2θ) od 4,9 stepeni, 7,2 stepena, 8,6 stepeni, 12,0 stepeni, 14,4 stepena, 15,2 stepena, 25,4 stepena, i 26,1 stepena, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ).
[0100] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, rendgenski difraktogram praha Oblika III jedinjenja Formule A može da ima karakteristične difrakcione uglove (2θ) od 4,9 stepeni, 7,2 stepena, 8,6 stepeni, 12,0 stepeni, 14,4 stepena, 15,2 stepena, 25,4 stepena, 26,1 stepena, i 29,1 stepena, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ).
[0101] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, rendgenski difraktogram praha Oblika III jedinjenja Formule A može da ima karakteristične difrakcione uglove (2θ) od 4,9 stepeni, 7,2 stepena, 8,6 stepeni, 12,0 stepeni, 14,4 stepena, 15,2 stepena, 16,2 stepena, 20,4 stepena, 22,4 stepena, 25,4 stepena, 26,1 stepena, 29,1 stepena, i 32,7 stepeni, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ).
[0102] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, rendgenski difraktogram praha Oblika III jedinjenja Formule A može da ima karakteristične difrakcione uglove (2θ) od 4,9 stepeni, 7,2 stepena, 8,6 stepeni, 12,0 stepeni, 14,4 stepena, 15,2 stepena, 16,2 stepena, 17,3 stepena, 19,9 stepeni, 20,4 stepena, 22,4 stepena, 24,0 stepena, 24,3 stepena, 24,9 stepeni, 25,4 stepena, 26,1 stepena, 29,1 stepena, i 32,7 stepeni, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ).
[0103] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, Oblik III jedinjenja Formule A može da ima rendgenski difraktogram praha kao što je prikazano na Slici 7. Ali uprkos eksperimentalnim i mašinskim greškama i principima kao što je poželjna orijentacija, stručnjak može pronaći dovoljno informacija u ovde pruženim XRPD podacima za identifikaciju Oblika III i bilo kog drugog kristalnog oblika.
[0104] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, Oblik III jedinjenja Formule A može biti okarakterisan prema DSC termogramu. U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, Oblik III jedinjenja Formule A ima DSC krivu kao što je prikazano na Slici 8. U DSC teremogramu, endotermni vrh Oblika III jedinjenja Formule A je na oko 248,0-249,0°C.
2
[0105] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, Oblik III jedinjenja Formule A može biti okarakterisan termogravimetrijskom analizom (TGA). U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, Oblik III jedinjenja Formule A ima TGA krivu kao što je prikazano na Slici 9 što ukazuje da je Oblik III kao bezvodni materijal ili uredan oblik.
[0106] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, said Oblik III jedinjenja Formule A je značajno bez drugih kristalnih Oblika, kako je opisano ovde. Na primer, sadržaj Oblika III je najmanje 99%, najmanje 95%, najmanje 90%, ili čak niže do 80%, po težini. Dalje na primer, sadržaj Oblika III je najmanje 70%, ili najmanje 60%, po težini. Još dalje na primer, sadržaj Oblika III je najmanje 50% po težini.
Postupak pripreme Oblika III
[0107] Ovde je takođe obelodanjen postupak pripreme Oblika III jedinjenja Formule A, koji sadrži:
(1) mešanje jedinjenja 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida sa smešom rastvarača aprotičnog rastvarača i vode, gde zapreminski odnos navedenog aprotičnog rastvarača i vode u smeši rastvarača nije manji od oko 1:2,5 i zagrevanje smeše kako bi se dobio rastvor;
(2) hlađenje rastvora dobijenog u koraku (1) na temperaturu okruženja polako; zatim (3) izolovanje kako bi se dobio Oblik III 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida.
[0108] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, navedeni aprotični rastvarač se bira između tetrahidrofurana i acetonitrila.
[0109] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, navedeni aprotični rastvarač i voda se mešaju u odgovarajućem zapreminskom odnosu kako bi se formirao rastvarač za rastvaranje. Na primer, zapreminski odnos navedenog aprotičnog rastvarača i vode kreće se od oko 1:1 do oko 7:1, kao što je tetrahidrofuran/voda (oko 1/1 u V/V do oko 3/1 u V/V), acetonitril/voda (oko 1/1 u V/V do oko 7/1 u V/V).
[0110] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, u navedenom koraku (1), zagrevanje smeše do temperature refluksa ili do oko 72°C.
[0111] Hlađenje rastvora do sobne temperature, kako je ovde opisano, može se polako odvijati uz mešanje, kao što je hlađenje uz mešanje umerenom brzinom, na primer brzinom u rasponu od 50 do 200 o/min.
Solvat sirćetne kiseline
[0112] Ovde je takođe obelodanjen sirćetna kiselina solvat jedinjenja Formule A.
[0113] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, sirćetna kiselina solvat jedinjenja Formule A je solvat monosirćetne kiseline.
[0114] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, monosirćetna kiselina solvat jedinjenja Formule A je Oblik IV.
[0115] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, Oblik IV monosirćetna kiselina solvata jedinjenja Formule A može biti okarakterisan prema rendgenskoj difraktometriji praha.
[0116] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, rendgenski difraktogram praha Oblika IV monosirćetna kiselina solvata jedinjenja Formule A može da ima karakteristične difrakcione uglove (2θ) od 5,7 stepeni, 7,6 stepeni, 10,5 stepeni, i 11,5 stepeni, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ).
[0117] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, rendgenski difraktogram praha Oblika IV monosirćetna kiselina solvata jedinjenja Formule A može da ima karakteristične difrakcione uglove (2θ) od 5,7 stepeni, 7,6 stepeni, 10,1 stepena, 10,5 stepeni, 11,5 stepeni, 13,3 stepena, 15,4 stepena, i 17,3 stepena, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ).
[0118] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, rendgenski difraktogram praha Oblika IV monosirćetna kiselina solvata jedinjenja Formule A može da ima karakteristične difrakcione uglove (2θ) od 5,7 stepeni, 7,6 stepeni, 10,1 stepena, 10,5 stepeni, 11,5 stepeni, 13,3 stepena, 15,4 stepena, 17,3 stepena, i 20,2 stepena, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ).
[0119] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, rendgenski difraktogram praha Oblika IV monosirćetna kiselina solvata jedinjenja Formule A može da ima karakteristične difrakcione uglove (2θ) od 5,7 stepeni, 7,6 stepeni, 10,1 stepena, 10,5 stepeni, 11,5 stepeni, 13,3 stepena, 15,4 stepena, 17,3 stepena, 20,2 stepena, 21,2 stepena, 22,7 stepeni, 26,4 stepena, 26,9 stepeni, 31,0 stepeni, i 32,9 stepeni, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ).
[0120] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, rendgenski difraktogram praha Oblika IV monosirćetna kiselina solvata jedinjenja Formule A može da ima karakteristične difrakcione uglove (2θ) od 5,7 stepeni, 7,6 stepeni, 10,1 stepena, 10,5 stepeni, 11,5 stepeni, 13,3 stepena, 15,4 stepena, 16,3 stepena, 17,3 stepena, 18,1 stepena, 20,2 stepena, 21,2 stepena, 22,1 stepena, 22,7 stepeni, 26,4 stepena, 26,9 stepeni, 29,7 stepeni, 31,0 stepeni, 32,0 stepeni, i 32,9 stepeni, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ).
[0121] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, Oblik IV monosirćetna kiselina solvata jedinjenja Formule A može da ima rendgenski difraktogram praha kao što je prikazano na Slici 10. Ali uprkos eksperimentalnim i mašinskim greškama i principima kao što je poželjna orijentacija, stručnjak može pronaći dovoljno informacija u ovde pruženim XRPD podacima za identifikaciju Oblika IV monosirćetna kiselina solvata jedinjenja Formule A i bilo kog drugog kristalnog oblika.
[0122] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, Oblik IV monosirćetna kiselina solvata jedinjenja Formule A može biti okarakterisan prema DSC termogramu. U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, Oblik IV monosirćetna kiselina solvata jedinjenja Formule A ima DSC krivu kao što je prikazano na Slici 11. U DSC teremogramu, endotermni vrh Oblika IV monosirćetna kiselina solvata jedinjenja Formule A je na oko 245,1-247,4°C.
[0123] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, Oblik IV monosirćetna kiselina solvata jedinjenja Formule A može biti okarakterisan termogravimetrijskom analizom (TGA). U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, Oblik IV monosirćetna kiselina solvata jedinjenja Formule A ima TGA krivu kao što je prikazano na Slici 12 što ukazuje da je Oblik IV kako je ovde opisan kao monosirćetna kiselina solvat.
[0124] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, Oblik IV monosirćetna kiselina solvata jedinjenja Formule A je značajno bez drugih kristalnih Oblika, kako je opisano ovde. Na primer, sadržaj Oblika IV monosirćetna kiselina solvata jedinjenja Formule A je najmanje 99%, najmanje 95%, najmanje 90%, ili čak niže do 80%, po težini. Dalje na primer, sadržaj Oblika IV monosirćetna kiselina solvata jedinjenja Formule A je najmanje 70%, ili najmanje 60%, po težini. Još dalje na primer, sadržaj Oblika IV monosirćetna kiselina solvata jedinjenja Formule A je najmanje 50% po težini.
2
Postupak pripreme Oblika IV
[0125] Ovde je takođe obelodanjen postupak za pripremu Oblika IV monosirćetna kiselina solvata jedinjenja Formule A, koji sadrži:
(1) mešanje jedinjenja 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida sa sistemom rastvarača koji sadrži sirćetnu kiselinu i zagrevanje smeše do temperature refluksa kako bi se dobio prvi rastvor;
(2) dodavanje najmanje jednog rastvarača protiv rastvaranja u prvi rastvor kako bi se dobio drugi rastvor;
(3) ostavljanje drugog rastvora da se spontano polako ohladi na temperaturu okruženja; zatim
(4) izolovanje kako bi se dobio Oblik IV 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida.
[0126] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, navedeni sistem rastvarača je izabran iz smeše rastvarača sirćetne kiseline i haloalkana sa manje od tri atoma ugljenika (kao što je dihlorometan), ili se samo sirćetna kiselina koristi kao sistem rastvarača. U nekim specifičnijim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, procenat sirćetne kiseline u navedenom sistemu rastvarača nije manji od 5%. U nekim specifičnijim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, zapreminski odnos sirćetne kiseline i dihlorometana je oko 5:1.
[0127] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, navedeni rastvarač protiv rastvaranja je izabran između C5-8ravnog ili razgranatog alkana, kao što je n-heptan.
[0128] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, zapreminski odnos navedenog rastvarača protiv rastvaranja prema sistemu rastvarača nije manji od oko 1:1.
[0129] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, količina sistema rastvarača korišćena u koraku (1) navedenog postupka je oko 20 do 30 ml/l g Jedinjenja A (odnos zapremina/težina).
Oblik VII
[0130] Ovde je takođe obelodanjen Oblik VII jedinjenja Formule A.
[0131] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, Oblik VII jedinjenja Formule A može biti okarakterisan prema rendgenskoj difraktometriji praha.
[0132] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, rendgenski difraktogram praha Oblika VII jedinjenja Formule A može da ima karakteristične difrakcione uglove (2θ) od 9,0 stepeni, 11,8 stepeni, i 13,6 stepeni, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ).
[0133] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, rendgenski difraktogram praha Oblika VII jedinjenja Formule A može da ima karakteristične difrakcione uglove (2θ) od 6,8 stepeni, 9,0 stepeni, 11,8 stepeni, 13,6 stepeni, 14,9 stepeni, i 18,2 stepena, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ).
[0134] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, rendgenski difraktogram praha Oblika VII jedinjenja Formule A može da ima karakteristične difrakcione uglove (2θ) od 5,9 stepeni, 6,8 stepeni, 7,1 stepena, 9,0 stepeni, 11,8 stepeni, 13,6 stepeni, 14,9 stepeni, i 18,2 stepena, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ).
[0135] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, rendgenski difraktogram praha Oblika VII jedinjenja Formule A može da ima karakteristične difrakcione uglove (2θ) od 5,9 stepeni, 6,8 stepeni, 7,1 stepena, 9,0 stepeni, 11,8 stepeni, 13,6 stepeni, 14,9 stepeni, 18,2 stepena, 21,4 stepena, 23,7 stepeni, i 26,0 stepeni, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ).
[0136] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, rendgenski difraktogram praha Oblika VII jedinjenja Formule A može da ima karakteristične difrakcione uglove (2θ) od 5,9 stepeni, 6,8 stepeni, 7,1 stepena, 9,0 stepeni, 11,8 stepeni, 13,6 stepeni, 14,9 stepeni, 18,2 stepena, 19,1 stepena, 19,7 stepeni, 21,4 stepena, 23,7 stepeni, 26,0 stepeni, 27,5 stepeni, 28,1 stepena, 29,1 stepena, i 30,0 stepeni, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ).
[0137] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, Oblik VII jedinjenja Formule A može da ima rendgenski difraktogram praha kao što je prikazano na Slici 13. Ali uprkos eksperimentalnim i mašinskim greškama i principima kao što je poželjna orijentacija, stručnjak može pronaći dovoljno informacija u ovde pruženim XRPD podacima za identifikaciju Oblika VII jedinjenja Formule A i bilo kog drugog kristalnog oblika.
[0138] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, Oblik VII jedinjenja Formule A može biti okarakterisan prema DSC termogramu. U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, Oblik VII jedinjenja Formule A ima DSC krivu kao što je prikazano na Slici 14. U DSC teremogramu,
2
endotermni vrh Oblika VII jedinjenja Formule A je na oko 245,4-247,8°C.
[0139] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, Oblik VII jedinjenja Formule A može biti okarakterisan termogravimetrijskom analizom (TGA). U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, Oblik VII jedinjenja Formule A ima TGA krivu kao što je prikazano na Slici 15 što ukazuje da je Oblik VII kako je ovde opisan kao bezvodni materijal ili uredan oblik.
[0140] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, Oblik VII jedinjenja Formule A je značajno bez drugih kristalnih Oblika, kako je opisano ovde. Na primer, sadržaj Oblika VII jedinjenja Formule A je najmanje 99%, najmanje 95%, najmanje 90%, ili čak niže do 80%, po težini. Dalje na primer, sadržaj Oblika VII jedinjenja Formule A je najmanje 70%, ili najmanje 60%, po težini. Još dalje na primer, sadržaj Oblika VII jedinjenja Formule A je najmanje 50% po težini.
Postupak pripreme Oblika VII
[0141] Ovde je takođe obelodanjen postupak pripreme Oblika VII jedinjenja Formule
[0142] A, koji sadrži:
(1) mešanje jedinjenja 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida sa smešom rastvarača aprotičnog rastvarača i vode, gde je zapreminski odnos navedenog aprotičnog rastvarača i vode u smeši rastvarača oko 1:1 i zagrevanje smeše do temperature refluksa kako bi se dobio rastvor;
(2) hlađenje rastvora dobijenog u koraku (1) na temperaturu okruženja polako; zatim (3) izolovanje čvrstih taloga dobijenih u koraku (2);
(4) sušenje čvrste supstance kako bi se dobio Oblik VII 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida.
[0143] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, navedeni aprotični rastvarač je izabran između tetrahidrofurana.
[0144] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, navedeno hlađenje rastvora do temperature okoline može se polako odvijati uz mešanje, kao što je hlađenje uz mešanje umerenom brzinom, na primer brzinom u rasponu od 50 do 200 o/min.
[0145] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, uslovi sušenja u koraku (4) su izabrani od pritiska okoline do vakuuma, i temperature od sobne temperature do oko 55°C, i vremena
2
sušenja od oko 16 sati do oko 48 sati.
Dioksan solvat
[0146] Ovde je takođe obelodanjen dioksan solvat jedinjenja Formule A.
[0147] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, dioksan solvat jedinjenja Formule A je monodioksan solvat.
[0148] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, monodioksan solvat jedinjenja Formule A je Oblik VIII.
[0149] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, Oblik VIII monodioksan solvata jedinjenja Formule A može biti okarakterisan prema rendgenskoj difraktometriji praha. U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, rendgenski difraktogram praha Oblika VIII monodioksan solvata jedinjenja Formule A može da ima karakteristične difrakcione uglove (2θ) od 9,0 stepeni, 14,5 stepeni, 16,3 stepena, i 16,8 stepeni, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ).
[0150] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, rendgenski difraktogram praha Oblika VIII monodioksan solvata jedinjenja Formule A može da ima karakteristične difrakcione uglove (2θ) od 5,7 stepeni, 8,2 stepena, 9,0 stepeni, 11,4 stepena, 14,5 stepeni, 16,3 stepena, i 16,8 stepeni, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ).
[0151] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, rendgenski difraktogram praha Oblika VIII monodioksan solvata jedinjenja Formule A može da ima karakteristične difrakcione uglove (2θ) od 5,7 stepeni, 8,2 stepena, 9,0 stepeni, 11,4 stepena, 12,7 stepeni, 14,5 stepeni, 16,3 stepena, 16,8 stepeni, 22,9 stepeni, i 25,9 stepeni, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ).
[0152] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, rendgenski difraktogram praha Oblika VIII monodioksan solvata jedinjenja Formule A može da ima karakteristične difrakcione uglove (2θ) od 5,7 stepeni, 8,2 stepena, 9,0 stepeni, 11,4 stepena, 12,7 stepeni, 14,5 stepeni, 16,3 stepena, 16,8 stepeni, 17,9 stepeni, 22,9 stepeni, 25,9 stepeni, i 29,8 stepeni, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ).
2
[0153] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, rendgenski difraktogram praha Oblika VIII monodioksan solvata jedinjenja Formule A može da ima karakteristične difrakcione uglove (2θ) od 5,7 stepeni, 8,2 stepena, 9,0 stepeni, 11,4 stepena, 12,7 stepeni, 14,5 stepeni, 16,3 stepena, 16,8 stepeni, 17,9 stepeni, 20,3 stepena, 21,6 stepeni, 21,9 stepeni, 22,9 stepeni, 23,7 stepeni, 24,5 stepeni, 25,9 stepeni, 29,2 stepena, 29,8 stepeni, 33,9 stepeni, i 37,4 stepena, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ).
[0154] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, Oblik VIII monodioksan solvata jedinjenja Formule A može da ima rendgenski difraktogram praha kao što je prikazano na Slici 16. Ali uprkos eksperimentalnim i mašinskim greškama i principima kao što je poželjna orijentacija, stručnjak može pronaći dovoljno informacija u ovde pruženim XRPD podacima za identifikaciju Oblika VIII monodioksan solvata jedinjenja Formule A i bilo kog drugog kristalnog oblika.
[0155] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, Oblik VIII monodioksan solvata jedinjenja Formule A može biti okarakterisan prema DSC termogramu. U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, Oblik VIII monodioksan solvata jedinjenja Formule A ima DSC krivu kao što je prikazano na Slici 17. U DSC teremogramu, endotermni vrh Oblika VIII monodioksan solvata jedinjenja Formule A je na oko 245,6-248,3°C.
[0156] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, Oblik VIII monodioksan solvata jedinjenja Formule A može biti okarakterisan termogravimetrijskom analizom (TGA). U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, Oblik VIII monodioksan solvata jedinjenja Formule A ima TGA krivu kao što je prikazano na Slici 18 što ukazuje da je Oblik VIII kako je ovde opisan kao monodioksan solvat.
[0157] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, Oblik VIII monodioksan solvata jedinjenja Formule A je značajno bez drugih kristalnih Oblika, kako je opisano ovde. Na primer, sadržaj Oblika VIII monodioksan solvata jedinjenja Formule A je najmanje 99%, najmanje 95%, najmanje 90%, ili čak niže do 80%, po težini. Dalje na primer, sadržaj Oblika VIII monodioksan solvata jedinjenja Formule A je najmanje 70%, ili najmanje 60%, po težini. Još dalje na primer, sadržaj Oblika VIII monodioksan solvata jedinjenja Formule A je najmanje 50% po težini.
Postupak pripreme Oblika VIII
2
[0158] Ovde je takođe obelodanjen postupak pripreme Oblika VIII monodioksana solvata jedinjenja Formule A, koji sadrži:
(1) mešanje jedinjenja 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida sa dioksanom i zagrevanje smeše do temperature refluksa kako bi se dobio rastvor;
(2) hlađenje rastvora dobijenog u koraku (1) na temperaturu okruženja polako; zatim (3) izolovanje kako bi se dobio Oblik VIII 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida.
[0159] U nekim ovde obelodanjenim otelotvorenjima, količina dioksana upotrebljena u navedenom koraku (1) nije manja od oko 80 ml/l g jedinjenja Formule A (odnos zapremina/težina).
[0160] Karakteristike svakog otelotvorenja u gore navedenim postupcima pripreme kristalnih oblika jedinjenja Formule A ili njegovih solvata mogu se proizvoljno kombinovati, svako otelotvorenje dobijena iz takvih međusobnih kombinacija uključeno je u opseg predmetnog pronalaska ili predmetnog obelodanjenja, jer su ova otelotvorenja dobijena iz takvih međusobnih kombinacija ovde posebno i pojedinačno navedene.
Farmaceutski sastavi i Oblik I za upotrebu u tretmanu
[0161] Oblik I jedinjenja Formule A prema predstavljenom pronalasku, kao i dalje obelodanjeni kristalni oblici jedinjenja Formule A, njegovi solvati i kristalni oblici (kao što su Oblik II, Oblik III, Oblik IV, Oblik VII i Oblik VIII), mogu se koristiti za tretman bolesti koje posreduje KDR, kao što su poremećaji povezani sa angiogenezom.
[0162] Na primer, poremećaji povezani sa angiogenezom uključuju starosnu vaskularnu degenerativnu bolest, poput starosne makularne degeneracije, raka i hronične inflamatorne bolesti. Ovde opisani rakovi uključuju, ali nisu ograničeni na rak pluća, rak glave i vrata, kolorektalni rak, rak pankreasa, rak debelog creva, rak dojke, rak jajnika, rak prostate, rak želuca, rak bubrega, rak jetre, mozak, rak kostiju, sarkom, poput sarkoma mekog tkiva i leukemije.
[0163] Ovde je pružen Oblik I jedinjenja Formule A za upotrebu u tretmanu bolesti povezanih sa KDR, kao što su poremećaji povezani sa angiogenezom.
[0164] U nekim otelotvorenjima, tretman je protiv najmanje jedne bolesti povezane sa KDR,
2
kao što su poremećaji povezani sa angiogenezom, na primer rak. Pri tome, pacijentu koji je prepoznat da mu je potreban tretman treba davati efikasnu količinu farmaceutskog sastava koji sadrži: najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač i Oblik I jedinjenja Formule A, kako bi se pružio navedeni tretman.
[0165] Količina Oblika I efikasna za postizanje željenog biološkog efekta može zavisiti od brojnih faktora, na primer, namenjene upotrebe, načina primene i kliničkog stanja pacijenta. Dnevna doza može, na primer, da se kreće od 0,01 mg do 3 g/dan (kao što je od 0,05 mg do 2 g/dan, na primer od 100 mg do 1 g/dan). Formulacije jedinične doze koje se mogu primeniti oralno uključuju, na primer, tablete ili kapsule.
[0166] Za terapiju gore navedenih stanja, Oblik I jedinjenja Formule A može se primenjivati u obliku samog jedinjenja, ali tipično bi se koristio u obliku farmaceutske smeše sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača/ekscipijenasa.
[0167] Reprezentativni nosači/ekscipijenasa treba da budu kompatibilni sa ostalim sastojcima smeše i ne smeju biti štetni po zdravlje pacijenta. Nosač/ekscipijens može biti čvrsta supstanca ili tečnost ili oba, i može se formulisati sa Oblikom I jedinjenja Formule A u farmaceutski sastav ili oblik jedinične doze (na primer, tableta, kapsula), koji može sadržati od 0,05% do 95% težine ovde opisanog Oblika I jedinjenja Formule A. Ovde opisani farmaceutski sastavi mogu se proizvesti poznatim farmaceutskim postupcima, poput onih koji uključuju mešanje sastojaka sa farmaceutski prihvatljivim nosačima i/ili pomoćnim supstancama i razblaživačima.
[0168] U nekim otelotvorenjima, reprezentativni nosači ili ekscipijenasa uključuju, ali nisu ograničeni na: mikrokristalnu celulozu, laktozu, natrijum citrat, kalcijum karbonat, dikalcijum fosfat, glicin, agense za razgradnju kao što su skrob, natrijum umrežena karboksimetil celuloza, kompozitni silikati i polietilen glikol sa velikom molekulskom težinom, veznici za granulaciju (kao što su polivinilpirolidon, saharoza, želatin i arapska guma) i maziva (kao što su magnezijum stearat, glicerin i talk). U nekim otelotvorenjima, Oblik I jedinjenja Formule A može se kombinovati sa najmanje jednom komponentom, kao što su nosač i/ili ekscipijens i/ili razblaživač, odabran između zaslađivača, agenasa za aromatizaciju, agenasa za bojenje, boja i emulgatora.
[0169] U nekim otelotvorenjima, konverzija Oblika I jedinjenja Formule A se neće dogoditi nakon formulacije sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili ekscipijensa i/ili razblaživača. U drugim otelotvorenjima, Oblik I jedinjenja Formule A može se pretvoriti, u celini ili delimično, u jedan ili više drugih oblika, uključujući nečvrsti oblik, nakon formulacije sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili razblaživača i/ili ekscipijenasa. Primerni nosači i/ili razblaživači i/ili ekscipijensi uključuju, ali nisu ograničeni na, vodu, etanol, propilen glikol, glicerin i njihove smeše. U nekim otelotvorenjima, Oblik I ili drugi ovde obelodanjeni oblici mogu se rastvoriti kada se formulišu u farmaceutski sastav. Shodno tome, u takvim „rastvorenim“ slučajevima, Oblik I ili drugi oblici više ne postoje u svojim odgovarajućim kristalnim oblicima u farmaceutskom sastavu.
[0170] U nekim otelotvorenjima, Oblik I jedinjenja Formule A je formulisan u pogodan oblik doziranja.
[0171] Ovde opisani farmaceutski sastavi mogu biti dozni oblici pogodni za oralnu primenu i primenu kroz oralnu šupljinu (na primer sublingvalno), mada pogodan način primene može zavisiti od svakom pojedinačnog slučaja i od prirode i težine stanja koje se tretira i od prirode aktivnog farmaceutskog sastojka, tj. Oblika I jedinjenja Formule A, koji se koristi u svakom slučaju za pripremu farmaceutskog sastava. Ovde opisani farmaceutski sastavi mogu biti obloženi dozni oblici ili obloženi dozni oblici sa produženim oslobađanjem. Mogući su i dozni oblici otporni na kiselinu i želudačni sok. Pogodne obloge otporne na želudačni sok uključuju celulozni acetat ftalat, polivinil acetat ftalat, hidroksipropilmetilcelulozni ftalat, anjonske polimere metakrilne kiseline i metil metakrilat.
[0172] Pogodne farmaceutske smeše za oralnu primenu pripremljene iz Oblika I jedinjenja Formule A mogu biti u obliku jediničnih oblika doziranja kao što su kapsule, kasete i tablete, uključujući tablete koje mogu da se sisaju, od kojih se svaka priprema sa definisanom količinom Oblika I; kao i u oblicima odabranim od praha, granula, rastvora, suspenzija u vodenoj ili bezvodnoj tečnosti i emulzija ulje-u-vodi i voda-u-ulju. Te smeše se mogu, kao što je već navedeno, pripremiti bilo kojim pogodnim postupcima farmaceutske formulacije, poput onih koje uključuju korak u kom se Oblik I jedinjenja Formule A i nosač i/ili ekscipijens i/ili razblaživač (koji se mogu sastojati od jednog ili više dodatih sastojaka) dovode u kontakt.
Sastavi se generalno mogu proizvesti ravnomernim i homogenim mešanjem Oblika I jedinjenja Formule A sa tečnim ili fino usitnjenim čvrstim nosačima, nakon čega se proizvod može oblikovati.
1
[0173] Ovde opisani sastavi mogu se primenjivati lokalno ili sistemski.
[0174] Farmaceutske smeše koje su pogodne za peroralnu (uključujući sublingvalnu) primenu mogu sadržati tablete koje mogu da se sisaju i sadrže Oblik I jedinjenja Formule A i agens za aromatizaciju. Agens za aromatizaciju se bira između saharoze, arapske gume, tragakanta i slično.
[0175] Ovde opisani farmaceutski sastavi takođe mogu biti oni oblici pogodni za parenteralnu primenu, poput inhalacionog spreja ili preko implantiranog rezervoara. Čvrsti nosači koji se ovde koriste uključuju, na primer, skrob, laktozu, mikrokristalnu celulozu, aluminijumski silikat i sve sastojke pogodne za namensku upotrebu. Tečni nosači uključuju, na primer, vodu za injekcije, polivinil alkohol, nejonizovane agense za površinski aktivne materije i kukuruzno ulje i bilo koje sastojke pogodne za namensku upotrebu. Ostali ekscipijensi koji se obično koriste u farmaceutskim formulacijama uključuju agense za bojenje, konzervanse, agense za aromatizovanje i antioksidanse kao što su vitamin E, vitamin A, BHT i BHA.
[0176] Ovde opisan Oblik I jedinjenja Formule A takođe se može primeniti intraperitonealno. Rastvor i suspenzija tog jedinjenja mogu se pripremiti rastvaranjem ili suspendovanjem jedinjenja u vodi koja sadrži odgovarajuće surfaktante. Raspršene suspenzije mogu se pripremiti upotrebom glicerola, polietilen glikola (PEG) ili njihove smeše sa odgovarajućim uljima. U te formulacije se mogu dodati konzervansi kako bi se sprečio rast mikroorganizama tokom upotrebe.
[0177] Formulacija za injekcije uključuje rastvor ili suspenziju u sterilisanoj vodi i sterilisani prah. U svim slučajevima, te formulacije moraju biti sterilisane i lako uklonjene iz šprica, stabilne u uslovima proizvodnje i skladištenja, bez zagađenja i infekcije mikroorganizmima. Nosači mogu biti rastvarači ili agensi za raspršivanje i uključuju vodu, alkohol i neka pogodna ulja.
[0178] Oblik I jedinjenja Formule A se takođe može primeniti u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih sastojaka (kao što je sinergetska terapija). Kada se primenjuju u kombinaciji, aktivni sastojci se mogu formulisati kao odvojeni sastavi koji se primenjuju istovremeno ili sekvencijalno u različito vreme (kao što je sekvencijalna primena u bilo kom redosledu) na isti
2
ili različiti način primene, ili aktivni sastojci mogu biti primenjenu u istom farmaceutskom sastavu.
[0179] U nekim otelotvorenjima, Oblik I jedinjenja Formule A može se primenjivati u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih sastojaka sa poznatim terapeutskim efektom, na primer za tretman bolesti povezanih sa KDR, kao što su poremećaji povezani sa angiogenezom.
[0180] Izraz „u kombinaciji sa“, kako se ovde koristi, definiše kombinovanu upotrebu Oblika I jedinjenja Formule A sa jednim ili više drugih aktivnih sastojaka, kao što je kombinovana upotreba u antineoplastičnom postupku. Kako se ovde koristi, izraz „antineoplastični postupak“ odnosi se na odgovarajući agens ili agense za upotrebu u bilo kom postupku u svrhu tretmana raka. Primeri antineoplastičnih postupaka uključuju, ali nisu ograničeni na: radioterapiju, imunoterapiju, hemoterapiju koja oštećuje DNK i hemoterapiju koja remeti replikaciju ćelija.
[0181] Neograničavajući primeri hemoterapijskih agenasa koji oštećuju DNK uključuju, na primer, inhibitore topoizomeraze I (npr. irinotekan, topotekan, kamptotecin i njihove analoge ili metabolite, i doksorubicin); inhibitore topoizomeraze II (npr. etopozid, tenipozid i daunorubicin); agense za alkilovanje (npr. melfalan, hlorambucil, busulfan, tiotepa, ifosfamid, karmustin, lomustin, semustin, streptozocin, dekarbazin, metotreksat, mitomicin C i ciklofosfamid); DNK interkalatore (npr. cisplatin, oksaliplatin i karboplatin); DNK interkalatore i generatore slobodnih radikala kao što je bleomicin; i nukleozidni mimetici (npr.5-fluorouracil, kapecitibin, gemcitabin, fludarabin, citarabin, merkaptopurin, tioguanin, pentostatin i hidroksiurea).
[0182] Hemoterapeutski agensi koji remete replikaciju ćelija uključuju, ali nisu ograničeni na: paklitaksel, docetaksel i srodne analoge; vinkristin, vinblastin i srodne analoge; talidomid i srodne analoge (npr. CC-5013 i CC-4047); inhibitore proteinske tirozin kinaze (npr. imatinib mezilat i gefitinib); inhibitore proteazoma (npr. bortezomib); NF-kappa B inhibitore, uključujući inhibitore I kappa B kinaze; antitela koja se vezuju za proteine prekomerno eksprimirane kod rakova, čime smanjuju regulisanje ćelijske replikacije (npr. ritukimab, cetuksimab i bevacizumab); i drugi inhibitori proteina ili enzima za koje je poznato da su regulisani, prekomerno eksprimirani ili aktivirani kod rakova, čija inhibicija može smanjiti replikaciju ćelija.
[0183] Dakle, ovde opisani tretmani nisu ograničeni u smislu redosleda primene; Oblik I jedinjenja Formule A može se primenjivati pre, istovremeno sa ili posle primene jednog ili više drugih aktivnih sastojaka. Najmanje jedan aktivni farmaceutski sastojak u kombinaciji opisanoj iznad je Oblik I jedinjenja Formule A.
[0184] Navedeni su naredni neograničavajući primeri.
Eksperimenti
[0185] Jedinjenje Formule A upotrebljeno u primerima je pripremljeno prema WO 2009/137797 A2.
[0186] Svi reagensi, osim međuproizvoda, korišćeni u predmetnom obelodanjenju su komercijalno dostupni. Sva imena jedinjenja, osim reagenasa, generisana su pomoću ChemBioDraw Ultra 12.0.
[0187] Ako nije drugačije naznačeno, rendgenski difraktogrami praha su dobijeni pomoću
[0188] Germany Bruker D8 ADVANCE rendgenskog difraktometra, sa zračenjem generisanim od CuKa izvora pri 40mA i 40kV, i instrumentom se može upravljati u rasponu 2θ od 3-45° sa korakom skeniranja od 0,02° i brzinom skeniranja od 4°/min.
[0189] DSC termičke analize su izvedene na PerkinElmer DSC 7, u kom je azot korišćen kao gas za prečišćavanje pri brzini protoka od 50 ml min<-1>. Uzorci su mereni u presovanim aluminijumskim posudama. Instrumenti su kalibrisani za temperaturu pomoću indijuma.
Ispitivanja uzoraka DSC eksperimenata izvedena su u konvencionalnom režimu pri brzini zagrevanja od 5-10°C min<-1>sa temperaturom od 25 do 200°C.
[0190] Termogravimetrijske (TG) krive su dobijene pomoću Perkin-Elmer Thermal TGA7, sa N2kao gasom za prečišćavanje pri brzini protoka od 50 ml min<-1>, brzina zagrevanja je 10°C/min.
Primer 1: Priprema Oblika I jedinjenja Formule A
[0191] 95mg jedinjenja Formule A je rastvoreno u 36mL acetona pod zagrevanjem i mešanjem, filtrirano dok je vruće, filtrat je ohlađen prirodno do sobne temperature, talog je filtriran, osušen je na 60°C pod vakuumom, dobijen je beli prah 64mg, prinos 67,4%, tačka topljenja (DSC): 247,31-248,33°C.
4
[0192] Dobijeni uzorak praha je Oblik I jedinjenja Formule A, čiji je rendgenski difraktogram praha prikazan na Slici 1, i glavni podaci su prikazani u Tabeli 1. Vrhovi (2θ) izabrani sa slike imaju naredne vrednosti: 5,302, 7,313, 10,684, 13,862, 14,590, 15,194, 16,304, 17,528, 19,165, 19,876, 21,137, 21,394, 23,145, 25,809, 26,458, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ), i gde su karakteristični vrhovi (2θ) identifikovani kao 5,302, 10,684, 13,862, i 14,590.
[0193] DSC test pokazuje da dobijeni raspon tačke topljenja Oblika I iznosi 247,31-248,33°C.
Tabela 1
Primer 2: Priprema Oblika I jedinjenja Formule A
[0194] 100mg jedinjenja Formule A je rastvoreno u 25mL metil etil ketona pod zagrevanjem i mešanjem, zatim je zagrevanje zaustavljeno, rastvor je prirodno ohlađen do sobne temperature, čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem kako bi se dobio Oblik I jedinjenja Formule A. Rendgenski difraktogram praha uzorka dobijenog ovim postupkom je isti kao onaj za Oblik I jedinjenja Formule A, koji je dobijen u Primeru 1.
Primer 3: Priprema Oblika I jedinjenja Formule A
[0195] 100mg jedinjenja Formule A je rastvoreno u 20mL n-propanola pod zagrevanjem i mešanjem, zatim je zagrevanje zaustavljeno, rastvor je prirodno ohlađen do sobne temperature, čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem kako bi se dobio Oblik I jedinjenja Formule A.
[0196] Rendgenski difraktogram praha uzorka dobijenog ovim postupkom je isti kao onaj za Oblik I jedinjenja Formule A, koji je dobijen u Primeru 1.
Primer 4: Priprema Oblika I jedinjenja Formule A
[0197] 96,5mg jedinjenja Formule A je rastvoreno u 25mL toluena pod zagrevanjem i mešanjem, zatim je rastvor ohlađen prirodno do sobne temperature, talog je filtriran, osušen je na 60°C pod vakuumom, dobijen je beli prah 75,8mg, prinos 78,5%.
[0198] Rendgenski difraktogram praha uzorka dobijenog ovim postupkom je isti kao onaj za Oblik I jedinjenja Formule A, koji je dobijen u Primeru 1.
Primer 5: Priprema Oblika I jedinjenja Formule A
[0199] 524,5mg jedinjenja Formule A je rastvoreno u 18mL N,N-dimetilformamida pod zagrevanjem i mešanjem, zatim je rastvor ohlađen prirodno do sobne temperature, kristali su se pojavili na oko 60°C, zatim je mešano preko noći, talog je filtriran, dobijen je beli prah 449,2mg, prinos 85,6%.
[0200] Rendgenski difraktogram praha uzorka dobijenog ovim postupkom je isti kao onaj za Oblik I jedinjenja Formule A, koji je dobijen u Primeru 1.
Primer 6: Priprema Oblika I jedinjenja Formule A
[0201] 0,5g jedinjenja Formule A je rastvoreno u smeši rastvarača od 250mL metanola i 500mL vode pod zagrevanjem i mešanjem, zatim je rastvor ohlađen prirodno do sobne temperature, talog je filtriran, dobijen je beli prah 0,42g, prinos 84%.
[0202] Rendgenski difraktogram praha uzorka dobijenog ovim postupkom je isti kao onaj za Oblik I jedinjenja Formule A, koji je dobijen u Primeru 1.
Primer 7: Priprema Oblika I jedinjenja Formule A
[0203] 100mg jedinjenja Formule A je rastvoreno u smeši rastvarača od 22mL etanola i 44mL vode pod zagrevanjem i mešanjem, i zatim je rastvor ohlađen prirodno do sobne temperature, i čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem.
[0204] Rendgenski difraktogram praha uzorka dobijenog ovim postupkom je isti kao onaj za Oblik I jedinjenja Formule A, koji je dobijen u Primeru 1.
Primer 8: Priprema Oblika I jedinjenja Formule A
[0205] 0,51g jedinjenja Formule A je rastvoreno u smeši rastvarača od 200mL acetonitrila i 400mL vode pod zagrevanjem i mešanjem, zatim je rastvor ohlađen prirodno do sobne temperature, talog je filtriran, dobijen je beli prah 0,36g, prinos 70%.
[0206] Rendgenski difraktogram praha uzorka dobijenog ovim postupkom je isti kao onaj za Oblik I jedinjenja Formule A, koji je dobijen u Primeru 1.
Primer 9: Priprema Oblika I jedinjenja Formule A
[0207] Unapred pomešani rastvarači aceton i tetrahidrofuran u zapreminskom odnosu 5:1 postepeno su dodati boci koja sadrži jedinjenje Formule A, zagrejanoj do blagog refluksa, mešanoj, i gore navedeni pomešani rastvarači su dodavani konstantno dok se jedinjenje Formule A nije konačno u potpunosti rastvorilo, zatim je rastvor ohlađen prirodno do sobne temperature; taložena čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem, dobijen je beli prah. Rendgenski difraktogram praha uzorka dobijenog ovim postupkom je isti kao onaj za Oblik I jedinjenja Formule A, koji je dobijen u Primeru 1.
Primer 10: Priprema Oblika I jedinjenja Formule A
[0208] Unapred pomešani rastvarači aceton i tetrahidrofuran u zapreminskom odnosu 1:7 postepeno su dodati boci koja sadrži jedinjenje Formule A, zagrejanoj do blagog refluksa, mešanoj, i gore navedeni pomešani rastvarači su dodavani konstantno dok se jedinjenje Formule A nije konačno u potpunosti rastvorilo, zatim je rastvor ohlađen prirodno do sobne temperature; taložena čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem, dobijen je beli prah. Rendgenski difraktogram praha uzorka dobijenog ovim postupkom je isti kao onaj za Oblik I jedinjenja Formule A, koji je dobijen u Primeru 1.
Primer 11: Priprema Oblika I jedinjenja Formule A
[0209] 50mg jedinjenja Formule A je rastvoreno u 6mL smeše rastvarača tetrahidrofurana i acetonitrila u zapreminskom odnosu 1:3 pod zagrevanjem i mešanjem, zatim je zagrevanje zaustavljeno i rastvor je prirodno ohlađen do sobne temperature, ostavljen da stoji za kristalizaciju; i talozi su prikupljeni filtriranjem kako bi se dobio Oblik I jedinjenja Formule A.
[0210] Rendgenski difraktogram praha uzorka dobijenog ovim postupkom je isti kao onaj za Oblik I jedinjenja Formule A, koji je dobijen u Primeru 1.
Primer 12: Priprema Oblika I jedinjenja Formule A
[0211] 200mg jedinjenja Formule A je rastvoreno u 26mL smeše rastvarača tetrahidrofurana i acetonitrila u zapreminskom odnosu 1:7 pod zagrevanjem i mešanjem, zatim je zagrevanje zaustavljeno i rastvor je prirodno ohlađen do 25°C; zatim je smeša stavljena pod ultrazvuk tokom 15 minuta; nakon toga je smeša ponovo zagrejana do 60-65°C kako bi se rastvorila većina taloga, zatim je rastvor ohlađen do sobne temperature, ponovo zagrejan do 60-65°C kako bi se rastvorila većina taloga, i zatim je smeša ohlađena do sobne temperature za potpuno taloženje; talozi su prikupljeni filtriranjem.
[0212] Rendgenski difraktogram praha uzorka dobijenog ovim postupkom je isti kao onaj za Oblik I jedinjenja Formule A, koji je dobijen u Primeru 1.
Primer 13: Priprema Oblika I jedinjenja Formule A
[0213] 0,5g jedinjenja Formule A je rastvoreno u smeši rastvarača od 20mL dihlorometana, 5mL sirćetne kiseline i 25mL n-heptana mešanjem na sobnoj temperaturi, mešanje je nastavljeno tokom dodatnih 5-6 sati, čvrsta supstanca je taložena, i zatim je mešanje nastavljeno na 25-30°C tokom dodatnih 48 sati. Čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem, i zatim osušena.
[0214] Rendgenski difraktogram praha uzorka dobijenog ovim postupkom je isti kao onaj za Oblik I jedinjenja Formule A, koji je dobijen u Primeru 1.
Primer 14: Priprema Oblika I jedinjenja Formule A
[0215] 79mg jedinjenja Formule A je rastvoreno u 16mL izopropanola pod zagrevanjem i mešanjem, zatim je rastvoru polako dodato 20mL vode, zatim je rastvor ohlađen prirodno do sobne temperature; talog je prikupljen filtriranjem, i osušen je na 60°C pod vakuumom, dobijen je beli prah 77,5mg, prinos 98,1%. Rendgenski difraktogram praha uzorka dobijenog ovim postupkom je isti kao onaj za Oblik I jedinjenja Formule A, koji je dobijen u Primeru 1.
Primer 15: Priprema Oblika I jedinjenja Formule A
[0216] 100mg jedinjenja Formule A je rastvoreno u 10mL dihlorometana pod zagrevanjem i mešanjem, rastvoru je polako dodato 20mL etil acetata; proizvod je taložena prirodnim hlađenjem rastvora do 40°C, zatim je čvrsta supstanca prikupljena filtriranjem.
[0217] Rendgenski difraktogram praha uzorka dobijenog ovim postupkom je isti kao onaj za Oblik I jedinjenja Formule A, koji je dobijen u Primeru 1.
Primer 16: Priprema Oblika I jedinjenja Formule A
[0218] Rastvoreno je 2g jedinjenja Formule A u 688mL acetona pod zagrevanjem i mešanjem, vruć rastvor je filtriran, zatim je rastvoru polako dodato 752mL n-heptana pod refluksiranjem i mešanjem, zagrevanje je zaustavljeno, rastvor je prirodno ohlađen pod mešanjem tokom 3-4 sata, talozi su filtrirani, osušen je na 60°C pod vakuumom tokom 2 sata, dobijena je kristalna bela čvrsta supstanca.
[0219] Rendgenski difraktogram praha uzorka dobijenog ovim postupkom je isti kao onaj za Oblik I jedinjenja Formule A, koji je dobijen u Primeru 1.
Primer 17: Priprema Oblika I jedinjenja Formule A
[0220] 100mg jedinjenja Formule A je rastvoreno u 10mL dihlorometana pod zagrevanjem i mešanjem, rastvoru je polako dodato 10mL n-heptana, proizvod je taložena, i prikupljen filtriranjem.
[0221] Rendgenski difraktogram praha uzorka dobijenog ovim postupkom je isti kao onaj za Oblik I jedinjenja Formule A, koji je dobijen u Primeru 1.
Primer 18: Priprema Oblika I jedinjenja Formule A
[0222] 0,2g jedinjenja Formule A je rastvoreno u 20mL DMSO pod zagrevanjem i mešanjem, zatim je 9mL vode dodato kapanjem, ohlađeno je do sobne temperature, i proizvod je taložen, i prikupljen filtriranjem.
[0223] Rendgenski difraktogram praha uzorka dobijenog ovim postupkom je isti kao onaj za Oblik I jedinjenja Formule A, koji je dobijen u Primeru 1.
Primer 19: Priprema Oblika I jedinjenja Formule A
[0224] 88mg jedinjenja Formule A je rastvoreno u 2,0mL DMF pod zagrevanjem i mešanjem, i 1,5mL vode je polako dodato rastvoru; zatim je zagrejano kako bi se dobio bistar rastvor, zatim je ohlađeno do sobne temperature radi taloženja, talog je filtriran, osušen je na 60°C pod vakuumom, dobijen je čvrst uzorak.
[0225] Rendgenski difraktogram praha uzorka dobijenog ovim postupkom je isti kao onaj za Oblik I jedinjenja Formule A, koji je dobijen u Primeru 1.
Primer 20: Priprema Oblika I jedinjenja Formule A
[0226] 94mg jedinjenja Formule A je rastvoreno u 35mL acetona pod zagrevanjem i mešanjem, zatim je rastvoru polako dodato 40mL vode, zatim je rastvor ohlađen do sobne temperature radi taloženja, talog je filtriran, osušen je na 60°C pod vakuumom preko noći, dobijen je čvrst uzorak.
[0227] Rendgenski difraktogram praha uzorka dobijenog ovim postupkom je isti kao onaj za Oblik I jedinjenja Formule A, koji je dobijen u Primeru 1.
Primer 21: Priprema Oblika I jedinjenja Formule A
[0228] 2,8g jedinjenja Formule A je rastvoreno u 600mL etanola pod zagrevanjem i mešanjem, rastvoru je 1200mL vode polako dodato, temperatura rastvora je održava ne nižom od 60°C i filtriran je kroz filter papir, filtrat je mešan na sobnoj temperaturi preko noći radi taloženja. Čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem, osušena je na 60°C pod vakuumom preko noći, dobijen je čvrst uzorak. Rendgenski difraktogram praha uzorka dobijenog ovim postupkom je isti kao onaj za Oblik I jedinjenja Formule A, koji je dobijen u Primeru 1.
Primer 22: Priprema Oblika I jedinjenja Formule A
[0229] 111,54 mg jedinjenja Formule A je suspendovano u 22mL aceton/voda smeše rastvarača (1/1, V/V), i mešano je na 60°C tokom 20 sati. Zatim je zagrevanje zaustavljeno, i čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem.
[0230] Rendgenski difraktogram praha uzorka dobijenog ovim postupkom je isti kao onaj za Oblik I jedinjenja Formule A, koji je dobijen u Primeru 1.
Primer 23: Priprema Oblika I jedinjenja Formule A
[0231] 50mg Oblika I jedinjenja Formule A i 2,5mg Oblika II jedinjenja Formule A je suspendovano u 5mL etanol/voda smeše rastvarača (1/3, V/V) i mešano je na 60°C tokom 20 sati, zatim je zagrevanje zaustavljeno, i čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem.
[0232] Rendgenski difraktogram praha uzorka dobijenog ovim postupkom je isti kao onaj za Oblik I jedinjenja Formule A, koji je dobijen u Primeru 1.
Primer 24: Priprema Oblika I jedinjenja Formule A
[0233] 91,6mg Oblika I jedinjenja Formule A i 92,0mg Oblika III jedinjenja Formule A je suspendovano u 8mL etanol/voda smeše rastvarača (1/9, V/V) i mešano je na 40°C preko noći, zatim je zagrevanje zaustavljeno, i čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem.
[0234] Rendgenski difraktogram praha uzorka dobijenog ovim postupkom je isti kao onaj za Oblik I jedinjenja Formule A, koji je dobijen u Primeru 1.
Primer 25: Priprema Oblika I jedinjenja Formule A
[0235] 3,1g pomešanih kristalnih oblika jedinjenja Formule A koje čine Oblik i Oblik III je suspendovano u 77,5mL acetona, zagrejano do refluksa pod mešanjem tokom 16 sati; zatim je zagrevanje zaustavljeno, i čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem.
[0236] Rendgenski difraktogram praha uzorka dobijenog ovim postupkom je isti kao onaj za
4
Oblik I jedinjenja Formule A, koji je dobijen u Primeru 1.
Primer 26 (referentni): Priprema Oblika II hemietanol solvata jedinjenja Formule A [0237] 1,0g jedinjenja Formule A je rastvoreno u 600mL etanola zagrevanjem do refluksa pod mešanjem, i zatim je rastvor ohlađen do sobne temperature; i čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem, osušeno je na 55°C pod vakuumom tokom 6 sati, Oblik II hemietanol solvata jedinjenja Formule A je dobijen, tačka topljenja (DSC): 245,7-247,0°C.
[0238] Dobijeni uzorak praha je Oblik II hemietanol solvata jedinjenja Formule A, čiji je rendgenski difraktogram praha prikazan na Slici 4, i glavni podaci su prikazani u Tabeli 2.
Vrhovi (2θ) izabrani sa slike imaju naredne vrednosti: 4,243, 4,600, 5,172, 7,243, 8,231, 8,862, 9,259, 10,343, 11,430, 12,080, 13,165, 13,995, 14,586, 16,148, 17,113, 18,239, 18,911, 20,372, 22,087, 23,488, 24,772, i 26,176, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ), i gde su karakteristični vrhovi (2θ) identifikovani kao 8,231, 10,343, 12,080, i 13,165.
[0239] DSC kriva prikazuje da dobijeni raspon tačke topljenja Oblika II iznosi 245,7-247,0°C kao što je prikazano na Slici 5.
[0240] TGA kriva prikazuje da je dobijeni Oblik II hemietanol solvat, kao što je prikazano na Slici 6.
[0241]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,38 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 3,3 Hz, 7H), 3,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,27 (s, 1H), 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 1H).
Tabela 2
Primer 27 (referentni): Priprema Oblika II hemietanol solvata jedinjenja Formule A [0242] 112,7mg jedinjenja Formule A je rastvoreno u 35mL etanola pod zagrevanjem i mešanjem, zatim je rastvoru polako dodato 70mL n-heptana; zatim je rastvor ohlađen do sobne temperature i mešan preko noći; čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem, dobijen je Oblik II hemietanol solvata jedinjenja Formule A.
[0243] Rendgenski difraktogram praha uzorka dobijenog ovim postupkom je isti kao onaj za Oblik II hemietanol solvata jedinjenja Formule A, koji je dobijen u Primeru 26.
Primer 28 (referentni): Priprema Oblika II hemietanol solvata jedinjenja Formule A [0244] 0,6g jedinjenja Formule A je rastvoreno u smeši rastvarača od 36mL etanola i 12mL sirćetne kiseline pod zagrevanjem i mešanjem, zatim je rastvoru kapanjem dodato 48mL nheptana, ohlađen je do sobne temperature i mešan tokom 3 sata. Čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem, i osušena pod temperaturom okruženja. Rendgenski difraktogram praha uzorka dobijenog ovim postupkom je isti kao onaj za Oblik II hemietanol solvata jedinjenja Formule A, koji je dobijen u Primeru 26.
Primer 29 (referentni): Priprema Oblika II hemietanol solvata jedinjenja Formule A [0245] 1,3g jedinjenja Formule A je suspendovano u 450mL etanol/tetrahidrofuran smeše rastvarača (2/1 u V/V), zagrejano do refluksa kako bi se rastvorilo, zatim je polako ohlađeno do 20-30°C, zatim je mešano na 20-30°C tokom 16 sati. Čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem, i osušena pod temperaturom okruženja tokom 24 sata, zatim osušena pod vakuumom na 55°C tokom 5 sati.
[0246] Rendgenski difraktogram praha uzorka dobijenog ovim postupkom je isti kao onaj za Oblik II hemietanol solvata jedinjenja Formule A, koji je dobijen u Primeru 26.
Primer 30 (referentni): Priprema Oblika II hemietanol solvata jedinjenja Formule A [0247] 1,0g jedinjenja Formule A je suspendovano u 306mL etanol/tetrahidrofuran smeše rastvarača (5/1 u V/V), zagrejano do refluksa kako bi se rastvorilo, zatim je polako ohlađeno do 20-30°C, zatim je mešano na 20-30°C tokom 16 sati. Čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem.
[0248] Rendgenski difraktogram praha uzorka dobijenog ovim postupkom je isti kao onaj za Oblik II hemietanol solvata jedinjenja Formule A, koji je dobijen u Primeru 26.
Primer 31 (referentni): Priprema Oblika II hemietanol solvata jedinjenja Formule A [0249] 86mg Oblika IV jedinjenja Formule A je suspendovano u 2mL etanola i mešano na 40°C tokom 3 dana, čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem.
[0250] Rendgenski difraktogram praha uzorka dobijenog ovim postupkom je isti kao onaj za Oblik II hemietanol solvata jedinjenja Formule A, koji je dobijen u Primeru 26.
Primer 32 (referentni): Priprema Oblika II hemietanol solvata jedinjenja Formule A [0251] Smeša 25mg Oblika i 25mg Oblika II jedinjenja Formule A je suspendovana u smeši rastvarača od 2mL n-heptana i 0,5mL etanol, suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 dana, čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem.
[0252] Rendgenski difraktogram praha uzorka dobijenog ovim postupkom je isti kao onaj za Oblik II hemietanol solvata jedinjenja Formule A, koji je dobijen u Primeru 26.
Primer 33 (referentni): Priprema Oblika II hemietanol solvata jedinjenja Formule A [0253] Smeša 50mg Oblika I, 50mg Oblika II i 50mg Oblika III jedinjenja Formule A je suspendovana u smeši rastvarača od 2mL etanol i 0,5mL vode, zatim je zagrejana do 60°C i mešana na 60°C tokom 24 sata, čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem. Rendgenski difraktogram praha uzorka dobijenog ovim postupkom je isti kao onaj za Oblik II hemietanol solvata jedinjenja Formule A, koji je dobijen u Primeru 26.
Primer 34 (referentni): Priprema Oblika III jedinjenja Formule A
[0254] 1,2g jedinjenja Formule A je suspendovano u odgovarajućoj količini smeše rastvarača tetrahidrofurana i vode (1/1, V/V), zagrejano do refluksa pod mešanjem kako bi se rastvorilo jedinjenje Formule A, i zatim je rastvor ohlađen do sobne temperature i mešan tokom 20 sati. Čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem, i Oblik III jedinjenja Formule A je dobijen, tačka topljenja (DSC): 248,04-249,00°C.
4
[0255] Dobijeni uzorak praha je Oblik III jedinjenja Formule A, čiji je rendgenski difraktogram praha prikazan na Slici 7, i glavni podaci su prikazani u Tabeli 3. Vrhovi (2θ) izabrani sa slike imaju naredne vrednosti: 4,872, 7,199, 8,619, 9,756, 10,586, 12,028, 14,415, 15,163, 16,189, 20,426, 22,357, 24,253, 24,882, 25,411, i 26,082, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ), i gde su karakteristični vrhovi (2θ) identifikovani kao 7,199, 8,619, 14,415, i 15,163.
[0256] DSC kriva prikazuje da raspon tačke topljenja Oblika III jedinjenja Formule A iznosi 248,04-249,00°C kao što je prikazano na Slici 8.
Tabela 3
Primer 35 (referentni): Priprema Oblika III jedinjenja Formule A
[0257] 1,7g jedinjenja Formule A je suspendovano u 70mL smeše rastvarača tetrahidrofurana i vode (3/1, V/V), zagrejano do refluksa pod mešanjem kako bi se rastvorilo jedinjenje Formule A, zatim je rastvor polako ohlađen do sobne temperature, čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem.
[0258] Rendgenski difraktogram praha uzorka dobijenog ovim postupkom je isti kao onaj za Oblik III jedinjenja Formule A, koji je dobijen u Primeru 34.
Primer 36 (referentni): Priprema Oblika III jedinjenja Formule A
[0259] 1,25g jedinjenja Formule A je suspendovano u 500mL smeše rastvarača tetrahidrofurana i vode (1/2,57, V/V), zagrejano do refluksa pod mešanjem kako bi se rastvorilo jedinjenje Formule A, zatim je rastvor polako ohlađen do sobne temperature, mešan na 20-30°C tokom 16 sati, čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem.
[0260] Rendgenski difraktogram praha uzorka dobijenog ovim postupkom je isti kao onaj za Oblik III jedinjenja Formule A, koji je dobijen u Primeru 34.
Primer 37 (referentni): Priprema Oblika III jedinjenja Formule A
[0261] 40mg jedinjenja Formule A je suspendovano u 13mL pomešanih rastvarača acetonitrila i vode (1/1, V/V), zagrejano do 72°C pod mešanjem kako bi se rastvorilo jedinjenje Formule A; zatim je rastvor polako ohlađen do sobne temperature, i čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem.
[0262] Rendgenski difraktogram praha uzorka dobijenog ovim postupkom je isti kao onaj za Oblik III jedinjenja Formule A, koji je dobijen u Primeru 34.
Primer 38 (referentni): Priprema Oblika III jedinjenja Formule A
[0263] 53mg jedinjenja Formule A je suspendovano u 5,2mL pomešanih rastvarača acetonitrila i vode (7/1, V/V), zagrejano do 72°C pod mešanjem kako bi se rastvorilo jedinjenje Formule A; zatim je rastvor polako ohlađen do sobne temperature, i čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem.
[0264] Rendgenski difraktogram praha uzorka dobijenog ovim postupkom je isti kao onaj za Oblik III jedinjenja Formule A, koji je dobijen u Primeru 34.
Primer 39 (referentni): Priprema Oblika IV monosirćetna kiselina solvata jedinjenja Formule A
[0265] 3,0g jedinjenja Formule A je suspendovano u 60mL dihlorometana i zagrejano do refluksa pod mešanjem, zatim je suspenziji dodato 12mL sirćetne kiseline, suspendovana čvrsta
4
supstanca je rastvorena kako bi se dobio bistar rastvor; zatim je 120mL n-heptana dodato kapanjem na temperaturi refluksa, nakon što je dodavanje završeno, dobijena smeša je mešan pod refluksom tokom 1 sata, zatim je polako ohlađena do 20-30°C ; nakon mešanja na 20-30°C tokom 16 sati, čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem, zatim je osušena tokom 1 dana pod uslovima okruženja, i Oblik IV monosirćetna kiselina solvata jedinjenja Formule A je dobijen, tačka topljenja (DSC): 245,1-247,4°C.
[0266] Dobijeni uzorak praha je Oblik IV monosirćetna kiselina solvata jedinjenja Formule A, čiji je rendgenski difraktogram praha prikazan na Slici 10, i glavni podaci su prikazani u Tabeli 4. Vrhovi (2θ) izabrani sa slike imaju naredne vrednosti: 5,724, 7,601, 10,071, 10,501, 11,488, 13,322, 15,358, 16,305, 17,331, 18,098, 20,152, 21,202, 22,720, 26,373, i 26,865, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ), i gde su karakteristični vrhovi (2θ) identifikovani kao 5,724, 7,601, 10,501, i 11,488.
[0267] DSC kriva prikazuje da raspon tačke topljenja Oblika IV monosirćetna kiselina solvata jedinjenja Formule A iznosi 245,1-247,4°C kao što je prikazano na Slici 11. TGA kriva prikazuje da je dobijeni Oblik IV je monosirćetna kiselina solvat kao što je prikazano na Slici 12.
[0268]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,60 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 2,1 Hz, 7H), 3,06 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
Tabela 4
4
Primer 40 (referentni): Priprema Oblika IV monosirćetna kiselina solvata jedinjenja Formule A
[0269] 0,5g jedinjenja Formule A je suspendovano u smeši rastvarača od 10mL dihlorometana i 2mL sirćetne kiseline, zagrejano do refluksa pod mešanjem kako bi se rastvorilo, zatim je 20mL n-heptana dodato refluksujućem rastvoru, rastvor je ostavljen na refluksu tokom 5 sati; velika količina čvrste supstance je taložena, suspenzija je polako ohlađena do 20-30°C i mešanje je nastavljeno tokom dodatnih 18 sati, i čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem.
[0270] Rendgenski difraktogram praha uzorka dobijenog ovim postupkom je isti kao onaj za Oblik IV monosirćetna kiselina solvata jedinjenja Formule A, koji je dobijen u Primeru 39. Primer 41 (referentni): Priprema Oblika IV monosirćetna kiselina solvata jedinjenja Formule A
[0271] 0,5g jedinjenja Formule A je suspendovano u 10mL sirćetne kiseline, zagrejano do 90°C pod mešanjem kako bi se rastvorilo, zatim je 20mL n-heptana dodato rastvoru; rastvor je ostavljen da se meša na 90°C tokom dodatnog sata, zatim je polako ohlađen do 20-30°C, velika količina čvrste supstance je taložena, zatim je zagrejan do 90°C i mešan tokom 2 sata, zatim je ohlađen do 20-30°C i mešano na toj temperaturi tokom 18 sati, čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem.
[0272] Rendgenski difraktogram praha uzorka dobijenog ovim postupkom je isti kao onaj za Oblik IV monosirćetna kiselina solvata jedinjenja Formule A, koji je dobijen u Primeru 39. Primer 42 (referentni): Priprema Oblika VII jedinjenja Formule A
4
[0273] 2,0g jedinjenja Formule A je suspendovano u 180mL THF/H2O smeše rastvarača (1/1, V/V), zagrejano pod mešanjem kako bi se rastvorilo; zatim je rastvor polako ohlađen do temperature okruženja, i čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem, osušen je na temperaturi okruženja tokom 3 dana, zatim pod vakuumom na 55°C tokom 16 sati, i Oblik VII jedinjenja Formule A je dobijen, tačka topljenja (DSC): 245,4-247,8°C.
[0274] Dobijeni uzorak praha je Oblik VII jedinjenja Formule A, čiji je rendgenski difraktogram praha prikazan na Slici 13, i glavni podaci su prikazani u Tabeli 5. Vrhovi (2θ) izabrani sa slike imaju naredne vrednosti: 5,883, 6,751, 7,145, 8,981, 11,784, 13,620, 14,942, 18,160, 21,356, 23,687, 27,476, 28,129, i 29,077, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ), i gde su karakteristični vrhovi (2θ) identifikovani kao 8,981, 11,784, i 13,620.
[0275] DSC kriva prikazuje da raspon tačke topljenja Oblika VII jedinjenja Formule A iznosi 245,4-247,8°C kao što je prikazano na Slici 14.
Tabela 5
4
Primer 43 (referentni): Priprema Oblika VIII monodioksan solvata jedinjenja Formule A [0276] 1,2g jedinjenja Formule A je suspendovano u 100mL dioksan, zagrejano pod mešanjem kako bi se rastvorilo, zatim je rastvor polako ohlađen do sobne temperature; i čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem, osušeno je na sobnoj temperaturi tokom 2 dana, i Oblik VIII monodioksan solvata jedinjenja Formule A je dobijen, tačka topljenja (DSC): 245,6-248,3°C.
[0277] Dobijeni uzorak praha je Oblik VIII monodioksan solvata jedinjenja Formule A, čiji je rendgenski difraktogram praha prikazan na Slici 16, i glavni podaci su prikazani u Tabeli 6. Vrhovi (2θ) izabrani sa slike imaju naredne vrednosti: 5,723, 8,151, 9,040, 14,507, 16,304, 16,797, 17,923, 21,894, 22,859, 23,744, 24,535, 25,897, 29,154, i 29,846, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ), i gde su karakteristični vrhovi (2θ) identifikovani kao 9,040, 14,507, 16,304, i 16,797.
[0278] DSC kriva prikazuje da raspon tačke topljenja Oblika VIII monodioksan solvata jedinjenja Formule A iznosi 245,6-248,3°C kao što je prikazano na Slici 17. TGA kriva prikazuje da je dobijen Oblik VIII monodioksan solvat, kao što je prikazano na Slici 18.
[0279]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,60 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,06 (s, 7H), 3,69 (s, 6H), 3,06 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,73 (s, 3H).
Tabela 6
4
Primer 44: Stabilnost Oblika I pod uslovima visoke temperature, visoke vlažnosti i osvetljenja:
[0280] Postupak određivanja: test uzorak Oblika I pripremljen u Primeru 1 dodat je u posudu za uzgoj kulture koja je otkrivena i stavljena u zatvorenu čistu posudu; zatim je kontejner postavljen u uslovima temperature od 60°C, temperature od 25°C i relativne vlažnosti od 92,5% ± 5% i osvetljenosti od 4500Ix±500Ix, tokom 10 dana; zatim je uzet uzorak, ispitani su čistoća i kristalni oblik uzorka, i upoređeni su rezultate istraživanja koji su prikazani u narednoj tabeli.
Rezultati eksperimenta faktora uticaja Oblika I (10 dana)
[0281] Zaključak: podaci u tabeli ilustruju da se hemijska čistoća i kristalni oblik Oblika I ne menjaju nakon što se 10 dana stave pod visoke temperature, visoku vlažnost i osvetljenost, Oblik I je stabilan.

Claims (15)

Patentni zahtevi
1. Oblik I 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida, gde rendgenski difraktogram praha Oblika I sadrži difrakcione uglove izražene u stepenima 2-teta (2θ) na: 5,3, 10,7, 13,9, i 14,6, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ).
2. Oblik I prema patentnom zahtevu 1, gde rendgenski difraktogram praha Oblika I sadrži difrakcione uglove izražene u stepenima 2-teta (2θ) na: 5,3, 7,3, 10,7, 13,9, 14,6, i 19,9, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ).
3. Oblik I prema patentnom zahtevu 1, gde rendgenski difraktogram praha Oblika I sadrži difrakcione uglove izražene u stepenima 2-teta (2θ) na: 5,3, 7,3, 10,7, 13,9, 14,6, 16,3, i 19,9, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ).
4. Oblik I prema patentnom zahtevu 1, gde rendgenski difraktogram praha Oblika I sadrži difrakcione uglove izražene u stepenima 2-teta (2θ) na: 5,3, 7,3, 10,7, 13,9, 14,6, 16,3, 19,9, 21,1, 21,3, i 25,8, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ).
5. Oblik I prema patentnom zahtevu 1, gde rendgenski difraktogram praha Oblika I sadrži difrakcione uglove izražene u stepenima 2-teta (2θ) na: 5,3, 7,3, 10,7, 13,9, 14,6, 15,2, 16,3, 19,9, 21,1, 21,3, 23,1, 23,3, i 25,8, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ).
6. Oblik I prema patentnom zahtevu 1, gde Oblik I može da ima rendgenski difraktogram praha kao što je prikazano na Slici 1, gde svaki difrakcioni ugao ima grešku od oko ± 0,2 stepena (2θ).
7. Oblik I prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 6, gde je sadržaj ostalih kristalnih oblika 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida manji od 40% težine, poželjno manji od 30% težine, poželjnije manji od 20% težine, poželjnije manji od 10% težine, poželjnije manji od 5% težine, ili još poželjnije manji od 1% težine.
8. Farmaceutski sastav, koji sadrži efikasnu količinu Oblika I kako je definisano u bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 7, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
9. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 8, koji dalje sadrži jedan ili više drugih aktivnih sastojaka;
gde su navedeni jedan ili više drugih aktivnih sastojaka poželjno izabrani između antineoplastičnih agenasa;
još poželjnije, gde su navedeni jedan ili više aktivnih sastojaka izabrani iz grupe koju čine hemoterapeutski agensi koja oštećuju DNK, inhibitori topoizomeraze I, irinotekan, topotekan, kamptotecin, doksorubicin, inhibitor topoizomeraze II, etopozid, tenipozid, daunorubicin, alkilirajući agensi, melfalan, hlorambucil, busulfan, tiotepa, ifosfamid, karmustin, lomustin, semustin, streptozocin, dekarbazin, metotreksat, mitomicin C, ciklofosfamid, DNK interkalatori, cisplatin, oksaliplatin, karboplatin, DNK interkalatori i generatori slobodnih radikala, bleomicin, nukleozidni mimetici, 5-fluorouracil, kapecitibin, gemcitabin, fludarabin, citarabin, merkaptopurin, tioguanin, pentostatin, hidroksiurea, hemoterapeutski agensi koji ometaju replikaciju ćelija, paklitaksel, docetaksel, vinkristin, vinblastin, talidomid, CC-5013, CC-4047, inhibitori proteinske tirozin kinaze, imatinib mezilat, gefitinib, inhibitori proteazoma, bortezomib, NF-kappa B inhibitori, inhibitori I kappa B kinaze, antitela koja se vezuju za proteine prekomerno eksprimirane kod rakova i na taj način regulišu replikaciju ćelija, rituksimab, cetuksimab i bevacizumab.
10. Oblik I kako je definisan u bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 7, ili farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 8 ili 9, za upotrebu u tretmanu bolesti povezane sa KDR inhibicijom.
11. Oblik I kako je definisan u bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 7, ili farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 8 ili 9, za upotrebu u tretmanu poremećaja povezanih sa angiogenezom, gde se navedeni poremećaj povezan sa angiogenezom poželjno bira između raka, starosne makularne degeneracije i hronične inflamatorne bolesti.
12. Oblik I kako je definisan u bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 7, ili farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 8 ili 9, za upotrebu u tretmanu raka koji je odabran između raka pluća, raka glave i vrata, raka debelog creva, raka pankreasa, kolorektalnog raka, raka dojke, raka jajnika, raka prostate, raka želuca, raka bubrega, raka jetre, raka mozga, raka kostiju, sarkoma i leukemije, poželjno gde je navedeni rak kolorektalni rak, rak pluća, rak želuca ili rak bubrega.
13. Oblik I kako je definisan u bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 7, za upotrebu u tretmanu raka,
gde se navedeni Oblik I primenjuje u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih sastojaka, gde su navedeni Oblik I i jedan ili više aktivnih sastojaka formulisani kao odvojene smeše ili su formulisani u istoj farmaceutskom sastavu,
gde su navedeni jedan ili više aktivnih sastojaka poželjno izabrani iz grupe koju čine antineoplastični agensi, još poželjnije hemoterapeutski agensi koja oštećuju DNK, inhibitori topoizomeraze I, irinotekan, topotekan, kamptotecin, doksorubicin, inhibitor topoizomeraze II, etopozid, tenipozid, daunorubicin, alkilirajući agensi, melfalan, hlorambucil, busulfan, tiotepa, ifosfamid, karmustin, lomustin, semustin, streptozocin, dekarbazin, metotreksat, mitomicin C, ciklofosfamid, DNK interkalatori, cisplatin, oksaliplatin, karboplatin, DNK interkalatori i generatori slobodnih radikala, bleomicin, nukleozidni mimetici, 5-fluorouracil, kapecitibin, gemcitabin, fludarabin, citarabin, merkaptopurin, tioguanin, pentostatin, hidroksiurea, hemoterapeutski agensi koji ometaju replikaciju ćelija, paklitaksel, docetaksel, vinkristin, vinblastin, talidomid, CC-5013, CC-4047, inhibitori proteinske tirozin kinaze, imatinib mezilat, gefitinib, inhibitori proteazoma, bortezomib, NF-kappa B inhibitori, inhibitori I kappa B kinaze, antitela koja se vezuju za proteine prekomerno eksprimirane kod rakova i na taj način regulišu replikaciju ćelija, rituksimab, cetuksimab i bevacizumab,
gde se navedeni rak poželjno bira između raka pluća, raka glave i vrata, raka debelog creva, raka pankreasa, kolorektalnog raka, raka dojke, raka jajnika, raka prostate, raka želuca, raka bubrega, raka jetre, raka mozga, raka kostiju, sarkoma i leukemije, još poželjnije gde je navedeni rak odabran između kolorektalnog raka, raka pluća, raka želuca i raka bubrega.
14. Postupak koji je:
(i) postupak za pripremu Oblika I prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 7, koji sadrži:
(1) mešanje jedinjenja 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida sa najmanje jednim rastvaračem za rastvaranje ili smešom rastvarača za rastvaranje, i zagrevanje smeše do temperature refluksa kako bi se dobio rastvor; gde je navedeni najmanje jedan rastvarač za rastvaranje izabran iz grupe koju čine metanol, C3-6alkanol, sirćetna kiselina i aprotični rastvarač; gde se navedena smeša rastvarača za rastvaranje bira od smeše dva ili više aprotičnih rastvarača ili smeše organskog rastvarača koji se meša sa vodom i vode, gde je zapreminski procenat organskog rastvarača koji se meša sa vodom u navedenoj smeši rastvarača za rastvaranje manji od oko 50%;
(2) hlađenje rastvora dobijenog u koraku (1) polako na temperaturu okruženja; zatim (3) izolovanje kako bi se dobila čvrsta supstanca Oblika I 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida;
(4) sušenje čvrste supstance dobijene u koraku (3); ili
(ii) postupak za pripremu Oblika I prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 7, koji sadrži:
(1) mešanje jedinjenja 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida sa najmanje jednim rastvaračem za rastvaranje, zatim zagrevanje smeše do temperature refluksa kako bi se dobio prvi rastvor; gde se navedeni rastvarač za rastvaranje bira između etanola, izopropanola, acetona, dihlorometana, dimetil sulfoksida i N,N-dimetilformamida;
(2) dodavanje najmanje jednog rastvarača protiv rastvaranja u navedeni prvi rastvor kako bi se dobio drugi rastvor;
(3) ostavljanje navedenog drugog rastvora da se spontano polako ohladi na temperaturu okruženja; zatim
(4) izolovanje kako bi se dobila čvrsta supstanca Oblika I 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida;
(5) sušenje čvrste supstance dobijene u koraku (4); ili
(iii) postupak za pripremu Oblika I prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 7, koji sadrži:
(1) suspendovanje čvrste supstance jedinjenja 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida u odgovarajućoj količini sistema rastvarača; gde se navedeni sistem rastvarača bira između rastvarača za rastvaranje ili smeše rastvarača organskog rastvarača koji se meša sa vodom i vode, gde je zapreminski procenat organskog rastvarača koji se meša sa vodom u smeši rastvarača manji od oko 80%; (2) mešanje suspenzije dobijene u koraku (1) tokom određenog vremena;
(3) izolovanje kako bi se dobila čvrsta supstanca Oblika I 6-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida;
(4) sušenje čvrste supstance dobijene u koraku (3).
15. Postupak prema patentnom zahtevu 14, gde je rastvarač za rastvaranje koji se koristi u koraku (1) postupka (iii) aceton.
RS20201083A 2014-09-10 2015-09-07 Kristalni oblici 6-((6, 7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-n,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida RS60829B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410456350.9A CN105461702A (zh) 2014-09-10 2014-09-10 6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺晶型
PCT/CN2015/089035 WO2016037550A1 (en) 2014-09-10 2015-09-07 Crystalline forms of 6- ( (6, 7-dimethoxyquinazolin-4-yl) oxy) -n,2-dimethylbenzofuran-3-carboxamide
EP15839519.4A EP3191475B1 (en) 2014-09-10 2015-09-07 Crystalline forms of 6-((6, 7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy) -n,2-dimethylbenzofuran-3-carboxamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60829B1 true RS60829B1 (sr) 2020-10-30

Family

ID=55458346

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201083A RS60829B1 (sr) 2014-09-10 2015-09-07 Kristalni oblici 6-((6, 7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-n,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida

Country Status (35)

Country Link
US (4) US10519142B2 (sr)
EP (1) EP3191475B1 (sr)
JP (2) JP6655608B2 (sr)
KR (2) KR20170042662A (sr)
CN (3) CN105461702A (sr)
AU (1) AU2015316010B2 (sr)
BR (1) BR112017004000B1 (sr)
CA (1) CA2958666C (sr)
CL (1) CL2017000540A1 (sr)
CY (2) CY1123892T1 (sr)
DK (1) DK3191475T3 (sr)
EA (1) EA034730B1 (sr)
ES (1) ES2819242T3 (sr)
FI (1) FIC20240047I1 (sr)
FR (1) FR24C1055I2 (sr)
HR (1) HRP20201501T1 (sr)
HU (2) HUE050580T2 (sr)
IL (1) IL250647B (sr)
LT (2) LT3191475T (sr)
MX (1) MX370791B (sr)
MY (1) MY176618A (sr)
NL (1) NL301307I2 (sr)
NO (1) NO2024061I1 (sr)
PE (1) PE20170661A1 (sr)
PH (1) PH12017500451A1 (sr)
PL (1) PL3191475T3 (sr)
PT (1) PT3191475T (sr)
RS (1) RS60829B1 (sr)
SG (1) SG11201701544UA (sr)
SI (1) SI3191475T1 (sr)
SM (1) SMT202000511T1 (sr)
TW (1) TWI718105B (sr)
UA (1) UA120371C2 (sr)
WO (1) WO2016037550A1 (sr)
ZA (1) ZA201701320B (sr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105461702A (zh) * 2014-09-10 2016-04-06 和记黄埔医药（上海）有限公司 6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺晶型
WO2019062854A1 (zh) 2017-09-29 2019-04-04 杭州领业医药科技有限公司 瑞博西林的共晶和瑞博西林单琥珀酸盐的共晶、其制备方法、组合物和用途
US11236077B2 (en) 2018-03-30 2022-02-01 Hangzhou Solipharma Co., Ltd. Fruquintinib eutectic crystal, preparation method therefor, composition, and uses thereof
CN111184698A (zh) * 2018-11-15 2020-05-22 和记黄埔医药（上海）有限公司 呋喹替尼制剂及其应用
WO2020196871A1 (ja) 2019-03-28 2020-10-01 住友重機械工業株式会社 ショベル
CN113200966B (zh) * 2021-04-06 2022-07-22 深圳大学 一种呋喹替尼衍生物、药物组合物和用途
GB202211142D0 (en) * 2022-07-29 2022-09-14 Macfarlan Smith Ltd Polymorphs, co-crystals and solvates of fruquintinib, processes for the preparation and use thereof
WO2024245409A1 (zh) * 2023-06-02 2024-12-05 成都苑东生物制药股份有限公司 一种vegfr抑制剂的水合物，其晶型及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101575333B (zh) * 2008-05-09 2011-06-22 和记黄埔医药（上海）有限公司 一种喹唑啉衍生物及其医药用途
US7829574B2 (en) * 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
CN105461702A (zh) * 2014-09-10 2016-04-06 和记黄埔医药（上海）有限公司 6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺晶型

Also Published As

Publication number Publication date
AU2015316010A1 (en) 2017-04-27
CL2017000540A1 (es) 2017-09-15
JP2019065019A (ja) 2019-04-25
NL301307I2 (nl) 2024-12-31
BR112017004000A2 (pt) 2017-12-05
NZ729884A (en) 2020-09-25
CN105461702A (zh) 2016-04-06
ES2819242T3 (es) 2021-04-15
AU2015316010B2 (en) 2018-06-14
IL250647A0 (en) 2017-04-30
WO2016037550A1 (en) 2016-03-17
TW201609715A (zh) 2016-03-16
CN111018846B (zh) 2023-06-06
JP2017526710A (ja) 2017-09-14
CN106604919A (zh) 2017-04-26
MY176618A (en) 2020-08-18
NO2024061I1 (no) 2024-12-17
SI3191475T1 (sl) 2021-02-26
FIC20240047I1 (fi) 2024-12-17
AU2015316010A8 (en) 2017-05-11
CN111018846A (zh) 2020-04-17
JP6655608B2 (ja) 2020-02-26
EP3191475A1 (en) 2017-07-19
DK3191475T3 (da) 2020-09-28
US11046674B2 (en) 2021-06-29
EP3191475A4 (en) 2018-10-03
FR24C1055I1 (fr) 2025-02-21
FR24C1055I2 (fr) 2025-10-10
CY2024038I2 (el) 2026-02-25
CY1123892T1 (el) 2022-03-24
CY2024038I1 (el) 2026-02-25
US20240279208A1 (en) 2024-08-22
ZA201701320B (en) 2020-07-29
EA201790275A1 (ru) 2017-10-31
LTPA2024541I1 (sr) 2025-01-10
PT3191475T (pt) 2020-09-04
PL3191475T3 (pl) 2021-01-11
SG11201701544UA (en) 2017-03-30
CN106604919B (zh) 2019-11-15
US20210276983A1 (en) 2021-09-09
KR20170042662A (ko) 2017-04-19
PE20170661A1 (es) 2017-05-18
CA2958666A1 (en) 2016-03-17
US12600713B2 (en) 2026-04-14
CA2958666C (en) 2020-10-06
BR112017004000B1 (pt) 2023-10-24
KR102221722B1 (ko) 2021-03-03
MX370791B (es) 2020-01-08
HUE050580T2 (hu) 2020-12-28
UA120371C2 (uk) 2019-11-25
EA034730B1 (ru) 2020-03-13
HUS2400047I1 (hu) 2025-01-28
SMT202000511T1 (it) 2020-11-10
EP3191475B1 (en) 2020-07-29
US11958838B2 (en) 2024-04-16
PH12017500451A1 (en) 2017-07-31
IL250647B (en) 2020-11-30
US20170283399A1 (en) 2017-10-05
US10519142B2 (en) 2019-12-31
MX2017002913A (es) 2017-06-06
KR20190018056A (ko) 2019-02-20
HK1231479A1 (zh) 2017-12-22
LT3191475T (lt) 2020-10-12
HRP20201501T1 (hr) 2020-12-25
US20200140420A1 (en) 2020-05-07
TWI718105B (zh) 2021-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS60829B1 (sr) Kristalni oblici 6-((6, 7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-n,2-dimetilbenzofuran-3-karboksamida
CN106220623A (zh) 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
CN105906631A (zh) 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
JP5758399B2 (ja) 化合物、その一定の新形態、その医薬組成物ならびに製剤化および使用の方法
CA2925497A1 (en) Conformationally restricted pi3k and mtor inhibitors
US12559472B2 (en) Salts of a compound and the crystalline forms thereof
NZ729884B2 (en) Crystalline forms of 6-((6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy)-n,2-dimethylbenzofuran-3-carboxamide
HK40024929B (en) Crystalline forms of a compound
HK40024929A (en) Crystalline forms of a compound
HK1231479B (zh) 6-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺晶型
EA046831B1 (ru) Соли соединения и их кристаллические формы
HK40019691A (en) The salts of a compound and the crystalline forms thereof
JP2020520384A (ja) 化合物の塩及びその結晶形態
HK1220971B (en) Conformationally restricted pi3k and mtor inhibitors