RS60832B1

RS60832B1 - Trojna kombinacija inverznih agonista histamin-3 receptora, inhibitora acetilholinesteraze i antagonista nmda receptora

Info

Publication number: RS60832B1
Application number: RS20201135A
Authority: RS
Inventors: Ramakrishna Nirogi; Anil Karbhari Shinde; Abdul Rasheed Mohammed; Pradeep Jayarajan; Gopinadh Bhyrapuneni; Venkateswarlu Jasti
Original assignee: Suven Life Sciences Ltd
Priority date: 2016-08-18
Filing date: 2017-08-14
Publication date: 2020-10-30
Also published as: AU2017311666A1; NZ750121A; CA3033050C; PT3500306T; JP2019528261A; HUE051474T2; MA45988B1; EP3500306A1; EP3500306B1; CA3033050A1; KR20190032598A; EA036480B1; CY1123522T1; MA45988A; IL264405B; PL3500306T3; HRP20201511T1; LT3500306T; BR112019002637A2; DK3500306T3

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak odnosi se na inverzne agoniste histamin-3 receptora (histamine-3 receptor, H3R) ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so/soli u kombinaciji ili kao dodatak inhibitorima acetilholinesteraze (acetylcholinesterase inhibitor, AChEI) i antagonistu receptora za N-metil-D-aspartat (N-methyl-D-aspartate, NMDA). Predmetni pronalazak odnosi se i na upotrebu kombinacije i farmaceutske kompozicije koja sadrži pomenutu kombinaciju u lečenju kognitivnih poremećaja.

OSNOV PRONALASKA

[0002] Širom sveta, Alzheimerova bolest (Alzheimer’s disease, AD) predstavlja najčešći uzrok demencije. Predviđa se da će eksponencijalni porast broja slučajeva AD u prošlosti, kao i projekcije za narednih nekoliko decenija za rezultat imati veliki pritisak na socijalni i zdravstveni sistem razvijenih ekonomija i ekonomija u razvoju. AD predstavlja i ogromno emocionalno i finansijsko opterećenje za porodicu i društveno okruženje obolelog.

[0003] Trenutni spisak odobrenih lekova za poboljšanje kognicije, namenjenih lečenju AD nije dug i oduvek je bio fokusiran na inhibitore acetilholinesteraze (donepezil, rivastigmin i galantamin). Ovi lekovi deluju tako što, ciljajući enzim acetilholinesterazu (acetylcholinesterase, AChE), inhibiraju hidrolizu acetilholina (acetylcholine, ACh) u acetat i holin. Porast nivoa ACh u sinapsi može da stimuliše holinergičke receptore i promoviše funkciju pamćenja. Iako inhibitori acetilholinesteraze (acetylcholinesterase inhibitors, AChEI) mogu privremeno odložiti napredovanje opadanja kognitivnih sposobnosti u AD, njihovi efekti su umereni. S obzirom na to da je ACh prisutan i u centralnom i u perifernom nervnom sistemu, AChEI proizvode različite neželjene sporedne efekte kao što su gastrointestinalni poremećaji, bradikardija i povećana salivacija, koji su udruženi sa dejstvom na periferne muskarinske holinergičke receptore (Expert Opinion on Drug Safety, 3, 2004, 425-440). Ograničenja klase lekova koji deluju kao inhibitori AChE je to što se oni loše tolerišu, njihova efikasnost nije trajna i sa napredovanjem bolesti zahtevaju stalno titriranje doze (Cochrane Database Systematic Reviews, 2006, CD005593) što dovodi do značajne nesaradljivosti pacijenata. Incidenca i jačina ovih sporednih efekata rastu sa doznom količinom i obično su izraženiji na početku lečenja ili posle povećanja doze. Stoga postoji nezadovoljena potreba za alternativnom terapijom za lečenje kognitivnih poremećaja.

[0004] H3R je receptor spregnut sa G-proteinom (G protein-coupled receptor, GPCR), koji se uglavnom eksprimira u prednjem delu korteksa, hipokampusu i strijatumu. H3R funkcionišu kao autoreceptori i heteroreceptori. Modulišu sintezu i oslobađanje nekoliko neurotransmitera koji imaju važnu ulogu u kogniciji, raspoloženju i prijemu čulnih stimulusa. Preliminarni literaturni podaci sugerišu da bi antagonisti H3R mogli da budu korisni u lečenju različitih poremećaja CNS uključujući AD, shizofreniju, hiperkinetički poremećaj (attention-deficit hyperactivity disorder, ADHD), epilepsiju, narkolepsiju, neuropatski bol i metaboličke poremećaje. Pokazano je da antagonisanje ovog receptora upotrebom jednog broja jedinjenja čije je ispitivanje u toku, poboljšava učenje i pamćenje u modelima na životinjama.

[0005] Pošto blokiranje H3R moduliše histaminergičku i holinergičku aktivnost, može se očekivati da H3R inverzni agonist upotpunjuje i/ili pojačava funkciju AChEI u kogniciji. Ovo može pomoći u smanjenju sporednih efekata, uz bolju saradnju pacijenata i samim tim duži period primene.

[0006] Glutamatergički sistem je takođe uključen u učenje i pamćenje i ciljan je prilikom lečenja Alzheimerove bolesti. Memantin, još jedan odobreni lek za Alzheimerovu bolest, deluje na glutamatergički sistem inhibirajući NMDA receptor u uslovima povećane stimulacije. Može da deluje tako što štiti glutamat-ciljne neurone od preterane stimulacije glutamatom, povećavajući odnos signala u odnosu na "šum". Poznato je da glutamatski neuroni sinaptiraju sa holinergičkim neuronima u regionima mozga koji su povezani sa učenjem i pamćenjem.

[0007] Imajući u vidu to da uzrok i razvoj demencije počivaju na različitim mehanizmima, korišćenje kombinacija lekova koji deluju različitim mehanizmima može biti povoljno za lečenje AD. Trenutno odobreni tretman za AD uključuje kombinaciju inhibitora acetilholinesteraze, donepezila, i antagonista NMDA receptora, memantina. Međutim, postoji potreba za novim lekovima/kombinacijom za lečenje pacijenata sa AD.

[0008] Jedinjenja predmetnog pronalaska su inverzni agonisti H3R, sa visokim afinitetom i veoma visokom selektivnošću prema blisko srodnim podtipovima receptora, koji poboljšavaju učenje i pamćenje kod životinja. Jedinjenja koja su inverzni agonisti H3R, pomenuta ranije u ovom tekstu, opisana su u US9079888B2. Pripremanje ovih jedinjenja dato je u pomenutom patentu.

[0009] Kako je lečenje AD po prirodi hronično, postoji velika nezadovoljena medicinska potreba za boljim i bezbednijim opcijama lečenja. Terapijska strategija koju pacijenti sa AD željno iščekuju usmerena je ka poboljšanju koja bi se mogla postići dodatkom postojećoj terapiji, što bi pacijentima donelo dodatno olakšanje, smanjilo opterećenje pružaocima nege i pacijentima omogućilo bolji kvalitet života bez potrebe za institucionalnom negom i/ili hospitalizacijom.

[0010] Zlomuzica et al. ("Neuronal histamine and cognitive symptoms in Alzheimer’s disease", Neuropharmacology, 2016, 106, p 135-145) diskutuju o značaju neuronskog histaminergičkog sistema kao obećavajućem cilju u razvijanju efikasnijih lekova za lečenje kognitivnih simptoma, i pored toga razmatraju upotrebu agenasa povezanih sa histaminom kao terapije koja stimuliše neurogenenzu koja se suprotstavlja progresivnoj atrofiji mozga u Alzheimerovoj bolesti.

[0011] WO 2014/136075 odnosi se na selektivne ligande histaminskog H3podtipa receptora, farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja, upotrebu takvih jedinjenja kao lekova za lečenje i/ili prevenciju stanja koja zahtevaju modulaciju H3receptora, i kombinacije takvih jedinjenja i inhibitora acetilholinesteraze.

[0012] Khan et al. ("The dual-acting H3 receptor antagonist and AChE inhibitor UW-MD-71 dose-dependently enhances memory retrieval and reverses dizocilpine-induced memory impairment in rats", Behavioural Brain Research, 2016, 297, p 155-164) objavljuju dvojno aktivne antagoniste histaminskog H3receptora i inhibitore acetilholinesteraze za upotrebu u potencijalnom lečenju kognitivnih poremećaja kao što je Alzheimerova bolest.

[0013] US 2014/135304 odnosi se na nova jedinjenja i kompozicije koji su korisni u lečenju različitih poremećaja povezanih sa histaminskim H3receptorima.

[0014] Sadašnji pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja deluju kao inverzni agonisti H3R ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so/soli, koji poboljšavaju kognitivnu funkciju kod pacijenata koji se leče kombinacijom AChEI i antagonista NMDA receptora. Predmetni pronalazak zasniva se na neobičnom podatku da jedinjenja sa aktivnošću inverznog agonista H3R, jedinjenja koja deluju kao AChEI (na primer donepezil) i jedinjenja koja deluju kao antagonisti NMDA receptora (na primer memantin), primenjena u kombinaciji, pokazuju sinergistički efekat u svojoj farmakološkoj aktivnosti. Memantin deluje tako što blokira glutamatergičku neurotransmisiju u mozgu kada su nivoi previsoki. Histamin moduliše oslobađanje glutamata iz kortikostrijatnih nervnih završetaka. Stoga nije bilo očekivano da bi kombinacija koju čine inverzni agonist H3R donepezil memantin za rezultat imala sinergističke prokognitivne efekte. Neočekivano, ipak je kombinacija koju čine inverzni agonist H3R AChEI antagonist NMDA receptora (trojna kombinacija) pokazala sinergističke efekte u životinjskim modelima, a i povisila nivoe acetilholina, neurotransmitera koji ima vitalnu ulogu u poboljšanju kognicije. Na osnovu ovih rezultata može se zaključiti da takva kombinovana primena i/ili uporedo lečenje inverznim agonistom H3R AChEI antagonistom NMDA receptora, može rezultovati korisnim efektom

[0015] poboljšanja terapijske efikasnosti kod ljudi. Pored toga jedinjenja koja su inverzni agonisti H3R, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so/soli, sadašnjeg pronalaska pojačavaju efekat AChEI i antagonista NMDA receptora u lečenju kognitivnih poremećaja.

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0016] Cilj predmetnog pronalaska je obezbeđivanje poboljšane kombinovane terapije za lečenje kognitivnih poremećaja kao što su Alzheimerova bolest, shizofrenija, Parkinsonova bolest, demencija sa Lewyjevim telima, vaskularna demencija, frontotemporalna demencija, Downov sindrom ili Touretteov sindrom.

[0017] U prvom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju koja uključuje inverzni agonist histamin-3 receptora, inhibitor acetilholinesteraze i antagonist NMDA receptora; pri čemu se inverzni agonist histamin-3 receptora bira između:

N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida;

N-[4-(1-ciklopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida; i

N-[4-(1-izopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida; ili farmaceutski prihvatljive soli istog.

[0018] U primerima izvođenja, inverzni agonist histamin-3 receptora je N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0019] U primerima izvođenja, inverzni agonist histamin-3 receptora je N-[4-(1-ciklopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0020] U primerima izvođenja, inverzni agonist histamin-3 receptora je N-[4-(1-izopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0021] U primerima izvođenja, inhibitor acetilholinesteraze se bira između donepezila, galantamina i rivastigmina ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0022] U primerima izvođenja, antagonist NMDA receptora je memantin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0023] U primerima izvođenja, predmetni pronalazak odnosi se na kombinaciju N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida, donepezila i memantina ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0024] U primerima izvođenja, predmetni pronalazak odnosi se na kombinaciju N-[4-(1-ciklopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida, donepezila i memantina ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0025] U primerima izvođenja, predmetni pronalazak odnosi se na kombinaciju N-[4-(1-izopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida, donepezila i memantina ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0026] U drugom aspektu, predmetni pronalazak odnosi se na pomenutu kombinaciju za upotrebu u lečenju kognitivnih poremećaja kod pacijenta, pri čemu se poželjno kognitivni poremećaj bira između Alzheimerove bolesti, shizofrenije, Parkinsonove bolesti, demencije sa Lewyjevim telima, vaskularne demencije, frontotemporalne demencije, Downovog sindroma ili Touretteovog sindroma.

[0027] U još jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje, N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u kombinaciji ili kao dodatak inhibitoru acetilhilinesteraze i antagonistu NMDA receptora za lečenje Alzheimerove bolesti kod pacijenta i poželjno gde je upotreba predstavlja dodatni tretman za Alzheimerovu bolest kod pacijenta na stabilnom tretmanu inhibitorom acetilholinesteraze i antagonistom NMDA receptora.

[0028] U još jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja uključuje kombinaciju pronalaska i farmaceutski prihvatljive ekscipijente ili njihovu kombinaciju.

[0029] U još jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja uključuje kombinaciju pronalaska i farmaceutski prihvatljive ekscipijente ili njihovu kombinaciju za upotrebu u lečenju kognitivnih poremećaja koji se biraju između Alzheimerove bolesti shizofrenije, Parkinsonove bolesti, demencije sa Lewyjevim telima, vaskularne demencije i frontotemporalne demencije.

KRATAK OPIS PRILOŽENIH CRTEŽA

[0030]

Slika 1a prikazuje rezultate koji se odnose na uticaj uporedog tretmana jedinjenjem 1, donepezilom i memantinom na poboljšanje kognicije, u modelu prepoznavanja objekata.

Slika 1b prikazuje rezultate koji se odnose na uticaj uporedog tretmana jedinjenjem 3, donepezilom i memantinom na poboljšanje kognicije, u modelu prepoznavanja objekata.

Slika 2 prikazuje efekat jedinjenja 1 u kombinaciji sa donepezilom i memantinom na nivoe vanćelijskog acetilholina u medijalnom prefrontalnom korteksu mužjaka Wistar pacova.

Slika 3 prikazuje efekat jedinjenja 2 u kombinaciji sa donepezilom i memantinom na nivoe vanćelijskog acetilholina u medijalnom prefrontalnom korteksu mužjaka Wistar pacova.

Slika 4 prikazuje efekat jedinjenja 3 u kombinaciji sa donepezilom i memantinom na nivoe vanćelijskog acetilholina u medijalnom prefrontalnom korteksu mužjaka Wistar pacova.

Slika 5 prikazuje efekat jedinjenja 1 u kombinaciji sa donepezilom i memantinom na nivoe pobuđene teta aktivnosti u dorzalnom hipokampusu anesteziranih mužjaka Wistar pacova.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0031] Ukoliko nije drugačije rečeno, sledeći izrazi upotrebljeni u specifikaciji i patentnim zahtevima imaju značenja navedena u nastavku:

Izraz "inverzni agonist histamin-3 receptora", kako se koristi u ovom tekstu, odnosi se na ligand ili lek koji se vezuje za konstitutivno aktivne histamin-3 receptore, stabiliše ih i time smanjuje aktivnost (negativna osnovna aktivnost). On blokira ili inhibira funkciju/vezivanje agonista za H3receptor i pokreće farmakološke efekte suprotne efektima receptorskog agonista.

[0032] Primeri inverznog agonista histamin-3 receptora uključuju N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid; N-[4-(1-ciklopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid; i N-[4-(1-izopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid; ili farmaceutskli prihvatljivu so istog.

[0033] Primeri farmaceutski prihvatljive soli gore navedenih jedinjenja uključuju, ali se ne ograničavaju na N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid dihidrohlorid; N-[4-(1-ciklopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid tartarat; i N-[4-(1-izopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid tartarat.

[0034] Izraz "inhibitor acetilholinesteraze", kako se koristi u ovom tekstu, je hemijski agens ili lek koji inhibira razgradnju acetilholina enzimom acetilholinesterazom, čime se povišava nivo i produžava dejstvo neurotransmitera acetilholina. Primeri inhibitora acetilholinesteraze su donepezil, rivastigmin i galantamin. Poželjno, inhibitor acetilholinesteraze je donepezil i rivastigmin. Poželjnije, inhibitor acetilholinesteraze je donepezil.

[0035] Donepezil je lek odobren za lečenje blage, umerene i jake demencije u Alzheimerovoj bolesti. Donepezil je reverzibilni inhibitor enzima acetilholinesteraze i prodaje se pod zaštićenim imenom Aricept®, kao hidrohloridna so.

[0036] Rivastigmin je lek odobren za lečenje blage, umerene i jake demencije u Alzheimerovoj bolesti. Rivastigmin je reverzibilni inhibitor holinesteraze i prodaje se pod zaštićenim imenom Exelon® i Exelon Patch®, kao tartaratna so.

[0037] Galantamin je lek odobren za lečenje blage, umerene i jake demencije u Alzheimerovoj bolesti. Galantamin je reverzibilni, kompetitivni inhibitor acetilholinesteraze i prodaje se pod zaštićenim imenom Razadyne®, kao hidrobromidna so.

[0038] Izraz " antagonist NMDA receptora", kako se koristi u ovom tekstu, odnosi se na klasu jedinjenja koja deluju na glutamatergički sistem inhibirajući NMDA receptor. Primer antagonista NMDA receptora je memantin. Memantin je lek odobren za lečenje umerene do jake demencije u Alzheimerovoj bolesti. Memantin je antagonist NMDA receptora i prodaje se pod zaštićenim imenom Namenda® i Namenda XR®, kao hidrohloridna so.

[0039] Kombinacija memantina i donepezila odobrena je za lečenje umerene do jake demencije u Alzheimerovoj bolesti i prodaje se pod zaštićenim imenom Namzaric™ kao memantin hidrohloridna so i donepezil hidrohloridna so.

[0040] Izraz "terapijski efikasna količina" definiše se kao količina jedinjenja predmetnog pronalaska koja (i) leči određenu bolest, stanje ili poremećaj, (ii) eliminiše jedan ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja i (iii) odlaže pojavu jednog ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja opisanih u ovom tekstu.

[0041] Izraz "farmaceutski prihvatljiva so", kako se koristi u ovom tekstu, odnosi se na soli aktivnog jedinjenja koje se pripremaju reakcijom sa odgovarajućom organskom ili neorganskom kiselinom ili derivatom kiseline, u zavisnosti od određenih supstituenata koji se nalaze na jedinjenjima opisanim u ovom tekstu.

[0042] Izraz "pacijent", kako se koristi u ovom tekstu, odnosi se na životinju. Poželjno izraz "pacijent" odnosi se na sisara. Izraz sisar uključuje životinje kao što su miševi, pacovi, psi, zečevi, svinje, majmuni, konji i ljudi. Poželjnije, pacijent je čovek.

[0043] Izraz "Alzheimerova bolest", kako se koristi u ovom tekstu, odnosi se na demenciju koja izaziva probleme u pamćenju, razmišljanju i ponašanju. Alzheimerova bolest može biti blaga do umerena do jaka Alzheimerova bolest.

[0044] Jedinjenje 1, kako se koristi u ovom tekstu, je N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid dihidrohlorid koji ima hemijsku strukturu

[0045] Jedinjenje 2, kako se koristi u ovom tekstu, je N-[4-(1-ciklopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid tartarat koji ima hemijsku strukturu

[0046] Jedinjenje 3, kako se koristi u ovom tekstu, je N-[4-(1-izopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid tartarat koji ima hemijsku strukturu

[0047] Izraz "tretman/lečenje’ ili ’tretirati/lečiti", kako se koriste u ovom tekstu, odnose se na bilo koji tretman bolesti kod sisara uključujući: (a) usporavanje ili zaustavljanje razvoja kliničkih simptoma; i/ili (b) izazivanje regresije kliničkih simptoma.

[0048] Izraz "jedinjenje za upotrebu", kako se koristi u ovom tekstu, obuhvata bilo koji ili veći broj sledećeg: (1) upotrebu jedinjenja, (2) metod upotrebe jedinjenja, (3) upotrebu u lečenju, ili (4) upotrebu u izradi farmaceutske kompozicije/leka za tretiranje/lečenje.

[0049] Izraz "kognitivni poremećaj", kako se koristi u ovom tekstu, odnosi se na grupu poremećaja mentalnog zdravlja koji uglavnom utiču na učenje, pamćenje, percepciju i rešavanje problema i uključuju amneziju, demenciju i delirijum. Kognitivni poremećaji mogu biti rezultat bolesti, poremećaja, tegobe ili toksičnosti. Primeri kognitivnih poremećaja uključuju, ali se ne ograničavaju na Alzheimerovu bolest, shizofreniju, Parkinsonovu bolest, demenciju sa Lewyjevim telima (Lewy body dementia, LBD), vaskularnu demenciju, frontotemporalnu demenciju (frontotemporal dementia, FTD), Downov sindrom ili Touretteov sindrom. Poželjno, kognitivni poremećaj je Alzheimerova bolest.

[0050] Izraz "dodatni" ili "dodatni tretman/lečenje", kako se koristi u ovom tekstu, odnosi se na dodatni tretman za pacijenta koji već prima najmanje jednu drugu terapiju za kognitivne poremećaje. Lek koji se koristi kao dodatna terapija primenjuje se kod pacijenta da bi primarni tretman bolje funkcionisao.

Primeri izvođenja

[0051] Predmetni pronlazak obuhvata sve ovde opisane kombinacije, bez ograničenja, međutim, poželjni aspekti i elementi pronalaska biće razmatrani u ovom tekstu, u vidu primera izvođenja koji slede.

[0052] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak odnosi se na kombinaciju inverznog agonista histamin-3 receptora, inhibitora acetilholinesteraze i antagonista NMDA receptora; pri čemu je inverzni agonist histamin-3 receptora N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid dihidrohlorid.

[0053] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak odnosi se na kombinaciju inverznog agonista histamin-3 receptora, inhibitora acetilholinesteraze i antagonista NMDA receptora; pri čemu je inverzni agonist histamin-3 receptora N-[4-(1-ciklopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid tartarat.

[0054] U još jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak odnosi se na kombinaciju inverznog agonista histamin-3 receptora, inhibitora acetilholinesteraze i antagonista NMDA receptora; pri čemu je inverzni agonist histamin-3 receptora N-[4-(1-izopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid tartarat.

[0055] U još jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak odnosi se na kombinaciju N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida, rivastigmina i memantina ili farmaceutski prihvatljive soli istog.

[0056] U još jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak odnosi se na kombinaciju N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida, galantamina i memantina ili farmaceutski prihvatljive soli istog.

[0057] U još jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak odnosi se na kombinaciju N-[4-(1-ciklopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida, rivastigmina i memantina ili farmaceutski prihvatljive soli istog.

1

[0058] U još jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak odnosi se na kombinaciju N-[4-(1-ciklopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida, galantamina i memantina ili farmaceutski prihvatljive soli istog.

[0059] U još jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak odnosi se na kombinaciju N-[4-(1-izopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida, rivastigmina i memantina ili farmaceutski prihvatljive soli istog.

[0060] U još jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak odnosi se na kombinaciju N-[4-(1-izopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida, galantamina i memantina ili farmaceutski prihvatljive soli istog.

[0061] U još jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak odnosi se na kombinaciju N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid dihidrohlorida, donepezil hidrohlorida i memantin hidrohlorida.

[0062] U još jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak odnosi se na kombinaciju N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid dihidrohlorida, rivastigmin tartarata i memantin hidrohlorida.

[0063] U još jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak odnosi se na kombinaciju N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid dihidrohlorida, galantamin hidrobromida i memantin hidrohlorida.

[0064] U još jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak odnosi se na kombinaciju N-[4-(1-ciklopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid tartarata, donepezil hidrohlorida i memantin hidrohlorida.

[0065] U još jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak odnosi se na kombinaciju N-[4-(1-ciklopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid tartarata, rivastigmin tartarata i memantin hidrohlorida.

[0066] U još jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak odnosi se na kombinaciju N-[4-(1-ciklopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid tartarata, galantamin hidrobromida i memantin hidrohlorida.

[0067] U još jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak odnosi se na kombinaciju N-[4-(1-izopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid tartarata, donepezil hidrohlorida i memantin hidrohlorida.

[0068] U još jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak odnosi se na kombinaciju N-[4-(1-izopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid tartarata, rivastigmin tartarata i memantin hidrohlorida.

[0069] U još jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak odnosi se na kombinaciju N-[4-(1-izopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid tartarata, galantamin hidrobromida i memantin hidrohlorida.

[0070] U još jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje kombinaciju inverznog agonista histamin-3 receptora, inhibitora acetilholinesteraze i antagonista NMDA receptora koja je efikasnija od kombinacije inverznog agonista histamin-3 receptora i inhibitora acetilholinesteraze, inhibitora acetilholinesteraze i antagonista NMDA receptora ili inverznog agonista histamin-3 receptora i antagonista NMDA receptora.

[0071] U još jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje kombinaciju inverznog agonista histamin-3 receptora, inhibitora acetilholinesteraze i antagonista NMDA receptora koja je efikasnija od inverznog agonista histamin-3 receptora, inhibitora acetilholinesteraze i antagonista NMDA receptora kada se primenjuju pojedinačno.

[0072] U još jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje kombinaciju N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid dihidrohlorida, donepezil hidrohlorida i memantin hidrohlorida koja je efikasnija od kombinacije N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid dihidrohlorida i donepezil hidrohlorida, donepezil hidrohlorida i memantin hidrohlorida ili N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid dihidrohlorida i memantin hidrohlorida.

[0073] U još jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje kombinaciju N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid dihidrohlorida, donepezil hidrohlorida i memantin hidrohlorida koja je efikasnija od N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid dihidrohlorida, donepezil hidrohlorida i memantin hidrohlorida kada se primenjuju pojedinačno.

[0074] U još jednom primeru izvođenja, farmaceutski prihvatljiva so inverznog agonista histamin-3 receptora uključuje, ali se ne ograničava na dihidrohloridnu so, oksalatnu so, sukcinat, tartaratnu so i slično. Poželjno, farmaceutski prihvatljiva so je dihidrohloridna so i tartaratna so. Poželjnije, farmaceutski prihvatljiva so je dihidrohloridna so.

[0075] U drugoj varijanti, predmetna objava odnosi se na metod lečenja Alzheimerove bolesti koji uključuje primenu, kod pacijenta kojem je to potrebno, terapijski efikasne količine pomenute kombinacije.

[0076] U sledećoj varijanti, predmetna objava odnosi se na metod lečenja Alzheimerove bolesti koji uključuje primenu, kod pacijenta kojem je to potrebno, terapijski efikasne količine N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, inhibitora acetilholinesteraze i antagonista NMDA receptora.

[0077] U još jednoj varijanti, predmetna objava odnosi se na metod lečenja Alzheimerove bolesti koji uključuje primenu, kod pacijenta kojem je to potrebno, terapijski efikasne količine N-[4-(1-ciklopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, inhibitora acetilholinesteraze i antagonista NMDA receptora.

[0078] U još jednoj varijanti, predmetna objava odnosi se na metod lečenja Alzheimerove bolesti koji uključuje primenu, kod pacijenta kojem je to potrebno, terapijski efikasne količine N-[4-(1-izopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, inhibitora acetilholinesteraze i antagonista NMDA receptora.

[0079] U još jednoj varijanti, predmetna objava odnosi se na metod lečenja Alzheimerove bolesti koji uključuje primenu, kod pacijenta kojem je to potrebno, terapijski efikasne količine N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa inhibitorom acetilholinesteraze i antagonistom NMDA receptora.

[0080] U još jednoj varijanti, predmetna objava odnosi se na metod lečenja Alzheimerove bolesti koji uključuje primenu, kod pacijenta kojem je to potrebno, terapijski efikasne količine N-[4-(1-ciklopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa inhibitorom acetilholinesteraze i antagonistom NMDA receptora.

[0081] U još jednoj varijanti, predmetna objava odnosi se na metod lečenja Alzheimerove bolesti koji uključuje primenu, kod pacijenta kojem je to potrebno, terapijski efikasne količine N-[4-(1-izopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa inhibitorom acetilholinesteraze i antagonistom NMDA receptora.

[0082] U još jednoj varijanti, predmetna objava odnosi se na metod lečenja Alzheimerove bolesti koji uključuje primenu, kod pacijenta kojem je to potrebno, terapijski efikasne količine N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid dihidrohlorida u kombinaciji sa inhibitorom acetilholinesteraze i antagonistom NMDA receptora.

[0083] U još jednoj varijanti, predmetna objava odnosi se na metod lečenja Alzheimerove bolesti koji uključuje primenu, kod pacijenta kojem je to potrebno, terapijski efikasne količine N-[4-(1-ciklopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid tartarata u kombinaciji sa inhibitorom acetilholinesteraze i antagonistom NMDA receptora.

[0084] U još jednoj varijanti, predmetna objava odnosi se na metod lečenja Alzheimerove bolesti koji uključuje primenu, kod pacijenta kojem je to potrebno, terapijski efikasne količine

1

N-[4-(1-izopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid tartarata u kombinaciji sa inhibitorom acetilholinesteraze i antagonistom NMDA receptora.

[0085] U još jednoj varijanti, predmetna objava odnosi se na metod lečenja Alzheimerove bolesti koji uključuje primenu, kod pacijenta kojem je to potrebno, terapijski efikasne količine N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid dihidrohlorida u kombinaciji sa donepezilom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju i memantinom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju.

[0086] U još jednoj varijanti, predmetna objava odnosi se na metod lečenja Alzheimerove bolesti koji uključuje primenu, kod pacijenta kojem je to potrebno, terapijski efikasne količine N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid dihidrohlorida u kombinaciji sa donepezil hidrohloridom i memantin hidrohloridom.

[0087] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak odnosi se kombinaciju N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid dihidrohlorida, inhibitora acetilholinesteraze i antagonista NMDA receptora za upotrebu u lečenju Alzheimerove bolesti.

[0088] U još jednom aspektu, predmetni pronalazak odnosi se na N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u kombinaciji sa inhibitorom acetilholinesteraze i antagonistom NMDA receptora u dodatnom lečenju Alzheimerove bolesti kod pacijenta koji se leči inhibitorom acetilholinesteraze i antagonistom NMDA receptora.

[0089] U još jednoj varijanti, predmetna objava odnosi se na N-[4-(1-ciklopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u dodatnom lečenju Alzheimerove bolesti kod pacijenta koji se leči inhibitorom acetilholinesteraze i antagonistom NMDA receptora.

[0090] U još jednoj varijanti, predmetna objava odnosi se na N-[4-(1-izopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u dodatnom lečenju Alzheimerove bolesti kod pacijenta koji se leči inhibitorom acetilholinesteraze i antagonistom NMDA receptora.

[0091] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak odnosi se na N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid dihidrohlorid za upotrebu u kombinaciji sa inhibitorom acetilholinesteraze i antagonistom NMDA receptora u dodatnom lečenju Alzheimerove bolesti kod pacijenta koji se leči donepezilom i memantinom ili farmaceutski prihvatljivom solju istog.

[0092] U sledećoj varijanti, predmetna objava odnosi se na N-[4-(1-ciklopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid tartarat za upotrebu u dodatnom lečenju Alzheimerove bolesti kod pacijenta koji se leči donepezilom i memantinom ili farmaceutski prihvatljivom solju istog.

[0093] U još jednoj varijanti, predmetna objava odnosi se na N-[4-(1-izopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid tartarat za upotrebu u dodatnom lečenju Alzheimerove bolesti kod pacijenta koji se leči donepezilom i memantinom ili farmaceutski prihvatljivom solju istog.

[0094] U još jednoj varijanti, predmetna objava odnosi se na kombinaciju inverznog agonista histamin-3 receptora, inhibitora acetilholinesteraze i antagonista NMDA receptora u izradi leka za lečenje Alzheimerove bolesti.

[0095] U još jednoj varijanti, predmetna objava odnosi se na upotrebu inverznog agonista histamin-3 receptora u izradi leka za lečenje Alzheimerove bolesti u kombinaciji sa inhibitorom acetilholinesteraze i antagonistom NMDA receptora.

[0096] U još jednoj varijanti, predmetna objava odnosi se na upotrebu inverznog agonista histamin-3 receptora u izradi leka za lečenje Alzheimerove bolesti kao dodatka inhibitoru acetilholinesteraze i antagonistu NMDA receptora.

[0097] U još jednoj varijanti, predmetna objava odnosi se na upotrebu N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u izradi leka za lečenje Alzheimerove bolesti u kombinaciji sa donepezilom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju i memantinom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju.

[0098] U još jednoj varijanti, predmetna objava odnosi se na upotrebu N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid dihidrohlorida u izradi leka za lečenje Alzheimerove bolesti u kombinaciji sa donepezilom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju i memantinom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju.

[0099] U još jednoj varijanti, predmetna objava odnosi se na upotrebu N-[4-(1-cikclobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid dihidrohlorida u izradi leka za lečenje Alzheimerove bolesti u kombinaciji sa donepezil hidrohloridom i memantin hidrohloridom.

[0100] U još jednoj varijanti, predmetna objava odnosi se na inverzni agonist histamin-3 receptora za upotrebu u lečenju Alzheimerove bolesti u kombinaciji sa Namzaric™.

1

[0101] U još jednoj varijanti, predmetna objava odnosi se na metod lečenja Alzheimerove bolesti koji uključuje primenu, kod pacijenta kojem je to potrebno, terapijski efikasne količine inverznog agonista histamin-3 receptora u kombinaciji sa Namzaric™.

[0102] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak odnosi se na kombinaciju pronalaska za lečenje Alzheimerove bolesti, pri čemu je Alzheimerova bolest blaga Alzheimerova bolest.

[0103] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak odnosi se na kombinaciju pronalaska za lečenje Alzheimerove bolesti, pri čemu je Alzheimerova bolest umerena Alzheimerova bolest.

[0104] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak odnosi se na kombinaciju pronalaska za lečenje Alzheimerove bolesti, pri čemu je Alzheimerova bolest jaka Alzheimerova bolest.

[0105] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak odnosi se na kombinaciju pronalaska pri čemu aktivni sastojci mogu da se primenjuju kod pacijenta istovremeno ili odvojeno.

[0106] U još jednom primeru izvođenja, aktivni sastojci kombinacije predmetnog pronalaska normalno se primenjuju formulisanjem aktivnih sastojaka u farmaceutsku kompoziciju u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom.

[0107] U još jednom primeru izvođenja, aktivni sastojci kombinacije predmetnog pronalaska mogu se primeniti oralnim, nazalnim, lokalnim, dermalnim ili parenteralnim putem.

[0108] U još jednom primeru izvođenja, aktivni sastojci kombinacije predmetnog pronalaska mogu se primeniti istim ili različitim putevima primene. Na primer, inverzni agonist histamin-3 receptora sadašnjeg pronalaska može se primeniti oralno, inhibitor acetilholinestera može se primeniti transdermalno i antagonist NMDA receptora može se primeniti lokalno.

[0109] Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu se formulisati na uobičajen način uz korišćenje jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti su razblaživači, dezintegrišuća sredstva, povezivači, lubrikansi, glidansi, polimeri, sredstva za oblaganje, rastvarači, korastvarači, prezervansi, sredstva za vlaženje, sredstva za zgušnjavanje, sredstva protiv stvaranja pene, sredstva za zaslađivanje, sredstva za poboljšanje ukusa, antioksidansi, koloranti, solubilizeri, plastifikatori, dispergujuća sredstva i slično. Ekscipijenti se biraju između mikrokristalne celuloze, manitola, laktoze, preželatiniziranog skroba, natrijum skrob glikolata, kukuruznog skroba ili njihovih derivata, povidona, krospovidona, kalcijum stearata, gliceril monostearata, gliceril palmitostearata, talka, koloidnog silicijum dioksida, magnezijum stearata, natrijum lauril

1

sulfata, natrijum stearil fumarata, cink stearata, stearinske kiseline ili hidrogenisanog biljnog ulja, gumi arabike, magnezijuma, glukoze, masti, voskova, prirodnih ili očvrsnutih ulja, vode, fiziološkog rastvora natrijum hlorida ili alkohola, na primer, etanola, propanola ili glicerola, rastvora šećera, kao što su rastvori glukoze ili rastvori manitola i slično ili mešavine različitih ekscipijenata.

[0110] U još jednom primeru izvođenja, aktivna jedinjenja pronalaska mogu se formulisati u formi pilula, tableta, obloženih tableta, kapsula, praška, granula, peleta, flastera, implanta, filmova, tečnosti, polučvrstih supstanci, gelova, aerosola, emulzija, eliksira i slično. Takve farmaceutske kompozicije i procesi njihovog pripremanja dobro su poznati u struci.

[0111] U još jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadašnjeg pronalaska sadrži 1 do 90%, 5 do 75% i 10 do 60%, po težini, jedinjenja sadašnjeg pronalaska ili farmaceutski prihvatljive soli istog. Količina aktivnih jedinjenja ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli u farmaceutskoj kompoziciji/kompozicijama može biti u rasponu od oko 0.1 mg do oko 100 mg ili od oko 0.1 mg do oko 60 mg ili od oko 0.1 mg do oko 30 mg ili u bilo kom rasponu unutar šireg opega od 0.1 mg do 100 mg.

[0112] U još jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija kombinacije sadašnjeg pronalaska može biti predstavljena konvencionalnim formulacijama kao što su formulacije sa trenutnim oslobađanjem, formulacije sa modifikovanim oslobađanjem, na primer formulacije sa trajnim oslobađanjem, formulacije sa odloženim oslobađanjem, ili novim sistemima za dostavu kao što su oralne dezintegrišuće formulacije i transdermalni flasteri.

[0113] Doza aktivnih jedinjenja može varirati u zavisnosti od faktora kao što su starost i težina pacijenta, put primene, priroda i jačina bolesti koju treba lečiti i drugi slični faktori. Prema tome, pri svakom pozivanju na farmakološki efikasnu količinu jedinjenja 1, 2 i 3 treba imati u vidu gorepomenute faktore.

[0114] U još jednom primeru izvođenja, inverzni agonist histamin-3 receptora može se primeniti uporedo sa inhibitorom acetilholinesteraze i antagonistom NMDA receptora u dnevnoj dozi od 0.1 mg do 100 mg; na primer 0.1, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 3, 5, 6, 10, 20, 25, 30, 50, 75 i 100 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 0.1, 3, 5, 6, 10, 20, 25, 30 ili 50 mg i najpoželjnije u dnevnoj dozi od 0.5, 3, 5, 10 ili 20 mg.

[0115] U još jednom primeru izvođenja, inhibitor acetilholinesteraze može se primeniti sa inverznim agonistom histamin-3 receptora i antagonistom NMDA receptora u dnevnoj dozi od 1 mg do 30 mg; na primer 1, 1.5, 2, 3, 4, 4.5, 5, 6, 8, 9.5,10, 12, 13, 13.3, 15, 16, 23, 24, 25 ili 30 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 1, 1.5, 2, 3, 4, 4.5, 5, 6, 8, 9.5, 10, 12, 13, 13.3, 16, 23,

1

24, ili 25 mg i najpoželjnije u dnevnoj dozi od 1.5, 3, 4, 4.5, 5, 6, 8, 9.5, 10, 12, 13.3, 16, 23 ili 24 mg.

[0116] U još jednom primeru izvođenja, antagonist NMDA receptora, memantin može se primeniti uporedo sa inverznim agonistom histamin-3 receptora i inhibitorom acetilholinesteraze u dnevnoj dozi od 1 mg do 40 mg; na primer 5, 7, 10, 14, 20, 28 ili 40 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 5, 7, 10, 14, 20 ili 28 mg i najpoželjnije u dnevnoj dozi od 5, 10, 14, 20 ili 28 mg.

[0117] U još jednom primeru izvođenja, inhibitor acetilholinesteraze, donepezil može se primeniti uporedo sa inverznim agonistom histamin-3 receptora i antagonistom NMDA receptora u dnevnoj dozi od 2 mg do 30 mg; na primer 2, 5, 10, 15, 23, 25 ili 30 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 2, 5, 10, 23 ili 25 mg i najpoželjnije u dnevnoj dozi od 5, 10 ili 23 mg.

[0118] U još jednom primeru izvođenja, inhibitor acetilholinesteraze, rivastigmin može se primeniti uporedo sa inverznim agonistom histamin-3 receptora i antagonistom NMDA receptora u dnevnoj dozi od 0.5 mg do 15 mg; na primer 1, 1.5, 3, 4.5, 5, 6, 9.5, 10 ili 13.3 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 1, 1.5, 3, 4.5, 5, 6, 9.5 ili 13.3 mg i najpoželjnije u dnevnoj dozi od 1.5, 3, 4.5, 6, 9.5 i 13.3 mg.

[0119] U još jednom primeru izvođenja, inhibitor acetilholinesteraze, galantamin može se primeniti uporedo sa inverznim agonistom histamin-3 receptora i antagonist NMDA receptora u dnevnoj dozi od 1 mg do 30 mg; na primer 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 24 i 30 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 2, 4, 6, 8, 12, 16 i 24 mg i najpoželjnije u dnevnoj dozi od 4, 8, 12, 16 i 24 mg.

[0120] U još jednom primeru izvođenja, lečenje uključuje primenu, kod pacijenta, 0.1 mg do 100 mg N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na dan.

[0121] U još jednom primeru izvođenja, lečenje uključuje primenu, kod pacijenta, 0.1 mg do 60 mg N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na dan.

[0122] U još jednom primeru izvođenja, lečenje uključuje primenu, kod pacijenta, 0.1 mg do 30 mg N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na dan.

[0123] U još jednom primeru izvođenja, lečenje uključuje primenu, kod pacijenta, 1 mg do 25 mg donepezila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na dan.

[0124] U još jednom primeru izvođenja, lečenje uključuje primenu, kod pacijenta, 5 mg do 25 mg donepezila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na dan.

1

[0125] U još jednom primeru izvođenja, lečenje uključuje primenu, kod pacijenta, 5, 10 ili 23 mg donepezila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na dan.

[0126] U još jednom primeru izvođenja, lečenje uključuje primenu, kod pacijenta, 1 mg do 40 mg memantina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na dan.

[0127] U još jednom primeru izvođenja, lečenje uključuje primenu, kod pacijenta, 5 mg do 30 mg memantina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na dan.

[0128] U još jednom primeru izvođenja, lečenje uključuje primenu, kod pacijenta, 5, 10, 14, 20 ili 28 mg memantina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na dan.

[0129] U još jednom primeru izvođenja, lečenje uključuje primenu aktivnih jedinjenja kod pacijenta jednom do tri puta dnevno, jednom do tri puta nedeljno ili jednom do tri puta mesečno. Poželjno, lečenje uključuje primenu jedinjenja kod pacijenta jednom dnevno, dva puta dnevno, ili tri puta dnevno. Poželjnije, lečenje uključuje primenu jedinjenja kod pacijenta jednom dnevno.

Primeri

[0130] Primeri u nastavku ovog teksta dati su samo kao ilustracije i ne treba ih shvatiti kao ograničavanje obima pronalaska.

Skraćenice:

[0131]

ANOVA: Analiza varijanse

AP: Anteriorno-posteriorno

aCSF: Veštačka cerebrospinalna tečnost

CaCl2 · 2H2O:Kalcijum hlorid dihidrat

DV: Dorzo-ventralno

DTT: Ditiotreitol

EC50: Polovina maksimalno efikasne koncentracije

EDTA: Etilendiamintetrasirćetna kiselina

EEG: Elektroencefalogram

GDP: Guanozin difosfat

GPCR: Receptor spregnut sa G-proteinom

HCl: Hlorovodonična kiselina

h: Sat, sati

1

HEPES: 4-(2-hidroksietil)piperazin-1-etansulfonska kiselina

i.p : Intraperitonealno

i.v : Intravenski

KCl: Kalijum hlorid

Kb: Konstanta vezivanja

Ki: Inhibitorna konstanta

LC-MS/MS: Tečna hromatografija-masena spektrometrija/masena spektrometrija mg: Miligram

MgCl2: Magnezijum hlorid

min: Minut, minuti

ML: Medio-lateralno

mM: Milimolarno

nmol/L: Nanomola po litru

NaCl: Natrijum hlorid

NaH2PO4 ·2H2O:Natrijum dihidrogen fosfat dihidrat

Na2HPO4 ·7H2O:Natrijum monohidrogen fosfat heptahidrat

NPO: Nukleus pontis oralis

nM : Nanomolarno

p.o.: Oralnim putem

s.c.: Supkutano

S.E.M.: Standardna greška srednje vrednosti

μM: Mikromolarno

θ:Teta

Primer 1: Određivanje Kivrednosti za histamin-3 receptor čoveka i pacova

[0132] Testna jedinjenja evaluirana su u skladu sa sledećim postupcima da bi se odredila Kiza histamin-3 receptor čoveka i pacova.

Materijali i metodi:

[0133] Izvor receptora: Frontalni korteks mozga pacova ili rekombinantna humana cDNK eksprimirana u CHO ćelijama

Radioligand: [3H] R-α-metilhistamin

Finalna koncentracija liganda: [3.0 nM]

2

Nespecifična determinanta: R-α-metilhistamin (100 μM)

Referentno jedinjenje: R-α-metilhistamin

Pozitivna kontrola: R-α-metilhistamin

Uslovi inkubacije:

[0134] Rastuće koncentracije testnih jedinjenja ili standard inkubiraju se sa membranskim receptorima i radioligandom u 5 mM MgCl2i 50 mM TRIS-HCl (pH 7.4) 60 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija se završava brzom vakuum-filtracijom na filterima od staklenih vlakana. Radioaktivnost zadržana na filterima određuje se i upoređuje sa kontrolnim vrednostima da bi se utvrdilo postojanje interakcija testnog/testnih jedinjenja sa vezujućim mestom na kloniranom čovečjem receptoru ili receptoru pacova.

Rezultati:

[0135]

Referenca:

[0136] Br J Pharmacol., 2008, 154(6): 1166-1181.

Primer 2: Određivanje IC50vrednosti za histamin-3 receptor

[0137] Testna jedinjenja evaluirana su u skladu sa sledećim postupcima da bi se odredile IC50vrednosti.

Materijali i metodi:

[0138]

Izvor receptora: Humane rekombinantne (CHO-K1 ćelije)

Radioligand:[35S]-GTPγS

Finalna koncentracija [0.3 nM]

liganda:

Referentno jedinjenje: Tioperamid

Pozitivna kontrola: Tioperamid

Uslovi inkubacije:

[0139] Rastuće koncentracije testnih jedinjenja i/ili prenosnik preinkubiraju se sa membranama (0.09 mg/mL) i 10 μM GDP u modifikovanom HEPES pH 7.4 puferu (20 mM HEPES, pH 7.4, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 1 mM EDTA) 20 minuta i zatim se dodaju SPA perlice, za još 60 minuta na 30°C. Reakcija se inicira pomoću 0.3 nM [35S]GTPγS za dodatnih 30 minuta inkubacije. Testnim jedinjenjem indukovani porast vezivanja [35S]GTPγS za 50 i više procenata (≥50%) u odnosu na 3 μM R(-)-ametilhistaminski odgovor, ukazuje na moguću agonističku aktivnost na histamin-3 receptoru. Testnim jedinjenjem indukovana inhibicija 0.03 μM R(-)-a-metilhistaminom indukovanog porasta [35S]GTPγS odgovora vezivanja za 50 ili više procenata (≥50 %) ukazuje na antagonističku aktivnost na receptoru. Ove studije su izvedene i podaci su analizirani na Eurofins Panlabs Taiwan Ltd, Taiwan, uz korišćenje standardne tehnike vezivanja radioliganda, kako je gore opisano.

Rezultati:

[0140] U GTPγS testu na humanom rekombinantnom histamin-3 receptoru, jedinjenje 1 ispoljava osobine slične osobinama inverznog agonista, sa IC50vrednošću od 20 nM.

Referenca:

[0141] J. Neurochem., 1998, 71(2): 808-816.

Primer 3: Model prepoznavanja objekata

[0142] Osobine jedinjenja pronalaska da poboljšavaju kogniciju procenjivane su korišćenjem ovog modela.

[0143] U eksperimentu su korišćeni mužjaci Wistar pacova (8-10 nedelja starosti). Životinje su držane po četiri u kavezu. Jedan dan pre eksperimenta, počelo se sa davanjem životinjama 20% uobičajene količine hrane. Voda je bila slobodno dostupna tokom čitavog eksperimenta.

Životinje su držane na dvanaestočasovnoj dnevno-noćnoj ritmici, u prostoriji sa kontrolisanom temperaturom i vlažnošću. Eksperiment se odvijao u otvorenom polju napravljenom od plastike. Prvog dana, pacovi su se individualno navikavali na arene (otvoreno polje) u odsustvu ikakvih objekata.

[0144] Pacovi su primili prenosnik, donepezil i memantin ili testno jedinjenje, donepezil i memantin na dan navikavanja, pre studija poznatih objekata (T1) i izbora (T2). Tokom faze familijarizacije (T1), pacovi pojedinačno borave 3 minuta u areni u kojoj se nalaze dva identična objekta (a1i a2) postavljena 10 cm od zida. Dvadeset četiri sata posle T1, izvodi se studija za procenu dugotrajnog pamćenja. Isti pacovi stave se u istu arenu u kojoj su boravili u T1studiji. Tokom faze izbora (T2) pacovi ispituju arenu 3 minuta u prisustvu kopije poznatog objekta (a3) i jednog novog objekta (b). Tokom T1i T2studija, eksploracija svakog objekta (definisana kao njuškanje, lizanje, žvakanje ili pokretanje vibrisa uz usmeravanje nosa prema objektu na udaljenosti manjoj od 1 cm) registruje se korišćenjem štoperice.

T1je ukupno vreme provedeno u eksploraciji poznatih objekata (a1+ a2).

T2je ukupno vreme provedeno u eksploraciji poznatog objekta i novog objekta (a3+b).

[0145] Indeks diskriminacije je odnos vremena provedenog u eksploraciji novog objekta podeljenog zbirom vremena provedenog u eksploraciji novog objekta i poznatog objekta u studiji izbora (T2).

[0146] Test prepoznavanja objekta izveden je kao što je opisano u Behavioural Brain Research, 1988, 31, 47-59.

Rezultati:

[0147] Životinje tretirane prenosnikom provele su gotovo isto vreme u eksploraciji novog i poznatog objekta. Grupa tretirana kombinacijom testnog jedinjenja, donepezila i memantina provela je značajno više vremena u eksploraciji novog objekta. Nije zapažen značajan porast indeksa diskriminacije u grupi tretiranoj donepezilom i memantinom u poređenju sa tretmanom prenosnikom. Međutim, grupa koja je istovremeno tretirana testnim jedinjenjima, donepezilom i memantinom pokazala je značajno poboljšanje rezultata u testu pamćenja (indeks diskriminacije). Ovaj prokognitivni efekat sugeriše da testna jedinjenja imaju potencirajući efekat na prokognitivni efekat donepezila i memantina. Rezultati ove studije prikazani su na slikama 1a i 1b.

2

Primer 4: Evaluacija modulacije acetilholina u medijalnom prefrontalnom korteksu mužjaka Wistar pacova

[0148] Efekti trojne kombinacije u modulisanju neurotransmitera evaluirani su ovim modelom.

[0149] Mužjacima Wistar pacova (telesne težine 240-300 g) je, pod anestezijom izofluranom, stereotaksički implantirana vodička mikrodijalizna kanila u medijalni prefrontalni korteks (mPFC; AP: 3.2 mm, ML: -0.5 mm, DV: -3.0 mm). Korišćene su koordinate prema atlasu mozga pacova (Paxinos and Watson, 2004), pri čemu su tačke određivane u odnosu na bregmu i vertikalu lobanje. Pacovi su se od intervencije oporavljali četiri dana, pojedinačno, u posudama od pleksiglasa, sa okruglim dnom, a hrana i voda bile su im slobodno dostupne.

[0150] Posle 4 dana oporavka od operacije, mužjaci Wistar pacova povezani su sa dvojnom, kvarcom obloženom dvokanalskom spojnicom za tečnost (Instech, UK) na podesivoj protivtežnoj ručici, što omogućava životinji da se neometano kreće. Šesnaest sati pre početka studije, prethodno stabilisana mikrodijalizna proba (2 mm dijalizna membrana) insertuje se u mPFC kroz vodičku kanilu. Na dan studije, proba se perfunduje veštačkom cerebrospinalnom tečnosšću (aCSF; NaCl 147 mM, KCl 2.7 mM, MgCl21 mM, CaCl2.2H2O 1.2 mM, pH 7.4) uz stopu protoka 1.5 μL/min i period stabilizacije 2 sata. Pet bazalnih uzoraka sakupljeno je u intervalima od 20 min pre tretmana testnim jedinjenjima (3 ili 10 mg/kg, p.o.) ili prenosnikom. Donepezil (1 mg/kg, s.c.) i memantin (1 mg/kg, s.c.) primenjuju se 30 min posle davanja testnog jedinjenja. Uzorci dijalizata sakupljaju se tokom dodatnog perioda od 4 h, posle tretmana testnim jedinjenjima. Dijalizati se do analize čuvaju na temperaturi ispod -50 °C.

Kvantifikacija acetilholina:

[0151] Koncentracije acetilholina u dijalizatima kvantifikuju se korišćenjem metoda na bazi LC-MS/MS.

Statistička analiza:

[0152] Svi podaci dobijeni mikrodijalizom za acetilholin nanose se kao procenat promene od srednjih bazalnih koncentracija dijalizata, uz 100% definisano kao prosek pet vrednosti pre doziranja. Procenat promene nivoa acetilholina upoređuje se sa kombinacijom donepezila i memantina korišćenjem dvofaktorske analize varijanse (vreme i tretman), praćene Bonferronijevim posttestom. Izračunavaju se vrednosti područja ispod krive (area under the curve, AUC) za procenat promene nivoa acetilholina i statistička značajnost između srednjih AUC vrednosti upoređuje se sa tretmanom donepezilom i memantinom uz korišćenje neparnog "t" testa. Statistička značajnost je postavljena na p vrednost manju od 0.05. Netačno postavljena proba smatra se kriterijumom za odbacivanje podataka dobijenih za tu životinju.

Referenca:

[0153] 1. Paxinos G. and Watson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, New York.

Rezultati:

Jedinjenje 1

[0154] Tretman donepezilom i memantinom doveo je do porasta nivoa acetilholina do maksimalne vrednosti od 1726 ± 297% u odnosu na bazalne nivoe. Porast nivoa acetilholina posle kombinacije jedinjenja 1, donepezila i memantina bio je značajno viši u poređenju sa kombinacijom donepezila i memantina. Zapaženo je da je posle primene trojne kombinacije srednji maksimalni porast nivoa acetilholina iznosio 2968 ± 585 u odnosu na nivoe pre doziranja (Slika 2(a)).

[0155] Srednje vrednosti područja ispod krive (AUC) izračunate posle tretmana jedinjenjem 1, donepezilom i memantinom bile su značajno više u poređenju sa kombinacijom donepezila i memantina (Slika 2(b)).

Jedinjenje 2

[0156] Tretman donepezilom i memantinom doveo je do porasta nivoa acetilholina do maksimalne vrednosti od 1365 ± 249% u odnosu na bazalne nivoe. Porast nivoa acetilholina posle kombinacije jedinjenja 2, donepezila i memantina bio je značajno viši u poređenju sa kombinacijom donepezila i memantina Zapaženo je da je posle primene trojne kombinacije srednji maksimalni porast nivoa acetilholina iznosio 2696 ± 504% u odnosu na nivoe pre doziranja (Slika 3(a)).

[0157] Srednje vrednosti područja ispod krive (AUC) izračunate posle tretmana jedinjenjem 2, donepezilom i memantinom bile su značajno više u poređenju sa kombinacijom donepezila i memantina (Slika 3(b)).

Jedinjenje 3

2

[0158] Tretman donepezilom i memantinom doveo je do porasta nivoa acetilholina do maksimalne vrednosti od 1375 ± 461% u odnosu na bazalne nivoe. Porast acetilholina posle kombinacije jedinjenja 3, donepezila i memantina bio je zanačajno viši u poređenju sa kombinacijom donepezila i memantina Zapaženo je da je posle primene trojne kombinacije srednji maksimalni porast nivoa acetilholina iznosio 2674 ± 271 u odnosu na nivoe pre doziranja (Slika 4(a)).

[0159] Srednje vrednosti područja ispod krive (AUC) izračunate posle tretmana jedinjenjem 3, donepezilom i memantinom bile su značajno više u poređenju sa kombinacijom donepezila i memantina (Slika 4(b)).

Primer 5: Evaluacija modulacije teta aktivnosti u dorzalnom hipokampusu anesteziranih mužjaka Wistar pacova

[0160] Efekat trojne kombinacije na moždanu aktivnost kao farmakodinamički parametar praćenja evaluiran je korišćenjem ovog modela.

[0161] Mužjaci Wistar pacova (240-320 g) anestezirani su intraperitonealnom primenom uretana (1.2 do 1.5 g/kg) da bi se izvršila implantacija katetera u levu femoralnu venu. Životinje se polože u stereotaksički ram radi implantiranja elektrode (žica od nerđajućeg čelika, Plastics One) u dorzalni hipokampus (AP: - 3.8 mm; ML: 2.2 mm; DV: -2.5 mm; Paxinos and Watson, 2004). Bipolarna stimulatorna elektroda (ravne žice od nerđajućeg čelika, na vrhovima razdvojene 0.75-1.0 mm, Plastics One) implantira se u nucleus pontis oralis (NPO; AP: - 7.8 mm; ML: 1.8 mm; DV: -6.0 mm; Paxinos and Watson, 2004). Dodatna elektroda se implantira u cerebelum i ona služi kao referentna elektroda. Hipokampusni θ ritam se evocira 6-s električnim stimulacionim nizom (20-160 μA, 0.3-ms trajanje impulsa, 250 Hz) dostavljenih u NPO stopom od 0.01 niza/s pomoću Grass S88 stimulatora i PSIU6 stimulus-izolacione jedinice (Grass Medical Instruments, Quincy, MA). EEG se beleži pri stopi od 1000 Hz korišćenjem Ponemah (verzija 5.2) softvera i skladišti za of-lajn analizu korišćenjem NeuroScore (verzija 3.0). Bazalni amplitudni nivo postiže se korišćenjem struje potrebne da se pobudi θ ritam do 50% od maksimalne amplitude pod kontrolnim uslovima. Posle perioda stabilizacije od jednog sata, bazalno snimanje se vrši tokom 30 min, što je praćeno tretmanom prenosnikom ili jedinjenjem 1 (1 mg/kg, i.v.). Donepezil (0.3 mg/kg, i.v.) i memantin (0.3 mg/kg, i.v.) se primenjuju 30 min posle tretmana jedinjenjem 1 i snimanje se nastavlja još 1 sat.

Statistička analiza:

2

[0162] Izračunava se snaga frekvencijeθritma tokom perioda stimulacije tokom 30 min bazalnog perioda i izračunavaju se % promena ovih merenja posle tretmana. Procentna promena relativne teta snage posle primene trojne kombinacije jedinjenja 1, donepezila i memantina upoređuje se sa donepezilom i memantinom, korišćenjem dvofaktorske analize varijanse (vreme i tretman), posle čega sledi Bonferronijev posttest. Statistička značajnost postavljena je na p vrednost manju od 0.05.

Referenca:

[0163] 1. Paxinos G. and Watson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, New York.

Rezultati:

[0164] Tretman kombinacijom donepezila i memantina doveo je do umerenog porasta θ snage u hipokampusu. Jedinjenje 1 u kombinaciji sa donepezilom i memantinom proizvelo je značajan porast nivoa θ snage, a nivoi pika dostigli su 167 ± 11% od nivoa pre doziranja. Zapaženo je da je efekat trojne kombinacije bio značajno viši nego efekat kombinacije donepezila i memantina (Slika 5(a)).

[0165] Srednje vrednosti područja ispod krive (AUC) izračunate posle tretmana jedinjenjem 1, donepezilom i memantinom bile su značajno više u poređenju sa kombinacijom donepezila i memantina (Slika 5(b)).

2

Claims

PATENTNI ZAHTEVI

1. Kombinacija, naznačena time, što uključuje inverzne agoniste histamin-3 receptora, inhibitor acetilholinesteraze i antagonist NMDA receptora; pri čemu se inverzni agonist histamin-3 receptora bira između N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida; N-[4-(1-ciklopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida; i N-[4-(1-izopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

2. Kombinacija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što se inhibitor acetilholinesteraze bira iz grupe koju čine donepezil, rivastigmin i galantamin ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, i poželjno gde je inhibitor acetilholinesteraze donepezil ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, poželjnije donepezil hidrohlorid.

3. Kombinacija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što je antagonist NMDA receptora memantin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i poželjno antagonist NMDA receptora je memantin hidrohlorid.

4. Kombinacija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što je inverzni agonist histamin-3 receptora N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i poželjno je N-[4-(1-ciklopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid dihidrohlorid; ili N-[4-(1-ciklopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid tartarat; ili gde je inverzni agonist histamin-3 receptora N-[4-(1-izopropilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid tartarat.

5. Kombinacija prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 4, naznačena time, što je inverzni agonist histamin-3 receptora N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid dihidrohlorid.

6. Kombinacija, naznačena time, što uključuje N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid dihidrohlorid, donepezil hidrohlorid i memantin hidrohlorid.

7. Kombinacija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 6, za upotrebu u lečenju kognitivnih poremećaja kod pacijenta, poželjno pri čemu se kognitivni poremećaj bira između Alzheimerove bolesti, shizofrenije, Parkinsonove bolesti, demencije sa Lewyjevim telima,

2

vaskularne demencije, frontotemporalne demencije, Downovog sindroma i Touretteovog sindroma.

8. Jedinjenje, N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u kombinaciji sa inhibitorom acetilholinesteraze i antagonistom NMDA receptora za lečenje Alzheimerove bolesti kod pacijenta, i poželjno gde upotreba predstavlja dodatno lečenje za Alzheimerovu bolest kod pacijenta koji se stabilno leči inhibitorom acetilholinesteraze i antagonistom NMDA receptora.

9. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time, što se inhibitor acetilholinesteraze bira između donepezila, rivastigmina i galantamina ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

10. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time, što je antagonist NMDA receptora memantin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

11. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time, što lečenje uključuje primenu, kod pacijenta, N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida ili farmaceutski prihvatljive soli u količini od 0.1 mg do 100 mg na dan, i poželjno u količini od 0.1 mg do 60 mg na dan, i poželjnije u količini od 0.1 mg do 30 mg na dan.

12. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time, što lečenje uključuje primenu, kod pacijenta, 1 mg do 30 mg donepezila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na dan.

13. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time, što lečenje uključuje primenu, kod pacijenta, 1 mg do 40 mg memantina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na dan.

14. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što uključuje kombinaciju prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 6, i farmaceutski prihvatljive ekscipijente ili njihove kombinacije.

15. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 14, za upotrebu u lečenju kognitivnih poremećaja koji se biraju između Alzheimerove bolesti, shizofrenije, Parkinsonove bolesti, demencije sa Lewyjevim telima, vaskularne demencije i frontotemporalne demencije.

16. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 14, naznačena time, što je N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutan u količini od 0.1 mg do 100 mg, poželjno u količini od 0.1 mg do 60 mg, i poželjnije u količini od 0.1 mg do 30 mg, i/ili gde je donepezil, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutan u količini od 2 mg do 30 mg, i/ili gde je mementin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutan u količini od 1 mg do 40 mg.

17. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time, što lečenje uključuje primenu N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kod pacijenta, oralnim, nazalnim, lokalnim, dermalnim ili parenteralnim putem.

18. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time, što lečenje uključuje primenu N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kod pacijenta, jednom do tri puta dnevno, jednom do tri puta nedeljno ili jednom do tri puta mesečno.