RS60875B1 - Pozitivni alosterni modulatori muskarinskog m1 receptora - Google Patents

Pozitivni alosterni modulatori muskarinskog m1 receptora

Info

Publication number
RS60875B1
RS60875B1 RS20201170A RSP20201170A RS60875B1 RS 60875 B1 RS60875 B1 RS 60875B1 RS 20201170 A RS20201170 A RS 20201170A RS P20201170 A RSP20201170 A RS P20201170A RS 60875 B1 RS60875 B1 RS 60875B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
carboxamide
methyl
hydroxytetrahydropyran
pyridine
pyrrolo
Prior art date
Application number
RS20201170A
Other languages
English (en)
Inventor
Ramakrishna Nirogi
Anil Karbhari Shinde
Abdul Rasheed Mohammed
Rajesh Kumar Badange
Pradeep Jayarajan
Gopinadh Bhyrapuneni
Venkateswarlu Jasti
Original Assignee
Suven Life Sciences Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suven Life Sciences Ltd filed Critical Suven Life Sciences Ltd
Publication of RS60875B1 publication Critical patent/RS60875B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Arrangement And Driving Of Transmission Devices (AREA)
  • Electrophonic Musical Instruments (AREA)
  • Liquid Crystal Display Device Control (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), ili njihove izotopske oblike, stereoizomere, tautomere ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so(li) kao pozitivnih alosternih modulatora muskarinskog M1 receptora (M1 PAM). Predmetni pronalazak opisuje pripremu, farmaceutsku kompoziciju i upotrebu takvih jedinjenja.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Muskarinski acetilholinski receptori (mAChR) koji pripadaju klasi A porodice G protein-spregnutih receptora (GPCR) široko se eksprimiraju u celom telu. Do danas je identifikovano pet podtipova nazvanih M1 do M5 koji odgovaraju na endogeni neurotransmiter acetilholin (ACh). Oni igraju ključnu ulogu u regulisanju aktivnosti mnogih važnih funkcija centralnog i perifernog nervnog sistema, uključujući kognitivnu funkciju. M1, M3 i M5 su spregnuti sa Gq, dok su M2 i M4 spregnuti putem Gi/o sa nizvodnim signalnim putevima i povezanim efektorskim sistemima (Critical Reviews in Neurobiology, 1996, 10, 69-99; Pharmacology & Therapeutics, 2008, 117, 232-243). M2 i M3 se visoko eksprimiraju na periferiji i poznato je da su uključeni u gastrointestinalni (GI) motilitet i parasimpatičke odgovore kao što je salivacija (Life Sciences, 1993, 52, 441-448). Muskarinski M1 receptor pretežno se eksprimira u delovima mozga kao što su korteks, hipokampus i amigdala koji su uključeni u kogniciju, i samim tim očekuje se da će selektivna aktivacija muskarinskog M1 receptora pojačati kognitivne performanse (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, 13541-13546).
[0003] Postoji visok stepen konzervacije između podtipova muskarinskog receptora na njihovim vezujućim mestima ortosternog liganda acetilholina što otežava identifikaciju selektivnog agonista muskarinskog M1 receptora. Da bi se doskočilo ovom pitanju, usvojen je alternativni pristup koji se sastoji od razvoja M1 PAM koji deluju na manje konzervirano alosterno vezujuće mesto koje pokazuje manju homologiju sekvence. Saopšteno je da je M1 PAM, PQCA, (1-{[4-cijano-4-(piridin-2-il)piperidin-1-il]metil}-4-okso-4H-kvinolizin-3-karboksilna kiselina) visoko selektivna za muskarinski M1 receptor u odnosu na druge podtipove muskarinskog receptora i efikasna u nekoliko predkliničkih modela kognicije (Psychopharmacology, 2013, 225(1), 21-30) bez gastrointestinalnih sporednih efekata u dozama jednakim ili manjim od petostruke margine minimalne efikasne doze potrebne da poboljša kogniciju. U predkliničkim studijama, demonstrirano je da aktivacija M1 povećava koncentraciju neurotransmitera acetilholina u mozgu. Štaviše, aktivacija M1 ima potencijal kao terapija za modifikovanje bolesti za Alchajmerovu bolest (Alzheimer’s disease - AD) i premeštanjem obrade prekursorskog proteina β-amiloida (βAPP) prema ne-amiloidogenom putu α-sekretaze i smanjenjem tau hiperfosforilacije. Demonstrirano je da M1 PAM povećavaju stvaranje sAPPα u in vitro sistemu (The Journal of Neuroscience, 2009, 29, 14271-14286). Prema tome, M1 PAM obezbeđuju pristup da se cilja i simptomatsko lečenje i lečenje koje modifikuje bolest kognitivnih poremećaja.
[0004] PCT patentne prijavne publikacije, WO2015110370, WO2011084368, WO2011159554, WO2011149801 i WO2017143041 objavile su M1 PAM jedinjenja. Dok je nekoliko M1 PAM objavljeno u literaturi do danas, nijedan lek koji deluje kao M1 PAM nije lansiran na tržište. Prema tome, ostaje nezadovoljena potreba za razvojem novih i efikasnijih M1 PAM koji moduliraju muskarinske M1 receptore da leče bolesti posredovane sa M1 kao što su Alchajmerova bolest i druge kao što je opisano ovde.
SAŽETAK PRONALASKA
[0005] U prvom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na M1 PAM jedinjenja formule (I),
pri čemu:
prsten A je odabran iz grupe koja se sastoji od:
A1 je CH2, CHF ili CF2;
R1 je odabran iz grupe koja se sastoji od:
Ra je OH;
X1 je nezavisno odabran od CH2ili O;
a je 0 ili 1;
R2 je -(C6-10)-aril ili -(C5-10)-heteroaril; od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, -OH, -O-(C1-4)-alkila, -S-(C1-4)-alkila, -N(CH3)2, -(C1-4)-alkila, -(C3-6)-cikloalkila, halo(C1-4)-alkila, -NH2, -CN i R2a;
R2a je -(C6-10)-aril ili (C5-10)-heteroaril; od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, -OH, -NH2, -CN, -O-(C1-2)-alkila, -S-(C1-2)-alkila, -(C1-2)-alkila i (C3-6)-cikloalkila;
R3 je -(C1-4)-alkil, -(C3-6)-cikloalkil, -(C1-4)-alkil-(C3-6)-cikloalkil, halo(C1-4)-alkil i vodonik; i
R4 je vodonik, -(C1-4)-alkil i halo(C1-4)-alkil;
ili izotopski oblik, stereoizomer, tautomer ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0006] U drugom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na M1 PAM jedinjenja formule (I),
pri čemu:
prsten A je odabran od,
A1 je CH2, CHF ili CF2;
R1 je odabran iz grupe koja se sastoji od:
Ra je OH;
X1 je nezavisno odabran od CH2ili O;
a je 0 ili 1;
R2 je -(C6-10)-aril ili -(C5-10)-heteroaril; od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, -OH, -O-(C1-4)-alkila, -S-(C1-4)-alkila, -N(CH3)2, -(C1-4)-alkila, -(C3-6)-cikloalkila, halo(C1-4)-alkila, -NH2, -CN i R2a;
R2a je -(C6-10)-aril ili (C5-10)-heteroaril; od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, -OH, -NH2, -CN, -O-(C1-2)-alkila, -S-(C1-2)-alkila, -(C1-2)-alkila i (C3-6)-cikloalkila;
ili izotopski oblik, stereoizomer, tautomer ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0007] U još jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapijski efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja formule (I), ili stereoizomera ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljive ekscipijente ili nosače.
[0008] U još jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) sa drugim terapijskim agensima odabranim od inhibitora acetilholinesteraze i antagonista NMDA receptora.
[0009] U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u postupku za lečenje bolesti ili poremećaja povezanih sa muskarinskim M1 receptorom, pri čemu je bolest ili poremećaj odabran iz grupe koja se sastoji od kognitivnih poremećaja, bola ili poremećaja spavanja.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0010] Slika 1 prikazuje rezultate efekta kotretmana primera 1 sa donepezilom na svojstva poboljšanja kognicije upotrebom modela zadatka prepoznavanja objekta.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0011] Ukoliko nije drugačije naznačeno, sledeći termini koji se upotrebljavaju u specifikaciji i patentnim zahtevima imaju značenja data ispod:
[0012] Termin "(C1-4)-alkil" kao što se ovde upotrebljava označava alifatični ugljovodonik razgranatog ili ravnog lanca koji sadrži 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri (C1-4)-alkila uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil i terc-butil. Poželjno (C1-4)-alkil je metil, etil ili izopropil.
[0013] Termin "(C1-2)-alkil" kao što se ovde upotrebljava označava alifatični ugljovodonik ravnog lanca koji sadrži 1 do 2 ugljenika atoma. Primeri (C1-2)-alkila uključuju metil ili etil.
[0014] Termin "halogen" ili "halo" kao što se ovde upotrebljava označava fluor, hlor, brom ili jod. Poželjno halogen je fluor, hlor ili brom. Poželjnije halogen je fluor ili hlor.
[0015] Termin "halo(C1-4)-alkil" kao što se ovde upotrebljava označava (C1-4)-alkil kao što je definisano iznad pri čemu je jedan ili više vodonika istog ili različitog atoma ugljenika supstituisano sa istim ili različitim halogenima. Primeri halo(C1-4)-alkila uključuju fluorometil, hlorometil, fluoroetil, difluorometil, dihlorometil, trifluorometil i difluoroetil.
[0016] Termin "(C3-6)-cikloalkil" kao što se ovde upotrebljava označava zasićeni monociklični ugljovodonični prsten koji sadrži od tri do šest atoma ugljenika. Primeri (C3-6)-cikloalkil grupe uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
[0017] Termin "(C5-7)-cikloalkil" kao što se ovde upotrebljava označava zasićeni monociklični ugljovodonični prsten koji sadrži od pet do sedam atoma ugljenika. Primeri (C5-
7)-cikloalkil grupe uključuju ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.
[0018] Termin "(C6-10)-aril" ovde upotrebljen označava aromatične ugljovodonične prstenove koji sadrže šest do deset atoma ugljenika. Primeri (C6-10)-aril grupe uključuju fenil ili naftil.
[0019] Termin "(C5-7)-heterocikloalkil" ovde upotrebljen označava zasićene ugljovodonične prstenove koji sadrže jedan ili dva heteroatoma odabranih od kiseonika, azota i sumpora. Primeri (C5-7)-heterocikloalkil grupe uključuju tetrahidropiran, tetrahidrotiopiran, piperidin, azepan, morfolin, tiomorfolin, tetrahidrofuran, pirolidin ili tetrahidrotiofen.
[0020] Fraza "terapijski efikasna količina" definiše se kao količina jedinjenja predmetnog pronalaska koja (i) leči određenu bolest, stanje ili poremećaj (ii) eliminiše jedan ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja (iii) odlaže pojavu jednog ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja opisanog ovde.
[0021] Termin "izotopski oblik" kao što se ovde upotrebljava označava jedinjenje formule (I) pri čemu je jedan ili više atoma jedinjenja formule (I) supstituisano njihovim odgovarajućim izotopima. Na primer, izotopi vodonika uključuju<2>H (deuterijum) i<3>H (tricijum).
[0022] Termin "stereoizomeri" kao što se ovde upotrebljava označava izomere jedinjenja formule (I) koji se razlikuju u aranžmanu svojih atoma u prostoru. Ovde objavljena jedinjenja mogu postojati kao pojedinačni stereoizomeri, racemati i/ili smeše enantiomera i/ili dijastereomera. Svi takvi pojedinačni stereoizomeri, racemati i njihove smeše namenjeno je da budu unutar obima predmetnog pronalaska.
[0023] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" kao što se ovde upotrebljava označava soli aktivnog jedinjenja, tj. jedinjenja formule (I), i pripremaju se reakcijom sa prikladnom kiselinom ili derivatom kiseline, u zavisnosti od određenih supstituenata pronađenih na ovde opisanim jedinjenjima.
[0024] Termin "kognitivni poremećaj" kao što se ovde upotrebljava označava grupu poremećaja mentalnog zdravlja koji uglavnom utiču na učenje, pamćenje, percepciju, i rešavanje problema, i uključuju amneziju, demenciju, i delirijum. Kognitivni poremećaji mogu rezultirati usled bolesti, poremećaja, oboljenja ili toksičnosti. Poželjno kognitivni poremećaj je demencija. Primer demencije uključuje, ali nije ograničen na, demenciju kod Alchajmerove bolesti, demenciju kod Parkinsonove (Parkinson’s) bolesti, demenciju kod Hantingtonove (Huntington’s) bolesti, demenciju povezanu sa Daun (Down) sindromom, demenciju povezanu sa Turetovim (Tourette’s) sindromom, demenciju povezanu sa postmenopauzom, frontotemporalnu demenciju, demenciju sa Levi telima, vaskularnu demenciju, demenciju kod HIV, demenciju kod Krojcfeld-Jakob (Creutzfeldt-Jakob) bolesti, supstancom-indukovanu upornu demenciju, demenciju kod Pikove (Pick’s) bolesti, demenciju kod šizofrenije, senilnu demenciju i demenciju u opštim medicinskim stanjima.
PRIMERI IZVOĐENJA
[0025] Predmetni pronalazak obuhvata sva jedinjenja koja su opisana jedinjenjem formule (I) bez ijednog ograničenja, međutim, poželjni aspekti i elementi pronalaska ovde se razmatraju u obliku sledećih primera izvođenja.
[0026] Predmetni pronalazak se odnosi na M1 PAM jedinjenja formule (I),
pri čemu:
prsten A je odabran od,
A1 je CH2, CHF ili CF2;
R1 je odabran iz grupe koja se sastoji od:
Ra je nezavisno odabran od OH;
X1 je nezavisno odabran od CH2ili O;
a je 0 ili 1;
R2 je odabran iz grupe koja se sastoji od:
A3 je N ili CH;
A4 je CH ili CF;
Rb u svakom pojavljivanju je nezavisno odabran od halogena, -O-(C1-4)-alkila, -S-(C1-4)-alkila, -N(CH3)2, -(C1-4)-alkila, -(C3-6)-cikloalkila, halo(C1-4)-alkila, -OH, -NH2, -CN, fenila, piridila, pirazolila, tiazolila i oksazolila; pri čemu su fenil, piridil, pirazolil, tiazolil i oksazolil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, -OH, -NH2, -CN, -O-(C1-2)-alkila, -S-(C1-2)-alkila, -(C1-2)-alkila i -(C3-6)-cikloalkila;
Rc je vodonik ili -(C1-4)-alkil;
X2 je nezavisno odabran od NH, -N-(C1-2)-alkila, O i S;
X3 je nezavisno odabran od CH i N;
b je 0, 1 ili 2;
" " predstavlja tačku prikačinjanja;
R3 je -(C1-4)-alkil, -(C3-6)-cikloalkil, -(C1-4)-alkil-(C3-6)-cikloalkil, halo(C1-4)-alkil ili vodonik; i
R4 je vodonik, -(C1-4)-alkil ili halo(C1-4)-alkil;
ili izotopski oblik, stereoizomer, tautomer ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0027] U drugom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na M1 PAM jedinjenja formule (I),
1
pri čemu:
prsten A je odabran od,
A1 je CH2;
R1 je odabran iz grupe koja se sastoji od:
Ra je OH;
X1 je nezavisno odabran od CH2i O; a je 0 ili 1;
R2 je odabran iz grupe koja se sastoji od:
A3 je N ili CH;
A4 je CH ili CF;
Rb u svakom pojavljivanju je nezavisno odabran od halogena, -O-(C1-4)-alkila, -S-(C1-4)-alkila, -N(CH3)2, -(C1-4)-alkila, -(C3-6)-cikloalkila, halo(C1-4)-alkila, -OH, -NH2, -CN, fenila, piridila, pirazolila, tiazolila i oksazolila; pri čemu su fenil, piridil, pirazolil, tiazolil i oksazolil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, -OH, -NH2, -CN, -O-(C1-2)-alkila, -S-(C1-2)-alkila, -(C1-2)-alkila i -(C3-6)-cikloalkila;
Rc je vodonik ili -(C1-4)-alkil;
X2 je nezavisno odabran od NH, -N-(C1-2)-alkila, O i S;
X3 je nezavisno odabran od CH i N;
b je 0, 1 ili 2;
" " predstavlja tačku prikačinjanja;
R3 je -(C1-4)-alkil, halo(C1-4)-alkil ili vodonik; i
R4 je vodonik, -(C1-4)-alkil ili halo(C1-4)-alkil;
ili izotopski oblik, stereoizomer, tautomer ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0028] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), pri čemu:
prsten A je odabran od,
pri čemu su R<3>i R<4>kao što je definisano u prvom aspektu; ili izotopski oblik, stereoizomer ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0029] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), pri čemu:
R1 je
pri čemu su X<1>, R<a>i a kao što je definisano u prvom aspektu; ili izotopski oblik, stereoizomer ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0030] U drugom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), pri čemu:
R2 je
pri čemu su A<3>, R<b>, R<c>i b kao što je definisano u prvom aspektu; ili izotopski oblik, stereoizomer ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0031] U drugom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), pri čemu:
R2 je
1
pri čemu su X<2>, X<3>i A<4>kao što je definisano u prvom aspektu; ili izotopski oblik, stereoizomer ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0032] U drugom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), pri čemu:
R2 je
pri čemu su A<3>, R<b>i b kao što je definisano u prvom aspektu; ili izotopski oblik, stereoizomer ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0033] U drugom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), pri čemu: A<1>je CH2; ili izotopski oblik, stereoizomer ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0034] U drugom primeru izvođenja, poželjno jedninjenje pronalaska je odabrano iz grupe koja se sastoji od:
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-metoksipiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-fluoropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-tiazol-4-ilbenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil]-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[2-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil]-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-hloropiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2,5-difluoropiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(benzotiazol-6-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2’-fluoro-[2,5]bipiridinil-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(piridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-ilmetil]-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2,3-difluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-metilpiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-metoksibenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-metilsulfanilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[4-(2-metilpiridin-3-il)benzil]-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(1-metil-1H-benzimidazol-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-1-(2-fluoroetil)-1H-
1
pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(3-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-(1-hidroksiciklopentilmetil)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(piridin-3-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-ciklopropilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-etil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-izopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2,3-difluorofenilmetil)-1,3-dimetil-1H-pirolo[2,3 -b]piridin-6-karboksamida;
Racemskog trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I);
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II);
Racemskog cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I);
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II);
Racemskog trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I);
1
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II);
Racemskog cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(3,4-difluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(3,4-difluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I);
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(3,4-difluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II);
Racemskog trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(2,3-difluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(2,3-difluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I);
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(2,3-difluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II);
Racemskog cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(2,3-difluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(2,3-difluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I);
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(2,3-difluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II);
Racemskog cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I);
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II);
Racemskog cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I);
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II);
Racemskog trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
1
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I);
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II);
Racemskog trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(3,4-difluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(3,4-difluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I);
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(3,4-difluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II);
Racemskog trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I);
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II);
Racemskog cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I);
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II);
Racemskog trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil]-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil]-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I);
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil]-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II);
Racemskog cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil]-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil]-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I);
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil]-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II);
1
Racemskog trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-metoksibenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-metoksibenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I);
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-metoksibenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II);
Racemskog cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-metoksibenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-metoksibenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I);
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-metoksibenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II);
Racemskog trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(3-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(3-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I);
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(3-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II);
Racemskog cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(3-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(3-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I);
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(3-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II);
Racemskog cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I);
cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II);
Racemskog trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I);
1
trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II);
Racemskog cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-metoksibenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-metoksibenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I);
cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-metoksibenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II);
Racemskog trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-metoksibenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-metoksibenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I);
trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-metoksibenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II);
Racemskog cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I);
cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II);
Racemskog trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I);
trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II);
(3S,4S)-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
(3S,4S)-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-metoksibenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
(3S,4S)-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
2
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-fluoropiridin-5-ilmetil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-1-metil-(6-metilpiridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-metoksibenzil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2’-fluoro-[2,5]bipiridinil-5-ilmetil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2,3-difluorobenzil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-metil-4-piridinilmetil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo [2,3-b]piridin-6-karboksamida;
cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I);
cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II);
Racemskog cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-metoksibenzil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
(3S,4S)-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
(3S,4S)-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-metoksibenzil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
(3S,4S)-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-hlorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-hlorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(3-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(3-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-fluoropiridin-5-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-fluoropiridin-5-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-metoksibenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-metoksibenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-fluorobenzil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-fluorobenzil)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida;
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-II);
Racemskog cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida;
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-I);
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-II);
Racemskog trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida;
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-I);
Racemskog cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida;
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-I);
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-II);
Racemskog trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida;
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-I);
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-II);
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-II);
Racemskog cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida;
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-I);
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-II);
Racemskog trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida;
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-I);
Racemskog cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida;
2
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-I);
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-II);
Racemskog trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida;
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-I);
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-II);
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-II);
Racemskog trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida;
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-I);
Racemskog cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida;
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-I);
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-II);
Racemskog trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida;
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-I);
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-II);
Racemskog cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida;
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-I);
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-II);
cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-I);
cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-II);
Racemskog cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida;
Racemskog trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida;
trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-I);
trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-II);
Racemskog cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida;
cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-I);
cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-II);
Racemskog trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida;
trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-I);
trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-II);
Racemskog cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida;
cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-I);
cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-II);
Racemskog trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida;
trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-I);
2
trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-II);
Racemskog cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida;
cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-I);
cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-II);
Racemskog trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida;
trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-I);
trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-II);
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-(4-fluorobenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-(4-metoksibenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-(2,3-difluorobenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-[4-(pirazol-1-il)benzil]-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-(2-fluoropiridin-5-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
2
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II);
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II);
Racemskog cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I);
Racemskog trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I);
(3S,4S)-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-8-(4-metoksibenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
(3S,4S)-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-8-(4-fluorobenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
(3S,4S)-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-8-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
(3S,4S)-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-8-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino [2,3-b]piridin-6-karboksamida;
Racemskog cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-8-(4-fluorobenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
Racemskog cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-8-(4-metoksibenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-(4-fluorobenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b]
[1,4]oksazin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-(3-fluorobenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b]
[1,4]oksazin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil]-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida;
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida (Izomer-II);
2
Racemskog cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida;
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida (Izomer-I);
Racemskog trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida;
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida (Izomer-I);
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida (Izomer-II);
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-8-(4-metoksibenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida (Izomer-II);
Racemskog trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-8-(4-metoksibenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida;
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-8-(4-metoksibenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida (Izomer-I);
Racemskog cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-8-(4-metoksibenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida;
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-8-(4-metoksibenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida (Izomer-I);
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-8-(4-metoksibenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida (Izomer-II);
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-(4-metoksibenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-[4-pirazol-1-ilbenzil]-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-2H-pirido [3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida;
Racemskog cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-8-(4-fluorobenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida;
2
Racemskog cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-8-(4-metoksibenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida;
(3S,4S)-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-8-(4-fluorobenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida;
(3S,4S)-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-8-(4-metoksibenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida;
(3S,4S)-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-8-(4-pirazol-1-ilbenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida;
(3S,4S)-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-7-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamida;
Racemskog cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-7-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamida;
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-7-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo [3,2-b]piridin-5-karboksamida (Izomer-I);
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-7-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo [3,2-b]piridin-5-karboksamida (Izomer-II);
Racemskog trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-7-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamida;
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-7-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamida (Izomer-I);
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-7-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamida (Izomer-II);
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-7-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamida;
Racemskog cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-7-(4-metoksibenzil)-1-metil-1H-pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamida;
(3S,4S)-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-7-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamida; i
(3S,4S)-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-7-(4-metoksibenzil)-1-metil-1H-pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamida;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
2
EKSPERIMENTALNA PROCEDURA
Šema 1 prikazuje postupke za pripremu jedinjenja formule (I), pri čemu: A<1>je CH2; R1 , R2 , R3 i R4 su kao što je definisano iznad.
[0035]
Korak 1: Priprema jedinjenja formule B
[0036] Jedinjenje formule A reaguje sa kalijum hidroksidom u vodi na temperaturi refluksa tokom 5-8 sati da se dobije jedinjenje formule B.
Korak 2: Priprema jedinjenja formule C
[0037] Jedinjenje formule B dobijeno u koraku 1 reaguje sa alkil jodidom odabranim od metil jodida ili etil jodida u prisustvu baze kao što je natrijum hidrid, natrijum terc-butoksid, kalijum terc-butoksid ili cezijum karbonat u rastvaraču odabranom od DMF, THF ili acetonitrila na temperaturi u opsegu od 60 - 70 °C tokom 8-10 sati da se dobije jedinjenje formule C.
Korak 3: Priprema jedinjenja formule D
[0038] Jedinjenje formule C dobijeno u koraku 2 reaguje sa bis(pinakolato)diborom i 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijum(II)dihlorid dihlorometan kompleksom u prisustvu kalijum acetata u rastvaraču odabranom od toluena ili 1,4-dioksana na temperaturi u opsegu od 90-110 °C tokom 7-9 sati da se dobije jedinjenje formule D.
Korak 3a: Priprema jedinjenja formule E
[0039] Jedinjenje formule C dobijeno u koraku 2 reaguje sa 4-fluorobenzilcink hloridom u prisustvu bis(triterc-butilfosfin)paladijuma u rastvaraču odabranom od THF, DMF ili acetonitrila pod temperaturom refluksa tokom 2-5 sati da se dobije jedinjenje formule E.
Korak 4: Priprema jedinjenja formule E
[0040] Jedinjenje formule D dobijeno u koraku 3 reaguje sa jedinjenjem formule 1c, R2-A1-X (pri čemu je X halogen; A<1>je CH2) u prisustvu baze kao što je cezijum karbonat, kalijum karbonat, ili natrijum karbonat; kalijum jodid, natrijum jodid ili litijum jodid i [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II), 1:1 kompleks sa dihlorometanom u smeši rastvarača odabranih od THF, 1,4-dioksana i vode u mikrotalasnoj na temperaturi u opsegu od 70-80 °C tokom 1-2 sata da se dobije jedinjenje formule E.
Korak 5: Priprema jedinjenja formule F
[0041] Jedinjenje formule E dobijeno u koraku 3a ili koraku 4 hidrolizuje se upotrebom baze odabrane od natrijuma hidroksida ili kalijum hidroksida u rastvaraču odabranom od H2O, THF, etanola i metanola na temperaturi u opsegu od 50-100 °C tokom 2-4 sata da se dobije jedinjenje formule F.
Korak 6: Priprema jedinjenja formule (I)
1
[0042] Jedinjenje formule F dobijeno u koraku 5 kupluje se sa aminom R1-NH2.HCl u prisustvu reagensa za kuplovanje, HATU, DCC ili EDC i baze kao što su trietilamin, DIPEA, ili DABCO u rastvaraču odabranom od DMF, THF, dihlorometana ili 1,4-dioksana na sobnoj temperaturi tokom 6-16 sati da se dobije jedinjenje formule (I) (pri čemu je A<1>CH2). Amini R1-NH2, kao što su (1S,2S)-trans-2-aminocikloheksanol hidrohlorid (CAS br. 13374-30-6), (1R,2R)-2-aminocikloheksanol (CAS br. 931-16-8), 1-amino-2-metil-2-propanol, 2-amino-3-metil-1-butanol, 2-aminobenzil alkohol, i (1R,2R)-trans-2-aminociklopentanol (CAS br.
68327-11-7) nabavljeni su iz komercijalnih izvora.
Priprema jedinjenja formule (I) (pri čemu je A<1>CHF ili CF2)
[0043] Jedinjenje formule (I) (pri čemu je A<1>CH2) reaguje sa agensom za brominaciju kao što je N-bromosukcinimid (NBS) u prisustvu radikalnog inicijatora kao što je azobisizobutironitril (AIBN), praćeno hidrolizom u vodenim uslovima da isporuči intermedijerni derivat biarilmetanol/biarilketon. Intermedijerno jedinjenje koje sadrži hidroksil/okso grupu reaguje sa agensom za fluorinaciju odabranim od HF-amino kompleksa kao što su HF-piridin, DAST ili trietilamin trihidrofluorid i agensa za aktiviranje kao što je 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonil fluorid u prisustvu trietilamin trihidrofluorida da se dobije jedinjenje formule (I) (pri čemu je A<1>CHF ili CF2).
Priprema farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I)
[0044] Jedinjenje formule (I) može se opciono pretvoriti u njegovu farmaceutski prihvatljivu so reakcijom sa prikladnom kiselinom ili derivatom kiseline. Pogodne farmaceutski prihvatljive soli biće očigledne iskusnima u struci. Soli se formiraju sa neorganskim kiselinama, npr. hlorovodoničnom, bromovodoničnom, sumpornom, azotnom i fosfornom kiselinom ili organskim kiselinama, npr. oksalnom, sukcinskom, maleinskom, sirćetnom, fumarnom, limunskom, jabučnom, vinskom, benzoevom, p-toluinskom, p-toluensulfonskom, benzensulfonskom kiselinom, metansulfonskom ili naftalen sulfonskom kiselinom.
[0045] Alternativno, jedinjenje formule (I) takođe se može pripremiti prema šemi 1a kao što je dato ispod:
2
Korak 1: Priprema jedinjenja formule A-1
[0046] Jedinjenje formule A reaguje sa 4-fluorobenzilcink hloridom u prisustvu bis(tri-tercbutilfosfin)paladijuma u rastvaraču odabranom od THF, DMF ili acetonitrila pod temperaturom refluksa tokom 2-5 sati da se dobije jedinjenje formule A-1.
Korak 2: Priprema jedinjenja formule F
[0047] Jedinjenje formule A-1 dobijeno iz koraka 1 hidrolizuje se upotrebom baze odabrane od natrijum hidroksida ili kalijum hidroksida u rastvaraču odabranom od H2O, THF, etanola ili metanola na temperaturi u opsegu od 50-100 °C tokom 2-4 sata da se dobije jedinjenje formule F.
Korak 3: Priprema jedinjenja formule (I)
[0048] Jedinjenje formule F dobijeno u koraku 2 kupluje se sa aminom R1-NH2.HCl u prisustvu reagensa za kuplovanje, HATU, DCC ili EDC i baze, DIPEA u rastvaraču odabranom od DMF, THF, dihlorometana ili 1,4-dioksana na sobnoj temperaturi preko noći da se dobije jedinjenje formule (I) (pri čemu je A<1>CH2). Amini R1-NH2, kao što su (1S,2S)-trans-2-aminocikloheksanol (CAS br. 13374-30-6), (1R,2R)-2-aminocikloheksanol (CAS br.
931-16-8), 1-amino-2-metil-2-propanol, 2-amino-3-metil-1-butanol, 2-aminobenzil alkohol. i (1R,2R)-trans-2-aminociklopentanol (CAS br. 68327-11-7) nabavljeni su iz komercijalnih izvora.
Šema 1b prikazuje alternativni postupak za pripremu jedinjenja formule (I), pri čemu je prsten A zasićeni prsten sa 5 do 8 članova koji sadrži atom(e) azota.
[0049]
Korak 1: Priprema jedinjenja formule 2
[0050] Jedinjenje formule 1 reaguje sa 4-fluorobenzilcink hloridom u prisustvu bis(tri-tercbutilfosfin)paladijuma u rastvaraču odabranom od THF, DMF ili acetonitrila pod temperaturom refluksa tokom 2-5 sati da se dobije jedinjenje formule 2.
Korak 2: Priprema jedinjenja formule 3
4
[0051] Jedinjenje formule 2 dobijeno u koraku 2 hidrolizuje se upotrebom baze odabrane od litijum hidroksida, natrijum hidroksida ili kalijum hidroksida u rastvaraču odabranom od H2O, THF, metanola ili etanola na temperaturi u opsegu od 50-100 °C tokom 2-4 sata da se dobije jedinjenje formule 3.
Korak 3: Priprema jedinjenja formule 4
[0052] Jedinjenje formule 3 dobijeno u koraku 2 kupluje se sa aminom R1-NH2.HCl u prisustvu reagensa za kuplovanje, HATU, DCC ili EDC i baze kao što su trietilamin, DIPEA i DABCO u rastvaraču odabranom od DMF, THF, dihlorometana ili 1,4-dioksana na sobnoj temperaturi preko noći da se dobije jedinjenje formule 4 (pri čemu je A<1>CH2). Amini R1-NH2, kao što su (1S,2S)-trans-2-aminocikloheksanol (CAS br. 13374-30-6), (1R,2R)-2-aminocikloheksanol (CAS br. 931-16-8), 1-amino-2-metil-2-propanol, 2-amino-3-metil-1-butanol, 2-aminobenzil alkohol, i (1R,2R)-trans-2-aminociklopentanol (CAS br. 68327-11-7) nabavljeni su iz komercijalnih izvora.
Korak 4: Priprema jedinjenja formule 5
[0053] Jedinjenje formule 4 dobijeno u koraku 3 reaguje sa IPA.HCl na temperaturi u opsegu od 25 - 30 °C tokom 4-6 sati da se dobije jedinjenje formule 5.
Korak 5: Priprema jedinjenja formule (I)
[0054] Jedinjenje formule 5 je bazifikovano upotrebom baza kao što su vodeni amonijak, natrijum bikarbonat, natrijum hidroksid da se dobije jedinjenje formule (I) (pri čemu je prsten A zasićeni prsten sa 5 do 8 članova koji sadrži atom(e) azota).
Priprema stereoizomera jedinjenja formule (I)
[0055] Stereoizomeri jedinjenja formule (I) mogu se pripremiti pomoću jednog ili više konvencionalnih načina predstavljenih ispod:
a. Jedan ili više reagenasa mogu se upotrebiti u svom optički aktivnom obliku.
b. U postupku redukcije mogu se koristiti optički čist katalizator ili hiralni ligandi zajedno sa metalnim katalizatorom. Metalni katalizator može biti rodijum, rutenijum i indijum. Hiralni ligandi mogu poželjno biti hiralni fosfini.
c. Smeša stereoizomera može se razdvojiti konvencionalnim postupcima kao što je formiranje dijastereomernih soli sa hiralnim kiselinama ili hiralnim aminima ili hiralnim amino alkoholima, ili hiralnim amino-kiselinama. Rezultujuća smeša dijastereomera se zatim može razdvojiti postupcima kao što su frakciona kristalizacija i hromatografija, nakon čega sledi dopunski korak izolovanja optički aktivnog proizvoda iz razdvojenog materijala/soli.
d. Smeša stereoizomera može se razdvojiti konvencionalnim postupcima kao što je mikrobijalno razdvajanje, razdvajanje dijastereomernih soli formiranih sa hiralnim kiselinama ili hiralnim bazama. Hiralne kiseline koje se mogu koristiti mogu biti vinska kiselina, bademova kiselina, mlečna kiselina, kamforsulfonska kiselina i amino-kiseline. Hiralne baze koje se mogu koristiti mogu biti cinhonski alkaloidi, brucin ili bazna amino-kiselina kao što su lizin i arginin.
Šema 2 prikazuje postupke za pripremu intermedijera jedinjenja formule 1.
[0056]
[0057] Redukcija jedinjenja formule 1a (pri čemu je Y COOCH3ili CHO; A1 je CH2, A3, Rb i b su kao što je definisano u prvom aspektu) upotrebom LAH, NaBH4u rastvaraču odabranom od THF, alkohola odabranog od metanola, etanola i IPA na temperaturi u opsegu od 25-30 °C tokom 2-5 sati daje jedinjenje formule 1b.
[0058] Jedinjenje formule 1b reaguje sa halogenujućim agensima odabranim od SOCl2, SOBr2, PCl3, PBr3, CBr4/PPh3i CCl4/PPh3u prisustvu rastvarača kao što je DCM i na temperaturi u opsegu od 25-30 °C tokom 2-5 sati da se dobije jedinjenje formule 1c (pri čemu je X halogen; A1 je CH 2
2i R je
Šema 3 prikazuje postupke za pripremu intermedijera jedinjenja formule 1a.
[0059]
[0060] Jedinjenje formule 1-1 reaguje sa jedinjenjem formule 1-2 (pri čemu je R<b>piridinil) u prisustvu tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) u smeši rastvarača odabranih od DME i vode pod refluksom tokom 11 do 14 sati da se dobije jedinjenje formule 1a.
[0061] Jedinjenje formule 1-3 reaguje sa jedinjenjem formule 1-4 (pri čemu je R<b>piridinil, tiazolil i izoksazolil) u prisustvu Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2i baze odabrane od natrijum karbonata i kalijum karbonata u smeši rastvarača odabranih od vode i 1,4-dioksana na temperaturi u opsegu od 70-100 °C tokom 5-7 sati da se dobije jedinjenje formule 1a.
[0062] Jedinjenje formule 1-5 reaguje sa jedinjenjem formule 1-6 (pri čemu je R<b>pirazolil) u prisustvu Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2i baze odabrane od natrijum karbonata i kalijum karbonata u smeši rastvarača odabranih od vode i 1,4-dioksana na temperaturi u opsegu od 70-100 °C tokom 5-7 sati da se dobije jedinjenje formule 1a.
[0063] Jedinjenje formule 1-7 (pri čemu je Y COOH, R<b>je S-CH3) reaguje sa (trimetilsilil)diazometanom u smeši rastvarača odabranih od DCM i metanola na temperaturi u opsegu 25-30 °C tokom 24-27 sati da se dobije jedinjenje formule 1a.
[0064] U drugom primeru izvođenja, pogodna farmaceutski prihvatljiva so uključuje hidrohlorid, hidrobromid, oksalat, fumarat, tartrat, maleat i sukcinat.
[0065] U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u postupku lečenja Alchajmerove bolesti.
[0066] U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u postupku lečenja Alchajmerove bolesti, uključujući blagu Alchajmerovu bolest, umerenu Alchajmerovu bolest, tešku Alchajmerovu bolest, blagu do umerenu Alchajmerovu bolest ili umerenu do tešku Alchajmerovu bolest.
[0067] U još jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja odabranog od kognitivnog poremećaja, bola ili poremećaja spavanja.
[0068] Predmetna objava se odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I) u izradi medikamenta za lečenje bolesti ili poremećaja odabranih od kognitivnog poremećaja, bola ili poremećaja spavanja.
[0069] Predmetna objava se odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I) u izradi medikamenta za lečenje bolesti ili poremećaja odabranih od kognitivnog poremećaja.
[0070] Predmetna objava se odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I) u izradi medikamenta za lečenje Alchajmerove bolesti.
[0071] U još jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) sa jednim ili više drugih terapijskih agenasa inhibitora acetilholinesteraze i antagonista NMDA receptora.
[0072] U drugom primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) predmetnog pronalaska može se upotrebljavati u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapijskih agenasa u lečenju bolesti ili poremećaja za koje je jedinjenje formule (I) predmetnog pronalaska korisno. Primeri kombinacija jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju kombinaciju sa terapijskim agensima za lečenje Alchajmerove bolesti, na primer inhibitorima acetilholinesteraze kao što su galantamin, rivastigmin, donepezil i takrin; i antagonistom NMDA receptora kao što je memantin.
[0073] U još jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) sa najmanje jednim terapijskim agensom odabranim od galantamina, rivastigmina, donepezila, takrina i memantina.
[0074] U još jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) sa jednim ili više drugih terapijskih agenasa inhibitorima acetilholinesteraze i antagonistom NMDA receptora za upotrebu u lečenju kognitivnog poremećaja, šizofrenije, bola i poremećaja spavanja.
[0075] U još jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju jedinjenja formule (I). Kako bi se upotrebilo jedinjenje formule (I), ili njegovi stereoizomeri i njegove farmaceutski prihvatljive soli u terapiji, oni će se normalno formulisati u farmaceutsku kompoziciju u skladu sa standardom farmaceutskom praksom.
[0076] Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu se formulisati na konvencionalan način upotrebom jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti su razblaživači, dezintegratori, veziva, lubrikanti, glidanti, polimeri, agensi za oblaganje, rastvarači, korastvarači, konzervansi, agensi za vlaženje, agensi za zgušnjavanje, agensi protiv penjenja, agensi za zaslađivanje, agensi za aromu, antioksidanti, bojila, solubilizatori, plastifikator i agensi za raspršivanje. Ekscipijenti su odabrani od mikrokristalne celuloze, manitola, laktoze, preželatiniziranog skroba, natrijum skrob glikolata, kukuruznog skroba ili njegovih derivata, povidona, krospovidona, kalcijum stearata, gliceril monostearata, gliceril palmitostearata, talka, koloidnog silicijum dioksida, magnezijum stearata, natrijum lauril sulfata, natrijum stearil fumarata, cink stearata, stearinske kiseline ili hidrogenizovanog biljnog ulja, gumarabike, magnezijuma, glukoze, masti, voskova, prirodnih ili očvrslih ulja, vode, fiziološkog rastvora natrijum hlorida ili alkohola, na primer, etanola, propanola ili glicerola, rastvora šećera, kao što su rastvori glukoze ili rastvori manitola ili smeše različitih ekscipijenata.
[0077] U još jednom aspektu, aktivna jedinjenja pronalaska mogu se formulisati u obliku pilula, tableta, obloženih tableta, kapsula, praška, granula, peleta, flastera, implantata, filmova, tečnosti, polučvrstih supstanci, gelova, aerosola, emulzija i eliksira. Takve farmaceutske kompozicije i postupci za njihovu pripremu dobro su poznati u struci.
[0078] U još jednom aspektu, farmaceutska kompozicija trenutnog pronalaska sadrži 1 do 90%, 5 do 75% i 10 do 60% po težini jedinjenja trenutnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Količina aktivnih jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u farmaceutskoj(im) kompoziciji(ama) može da bude u opsegu od oko 1 mg do oko 500 mg ili od oko 5 mg do oko 400 mg ili od oko 5 mg do oko 250 mg ili od oko 7 mg do oko 150 mg ili u bilo kom opsegu koji spada u širi opseg od 1 mg do 500 mg.
[0079] Doza aktivnih jedinjenja može da varira u zavisnosti od faktora kao što su starost i težina pacijenta, priroda i težina bolesti koja se leči i drugi takvi faktori. Prema tome, bilo koja referenca koja se odnosi na farmakološki efikasnu količinu jedinjenja opšte formule (I), stereoizomera i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli odnosi se na prethodno pomenute faktore.
[0080] Ovde se upotrebljavaju sledeće skraćenice:
AMP Adenozin monofosfat
AUC Površina ispod krive
CBr4Ugljenik tetrabromid
CCl4Ugljenik tetrahlorid
CmaxMaksimalna koncentracija
CDCl3Deuterisani hloroform
DAST Dietilaminosumpor trifluorid
DABCO 1,4-diazabiciklo [2.2,2]oktan
DCM Dihlorometan
DCC N,N’-dicikloheksilkarbodiimid
DEA Dietilamin
DIPEA N,N-diizopropiletilamin
DME Dimetoksietan
DMF N,N-dimetilformamid
DMSO Dimetil sulfoksid
EC50Polovina maksimalne efikasne koncentracije
EDC Etilen dihlorid
HATU 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat
HCl Hlorovodonična kiselina
H2O Voda
IPA Izopropil alkohol
K2CO3Kalijum karbonat
LC-MS/MS Tečna hromatografija-Masena spektrometrija/Masena spektrometrija
MeOH Metanol
MeOD Deuterisani metanol
NaBH4Natrijum borohidrid
NaOH Natrijum hidroksid
Na2SO4Natrijum sulfat
PBr3Fosfor tribromid
PCl3Fosfor trihlorid
4
Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2[1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloro paladijum(II)
PPh3Trifenilfosfin
RT Sobna temperatura (25-30 °C)
ROA Put primene
S.E.M. Standardna greška srednje vrednosti
SOBr2Tionil bromid
SOCl2Tionil hlorid
T Temperatura
THF Tetrahidrofuran
T1/2Vreme poluživota
PRIMERI
[0081] Jedinjenja predmetnog pronalaska pripremljena su u skladu sa sledećim eksperimentalnim procedurama, upotrebljavajući odgovarajuće materijale i uslove. Sledeći primeri obezbeđeni su putem ilustracija.
Priprema 1: 4-bromometil-2-fluoropiridin (I-1)
[0082]
[0083] Rastvoru 2-fluoro-4-metilpiridina (2,5 g, 0,022 mola) u CCl4(75 mL) pod atmosferom N2na 25 °C dodati su N-bromosukcinimid (4,4 g, 0,024 mola) i benzoil peroksid (0,81 g, 0,003 mola). Reakciona smeša je zagrevana do 85 °C tokom 5 sati, ohlađena do RT, filtrirana pod vakuumom i isprana CCl4(40 mL). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje, koje je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom etil acetat:nheksan (02:98) dajući naslovno jedinjenje.
Prinos: 1,1 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4,71 (s, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,42 - 7,43 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,24 - 8,25 (d, J = 5,1 Hz, 1H); Masa (m/z): 190,0, 192,1 (M+H)+ .
Priprema 2: 5-bromometil-2-fluoropiridin (I-2)
[0084]
[0085] Naslovno jedinjenje, 5-bromometil-2-fluoropiridin sintetisano je iz 2-fluoro-5-metilpiridina procedurom kao što je opisano u pripremi 1.
1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4,75 (s, 2H), 7,18 - 7,21 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, 1H), 8,04 -8,09 (m, 1H), 8,32 - 8,33 (d, J = 1,5 Hz, 1H); Masa (m/z): 190,0, 192,2 (M+H)+ .
Priprema 3: 5-bromometil-2-hloropiridin (1-3)
[0086]
[0087] Korak-1: Rastvor 6-hloronikotinske kiseline (2,0 g, 0,012 mola) u DMF (5 mL) dodat je u suspenziju natrijum hidrida (0,76 g, 0,015 mola) u DMF (3 mL) pod N2na 25 °C i mešano je tokom 1 sata. Metil jodid (1,5 mL, 0,025 mol) dodat je na RT i zagrevan do 50 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do RT, ugašena u ledeno hladnoj vodi (50 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL x 3). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (50 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da se dobije metil 6-hloronikotinat. Prinos: 1,6 g; Masa (m/z): 172,0, 174,0 (M+H)+ .
[0088] Korak-2: Rastvoru metil 6-hloronikotinata (1,08 g, 0,009 mola) u THF (30 mL) na 0 °C pod N2, dodat je kap po kap litijum aluminijum hidrid (1 M u THF, 7,5 mL, 0,0075 mola). Reakciona smeša je zagrevana do RT i mešana tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C, razblažena etil acetatom i tretirana vodom (2 mL). Smeša je filtrirana kroz celitni sloj i koncentrovana pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom etil acetat:n-heksan (40:60) dajući 2-hloro-5-hidroksimetilpiridin.
Prinos: 0,55 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2,09 (bs, 1H), 4,72 (s, 2H), 7,31 - 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 - 7,71 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H); Masa (m/z): 144,1, 146,0 (M+H)+ .
[0089] Korak-3: Rastvoru 2-hloro-5-hidroksimetilpiridina (0,45 g, 0,003 mola) u DCM (10 mL) na 0 °C pod N2, dodat je kap po kap fosfor tribromid (0,44 mL, 0,0037 mola). Reakciona smeša je zagrevana do RT i mešana tokom 1,5 sata. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (75 mL), tretirana zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom (20 mL). Organski sloj je ispran vodom (20 mL), slanim rastvorom (20 mL) i osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da se dobije naslovno jedinjenje.
Prinos: 0,49 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4,35 (s, 2H), 7,32 - 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,69 - 7,71 (dd, J = 2,2, 7,9 Hz, 1H), 8,40 - 8,41 (d, J = 1,7 Hz, 1H); Masa (m/z): 205,9, 208,0 (M+H)+ .
Priprema 4: 5-(hlorometil)-2-metoksipiridin (I-4)
[0090]
[0091] Korak-1: 2-metoksipiridin-5-karboksilna kiselina je konvertovana u 2-metoksi-5-hidroksimetilpiridin slično proceduri kao što je opisano u koraku 2 pripreme 3.
Prinos: 0,72 g; Masa (m/z): 140,1 (M+H)+ .
[0092] Korak-2: Rastvoru 2-metoksi-5-hidroksimetilpiridina (0,71 g, 0,005 mola) u DCM (5 mL) na 0 °C pod N2, dodat je kap po kap tionil hlorid (0,7 mL, 0,009 mola). Reakciona smeša je zagrevana do RT i mešana tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (50 mL) i tretirana zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom (10 mL). Organski sloj je ispran vodom (20 mL), slanim rastvorom (20 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da se dobije naslovno jedinjenje.
4
Prinos: 0,58 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3,94 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,75 - 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 - 7,64 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H); Masa (m/z): 158,0 - 160,0 (M+H)+ .
Priprema 5: 5-hlorometil-2-metilpiridin (I-5)
[0093]
[0094] Naslovno jedinjenje, 5-hlorometil-2-metilpiridin sintetisano je iz 6-metil-nikotinske kiseline procedurom kao što je opisano u pripremi 4.
Prinos: 1,7 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2,58 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 7,16 - 7,18 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,61 - 7,64 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H); Masa (m/z): 142,0, 144,1 (M+H)+ .
Priprema 6: 4-hlorometil-2-metilpiridin (I-6)
[0095]
[0096] Naslovno jedinjenje, 4-hlorometil-2-metilpiridin sintetisano je iz 2-metilizonikotinske kiseline procedurom kao što je opisano u pripremi 4.
Prinos: 0,47 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2,58 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 7,12 - 7,13 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 8,48 - 8,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H); Masa (m/z): 142,0, 144,0 (M+H)+ .
Priprema 7: 4-bromometil-2,5-difluoropiridin (I-7)
[0098] Naslovno jedinjenje, 4-bromometil-2,5-difluoropiridin sintetisano je iz 2,5-difluoropiridin-4-karboksilne kiseline procedurom kao što je opisano u pripremi 3.
Prinos: 0,23 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 4,68 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 8,16 (s, 1H); Masa (m/z): 208,1, 210,1 (M+H)+ ,
Priprema 8: 4-bromometil-2-hloropiridin (I-8)
[0099]
[0100] Naslovno jedinjenje, 4-bromometil-2-hloropiridin sintetisano je iz 2-hloroizonikotinske kiseline procedurom kao što je opisano u pripremi 3.
Prinos: 0,49 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4,35 (s, 2H), 7,36 (s, 1H), 8,37 - 8,38 (d, J = 4,9 Hz, 1H); Masa (m/z): 205,9, 208,0 (M+H)+ .
Priprema 9: 4-hlorometilpiridin (I-9)
[0101]
4
[0102] Korak-1: Tionil hlorid (0,7 mL, 0,009 mola) dodat je kap po kap u mešanu suspenziju izonikotinske kiseline (5 g, 0,04 mola) u metanolu (50 mL) pod N2na 0 - 5 °C. Reakciona smeša je zatim refluksovana tokom 3 sata da se dobije bistar rastvor. Reakciona masa je ohlađena do RT i koncentrovana da se dobije ostatak koji je razblažen vodom (20 mL) i ekstrahovan sa etil acetatom (100 mL x 3). Organski ekstrakti su kombinovani, isprani vodenim natrijum bikarbonatom (10 mL), slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom etil acetat:heksan (40:60) da se dobije metil izonikotinat.
Prinos: 2,82 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3,96 (s, 3H); 7,83 - 7,85 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 8,77 - 8,78 (d, J = 5,2 Hz, 2H); Masa (m/z): 138,0 (M+H)+ .
[0103] Korak-2: Metil izonikotinat je reagovao sa litijum aluminijum hidridom kao što je opisano u koraku-2 pripreme 3 da se dobije sirovi 4-hidroksimetilpiridin koji je dodatno prečišćen hromatografijom upotrebom etil acetat:heksan (80:20) da se dobije čisto jedinjenje. Prinos: 3,05 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4,74 (s, 2H), 7,29 - 7,30 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 8,51 - 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 2H); Masa (m/z): 110,0 (M+H)+ .
[0104] Korak-3: 4-hidroksimetilpiridin je reagovao sa tionil hloridom kao što je opisano u koraku-2 pripreme 4 da se dobije naslovno jedinjenje, 4-hlorometilpiridin.
Prinos: 0,35 g; 1H - NMR (MeOH, 400 MHz) δ ppm: 4,71 (s, 2H), 7,51 - 7,53 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,56 - 8,58 (d, J = 5,9 Hz, 2H); Masa (m/z): 128,0, 130,0 (M+H)+ .
Priprema 10: 4-(4-bromometilfenil)-1-metil-1H-pirazol (I-10)
[0105]
[0106] Korak-1: Rastvoru 4-bromobenzaldehida (0,50 g, 0,0027 mola) u smeši 1,4-dioksana (18 mL) i vode (5 mL) pod N2, dodati su 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,12 g, 0,0054 mola), natrijum karbonat (0,85 g, 0,0081 mola) i [1,1’-bis (difenilfosfino)ferocen]dihloro-paladijum(II), 1:1 kompleks sa dihlorometanom (0,043 g, 0,00013 mola). Reakciona smeša je zagrevana do 80 °C tokom 4 sata, ohlađena do RT,
4
filtrirana kroz celit i isprana etil acetatom (30 mL). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom etil acetat:n-heksan (40:60) da se dobije 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzaldehid.
Prinos: 0,49 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3,96 (s, 3H), 7,60 - 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,84 - 7,87 (m, 3H), 9,97 (s, 1H); Masa (m/z): 187,2 (M+H)+ ,
[0107] Korak-2: Ohlađenom rastvoru 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzaldehida (0,49 g, 0,0026 mola) u metanolu (10 mL) pod N2, dodat je natrijum borohidrid (0,12 g, 0,0032 mola) u obrocima. Reakciona smeša je zagrevana do RT i mešana tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, rastvorena u ledeno hladnoj vodi (50 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL x 3). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (50 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da se dobije 4-(4-hidroksimetilfenil)-1-metil-1H-pirazol.
Prinos: 0,45 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3,85 (s, 3H), 4,46 - 4,47 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,11 - 5,14 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,27 - 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,49 - 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,09 (s, 1H); Masa (m/z): 189,1 (M+H)+ .
[0108] Korak-3: 4-(4-hidroksimetilfenil)-1-metil-1H-pirazol je konvertovan u naslovno jedinjenje upotrebom slične procedure kao što je opisano u koraku-3 pripreme 3.
Prinos: 0,17 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3,85 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 7,41 - 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53 - 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,15 (s, 1H); Masa (m/z): 251,0, 253,0 (M+H)+ .
Priprema 11: 4-(4-hlorometil-3-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol (1-11)
[0109]
[0110] Korak-1: 4-(4-hidroksimetil-3-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol je sintetisan iz 2-fluoro-4-bromo benzaldehida procedurom kao što je opisano u koraku-1 i koraku-2 pripreme 10. Dobijeno sirovo jedinjenje je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom etil acetat:n-heksan (70:30) da se dobije čisto jedinjenje.
4
Prinos: 0,95 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3,94 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 7,13 - 7,16 (m, 1H), 7,23 - 7,24 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,37 - 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,74 (s, 1H); Masa (m/z): 207,2 (M+H)+ .
[0111] Korak-2: 4-(4-hidroksimetil-3-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol je konvertovan u naslovno jedinjenje upotrebom slične procedure kao što je opisano u koraku-2 pripreme 4. Prinos: 0,13 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3,95 (s, 3H), 4,64 (s, 2H), 7,15 - 7,17 (m, 1H), 7,23 - 7,24 (m, 1H), 7,36 - 7,40 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,74 (s, 1H); Masa (m/z): 225,2 (M+H)+ .
Priprema 12: 5-bromometil-2’-fluoro-[2,5’]bipiridinil (I-12)
[0112]
[0113] Korak-1: Metil jodid (1,06 g, 0,007 mola) dodat je na 0 - 5 °C u mešanu suspenziju 6-bromonikotinske kiseline (1,0 g, 0,004 mola) i K2CO3(2,06 g, 0,014 mola) u DMF (15 mL) na 25 - 30 °C i zatim je reakciona masa zagrevana do 55 °C tokom 4 sata. Reakciona smeša je sipana u hladnu vodu (50 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (50 mL) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom da se dobije metil 6-bromonikotinat.
Prinos: 0,909 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3,89 (s, 3H), 7,83 - 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,18 - 8,21 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 8,87 - 8,88 (d, J = 2,3 Hz, 1H); Masa (m/z): 216,1 (M+H)+ .
[0114] Korak-2: Pd(PPh3)4dodat je u mešanu smešu metil 6-bromonikotinata (0,70 g, 0,003 mola), 6-fluoropiridin-3-boronske kiseline (0,505 g, 0,003 mola) i K2CO3(0,9 g, 0,006 mola) u smeši DME i vode (12 mL, 5:1) i reakciona smeša je refluksovana tokom 12 sati. Reakciona smeša je zatim ohlađena do RT, filtrirana kroz celit i ostatak je ispran etil acetatom. Filtrat je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da se dobije metil 2’-fluoro-[2,5’] bipiridinil-5-karboksilat.
4
Prinos: 0,38 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3,9 (s, 3H), 7,36 - 7,39 (m, 1H), 8,23 - 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,39 - 8,42 (m, 1H), 8,72 - 8,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,02 - 9,02 (d, J = 1,8, 1H) 9,18 - 9,19 (d, J = 1,5, 1H); Masa (m/z): 233,2 (M+H)+ .
[0115] Korak-3: Metil 2’-fluoro-[2,5’]bipiridinil-5-karboksilat je reagovao sa litijum aluminijum hidridom procedurom kao što je opisano u koraku 2 pripreme 3 da se dobije 5-hidroksimetil-2’-fluoro-[2,5’] bipiridin.
Prinos: 0,294 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 4,59 (s, 2H), 5,38 - 5,41 (t, 1H), 7,29 - 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84 - 7,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,02 - 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,61 - 8,65 (m, 2H) 8,92-8,92 (d, J = 1,8, 1H); Masa (m/z): 205,1 (M+H)+ .
[0116] Korak-4: 5-hidroksimetil-2’-fluoro-[2,5’]bipiridin je reagovao sa fosfor tribromidom procedurom kao što je opisano u koraku 3 pripreme 3 da se dobije naslovno jedinjenje, 5-bromometil-2’-fluoro-[2,5'] bipiridinil.
Prinos: 0,150 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4,53 (s, 2H), 7,04 - 7,07 (m, 1H), 7,72 - 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 - 7,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,47- 8,50 (m, 1H), 8,773 (s, 1H), 8,80-8,80 (d, J = 1,84 Hz, 1H); Masa (m/z): 267,0, 269,0 (M+H)+ .
Priprema 13: 5-bromometil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin (I-13)
[0117]
[0118] Korak-1: Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0,13 g, 0,0001 mol) dodat je u mešanu smešu 6-bromopiridin-3-karboksaldehida (0,6 g, 0,003 mola), natrijum karbonata (1,02 g, 0,0096 mola) i 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (1,34 g, 0,006 mola) u smeši 1,4-dioksana i vode (25 mL, 4:1). Reakciona smeša je zagrevana do 70 - 80 °C i održavana tokom 6 sati, ohlađena do RT, razblažena sa H2O (10 mL), ekstrahovana sa etil acetatom (25 mL x 3). Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom etil acetat:heksan (60:40) da se dobije 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-karboksaldehid.
4
Prinos: 0,54 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3,98 (s, 3H), 7,57 - 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,03 - 8,04 (d, J = 3,44 Hz, 2H), 8,11 - 8,14 (m, 1H), 8,96 - 8,96 (d, J = 1,0Hz, 1H), 10,04 (s, 1H); Masa (m/z): 188,0 (M+H)+ .
[0119] Korak-2: 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-karboksaldehid je reagovao sa NaBH4procedurom kao što je opisano u koraku 2 pripreme 3 da se dobije 5-hidroksimetil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin.
Prinos: 0,50 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3,87 (s, 3H), 4,48 - 4,50 (d, J = 5,52 Hz, 2H), 5,24 - 5,27 (m, 1H), 7,58 - 7,60 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 7,68 - 7,69 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,43 (s, 1H); Masa (m/z): 190,1 (M+H)+ .
[0120] Korak-3: Rastvor 5-hidroksimetil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina (0,4 g, 0,002 mola) u DCM (20 mL) dodat je u mešani rastvor ugljenik tetrabromida (0,84 g, 0,0025 mola) i trifenil fosfina (1,6 g, 0,006 mola) u DCM (25 mL) na 0 - 5 °C, i zatim je mešano na RT tokom 2 sata. Reakciona smeša je sipana u vodu (50 mL) i odvojen je organski sloj. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (25 mL), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom etil acetat:heksan (60:40) da se dobije 5-bromometil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin koji je odmah upotrebljen za dodatnu reakciju.
Priprema 14: 4-(4-bromometilfenil)tiazol (I-14)
[0121]
[0122] Korak-1: Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0,65 g, 0,0008 mola) dodat je u zapečaćenu epruvetu koja je sadržala smešu 4-bromobenzaldehida (1,51 g, 0,008 mola), kalijum acetata (1,96 g, 0,02 mola) i bis(pinakolato)dibora (2,6 g, 0,01 mol) u toluenu (20 mL) i sadržaj je zagrevan do 90 - 100 °C tokom 6 sati, i zatim ohlađen do sobne temperature. Reakciona masa je filtrirana kroz celitno jastuče i isprana etil acetatom (20 mL x 2). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom etil acetat:heksani (10:90) da se dobije 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)benzaldehid.
Prinos: 1,77 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,36 (s, 12H), 7,85 - 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,95 - 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 10,04 (s, 1H).
[0123] Korak-2: Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0,17 g, 0,0002 mola) dodat je u mešanu smešu 4-bromotiazola (0,7 g, 0,004 mola), natrijum karbonata (1,3 g, 0,012 mola) i 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)benzaldehida (1,89 g, 0,008 mola) u smeši 1,4-dioksana i vode (25 mL, 4:1). Reakciona smeša je zagrevana do 80 °C i održavana tokom 6 sati, ohlađena do RT, razblažena sa H2O (10 mL), ekstrahovana sa etil acetatom (25 mL x 3). Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom da se dobije sirovi 4-(tiazol-4-il)benzaldehid koji je upotrebljen kao takav za dodatnu reakciju.
[0124] Korak-3: 4-(tiazol-4-il) benzaldehid je reagovao sa NaBH4da se dobije 4-(4-hidroksimetilfenil)tiazol procedurom kao što je opisano u koraku-2 pripreme 10.
Prinos: 0,58 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,76 - 1,79 (m, 1H), 4,73 - 4,74 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,43 - 4,74 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 - 7,54 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,92 - 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,87 - 8,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H); Masa (m/z): 192,1 (M+H)+ .
[0125] Korak-4: 4-(4-hidroksimetilfenil)tiazol je reagovao sa fosfor tribromidom procedurom kao što je opisano u koraku-3 pripreme 3, da se dobije naslovno jedinjenje, 4-(4-bromometilfenil)tiazol.
Prinos: 0,42 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4,54 (s, 2H), 7,46 - 7,48 (d, J = 8,02 Hz, 2H), 7,56 - 7,56 (d, J = 1,44 Hz, 1H), 7,90 -7,92 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 8,89 - 8,89 (d, J = 1,36 Hz, 1H); Masa (m/z): 253,8, 255,9 (M+H)+ .
Priprema 15: 1-(4-bromometilfenil)-1H-pirazol (I-15)
[0126]
[0127] Korak-1: Rastvoru 4-bromobenzaldehida (2,0 g, 0,010 mola) u DMF 20 mL pod N2na 25 °C, dodat je 1H-pirazol (0,668 g, 0,0098 mola), bakar jodid (0,185 g, 0,0009 mola), L-prolin (0,224 g, 0,0019 mola) i cezijum karbonat (6,4 g, 0,0196 mola). Reakciona smeša je zagrevana na 120 °C tokom 20 sati, ohlađena do RT, filtrirana kroz celit i isprana etil acetatom (50 mL). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje
1
je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom etil acetat:n-heksan (40:60) da se dobije 4-(pirazol-1-il)benzaldehid.
Prinos: 1,0 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 6,62 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,01 - 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,67 (s, 1H), 10,00 (s, 1H); Masa (m/z): 173,1 (M+H)+ .
[0128] Korak-2: 1-(4-hidroksimetilfenil)-1H-pirazol je sintetisan iz 4-(pirazol-1-il) benzaldehida procedurom opisanom u koraku-2 pripreme 10.
Prinos: 0,5 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 4,52 - 4,53 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,23 -5,26 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 7,41 - 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,77 - 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 2,3 Hz, 1H); Masa (m/z): 175,1 (M+H)+ .
[0129] Korak-3: Naslovno jedinjenje sintetisano je iz 1-(4-hidroksimetilfenil)-1H-pirazola procedurom opisanom u koraku-3 pripreme 3.
Prinos: 0,33 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm : 4,76 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,56 -7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,82 - 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,51 - 8,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H); Masa (m/z): 237,0 (M+H)+ , 238,9 (M+H)+ .
Priprema 16: 5-hlorometil-2-metilsulfanilpiridin (I-16)
[0130]
[0131] Korak-1: Rastvoru 6-hloronikotinske kiseline (0,5 g, 0,0031 mol) u DMSO (10 mL) pod N2na 25 °C, dodat je natrijum metan tiolat (0,55 g, 0,0079 mola). Reakciona smeša je zagrevana do 80 °C tokom 2 sata, ohlađena do RT, tretirana sa 2,2 mL HCl i mešana tokom 15 minuta. Zatim je reakciona smeša razblažena etil acetatom (30 mL) i koncentrovana pod vakuumom da se dobije 6-metilsulfanil nikotinska kiselina.
Prinos: 0,46 g; Masa (m/z): 168,3 (M-H)- .
[0132] Korak-2: Rastvoru 6-metilsulfanil nikotinske kiseline (0,53 g, 0,0031 mol) u smeši DCM (10 mL) i metanola (5 mL) pod N2na 25 °C, dodat je (trimetilsilil)diazometan (2,0 M u n-heksanu, 16 mL, 0,0314 mola). Reakciona smeša je mešana tokom 26 sati na RT, ugašena u ledeno hladnoj vodi (20 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL x 3). Organski sloj je
2
ispran slanim rastvorom (20 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da se dobije metil 6-metilsulfanil nikotinat.
Prinos: 0,56 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 2,58-2,60 (s, 3H), 3,73-3,77 (s, 3H), 7,42-7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,06-8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H); Masa (m/z): 184,3 (M+H)+ .
[0133] Korak-3: Rastvoru metil 6-metilsulfanil nikotinata (0,76 g, 0,00415 mola) u smeši dietil etra (8 mL) i DCM (8 mL) na 0 °C pod N2dodat je kap po kap litijum borohidrid (2,0M u n-heksanu, 4,1 mL, 0,008 mola), i zatim metanol (0,25 mL, 0,008 mola). Masa je mešana tokom 5 minuta, i zatim zagrevana do RT, mešana tokom 3 sata, dodatni litijum borohidrid (2,0 M u n-heksanu, 4,1 mL, 0,008 mola) i metanol (0,25 mL, 0,008 mola) su dodati i dodatno je mešano tokom 15 sati na RT. Zatim je reakciona smeša tretirana sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa DCM (50 mL x 3). Organski sloj je ispran vodom (50 mL), slanim rastvorom (50 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da se dobije (2-metilsulfanilpiridin-5-il)metanol.
Prinos: 0,47 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 2,44-2,48 (s, 3H), 4,50-4,55 (s, 2H), 4,88-4,91 (t, 1H), 7,26-7,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53-7,56 (d,J = 8,1 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H); Masa (m/z): 156,0 (M+H)+ .
[0134] Korak-4: (2-metilsulfanilpiridin-5-il) metanol je konvertovan u 5-hlorometil-2-metilsulfanilpiridin procedurom kao što je opisano u koraku-2 pripreme 4.
Prinos: 0,17 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3,25-3,27 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 7,30-7,32 (d, J = 8,2 Hz,1H), 7,69-7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H); Masa (m/z): 173,9, 176,2 (M+H)+ .
Priprema 17: 6-bromometilbenzotiazol (I-17)
[0135]
[0136] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz benzotiazol-6-karboksilne kiseline procedurom opisanom u pripremi 3.
Prinos: 0,19 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4,65 (s, 2H), 7,54-7,55 (d, J = 8,0 Hz,1H), 8,0 (s, 1H), 8,10-8,12 (d, J = 8,4 Hz,1H), 9,02 (s, 1H); Masa (m/z): 228,0, 229,8 (M+H)+ .
Priprema 18: 4-bromometil-1-metil-1H-benzimidazol hidrobromid (I-18)
[0137]
[0138] Korak-1: Rastvoru 2-amino-3-nitrobenzoeve kiseline (2,0 g, 0,01092 mola) u metanolu (30 mL) na 25 °C, dodat je Pd/C (2,0 g) i mešano je tokom 15 sati pod atmosferom H2gasa. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, isprana metanolom (50 mL) i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije 2,3-diaminobenzoeva kiselina.
Prinos: 1,5 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 4,92 - 5,22 (m, 4H), 6,34 - 6,35 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,66 - 6,68 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,08-7,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,12 (m, 1H); Masa (m/z): 153,2 (M+H)+ .
[0139] Korak-2: Rastvoru 2,3-diaminobenzoeve kiseline (1,4 g, 0,0092 mola) u 6N HCl (18,2 mL), dodata je mravlja kiselina (1,2 mL, 0,028 mola), temperatura je povišena do 105 °C i održavana tokom 18 sati. Reakciona smeša je tretirana vodenim amonijakom do pH ∼ 4,5, filtrirana kroz celit, isprana vodom (50 mL), n-heksanom (50 mL), rastvorena u metanolu i koncentrovana pod vakuumom da se dobije 1H-benzimidazol-4-karboksilna kiselina.
Prinos: 1,37 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 4,00 - 4,10 (m, 1H), 7,27-7,46 (m, 1H); 7,90 - 7,91 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 8,38 (m,1H), 13,5 (bs, 1H); Masa (m/z): 163,1 (M+H)+ .
[0140] Korak-3: 1-metil-1H-benzimidazol-4-karboksilat je sintetisan procedurom kao što je opisano u koraku-1 pripreme 3.
4
Prinos: 0,38 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3,88 (s, 6H), 7,35 - 7,39 (t, 1H), 7,78-7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H),7,85-7,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 8,31 (s, 1H); Masa (m/z): 191,1 (M+H)+ .
[0141] Korak-4: 4-hidroksimetil-1-metil-1H-benzimidazol je sintetisan procedurom kao što je opisano u koraku-2 pripreme 3.
Prinos: 0,40 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3,84 (s, 3H), 4,90-4,91 (d, 2H); 5,13-5,15 (t, 1H), 7,24-7,25 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,41 - 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H); Masa (m/z): 163,0 (M+H)+ .
[0142] Korak-5: Rastvoru 4-hidroksimetil-1-metil-1H-benzimidazola (0,45 g, 0,003 mola) u DCM (10 mL) na 0 °C pod N2, dodat je kap po kap tionil bromid (0,44 ml, 0,0037 mola). Reakciona smeša je zagrevana do RT i mešana tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da se dobije naslovno jedinjenje.
Prinos: 0,18 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3,99 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 7,56 - 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65-7,67 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,89-7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,43 (s, 1H); Masa (m/z): 225,0, 226,9 (M+H)+ .
Priprema 19: 3-(4-hlorometilfenil)-2-metilpiridin (I-19)
[0143]
[0144] Korak-1: Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0,48 g, 0,0005 mola) dodat je u zapečaćenu epruvetu koja je sadržala smešu 4-bromobenzaldehida (1 g, 0,005 mola), kalijum acetata (1,31 g, 0,013 mola) i bis(pinakolato)dibora (1,6 g, 0,006 mola) u toluenu (20 mL) i sadržaj je zagrevan do 90 - 100 °C tokom 6 sati, i zatim ohlađen do sobne temperature. Reakciona masa je filtrirana kroz celitno jastuče i isprana etil acetatom (20 mL x 2). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom etil acetat:heksani (10:90) da se dobije 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)benzaldehid.
Prinos: 1,12 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,36 (s, 12H), 7,85 - 7,87 (d, J = 7,72 Hz, 2H), 7,95 - 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 10,05 (s, 1H); Masa (m/z): 233,0 (M+H)+ .
Korak-2: 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)benzaldehid je reagovao sa 3-bromo-2-metilpiridinom procedurom kao što je opisano u koraku 2 pripreme 14 da se dobije naslovno jedinjenje, 4-(2-metilpiridin-3-il) benzaldehid.
Prinos: 0,19 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2,52 (s, 3H), 7,06 (s, 1H), 7,50 - 7,53 (m, 3H), 7,96 - 7,98 (d, J = 8,04 Hz, 2H), 8,56 - 8,57 (d, J = 1,24 Hz, 1H), 10,09 (s, 1H); Masa (m/z): 198,0 (M+H)+ .
[0145] Korak-3: 4-(2-metilpiridin-3-il)benzaldehid je reagovao sa NaBH4da se dobije 3-(4-hidroksimetilfenil)-2-metilpiridin procedurom kao što je opisano u koraku-2 pripreme 10. Prinos: 0,17 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,97 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 4,77 (s, 2H), 7,17 - 7,20 (m, 1H), 7,31 - 7,33 (d, J = 7,96 Hz, 2H), 7,46 - 7,46 (d, J= 7,86 Hz, 2H), 7,50 -7,52 (m, 1H), 8,48 - 8,50 (m, 1H); Masa (m/z): 200,0 (M+H)+ .
[0146] Korak-4: 3-(4-hidroksimetilfenil)-2-metilpiridin je reagovao sa tionil hloridom procedurom kao što je opisano u koraku-2 pripreme 4 da se dobije naslovno jedinjenje, 3-(4-hlorometilfenil)-2-metilpiridin.
Prinos: 0,14 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2,51 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 7,18 - 7,21 (m, 1H), 7,31 - 7,33 (d, J = 8,04 Hz, 2H), 7,46 - 7,52 (m, 3H), 8,50 - 8,52 (m, 1H); Masa (m/z): 217,9, 220,0 (M+H)+ .
Priprema 20: cis-4-aminotetrahidropiran-3-ol (I-20)
[0147]
[0148] Korak-1: Rastvoru KOH (23,5 g, 0,419 mola) u metanolu (230 mL) na 5 °C, dodat je tetrahidropiran-4-on tokom perioda od 20 minuta, rastvor joda u metanolu (300 mL) tokom 1 sata. Posle 30 minuta, reakciona masa je zagrevana do RT, mešana tokom 1 sata i razblažena toluenom i koncentrovana do 1/3 svoje zapremine. Ponovo je dodat toluen i koncentrovana je do 1/3 svoje zapremine, filtrirana i filtrat je razblažen etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom (100 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da se dobije 4,4-dimetoksitetrahidropiran-3-ol.
Prinos: 17,5 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,57 - 1,60 (m, 1H), 1,75 - 1,82 (m, 1H), 3,09 - 3,10 (s, 6H), 3,21 - 3,31 (m, 1H), 3,43 - 3,45 (m, 1H), 3,48 - 3,51 (s, 1H), 3,56 -3,59 (m, 2H), 4,47 - 4,75 (m, 1H).
[0149] Korak-2: Rastvoru gore navedenog jedinjenja (17,5 g, 0,108 mola) u THF (170 mL) na 5 °C pod N2dodat je natrijum terc-butoksid (11,8 g, 0,123 mola) u jednom obroku. Reakciona masa je zagrevana do 35 °C tokom 1 sata i ohlađena do RT tokom 1 sata. Tercbutil amonijum jodid (1,99 g, 0,005 mola) i benzil bromid su dodati na RT i zagrevani do 50 °C tokom 2 sata, ohlađena je na RT, ugašena u vodi i ekstrahovana sa etil acetatom (100 mL x 3). Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirovi ostatak koji je dodatno prečišćen fleš hromatografijom upotrebom etil acetat:heksan (5:95) dajući 3-benziloksi-4,4-dimetoksitetrahidropiran.
Prinos: 15,5 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,65 - 1,76 (m, 2H), 3,08 - 3,11 (d, 6H), 3,40 - 3,44 (m, 3H), 3,63 - 3,66 (m, 1H), 3,92 - 3,95 (m, 1H), 4,47 - 4,49 (m, 1H), 4,61 -4,64 (m, 1H), 7,27 - 7,35 (m, 5H).
[0150] Korak-3: Rastvoru gore navedenog jedinjenja (14,1 g, 0,056 mola) u THF (75 mL) na 25 °C pod N2dodata je kap po kap 2N HCl (75 ml) i mešano je na RT tokom 1,5 sata. Reakciona smeša je neutralisana zasićenim vodenim rastvorom K2CO3i ekstrahovana sa etil acetatom (100 mL x 3). Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom etil acetat:heksan (15:85) dajući 3-benziloksitetrahidropiran-4-on.
Prinos: 9,9 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 2,32 - 2,37 (m, 1H), 2,61 - 2,67 (m, 1H), 3,39 - 3,43 (m, 1H), 3,57 - 3,63 (m, 1H), 4,02 - 4,06 (m, 1H), 4,09 - 4,16 (m, 2H), 4,75 -4,50 (m, 1H), 4,69 - 4,72 (m, 1H), 7,21 - 7,36 (m, 5H).
[0151] Korak-4: Rastvoru gore pripremljenog jedinjenja (2,5 g, 0,012 mola) u DCM (50 mL) na 25 °C pod N2dodat je benzilamin (1,4 g, 0,013 mola) u jednom obroku i mešano je tokom 1 sata. Zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (4,7 g, 0,022 mola) na 10 °C i mešano je tokom 12 sati. Reakciona smeša je ugašena na vodi i ekstrahovana sa DCM (50 mL x 3). Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom metanol:hloroform (2:98) dajući N-benzil(3-benziloksitetrahidropiran-4-il)amin.
Prinos: 2,6 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,49 - 1,53 (m, 1H), 1,59- 1,62 (m, 1H), 1,84 - 1,87 (m, 1H), 2,73 - 2,75 (m, 1H), 3,24 - 3,32 (m, 2H), 3,55 - 3,63 (m, 3H), 3,73 3,76 (m, 1H), 3,88 - 3,92 (m, 1H), 4,41 - 4,44 (m, 1H), 4,55 - 4,58 (m, 1H), 7,20 - 7,33 (m, 10H); Masa (m/z): 298,2 (M+H)+ .
[0152] Korak-5: Rastvoru gore navedenog jedinjenja (1,8 g, 0,06 mola) u metanolu (50 mL) dodat je 10% Pd/C (1,8 g) u jednom obroku i mešano je tokom 6 sati pod mehurićima gasa H2. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije naslovno jedinjenje.
Prinos: 0,65 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,45 - 1,48 (m, 1H), 1,56 - 1,60 (m, 1H), 1,87 (m, 3H), 2,89 - 2,90 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,27 - 3,34 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,60 - 3,63 (m, 1H), 3,69 - 3,72 (m, 1H); Masa (m/z): 118,1 (M+H)+ .
Priprema 21: trans-4-aminotetrahidropiran-3-ol hidrohlorid (I-21)
[0153]
trans-4-aminotetrahidropiran-3-ol je pripremljen prateći proceduru kao što je pomenuto u WO2013/055577. Ovo jedinjenje je konvertovano u hidrohloridnu so upotrebom sledeće procedure.
Rastvoru gore navedenog jedinjenja (1,2 g, 0,01 mol) u DCM (10 mL) na 0 - 10 °C pod N2, polako je dodata IPA HCl (17% tež./tež., 2,9 g, 0,08 mola). Posle dodavanja, reakciona masa je ostavljena na 25 °C i mešana tokom 5 sati. Reakciona masa je koncentrovana pod vakuumom. Reakciona masa je triturisana sa dietil etrom (10 mL x 2), rastvarač je odliven i čvrste supstance su osušene pod vakuumom dajući naslovno jedinjenje.
Prinos: 1,5 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,53 - 1,64 (m, 1H), 1,89 - 1,93 (m, 1H), 2,94 - 2,99 (m, 2H), 3,23 - 3,29 (m, 1H), 3,43 - 3,48 (m, 1H), 3,76 - 3,80 (m, 2H), 5,62 -5,64 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,17 (bs, 3H); Masa (m/z): 118,1 (M+H)+ .
Priprema 22: trans-4-aminotetrahidropiran-3-ol hidrohlorid (Izomer-II) (I-22)
[0154]
Korak-1: 4-benziloksikarbonilamino-3-hidroksi tetrahidropiran
[0155]
[0156] Rastvoru trans-4-aminotetrahidropiran-3-ol hidrohlorida (priprema 21, 2,0 g, 0,013 mola) u vodi (50 mL) na 0 °C, dodat je natrijum karbonat (6,9 g, 0,06 mola) i mešano je tokom 10 minuta. Benzil hloroformat (6,7 g, 0,03 mola) dodat je na 0 °C, reakciona smeša je zagrevana do RT i mešana preko noći. Reakciona smeša je razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (100 mL x 3). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (50 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom etil acetat:n-heksan (50:50) dajući naslovno jedinjenje.
Prinos: 1,4 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,34 - 1,44 (m, 1H), 1,74 - 1,78 (m, 1H), 2,91 - 2,99 (m, 1H), 3,23 - 3,30 (m, 3H), 3,34 - 3,37 (m, 1H), 3,72 - 3,76 (m, 2H), 4,86-4,89 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 7,20 -7,22 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,35-7,38 (m, 3H); Masa (m/z): 252,1 (M+H)+ .
[0157] Enantiomeri su razdvojeni hiralnom hromatografijom.
[0158] Izomer-I: Hiralna HPLC: 99,70%, Postupak: CHIRALPAK AD-H, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Rastvarač = 0,1% DEA u MeOH; Izokratski protok = 0,8 mL/min; T = 25 °C, vreme zadržavanja = 7,64 min, talasna dužina = 210 nm.
[0159] Izomer-II: Hiralna HPLC: 99,06%, Postupak: CHIRALPAK AD-H, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Rastvarač = 0,1% DEA u MeOH; Izokratski protok = 0,8 mL/min; T = 25 °C, vreme zadržavanja = 7,99 min, talasna dužina = 210 nm.
Korak-2: trans-4-aminotetrahidropiran-3-ol hidrohlorid (Izomer-II)
[0160] Rastvoru 4-benziloksikarbonilamino-3-hidroksitetrahidropirana (Izomer-II, 0,52 g, 0,0009 mola) u metanolu (25 mL) dodat je 10% paladijum na ugljeniku (0,03 g, 0,00002 mola) i mešano je pod atmosferom vodonika tokom 3 sata i masa je filtrirana kroz celit. Filtrat je zakišeljen sa IPA HCl (5 zapremina) i koncentrovan pod vakuumom dajući trans-4-aminotetrahidropiran-3-ol hidrohlorid.
Prinos: 0,15 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,54 - 1,58 (m, 1H), 1,88 - 1,92 (m, 1H), 2,92 - 3,01 (m, 2H), 3,23 - 3,29 (m, 1H), 3,36 - 3,42 (m, 1H), 3,78 - 3,83 (m, 2H), 5,60 (bs, 1H), 8,03 (bs, 3H).
Priprema 23: cis-3-aminotetrahidropiran-4-ol hidrohlorid (I-23)
[0161]
[0162] Korak-1: 4,4-dimetoksidihidropiran-3-on je sintetisan kao po PCT/US2010/060007 upotrebom 4,4-dimetoksitetrahidropiran-3-ola (priprema 20, korak-1).
Prinos: 4,1 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 2,11 - 2,14 (m, 2H), 3,14 (s, 6H), 3,82 - 3,84 (m, 2H), 3,99 (s, 2H).
[0163] Korak-2: N-benzil-(4,4-dimetoksitetrahidropiran-3-il)-amin je sintetisan procedurom kao što je opisano u koraku-4 pripreme 20, upotrebom 4,4-dimetoksidihidropiran-3-on (korak-1) i EDC kao rastvarača. Sirovi ostatak je dodano prečišćen fleš hromatografijom upotrebom metanol:DCM (1:99).
Prinos: 3,4 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,61 - 1,65 (m, 1H), 1,75- 1,82 (m, 1H), 3,12 (s, 6H), 3,35 - 3,39 (m, 1H), 3,62 - 3,67 (m, 2H), 3,76 - 3,85 (m, 2H), 4,23 - 4,24 (d, 2H), 7,21 - 7,25 (m, 2H), 7,29 - 7,35 (m, 3H), 8,33 (bs, 1H); Masa (m/z): 252,2 (M+H)+ .
[0164] Korak-3: Rastvoru gore navedenog jedinjenja (3,4 g, 0,014 mola) u THF (50 mL) na 10-15 °C pod N2, dodata je kap po kap HCl (102 mL) i mešano je na RT preko noći. Reakciona smeša je neutralisana zasićenim vodenim rastvorom K2CO3i ekstrahovan sa etil acetatom (100 mL x 4). Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da se dobije jedinjenje, 3-benzilaminotetrahidropiran-4-on.
Prinos: 2,4 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,49 - 1,55 (m, 1H), 1,71 - 1,78 (m, 1H), 3,39 -3,45 (m, 2H), 3,62 - 3,66 (m, 2H), 3,76 - 3,78 (m, 2H), 4,47-4,49 (m, 1H), 7,23 -7,25 (m, 2H), 7,30 - 7,33 (m, 3H), 8,34 (bs, 1H); Masa (m/z): 206,2 (M+H)+ .
[0165] Korak-4: Rastvoru 3-benzilaminotetrahidropiran-4-ona (3,5 g, 0,165 mola) u THF (30 mL) na 0 °C, pod N2, dodat je litijum aluminijum hidrid (1M u THF, 20 mL, 0,02 mola), mešano je tokom 30 min na ovoj temperaturi i zagrevano do RT tokom 1 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom metanol:hloroform (2:98) dajući 3-benzilaminotetrahidropiran-4-ol.
Prinos: 0,85 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,36 - 1,39 (m, 1H), 1,73 -1,78 (m, 1H), 2,86 - 2,92 (m, 1H), 3,23 - 3,29 (m, 2H), 3,35 - 3,37 (m, 2H), 3,71 - 3,74 (m, 2H), 3,82 -3,85 (m, 1H), 4,88 - 4,90 (m, 1H), 7,21 - 7,22 (m, 2H), 7,27 - 7,32 (m, 3H), 8,33 (bs, 1H); Masa (m/z): 208,2 (M+H)+ .
[0166] Korak-5: Rastvoru 3-benzilaminotetrahidropiran-4-ola (0,42 g, 0,002 mola) u metanolu (50 mL), dodat je 10% paladijum na ugljeniku (0,42 g, 0,002 mola) u jednom obroku i mešano je tokom 6 sati pod mehurićima gasa H2. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, filtrat je koncentrovan pod vakuumom do 1/3 svoje zapremine, polako je dodata IPA HCl (17% tež./tež., 0,58 g, 0,16 mola) na 0 °C i koncentrovano je pod vakuumom. Reakciona masa je triturisana sa dietil etrom (10 mL x 2), rastvarač je odliven i čvrste supstance su osušene pod vakuumom dajući naslovno jedinjenje.
Prinos: 0,16 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,43 - 1,53 (m, 1H), 1,89 - 1,91 (m, 1H), 2,82 -2,85 (m, 1H), 3,18 - 3,32 (m, 2H), 3,56 - 3,60 (m, 1H), 3,80 - 3,83 (m, 1H), 3,89-3,93 (m, 1H), 5,52 - 5,54 (bs, 1H), 7,99 (bs, 3H).
Primer 1:
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamid
[0167]
1
Korak-1: 4-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-7-oksid
[0168]
[0169] Rastvoru 4-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridina (10,1 g, 0,52 mola) u DCM (120 mL) na 0 - 5 °C pod N2, dodata je meta-hloroperoksibenzoeva kiselina (13,5 g, 0,59 mola), zagrevano je do RT i mešano tokom 20 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom DCM:metanol (98:2) dajući 4-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-7-oksid.
Prinos: 8,3 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 6,50 - 6,51 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,32 -7,33 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,56 - 7,57 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,07 - 8,08 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 12,88 (bs, 1H); Masa (m/z): 213,1 (M+H)+ , 215,1 (M+H)+ .
Korak-2: 4-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karbonitril
[0170]
[0171] Rastvoru 4-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-7-oksida (8,1 g, 0,038 mola) u acetonitrilu (80 mL) na 20-25 °C pod N2, dodat je trimetilsilil cijanid (56,4 g, 0,57 mola), zagrevano je do 85 °C i mešano tokom 20 sati. Reakcion smeša je koncentrovana pod vakuumom da se dobije
2
sirovo jedinjenje koje je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom etil acetat:nheksan (30:70) dajući 4-bromo-6-cijano-1H-pirolo[2,3-b] piridin.
Prinos: 4,96 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 6,60 - 6,61 (m, 1H), 7,97 - 7,98 (m, 1H), 8,02 - 8,3 (m, 1H), 12,67 (s, 1H); Masa (m/z): 222,0 (M+H)+ , 223,1(M+H)+ .
Korak-3: 4-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilna kiselina
[0172]
[0173] Rastvoru kalijum hidroksida (10,1 g, 0,18 mola) u vodi (130 mL) na 25 °C, dodat je 4-bromo-6-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin (2 g, 0,009 mola) i zagrevano je do 100 °C tokom 7 sati. Reakciona masa je ohlađena do 2-5 °C, zakišeljena sa razblaženom HCl, filtrirana je čvrsta supstanca, rastvorena u 200 mL smeše DCM:metanol (80:20) i osušena preko Na2SO4. Organska faza je koncentrovana pod vakuumom da se dobije 4-bromo-1H-pirolo[2,3-b] piridin-6-karboksilna kiselina.
Prinos: 2,0 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 6,53 (s, 1H), 7,86 - 7,88 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 12,45 (s, 1H), 13,14 (bs, 1H); Masa (m/z): 241,1 (M+H)+ , 243,0 (M+H)+ .
Korak-4: Metil 4-bromo-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilat
[0174]
[0175] Rastvor 4-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilne kiseline (2,0 g, 0,0083 mola) u DMF (10 mL) pod N2na 25 °C, dodat je u suspenziju natrijum-hidrida (0,99 g, 0,024 mola) u DMF (10 mL) i mešano je tokom 1 sata. Metil jodid (1,6 mL, 0,025 mola) je dodat na RT i zagrevano je do 65 °C tokom 6 sati. Reakciona smeša je ugašena na ledenoj vodi (75 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL x 3). Organski sloj je ispran vodom (50 mL), slanim rastvorom (50 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom etil acetat:n-heksan (30:70) da se dobije metil 4-bromo-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilat.
Prinos: 1,51 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3,89 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 6,56 - 6,57 (d, J = 3,45 Hz, 1H), 7,93 - 7,94 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H); Masa (m/z): 269,0, 271,1 (M+H)+ .
Korak-5: Metil 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilat
[0176]
[0177] Rastvoru metil 4-bromo-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilata (0,49 g, 0,0018 mola) u toluenu (15 mL) u zapečaćenoj epruveti pod N2na 25 °C, dodati su kalijum acetat (0,57 g, 0,0058 mola), bis(pinakolato)dibor (0,57 g, 0,0023 mola) i 1,1-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijum(II) dihlorid dihlorometanski kompleks (0,10 g, 0,00012 mola). Reakciona smeša je zagrevana na 95 °C tokom 8 sati, ohlađena do RT, filtrirana kroz celitno jastuče i isprana toluenom (10 mL x 2). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom etil acetat:n-heksan (30:70) da se dobije metil 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilat.
Prinos: 0,4 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,36 (s, 12H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,74 - 6,75 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,85 - 7,86 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H); Masa (m/z): 317,2 (M+H)+ .
4
Korak-6: Metil 1-metil-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilat
[0178]
[0179] Rastvoru metil 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilata (0,45 g, 0,0014 mola) u smeši 8 mL THF i 0,8 mL vode pod N2, dodati su 4-bromometil-2-fluoropiridin (I-1, 0,3 g, 0,0017 mola), cezijum karbonat (1,85 g, 0,0056 mola) i [1,1'-bis(difenil fosfino)ferocen]dihloro-paladijum (II), 1:1 kompleks sa dihlorometanom (0,116 g, 0,00014 mola). Smeša je zračena u mikrotalasnom reaktoru na 75 °C tokom 60 minuta, ohlađena do RT, filtrirana kroz celit, i isprana etil acetatom (30 mL x 2). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom etil acetat:n-heksan (30:70) da se dobije naslovno jedinjenje.
Prinos: 0,32 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3,85 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 6,70 - 6,71 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,25 - 7,26 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,77 - 7,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,11 - 8,12 (d, J = 5,1 Hz, 1H); Masa (m/z): 300,0 (M+H)+ .
Korak-7: 1-metil-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilna kiselina
[0180]
[0181] Rastvoru metil 1-metil-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilata (0,25 g, 0,856 mola) u THF (6 mL) na 25 °C, dodat je 2N vodeni natrijum hidroksid (2,6 mL, 0,005 mola). Reakciona smeša je zagrevana do 60 °C tokom 3 sata, zatim ohlađena do RT i zakišeljena sa 1N HCl i ekstrahovana sa etil acetatom (30 mL x 3). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (30 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da se dobije naslovno jedinjenje.
Prinos: 0,05 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3,86 (s, 3H), 4,39 (s, 2H), 6,69 - 6,70 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,25 - 7,26 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,74 - 7,75 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 8,11 - 8,13 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 12,83 (bs, 1H); Masa (m/z): 286,0 (M+H)+ .
Korak-8: N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamid
[0182] Rastvoru 1-metil-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilne kiseline (0,23 g, 0,00081 mola) u DMF (10 mL) na 25 °C pod N2, dodat je HATU (0,372 g, 0,00009 mola) mešano je tokom 10 minuta, nakon čega su dodati (1S,2S)-2-amino cikloheksanol hidrohlorid (0,136 g, 0,00089 mola) i DIPEA (0,6 mL, 0,0032 mola) u vremenskom intervalu od 10 minuta i mešano je tokom 15 sati. Reakciona smeša je ugašena u ledenoj vodi (50 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (30 mL x 3). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (50 mL) i osušen preko Na2SO4. Organski sloj je koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom etil acetat:n-heksan (65:35) dajući naslovno jedinjenje.
Prinos: 0,25 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,25 - 1,27 (m, 4H), 1,64- 1,67 (m, 2H), 1,89-1,95 (m, 2H), 3,47 - 3,48 (m, 1H), 3,60 - 3,62 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,39 (s, 2H), 4,71- 4,72 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,67- 6,68 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,23 - 7,24 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,68 - 7,69 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,11 - 8,12 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,28 - 8,30 (d, J = 7,9 Hz, 1H); Masa (m/z): 383,4 (M+H)+ .
[0183] Primeri 2 do 26: Jedinjenja Primera 2 do 26 pripremljena su prateći eksperimentalne procedure kao što je opisano u Primeru 1, sa nekim nekritičnim varijacijama.
1
2
4
Primer 27:
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(piridin-3-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamid
[0184]
[0185] Rastvoru N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Primer 18, 0,064 g, 0,06 mola) u smeši etanola (1,5 mL), DMF (1,5 mL) i TEA (0,1 mL) na 25 °C, dodat je 10% Pd/C (0,064 g) u jednom obroku i mešano je tokom 8 sati pod mehurićima gasa H2. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom metanolni amonijak:hloroform (3:97) dajući naslovno jedinjenje.
Prinos: 0,027 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,24 - 1,25 (m, 4H), 1,61 - 1,65 (m, 2H), 1,88 - 1,90 (m, 2H), 3,46 - 3,47 (m, 1H), 3,57 - 3,60 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,31 (s, 2H), 4,69 - 4,70 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,67 - 6,68 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,27 - 7,30 (m, 1H), 7,64 - 7,67 (m, 3H), 8,25 - 8,27 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,39 - 8,40 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H); Masa (m/z): 365,3 (M+H)+ .
Primer 28:
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-ciklopropilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamid
[0186]
[0187] Suspenziji N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Primer 18, 0,2 g, 0,0005 mola) u 5 mL na 25 °C pod N2, dodati su pinakol estar ciklopropilboronske kiseline (0,15 g, 0,0009 mola), Pd2dba3(0,0046 g), PCy3(0,0035 g), vod. K3PO4(1,7 M, 0,373 g, 0,0017 mola). Reakciona smeša je zračena u mikrotalasnom reaktoru na 140 °C tokom 2 sata, ohlađena do RT, filtrirana kroz celit, isprana etil acetatom. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom metanolni amonijak:hloroform (1,4:98,6) da se dobije naslovno jedinjenje.
Prinos: 0,050 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,21 - 1,26 (m, 8H), 1,62 - 1,65 (m, 2H), 1,74 - 1,91 (m, 3H), 3,45 - 3,46 (m, 1H), 3,58 - 3,61 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,31 (s, 2H), 4,68 - 4,70 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,66 - 6,67 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,17 - 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 - 7,73 (m, 3H), 8,24 - 8,25 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H); Masa (m/z): 405,3 (M+H)+ .
Primer 29:
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-etil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamid
[0188]
[0189] Ovo jedinjenje sintetisano je upotrebom procedure slične Primeru 1 osim u koraku 4 gde je metil jodid zamenjen etil jodidom.
Prinos: 0,054 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,24 - 1,27 (m, 4H), 1,41 - 1,44 (t, 3H), 1,63 - 1,67 (m, 2H), 2,04 - 2,15 (m, 2H), 3,53 - 3,55 (m, 1H), 3,59 - 3,61 (m, 1H), 4,35 -4,41 (t, 2H), 4,72 - 4,73 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H), 6,68 - 6,69 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,48 - 7,50 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,65 - 7,66 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,26 -8,27 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H); Masa (m/z): 397,3 (M+H)+ .
Primer 30:
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-izopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamid
[0190]
[0191] Ovo jedinjenje sintetisano je upotrebom procedure slične Primeru 1 osim u koraku 4 gde je metil jodid zamenjen izopropil jodidom.
1
Prinos: 0,027 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,23 - 1,26 (m, 4H), 1,47 - 1,49 (t, 6H), 1,63 - 1,67 (m, 2H), 1,90 - 1,97 (m, 2H), 3,43 - 3,48 (m, 1H), 3,49 - 3,50 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,69 - 4,70 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,25 - 5,29 (m, 1H), 6,70 - 6,71 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,25 - 7,26 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,85 - 7,86 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,11 - 8,13 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,24 - 8,25 (d, J = 7,9 Hz, 1H); Masa (m/z): 411,2 (M+H)+ .
Primer 31:
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2,3-difluorofenilmetil)-1,3-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamid
[0192]
Korak-1: 4-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karboksaldehid
[0193]
[0194] Naslovno jedinjenje sintetisano je po proceduri iz literature datoj u US2009/0298820A1.
Prinos: 0,21 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 7,58 - 7,59 (d, J = 5,08 Hz, 1H); 8,20 - 8,21 (d, J = 5,12 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 10,48 -10,49 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 13,16 (s, 1H); Masa (m/z): 225,0 (M+H)+ .
2
Korak-2: 4-bromo-3-hidroksimetil-1H-pirolo [2,3-b] piridin
[0195]
[0196] Natrijum borohidrid (0,098 g, 0,0026 mola) je dodat u obrocima u mešanu suspenziju 4-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karboksaldehida (0,4 g, 0,0017 mola) u metanolu (15 mL) da se dobije bistar rastvor. Po završetku reakcije, reakciona smeša je koncentrovana da se dobije rezidualna masa koja je razblažena vodom (25 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (25 mL x 3). Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom da se dobije naslovno jedinjenje.
Prinos: 0,35 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 4,76 - 4,77 (d, J = 4,82 Hz, 2H), 4,86 -(bs, 1H), 7,28 - 7,29 (d, J = 5,04 Hz, 1H), 7,46 - 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,02 - 8,03 (d, J = 5 Hz, 1H), 11,82 (s, 1H); Masa (m/z): 227,0 (M+H)+ .
Korak-3: 4-bromo-3-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin
[0197]
[0198] Trietilsilan (0,51 g, 0,004 mola) je dodat u rastvor 4-bromo-3-hidroksimetil-1H-pirolo [2,3-b]piridina (0,46 g, 0,002 mola) u trifluorosirćetnoj kiselini (5 mL) na RT. Reakciona smeša je zagrevana na 65 - 70 °C tokom 2 sata, ohlađena do sobne temperature i sipana na hladnu vodu (20 mL), neutralisana sa NaHCO3i ekstrahovana sa etil acetatom (25 mL x 3). Organski ekstrakti su kombinovani, isprani slanim rastvorom (15 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom da se dobije naslovno jedinjenje.
Prinos: 0,4 g; 1H - NMR (MeOD, 400 MHz) δ ppm: 2,53 (s, 3H), 7,30 - 7,32 (d, J = 9,68 Hz, 1H), 7,40 - 7,41 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,02 - 8,03 (d, J = 5,47 Hz, 1H); Masa (m/z): 211,0 (M+H)+ .
Korak-4: 4-bromo-3-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-7-oksid
[0199]
[0200] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz 4-bromo-3-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridina prateći proceduru kao što je opisano u koraku-1 primera 1.
Prinos: 1,4 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 2,4 (s, 3H), 7,23 - 7,25 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,30 - 7,32 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,9 - 8,0 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 12,43 (s, 1H); Masa (m/z): 227,0 (M+H)+ .
Korak-5: 4-bromo-3-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karbonitril
[0201]
[0202] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz 4-bromo-3-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-7-oksida prateći proceduru kao što je opisano u koraku-2 primera 1.
Prinos: 0,55 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 2,53 (s, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); Masa (m/z): 236, 237,9 (M+H)+ .
Korak-6: 4-bromo-3-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-6-karboksilna kiselina
4
[0204] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz 4-bromo-3-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karbonitrila prateći proceduru kao što je opisano u koraku-3 primera 1.
Prinos: 0,073 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 2,46 (s, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 12,08 (s, 1H), 13,06 (bs, 1H); Masa (m/z): 255,0, 256,8 (M+H)+ .
Korak-7: Metil 4-bromo-1,3-dimetil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-6-karboksilat
[0205]
[0206] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz 4-bromo-3-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-6-karboksilne kiseline prateći proceduru kao što je opisano u koraku-4 primera 1.
Prinos: 0,061 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2,5 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 7,17 (s, 1H), 8,06 (s, 1H); Masa (m/z): 282,8 (M+H)+ .
Korak-8: Metil 1,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilat
[0207]
[0208] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz metil 4-bromo-1,3-dimetil-1H-pirolo [2,3-b]piridin-6-karboksilata prateći proceduru kao što je opisano u koraku-5 primera 1.
Prinos: 0,047 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm; 1,39 (s, 12H), 2,44 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,20 (s, 1H), 8,2 (s, 1H); Masa (m/z): 331 (M+1)+ .
Korak-9: Metil 4-(2,3-difluorobenzil)-1,3-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilat
[0209]
[0210] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz metil 1,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioksaborolan-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilata prateći proceduru kao što je opisano u koraku-6 primera 1.
Prinos: 0,028 g (62 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2,43 (s, 3H), 3,88 (s, 6H), 4,02 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,13 - 7,17 (m, 2H), 7,28 - 7,33 (m, 1H), 7,49 (s, 1H); Masa (m/z): 330,9 (M+1)+ .
Korak-10: 4-(2,3-difluorobenzil)-1,3-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilna kiselina
[0211]
[0212] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz metil 4-(2,3-difluorobenzil)-1,3-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilata prateći proceduru kao što je opisano u koraku-7 primera 1. Prinos: 0,019 g (70%); Masa (m/z): 317,1 (M+1)+ .
Korak-11: N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2,3-difluorobenzil)-1,3-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamid
[0213]
[0214] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz 4-(2,3-difluorobenzil)-1,3-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilne kiseline prateći proceduru kao što je opisano u koraku-8 primera 1. Prinos: 0,010 g (40 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,29 - 1,43 (4H, m), 1,77 - 1,80 (2H, m), 2,03 - 2,11 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,51 - 3,53 (1H, m), 3,67 - 3,70 (1H, m), 3,84 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 6,60 - 6,62 (bs, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,04 - 7,16 (m, 2H), 7,28 - 7,32 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,05 - 8,07 (bs, 1H); Masa (m/z): 414,0 (M+1)+ .
Primer 32:
Racemski trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamid
Korak-1: Metil 4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilat
[0216]
[0217] Metil 4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilat je sintetisan procedurom opisanom u koraku-6 primera 1. Dobijeno sirovo jedinjenje je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom etil acetat:n-heksan (20:80) da se dobije naslovno jedinjenje.
Prinos: 0,29 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3,84 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 6,67 - 6,68 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,08 - 7,12 (t, 2H), 7,32 - 7,38 (t, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,73 -7,74 (d, J = 3,2 Hz, 1H); Masa (m/z): 299,0 (M+H)+ .
Korak-2: 4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilna kiselina
[0218]
[0219] Metil 4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilat je konvertovan u 4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilnu kiselinu procedurom kao što je opisano u koraku-7 primera 1.
Prinos: 0,35 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3,86 (s, 3H), 4,27 (s, 2H), 6,66 - 6,67 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,08 - 7,13 (t, 2H), 7,33 - 7,35 (dd, J = 2,4, 8,2 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,71 - 7,72 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 12,02 (bs, 1H); Masa (m/z): 285,0 (M+H)+ .
Korak-3: Racemski trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamid
[0220] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz 4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilne kiseline procedurom opisanom u koraku 8 primera 1 upotrebom trans-4-aminotetrahidropiran-3-ol hidrohlorida (1-21). Dobijeno sirovo jedinjenje je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom metanol:dihlorometan (1:99) dajući naslovno jedinjenje.
Prinos: 0,36 g (62%); 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,64 - 1,71 (m, 1H), 1,86 -1,89 (m,1H), 2,89 - 2,94 (m, 1H), 3,02 - 3,07 (m, 1H), 3,58 - 3,61 (m, 1H), 3,80 - 3,85 (m, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 4,99 - 5,02 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,65 - 6,66 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,08 - 7,12 (m, 2H), 7,31 - 7,34 (m, 2H), 7,64 -7,67 (m, 2H), 8,42 - 8,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H); Masa (m/z): 384,3 (M+H)+ .
Primer 33:
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamid (Izomer-I)
[0221] Prinos: 0,12 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,64 - 1,70 (m, 1H), 1,86 -1,89 (m,1H), 3,02 - 3,07 (m, 2H), 3,58 - 3,61 (m, 1H), 3,81 - 3,83 (m, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 4,99 - 5,01 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,65 - 6,66 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,08 - 7,12 (m, 2H), 7,31 - 7,34 (m, 2H), 7,64 -7,67 (m, 2H), 8,42 - 8,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H); Masa (m/z): 384,3 (M+H)+ .
Hiralna HPLC: 99,46%, Postupak: CHIRALPAK AD-H 250 x 4,6 mm 5 μm; Rastvarač A = 70,0% MeOH, B = 30,0% IPA, C = 0,1% DEA; Izokratski protok = 0,70 mL/min; T = 25 °C, vreme zadržavanja = 7,25 min, talasna dužina = 245 nm.
Primer 34:
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamid (Izomer-II)
[0222] Prinos: 0,12 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,64 - 1,71 (m, 1H), 1,86 -1,89 (m,1H), 3,02 - 3,07 (m, 2H), 3,58 - 3,64 (m, 1H), 3,77 - 3,85 (m, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 4,99 - 5,01 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,65 - 6,66 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,08 - 7,12 (m, 2H), 7,31 - 7,34 (m, 2H), 7,64 -7,67 (m, 2H), 8,42 - 8,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H); Masa (m/z): 384,3 (M+H)+ .
Hiralna HPLC: 97,41%, Postupak: CHIRALPAK AD-H 250 x 4,6 mm 5 μm; Rastvarač A = 70,0% MeOH, B = 30,0% IPA, C = 0,1% DEA; Izokratski protok = 0,70 mL/min; T = 25 °C, vreme zadržavanja = 9,36 min, talasna dužina = 245 nm.
Primer 35:
Racemski cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamid
[0223]
[0224] Naslovno jedinjenje je pripremljeno eksperimentalnom procedurom kao što je opisano u Primeru 32 upotrebom cis-4-aminotetrahidropiran-3-ola (1-20).
Prinos: 0,092 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,58 - 1,62 (m, 1H), 1,87 -1,91 (m,1H), 3,33 - 3,42 (m, 1H), 3,50 - 3,53 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,74 - 3,82 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,02 - 4,05 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 5,25 - 5,26 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,66 - 6,67 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,08 - 7,12 (m, 2H), 7,31 - 7,34 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,68 - 7,69 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,36 - 8,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H); Masa (m/z): 384,3 (M+H)+ .
Primer 36:
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamid (Izomer-I)
[0225] Prinos: 0,033 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,58 - 1,62 (m, 1H), 1,87 -1,91 (m,1H), 3,33 - 3,42 (m, 1H), 3,50 - 3,53 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,74 - 3,82 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,02 - 4,05 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 5,25 - 5,26 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,66 - 6,67 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,08 - 7,12 (m, 2H), 7,31 - 7,34 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,68 - 7,69 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,36 - 8,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H); Masa (m/z): 384,3 (M+H)+ .
Hiralna HPLC: 99,58%, Postupak: CHIRALPAK AD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Rastvarač A = 30,0% n-heptan, B = 40,0% MeOH, C = 30,0% IPA, D = 0,10% DEA; Izokratski protok = 0,7 mL/min; T = 25 °C, vreme zadržavanja = 8,37 min, talasna dužina = 245 nm.
Primer 37:
cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamid (Izomer-II)
1
[0226] Prinos: 0,031 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,59 - 1,62 (m, 1H), 1,87 -1,91 (m,1H), 3,33 - 3,42 (m, 1H), 3,50 - 3,53 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,74 - 3,82 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,04 - 4,06 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 5,25 - 5,26 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,66 - 6,67 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,08 - 7,12 (m, 2H), 7,31 - 7,34 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,68 - 7,69 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,36 - 8,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H); Masa (m/z): 384,3 (M+H)+ .
Hiralna HPLC: 98,88%, Postupak: CHIRALPAK AD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Rastvarač A = 30,0% n-heptan, B = 40,0% MeOH, C = 30,0% IPA, D = 0,10% DEA; Izokratski protok = 0,7 mL/min; T = 25 °C, vreme zadržavanja = 10,31 min, talasna dužina = 245 nm.
[0227] Primeri 38 do 63: Jedinjenja Primera 38 do 63 pripremljena su prateći eksperimentalne procedure kao što je opisano u Primerima 32 - 37, sa nekim nekritičnim varijacijama.
2
4
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
11
Primer 64:
Racemski cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamid
[0228]
[0229] Naslovno jedinjenje je pripremljeno eksperimentalnom procedurom kao što je opisano u koraku 8 primera 1 upotrebom cis-3-aminotetrahidropiran-4-ol hidrohlorida (1-23).
Prinos: 0,11 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,50 - 1,52 (m, 1H), 1,88 - 1,91 (m,1H), 3,15 - 3,25 (m, 1H), 3,35 - 3,50 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,75 - 3,86 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 5,03 - 5,04 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,66 - 6,67 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,08 - 7,12 (m, 2H), 7,31 - 7,34 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,67 - 7,68 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 8,31 - 8,33 (d, J = 7,1 Hz, 1H); Masa (m/z): 384,3 (M+H)+ .
Primer 65:
cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamid (Izomer-I)
[0230] Prinos: 0,056 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,50 - 1,52 (m, 1H), 1,88 -1,91 (m,1H), 3,22 - 3,24 (m, 1H), 3,31 - 3,39 (m, 1H), 3,74 - 3,76 (m, 2H), 3,81- 3,87 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 5,03 - 5,04 (m, 1H), 6,66 - 6,67 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,08 - 7,12 (t, 2H), 7,31 - 7,34 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,67 - 7,68 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,31 - 8,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H); Masa (m/z): 384,3 (M+H)+ .
Hiralna HPLC: 96,53%, Postupak: CHIRALPAK AD-H, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Rastvarač A = 70,0% MeOH, B = 30,0% IPA, D = 0,10% DEA; Izokratski protok = 0,6 mL/min; T = 25 °C, vreme zadržavanja = 7,92 min, talasna dužina = 245 nm.
Primer 66:
cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamid (Izomer-II)
[0231] Prinos: 0,046 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,50 - 1,52 (m, 1H), 1,88 -1,91 (m,1H), 3,14 - 3,24 (m, 1H), 3,37 - 3,42 (m, 1H), 3,75 - 3,81 (m, 2H), 3,84 - 3,87 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 5,03 - 5,04 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,66 - 6,67 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,08 - 7,12 (t, 2H), 7,31 - 7,34 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,67 - 7,68 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,31 -8,33 (d, J = 7,0 Hz, 1H); Masa (m/z): 384,3 (M+H)+ .
11
Hiralna HPLC: 99,19%, Postupak: CHIRALPAK AD-H, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Rastvarač A = 70,0% MeOH, B = 30,0% IPA, D = 0,10% DEA; Izokratski protok = 0,6 mL/min; T = 25 °C, vreme zadržavanja = 11,2 min, talasna dužina = 245 nm.
[0232] Primeri 67 do 68: Jedinjenja Primera 67 do 68 pripremljena su prateći eksperimentalne procedure kao što je opisano u Primeru 64, sa nekim nekritičnim varijacijama.
Primer 69:
(3S,4S)-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamid
[0233]
[0234] Naslovno jedinjenje je pripremljeno eksperimentalnom procedurom kao što je opisano u koraku 8 primera 1 upotrebom komercijalno dostupnog (3S, 4S)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ola.
1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,50 - 1,52 (m, 1H), 1,88 - 1,91 (m,1H), 3,15 - 3,25 (m, 1H), 3,35 - 3,50 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,75 - 3,86 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 5,03 - 5,04 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,66 - 6,67 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,08 - 7,12 (m, 2H), 7,31 - 7,34 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,67 - 7,68 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 8,31 - 8,33 (d, J = 7,1 Hz, 1H); Masa (m/z): 384,2 (M+H)+ .
[0235] Primeri 70 do 71: Jedinjenja Primera 70 do 71 pripremljena su prateći eksperimentalne procedure kao što je opisano u Primeru 69, sa nekim nekritičnim varijacijama.
11
Primer 72:
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamid
[0236]
11
[0237] Rastvoru N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Primer 18, 0,38 g, 0,0009 mola) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (25 mL) na 25 °C, dodat je natrijum cijanoborohidrid (0,73 g, 0,0011 mola) u obrocima na 5-10 °C i zagrevano je na RT i mešano tokom 48 sati. Reakciona smeša je koncentrovana da se dobije rezidualna masa koja je ugašena u ledenoj vodi (50 mL), bazifikovana rastvorom lužine pH∼9 i ekstrahovana sa dihlorometanom (50 mL x 3). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (50 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom metanol:dihlorometan (1,5:98,5) dajući naslovno jedinjenje.
Prinos: 0,15 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,22 - 1,25 (m, 4H), 1,58 - 1,64 (m, 2H), 1,85 - 1,88 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,94 - 2,96 (t, 2H), 3,36 - 3,45 (m, 2H), 3,46 - 3,50 (t, 2H), 3,88 (s, 2H), 4,68 - 4,69 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,44 - 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 - 7,69 (d, J = 2,2, 8,1 Hz, 1H), 8,07 - 8,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,33 - 8,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H); Masa (m/z): 400,9 (M+H)+ .
[0238] Primeri 73 do 86: Jedinjenja Primera 73 do 86 pripremljena su iz prikladnih jedinjenja prethodnih Primera prateći eksperimentalne procedure kao što je opisano u Primeru 72, sa nekim nekritičnim varijacijama.
11
11
11
12
12
Primer 87:
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorid
[0239]
Korak-1: Etil 7-(terc-butoksikarbonil)-4-(4-fluorobenzil)-5,8-dihidro-6H-[1,7] naftiridin-2-karboksilat
[0240]
[0241] Rastvoru etil 7-(terc-butoksikarbonil)-4-hloro-5,8-dihidro-6H-[1,7]naftiridin-2-karboksilata (0,2 g, 0,0005 mola, pripremljenom kao po patentnoj publikaciji WO2016/029454A1) u suvom THF (12 mL) pod N2, dodat je bis(tritercbutilfosfin)paladijum(0) (0,015 g, 0,000029 mola) i oslobođeno je gasa tokom 5 minuta. 4-fluorobenzil cink hlorid (1,5 mL, 0,5 M u THF, 0,0007 mola) i mešan je tokom 2 sata, filtriran kroz celit, i ispran etil acetatom (20 mL x 2). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije ostatak koji je razblažen etil acetatom (50 mL), ispran vodom (30 mL), slanim rastvorom (30 mL) i osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da se dobije naslovno jedinjenje.
Prinos: 0,2 g; Masa (m/z): 415,1 (M+H)+ .
Korak-2: 7-(terc-butoksikarbonil)-4-(4-fluorobenzil)-5,8-dihidro-6H-[1,7]naftiridin-2-karboksilna kiselina
[0242]
[0243] Rastvoru terc-butil 2-etil 4-(4-fluorobenzil)-5,8-dihidro-6H-[1,7]naftiridin-2,7-dikarboksilata (0,2 g, 0,0004 mola) u 1,4-dioksanu (10 mL) na 25 °C, dodato je 10 mL zasićenog vodenog litijum hidroksida (0,1 g, 0,002 mola) i mešano je tokom 2 sata. Reakciona masa je koncentrovana pod vakuumom da se dobije ostatak koji je razblažen ledeno hladnom vodom (50 mL), zakišeljen sa 1N HCl i ekstrahovan sa dihlorometanom (50
12
mL x 3). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (50 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da se dobije naslovno jedinjenje.
Prinos: 0,18 g;1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,42 (s, 9H), 2,84 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 4,84 (m, 2H), 7,13 - 7,26 (m, 4H), 8,02 (s, 1H); Masa (m/z): 387,0 (M+H)+ .
Korak-3: terc-butil 4-(4-fluorobenzil)-2-(2-hidroksicikloheksilkarbamoil)-5,8-dihidro-6H-[1,7]naftiridin-7-karboksilat
[0244]
[0245] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz 7-(terc-butoksikarbonil)-4-(4-fluorobenzil)-5,8-dihidro-6H-[1,7]naftiridin-2-karboksilne kiseline procedurom opisanom u koraku 8 primera 1. Dobijeno sirovo jedinjenje je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom metanol:dihlorometan (1:99) dajući naslovno jedinjenje.
Prinos: 0,2 g; 1H - NMR (DMSO; 400 MHz) δ ppm: 1,23 - 1,32 (m, 4H), 1,42 (s, 9H), 1,60 -1,64 (m, 2H), 1,87 -1,89 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,41 - 3,53 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,60 (m, 2H), 4,66 (m, 1H), 7,12 - 7,16 (m, 2H), 7,19 - 7,23 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,20 -8,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H); Masa (m/z): 484,3 (M+H)+ .
Korak-4: N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7] naftiridin-2-karboksamid hidrohlorid
[0246] Terc-butil 4-(4-fluorobenzil)-2-(2-hidroksicikloheksilkarbamoil)-5,8-dihidro-6H-[1,7] naftiridin-7-karboksilat je deprotektovan sa IPA HCl procedurom kao što je opisano u koraku-5 pripreme 21 da se dobije naslovno jedinjenje kao hidrohloridna so.
Prinos: 0,08 g; 1H - NMR (DMSO; 400 MHz) δ ppm: 1,23 - 1,28 (m, 4H), 1,61 - 1,66 (m, 2H), 1,87 -1,89 (m, 2H), 2,96 (t, 2H), 3,39 - 3,44 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 4,10 (s, 2H), 4,36 (m,
12
3H), 7,14 - 7,18 (m, 2H), 7,21 - 7,24 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,19 - 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,25 (bs, 2H); Masa (m/z): 384,3 (M+H)+ .
[0247] Primeri 88 do 94: Jedinjenja Primera 88 do 94 pripremljena su prateći eksperimentalne procedure kao što je opisano u Primeru 87, sa nekim nekritičnim varijacijama.
12
12
12
Primer 95:
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-fluorobenzil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro[1,7] naftiridin-2-karboksamid
[0248]
Korak-1: N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7] naftiridin-2-karboksamid
[0249]
1
[0250] Terc-butil 4-(4-fluorobenzil)-2-(2-hidroksicikloheksilkarbamoil)-5,8-dihidro-6H-[1,7] naftiridin-7-karboksilat je deprotektovan sa IPA HCl procedurom kao što je opisano u koraku-5 pripreme 21, bazifikovan sa vodenim amonijakom pH ∼9 i ekstrahovan sa dihlorometanom (50 mL x 3). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (50 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da se dobije naslovno jedinjenje.
Prinos: 0.05 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,24 - 1,27 (m, 4H), 1,59 - 1,64 (m, 2H), 1,87 - 1,90 (m, 2H), 2,67 - 2,68 (m, 2H), 2,98 - 2,99 (m, 2H), 3,35 - 3,38 (m, 2H), 3,93 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 4,67 - 4,68 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,12 - 7,22 (m, 4H), 7,59 (s, 1H), 8,12 -8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H); Masa (m/z): 384,1 (M+H)+ .
Korak-2: N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-fluorobenzil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid
[0251] Rastvoru N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7] naftiridin-2-karboksamida (0,034 g, 0,00008 mola) u 1,2-dihloroetanu (5 mL) na 25 °C, dodat je paraformaldehid (0,0034 g, 0,00001 mol), glacijalna sirćetna kiselina (0,008 mL, 0,00013 mola) i mešano je tokom 2 sata. Dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (0,056 g, 0,00026 mola) i mešano je preko noći. Reakciona smeša je ugašena u zasićenom rastvoru natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa dihlorometanom (50 mL x 3). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (50 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom metanol:dihlorometan (5:95) dajući naslovno jedinjenje.
Prinos: 0,012 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,23 - 1,26 (m, 4H), 1,59 - 1,64 (m, 2H), 1,88 - 1,91 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,34 - 3,44 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 4,02 - 4,16 (m, 2H), 4,67 - 4,69 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,13 - 7,24 (m, 4H), 7,59 (s, 1H), 8,12 - 8,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H); Masa (m/z): 398,1 (M+H)+ .
Primer 96:
1 1
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-fluorobenzil)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro[1,7] naftiridin-2-karboksamid
[0252]
[0253] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida procedurom kao što je opisano u koraku 2 primera 95 upotrebom acetaldehida na mestu paraformaldehida. Dobijeno sirovo jedinjenje je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom metanol:dihlorometan (4:96).
Prinos: 0,014 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,23 - 1,26 (m, 4H), 1,28 - 1,32 (t, 3H), 1,59 - 1,64 (m, 2H), 1,87 - 1,90 (m, 2H), 2,42 -2,48 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,34 - 3,43 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 4,35 - 4,41 (t, 2H), 4,67 - 4,69 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,12 -7,22 (m, 4H), 7,58 (s, 1H), 8,12 -8,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H); Masa (m/z): 412,0 (M+H)+ .
Primer 97:
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7] naftiridin-2-karboksamid hidrohlorid (Izomer-II)
[0254]
1 2
Korak-1: Etil 7-(terc-butoksikarbonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-5,8-dihidro-6H[1,7]naftiridin-2-karboksilat
[0255]
[0256] Rastvoru etil 7-(terc-butoksikarbonil)-4-hloro-5,8-dihidro-6H-[1,7]naftiridin-2-karboksilata (1,0 g, 0,003 mola, pripremljenom kao po patentu WO2016/029454 A1) u 1,4-dioksanu (20 mL) u zapečaćenoj epruveti pod N2na 25 °C, dodati su bis(pinakolato)dibor (1,1 g, 0,004 mola) i 1,1-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum(II)dihlorid dihlorometanski kompleks (0,24 g, 0,0003 mola) i kalijum acetat (1,0 g, 0,011 mola). Reakciona smeša je zagrevana na 120 °C tokom 22 sata, ohlađena do RT, razblažena etil acetatom (50 mL), filtrirana kroz celitno jastuče i isprana etil acetatom (50 mL x 2). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije naslovno jedinjenje.
Prinos: 2,5 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,15 (s, 12H), 1,29 - 1,34 (t, 3H), 1,43 (s, 9H), 3,07 (m, 2H), 3,59 - 3,60 (m, 2H), 4,34 - 4,36 (q, 2H), 4,59 (m, 2H), 7,94 (s, 1H); Masa (m/z): 433,1 (M+H)+ .
Korak-2: Etil 7-(terc-butoksikarbonil)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-5,8-dihidro-6H-[1,7] naftiridin-2-karboksilat
[0257]
1
[0258] Rastvoru etil 7-(terc-butoksikarbonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioksaborolan-2-il)-5,8-dihidro-6H-[1,7]naftiridin-2-karboksilata (0,4 g, 0,0009 mola) u THF (18 mL) pod N2, dodati su 4-(4-bromometilfenil)tiazol (1-14, 0,3 g, 0,0012 mola), cezijum karbonat (0,9 g, 0,0027 mola) i oslobođeno je gasa tokom 10 minuta. Zatim je dodat bis(tri terc-butil fosfin) paladijum(0) (0,094 g, 0,00018 mola). Reakciona smeša je polako zagrevana do 40 °C tokom 4 sata, ohlađena do RT, filtrirana kroz celit, i isprana etil acetatom (20 mL x 2). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom etil acetat:n-heksan (30:70) da se dobije naslovno jedinjenje. Prinos: 0,1 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,29 - 1,31 (t, 3H), 1,41-1,43 (m, 9H), 2,67 (m, 2H), 2,81 (t, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,30 - 4,32 (q, 2H), 4,58 (m, 2H), 7,25 - 7,27 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,93 - 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,13 - 8,14 (m, J = 1,4 Hz, 1H), 9,24 (m, 1H); Masa (m/z): 480,1 (M+H)+ .
Korak-3: 7-(terc-butoksikarbonil)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-5,8-dihidro-6H-[1,7]naftiridin-2-karboksilna kiselina
[0259]
1 4
[0260] Etil 7-(terc-butoksikarbonil)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-5,8-dihidro-6H-[1,7] naftiridin-2-karboksilat je konvertovan u 7-(terc-butoksikarbonil)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-5,8-dihidro-6H-[1,7]naftiridin-2-karboksilnu kiselinu procedurom opisanom u koraku-2 primera 87.
Prinos: 0,05 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,41 (s, 9H), 2,81 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 4,58 (m, 2H), 7,26 - 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,93-7,95 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 9,18 (s, 1H).
Korak-4: trans terc-butil 2-(3-hidroksitetrahidropiran-4-ilkarbamoil)-4-[4-(tiazol-4-il) benzil]-5,8-dihidro-6H-[1,7]naftiridin-7-karboksilat (Izomer-II)
[0261]
[0262] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz 7-(terc-butoksikarbonil)-4-[4-(tiazol-4-il) benzil]-5,8-dihidro-6H-[1,7]naftiridin-2-karboksilne kiseline procedurom kao što je opisano u koraku 3 primera 87 upotrebom trans-4-aminotetrahidropiran-3-ol hidrohlorida (Izomer-II, 1-22). Dobijeno sirovo jedinjenje je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom metanol:dihlorometan (3:97).
Prinos: 0,05 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,41 - 1,43 (s, 9H), 1,55 - 1,62 (m, 1H), 1,65 - 1,88 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 3,42 - 3,62 (m, 4H), 3,78 - 3,80 (m, 4H), 4,10 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 7,24 - 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,93 - 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,12 - 8,13 (m, J = 1,7 Hz, 1H), 8,41 - 8,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,18 - 9,19 (s, J = 1,5 Hz, 1H); Masa (m/z): 550,9 (M+H)+ .
Korak-5: trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorid (Izomer-II)
1
[0263] Trans terc-butil 2-(3-hidroksitetrahidropiran-4-ilkarbamoil)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-5,8-dihidro-6H-[1,7]naftiridin-7-karboksilat (Izomer-II) je deprotektovan sa IPA HCl procedurom kao što je opisano u koraku-4 primera 87 da se dobije naslovno jedinjenje.
Prinos: 0,04 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,58 - 1,62 (m, 1H), 1,65 - 1,88 (m, 1H), 2,99 - 3,03 (m, 2H), 3,37 - 3,57 (m, 4H), 3,78 - 63,82 (m, 4H), 4,15 (s, 2H), 4,38 (m, 2H), 4,39 (s, 1H), 7,26 - 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,94 - 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,13 - 8,14 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,41-8,43 (d, J =8,3 Hz, 1H), 9,18 - 9,19 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,21 (bs, 2H); Masa (m/z): 450,9 (M+H)+ .
[0264] Primeri 98 do 99: Jedinjenja Primera 98 do 99 pripremljena su prateći eksperimentalne procedure kao što je opisano u Primeru 97, sa nekim nekritičnim varijacijama.
1
[0265] Primeri 100 do 102: Jedinjenja Primera 100 i 102 pripremljena su eksperimentalnom procedurom kao što je opisano u koraku 8 primera 1 upotrebom cis-3-aminotetrahidropiran-4-ol hidrohlorida (1-23) nakon čega sledi razdvajanje pripremnim hiralnim HPLC postupkom.
1
Primer 103:
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-(4-fluorobenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamid
[0266]
1
Korak-1: 2,3-dihidro-[1,4]dioksino [2,3-b]piridin
[0267]
[0268] Rastvoru 2,3-dihidroksi piridina (10,0 g, 0,09 mola) u acetonitrilu (200 mL) pod N2na 25 °C, dodati su kalijum karbonat (99,4 g, 0,72 mola), 1-bromo 2-hloro etan (25,7 g, 0,18 mola), natrijum jodid (1,3 g, 0,009 mola) i zagrevano je do 100 °C tokom 20 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, i isprana etil acetatom (50 mL x 2). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije naslovno jedinjenje.
Prinos: 6,9 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 4,22- 4,24 (d, 2H), 4,37 - 4,39 (d, 2H), 6,90 - 6,95 (m, 1H), 7,26 - 7,28 (d, J = 0,9, 7,8 Hz, 1H), 7,72 - 7,73 (d, J = 1,0, 4,4 Hz, 1H), Masa (m/z): 137,9 (M+H)+ .
Korak-2: 2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-5-oksid
[0269]
[0270] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz 2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridina procedurom kao što je opisano u koraku-1 primera 1.
1
Prinos: 3,6 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 4,31 - 4,33 (dd, J = 2,3, 7,9 Hz, 2H), 4,50 - 4,52 (dd, J = 3,6, 7,9 Hz, 2H), 6,85 - 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,93 - 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,83 - 7,85 (d, J = 6,4 Hz, 1H); Masa (m/z): 154,0 (M+H)+ .
Korak-3: 8-hloro-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin
[0271]
[0272] Fosforoksihlorid (45 mL, 8 zapr.) je dodat u 2,3-dihidro-[1,4] dioksino[2,3-b]piridin-5-oksid (3,5 g, 0,02 mola) pod N2na 0 °C, i zatim je zagrevano do 100 °C tokom 7 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da se dobije rezidualno jedinjenje, koje je neutralisano zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata pH ∼ 8 i ekstrahovano sa dihlorometanom (100 mL x 3). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom etil acetat:n-heksan (25:75) da se dobije naslovno jedinjenje.
Prinos: 1,9 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 4,35 - 4,36 (d, J = 2,1, 4,1 Hz, 2H), 4,44 - 4,45 (d, J = 1,4, 4,0 Hz, 2H), 7,12 - 7,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,69 - 7,70 (d, J = 5,2 Hz, 1H), Masa (m/z): 171,9 (M+H)+ .
Korak-4: 8-hloro-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-5-oksid
[0273]
[0274] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz 8-hloro-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridina procedurom kao što je opisano u koraku-1 primera 1.
14
Prinos: 1,9 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 4,43 - 4,44 (d, J = 2,0, 4,2 Hz, 2H), 4,55 - 4,56 (d, J =2,6, 4,1 Hz, 2H), 7,12 - 7,14 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,87 - 7,89 (d, J = 7,1 Hz, 1H), Masa (m/z): 188,0 (M+H)+ .
Korak-5: 8-hloro-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karbonitril
[0275]
[0276] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz 8-hloro-2,3-dihidro-[1,4] dioksino [2,3-b]piridina procedurom kao što je opisano u koraku-2 primera 1.
Prinos: 1,6 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 4,47 - 4,54 (m, 4H), 7,97 (s, 1H); Masa (m/z): 197,0 (M+H)+ .
Korak-6: 8-hloro-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksilna kiselina
[0277]
[0278] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz 8-hloro-2,3-dihidro-[1,4] dioksino [2,3-b]piridin-6-karbonitrila procedurom kao što je opisano u koraku-3 primera 1.
Prinos: 1,2 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 4,44 - 4,51(m, 4H), 7,71 (s, 1H), 13,17 (s, 1H); Masa (m/z): 216,0 (M+H)+ .
Korak-7: Metil 8-hloro-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksilat
[0279]
[0280] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz 8-hloro-2,3-dihidro-[1,4] dioksino [2,3-b]piridin-6-karboksilne kiseline procedurom kao što je opisano u koraku-4 primera 1, upotrebom kalijum karbonata kao baze i reakciona smeša je mešana preko noći na 25 °C.
Prinos: 1,2 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3,83 (s, 3H), 4,45 - 4,52 (m, 4H), 7,76 (s, 1H); Masa (m/z): 230,0 (M+H)+ .
Korak-8: Metil 8-(4-fluorobenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksilat
[0281]
[0282] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz metil 8-hloro-2,3-dihidro-[1,4] dioksino [2,3-b]piridin-6-karboksilata procedurom kao što je opisano u koraku-1 primera 87.
Prinos: 0,19 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3,77 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 4,38 - 4,46 (m, 4H), 7,10 - 7,15 (t, 2H), 7,27 - 7,30 (t, 2H), 7,49 (s, 1H); Masa (m/z): 304,0 (M+H)+ .
Korak-9: 8-(4-fluorobenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksilna kiselina
[0283]
[0284] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz metil 8-(4-fluorobenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksilata procedurom kao što je opisano u koraku-2 primera 87.
Prinos: 0,18 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3,94 (s, 2H), 4,37- 4,38 (m, 2H), 4,44 - 4,45 (m, 2H), 7,11 - 7,15 (t, 2H), 7,27 - 7,30 (t, 2H), 7,45 (s, 1H); Masa (m/z): 290,1 (M+H)+ .
Korak-10: N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-(4-fluorobenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino [2,3-b]piridin-6-karboksamid
[0285] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz 8-(4-fluorobenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksilne kiseline procedurom kao što je opisano u koraku 8 primera 1. Dobijeno sirovo jedinjenje je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom metanol:dihlorometan (1,5:98,5).
Prinos: 0,07 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,21 - 1,25 (m, 4H), 1,57 - 1,63 (m, 2H), 1,87 - 1,89 (m, 2H), 3,35 - 3,41 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,65 -4,66 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,10 - 7,15 (m, 2H), 7,26 - 7,29 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,87- 7,89 (d, J = 7,7 Hz, 1H); Masa (m/z): 386,8 (M+H)+ .
[0286] Primeri 104 do 105: Jedinjenja Primera 104 do 105 pripremljena su prateći eksperimentalnu proceduru kao što je opisano u Primeru 103, sa nekim nekritičnim varijacijama.
14
Primer 106:
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamid
[0287]
Korak-1: Metil 8-(4-hlorobenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksilat
[0288]
[0289] Naslovno jedinjenje sintetisano je procedurom kao što je opisano u koraku-1 primera 87 sa nekim nekritičnim varijacijama.
Prinos: 0,19 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3,78 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 4,36 - 4,46 (dd, J = 3,0, 5,8 Hz, 4H), 7,26 - 7,28 (d, 2H), 7,35 -7,37 (d, 2H), 7,51 (s, 1H); Masa (m/z): 320,1 (M+H)+ .
Korak-2: Metil 8-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil]-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksilat
[0290]
14
[0291] Rastvoru metil 8-(4-hlorobenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksilata (0,05 g, 0,00015 mola) u THF (8 mL) pod N2, dodati su 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,14 g, 0,0007 mola), u cezijum karbonatu (0,4 mL, 0,0007 mola) i oslobođeno je gasa tokom 10 minuta. Zatim je dodat bis(tri terc-butil fosfin)paladijum(0) (0,016 g, 0,00003 mola). Reakciona smeša je polako zagrevana do 90 °C tokom 30 sati, ohlađena do RT, filtrirana kroz celit, i isprana etil acetatom (30 mL x 2). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom metanol:etil acetat (2:98) da se dobije naslovno jedinjenje.
Prinos: 0,06 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3,77 - 3,84 (t, 6H), 3,94 (s, 2H), 4,39 - 4,46 (d, J = 2,6 Hz, 4H), 7,21 - 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 - 7,50 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,80 - 7,81 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H); Masa (m/z): 366,3 (M+H)+ .
Korak-3: 8-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil]-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksilna kiselina
[0292]
14
[0293] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz metil 8-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksilata procedurom kao što je opisano u koraku-2 primera 87.
Prinos: 0,043 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3,84 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 4,39 -4,45 (m, 4H), 7,21 - 7,23 (m, 2H), 7,43 - 7 ,49 (m, 3H), 7,81 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 12,80 (bs, 1H); Masa (m/z): 352,3 (M+H)+ .
Korak-4: N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil]-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamid
[0294] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz 8-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksilne kiseline procedurom kao što je opisano u koraku 8 primera 1. Dobijeno sirovo jedinjenje je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom metanol:dihlorometan (3,5:96,5) dajući čisto jedinjenje.
Prinos: 0,03 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,21 - 1,23 (m, 4H), 1,57 - 1,62 (m, 2H), 1,82 - 1,84 (m, 2H), 3,41 - 3,50 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 4,38 - 4,58 (d, 4H), 4,65 - 4,67 (m, 1H), 7,20 - 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,47 - 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,87 - 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H); Masa (m/z): 449,4 (M+H)+ .
Primer 107:
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-(2,3-difluorobenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamid
[0295]
14
Korak-1: Metil 8-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksilat
[0296]
[0297] Dihloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II), kompleks sa dihlorometanom (17,75 mg, 0,02 mmol) je dodat mešanoj smeši metil 8-hloro-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksilata (50 mg, 0,21 mmol), bis(pinakolato)dibora (82,8 mg, 0,32 mmol) i kalijum acetata (40,60 mg, 0,43 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL), u zapečaćenoj epruveti, i smeša je zagrevana na 110 °C (temperatura uljnog kupatila) tokom 7 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena etilacetatom (30 mL), filtrirana kroz celit, isprana slanim rastvorom (10 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom da se dobije sirova masa naslovnog jedinjenja. Masa (m/z): 322,3 (M+H)+ .
Korak-2: Metil 8-(2,3-difluorobenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksilat
[0298]
[0299] Rastvoru metil 8-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksilata (50 mg, 0,15 mmol) u smeši od 8 mL THF i 0,8 mL vode pod N2, dodati su 2,3-difluorobenzilbromid (38,6 mg, 0,18 mmol), cezijum karbonat
14
(152,01 mg, 0,46 mmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloro-paladijum(II), 1:1 kompleks sa dihlorometanom (15,26 mg, 0,01 mmol). Smeša je refluksovana tokom 4 h, ohlađena do RT, filtrirana kroz celit, i isprana etil acetatom (30 mL x 2). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom etil acetat:n-heksan (40:60) da se dobije naslovno jedinjenje. Prinos: 56 mg; Masa (m/z): 322,1 (M+H)+ .
Korak-3: 8-(2,3-difluorobenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksilna kiselina
[0300]
[0301] NaOH ljuspice (62,3 mg, 1,5 mmol) dodate su u obrocima u mešanu smešu metil estra 8-(2,3-difluorobenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b] piridin-6-karboksilne kiseline (50 mg, 0,15 mmol) u THF:vodi (10 mL:1 mL) i zatim je refluksovano tokom 3 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zakišeljena sa konc. HCl (pH∼2) i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom (10 mL x 4). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (15 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO2, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da se dobije naslovno jedinjenje.
Prinos: 27 mg; Masa (m/z): 308,0 (M+H)+ .
Korak-4: N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-(2,3-difluorobenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamid
[0302] Rastvoru 8-(2,3-difluorobenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksilne kiseline (0,01 g, 0,00003 mola) u DMF (5 mL) na 25 °C pod N2, dodat je HATU (0,016 g, 0,00004 mola), mešano je tokom 10 minuta, zatim su dodati (1S,2S)-2-amino cikloheksanol
14
hidrohlorid (0,0041 g, 0,00003 mola) i DIPEA (0,023 mL, 0,0001 mol) u vremenskom intervalu od 10 minuta i mešano je tokom 15 sati. Reakciona smeša je ugašena u ledenoj vodi (20 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (20 mL x 3). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (15 mL) i osušen preko Na2SO4. Organski sloj je koncentrovan pod vakuumom da se dobije naslovno jedinjenje.
Prinos: 0,007 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,25 - 1,30 (m, 4H), 1,64 - 1,67 (m, 2H), 2,00 - 2,04 (m, 2H), 2,77 - 2,80 (m, 1H), 3,42 - 3,44 (m, 1H), 4,02 (s, 2H), 4,42 - 4,43 (d, J = 2,52 Hz, 2H), 4,47 - 4,48 (d, J = 2,22 Hz, 2H), 4,40 - 4,51 (d, J = 4,38 Hz, 1H), 6,87 - 6,90 (m, 1H), 6,91 - 7,08 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 8,41 - 8,43 (d, J =8,43 Hz, 1H); Masa (m/z): 405,1 (M+H)+ .
[0303] Primeri 108 do 112: Jedinjenja Primera 108 do 112 pripremljena su prateći eksperimentalnu proceduru kao što je opisano u Primeru 107, sa nekim nekritičnim varijacijama.
1
Primer 113:
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamid (Izomer-II )
1 1
trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobenzil)-2,3-dihidro-[1,4] dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamid je sintetisan procedurom kao što je opisano u koraku-10 primera 103 upotrebom trans-4-aminotetrahidropiran-3-ol hidrohlorida (Izomer-II, 1-22). Dobijeno sirovo jedinjenje je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom metanol:dihlorometan (2,5:97,5) dajući naslovno jedinjenje.
Prinos: 0,06 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,58 - 1,61 (m, 1H), 1,76 - 1,89 (m, 1H), 3,36 - 3,39 (m, 2H), 3,44 - 3,57 (m, 2H), 3,69 - 3,78 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 4,37-4,38 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 4,38-4,46 (d,J = 2,9 Hz, 2H), 4,93-4,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,10 - 7,15 (t, 2H), 7,26 -7,29 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 8,08 - 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H); Masa (m/z): 389,0 (M+H)+ .
[0305] Primeri 114 do 117: Jedinjenja Primera 114 do 117 pripremljena su prateći eksperimentalnu proceduru kao što je opisano u Primeru 113, sa nekim nekritičnim varijacijama.
1 2
Primer 118:
Racemski cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-8-(4-fluorobenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamid
1
[0307] Naslovno jedinjenje je pripremljeno eksperimentalnom procedurom kao što je opisano u koraku 10 primera 103 upotrebom intermedijera, cis-3-aminotetrahidropiran-4-ol hidrohlorida (1-23) i intermedijera dobijenog iz koraka 9 primera 103.
1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,47 - 1,57 (m, 1H), 1,81 - 1,84 (m, 1H), 3,11 - 3,19 (m, 1H), 3,44 - 3,50 (m, 1H), 3,61 - 3,69 (m, 2H), 3,76 - 3,79 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,98 - 4,99 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,10 - 7,15 (t, 2H), 7,26 - 7,30 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 8,09 - 8,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H); Masa (m/z): 389,3 (M+H)+ .
Primer 119:
Racemski cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-8-(4-metoksibenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamid
[0308]
[0309] Ovo jedinjenje je pripremljeno prateći eksperimentalne procedure kao što je opisano u Primeru 118, sa nekim nekritičnim varijacijama.
1H - NMR (DMSO, 400 MHz) δ ppm: 1,44 - 1,49 (m, 1H), 1,82 - 1,84 (m, 1H), 2,67 - 2,69 (m, 1H), 3,11 - 3,16 (m, 1H), 3,60 - 3,69 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,76 - 3,79 (m, 2H), 3,89 (s,
1 4
2H), 4,380 - 4,385 (d, 2H, J = 2,02 Hz), 4,45 - 4,46 (d, 2H, J = 2,30 Hz), 4,98 - 4,99 (d, 1H, J = 4,86 Hz), 6,86 - 6,88 (d, 2H, J = 8,35 Hz), 7,15 - 7,17 (d, 2H, J = 8,26 Hz), 7,38 (s, 1H), 7,96 - 7,98 (d, 1H, J = 7,76 Hz); Masa (m/z): 401,2 (M+H)+ .
Primer 120:
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-(4-fluorobenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamid
[0310]
Korak-1: 2-amino-4-bromopiridin-3-ol hidrobromid
[0311]
[0312] Brom (11,2 mL, 0,21 mol) je dodat kap po kap mehanički mešanoj suspenziji 2-aminopiridin-3-ola (20 g, 0,18 mola) u sirćetnoj kiselini (300 mL) na 5 - 10 °C i dovedeno je do sobne temperature. Reakciona smeša je zagrevana na 120 - 125 °C, održavana tokom 12 sati i koncentrovana da se dobije sirova masa koja je triturisana sa dietilom etrom (50 mL x 3) i osušena pod vakuumom da se dobije 2-amino-4-bromopiridin-3-ol hidrobromid kao tamno smeđe jedinjenje koje je upotrebljeno kao takvo bez ikakvog prečišćavanja.
Prinos: 48,5 g; Masa (m/z): 189,3, 191,1 (M+H)+ .
1
Korak-2: 4-bromo-3-(2-hloroetoksi)piridin-2-ilamin
[0313]
[0314] Bromohloroetan (63,5 g, 0,44 mola) je dodat mešanoj suspenziji 2-amino-4-bromopiridin-3-ol hidrobromida (48 g, 0,17 mola), kalijum karbonata (85,8 g, 0,62 mola) i natrijum jodida (3,9 g, 0,026 mola) u acetonitrilu (500 mL) na sobnoj temperaturi i zatim je reakciona masa refluksovana tokom 18 sati. Reakciona smeša je koncentrovana da se dobije rezidualna masa koja je razblažena vodom (250 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (250 mL x 3). Organski slojevi su kombinovani, isprani slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom etil acetat:n-heksan (20:80) da se dobije 4-bromo-3-(2-hloroetoksi)piridin-2-ilamin.
Prinos: 9,3 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3,84 - 3,88 (t, J = 5,21 Hz, 2H), 4,24 -4,27 (t, J = 4,99 Hz, 2H), 4,97 (bs, 2H), 6,79 - 6,81 (d, J = 5,32 Hz, 1H), 7,63 - 7,65 (d, J = 5,36 Hz, 1H); Masa (m/z): 251,0, 253,0 (M+H)+ .
Korak-3: 8-bromo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin
[0315]
[0316] Rastvor 4-bromo-3-(2-hloroetoksi)piridin-2-ilamina (9,2 g, 0,036 mola) u DMF (50 mL) je dodat kap po kap u mešanu suspenziju natrijum-hidrida (2,6 g, 0,065 mola, 60% uljna suspenzija) u DMF (10 mL) na 15 - 25 °C zatim je dodat natrijum jodid (0,5 g, 0,0036 mola) i mešano je na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Reakciona smeša je dodata u vodu (250 mL), ekstrahovana sa etil acetatom (250 mL x 3). Organski slojevi su kombinovani, isprani slanim
1
rastvorom (100 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom etil acetat:nheksan (60:40) da se dobije 8-bromo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin.
Prinos: 6,3 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3,56 - 3,59 (m, 2H), 4,31 - 4,33 (m, 2H), 4,96 (bs, 1H), 6,77 - 6,78 (d, J = 5,44 Hz, 1H), 7,46 - 7,47 (d, J = 5,48 Hz, 1H); Masa (m/z): 215,1, 217,0 (M+H)+ .
Korak-4: 8-bromo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-5-oksid
[0317]
[0318] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz 8-bromo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazina prateći proceduru kao što je opisano u koraku-1 primera 1.
Prinos: 5,2 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3,48 - 3,51 (m, 2H), 4,24 - 4,26 (m, 2H), 6,77 - 6,79 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 7,56 (bs, 1H), 7,66 - 7,68 (d, J = 6,96 Hz, 1H); Masa (m/z): 231,1, 233,0 (M+H)+ .
Korak-5: 8-bromo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karbonitril
[0319]
[0320] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz 8-bromo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-5-oksida prateći proceduru kao što je opisano u koraku-2 primera 1.
Prinos: 1,9 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3,50 - 3,52 (t, J = 4,16 Hz, 2H), 4,25 -4,27 (t, J = 4,20 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H); Masa (m/z): 240,1, 242,0 (M+H)+ .
1
Korak-6: 8-bromo-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karbonitril
[0321]
[0322] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz 8-bromo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karbonitrila prateći proceduru kao što je opisano u koraku-4 primera 1.
Prinos: 0,39 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3,13 (s, 3H), 3,51 - 3,53 (t, J = 4,34 Hz, 2H), 4,37 - 4,39 (t, J = 4,30 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H); Masa (m/z): 254,0, 256,1 (M+H)+ .
Korak-7: 8-bromo-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksilna kiselina
[0323]
[0324] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz 8-bromo-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karbonitrila prateći proceduru kao što je opisano u koraku-3 primera 1.
Prinos: 0,89 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3,06 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 4,33 (m, 2H), 7,33 (s, 1H); Masa (m/z): 273,0, 275,0 (M+H)+ .
Korak-8: Metil 8-bromo-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksilat
[0325]
1
[0326] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz 8-bromo-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksilne kiseline prateći proceduru kao što je opisano u koraku-4 primera 1.
Prinos: 0,6 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3,21 (s, 3H), 3,49 - 3,52 (t, J = 4,38 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,37 - 4,39 (t, J = 4,36 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H); Masa (m/z): 287,0, 289,0 (M+H)+ .
Korak-9: Metil 8-(4-fluorobenzil)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksilat
[0327]
[0328] Mešani rastvor metil 8-bromo-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksilata (0,39 g, 0,0013 mola) u suvom THF (15 mL) oslobođen je gasa tokom 2 minuta i ponovo napunjen sa N2a zatim su dodati bis(tri-terc-butilfosfin)paladijum (0,034 g, 0,000067 mola) i rastvor 4-fluorobenzilcink hlorida (4,1 mL, 0,002 mola, 0,5 M u THF). Reakciona smeša je refluksovana tokom 3 sata, ohlađena do sobne temperature, sipana u vodu (50 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL x 3). Organski slojevi su kombinovani, isprani slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje je dodatno prečišćeno fleš hromatografijom upotrebom etil acetat:nheksan (50:50) da se dobije metil 8-(4-fluorobenzil)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4]oksazin-6-karboksilat.
1
Prinos: 0,39 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3,19 (s, 3H), 3,45 - 3,47 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 4,28 - 4,30 (t, J = 4,44 Hz, 2H), 6,93 - 6,97 (m, 2H), 7,13 -7,16 (m, 1H), 7,24 - 7,26 (m, J = 7,29 Hz, 2H); Masa (m/z): 317,0 (M+H)+ .
Korak-10: 8-(4-fluorobenzil)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksilna kiselina
[0329]
[0330] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz metil 8-(4-fluorobenzil)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksilata prateći proceduru kao što je opisano u koraku-7 primera 1.
Prinos: 0,38 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3,04 (s, 3H), 3,42 - 3,44 (t, J = 3,80 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 4,27 - 4,29 (t, J = 3,84 Hz, 2H), 7,04 - 7,12 (m, 3H), 7,22 - 7,25 (m, 2H); Masa (m/z): 303,0 (M+H)+ .
Korak-11: N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-(4-fluorobenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamid
[0331]
1
[0332] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz 8-(4-fluorobenzil)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksilne kiseline prateći proceduru kao što je opisano u koraku-8 primera 1.
Prinos: 0,40 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,25 - 1,39 (m, 4H), 1,73 - 1,76 (m, 2H), 2,00 - 2,02 (m, 1H), 2,07 - 2,11 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 3,41 - 3,48 (m, 3H), 3,70 - 3,72 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 4,01 - 4,02 (d, J = 3,26, 1H), 4,28 - 4,30 (t, J = 4,47 Hz, 2H), 6,90 - 6,95 (m, 2H), 7,13 - 7,17 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,75 - 7,77 (d, J = 6,68 Hz, 1H); Masa (m/z): 400,2 (M+H)+ .
[0333] Primeri 121 do 128: Jedinjenja Primera 121 do 128 pripremljena su prateći eksperimentalne procedure kao što je opisano u Primeru 120, sa nekim nekritičnim varijacijama.
1 1
12
1
14
Primer 129:
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-[4-pirazol-1-ilbenzil]-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamid
[0334]
Korak-1: Metil 4-metil-8-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksilat
[0335]
1
[0336] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz metil 8-bromo-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksilata prateći proceduru kao što je opisano u koraku-5 primera 1. 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,27 (s, 12H), 3,21 (s, 3H), 3,50 - 3,52 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,37 - 4,40 (m, 2H), 7,60 (s, 1H); Masa (m/z): 335,4 (M+H)+ .
Korak-2: Metil 8-[4-pirazol-1-ilbenzil]-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksilat
[0337]
[0338] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz metil 4-metil-8-(4-pirazol-1-il-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksilata prateći proceduru kao što je opisano u koraku-6 primera 1.
Prinos: 0,14 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3,20 (s, 3H), 3,46 - 3,48 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 4,29 - 4,31 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 6,44 - 6,45 (m, 1H), 7,28 - 7,28 (m, 3H), 7,58 - 7,60 (m, 2H), 7,70 - 7,70 (m, 1H), 7,88 - 7,88 (d, J = 2,3 Hz, 1H); Masa (m/z): 365,1 (M+H)+ .
Korak-3: 8-[4-pirazol-1-ilbenzil]-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksilna kiselina
1
[0340] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz metil 4-metil-8-(4-pirazol-1-il-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksilata prateći proceduru kao što je opisano u koraku-7 primera 1.
Prinos: 0,12 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3,08 (s, 3H), 3,47 - 3,49 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,32 - 4,34 (m, 2H), 6,52 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,32 - 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,20 -7,61 (m, 3H), 8,43 - 8,44 (d, J = 2,1 Hz, 1H); Masa (m/z): 351,2 (M+H)+ .
Korak-4: N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-[4-pirazol-1-ilbenzil]-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamid
[0341] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz 4-metil-8-(4-pirazol-1-il-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksilne kiseline prateći proceduru kao što je opisano u koraku-8 primera 1.
Prinos: 0,075 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,23 - 1,35 (m, 2H), 1,58 - 1,64 (m, 2H), 1,85 - 1,99 (m, 3H), 2,33 - 2,67 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,33 - 3,49 (m, 3H), 3,90 (s, 2H), 4,31 (m, 2H), 4,68 - 4,70 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H) 7,09 (s, 1H), 7,33 - 7,31 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,75 - 7,71 (m, 3H), 7,90 - 7,92 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H); Masa (m/z): 448,1 (M+H)+ .
Primer 130:
N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamid
1
[0343] Naslovno jedinjenje je pripremljeno prateći eksperimentalne procedure kao što je opisano u Primeru 129, sa nekim nekritičnim varijacijama. Masa (m/z): 386,3 (M+H)<+>.
[0344] Primeri 131 do 136: Jedinjenja Primera 131 do 136 pripremljena su prateći eksperimentalne procedure kao što je opisano u Primeru 120, 125, 120, 125, 129 i 130 respektivno, sa nekim nekritičnim varijacijama.
1
1
Korak-1: 7-hloro-1H-pirolo[3,2-b]piridin 4-oksid
[0345]
[0346] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz 7-hloro-4-azaindola prateći proceduru kao što je opisano u koraku-1 primera 1.
Prinos: 2,36 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 6,74 - 6,74 (d, J = 3,16 Hz, 1H), 7,23 - 7,25 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,66 - 7,67 (d, J = 3,04 Hz, 1H), 8,03 - 8,05 (s, J = 6,6 Hz, 1H), 12,42 (bs, 1H); Masa (m/z): 169,2 (M+H)+ .
1
Korak-2: 7-hloro-1H-pirolo[3,2-b]piridin-5-karbonitril
[0347]
[0348] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz 7-hloro-1H-pirolo[3,2-b]piridin 4-oksida prateći proceduru kao što je opisano u koraku-2 primera 1.
Prinos: 1,65 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 6,83 - 6,83 (m, 1H), 7,99 - 8,01 (m, 2H), 12,52 (bs, 1H); Masa (m/z): 178,3, 180,2 (M+H)+ .
Korak-3: 7-hloro-1-metil-1 H-pirolo[3,2-b]piridin-5-karbonitril
[0349]
[0350] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz 7-hloro-1H-pirolo[3,2-b]piridin-5-karbonitrila prateći proceduru kao što je opisano u koraku-4 primera 1.
Prinos: 0,2 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4,17 (s, 3H), 6,77 - 6,78 (d, J = 3,38 Hz, 1H), 7,40 - 7,41 (d, J = 3,25 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H); Masa (m/z): 192,1, 194,1 (M+H)+ .
Korak-4: 7-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[3,2-b]piridin-5-karbonitril
[0351]
1 1
[0352] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz 7-hloro-1-metil-1H-pirolo[3,2-b]piridin-5-karbonitrila prateći proceduru kao što je opisano u koraku 9 primera 79.
Prinos: 0,13 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3,90 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 6,76 - 6,77 (d, J = 3,17 Hz, 1H), 7,02 - 7,03 (m, 4H), 7,17 (s, 1H), 7,32 - 7,32 (d, J = 3,01 Hz, 1H); Masa (m/z): 266,1, 267,2 (M+H)+ .
Korak-5: 7-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksilna kiselina
[0353]
[0354] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz 7-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[3,2-b]piridin-5-karbonitrila prateći proceduru kao što je opisano u koraku-7 primera 1.
Prinos: 0,066 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3,89 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 6,60 -6,61 (d, J = 2,31 Hz, 1H), 7,14 - 7,18 (m, 4H), 7,49 - 7,51 (m, 2H); Masa (m/z): 285,1 (M+H)+ .
Korak-6: N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-7-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamid
[0355]
1 2
[0356] Naslovno jedinjenje sintetisano je iz 7-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksilne kiseline prateći proceduru kao što je opisano u koraku-8 primera 1. Prinos: 0,034g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,25 - 1,31 (m, 4H), 1,60 - 1,65 (m, 2H), 1,88 - 1,93 (m, 2H), 3,38 - 3,44 (m, 1H), 3,45 - 3,50 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,59 (s, 2H), 4,70 - 4,71 (d, J = 5,32 Hz, 1H), 6,64 - 6,65 (d, J = 3,04 Hz, 1H), 7,16 - 7,17 (m, 4H), 7,53 (s, 1H), 7,65 - 7,66 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,25 - 8,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H); Masa (m/z): 382,3 (M+H)+ .
[0357] Primeri 138 do 142: Jedinjenja Primera 138 do 142 pripremljena su prateći eksperimentalne procedure kao što je opisano u Primeru 137, sa nekim nekritičnim varijacijama.
1
14
Primer 143:
Utvrđivanje alosterne potentnosti EC50vrednosti za muskarinski M1 receptor:
[0358] Stabilna CHO ćelijska linija koja eksprimira rekombinantni humani muskarinski M1 receptor i reporter sistem pCRE-Luc upotrebljena je za test zasnovan na ćelijama. Test nudi pristup zasnovan na neradioaktivnosti za utvrđivanje vezivanja jedinjenja za GPCR. U ovom specifičnom testu, meri se nivo unutarćelijskog cikličnog AMP koji se modulira aktivacijom
1
ili inhibicijom receptora. Rekombinantne ćelije nose reporter gen luciferaze pod kontrolom elementa odgovora zavisnog od cikličnog AMP.
[0359] Gore navedene ćelije su uzgajane u belim pločama sa 96 bunarića sa prozirnim dnom u Hams F12 medijumu koji sadrži 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS). Pre dodavanja jedinjenja ili standardnog agonista, ćelije su ostavljene bez seruma preko noći. Rastuće koncentracije testnih jedinjenja dodavane su ćelijama zajedno sa EC20acetilholina u OptiMEM medijumu. Inkubacija je nastavljena na 37 °C u CO2inkubatoru tokom 4 sata. Medijum je uklonjen i ćelije su isprane fosfatom puferisanim fiziološkim rastvorom. Ćelije su lizirane i merena je aktivnost luciferaze na Luminometru. Jedinice luminescencije su prikazane u grafičkom formatu prema koncentracijama jedinjenja upotrebom Graphpad softvera. EC50vrednosti jedinjenja su definisane kao koncentracija potrebna u stimulisanju aktivnosti luciferaze za 50% u prisustvu EC20acetilholina i rezultati su obezbeđeni u tabeli 1.
Tabela 1: EC50vrednosti testnih jedinjenja
1
Primer 144:
Studija farmakokinetike kod glodara
1
[0360] Kao eksperimentalne životinje upotrebljeni su mužjaci Vistar (Wistar) pacova (260 ± 50 grama). Životinje su bile smeštene pojedinačno u kavez od polipropilena. Dva dana pre studije, mužjaci Vistar pacova su anestezirani izofluranom za hirurško postavljanje katetera u vratnu venu. Pacovi su nasumično podeljeni za oralno (3 mg/kg) i intravensko (1 mg/kg) doziranje (n = 3/grupi) i postili su preko noći pre oralnog doziranja (p.o.). Međutim, pacovima koji su raspoređeni za intravensko doziranje hrana i voda su obezbeđeni ad libitum.
[0361] Na unapred određenoj tački, krv je sakupljena kroz vratnu venu i dopunjena ekvivalentnom zapreminom normalnog fiziološkog rastvora. Prikupljena krv je prebačena u obeleženu ependorf tubu koja sadrži 10 μL heparina kao antikoagulanta. Tipično uzorci krvi uzimani su u sledećim vremenskim tačkama: 0,08, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, i 24 sata posle doze. Krv je centrifugirana na 4000 rpm tokom 10 minuta. Plazma je odvojena i čuvana zamrznuta na -80 °C do analize. Koncentracije testnih jedinjenja kvantifikovane su u plazmi kvalifikovanim LC-MS/MS postupkom upotrebom pogodne tehnike ekstrakcije. Testna jedinjenja su kvantifikovana u opsegu kalibracije oko 1-1000 ng/mL u plazmi. Uzorci za studiju analizirani su upotrebom kalibracionih uzoraka u seriji i uzoraka za kontrolu kvaliteta raširenih širom serije.
[0362] Farmakokinetički parametri Cmax, AUCt, T1/2, klirens i bioraspoloživost (F) izračunati su pomoću nekompartmentskog modela upotrebom standardnog nekompartmentskog modela upotrebom softverskog paketa Phoenix WinNonlin verzija 6.0.4.
Tabela 2: Farmakokinetički profil testnih jedinjenja
1
Primer 145:
Studija penetracije u mozak glodara
[0363] Kao eksperimentalne životinje upotrebljeni su mužjaci Vistar pacova (260 ± 40 grama). Tri životinje su bile smeštene u svaki kavez. Tokom eksperimenta životinjama su davane voda i hrana ad libitum i držane su na 12 sati svetlo/mrak ciklusu.
1
[0364] Penetracija u mozak utvrđena je na diskretan način kod pacova. Dan pre dana doziranja, mužjaci Vistar pacova bili su aklimatizovani i nasumično grupisani prema svojoj težini. U svakoj vremenskoj tački (0,50, 1 i 2 sata) upotrebljene su n = 3 životinje.
[0365] Testna jedinjenja su pogodno prethodno formulisana i primenjena oralno pri (ekvivalent slobodne baze) 3 mg/kg. Uzorci krvi su uzeti putem srčane punkcije upotrebom anestezije izofluranom. Životinje su žrtvovane radi uzorkovanja tkiva mozga. Odvojena je plazma i uzorci mozga su homogenizovani i čuvani zamrznuti na -20 °C do analize. Koncentracije testnih jedinjenja u plazmi i mozgu određene su upotrebom LC-MS/MS postupka.
[0366] Testna jedinjenja su kvantifikovana u plazmi i homogenatu mozga kvalifikovanim LC-MS/MS postupkom upotrebom pogodne tehnike ekstrakcije. Testna jedinjenja su kvantifikovana u opsegu kalibracije od 1-500 ng/mL u plazmi i homogenatu mozga. Uzorci za studiju analizirani su upotrebom kalibracionih uzoraka u seriji i uzoraka za kontrolu kvaliteta raširenih širom serije. Izračunat je stepen odnosa mozak/plazma (Cb/Cp)
Tabela 3: Podaci penetracije testnih jedinjenja u krv mozga
Primer 146:
Model zadatka prepoznavanja objekta
[0367] Kao eksperimentalne životinje upotrebljeni su mužjaci Vistar pacova (8-10 nedelja stari). Četiri životinje su bile smeštene u svaki kavez. Životinje su držane na 20% lišavanju
1
hrane od dana pre eksperimentisanja. Voda je obezbeđena ad libitum tokom čitavog eksperimenta. Životinje su držane na 12-časovnom svetlo/mrak ciklusu u prostoriji sa kontrolisanom temperaturom i vlažnošću. Eksperiment je izveden u kružnoj ili kvadratnoj areni napravljenoj od akrila. Pacovi su navikavani na pojedinačne arene tokom do 1 sata u odsustvu bilo kakvih objekata na dan 1.
[0368] Jedna grupa od 12 pacova primila je nosač i druga grupa životinja primila je testna jedinjenja, pre ispitivanja poznatog (T1) i ispitivanja izbora (T2). Tokom faze upoznavanja, (T1), pacovi su smešteni pojedinačno u arenu tokom 3 minuta, u kojoj su bila smeštena dva identična objekta (a1i a2) na 10 cm od zida. 24 sata posle T1, izvršeno je ispitivanje za dugotrajno pamćenje. Isti pacovi su smešteni u istu arenu kao i kod ispitivanja T1. Tokom faze izbora (T2) pacovima je omogućeno da istražuju arenu tokom 3 minuta u prisustvu kopije poznatog objekta (a3) i jednog novog objekta (b). Tokom ispitivanja T1i T2, istraživanja svakog objekta (definisana kao njuškanje, lizanje, žvakanje ili pomeranje vibrisa tokom usmeravanja nosa ka objektu na udaljenosti manjoj od 1 cm) zabeležena su upotrebom štoperice.
T1je ukupno vreme provedeno u istraživanju poznatih objekata (a1+ a2).
T2je ukupno vreme provedeno u istraživanju poznatog objekta i novog objekta (a3+ b).
[0369] Test prepoznavanja objekta izveden je kao što je opisano u Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59.
Tabela 4: Podaci prepoznavanja novog objekta sa testnim jedinjenjima
Primer 147:
Model zadatka prepoznavanja objekta (kombinovana studija)
1 1
[0370] Svojstava poboljšanja kognicije jedinjenja ovog pronalaska procenjena su upotrebom ovog modela.
[0371] Kao eksperimentalne životinje upotrebljeni su mužjaci Vistar pacova (8-10 nedelja stari). Četiri životinje su bile smeštene u svaki kavez. Životinje su držane na 20% lišavanju hrane od dana pre eksperimentisanja. Voda je obezbeđena ad libitum tokom čitavog eksperimenta. Životinje su držane u 12-časovnom svetlo/mrak ciklusu u prostoriji sa kontrolisanom temperaturom i vlažnošću. Eksperiment je izveden u otvorenom polju napravljenom od akrila. Pacovi su navikavani na pojedinačne arene (otvoreno polje) tokom 20 minuta u odsustvu bilo kakvih objekata na dan 1.
[0372] Jedna grupa od 12 pacova primila je nosač i druga grupa životinja primila je jedinjenje formule (I) ili donepezil ili jedinjenje formule (I) i donepezil, pre ispitivanja poznatog (T1) i ispitivanja izbora (T2). Tokom faze upoznavanja, (T1), pacovi su smešteni pojedinačno u arenu tokom 3 minuta, u kojoj su bila smeštena dva identična objekta (a1i a2) na 10 cm od zida. 24 sata posle T1, izvršeno je ispitivanje za dugotrajno pamćenje. Isti pacovi su smešteni u istu arenu kao i kod ispitivanja T1. Tokom faze izbora (T2) pacovima je omogućeno da istražuju arenu tokom 3 minuta u prisustvu kopije poznatog objekta (a3) i jednog novog objekta (b). Tokom ispitivanja T1i T2, istraživanja svakog objekta (definisana kao njuškanje, lizanje, žvakanje ili pomeranje vibrisa tokom usmeravanja nosa ka objektu na udaljenosti manjoj od 1 cm) zabeležena su upotrebom štoperice.
T1je ukupno vreme provedeno u istraživanju poznatih objekata (a1+ a2).
T2je ukupno vreme provedeno u istraživanju poznatog objekta i novog objekta (a3+ b).
Diskriminativni indeks = vreme provedeno sa novim predmetom/(vreme provedeno sa novim i poznatim objektom).
[0373] Test prepoznavanja objekta izveden je kao što je opisano u Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59.
[0374] Prokognitivni efekti su opaženi sa kombinacijom Primera 1 i donepezila. Rezultati ove studije obezbeđeni su na slici 1.
1 2

Claims (11)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I),
    naznačeno time što: prsten A je odabran od:
    A1 je CH2, CHF ili CF2; R1 je odabran iz grupe koja se sastoji od:
    Ra je OH; X1 je nezavisno odabran od CH2ili O; a je 0 ili 1; R2 je -(C6-10)-aril ili -(C5-10)-heteroaril; od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, -O-(C1-4)-alkila, -S-(C1-4)-alkila, -N(CH3)2, -(C1-4)-alkila, -(C3-6)-cikloalkila, halo(C1-4)-alkila, -OH, -NH2, -CN ili R2a; R2a je -(C6-10)-aril ili (C5-10)-heteroaril; od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, -OH, -NH2, -CN, -O-(C1-2)-alkila, -S-(C1-2)-alkila, -(C1-2)-alkila ili (C3-6)-cikloalkila; R3 je -(C1-4)-alkil, -(C3-6)-cikloalkil, -(C1-4)-alkil-(C3-6)-cikloalkil, halo(C1-4)-alkil i vodonik; i R4 je vodonik, -(C1-4)-alkil i halo(C1-4)-alkil; ili izotopski oblik, stereoizomer, tautomer ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što: R2 je odabran iz grupe koja se sastoji od:
    1 4 A3 je N ili CH; A4 je CH ili CF; Rb u svakom pojavljivanju je nezavisno odabran od halogena, -O-(C1-4)-alkila, -S-(C1-4)-alkila, -N(CH3)2, -(C1-4)-alkila, -(C3-6)-cikloalkila, halo(C1-4)-alkila, -OH, -NH2, -CN, fenila, piridila, pirazolila, tiazolila i oksazolila; pri čemu su fenil, piridil, pirazolil, tiazolil i oksazolil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, -OH, -NH2, -CN, -O-(C1-2)-alkila, -S-(C1-2)-alkila, -(C1-2)-alkila ili -(C3-6)-cikloalkila; Rc je vodonik ili -(C1-4)-alkil; X2 je nezavisno odabran od NH, -N-(C1-2)-alkila, O ili S; X3 je nezavisno odabran od CH ili N; b je 0, 1 ili 2; " " predstavlja tačku prikačinjanja.
  3. 3. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što: prsten A je odabran od,
    A1 je CH2; R2 je odabran iz grupe koja se sastoji od: 1
    A3 je N ili CH; A4 je CH ili CF; Rb u svakom pojavljivanju je nezavisno odabran od halogena, -O-(C1-4)-alkila, -S-(C1-4)-alkila, -N(CH3)2, -(C1-4)-alkila, -(C3-6)-cikloalkila, halo(C1-4)-alkila, -OH, -NH2, -CN, fenila, piridila, pirazolila, tiazolila i oksazolila; pri čemu su fenil, piridil, pirazolil, tiazolil i oksazolil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, -OH, -NH2, -CN, -O-(C1-2)-alkila, -S-(C1-2)-alkila, -(C1-2)-alkila ili -(C3-6)-cikloalkila; Rc je vodonik ili -(C1-4)-alkil; X2 je nezavisno odabran od NH, -N-(C1-2)-alkila, O ili S; X3 je nezavisno odabran od CH ili N; b je 0, 1 ili 2; " " predstavlja tačku prikačinjanja; R3 je -(C1-4)-alkil, halo(C1-4)-alkil ili vodonik; i R4 je vodonik, -(C1-4)-alkil i halo(C1-4)-alkil; ili izotopski oblik, stereoizomer, tautomer ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačeno time što je jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od: N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-metoksipiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-fluoropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; 1 N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-tiazol-4-ilbenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil]-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[2-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil]-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-hloropiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2,5-difluoropiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(benzotiazol-6-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2’-fluoro-[2,5]bipiridinil-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(piridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-ilmetil]-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2,3-difluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-metilpiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-metoksibenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-metilsulfanilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[4-(2-metilpiridin-3-il)benzil]-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; 1 N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(1-metil-1H-benzimidazol-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-1-(2-fluoroetil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(3-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-(1-hidroksiciklopentilmetil)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(piridin-3-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-ciklopropilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-etil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-izopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2,3-difluorofenilmetil)-1,3-dimetil-1H-pirolo[2,3 -b]piridin-6-karboksamida; Racemskog trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I); trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II); Racemskog cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I); cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II); Racemskog trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; 1 trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I); trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II); Racemskog cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(3,4-difluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(3,4-difluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I); cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(3,4-difluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II); Racemskog trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(2,3-difluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(2,3-difluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I); trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(2,3-difluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II); Racemskog cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(2,3-difluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(2,3-difluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I); cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(2,3-difluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II); Racemskog cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I); cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II); Racemskog cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I); cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II); 1 Racemskog trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I); trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II); Racemskog trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(3,4-difluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(3,4-difluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I); trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(3,4-difluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II); Racemskog trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I); trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II); Racemskog cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I); cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II); Racemskog trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil]-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil]-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I); trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil]-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II); Racemskog cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil]-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil]-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I); 1 cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil]-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II); Racemskog trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-metoksibenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-metoksibenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I); trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-metoksibenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II); Racemskog cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-metoksibenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-metoksibenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I); cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-metoksibenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II); Racemskog trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(3-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(3-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I); trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(3-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II); Racemskog cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(3-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(3-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I); cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(3-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II); Racemskog cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I); cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II); Racemskog trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; 1 1 trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I); trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II); Racemskog cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-metoksibenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-metoksibenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I); cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-metoksibenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II); Racemskog trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-metoksibenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-metoksibenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I); trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-metoksibenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II); Racemskog cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I); cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II); Racemskog trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I); trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II); (3S,4S)-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; (3S,4S)-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-metoksibenzil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; (3S,4S)-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; 1 2 N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-fluoropiridin-5-ilmetil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-1-metil-(6-metilpiridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-metoksibenzil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2’-fluoro-[2,5]bipiridinil-5-ilmetil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2,3-difluorobenzil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-metil-4-piridinilmetil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo [2,3-b]piridin-6-karboksamida; cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I); cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II); Racemskog cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-metoksibenzil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; (3S,4S)-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; (3S,4S)-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-metoksibenzil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; (3S,4S)-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida; 1 N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-hlorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-hlorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(3-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(3-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-fluoropiridin-5-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-fluoropiridin-5-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-metoksibenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-metoksibenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-fluorobenzil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-fluorobenzil)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida; trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-II); 1 4 Racemskog cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida; cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-I); cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-II); Racemskog trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida; trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-I); Racemskog cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida; cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-I); cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-II); Racemskog trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida; trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-I); trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)benzil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-II); trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-II); Racemskog cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida; cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-I); cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-II); Racemskog trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida; trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-I); 1 Racemskog cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida; cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-I); cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-II); Racemskog trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida; trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-I); trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-II); trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-II); Racemskog trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida; trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-I); Racemskog cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida; cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-I); cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-II); Racemskog trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida; trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-I); trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-II); Racemskog cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida; cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-I); 1 cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-II); cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-I); cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-II); Racemskog cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida; Racemskog trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida; trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-I); trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-II); Racemskog cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida; cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-I); cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-II); Racemskog trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida; trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-I); trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-II); Racemskog cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida; cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-I); cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-II); Racemskog trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida; 1 trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-I); trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamid hidrohlorida (Izomer-II); Racemskog cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida; cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-I); cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-II); Racemskog trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida; trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-I); trans-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbenzil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-karboksamida (Izomer-II); N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-(4-fluorobenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-(4-metoksibenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-(2,3-difluorobenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-[4-(pirazol-1-il)benzil]-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-(2-fluoropiridin-5-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida; 1 N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida; trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II); cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-II); Racemskog cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida; cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I); Racemskog trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida; trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida (Izomer-I); (3S,4S)-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-8-(4-metoksibenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida; (3S,4S)-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-8-(4-fluorobenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida; (3S,4S)-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-8-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida; (3S,4S)-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-8-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino [2,3-b]piridin-6-karboksamida; Racemskog cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-8-(4-fluorobenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida; Racemskog cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-8-(4-metoksibenzil)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-(4-fluorobenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b] [1,4]oksazin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-(3-fluorobenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b] [1,4]oksazin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil]-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida; 1 trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida (Izomer-II); Racemskog cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida; cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida (Izomer-I); Racemskog trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida; trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida (Izomer-I); trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida (Izomer-II); trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-8-(4-metoksibenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida (Izomer-II); Racemskog trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-8-(4-metoksibenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida; trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-8-(4-metoksibenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida (Izomer-I); Racemskog cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-8-(4-metoksibenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida; cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-8-(4-metoksibenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida (Izomer-I); cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-8-(4-metoksibenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida (Izomer-II); N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-(4-metoksibenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-8-[4-pirazol-1-ilbenzil]-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-2H-pirido [3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida; 2 Racemskog cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-8-(4-fluorobenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida; Racemskog cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-8-(4-metoksibenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida; (3S,4S)-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-8-(4-fluorobenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida; (3S,4S)-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-8-(4-metoksibenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida; (3S,4S)-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-8-(4-pirazol-1-ilbenzil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida; (3S,4S)-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-4-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-karboksamida; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-7-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamida; Racemskog cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-7-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamida; cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-7-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo [3,2-b]piridin-5-karboksamida (Izomer-I); cis-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-7-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo [3,2-b]piridin-5-karboksamida (Izomer-II); Racemskog trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-7-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamida; trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-7-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamida (Izomer-I); trans-N-(3-hidroksitetrahidropiran-4-il)-7-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamida (Izomer-II); N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-7-(2-hloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamida; Racemskog cis-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-7-(4-metoksibenzil)-1-metil-1H-pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamida; (3S,4S)-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-7-(4-fluorobenzil)-1-metil-1H-pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamida; i (3S,4S)-N-(4-hidroksitetrahidropiran-3-il)-7-(4-metoksibenzil)-1-metil-1H-pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamida; 2 1 ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  5. 5. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4 i farmaceutski prihvatljive ekscipijente.
  6. 6. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 5 za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja posredovanog muskarinskim M1 receptorom, naznačeno time što je navedena bolest ili poremećaj odabran iz grupe koja se sastoji od kognitivnih poremećaja, bola ili poremećaja spavanja.
  7. 7. Kombinacija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4 sa jednim ili više terapijskih agenasa odabranih od inhibitora acetilholinesteraze i antagonista NMDA receptora.
  8. 8. Kombinacija prema patentnom zahtevu 7, naznačena time što su terapijski agensi odabrani od galantamina, rivastigmina, donepezila, takrina i memantina.
  9. 9. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4 za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili poremećaja posredovanog muskarinskim M1 receptorom, naznačeno time što je bolest ili poremećaj odabran iz grupe koja se sastoji od kognitivnih poremećaja, bola ili poremećaja spavanja.
  10. 10. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time što je kognitivni poremećaj odabran iz grupe koja se sastoji od demencije kod Alchajmerove bolesti, demencije kod Parkinsonove bolesti, demencije kod Hantingtonove bolesti, demencije povezane sa Daun sindromom, demencije povezane sa Turetovim sindromom, demencije povezane sa postmenopauzom, frontotemporalne demencije, demencije sa Levi telima, vaskularne demencije, demencije kod HIV, demencije kod Krojcfeld-Jakob bolesti, supstancom-indukovane uporne demencije, demencije kod Pikove bolesti, demencije kod šizofrenije, senilne demencije i demencije kod opštih medicinskih stanja. 2 2
  11. 11. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja odabranog od kognitivnih poremećaja, bola i poremećaja spavanja. 2
RS20201170A 2016-09-02 2017-08-31 Pozitivni alosterni modulatori muskarinskog m1 receptora RS60875B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201641030062 2016-09-02
IN201741013343 2017-04-13
EP17777380.1A EP3507289B1 (en) 2016-09-02 2017-08-31 Muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
PCT/IB2017/055238 WO2018042362A1 (en) 2016-09-02 2017-08-31 Muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60875B1 true RS60875B1 (sr) 2020-11-30

Family

ID=59982423

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201170A RS60875B1 (sr) 2016-09-02 2017-08-31 Pozitivni alosterni modulatori muskarinskog m1 receptora

Country Status (23)

Country Link
US (1) US11040026B2 (sr)
EP (1) EP3507289B1 (sr)
JP (1) JP6629486B2 (sr)
KR (1) KR102017786B1 (sr)
CN (1) CN109952302B (sr)
AU (1) AU2017319609B2 (sr)
CA (1) CA3034775C (sr)
CY (1) CY1123479T1 (sr)
ES (1) ES2824495T3 (sr)
HR (1) HRP20201539T1 (sr)
HU (1) HUE053586T2 (sr)
IL (1) IL264951B (sr)
LT (1) LT3507289T (sr)
MA (1) MA46101B1 (sr)
MD (1) MD3507289T2 (sr)
MX (1) MX389592B (sr)
PL (1) PL3507289T3 (sr)
PT (1) PT3507289T (sr)
RS (1) RS60875B1 (sr)
SG (1) SG11201901525XA (sr)
SI (1) SI3507289T1 (sr)
SM (1) SMT202000554T1 (sr)
WO (1) WO2018042362A1 (sr)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180110132A (ko) 2016-02-16 2018-10-08 반더빌트유니버시티 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m1의 양성 알로스테릭 조절제
WO2018063552A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m1
WO2018235838A1 (ja) 2017-06-20 2018-12-27 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CA3068209A1 (en) * 2017-06-20 2018-12-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US12600726B2 (en) 2017-07-12 2026-04-14 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4
IL310346A (en) 2017-10-20 2024-03-01 Univ Vanderbilt Muscarinic acetylcholine M4 receptor antagonists
MA50464A (fr) * 2017-10-27 2021-06-02 Suven Life Sciences Ltd Amides polycycliques utilisés en tant que modulateurs allostériques positifs du récepteur muscarinique m1
BR112020018094A2 (pt) 2018-03-08 2020-12-22 Incyte Corporation Compostos de aminopirazina diol como inibidores de pi3k-¿
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
EP3858823A4 (en) * 2018-09-28 2022-07-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed-cyclic compound
WO2020067455A1 (ja) * 2018-09-28 2020-04-02 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP3858828A4 (en) * 2018-09-28 2022-07-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited HETEROCYCLIC COMPOUND
EP3867254B1 (en) * 2018-10-17 2023-05-31 Suven Life Sciences Limited Pyrrolo-pyridazine derivatives as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
WO2020086864A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m1
AU2020358000A1 (en) * 2019-10-04 2022-04-07 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4
CN114349728A (zh) * 2020-10-12 2022-04-15 南京药石科技股份有限公司 （3r，4r）-4-氨基四氢吡喃-3-醇及其盐的制备方法
WO2023114224A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Sage Therapeutics, Inc. Combination of muscarinic receptor positive modulators and nmda positive allosteric modulators

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009155052A1 (en) 2008-05-28 2009-12-23 Wyeth 3-substituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine and 3-substituted-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
US9199939B2 (en) * 2009-12-17 2015-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinoline amide M1 receptor positive allosteric modulators
EP2575454B1 (en) 2010-05-28 2018-08-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Naphthalene carboxamide m1 receptor positive allosteric modulators
WO2011159554A1 (en) * 2010-06-15 2011-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydroquinoline amide m1 receptor positive allosteric modulators
WO2012158474A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-22 Merck Sharp & Dohme Corp. N-linked quinolineamide m1 receptor positive allosteric modulators
AR088082A1 (es) 2011-10-13 2014-05-07 Lilly Co Eli Moduladores selectivos del receptor androgeno
TW201512197A (zh) * 2013-08-30 2015-04-01 Hoffmann La Roche 吡咯并吡啶或吡唑并吡啶衍生物
CA2930961A1 (en) 2014-01-22 2015-07-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Fluoro-naphthyl derivatives
WO2015190564A1 (ja) * 2014-06-13 2015-12-17 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物
WO2016009297A1 (en) * 2014-07-18 2016-01-21 Pfizer Inc. Pyridine derivatives as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
WO2016029454A1 (en) * 2014-08-29 2016-03-03 Merck Sharp & Dohme Corp. TETRAHYDRONAPHTHYRIDINE DERIVATIVES AS mGluR2-NEGATIVE ALLOSTERIC MODULATORS, COMPOSITIONS, AND THEIR USE
KR20180110132A (ko) 2016-02-16 2018-10-08 반더빌트유니버시티 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m1의 양성 알로스테릭 조절제

Also Published As

Publication number Publication date
PT3507289T (pt) 2020-10-01
SI3507289T1 (sl) 2020-11-30
CY1123479T1 (el) 2022-03-24
LT3507289T (lt) 2020-10-12
MA46101B1 (fr) 2020-10-28
NZ751569A (en) 2020-11-27
JP6629486B2 (ja) 2020-01-15
CN109952302B (zh) 2020-11-24
AU2017319609B2 (en) 2019-11-14
US20190343812A1 (en) 2019-11-14
HRP20201539T1 (hr) 2021-02-05
CA3034775A1 (en) 2018-03-08
MX389592B (es) 2025-03-20
KR102017786B1 (ko) 2019-09-03
JP2019526566A (ja) 2019-09-19
WO2018042362A1 (en) 2018-03-08
EP3507289A1 (en) 2019-07-10
WO2018042362A9 (en) 2018-05-03
HUE053586T2 (hu) 2021-07-28
SMT202000554T1 (it) 2020-11-10
EP3507289B1 (en) 2020-07-15
MD3507289T2 (ro) 2020-11-30
CA3034775C (en) 2020-07-14
US11040026B2 (en) 2021-06-22
ES2824495T3 (es) 2021-05-12
KR20190038666A (ko) 2019-04-08
SG11201901525XA (en) 2019-03-28
PL3507289T3 (pl) 2021-01-25
CN109952302A (zh) 2019-06-28
IL264951B (en) 2021-09-30
BR112019003932A2 (pt) 2019-05-21
MX2019002180A (es) 2019-08-16
AU2017319609A1 (en) 2019-03-14
MA46101A (fr) 2019-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2824495T3 (es) Moduladores alostéricos positivos del receptor muscarínico M1
JP6899944B2 (ja) ４−アザインドール誘導体
JP6999424B2 (ja) １，４－置換ピペリジン誘導体
CN108467369B (zh) 作为激酶抑制剂的联芳基酰胺化合物
CN112236423B (zh) 哌啶基-3-(芳氧基)丙酰胺和丙酸酯
WO2016011390A1 (en) Irak4 inhibiting agents
CA2837312A1 (en) Metabotropic glutamate receptor 5 allosteric modulators and methods of use thereof
JP6739516B2 (ja) 呼吸器合胞体ウイルス阻害剤
CA3193913A1 (en) Mrgx2 antagonists
US10519110B2 (en) Heterocyclic compound
JPWO2008108309A1 (ja) 縮環ピリジン誘導体
EA035599B1 (ru) Позитивные аллостерические модуляторы мускариновых m1-рецепторов
BR112019003932B1 (pt) Composto, composição farmacêutica e combinação
HK40003424B (en) Muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
HK40003424A (en) Muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
NZ751569B2 (en) Muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators