RS60926B1

RS60926B1 - Oftalmološka kompozicija za zaštitu rožnjače

Info

Publication number: RS60926B1
Application number: RS20201232A
Authority: RS
Inventors: Luigi Mercuri
Original assignee: Dmg Italia Srl
Priority date: 2015-03-26
Filing date: 2016-03-18
Publication date: 2020-11-30
Also published as: PL3072503T3; EP3072503A1; ES2827426T3; EP3072503B1

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na farmaceutsku oblast primenjenu na zaštitni tretman rožnjače oka. Ovaj pronalazak posebno ima primenu u oblasti preventivne terapije radi očuvanja, i u lečenju radi oporavka, dobrog fiziološkog stanja i inervacija epitela rožnjače.

Pozadina pronalaska

[0002] Epitel rožnjače je krajnji sloj od pet koji u potpunosti grade rožnjaču, pri čemu su ostali slojevi Bowman-ova membrana, stroma, Descemet-ova membrana i endotel; on je u kontaktu sa suznim filmom i od suštinskog je značaja za integritet rožnjače.

[0003] Promena epitela rožnjače (epiteliopatija na rožnjači) može da izazove bol i neprijatan osećaj prisustva stranog tela, obično peska, u oku, koji se povećava otvaranjem i zatvaranjem kapaka. Bol je usled diskontinuiteta nastalih u epitelu, ostavljajući nezaštićene nervne završetke koji su, zauzvrat, oštećeni. Promena epitela rožnjače može takođe da izazove zamućenje vida. Dalje, povreda integriteta rožnjače čini rožnjaču i celo oko podložnije infekciji. Konačno, oštećenje nervnih vlakana izlaže rožnjaču neurotrofičnim lezijama koje teže da postanu hronične.

[0004] Uzroci epiteliopatije na rožnjači su razni: stečene distrofije rožnjače, zapaljenje rožnjače, alergijski konjuktivitis, promene suznog filma, kao što je Sjogrenov sindrom. Ovo poslednje stanje deluje na suzne žlezde koje smanjuju izlučivanje suza, a potom se epitel rožnjače, koji nije više optimalno zaštićen i podmazan, isušuje i degeneriše. Kad se uspostavi slabo suzenje, a time smanji zaštita epitela, lakše se javljaju oštećenja i povrede izazvani, na primer, stranim telima u oku, vetrom, upotrebom neprirodnih sapuna ili šampona, kozmetičkih sredstava, itd. Ostali subjekti izloženi visokom riziku od epiteliopatije na rožnjači su oni koji nose kontaktna sočiva, vozači motora koji ne nose zaštitu za oči, žene u postmenopauzi koje boluju od sindroma suvih očiju. Neadekvatna upotreba kontaktnih sočiva može da izazove oštećenje epitela: ako se predugo nose, mogu da izazovu smanjeno snabdevanje kiseonikom (hipoksija), stvarajući edem epitela. U slučaju promene suzenja, kontaktna sočiva mogu da izazovu mikro-traume u prozirnoj spoljnoj površini oka.

[0005] U svim ovim slučajevima, terapija može da se zasniva na jednostavnom nanošenju veštačkih suza, topikalnih antibiotika i agenasa za ponovnu epitelizaciju.

[0006] Alfa-glicerilfosforilholin (Alfa-GPC), takođe poznat kao holin alfoscerat, dugo se već koristi u terapiji kao prekursor acetilholina i fosfatidilholina. Razlog njihove upotrebe je dvostruk: s jedne strane on povećava sadržaj acetilholina u mozgu i povezanih procesa memorije, a s druge strane promoviše sintezu derivata fosfatidilholina i sfingolipida, poboljšavajući trofizam neuronskih membrana i mijelinskih ovojnica. Alfa-GPC se zbog toga koristi kao suplement u lečenju kognitivnih poremećaja povezanih sa pojavom Alchajmerove bolesti, moždanim udarom, srčanim napadom ili demencijom. Međutim, veruje se da Alfa-GPC može prirodno da stimuliše izlučivanje hormona rasta i trofičnog IGF-1 faktora, što dovodi do povećane mišićne mase i performanse, poboljšanog kapaciteta oporavka i kašnjenja sarkopenije zbog starenja.

[0007] Međunarodna prijava patenta WO 2012/073191 (US 2012/0135087) opisuje upotrebu topikalnih kompozicija koje sadrže Alfa-GPC radi održavanja i obnavljanja integriteta različitih vrsta mukoznih membrana, uključujući očnu mukozu, u nekim načinima ostvarivanja, takođe, uključuje prisustvo natrijumhijaluronata. Ovaj pronalazak zasnovan je na konceptu "reološke sinergije" između GPC i hijaluronata, koji, kada se zajedno umešaju, daju formulacije sa viskozitetima takvim da se poveća postojanost pojedinačnih jedinjenja u oku i time njihova terapeutska svojstva.

[0008] Pronalazak opisan u međunarodnoj prijavi patenta WO 2003/049747 odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje pantenol, i/ili pantotensku kiselinu, hijaluronsku kiselinu, i/ili hijaluronat, i opciono farmaceutske adjuvanse. Pronalazak se dalje odnosi na upotrebu te farmaceutske kompozicije za lečenje oftalmoloških i/ili rinoloških disfunkcija.

[0009] Međutim, u odnosnoj oblasti tehnologije, i dalje postoji potreba za originalnim kompozicijama za oči u odnosu na one iz stanja tehnike za zaštitu epitela rožnjače.

[0010] U tom smislu, interesantno je napomenuti da je prema učenjima stanja tehnike moguće da se poveća sinteza fosfatidilholina u rožnjači davanjem njegovih egzogenih metaboličkih prekursora, kao što su GPC i citicolin (CTP-holin). Stručnjak u ovoj oblasti, koji želi da poveća sintezu fosfatidilholina topikalnim terapijama rožnjače koje omogućavaju efikasnije i alternativne metaboličke puteve, ne može da pronađe odgovarajuća otkrivanja. Problem koji treba rešiti je, prema tome, da se identifikuju inovativne formulacije za rožnjaču, koje mogu da deluju topikalno na još uvek neistražene metaboličke puteve, a koje su potencijalno u stanju da poboljšaju trofizam rožnjače.

Opis crteža

[0011]

Fig.1 je dijagram koji prikazuje varijaciju broja nervnih vlakana kako je otkriveno u IVCM slikama od dve testirane grupe.

Fig.2 je dijagram koji prikazuje varijaciju broja formacija oblika zrna u 1mm nervnog vlakna kako je otkriveno u IVCM slikama od dve testirane grupe.

Fig.3 prikazuje morfološku analizu epitela rožnjače pomoću in vivo konfokalne mikroskopije (IVCM), a posebno prikazuje prisustvo promena površinskog epitela sa ćelijama koje imaju prekomerno reflektujuće jezgro i umereni stromalni edem sa prekomerno reflektujućim aktiviranim keratocitima u oblasti reza.

Fig.4 prikazuje morfološku analizu epitela rožnjače pomoću in vivo konfokalne mikroskopije (IVCM), a naročito prikazuje uobičajene inervacije tkiva.

Detaljan opis pronalaska

[0012] Predmet ovog pronalaska je da obezbedi oftalmološku kompoziciju prema patentnom zahtevu 1, koja obuhvata skupinu alfa-glicerilfosforilholina, vitamina i faktora provitamina B grupe, i najmanje jedan agens koji modifikuje reološka svojstva kompozicije, i pomenuta oftalmološka kompozicija za upotrebu u lečenju epitela rožnjače, kao što su stečene distrofije rožnjače, zapaljenja rožnjače, alergijski konjuktivitis, promene suznog filma, smanjenje izlučivanja suza, mikro-traume, traume od kontaktnih sočiva, trauma posle refraktivne hirurgije, čirevi na rožnjači.

[0013] Vitamin i faktori provitamina kompozicije prema ovom pronalasku su oni B grupe, i to vitamin B6, vitamin B12 i D-pantenol. D-pantenol prisutan u formulaciji favorizuje proizvodnju triglicerida potrebnih za sintezu fosfolipida, dok dodavanje vitamina B6 sprečava akumulaciju homocisteina, citotoksični metabolički derivat, omogućavajući njegovu transformaciju u zaštitno jedinjenje glutation.

[0014] Prema ovom pronalasku, reološki agens prisutan u kompoziciji je: neki derivat celuloze, karboksimetilceluloza (CMC), hidroksipropiletilceluloza, hidroksietilceluloza, polivinil alkohol (PVA) i njegovi derivati, ksantan guma, termogelirajući polimer-s, EG56 kopolimer (kopolimer Bis-Metoksi PEG-13, PEG-438/PPG-110 SMDI), hijaluronska kiselina ili neka njena so.

[0015] U naročito poželjnom načinu ostvarivanja, reološki agens je hijaluronska kiselina, ili neka njena so. Visoki viskozitet i veliki kapacitet vezivanja vode hijaluronske kiseline u skupini kompozicije može da zaštiti i podmaže površinu oka.

[0016] Kompozicija prema ovom pronalasku ima viskozitet koji je u opsegu između 6.2 i 8.2 cSt, poželjno kompozicija ima viskozitet od 7.2 cSt.

[0017] Prema tome, kompozicija prema ovom pronalasku, sinergijom njenih komponenata, obezbeđuje određeni oftalmološki proizvod koji može da zaštiti rožnjaču i vrši posebno značajan neurotrofni efekat. Indikovano je u slučaju da je neophodno neurotrofno delovanje na nivou tkiva rožnjače, čak u prisustvu traumatskih događaja. Takav neurotrofni efekat udružuje i poboljšava delovanje vitamina i provitamina B koji favorizuju proces replikacije i rekonstrukcije epitelnih ćelija. Ovi efekti sinergijski dopunjuju delovanje alfa-glicerilfosforilholina, koji, kao prekursor i prirodni metabolit fosfolipida, olakšava formiranje novih ćelija i funkciju obnavljanja kože, pri čemu se obnavlja hemijska struktura ćelijskih membrana.

[0018] Upotreba kompozicije prema ovom pronalasku omogućava da se obnovi prirodni balans epitela rožnjače, da se isprave i eliminišu efekti promene tkiva koji treba da štite rožnjaču od spoljnih agenasa, i pomaže da se spreči nelagodnost u oku usled različitih uzroka.

[0019] Zaštitna svojstva kompozicije prema ovom pronalasku su zbog sinergijskog efekta hijaluronske kiseline, alfa-glicerilfosforilholina, vitamina B6, B12 i D-pantenola.

[0020] Sto grama oftalmološke kompozicije prema ovom pronalasku obuhvata hijaluronsku kiselinu, ili neku njenu so, u promenljivoj količini između 0.01 i 1 g, poželjno 100 g kompozicije obuhvata 0.15 g hijaluronske kiseline, ili neke njene soli.

[0021] Količina D-pantenola prisutnog u 100 g oftalmološke kompozicije varira između 0.1 i 2.0 g, poželjno 100 g kompozicije obuhvata količinu D-pantenola jednaku 1.0 g.

[0022] Količina alfa-glicerilfosforilholina prisutnog u 100 g oftalmološke kompozicije varira između 0.01 i 1.0 g, poželjno 100 g kompozicije obuhvata količinu alfa-glicerilfosforilholina jednaku 0.2 g.

[0023] Sto grama oftalmološke kompozicije prema ovom pronalasku obuhvata vitamin B6 i vitamin B12, pri čemu je promenljiva količina svakog od 0.001 do 0.01 g, poželjno su vitamin B6 i vitamin B12 prisutni u 100 g kompozicije u količini od 0.002 g svaki.

[0024] Aktivni sastojci koji čine mešavinu korišćenu u ovom pronalasku, posebno hijaluronska kiselina, ili njene soli, i alfa-glicerilfosforilholin, već su poznati po njihovoj pojedinačnoj viskoznosti, svojstvu maziva, i sposobnostima obnavljanja kože, međutim inovativno učenje prema ovom pronalasku je da kombinovanje tih aktivnih principa, a posebno doprinos vitamina B grupe, obezbeđuje krajnji proizvod sa većom efikasnošću od očekivane. Ovo je eksperimentalno pokazano, posebno u odnosu na subjekte kod kojih su se tretmani sprovedeni sa individualnim aktivnim principima pokazali nezadovoljavajućim.

[0025] Pored skupine hijaluronske kiseline, alfa-glicerilfosforilholina, vitamina B6, B12 i pantenola, oftalmološka kompozicija za zaštitu rožnjače prema ovom pronalasku dalje obuhvata, prema jednom načinu ostvarivanja takve oftalmološke kompozicije, najmanje jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, rastvarača, konzervanasa, regulatora kiselosti, helatnih agenasa, osmotskih agenasa i pH stabilizatora.

[0026] Prema ovom pronalasku može da se koristi bilo koji puferišući sistem koji je poznat stručnjaku koji je koristan za stabilizaciju pH vrednosti krajnje kompozicije, a poželjno se koristi sistem monobazni/dvobazni natrijumfosfat.

[0027] Oftalmološka kompozicija prema ovom pronalasku ima pH vrednost između 7.0 i 7.5, poželjno to je izotonična puferovana kompozicija koja ima pH 7.20.

[0028] Oftalmološka kompozicija prema ovom pronalasku ima gustinu između 1.000 i 1.05 g/ml, poželjno ima gustinu od 1.015 g/ml.

[0029] Osmolalnost kompozicije prema ovom pronalasku je u opsegu između 250 i 350 mOsm/Kg, poželjno kompozicija ima osmolalnost od 300 mOsm/Kg. Kompozicija prema ovom pronalasku je u obliku pogodnom da se nanese topikalno u oko, u tečnom obliku koji ima razne nivoe viskoziteta, kao što su rastvor, kapi, gel, mast, krema, pasta.

[0030] Ovaj pronalazak biće ilustrovan u nastavku upućivanjem na neograničavajuće primere formulacija i eksperimentalne oglede opisane dole.

Primer 1 – Oftalmološki rastvor

[0031] U naročito poželjnom načinu ostvarivanja ovog pronalaska, 100 g kompozicije ima sledeću formulaciju:

Primer 2 - Stabilnost

[0032] Stabilnost kompozicije prema ovom pronalasku koja ima formulaciju kao što je prethodno navedeno u Primeru 1 je ocenjena u eksperimentalnim uslovima ubrzanog starenja tokom perioda od šest meseci, u 30-dnevnim intervalima, posmatrajući fizičko-hemijske i mikrobiološke parametre naznačene u sledećoj tabeli.

Primer 3 – Rožnjača pomoću in vivo konfokalne mikroskopije humane rožnjače posle davanja kompozicije pacijentima koji su podvrgnuti operaciji katarakte._

Obrazloženje

[0033] Operacija katarakte može da dovede do nelagodnosti u oku određene višestrukim faktorima kao što su hirurška trauma, prethodno postojeće lokalne terapije i pogrešno prepoznati problemi površine oka. Hirurški rezovi su svakako jedan od uzroka promena na površini oka koje se odnose na diskontinuitete nervne komponente rožnjače i promene epitela (1). In vivo konfokalna mikroskopija (IVCM) je dijagnostička procedura koja omogućava da se ocene poremećaji rožnjače i konjuktive jer obezbeđuje detalje očne strukture na ćelijskom nivou (2). Ona predstavlja korisnu tehniku ispitivanja za ocenu procesa koji prate postoperativne promene koje se javljaju u rezovima na rožnjači.

[0034] Svrha studije je da opiše, pomoću IVCM, efekte topikalne kompozicije koja obuhvata alfaglicerilfosforilholin i D-pantenol kao u Primeru 1 na morfologiju tkiva rožnjače uz rez kod pacijenata koji su podvrgnuti operaciji katarakte.

Postupci

[0035] Prospektivna, randomizirana, slepa studija sprovedena je na 40 pari očiju kod 40 pacijenata koji su podvrgnuti standardnoj fakoemulzifikaciji sa intraokularnom implantacijom savitljivih sočiva (IOL) u kapsuliranoj vrećici na Odeljenju hirurške oftalmologije Univerziteta u Sijeni. Svi uključeni pacijenti dali su svoju saglasnost da učestvuju u studiji.

[0036] Svi pacijenti su primili, kao profilaktički tretman za endoftalmitis, topikalni antibiotik kvinolona treće generacije započevši tretman tri dana pre operacije i tokom jedne nedelje nakon operacije; za profilaksu cistoidnog makularnog edema, svi pacijenti su primili NSAID kapi za oči počevši 3 dana pre operacije i tokom 20 dana posle operacije. Dodatno je korišćena topikalna skupina antibiotik-steroid tokom 20 dana posle operacije.

[0037] Da bi se izvela studija, uključeni su pacijenti koji su prošli fakoemulzifikaciju sa IOL implantacijom u kapsuliranoj vrećici pomoću injektora.

[0038] Od pacijenata u studiji koji su podvrgnuti intervenciji sa rezovima dužim od 2.2 mm ili sa intraoperativnim komplikacijama, isključeni su pacijenti sa distrofijom rožnjače, sa bolestima površine oka, sa kliničkom istorijom uveitisa, dijabetesa, postoperativnog zapaljenja, glaukoma ili očne hipertenzije veće od 21 mmHg, pacijenti koji uzimaju topikalnu antiglaukomatsku terapiju, i koji koriste kontaktna sočiva; pacijenti koji su na kraju intervencije ušivani na mestu reza takođe su isključeni.

[0039] Uključeni pacijenti podeljeni su u 2 grupe, svaka od 20 pacijenata.

[0040] Grupa 1 primila je topikalni tretman sa kompozicijom koja obuhvata alfa-glicerilfosforilholin i D-pantenol sa formulacijom prema Primeru 1, 3 puta dnevno počevši od prvog dana posle operacije i tretman je nastavljen tokom 1 meseca.

[0041] Grupa 2 primila je postoperativnu topikalnu terapiju zasnovanu na davanju hijaluronat natrijum kolirijuma 3 puta dnevno tokom 1 meseca.

[0042] Svaki pacijent je ocenjen dan pre hirurške IOL implantacije (osnovna linija), dan nakon implantacije, i 30., 60. i 90. dana posle operacije, pri čemu je kliničko ispitivanje pacijenta izvedeno pomoću špalt lampe, Širmerovog testa, vremena prekida (BUT) i IVCM (HRTII sa Rodstock cornea module, Heidelberg Eng., Nemačka). Stoga, oči svih pacijenata analizirane su pomoću konfokalnog laserskenirajućeg mikroskopa (HRT II Rostock Corneal Module, Heidelberg Engineering, Nemačka), koji koristi izvor laserske diode na talasnoj dužini od 670-nm. Dobijene digitalne slike bile su 400µm x 400 µm.

[0043] Sva IVCM testiranja izvedena su od strane istog operatera kako bi se ispitala periferna rožnjača u preoperativnom i postoperativnom vremenu. Ispitivanje je izvedeno pod topikalnom anestezijom upotrebom oksibuprokaina i gel kapi za oči (Recugel, B&L) ukapane između kapsule polimetilmetakrilata i predmeta konfokalne mikroskopije u donji konjuktivni forniks. Tokom ispitivanja, svi pacijenti su pozvani da postave tačku fiksiranja na nosu radi bolje vizuelizacije reza i minimiziranja optičkih izobličenja u oblasti reza. Za svako ispitivano oko dobijeno je oko najmanje 20 slika epitela rožnjače, nervni pleksus sub-bazalni i stromalni. Tri najreprezentativnije slike su ocenjene. Sledeći parametri su razmatrani:

- Gustina nerava temporalnih nervnih vlakana, definisanih kao suma nervnih vlakana prisutnih u slici.

- Broj formacija oblika zrna duž 1 mm nervnog vlakna.

[0044] Kvalitativna analiza morfoloških promena u epitelnom, stromalnom i endotelnom sloju u oblasti reza takođe je izvedena. Sve hirurške intervencije izvedene su od strane istog hirurga: pod topikalnom anestezijom izveden je bezšavni temporalni prozirni kornealni tunel od 2.2 mm; posebna pažnja je posvećena rezu. Izvedena je standardna fakoemulzifikacija sa IOL implantacijom (SN60WF) u kapsuliranoj vrećici pomoću injekcionog sistema monarch II sa kertridžom C formata (Alcon, Teksas, SAD). Posle operacije, izvedena je stromalna hidratacija glavnog i bočnih rezova sa procenom odsustva curenja. Rezultati dobijeni za dve grupe koji su predstavljeni kao srednja i standardna devijacija podvrgnuti su statističkoj analizi upotrebom t testa za nesparene podatke sa p < 0.05.

Rezultati

[0045] Posle operacije, u obe grupe, primećeno je pogoršanje stabilnosti površine oka, što je dokazano BUT i Širmerovim testom. U obe grupe tokom perioda praćenja, svi parametri su se progresivno poboljšali, a upotreba kompozicije prema ovom pronalasku koja obuhvata alfa-glicerilfosforilholin i D-pantenol bila je povezana sa bržim oporavkom od intervencije okarakterisanim bržim poboljšanjem znakova i simptoma promene površine oka.

[0046] Fig.1 prikazuje da posle operacije katarakte, naročito u prvom mesecu posle operacije; javlja se značajno smanjenje gustine nervnih vlakana. U poređenju sa preoperativnim vrednostima u obe grupe, očigledna je smanjena gustina nervnih vlakana. Međutim, upotreba kompozicije povezana je sa većom gustinom nervnih vlakana u 1. i 3. mesecu u odnosu na kontrolnu grupu (Fig.1). U kontrolnoj grupi (grupa 2) broj formacija oblika zrna je veći nakon jednog meseca posle operacije (Fig.2). Trideset dana posle operacije, morfološka analiza reza na rožnjači istakla je prisustvo promena površinskog epitela gde se vide ćelije koje imaju prekomerno reflektujuće jezgro i umereni, ali smanjeni, stromalni edem još uvek sa prekomerno reflektujućim aktiviranim keratocitima u oblasti reza naročito u grupi 1 (Fig.3). Endotelne ćelije sa normalnom morfologijom su u oblasti reza. Sub-bazalni nervni pleksus predstavlja zavojita vlakna, prekomerno reflektujuća i smanjena u broju (Fig.4).

Diskusija

[0047] Poslednjih godina, IVCM se sve više koristi za ispitivanje morfoloških promena površine oka, jer dozvoljava in vivo mikrostrukturnu i neinvazivnu analizu humane rožnjače i, prema tome, njenih promena (4-5). Rožnjača je gusto inervirano tkivo koje prima senzorna i autonomna (simpatička i parasimpatička) nervna vlakna. Hirurške procedure prednjeg segmenta izazivaju jatrogeno oštećenje nervnih struktura rožnjače povezanih sa promenama površine oka (3). Iako je procedura operacije katarakte dobro standardizovana, stručnost operatera je važan faktor u izradi reza. U ovoj studiji, svi rezovi su izvedeni od strane istog hirurga u temporalnom delu oka.

[0048] Svrha ove studije je da pomoću IVCM uporedi kliničke i morfološke ishode kod pacijenata podvrgnutih operaciji katarakte koji su tretirani topikalnim nanošenjem kompozicije prema ovom pronalasku i u kontrolnoj grupi pacijenata tretiranih sa natrijumhijaluronatom. Studija je pokazala efikasnost kompozicije na mestu reza rožnjače, takođe obezbeđujući sistematsku i objektivnu ocenu rožnjače na osnovu parametara koji mogu da se analiziraju kvantitativno i kvalitativno pomoću slika. Operacija katarakte na mestu reza uključuje degeneraciju nervnih vlakana sa posledičnim smanjenjem nervne gustine (6). Nedavna studija pokazala je značajno smanjenje nervnih vlakana jedan mesec nakon operacije i vraćanje na preoperativne vrednosti 8 meseci posle operacije (7). Pokazalo se da operacija prepolovljava gustinu temporalnih nervnih vlakana i smanjuje za 25-35% one centralne. Studija je pokazala da u operaciji katarakte rezovi na rožnjači izazivaju promene u sloju nervnih vlakana i zbog toga mogu da budu odgovorni za simptome koji često prate postoperativni tok. Dalje, pokazalo se da upotreba topikalne kompozicije koja obuhvata alfa-glicerilfosforilholin i D-pantenol ubrzava postoperativni oporavak. Promene u gustini nervnih vlakana istaknute pomoću IVCM ispunjavaju dobijene kliničke rezultate. Topikalnim nanošenjem kompozicije prema ovom pronalasku, mogu da se smanje simptomi poboljšanjem tropizma rožnjače i ubrzavanjem mehanizama popravke.

[0049] IVCM podaci su u korelaciji i potvrđeni su kliničkim znacima i simptomima. Neposredno posle operacije, osetljivost centralne rožnjače smanjena je za približno 10% i površina oka se pogoršava kako je demonstrirano Širmerovim testom i BUT (8). U ovoj studiji, klinički rezultati, uključujući BUT test, pokazali su statističke značajne razlike između grupe tretirane kompozicijom prema ovom pronalasku i kontrolne grupe.

[0050] Veliki broj formacija oblika zrna u nervnim vlaknima može, umesto toga, da bude povezan sa velikom metaboličkom aktivnošću pri popravci oštećenja epitela. Na primer, veliki broj ovih formacija primećenih u suvom oku može biti pokušaj da se poveća i kompenzuje i izmenjen epitelni tropizam (5).

[0051] Klinički podaci i morfologija kako je istaknuto u ovoj studiji pomoću IVCM prikazuju bolji obrazac u grupi tretiranoj kompozicijom koja obuhvata alfa-glicerilfosforilholin i D-pantenol u odnosu na netretiranu grupu. Zaključno, dokazano je da će topikalni tretman zasnovan na kompoziciji prema ovom pronalasku biti dobro tolerisan, favorizujući i stabilizujući proces ponovne epitelizacije, a koji može da ubrza i modulira popravku inervacije rožnjače.

1

Claims

Reference [0052] 1. Paton D., Ryan S. Present Trends in Incision and Closure of the Cataract Wound. Miami: Highlights of Ophthalmology; 1973: 3-10. 2. Cavanagh H.D., et al. Clinical and diagnostic use of in vivo confocal microscopy in patients with corneal disease. Ophthalmology 1993; 100: 1444-54. 3. Oliveira-Soto L., Efron N. Morphology of corneal nerves using confocal microscopy. Cornea. 2001; 20: 374-384. 4. Grupcheva C. N., et al. Assessing the sub-basal nerve plexus of the living healthy human cornea by in vivo confocal microscopy. Clin Exp Ophthalmol.2002; 30: 187-190. 5. Benitez del Castillo J. M., et al. An in vivo confocal masked study on corneal epithelium and subbasal nerves in patients with dry eye. Invest Ophthalmol Vis Sci.2004; 45: 3030-3035. 6. Kohnen T., Koch D.D. Experimental and clinical evaluation of incision size and shape following forceps and injector implantation of a three-piece high refractive index silicone intraocular lens. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol.1998; 236: 922-928. 7. DeCIlla S., et al. Corneal involvement in uneventdul cataract surgery: an in vivo confocal microscopy study. Ophthalmologica 2014; 231:103-10. 8. Kelman C.D. Preface. In: Alio JL, Rodriguez Prats JL, Galal A, eds. MICS Micro-incision Cataract Surgery. Miami: Highlights of Ophthalmology; 2004. Patentni zahtevi 1. Oftalmološka kompozicija koja obuhvata skupinu alfa-glicerilfosforilholina, vitamina i faktora provitamina koji pripadaju B grupi i nekog reološkog agensa obično korišćenog u oftalmološkim kompozicijama; u kojoj vitamin i faktori provitamina koji pripadaju B grupi predstavljaju vitamin B6, vitamin B12 i D-pantenol; i u kojoj je reološki agens: neki derivat celuloze, karboksimetilceluloza (CMC), hidroksipropiletilceluloza, hidroksietilceluloza, polivinil alkohol (PVA) i njegovi derivati, ksantan guma, neki termogelirajući polimer, Bis-Metoksi PEG-13, PEG-438/SMDI PPG-110 kopolimer, hijaluronska kiselina ili neka njena so.
2. Oftalmološka kompozicija prema zahtevu 1, koja obuhvata skupinu alfa-glicerilfosforilholina, vitamina B6, vitamina B12, D-pantenola i hijaluronske kiseline ili neke njene soli.
3. Oftalmološka kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu u 100 g kompozicije količina reološkog agensa varira između 0.01 i 1 g, količina D-pantenola varira između 0.1 i 2.0 g, dok je alfa-glicerilfosforilholin prisutan u količini koja je u opsegu između 0.01 i 1.0 g, a količina vitamina B6 i vitamina B12 je u opsegu između 0.001 i 0.01 g.
4. Oftalmološka kompozicija prema zahtevu 3, u kojoj u 100 g kompozicije količina reološkog agensa je 0.15 g, količina D-pantenola je 1.0 g, dok je alfa-glicerilfosforilholin prisutan u količini jednakoj 0.2 g, a svaki vitamin je prisutan u količini od 0.002 g.
5. Oftalmološka kompozicija prema zahtevima 1 do 4, naznačena time, što dalje obuhvata rastvarače, konzervanse, regulatore kiselosti, helatne agense, osmotske agense i pH stabilizatore.
6. Oftalmološka kompozicija prema zahtevu 1 do 5, naznačena time, što ima pH vrednost koja je u opsegu između 7.0 i 7.5, gustinu koja je u opsegu između 1.0 i 1.05 g/ml, osmolalnost koja je u opsegu između 250 i 350 mOsm/Kg.
7. Oftalmološka kompozicija prema zahtevima 1 do 6, naznačena time, što ima sledeću formulaciju:
8. Oftalmološka kompozicija prema zahtevima 1 do 7, naznačena time, što je u tečnom obliku pogodnom za topikalno nanošenje u oko, sa viskozitetom koji je u opsegu između 6.2 i 8.2 cSt.
9. Oftalmološka kompozicija prema zahtevima 1 do 8 za upotrebu u lečenju poremećaja epitela rožnjače.
10. Oftalmološka kompozicija za upotrebu prema zahtevu 9, pri čemu su poremećaji epitela rožnjače: stečene distrofije rožnjače, zapaljenje rožnjače, alergijski konjuktivitis, promene suznog filma, smanjenje izlučivanja suza, mikro-traume, traume od kontaktnih sočiva, trauma posle refraktivne hirurgije, čirevi na rožnjači. 1