RS60939B1 - Čvrsti oblici soli nilotiniba - Google Patents
Čvrsti oblici soli nilotinibaInfo
- Publication number
- RS60939B1 RS60939B1 RS20201105A RSP20201105A RS60939B1 RS 60939 B1 RS60939 B1 RS 60939B1 RS 20201105 A RS20201105 A RS 20201105A RS P20201105 A RSP20201105 A RS P20201105A RS 60939 B1 RS60939 B1 RS 60939B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- nilotinib
- degrees
- fumarate
- theta
- crystalline form
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Opis
POZIVANJE NA POVEZANE PRIJAVE
[0001] Predmetna prijava zahteva korist od SAD provizornih prijava br.62/307,841, koja je podneta 14. marta 2016, i 62/418,745, koja je podneta 7. novembra 2016.
OBLAST TEHNIKE
[0002] Predmetni pronalazak se odnosi na kristalni oblik Nilotinib fumarata označen kao Oblik III, postupke za njegovu pripremu, farmaceutske sastave koji ga sadrže, i na navedeno jedinjenje ili sastave za upotrebu kao lek.
STANJE TEHNIKE
[0003] Nilotinib, 4-metil-N-[3-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-5-(trifluorometil)fenil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-benzamid, koji ima sledeću formulu:
je inhibitor tirozin kinaze koji se koristi za tretman hronične mijeloidne leukemije (CML) koja je rezistentna na lekove, i posebno za tretman hronične faze i ubrzane faze filadelfija hromozom pozitivne CML kod odraslih pacijenata čija je bolest napredovala, ili koji ne mogu da podnesu druge terapije koje uključuju Imatinib. Nilotinib se daje u obliku hidrohloridne soli u obliku kapsula koje se u SAD i EU prodaju pod nazivom Tasigna®.
[0004] PCT objave WO 2007/015870 („WO'870“), WO 2007/015871, WO2011/0163222 („WO'222“) i WO 2010/054056 („WO'056“) opisuju bazu Nilotiniba i nekoliko soli Nilotiniba, kao i njihove kristalne i amorfne oblike. Kristalni oblici postoje u solvatnim, bezvodnim ili hidratnim oblicima. WO'222 opisuje kristalne oblike I i II Nilotinib fumarata, kao i nekoliko kristalnih oblika Nilotinib tartarata.
[0005] Polimorfizam, pojava različitih kristalnih oblika, je svojstvo nekih molekula i molekularnih kompleksa. Pojedinačno jedinjenje, poput Nilotiniba ili njegove soli, može stvoriti različite polimorfe koji imaju različite kristalne strukture i fizička svojstva poput tačke topljenja, termičkih ponašanja (npr. mereno termogravimetrijskom analizom - „TGA“, ili diferencijalnom kalorimetrijom skeniranja - „DSC“), uzorka rendgenske difraktometrije praha (XRPD), uzorka infracrvenog apsorpcionog otiska, Ramanovog apsorpcionog otiska i (<13>C-) NMR spektara čvrstog oblika. Jedna ili više ovih tehnika mogu se koristiti za razlikovanje različitih polimorfnih oblika jedinjenja.
[0006] Različite oblici soli i čvrsti oblici (uključujući solvatirane oblike) aktivnog farmaceutskog sastojka mogu imati različita svojstva. Takve varijacije u svojstvima različitih soli i čvrstih oblika i solvata mogu pružiti osnovu za poboljšanje formulacije, na primer, omogućavanjem boljih karakteristika obrade ili rukovanja, poboljšanjem profila rastvaranja ili poboljšanjem stabilnosti (polimorfna i hemijska stabilnost) i roka trajanja. Ove varijacije u svojstvima različitih soli i čvrstih oblika mogu takođe da poboljšaju konačni oblik doziranja, na primer, ako služe poboljšanju bioraspoloživosti. Različite soli i čvrsti oblici i solvati aktivnog farmaceutskog sastojka takođe mogu stvoriti različite polimorfne ili kristalne oblike, što zauzvrat može pružiti dodatne mogućnosti za korišćenje varijacija u svojstvima i karakteristikama čvrstog aktivnog farmaceutskog sastojka za pružanje poboljšanog proizvoda.
[0007] Otkrivanje novih soli, čvrstih oblika i solvata farmaceutskog proizvoda može pružiti materijale koji imaju poželjna svojstva obrade, poput lakoće rukovanja, lakoće obrade, stabilnosti skladištenja i lakoće pročišćavanja, ili kao poželjne međuoblike kristala koji olakšavaju konverziju u druge soli ili polimorfne oblike. Nove soli, polimorfni oblici i solvati farmaceutski korisnog jedinjenja takođe mogu pružiti priliku za poboljšanje karakteristika performansi farmaceutskog proizvoda (profil rastvaranja, bioraspoloživost itd.). To proširuje repertoar materijala kojima naučnik koji vrši formulisanje raspolaže za optimizaciju formulacije, na primer pružajući proizvodu različita svojstva, npr. drugačije habitus kristala, veću kristalnost ili polimorfnu stabilnost koja može ponuditi bolje karakteristike obrade ili rukovanja, poboljšani profil rastvaranja ili poboljšani rok trajanja. Barem iz ovih razloga, postoji potreba za dodatnim čvrstim oblicima (uključujući solvatirane oblike) Nilotiniba i njegovih soli, na primer Nilotinib fumarata.
SAŽETAK
[0008] Obim predmetnog pronalaska je definisan isključivo priloženim patentnim zahtevima. Predmetno obelodanjenje se takođe odnosi na dalju materiju koja, kad god prelazi obim patentnih zahteva, nije deo pronalaska, već je data samo kao referenca.
[0009] Predmetno obelodanjenje se odnosi na čvrste oblike Nilotinib Fumarata i ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline, na postupke za njihovo dobijanje i na farmaceutske sastave koji sadrže ove čvrste oblike.
[0010] Predmetno obelodanjenje se takođe odnosi na upotrebu čvrstih oblika Nilotinib fumarata i/ili ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline predmetnog obelodanjenja, za dobijanje Nilotiniba, soli Nilotiniba, kao što je Nilotinib HCl, i njihovih čvrstih oblika i drugih čvrstih oblika Nilotinib fumarata i/ili ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline.
[0011] U drugom aspektu, predmetno obelodanjenje obuhvata čvrste oblike Nilotinib fumarata i/ili ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline za upotrebu u pripremi farmaceutskih sastava i/ili formulacija za upotrebu u medicini, poželjno za tretman raka, posebno za tretman hronične mijeloidne leukemije (CML).
[0012] Predmetno obelodanjenje takođe obuhvata upotrebu čvrstih oblika Nilotinib fumarata i/ili ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline za proizvodnju farmaceutskih sastava i/ili formulacija.
[0013] Predmetno obelodanjenje dalje pruža farmaceutske sastave koje sadrže bilo koji od, ili smešu, čvrstih oblika Nilotinib fumarata i/ili ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline u skladu sa predmetnim obelodanjenjem.
[0014] U daljem otelotvorenju, predmetno obelodanjenje obuhvata farmaceutske formulacije koje sadrže čvrste oblike Nilotinib fumarata i/ili ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline ili farmaceutske sastave koje sadrže čvrste oblike Nilotinib fumarata i/ili ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0015] Predmetno obelodanjenje dalje obuhvata procese za pripremu navedenih farmaceutskih formulacija Nilotinib fumarata i/ili ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline koji sadrže kombinovanje različitih stanja Nilotinib fumarata i/ili ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline ili farmaceutskih sastava koji ih sadrže, i sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom.
[0016] Čvrsti oblici kao što je ovde definisano, kao i farmaceutski sastavi ili formulacije čvrstog oblika Nilotinib fumarata i/ili oblika ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline mogu se koristiti kao lekovi, naročito za tretman raka, naročito CML, što obuhvata primenu terapeutski efikasne količine čvrstog oblika Nilotinib fumarata i/ili oblika ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline predmetnog obelodanjenja, ili bar jednog od gore navedenih farmaceutskih sastava ili formulacija, pacijentu koji boluje od raka, ili mu je tretman potreban iz nekog drugog razloga.
[0017] Predmetno obelodanjenje takođe pruža čvrste oblike Nilotinib fumarata i/ili ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline predmetnog obelodanjenja, ili bar jedan od gore opisanih farmaceutskih sastava ili formulacija, za upotrebu u medicini, poželjno za tretman raka, posebno za tretman CML.
[0018] Predmetno obelodanjenje takođe omogućava upotrebu čvrstih oblika Nilotinib fumarata i/ili ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline predmetnog obelodanjenja, ili bar jednog od gore navedenih farmaceutskih sastava ili formulacija za proizvodnju lekova za tretman raka, posebno za tretman CML.
KRATAK OPIS SLIKA
[0019]
Slika 1 prikazuje uzorak rendgenske difraktometrije praha (XRPD) Oblika III Nilotinib fumarata.
Slika 2 prikazuje XRPD uzorak Oblika I ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline.
Slika 3 prikazuje XRPD uzorak Oblika I ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline.
Slika 4 prikazuje<13>C-NMR spektar čvrstog stanja Oblika III Nilotinib fumarata.
Slika 5 prikazuje Furijer-transformisani infracrveni (FTIR) spektar Oblika III Nilotinib fumarata.
Slika 6 prikazuje Ramanov spektar Oblika III Nilotinib fumarata.
Slika 7 prikazuje DSC termogram Oblika III Nilotinib fumarata.
Slika 8 prikazuje TGA termogram Oblika III Nilotinib fumarata.
Slika 9 prikazuje FTIR spektar Oblika I ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline.
Slika 10 prikazuje Ramanov spektar Oblika I ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline.
Slika 11 prikazuje<13>C NMR spektar čvrstog stanja Oblika I ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline.
DETALJNI OPIS ILUSTRATIVNIH OTELOTVORENJA
[0020] Obim predmetnog pronalaska je definisan isključivo priloženim patentnim zahtevima. Predmetno obelodanjenje se takođe odnosi na dalju materiju koja, kad god prelazi obim patentnih zahteva, nije deo pronalaska već je data samo kao referenca.
[0021] Predmetno obelodanjenje se odnosi na čvrsti oblik Nilotinib fumarata i čvrste oblike ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline, na postupke za njihovu pripremu i na farmaceutske sastave koje sadrže bilo koji od ovih čvrstih oblika i/ili njihove kombinacije. Obelodanjenje se takođe odnosi na konverziju Nilotinib fumarata i/ili ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline predmetnog obelodanjenja u druge čvrste oblike Nilotinib fumarata i/ili ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline, Nilotiniba, drugih soli Nilotinib, kao što su Nilotinib HCl i njihovi čvrsti oblici.
[0022] Čvrsti oblici prema predmetnom pronalasku mogu imati povoljna svojstva odabrana kao najmanje jedno od: hemijske ili polimorfne čistoće, protočnosti, rastvorljivosti, brzine rastvaranja, bioraspoloživosti, morfologije ili habitusa kristala, stabilnosti - kao što je hemijska stabilnost, kao i termička i mehanička stabilnost u odnosu na polimorfnu konverziju, stabilnost prema dehidrataciji i/ili stabilnosti skladištenja, nižeg stepena higroskopnosti, niskog sadržaja zaostalih rastvarača, adhezivnih tendencija i povoljne karakteristike obrade i rukovanja kao što su stišljivost i gustina mase.
[0023] Na kristalne oblike ovde može da se poziva onako kako su opisani na grafičkim podacima „kako je prikazano na“ Slici. Takvi podaci uključuju, na primer, rendgenske difraktometrije praha i NMR spektre čvrstog oblika. Kao što je dobro poznato u struci, grafički podaci potencijalno pružaju dodatne tehničke informacije za dalje definisanje odgovarajućeg čvrstog oblika (takozvani „otisak prsta“) koji nije nužno moguće opisati pozivanjem na numeričke vrednosti ili na vršne položaje. U svakom slučaju, kvalifikovana osoba će razumeti da takvi grafički prikazi podataka mogu biti podložni malim varijacijama, npr., u relativnim intenzitetima vrha i položajima vrhova usled faktora kao što su varijacije u reakciji instrumenta i razlike u koncentraciji i čistoći uzorka, koje su dobro poznate stručnjaku. Bez obzira na to, stručnjak može biti u stanju da uporedi grafičke podatke sa ovde prikazanih slika sa grafičkim podacima koji su generisani za nepoznati oblik kristala i potvrdi da li dva skupa grafičkih podataka karakterišu isti oblik kristala ili dva različita oblika kristala. Kristalni oblik Nilotiniba ili soli Nilotiniba, npr., Nilotinib fumarata ili ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline koji se ovde pominju onako kako su opisani na grafičkim podacima „kako je prikazano na“ Slici će tako podrazumevati da uključuje bilo koje kristalne oblike Nilotinib fumarata, opisane grafičkim podacima koji imaju tako male varijacije u poređenju sa Slikom, kako je dobro poznato stručnjaku.
[0024] Čvrsti oblik (ili polimorfni oblik) ovde se može nazvati polimorfno čistim ili kao suštinski bez bilo kog drugog čvrstog (ili polimorfnog) oblika. Kao što se ovde koristi u ovom kontekstu, pod izrazom „suštinski bez bilo kog drugog oblika“ podrazumeva se da čvrsti oblik sadrži oko 20% (w/w) ili manje, oko 10% (w/w) ili manje, oko 5% (w/w) ili manje, oko 2% (w/w) ili manje, oko 1% (w/w) ili manje, ili oko 0% (w/w) bilo kog drugog oblika predmetnog jedinjenja mereno, na primer, pomoću XRPD. Prema tome, podrazumeva se da čvrsti oblici Nilotinib fumarata ovde opisani kao suštinski bez bilo kog drugog čvrstog oblika sadrže više od oko 80% (w/w), više od oko 90% (w/w), više od oko 95 % (w/w), više od oko 98% (w/w), više od oko 99% (w/w), ili oko 100% predmetnog čvrstog oblika Nilotinib fumarata ili ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline. Shodno tome, u nekim otelotvorenjima obelodanjenja, opisani čvrsti oblici Nilotinib fumarata ili ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline mogu sadržati od oko 1% do oko 20% (w/w), od oko 5% do oko 20 % (w/w), ili od oko 5% do oko 10% (w/w) jednog ili više drugih čvrstih oblika istog Nilotinib fumarata ili ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline.
[0025] Kako se ovde koristi, osim ako nije drugačije navedeno, ovde prijavljeni XRPD vrhovi mere se pomoću CuKαzračenja λ = 1,54184 Å. Poželjno, XRPD vrhovi koji su ovde prikazani mere se pomoću CuKαzračenja, λ = 1,54184 Å, na temperaturi 25 ± 3°C. Alternativno, ako se koristi instrument sa različitom talasnom dužinom, na primer, kada se koristi XRD postupak visoke rezolucije, poput sinhrotrona, podaci se mogu ispraviti na talasnu dužinu od 1,54184.
[0026] Kako se ovde koristi, izraz „izolovan“ u odnosu na čvrste oblike Nilotinib fumarata ili ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline predmetnog obelodanjenja odgovara čvrstom obliku ko-kristala Nilotinib fumarata ili ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline koji je fizički odvojen od reakcione smeše u kojoj je formiran.
[0027] Stvar, npr., reakciona smeša, ovde se može okarakterisati kao da je na, ili joj je omogućeno da dođe do „sobne temperature", često skraćeno „RT“. To znači da je temperatura stvari blizu ili ista kao temperatura prostora, npr., sobe ili komore u kojoj se stvar nalazi. Obično je sobna temperatura od oko 20°C do oko 30°C, ili oko 22°C do oko 27°C, ili oko 25°C.
[0028] Postupak ili korak se ovde može nazvati izvedenim „preko noći“. To se odnosi na vremenski interval, npr., za postupak ili korak koji obuhvata vreme tokom noći, kada se taj proces ili korak ne moraju aktivno posmatrati. Ovaj vremenski interval je od oko 8 do oko 20 sati, ili oko 10 do oko 18 sati, obično oko 16 sati.
[0029] Kako se ovde koristi, izraz „mokri kristalni oblik“ odnosi se na polimorf koji nije osušen koristeći bilo koju konvencionalnu tehniku za uklanjanje zaostalog rastvarača. Primeri za takve uobičajene tehnike mogu biti, ali nisu ograničeni na, isparavanje, sušenje pod vakuumom, sušenje u rerni, sušenje pod protokom azota i slično.
[0030] Kako se ovde koristi, izraz „suvi kristalni oblik“ odnosi se na polimorf koji je osušen koristeći bilo koju konvencionalnu tehniku za uklanjanje zaostalog rastvarača. Primeri takvih uobičajenih tehnika mogu biti, ali nisu ograničeni na, isparavanje, sušenje pod vakuumom, sušenje u rerni, sušenje pod protokom azota i slično.
[0031] Kako se ovde koristi, i ako nije drugačije navedeno, izraz „bezvodni“ u odnosu na kristalne Nilotinib fumarata ili ko-kristale Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline odnosi se kristalni Nilotinib fumarat ili ko-kristale Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline, koji ne uključuju kristalnu vodu (ili druge rastvarače) u određenoj, stehiometrijskoj količini unutar kristala. Štaviše, „bezvodni“ oblik ne sadrži više od oko 1% (w/w) vode ili organskih rastvarača, kao što je na primer mereno pomoću TGA.
[0032] Izraz „solvat", kako se ovde koristi i ako nije drugačije naznačeno, odnosi se na kristalni oblik koji sadrži kristal u strukturi kristala. Kada je rastvarač voda, solvat se često naziva „hidrat“. Rastvarač u solvatu može biti prisutan bilo u stehiometrijskoj ili u nestehiometrijskoj količini.
[0033] Količina rastvarača upotrebljenog u hemijskom procesu, npr. reakciji ili kristalizaciji, ovde se može nazvati brojem „zapremina“ ili „vol“ ili „V.“ Na primer, materijal se može nazvati suspendovanim u 10 zapremina (ili 10 vol ili 10 V) rastvarača. U ovom kontekstu, pod ovim izrazom se podrazumeva mililitar rastvarača po gramu suspendovanog materijala, tako da suspendovanje 5 grama materijala u 10 zapremina rastvarača znači da se rastvarač koristi u količini od 10 mililitara rastvarača po gramu materijala koji se suspenduje ili, u ovom primeru, 50 ml rastvarača. U drugom kontekstu, izraz „v/v“ može se upotrebiti za označavanje broja zapremina rastvarača koji se dodaju u tečnu smešu na osnovu zapremine te smeše. Na primer, dodavanje MTBE (1,5 v/v) u reakcionu smešu od 100 ml značilo bi da je dodato 150 ml MTBE.
[0034] Kako se ovde koristi, izraz nehigroskopski u vezi sa kristalnim oblicima predmetnog obelodanjenja odnosi se na manje od oko 1,0% (w/w) apsorpcije vode na oko 25°C i oko 80% relativne vlažnosti (RH), po kristalnom obliku predmetnog obelodanjenja kao što je utvrđeno na primer pomoću TGA. Voda može biti na primer atmosferska voda.
[0035] Kako se ovde koristi, izraz „smanjeni pritisak“ odnosi se na pritisak od oko 10 mbar do oko 50 mbar.
[0036] Kako se ovde koristi, i ako nije drugačije naznačeno, izraz „termo-dinamička stabilnost“ u odnosu na čvrste oblike predmetnog obelodanjenja odnosi se na otpornost čvrstog oblika na polimorfnu konverziju pod određenim uslovima, na primer, zagrevanje, topljenje ili rastvaranje. U nekim otelotvorenjima, izraz se odnosi na manje od oko 20% (w/w), oko 10% (w/w), oko 5% (w/w), oko 1% (w/w), oko 0,5% (w/w), ili oko 0% (w/w) konverzije čvrstih oblika predmetnog obelodanjenja u bilo koji drugi oblik Nilotinib fumarata ili ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline, mereno pomoću XRPD. U nekim otelotvorenjima, konverzija je oko 1% (w/w) do oko 20% (w/w), oko 1% (w/w) do oko 10% (w/w) ili oko 1% (w/w). ) do oko 5% (w/w).
[0037] Kako se ovde koristi Oblik T17 Nilotinib HCl odnosi se na kristalni oblik pružen u WO'056, koji se može okarakterisati uzorkom rendgenske difraktometrije praha koji ima vrhove na 5,7, 9,8, 15,0, 15,8 i 17,3 stepeni dva teta ± 0,2 stepena dva teta. Oblik T17 Nilotinib HCl može se dalje okarakterisati uzorkom rendgenske difraktometrije praha koji ima dodatne vrhove na oko 7,5, 11,4, 18,6, 19,6 i 20,7 stepeni dva teta ± 0,2 stepena dva teta ili na oko 7,6, 11,4, 18,7, 19,7 i 20,7 stepeni dva teta ± 0,2 stepena dva teta.
[0038] Predmetno obelodanjenje sadrži kristalni oblik Nilotinib fumarata označen kao Oblik III. Kristalni Oblik III Nilotinib fumarata može se okarakterisati podacima odabranim od jednog ili više od narednih: XRPD uzorak koji ima vrhove na 5,5, 7,0, 11,0, 13,4 i 15,8 stepeni dva teta ± 0,2 stepena dva teta; XRPD uzorak suštinski kako je prikazano na Slici 1;<13>C NMR spektar čvrstog stanja koji ima karakteristične vrhove pri 168,9, 159,1, 135,4 i 114,7 ± 0,2 ppm;<13>C NMR spektar čvrstog stanja suštinski kako je prikazano na Slici 4;<13>C NMR spektar čvrstog stanja koji ima naredne apsolutne razlike hemijskog pomaka od vrha pri 119,0 ppm ± 1 ppm od 49,9, 40,1, 16,4 i -4,3 ppm ± 0,1 ppm;<13>C NMR spektar čvrstog stanja sa hemijskim pomakom razlike od vrha pri 119,0 ppm ± 1 ppm od 40,1 ppm ± 0,1 ppm; i kombinacije ovih podataka.
[0039] Kristalni Oblik III Nilotinib fumarata može se dalje okarakterisati podacima odabranim od jednog ili više od narednih: XRPD uzorak koji ima vrhove na 5,5, 7,0, 11,0, 13,4 i 15,8 stepeni dva teta ± 0,2 stepena dva teta, i takođe ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest ili sedam dodatnih vrhova izabranih između 14,0, 14,9, 16,3, 20,4, 20,5, 20,9 i 25,3 stepena dva teta ± 0,2 stepena dva teta; FTIR spektar koji ima vrhove na 3348, 1676, 1560, 1404 i 1296 ± 4 cm<-1>; FTIR spektar suštinski kako je prikazano na Slici 5; Ramanov spektar sa vrhovima 1668, 1614, 1407 i 1306 ± 4 cm<-1>; Ramanov spektar suštinski kako je prikazano na Slici 6.; DSC endotermički vrh topljenja na oko 228°C (početak); DSC termogram suštinski onako kako je prikazano na Slici 7; TGA termogram suštinski onako kako je prikazano na Slici 8; i kombinacije ovih podataka.
[0040] Kristalni Oblik III Nilotinib fumarata može se dalje okarakterisati XRPD uzorkom koji sadrži naredne vrhove ± 0,2 stepena dva teta):
1
[0041] Kristalni Oblik III Nilotinib fumarata može se dalje okarakterisati u čvrstom stanju<13>C NMR spektar sa narednim vrhovima na: 10,9, 19,3, 107,1, 108,5, 110,7, 111,6, 114,7, 119,0, 123,0, 125,2, 128,2, 128,8, 130,1, 132,9, 134,7, 135,4, 136,2, 137,4, 141,2, 145,1, 147,7, 159,1, 163,9, 168,0, 168,9 ppm ± 0,2 ppm).
[0042] Kristalni Oblik III Nilotinib fumarata može se dalje okarakterisati FTIR spektrom koji sadrži naredne vrhove: 3348, 3151, 3056, 3071, 2924, 2463, 1698, 1676, 1621, 1588, 1560, 1527, 1489, 1446, 1404, 1320, 1296, 1231, 1188, 1167, 1119, 1085, 1040, 993, 922, 877, 846, 822, 800, 760, 746, 737, 708, 688, 649, 626, 609, 585 i 543 cm<-1>± 1 cm<-1>.
[0043] Kristalni Oblik III Nilotinib fumarata može se dalje okarakterisati Ramanovim spektrom koji sadrži naredne vrhove: 3073, 2925, 1668, 1614, 1600, 1570, 1487, 1443, 1407, 1382, 1306, 1278, 1234, 1118, 1086, 1040, 1028, 999, 992, 973, 903, 795, 759, 709, 685, 636 i 610 cm<-1>± 4 cm<-1>.
[0044] Oblik III Nilotinib fumarata može biti bezvodni oblik.
[0045] Kristalni Oblik III Nilotinib fumarata može se okarakterisati po svakoj od gore navedenih karakteristika sam i/ili sa svim mogućim kombinacijama. Na primer, kristalni Oblik III Nilotinib fumarata može da bude okarakterisan PXRD uzorkom kao što je prikazano na Slici 1, a takođe i FTIR spektrom koji ima vrhove na 3348, 1676, 1560, 1404 i 1296 ± 4 cm<-1>.
[0046] Oblik III Nilotinib fumarata može imati pogodna svojstva odabrana kao najmanje jedno od: hemijske ili polimorfne čistoće, protočnosti, rastvorljivosti, vlažnosti, brzine rastvaranja, bioraspoloživosti, morfologije ili habitusa kristala, stabilnosti - kao što je hemijska stabilnost, kao i termička i mehanička stabilnost s obzirom na polimorfnu konverziju, stabilnost prema dehidrataciji i/ili stabilnost skladištenja, nižeg stepena higroskopnosti, niskog sadržaja zaostalih rastvarača, adhezivnih tendencija i povoljnih karakteristika obrade i rukovanja kao što su stišljivost ili gustina mase. Posebno, kristalni Oblik III Nilotinib fumarata predmetnog obelodanjenja je hemijski i polimorfno stabilan, što je potvrđeno na primer u uslovima dugoročne stabilnosti na 5°C i ubrzanim uslovima stabilnosti na 25°C/60% RH sa agensom za sušenje. Pored toga, u poređenju sa oblicima I i II Nilotinib fumarata opisanim u WO'222, Oblik III Nilotinib fumarata predmetnog obelodanjenja ima veću kristalnost i termodinamički je stabilniji. Stabilni polimorf (koji se ne pretvara u druge oblike ili mešavinu oblika), olakšava rukovanje i formulisanje API, i na taj način omogućava pouzdan i ponovljiv proces proizvodnje formulacije. Kao rezultat toga, postupak formulacije omogućava lako ponovljive formulacije u smislu rastvorljivosti, bioraspoloživosti itd. Pored toga, Oblik III se može dobiti iz većeg broja farmaceutski prihvatljivih rastvarača, dok se oblici I i II dobijaju iz 2,2,2-trifluoroetanola (TFE), koji je toksični rastvarač. Mogućnost proizvodnje Oblika III Nilotinib fumarata iz sistema manje toksičnih rastvarača nudi izrazitu prednost u odnosu na Oblike I i II od WO'222. Štaviše, za solvatirane oblike kristalnog jedinjenja (kao što su Oblici I i II WO'222) uvek postoji mogućnost da se neki rastvarač izgubi tokom koraka sušenja i prerade, što je generalno nepovoljno s obzirom na potencijalne probleme sa definisanom težinom materijala. Naspram toga, Oblik III Nilotinib fumarata predmetnog obelodanjenja je bezvodni oblik i, prema tome, nije pod rizikom da izgubi rastvarač tokom faze proizvodnje i/ili sušenja.
[0047] U drugom otelotvorenju, predmetno obelodanjenje sadrži ko-kristal Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline koji je označen kao Oblik I. Ko-kristal Oblika I Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline može se okarakterisati podacima odabranim od jednog ili više od narednog: XRPD uzorak koji ima vrhove na 5,9, 8,1, 14,2, 14,6 i 19,7 stepeni dva teta ± 0,2 stepena dva teta; XRPD uzorak suštinski kako je prikazano na Slici 2;<13>C NMR spektar čvrstog stanja koji ima karakteristične vrhove na 174,5, 168,4, 157,3 i 130,8 ± 0,2 ppm;<13>C NMR spektar čvrstog stanja suštinski kako je prikazano na Slici 11;<13>C NMR spektar čvrstog stanja koji ima naredne apsolutne razlike hemijskog pomaka od vrha pri 117,2 ppm ± 1 ppm
1
od 57,3, 51,2, 40,1 i 13,6 ppm ± 0,1 ppm, respektivno;<13>C NMR spektar čvrstog stanja koji ima razlike hemijskog pomaka od vrha pri 117,2 ppm ± 1 ppm od 40,1 ppm ± 0,1 ppm; i kombinacije ovih podataka.
[0048] Ko-kristalni Oblik I Nilotinib hidrohlorid L-vinske kiseline može se dalje okarakterisati podacima odabranim od jednog ili više od narednog: XRPD uzorak koji ima vrhove na 5,9, 8,1, 14,2, 14,6 i 19,7 stepeni dva teta ± 0,2 stepena dva teta; i takođe ima jedan, dva, tri, četiri ili pet dodatnih vrhova izabranih od 11,1, 11,8, 17,1, 18,6 i 26,2 stepeni dva teta ± 0,2 stepena dva teta; FTIR spektar koji ima vrhove na 3369, 1732, 1653, 1531 i 1447 ± 4; FTIR spektar suštinski kako je prikazano na Slici 9; Ramanov spektar sa vrhovima 1649, 1613, 1447 i 1306 ± 4 cm<-1>; Ramanov spektar suštinski kako je prikazano na Slici 10; i kombinacije ovih podataka.
[0049] Kristalni Oblik I Nilotinib hidrohlorid L-vinske kiseline može se dalje okarakterisati XRPD uzorkom koji sadrži naredne vrhove ± 0,2 stepena dva teta):
1
[0050] Kristalni Oblik I Nilotinib hidrohlorid L-vinske kiseline može se dalje okarakterisati u<13>C NMR spektrom čvrstog stanja koji sadrži naredne vrhove: 10,3, 17,1, 107,1, 109,7, 113,1, 117,2, 119,1, 120,6, 122,0, 125,0, 130,8, 132,8, 135,7, 138,0, 144,5, 148,6, 157,3, 168,4 i 174,5 ppm ± 0,2 ppm.
[0051] Kristalni Oblik I Nilotinib hidrohlorid L-vinske kiseline može se dalje okarakterisati FTIR spektrom koji sadrži naredne vrhove: 3369, 3231, 3104, 2933, 2556, 1732, 1653, 1614, 1590, 1568, 1531, 1483, 1447, 1417, 1377, 1351, 1305, 1258, 1226, 1208, 1175, 1132, 1095, 1047, 875, 809, 786, 698, 686 i 655 cm<-1>± 1 cm<-1>.
[0052] Kristalni Oblik I Nilotinib hidrohlorid L-vinske kiseline može se dalje okarakterisati Ramanovim spektrom koji sadrži naredne vrhove: 3071, 2935, 1735, 1649, 1613, 1586, 1561, 1447, 1418, 1396, 1377, 1335, 1306, 1259, 1210, 1113, 1046, 1031, 1020, 997, 970, 933, 850, 803, 761, 704, 682, 638 i 613 cm<-1>± 4 cm<-1>.
[0053] Odnos između Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline u obliku I ko-kristala je oko 2:1, kako je utvrđeno pomoću NMR (pogledati Primer 4).
[0054] Kristalni Oblik I Nilotinib hidrohlorid L-vinske kiseline može biti solvat, kao što su etanolat ili metanolat ili hidrat. Poželjno, kristalni Oblik I Nilotinib hidrohlorid L-vinske kiseline je hidrat.
[0055] Oblik I Nilotinib hidrohlorid L-vinske kiseline može se okarakterisati svakom od gore navedenih karakteristika samom, i/ili svim mogućim kombinacijama. Na primer, kristalni Oblik I Nilotinib hidrohlorid L-vinske kiseline može se okarakterisati PXRD uzorkom kao što
1
je prikazano na Slici 2, a takođe i FTIR spektrom koji ima vrhove na 3369, 1732, 1653, 1531 i 1447 ± 4 cm<-1>.
[0056] Oblik I Nilotinib hidrohlorid L-vinske kiseline može se okarakterisati svakom od gore navedenih karakteristika samom, i/ili svim mogućim kombinacijama. Na primer, kristalni Oblik I Nilotinib hidrohlorid L-vinske kiseline može se okarakterisati PXRD uzorkom kao što je prikazano na Slici 2, a takođe i FTIR spektrom koji ima vrhove na 3369, 1732, 1653, 1531 i 1447 ± 4 cm<-1>.
[0057] Oblik I Nilotinib hidrohlorid L-vinske kiseline može imati pogodna svojstva odabrana kao najmanje jedno od: hemijske ili polimorfne čistoće, protočnosti, rastvorljivosti, vlažnosti, brzine rastvaranja, bioraspoloživosti, morfologije ili habitusa kristala, stabilnosti - kao što su hemijska stabilnost i termička i mehanička stabilnost u odnosu na polimorfnu konverziju, stabilnost prema dehidrataciji i/ili stabilnosti skladištenja, nižeg stepena higroskopnosti, niskog sadržaj zaostalih rastvarača, adhezivnim tendencijama i povoljnim karakteristikama obrade i rukovanja kao što su stišljivost ili gustina mase. Posebno, kristalni Oblik I Nilotinib hidrohlorid L-vinske kiseline predmetnog pronalaska ima veliku gustinu mase izmerenu u Ph. Eur. 2.9.34 / USP <616> method (GMP000582/5), u poređenju, na primer, sa oblikom B Nilotinib HCl koji je opisan u WO'870. Materijal sa većom gustinom mase obično pokazuje bolju filtrabilnost i protočnost.
[0058] Oblik I Nilotinib hidrohlorid L-vinske kiseline može imati pogodna svojstva odabrana kao najmanje jedno od: hemijske ili polimorfne čistoće, protočnosti, rastvorljivosti, vlažnosti, brzine rastvaranja, bioraspoloživosti, morfologije ili habitusa kristala, stabilnosti - kao što su hemijska stabilnost i termička i mehanička stabilnost u odnosu na polimorfnu konverziju, stabilnost prema dehidrataciji i/ili stabilnosti skladištenja, nižeg stepena higroskopnosti, niskog sadržaj zaostalih rastvarača, adhezivnim tendencijama i povoljnim karakteristikama obrade i rukovanja kao što su stišljivost ili gustina mase. Posebno, kristalni Oblik I Nilotinib hidrohlorid L-vinske kiseline predmetnog pronalaska ima veliku gustinu mase izmerenu u Ph. Eur. 2.9.34 / USP <616> method (GMP000582/5), u poređenju, na primer, sa oblikom B Nilotinib HCl koji je opisan u WO'870. Materijal sa većom gustinom mase obično pokazuje bolju filtrabilnost i protočnost.
[0059] Dobra filtrabilnost je preduslov za omogućavanje proizvodnje API na industrijskom
1
nivou. Dobra protočnost praška je posebno važna u formulaciji API u čvrste oblike doziranja u velikom obimu, što zahteva brzo, ujednačeno i dosledno punjenje šupljina poput kapsula ili presa za tablete. Loše karakteristike protočnosti uzrokuju sporo i neujednačeno ubacivanje pritiska i teškoće u osiguravanju konzistentnog, ponovljivog punjenja šupljina.
[0060] Zbog toga, Oblik I Nilotinib hidrohlorid L-vinske kiseline predmetnog obelodanjenja ima povoljna tehnološka (fizička i mehanička) svojstva, koja nude prednosti tokom rukovanja i obrade, npr., u postupcima formulacije tableta.
[0061] U daljem otelotvorenju, predmetno obelodanjenje sadrži ko-kristal Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline označen kao Oblik II. Oblik II ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline može se okarakterisati podacima odabranim od jednog ili više od narednog: XRPD uzorak koji ima vrhove na 4,2, 7,2, 8,4, 11,7 i 12,6 stepeni dva teta ± 0,2 stepena dva teta; XRPD uzorak suštinski kako je prikazano na Slici 3; ili kombinacije ovih podataka.
[0062] Oblik II ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline može se dalje okarakterisati XRPD uzorkom koji ima vrhove na 4,2, 7,2, 8,4, 11,7 i 12,6 stepeni dva teta ± 0,2 stepena dva teta; i takođe ima jedan, dva, tri, četiri ili pet dodatnih vrhova izabranih između 14,3, 17,6, 23,4, 24,6 i 25,4 stepeni dva teta ± 0,2 stepena dva teta.
[0063] Predmetno obelodanjenje takođe omogućava upotrebu čvrstih oblika Nilotinib fumarata i/ili ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline za proizvodnju drugih čvrstih oblika Nilotinib fumarata ili ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline, Nilotiniba, drugih soli Nilotiniba, kao što je Nilotinib HCl, i njihovih čvrstih oblika.
[0064] Predmetno obelodanjenje dalje obuhvata procese za pripremu Nilotiniba ili njegovih čvrstih oblika. Postupak za pripremanje Nilotiniba ili njegovih čvrstih oblika obuhvata pripremu čvrstog oblika Nilotinib fumarata ili bilo kog od ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline, prema predmetnom pronalasku, i njegovu konverziju u Nilotinib ili njegove čvrste oblike. Konverzija se može, na primer, izvršiti reakcijom čvrstog oblika Nilotinib fumarata ili ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline koji su ovde opisani sa pogodnom bazom kako bi se dobio Nilotinib.
1
[0065] Predmetno obelodanjenje dalje obuhvata procese za dobijanje drugih soli Nilotiniba, poput Nilotinib HCl, ili njihovih čvrstih oblika. Postupak obuhvata pripremu čvrstog oblika Nilotinib fumarata ili ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline predmetnog obelodanjenja i njegovu konverziju u drugu so Nilotiniba. Konverzija se može, na primer, izvršiti postupkom koji sadrži konverziju Nilotinib fumarata ili ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline u Nilotinib u skladu sa gore navedenim postupkom i reakcijom dobijenog Nilotiniba sa odgovarajućom kiselinom, kako bi se dobila odgovarajuća kisela adiciona so. Alternativno, so Nilotiniba može da se pripremi zamenom soli, tj. reakcijom Nilotinib fumarata, ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline ili bilo kog njihovog čvrstog oblika, sa kiselinom koja ima pKakoji je niži od pKafumarne kiseline, odnosno hlorovodonične kiseline, respektivno.
[0066] U drugom otelotvorenju, predmetno obelodanjenje obuhvata upotrebu gore opisanog čvrstog oblika Nilotinib fumarata ili oblika ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline za dobijanje farmaceutskih sastava i/ili formulacija.
[0067] Predmetno obelodanjenje dalje pruža farmaceutske sastave koje sadrže čvrsti oblik Nilotinib fumarata ili oblike ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline u skladu sa predmetnim obelodanjenjem.
[0068] U daljem otelotvorenju, predmetno obelodanjenje obuhvata farmaceutske formulacije koje sadrže gore opisani čvrsti oblik Nilotinib fumarata ili oblike ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline i/ili njihove kombinacije, ili farmaceutski sastav kao što je gore opisano, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0069] Predmetno obelodanjenje takođe obuhvata procese za pripremu navedenih formulacija koji obuhvataju kombinovanje gore opisanog čvrstog oblika Nilotinib fumarata ili oblika kokristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline i/ili njihove kombinacije i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa.
[0070] U drugom otelotvorenju, predmetno obelodanjenje obuhvata gore opisani čvrsti oblik Nilotinib fumarata ili oblike ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline za upotrebu u medicini, poželjno za tretman raka, na primer, za tretman CML.
1
[0071] Predmetno obelodanjenje takođe pruža upotrebu čvrstog oblika Nilotinib fumarata ili oblika ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline predmetnog obelodanjenja, ili bar jednog od gore opisanih farmaceutskih sastava ili formulacija za proizvodnju leka za tretman raka, naročito za tretman CML.
[0072] Nakon opisivanja obelodanjenja u vezi sa određenim poželjnim otelotvorenjima, druga otelotvorenja će postati vidljiva stručnjaku iz oblasti na koju se specifikacija odnosi.
Obelodanjenje je dalje ilustrovano pozivanjem na naredne primere koji detaljno opisuju pripremu smeše i načine upotrebe obelodanjenja. Stručnjacima će biti očigledno da se mnoge modifikacije, kako materijala, tako i postupaka, mogu primeniti bez odstupanja od obima obelodanjenje. Obim predmetnog pronalaska je definisan isključivo priloženim patentnim zahtevima. Predmetno obelodanjenje se takođe odnosi na dalju materiju koja, kad god prelazi obim patentnih zahteva, nije deo pronalaska, već je data samo kao referenca.
Analitički postupci
Postupak uzorka rendgenske difraktometrije praha („XRPD“):
[0073] Uzorak, nakon što se pretvori u prah pomoću avana i tučka, nanosi se direktno na držač od silikonske ploče. Uzorak rendgenske difraktometrije praha je izmeren pomoću Philips X'Pert PRO rendgenskog difraktometra praha, opremljenog sa izvorom Cu zračenja = 1,54184 A (Angstrom) i X'Celeratorom (2,022° 2θ) detektorom. Parametri skeniranja: opseg ugla: 3-40°, veličina koraka 0,0167, vreme po koraku 37 sekundi, kontinuirano skeniranje. Opisani položaji vrhova određeni su korišćenjem silikonskog praha kao unutrašnjeg standarda u mešavini sa izmerenim uzorkom.
<1>H-NMR postupak:
[0074] NMR spektar je snimljen na Bruker Avance DRX 500 spektrometru korišćenjem standardnih Bruker pulsnih sekvenci, na 25°C u DMSO-d6kao rastvaraču, i TMS kao internom standardu.
Diferencijalna kalorimetrija skeniranja („DSC“)
[0075] DSC analiza je izvršena na Q1000 MDSC (TA Instruments) sa brzinom grejanja od 10°C/min, pri protoku azota od 50 ml/min. Korišćen je hermetički aluminijum, zatvoreni sloj sa rupom, i masa uzorka je oko 1-5 mg.
2
Termogravimetrijska analiza („TGA“)
[0076] TGA analiza izvedena je na instrumentima Mettler Toledo TG-DSC 1 i Mettler Toledo TGA/SDTA 851e sa brzinom grejanja od 10°C/min i sa protokom azota od 30 ml/min.
Korišćena je standardna aluminijumska otvorena posuda, masa uzorka je 1-10 mg.
Furijeova transformaciona infracrvena spektroskopija („FTIR“)
[0077] Uzorak (1-2 mg) je trituriran sa 200-300 mg suvog kalijum bromida i smeša je kompresovana u pelet sa pritiskom od 700 MPa. Spektar uzorka je snimljen u rasponu od 4000 do 400 cm<-1>, sa rezolucijom 2 cm<-1>i 16 skeniranja. Za pozadinski spektar korišćen je vazduh (prazan odeljak za uzorke). Analiza je izvršena na Nicolet 6700.
FT-Ramanova spektroskopija („Raman“)
[0078] Ramanovi spektri dobijeni su na Nicolet 6700 interferometru opremljenom sa NXR FT-Raman modulom. Nd-YAG laser (1064 nm, 500 mW) korišćen je za ekscitaciju uzorka. Spektrometar koristi CaF2razdelnik snopa i Ge detektor hlađen tečnim azotom. Spektri su snimljeni u rezoluciji 4 cm<-1>.
Nuklearna magnetna rezonanca čvrstog stanja („ssNMR“)
[0079]<13>C NMR spektri čvrstog stanja su zabeleženi sa unakrsnom polarizacijom promenljive amplitude, magičnim uglom centrifugiranja i razdvajanju protona velike snage korišćenjem BRUKER Avance II+ spektrometra koji radi na 125 MHz i sobnoj temperaturi (oko 25°C -nije kontrolisano). Upotrebljena je sonda koja koristi 4 mm o.d. rotora od cirkonije. Uslovi rada su bili: vreme dodira: 2 ms; kašnjenje recikliranja: 2 s 1024 skeniranja; brzina centrifuge od 11 kHz. Na hemijske pomake se poziva preko zamenskog uzorka glicina (hemijski pomak karboksil-ugljenika koji je dodeljen kao 176,03 ppm u odnosu na signal tetrametilsilana).
Primeri
[0080] Nilotinib baza može se pripremiti prema postupku opisanom u WO'222.
[0081] Nilotinib hidrohlorid se može pripremiti prema postupku opisanom u WO'056.
Primer 1:Priprema Oblika III Nilotinib fumarata
[0082] Nilotinib baza (1,0 g; 1,84 mmol) je suspendovana u etanolu, 96% (50 mL) i sirćetnoj kiselini (1 mL). Dodata je fumarna kiselina (0,25 g; 2,13 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na oko 80°C i dobijeni rastvor je filtriran. Filtrat je ohlađen do 20-25°C. Talog je filtriran, ispran etanolom, abs. kako bi se dobilo 0,57 g (48,0%) Oblika III Nilotinib fumarata, što je i potvrđeno pomoću XRPD.
Primer 2. Priprema Oblika III Nilotinib fumarata
[0083] Nilotinib baza (1,0 g; 1,84 mmol) je suspendovana u 1-butanolu (32 mL) i metanolu (8 mL). Dodata je fumarna kiselina (0,25 g; 2,13 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na oko 85°C i dobijeni rastvor je filtriran. Filtrat je ohlađen do 0-5°C i mešan tokom oko 2 sata. Talog je filtriran, ispran sa 1-butanol/metanolom 4:1 (5 mL) i osušen u vakuumskoj peći na 70°C/20 mbar/10 sati kako bi se dobilo 1,02 g (85,8%) Oblika III Nilotinib fumarata, što je i potvrđeno pomoću XRPD.
Primer 3. Priprema Oblika III Nilotinib fumarata
[0084] Nilotinib baza (10,0 g; 18,4 mmol) je suspendovana u 1-butanolu (400 mL) i etanolu, aps. (100 mL). U suspenziju je dodata fumarna kiselina (2,5 g; 21,3 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 90-95°C i dobijeni rastvor je filtriran. Filtrat je ohlađen do 45°C i mešan tokom oko 2 sata, zatim ohlađen do 20°C i mešan tokom oko 18 sati. Talog je filtriran, ispran sa 1-butanol/etanolom, abs. = 1:4 (50 mL) i etanolom, abs. (10 mL). Dobijena čvrsta supstanca je osušena u vakuumskoj peći na 70°C/20 mbar/10 sati kako bi se dobilo 11,13 g (93,6%) Oblika III Nilotinib fumarata, kako je okarakterisano pomoću XRPD (Slika 1).
Primer 4. Priprema Oblika I ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline (samo kao referenca)
[0085] Suspenzija Nilotinib hidrohlorida (1,0 g) i L-vinske kiseline (0,5 g) u 1:1 metanol:izopropanolu (20 mL) je rastvorena na 70-75°C. Dobijeni rastvor je ohlađen do sobne temperature (RT) i mešan tokom oko 3 dana. Dobijeni talog je filtriran i ispran 1:1 metanol:izopropanolom. Čvrsta supstanca je zagrejana (50 mg) do 130°C (10°C/min) pod protokom azota (10 ml/min), kako bi se dobio Oblik I ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline, kako je okarakterisano pomoću XRPD (Slika 1).
Primer 5. Priprema Oblika I ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline (samo kao referenca)
[0086] Suspenzija baze Nilotiniba (5,0 g) u etanolu aps. (150 mL) zagrejana je do refluksa. U suspenziju se kap po kap dodaje etanolni rastvor hlorovodonične kiseline (1,25M; 9 mL) kako bi se dobio rastvor. Dobijeni rastvor je filtriran i filtrat je zagrejan do 70-75°C. Rastvor L-vinske kiseline (1,55 g) u etanolu aps. (15 mL) je dodat u reakcionu smešu. Dobijeni rastvor je ohlađen do sobne temperature (RT) i mešan tokom oko 24 sata. Suspenzija je filtrirana i filtrat je mešan na RT tokom 2 dana. Dobijeni talog je filtriran i osušen u vakuumskoj peći na oko 50°C/20 mbar kako bi se dobio Oblik I ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline, što je i potvrđeno pomoću XRPD.
Primer 6. Priprema Oblika I ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline (samo kao referenca)
[0087] Oblik T17 Nilotinib hidrohlorida (500 mg) i L-vinska kiselina (172 mg) su pomešani kako bi se dobila homogena smeša.300 mg smeše je smešteno u mlin za kuglice (ahat, 25 mL) i jedna kap etanola abs. je dodata. Smeša je mlevena tokom 2,5 sata na 500 o/min sa 3 kuglice ahata kako bi se dobio Oblik I ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline, što je i potvrđeno pomoću XRPD.
Primer 7. Priprema Oblika I ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline (samo kao referenca)
[0088] Suspenzija Oblika T17 Nilotinib hidrohlorida (56,6 mg) i L-vinske kiseline (15,0 mg) u etanolu abs. (1 mL) mešana je 36 sati na 35°C. Rezultujuća suspenzija je filtrirana i dobijena čvrsta supstanca je sušena pod vakuumom na RT kako bi se dobio Oblik I ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline, što je i potvrđeno pomoću XRPD.
Primer 8. Priprema Oblika I ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline (samo kao referenca)
[0089] Suspenzija Nilotinib hidrohlorida (1,0 g) i L-vinske kiseline (0,5 g) u etanolu abs. (40 mL) je zagrejana do refluksa. Dobijeni rastvor je ohlađen do sobne temperature (RT) i mešan tokom oko 2 sata. Dobijeni talog je filtriran kako bi se dobio Oblik I ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline, što je i potvrđeno pomoću XRPD.
Primer 9. Priprema Oblika I ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline (samo kao referenca)
[0090] Suspenzija Nilotinib hidrohlorida (300 mg) i L-vinske kiseline (160 mg) u 9:1 metanolu/vodi (10 mL) je rastvorena na 70°C. Reakciona smeša je mešana tokom 15 minuta na 70°C, i zatim je ohlađena do RT. Dobijeni kristali su filtrirani, ispran 9:1 i
2
metanolom/vodom i sušeni u vakuumskoj peći tokom 2 sata na 50°C/10 mbar kako bi se dobio Oblik I ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline, što je i potvrđeno pomoću XRPD.
Primer 10. Priprema Oblika II ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline (samo kao referenca)
[0091] Suspenzija Oblika T17 Nilotinib hidrohlorida (56,6 mg) i L-vinske kiseline (15,0 mg) u tetrahidrofuranu (1 mL) mešana je 36 sati na 35°C. Čvrsta supstanca je filtrirana i sušena pod vakuumom na RT kako bi se dobio Oblik II ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline, kako je okarakterisano pomoću XRPD (slika 2).
Primer 11. Priprema Oblika III Nilotinib fumarata
[0092] Nilotinib baza (1,60 kg) i fumarna kiselina (0,40 kg) suspendovani su u 1-butanolu (60 L). Reakciona smeša je zagrejana do oko 95°C i dobijeni rastvor je filtriran. Filtrat je ohlađen do 76-80°C i prosejan je sa Oblikom III Nilotinib fumarata (64 g). Reakciona smeša je mešana na 76-80°C tokom 1 sata, ohlađena na 48-52°C, mešana tokom 1 sata, ohlađena na 8-12°C i mešana tokom 4 sata. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana dva puta sa 1-butanolom (23 L) i osušena u vakuumskoj peći na 65-75°C (LOD <1,0%). Dobijen je Oblik III Nilotinib fumarata, što je i potvrđeno pomoću XRPD (1,61 kg).
Primer 12. Priprema Oblika I ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline (samo kao referenca)
[0093] Nilotinib hidrohlorid (10,0 g) i L-vinska kiselina (5,3 g) su rastvoreni u etanolu, 96% (386 mL) na refluksu. Rastvor je ohlađen do RT u toku 1 sata i mešan preko noći. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana etanolom, 96% i sušena tokom 2 sata na 50°C/10 mbar.
Dobijeni materijal odgovara Obliku I ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline, što je i potvrđeno pomoću XRPD.
Primer 13. Priprema Oblika I ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline (samo kao referenca)
[0094] Nilotinib hidrohlorid (214,5 g) i L-vinska kiselina (114,3 g) su rastvoreni u metanol/vodi (9:1 v/v) na 65°C u 6 L reaktoru sa staklenim poklopcem. Rastvor je ohlađen do 60°C tokom 30 minuta, zatim do 45°C za 40 minuta, zatim do 15°C tokom 8 sati i konačno do 5°C tokom 16 sati. Suspenzija je filtrirana i isprana metanolom/vodom (9:1 v/v). Proizvod je osušen 4 sata na 50°C/10 mbar. Dobijeni materijal odgovara Obliku I ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline, što je i potvrđeno pomoću XRPD.
Primer 14. Priprema Oblika I ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline (samo kao referenca)
[0095] Oblik I ko-kristala Nilotiniba (30 g) (dobijen u Primeru 13, osušen je u vakuumskoj peći oko 8 sati na 100°C/100 mbar. XRPD dobijenog materijala odgovara Obliku I ko-kristala Nilotinib hidrohlorida i L-vinske kiseline.
2
Claims (15)
1. Kristalni oblik Nilotinib fumarata označen kao Oblik III, naznačen podacima izabranim od jednog ili više od narednog:
a. XRPD uzorak koji ima vrhove na 5,5, 7,0, 11,0, 13,4 i 15,8 stepeni dva teta ± 0,2 stepena dva teta;
b. XRPD uzorak suštinski kako je prikazano na Slici 1;
c. i kombinacije ovih podataka.
2. Kristalni Oblik III Nilotinib fumarata prema patentnom zahtevu 1, dalje naznačen podacima izabranim od jednog ili više od narednog:
XRPD uzorak koji ima vrhove na 5,5, 7,0, 11,0, 13,4 i 15,8 stepeni dva teta ± 0,2 stepena dva teta, i takođe ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest ili sedam dodatnih vrhova izabranih između 14,0, 14,9, 16,3, 20,4, 20,5, 20,9 i 25,3 stepeni dva teta ± 0,2 stepena dva teta;
FTIR spektar koji ima vrhove na 3348, 1676, 1560, 1404 i 1296 ± 4 cm<-1>;
FTIR spektar suštinski kako je prikazano na Slici 5;
Ramanov spektar koji ima vrhove na 1668, 1614, 1407 i 1306 ± 4 cm<-1>;
Ramanov spektar suštinski kako je prikazano na Slici 6;
DSC endotermički vrh topljenja na oko 228°C (početak);
DSC termogram suštinski onako kako je prikazano na Slici 7;
TGA termogram suštinski onako kako je prikazano na Slici 8;
<13>C NMR spektar čvrstog stanja koji ima karakteristične vrhove na 168,9, 159,1, 135,4 i 114,7 ± 0,2 ppm;
<13>C NMR spektar čvrstog stanja suštinski kako je prikazano na Slici 4;
<13>C NMR spektar čvrstog stanja koji ima naredne apsolutne razlike hemijskog pomaka od vrha na 119,0 ppm ± 1 ppm od 49,9, 40,1, 16,4 i -4,3 ppm ± 0,1 ppm;
<13>C NMR spektar čvrstog stanja koji ima razliku hemijskog pomaka od vrha na 119,0 ppm ± 1 ppm od 40,1 ppm ± 0,1 ppm;
i kombinacije ovih podataka.
3. Kristalni Oblik III Nilotinib fumarata prema patentnom zahtevu 2, naznačen XRPD uzorkom koji ima vrhove na 5,5, 7,0, 11,0, 13,4 i 15,8 stepeni dva teta ± 0,2 stepena dva teta i dalje naznačen time što takođe ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest ili sedam dodatnih vrhova izabranih između 14,0, 14,9, 16,3, 20,4, 20,5, 20,9 i 25,3 stepena dva teta ± 0,2 stepena dva
2
teta.
4. Kristalni Oblik III Nilotinib fumarata prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 3, gde je kristalni oblik bezvodni oblik.
5. Farmaceutski sastav koja sadrži kristalni oblik prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 4.
6. Upotreba kristalnog oblika prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 4 u proizvodnji farmaceutskih sastava i/ili formulacija.
7. Farmaceutska formulacija koja sadrži kristalni oblik prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 4 ili farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 5, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
8. Postupak za pripremu farmaceutske formulacije prema patentnom zahtevu 7, koji sadrži kombinovanje kristalnog oblika prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 4 ili farmaceutskog sastava prema patentnom zahtevu 5, sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom.
9. Kristalni oblik prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 4, farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 5, ili farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 7, za upotrebu kao lek.
10. Kristalni oblik, prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 4, farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 5, ili farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 7, za upotrebu u tretmanu raka, poželjno CML.
11. Upotreba kristalnog Oblika III Nilotinib fumarata prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 4 u proizvodnji drugog čvrstog oblika Nilotinib fumarata.
12. Upotreba kristalnog Oblika III Nilotinib fumarata prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 4 u pripremi baze Nilotiniba, ili njenog čvrstog oblika, ili soli Nilotiniba, ili njenog čvrstog oblika.
13. Upotreba patentnog zahteva 12, gde je so Nilotiniba, ili njen čvrsti oblik, Nilotinib hidrohlorid.
14. Postupak za pripremu baze Nilotiniba, ili njenog čvrstog oblika, ili soli Nilotiniba, ili njenog čvrstog oblika, koji sadrži pripremu kristalnog Oblika III Nilotinib fumarata prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 4, i njegovu konverziju u bazu Nilotiniba, ili njen čvrsti oblik, ili so Nilotiniba, ili njen čvrsti oblik.
15. Postupak prema patentnom zahtevu 14, gde je so Nilotiniba, ili njen čvrsti oblik, Nilotinib hidrohlorid.
2
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662307841P | 2016-03-14 | 2016-03-14 | |
| US201662418745P | 2016-11-07 | 2016-11-07 | |
| EP17712404.7A EP3430004B1 (en) | 2016-03-14 | 2017-03-13 | Solid state forms of nilotinib salts |
| PCT/US2017/022072 WO2017160703A1 (en) | 2016-03-14 | 2017-03-13 | Solid state forms of nilotinib salts |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS60939B1 true RS60939B1 (sr) | 2020-11-30 |
Family
ID=58361203
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20201105A RS60939B1 (sr) | 2016-03-14 | 2017-03-13 | Čvrsti oblici soli nilotiniba |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10640487B2 (sr) |
| EP (1) | EP3430004B1 (sr) |
| CY (1) | CY1123877T1 (sr) |
| DK (1) | DK3430004T3 (sr) |
| ES (1) | ES2814499T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20201470T1 (sr) |
| HU (1) | HUE050890T2 (sr) |
| LT (1) | LT3430004T (sr) |
| PL (1) | PL3430004T3 (sr) |
| PT (1) | PT3430004T (sr) |
| RS (1) | RS60939B1 (sr) |
| SI (1) | SI3430004T1 (sr) |
| SM (1) | SMT202000563T1 (sr) |
| WO (1) | WO2017160703A1 (sr) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2017348665A1 (en) * | 2016-10-28 | 2019-05-02 | Apotex Inc. | Novel salts of nilotinib and crystalline forms thereof |
| TWI770624B (zh) | 2018-06-15 | 2022-07-11 | 漢達生技醫藥股份有限公司 | 尼洛替尼十二烷基硫酸鹽在製備用於治療慢性骨髓性白血病之劑型的用途 |
| JP7211644B2 (ja) * | 2019-02-18 | 2023-01-24 | スレイバック・ファーマ・エルエルシー | ニロチニブの医薬組成物 |
| CN114133378B (zh) * | 2020-09-04 | 2023-08-15 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种盐酸尼洛替尼共晶及其制备方法 |
| EP4211136B1 (en) * | 2020-09-08 | 2025-08-20 | Assia Chemical Industries Ltd. | Solid state forms of at-001 and process for preparation thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7135575B2 (en) * | 2003-03-03 | 2006-11-14 | Array Biopharma, Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
| GT200600315A (es) | 2005-07-20 | 2007-03-19 | Formas cristalinas de 4-metilo-n-[3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo]-3-(4-pyridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)-benzamida | |
| GT200600316A (es) | 2005-07-20 | 2007-04-02 | Sales de 4-metilo-n-(3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo)-3-(4-piridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)- benzamida. | |
| KR20120111743A (ko) | 2008-11-05 | 2012-10-10 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 닐로티닙 ＨＣｌ 결정형 |
| EP2966072A3 (en) | 2010-06-21 | 2016-02-24 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Crystalline forms of nilotinib hydrobromide, succinate, glutamate, acetate, l-malate and maleate |
| AU2013333953B2 (en) | 2012-10-19 | 2017-08-31 | Basf Se | Multicomponent crystalline system comprising nilotinib and selected co-crystal formers |
-
2017
- 2017-03-13 RS RS20201105A patent/RS60939B1/sr unknown
- 2017-03-13 US US16/084,357 patent/US10640487B2/en active Active
- 2017-03-13 ES ES17712404T patent/ES2814499T3/es active Active
- 2017-03-13 PL PL17712404T patent/PL3430004T3/pl unknown
- 2017-03-13 WO PCT/US2017/022072 patent/WO2017160703A1/en not_active Ceased
- 2017-03-13 DK DK17712404.7T patent/DK3430004T3/da active
- 2017-03-13 HU HUE17712404A patent/HUE050890T2/hu unknown
- 2017-03-13 PT PT177124047T patent/PT3430004T/pt unknown
- 2017-03-13 LT LTEP17712404.7T patent/LT3430004T/lt unknown
- 2017-03-13 HR HRP20201470TT patent/HRP20201470T1/hr unknown
- 2017-03-13 SM SM20200563T patent/SMT202000563T1/it unknown
- 2017-03-13 EP EP17712404.7A patent/EP3430004B1/en active Active
- 2017-03-13 SI SI201730428T patent/SI3430004T1/sl unknown
-
2020
- 2020-09-09 CY CY20201100855T patent/CY1123877T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US10640487B2 (en) | 2020-05-05 |
| SI3430004T1 (sl) | 2021-03-31 |
| DK3430004T3 (da) | 2020-09-28 |
| ES2814499T3 (es) | 2021-03-29 |
| SMT202000563T1 (it) | 2020-11-10 |
| HRP20201470T1 (hr) | 2020-12-11 |
| WO2017160703A1 (en) | 2017-09-21 |
| EP3430004A1 (en) | 2019-01-23 |
| HUE050890T2 (hu) | 2021-01-28 |
| US20190071426A1 (en) | 2019-03-07 |
| PT3430004T (pt) | 2020-08-21 |
| PL3430004T3 (pl) | 2021-01-25 |
| CY1123877T1 (el) | 2022-03-24 |
| LT3430004T (lt) | 2020-11-25 |
| EP3430004B1 (en) | 2020-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN115806560B (zh) | 氮杂四并环化合物及其药物组合物和应用 | |
| EP2571863B1 (en) | Nilotinib salts and crystalline forms thereof | |
| TWI526440B (zh) | ３－（２，６－二氯－３，５－二甲氧基－苯基）－１－｛（６－［４－（４－乙基－六氫吡－１－基）－苯胺基］－吡啶－４－基｝－１－甲基尿素之結晶型及其鹽 | |
| EP1912973B1 (en) | Crystalline forms of 4-methyl-n-[3-(4-methyl-imidazol-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide | |
| CN105209437B (zh) | 心肌肌球蛋白激动剂的盐和制备盐的方法 | |
| KR20180030964A (ko) | 이브루티닙과 카복실산의 공결정체 | |
| JP2018511634A (ja) | Ｂ−ｒａｆキナーゼのマレイン酸塩、結晶形、調整方法、及びその使用 | |
| US20140031352A1 (en) | Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof | |
| RS60939B1 (sr) | Čvrsti oblici soli nilotiniba | |
| US11332467B2 (en) | Solid state forms of palbociclib dimesylate | |
| US20250281492A1 (en) | New crystalline forms of salt of 7-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine -6-carboxylic acid dimethylamide | |
| KR20120123532A (ko) | 4-［-2-［［5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1ｈ-피라졸-3-일］옥시］에틸］모르폴린 염산염 결정다형 및 용매화물 | |
| TW201408659A (zh) | ４－［５－（吡啶－４－基）－１ｈ－１，２，４－三唑－３－基］吡啶－２－碳腈之結晶多形及其製造方法 | |
| EP2438058B1 (en) | Crystalline forms of 6-(1h-imidazol-1-yl)-2-phenylquinazoline | |
| US20200216427A1 (en) | Solid state forms of entrectinib | |
| EP3398946B1 (en) | Salt of morpholine derivative and crystalline form thereof, as well as preparation method, pharmaceutical composition and use of the same | |
| TWI652266B (zh) | 經取代咪唑並吡啶基胺基吡啶化合物之鹽類和多晶型 | |
| US11339164B2 (en) | Crystalline form E1 of larotrectinib ethanesulfonate | |
| WO2006134989A1 (ja) | 含窒素複素環化合物 | |
| US20110165202A1 (en) | Solid state forms of fosamprenavir calcium salt and processes for preparation thereof | |
| WO2016081538A1 (en) | Solid state forms of ceritinib and salts thereof | |
| TW202214635A (zh) | 酪氨酸激酶抑制劑的鹽型、晶型、藥物組合物及其用途 | |
| WO2025242167A1 (zh) | Pkmyt1抑制剂的多晶型、其制备方法及其应用 | |
| WO2024032615A1 (zh) | 吡啶并嘧啶酮化合物的晶型、其酸式盐、其酸式盐的晶型和用途 | |
| CN103038227A (zh) | 尼洛替尼盐及其晶形 |