RS60952B1 - Postupak za dobijanje derivata azotnih iperita - Google Patents

Postupak za dobijanje derivata azotnih iperita

Info

Publication number
RS60952B1
RS60952B1 RS20201255A RSP20201255A RS60952B1 RS 60952 B1 RS60952 B1 RS 60952B1 RS 20201255 A RS20201255 A RS 20201255A RS P20201255 A RSP20201255 A RS P20201255A RS 60952 B1 RS60952 B1 RS 60952B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
salt
reaction
oxycarbonyl
iii
Prior art date
Application number
RS20201255A
Other languages
English (en)
Inventor
Niklas Håkan Wahlström
Johan Anders Wennerberg
Original Assignee
Oncopeptides Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Oncopeptides Ab filed Critical Oncopeptides Ab
Publication of RS60952B1 publication Critical patent/RS60952B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/06—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/14—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/006—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length of peptides containing derivatised side chain amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Ovaj se pronalazak odnosi na poboljšani postupak za dobijanje melflufena, ili njegove soli, i melfalana, ili njegove soli. Ovaj pronalazak još obezbeđuje nove međuproizvode jedinjenja formiranih u postupku iz ovog pronalaska.
Stanje tehnike
[0002] Alkilirajući agensi, kao što su lekovi izvedeni iz azotnog iperita, koji je derivat bis(2-hloroetil)amina, se koriste kao hemoterapijski lekovi za lečenje velikog broja raznoraznih kancera. Melfalan, ili p-bis-(2-hloroetil)-amino-L-fenilalanin (jedinjenje (Id), CAS br.148-82-3), je alkilirajući agens koji je konjugat azotnog iperita i amino kiseline fenilalanina (US 3,032,584). Melfalan se koristi klinički za lečenje metastaznih melanoma, ali ima ograničenu efikasnost, moguć je nastanak dozno ograničavajuće toksičnosti i otpornosti.
[0003] Melfalan flufenamid etil estar (L-melfalanil-L-p-fluorofenilalanin etil estar, melflufen, jedinjenje (Ib)) jeste derivat melfalana konjugovan na amino kiselinu fenilalanin, stvaranjem dipeptida (WO 01/96367):
[0004] Monohidrohloridna so melflufen (L-melfalanil-L-p-fluorofenilalanin etil estar monohidrohlorid; hidrohloridna so iz (Ib); CAS br.380449-54-7) se pominje kao melflufen hidrohlorid.
hidrohloridna so od (Ib)
[0005] Kada je proučavan u kulturama u humanim ćelijama tumora predstavlja približno 20 različitih dijagnoza humanih kancera, uključujući mijelom, melflufen je pokazao 50-struko do 100-struko veću jačinu u poređenju sa jačinom koju je imao melfalan (http://www.oncopeptides.se/products/melflufen/ pristupljeno 26. marta 2015). Podaci koje su na 5. ASH godišnjem sastanku i izlaganju otkrili Argija (Arghya), i saradnici, apstrakt 2086 "A Novel Alkylating Agent Melphalan Flufenamide Ethyl Ester Induces an Irreversible DNA Damage in Multiple Myeloma Cells (Novi alkilacioni agens melfalan flufenamid etil estar indukuje nepopravljivo oštećenje DNK u više ćelija mijeloma)" (2014) 5th ASH Annual Meeting and Exposition, ukazuju da melflufen započinje brzo, robusno i nepovratno DNK oštećenje, koje može imati kao rezultat sposobnost da prevaziđe otpornost na melfalan kod više ćelija mijeloma. Melflufen trenutno prolazi fazu I/IIa kliničkih ispitivanja za više mijeloma.
[0006] Postupak za dobijanje melflufena u obliku soli hidrohlorida je opisan u WO 01/96367, i prikazan je na Šemi 1, dole u tekstu. U tom postupku N-tert-butoksikarbonil-L-melfalan se dovodi u reakciju sa p-fluorofenilalanin etil estrom da bi se dobio N-tert-butoksikarbonil-L-melfalanil-L-pfluorofenilalanin etil estar. Posle prečišćavanja hromatografijom na stepenovanom stubu dobijeni prinos tog koraka je 43%.
4 j.)
Šema 1. Sadašnja ruta do melflufena (u obliku hidrohloridne soli)
[0007] Kao što je prikazano na Šemi 1, poznati postupak za dobijanje melflufena (u obliku hidrohloridne soli) koristi citotoksični agens melfalan kao početni materijal, i melflufen je sintetisan u sekvenci iz više koraka. Melfalan je visoko toksičan, tako su početni materijali i svi međuproizvodi, a i stvoreni tok otpada, izrazito toksični. To je glavni nedostatak u smislu bezbednosti, uticaja na okolinu i cene kada se postupak koristi za proizvodnju većih razmera. Zbog toga, poboljšani i bezbedniji postupak jeste visoko poželjan, posebno za proizvodnju melflufena u većoj razmeri. Pored toga, čistoća komercijalno dostupnog melfalana je slaba zbog svoje loše stabilnosti, prinos u svakom koraku postupka je slab, i čistoća finalnog proizvoda napravljenog poznatim procesom nije visoka. U J Med Chem (1997), 40, stranice 1726-1730 (Lidia Kupczyk-Subotkowska et al.), postupak za dobijanje melfalana je opisan u kom je primarni fenil amin doveden u reakciju sa sirćetnom kiselinom, posle čega sledi reakcija sa hlorinacionom mešavinom trifenilfosfina, ugljen tetrahlorida i dihlorometana.
[0008] Postupak za dobijanje melfalana je opisan u WO 2014/141294. U WO 2014/141294 korak za uvođenje bis(2-hloroetil) grupe u molekul obuhvata pretvaranje primarnog fenil amina u tercijarni fenil amin diol, dovođenjem u reakciju sa etilen oksid gasom. Ovo daje prinos od 52,6%. Amin diol je zatim pretvoren u bis(2-hloroetil) fenilamin dovođenjem u reakciju sa fosforil hloridom. Korišćenje etilen oksida, ili hloroetanola, za pretvaranje aromatičnog amina u odgovarajući bis-(2-hidroksietil) amin, posle čega je usledila hlorinacija tog međuproizvoda, je česta tehnika za proizvodnju aromatičnih bis-(2-hloroetil) amina. Takođe je poznato da početak od hloroarena i prepuštanje hloroarena da prođe SNAr-reakciju sa dietanolaminom. Ovi pronalazači su primenili te postupke da bi proizveli melflufen (u obliku njegove soli), prikazano na Šemi 2 dole u tekstu.
Jedinjenje (Ib) Jedinjenje (IIIc)
Šema 2. Alternativne putanje do melflufena
[0009] Pronalazači su utvrdili da pri korišćenju etilen oksida u THF (ruta (a) iz Šeme 2), ne dolazi do alkilacije na 55°C; povećanje temperature do 60 °C dovodi do formiranja dialkilacionog međuproizvoda, ali ta reakcija je bila veoma spora. Da bi se povećali prinos i brzina reakcije, reakcija bi zahtevala visoke temperature, ali ovo bi prouzrokovalo povećani pritisak tako da bi reakciju trebalo izvesti u reaktoru pod pritiskom. Takvi uslovi veoma verovatno dovode do formiranja sporednih proizvoda. Slični uslovi reakcije ali korišćenjem mešavine 50:50 etilen oksida i sirćetne kiseline (ruta (b) iz Šeme 2) dovode do bržih vremenskih perioda reakcije ali formiraju sporedne proizvode. Upotreba kalijum karbonata i hloroetanola (ruta (c) iz Šeme 2) takođe dovodi do formiranja sporednog proizvoda, moguće usled hloroetanola usled toga što prolazi delimičnu transesterifikaciju sa etil estrom.
[0010] Ovi pronalazači su takođe pokušali hlorinaciju di-alkilisanog jedinjenja. Hlorinacija bis-(2-hidroksietil) jedinjenja (4) iz Šeme 2 korišćenjem tionilhlorida u dihlorometanu dovodi do značajnog formiranja sporednog proizvoda kom je uklonjena zaštita. Hlorinacija bis-(2-hidroksietil) jedinjenja (4) iz Šeme 2 korišćenjem POCl3je zahtevala visoku temperaturu i duge vremenske periode reakcije. Pored toga, i tionil hlorid i POCl3predstavljaju izazov za rukovanje u velikim razmerama iz bezbednosnih razloga.
Pronalazači su takođe pretvorili bis-(2-hidroksietil) jedinjenje (4) iz Šeme 2 u odgovarajući dimezilat tretiranjem sa metansulfonil hloridom i trietilaminom. Dimesilat je tretiran sa natrijum hloridom u DMF na 120 °C. Međutim, sirovi proizvod iz ove reakcije je sadržao značajne sporedne proizvode koji ovu rutu čine nepogodnom za ekonomičnu upotrebu u velikoj razmeri.
[0011] Ukratko, nijedna od ovih ruta nije, kako se ispostavilo, pogodna za proizvodnju u velikim razmerama kada je reč o proizvodnji melflufena velike čistoće. One ne rade dobro za sintezu melflufena, što daje kao rezultat slabe prinose i nisu efikasne. Pored toga, rute pokazane u Šemi 2 zahtevaju više koraka da bi se formirao N,N-bis-hloroetil amin i korišćenje toksičnih reagenasa.
[0012] Ovi pronalazači su utvrdili poboljšani postupak za proizvodnju melflufena (posebno melflufena u obliku njegove hidrohloridne soli), koji obezbeđuje jedinjenje u odličnom prinosu i sa veoma visokim nivoom čistoće.
Kratak opis pronalaska
[0013] Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za proizvodnju jedinjenja (III) ili njegovog proizvoda sa kog je uklonjena zaštita:
obuhvata jedinjenje (II) iz ove reakcije
sa hlorosirćetnom kiselinom, u prisustvu redukcionog agensa;
pri čemu je PG zaštitna grupa i R je OH u pogodno zaštićenom obliku ili
[0014] Neočekivano su utvrdili ovi pronalazači da pretvaranje jedinjenja (II) aromatičnog amina u azotni iperit može biti dobijeno u samo jednom koraku, sa visokim prinosom i visokom čistoćom.
[0015] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje i postupak za proizvodnju jedinjenja (I), ili njegove soli:
koji obuhvata izvođenje postupka za proizvodnju jedinjenja (III) opisanog gore u tekstu, i još uklanjanje jedinjenja (III) da bi se proizvelo jedinjenje (I), ili njegova so, pri čemu je R jeste OH opciono u pogodno zaštićenom obliku ili
[0016] Ovaj pronalazak još obezbeđuje postupak za proizvodnju jedinjenja (VIb):
obuhvata jedinjenje (IV) iz ove reakcije:
sa jedinjenjem (V):
pri čemu PG jeste zaštitna grupa.
[0017] Takođe je opisan postupak za proizvodnju jedinjenja (II):
obuhvata jedinjenje (VI) iz ove reakcije:
sa redukcionim agensom,
pri čemu je PG zaštitna grupa i R je OH opciono u pogodno zaštićenom obliku ili
[0018] Ovaj pronalazak još obezbeđuje jedinjenje koje ima sledeću strukturu:
pri čemu Y jeste NH2ili NO2, i PG jeste zaštitna grupa.
Detaljan opis
[0019] Ovaj pronalazak obezbeđuje poboljšani postupak za sintezu melflufena, ili njegove soli, ili melfalana, ili njegove soli, koji obuhvata pretvaranje aromatičnog primarnog amina (jedinjenja (II)) u aromatični N,N-bis-hloroetil amin u samo jednom koraku korišćenjem hlorosirćetne kiseline i redukcionog agensa. Ovaj postupak radi veoma dobro i vraća dobre prinose proizvoda sa visokom čistoćom. Ovaj postupak je posebno efikasan zbog dva pojedinačna koraka, bishidroksialkilacije i hlorinacije se zamene jednom operacijom u jednoj posudi.
[0020] Da bi se izbegla sumnja, gde god da se pominje "melflufen" u ovom tekstu, osim ako nije izričito drugačije navedeno, može da se odnosi na melflufen ili njegovu so (na primer melflufen hidrohlorid).
[0021] Melfalan ima ’L’ stereohemiju; melflufen ima ’LL’ stereohemiju, i u ovoj prijavi su prikazane ’L’ i ’LL’ stereohemija koja je u strukturama. Postupci iz ovog pronalaska, i ovde opisana jedinjenja, su jednako primenljiva na ’D’, ili ’DL’, ’LD’ i ’DD’ izomere ili mešavine (uključujući racemijske mešavine) izomera.
[0022] Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za proizvodnju jedinjenja (III) ili njegovog proizvoda sa kog je uklonjena zaštita:
obuhvata sledeći korak:
(c) jedinjenje (II) u reakciji
sa hlorosirćetnom kiselinom, u prisustvu redukcionog agensa;
pri čemu je PG zaštitna grupa i R je OH u pogodno zaštićenom obliku ili
[0023] U poželjnim izvođenjima ovog pronalaska, R je
1
Dakle ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za proizvodnju jedinjenja (IIIb) ili njegovog proizvoda sa kog je uklonjena zaštita:
obuhvata sledeći korak:
(c) jedinjenje (IIb) u reakciji
sa hlorosirćetnom kiselinom, u prisustvu redukcionog agensa;
pri čemu PG jeste zaštitna grupa.
[0024] PG je zaštitna grupa pogodna za zaštitu primarnog amina. Takve zaštitne grupe su dobro poznate stručnjaku, videti na primer Vuts (Wuts, P.G. M., Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (Grinove zaštitne grupe u organskoj sintezi), 5th Edition (2014) John Wiley & Sons, Inc). Izbor zaštitne grupe je uobičajen i deo je normalne prakse stručnjaka u toj oblasti. Na primer, PG je moguće izabrati iz grupe koja obuhvata metil oksikarbonil, etil oksikarbonil, 9-fluorenilmetil oksikarbonil (Fmoc), t-butil oksikarbonil (Boc), benzil oksikarbonil (Cbz), p-metoksibenzil oksikarbonil (Moz), 1-adamantil oksikarbonil (Adoc), p-bromobenzil oksikarbonil, trifluoroacetil, hloroacetil, fenilacetil, benzacetil, p-toluensulfonil (tozil, Ts), 2-nitrobenzensulfonil (Nps), tbutilsulfonil (Bus), 2- ili 4-nitrobenzensulfonil (Nozil), 2,4- dinitrobenzsulfonil (DNs), i 2-naftalensulfonil.
[0025] Na primer, jedinjenje iz formule (IIIb) može biti: metil oksikarbonil-L-melfalan, etil oksikarbonil-L-melfalan, 9-fluorenilmetil oksikarbonil-L-melfalan, t-butiloksikarbonil-L-melfalan, benzil oksikarbonil-L-melfalan, p-metoksibenzil oksikarbonil-L-melfalan, 1-adamantil oksikarbonil-L-melfalan, p-bromobenzil oksikarbonil-L- melfalan, trifluoroacetil-L-melfalan, hloroacetil-L-melfalan, fenilacetil-L-melfalan, benzacetil-L-melphalan, p-toluensulfonil-L-melfalan, 2-nitrobenzensulfonil-L-melfalan, t-butilsulfonil-L-melfalan, 2- ili 4-nitrobenzensulfonil-L-melfalan, 2,4-dinitronbenzsulfonil-L-melfalan, 2-naftalensulfonil-L-melfalan; metiloksikarbonil-L-melfalanil-L-p-fluorofenilalanin etil estar, etil oksikarbonil-L-melfalanil-L-p-fluorofenilalanin etil estar, 9-fluorenilmetil oksikarbonil-L-melfalanil-L-p-fluorofenilalanin etil estar, t-butil oksikarbonil-L-melfalanil-L-p-fluorofenilalanin etil estar, benzil oksikarboni-L-melfalanil-L-p-fluorofenilalanin etil estar, p-metoksibenzil oksikarbonil-L-melfalanil-L-p-fluorofenilalanin etil estar, 1-adamantil oksikarbonil-L-melfalanil-L-p-fluorofenilalanin etil estar, p-bromobenzil oksikarbonil-L-melfalanil-L-p-fluorofenilalanin etil estar, trifluoroacetil-L-melfalanil-L-p-fluorofenilalanin etil estar, hloroacetil-L-melfalanil-L-p-fluorofenilalanin etil estar, fenilacetil-L-melfalanil-L-p-fluorofenilalanin etil estar, benzacetil-L-melfalanil-L-p-fluorofenilalanine etil estar, p-toluensulfonil-L-melfalanil-L-p-fluorofenilalanin etil estar, 2-nitrobenzensulfonil-L-melfalanil-L-p-fluorofenilalanin etil estar, tbutilsulfonil-L-melfalanil-L-p-fluorofenilalanin etil estar, 2- ili 4-nitrobenzensulfonil-L-melfalanil-L-p-fluorofenilalanin etil estar, 2,4-dinitronenzsulfonil-L-melfalanil-L-p-fluorofenilalanin etil estar, ili 2-naftalensulfonil-L-melfalanil-L-p-fluorofenilalanin etil estar.
[0026] Na primer, jedinjenje iz formule (II) može biti: etil (2S)-2-[[(2S)-3-(4-aminofenil)-2-(metiloksikarbonilamino)propanoil]amino]-3-(4-fluorofenil)propanoat, etil (2S)-2-[[(2S)-3-(4-aminofenil)-2-(etiloksikarbonilamino)propanoil]amino]-3-(4-fluorofenil)propanoat, etil (2S)-2-[[(2S)-3-(4-aminofenil)-2-(9-fluorenilmetiloksikarbonilamino)propanoil]amino]-3-(4-fluorofenil)propanoat, etil (2S)-2-[[(2S)-3-(4-aminofenil)-2-(tertbutoksikarbonilamino)propanoil]amino]-3-(4-fluorofenil)propanoat, etil (2S)-2-[[(2S)-3-(4-aminofenil)-2-(benziloksikarbonilamino)propanoil]amino]-3-(4-fluorofenil)propanoat, etil (2S)-2-[[(2S)-3-(4-aminofenil)-2-(p-metoksibenziloksikarbonilamino)propanoil]amino]-3 -(4-fluorofenil)propanoat, etil (2S)-2-[[(2S)-3-(4-aminofenil)- 2-(1-adamantiloksikarbonilamino)propanoil]amino]-3-(4-fluorofenil)propanoat, etil (2S)-2-[[(2S)-3-(4-aminofenil)-2-(p-bromobenziloksikarbonilamino)propanoil]amino]-3-(4-fluorofenil)propanoat, etil (2S)-2-[[(2S)-3-(4-aminofenil)-2-(trifluoroacetilamino)propanoil]amino]-3-(4-fluorofenil)propanoat, etil (2S)-2-[[(2S)-3-(4-aminofenil)-2-(hloroacetilamino)propanoil] amino] -3 -(4-fluorofenil)propanoat, etil (2S)-2-[[(2S)-3-(4-aminofenil)- 2-(fenilacetilamino)propanoil]amino]-3-(4-fluorofenil)propanoat, etil (2S)-2-[[(2S)-3-(4-aminofenil)-2-(benzacetilamino)propanoil]amino]-3-(4-fluorofenil)propanoat, etil (2S)-2-[[(2S)-3-(4-aminofenil)-2-(p-toluensulfb nilamino)propanoil]amino]-3-(4-fluorofenil)propanoat, etil (2S)-2-[[(2S)-3-(4-aminofenil)-2-(2-nitrobenzensulfonilamino)propanoil]amino]-3-(4-fluorofenil)propanoat, etil (2S)-2-[[(2S)-3-(4-aminofenil)-2-(t-butilsulfonilamino)propanoil] amino] -3 -(4-fluorofenil)propanoat, etil (2S)-2[[(2S)-3-(4-aminofenil)-2-(4-nitrobenzensulfonilamino)propanoil]amino]-3-(4-fluorofenil)propanoat, etil (2S)-2-[[(2S)-3-(4-aminofenil)-2-(2-nitrobenzensulfonilamino)propanoil] amino] -3 -(4-fluorofenil)propanoat, etil (2S)-2-[[(2S)-3-(4-aminofenil)-2-(2,4-dinitronenzsulfonilamino)propanoil]amino]-3-(4-fluorofenil)propanoat, ili etil (2S)-2-[[(2S)-3-(4-aminofenil)-2-(2- naftalensulfonil amino)propanoil]amino]-3-(4-fluorofenil)propanoat.
[0027] Preporučljivo PG je izabrana iz grupe koja obuhvata Fmoc, Boc, Cbz, Moz, Adoc, bromobenzil karbamat, i trifluoroacetamid. Još preporučljivije PG jeste Boc.
[0028] Dakle ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za proizvodnju jedinjenja (IIIa) ili njegovog proizvoda sa kog je uklonjena zaštita:
obuhvata sledeći korak:
(c) jedinjenje (IIa) u reakciji
sa hlorosirćetnom kiselinom, u prisustvu redukcionog agensa; pri čemu i R jeste OH u pogodno zaštićenom obliku ili
[0029] U izvođenjima gde R jeste OH u pogodno zaštićenom obliku, OH grupa (i opciono susedna karbonil grupa) mogu biti zaštićene bilo kojom grupom pogodnom za zaštitu karboksilne kiseline. Takve zaštitne grupe su dobro poznate stručnjaku, videti na primer Vuts (Wuts, P.G. M., Greene’s
1
Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition (2014) John Wiley & Sons, Inc). Izbor zaštitne grupe za karboksilnu kiselinu je uobičajen i deo je normalne prakse stručnjaka u toj oblasti. Na primer, zaštitna grupa može biti izabana iz grupe koju čine metil estar, metoksimetil estar, 9-fluorenilmetil estar, t-butil estar, benzil estar, difenilmetil estar, trifenilmetil estar, 2,6- dimetilfenil estar, tremetilsilil estar, trietilsilil estar, 2-(trimetilsilil)etoksimetil estar, 2-(trimetilsilil)etil estar, S-tbutil estar, i 2-alkil-1,3-oksazolin.
[0030] U posebno preporučenom izvođenju, PG je Boc i R je
[0031] Dakle ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za proizvodnju jedinjenja (IIIc) ili njegovog proizvoda sa kog je uklonjena zaštita:
obuhvata sledeći korak:
(c) jedinjenje (IIc) u reakciji
sa hlorosirćetnom kiselinom, u prisustvu redukcionog agensa.
[0032] Redukcioni agens za upotrebu u koraku (c) iz ovog pronalaska može biti, na primer, redukcioni agens pogodan za upotrebu u reakciji reduktivne aminacije ili reduktivne alkilacije. Preporučljivo redukcioni agens je donator hidrida, na primer, redukcioni agens je izaban iz grupe koja obuhvata boran, kompleks boran-Levisove (Lewis) baze, borohidrid, metalni hidrid, i H2u prisustvu metalnog katalizatora. U izvesnim izvođenjima ovog pronalaska redukcioni agens je izabran iz grupe koja obuhvata B2H6, B10H14, BH3SMe2(boran dimetilsulfid, BMS), BH3THF, NaBH4, LiBH4, NaBH3CN, aluminijum hidrid (alan), natrijum bis(2-metoksietoksi)aluminijum hidrid i H2u prisustvu metalnog katalizatora (na primer katalizator izabran iz grupe koja obuhvata paladijum, platinu, nikl, rutenijum, rodijum, i njihovo jedinjenje (na primer njihov oksid), opciono na nosaču, na primer, ugljeniku). Kada je redukcioni agens H2preporučljivo katalizator jeste paladijum (H2/Pd). Još preporučljivije redukcioni agens se bira iz grupe koja obuhvata boran i kompleks boran-Luisove baze, na primer B2H6, B10H14, BH3SMe2, BMS ili BH3THF. Najpoželjnije redukcioni agens je izabran iz grupe koja obuhvata BMS i BH3THF. Još preporučljivije redukcioni agens jeste BMS.
[0033] Reakcija je poželjno izvedena u prisustvu rastvarača. Odabir pogodnog rastvarača je uobičajen i deo je uobičajene prakse stručnjaka u ovoj oblasti. Poželjno rastvarač je polarni, aprotonski rastvarač. Na primer rastvarač može biti rastvarač izabran iz grupe koja obuhvata tetrahidrofuran (THF), 2-metiltetrahidrofuran (2- MeTHF), metil ciklopentil etar i njegove dibutil etar mešavine. Još poželjnije rastvarač je izabran iz grupe koja obuhvata THF i 2-MeTHF. U jednom preporučenom izvođenju rastvarač je THF. U još jednom preporučenom izvođenju, rastvarač je 2-MeTHF.
[0034] Preporučljivo temperatura reakcije je u opsegu od 1 do 80 °C. U izvesnim preporučenim izvođenjima temperatura reakcije je u opsegu od 1 do 50, preporučljivo 4 do 45, još preporučljivije 5 do 40 °C, na primer u opsegu od 5 do 30 °C. U jednom preporučenom izvođenju reakcija se izvodi u opsegu od 5 do 20 °C, na primer reakcija može biti izvedena počevši od 5 do 7 °C i zatim je temperatura povećana na oko 20 do 30 °C, na primer oko 20 °C, tokom reakcije.
[0035] U još jednom preporučenom izvođenju reakcija je izvedena u opsegu od 1 do 50 °C (još preporučljivije 4 do 45 °C), na primer reakcija može biti izvedena počevši na oko 1 do 10 °C (na primer 3 do 7 °C, preporučljivo 4 do 6 °C) i zatim je temperatura povećana na oko 20 do 30 °C, na primer oko 20 do 25 °C, tokom reakcije. Još preporučljivije, reakciju je moguće izvesti počevši na oko 1 do 10 °C (na primer 3 do 7 °C, preporučljivo 4 do 6 °C) i zatim je temperatura povećana do oko 5 do 15 °C, na primer 5 do 13 °C, i zatim naknadno na oko 20 do 30 °C, na primer oko 20 do 25 °C, tokom reakcije.
[0036] U jednom izvođenju, temperatura reakcije je početno povećana na oko 40 do 50 °C. Na primer temperatura reakcije je povećana do 45 °C, zatim je ohlađena do oko 1 do 10 °C (na primer 3 do 7 °C, npr., 3, 4, 5, 6, ili 7 °C, preporučljivo oko 4 do 6 °C) i zatim je temperatura povećana do oko 20 do 30 °C, na primer oko 20 do 25 °C, tokom reakcije. Još preporučljivije, temperatura reakcije je povećana do 45 °C, zatim je ohlađena do oko 1 do 10 °C (na primer 3 do 7 °C, npr.3,
1
4, 5, 6, ili 7 °C, preporučljivo oko 4 do 6 °C) i zatim je temperatura povećana do oko 5 do 15 °C, na primer 5 do 13 °C, zatim naknadno do oko 20 do 30 °C, na primer oko 20 do 25 °C, tokom te reakcije.
[0037] Preporučljivo molarni odnos jedinjenja (II):hlorosirćetnoj kiselini je jednak ili manji od 1:2, preporučljivo jednak ili manji od 1:5, još preporučljivije jednak ili manji od 1:10, najpreporučljivije jednak ili manji od 1:20. U izvesnim preporučenim izvođenjima, molarni odnos jedinjenja (II):hlorosirćetnoj kiselini jeste od 1:2 do 1:100; preporučljivo 1:5 do 1:40; još preporučljivije 1:10 do 1:35; i još preporučjlivije 1:15 do 1:30; i najpreporučljivije 1:20 do 1:28, na primer 1:20, 1:21, 1:22, 1:23, 1:24, 1:25, 1:26, 1:27 ili 1:28, preporučljivo 1:26).
[0038] Preporučljivo molarni odnos jedinjenja (II):redukcionom agensu jeste jednak ili manji od 1:1, preporučljivo jednak ili manji od 1:3, a preporučljivije jednak ili manji od 1:7. U izvesnim preporučenim izvođenjima, molarni odnos jedinjenja (II):redukcionom agensu jeste od 1:1 do 1:50; preporučljivo 1:3 do 1:30; još preporučljivije 1:5 do 1:20; i još preporučjlivije 1:8 do 1:18; i najpreporučljivije 1:10 do 1:15, na primer 1:20, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14 ili 1:25, preporučljivo 1:13.
[0039] Ovi pronalazači su još utvrdili potpuno neočekivano da je reakcija jedinjenja (II) da bi se dobilo jedinjenje (III) kao što je opisano gore dodatno poboljšana kada je izvedena u prisustvu puferskog agensa, na primer puferskog agensa obezbeđenog pomoću hloracetatne soli koja deluje kao pufer u kombinaciji sa hlorsirćetnom kiselinom. Ovi su pronalazači utvrdili da upotreba hloracetatne soli kao puferskog agensa daje kao rezultat jedinjenje (III) koje je dobijeno u još višem prinosu, sa višom čistoćom, u poređenju sa postupkom i korišćenjem samo hlorosirćetne kiseline. Primećeno je da ima manje pratećih proizvoda kada je reakcija izvedena u prisustvu hloroacetatne soli, specifično manje pratećih proizvoda koji nastaju od uklanjanja zaštite PG grupe. Na primer, kada jedinjenje (II) jeste jedinjenje (IIc), primećuje se da ima manje pratećih proizvoda koji nastaju od gubitka Boc-grupe.
[0040] U izvesnim preporučenim izvođenjima reakcija je izvedena u prisustvu puferskog agensa. Pufersko sredstvo je ono koje deluje da bi se zadržala pH vrednost rastvora blizu izabrane vrednosti posle dodavanja još jedne kiseline ili baze. U nevodenom rastvaraču obično korišćenom za redukciju pronalaska, bilo koje jedinjenje koje može da ukloni kiselinu (t.j. protoni) iz rastvora mogu da se posmatraju kao pufersko sredstvo. Na primer pufersko sredstvo može da bude slaba kiselina ili baza, u kombinaciji sa solju ili slabom kiselinom ili bazom, na primer fosfornom kiselinom i fosfatnom solju, kao što je natrijum fosfat i/ili natrijum vodonik fosfat i/ili natrijum dihidrogen fosfat. Kako je hlorosirćetna kiselina prisutna u ovoj reakciji, puferski agens može biti so ili hlorosirćetna kiselina.
[0041] U izvesnim specifično preporučenim izvođenjima puferski agens je hloroacetatna so. Hloroacetatna so može biti izabrana iz grupe koja obuhvata natrijum hloroacetat, kalijum hloroacetat, magnezijum hloroacetat, kalcijum hloroacetat i njihove mešavine. Preporučljivo hloroacetatna so je natrijum hloroacetat, t.j. reakcija je izvedena u prisustvu natrijum hloroacetata.
1
[0042] Preporučljivo kada je reakcija izvedena u prisustvu hloroacetatne soli, količine hloroacetatne soli i hlorosirćetne kiseline su takve da je dobijen puferski rastvor. Puferski rastvor je rastvor koji se opire promenama u pH ili, u nevodenim rastvaračima, količina kiseline (t.j. protona) u ratvoru, kada su male količine kiseline ili alkala dodate u njega.
[0043] U izvođenjima gde je reakcija izvedena u prisustvu hloroacetatne soli, pronalazači su pronašli da je formiranje pratećeg proizvoda svedeno na minimum korišćenjem izvesnih molarnih odnosa jedinjenja (II):hloroacetatnoj soli. Preporučljivo gde je reakcija izvedena u prisustvu hloroacetatne soli, molarni odnos jedinjenja (II):hloroacetatnoj soli je jednak ili manji od 1:3; preporučljivije jednak ili manji od 1:4; i još preporučljivije jednak ili manji od 1:7, na primer jednak ili manji od 1:9, jednak ili manji od 1:12, jednak ili manji od 1:15. U izvesnim izvođenjima, molarni odnos jedinjenja (II):hloroacetatne soli jeste od 1:4 do 1:50; preporučljivo 1:5 do 1:30; još preporučljivije 1:7 do 1:20; i još preporučljivije 1:8 do 1:15, na primer 1:10.
[0044] U izvesnim preporučenim izvođenjima, molarni odnos hlorosirćetne kiseline:hloroacetatnoj soli je najmanje 1:1, preporučljivo najmanje 2:1. U izvesnim preporučenim izvođenjima, molarni odnos hlorosirćetne kiseline:hloroacetatnoj soli jeste od 1:1 do 10:1, preporučljivo 1:1 do 6:1; još preporučljivije 2:1 do 5:1; i još preporučljivije 2:1 do 4:1, na primer 2,6:1).
[0045] Preporučljivo kada je reakcija izvedena u prisustvu hloroacetatne soli, za svaki molarni ekvivalent jedinjenja (I), postoji najmanje 2 molarna ekvivalenta hlorosirćetne kiseline, najmanje 1 molarni ekvivalent hloroacetatne soli; i najmanje 1 molarni ekvivalent redukcionog agensa. Još preporučljivije, za svaki jedan molarni ekvivalent jedinjenja (I), postoji najmanje 8 molarnih ekvivalenata hlorosirćetne kiseline, najmanje 4 molarna ekvivalenta hloroacetatne soli; i najmanje 4 molarna ekvivalenta redukcionog agensa. I još preporučljivije, za svaki jedan molarni ekvivalent jedinjenja (I), postoji najmanje 14 molarnih ekvivalenata hlorosirćetne kiseline, najmanje 7 molarnih ekvivalenta hloroacetatne soli; i najmanje 7 molarnih ekvivalenta redukcionog agensa. I još preporučljivije, za svaki jedan molarni ekvivalent jedinjenja (I), postoji najmanje 20 molarnih ekvivalenata hlorosirćetne kiseline, najmanje 7 molarnih ekvivalenata hloroacetatne soli; i najmanje 10 molarnih ekvivalenata redukcionog agensa. Najpoželjnije za svaki jedan molarni ekvivalent jedinjenja (I), postoji najmanje 24 molarna ekvialenta hlorosirćetne kiseline (na primer 24, 26, 28 ili 30 molarnih ekvivalenata), najmanje 9 molarnih ekvivalenata hloroacetatne soli (na primer 9, 10, 12 ili 15 molarnih ekvivalenata); i najmanje 12 molarnih ekvivalenata redukcionog agensa (na primer 12, 13 ili 15 molarnih ekvivalenata).
[0046] U izvesnim preporučenim izvođenjima, za svaki jedan molarni ekvivalent jedinjenja (I), postoji od 2 do 60 molarnih ekvivalenata hloroacetatne kiseline, od 1 do 50 molarnih ekvivalenata hloroacetatne soli; i od 1 do 30 molarnih ekvivalenata redukcionog agensa. Još preporučljivije, postoji od 8 do 60 molarnih ekvivalenata hlorosirćetne kiseline, od 4 do 50 molarnih ekvivalenata hloroacetatne soli; i od 4 do 30 molarnih ekvivalenata redukcionog agensa. I još preporučljivije za svaki jedan molarni ekvivalent jedinjenja (I), postoji od 14 do 40 molarnih ekvivalenata
1
hlorosirćetne kiseline, od 7 do 25 molarnih ekvivalenata hloroacetatne soli; i od 7 do 20 molarnih ekvivalenata redukcionog agensa; i najpreporučljivije za svaki jedan molarni ekvivalent jedinjenja (I), postoji od 24 do 30 (na primer 26) molarni ekvivalenti hlorosirćetne kiseline, od 9 do 15 (na primer 10) molarni ekvivalenti hloroacetatne soli; i od 12 do 15 (na primer 13) molarnih ekvivalenata redukcionog agensa.
[0047] Preporučljivo, pošto se reakcioni korak (c) završi, reakcija se ohladi sa polarnim, protonskim rastvaračem, na primer alkoholom ili vodom. U preporučenom izvođenju, reakcija se hladi etanolom. U još jednom preporučenom izvođenju, reakcija je ohlađena vodom.
[0048] U izvesnim preporučenim izvođenjima, jedinjenje (III) formirano prema ovom pronalasku je rekristalisalo u jedan ili više rastvarača (na primer rastvarač izabran iz etanola, etil acetata, acetona, 2-MeTHF i njihovih mešavina) i jedan ili više anti-rastvarača (na primer heptan) da bi se uklonile nečistoće. U izvođenjima kod kojih jedinjenje (III) jeste jedinjenje (IIIc), pronalazači su utvrdili da je rastvaranje jedinjenja (IIIc) u etanolu, etil acetatu, acetonu ili 2- MeTHF na povišenim temperaturama, spuštanje temperature i dodavanje, na primer, heptana može povećati čistoću. Na primer, rekristalizacija na 50°C u približno sedam zapremina acetona, posle čega sledi dodavanje heptana i hlađenje, mogu poboljšati čistoću proizvoda od 96,8 do 98,6 područja% prema HPLC. U izvesnim izvođenjima, jedinjenje (III) (npr. jedinjenje (IIIc)) je rekristalisalo u mešavini acetona/heptana ili mešavini 2-MeTHF/heptana.
[0049] U izvođenjima gde je reakcija ohlađena vodom, posle dodavanja jedinjenja (III) vode može biti istaložena iz reakcionog rastvora (na primer hlađenjem reakcionog rastvora od oko 4 do 8 °C) i zatim ponovnim rastvaranjem u reakcionom rastvoru na povišenim temperaturama (na primer oko 30 do 40 °C). Organske i vodene faze mogu zatim da budu odvojene, i organska faza oprana (na primer oprana sa voednim rastvorom soli (npr. vodeni NaCl, preporučljivo 20 % vodenog NaCl)). Organska faza može zatim biti koncentrovana da bi istaložila jedinjenje (III). Preporučljivo jedinjenje (III) je zatim moguće oprati rastvaračem, na primer aprotonskim rastvaračem, ili mešavinom aprotonskog rastvarača, i još preporučljivije mešavinom 2-MeTHF/heptana. U izvođenjima gde jedinjenje (III) jeste jedinjenje (IIIc), pronalazači su utvrdili da ovi koraci izolacije daju kao rezultat neočekivano visoku čistoću jedinjenja (IIIc) bez potrebe za daljim koracima prečišćavanja (npr. re-kristalizacija).
[0050] Proizvod jedinjenja (III) ili (IIIa) sa kog je uklonjena zaštita prema ovom pronalasku je jedinjenje iz formule (III) ili (IIIc) pri čemu je PG zaštitna grupa uklonjena ili, pri čemu R jeste OH u pogodno zaštićenom obliku, OH zaštitna grupa je uklonjena. Preporučljivo, PG zaštitna grupa je uklonjena (npr. jedinjenje iz formule (I)). Još poželjnije PG zaštitna grupa je uklonjena i, kada R jeste OH u pogodno zaštićenom obliku, OH zaštitna grupa je uklonjena.
[0051] Proizvod jedinjenja (IIIb) ili (IIIc) sa kog je uklonjena zaštita prema ovom pronalasku jeste jedinjenje iz formule (IIIb) ili (IIIc) pri čemu je PG zaštitna grupa uklonjena (npr. jedinjenje iz formule (Ib)).
1
[0052] U izvesnim izvođenjima iz ovog pronalaska, formirana je so jedinjenja (III) ili so proizvoda jedinjenja (III) sa kog je uklonjena zaštita. Kao takav, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak za proizvodnju soli iz jedinjenja (III) (na primer soli jedinjenja (IIIa), (IIIb) ili (IIIc)), ili soli proizvoda jedinjenja (III) sa kog je uklonjena zaštita (na primer so proizvoda jedinjenja (IIIa), (IIIb) ili (IIIc)) sa kog je uklonjena zaštita, obuhvata postupak za proizvodnju jedinjenja (III) (na primer (IIIa), (IIIb) ili (IIIc)) kao što je opisano gore u tekstu, i korak formiranja soli, na primer korak formiranja hidrohloridne soli.
[0053] Korak formiranja soli jedinjenja (III), ili soli proizvoda jedinjenja (III) sa kog je uklonjena zaštita, može biti odvojeni korak na korak formiranja jedinjenja (III) ili njegov proizvod sa kog je uklonjena zaštita; ili korak formiranja soli može biti izveden kao deo koraka formiranja jedinjenja (III) ili njegovog proizvoda sa kog je uklonjena zaštita.
[0054] Postupak može opciono da obuhvata i korak (d) uklanjanja PG zaštitne grupe jedinjenja (III) da bi se dobilo jedinjenje (I), ili njegova so:
pri čemu PG i R jesu kao što je definisano gore u tekstu za korak (c).
[0055] Preporučljivo, so jedinjenja (I) jeste farmaceutski prihvatljiva so (t.j. soli jedinjenja (I) koje su farmaceutski prihvatljive su pogodne za upotrebu u medicini jesu one kod kojih je kontrajon farmaceutski prihvatljiv). Preporučljivo so jedinjenja (I) je farmaceutski prihvatljiva so kiseline, i preciznije hidrohloridna so.
[0056] Specifično, pogodne soli formirane sa kiselinama prema ovom pronalasku obuhvataju one koje su formirane sa mineralnim kiselinama, jake organske karboksilne kiseline, kao što su alkankarboksilne kiseline sa 1 do 4 atoma ugljenika koje su nesupstituisane ili supstituisane, na primer, halogenom, kao što su zasićene ili nezasićene dikarboksilne kiseline, kao što su hidroksikarboksilne kiseline, kao što su amino kiseline, ili sa organskim sulfonskim kiselinama, kao što je (C1-C4)alkil ili aril sulfonske kiseline koje su nesupstituisane ili supstituisane, na primer pomoću halogena. Farmaceutski prihvatljive soli dodate kiseline obuhvataju one formirane iz hlorovodonične, bromvodonične, sumporne, azotne, limunske, tartarne, sirćetne, fosforne, mlečne, piruvinske, sirćetne, trifluorosirćetne, sukcinske, perhlorne, fumarne, maleinske, glikolne, mlečne,
1
salicilne, oksalosirćetne, metansulfonske, etansulfonske, p-toluensulfonske, mravlje, benzojeve, malonske, naftalen-2-sulfonske, benzensulfonske, izetionske, askorbinske, jabučne, ftalne, aspartinske, i glutaminske kiseline, lizina i arginina.
[0057] U preporučenim izvođenjima iz ovog pronalaska, dobijena je so jedinjenja (I). Preporučljivije, dobije se farmaceutski prihvatljiva so, i još preporučljivije farmaceutski prihvatljiva so kiseline, i preciznije hidrohloridna so.
[0058] U preporučenom izvođenju R je
i korak (d) obuhvata uklanjanje PG zaštitne grupe jedinjenja (IIIb) da bi se dobilo jedinjenje (Ib) (melflufen), ili njegova so; pri čemu PG jeste kao što je definisano gore za korak (c).
[0059] Preporučljivo, dobije se so jedinjenja (Ib). Još preporučljivije, dobije se farmaceutski prihvatljiva so, najpreporučljivije farmaceutski prihvatljiva so kiseline, i preciznije hidrohloridna so.
[0060] Veoma širok opseg uslova reakcije je moguće koristiti da bi se izvelo uklanjanje zaštitne grupe PG u koraku (d). Uslovi reakcije neophodni u koraku (d) zavise od prirode PG zaštitne grupe. Odabir uslova za uklanjanje zaštitne grupe prema definiciji PG u koraku (c), gore u tekstu, su uobičajeni i obuhvaćeni su uobičajenom stručnjaka stručnjaka u toj oblasti. Na primer, gde je zaštitna grupa karbamat grupa, kiselina kao što je hidrohloridna kiselina (HCl) ili trifluorosirćetna kiselina (TFA) (preporučljivo HCl) mogu biti korišćeni da bi se uklonila zaštitna grupa. Pogodni uslovi za uklanjanje zaštitnih grupa su objašnjeni, na primer, Vuts (Wuts, P.G. M., Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition (2014) John Wiley & Sons, Inc).
[0061] Na primer, kada PG jeste Boc (t.j. jedinjenje (III) jeste jedinjenje (IIIa)), korak (d) obuhvata dovođenje u reakciju jedinjenja (IIIa) pod kiselim uslovima reakcije, da bi se dobilo jedinjenje (I) (melflufen ili melfalan) ili njegova so (preporučljivo njegova hidrohloridna so); pri čemu PG i R jesu kao što je definisano iznad za korak (c).
[0062] U još jednom preporučenom izvođenju, PG je Boc i R je
2
i korak (d) obuhvata uklanjanje PG zaštitne grupe jedinjenja (IIIc) da bi se dobilo jedinjenje (Ib) (melflufen), ili njegova so. Preporučljivo, dobijena je so jedinjenja (Ib). Preporučljivije, dobije se farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja (Ib), još preporučjlivije farmaceutski prihvatljiva so kiseline jedinjenja (Ib), i preciznije hidrohloridna so jedinjenja (Ib):
[0063] U izvođenjima kod kojih PG jeste zaštitna grupa koja se lako uništava u okruženju kiseline (nepostojana na kiselinu), na primer Boc, preporučjlivo jedinjenje (III) (na primer jedinjenje (IIIa) ili (IIIc)) se dovodi u reakciju pod kiselim uslovima reakcije, preporučljivo sa HCl, da bi se uklonila zaštitna grupa, da bi se formiralo jedinjenje (I) (na primer (Ib)), ili njegova so. Preporučljivo, formira se hidrohloridna so jedinjenja (na primer (Ib)).
[0064] Primeri pogodnog HCl izvora za korak (d) uključuju 1,3 M HCl/EtOH, 2,5 M HCl/EtOH, 1 M HCL/EtOAc, 3 M HCl/EtOH, i 5-6 M HCl/iPrOH. Preporučjlivo molarni odnos jedinjenja (III): HCl je od 1:1: do 1:50; još preporučljivije molarni odnos je od 1:3 do 1:30; i još preporučjlivije 1:5 do 1:20; najpreporučljivije 1:7 do 1:17, na primer 1:10.
[0065] Preporučljivo rastvarač za uklanjanje zaštite je izabran iz grupe koja obuhvata etanol (EtOH), izopropil alkohol, etil acetat, THF, aceton, i njihove mešavine. Na primer reakciju je moguće izvesti u mešavini HCl/EtOH, etil acetata/HCl/EtOH, acetona/HCl/EtOH, ili THF/HCl/EtOH. Na primer, HCl/EtOH, aceton/HCl/EtOH, ili THF/HCl/EtOH. Poželjno reakcija se izvodi u mešavini HCl/EtOH ili etil acetata/HCl/EtOH.
[0066] Proizvod iz koraka (d) moguće je prečistiti, na primer prečistiti pranjem sa rastvaračem (na primer jedno ili više pranja sa etanolom, na primer 3 pranja sa etanolom) i/ili kristalizacijom (na primer rekristalizacija u etanolu i/ili rekristalizacija u metil tert-butil etru; na primer rekristalizacija u metil tertbutil etru; ili na primer rekristalizacija u metil tert-butil etru posle čega sledi rekristalizacija u etanolu).
[0067] Preporučljivo, uklanjanje zaštite u odvojenom koraku posle koraka (c) u kom je formiran N,N-bis-hloroetil amin. Međutim, u izvesnim izvođenjima, uklanjanje zaštite je moguće izvesti kao deo koraka (c) u sintezi u jednoj posudi. U tom slučaju, postupak iz ovog pronalaska obezbeđuje proizvod sa kog je uklonjena zaštita, jedinjenje (I), direktno.
[0068] U izvesnim izvođenjima pronalaska, formira se so jedinjenja (I) (na primer so jedinjenja (Ib)).
Kao takav, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak za proizvodnju soli jedinjenja (I) (na primer so jedinjenja (Ib)), koja obuhvata postupak za proizvodnju jedinjenja (I) (na primer (Ib)) kao što je opisano gore u tekstu, i korak formiranja soli jedinjenja (I) (na primer so jedinjenja (Ib)), na primer korak formiranja hidrohloridne soli.
[0069] Korak formiranja soli jedinjenja (I) (na primer soli jedinjenja (Ib)) može biti odvojen korak posle koraka (d) uklanjanja zaštite, ili korak formiranja soli moguće je izvesti kao deo koraka (d) uklanjanja zaštite. U jednom preporučenom izvođenju, korak formiranja soli jedinjenja (I) (na primer soli jedinjenja (Ib), preporučljivo hidrohloridne soli jedinjenja (Ib)) je izveden kao deo koraka (d) uklanjanja zaštite. U takvom izvođenju, poželjno je da PG jeste zaštitna grupa nepostojana na kiselinu, na primer Boc; i preporučjlivo jedinjenje (III) (na primer jedinjenje (IIIa) ili (IIIc)) se dovodi u reakciju pod kiselim uslovima reakcije, i još preporučljivije sa HCl, da bi se uklonila zaštitna grupa, da bi se formiralo jedinjenje (I) (na primer (Ib) u njegovoj soli. Još preporučljivije, formira se hidrohloridna so jedinjenja (I) (na primer (Ib)).
[0070] U nekom drugom izvođenju, korak formiranja soli jedinjenja (I) (na primer soli jedinjenja (Ib)) i korak uklanjanja zaštite moguće je izvesti kao deo koraka (c) sinteze u jednoj posudi. U tom slučaju, postupak iz ovog pronalaska obezbeđuje so proizvoda sa kog je uklonjena zaštita, jedinjenje (I), direktno.
[0071] Ovi pronalazači su dodatno otkrili nov postupak koji obuhvata dovođenje u reakciju dva supstituisana fenilalanina: PG-p-nitro-L-fenilalanin (jedinjenje (IV)) i p-fluoro-L-fenilalanin etil estar (jedinjenje (V)), pri čemu PG jeste kao što je definisano za korak (c), gore u tekstu, da bi se proizvelo jedinjenje (VIb):
[0072] Aminokiseline su spojene da bi se formiralo jedinjenje (VIb). Jedinjenje (VIb) je moguće zatim redukovati da bi se formiralo jedinjenje (IIb) aromatičnog amina. Postupak za formiranje jedinjenja (IIb) koristi netoksične početne materijale, i zato kada je korišćen u postupku za sintetisanje melflufena, izbegava proizvodnju toksičnih proizvoda pre finalnih koraka. Kao takav, ovaj postupak je mnogo bezbedniji od korišćenja početnog materijala koji obuhvata bis-(2-hloroetil), kao što je korišćeno u poznatom postupku za sintezu melflufena.
[0073] Dakle ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak za proizvodnju jedinjenja (VIb) koje obuhvata sledeći korak:
(a) jedinjenja (IV) u reakciji:
sa jedinjenjem (V):
pri čemu PG jeste kao što je definisano gore za korak (c).
[0074] U izvesnim preporučenim izvođenjima, PG jeste Boc, i taj postupak obuhvata sledeći korak:
(a) jedinjenje (IVc) u reakciji:
sa jedinjenjem (V) da bi se dobilo jedinjenje (VIc):
2
[0075] Korak (a) postupka iz ovog pronalaska moguće je izvesti pod bilo kojim uslovima pogodnim za reakciju spajanja amida. Odabir uslova reakcije kuplovanja amida je uobičajen i deo je uobičajene prakse stručnjaka u toj oblasti. Uslovi reakcije koji su neophodni mogu zavisiti od prirode PG zaštitne grupe.
[0076] Reagensi kuplovanja amida pogodni za upotrebu u ovom pronalasku uključuju: karbodiimide, na primer dicikloheksilkarbodiimid (DCC), diizopropilkarbodiimid (DIC), etil-(N’,N’-dimetilamino)propilkarbodiimid hidrohlorid (EDC); reagensi na bazi fosfonijuma, na primer (benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat (BOP), benzotriazol-1-iloksitripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (PyBOP); reagensi na bazi aminijuma, na primer N,N,N’,N’-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat (HBTU), 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (HATU), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TBTU), O-(6-hlorobenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HCTU), O-(3,4-dihidro-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TDBTU); reagensi imonijuma na bazi aminijuma, na primer (1H-benzotriazol-1-iloksi)-N,N-dimetil- metaniminijum heksahloroantimonat (BOMI), 5-(1H-benzotriazol-1-iloksi)-3,4-dihidro-1-metil 2H-pirolium heksahloroantimonat (BDMP) i 5-(7-azabenzotriazol-1-iloksi)-3,4-dihidro-1-metil 2H-pirolijum heksahloroantimonat (AOMP); agensi koji generišu hloride kiselina, na primer tionil hlorid, fosforni pentahlorid, trifosgen, triazini (npr. cijanurni hloridi, cijanurni fluorid, i njegovi derivati), tetrametilfluoroformamidinijum heksafluorofosfat (TFFH), bis(tetrametilen)fluoroformamidinijum (BTFFH), i 1,3-dimetil-2-fluoro-4,5-dihidro-1H-imidazolijum heksafluorofosfat (DFIH); ili drugi reagensi kuplovanja, na primer 3-(dietilfosforiloksi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (DEPBT), karbonildilmidazol (CDI), propilfosfoniski anhidrid (T3P), i N-etoksikarbonil-2- etoksi-1,2-dihidrohinolin (EEDQ).
[0077] Još jedan agens je moguće uključiti u uslove kuplovanja amida za sprečavanje racemizacije, na primer hidroksibenzotriazol (HOBt), 1-hidroksi-7-azabenzotriazol (HOAt), etil 2-cijano-2-(hidroksiimino)acetat (oksima). Preporučljivo, još jedan agens za sprečavanje racemizacije jeste HOBt.
[0078] U izvesnim preporučenim izvođenjima, kuplovanje amida se izvodi korišćenjem HATU ili HBTU sa N,N-Diizopropiletilaminom (DIPEA) ili N-metilmorfolinom (NMM); korišćenje EDC i Hidroksibenzotriazol (HOBt) sa DIPEA ili NMM; korišćenjem propilfosfonskog anhidrida (T3P) sa DIPEA; ili korišćenjem PyBOP sa DIPEA.
[0079] Preporučljivo, korak (a) se izvodi u prisustvu EDC. Još poželjnije korak (a) se izvodi u prisustvu EDC, HOBt i NMM. Korišćenje ovih uslova reakcije, jedinjenje (VIb) je moguće dobiti u sirovom obliku uz veoma visoku čistoću, na primer preko 96% čistoće. Najpoželjnije, korak (a) se izvodi u prisustvu 1.1 ekvivalenata EDC, 0,1 ekvivalenata HOBt, 3,5 ekvivalenata NMM, i korišćenjem približno 1 ekvivalenata svakog jedinjenja (IV) i jedinjenja (V).
[0080] Odabir rastvarača za specifične uslove reakcije kuplovanja amida je uobičajen i obuhvaćen je uobičajenim znanjem stručnjaka u ovoj oblasti. Preporučljivo rastvarač za reakciju je aprotonski rastvarač. Na primer, rastvarač može biti rastvarač izabran iz grupe koja obuhvata etil acetat, aceton, THF, 2-MeTHF, dihlorometan, dimetilformamid; ciklopentil metil estar i njihove mešavine. Preporučljivo rastvarač je izabran iz grupe koja obuhvata DMF, etil acetat, aceton, 2-MeTHF i njihove mešavine. Još preporučljivije, rastvarač je etil acetat ili aceton. Ovi pronalazači su utvrdili da je aceton neočekivano delotvoran rastvarač za reakciju kuplovanja amida iz ovog pronalaska, držanje reakcione mešavine kao rastvora tokom cele reakcije. Kao takav, najpoželjnije rastvarač je aceton. Proizvod iz koraka (a) moguće je prečistiti dodatno pre sledećeg koraka reakcije, na primer prečistiti kristalizacijom. Alternativno, proizvod iz koraka (a), moguće je koristiti direktno u procesnom koraku (b) (opisanom dole u tekstu) bez dalje izolacije ili prečišćavanja jedinjenja (VIb).
[0081] Prečišćavanje proizvoda u svakom koraku od (a) do (d) ove reakcije se pokazalo značajnim, jer nečistoće u svakom koraku mogu da sprovedu taj proces, na primer čistoća proizvoda iz koraka (a) ima dejstvo na čistoću naknadnih koraka reakcije (b), (c) i (d). Samim tim, važno je da svaki korak u procesu vodi proizvodu sa najvišom mogućom čistoćom, da bi se dobila najviša čistoća jedinjenja (III) i otuda jedinjenje (I). Svaki od koraka (a) do (d) iz ovog pronalaska daje kao rezultat proizvode velike čistoće, čime se celokupan proces reakcije čini posebno delotvornim za pravljenje jedinjenja (III), i otuda jedinjenja (I), sa visokom čistoćom.
[0082] Takođe je opisan proces iz ovog pronalaska za proizvodnju jedinjenja (II) koji obuhvata sledeći korak:
(b) jedinjenja (VI) u reakciji
sa redukcionim agensom,
pri čemu je PG kao što je definisano gore za korak (c) i R je OH opciono u pogodno zaštićenom obliku ili
2
[0083] Na primer, jedinjenje iz formule (VI) može biti: etil (2S)-2-[[(2S)-3-(4-nitrofenil)-2-(metiloksikarbonilamino)propanoil]amino]-3-(4-fluorofenil)propanoat, etil (2S)-2-[[(2S)-3-(4-nitrofenil)-2-(etiloksikarbonilamino)propanoil]amino]-3-(4-fluorofenil)propanoat, etil (2S)-2-[[(2S)-3-(4-nitrofenil)-2-(9-fluorenilmetil-oksikarbonilamino)propanoil]amino]-3-(4-fluorofenil)propanoat, etil (2S)-2-[[(2S)-3-(4-nitrofenil)-2-(tert-butoksikarbonilamino)propanoil]amino]-3-(4-fluorofenil)propanoat, etil (2S)-2-[[(2S)-3-(4-nitrofenil)-2-(benziloksikarbonilamino)propanoil]amino]-3-(4-fluorofenil)propanoat, etil (2S)-2-[[(2S)-3-(4-nitrofenil)-2-(p-metoksibenziloksikarbonilamino)propanoil]amino]-3 -(4-fluorofenil)propanoat, etil (2S)-2-[[(2S)-3-(4-nitrofenil)-2-(1-adamantiloksikarbonilamino)propanoil]amino]-3-(4-fluorofenil)propanoat, etil (2S)-2-[[(2S)-3-(4-nitrofenil)- 2-(pbromobenziloksikarbonilamino)propanoil]amino]-3-(4-fluorofenil)propanoat, etil (2S)-2-[[(2S)-3-(4-nitrofenil)-2-(trifluoroacetilamino)propanoil]amino]-3-(4-fluorofenil)propanoat, etil (2S)-2-[[(2S)-3-(4-nitrofenil)- 2-(hloroacetilamino)propanoil]amino]-3-(4-fluorofenil)propanoat, etil (2S)-2-[[(2S)-3-(4-nitrofenil)-2-(fenilacetilamino)propanoil]amino]-3-(4-fluorofenil)propanoat, etil (2S)-2-[[(2S)-3-(4-nitrofenil)-2-(benzacetilamino)propanoil]amino]-3-(4-fluorofenil)propanoat, etil (2S)-2-[[(2S)-3-(4-m(ni)trofenil)-2-(p-toluenesulfonilamino)propanoil]amino]-3-(4-fluorofenil)propanoat, etil (2S)-2-[[(2S)-3-(4-nitrofenil)-2-(2-nitrobenzensulfonilamino)propanoil]amino]-3- (4-fluorofenil)propanoat, etil (2S)-2-[[(2S)-3-(4-nitrofenil)-2-(t-butilsulfonilamino)propanoil]amino]-3-(4-fluorofenil)propanoat, etil (2S)-2-[[(2S)-3-(4-nitrofenil)-2-(4-nitrobenzensulfonilamino)propanoil]amino]-3-(4-fluorofenil)propanoat, etil (2S)-2-[[(2S)-3-(4-nitrofenil)-2-(2-nitrobenzensulfonilamino)propanoil]amino]-3-(4-fluorofenil)propanoat, etil (2S)-2-[[(2S)-3-(4-nitrofenil)-2-(2,4-dinitronbenzsulfonilamino)propanoil]amino]-3-(4-fluorofenil)propanoat, ili etil (2S)-2-[[(2S)-3-(4-nitrofenil)-2-(2-naftalensulfonil amino)propanoil]amino]-3-(4-fluorofenil)propanoat.
[0084] Na primer, kada PG jeste Boc, proces može obuhvatiti korak:
(b) jedinjenja (VIa) u reakciji:
sa redukcionim agensom, na primer H2/Pd/C,
da bi se dobilo jedinjenje (IIa), pri čemu R jeste OH opciono u pogodno zaštićenom obliku ili
2
[0085] U izvesnim preporučenim izvođenjima pri čemu R jeste
postupak može obuhvatati korak:
(b) jedinjenja (VIb) u reakciji sa redukcionim agensom, na primer H2/Pd/C, da bi se dobilo jedinjenje (IIb) pri čemu PG jeste kao što je definisano u koraku (c) gore.
[0086] U izvesnim preporučenm izvođenjima gde PG jeste Boc i R jeste
postupak može obuhvatati korak:
(b) jedinjenja (VIc) u reakciji sa redukcionim agensom, na primer H2/Pd/C, da bi se dobilo jedinjenje (IIc).
[0087] Korak (b) iz procesa iz ovog pronalaska moguće je izvesti pod uslovima pogodnim za redukciju nitro grupe u amin grupu. Neophodni uslovi reakcije mogu biti uslovljeni prirodom PG zaštitne grupe. Odabir uslova reakcije redukcije je uobičajen i deo je uobičajene prakse stručnjaka u toj oblasti.
[0088] U izvesnim preporučenim izvođenjima, redukciona reakcija iz koraka (b) može biti reakcija hidrogenacije, još poželjnije katalitička reakcija hidrogenacije, t.j. reakcija hidrogenacije se izvodi u prisustvu vodonika i katalizatora. Samim tim, redukcioni agens iz koraka (b) može biti vodonik (H2) i katalizator. Preporučljivo, metalni katalizator, na primer katalizator izabran iz grupe koja obuhvata
2
platinu, paladijum, rodijum, rutenijum, nikl (na primer Ranijev (Raney) nikl ili Urušibara (Urushibara) nikl), gvožđe, i njegovo jedinjenje (na primer njegov oksid). Katalizator može biti homogen ili heterogen; poželjno on je heterogen. Preporučljivo katalizator je dopunski katalizator, na primer dopunski katalizator izabran iz grupe koja obuhvata ugljenik, aluminu, siliku i kalcijum karbonat. Najpoželjnije dopunski katalizator je ugljenik.
[0089] U preporučenom izvođenju ovog pronalaska, katalizator je paladijum (Pd), i još poželjnije paladijum na ugljeniku (Pd/C), t.j. redukciona reakcija (b) koristi H2gas sa Pd/C katalizatorom (H2/Pd/C) (t.j. redukcioni agens iz koraka (b) je H2/Pd/C). Još poželjnije, Pd/C katalizator je 1 do 15 % Pd na aktivnom ugljeniku, preporučljivo 1 do 10 % Pd na aktivnom ugljeniku, preporučljivije 3 do 6 % Pd na aktivnom ugljeniku, preporučljivije 3 do 5 % Pd na aktivnom ugljeniku. Preporučljivo Pd/C katalizator je približno 50% vlažnog katalizatora.
[0090] Preporučljivo, H2pritisak je od 1 do 8 bar, preporučljivije od 1 do 3 bar. Katalizator je poželjno prisutan od 1 do 30 tež/tež%, preporučljivije od 3 do 20 tež/tež%; i još preporučljivije od 3 do 10 tež/tež%, i još preporučljivije od 3 do 6 tež/tež%, na primer 3, 4, 4,5, 5 ili 6 tež/tež%.
[0091] Odabir rastvarača za reakciju hidrogenacije je uobičajen i obuhvaćen je uobičajenim znanjem stručnjaka u ovoj oblasti. Primeri pogodnih rastvarača obuhvataju 2-MeTHF, etil acetat, etanol i njihove mešavine. Preporučljivo rastvarač je 2-MeTHF.
[0092] Po zavšetku, katalizator je moguće ukloniti filtracijom, na primer filtracijom kroz ugljenični frit.
[0093] Proizvod iz koraka (b) (jedinjenje (II)) može da bude kristalizovan u jednom ili više rastvarača (na primer etanolu, etil acetatu, 2-MeTHF i njihovim mešavinama) i jednom ili više antirastvarača (na primer heptan) da bi se uklonile nečistoće pre upotrebe u koraku (c) tog procesa. Pronalazači su utvrdili da rastvaranje jedinjenja (II) u, na primer, etanolu, etil acetatu, ili 2-MeTHF, ili njihovim mešavinama, na povišenim temperaturama, spuštanje temperature i dodavanje, na primer, heptana povećava čistoću. Preporučljivo jedinjenje (II) je kristalisalo iz mešavine 2-MeTHF/heptana.
[0094] Korak (b) kao što je opisano gore u tekstu moguće je koristiti u kombinaciji sa koracima (c) i/ili (d) opisanim gore u tekstu. Dakle, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak koji obuhvata jedan ili više sledećih koraka:
(b) Postupak za proizvodnju jedinjenja (II) obuhvata jedinjenje (VI) u reakciji sa redukcionim agensom;
(c) Postupak za proizvodnju jedinjenja (III), ili njegovog proizvod sa kog je uklonjena zaštita, ili soli njegovog proizvoda sa kog je uklonjena zaštita, obuhvata jedinjenje (II) u reakciji sa hlorosirćetnom kiselinom, u prisustvu redukcionog agensa; i/ili
(d) Postupak za proizvodnju jedinjenja (I), ili njegove soli, koji obuhvata uklanjanje zaštite
2
jedinjenju (III) da bi se proizvelo jedinjenje (I) ili njegova so;
pri čemu PG jeste zaštitna grupa i R je OH opciono i pogodno zaštićen oblik ili
Preporučljivo PG jeste Boc.
[0095] U jednom preporučenom izvođenju, korak (c) je postupak za proizvodnju proizvoda jedinjenja (III) sa kog je uklonjena zaštita, i taj postupak još obuhvata korak formiranja soli proizvoda jedinjenja (III) sa kog je uklonjena zaštita. U još jednom preporučenom izvođenju, korak (d) je postupak za proizvodnju soli jedinjenja (I), i taj postupak još obuhvata korak formiranja soli jedinjenja (I).
[0096] U jednom preporučenom izvođenju gde R jeste
korak (a) i/ili (b) kao što je opisano gore u tekstu moguće je koristiti u kombinaciji sa koracima (c) i/ili (d) opisanim gore. Dakle, ovde je opisan postupak koji obuhvata jedan ili više sledećih koraka
(a) postupak za proizvodnju jedinjenja (VIb) obuhvata jedinjenje (IV) u reakciji sa jedinjenjem (V); i/ili
(b) postupak za proizvodnju jedinjenja (IIb) obuhvata jedinjenje (VIb) u reakciji sa redukcionim agensom; i/ili
(c) postupak za proizvodnju jedinjenja (IIIb), ili njegovog proizvoda sa kog je uklonjena zaštita, obuhvata jedinjenja (IIb) u reakciji sa hlorosirćetnom kiselinom, u prisustvu redukcionog agensa; i/ili
(d) postupak za proizvodnju jedinjenja (Ib), ili njegove soli, obuhvata uklanjanje zaštite jedinjenju (IIIb) da bi se proizvelo jedinjenje (Ib) ili njegova so, pri čemu PG jeste kao što je
2
definisano gore za korak (c).
[0097] U takvom izvođenju, poželjno PG jeste Boc.
[0098] U jednom preporučenom izvođenju, korak (c) je postupak za proizvodnju proizvoda jedinjenja (IIIb) sa kog je uklonjena zaštita, i taj postupak još obuhvata korak formiranja soli proizvoda jedinjenja (IIIb) sa kog je uklonjena zaštita. U još jednom preporučenom izvođenju, korak (d) je postupak za proizvodnju soli jedinjenja (Ib), i taj postupak još obuhvata korak formiranja soli jedinjenja (Ib).
[0099] Ovde je takođe opisano jedinjenje (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc) ili njegov proizvod sa kog je uklonjena zaštita, ili so njegovog proizvoda sa kog je uklonjena zaštita, napravljene pomoću ovde opisanog procesa; jedinjenje iz formule (I), (Ib), ili njegova so, napravljena pomoću ovde opisanog procesa; jedinjenje iz formule (VIb) napravljeno pomoću ovde opisanog postupka; ili jedinjenje iz formule (II) ili (IIc) napravljeno pomoću ovde opisanog postupka.
[0100] Ovde je takođe opisan postupak za proizvodnju jedinjenja (X), ili njegove soli, opciono u pogodno zaštićenom obliku:
obuhvata sledeći korak:
(c) jedinjenje (XI) u reakciji
sa hlorosirćetnom kiselinom, u prisustvu redukcionog agensa i opciono u pogodnom rastvaraču.
[0101] Preporučeni uslovi reakcije su oni koji su poželjni za korak (c) opisan gore u tekstu.
Primeri
Opšte eksperimentalni podaci
[0102] Osim ako nije drugačije navedeno, svi reagensi/rastvarači su kupljeni iz komercijalnh izvora i korišćeni bez daljeg prečišćavanja.
[0103] Jedinjenja su prečišćena na HPLC sistemu opremljenom sa C18 stubom sa reverznom fazom, i korišćenjem UV detekcije na talasnoj dužini 262 nm. Sva jedinjenja su odvojena iznad gradijenta u acetonitrilu u vodi.
Primer 1 - Sinteza jedinjenja (VIc)
[0104]
[0105] U reaktor sa mešanjem odozgo, koji ima ulaz za azot i kondenzator za refluksovanje, je napunjen Boc-nitrofenilalanin (jedinjenje (IVc)) (35,0 g, 112,8 mmol, 1 ekv.), posle čega je dodat aceton (420 mL), N-metilmorfolin (43,4 mL, 394,8 mmol, 3,5 ekv.), fluoro-L-fenilalanin etil estar hidrohlorid (jedinjenje (V)) (28,5 g, 115 mmol, 1,02 ekv.), EDC (23,8 g, 124,1 mmol, 1,1 ekv.) i HOBt·H2O (1,7 g, 11,3 mmol, 0,1 ekv.). Emulzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18,5 sati što je dovelo do potpune potrošnje jedinjenja (IVc) prema HPLC. Voda (180 mL) i 2- MeTHF (965 mL) su dodati. Približno 640 g rastvarača je zatim uklonjeno isparavanjem (TJ: 35 °C) iz bistre dvofazne organske mešavine.360 mL 2-MeTHF je zatim dodato i isparavano dvaput. Vodena faza je acidifikovana do pH 3 preko dodavanja 58 mL 2 M sumporne kiseline. Organski sloj je zagrejan do 35-40 °C i zatim je u sledu opran vodom (90 mL), dvaput sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(90 mL) i zatim slanim/ fiziološkim rastvorom (90 mL) i najzad vodom (90 mL). U proizvod rastvoren u 2-MeTHF je dodat heptan (270 mL) ukapavanjem na 35-40 °C pre nego što je mešavina ostavljena da dospe do sobne temperature tokom noći uz mešanje. Još 135 mL heptana je dodato ukapavanjem pre nego što je bež emulzija ohlađena do 10 °C. Proizvod je izolovan i opran sa 100 mL hladnog 2-MeTHF/heptana 6/4. Proizvedeno jedinjenje (VIc) je skladišteno u vlažnom stanju (82,5 g). Mali uzorak proizvoda je analiziran ograničenjem detekcije (LOD) što je otkrilo da čvrsta supstanca sadrži 43,8% ostataka rastvarača. Na osnovu ovoga, prečišćeni proizvod je dobijen u prinosu od 82 %. Utvrđeno je da čistoća određena pomoću HPLC iznosi: 99,4 područja%.
1
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 8.48 (širok d, 1H, J=7.5 Hz), 8.16 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.55 (2H, d, J=9 Hz), 7.28 (2H, dd, J=8,7, 8.1 Hz), 7.12-7.02 (3H, m), 4.49 (1H, dd, J=14.4, 7.2 Hz), 4.32-4.24 (1 H, m), 4.04 (2H, dd, J=14.4, 7.2 Hz), 3.08-2.95 (3H,m), 2.84 (1H, dd, J=13.2, 10.8 Hz), 1.27 (s, 9H), 1.11 (3H, t, J=7.2Hz)
<13>C-NMR (75 MHz, DMSO-D6) δ 171.4 (C=O), 171.2 (C=O), 161.2 (C-F, d, J=242.3 Hz), 155.2 (C=O), 146.6 (C), 146.2 (C), 133.1 (C), 131.1 (2 ugljenik, CH, d, J=8.3 Hz), 130.6 (2 ugljenik, CH), 123.1 (C), 114.9 (2 ugljenik, CH, J=20.4 Hz), 78.1 (C), 60.6 (CH2), 55.1 (CH), 53.6 (CH), 37.3 (CH2), 35.9 (CH2), 28.0 (3 ugljenika, CH3), 14.0 (CH3)
Primer 2 - Sinteza jedinjenja (IIc)
[0106]
[0107] U autoklav za hidrogenaciju je dodato proizvedeno jedinjenje (VIc) kao čvrsta supstanca u vlažnom stanju (približno 4,9 g suve težine, 9,7 mmol, 1 ekv.), 2-MeTHF (75 mL) i 3 tež/tež% od 5%-Pd/C-katalizatora (147 mg, 50%-vlažnost). Reakciona mešavina je degazirana sa azotom i zatim je dodat 1 barg vodonik gasa. Mešanje je postavljeno na 600 ob./min i TJdo 36 °C. Reakcija je završena u roku od četiri sata, Autoklav za hidrogenaciju je ispran sa 10 mL 2-MeTHF i deo za ispiranje je dodat u reakcioni rastvor u laboratorijsku posudu poznatu kao Erlenmajerova tikvica. Drveni ugalj (250 mg, 5 tež.%) je dodat i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 15 minuta na sobnoj temperaturi pre nego što je filtrirana. Filter je opran sa 10 mL 2-MeTHF i deo za ispiranje je dodat u filter. Svetli žuti/ružičasti filtrat je sadržao beli istaloženi proizvod. Emulzija je zagrejana do približno 40 °C da bi se rastvorila čvrsta supstanca pre nego što je dodat heptan (42 mL) ukapavanjem tokom jedan sat. Grejanje je isključeno i mešavina je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu uz mešanje tokom noći. Dodatnih 21 mL heptana je dodato pre nego što je mešavina ohlađena do približno 7 °C (ledena/vodena kupka). Čvrsta supstanca je izolovana i oprana kroz 10 mL hladnog 2-MeTHF/heptana 6/4. Čvrsta supstanca u vlažnom stanju (5,7 g) je vakuumski osušena na 35 °C tokom noći što je dalo suvu težinu jedinjenja (IIc) od 4,2 g što odgovara prinosu od 91 %. Čistoća, određena pomoću HPLC, iznosila je 99,1 područja%.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 8.26 (1H, d, J=7.5Hz), 7.26 (dd, 2H, J=8.1, 5.7 Hz), 7.09 (2H, t,
2
J=8.7 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.1 Hz), 6.71 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.45 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.87 (2H, s), 4.45 (1H, dd, J=14.4, 7.5 Hz), 4.07-4.00 (3H, m), 3.06-2.91 (2H, m), 2.71 (1H, dd, J=13.8, 3.9 Hz), 2.54-2.46 (1H, m), 1.31 (s, 9H), 1.11 (3H, t, J=6.9 Hz).
<13>C-NMR (75 MHz, DMSO-D6) δ 171.4 (C=O), 171.2 (C=O), 161.2 (C-F, d, J=242.3 Hz), 155.1 (C=O), 146.9 (C), 133.2 (C, d, J=3.0 Hz), 131.1 (2 ugljenik, CH, d, J=8.3 Hz), 129.5 (2 ugljenik, CH), 124.8 (C), 114.8 (2 ugljenik, CH, J=21.1 Hz), 113.6 (2 ugljenik, CH), 77.9 (C), 60.5 (CH2), 56.0 (CH), 53.5 (CH), 36.7 (CH2), 35.9 (CH2), 28.1 (3 ugljenika, CH3),13.9 (CH3)
[0108] Ovi pronalazači su ponovili Primer 2 nekoliko puta koristeći sirovo jedinjenje (VIc) ili rekristalisani proizvod (VIc) (čistoća: 99,1 %područja) kao početni materijal i menjanjem različitih uslova reakcije, npr. pritiska H2, tež/tež% od Pd/C, rastvarač i temperaturu. Sirova čistoća (97,2 %područje) je bila blago viša kada je rekristalisano jedinjenje (VIc) korišćeno kao početni materijal nego kada je korišćen sirovi proizvod (VIc), u tom slučaju je čistoća sirovog proizvoda generalno 95-96 %područja. Krajnji prinos i čistoća su nešto viši nego kada je počet proces iz sirovog jedinjenja (VIc) (98-98,5 %područja).
[0109] Ovi pronalazači su takođe ponovili Primer 2 nekoliko puta varirajući Pd/C tež/tež%, temperaturu, pritisak H2i koncentraciju korišćenjem 2-MeTHF kao rastvarača. Visoka stopa pretvaranja Jedinjenja (VIc) (>99,5 %područja) je dostignuta za Pd/C tež/tež% od 3 do 6 bar; opsezi temperature od 30 do 40 °C, H2pritisak od 1 do 6 barg, i za promene koncentracija reakcije. Čistoća sirovog proizvoda dobijena kao rezultat je bila slična u svim pokušajima (95,3-96,2 %područje), kao što je bila čistoća izolovanog proizvoa posle kristalizacije iz 2-MeTHF/heptana (98,0-98,5 %područja).
Primer 3 - Dobijanje jedinjenja (IIIc)
(i) izveden korišćenjem BH3SMe2u prisustvu soli hlorosirćetne kiseline
[0110]
[0111] U osušeni reaktor kapaciteta 0,5 L sa mešačem na vrhu, dodato je jedinjenje (IIc) (6,99 g, 14,76 mmol), posle čega je usledio anhidrovani tetrahidrofuran (46 mL), hlorosirćetna kiselina (36,3 g, 383,8 mmol), natrijumova so hlorosirćetne kiseline (17,2 g, 147,6 mmol) na Ti=5-13°C. Rastvor BH3SMe2(14,6 g, 191,9 mmol, 18,2 mL) je zatim dodat tokom 45 minuta. Posle dodavanja, temperatura reakcije je podešena na TI=25-30°C i održavana tokom 2 sata pošto je dostignuta ova temperatura. Reakcija je sporo ohlađena sa etanolom (17,7 g, 383,8 mmol, 22,4 mL) i mešana je tokom noći na TJ=5°C i zatim je polako razblažena sa destilovanom vodom (138 mL) da bi se istaložio proizvod, jedinjenje (IIIc). Temperatura je podešena na Ti=15°C i brzina mešanja je povećana pre dodavanja rastvora vodenog K2CO3(8,0 M, 27 mL) do vrednosti pH = 7,0-7,5. Reakciona emulzija je prikupljena na filteru i reakciona posuda i filter pogača su oprani vodom (2Χ40 mL). Filter pogača je ponovo emulzifikovana u vodi (200 mL) tokom 1 sat na TJ=20°C i zatim je ponovo filtrirana. Posle pranja vodom (50 mL), je usledilo sušenje na TJ=35°C pod visokim vakuumom, je proizvelo sirov beli proizvod, jedinjenje (IIIc), u 7,85 g (88,8%) nekorigovan prinos. HPLC čistoća 97,5 % područja.
[0112] Sirovo jedinjenje (IIIc) (7,5 gram) je pripremljeno prema opisanoj proceduri je stavljeno u reaktor i oprano sa 2-MeTHF (80 mL). Zagrevanje na TJ=50°C je rastvorilo supstancu. Heptan (80 mL) je dodat uz mešanje na TI=45-50°C i zatim je mešan pre podešavanja na temperaturi do TJ=10°C. Nataložena čvrsta supstanca je prikupljena filtracijom i osušena na TJ=35°C pod visokim vakuumom što je proizvelo beo proizvod, jedinjenje (IIIc), u 6,86 g (91,5%). HPLC čistoća 99,1 % područja.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 8.30 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.26 (2H, dd, J=8.1, 6 Hz), 7.09-7.05 (3H, m), 6.79 (1H, d, J=8.9 Hz), 6.63 (2H, d, J=8.4 Hz), 4.49-4.42 (1H, dd, J=14.7, 7.5 Hz), 4.07-3.99 (3H, m), 3.68 (8H, s), 3.06-2.91 (2H, m), 2.76 (1H, dd, J=13.8, 4.2 Hz), 2.56 (1H, m), 1.29 (9H, s), 1.1 (3H, t, J=6.6 Hz)
<13>C-NMR (75 MHz, DMSO-D6) δ 172.1 (C=O), 171.3 (C=O), 161.2 (C-F, d, J=242.3 Hz), 155.2 (C=O), 144.7 (C), 133.2 (C, d, J=3.0 Hz), 131.1 (2 ugljenik, CH, d, J=7.5 Hz), 130.2 (2 ugljenik, CH), 126.1 (C), 114.9 (2 ugljenik, CH, J=21.1 Hz), 111.6 (2 ugljenik, CH), 78.0 (C), 60.6 (CH2), 55.9 (CH), 53.5 (CH), 52.2 (CH2), 41.2 (CH2), 36.4 (CH2), 35.9 (CH2), 28.1 (3 ugljenika, CH3), 14.0 (CH3)
(ii) izvedeno korišćenjem BH3SMe2u prisustvu soli hlorosirćetne kiseline
[0113] U osušen reaktor kapaciteta 0,5 L sa mešačem na vrhu, dodato je jedinjenje (IIc) (7,5 g, 15,84 mmol), posle čega je usledilo 2- MeTHF (150 mL). Mešavina je zagrejana do 45 °C da bi se formirao bistar rastvor. Rastvor je ohlađen do 4 °C i hlorosirćetna kiselina (38,9 g, 411,8 mmol), posle koje je dodata natrijumova so hlorosirćetne kiseline (18,4 g, 158,4 mmol) je dodata na Ti=5-13°C. Rastvor je zatim BH3SMe2(15,6 g, 205,9 mmol, 19,5 mL) dodavan tokom 90 minuta. Posle dodavanja, temperatura reakcije je podešena na TI=20-25°C i održavana tokom 5 sati pošto je
4
dostignuta ova temperatura. Reakcija je polako ohlađena sa vodom na Ti=15-25 °C (150 g, 8333 mmol, 150 mL), pH=3,5 u vodenoj fazi, i ostavljena preko noći bez mešanja na TI=6 °C. Proizvod, jedinjenje (IIIc), se istaložio u organskoj fazi i temperatura je podešena do TI=35 °C uz mešanje, i dve bistre faze su formirane. Faze su ostavljene da se odvoje i vodena faza je uklonjena. Organska faza je oprana tri puta sa 20% NaCl(akv). pH vrednosti u tri vodene faze su bile: 1,7, 1,1, i 1,1. Posle uklanjanja treće vodene faze, organska faza je preneta u laboratorijsku tikvicu okruglog dna i koncentrovana do polovine svoje zapremine na isparivaču. Proizvod, jedinjenje (IIIc), je počeo da se istaložava i emulzija proizvoda je ostavljena da sazri na 6 °C tokom 19 sati. Emulzija je prikupljena na filteru i laboratorijskoj tikvici okruglog dna i filter pogača su oprani sa 2-MeTHF:n-heptanom (2Χ40 mL), posle čega je usledilo sušenje na TJ=35 °C pod visokim vakuumom, da bi se proizveo sirovi proizvod, jedinjenje (IIIc), u 8,3 g (87,6%) nekorigovani prinos. HPLC čistoća 99,4 % područja.
(iii) izvedeno korišćenjem boran-tetrahidrofurana u prisustvu soli hlorosirćetne kiseline
[0114] U osušenu laboratorijsku tikvicu okruglog dna od 100 mL sa magnentnim mešačem, jedinjenje (IIc) (0,75 g, 1,58 mmol) je dodato pod sporim protokom azota posle čega je usledio anhidrovani tetrahidrofuran (6 mL), hlorosirćetna kiselina (3,89 g, 41,2 mmol), i natrijumova so hlorosirćetne kiseline (1,84 g, 15,8 mmol). Na TI=5-13°C °C količina od 1 M rastvora BH3THF (20,6 mmol, 20,6 mL) je dodata tokom 30 minuta. Posle dodavanja, temperatura reakcije je podešena između TI=23-28 °C i održavana tokom 2 sata pošto je dostignuta ova temperatura. Procesni kontrolni uzorak (HPLC) označio nepotpunu reakciju i temperatura omotača je bila postavljena na TJ=40°C i kada je unutrašnja temperatura dostigla TI=40°C reakcija je čuvana na ovoj temperaturi tokom 2 sata kada je uzorak u procesu (HPLC) je pokazao 6,7 područje% početnog materijala, 7,1% adukt akilacije (nečistoća) i 84,1% jedinjenja (IIIc). Reakcija je napredovala na TI=23°C i ostavljena tokom 4 dana pre nego što je polako ohlađena sa etanolom (2,4 g, 3 mL). Voda (100 mL) je dodata i pH je podešena sa 1 M vodenog K2CO3na pH 7. Reakciona emulzija je prikupljena na filteru i reakciona posuda i filter pogača su oprani sa vodom (2Χ20 mL) posle čega je usledilo sušenje na TJ=35°C pod visokim vakuumom je proizvelo sirov bezbojni proizvod u 0,85 g (89,6%) nekorigovanom prinosu. HPLC čistoća je bila 94,3 područja %, sa jednom glavnom nečistoćom pripisanom aduktu hloroacilacije početnog materijala u 3,8 područja %.
(iv) izvedeno je korišćenjem BH3SMe2bez dodavanja soli hlorosirćetne kiseline
[0115] U osušenu laboratorijsku tikvicu okruglog dna od 100 mL sa magnentnim mešačem, jedinjenje (IIc) (0,75 grama, 1,58 mmol) je dodato pod sporim protokom azota posle čega je usledio anhidrovani tetrahidrofuran (6 mL), hlorosirćetna kiselina (3,89 g, 41,2 mmol). Na Ti=5-16°C rastvor BH3SMe2(1,56 g, 20,6 mmol, 2,0 mL) je dodat tokom 30. Posle dodavanja, temperatura reakcije je podešena između TI=25°C i održavana tokom 2,5 sata pošto je dostignuta ova temperatura.
Kontrolni uzorak procesa (HPLC) je označio melflufen (Jedinjenje (Ib)), Boc oblik Jedinjenja (IIIc) sa kog je uklonjena zaštita, u 66 područja %. Reakcija je polako ohlađena sa etanolom (2,9 g, 3,7 mL). pH vrednost reakcije je podešena sa 1 M vodenog K2CO3rastvora na pH=8, posle čega je usledilo dodavanje EtOAc (40 mL). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa EtOAc (50 mL). Organski slojevi su kombinovani i redukovani na <30 mbar / 35°C u ulje. Ulje je ponovo destilovano iz EtOAc (30 mL) dvaput i ostatak je osušen na TJ=23°C / 5 mbar da bi ostavio 1,6 g braonkastog ulja. HPLC čistoća Jedinjenja (Ib) je bila 66,1 područje %.
Primer 4 - Dobijanje jedinjenja (Ib) kao hidrohloridne soli
[0116]
hidrohloridna so od (Ib)
[0117] Boc-melflufen (jedinjenje (IIIc)) (5,0 g, 8,3 mmol) je dodat u laboratorijsku tikvicu okruglog dna, opremljen sa magnetnim mešačem, i ulaznim otvorom za azot. 1,3 M HCl (anhidrovanog) u etanolu (64 mL, 83,5 mmol, 10 ekv.) je dodato. Posle 19 sati konverzija / pretvranje je bilo 99,4%. Rastvarači su bili delimično destilovani na TJ=33°C na rotacionom isparivaču, posle čega je usledilo dodavanje etanola (18 mL). Ovo je ponovljeno dva puta. Kristali u semenu su dodati i posle 30 minuta proizvod je odtaložen. Emulzija je mešana tokom 21 sat i zatim je koncentrovana. Metil tertbutil etar (MTBE) (108 mL) je dodat na sobnoj temperaturi ravnomerno tokom 30 minuta. Posle 100 minuta mešanja na sobnoj temperaturi talog je prikupljen vakuumskom filtracijom i opran sa 2Χ25 mL etanol:MTBE (1:6). Bojenje je izvedeno tokom noći na Tj=35°C / 5 mbar u vakuumskoj rerni. Prinos jedinjenja (Ib) u obliku njegove hidrohloridne soli, 4,0 g (90%). HPLC čistoća 98,7 % %područja.
<1>H-NMR (300 MHz, MeOH-D4) δ 7.26 (2H, dd, J=8.4, 8.1 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.02 (2H, dd, J=9, 8.4 Hz), 6.74 (2H, d, J=8.4 Hz), 4.69 (1H, dd, J=7.8, 6.3 Hz), 4.15 (2H, dd, J=14.1, 7.2 Hz), 4.04 (1H, dd, J=8.4, 5.4 Hz), 3.76 (4H, dd, J=6.3, 6 Hz), 3.67 (4H, dd, 6.6, 5.7 Hz), 3.17 (2H, dd, J=14.4, 6 Hz), 3.06-2.88 (2H, m), 1.22 (3H, t, J=7.2 Hz)
<13>C-NMR (75 MHz, MeOH-D4) δ 172.2 (C=O), 169.8 (C=O), 163.4 (C-F, d, J=244.5 Hz), 147.4 (C), 133.9 (C, d, J=3 Hz), 132.1 (2 ugljenik, CH, d, J=7.5 Hz), 131.8 (2 ugljenik, CH), 123.4 (C), 116.2 (2 ugljenik, CH, d, J=21.9 Hz), 113.7 (2 ugljenik, CH), 62.6 (CH2), 55.6 (CH), 55.5 (CH), 54.3 (CH2), 41.6 (CH2), 37.6 (CH2), 37.6 (CH2), 14.5 (CH3)
[0118] Primer 4 je ponovljen uspešno u prisustvu etil acetata i sa različitim koncentracijama HCl od 1,3 M do 2,5 M i na različitim temperaturama od 6 °C do sobne temperature.

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Postupak za proizvodnju jedinjenja (III) ili njegovog proizvoda sa kog je uklonjena zaštita:
    obuhvata jedinjenje (II) u reakciji
    sa hlorosirćetnom kiselinom, u prisustvu redukcionog agensa; pri čemu PG jeste zaštitna grupa i R jeste OH u pogodno zaštićenom obliku ili
  2. 2. Postupak za koji se zaštita patentnom traži u patentnom zahtevu 1, koji je izveden u prisustvu redukcionog agensa izabranog iz grupe koja obuhvata boran, kompleks boran-Luisove baze, borohidrid, metal hidrid, i H2u prisustvu metalnog katalizatora, i poželjno izabran iz grupe koja obuhvata BH3i boran dimetilsulfid.
  3. 3. Postupak za koji se zaštita patentom traži u bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2, pri čemu PG jeste izabrana iz grupe koja obuhvata metil oksikarbonil, etil oksikarbonil, 9-fluorenilmetil oksikarbonil, t-butil oksikarbonil, benzil oksikarbonil, p-metoksi- benzil oksikarbonil, 1-adamantil oksikarbonil, p-bromobenzil oksikarbonil, trifluoroacetil, hloroacetil, fenilacetil, benzacetil, ptoluensulfonil, 2-nitrobenzensulfonil, t-butilsulfonil, 2- ili 4-nitrobenzensulfonil, 2,4-dinitrobenzensulfonil, i 2-naftalensulfonil, i preporučljivo je t-butil oksikarbonil.
  4. 4. Postupak za koji se zaštita patentom traži u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, koji se izvodi na temperaturi u opsegu od 3 do 50 °C, od 4 do 45 °C, ili od 5 do 40 °C.
  5. 5. Postupak za koji se zaštita patentom traži u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, koji je izveden u prisustvu puferskog sredstva.
  6. 6. Postupak za koji se zaštita patentom traži u patentnom zahtevu 5, pri čemu je pufersko sredstvo hloroacetatna so, na primer natrijum hloroacetat.
  7. 7. Postupak za koji se zaštita patentom traži u patentnom zahtevu 6, pri čemu je molarni odnos hlorosirćetne kiseline : hloroacetatnoj soli od 2:1 do 5:1, i/ili pri čemu je molarni odnos jedinjenja (II) : hloroacetatnoj soli od 1:7 do 1:20.
  8. 8. Postupak za koji se zaštita patentom traži u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, pri čemu R jeste
  9. 9. Postupak za proizvodnju soli iz jedinjenja (III), ili soli proizvoda jedinjenja (III) sa kog je uklonjena zaštita, koji obuhvata postupke za koje se zaštita patentom traži u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8 i korak formiranja soli, na primer, korak formiranja hidrohloridne soli.
  10. 10. Postupak za koji se zaštita patentom traži u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, pri čemu je jedinjenje (II) proizvedeno jedinjenjenjem (VI) u reakciji:
    sa redukcionim agensom, pri čemu PG jeste kao što je definisano za jedinjenje (II) i R jeste OH opciono u pogodno zaštićenom obliku ili
    i poželjno pri čemu redukcioni agens jeste vodonik i katalizator, na primer H2/Pd/C.
  11. 11. Postupak za proizvodnju jedinjenja (I), ili njegove soli:
    koji obuhvata izvođenje postupka za koji se zaštita patentom traži u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, i još uklanjanje zaštite jedinjenju (III) da bi se proizvelo jedinjenje (I), ili njegova so, pri čemu R jeste OH opciono u pogodnom zaštićenom obliku ili
    poželjno pri čemu jedinjenje (I) jeste jedinjenje (Ib), ili njegova so:
    4
  12. 12. Postupak za proizvodnju soli jedinjenja (I), na primer za proizvodnju hidrohloridne soli jedinjenja (Ib):
    obuhvata postupak za koji se zaštita patentom traži u patentnom zahtevu 11 i korak formiranja soli, na primer korak formiranja hidrohloridne soli.
  13. 13. Postupak za proizvodnju jedinjenja (VIb):
    obuhvata jedinjenje (IV) u reakciji:
    sa jedinjenjem (V):
    pri čemu PG jeste zaštitna grupa.
  14. 14. Jedinjenje koje ima sledeću strukturu:
    pri čemu Y jeste NH2ili NO2, i PG jeste zaštitna grupa.
  15. 15. Jedinjenje za koje se zaštita patentom traži u patentnom zahtevu 14, pri čemu PG jeste t-butil oksikarbonil. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20201255A 2015-05-08 2016-05-06 Postupak za dobijanje derivata azotnih iperita RS60952B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1507903.1A GB201507903D0 (en) 2015-05-08 2015-05-08 Process for preparation of nitrogen mustard derivatives
PCT/EP2016/060242 WO2016180740A1 (en) 2015-05-08 2016-05-06 Process for preparation of nitrogen mustard derivatives
EP16722854.3A EP3280721B1 (en) 2015-05-08 2016-05-06 Process for preparation of nitrogen mustard derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60952B1 true RS60952B1 (sr) 2020-11-30

Family

ID=53489337

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201255A RS60952B1 (sr) 2015-05-08 2016-05-06 Postupak za dobijanje derivata azotnih iperita

Country Status (24)

Country Link
US (1) US10287316B2 (sr)
EP (1) EP3280721B1 (sr)
JP (1) JP6862354B2 (sr)
KR (1) KR102593509B1 (sr)
CN (1) CN107810189B (sr)
AU (1) AU2016260693B2 (sr)
BR (1) BR112017024051A2 (sr)
CA (1) CA2983559C (sr)
CY (1) CY1123468T1 (sr)
ES (1) ES2826401T3 (sr)
GB (1) GB201507903D0 (sr)
HR (1) HRP20201616T1 (sr)
HU (1) HUE051196T2 (sr)
IL (1) IL255428B (sr)
LT (1) LT3280721T (sr)
MX (1) MX388420B (sr)
PL (1) PL3280721T3 (sr)
PT (1) PT3280721T (sr)
RS (1) RS60952B1 (sr)
RU (1) RU2715233C2 (sr)
SI (1) SI3280721T1 (sr)
SM (1) SMT202000550T1 (sr)
WO (1) WO2016180740A1 (sr)
ZA (1) ZA201707226B (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12152087B2 (en) 2018-10-18 2024-11-26 Oncopeptides Innovation Ab Deuterated melflufen compounds
JP7475635B2 (ja) * 2020-01-30 2024-04-30 公立大学法人大阪 含窒素化合物およびその製造方法、ならびに該含窒素化合物を含む光機能性材料
CN112546969B (zh) * 2020-12-07 2022-12-23 安徽贝克制药股份有限公司 催化加氢连续生产装置和利托那韦中间体的制备方法
ES3034388T3 (en) 2021-06-01 2025-08-18 Synthon Bv Process for making melflufen or a salt thereof
GB202204171D0 (en) 2022-03-24 2022-05-11 Oncopeptides Ab Novel formulations

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0002202D0 (sv) * 2000-06-13 2000-06-13 Karolinska Innovations Ab New peptides
DE60141398D1 (de) * 2000-06-13 2010-04-08 Oncopeptides Ab Melphalan-derivate und ihre verwendung als chemotherapeutika gegen krebs
WO2003047579A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl urea compounds in combination with other cytostatic or cytotoxic agents for treating human cancers
TW200615273A (en) * 2004-11-10 2006-05-16 Nicholas Piramal India Ltd Fused tricyclic compounds as inhibitors of tumor necrosis factor-alpha
MX2007014267A (es) * 2005-05-20 2008-02-07 Elan Pharm Inc Derivados de imidazolona fenilamina como antagonistas vla-4.
CN100491339C (zh) 2007-04-20 2009-05-27 苏州市立德化学有限公司 一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺
MX2011003751A (es) * 2008-10-08 2011-04-27 Cephalon Inc Procesos para preparar bendamustina.
DK2701720T3 (en) 2011-04-28 2017-10-09 Oncopeptides Ab Lyophilized preparation with cytotoxic dipeptides
US20130079383A1 (en) * 2011-07-13 2013-03-28 Arrowhead Research Corporation Lipid Compounds Targeting VLA-4
SMT202000058T1 (it) 2012-10-26 2020-03-13 Oncopeptides Ab Preparazioni liofilizzate di melfalan flufenammide
US9963422B2 (en) * 2013-03-11 2018-05-08 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Process for the synthesis of melphalan and the hydrochloride salt
ITMI20130896A1 (it) * 2013-05-31 2014-12-01 Farmabios Spa Processo di purificazione di melphalan

Also Published As

Publication number Publication date
RU2715233C2 (ru) 2020-02-26
AU2016260693A1 (en) 2017-11-23
JP6862354B2 (ja) 2021-04-21
SMT202000550T1 (it) 2020-11-10
MX2017014292A (es) 2018-03-07
HUE051196T2 (hu) 2021-03-01
BR112017024051A2 (pt) 2018-07-24
IL255428B (en) 2021-07-29
KR20180005214A (ko) 2018-01-15
IL255428A0 (en) 2017-12-31
WO2016180740A1 (en) 2016-11-17
RU2017142725A (ru) 2019-06-10
CA2983559A1 (en) 2016-11-17
PT3280721T (pt) 2020-10-20
AU2016260693B2 (en) 2020-05-14
CN107810189A (zh) 2018-03-16
ZA201707226B (en) 2019-01-30
US20180148473A1 (en) 2018-05-31
CY1123468T1 (el) 2022-03-24
HK1250732A1 (en) 2019-01-11
CA2983559C (en) 2023-11-07
PL3280721T3 (pl) 2021-01-25
CN107810189B (zh) 2022-02-11
RU2017142725A3 (sr) 2019-09-09
MX388420B (es) 2025-03-19
LT3280721T (lt) 2020-12-28
NZ736564A (en) 2023-10-27
HRP20201616T1 (hr) 2021-01-08
SI3280721T1 (sl) 2020-11-30
GB201507903D0 (en) 2015-06-24
EP3280721A1 (en) 2018-02-14
EP3280721B1 (en) 2020-07-22
KR102593509B1 (ko) 2023-10-24
ES2826401T3 (es) 2021-05-18
JP2018515512A (ja) 2018-06-14
US10287316B2 (en) 2019-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2751948T3 (es) Nuevo compuesto y proceso
CA2934537C (en) Synthesis of an antiviral compound
CN101663294A (zh) Hcv蛋白酶抑制剂中间体的制备方法
RS60952B1 (sr) Postupak za dobijanje derivata azotnih iperita
ES2769255T3 (es) Métodos para fabricar inhibidores de la proteína desacetilasa
US20200369652A1 (en) Processes for preparation of lifitegrast and intermediates thereof
CN107474107B (zh) Glyx-13的制备方法及用于制备glyx-13的化合物
US20200048244A1 (en) Solid state forms of valbenazine
US20210387990A1 (en) Method for producing dimethoxybenzene compound
JP2026063085A (ja) トロフィネチドの組成物
AU2018448845B2 (en) Method for producing dimethoxybenzene compound
WO2014145507A1 (en) A process for making a 4-amino-4-oxobutanoyl peptide cyclic analogue, an inhibitor of viral replication, and intermediates thereof
JP7163916B2 (ja) ベンジル化合物
WO2023033016A1 (ja) アルギニン誘導体
HK1250732B (en) Process for preparation of nitrogen mustard derivatives
NZ736564B2 (en) Process for preparation of nitrogen mustard derivatives
Viso et al. Synthesis of enantiopure vicinal diaminoesters and ketopiperazines from N-sulfinylimidazolidines
TW200403222A (en) Process for the preparation of amino-pyrrolidine derivatives
CN111808040A (zh) 多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物的合成方法
Rane et al. Novel high yielding route for the synthesis of Melphalan dimer impurity G
Nayak et al. Facile regiospecific syntheses of N‐α, N‐1 (τ)‐dialkyl‐L‐histidines
JP2009528282A (ja) 修飾アミノ酸
WO2013140331A1 (en) New 1, 2, 4-oxadiazol derivatives, process for their preparation and use thereof as intermediates in the preparation of indolic alkaloids
JP5982720B2 (ja) 高分子固体状支持体を用いたヒスチジル−プロリンアミド誘導体の製造方法
US20230070370A1 (en) Process for the preparation of panobinostat