RS60903B1 - Zaptivna etiketa i burmutica sa zaptivnom etiketom - Google Patents

Description

SASTAV I ANTIVIRUSNA AKTIVNOST DERIVATA SUPSTITUISANOG

AZAINPOLOKSOACETIL PIPERAZINA

POZIVANJE NA SLIČNE PRIJAVE

Ova prijava polaže pravo na korišćenje predhodnih prijava koje su zavedene u SAD pod serijskim brojevima 60/314,406 od 23. avgusta 2001. i 60/266,183 od 2. februara 2001.

OBJAŠNJENJE PRONALASKA

Oblast pronalaska

Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja imaju svojstva lekova i biološki uticaj, njihove farmakološke sastave i način korišćenja. Preciznije, pronalazak se odnosi na derivate azaindol piperazin diamida koji imaju jedinstvenu antivirusnu aktivnost. Još preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja su korisna u lečenju HIV-a i SIDE.

Dosadašnja saznanja

HIV-1{ »human immunodeficiency virus«-\)infekcija ostaje vodeći medicinski problem, sa procenjenih 33.6 miliona inficiranih ljudi širom sveta. Broj slučajeva HIV-a i SIDE (sindroma stečene imunodeficijencije) se rapidno uvećava. Tokom 1999. je prijavljeno 5.6 miliona novoinficiranih, a 2.6 miliona ljudi je umrlo od SIDE. Trenutno dostupni lekovi za tretiranje HIV-a uključuju šest nukleozid inhibitora reverzne transkriptaze (RT) (zidovudin, didanozin, stavudin, lamivudin, zelcitabin i abakavir), tri ne-nukleozid inhibitora reverzne transkriptaze (nevirapin, delaviridin i efavirenz), i šest peptidomimičkih inhibitora proteaza (sakvinavir, inidinavir, nelfinavir, amprenavir i lopinavir). Svaki od tih lekova, ako se sam koristi, može samo privremeno sprečiti replikaciju virusa. Međutim, kada se koriste u kombinaciji, ovi lekovi imaju apsolutan efekat na viremiju i progresiju bolesti. Zaista, nedavno su dokumentovane značajne redukcije stopa smrtnosti među bolesnicima sa SIDOM, a koje su posledica široke primene kombinovane terapije. Međutim, uprkos ovim impresivnim rezultatima, u 30 do 50% bolesnika kombinovana terapija ne pomaže. Nedovoljna potentnost leka, nepodobnost, ograničeno prodiranje u tkiva i ograničenja specifična za pojedine lekove unutar određenih tipova ćelija (npr. većina nukleozid - analoga ne može biti fosforilisana u mirujućim ćelijama) mogu doprineti nepotpunoj supresiji senzitivnih virusa. Nadalje, visoka stopa replikacije i brze izmene HIV-1 povezane sa učestalim dešavanjem mutacija, vode nastanku varijanti rezistentnih na lek i neuspeha lečenja kada su prisutne sub-optimalne koncentracije leka (Larder i Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Joneset al;Schinaziet al;Vacca i Condra; Flexner; Berkhout i Renet al;(Ref. 6-14)). Zbog toga su, da bi se obezbedilo više opcija lečenja, potrebni novi anti-HIV agensi koji pokazuju određene obrasce rezistentnosti, pogodnu farmakokinetiku kao i stepen sigurnosti.

Među aktuelnim dostupnim lekovima dominiraju nukleozid inhibitori reverzne transkriptaze ili peptidomimički inhibitori proteaze. Ne-nukleozid inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI-i) su nedavno dobili veći značaj u terapiji HTV infekcije (Pederson i Pederson, Ref 15). U literaturi je opisano najmanje 30 različitih klasa NNRTI (De Clercq, Ref. 16) a nekoliko NNRTI-a je evaluirano u kliničkim trajalima. Dipiridodiazepinon (nevirapin), benzoksazinon (efavirenz) i derivati bis(heteroaril)piperazina (delavirdin) su odobreni za kliničku upotrebu. Međutim, najveći nedostatak u razvoju i primeni NNRTI-a je mogućnost brzog nastajanja sojeva koji su rezistentni na lek, u kulturi ćelija tkiva kao i u tretiranih individua, posebno onih koji su primali monoterapiju. Posledica toga je da postoji značajan interes za identifikaciju NNRTI-a na koje će se smanjiti razvoj rezistentnosti (Pederson i Pederson, Ref 15).

Objavljeno da su neki derivati indola uključujući indol-3-sulfone, piperazino indole, pirazino indole, i derivate 5H-indolo[3,2-b][l,5]benzotiazepina inhibitori reverzne transkriptaze (Greenleeet al,Ref. 1; Williamset al,Ref. 2; Romeroet al,Ref. 3; Fontet al,Ref. 17; Romeroet al,Ref. 18; Younget al,Ref. 19; Geninet al,Ref. 20; Silvestriet al,Ref. 21). Takođe, indol 2-karboksamidi su opisani kao inhibitori ćelijske adhezije i HFV infekcije (Boschelliet al,US 5,424,329, Ref.4). Konačno, otkriveno je da su prirodni produkti 3-supstituisanog indola (Semikohliodinol A i B, didemetilasterihinon i isokohliodinol) inhibitori HIV-1 proteaze (Fredenhagenet al,Ref. 22). Drugi derivati indola koji ispoljavaju antivirusnu aktivnost korisnu za lečenje HIV-a su prikazani u PCT WO 00/76521 (Ref. 93). Takođe, derivati indola su prikazani u PCT WO 00/71535 (Ref. 94).

Derivati aza-indol amida slične strukture su predhodno opisani (Katoet al,Ref. 23; Levacheret al,Ref. 24; Dompe Spa, WO-09504742, Ref. 5(a); Smith Kline Beecham PLC, WO-09611929, Ref. 5(b); Schering Corp., US-05023265, Ref. 5(c)). Međutim, te strukture se razlikuju od onih koje se prijavljuju u ovom tekstu u tome što su one pre derivati aza-indol mono-amida nego asimetričnogaza-indol piperazin diamida, i ne spominje sc upotreba tih jedinjenja u lečenju virusnih infekcija, osobito HIV-a. Takođe, Wanget al,Ref. 95. su opisali druge azaindole. Ništa od navedenog u tim referencama ne govori niti upućuje na nova jedinjenja ovog pronalaska i njhovu upotrebu u inhibiciji HIV infekcije.

CITIRANE REFERENCE

Patentni dokumenti

15 1. Greenlee, W.J.; Srinivasan, P.C. Indole reverse transcriptase inhibitors. U.S.

Patent 5,124,327. 2. Williams, T.M.; Ciccarone, T.M.; Saari, W. S.; Wai, J.S.; Greeniee, W.J.;

Balaru, S.K.; Goldman, M.E.; Theohndes, A.D. Indoles as inhibitors of HIV reverse

20 transcriptase. European Patent 530907.

3. Romero, D.L.; Thomas, R.C.; Preparation of substituted indoles as anti-AlDS pharmacsuticals. PCT WO 93/011S1. 25 4. Boschelli, D.H.; Coanor, D.T.; Unangst, PG. Indole-2-carboxamides as inhibitors of cei! adhesion. U.S. Patent 5,424,329. 5. (a) Mantovanini, M.; Melillo, G.; Daffonchio, L. Tropvi 7-azainđol-3-ylcarboxyamides as antitussive agents. PCT \VO 95/04742 (Dompe Spa). (b) 30 Cassidv, F.; Hughes, I.; Rahman, S.; Hunter, D. J. Bisheteroarvl-carbonvl and carboxamide đerivatives with 5HT 2C/2B antagonists activity. PČT \VO 96/11929. (c) Scherlock, M. H.; Tom, W. C. Substituted lrY-pyrrolopyridine-3-carboxamides. U. S. Patent 5,023,265.

<15>

Ostale publikacije

6. Larder, B.A.; Kemp, S.D. Multiple mutations in the FflV-1 reverse

transcriptase confer high-level resistance to zidovudine (A2T).Science,1989, 245,1 155-1 158. 7. Gulick, R.M. Current antirerroviral therapv: An overvievv.Ouality of Life Research,1997,6,471-474. 8. Kuritzkes, D.R. HIV resistance to current therapies.Anriviral Therapv. 1997,

2 (Supplement 3), 61-67.

9. tVlorris-Jon.es, S.; Movle. G.; Easterbrook, P.J..Antirerroviral therapies Ln HIV-1 infection.Expert Opinion on Investigationa! Drugs,1997, 5(8),1049-1061. 10. Schinazi, R.F.; Larder, B.A.; Mellors, J.W. Mutations in retroviral genes associated\vith drug resistance.International . Anriviral News,1997, 5,129-142,. 11. Vacca, J.P.; Condra, J.H. Clinicallv effective HIV-1 protease inhibitors.

Drug Discovery Todav, 1997, 2, 261 -272.

12. Flexner, D. HlV-protease inhibitors.Drug Therapy, 1998, 338, 12S1-1292.13. Berkhout, B. HIV-1 evolution under pressure of protease inhibitors: Climbing the stairs of viral fitness../Biomed. Sci.,1999,6,298-305. 14. Ren, S.; Lien, E. J. Development of HIV protease inhibitors: A survev.Prog. DrugRes., 1998, 51,1-31. 15. Pedersen, O.S.; Pedersen, E.B. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors:the N'NRTI boom. Antiviral Chem. Chemother. 1999,7(9,285-3 14.16. (a) De Clerca, E. The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapv of HIV-1infection. Antivirai Research, 1998, 38, 153-179.fb) De Ciercq, E. Perspeccives of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (N>rRTIs) in the therapv of HIV infection. IL.Farmaco,1999,54,26-45. 17. Font, M.; Monge, A.; Cuartero, A.; Elorriaga, A.; Martinez-Irujo, J.J.;

Alberdi, E.; Santiago, E.; Prieto, I.; Lasarte, J.J.; Sarobe, P. and Borras, F. Indoles and pyrazino[4,5-6]Lndoles as nonnucleoside analog inhibitors of HTV-1 reverse transcriptase.Eur. J. Med. Chem., 1995, 30, 963-971.18. Romero, D.L.; Morge, R.A.; Genin, M.J.; Biles, C; Busso, M,; Resnick, L.;

Althaus, I.W.; Reusser, F.; Thomas, R.C and Tarplev, W.G.

Bis(heteroaryl)piperazine (BFLAP) reverse transcriptase inhibitors: strucrure-activirv relationships of novel substituted indole analogues and the identification of l-[(5-methanesulfonaniido-lH-indol-2-yl)-carbonyl]-4-[3-[l-methylethyl)aniino]-pyridmyl]piperazine momomethansulfonate (U-90152S), a second generation clinicalcandidate. J. Med. Chem.,1993,36,1505-1508. 19. Young, S.D.; Amblard. M.C.; Britcher, S.F.; Grev, V.E.; Tran, L.O.; Lumma, W.C.; Huff, J.R.; Schleif, W.A.; EminisE.E.; O'Brien, J.A.; Pettibone, D.J. 2-. Heterocvclic indole-3-su!fones as inhibitors of HTV-reverse transcnptase.Bioorg. Med. Chem. Lea.,1995,5, 491-496.20. Genin, M.J.; Poel, T.J.; Yagi, Y.; Biles, C.; Althaus, I.; Keiser, B.J.; Kopta, L.A.; Friis, J.M.; Reusser, F.; Adams, W.j.; Olmsted, R.A.; Voorman, R.L.; Thomas, R.C. and Romero, D.L. Svnthesis and bioactivity of novel bis(heteroaryl)piperazine (BFLAP) reverse transcriptase inhibitors: strucrure-activity relationships and increased metabolic stabilitv of novel substituted pvridine analogs.J. Med. Chem.,1996, 39, 5267-5275. 21. Silvestri, R.; Artico, M.; Bruno, B.; Massa, S.; Novellino, E.; Greco, G.; Marongiu, M.E.; Pani, A.; De Montis, A and La Colla, P. Synthesis and btological evaluation of 5/f-indolo[3,2-6][l ,5]benzothiazepine derivatives, designed as conformationallv constrained analogues of the human immunodeficiencv virus rype 1reverse transcriptase inhibitor L-737,126. Antivirai Chem. Chemoch. er. 1998, 9,139-148. 22. Freaenhagen, A.; Petersen, F.; Tintelnot-Blomlev, M.; Rosel, J.; Meu, H and

Hug, P. J. Semicochliodinol A and B: Inhibitors of HIV-1 protease and EGF-R protein Tyrosme Kanase relateđ to Asterriquinones produced by the nangus

Chrjsosporium nerdarium. Amibiotics, 1997, 50, 395-401.

23. Kato, M.; Ito, K.; Nishrao, S.; Yamakuni, H.; Takasugi, H. New 5-HT3(Serotoiiia-3) receptor antagonists. IV. Synthesis and strucrure-activiTy relationships of azabicycloalkaneacetamide derivatives.Chem. Pharm. Buli.,1995,43,1351-1357. 24. Levacher, V.; Benoit, R.; Duflos, J; Dupas, G.; Bourguignon, J.; Queguiner, G. Broadening the scope of NADH models by using chiral and non chiral pyrro'lo [2,3-6] pvridine derivatives.Tetrahedron,1991,47,429-440. 25. Shadrina, L.P.; Dormidontov, Yu.P.; Ponomarev, V,G.; Lapkin, 1.1. Reactions of organomagnesium derivatives of 7-aza- and benzoindoles with diethvl oxalate and the reactivitv of ethoxa!ylindoles.Khim. Geterotsikl. Soeđin.,1987, 1206-1209. 26. Svcheva, T.V.; Rubtsov, N.M.; Sheinker, Yu.N.; Yakhontov, L.N. Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindoles and lactam-lactim tautomerism in 5-cyano-6-bydroxy-7-azaindolines.Khim. Gererotsikl. Soeđin., 1987, 100-106.27. (a) Desai, M.; Watthey, J.\V.H.; Zuckerman, M. A convenient preparation of l-aroylpiperazines.Org. Prep. Proced. Inc.,1976, 5, 85-86. (b) Adamczyk, M.; Fino, J.R. Svnthesis of procainamide metabolites. N-acsryl desethvlprocainamide and desethvlprocainamide.Org. Prep. Proced. Inc. 1996, 28, 470-474.(c) Rossen, K.; VV'eissman, S.A.; Sager, J.; Reamer, R.A.; Askin. D.; Volante, R.P.; Reider, P.J. Asvrnmetric Hvdrogenation of tetrahydropyTazines: Svnthesis of (£)-piperazine 2-ten-butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV protease inhibitor Indinavir.Tetrahedron Lett.-,1995,36,6419-6422. (d) Wang, T.; Zhang, Z.; Meanvveil, N.A. Benzoylation of Dianions: Preparation of mono-Benzovlated Svmmetric Secondar/Diammes.J. Org. Chem.,1999,64,7661-7662. 28. Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-R; Fan, C; Romoff, T.; Goodman, M. 3-(Dienboxyphosphory1oxy)-l,2,3-benzofriazin-4(3//)-one (DEPBT): A nevv coupling reagent with remarkable resistance to racemization.Organic Lete.,1999,/,91-93, 29. Harada, N.; Kawaguchi, T.; Inoue, L; Ohashi, M.; Oda, K.; Hashjvama, T.; Tsujihara, K. Svnthesis and ancitumor activicvof quatemary salts of 2-(2'-oxoaikoxy)-9-hydroxyelUpticines.Chem. Pharm. Buli.,1997,45,134-137. 30. Schneller, S. W.; Luo, J.-K. Svnthesis of 4-arnmo-l/Y-pyrrolo[2,3-%yridine (1,7-Didea2aadenine) and 177-pynx)lo[2,3-£]pyTidin-4-ol (l,7-Dideazahypoxanthine).

J. Org. Chem., 1980, 45, 4045-4048.31. Shiotani, S.; Tanigochi, K. Furopvndines. XXII [I]. Elaboration of the C-substitutentsalpha tothe heteronitrogen atom of furo[2,3-o]-,-[3.2-o]-, -[2.3-cj-and

-[3,2-c]pyridine.J. Het. Chem.,1997,34,901-907.

32. Minakata, S.; Komatsu, M.; Ohshiro, Y. Regioselective functionalizatiori of lH-pyrrolo[2,3-6]pyridine via its N-oxide.Synihesis,1992,661-663. 33. Klenom, L. H.; Harding, R. Cherrustry of thienopvridines. XXIV. Two trans format i ons of thieno[2.3-ć]pyridine 7-ox:de (1).J. Het. Chem.,1976,13, 1197-1200. 34. Antonini, I.; Claudi, F.; Cristalli, G.; Franchetti, P.; Cnfantini, M; Marte 11 i. S. Svnthesis of 4-axmino-I-D-D-riboforanosyl-l/Tr-pyrrolo[2,3-o]pyridine (t-Deazarubercidin) as a potential amirumor agent.J. Med. Chem.,19S2,25,1258-1261. 35. (a) Regnouf De Vains, J.B.; Papet, A.L.; Marsura, A. New svmmerric and unsymrneiric polvfunctionalized 2,2'-bipyridines.J. Hec. Chem.,1994,31,1069-1077. (b) Mi ura, Y.; Yoshida, M.; Hamana, M. Svnthesis of 2,3-fused auinolines from 3-substituted quinoline l-o.xides. Part II,Heierocycles,1993,36,1005-i016. (c) Profit, V.E.; Rode, W. Uber 4-merkaptoverbindungendes 2-methylpyridins.J. Prakt. Chem., 1960, 283(11), 22-34. 36. Nesi, R.; Giomi, D.; Turchi, S.; Tedeschi, P., Ponticelli, F. A new one step svnthetic approach to the isoxazolo[4,5-£]pyridine svstem.Svnch. Comm.,1992,22.2349-2355. 37. (a) Wa!ser, A.; Zenchoff, G.; Fryer, R.I. Quinazolines and 1,4-benzodiazepines. 75. 7-Hydroxyammobetizođiazepines and derivatives.J. Med. Chem., 1976, 19, 137S-13S1. fo) Barker, G.; Ellis, G.P.Benzopvrone. Part I. 6-Amino- and 6-hydroxy-2-subtituted chromones.J. Chem. Soc,1970, 2230-2233. 38. A.yyangar, N.R.; Lahoti, R J.; Daniel, T. An akemate svnthesis of 3,4-diarainobenzophenone and mebendazole.Org. Prep. Proced. Inc.,1991,23,627-63!. 8 39. Mahadevan, I.; Rasmussen, M. Ambident heterocvclic reactivity: The aJJcvlation of pyrrolopyridines (azaindoles, diazainđenes).Tetrahedron,1993,49,7337-7352. 40. Chen, B.K.; Saksela, K.; Andino, R.; Baiiimore, D. Distinct modes of human Lmmunodeficiency type 1 proviral latency revealed by superinfection of nonproductively infected cell lines wifh recombinant luciferase-encoding viruses.J. Virol,1994,68,654-660. 41. Bodanszkv, M.; Bodanszkv, A." The Practice of Peptide Synthesis"2<nd>Ed., Spnnger-Verlag: Berlin Heidelberg, Germany, 1994.

42. Albericio, F.et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 9678.

43. Knorr, R.et al. Tetrahedron Lete. 1989, 30,1927.

44. (a) Jaszav Z. M.et al. Synth. Commun., 1998 28, 2761and references cited therein; (b) Bemascom, S.et al. Synthesis,1980, 385. 45. (a) Jaszay Z. M.et al. Synthesis,1989, 745 and references cited therein; (b) Nicolaou, K. C.et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38,1669.

46. Ooi, T.et al. Svnlett.1999, 729.

47. Ford, R. E.et al. J. Med. Chem. 1986, 29, 538.

48. (a) Yeung, K.-S.et al.Bristol-Mvers Squibb Unpublished Results. (b) Wang,

W.et al. Tetrahedron Leti. 1999, 40, 2501.

49. Brook, M. A.et al. Synthesis,1983, 201.

50. Yamazaki, N.et al. Tetrahedron Lett.1972, 5047.

51. Barry A. Buniri "The Combinatonal Index" 1998 Academic Press, San Diego / London'pages 78-82. 52. Richard C. Larock Comprehensive Organic Transormations 2nd Ed. 1999, John Wiley and Sons New York.

53. M.D. Mullican et.al.J. Med. Chem. 1991, 34, 2186-2194.

54. Protective groups Ln organic svnthesis 3rd ed. / Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts. New York : Wiley, 1999. 55. Katritzkv, Alan R. Lagovvski, Jeanne M. The principies of heterocvclic ChemistryNe\v York : Academic Press, 1968 56. Paquette, Leo A. Principies of modem heterocvclic chemistrv New York : Benjarnin. 57. Katritzk<y>, Alan R.;'Rees, Charles VV.;■Comprehensive heterocvclic chemistrv : the structure, reactions, svnthesis, and uses of heterocvclic compounds lst ed.Oxford (Oxfordshire) ; Nevv York : Pergamon Press, 1984. 8 v. 58. Katritzkv, Alan RHandbook of heterocvclic lst edOxford (Oxfordshire) ; New York : Pergamon Press, 1985. 59. Davies, David I .Aromatic Heterocvclic Oxford ; New York : Oxford Universitv Press, 1991. 60. Ellis, G. P. Synthesis of fused Chichester [Sussex] ; New York : Wiley,

cl987-cl992. Chernistry of heterocyclic compounds ; v. 47.

61. Joule, J. A Mills, K. ,Smith, G. F. Heterocvclic Chemistrv , 3rd ed London ;New York Chapman & Hali, 1995. 62. Katritzkv, Alan R., Rees, Charles W. , Scriven, Eric F. V. Comprehensive heterocvclic chemistrv II : a revievv of the literature 1982-1995. 63. Tne structure, reactions, svnthesis, and uses of heterocvclic compounds lst ed.'Oxford ; Nevv York : Pergamon, 1996. 1 1 v. in 12 : ili. ; 28 cm. 64. Eicher, Theophil, Hauptmann, Siegfried. The chemistrv of heterocvcles : strucrure, reactions, svntheses, and applications Sturtgart ; Nevv York : G. Pnieme, 1995. 65. Grimrnett, M. R. Imidazole and benzimidazole Svnthesis London ; San Diego : Academic Press, 1997. 66. Advances in heterocvclic chemistrv. Published in Nevv York by Academic Press, starting in 1963- present. 67. Gilchrist. T. L. (Thomas Lonsdale) Heterocvclic chemistrv 3rd ed. Harlovv,

Essex : Longman, 1997. 414 p. : ili. ; 24 cm.

68. Farma, Virtorio; Roth, Gregory P. Recent advances in the Stille reaction;

Adv. Met.- Org. Chem.1996,5,1-53.

69. ' Farina, Vittoiro; KYishnamurthy, Venkat; Scott, William J. The Stille reaction ; Org. React. (N. Y.) (1997),50, 1-652.

70. Stille, J.K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524.

71. Norio Mivaura and Akiro SuzukiChem Rev. 1995, 95, 2457.

72. Home, D.A.Heierocycles1994,39, 139.

73. Kami tori, Y. et.al.Heterocycles, 1994, 37( 1), 153.

74. Shavvali, J.Heterocyclic Chem.1976,13,989.

75. a) Kende, A.S.e; al.Org. Photochem. Synth.1972,I,92. b) Hankes, L.V.;Biochem. Prep.1966,//,63. c)Synth. Meth. 22,837.

76. Hulcon et. al.Svnth. Comm.1979, 9, 789.

77. Patranavak, B.K. et.al.Indian J. Chem.1978,16,1030.

78. Chemische Berichte1902,35, 1545.

79. Chemische BerichteIbid 1911, 4< 493.

80. Moubarak, I., Vessiere, R.Synthesis1980, Vol. 1, 52-53.

SI./rcć/J CA'eni.1973,i/, 1260.

82. Roomiet. aL. Can J. Chem.1970,48,1689.

83. Sorrel, T.N.J. Org. Chem. 1994, 59, 1589.

84. Nitz, T.J. et. al.J. Org. Chem.19^4,59,5828-5832.

85. Bowden, K. et.al.J. Chem. Soc.1946, 953.

86. Nitz, T.J. et. al.J. Org. Chem. 1994, 59, 5828-5832.

87. Scholkopf et.al. Angew. Inc. Ed. Engl.1971,10( 5), 3j3.

SS. (a) Behun, J. D.; Levine, R.J. Org. Chem.1961, 26, 3379. (b) Rossen, K.; Weissman, S.A.; Sager, J.; Reamer, R.A.; Askin, D.; Volante, R.P.; Reider, P.J. Asyramerric Hydrogenation of tetrah<y>drop<y>razines: Svnthesis of (S)-piperazine 2-terT-buT>dcarboxamide, an imermediate in the preparation of the HTV protease inhibitor Indinavir.Tetrahedron Lece,1995,36,6419-6422. (c) Jermeskens, L. W.; Mahv,]. ;den Berg, E. M. M. de B.-v.; Van der Hoef, I.; Lugtenburg, J.Reci. Trav. Chim. Pays- Bas1995,114, 97.89. Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N.A. Benzoylation of Dianions: Preparation of mono-Benzoylated Svmmetric Secondary Diamines.J. Org. Chem.,1999,64, 1661- 1662.90. (a) Adamczvk, M; Fino, J.R. Svnthesis of procainamide metabolites. N-acervl desethvlprocaLnarnide and đcsethvlprocainamide.Org. Prep. Proced. Inc. 1996, 28, 470-474.(b) Vv'ang, T.; Zhang, Z.; Meanvveil, N.A. Regioseiective mono-Benzoylation of Unsvrnrnetrical Piperazines.J. Org. Chem.,in press. 91. Masuzawa, K.; Kitagavva, M.; Uchida, H.Buli Chem. Soc. Jpn. 1967, 40,244-245. 92. Furber, M.; Cooper. M. E.: Donaid;D. K.Tetrahedron Lete. 1993, 34, 1351-1354. 93. Blair, W. S. et al, PCT WO 00/76521 published December 21, 2000. 94. Mavunkel, B. J. et al, PCT WO 00/71535 published Novembar 30, 2000. 95. Wang, T. et al, PCT WO 01/62255 published August 30, 2001.

SAŽETI OPIS PRONALASKA

Ovaj pronalazak se sastoji od jedinjenja Formule I, ili farmaceutski prihvatljivih soli, koje su efikasni antivirusni agensi, posebno kao inhibitori HIV-a.

Prvo izvođenje prvog aspekta pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući farmaceutski prihvatljive soli,

u kojima je:

Q selektovano iz grupa koje se sastoje od: R',R<Z>, R , i R , su nezavisno selektovani iz grupa koje sadrže vodonik, halogen, cijano, nitro, COOR<8>, XR<57>, C(0)R<57>, C(0)NR<55>R<56>, B, D, i E uz uslov daje barem jedan od R'-R<4>selektovan sa B ili E; Mje 1 ili 2; R5 je vodonik ili (CH2)nR<44>, nje 0-6; R6 je 0 ili ne postoji; - - može predstavljati ugljenik-ugljenik vezu; A je selektovano iz grupe koja sadrži C\.(, alkoksi, aril i heteroaril; u kojima je pomenuti aril fenil ili nafti 1; pomenuti heteroaril je selektovan sa grupe koja sadrži piridinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, furanil, tienil, pirolil, imidazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, hinolinil, izohinolinil, benzofuranil, benzotienil, benzoimidazolil i benzotiazolil; i pomenuti aril ili heteroaril je alternativno supstituisan sa jednom ili dve iste ili različite amino, nitro, cijano, Cj-6alkoksi, -C(0)NH2, C\. e alkil, -NHC(0)CH3, halogen ili Trifluorometil j

Bje selektovano iz grupe koja sadrži -C(=NR<46>)(R<47>), C(O)NR<40>R<41>, aril, heteroaril, heteroaliciklin, S(0)qR<8>,.P(0)(R<8>)q(OR<8>)2.q, C(0)R<7>, XR<8>, (C,.6)alkil NR<4>0R41i(Ci_6)alkilCOOR<8>gde su pomenuti aril, alkil, heteroaril, i heteroaliciklin alternativno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili sa jednim do tri ista ili različita supstituenta selektovana iz F grupe;

q je 0, 1, ili 2;

D je selektovano iz grupe koja sadrži (Ci-6)alkil, (C^jcikloalkil, (C2-6)alkenil, (C3.7)cikloalkenil, (CVćjalkinil, gde su pomenuti (Ci.6)alkil, (C3-7)cikloalkil, (C2-6)alkenil, (C3.

7)cikloalkenil i

(C2-6)alkinil alternativno supstituisani sa jednim do tri ista ili različita halogena ili od jedan do tri ista ili različita supstituenta selektovana iz F grupe;

E je selektovano iz grupe koja sadrži (Ci_6)alkil, (C3-7)cikloalkil, (C2_6)alkenil, (C^vjcikloalkenil, (C2-6)alkinil, gde su pomenuti (Ci-6)alkil, (C3-7)cikloalkil, (C2-6)alkenil, (C3_7)cikloalkenil i (C2.(,)alkinil supstituisani sa B;

F je selektovano iz grupe koja sadrži (Cj-ćjalkil, (C3-7)cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklin, hidroksi, (Ci-6)alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, heteroalicikloksi, tiohidroksi,( C\.(,)tioalkoksi, tioheteroariloksi, tioheteroalicikloksi, cijano, halogen, nitro, karbonil, tiokarbonil, benzil, O-tiokarbamil, N-tiokarbamil, C-tioamido, -NR<42>C(0)-(C,.6)alkil, -NR<42>C(0)-(C3-6)cikloalkil, - NR<42>C(0)-aril, -NR<42>C(0)-heteroaril, -NR<42>C(0)-heteroaliciklin, aciklični N-amid, -NR<42>S(0)2-(d.6)alkil, -NR<42>S(0)2-(C3.6)cikloalkil, -NR<42>S(0)2-aril, -NR<42>S(0)2-heteroaril, -NR<42>S(0)2-heteroaliciklin, O-karboksi, sulfinil, sulfonil, -S(0)2NR<42>R<43>, fosfonil, NR<42>R<43>,

(C,.6)alkilC(0)NR<42>R<43>, C(O) NR<42>R<43>, NHC(O) NR<42>R<43>, OC(O) NR<42>R<43>, NHC(0)OR<54>, (Ci.6)alkilNR<42>R<43>, COOR<54>i (d.6)alkilCOOR<54>gde su pomenuti (C,-6)alkil, (C3.7)cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklin, (Ci_6)alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, heteroalicikloksi, tiohidroksi, (Ci-6)tioalkoksi, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheteroalicikloksi alternativno supstituisani sa jednim do devet istih ili različitih halogena ili sa jednim do pet istih ili različitih supstituenata selektovanih iz G grupe;

G je selektovano iz grupe koja sadrži (Ci_6)alkil, (d^jcikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklin, hidroksi, (Ci-6)alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, heteroalicikloksi, tiohidroksi, (Ci_6)tioalkoksi, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheteroalicikloksi, cijano, halogen, nitro, karbonil, tiokarbonil, benzil, O-tiokarbamil, N-tiokarbamil, C-tioamido, -NR<48>C(0)-(d.6)alkil, -NR<48>C(0)-(C3-6)cikloalkil, -NR<48>C(0)-aril, -NR<48>C(0)-heteroaril, -NR<48>C(0)-heteroariciklin, aciklični N-amid, -NR<48>S(0)2-(C,.6)alkil, -NR<48>S(0)2-(C3-6)cikloalkiI, -NR<48>S(0)2-aril, -NR<48>S(0)2-heteroanl, - NR<48>S(0)2-heteroaliciklin, O-karboksi, sulfinil, sulfonamid, fosfonil, NR<48>R<49>,

(C,.6)alkilC(0)NR<48>R<49>, C(O) NR<48>R<49>, NHC(O) NR<48>R<49>, OC(O) NR<48>R<49>, NHC(0)OR<54>, (C,.6)alkilNR<48>R<49>, COOR<54>i (C,.6)alkilCOOR<54>;

R je nezavisno selektovan iz grupe koja sadrži aril, heteroaril, i heterariciklin gde su pomenuti aril, heteroaril, i heterariciklin aril, heteroaril, i heteroaliciklin su alternativno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili sa od jedan do tri ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F;

R je nezavisno selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-6)alkil, (C3-7)cikloalkil, (C2-6)alkenil, (C3_7)cikloalkenil, (C2-6)alkinil, aril, heteroaril, i heterociklin, gde su pomenuti (Ci-6)alkil, (C3_7)cikloalkil, (C2_6)alkenil, (C3_7)cikloalkenil, (C2-f,)alkinil, aril, heteroaril, i heterociklin alternativno supstituisani jednim do šest istih ili različitih halogena ili sa od jedan do pet istih ili različitih supstituenata selektovanih iz grupe F;

R<9>, R<10>,R1<1>, R1<2>, R13,R<14>, R<15>, R<16>, svaki ponaosob je nezavisno selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, ili (Ci-6)alkil gde je svaki od pomenutih (Ci_6)alkila bio alternativno supstituisan sa jednim do tri ista ili različita halogena;

X je selektovan iz grupe koja sadrži NR<5>, O, i S;

R<40>i R<41>s<u>nezavisno selektovani iz grupe koja sadrži

vodonik;

ili (Ci-ć)alkil ili (C3.7)cikloalkil supstituisane sa jednim do tri ista ili različita halogena ili od jedan do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F;

ili (Ci-<j)alkoksi, aril, heteroaril, heteroaliciklin iliR40iR<41>koji uzeti zajedno sa azotom sa kojim su spojeni formiraju heteroaliciklični prsten koji može imati do pet dodannih heteroatoma selektovanih saN, O, S(0)m'gde je m' 0, 1, ili 2; i gde su pomenuti aril, heteroaril, heteroaliciklin alterntivno supstituisani sa jednim do tri ista ili različita halogena ili od jedan do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F;

uz uslov da samo jedan R40 i R41može biti vodonik;

R42i R<43>su selektovani iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-6)alkil, (Ci_6)alkoksi, (C3-7)cikloalkil, (C2-6)alkenil, (C3.7)cikloalkenil, (C2.6)alkinil, aril, heteroaril, heterociklin ili R<42>i R<43>koji uzeti zajedno sa azotom sa kojim su spojeni formiraju heteroaril prsten ili heteroaliciklični prsten koji može imati do pet dodannih heteroatoma selektovanih sa N, O, S(0)m'gde je m' 0, 1, ili 2; i gde su pomenuti (Cj-6)alkil, (Cj.6)alkoksi, (C3-7)cikloalkil, (C2.6)alkenil, (C3.7)cikloalkenil,

(C2-ć)alkinil, aril, heteroaril, heterociklin alterntivno supstituisani sa jednim do devet istih ili različitih halogena ili od jedan do pet istih ili različtih supstituenta selektovana iz grupe G;

R44 je selektovan iz grupe koja se sastoji od:

(1) H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (C2-6)alkenil, (C3-7)cikloalkenil, (C2.6)alkinil, halogen, CN, nitro, Ar, COOR<50>, COOAr, -CONRaRb, TR<50>, NRaRb, -NC(0)NRaRb; -OC(0)R50, - C[N(Ra)2]<=>N-T-Rb, YR<50>, -C(0)R<50>, -C(0)Ar, -S(0)Raili -S(0)2Ra, obezbeđeno kada je R44 - S(0)Raili -S(0)2Ra, a tada Ranije H; i (2) 4-7 člani heterociklični prsten, alternativno supstituisan sa R<30>, koji može imati 1-3 heteroatoma koji su selektovani iz grupa koje sadrže O, S, SO, S02, N, i NR 52 , gde je R<52>selektovan iz grupe koja sadrži vodonik,

(Ci-4)alkil, (C2-4)alkenil, (C2.4)alkinil;

Tje S ili 0;

Ar je fenil ili heteroaril; gde su pomenuti fenil ili heteroaril alternativno supstituisani sa jednim do tri ista ili različita halogena, Ci-6alkoksijem, Ci.6alkilom ili aminom;

Rai Rbsu svaki nezavisno H, (Ci-6)alkil ili fenil;

R46 je selektovan iz grupe koja sadrži H, amino, halogen, i (Ci_6)alkil;

R<48>i R<49>su nezavisni selektovani iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-ć)alkil, (Ci-6)alkoksi, (C3.7)cikloalkil, (C2.6)alkenil, (C3.7)cikloalkenil, (C2.6)alkinil, aril, heteroaril, heterociklin ili R48iR<49>koji uzeti zajedno sa azotom sa kojim su spojeni formiraju heteroaril prsten ili heteroaliciklični prsten koji može imati do pet dodannih heteroatoma selektovanih sa N, O, S(0)nV gdejem' 0, 1, ili 2;

R50 je selektovan iz grupe koja sadrži H, (Ci-6)alkil, (C3-6)cikloalkil, i benzil, svaki od pomenutih alikila, cikloalkila i benzila je alternativno supstituisan sa jednim do tri ista ili različita halogena, amina, OH, CN ili N02;

R<51>je selektovan iz grupe koja sadrži H, (Ci_6)alkil, (C3.6)cikloalkil, (C2-6)alkenil, (C3.6)cikloalkenil, (C2.6)alkinil ili C(0)R<53>, gde je R<53>H, (C,.6)alkil ili (C3_ć)cikloalkil i svaki pomenuti (Ci-ć)alkil ili (C3_6)cikloalkil je alternativno supstituisan sa jednim do tri ista ili različita halogena, amina, OH, CN ili N02;

Yje 0, Sili NR50R51;

R54 je selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-6)alkil, (C3_7)cikloalkil, (C2_6)alkenil, (C3-7)cikloalkenil, (C2_6)alkinil, aril, heteroaril, i heteroaliciklin gde su pomenuti (Ci.6)alkil, (C3_7)cikloalkil, (C2_6)alkenil, (C3_7)cikloalkenil, (C2-6)alkinil, aril, heteroaril, i heteroaliciklin alternativno supstituisani sa jednim do šest istih ili različitih halogena ili od jedan do pet istih ili različitih supstituenata koji su selektovani sa grupe koja sadrži: amino, OH, CN ili N02;

R<54>je selektovan iz grupe koja sadrži (Ci-ejalkil, (C3.7)cikloalkil, (C2_6)alkenil, (C3-7)cikloalkenil, (C2_6)alkinil, aril, heteroaril, i heteroaliciklin gde su pomenuti (Ci-6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (C2-6)alkenil, (C3.7)cikloalkenil, (C2.6)alkinil, aril, heteroaril, i heteroaliciklin alternativno supstituisani sa jednim do šest istih ili različitih halogena ili od jedan do pet istih ili različitih supstituenata koji su selektovani sa grupe koja sadrži: amino, OH, CN ili NO?;

R<55>i R<56>su selektovani iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-6)alkil, (C3-7)cikloalkil, (C2.6)alkenil, (C3_7)cikloalkenil, (C2_6)alkinil; i

R57 je selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci.6)alkil, (C3-7)cikloalkil, (C2-6)alkenil, (C3.7)cikloalkenil, (C2.6)alkinil.

Uz uslov da u napred navedenim formulama atomi ugljenika koji formiraju ugljenik-ugljenik dvogubu vezu bilo kojeg Cbroj-Cbroj alkenila ili ugljenik-ugljenik trostruku vezu pomenutih Cbroj-Cbrojalkinila nisu tačka vezivanja za kiseonik, azot, ili sumpor za koje je rečeno da su vezani; Poželjnije izvođenje prvog aspekta pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući farmaceutski prihvatljive soli,

gde:

R<1>je vodonik

R2 i R<J>, su svaki nezavisno selektovani iz grupe (a)-(k) koja sadrži:

(a) vodonik,

(b) halogen,

(c) cijano,

(d) nitro,

(e) amino,

(f) C|_4alkilamino,

(g) di(C].2alkil)amino,

(h) hidroksi,

(i) Ci^alkil alternativno supstituisan sa jednim do tri ista ili različita halogena, hidroksija, Ci^alkoksija, amina, Cj^alkilamina, di(Ci_2alkil)amina, cijana, (j) Cj^alkoksi (k) heteroaril, pomenuti heteroaril je selektovan iz grupe koja sadrži piridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, furanil, tienil, benzotienil, tiazolil, izotiazolil, imidazolil, benzoimidazolil, lH-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-il, oksadiazol, tiadiazol, pirazolil, tetrazolil, tetrazinil, triazinil i triazolil; i pomenuti heteroaril je alternativno supstituisan sa Cj_6 alkil grupama (1) fenil koja je.nezavisno supstituisana sa jednim do tri ista ili različita.halogena, hidroksija, Cj^alkoksija, amina, Ci.4alkilamina, di(Cidamina, cijana, R4 je selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, cijano, nitro, COOR<8>, XR<57>, C(O) R<57>, C(0)NR<55>R<56>, B, D, i E uz uslov da kada barem jedan od R<2>ili R<3>nije ili heteroaril ili supstituisani fenil, R<4>bude selektovan iz B ili E; m je 2; R5 je vodonik; R<6>ne postoji; - - predstavlja ugljenik'ugljenik vezu ili ništa;

A je selektovano iz grupe koja sadrži C)_6alkoksi, aril i heteroaril; u kojima je pomenuti aril fenil ili je pomenuti heteroaril selektovan sa grupe koja sadrži piridinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, furanil, tienil, pirolil, imidazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, hinolinil, izohinolinil, benzofuranil, benzotienil, benzoimidazolil i benzotiazolil; i pomenuti aril ili heteroaril je alternativno supstituisan sa jednom ili dve iste ili različite amino, nitro, cijano, Ci.6 alkoksi, Ci-6alkil, -NHC(0)CH3, halogen ili trifluorometil;

Bje selektovano iz grupe koja sadrži -C(=NR<46>)(R<47>), C(O)NR<40>R<41>, aril, heteroaril, heteroaliciklin, S(0)qR<8>, P(0)(R<8>)q(OR<8>)2-q, C(0)R<8>, XR<8>, (C,.6)alkil NR<4>0R41i(C[-6)alkilCOOR<8>gde su pomenuti aril, alkil, heteroaril, i heteroaliciklin alternativno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili sa jednim do tri ista ili različita supstituenta selektovana iz F grupe;

q je 0, 1, ili 2;

D je selektovano iz grupe koja sadrži (Ci-6)alkil, (C3-7)cikloalkil, (C2-ć)alkenil, (C3_7)cikloalkenil, (C2-6)alkinil, gde su pomenuti (Ci-6)alkil, (C3_7)cikloalkil, (C2_6)alkenil, (C3.7)cikloalkenil i (C2-6)alkinil supstituisani sa B;

F je selektovano iz grupe koja sadrži (Cj.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklin, hidroksi, (Ci_6)alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, heteroalicikloksi, tiohidroksi, (Ci-6)tioalkoksi, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheteroalicikloksi, cijano, halogen, nitro, karbonil, tiokarbonil, benzil, O-tiokarbamil, N-tiokarbamil, C-tioamido, -NR<42>C(0)-(C,.6)alkil, -NR42C(0)-(C3.6)cikloalkil, -NR<42>C(0)-aril, -NR<42>C(0)-heteroaril, -NR<42>C(0)-heteroaliciklin, aciklični N-amid, -NR<42>S(0)2-(C,.6)alkil, -NR<42>S(0)2-(C3-6)cikloalkil, -NR<42>S(0)2-aril, -NR<42>S(0)2-heteroaril, - NR<42>S(0)2-heteroaliciklin, sulfinil, sulfonil, -S(0)2NR<42>R<43>, fosfonil, NR<42>R43,

(Ci.6)alkilC(0)NR<42>R<43>, C(O) NR<42>R<43>, NHC(O) NR<42>R43,OC(O) NR<42>R43,NHC(0)OR<54>, (C,-6)alkilNR<42>R<43>, COOR<54>i (C,.6)alkilCOOR<54>gde su pomenuti (C,.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklin, (Ci_6)alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, heteroalicikloksi, tiohidroksi, (Ci-6)tioalkoksi, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheteroalicikloksi alternativno supstituisani sa jednim do tri istih ili različitih halogena ili sa jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovanih iz G grupe;

G je selektovano iz grupe koja sadrži (C|.6)alkil, (C3_7)cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklin, hidroksi, (C ^alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, heteroalicikloksi, tiohidroksi, (Ci.6)tioalkoksi, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheteroalicikloksi, cijano, halogen, nitro, karbonil, tiokarbonil, benzil, O-tiokarbamil, N-tiokarbamil, C-tioamido, -NR<48>C(0)-(C,.6)alkil, -NR<48>C(0)-(C3.6)cikloalkil, -NR<48>C(0)-aril, -NR<48>C(0)-heteroaril, -NR<48>C(0)-heteroariciklin, aciklični N-amid, -NR<48>S(0)2-(C,-6)alkil, -NR<48>S(0)2-(Cv6)cikloalkil, -NR<48>S(0)2-aril, -NR<48>S(0)2-heteroaril, - NR<48>S(0)2-heteroaliciklin, sulfinil, -S(0)2NR<48>R<49>, NR<48>R<49>,

(C,.6)alkilC(0)NR<48>R<49>, C(O) NR<48>R<49>, NHC(O) NR<48>R<49>, OC(O) NR<48>R<49>, NHC(0)OR<54,>(C,.6)alkilNR<48>R<49>, COOR<54>i (C,.6)alkilCOOR<54>;

R7 je nezavisno selektovan iz grupe koja sadrži aril, heteroaril, i heterariciklin gde su pomenuti aril, heteroaril, i heterariciklin aril, heteroaril, i heteroaliciklin su alternativno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili sa od jedan do tri ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F;

R8 je nezavisno selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, (d.6)alkil, (C3-7)cikloalkil, (C2-6)alkenil, (C3-7)cikloalkenil, (C2-6)alkinil, aril, heteroaril, i heterociklin, gde su pomenuti (Ci-6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (C2-6)alkenil, (C3.7)cikloalkenil, (C2-6)alkinil, aril, heteroaril, i heterociklin alternativno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili sa od jedan do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F;

R13, R<14>, R<15>, R<16>, R<1>7,RI<S>, R19,R20,svaki ponaosob je nezavisno selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, ili Ci^alkil koji je alternativno supstituisan sa jednim do tri fluorina;

R<23>, R<24>, R<25>, R<26>, R<27>, R<28>, R<29>, R<30>suponaosob selektovani iz grupe koja sadrži vodonik, (Cj.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (C2-6)alkenil, (C3_7)cikloalkenil, (C2-6)alkinil gde su pomenuti (CV6)alkil, (C3-7)cikloalkil, (C2-6)alkenil, (C3-7)cikloalkenil, (C2-6)alkinil, alternativno supstituisani jednim do tri ista ili različita supstituenta koji su selektovani iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, cijano, amino i nitro;

X je selektovan iz grupe koja sadrži NR<5>, O, i S;

R<40>i R<41>su nezavisno selektovani iz grupe koja sadrži

vodonik;

ili (Ci-ć)alkil ili (C3.7)cikloalkil supstituisane sa jednim do tri ista ili različita halogena ili od jedan do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz gaipe F;

ili (Ci-6)alkoksi, aril, heteroaril, heteroaliciklin ili R<40>i R<41>koji uzeti zajedno sa azotom sa kojim su spojeni formiraju heteroaliciklični prsten koji može imati do 2 dodanna heteroatoma selektovana sa N, O, S(0)m'gde je m' 0, 1, ili 2; i gde su pomenuti aril, heteroaril, heteroaliciklin alterntivno supstituisani sa jednim do tri ista ili različita halogena ili od jedan do tri istih ili različitih supstituenata selektovanih iz grupe F;

uz uslov da samo jedanR40i R<41>može biti vodonik;

R<42>i R<43>su selektovani iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-6)alkil, (Cj-6)alkoksi, (C3-7)cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklin ili R<42>i R43koji uzeti zajedno sa azotom sa kojim su spojeni formiraju heteroaril prsten ili heteroaliciklični prsten koji može imati do dva dodanna heteroatoma selektovana sa N, O, S(0)m'gde je m' 0, 1, ili 2; i gde su pomenuti (Ci-6)alkil, (Ci.

6)alkoksi, (C3-7)cikloalkil, (C2.6)alkenil, (C3.7)cikloalkenil,

(C2-6)alkinil, aril, heteroaril, heterociklin alterntivno supstituisani sa jednim do tri ista ili različita halogena ili od jedan do dva ista ili različta supstituenta selektovana iz grupe G;

R44 je selektovan iz grupe koja sadrži -H;

Rai Rbsu svaki nezavisno H, (Ci_6)alkil ili fenil;

R4C je selektovan iz grupe koja sadrži H, OR<8>, i NR<40>R41;

R47 je selektovan iz grupe koja sadrži H, amino, halogen, i (Ci_6)alkil;

R<48>i R<49>su nezavisno selektovani iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-6)alkil, (Ci_6)alkoksi, (C3_7)cikloalkil, alil, aril, heteroaril, heterociklin ili R48 i R49koji uzeti zajedno sa azotom sa kojim su spojeni formiraju heteroaril prsten ili heteroaliciklični prsten koji može imati do dva dodanna heteroatoma selektovana sa N, O, S(0)ny gde je m' 0, 1, ili 2;

R50 je selektovan iz grupe koja sadrži H, (Ci.6)alkil, (C3_6)cikloalkil, i benzil, svaki od pomenutih alikil, cikloalkil i benzil je alternativno supstituisan sa jednim do tri ista ili različita halogena, amina, OH, CN ili N02;

R<51>je selektovan iz grupe koja sadrži H, (Ci-o)alkil, (C3-6)cikloalkil, (C2-6)alkenil, (C3.6)cikloalkenil, (C2-6)alkinil ili C(0)R<53>, gde je R<53>H, (C,.6)alkil ili (C3.6)cikloalkil i svaki pomenuti (Ci.6)alkil ili (C3_6)cikloalkil je alternativno supstituisan sa jednim do tri ista ili različita halogena, amina, OH, CN ili N02;

Y je O, S ili NR50R51;

R54 je selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci_6)alkil, (C3.7)cikloalkil, alil, aril, heteroaril, i heteroaliciklin gde su pomenuti (Ci-6)alkil, (C3_7)cikloalkil, aril, heteroaril, i heteroaliciklin alternativno supstituisani sa jednim do tri ista ili različita halogena ili od jedan do dva ista ili različita supstituenta koji su selektovani sa grupe koja sadrži: amino, OH i NR<55>R<56>;

R<54>je selektovan iz grupe koja sadrži (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, alil, aril, heteroaril, i heteroaliciklin gde su pomenuti (Ci-e)alkil, (C3-7)cikloalkil, aril, heteroaril, i heteroaliciklin alternativno supstituisani sa jednini do tri ista ili različita halogena ili od jedan do dva ista ili različita supstituenta koji su selektovani sa grupe koja sadrži: amino, OH, i NR55R5<6>;

R<55>i R<56>su nezavisno selektovani iz grupe koja sadrži vodonik, (Cj.6)alkil, alil, ili (C3.7)cikloalkil; i

R57 je selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-6)alkil, (C3_7)cikloalkil, (C2.6)alkenil, (C3.7)cikloalkenil, (C2_($)alkinil.

U još poželjnijem izvođenju prvog aspekta pronalaska jedinjenja Formule I, uključujući i farmaceutski prihvatljive soli,

A je selektovan iz grupe koja sadrži fenil i heteroaril u kojoj je pomenuti heteroaril selektovan sa piridinila, furanila i tienila, a pomenuti fenil ili pomenuti aril su alternativno supstituisani sa jednim do dva ista ili različita amina, Ci^alkila, ili halogena; - - predstavlja ugljenik-ugljenik vezu;

R<9>,R10,R1<1>, R12,R13i R<14>su, svaki pojedinačno, vodonik; i

R<13>i R<16>su, svaki nezavisno, vodonik ili metil uz uslov daje samo jedan metil.

Qje ili

i tada je R<2>selektovan sa grupe koja je sadržavala vodonik, halogen i metoksi; i R3 je vodonik;

Ili Qje:

i R 2 je halogen ili vodonik i R 1 je vodonik;

R4 je selektovan iz grupe koja se sastoji od B ili E

Bje selektovano iz grupe koja sadrži -C(O)NR<40>R<41>, supstituisani fenil, heteroaril, i C(0)R<7>gde je pomenuti heteroaril alternativno supstituisan a fenil je supstituisan sa jednim do tri ista ili različita halogena i sa od jedan do dva ista ili različita supstituenta koji su selektovani iz grupe F;

E je selektovano iz grupe koja sadrži (C2)alkenil, ili (C2)alkinil, gde su pomenuti (C^jalkenil, ili (C2)alkinil supstituisani sa B;

F je selektovano iz grupe koja sadrži (Ci-6)alkil, (C3_6)cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklin, hidroksi, (Ci-6)alkoksi, (Ci_ć)tioalkoksi, cijano, halogen, karbonil, benzil, -NR<42>C(0)-(C,.6)alkil,

-NR<42>C(0)-(C3.6)cikloalkil, -NR<42>C(0)-aril, -NR<42>C(0)-heteroaril, -NR<42>C(0)-heteroaliciklin, aciklični N-amid, -NR<42>S(0)2-(Ci.6)alkil, -NR<42>S(0)2-(C3.6)cikloalkiI, -NR<42>S(0)2-aril, - NR<42>S(0)2-heteroaril, -NR<42>S(0)2-heteroaliciklin, -S(0)2NR<4>2R43,R42R43, (Ci.6)alkilC(0)NR<42>R<43>, C(O) NR<42>R<43>, NHC(O) NR<42>R<43>, OC(O) NR<42>R<43>, NHC(0)OR<54>', (Ci.6)alkilNR<42>R<43>, COOR<54>i (Ci_6)alkilCOOR<54>gde su pomenuti (C,.6)alkil, (C3-7)cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklin, (Ci-ć)alkoksi, alternativno supstituisani sajednim do tri ista ili različita halogena ili sajednim do dva ista ili različita supstituenta selektovanih iz G grupe; G je selektovano iz grupe koja sadrži (Ci^alkil, (C3.7)cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklin, hidroksi, (Ci-6)alkoksi, (Ci.6)tioalkoksi, tioariloksi, cijano, halogen, nitro, karbonil, tiokarbonil, benzil, -NR<4S>C(0)-(C,.6)alkiI, -NR<48>C(0)-(C3.6)cikloalkil, -NR<48>C(0)-aril, -NR<4S>C(0)-heteroaril, -NR<48>C(0)-heteroariciklin, aciklični N-amid, -NR<48>S(0)2-(C,.6)alkil, -NR<4S>S(0)2-(C3.6)cikloalkil, -NR<48>S(0)2-aril, -NR<48>S(0)2-heteroaril, -NR<48>S(0)2-heteroaliciklin, sulfinil, - S(0)2NR<48>R<49>, NR<48>R<49>, (C,.6)alkilC(0)NR<4S>R<49>, C(O) NR4SR49, NHC(O) NR<48>R49,OC(O) NR<48>R<49>, NHC(0)OR<54>', (Ci.6)alkilNR<48>R49,COOR<54>i (C,.6)alkilCOOR<54>;

R<7>je selektovan iz grupe koja sadrži aril, heteroaril, i heterariciklin gde su pomenuti aril, heteroaril, i heterariciklin aril, heteroaril, i heteroaliciklin su alternativno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili sa od jedan do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F;

R je nezavisno selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci.6)alkil i (C3_7)cikloalkil,

gde su pomenuti (Ci_6)alkil i (C3.7)cikloalkil alternativno supstituisani jednim do šest istih ili različitih halogena ili sa od jedan do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F;

R<40>j R<4>,su nezavisno selektovani iz grupe koja sadrži

Vodonik;

ili (Cj.6)alkil ili (C3.7)cikloalkil supstituisane sajednim do tri ista ili različita halogena ili od jedan do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F;

ili (Ci_6)alkoksi, aril, heteroaril, heteroaliciklin ili R<40>i R<41>koji uzeti zajedno sa azotom sa kojim su spojeni formiraju heteroaliciklični prsten koji može imati do 2 dodanna heteroatoma selektovana saN, O, S(0)m'gde je m' 0, 1, ili 2; i gde su pomenuti aril, heteroaril, heteroaliciklin alterntivno supstituisani sajednim do tri ista ili različita halogena ili od jedan do dva istia ili različita supstituenta selektovanih iz grupe F;

uz uslov da samo jedan R<40>i R<41>može biti vodonik;

R<42>i R<43>su nezavisno selektovani iz. grupe koja sadrži vodonik, (Ci_6)alkil, (Ci_6)alkoksi, (C3.7)cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklin ili R<42>i R<43>koji uzeti zajedno sa azotom sa kojim su spojeni formiraju heteroaril prsten ili heteroaliciklični prsten koji može imati do dva dodanna heteroatoma selektovana sa N, O, S(0)mgde je m' 0, 1, ili 2; i gde su pomenuti (Ci_6)alkil, (Ci-ćjalkoksi, (C3-7)cikloalkil, (C2-6)alkenil, (C3_7)cikloalkenil, (C2-6)alkinil, aril, heteroaril, heterociklin alterntivno supstituisani sajednim do tri ista ili različita halogena ili od jedan do dva ista ili različta supstituenta selektovana iz grupe G;

R44 je selektovan iz grupe koja sadrži -H;

R<48>i R<49>su nezavisno selektovani iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci_<,)alkil, (Ci_6)alkoksi,

(C3-7)cikloalkil, alil, aril, heteroaril, heterociklin ili R<48>i R<49>koji uzeti zajedno sa azotom sa kojim su spojeni formiraju heteroaril prsten ili heteroaliciklični prsten koji može imati do dva dodanna heteroatoma selektovana sa N, O, S(0)m'gde je m' 0, 1, ili 2;

R54 je selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci_6)alkil, (C3_7)cikloalkil, aril, heteroaril, i heteroaliciklin gde su pomenuti (Ci-6)alkil, (C3-7)cikloalkil, aril, heteroaril, i heteroaliciklin alternativno supstituisani sajednim do tri ista ili različita halogena ili od jedan do dva ista ili različita supstituenta koji su selektovani sa grupe koja sadrži: amino, OH i NR55R5<6>;

R<54>je selektovan iz grupe koja sadrži (Ci-6)alkil, (C3-7)cikloalkil, alil, aril, heteroaril, i heteroaliciklin gde su pomenuti (Ci-6)alkil, (C3-7)cikloalkil, aril, heteroaril, i heteroaliciklin alternativno supstituisani sajednim do tri ista ili različita halogena ili od jedan do dva ista ili različita supstituenta koji su selektovani sa grupe koja sadrži: amino, OH, i NR<55>R<56>;

R<55>j R<56>su nezavisno selektovani iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci_6)alkil, alil, ili (C3.7)cikloalkil

Među preferiranim jedinjenjima prvog izvođenja prvog aspekta pronalaska Formule I, uključujući farmaceutski prihvatljive soli,

R4 je selektovan iz grupe koja se sastoji od B;

Bje selektovano iz grupe koja sadrži -C(O)NR<40>R<41>, supstituisani fenil, ili heteroaril, gde je pomenuti fenil supstituisan a heteroarill je alternativno supstituisan sajednim do tri ista ili različita halogena ili sa od jedan do dva ista ili različita supstituenta koji su selektovani iz grupe

F;

F je selektovano iz grupe koja sadrži (Ci-6)alkil, (C3-6)cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklin, hidroksi, (Ci-6)alkoksi, (Cj-6)tioalkoksi, cijano, halogen, karbonil, benzil, -NR<42>C(0)-(Ci_6)alkil, -NR<42>C(0)-(C3.6)cikloalkil, -NR<42>C(0)-aril, -NR<42>C(0)-heteroaril, -NR<42>C(0)-heteroaliciklin, aciklični N-amid, -NR<42>S(0)2-(Cj.6)alkil, COOR<54>gde su pomenuti (Ci-6)alkil, (C3.7)cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklin, (Ci_6)alkoksi, alternativno supstituisani sajednim do tri ista ili različita halogena ili sajednim do dva ista ili različita supstituenta selektovanih iz grupe G;

G je selektovano iz grupe koja sadrži (Ci-e)alkil, hidroksi, (Ci-6)alkoksi, halogen, nitro, karbonil, tiokarbonil, benzil, -NR<48>C(0)-(Ci.6)alkil, -NR<48>C(0)-(C3-6)cikloalkil, aciklični N-amid, - NR<48>S(0)2-(C1.6)alkil,NR4<8>R<49>, (Ci^)alkilC(0)NR48R49, C(O) NR<48>R<49>, (C,.6)alkilNR<48>R49;

R40 je Vodonik;

R<41>je (Ci.3)alkoksi, heteroaril, ili aril, gde su pomenuti aril, heteroaril, i heteroaliciklin alternativno supstituisani sajednim do tri ista ili različita halogena ili sa od jedan do dva ista ili različita supstituenta koji su selektovani iz grupe G;

R<42>i R<43>su nezavisno selektovani iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-6)alkil, (Ci.6)alkoksi, (C3.7)cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklin ili R42iR<43>koji uzeti zajedno sa azotom sa kojim su spojeni formiraju heteroaril prsten ili heteroaliciklični prsten koji može imati do dva dodanna heteroatoma selektovana saN, O, S(0)mgde je m' 0, 1, ili 2; i gde su pomenuti (Ci^alkil, (C|.6)alkoksi, (C3.7)cikloalkil, (C2-6)alkenil, (C3-7)cikloalkenil, (C2-6)alkinil, aril, heteroaril, i heterociklin alterntivno supstituisani sajednim do tri ista ili različita halogena ili od jedan do dva ista ili različta supstituenta selektovana iz grupe G;

R<48>i R<49>su nezavisno selektovani iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-6)alkil ili R<48>i R<49>koji uzeti zajedno sa azotom sa kojim su spojeni formiraju heteroaril prsten ili heteroaliciklični prsten koji može imati do dva dodanna heteroatoma selektovana sa N, ili O 2;

Druga grupa preferiranih jedinjenja Formule I, uključujući farmaceutski prihvatljive soli,

Qje

R4 je B;

A je Fenil ili 2-piridil;

Bje selektovan iz grupe koja sadrži -C(O)NR<40>R<41>ili heteroaril, gde je pomenuti heteroaril alternativno supstituisan sajednim do tri ista ili različita halogena ili sa od jedan do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F;

Najpoželjnija u drugoj grupi preferiranih jedinjenja su ona u kojima je R<4>B;

A je Fenil ili 2-piridil i Bje selektovan iz grupe koja sadrži -C(O)NTR<40>R<41>ili heteroaril, gde je pomenuti heteroaril alternativno supstituisan sajednim do tri ista ili različita halogena ili sa od jedan do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe;

Jedinjenja u kojima je B heteroaril, gde je pomenuti heteroaril alternativno supstituisan sajednim do tri ista ili različita halogena ili sa od jedan do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F;

Preferirane grupe za B, kada je B heteroaril su selektovane iz gkrupe koja sadrži tiazol, pindazin, pirazin, pirazol, izoksazol, izotiazol, imidazol, furil, tienil, oksazol, oksadiazol, tiadiazol, pirimidin, pirazol, triazin, triazol, tetrazol, piridil, u kojima je pomenuti heteroaril alternativno supstituisan sajednim do tri ista ili različita halogena ili sa od jedan do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F;

Kada je B heteroaril, najpoželjnije je kada je pomenuti heteroaril alternativno supstituisan sa jednim do tri ista ili različita halogena ili supstituentom koji je selektovan iz grupe (Ci^alkil), amino, -NHC(0)-(C,.ćalkil), -NHS(0)2(Ci.6alkil), metoksi, -C(0)NH2, -C(0)NHMe, - C(0)NMe2, trifluorometil, -NHC(Cj.6alkil), -NHC(Ci.6alkil)2, -heteroaril, ciklični N-amido; među najpoželjnijim Bje tienil, a kada je B tienil najpoželjnije je kada je tienil alternativno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili supstituentom koji je selektovan iz grupe (C,.ćalkil), amino, -NHC(0)-(C,.6alkil), -NHS(0)2(C,.ćalkil), metoksi, -C(0)NH2, -C(0)NHMe, -C(0)NMe2, trifluorometil, -NHC(Cj.6alkil), C(Ci_6alkil)2, -heteroaril, ciklični N-amido;

i čak još poželjnije je kada je tienil alternativno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili supstituentom koji je selektovan iz grupe (Ci^alkil), amino, -NHC(0)-(Ci_6alkil), - NHS(0)2(Ci.6alkil), metoksi, -C(0)NH2, -C(0)NHMe, -C(0)NMe2, trifluorometil, -NHC(C,.6alkil), -NHC(Ci_6alkil)2, -heteroaril, ciklični N-amido;

kada je B selektovan iz grupe koja sadrži -C(O)NR<40>R<41>i -C(0)NH-heteroarila poželjno je daje pomenuti heteroaril alternativno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili supstituentom koji je selektovan iz grupe (Ci^alkil), amino, -NHC(0)-(Ci.6alkil), metoksi, - NHC(Ci.6alkil), ili -NHC(C,.6alkil)2;

Treća grupa preferiranih jedinjenja Formule Isu, uključujući farmaceutski prihvatljive soli u koj ima,

Qje

R2 je selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, i metoksi;

R<4>jeB;

Bje selektovan iz grupe koja sadrži -C(O)NR<40>R<41>ili heteroaril, gde je pomenuti heteroaril alternativno supstituisan sajednim do tri ista ili različita halogena ili sa od jedan do dva ista ih različita supstituenta selektovana iz grupe F;

Najpogodnija su jedinjenja u kojima je A Fenil ili 2-piridil;

Najpogodnije Bje opisano iznad;

Preferirane grupe za B, kada je B heteroaril su selektovane iz grupe koja sadrži tiazol, piridazin, pirazin, pirazol, izoksazol, izotiazol, imidazol, furil, tienil, oksazol, oksadiazol, tiadiazol, pirimidin, pirazol, triazin, triazol, tetrazol, piridil, u kojima je pomenuti heteroaril alternativno supstituisan sajednim do tri ista ili različita halogena ili sa od jedan do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F;

Kada je B heteroaril, najpoželjnije je kada je pomenuti heteroaril alternativno supstituisan sa jednim do tri ista ili različita halogena ili supstituentom koji je selektovan iz grupe (Ci-^alkil), amino, -NHC(0)-(Cj.6alkil), -NHS(0)2(C,.6alkil), metoksi, -C(0)NH2, -C(0)NHMe, - C(0)NMe2, trifluorometil, -NHC(Ci.6alkil), -NHC(Ci.6alkil)2, -heteroaril, ciklični N-amido;

u najpoželjnijim slučajevima Bje tienil, pirazol, ili šestočlani heteroaril koji sadrži dva azota u prstenu;

a kada je B jedna od tih najpogodnijih grupa, ono je alternativno supstituisano sajednim do tri ista ili različita halogena ili supstituentom koji je selektovan iz grupe (Ci^alkil), amino, - NHC(0)-(C,.6alkil), -NHS(0)2(C,.6alkil), metoksi, -C(0)NH2, -C(0)NHMe, -C(0)NMe2, trifluorometil, -NHC(Ci_6alkil), C(Ci.6alkil)2, -heteroaril, ciklični N-amido;

i čak još poželjnije je kada je tienil alternativno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili supstituentom koji je selektovan iz grupe (Ci^alkil), amino, -NHC(0)-(Ci.6alkil), - NHS(0)2(Ci_6alkil), metoksi, -C(0)NH2, -C(0)NHMe, -C(0)NMe2, trifluorometil,

-NHC(Ci_6alkil), -NHC(Ci.6alkil)2, -heteroaril, ciklični N-amido; Drugo izvođenje preferiranog aspekta ovog pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući farmaceutski prihvatljive soli, A je selektovano iz grupe koja sadrži fenil i heteroaril u kojima je navedeni heteroaril selektovan sa piridinila, furanila i tienila, a pomenuti fenil ili pomenuti heteroaril je alternativno supstituisan sajednim ili dva različita amino, Cigančila, ili halogenom; - - predstavlja ugljenik-ugljenik vezu;

R<9>,R<10>, R11,R12,R13i R<14>su, svaki pojedinačno, vodonik; i

R15i R<16>su, svaki nezavisno, vodonik ili metil uz uslov daje samo jedan metil.

Q je ili

i tada je R<2>selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, halogen i metoksi;

I R3 je vodonik;

Ili Qje:

A R" je halogen ili vodonik i R je vodonik;

R<4>jeB;i

F je selektovano iz grupe koja sadrži (Ci-6)alkil, hidroksi, heteroaril, heteroaliciklin, metoksi, metiltioalkoksi, halogen, karbonil, C(O) NR<42>R<43>, -NR42C(OMCi.6)alkiI, -NR<42>C(0)-(C3-6)cikloalkil, -NR42C(0)-aril, -NR42C(0)-heteroanl, -NR<42>C(0)-heteroaliciklin, aciklični N-amid,

-NR42S(0)r(Ci.6)alkil, -NR<42>S(0)2-(C,_6)cikloalkil, -NR<42>S(0)2-aril, -NR<42>S(0)2-heteroanl, - NR<42>S(0)2-heteroaliciklin, NR<4>2R43,COO<H>

G je selektovano iz grupe koja sadrži (Ci-ć)alkil, (C3.7)cikloalkiI, aril, heteroaril, heteroaliciklin, hidroksi, (Ci_ć)alkoksi, (Ci-6)tioalkoksi, tioariloksi, cijano, halogen, nitro, karbonil, tiokarbonil, benzil, -NR<48>C(0)-(Ci-6)aIkiI, -NR<48>C(0)-(C3-6)cikloalkil, -NR<48>C(0)-aril, -NR48C(0)-heteroaril, -NR<48>C(0)-heteroariciklin, aciklični N-amid, -NR<48>S(0)2-(C,.6)alkil, -NR<48>S(0)2-(C3-ć)cikloalkil, -NR<4S>S(0)2-aril, -NR<48>S(0)2-heteroaril, -NR<48>S(0)2-heteroaliciklin, sulfinil, - S(0)2NR48R<49>, NTR48R49, (C,.6)alkilC(0)NR<48>R<49>, C(0)NR<48>R<49>, NHC(0)NR<48>R49, OC(0)NR<48>R<49>, NHC(0)OR<54>', (C,.6)alkilNR48R49, COOR<54>i (C,.6)alkilCOOR<54>';

R7 je selektovan iz grupe koja sadrži aril, heteroaril, i heterariciklin gde su pomenuti aril, heteroaril, i heterariciklin aril, heteroaril, i heteroaliciklin su alternativno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili sa od jedan do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupeF;

R8 je nezavisno selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-6)alkil i (C^jcikloalkil,

gde su pomenuti (Ci-6)alkil i (C3_7)cikloalkil alternativno supstituisani jednim do šest istih ili različitih halogena ili sa od jedan do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F;

R<40>j R<4>,su nezavisno selektovani iz grupe koja sadrži

Vodonik;

ili (Ci-6)alkil ili (C3-7)cikloalkil supstituisane sa jednim do tri ista ili različita halogena ili od jedan do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F;

ili (C]-6)alkoksi, aril, heteroaril, heteroaliciklin ili R<40>i R41koji uzeti zajedno sa azotom sa kojim su spojeni formiraju heteroaliciklični prsten koji može imati do 2 dodanna heteroatoma selektovana saN, O, S(0)m'gde je m' 0, 1, ili 2; i gde su pomenuti aril, heteroaril, heteroaliciklin alterntivno supstituisani sajednim do tri ista ili različita halogena ili od jedan do dva istia ili različita supstituenta selektovanih iz grupe F;

uz uslov da samo jedan od R<40>i R41može biti vodonik;

R<42>i R<43>su nezavisno selektovani iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-6)alkil, (Cj-6)alkoksi, (C3.7)cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklin ili R42iR<43>koji uzeti zajedno sa azotom sa kojim su spojeni formiraju heteroaril prsten ili heteroaliciklični prsten koji može imati do dva dodanna heteroatoma selektovana sa N, O, S(0)m'gde je m' 0, 1, ili 2; i gde su pomenuti (Ci.ćjalkii, (Ci.6)alkoksi, (C3.7)cikloalkil, (C2-6)alkenil, (C3-7)cikloalkenil, (C2-6)alkinil, aril, heteroaril, heterociklin alterntivno supstituisani sajednim do tri ista ili različita halogena ili od jedan do dva ista ili različta supstituenta selektovana iz grupe G;

R44 je selektovan iz grupe koja sadrži -H;

R<48>j R<49><g>u nezavjsno selektovani iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci_6)alkil, (Ci-6)alkoksi, (C3-7)cikloalkil, alil, aril, heteroaril, heterociklin ili R<48>i R<49>koji uzeti zajedno sa azotom sa kojim su spojeni formiraju heteroaril prsten ili heteroaliciklični prsten koji može imati do dva dodanna heteroatoma selektovana sa N, O, S(0)m'gde je m' 0, 1, ili 2;

R54 je selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci.6)alkil, (C3-7)cikloalkil, aril, heteroaril, i heteroaliciklin gde su pomenuti (Ci-6)alkil, (C3_7)cikloalkil, aril, heteroaril, i heteroaliciklin alternativno supstituisani sajednim do tri ista ili različita halogena ili od jedan do dva ista ili različita supstituenta koji su selektovani sa grupe koja sadrži: amino, OH i NR55R5<6>;

R<54>je selektovan iz grupe koja sadrži (Ci_6)alkil, (C3-7)cikloalkil, aril, heteroaril, i heteroaliciklin gde su pomenuti (Ci-G)alkil, (C^jcikloalkil, aril, heteroaril, i heteroaliciklin alternativno supstituisani sajednim do tri ista ili različita halogena ili od jedan do dva ista ili različita supstituenta koji su selektovani sa grupe koja sadrži: amino, OH, i NR55R5<6>;

R5i i R<56>su nezavisno selektovani iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-ć)alkil, alil, ili (C3.7)cikloalkil

Četvrta grupa preferiranih jedinjenja je ona u kojoj:

Qje

R2 je selektovan iz grupe koja sadrži vodonik ili metoksi;

R3 je vodonik;

B je selektovano iz grupe koja sadrži -C(O)NR40R<41>ili heteroaril, gde je pomenuti heteroaril alternativno supstituisan sajednim do tri ista ili različita halogena ili od jedan do dva ista ili različita supstituenta koji su selektovani iz grupe F;

Poslednji preferirani aspekt pronalaska su jedinjenja koja su prikazana u Tabeli 2 i Tabeli 4 biološkoog odeljka.

Drugo izvođenje trećeg aspekta ovog pronalaska je metod za tretiranje sisara inficiranih virusom, pri čemu je pomenuti virus HrV, što podrazumeva davanje efektivne antivirusne količine jedinjenja Formule I sisarima.

Treće izvođenje trećeg aspekta ovog pronalaska je metod za tretiranje sisara inficiranih virusom, kao stoje HIV, što podrazumeva da se sisarima daje efektivna antivirusna količina jedinjenja Formule I u kombinaciji sa efektivnom antivirusnom količinom agenasa za tretiranje SIDE koji su selektovani iz grupe koja sadrži: (a) antivirusni agens za SIDU; (b) anti-infektivni agens; (c) imunomodulator; i (d) inhibitore ulaska HIV-a.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Pošto jedinjenja ovog pronalaska mogu imati asimetrične centre i stoga se pojavljivati kao smeše diastereoizomera i enantiomera, ovaj pronalazak uključuje pojedinačne diastereoizomeme i enantiomeme forme jedinjenja Formule I kao dopunu smešama.

DEFINICIJE

Termin »C|_6alkil« koji se koristi ovde i u zahtevima (ukoliko nije drugačije naglašeno) označava prav ili razgranat lanac alkil grupa kao što su metil, etil, propil, izopropil. butil, izobutil, t-butil, amil, heksil i slično.

»Halogen« se odnosi na hlorin, bromin, jodin ili fluorin.

»Aril« grupa se odnosi na sve ugljenične monociklične grupe ili policiklične grupe fuzionisanih prstenova, (npr. prstenovi koji dele granični par ugljenikovih atoma) koje imaju kompletno konjugovan sistem pi-elektrona. Primeri aril grupa, bez ograničenja, su fenil, naftalenil i antracenil. Aril grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana. Kada je supstituisana, poželjno je daje jedna ili više supstituisanih grupa selektovano sa alkila, cikloalkila, arila, heteroarila, heteroaliciklina, hidroksija, alkoksija, ariloksija, heteroariloksija, heteroalicikloksija, tiohidroksija, tioariloksija, tioheteroariloksija, tioheteroalicikloksija, cijano,

halogena, nitro, karbonila, O-karbamila, N-karbamila, C-amido, N-amido, C.karboksija, sulfinila, sulfonila, sulfonamido, trihalometila, ureido, amino i -NR<x>R<y>, gde su R<x>i R<y>nezavisno selektovani iz grupa koje sadrže vodonik, alkil, cikloalkil, aril, karbonil, C-karboksi, sulfonil, trihalometil, i, kombinovano, peto- ili šestočlani heteroaliciklični prsten.

Kako se koristi ovde, »heteroaril« grupa označava monociklične ili fuzione prstenaste (npr. prstenovi koji dele granični par atoma) grupe koje u prstenu(ovima) imaju jedan ili više atoma koji su selektovani iz grupa koje sadrže azot, kiseonik ili sumpor i, uz to, imaju kompletno konjugovan sistem pi-elektrona. Treba istaći da se termin heteroaril koristi sa namerom da obuhvati N-oksid i polazni heteroaril ukoliko je takav N-oksid hemijski moguć kao stoje poznato u oblasti. Primeri heteroaril grupa su, bez ograničenja, furil, tienil, benzotienil, tiazolil, imidazolil, oksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, benzotiazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, izotiazolil, pirolil, piranil, tetrahidropiranil, pirazolil, piridil, pirimidinil, hinolinil, izohinolinil, purinil, karbazolil, benzoksazolil, benzimidazolil, indolil, izoindolil, pirazinil, diazinil, pirazin, triaziniltriazin, tetrazinil, i tetrazolil. U slučaju supstitucije, poželjno je da jedna ili više supstituisanih grupa bude selektovano sa alkila, cikloalkila, arila, heteroarila, heteroaliciklina, hidroksija, alkoksija, ariloksija, heteroariloksija, heteroalicikloksija, tiohidroksija, tioariloksija, tioheteroariloksija, tioheteroalicikloksija, cijano, halogena, nitro, karbonila, O-karbamila, N-karbamila, C-amido, N-amido, C-karboksija, O-karboksija, sulfinila, sulfonila, sulfonamido, trihalometila, ureido, amino, i NR<v>R<y>, pri čemu su R<x>i R<y>napred definisani.

Kako se koristi ovde, »heteroaliciklin« grupa se odnosi na monociklične ili fuzione prstenaste grupe koje u prstenu(ovima) imaju jedan ili više atoma koji su selektovani iz grupe koja sadrži azot, kiseonik i sumpor. Takođe, prstenovi mogu imati jednu ili više dvogubih veza. Međutim, prstenovi nemaju kompletno konjugovan sistem pi-elektrona. Primeri heteroalicikličnih grupa, bez ograničenja, su azetidinil, piperidil, piperazinil, imidazolinil, tiazolidinil, 3-pirolidin-l-il, morfolinil, tiomorfolinil i tetrahidropiranil. U slučaju supstitucije poželjno je da jedna ili više supstituisanih grupa bude selektovano sa alkila, cikloalkila, arila, heteroarila, heteroaliciklina, hidroksija, alkoksija, ariloksija, heteroariloksija, heteroalicikloksija, tiohidroksija, tioalkoksija, tioariloksija, tioheteroariloksija, tioheteroalicikloksija, cijano, halogena, nitro, karbonila, tiokarbonila, O-karbamila, N-karbamila, O-tiokarbamila, N-tiokarbamila, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-karboksija, O-karboksija, sulfinila, sulfonila, sulfonamido, trihalometansulfonamido, trihalometansulfonila, silila, guanila, guanidino, ureido, fosfonila, amino i NR<x>R<y>, pri čemu su R<x>i R<y>napred definisani.

»Alkil» grupa označava saturisane alifatične ugljovodonike uključujući grupe pravih ili razgranatih lanaca. Poželjno je da alkil grupa ima 1 do 20 atoma ugljenika (kad god je numerološki sistematizovano; npr. »l-20», se koristi ovde, znači da grupa, u ovom slučaju alkil grupa, može imati 1 atom ugljenika, 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, itd. sve do 20 atoma ugljenika). Poželjnije je da to bude niži alkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika. Alkil grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana. Kada je supstituisana, poželjno je da jedna ili više supstituišućih grupa bude pojedinačno selektovano iz trihaloalkila, cikloalkila, arila, heteroarila, heteroaliciklina, hidroksija, alkoksija, ariloksija, heteroariloksija, heteroalicikloksija, tiohidroksija, tioalkoksija, tioariloksija, tioheteroariloksija, tioheteroalicikloksija, cijano, halo, nitro, karbonila, tiokarbonila, O-karbamila, N-karbamila, O-tiokarbamila, N-tiokarbamila, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-karboksija, sulfinila, sulfonila, sulfonamido, trihalometansulfonamido, trihalometansulfonila, i kombinovano, peto- ili šestočlanog heteroalicikličnog prstena.

«Cikloalkil» grupa predstavlja grupe monocikličnih ili fuzionisanih prstenova (npr. prstenovi koji dele granični par ugljenikovih atoma) koji sadrže samo atome ugljenika, a u kojima jedan ili više prstenova nema kompletno konjugovan sistem pi-elektrona. Primeri cikloalkil grupa su, bez ograničenja, ciklopropan, ciklobutan, ciklopentan, ciklopenten, cikloheksan, cikloheksadien, cikloheptan, cikloheptatrien i adamantan. Cikloalkil grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana. Kada je supstituisana, poželjno je da jedna ili više supstituišućih grupa bude pojedinačno selektovano iz alkila, arila, heteroarila, heteroaliciklina, hidroksija, alkoksija, ariloksija, heteroariloksija, heteroalicikloksija, tiohidroksija, tioalkoksija, tioariloksija, tioheteroariloksija, tioheteroalicikloksija, cijano, halo, nitro, karbonila, tiokarbonila, O-karbamila, N-karbamila, O-tiokarbamila, N-tiokarbamila, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-karboksija, O-karboksija, sulfinila, sulfonila, sulfonamido, trihalo-metansulfonamido, trihalometansulfonila, silila, guanila, guanidino, ureido, fosfonila, amino i NR<x>R<y>sa x i y koji su napred definisani.

«Alkenil grupa» se odnosi na alkil grupu, kako je ovde definisano, koja sadrži barem dva ugljenikova atoma i barem jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu.

«Alkinil» grupa se odnosi na alkil grupu, kako je ovde definisano, koja sadrži barem dva ugljenikova atoma i barem jednu ugljenik-ugljenik trogubu vezu.

«Hidroksi» grupa se odnosi na -OH grupu.

«Alkoksi» grupa se odnosi na obe, -O-alkil i -O-cikloalkil grupu, kao što su ovde definisan.

«Ariloksi» grupa se odnosi na obe, -O-aril i -O-heteroaril grupu, kao što su ovde definisane.

«Heteroariloksi» grupa se odnosi na heteroaril-O-grupu sa heteroarilom, kako je ovde definisan.

«Heteroalicikloksi» grupa se odnosi na heteroalicikličnu-O-grupu sa heteroaliciklinom, kako je ovde definisan.

«Tiohidroksi» grupa predstavlja -SH grupu.

«Tioalkoksi» grupa se odnosi na obe, -S-alkil i -S-cikloalkil grupu, , kao što su ovde definisane.

«Tioariloksi» grupa se odnosi na obe -S-aril i -S-heteroaril grupu, kao što su ovde definisane.

«Tioheteroariloksi» grupa se odnosi na heteroaril-S-grupu sa heteroarilom, kako je ovde definisan.

«Tioheteroalicikloksi» grupa se odnosi na heteroalicikličnu-S-grupu sa heteroaliciklinom, kako je ovde definisan.

«Karbonil» grupa označava -C(=0)-R", gde je R" selektovano iz grupe koja sadrži vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril (povezan preko ugljenika prstena) i heteroaliciklin (povezan preko ugljenika prstena), kako je svaki ovde definisan.

«Aldehidna» grupa predstavlja karbonil grupu u kojoj je R" vodonik.

«Tiokarbonil» grupa predstavlja -C(=S) R" grupu, sa R" kako što je ovde definisano.

»Keto« grupa označava -CC(=0)C-grupu, u kojoj ugljenik sa jedne ili obe strane C=0 može biti alkil, cikloalkil, cikloalkil, aril ili ugljenik heteroarilne ili heterociklinske grupe.

»Trihalometankarbonil« grupa označava Z3CC(=0)-grupuu kojoj je navedeno Z halogen.

»C-karboksi« grupa označava —C(=0)0-R" grupe, sa R" koje je ovde definisano.

»O-karboksi« grupa označava R"C(-0)0- grupu, sa R" koje je ovde definisano.

»Karboksilna kisela« grupa označava C-karboksi- grupu, u kojoj je R" vodonik.

»Trihalometil« grupa označava -CZ3grupu, ii kojoj je Z halogen grupa, kako je ovde definisana.

»Trihalometansulfonil« grupa označava Z3CS(=0)2- grupe, sa Z koje je napred definisano.

»Trihalometansulfonamido« grupa označava Z3CS(=0)2NR<X->grupu, sa Z i R<x>koji su napred definisani.

»Sulfinil« grupa označava -S(=0) -R" grupu, sa R" koje je ovde definisano i, uz dopunu samo kao veza; npr., -S(O)-.

»Sulfonil« grupa označava -S(=0)2 -R" grupu, sa R" koje je ovde definisano i, uz dopunu samo kao veza; npr., -S(0)2-.

»S-sulfonamido« grupa označava -S(=0)2NR<x>R<y>, sa R<x>i R<y>koji su ovde definisani.

»N-sulfonamido« grupa označava -S(=0)2NRx-grupu, sa Rxkoji je ovde definisan.

»O-karbamil« grupa označava-OC(=0)NR<x>R<y>, kao stoje ovde definisano.

»N-karbamil« grupa označava -RxOC(=0)NRy grupu, sa R<x>i R<y>koji su ovde definisani.

»O-tiokarbamil« grupa označava -OC(=S)NR<x>R<y>, sa R<x>i R<y>koji su ovde definisani.

»N-tiokarbamil« grupa označava - R<x>OC(=S)NR<y>, sa R<x>i R<y>koji su ovde definisani.

»Amino« grupa predstavlja -NH2grupu.

»C-amido« grupa označava -C(=0)NR<x>R<y>grupu, kao što je ovde definisano.

»C-tioamido« grupa označava -C(=S)NR<x>R<y>grupu, kao što je ovde definisano.

»N-amido« grupa označava -R<x>C(=0)NR<y>grupu, kao što je ovde definisano.

»Ureido« grupa označava -NRxC(=0)NRyRy2 grupu, sa R<x>i R<y>koji su ovde definisani i R<y2>koji je definisan isto kao R<x>i R<y>.

»Guanidino« grupa označava -R<x>NC(=N)NR<y>R<y2>grupu, sa R<x>, R<y>i R<y2>koji su ovde definisani.

»Guanil« grupa označava -RxRyNC(=N)- grupu, sa R<x>i R<y>koji su ovde definisani.

»Cijano« grupa predstavlja -CN grupu.

»Silil« grupa predstavlja -Si(R")3, sa R" koji je ovde definisan.

»Fosfonil« grupa predstavlja P(=0)(OR<x>)2kao stoje ovde definisano.

»Hidrazino« grupa označava -NR"NR<y>R<y2>grupu, sa R<x>, R<y>i R<y2>kao stoje ovde definisano.

Bilo koje dve susedne R grupe se mogu kombinovati i formirati dodanni aril, cikloalkil, heteroaril ili heterociklični prsten koji je fuzionisan sa prstenom koji je inicijalno nosio te R grupe.

U ovoj oblasti je poznato da atomi azota u heteroaril sistemima mogu biti »uključeni u heteroaril prsten dvogubom vezom«, i to se odnosi na formiranje dvogubih veza u dve tautomerne strukture koje obuhvataju petočlani prsten heteroaril grupa. Ovo određuje da li azot može biti supstituisan stoje dobro poznato hemičarima iz ove oblasti. Objavljivanje i zahtev ovog pronalaska su zasnovani na poznatim osnovnim principima hemijskog vezivanja. Razumljivo je da zahtev ne obuhvata za koje je poznato da su nestabilne ili iz literature nije poznato da postoje.

Fiziološki prihvatljive soli i prolekovi ovde prikazanog jedinjenja su unutar oblasti ovog pronalaska. Termin »farmaceutski prihvatljive soli«, kako se koristi ovde i u zahtevima, se koristi sa namerom da obuhvati one derivate organskih i neorganskih kiselina kao što su, bez ograničenja, hidrohlorna kiselina, hidrobromna kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina, metansulfonska kiselina, acetatna kiselina, tartarna kiselina, laktatna kiselina, sulfitna kiselina, limunska kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, sorbinska kiselina, akonitska kiselina, salicilna kiselina, ftalna kiselina, i slično. Termin »farmaceutski prihvatljive soli«, kako se ovde koristi, takođe uključuje soli kiselih grupa, kao što su karboksilat, sa takvim kaunterjonima kao što je amonijum, soli alkalnih metala, posebno natrijuma ili kalijuma, soli alkalnih zemljanih metala, posebno kalcijuma ili magnezijuma, i soli sa odgovarajućim organskim bazama kao što su niži alkilamini (metilamin, etilamin, cikloheksilamin, i slično) ili sa supstituisanim nižim alkilaminima (npr. hidroksil-supstituisani alkilamini kao što su dietanolamin, trietanolamin ili tris(hidroksimetil)-aminometan), ili sa bazama kao što su piperidin ili morfolin.

U metodu ovog pronalaska, termin »efektivna antivirusna količina« označava ukupnu količinu svake aktivne komponente metoda koja je dovoljna da pokaže značajan benefit za pacijenta, npr. izlečenje akutnih stanja koja su karakteristična za inhibiciju HIV infekcije. Kada se primeni na pojedinačni aktivni sastojak, primenjen ponaosob, termin se odnosi na sam taj sastojak. Kada se primeni na kombinaciju, termin se odnosi na kombinovanu količinu aktivnih sastojaka koje daju terapijske efekte, bilo da se primenjuju u kombinaciji, serijski ili simultano. Termini »lečiti, lečenjem, lečenje«, kako se koriste ovde i u zahtevima znače prevenciju ili poboljšanje bolesti koja je povezana sa HTV infekcijom.

Ovaj pronalazak je takođe usmeren na kombinacije jedinjenja sajednim ili više agenasa koji su korisni u lečenju SIDE. Na primer, jedinjenja ovog pronalaska mogu biti efikasno primenjena, bilo u periodima pre-izlaganja i/ili post-izlaganja, u kombinaciji sa efektivnim količinama antivirala za SIDU, imunomodulatora, antiifektivnih agenasa, ili vakcina, kao što su oni prikazani u sledećoj tabeli.

Konačno, ovde navedena jedinjenja pronalaska mogu biti korišćena u kombinaciji sa drugom klasom agenasa za tretiranje SIDE koji su nazvani inhibitori ulaska HIV-a. Primeri tih inhibitora ulaska HIV-a su diskutovani u DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), pp. 1355-1362; CELL, Vol. 9, pp. 243-246, Oct. 29, 1999; i DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, May 2000,pp.183-194.

Biće razumljivo da opseg kombinacija jedinjenja ovog pronalaska sa antivirusnim agensima za SIDU, imunomodulatorima, antiinfektivnim agensima, inhibitorima ulaska HIV-aili vakcinama nije na listu u gornjoj tabeli, ali u principu uključuje bilo koju kombinaciju sa bilo kojim farmaceutskim sastavom koji je koristan za lečenje SIDE.

Poželjne kombinacije su simultani ili naizmenični tretmani jedinjenjima ovog pronalaska i inhibitorom proteaze HIV-a i/ili ne-nukleozid inhibitorom reverzne transkriptaze HIV-a. Četvrta alternativna komponenta u kombinaciji je nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze HIV-a, kao što su AZT, 3TC, ddC ili ddl. Preferirani inhibitor HIV proteaze je idinavir, koji je sulfatna so N-(2(R)-hidroksi-l-(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4-(S)-hidroksi-5-(l(4-(3-piridil-metil)-2-(S)-N'-(t-butilkarboksamido)-piperazinil)-pentanamid etanolata, i sintetisana je prema U.S. 5,413,999. Indinavir se generalno primenjuje u dozi od 800mg tri puta dnevno. Drugi preferirani inhibitori proteaza su nelfinavir i ritonavir. Sledeći preferirani inhibitor HIV proteaze je sakvinavir koji se primenjuje u dozi od 600 ili 1200 mg tid. Preferirani ne.nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze HIV-a uključuju efavirenz. Takođe, u EPO 0,484,071 je opisano kako se dobijaju ddC, ddl i AZT. Te kombinacije mogu imati neočekivane efekte na ograničavanje proširenosti i stepena HIV infekcije. Preferirane kombinacije uključuju sldeće: (1) indinavir sa efavirenzom, i alternativno, AZT i/ili ddl i/ili ddC; (2) idinavir, i neki od AZT i/ili ddl i/ili ddC i/ili 3TC, i posebno, idinavir i AZT i 3TC; (3) stavudin i 3TC i/ili zidovudin; (4) zidovudin i lamivudin i 141W94 i 1592U89; (5) zidovudin i lamivudin.

U takvim kombibinacijama jedinjenje ovog pronalaska i drugi aktivni agensi mogu biti primenjeni odvojeno ili zajedno. Sve u svemu, davanje jednog od elemenata može predhoditi, biti istovremeno, ili slediti davanju drugog agensa(agenasa).

Procedure dobijanja i anti-HrV-1 aktivnost novih (neispitanih) analoga azaindol piperazin diamida Formule I je sažeta dole u Shemama 1-64.

Skraćenice

Sledeće skraćenice, koje su većinom konvencionalne i poznate onima koji su upućeni u ovu oblast, su korišćene tokom opisivanja pronalaska i primera. Neke od korišćenih skraćenica su date u tekstu koji sledi:

h = čas(ovi)

rt = sobna temperatura

mol = mol(ovi)

mmol = milimol(ovi)

g<=>gram(i)

mg = miligram(i)

mL = mililitar(litre)

TFA = trifluorosirćetna kiselina

DCE = 1,2-dihloroetan

CH2CI2= dihlorometan

TPAP = tetrapropilamonijum perutenat

THF = tetrahidofuran

DEPBT = 3-(dietoksifosforiloksi)-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-jedan DMAP = 4-dimetilaminopiridin

P-EDC = polimer naležući l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid EDC = l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid DMF = MN-dimetilformamid

Huning-ova baza = Af/V-diizopropiletilamin

Mcpba = meta-hlorobenzoična kiselina

Azaindol = l//-pirolo-piridin

4- azaindol = l//-pirolo[3,2-Z>]piridin 5- azaindol = l//-pirolo[3,2-c]piridin 6- azaindol = l//-pirolo[3,2-c]piridin 7- azaindol = l//-pirolo[2,3-Z>]piridin PMB = 4-metoksibenzil

DDQ = 2,3-dihloro-5,6-dicijano-l,4-benzohinon OTf = trifluorometansulfonoksi

NMM = 4-metilmorfolin

PIP-COPh = 1-benzoilpiperazin

NaHMDS = natrij um heksametildisilazid

EDAC = l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid TMS = trimetilsilil

DCM = dihlorometan

DCE = dihloroetan

MeOH = metanol

THF = tetrahidrofuran

EtOAc = etil acetat

LDA = litijum diizopropilamid

TMP-Li = 2,2,6,6-tetrametilpiperidinil litijum

DME = dimetoksietan

DEBALH = diizobutilaluminijum hidrid

HOBT = 1-hidroksibenzotriazol

CBZ = benziloksikarbonil

PCC = piridinijum hlorohromat

Hernija

Ovaj pronalazak obuhvata jedinjenja Formule I, njihove farmaceutske formulacije, i njihovu primenu u pacijenata koji imaju ili su prijemčivi EfrV infekciji. Jedinjenja Formule I uključuju farmaceutski prihvatljive soli.

Opšte procedure za konstruisanje supstituisanih azaindol piperazin diamida Formule I i intermedijeri koji se koriste za njihovu sintezu su opisani u sledećim Shemama.

Korak A u Shemi 1 prikazuje sintezu aza indol intermedijera, 2, putem dobro poznate Bartolijeve reakcije u kojoj vinil magnezijum bromid reaguje sa aril ili heteroaril nitro grupom, kao u 1, da bi, kao što je prikazano, formirao petočlani prsten koji sadrži azot. Neke reference reference za gornju transformaciju uključuju: Bartoli et al. a)Tetrahedon Lett.1989, 30, 2129. b)J. Chem. Soc. Perkin Trans. I1991, 2757. c)J. Chem. Soc. Perkin Trans. 7/1991, 657.d) Svnthesis (1999), 1594. U preferiranoj proceduri, rastvor vinil magnezijum bromida u THF-u (tipično 1.0M ali od 0.25 do 3.OM) je dodan ukapavanjem u rastvor nitro piridina u THF-u na - 78° pod inertnom atmosferom azota ili argona. Nakon što je završeno dodavanje , dopušteno je da se reakciona temperatura zagreje do -20° i tada je mešano otprilike 12 časova pre zaustavljanja sa 20% aq rastvorom amonijum hlorida. Reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom i nakon toga prerađena uobičajenim postupkom koji podrazumeva korišćenje agensa za sušenje kakav je anhidrovani magnezijum sulfat ili natrijum sulfat. Produkti su generalno purifikovani korišćenjem hromatografije na Silika gelu. Generalno, najbolji rezultati su dobijeni kada je korišćen sveže pripremljen vinil magnezijum bromid. U nekim slučajevima, vinil magnezijum hlorid može biti zamenjen za vinil magnezijum bromid.

Supstituisani azaindoli mogu biti dobijeni metodima opisanim u literaturi ili mogu biti dostupni putem komercijalnih izvora. Tako se u literaturi može naći mnoštvo metoda za izvođenje koraka A, a i specifični primeri su takođe suviše brojni da bi se navodili. Alternativna sinteza aza indola i opšti metodi za izvođenje koraka A uključuju, ali nisu ograničeni na, one koji su opisani u sledećim referencama (a-k ispod): a) Prokopov, A. A.; Yakhontov, L. N.Khlm.-Farm. Zh. 1994, 28( 7), 30-51;b) Lablache-Combier, A.Heteroaromatics.Photoinduced Electron Transfer1988,Pt. C, 134-312; c) Saify, Zafar Said.Pak. J. Pharmacol. 1986, 2( 2), 43-6; d) Bisagni, E.Jerusalem Symp. Quantum. Biochem. 1972, 4, 439-45;e) Yakhontov, L. N.Usp. Khim. 1968, 37( 7).1258-87; f) Willete, R. E.Advan. Heterocycl. Chem.1968, 9, 27-105;g) Mahadevan, L; Rasmussen, M.Tetrahedron 1993, 49( 33),7337-52; h) Mahadevan L; Rasmussen, M. J.Heterocycl. Chem. 1992. 29( 2), 359-67;i) Spivev, A. C.; Fekner, T.; Spey, S. E.; Adams, H.Tetrahedron Lett. 1998, 39( 48),8919-8922; k) Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic press)1991,Vol. 52,pg 235-236 i tamo navedene reference.

Korak B.Intermedijer 3 može biti dobijen reakcijom aza-indola, intermedijera 2, uz višak CICOCOOMe u prisustvu AICI3(aluminijum hlorid) (Svcheva et al, Ref. 26, Svcheva, T.

V.; Rubtsov, N. M.; Sheinker, Yu. N.; Yakliontov, L. N. Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindoles i lacta-lactim tautomerism in 5-cyano-6-hydroksy-7-azaindolines.Khim. Geterotskil. Soeđin.,1987,100-106). Korišćen je tipičan inertan rastvarač kakav je CH2CI2, ali se mogu primenjivati i drugi kao što su THF, Et20, DCE, dioksan, benzen, ili toluen, bolo sami ili u smešama. Drugi estri oksalata kao što su etil ili benzil mono estri oksalne kiseline takođe mogu biti dovoljni za bilo koji gore prikazani metod. Mnogi lipofilni estri olakšavaju izolaciju tokom vodenih ekstrakcija. Fenolni ili supstituisani fenolni (kao stoje pentafluorofenol) estri omogućavaju direktno kuplovanje HW(C=0)A grupe, kakva je piperazin, u koraku D bez aktivacije. U Koraku B su korišćeni Lewis-ovi kiseli katalizatori, kao kalaj tertahlorid, titanijum IV hlorid, i aluminijum hlorid od kojih je najpoželjniji bio aluminijum hlorid. Alternativno, azaindol je tretiran Grinjardovim reagensom kakav je MeMgl (metil magnezijum jodid), metil magnezijum bromid ili etil magnezijum bromid i cink halid, kao YnCl2 (cink hlorid) ili cink bromid, posle čega je sledilo dodavanje oksalil hlorid mono estra, kao što je CICOCOOMe (metil hlorooksoacetat) ili drugi estar kao gore, da bi se dobio aza-indol glioksil estar (Shadrina et al, Ref. 25). Korišćeni su estri oksalne kiseline kao stoje metil oksalat, etil oksalat ili gore navedeni. Aprotični rastvarači kao što su CH2CI2, Et20, benzen, toluen, DCE, ili slični mogu biti korišćeni u ovoj sekvenci pojedinačno ili u kombinaciji. Kao i oksalil hlorid mono estri, sam oksalil hlorid može stupiti u reakciju sa azaindolom i potom reagovati sa odgovarajućim aminom, kakav je derivat piperazina (za primer vidi Shemu 52).

KorakC. Hidroliza metil estra, (intermedijer 3, Shema 1) daje kalijumovu so intennedijera 4, koja je kuplovana sa derivatima mono-benzilovanog piperazina kao stoje prikazano u Koraku D Sheme 1. U nekim tipičnim uslovima se koriste metanolni ili etanolni natrijum hidroksid, i to je praćeno pažljivim zakišeljavanjem sa vodenom hidrohlornom kiselinom različitog molariteta, ali je poželjno da to bude IM HC1. Kao što je gore opisano, za preferirane uslove se u većini slučajeva ne koristi zakišeljavanje. Takođe, mogu biti korišćeni litijum hidroksid ili kalijum hidroksid i alkoholima mogu biti dodane različite količine vode. Kao rastvarači mogu biti korišćeni propanoli ili etanoli. Ukoliko nije dovoljna temperatura okoline mogu biti korištene povišene temperature do tačke ključanja rastvarača. Alternativno, hidroliza može biti izvedena u ne polarnom rastvaraču kakav je CH2C12ili THF u prisustvu Tritona B. Mogu biti korišćene temperature od -78°C pa do tačke ključanja rastvarača, ali je preferirano - 10°C. Drugi uslovi za hidrolizu su navedeni u referenci 41 i ova referenca kao i mnogi od uslova za hidrolizu estara su dobro poznati hemičarima sa prosečnim iskustvom iz ove oblasti.

Alternativne procedure za korakeB i C

Imidazolijum Hloroaluminat:

Uočili smo da je jonski tečni l-alkil-3-alkilimidazolijum hloroaluminat uopšteno koristan u izvođenju Friedel-Crafts-ovog tipa acilovanjaazaindola indola i azaindola. Jonska tečnost je dobijena mešanjem l-alkil-3-alkilimidazolijum hlorida sa aluminijum hloridom na sobnoj temperaturi uz snažno mešanje. Preferirano je da molarni odnos l-alkil-3-alkilimidazolijum hlorida i aluminijum hlorida bude 1:2 ili 1:3. Jedan posebno koristan imidazolijum hloroaluminat za acilovanje azaindola sa metil ili etil hlorooksoacetatom je l-etil-3-metilimidazolijum hloroaluminat. Tipično je da se reakcija izvodi na sobnoj temperaturi pri čemu može biti izolovan azaindolglioksil estar. Uočili smo, još pogodnije, da glioksil estar može biti hidrolizovanin situna temperaturi okoline tokom prolongiranog reakcionog vremena (obično preko noći) da bi dao odgovarajuću glioksil kiselinu za formiranje amida(Shema1).

Reprezentativna eksperimentalna procedura se sastoji u sledećem: l-etil-3-metilimidazolijum hlorid (2 ekviv.; dobijen od TCI; pritisnut atmosferom azota) je mešan na r.t.u flasku sa okruglim dnom koji je predhodno osušen u remi u atmosferi azota, a potom je dodan amonijum hlorid (6 ekviv.; anhidrovani prah pakovan pod argonom u ampule za koje je poželjno da budu nabavljene od Aldrich-a; pritisnut atmosferom azota). Smeša je snažno mešana da bi se dobila tečnost, kojoj je potom dodan azaindol (1 ekviv.) i mešano je do nastanka homogene smeše. U reakcionu smešu je ukapavanjem dodavan etil ili metil hlorooksoacetat (2 ekviv.) i mešano je 16 časova na r.t. Nakon tog vremena, smeša je ohlađena u ledenom vodenom kupatilu i reakcija je zaustavljena pažljivim dodavanjem velike količine vode. Percipitati su filtrirani, isprani vodom i osušeni pod snažnim vakumom da bi se dobila azaindolglikolna kiselina. Za neke primere mogu biti potrebna 3 ekvivalenta l-etil-3-metilimidazolijum hlorida i hlorooksoacetata.

Srodne reference: (1) Welton, T.Chem Rev. 1999, 99, 2071;(2) Surette, J. K. D.; Green, L.; Singer, R. D.Chem. Commun.1996, 2753;(3) Saleh, R. Y. WO 0015594.

Korak D.Kiseli intermedijer, 4, iz Koraka C Sheme 1 je spregnut sa amin A(C=0)WH poželjno u prisustvu DEPBT (3-)dietoksifosforiloksi)-l,2,3-benzotriazin-4(3/^)-jedan) iN, N-diizopropiletilamina, uglavnom poznatog kao Huning-ova baza, da bi se obezbedili azaindol piperazin diamidi. DEPBT je pripremljen prema protokolu iz Ref. 28, Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C; Romoff, T.; Goodman, M.Organic Letv.,1999,1,91-93. Obično se koristi inertan rastvarač kao DMF ili THF, ali se mogu koristiti i drugi aprotski rastvarači. Kao stoje ovde ovde navedeno grupa W je

Reakcija konstruisanja amidne veze se može izvesti korišćenjem poželjnih uslova koji su gore opisani, EDC uslova koji su opisani u tekstu koji sledi, drugim povezanim uslovima opisanim u ovoj aplikaciji, ili alternativno primenom uslova ili povezanih reagenasa za konstrukciju amidne veze koji su opisani kasnije u ovoj aplikaciji za konstruisanje supstituenata R1-R4. Neki specifični nelimitirajući uslovi su dati u ovoj aplikaciji.

Mono-supstituisani derivati piperazina mogu biti dobijeni prema dobro utvrđenim procedurama poput onih koje su opisane u Desai et al, Ref. 27(a), Adamczvk et al, Ref. 27(b) Rossen et al, Ref. 27(c), i Wang et al, 27(d).

Dodanne procedure za sintezu, modifikaciju i pridruživanje grupa (C=0)m-WC(0)-A su sadržane u PCT WO 00/71535.

Shema 2 pruža specifičniji primer transformacije predhodno opisane u Shemi 1. Intermedijeri 6-10 se dobijaju pomoću metodologija koje su opisane za intermedijere la-5a u Shemi 1. Shema 2A je drugo izvođenje transformacija koje su opisane u Shemi 1 i Shemi 2. Konverzija fenola u hlorid (Korak S, Shema 2A) se može izvesti prema procedurama koje su opisane u Reimann, E.; VVichmann, P.; Hoefher, G.; Sci. Pharm. 1996,64( 3),637-646; i Katritzkv, A. R.; Rachvval, S.; Smith, T. P.; Steel, P. J.;J. Heterocycl. Chem. 1995, 32( 3), 979-984. Korak T Sheme 2A može biti izveden prema opisu za Korak A Sheme 1. Bromo intermedijeri mogu biti konvertovani u alkoksi, hloro, ili fluorointermedijere kako je prikazano u Koraku U Sheme 2A. Shema 2A opisuje preferirani metod za dobijanje intermedijera 6c ili drugih blisko srodnih jedinjenja koja sadrže 4 metoksi grupu u 6-azaindol sistemu. Kada je Korak U konverzija bromidnih u alkoksi derivate, konverzija može biti izvedena putem reakcije bromida sa većim količinama natrijum metoksida u metanolu sa solima bakra, kao što su bakar I jodid, i bakar I cijanid. Temperatura može varirati između sobne temperature i 175° ali je najbolje da bude oko 115° ili 100°C. Reakcija se može odvijati u pritisnutom sudu ili zapušenoj tubi kako bi se sprečio izlazak isparljivih jedinjenja kakvo je metanol. Preferirani uslovi podrazumevaju korišćenje 3ekv natrijum metoksida u metanolu, CuBr kao katalizator (0.2 do 3 ekvivalenta, poželjno da bude 1 ekv ili manje), i temperaturu od 115°C. Reakcija je izvedena u zapušenoj tubi ili zapušenom reakcionom sudu. Konverzija bromida u derivate alkoksija može biti izvedena prema protokolima koji su opisani u Palucki, M.; Wolfe. J. P.; Buchvvald, S. L.;J. Am. Chem. Soc. 1997, 119( 14),3395-3396; Yamato, T.; Komine, M.; Nagano,?; Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29( 3),300-303; Rychnovsky, S. D.; Hvvang, K.;J. Org. Che. 1994, 59( 18),5414-5418. Konverzija bromida u derivate fluora (Korak U, Shema 2A) može biti izvedena prema Antipin, I. S.; Vigalok, A. I.; Konovalov, A. I.;Zh. Org. Khim. 1991, 27( 7),1577-1577; i Uchibori, Y.; Umeno, M.; Seto, H.; Qian, Z.; Yoshioka, H.;Synlett. 1992, 4, 345-346.Konverzija bromida u derivate fluora (Korak U, Shema 2A) može biti izvedena prema procedurama koje su opisane u Gilbert, E. J.; Van Vranken, D. L.;J. Am. Chem. Soc.1996,118( 23), 5500-5501;Mongin, F.; Mongin, O.; Trecourt, F.; Godard, A.;Queguiner, G.;Tetrahedron Lett. 1996, 37( 37),6695-6698; i O'Conor, K. J.; Burrovvs, C. J.;J. Org. Chem. 1991, 56( 3),1344-1346. Koraci V, W i X Sheme 2A su izvedeni prema procedurama koje su predhodno opisane za Korake B, C, i D Sheme 1. Koraci Sheme 2A mogu biti izvedeni drugačijim redosledom kao što je prikazano u Shemi 2B i Shemi 2C.

Shema 3 prikazuje sintezu lb-5b derivata 4-azaindola, lc-5c derivata 5-azaindola, i ld-5d derivata 7-azaindola. Metodi koji se koriste za sintezu lb-5b, lc-5c, i ld-5d su isti metodi koji su opisani za sintezu la-5a u Shemi 1. Razumljivo je, za svrhe Sheme 3, daje lb korišćen da bi se sintetisali 2b-5b, lc omogućije 2c-5c i ld omogućuje 2d-5d.

Jedinjenja koja imaju jedan ugljenik između azaindola i grupe W mogu biti dobijena metodom prema Kelarev, V. I.; Gasanov S. Sh.; Karakhanov, R. A.; Polivin, Yu. N.; Kuatbekova, K. P.; Panina, M. E.;Zh. Org. Khim 1992, 28( 12), 2561-2568.U ovom metodu su azaindoli reagovali sa trihloroacetil hloridom u piridinu i odmah potom sa KOH u metanolu da bi se obezbedili 3-karbometoksi azaindoli prikazani u Shemi 4 koji potom mogu biti hidrolizovani do kiseline i izvedeni kroz pridruživanje sekvence sa HW(C=0)A da bi se obezbedila jedinjenja Formule I u kojima jedan karbonil vezuje pola azaindola i VV grupu.

Alternativni metod za izvođenje sekvence koja je istaknuta u koracima B-D (prikazano u Shemi 5) uključuje tretiranje azaindola, kakav je 11, dobijenog u procedurama koje su opisane u literaturi ili iz komercijalnih izvora, sa MeMgl i ZnCh što je praćeno adicijom C1COCOC1 (oksalil hlorid) u THF-u ili Et20, da bi se dobila smeša glioksil hlorid azaindola, 12a, i acil hlorid azaindola, 12b. Potom je dobijena smeša glioksil hlorid azaindola i acil hlorid azaindola sjedinjena sa mono-benzoiltnim derivatima piperazina pri baznim uslovima da bi se dobili produkti koraka D kao smeša jedinjenja, 13a i 13b, gde jedna ili dve karbonil grupe vezuju azaindol i W grupu. Separacija pomoću hromatografskih metoda koje su dobro poznate u oblasti omogućuje čiste 13a i 13b. Ova sekvencaje sumarizovana u Shemi 5, koja sledi.

Shema 6 prikazuje opšti metod za modifikaciju supstituenta A. Pridruživanje H-VV-C-(O)OtBu korišćenjem uslova koji su predhodno opisani za \V u Shemi 1, Korak D obezbeđuje se Boe protektovani intermedijer, 15. Tada je intermedijer 15 ponovo zaštićen tretiranjem sa kiselinom kakva je TFA, hidrohlorna kiselina ili formna kiselina korišćenjem standardnih rastvarača ili aditiva kakvi su CI12CI2, dioksan, ili anisol i temperatura između -78°C i 100°. Za deprotekciju takođe mogu biti korišćene i druge kiseline kao što su aq hidrohlorna ili perhlorna. Alternativno, druge azot protektivne grupe na W kao što su Cbz ili TROC, mogu biti upotrebljene i mogu biti uklonjene putem hidrogenacije ili putem tretiranja sa cinkom. Stabilna silil protektivna grupa kakva je fenil dimetilsilil može biti uposlena kao azot protektivna grupa na W i može biti uklonjena pomoću izvora fluorida kakav je tetrabutilamonijum fluorid. Konačno, slobodni amin je prispojen kiselom A-C(0)OH korišćenjem standardnih uslova aminokiselinskog prisjedinjavanja poput onih koji su korišćeni za pridruživanje W grupe ili kao što je prikazano ispod za formiranje amida na pozicijama R1-R4 da bi se dobilo jedinjenje 16.

Neki specifični primeri opštih metoda za dobijanje funkcionalizovanih azaindola ili za interkonvertujuću funkcionalnost na azaindolima koja će biti korisna za dobijanje jedinjenja ovog pronalaska su prikazana za svrhe ilustracijeu sekcijama koje slede. Trebalo bi da bude shvaćeno da ovaj pronalazak pokriva supstituisane 4, 5, 6 i 7 azaindole i da metodologija koja je prikazana ispod može biti primenjena na sve gornje serije dok će ostalo dole prikazano biti specifično za jednu ili više. Tipična osoba sa praksom u ovoj oblasti može napraviti ovu razliku kada nije specifično skicirana. Mnogi metodi su predviđeni da budu primenljivi u svim serijama, posebno instaliranja funkcionalnih grupa ili interkonverzije. Na primer, opšta strategija je za obezbeđivanje dalje funkcionalnosti ovog izuma je da se pozicionira ili instalira halid kao što je bromo, hloro, ili jodo, aldehid, cijano, ili karboksi grupa na azaindol i da se tada ta funkcionalnost konvertuje na željeno jedinjenje. Tačnije, posebno je zanimljiva konverzija u supstituisanu heteroaril, aril, i amid grupu na prstenu.

Opšti putevi za funkcionalizovanje azaindolnih prstenova je prikazano na Shemama 7, 8 i 9. Kao što je prikazano na Shemi 7, azaindol, 17, može biti oksidovan do odgovarajućeg derivata jV-oksida, 18, korišćenjem mCPBA (meta-Hloroperbenzoične kiseline) u acetonu ili DMF-u (jedn. 1, Harada et al, Ref. 29 i Antonini et al, Ref. 34). yV-oksid, 18, može biti konvertovan u raznovrsne derivate supstituisanog azaindola korišćenjem dobro dokumentovanih reagenasa kao što su fosfor oksihlorid (POCI3) Gedn. 2, Schneller et al, Ref. 30), tetrametilamonijum fluorid

(Me4NF) (jedn. 3), Grignard-ov reagens RMgX (R=alkil ili aril, X=C1, Br ili I) (jedn. 4, Shiotani et al, Ref. 31), trimetil silil cijanid (TMSCN) (jedn. 5, Minakata et al, Ref. 32) ili Ac20 ( jedn. 6, Klemm et al, Ref. 33). Pod ovim uslovima , hlorin (u 19), fluorin (u 20), nitril (u 22), alkil (u 21) aromatična (u 21) ili hidril grupa (u 24) može biti uvedena u piridinski prsten. Nitrovanje azaindol /V-oksida rezultuje uvođenjem nitro grupe u azaindol prsten, kao što je prikazano u Shemi 8 (jedn. 7, Antonini et al, Ref. 34). Posle toga nitro grupa može biti premeštena pomoću

različitih nukleofilnih agenasa, kao što su OR, NR'R<2>ili SR, dobro utvrđenim hemijskim podešavanjima (jedn. 8, Regnouf De Vains et al, Ref. 35(a), Miura et al, Ref. 35(b), Profft et al, Ref. 35(c)). Dobijeni N-oksidi, 26, su lako redukovani do odgovarajućeg azaindola, 27, korišćenjem fosfor trihlorida (PCI3) (jedn. 9, Antonini et al, Ref. 34 i Nesi et al, Ref. 36). Slično, nitro-supstituisani A^-oksid, 25, može biti redukovan do azaindola, 28, korišćenjem fosfor trihlorida (jedn. 10). Nitrogrupa jedinjenja 28 može biti redukovana do hidroksilamina (NHOH), kao u 29, (jedn. 11, Walser et al, Ref. 37(a) i Barker et al, Ref. 37(b)) ili amino (NH2) grupe, kao u 30, (jedn. 12, Nesi et al, Ref. 36 i Ayyangar et al, Ref 38) pažljivim selektovanjem različitih redukujućih uslova.

Alkilacija atoma azota na poziciji 1 derivata azaindola se može izvesti korišćenjem NaH kao baze, DMF-a kao rastvarača i alkil halida ili sulfonata kao alkilirajućeg agensa, prema procedurikoja je opisana u literaturi (Mahadeven et al, Ref. 39) (Shema 9).

U opštem putu za supstituisanje azaindolnog prstena koji je gore opisan, svaki proces se može primenjivanti ponovo a moguće su i kombinacije tih procesa redom koji omogućuje azaindolima inkorporaciju multiplih supstituenata. Primena takvih procesa daje dodanna jedinjenja Formule I.

Gore, na Shemi 10 je prikazana sinteza 4-aminoazaindola koji su korisni prekursori za 4, 5, i/ili 7-supstituisane azaindole.

Sinteza 3,5-dinitro-4-metilpiridina, 32, je opisana u sledeće dve reference od Achremowicz et.

AL: Achremovvicz, Lucjan.Pr. Nauk. Inst. Chem. Org. Fiz. Politech. Wroclaw. 1982, 23, 3-128;Achremowicz, Lucjan.Synthesis1975,10,653-4. U prvom koraku Sheme 10,, reakcija sa dimetilformamid dimetil acetalom u inertnom rastvaraču ili pod uslovima za formiranje Batcho-Leimgruber-ovih prekursora omogućava, kao što je prikazano, ciklizaciju prekursora, 33. I pored toga što je predviđeno da se korak odradi kako je prikazano, piridin može biti oksidovan do N-oksida pre reakcije korišćenjem peracida (perkiseline) kao što je MCPA ili potentnijeg oksidanta poput trifluorometila ili meta nitro peroksi benzoične kiseline. U drugom koraku Sheme 10, redukcija nitro grupe korišćenjem, na primer, hidrogenacije preko Pd/C katalizatora u rastvaraču poput MeOH, EtOH, ili EtOAc obezbeđuje ciklirani produkt, 34. Alternativno, redukcija može biti izvedena korišćenjem dihlorida i HC1, hidrogenacije preko »Raney« nikla ili drigog katalizatora, ili korišćenjem drugih metoda za nitro redukciju kako je opisano na drugim mestima u ovoj aplikaciji.

Amino indol, 34, sada može biti konvertovan ujedinjenja Formule I preko, na primer, diazotovanja amino grupe, a zatim konverzije diazonijum soli do fluorida, hlorida ili alkoksi grupe. Vidi diskusiju takvih konverzija u opisima za Sheme 17 i 18. Konverzija amino polovine do željene funkcionalnosti može tada biti praćena instaliranjem oksoacetopiperazin polovine standardnom metodologijom koja je napred opisana. 5 ili7-supstitucija azaindola se može dobiti formiranjem N-oksida na poziciji 6 i potom konverzijom do hlora preko uslova poput POCL, u hloroformu, acetil anhidrid praćen sa POCI3, u DMF-u, ili alternativno TsCl u DMF-u. Literatumi podaci za ote i druge uslove su obezbeđene u nekima od kasnijih Shema ove aplikacije. Sinteza 4-bromo-7-hidroksija ili protektovanog hidroksi-4-azaindola je opisana ispod pošto je ovo važan prekursor 4 i/ili 7 supstituisanih 6-aza indola.

Sinteza 5-bromo-2-hidroksi-4-metil-3-nitro piridina, 35, može biti izvedena kao stoje opisano u sledećoj referenci: Betageri, R.; Beaulieu, P. L.;Llinas-Brunet, M.; Ferland, J. M.; Cardozo, M.; Moss, N.; Patel, U.; Proudfoot, J. R. PCT Int. Appl. WO 9931066, 1999. Intermedijer 36 je dobijen od 35 prema metodu koji je opisan za Korak 1 Sheme 10. PGje alternativno hidroksi protektivna grupa poput trialilsilil ili slično. Intermedijer 37 tada pripremljen od 36 putem selektivne redukcije nitro grupe u prisustvu bromida nakon čega je sledila ciklizacija kao što je opisano u drugom koraku Sheme 10. Takođe, za redukciju nitro grupe može biti korišćen Fe(OH)2u DMF-u sa katalizatorom tetrabutilamonijum bromidom. Posle toga bromid može biti konvertovan u fluorid putem zamene sa fluoridnim anjonima ili drugim supstituentima. Tada su jedinjenja konvertovana do jedinjenja Formule I kao gore.

Izmenjeni metod za dobijanje supstituisanih 6-azaindola je prikazan ispod na Shemama 12 i 13. Trebalo bi biti uočljivo da su moguće male modifikacije puta koji je dole opisan. Na primer, reakcije acilovanja 3 pozicije onoga što će postati azaindolni petočlani prsten, pre aromatizovanja azaindola, može biti izvedeno redom koji omogućava dobijanje većeg prinosa. Zajedno sa parametoksibenzil grupom (PBM) može biti dobijena i benzil grupa i odstranjena tokom formiranja azaindola korišćenjem TsOH, p-Hloranila, u benzenu koji je oksidant ukoliko DDQ nije optimalan. Benzil intermedijer, 38, je opisan od Ziegler et al. uJ. Am. Chem. Soc. 1973, 95( 22), 7458.Transformacija 38 u 40 je analogna transformaciji koja je opisana uHeterocvcles 1984, 22,2313.

Shema 13 opisuje različite transformacije intermedijera 40 koji ultimativno obezbeđuje jedinjenja Formule I. Konverzije fenol polovine u drugu funkcionalnost na poziciji 4 (Popozicija u Shemi 13) može biti izvedena pomoću sledećih metoda: 1) konverzija fenol u metoksi grupu sa srebro oksidom i Mel ili diazometanom; 2) konverzija fenolne hidroksi grupe u hloro istovremenim korišćenjem kat ZnCl2, i N,N dimetilanilina u CH2CH2ili PCI5i POCI3; 3) konverzija fenolne hidroksi grupe u fluoro korišćenjem dietilamina-SFjkao uOrg. Prep. Proc. Int. 1992, 24( 1),55-57. Takođe, biće koristan metod koji je opisan u EP 427603, 1991, korišćenjem hloroformata i HF. Druge transformacije su moguće. Na primer, fenol može biti konvertovan u triflat standardnim metodama i korišćen u herniji sparivanja koja je opisana kasnije u ovoj aplikaciji.

1) Alkilovanje ketona da bi se instaliralo R3

2) DDQ oksidacija da bi se formirao azaindol

3) Transformacija fenol(R2=OH) u metil etar, ili fluoro, hloro, itd.

4) Korišćenje C-7 direktovane grupe u cilju funkcionalizovanja na Rjili formiranja N-oksida i POCl3da bi se dobilo R4=hloro

5) Konverzija u jedinjenja Formule I kao gore

KorakE Shema 14 opisuje nitrovanje azaindola, 41, (R2=H). Brojni uslovi za nitrovanje azaindola mogu biti efikasni i opisani su u literaturi. Može biti korišćen N7O5u nitrometanu praćen vodenim natrij um bisulfitom prema metodi iz Bakke, J. M.; Ranes, E.;Synthesis1997,3,281-283. Nitritna kiselina u acetatu isto tako može biti korišćena kao stoje opisano u Kimura, H.; Yotsuya, S.; Yuki, S.; Sugi, H.; Shigehara, I.; Haga, T.;Chem. Pharm. Buli. 1995, 43( 10).1696-1700. Može biti upotrebljena sulfuma kiselina praćena azotnom kiselinom kao u Ruefenacht, K.; Kristinsson, H.; Mattern, G.;Helv. Chim. Acta 1976, 59.1593. Coombes, R. G.; Russel, L. W.;J. Chem. Soc. Perkin Trans. 11974, 1751 opisuje upotrebu sistema na titanijumu baziranih reagenasa za nitrovanje. Drugi uslovi za nitrovanje azaindola se mogu pronaći u sledećim referencama: lever, O. VV. J.; VVerblood, H. M.; Russell, R. K.;Synth. Comm. 1993, 23( 9),1315-1320. VVozmak,

M.; Van Der Plas, H. C.;J. Heterocvcl. Chem.1978,15,TA.

LG=C1,Br,I,OTf, OPO(Oalkil)2

Korak F

Kao što je prikazano gore u Shemi 15, Korak F, supstituisani azaindoli sadrže hlorid, bromid, jodid, triflat, ili fosfonat koji podležu reakvijama sjedinjavanja sa boronatom (Suzuki-jev tip reakcije) ili kalajom da bi se obezbedili supstituisani

azaindoli. Kalajati i boronati se dobijaju pomoću standardnih procedura iz literature ili kao što je opisano u eksperimentalnoj sekciji ove aplikacije. Supstituisani indoli mogu ući u metalom posredovano spajanje da bi de dobila jedinjenja Formule I u kojima je, na primer, R4aril, heteroaril, ili heteroaliciklin. Intermedijeri bromoazaindola (ili azaindol triflata ili jodida) mogu podleći sjedinjavanju Stille-tipa sa heteroarilkalajatima kao što je prikazano u Shemi 15. Uslovi za ovu reakciju su dobro poznati u oblasti i slede tri

primera referenci a) Farina, V.; Roth, G. P.; Recent advances in the Stille reaction;Adv. Met.- Org. Chem.1996,5,1-53. b) Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W. J. The Stille reaction;Org. React.(N. Y.) 1997,50,1-652. i c) Stille, A. K.Angew. Chem. Int. Ed. Engl.1986,25,508-524. Druge reference za opšte uslove spajanja su takođe dati u radovima Richard C. Larock Comprihensive Organic transformations 2nd Ed. 1999, John Wiley and Sons Nevv York. Sve te reference daju na raspolaganje svima koji se bave ovom problematikom brojne uslove zajedno sa primerima koji su prikazani u Shemi 15 i u specifičnim izvođenjima. Može biti uočeno da indol kalaj može biti sjedinjen sa heterociklinom ili aril halidom ili triflatom da bi se konstruisala jedinjenja Formule I. Suzuki-jevo sjedinjavanje (Norio Mivaura i Akiro SuzukiChem Rev. 1995, 95,2457.) između triflata, bromo, ili hloro intermedijera azaindola i odgovarajućeg boronata isto tako može biti iskorišćeno a ova aplikacija sadrži neke specifične primere. Takođe, pogodno je i u ovom pronalasku veoma korišćeno paladijumom katalizovano spajanje kalaja i boronata između intermedijera hloro azaindola. Preferirane procedure spajanja hloro azaindola i kalaja uklučuju dioksan, stoihiometrijski ili kalaj reagens u višku(do 5 ekvivalenata), 0.1 do 1 ekv Paladijum(0)tetrakis trifenil fosfina u dioksanu zagrevane 5 do 15 časova n 110 do 120°C. Mogu biti korišćeni drugi rastvarači kao DMF, THF,

toluen, ili benzen. Za preferiranu proceduru Suzuki-jevog spajanja hloro azaindola i boronata se koristi 1:1 DMF voda kao rastvarač, 2 ekvivalenta kalijum karbonata kao stoihimetrijske baze ili borni reagens u višku (do 5 ekvivalenata), 0.1 do 1 ekv paladijum(O) tetrakis trifenil fosfina zagrevani 5 do 15 časova n 110 do 120°C.Ukoliko standardni uslovi ne daju rezultate mogu se koristiti novi specijalizovani katalizatori i uslovi. Neke reference (i reference navedene u njima) koje opisuju katalizatore koji su korisni za spajanje aril i hetroaril hlorida su: Buchvvald, S. L.Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38( 16), 2413-2416;Bracher, F.;

Hildebrand,Đ. ; Liebigs Ann. Chem.1992,12,1315-1319; and Bracher, F.;

Hildebrand, D.;Liebigs Ann. Chem.1993, 8, 837-839.

Alternativno, boronat ili kalaj može biti formiran na azaindolu putem metoda koji su poznati u oblasti a spajanje može biti izvedeno reverznim postupkom sa aril ili hetroaril baziranim halogenima ili trifiatima.

Poznati boronat ili kalaj agensi mogu biti dobijeni iz komercijalnih izvora ili pripremljeni praćenjem opisanih dokumenata. Eksperimentalna sekcija sadrži dodanne primere za preparaciju kalaj reagenasa ili boronat reagenasa.

Novi kalaj reagensi mogu biti dobijeni jednim od sledećih puteva.

Baza=n-BuLi, S-BuLi, t-BuLi

Rastvarač-=THF, etar, DME

R=Me, Bu

Rastvarač-=THF, etar,DME

R=Me,Bu

Rastvarač—Dioksan, ToluenR=Me, Bu

E=Elektrofil=R'-halid, R'COCI, R'OCOO,

R'R 'NCOCl, RS02CI, R'NSO, R'NCNR"

Rasrvarač=CH2Cl2, THF, Etar, DMF

R=Me, Bu

Baza= NaH, BuLi, LDA, K2C03, Et3N, DBU,

DMAP, NaHMDS

Boronat reagensi se dobijaju kao stoje opisano u referenci 71. Reakcija litijuma ili Grignard-ovog reagensa sa trialkil boratima daje boronate. Alternativno, paladijumom katalizovano spajanje alkoksi diboron ili alkil diboron reagenasa sa aril ili heteroalkil halidima može dati boron reagense ta upotrebu u spajanju Suzuki-jevog tipa. Neki primeri uslova za spajanje halida sa (MeO)BB(Ome)2 koriste PdC12 (dppf), KOAc, DMSO, na 80°C dok se reakcija ne kompletira a nakon toga sledi TLC ili HPLC analiza.

U sledećoj eksperimentalnoj sekciji su dati slični primen.

Metodi za direktnu adiciju aril ili heteroaril organometalnih reagenasa alfa hloro nitrogenu koji sadrže heterocikline ili N-okside azota koji sadrže heterociklme su poznati i primenljivi za azaindole. Neki primen su dati u Shiotani et al.J Heterocvclic Chem.1997,34( 3),901-907; Fourmigue et al.J. Org. Chem. 1991, 56( 16), 4858-4864.

Dobijanje ključnog aldehidnog intermedijera, 43, korišćenjem procedure koja je adaptirani metod Gilmore et al.Synlett1992, 79-80. je prikazano gore u Shemi 16. Aldehidm supstituent je prikazan samo na poziciji R4u cilju pojašnjavanja, i ne bi trebao biti posmatran kao ograničenje metodologije. Bromid ili jodid intermedijer je konvertovan u intermedijer aldehida, 43, putem izmene metal-halogen i reakcije sa dimetilformamidom u odgovarajućem aprotičnom rastvaraču. Korišćene su tipične baze koje uključuju, ali nisu ograničene na, alkil litijum baze kakve su n.butil litijum, sek butil litijum ili terc butil litijum ili metal kakav je litijum metal. Preferirani aprotični rastvarač je THF. Transmetilacija je obično inicirana na - 78°C. U zavisnosti od reaktivnosti bromid intermedijera može se dozvoliti da se reakciona smeša zagreje da bi se dozvolilo da transmetilacija dođe do kraja. Reakciona smeša se potom ponovo hladi do -78°C i ostavlja da reaguje sa dimetilformamidom (dozvoljavanje da se reakciona smeša zagreje može biti uslov koji omogućava kompletnu reakciju) da bi sedobio aldehid koji je dorađen do jedinjenja Formule L Drugi metodi za uvođenje aldehidne grupe da bi se formirali intermedijeri formule 43 uključuju tranziciju metalom katalizovane reakcije karbonilacije odgovarajućih bromo, trifluorometan sulfonil, ili kalaj azaindola. Alternativa u cilju dobijanja intermedijera 43 je mogućnost da aldehidi mogu biti uvedeni reakcijom indolil anjonia ili indolil Grignard-ovog reagensa sa formaldehidom i zatim oksidacijom sa Mn02ili TPATVNMO ili drugim pogodnim oksidantom.

Metodologija koja je opisana u T. Fukuda et. al.Tetrahedron 1999, 55,9151 i M. Ivvao et al.Heterocycles 1992, 34( 5),1031 obezbeđuje metode za dobijanje indola sa supstituentima na poziciji 7. Fukuda-ina referenca obezbeđuje metod za funkcionalizaciju C-7 pozicije indola putem protekcije azota indola sa 2,2-dietil propanoli grupe i potom deprotonovanja pozicije 7 sa sek/Buli i TMEDA da bi se dobio anjon. Ovaj anjon može biti suprimiran sa DMF, formaldehidom, ili ugljenik dioksidom da bi dao aldehid, benzil alkohol, ili karboksilnu kiselinu a protektivna grupa može biti uklonjena vodenim t butoksidom. Slična transformacija može biti postignuta putem konverzije indola do indolina, litijumovanjem na C-7 i zatim reoksidacijom do indola kako je opisano gore u Iwao-voj referenci. Stadijum oksidacije bilo kojeg od ovih produkata može biti podešen pomoću metoda koji su poznati u oblasti kao interkonverzija alkohola, aldehiđa, i kisele grupe. Takođe je veoma jasno da cijano grupa može biti lako konvertovana u aldehid. Redukujući agens poput DIBALH-a u heksanu kao što je korišćeno u Weyerstahl, P.; Schlicht, V.;Liebigs Ann/ Recl.1997,/,175-177 ili alternativno kateholalan u THF-u kao što je korišćeno u Cha, J. S.; Chang, S. W.; Kvvon, O. O.; Kim, J. M.;Synlett.1996, 2, 165-166 će lako dovesti do konverzije da bi se dobili intermedijeri poput 44 (Shema 16). Metodi za sintetisanje nitrila su prikazani kasnije u ovoj aplikaciji. Takođe je veoma jasno da protektovani alkohol, aldehid, ili kisela grupa mogu biti prisutni u polaznom azaindolu i izvedeni kroz korake sinteze do jedinjenja Formule I u zaštićenoj formi sve dok ne budu mogli biti konvertovani u željeni supstituent na R\kroz R4. Na primer, benzil alkohol može biti protektovan kao benzil ili kao silil etar ili druga alkohol protektivna grupa; aldehid može biti izveden kao acetal, a kiselina može biti zaštićena kao estar ili orto estar dok je deprotekcija poželjna i izvedena pomoću metoda iz literature.

Korak G Korak ! Sheme 17 prikazuje redukciju nitro grupe na 45 do amino grupe na 46. Iako je prikazan na poziciji 4 azaindola, hernija je pnmenljiva na druge nitro izomere. Procedura opisana u Ciurla, H.; Puszko, A.;Khim Geterotsikl Soeđin 1996, 10,1366-1371 koristi hidrazin Raney-Nickel za redukciju nitro grupe do amina. Robinson, R. P.; Donahueo, K. M.; Son, P. S.; Wagy, S. D.;J. Heterocycl. Chem. 1996, 33( 2),287-293 opisuje upotrebu hidrogenacije i Raney-Nickel-a za redukciju nitro grupe do amina. Slični uslovi su opisani od Nicolai, E.; Claude, S.; Teulon, J.;M.; J. Heterocycl. Chem. 1994, 31( 1),73-75 za istu transformaciju. Sledeće dve reference opisuju neke na trimetilsilil sumporu ili hloridu bazirane reagense koji se mogu koristiti za redukciju nitro grupe do amina. Hwu, J. R.; Wong, F. F.; Shiao, M. I;J. Org. Chem. 1992, 57( 19),5254-5255; Shiao, M. J.; Lai, L. L.; Ku, W. S.; Lin, P. Y.; Hwu, J. R.;/. Org. Chem.1993,58( 17),4742-4744.

Korak 2 Sheme 17 opisuje opšte metode za konverziju amino grupa na azaindolima u druge funkcionalnosti. Shema 18 takođe prikazuje transformacije amino azaindola u različite intermedijere i jedinjenja Formule I.

Amino grupa azaindola na bilo kojoj poziciji, kao u 46 (Shema 17), može biti konvertovana u hidroksi grupu korišćenjem natrij um nitrita, sumporne kiseline, i vode pomoću metoda iz Klemm, L.H.; Zell, R.;JHeterocycl. Chem. 1968, 5, 773.Bradsher, C. K.; Brovvn, F. C; Porter, H. K.;J. Am. Chem. Soc.1954,76, 2357opisuje kako hidroksi grupa može biti alkilovana pod standardnim ili Mitsonobu-ovim uslovima da bi se formirali etri. Amino grupa može biti direktno konvertovana u metoksi grupu diazotovanjem (natrijum nitrit i kiselina) i hvatanjem pomoću metanola.

Amino grupa azaindola, kao što je 46, može biti konvertovana do fluora pomoću Sanchez-ovog metoda korišćenjem HPF6, NaNC>2, i vode prema metodu koji je opisan u Sanchez, J. P.; Gogliotti, R. D.;J. Heterocycl. Chem. 1993, 30( 4),855-859. Drugi metodi pogodni za konverziju amino grupe u fluoro su opisani u Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G.;Tetrahedron Lett.1993,34( 18),2937-2940 i Sanchez, J. P.; Rogovski, J. VV.;J. Heterocycl. Chem. 1987, 24,215.

Amino grupa azaindola, 46, isto tako može biti konvertovana u hlorid putem diazotovanja i premeštanja hlorida kao što je opisano u Ciurla, H.; Puszko, A.;Khim Geterotskil Soeđin1996,10,1366-1371 ili metodom iz Raveglia, L. F.; Giardina, G. A.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.;J. Heterocycl. Chem. 1997, 34( 2),557-559 ili metodima iz Matsumoto, J. I.; Mivamoto, T.; Minamida, A.; Mishimura, Y.; Egava, H.; Mishimura, H.;JMed Chem.1984,27( 3), 292;ili kao u Lee, T. C.; Salemnick, G.;J. Org. Chem. 1975, 24, 3608.

Amino grupa azaindola, 46, takođe može biti konvertovana u bromid putem diazotovanja i premeštanja bromida kako je opisano u Raveglia, L. F.; Giardina, G. A.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina,C. ;J. Heterocycl. Chem. 1997, 34( 2),557-559; Talik, T.; Talik, Z.; Ban-Oganowska, H.;Synthesis.1974, 293;i Abramovitch, R. A.; Saha, M.;Can. J. Chem. 1996, 44,1765.

3) instaliranje oksopiperazin acetatne kiseline kao što je opisano Ukoliko je pogodno koraci 2 i 3 mogu biti izmenjeni

Dobijanje 4-amino 4-azaindola i 7-metil-4-azaindola je opisano u Mahadevan, I, Rasmussen,M. J. Heterocycl. Chem.1992,29( 2),359-67. Amino grupa 4-amino 4-azaindola može biti konvertovana u halogene, hidroksi, protektovani hidroksi, triflat, kao stoje opisano gore u Shemama 17-18 za 4-amino jedinjenja ili pomoću drugih metoda koje su poznate u oblasti. Protekcija azota indola u 7-metil-4-azaindolu putem acetilovanja ili drugim strategijama nakon čega sledi oksidacija 7-metil grupe sa kalijum permanganatom ili hromnom kiselinom daje 7-kiselina/4-N-oksid. Redukcija N-oksida, kao stoje gore opisano, daje intermedijere iz kojih će se instalirati različiti supstituenti na poziciji R4. Alternativno, polazni 4-azaindol koji je dobijen prema opisu iz Mahadevan, I, Rasmussen, M.J. Heterocycl. Chem.1992,29( 2),359-67 može biti izveden na azot da bi se dobio l-(2,2-dietolbutanoil)azaindol koji tada mže biti litijumovan korišćenjem TMEDA/sek BuLi kako je opisano u T. Fukada et al.Tetrahedron 1999, 55, 9151-9162;posle čega dolazi do konverzije litijumovih jedinjenja u 7-karboksilnu kiselinu ili 7-halogen kao što je opisano. Hidroliza N-amida korišćenjem vodenog terc-butoksida u THF-u regeneriše slobodni NH indol koji može biti konvertovan ujedinjenja formule I. Takođe, hernija koja je korišćena da bi se funkcionalizovala pozicija 7 može biti primenjena na serije indola 5 i 6.

Shema 19 prikazuje dobijanje 7-hloro-4-azaindola, 50, koji može biti konvertovan u jedinjenja Formule I hernijom koja je predhodno opisana, naročito paladijumom katalizovanom metodologijom spajanja koja je bazirana na kalaju i boai, a opisana je gore. Hloro nitro indol, 49, je komercijalno dostupan ili može biti dobijen iz 48 prema metodu iz Delarge, J.; Lapiere, C.

L.Pharm. Acta Helv. 1975, 50( 6),188-91.

Shema 20, ispod, prikazuje drugi sintetički put do supstituisanih 4-aza indola. 3-aminopirol, 51, je reagovao da bi se dobio pirolopiridinon, 52, koji je potom bio redukovan da bi dao hidroksi azaindol, 53. Opisani pirolo[2,3-b]pindim su dobijem prema metodu iz Bntten, A. Z.; Griffiths, G. W. G. Chem. Ind. (London) 1973, 6, 278. Hidroksi azaindol, 53, tada može biti konvertovan u triflate koji tada dalje reaguju da bi se dobila jedinjenja Formule I.

Sledeće reference opisuju sintezu 7-halo ih 7 karboksilne kiseline, ili 7-amido derivata 5-azaindola koji može biti korišćen da bi se konstruisala jedinjenja Formule I.

BychL<hina, N. N.; Azimov, V.A.; Yakhontov, L.N.Khim. Geterotsikl. Soeđin.19S3,i, 58-62;Bvchikhina, N. N.; .Azimov, V. A.; Yakhontov, L. N.Khim. Geterotsikl. Soeđin. 1982, 3, 356-60;Azimov, V. A.; Bvchikhina, N. N.; Yakhontov, L. N.Khim. Geterotsikl. Soeđin.1981,12, 1648-53; Spivev, A.C.; Fekner, T.; Spey,

S.E.; Adams, H.J. Org. Chem.1999,64( 26),9430-9443; Spivey, A.C.; Fekner, T.;

Adams, H.Tetrahedron Lett.1998,39( 48),8919-83<2>2.—

Metodi opisani u Spivey et al (dve prethodne; reference/za dobijanje l-metil-7-bromo-4-azaindolina mogu biti korišćeni za dobijanje 1 .benzil-7-bromo-4-azaindolina, 54, što je prikazani doie u Shemi 21. Ovo može biti korišćeno u Stille-ovom ili Suzuki-jevom spajanju da bi se dobilo 55, koje je deprotektovano i dehidrogenovano da bi se dobilo 56. Drugi korisni azaindol intermedijeri, kao cijano derivati, 57 i 58, i aldehid derivati 59 i 60, mogu biti dalje doterani do jedinjenja Formule I.

Alternativno, derivati 7-ftmkcionalizovanog 5-azaindola mogu biti dobijeni funkcionalizovanjem pomoću metodologije iz T. Fukuda et al.Tetrahedron1999,55,9151 i M. Iwao et al.Heterocycles1992,34( 5),1031 kao što je gore opisano za 4 ili 6 azaindole. Pozicije 4 ili 6 5 aza indola mogu biti funkcionalizovane korišćenjem azaindol N-oksida.

Konverzija indola u indoline je dobro poznata u oblasti i može biti izvedena kao što je prikazano ili pomoću metoda koji su opisani u Somei, M.; Saida, Y.; Funamoto,

T.;. Ohta, T.Chem. Pharm. Buli. 1987, 35( 8), 3146-54;M. Iwao et. Al.Heterocycles 1992, 34( 5), 1031;and.Akagi, M.; Ozaki, K.Heterocycles1987,26( 1),61-4.

Dobijanje azaindol oksoacetola ili oksopiperidina sa karboksilmm kiselinama može biti izvedeno iz nitrila, aldehida, ili anjonski prekursora putem hidrolize oksidacije, ili hvatanja sa CO?. Kao što je prikazano u Shemi 22, Korak 1, ili shemi ispod koraka a 12 jedan metod za formiranje nitril intermedijera, 62, uključuje pomeranje cijanida sa halida u aza-indolnom prstenu. Korišćeni cijanidni reagens može biti natrijum cijanid, ili poželjnije bakar ili cink cijanid. Reakcije mogu biti izvedene u brojnim rastvaračima koji su dobro poznati u oblasti. Na primer, u slučaju bakar cijanida je korišćen DMF. Dodanne procedure koje se koriste za izvođenje koraka 1 Sheme 24 su Zamaguchi, S.; Zoshida, M.; Miyajima, I.; Araki, T.; Hirai, Y.;J. Heterocycl. Chem. 1995, 32( 5),1517-1519 koji opisuje metode za bakar cijanid; Yutilov, Y. M.; Svertilova, I.A. ; Khim. Geterotskil Soeđin1994, 8, 1071-1075 koji koriste kalijum cijanid; i Prager, R. H.; Tsopelas, C; Heisler, T.;Aust. J. Chem.1991,44( 2),277-285 koji koriste za bakar cijanid u prisustvu MeOS(0)2F. Hlorid ili još poželjnije bromid na azaindolu mogu biti premešteni natrijum cijanidom u dioksanu pomoću metoda koji je opisan uSynlett. 1998, 3,243-244. Alternativno nikl dibromid, cink, i trifenil fosfin mogu biti korišćeni za aktivaciju i premeštanje aromatičnih i heteroaril hlorida pomoću kalijum cijanida u THF-u ili drugom pogodnom rastvaraču metodima koji su opisani u Eur. Pat. Appl., 831083, 1998.

Konverzija cijano intermedijera, 62, u intermedijer karboksilne kiseline, 63, je prikazana u koraku 2, Shema 22 ili u koraku a 12, Shema 23. U ovoj oblasti su dobro poznati i mogu biti primenjeni mnogi metodi za konverziju nitrila u kiseline. Pogodni uslovi za korak 2 Sheme 22 ili konverzija intermedijera 65 u intermedijer 66 ispod podrazumevaju kalijum hidroksid, vodu, i vodeni alkohol kao što je etanol. Najčešće reakcija mora biti zagrevana do temperatura refluksa jedan do 100 časova. Druge procedure za hidrolizu uključuju one koje su opisane u : Sbiotaru, S.; Taniguchi, K.;J. Heterocycl. Chem.1997,34( 2),493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G.-J.;Tetrahedron 1994, 50( 8), 2551-2560;

Rivalle, C; Bisagru, E.;Heterocycles1994,38( 2),391-397; Macor, J.E.; Post, R.;

Ryan, K.;J. Heterocycl. Chem. 1992, 29( 6),1465-1467.

Kiseli intermedijer, 66 (Shema 23) tada može biti esterifikovan korišćenjem uslova koji su dobro poznati u oblasti. Na primer, reakcija kiseline sa diazometanom u inertnom rastvaraču kakav je etar, dioksan, THF će dati metil estar. Intermedijer 67 tada može biti u intermedijer 68 prema proceduri koja je opisana u Shemi 2. Intermedijer 68 može biti hidrolizovan da bi se dobio intermedijer 69.

Kao stoje prikazano u Shemi 24, korak a 13 drugo dobijanje indoloksoacetilpiperazin 7-karboksilne kiseline, 69, je izvedeno oksidacijom odgovarajućeg 7-karboksaldehida, 70. Za konverziju aldehida do kiseline su pogodni brojni oksidanti i mnogi od njih su opisani u standardnim tekstovima organske hernije kao stoje: Larock, Richard C, Comprihensive organic transformations: a guide to functional group preparations 2<nd>ed. Nevv York: Wiley-VCH, 1999. Jedan preferirani metod je korišćenje srebro nitrata ili srebro oksida u rastvaraču poput vodenog ili ahnidrovanog metanola na temperaturi od~25°C ili toliko visokoj kao refluks. Reakcija se najčešće izvodi za jedan do 48 časova i tipično se prati pomoću TLC ih LC/MS dok ne dođe do potpune konverzije produkta do polaznog materijala. Alternativno može biti korišćen KmNCUili Cr03/H2S04.

Shema 25 pokazuje specifičan primer oksidacije aldehidnog intermedijera, 70a, da bi se dobilo intermedijer karboksilne kiseline, 69a.

Alternativno, intermedijer 69 može biti dobijen nitril metodom sinteze izvedene alternativnim redosledom kao stoje prikazano u Shemi 26. Korak nitril hidrolize može biti odložen i nitril izveden kroz sintezu da bi se dobio nitril koji može biti hidrolizovan da bi se dobila slobodna kiselina, 69, kao stoje prikazano gore.

KorakH Direktna konverzija nitrila kao što je 72, do amida, kao stoje 73, prikazana u Shemi 27, Korak H, može biti izvedena korišćenjem uslova koji su opisani u Shiotani, S.; Taniguchi, K.;JHeterocycl. Chem.1996,33( 4),1051-1056 (opisuje upotrebu vodene sumporne kiseline); , Memoii, K.A.;Tetrahedron Leti.1996,37( 21),3617-3618; Adolfsson, H.; Waemmark, K.; Moberg, C;J. Org. Chem.1994,59( 8),

■ 2004-2009; and El Hadri, A.; Leclerc, G.;J. Heierocycl. Chem. 1993, 30( 3), 63 1-635.

KorakI Za NH2

Shiotani, S.; Taniguchi, K.;J. Heterocycl. Chem.1997,34( 2),493-499: Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G.-J.;Tetrahedron 1994, 50( 8), 2551-2560;

Rivalle, C.; Bisagm, E.;Heterocycles1994,38( 2),391-397;

Macor, J.E.; Post, R.; Rvan, K.;J.Heterocvcl. Chem.1992,29( 6),1465-1467.

Naredna shema (28A) pnkazuje primer za dobijanje 4-fluoro-7supstituisanog azaindola od polaznog materijala. Reference za Bartoli-jevu sintezu indola su ranije navedene. Uslovi za transformaciju do nitrila, kiselina, aldehida, heterociklina i amida su takođe opisani u ovoj aplikaciji.

Koraci 16, a!7, i al8 obuhvataju reakcije i uslove za 1°, 2°, i 3° formiranje amidne veze kao stoje prikazano u Shemama 28 i 29 što daje jedinjenja poput onih Formule 73.

Reakcioni uslovi za formiranje amidne veze obuhvataju bilo koje reagense koji stvaraju reaktivne intermedijere za aktivaciju karboksilne kiseline, na primer (ali bez ograničenja na njih), acil halid, from karbodiimid, acil iminijum so, simetrične anhidride, mešovite anhidride (uključujući fosfatne/fosfitne mešovite anhidride), aktivne estre, (uključujući silil estar, metil estar i tioestar), acil karbonat, acil azid, acil sulfonat i alkoksi/V-fosfonijum so. Reakcija indol karboksilne kiseline sa arainima da bi se formirali amidi može biti posredovana standardnim uslovima za formiranje amidne veze stoje opisano u oblasti. Neki primeri formiranja amidne veze su prikazani u referencama 41-53 ali ova lista nije ograničavajuća. Neki reagensi za spajanje karboksilnih kiselina na amine koji su primenjivi su EDC, diizopropilkarbodiimid ili drugi karbodiimidi, PyBop (benzotriazoliloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat), 2-(lH-benzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametil uronijum heksafluorofosfat (HBTU). Posebno koristan metod za reakciju azaindol 7-karboksilne kiseline do amida uključuje upotrebu karbonil imidazola kao kuplujućeg reagensa kao stoje opisano u referenci 53. Temperatura ove reakcije može biti niža nego u citiranoj referenci, od 80°C (ili moguće niže) do 150°C ili više. Još specifičnija primena je prikazana u Shemi 30.,

Naredna četiri opšta metoda pružaju mnogo detaljniji opis za pripremanje indolkarboamida i ovi metodi se koriste za sintezu jedinjenja Formule I.

Metod 1:

U smešu kiselog intermedijera. kakav je 69, (1 ekviv., 0.48 mmol), odgovarajućeg amina (4 ekviv) i DMAP (58 mg, 0.47 mmol) rastvorenog u CH2C12(1 ml) je dodan EDC (90 mg, 0.47 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 časova, i zatim je isparavala u vakumu. Ostatak je rastvoren u MeOH, i vršena je purifikacija preparativniom HPLC reverzne faze.

Metod 2:

U smešu odgovarajućeg amina (4 ekviv.) i HOBT (16 mg, 0.12 mmol) u THF-u (0.5 ml) je dodan kiseli intermedijer, kao 69, (25 mg, 0.06 mmol) i NMM (50 ul, 0.45 mmol), a nakon toga EDC (23 mg, 0.12 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 časova. Isparljiva jedinjenja su isparavala u vakumu; a ostatak je rastvoren u MeOH, i vršena je purifikacija preparativnom HPLC reverzne faze.

Metod 3:

U smešu kiselog intermedijera, kakav je 69, (0.047 mmol), amina (4 ekviv.) i DEPBT (pripremljenog prema Li, H.; Jiang, X. Ye, Y.; Fan, C.; Todd, R.; Goodman, M.Organic Letters1999, /, 91; 21 mg, 0.071 mmol) u DMF-u (0.5 ml) je dodan TEA (0.03 ml, 0.22 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 časova, i zatim je razblažena sa MeOH, i vršena je purifikacija preparativniom HPLC reverzne faze.

Metod 4:

Smeša kiselog intermedijera, kakav je 69, (0.047 mmol) i 8.5 mg (0.052 mmol) 1,1-karbonildiimidazola u anhidrovanom THF-u (2 niL) je zagrevana do refluksa pod azotom. Nakon 2.5 sata, dodan je 0.052 mmol amin i nastavljeno je zagrevanje. Nakon dodannog perioda od 3-20 časova pri refluksu, reakciona smeša je ohlađena i koncentrovana u vakumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje Formule I.

Dodanno, karboksilna kiselina može biti konvertovana u kiseli hlorid korišćenjem reagenasa poput tionil hlorida (čist ili inertan rastvarač) ili oksalil hlorida u rastvaraču poput benzena, toluena, THF-a, ili CH2CI2. Amidi mogu, alternativno, biti formirani reakcijom kiselog hlorida sa amonijakom u višku, primarnim, ili sekundarnim aminom u inertnom rastvaraču kakav je benzen, toluen, THF, ili CH2CI2ili stoihiometrijskim količinama amina u prisustvu tercijarnog

amina kakav je trietilamin ili baze poput piridina ili 2,6-lutidina. Alternativno, kiseli hlorid može biti reaktivan sa aminom pod baznim uslovima (obično natrijum ili kalijum hidroksid) u smeši rastvarača koja sadrži vodu i moguće mešoviti rastvarač kakav je diioksan ili THF. Shema 25B opisuje tipično dobijanje kiselog hlorida i derivatizaciju do amida Formule I. Dodanno,

karboksilna kiselina može biti konvertovana u estar poželjno metil ili etil estar i tada reaguje sa aminom. Estar može biti formiran reakcijom sa diazometanom ili alternativno trimetilsilil diazometanom korišćenjem standardnih uslova koji su dobro poznati u oblasti. Reference i procedure za korišćenje tih ili drugih reakcija za formiranje estara se mogu naći u referenci 52 ili 54.

Dodanne reference za formiranje amida iz kiselina su: Norman, M.H.; Navas, F. III; Thompson, J.B.; Rigdon, G.C.;J. Med. Chem.1996,39( 24),4692^703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.;J. Chem. Soc., Perkin Trans1 1997,14, 20S3-20S8;Lan<g>rv, K.C.;Org. Pre<p.>Proc. Int.' 1994, 26( 4), 429-

438; Romero, D.L.; Morge, R.A.; Biles, C; Berrios-Pena, N.; May, P.D.; Palmer,

J.R.; Johnson, P.D.; Smith, H.W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R.L.; Reusser,

F.; .Althaus, I.\V.; Downey, K.M.; et al.;J. Med. Chem.1994,37( 7),999-1014;

Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.;Indian J. Chem., Sect B

1994, 55^7), 679-682.

Shema 31 prikazuje sintetičku transformaciju hloronitro azaindola. Korak F-l Sheme 3 1 može biti izveden prema sledečim procedurama: Yamaguchi, S.; Yoshida, M.; Mivajima, L;Heterocycl. Chem.1995,32( 5),1517-1519;

Yucilov, Y.M.; Svertilova, I. A.;Khim Geterotsikl Soeđin 1994, 8,1071-1072;

and Prager, R.H.; Tsooelas, C; Heisler, T.;Aust. J. Chem.1991,44( 2), 277-235.

Korak F-2 Sheme 31 može biti izveden prema sledećim procedurama:

Ciurla, H.; Puszko, A.;Khim Geterotsikl Soeđin1996,10,1366-1371; Robmson,'

R.P.; Donahue, K.M.; Son, P.S.; Wagy, S.D.; J. Heterocvcl. Chem. 1996,33( 2),287-

293; Nicolai, E.; Claude, S.; Teulon, J. M.;J. Heterocvcl Chem.1994,31( 1),73-75;

Hwu, J.R.; Wong, F.F.; Shiao, M.-J.;J. Org. Chem. 1992, 57( 19), 5254-5255;Shiao,

M.-J.; Lai, L.-L.; Ku, W.-S.; Ltn, P.-Y.; Hwu, J.R.;J. Org. Chem.1993,58( 17),4742-4744.;

Uvođenje alkoksi ili ariloksi supstituenta na azaindol (Korak G, Shema 31, Raje'alkoksi ili ariloksi) može biti izvedeno procedurama iz

Kkmm, I. H. : Zeli, R.; J.~ Heterocycl. Chem.1968, 5, 773; Braćsher, C. '

K.; Brovvn, F. C.; Porter, H. K.;1 Am. Chem. Soc.1954,76, 2357;and Hodgson, H. PL; Foster, C. K.; J. Chem. Soc. 1942, 581.

Uvođenje fluorin supstituenta na azaindol (Korak G, Shema 31) može biti izvedeno procedurama iz Sanchez, J. P.;

Gogliotti, R. D.;J. Heterocvcl. Chem. 1993, 30( 4), 855-859;Rocca, P.; Marsais, F.; ' Godard, A.; Queguiner, G.;Tetrahedron Lett. 1993, 34( 18), 2937-2940;and Sanchez,

J.P.; Rogovvski, J.W.;J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 215.

Uvođenje hlorin supstituenta na azaindol (Korak G, Shema 31) može biti izvedeno procedurama iz Ciurla, H.;

Puszko, A.;Khim Geterotsikl Soeđin1996,10,1366-1371; Raveglia, L.F.; Giardinal, G.A.M., Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C. ;J. Heterocvcl. Chem. 1997, 34( 2), 557-

559: Matsumoto, J.I.; Miyamoto, T.; Minamida, A.; Mishimura, Y.; Egavva, Ft.: Mishimura, H.;J. Med. Chem. 1984, 27( 3), 292:Lee, T.-C; Salemnick, G.; 1. Org. Chem.1975, 24, 3608.

Uvođenje bromin supstituenta na azaindol (Korak G, Shema 31) može biti izvedeno procedurama iz Raveglia, L. F.; Giardina, G. A.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.;J. Heterocycl. Chem. 1997, 34( 2),557-559; Talik, T.; Talik, Z.; Ban-Oganovvska, FL;Synthesis.1974, 293; i Abramovitch, R. A.; Saha, M.;Can. J. Chem. 1996, 44,1765.

U ovoj oblasti je dobro poznato da heterociklini mogu biti dobijeni od aldehida, karboksilne kiseline, estra karboksilne kiseline, amida karboksilne kiseline, halida karboksilne kiseline, ili cijano polovine ili spojeni za ugljenik supstituisan bromidom ili drugom odlazećom grupom kakva je triflat, mezilat, hlorid, jodid, ili fosfonat. Metodi za dobijanje takvih intermedijera tipizovanih intermedijerom karboksilne kiseline, 69, bromo intermedijerom, 76, aldehidnim intermedijerom, 70 opisani su gore i poznati su osobama sa iskustvom u herniji. Metodi ili tipovi heterociklina koji mogu biti konstruisani su opisani u literaturi iz hemijske oblasti. Neke reprezentativne reference za pronalaženje takvih heterociklina i njihovu konstrukciju su sadržane u referencama 55 do 67 ali ne bi trebale ni nakoji način biti ograničavajuće. Međutim, ispitivanje tih referenci pokazuje da su mnogi raznovrsni metodi dostupni za sintetisanje raznovrsno supstituisanih heterociklina i osobi sa iskustvom je jasno da oni mogu biti primenjeni za dobijanje jedinjenja Formule I. Hemičari koji su verzirani u ovoj oblasti sada mogu lako, brzo i rutinski pronaći brojne reakcije za dobijanje heterociklina, amida, oksima ili drugih supstituenata od gore pomenutih polaznih materijala traženjem reakcija ili preparacija korišćenjem konvencionalnih elektronskih baza podataka kakve su Schifinder (American Chemical Societv), Crossfire (Beilstein), Theilheimer, ili Reaccs (MDS). Reakcioni uslovi koji su identifikovani takvim pretraživanjem mogu biti preuzeti uz korišćenje supstrata koji su opisani u ovoj aplikaciji da bi se dobila jedinjenj razmatrana i pokrivena ovim pronalaskom. U slučaju amida, komercijalno dostupni amini mogu biti korišćeni u sintezi. Alternativno, mogu se koristiti napred pomenuti programi pretraživanja da bi se locirale preparacije poznatih amina iz literature ili procedure za sintezu novih amina. Te procedure može izvesti jedna osoba sa iskustvom u oblasti da bi se dobila jedinjenja Formule I koja se upotrebljavaju kao antivirusni agensi.

Kao stoje prikazano u Shemi 32, korak al3, pogodni supstituisani azaindoli, kakav je bromazoindol intermedijer, 76, mogu ući u metalom posredovano spajanje sa aril grupama, heterociklinima, ili vinil kalaj atima da bi se dobila jedinjenja Formule I u kojimaje, na primer, R5aril, heteroaril, ili heteroaliciklin. Bromoazamdol intermedijeri, 76 (ili azaindol triflati ih jodidi) mogu podleći spajanju Stille-ovog tipa sa heteroarilkalajatima kao što je pokazano u Shemi 32, korak al3. Uslovi za ovu reakciju su dobro poznati u oblasti a reference 68-70 kao i referenca 52 daju brojne uslove zajedno sa specifičnim pnmerima pokazanim u Shemi 14 i u specifičnim izvođenjima. Može biti uočeno da se indol kalaj može spojiti sa heterociklinom ili aril halidom ili triflatom da bi konstruisao jedinjenja Formule I. Suzuki-jevo spajanje (referenca 71) između bromo intermedijera, 76, i pogodnog boronata takođe može biti usvojena a ova aplikacija sadrži neke specifične primere.

Kao stoje prikazano u Shemi 34, korak a 14, aldehidni intermedijeri, 70, mogu biti korišćeni za dobijanje brojnih jedinjenja Formule I. Aldehidna grupa može biti prekursor za bilo koji supstituisani Rjpreko R5ali je zbog jednostavnosti transformacija R5opisana iznad. Aldehidni intermedijer 70, može biti reaktivan da bi bio inkorporiran u prsten kao što je

Opisano u zahtevima ili može biti konvertovan u acikličnu grupu. Aldehid, 70, može biti reaktivan sa Tosmik baznim reagensom da bi dao oksazole (za primer reference 42 i 43). Aldehid, 70, može biti reaktivan sa Tosmik reagensom i tada amin daje imidazole kao u referenci 72 ili aldehidni intermedijer, 70, može biti reaktivan sa hidriksilaminom da bi dao oksim koji je jedinjenje Formule I kao što je opisano ispod. Oksidacija oksima sa NBS, t-butil hipohloritom, ili drugim poznatim reagensima će dati N-oksid koji reaguje sa alkinima ili 3 alkoksi vinil estrima da bi se dobili izoksazoli različitih supstitucija. Reakcija aldehidnog intermedijera 70, sa poznatim reagensom, 77 (referenca 70) prikazana ispod će pod baznim uslovima dati 4-aminotritil oksazole.

Odstranjivanje tritil grupe će obezbediti 4-amino oksazole koji mogu biti supstituisani acilovanjem, reduktivnim alkilovanjem, ili reakcijama alkilacije ili reakcijama formiranja heterociklona. Ukoliko je željeno, tritil može biti zamenjen sa alternativnom protektivnom grupom poput monometoksi tritila, CBZ-a, benzila, ili odgovarajuće silil grupe. Referenca 73 demonstrira dobijanje oksazola koji sadrže trifluorometil polovinu a uslovi koji su tamo opisani demonstriraju sintezu oksazola sa fluorivanom metil grupom koja im je priključena.

Isto tako, aldehidi mogu biti reaktivni sa metalom ili Grignard-om (alkil, aril, ili heteroaril) da bi se dobili sekundarni alkoholi. Oni će biti efikasni ili mogu biti oksidovani do ketona sa, na primer, TPAP-om ili Mn02ili PCC-om da bi se dobili ketoni Formule I koji bi

mogli biti korišćeni za tretiranje ili mogu reagovati sa reagensom koji sadrži metal da bi se dobili tercijarni alkoholi ili altrnativno konvertovani do oksima reakcijom sa hidroksilamin

hidrohloridima u etanolnom rastvaraču. Alternativno, aldehidi mogu biti konvertovani u benzil amine preko reduktivne aminacije. Primer formiranja oksazola preko Tosmik reagensa je prikazan ispod u Shemi 35. Ista reakcija će se odvijati sa aldehidima na daigim pozicijama i takođe u 5 i ćserijama aza indola.

Shema 36 pokazuje u koraku al5, cijano intermedijer, kao što je 62, koji može biti direktno konvertovan ujedinjenja Formule I preko formiranja heterociklina ili reakcijom sa reagensima koji sadrže organometale.

Shema 37 prikazuje metod za acilovanje cijanoindol intermedijera formule 65 sa oksalil hloridom koji će dati kiseli hlorid, 79, koji tada može biti sjedinjen sa odgovarajućim aminom u prisustvu baze da bi se dobilo 80.

Nitril intermedijer, 80, može biti konvertovan u tetrazol formule 81, koji tada može biti alkilovan sa trimetilsilildiazometanom da bi dao jedinjenje formule 82 (Shema 38).

Alkilovanje tetrazola sa alkil halidima bi trebalo biti izvedeno pre acilovanja azaindola kao što je prikazano n Shemi 39. Intermedijer 65 bi mogao biti konvertovan u tetrazol, 83, koji bi mogao biti alkilovan da bi dao 85 koji bi mogao biti izložen uslovima formiranja amida da bi dao 86. Grupa koja je pridružena tetrazolu može biti notpuno različita i još uvek ispoljavati impresivnu potentnost.

Shema 40 prikazuje da oksadiazoli kao što je, 88, mogu biti dobijeni adicijom hidroksilamina na nitril, 80, što je praćeno zatvaranjem prstena intermedijera 87 sa fosgenom. Alkilovanje oksadiazola, 88, sa trimetilsilildiazometanom će dati jedinjenje formule 89.

7-cijanoindol, kao što je 80, može biti efikasno konvertovan u imidat estar pod konvencionalnim Pinner-ovim uslovima korišćenjem 1,4-dioksana kao rastvarača. Imidat estar može reagovati sa azotnim, kiseoničnim i sumpornim nukleofilima da bi se dobili C7-supstituisani indoli, na primer: imidazolini, benzimidazoli, azabenzimidazoli, oksazolini, oksadiazoli, tiazolini, triazoli, pirimidini i amidini itd. Na primer, imidat može reagovati sa acetil hidrazinom uz zagrevanje u neparticipirajućem rastvaraču kakav je dioksan, THF, ili benzen (u nekim slučajevima može biti potrebno da se za efektnu finalnu dehidrativnu ciklizaciju dodaju vodena baza ili vodena baza u alkoholnom rastvaraču) da bi se formirao metil triazin. Mogu biti korišćeni drugi hidrazini. Triazini takođe mogu biti instalirani putem spajanja kaaj triazina sa 4,5,6, ili 7dDromo ili hloro azaindolima. Primeri daju primer formiranja većine tih heterociklina.

Shema 41 prikazuje da adicija hidroksilamina ili hidroksilamin acetatne kiseline aldehid intermedijeru 90 može dati oksime formule 91.

Kiselina može biti prekursor supstituenata R) kroz R5, kada zauzima odgovarajuću poziciju kakva je R5kao što je prikazano u Shemi 42.

Kiseli intermedijer, kao stoje 69, može biti korišćen kao promenljivi prekursor za generisanje brojnih supstituisanih jedinjenja. Kiselina može biti konvertovana u hidrazinil bromid i potom pirazol preko reference 74. Jedan metod za opštu sintezu heterociklina može biti konverzija kiseline u alfa bromo keton (ref 75) konverzijom u kiseli hlorid korišćenjem standardnih metoda, reakcijom sa diazometanom, i konačno reakcijom sa HBr. Alfa bromo keton može biti korišćen za dobijanje mnogih različitih jedinjenja Formule I kao što može biti konvertovan u mnoge heterocikline ili druga jedinjenja Formule I. Alfa amino ketoni mogu biti dobijeni premeštanjem bromida sa aminima. Alternativno, alfa bromo ketoni mogu biti korišćeni za dobijanje heterociklina koji nisu dostupni direktno od aldehida ili kiseline. Na primer, korišćenjem Hulton.ovih uslova iz reference 76 da bi reagovali sa alfa bromo ketonom će biti dobijem oksazoli. Reakcija alfabromoketona sa ureom pomoću metoda iz reference 77 će obezbediti 2-amino oksazole. Takođe, alfa bromoketoni mogu biti korišćeni za dobijanje furana korišćenjem beta keto estera (ref 78-80) ili drugih metoda, pirola (iz beta dikarbonila kao u ref 81) ili pomoću Hantsch-ovih metoda (ref 82) tiažola, iziksazola i imidazola (ref 83), korišćenjem protokola iz literature. Sjedinjavanje gore pomenutiog kiselog hlorida sa N-metil-O-metil hidril amina će dati »Weinreb Amid« koji može biti korišćen za reakciju sa alkil litijum jedinjenjima ili Grignard-ovim reagensom da bi se generisali ketoni. Reakcija »Weinreb anjona« sa dianjonom hidroksil amina će dati izoksazole (ref 84). Reakcija sa acetilen litijumom ili drugim

• karbanjonom će dati alkil indol ketone. Reakcija ovog alkinil intermedijera sa diazometanom ili drugim diazo jedinjenjem će rezultovati stvaranjem pirazola (ref 85). Reakcija sa azidom ili hidroksil aminom će nakon eliminisanja vode dati heterocikline. Nitril oksidi će reagovati sa alkinil ketonima da bi dali izoksazole (ref 86). Reakcija inicijalne kiseline radi dobijanja kiselog hlorida korišćenjem, na primer, oksalil hlorida ili trifenil fosfinAigljenik tetrahlorida daje koristan intermedijer kao što je zabeleženo gore. Reakcija kiselog hlorida sa alfa estrom koji je supstituisan sa izocijanodom i bazom će dati 2-supstituisane oksazole (ref 87). Oni mogu biti

konvertovani do amina, alkohola, ili halida korišćenjem standardnih redukcija ili Hoffman/Curtius-ovog tipa rearanranžiranja.

Shema 43 opisuje izmenjenu herniju za instaliranje oksaacetil piperazin polovine na poziciju 3 azaindola. Korak A'" u Shemi 43 objašnjava reakciju sa formaldehidom i diaminom korišćenjem uslova koji su dati u Frvdman, B.; Despy, M. E.; Rapoport, H.;J. Am. Chem. Soc. 1965, 87,353 za dobijanje prikazanog dimetilamino jedinjenja.

Korak B'" prikazuje premeštanje sa kalijum cijanidom kojim se dobijaju cijano derivati, a prema metodu opisanom u Mivashita, K.; Kondoh, K.; Tsuchiva, K.; Mivabe, H.; Imanishi, T.;Chem. Pharm. Buli.1990,38( 11),2939-2946. Takođe, ista transformacija može biti izvedena korišćenjem TMSCN-a i izvora tetrabutilamonijum fluorida kao što je opisano u Ivvao, M.; Motoi, O.;Tetrahedron Lett.1995,36( 33),5929-5932. Takođe, natrijum cijanid može biti korišćen.

Korak C" Sheme 43 objašnjava hidrolizu nitrila sa natrijum hidroksidom i metanolom kojom se dobija kiselina pomoću metoda koji su, na primer, opisani u Ivvao, M.; Motoi, O.;Tetrahedron Lett.1995,36( 33),5929-5932.Drugi osnovni uslovi za hidrolizu korišćenjem NaOH ili KOH su opisani u Thesing, J.; et al.;Chem. Ber.1995,88,1295 i Geissman, T. A.; Armen, A.;J. Am. Chem. Soc.1952,74, 3916.Korišćenje enzima nitrilaze sa bi se postigla ista transformacija je opisano u Klempier N, de Raadt A, Griengl H, Heinisch G,J. Heterocycl. Chem.,199229,93, i može biti primenljivo.

Korak D'" Sheme 43 objašnjava alfa hidroksilaciju koja može biti izveden prema metodima opisanim u Hanessian, S.; Wang, W.; Gai, Y.;Tetrahedron Lett.1996,37( 42), 7477-7480; Robinson, R. A.; Clark, J. S.; Holmes, A.B. ;J. Am. Chem. Soc.1993,115( 22),10400-10401; Daviš, F. A.; Reddy, R. T:; Reddy, R. E.;J. Org. Chem.1992,57( 24),6387-6389.

Korak E'" Sheme 43 pokazuje metod za oksidaciju alfa hidroksi estra u keton koja može biti izvršena prema procedurama koje su opisane u Mohand, S. A.; Levina, A.; Muzart, J.; Synth. Comm. 1995, 25(14), 2051-2059. Preferirani metod za korak E"'je onaj koji su opisali Ma, Z.; Bobbitt, J. M.;J. Org. Chem. 1991, 56( 21), 6100-6114 a u kojem se koristi 4-(NH-Ac)-TEMPO u rastvaraču poput CH2CI2u prisustvu para toluensumporne kiseline. Metod koji je opisan u Corson, B. B.; Dodge, R. A.; Harris, S. A.; Hazen, R. K.;Org. Synth. 1941, I,241 za oksidaciju alfa hidroksi estra do ketona koristi KmnCMkao oksidant. Drugi metodi za oksidaciju alfa hidroksi estra do ketona uključuju one opisane u Hunnaeus,; Zincke,;Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1877, 10, 1489;Acree,; Am. Chem. 1913, 50, 391; i Claisen,;Ber. Dtsch. Chem. Ges.1877,10,846.

Korak E'" Sheme 43 objašnjava reakciju spajanja koja može biti izvedena kao što je predhodno opisano u aplikaciji i preferiranim metodom koji je opisan u Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C; Romoff, T.; Goodman, M.Organic Lett.,1999,1, 91-93i koristi 3-(Dietoksifosforiloksi)-l,2,3-benzotriazin-4(3//)-jedan (DEPBT); novi kuplujući reagens sa izuzetnom otpornošću na racemizaciju.

Shema 44 objašnjava dobijanje jedinjenja Formule I putem sjedinjavanja HWC(0)A kiselini kojaje opisana u Koraku F'" Sheme 43, što je praćeno hidroksilacijom kao u Koraku D'" Sheme 43 i oksidacijom kojaje opisana u Koraku E'" Sheme 43.

Shema 45 objašnjava metod za preparaciju koji može biti korišćen za dobijanje amido jedinjenja Formule L Korak G' predstavlja hidrolizu estara kojaje praćena formiranjem amida (Korak F<T>kao stoje opisano u Koraku F'" Sheme 43). Korak I' Sheme 45 objašnjava dobijanje N-oksida koje može biti izvedeno prema proceduri kojaje opisana u

Suzuki, H.; Ivvata, C., Sakurai, K.; Tokurnoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.;Tetrahedron1997,53( 5),1593-1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C., Murakami, Y.; Chem. Pharm. Buli. 1991,39( 8),2170-2172; and Ohmato, T.; Koike, K.; Sakamoto, Y.; Chem. Pharm. Buli.. 1981,29,390.

Cijanovanje N-oksida je prikazano u Koraku J' Sheme 45 i može biti izvedeno prema Suzuki, H.; Ivvata, C; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; . Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, -Y.; Murakami, Y.;Tetrahedron 1997, 53( 5),,1593-1606 and Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C; Murakami, Y.; Chem. Pharm.

Buli. 1991,39( 8), 2170-2172.

Hidroliza nitrila u kiselinu je objašnjena u Koraku K Sheme 45 prema_nroceduxamjL__ •

Taru<g>iicchi.K.;J. Heterocvcl. Chem.1996,33( 4),1051-1056; Memoli, K.A.;Tetrahedron Lett.1996,37( 21), 3617-3618;Ađolfsson, H.; Waernmark, K.; Moberg, C;J. Org. Chem.1994,59( 8),2004-2009; and EI Hadri, A.; Lecierc, G.:J. Heterocvcl. Chem.1993,30( 3),631-635.

Korak L' Sheme 45 objašnjava metod koji može biti korišćen za dobijanje amido jedinjenja Formule I od cijano derivata koji mogu biti dobijeni premaTamcoichiK'J. ' Heterocyci. Chem. 1997, 34( 2), 493-499;Boogaard, A.T.; Pandit, U.K.; Koomen, G.-

J.; Tetrahedron 1994, 50( 8), 2551-2560;Rivalle, C; Bisagni, E.;Hecerocycles1994,38( 2),391-397; and Macor, J.E.; Post, R.; Ryan, K.;J. Heterocycl. Chem.1992,29( 6),1465-1467.

Korak M<1>Sheme 45 objašnjava metod koji može biti korišćen za dobijanje amido jedinjenja Formule I od acido derivata koji mogu biti dobijeni prema Norman, M.H.; Navas, F.

[II; Thompson, J.B., PdgdolTG.C.;J. Med. Chem.1996,59( 24),4692-4703: Hong,

F.: Pana, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.:J. Chem.. Soc, Perkin Trans 1 1997, 14,2083-2088; Lan.gr/, K. C;Org. Prep. Proced. Int.1994,26( 4),429-438; Romero, D.L.; Morge, R.A.; Biles, C; Berrios-Pena, N.; Ma<y>, P.D.: PaLmer, J.R.; Johnson, P.D.; Srmth, H.W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R.L.; Reusser, F.; Althaus, I.W.; Downey, K.M.: et al.;J. Med. Chem. 1994, 37( 7), 999-1014and Bhattacharjee, A.; Mukhopadhvav, R.; Bhanacharjva, A.;Indian J. Chem.,Sect B 1994,33( 7),679-682.

Shema 46 prikazuje metod koji može biti korišćen za sintezu azaindol acetil kiselog derivata. Protekcija amino grupe može biti efikasna putem tretiranja sa di-tercdoutildikarbonatom da bi se uvela t-butoksikarbonil (BOC) grupa. Uvođenje oksalatne polovine može biti izvršeno kao što je prikazano u Koraku A Sheme 46 a prema proceduri opisanoj u Hewawasam, P.; Meanwell, N. A.;Tetrahedon Lett.1994,35( 40),7303-7306 (korišćenjem t-Buli, ili s-buli, THF); ili Stanettv, P.; Koller, H.; Mihailovic,M. ;J. Org. Chem.1992,57( 25), 6833-6837(korišćenjem t-buii). Tako formiran intermedijer može biti cikliziran da bi formirao azaindol kao što je prikazano u Koraku B Sheme 46 a prema procedun kojaje opisana u Fuerstner, A.; Emst, A.; Krause, H.; Ptock, A.;Tetrahedron1996,52( 21),7329-7344 (korišćenjem TiC13, Zn, DME); ili Fuerstner, A.; Hupperts, A.;J. Am. Chem. Soc.1995,117( 16),4468-4475 (korišćenjem Zn, Tms-Cl u višku, TiC13 (cat.), MeCN).

Shema 47 opisuje izmenjenu sintezu koja može biti korišćena za dobijanje azaindol

derivata acetatne kiseline. Korak C Sheme 47 može biti izveden korišćenjem procedura koje su opisane u Harden, F. A.; Qumn, R. J.; Scammells, P. J.; J. Med. Chem. 1991, 34(9), 2892-2898 [korišćenjem 1. NaN02, konc. HC1 2. SnCl2, konc HC1 (kat.)]. Tipično je daje 10 ekvivalenata NaN02i 1.0 ekvivalenata substrata reagovalo na 0°C za 0.25 do 1 časa i toj reakcionoj smeši je dodano 3.5 ekvivalenata SnCl2. Alternativno, može biti korišćena procedura kojaje opisana u DeRoos, K.B.; Salemink, C.A.; Recl.Trav.Chim. Pays- Bas1971,90,1181 (upotreba NaN02, AcOH, H20). Tako formiran intermedijer može dalje reagovati i biti ciklizovan da bi se dobio

azaindol derivat acetatne kiseline kao što je pnkazano u Koraku D Sheme 47 a prema proceduri kojaje opisana u Atkmson, C. M.; Mattocks, A. R.;J. Chem. Soc.1957, 3722;

Ain Khan, M; Ferreiia Da Rocha, J.;Heterocycles1978,9,1617; Fusco, R.;

Sanmcolo, F.;Tetrahedron1980,36,161 [use of HC1 (conc)l; Abramovkch, R. A.;

Spenser, I.D.; Adv. Heterocvcl. Chem. 1964, 3, 79(use of ZnCl2, p-Cymene);

Clemo, G. R.; Holt, R. J. W.:I Chem. Soc.1953, 1313; (use ofZnCl2, EtOH, Sealed

rube).

Shema 48 objašnjava drugi mogući put azaindol derivata acetatne kiseline. Korak E Sheme 48 može biti izveden kao što je prikazano ili prema procedurama koje su opisane u sledećim radovima Yurovskaya, M.A.; Kharnlova, I.G.; Nesterov, V.N.; Shishkiri, O.V.; Struchkov, T.; Khim Geterotsikl Soeđin1995, 11, 1543-1550;Grzegozek, M.; VVozniak, M.; Baranski, A.; Van Der Plas, H.C.;J. Heterocvcl. Chem. 1991, 28( 4),1075-1077 (use-ofNaOH, DMSO); Lavvrence, N.J.; Liddle, J.; Jackson, D.A.;Tetrahedron Lett.1995,36( 46),8477-8480 (use of. NaH, DMSO); Haglund, O.; Niisson, M.; Synthesis 1994, 3, 242-244; (u*s of 2.5 s& mv. CuCl, 3.5 e^tu-v. TBu-

OK, DIvCE, Py); Makosza, M.; Sienkaevvicz, K.; WojciechowSki, K.;Synthesis1990,

9,850-852: (»se of KO-tBu, DMF); Makosza, M.; Nizamov, S.;Org. Prep. Proceed.. Im.1997,29( 6),707-710; (use of tBu-OK, THF")'.

Korak F Sheme 48 prikazuje reakciju ciklizacije koja može dati azaindol derivate acetatne kiseline. Ova reakcija može biti izvedena prema procedurama poput onih koje su opisane u Fr<y>dman, B.; Balcain, G.; Repetto, J.C.; J. Org. Chem.1973,38, 1824 (use of H2,Pd-C, EtOH); Bistrvakova, 1. D.; Smimova, N. M.; Safonova, T. S.; Khim

Geterotsikl Soeđin 1993,6,SOO-803 (use-ef-H2, Pd-C (sat-.), MeOH); Taga, M.; Ohtsuka, H., Inoue, I.; Kavvaguchi, T.; Nomura, S.; Yamada, K.; Date, T.;

Hiramatsu, H.; Saro,Y. ; Hererocycles1996,42( 1),251-263 (use of SnCl,, HC1,

Et20); Arcari, M.; Aveta, R.; Brandt, A.; Cecchetelli, L.; Corsi, G.B.; Dirella, M.;

Gazz. Chim. Ital. 1991, 121( 11),499-504 [use-of Na.S.O,, THF/EtOH/H,0 (2:2:1)]; Moody, C. ]. ; Rafumtoola, K. F.;J. Chem. Soc.. Perkin Trans 11990, 673 (use-of

TiCl3jNTLOac, acetone, H,0).

Shema 49 prikazuje drugi put do azaindol intermedijera koji dalje mogu biti dorađeni tako da daju jedinjenja Formule I, kao što su prikazani amino derivati. Koraci G" i H" Sheme 49 mogu biti izvedeni prema procedurama koje su opisane u Takahashi, K.; Shibasaki, K.; Ogura, K; Iida, H.;Chem. Leti. 1983, 859;i Itoh, N.; Chem. Pharm. Buli.1962, 10, 55.Dorađivanje intermedijera do amido jedinjenja Formule I može biti izvedeno kao što je predhodno opisano za Korake I'-M' Sheme 45.

Shema 50 prikazuje dobijanje azaindol derivata oksalne kiseline. Polazni materijal u Shemi 50 može biti dobijen premaTetrehedon Lett, 1995, 36, 2389-2392.Koraci A', B', C, i D' Sheme 50 mogu biti izvedeni praćenjem procedura opisanim u Jones, R. A.; Pastor, J.; Siro, J.; Voro, T. N.;Tetrahedon1997,53( 2),479-486; i Singh, S. K:; Dekhane, M.; Le Hyanc, M.; Potier,<p>.; Dodd, R. H.;Heterocycles1997,44( 1),379-391. Korak E' Sheme 50 može biti izveden praćenjem procedura koje su opisane u Suzuki, H.; hvata, C; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami" Y.;Tetrahedron1997,53( 5),1593-1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C;

Murakami, Y.;Chem. Pharm. Buli. 1991, 39( 8), 2170-2172;Hagen, T.J.; Narayanan,

K.; Names, J.; Cook, J.M.;J. Org. Chem. 1989, 54, 2170;Murakami, Y.; Yokoyama,

Y.; Watanabe, T.; Aoki, C; et al.;Heterocycles1987,26,875; and Hagen, T. I;

Cook, J.M.;Tetrahedron Lett.1988,29( 20),2421.

Korak F' Sheme 50 pokazuje konverziju fenola u fluoro, hloro ili bromo derivate. Konverzija fenola u fluoro derivat može biti izvedena prema procedurama koje su opisane u

Christe, K.O.; Paviath, A.E.;J. Org. Chem.1965,30,3170; Murakami, Y.;

Aoyama, Y.; Nakanishi, S.;Chem. Lett. 1976,857; Christe, K. O.; Paviath, A. E.;J.

Org. Chem.1965,30,4104;'and Christe, K.O.; Paviath, A.E.;J. Org. Chem.1966, - A^"konverzija fenola u hloro derivat može biti izvedena praćenjem procedura koje su opisane u Wright, S.W.; Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29(1), 128-131; Hartmann, H.; Schulze, M.; Guenther, R.;Dyes Pigm1991,16( 2),119-136;

Bay, E.; Bak, D. A.; Timony, P. E.; Leone-Bay, A.; J. Org. Chem.1990, 55, 3415;

Hoffmann, H.; et al.,Chem. Ber. 1962, 95,523; and Vanallan, J.A.; Reynolds, G.A.;

J. Org. Chem. 1963, 28,1022.

Konverzija fenola u bromo derivat može biti izvedena prema procedurama koje su opisane u Katritzkv, A.R.; Li, J.; Stevens, C.V.; Ager, D.J.;Org. Prep. Proc. Int.1994,26( 4),439-444; Judice, J.K.; Keipert,

' S.J.; Cram, D.J.;J. Chem. Soc, Chem. Commun.1993,17,1323-1325; Schaeffer,

I.P.; Higgins, J.;J. Org. Chem.1967,32,1607; Wiley, G.A., Hershkowitz, R.L.;

Rein, R.M.; Chung, B.C.;J. Am. Chem. Soc.1964,86,964; and Tavaka, H.;

Aionagavv'a, S.; Novon, R.;Org. Syn. 1988, 67, 20.

Shema 51 opisuje metod za dobijanje azaindol derivata acetatne kiseline istim metodima koji su opisani u Shemi 50 gore. Polazni materijal koji je korišćen u Shemi 51 je bio dobijenprema J. Org. Chem.1999,64,7788-7801. Koraci A", B", C", D", i E" Sheme 51 mogu biti izvedeni na isti način kao stoje predhodno opisano za Korake A', B', C, D', i E' Sheme 50.

Preostale sheme prikazuju zajedničku osnovu, primere, i uslove za izvođenje ovog pronalaska. Prezentovani su specifični metodi za dobijanje W i modifikaciju A.Kao stoje prikazano u shemi 52, azaindoli mogu biti tretirani sa oksalil hloridom u THF-u ili etru da bi se dobilo željeni glioksil hloridi prema procedurama iz literature (Lingens, F.; Lange,J. Justus Liebigs Ann. Chem.1970,738,46-53). Intermedijer glioksil hlorida može biti spojen sa benzoil piperazinima (Desai, M; Watthey, J. W.Org. Prep. Proc. Lnt.1976,8,85-86) pod baznim uslovima da bi se direktno dobila jedinjenja Formule I.

Alternativno, tretiranje azaindol-3-glioksil hlorida, (Shema 52) saterc- butil1-piperazinkarboksilatom daju sa piperazinom sjedinjen produkt. Osobi sa iskustvom u ovoj oblasti će biti jasno da će korišćenje altematinve Boe protektovanog piperazina koji je sintetisan kao što je prikazano ispod dati jedinjenja formule I sa alternativnim grupama formule VV. Kao što je ranije diskutovano, druge amin protektivne grupe koje ne zahtevaju uslove za deprotekciju u kiselini mogu biti korišćene ukoliko je to željeno. Ovaj produkt je zatim sjedinjen sa karboksilnom kiselinom u prisustvu polimer naležućeg l-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida (P-EDC) da bi se dobili produkti Formule I. Ova sekvenca obezbeđuje opšti metod za sintezu jedinjenja promenjenog A u Formuli I.

Primer za dobijanje jedinjenja Formule I koja poseduju supstituente u A (ili drugim delovima molekula) koji bi mogli interferirati sa reaktantima standardnih reakcionih shema su . prikazani na Shemi 53. Derivati piperazina (Shema 53) su tretirani sa Boc-protektovanom aminobenzoičnom kiselinom da bi se dobio piperazin diamid. Deo rezultujućeg produkta je separisan i izložen TFA da bi se odstranila Boe grupa, i tako dobili amino derivati.

Slično, mogu biti inkorporirani supstituenti koji poseduju reaktivni alkohol kao ispod. Derivat piperazina (Shema 54) je tretiran sa acetoksibenzoičnom kiselinom u prisustvu EDC-a da bi se dobio piperazin diamid derivat. Deo dobijenog produkta je separisan i izložen hidrolizi pomoću LiOH da bi se odstranila acetat grupa i tako dobio hidroksi derivat.

Primeri koji sadrže supstituisane piperazine su pripremljeni korišćenjem opštih procedura naznačenih u Shemama 55-38. Supstituisani piperazini su ili komercijalno dostupni od Aldrich, Co. Ili dobijeni korišćenjem protokola iz literature (Behun et al, Ref. 88(a), Shema 31, jedn. 0.1). Hidrogenacija alkil supstituisanog piperazina pod pritiskom od 40 do 50 psi u EtOH je dala supstituisane piperazine. Kada je supstituent bio estar ili amid, sistem piperazina može biti delimično redukovan do tetrahidropirazina(Rossen et al, Ref. 88(b), Shema 55, jedn. 02). Karbonil supstituisani piperazini mogu biti dobijeni pod istim uslovima koji su opisani gore korišćenjem komercijalno dostupnih dibenzil piperazina (Shema 55, jedn.03). 2-trifluorometilpiperazin (Jenneskens et al., Ref.SSc) je dobijen kroz put od četiri koraka (Shema 56). Korišćenjem Lewis-ove kiseline TiCT4, N,N'-dibenziletilendiamina koji je reagovao sa trifluoropiruvatima da bi se dobio hemiacetal, koji je redukovan na sobnoj temperaturi sa Et3SiH u TFA da bi se dobio laktam. Laktam je tretiran sa LiAlH4a zatim redukovan do 1,4-dibenzil-2-trifluorometilpiperazina. Konačno, hidrogenacija dibenzil-2-trifluorometilpiperazina u HOAc je dala željeni produkt, 2-trifluorometilpiperazin.

Mono benzilovanje simetričnih supstituisanih piperazina može biti izvedeno korišćenjem sledećih procedura (Shema 57). (a) Tretiranje rastvora piperazina u acetatnoj kiselini sa acetil hlondomje dalo željeni mon-benzoilovani piperazm (Desai et al. Ref. 27, Shema 57, jedn. 04).

(b) Simetrični piperazini su tretirani sa 2 ekvivalenta «-butilltijuma. što je praćeno dodavanjem benzoil hlorida na sobnoj temperaturi (Wang et al, Ref. 89, Shema 57, jedn. 05).

Mono-benzoilovanje asimetričnih supstituisanih piperazina može biti izvedeno korišćenjem jednog od sledećih protokola (Shema 57), u kojima su svi metodi ilustrovani primerom mono-alkil supstituisanih piperazina. (a) Asimetrični piperazini su tretirani sa 2 ekvivalenta n-butillitijuma, što je praćeno dodavanjem benzoil hlorida na sobnoj temperaturi da bi se dobila smeša dva regioizomera, koji mogu biti odvojeni hromatografijom (Wang et al, Ref.

89 i 90(b), Shema 58 jedn. 06); (b) Benzoična kiselina je konvertovana u njen pentafluorofenil estar, i tada je dalje reagovala sa 2-alkilpiperazinom da bi dala mono-benzoilpiperazine sa benzil

grupom na najmanje zaštićenom azotu(Adamczik et al, Ref. 90(a), Schema 58, jedn. 07); (c) Smeša piperazina i metil benzoata je tretirana sa dialkilamonijum hloridom u metilen hloridu 2-4 dana da bi se dobio mono-benzoilpiperazin sa benzil grupom na najmanje zaštićenom azotu (Shema 58 jedn. 08); (d) Asimetrični piperazini su tretirani sa 2 ekvivalenta rc-butillitijuma, što je praćeno uzastopnim dodavanjem trietilsilil hlorida i benzoil hlorida u THF-u na sobnoj temperaturi da bi se dobili mono-benzoilpiperazini sa benzoil grupom na najmanje zaštićenom azotu (Wang et al, Ref. 90(b), Shema 58, jedn. 09). Kada je supstituent na poziciji 2 bio estar ili amid, mono-benzoilovanje sa benzoil hloridom se dešavalo na najmanje zaštićenom azotu piperazina uz tnetilamnin u obliku baze u THF-u (Shema 58, jedn. 10).

U slučaju tetrahidropirazina (Shema 59, jedn. 11) mono-benziolovanje se dešavalo na zaštićenijem azotu pod istim uslovima u jednačini 10 Sheme 58), na već predstavljeni način (Rosesen et al, Ref. 88(b)).

Nadalje, estar grupa može biti selektivno redukovan sa NaBLLt u prisustvu benzamida (Masuzavva et al, Ref. 91), što je prikazano u Shemi 60.

Estar grupe na piperazinlinkerimaili na nukleusima azaindola mogu biti hidrolizovani do odgovarajućih kiselina pod baznim uslovima poput K2CO;, (Shema 61, jedn. 13) ih NaOMe (Shema 61, jedn. 14) kao baza u MeOH i vodi.

Reakcija azaindol glioksil hlorida sa supstituisanim benzoil piperazmima ili ;trapirazinima u CH2CI2korišćenjem I-Pr2Net kao baze je dala sjedinjeni produkt kao što je rikazano u Shemi 62.

U slučaju reakcija sjedinjavanja korišćenjem 3-hidroksilmetil-benzopiperazma, hidroksil grupa je privremeno zaštićena kao njen TMS estar sa BSTFA (N,0-bistrimetilsilil)trinuoroacetamiđ)(Furber et al, Ref. 92). Neprotektovan atom azota može reagovati sa glioksil hloridima i formirati željene diamine. Tokom izvođenja je odstranjena TMS-om maskirana grupa i dobijermi su slobodni hidroksilmetil piperazini kao što je prikazano u Shemi 63.

Intermedijeri piperazina su dobijeni korišćenjem standardnih hemijskih procedura kao što je prikazano u Shemi 64.

Shema 65 objašnjava specifičniju metodologiju za dobijanje 5-azamdola za korišćenje u preparaciji zahtevanih jedinjenja. Neki uslovi reduktivne ciklizacije uključuju Fe u acetatnoj kiselini, Kalaj U hlorid u aq HCL, ili Zn u prahu u acetatnoj kiselini. Isto tako mogu biti primenjeni uslovi hidrogenizacije ili drugi uslovi korišćeni u sekvenci LeimGruber-Batch-ove sinteze indola.

X=hloro ili bromo ili može biti konvertovan u supstituent i tada izveden kroz sekvencu

Ovom patentnom prijavom su obuhvaćeni tautomeri azota koji sadrže heterocikline. Na primer, takođe je poznato da hidroksi pirazin predstavlja njegovog odgovarajući tautomer kao što je dobro prikazano u Shemi 66.

Sheme 67-74 prikazuju neku nelimitirajuću metodologiju za dobijanje supstituisanih pirazina koji mogu biti inkorporirani u supstituente jedinjenja zahteva 1, posebno kao deo R<4>. Trebalo bi biti istaknuto da nomenklatura u ovim shemama ne koincidira sa onom u zahtevima već pre pokazuje primere metoda koji mogu biti korišćeni u dobijanju delova iz kojih se mogu sastaviti jedinjenja zahteva. TakoR\i R2u ovim shemama ne odgovaraju Rl i R2.u zahtevima ali na primer odgovaraju hemijski kompatibilnim grupama koje mogu biti razmatrane od hemičara koji imaju iskustvo u ovoj oblasti i koje mogu biti korišćene za dobijanje jedinjenja zahteva.

Hemijske transformacije koje su dobro poznate u oblasti su bile diskutovane kroz hemijske diskusije. Osoba sa prosečnim poznavanjem oblasti dobro poznaje te transformacije a detaljni spisak korisnih uslova za gotove sve transformacije je dostupan organskim hemičarima i taj spisak je sadržan u referenci 52 čiji je autor Larock i u celini je inkorporiran za sintezu jedinjenja Formule I.

Hernija

Opšte:

Dodanna dobijanja polaznih materijala i intermedijera je sadržano u VVang et. al. PCT WO 01/62255 što je ovde umetnuto u obliku reference.

Hernija

Svi podaci za tečnu hromatografiju (LC) su registrovani na Shimadzu LC-10AS tečnoj hromatografiji korišćenjem SPD-10AV UV-Vis detektora sa podacima masene spektrofotometrije (MS) koji su determinisani korišćenjem »Micromass« platforme za LC u vidu elektronskog mlaza.

LC/ MS metod ( npr, identifikacija jedinjenja)

Kolona A: YMC ODS-A S7 3.0x50 mm kolona

Kolona B: PHX-LUNA Cl8 4.6x30 mm kolona

Kolona C: XTERRA ms Cl8 4.6x30 mm kolona

Kolona D: YMC ODS-A Cl8 4.6x30 mm kolona

Kolona E: YMC ODS-A C18 4.6x33 mm kolona

Kolona F: YMC Cl8 S5 4.6x50 mm kolona

Kolona G: XTERRA C18 S7 4.6x50 mm kolona

Gradijent: 100% rastvarač A / 0% rastvarač B do 0% rastvarač A / 100%) rastvarač B

Rastvarač A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA, Rastvarač B=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; i Rt u min.

Vreme gradijenta: 2 minuta

Vreme retencije: 1 minut

Stopa protoka: 5mL/min

Detektor talasne dužine: 220 nm

Rastvarač A: 10% MeOH / 90% H20 / 0.1% trifluorosirćetna kiselina

Rastvarač B: 10% H20 / 90% MeOH / 0.1 % trifluorosirćetna kiselina

Jedinjenja prečišćena sa HPLC su rastvorena u MeOH (1.2 mL) i prečišćena korišćenjem sledećih metoda na Shimadzu LC-10A automatskom preparativnom HPLC sistemu ili na Shimadzu LC-8A automatskom preparativnom HPLC sistemu sa detektorom (SPD-10AV UV-VIS) talasne dužine i sistemima rastvarača (A i B) koji su isti kao gore.

Preparativni HPLC metod ( npr, prečišćavanje jedinjenja)

Metod za prečišćavanje: Inicijalni fradijent (40% B, 60%> A) je podizan do finalnog gradijenta (100% B, 0% A) preko 20 minuta, zadržan 3 minuta (100% B, 0% A)

Rastvarač A: 10% MeOH / 90% H20 / 0.1% trifluorosirćetna kiselina Rastvarač B: 10% H20 / 90% MeOH / 0.1% trifluorosirćetna kiselina Kolona: ZMC Cl8 S5 20x100 mm kolona

Detektor talasne dužine: 220 nm

Uobičajene procedure i karakterizacija selektovanih primera:

Dobijanje intermedijera

Intermedijer 1

4-metiksifenilborna kiselina (24.54 g), 4-hloro-3-nitropiridin hidrohlorid (26.24 g) Pd(Ph3P)4(4 g) i K2CO3(111 g) su kombinovani u DME-u (500 raL). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa 10 sati. Nakon što je smeša ohlađena do sobne temperature, sipana je u saturisani vodeni rastvor NH4OAc (500 mL). Zatim je sa EtOAc (3x200 mL) ekstrahovana vodena faza. Kombinovani eksrakt je koncentrovan da bi se dobio talog koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu (10% do 30% EtOAc / PE) da bi se dobilo 10.6 g Intermedijera 1, 3-mtro-4-(4-metoksifenil)piridina, MS m/z: (M+H)" izr za C12H11N2O3: 231.08; pronađeno 231.02. Vreme retencije HPLC: 1.07 minuta (kolona B).

Intermedijer la

Alternativni put do 5-azaindola.

2-metoksi-5-bromo piridin može biti nabavljen od Aldrich-a (ili drugih) ili pripremljen. Oksidacija sa 1.1 ekv MCPBA u dihlorometanu (20 ml za 10.6 mmol bromid) u prisustvu

anhidrovanog MgS04(0.4 g na 1 mL dihlorometana) uz mešanje od 0° do temperature okoline tokom otprilike 14 časova nakon izvođenja i prečišćavanja »flash« hromatografijom na silika gelu i uz korišćenje 5% EtOAc/heksan gradijenta sa povećanjem EtOAc daje N-oksid. N-oksid (1.6 g) je rastvoren u 10 mL 98% sumporne kiseline i ohlađen do 0°. Dodano je 10 mL 69% azotne kiseline i mešano na 80°C 14 časova a zatim istočeni preko leda, ekstrahovano sa dihlorometanom, isprano vodom, i koncentrovano da bi se dobila čvrsta žuta supstanca kojaje bila prečišćena »flash« hromatografijom na silika gelu i uz korišćenje 1:1 EtOAc/heksana i zatim gradijenta da bi se dobila žuta kristalna supstanca. 'H NMR (CDC13) 8 8.50 (s, IH), 7.59 (s, IH), 4.12 (3H, s). LC MS je pokazala željeni M+H. N-oksid je redukovan rastvaranjem polaznog materijala u dihlorometanu (0.147M supstrat) i ohlađen do 0°. Rastvor 1.2 ekviv. PCL (0.44M) u dihlorometanu je polako dodan da bi se zadržala reakcija na 0°. Zagrevano je do temperature okoline i mešano 72 časa. Utrošak i koncentracija vode omogućuju da žuta čvrsta supstanca bude korišćena u sledećim reakcijama ili prečišćena hromatografijom. Upozorenje: sličan redosled može biti korišćen sa 2-metoksi-5-hloro-piridinom kao polaznim materijalom.

Intermedijer2a

Uobičajena procedura za dobijanje azaindola iz nitropiridina:Dobijanje 7-hloro-6-azaindola, Intermedijera 2a, je prikazano u primeru Koraka A Sheme 1. 2-hloro-3-nitropiridin (5.0 g, 31.5 mmol) je rastvoren u suvom THF-u (200 mL). Nakon stoje rastvor ohlađen do - 78°C, ukapavanjem je dodan vinil magnezijum bromid (LOM u THF-u, 100 mL). Reakciona temperatura je održavana na -78°C jedan sat, a zatim na -20°C narednih 12 sati pre nego što je prekinuta dodavanjem 20% vodenog rastvora NH4C1 (150 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3x150 mL). Sjedinjena organska fazaje osušena preko MgS04, filtrirana a filtrat je koncentrovan u vakumu da bi se dobio talog koji je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (EtOAc/heksan, 1/10) da bi se dobilo 1.5 g (31%) 7-hloro-6-azaindola, Intermedijera 2a.<*>H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 7.84 (s, IH, J=10.7 Hz), 7.55 (dd, IH, .7=10.9, 5.45 Hz), 6.62 (d, IH,7=5.54Hz), 4.89 (s, IH). MS m/z: (M+H)<+>izr za C7H6CIN2: 153.02; pronađeno 152.93. Vreme retencije HPLC: 0.43 minuta (kolona A).

Intermedijer 2b

Intermedijer 2b, 7-(4-metoksipenil)-4-azaindol je dobijen istim metodom kao i intermedijer 2a polazeći od 3-nitro-4-(metoksifenil)piridina, Intermedijera 1. MS m/z: (M+H)<+>izr za C^H^N^O: 225.10; pronađeno 225.02. Vreme retencije HPLC: 1.39 minuta (kolona B).

Intermedijer 2c

Intermedijer 2c, 4-bromo-7-hloro-6-azaindol, azaindol je dobijen istim metodom kao i intermedijer 2a polazeći od 2-hloro-3-nitro-5-bromo-piridina (dostupan od Aldrich, Co.). MS m/z: (M+H)<+>izr za C7H5BrCIN2: 230.93; pronađeno 231.15. Vreme retencije HPLC: 1.62 minuta (kolona B).

Intermedijer 2d

Intermedijer 2d, 4-fluoro-7-hloro-6-azaindol (gore), je dobijen prema sledećnj shemi:

A) isparljivi HN03, H2S04; B) POCI3/DMF, 110°C;

C) Vinilmagnezijum bromid, THF, -78°C—20°C

Trebalo bi biti naglašeno da 2-hloro-5-fluoro-3-nitro-piridin zz3', može biti dobijen pomoću metoda iz primera 5B a prema referenci Marfat, A.; i Robinson, R. P.; »Derivati Azaoksindola«US. Patent 5, 811, 4321998. Preparacija kojaje navedena ispod pruža neke detalje koji mogu povećati prinos ovog sintetičkog puta.

U Koraku A, jedinjenje zzl' (1.2 g, 0.01 mol) je rastvoreno u sumpornoj kiselini (2.7 mL) na sobnoj temperaturi. Predhodno pomešane isparljive azotna kiselina (1 mL) i sumporna kiselina (2.7 mL) su dodavane ukapavanjem na 5-10°C u rastvor jedinjenja yyl\ Zatim je reakciona smeša zagrevana na 85°C 1 sat, i potom ohlađena do sobne temperature1sipana na led (20 g). Precipitat žute supstance je sakupljen filtracijom, ispran vodom i osušen na vazduhu da bi se dobilo 1.01 g jedinjenja zz2'.

U Koraku B, jedinjenje zz2' (500 mg, 3.16 mmol) je rastvoreno u fosfor oksihloridu (1.7 mL, 18.9 mmol) i dimetoksietanu na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana do 110°C 5 časova. Višak fosfor oksihlorida je uklonjen koncentrovanjem reakcione smeše u vakumu. Ostatak je hromatografiran na silika gelu, ispran hloroformom (100%) da bi se dobilo 176 mg produkta zz3'.

U Koraku C, jedinjenje zz3' (140 mg, 0.79 mmol) je rastvoreno u THF-u (5 mL) i ohlađeno do -78°C pod atmosferom azota. U ovaj rastvor je ukapavanjem dodan rastvor vinil magnezijum bromida (1.2 mmol, 1.0 M u dietil etru, 1.2 mL). Zatim je reakciona smeša ugašena saturisanim amonijum hloridom, i eksrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene iznad magnezijum sulfata, filtrirane a filtrat je koncentrovan u vakumu. Ostatak je hromatografiran na silika gelu da bi de dobilo 130 mg intermedijera 2i. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 7.78 (s, IH), 7.60 (d, IH, .7=3.0 Hz), 6.71 (d, IH, J=3.05 Hz). MS m/z: (M+H)<+>izr za C7H5CrFN2: 171.10; pronađeno 171.00 Vreme retencije HPLC: 1.22 minuta (kolona A).

Intermedijer 2d, 4-fluoro-7-hloro-6-azaindol, je dobijen istim metodom kao i intermedijer 2a polazeći od 2-hloro-3-nitro-5-fluoro-piridina, koji je dobijen prema gore opisanoj proceduri. Eksperimentalni detalji za ovo dobijanje se nalaze u VVang et al. PCT WO 01/62255. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 7.78 (s, IH), 7.60 (d, III, J=3.0 Hz), 6.71 (d, IH, .7=3.05 Hz). MS m/z: (M+H)+ izrzaC7H5CIFN2: 171.10; pronađeno 171.00 Vreme retencije HPLC: 1.22 minuta (kolona A).

Intermedijer2e

Intermedijer 2e je dobijen prema dole opisanom Metodu A ili MetoduB:

Metod A: Smeša 4-bromo-7-hloro-6-azaindola (lg), Cul (0.65 g) i NaOMe (4 mL, 25% u metanolu) u MeOH (16 mL) je zagrevana na 110-120°C 16 časova u zatvorenoj tubi. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je neutralizovana do pH 7 sa IN HCL. Vodeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3x30 mL). Tada je sjedinjena organska faza osušena iznad MgS04, filtrirana a filtrat je koncentrovan u vakumu da bi se dobio talog, koji je prečišćen korišćenjem hromatografije na silika gelu čime je dobijeno 0.3 g 4-metoksi-7-hloro-6-azaindola, Intermedijera 2e. MS m/z: (M+H)+ izr za C8H8CrN20: 183.03; pronađeno 183.09 Vreme retencije HPLC: 1.02 minuta (kolona B).

Metod B: Smeša 4-bromo-74iloro-6-azaindola (6g), CuBr (3.7 g) i NaOMe (30mL, 5% u u MeOH) je zagrevana na 110°C 24 časa u zatvorenoj tubi. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je dodana u saturisani vodeni NH4CI. Dobijeni vodeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3x30 mL). Sjedinjena organska faza osušena iznad MgS04, filtrirana a filtrat je koncentrovan u vakumu da bi se dobio talog, koji je prečišćen korišćenjem hromatografije na silika gelu čime je dobij eno 1.8 g 4-metoksi-7-hloro-6-azaindola, Intermedijera 2e.

Intermedijer 2f

Intermedijer 2f, 7-bromo-4-azaindol je dobijen istim metodom kao Intermedijer 2a, polazeći od 4-bromo-3-nitro-piridina (dostupan od Austin Chemical Companv, Inc.). MS m/z: (M+H)<+>izr za C7H6BrN2: 197.97; pronađeno 197.01 Vreme retencije HPLC: 0.50 minuta (kolona A).

Intermedijer 2g

Intermedijer 2f, 7-hloro-4-azaindol je dobijen istim metodom kao Intermedijer 2a, polazeći od 4-hloro-3-nitro-piridina (HC1 so, dostupna od Austin Chemical Companv, Inc.). MS m/z: (M+H)<+>izr za C7H6CIN2: 153.02; pronađeno 152.90 Vreme retencije HPLC: 0.45 minuta (kolona A).

Intermedijer 2h

Intermedijer 2h, 5-hloro-7-meti!-4-azaindol je dobijen istim metodom kao Intermedijer 2a, polazeći od 2-hloro-4-metil-5-nitro-piridina (dostupan od Austin Chemical Companv, Inc.). MSm/z: (M+H)+izr za C8HSCIN2: 167.04; pronađeno 166.99 Vreme retencije HPLC: 1.22 minuta (kolona B).

Intermedijer 2i

Intermedijer 2i, 4-fluoro-7-bromo-6-azaindol je dobijen istim metodom kao Intermedijer 2e, korišćenjem POBr3u koraku B umesto POCl3. MS m/z: (M+H)<+>izr za C7H5BrFN2: 214.96; pronađeno 214.97 Vreme retencije HPLC: 1.28 minuta (kolona G).

Intermedijer 2j

U smešu 5-bromo-2-hloro-3-nitropiridina (10 g, 42 mmol) u 1,4-dioksanu (100 mL) je dodan pirazol (5.8 g, 85 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na 120°C 26.5 časova, a zatim je, nakon hlađenja do sobne temperature, isparavala. Sirova materija je prečišćena »flash« hromatografijom (0 do 5% EtOAc/heksani) da bi se dobio željeni produkt 5-bromo-3-nirro-2-pirazol-l-il-piridin. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 8.77 (s, IH), 8.56 (s, IH), 8.45 (s, IH), 7.73 (s, IH), 6.57 (s, IH); LC/MS: (ES+) m/z: (M+H)+=269,271, HPLC Rt =1.223.

Flask od 250 mL sa okruglim dnom je napunjen sa 5-bromo-3-nitro-2-pirazil-l-il-piridinom (1.02 g, 3.8 mmol) i THF-om (30 ml). Zatim je smeša ohlađena do -78°C i dodan je THF rastvor vinilmagnezijum bromida (23 mL, 18.4 mmol, 0.8 M). Nakon tri minuta, reakciona smeša je zagrejana do -45°C i nastavljeno je sa mešanjem oko 1 sat. Potom je reakcija zaustavljena amonijum hloridom, a rezultujuća smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti su isparavali u vakumu, a ostatak je prečišćen »flash« liromatografijom na koloni (5% EtOAc/heksani) da bi se dobilo jedinjenje 2 (koje i pored HPLC-a sadrži 50% sporednog produkta, uglavnom 3-vinilaminajedinjenja 1); 'H NMR: (500 MHz, CDC13) 5 10.75 (b,s, IH), 8.73 (s, IH), 8.10 (s, IH), 7.82 (s, IH), 7.52 (s, IH), 6.67(s, IH), 6.53 (s, IH); LC/MS: (ES+) m/z: (M+H)<+>=262,264, HPLC R, =1.670.

Intermedijer 2k

U rastvor 2-bromo-5-hloro-3-nitropiridina 5 (20 g, 84 mmol, pripremljen u 2 koraka od 2-amino-5-hloropiridina kao što je opisano uWO9622990)u THF-u (300 ml) na -78°C je dopunjen THF rastvor vinil magnezijum bromida (280 ml, 252 mmol, 0.9M). Rezultujuća smeša je mešana na -78°C jedan sat, a nakon toga je reakcija zaustavljena vodenim amonijum hloridom (500 ml, sat.) i ekstrahovana sa EtOAc (5x500 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodenim amonijum hloridom (2x500 ml, sat.) i vodom (3x500 ml), osušeni (MgSO^ i potom su

isparavali da bi se dobio braonkasti talog. Sirova materija je trituirana sa CH2CI2a formirana

čvrsta materija filtrirana da bi se dobilo jedinjenje 6 u obliku žute čvrste materije (8.0 g, 41%);

'HNMR: (DMSO-ć^) 12.30 (bs, IH), 7.99 (s, IH), 7.80(d, J=3. 0, IH,),6.71(d, .7=3.0,IH);

LC/MS: (ES+) m/z: (M+H)<+>=231,233,235, HPLC Rt=1.833.

Intermedijer 2m

4-fluoro-7-bromo-6-azaindol (500 mg, 1.74 mmol) je rastvoren u THF-u (5 ml) i ohlađen do - 78°C i ukapavanjem je dodan «-BuLi (2.5 M, 2.1 ml). Reakciona smeša je mešana na -78°C 15 minuta, a zatim je mešana na 0°C 30 min. Reakciona smeša je ponovo ohlađena do -78<U>C, i zatim je dodan DMF (0.7 ml, 8.7 mmol). Nakon tridesetominutnog mešanja je dodana voda da bi se zaustavila reakcija. Potom je reakciona smeša ekstrahovana sa etilacetatom. Organska faza je

osušena iznad MgS04, filtrirana, koncentrovana i urađena je hromatografija čime je dobijeno 208 g intermedijera 2m. LC/MS: (ES+) m/z: (M+H)<+>=164.98., Rt =0.44 min.

Intermedijer 2n

Smeša intermedijera 2m (50 mg, 0.30 mmol), kalijum karbonata (42 mg, 0.30 mmol) tozilmetil

izocijanida (60 mg, 0.30 mmol) u MeOH (3 ml) je zagrevana do refluksa oko 2 sata. Rastvarač je odstranjen u vakumu a ostatak je tretiran sa ledenom vodom i ekstrahovan etrom. Organska faza je isprana sa vodenim rastvorom HCl-a (2%), vodom i osušena iznad magnezijum sulfata. Nakon filtracije i evaporacije rastvarača, ostatak je purifikovan na silika gelu da bi se dobilo naslovno jedinjenje (60 mg). LC/MS: (ES+) m/z: (M+H)<+>=204., Rt =0.77 min.

Intermedijer 2o

4-fluoro-7-bromo-6-azaindol (510 mg, 2.39 mmol) u anhidrovanom DMF-u (5 mL) je tretiran sa bakar cijanidom (430 mg, 4,8 mmol) na 150 °C u zatvorenoj tubi 1 sat. Dodan je vodeni rastvor NH4OH (10 mL) i reakciona smeša je ekstrahovana sa dietiletrom (2x50 mL) i etilacetatom (2x50 mL). Organska faza je sjedinjena u vakumu i urađena je hromatografija na silika gelu (rastvor gradijenta AcEt/heksani0-30%) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku braonkaste čvrste materije (255 mg, 66%) LC/MS: (ES+) m/z: (M+H)+ =162. Intermedijer 2p

Intermedijer 2o (82 mg, 0.51 mmol) je rastvoren u apsolutnom etanolu (200% postojan, 5 mL) i tretiran sa hidroksilamin hidrohloridom (53 mg, 0.76 mmol) i trietilaminom (140 uL, 1.0 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 80°C 2 sata u zatvorenoj tubi. Rastvarač je uklonjen u vakumu a mutno-žuti ostatak u obliku čvrste supstance je ispran vodom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LC/MS: (ES+) m/z: (M+H)<+>=195. Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Intermedijer 2q

Intermedijer 2p je rastvoren u trimetilortoformatu (1 mL) i zagrevan 1 sat na 85°C u zatvorenoj tubi, a zatim ohlađen do rt, rastvarač je uklonjen u vakumu i sa ostatkom je urađena hromatografija na silika gelu (AcOEt/heksani, gradijent elucije 10-60%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (54 mg, LC/MS: (ES+) m/z: (M+H)<+>=205).

Intermedijer 2r

Intermedijer 2q (100 mg, 0.62 mmol, neprerađen) u etanolu (5 mL) je tretiran sa vodenim rasvorom natrijum hidroksida (50%, 2 mL) i reakciona smeša je zagrevana do 110°C preko noći u zatvorenoj tubi. PH je podešen do 2 saHCl-om (6N) i izfiltriran je braon precipitat. Rastvor je koncentrovan dok nije osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao mutno-žuta čvrsta supstanca. LC/MS: (ES+) m/z: (M+H)+ =181. Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Intermedijer2s

Intermedijer 2r (0.62 mmol) je rastvoren u DMF-u (1 mL) i tretiran sa 3-aminopiridinom (58.3 mg, 0.62 mmol), DEBT (185 mg, 0.62 mmol) i Hunig-ovom bazom (216 uL, 1.26 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 časova. Dodana je voda i reaktanti su ekstrahovani sa AcOEt (2x25 mL) i CHCI3(2x25 mL), osušeni preko natrijum sulfata, koncentrovani i urađena je hromatografija na silika gelu (AcOEt/heksani gradijent elucije 0-50%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku braonkaste čvrste supstance LC/MS: (ES+) m/z: (M+H)<+>=257.

Intermedijer 2s

Intermedijer 2h, 4-metoksi-7-bromo-5-azaindol je dobijen istim metodom kao i intremedijer 2a, polazeći od 2-metoksi-5-bromo-4-nitro-piridina (intermedijer la). 'H NMR: (CDCI3) 8 8.52 (s, IH), 7.84 (s, IH), 7.12 (t, IH), 6.68 (d, IH), 3.99 (s, 3H). LC/MS pokazuje željeno M+H.

Intermedijer 2t

Smeša aldehid intermedijera 2m (150 mg, 0.91 mmol), natrijum cijanida (44 mg, 0.091 mmol) i tozilmetil izocijanida (177 mg, 0.91 mmol), u EtOH (3 ml) je mešana na sobnoj temperaturi 30 min, zatim filtrirana a kristali su isprani etar-heksanom (1:1) i osušeni. Dobijeni kristali, i saturisani rastvor amonijaka u suvom metanolu (8 ml) je zagrevan na temperaturi između 100-11Q°C 16 časova. Smeša je koncentrovana i urađena je hromatografija nakon čega je dobijeno 20 mg intermedijera 2. LC/MS: (ES+) m/z: (M+H)<+>=203. Rt=0.64 min.

Intermedijer3_3

Uobičajena procedura za dobijanje acilovanog azaindola:Dobijanje metil (7-hloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetata, Intermedijera 3a je primer Koraka B u Shemi 1. 7-hloro-6-azaindol, Intermedijer 2a (0.5 g, 3.3 mmol) je dodan suspenziji AlCb (2.2 g, 16.3 mmol) u CH2G2 (100 mL). Nastavljeno je sa mešanjem na rt 10 minuta pre nego je ukapavanje dodan metil hlorooksoacetat (2.0 g, 16.3 mmol). Reakciona smeša je mešana 8 časova. Reakcija je prekinuta ohlađenim vodenim rastvorom NH4OAc (10%, 200 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa CH2CL (3xl00mL). Spojena organska faza je osušena preko MgS04, filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakumu da bi se dobio talog koji je korišćen u sledećem koraku bez daleg prečišćavanja. Intermedijer 2, metil (7-hloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetat: MS m/z: (M+H)<+>izr za CioHsCINaOs: 239.02; pronađeno 238.97. Vreme retencije HPLC: 1.07 minuta (kolona A). Intermedijer 3b

Intermedijer 3b, metil (6-azaindol-3-il)-oksoacetat, je dobijen istim metodom kao Intermedijer 3a, polazeći od 6-azaindola. MS m/z: (M+H)<+>izr za C10H9N2O3: 205.06; pronađeno 205.14. Vreme retencije HPLC: 0.49 minuta (kolona A).

Intermedijer3c

Intermedijer 3c, metil (7-(4-metoksifenil)-4-azaindol-3-il)-oksoacetat, je dobijen istim metodom kao Intermedijer 3a, polazeći od 7-(4-metoksifenil)-4-azaindola (Intermedijer 2b). MS m/z: (M+H)+ izr zaCi7H15N204: 311.10; pronađeno 311.14. Vreme retencije HPLC: 1.15 minuta (kolona A).

Intermedijer 3d

Intermedijer 3d, metil-7-hloro-4-metoksi-6-azaindol-3-il)-oksoacetat je dobijen istim metodom kao Intermedijer 3a, polazeći od Intermedijera 2a, 4-metoksi-7-hloro-6-azaindola. MS m/z: (M+H)<+>izr za C12H12CIN2O4: 283.05; pronađeno 283.22. Vreme retencije HPLC: 1.37 minuta (kolona B).

Intermedijer3e

Intermedijer 3e, metil-(7-hloro-4-fluoro-6-azaindol-3-il)-oksoacetat je dobijen istim metodom kao Intermedijer 3a, polazeći od Intermedijera 2d, 4-fluoro-7-hloro-6-azaindola. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 8.63 (s, IH), 8.00 (s, IH), 3.95 (s, 3H). MS m/z: (M+H)<+>)<+>izr za C10H7CIFN2O3: 257.01; pronađeno 257.00. Vreme retencije HPLC: 1.26 minuta (kolona A).

Intermedijer 3f

Intermedijer 3f, metil-(7-hloro-4- azaindol-3-il)-oksoacetat je dobijen istim metodom kao Intermedijer 3a, polazeći od Intermedijera 2g, 7-hloro-4-azaindola. MS m/z: (M+H)<+>)<+>izr za C10H8CIN2O3: 239.02; pronađeno 238.97. Vreme retencije HPLC: 0.60 minuta (kolona A).

Intermedijer 3g

Intermedijer 3g, metil-(5-hloro-7-metil-4-azaindol-3-iI)-oksoacetat je dobijen istim metodom kao Intermedijer 3a, polazeći od Intermedijera 2h, 5-hloro-7-metil-4-azaindola. MS m/z: (M+H)<+>)<+>izr za C, |H10CrN2O3: 253.04; pronađeno 252.97. Vreme retencije HPLC: 1.48 minuta (kolona B).

Intermedijer 4a

Uobičajena procedura za hidrolizu estara:Dobijanje kalijum (7-hloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetata, Intermedijera 4a, je primer Koraka C Sheme 1. Neprerađeni metil (7-hloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetat, Intermedijer 3a, I K2CO3u višku (2g) su rastvoreni u MeOH (20 mL). Nakon 8 časova, rastvor je koncentrovan a talog je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom čime je dobijeno 200 mg kalijum (7-hloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetata. Zapažena je MSm/ z:(M+H)<+>za odgovarajuću kiselinu. Izr. za C9H6CIN2O3: 255.01; pronađeno 225.05. Vreme retencije HPLC: 0.83 minuta (kolona A).

Intermedijer4b

Kalijum (6-azaindol-3-il)oksoacetat, Intermedijer 4b, je dobijen istim metodom kao Intermedijer 4a, polazeći od metil (6-azaindol-3-il)oksoacetata, Intermedijera 3b. Zapažena je MSm/ z:(M+H)<+>za odgovarajuću kiselinu. Izr. za C9H7N2O3: 191.05; pronađeno 190.99. Vreme retencije HPLC: 0.12 minuta (kolona A).

Intermedijer 4c

Intermedijer 4c, Kalijum (7-(4-metoksifenil)-4-azaindol-3-il)oksoacetat, je dobijen istim metodom kao Intermedijer 4a, polazeći od metil Kalijum (7-(4-metoksifenil)-4-azaindol-3-iljoksoacetata, Intermedijera 3c. MSm/ z:(M-K+H)<+>izr. za C16H13N2O4: 297.07; pronađeno 297.04. Vreme retencije HPLC: 1.00 minut (kolona A).

Intermedijer 4d

Iriterrnedijer 4d, Kalijum (7hloro-4-metoksi-6-azaindol-3-il)oksoacetat, je dobijen istim metodom kao Intermedijer 4a, polazeći od metil(7hloro-4-metoksi-6-azaindol-3-il)oksoacetata, Intermedijera 3d. MSm/z:(M+H)<+>za odgovarajuću kiselinu jedinjenja 4d (M-K+H)<+>izr. za C10H8CIN2O4: 255.02; pronađeno 255.07. Vreme retencije HPLC: 0.74 minuta (kolona A).

Intermedijer 4e

Intermedijer 4e, Kalijum (7-hloro-4- azaindol-3-il)oksoacetat, je dobijen istim metodom kao Intermedijer 4a, polazeći od metil(7hloro-4- azaindol-3-il)oksoacetata, Intermedijera 3f. MSm/z:(M+H)<+>za odgovarajuću kiselinu jedinjenja 4e (M-K+H)<+>izr. za CgLIgCINaCb: 255.01; pronađeno 255.27. Vreme retencije HPLC: 0.33 minuta (kolona A).

Intermedijer 4f

Intermedijer 4f, Kalijum (5-hloro-7-metil-4-azaindol-3-il)oksoacetat, je dobijen istim metodom kao Intermedijer 4a, polazeći od metil(5-hloro-7-metil-4-azaindol-3-iI)oksoacetata, Intermedijera 3g. MSm/ z:(M+H)<+>za odgovarajuću kiselinu jedinjenja 4f (M-K+H)+ izr. za CioH8CIN203: 239.02; pronađeno 238.94. Vreme retencije HPLC: 1.94 minuta (kolona B).

Intermedijer 4g

Intermedijer 4g, Kalijum (7-bromo-6-azaindol-3-il)oksoacetat, Intermedijer 4b, je dobijen istim metodom kao Intermedijer 4a, polazeći od metil(74oromo-6-azaindol-3-il)oksoacetata (dobijen prema metodu za Intermedijer 3a od 7-bromo-6-azaindola, Intermedijer 2f). 'HNIVIR: (DMSO-d6) 8 8.59 (s, IH), 8.16 (d, IH,7=5.3Hz), 8.08 (d, IH,7=5.45Hz);<l3>C NMR (125 MHz, DMSO-d6) 8 180.5, 164.0, 141.6, 140.4, 132.4, 125.3, 115.5, 113.0.

Intermedijer 4h

Intermedijer 4h, Kalijum (7-bromo-4-fluoro-6-azaindol-3-il)oksoacetat, Intermedijer 4b, je dobijen istim metodom kao Intermedijer 4a, polazeći od metil(7-bromo-4-fluoro-6-azaindol-3-iljoksoacetata (dobijen prema metodu za dobijanje Intermedijera 3a od 7-bromo-4-fluoro-6-ataindola). MSm/ z:(M+H)<+>za odgovarajuću kiselinu jedinjenja 4g (M-K+H) ' izr. za CoH5BrFN203: 286.95; pronađeno 286.94. Vreme retencije HPLC: 0.94 minuta (kolona A).

Intermedijer41

l-etil-3-metilimidazolijum hlorid (0.172 g, 1.1 mmol) je dodan aluminijum hloridu (0.560 g, 4.2 mmol), i smeša je snažno mešana. Tokom formiranja tečnosti dodan je Intermedijer 2j, a nakon toga etil hlorooksoacetat (0.12 ml, 1.1 mmol). Smeša je dalje mešana 16 časova, na r.t. nakon čega je dodan dodanni hlorooksoacetat (0.12 ml, 1.1 mmol). Nakon ovog dodavanja reakciona smeša je mešana još 24 časa. Flask je ohlađen do 0°C i dodana je voda, tokom čega su formirani precipitati. Čvrsta materija je filtrirana, isprana vodom i metanolom, i osušena pod snažnim vakumom da bi se dobilo jedinjenje 3; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)=334,336; HPLC R = 1.390

Intermedijer 4j

U l-etil-3-metilimidazolijum hlorid (2.54 g, 17.3 mmol) je dodan aluminijum hlorid (6.91 g, 51.8 mmol). Smeša je snažno mešana na temperaturi okoline 10 minuta. U dobijenu žuta tečnost su dodani intermedijer 2k (2.0 g, 8.64 mmol) i etil hlorooksoacetat (2.0 ml, 17.3 mmol), i to je mešano na temperaturi okoline narednih 16 časova. Zatim je reakcionoj smeši dodan led/voda (300 ml) da bi se dobili precipitanti, koji su filtrirani i isprani vodom da bi se dobilo jedinjenje u obliku žute čvrste supstance (1.98 g). Vodeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3x300 ml), a ekstrakti su isparili u vakumu da bi se dobila druga grupa jedinjenja 8 u obliku žute čvrste supstance (439 mg, ukupni prinos 92%);<*>H NMR: (DMSO-d6) 14.25 (bs, IH), 13.37 (s, IH), 8.56 (s, IH) 8.18 (s, IH); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 303,305,307; HPLC R,=1.360.

Intermedijer 4k

l-etil-3-metilimidazolijum hlorid (82 mg, 0.18 mmol) je dodan u flask u kojem je bio intermedijer 2t (18 mg, 0.09 mmol) i smeša je ohlađena do 0°C. Aluminijum hlorid (92 mg, 0.54 mmol) je dodan odjednom a nakon njega i CICOCOOEt (20 uL, 0.18 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 dana. Da bi se zaustavila reakcija dodana je ohlađena voda. Reakciona smeša je fdtrirana. Čvrsta supstanca je isprana vodom i dietiletrom i osušena na vazduhu da bi se dobilo jedinjenje D (18 mg). LC/MS: (ES+) m/z (M+H)=275. R,=0.49 min.

Intermedijer 4m

l-etil-3-metilimidazolijum hlorid (73 mg, 0.52 mmol) i aluminijum hlorid (198 mg, 1.56 mmol) su zajedno snažno mešani pod azotom 1 sat. U ovaj rastvor su dodani intermedijer 2q (54 mg, 0.26 mmol) I etiloksalilhlorid (58 uL, 0.52 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 18 časova. Reakcija je zaustavljena vodom a smeša je mešana još 15 min. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom I isprana vodom I dietiletrom. LC/MS: (ES+) m/z (M+H)=276. Ovo jedinjenje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. Intermedijer4n l-etil-3-metilimidazolijum hlorid (26 mg, 0.56 mmol) je dodan u flask u kojem je bio intermedijer 2n (56 mg, 0.28 mmol) i smeša je ohlađena do 0°C. Aluminijum hlorid (336 mg, 0.28 mmol) je dodan odjednom a nakon njega i CICOCOOEt (58uL, 0.56 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 dana. Da bi se zaustavila reakcija dodana je ohlađena voda. Reakciona smeša je filtrirana. Čvrsta supstanca je isprana vodom 1 dietiletrom I osušena na vazduhu da bi se dobilo naslovno jedinjenje (58 mg). LC/MS: (ES+) m/z .(M+H)=276. R=0.85 min.

Intermedijer 5a

Uobičajena procedura za spajanje derivata piperazina i azaindol kiseline:Dobijanje 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-hloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin, Intermedijer 5, je primer Koraka D Sheme 1. Kalijum 7-hloro-6-azaindol-3-glioksilat, Intermedijer 4a, (100 mg, 0.44 mmol), 3-(R)-metil-l-benzoilpiperazin (107 mg, 0.44 mol), 3-(dietoksifosforiloksi)-l,2,3-benzotirazin-4(3H)-jedan (DEPBT) (101 mg, 0.44 mol) i Huning-ova baza (diizopropil etanol, 0.5 mL) su sjedinjeni u 5 mL DMF-a. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 8 časova. DMF je uklonjen putem evaporacije pri redukovanom pritisku i ostatak je purifikovan korišćenjem Shimadzu automatizovanog sistema za preparativnu HPLC da bi se dobio l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-hloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin (70 mg, 39%). MSm/ z:(M+H)<+>izr. za C21H20CIN4O3: 411.12; Pronađeno 411.06. Vreme retencije HPLC: 1.32 minuta (kolona A).

Intermedijer 5b

Intermedijer 5b, l-benzoil-4-[(7-hloro-4-metoksi-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin je dobijen istim metodom kao i Intermedijer 5a polazeći od kalijum (7-hloro-4-metoksi-6-azaindol-3-il)-oksoaceta, Intermedijer 4d, i 1-benzoilpiperazina. MSm/ z:(M+H)<+>izr. za C21H20CIN4O4: 427.12; Pronađeno 427.12. Vreme retencije HPLC: 1.28 minuta (kolona A).

Intermedijer5c

Intermedijer 5c, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-hloro-4-metoksi-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin je dobijen istim metodom kao i Intermedijer 5a polazeći od kalijum (7-hloro-4-metoksi-6-azaindol-3-il)-oksoaceta, Intermedijer 4d, i 1-benzoilpiperazina. 'H NMR: (500 MHz, CDCI3) 5 8.10 (s, IH), 7.72 (s, IH), 7.40 (s, 5H) 3.89 (s, 3H), 3.71-3.40 (m, 8H). MSm/ z:(M+H)<+>izr. za C22H20CIN4O4: 441.13; Pronađeno 441.17. Vreme retencije HPLC: 1.33 minuta (kolona A). Intermedijer 5d

Intermedijer 5d, l-benzoiI-3-(R)-metil-4-[(7-hloro-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin je dobijen istim metodom kao i Intermedijer 5a polazeći od kalijum (7-hloro-4-azaindol-3-il)-oksoaceta, Intermedijer 4e, i l-benzoil-3-(R)-metil piperazina. MSm/ z:(M+H)<+>izr. za C2iH20CIN4O3: 411.12; Pronađeno 411.04. Vreme retencije HPLC: 1.10 minuta (kolona A).

Intermedijer5e

Intermedijer 5e, 1 -benzoil-3-(R)-metil-4475mloro-7-metil-4-azaindol-3-il)-

? oksoacetiljpiperazin je dobijen istim metodom kao i Intermedijer 5a polazeći od kalijum (5-hloro-7-metil-4-azaindol-3-il)-oksoaceta, Intermedijer 4f, i Lbenzoil-3-(R)-metil piperazina. MSm/ z:(M+H)<+>izr. za C22H22CIN4O3: 425.24; Pronađeno 425.04. Vreme retencije HPLC: 1.72 minuta (kolona B).

Intermedijer 5f

Intermedijer 5f, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-bromo-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin je dobijen istim metodom kao i Intermedijer 5a polazeći od kalijum soli (7-bromo-6-azaindol-3-il)-oksoacetatne kiseline , Intermedijer 4g, i l-benzoil-3-(R)-metilpiperazina. MSm/ z:(M+H)<+>izr. za C2iH2oBrN403: 455.07; Pronađeno 455.14. Vreme retencije HPLC: 1.45 minuta (kolona

B).

Intermedijer5g

Intermedijer 5g, l-benzoil-4-[(7-bromo-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin je dobijen istim metodom kao i Intermedijer 5a polazeći od kalijum soli (7-bromo-6-azaindol-3-il)-oksoacetatne kiseline , Intermedijer 4g, i 1-benzoilpiperazina. MSm/ z:(M+H)<+>izr. za C2oHi3BrN403: 441.06; Pronađeno 441.07. Vreme retencije HPLC: 1.43 minuta (kolona B).

Intermedijer 5h

Intermedijer 5h, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin je dobijen istim metodom kao i Intermedijer 5a polazeći od kalijum (6-azaindol-3-il)oksoacetata, Intermedijer 4b, i l-benzoil-3-(R)-metilpiperazina. MSm/ z:(M+H)<+>izr. za C2iH2iN403: 377.16 Pronađeno 377.10. Vreme retencije HPLC: 0.88 minuta (kolona A).

Intermedijer 5i

Dodavanje Intermedijera 2d u rastvor aluminijum trihlorida u dihlorometanu i mešanjem na temperaturi okoline narednih 30 minuta, a zatim dodavanjem hlorometil ili hloroetil oksalata (prema metodu koji je opisan za intermedijer 3a) daje ili metil ili etil estar. Hidroliza sa KOH (kao u standardnoj proceduri za hidrolizu kojaje opisana za intermedijer 4a) daje kalijum (7-hloro-4-fluoro-6-azaindol-3-il)oksoacetat. Kalijum (7-hloro-4-lfuoro-6-azaindol-3-il)oksoacetat potom reaguje sa 1-benzoil piperazinom u prisustvu DEPBT pod standardnim uslovima (kao što je opisano za intermedijer 5a) da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-fluoro-7-hloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin, intermedijer 5i.<*>H NMR: (500 MHz, CD3OD) 5 8.40 (s, IH), 8.04 (s, IH), 7.46 (bs, 5H) 3.80-3.50 (m, 8H). LC/MS (ES<+>) m/z: (M+H)<+>uočeno 415; vreme retencije 1.247 minuta; LC/MS metod: YMC ODS-A C18 S7 3.0x50 mm kolona; Start%B=0, Kraj%B=100%, Vreme gradijenta=2 minuta; Stopa protoka=5mL/min; detektor talasne dužine=220 nm.

Intermedijer 5j

l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(4-fluoro-7-hloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin,

■ intermedijer 5j, je dobijen je spajanjem kalijum (7-hloro-4-fiuoro-6-azaindol-3-il)oksoacetata, dobijenog na isti način kao što je gore opisano za intermedijer 5i, sa l-benzoil-3-(R)-metilpiperazinom u prisustvu DEPBT pod standardnim uslovima (kao stoje opisano za

intermedijer 5a). 'HNMR: (500 MHz, CD3OD) 5 8.42 (s, s, IH), 8.03 (s, IH), 7.71-7.45 (m, 5H) 4.72-3.05 (m, 7H), 1.45-1.28 (m, 3H);. LC/MS (ES<+>) m/z: (M+H)<+>uočeno 429; vreme retencije 1.297 minuta; LC/MS metod: YMC ODS-A Cl8 S7 3.0x50 mm kolona; Start%B=0, Kraj%B=100%, Vreme gradijenta=2 minuta; Stopa protoka=5mL/min; detektor talasne dužine=220 nm.

Intermedijer 5k

Intermedijer 5k, l-benzoil-4-[(7-hloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin je dobijen istim metodom kao i Intermedijer 5a polazeći od kalijum soli (7-hloro-6-azaindol-3-il)oksoacetatne kiseline, Intermedijer 4a, i 1-benzoillpiperazina. MSm/ z:(M+H)<+>izr. za C20H1SCIN4O3: 397.11 Pronađeno 396.97. Vreme retencije HPLC: 2.37 minuta (kolona F, vreme gradijenta=3 min, stopa protoka=4 ml/min).

Intermedijer 51

Intermedijer 51, l-pikolinoil-3-(R)-metil-4-[(4-metoksi-7-hloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin je dobijen istim metodom kao i Intermedijer 5a polazeći od kalijum (4-metoksi-7-hloro-6-azaindol-3-il)oksoacetata, Intermedijer 4d, i pikolininoil-piperazina. !H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) 5 8.63-7.45 (m, 7H), 3.94 (s, 3H), 3.82-2.50 (m, 8H). MSm/ z:(M+H)<+>izr. za C2oHi9CIN504: 428.11 Pronađeno 428.11. Vreme retencije HPLC: 1.09 minuta (kolona

A).

Intermedijer 5m

Intermedijer 5m, (R)-l-pikolinoil-3-metil-4-[(7-bromo-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin je dobijen istim metodom kao i Intermedijer 5a polazeći od kalijum (7-bromo-6-azaindol-3-il)oksoacetata, Intermedijer 4g, i (R)-3-metil-l-pikolininoil-piperazina. MSm/ z:(M+H)<+>izr. za C2oH19BrN504: 456.07 Pronađeno 456.11. Vreme retencije HPLC: 1.12minuta (kolona A).

Intermedijer 5n

Intermedijer 5n, (S) l-pikolinoii-3-metil-4-[(7-bromo-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin je dobijen istim metodom kao i Intermedijer 5a polazeći od kalijum (7-bromo-6-azaindol-3-il)oksoacetata, Intermedijer 4g, i (S)-3-metil-l-pikolininoil-piperazina. 'H NMR: (500 MHz, CDC13) 5 8.63-7.36 (m, 7H), 5.02-3.06 (m, 7H), 1.42-1.26 (m, 3H).

Intermedijer 5o

Intermedijer 5o, (R)-l-pikolinoil-3-metil-4-[(7-bromo-4-fluoro-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin je dobijen istim metodom kao i Intermedijer 5a polazeći od kalijum (7-bromo-4-fluoro-6-azaindol-3-il)oksoacetata, Intermedijer 4h, i (R)-3-metil-l-pikolininoil-piperazina. 'HNMR: (500 MHz, CD3OD) 5 8.68-7.52(m, 6H), 4.94-2.69 (s, 7H), 1.48-1.24 (m, 3H). MSm/ z:(M+H)<+>izr. za C2oHisBrFN503: 474.06 Pronađeno 474.23. Vreme retencije-HPLC: 1.20 minuta (kolona A).

Intermedijer 5p

Intermedijer 5p, l-benzoil-4-[(7-hloro-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin je dobijen istim metodom kao i Intermedijer 5a polazeći od kalijum (7-hloro-4-fluoro-4-azaindol-3-iljoksoacetata, Intermedijer 4e, i 1-benzoil-piperazina. 'H NMR: (500 MHz, CD3OD) 5 8.63 (s, IH), 7.91 (d, IH, J=5.75 Hz), 7.47 (m, 5H), 3.80-3.30 (m, 3H). MSm/ z:(M+H)<+>izr. za C2oH!SCrN403: 397.11 Pronađeno 397.02. Vreme retencije HPLC: 1.20 minuta (kolona A).

Intermedijer 5q

Intermedijer 5q, l-(4-benzoil-piperazin-l-il)-2-(7-bromo-4-hloro-l-H-pirolo[2,3-c]piridin-3-il)-etan-l,2-dion

U rastvor kiselogintermedijera4j (2.4 g, 7.9 mmol) u DMF-u (40 ml) je dodan 3-(dietoksifosfonloksi)-l,2,3-benztriazin-4(3rY)-jedan (DEPBT, 5.96 g, 19.9 mmol), benzoilpiperazin hidrohlorid (2.71 g, 11.9 mmol), i N,N-diizopropiletilamin (14 ml, 80.4 mmol). Smeša je mešana na temperaturi okoline 16 časova. Reakcionoj smeši je dodana voda (400 ml) i

vršena je ekstrakcija sa EtOAc (4x300 ml). Sjedinjeni ekstrkti su isparili u vakumu i dobijen je braonkasti talog, koji je trituiran sa MeOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance (2.8 g, 74%);<!>H NMR: (500 MHz, DMSO-ć/đ) 5 13.41 (s, IH), 8.48 (s, IH), 8.19 (s, IH), 7.45 (bs, 5H), 3.80-3.35 (bm, 8H); LC/MS (ES+) m/z: (M+H)<+>=475, 477, 479;. HPLC Rt=1.953.

Intermedijer 5

Intermedijer 5r jedobijen prema proceduri kojaje korišćena za 5q korišćenjem mono N-Boc piperazina. *H NMR: (CDCb) 5 8.26 (s, IH), 8.19 (s, IH), 3.71 (bs, 2H), 3.53(bm, 6H), 1.48 (s, 9H); LC/MS (ES+) m/z: (M+H)<+>=471, 473, 475;. HPLC R,= 1.543.

Intermedijer 6

Uobičajene procedure za formiranje an- oksida:Dobijanje l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(6-oksid-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina, Intermedijera 6. 20 mg 1 -benzoil-3-(R)-metil-4-[(6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina, Intermedijera 5h, (0.053 mmol) je rastvoreno u CH2C!? (2 mL). Zatim je u rastvor dodano 18 mg mCPBA (0.11 mmol) i reakciona smeša je mešana 12 sati na r.t. C^Cbje uklonjen putem evaporacije pod redukovanim pritiskom a ostatak je prečišćen korišćenjem Shimadzu automatizovanog sistema za preparativnu HPLC da bi se dobilo gore

prikazano jedinjenje (5.4 mg, 26%). MSm/ z:(M+H)<+>izr. za C21H21N4O4: 393.16 Pronađeno 393.11. Vreme retencije HPLC: 0.90 minuta (kolona A).

Intermedijer 7

Dobijanje l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(6-metil-7-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina ili 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(4-metil-7-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina. MeMgl u višku (3M u THF-u, 0.21 ml, 0.63 mmol) je dodan u rastvor l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(6-oksid-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina, Intermedijera 6, (25 mg, 0.0064 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, a zatim je reakcija prekinuta sa MeOH. Rastvarači su uklonjeni pod vakumom, ostatak razblažen sa MeOH i purifikovan korišćenjem Shimadzu automatizovanog sistema za preparativnu HPLC da bi se dobilo gore prikazano jedinjenje koje je bilo u obliku jednog izomera, ali nije definitivno naznačeno regiohemijom (6.7 mg, 27%). MSm/ z:(M+H)<+>izr. za C22H23N4O3: 391.18 Pronađeno 391.17. Vreme retencije HPLC: 1.35 minuta (kolona B).

Intermedijer 8

Dobijanje l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(6-fenil-7-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina ili 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(4-fenil-7-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina (regiohemija nije definitivno naznačena) je dobijen metodom koji je opisan za primer 7 počinjući sa Lbenzoil-3-(R)-metil-4-[(6-oksid-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazinom, Intermedijerom 6, i fenil magnezijum bromidom (fenil Grignard-ov reagens). MSm/ z:(M+H)<+>izr. za C27H25N4O3: 453.19 Pronađeno 454.20. Vreme retencije HPLC: 1.46 minuta (kolona B).

Intermedijer9

Smeša Pd (10% na ugljeniku, 100 mg), trifluoroacetatne kiseline (1 mL) i l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-hloro-7-metil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina, Intermedijera 5e (1.5g) u MeOH (50 mL) i EtOAc (50 mL) je mešana u Parr-ovom reaktoru pod atmosferom vodonika (45 psi) tokom 48 časova. Nakon što su čvrste supstance uklonjene putem filtracije, filtrat je koncentrovan u vakumu kako bi se dobio intermedijer 9 (lg) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. MSm/ z:(M+H)<+>izr. za C21H21N4O3: 391.18 Pronađeno 391.15. Vreme retencije HPLC: 1.15 minuta (kolona A).

Intermedijeri 10 i 11

Dobijanje Intermedijera 10, Lbenzoil-3-(R)-'metil-4-[(5-hloro-7-karbonil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina i Intermedijera 11, Lbenzoil-3-(R)-metil-4-[(54aloro-7-hidroksikarbonil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina: Smeša 1 -benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-hloro-7-metil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina (1.78 g) i SeCb(4.7 g) u dioksan/vodi (100:1) je refluksovana 10 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana u vakumu da bi se dobio talog. Talog je prečišćen korišćenjem hromatografije na silika gelu sa EtOAc i MeOH u svojstvu elucionih rastvarača i dobijeni su intermedijer 10 (350 mg) i intermedijer 11 (410 mg).

Intermedijer 10, 14}enzoil-3-(R)-metil-44Y5-hloro-74xarbonil-4-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazina: MSm/ z:(M+H)<+>izr. za C22H20CIN4O5: 439.12 Pronađeno 439.01. Vreme retencije HPLC: 1.37 minuta (kolona A); Intermedijer 11, Lbenzoil-3-(R)-metil-4-[(5-hloro-7-hidroksikarbonil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina: MSm/ z:(M+H)<+>izr. za C22H20CIN4O5: 451.11 Pronađeno 455.10. Vreme retencije HPLC: 1.44 minuta (kolona A);

Intermedijeri 12 i 13

Intermedijera 12, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-karbonil-4-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazina i Intermedijer 13, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7midroksikarbonil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina su dobijeni prema proceduri za dobijanje Intermedijera 10 i 11, a korišćenjem Intermedijera 9 kao polaznog materijala.

Intermedijer 12,1 -benzoiI-3-(R)-metil-4-[(74carboniI-4-azaindoI-3-il)-oksoacetil]piperazina: MSm/ z:(M+H)<+>izr. za C22H21CrN404: 405.16 Pronađeno 405.14. Vreme retencije HPLC: 0.91 minut (kolona A); Intermedijer 13, 14jenzoil-3-(R)-metil-44^(7-hidroksikarbonil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina: MSm/ z:(M+H)<+>izr. za C22H22CrN405: 421.15 Pronađeno 421.09. Vreme retencije HPLC: 1.02 minuta (kolona A);

Intermedijeri 14a- l - 14a- 21

Sledeći agensi kalaja i agensi borona mogu biti nabavljeni iz komercijalnih izvora i korišćeni bez daljeg tretiranja (Tabela 2).

Pobijanje agenasa kalaja:

Intermedijeri 14- 1 - 14- 65

Sledeći poznati agensi kalaja i borona mogu biti pripremljeni prema dokumentovamm procedurama koje su naznačene bez bilo kakvih izmena (Tabela 3):

Intermedijer 14- 66

Dobijanje 2,3-dihIoro-5-(tri-n-butilkalaj)pirazina (primer opšte procedure Kalaj-01, ispod): TMP-Li (2,2,6,6-tetrametilpiperidinil litijum) je dobijen dodavanjem n-butil litijuma (1.6 M, 6.25 mL) u rastvor 2,2,4,4,-tetrametilpiperidina (1.4 g) u suvom TFF-u (180 mL) na-78°C. Zatim je dozvoljeno da se rastvor zagreje do 0°C i mešano na 0°C 15 minuta, a zatim ponovo ohlađeno do -78 °C. U rastvor je dodan 2,3-dihloropirazin (1.35 g), a posle toga je tokom naredna 2 satadodavan tri-n-butilkalaj hlorid (3.25 g). Reakcija je prekinuta vodenim rastvorom amonijum hlorida. Odvojena je organska faza, a vodena fazaje ekstrahovana sa etil acetatom (3x100 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni iznad magnezijum sulfata, filtrirani, a filtrat je koncentrovan u vakumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobio 2,3-dihloro-5-(tri-n-butilkalaj)pirazin (lg).

Intermedijer 14- 67

Dobijanje 2-(tri-n-butilkalaj)pirimidina (primer opšte procedure Kalaj-03, ispod): Tri-n-butilkalaj-litijum je dobijen na 0°C u suvom TFF-u (20 mL) od tri-butilkalaj hidrida (2.2 mL) i LDA (litijum diizopropilamid, 2M, 4.09 mL). Rastvor tri.n.butilkalaj litijuma je ohlađen do -78°C i u njega je dodan 2-bromopirimidin (lg). Reakciona smeša je ostavljena preko 8 sati da se zagreje do sobne temperature. Reakcija je prekinuta sa vodenim rastvorom amonijum hlorida. Odvojena je organska faza, a vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (3x20 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni iznad magnezijum sulfata, filtrirani, a filtrat je koncentrovan u vakumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobio 2'(tri-n-butilkalaj)pirimidin (190 mg).

Intermedijer 14- 68

Dobijanje 2-amino-6-(tri-n-butilkalaj)pirazina (primer opšte procedure Kalaj-04, ispod): U zatvorenoj tubi su u dioksanu (10 mL) sjedinjeni 2-amino-6-hloro-pirazin (lg), bis(tri-butilkalaj) (3.92 mL) i tetrakis-tirfenilfosfin paladijum, Pd(Ph3P)4(lOOmg). Reakciona smeša je zagrevana na 110-120°C 10 časova. Nakon što je ohlađena do sobne temperature, smeša je izlivena u 20 mL vode. Rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (4x20 mL). Sjedinjeni ekstrakti su koncentrovani u vakumu, a dobijeni talog je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobio 2-amino-6-(tri-n-butilkalaj)pirazin (0.5 g).

Intermedijer 14- 69

Dobijanje 2-metilsulfonilamino-5-(tri-n-butilkalaj)pirazina (primer opšte procedure Kalaj-05, ispod): NaH (60%, 20 mg) je dodan u rastvor 2-amino-5-(tri-n-butilkalaj)pirazina (0.2 g) u THF-u (30 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon što je smeša mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi 30 minuta, u nju je dodan metilsulfonil hlorid (63 mg). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 8 časova. Reakcija je prekinuta vodenim rastvorom amonijum hlorida. Odvojena je organska faza, a vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (3x100 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni iznad magnezijum sulfata, filtrirani, a filtrat je koncentrovan u vakumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobio 2-metilsulfonilamino-5-(tri-n-butilkalaj)pirazin (20 mg).

Intermedijeri 14- 70 - 14- 129

Intermedijeri 14-70 - 14-129 su dobijeni praćenjem opštih procedura koje su označene sa Kalaj-01 do Kalaj-05.

Opšta procedura Kalaj- 01:

Baza=LDA, TMP-Li, n-BuLi, S-BuLi ili t-BuLi

Rastvarač-=THF, dietil etar ili DME

R=metil ili butil

U rastvor baze (1.1 ekvivalenata) selektovane sa litijum diizopropilamida, 2,2,6,6,tetrametilpiperidinil litijuma, n-butil litijuma, sek-butil litijuma ili terc-butil litijuma u rastvaraču koji je selektovan sa tetrahidrofurana, dietiletru ili diometoksietanu (koncentracija približno 0.05 mmol baze/mL rastvarača) na -78°C je dodan odgovarajući substrat heteroarila (1.0 ekvivalent), a nakon toga u naredna dva sata i tri-n-butilkalaj hlorid ili trimetilkalaj hlorid (1.1 ekvivalenata). Reakcija je prekinuta vodenim rastvorom amonijum hlorida. Odvojena je organska faza, a vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni iznad magnezijum sulfata, filtrirani, a filtrat je koncentrovan u vakumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobio željeni kalaj.

Opšta procedura Kalaj- 02:

LG=Br ili I; Baza= n-BuLi, S-BuLi ili t-BuLi

Rastvarač-=THF, etar ili DME

R=metil ili butil

U rastvor baze (1.1 ekvivalenata) selektovane sa n-butil litijuma ili terc-butil litijuma u rastvaraču koji je selektovan sa tetrahidroturana, dietiletru ili diometoksietanu (koncentracija približno 0.05 mmol baze/mL rastvarača) na -78°C. je dodan odgovarajući supstrat aril ili heteroaril bromida ili aril ili heteroaril jodida (1.0 ekvivalent). Reakciona smeša je mešana na - 78°C tokom perioda koji je pogodan za generisanje anjona putem metal-halogen izmene, a potom je dodan tri-n-butilkalaj hlorid ili trimetikalaj hlorid (1.1 ekvivalent). Reakcija je prekinuta vodenim rastvorom amonijum hlorida. Odvojena je organska faza, a vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni iznad magnezijum sulfata, filtrirani, a filtrat je koncentrovan u vakumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobio željeni kalaj.

Opšta procedura Kalaj- 03:

LG=F, Cl, Br, I; Rastvarač-=THF, dietiletarili DME; R=metil ili butil

Tri-n-butilkalaj litijum ili trimetilkalaj litijum (1.3 ekvivalenta) je dobijen na 0°C u suvom rastvaraču koji je selektovan sa THF-a, dietil etru ili dimetoksietanu (20 mL) sa tri-n-butilkalaj hidrida ili trimetilkalaj hidrida (1.3 ekvivalenta) i LDA (litijum diizopropilamida, 1.3 ekvivalenta) pri koncentraciji od oko 0.4 mmol alkilkalaj litijuma/mL rastvarača. Rastvor tri-n-butilkalaj litijuma ili trimetilkalaj litijuma su ohlađeni do -78°C i potom je dodan supstrat odgovarajućeg haloarila ili heteroarila (1.0 ekvivalent). Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature preko 8 časova. Reakcija je prekinuta vodenim rastvorom amonijum hlorida. Odvojena je organska faza, a vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (3x20 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni iznad magnezijum sulfata, filtrirani, a filtrat je koncentrovan u vakumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobio željeni intermedijer kalaja.

Opšta procedura Kalaj- 04:

LG= Cl, Br, I ili OTf; Rasrvarač-=dioksan ili toluen; R=metil ili butil

Substrat odgovarajućeg arila ili heteroarila (1.0 ekvivalent), bis(tri-butilkalaj) ili heksametildikalaj (1.0 ekvivalent) i tetrakis-tirfenilfosfm paladijum, Pd(Ph3P)4(1.0 mol%) su spojeni u dioksanu ili toluenu (10 mL) u zatvorenoj tubi. Reakciona smeša je zagrevana na 110-120°C 10 sati. Nakon što je ohlađena do sobne temperature, reakciona smeša je izlivena u vodu. Rastvor je ekstrahovan etil acetatom a sjedinjeni ekstrakti su koncentrovani u vakumu da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu čime je dobijen željeni produkt kalaja.

Opšta procedura KaIaj- 05:

Sledeća opšta reakciona shema objašnjava derivatizaciju intermedijera kalaja u kojima kalaja ima reaktivnu NH grupu u prstenu ili reaktivnu eksocikličnu amino, hidroksi ili tiol grupu. Polazni kalaj je tretiran bazom u odgovarajućem rastvaraču, a potom sa odgovarajućim elektrofilima kao što su alkil halidi, kiseli hloridi, sulfonil hloridi, izocijanati i slično.

Elektrofil=R'-halid, R'C(0)C1, R'0C(0)C1,

R'R*'NCOCl, RS02C1, R'NCO, R'NSO, R'iVCNR"

E=R-, R'C(O)-, R'OC(O)-, R'R"NC(0)-, R'S02-,

R'NC(O)-, R'NS(O)-, R'NCNR

Rastvarač=CH2Cl2, THF, dietil etar, DiVlF

R=metil ili butil; X=NH, O ili S

Baza= NaH, BuLi, LDA, K2C03, Et3N, DBU,

DMAP, NaHMDS

Odgovarajuća baza selektovana sa natrijum hidrida, n-butil litijuma, litijum diizopropilamida, kalijum karbonata, trietilamina, DBU-a, DMAP-a ili natrijum heksametildisilazida (1.0 ekvivalent) je dodana u rastvor odgovarajućeg supstrata kalaja (kao što je gore opisano, 1.0 ekvivalent) u pogodnom rasvaraču koji je selektovan iz dihlorometana, THF-a, dietiletra ili N,N-dimetilformamida na temperaturi između -78°C i sobne temperature. Nakon što je smeša mešana tokom perioda koji je dovoljan da dozvoli deprotonovanje, obično 5 do 30 minuta, u nju je dodan odgovarajući elektrofil kao što je alkil halid, kiseli hlorid, sulfonil (1.0 ekvivalent). Reakciona smeša je mešana, obično na sobnoj temperaturi, tokom perioda od 2 do 8 sati. Reakcija je prekinuta vodenim rastvorom amonijum hlorida. Odvojena je organska faza, a vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (3x100 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni iznad magnezijum sulfata, filtrirani, a filtrat je koncentrovan u vakumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobio željeni intermedijer kalaja.

Opšta procedura Kalaj- 06:

Aril hilid kalaj agens je rastvoren u odgovarajućem alkoholu, metanolu ili etanolu. Nakon što je u rastvarač dodan katalizator (Pt ili Pd), reakciona smeša je smeštena u vodonično okruženje pod normalnim ili povećanim pritiskom. Kada je reakcija završena, katalizator je filtriran, i, koncentrovanjno polaznojedinjenje daje talog koji je korišćen u sledećim reakcijama bez daljeg prečišćavanja.

Rf=vreme retencije

Sledeća tabela sadrži nove reagense kalaja koji mogu biti dobijeni metodologijom kojaje opisana u prethodnom tekstu i nakon toga mogu biti korišćeni za dobijanje jedinjena formule I.

Selekcija opštih procedura, prekoS^ Arreakcija, ta dobijanje polaznog materijala

Kalajevih agenasa

a. Dobijanje 2-bromo-5-supstituisanog-pirazina, 5-bromo-2-supstituisanog-tiazola, 2-supstituisanog-tiazola, 4-hloro-6-supstituisanog-pirimidina i 5-bromo-2-supstituisanog-pirimida

U flasku su sjedinjeni odgovarajući pirazin, pirimidin ili tiazol (1.0 ekvivalent) i nukleofil, poput amina, alkohola ili tio-derivata u jednoj ekvivalenciji ili u višku u rastvaraču kakav je THF, DMF ili alkohol, sa ili bez dodavanja NaH. Reakciona smeša je mešana jedan do tri dana na sobnoj temperaturi ili pri zagrevanju. Nakon što su uklonjeni svi rastvarači, ostatak je podeljen između saturisanog NaHCCb i EtOAc. Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom a sjedinjeni ekstrakti su koncentrovani u vakumu da bi se dobio talog, koji je prečišćen liromatografijom na silika gelu da bi se dobio željeni produkt.

b. Dobijanje 2-bromo-5,6-disupstituisanog-pirazina

Korak jedan

U flasku su sjedinjeni odgovarajući pirazin (1.0 ekvivalent) i nukleofil, poput amina ili natrijum alkoksida u višku u rastvaraču kao što je voda ili THF ili bez rastvarača. Reakciona smeša je mešana jedan do tri dana na sobnoj temperaturi ili pri zagrevanju. Nakon što du uklonjeni svi rasvarači, ostatak je sakupljen i korišćen u sledećim koracima bez bilo kakvog prečišćavanja.

Korak dva

U flasku su sjedinjeni neprerađeni derivat pirazina koji je dobijen u koraku jedan (1.0 ekvivalent) i nukleofil, poput amina ili natrijum alkoksida u višku u rastvaraču kao što je voda ili THF ili bez rastvarača. Reakciona smeša je mešana jedan do tri dana na sobnoj temperaturi ili pri zagrevanju. Nakon što du uklonjeni svi rasvarači, ostatak je sakupljen i korišćen u sledećim koracima bez bilo kakvog prečišćavanja.

Korak tri

U flasku je neprerađeni derivat pirazina koji je dobijen u koraku dva (1.0

ekvivalent) rastvoren u metilen hloridu. U promešani rastvor je dodan bromin u neznatnom višku. Reakciona smeša je mešana 10 časova na sobnoj temperaturi. Nakon što du uklonjeni svi rasvarači, ostatak je sakupljen i prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobio željeni produkt.

Opšta procedura za dobijanje 2-aIkil-5-bromo-pirimida:

U zatvorenoj tubi su 5-bromo-2-jodopirimidin (1.0 ekvivalent), trialkilaluminijum (1.5 ekvivalenata) i tetrakis-tirfenilfosfin paladijum, Pd(Ph3P)4(1.0mol%) sjedinjeni u dioksanu (10 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 110-120°C 10 časova. Nakon što je ohlađena do sobne temperature, reakciona smeša je izlivena u vodu. Rastvor je ekstrahovan sa etil hloridom i sjedinjeni ekstrakti su koncentrovani u vakumu da bi se dobijeni ostatak prečistio hromatografijom na silika gelu čime je dobijen željeni produkt 2-alikl-5-pirimidina. Dobijanje triazin kalaja za Stile-ovo spajanje da bi se pripremili primeri zahteva 1. (sumpor tada može biti uklonjen pomoću Raney Nickel-a da bi se dobili dodatni desumporovani triazini)

2,2,6,6-tetrametilpiperidin (2.0 ml, 11.81 mmol) u 30 ml THF-a je ohlađen do -78°C i tretiran sa n-butillitijumom (4.7 ml, 11.81 mmol, 2.5M u heksanu). Nakon tridesetominutnog mešanja na 0°C, reakcija je ponovo ohlađena do -78°C i dodan je 3-metiltio-l,2,4-tnazin (l.Og, 7.87 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na-78°C 30 minuta, a posle toga je dodan tributilkalaj hlorid (2.1 ml, 7.87 mmol). Reakciona smeša je držana jedan sat na -78°C, a zatim je ugašena vodom. THF rastvarač je uklonjen na rotacionom evaporatoru a preostali rastvor je ekstrahovan sa etilacetatom. Organska faza je osušena iznad MgSOa, filtrirana i filtrat je koncentrovan. Sa ostatkom je urađena hromatografija čime je dobijeno 96 mg 3-metilokalaj-6-tributilin-l,2,4-triazina.

IH NMR (300Kz, CHC13): S.83 (s, IH); 2.62 ( s, 3H); 2.04 - 0.79 (m, 27H).

LC/MS:(ES+0M7Z(M+H)+ = 41S, RT = 2.29mm.

Inermedijer 15

U smešu 5q (50 mg, 105 umol) i Pd(PPh3)4(25 mg, 21 umol) su dodani 1,4-dioksan (1 ml) ivinil tributilkalaj(50 mg, 158 umol). Reakciona smeša je zagrevana u zatvoremoj tubi 3 sata na 145°C. Nakon hlađenja do temperature okoline, u reakcionu smešu je dodan MeOH (4ml) i zatim je sve filtrirano. Filtrat je prečišćen preparativnom HPLC reverzne faze da bi se dobila TFA soIntermedijera13 korišćenjem metoda:Start%B=30, Finalno%B=75, Vreme gradijenta=20 min, Stopa protoka=25 ml/min, Kolona: YMC Cl8 5um 20x1 OOmm, Frakcionakolekcija: 7.92-8.58 min.'H NMR: (CD3OD) 6 8.61 (s, IH), 8.37 (s, IH), 7.47 (b s, 5H), 7.31(dd, J=17.3, 11.3, IH); 6.50(d, J =17.3, IH), 5.97(d, J =11.3, IH), 3,97 - 3.38 fbm, 8H); LC/MS: (ES~) m'z (M+HY~ = 423, 425; HPLC R, = 1.887.

Inermedijer 14

U smešuintermedijera 5q(30 mg, 63 umol) i Pd(PPh3)4(20 mg, 17 umol) su dodani 1,4-dioksan (1 ml) i tributilkalaj propin (40 mg, 122 umol). Reakciona smeša je zagrevana u zatvoremoj tubi 2 sata na 145°C. Nakon hlađenja do temperature okoline, u reakcionu smešu je dodan MeOH (4ml) i zatim je sve filtrirano. Filtrat je prečišćen preparativnom F1PLC reverzne faze da bi se dobila TFA soIntermedijera 14(l-(4-Benzoil-piperazin-l-il)-2-(4-hloro-7-prop-1 -inil-1 -H-pirolo[2,3-c]piridin-3-il)-etan-1,2-dion) korišćenjem metoda:Start%B=20, Finalno%B=80, Vreme gradijenta=20 min, Stopa protoka=25 ml/min, Kolona: YMC C18 5um 20x1 OOmm, Frakciona kolekcija: 8.74-9.00 min.

'H NMR: (CD3OD) 8 8.47 (s, IH), 8.27 (s, IH), 7.46 (b s, 5H),3.82-3.34 (b m, 8H), 2.26 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z(M-hH)+= 435,437; HPLC K= 2.123.:

Inermedijer 15

U smešu intermedijera 5q (50 mg, 0.11 mmol) i u DMF-u (1 ml) je dodan CuCN (30 mg, 0.335 mmol). Reakciona smeša je zagrevana 30 min na 170°C. Nakon hlađenja do temperature okoline, reakciona smeša je razblažena sa MeOH (15ml) i zatim je fdtrirana korišćenjem sile gravitacije. U ostatak u EtOH (3 ml) na sobnoj temperaturi je uvođen vodonik hlorid u obliku gasa tokom 10 minuta da bi se dobio žuti rastvor, koji je prečišćen preparativnom HPLC reverzne faze korišćenjem metoda: Start%B=l 5, Finalno%B=85, Vreme gradijenta=15 min, Stopa protoka=40 ml/min, Kolona: XTERRA C18 5um 30xl00mm, Frakciona kolekcija: 10.40-10.85 min.<l>H NMR: (CD^OD) 8.35 (s, IH),

'8.33 (s, IH), 7.42 (b s, 5H), 3.95 - 3.41 (b m, SH); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)~ = 440, 442; HPLC R. = 1.820.

Inermedijer 16

Dobijanjeintermedijera 16:

U suspenzijuintermedijera 15(6 mg, 13 umol) u smeši AcOH (0.5 ml) i Ac20 (1 ml) na sobnoj temperaturi je napunjena sa natrijum nitritom (17 mg, 246 umol). Reakciona smeša je je mešna 30 minuta na 0°C, a potom 1 sat na temperaturi okoline. Nakon dodavanja MeOH (4ml) reakciona smeša je prečišćen apreparativnom HPLC reverzne faze da bi se dobio rastvor naslovnog jedinjenja u TFA korišćenjem metoda:Start%B=15, Finalno%B=80, Vreme gradijenta=15 min, Stopa protoka=25 ml/min, Kolona: YMC Cl8 5um 20xl00mm, Frakciona kolekcija: 9.48-10.03min.

<]>H NMR: (DMS0-rf<5) □ 12.76 (s, lHj, 8.48 (s, IH), 8.32 (d,J=3.0, IH), 7.44 (b s, 5FT), 3.97 - 3.47 (b m, overlapping vvith water peak, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+=>441,443; HPLC R, = 1.530.

Ref: Arrude hydrolysis: Evans, D. A.; Čarter, P. H.; Dinsmore, C. J.; Barrovv, J. C; Katz, J. L.; Kung, D. W.Tetrahedron Lett.1997,38,4535

i u njoj citirane reference.

Pobijanje jedinjenja FormuleI

PRIMER 1

Uobičajena procedura za spajanje azaindola sa aromatičnim boron reagensom ( primer

opšte procedure koja je opisana ispod za primere 2- 14) :Dobijanje l-benzoil-3-(R)-metil-44;(7-(4-fluorofenil)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]-piperazina je primer Koraka E koji je opisan u Shemi 15. l-(benzoil)-3-(R)-metil-4-[(7hloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin, Intermedijer 5a, (20 mg, 0.049 mmol), 4-fluorofenilborna kiselina, Intermedijer 14a-9, (8.2 mg, 0.059 mmol), Pd(Ph3P)4(5mg) i K2C03(20 mg, 0.14 mmol) su sjedinjeni u 1.5 mL

DMF-a i 1.5 mL vode u zatvorenoj tubi. Reakciona smeša je zagrevana 10 časova na sobnoj temperaturi na 120°C. Nakon što je ohlađena do rt, reakciona smeša je izlivena u 20 mL vode. Rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (4x20 mL). Sjedinjeni ekstrakti su koncentrovani da bi se dobio talog koji je prečišćen korišćenjem Shimadzu automatizovanog sistema za preparativnu HPLC čime je dobij eno jedinjenje l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(4-fluorofenil)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]-piperazin (1.8 mg, 7.9%). MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C27H24FN.t03:

471.18; Pronađeno: 471.08. Vreme retencije HPLC: 1.12 minuta (kolona A).

PRIMERI 2- 14

Primeri 2-14 su dobijeni praćenjem opšteg metoda koji je analogan načinu za dobijane Primera 1.

Uobičajena procedura za spajanje azaindola sa aromatičnim boron reagensom:Odgovarajući supstituisani intermedijer azaindola (0.049 mmol), odgovarajući derivat borne kiseline (0.059 mmol), Pd(Ph3P)4 (5mg) i K2CO3(20 mg, 0.14 mmol) su sjedinjeni u 1.5 mL DMF-a i 1.5 mL vode u zatvorenoj tubi. Reakciona smešaje zagrevana 10 časova na sobnoj temperaturi na 110-120°C. Nakon što je ohlađena do rt, reakciona smešaje izlivena u 20 mL vode. Rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (4x20 mL). Sjedinjeni ekstrakti su koncentrovani da bi se dobio talog koji je prečišćen korišćenjem Shimadzu automatizovanog sistema za preparativnu HPLC čime je dobijeno željeno jedinjenje.

PRIMER 2

Primer 2, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5g i 4-hlorofenil borne kiseline, Intermedijera 14a-10, da bi se dobio 1-benzoil-4-[(7-(4-hlorofenil)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]-piperazin. MSm/ z:(M+H)<4>" Izr za C27H74FN4O3: 473.14; Pronađeno: 473.13. Vreme retencije HPLC: 1.43 minuta (kolona B).

PRIMER3

Primer 3, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5a i 4-metilfenil borne kiseline, Intermedijera 14a-l 1, da bi se dobio ldoenzoil-3(R)-metil4-[(7-(3-amino-4-metilfenil)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]-piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C27H24CIN4O3: 482.22; Pronađeno: 482.25. Vreme retencije HPLC: 1.35 minuta (kolona B).

PRIMER 4

Primer 4, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od

Intermedijera 5g i 4-hidroksikarbonilfenil bome kiseline, Intermedijera 14a-12, da bi se dobio 14Denzoil-44;(7-(44x:arboksi-fenil)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]-piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C27H24CIN4O3: 483.17; Pronađeno: 483.10. Vreme retencije HPLC: 1.00 minuta (kolona A). PRIMER 5

Primer 5, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od 1-benzoil-3-metil-4-[(7hloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]-piperazina i 3,4-metilenedioksifenil borne kiseUne, Intermedijera 14a-13, da bi se dobio l-benzoil-3-metil-4-[(7-(3,4-metilenedioksifenil)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]-piperazin. MSm/ z:(M+H) Izr za C28H25N4O5: 497.18; Pronađeno: 497.03. Vreme retencije HPLC: 1.41 minuta (kolona B).

PRIMER6

Primer 6, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5a i furan-2.il borne kiseline da bi se dobio l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(4-furan-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]-piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C25H23N4O4 : 443.17; Pronađeno: 443.13. Vreme retencije HPLC." 1.20 minuta (kolona A).

PRIMER7

Primer 7, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5g i furan-2-il bome kiseline da bi se dobio l-benzoil-4-[(7-(furan-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]-piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C24H21N4O4: 42916;

.Pronađeno: 428.98. Vreme retencije HPLC: 1.67 minuta (kolona B).

PRIMER 8

Primer 8, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5g i benzofuran-2-il borne kiseline da bi se dobio Lbenzoil-4-[(7-(benzofuran-2-il)-6-azaindoI-3-il)-oksoacetil]-piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C28H23N4O4 : 479.17; Pronađeno: 479.09. Vreme retencije HPLC: 1.67 minuta (kolona B).

PRIMER 9

Primer 0, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5a i tien-2-il borne kiseline da bi se dobio l-(benzoil)-4-[(7-(tien-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C25H73N4O3S: 459.15; Pronađeno: 459.10. Vreme retencije HPLC: 1.20 minuta (kolona A).

PRIMER 10

Primer 10, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5g i piridin-4-il borne kiseline da bi se dobio l-(benzoil)-4-[(7-piridin-4-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]-piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C25H22N5O3: 440.17; Pronađeno: 440.10. Vreme retencije HPLC: 0.97 minuta (kolona A).

PRIMER 11

Primer 11, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5g i hinolin-8-il borne kiseline, Intermedijera 14a-14, da bi se dobio l-benzoil-4-[(7-(hinolin-8-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]-piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C25H22N5O3: 490.19; Pronađeno: 490.09. Vreme retencije HPLC: 1.34 minuta (kolona B).

PRIMER 12

Primer 12, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5a i 2,4-dimetoksipirimidin-5-il bome kiseline, Intermedijera 14a-4, da bi se dobio l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(2,4-dimetoksipirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]-piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C27H27N605 : 515.20; Pronađeno: 515.28. Vreme retencije HPLC: 1.17 minuta (kolona B).

PRIMER 13

Primer 13, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5b i 2,4-dimetoksipirimidin-5-ill borne kiseline, Intermedijera 14a-4, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2,4-dimetoksi-pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin. !H NMR (500 MHz, CD3OD)5 8.71 (s, IH), 8.64 (s, IH), 8.21 (s, IH), 7.48 (s, 5H), 4.15 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.64-3.34 (m, 8H). MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C29H33N6O5: 531.20; Pronađeno: 531.26. Vreme retencije HPLC: 1.09 minuta (kolona A).

PRIMER 14

Primer 14, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5b i piridin-4-il borne kiseline da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(piridin-4-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]-piperazin (1.8 mg, 7.9%). MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C26H24N504 : 470.18; Pronađeno: 470.32. Vreme retencije HPLC: 1.02 minuta (kolona A).

PRIMER 15

Uobičajena procedura za spajanje azaindola sa aromatičnim kalaj reagensom ( primer

opšte procedure koja je opisana ispod za primere 16- 53) :Dobijanje Primera 15,1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-(l,l-dimetiletiletilaminokarboniI)-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-iI)-oksoaceuTJpi<p>erazina je primer Koraka E koji je opisan u Shemi 15. l-(benzoil)- 4-[(7hloro-4-metoksi-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin, Intermedijer 5b, (20 mg), 2-(l,l-dimetiletiletilaminokarbonil)-5-tributilkalaj-pirazin, (1.2 ekvivalenta, 27 mg) i Pd(PhjP)4(lmg) su sjedinjeni u 1.5 mL dioksana u zatvorenoj tubi. Reakciona smešaje zagrevana 10 časova na sobnoj temperaturi na 110-120°C. Nakon što je ohlađena do rt, reakciona smešaje izlivena u 5 mL vode. Rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (4x5 mL). Sjedinjeni ekstrakti su koncentrovani u vakumu da bi se dobio talog koji je prečišćen korišćenjem Shimadzu automatizovanog sistema za preparativnu HPLC čime je dobij eno jedinjenje l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-(l,l-dimetiletiletiIaminokarbonil)-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin (1 mg). MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C30H32N7O5 : 570.25; Pronađeno: 570.43. Vreme retencije HPLC: 1.83 minuta (kolona B).

PRIMERI 16- 54

Primeri 16-54 su dobijeni praćenjem opšteg metoda koji je analogan načinu opisanom za dobijane Primera 15.

Uobičajena procedura za spajanje azaindola sa aromatičnim kalaj reagensom:Odgovarajući azaindol (0.049 mmol), odgovarajući kalajat (0.059 mmol) i Pd(Ph.3P)4

(lmg) su sjedinjeni u 1.5 mL dioksana u zatvorenoj tubi. Reakciona smešaje zagrevana 10 časova na sobnoj temperaturi na 110-120°C. Nakon što je ohlađena do rt, reakciona smešaje izlivena u 5 mL vode. Rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (4x5 mL). Sjedinjeni ekstrakti su koncentrovani da bi se dobio talog koji je prečišćen korišćenjem Shimadzu automatizovanog sistema za preparati vnu HPLC čime je dobij eno željeno jedinjenje.

PRIMER 16

Primer 12, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5a i pirimidin-5-il tributilkalaj a, Intermedijera 14-9, da bi se dobio l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)+ Izr za C25H23N603: 455.18; Pronađeno: 455.17. Vreme retencije HPLC: 1.33 minuta (kolona B).

PRIMER 17

Primer 17, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5g i pirimidin-5-il tributilkalaja, Intermedijera 14-9, da bi se dobio l-benzoil-4-[(7-(pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C25H23N6O3:441.17; Pronađeno: 441.07. Vreme retencije HPLC: 1.30 minuta (kolona B).

PRIMER 18

Primer 18, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od

Intermedijera 5a i piridin-3-il tributilkalaj a, Intermedijera 14a-2, da bi se dobio l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(piridin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C26H24N503: 454.19; Pronađeno: 454.17. Vreme retencije HPLC: 1.11 minuta (kolona A).

PRIMER 19

Primer 19, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5g i piridin-2-il tributilkalaj, Intermedijera 14a-19, da bi se dobio l-benzoil-4-[(7-(piridin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C25H22N3O3: 440.17; Pronađeno: 440.07. Vreme retencije HPLC: 1.40 minuta (kolona B).

PRIMER 20

Primer 20, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5g i tiazol-2-il tributilkalaj a, Intermedijera 14a-21, da bi se dobio 1-benzoil -4-[(7-(tiazol-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)+ Izr za C23H20N5O3S:

460.14; Pronađeno: 460.15. Vreme retencije HPLC: 1.48 minuta (kolona B).

PRIMER 21

Primer 21, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5b i l-metilpirazol-3-il tributilkalaj a da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(l-metil-pirazol-3-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C25H25N604: 473.19; Pronađeno: 473.28. Vreme retencije HPLC: 1.18 minuta (kolona B).

PRIMER 22

Primer 22, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5b i l-metilpirazol-3-il tributilkalaj a, Lntermedijera 14a-9, da bi se dobio 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(l-metil-pirazol-3-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)+ Izr zaC25H25N604: 473.19; Pronađeno: 473.28. Vreme retencije HPLC: 1.18 minuta (kolona B).PRIMER 23

Primer 23, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5b i Intermedijera 14-9, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(piridazin-4-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C25H23N6O4: 471.18; Pronađeno: 471.26. Vreme retencije HPLC: 1.20 minuta (kolona B).

PRIMER 24

Primer 24, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5b i 2-aminopirimidin-5-il tributilkalaja, Intermedijera 14a-9, da bi se dobio 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-amino-pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C25H24N7O4: 486.19; Pronađeno: 486.24. Vreme retencije HPLC: 1.19 minuta (kolona A).

PRIMER 25

Primer 25, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5b i piridin-3-il tributilkalaj a, Intermedijera 14a-2, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(piridin-3-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C26H24N5O4: 470.18; Pronađeno: 470.19. Vreme retencije HPLC: 1.04 minuta (kolona A).

PRIMER 26

Primer 26, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5b i 2-aminopirazin-5-il tributilkalaj a, Intermedijera 14a-28, da bi se dobio 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-aminopirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)" Izr za C25H24N704: 486.19; Pronađeno: 470.19. Vreme retencije HPLC: 1.13 minuta (kolona B).PRIMER 27

Primer 27, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5b i l-metilimidazol-2-il tributilkalaj a, Intermedijera 14-5, da bi se dobio 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(l-metilimidazol-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C25H25N6C>4: 473.18; Pronađeno: 473.27. Vreme retencije HPLC: 1.07 minuta (kolona B).

PRIMER 28

Primer 28, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5b i l-metilpirol-2-il tributilkalaj a, Intermedijera 14a-15, da bi se dobio 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(l-metil-pirol-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C26H26N5O3: 472.20; Pronađeno: 470.26. Vreme retencije HPLC: 1.11 minuta (kolona A).PRIMER 29

Primer 29. je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5i i l-metilpirazol-3-il tributilkalaja, Intermedijera 14a-9, da bi se dobio 1-benzoil-4-[(4-fluoro-7-(l-metil-pirazol-3-iI)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C24H22FN603: 461.17; Pronađeno: 461.24. Vreme retencije HPLC: 1.36 minuta (kolona A).

PRIMER30

Primer 30, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5i i piridazin-4-il tributilkalaja, Intermedijera 14-8, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-fluoro-7-(piridazin-4-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 9.72 (s, IH), 8.64 (s, IH), 8.39 (s, IH), 8.42 (s, 2H), 8.22 (s, IH), 7.47 (s, 5H), 3.84-3.38 (m, 8H). MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C24H2oFN603: 459.16; Pronađeno: 459.25. Vreme retencije HPLC: 1.26 minuta (kolona A).

PRIMER 32

Primer 32, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5b i pirazin -2-il tributilkalaja, Intermedijera 14a-l, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7pirazin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C25H23N6O3: 471.18; Pronađeno: 471.17. Vreme retencije HPLC: 1.35 minuta (kolona A).

PRIMER 33

Primer 33, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5a i pirazin-2-il tributilkalaja, Intermedijera 14a-l, da bi se dobio l-benzoil-3-(R)-metil-4-[( (pirazin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C25H23H3O3: 455.18; Pronađeno: 455.26. Vreme retencije HPLC: 1.46 minuta (kolona A).

PRIMER 34

Primer 34, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5g i pirazin-2-il tributilkalaja, Intermedijera 14a-l, da bi se dobio l-benzoil-4-[(7-(pirazin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C24H21N6O3: 441.17; Pronađeno: 441.22. Vreme retencije HPLC: 1.22 minuta (kolona A).

PRIMER35

Primer 35, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5b i tiazol-2-il tributilkalaja, Intermedijera 14a-21, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(tiazol-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C24H22N5O3S: 476.14; Pronađeno: 476.20. Vreme retencije HPLC: 1.25 minuta (kolona B).

PRIMER 36

Primer 36, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5b i piridin-2-il tributilkalaja, Intermedijera 14a-19, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(piridin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C26H24N5O4 : 470.18; Pronađeno: 470.17. Vreme retencije HPLC: 1.04 minuta (kolona A).

PRIMER37

Primer 37, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5j i tizol-2-il tributilkalaja, Intermedijera 14a-21, da bi se dobio l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(4-fluoro-7-(tiazol-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C24H2iFN503 : 478.13; Pronađeno: 478.13. Vreme retencije HPLC: 1.34 minuta (kolona A).

PRIMER 38

Primer 38, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5i i pirazol-3-il tributilkalaj ada bi se dobio l-benzoil-4-[(4-fluoro-7-(pirazol-3-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+FT<f>Izr za C23H20FN6O3: 447.16; Pronađeno: 447.15. Vreme retencije HPLC: 1.26 minuta (kolona A).

PRIMER39

Primer 39, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5b i pirazol-3-il tributilkalaja, Intermedijera 14a-19, da bi se dobio ldoenzoil-4-[(4-metoksi-7-(pirazol-3-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C24H23N604: 459.18; Pronađeno: 459.21. Vreme retencije HPLC: 1.11 minuta (kolona A).

PRIMER 40

Primer 40, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5b i pirimidin-5-il tributilkalaja, Intermedijera 14-9, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ r.(M+H)<+>Izr za C25H23N6O4: 471.18; Pronađeno: 471.20. Vreme retencije HPLC: 1.61 minuta (kolona A).

PRIMER 41

Primer 41, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od

Intermedijera 5j i pirimidin-5-il tributilkalaja, Intermedijera 14-9, da bi se dobio l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(4-fluoro-7-(pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 9.26 (m, 3H), 8.39 (m, 2H), 7.56 (m, 5H), 4.72-3.12 (m, 7H), 1.40-0.91 (m, 3H). MSm/ r.(M+H)<+>Izr za C25H22FN6O3: 473.17; Pronađeno: 473.17. Vreme retencije

HPLC: 1.34 minuta (kolona A).

PRIMER 42

Primer 42, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5i i pirimidin-5-il tributilkalaja, Intermedijera 14-9, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-fluoro-7-(pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C24H2oFN603: 459.16; Pronađeno: 459.14. Vreme retencije HPLC: 1.28 minuta (kolona A).

PRIMER 43

Primer 43, (R)-l-benzoil-3-metil-4-[(7-(2,4-dimetoksi-pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C27H27N605 : 515.20; Pronađeno: 515.28. Vreme retencije HPLC: 1.17 minuta (kolona B).

PRIMER 44

Primer 44, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5a i 2,3-dihloropirazin-5-il tributilkalaja, Intermedijera 14-66, da bi se dobio 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(4-metoksi-7-(2,3-dihloropirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin; MSm/ z:(M+Na)<+>Izr za C25H2oC12NaN603: 545.09; Pronađeno: 545.29. Vreme retencije HPLC: 1.87 minuta (kolona B).

PRIMER 45

Primer 45, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5b i 2-etoksitiazol-5-il tributilkalaja, Intermedijera 14-71, da bi se dobio 1-benzoiI-4-[(4-metoksi-7-(2-etoksi-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:

(M+H)+ Izr za C26H26N5O5S: 520.17; Pronađeno: 520.24. Vreme retencije HPLC: 1.32

minuta (kolona A).

PRIMER 46

Primer 46, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5b i 2-amino-pirazin-6-il kalaja, Intermedijera 14-68, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-amino-pirazil-6-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)^ Izr za C25H24N7O4: 486.19; Pronađeno: 486.31. Vreme retencije HPLC: 1.22 minuta (kolona B).

PRIMER 47

Primer 47, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5b i 2-metilsulfonilamino-5-(tir-n-butilkalaj)pirazina, Intermedijera 14-69, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-metilsulfonilamino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C26H26N7O5S: 564.17; Pronađeno: 564.21. Vreme retencije HPLC: 1.24 minuta (kolona A).

PRIMER 48

Primer 48, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5b i 2,4-dimetoksi-l,3,5-triazin-6-il tributilkalaja, Intermedijera 14-70, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2,4-dimetoksi-l,3,5-triazin-6-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C26H26N7O6: 532.19; Pronađeno: 532.12. Vreme retencije HPLC: 1.28 minuta (kolona A).

PRIMER 49

Primer 49, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5b i pirimidin-2-il tributilkalaja, Intermedijera 14-67, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(pirimidin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C25H2jN604 : 471.18; Pronađeno: 471.29. Vreme retencije HPLC: 1.21 minuta (kolona A).

PRIMER 50

Primer 50, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od 1 -(piridin-2-il) -4-[(4-metoksi-7-hloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina i tiazol-2-il tributilkalaja, Intermedijera 14a-21, da bi se dobio l-(piridin-2-il)-4-[(4-metoksi-7-(tiazol-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C24H25N604S: 477.13; Pronađeno: 477.22. Vreme retencije HPLC: 0.98 minuta (kolona A).

PRIMER 51

Primer 51, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5d i pirimidin-5-il tributilkalaja, Intermedijera 14-9, da bi se dobio l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C25H23N6O3: 455.18; Pronađeno: 455.16. Vreme retencije HPLC: 0.98 minuta (kolona A).

PRIMER 52

Primer 52, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5d i pirimidin-2-il tributilkalaja, Intermedijera 14167, da bi se dobio l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(pirazin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C25H23N6O3: 455.18; Pronađeno: 455.16. Vreme retencije HPLC: 1.09 minuta (kolona A).

PRIMER 53

Primer 53, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5d i tiazol-2-il tributilkalaja, Intermedijera 14a-21, da bi se dobio 14oenzoiI-3-(R)-metil-4-[(7-(tiazol-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C24H22N503S: 460.14; Pronađeno: 460.26. Vreme retencije HPLC: 1.02 minuta (kolona A).

PRIMER 54

Primer 54, je izveden prema opštem metodu koji je napred opisan, polazeći od Intermedijera 5d i 2-etoksitiazol-5-il tributilkalaja, Intermedijera 14-71, da bi se dobio 1-benzoil-3-(R)-metiI-4-[(7-(2-etoksi-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiI]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>IzrzaC26H26N504S: 504.17; Pronađeno: 504.18. Vreme retencije HPLC: 1.26 minuta (kolona

A).

PRIMER 55

Jedinjenje iz Primera 15, l-benzoil-4-[4-metoksi(7-(2-l,l-dimetiletilaminokarbonil)-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin (20 mg) je rastvoren u 1 kapi koncentrovane sumporne kiseline. Nakon 30 minuta, smešaje razblažena sa 2 mL metanola. Dobijeni rastvor je injiciran u automatizovani Shimadzu sistem za preparativnu HPLC i HPLC prečišćavanjem je dobijeno jedinjenje Primera 55, l-benzoil-4-[4-metoksi(7-(2-aminokarbonil)-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin (1 mg). MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C26LL4N7O5: 514.78; Pronađeno: 514.22. Vreme retencije HPLC: 1.44 minuta (kolona B).

PRIMER 56

NH4CI u višku (27 mg) je dodan u rastvor l-(benzoil)-3-(R)-metil-4-[(6-cijano-7-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina (20 mg) i NaN3(16 mg) u DMF-u. Reakcija je zagrevana do refluksa tokom 12 časova. Nakon hlađenja, smešaje koncentroavana pod redukovanim pritiskom a ostatak je prečišćen pomoću Shimadzu sistema za preparativnu HPLC i dobijen je l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(6-tetrazol-l-il)-7-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin (6.3 mg). MSm/ z:(M+H)<T>Izr za C22H21N8O3: 445.17; Pronađeno: 3445.16. Vreme retencije HPLC: 1.42 minuta (kolona B): PHX-LUNA Cl8 4.6x30 mm.

PRIMER 57

Dobijanje l-(benzoil)-3-(R)-metil-4-[(7-metoksimetilamino)karbonil)-4-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazina: Smeša Intermedijera 13 (267 mg), N,0-dimetilhidroksilamin vodonik hlorida (248 mg), ugljenik tetrabromida (844 mg), piridina (202 mg) i trifenilfosfina (668 mg) u dihlorometanu (10 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 10 časova. Nakon što je rastvarač uklonjen pod vakumom, ostatak je prečišćen korišćenjem hromatografije na silika gelu čime je dobijen l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-metoksimetilamino)karbonil)-4-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin (56 mg). MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C24H26N505: 464.19; Pronađeno: 464.25. Vreme retencije HPLC: 1.02 minuta (kolona A).

PRIMER 58

Primer 58, je izveden prema istom metodu koji je korišćen za dobijanje Primera 57 sa izuzetkom što se umesto Intermedijera 13 kao polazni materijal koristi Intermedijera 11. Procedurom se dobija l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-hloro-(7-metoksimetilamino)karbonil)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C24H25CrN505: 498.15; Pronađeno: 498.12. Vreme retencije HPLC: 1.39 minuta (kolona A).

Opšta procedura A za dobijanje CO-NR1R2 od COOH

PRIMER59

Dobijanje l-(benzoil)-3-(R)-metil-4-[(5-hloro-7-(metilamino)karbonil)-4-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazina: Smeša Intermedijera 11 (25 mg), metilamina (2M u THF-u, O.OSmL), EDC-a (26 mg), HOBT-a (11.2 mg) i diizopropilamina (43 mg) u tetrahidrofuranu (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 10 časova. Nakon što je rastvarač uklonjen pod vakumom, ostatak je prečišćen korišćenjem hromatografije na silika gelu čime je dobijen l-(benzoil)-3-(R)-metil-4-[(5-hloro-7-(metilamino)karbonil)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin (13.6 mg). MSm/ z:(M+H)<+>Izr za Caj^CIN^: 468.14; Pronađeno: 468.03. Vreme retencije HPLC: 1.33 minuta (kolona A).

Ova opšta procedura A je primenjena za dobijanje primera 94 i 135:

Primer 94

Primer 94, 14oenzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-metilaminokarbonil-furan-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 8.37 (s, IH), 8.06 (s, IH), 7.48-7.26 (m, 7H), 4.08 (s, 3H), 3.83-3.44 (m, 8H), 2.96 (s, 3H). MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C29H26N506 : 516.19; Pronađeno: 516.14. Vreme retencije HPLC: 1.35 minuta (kolona A).

Primer 135

Primer 135, (R)-l-benzoil-3-metil-4-[(7-(4-trilfuorometilbenzilamino)karbonil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C30H27F3N5O4: 578.20; Pronađeno: 578.39. Vreme retencije HPLC: 1.47 minuta (kolona G).

Opšta procedura B za dobijanje CO-NR1R2 od COOH

Dobijanje Primera 136, (R)-l-benzoil-3-metil-4-[(7-(4-metiltiazol-2-il)aminokarbonil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina: U rasvor (R)-l-benzoil-3-metil-4-[(7-hidroksikarbonil -4-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazina (146 mg) u DMF-u (5 ml) na sobnoj temperaturi je dodan pentafluorofenil (70.3 mg) a potom i EDC (73.23 mg). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi 8 časova. Neprerađeni produkt je razblažen sa metilen hloridom i ispran vodom, 0.1 N HC1 i koncentrovanim rastvorom soli. Organska faza je osušena preko MgS04, filtrirana i koncentrovana. Pentafluorofenil estar je korišćen u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.

U mešani rastvor 4-metil-2-amino tiazola (39.6 mg) i Huning-ove baze (49.4 mg) u DMF-u (5 ml) na sobnoj temperaturi je dodan rastvor pentafluorofenil estra (1/3 produkta dobijenog u predhodnom koraku koji je opisan gore) u DMF-u (2 ml). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Neprerađeni produkt je razblažen sa metilen hloridom i ispran saNa2C03(sat) i koncentrovanim rastvorom soli. Organska faza je osušena iznad MgSOa, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen automatizovanog Shimatzu sistema za preparativnu HPLC čime je dobijen (R)-l-benzoil-3-metil-4-[(7-(4-metiltiazol-2-il)arninokarbonil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin (3.6 mg). MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C26H25N604S: 517.17; Pronađeno: 517.41. Vreme retencije HPLC: 1.25 minuta (kolona A).

Ova opšta procedura Bje primenjena za dobijanje primera 137:

Primer137

Primer 137, (R)-Lbenzoil-3-metil-4-[(7-(tiazol-2-il)aminokarbonil-4-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C^dLjN^S: 503.15; Pronađeno: 503.29. Vreme retencije HPLC: 1.33 minuta (kolona A).

PRIMER 60

Dobijanje Lbenzoil-3-(R)-metil-4-[(5-hloro-7-(imidazol-2-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazina: Smeša Intermedijera 10 (34 mg), glioksala (40% u vodi, 0.2mL) i amonijumacetata (139 mg) u metanolu je zagrevana do refluksa 10 časova. Nakon što je ohlađena, smešaje koncentrovana pod redukovanim pritiskom a ostatak je prečišćen pomoću automatizovanog Shimadzu sistema za preparativnu HPLC čime je dobijen Lbenzoilo-(R)-metil-4-[(5-hloro-7-(imidazol-2-il) -4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin (1.8 mg). MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C24H22CIN6O4: 477.14; Pronađeno: 477.13. Vreme retencije HPLC: 1.17 minuta (kolona A).

PRIMER 61

Primer 61, je izveden prema istom metodu koji je korišćen za dobijanje Primera 60 sa izuzetkom što se umesto glioksala kao polazni materijal koristi metilglioksal. Procedurom se dobija l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-hloro-7-(4-metil-imidazol-2-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazm; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C25H24CrN603: 491.16; Pronađeno: 491.13. Vreme retencije HPLC: 1.26 minuta (kolona A).

PRIMER62

Primer 62, je izveden prema istom metodu koji je korišćen za dobijanje Primera 60 sa izuzetkom što se umesto glioksala kao polazni materijal koristi dimetilglioksal. Procedurom se dobija l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-hloro-7-(4,5-dimetil-imudazol-2-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C26H26CrN6C>3: 505.18; Pronađeno: 505.10. Vreme retencije HPLC: 1.24 minuta (kolona A).

PRIMER 63

Dobijanje l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-hloro-7-(oksazol-5-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazina: Smeša Intermedijera 10 (27.6 mg), tozilmetilizocijanida (12.3 mg) i K2CO3(8.7 mg) u MeOH je zagrevana do refluksa 10 časova. Nakon što je ohlađena, smešaje koncentrovana pod redukovanim pritiskom a ostatak je prečišćen pomoću Shimadzu automatizovanog sistema za preparativnu HPLC čime je dobijen l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-hloro-7-(oksazol-5-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin (17.7 mg). MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C24H25CiN504: 478.13; Pronađeno: 478.03. Vreme retencije HPLC: 1.48 minuta (kolona A).

PRIMER 64

Korak 1: Dobijanje 1-64, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(2-propinil)karbonil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina: Propinillitijum (21 mg) je dodan u rastvor Primera 52 (41 mg) u .tetrahidrofuranu (5 ml) na-78°C. Reakcija je prekinuta dodavanjem metanola na -25°C tokom 2 sata. Nakon što su rastvarači uklonjeni pod vakumom, odvojen ostatak je korišten u daljim reakcijama bez dodatnih prečišćavanja. 1-64, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(2-propinil)karbonil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(2-propinil)karbonil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin). MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C25H22CIN4O4: 477.13; Pronađeno: 477.17. Vreme retencije HPLC: 1.46 minuta (kolona A).

Korak 2: Dobijanje Primera 64:

Primer 64

Dobijanje Primera 64, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-hloro-7-(3-metil-pirazol-5-il) -4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina: Smeša 1-64 (neprerađeni produkt iz Koraka 1) i hidrazina

(0.22 mL) u EtOAc (2 mL) i vodi (2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 24 časa. Rastvarači su uklonjeni pod vakumom, a ostatak je prečišćen pomoću Shimadzu automatizovanog sistema za . preparativnu HPLC čime je dobijen l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-hloro-7-(3-metil-pirazol-5-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin (17.7 mg). MSm/ z:(M+H)<f>Izr za C25H24CIN6O3: 491.16;

Pronađeno: 491.19. Vreme retencije HPLC: 1.42 minuta (kolona A).

PRIMERI 65- 67

Procedura za dobijanje primera 65-67 je ista kao ona kojaje predhodno opisana za dobijanje Intermedijera 5a i sastoji se u sledećem: Kalijum 7-(4-metoksifenil)-4-azaindol-3-glioksalat, Intermedijer 4c (174 mg, 0.44 mmol), odgovarajući 1-derivat 1-benzoilpiperazina (0.44 mmol), 3-(dietoksifosforiloksi)-l,2,3-benzotriazm-4(3/7)-jedan (DEPBT) (101 mg, 0.44 mol) i Huning-ova baza (0.5 mL) su sjedinjeni u 5 mL DMF-a. Smešaje mešana 8 časova. DMF je uklonjen putem evaporacije pri redukovanom pritisku, a ostatak je prečišćen korišćenjem Shimadzu automatizovanog sistema za preparativnu HPLC da bi se dobio odgovarajaući derivat l-benzoil-4-[(7-(4-metoksifenil)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina.

PRIMER65

Primer 65, l-(benzoil)-4-[(7- (4-metoksi)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin

je dobijen od kalijum 7-(4-metoksifenil)-4-azaindol-3-glioksalata i odgovarajućeg 1-(benziol)piperazina prema gore navedenoj opštoj proceduri. MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C27H25N4O4: 469.19; Pronađeno: 469.16. Vreme retencije HPLC: 1.26 minuta (kolona A).

PRIMER66

Primer 66, l-(benzoil)-3-(S)-metil-4-[(7-(4-metoksi)-4-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin je dobijen od kalijum 7-(4-metoksifenil)-4-azaindol-3-glioksalata i odgovarajućeg l-(benzioi)-3-metilpiperazina prema gore navedenoj opštoj proceduri. MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C28H27N4O4: 482.20; Pronađeno: 483.17. Vreme retencije HPLC: 1.30 minuta (kolona A).

PRIMER 67

Primer 67, l-(benzoil)-3-(R)-metil-4^(7- (4-metoksifenil)-4-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin je dobijen od kalijum 7-(4-metoksifenil)-4-azaindol-3-glioksalata i odgovarajućeg l-benziol-3-metilpiperazina prema gore navedenoj opštoj proceduri. MSm/ r.

(M+H)<+>Izr za C28H27N4O4: 483.20; Pronađeno: 483.16. Vreme retencije HPLC: 1.28 minuta (kolona A).

PRIMERI68- 79 I 81

Primeri 68-79 i 81 su dobijeni prema istom opštem metodu koji je predhodno opisan za Primere 16-54.

PRIMER 68

Primer 68, je dobijen od Intermedijera 5b i 2,4-dimetoksipirimidin-6-il kalaja, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2,6-dimetoksi-pirimidin-4-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin; 'H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8.20 (s, IH), 8.13 (s, IH), 7.52 (s, IH), 7.42 (m, 5H), 4.11 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.00-3.40 (m, 8H). MSm/ r.(M+H)<+>Izr za C27H27N605 : 513.20; Pronađeno: 513.24. Vreme retencije HPLC: 1.54 minuta (kolona A).

PRIMER69

Primer 69, je dobijen od Intermedijera 5b i 6-metoksipirimidin-6-il kalaja, da bi se dobio 1 -benzoil-4-[(4-metoksi-7-(6-metoksi-piridin-3-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 8.69 (s, IH), 8.63 (s, IH), 8.11 (m, 2H), 7.49 (m, 5H), 7.10 (d, IH, J=8.65 Hz), 4.16 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.00-3.40 (m, 8H). MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C^H^NsOs : 500.09; Pronađeno: 500.20. Vreme retencije HPLC:

1.11 minuta (kolona A).

PRIMER70

Primer 70, je dobijen od Intermedijera 5b i 2-tiamino-tiazol-4-il kalaja, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-dietilamino-tiazol-4-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin;<*>H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 8.47 (s, IH), 7.97 (m, 2H), 7.49 (m,

5H), 4.08 (s, 3H), 3.64 (m, 12H), 1.35 (m, 6H). MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C2sH3iN604S:

547.21; Pronađeno: 547.22. Vreme retencije HPLC: 1.35 minuta (kolona A).

PRIMER71

Primer 71, je dobijen od Intermedijera 5b i tiazol-5-il kalaja, da bi se dobio 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 9.19 (s, IH), 8.64 (s, IH), 8.34 (s, IH), 8.11 (s, IH), 7.46 (m, 5H), 4.00 (s, 3H), 3.55 (m, 8H). MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C^a^N^S: 476.14; Pronađeno: 476.17. Vreme retencije HPLC: 1.13 minuta (kolona A).

PRIMER 72

Primer 72, je dobijen od Intermedijera 5b i 2-dimetilamino-pirazin-5-il kalaja, da bi se dobio l-(benzoil)-4-[(4-metoksi-7-(2-dimetilamino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiLlpiperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C27H28N7O4 : 514.22; Pronađeno: 514.29. Vreme retencije HPLC: 1.27 minuta (kolona A).

PRIMER73

Primer 73, je dobijen od Intermedijera 5b i furan-2-il kalaja, da bi se dobio 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(furan-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/z:(M+H)<+>Izr za C25H23N4O5 : 459.17; Pronađeno: 459.25. Vreme retencije HPLC: 1.15 minuta (kolona

A).

PRIMER 74

Primer 74, je dobijen od Intermedijera 5b i oksazol-2-il kalaja, da bi se dobio 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(oksazol-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6)5 9.19(s, IH), 8.64 (s, IH), 8.34 (s, IH), 8.11 (s, IH), 7.46 (m, 5H), 4.00 (s, 3H), 3.55 (m, 8H). MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C24H22N505: 460.16; Pronađeno: 460.23. Vreme retencije HPLC: 1.22 minuta (kolona A).

PRIMER75

Primer 75, je dobijen od Intermedijera 5b i 6-aminopiridin-2-il kalaja, da bi se dobio Lbenzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-aminopiridin-6-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C26H25N604 : 485.19; Pronađeno: 485.24. Vreme retencije HPLC: 1.15 minuta (kolona A).

PRIMER76

Primer 76, je dobijen od Intermedijera 5b i 6-metilpiirdin-2-il kalaja, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-metil-piridin-6-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C27H26N5O4 : 484.20; Pronađeno: 484.22. Vreme retencije HPLC: 1.24 minuta (kolona A).

PRIMER77

Primer 77, je dobijen od Intermedijera 5b i 6-metoksipiridin-2-il kalaja, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-metoksi-piridin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C27H26N5O5 : 500.19; Pronađeno: 500.23. Vreme retencije HPLC: 1.26 minuta (kolona A).

PRIMER78

Primer 78, je dobijen od Intermedijera 5b i -2-acetilamino-tiazol-5-il kalaja, da bi se dobio Lbenzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-acetilamino-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin; MSm/ z:(M+H)+ Izr za C2ćH25N605S: 533.16; Pronađeno: 533.18. Vreme retencije HPLC: 1.21 minuta (kolona A).

PRIMER 79

Primer 79, je dobijen od Intermedijera 5b i 2-etilamino-pirazin-5-il kalaja, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-etilamino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MS m/ z:(M+H)+ Izr za C27H23N7O4 : 514.22; Pronađeno: 514.18. Vreme retencije HPLC: 1.31 minuta (kolona A).

PRIMER 88

Primer 88, je dobijen od Intermedijera 5b i 2-etil-tiazol-5-il kalaja, da bi se dobio Lbenzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-etil-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)+ Izr za C26H26N504S: 504.17; Pronađeno: 504.32. Vreme retencije HPLC: 1.50 minuta (kolona A).PRIMER 89

Primer 89, je dobijen od Intermedijera 5b i 2-izobutil-tiazol-5-iI kalaja, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-izobutil-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/z:(M+H)<+>Izr za C27H28N503S: 502.19; Pronađeno: 502.26. Vreme retencije HPLC: 1.56 minuta (kolona E).

Primer90

Primer 90, je dobijen od Intermedijera 5b i 2-izobutiI-tiazol-5-il kalaja, da bi se dobio 14oenzoil-4^(4-metoksi-7-(2-izobutil-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C28H30N5O4S: 532.20; Pronađeno: 532.27. Vreme retencije HPLC: 1.57 minuta (kolona E).

Primer 91

Primer 91, je dobijen od Intermedijera 5b i 2-(2-butil)-tiazol-5-il kalaja, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-(2-butil)-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C28H30N5O4S: 532.20; Pronađeno: 532.27. Vreme retencije HPLC: 1.57 minuta (kolona E).

Primer 92

Primer 92, je dobijen od Intermedijera 5b i 2-(tiazol-2-il)-tiazol-5-il kalaja, da bi se dobio 1 -benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-(tiazol-2-il)-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C27H23N604S2: 559.12; Pronađeno: 559.18. Vreme retencije HPLC: 1.55 minuta (kolona E).

Primer 93

Primer 93, je dobijen od Intermedijera 5b i 2-metiltio-tiazoI-5-il kalaja, da bi se dobio 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-metiltio-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)+ Izr za Cas^N^Sa: 522.13; Pronađeno: 522.17. Vreme retencije HPLC: 1.45 minuta (kolona E).

Primer 95

Primer 95, je dobijen od Intermedijera 5b i pirazin-2-il kalaja, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(pirazin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin;<!>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 9.89 (s, IH), 8.70-8.34 (m, 4H), 7.46 (m, 5H), 3.80-3.50 (m, 8H). MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C24H2oFN603: 459.16; Pronađeno: 459.33. Vreme retencije HPLC: 1.46 minuta (kolona G).

Primer 100

Primer 100, je dobijen od Intermedijera 5b i 2-metilamino-3-metoksi-pirazin-5-il kalaja, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-metilamino-3-metoksi-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin;<*>H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 8.65 (s, IH), 8.43 (s, IH), 7.95 (s, IH), 7.45 (m, 5H), 4.21 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.89-3.32 (m, 8H), 3.06 (s, 3H). MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C27H28N7O5: 530.22; Pronađeno: 530.19. Vreme retencije HPLC: 1.31 minuta (kolona A).

Primer 101

Primer 101, je dobijen od Intermedijera 5b i 2-amino-3-metoksi-pirazin-5-il kalaja, da bi se dobio 1 -benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-amino-3-metoksi-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin;<*>H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 8.67 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.48 (m, 5H), 4.22 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.92-3.32 (m, 8H). MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C26H26N7O5: 516.20; Pronađeno: 516.23. Vreme retencije HPLC: 1.27 minuta (kolona GA).

Primer 102

Primer 102, je dobijen od Intermedijera 51 i pirazin-2-il kalaja, da bi se dobio 1-pikolinii-4-[(4-metoksi-7-(pirazin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 9.59 (s, IH), 8.79-7.51 (m, 8H), 4.13 (s, 3H), 3.95-3.34 (m, 8H). MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C24H22N7O4: 472.17; Pronađeno: 472.25. Vreme retencije HPLC: 1.15 minuta (kolona A).

Primer 103

Primer 103, je dobijen od Intermedijera 51 i 2-dimetilamino-pirazin-5-il kalaja, da bi se dobio l-pikolinoil-4-[(4-metoksi-7-(2-dimetilamino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C2.6H27NSO4 : 515.22; Pronađeno: 515.16. Vreme retencije HPLC: 1.29 minuta (kolona A).

Primer 104

Primer 104, je dobijen od Intermedijera 5b i 6-aza-benzofuran-2-il kalaja, da bi se dobio 1 -benzoil-4-[(4-metoksi-7-(6-aza-benzofuran-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin;<1>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8.48 (d, IH, .7=8.5 Hz), 8.36 (s, IH), 8.30 (s, IH), 8.02 (s, IH), 7.64 (d,IH, 7=8.55Hz), 7.41 (m, 4H), 6.92(s, IH), 4.12 (s, 3H), 3.87-3.38 (m, 8H). MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C2SH24N5O5 : 510.18; Pronađeno: 510.33. Vreme retencije HPLC: 1.33 minuta (kolona A).

Primer 105

Primer 105, je dobijen od Intermedijera 5m i 2-dimetilamino-pirazin-5-il kalaja, da bi se dobio (R)-l-pikolinil-3-metil-4-[(7-(2-dimetilamino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin;<*>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 9.89 (s, IH), 8.70-8.34 (m, 4H), 7.46 (m, 5H), 3.80-3.50 (m, 8H). MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C26H27N8O3: 499.22; Pronađeno: 499.27. Vreme retencije HPLC: 1.17 minuta (kolona A).

Primer 106 .

Primer 106, je dobijen od Intermedijera 5n i 2-metildiamino-pirazin-5-il kalaja, da bi se dobio (S)-l-pikolinil-3-metil-4-[(7-(2-dimetilamino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin; 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 9.08-7.49 (m, 9H), 5.00-3.15 (m, 13H), 1.44-1.27 (m, 3H). MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C26H27FNS03:'499.22; Pronađeno: 499.27. Vreme retencije HPLC: 1.19 minuta (kolona A).

Primer 109

Primer 109, je dobijen od Intermedijera 5m i tiazol-5-il kalaja, da bi se dobio (R)-l-pikolinoil-3-metil-4-[(7-(tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin;<*>H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 9.42-7.49 (m, 9H), 4.98-3.14 (m, 7H), 1.43-1.26 (m, 3H). MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C23H2!N603S: 461.14; Pronađeno: 461.28. Vreme retencije HPLC: 1.11 minuta (kolona A).

Primer 110

Primer 110, je dobijen od Intermedijera 5n i tiazol-5-il kalaja, da bi se dobio (S)-l-pikolinoil-3-metil-4-[(7-(tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin;<!>H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 9.44-7.48 (m, 9H), 4.98-3.15 (m, 47H), 1.43-1.26 (m, 3H).MS m/ z: (M+H)+ Izr zaC23H21NĆO3S: 461.14; Pronađeno: 461.27. Vreme retencije HPLC: 1.13 minuta (kolona A).

Primer 111

Primer 111, je dobijen od Intermedijera 5f i 2-amino-pirazin-6-il kalaja, da bi se dobio (R)-l-benzoil-3-metil-4-[(7-(2-amino-pirazin-6-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 8.68-7.45 (m, 10H), 4.89-3.13 (m, 7H), 1.39-0.99(m, 3H). MS m/ z:(M+H)<+>Izr za C25H24N7O3: 470.19; Pronađeno: 470.31. Vreme retencije HPLC: 1.30 minuta (kolona A). Primer 112

Primer 112, je dobijen od Intermedijera 5bf i 2-amino-piirdin-6-il kalaja, da bi se dobio (R)-1 -benzoil-3-metil-4-[(7-(2-amino-piridin-6-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin;<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 8.65-6.89 (m, 11H), 4.90-3.12 (m, 7H), 1.39-0.99 (m, 3H). MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C26H25N6O3: 469.20; Pronađeno: 469.32. Vreme retencije HPLC: 1.26 minuta (kolona A).

Primer 113

Primer 113, je dobijen od Intermedijera 5f i 2-amino-piirdin-5-il kalaja, da bi se dobio (R)-l-benzoil-3-metil-4-[(7-(2-amino-piridin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin;<!>H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 8.75-7.19 (m, 1 IH), 4.91-3.12 (m, 7H),1.38-1.25 (m, 3H). MS m/ z:(M+H)<+>Izr za C26H25N603: 469.20; Pronađeno: 469.34. Vreme retencije HPLC: 1.05 minuta (kolona A). Primer 114

Primer 114, je dobijen od Intermedijera 5f i 5-amino-piirdin-2-il kalaja, da bi se dobio (R)-l-benzoil-3-metil-4-[(7-(5-amino-piridin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; 'H NMR (500 MHz, CD3 OD) 5 8.67-7.20 (m, 11H), 4.88-3.13(m, 7H), 1.39-1.25(m, 3H). MS m/ z:(M+H)<+>Izr za C26H25N603: 469.20; Pronađeno: 469.33. Vreme retencije HPLC: 1.22 minuta (kolona A).

Primer 115

Primer 115, je dobijen od Intermedijera 5b i 2-metilamino-pirazin-5-il kalaja, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-metilamino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin; 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 8.90 (s, IH), 8.61 (s, IH), 8.18 (s, IH), 7.92 (s, IH), 7.46 (m, 5H), 4.12 (s, 3H), 3.85.3.40 (m, 8H), 3.02 (s, 3H). MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C26H26FN704 : 500.20; Pronađeno: 500.23. Vreme retencije HPLC: 1.24 minuta (kolona A).

Primer 116

Primer 116, je dobijen od Intermedijera 5b i 2-(2-pirolidinon-I-iI)-tiazol-5-il kalaja, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-((2-pirolidinom-l-il)-tiazol5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin; MSm/ z:(M+H)" Izr za C28H27N605S: 559.18; Pronađeno: 559.11. Vreme retencije HPLC: 1.39 minuta (kolona E).

Primer 117

Primer 117, je dobijen od Intermedijera 5b i 2-metoksi-piirmidin-5-il kalaja, da bi se dobio 14oenzoil-44;(4-metoksi-7-(2-metoksi-pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za CzćLLsF^Os : 501.19; Pronađeno: 501.12. Vreme retencije HPLC: 1.21 minuta (kolona E).

Primer 118

Primer 118, je dobijen od Intermedijera 5b i 2-(pirol-l-il)-pirimidin-5-il kalaja, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-(pirol-l-il)-pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C29H26N7O4: 536.20; Pronađeno: 536.33. Vreme retencije HPLC: 1.44 minuta (kolona GC).

Primer 119

Primer 119, je dobijen od Intermedijera 5b i pirimidin-4-il kalaja, da bi se dobio 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; 'H NMR (500 MHz, CD3OD)5 9.29 (s, IH), 8.88 (d, IH, J=5.4 Hz), 8.48 (d, IH, J=5.25 Hz), 8.26 (s, IH), 8.18 (s, IH), 7.43 (m, 5H), 4.13 (s, 3H) 3.85-3.47 (m, 8H). MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C25H23N604 : 471.18; Pronađeno: 471.32. Vreme retencije HPLC: 1.35 minuta (kolona G).

Primer 120

Primer 120, je dobijen od Intermedijera 5b i piridazin-3-il kalaja, da bi se dobio 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(piridazin-3-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; 'h NMR (500 MHz, CD3OD)5 9.16(s, IH), 8.77 (d, IH, J=8.5Hz), 8.26 (d, IH, J=3.05 Hz), 8.18 (s, IH), 7.68 (m, IH), 7.43 (m, 5H), 4.13 (s, 3H) 3.85-3.47 (m, 8H). MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C25H23N6O4: 471.18; Pronađeno: 471.16. Vreme retencije HPLC: 1.35 minuta (kolona G).

Primer 125

Primer 125, je dobijen od Intermedijera 5i i pirimidin-4-il kalaja, da bi se dobio 1-benzoil-4-[(4-fluoro-7-(pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 9.36 (s, IH), 8.96 (d, IH, J=5.35 Hz), 8.58 (d, IH, 7=5.10 Hz), 8.43 (s, IH), 8.38 (s, IH), 7.43 (m, 5H), 3.85-3.47 (m, 8H). MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C24H2oFN6042 : 459.16; Pronađeno: 459.15. Vreme retencije HPLC: 1.48 minuta (kolona G).

Primer 126

Primer 126, je dobijen od Intermedijera 5i i oksazol-2-il kalaja, da bi se dobio (R)-l-benzoil-3-metil-4-[7-(oksazol-2-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C24H22N504: 444.17; Pronađeno: 444.25. Vreme retencije HPLC: 1.13 minuta (kolona A).

Primer 131

Primer 131, je dobijen od Intermedijera 5p i tiazol-2-il kalaja, da bi se dobio l-benzoil-4-[7-(tiazol-2-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C23H20N5O3S: 446.13; Pronađeno: 446.04. Vreme retencije HPLC: 1.12 minuta (kolona A).

PRIMER 80

Dobijanje Primera 80, l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-amino-tioazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazina: Smeša Primera 78 (9 mg), TFA (3 mL) i vode (1 mL) je mešana 10 časova na 80°C. Nakon što je rastvarač uklonjen pod vakumom, ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu da bi se dobio Lbenzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-amino-tioazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin (3 mg). MSm/ z:(M+H)<+>Izr za CmFLsNuOsS: 491.15; Pronađeno: 491.21. Vreme retencije HPLC: 1.20 minuta (kolona A).

PRIMER 81

Primer 81, je dobijen od Intermedijera 5b i furan-3-il kalaja, da bi se dobio l-benzoil-4-[7-(furan-3-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C25H73N4O5: 459.17; Pronađeno: 459.24. Vreme retencije HPLC: 1.13 minuta (kolona A).

Primer 150

Primer 150, je dobijen od Intermedijera 5f i 5-amino-pirazin-2-il kalaja, da bi se dobio (R)-l-benzoil-3-metil-4-[(7-(5-amino-pirazin-2-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C25H24N7O3: 470.19; Pronađeno: 470.19. Vreme retencije HPLC: 1.14 minuta (kolona G).

Primer 153

Primer 153, je dobijen od Intermedijera 5f i 2-amino-piirmidin-5-il kalaja, da bi se dobio (R)-l-benzoil-3-metil-4-[(7-(2-amino-pirimidin-5-il)-4-azaindol-3-iI)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C25H24N7O3: 470.19; Pronađeno: 470.22. Vreme retencije HPLC: 1.07 minuta (kolona G).

Primer 147

Intermedijer 5i (16.5 mg, 0.05 mmol) u DMF-u (1 mL) je tretiran sa A^-benzoilpiperazin hidrohloridom, DEBPT-om (15 mg, 0.05 mmol) i Huning-ovom bazom (34 uL, 0.02 mmol) 18 časova na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen u vakumu a ostatak je prečišćen preparativnom HPLC reverzne faze. Frakcije koje su pokazivale dobru LC/MS m/z (M+H)<+>=501 su sakupljene, koncentrovane i ponovo prečišćene korišćenjem preparativne TLC (5% MeOH/CH2Cl2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance. 'H NMR (500 MHz, CDC13)5 11.2(s, IH), 10.0 (s, IH), 9.21 (s, IH), 8.51 (s, IH), 8.41 (s, IH), 8.40 (m, IH), 8.32 (s, IH), 7.62 (m, IH), 7.45 (m, 5H), 3.90-3.50 (bm, 8H).

Primer 156

Primer 156, je dobijen od Intermedijera 5b i 4,4-dimetiloksazolin-2-il kalaja, da bi se dobio 1 -benzoil-4-[(7-(4,4-dimetiloksazolin-2-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C27H2SN5O5: 490.21; Pronađeno: 490.22. Vreme retencije HPLC: 1.20 minuta

(kolona C).

Primer 169, je dobijen od Intermedijera 5b i 2-(4-piridinkarboksamido)-tiazol-5-il kalaja, da bi se dobio l-benzoil-4-[(7-(2-(4-piridinkarboksamido)-tiazol-5-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C30H26N7O5S: 596.17; Pronađeno: 596.14. Vreme retencije HPLC: 1.32 minuta (kolona C).

PRIMERI 82- 86, 98, 107, 108, 129, 130, 132, 133, 134

Primeri 82-86, 98, 107, 108, 127, 128, 129, 130, 132, 133 i 134 su dobijeni prema opštoj proceduri kojaje predhodno opisana za Primere 2-14.

PRIMER 82

Primer 82, je dobijen od Intermedijera 5b i tien-2-il-borne kiseline, da bi se dobio 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(tiopen-2-il)-6--azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/z:(M+H)<+>Izr za C25H23N4O4S: 475.14; Pronađeno: 475.31. Vreme retencije HPLC: 1.14 minuta (kolona A).

PRIMER 83

Primer 83, je dobijen od Intermedijera 5b i tien-2-il-borne kiseline, da bi se dobio 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(tiopen-3-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H^f Izr za C25H23N4O4S: 475.14; Pronađeno: 475.33. Vreme retencije HPLC: 1.16 minuta (kolona A).

PRIMER 84

Primer 84, je dobijen od Intermedijera 5b i 54carboniltien-2-il-borne kiseline, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(5-karbonil-tiopen-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C26H23N404S: 503.14; Pronađeno: 503.23. Vreme retencije HPLC: 1.31 minuta (kolona A).

PRIMER 85

Primer 85, je dobijen od Intermedijera 5b i 5-karbonilfuran-2-iI-borne kiseline, da bi se dobio l-(benzoil)-4-[(4-metoksi-7-(5-karbonil-furan-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C26H23N406S: 487.16; Pronađeno: 487.28. Vreme retencije HPLC: 1.44 minuta (kolona A).

PRIMER 86

Primer 86, je dobijen od Intermedijera 5d i 4-metiltien-2-il-borne kiseline, da bi se dobio l-benzoil3-(R)-metil-4-[(4-metoksi-7-(4-metil-tiopen-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C26H25N4O3S: 473.16; Pronađeno: 473.26. Vreme retencije HPLC: 1.28 minuta (kolona A).

Primer 98

Primer 98, je dobijen od Intermedijera 5d i 2-benzoilfuranil borne kiseline, da bi se dobio l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(benzofuran-2-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin;<l>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8.24 (s, IH), 8.09 (s, IH), 7.70-2.26 (m, 10H), 4.03 (s, 3H), 3.97-3.49 (m, 8H). MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C29H25N4O5 : 5009.18; Pronađeno: 509.18. Vreme retencije HPLC: 1.50 minuta (kolona A).

Primer107

Primer 107, je dobijen od Intermedijera 5m i 2-benzofuranil borna kiseline, da bi se dobio (R)-l-pikolinoil 3-metil-4-[(7-(benzofuran-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; 'H NMR (500 MHz, CDCI3) § 8.77-7.38 (m, 12H), 4.99-3.16 (m, 7H), 1.44-1.27 (m, 3H). MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C28H24N5O4: 494.18; Pronađeno: 494.24. Vreme retencije HPLC: 1.35 minuta (kolona A).Primer 108

Primer 108, je dobijen od Intermedijera 5n i 2-benzofuranil borne kiseline, da bi se dobio (S)-l-pikonoil-3-metil-4-[(7-(benzofuran-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ r.

(M+H)<+>Izr za C28H24N5O4: 494.18; Pronađeno: 494.23. Vreme retencije HPLC: 1.37 minuta (kolona A).

Primer 127

Primer 127, je dobijen od Intermedijera 5i i benzotiopen-2-il bome kiseline, da bi se dobio (R)-l-benzoil-3-metil-4d;7-(benzotiopen-2-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ r. (M+H)+ Izr za C29H25N4O5: 509.16; Pronađeno: 509.21. Vreme retencije HPLC: 1.42 minuta (kolona A).

Primer 128

Primer 128, je dobijen od Intermedijera 5i tiopen-2-il-borne kiseline, da bi se dobio (R)-l-benzoil-3-metil-4-[7-(tiopen-2-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)+ Izr za C25H23N5O3S: 459.15; Pronađeno: 459.27. Vreme retencije HPLC: 1.22 minuta (kolona A).

Primer 129

Primer 129, je dobijen od Intermedijera 5i i tiopen-3-il borne kiseline, da bi se dobio (R)-l-benzoil-3.metil-4-[7-(tiopen-3-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C25H23N4O3S : 459.15; Pronađeno: 459.34. Vreme retencije HPLC: 1.31 minuta (kolona A).

Primer 130

Primer 130, je dobijen od Intermedijera 5i i 2,5-metilizoksazol-4-il borna kiselina, da bi se dobio (R)-l-benzoil-3-metil-4-[7-(2,5-dimetil-izoksazol-4-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C26H26N5O4: 472.20; Pronađeno: 472.28. Vreme retencije HPLC: 1.14 minuta (kolona A).

Primer 132

Primer 132, je dobijen od Intermedijera 5p i 2-metilkarbonil-tiopen-5-il, da bi se dobio 1-benzoil-4-[7-(2-metilkarbonil-tiopen-5-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C26H23N4O4S : 487.14; Pronađeno: 487.20. Vreme retencije HPLC: 1.14 minuta (kolona A).

Primer133

Primer 133, je dobijen od Intermedijera 5p i 24xarbonil-tiopen-5-il borna kiselina, da bi se dobio l-benzoil-4-[7-(2-karbonil-tiopen-5-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>IzrzaC25H2;N404S : 473.13; Pronađeno: 473.11. Vreme retencije HPLC: 1.14 minuta (kolona A).Primer 134

Primer 134, je dobijen od Intermedijera 5p i 4-metil-tiopen-2-il borne kiseline, da bi se dobio l-benzoil-4-[7-(4-metil-tiopen-2-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; (M+H)<+>Izr za C25H23N4O3S: 459.15; Pronađeno: 459.08. Vreme retencije HPLC: 1.26 minuta (kolona G).

Primer 152

Dobijanje Primera 152:

U smešu kiselinskogintermedijera 16(30 mg, 68 u), 3-aminopiridina (26 mg, 0.27 mmol) i DMAP-a (50 mg, 0.41 mmol) su dodani THF (2 ml), i zatim EDC (60 mg, 0.31 mmol). Reakciona smešaje mešana 16 časova na temperaturi okoline. LC/MS analizaje ukazala daje osnovni produkt aktivirani estar. Zatim je reakciona smeša dodana u rastvor 3-aminopiridina (400 mg, 4.25 mmol) u DMF-u (2 ml) i mešana na temperaturi okoline još 16 časova. Nakon dodavanja MeOH (4 ml), reakciona smešaje prečišćena preparativnom HPLC reverzne faze čime je dobijena TFA so jedinjenja iz naslova korišćenjem metoda: Polazni%B=30, Finalni %B=75, Vreme gradijenta=25 min, Stopa Protoka=25 ml/min, Kolona YMC Cl8 5um 20 x 1 OOmm, Frakciona Kolekcija:10.41-11.08 min.'H NMR: (DMSO-d6) 513.04 (s, IH), 1 1.17 (s, IH), 9.17 (s, IH), 8.53 (s, IH), 8.35 (m, 3H), 7.44 (bs, 6H), 3.75.-3.37 (bm, 8H). LC/MS: (F£S+) m/z (M+H)+ =517, 519; HPLC R,= 1.653.

Primer 143

Dobijanje primera 143:

U smešu intermedijera 5q (31 mg, 65 umol) i Pd(PPh3)4(20 mg, 17 umol) su dodani 1,4-dioksan (1 ml) i ii (30 mg, 78 umol). Reakciona smešaje zagrevana u zatvorenoj tubi 4 sata na 145°C. Nakon hlađenja do sobne temperature, u reakcionu smešu je dodan MeOH (4 ml) i smešaje potom filtrirana. Filtrat je prečišćen preparativnom HPLC reverzne faze čime je dobijena TFA so jedinjenja iz naslova korišćenjem metoda: Polazni%B=25, Finalni %B=95, Vreme gradijenta=20 min, Stopa Protoka=25 ml/min, Kolona YMC C18 5um 20 x lOOmm, Frakciona Kolekcija:11.14-11.92 min. 'H NMR: (DMSO-d6) 512.71 (s, IH), 9.01 (s, IH), 8.36 (s, IH), 8.27 (s, IH), 8.08 (s, IH), 7.44 (bs, 5H), 7.44 (bs, 2H), 3.75.-3.37 (bm, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>=490, 492; HPLC Rt=2.250.

Primer 149

Dobijanje primera 149:

Suspenzija jedinjenja Primera 143 (12 mg, 24 umol) i sumporne kiseline (5%, 2 ml) je dopunjena natrijum nitritom (22 mg, 0.32 mol) na 0°C. Reakciona smešaje mešana 30 minuta na 0°C, a zatim još jedan sat na temperaturi okoline. Nakon dodavanja MeOH (4 ml), reakciona smešaje prečišćena preparativnom HPLC reverzne faze čime je dobijena TFA rastvor jedinjenja iz naslova korišćenjem metoda: Polazni%B=20, Finalni %B=85, Vreme gradijenta=15 min, Stopa Protoka=25 ml/min, Kolona YMC C18 5um 20 x lOOmm, Frakciona Kolekcija: 10.67-11.36 min. 'H NMR: (DMSO-d6) 512.62 (s, IH), 8.45 (s, IH), 8.35 (s, IH), 8.29 (s, IH), 8.18 (s, IH), 7.44 (bs, 5H), 3.80.-3.30 (bm, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>=491, 493; HPLC Rt=2.193.

Primer 144

Dobijanje primera 144:

U smešu intermedijera 5q (50 mg, 105 umol) i Pd(PPh3)4(50 mg, 43 umol) su dodani 1,4-dioksan (1 ml) i iii (77 mg, 210 u.mol). Reakciona smešaje zagrevana u zatvorenoj tubi 16 časova na 145°C. Nakon hlađenja do temperature okoline, u reakcionu smešu je dodan MeOH (4 ml) i smešaje potom filtrirana. Filtrat je prečišćen preparativnom HPLC reverzne faze čime je dobijena TFA so jedinjenja iz naslova korišćenjem metoda: Polazni%B=15, Finalni %B=100, Vreme gradijenta=20 min, Stopa Protoka=25 ml/min, Kolona YMC Cl8 5um 20 x lOOmm, Frakciona Kolekcija: 11.80-12.31 min.<*>HNMR:(CD3OD) 6 9.32 (s, IH), 9.25 (s, 2H). 8.50 (s, IH), 8.44 (s, IH), 7.47 (bs, 5H), 4.00-3.44 (bm, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>=475, 477; HPLC R,= 1.833.PRIMER 87

Dobijanje Primera 87: l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-hidroksikarbonil-furan-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina: Smeša jedinjenja Primera 85 (19 mg), NaC102(9.2 mg) u smeši rastvora CH3CN (3 mL) i vode (0.5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 24 časa. Nakon stoje reakcija prekinuta sa IN rastvorom NaOH (1 ml), reaktanti su ekstrahovani sa dietil etrom (3x10 mL). Vodena faza je zakišeljena sa IN HC1 čime je dobijen prikazani produkt u obliku precipitata žute boje (5 mg). MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C26H23N6C>7 : 503.16; Pronađeno: 503.19. Vreme retencije HPLC: 1.37 minuta (kolona A).

Opšta procedura za konverziju -NH2grupe u -NHCOR grupu

Dobijanje Primera 99, l-(benzoil)-4-[(4-metoksi-7-(2-acetilamino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazina: l-(benzoil)-4-[(4-metoksi-7-(2-amino-pirazin-5-iI)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin (4 mg), andacetil anhidrid (20 mg) je rastvoren u piridinu (0.5 ml). Reakcija je mešana tri sata na sobnoj temperaturi. Nakon što je reakcija prekinuta sa MeOH (1 ml), rastvarači su koncentrovani da bi se dobio ostatak koji je prečišćen korišćenjem Shimadzu automatizovanog sistema za preparativnu HPLC čime je dobijeno 3.0 mg željenog jedinjenja, 1-(benzoil)-4-[(4-metoksi-7-(2-acetilamino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina. 'H NMR: (CD3OD) 5 9.58 (s, IH), 9.25 (s, IH), 8.45 (s, IH), 8.10 (s, IH), 7.49 (m, 5H), 4.12 (s, 3H), 3.84-3.35 (m, 8H), 2.27 (s, 3H). MS m/z: (M+H)<+>)<+>Izr za C27H26N7O5: 528.20; Pronađeno: 528.22. Vreme retencije HPLC: 1.33 minuta (kolona A).

Opšta procedura za konverziju -NH2grupe u-OHgrupu

Dobijanje Primera 97, l-(benzoil)-4-[(4-metoksi-7-(2-hidroksil-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazina: l-(benzoil)-4-[(4-metoksi-7-(2-amino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin (15 mg), NaN02(10 mg) je dodan u rastvor H2SO4'(0.1 ml H2S04 razblažene sa 0.3 ml vode). Reakcija je mešana jedan sat na sobnoj temperaturi. Nakon toga je reakciona smeša neutralisana sa saturisanim rastvorom Na2C03(10 ml). Rastvarači su koncentrovani da bi se dobio ostatak koji je prečišćen korišćenjem Shimadzu automatizovanog sistema za preparativnu HPLC čime je dobijeno 4.2 mg željenog jedinjenja, l-(benzoiI)-4-[(4-metoksi-7-(2-hidroksil-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina.<]>H NMR: (CD3OD) 5 8.55 (s, IH), 8.44 (s, IH), 8.31 (s, IH), 8.01 (s, IH), 7.49 (m, 5H), 4.12 (s, 3H), 3.84-3.64 (m, 8H). MS m/z: (M+H)<+>)<+>Izr za C^H^Oj : 487.17; Pronađeno: 487.22. Vreme retencije HPLC: 1.13 minuta (kolona A).

Ova opšta procedura se primenjuje za dobijanje primera 121, 122, 123, 124, 155, 157, i 162.

Primer 121

Primer 121, (R)-l-(benzoil)-3-metil-4-[(4-metoksi-7-(2-hidroksil-pirazin-6-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin. MS m/z: (M+H)<+>)<+>Izr za C25H23N6O5: 471.18; Pronađeno: 471.17. Vreme retencije HPLC: 1.39 minuta (kolona G).

Primer 121-2

Primer 121-2, (R)-l-(benzoil)-3-metil-4-[(4-metoksi-7-(2-hidroksil-4-okso-pirazm-6-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin je izolovan tokom dobijanja Primera 121.. MS m/z: (M+H)<+>Izr za C25H23N605 : 487.17; Pronađeno: 487.17. Vreme retencije HPLC: l.OSminuta (kolona G).

Primer 122

Primer 122, (R)-l-(benzoil)-3-metil-4-[(4-metoksi-7-(2-hidroksil-piridin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)<+>)<+>Izr za C26H24N5O5: 470.18; Pronađeno: 470.17. Vreme retencije HPLC: 1.03 minuta (kolona G).

Primer 123

Primer 123, (R)-l-(benzoil)-3-metil-4-[(4-metoksi-7-(2-hidroksil-piridin-6-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin. MS m/z: (M+H)<+>)<+>Izr za C26H24N5O4: 470.18; Pronađeno: 470.14. Vreme retencije HPLC: 1.28 minuta (kolona G).

Primer 124

Primer 124, (R)-l-(benzoil)-3-metil-4-[(4-metoksi-7-(5-hidroksil-piridin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin. MS m/z: (M+H)+ )<+>Izr za C26H24N504: 470.18; Pronađeno: 470.13. Vreme retencije HPLC: 1.21 minuta (kolona G). Dobijanje primera 138

Dobijanje Primera 138, 1-(benzoil)- 4-[(4-metoksi-7-(l-metilpirazin-2-on-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina: 1-(benzoil)- 4-[(4-metoksi-7-(2-hidroksil-piridin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin (6 mg), Mel (5 mg) i K2CO3(4 mg) su rastvoreni u acetonu (5 ml). Reakciona smešaje mešana četiri sata na sobnoj temperaturi. Nakon što su čvrste supstance uklonjene filtriranjem, polazna tečnost je koncentrovana da bi se dobio talog koji je prečišćen Shimadzu automatskim sistemom za preparativnu HPLC čime je dobijeno 3.0 mg željenog jedinjenja, 1-(benzoil)- 4-[(4-metoksi-7-(l-metilpirazin-2-on-5-iI)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazina. MS m/z: (M+H)+ )" Izr za C26H25N605: 501.19; Pronađeno: 501.14. Vreme retencije HPLC: 1.08 minuta (kolona G).

Primer 139

Intermedijer 4i je rastvoren u DMF-u (2 ml), i u to su dodani 7V-benzoil-(R)-metilpiperazin hidrohlorid (0.092 g, 0.45 mmol) i 3-(dietoksifosforiloksi)-l,2,3-benzotriazin-4(3//)-jedan (DEPBT, 0.180 g, 0.60 mmol), a nakon njih i Af/V-diizopropiletilamin (0.15 ml, 0.87 mmol). Reakciona smešaje mešana 2 sata na r.t, a zatim su isparlj iva jedinjenja isparila pod vakumom. U smešu je dodana voda da bi se indukovala precipitacija, a čvrste supstance su fdtrirane i osušene u vakumu. Prečišćavanje sirove supstance preparativnom hromatografijom na tankom sloju (5% MeOH, CH2CI2), nakon čega je sledilo ispiranje etrom je dalo jedinjenje iz naslova; 'H NMR: (CDCI3) 5 8.78 (s, IH), 8.32 (s, IH), 8.28 (s, IH), 7.84 (s, IH), 7.44 (bs, 5H), 6.56 (s, IH), 5.00-3.00 (bm, 7H), 1.45-1.20 (bs, 3H); LC/MS: (ES+) m/z: (M+H)<+>=521, 523; HPLC R,=1.677

Primer 140

Naslovno jedinjenje je dobijeno prema opštoj proceduri kojaje opisana ranije (Sn-spajanje). 'H NMR: 8.41 (m, IH), 8.33 (m, IH), 8.16 (m, IH), 7.53 (m, IH), 7.47 (bs, 5H), 3.97-3.54 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z: (m+H)<+>=448; HPLC Rt=1.2S min.

Primer 141

Naslovno jedinjenje je dobijeno prema opštoj proceduri kojaje opisana ranije (Sn-spajanje). !H NMR: 5 9.71-9.70 (m, IH), 8.80-8.79 (m, IH), 8.66-8.42 (m, 2H), 8.41-8.35 (m, 2H), 7.99-7.92

(m, IH), 7.69-7.53 (m, IH), 7.48-7.44 (m, IH), 5.05-3.15 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z: (m+H)<+>=474; HPLC R,=l.26 min.

Primer 144

Dobijanje Primera 144:

U smešu intermedijera 5q (50 mg, 105 umol) i Pd(PPh3)4(50 mg. 43 umol) su dodani 1,4-dioksan (1 ml) i iii (77 mg, 210 umol). Reakciona smešaje zagrevana u zatvorenoj tubi-16 časova na 145°C. Nakon hlađenja do temperature okoline, u reakcionu smešu je dodan MeOH (4 ml) i smešaje potom filtrirana. Filtrat je prečišćen preparativnom HPLC reverzne faze čime je dobijena TFA so jedinjenja iz naslova korišćenjem metoda: Polazni%B=15, Finalni %B=100, Vreme gradijenta=20 min, Stopa Protoka=25 ml/min, Kolona YMC Cl8 5um 20 x lOOmm, Frakciona Kolekcija: 11.80-12.31 min. 'HNMR: (CD3OD) 5 9.32 (s, IH), 9.25 (s, 2H), 8.50 (s, IH), 8.44 (s, IH), 7.47 (bs, 5H), 4.00-3.44 (bm, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>=475, 477; HPLC Rt=1.833.

Primer 145

Naslovno jedinjenje je dobijeno prema opštoj proceduri kojaje opisana ranije za primer 146 i intermedijer 4k.. 'H NMR: 8.35-8.33 (m, 2H), 8.11 (s, IH), 7.89 (s, IH), 7.43 (bs, 5H), 3.89-3.49 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z: (m+H)<+>=448; HPLC R,= 1.18 min.

Primer 146

Intermedijer 4m (0.26 mmol) je rastvoren u DMF-u (1 mL) i tretiran sa /V-benzoilpiperazin

hidrohloridom (59 mg, 0.26 mmol), DEBPT (79 mg, 0.26 mmol) i Huning-ovom bazom (90 uL, 0.52 mmol) i reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi 18 časova. Rastvarač je uklonjen u vakumu a ostatak je prečišćen preparativnom HPLC reverzne faze. Sakupljene su frakcije koje su pokazivale dobru LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)^=449, zatim koncentrovane i ponovo prečišćene korišćenjem preparativne TLC (5% MeOH/CHaCL) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.

'H NMR (500 MHz, CDCh): 5 10.07 (s, IH), 9.00 (s, IH), 8.54 (s, IH), 8.39 (s, IH), 7.45 (m, 5H), 3.9-3.5 (bm, 8H).

Primer 148

Naslovno jedinjenje je dobijeno od intermedijera 4n korišćenjem istih uslova koji su ranije opisani za poslednji korak dobijanja intermedijera 5i.<*>H NMR: 8.82 (m, IH), 8.48-8.45 (m, 1H), 8.37-8.33 (m, IH), 8.26-8.23 (m, IH), 7.47 (bs, 5H), 3.97-3.54 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z:

(m+H)<+>=447; HPLC R,=0.94 min.

Primer 151

Primer 151, je dobijen od Intermedijera 51 i tiazol-5-il kalaja da bi se dobio 1 -pikolinoil-4-[(4-metoksi-7-(tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+FTf" Izr za C23H2|N604S: 477.13; Pronađeno: 477.13. Vreme retencije HPLC: 0.94 minuta (kolona G).

Primer 154

Naslovno jedinjenje je dobijeno prema opštim procedurama koje su ranije opisane (Sn-spajanje).

'H NMR: 9.23-9.22 (m, IH), 8.83-8.81 (m, IH), 8.37-8.33 (m, IH), 8.43 (m, IH), 8.36 (m, IH), 7.75-7.73 (m, IH), 7.44 (bs, 5H), 3.85-3.49 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z: (m+H)+ =459; HPLC Rt=1.39 min.

Primer 155

Primer 155, l-(benzoil)-4-[(4-metoksi-7-(2-hidroksil-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C25H23N6O5: 487.17; Pronađeno: 487.14. Vreme retencije HPLC: 1.30 minuta (kolona G).

Primer 157

Primer 157, (R)-l-(benzoil)-3-metil-4-[(4-metoksi-7-(5-hidroksil-pirazin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C2jH23N604: 471.18; Pronađeno: 471.16. Vreme retencije HPLC: 1.09 minuta (kolona G).

Primer 161

Uobičajena procedura za dobijanje A:'H NMR (500 MHz, DMSO) 5 9.67 (s, IH), 8.81 (s, IH), 8.72 (d, 7=5.4 Hz, IH), 8.25 (d, 7=6.1 Hz, IH), 8.00 (dd, 7=8.2 Hz, IH), 7.68 (dd, 7=8.2.7.4 Hz, 2H), 7.60 (dd, 7=7.4,1.8 Hz, 2H), 7.48 (br s, 5H), 4.04-3.46 (m, 8H).MS m/ z: (M+H)+Izr za C28H24N703: 506.19; Pronađeno: 506.15. Vreme retencije HPLC: 1.21 minuta (XTERRAC18 S7 3.0x50 mm).

Primer 162

Primer 162, (R)-l-(benzoil)-3-metil-4-[(4-metoksi-7-(2-hidroksil-pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacctil]piperazin. MSm/ z:(M+H)+ Izr za C25H23N604: 471.18; Pronađeno: 471.13. Vreme retencije HPLC: 0.95 minuta (kolona G).

Primer 163

U rastvor intermedijera 5q (50 mg, 0.11 mmol) u DMF-u (1 ml) je dodan CuCN (30 mg, 0.335 mmol). Reakciona smešaje zagrevana 30 minuta na 170°C. Nakon hlađenja do temperature okoline, reakciona smešaje razblažena sa MeOH (15 ml), filtrirana pod dejstvom gravitacije, i fdtrat je ispario u vakumu posle čega je dobijen braonkasti ostatak koji je bio cijanointermedijer. Ostataku u DMF-u (1 ml) su dodani natrijum azid (61 mg, 0.95 mmol) i amonijum hlorid (50 mg, 0.95 mmol). Smešaje zagrevana jedan sat na 90°C. Zatim je reakciona smeša razblažena sa MeOH (4 ml), fdtrirana, i fdtrat je prečišćen preparativnom HPLC reverzne faze korišćenjem metoda: Polazni%B=20, Finalni %B=80, Vreme gradijenta=l 5 min, Stopa Protoka=40 ml/min, Kolona XTERRA Cl 8 5um 30 x 1 OOmm, Frakciona Kolekcija: 11.26-11.71 min. Materijal je homogenizovan pomoću<*>H NMR i HPLC, iako je masena spektrometrija ukazao na ekstra pik na(M+H)<+=>431; 'HNMR:(CD3OD) 8.41 (s, IH), 8.12 (s. IH), 7.47 (b s, 5H), 3.97-3.47 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>=465, 467; HPLC Rt=1.937.

Primer 164

Primer 164, je dobijen od Intermedijera 5a i 4-hidroksikarbonilfenil borne kiseline da bi se dobio l-benzoil-4-[7-(4-hidroksikarbonilfenil)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C2SH25N405: 497.18; Pronađeno: 497.22. Vreme retencije HPLC: 1.20 minuta (kolona C).

Primer 165

Jedinjenje Primera 165 je dobijeno na sličan način kao jedinjenje Primera 143 polazeći od intermedijera 5r, ali na 125°C 22 sata i prečišćavanje je pomoću hromatografije na tankom sloju (4% MeOH/CH2Cl2). 'H NMR (CDCh) 5 11.85 (s, IH), 9.91 (d, .7=1.6 Hz, IH), 8.70 (d, 7=2.6 Hz, IH), 8.65 (dd, 7=1.6, 2.6 Hz, IH), 8.52 (s, IH), 8.35 (d, 7=73.1 Hz, IH), 3.73 (bm, 2H), 3.56 (b m, 4H), 3.53 (bm, 2H), 1.48 (s, 9H).LC/: (ES+) MS m/z (M+H)<+>=471, 473; HPLC R,= 1.690

Primer 167

Intermedijera 4m (0.098 mmol) je rastvoren u DMF-u (1 ml) i tretiransa N-[ 5-( 2-bromofuroil)]piperazin hidrohloridom (30 mg, 0.098 mmol), DEBPT-om (60 mg, 0.19 mmol) i Huning-ovom bazom (70 uL, 0.19 mmol) i reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi 18 časova.. Rastvarač je uklonjen u vakumu preparativnom HPLC reverzne faze. Sakupljene su frakcije koje su pokazivale dobru LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>=518,520, koncentrovane i ponovo prečišćene korišćenjem preparativne TLC (5% MeOH/CHaCL) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance. 'H NMR: (CDC13) 5 10.7 (s, IH), 9.00 (s, IH), 8.54 (s, IH), 8.40 (s, IH), 7.06 (d, .7=3.4 Hz, IH), 6.46 06 (d, .7=3.4 Hz, IH), 3.90-3.66 (bm, 8H).

Primer 163

Primer 168, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(2-tienilkarbonil)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin, je dobijen reakcijom l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(metoksimetilamino)karbonil)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina i 2-tienil litijuma korišćenjem istih procedura kao za dobijanje 1-64, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(2-propinil)karbonil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina. MSm/ z:(M+H)<+>Izr za C26H23N4O4S: 487.14; Pronađeno: 487.11. Vreme retencije HPLC: 1.31 minuta (kolona A).

6 i kasnije u tekstu, primenjuju se se sledeće definicije.

Biologija

• »uM« znači mikromolarni; • »mL« znači mililitar; • »uL« znači mikrolitar; • »mg« znači miligram;

Materijal i eksperimentalne procedure koje su korišćene za dobijanje rezultata koji su prikazani u Tabelama 1-5 opisane ispod.

Ćelije:

• Produkcija virusa - ćelijska linija bubrega humanog embriona, propagirana u Dulbecco-vom modifikovanom »Eagle« medijumu (Life Tehnologies, Gaithersburg, MD) sa 10% seruma fetusa govečeta (FBS, Sigma, St. Louis, MO). • Virusna infekcija - humana epitelijalna ćelijska linija, HeLa, koja eksprimira HIV-1 receptore, CD4 i CCR5 je propagirana u Dulbecco-vom modifikovanom »Eagle« medijumu (Life Tehnologies, Gaithersburg, MD) sa 10%> seruma fetusa govečeta (FBS, Sigma, St. Louis, MO) kojem je dodan o 0.2 mg/mL geneticina (Life Technologies, Gaithersburg, MD) i 0.4 mg/mL zeocina (Invitrogen, Carlsbad, CA).

Virus-Jednostruka infekcija virusom je dobijena putem ko-transfekcije ćelija bubrega embriona čoveka 293 sa razvijenim DNK vektorom za HIV-1 koji sadrži proviralnu cDNK koja nosi mutaciju tipa delecije u genu za virusni omotač i luciferazni gen koji je umetnut na mesto HIV-1 nef sekvenci (Chen et al, Ref. 41). Transfekcije su izvedene korišćenjem lipofectAMINE PLUS reagensa prema uputstvu proizvođača (Life Technologies, Gaithersburg, MD).

Eksperiment

1. Jedinjenje je dodato HeLa CD4 CCR5 ćelijama koje su kultivisane u mikrotitarskim pločama sa 96 mesta tako da po rupici ploče bude 5 X IO4 ćelija u lOOuL Dulbecco-vog modifikovanog »Eagle« medijuma sa 10% seruma fetusa govečeta u koncentraciji <20uM. 2. Zatim je u Dulbecco modifikovani »Eagle« medijum dodano 100 ul virusa za jednostruku infekciju i jedinjenje u aproksimativnoj multipliciranosti infekcije (MOI), tako daje finalna zapremina po rupici bila 200 ul a finalna koncentracija jedinjenja <20uM.

3. Uzorci su sakupljani 72 sata nakon infekcije.

4. Virusna infekcija je praćena merenjem ekspresije luciferaze iz virusne DNK u inficiranim ćelijama korišćenjem kita za luciferazni reporter gen (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN). Supernatanti inficiranih ćelija su uklonjeni, a po rupici je dodano 50 ul Dulbecco-vog modifikovanog »Eagle« medijuma i 50 ul luciferaznog reagensa iz kita prema preporuci proizvođača (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN). Aktivnost luciferaze je kvantifikovana merenjem luminiscence a korišćenjem Wallac mikrobeta scintilacionog brojača. 5. Procentna inhibicija za svako jedinjenje je izračunata kao procenat kvantifikovanjem stepena ekspresije luciferaze u inficiranim ćelijama u prisustvu svakog jedinjenja kao procenat stepena ekspresije luciferaze koji je uočen u inficiranim ćelijama u odsustvu jedinjenja i odbijanjem tako determinisane vrednosti od 100. 6. EC50obezbeđuje metod za poređenje antivirusne potentnosti jedinjenja ovog pronalaska. Efektivna koncentracija za pedesetoprocentnu inhibiciju (EC50) je izračunata pomoću »Microsoft Excel Xlift curve fitting« softvera. Za svako jedinjenje su napravljene krive na osnovu procentne inhibiciju kojaje izračunata za 10 različitih koncentracija a korišćenjem četveroparametarskog logističkog modela (model 205). EC50vrednost za svako jedinjenje je prikazana u Tabelama 2-4. Za podatke u Tabelama 2-4 ključna je Tabela 1. Rezultati

U Tabelama 2-5. X?, XL+itd. su naznačene tačke spajanja.

5-aza inhibitori prikazani u tabeli 5 mogu biti dobijem od intermedijera la ili 2 ili odgovarajućih 7-desbromo-7-hloro intermedijera koji su dobijeni analogno ovde navedenim metodima ili korišćenjem drugih metoda koji su ovde opisani.

Jedinjenja u Tabeli 2a predstavljaju pnmere nekih od mnoštva inhibitora koji mogu biti dobijeni korišćenjem metodologije kojaje ovde sadržana ili su navedeni u pripremanjujedinjenja u Tabeli 2.

Inhibitori u Tabeli 4a mogu biti dobijeni korišćenjem analognih procedura koje su demonstrirane za dobijanje pnmera u Tabeli 4. Za sva jedinjenja iz tabele 6 dole je pomoću napred opisanog testa, a korišćenjem%inhibicije kao kriterijuma, pokazano da su veoma potentna. U tabeli 6, X2, X4itd. označava tačku spajanja. Velika većina jedinjenja ispoljava inhibiciju veću od 98% pri koncentraciji od lOuM. Vrednost za lOuM je izračunata na sledeći način:

Metod za ekstrapolaciju % inhibicije pri lOuM

Za sva jedinjenja iz tabele 6 dole je pomoću napred opisanog testa, a korišćenjem%inhibicije kao kriterijuma, pokazano da su veoma potentna. U tabeli 56, X2, X4itd. označava tačku spajanja. Velika većina jedinjenja ispoljava inhibiciju veću od 98%o pri koncentraciji od lOuM. Vrednost za lOuM je izračunata na sledeći način:

Metod za ekstrapolaciju % inhibicije pri lOuM

Podaci iz Tabele 6 su dobijeni korišćenjem opštih procedura navedenih gore i korišćenjem sledećih metoda. Nisu predstavljeni podaci za sva jedinjenja pošto su podaci za sva jedinjenja predstavljena pomoću alternativnog metoda u Tabeli 2. Procentna inhibicija za svako jedinjenje je izračunata kvantifikovanjem stepena ekspresije luciferaze u inficiranim ćelijama u prisustvu jedinjenja kao procenta ekspresije luciferaze u inficiranim ćelijama u odsustvu jedinjenja i oduzimanjem te vrednosti od 100. Za jedinjenja koja su testirana za koncentracije manje od lOuM procentna inhibicija je određena putem ekstrapolacije korišćenjem XLfit krive odgovarajućeg oblika "Microsoft Excel spreadsheet" softevera. Krive su dobijene od podataka za 10 tačaka (procentna inhibicija određena za 10 koncentracija jedinjenja) korišćenjem četveroparametarskog logističkog modela (XLfit model 205: y= A+(B-A)/(l+((c/x)<D>))), gde je A=minimalni y, B=maksimalni y, C=logECjo, D=faktor nagiba, a x i y su poznate vrednosti. Ekstrapolacije su izvedene sa otvorenim parametrima A i B.

Na osnovu ovih testova se može zaključiti da su sva jedinjenja ovog pronalaska potentni antivirusni inhibitori.

Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti uzimana oralno, parenteralno (uključujući subkutane injekcije, intravenske, imtramuskularne, intrasternalne injekcione ili infuzione tehnike), putem spreja za inhalaciju, ili rektalno, u formulisanim doznim jedinicama koje sadrže konvencionalne ne-toksične farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvante i posrednike.

Tako je, u saglasnosti sa ovim pronalaskom, dalje obezbeđen metod za tretiranje virusnih infekcija kao što je HIV infekcija i SIDA. Tretiranje uključuje primenu jedinjenja koje sadrži farmaceutski nosač i terapijski efikasnu količinu jedinjenja ovog pronalaska kod bolesnika kojima je takav tretman potreban.

Farmaceutski sastav može biti u obliku oralno-pirmenjivih suspenzija ili tableta; nazalnih sprejeva, sterilnih ubrizgavajućih preparata, na primer, poput sterilne vode ya injekcije ili uljanihsuspenzija ili supozitorija.

Kada se primenjuje oralno kao suspenzija, jedinjenje se dobija prema tehnikama koje su dobro poznate u oblasti farmaceutskih formulacija i mogu sadržavati mikrokristale celuloze za dodavanje mase, alginsku kiselinu ili natrijum alginat kao suspendujući agens, metilcelulozu kao pojačivač viskoznosti i zaslađivače/agense za davanje arome koji su poznati u oblasti. Postoje reč o brzo-delujućim tabletama, moguće je da se u njihovom sastavu nalaze mikrokristali celuloze, dikalcijum fosfati, škrob, magnezijum stearat i laktoza i/ili drugi ekscipijenti, povezivači, produživači, disintegranti, razblaživači i podmazivači koji su poznati u oblasti.

Rastvori ili suspenzije koji se injiciraju mogu biti formulisani prema dosadašnjim saznanjima iz oblasti, korišćenjem odgovarajućih netoksičnih, parenteralno-prihvatljivih razređivača ili rastvarača kao što su manitol, 1,3-butandiol, voda, Ringer-ov rastvor ili izotonični rastvor natrijum hloreida, ili odgovarajući disperzioni ili vlažeći i suspendujući agensi, kao što su sterilna, meka, fiksirana ulja, uključujući sintetičke mono- ili digliceride, i masne kiseline, uključujući oleinsku kiselinu.

Jedinjenja ovog pronalaska kod ljudi mogu biti primenjena oralno u opsegu doza od 1 do 100 mg/kg telesne težine u podeljenim dozama. Drugi preferirani opseg doza je od 1 do 10 mg/kg telesne težineoralno u podeljenim dozama. Drugi preferirani opseg doza je od 1 do 20 mg/kg telesne težineoralno u podeljenim dozama. Međutim, biće razuljivo da će specifični dozni stepen i učestalost doziranja biti zavisni od različitih faktora uključujući aktivnost specifičnih jedinjenja koja su iskorišćena, metaboličku stabilnost i dužinu delovanja tog jedinjenja, starost, telesnu težinu, opšte stanje, pol, način ishrane, oblik i vreme primene, stepen ekskrecije, kombinaciju lekova, jačinu određenog stanja, i tekuću terapiju domaćina.

Shema 41a objašnjava metodologiju za konvertovanje karboksilnih kiselina u alkinil ketone. Intermedijeri alkinil ketona mogu biti knvertovani do pirazola ili izoksazola tokom reakcije sa hidrazinima ili hidroksilaminima.

Claims (1)

1. Jedinjenje patentnog zahteva 35 koje je predstavljeno Formulom I, obuhvata farmaceutski prihvatljive soli, u kojima: Q je selektovano sa grupa koje se sastoje od: R<1>,R2,R<3>, iR<4>, su nezavisno selektovani iz grupa koje sadrže vodonik, halogen, cijano, nitro, COOR<56>, XR<57>, C(0)NR<55>R<56>, B, D, i E uz uslov daje barem jedan od R<!->R<4>selektovan sa B ili E; u kojima - - predstavlja ugljenik-ugljenik vezu ili nije prisutna; m je 1 ili 2; R<5>je vodonik ili (CH2)nCH3, -C(0)(CH2)nCH3>-C(0)0(CH2)nCH3, .C(0)N(CH3)nCH2, i -C(0)Ci.6alkil NH2; gde je n 1-5; R6 je O ili nije prisutno; A je selektovano iz grupe koja sadrži Ci-6alkoksi, aril i heteroaril; u kojima je pomenuti aril fenil ili naftil; pomenuti heteroaril je selektovan sa grupe koja sadrži piridinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, furanil, tienil, pirolil, imidazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, hinolinil, izohinolinil, benzofuranil, benzotienil, benzoimidazolil i benzotiazolil; i pomenuti aril ili heteroaril je alternativno supstituisan sajednim ili dva ista ili različita člana koji su selektovani iz grupe koja sadrži amino, nitro, cijano, hidroksi, Ci_6alkoksi, -C(0)NH2, Ci- t alkil, - NHC(0)CH3, halogen ili trifluorometil; -W-je Bje selektovano iz grupe koja sadrži -C(=NR46)(R4<7>), C(O)NR<40>R<41>, aril, heteroaril, heteroaliciklin, S(0)2R<8>, C(0)R<7>, XR<8>, (Ci-6)alkil NR40R41i (Ci-6)alkilCOOR<8>gde su pomenuti aril, alkil, heteroaril, i heteroaliciklin alternativno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili sajednim do tri ista ili različita supstituenta selektovana iz F grupe; u kojima je aril naftil ili supstituisani fenil; U kojima je heteroaril mono ili biciklični sistem koji sadrži 3 do 7 atoma u prstenu za monociklični sistem, odnosno do 12 atoma u fuzionisanom bicikličnom sistemu, uključujući od 1 do 4 heteroatoma; u kojima je heterociklin 3- do 7-člani monociklični prsten koji može imati 1 do 2 heteroatoma u skeletu prstena i koji može biti fuzionisan benzencvom ili piridinskcm prstenu; D je selektovano iz grupe koja sadrži (Ci-6)alkil i (C2-6)alkenil; gde su pomenuti (Ci_6)alkil i (C2.6)alkenil alternativno supstituisani sajednim do tri ista ili različita halogena ili sajednim do tri ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe koja sadrži C(0)NR<55>R<56>, hidroksi, cijano iXR<57>; E je selektovano iz grupe koja sadrži (Ci-6)alkil i (C2.6)alkenil; gde su pomenuti (Ci-6)alkil i (C2.6)alkenil nezavisno alternativno supstituisani sa članom iz grupe koja sadrži fenil, heteroaril, SMe, SPh, -C(0)NR56R57, C(0)R57>S02(Ci^)alkil i S02Ph; u kojima je heteroaril monociklični sistem koji sadrži od 3 do 7 atoma u prstenu, uključujući od 1 do 4 heteroatoma; F je selektovano iz grupe koja sadrži (Ci-6)alkil, (C3-7)cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklin, hidroksi, (Ci.6)alkoksi, ariloksi, (Ci^)tioalkoksi, cijano, halogen, nitro, -C(0)R 57 , benzi•l, - NR<42>C(0)-(Ci.6)alkil, -NR<42>C(0)-(C3.ć)cikloalkil, -NR<42>C(0)-aril, -NR<42>C(0)-heteroaril, - NR<42>C(0)-heteroaliciklin, 4-, 5- ili 6-očlani prsten cikličnog N-laktama, -NR<42>S(0)2-(Ci-6)alkil, -NR<42>S(<0>)<2->(C3-6)cikloalkil, -NR42S(0)2-aril, -NR<42>S(0)2-heteroaril, -NR<42>S(0)2-heteroaliciklin, - S(OMCw)alkil, -S(0)2-aril, -S(0)2NR4<2>R43, NR<42>R<43>, (Ci.6)alkilC(0)NR<42>R<43>, C(O) NR<42>R43, NHC(O) NR<42>R<43>, OC(O) NR42R4<3>, NHC(0)<O>R<54>, (C1.6)alkilNR42R4<3>, COOR54 i (Ci.6)alkilCOOR<54>; gde su pomenuti (Ci^)alkil, (C3.7)cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklin, (Ci.6)alkoksi i ariloksi alternativno supstituisani sajednim do devet istih ili različitih halogena ili sa jednim do pet istih ili različitih supstituenata selektovanih iz G grupe; gde je aril fenil; heteroaril je monociklični sistem koji sadrži 3 do 7 atoma u prstenu, uključujući 1 do 4 heteroatoma; heteroaliciklin je selektovan ia grupe koja sadrži aziridin, azetidin, pirolidin, piperazin, piperidiii, tetram^ofuran, tetrahidropiran, azepin, i morfolin; G je selektovano iz grupe koja sadrži (Ci^)alkil, (C3-7)cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklin, hidroksi, (Ci.6)alkoksi, ariloksi, cijano, halogen, nitro, -C(0)R<57>, benzil, -NR<48>C(0)-(Ci^)alkil, - NR48C(0)-(C3.6)cikloalkil, -NR48C(0)-aril, -NR48C(0)-heteroaril, -NR<48>C(0)-heteroariciklin, 4-, 5- ili 6-očlani prsten cikličnog N-laktama, -NR<48>S(0)2-(Ci.6)alkil, -NR<48>S(0)2-(C3.6)cikloalkil, - NR<48>S(0)2-aril, -NR<48>S(0)2-heteroaril, -NR48S(0)2-heteroaliciklin, sulfinil, sulfonil, sulfonamid, NR<48>R<49>, (d.6)alkilC(0)NR<48>R<49>, C(0)NR<4>8R49, NHC(O) NR48R49, OC(0)NR<48>R<49>, NHC(0)OR<54>, (C^)alkilNR<48>R<49>, COOR<54>i (Ci^)alkilCOOR54;gde je aril fenil; heteroaril je monociklični sistem koji sadrži 3 do 7 atoma u prstenu, uključujući 1 do 4 heteroatoma; heteroaliciklin je selektovan ia grupe koja sadrži aziridin, azetidin, pirolidin, piperazin, piperidin, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, azepin, i morfolin; R7 je selektovan iz grupe koja sadrži aril, heteroaril, i heterariciklin; gde su pomenuti aril, heteroaril, i heterariciklin alternativno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili sa od jedan do tri ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F; gde je za R7, R<8>, R<8>a,R8<b>aril je fenil, heteroaril je mono- ili biciklični sistem koji sadrži 3 do 7 atoma u prstenu za monociklične sisteme i do 10 atoma u bicikličnom sistemu, uključujući 1 do 4 heteroatoma; gde je heteroaliciklin selektovan ia grupe koja sadrži aziridin, azetidin, pirolidin, piperazin, piperidin, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, azepin, i morfolin; R8 je selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci^)alkil, (C3-7)cikloalkil, (C2-6)alkenil, (C3-7)cikloalkenil, (C2^)alkinil, aril, heteroaril, i heterociklin, gde su pomenuti (Ci.6)alkil, (C3-7)cikloalkil, (C2-6)alkenil, (C3-7)cikloalkenil, (C2-ć)alkinil, aril, heteroaril, i heterociklin alternativno supstituisani jednim do šest istih ili različitih halogena ili sa od jedan do pet istih ili različitih supstituenata selektovanih iz grupe F; R8a je član koji je selektovan iz grupe koja sadrži aril, heteroaril, i heterociklin; gde je svaki pojedini član alternativno supstituisani jednim do šest istih ili različitih halogena ili sa od jedan do pet istih ili različitih supstituenata selektovanih iz grupe F; R8 je selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-6)alkil i fenil; R<9>, R<10>,R<u>,R<1>2,R13,R14,R15, R<16>, su svaki ponaosob nezavisno selektovani iz grupe koja sadrži vodonik i (Ci^)alkil; gde je svaki pomenuti (Ci-ć)alkil alternativno supstituisan sajednim do tri ista ili različita halogena; X je selektovan iz grupe koja sadrži NH ili NCH3, O i S; R<40>{ R<41>su nezavisno selektovani iz grupe koja sadrži (a) vodonik; (b) (Ci-6)alkil ili (C3.7)cikloalkil koji su supstituisani sajednim do tri ista ili različita halogena ili od jedan do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F; i (c) (Ci-6)alkoksi, aril, heteroaril ili heteroaliciklin; ili R<40>i R41koji uzeti zajedno sa azotom sa kojim su spojeni formiraju član koji je selektovan iz grupe koja sadrži aziridin, azetidin, pirolidin, piperazin, 4-NMe piperazin, piperidin, azepin i morfolin; gde su pomenuti aril, heteroaril, i heterociklin alternativno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili sajednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F; gde zaR40i R<41>aril je fenil; heteroaril je monociklični sistem koji sadrži 3 do 6 atoma u prstenu, uključujući 1 do 4 heteroatoma; heteroaliciklin je selektovan ia grupe koja sadrži aziridin, azetidin, pirolidin, piperazin, piperidin, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, azepin, i morfolin; obezbeđeno je da kada je B C(O)NR<40>R<41>, barem jedan odR40i R<41>ne Lude selektovan iz grupa (a) ili (b); dalje je obezbeđeno da kada je B( C\. 6alkil)NR<40>R<41>, samo jedan od R<40>i R<41>može biti vodonik; R<42>i R<43>su selektovani iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci.6)alkil, alil, (Ci^)alkoksi, (C3.7)cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklin; ili R42 i R<43>koji uzeti zajedno sa azotom sa kojim su spojeni formiraju član koji je selektovan iz grupe koja sadrži aziridin, azetidin, pirolidin, piperazin, 4-NMe piperazin, piperidin, azepin i morfolin; gde su pomenuti (Ci^)alkil, alil, (Ci.6)alkoksi, (C3.7)cikloalkil, aril, heteroaril, i heterociklin alternativno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili sajednim do dva ista ili različita supstituenata selektovana iz grupe G; gde zaR41i R<42>aril je fenil; heteroaril je monociklični sistem koji sadrži 3 do 6 atoma u prstenu, uključujući 1 do 4 heteroatoma; heteroaliciklin je selektovan ia grupe koja sadrži aziridin, azetidin, pirolidin, piperazin, piperidin, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, azepin, i morfolin; Rai Rbsu svaki nezavisno H, (Ci^)alkil ili fenil; R4Ć je selektovan iz grupe koja sadrži H, OR<57>, i NR<55>R<56>;obezbeđeno je daje samo jedan od R<55>i R<56>vodonik; R47 je selektovan iz grupe koja sadrži H, amino, halogen, fenil i (Ci_6)alkil; R48i R<49>su nezavisni selektovani iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci^)alkil i fenil; R50 je selektovan iz grupe koja sadrži vodonik i (Ci^)alkil, (C3.6)cikloalkil, i benzil; gde je svaki od pomenutih (Ci_6)alkil, (C3-ć)cikloalkil, i benzila alternativno supstituisan sajednim do tri ista ili različita halogena, amina, OH, CN ili N02; R54 je selektovan iz grupe koja sadrži vodonik i (Ci.6)alkil; R54'je(Ci^)alkil; R55i R<56>su selektovani iz grupe koja sadrži vodonik i (Ci^)alkil; i R57 je selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-6)alkil i fenil.

2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što uključuje farmaceutski prihvatljive soli u kojima: R<1>je vodonik Qje: gde je R selektovano iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, hidroksi, 0(Ci^)alkil, cijano, nitro iXR<57>; gde je R<3>selektovano iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, hidroksi, 0(Ci^)alkil, cijano, COOR<56>, nitro i XR<57>; fenil je alternativno supstituisan sajednim do tri ista ili različita halogena ili jednim od metoksi, hidroksi ili XR<57>; furil, oksazolil, ili pirazolil, su nezavisno alternativno supstituisani halogenom, metoksijem, (Ci-3)alkilom ili XR 57;ili (b)Qje: R<2>i R<3>su nezavisno selektovani iz grupa koje sadrže vodonik, halogen, cijano, nitro, COOR<56>, XR<57>, C(0)NR<55>R<56>, fenil je alternativno supstituisan sajednim do tri ista ili različita halogena ili jednim od metoksi, hidroksi ili XR<57>; furil, oksazolil, ili pirazolil, su nezavisno alternativno supstituisani halogenom, metoksijem, (Ci-3)alki• lom ili XR 57; I za oba (a) i (b): mje2; R5 je vodonik; R<6>ne postoji; A je selektovano iz grupe koja sadrži Ci-6alkoksi, aril i heteroaril; gde je pomenuti aril fenil; gde je pomenuti heteroaril selektovan sa grupe koja sadrži piridinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, furanil, tienil, pirolil, imidazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil i izoksazolil; i pomenuti aril ili heteroaril je alternativno supstituisan sajednim ili dva člana koji su selektovani iz grupe koja sadrži amino, cijano, Ci-6alkoksi, Ci-6alkil, -NHC(0)CH3, halogen ili trifluorometil; - - predstavlja ugljenik-ugljenik vezu; XjeNHili NCH3; R57jeHili (Ci.3)alkil; i R55i R<56>su nezavisno H ili (Cj^alkil.

3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačen time što uključuje farmaceutski prihvatljive soli u kojima: A je selektovano iz grupe koja sadrži fenil i heteroaril; gde je pomenuti heteroaril piridinil, furanil ili tienil; i pomenuti fenil ili pomenuti heteroaril su alternativno supstituisani sajednim ili dva ista ili različita amino, Ci-6alkila, hidroksija, ili halogena;R<9>,R1<0>, R<11>, R<12>, R13,R14, R15 i R<16>, su svaki ponaosob vodonik i li metil uz uslov daje samo jedan metil; Qje:(a) i tada je R<2>selektovano iz grupe koja sadrži vodonik, halogen i metoksi; R<3>je vodonik; ili (b)Qje: R je halogen ili vodonik i R je vodonik; i za oba (a) i (b): R<4>je selektovano iz grupe koja sadrži B; B je selektovano iz grupe koja sadrži C(O)NR<40>R<41>, supstituisani fenil, heteroaril, oksazolin, pirazinon i metilen dioksi ili etilen dioksi fuzionisane za benzen ili piridin; gde su pomenuti heteroaril ili fenil alternativno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili sajednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz F grupe;

4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, naznačen time što uključuje farmaceutski prihvatljive soli u kojima: Bje selektovano iz grupe koja sadrži C(O)NR<40>R<41>, supstituisani fenil, heteroaril; gde je pomenuti fenil supstituisan i heteroaril je alternativno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili sajednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz F grupe; F je selektovano iz grupe koja sadrži (Ci^alkil, (C3.6)cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklin, hidroksi, (Ci.6)alkoksi, (Ci-6)tioalkoksi, cijano, halogen, -C(0)R57, benzil, -NR<42>C(0)-(C1.6)alkil, -NR<42>C(0)-(C3.6)cikloalkil, -NR<42>C(0)-aril, -NR<42>C(0)-heteroaril, -NR<42>C(0)-heteroaliciklin, 4-, 5- ili 6-očlani prsten cikličnog N-laktama, -NR<42>S(0)2-(Ci.6)alkil, -NR<42>R<43>, C(O) NR<42>R<43>i COOR<54>; gde su pomenuti (Ci.6)alkil, (C3-6)cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklin, (Ci.

6)alkoksi, alternativno supstituisani sajednim do tri ista ili različita halogena ili sajednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz G grupe; G je selektovano iz grupe koja sadrži (Ci-ć)alkil, hidroksi, (Ci^)alkoksi, halogen, -NR<48>C(0)-(Ci.

6)alkil, -NR<48>C(0)-(C3)cikloalkil, 4-, 5- ili 6-očlani prsten cikličnog N-laktama, -NR<48>S(0)2-(Ci.

6)alkil, NR<48>R<49>, (C,.6)alkilC(0)NR<48>R<49>, C(O) NR48R49 i(Ci.6)alkilNR48R49; R40je vodonik; i R<41>je selektovan iz grupe koja sadrži (Ci-ć)alkil, (C3.7)cikloalkil, fenil i heteroaril; gde su pomenuti (Ci^)alkil, (C3-7)cikloalkil, fenil i heteroaril alternativno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili sajednim do dva ista ili različita supstituenata selektovana iz grupe koja sadrži metil, (Ci-3)alkoksi, heteroaril i aril; gde su pomenuti aril ili heteroaril; alternativno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili sajednim do dva ista ili različita supstituenata selektovana iz grupe koja sadrži (Ci^)alkil, hidroksi, (Ci^)alkoksi, NR<42>C(0)-(Ci.

6)alkil, NR<42>R<43>i C(O) NR<4>2R43.

5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, naznačen time što uključuje farmaceutski prihvatljive soli u kojima: Qje A je fenil, 2-piridil, ili 3-piridil; B je selektovano iz grupe koja sadrži C(O)NR<40>R<41>ili heteroaril; gde je pomenuti heteroaril alternativno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili sajednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz F grupe;

6. Jedinjenje-prema patentnom zahtevu 5, naznačen time što uključuje farmaceutski prihvatljive soli u kojima: Bje heteroaril; gde je pomenuti heteroaril alternativno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili sajednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz F grupe;

7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, naznačen time što uključuje farmaceutski prihvatljive soli u kojima: Qje R2 je selektovano iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, i metoksi; R<4>jeB; B je selektovano iz grupe koja sadrži C(O)NR<40>R<4I>ili heteroaril; gde je pomenuti heteroaril alternativno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili sajednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz F grupe;

8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, naznačen time što uključuje farmaceutski prihvatljive soli u kojima: A je fenil, 2-piridil, ili 3-piridil.

9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, naznačen time što uključuje farmaceutski prihvatljive soli u kojima: Bje-C(O)NR40R41.

10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, naznačen time što uključuje farmaceutski prihvatljive soli u kojima Bje heteroaril; gde je pomenuti heteroaril alternativno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili sajednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz F grupe;

11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, i time što je F selektovano iz grupe koja sadrži (Ci-6)alkil, (C3-6)cikloalkil, (Ci^)alkoksi, hidroksi, heteroaril, heteroaliciklin, metoksi, S(Ci_3)alkil, halogen, -C(0)R<57>, C(0)NR<42>R<43>, -NR<42>C(0)-(Ci.6)alkil, - NR<42>C(0)-(C3^)cikloalkil, -NR<42>C(0)-aril, -NR<42>C(0)-heteroaril, -NR<42>C(0)-heteroaliciklin, 4-,

5- ili 6-očlani prsten cikličnog N-laktama, -NR<42>S(0)2-(Ci-6)alkil, -NR<42>S(0)2-(C3^)cikloalkil, - NR<42>S(0)2-aril, -NR<42>S(0)2-heteroaril, -NR<42>S(0)2-heteroaliciklin, NR<55>(d.3)NR<55>R<56>i COOR<54>.

12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 11, i time stoje A je fenil, 2-piridil, ili 3-piridil;

13. Jedirijenje prema patentnom zahtevu 4, naznačen time što uključuje farmaceutski prihvatljive soli u kojima: Qje R2 je selektovano iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, i metoksi; R<3>je vodonik; B je selektovano iz grupe koja sadrži C(O)NR<40>R<41>i heteroaril; gde je pomenuti heteroaril alternativno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili sajednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz F grupe;

14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, i time što je R<2>fluoro.

15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, i time što je R metoksi.

16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, i time što: Bje heteroaril selektovan iz grupe koja sadrži tiazol, piridazin, pirazin, pirazol, izoksazol, izotiazol, imidazol, furil, tienil, oksazol, oksadiazol, tiadiazol, pirimidin, pirazol, triazin, triazol, tetrazol, piridil, indol, azaindol, i diaza-indol; gde je pomenuti heteroaril alternativno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili sajednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz F grupe;

17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, i time što: B je heteroaril selektovan iz grupe koja sadrži tiazol, piridazin, pirazin, pirazol, izoksazol, izotiazol, imidazol, furil, tienil, oksazol, oksadiazol, tiadiazol, pirimidin, pirazol, triazin, triazol, tetrazol, piridil, indol, azaindol, i diaza-indol; gde je pomenuti heteroaril alternativno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili sajednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz F grupe; ?

18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 13, i time što: Bje heteroaril selektovan iz grupe koja sadrži tiazol, piridazin, pirazin, pirazol, izoksazol, izotiazol, imidazol, furil, tienil, oksazol, oksadiazol, tiadiazol, pirimidin, pirazol, triazin, triazol, tetrazol, piridil, indol, azaindol, i diaza-indol; gde je pomenuti heteroaril alternativno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili sajednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz F grupe;

19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, i time što: Bje heteroaril selektovan iz grupe koja sadrži tiazol, piridazin, pirazin, pirazol, izoksazol, izotiazol, imidazol, furil, tienil, oksazol, oksadiazol, tiadiazol, pirimidin, pirazol, triazin, triazol, tetrazol, piridil, indol, azaindol, i diaza-indol; gde je pomenuti heteroaril alternativno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili sajednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz F grupe;

20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, i time što: Bje heteroaril alternativno supstituisan sajednim do tri ista ili različita halogena ili supstituentom koji je selektovan iz grupe koja sadrži hidroksi, Ci-Cćalkil, C\- Ce alkoksi, C1-C3tioalkoksi, -C(0)H, -COOH, -COOCi-C6alkil, -NHC(0)-(CrC6alkil), -NHS(0)2-(Ci-C6alkil), -C(0)NH2, -C(0)NHMe, - C(0)NHMe2, trifluorometil, -NR<55>R<56>, NR<55->(CrC6alkil)- NR<55>R<56>, tiazol, pirol, piperazin, pirolidin i N-pirolidin.

21. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, i time što: B je -C(0)NH-heteroaril gde je pomenuti heteroaril alternativno supstituisan sajednim do tri ista ili različita halogena ili supstituentom koji je selektovan sa grupe koja sadrži( C1-C6alkil), amino, NHC(0)-(Ci-C6alkil), -metoksi, -NH(Ci-C6alkil), -i N(Ci-C6alkil)2.

22. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, i time što: B je heteroaril alternativno supstituisan sajednim do tri ista ili različita halogena ili supstituentom koji je selektovan sa grupe koja sadrži( Ci-Cćalkil), amino, NHC(0)-(Ci-C6alkil), NHS(0)2-(Ci-C6alkil), -metoksi, -CO-NH2, -C(0)NHMe, -C(0)NHMe2 .trifluorometil, - NH(CrC6alkil), -N(d-C6alkil)2i 4-,5-, ili 6-očlani ciklični N-laktam.

23. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, i time što: Bje -C(0)NH-heteroaril gde je pomenuti heteroaril alternativno supstituisan sajednim do tri ista ili različita halogena ili supstituentom koji je selektovan sa grupe koja sadrži( Ci-Cćalkil), amino, NHC(0)-(CrC6alkil), -metoksi, -NH(Ci-C6alkil), -i N(Ci-C6alkil)2.

24. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 16, i time što: Bje heteroaril alternativno supstituisan sajednim do tri ista ili različita halogena ili supstituentom koji je selektovan iz grupe koja sadrži hidroksi, C\- Ce alkil, Ci-Cćalkoksi, C1-C3tioalkoksi, amino, -C(0)H, -COOH, -COOCi-C6alkil, -NHC(0)-(Ci-C6alkil), -NHS(0)2-(Ci-C6 alkil), metoksi, -C(0)NH2, -C(0)NHMe, -C(0)NHMe2, trifluorometil, -NR<55>R<56>, NR<55->(CrC6alkil)- NR<55>R<56>, tia<z>ol, pirol, piperazin, pirolidin i N-pirolidin.

25. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 13, i time što: Bje -C(0)NH-heteroaril gde je pomenuti heteroaril alternativno supstituisan sajednim do tri ista ili različita halogena ili supstituentom koji je selektovan iz grupe koja sadrži( Ci-Cg alkil), amino, NHC(0)-(CrC6alkil), -metoksi, -NH(Ci-C6alkil), -i N(CrC6 alkil)2.

26. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, i time što: Bje tienil.

27. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 24, i time što: Bje tienil alternativno supstituisan sajednim do tri ista ili različita halogena ili supstituentom koji je selektovan iz grupe koja sadrži hidroksi, Ci-Cćalkil, Ci-Cćalkoksi, C1-C3tioalkoksi, - C(0)H, -COOH, -COOCi-C6alkil, -NHC(0)-(d-C6 alkil), -NHSCOMd-Cfi alkil), metoksi, - C(0)NH2, -C(0)NHMe, -C(0)NHMe2, trifluorometil, -NR<55>R<56>, NR<55->(CrC6alkil)-NR<55>R<56>, heteroaril, piperazin, pirolidin i N-pirolidin i trifluorometil.

28. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, i time što: Bje tienil.

29. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 27, i time što: Bje tienil alternativno supstituisan sajednim do tri ista ili različita halogena ili supstituentom koji je selektovan iz grupe koja sadrži hidroksi, CpCć alkil, -NHC(0)-(Ci-C6alkil), -C(0)NH2, - C(0)NHMe, -C(0)NHMe2i -NRS5R<56>.

30. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, i time što: B je tienil alternativno supstituisan sajednim do tri ista ili različita halogena ili supstituentom koji je selektovan iz grupe koja sadrži hidroksi, Cj-Cćalkil, Cj-Cćalkoksi, C1-C3tioalkoksi, - C(0)H, -COOH, -COOC,-C6alkil, -NHC(0)-(Ci-C6alkil), -NHS(0)2-(CrC6alkil), metoksi, - C(0)NH2, -C(0)NHMe, -C(0)NHMe2) trifluorometil, -NR<55>R<56>, NR<55->(CrC6alkil)-NR55R56, heteroaril, piperazin, pirolidin i N-pirolidin i trifluorometil.

31. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 13, i time što: B je heteroaril selektovan iz grupe koja sadrži tiazol, piridazin, pirazin, pirazol, izoksazol, izotiazol, imidazol, furil, tienil, oksazol, oksadiazol, tiadiazol, pirimidin, pirazol, triazin, triazol, tetrazol i piridil; gde je pomenuti heteroaril alternativno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili sajednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz F grupe koja sadrži hidroksi, Ci-C6alkil, Ci-C6alkoksi, C1-C3tioalkoksi, -C(0)H, -COOH, -COOCi-C6alkil, - NHC(0)-(C,-C6alkil), -NHS(0)2-(Ci-C6alkil), metoksi, -C(0)NH2, -C(0)NHMe, - C(0)NHMe2, trifluorometil,-NR55R<56>, NR<55->(Ci-Cfi alkil)-NR<55>R<56>, heteroaril, piperazin, pirolidin i N-pirolidin i trifluorometil.

32. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 17, i time što: Bje heteroaril selektovan iz grupe koja sadrži tiazol, piridazin, pirazin, pirazol, izoksazol, izotiazol, imidazol, furil, tienil, oksazol, oksadiazol, tiadiazol, pirimidin, pirazol, triazin, triazol, tetrazol i piridil; gde je pomenuti heteroaril alternativno supstituisan jeobiini do tri ista ili različita halogena ili sajednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz F grupe koja sadrži hidroksi, Ci-C6alkil, d-C6alkoksi, CrC3 tioalkoksi, -C(0)H, -COOH, -COOCi-C6alkil, - NHC(0)-(Ci-C6alkil), -NHSfOMCj-Cs alkil), metoksi, -C(0)NH2, -C(0)NHMe, - C(0)NHMe2, trifluorometil, -NR<S5>R<56>, NR<55->(Ci-C6 alkil)-NR<55>R<56>, heteroaril, piperazin, pirolidin i N-pirolidin i trifluorometil.

33. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 18, i time što: B je heteroaril selektovan iz grupe koja sadrži tiazol, piridazin, pirazin, pirazol, izoksazol, izotiazol, imidazol, furil, tienil, oksazol, oksadiazol, tiadiazol, pirimidin, pirazol, triazin, triazol, tetrazol i piridil; gde je pomenuti heteroaril alternativno supstituisan jeilnim do tri ista ili različita halogena ili sajednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz F grupe koja sadrži hidroksi, Ci-C6alkil, Ci-C6alkoksi, C,-C3tioalkoksi, -C(0)H, -COOH, -COOCi-C6alkil, - NHC(0)-(Ci-C6alkil), -NHS(0)2-(CrC6alkil), metoksi, -C(0)NH2, -C(0)NHMe, - C(0)NHMe2, trifluorometil, -NR<55>R<56>, NR<55->(CrC6<a>lkil)-NR<55>R<56>, heter<o>aril, piperazin, pirolidin i N-pirolidin i trifluorometil. 33. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, i time što je objašnjeno u Tabeli 2. 35. Jedinjenje Formule I, uključuje farmaceutski prihvatljive soli u kojima: Q je selektovani iz grupe koja sadrži: R1,R2,R<3>, i R4, su nezavisno selektovani iz grupa koje sadrže vodonik, halogen, cijano, nitro, COOR<8>, XR<57>, C(0)R<57>, C(0)NR<55>R<56>, B, D, i E uz uslov daje barem jedan od R<J->R<4>selektovan sa B ili E;gde - - predstavlja ugljenik-ugljenik vezu ili nije prisutna; . - m je 1 ili 2; R5 je vodonik ili (CH^R<44>gde je n 0-6; R6 je O ili nije prisutno; A je selektovano iz grupe koja sadrži Ci-6alkoksi, aril i heteroaril; u kojima je pomenuti aril fenil ili naftil; pomenuti heteroaril je selektovan sa grupe koja sadrži piridinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, furanil, tienil, pirolil, imidazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, hinolinil, izohinolinil, benzofuranil, benzotienil, benzoimidazolil i benzotiazolil; i pomenuti aril ili heteroaril je alternativno supstituisan sajednim ili dva ista ili različita člana koji su selektovani iz grupe koja sadrži amino, nitro, cijano, Ci_6 alkoksi, -C(0)NH2, Ci-6alkil, -NHC(0)CH3, halogen ili trifluorometil; -W-je B je selektovano iz grupe koja sadrži -C(=NR<46>)(R<47>), C(O)NR<40>R<41>, aril, heteroaril, heteroaliciklin, S(0)qR<8>, P(0)(R<8>)(OR<8>)2.q, P(S)(R<8>)(OR<8>)2^, C(0)R<7>, XR<8>, (Ci.6)alkil NR40R41 i (Ci^)alkilCOOR<8>; gde su pomenuti aril, alkil, heteroaril, i heteroaliciklin alternativno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili sajednim do tri ista ili različita supstituenta selektovana iz F grupe; qjeO, 1, ili 2; D je selektovano iz grupe koja sadrži (Ci.6)alkil, (C3-7)cikloalkil, (C2^)alkenil, (C3-7)cikloalkenil, (C2.6)alkinil; gde su pomenuti (Ci-e)alkil, (C3.7)cikloalkil, (C2^)alkenil, (C3-7)cikloalkenil, (C2.o)a!kinil alternativno supstituisani sajednim do tri ista ili različita halogena ili sajednim do tri ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F; E je selektovano iz grupe koja sadrži (Ci-6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (C2-6)alkenil, (C3.7)cikloalkenil, (C2.6)alkinil; gde su pomenuti (Ci-6)alkil, (C3-7)cikloalkil, (C2-6)alkenil, (C3.7)cikloalkenil, (C2.6)alkinil supstituisani sa B, F je selektovano iz grupe koja sadrži (Ci-6)alkil, (C3-7)cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklin, hidroksi, (Cj^alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, heteroalicikloksi, tiohidroksi, (Ci.6)tioalkoksi, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheteroalicikloksi, cijano, halogen, nitro, karbonil, tiokarbonil, benzil, O-tiokarbonil, N-tiokarbonil, C-tioamido, -NR<42>C(0)-(Ci-ć)alkil, -NR<42>C(0)-(C3.

6)cikloalkil, -NR<42>C(0)-aril, -NR<42>C(0)-heteroaril, -NR42C(0)-heteroaliciklin, ciklični N-amido, -NR<42>S(0)2-(Ci.6)alkil, -NR42S(0)2-(C3-6)cikloalkil, -NR<42>S(0)2-aril, -NR<42>S(0)2-heteroaril, - NR<42>S(0)2-heteroaliciklin, -O-karboksi, sulfinil, sulfonil, S(0)2NR<42>R<43>, fosfonil, NR<42>R<43>, (Ci.6)alkilC(0)NR<42>R<43>, C(O) NR<4>2R43,NHC(O) NR<42>R<43>, OC(O) NR<42>R43,NHC(0)OR<54>, (Ci-6)alkilNR<42>R<43>, COOR<54>i (Ci.6)alkilCOOR<54>; gde su pomenuti (C1.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklin, (Ci.6)alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, heteroalicikloksi, (Ci.

6)tioalkoksi, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheteroalicikloksi alternativno supstituisani sajednim do devet istih ili različitih halogena ili sajednim do pet istih ili različitih supstituenata selektovanih iz G grupe; G je selektovano iz grupe koja sadrži (Ci^)alkil, (C3.7)cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklin, hidroksi, (Ci^)alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, heteroalicikloksi, tiohidroksi, (Ci-6)tioalkoksi, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheteroalicikloksi, cijano, halogen, nitro, karbonil, tiokarbonil, benzil, O-tiokarbonil, N-tiokarbonil, C-tioamido,-NR<48>C(0)-(Ci.6)alkil, -NR<48>C(0)-(C3.

6)cikloalkil, -NR<48>C(0)-aril, -NR<48>C(0)-heteroaril, -NR<48>C(0)-heteroariciklin, ciklični N-amido, -NR<48>S(0)2-(C,^)alkil, -NR<48>S(0)2-(C3.6)cikloalkil, -NR<48>S(0)2-aril, -NR<48>S(0)2-heteroaril, - NR<48>S(0)2-heteroaliciklin, O-karboksi, sulfinil, sulfonil, sulfonamid, fosfonil, NR<48>R<49>, (Ci.

6)alkilC(0)NR48R<49>, C(O) NR<48>R<49>, NHC(O) NR<48>R<49>, OC(0)NR<48>R49,NHC(0)OR<54>', (d.

6) alkilNR48R49, COOR54 i (Ci^)alkilCOOR<54>; R7 je nezavisno selektovan iz grupe koja sadrži aril, heteroaril, i heterariciklin; gde su pomenuti aril, heteroaril, i heterariciklin alternativno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili sa od jedan do tri ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F; R8 je selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci^)alkil, (C3.7)cikloalkil, (C2^)alkenil, (C3.

7) cikloalkenil, (C2-6)alkinil, aril, heteroaril, i heteroaliciklin, gde su pomenuti (Ci-6)alkil, (C3.

7)cikloalkil, (C2^)alkenil, (C3-7)cikloalkenil, (C2^)alkinil, aril, heteroaril, i heteroaliciklin alternativno supstituisani sajednim do šest istih ili različitih halogena ili sajednim do pet istih ili različitih supstituenata koji su selektovani iz grupe F; R<9>, R<10>, R11, R1<2>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, su svaki ponaosob nezavisno selektovani iz grupe koja sadrži vodonik i (Ci^)alkil; gde je svaki pomenuti (Ci-6)alkil alternativno supstituisan sajednim do tri ista ili različita halogena; X je selektovan iz grupe koja sadrži NR5 i S; R<40>i R<41>su nezavisno selektovani iz grupe koja sadrži (a) vodonik; (b) (Ci.6)alkil ili (C3.

7)cikloalkil koji su supstituisani sajednim do tri ista ili različita halogena ili od jedan do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F; i (c) (Ci-6)alkoksi, aril, heteroaril,i heteroaliciklin; ili R<40>i R41koji uzeti zajedno sa azotom sa kojim su spojeni formiraju heteroaliciklični prsten koji može imati do pet dodatnih heteroatoma koji su selektovani iz N, O, S(0)m'gde je m' 0,1, ili 2; i gde su pomenuti aril, heteroaril i heteroaliciklin alternativno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili sajednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F; uz uslov da samo jedan od R40iR<41>može biti vodonik; R42 i R<43>su selektovani iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci^)alkil, (Ci^)alkoksi, (C3-7)cikloalkil, (C2-6)alkenil, (C3-7)cikloalkenil, (C2-6)alkinil, aril, heteroaril i heterociklin; ili R<42>i R43 koji uzeti zajedno sa azotom sa kojim su spojeni formiraju prsten heteroarila ili prsten heteroaliciklina koji mogu imati do 5 dodatnih heteroatoma koji su selektovani iz N, O, S(0)m'gde je m* 0, 1, ili 2; gde su pomenuti (Ci^)alkil, (Ci^)alkoksi, (C^cikloalkil, (C2.6)alkenil, (C3.7)cikloalkenil, (C2.;6)alkinil, aril, heteroaril i heterociklin alternativno supstituisani jednim do devet istih ili različitih halogena ili sajednim do pet istih ili različitih supstituenata selektovana iz grupe G; R44 je selektovan iz grupe koja sadrži:;(1) H, (Ci.6)alkil, (C3-6)cikloalkil, (CM)alkenil, (C3.6)cikloalkenil, (C2-6)alkinil, halogen, CN, nitro, Ar, COOR<50>, COOAr, -CONRaRb, TR<50>, NRaRb, -NC(0)NRaRb, -OC(0)R5°, - C[N(Ra)2]=N-T-Rb, YR<50>, -C(0)R<50>, -C(0)Ar, -S(0)Rai -S(0)2Ra, obezbeđeno je da kada je R44 -S(0)Raili -S(0)2Ra, Rane bude H; i;(2) 4-7 člani heterociklični prsten, alternativno supstituisan sa R<50>, koji može imati 1-3 heteroatoma koji su selektovani iz grupa koje sadrže O, S, SO, S02, N, i NR 52 , gde je R<52>selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, (CM)alkil, (C2^)alkenil, (C2^)alkinil; Tje S ili 0; Ar je fenil ili heteroaril; gde su pomenuti fenil ili heteroaril alternativno supstituisani sajednim do tri ista ili različita halogena, Ci-6alkoksijem, Ci-6alkilom ili aminom; Rai Rtsu svaki nezavisno H, (Ci-6)alkil ili fenil; R46 je selektovan iz grupe koja sadrži H, OR<8>, i NR40R41; R47 je selektovan iz grupe koja sadrži H, halogen, i C (i.6)alkil; R48i R<49>su nezavisni selektovani iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci^alkil, (Ci-ć)alkoksi, (C3.7)cikloalkil, (C2-6)alkenil, (C3.7)cikloalkenil, (C2-6)alkinil, aril, heteroaril i heterociklin; ili R<48>i R<49>koji uzeti zajedno sa azotom sa kojim su spojeni formiraju heteroaril prsten ili heteroaliciklični prsten koji može imati do pet dodannih heteroatoma selektovanih sa N, O, S(0)m' gde je m' 0, 1, ili 2; R50 je selektovan iz grupe koja sadrži H, (Ci^)alkil, (C^cikloalkil, i benzil, svaki od pomenutih alikila, cikloalkila i benzilaje alternativno supstituisan sajednim do tri ista.ili različita halogena, amina, OH, CN ili N02; R<51>je selektovan iz grupe koja sadrži H, (Ci^)alkil, (C3^)cikloalkil, (C2^)alkenil, (C3.6)cikloalkenil, (C2^)alkinil ili C(0)R<53>, gde je R<53>H, (Ci^)alkil ili (C3-6)cikloalkil i svaki pomenuti (Ci^)alkil ili (C3^)cikloalkil je alternativno supstituisan sajednim do tri ista ili različita halogena, amina, OH, CN ili NO2; YjeO,SiliNR<50>R<51>; R54 je selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci.6)alkil, (C^cikloalkil, (C2-6)alkenil, (C3.7)cikloalkenil, (C2^)alkinil, aril, heteroaril, i heteroaliciklin gde su pomenuti (Ci^)alkil, (C3.7)cikloalkil, (C2-6)alkenil, (C3-7)cikloalkenil, (C2-6)alkinil, aril, heteroaril, i heteroaliciklin alternativno supstituisani sajednim do šest istih ili različitih halogena ili od jedan do pet istih ili različitih supstituenata koji su selektovani iz grupe koja sadrži: amino, OH, CN ili N02; R<54>je selektovan iz grupe koja sadrži (Ci^)alkil, (C3-7)cikloalkil, (C2^)alkenil, (C3-7)cikloalkenil, (C2-ć)alkinil, aril, heteroaril, i heteroaliciklin; gde su pomenuti (Ci^)alkil, (C3-7)cikloalkil, (C2-6)alkenil, (C3-7)cikloalkenil, (C2.6)alkinil, aril, heteroaril, i heteroaliciklin alternativno supstituisani sajednim do šest istih ili različitih halogena ili od jedan do pet istih ili različitih supstituenata koji su selektovani iz grupe koja sadrži: amino, OH, CN ili N02; R55i R<56>su nezavisno selektovani iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (C2.6)alkenil, (C3.7)cikloalkenil, (C2-6)alkinil; i R57 je selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci.6)alkil, (C3-7)cikloalkil, (C2.6)alkenil, (C3-7)cikloalkenil i (C2.6)alkinil; uz uslov da u napred navedenim formulama atomi ugljenika koji formiraju ugljenik-ugljenik dvogubu vezu bilo kojeg alkenila ili ugljenik-ugljenik trostruku vezu pomenutih alkinila nisu tačka vezivanja za kiseonik, azot, ili sumpor za koje je rečeno da su vezani; 36. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, i time što je objašnjen u Tabeli 3. 37. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, i time što je objašnjen u Tabeli 4. 38. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, i time stoje objašnjen u Tabeli.: 39. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, i time što je: A je selektovano iz grupe koja sadrži fenil i heteroaril; gde je pomenuti heteroaril piridinil, furanil ili tienil; i pomenuti fenil ili pomenuti heteroaril su alternativno supstituisani sajednim ili dva ista ili različita amino, Ci-6alkila, hidroksija, ili halogena; - - predstavlja ugljenik-ugljenik vezu; R<9>,R1<0>, R11,R<1>2,R13,R1<4>, R<15>i R<16>, su svaki ponaosob vodonik ili metil uz uslov daje samo nula, jedan, ili dva metil; Qje: (a) R je selektovano iz grupe koja sadrži vodonik, halogen i metoksi; i R<3>je vodonik; ili (b)Qje: R<2>i R<3>su vodonik; i za oba (a) i (b): R4 je selektovano iz grupe koja sadrži B; B je heteroaril koji je selektovan iz grupe koja sadrži triazol, pirazol, oksazol, pirazin, pirimidin,, i oksadiazol; gde je pomenuti heteroaril alternativno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili sajednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz F grupe; F selektovano iz grupe koja sadrži (Cj.6)alkil, heteroaril, -NR<42>C(0)-(Ci.6)alkil, - NR<42>R<43>i C(O)NR42R43; R5 je vodonik; R6 je nije prisutno; ia*%A^AlR i R su selektovani iz grupe koja sadrži vodonik i (Ci-6)alkil; ili RiR koji<uz>eti zajedno sa azotom sa kojim su spojeni formiraju heteroaliciklin koji je selektovan iz grupe koja sadrži aziridin, azetidin, pirolidin, piperazin, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, azepin i morfolin.; 40. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 39, i time što je: R2 je H, Cl, F, ili metoksi; i R4 je selektovano iz grupe koja sadrži

41. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 40, i time što je: R je metoksi; i jedan od R<9>, R<10>, R<1>1,R12, R<13>, R<14>,R15ili R16 je metil a ostali su vodonik.

42. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 40, i time što je: R2 je metoksi; i svaki odR<9>, R<10>, R11, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>ili R16 je vodonik.

43. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 41, i time stoje: jedan od R<9>, R<10>, R<1>1,R12, R<13>, R<14>,R15ili R16 je (R)-metil a ostali su vodonik.

44. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 41, i time što je: jedan od R<9>, R<10>, R11,R<12>, R<13>, R<14>, R<15>ili R16 je (S)-metil a ostali su vodonik.

45. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 39, i time što je: R je metoksi, vodonik, hloro, ili fluoro; i R<4>je oksadiazol.

46. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 45, i time što je: R je metoksi, vodonik, hloro, ili fluoro; i R4 je oksadiazol supstituisan sa jednom fluoro, hloro, amino ili metil grupom.

47. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačen time što uključuje farmaceutski prihvatljive soli u kojima A je selektovano iz grupe koja sadrži fenil i heteroaril; gde je pomenuti heteroaril piridinil, furanil ili tienil; i pomenuti fenil ili pomenuti heteroaril su alternativno supstituisani sajednim ili dva ista ili različita amino, Ci-6alkila, hidroksija, ili halogena; svaki odR<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<15>ili R16 je vodonik; R13i R<14>su svaki ponaosob nezavisno vodonik ili metil uz uslov daje samo jedan metil; Qje: R je selektovano iz grupe koja sadrži vodonik, halogen i metoksi; i R3 je vodonik; ili (b)Qje: R<2>je, halogen ili vodonik i R3je vodonik; I za oba (a) i (b): R4 je selektovano iz grupe koja sadrži B; i Bje selektovano iz grupe koja sadrži C(O)NR<40>R<41>, su<p>stituisani fenil, heteroaril, oksazolin, pirazinon, metilen dioksi ili etilen dioksi koji su fuzionisani sa benzenom ili piridinom; gde su pomenuti heteroaril ili fenil alternativno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili sa jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz F grupe;

48. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 47, naznačen time što uključuje farmaceutski prihvatljive soli u kojima Bje selektovano iz grupe koja sadrži C(O)NR<40>R<41>, supstituisani fenil i heteroaril; gde je pomenuti fenil supstituisan i pomenuti heteroaril alternativno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili sajednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz F grupe; F je selektovano iz grupe koja sadrži (Ci.ć)alkil, (C3-6)cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklin, hidroksi, (Ci.6)alkoksi, (Ci_6)tioalkoksi, cijano, halogen, C(0)R<57>, benzil, -NR<42>C(0)-(Ci.6)alkil, -NR<42>C(0)-(C3.6)cikloalkil, -NR<42>C(0)-aril, -NR<42>C(0)-heteroaril, -NR<42>C(0)-heteroaliciklin, 4-, 5-, ili 6-očlani prsten cikličnog N-laktama, -NR<42>S(0)2-(C1.6)alkil, NR<42>R<43>, C(O) NR<4>2R43iCOOR<54>; gde su pomenuti (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklin, (Ci.

6)alkoksi alternativno supstituisani sa jednim do tri ista ili različita halogena ili sajednim do dva ista ili različita supstituenata selektovana iz G grupe; G je selektovano iz grupe koja sadrži (Ci-ć)alkil, hidroksi, (Ci-6)alkoksi,halogen, (-NR<48>C(0)-(Ci.6)alkil, -NR<48>C(0)-(C3.6)cikloalkil, 4-, 5-, ili 6-očlani prsten cikličnog N-laktama, - NR<48>S(0)2-(Ci.6)alkil, (Ci.6)<alki>lC(0)NR<48>R49,i(C,.6)<a>lkilNR48R49; R40 je vodonik; i R<41>je (Ci-6)alkil, (C3.7)cikloalkil, fenil ili heteroaril; gde su pomenuti (Ci-6)alkil, (C3.7)cikloalkil, fenil i heteroaril alternativno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili sajednim do dva ista ili različita metila, (Ci-3)alkoksija, heteroarila i arila; gde su pomenuti aril ili heteroaril; alternativno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili sajednim do dva ista ili različita supstituenata selektovana iz grupe koja sadrži (Ci^)alkil, hidroksi, (Ci-6)alkoksi, NR<42>C(0)-(C1.6)alkil, NR42R<43>iC(0) NR<42>R<43>.

49. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačen time što uključuje farmaceutski prihvatljive soli u kojima: A je selektovano iz grupe koja sadrži fenil i heteroaril; gde je pomenuti heteroaril piridinil, furanil ili tienil; i pomenuti fenil ili pomenuti heteroaril su alternativno supstituisani sajednim ili dva ista ili različita amino, Ci_6alkila, hidroksija, ili halogena;R<9>,R<10>, R<11>, R<12>, R<1>3,R1<4>, R<15>i R<16>, su svaki ponaosob vodonik ili metil uz uslov daje samo jedan metil; Qje: gde je R<2>selektovano iz grupe koja sadrži vodonik, halogen i metoksi; i R3 je vodonik; ili (b)Qje: R je halogen ili vodonik/i R je vodonik; i za oba (a) i (b): R<4>je selektovano iz grupe koja sadrži B; Bje selektovano iz grupe koja sadrži C(O)NR<40>R<41>, supstituisani fenil, heteroaril, oksazolin, pirazinon i metilen dioksi ili etilen dioksi fuzionisane za benzen ili piridin; gde su pomenuti heteroaril ili fenil alternativno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili sajednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz F grupe;

50. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, naznačen time što uključuje farmaceutski prihvatljive soli u kojima: Bje selektovan iz grupe koja sadrži pirazinon i metilen dioksi ili etilen dioksi koji su fuzionisani za benzenov prsten; gde je pomenuta grupa alternativno supstituisana jednim do tri ista ili različita halogena ili sa supstituentom koji je selektovan iz F grupe koja sadrži hidroksi, (Ci-Cćalkil), amino, -NHC(0)-(CrC6 alkil), -NHS(0)2-(Ci-C6alkil), metoksi, -C(0)NH2, -C(0)NHMe, -C(0)NHMe2, trifluorometil, -N(Q-C6 alkil)2, -heteroaril, 4-, 5-, ili 6-očlani prsten cikličnog N-laktam i (Ci-C6)alkilNR48R49.

51. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 49, naznačen time što uključuje farmaceutski prihvatljive soli u kojima: B je selektovan iz grupe koja sadrži oksadiazol, tiadiazol, pirazol,pirazin i pirimidin; gde je pomenuta grupa alternativno supstituisana jednim do tri ista ili različita halogena ili sa supstituentom koji je selektovan iz F grupe koja sadrži hidroksi, (Cj-Cćalkil), amino, -NHC(O)-(CrC6alkil), -NHS(0)2-(Ci-C6alkil), metoksi, -C(0)NH2, -C(0)NHMe, -C(0)NHMe2, trifluorometil, -N(Ci-C6alkil)2, -heteroaril, 4-, 5-, ili 6-očlani prsten cikličnog N-laktam i (Cy C6)alkilNR48R49.

52. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 49, naznačen time što uključuje farmaceutski prihvatljive soli u kojima: je heteroaril u B selektovan iz grupe koja sadrži pirazin i pirimidin.

53. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 50, naznačen time što uključuje farmaceutski prihvatljive soli u kojima: je heteroaril u B selektovan iz grupe koja sadrži pirazin i pirimidin.

54. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, i time što je svaki ponaosob od R<9>, R<10>,R15i R<16>, vodonik; i Svaki R11,R<12>,R13i R<14>ponaosob i nezavisno je vodonik ili metil uz uslov da samo jedan može biti metil.

55. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 54, naznačen time što uključuje farmaceutski prihvatljive soli u kojima je jedan od R<u>, R12,R13iR<14>metil.

56. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 55, i time što atom ugljenika u prstenu piperazina za koji je spojena metil grupa R11,R12,R13i R<14>ima (R) konfiguraciju.

57. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, i time što je svaki ponaosob R 11 , R 10 , R 11 i R1 A vodonik; i svakiR<9>, R<10>, R<15>i R<1>6 jeponaosob i nezavisno vodonik ili metil uz uslov da samo jedan može biti metil.

58. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 57, i time što je jedan od R9,R1<0>, R15 iR16metil.

59. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 58, i time što atom ugljenika u prstenu piperazina za koji je spojena metil grupaR9,R10,R15 i R<16>ima (R) konfiguraciju.

60. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što uključuje farmaceutski prihvatljive soli u kojima: R<1>je vodonik; mje 2; R5 je vodonik; R<6>ne postoji; A je selektovano iz grupe koja sadrži Cj-6alkoksi, aril i heteroaril; u kojima je pomenuti aril fenil ili naftil; heteroaril je selektovan sa grupe koja sadrži piridinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, furanil, tienil, pirolil, imidazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, hinolinil, izohinolinil, benzofuranil, benzotienil, benzoimidazolil i benzotiazolil; i pomenuti aril ili heteroaril je alternativno supstituisan sajednim ili dva ista ili različita amino, cijano, hidroksi, Ci-6alkil, - NHC(0)CH3)halogen ili trifluorometil; i - - predstavlja ugljenik-ugljenik vezu.

61. Farmaceutska formulacija koja obuhvata antivirusnu efektivnu količinu jedinjenja Formule I, uključujući farmaceutski prihvatljive soli, kao što je naznačeno u bilo kojem od patentnih zahteva 1-60, i farmaceutski prihvatljiv nosač.

62. Farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 61, naznačen time što je koristan za lečenje infekcija HlV-om, koji dodatno obuhvata antivirusnu efektivnu količinu agensa za lečenje SIDE pri čemu je agens selektovani iz grupe koja sadrži: (a) antivirusni agens za SIDU; (b) anti-infektivni agens; (c) imunomodulator; i (d) inhibitore ulaska HIV-a.

63. Upotreba efikasne količine jedinjenja sa formulom I, koja obuhvata primenu farmaceutski prihvatljive soli, kao što je traženo u bilo kojem od patentnih zahteva 1-60 za proizvodnju medikamenta za lečenje sisara inficiranih virusom.

64. Upotreba prema patentnom zahtevu 63 gde se efikasna antivirusna količina jedinjenja sa formulom I koristi u kombinaciji sa antivirusnom efikasnom količinom agensa za lečenje side odabranog iz grupe koja sadrži antivirusni agens za sidu, anti infektivni agens, imunomodulator i inhibitore ulaska HIV-a.

65. Upotreba prema patentnom zahtevu 63, naznačen time što je virus HIV.

66. Upotreba prema patentnom zahtevu 64, naznačen time, što je virus HIV.