RS60953B1 - Aril etri i njihove upotrebe - Google Patents

Aril etri i njihove upotrebe

Info

Publication number
RS60953B1
RS60953B1 RS20201258A RSP20201258A RS60953B1 RS 60953 B1 RS60953 B1 RS 60953B1 RS 20201258 A RS20201258 A RS 20201258A RS P20201258 A RSP20201258 A RS P20201258A RS 60953 B1 RS60953 B1 RS 60953B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
fluoro
compound
alkyl
etoac
Prior art date
Application number
RS20201258A
Other languages
English (en)
Inventor
Darryl David Dixon
Jonas Grina
John A Josey
James P Rizzi
Stephen T Schlachter
Eli M Wallace
Bin Wang
Paul Wehn
Rui Xu
Hanbiao Yang
Original Assignee
Peloton Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Peloton Therapeutics Inc filed Critical Peloton Therapeutics Inc
Publication of RS60953B1 publication Critical patent/RS60953B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B39/00—Halogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/22—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having one nitro groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
    • C07C313/06—Sulfinamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/36—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atoms of the amino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C07C381/10—Compounds containing sulfur atoms doubly-bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/205—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/257—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings
    • C07C43/263—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings the aromatic rings being non-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/257—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings
    • C07C43/275—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings having all ether-oxygen atoms bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/257—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings
    • C07C43/285—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/257—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings
    • C07C43/29—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/93—Spiro compounds
    • C07C2603/94—Spiro compounds containing "free" spiro atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Opis
[0001] Ovaj pronalazak je delimično finansiran donacijom iz Cancer Prevention Research Institute of Texas (Broj granta R1009).
[0002] Predmetna prijava ima prioritet SAD privremenih prijava serijski brojevi 61/875,674, podneta 9.9.2013. i 61/978,421, podneta 11.4.2014.
[0003] Intratumoralna hipoksija je pokretačka snaga u progresiji raka i usko je povezana sa lošom prognozom pacijenta i otpornošću na hemoterapiju i tretman zračenjem. Napredak u proteklih nekoliko decenija u mapiranju molekularnih mehanizama koji omogućavaju ćelijsku adaptaciju na hroničnu deprivaciju kiseonika pojačao je interes za identifikovanje lekova koji efikasno blokiraju put hipoksičnog odgovora kod tumora. Hipoksijom inducibilni faktori (HIF-1α i HIF-2α) su faktori transkripcije koji igraju centralnu ulogu u ovom putu, i stoga predstavljaju atraktivne ciljeve za terapeutsku intervenciju. Polu-život HIF-α proteina je čvrsto regulisan oksidativnim statusom unutar ćelije. U normoksičnim uslovima, specifični ostaci prolina na HIF proteinima su hidroksilovani sa HIF-specifičnim prolil-hidroksilazama (PHD) osetljivim na kiseonik. Von Hippel-Lindau protein (VHL) supresor tumora vezuje se za specifične hidroksilovane ostatke prolina i regrutuje E3 ubikvitin-ligaza kompleks koji ciljno deluje na HIF-α proteine za proteazomalnu degradaciju. Pošto PHD zahtevaju funkcionisanje kiseonika, pod hipoksičnim uslovima, HIF-α proteini se akumuliraju i ulaze u jedro kako bi aktivirali eksprimiranje gena. Genetske mutacije VHL gena koje dovode do gubitka funkcije dovode do konstitutivno aktivnih HIF-α proteina bez obzira na nivoe kiseonika. Nakon aktivacije, ovi transkripcioni faktori stimulišu eksprimiranje gena koji koordinisano regulišu anaerobni metabolizam, angiogenezu, proliferaciju ćelija, preživljavanje ćelija, remodeliranje ekstracelularnog matriksa, pH homeostazu, metabolizam aminokiselina i nukleotida i genomsku nestabilnost. Dok su mnogi genski proizvodi uključeni u hipoksični odgovor ispitani pojedinačno kao terapeutska ciljna mesta za kancer, široka inhibicija puta kroz direktno ciljno delovanje na HIF-α proteine nudi uzbudljivu priliku za napad na tumore na više frontova (Keith, et al. Nature Rev. Cancer 12: 9-22, 2012).
[0004] HIF-1α i HIF-2α formiraju dimerni kompleks sa HIF-1β (ili ARNT: aril hidrokarbonski receptorski jedarni translokator) i zatim se vezuju za elemente odgovora hipoksije (HRE) u ciljnim genima. Pošto nivo HIF-1β nije pod uticajem nivoa kiseonika ili VHL, transkripciona aktivnost kompleksa je u velikoj meri uslovljena raspoloživošću HIF-α proteina. Iako HIF-1α i HIF-2α dele značajnu homologiju sekvence, oni se razlikuju u raspodeli u tkivima, osetljivosti na hipoksiju, vremenu aktivacije i specifičnosti ciljnog gena (Hu, at al. Mol. Cell Biol. 23: 9361-9374, 2003 i Keith, et al. Nature Rev. Cancer 12: 9-22, 2012). Dok je iRNK HIF-1α sveprisutno eksprimirana, eksprimiranje iRNK HIF-2α mRNK se pronalazi prvenstveno u fibroblastima bubrega, hepatocitima i epitelnim ćelijama crevnog lumena. U skladu sa strogom regulacijom HIF-α proteina pod normalnom fiziologijom, nijedna nije detektovana u normalnom tkivu sa izuzetkom HIF-2α u makrofagima (Talks, et al. Am. J. Pathol. 157: 411-421, 2000). Medutim, HIF-2α protein je detektovan u različitim humanim tumorima mokraćne bešike, dojke, debelog creva, jetre, jajnika, pankreasa, prostate i bubrega, kao i makrofagima povezanim sa tumorima (Talks, et al. Am. J. Pathol.157: 411-421, 2000). Objavljeno je da HIF-1α daje prolazni, akutni transkripcijski odgovor na hipoksiju, dok HIF-2α daje produženu transkripcionu aktivnost. Pored toga, HIF-2α ima veću transkripcionu aktivnost od HIF-1α pod umereno hipoksičnim uslovima kao što su oni koji se sreću u krajnjim kapilarima (Holmquist-Mengelbier, et al. Cancer Cell 10: 413-423, 2006). Dok su neki geni koji su regulisani preko hipoksije kontrolisani preko oba, HIF-1α i HIF-2α, neki su responsivni samo na specifične HIF-α proteine. Na primer, laktat dehidrogenaza A (LDHA), fosfoglicerat kinaza (PGK) i piruvat dehidrogenaza kinaza 1 (PDKI) su jedinstveno kontrolisani preko HIF-1α, dok su Oct-4 i eritropoetin (EPC)) kontrolisani preko HIF-2α. Često su relativni doprinosi HIF-α proteina transkripciji gena specifični za tip ćelije i bolest. Još važnije, HIF-α proteini mogu igrati kontrastne uloge u tumorogenezi. Na primer, onkogen MIC je transkripcioni faktor koji kontroliše prelaz G1/S u ćelijskom ciklusu. MYC je prekomerno eksprimiran kod 40% humanih kancera. Pokazano je da aktivnost HIF-2α povećava aktivnost MYC transkripcije, dok HIF-1α inhibira aktivnost MYC. Kao rezultat toga, kod tumora pokrenutih sa MYC, inhibicija HIF-2α je smanjila proliferaciju, dok je inhibicija HIF-1α povećala rast (Gordan, et al. Cancer cell 11: 335-347, 2007 i Koshiji et al. EMBO J. 23: 1949-1956, 2004).
[0005] Prema tome, poželjna je identifikacija efikasnih malih molekula za modulaciju aktivnosti HIF-2α.
[0006] WO 2007/071441 opisuje odredene supstituisane arensulfonamide koji deluju kao inhibitori CC hemokin receptora 9 (CCR9). Objavljeno je da je eksprimiranje CCR9 u korelaciji sa sposobnošću perifernih T limfocita da se premeste u tanko crevo. Pokazano je da određeni otkriveni arensulfonamidi inhibiraju CCR9 u in vitro testu.
Kratak opis
[0007] U prvom aspektu, predmetno otkriće daje jedinjenje Formule Vd
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kome:
R1 je aril ili heteroaril;
R4 je halo, cijano, alkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil ili sulfoksiminil;
R5 je vodonik, halo ili alkil; i
R8 je hidroksi, alkilamino, alkoksi ili amino.
[0008] U drugom aspektu, predmetno otkriće daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli prvog aspekta i farmaceutski prihvatljiv nosač. Jedinjenje može da postoji u amorfnom obliku, u kristalnom obliku, ili u obliku soli, solvata ili hidrata.
[0009] U trećem aspektu, predmetno otkirće daje jedinjenje prvog aspekta za upotrebu kao lek za lečenje von Hippel-Lindau (VHL) bolesti.
[0010] U četvrtom aspektu, predmetno otkirće daje jedinjenje prvog aspekta za upotrebu kao lek za lečenje hemangioblastoma, feohromocitoma, neuroendokrinog tumora pankreasa ili kancera bubrežnih ćelija.
[0011] U petom aspektu, predmetno otkirće daje jedinjenje prvog aspekta za upotrebu kao lek za lečenje kancera bubrežnih ćelija.
Kratak Opis slika
[0012]
Slika 1 prikazuje tretman miševa koji nose 786-O ksenograft karcinoma bubrega sa 0 mg/kg (označen kao „Veh"), 10 mg/kg, 30 mg/kg i 100 mg/kg jedinjenja 15 tri puta u intervalima od 12 sati. Slika 1 prikazuje da je tretman jedinjenjem 15 miševa koji nose 786-O ksenograft karcinoma bubrega smanjio nivoe iRNK HIF-2α i HIF-2α-regulisanih gena (PAI-1, CCND1, VEGFA i GLUT1) u tumoru. Jedinjenje 15 nije imalo značajan efekat na nivo iRNK gena koji nisu regulisani sa HIF-1α ili HIF-2α (PGK1 i PDK1).
Slika 2 pokazuje tretman miševa koji nose 786-O ksenograft karcinoma bubrega sa 0 mg/kg (označen kao „vehikulum") i 10 mg/kg jedinjenja 163 tri puta u intervalima od 12 sati. Slika 2 pokazuje da je tretman jedinjenjem 163 miševa koji nose 786-O ksenograft karcinoma bubrega smanjio nivoe iRNK gena regulisanih sa HIF-2α i HIF-2α (PAI-1 i CCND1) u tumoru.
Jedinjenje 163 nije imalo značajan uticaj na nivoe iRNK gena koji nisu regulisani sa HIF-1α i HIF-2α (PGK1 i PDK1).
Slika 3 prikazuje tretman miševa koji nose 786-O ksenograft sa 0 mg/kg (označen kao „veh"), 10 mg/kg, 30 mg/kg, i 100 mg/kg jedinjenja 15 tri puta u intervalima od 12 sati. Slika 3 pokazuje da je tretman jedinjenjem 15 miševa koji nose 786-O ksenograft smanjio eksprimiranje HIF-2α-regulisanog EPO gena u bubrezima miša, ali nema značajan efekat na eksprimiranje HIF-1α-regulisanog PGK1 gena.
Slika 4 prikazuje tretman miševa koji nose 786-0 ksenograft sa 0 mg/kg (označen kao „veh"), 10 mg/kg, 30 mg/kg, i 100 mg/kg jedinjenja 15 tri puta u intervalima od 12 sati. Slika 4 prikazuje da je tretman jedinjenjem 15 miševa koji nose 786-0 ksenograft smanjio nivoe HIF-2α i CiklinD1 proteina u tumoru.
Slika 5 prikazuje nivoe humanog VEGF miševa koji nose 786-0 ksenograft pre (označeni kao „pre tretmana") i posle tretmana (označeni kao „12 sati posle tretmana") sa 0 mg/kg (označeni kao „Nosač"), 10 mg/kg, 30 mg/kg i 100 mg/kg jedinjenja 15 tri puta u intervalima od 12 sati.
Slika 5 prikazuje da je tretman jedinjenjem 15 miševa koji nose ksenograft 786-0 smanjio nivo humanog VEGFA u plazmi.
Slika 6 prikazuje tretman miševa koji nose 786-0 ksenograft sa 0 mg/kg (označen kao „Nosač") i 10 mg/kg jedinjenja 163 tri puta u intervalima od 12 sati. Slika 6 prikazuje da je tretman jedinjenjem 163 miševa koji nose 786-0 ksenograft smanjio je nivo humanog VEGFA u plazmi.
Slika 7 prikazuje tretman miševa koji nose 786-0 ksenograft sa 0 mg/kg (označen kao „Nosač"), 3 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg i 100 mg/kg jedinjenja 15 dva puta na dan i 40 mg/kg supstance jednom na dan, respektivno, 20 dana. Slika 7 prikazuje da je tretman jedinjenjem 15 miševa koji nose 786-0 ksenograft kao jednim agensom doveo do redukcije i regresije tumora.
Slika 8 prikazuje tretman jedinjenjem 163 miševa koji nose 786-0 ksenograft sa 0 mg/kg (označen kao „Nosač") i 10 mg/kg dva puta na dan jedinjenja 163 tokom 28 dana. Slika 8 prikazuje da je tretman jedinjenjem 163 miševa koji nose 786-0 ksenograft kao jednim agensom doveo do redukcije i regresije tumora.
Detaljan opis pronalaska
[0013] U svrhu tumačenja ovog otkrića, primenjuju se naredne definicije.
[0014] Termin „HIF-2α" se odnosi na monomerni protein koji sadrži nekoliko konzervativnih strukturiranih domena: osnovni spirala-petlja-spirala (bHLH), i dva Per-ARNT-Sim (PAS) domena označena kao PAS-A i PAS-B, pored C-terminalnih regulatornih regiona. „HIF-2α" je takode alternativno poznat pod nekoliko drugih naziva u naučnoj literaturi, uključujući endotelni PAS domen protein 1 (EPAS1), HIF2A, PASD2, HIF-2-Alfa, HIF2-Alfa, HLF, Hipoksijominducibilni faktor 2-Alfa, Faktor sličan HIF-1alfa, i MOP2. Kao član bHLH/PAS porodice transkripcionih faktora, „HIF-2α" formira aktivni heterodimerni kompleks transkripcionog faktora vezivanjem za ARNT (takode poznat kao HIF-1ß) protein preko nekovalentnih interakcija.
[0015] Termin „subjekat" uključuje ljude bilo koje starosne grupe, npr. pedijatrijski pacijent (npr. beba, dete ili adolescent) ili odrasli pacijent (npr. mladi odrasli, odrasli srednjih godina ili stariji odrasli) i/ili druge primate (npr. makaki majmuni ili rezus majmuni); sisari, uključujući komercijalno relevantne sisare kao što su goveda, svinje, konji, ovce, koze, mačke i/ili psi; i/ili ptice, uključujući komercijalno relevantne ptice kao što su pilići, patke, guske, prepelice i/ili ćurke.
[0016] Termin „scintilacioni proksimativni test" (SPA) se odnosi na homogeni test u kome se svetlost emituje kada se radioaktivno obeleženi ligand dovede u neposrednu blizinu radiosenzitivne kuglice. Test obično sadrži ciljni protein koji sadrži obeleživač (npr., His obeleživač, glutation S-transferaza obeleživač). Obeleživač na proteinu se koristi za vezivanje ciljnog proteina za scintilacionu kuglicu. Radioaktivno-obeleženi ligand (npr. obeležen tricijumom) koji se vezuje za protein je sada u neposrednoj blizini zrna, i kada se radioaktivno obeleživač (npr. tricijum) raspada, čestica visoke energije udara u zrno što dovodi do emisije svetlosti koju detektuje detektor, kao što je fotomultiplikator ili CCD kamera. Kada se u testu koriste neoznačeni ligandi ili jedinjenja koja se vezuju za protein, oni istiskuju radioaktivno obeleženi ligand, što dovodi do gubitka signala. Za opštu referencu koja opisuje test, pogledati Park, et al. Analytical Biochemistry 269: 94-104, 1999.
[0017] Aktivnost HIF-2α kako se ovde koristi ima svoje uobičajeno značenje u struci. Aktivnost HIF-2α, na primer, uključuje aktivaciju transkripcije gena posredovane preko HIF-2α.
[0018] Termin „inhibiranje aktivnosti HIF-2α", kako se ovde koristi, odnosi se na usporavanje, smanjenje, promenu, kao i potpuno eliminisanje i/ili sprečavanje aktivnosti HIF-2α aktivnosti.
[0019] Kako se ovde koriste, termini „tretman", „lečenje", „palijacija" i „ublažavanje" ovde se koriste naizmenično. Ovi termini se odnose na pristup za dobijanje korisnih ili željenih rezultata, uključujući terapeutsku korist i/ili profilaktičku korist. Pod terapeutskom koristi se podrazumeva iskorenjivanje ili ublažavanje osnovnog poremećaja koji se leči. Takode, terapeutska korist se postiže iskorenjivanjem ili ublažavanjem jednog ili više fizioloških simptoma povezanih sa osnovnim poremećajem, tako da se primećuje poboljšanje kod pacijenta, bez obzira na to što pacijent još uvek može biti pogođen osnovnim poremećajem. Za profilaktičku korist, farmaceutske kompozicije mogu da se primenjuju na pacijenta koji je pod rizikom od razvoja određene bolesti, ili na pacijenta koji prijavljuje jedan ili više fizioloških simptoma bolesti, iako dijagnoza ove bolesti možda nije napravljena.
[0020] Termin „alkil” se odnosi na prav ili razgranat ugljovodonični lanac koji sadrži ugljenik i vodonik, koji ne sadrži nezasićenje, i koji ima od jednog do deset atoma ugljenika (tj. C1-C10 alkil). Kad god se ovde pojavljuje, numerički opseg kao što je „1 do 10” odnosi se na svaki ceo broj u datom opsegu; npr., „1 do 10 atoma ugljenika” označava da alkil grupa može da se sastoji od 1 atoma ugljenika, 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, itd., do i uključujući 10 atoma ugljenika, iako predmetna definicija takođe pokriva i pojavu termina „alkil” gde nije označen nijedan numerički opseg. U nekim primerima izvođenja, to je C1-C4 alkil grupa. Tipične alkil grupe uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, septil. Alkil je vezan za ostatak molekula jednogubom vezom. Ako nije drugačije naznačeno specifično u specifikaciji, alkil grupa je izborno supstituisana sa jednim ili više od sledećih supstituenata: alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, hidroksi, halo, cijano, nitro, okso, tiokso trimetilsilanil, -ORa, -SRa, -OC(=O)-Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)N(Ra)2, -N(Ra)2, -C(=O)ORa, -C(=O)Ra, -C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)S(=O)tRa (gde je t jednako 1 ili 2), -N(Ra)S(=O)tN(Ra)2(gde je t jednako 1 ili 2), -S(=O)tRa (gde je t jednako 1 ili 2), -S(=O)tN(Ra)2(gde je t jednako 1 ili 2), -OPO3WY (gde su W i Y nezavisno vodonik, metil, etil, alkil, litijum, natrijum ili kalijum) ili -OPO3Z (gde je Z jednako kalcijum, magnezijum ili gvožđe), gde je svako Ra nezavisno vodonik, alkil, heteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril.
[0021] Izraz „aromatik” ili „aril” se odnosi na aromatični radikal sa šest do deset atoma prstena (tj. C6-C10 aromatik ili C6-C10 aril) koji ima najmanje jedan prsten koji ima konjugovani sistem pi elektrona koji je karbocikličan (npr. fenil, fluorenil i naftil). Kad god se ovde pojavljuje, numerički opseg kao što je „6 do 10” odnosi se na svaki ceo broj u datom opsegu; npr., „6 do 10 atoma prstena” znači da aril grupa može da se sastoji od 6 atoma u prstenu, 7 atoma u prstenu, itd., do i uključujući 10 atoma u prstenu. Ovaj termin uključuje monociklične ili fuzionisane policiklične grupe (tj. prstenove koji dele susedne parove atoma prstena). Ukoliko nije drugačije naznačeno specifično u specifikaciji, aril grupa je izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno alkil, heteroalkil, alkenil, alinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, hidroksi, halo, cijano, nitro, okso, tiokso, trimetilsilanil, -ORa, -SRa, -OC(=O)-Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)N(Ra) a
2, -N(Ra)2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)N(R )2, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)S(=O)tN(Ra)2(gde je t jednako 1 ili 2), -N(Ra)S(=O)tRa (gde je t jednako 1 ili 2), -S(=O)tRa (gde je t jednako 1 ili 2), -S(=O)tN(Ra)2(gde je t jednako 1 ili 2) ili -OPO3WY (gde su W i Y nezavisno vodonik, metil, etil, alkil, litijum, natrijum ili kalijum) ili -OPO3Z (gde je Z jednako kalcijum, magnezijum ili gvožđe), gde je svako Ra nezavisno vodonik, alkil, heteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril.
[0022] Termin „heteroaril” ili, alternativno, „heteroaromatik” se odnosi na 5- do 18-člani aromatični radikal (tj. C5-C18 heteroaril) koji uključuje jedan ili više heteroatoma prstena izabranih od azota, kiseonika i sumpora, i koji mogu biti monociklični, biciklični, triciklični ili tetraciklični sistem prstena. Kad god se ovde pojavljuje, numerički opseg kao što je „5 do 18” odnosi se na svaki ceo broj u datom opsegu; npr., „5 do 18 atoma prstena” znači da heteroaril grupa može da se sastoji od 5 atoma u prstenu, 6 atoma u prstenu, itd., do i uključujući 18 atoma u prstenu. „Heteroromatičan” ili „heteroarilni” deo koji sadrži N se odnosi na aromatičnu grupu u kojoj je najmanje jedan od atoma skeleta prstena atom azota. Policiklična heteroaril grupa može biti fuzionisana ili nefuzionisana. Heteroatom u heteroarilnom radikalu, npr. azot ili sumpor, je izborno oksididovan. Jedan ili više atoma azota, ako su prisutni, su izborno kvaternizovani. Heteroaril je vezan za ostatak molekula preko bilo kog atoma prstena. Primeri heteroarila uključuju azepinil, akridinil, benzimidazolil, benzindolil, 1,3-benzodioksolil, benzooksazolil, benzo[d]tiazolil, benzotiadiazolil, benzo[b][1,4]dioksepinil, benzo[b][1,4]oksazinil, 1,4-benzodioksanil, benzonaftofuranil, benzoksazolil, benzodioksolil, benzodioksinil, benzoksazolil, benzopiranil, benzopiranonil, benzofuranil, benzofuranonil, benzofurazanil, benzotiazolil, benzotienil, benzotieno[3,2-d]pirimidinil, benzotriazolil, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinil, karbazolil, cinolinil, ciklopenta[d]pirimidinil, 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 5,6-dihidrobenzo[h]hinazolinil, 5,6-dihidrobenzo[h]cinolinil, 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciklohepta[1,2-c]piridazinil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, furanil, furazanil, furanonil, furo[3,2-c]piridinil, 5,6,7,8,9,10-heksahidrociklookta[d]pirimidinil, 5,6,7,8,9,10-heksahidrociklookta[d]piridazinil, 5,6,7,8,9,10-heksahidrociklookta[d]piridinil, izotiazolil, imidazolil, indazolil, indolil, indazolil, izoindolil, indolinil, izoindolinil, izohinolil, indolizinil, izoksazolil, 5,8-metano-5,6,7,8-tetrahidrohinazolinil, naftiridinil, 1,6-naftiridinonil, oksadiazolil, 2-oksoazepinil, oksazolil, oksiranil, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahidrobenzo[h]hinazolinil, 1-fenil-1H-pirolil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, piranil, pirolil, pirazolil, pirazolo[3,4-d]pirimidinil, piridinil, pirido[3,2-d]pirimidinil, pirido[3,4-d]pirimidinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirolil, hinazolinil, hinoksalinil, hinolinil, izohinolinil, tetrahidrohinolinil, 5,6,7,8-tetrahidrohinazolinil, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinil, tiazolil, tiadiazolil, tiapiranil, triazolil, tetrazolil, triazinil, tieno[2,3-d]pirimidinil, tieno[3,2-d]pirimidinil, tieno[2,3-c]piridinil i tiofenil (tj. tienil). Osim ukoliko je navedeno drugačije specifično u specifikaciji, heteroaril grupa je izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno: alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, hidroksi, halo, cijano, nitro, okso, tiokso, trimetilsilanil, -SRa, -OC(=O)-Ra, -OC(=O)ORa, -N(Ra)2, -C(=O)ORa, -OC(=O)N(Ra)2, -C(=O)Ra, -C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)S(=O)tRa (gde je t jednako 1 ili 2), -N(Ra)S(=O)tN(Ra)2(gde je t jednako 1 ili 2), -S(=O)tRa (gde je t jednako 1 ili 2), -S(=O)tN(Ra)2(gde je t jednako 1 ili 2), -OPO3WY (gde su W i Y nezavisno vodonik, metil, etil, alkil, litijum, natrijum ili kalijum) ili -OPO3Z (gde je Z jednako kalcijum, magnezijum ili gvožđe), gde je svako R<a>nezavisno vodonik, alkil, heteroalkil, ciklolalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril. Primeri monocikličnih heteroarila obuhvataju imidazolil, piridinil, pirolil, pirazinil, pirimidinil, tiazolil, furanil i tienil.
[0023] Termin „acil” se odnosi na -(C=O)R radikal, gde R je alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, heteroalkil, ili heterocikloalkil, koji kao što je ovde opisano. R grupa je spojena za karbonil preko ugljenik-ugljenik jednogube veze. U nekim primerima izvođenja, to je C1-C10 acil radikal koji se odnosi na ukupan broj atoma lanca ili atoma prstena alkil, cikloalkil, aril, heteroalkil, heteroaril ili heterocikloalkil dela acil grupe plus karbonil ugljenik acila, tj. atomi prstena ili atomi lanca plus karbonil. Ako je R radikal heteroaril ili heterocikloalkil, heteroatomi prstena ili lanca doprinose ukupnom broju atoma lanca ili prstena. Osim ukoliko je drugačije navedeno specifično u specifikaciji, R acil grupa je izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno: alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, hidroksi, halo, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, trimetilsilanil, -ORa, -SRa, -OC(=O)-Ra, -OC(=O)ORa, -N(Ra)2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)N(Ra)2, -C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)S(=O)tRa (gde je t jednako 1 ili 2), -N(Ra)S(=O)tN(Ra)2(gde je t jednako 1 ili 2), -S(=O)tRa (gde je t jednako 1 ili 2), -S(=O)tN(Ra)2(gde je t jednako 1 ili 2) ili -P(=O)(ORa)2, gde je svaki od Ra nezavisno vodonik, alkil, heteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril.
[0024] Termin „halo”, „halogenid”, ili alternativno, „halogen” označava fluoro, hloro, bromo ili jodo. Termini „haloalkil” se odnose na alkil strukture koje su supstituisane sa jednom ili više halo grupa ili njihovih kombinacija. Termini „haloalkoksi” se odnose na alkoksi strukture koje su supstituisane sa jednom ili više halo grupa ili njihovih kombinacija. Termini „fluoroalkil” i „fluoroalkoksi” se odnose na haloalkil i haloalkoksi grupe, respektivno, u kojima je halo fluoro. Primeri fluoroalkila uključuju -CH2F, -CHF2, -CF3, -CF2CH3, -CH2CF3i -CF2CF3.
[0025] Termin „cijano” se odnosi na radikal -CN.
[0026] Termin „alkoksi” se odnosi na -O-alkil radikal, gde je alkil kao što je ovde opisan i sadrži 1 do 10 ugljenika (tj. C1-C10 alkoksi). Kad god se ovde pojavljuje, numerički opseg kao što je „1 do 10” odnosi se na svaki ceo broj u datom opsegu; npr „1 do 10 atoma ugljenika” označava da alkil grupa može da se sastoji od 1 atoma ugljenika, 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, itd., do i uključujući 10 atoma ugljenika. U nekim primerima izvođenja, to je C1-C4 alkoksi grupa. Ukoliko nije drugačije naznačeno specifično u specifikaciji, alkoksi grupa može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su opisani kao pogodni supstituenti za alkil radikal.
[0027] Termin „sp<3>hibridizovani ugljenik” odnosi se na atom ugljenika koji je vezan za četiri druga atoma. sp3 hibridizacija je rezultat kombinacije s orbitale i sve tri p orbitale u drugom energetskom nivou ugljenika. To rezultuje u četiri ekvivalentne orbitale i geometrijski raspored te četiri orbitale je tetraedarski.
[0028] Termin „sulfonil” se odnosi na -S(=O)2-R radikal, gde je R izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: alkil, cikloalkil, aril, heteroalkil, heteroaril (vezan preko ugljenika prstena) i heterocikloalkil (vezan preko ugljenika prstena). Ukoliko nije drugačije naznačeno specifično u specifikaciji, R grupa može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su opisani kao pogodni supstituenti za alkil, aril ili heteroaril radikal.
[0029] Termin „sulfoksiminil” se odnosi na -S(=O)(=NR<a>)-R<b>radikal, gde se R<a>se bira iz grupe koju čine vodonik, alkil, cikloalkil, aril, cijano, karbamoil, acil, heteroaril (vezan preko ugljenika prstena) i heterocikloalkil (vezan preko ugljenika prstena) i Rb je nezavisno izabran iz grupe koju čine alkil, cikloalkil, aril, heteroalkil, heteroaril (vezan preko ugljenika prstena) i heterocikloalkil (vezan preko ugljenika prstena). Ukoliko nije drugačije specifikovano u specifikaciji, R<a>i R<b>grupa može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su opisani kao pogodni supstituenti za alkil, aril ili heteroaril radikal.
[0030] Termin „sulfonamid” se odnosi na -S(=O)2-N(Ra)2radikal, gde svaki Ra je nezavisno vodonik, alkil, heteroalkil, cikloalkil ili heterocikloalkil, i najmanje jedan Ra je vodonik [0031] Termin „cikloalkil” se odnosi na monociklični ili policiklični nearomatični radikal koji sadrži ugljenik i vodonik, i može biti zasićen ili delimično nezasićen. Cikloalkil grupe obuhvataju grupe koje imaju od 3 do 10 atoma u prstenu (tj., C3-C10 cikloalkil). Kad god se ovde pojavljuje, numerički opseg kao što je „3 do 10” odnosi se na svaki ceo broj u datom opsegu; npr., „3 do 10 atoma ugljenika” označava da cikloalkil grupa može da se sastoji od 3 atoma ugljenika prstena, 4 atoma ugljenika prstena, 5 atoma ugljenika prstena, itd, do i uključujući 10 atoma ugljenika prstena. U nekim primerima izvođenja, to je C3-C5 cikloalkil radikal. Ilustrativni primeri cikloalkil grupa uključuju sledeće grupe: ciklopropil, ciklobutil,
1
ciklopentil, cikloheksil, ciklooseptil, ciklooktil, ciklononil, ciklodecil. Ako nije drugačije naznačeno specifično u specifikaciji, cikloalkil grupa je izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno: alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, hidroksi, halo, cijano, nitro, okso, tiokso trimetilsilanil, -ORa, -SRa, -OC(=O)-Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)N(Ra) a
2, -N(Ra)2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)N(R )2, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)S(=O)tRa (gde je t jednako 1 ili 2), -N(Ra)S(=O)tN(Ra)2(gde je t jednako 1 ili 2), -S(=O)tRa (gde je t jednako 1 ili 2), -S(=O) atN(R )2(gde je t jednako 1 ili 2), -OPO3WY (gde su W i Y nezavisno vodonik, metil, etil, alkil, litijum, natrijum ili kalijum) ili -OPO3Z (gde je Z jednako kalcijum, magnezijum ili gvožđe), gde je svako Ra nezavisno vodonik, alkil, heteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril.
[0032] Termin „heterociklil” ili „heterocikloalkil” se odnosi na stabilan i nepotpuno aromatičan 3- do 18-člani radikal prstena (tj. C3-C18 heterocikloalkil) koji sadrži dva do dvanaest atoma ugljenika prstena i od jednog do šest heteroatoma prstena izabranih od azota, kiseonika i sumpora. Kad god se ovde pojavljuje, numerički opseg kao što je „3 do 18” odnosi se na svaki ceo broj u datom opsegu; npr., „3 do 18 atoma prstena” znači da heterocikloalkil grupa može da se sastoji od 3 atoma prstena, 4 atoma prstena, itd., do i uključujući 18 atoma prstena. U nekim primerima izvođenja, to je C5-C10 heterocikloalkil. U nekim primerima izvođenja, to je C4-C10 heterocikloalkil. U nekim primerima izvođenja, to je C3-C10 heterocikloalkil. Ukoliko nije drugačije naznačeno specifično u specifikaciji, heterocikloalkil radikal može biti monociklični, biciklični, triciklični ili tetraciklični sistem prstena, koji može uključivati spojene ili premošćene sisteme prstena. Heteroatomi u heterocikloalkil radikalu mogu biti izborno oksidovani. Jedan ili više atoma azota, ako su prisutni, mogu izborno biti kvaternizovani. Heterocikloalkil radikal može biti delimično ili potpuno zasićen. Heterocikloalkil može biti vezan za ostatak molekula preko bilo kog atoma prstena. Primeri takvih heterocikloalkil radikala uključuju 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin, dioksolanil, tienil[1,3]ditianil, dekahidroisohinolil, imidazolinil, imidazolidinil, izotiazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, oktahidroindolil, oktahidroisoindolil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil, oksazolidinil, piperidinil, piperazinil, 4-piperidonil, pirolidinil, pirazolidinil, hinuklidinil, tiazolidinil, tetrahidrofuril, tritianil, tetrahidropiranil, tiomorfolinil, tiamorfolinil, 1-okso-tiomorfolinil, i 1,1-diokso-tiomorfolinil. Ako nije drugačije naznačeno specifično u specifikaciji, heterocikloalkil grupa je izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno: alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, hidroksi, halo, cijano, nitro, Okso, tiokso, trimetilsilanil, -ORa, -SRa, -OC(=O)-Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)N(Ra)2, -N(Ra)2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)N(Ra) -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra2, )C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)Ra, N(Ra)S(=O)tRa (gde je t jednako 1 ili 2), -N(Ra)S(=O)tN(Ra)2(gde je t jednako 1 ili 2), -S(=O)tRa (gde je t jednako 1 ili 2), -S(=O)tN(Ra)2(gde je t jednako 1 ili 2), -OPO3WY (gde su W i Y nezavisno vodonik, metil, etil, alkil, litijum, natrijum ili kalijum) ili -OPO3Z (gde je Z jednako kalcijum, magnezijum ili gvožđe), gde je svako R<a>nezavisno vodonik, alkil, heteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril.
[0033] Termini „heteroalkil”, „heteroalkenil” i „heteroalkinil” obuhvataju izborno supstituisane alkil, alkenil i alkinil radikale, koji imaju jedan ili više atoma skeletnog lanca izabranih od atoma koji nije ugljenik, npr. kiseonik, azot, sumpor, fosfor ili njihove kombinacije. Može se dati numerički opseg, koji se odnosi na ukupnu dužinu lanca. Na primer, C3-C4 heteroalkil ima dužinu lanca od 3-4 atoma. Na primer, -CH2OCH2CH3radikal se označava kao „C4 heteroalkil”, koji uključuje heteroatom u opisu dužine lanca atoma. Veza sa ostatkom molekula je preko ugljenika u heteroalkil lancu. Heteroalkil može biti supstituisani alkil. Ista definicija se odnosi na heteroalkenil ili heteroalkinil. Ukoliko nije drugačije navedeno u specifikaciji, heteroalkil grupa može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno: alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, hidroksi, halo, cijano, nitro, okso, tiokso, trimetilsilanil, -ORa, -SRa, -OC(=O)-Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)N(Ra) a
2, -N(R )2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)N(Ra) a
2, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)N(Ra)2, -N(R )C(=O)Ra, -N(Ra)S(=O)tRa (gde je t jednako 1 ili 2), -N(Ra)S(=O)tN(Ra)2(gde je t jednako 1 ili 2), -S(=O)tRa (gde je t jednako 1 ili 2), -S(=O)tN(Ra)2(gde je t jednako 1 ili 2), -OPO3WY (gde su W i Y nezavisno vodonik, metil, etil, alkil, litijum, natrijum ili kalijum) ili -OPO3Z (gde je Z jednako kalcijum, magnezijum ili gvožđe), gde je svako R<a>nezavisno vodonik, alkil, heteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril.
[0034] Termin "amino" ili "amine" označava grupu -NH2radikala.
[0035] Termin "aciloksi" označava R(C=O)O- radikal gde R je alkil, cikloalkil, aril, heteroalkil, heteroaril ili heterocikloalkil, koji su kao što je ovde opisano. U nekim primerima izvođenja, to je C2-C4 aciloksi radikal, gde se C2-C4 odnosi na ukupan broj, tj. 1-3 atoma lanca ili prstena alkil, cikloalkil, aril, heteroalkil, heteroaril ili heterocikloalkil deo aciloksi grupe plus karbonil ugljenik acila, tj. atomi prstena ili lanca plus karbonil. Ako je R radikal heteroaril ili heterocikloalkil, atomi hetero prstena ili lanca doprinose ukupnom broju atoma lanca ili prstena. Ukoliko nije drugačije naznačeno specifično u specifikaciji, R aciloksi grupa je izborno supstituisana sa jednim ili više od sledećih supstituenata: alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, hidroksi, halo, cijano, nitro, okso, tiokso, trimetilsilanil, -ORa, -SRa, -OC(=O)-Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)N(Ra)2, -N(Ra)2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)Ra, N(Ra)S(=O)tRa (gde je t jednako 1 ili 2), -N(Ra)S(=O)tN(Ra)2(gde je t jednako 1 ili 2), -S(=O)tRa (gde je t jednako 1 ili 2), -S(=O)tN(Ra)2(gde je t jednako 1 ili 2), -OPO3WY (gde su W i Y nezavisno vodonik, metil, etil, alkil, litijum, natrijum ili kalijum) ili -OPO3Z (gde je Z jednako kalcijum, magnezijum ili gvožđe), gde je svaki od R<a>nezavisno vodonik, alkil, heteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril.
[0036] Termin „alkenil” se odnosi na pravu ili razgranatu grupu radikala ugljovodoničnog lanca koja sadriži atome ugljenika i vodonika, koja sadrži najmanje jednu dvogubu vezu, i koja ima od dva do deset atoma ugljenika (tj. C2-C10 alkenil). Kad god se ovde pojavljuje, numeriöki opseg kao ğto je „2 do 10” odnosi se na svaki ceo broj u datom opsegu; npr., „2 do 10 atoma ugljenika” znaöi da alkenil grupa može da sadrži 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, itd., do i uključujući 10 atoma ugljenika. U nekim primerima izvođenja, alkenil sadži dva do osam atoma ugljenika (tj. C2-C8 alkenil). U drugim primerima izvođenja, alkenil sadriži dva do pet atoma ugljenika (tj., C2-C5 alkenil). Alkenil je vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom, na primer, etenil (tj. vinil), prop-l-enil, but-l-enil, pent-l-enil, penta-1,4-dienil. Ako nije drugačije naznačeno specifično u specifikaciji, alkenil grupa je izborno supstituisana sa jednim ili više od sledećih supstituenata: alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, hidroksi, halo, cijano, nitro, okso, tiokso, trimetilsilanil, -ORa, -SRa, -OC(=O)-Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)N(Ra)2, -N(Ra)2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)S(=O)tRa (gde je t jednako 1 ili 2), -N(Ra)S(=O)tN(Ra)2(gde je t jednako 1 ili 2), -S(=O)tRa (gde je t jednako 1 ili 2), -S(=O)tN(Ra)2(gde je t jednako 1 ili 2), -OPO3WY (gde su W i Y nezavisno vodonik, metil, etil, alkil, litijum, natrijum ili kalijum) ili -OPO3Z (gde je Z kalcijum, magnezijum ili gvožđe), gde je svaki od Ra nezavisno vodonik, alkil, heteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril.
[0037] Termin „alkinil” se odnosi na pravu ili razgranatu grupu radikala ugljovodoničnog lanca koja sadrži atome ugljenika i vodonika, koja sadrii najmanje jednu trogubu vezu, i koja ima od dva do deset atoma ugljenika (tj. C2-C10 alkinil). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa može da sadrži jednu ili više dvostrukih veza. Kad god se ovde pojavljuje, numerički opseg kao što je „2 do 10” odnosi se na svaki ceo broj u datom opsegu; npr. „2 do 10 atoma ugljenika” znači da alkinil grupa može da sadrži 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, itd., do i uključujući 10 atoma ugljenika. U nekim primerima izvođenja, alkinil sadrži dva do osam atoma ugljenika (tj. C2-C8 alkinil). U drugim primerima izvođenja, alkinil ima dva do pet atoma ugljenika (tj. C2-C5 alkinil). Alkinil je vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom, na primer, etinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil. Ako nije drugačije naznačeno specifično u specifikaciji, alkinil grupa je izborno supstituisana sa jednim ili više od sledećih supstituenata: alkil,
1
heteroalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, hidroksi, halo, cijano, nitro, okso, tiokso, trimetilsilanil, -ORa, -SRa, -OC(=O)-Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)N(Ra)2, -N(Ra)2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)S(=O)tRa (gde je t jednako 1 ili 2), -N(Ra)S(=O)tN(Ra)2(gde je t jednako 1 ili 2), -S(=O)tRa (gde je t jednako 1 ili 2), -S(=O)tN(Ra)2(gde je t jednako 1 ili 2), --OPO3WY (gde su W i Y nezavisno vodonik, metil, etil, alkil, litijum, natrijum ili kalijum) ili -OPO3Z (gde je Z jednako kalcijum, magnezijum ili gvožđe), gde je svaki Ra nezavisno vodonik, alkil, heteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril.
[0038] Termin "alkilamino" označava hemijsku grupu sa formulom -N(R<a>)2, gde je svaki Ra nezavisno vodonik, alkil, heteroalkil, cikloalkil, ili heterocikloalkil, i najmanje jedan Ra nije vodonik. Dva Ra mogu izborno da formiraju 3-8-člani prsten.
[0039] Termin „amid” ili „amido” se odnosi na hemijsku grupu sa formulom -C(=O)N(R<a>)2ili -NRaC(=O)Ra, gde je svaki od Ra je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril (vezan preko ugljenika prstena) i heterocikloalkil. Dva W, zajedno sa atomima na koje su vezani, izborno formiraju 5-10-člani prsten. U nekim primerima izvođenja, to je C1-C4 amido ili amidni radikal, koji uključuje amid karbonil u ukupnom broju ugljenika u radikalu. Ukoliko nije drugačije naznačeno specifično u specifikaciji, amido grupa je izborno supstituisana nezavisno jednim ili više supstituenata kao što je ovde opisano za alkil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterocikloalkil. Aminokiselina ili peptidni molekul mogu biti vezani za jedinjenje koje ima amino ili karboksilnu grupu, čime se formira prolek. Postupci i specifične grupe za pripremu takvih amida su poznate stručnjacima i lako se mogu naći u referentnim izvorima kao što su Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999.
[0040] „Karboksaldehid” se odnosi na -(C=O)H radikal.
[0041] „Karboksilna kiselina” se odnosi na -(C=O)OH radikal.
[0042] „Estar” se odnosi na hemijski radikal formule -C(=O)OR gde je R izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: alkil, cikloalkil, aril, heteroaril (vezan preko ugljenika prstena) i heteroalkil (vezan preko ugljenika prstena). Hidroksi ili karboksilna kiselina u jedinjenjima koja su ovde opisana mogu da se esterifikuju. Postupci i specifične grupe za izradu takvih estara su poznate stručnjacima i lako se mogu nadi u referentnim izvorima kao što su Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999. Ukoliko nije drugačije naznačeno specifično u specifikaciji, estarska grupa je izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno: alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, hidroksi, halo, cijano, nitro, okso, tiokso, trimetilsilanil, -ORa, -SRa, -OC(=O)-Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)N(Ra)2, -N(Ra)2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)S(=O)tRa (gde je t jednako 1 ili 2), -N(Ra)S(=O)tN(Ra)2(gde je t jednako 1 ili 2), -S(=O)tORa (gde je t jednako 1 ili 2), -S(=O)tN(Ra)2(gde je t jednako 1 ili 2), -OPO3WY (gde su W i Y nezavisno vodonik, metil, etil, alkil, litijum, natrijum ili kalijum) ili -OPO3Z (gde je Z jednako kalcijum, magnezijum ili gvožđe), gde je svako R<a>nezavisno vodonik, alkil, heteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril.
[0043] "Imino" označava =N-R<a>radikal, gde je R<a>vodonik, alkil, heteroalkil, cikloalkil, cijano, aril, heterocikloalkil ili heteroaril.
[0044] "Izocijanato" označava -NCO radikal.
[0045] "Izotiocijanato" označava -NCS radikal.
[0046] "Merkaptil" označava (alkil)S- ili (H)S- radikal.
[0047] "Grupa" označava specifični segment ili funkcionalnu grupu molekula. Hemijske grupe su često prepoznati hemijski entiteti uklopljeni ili dodati molekulu.
[0048] "Hidroksi" označava -OH radikal.
[0049] "Oksa" označava -O- radikal.
[0050] "Okso" označava =O radikal.
[0051] "Nitro" označava -NO2radikal.
[0052] "Oksim" označava -C(=N-OH)-R radikal, gde je R vodonik ili alkil.
[0053] "Sulfinil" označava -S(=O)-R radikal, gde je R izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: alkil, cikloalkil, aril, heteroalkil, heteroaril (vezan preko ugljenika u prstenu) i heterociklil (vezan preko ugljenika u prstenu). U nekim primerima izvođenja, R je fluoroalkil.
[0054] "Sulfoksil" označava -S(=O)2OH radikal.
[0055] "Sulfonat" označava -S(=O)2-OR radikal, gde je R izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: alkil, cikloalkil, aril, heteroalkil, heteroaril (vezan preko ugljenika prstena) i heteroalkil (vezan preko ugljenika prstena). R grupa je izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata opisanih za alkil, heteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril, respektivno.
[0056] "Tiocijanato" označava -CNS radikal.
[0057] "Tiokso" označava =S radikal.
[0058] „Supstituisani” označava da pomenuta grupa može biti supstituisana sa jednom ili više dodatnih grupa pojedinačno i nezavisno odabranih iz grupe koju čine acil, alkil, heteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, hidroksi, alkoksi, merkapto, alkiltio, ariltio, cijano, halo, karbonil, estar, tiokarbonil, izocijanato, tiocijanato, izotiocijanato, nitro, perhaloalkil, perfluoroalkil, fosfat, silil, sulfinil, sulfonil, sulfonamid, sulfoksiminil, alkilamino, i amino, i
1
njihovi zaštićeni derivati. Sami supstituenti mogu biti supstituisani, na primer, cikloalkil supstituent može imati halogenid supstituisan u jednom ili više ugljenika prstena. Zaštitne grupe koje mogu da formiraju zaštitne derivate gore navedenih supstituenata su poznate stručnjacima u oblasti i mogu se naći u referencama kao što je Greene and Wuts citirana ovde.
[0059] Termin „izborni” ili „izborno” označava da se opisani dogadaj ili okolnost može ali ne mora pojaviti, i uključuje slučajeve u kojima se dogadaj ili okolnost dešavaju i slučajeve u kojima se ne dešavaju. Na primer, „alkil izborno supstituisan sa” obuhvata i „alkil” i „alkil” supstituisan sa grupama kao što je ovde definisano. Stručnjaci u ovoj oblasti će razumeti, u odnosu na bilo koju grupu koja sadrži jedan ili više supstituenata, da takve grupe nemaju za cilj da uvedu bilo koju supstituciju ili obrazac supstitucije koji bi bio neprihvatljiv stručnjaku.
[0060] Postupci i formulacije koje su ovde opisane uključuju upotrebu N-oksida, kristalnih oblika (takođe poznatih kao polimorfi), ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja koji imaju strukturu formula koje su ovde opisane, kao i aktivne metabolite ovih jedinjenja koja imaju isti tip aktivnosti. Pored toga, jedinjenja koja su ovde opisana mogu postojati u nesolvatnim kao i solvatnim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda ili etanol. Solvatni oblici ovde predstavljenih jedinjenja se takode smatraju ovde opisanim.
[0061] Ovde opisana jedinjenja mogu pokazivati svoju prirodnu izotopnu zastupljenost, ili se jedan ili više atoma može veštački obogatiti određenim izotopom koji ima isti atomski broj, ali atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se pretežno nalazi u prirodi. Predmetni pronalazak treba da obuhvati sve pogodne izotopne varijante ovde opisanih jedinjenja. Na primer, vodonik ima tri izotopa koji se javljaju u prirodi 1H (protijum), 2H (deuterijum), i<3>H (tricijum). Protijum je najzastupljeniji izotop u prirodi. Obogaćivanje deuterijuma može omogućiti odredene terapeutske prednosti, kao što je povećanje in vivo poluživota i/ili izloženosti, ili može da pruži jedinjenje korisno za istraživanje in vivo puteva eliminacije leka i metabolizma. Izotopski obogaćena jedinjenja mogu biti pripremljena konvencionalnim tehnikama dobro poznatim stručnjacima ili postupcima analognim onima opisanim u Šemama i Primerima u nastavku upotrebom odgovarajućih izotopski obogaćenih reagensa i/ili međuproizvoda. pogledati Pleiss and Voger, Synthesis and Applications of Isotopically Labeled Compounds, Vol.7, Wiley, ISBN-10: 0471495018, objavljen 14.3.2001.
[0062] Ukoliko nije drugačije naznačeno, ovde opisani hemijski entiteti mogu uključivati, kada je to moguće, njihove optičke izomere, kao što su enantiomeri i dijastereomeri, smeše enantiomera, uključujući racemate, smeše dijastereomera i druge njihove smeše, u meri u kojoj mogu biti napravljene od strane stručnjaka u oblasti rutinskim eksperimentima. U tim situacijama, pojedinačni enantiomeri ili dijastereomeri, tj. optički aktivni oblici, mogu se dobiti
1
asimetričnom sintezom ili rastvaranjem racemata ili smeša dijastereomera. Razlaganje racemata ili smeša dijastereomera, ako je potrebno, može se postići, na primer, konvencionalnim postupcima kao što je kristalizacija u prisustvu rastvarača, ili hromatografijom, koristeći, na primer, kolonu hiralne tečne hromatografije visokog pritiska (HPLC). Pored toga, i hemijski entiteti koji imaju dvostruke veze ugljenik-ugljenik ili dvostruke veze ugljenik-azot mogu postojati u Z- ili E-obliku (ili cis- ili trans-oblik). Osim toga, neki hemijski entiteti mogu postojati u različitim tautomernim oblicima. Ukoliko nije drugačije naznačeno, namera je da ovde opisani hemijski entiteti uključe sve Z-, E- i tautomerne oblike.
[0063] Termin „farmaceutski prihvatljiv” označava da je hemijski entitet, kao što je jedinjenje, nosač, aditiv ili so, prihvatljiv za primenu na pacijenta.
[0064] Termin „farmaceutski prihvatljive soli” odnosi se na soli pripremljene od farmaceutski prihvatljivih baza ili kiselina, uključujući neorganske ili organske baze i neorganske ili organske kiseline. Soli izvedene iz neorganskih baza mogu biti izabrane, na primer, od aluminijuma, amonijuma, kalcijuma, bakra, gvožda, metala koji sadrže gvožđe, litijuma, magnezijuma, manganskih, manganovih, kalijumovih, natrijumovih i cinkovih soli. Dalje, na primer, farmaceutski prihvatljive soli izvedene iz neorganskih baza mogu biti izabrane od amonijumovih, kalcijumovih, magnezijumovih, kalijumovih i natrijumovih soli. Soli izvedene iz farmaceutski prihvatljivih organskih baza mogu biti izabrane, na primer, od soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina uključujući prirodno supstituisane amine, ciklične amine i bazne jonoizmenjivačke smole, kao što su arginin, betain, kofein, holin, N,N'-dibenziletilen-diamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lizin, metilglukamin, izopropilamin, lizin, metilglukamin, morfolin piperazina, piperidina, poliaminske smole, prokain, purin, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin i trometamin.
[0065] Kada su ovde opisani hemijski entiteti bazni, soli se mogu pripremiti upotrebom najmanje jedne farmaceutski prihvatljive kiseline, odabrane od neorganskih i organskih kiselina. Takva kiselina može biti izabrana, na primer, od sirćetne, benzensulfonske, benzojeve, kamforsulfonske, limunske, etansulfonske, fumarne, glukonske, glutaminske, bromovodične, hlorovodonične, izetionske, mlečne, maleinske, jabučne, bademove, metansulfonske, galaktarinske, azotne, pamoinske, pantotenske, fosforne, sukcinatne, sumporne, vinske, trifluorosirćetne kiseline i p-toluensulfonske kiseline. U nekim primerima izvođenja, ova kiselina može biti izabrana, na primer, od limunske, bromovodonične, hlorovodonične, maleinske, fosforne, sumporne, fumarne i vinske kiseline.
1
[0066] Termin „farmaceutski prihvatljiv nosač”, kako se ovde koristi, označava razblaživač, ekscipijens, materijal za inkapsulaciju ili pomoćno sredstvo za formulaciju, koji može biti netoksičan, i inertan, koji ne može imati neželjeno dejstvo na pacijenta, poželjno sisara, poželjnije na čoveka ili koji može biti pogodan za isporuku aktivnog agensa na ciljno mesto, bez uticaja na aktivnost agensa.
[0067] Termin „enantiomerni višak”, kako se ovde koristi, je procenat viška jednog enantiomera u poređenju sa onim za drugi enantiomer u smeši, i može se izračunati korišćenjem sledeće jednačine: enantiomerni višak ((R-S) / (R+S)) x 100 %(R*)- %(S*), gde su R i S broj molova svakog enantiomera u smeši, i R* i S* su odgovarajući molarni udeli enantiomera u smeši. Na primer, za smešu sa 87% R enantiomera i 13% S enantiomera, enantiomerni višak je 74%.
[0068] Termin „efikasna količina” ili „terapeutski efikasna količina” se odnosi na količinu ovde opisanog jedinjenja ili farmaceutske kompozicije koja je dovoljna da utiče na željenu primenu, uključujući tretman bolesti, kao što je ilustrovano u nastavku. Terapeutski efikasna količina može da varira u zavisnosti od željene primene (in vitro ili in vivo), ili subjekta i stanja bolesti koja se tretira, npr. težine i starosti pacijenta, težine stanja bolesti, načina primene, što lako može odrediti stručnjak u ovoj oblasti. Specifična doza će varirati u zavisnosti od, na primer, određenih izabranih jedinjenja, režima doziranja koji će se pratiti, da li se daje u kombinaciji sa drugim agensima, vremena primene, tkiva na koje se daje, i fizičkog sistema za oslobadanje u kom se nosi.
[0069] Termin „oko” se odnosi na ±10% od navedenog broja ili vrednosti.
[0070] Sledeće skraćenice i termini imaju naznačena značenja kroz ovu specifikaciju:
DAST = Dietilaminosumpor trifluorid
DCM = Dihlorometan
MTBE = Metil t-butil etar
HATU = O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat
NBS = N-Bromosukcinimid
NMP = N-Metil-2-pirolidon
e.e. ili ee = Enantiomerni višak
PPTS = Piridinijum p-toluensulfonat
DMAP = 4-Dimetilaminopiridin
DMF = N,N-Dimetilformamid
Jedinjenja
1
[0071] Kada je " " nacrtan preko veze, on označava gde se javlja prekid ili opovezivanje veze. Na primer, u hemijskoj strukturi prikazanoj u daljem tekstu,
R1 grupa je vezana za para položaj fluorofenil prstena preko jednogube veze. Kada je R1jednako fenil, on takođe može biti nacrtan kao
[0072] Talasasta linija " " označava vezu sa nedefinisanom stereohemijom. Na primer,
predstavlja smešu
[0073] Kada je veza nacrtana preko prstena, ona označava supstituciju na nespecifičnom atomu ili položaju prstena. Na primer, u strukturi prikazanoj u daljem tekstu,
R2može biti vezan za bilo koji od -CH2- u peto-članom prstenu.
[0074] Kao što je ovde opisano, predmetno otkriće daje jedinjenje koje ima strukturu formule I
1
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:
R1je aril ili heteroaril;
R2je nitro, karboksaldehid, karboksilna kiselina, estar, amido, cijano, halo, sulfonil ili alkil; R3je vodonik, halo, cijano, alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, alkilamino, karboksaldehid, karboksilna kiselina, oksim, estar, amido ili acil, ili R2/R3i atomi za koje su vezani formiraju 5-ili 6-člani karbociklus sa najmanje jednim sp<3>hibridizovanim ugljenikom;
R4je nitro, halo, cijano, alkil, sulfinil, sulfonamid, sulfonil ili sulfoksiminil; i
R5je vodonik, halo ili alkil.
[0075] U nekim slučajevima, R1je fenil ili monocikličan heteroaril. U nekim dodatnim slučajevima, R1je fenil ili piridil, izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, alkil, alkoksi i cijano. U dodatnom slučaju, supstituent(i) je izabran iz grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi i cijano.
[0076] U nekim slučajevima, R1je
gde aril prsten može izborno biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od cijano, halo, alkil i alkoksi. U dodatnom slučaju, supstituent(i) je izabran iz grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi i cijano.
[0077] U nekim slučajevima, R1je
2
gde je X jednako N ili CR7, R6je cijano, halo, alkil ili alkoksi, i R7je vodonik, cijano, halo, alkil ili alkoksi. U dodatnom slučaju, R6je cijano, halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi, i R7je vodonik, cijano, halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi.
[0078] U nekim slučajevima, R1je piridil N-oksid. U dodatnom slučaju, piridil N-oksid je supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi i cijano.
[0079] U nekim slučajevima, R1je biciklični heteroaril. U dodatnom slučaju, bicikličan heteroaril je supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi i cijano.
[0080] U nekim slučajevima, R1je izabran iz grupe koja se sastoji od:
i prstenovi specificirani za R1mogu izborno biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata opisanih za aril i heteroaril. U dodatnom slučaju, supstituent(i) je izabran iz grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi i cijano.
[0081] U nekim slučajevima, R2je cijano, halo ili alkil. U nekim slučajevima, R2je halo ili alkil. U nekim slučajevima, R2je fluoro, hloro, bromo ili jodo. U nekim slučajevima, R2je fluoroalkil. U nekim dodatnim slučajevima, R2je -CH2F, -CHF2ili -CF3.
[0082] U nekim slučajevima, R3je vodonik, halo, cijano, alkil, heteroalkil ili acil; ili R2/R3i atomi koji su vezani za njih mogu izborno da formiraju 5- ili 6-člani karbociklus sa najmanje jednim sp3 hibridizovanim ugljenikom. U dodatnom slučaju, R3je halo, cijano ili alkil. U dodatnom slučaju, R3je -(CH2)nOH, gde je n jednako 1, 2 ili 3. U dodatnom slučaju, n je 1.
[0083] U nekim slučajevima, R2/R3i atomi za koje su vezani formiraju 5- ili 6- člani karbociklus sa najmanje jednim sp3 ugljenikom. Reprezentativna jedinjenja sa karbociklusom obuhvataju sledeće:
gde karbociklus formiran vezivanje R2i R3može biti izborno supstituisan sa fluoro, hloro, hidroksi, alkil ili heteroalkil. U dodatnom slučaju, supstituent(i) je izabran iz grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi i cijano.
[0084] U nekim slučajevima, R3je vodonik, R4je -S(=O)2Raili -S(=O)(=NRb)Rc, gde je Rajednako fluoroalkil, Rbje vodonik, cijano ili alkil i Rcje alkil. U dodatnom slučaju, R1je izabran iz grupe koja se sastoji od
gde:
X je N ili CR7, R6je cijano, halo, alkil ili alkoksi, i R7je vodonik, cijano, halo, alkil ili alkoksi; i
može izborno biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od cijano, halo, alkil i alkoksi. U dodatnom slučaju, alkil je C1-C4alkil. U sledećem dodatnom slučaju, alkoksi je C1-C4alkoksi.
[0085] U nekim slučajevima, R4je halo, cijano, fluoroalkil, sulfinil, sulfonamide, sulfonil ili sulfoksiminil. U nekim slučajevima, R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamide, sulfinil, sulfonil ili sulfoksiminil. U nekim slučajevima, R4je fluoroalkil, sulfonamide, sulfonil ili sulfoksiminil.
[0086] U nekim slučajevima, R4je -S(=O)2Ra, gde je Rajednako alkil ili cikloalkil. U dodatnom slučaju, Raje C1-C4alkil, izborno supstituisan sa jednim ili više fluora. Pogodni primeri fluoromsupstituisanog C1-C4alkila obuhvataju -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH3i -CF2CH3. U dodatnom slučaju, Raje metil, izborno supstituisan sa jednim ili više fluora.
[0087] U nekim slučajevima, R4je -S(=O)(=NRb)Ra, gde je Rajednako alkil ili cikloalkil i Rbje vodonik, cijano ili alkil. U dodatnom slučaju, Raje C1-C4alkil, izborno supstituisan sa jednim ili više fluora. Pogodni primeri fluorom-supstituisanog C1-C4alkila obuhvataju -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH3i -CF2CH3.
[0088] U nekim slučajevima, R4je -S(=O)2-N(Ra)2, gde je svako Ranezavisno vodonik, alkil, heteroalkil, cikloalkil ili heterocikloalkil, i najmanje jedan Raje vodonik. U dodatnom slučaju, oba Rasu vodonik. U sledećem dodatnom slučaju, jedan Raje vodonik i drugi Raje C1-C4alkil.
[0089] U nekim slučajevima, R4je izabran iz grupe koja se sastoji od -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, --S(=O)(=N-CN)CHF2i -S(=O)(=N-CN)CF3.
[0090] U nekim slučajevima, R5je vodonik. U nekim drugim slučajevima, R5je C1-C4alkil. U dodatnom slučaju, R5je metil.
[0091] U nekim slučajevima, svaki od R2i R3je nezavisno alkil i R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil ili sulfoksiminil.
[0092] U nekim slučajevima, R3je -CH2OH. U dodatnom slučaju, R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil ili sulfoksiminil i R5je vodonik. U dodatnom slučaju, R2je cijano, halo ili alkil.
[0093] U nekim slučajevima, R1je fenil ili monocikličan heteroaril; R2je nitro, halo, cijano ili alkil; R3je halo, cijano ili alkil; R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil ili
2
sulfoksiminil. U dodatnom slučaju, R4je izabran iz grupe koja se sastoji od -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2i -S(=O)(=N-CN)CF3. U dodatnom slučaju, R5je vodonik.
[0094] U nekim slučajevima, R1je bicikličan heteroaril; R2je nitro, halo, cijano ili alkil; R3je halo, cijano ili alkil; R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil ili sulfoksiminil; i R5je vodonik.
[0095] U nekim slučajevima, R1je fenil, monocikličan heteroaril, ili bicikličan heteroaril; R2je halo, cijano ili alkil; R3je halo, cijano ili alkil; R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil ili sulfoksiminil; R5je vodonik; i R3je -CH2OH.
[0096] U nekim slučajevima, R2i R3i atomi za koje su vezani formiraju 5- ili 6-člani karbociklus sa najmanje jednim sp3 ugljenikom; R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil ili sulfoksiminil; i R5je vodonik. U dodatnom slučaju, R1je fenil ili monocikličan heteroaril. U sledećem dodatnom slučaju, R1je bicikličan heteroaril.
[0097] Kao što je ovde opisan, predmetno otkriće takođe daje jedinjenje koje ima stukturu formule Iia
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:
R2je nitro, karboksaldehid, karboksilna kiselina, estar, amido, cijano, halo, sulfonil ili alkil; R3je vodonik, halo, cijano, oksim, alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, alkilamino ili acil, ili R2/R3i atomi za koje su vezani formiraju 5- ili 6-člani karbociklus sa najmanje jednim sp<3>hibridizovanim ugljenikom;
R4je nitro, halo, cijano, alkil, sulfinil, sulfonamid, sulfonil ili sulfoksiminil;
R5je vodonik, halo ili alkil.
X je N ili CR7;
R6je cijano, halo, alkil ili alkoksi; i
R7je vodonik, cijano, halo, alkil ili alkoksi.
[0098] U nekim slučajevima, R2je cijano, halo ili alkil. U nekim slučajevima, R2je halo ili alkil. U nekim slučajevima, R2je fluoro, hloro, bromo ili jodo. U nekim slučajevima, R2je fluoroalkil. U nekim dodatnim slučajevima, R2je -CH2F, -CHF2ili -CF3.
[0099] U nekim slučajevima, R3je vodonik, halo, cijano, alkil, heteroalkil ili acil; ili R2/R3i atomi za koje su vezani mogu izborno da formiraju 5- ili 6-člani karbociklus sa najmanje jednim sp3 hibridiziovanim ugljenikom.
[0100] U nekim slučajevima, R3je halo, cijano ili alkil. U dodatnom slučaju, R3je -(CH2)nOH, gde je n jednako 1, 2 ili 3.
[0101] U nekim slučajevima, R2/R3i atomi za koje su vezani formiraju 5- ili 6- člani karbociklus sa najmanje jednim sp3 ugljenikom. Reprezentativna jedinjenja sa karbociklusom obuhvataju sledeće:
gde karbociklus formiran vezivanjem R2i R3može biti izborno supstituisan sa fluoro, hloro, hidroksi, alkil ili heteroalkil. U dodatnom slučaju, supstituent(i) je izabran iz grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi i cijano.
[0102] U nekim slučajevima, R3je vodonik, R4je -S(=O)2Raili -S(=O)(=NRb)Ra, gde je Rajednako fluoroalkil i Rbje vodonik, cijano ili alkil.
[0103] U nekim slučajevima, R4je halo, cijano, fluoroalkil, sulfinil, sulfonamid, sulfonil ili sulfoksiminil. U nekim slučajevima, R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil ili sulfoksiminil. U nekim slučajevima, R4je fluoroalkil, sulfonamid, sulfonil ili sulfoksiminil.
[0104] U nekim slučajevima, R4je -S(=O)2Ra, gde je Rajednako alkil ili cikloalkil. U dodatnom slučaju, Raje C1-C4alkil, izborno supstituisan sa jednim ili više fluora. Pogodni primeri fluoromsupstituisanog C1-C4alkila obuhvataju -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH3i -CF2CH3. U dodatnom slučaju, Raje metil, izborno supstituisan sa jednim ili više fluora.
2
[0105] U nekim slučajevima, R4je -S(=O)(=NRb)Ra, gde je Rajednako alkil ili cikloalkil i Rbje vodonik, cijano ili alkil. U dodatnom slučaju, Raje C1-C4alkil, izborno supstituisan sa jednim ili više fluora. Pogodni primeri fluorom-supstituisanog C1-C4alkila obuhvataju -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH3i -CF2CH3.
[0106] U nekim slučajevima, R4je -S(=O)2-N(Ra)2, gde je svako Ranezavisno vodonik, alkil, heteroalkil, cikloalkil ili heterocikloalkil, i najmanje jedan Raje vodonik. U dodatnom slučaju, oba Rasu vodonik. U sledećem dodatnom slučaju, jedan Raje vodonik i drugi Raje C1-C4alkil.
[0107] U nekim slučajevima, R4je izabran iz grupe koja se sastoji od -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2i -S(=O)(=N-CN)CF3.
[0108] U nekim slučajevima, R5je vodonik. U nekim drugim slučajevima, R5je C1-C4alkil. U dodatnom slučaju, R5je metil.
[0109] U nekim slučajevima, R6je cijano, halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi.
[0110] U nekim slučajevima, R7je vodonik, cijano, halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi.
[0111] U nekim slučajevima, R2/R3i atomi za koje su oni vezani formiraju 5- ili 6- člani karbociklus sa najmanje jednim sp3 ugljenikom i R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil ili sulfoksiminil.
[0112] U nekim slučajevima, R3je -CH2OH i R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfonil ili sulfoksiminil. U dodatnom slučaju, R2je halo, cijano ili alkil. U dodatnom slučaju, R5je vodonik.
[0113] U nekim slučajevima, R2je halo, cijano ili alkil; R3je -CH2OH; R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfonil ili sulfoksiminil; R5je vodonik; X je N ili CR7; R7je halo, cijano ili C1-C4alkil; i R6je halo, cijano ili C1-C4alkil. U dodatnom slučaju, R4je izabran iz grupe koja se sastoji od -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2i -S(=O)(=N-CN)CF3.
[0114] Kao što je ovde opisano, predmetno otkriće takođe daje jedinjenje koje ima strukturu formule Iib
2
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:
R2je nitro, karboksaldehid, karboksilna kiselina, estar, amido, cijano, halo, sulfonil ili alkil; R3je vodonik, halo, cijano, oksim, alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, alkilamino ili acil; ili R2/R3i atomi za koje su vezani formiraju 5- ili 6-člani karbociklus sa najmanje jednim sp<3>hibridizovanim ugljenikom;
R4je nitro, halo, cijano, alkil, sulfinil, sulfonamid, sulfonil ili sulfoksiminil;
R5je vodonik, halo ili alkil;
n je 1, 2, 3 ili 4; i
Rcje vodonik, cijano, halo, alkil ili alkoksi.
[0115] U nekim slučajevima, R2je cijano, halo ili alkil. U nekim slučajevima, R2je halo ili alkil. U nekim slučajevima, R2je fluoro, hloro, bromo ili jodo. U nekim slučajevima, R2je fluoroalkil. U nekim dodatnim slučajevima, R2je -CH2F, -CHF2ili -CF3.
[0116] U nekim slučajevima, R3je vodonik, halo, cijano, alkil, heteroalkil ili acil; ili R2/R3i atomi za koje su vezani može izborno da formira 5- ili 6-člani karbociklus sa najmanje jednim sp3 hibridizovanim ugljenikom. U dodatnom slučaju, R3je halo, cijano ili alkil. U dodatnom slučaju, R3je -(CH2)nOH, gde je n jednako 1, 2 ili 3.
[0117] U nekim slučajevima, R2/R3i atomi za koje su vezani formiraju 5- ili 6- člani karbociklus sa najmanje jednim sp3 ugljenikom. Reprezentativna jedinjenja sa karbociklusom obuhvataju, sledeće:
2
gde karbociklus formiran vezivanjem R2i R3može biti izborno supstituisan sa fluoro, hloro, hidroksi, alkil ili heteroalkil. U dodatnom slučaju, supstituent(i) je izabran iz grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi i cijano.
[0118] U nekim slučajevima, R3je vodonik, R4je -S(=O)2Raili -S(=O)(=NRb)Rd, gde je Rajednako fluoroalkil, Rbje vodonik, cijano ili alkil i Rdje alkil.
[0119] U nekim slučajevima, R4je halo, cijano, fluoroalkil, sulfinil, sulfonamid, sulfonil ili sulfoksiminil. U nekim slučajevima, R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil ili sulfoksiminil. U nekim slučajevima, R4je fluoroalkil, sulfonamid, sulfonil ili sulfoksiminil.
[0120] U nekim slučajevima, R4je -S(=O)2Ra, gde je Rajednako alkil ili cikloalkil. U dodatnom slučaju, Raje C1-C4alkil, izborno supstituisan sa jednim ili više fluora. Pogodni primeri fluoromsupstituisanog C1-C4alkila obuhvataju -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH3i -CF2CH3. U dodatnom slučaju, Raje metil, izborno supstituisan sa jednim ili više fluora.
[0121] U nekim slučajevima, R4je -S(=O)(=NRb)Ra, gde je Rajednako alkil ili cikloalkil i Rbje vodonik, cijano ili alkil. U dodatnom slučaju, Raje C1-C4alkil, izborno supstituisan sa jednim ili više fluora. Pogodni primeri fluorom-supstituisanog C1-C4alkila obuhvataju -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH3i -CF2CH3.
[0122] U nekim slučajevima, R4je -S(=O)2-N(Ra)2, gde je svako Ranezavisno vodonik, alkil, heteroalkil, cikloalkil ili heterocikloalkil; i najmanje jedan Raje vodonik. U dodatnom slučaju, oba Rasu vodonik. U sledećem dodatnom slučaju, jedan Raje vodonik i drugi Raje C1-C4alkil.
[0123] U nekim slučajevima, R4je izabran iz grupe koja se sastoji od -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2i -S(=O)(=N-CN)CF3.
[0124] U nekim slučajevima, R5je vodonik. U nekim drugim slučajevima, R5je C1-C4alkil. U dodatnom slučaju, R5je metil.
[0125] U nekim slučajevima, R3je -CH2OH i R4je fluoroalkil, sulfonamid, sulfonil, sulfinil ili sulfoksiminil. U dodatnom slučaju, R2je halo, cijano ili alkil. U dodatnom slučaju, R5je vodonik.
2
[0126] U nekim slučajevima, R2je halo, cijano ili alkil; R3je -CH2OH; R4je fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil ili sulfoksiminil; R5je vodonik; i Rcje halo, cijano ili alkil. U dodatnom slučaju, R4je izabran iz grupe koja se sastoji od -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2i -S(=O)(=N-CN)CF3.
[0127] U nekim slučajevima, R2/R3i atomi za koje su vezani formiraju 5- ili 6- člani karbociklus sa najmanje jednim sp3 ugljenikom i R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil ili sulfoksiminil. U dodatnom slučaju, R4je izabran iz grupe koja se sastoji od -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2i -S(=O)(=N-CN)CF3. U dodatnom primeru izvođenja, R5je vodonik.
[0128] U nekim slučajevima, Rcje cijano, halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi.
[0129] Kao što je opisano ovde, predmetno otkriće takođe daje jedinjenje koje ima strukturu formule III
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:
n je 1, 2, 3 ili 4;
R1je aril ili heteroaril;
R4je nitro, halo, cijano, alkil, sulfinil, sulfonamid, sulfonil ili sulfoksiminil;
R5je vodonik, halo ili alkil;
R8je vodonik, hidroksi, alkoksi, alkilamino ili amino;
R9je vodonik, alkil, alkenil ili alkinil, ili R8i R9u kombinaciji formiraju okso ili oksim; i svaki od R10je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, fluoro, hloro, hidroksi, alkil i heteroalkil uz uslov da kada je R10jednako hidroksi, n je 1 ili 2; ili dva R10i atom(i) ugljenika za koje su vezani formiraju 3- do 8-člani cikloalkil ili heterocikloalkil.
2
[0130] U nekim slučajevima, R1je fenil ili monocikličan heteroaril. U nekim dodatnim slučajevima, R1je fenil ili piridil, izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, alkil, alkoksi i cijano. U dodatnom slučaju, R1je
gde je aril prsten izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabran iz grupe koja se sastoji od cijano, halo, alkil i alkoksi. U sledećem dodatnom slučaju, R1je
gde je X jednako N ili CR7, R6je cijano, halo, alkil ili alkoksi, i R7je vodonik, cijano, halo, alkil, ili alkoksi.
[0131] U nekim slučajevima, R1je biciklični heteroaril.
[0132] U nekim slučajevima, R1je izabran iz grupe koja se sastoji od:
i prstenovi naznačeni za R1mogu izborno biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata opisanih za aril i heteroaril. U dodatnim slučajevima, supstituent(i) je izabran iz grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi i cijano.
[0133] U nekim slučajevima, R4je cijano, fluoroalkil, sulfinil, sulfonamid, sulfonil ili sulfoksiminil. U dodatnom slučajus, R4je fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil ili sulfoksiminil.
[0134] U nekim slučajevima, R4je -S(=O)2Ra, gde je Rajednako alkil ili cikloalkil. U dodatnom slučaju, Raje C1-C4alkil, izborno supstituisan sa jednim ili više fluora. Pogodni primeri fluoromsupstituisanog C1-C4alkila obuhvataju, ali bez ograničenja na, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH3i -CF2CH3. U dodatnom slučaju, Raje metil, izborno supstituisan sa jednim ili više fluora.
[0135] U nekim slučajevima, R4je -S(=O)(=NRb)Ra, gde je Rajednako alkil ili cikloalkil i Rbje vodonik, cijano ili alkil. U dodatnom slučaju, Raje C1-C4alkil, izborno supstituisan sa jednim ili više fluora. Pogodni primeri fluorom-supstituisanog C1-C4alkila obuhvataju, ali bez ograničenja na, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH3i -CF2CH3.
[0136] U nekim slučajevima, R4je -S(=O)2-N(Ra)2, pri čemu je svaki od Ranezavisno vodonik, alkil, heteroalkil, cikloalkil ili heterocikloalkil, i najmanje jedan Raje vodonik. U dodatnom slučaju, oba Rasu vodonik. U sledećem dodatnom slučaju, jedan Raje vodonik i drugi Raje C1-C4alkil.
[0137] U nekim slučajevima, R4je izabran iz grupe koja se sastoji od -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2i -S(=O)(=N-CN)CF3.
[0138] U nekim slučajevima, R5je vodonik ili alkil. U nekim drugim slučajevima, R5je alkil. U dodatnom primeru izvođenja, R5je C1-C4alkil.
[0139] U nekim slučajevima, R8je hidroksi ili amino. U dodatnom slučaju, R8je hidroksi. U sledećem dodatnom slučaju, R8je amino.
[0140] U nekim slučajevima, R10je fluoro. U dodatnom slučaju, n je 1, 2 ili 3.
[0141] U nekim slučajevima, R1je monocikličan aril ili monocikličan heteroaril i R8je hidroksi ili amino. U dodatnom slučaju, R10je fluoro. U dodatnom slučaju, n je 1, 2 ili 3.
1
[0142] U nekim slučajevima, R1je fenil ili monocikličan heteroaril, R8je hidroksi ili amino, R10je fluoro, n je 1, 2 ili 3 i R5je vodonik.
[0143] U nekim slučajevima, R1je bicikličan heteroaril i R8je hidroksi ili amino. U dodatnom slučaju, R10je fluoro. U dodatnom slučaju, n je 1, 2 ili 3.
[0144] U nekim slučajevima, R1je bicikličan heteroaril, R8je hidroksi ili amino, R10je fluoro, n je 1, 2 ili 3, i R5je vodonik.
[0145] U nekim slučajevima, R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil ili sulfoksiminil, i R8je hidroksi ili amino. U dodatnom slučaju, R9je vodonik. U sledećem dodatnom slučaju, R10je fluoro. U dodatnom slučaju, n je 1, 2 ili 3.
[0146] U nekim slučajevima, R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfonil, sulfinil ili sulfoksiminil; R8je hidroksi ili amino; R10je fluoro; n je 1, 2 ili 3; i R5je vodonik. U dodatnim slučajevima, R9je vodonik.
[0147] U nekim slučajevima, R8je hidroksi ili amino i R9je vodonik. U dodatnom slučaju, R10je fluoro. U dodatnom slučaju, n je 1, 2 ili 3.
[0148] U nekim slučajevima, R8je hidroksi ili amino, R9je vodonik, R10je fluoro, n je 1, 2 ili 3, i R5je vodonik. U dodatnom slučaju, R4je izabran iz grupe koja se sastoji od -CN, -CF3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2i -S(=O)(=N-CN)CF3.
[0149] Kao što je ovde opisano, predmetno otkriće takođe daje jedinjenje koje ima strukturu formule IVa, IVb, IVc ili IVd:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
gde:
R1je aril ili heteroaril;
R4je nitro, halo, cijano, alkil, sulfinil, sulfonamid, sulfonil, ili sulfoksiminil;
R5je vodonik, halo ili alkil; i
R8je vodonik, hidroksi, alkoksi, alkilamino ili amino.
2
[0150] U nekim slučajevima, R1je monocikličan aril ili monocikličan heteroaril. U nekim dodatnim slučajevima, R1je fenil ili piridil, izborno supstituidan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, alkil, alkoksi i cijano.
U dodatnom slučaju, R1je
gde aril prsten može izborno biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od cijano, halo, alkil i alkoksi. U sledećem dodatnom slučaju, R1je
gde je X jednako N ili CR7, R6je cijano, halo, alkil ili alkoksi, i R7je vodonik, cijano, halo, alkil ili alkoksi.
[0151] U nekim slučajevima, R1je bicikličan heteroaril koji ima najmanje jedan N atom.
[0152] U nekim slučajevima, R1je izabran iz grupe koja se sastoji od:
i prstenovi specificirani za R1mogu izborno biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata opisanih za aril i heteroaril. U dodatnom slučaju, supstituent(i) je izabran iz grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi i cijano.
[0153] U nekim slučajevima, R4je cijano, fluoroalkil, sulfinil, sulfonamid, sulfonil ili sulfoksiminil. U dodatnom slučaju, R4je fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil ili sulfoksiminil.
[0154] U nekim slučajevima, R4je -S(=O)2Ra, gde je Rajednako alkil ili cikloalkil. U dodatnom slučaju, Raje C1-C4alkil, izborno supstituisan sa jednim ili više fluora. Pogodni primeri fluoroalkila obuhvataju -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH3i -CF2CH3. U dodatnom slučaju, Raje metil, izborno supstituisan sa jednim ili više fluora.
[0155] U nekim slučajevima, R4je -S(=O)(=NRb)Ra, gde je Rajednako alkil ili cikloalkil i Rbje vodonik, cijano ili alkil. U dodatnom slučaju, Raje C1-C4alkil, izborno supstituisan sa jednim ili više fluora. Pogodni primeri fluoroalkila obuhvataju -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH3i -CF2CH3.
[0156] U nekim slučajevima, R4je -S(=O)2-N(Ra)2, gde je svako Ranezavisno vodonik, alkil, heteroalkil, cikloalkil ili heterocikloalkil, i najmanje jedan Raje vodonik. U dodatnom slučaju, oba Rasu vodonik. U sledećem dodatnom slučaju, jedan Raje vodonik i drugi Raje C1-C4alkil.
[0157] U nekim slučajevima, R4je izabran iz grupe koja se sastoji od -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2i -S(=O)(=N-CN)CF3.
[0158] U nekim slučajevima, R5je vodonik ili alkil. U nekim drugim slučajevima, R5je alkil. U dodatnom slučaju, R5je C1-C4alkil.
[0159] U nekim slučajevima, R8je hidroksi. U nekim drugim slučajevima, R8je amino.
[0160] U nekim slučajevima, R1je bicikličan heteroaril i R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil ili sulfoksiminil. U dodatnom slučaju, R5je vodonik. U sledećem dodatnom slučaju, R4je izabran iz grupe koja se sastoji od -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=NCN)CHF2i -S(=O)(=N-CN)CF3.
4
[0161] U nekim slučajevima, R1je bicikličan heteroaril; R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfonil, sulfinil ili sulfoksiminil; R8je hidroksi ili amino; i R5je vodonik. U dodatnom slučaju, R8je hidroksi. U sledećem dodatnom slučaju, R4je izabran iz grupe koja se sastoji od -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2i -S(=O)(=N-CN)CF3.
[0162] U nekim slučajevima, R1je fenil, ili monocikličan heteroaril i R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil ili sulfoksiminil. U dodatnom slučaju, R5je vodonik. U sledećem dodatnom slučaju, R4je izabran iz grupe koja se sastoji od -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2i -S(=O)(=N-CN)CF3.
[0163] U nekim slučajevima, R1je fenil ili monocikličan heteroaril; R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil ili sulfoksiminil; R8je hidroksi ili amino; i R5je vodonik. U dodatnom slučaju, R8je hidroksi. U sledećem dodatnom slučaju, R4je izabran iz grupe koja se sastoji od -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=NCN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2i -S(=O)(=N-CN)CF3.
[0164] U nekim slučajevima, R1je fenil ili monocikličan heteroaril i R8je hidroksi ili amino. U dodatnom slučaju, R5je vodonik. U sledećem dodatnom slučaju, R5je alkil. U dodatnom slučaju, R5je C1-C4alkil.
[0165] U nekim slučajevima, R1je bicikličan heteroaril i R8je hidroksi ili amino. U dodatnom slučaju, R5je vodonik. U sledećem dodatnom slučaju, R5je alkil. U dodatnom slučaju, R5je C1-C4alkil.
[0166] U jednom aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenje koje ima strukturu formule Vd:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
gde:
R1je aril ili heteroaril;
R4je halo, cijano, alkil, sulfonamide, sulfinil, sulfonil ili sulfoksiminil;
R5je vodonik, halo ili alkil; i
R8je hidroksi ili amino.
[0167] U nekim primerima izvođenja, R1je fenil ili monocikličan heteroaril. U nekim dodatnim primerima izvođenja, R1je fenil ili piridil, izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, alkil, alkoksi i cijano. U dodatnom primeru izvođenja, R1je
gde aril prsten može izborno biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od cijano, halo, alkil ili alkoksi. U sledećem dodatnom primeru izvođenja, R1je
gde je X jednako N ili CR7, R6je cijano, halo, alkil ili alkoksi, i R7je vodonik, cijano, halo, alkil, ili alkoksi.
[0168] U nekim primerima izvođenja, R1je bicikličan heteroaril.
[0169] U nekim primerima izvođenja, R1je izabran iz grupe koja se sastoji od:
i prstenovi specificirani za R1mogu izborno biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata opisanih za aril i heteroaril. U dodatnom primeru izvođenja, supstituent(i) je izabran iz grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi i cijano.
[0170] U nekim primerima izvođenja, R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamide, sulfonil, sulfinil ili sulfoksiminil.
[0171] U nekim primerima izvođenja, R4je -S(=O)2Ra, gde je Rajednako alkil ili cikloalkil. U dodatnom primeru izvođenja, Raje C1-C4alkil, izborno supstituisan sa jednim ili više fluora. Pogodni primeri fluorom-supstituisanog C1-C4alkila obuhvataju, ali bez ograničenja na, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH3i -CF2CH3. U dodatnom primeru izvođenja, Raje metil, izborno supstituisan sa jednim ili više fluora.
[0172] U nekim primerima izvođenja, R4je -S(=O)(=NRb)Ra, gde je Rajednako alkil ili cikloalkil i Rbje vodonik, cijano ili alkil. U dodatnom primeru izvođenja, Raje C1-C4alkil, izborno supstituisan sa jednim ili više fluora. Pogodni primeri fluorom-supstituisanog C1-C4alkila obuhvataju, ali bez ograničenja na, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH3i -CF2CH3.
[0173] U nekim primerima izvođenja, R4je -S(=O)2-N(Ra)2, gde je svako Ranezavisno vodonik, alkil, heteroalkil, cikloalkil ili heterocikloalkil, i najmanje jedan Raje vodonik. U dodatnom primeru izvođenja, oba Rasu vodonik. U sledećem dodatnom primeru izvođenja, jedan Raje vodonik i drugi Raje C1-C4alkil.
[0174] U nekim primerima izvođenja, R4je izabran iz grupe koja se sastoji od -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2i -S(=O)(=NCN)CF3.
[0175] U nekim primerima izvođenja, R5je vodonik ili alkil. U nekim drugim primerima izvođenja, R5je alkil. U dodatnim primerima izvođenja, R5je C1-C4alkil.
[0176] U nekim primerima izvođenja, R8je hidroksi. U nekim drugim primerima izvođenja, R8je amino.
[0177] U nekim primerima izvođenja, R1je biciklični heteroaril i R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfonil, sulfinil ili sulfoksiminil. U dodatnom primeru izvođenja, R5je vodonik. U dodatnom primeru izvođenja, R4je izabran iz grupe koja se sastoji od -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2i -S(=O)(=N-CN)CF3.
[0178] U nekim primerima izvođenja, R1je bicikličan heteroaril; R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfonil, sulfinil ili sulfoksiminil; R8je hidroksi ili amino; i R5je vodonik. U dodatnom primeru izvođenja, R8je hidroksi. U dodatnim primerima izvođenja, R4je izabran iz grupe koja se sastoji od -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2i -S(=O)(=N-CN)CF3.
[0179] U nekim primerima izvođenja, Rije fenil ili monocikličan heteroaril i R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfonil, sulfinil ili sulfoksiminil. U dodatnom primeru izvođenja, R5je vodonik. U dodatnim primerima izvođenja, R4je izabran iz grupe koja se sastoji od -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2i -S(=O)(=N-CN)CF3.
[0180] U nekim primerima izvođenja, R1je fenil ili monocikličan heteroaril; R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfonil, sulfinil ili sulfoksiminil; R8je hidroksi ili amino; i R5je vodonik. U dodatnom primeru izvođenja, R8je hidroksi. U dodatnim primerima izvođenja, R4je izabran iz grupe koja se sastoji od -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2i -S(=O)(=N-CN)CF3.
[0181] U nekim primerima izvođenja, R1je fenil ili monocikličan heteroaril i R8je hidroksi ili amino. U dodatnom primeru izvođenja, R5je vodonik. U sledećem dodatnom primeru izvođenja, R5je alkil. U dodatnom primeru izvođenja, R5je C1-C4alkil.
[0182] U nekim primerima izvođenja, R1je bicikličan heteroaril i R8je hidroksi ili amino. U dodatnom primeru izvođenja, R5je vodonik. U sledećem dodatnom primeru izvođenja, R5je alkil. U dodatnom primeru izvođenja, R5je C1-C4alkil.
[0183] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule Vd ima enantioemrni višak od najmanje oko 80%, najmanje oko 81%, najmanje oko 82%, najmanje oko 83%, najmanje oko 84%, najmanje oko 85%, najmanje oko 86%, najmanje oko 87%, najmanje oko 88%, najmanje oko 89%, najmanje oko 90%, najmanje oko 91%, najmanje oko 92%, najmanje oko 93%, najmanje oko 94%, najmanje oko 95%, najmanje oko 96%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98% ili čak više. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule Vd ima enantiomerni višak od oko 80%, oko 81%, oko 82%, oko 83%, oko 84%, oko 85%, oko 86%, oko 87%, oko 88%, oko 89%, oko 90%, oko 91%, oko 92%, oko 93%, oko 94%, oko 95%, oko 96%, oko 97%, oko 98% ili oko 99%.
[0184] Kao što je ovde opisano, predmetno otkriće daje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so izabrane iz grupe koja se sastoji od sledećih jedinjenja:
4
4
4
4
4
4
4
1
2
Postupak upotrebe
[0185] Ovde opisani hemijski entiteti su korisni za tretman, ili u pripremi leka za tretman bolesti posredovanih preko HIF-2α, uključujući kancer. Uloga HIF-2α u tumorogenezi i progresiji tumora uključena je u mnoge vrste raka kod ljudi. Jedna od najjačih veza između aktivnosti HIF-2α i bolesti je u karcinomu bubrežnih ćelija (RCC), uključujući svetloćelijski karcinom bubrežnih ćelija (ccRCC) (prikaz u Shen and Kaelin, Seminars in Cancer Biology 23: 18-25, 2013). Više od osamdeset procenata ccRCC ima defektni VHL bilo preko delecije, mutacije ili post-translacione modifikacije. Neispravan VHL u ccRCC rezultuje u konstitutivno aktivnim HIF-α proteinima bez obzira na nivo kiseonika. Serija studija koje koriste pristup dobitka funkcije i gubitka funkcije u ksenograft mišjim modelima jasno su pokazale da je HIF-2α ključni onkogeni supstrat za VHL (Kondo, et al. Cancer Cell 1: 237-246, 2002; Kondo, et al. PLoS Biology 1: 439-444, 2002; Maranchi, et al. Cancer Cell 1: 247-255, 2002; Zimmer, et al. Mol. Cancer Res 2: 89-95, 2004). U ovim istraživanjima, biološki „knockdown“ HIF-2α u VHL-nultim tumorima inhibirao je stvaranje tumora na način analogan ponovnom uvođenju VHL. I prekomerno eksprimiranje HIF-2α prevazilazi ulogu supresije tumora kod VHL. Pored toga, polimorfizam jednog nukleotida u HIF-2α koji je učinio HIF-2α refraktornim na PHD-posredovanu degradaciju povezan je sa povećanim rizikom od raka bubrega. Osim toga, imunohistohemijske analize morfološki normalnih tubularnih ćelija bubrega pokazuju HIF aktivaciju, čime se podržava rana, dominantna patološka uloga u bolesti (Mandriota, et al. Cancer Cell 1: 459-468, 2002; Raval, et al. Mol. Cell. Biol.25: 5675-5686, 2005). Pored njihove uloge u iniciranju tumora, VHL-HIF-2α osa je uključena u metastaze ccRCC tumora (Vanharanta et al. Nature Medicine 19: 50-59, 2013). Genetičke studije o HIF-1α dovele su do hipoteze da HIF-1α deluje kao supresor tumora kod raka bubrega. HIF-1α se nalazi na često deletiranom hromozomu u ccRCC i delecija HIF-1α povećava rast tumora kod miševa (prikaz u Shen and Kaelin, Seminars in Cancer Biology 23: 18- 25, 2013). Uzeti zajedno, ovi podaci u velikoj meri podržavaju potencijalnu terapeutsku korist HIF-2α ciljnih agenasa za tretman ccRCC.
[0186] VHL bolest je autozomalni dominantni sindrom koji ne samo da predisponira pacijente na rak bubrega (∼70% rizika tokom života), već i na hemangioblastome, feohromocitom i neuroendokrine tumore pankreasa. VHL bolest dovodi do tumora sa konstitutivno aktivnim HIF-α proteinima sa većinom ovih zavisnih od aktivnosti HIF-2α (Maher, et al. Eur. J. Hum. Genet.
19: 617-623, 2011). HIF-2α je povezan sa kancerom mrežnjače, nadbubrežne žlezde i pankreasa preko VHL i aktivirajućih mutacija. Nedavno su identifikovane mutacije HIF-2α za pojačanje funkcije u eritrocitozi i paragangliomi sa policitemijom (Zhuang, et al. NEJM 367: 922-930, 2012; Percy, et al. NEJM 358: 162-168, 2008; i Percy, et al. Am. J. Hematol. 87: 439-442, 2012). Značajno, pokazalo se da veliki broj poznatih HIF-2α ciljnih genskih proizvoda (na primer., VEGF, PDGF i ciklin D1) igra ključnu ulogu kod kancera koji potiču od bubrega, jetre, debelog creva, pluća i mozga. U stvari, terapije koje su usmerene protiv jednog od ključnih HIF-2α regulisanih genskih proizvoda, VEGF, su odobrene za tretman ovih rakova.
[0187] Zbog slabe vaskularizacije, intratumorsko okruženje brzo rastućih tumora je normalno hipoksično, stanje koje aktivira HIF-α koji podržava preživljavanje i proliferaciju tumorskih ćelija. Studije su pokazale korelaciju izmedu prekomernog eksprimiranja HIF-2α i loše prognoze kod višestrukih kancera, uključujući astrocitom, kancer dojke, cervikalni, kolorektalni, glioblastom, gliom, glave i vrata, hepatocelularni, nesitnoćelijski kancer pluća, melanom, neuroblastom, kancer jajnika i prostate, na taj način obezbeđujući podršku za HIF-2α kao terapeutsko ciljno mesto za ove bolesti (prikaz u Keith, et al. Nature Rev. Cancer 12: 9-22, 2012). Takode, epigenetička inaktivacija eksprimiranja VHL i stoga konstitutivna aktivacija HIF-α proteina je otkrivena u mnogim vrstama raka, uključujući RCC, multipli mijelom, retinoblastom, NSCLC, endokrine tumore pankreasa, kancer skvamoznih ćelija, akutnu mijeloidnu leukemiju, mijelodisplastični sindrom i ezofagealni skvamozni rak ćelija (prikaz u Nguyen, et al. Arch. Pharm. Res 36: 252-263, 2013).
[0188] Specifično, pokazano je da HIF-2α igra važnu ulogu u APC mutantnom kolorektalnom kanceru preko kontrole gena uključenih u proliferaciju, korišćenja gvožđa i inflamacije (Xue, et al. Cancer Res 72: 2285-2293, 2012; i Xue and Shah, Carcinogenesis 32: 163-169, 2013). Kod hepatocelularnog karcinoma (HCC), „knock-down“ HIF-2α u pretkliničkim modelima smanjio je eksprimiranje VEGF i gena ciklina D1 kako in vitro tako i in vivo, što dovodi do inhibicije proliferacije ćelija i rasta tumora (He, et al. Cancer Sci.103: 528-534, 2012). Pored toga, pedeset procenata NSCLC pacijenata ima prekomerno eksprimiranje HIF-2α proteina, koje je u korelaciji sa eksprimiranjem VEGF, i što je najvažnije lošim opštim preživljavanjem. HIF-1α je takode prekomerno eksprimiran kod mnogih pacijenata sa kancerom pluća. Medutim, za razliku od HIF-2α, eksprimiranje HIF-1α nije u korelaciji sa smanjenim ukupnim preživljavanjem
4
(Giatromanolaki, et al. Br. J. Cancer 85: 881-890, 2001). Kod miševa koji su dizajnirani sa nerazgradivim HIF-2α i mutantnim KRAS tumorima, povećano opterećenje tumora i smanjeno preživljavanje su primećeni u poredenju sa miševima sa eksprimiranjem samo mutantnog KRAS (Kim, et al. J. Clin. Invest. 119: 2160-2170, 2009). Ovo istraživanje pokazuje da HIF-2α doprinosi rastu i progresiji tumora kod kancera pluća i ukazuje na vezu sa kliničkom prognozom kod NSCLC. Pored toga, aktivnost HIF-2α je povezana sa progresijom hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD) i kancera pluća kod mišjih modela (Karoor, et al. Cancer Prev. Res. 5: 1061-1071, 2012). Medutim, genetička delecija HIF-2α u KRAS mutantnom modelu miševa povećala je rast tumora preko redukcije Scgb3a1 gena za supresiju tumora (Mazumdar, et al. PNAS 107: 14182-14187, 2010). Sveukupno, ova ispitivanja impliciraju HIF-2α u progresiji kancera pluća, ali sugerišu da održavanje bazalnog nivoa HIF-2α može biti korisno. Pokazano je da je aktivnost HIF-2α važna kod kancera centralnog nervnog sistema (Holmquist-Mengelbier, et al. Cancer Cell 10: 413-423, 2006 i Li, et al. Cancer Cell 15: 501-513, 2009). U prekliničkim životinjskim modelima neuroblastoma, HIF-2α „knockdown“ snižava rast tumora. Pored toga, visoki nivoi proteina HIF-2α bili su u korelaciji sa uznapredovalom bolešću, lošom prognozom i visokim nivoima VEGF. Slično tome, slabo preživljavanje kod glioma je u korelaciji sa eksprimiranjem HIF-2α. I, inhibicija HIF-2α u matičnim ćelijama glioma smanjila je proliferaciju ćelija i preživljavanje in vitro i iniciranje tumora in vivo. Zanimljivo, iako je HIF-1α eksprimiran u neuronskim progenitorima i matičnim ćelijama tumora mozga, HIF-2α je eksprimiran samo u poslednje navedenom. Pored toga, preživljavanje glioma je u korelaciji sa nivoima HIF-2α, ali ne i sa nivoima HIF-1α.
[0189] Približno 50% pacijenata obolelih od kancera prima tretman zračenjem, bilo pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim terapijama. Hipoksija tumora je odavno povezana sa otpornošću na zračenje. Prema tome, inhibicija HIF-2α može poboljšati odgovor kancera/tumorskih ćelija na radijaciju. Bhatt i saradnici su pokazali da smanjenje nivoa HIF-2α dovodi do povećane osetljivosti na jonizujuće zračenje u ćelijskim linijama raka bubrežnih ćelija (Bhatt, et al. BJU Int. 102: 358-363, 2008). Pored toga, Bertout i saradnici su pokazali da inhibicija HIF-2α povećava efikasnost zračenja kroz povećanu p53-zavisnu apoptozu (Bertout, et al. PNAS 106: 14391-14396, 2009).
[0190] Višestruke grupe su prijavile pokušaje da otkriju inhibitore aktivnosti HIF-α. Ovi napori uključuju ireverzibilne inhibitore, male molekule, ciklične peptide i prirodne proizvode (Cardoso, et al. Protein Sci. 21: 18851896, 2012, Miranda, et al. 2013, Mooring, et al. J. Am. Chem. soc. 135: 10418-10425, 2011, Tan, et al. Cancer Res. 65: 605-612, 2005, i W02013011033 i W02013057101). Opisani su i neki indirektni, ne-specifični pristupi za blokiranje aktivnosti HIF-α proteina (Zimmer, et al. Mole Cell 32: 838-848, 2008 i Carew, et al. PLoS ONE 7: e31120, 2012). Prijavljeni molekularni mehanizmi ovih pristupa uključuju smanjene nivoe iRNK HIF-1α, smanjenu sintezu HIF-1α proteina, povećanu degradaciju HIF-1α, smanjenu heterodimerizaciju HIF podjedinice, smanjeno vezivanje HIF-α za DINK i smanjenu HIF transkripcionu aktivnost. Na primer, objavljeno je da se akriflavin, antibakterijski agens, direktno vezuje za PAS-B domen HIF-1α i HIF-2α i blokira njihovu interakciju sa HIF-1β, čime blokira HIF-zavisnu transkripciju gena i dovodi do narušenog rasta i vaskularizacije tumora (Lee, et al. PNAS 106: 17910-17915, 2009). Pored toga, sinteza proteina HIF-1α je blokirana različitim molekulima, uključujući rapamicin, temsirolimus, everolimus, srčane glikozide, agense za ciljno delovanje na mikrotubule (taksotere) i inhibitore topoizomeraze (topotekan). Lekovi koji indukuju degradaciju HIF-1α uključuju inhibitore HSP90, npr. 17-alilamino-17-demetoksigeldanamicin, i antioksidanse, kao što je askorbat. Antraciklini, kao što su doksorubicin i daunorubicin, vezuju se za DNK i blokiraju vezivanje HIF-1α i HIF-2α u kultivisanim ćelijama i takode blokiraju HIF-1α-zavisno eksprimiranje angiogenih faktora rasta, što dovodi do narušenog rasta tumora (Semenza, Trends Pharmacol. Sci. 33: 207-214, 2012). Medutim, pokušaji da se identifikuju selektivni molekuli koji direktno utiču na funkciju HIF-2α su postignuti sa malim uspehom, o čemu svedoči trenutni nedostatak kliničkih (ili prekliničkih) programa koji su usmereni na ovaj transkripcioni faktor.
[0191] Nedavni rad od profesora Kevin-a Gardner-a i Richard-a Bruick-a sa University of Texas Southwestern Medical Center otkrio je jedinstveni džep za vezivanje liganda u odabranom domenu HIF-2α koji je potreban za transkripcionu aktivnost HIF-2α. Strukturni podaci visoke rezolucije sakupljeni naspram jednog od izolovanih HIF-2α PAS domena, pojedinačno i u kompleksima, otkrili su veliku unutrašnju hidratisanu šupljinu (280 A<3>)- veoma neobično za protein ove veličine (Scheuermann et al. PNAS 106: 450-455, 2009 i Key et al. J. Am. Chem. Soc., 131: 17647-17654, 2009). Pored toga, identifikovani su i molekuli HIF-2α PAS B domena (Rogers, et al. J. Med. Chem. 56: 1739-1747, 2013). Vezivanje ovih liganada dovodi do inhibicije transkripcione aktivnosti HIF-2α u ćelijama (Scheuermann, et al. Nat Chem Biol. 9: 271-276, 2013).
[0192] U jednom aspektu, jedinjenja ili njihove farmaceutske kompozicije opisani ovde su korisni kao inhibitori HIF-2α. Prema tome, bez želje da se vezuje bilo kojom odredenom teorijom, jedinjenja ili njihove farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane su naročito korisni za lečenje ili smanjenje težine bolesti, stanja ili poremećaja gde je aktivacija HIF-2α, i/ili jednog ili više nishodnog procesa povezanog sa aktivacijom ili prekomernom aktivacijom HIF-2α, uključena u bolest, stanje ili poremećaj. Shodno tome, ovde je opisan postupak za lečenje ili smanjenje težine bolesti, stanja ili poremećaja gde su aktivacija ili prekomerna aktivacija HIF-2α uključeni u stanje bolesti.
[0193] Ovaj pronalazak takode pruža postupak za lečenje kancera bubrežnih ćelija subjekta sa jedinjenjem koje je ovde opisano ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli. RCC je jedan od najčešćih oblika kancera bubrega koji proističe iz proksimalno savijenih tubula. RCC je takođe poznat kao hipernefrom. Početni tretman je obično radikalna ili parcijalna nefrektomija i ostaje glavno uporište tretmana. Tamo gde je tumor ograničen na bubrežni parenhim, stopa preživljavanja od 5 godina je 60-70%, ali se to značajno smanjuje tamo gde se metastaze šire. RCC je generalno otporan na radioterapiju i hemoterapiju, iako neki slučajevi reaguju na imunoterapiju. Ciljane terapije raka kao što su sunitinib, temsirolimus, bevacizumab, aksitinib, pazopanib, interferon-alfa i sorafenib poboljšale su izglede za RCC (preživljavanje bez progresije), iako još nisu pokazali poboljšanu stopu preživljavanja. Podtipovi RCC uključuju svetloćelijski karcinom bubrežnih ćelija, papilarni karcinom bubrežnih ćelija i hromofobni karcinom bubrežnih ćelija.
Farmaceutske kompozicije i oblici doze
[0194] Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu biti formulisani kao farmaceutska kompozicija pre primene na subjekta. Farmaceutska kompozicija može sadržati dodatne aditive, kao što su farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi, nosači i vehikulumi. Pogodni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi, nosači i vehikulimi uključuju agense za preradu i modifikatore isporuke leka, na primer, etilen glikol, kalcijum fosfat, magnezijum stearat, talk, monosaharide, disaharide, skrob, želatin, celulozu, metil celulozu, hidroksipropil celulozu, natrijum karboksimetil celulozu, dekstrozu, hidroksipropil-β-ciklodekstrin, polivinilpirolidin, voskove sa niskom tačkom topljenja, jonoizmenjivačke smole, kao i kombinacije bilo koja dve ili više njih.
[0195] Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so može se primenjivati enteralno, oralno, parenteralno, sublingvalno, rektalno ili lokalno u jediničnoj dozi koja sadrži farmaceutski prihvatljive ekscipijente, nosače ili vehikulume. Generalno, jedinična doza je doza dovoljna da jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so postigne željeni terapeutski efekat. Pogodni režimi primene uključuju oralni, subkutani, intraarterijski, intramuskularni, intraperitonealni, intranazalni, intraokularni, subduralni, vaginalni, gastrointestinalni.
[0196] Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so kako je ovde opisana može biti u bilo kom obliku pogodnom za namenu primene, uključujući, na primer, čvrsti ili tečni dozni oblik. Tečni dozni oblik može da sadrži rastvor, suspenziju, mekani gel, sirup, eliksir ili emulziju. Tečni nosači se obično koriste u pripremi rastvora, suspenzija i emulzija. Tečni nosači predviđeni za upotrebu u izvođenju ovog pronalaska uključuju, na primer, vodu, fiziološki rastvor, etilen glikol, propilen glikol, farmaceutski prihvatljive organske rastvarače, farmaceutski prihvatljiva ulja ili masti, kao i smeše dva ili više njih. Tečni nosač može da sadrži druge pogodne farmaceutski prihvatljive aditive kao što su solubilizatori, emulgatori, hranljive materije, puferi, konzervansi, agensi za suspendovanje, agensi za zgušnjavanje, regulatori viskoznosti, stabilizatori. Pogodni organski rastvarači uključuju, na primer, monohidrične alkohole, kao što je etanol i polihidrične alkohole, kao što su glikoli. Pogodna ulja uključuju, na primer, sojino ulje, kokosovo ulje, maslinovo ulje, ulje šafranike, ulje pamučnog semena, suncokretovo ulje. Za parenteralnu primenu, nosač može takode biti uljani estar kao što je izopropil miristat. Kompozicije predmetnog pronalaska mogu takode biti u obliku nanočestica, mikročestica, mikrokapsula, lipozomalnih kapsulata, kao i kombinacije bilo koja dva ili više njih. Čvrsti dozni oblici za oralnu primenu mogu da uključuju kapsule, tablete, pilule, praškove i granule. U takvim čvrstim doznim oblicima, aktivno jedinjenje može biti pomešano sa najmanje jednim inertnim razblaživačem kao što su saharoza, laktoza ili skrob. Takvi dozni oblici mogu takode da sadrže dodatne supstance osim inertnih razblaživača, npr., lubrikante kao što je magnezijum stearat. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblici mogu takode sadržati puferske agense. Tablete i pilule se mogu dodatno pripremiti sa gastrorezistentnim omotačima
[0197] U slučajevima čvrstog oblika za doziranje, primeri dnevnih doza jedinjenja koja su ovde opisana koja se mogu koristiti su efikasna količina u opsegu doza od oko 0,001 mg do oko 2 mg po kilogramu telesne težine, oko 0,001 mg do oko 5 mg po kilogramu telesne težine, oko 0,001 mg do oko 10 mg po kilogramu telesne težine, oko 0,001 mg do oko 20 mg po kilogramu telesne težine, oko 0,001 mg do oko 50 mg po kilogramu telesne težine, oko 0,001 mg do oko 100 mg po kilogramu telesne težine, oko 0,001 mg do oko 200 mg po kilogramu telesne težine, ili oko 0,001 mg do oko 300 mg po kilogramu telesne težine. Kada se primenjuje oralno ili inhalacijom, primeri dnevnih doza su efikasne količine u opsegu doza od oko 0,1 mg do oko 10 mg, ili oko 0,1 mg do oko 20 mg, ili oko 0,1 mg do oko 30 mg, ili oko 0,1 mg do oko 40 mg, ili oko 0,1 mg do oko 50 mg, ili oko 0,1 mg do oko 60 mg, ili oko 0,1 mg do oko 70 mg, ili oko 0,1 mg do oko 80 mg, ili oko 0,1 mg do oko 90 mg, ili oko 0,1 mg do oko 100 mg, ili oko 0,1 mg do oko 200 mg, ili oko 0,1 mg do oko 300 mg, ili oko 0,1 mg do oko 400 mg, ili oko 0,1 mg do oko 500 mg, ili oko 0,1 mg do oko 600 mg, ili oko 0,1 mg do oko 700 mg, ili oko 0,1 mg do oko 800 mg, ili oko 0,1 mg do oko 900 mg, ili oko 0,1 mg do oko 1 g, ili oko 20 mg do 300 mg, ili oko 20 mg do 500 mg, ili oko 20 mg do 700 mg, ili oko 20 mg do 1000 mg, ili oko 50 mg do 1500 mg, ili oko 50 mg do 2000 mg. Poželjne fiksne dnevne doze uključuju oko 1 mg, oko 2 mg, oko 3 mg, oko 4 mg, oko 5 mg, oko 6 mg, oko 7 mg, oko 8 mg, oko 9 mg, oko 10 mg, oko 12 mg, oko 15 mg, oko 18 mg, oko 20 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 50 mg, oko 60 mg, oko 70 mg, oko 80 mg, oko 90 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 200 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, oko 400 mg, oko 500 mg, oko 600 mg, oko 700 mg, oko 800 mg, oko 900 mg, oko 1000 mg, oko 1200 mg, oko 1500 mg, ili oko 2000 mg, nezavisno od telesne težine. Medutim, podrazumeva se da pedijatrijski pacijenti mogu zahtevati manje doze, i zavisno od ozbiljnosti bolesti i stanja pacijenta, doze mogu da variraju. Poželjno je da se ovo jedinjenje daje jednom dnevno, ali se može davati dva, tri ili četiri puta dnevno, ili svaki drugi dan, ili jednom ili dva puta nedeljno.
[0198] Kada su formulisana kao tečnost, koncentracija jedinjenja koja su ovde opisana može biti oko 0,01 mg/ml do oko 0,1 mg/ml ili oko 0,1 mg/ml do oko 1 mg/ml, ali takode može biti oko 1 mg/ml do oko 10 mg/ml ili oko 10 mg/ml do oko 100 mg/ml. Tečna formulacija može biti rastvor ili suspenzija. Kada je formulisana kao čvrsta supstanca, na primer kao tableta ili kao prah za inhalaciju, koncentracija, izražena kao težina jedinjenja podeljena sa ukupnom težinom, tipično će biti oko do oko o, 1%, oko 0, 1% do oko 1%, oko 1% do oko 10%, oko 10% do oko 20%, oko 20% do oko 40%, oko 40% do oko 60%, oko 60% do oko 80%, ili oko 80% do oko 100%.
[0199] Jedinjenja iz ovog pronalaska se takode mogu primenjivati u obliku lipozoma. Kao što je poznato u struci, lipozomi su generalno izvedeni iz fosfolipida ili drugih lipidnih supstanci. Lipozomi su formirani od mono- ili multilamelarnih hidratisanih tečnih kristala koji su dispergovani u vodenoj sredini. Može se koristiti bilo koji netoksičan, fiziološki prihvatljiv i metabolizirajući lipid koji može formirati lipozome. Predmetne kompozicije u lipozomskom obliku mogu, pored jedinjenja iz ovog pronalaska, da sadrže stabilizatore, konzervanse i/ili ekscipijense. Poželjni lipidi su fosfolipidi i fosfatidil holini (lekitini), kako prirodni tako i sintetski. Postupci za formiranje lipozoma su poznati u struci. Pogledati, na primer, Prescott, Ed., „Methods in Cell Biology", Volume XIV, ISBN: 978-0-12564114-2, Academic Press, New York, N.W., p. 33 (1976) i Medina, Zhu, and Kairemo, „Targeted liposomal drug delivery in cancer", Current Pharm. Des. 10: 2981-2989, 2004. Za dodatne informacije u vezi sa formulacijom i primenom lekova, pogledati „Remington: The Science and Practice of Pharmacy," Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, ISBN-IO: 0781746736, 21st Edition (2005).
Postupci za primenu
[0200] Ovde opisana jedinjenja mogu se pripremiti na način opisan u nastavku. Ovde korišćeni materijali su komercijalno dostupni ili se dobijaju postupcima sinteze koji su opšte poznati u struci. Iako su različiti koraci opisani i prikazani u Šemama 1-12, koraci u nekim slučajevima mogu biti izvedeni drugačijim redosledom nego što je prikazano. Različite modifikacije ovih sintetskih reakcionih šema mogu biti napravljene i biće predložene stručnjaku iz oblasti, pozivajući se na otkriće sadržano u ovoj prijavi. Numeracije ili R grupe u svakoj Šemi ne moraju nužno odgovarati onima iz patentnih zahteva ili drugih šema ili tabela.
[0201] Jedinjenja sa Formulama 1-9 mogu biti pripremljena prema koracima opisanim u Šemi 1. Sinteza počinje sa fenolom 1-1. Reakcija 1-1 sa hloridom 1-2 (gde su R1i R2nezavisno alkil) pruža međuproizvod 1-3. Reakcija se može izvesti u pogodnom organskom rastvaraču u prisustvu baze. Pogodne baze za reakciju uključuju organske baze, na primer, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan, i neorganske baze, na primer, natrijum hidroksid, cezijum karbonat, cezijum bikarbonat, natrijum karbonat i kalijum karbonat. Jedinjenje 1-3 je zatim podvrgnuto reakciji reorganizacije kako bi se dobilo jedinjenje 1-4. Možda će biti potrebna povišena temperatura kako bi došlo do preuredenja. Temperatura može biti u opsegu od 100°C do 300°C. U nekim slučajevima, temperatura je u opsegu od 180°C do 240°C. Hidroliza jedinjenja 1-4 pruža tiofenol 1-5, koji je alkilovan kako bi se dobilo jedinjenje 1-6. Može se uvesti niz alkil grupa. U nekim slučajevima, R3je C1-C4 alkil. U drugom slučaju, R3je C1-C4 fluoroalkil. Oksidacija jedinjenja 1-6 može se postići različitim postupcima poznatim u struci, uključujući RuC13katalizovanu oksidacija u prisustvu NaIO4, oksidaciju sa mhloroperbenzojevom kiselinom (mCPBA) i oksidaciju sa Oxone®. Keton u 1-7 se zatim redukuje kako bi se dobio alkohol 1-8, koji zatim prolazi kroz reakciju nukleofilne aromatične supstitucije (SNAr) sa pogodnim supstratom R4OH (gde je R4aril ili heteroaril) kako bi se dobila jedinjenja Formule 1-9. Temperatura za izvodenje reakcije SNAr može zavisiti od reaktivnosti R4OH i/ili jedinjenja 18. Reakcija se može izvesti u temperaturnom opsegu od sobne temperature do 200°C. U nekim slučajevima, temperaturni opseg je od sobne temperature do 60°C. U nekim drugim slučajevima, temperaturni opseg je od 60°C do 100°C. U nekim drugim slučajevima, temperaturni opseg je od 100°C do 200°C.
[0202] Alternativno, jedinjenja Formule 1-9 mogu se pripremiti asimetrično kako bi se dobila jedinjenja Formule 2-2 (Šema 2). Na primer, direktna asimetrična redukcija ketona 1-7 (Korak A) može da se postigne hemijski ili enzimatski. Za nedavni pregled enzimske redukcije ketona, pogledati Moore, et al. Acc. Chem. Res. 40: 1412-1419, 2007. Primeri hemijske asimetrične redukcije ketona uključuju Corey-Bakshi-Shibata (CBS) redukciju, asimetričnu hidrogenaciju i asimetričnu transfer hidrogenaciju. U nekim slučajevima, asimetrična transfer hidrogenacija se katalizuje rutenijumom. Za primere postupaka i katalizatora za hidrogenaciju katalizovanu rutenijumom, pogledati US patente 6,184,381 i 6,887,820. Primeri katalizatora za asimetričnu transfer hidrogenaciju obuhvataju sledeće (prikazani kao R, R konfiguracija):
1
[0203] Asimetrična transfer hidrogenacija može se izvesti na ili ispod sobne temperature. U nekim slučajevima, asimetrična transfer hidrogenacija se izvodi na oko 4°C. Alkoholni proizvod može imati enantiomerni višak od najmanje 90%, najmanje 91%, najmanje 92%, najmanje 93%, najmanje 94%, najmanje 95%, najmanje 96%, najmanje 97%, ili još više. Stručnjaku je dobro poznato da će promena konfiguracije katalizatora dovesti do proizvoda sa suprotnom konfiguracijom. Hiralni alkohol 2-1 može da se poveže sa pogodnim supstratom, na primer fenolom, kako bi se dobila jedinjenja Formule 2-2 bez značajnog gubitka enantiomernog viška. Gubitak enantiomernog viška (ee) u koraku uparivanja za 2-2 može biti manji od oko 1%, manji od oko 2%, manji od oko 3%, manji od oko 4%, manji od oko 5%, manji od oko 6%, ili manji od oko 8%.
Šema 3
2
[0204] Jedinjenja Formule 3-6 mogu biti pripremljena prema Šemi 3. Keton u 1-7 je zaštićen kao ketal kako bi se dobilo jedinjenje 3-1, gde je svaki od R4i R5nezavisno alkil grupa. Pored toga, R4i R5izborno mogu biti povezani da formiraju ciklični ketal. Primeri struktura ketala 3-1 obuhvataju sledeće:
[0205] Ketal 3-1 i pogodan odgovarajući supstrat R1OH (gde je R1aril ili heteroaril) mogu proći kroz reakciju nukleofilne aromatične supstitucije (SNAr) kako bi se dobio biaril etar 3-2. Slično reakciji SNAr opisanoj u Koraku G Šeme 1, reakciona temperatura može zavisiti od reaktivnosti ketala 3-1 ili R1OH. Posle deprotekcije ketala u 3-2, rezultujući keton 3-3 je kondenzovan sa aminom kako bi se formirao imin 3-4, gde R6jeste alkil. Iminska funkcionalna grupa u 3-4 može postojati kao smeša E, Z izomera. Fluorinacija 3-4 može da se izvrši sa reagensom za fluorovanje, na primer, 1-(hlorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2.2.2]oktan ditetrafluoroborat, kako bi se dobio difluoroketon 3-5 nakon kiselinske hidrolize. Konačno, redukcija ketona u 3-5 uz donor hidrida daje jedinjenja Formule 3-6.
Šema 4
[0206] Slično tome, jedinjenja Formule 4-1 mogu biti pripremljena na asimetričan način asimetričnom redukcijom kao što je prikazano na Šemi 2. Asimetrična redukcija može dati jedinjenja Formule 4-1 sa enantiomernim viškom Od najmanje oko 80%, najmanje oko 81% najmanje oko 82%, najmanje oko 83%, najmanje oko 84%, najmanje oko 85%, najmanje oko 86%, najmanje oko 87%, najmanje oko 88%, najmanje oko 89%, na najmanje oko 90%, najmanje oko 91%, najmanje oko 92%, najmanje oko 93%, najmanje oko 94%, najmanje oko 95%, najmanje oko 96%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98% ili Eak i više. Enantiomerni višak jedinjenja sa Formulama 2-2 i 4-1 može da se odredi pomoću HPLC ili Mosher estarske analize. Za odredivanje ee sa Mosher estrom, pogledati Hoye, et al. Natural Protocol, 2: 2451, 2007.
[0207] Alternativno, jedinjenja Formule 4-1 su pripremljena prema Šemi 5. Keton u 5-1 je fluorisan kako bi se dobio monofluoroketon 5-2, koji je zatim konvertovan u silenol etar, npr.
4
TBS enol etar 5-3. Druge silil zaštitne grupe, na primer, triizopropilsilil ili difenil-t-butilsilil, takođe se mogu koristiti. Dobijeni enol etar je dalje fluorisan kako bi se dobio difluoroketon 5-4, koji je podvrgnut asimetričnoj redukciji, kao što je asimetrična transfer hidrogenacija kao što je ovde opisano, kako bi se dobio hiralni alkohol 5-5. Zaštita hidroksi grupe, praćena SNAr reakcijom i zatim deprotekcijom pruža jedinjenja Formule 4-1.
Šema 6
[0208] Alternativno, jedinjenja Formule 3-6 su pripremljena prema Šemi 6. Tretiranje aril fluoro 3-1 sa izvorom hidroksida daje fenol 6-1. Pogodni izvori hidroksida uključuju natrijum hidroksid i kalijum hidroksid. Pogodni rastvarači za reakciju uključuju DMSO, DMA, DMF ili EtOH. Fenol 6-1 može da reaguje sa aril ili heteroaril halidom preko SNAr reakcije kako bi se dobio biaril etar 3-2, koji se može konvertovati u jedinjenja Formule 3-6 kao što je opisano u Šemi 3.
Šema 7
[0209] Jedinjenja Formule 7-3 i 7-4 mogu biti pripremljena prema Šemi 7. Na primer, kondenzacija NH2R3sa difluoroketonom 7-1, gde R1je aril ili heteroaril i R2je aril, heteroaril, alkil, heteroalkil, heterocikl, ili cikloalkil, daje meduproizvod 7-2. U nekim slučajevima, R3je hiralno pomoćno sredstvo. Primeri hiralnih pomoćnih sredstava obuhvataju sledeće:
i njihove enantiomere. Hidridna redukcija intermedijera 7-2 daje 7-3. U ovoj fazi, hiralno pomoćno sredstvo se može razdvojiti pod odgovarajućim uslovima, npr. hidrogenacijom ili tretmanom kiselinom, kako bi se dobio hiralni sekundarni amin 7-4. U nekim drugim slučajevima, kada su poželjna jedinjenja Formule 7-3, gde R3nije vodonik, primenjena je asimetrična hidrogenacija ili asimetrična transfer hidrogenacija na intermedijer 7-2 kako bi se dobila jedinjenja Formule 7-3. Za prikaz asimetrične hidrogenacije i asimetrične transfer hidrogenacije, pogledati Iwao Ojima ed. Catalytic Asymmetric Synthesis, Wiley-VCH, Inc., 2000, ISBN 0-471-29805-0.
[0210] Jedinjenja Formule 8-2 mogu biti pripremljena prema Šemi 8. Na primer, ketoni Formule 3-3 mogu biti monofluorirani kako bi se dobili monofluoroketoni Formule 8-1. Monofluorinacija se može postići sa različitim reagensima za fluoriranje, kao što su, npr., N-fluoro-obenzendisulfonimid, acetil-hipofluorit, Accufluor®, Selectfluor®, Selectfluor® II ili N-Fluorobenzensulfonimid, u prisustvu ili odsustvu baze. Jedinjenja Formule 8-1 redukuju se kako bi se dobila jedinjenja Formule 8-2. U nekim slučajevima, redukcija je visoko dijasteroselektivna kako bi se dobila jedinjenja Formule 8-2 sa više od 80%, više od 82%, više od 84%, više od 86%, više od 88%, više od 90%, više od 92%, više od 94%, više od 96%, ili čak više od 96% dijasteroselektivnosti. U nekim slučajevima, redukcija je visoko enantioselektivna dajući jedinjenja Formule 8-2 sa više od 80%, više od 82%, više od 84%, više od 86%, više od 88%, više od 90%, više od 92%, više od 94%, više od 96%, ili čak više od 96% enantioselektivnosti. Uslovi redukcije za postizanje visoke enantioselektivnosti uključuju asimetričnu transfer hidrogenaciju i enzimatsku redukciju kao što je ovde opisano.
[0211] Jedinjenja Formule 9-6 mogu biti pripremljena prema Šemi 9, gde je R4vodonik, alkil ili fluor. Hidroksi grupa u jedinjenjima Formule 9-1 može biti zaštićena, npr., acil ili metoksimetil etrom (MOM), kako bi se dobila jedinjenja Formule 9-2. Benzil brominacija u koraku B može biti izvedena sa izvorom bromida, npr., N-bromosukcinimidom, u prisustvu radikalnog inicijatora, npr., 2,2'-azobis(2-metilpropionitril) (AIBN) ili benzil peroksida. Bromid u jedinjenjima Formule 9-3 može biti zamenjen sa hidroksi grupom u rastvaraču koji sadrži vodu u prisustvu soli srebra, npr., Ag2CO3ili AgClO4ili AgBF4. Konačno, fluorinacija hidroksi grupe u Formuli 9-4 praćena deprotekcijom daje jedinjenja Formule 9-6. U nekim slučajevima, direktna benzilna oksidacija se može koristiti za konvertovanje jedinjenja Formule 9-2 u jedinjenja Formule 9-4, čime se zaobilazi intermedijerni korak brominacije.
Šema 10
[0212] Jedinjenja Formule 10-7 mogu biti pripremljena prema Šemi 10. Na primer, jedinjenja Formule 10-3 mogu biti pripremljena od jedinjenja Formule 3-2 prateći sličnu sekvencu kao što je prikazana u Šemi 9. dodatne manipulacije funkcionalnih grupa dovode do jedinjenja Formule 10-7.
[0213] Alternativno, jedinjenjima Formule 10-3 može se ukloniti zaštita kako bi se dobio diketon 11-1, koji je fluorisan kako bi se dobio difluoro diketon 11-2. Asimetrična redukcija od 11-2 daje diol 11-3. Jedna od hidroksi grupa može biti selektivno fluorisana kako bi se dobila jedinjenja Formule 10-7.
[0214] Alternativno, jedinjenja Formule 10-7 su pripremljena u skladu sa Šemom 12. Na primer, difluoroketon 12-2 je redukovan kako bi se dobio hidroksiketon 12-3. Redukcija može biti enantioselektivna u uslovima transferne hidrogenacije sa Ru-katalizatorom, kao što je ovde opisano. Jedan od aril fluora može biti selektivno zamenjen sa alkil tiolom kako bi se dobila jedinjenja Formule 12-4. Oksidacija, fluorinacija, praćena nukleofilnom aromatičnom supstitucijom daju jedinjenja Formule 10-7.
[0215] Jedinjenja Formule 13-4 mogu biti pripremljena prema Šemi 13. Aril sulfidi 13-1 su tretirani sa H2N-R3i oksidansom, npr., diacetoksiodobenzenom ili dipivaloiloksijodobenzenom, u pogodnom rastvaraču, kao što je acetonitril, kako bi se dobili aril sulfinimidi 13-2. U nekim slučajevima, za jedinjenja Formule 13-1 sa fluoroalkil R2supstituentima, od pomoći je prisustvo rodijum(II) acetata ili Rh2(esp)2katalizatora, zajedno sa magnezijum oksidom. Oksidacija aril sulfinimida 13-2 do supstituisanih sulfoksimina 13-3 može da se postigne sa katalitičkim rutenijum(III) hloridom i natrijum perjodatom u pogodnom rastvaraču, kao što je smeša vode, acetonitrila i ugljenog tetraklorida. Supstituisani sulfoksimini 13-3 se zatim manipulišu na sličan način kao što je opisano u Šemama 3 i 4 kako bi se dobili sulfoksimini Formule 13-4 kao dijastereomerna smeša. Dijastereomeri se mogu razdvojiti hromatografijom na koloni.
Eksperimenti
[0216] Učinjeni su napori da se osigura tačnost u odnosu na brojeve koji se koriste (na primer, količine, temperatura, itd.), ali treba uzeti u obzir neke eksperimentalne greške i odstupanja.
[0217] 1H and 19F NMR analiza intermedijera i prikazanih jedinjenja izvedena je na Agilent Technologies 400/54 magnetnom sistemu (koji radi na 399,85 MHz ili 376,24 MHz). Pulsne sekvence Vnmrj VERSION 3.2 softvera su izabrane iz podrazumevanog skupa eksperimenta. Referentna frekvenca je postavljena koristeći TMS kao interni standard. Tipični deuterisani rastvarači su korišćeni kao što je naznačeno u pojedinačnim primerima.
[0218] LCMS analiza meduprointermedijera i prikazanih jedinjenja je izvedena na Agilent Technologies 1200 Series HPLC sistemu spojenom sa Agilent Technologies 6150 Quadrapole LC/MS detektorom. Analiti su detektovani UV apsorbancom na 220 i 254 nm. Analitički joni su detektovani masenom spektrometrijom i u negativnom i u pozitivnom režimu (opseg skeniranja 110 - 800 amu, API-ES jonizacija). Dugi HPLC postupak je izveden na koloni Phenomenex® Kinetex 2.6 µm C18 100Å, 30 x 3,00 mm. Temperatura kolone je podešena na 40°C. UV apsorpcije su detektovane na 220 i 254 nm. Uzorci su pripremljeni kao rastvor u smeši oko 1:1 (zapr./zapr.) acetonitrila:vode. Brzina protoka je bila oko 0,80 ml/min. Rastvarači za ispiranje su acetonitril i voda, svaki sadrži 0,1% mravlje kiseline. U tipičnom postupku, izveden je linearni gradijent koji počinje sa 5% acetonitrila i 95% vode i završava se sa 95% acetonitrila i 5% vode tokom 12 minuta. Na kraju svakog ciklusa, kolona je isprana sa 95% acetonitrila i 5% vode tokom 2 minuta.
[0219] Enantiomerni višak je određen analizom Mosher estra ili sa hiralnom HPLC. Hiralna HPLC analiza je izvedena na Agilent Technologies 1200 Series HPLC sistemu. Analiti su detektovani UV apsorbancom na 220 i 254 nm. Detaljan opis analitičkog postupka dat je u nastavku:
Kolona: Lux® 5u Celuloza-45,0 µm 1000 Å, 150 x 4,60 mm
Brzina protoka: 1,5 mL/min
Pokretna faza A: 0,1% mravlja kiselina u vodi
Pokretna faza B: 0.1% mravlja kiselina u acetonitrilu
Snažno ispiranje iglom: 90% acetonitril, 10% voda
Slabo ispiranje iglom: 10% voda, 90% acetonitril
Zapremina ubrizgavanja: 2 µL
Temperatura kolone: 40°C
Temperatura autosamplera: Sobna temperatura
Vreme trajanja: 5,0 minuta
Gradijent: 60% pokretne faze A i 40% pokretne faze B
[0220] Rutinsko hromatografsko prečišćavanje je izvedeno pomoću automatskog sistema Biotage Isolera One koji koristi softver Biotage Isolera One 2.0.6 (Biotage LLC, Charlotte, NC). Brzine protoka bile su podrazumevane vrednosti određene za konkretnu kolonu u upotrebi. Reveryno-fazna hromatografija je izvedena korišćenjem gradijenta eluiranja vode i acetonitrila na KP-C18-HS Flash+ kolonama (Biotage LLC) različitih veličina. Tipično opterećenje je bilo izmedu 1:50 i 1:1000 sirovog uzorka : RP SiO2prema težini. Hromatografija normalne faze je izvedena korišćenjem gradijenta eluiranja različitih rastvarača (npr. heksan, etil acetat, metilen hlorid, metanol, aceton, hloroform, MTBE, itd.). Kolone su bile SNAP patrone koje sadrže KP-SIL ili SNAP Ultra (25 µm sferične čestice) različitih veličina (Biotage LLC). Tipično punjenje je bilo izmedu 1:10 do 1:150 sirovog uzorka : SiO2prema tezini.
[0221] Imena jedinjenja su generisana sa ChemBioDraw ultra 13.0.0.3015 ili mol2nam aplikacijom od OpenEye Scientific Software.
Referentni primer 1
[0222]
(R)-4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 1)
[0223] Korak A: Priprema O-(7-fluoro-3-okso-indan-4-il)-N,N-dimetilkarbamotioata: Smeša 4-fluoro-7-hidroksi-indan-1-ona (17,0 g, 102 mmol), DMF (340 mL), N,N-dimetilkarbamotioil hlorida (37,9 g, 307 mmol) i 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktana (34,4 g, 307 mmol) mešana je na temperaturi sredine u trajanju od 2 časa. Reakcija je sipana u hladnu vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, sušeni i koncentrovani. Dobijena čvrsta supstanca je rekristalizovana iz 1:1 heksana:EtOAc (240 mL) da bi se dobio O-(7-fluoro-3-okso-indan-4-il)-N,N-dimetilkarbamotioat kao bela čvrsta supstanca (12,0 g). Ishodna tečnost je koncentrovana i prečišćena pomoću “flash” hromatografije na silika gelu (0-1% EtOAc u dihlorometanu) da bi se dobila čvrsta supstanca, koja je triturisana sa 4:1 heksanom:EtOAc da bi se dobio dodatni O-(7-fluoro-3-okso-indan-4-il)-N,N-dimetilkarbamotioat (6,9 g, kombinovani prinos 18,9 g, 73%). LCMS ESI (+) m/z 254 (M+H).
[0224] Korak B: Priprema S-(7-fluoro-3-okso-indan-4-il)-N,N-dimetilkarbamotioata: Smeša O-(7-fluoro-3-okso-indan-4-il)-N,N-dimetilkarbamotioata (18,9 g, 74,6 mmol) i difenil etra (200 mL) je zagrevana na 220°C pod azotom u trajanju od 30 minuta. Posle hlađenja, reakciona smeša je razblažena sa heksanom. Smeša je propuštena kroz kratak čep od silika gela eluiranjem sa heksanom da bi se uklonio difenil etar. Dodatno eluiranje sa EtOAc dalo je sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na silika gelu (15-40% EtOAc/heksan) da bi se dobio S-(7-fluoro-3-okso-indan-4-il)-N,N-dimetilkarbamotioat (18,0 g, 95%) kao čvrsta supstanca. LCMS ESI (+) m/z 254 (M+H).
[0225] Korak C: Priprema 4-fluoro-7-sulfanil-indan-1-ona: Mešana smeša S-(7-fluoro-3-oksoindan-4-il)-N,N-dimetilkarbamotioata (25,0 g, 98,7 mmol), 95% etanola (490 mL) i 3N NaOH (173 mL, 691 mmol) zagrevana je pod azotom na refluksu u trajanju od 30 minuta. Posle hlađenja, reakciona smeša je hlađena do 0°C upotrebom ledenog kupatila. 3N HCl je dodavan ukapavanjem da bi se podesila pH do 4-5. Većina metanola je isparavana pod sniženim pritiskom. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i sušena da bi se
1
dobio 4-fluoro-7-sulfanil-indan-1-on (17,0 g, 95%), koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0226] Korak D: Priprema 7-(difluorometilsulfanil)-4-fluoro-indan-1-ona: U mešani rastvor 4-fluoro-7-sulfanil-indan-1-ona (sirov iz koraka C, 17.0 g, 93.3 mmol) u acetonitrilu (490 mL) dodat je rastvor KOH (104,7 g, 1866 mmol) u vodi (490 mL). Reakciona smeša je prečišćena azotom i zatim hlađena do -78°C. Bromodifluorometil dietilfosfonat (33,2 mL, 187 mmol) je sav dodat odjednom. Dobijena smeša je ostavljena da se zagreva do temperature sredine i snažno mešana u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovane organske materije su isprane vodom i fiziološkim rastvorom, sušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovanei do sušenja. Ostatak je prečišćen propuštanjem kroz kratak čep od silika gela eluiranjem sa 10% EtOAc u heksanu da bi se dobio 7-(difluorometilsulfanil)-4-fluoro-indan-1-on (18,3 g, 84%), koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LCMS ESI (+) m/z 233 (M+H).
[0227] Korak E: Priprema 7-((difluorometil)sulfonil)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Natrijum perjodat (41,9 g, 196 mmol) je dodat sav odjednom u 7-(difluorometilsulfanil)-4-fluoro-indan-1-on (18,2 g, 78,4 mmol) i rutenijum (III) hlorid (0,41 g, 2,0 mmol) u acetonitrilu (392 mL) / ugljen tetrahloridu (392 mL) / vodi (392 mL). Reakciona smeša je mešana temperaturi sredine 5 časova. Čvrste supstance su uklonjene filtracijom kroz celit i isprane sa CH2Cl2. Organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2. Kombinovane organske materije su isprane fiziološkim rastvorom, sušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane in vacuo. Sirovi proizvod je propušten kroz kratak čep od silika gela eluiranjem sa 30% EtOAc/heksanom da bi se dobio 7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-on (18,8 g, 91%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (+) m/z 265 (M+H).
[0228] Korak F: Priprema (1R)-7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-ola: Posuda oblika kruške je napunjena sa 7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-onom (992 mg, 3,75 mmol), mravljom kiselinom (0,178 mL, 4,69 mmol), trietilaminom (0,576 mL, 4,13 mmol) i dihlorometanom (25 mL). Reakciona smeša je ponovo napunjena azotom. RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (48 mg, 0,08 mmol) je dodat u jednoj porciji, i reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine preko noći. Reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na silika gelu (5-20% EtOAc u heksanima) da bi se dobio (1R)-7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-ol (990 mg, 99%) kao čvrsta supstanca. Određeno je da je ee 98% preko<19>F NMR analize odgovarajućeg Mosher estra. LCMS ESI (+) m/z 267 (M+H); ESI (-) m/z 311 (M-H+46).
2
[0229] Korak G: Priprema (R)-4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola (Jedinjenje 1): Rastvor 3-hloro-5-fluoro-fenola (24 mg, 0,17 mmol) i (1R)-7-(difluorometilsulfonil)-4- fluoro-indan-1-ola (40 mg, 0,15 mmol) u NMP (1 mL) na temperaturi sredine je tretiran sa NaHCO3(37 mg, 0,45 mmol). Reakciona smeša je mešana na 90°C pod azotom u trajanju od 4 časa. Posle hlađenja, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, sušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću C18 reverzno-fazne “flash” hromatografije (Biotage Isolera One unit, C18 Flash 12+M kolona, 10-60% CH3CN/voda) da bi se dobilo Jedinjenje 1 (25 mg, 42%). Određeno je da je ee 98% preko<19>F NMR analize odgovarajućeg Mosher estra. LCMS ESI (+) m/z 393 (M+H); ESI (-) m/z 437, 439 (M-H+46); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, 1H), 7.00-6.89 (m, 3H), 6.73-6.71 (m, 1H), 6.35 (t, 1H), 5.66-5.65 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.30-2.24 (m, 1H).
Alternativna sinteza 4-fluoro-7-sulfanil-indan-1-ona:
[0230] Korak A: Rastvor (7-fluoro-3-okso-indan-4-il) trifluorometansulfonata (237,0 mg, 0,79 mmol) i Xantphos (50.6 mg, 0.09 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) prečišćen je azotom u trajanju od 3 min. Reakciona smeša je zatim tretirana sekvencijalno sa S-Kalijum tioacetatom (136,1 mg, 1,19 mmol) i Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijumom(0) (36,4 mg, 0,04 mmol) pod kontinuiranom strujom azota. Posuda je hermetički zatvorena u zagrevana do 100°C u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je filtrirana da bi se uklonile nerastvorljive supstance, pri čemu je CH2Cl2korišćen kao sredstvo za ispiranje. Filtrat je koncentrovan i prečišćavanje je postignuto hromatografijom na siliki upotrebom 10%-30% EtOAc/heksana da bi se dobio S-(7-fluoro-3-okso-indan-4-il) etantioat (99 mg, 0.44 mmol, 46% prinos). LCMS ESI (+) m/z 225 (M+H).
[0231] Korak B: U posudu sa okruglim dnom koja sadrži S-(7-fluoro-3-okso-indan-4-il) etantioat (99,0 mg, 0,4400 mmol) rastvoren u 4,4 mL degaziranog THF (poprskan azotom u trajanju od 5 min) dodat je amonijum hidroksid (620 µL, 4,45 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana u trajanju od 40 minuta pod atmosferom azota. TLC pokazuje potrošnju početnog materijala i LCMS identifikuje željeni proizvod. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se uklonio višak THF i zatim sipana u 1 mL 1 M NaOH i 15 mL vode i ispirana sa 2 x 20 mL CH2Cl2. Preostala vodena faza je zakišeljena sa 10 mL 1 M HCl i ekstrahovana sa 3 x 20 mL CH2Cl2. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni sa MgSO4, filtrirani i koncentrovani do sušenja. Proizvod je korišćen bez dodatnog prečišćavanja da bi se dobio 4-fluoro-7-sulfanil-indan-1-on (44 mg, 0.24 mmol, 55% prinos).
Referentni primer 2
[0232]
[0233] (R)-7-((Difluorometil)sulfolyl)-4-(3,5-difluorofenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 2): Pripremljen slično kao što je opisano u Referentnom primeru 1 upotrebom 3,5-difluoro-fenola umesto 3-hloro-5-fluoro-fenola u Koraku G. LCMS ESI (+) m/z 377 (M+H); ESI (-) m/z 421 (M-H+46); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.73-6.68 (m, 1H), 6.62-6.61 (m, 2H), 6.36 (t, 1H), 5.66-5.65 (m, 1H), 3.22-3.10 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.29-2.24 (m, 1H).
Referentni primer 3
[0234]
[0235] (R)-4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 3): Pripremljen slično kao što je opisano u Referentnom primeru 1 upotrebom 5-hloropiridin-3-ola umesto 3-hloro-5-fluoro-fenola u Koraku G. LCMS ESI (+) m/z 376, 378 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.44-7.43 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.36 (t, 1H), 5.67-5.66 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 2H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.51-2.42 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H).
Referentni primer 4
[0236]
[0237] (R)-5-((7-((Difluorometil)sulfonil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril (Jedinjenje 4): Pripremljen slično kao što je opisano u Referentnom primeru 1 upotrebom 5-hidroksinikotinonitrila umesto 3-hloro-5-fluorofenola u Koraku G. LCMS ESI (+) m/z 367 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.86
4
(d, 1H), 7.65-7.64 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.38 (t, 1H), 5.71-5.65 (m, 1H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.37-2.24 (m, 1H).
Referentni primer 5
[0238]
[0239] (R)-7-((difluorometil)sulfonil)-4-(5-fluoropiridin-3-il)oksi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 5): Pripremljen slično kao što je opisano u Referentnom primeru 1 upotrebom 5-fluoropiridin-3-ola umesto 3-hloro-5-fluoro-fenola u Koraku G. LCMS ESI (+) m/z 360 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.41 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.37 (t, 1H), 5.70-5.60 (m, 1H), 3.23-3.18 (m, 2H), 2.99-2.97 (m, 1H), 2.54-2.40 (m, 1H), 2.34-2.22 (m, 1H).
Referentni primer 6
[0240]
[0241] (R)-7-((difluorometil)sulfonil)-4-(3-fluoro-5-metoksifenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 6): Pripremljen slično kao što je opisano u Referentnom primeru 1 upotrebom 3-fluoro-5-metoksifenola umesto 3-hloro-5-fluorofenola u Koraku G. LCMS ESI (-) m/z 433 (M-H+46); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.54-6.50 (m, 1H), 6.42-6.38 (m, 2H), 6.39 (t, 1H), 5.67-5.63 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.23-3.15 (m, 2H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H).
Referentni primer 7
[0242]
Jedinjenje 7a Jedinjenje 7b
[0243] Korak A: Priprema 7-((difluorometil)sulfonil)-4-fluoro-3-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola: U rastvor 7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-3-metil-indan-1-ona (55 mg, 0,2 mmol, pripremljen slično kao što je opisano u Referentnom primeru 1 upotrebom 4-fluoro-7-hidroksi-3-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona umesto 4-fluoro-7-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona u Koraku A) u metanolu (5 mL) na sobnoj temperaturi dodat je natrijum borohidrid (15 mg, 0,4 mmol) u porcijama. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi sve dok početni materijal nije nestao, što je utvrđeno pomoću TLC analize. Reakciona smeša je razblažena fiziološkim rastvorom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani ekstrakt je sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0244] Korak B: Smeša 7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-3-metil-indan-1-ola (55 mg, 0,2 mmol, sirov iz koraka A), 3-hloro-5-fluoro-fenola (57 mg, 0.39 mmol) i cezijum bikarbonata (76 mg, 0,39 mmol) u 1-metil-2-piridonu (2 mL) zagrevana je pod N2na 90°C u trajanju od 1 časa. LCMS je pokazala prisustvo proizvoda i početnog materijala u reakcionoj smeši. Posuda je ponovo hermetički zatvorena i zagrevana na 100°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena fiziološkim rastvorom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje pomoću preparativne TLC sa EtOAc/heksanom (10%), praćeno reverzno-fazno, hromatografijom na koloni sa vodom /acetonitrilom (10% do 90%) dalo je racemsko Jedinjenje 7a (2.4 mg, 3% iz Koraka A) i racemsko Jedinjenje 7b (0.7 mg, 1% iz Koraka A). LCMS ESI (+) m/z 254 (M+H). Karakterizacija za 7a: LCMS ESI (+) m/z 429, 431 (M+Na); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 2H), 6.75-6.71 (m, 1H), 6.34 (t, 1H), 5.58-5.53 (m, 1H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.22 (d, 1H), 2.66-2.59 (m, 1), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.46 (d, 3H).
Karakterizacija za 7b: LCMS ESI (+) m/z 429, 431 (M+Na); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.89-6.88 (m, 1H), 6.73-6.69 (m, 1H), 6.38 (t, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.25 (d, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.36 (d, 3H).
Referentni primer 8
[0245]
[0246] Korak A: Priprema 7-((difluorometil)sulfonil)-4-fluoro-2,3-dihidrospiro[inden-1,2’-[1,3]dioksolanela (Jedinjenje 8): Smeša 7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-ona (114 mg, 0,43 mmol), etilen glikola (4 mL, 0,43 mmol), monohidrata p-toluensulfonske kiseline (4 mg, 0,02 mmol) i toluena (20 mL) je refluksovana sa azotropnim uklanjanjem H2O upotrebom Dean-Stark zamke. Reakcija je praćena pomoću LCMS i dva puta je dodat etilen glikol (4 mL svaki put). Posle refluksovanja od oko 6 časova, LCMS je pokazala oko 50% konverzije. Smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću C18 reverzno-fazne “flash” hromatografije (Biotage Isolera One jedinica, 10-50% CH3CN/voda) da bi se dobilo nepotpuno razdvajanje početnog materijala i proizvoda. Frakcije koje sadrže početni materijal i proizvod su kombinovani i korišćeni u sledećem koraku. LCMS ESI (+) m/z 309 (M+H).
[0247] Korak B: Priprema 4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2’-[1,3]dioksolanela. Pripremljen analogno koraku B Referentnog primera 7 upotrebom 7-((difluorometil)sulfonil)-4-fluoro-2,3-dihidrospiro[inden-1,2’-[1,3]dioksolana] umesto 7-((difluorometil)sulfonil)-4-fluoro-3-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola. LCMS ESI (+) m/z 435/437 (M+H).
[0248] Korak C: Priprema 4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7-(difluorometilsulfonil)indan-1-ona: U rastvor 4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2’-[1,3]dioksolana] (5 mg, 0,012 mmol) u acetonu (1 mL) na sobnoj temperaturi dodat je piridinijum p-toluensulfonat (PPTS, 3 mala kristala) i voda (0,2 mL). Reakcija je zagrevana na 85°C u zatvorenoj epruveti u trajanju od 1 časa. LCMS je pokazala čistu reakciju sa oko 1:1 smešom proizvoda:početnog materijala. Dodata je nova količina 4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2’-[1,3]dioksolana] (45 mg) u acetonu (3 mL), a zatim PPTS (20 mg, 0,08 mmol) i voda (0,3 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 90°C u trajanju od 4 časa, koncentrovana i prečišćena pomoću C18 reverzno-fazne “flash” hromatografije (Biotage Isolera One jedinica, 10-90% CH3CN/voda) da bi se dobio 4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7-(difluorometilsulfonil)indan-1-on (42 mg, 0,11 mmol, 94% prinos). LCMS ESI (+) m/z 391/393 (M+H).
[0249] Korak D: Priprema (E, Z)-N-butil-4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imina: Smeša 4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7-(difluorometilsulfonil) indan-1-ona (42 mg, 0,11 mmol), 4 Å molekularnih sita (300 mg, 0,11 mmol), trifluorosirćetne kiseline (5 kapi) i butan-1-amina (840 mg, 11,5 mmol) u benzenu (1,2 mL) je zagrevana pod azotom u zatvorenoj epruveti na 80°C u trajanju od 2 časa. Reakcija nije završena što je utvrđeno pomoću<1>HNMR analize. Reakciona smeša je prebačena u posudu sa okruglim dnom. Dodata je nova količina benzena (20 mL) i butan-1-amina (0,5 mL). Reakciona smeša je refluksovana sa azeotropnim uklanjanjem vode upotrebom Dean-Stark hvataljke. Posle jednog časa, dodata je nova količina benzena (10 mL) i butan-1-amina (0,5 mL). Postupak je ponovoljen još jednom. Posle refluksovanja dva dodatna časa, reakciona smeša je koncentrovana i zatim zatvorena u tbutil etil etru. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i zatim fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi imin (E, Z)-N-butil-4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imin je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0250] Korak E: Priprema 4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7-(difluorometilsulfonil)-2,2-difluoroindan-1-ona: Smeša (E, Z)-N-butil-4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7-(difluorometilsulfonil)indan-1-imina (48 mg, 0,11 mmol, sirov iz koraka D), natrijum sulfata (200 mg, 0,11 mmol) i Selectfluor® (95 mg, 0,27 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (10 mL) je zagrevana na 85°C pod N2u trajanju od 4 časa. Pošto je reakciona smeša hlađena do sobne temperature, dodata je HCl (37%, 1 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta i koncentrovana. Ostatak je razblažen sa EtOAc, ispran zasićenim NaHCO3i fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LCMS ESI (+) m/z 444/446 (M+NH4).
[0251] Korak F: Priprema 4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7-(difluorometilsulfonil)-2,2-difluoroindan-1-ola (Jedinjenje 8): U rastvor 4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7-(difluorometilsulfonil)-2,2-difluoro-indan-1-ona (sirov iz Koraka E) u metanolu (4 mL) dodat je natrijum borohidrid (100 mg, 2,64 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta. Reakciona smeša je sipana u fiziološki rastvor, ekstrahovana sa EtOAc, sušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen dva puta pomoću preparativne TLC sa EtOAc/heksanom (15%) da bi se dobilo Jedinjenje 8 (14 mg, 30% iz Koraka E). LCMS ESI (+) m/z 429, 431 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.94-6.92 (m, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 6.42 (t, 1H), 5.50 (d, 1H), 3.61-3.43 (m, 2H), 3.24 (s, 1H).
Referentni primer 9
[0253] 7-(difluorometilsulfonil)-4-(3,5-difluorofenoksi)-2,2-difluoro-indan-1-ol (Jedinjenje 9): Pripremljen analogno postupku za Jedinjenje 8 u Referentnom primeru 8. LCMS ESI (+) m/z 413 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.80-6.73 (m, 1H), 6.70-6.63 (m, 2H), 6.43 (t, 1H), 5.50 (m, 1H), 3.60-3.43 (m, 2H), 3.30 (d, 1H).
Referentni primer 10
[0254]
7-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-4-(difluorometilsulfonil)indan-1-ol (Jedinjenje 10)
[0255] Korak A: Priprema 4-bromo-7-(3-hloro-5-fluoro-ohenoksi)indan-1-ona: Smeša 4-bromo-7-fluoro-indan-1-ona (50 mg, 0,22 mmol), 3-hloro-5-fluoro-fenola (48 mg, 0,33 mmol) i cezijum bikarbonata (50,8 mg, 0,26 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (1,5 mL) je zagrevana na 100°C u trajanju od 2 časa. LCMS je pokazala oko 40% konverziju. Reakciona smeša je zagrevana još 2 časa na 110°C i direktno prečišćena pomoću C18 reverzno-fazne “flash” hromatografije (Biotage Isolera One jedinica, 10-80% CH3CN/voda) da bi se dobio 4-bromo-7-(3-hloro-5-fluorofenoksi)indan-1-on (27 mg, 0.08 mmol, 35% prinos). LCMS ESI (+) m/z 355, 357, 359 (M+H).
[0256] Korak B: Priprema S-[7-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-1-okso-indan-4-il] etantioata: Smeša 4-bromo-7-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)indan-1-ona (22 mg, 0,06 mmol), Pd2(dba)3(2,8 mg), xantphos (3,58 mg, 0,01 mmol) i S-kalijum tioacetata (17,7 mg, 0,15 mmol) zagrevana je u mikrotalasnom reaktoru na 150°C pod N2u trajanju od 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena pomoću “flash” hromatografije sa EtOAc/heksanom (0% do 30%) da bi se dobio S-[7-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-1-okso-indan-4-il] etantioat (8,3 mg, 0,02 mmol, 38% prinos). LCMS ESI (+) m/z 351, 353 (M+H).
[0257] Korak C: Priprema 7-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-4-sulfanil-indan-1-ona: U rastvor S-[7-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-1-okso-indan-4-il] etantioata (8,3 mg, 0,02 mmol) u tetrahidrofuranu (6 mL) na sobnoj temperaturi pod azotom dodat je amonijum hidroksid (0,2 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1,5 čas i zatim koncentrovana. Ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran sa 1 N HCl, sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LCMS ESI (-) m/z 307, 309 (M-H).
[0258] Korak D: Priprema 7-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-4-(difluorometilsulfanil)indan-1-ona: U smešu KOH (13.27 mg, 0.24 mmol) i 7-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-4-sulfanil-indan-1-ona (7,3 mg, 0,02 mmol) u smeši vode (0,4 mL) i acetonitrila (1,5 mL) na -5°C dodat je bromodifluorometil dietilfosfonat (0,01 mL, 0,07 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa, razblažena fiziološkim rastvorom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni sa EtOAc/heksanom (0% do 40%) da bi se dobio 7-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-(difluorometilsulfanil)indan-1-on (3,5 mg, 0,01 mmol, 41% prinos). LCMS ESI (+) m/z 359, 361 (M+H).
[0259] Korak E: Priprema 7-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-4-(difluorometilsulfonil)indan-1-ona: Smeša 7-(3- hloro-5-fluoro-fenoksi)-4-(difluorometilsulfanil)indan-1-ona (3.5 mg, 0.01 mmol), rutenijum trihlorida (0,1 mg) i natrijum perjodata (6,3 mg, 0,03 mmol) u smeši acetonitrila (1 mL), ugljen tetrahlorida (1 mL) i vode (2 mL) mešana je na sobnoj temperaturi 3 časa. Reakciona smeša je razblažena fiziološkim rastvorom, ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni sa EtOAc/heksanom (0% do 60%) da bi se dobio 7-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-(difluorometilsulfanil)indan-1-on (3,5 mg, 0,01 mmol, kvant.). LCMS ESI (+) m/z 391, 393 (M+H).
[0260] Korak F: Priprema 7-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-4-(difluorometilsulfonil)indan-1-ola (Jedinjenje 10): U rastvor 7-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-4-(difluorometilsulfonil)indan-1-ona (4 mg, 0,01 mmol) u metanolu (1 mL) na sobnoj temperaturi dodat je natrijum borohidrid (10 mg, 0,26 mmol) u porcijama. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta i direktno prečišćena pomoću preparativne TLC sa EtOAc/heksanom (35%) da bi se dobilo Jedinjenje 10 (2,8 mg, 0,007 mmol, 70% prinos). LCMS ESI (+) m/z 375, 377 (M-OH).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.85 (d, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.97-6.95 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 2H), 6.18 (t, 1H), 5.58-5.53 (m, 1H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.34-3.26 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.31 (d, 1H), 2.21-2.13(m, 1H).
Referentni primer 11
[0261]
[0262] 3-[7-(difluorometilsulfonil)-2,2-difluoro-1-hidroksi-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (Jedinjenje 11): Pripremljen analogno postupku za Jedinjenje 8. LCMS ESI (+) m/z 437 (M+NH4); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94 (d, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.43 (t, 1H), 5.51 (d, 1H), 3.60-3.43 (m, 2H), 3.30 (br s, 1H).
Referentni primer 12
[0263]
[0264] 1-alil-7-(difluorometilsulfonil)-4-(3,5-difluorofenoksi)-2,2-difluoro-indan-1-ol (Jedinjenje 12): Smeša 7-(difluorometilsulfonil)-4-(3,5-difluorofenoksi)-2,2-difluoro-indan-1-ona (pripremljen analogno postupcima u Referentnom primeru 8, 24 mg, 0,06 mmol), 3-jodoprop-1-ena (0,05 mL, 0,58 mmol) i indijuma (67 mg, 0,58 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa 1:1 vodom/fiziološkim rastvorom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni sa EtOAc/heksanom (30%) da bi se dobilo Jedinjenje 12 (9.7 mg, 0,02 mmol, 37% prinos). LCMS ESI (-) m/z 451 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.82-6.55 (m, 4H), 5.76-5.64 (m, 1H), 5.35-5.26 (m, 2H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.31-3.18 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 2H).
Referentni primer 13
[0265]
1
[0266] 3-[7-(difluorometilsulfonil)-2,2-difluoro-1-hidroksi-1-metil-indan-4-il]oksi-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 13): U rastvor 3-[7-(difluorometilsulfonil)-2,2-difluoro-1-okso-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitrila (4,8 mg, 0,01 mmol) u tetrahidrofuranu (4 mL) na sobnoj temperaturi dodat je dimetilcink (0,01 mL, 0,01 mmol). Reakcija je zagrevana do 80°C u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je direktno prečišćena pomoću preparativne TLC sa EtOAc/heksanom (30%) da bi se dobilo Jedinjenje 13 (2,1 mg, 0,005 mmol, 42% prinos). LCMS ESI (+) m/z 451 (M+NH4); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.0 (d, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.62 (m, 1H), 3.58-3.49 (m, 2H), 3.34-3.20 (m, 1H), 1.84-1.82 (m, 3H).
Referentni primer 14
[0267]
2-[7-(3,5-difluorofenoksi)-3-hidroksi-indan-4-il]sulfonilacetonitril (Jedinjenje 14)
[0268] Korak A: Priprema 2-(7-fluoro-3-okso-indan-4-il)sulfanilacetonitrila: Smeša 4-fluoro-7-sulfanil-indan-1-ona (pripremljen od 1 g S-(7-fluoro-3-okso-indan-4-il)-N,N-dimetilkarbamotioata prema Koraku C Referentnog Primera 1), natrijum karbonata (1 g, 9,43 mmol) i bromoacetonitrila (719,7 mg, 6 mmol) je zagrevana na 60°C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni sa EtOAc/heksanom (0% do 30%) da bi se dobilo 980 mg 2-(7-fluoro-3-okso-indan-4-il)sulfanilacetonitrila kao braon čvrsta supstanca (kvant. prinos).
[0269] Koraci B-F: 2-[7-(3,5-Difluorofenoksi)-3-hidroksi-indan-4-il]sulfonilacetonitril (Jedinjenje 14) je pripremljen analogno postupcima u Referentnom primeru 1. LCMS ESI (-) m/z 364 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.9 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.73-6.67 (m 1H),
2
6.64-6.58 (m, 1H), 5.83-5.79 (m, 1H), 6.57-6.53 (m, 1H), 4.22 (d, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H).
Referentni primer 15
[0270]
3-[(1S)-7-(difluorometilsulfonil)-2,2-difluoro-1-hidroksi-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (Jedinjenje 15)
[0271] Korak A: Priprema 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2’-[1,3]dioksolan]-4-il)oksi)-5- fluorobenzonitrila: Smeša 3-fluoro-5-hidroksi-benzonitrila (1.33 g, 9.7 mmol), 7’-(difluorometilsulfonil)-4’-fluorospiro[1,3-dioksolan-2,1’-indana] (1,0 g, 3,24 mmol) i cezijum bikarbonata (1,26 g, 6,5 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (1,8 mL) zagrevana je pod N2na 110°C (mikrotalasni reaktor) u trajanju od 1 časa i 5 minuta. Reakcija je ponovljena deset puta. Reakcione smeše su kombinovane, razblažene sa EtOAc i isprane dva puta sa 1 N NaOH. Kombinovani vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. EtOAc ekstrakti su kombinovani i isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani do oko 100 mL da bi se dobila suspenzija. Suspenzija je filtrirana da bi se dobio 3-((7-((difluorometil)sulfonil)- 2,3-dihidrospiro[inden-1,2’-[1,3]dioksolan]-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril kao prljavo bela čvrsta supstanca (6,25 g). Filtrat je razblažen sa EtOAc, ispran fiziološkim rastvorom (3X), sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni na silika gelu sa EtOAc/heksanom (0% do 40%) da bi se dobio dodatni 3-((7-((difluorometil) sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidrospiro[inden-1,2’-[1,3]dioksolan]-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (3,3 g, 69% kombinovani prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (+) m/z 426 (M+H).
[0272] Korak B: Priprema 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila: Smeša 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2’-[1,3]dioksolan]-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (10.9 g, 25.6 mmol) i PPTS (667 mg, 2,66 mmol) u acetonu (100 mL)/vodi (15 mL) je zagrevana na 82°C u trajanju od 5 časova i zatim na 75°C preko noći. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, koncentrovana pod sniženim pritiskom, razblažena sa EtOAc, isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, sušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je filtriran i ispran vodom. Dobijena čvrsta supstanca je kratko sušena pod vakuumom na 50°C i zatim triturisana sa EtOAc/heksanom da bi se dobio 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (8 g). „Flash“ hromatografija na koloni ishodne tečnosti na silika gelu sa EtOAc/heksanom (0% do 80%) dala je dodatni 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (1,3 g, kombinovan 9,3 g, kvant. prinos). LCMS ESI (+) m/z 382 (M+H).
[0273] Korak C: Priprema (E, Z)-3-((1-(butilimino)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila: Smeša 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (1,42 g, 3,72 mmol), butilamina (6,0 mL) i 5 kapi trifluorosirćetne kiseline (~ 0,1 mL) u benzenu (40 mL) je refluksovana preko noći sa uklanjanjem vode upotrebom Dean-Stark hvataljke. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, razblažena metil terc-butil etrom, isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0274] Korak D: Priprema 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila: Smeša (E,Z)-3-((1-(butilimino)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (1,29 g, 3 mmol, sirov iz koraka C), Selectfluor®(2,62 g, 7,4 mmol) i natrijum sulfata (4 g, 28,2 mmol) pod N2je zagrevana na 82°C u trajanju od 4 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, dodata je koncentrovana HCl (37%, 3 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa metil t-butil etrom, ispran sa upola zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i zatim fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, filtriran i triturisan sa EtOAc/heksanom da bi se dobio 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-1-okso-2,3- dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril kao prljavo bela čvrsta supstanca (0,5 g). Ishodna tečnost je prečišćena pomoću “flash” hromatografije na koloni sa EtOAc/heksanom (5% do 40%) da bi se dobio dodatni 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (0.13 g, 51% kombinovani prinos). LCMS ESI (+) m/z 418 (M+H) i 435 (M+NH4).
[0275] Korak E: Priprema (S)-3-((7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (Jedinjenje 15): Ledeno hladan rastvor RuCl(pcimena)[(R,R)-Ts-DPEN] (0,6 mg) u dihlorometanu (0,2 mL) dodat je pomoću šprica pod azotom u ledeno hladan rastvor 3-[7-(difluorometilsulfonil)-2,2- difluoro-1-okso-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitrila (28 mg, 0,07 mmol), trietilamina (18,7 µL, 0,13 mmol) i mravlje kiseline (7,6 µL, 0,2 mmol) u dihlorometanu (0.5 mL) i zatim postavljen u frižider na 4°C preko noći. Reakciona smeša je direktno prečišćena na preparativnoj TLC sa EtOAc/heksanom (40%) da bi
4
se dobilo Jedinjenje 15 (23.4 mg, 0,06 mmol, 83% prinos). Određeno je da je ee veći od 95% pomoću<19>F NMR analize odgovarajućeg Mosher estra. LCMS ESI (+) m/z 420 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94 (d, 1H), 7.33-6.98 (m, 4H), 6.44 (t, 1H), 5.51 (d, 1H), 3.61-3.45 (m, 2H).
Referentni primer 16
[0276]
[0277] (S)-4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 16): Pripremljen slično kao što je opisano u Referentnom primeru 1 upotrebom RuCl(p-cimena)[(S,S)-Ts-DPEN] umesto RuCl(p-cimena)[(R,R)-Ts-DPEN] u Koraku F. Određeno je da je e.e. 96% pomoću<19>F NMR analize odgovarajućeg Mosher estra. LCMS ESI (+) m/z 393 (M+H); ESI (-) m/z 437/439 (M-H+46); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.89-6.88 (m, 1H), 6.74-6.71 (m, 1H), 6.35 (t, 1H), 5.67-5.65 (m, 1H), 3.21-3.13 (m, 2H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H).
Referentni primer 17
[0278]
4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 17)
[0279] Korak A: Priprema 7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-ola: U mešani rastvor 7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-ona (110 mg, 0,42 mmol) u metanolu (4 mL) dodat je natrijum borohidrid (24 mg, 0,62 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 1 časa. Ukapavanjem je dodavan zasićeni vodeni rastvor NH4Cl. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, sušeni i koncentrovani in vacuo da bi se dobio 7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoroindan-1-ol (100 mg, 90%), koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LCMS ESI (+) m/z 267 (M+H); ESI (-) m/z 311 (M-H+46).
[0280] Korak B: Priprema 4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola (Jedinjenje 17): Pripremljen slično kao što je opisano u Referentnom primeru 1 Korak G upotrebom 7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-ola umesto (1R)-7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-ola. LCMS ESI (+) m/z 393 (M+H); ESI (-) m/z 437, 439 (M-H+46).
Referentni primer 18
[0281]
[0282] 4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (Jedinjenje 18): U mešani rastvor 4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7-(difluorometilsulfonil)indan-1-ola Jedinjenje 17 (23 mg, 0,06 mmol) u dihlorometanu (1 mL) dodat je Dess-Martin perjodinan (37 mg, 0,09 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, sušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na silika gelu (5-20% EtOAc u heksanu) da bi se dobilo Jedinjenje 18 (20 mg, 87%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (+) m/z 391, 393 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.15 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 3.23-3.20 (m, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H).
Referentni primer 19
[0283]
7-((difluorometil)sulfonil)-4-(3,5-difluorofenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amin (Jedinjenje 19)
[0284] Korak A: Priprema 7-((difluorometil)sulfonil)-4-(3,5-difluorofenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Pripremljen kao što je opisano u Referentnom primeru 18 upotrebom (R)-7-((difluorometil)sulfonil)-4-(3,5-difluorofenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola (Jedinjenje 2) umesto 4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7-(difluorometilsulfonil)indan-1-ola (Jedinjenje 17). LCMS ESI (+) m/z 375 (M+H).
[0285] Korak B: Priprema 7-((difluorometil)sulfonil)-4-(3,5-difluorofenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (Jedinjenje 19): Smeša 7-((difluorometil)sulfonil)-4-(3,5-difluorofenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (25 mg, 0,07 mmol) i NH4OAc (51 mg, 0,67 mmol) u i-PrOH (0,77 mL) je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 1 časa. Dodat je NaBH3CN (17 mg, 0.27 mmol). Smeša je zagrevana na refluksu u trajanju od 1 časa. Posle hlađenja, reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na silika gelu (2-12% MeOH u dihlorometanu) da bi se dobilo Jedinjenje 19, koje je prevedeno u HCl so tretmanom sa 4N HCl u dioksanu (4 mg, 16% prinos). LCMS ESI (+) m/z 376 (M+H).1H NMR za slobodnu bazu (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.72-6.67 (m, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.63-6.59 (m, 2H), 4.96-4.94 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.51-2.41 (m, 1H), 2.30-2.00 (m, 3H).
Referentni primer 20
[0286]
[0287] 4-((Difluorometil)sulfonil)-7-(3,5-difluorofenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden (Jedinjenje 20): U smešu ((1R)-7-(difluorometilsulfonil)-4-(3,5-difluorofenoksi)indan-1-ola (Jedinjenje 2) (25 mg, 0,07 mmol), trietilsilana (0,13 mL, 0,80 mmol) i EtOH (0,7 mL) dodat je Pd(OH)2/C (20% koncentracija na uglju, 5 mg). Reakciona smeša je zagrevana na refluksu preko noći. Posle hlađenja, reakciona smeša je filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću C18 reverzno-fazne “flash” hromatografije (Biotage Isolera One jedinica, C18 Flash 12+M kolona, 30-95% CH3CN/voda) da bi se dobilo Jedinjenje 20 (10 mg, 42%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (+) m/z 361 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.76 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 6.60-6.55 (m, 2H), 6.18 (t, 1H), 3.37 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.20-2.17 (m, 2H).
Referentni primer 21
[0288]
[0289] 4-((Difluorometil)sulfonil)-7-(3,5-difluorofenoksi)-1H-inden (Jedinjenje 21): Smeša 7-(difluorometilsulfonil)- 4-(3,5-difluorofenoksi)indan-1-ola (60 mg, 0,16 mmol), monohidrata ptoluensulfonske kiseline (9,1 mg, 0,05 mmol) i toluena (1,6 mL) je zagrevana na 100°C u trajanju od 5 časova. Posle hlađenja, reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću C18 reverzno-fazne “flash” hromatografije (Biotage Isolera One jedinica, C18 Flash 12+M kolona, 20-60% CH3CN/voda) da bi se dobilo Jedinjenje 21 (50 mg, 88% prinos) kao čvrsta supstanca. LCMS ESI (+) m/z 359 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (d, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 2H), 6.71-6.60 (m, 3H), 6.22 (t, 1H), 3.49-3.48 (m, 1H).
Referentni primer 22
[0290]
4-((Difluorometil)sulfonil)-7-(3,5-difluorofenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol (Jedinjenje 22)
[0291] Korak A: Priprema 2-((difluorometil)sulfonil)-5-(3,5-difluorofenoksi)-1a,6a-dihidro-6H-indeno[1,2-b]oksirena: U mešani rastvor 4-(difluorometilsulfonil)-7-(3,5-difluorofenoksi)-1H-indena (Jedinjenje 21) (30 mg, 0,08 mmol) u dihlorometanu (0,4 mL) dodata je 3-hloroperbenzojeva kiselina (38 mg, 0,17 mmol). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 40 časova na temperaturi sredine. Reakciona smeša je zatim razblažena dihlorometanom, isprana sa 20% natrijum karbonatom, sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (15% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 2-((difluorometil)sulfonil)-5-(3,5-difluorofenoksi)-1a,6adihidro-6H-indeno[1,2-b]oksiren (24 mg, 77%). LCMS ESI (-) m/z 357 (M-H-16).
[0292] Korak B: Priprema 4-((difluorometil)sulfonil)-7-(3,5-difluorofenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ola (Jedinjenje 22): U mešani rastvor 2-((difluorometil)sulfonil)-5-(3,5-difluorofenoksi)-1a,6a-dihidro-6H-indeno[1,2-b]oksirena (24 mg, 0,06 mmol) u 1,2-dihloroetanu (0,6 mL) dodat je dijodocink (31 mg, 0,1 mmol) i natrijum cijanoborohidrid (8,1 mg, 0,13 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa u trajanju od 16 časova. Posle hlađenja, reakcija je ugašena dodavanjem 1N HCl. Smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na silika gelu (10-30% EtOAc u heksanu) da bi se dobilo Jedinjenje 22 (7 mg, 29%). LCMS ESI (-) m/z 421 (M-H+46); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.72-6.66 (m, 1H), 6.64-6.57 (m, 2H), 6.19 (t, 1H), 4.85-4.81 (m, 1H), 3.60-3.44 (m, 3H), 3.21-2.99 (m, 2H).
Referentni primer 23
[0293]
[0294] cis-(6)7-((Difluorometil)sulfonil)-4-(3,5-difluorofenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-1,2-diol (Jedinjenje 23): Dva diola su izolovana kao smeša dva diastereomera iz Referentnog primera 22 Korak B dodatnim eluiranjem kolone silika gela sa 50% EtOAc u heksanu. Smeša je dodatno prečišćena pomoću C18 reverzno-fazne „flash“ hromatografije (Biotage Isolera One jedinica, C18 Flash 12+M kolona, 20-50% CH3CN/voda) da bi se dobilo Jedinjenje 23 (4 mg, 16%) kao čvrsta supstanca. LCMS ESI (-) m/z 437 (M-H+46);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.74-6.69 (m, 1H), 6.64-6.62 (m, 2H), 6.36 (t, 1H), 5.37 (brs, 1H), 4.65-4.63 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 2H), 2.92-2.88 (m, 1H).
Referentni primer 24
[0295]
(7-((Difluorometil)sulfonil)-4-(3,5-difluorofenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metanol (Jedinjenje 24)
[0296] Korak A: Priprema 7-((difluorometil)tio)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-karbaldehida: Litijum bis(trimetilsilil)amid (1,0 M rastvor u THF, 0,32 mL, 0,32 mmol) je dodat ukapavanjem u mešanu suspenziju (metoksi metil)trifenilfosfonijum hlorida (103 mg, 0,30 mmol) u suvom THF (1 mL) na 0°C pod azotom. Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1 časa. Ukapavanjem je dodavan rastvor 7-(difluorometilsulfanil)-4-fluoro-indan-1-ona (50 mg, 0,22 mmol) u THF (1 mL). Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1 časa i na temperaturi sredine preko noći. Dodata je voda i smeša je podeljena između EtOAc i fiziološkim rastvorom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni i koncentrovani. Sirovi proizvod je rastvoren u tetrahidrofuranu (2 mL). Dodata je koncentrovana HCl (0,11 mL). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 4 časa i zatim ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na silika gelu (10-50% EtOAc/heksan) da bi se dobio 7-((difluorometil)tio)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-karbaldehid (24 mg, 45%). LCMS ESI (-) m/z 245 (M-H).
[0297] Korak B: Priprema (7-((difluorometil)tio)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metanola: U mešani rastvor 7-((difluorometil)tio)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-karbaldehida (24 mg, 0,10 mmol) u MeOH (1 mL) dodat je natrijum borohidrid (5,5 mg, 0,15 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 30 minuta. Voda je dodata ukapavanjem da bi se ugasila reakcija. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, sušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na silika gelu (10-50% EtOAc/heksan) da bi se dobio (7-((difluorometil)tio)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metanol (17 mg, 70% prinos). LCMS ESI (-) m/z 247 (M-H).
[0298] Korak C: Priprema (7-((difluorometil)sulfonil)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metanola: U mešani rastvor (7-((difluorometil)tio)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metanola (17 mg, 0,07 mmol) u dihlorometanu (0,7 mL) dodata je 3-hloroperbenzojeva kiselina (35 mg, 0,21 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine preko noći. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3i zasićenog vodenog rastvora Na2S2O3i zatim ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, sušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na silika gelu (10-30% EtOAc/heksan) da bi se dobio (7-((difluorometil)sulfonil)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metanol (14 mg, 73%). LCMS ESI (+) m/z 281 (M+H).
[0299] Korak D: Priprema (7-((difluorometil)sulfonil)-4-(3,5-difluorofenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metanola (Jedinjenje 24): Pripremljen slično kao što je opisano u Referentnom primeru 1 Korak G upotrebom (7-((difluorometil)sulfonil)- 4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metanola umesto (1R)-7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-ola. LCMS ESI (+) 391 m/z (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.71-6.65 (m, 1H), 6.62-6.36 (m, 2H), 6.23 (t, 1H), 3.94-3.71 (m, 3H), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.40-2.22 (m, 2H).
Referentni primer 25
[0300]
(S)-4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 25)
[0301] Korak A: Priprema 3-hloro-5-((7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2’-[1,3]dioksolan]-4-il)oksi)piridina: 7-((Difluorometil)sulfonil)-4-fluoro-2,3-dihidrospiro[inden-1,2’-[1,3]dioksolan] (3,0 g, 9,7 mmol) je kombinovan sa 5-hloropiridin-3-olom (1,89 g, 14,6 mmol) i natrijum bikarbonatom (2,45 g, 29,2 mmol), zatim su čvsrte supstance suspendovane u N-metilpirolidinonu (28,5 mL). Smeša je zagrevana do 90°C u trajanju od 14 časova, zatim je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 34 časa. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i vodom i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ispran etil acetatom i kombinovani organski slojevi su isprani pet puta vodom, zasićenim NaCl, sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo do čvrste supstance krem boje (4,36 g). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 418, 420.
[0302] Korak B: Priprema 4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: 3-Hloro-5-((7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2’-
1
[1,3]dioksolan]-4-il)oksi)piridin (5.07 g, 12,1 mmol) je rastvoren u 6:1 acetonu/vodi (100 mL) i tretiran piridinijum p-toluensulfonatom (304 mg, 1,21 mmol). Smeša je zagrevana do 82°C u trajanju od 22 časa, zatim mešana na temperaturi sredine u trajanju od 38 časova. Reakciona smeša je tretirana dodatnim piridinijum p-toluensulfonatom (304 mg, 1,21 mmol) i ponovo zagrevana do 90°C u trajanju od 24 časa. Reakcija je hlađena i koncentrovana in vacuo. Preostali vodeni sloj je tretiran zasićenim NaHCO3i etil acetatom, zatim je odvojen. Vodeni sloj je ispran etil acetatom i kombinovane organske materije su isprane zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, sušene preko Na2SO4i koncentrovane in vacuo do braonkaste čvrste supstance (4,25 g). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 374, 376.
[0303] Korak C: Priprema N-butil-4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imina: 4-((5-Hloropiridin-3-il)oksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (4,25 g, 11,4 mmol) je suspendovan u benzenu (250 mL) i tretiran butilaminom (45 mL, 454 mmol) i trifluorosirćetnom kiselinom (0,44 mL, 5,7 mmol). Reakciona posuda je zagrevana kroz Dean-Stark zamku uz praćenje reakcije pomoću<1>H NMR. Posle 3.5 časa, reakciona smeša je hlađena i koncentrovana in vacuo, zatim je ostatak ponovo rastvoren u MTBE i vodi. Posle odvajanja, organski sloj je ispran tri puta vodom, zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo do braonkaste čvrste supstance (4,8 g).
[0304] Korak D: Priprema 4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: N-Butil-4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imin (4,8 g, 11,2 mmol) je rastvoren u suvom acetonitrilu (110 mL) i tretiran sa Selectfluor® (9,9 g, 28 mmol) i natrijum sulfatom (16 g, 112 mmol). Smeša je zagrevana do 100°C u trajanju od 8 časova, zatim mešana u trajanju od 3 časa na temperaturi sredine. Smeša je tretirana koncentrovanim vodenim rastvorom HCl (14 mL, 169 mmol) i mešana u trajanju od 10 minuta. Smeša je koncentrovana in vacuo, zatim je dobijena suspenzija razblažena vodom (250 mL) i etil acetatom. Posle odvajanja, vodeni sloj je ispran dva puta etil acetatom i kombinovani organski sloj je ispran zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo do tamne polu-čvrste supstance. Sirovi proizvod je ponovo rastvoren u metilen hloridu i hromatografisan na SiO2eluiranjem sa gradijentom etil acetata/heksana. Željeni materijal je sakupljen i koncentrovan in vacuo do čvrste supstance krem boje (1,76 g). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 409.9 / 411.9.
[0305] Korak E: Priprema (S)-4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola (Jedinjenje 25): 4-((5-Hloropiridin-3-il)oksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (1,76 g, 4,3 mmol) je rastvoren
2
u metilen hloridu (46 mL), tretiran trietilaminom (1.2 mL, 8,6 mmol) i mravljom kiselinom (0,49 mL, 12,9 mmol), zatim hlađen do 0°C. Rastvor je tretiran čvrstim RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (27 mg, 0.04 mmol). Homogena reakciona smeša je prebačena u frižider i ostavljena da odstoji na 4°C u trajanju od 14 časova. Smeša je koncentrovana in vacuo i hromatografisana na SiO2eluiranjem sa gradijentom od etil acetata i heksana. Posle hromatografije, željeni proizvod je koncentrovan in vacuo. Preostalo ulje je rastvoreno u Et2O, koncentrovano in vacuo i sušeno pod visokim vakuumom da bi se dobilo Jedinjenje 25 kao bela pena (1,64 g). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 410, 412. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55-8.54 (m, 1H), 8.40-8.39 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.44 (t, 1H), 5.53-5.49 (m, 1H), 3.64-3.48 (m, 2H), 3.35 (d, 1H).
Alternativna sinteza 4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona:
[0306] Priprema 4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Pripremljeno slično kako je opisano za Referentni Primer 18 koristeći (R)-4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 3) umesto 4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7-(difluorometilsulfonil)indan-1-ola (Jedinjenje 17). LCMS ESI (+) m/z 374, 376 (M+H).
Referentni Primer 26
[0307]
(S)-4-(3-hloro-4-fluorofenoksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 26)
[0308] Korak A: Priprema 7-((difluorometil)sulfonil)-2,4-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Smeša 7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-ona (100 mg, 0,38 mmol), metanola (4 mL) i Accufluor® (50% na aluminijum oksidu, 158 mg, 0,490 mmol) je zagrejana do refluksa tokom 5 sati. Nakon hlađenja, rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom. Ostatak je uzet u dihlorometanu i filtriran. Filtrat je opran sa vodom i fiziološkim rastvorom, osušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (10-25% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 7-((difluorometil)sulfonil)-2,4-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (55 mg, 51%). LCMS ESI (+) m/z 283 (M+H).
[0309] Korak B: Priprema terc-butil((4-((difluorometil)sulfonil)-2,7-difluoro-1H-inden-3-il)oksi)dimetilsilana: Mešanom rastvoru 7-((difluorometil)sulfonil)-2,4-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (352 mg, 1,25 mmol) i trietilamina (1,04 mL, 7,48 mmol) u dihlorometanu (10 mL) je dodat ukapavanjem [terc-butil(dimetil)silil] trifluorometansulfonat (0,43 mL, 1,87 mmol) na 0°C pod azotom. Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do temperature sredine i meša tokom 3 sata. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3rastvorom i fiziološkim rastvorom, osušena i koncentrovana. Sirovina je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS ESI (+) m/z 397 (M+H).
[0310] Korak C: Priprema 7-((difluorometil)sulfonil)-2,2,4-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Mešanom rastvoru terc-butil((4-((difluorometil)sulfonil)-2,7-difluoro-1H-inden-3-il)oksi)dimetilsilana (sirov, 494 mg, 1,25 mmol) u acetonitrilu (12 mL) je dodat Selectfluor® (574 mg, 1,62 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 3 sata. Rastvarač je isparen u vakuumu. Ostatak je podeljen između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana vodom i fiziološkim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana, i koncentrovana do sušenja. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (8-28% EtOAc u heksanu) kako bi se dobio 7-((difluorometil)sulfonil)-2,2,4-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (315 mg, 84%). LCMS ESI (+) m/z 301 (M+H).
[0311] Korak D: Priprema (S)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2,4-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola: Pripremljen analogno postupku u Referentnom Primeru 1 Korak F. LCMS ESI (-) m/z 347 (M-H+46).
[0312] Korak E: Priprema (S)-terc-butil((7-((difluorometil)sulfonil)-2,2,4-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)dimetilsilana: U mešani rastvor (S)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2,4-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola (140 mg, 0,46 mmol) u dihlorometanu (5 mL) je dodat 2,6-dimetilpiridin (0,21 mL, 1,9 mmol) pod azotom. Reakcija je ohlađena do -78°C. [terc-Butil(dimetil)silil]trifluorometansulfonat (0,27 mL, 1,2 mmol) je dodat ukapavanjem. Rezultujućoj smeši je omogućeno da se zagreje do temperature sredine i mešana je tokom 3 sata. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana vodom i fiziološkim rastvorom, osušena preko
4
Na2SO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Ostatak je prečišćen sa “flesh” hromatografijom na koloni na silika gelu (2-10% EtOAc u heksanu) kako bi se dobio (S)-terc-butil((7-((difluorometil)sulfonil)-2,2,4-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)dimetilsilan (155 mg, 80%). LCMS ESI (+) m/z 417 (M+H).
[0313] Korak F: Priprema (S)-terc-butil((4-(3-hloro-4-fluorofenoksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)dimetilsilana: Smeša (S)-terc-butil((7-((difluorometil)sulfonil)-2,2,4-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)dimetilsilana (100 mg, 0,24 mmol), 3-hloro-4-fluoro-fenola (70 mg, 0,48 mmol) i natrijum hidrogenkarbonata (61 mg, 0,72 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (0,8 mL) je zagrejana do 70°C pod azotom tokom 3 sata. Nakon hlađenja, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (3-15% EtOAc/heksan) kako bi se dobio (S)-terc-butil((4-(3-hloro-4-fluorofenoksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)dimetilsilan (41 mg, 31%). LCMS ESI (-) m/z 541, 543 (M-H).
[0314] Korak G: Priprema (S)-4-(3-hloro-4-fluorofenoksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola (Jedinjenje 26): Mešanom rastvoru (S)-terc-butil((4-(3-hloro-4-fluorofenoksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)dimetilsilana (41 mg, 0,08 mmol) u tetrahidrofuranu (0,8 mL) je dodat tetrabutilamonijum fluorid (1,0 M rastvor u THF, 0,08 mL, 0,08 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 1 sata. Reakciona smeša je zatim podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa C18 “flesh” hromatografijom reverzne faze (Biotage Isolera One jedinica, C18 “flesh” 12+M kolona, 20-95% CH3CN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 26 (17 mg, 53%) kao bela čvrsta supstanca. Određeno je da ee iznosi >95% pomoću<19>F NMR analize odgovarajućeg Mosher estra. LCMS ESI (-) m/z 473, 475 (M-H+46); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,86 (d, 1H), 7,26-7,22 (m, 2H), 7,05-6,95 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,41 (t, 1H), 5,51-5,47 (m, 1H), 3,58-3,51 (m, 2H), 3,26 (brd s, 1H).
Referentni Primer 27
[0315]
[0316] (S)-5-((7-((Difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril (Jedinjenje 27): Pripremljeno slično kako je opisano za Referentni Primer 26 koristeći 5-hidroksinikotinonitril umesto 3-hloro-4-fluoro-fenola u Koraku F. LCMS ESI (+) m/z 403 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,82 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,73-7,71 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,44 (t, 1H), 5,55-5,50 (m, 1H), 3,60-3,51 (m, 2H), 3,29 (d, 1H).
Referentni Primer 28
[0317]
2-hloro-6-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzonitril (Jedinjenje 28)
[0318] Korak A: Priprema 2-bromo-3-hloro-4-((trifluorometil)tio)anilina: Mešanom rastvoru 3-hloro-4-((trifluorometil)tio)anilina (3,0 g, 13,2 mmol) u DMF (60 mL) je dodat ukapavanjem rastvor NBS (2,7 g, 15,2 mmol) u DMF (30 mL) na 0°C pod azotom. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine preko noći. Reakciona smeša je sipana u voda i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu (1-5% EtOAc u heksanu) kako bi se dobio 2-bromo-3-hloro-4-((trifluorometil)tio)anilin (1,10 g, 27%). LCMS ESI (-) m/z 304, 306, 308 (M-H).
[0319] Korak B: Priprema (3-bromo-2,4-dihlorofenil)(trifluorometil)sulfana: Mešanom rastvoru 2-bromo-3-hloro-4-((trifluorometil)tio)anilina (0,80 g, 2,61 mmol) u sirćetnoj kiselini (8 mL) je dodata koncentrovana HCl (4 mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana tokom 10 minuta. Rastvor NaNO2(0,216 g, 3,13 mmol) u vodi (2 mL) je dodat ukapavanjem. U odvojenoj boci, pripremljen je rastvor CuCl (388 mg, 3,92 mmol) u koncentrovanoj HCl (4 mL). Reakciona smeša dijazonijum soli pripremljena unapred je zatim brzo dodata ukapavanjem rastvoru bakarne soli. Rezultujuća reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 2 sata. Reakciona smeša je zatim sipana u ledom ohlađenu vodu i vodena faza je ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni, filtrirani i zatim ispareni. Rezultujući sirov proizvod je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu (1-3% EtOAc u heksanu) kako bi se dobio (3-bromo-2,4-dihlorofenil)(trifluorometil)sulfan (0,38 g, 47%). LCMS ESI (-) m/z 319, 321, 323 (M-H).
[0320] Korak C: Priprema 2,6-dihloro-3-((trifluorometil)tio)benzonitrila: Rastvoru (3-bromo-2,4-dihlorofenil)(trifluorometil)sulfana (68 mg, 0,21 mmol) u NMP (1 mL) u mikrotalasnoj reakcionoj posudi je dodat CuCN (22 mg, 0,25 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 190°C u mikrotalasnom reaktoru tokom 30 minuta. Nakon hlađenja, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Sirovina je prečišćena “flesh” hromatografijom na silika gelu (2-5% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 2,6-dihloro-3-((trifluorometil)tio)benzonitril (25 mg, 44%).
[0321] Korak D: Priprema 2,6-dihloro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrila: Mešanoj smeši 2,6-dihloro-3-((trifluorometil)tio)benzonitrila (35 mg, 0,13 mmol), acetonitrila (3 mL), CCl4(3 mL) i vode (6 mL) su dodati NaIO4(69 mg, 0,32 mmol) i RuCl3(1 mg, 0,003 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 3 sata. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (2-10% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 2,6-dihloro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzonitril (25 mg, 64%).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,31 (d, 1H), 7,75 (d, 1H).
[0322] Korak E: Priprema 2-hloro-6-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrila (Jedinjenje 28): U bocu oblika kruške dodati su 2,6-dihloro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzonitril (25 mg, 0,082 mmol), 3-hloro-5-fluorofenol (12 mg, 0,08 mmol) i NMP (1 mL). Cs2CO3(16 mg, 0,05 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 3 sata i zatim podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa C18 “flesh” hromatografijom reverzne faze (Biotage Isolera One jedinica, C18 “flesh” 12+M kolona, 20-100% CH3CN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 28 (18 mg, 53%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (-) m/z 412, 414 (M-H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,27 (d, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 7,03-7,02 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,88-6,85 (m, 1H).
Referentni Primer 29
[0323]
[0324] 2-hloro-6-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzonitril (Jedinjenje 29): Pripremljeno slično kako je opisano za Referentni Primer 28 koristeći 3-fluoro-5-hidroksibenzonitril umesto 3-hloro-5-fluorofenola u Koraku E. LCMS ESI (-) m/z 403/405 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,31 (d, 1H), 7,44-7,41 (m, 1H), 7,32-7,31 (m, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 6,97 (d, 1H).
Referentni Primer 30
[0325]
2-hloro-6-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-((difluorometil)sulfonil)benzonitril (Jedinjenje 30)
[0326] Korak A: Priprema 3-bromo-2,4-dihlorobenzentiola: Mešanom rastvoru trifenilfosfina (2,43 g, 9,25 mmol) u dihlorometanu (8 mL) i DMF (0,5 mL) je dodat ukapavanjem rastvor 3-bromo-2,4-dihlorobenzen-1-sulfonil hlorida (1,00 g, 3,08 mmol) u dihlorometanu (8 mL) na 0°C. Reakcionoj smeši je omogućeno da se postepeno zagreje do temperature sredine tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatku je dodat 1 N NaOH rastvor i ekstrahovan je sa etrom. Vodeni sloj je acidifikovana sa 3 N HCl i ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu kako bi se dobio 3-bromo-2,4-dihlorobenzentiol (0,207 g, 26%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (-) m/z 255, 257, 259 (M-H).
[0327] Korak B: Priprema (3-bromo-2,4-dihlorofenil)(trifluorometil)sulfana: Pripremljen slično kako je opisano za Referentni Primer 1 Korak D koristeći 3-bromo-2,4-dihlorobenzentiol umesto 4-fluoro-7-sulfanil-indan-1-ona. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,57 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,90 (t, 1H).
[0328] Korak C: Priprema (2-hloro-6-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-((difluorometil)sulfonil)benzonitrila (Jedinjenje 30): Pripremljen analogno postupcima za Jedinjenje 28 u Referentnom Primeru 28 Korak C do Koraka E. LCMS ESI (-) m/z 385, 387 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,28 (d, 1H), 7,42-7,40 (m, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,45 (t, 1H).
Referentni Primer 31
[0329]
6-(3-cijanofenoksi)-3-((difluorometil)sulfonil)-2-metilbenzonitril (Jedinjenje 31)
[0330] Korak A: 3-Bromo-6-fluoro-2-metil-benzonitril: 2-Fluoro-6-metil-benzonitril (1000 mg, 7,4 mmol) je dodat trifluorometansulfonskoj kiselini (4,98 mL, 56,2 mmol) ohlađenoj u ledu. Rezultujući hladan rastvor je tretiran N-bromosukcinimidom (1380 mg, 7,8 mmol). Smeši je omogućeno da se meša na temperaturi sredine. Nakon 30 minuta, reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i ekstrahovana je sa 2 dela dihlorometana. Kombinovani dihlorometanski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i ispareni kako bi se dobio 3-bromo-6-fluoro-2-metil-benzonitril (1560 mg, 7,3 mmol, 98% prinos) kao svetlo braon ulje koje je očvrsnulo.
[0331] Korak B: S-(3-cijano-4-fluoro-2-metil-fenil)etantioat: Rastvoru 3-bromo-6-fluoro-2-metil-benzonitrila (1500 mg, 7,0 mmol) u 1,4-dioksanu (35 mL) je dodat acetilsulfanilkalijum (840 mg, 7,4 mmol). Smeša je poprskana azotom i zatim su dodati (5-difenilfosfanil-9,9-dimetilksanten-4-il)-difenil-fosfan (487 mg, 0,8 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (3523 mg, 0,4 mmol). Prskanje je zaustavljeno i boca je zagrejana do refluksa pod azotom. Nakon 4,5 sati, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i fiziološkim rastvorom, filtrirana, i podeljena. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen.
[0332] Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 50 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom. Fragmenti koji sadrže proizvod su kombinovani kako bi se dobio S-(3-cijano-4-fluoro-2-metil-fenil) etantioat (441 mg, 2,1 mmol, 30% prinos).
[0333] Korak C: 6-Fluoro-2-metil-3-sulfanil-benzonitrila: litijum hidroksid monohidrat (265 mg, 6,3 mmol) je dodat degaziranom (N2) rastvoru S-(3-cijano-4-fluoro-2-metil-fenil) etantioata (441 mg, 2,1 mmol) u metanolu (12 mL) i vodi (3 mL). Smeša je mešana na temperaturi sredine pod azotom. Nakon 45 minuta, reakciona smeša je isparena, vodeni ostatak je neutralizovan sa 10% HCl i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. EtOAc je opran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobio 6-fluoro-2-metil-3-sulfanilbenzonitril (370 mg, 2,2 mmol, 100% prinos).
[0334] Korak D: 3-(Difluorometilsulfanil)-6-fluoro-2-metil-benzonitril: kalijum hidroksid (1862 mg, 33 mmol) je dodat degaziranoj zaleđenoj suspenziji 6-fluoro-2-metil-3-sulfanil-benzonitrila (370 mg, 2,2 mmol) i bromodifluorometil dietilfosfonata (886 mg, 3,3 mmol) u acetonitrilu (6 mL) i vodi (6 mL) ohlađenoj u suvom ledu/acetonu pod azotom. Smeši je omogućeno da se zagreje do temperature sredine. Nakon 20 minuta, reakciona smeša je podeljena između MTBE i fiziološkog rastvora. MTBE je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobilo žuto ulje. Ovo je hromatografirano na Biotage 50 g SNAP koloni sa 0% do 40% EtOAc:heksan gradijentom.3-(Difluorometilsulfanil)-6-fluoro-2-metil-benzonitril je dobijen kao bledo žuto ulje (239 mg, 1,1 mmol, 50 % prinos).
[0335] Korak E: 3-(Difluorometilsulfonil)-6-fluoro-2-metil-benzonitril: 3-hloroperbenzojeva kiselina (740 mg, 3,3 mmol) je dodata rastvoru 3-(difluorometilsulfanil)-6-fluoro-2-metilbenzonitrila (239 mg, 1,1 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine preko noći. Dodatna 3-hloroperbenzojeva kiselina (246 mg, 1,1 mmol) je dodata i smeša je zagrejana do refluksa tokom 24 sata. Reakciona smeša je koncentrovana, razblažena sa EtOAc, isprana dva puta smešom zasićenog vodenog NaHCO3i vodenog rastvora natrijum tiosulfata (1 M), vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i isparena kako bi se dobila bela čvrsta supstanca. Ovo je hromatografirano na Biotage 25 g SNAP koloni sa 20% do 60% EtOAc:heksan gradijenta. 3-(Difluorometilsulfonil)-6-fluoro-2-metilbenzonitril je dobijen kao bela čvrsta supstanca (138 mg, 0,6 mmol, 50% prinos).
1
[0336] Korak F: 6-(3-cijanofenoksi)-3-((difluorometil)sulfonil)-2-metilbenzonitril (Jedinjenje 31): 3-hidroksibenzonitril (7,17 mg, 0,06 mmol) je dodat rastvoru 3-(difluorometilsulfonil)-6-fluoro-2-metilbenzonitrila (15 mg, 0,06 mmol) i natrijum hidrogenkarbonata (10 mg, 0,12 mmol) u DMF (0,5 mL) u bočici. Bočica je hermetički zatvorena i zagrejana do 50°C. Nakon 50 minuta, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 20% do 80% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 31 kao bela čvrsta supstanca (18,4 mg, 0,05 mmol, 88% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,14 (d, 1H), 7,67-7,61 (m, 2H), 7,48-7,47 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,24 (t, 1H), 2,98 (s, 3H). M/z (ES-API-neg) [M-H] = 374.
Referentni Primer 32
[0337]
[0338] 6-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-((difluorometil)sulfonil)-2-metilbenzonitril (Jedinjenje 32): Pripremljen slično kao za Referentni Primer 31, Korak F, supstituišući 3-hloro-5-fluorofenol za 3-hidroksibenzonitril. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,15 (d, 1H), 7,12-7,08 (m, 1H), 7,01-6,99 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,85-6,81 (m, 1H), 6,24 (t, 1H), 2,97 (s, 3H). M/z (ES-API-neg) [M-1] = 374
Referentni Primer 33
[0339]
1 1
[0340] 6-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-((difluorometil)sulfonil)-2-metilbenzonitril (Jedinjenje 33): Pripremljeno slično kao za Referentni Primer 31, Korak F, supstituišući 3-fluoro-5-hidroksibenzonitril za 3-hidroksibenzonitril. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,20 (d, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,20-7,16 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,26 (t, 1H), 2,90 (s, 3H). M/z (ES-API-neg) [M-1] = 365.
Referentni Primer 34
[0341]
[0342] 3-((Difluorometil)sulfonil)-6-(3,5-difluorofenoksi)-2-metilbenzonitril (Jedinjenje 34): Pripremljen slično kao za Referentni Primer 31, Korak F, supstituišući 3,5-difluorofenol za 3-hidroksibenzonitril. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,15 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,85-6,79 (m, 1H), 6,77-6,70 (m, 2H), 6,24 (t, 1H), 2,97 (s, 3H). M/z (ES-API-neg) [M-1] = 358.
Referentni Primer 35
[0343]
6-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-((difluorometil)sulfonil)-2-(hidroksimthil)benzonitril (Jedinjenje 35)
[0344] Korak A: 2-(Bromometil)-6-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-3-(difluorometilsulfonil)benzonitrila: N-Bromosukcinimid (24 mg, 0,14 mmol) je dodat rastvoru 6-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-3-(difluorometilsulfonil)-2-metilbenzonitrila Jedinjenje 32 (50,8 mg, 0,14 mmol) u ugljenik tetrahloridu (3 mL). Suspenzija je tretirana sa AIBN (1,1 mg, 0,01 mmol) i zagrejana do refluksa tokom 9 dana, uz dodatni N-bromosukcinimid i AIBN dodate po potrebi
1 2
kako bi se reakcija dovela do završetka. Konačno, reakciona smeša je razblažena dihlorometanom, isprana vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i isparena kako bi se dobilo bezbojno staklo. Ovo je hromatografirano na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom. 2-(Bromometil)-6-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-(difluorometilsulfonil)benzonitril je dobijen kao bela čvrsta supstanca (26,4 mg, 0,06 mmol, 43% prinos).
[0345] Korak B: [3-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-cijano-6-(difluorometilsulfonil)fenil]metil acetat: 2-(Bromometil)-6-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-3-(difluorometilsulfonil)benzonitril (12 mg, 0,03 mmol) u DMF (0,50mL) je tretiran kalijum acetatom (13,2 mg, 0,13 mmol). Rastvor je mešan na temperaturi sredine. Nakon 30 minuta, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobio ostatak. Ovo je hromatografirano na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio [3-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-cijano-6-(difluorometilsulfonil)fenil]metil acetat (4,4 mg, 0,01 mmol, 38 % prinos). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 451.
[0346] Korak C: 6-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-((difluorometil)sulfonil)-2-(hidroksimthil)benzonitril (Jedinjenje 35): litijum hidroksid hidrat (0,85 mg, 0,02 mmol) je dodat rastvoru [3-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-cijano-6-(difluorometilsulfonil)fenil]metil acetata (4,4 mg, 0,01 mmol) u metanolu (0,80 mL) i vodi (0,40 mL). Nakon 15 minuta, reakciona smeša je tretirana sa nekoliko kapi 1M HCl i isparena. Ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobio beli film. Ovo je hromatografirano na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom. Dalje pročišćavanje je završeno koristeći 2 mm preparativnu TLC ploču i razvijeno 4 puta sa 4:1 dihlorometanom:heksanom kako bi se dobilo Jedinjenje 35 (1,0 mg, 0,003 mmol, 25% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,07 (d, 1H), 7,13-7,05 (m, 1H), 7,04-6,95 (m, 2H), 6,89-6,85 (m, 1H), 6,26 (t, 1H), 5,60 (s, 2H). M/z (ES-API-neg) [M-1] = 391.
Referentni Primer 36
[0347]
1
[0348] 6-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-((difluorometil)sulfonil)-2-((dimetilamino)metil)benzonitril (Jedinjenje 36): N,N-Dimetilamin u THF (1,0 M, 0,02 mL, 0,02 mmol) je dodat ledeno hladnom rastvoru 2-(bromometil)-6-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-3-(difluorometilsulfonil)benzonitrila (10 mg, 0,02 mmol) i trietilamina (0,01 mL, 0,07 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL). Smeši je omogućeno da se zagreje do temperature sredine. Nakon 1 sata, reakciona smeša je isparena. Ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc je opran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobio ostatak. Ovo je hromatografirano na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 36 (4,1 mg, 0,01 mmol, 45% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,29 (d, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,01-6,99 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,86-6,82 (m, 1H), 4,11 (s, 2H), 2,34 (s, 6H). M/z (ES-API-pos) [M+H] = 419.
Referentni Primer 37
[0349]
6-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-((difluorometil)sulfinil)-2-metilbenzonitril (Jedinjenje 37)
[0350] Korak A: (3-cijano-4-fluoro-2-metil-fenil)-(difluorometil)-oksido-sulfonijum: 3-hloroperbenzojeva kiselina (740 mg, 3,3 mmol) je dodata rastvoru 3-(difluorometilsulfanil)-6-fluoro-2-metil-benzonitrila (239 mg, 1,1 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine preko noći. Dodatna 3-hloroperbenzojeva kiselina (246 mg, 1,1 mmol) je dodata i smeša je zagrejana do refluksa tokom 24 sata. Reakciona smeša je koncentrovana, razblažena sa EtOAc, isprana dva puta smešom zasićenog vodenog rastvorom NaHCO3i vodenog rastvora natrijum tiosulfata (1 M), vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i isparena kako bi se dobila bela čvrsta supstanca. Ovo je podvrgnuto hromatografiji na Biotage 25g SNAP koloni sa 20% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi
1 4
se dobio 3-(difluorometilsulfonil)-6-fluoro-2-metil-benzonitril (138 mg, 0,55 mmol, 50 % prinos) kao bela čvrsta supstanca i (3-cijano-4-fluoro-2-metil-fenil)-(difluorometil)-oksidosulfonijum (28,7 mg, 0,12 mmol, 11 % prinos) kao bezbojno staklo.
[0351] Korak B: 6-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-((difluorometil)sulfinil)-2-metilbenzonitril (Jedinjenje 37): 3-hloro-5-fluoro-fenol (0,0022 mL, 0,0200 mmol) je dodat rastvoru (3-cijano-4-fluoro-2-metil-fenil)-(difluorometil)-oksido-sulfonijuma (5,0 mg, 0,02 mmol) i kalijum karbonata (4,4 mg, 0,03 mmol) u DMF (0,5 mL) u bočici. Bočica je hermetički zatvorena i zagrejana do 50°C. Nakon 75 minuta, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 37 (6,8 mg, 0,02 mmol, 88% prinos) kao bezbojno staklo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,07 (d, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,96-6,94 (m, 1H), 6,81-6,77 (m, 1H), 6,15 (t, 1H), 2,68 (s, 3H). M/z (ES-API-neg) [M-H] = 358.
Referentni Primer 38
[0352]
2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)benzonitril (Jedinjenje 38)
[0353] Korak A: 2-hloro-3-fluoro-6-sulfanil-benzonitrila: Boca koja sadrži rastvor 2-hloro-3,6-difluoro-benzonitrila (2,0 g, 11,5 mmol) u DMF (10 mL) je poprskana azotom, ohlađena u ledu i tretirana sa sodiosulfanilnatrijumom (944 mg, 12,1 mmol). Žuta suspenzija je mešana i polako joj je omogućeno da se zagreje do temperature sredine. Nakon 45 minuta, reakciona smeša je razblažena sa 1M NaOH, isprana sa 2 dela dihlorometana, acidifikovana do pH 2 sa koncentrovanom HCl i ekstrahovana sa 2 dela dihlorometana. Dihlorometan je ispran sa dva dela fiziološkog rastvora, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobio 2-hloro-3-fluoro-6-sulfanil-benzonitril (1,44 g, 7,7 mmol, 67% prinos) kao voštana bledo žuta čvrsta supstanca. M/z (ES-API-neg) [M-H] = 186.
1
[0354] Korak B: 2-hloro-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluoro-benzonitril: Bromodifluorometil dietilfosfonat (384 mg, 1,44 mmol) je dodat degaziranoj zaleđenoj suspenziji 2-hloro-3-fluoro-6-sulfanil-benzonitrila (180 mg, 0,96 mmol) i kalijum hidroksida (807 mg, 14,4 mmol) u acetonitrilu (4 mL) i vodi (4 mL) ohlađenoj u suvom ledu/acetonu pod azotom. Smeši je omogućeno da se zagreje do temperature sredine. Nakon 20 minuta, reakciona smeša je podeljena između MTBE i fiziološkog rastvora. MTBE je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobilo žuto ulje. Ovo je podvrgnuto hromatografiji na Biotage 25 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio 2-hloro-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluorobenzonitril (77 mg, 0,33 mmol, 34% prinos) kao bezbojno ulje.
[0355] Korak C: 2-hloro-6-(difluorometilsulfonil)-3-fluoro-benzonitril: Rastvor 2-hloro-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluoro-benzonitrila (77 mg, 0,33 mmol) i 3-hloroperbenzojeve kiseline (197 mg, 1,14 mmol) u dihlorometanu (10 mL) je zagrejan do refluksa preko noći. Dodatnih 100 mg 3-hloroperbenzojeve kiseline je dodato i refluks je nastavljen preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana, razblažena sa EtOAc, isprana dva puta smešom zasićenog vodenog rastvora NaHCO3i 1M natrijum tiosulfata, vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i isparena kako bi se dobila bela čvrsta supstanca. Ovo je podvrgnuto hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 20% do 80% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio 2-hloro-6-(difluorometilsulfonil)-3-fluoro-benzonitril (68 mg, 0,25 mmol, 76% prinos) kao voštana bela čvrsta supstanca. M/z (ES-API-neg) [M-H] = 266.
[0356] Korak D: (2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)fenil)metanola (Jedinjenje 38): kao rastvor 2-hloro-6-(difluorometilsulfonil)-3-fluoro-benzonitrila (10 mg, 0,04 mmol) i 3-hloro-5-fluorofenola (0,004 mL, 0,04 mmol) u acetonitrilu (0,5 mL) je tretiran natrijum hidrogenkarbonatom (6 mg, 0,07 mmol). Smeša je zagrejana do 50°C. Nakon 3 sata, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 38 (6,8 mg, 0,02 mmol, 46% prinos) kao bezbojno staklo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,03 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,12-7,08 (m, 1H), 6,96-6,94 (m, 1H), 6,81-6,77 (m, 1H), 6,41 (t, 1H). M/z (ES-API-neg) [M-H+18] = 413.
Referentni Primer 39
[0357]
1
[0358] 2-hloro-3-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)benzonitril (Jedinjenje 39): Pripremljeno slično kao za Referentni Primer 38, Korak D, supstituišući 3-fluoro-5-hidroksi-benzonitril za 3-hloro-5-fluoro-fenol. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,09 (d, 1H), 7,37-7,34 (m, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,22- 7,21 (m, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,43 (t, 1H). M/z (ES-API-neg) [M-H+18] = 404.
Referentni Primer 40
[0359]
[0360] 2-hloro-3-(3-cijanofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)benzonitril (Jedinjenje 40): Pripremljeno slično kao za Referentni Primer 38, Korak D, supstituišući 3-hidroksi-benzonitril za 3-hloro-5-fluoro-fenol. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,03 (d, 1H), 7,68-7,62 (m, 2H), 7,45-7,43 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,41 (t, 1H). M/z (ES-API-neg) [M-H+18] = 386.
Referentni Primer 41
[0361]
(2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)fenil)metanol (Jedinjenje 41)
[0362] Korak A: 2-hloro-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluoro-benzaldehid: Rastvor diizobutilaluminijum hidrida (1,18 mL, 1,18 mmol, 1M u heptanu) je dodat ledeno hladnom
1
rastvoru 2-hloro-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluorobenzonitrila (200 mg, 0,84 mmol) u dihlorometanu (5 mL). Nakon 1 sata, reakciona smeša je tretirana sa ~2 mL metanola, zatim 2 mL 10% HCl. Ovo je mešano tokom 1 sata. Smeša je koncentrovana i vodeni ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc je opran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobilo bledo žuto ulje. Ovo je hromatografirano na Biotage 25 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio 2-hloro-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluoro-benzaldehid (124 mg, 0,5 mmol, 61% prinos) kao bezbojno staklo.
[0363] Korak B: [2-hloro-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluoro-fenil]metanol: natrijum borohidrid (29 mg, 0,77 mmol) je dodat ledeno hladnom rastvoru 2-hloro-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluorobenzaldehida (124 mg, 0,52 mmol) u metanolu (10 mL). Reakcionoj smeši je omogućeno da se polako zagreje do temperature sredine. Nakon 1,5 sati, reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim NH4Cl i koncentrovana. Vodena suspenzija je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobio [2-hloro-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluorofenil]metanol (110 mg, 0,45 mmol, 88 % prinos) kao bezbojno ulje.
[0364] Korak D: [2-hloro-6-(difluorometilsulfonil)-3-fluoro-fenil]metanol: 3-hloroperbenzojeva kiselina (235 mg, 1,36 mmol) je dodata rastvoru [2-hloro-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluorofenil]metanola (110 mg, 0,45 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Bočica je hermetički zatvorena i zagrejana do 45°C. Nakon 4,5 sata, reakciona smeša je koncentrovana, razblažena sa EtOAc, isprana dva puta sa smešom zasićenog vodenog NaHCO3i 1M natrijum tiosulfata, zatim vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i isparena kako bi se dobilo bezbojno ulje koje je očvrsnulo. Ovo je podvrgnuto hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 80% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio [2-hloro-6-(difluorometilsulfonil)-3-fluorofenil]metanol (94 mg, 0,34 mmol, 76% prinos) kao voštana bela čvrsta supstanca.
[0365] Korak E: (2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)fenil)metanol (Jedinjenje 41): 3-hloro-5-fluoro-fenol (0,004 mL, 0,04 mmol) je dodat rastvoru [2-hloro-6-(difluorometilsulfonil)-3-fluorofenil]metanola (10 mg, 0,04 mmol) i natrijum hidrogenkarbonata (6,12 mg, 0,07 mmol) u DMF (0,5 mL) u bočici. Bočica je hermetički zatvorena i zagrejana do 80°C. Nakon 3 sata, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. EtOAc je ispran sa vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 41 (8,8 mg, 0,02 mmol, 60% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,01 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,04-7,01 (m,
1
1H), 6,91-6,88 (m, 1H), 6,76-6,71 (m, 1H), 6,47 (t, 1H), 5,21 (d, 2H), 2,69 (t, 1H). M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 445.
Referentni Primer 42
[0366]
[0367] 3-(2-hloro-4-((difluorometil)sulfonil)-3-(hidroksimthil)fenoksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 42): Pripremljeno slično kao za Referentni Primer 41, Korak E, supstituišući 3-fluoro-5-hidroksi-benzonitril za 3-hloro-5-fluoro-fenol. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,06 (d, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,15-7,12 (m, 2H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,50 (t, 1H), 5,21 (d, 2H), 2,70 (t, 1H). M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 436.
Referentni Primer 43
[0368]
[0369] 3-(2-hloro-4-((difluorometil)sulfonil)-3-(hidroksimthil)fenoksi)benzonitril (Jedinjenje 43): Pripremljeno slično kao za Referentni Primer 41, Korak E, supstituišući 3-hidroksibenzonitril za 3-hloro-5-fluoro-fenol. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,00 (d, 1H), 7,59-7,56 (m, 1H), 7,38-7,37 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,48 (t, 1H), 5,22 (d, 2H), 2,71 (t, 1H). M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 418.
Referentni Primer 44
[0370]
1
2-hloro-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((difluorometil)sulfonil)-3-(metoksimthil)benzen (Jedinjenje 44)
[0371] Korak A: 2-hloro-3-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-6-(difluorometilsulfonil)fenil]metil metansulfonat: Metansulfonil hlorid (0,0039 mL, 0,05 mmol) je dodat ledeno hladnom rastvoru [2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-(difluorometilsulfonil)fenil]metanola (Jedinjenje 41, 16,9 mg, 0,04 mmol) i trietilamina (0,01 mL, 0,11 mmol) u dihlorometanu (2 mL). Smeši je omogućeno da se polako zagreje do temperature sredine. Nakon 2 sata, reakciona smeša je razblažena dihlorometanom, isprana vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i isparena kako bi se dobio [2-hloro-3-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-6-(difluorometilsulfonil)fenil]metil metansulfonat kao bezbojni film.
[0372] Korak B: 2-hloro-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((difluorometil)sulfonil)-3-(metoksimthil)benzen (Jedinjenje 44): Rastvor 25% natrijum metanolata u metanolu (0,01 mL, 0,04 mmol) je dodat rastvoru [2-hloro-3-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-6-(difluorometilsulfonil)fenil]metil metansulfonata (20 mg, 0,04 mmol) u metanolu (1 mL). Smeša je zagrejana do 50°C. Drugi ekvivalent 25% natrijum metoksida u metanolu je dodat. Nakon 2 sata, reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i razblaženog fiziološkog rastvora. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 44 kao bezbojni film (0,9 mg, 0,002 mmol, 5% prinos).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,01 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,91-6,88 (m, 1H), 6,76-6,71 (m, 1H), 6,47 (t, 1H), 5,21 (d, 2H), 2,69 (t, 1H). M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 445.
Referentni Primer 45
[0373]
11
[0374] 1-(2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)benzil)-1H-imidazol (Jedinjenje 45): Imidazol (15,8 mg, 0,23 mmol) je dodat rastvoru sirovog [2-hloro-3-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-6-(difluorometilsulfonil)fenil]metil metansulfonata (37 mg, 0,08 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL). Smeša je zagrejana do 80°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 100% EtOAc:heksan gradijentom. Željeni fragmenti koji sadrže 1-(2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)benzil)-1H-imidazol su koncentrovani kako bi se dobilo Jedinjenje 45 kao bezbojno staklo (18,8 mg, 0,04 mmol, 54% prinos). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,06 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,12-7,03 (m, 4H), 6,93 (s, 1H), 6,77 (br d, 1H), 5,92 (t, 1H), 5,76 (d, 2H). M/z (ES-API-pos) [M+H] = 451.
Referentni Primer 46
[0375]
[0376] 2-Hloro-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-(hlorometil)-4-((difluorometil)sulfonil)benzen (Jedinjenje 46): Izolovano kao sporedni proizvod Referentnog Primera 45. Jedinjenje 46 je dobijeno kao bezbojno staklo (1.7 mg, 0.004 mmol, 5% prinos). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 6.42 (t, 1H), 5.26 (d, 2H). m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 463.
Referentni Primer 47
[0377]
[0378] N-(2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)benzil)-2,2,2-trifluoroetan-1-amin (Jedinjenje 47): 2,2,2-Trifluoroetilamin (8,68 mg, 0,09 mmol) je dodat rastvoru [2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-(difluorometilsulfonil)fenil]metil metansulfonata (28 mg, 0,06 mmol) i trietilamina (0,02 mL, 0,12 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) u bočici. Smeša je zagrejana do 80°C preko noći. Nakon hlađenja, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 47 (28 mg, 0,06 mmol) kao bezbojno staklo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, 1H), 7,05-7,01 (m, 2H), 6,90-6,89 (m, 1H), 6,75-6,71 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,43 (t, 1H), 4,50 (br s, 2H) 3,40-3,30 (m, 2H). M/z (ES-API-poz) [M+H] = 482.
Referentni Primer 48
[0379]
[0380] N-(2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)benzil)tetrahidro-2H-piran-4-amin (Jedinjenje 48): 4-Aminotetrahidropiran (0,02 mL, 0,2 mmol) je dodat rastvoru [2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-(difluorometilsulfonil)fenil]metil metansulfonata (23,8 mg, 0,05 mmol) u DMF (1 mL). Smeša je zagrejana do 60°C. Nakon 1,5 sata, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i razblaženog vodenog rastvora NaCl. EtOAc je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobilo bezbojno staklo. Ovo je podvrgnuto hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 20% do 80% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 48 (15 mg, 0,03 mmol, 62% prinos) kao bezbojno staklo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, 1H), 7,07 (t, 2H), 7,03-6,99 (m, 2H), 6,89-6,87 (m, 1H), 6,74-6,70 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,05-3,98 (m, 2H) 3,48-3,40 (m, 2H), 2,89-2,81 (m, 1H), 1,97-1,90 (m, 2H), 1,52-1,41 (m, 3H). M/z (ES-API-poz) [M+H] = 484.
Referentni Primer 49
[0381]
[0382] N-(2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)benzil)tetrahidro-2H-piran-3-amin (Jedinjenje 49): [2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-(difluorometilsulfonil)fenil]metil metansulfonat (20 mg, 0,04 mmol) je dodat rastvoru sirovog tetrahidropiran-3-ilamina (17 mg, 0,17 mmol) u DMF (0,5 mL). Smeši je omogućeno da se meša na 50°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobilo bezbojno staklo. Ovo je podvrgnuto hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 49 (14 mg, 0,03 mmol, 69% prinos) kao bezbojno staklo.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, 1H), 7,09 (t, 2H), 7,03-7,00 (m, 2H), 6,89-6,88 (m, 1H), 6,74-6,70 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,94-3,89 (m, 1H) 3,78-3,71 (m, 1H), 3,56-3,49 (m, 1H), 3,39-3,33 (m, 1H), 2,86-2,79 (m, 1H), 2,06-1,97 (m, 1H), 1,80-1,72 (m, 1H), 1,66-1,46 (m, 3H). M/z (ES-API-poz) [M+H] = 484.
Referentni Primer 50
[0383]
11
6-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-2-metil-3-(metilsulfonil)benzonitril (Jedinjenje 50)
[0384] Korak A: 6-Fluoro-2-metil-3-metilsulfanil-benzonitril: Dimetil sulfat (0,13 mL, 1,38 mmol) je dodat smeši kalijum karbonata (273 mg, 1,97 mmol) i 6-fluoro-2-metil-3-sulfanilbenzonitrila (220 mg, 1,32 mmol) u DMF (5 mL). Ovo je mešano na temperaturi sredine tokom 10 minuta. Smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobio 6-fluoro-2-metil-3-metilsulfanil-benzonitril (220 mg, 1,2 mmol, 92% prinos) kao braonkasta čvrsta supstanca.
[0385] Korak B: 6-Fluoro-2-metil-3-metilsulfonil-benzonitril: 3-hloroperbenzojeva kiselina (628 mg, 3,64 mmol) je dodata rastvoru 6-fluoro-2-metil-3-metilsulfanil-benzonitrila (220 mg, 1,2 mmol) u dihlorometanu (20 mL). Rastvor je mešan na temperaturi sredine preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana, razblažena sa EtOAc, isprana dva puta smešom zasićenog vodenog rastvora NaHCO3i 1M natrijum tiosulfata, zatim sa vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i isparena kako bi se dobio 6-fluoro-2-metil-3-metilsulfonilbenzonitril (250 mg, 1,17 mmol, 97% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0386] Korak C: 6-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-2-metil-3-(metilsulfoninbenzonitril (Jedinjenje 50): 3-hloro-5-fluorofenol (0,01 mL, 0,05 mmol) je dodat rastvoru natrijum hidrogenkarbonata (7,9 mg, 0,09 mmol) i 6-fluoro-2-metil-3-metilsulfonil-benzonitrila (10 mg, 0,05 mmol) u DMF (0,5 mL) u bočici. Bočica je hermetički zatvorena i zagrejana do 50°C. Nakon 3 sata, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 50 (7,7 mg, 0,02 mmol, 48% prinos).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,20 (d, 1H), 7,08-7,04 (m, 1H), 6,96-6,94 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,81-6,77 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,97 (s, 3H). M/z (ES-API-neg) [M-H] = 338.
Referentni Primer 51
[0388] 6-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-metil-3-(metilsulfonil)benzonitril (Jedinjenje 51): Pripremljeno slično kao za Referentni Primer 50, Korak C, supstituišući 3-fluoro-5-hidroksibenzonitril za 3-hloro-5-fluoro-fenol.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,25 (d, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,22-7,20 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 6,93-6,89 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,98 (s, 3H). M/z (ES-API-neg) [M-H] = 329.
Referentni Primer 52
[0389]
[0390] 6-(3,5-Difluorofenoksi)-2-metil-3-(metilsulfonil)benzonitril (Jedinjenje 52): Pripremljeno slično kao za Referentni Primer 50, Korak C, supstituišući 3,5-difluorofenol za 3-hloro-5-fluorofenol. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,20 (d, 1H), 6,91-6,88 (m, 1H), 6,81-6,75 (m, 1H), 6,72-6,65 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,97 (s, 3H). M/z (ES-API-neg) [M-H] = 322.
Referentni Primer 53
[0391]
11
1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-2-(difluorometil)-3-metil-4-(metilsulfonil)benzen (Jedinjenje 53)
[0392] Korak A: 6-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-metilsulfonil-benzaldehid: 1M DIBAL u heptanu (0,45 mL, 0,45 mmol) je dodat ledeno hladnom rastvoru 6-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-metilsulfonil-benzonitrila Jedinjenje 50 (109 mg, 0,32 mmol) u dihlorometanu (5 mL). Nakon 30 minuta, reakciona smeša je tretirana sa 1,5 mL metanola, zatim 1,5 mL 10% HCl. Nakon mešanja tokom 1 sata, smeša je koncentrovana i vodeni ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobio 6-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-metilsulfonil-benzaldehid (99,1 mg, 0,3 mmol, 90% prinos) kao bela čvrsta supstanca. M/z (ES-API-poz) [M+H] = 444.
[0392] Korak B: 1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-2-(difluorometil)-3-metil-4-(metilsulfonil)benzen (Jedinjenje 53): Dietilaminosumpor trifluorid (0,084 mL, 0,64 mmol) je dodat rastvoru 6-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-metilsulfonil-benzaldehida (99,1 mg, 0,29 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Nakon dodavanja, etanol (0,001 mL, 0,01 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine preko noći. Dodatni dietilaminosumpor trifluorid je dodat tokom 2 dana dok početni aldehid nije potrošen, kako je određeno pomoću LC/MS. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom i tretirana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Dihlorometanski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 53 (65 mg, 0,18 mmol, 62% prinos). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,18 (br d, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,01-6,97 (m, 1H), 6,89-6,84 (m, 2H), 6,71-6,67 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,95 (t, 3H). M/z (ES-API-neg) [M-H] = 363.
Referentni Primer 54
[0394]
(3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-2-(difluorometil)-6-(metilsulfonil)fenil)metanol (Jedinjenje 54)
11
[0395] Korak A: 3-(Bromometil)-1-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-(difluorometil)-4-metilsulfonilbenzen: Benzoil peroksid (1,84 mg, 0,01 mmol) je dodat rastvoru 1-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-(difluorometil)-3-metil-4-metilsulfonil-benzena Jedinjenja 53 (55,5 mg, 0,15 mmol) i N-bromosukcinimida (27 mg, 0,15 mmol) u ugljenik tetrahloridu (4 mL). Smeša je zagrejana do refluksa preko noći, uz dodat dodatni benzoil peroksid i N-bromosukcinimid, dok početni materijal nije potrošen. Reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOeAc i vode. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobilo bezbojno ulje. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio 3-(bromometil)-1-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-(difluorometil)-4-metilsulfonilbenzen (40,2 mg, 0,09 mmol, 60% prinos) kao bezbojno staklo.
[0396] Korak B: [3-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-(difluorometil)-6-metilsulfonil-fenil]metil acetat: 3-(Bromometil)-1-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-(difluorometil)-4-metilsulfonil-benzen (40,2 mg, 0,09 mmol) u DMF (1,5 mL) je tretiran kalijum acetatom (44 mg, 0,45 mmol). Rastvor je mešan na temperaturi sredine tokom 20 minuta. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobio [3-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-(difluorometil)-6-metilsulfonilfenil]metil acetat (38 mg, 0,09 mmol, 100% prinos). M/z (ES-API-neg) [M-H] = 421.
[0397] Korak C: (3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-2-(difluorometil)-6-(metilsulfonil)fenil)metanol (Jedinjenje 54): Litijum hidroksid hidrat (11,3 mg, 0,27 mmol) je dodat rastvoru [3-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-(difluorometil)-6-metilsulfonil-fenil]metil acetata (38 mg, 0,09 mmol) u metanolu (4 mL) i voda (1 mL). Smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 10 minuta. Reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 54 (25,2 mg, 0,07 mmol, 74% prinos) i kao bezbojno staklo.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,21 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,03-6,98 (m, 2H), 6,89-6,87 (m, 1H), 6,74-6,70 (m, 1H), 5,27 (d, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,96-2,91 (m, 1H). M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 425.
Referentni Primer 55
[0398]
11
(R)-4-(3,5-Difluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 55)
[0399] Korak A: 4-Fluoro-7-(trifluorometilsulfanil)indan-1-ona: Metil viologen dihlorid hidrat (22,6 mg, 0,09 mmol) i 4-fluoro-7-sulfanil-indan-1-on (320 mg, 1,76 mmol) su rastvoreni u DMF (3 mL) u bočici. Rastvor je ohlađen u suvom ledu/acetonu i trifluorometil jodid gas (688 mg, 3,5 mmol) je kondenzovan u ohlađenom rastvoru. Trietilamin (0,34 mL, 2,46 mmol) je dodat i bočica je hermetički zatvorena. Ovo je mešano na temperaturi sredine preko noći. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 50 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio 4-fluoro-7-(trifluorometilsulfanil)indan-1-on (130 mg, 0,52 mmol, 30% prinos) kao bezbojno staklo. M/z (ES-API-neg) [M-H] = 281.
[0400] Korak B: 4-Fluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-1-ona: natrijum perjodat (457,8 mg, 2,14 mmol) je dodat smeši 4-fluoro-7-sulfanil-indan-1-ona (130 mg, 0,71 mmol) i rutenijum (III) hlorida (4,44 mg, 0,02 mmol) u ugljenik tetrahloridu (2 mL), acetonitrilu (2 mL) i vodi (4 mL). Smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 2 sata. Reakciona smeša je podeljena između dihlorometana i vode. Dihlorometan je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 25 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio 4-fluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-1-on (127 mg, 0,45 mmol, 63% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0401] Korak C: (1R)-4-Fluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-1-ol: Rastvoru 4-fluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-1-ona (127 mg, 0,45 mmol) u dihlorometanu (5 mL) su dodati mravlja kiselina (0,02 mL, 0,56 mmol) i trietilamin (0,07 mL, 0,5 mmol). Reakciona smeša je poprskana azotom i RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (5,7 mg, 0,01 mmol) je dodat iz jednog dela. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći pod azotom. Reakciona smeša je isparena i ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 25 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio (1R)-4-fluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-
11
1-ol (115 mg, 0,4 mmol, 90% prinos) kao bezbojno ulje.19F NMR (CDCl3) je pokazao ee >93% na osnovu Mosher estar CF3rezonanci.
[0402] Korak D: (R)-4-(3,5-Difluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 55): 3,5-Difluorofenol (8,66 mg, 0,07 mmol) je dodat rastvoru (1R)-4-fluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-1-ola (17,2 mg, 0,06 mmol) i natrijum hidrogenkarbonata (10,17 mg, 0,12 mmol) u DMF (0,5 mL). Ovo je zagrejano do 80°C. Nakon 2 sata, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 5% do 40% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio nečist proizvod. Ovo je ponovo podvrgnuto hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 40% do 100% dihlorometan:heksan gradijentom kako bi se dobio proizvod sa malom količinom nečistoća. Ovo je ponovo podvrgnuto hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 5% do 35% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 55 (6,5 mg, 0,02 mmol, 27% prinos) kao bezbojno ulje.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,84 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,76-6,70 (m, 1H), 6,66-6,60 (m, 2H), 5,65-5,60 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 2H), 3,00-2,92 (m, 1H) 2,47-2,28 (m, 2H). M/z (ES-API-neg) [M-H] = 393.
Referentni Primer 56
[0403]
[0404] (R)-4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 56): Pripremljeno slično kao za Referentni Primer 55, Korak D supstituišući 3-hloro-5-fluorofenol za 3,5-difluorofenol. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,84 (d, 1H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,92-6,90 (m, 1H), 6,75-6,71 (m, 1H), 5,65-5,61 (m, 1H), 3,24-3,15 (m, 2H), 3,01-2,92 (m, 1H) 2,47-2,28 (m, 2H). M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 455.
Referentni Primer 57
11
[0406] (R)-3-Fluoro-5-((1-hidroksi-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 57): Pripremljeno slično kao za Referentni Primer 55, Korak D supstituišući 3-fluoro-5-hidroksibenzonitril za 3,5-difluorofenol.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,88 (d, 1H), 7,28-7,25 (m, 2H), 7,19-7,17 (m, 1H), 7,09-7,05 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,66-5,62 (m, 1H), 3,23-3,13 (m, 2H), 2,99-2,90 (m, 1H) 2,47-2,29 (m, 2H). M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 446.
Referentni Primer 58
[0407]
(R)-4-(3,5-Difluorofenoksi)-7-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 58)
[0408] Korak A: 4-Fluoro-7-(trifluorometil)indan-1-on: Rastvor 7-bromo-4-fluoro-indan-1-ona (1,00 g, 4,37 mmol) u DMF (15 mL) u bočici za mikrotalasni reaktor je tretiran bakar(I) jodidom (1,66 g, 8,73 mmol) i metil 2,2-difluoro-2-fluorosulfonil-acetatom (2,78 mL, 21,8 mmol). Bočica je hermetički zatvorena i zagrejana u kadi za zagrevanje na 100°C preko noći. OPREZ: Porast pritiska usled oslobođenog CO2je verovatan. Dodatni alikvoti metil 2,2-difluoro-2-sulfonilacetata i CuI su dodati, bočica je ponovo hermetički zatvorena i zagrevanje je nastavljeno tokom još 24 sata. Reakciona smeša je razblažena vodom i EtOAc, filtrirana kroz celit i slojevi su razdvojeni. EtOAc je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 50 g SNAP koloni sa 10% do 60%
12
dihlorometan:heksan gradijentom kako bi se dobio 4-fluoro-7-(trifluorometil)indan-1-on (209 mg, 0,96 mmol, 22% prinos) kao braonkasta čvrsta supstanca.
[0409] Korak B: (1R)-4-fluoro-7-(trifluorometil)indan-1-ol: Rastvoru 4-fluoro-7-(trifluorometil)indan-1-ona (209 mg, 0,96 mmol) u dihlorometanu (7 mL) su dodati mravlja kiselina (0,05 mL, 1,2 mmol) i trietilamin (0,15 mL, 1,05 mmol). Reakciona smeša je poprskana azotom i RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (12,2 mg, 0,02 mmol) je dodat iz jednog dela. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći pod azotom. Rastvarač je isparen i ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 25 g SNAP koloni sa 5% do 30% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio (1R)-4-fluoro-7-(trifluorometil)indan-1-ol (169 mg, 0,77 mmol, 80% prinos) kao braonkasta čvrsta supstanca. Analiza Mosherovih estara (<1>H NMR (CDCl3)) interakcija metoksi signala je indikovala 90 % enantiomerni višak.
[0410] Korak C: (R)-4-(3,5-Difluorofenoksi)-7-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 58): 3,5-Difluorofenol (13 mg, 0,10 mmol) je dodat smeši (1R)-4-fluoro-7-(trifluorometil)indan-1-ola (21 mg, 0,10 mmol) i cezijum karbonata (46,6 mg, 0,14 mmol) u DMF (0,5 mL) u bočici. Bočica je hermetički zatvorena i zagrejana do 135°C tokom 24 sata. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i 0,3 M vodenog NaOH. EtOAc je ispran razblaženim vodenim NaOH, vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 5% do 40% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio nečist proizvod. Ovo je ponovo podvrgnuto hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 5% do 30% EtOAc:heksan gradijentom praćeno sa ponovnim hromatografiranjem na Biotage 12M RP koloni sa 20% do 90% acetonitril:voda gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 58 (2,4 mg, 0,007 mmol, 8% prinos) kao bezbojno ulje.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,53-7,49 (m, 1H), 6,98-6,95 (m, 1H), 6,62-6,55 (m, 1H), 6,53-6,46 (m, 2H), 5,53 (br s, 1H), 3,11-3,01 (m, 1H), 2,84-2,76 (m, 1H), 2,41-2,31 (m, 1H) 2,25-2,18 (m, 1H), 2,04 (br s, 1H). M/z (ES-API-neg) [M-H] = 329.
Referentni Primer 59
[0411]
(R)-4-(3,5-Difluorofenoksi)-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 59)
[0412] Korak A: 4-Fluoro-7-metilsulfinil-indan-1-on: 3-hloroperbenzojeva kiselina (37 mg, 0,15 mmol) je dodata ledeno hladnom rastvoru 4-fluoro-7-metilsulfanil-indan-1-ona (30 mg, 0,15 mmol) u dihlorometanu (5 mL). Nakon 5 minuta, reakciona smeša je koncentrovana, razblažena sa EtOAc, isprana dva puta smešom zasićenog vodenog rastvora NaHCO3i 1M natrijum tiosulfata, vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i isparena kako bi se dobio 4-fluoro-7-metilsulfinil-indan-1-on (26 mg, 0,12 mmol, 80% prinos) kao bela čvrsta supstanca. M/z (ES-API-poz) [M+H] = 213.
[0413] Korak B: 4-Fluoro-7-(fluorometilsulfanil)indan-1-on: Dietilaminosumpor trifluorid (5,5 mL, 41,9 mmol) je dodat ukapavanjem ledeno hladnom rastvoru 4-fluoro-7-metilsulfinil-indan-1-ona (1480 mg, 7 mmol) i trihlorostibana (795 mg, 3,5 mmol) u dihlorometanu (140 mL). Smeša je mešana na temperaturi sredine. Nakon 3 sata reakciona smeša je ugašena dodavanjem ukapavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. Smeša je razblažena dihlorometanom i isprana zasićenim vodenim NaHCO3, fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i isparena kako bi se dobio 4-fluoro-7-(fluorometilsulfanil)indan-1-on (1550 mg, 7,24 mmol, 100% prinos).
[0414] Korak C: 4-Fluoro-7-(fluorometilsulfonil)indan-1-on: 3-hloroperbenzojeva kiselina (5,35 g, 21,7 mmol) je dodata rastvoru 4-fluoro-7-(fluorometilsulfanil)indan-1-ona (1550 mg, 7,24 mmol) u dihlorometanu (145 mL). Nakon 4,5 sata, dodatna 3-hloroperbenzojeva kiselina (5,35 g, 21,7 mmol) je dodata. Nakon 6,5 sati, reakciona smeša je koncentrovana, razblažena sa EtOAc, isprana 2 dela smeše 1M Na2S2O3i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3, fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i isparena kako bi se dobila braonkasta čvrsta supstanca. Ovo je podvrgnuto hromatografiji na Biotage 100 g SNAP koloni sa 20% do 80% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio 4-fluoro-7-(fluorometilsulfonil)indan-1-on (700 mg, 2,84 mmol, 39% prinos) kao bela čvrsta supstanca. M/z (ES-API-poz) [M+H] = 247.
[0415] Korak D: 4-Fluoro-7-(fluorometilsulfonil)indan-1-ol: 4-Fluoro-7-(fluorometilsulfonil)indan-1-on (17,9 mg, 0,07 mmol) je dodat rastvoru natrijum borohidrida (4,13 mg, 0,11 mmol) u metanolu (2 mL). Reakcionoj smeši je omogućeno do meša na temperaturi sredine. Nakon 1,25 sata, reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i koncentrovana. Vodena suspenzija je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobio 4-fluoro-7-(fluorometilsulfonil)indan-1-ol (15,3 mg, 0,06 mmol, 85% prinos).
[0416] Korak E: 4-(3,5-Difluorofenoksi)-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 59): 3,5-Difluorofenol (12,0 mg, 0,09 mmol) je dodat smeši 4-fluoro-7-(fluorometilsulfonil)indan-1-ola (15,3 mg, 0,06 mmol) i cezijum vodonik karbonata (23,9 mg, 0,12 mmol) u DMF (1 mL). Smeša je mešana na 80°C tokom ukupno 6 sati. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i razblaženog NaOH. EtOAc je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 40% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio nečist proizvod. Ovo je ponovo podvrgnuto hromatografiji na Biotage 12M RP kolona sa 20% do 90% ACN:voda gradijent kako bi se dobilo Jedinjenje 59 (1,7 mg, 0,005 mmol, 8% prinos) kao bezbojno staklo.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,70-6,64 (m, 1H), 6,61-6,55 (m, 2H), 5,70-5,66 (m, 1H), 5,41-5,14 (m, 2H), 3,29 (d, 1H), 3,18-3,09 (m, 1H), 2,92-2,83 (m, 1H), 2,51-2,42 (m, 1H) 2,27-2,19 (m, 1H). M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 403.
Referentni Primer 60
[0417]
(R)-4-(3,5-Difluorofenoksi)-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 60)
[0418] Korak A: (1R)-4-fluoro-7-(fluorometilsulfonil)indan-1-ola: Rastvoru 4-fluoro-7-(fluorometilsulfonil)indan-1-ona (227 mg, 0,92 mmol) u dihlorometanu (10 mL) su dodati mravlja kiselina (0,04 mL, 1,15 mmol) i trietilamin (0,14 mL, 1 mmol). Reakciona smeša je poprskana azotom i RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (11,7 mg, 0,02 mmol) je dodat iz jednog dela. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći pod azotom. Reakciona smeša je isparena i ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 25 g SNAP koloni sa 10% do 80% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio (1R)-4-fluoro-7-(fluorometilsulfonil)indan-1-
12
ol (230 mg, 0,93 mmol, 100% prinos) kao bezbojno ulje koje je očvrsnulo na stajanja. M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 293,0. 19FNMR (CDCl3) je pokazao enantiomerni višak od > 90% na osnovu Mosher estar trifluorometil rezonanci.
[0419] Korak B: (R)-4-(3,5-Difluorofenoksi)-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 60): 3,5-Difluorofenol (15,7 mg, 0,12 mmol) je dodat smeši (1R)-4-fluoro-7-(fluorometilsulfonil)indan-1-ola (20 mg, 0,08 mmol) i natrijum hidrogenkarbonata (20,3 mg, 0,24 mmol) u DMF (1 mL). Smeša je mešana i zagrejana do 80°C preko noći, zatim na 100°C tokom 24 sata. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i razblaženog NaOH. EtOAc je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 50% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 60 (10,5 mg, 0,03 mmol, 36% prinos).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,70-6,64 (m, 1H), 6,61-6,55 (m, 2H), 5,70-5,66 (m, 1H), 5,42-5,13 (m, 2H), 3,30 (d, 1H), 3,18-3,09 (m, 1H), 2,92-2,83 (m, 1H), 2,51-2,42 (m, 1H) 2,27-2,19 (m, 1H). M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 403.
Referentni Primer 61
[0420]
[0421] (R)-4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 61): Pripremljeno slično kao za Referentni Primer 60, Korak B, supstituišući 3-hloro-5-fluorofenol za 3,5-difluorofenol. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (d, 1H), 6,97-6,93 (m, 2H), 6,87-6,85 (m, 1H), 6,71-6,67 (m, 1H), 5,71-5,66 (m, 1H), 5,42-5,13 (m, 2H), 3,30 (d, 1H), 3,18-3,09 (m, 1H), 2,92-2,84 (m, 1H), 2,51-2,41 (m, 1H) 2,28-2,19 (m, 1H). M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 419.
Referentni Primer 62
[0422]
[0423] (R)-3-Fluoro-5-((7-((fluorometil)sulfonil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 62): Pripremljen slično kao za Referentni Primer 60, Korak B, supstituišući 3-fluoro-5-hidroksibenzonitril za 3,5-difluorofenol.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (d, 1H), 7,23-7,19 (m, 2H), 7,13-7,11 (m, 1H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 5,72-5,67 (m, 1H), 5,44-5,12 (m, 2H), 3,29 (d, 1H), 3,16-3,07 (m, 1H), 2,90-2,81 (m, 1H), 2,52-2,42 (m, 1H), 2,29-2,20 (m, 1H). M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 410.
Referentni Primer 63
[0424]
(S)-3-((2,2-difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 63)
[0425] Korak A: 4'-Fluoro-7'-(fluorometilsulfonil)spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]: Trimetilsilil trifluorometansulfonat (0,1 mL, 0,570 mmol) je dodat rastvoru 4-fluoro-7-(fluorometilsulfonil)indan-1-ona (700 mg, 2,8 mmol) i trimetil(2-trimetilsililoksietoksi)silana (1,4 mL, 5,7 mmol) u dihlorometanu (50 mL) ohlađenom do -78°C. Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do temperature sredine. Nakon 5,5 sati, reakciona smeša je ugašena trietilaminom (1,58 mL, 11,4 mmol) i isparena. Ostatak je podeljen između EtOAc i razblaženog NaCl. EtOAc je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobio 4'-fluoro-7'-(fluorometilsulfonil)spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan] (630 mg, 2,2 mmol, 76% prinos).
12
[0426] Korak B: 3-Fluoro-5-[7'-(fluorometilsulfonil)spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il]oksibenzonitril: Rastvor natrijum hidrogenkarbonata (108,5 mg, 1,29 mmol), 3-fluoro-5-hidroksibenzonitrila (85,0 mg, 0,62 mmol) i 4'-fluoro-7'-(fluorometilsulfonil)spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indana] (150 mg, 0,52 mmol) u DMF (3 mL) u bočici je zagrejan do 110°C preko noći. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i razblaženog NaOH. EtOAc je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 25 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio 3-fluoro-5-[7'-(fluorometilsulfonil)spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il]oksi-benzonitril (101 mg, 0,25 mmol, 48% prinos) kao bezbojno staklo.
[0427] Korak C: 3-Fluoro-5-[7-(fluorometilsulfonil)-1-okso-indan-4-il]oksi-benzonitrila: 3-Fluoro-5-[7'-(fluorometilsulfonil)spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il]oksi-benzonitril (101 mg, 0,25 mmol) je dodat rastvoru 4-metilbenzensulfonat piridin-1-ijuma (62,3 mg, 0,25 mmol) u acetonu (6 mL) i vodi (0,75 mL) u bočici. Bočica je hermetički zatvorena i smeša je zagrejana do 85°C. Nakon 2,5 sati, reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobio 3-fluoro-5-[7-(fluorometilsulfonil)-1-okso-indan-4-il]oksi-benzonitril (84,5 mg, 0,23 mmol, 94% prinos). M/z (ES-API-poz) [M+H] = 364.
[0428] Korak D: 3-[(E,Z)-1-Butilimino-7-(fluorometilsulfonil)indan-4-il]oksi-5-fluorobenzonitril: Trifluorosirćetna kiselina (0,0036 mL, 0,05 mmol) je dodata rastvoru 3-fluoro-5-[7-(fluorometilsulfonil)-1-okso-indan-4-il]oksibenzonitrila (84,5 mg, 0,23 mmol) i butan-1-amina (2,3 mL, 23,3 mmol) u benzenu (10 mL). Smeša je zagrejana do refluksa tokom 5 sati sa prikačenom Dean-Stark hvataljkom. Reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobio 3-[(E,Z)-1-butilimino-7-(fluorometilsulfonil)indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (99 mg, 0,24 mmol, 100% prinos).
[0429] Korak E: 3-[2,2-Difluoro-7-(fluorometilsulfonil)-1-okso-indan-4-il]oksi-5-fluorobenzonitril: 1-(hlorometil)-4-fluoro-1 ,4-diazoniabiciklo[2,2,2]oktan ditetrafluoroborat (209 mg, 0,59 mmol) je dodat rastvoru 3-[(E,Z)-1-butilimino-7-(fluorometilsulfonil)indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitrila (99 mg, 0,240 mmol) i natrijum sulfata (33,6 mg, 0,24 mmol) u acetonitrilu (6 mL) u bočici. Bočica je hermetički zatvorena i zagrejana do 100°C tokom 6 sati. Reakciona smeša je tretirana sa ⁓1 mL 6 M HCl i mešana tokom 5 minuta. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60%
12
EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio 3-[2,2-difluoro-7-(fluorometilsulfonil)-1-oksoindan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (37,2 mg, 0,09 mmol, 39% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0430] Korak F: (S)-3-((2,2-difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 63): RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,19 mg, 0,002 mmol) je dodat u azotom-poprskanom rastvoru 3-[2,2-difluoro-7-(fluorometilsulfonil)-1-oksoindan-4-il]oksi-5-fluorobenzonitrila (37,2 mg, 0,09 mmol), mravlje kiseline (0,0044 mL, 0,12 mmol) i trietilamina (0,014 mL, 0,10 mmol) u dihlorometanu (6 mL). Ovo je mešano na temperaturi sredine tokom 3,5 sata. Reakciona smeša je isparena i ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 40% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 63 (30,8 mg, 0,08 mmol, 82% prinos).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,93 (d, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,20-7,19 (m, 1H), 7,10-7,07 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,59-5,13 (m, 3H), 3,58-3,38 (m, 1H). M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 446.19F NMR (CDCl3) je pokazao ee od 89% na osnovu analize Mosherovih estara trifluorometil rezonance.
Referentni Primer 64
[0431]
[0432] (S)-4-(3,5-Difluorofenoksi)-2,2-difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 64): Pripremljeno slično kao za Referentni Primer 63, Koraci B-F, supstituišući 3,5-difluorofenol za 3-fluoro-5-hidroksi-benzonitril. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,90 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,77-6,71 (m, 1H), 6,67-6,60 (m, 2H), 5,58-5,12 (m, 3H), 3,58-3,38 (m, 3H). M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 439. Enantiomerni višak > 93%.
Referentni Primer 65
[0433]
12
[0434] (S)-4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 65): Pripremljeno slično kao za Referentni Primer 63, Koraci B-F, supstituišući 3-hloro-5-difluorofenol za 3-fluoro-5-hidroksibenzonitril.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,90 (d, 1H), 7,03-7,00 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,91-6,90 (m, 1H), 6,76-6,72 (m, 1H), 5,58-5,12 (m, 3H), 3,59-3,39 (m, 3H). M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 455. Enantiomerni višak je određen analizom Mosherovih estara: 86%.
Referentni Primer 66
[0435]
(R)-7-(3,5-Difluorofenoksi)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-karbonitril (Jedinjenje 66)
[0436] Korak A: 7-Fluoro-3-okso-indan-4-karbonitril: Smeša 7-bromo-4-fluoro-indan-1-ona (500 mg, 2,2 mmol) i bakar cijanida (254 mg, 2,8 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (11 mL) je zagrejana do 190°C tokom 45 minuta u mikrotalasnoj peći. Reakciona smeša je podeljena između vode i EtOAc, filtrirana kroz celit i EtOAc sloj je ispran 2 dela vode, fiziološkog rastvora, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobio 7-fluoro-3-okso-indan-4-karbonitril (300 mg, 1,7 mmol, 79% prinos).
[0437] Korak B: 7-(3,5-Difluorofenoksi)-3-okso-indan-4-karbonitril: 3,5-Difluorofenol (48,0 mg, 0,370 mmol) je dodat smeši natrijum hidrogenkarbonata (51,6 mg, 0,61 mmol) i 7-fluoro-3-okso-indan-4-karbonitrila (53,8 mg, 0,310 mmol) u DMF (2 mL). Smeša je mešana na 100°C preko noći. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i razblaženog vodenog rastvora NaCl.
12
EtOAc je ispran razblaženim vodenim rastvorom NaOH, fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio 7-(3,5-difluorofenoksi)-3-okso-indan-4-karbonitril (32,2 mg, 0,11 mmol, 37% prinos).
[0438] Korak C: (R)-7-(3,5-Difluorofenoksi)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-karbonitril Jedinjenje 66: RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (13,4 mg, 0,020 mmol) je dodat azotompoprskanom rastvoru 7-(3,5-difluorofenoksi)-3-okso-indan-4-karbonitrila (30 mg, 0,11 mmol), trietilamina (0,02 mL, 0,12 mmol) i mravlje kiseline (0,005 mL, 0,13 mmol) u dihlorometanu (5 mL). Smeša je mešana na temperaturi sredine pod azotom tokom 4 sata i isparena je. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 20% do 80% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 66 (27,2 mg, 0,09 mmol, 90% prinos).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,55-7,52 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,65-6,60 (m, 1H), 6,55-6,49 (m, 2H), 5,56-5,51 (m, 1H), 3,08-3,00 (m, 1H), 2,80-2,71 (m, 1H), 2,68-2,64 (m, 1H) 2,60-2,50 (m, 1H), 2,17-2,08 (m, 1H). M/z (ES-API-neg) [M-H] = 286. 19F NMR (CDCl3) je pokazao ee od 95% na osnovu analize Mosher estarske trifluorometil rezonance.
Referentni Primer 67
[0439]
(S)-7-(3,5-Difluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-karbonitril (Jedinjenje 67)
[0440] Korak A: (E,Z)-3-Butilimino-7-(3,5-difluorofenoksi)indan-4-karbonitril: Rastvor 7-(3,5-difluorofenoksi)-3-okso-indan-4-karbonitrila (82,7 mg, 0,29 mmol), butan-1-amina (2,87 mL, 29 mmol) i trifluorosirćetne kiseline (0,0044 mL, 0,058 mmol) u benzenu (20 mL) je zagrejan do refluksa tokom 9 sati sa prikačenom Dean-Stark hvataljkom. Reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i razblaženog rastvora NaHCO3. EtOAc je ispran fiziološkim
12
rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobio (E, Z)-3-butilimino-7-(3,5-difluorofenoksi)indan-4-karbonitril (92 mg, 0,27 mmol, 93% prinos).
[0441] Korak B: 7-(3,5-Difluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-okso-indan-4-karbonitril: 1-(hlorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2,2,2]oktan ditetrafluoroborat (239 mg, 0,68 mmol) je dodat rastvoru (E, Z)-3-butilimino-7-(3,5-difluorofenoksi)indan-4-karbonitrila (92 mg, 0,27 mmol) i natrijum sulfata (38,4 mg, 0,270 mmol) u acetonitrilu (6 mL) u bočici. Bočica je hermetički zatvorena i zagrejana do 100°C tokom 6 sati. Nakon hlađenja, reakciona smeša je tretirana sa ⁓1 mL 6 M HCl i mešana tokom 15 minuta. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio 7-(3,5-difluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-okso-indan-4-karbonitril (29,8 mg, 0,09 mmol, 34% prinos) kao bela čvrsta supstanca. M/z (ES-API-poz) [M+H+18] = 339.
[0442] Korak C: (S)-7-(3,5-Difluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-karbonitril (Jedinjenje 67): RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,2 mg, 0,002 mmol) je dodat azotom-poprskanom rastvoru 7-(3,5-difluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-okso-indan-4-karbonitrila (29,8 mg, 0,09 mmol), mravlje kiseline (0,004 mL, 0,12 mmol), i trietilamina (0,014 mL, 0,100 mmol) u dihlorometanu (6 mL). Smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 3,5 sata. Reakciona smeša je isparena i ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 67 (24,5 mg, 0,08 mmol, 82% prinos) kao voštana bela kristalna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,62 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,72-6,67 (m, 1H), 6,61-6,54 (m, 2H), 5,36-5,30 (m, 1H), 3,54-3,30 (m, 2H), 3,13-3,10 (m, 1H). M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 368.19F NMR (CDCl3) je pokazao ee od 50% na osnovu Mosher estarske analize trifluorometil rezonance.
Referentni Primer 68
[0443]
1
(N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (Jedinjenje 68)
[0444] Korak A: N-((7-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)-λ<4>-sulfaniliden)cijanamid: (Diacetoksijodo)benzen (902 mg, 2,8 mmol) je dodat ledeno hladnom rastvoru 4-fluoro-7-metilsulfanil-indan-1-ona (500 mg, 2,55 mmol) i cijanamida (128 mg, 3,1 mmol) u acetonitrilu (25 mL). Reakciona smeša je mešana na temperaturi ledenog kupatila tokom 40 minuta i omogućeno joj je da se zagreje do temperature sredine. Nakon 6 sati, reakciona smeša je isparena. Ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobio željeni proizvod (600 mg, 2,5 mmol, 100% prinos). M/z (LCMS ESI-pos) [M+H] = 237.
[0445] Korak B: N-((7-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid: natrijum perjodat (271 mg, 1,27 mmol) je dodat smeši (E,Z)-N-((7-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)-λ<4>-sulfaniliden)cijanamida (100 mg, 0,42 mmol) i rutenijum(III) hlorida (2,63 mg, 0,013 mmol) u ugljenik tetrahloridu (4 mL), acetonitrilu (4 mL) i vodi (8 mL). Smeša je mešana preko noći na temperaturi sredine. Reakciona smeša je podeljena između dihlorometana i vode. Dihlorometan je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobio željeni proizvod (100 mg; 0,4 mmol; 94% prinos). M/z (LCMS ESI-poz) [M+H] = 253.
[0446] Korak C: N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid: natrijum hidrogenkarbonat (60 mg, 0,71 mmol) je dodat bočici koja sadrži rastvor 3-fluoro-5-hidroksi-benzonitrila (65 mg, 0,48 mmol) i N-((7-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (60 mg, 0,48 mmol) u DMF (1,5 mL). Hermetički zatvorena bočica je zagrejana do 70°C preko noći. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i razblaženog NaCl. EtOAc je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 30% do 100% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio željeni proizvod (3,0 mg; 0,008 mmol; 3% prinos). M/z (LCMS ESI-pos) [M+H] = 370.
[0447] Korak D: N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (Jedinjenje 68): natrijum borohidrid (0,4 mg, 0,007 mmol) je dodat ledeno hladnom rastvoru N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (2,6 mg, 0,007 mmol) u metanolu (1
1 1
mL). Smeša je mešana na temperaturi sredine preko noći. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i isparena. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 20% do 80% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 68 (1,2 mg, 0,003 mmol, 46% prinos). M/z (LCMS ESI-pos) [M+H] = 372; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,87 (d, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,15-7,13 (m, 1H), 7,08-6,97 (m, 2H), 5,86-5,80 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,19-3,06 (m, 2H), 2,95-2,78 (m, 1H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,27-2,14 (m, 1H).
Referentni Primer 69
[0448]
2-bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((difluorometil)sulfonimidoil)benzen (Jedinjenje 69)
[0449] Korak A: 2-bromo-4-((difluorometil)sulfinil)-1-fluorobenzen: Rastvoru (3-bromo-4-fluorofenil)(difluorometil)sulfana (530 mg, 2,06 mmol) u MeOH (10 mL) ohlađenom do 0°C je dodat OXONE® (633,7 mg, 1,03 mmol) kao rastvor u 8 mL vode. OXONE® rastvor je dodat iz 2 dela sa 15 minuta razmaka. Rezultujućoj suspenziji je omogućeno da se zagreje do sobne temperature tokom 2 sata. Jedan mililitar 1 M natrijum tiosulfat rastvora je dodat kako bi se ugasio bilo koji preostali oksidant, zatim su isparljive materije uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Preostali ostatak je solubilizovan sa 90 mL vode i ekstrahovan sa 3 x 40 mL EtOAc. Kombinovane organske materije su isprane sa 20 mL fiziološkog rastvora, osušene sa MgSO4, filtrirane i koncentrovane do sušenja. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silika gelu koristeći 0-30% EtOAC/heksan kao eluent kako bi se dobio željeni proizvod (100 mg, 18% prinos).
[0450] Korak B: 2-bromo-4-(S-(difluorometil)sulfonimidoil)-1-fluorobenzen: Suspenzija 2-bromo-4-((difluorometil)sulfinil)-1-fluorobenzena (100 mg, 0,37 mmol), 2,2,2-trifluoroacetamida (83 mg, 0,73 mmol), bis(rodijum(α,α,α',α'-tetrametil-1,3-benzendipropionske kiseline)) (11 mg, 4 mol%) i magnezijum oksida (74 mg, 1,83 mmol) u 1,7 mL dihlorometanu je tretiran diacetoksi jodobenzenom (236 mg, 0,73 mmol) i ostavljen je da se meša preko noći.
1 2
Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana do sušenja i zatim ponovo rastvorena u 4 mL MeOH. Rezultujuća reakciona smeša je tretirana sa K2CO3(5 mg) i mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana do sušenja i ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu 50-100% CH2Cl2/heksan kao eluent kako bi se dobio 2-bromo-4-(S-(difluorometil)sulfonimidoil)-1-fluorobenzen (73 mg, 0,25 mmol, 69% prinos). LCMS ESI (+) m/z 288, 290 (M+H).
[0451] Korak C: 2-bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((difluorometil)sulfonimidoil)benzen (Jedinjenje 69): 2-Bromo-4-(S-(difluorometil)sulfonimidoil)-1-fluorobenzen (35 mg, 0,12 mmol) i 3-hloro-5-fluorofenol (23 mg, 0,16 mmol) su rastvoreni u 0,5 mL DMF i tretirani cezijum karbonatom (48 mg, 0,146 mmol). Reakcija je zagrejana do 90°C tokom 1,5 sati. Reakciona smeša je sipana u 60 mL vode i ekstrahovana sa 3 x 20 mL Et2O. Kombinovana organska materija je isprana 20 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Sirov ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći 0-30% EtOAc/heksan kao eluent kako bi se dobilo Jedinjenje 69 (29 mg, 0,70 mmol, 58% prinos) kao bistro ulje. LCMS ESI (+) m/z 414, 416, 418 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,34 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,70 (m, 1 H), 6,16 (t, 1H), 3,35 (br s, 1H).
Referentni Primer 70
[0452]
[0453] N-metil-2-bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-(S-(difluorometil)sulfonimidoil)benzen (Jedinjenje 70): Boca koja sadrži 2-bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((difluorometil)sulfonimidoil)benzen (20 mg, 0,20 mmol) rastvoren u DMF (0,5 mL) je tretirana sekvencijalno kalijum karbonatom (8,0 mg, 0,24 mmol) i jodometanom (4 µL, 0,236 mmol). Rezultujuća suspenzija mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Sirov ostatak je primenjen direktno do koloni reverzne faze za pročišćavanje koristeći 10-100% CH3CN/vodu kako bi se dobilo Jedinjenje 70 (1,0 mg, 5% prinos) kao bistro ulje. LCMS ESI (+) m/z 428, 430, 432
1
(M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,26 (d, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,22 (t, 1H), 2,98 (s, 3H).
Referentni Primer 71
[0454]
2-bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((trifluorometil)sulfonimidoil)benzen (Jedinjenje 71)
[0455] Korak A: 1-fluoro-2-bromo-4-((trifluorometil)sulfinil)benzen: Rastvoru (3-bromo-4-fluorofenil)(trifluorometil)sulfana (530 mg, 1,93 mmol) u MeOH (10 mL) na 25°C je dodat OXONE® (592 mg, 0,96 mmol) kao rastvor u 8 mL vode. OXONE® rastvor je dodat iz 2 dela sa 15 minuta razmaka. Reakciona smeša je zagrejana do 50°C i ostavljena je da se meša preko noći. Jedan mililitar 1 M rastvora natrijum tiosulfata je dodat kako bi se ugasio sav preostali oksidant. Isparljivi rastvarači su uklonjeni koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Ostatak je solubilizovan sa 60 mL vode i ekstrahovan sa 3 x 30 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana sa 20 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Sirov ostatak je prečišćen na silika gelu koristeći 0-20% EtOAC/heksan kao eluent (90 mg, 16%).
[0456] Korak B: (3-bromo-4-fluorofenil)(imino)(trifluorometil)-λ<6>-sulfanon: Uzorak 1-fluoro-2-bromo-4-((trifluorometil)sulfinil)benzena (88 mg, 0,30 mmol) je rastvoren u 0,6 mL zadimljene sumporne kiseline (20 % SO3), ohlađene do 0°C i tretirane natrijum azidom (21 mg, 0,32 mmol). Uzorak je zagrejan do 70°C tokom 1,5 sati (OPREZ: eksplozivni potencijal, koristiti odgovarajući oprez i zaštitnu opremu). Usled nezavršene konverzije kako je procenjeno pomoću LCMS, reakciona smeša je ohlađena nazad do 0°C i tretirana je dodatnim delom natrijum azida (21 mg, 0,32 mmol) i ponovo je zagrejana. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, sipana u led i ekstrahovana sa 3 x 20 mL Et2O. Kombinovana organska materija je isprana 20 mL zasićenog vodenog natrijum bikarbonat, isprana sa 20 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Sirov ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu
1 4
koristeći 0-40% EtOAc/heksan kao eluent. (3-Bromo-4-fluorofenil)(imino)(trifluorometil)-λ<6>-sulfanon je izolovana kao bež ulje (54,6 mg, 0,18 mmol, 59% prinos). LCMS ESI (-) m/z 304, 306 (M-H).
[0457] Korak C: 2-bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((trifluorometil)sulfonimidoil)benzen: Pripremljeno analogno kako je opisano u Koraku C pripreme za Jedinjenje 69. Prečišćeno hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 0-15% EtOAc/heksan kao eluent kako bi se dobilo Jedinjenje 71 kao bistro ulje (45 mg, 0,10 mmol, 58% prinos). LCMS ESI (-) m/z 430, 432, 434 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,42 (d, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,73 (m, 1 H), 3,65 (br s, 1H).
Referentni Primer 72
[0458]
[0459] 2-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-5-((trifluorometil)sulfonimidoil)benzonitril (Jedinjenje 72): 2-Bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((trifluorometil)sulfonimidoil)benzen (23 mg, 0,05 mmol), paladijum (II) hlorid (dppf) metilen hlorid adukt (16 mg, 0,02 mmol) i dicijanocink (5 mg, 0,05 mmol) su rastvoreni u 0,4 mL DMF. Rezultujuća smeša je zagrejana do 170°C mikrotalasnim zračenjem tokom 30 minuta. Rezultujuća suspenzija je prečišćena direktno ubrizgavanjem na kolonu reverzne faze kao rastvor u DMF koristeći 30-90% ACN/voda kao eluent kako bi se dobilo Jedinjenje 72 kao bež ulje (6,1 mg, 31%). LCMS ESI (-) m/z 377, 379 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,47 (d, 1H), 8,23 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,84 (m, 1 H), 3,74 (br s, 1H).
Referentni Primer 73
[0460]
1
[0461] 2-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-5-((trifluorometil)sulfonimidoil)benzonitril (Jedinjenje 73): 2-Bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((trifluorometil)sulfonimidoil)benzen (22,7 mg, 0,05 mmol), paladijum (II) hlorid (dppf) metilen hlorid adukt (16,3 mg, 0,020 mmol) i dicijanocink (5 mg, 0,05 mmol) su rastvoreni u 0,4 mL DMF. Rezultujuća smeša je zagrejana do 170°C mikrotalasnim zračenjem tokom 30 minuta. Rezultujuća suspenzija je prečišćena direktno ubrizgavanjem na kolonu reverzne faze kao rastvor u DMF koristeći 30-90% ACN/voda kao eluent kako bi se dobilo Jedinjenje 73 kao bež ulje (5,2 mg, 27%). LCMS ESI (-) m/z 368 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,50 (d, 1H), 8,28 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,09 (d, 1 H), 3,78 (br s, 1H).
Referentni Primer 74
[0462]
[0463] (2-bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)fenil)metanol (Jedinjenje 74): Pripremljeno analogno setu postupaka navedenom u pripremi za Jedinjenje 102. Reakciona smeša je prečišćena direktno na reverznoj fazi ubrizgavanjem DMF reakcionog rastvora. 40%-80% CH3CN/voda je korišćen kao eluent kako bi se dobilo Jedinjenje 74 (22,3 mg, 0,05 mmol, 49% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (+) m/z 462, 464, 466 (M+NH4);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,06 (d, 1H), 7,04-6,99 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,48 (t, 1H), 5,25 (d, 2 H), 2,69 (t, 1H).
Referentni Primer 75
1
(3-bromo-2-hloro-4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)fenil)(imino)(trifluorometil)-λ<6>-sulfanon (Jedinjenje 75)
[0465] Korak A: 2-bromo-1,3-dihloro-4-((trifluorometil)sulfinil)benzen: Rastvor 2-bromo-1,3-dihloro-4-(trifluorometilsulfanil)benzena (135 mg, 0,41 mmol) u dihlorometanu (4,1 mL) na 25°C je tretiran 3-hloroperbenzojevom kiselinom (92,8 mg, 0,41 mmol) i mešan na 25°C preko noći. Nakon mešanja preko noći, dodatna 3-hloroperbenzojeva kiselina (30,9 mg, 0,33 ekvivalent) je dodata i reakcija je ostavljen je da se meša tokom još 2 dana. Reakciona smeša je sipana u 10 mL 1 N NaOH i ekstrahovana sa 3 x 10 mL CH2Cl2. Kombinovana organska materija je isprana 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0466] Korak B: (3-bromo-2,4-dihlorofenil)(imino)(trifluorometil)-λ<6>-sulfanon: Pogledati Korak B pripreme za Jedinjenje 71. Sirov ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći 0 -> 25% EtOAc/heksan kao eluent kako bi se dobio željeni proizvod (24,8 mg, 0,07 mmol, 17% prinos). LCMS ESI (+) m/z: 356, 358, 360.
[0467] Korak C: (3-bromo-2-hloro-4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)fenil)(imino)(trifluorometil)-λ<6>-sulfanon: Rastvor 3-hloro-5-fluoro-fenola (10,2 mg, 0,070 mmol) i (3-bromo-2,4-dihlorofenil)(imino)(trifluorometil)-λ<6>-sulfanona (24,8 mg, 0,07 mmol) u DMF (0,7 mL) na sobnoj temperaturi je tretiran kalijum karbonatom (325 mreža, 9,6 mg, 0,07 mmol) i mešan na 85°C do završetka pomoću LCMS (⁓1 sat). Reakciona smeša je prečišćena direktno na reverznoj fazi ubrizgavanjem DMF reakcionog rastvora. 30%-100% CH3CN/voda je korišćen kao eluent. Ponovno pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 40%-100% CH2Cl2/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 75 kao staklasta čvrsta supstanca (1,6 mg, 5% prinos). LCMS ESI (-) m/z 464, 466, 468 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,33 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 3,88 (br s, 1H).
Referentni Primer 76
1
[0469] 2-bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)benzonitril (Jedinjenje 76): Pripremljeno analogno setu postupaka navedenom u pripremi za Jedinjenje 98. LCMS ESI (+) m/z 441, 443, 445 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,00 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,33 (t, 1H).
Referentni Primer 77
[0470]
[0471] 2-Bromo-3-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)benzonitril (Jedinjenje 77): Pripremljeno analogno setu postupaka navedenom u pripremi za Jedinjenje 98. LCMS ESI (+) m/z 432, 434 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,06 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,36 (t, 1H).
Referentni Primer 78
[0472]
1
[0473] 3-((7-((Difluorometil)sulfonil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 78): Pripremljeno slično kao za Korak G u sintezi za Jedinjenje 1 koristeći 3-fluoro-5-hidroksi-benzonitril kao fenol komponentu. LCMS ESI (+) m/z 401 (M+NH4); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,86 (d, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,37 (t, 1H), 5,69-5,65 (m, 1H), 3,21-3,11 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,51-2,41 (m, 1H), 2,32-2,23 (m, 1H).
Referentni Primer 79
[0474]
[0475] 2-Acetil-6-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzonitril (Jedinjenje 79): Rastvor 2-hloro-6-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-(trifluorometilsulfonil)benzonitrila (10 mg, 0,025 mmol) i bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma(II) (1,8 mg, 0,003 mmol) u DMF (0,25 mL) je tretiran tributil(1-etoksivinil)stananom (16,7 µL, 0,05 mmol) i zagrejan je do 160°C tokom 15 minuta mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smeša je sipana u 10 mL vode i ekstrahovana sa 3 x 15 mL Et2O. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Sirov ostatak je rastvoren u 2 mL dioksana i tretiran 10% HCl (1 mL). Koncentrovani HCl (1,5 mL) je dodat kako bi se reakcija završila. Reakciona smeša je ugašena pažljivim dodavanjem zasićenog rastvora NaHCO3. Reakciona smeša je sipana u 20 mL fiziološkog rastvora i ekstrahovana je sa 3 x 20 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana 10 mL fiziološkog rastvora,
1
osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10%-30% EtOAc/heksan kao eluent kako bi se dobilo Jedinjenje 79 kao bež ulje (1,1 mg, 11%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,16 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,34-7,32 (m, 1H), 7,24-7,21 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 2,79 (s, 3H).
Referentni Primer 80
[0476]
[0477] 3-(2-Bromo-4-((difluorometil)sulfonil)-3-(hidroksimthil)fenoksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 80): Pripremljeno analogno setu postupaka navedenom u pripremi za Jedinjenje 102.
3-fluoro-5-hidroksi-benzonitril je korišćen kao fenol komponenta umesto 3-hloro-5-fluorofenola. LCMS ESI (+) m/z 453, 455 (M+NH4); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,11 (d, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,15-7,13 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,50 (t, 1H), 5,25 (d, 2H), 2,69 (t, 1H).
Referentni Primer 81
[0478]
[0479] 3-(2-Bromo-4-((difluorometil)sulfonil)-3-(hidroksimthil)fenoksi)benzonitril (Jedinjenje 81): Pripremljeno analogno setu postupaka navedenom u pripremi za Jedinjenje 102.3-hidroksibenzonitril je korišćen kao fenol komponenta umesto 3-hloro-5-fluoro-fenola. LCMS ESI (+)
14
m/z 435, 437 (M+NH4); 1H MR (400 MHz, CDCl3): δ 8,05 (d, 1H), 7,59-7,56 (m, 2H), 7,39-7,37 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,48 (t, 1H), 5,26 (d, 2H), 2,70 (t, 1H).
Referentni Primer 82
[0480]
Metil 2-bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfinil)benzoat (Jedinjenje 82)
[0481] Korak A: Metil 2-bromo-6-((difluorometil)sulfinil)-3-fluorobenzoat. Pripremljeno analogno setu postupaka navedenom u pripremi za Jedinjenje 96. Prečišćavanje je postignuto na silicijum dioksidu koristeći 5%-25% EtOAc/heksan kao eluent (88 mg, 53% prinos).
[0482] Korak B: Metil 2-bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfinil)benzoat. Pogledati Korak C od pripreme za Jedinjenje 69. Prečišćeno hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 5%-25% EtOAc/heksan kao eluent kako bi se dobilo Jedinjenje 82 kao bezbojno ulje (13,2 mg, 11% prinos). LCMS ESI (+) m/z 457, 459, 461 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,05 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,83-6,81 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 4,04 (t, 3H).
Referentni Primer 83
[0483]
terc-Butil (2-bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)benzil)karbamat (Jedinjenje 83)
[0484] Korak A: Priprema terc-butil (2-bromo-6-((difluorometil)tio)-3-fluorobenzil)karbamata.
2-Bromo-6-((difluorometil)tio)-3-fluorobenzonitril je pripremljen analogno setu postupaka navedenom u pripremi za Jedinjenje 98. Rastvor 2-bromo-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluorobenzonitrila (45 mg, 0,16 mmol) u tetrahidrofuranu (1mL) je tretiran dimetilsulfonioboranuidom (46,6 µL, 0,48 mmol) i mešan na 60°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem 1 mL MeOH i 0,8 mL 4 M HCl u dioksan. Rezultujuća smeša je mešana tokom 15 minuta na sobnoj temperaturi i 30 minuta na 50°C. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem 2 mL zasićenog NaHCO3i zatim koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je solubilizovan sa 10 mL 1:1 CH2Cl2/voda. Bifazna smeša je tretirana sa terc-butoksikarbonil terc-butil karbonatom (34,8 mg, 0,16 mmol) i ostavljena je da se meša tokom 1 sata. Reakciona smeša je ekstrahovana sa 3 x 15 mL 30% izo-propil alkoholom u CHCl3. Kombinovana organska materija je isprana sa 20 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 5%-30% EtOAc/heksan kao eluent kako bi se dobio željeni proizvod (56 mg, 91% prinos). LCMS ESI (+) m/z 286, 288 [MH+-CO2-C4H8].
[0485] Korak B: Priprema terc-butil-(2-bromo-6-((difluorometil)sulfonil)-3-fluorobenzil)karbamata. Praćen je postupak sličan Koraku E u Referentnom Primeru 1. LCMS ESI (+) m/z 362, 364 [MH+-C4H8].
[0486] Korak C: Priprema terc-butil-(2-bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)benzil)karbamata: Praćen je postupak sličan Koraku F u Referentnom Primeru 1. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 5%-30% EtOAc/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 83 kao providan film (51 mg, 51% prinos). LCMS ESI (+) m/z 488, 490, 492 [MH+-C4H8]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,90-6,88 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,62 (br t, 1H), 5,22 (br s, 1H), 4,95 (d, 2H), 1,45 (s, 9H).
Referentni Primer 84
[0487]
7-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((difluorometil)sulfonil)izobenzofuran-1(3H)-on (Jedinjenje 84)
[0488] Korak A: Priprema [2-bromo-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluoro-fenil]metanola. Postupak sličan Koraku D u Referentnom Primeru 1 je praćena. LCMS ESI (+) m/z 269, 271 (M+H-16).
[0489] Korak B: Priprema 4-(difluorometilsulfanil)-7-fluoro-3H-izobenzofuran-1-ona. Rastvor [2-bromo-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluoro-fenil]metanola (51 mg, 0,18 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (0,8 mL) je tretiran bakar(I) cijanidom (19,1 mg, 0,21 mmol) i mešan na 160°C mikrotalasnim zračenjem tokom 35 minuta. Reakciona smeša je prečišćena direktno na reverznoj fazi ubrizgavanjem reakcionog rastvora. 10%-70% CH3CN/voda je korišćen kao eluent kako bi se dobio 4-(difluorometilsulfanil)-7-fluoro-3H-izobenzofuran-1-on (18 mg, 0,08 mmol, 43% prinos). LCMS ESI (+) m/z 235 (M+H).
[0490] Korak C: Priprema 4-((difluorometil)sulfonil)-7-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona. Rastvor 3-hloroperbenzojeve kiseline (60,3 mg, 0,27 mmol) u dihlorometanu (2 mL) na 0°C je tretiran 4-(difluorometilsulfanil)-7-fluoro-3H-izobenzofuran-1-onom (18 mg, 0,08 mmol) i ostavljen je da se meša 2 dana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u 10 mL 1 M NaOH i ekstrahovana sa 3 x 20 mL CH2Cl2. Kombinovana organska materija je isprana 20 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10% -40% EtOAc/heksan dajući 4-((difluorometil)sulfonil)-7-fluoroizobenzofuran-1(3H)-on (19 mg, 0,07 mmol, 92% prinos). LCMS ESI (-) m/z 265 (M-H).
[0491] Korak D: Priprema 7-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((difluorometil)sulfonil)izobenzofuran-1(3H)-ona: Praćen je postupak sličan Koraku F Referentnog Primera 1. Natrijum bikarbonat je korišćen umesto kalijum karbonata. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 5%-30% EtOAc/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 84 kao bela čvrsta supstanca (21,7 mg, 78% prinos). LCMS ESI (+) m/z 393, 395 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,07 (d, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,04-6,99 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 6,26 (t, 1H), 5,61 (d, 2H).
14
Referentni Primer 85
[0492]
[0493] (2-Bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)fenil)metanamin (Jedinjenje 85): Rastvor terc-butil (2-bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)benzil)karbamata (49 mg, 0,09 mmol) u dihlorometanu (1 mL) na 25°C je tretiran 0,5 mL TFA. Reakciona smeša je ostavljena da se meša tokom 1 sata. Isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Ostatak je solubilizovan sa 15 mL 30% izopropil alkohola/CHCl3i sipan u 10 mL zasićenog NaHCO3. Organska faza je razdvojena i vodena je ekstrahovana dalje sa 3x10 mL 30% izo-propil alkohol/CHCl3. Kombinovana organska materija je isprana 20 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovan do sušenja kako bi se dobilo Jedinjenje 85 kao providan film (35 mg, 87% prinos). LCMS ESI (+) m/z 444, 446, 448 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,66 (t, 1H), 4,45 (br s, 2H).
Referentni Primer 86
[0494]
[0495] N-(2-Bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluoromety)sulfonil)benzil)acetamid (Jedinjenje 86): Rastvor (2-bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)fenil)metanamina (15,4 mg, 0,03 mmol) i trietilamina (9,6 µL, 0,07 mmol) u dihlorometanu (1 mL) na 25°C je tretiran anhidridom sirćetne kiseline (4,0 µL, 0,04 mmol) i mešan je na 25°C do završetka pomoću LCMS (⁓1 sata). Reakciona smeša je sipana u 10 mL zasićenog NaHCO3i ekstrahovana je sa 3x10 mL 30% izo-propil alkohola/CHCl3. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja kako bi se dobilo Jedinjenje 86 kao bela čvrsta supstanca (16,7 mg, 99% prinos). LCMS ESI (+) m/z 486, 488, 490 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,66 (t, 1H), 6,11 (br s, 1H), 5,05 (d, 2H), 2,00 (s, 3H).
Referentni Primer 87
[0496]
[0497] (3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)-1,2-fenilene)dimetanol (Jedinjenje 87): Rastvor 7-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((difluorometil)sulfonil)izobenzofuran-1(3H)-ona (20 mg, 0,05 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) na 0°C je tretiran litijum aluminijum hidridom (1,0 M u THF, 0,1 mL, 0,10 mmol) i mešan na 0°C tokom 2 sata. Napredak je postignut dodavanjem 20% rastvora natrijum kalijum tartrata (1 mL), mešanjem tokom 20 minuta, i zatim koncentrovanjem reakcione smeše kako bi se uklonio THF. Preostala reakciona smeša je sipana u 20 mL vode i ekstrahovana je sa 3x10 mL izo-propil alkohola/CHCl3. Kombinovana organska materija je isprana 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10%-50% EtOAc/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 87 kao bela čvrsta supstanca (10 mg, 49% prinos). LCMS ESI (+) m/z 379, 381 (M+H-16); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,07 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,90-6,88 (m, 1H), 6,75-6,71 (m, 1H), 6,46 (t, 1H), 5,18 (d, 2H), 5,01 (d, 2H), 3,01 (t, 1H), 2,76 (t, 1H).
Referentni Primer 88
[0498]
14
[0499] 7-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((difluorometil)sulfonil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-ol (Jedinjenje 88): Rastvor 7-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((difluorometil)sulfonil)izobenzofuran-1(3H)-ona (20 mg, 0,05 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) na 0°C je tretiran litijum aluminijum hidridom (1,0 M u THF, 0,1 mL, 0,10 mmol) i mešan na 0°C tokom 2 sata. Napredak je postignut dodavanjem 20% rastvora natrijum kalijum tartrata (1 mL), mešanjem tokom 20 minuta i zatim koncentrovanjem reakcione smeša kako bi se uklonio THF. Preostala reakciona smeša je sipana u 20 mL vode i ekstrahovana je sa 3x10 mL izo-propanola/CHCl3. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10%-50% EtOAc/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 88 kao bistra čvrsta supstanca (0,8 mg, 4% prinos). LCMS ESI (+) m/z 377, 379 (M+H-16); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,89 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,97-6,94 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 6,20 (t, 1H), 5,57 (m, 1H), 5,39 (d, 1H), 3,33 (d, 1H).
Referentni Primer 89
[0500]
[0501] (2-Bromo-6-((difluorometil)sulfonil)-3-(3-(trifluorometil)fenoksi)fenil)metanol (Jedinjenje 89): Pripremljeno analogno setu postupaka navedenom u pripremi za Jedinjenje 102. LCMS ESI (+) m/z 478, 480 (M+NH4); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,01 (d, 1H), 7,63-7,55 (m, 2H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,47 (t, 1H), 5,26 (d, 2H), 2,73 (t, 1H).
14
Referentni Primer 90
[0502]
4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 90)
[0503] Korak A: 4-fluoro-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol: Rastvor 4-fluoro-7-metilsulfanil-indan-1-ona (88 mg, 0,45 mmol) u metanolu (2,2 mL) na 25°C je tretiran natrijum borohidridom (25 mg, 0,67 mmol) i mešan na 25°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem 1 mL vode. Isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Reakciona smeša je sipana u 10 mL vode i ekstrahovana sa 3 x 20 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Rezultujući proizvod je korišćen odmah bez daljeg prečišćavanja. LCMS ESI (+) m/z 181 (M+H-16).
[0504] Korak B: 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol: 4-Fluoro-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (0,45 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (2,2 mL) i tretiran 3-hloroperbenzojevom kiselinom (301,5 mg, 1,35 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na 25°C preko noći. Reakciona smeša je sipana u 10 mL 1 N NaOH i ekstrahovana sa 3 x 20 mL CH2Cl2. Kombinovana organska materija je isprana 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja (35 mg, 34% prinos). Rezultujući proizvod je korišćen odmah bez daljeg prečišćavanja. LCMS ESI (+) m/z 213 (M+H-16).
[0505] Korak C: 4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol: Suspenzija 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola (12 mg, 0,05 mmol), 3-hloro-5-fluoro-fenola (7,6 mg, 0,05 mmol) i cezijum bikarbonata (11,1 mg, 0,06 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (0,5 mL) je zagrejana do 145°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je sipana u 20 mL vode i ekstrahovana sa 3x10 mL Et2O. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovan do sušenja. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 20%-60% EtOAc/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 90 kao tanak film (4,9 mg, 26% prinos). LCMS ESI (+) m/z 339, 341 (M+H-16); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,80 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,84-6,82 (m, 1H),
14
6,66 (m, 1H), 5,68 (m, 1H), 3,64 (d, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,15-3,06 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,53-2,43 (m, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H).
Referentni Primer 91
[0506]
[0507] 4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-7-(etilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 91): Praćen je set postupaka analogan onima u pripremi za Jedinjenje 90. U Koraku A, jodometan je zamenjen jodoetanom. U Koraku F, reakciona smeša je prečišćena direktno na reverznoj fazi ubrizgavanjem reakcionog rastvora. 20%-80% CH3CN/voda je korišćena kao eluent. LCMS ESI (+) m/z 353, 355 (M-OH); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,74 (d, 1H), 6,95-6,92 (m, 2H), 6,84-6,82 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 5,65-5,60 (m, 1H), 3,70 (d, 1H), 3,35-3,19 (m, 2H), 3,15-3,06 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,49-2,39 (m, 1H), 2,27-2,19 (m, 1H), 1,34 (t, 3H).
Referentni Primer 92
[0508]
3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-2-(difluorometil)-6-(metilsulfonil)benzonitril (Jedinjenje 92)
[0509] Korak A: 2-bromo-3-(difluorometil)-1,4-difluoro-benzen: Rastvor 2-bromo-3,6-difluorobenzaldehida (5 g, 22,6 mmol) u dihlorometanu (113 mL) na 0°C je tretiran dietilaminosumpor trifluoridom (7,17 mL, 54,3 mmol). Ledena kada je uklonjena iz rezultujuće reakcione smeše i mešana je tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C i ugašena
14
pažljivim dodavanjem 60 mL zasićenog vodenog rastvora NaHCO3(dogodilo se oslobađanje CO2). Reakciona smeša je energično mešana tokom 30 minuta. Dodatni deo od 30 mL zasićenog vodenog rastvora NaHCO3je dodat i reakcija je mešana tokom dodatnih 30 minuta. Reakciona smeša je ekstrahovana sa 3 x 40 mL CH2Cl2. Kombinovana organska materija je isprana sa 20 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja kako bi se dobio 2-bromo-3-(difluorometil)-1,4-difluoro-benzen. Proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0510] Korak B: 2-(difluorometil)-3,6-difluorobenzonitrila: Rastvor 2-bromo-3-(difluorometil)-1,4-difluoro-benzena (5,12 g, 21,1 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (42 mL) je tretiran bakar(I) cijanidom (2,45 g, 27,4 mmol) i mešana na 180°C tokom 1 sata i 45 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa 200 mL etrom. Rezultujuća suspenzija je filtrirana kroz celit. Filtrat je sipan u 500 mL vode, razdvojen i ekstrahovan dalje sa 3 x 70 mL Et2O. Kombinovana organska materija je isprana 50 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 20%-70% CH2Cl2/heksan. Proizvod je bela čvrsta supstanca koja može da se uzdigne posle dugotrajnog izlaganja visokom vakuumu (3,0 g, 15,9 mmol, 76% prinos).
[0511] Korak C: 2-(difluorometil)-3-fluoro-6-metilsulfanil-benzonitril: Rastvoru 2-(difluorometil)-3,6-difluorobenzonitrila (5,27 g, 27,9 mmol) u tetrahidrofuranu (120 mL) je dodat metilsulfanilnatrijum (2,05 g, 29,3 mmol) na 0°C. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 8 sati i zatim zagrejana do temperature sredine preko noći. Voda (50 mL) i MTBE (100 mL) su dodati. Organski sloj je razdvojen, ispran fiziološkim rastvorom, osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio 2-(difluorometil)-3-fluoro-6-metilsulfanil-benzonitril (6 g, 27,6 mmol, 99% prinos) kao žuta čvrsta supstanca, koja je korišćena direktno u sledećem koraku bez prečišćavanja. Alternativno, prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10%-35% EtOAc/heksan. LCMS ESI (+) m/z 218 (M+H).
[0512] Korak D: 2-(difluorometil)-3-fluoro-6-metilsulfonil-benzonitrila: Suspenzija 2-(difluorometil)-3-fluoro-6-metilsulfanil-benzonitrila (6,3 g, 29 mmol), OXONE® (53,56 g, 87,01 mmol) u acetonitrilu (70 mL) i vodi (35 mL) je mešana na 56°C tokom 3 sata. Nakon hlađenja do temperature sredine, čvrsta supstanca je uklonjena filtriranjem i isprana sa MTBE (200 mL). Isparljivi rastvarač je od filtrata uklonjen pod redukovanim pritiskom. Rezultujući rastvor je ekstrahovan sa MTBE (400 mL), ispran fiziološkim rastvorom, osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Rezultujuća čvrsta supstanca je suspendovana u 2:1
14
heksan/MTBE (150 mL) i mešana tokom 10 minuta. Rezultujuća bela čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem i osušena kako bi se dobio 2-(difluorometil)-3-fluoro-6-metilsulfonilbenzonitril (4,46 g,17,9 mmol, 62% prinos). LCMS ESI (+) m/z 250 (M+H).
[0513] Korak E: 3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-2-(difluorometil)-6-(metilsulfonil)benzonitril: Rastvor 2-(difluorometil)-3-fluoro-6-metilsulfonil-benzonitrila (150 mg, 0,6 mmol), 3-hloro-5-fluoro-fenola (88,2 mg, 0,6 mmol) i cezijum bikarbonata (116,7 mg, 0,6 mmol) u DMF (1,5 mL) je mešan na 50°C tokom 6 sati. Reakciona smeša je sipana u 50 mL vode koja sadrži 1 mL 1 M NaOH i ekstrahovana sa 3 x 20 mL Et2O. Kombinovana organska materija je isprana 20 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10%-40% EtOAc/heksan kao eluent kako bi se dobilo Jedinjenje 92 kao bela čvrsta supstanca (121 mg, 53% prinos). LCMS ESI (+) m/z 393, 395 (M+NH4); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,29-8,25 (m, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,10-7,06 (m, 1H), 6,93-6,91 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 3,35 (s, 3H).
Referentni Primer 93
[0514]
[0515] 2-(Difluorometil)-3-(3,5-difluorofenoksi)-6-(metilsulfonil)benzonitril (Jedinjenje 93): Proizvod je pripremljen slično kao za Korak E u sintezi za Jedinjenje 92 koristeći 3,5-difluorofenol kao fenol komponentu. LCMS ESI (+) m/z 377 (M+NH4); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,29-8,25 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 6,80 (tt, 1H), 6,69-6,63 (m, 2H), 3,35 (s, 3H).
Referentni Primer 94
[0516]
1
[0517] 3-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-(difluorometil)-6-(metilsulfonil)benzonitril (Jedinjenje 94): Proizvod je pripremljen slično kao za Korak E u sintezi za Jedinjenje 92 koristeći 3-fluoro-5-hidroksibenzonitril kao fenol komponentu. LCMS ESI (+) m/z 384 (M+NH4); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,34-8,30 (m, 1H), 7,35-7,32 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 3,36 (s, 3H).
Referentni Primer 95
[0518]
3-Fluoro-5-((5-hidroksi-4-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 95)
[0519] Korak A: 8-bromo-5-hidroksi-tetralin-1-on: Staklena posuda je osušena plamenom pre reakcije. Rastvor 8-bromo-5-metoksi-tetralin-1-ona (510,2 mg, 2 mmol) u 1,2-dihloroetanu (10 mL) je tretiran aluminijum trihloridom (1173,4 mg, 8,8 mmol) i rezultujuća suspenzija je mešana na 85°C tokom 3,5 sata. Reakciona smeša je pažljivo sipana u 34 mL 10% HCl i mešana tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena sa 22 mL CH2Cl2i energično je mešana. Smeša je filtrirana kroz celit kako bi se uklonili crni nerastvorljivi materijali kako bi se dobio 8-bromo-5-hidroksi-tetralin-1-on (198 mg sirov proizvod), koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS ESI (+) m/z 241, 243 (M+H).
[0520] Korak B: 3-(8-bromo-1-okso-tetralin-5-il)oksi-5-fluoro-benzonitril: Suspenzija 3,5-difluorobenzonitrila (211,2 mg, 1,52 mmol), 8-bromo-5-hidroksi-tetralin-1-ona (183 mg, 0,76 mmol) i cezijum bikarbonata (161,9 mg, 0,83 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (3,0 mL) je mešana
1 1
na 150°C mikrotalasnim zračenjem tokom 30 minuta. Reakciona smeša je sipana u 40 mL vode i ekstrahovana sa 3 x 20 mL Et2O. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovan do sušenja kako bi se dobio 3-(8-bromo-1-okso-tetralin-5-il)oksi-5-fluoro-benzonitril (71,5 mg sirov proizvod). Proizvod je izolovan kao smeša bromo i des-bromo derivata i korišćen je bez daljeg prečišćavanja. LCMS ESI (+) m/z 360, 362 (M+H).
[0521] Korak C: 3-fluoro-5-((4-(metilsulfonil)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)oksi)benzonitril: Rastvor 3-(8-bromo-1-okso-tetralin-5-il)oksi-5-fluoro-benzonitrila (51,5 mg, 0,14 mmol), natrijumove soli metansulfinske kiseline (16,1 mg, 0,16 mmol) i bakar(I) jodida (136,2 mg, 0,7 mmol) u dimetil sulfoksidu, (1 mL) je zagrejan do 100°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša, uz energično mešanje, je razblažena sa 4 mL Et2O i zatim razblažena sa 2 mL vode. Rezultujuća suspenzija je filtrirana kroz celit i filter kolač je temeljno ispran sa Et2O. Filtrat je sipan u 20 mL vode i ekstrahovan sa 3 x 10 mL Et2O. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10%-50% EtOAc/heksan kako bi se dobio 3-fluoro-5-((4-(metilsulfonil)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)oksi)benzonitril (31,8 mg, 0,15 mmol, 62% prinos). LCMS ESI (+) m/z 360 (M+H).
[0522] Korak D: 3-fluoro-5-((5-hidroksi-4-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)oksi)benzonitril: Praćen je postupak sličan Koraku C Referentnog Primera 90. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 20%-60% EtOAc/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 95 kao tanak film (10 mg, 84% prinos). LCMS ESI (+) m/z 379 (M+NH4); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,98 (d, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,05-7,03 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,44-5,39 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,04-2,95 (m, 1H), 2,58-2,47 (m, 1H), 2,29-2,22 (m, 1H), 2,16-2,03 (m, 1H), 1,91-1,73 (m, 2H).
Referentni Primer 96
[0523]
1 2
2-Bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-jodobenzonitril (Jedinjenje 96)
[0524] Korak A: Priprema 2-bromo-3-fluoro-6-jodobenzojeve kiseline: 2-Bromo-3-fluorobenzojeva kiselina (7,5 g, 34,3 mmol) je kombinovana sa paladijum (II) acetatom (384 mg, 1,7 mmol), jodom (8,7 g, 34,3 mmol), diacetoksi jodobenzenom (11,0 g, 34,3 mmol) i DMF (165 mL). Rezultujuća suspenzija je zagrejana do 120°C tokom 28 sati zatim mešana na temperaturi sredine tokom 40 sati. Reakcija je koncentrovana kako bi se uklonila većina DMF zatim je ostatak sipan u 0,1 M HCl (rezultujući pH <3) i ekstrahovan sa Et2O. Čvrsti Na2S2O3je dodat kako bi se uklonilo nešto boje joda. Nakon razdvajanja, vodeni sloj je ispran tri puta sa Et2O (100 mL svaki), zatim su kombinovani organski slojevi isprani sa 1M Na2S2O3kako bi se uklonila preostala ljubičasta boja. Organski sloj je ispran zasićenim NaCl, osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je očvrsnuo nakon stajanja pod vakuumom (8 g, 67%).
[0525] Korak B: Priprema 2-bromo-3-fluoro-6-jodobenzamida: 2-Bromo-3-fluoro-6-jodobenzojeva kiselina (2,33 g, 6,76 mmol) je rastvorena u THF (20 mL) i ohlađena do 0°C. Rastvor je tretiran DMF (10 kapi) praćeno dodavanjem putem ukapavanja tionil hlorida (1,0 mL, 10,1 mmol), zatim mešanjem tokom 10 minuta. Reakcija je zagrejana do temperature sredine i mešana tokom 2 sata. Smeša je ponovo ohlađena do 0°C i tretirana koncentrovanim amonijum hidroksidom (5 mL) i smeši je omogućeno da se zagreje do temperature sredine sa kadom i mešana je preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu i zatim ponovo rastvorena u zasićenom NaHCO3i etil acetatu. Slojevi su razdvojeni i organska faza je isprana zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobila bela čvrsta supstanca (2,20 g, 94%).
[0526] Korak C: Priprema 2-bromo-3-fluoro-6-jodobenzonitrila: 2-Bromo-3-fluoro-6-jodobenzamid (10 g, 29 mmol) je suspendovan u fosfor oksihloridu (41 mL), tretiran trietilaminom (12,2 mL, 87,2 mmol), zatim je smeša zagrejana do 75°C tokom 3 sata. Reakcija je ohlađena do temperature sredine sa kupatilom i mešana preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu kako bi se uklonio višak POCl3, zatim je polu-suv ostatak tretiran ledom i nešto vode. Smeša je mešana dok se led nije otopio i bež čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem, isprana vodom i osušena na vazduhu (8,04 g, kvantitativno).
[0527] Korak D: Priprema 2-bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-jodobenzonitrila (Jedinjenje 96): 2-Bromo-3-fluoro-6-jodobenzonitril (25,2 mg, 0,08 mmol) je kombinovan sa 3-hloro-5-fluorofenolom (11 mg, 0,08 mmol) i 325-mrežnim kalijum karbonatom (13 mg, 0,09 mmol) u acetonitrilu (0,25 mL). Smeša je zagrejana do 210°C u Initiator® mikrotalasnom reaktoru tokom
1
30 minuta. Nakon hlađenja, reakcija je razblažena sa Et2O i voda je zatim razdvojena. Vodena faza je isprana Et2O i kombinovani organski slojevi su oprani dva puta sa 10% Na2CO3, zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Sirov proizvod je podvrgnut hromatografiji na reverzno faznom SiO2, eluiran sa gradijentom od MeCN/vode. Prvi materijal koji je eluiran iz kolone je koncentrovan u vakuumu zatim je ostatak podeljen između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran zasićenim NaCl, osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobilo Jedinjenje 96 (10 mg, 27%).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,93-6,90 (m, 1H), 6,74-6,73 (m, 1H), 6,61-6,57 (m, 1H).
Referentni Primer 97
[0528]
2-Bromo-3-hloro-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-(trifluorometil)benzen (Jedinjenje 97)
[0529] Korak A: Priprema 2-hloro-4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-nitro-1-(trifluorometil)benzena: 1,3-Dihloro-2-nitro-4-(trifluorometil)benzen (0,50 g, 1,9 mmol) je tretiran cezijum karbonatom (1,25 g, 3,9 mmol) i suspendovan u NMP (4 mL). Suspenzija je ohlađena do 0°C i tretirana 3-fluoro-5-hlorofenolom (282 mg, 1,9 mmol) rastvorenim u NMP (2 mL). Smeša je mešana dok je ledeno kupatilo zagrejano do temperature sredine tokom 14 sati. Reakciona smeša je razblažena vodom i sa Et2O i zatim je razdvojena. Voda je isprana sa Et2O i kombinovani organski slojevi su isprani dva puta sa 10% Na2CO3, zasićenim NaCl, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Materijal je podvrgnut hromatografiji na SiO2eluiran sa gradijentom od etil acetata/heksana i fragmenti koji sadrže željeni materijal su koncentrovani u vakuumu do bele čvrste supstance (125 mg, 17%).
[0530] Korak B: Priprema 2-hloro-6-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-(trifluorometil)anilina: 2-hloro-4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-nitro-1-(trifluorometil)benzen (110 mg, 0,30 mmol) je rastvoren u 95% etanolu (2 mL) i tretiran kalaj (II) hlorid pentahidratom (335 mg, 1,2 mmol). Smeša je zagrejana do refluksa tokom 5 sati zatim mešana na temperaturi sredine tokom 55 sati. Smeša je
1 4
koncentrovana u vakuumu zatim ponovo rastvorena u etil acetatu. Organski sloj je ispran tri puta sa 10% NaOH, vodom, zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu do svetlog ulja (105 mg, kvantitativno).
[0531] Korak C: Priprema 2-bromo-3-hloro-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-(trifluorometil)benzena (Jedinjenje 97): 2-hloro-6-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-(trifluorometil)anilin (102 mg, 0,30 mmol)) je rastvoren u dioksanu (0,7 mL), razblažen koncentrovanom HCl (0,7 mL), zatim ohlađen do 0°C. Rastvor natrijum nitrita (21 mg, 0,30 mmol) u vodi (50 µL) je dodat ukapavanjem, zatim mešan 15 minuta nakon dodavanja. Dijazonijum međuproizvod je tretiran ohlađenim (0°C) rastvorom bakar (I) bromida (52 mg, 0,36 mmol) rastvorenom u 6N HCl (0,34 mL). Smeša je mešana tokom 15 minuta, zatim zagrejana do 60°C tokom 16 sati. Reakcija je ugašena vodom i etil acetatom i vodeni sloj je razdvojen od tamnog organskog sloja. Organski sloj je ispran nekoliko puta zasićenim NH4Cl, zasićenim NaCl, osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je podvrgnut hromatografiji na SiO2eluiranjem sa gradijentom od etil acetata/heksana kako bi se dobilo Jedinjenje 97 kao bezbojno ulje (55 mg, 45%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,68 (d, 1H), 6,99-6,94 (m, 2H), 6,85-6,84 (m, 1H), 6,71-6,67 (m, 1H).
Referentni Primer 98
[0532]
2-Bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzonitril (Jedinjenje 98)
[0533] Korak A: Priprema S-(3-bromo-2-cijano-4-fluorofenil) etantioata: 2-Bromo-3-fluoro-6-jodobenzonitril [Jedinjenje 96, Korak C] (6,5 g, 19,9 mmol) i Xantphos (1,38 g, 2,39 mmol) su suspendovani u 2:1 toluen/acetonu (80 mL). Smeša je poprskana argonom, zatim tretirana tris(dibenzilidenaceton)dipaladijumom (1,0 g, 1,1 mmol) i kalijum etantioatom (2,84 g, 24,9 mmol). Smeša je hermetički zatvorena pod argonom i zagrejana do 70°C tokom 3 sata, zatim mešana na temperaturi sredine preko noći. Reakcija je filtrirana kroz celit, zadržane čvrste
1
supstance su isprane metilen hloridom i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je podvrgnut hromatografiji na SiO2eluiranjem sa gradijentom od etil acetata i heksana. Svi fragmenti (uključujući materijale sa višim i nižim Rf) koji sadrže željeni materijal su prikupljeni i koncentrovani do sirove tamno braon čvrste supstance (4,0 g, 73%). Ovaj materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0534] Korak B: Priprema 2-bromo-3-fluoro-6-merkaptobenzonitrila: S-(3-Bromo-2-cijano-4-fluorofenil) etantioat (4,0 g, 14,6 mmol) je rastvoren u THF (130 mL) i rastvor je poprskan gasom argona tokom 10 minuta. Koncentrovani amonijum hidroksid (15M, 18 mL) je dodat i rezultujući rastvor je poprskan tokom dodatnih 5 minuta i zatim mešan tokom 40 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu zatim ponovo rastvorena u Et2O i nešto vode plus 10% NH4OH kako bi se prilagodio do pH 10. Vodeni sloj je razdvojen i ispran dva puta sa Et2O. Vodeni sloj je prilagođen do pH 2 sa 1M KHSO4zatim ekstrahovan tri puta sa Et2O. Kombinovana organska materija je isprana vodom, zasićenim NaCl, osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu do braonkaste čvrste supstance (1,92 g, 56%).
[0535] Korak C: Priprema 2-bromo-3-fluoro-6-((trifluorometil)tio)benzonitrila: 2-Bromo-3-fluoro-6-merkaptobenzonitril (1,92 g, 8,3 mmol) je rastvoren u DMF (11 mL) i tretiran metil viologen dihloridom (213 mg, 0,83 mmol) i trietilaminom (2,9 mL, 20,7 mmol). Ovaj rastvor je ohlađen do -78°C i višak trifluorometiljodid gasa (18,5 g) je kondenzovan u rastvor. Reakciona posuda je hermetički zatvorena, zagrejana direktno do temperature sredine i mešana tokom 18 sati. Reakcija je ohlađena do -78°C, otvorena pažljivo i isparljivi reagensi su uklonjeni sa energičnim protokom azota kroz rastvor. Smeša je sipana u zasićen NaCl, razblažena sa Et2O i razdvojena. Vodena faza je isprana tri puta sa Et2O i kombinovana organska materija je isprana zasićenim NaCl, osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen na SiO2eluiranjem sa gradijentom od etil acetata i heksana kako bi se dobio 2-bromo-3-fluoro-6-((trifluorometil)tio)benzonitril (2,46 g, kvantitativno).
[0536] Korak D: Priprema 2-bromo-3-fluoro-6-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrila: 2-Bromo-3-fluoro-6-((trifluorometil)tio)benzonitril (145 mg, 0,48 mmol) je rastvoren u smeši MeCN, CCl4i vode (1:1:2, 4,8 mL), zatim su dodati rutenijum (III) hlorid (3 mg, 0,01 mmol) i natrijum perjodat (310 mg, 1,45 mmol). Suspenzija je mešana na temperaturi sredine tokom 4 sata. Smeša je razblažena metilen hloridom i filtrirana kroz ploču od celita. Filtrat je razdvojen i vodeni sloj je ispran svežim metilen hloridom. Kombinovani organski ekstrakti su provučeni kroz malu ploču od Florisil® (unapred ovlaženu metilen hloridom). Filter medijum je ispran metilen
1
hloridom, zatim su kombinovani filtrati koncentrovani u vakuumu do bele čvrste supstance (145 mg, kvantitativno).
[0537] Korak E: Priprema 2-bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrila (Jedinjenje 98): 2-Bromo-3-fluoro-6-((trifluorometil)sulfonil)benzonitril (26 mg, 0,08 mmol) je kombinovan sa natrijum bikarbonatom (13 mg, 0,16 mmol) u acetonitrilu (0,25 mL) i suspenzija je ohlađena do 0°C. Rastvor 3-hloro-5-fluorofenola (11 mg, 0,08 mmol) u acetonitrilu (0,25 mL) je dodat ukapavanjem u hladnu suspenziju. Smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta zatim zagrejana do temperature sredine tokom 6 sati. Smeša je razblažena etil acetatom i voda je zatim razdvojena. Organski sloj je ispran dva puta sa zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je podvrgnut hromatografiji na SiO2eluiranjem sa gradijentom od etil acetata /heksana kako bi se dobilo Jedinjenje 98 kao slobodno tekuća bela čvrsta supstanca (22,7 mg, 62%). LCMS ESI (-) m/z (M-H) 456, 458;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,12 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,97-6,96 (m, 1H), 6,82-6,79 (m, 1H).
Referentni Primer 99
[0538]
[0539] 2-Bromo-3-(3-cijanofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzonitril (Jedinjenje 99): Pripremljeno slično kako je opisano za Jedinjenje 98, Korak E koristeći 3-hidroksibenzonitril (52%). LCMS ESI (+) m/z (M+NH4) 448, 450; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,12 (d, 1H), 7,69-7,63 (m, 2H), 7,46-7,45 (m, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,11 (d, 1H).
Referentni Primer 100
[0540]
1
[0541] 2-Bromo-3-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzonitril (Jedinjenje 100): Pripremljeno slično kako je opisano za Referentni Primer 98, Korak E koristeći 3-fluoro-5-hidroksibenzonitril (>90%). LCMS ESI (+) m/z (M+NH4) 466, 468; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,17 (d, 1H), 7,39-7,36 (m, 1H), 7,24-7,23 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,16-7,13 (m, 1H).
Referentni Primer 101
[0542]
2-Bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzaldehid (Jedinjenje 101)
[0543] Korak A: Priprema 2-bromo-3-fluoro-6-((trifluorometil)sulfonil)benzaldehida: 2-Bromo-3-fluoro-6-(trifluorometilsulfonil)benzonitril (500 mg, 1,5 mmol) [Jedinjenje 98, Korak D] je rastvoren u dihlorometanu (8 mL) i ohlađen do 0°C. Rastvor je tretiran polako rastvorom diizobutilaluminijum hidrida (1M u heptanu, 1,81 mL, 1,81 mmol) i smeša je mešana na 0°C tokom 5 sati. Dodatni diizobutilaluminijum hidrid (1M u heptanu, 0,3 mL, 0,3 mmol) je dodat ukapavanjem i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom dodatna 2 sata. Reakcija je ugašena na 0°C dodavanjem hladne 1N HCl (8 mL). Suspenzija je zagrejana do temperature sredine i mešana tokom 1 sata. Smeša je neutralizovana dodavanjem čvrstog NaHCO3i rezultujući talog je filtriran i ispran etil acetatom. Filtrat je razdvojen, vodeni sloj je ispran etil acetatom i kombinovana organska materija je isprana zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio željeni proizvod (458 mg, 90%).
[0544] Korak B: Priprema 2-bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzaldehida: 2-Bromo-3-fluoro-6-(trifluorometilsulfonil)benzaldehid
1
(458 mg, 1,37 mmol) je tretiran natrijum bikarbonatom (230 mg, 2,73 mmol) i 3-hloro-5-fluorofenolom (210 mg, 1,44 mmol) i čvrste supstance su suspendovane u acetonitrilu (4 mL), zatim smeša je mešana na 50°C tokom 20 sati. Reakcija je koncentrovana pod tokom gasovitog azota, zatim razblažena sa vodom i etil acetat. Slojevi su razdvojeni i voda je isprana tri puta etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani tri puta sa 10% K2CO3, zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu do svetlo žutog ulja. Sirovi materijal je podvrgnut hromatografiji na SiO2eluiranju sa gradijentom od heksana/etil acetata kako bi se dobilo Jedinjenje 101 kao bezbojno ulje (525 mg, 83%).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,31 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,10-7,07 (m, 1H), 6,96-6,94 (m, 1H), 6,81-6,77 (m, 1H).
Referentni Primer 102
[0545]
[0546] (2-Bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)fenil)metanol (Jedinjenje 102): 2-Bromo-3-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-6-(trifluorometilsulfonil)benzaldehid [Jedinjenje 101] (16,5 mg, 0,04 mmol) je rastvoren u 95% EtOH (0,5 mL) i tretiran natrijum borohidridom (2,7 mg, 0,07 mmol) iz jednog dela. Smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 3 sata, ugašena sa 1N HCl (0,5 mL), i mešana na temperaturi sredine tokom 30 minuta. Smeša je razblažena sa Et2O i razdvojena. Voda je isprana sa Et2O i kombinovana organska materija je isprana dva puta vodom, zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu. Sirova čvrsta supstanca je triturisana u heksanima/metilen hloridu i rezultujuća čvrsta supstanca je filtrirana, isprana heksanom i osušena na vazduhu kako bi se dobilo Jedinjenje 102 (8 mg, 43%).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,77 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,00-6,97 (m, 1H), 6,83-6,82 (m, 1H), 6,70-6,67 (m, 1H), 5,43 (s, 2H).
Referentni Primer 103
1
[0548] 1-(2-Bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)fenil)etan-1-ol (Jedinjenje 103): 2-Bromo-3-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-6-(trifluorometilsulfonil)benzaldehid [Jedinjenje 101] (23 mg, 0,05 mmol) je rastvoren u THF (0,2 mL), ohlađena do 0°C i tretiran ukapavanjem sa rastvorom dimetilcinka (1M u heptanu, 0,22 mL, 0,22 mmol). Smeša je zagrejana do 80°C tokom 25 sati. Nakon hlađenja do temperature sredine, smeša je dodata da se ohladi u HCl (1 mL). Nakon mešanja tokom nekoliko minuta, vodeni sloj je prilagođen do pH 8-9 sa zasićenim NaHCO3. Vodena suspenzija je ekstrahovana tri puta sa Et2O. Kombinovana organska materija je isprana zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu. Sirovi materijal je podvrgnut hromatografiji na SiO2eluiranjem sa 20:1 heksanom/etil acetatom kako bi se dobilo Jedinjenje 103 kao bela čvrsta supstanca (8,7 mg, 36%). LCMS ESI (-) m/z (M-H) 475, 477; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,11 (d, 1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,92-6,91 (m, 1H), 6,77-6,74 (m, 1H), 5,88 (m, 1H), 3,38 (d, 1H), 1,81 (d, 3H).
Referentni Primer 104
[0549]
[0550] 1-(2-Bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)fenil)etan-1-on (Jedinjenje 104): 1-[2-Bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]etan-1-ol (10 mg, 0,02 mmol) [Jedinjenje 103] je rastvoren u metilen hloridu (0,2 mL) i tretiran Dess-Martin perjodinanom (11,5 mg, 0,03 mmol) i rastvor je mešan na temperaturi sredine tokom 45 minuta. Reakcija je razblažena sa zasićenim NaHCO3i 10% vodeni natrijum tiosulfatom zatim
1
mešana tokom 10 minuta. Voda je isprana tri puta sa Et2O i kombinovana organska materija je isprana zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo Jedinjenje 104 kao polu čvrsta supstanca (11 mg, kvantitativno). LCMS ESI (-) m/z (M-H) 473, 475; LCMS ESI (+) m/z (M+H) 474,8/476,7; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,97-7,94 (m, 1H), 7,10-7,07 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,80-6,77 (m, 1H), 2,71 (s, 3H).
Referentni Primer 105
[0551]
[0552] 3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-2-cijano-6-((trifluorometil)sulfonil)benzojeva kiselina (Jedinjenje 105): 2-Bromo-3-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-6-(trifluorometilsulfonil)benzaldehid (44 mg, 0,10 mmol) [Jedinjenje 101] je kombinovan sa bakar (I) cijanidom (8,6 mg, 0,1 mmol) u NMP (0,5 mL), ispran penušavim gasom argonom, zatim je smeša zagrejana do 190°C tokom 60 minuta u Initiator® mikrotalasnom reaktoru. Nakon hlađenja, veći deo NMP je uklonjen pod tokom gasa azota. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i vodi. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran pet puta vodom, zasićenim NaCl, osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je podvrgnut hromatografiji na SiO2eluiranjem sa gradijentom od etil acetata/heksana kako bi se dobilo Jedinjenje 105 kao braonkasta čvrste supstance (45% prinos). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 424, 426; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,35 (d, 1H), 7,84 (brd s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,15-7,12 (m, 1H), 7,04-7,03 (m, 1H), 6,89-6,86 (m, 1H).
Referentni Primer 106
[0553]
1 1
[0554] 1-(2-Bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)fenil)etan-1-on oksim (Jedinjenje 106): Hidroksilamin hidrohlorid (16 mg, 0,23 mmol) je kombinovan sa natrijum acetatom (18,6 mg, 0,23 mmol) i rastvor 1-[2-bromo-3-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]etanona [Jedinjenje 104] (45 mg, 0,09 mmol) rastvoren u 95% EtOH (0,9 mL) je dodat, zatim je rezultujuća smeša mešana na temperaturi sredine tokom 16 sati. Rastvarač je uklonjen koristeći protok gasa azota i ostatak je razblažen sa 1M Na2CO3i etil acetatom. Faze su razdvojene i voda je isprana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu do bezbojnog filma kako bi se dobilo Jedinjenje 106 kao svetlo žuto ulje (44 mg, kvantitativno). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 492, 494; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,95-7,94 (m, 1H), 7,09-7,06 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,96-6,95 (m, 1H), 6,80-6,77 (m, 1H), 2,70 (s, 3H).
Referentni Primer 107
[0555]
[0556] 2-Bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzaldehid oksim (Jedinjenje 107): Hidroksilamin hidrohlorid (5,8 mg, 0,08 mmol) je dodat suspenziji natrijum acetata (6,8 mg, 0,08 mmol) i 2-bromo-3-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-6-(trifluorometilsulfonil)benzaldehida [Jedinjenje 101] (16 mg, 0,03 mmol) u 95% EtOH (0,5 mL). Smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod tokom gasa azota zatim razblažena sa 1M Na2CO3i etil acetatom. Nakon razdvajanja slojeva, voda je isprana etil acetatom i kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu kako bi se dobilo Jedinjenje
1 2
107 kao bezbojni film (23 mg, kvantitativno). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 476, 478; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,39 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,07-7,04 (m, 1H), 6,94-6,93 (m, 1H), 6,79-6,76 (m, 1H).
Referentni Primer 108
[0557]
[0558] 2-((2-Bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzil)amino)etan-1-ol (Jedinjenje 108): 2-Bromo-3-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-6-(trifluorometilsulfonil)benzaldehid [Jedinjenje 101] (10 mg, 0,02 mmol) je rastvoren u 1,2-dihloroetanu (0,1 mL) i tretiran etanolaminom (1,4 µL, 0,02 mmol) i natrijum triacetoksiborohidridom (14 mg, 0,06 mmol). Rastvor je mešan na temperaturi sredine tokom 18 sati. Smeša je ugašena dodavanjem ukapavanjem od 10% HCl dok smeša nije ostala kisela (pH<2). Ova smeša je mešana tokom 1 sata, zatim ponovo prilagođena do pH 8-9 sa zasićenim NaHCO3i razblažena sa Et2O i vodom. Nakon razdvajanja, vodeni je ispran dva puta sa Et2O. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Sirov materijal je podvrgnut hromatografiji na SiO2eluiranjem sa gradijentom od etil acetata /heksana kako bi se dobilo Jedinjenje 108 kao bezbojno ulje (3 mg, 29%). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 506, 508; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,07 (d, 1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,93-6,92 (m, 1H), 6,78-6,74 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,72 (t, 2H), 2,97 (t, 2H).
Referentni Primer 109
[0559]
1
[0560] 1-(2-Bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)fenil)-N-metilmetanamin (Jedinjenje 109): 2-Bromo-3-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-6-(trifluorometilsulfonil)benzaldehid (30 mg, 0,06 mmol) [Jedinjenje 101] je rastvoren u trimetil ortoformatu (0,3 mL) i tretiran metilamin hidrohloridom (4,4 mg, 0,07 mmol) i N,N-diizopropiletilaminom (17 µL, 0,06 mmol). Rastvor je mešan na temperaturi sredine tokom 18 sati. Smeša je tretirana sa MeOH (0,25 mL) i natrijum triacetoksiborohidridom (41 mg, 0,19 mmol) i mešana tokom 3 dana. Reakcija je tretirana natrijum borohidridom (10 mg) i mešana preko noći na temperaturi sredine. Smeša je ohlađena do 0°C i ugašena dodavanjem putem ukapavanja od 10% HCl dok smeša nije ostala kisela (pH<2). Ova smeša je mešana tokom 1 sata, ponovo prilagođena do pH 8-9 sa zasićenim NaHCO3, zatim razblažena sa Et2O i vodom. Nakon razdvajanja, vodeni sloj je ispran dva puta sa Et2O. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Sirovi materijal je podvrgnut hromatografiji na SiO2eluiranjem sa gradijentom od heksana/etil acetata kako bi se dobilo Jedinjenje 109 kao bezbojno ulje (2 mg, 7%). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 476, 478; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,06 (d, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,91-6,90 (m, 1H), 6,76-6,72 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 2,57 (s, 3H).
Referentni Primer 110
[0561]
[0562] N-Benzil-1-(2-bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)fenil) metanamin (Jedinjenje 110): 2-Bromo-3-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-6-(trifluorometilsulfonil) benzaldehid (44 mg, 0,10 mmol) [Jedinjenje 101] je rastvoren u 1,2-dihloroetanu (0,4 mL) i
1 4
tretiran benzilaminom (11 µL, 0,10 mmol) i natrijum triacetoksiborohidridom (61 mg, 0,29 mmol). Rastvor je mešan na temperaturi sredine tokom 18 sati i rastvarač je uklonjen koristeći protok gasa azota. Sirov proizvod je podvrgnut hromatografiji na SiO2eluiranjem sa gradijentom od etil acetata/heksana kako bi se dobilo Jedinjenje 110 kao bela čvrsta supstanca (14,8 mg, 27%). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 552, 554; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, 1H), 7,39-7,31 (m, 4H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,91-6,89 (m, 1H), 6,75-6,72 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,96 (s, 2H).
Referentni Primer 111
[0563]
2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzonitril Jedinjenje 111)
[0564] Korak A: Priprema 2-hloro-3-fluoro-6-merkaptobenzonitrila: 2-hloro-3,6-difluorobenzonitril (7,35 g, 42,4 mmol) u DMF (38 mL) je poprskan gasom azota tokom 5 minuta, ohlađen do 0°C i tretiran natrijum sulfidom (3,47 g, 44,5 mmol). Žuta suspenzija je mešana na 0°C tokom 45 minuta. Reakcija je razblažena metilen hloridom i 1M NH4OH. Nakon razdvajanja, vodeni sloj je ispran metilen hloridom. Vodeni sloj je prilagođen do pH 2 sa 10% KHSO4, zatim ekstrahovan dva puta sa metilen hloridom. Kombinovana organska materija je isprana vodom, zasićenim NaCl, osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu do svetlo žutog ulje (6,1 g, 75%).
[0565] Korak B: Priprema 2-hloro-3-fluoro-6-((trifluorometil)tio)benzonitrila: 2-hloro-3-fluoro-6-merkaptobenzonitril (6,1 g, 32 mmol) je rastvoren u DMF (42 mL) i tretiran metil viologen dihloridom (0,42 g, 1,6 mmol). Ova suspenzija je ohlađena do -78°C tretirana sa trietilaminom (11,3 mL, 81 mmol), zatim je trifluorometiljodid gas (5,2 g) kondenzovan u rastvoru. Reakciona posuda je hermetički zatvorena i smeša je zagrejana direktno do temperature sredine i mešana tokom 14 sati. Reakciona posuda je otvorena pažljivo zatim su isparljivi reagensi uklonjeni sa energičnim protokom azota u rastvoru. Smeša je sipana u zasićen NaCl, razblažena sa Et2O i razdvojena. Vodena faza je isprana tri puta sa Et2O i kombinovani organski slojevi su isprani
1
zasićenim NaCl, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu do tamnog ulja (4,9 g). Sirov proizvod je podvrgnut hromatografiji na SiO2, eluiranju sa gradijentom od etil acetata/heksana. Željeni proizvod je dobijen kao svetlo žuto ulje (3,0 g, 37%).
[0566] Korak C: Priprema 2-hloro-3-fluoro-6-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrila: 2-hloro-3-fluoro-6-((trifluorometil)tio)benzonitril (0,38 g, 1,5 mmol) je rastvoren u smeši MeCN, CCl4i vode (odnos zapremina 1:1:2, 15 mL) i rutenijum (III) hlorid (9,1 mg, 0,04 mmol) je dodat. Natrijum perjodat (0,94 g, 4,4 mmol) je dodat iz jednog dela i smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 4 sata. Smeša je razblažena sa metilen hloridom i filtrirana kroz ploču od celita. Filtrat je razdvojen i voda je isprana svežim metilen hloridom. Kombinovani ekstrakti su provučeni kroz ploču od Florisil® (unapred ovlaženu sa metilen hloridom). Ploča je isprana metilen hloridom zatim su kombinovani bezbojni filtrati nežno koncentrovani u vakuumu do tamnog ulja. Sirov proizvod je podvrgnut hromatografiji na SiO2, eluiranjem sa gradijentom od etil acetata/heksana. Proizvod je dobijen kao svetlo ulje koje prilikom stajanja formira belu čvrstu supstancu (145 mg, 33%).
[0567] Korak D: Priprema 2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrila: 2-hloro-3-fluoro-6-((trifluorometil)sulfonil)benzonitril (1,08 g, 3,75 mmol) je kombinovan sa natrijum bikarbonatom (573 mg, 6,82 mmol) u acetonitrilu (10 mL) i suspenzija je ohlađena do 0°C.3-hloro-5-fluoro-fenol (0,5 g, 3,4 mmol) je dodat suspenziji i smeši je omogućeno da se zagreje do temperature sredine i mešana je tokom 60 sati. Reakcija je razblažena sa 10% Na2CO3i etil acetat zatim razdvojen. Organski sloj je ispran tri puta sa 10% Na2CO3, zasićenim NaHCO3, osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Sirov materijal je podvrgnut hromatografiji na SiO2eluiranjem sa gradijentom od etil acetata/heksana kako bi se dobilo Jedinjenje 111 kao bezbojno ulje (339 mg, 21%). LCMS ESI (+) m/z (M+NH4) 431, 433; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,08 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,98-6,96 (m, 1H), 6,83-6,79 (m, 1H).
Referentni Primer 112
[0568]
1
[0569] 2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzaldehid (Jedinjenje 112): 2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzonitril [Jedinjenje 111] (339 mg, 0,82 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (5 mL) i ohlađen do -20°C. Rastvor je tretiran ukapavanjem 1M diizobutilaluminijum hidrida u heptanima (0,9 mL, 0,9 mmol) i mešan na -20°C tokom 90 minuta, zatim zagrejan do 0°C i mešan tokom 90 minuta. Reakcija je ugašena na 0°C postepenim dodavanjem 10% HCl (otprilike 3 mL), zatim je smeša mešana na 0°C tokom 30 minuta. Smeša je razblažena sa metilen hloridom i vodom je zatim razdvojena. Voda je isprana metilen hloridom i kombinovani organski slojevi su isprani vodom, polu-zasićenim NaHCO3, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Sirov materijal je podvrgnut hromatografiji na SiO2eluiranju sa gradijentom od heksana/etil acetata. Rani proizvod eluiranja je prikupljen i koncentrovan kako bi se dobilo Jedinjenje 112 kao bezbojno ulje (67 mg, 19%).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,43 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,09-7,07 (m, 1H), 6,95-6,94 (m, 1H), 6,80-6,77 (m, 1H).
Referentni Primer 113
[0570]
[0571] 1-(2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)fenil)-N-metilmetanamin (Jedinjenje 113): 2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzaldehid [Jedinjenje 112] (20 mg, 0,05 mmol) je rastvoren u 1,2-dihloroetanu (0,15 mL) i tretiran metilamin hidrohloridom (3,6 mg, 0,05 mmol), N,N-diizopropiletilaminom (9,2 µL, 0,05 mmol) i natrijum triacetoksiborohidridom (30 mg, 0,14 mmol). Rastvor je mešan na temperaturi sredine tokom 18 sati. Smeša je ugašena sa 10% HCl i
1
mešana tokom 20 minuta. Kiselina je neutralizovana sa zasićenim NaHCO3, zatim je suspenzija razblažena metilen hloridom i vodom. Nakon razdvajanja, vodeni sloj je ispran dva puta metilen hloridom i kombinovani organski slojevi su isprani polu-zasićenim NaHCO3, vodom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na SiO2, eluiranju sa postepenim gradijentom od heksana/etil acetata kako bi se dobilo Jedinjenje 113 kao bezbojno ulje (9 mg, 41%). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 432, 434; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,02 (d, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,91-6,90 (m, 1H), 6,76-6,72 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 2,56 (s, 3H).
Referentni Primer 114
[0572]
[0573] N-(2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzil)-2-fluoroetan-1-amin (Jedinjenje 114): 2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzaldehid [Jedinjenje 112] (20 mg, 0,05 mmol) je rastvoren u 1,2-dihloroetanu (0,15 mL) i tretiran 2-fluoroetilamin hidrohloridom (5,2 µL, 0,05 mmol) i natrijum triacetoksiborohidridom (30 mg, 0,14 mmol). Rastvor je mešan na temperaturi sredine tokom 18 sati. Smeša je ugašena sa 10% HCl i mešana tokom 20 minuta. Kiselina je neutralizovana zasićenim NaHCO3, zatim razblažena metilen hloridom i vodom. Nakon razdvajanja, vodeni sloj je ispran dva puta metilen hloridom i kombinovani organski slojevi su isprani polu-zasićenim NaHCO3, vodom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na SiO2, eluiranju sa postepenim gradijentom od heksana/etil acetata kako bi se dobilo Jedinjenje 114 kao bezbojno ulje (5,9 mg, 25%). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 464, 466; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,02 (d, 1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,77-6,73 (m, 1H), 4,64 (t, 1H), 4,52 (t, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,11-3,09 (m, 1H), 3,04-3,02 (m, 1H).
Referentni Primer 115
1
(S)-4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 115)
[0575] Korak A: Priprema 4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: 3-hloro-5-((7-(metilsulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-4-il)oksi)piridin [Pripremljen slično kako je opisano za Referentni Primer 8, Korak B koristeći 3-hloro-5-hidroksipiridin.] (340 mg, 0,89 mmol) je rastvoren u 6:1 acetonu/vodi (4,4 mL) i tretiran piridinijum p-toluensulfonatom (22,4 mg, 0,090 mmol). Smeša je zagrejana do 82°C u hermetički zatvorenoj boci tokom 18 sati. Reakcija je ohlađena i koncentrovana pod protokom gasa azota. Rezultujuća čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u etil acetatu i organska faza je isprana dva puta zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu do bele čvrste supstance (300 mg, kvantitativno).
[0576] Korak B: Priprema (E,Z)-N-butil-4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imina: 4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (300 mg, 0,89 mmol) je rastvoren u benzenu (10 mL) i tretiran butilaminom (1,67 mL, 16,9 mmol) i trifluorosirćetnom kiselinom (0,03 mL, 0,44 mmol), zatim je smeša refluksovana kroz Dean-Stark zamku tokom 2,5 sata. Napredak reakcije je praćen sa<1>H NMR. Reakciona smeša je ohlađena i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je ponovo rastvoren u etil acetatu i zasićenom NaHCO3, zatim je razdvojen. Organski sloj je ispran zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu do lepljivog ostatka (355 mg).1H NMR ovog materijala pokazao je da su oba izomera imina prisutna.
[0577] Korak C: Priprema 4-((5-hloropir, kvantidin-3-il)oksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: (E, Z)-N-butil-4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imin (150 mg, 0,38 mmol) je tretiran natrijum sulfatom (542 mg, 3,8 mmol), zatim rastvoren u suvom MeCN (4,8 mL). Suspenzija je tretirana sa Selectfluor® (338 mg, 0,95 mmol). Boca i kondenzator su isprani argonom i zagrejani do 82°C tokom 5,5 sati pod argonom
1
zatim mešani tokom 9 sati na temperaturi sredine. Smeša je tretirana koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom (0,95 mL, 11,4 mmol) i mešana tokom 20 minuta na temperaturi sredine. Čitava smeša je koncentrovana u vakuumu kako bi se uklonili isparljivi rastvarači. Rezultujuća suspenzija je razblažena etil acetatom i vodom, zatim razdvojena. Organski sloj je ispran vodom, zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu do čvrste supstance. Sirov materijal je prečišćen na SiO2eluiranjem sa gradijentom od etil acetata/heksana. Željeni materijal je prikupljen i koncentrovan do bele čvrste supstance (91 mg, 63%).
[0578] Korak D: Priprema (S)-4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola: 4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (89 mg, 0,24 mmol) je rastvoren u metilen hloridu (1,1 mL), tretiran trietilaminom (0,07 mL, 0,48 mmol) i mravljom kiselinom (0,03 mL, 0,7 mmol), zatim ohlađen do 0°C. Rastvor je tretiran hladnim rastvorom RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,5 mg) rastvorenim u metilen hloridu (1,1 mL). Reakciona smeša je prebačena u frižider i omogućeno joj je da odstoji na 4°C tokom 60 sati. Smeša je koncentrovana u vakuumu i podvrgnuta hromatografiji na SiO2eluiranjem sa gradijentom od etil acetata/heksana. Proizvod je koncentrovan u vakuumu do bezbojnog ulja. Ulje je rastvoreno u metilen hloridu i heksanu i ponovo koncentrovano kako bi se dobilo Jedinjenje 115 kao bela čvrsta supstanca (64 mg, 70%). Stereočistoća je >95% ee, kako je određeno pomoću analize Mosherovih estara. LCMS ESI (+) m/z (M+H) 376, 378; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,50-8,49 (m, 1H), 8,36-8,35 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 5,62-5,58 (m, 1H), 3,62-3,40 (m, 3H), 3,22 (s, 3H).
Referentni Primer 116
[0579]
2-Bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((trifluorometil)sulfonil)benzen (Jedinjenje 116)
[0580] Korak A: Priprema (3-bromo-4-fluorofenil)(trifluorometil)sulfana: Trifluorometiljodid (2,84 g, 14,5 mmol) je kondenzovan u rastvoru koji sadrži 3-bromo-4-fluorobenzentiol (1,00 g,
1
4,8 mmol), metil viologen dihlorid (118 mg, 0,48 mmol) i Et3N (1,68 mL, 12,1 mmol) u DMF (6,4 mL) na -78°C. Hermetički zatvorena epruveta je brzo zatvorena sa Teflonskim poklopcem sa navojima i dobro hermetički zatvorena. Reakciona smeša je zatim zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 39 sati. Reakciona smeša je ohlađena to-78°C i pažljivo otvorena, sipana u fiziološki rastvor (20 mL), ekstrahovana sa Et2O (5 x 40 mL), isprana fiziološkim rastvorom (20 mL), osušena (Na2SO4) i koncentrovana u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen na silika gelu (50 g SNAP, 16 CV, 1-20% EtOAc/heksani) kako bi se dobio (3-bromo-4-fluorofenil)(trifluorometil)sulfan (1,2 g, 90% prinos) kao bistro, bezbojno ulje.
[0581] Korak B: Priprema 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluorometil)sulfonil)benzena: Natrijum perjodat (2,80 g, 13,1 mmol) je dodat odjednom (3-bromo-4-fluorofenil)(trifluorometil)sulfanu (1,20 g, 4,4 mmol) i RuCl3(22,6 mg, 0,11 mmol) u MeCN (10 mL)/CCl4(10 mL)/H2O (20 mL) na sobnoj temperaturi i mešan tokom 2 sata. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL), isprana fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen na silika gelu (25 g SNAP, 14 CV, 2-20% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluorometil)sulfonil)benzen (1,14 g, 85%) kao bistro, bezbojno ulje koje je nakon stajanja postalo bela čvrsta supstanca.
[0582] Korak C: Priprema 2-bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((trifluorometil)sulfonil)benzena (Jedinjenje 116): Cezijum karbonat (358 mg, 1,1 mmol) je dodat odjednom u 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluorometil)sulfonil)benzen (307 mg, 1,0 mmol) i 3-hloro-5-fluorofenol (161 mg, 1,1 mmol) u NMP (3,0 mL), zatim zagrejan do 50°C i mešan tokom 1,5 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature i prečišćena direktno na reverznoj fazi silika gela (25+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 116 (389 mg, 90% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (-) m/z 431 (M-H).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,30 (d, 1 H), 7,93 (m, 1 H), 7,08-7,02 (m, 2 H), 6,93-6,91 (m, 1 H), 6,78-6,74 (m, 1 H).
Referentni Primer 117
[0583]
1 1
[0584] 3-(2-Bromo-4-((trifluorometil)sulfonil)fenoksi)benzonitril (Jedinjenje 117): Cezijum karbonat (38,0 mg, 0,12 mmol) je dodat u 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluorometil)sulfonil)benzen (30,0 mg, 0,10 mmol) i 3-hidroksibenzonitril (14,0 mg, 0,12 mmol) u NMP (0,5 mL) i zatim zagrejan do 50°C tokom 5 sati. Prečišćen direktno na reverznoj fazi silika gela (12+M, 14 CV) uz eluiranje sa 20-100% MeCN/vodom kako bi se dobilo Jedinjenje 117 (35,6 mg, 0,09 mmol, 90% prinos) kao belo ulje. LCMS ESI (-) m/z 404 (M-H).
Referentni Primer 118
[0585]
[0586] 3-(2-Bromo-4-((trifluorometil)sulfonil)fenoksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 118): Cezijum karbonat (46,0 mg, 0,14 mmol) je dodat odjednom u 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluorometil)sulfonil)benzen (40,0 mg, 0,13 mmol) i 3-fluoro-5-hidroksibenzonitril (20,0 mg, 0,14 mmol) u NMP (0,5 mL) i zatim zagrejan do 50°C i mešan tokom 1,5 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i prečišćena direktno na reverznoj fazi silika gela (12+M, 14 CV, 30-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 118 (50 mg, 0,12 mmol, 91% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (-) m/z 422 (M-H).
Referentni Primer 119
[0587]
1 2
[0588] 2-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-5-((trifluorometil)sulfonil)benzonitril (Jedinjenje 119): Pd(PPh3)4(14,4 mg, 0,013 mmol) je dodat odjednom u Zn(CN)2(8,8 mg, 0,08 mmol) i 2-bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((trifluorometil)sulfonil)benzen (54,0 mg, 0,13 mmol) u NMP (1,0 mL) pod azotom, zatim ispražnjen i ponovo napunjen azotom pet puta. Reakciona smeša je zatim zagrejana do 100°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom (5 mL), ekstrahovana sa Et2O (4 x 10 mL), isprana fiziološkim rastvorom (10 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV) uz eluiranje sa 1-24% EtOAc/heksanom kako bi se dobilo Jedinjenje 119 (28,4 mg, 0,08 mmol, 60%) kao bistro ulje. LCMS ESI (-) m/z 379 (M-H); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,35 (d, 1 H), 8,13 (m, 1 H), 7,16-7,13 (m, 1 H), 7,11 (d, 1 H), 7,03-7,01 (m, 1 H), 6,88-6,85 (m, 1 H).
Referentni Primer 120
[0589]
[0590] 2-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-5-((trifluorometil)sulfonil)benzonitril (Jedinjenje 120): Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (12,8 mg, 0,01 mmol) je dodat odjednom u Zn(CN)2(7,8 mg, 0,07 mmol) i 3-(2-bromo-4-((trifluorometil)sulfonil)fenoksi)-5-fluorobenzonitril (47 mg, 0,11 mmol) u NMP (1,0 mL) pod azotom, zatim ispražnjen i ponovo napunjen azotom pet puta. Reakciona smeša je zatim zagrejana do 100°C tokom 6 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom (5 mL), ekstrahovana sa Et2O (4 x 10 mL), isprana fiziološkim rastvorom (10 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen na reverznoj fazi silika gela (12+M, 20-100% MeCN/voda, 14 CV), zatim
1
silika gelu (10 g SNAP, 5-40% EtOAc/heksan, 14 CV) kako bi se dobilo Jedinjenje 120 (10 mg, 0,03 mmol, 24% prinos) kao bistro ulje koje je nakon stajanja formiralo belu čvrstu supstancu. LCMS ESI (-) m/z 369 (M-H).
Referentni Primer 121
[0591]
[0592] Metil 2-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-5-((trifluorometil)sulfonil)benzoat (Jedinjenje 121): Trietilamin (106 µL, 0,76 mmol) je dodat ukapavanjem u smešu 2-bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((trifluorometil)sulfonil)benzena (110 mg, 0,25 mmol), Pd(OAc)2(5,7 mg, 0,025 mmol) i 1,3-bis(difenilfosfino)propana (10,5 mg, 0,025 mmol) u DMF (1,5 mL) i MeOH (1,0 mL) koji je zasićen ugljen monoksidom. Reakciona smeša je zatim zagrejana do 80°C pod balonom ugljen monoksida tokom 3,5 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i direktno prečišćena na reverznoj fazi silika gela (25+M, 20-100% MeCN/voda, 16 CV) kako bi se dobilo Jedinjenje 121 (47 mg, 45% prinos) kao bistro, bezbojno ulje. LCMS ESI (-) m/z 411 (M-H); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,58 (d, 1 H), 8,10-8,07 (m, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 7,03-7,00 (m, 1 H), 6,91-6,90 (m, 1 H), 6,77-6,73 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H).
Referentni Primer 122
[0593]
1 4
[0594] (2-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-5-((trifluorometil)sulfonil)fenil)metanol (Jedinjenje 122): DIBAL (1 M u heptanima, 174 µL, 0,17 mmol) je dodat ukapavanjem u metil 2-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-5-((trifluorometil)sulfonil)benzoat (24 mg, 0,06 mmol) u CH2Cl2( 0,5 mL) na 0°C i mešan tokom 1 sata. Višak DIBAL je ugašen pažljivim dodavanjem acetona (0,5 mL). Smeša je razblažena vodom (2 mL), ekstrahovana dihlorometanom (3 x 5 mL), isprana fiziološkim rastvorom (5 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV, 20-55% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 122 (16 mg, 0,04 mmol, 72% prinos) kao bistro ulje. LCMS ESI (-) m/z 383 (M-H).
Referentni Primer 123
[0595]
[0596] 2-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-5-((trifluorometil)sulfonil)benzaldehid (Jedinjenje 123): Dess-Martin perjodinan (20 mg, 0,05 mmol, 1,5 ekvivalent) je dodat odjednom u (2-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-5-((trifluorometil)sulfonil)fenil)metanol (12 mg, 0,03 mmol, 1,0 ekvivalent) rastvoren u ledeno hladnom CH2Cl2(0,5 mL) i mešan je tokom 40 minuta. Reakcija je ugašena sa 1:1 zasićenim NaHCO3/Na2S2O3(2 mL), ekstrahovana sa CH2Cl2(2 x 5 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV, 7-60% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 123 (11 mg, 92% prinos) kao bistro ulje.
Referentni Primer 124
[0597]
1
[0598] 1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-2-(difluorometil)-4-((trifluorometil)sulfonil)benzen (Jedinjenje 124): (Dietilamino)sumpor trifluorid (10 mg, 0,08 mmol) je dodat u 2-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-5-((trifluorometil)sulfonil)benzaldehid (5,0 mg, 0,01 mmol) u dihlorometanu (0,2 mL) na sobnoj temperaturi i mešan je tokom 4,5 dana u hermetički zatvorenoj boci. Reakcija je ugašena sa zasićenim NaHCO3(1 mL), ekstrahovana sa MTBE (3 x 3 mL), isprana fiziološkim rastvorom (3 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana. Sirov proizvod je prečišćen na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV, 2-20% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 124 (4,0 mg, 0,01 mmol, 75% prinos) kao bistro ulje.1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,35-8,34 (m, 1 H), 8,09-8,05 (m, 1 H), 7,17-6,90 (m, 4 H), 6,82-6,78 (m, 1 H).
Referentni Primer 125
[0599]
2-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-5-((trifluorometil)sulfonil)benzamid (Jedinjenje 125)
[0600] Korak A: Priprema 2-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-5-((trifluorometil)sulfonil)benzojeve kiseline: Litijum hidroksid monohidrat (46 mg, 1,1 mmol, 10 ekvivalent) dodat je odjednom u metil 2-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-5-((trifluorometil)sulfonil)benzoat (45 mg, 0,11 mmol, 1,0 ekvivalent) u 4:1 THF/vodi (1,25 mL) i mešan je na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Smeša je razblažena sa 4 N HCl (4 mL), ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 mL), isprana fiziološkim rastvorom (10 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na koloni reverzne faze (12+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobila 2-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-5-((trifluorometil)sulfonil)benzojeva kiselina (27,8 mg, 64% prinos) kao lepljiva bela pena.
[0601] Korak B: Priprema 2-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-5-((trifluorometil)sulfonil)benzamida (Jedinjenje 125): N-[(Dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat N-oksid, (HATU) (42,0 mg, 0,11 mmol) je dodat odjednom u rastvor 2-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-5-((trifluorometil)sulfonil)benzojeve kiseline
1
(22,0 mg, 0,055 mmol), NH4Cl (6,0 mg, 0,11 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (29 µL, 0,165 mmol) u DMF (0,5 mL) na sobnoj temperaturi, zatim je mešano tokom 16 sati u hermetički zatvorenoj reakcionoj bočici. Prečišćavanje je direktno na koloni reverzne faze (12+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 125 (15,4 mg, 70% prinos). LCMS ESI (-) m/z 396 (M-H); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,95 (d, 1 H), 8,07-8,04 (m, 1 H), 7,21 (br s, 1 H), 7,15-7,12 (m, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 7,02-7,01 (m, 1 H), 6,86-6,83 (m, 1 H), 6,01 (br s, 1 H).
Referentni Primer 126
[0602]
3-[2-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-5-(trifluorometilsulfonil)fenil]propan-1-ol (Jedinjenje 126)
[0603] Korak A: Priprema 2-alil-1-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-4-(trifluorometilsulfonil)benzena: Alil(tributil)stanan (0,13mL, 0,43 mmol) je dodat špricem u degaziranu smešu 2-bromo-1-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-4-(trifluorometilsulfonil)benzena (116 mg, 0,27 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (30,9 mg, 0,03 mmol) u DMF (2 mL) na sobnoj temperaturi mikrotalasnoj bočici opremljenoj sa pregradom pod azotom. Pregrada je brzo zamenjena poklopcem mikrotalasnog reaktora i hermetički je zatvoren pod slojem azota. Reakciona smeša je zatim zagrejana do 160°C tokom 30 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana kroz celit, isprana MTBE (10 mL), zatim mešana sa zasićenim KF (10 mL) tokom 30 minuta. Faze su razdvojene, vodena je ekstrahovana sa MTBE (3 x 10 mL), zatim je kombinovana organska materija isprana fiziološkim rastvorom (20 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV, 0-25% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 2-alil-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-(trifluorometilsulfonil)benzen (95 mg, 0,24 mmol, 90% prinos) kao bistro ulje.
[0604] Korak B: Priprema 3-[2-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-5-(trifluorometilsulfonil)fenil]propan-1-ola (Jedinjenje 126): 9-Borabiciklo[3,3,1]nonan (0,4 M u THF, 0,25 mL, 0,10 mmol) je dodat ukapavanjem u 2-alil-1-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-4-(trifluorometilsulfonil)benzen (26,0 mg,
1
0,07 mmol) u tetrahidrofuranu (0,50 mL) na sobnoj temperaturi i mešan je tokom 18 sati. Reakciona smeša je ohlađena do -10°C što je praćeno sa dodavanjem 1 N NaOH (1 mL) i 30% H2O2(100 µL) i mešana je tokom 1 sata. Reakcija je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 5 mL), isprana fiziološkim rastvorom (5 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV, 12-100% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 126 (6,0 mg, 0,015 mmol, 22% prinos) kao bezbojno ulje. LCMS ESI (-) m/z 457 (M+HCO -2); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,96 (d, 1 H), 7,84 (m, 1 H), 7,02-6,98 (m, 2 H), 6,88-6,87 (m, 1 H), 6,73-6,69 (m, 1 H), 3,74-3,60 (m, 2 H), 2,91-2,87 (m, 2 H), 1,97-1,90 (m, 2 H), 1,40-1,37 (m, 1 H).
Referentni Primer 127
[0605]
2-[2-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-5-(trifluorometilsulfonil)fenil]etanol (Jedinjenje 127)
[0606] Korak A: Priprema 1-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-4-(trifluorometilsulfonil)-2-vinilbenzena: Tributil(vinil)stanan (0,05 mL, 0,17 mmol) je dodat u degaziranu smešu 2-bromo-1-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-4-(trifluorometilsulfonil)benzena (64 mg, 0,15 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (17 mg, 0,01 mmol) u DMF (1 mL) u mikrotalasnoj bočici na sobnoj temperaturi pod azotom. Pregrada je brzo zamenjena nabranim čepom i reakciona bočica je hermetički zatvorena. Reakciona smeša je zatim zagrejana do 160°C tokom 45 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Sirova smeša je prečišćena direktno na koloni reverzne faze (25+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobio 1-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-4-(trifluorometilsulfonil)-2-vinil-benzen (40 mg, 0,1 mmol, 67% prinos) kao žuto ulje.
[0607] Korak B: Priprema 2-[2-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-5-(trifluorometilsulfonil)fenil]etanola (Jedinjenje 127): 9-Borabiciklo[3,3,1]nonan (0,4 M u THF, 0,8 mL, 0,32 mmol) je dodat ukapavanjem u 1-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-4-(trifluorometilsulfonil)-2-vinil-benzen (38,0 mg,
1
0,10 mmol) u tetrahidrofuranu (0,20 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana tokom 20 sati. Reakciona smeša je zatim dodata pažljivo ledenoj vodi (10 mL), MTBE (10 mL), 3 N NaOH (0,5 mL) i 30% H2O2(100 µL) i mešana tokom 30 minuta. Smeša je ekstrahovana sa MTBE (3 x 10 mL), isprana fiziološkim rastvorom (20 mL), osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Sirov proizvod je prečišćen na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV, 2-40% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 127 (9,0 mg, 0,02 mmol, 22% prinos) kao bistro, bezbojno ulje. LCMS ESI (-) m/z 397 (M-H); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,02 (d, 1 H), 7,86 (m, 1 H), 7,02-6,99 (m, 2 H), 6,89-6,87 (m, 1 H), 6,74-6,70 (m, 1 H), 3,98-3,93 (m, 2 H), 3,06 (t, 2 H), 1,50-1,47 (m, 1 H).
Referentni Primer 128
[0608]
2-hloro-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((trifluorometil)sulfonil)benzen (Jedinjenje 128)
[0609] Korak A: Priprema (3-hloro-4-fluorofenil)(trifluorometil)sulfana: Trifluorometiljodid (2,17 g, 11,1 mmol) je kondenzovan u rastvoru 3-hloro-4-fluorobenzentiola (0,6 g, 3,7 mmol, 1,0 ekvivalent), metil viologen dihlorida (95 mg, 0,37 mmol, 0,1 ekvivalent) i Et3N (1,3 mL, 9,2 mmol, 2,5 ekvivalent) u DMF (5,0 mL) na -78°C. Pregrada je brzo zamenjena teflonskim poklopcem sa navojima i dobro hermetički zatvorena. Reakciona smeša je zatim zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 60 sati. Reakciona smeša je ohlađena do -78°C i otvorena pažljivo, sipana u fiziološki rastvor (20 mL), ekstrahovana sa Et2O (5 x 20 mL), isprana fiziološkim rastvorom (20 mL), osušena (Na2SO4) i koncentrovana u vakuumu koristeći vodeno kupatilo niske temperature. Sirov proizvod je prečišćen na silika gelu (25 g SNAP, 14 CV, 1-10% EtOAc/heksan) kako bi se dobio (3-hloro-4-fluorofenil)(trifluorometil)sulfan (600 mg) kao bistro, bezbojno ulje koje je odmah korišćeno u sledećoj reakciji.
[0610] Korak B: Priprema 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluorometil)sulfonil)benzena: Natrijum perjodat (1,80 g, 8,4 mmol, 3,23 ekvivalent) je dodat odjednom u (3-hloro-4-fluorofenil)(trifluorometil)sulfan (600 mg, 2,6 mmol, 1,0 ekvivalent) i RuCl3(13,5 mg, 0,065
1
mmol, 0,025 ekvivalent) u MeCN (6 mL)/CCl4(6 mL)/H2O (12 mL) na sobnoj temperaturi i mešan tokom 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana, filter kolač je ispran sa CH2Cl2(30 mL), zatim ekstrahovan sa CH2Cl2(3 x 30 mL), ispran fiziološkim rastvorom (20 mL), osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen na silika gelu (25 g SNAP, 14 CV) uz eluiranje sa 1-20% EtOAc/heksanom kako bi se dobio 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluorometil)sulfonil)benzen (530 mg, 55% prinos iz 2 koraka) kao bistro, bezbojno ulje koje je postalo bela čvrsta supstanca nakon hlađenja do -78°C.
[0611] Korak C: Priprema 2-hloro-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((trifluorometil)sulfonil)benzena (Jedinjenje 128): Cezijum karbonat (41,0 mg, 0,126 mmol) je dodat odjednom u 2-hloro-1-fluoro-4-((trifluorometil)sulfonil)benzen (30,0 mg, 0,11 mmol) i 3-fluoro-5-hlorofenol (18,0 mg, 0,13 mmol) u NMP (0,5 mL), zatim zagrejan do 50°C i mešan tokom 1,5 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je prečišćena direktno na koloni reverzne faze (12+M, 14 CV, 30-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 128 (41,6 mg, 0,13 mmol, 94% prinos) kao bistro ulje. LCMS ESI (-) m/z 387 (M-H).
Referentni Primer 129
[0612]
1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-(trifluorometil)-2-((trifluorometil)sulfonil)benzen (Jedinjenje 129)
[0613] Korak A: Priprema (2-hloro-5-(trifluorometil)fenil)(trifluorometil)sulfana: U posudu pod pritiskom koja je opremljena pregradom, šipkom za mešanje i metil viologen dihloridom (60 mg, 0,24 mmol, 0,1 ekvivalent) pod Ar dodati su DMF (3,0 mL), 2-hloro-5-(trifluorometil)benzentiol (500 mg, 2,4 mmol, 1,0 ekvivalent) i Et3N (819 µL, 5,9 mmol, 2,5 ekvivalent) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim ohlađena do -78°C gde je CF3I (1,38 g, 7,1 mmol) dodat kroz tajgon cev opremljenu iglom duž ohlađenog zida posude (ventilirano do penušanja). Pregrada je zatim brzo zamenjena teflonskim poklopcem sa navojima i reakciona posuda je dobro hermetički zatvorena i zagrejana do sobne temperature gde je mešana tokom 18 sati.
1
Reakciona smeša je ohlađena do -78°C i otvorena pažljivo. Sadržaj posude je zatim sipan u vodu (10 mL), ekstrahovan sa Et2O (5 x 10 mL), ispran fiziološkim rastvorom (20 mL), osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan. Sirov proizvod je prečišćen na silika gelu (25 g SNAP, 14 CV) uz eluiranje sa 5-40% EtOAc/heksanom kako bi se dobio (2-hloro-5-(trifluorometil)fenil)(trifluorometil)sulfan (450 mg, 68% prinos) kao bledo žuta tečnost.
[0614] Korak B: Priprema 1-hloro-4-(trifluorometil)-2-((trifluorometil)sulfonil)benzena: Natrijum perjodat (1,03 g, 4,8 mmol, 3,0 ekvivalent) je dodat odjednom u (2-hloro-5-(trifluorometil)fenil)(trifluorometil)sulfon (450 mg, 1,6 mmol, 1,0 ekvivalent) i RuCl3(3,3 mg, 0,02 mmol, 0,01 ekvivalent) u 1/1/2 MeCN/CCl4/H2O (8 mL) na sobnoj temperaturi i mešano je energično tokom 15 sati. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (20 mL), ekstrahovana sa CH2Cl2(3 x 20 mL), isprana fiziološkim rastvorom (20 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana. Sirov proizvod je prečišćen na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV) uz eluiranje sa 2-30% EtOAc/heksanom kako bi se dobio 1-hloro-4-(trifluorometil)-2-((trifluorometil)sulfonil)benzen (426 mg, 85% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0615] Korak C: Priprema 1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-(trifluorometil)-2-((trifluorometil)sulfonil)benzena (Jedinjenje 129): Kalijum karbonat (31 mg, 0,221 mmol, 1,5 ekvivalent) je dodat u 1-hloro-4-(trifluorometil)-2-((trifluorometil)sulfonil)benzen (46 mg, 0,147 mmol, 1,0 ekvivalent) i 3-hloro-5-fluorofenol (32 mg, 0,221 mmol, 1,5 ekvivalent) u benzenu (2,0 mL), zatim zagrejan do refluksa preko noći. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i koncentrovani u vakuumu. Prečišćavanje na koloni reverzne faze (12+M, 14 CV, 30-100% MeCN/voda) dalo je Jedinjenje 129 (39,4 mg, 63% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (-) m/z 421 (M-H); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,39-8,38 (m, 1 H), 7,98-7,95 (m, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,08-7,05 (m, 1 H), 6,95-6,94 (m, 1 H), 6,80-6,77 (m, 1 H).
Referentni Primer 130
[0616]
2-Bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-(vinilsulfonil)benzen (Jedinjenje 130)
1 1
[0617] Korak A: Priprema 2-((3-bromo-4-fluorofenil)tio)etil acetata: Natrijum bikarbonat (609 mg, 7,24 mmol, 3,0 ekvivalent) je dodat odjednom u 3-bromo-4-fluorobenzentiol (500 mg, 2,42 mmol, 1,0 ekvivalent) i 2-bromoetil acetat (807 mg, 4,83 mmol, 2,0 ekvivalent) u 1:1 dioksanu/vodi (14,0 mL) na sobnoj temperaturi i zatim mešan tokom 62 sata pod azotom. Reakciona smeša je razblažena vodom (20 mL), ekstrahovana sa EtOAc (3 x 25 mL), isprana fiziološkim rastvorom (25 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana. Sirovi 2-((3-bromo-4-fluorofenil)tio)etil acetat je korišćen bez prečišćavanja u sledećoj reakciji.
[0618] Korak B: Priprema 2-((3-bromo-4-fluorofenil)sulfonil)etil acetata: Sirov 2-((3-bromo-4-fluorofenil)tio)etil acetat (709 mg, 2,4 mmol, 1,0 ekvivalent) u MeOH (12,0 mL) je dodat ukapavanjem OXONE® (3,28 g, 5,3 mmol, 2,2 ekvivalent) u vodi (12,0 mL) adicionim levkom tokom 10 minuta, zatim mešan dodatna 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana, ekstrahovana sa MTBE (4 x 25 mL), isprana fiziološkim rastvorom (25 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana. Sirov proizvod je prečišćen na silika gelu (25 g SNAP, 14 CV, 10-100% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 2-((3-bromo-4-fluorofenil)sulfonil)etil acetat (530 mg, 67% iz 2 koraka) kao bistro ulje koje je nakon stajanja polako postalo bela čvrsta supstanca.
[0619] Korak C: Priprema 2-bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-(vinilsulfonil)benzena (Jedinjenje 130): Cezijum karbonat (48 mg, 0,15 mmol, 1,2 ekvivalent) je dodat odjednom u 2-((3-bromo-4-fluorofenil)sulfonil)etil acetat (40 mg, 0,12 mmol, 1,0 ekvivalent) i 3-hloro-5-fluorofenol (22 mg, 0,15 mmol, 1,2 ekvivalent) u NMP (0,5 mL), zatim zagrejan do 50°C i mešan tokom 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i prečišćena direktno na reverznoj fazi silika gela (12+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda), zatim silika gel (10 g SNAP, 14 CV, 7-60% EtOAc/heksani) kako bi se dobilo Jedinjenje 130 (9,5 mg, 20% prinos) kao bistro ulje. LCMS ESI (-) m/z 389 (M-H); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,18 (d, 1 H), 7,83-7,80 (m, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 6,97-6,94 (m, 1 H), 6,82-6,81 (m, 1 H), 6,70-6,64 (m, 2 H), 6,54-6,50 (m, 1H), 6,13-6,11 (m, 1H).
Referentni Primer 131
[0620]
1 2
2-Bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((difluorometil)sulfonil)benzen (Jedinjenje 131)
[0621] Korak A: Priprema (3-bromo-4-fluorofenil)(difluorometil)sulfana: Dietil (bromodifluorometil)fosfonat (2,58 g, 9,66 mmol) je dodat odjednom špricem u degaziranu smešu 3-bromo-5-fluorobenzentiola (1,00 g, 4,8 mmol) i KOH (5,42 g, 96,6 mmol) u MeCN (24,0 mL) i vodi (24,0 mL) na -78°C pod azotom Kupatilo za hlađenje je uklonjeno odmah i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakcija je razblažena vodom (20 mL), ekstrahovana sa MTBE (4 x 50 mL), isprana fiziološkim rastvorom (50 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirovi (3-bromo-4-fluorofenil)(difluorometil)sulfan (1,24 g) je korišćen direktno u sledećoj reakciji.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,82-7,80 (m, 1 H), 7,54-7,50 (m, 1 H), 7,15 (t, 1 H), 6,80 (t, 1H).
[0622] Korak B: Priprema 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluorometil)sulfonil)benzena: Natrijum perjodat (2,58 g, 12,06 mmol) je dodat odjednom u (3-bromo-4-fluorofenil)(difluorometil)sulfan (1,24 g, 4,83 mmol) i RuCl3(25 mg, 0,12 mmol) u MeCN (10 mL)/CCl4(10 mL)/H2O (20 mL) na sobnoj temperaturi i mešan tokom 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana, filter kolač ispran dihlorometanom, zatim je organski filtrat ispran fiziološkim rastvorom (30 mL), osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen na silika gelu (25 g SNAP, 14 CV, 5-40% EtOAc/heksani) kako bi se dobio 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluorometil)sulfonil)benzen (1,16 g, 83% prinos iz 2 koraka) kao bistro, bezbojno ulje koje je nakon stajanja postalo bela čvrsta supstanca.
[0623] Korak C: Priprema 2-bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((difluorometil)sulfonil)benzena (Jedinjenje 131): Cezijum karbonat (358 mg, 1,1 mmol) je dodat odjednom u 2-bromo-4-((difluorometil)sulfonil)-1-fluorobenzen (289 mg, 1,0 mmol) i 3-hloro-5-fluorofenol (161 mg, 1,1 mmol) u NMP (3,0 mL), zatim zagrejan do 50°C i mešan tokom 2 sata i 45 minuta. Smeša je ohlađena do sobne temperature i prečišćena direktno na reverznoj fazi silika gela (25+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 131 (369 mg, 89% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (-) m/z 413 (M-H);<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,26 (d, 1 H), 7,89-7,87 (m, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 7,04-7,00 (m, 1 H), 6,90-6,89 (m, 1 H), 6,75-6,72 (m, 1 H), 6,21 (t, 1 H).
1
Referentni Primer 132
[0624]
3-(2-Bromo-4-((difluorometil)sulfonil)fenoksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 132)
[0625] Priprema 3-(2-bromo-4-((difluorometil)sulfonil)fenoksi)-5-fluorobenzonitrila (Jedinjenje 132): Cezijum karbonat (76,0 mg, 0,23 mmol) je dodat odjednom u 2-bromo-4-((difluorometil)sulfonil)-1-fluorobenzen (61,0 mg, 0,21 mmol) i 3-fluoro-5-hidroksibenzonitril (32,0 mg, 0,23 mmol) u NMP (0,5 mL), zatim zagrejan do 50°C i mešan tokom 2,5 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature i prečišćena direktno na reverznoj fazi silika gela (12+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 132 (76 mg, 0,19 mmol, 88% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (-) m/z 404 (M-H);<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,30 (d, 1 H), 7,95-7,93 (m, 1 H), 7,27-7,25 (m, 1 H), 7,15-7,13 (m, 2 H), 7,06-7,03 (m, 1 H), 6,24 (t, 1 H).
Referentni Primer 133
[0626]
[0627] 2-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-5-((difluorometil)sulfonil)benzonitril (Jedinjenje 133): Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (15,6 mg, 0,014 mmol) je dodat odjednom u Zn(CN)2(9,5 mg, 0,08 mmol) i 2-bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((difluorometil)sulfonil)benzen (56,0 mg, 0,14 mmol) u NMP (0,6 mL) pod azotom. Boca je ispražnjena i ponovo napunjena azotom pet puta. Reakciona smeša je zatim zagrejana do 100°C tokom 22 sata. Reakciona smeša je
1 4
ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom (5 mL), ekstrahovana sa Et2O (4 x 10 mL), isprana fiziološkim rastvorom (10 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen na reverznoj fazi silika gela (12+M, 15-100% MeCN/voda, 14 CV) kako bi se dobilo Jedinjenje 133 (4,6 mg, 0,01 mmol, 9% prinos) kao bledo žuta čvrsta supstanca. LCMS ESI (-) m/z 360 (M-H); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,34 (d, 1 H), 8,15-8,12 (m, 1 H), 7,40-7,37 (m, 1 H), 7,31-7,29 (m, 1 H), 7,22-7,19 (m, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 6,26 (t, 1 H).
Referentni Primer 134
[0628]
2-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-5-((difluorometil)sulfonil)benzonitril (Jedinjenje 134)
[0629] Korak A: Priprema 2-fluoro-5-merkaptobenzonitrila: 3-cijano-4-fluorobenzen-1-sulfonil hlorid (5,00 g, 22,77 mmol, 1,0 ekvivalent) u CH2Cl2(24,0 mL) je dodat ukapavanjem adicionim levkom tokom 20 minuta u ledeno hladan rastvor PPh3(17,91 g, 68,30 mmol, 3,0 ekvivalent) u CH2Cl2(24,0 mL) i DMF (1,3 mL), zatim je mešano na sobnoj temperaturi tokom 60 sati. Smeša je razblažena sa 1 N HCl (50 mL), ekstrahovana sa CH2Cl2(3 x 50 mL), zatim koncentrovana. MTBE (200 mL) je dodat, Ph3PO je uklonjen filtriranjem, filter kolač je ispran sa MTBE (150 mL) i organska materija je kombinovana i koncentrovana. Pročišćavanje na silika gelu (100 g SNAP, 14 CV, 12-80% CH2Cl2/heksani) dalo je 2-fluoro-5-merkaptobenzonitril (2,90 g, 83% prinos) kao paperjastu belu čvrstu supstancu.
[0630] Korak B: Priprema 5-((difluorometil)tio)-2-fluorobenzonitrila: Dietil (bromodifluorometil)fosfonat (1,66 g, 6,2 mmol, 2,0 ekvivalent) je dodat odjednom špricem u degaziranu smešu 2-fluoro-5-merkaptobenzonitrila (475 mg, 3,1 mmol, 1,0 ekvivalent) i KOH (3,48 g, 62 mmol, 20,0 ekvivalent) u MeCN (15,0 mL) i vodi (15,0 mL) na -78°C pod azotom. Reakcija je odmah uklonjena iz kupatila za hlađenje i mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Smeša je razblažena vodom (10 mL), ekstrahovana sa MTBE (4 x 20 mL), isprana
1
fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov 5-((difluorometil)tio)-2-fluorobenzonitril (630 mg) je korišćen direktno u sledećoj reakciji.
[0631] Korak C: Priprema 5-((difluorometil)sulfonil)-2-fluorobenzonitrila: Natrijum perjodat (1,66 g, 7,8 mmol, 2,5 ekvivalent) je dodat odjednom u 5-((difluorometil)tio)-2-fluorobenzonitril (630 mg, 3,1 mmol, 1,0 ekvivalent) i RuCl3(16 mg, 0,078 mmol, 0,025 ekvivalent) u 1:1:2 MeCN/CCl4/vodi (30 mL) na sobnoj temperaturi i mešan tokom 1 sata. Reakcija je filtrirana, filter kolač je isprana CH2Cl2(30 mL), ekstrahovana sa CH2Cl2(2 x 25 mL), ispran fiziološkim rastvorom (25 mL), osušen (Na2SO4), filtrirana kroz 3 cm ploču od Florisil® i koncentrovan. Sirov proizvod je prečišćen na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV, 7-60% EtOAc/heksan kako bi se dobio 5-((difluorometil)sulfonil)-2-fluorobenzonitril (528 mg, 72% prinos iz 2 koraka) kao bela čvrsta supstanca.
[0632] Korak D: Priprema 2-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-5-((difluorometil)sulfonil)benzonitrila (Jedinjenje 134): Cezijum karbonat (70,0 mg, 0,22 mmol) je dodat odjednom u 2-bromo-4-((difluorometil)sulfonil)-1-fluorobenzen (46,0 mg, 0,20 mmol) i 5-((difluorometil)sulfonil)-2-fluorobenzonitril (30,0 mg, 0,22 mmol) u NMP (0,5 mL), zatim zagrejan do 50°C i mešan tokom 1,5 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature i prečišćena direktno na reverznoj fazi silika gela (12+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 134 (44,8 mg, 0,13 mmol, 65% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (-) m/z 351 (M-H).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,34 (d, 1 H), 8,15-8,12 (m, 1 H), 7,40-7,37 (m, 1 H), 7,31-7,29 (m, 1 H), 7,22-7,19 (m, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 6,26 (t, 1 H).
Referentni Primer 135
[0633]
1-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-4-(difluorometilsulfonil)-2-metil-benzen (Jedinjenje 135)
[0634] Korak A: Priprema 4-(difluorometilsulfanil)-1-fluoro-2-metil-benzena: Bromodifluorometil dietilfosfonat (1,88 g, 7,0 mmol) je dodat špricem u degaziranu smešu 4-
1
fluoro-3-metil-benzentiola (500,0 mg, 3,5 mmol) i kalijum hidroksida (3,95 g, 70,33 mmol) u acetonitrilu (15 mL) i vodi (15 mL) na -78°C pod azotom. Reakciona smeša je zatim odmah zagrejana do sobne temperature i mešana energično tokom 30 minuta. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL), isprana fiziološkim rastvorom (20 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirovi 4-(difluorometilsulfanil)-1-fluoro-2-metil-benzen je korišćen u datom stanju u sledećoj reakciji.
[0635] Korak B: Priprema 4-(difluorometilsulfonil)-1-fluoro-2-metil-benzena: Natrijum perjodat (1,51 g, 7,0 mmol) je dodat odjednom u 4-(difluorometilsulfanil)-1-fluoro-2-metil-benzen (676 mg, 3,52 mmol) i rutenijum(III) hlorid (18,25 mg, 0,09 mmol) u ugljenik tetrahloridu (8 mL)/acetonitrilu (8 mL)/vodi (16 mL) na sobnoj temperaturi i mešan tokom 3 sata. Smeša je filtrirana, razblažena sa vodom (20 mL), isprana CH2Cl2(3 x 20 mL), isprana fiziološkim rastvorom (20 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio 4-(difluorometilsulfonil)-1-fluoro-2-metil-benzen (480 mg, 2,14 mmol, 61% prinos).
[0636] Korak C: Priprema 1-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-4-(difluorometilsulfonil)-2-metilbenzena (Jedinjenje 135): Cezijum karbonat (80 mg, 0,25 mmol) je dodat odjednom u 4-(difluorometilsulfonil)-1-fluoro-2-metil-benzen (50 mg, 0,22 mmol) i 3-hloro-5-fluoro-fenol (36 mg, 0,25 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (1,0 mL) na sobnoj temperaturi, zatim je reakciona bočica hermetički zatvorena poklopcem sa navojima. Reakciona smeša je zatim zagrejana do 50°C i nastavljeno je mešanje na ovoj temperaturi do završetka kako je procenjeno pomoću LC-MS. Smeša je ohlađena do sobne temperature zatim prečišćena direktno na koloni reverzne faze (25+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 135 (43,6 mg, 0,12 mmol, 53% prinos) kao braon ulje. LCMS ESI (-) m/z 349 (M-H).1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,86 (d, 1 H), 7,80-7,77 (m, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 6,98-6,95 (m, 1 H), 6,84-6,83 (m, 1 H), 6,69-6,65 (m, 1 H), 6,19 (t, 1 H), 2,39 (s, 3 H).
Referentni Primer 136
[0637]
1
[0638] 3-[4-(Difluorometilsulfonil)-2-metil-fenoksi]-5-fluoro-benzonitril (Jedinjenje 136): Cezijum karbonat (8- mg, 0,25 mmol) je dodat odjednom u 4-(difluorometilsulfonil)-1-fluoro-2-metil-benzen (50 mg, 0,22 mmol) i 3-fluoro-5-hidroksi-benzonitril (34 mg, 0,25 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (1,0 mL) na sobnoj temperaturi zatim je reakciona bočica hermetički zatvorena sa poklopcem sa navojima. Reakciona smeša je zatim zagrejana do 50°C i nastavljeno je mešanje na ovoj temperaturi do završetka kako je procenjeno pomoću LC-MS. Smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim prečišćena direktno na koloni reverzne faze (25+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 136 (27 mg, 0,08 mmol, 34% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (-) m/z 340 (M-H).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,93 (d, 1 H), 7,85-7,82 (m, 1 H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,11-7,09 (m, 1 H), 7,04 (d, 1 H), 7,03-6,98 (m, 1 H), 6,21 (t, 1 H), 2,39 (s, 3 H).
Referentni Primer 137
[0639]
2-Bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((fluorometil)sulfonil)benzen (Jedinjenje 137)
[0640] Korak A: Priprema (fluorometil)(4-fluorofenil)sulfana: (Dietilamino)sumpor trifluorid (1,46 mL, 11,1 mmol) rastvoren u CH2Cl2(1,8 mL) je dodat ukapavanjem u rastvor 1-fluoro-4-(metilsulfinil)benzena (1,0 g, 6,3 mmol) i SbCl3(43 mg, 0,190 mmol) u CH2Cl2(32 mL) na -5°C pod azotom, zatim mešan tokom 14 sati uz postepeno zagrevanje do sobne temperature. Reakciona smeša je pažljivo ugašena dodavanjem ukapavanjem zasićenog NaHCO3(10 mL), mešana tokom 30 minuta, ekstrahovana sa CH2Cl2(2 x 30 mL), isprana fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana. Sirov proizvod je prečišćen na silika gelu (25 g SNAP, 14 CV, 550% EtOAc/heksan) kako bi se dobio (fluorometil)(4-fluorofenil)sulfan (748 mg, 74% prinos) kao žuto ulje.
[0641] Korak B: Priprema 1-fluoro-4-((fluorometil)sulfonil)benzena: (Fluorometil)(4-fluorofenil)sulfan (748 mg, 4,7 mmol) u MeOH (20,0 mL) je dodat ukapavanjem u ledeno hladan rastvor OXONE® (6,32 g, 10,3 mmol) u vodi (20,0 mL) uz energično mešanje.
1
Reakciona smeša je zatim zagrejana do sobne temperature i mešana dodatnih 14 sati. Čvrste supstance su uklonjene filtriranjem, filtrat je razblažen fiziološkim rastvorom (50 mL), ekstrahovan sa EtOAc (3 x 50 mL), ispran fiziološkim rastvorom (50 mL), osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan. Sirov proizvod je prečišćen na koloni reverzne faze (25+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobio 1-fluoro-4-((fluorometil)sulfonil)benzen kao bistro ulje.
[0642] Korak C: Priprema 2-bromo-1-fluoro-4-((fluorometil)sulfonil)benzena: N-Bromosukcinimid (228 mg, 1,28 mmol) je dodat iz dva jednaka dela tokom 30 minuta u 1-fluoro-4-((fluorometil)sulfonil)benzen (205 mg, 1,07 mmol) u H2SO4(1,2 mL) na sobnoj temperaturi i zatim mešan preko noći. Reakciona smeša je sipana na led, ekstrahovana sa dihlorometanom (4 x 10 mL), isprana sa 3 N NaOH (10 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana. Sirov proizvod je prečišćen na koloni reverzne faze (25+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobio 2-bromo-1-fluoro-4-((fluorometil)sulfonil)benzen (217 mg, 75% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0643] Korak D: Priprema 2-bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((fluorometil)sulfonil)benzena (Jedinjenje 137): Cezijum karbonat (47 mg, 0,144 mmol) je dodat u 2-bromo-1-fluoro-4-((fluorometil)sulfonil)benzen (30 mg, 0,11 mmol) i 3-hloro-5-fluorofenol (21 mg, 0,144mmol) u NMP (0,5 mL), zatim je zagrejan do 100°C tokom 1 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature zatim prečišćena na koloni reverzne faze (12+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 137 (31,7 mg, 72% prinos). LCMS ESI (-) m/z 395 (M-H), 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,25 (d, 1 H), 7,89-7,86 (m, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 7,00-6,97 (m, 1 H), 6,87-6,86 (m, 1 H), 6,72-6,69 (m, 1 H), 5,17 (d, 2 H).
Referentni Primer 138
[0644]
2-Bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-(metilsulfonil)benzen (Jedinjenje 138)
1
[0645] Korak A: Priprema 2-bromo-1-fluoro-4-(metilsulfonil)benzena: N-Bromosukcinimid (579 mg, 3,25 mmol, 1,1 ekvivalent) je dodat iz dva jednaka dela tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi u 1-fluoro-4-(metilsulfonil)benzen (515 mg, 2,96 mmol) u koncentrovanoj H2SO4(3,0 mL) i mešan tokom 6 sati. Smeša je pažljivo sipana u led i vodu (10 mL), ekstrahovana sa CH2Cl2(4 x 15 mL), isprana sa 3 N NaOH (10 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV, 6-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 2-bromo-1-fluoro-4-(metilsulfonil)benzen (530 mg, 71% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0646] Korak B: Priprema 2-bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-(metilsulfonil)benzena (Jedinjenje 138): Cezijum karbonat (176 mg, 0,54 mmol) je dodat u 2-bromo-1-fluoro-4-(metilsulfonil)benzen (114 mg, 0,45 mmol) i 3-hloro-5-fluorofenol (79 mg, 0,54 mmol) u NMP (2,0 mL), zatim zagrejan do 50°C tokom 20 sati. Sirova reakciona smeša je prečišćena na reverznoj fazi silika gela (25+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 138 (113 mg, 66% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (-) m/z 377 (M-H).
Referentni Primer 139
[0647]
[0648] 2-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)benzonitril (Jedinjenje 139): Bakar (I) cijanid (11 mg, 0,126 mmol) je dodat odjednom u rastvor 2-bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-(metilsulfonil)benzena (40 mg, 0,105 mmol) u NMP (0,4 mL) u mikrotalasnoj bočici, hermetički zatvoren i zatim zagrejan do 190°C tokom 30 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim prečišćena direktno na koloni reverzne faze (12+M, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 139 (9 mg, 25% prinos). LCMS ESI (-) m/z 370 (M+HCO -2), 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,29-8,28 (m, 1 H), 8,09-8,06 (m, 1 H), 7,10-7,06 (m, 2 H), 6,97-6,96 (m, 1 H), 6,83-6,79 (m, 1 H), 3,10 (s, 3 H).
1
Referentni Primer 140
[0649]
3-Bromo-1-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benzen (Jedinjenje 140)
[0650] Korak A: Priprema 2,4-dibromo-3-metil-benzensulfonil hlorida: 1,3-dibromo-2-metilbenzen (5,5 mL, 40 mmol) je dodat ukapavanjem adicionim levkom preko 10 minuta u hlorosumpornu kiselinu (10 mL, 150 mmol) na sobnoj temperaturi i mešana tokom 2 sata, zatim zagrejana do 40°C i mešana tokom dodatna 2 sata. Smeša je pažljivo sipana u vodu/led (250 mL) i beličasta čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem, isprana vodom, zatim osušena pod vakuumom. Sirov 2,4-dibromo-3-metil-benzensulfonil hlorid (13,3 g, 91%) je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0651] Korak B: Priprema 2,4-dibromo-3-metil-benzentiola: Rastvor 2,4-dibromo-3-metilbenzensulfonil hlorida (5 g, 14,4 mmol) u dihlorometanu (20 mL) je dodat ukapavanjem tokom 20 minuta u ledeno hladan rastvor trifenilfosfina (8,28 g, 31,57 mmol) u dihlorometanu (20 mL) i DMF (1,2 mL). Reakciona smeša je postepeno zagrejana do sobne temperature tokom 4 sata. Smeša je ugašena sa 1 N HCl (30 mL), ekstrahovana sa CH2Cl2(3 x 30 mL), isprana fiziološkim rastvorom (20 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ph3PO je uklonjen mešanjem sirovog proizvoda u MTBE (100 mL) i zatim filtriran. Filtrat je koncentrovan. Sirov proizvod je prečišćen na silika gelu (50 g SNAP, 14 CV, 0-20% EtOAc/heksani) kako bi se dobio 2,4-dibromo-3-metil-benzentiol (1,7 g, 5,7 mmol, 40% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0652] Korak C: Priprema 1,3-dibromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfanil)benzena: Trifluorometil jodid (1,77 g, 9,0 mmol) je kondenzovan u degaziranom rastvoru 2,4-dibromo-3-metilbenzentiola (850 mg, 3,0 mmol), trietilamina (1,05 mL, 7,5 mmol) i metil viologen dihlorid hidrata (77,5 mg, 0,3 mmol) u DMF (8,2 mL) na -78°C u posudi pod pritiskom kroz pregradu ventiliran do penušanja. Reakciona posuda je zatim brzo hermetički zatvorena Teflonskim poklopcem sa navojima i mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Smeša je razblažena sa Et2O (50 mL), isprana zasićenim NaHCO3(20 mL), vodena faza je ekstrahovana nazad sa Et2O
1 1
(3 x 30 mL), isprana fiziološkim rastvorom (20 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirovi 1,3-dibromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfanil)benzen je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećoj reakciji.
[0653] Korak D: Priprema 1,3-dibromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benzena: Natrijum perjodat (1,34 g, 6,3 mmol) je dodat odjednom u 1,3-dibromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfanil)benzen (1 g, 2,9 mmol) i rutenijum(III) hlorid (14,8 mg, 0,07 mmol) u acetonitrilu (7 mL)/karbon tetrahloridu (7 mL)/vodi (14 mL) na sobnoj temperaturi i mešan tokom 16 sati. Smeša je filtrirana, razblažena vodom (20 mL), isprana sa CH2Cl2(3 x 20 mL), isprana fiziološkim rastvorom (20 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio 1,3-dibromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benzen (660 mg, 1,7 mmol, 60% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0654] Korak E: Priprema 3-bromo-1-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benzena (Jedinjenje 140): Cezijum vodonik karbonat (183 mg, 0,94 mmol) je dodat odjednom u 1,3-dibromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benzen (328 mg, 0,86 mmol) i 3-hloro-5-fluoro-fenol (138 mg, 0,94 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (3,5 mL) na sobnoj temperaturi, zatim je reakciona bočica hermetički zatvorena poklopcem sa navojima. Reakciona smeša je zatim zagrejana do 50°C i nastavljeno je mešanje na ovoj temperaturi do završetka kako je procenjeno pomoću LC-MS. Smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim prečišćena direktno na koloni reverzne faze (25+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 140 (140 mg, 0,3 mmol, 35% prinos). LCMS ESI (-) m/z 445 (M-H); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,07 (d, 1 H), 7,03-7,00 (m, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 6,87-6,86 (m, 1 H), 6,72-6,68 (m, 1 H), 2,52 (s, 3 H).
Referentni Primer 141
[0655]
[0656] 3-[3-Bromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)fenoksi]-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 141): Cezijum karbonat (51,2 mg, 0,16 mmol) je dodat odjednom u 1,3-dibromo-2-metil-4-
1 2
(trifluorometilsulfonil)benzen (100,0 mg, 0,26 mmol) i 3-fluoro-5-hidroksi-benzonitril (35,9 mg, 0,26 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (1,0 mL) na sobnoj temperaturi, zatim je reakciona bočica hermetički zatvorena poklopcem sa navojima. Reakciona smeša je zatim zagrejana do 50°C i nastavljeno je mešanje na ovoj temperaturi do završetka kako je procenjeno pomoću LC-MS (20 sati). Smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim prečišćena direktno na koloni reverzne faze (25+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 141 (71 mg, 0,15 mmol, 59% prinos) kao bezbojno ulje. LCMS ESI (+) m/z 438 (M+H).
Referentni Primer 142
[0657]
[0658] 3-Fluoro-5-[3-(3-hidroksiprop-1-inil)-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)fenoksi] benzonitril (Jedinjenje 142): Bakar (I) jodid (4,4 mg, 0,02 mmol) i dihloropaladijum trifenilfosfan (8,2 mg, 0,01 mmol) su dodati u degaziranu smešu 3-[3-bromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)fenoksi]-5-fluorobenzonitrila (51 mg, 0,12 mmol), trietilamina (0,16 mL, 1,16 mmol) i propargil alkohola (0,02 mL, 0,30 mmol) u DMF (0,90 mL) pod protokom azota. Pregrada je brzo zamenjena nabranim čepom i hermetički zatvorena. Reakciona smeša je zatim zagrejana do 100°C tokom 20 sati. Sirov proizvod je prečišćen direktno na reverznoj fazi silika gela (12+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 142 (4,7 mg, 0,01 mmol, 10% prinos) kao braon ulje. LCMS ESI (-) m/z 412 (M-H); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,00 (d, 1 H), 7,26-7,23 (m, 1 H), 7,12-7,11 (m, 1 H), 7,03-6,99 (m, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 4,62 (d, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 1,96-1,91 (m, 1 H).
Referentni Primer 143
[0659]
1
3-hloro-1-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benzen (Jedinjenje 143)
[0660] Korak A: Priprema 1,3-dihloro-2-metil-4-(trifluorometilsulfanil)benzena: Trifluorometil jodid (3,6 g, 18,3 mmol) je kondenzovan u degaziranom rastvoru 2,4-dihloro-3-metil-benzentiola (1,18 g, 6,1 mmol), trietilamina (2,1 mL, 15,3 mmol) i metil viologen dihlorid hidrata (157 mg, 0,6 mmol) u DMF (8,2 mL) na -78°C u posudi pod pritiskom. Reakciona posuda je zatim brzo hermetički zatvorena teflonskim poklopcem sa navojima i mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Smeša je razblažena sa Et2O (50 mL), isprana zasićenim NaHCO3(20 mL), vodeni sloj je ekstrahovan nazad sa Et2O (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. 1,3-Dihloro-2-metil-4-(trifluorometilsulfanil)benzen (1,59 g, 6,1 mmol, 99,6% prinos) je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećoj reakciji pretpostavljajući kvantitativni prinos.
[0661] Korak B: Priprema 1,3-dihloro-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benzena: Natrijum perjodat (3,26 g, 15,2 mmol) je dodat odjednom u 1,3-dihloro-2-metil-4-(trifluorometilsulfanil)benzen (1,59 g, 6,1 mmol) i rutenijum (III) hlorid (31,6 mg, 0,15 mmol) u acetonitrilu (15 mL)/karbon tetrahloridu (15 mL)/vodi (30 mL) na sobnoj temperaturi i mešan tokom 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana, razblažena vodom (20 mL), isprana sa CH2Cl2(3 x 20 mL), isprana fiziološkim rastvorom (20 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio 1,3-dihloro-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benzen (1,2 g, 4,1 mmol, 67% prinos iz 2 koraka) kao bela čvrsta supstanca.
[0662] Korak C: Priprema 3-hloro-1-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benzena (Jedinjenje 143): Cezijum karbonat (71 mg, 0,22 mmol) je dodat odjednom u rastvor 1,3-dihloro-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benzena (70 mg, 0,24 mmol) i 3-hloro-5-fluoro-fenola (32 mg, 0,22 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (1 mL) na sobnoj temperaturi i mešan tokom 45 minuta, zagrejan do 50°C i mešan tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i prečišćena direktno na reverznoj fazi silika gela (25+M, 14 CV, 30-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 143 (67 mg, 0,16 mmol, 72% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (-) m/z 401 (M-H).1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,03 (d, 1 H), 7,03-7,00 (m, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 6,88-6,86 (m, 1 H), 6,72-6,69 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H).
1 4
Referentni Primer 144
[0663]
[0664] 3-Fluoro-5-[3-hloro-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)fenoksi]benzonitril (Jedinjenje 144): Cezijum karbonat (71 mg, 0,22 mmol) je dodat odjednom u rastvor 1,3-dihloro-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benzena (70 mg, 0,24 mmol) i 3-fluoro-5-hidroksi-benzonitrila (30 mg, 0,22 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (1 mL) na sobnoj temperaturi i mešan tokom 45 minuta, zagrejan do 50°C i mešan tokom 2 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature i prečišćena direktno na koloni reverzne faze (25+M, 14 CV, 30-100% MeCN/voda) kako bi se dobio blago nečist proizvod koji je dalje prečišćen na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV, 2-26% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 144 (33 mg, 0,08 mmol, 36% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (-) m/z 392 (M-H); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,05 (m, 1 H), 7,29-7,26 (m, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,05-7,02 (m, 1 H), 6,94-6,91 (m, 1 H), 2,46 (s, 3 H).
Referentni Primer 145
[0665]
3-Fluoro-5-[3-formil-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)fenoksi]benzonitril (Jedinjenje 145)
[0666] Korak A: Priprema 3-fluoro-5-[2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)-3-vinilfenoksi]benzonitrila: Tributil(vinil)stanan (300 µL, 1,0 mmol) je dodat u degaziranu smešu 3-[3-hloro-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)fenoksi]-5-fluorobenzonitrila (250 mg, 0,63 mmol) i bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma(II) (45 mg, 0,06 mmol) u DMF
1
(3,6 mL) na sobnoj temperaturi. Mikrotalasna bočica je zatim ispražnjena i ponovo napunjena azotom tri puta. Pregrada je brzo zamenjena nabranim čepom, hermetički zatvorena, zatim je reakcija zagrejana do 160°C tokom 30 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Kad je ohlađena do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa MTBE (5 mL) i zasićenim KF (10 mL), što je praćeno mešanjem tokom 30 minuta. Vodeni sloj je ekstrahovan sa MTBE (3x10 mL), ispran fiziološkim rastvorom (10 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV, 2-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 3-fluoro-5-[2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)-3-vinil-fenoksi]benzonitril (179 mg, 0,46 mmol, 73% prinos) kao bistro, bezbojno ulje.
[0667] Korak B: Priprema 3-fluoro-5-[3-formil-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)fenoksi]benzonitrila (Jedinjenje 145): Tetraoksoosmijum (0,07 mL, 0,01 mmol) je dodat ukapavanjem špricem u 3-fluoro-5-[2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)-3-vinilfenoksi]benzonitril (85 mg, 0,22 mmol) i natrijum perjodat (142 mg, 0,66 mmol) u tetrahidrofuranu (0,9 mL) i vodi (0,3 mL) na sobnoj temperaturi i zatim mešan preko noći. Smeša je razblažena vodom (5 mL), ekstrahovana sa EtOAc (3x10 mL), isprana fiziološkim rastvorom (10 mL), osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Prečišćena na silika gelu (25 g SNAP, 14 CV,% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 145 (50 mg, 0,13 mmol, 59% prinos). LCMS ESI (-) m/z 386 (M-H); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,62 (s, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,30-7,27 (m, 1 H), 7,16-7,15 (m, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 7,07-7,03 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H).
Referentni Primer 146
[0668]
[0669] 3-Fluoro-5-[3-(hidroksimetil)-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)fenoksi]benzonitril (Jedinjenje 146): Natrijum borohidrid (2 mg, 0,05 mmol) je dodat odjednom u sirovi 3-fluoro-5-[3-formil-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)fenoksi]benzonitril (5 mg, 0,01 mmol) u metanolu (0,4 mL) na sobnoj temperaturi i mešan tokom 5 minuta. Reakcija je ugašena sa 1 kapi 1 N HCl, razblažena vodom (5 mL), ekstrahovana sa EtOAc (3x5 mL), isprana fiziološkim rastvorom (5
1
mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen sa preparativnom TLC (25% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 146 (2 mg, 0,005 mmol, 40% prinos) kao bistro ulje. LCMS ESI (-) m/z 434 (M+HCO -2); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,01 (d, 1 H), 7,26-7,23 (m, 1 H), 7,12-7,11 (m, 1 H), 7,03-6,99 (m, 2 H), 4,99 (d, 2 H), 2,50 (s, 3 H).
Referentni Primer 147
[0670]
[0671] Metil (E)-3-[3-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]prop-2-enoat (Jedinjenje 147): Trietilamin (0,06 mL, 0,45 mmol) i DMF (1 mL) su dodati u 3-[3-bromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)fenoksi]-5-fluoro-benzonitril (65 mg, 0,15 mmol) u reakcionoj bočici opremljenoj šipkom za mešanje, zatim ispražnjeni i ponovo napunjeni azotom tri puta. Dodati su metil prop-2-enoat (0,07 mL, 0,74 mmol) i di-µ-hlorobis[5-hidroksi-2-[1-(hidroksiimino)etil)fenil]-paladijum dimer (8,7 mg, 0,01 mmol). Pregrada je brzo zamenjena nabranim čepom i hermetički zatvorena. Reakciona smeša je zagrejana do 120°C tokom 16 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana kroz fritu i prečišćena direktno na reverznoj fazi silika gela (25+M, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 147 (38 mg, 0,08 mmol, 54% prinos) kao bistro ulje. LCMS ESI (-) m/z 442 (M-H).1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,02 (s, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,28-7,25 (m, 1 H), 7,16-7,15 (m, 1 H), 7,077,05 (m, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 6,03 (d, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H).
Referentni Primer 148
[0672]
1
Etil (E)-3-(3-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-metil-6-((trifluorometil)sulfonil)fenil)akrilat (Jedinjenje 148)
[0673] Korak A: Priprema (E)-3-[3-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]prop-2-enske kiseline: Litijum hidroksid monohidrat (66,31 mg, 1,58 mmol) je dodat odjednom u metil (E)-3-[3-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]prop-2-enoat (140 mg, 0,32 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) i vodi (1 mL) na sobnoj temperaturi, i zatim mešan tokom 2 sata. Reakcija je ugašena sa 1 N HCl (1 mL), ekstrahovana sa EtOAc (3 x 5 mL), isprana fiziološkim rastvorom (5 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Sirova (E)-3-[3-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]prop-2-enska kiselina (120 mg, 0,28 mmol, 88% prinos) je korišćena bez daljeg prečišćavanja.
[0674] Korak B: Priprema etil (E)-3-(3-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-metil-6-((trifluorometil)sulfonil)fenil)akrilata (Jedinjenje 148): [(Dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat N-oksid, (HATU) (14,7 mg, 0,04 mmol) je dodat odjednom u (E)-3-[3-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-metil-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]prop-2-ensku kiselinu (11 mg, 0,03 mmol), N,N-diizopropiletilamin (6,6 mg, 0,05 mmol) i etanol (5,9 mg, 0,13 mmol) u DMF (0,20 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana tokom 2 sata, zatim prečišćena direktno na koloni reverzne faze (12+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 148 (6,7 mg, 0,015 mmol, 57% prinos) kao žuto ulje. LCMS ESI (+) m/z 458 (M+H).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,02 (s, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,28-7,25 (m, 1 H), 7,16-7,15 (m, 1 H), 7,07-7,03 (m, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 6,02 (d, 1 H), 4,31 (q, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 1,36 (t, 3 H).
Referentni Primer 149
[0675]
1
[0676] (E)-N-Benzil-3-(3-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-metil-6-((trifluorometil)sulfonil)fenil) akrilamid (Jedinjenje 149): [(Dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat N-oksid (HATU,13,3 mg, 0,03 mmol) je dodat odjednom u (E)-3-[3-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]prop-2-ensku kiselinu (10 mg, 0,02 mmol), N,N-diizopropiletilamin (6 mg, 0,05 mmol) i benzilamin (5 mg, 0,05 mmol) u DMF (0,2 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana tokom 13 sata. Sirov proizvod je prečišćen direktno na koloni reverzne faze (12+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 149 (5,1 mg, 0,01 mmol, 42% prinos). LCMS ESI (+) m/z 519 (M+H).1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,01 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,39-7,29 (m, 5 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 7,14-7,13 (m, 1 H), 7,06-7,03 (m, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 6,06-6,02 (m, 2 H), 4,60 (d, 2 H), 2,33 (s, 3 H).
Referentni Primer 150
[0677]
3-Fluoro-5-[2-metil-3-[(E)-2-(1,3,4-oksadiazol-2-il)vinil]-4-(trifluorometilsulfonil)fenoksi] benzonitril (Jedinjenje 150)
[0678] Korak A: Priprema (E)-3-[3-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]prop-2-enehidrazida: Izobutil hloroformat (17 µL, 0,13 mmol) je dodat ukapavanjem u (E)-3-[3-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-6-(trifluorometilsulfonil)-fenil]-prop-2-ensku kiselinu (50 mg, 0,12 mmol) i trietilamin (49 µL, 0,35 mmol) u
1
tetrahidrofuranu (1,2 mL) na 0°C i mešan tokom 1 sata. Hidrazin monohidrat (28,25 µL, 0,5800 mmol) je dodat na 0°C i mešan dodatna 2 sata. Reakcija je razblažena vodom (2 mL), ekstrahovana sa EtOAc (3 x 5 mL), isprana fiziološkim rastvorom (5 mL), osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana, zatim je sirovi proizvod korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0679] Korak B: Priprema 3-fluoro-5-[2-metil-3-[(E)-2-(1,3,4-oksadiazol-2-il)vinil]-4-(trifluorometilsulfonil)fenoksi]benzonitrila (Jedinjenje 150): monohidrat p-toluensulfonske kiseline (2 mg, 0,01 mmol) je dodat u dobro mešani rastvor (E)-3-[3-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]prop-2-enehidrazida (23 mg, 0,05 mmol) u trietil ortoformatu (460 µL, 3,0 mmol), što je praćeno zagrevanjem reakcione smeše do 90°C do završetka kako je procenjeno pomoću LC-MS. Smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim koncentrovana u vakuumu. Reakciona smeša je zatim prečišćena direktno na reverznoj fazi silika gela (12+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 150 (21 mg, 0,05 mmol, 89% prinos). LCMS ESI (+) m/z 454 (M+H).1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,47 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,31-7,27 (m, 1 H), 7,19-7,18 (m, 1 H), 7,10-7,07 (m, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 2,42 (s, 3 H).
Referentni Primer 151
[0680]
[0681] 3-Fluoro-5-[2-metil-3-[(E)-2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)vinil)-4-(trifluorometilsulfonil)fenoksi]benzonitril (Jedinjenje 151): monohidrat p-toluensulfonske kiseline (1,7 mg, 0,01 mmol) je dodat u dobro mešani rastvor (E)-3-[3-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]prop-2-enehidrazida (20 mg, 0,05 mmol) u trietil ortoacetatu (400 µL, 2,2 mmol), što je praćeno zagrevanjem reakcione smeše do 90°C do završetka kako je procenjeno pomoću LC-MS. Smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim koncentrovana u vakuumu. Reakciona smeša je prečišćena direktno na reverznoj fazi silika gela (12+M, 14 CV,
2
20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 151 (1,3 mg, 0,003 mmol, 6% prinos). LCMS ESI (+) m/z 468 (M+H); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,03 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,30-7,27 (m, 1 H), 7,18-7,17 (m, 1 H), 7,09-7,05 (m, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 6,62 (d, 1 H), 2,63 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H).
Referentni Primer 152
[0682]
2-hloro-6-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-(metilsulfonil)benzonitril (Jedinjenje 152)
[0683] Korak A: Priprema 3-bromo-2,4-dihloro-benzensulfonil hlorida: 2-Bromo-1,3-dihlorobenzen (5,0 g, 22,1 mmol) je lagano dodat u hlorosumpornu kiselinu (6,68 mL, 66 mmol). Nakon dodavanja, smeša je mešana na 82°C tokom 3 sata. Nakon hlađenja do temperature sredine, smeša je lagano dodata u ledenu vodu (200 mL) uz energično mešanje. Čvrsta supstanca koja se formirala je prikupljena filtriranjem i osušena kako bi se dobio 3-bromo-2,4-dihlorobenzensulfonil hlorid (5,9 g, 18,2 mmol, 82% prinos) kao čvrsta supstanca.
[0684] Korak B: Priprema 3-bromo-2,4-dihloro-benzentiola: 3-bromo-2,4-dihloro-benzensulfonil hlorid (24,3 g, 74,9 mmol) u CH2Cl2(80 mL) je dodat u trifenilfosfin (58,94 g, 225 mmol) u CH2Cl2(80 mL) i N,N-dimetilformamid (5,8 mL, 75 mmol) na 0°C. Nakon dodavanja, smeša je zagrejana do temperature sredine i mešana tokom 2 sata. Dodati su hlorovodonična kiselina (1 N, 80 mL) i CH2Cl2(50 mL). Organski sloj je razdvojen, ispran fiziološkim rastvorom, osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Rezultujuća čvrsta supstanca je suspendovana u 1:5 MTBE/heksanu (200 mL) i mešana tokom 30 minuta. Čvrsta supstanca je uklonjena filtriranjem i isprana sa 100 mL 1:5 heksana/MTBE. Filtrat je ekstrahovan sa 1 N rastvorom kalijum karbonata (3x50 mL). Kombinovani vodeni slojevi su ekstrahovani sa MTBE (2x50 mL). Voda je acidifikovana sa 1 N HCl do pH⁓5 i ekstrahovana sa MTBE (200 mL). Organska materija je isprana fiziološkim rastvorom, osušena (natrijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen “flesh”
2 1
hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa 1:1 heksanima/ CH2Cl2kako bi se dobio 3-bromo-2,4-dihloro-benzentiol (17,6 g, 68 mmol, 91% prinos) kao čvrsta supstanca.
[0685] Korak C: Priprema 2-bromo-1,3-dihloro-4-metilsulfanil-benzena: Jodometan (1,45 mL, 23,3 mmol) je dodat u smešu 3-bromo-2,4-dihloro-benzentiola (2,0 g, 7,8 mmol) i kalijum karbonata (2,14 g, 15,5 mmol) u DMF (5 mL) na temperaturi sredine. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 2 sata. Dodati su voda (20 mL) i etil acetat (30 mL). Organski sloj je razdvojen, ispran fiziološkim rastvorom, osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa 1:1 heksanom/etil acetatom kako bi se dobio 2-bromo-1,3-dihloro-4-metilsulfanil-benzen (2,08 g, 7,6 mmol, 98% prinos) kao čvrsta supstanca.
[0686] Korak D: Priprema 2,6-dihloro-3-metilsulfanil-benzonitrila: Smeša 2-bromo-1,3-dihloro-4-metilsulfanilbenzena (2,08 g, 7,7 mmol) i bakar (I) cijanida (0,82 g, 9,2 mmol) u NMP (14 mL) je mešana na 190°C u mikrotalasnoj peći tokom 30 minuta. Nakon hlađenja do temperature sredine, dodati su voda (30 mL) i MTBE (50 mL). Organski sloj je razdvojen, ispran fiziološkim rastvorom, osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa 15:1 heksanima/etil acetatom kako bi se dobio 2,6-dihloro-3-metilsulfanil-benzonitril (1,2 g, 5,5 mmol, 71% prinos) kao čvrsta supstanca.
[0687] Korak E: Priprema 2,6-dihloro-3-metilsulfonil-benzonitrila: Natrijum perjodat (1,87 g, 8,7 mmol) je dodat u 2,6-dihloro-3-metilsulfanil-benzonitril (0,76 g, 3,5 mmol) i rutenijum (III) hlorid (0,02 g, 0,09 mmol) u smeši acetonitrila (10 mL), ugljenik tetrahlorida (10 mL) i vode (22 mL) na temperaturi sredine. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 18 sati. Smeša je filtrirana kroz ploču od celita i isprana sa MTBE (30 mL). Organski sloj je razdvojen, ispran fiziološkim rastvorom, osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa 15:1 heksanom/etil acetatom kako bi se dobio 2,6-dihloro-3-metilsulfonil-benzonitril (0,3 g, 1,2 mmol, 34% prinos) kao čvrsta supstanca.
[0688] Korak F: Priprema 2-hloro-6-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-(metilsulfonil)benzonitrila (Jedinjenje 152): Rastvor 3-fluoro-5-hidroksibenzonitrila (27,41 mg, 0,2 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (0,5 mL) je dodat ukapavanjem u ledeno hladnu smešu 2,6-dihloro-3-metilsulfonilbenzonitrila (50,0 mg, 0,2 mmol) i cezijum karbonata (39 mg, 0,12 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (0,5 mL). Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom dva sata, zatim je zagrejana do 50°C tokom
2 2
16 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim direktno prečišćena na reverznoj fazi silika gela (25+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 152 (38 mg, 0,1 mmol, 51% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (-) m/z 349 (M-H); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,32 (d, 1 H), 7,38-7,35 (m, 1 H), 7,26-7,25 (m, 1 H), 7,18-7,15 (m, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 3,30 (s, 3 H).
Referentni Primer 153
[0689]
6-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzonitril (Jedinjenje 153)
[0690] Korak A: Priprema 3-bromo-2,6-difluorobenzonitrila: Rastvor 2,6-difluorobenzonitrila (5,0 g, 36 mmol) u koncentrovanoj sumpornoj kiselini (25 mL) je tretiran sa NBS (7,0 g, 29,5 mmol) na 0°C i mešan na temperaturi sredine tokom 24 sata. U reakcionu smešu je dodat led (oko 100 g). Nakon topljenja, smeša je ekstrahovana sa MTBE (100 mL). Organski sloj je razdvojen, ispran fiziološkim rastvorom, osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa 5:1 do 1:2 heksanima/etil acetatom kako bi se dobili 3-bromo-2,6-difluorobenzonitril (5,5 g, 70% prinos) kao čvrsta supstanca i 3-bromo-2,6-difluorobenzamid (2,1 g, 25%) kao čvrsta supstanca.
[0691] Korak B: Priprema 2,6-difluoro-3-merkaptobenzonitrila: Smeša 3-bromo-2,6-difluorobenzonitrila (4,4 g, 20 mmol), kalijum etantioata (2,88 g, 25 mmol), Pd2(dba)3(0,555 g, 0,61 mmol) i Xantphos (0,70 g, 1,2 mmol) u p-dioksanu (30 mL) je mešana na 102°C tokom 15 sati. Nakon hlađenja do temperature sredine, dodat je 28% vodeni amonijum hidroksid (12,3 g, 202 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 1 sata. Dodati su voda (50 mL) i 2:1 MTBE/heksani (200 mL). Vodeni sloj je razdvojen, acidifikovan sa 1 N HCl do pH⁓5 i ekstrahovan sa MTBE (50 mL). Organski sloj je razdvojen, ispran fiziološkim rastvorom, osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen
2
“flesh” hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa 3:1 heksanom/CH2Cl2kako bi se dobio 2,6-difluoro-3-merkaptobenzonitril (0,74 g, 21%) kao čvrsta supstanca.
[0692] Korak C: Priprema 2,6-difluoro-3-((trifluorometil)tio)benzonitrila: Trifluorometiljodid (2,29 g, 11,7 mmol) je kondenzovan u degaziranom rastvoru 2,6-difluoro-3-merkaptobenzonitrila (0,50 g, 2,9 mmol), metil viologen dihlorida (75 mg, 0,29 mmol) i Et3N (1,0 mL, 7,3 mmol) u DMF (4,0 mL) na -78°C u hermetički zatvorenoj cevi. Pregrada je brzo zamenjena Teflonskim poklopcem sa navojima i dobro hermetički zatvorena. Reakciona smeša je zatim zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 60 sati. Reakciona smeša je ohlađena do -78°C i otvorena pažljivo, sipana u fiziološki rastvor (10 mL), ekstrahovana sa Et2O (5 x 20 mL), isprana fiziološkim rastvorom (20 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana kroz 4 cm čep od Florisil® i koncentrovana u vakuumu. Sirov 2,6-difluoro-3-((trifluorometil)tio)benzonitril (698 mg) je korišćen bez prečišćavanja u sledećoj reakciji.
[0693] Korak D: Priprema 2,6-difluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrila: Natrijum perjodat (1,56 g, 7,3 mmol) je dodat odjednom sirovom 2,6-difluoro-3-((trifluorometil)tio)benzonitrilu (698 mg, 2,92 mmol) i RuCl3(15 mg, 0,073 mmol) u MeCN (7 mL)/CCl4(7 mL)/vodi (14 mL) na sobnoj temperaturi i zatim mešan energično tokom 2 sata. Smeša je razblažena vodom (20 mL), ekstrahovana sa CH2Cl2(4 x 25 mL), isprana fiziološkim rastvorom (25 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen na silika gelu (25 g SNAP, 14 CV, 20-60% EtOAc/heksani) kako bi se dobio 2,6-difluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzonitril (560 mg, 71% prinos iz 2 koraka) kao bela čvrsta supstanca.
[0694] Korak E: Priprema 6-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrila (Jedinjenje 153): Natrijum bikarbonat (17 mg, 0,2 mmol) je dodat odjednom u 3-hloro-5-fluorofenol (15 mg, 0,1 mmol) i 2,6-difluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzonitril (27,6 mg, 0,1 mmol) u MeCN (0,5 mL), zatim je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sata zatim zagrejana do 50°C i mešan tokom dodatnih 7 sati. Smeša je koncentrovana zatim prečišćena na reverznoj fazi silika gela (12+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 153 (14 mg, 35% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (-) m/z 396 (M-H).1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,01 (d, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 7,09-7,05 (m, 1 H), 6,94-6,92 (m, 1 H), 6,80-6,77 (m, 1 H).
Referentni Primer 154
2 4
[0696] 6-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-(2-hidroksietilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)benzonitril (Jedinjenje 154): U 6-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)benzonitril (30 mg, 0,08 mmol) u reakcionoj bočici je dodat etanolamin (20 mg, 0,33 mmol), a zatim THF (100 µL). Reakciona bočica je hermetički zatvorena, zatim je reakciona smeša zagrejana do 50°C tokom 18 sati. Reakciona smeša je prečišćena direktno preparativnom TLC eluiranjem sa 80% Et2O/heksanom kako bi se dobilo Jedinjenje 154 (12 mg, 0,026 mmol, 34% prinos) kao žuto ulje. LCMS ESI (-) m/z 437 (M-H).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,44-7,40 (m, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 6,91-6,88 (m, 1 H), 6,74-6,73 (m, 1 H), 6,62-6,58 (m, 1 H), 3,95-3,91 (m, 2 H), 3,44-3,40 (m, 2 H), 1,71-1,69 (m, 1 H).
Referentni Primer 155
[0697]
[0698] Priprema 3-[(1R)-7-(difluorometilsulfonil)-1-hidroksi-indan-4-il]oksi-5-fluorobenzonitrila (Jedinjenje 155): Pripremljen slično kako je opisano za Referentni Primer 1 koristeći 3-fluoro-5-hidroksibenzonitril umesto 3-hloro-5-fluorofenola u Koraku G. Određeno je da ee iznosi 98% pomoću<19>F NMR analize odgovarajućeg Mosher estra. LCMS ESI (-) m/z 428 (M+HCO -2). 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (d, 1 H), 7,26-7,24 (m, 1 H), 7,17-7,15 (m, 1 H), 7,06-7,03 (m, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 6,37 (t, 3 H), 5,68-5,65 (m, 1 H), 3,20-3,11 (m, 2 H), 2,94-2,87 (m, 1 H), 2,51-2,41 (m, 1 H), 2,31-2,25 (m, 1 H).
Referentni Primer 156
2
[0700] 3-[(1R)-7-(Difluorometilsulfonil)-1-hidroksi-indan-4-il]oksibenzonitril (Jedinjenje 156): Pripremljen slično kako je opisano za Referentni Primer 1 koristeći 3-hidroksibenzonitril umesto 3-hloro-5-fluoro-fenola u Koraku G. Određeno je da ee iznosi 98% pomoću<19>F NMR analize odgovarajućeg Mosher estra. LCMS ESI (-) m/z 410 (M+HCO -2); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,80 (d, 1 H), 7,56-7,54 (m, 2 H), 7,39-7,30 (m, 2 H), 6,88-6,84 (m, 1 H), 6,38 (t, 1 H), 5,68-5,66 (m, 1 H), 3,22-3,13 (m, 2 H), 2,98-2,90 (m, 1 H), 2,50-2,41 (m, 1 H), 2,32-2,22 (m, 1 H).
Referentni Primer 157
[0701]
[0702] (1R)-4-(3-hloro-4-fluoro-fenoksi)-7-(difluorometilsulfonil)indan-1-ol (Jedinjenje 157): Pripremljen slično kako je opisano za Referentni Primer 1 koristeći 3-hloro-4-fluorofenol umesto 3-hloro-5-fluoro-fenola u Koraku G. Određeno je da ee iznosi 98% pomoću<19>F NMR analize odgovarajućeg Mosher estra. LCMS ESI (-) 437 (M+HCO -2).
Referentni Primer 158
[0703]
2
[0704] (1S)-4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7-(difluorometilsulfonil)-2,2-difluoro-indan-1-ol (Jedinjenje 158): Ledeno hladan rastvor RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (0,51 mg, 0,08 mmol) u CH2Cl2(0,20 mL) dodat je špricem u ledeno hladan rastvor 4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7-(difluorometilsulfonil)-2,2-difluoro-indan-1-ona (17 mg, 0,04 mmol), trietilamina (11 µL, 0,08 mmol) i mravlje kiseline (4,5 µL, 0,12 mmol) u CH2Cl2(0,20 mL). Reakciona bočica je zatim smeštena u 4°C frižider preko noći. Sirova reakciona smeša je prečišćena direktno na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV, 5-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 158 (8 mg, 0,02 mmol, 46% prinos). Određeno je da ee iznosi 91% pomoću<19>F NMR analize odgovarajućeg Mosher estra. LCMS ESI (-) 473 (M+HCO -2). 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,90 (d, 1 H), 7,06-7,03 (m, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 6,94-6,93 (m, 1 H), 6,78-6,75 (m, 1 H), 6,43 (t, 1 H), 5,52-5,48 (m, 1 H), 3,64-3,43 (m, 2 H), 3,29 (s, 1 H).
Referentni Primer 159
[0705]
4-(3,5-Difluorofenoksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 159)
[0706] Korak A: Priprema 4-fluoro-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Mešana smeša S-(7-fluoro-3-okso-indan-4-il)-N,N-dimetilkarbamotioata (50 g, 199 mmol), 95% etanola (690 mL) i 3 N NaOH rastvora (398 mL, 1,6 mol) je zagrejana do refluksa tokom 30 minuta. Nakon hlađenja, reakciona smeša je ohlađena do 0°C koristeći ledeno kupatilo. Jodometan (16 mL, 259 mmol) je dodat ukapavanjem u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1
2
sata i zatim koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se uklonio EtOH. Ostatak je podeljen između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Sirovina je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS ESI (+) m/z 197 (M+H).
[0707] Korak B: Priprema 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Rastvor OXONE® (117 g, 191 mmol) u vodi (580 mL) je dodat ukapavanjem u suspenziju 4-fluoro-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (sirovina iz Koraka A, 17 g, 86,6 mmol) u metanolu (580 mL) na temperaturi sredine. Temperatura je blago povećana tokom dodavanja. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 5 sati. Istaložene čvrste supstance su uklonjene filtriranjem i oprane sa EtOAc. Organske materije su uklonjene iz filtrata u vakuumu. Ostatak je ekstrahovan sa EtOAc (3x), ispran fiziološkim rastvorom i osušen. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan dihlorometanom (2x). Organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Rezultujuća čvrsta supstanca je triturisana sa EtOAc/heksanom (1:5) kako bi se dobio 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on kao bela čvrsta supstanca (16,8 g). Matična tečnost je koncentrovana i prečišćena “flesh” hromatografijom na silika gelu (10-80% EtOAc u heksanu) kako bi se dobio dodatni 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (2,30 g, kombinovani 19,1 g, 96%). LCMS ESI (+) m/z 229 (M+H).
[0708] Korak C: Priprema 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolana]: Trimetilsilil trifluorometansulfonat (4,8 mL, 26,6 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (19,1 g, 83,6 mmol) i trimetil(2-trimetilsililoksietoksi)silana (28,5 mL, 116 mmol) u dihlorometanu (310 mL) koji je ohlađen do -78°C pod azotom. Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do temperature sredine. Nakon 6 sati, reakcija je ugašena trietilaminom (46,6 mL, 334 mmol) i isparena. Ostatak je podeljen između EtOAc i fiziološkog rastvora. Organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Dihlorometan je dodat u ostatak što je izazvalo formiranje čvrste supstance. Istaloženi proizvod je prikupljen filtriranjem, ispran 50% dihlorometanom/heksanima i osušen na vazduhu kako bi se dobio 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan] (9,95 g). Filtrat je koncentrovan i prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (20-60% EtOAc/heksan) kako bi se dobio dodatni 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan] (4,58 g, kombinovani 14,5 g, 64%). LCMS ESI (+) m/z 273 (M+H).
2
[0709] Korak D: Priprema 4-(3,5-difluorofenoksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola (Jedinjenje 159): Natrijum borohidrid (3,03 mg, 0,08 mmol) je dodat odjednom u 4-(3,5-difluorofenoksi)-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-on (15,0 mg, 0,04 mmol, pripremljen od 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolana] prateći postupke iz Referentnog Primera 8) u metanolu (0,5 mL) na sobnoj temperaturi i mešan tokom 5 minuta. Reakcija je ugašena sa 1 N HCl (1 mL), ekstrahovana sa EtOAc (3 x 5 mL), isprana fiziološkim rastvorom (5 ml), osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen na silika gelu (10 g SNAP ULTRA, 14 CV, 20-100% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 159 (9 mg, 0,024 mmol, 60% prinos). LCMS ESI (-) 421 (M+HCO -2); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,89 (d, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 6,74-6,68 (m, 1 H), 6,62-6,58 (m, 2 H), 5,61-5,57 (m, 1H), 3,54-3,40 (m, 3 H), 3,22 (s, 3 H).
Referentni Primer 160
[0710]
(1S)-4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ol (Jedinjenje 160)
[0711] Korak A: Priprema 4'-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7'-metilsulfonil-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indana]: Cezijum vodonik karbonat (320 mg, 1,65 mmol) je dodat odjednom u 4'-fluoro-7'-metilsulfonil-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan] (300 mg, 1,1 mmol) i 3-hloro-5-fluoro-fenol (242 mg, 1,65 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (4,4 mL) na sobnoj temperaturi u mikrotalasnoj reakcionoj bočici opremljenoj šipkom za mešanje, ispranoj azotom, zatim hermetički zatvorenoj nabranim čepom. Reakciona smeša je zagrejana do 160°C tokom 2 sata koristeći mikrotalasno grejanje. Dodat je dodatni CsHCO3(100 mg) i reakcija je zagrejana do 160°C tokom dodatnih 30 minuta. Sirovi proizvod je prečišćen direktno na reverznoj fazi silika gela (25+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobio 4'-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7'-metilsulfonil-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan] (303 mg, 0,76 mmol, 69% prinos).
2
[0712] Korak B: Priprema 4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7-metilsulfonil-indan-1-ona: Piridinijum para-toluensulfonat (191 mg, 0,76 mmol) je dodat odjednom u rastvor 4'-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-7'-metilsulfonil-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indana] (303 mg, 0,76 mmol) u acetonu (4 mL)/vodi (1 mL) na sobnoj temperaturi, zatim zagrejan do refluksa tokom 5 sati. Reakcija je koncentrovana u vakuumu zatim prečišćena na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV, 20-100% EtOAc/heksani) kako bi se dobio 4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7-metilsulfonil-indan-1-on (263 mg, 0,74 mmol, 97% prinos).
[0713] Korak C: Priprema N-butil-4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7-metilsulfonil-indan-1-imina: Butan-1-amin (2,93 mL, 29,65 mmol) je dodat u 4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7-metilsulfonilindan-1-on (263 mg, 0,74 mmol) i trifluorosirćetnu kiselinu (11,35 µL, 0,15 mmol) u benzenu (10 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je zagrejana do refluksa azeotropnim uklanjanjem vode pomoću Dean-Stark uređaja tokom 4 sata, zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razblažen vodom (10 mL), ekstrahovan sa MTBE (3 x 10 mL), ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirov proizvod je korišćen bez prečišćavanja neposredno u sledećem koraku.
[0714] Korak D: Priprema 4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ona: Selectfluor® (654 mg, 1,85 mmol) je dodat sirovom N-butil-4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7-metilsulfonil-indan-1-iminu (303 mg, 0,74 mmol) i natrijum sulfatu (157 mg, 1,1 mmol) u acetonitrilu (8 mL), zatim zagrejan do refluksa tokom 6 sati. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, dodata je koncentrovana HCl (1 mL, 12 mmol) i smeša je mešana tokom 15 minuta. Rastvor je razblažen sa vodom (10 mL), ekstrahovan sa EtOAc (3 x 10 mL), ispran fiziološkim rastvorom (10 mL), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen na silika gelu (25 g SNAP, 14 CV, 20-100% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-on (200 mg, 0,5 mmol, 69% prinos).
[0715] Korak E: Priprema (1S)-4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ola (Jedinjenje 160): Ledeno hladni rastvor RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,1 mg, 0,0017 mmol) u dihlorometanu (0,9 mL) je dodat špricem u ledeno hladan rastvor 4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ona (68 mg, 0,17 mmol), trietilamina (48,4 µL, 0,35 mmol) i mravlje kiseline (19,7 µL, 0,52 mmol) u dihlorometanu (0,9 mL). Reaktor je hermetički zatvoren i zatim smešten u frižider na 4°C preko noći. Sirov proizvod je prečišćen direktno na silika gelu (10 g SNAP ULTRA, 14 CV, 10-60% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 160 (60 mg, 0,15 mmol, 87% prinos). Određeno je da ee iznosi >99% pomoću<19>F
21
NMR analize odgovarajućeg Mosher estra. LCMS ESI (+) m/z 393 (M+H).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,90-7,87 (m, 1 H), 7,01-6,97 (m, 2 H), 6,88-6,87 (m, 1 H), 6,73-6,69 (m, 1 H), 5,61-5,57 (m, 1 H), 3,57-3,37 (m, 3 H), 3,22 (s, 3 H).
Referentni Primer 161
[0716]
[0717] (S)-4-(3,5-Difluorofenoksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 161): Ledeno hladan rastvor RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (0,85 mg, 0,01 mmol) u CH2Cl2(0,6 mL) je dodat špricem u ledeno hladan rastvor 4-(3,5-difluorofenoksi)-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ona (50 mg, 0,13 mmol, pripremljen prema postupcima u Primerima 8 i 160), trietilamina (37 µL, 0,27 mmol) i mravlje kiseline (15 µL, 0,40 mmol) u CH2Cl2(0,60 mL), zatim smešten u frižider na 4°C preko noći. Sirov proizvod je prečišćen direktno na silika gelu (10 g SNAP ULTRA, 14 CV, 10-60% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 161 (37 mg, 0,1 mmol, 73% prinos). Određeno je da ee iznosi >96% pomoću<19>F NMR analize odgovarajućeg Mosher estra. LCMS ESI (-) 421 (M+HCO -2); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,89 (d, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 6,74-6,68 (m, 1 H), 6,62-6,58 (m, 2 H), 5,61-5,57 (m, 1H), 3,54-3,40 (m, 3 H), 3,22 (s, 3 H).
Referentni Primer 162
[0718]
[0719] 3-[(1S)-2,2-Difluoro-1-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksibenzonitril (Jedinjenje 162): Ledeno hladan rastvor RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,2 mg, 0,02 mmol) u CH2Cl2(0,9 mL) je dodat špricem u ledeno hladan rastvor 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksibenzonitrila (70 mg, 0,19 mmol, pripremljen slično prema postupcima u Referentnim Primerima 8 i 160), trietilamina (53,7 µL, 0,39 mmol) i mravlje kiseline (21,8 µL, 0,58 mmol) u CH2Cl2(0,9 mL), zatim smešten u frižider na 4°C preko noći. Sirov proizvod je prečišćen direktno na silika gelu (10 g SNAP ULTRA, 14 CV, 10-60% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 162 (56 mg, 0,15 mmol, 78% prinos). Određeno je da ee iznosi >99% pomoću<19>F NMR analize odgovarajućeg Mosher estra. LCMS ESI (-) 410 (M+HCO -2).
Referentni Primer 163
[0720]
(S)-3-((2,2-Difluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 163)
[0721] Korak A: Priprema 4'-(3-bromo-5-fluoro-fenoksi)-7'-metilsulfonil-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indana]: Cezijum vodonik karbonat (142 mg, 0,73 mmol) je dodat odjednom u 4'-fluoro-7'-metilsulfonil-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan] (100 mg, 0,37 mmol) i 3-bromo-5-fluoro-fenol (105 mg, 0,55 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (1,5 mL) na sobnoj temperaturi u mikrotalasnoj reakcionoj bočici opremljenoj šipkom za mešanje. Boca je isprana azotom, zatim hermetički zatvorena nabranim čepom. Reakcija je zagrejana do 150°C tokom 7 sati, ohlađena do temperature sredine zatim prečišćena direktno na reverznoj fazi silika gela (25+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobio 4'-(3-bromo-5-fluoro-fenoksi)-7'-metilsulfonil-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan] (118 mg, 0,26 mmol, 72% prinos).
[0722] Korak B: Priprema 3-fluoro-5-(7'-metilsulfonilspiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il)oksibenzonitrila: Dihloro[1;1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlorometan adukt (784 mg, 0,97 mmol) je brzo dodat u degaziranu smešu 4'-(3-bromo-5-fluoro-fenoksi)-7'-metilsulfonilspiro[1,3-dioksolan-2,1'-indana] (4,3 g, 9,7 mmol), cink cijanida (1,14 g, 9,7 mmol) i cinka u prahu (761 mg, 11,6 mmol) u DMF (60 mL) pod azotom. Reakciona smeša je zatim zagrejana do 110°C tokom 2 sata. Nakon hlađenja, smeša je filtrirana kroz ploču od celita. Filtrat je razblažen vodom (100 mL), ekstrahovan sa MTBE (5 x 100 mL), ispran fiziološkim rastvorom (100 mL), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen na silika gelu (100 g SNAP, 14 CV, 15-100% EtOAc/heksani), zatim prečišćena ponovo na silika gelu (25 g Ultra SNAP, 14 CV, 0-20% dihlorometan/EtOAc) kako bi se dobio 3-fluoro-5-(7'-metilsulfonilspiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il)oksi-benzonitril (3,77 g, 9,7 mmol, 100% prinos).
[0723] Korak C: Priprema 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitrila: Piridinijum paratoluensulfonat (354 mg, 1,4 mmol) je dodat odjednom u rastvor 3-fluoro-5-(7'-metilsulfonilspiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il)oksi-benzonitrila (550 mg, 1,4 mmol) u acetonu (6 mL)/voda (2 mL) na sobnoj temperaturi i zatim zagrevan do refluksa do završetka. Smeša je koncentrovana u vakuumu, zatim prečišćena na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV, 20-100% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitril (450 mg, 1,3 mmol, 92% prinos).
[0724] Korak D: Priprema 3-[(E, Z)-1-butilimino-7-metilsulfonil-indan-4-illoksi-5-fluorobenzonitrila: Butan-1-amin (5,15 mL, 52 mmol) je dodat u 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-oksoindan-4-il)oksi-benzonitril (450 mg, 1,3 mmol) i trifluorosirćetnu kiselinu (19,96 µL, 0,26 mmol) u benzenu (10 mL) na sobnoj temperaturi, zatim zagrejan do refluksa sa azeotropnim uklanjanjem vode pomoću Dean-Stark uređaja. Napredak reakcije je praćen sa<1>H-NMR. Po završetku, reakcija je ohlađena do sobne temperature, zatim koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razblažen vodom (10 mL), ekstrahovan sa MTBE (3 x 10 mL), ispran fiziološkim rastvorom i osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirov 3-[(E, Z)-1-butilimino-7-metilsulfonilindan-4-il]oksi-5-fluorobenzonitril je korišćen odmah bez prečišćavanja u sledećem koraku.
[0725] Korak E: Priprema 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-5-fluorobenzonitrila: Selectfluor® (1,15 g, 3,25 mmol) je dodat u sirovi 3-[(E, Z)-1-butilimino-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-5-fluorobenzonitril (520 mg, 1,3 mmol) i natrijum sulfat (369 mg, 2,6 mmol) u acetonitrilu (10 mL), zatim zagrejan do refluksa tokom 6 sati. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, dodata je koncentrovana HCl (1,0 mL, 12 mmol) i mešana je tokom 15 minuta. Smeša je razblažena vodom (10 mL), ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 mL), isprana fiziološkim rastvorom (10 mL), osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen na silika gelu (25 g SNAP, 14 CV, 20-100% EtOAc/heksan) dajući 3-(2,2-
21
difluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-5-fluorobenzonitril (437 mg, 1,2 mmol, 88% prinos).
[0726] Korak F: Priprema (S)-3-((2,2-difluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (Jedinjenje 163): Ledeno hladan rastvor RuCl(pcimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (40,7 mg, 0,06 mmol) u CH2Cl2(30 mL) je dodat špricem pod azotom u ledeno hladan rastvor 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-5-fluorobenzonitrila (2,44 g, 6,4 mmol), trietilamina (1,78 mL, 12,8 mmol) i mravlje kiseline (724 µL, 19,2 mmol) u CH2Cl2(30 mL). Reakcija je smeštena u frižider na 4°C tokom 16 sati. Smeša je koncentrovana do 10 mL zatim prečišćena direktno na silika gelu (25 g SNAP ULTRA, 14 CV, 10-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 163 (2,15 g, 5,6 mmol, 87% prinos). Enantiomerni višak (98%) je određen hiralnom HPLC. Vreme zadržavanja za (S)-enantiomer: 1,93 minuta; vreme zadržavanja za (R)-enantiomer: 2,32 minuta. LCMS ESI (-) 428 (M+HCO -2).
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,93 (d, 1 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 7,15-7,14 (m, 1 H), 7,07-7,03 (m, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 5,63-5,58 (m, 1 H), 3,56-3,35 (m, 3 H), 3,24 (s, 3 H).
[0727] Alternativni protokol za sintezu 3-fluoro-5-(7'-metilsulfonilspiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il)oksibenzonitrila: Cezijum vodonik karbonat (320,48 mg, 1,65mmol) je dodat odjednom u 4'-fluoro-7'-metilsulfonilspiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan] (300 mg, 1,1 mmol) i 3-fluoro-5-hidroksi-benzonitril (227 mg, 1,65 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (4,4 mL) na sobnoj temperaturi u mikrotalasnoj reakcionoj bočici opremljenoj šipkom za mešanje, ispranom azotom, zatim hermetički zatvorenom nabranim čepom. Reakciona smeša je zagrejana do 160°C tokom 2 sata u mikrotalasnom reaktoru. Dodat je dodatni CsHCO3(100 mg) i smeša je zagrejana do 160°C tokom 30 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Smeša je prečišćena direktno na koloni reverzne faze (25+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobio 3-fluoro-5-(7'-metilsulfonilspiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il)oksi-benzonitril (104 mg, 0,26 mmol, 24% prinos).
Alternativna priprema 3-fluoro-5-((7-(metilsulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-4-il)oksi)benzonitrila
[0728]
7-(Metilsulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-4-ol
[0729] Korak A: Priprema 7-(metilsulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-4-ola: Natrijum hidroksid (3 M, 62,4 mL, 187,3 mmol) je dodat špricem u rastvor 4'-fluoro-7'-metilsulfonil-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indana] (25,5 g, 93,6 mmol) u DMSO (280 mL) pod azotom, zatim je smeša zagrejana do 75°C do završetka kako je procenjeno pomoću LC-MS (5 sati). Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature zatim sipana u ledeno hladni 0,7 M KHSO4(255 mL), podešena do pH 5-6 sa zasićenim NaHCO3, zatim ekstrahovana sa EtOAc (5 x 300 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu kako bi se dobio 7-(metilsulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-4-ol (24,6 g, 97% prinos). LCMS ESI (+) m/z 271 (M+H).
3-Fluoro-5-((7-(metilsulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,31dioksolan]-4-il)oksi)benzonitril
[0730] Korak B: Priprema 3-fluoro-5-((7-(metilsulfonil-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-4-il)oksi)benzonitrila: Cezijum karbonat (6,33 g, 19,4 mmol) je dodat odjednom u rastvor 3,5-difluorobenzonitrila (5,4 g, 38,85 mmol) i 7'-metilsulfonilspiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-ola (3,50 g, 13 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (45 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrejana do 110°C pod azotom do završetka kako je procenjeno pomoću LC-MS (3 sata). Reakciona smeša je razblažena sa 3 N NaOH (10 mL) i vodom (20 mL), ekstrahovana sa EtOAc (5 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen na silika gelu (100 g SNAP Ultra, 14 CV, 10-80% EtOAc/heksani) kako bi se dobio 3-fluoro-5-(7'-metilsulfonilspiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il)oksi-benzonitril (3,70 g, 9,5 mmol, 73% prinos). LCMS ESI (+) m/z 390 (M+H).
21
Alternativni protokol za sintezu 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitrila:
[0731] Korak A: Priprema 2-hidroksi-5-(metiltio)benzaldehida: U suspenziju 4-metilsulfanilfenola (50 g, 357 mmol), paraformaldehida (72,3 g, 2407 mmol) i anhidrovanog magnezijum hlorida (50,9 g, 535 mmol) u acetonitrilu (500 mL) dodat je trietil amin (186 mL, 1337 mmol) na temperaturi sredine. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 5 sati. Nakon hlađenja do 0°C, 1 N HCl je dodat lagano dok se dve faze nisu razdvojile (otprilike 1,5 L). Dodat je MTBE (700 mL). Organski sloj je razdvojen, ispran fiziološkim rastvorom, osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa 1:1 heksanom/dihlorometanom kako bi se dobio 2-hidroksi-5-metilsulfanil-benzaldehid (50,5 g, 300 mmol, 84% prinos) kao polu-čvrsta supstanca.
[0732] Korak B: Priprema 3-(2-hidroksi-5-(metiltio)fenil)propionske kiseline: Trietilamin (2,5 mL, 17,8 mmol) je lagano dodat u mravlju kiselinu (1,55 mL, 41,0 mmol) na 0°C. Zatim je dodat 2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-dion (1,84 g, 12,9 mmol), a nakon toga rastvor 2-hidroksi-5-metilsulfanil-benzaldehida (2,0 g, 11,9 mmol) u N,N-dimetilacetamidu (4 mL). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 1 sata i zatim je mešana na 100°C tokom 6 sati. Nakon hlađenja do temperature sredine, dodata je voda (100 mL) i pH je podešena sa 3N NaOH do pH⁓9. Dodat je etil acetat (50 mL). Vodeni sloj je razdvojen, zatim acidifikovan sa zasićenim kalijum vodonik sulfatom do pH⁓3. Ovaj vodeni sloj je ekstrahovan sa MTBE (50 mL). Organski sloj je razdvojen, ispran fiziološkim rastvorom, osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu sa 1:1 heksanom/etil acetatom kako bi se dobila 3-(2-hidroksi-5-metilsulfanil-fenil)propionska kiselina (1,67 g, 7,9 mmol, 66% prinos) kao čvrsta supstanca.
[0733] Korak C: Priprema 3-[2-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-5-metilsulfanil-fenil]propionske kiseline: Suspenzija 3-(2-hidroksi-5-metilsulfanil-fenil)propionske kiseline (2,14 g, 10 mmol), 3,5-difluorobenzonitrila (3,51 g, 25 mmol) i cezijum karbonata (9,85 g, 30 mmol) u sulfolanu (36 mL) i s-butanolu (4 mL) je mešana na 105°C tokom 4 sata. Nakon što je ohlađena do temperature sredine, dodati su voda (100 mL) i MTBE (100 mL). Tečni sloj je razdvojen, acidifikovan zasićenim kalijum vodonik sulfatom do pH⁓3-4 i ekstrahovan sa MTBE. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Voda (50 mL) je dodata i smeša je mešana na temperaturi sredine tokom
21
30 minuta. Rezultujuća čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem i osušena pod vakuumom. Filtrirana čvrsta supstanca je suspendovana u 3:1 heksanu/MTBE (⁓20 mL) i mešana na temperaturi sredine tokom 30 minuta. Čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem, isprana heksanom i osušena kako bi se dobila 3-[2-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-5-metilsulfanilfenil]propionska kiselina (2,9 g, 8,8 mmol, 87% prinos) kao čvrsta supstanca.
[0734] Korak D: Priprema 3-fluoro-5-(7-metilsulfanil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitrila: U rastvor 3-[2-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-5-metilsulfanil-fenil]propionske kiseline (8,44 g, 25,5 mmol) u dihlorometanu (50 mL) je dodata kap DMF, zatim je dodat oksalil hlorid (2,62 mL, 30,6 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 1 sata. Isparljivi rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom. Dodat je dihlorometan (20 mL). Rezultujuća smeša je lagano dodata u suspenziju trihloroalumana (6,79 g, 50,0 mmol) u dihlorometanu (50 mL). Smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C. Lagano je dodat vodeni 1 N rastvor HCl (20 mL), a zatim voda (50 mL) i dihlorometan (100 mL). Organski sloj je razdvojen, ispran zasićenim natrijum bikarbonatom, osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio 3-fluoro-5-(7-metilsulfanil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitril (7,98 g, 25,5 mmol, 100% prinos) kao čvrsta supstanca.
[0735] Korak E: Priprema 3-fluoro-5-(7-metilsulfanil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitrila: Suspenzija 3-fluoro-5-(7-metilsulfanil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitrila (7,98 g, 25,5 mmol), OXONE® (53,6 g, 87 mmol) u acetonitrilu (40 mL) i vodi (20 mL) je mešana na temperaturi sredine tokom 18 sati. Čvrsta supstanca je uklonjena filtriranjem i isprana dihlorometanom (40 mL). Organska materija je uklonjena pod redukovanim pritiskom. Dodati su aceton (20 mL) i voda (40 mL). Rezultujuća suspenzija je mešana na temperaturi sredine tokom 30 minuta. Čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem i osušena kako bi se dobio 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitril (7,3 g, 21 mmol, 83% prinos) kao čvrsta supstanca.
Referentni Primer 164
[0736]
21
3-[(1R)-1-Amino-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 164)
[0737] Korak A: Priprema (S)-N-((R)-4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida: Titanijum tetraetoksid (54,98 µL, 0,26 mmol) je ukapavanjem dodat u 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-5-fluoro-benzonitril (40 mg, 0,1 mmol) i (R)-2-metilpropan-2-sulfinamid (14 mg, 0,12 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) na sobnoj temperaturi pod azotom, zatim je zagrejan do 45°C tokom 8 sati. Reakciona smeša je zatim ohlađena do 0°C što je praćeno dodavanjem natrijum borohidrida (4 mg, 0,1 mmol). Nakon mešanja tokom 30 minuta reakciona smeša je ugašena vodom (0,2 mL) na sobnoj temperaturi, čvrste supstance su uklonjene filtriranjem i isprane sa EtOAc (20 mL) i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV, 15-100% EtOAc/heksan) kako bi se dobio (S)-N-((R)-4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid (24 mg, 0,05 mmol, 47% prinos).
[0738] Korak B: Priprema 3-[(1R)-1-amino-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitrila (Jedinjenje 164): Vodonik hlorid (4,0 M rastvor u dioksanu, 103 µL, 0,41 mmol) je dodat odjednom u rastvor (S)-N-((R)-4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida (20 mg, 0,04 mmol) u metanolu (0,4 mL) na sobnoj temperaturi i zatim mešan tokom 30 minuta. Reakcija je pažljivo ugašena zasićenim NaHCO3(1 mL), ekstrahovana sa EtOAc (3x5 mL), isprana fiziološkim rastvorom (5 mL), osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV, 20-80% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 164 (11 mg, 0,03 mmol, 70% prinos) kao bela pena. LCMS ESI (+) 383 (M+H).
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,93-7,91 (m, 1 H), 7,25-7,22 (m, 1 H), 7,14-7,13 (m, 1 H), 7,06-7,02 (m, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 4,97-4,93 (m, 1 H), 3,55-3,37 (m, 2 H), 3,32 (s, 3 H).
21
Referentni Primer 165
[0739]
3-[(1S)-1-Amino-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 165)
[0740] Korak A: Priprema (R)-N-(4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida: Titanijum tetraetoksid (49,5 µL, 0,24 mmol) je dodat ukapavanjem u 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-5-fluoro-benzonitril (30 mg, 0,08 mmol) i (S)-(-)-2-metil-2-propansulfinamid (11 mg, 0,09 mmol) u tetrahidrofuranu (0,8 mL) na sobnoj temperaturi pod azotom i zatim zagrejan do 45°C tokom 8 sati. Reakcija je ugašena vodom (0,1 mL) na sobnoj temperaturi, čvrste supstance su uklonjene filtriranjem, isprane sa EtOAc (20 mL) i koncentrovane u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV, 15-100% EtOAc/heksan) kako bi se dobio (R)-N-(4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (24 mg, 0,05 mmol, 63% prinos) .
[0741] Korak B: Priprema (R)-N-((S)-4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida: Natrijum borohidrid (5,6 mg, 0,15 mmol) je dodat odjednom u ledeno hladan rastvor (R)-N-[4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-iliden]-2-metilpropan-2-sulfinamida (24 mg, 0,05 mmol) u tetrahidrofuranu (0,5 mL), zatim mešan do završetka kako je procenjeno pomoću LC-MS. Ugašen je vodom (1 mL), ekstrahovan sa EtOAc (3 x 5 mL), ispran fiziološkim rastvorom (5 mL), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen na silika gelu (10 g SNAP Ultra, 14 CV, 18-100% EtOAc/heksan) kako bi se dobio (R)-N-((S)-4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid (7 mg, 0,01 mmol, 29% prinos).
[0742] Korak C: Priprema 3-[(1S)-1-amino-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-5-fluorobenzonitrila (Jedinjenje 165): Vodonik hlorid (4,0 M rastvor u dioksan, 0,2 mL, 0,8 mmol) je
21
dodat ukapavanjem u rastvor (R)-N-(4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (7 mg, 0,01 mmol) u metanolu (0,2 mL) na sobnoj temperaturi i zatim mešan tokom 30 minuta. Reakcija je pažljivo ugašena dodavanjem putem ukapavanja zasićenog NaHCO3(2 mL), ekstrahovana sa EtOAc (3 x 5 mL), isprana fiziološkim rastvorom (5 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV, 15-100% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 165 (2,3 mg, 0,006 mmol, 42% prinos). LCMS ESI (+) 383 (M+H).1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,93-7,91 (m, 1 H), 7,25-7,22 (m, 1 H), 7,14-7,13 (m, 1 H), 7,06-7,02 (m, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 4,97-4,93 (m, 1 H), 3,55-3,37 (m, 2 H), 3,32 (s, 3 H).
Referentni Primer 166
[0743]
[0744] (S)-3-((2,2-Difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-metilbenzonitril (Jedinjenje 166): Pripremljen slično kao za Referentni Primer 63, Koraci B-F, supstituišući 3-hidroksi-5-metilbenzonitril za 3-fluoro-5-hidroksibenzonitril. M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 442; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (d, 1H), 7,38 (br s, 1H), 7,16 (br d, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,58-5,12 (m, 3H), 3,59-3,44 (m, 3H). Enantiomerni višak je 95% kako je određeno pomoću analize Mosherovih estara.
Referentni Primer 167
[0745]
22
[0746] (S)-3-hloro-5-((2,2-difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 167): Pripremljen slično kao za Referentni Primer 63, Koraci B-F, supstituišući 3-hloro-5-hidroksibenzonitril za 3-fluoro-5-hidroksibenzonitril. M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 462; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 (d, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 5,58-5,12 (m, 3H), 3,62-3,38 (m, 3H). Enantiomerni višak 95% kako je određeno pomoću analize Mosherovih estara.
Referentni Primer 168
[0747]
[0748] (2-hloro-6-((difluorometil)sulfonil)-3-(3,5-difluorofenoksi)fenil)metanol (Jedinjenje 168): Pripremljen slično kao za Referentni Primer 41, Korak E, supstituišući 3,5-difluorofenol za 3-hloro-5-fluorofenol. M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 429; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,77- 6,67 (m, 1H), 6,64-6,61 (m, 2H), 6,47 (t, 1H), 5,21 (d, 2H), 2,70 (t, 1H).
Referentni Primer 169
[0749]
[0750] 2-Bromo-1-(3,4-dihlorofenoksi)-4-((trifluorometil)sulfonil)benzen (Jedinjenje 169): Pripremljen slično kao za Referentni Primer 116 supstituišući 3-hloro-5-fluorofenol za 3,4-dihlorofenol u Koraku C.1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,30 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,99 (m, 2H).
Referentni Primer 170
[0751]
[0752] 2-Bromo-1-(5-hloro-2-fluorofenoksi)-4-((trifluorometil)sulfonil)benzen (Jedinjenje 170): Pripremljen slično kao za Referentni Primer 116 supstituišući 3-hloro-5-fluorofenol za 5-hloro-2-fluorofenol u Koraku C.1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,30 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,21-7,31 (m, 3H), 6,90 (d, 1H).
Referentni Primer 171
[0753]
[0754] 1-(2-Bromo-4-((trifluorometil)sulfonil)fenoksi)-3-hloro-2-metilbenzen (Jedinjenje 171): Pripremljen slično kao za Referentni Primer 116 supstituišući 3-hloro-5-fluorofenol za 3-hloro-2-metilfenol u Koraku C.1HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,40 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 2,13 (s, 3H).
Referentni Primer 172
[0755]
[0756] 2-Bromo-1-(3,5-dihlorofenoksi)-4-((trifluorometil)sulfonil)benzen (Jedinjenje 172): Pripremljen slično kao za Referentni Primer 116 supstituišući 3-hloro-5-fluorofenol za 3,5-dihlorofenol u Koraku C.1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,30 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,04 (m, 3H).
Referentni Primer 173
[0757]
[0758] 2-Bromo-1-(3,5-dimetilfenoksi)-4-((trifluorometil)sulfonil)benzen (Jedinjenje 173): Pripremljen slično kao za Referentni Primer 116 supstituišući 3-hloro-5-fluorofenol za 3,5-dimetilfenol u Koraku C.1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,26 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,74 (s, 2H), 2,35 (s, 6H).
Referentni Primer 174
[0759]
[0760] 2-Bromo-1-(5-hloro-2-metilfenoksi)-4-((trifluorometil)sulfonil)benzen (Jedinjenje 174): Pripremljen slično kao za Referentni Primer 116 supstituišući 3-hloro-5-fluorofenol za 5-hloro-
22
2-metilfenol u Koraku C.1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,29 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,22-7,27 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 2,16 (s, 3H).
Referentni Primer 175
[0761]
[0762] 2-(2-Bromo-4-((trifluorometil)sulfonil)fenoksi)-1,3-difluorobenzen (Jedinjenje 175): Pripremljen slično kao za Referentni Primer 116 supstituišući 3-hloro-5-fluorofenol za 3,5-difluorofenol u Koraku C.1HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,40 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,11 (d, 1H).
Referentni Primer 176
[0763]
[0764] 2-Bromo-1-(2,4-difluorofenoksi)-4-((trifluorometil)sulfonil)benzen (Jedinjenje 176): Pripremljen slično kao za Referentni Primer 116 supstituišući 3-hloro-5-fluorofenol za 2,6-difluorofenol u Koraku C.1HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,30 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,27-7,32 (m, 1H), 7,08-7,14 (m, 2H), 6,85 (d, 1H).
Referentni Primer 177
[0765]
[0766] (3-(2-Bromo-4-((trifluorometil)sulfonil)fenoksi)-5-fluorofenil)metanol (Jedinjenje 177): Pripremljen slično kao za Referentni Primer 116 supstituišući 3-hloro-5-fluorofenol za 5-fluoro-3-(hidroksimetil)fenol u Koraku C. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,29 (d, 1 H), 7,87 (m, 1 H), 7,06 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,77 (m, 1H), 4,75 (d, 2H), 1,83 (t, 1H).
Referentni Primer 178
[0767]
[0768] (E)-6-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-((difluorometil)sulfonil)-2-(prop-1-en-1-il)benzonitril (Jedinjenje 178): Alil(tributil)stanan (0,08 mL, 0,25 mmol) je dodat špricem u degaziranu smešu 2-hloro-6-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-(difluorometilsulfonil)benzonitrila (Jedinjenje 30, 48 mg, 0,12 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (14 mg, 0,01 mmol) u DMF (0,6 mL) na temperaturi sredine u mikrotalasnoj bočici opremljenoj pregradom pod azotom. Pregrada je brzo zamenjena poklopcem mikrotalasne i hermetički zatvorena pod slojem azota. Reakciona smeša je zatim zagrejana do 160°C tokom 30 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Nakon hlađenja do temperature sredine, reakciona smeša je filtrirana kroz celit. Filtrat je ispran MTBE (10 mL) i zatim je mešana zasićenim KF rastvorom (10 mL) tokom 30 minuta. Organski faza je razdvojena. Vodena faza je ekstrahovana sa MTBE. Kombinovana organska materija je isprana fiziološkim rastvorom (20 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (2-5% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 178 (46 mg, 94%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (-) m/z 391 (M-H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,18 (d, 1H), 7,38-7,35 (m, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 7,07-7,02 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,56-6,47 (m, 1H), 6,22 (t, 1H), 2,08-2,06 (m.1H).
22
Referentni Primer 179
[0769]
[0770] 2-Bromo-3-hloro-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((trifluorometil)sulfonil)benzen (Jedinjenje 179): Pripremljen analogno postupcima za Jedinjenje 28 izostavljajući Korak C.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,13 (d, 1H), 7,08-7,05 (m, 1H), 6,95-6,93 (m, 2H), 6,79-6,76 (m, 1H).
Referentni Primer 180
[0771]
[0772] 2-hloro-6-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-(S-metilsulfonimidoil)benzonitril (Jedinjenje 180): Pripremljen analogno postupcima navedenim u pripremi za Jedinjenja 69 i 152. LCMS ESI (+) m/z 359, 361 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,33 (d, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,97-6,95 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,81 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,94 (br s, 1H).
Referentni Primer 181
[0773]
22
[0774] 3-((6,6-Difluoro-5-hidroksi-4-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 181): Pripremljen analogno postupcima navedenim u pripremi za Jedinjenje 8. LCMS ESI (+) m/z 359, 361 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,12-7,10 (m, 1H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,07 (d, 1H), 5,54-5,49 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 2,97-2,86 (m, 1H), 2,63-2,45 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 1H).
Primer 182
[0775]
4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (Jedinjenje 182): Pripremljen u Referentnom Primeru 25, Korak D.
Referentni Primer 183
[0776]
[0777] Korak A: Sinteza 3-hlorobenzen-4,6-t2-amina: 3-hloro-4,6-dijodoanilin (100 mg,) je rastvoren u metanolu (3 mL) i dodat je trietilamin (0,1 mL) i preko noći podvrgnut titraciji
22
koristeći 50Ci gasa tricijuma, na sobnoj temperaturi. Nepostojani tricijum je uklonjen rastvaranjem sirove reakcione smeše u metanolu (3 mL) i dovođenjem do suvog stanja pod vakuumom. Uklanjanje nepostojanih delova je urađeno u dva ponavljanja. Sirov tricijumski materijal je prečišćen preparativnom TLC (silika gel, 1000µ) koristeći heksan:etilacetat:AcOH (85:14:1). Traka proizvoda je eluirana etilacetatom kako bi se dobio 3-hlorobenzen-4,6-t2-amin (prinos = 600 mCi, radiohemijska čistoća je >98%).
[0778] Korak B: Sinteza Jedinjenja 183: Mešana smeša 5-hloro-4-nitro-2,1,3-benzoksadiazola (20 mg, 0,1 mmol), 3-hlorobenzen-4,6-t2-amina (600 mCi) i Cs2CO3(65 mg, 0,20 mmol) u DMF (1 mL) je zagrejana do 60°C tokom 1 sata. Nakon hlađenja, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC na ACE-5 C18 polu-preparativnoj koloni, 250 x 10 mm, 100Å. Eluiranje je sprovedeno izokratski koristeći 0,1% TFA u vodu/acetonitril (35:65) kako bi se dobilo Jedinjenje 183 (478 mCi, 80%).
Referentni Primer 184
[0779]
[0780] (R)-4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 184): Pripremljen slično kao za Referentni Primer 55, Korak D supstituišući 3-hloro-5-hidroksipiridin za 3,5-difluorofenol.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,47 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,64-5,59 (m, 1H), 3,30-3,15 (m, 2H), 3,02-2,93 (m, 1H) 2,46-2,26 (m, 2H); m/z (ES-API-poz) [M+H] = 394.
Primer 185
[0781]
22
(S)-3-((2,2-Difluoro-1-hidroksi-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 185)
[0782] Korak A: 3-Fluoro-5-((1-okso-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril: Dess Martin perjodinan (192 mg, 0,45 mmol) je dodat u rastvor 3-fluoro-5-[(1R)-1-hidroksi-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oksi-benzonitrila Jedinjenje 57 (121 mg, 0,3 mmol) u dihlorometanu (4 mL). Smeša je mešana na temperaturi sredine. Nakon 1 sata, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 20% do 80% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio 3-fluoro-5-((1-okso-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (102 mg, 0,26 mmol, 85% prinos) kao bezbojno staklo. m/z (ES-API-poz) [M+H] = 400
[0783] Korak B: (E, Z)-3-((1-(Butilimino)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril: Trifluorosirćetna kiselina (0,0039 mL, 0,05 mmol) je dodata u rastvor 3-fluoro-5-((1-okso-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila (102 mg, 0,26 mmol) i butan-1-amina (1,26 mL, 12,8 mmol) u benzenu (15 mL). Smeša je zagrejana do refluksa sa pripojenom Hickman cevi. Nakon 6 sati, reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i zasićenog vodenog NaHCO3. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobio (E, Z)-3-((1-(butilimino)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (100 mg, 0,2 mmol, 86% prinos) kao zeleni film.
[0784] Korak C: 3-((2,2-Difluoro-1-okso-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril: 1-(hlorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2,2,2]oktan ditetrafluoroborat (195 mg, 0,55 mmol) je dodat u smešu sirovog (E, Z)-3-((1-(butilimino)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (100 mg, 0,22 mmol) i natrijum sulfata (31 mg, 0,22 mmol) u acetonitrilu (8 mL). Reakciona smeša je zagrejana do 80°C tokom 5 sati, zatim je mešana na temperaturi sredine preko noći. Reakciona smeša je tretirana sa 6 M HCl (1 mL) i vodom (1 mL) i mešana tokom 15 minuta. Reakciona
22
smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio 3-((2,2-difluoro-1-okso-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (55 mg, 0,13 mmol, 58% prinos) kao bezbojno ulje.
[0785] Korak D: (S)-3-((2,2-difluoro-1-hidroksi-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 185): RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,6 mg, 0,0025 mmol) je dodat azotom poprskanom ledeno hladnom rastvoru 3-((2,2-difluoro-1-okso-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (55 mg, 0,13 mmol), mravlje kiseline (0,006 mL, 0,16 mmol) i trietilamina (0,02 mL, 0,14 mmol) u dihlorometanu (5 mL). Bočica je hermetički zatvorena i čuvana na 4°C preko noći. Reakciona smeša je isparena. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 185 (45 mg, 0,1 mmol, 81% prinos) kao bezbojno staklo koje je očvrsnulo do bele čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,95 (d, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 7,15-7,11 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,46-5,39 (m, 1H), 3,63-3,41 (m, 2H), 3,36 (d, 1H). M/z (ES-API-neg) [M-H] = 436,93% e.e. na osnovu Mosher estar analize trifluorometil rezonance.
Referentni Primer 186
[0786]
[0787] (S)-4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 186): Pripremljeno slično kao za Referentni Primer 185, Koraci A-D, supstituišući (R)-4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol Referentni Primer 184 za 3-fluoro-5-[(1R)-1-hidroksi-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oksi-benzonitril Jedinjenje 57.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,55 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,91
2
(d, 1H), 7,52 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 5,46-5,40 (m, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,66-3,47 (m, 2H). M/z (ES-API-poz) [M+H] = 430,95% e.e. na osnovu analize Mosherovih estara trifluorometil rezonance.
Primer 187
[0788]
[0789] (S)-4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-2,2-difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 187): Pripremljeno slično kao za Referentni Primer 63, Koraci B-F, supstituišući 3-hloro-5-hidroksipiridin za 3-fluoro-5-hidroksi-benzonitril.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,51 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 5,61-5,11 (m, 3H), 3,94 (d, 1H), 3,62-3,42 (m, 2H). M/z (ES-API-poz) [M+H] = 394,88% e.e. na osnovu analize Mosherovih estara trifluorometil rezonance.
Referentni Primer 188
[0790]
Jedinjenje 188
[0791] (S)-2,2-Difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-4-(3,4,5-trifluorofenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 188): Pripremljeno slično kao za Referentni Primer 63, Koraci B-F, supstituišući 3,4,5-trifluorofenol za 3-fluoro-5-hidroksibenzonitril.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,89 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,82-6,71 (m, 2H), 5,59-5,11 (m, 3H), 3,593,38 (m, 3H). M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 457,89% e.e. na osnovu analize Mosherovih estara trifluorometil rezonance.
2 1
Referentni Primer 189
[0792]
N-((7-(3,5-Difluorofenoksi)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (Jedinjenje 189)
[0793] Korak A: N-((7-Fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)-λ<4>-sulfaniliden)cijanamid: (Diacetoksijodo)benzen (903 mg, 2,8 mmol) je dodat u ledeno hladan rastvor 4-fluoro-7-metilsulfanil-indan-1-ona (500 mg, 2,55 mmol) i cijanamida (128 mg, 3,1 mmol) u acetonitrilu (25 mL). Reakciona smeša je mešana na temperaturi ledenog kupatila. Nakon 6 sati, reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobio N-((7-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)-λ<4>-sulfaniliden)cijanamid (600 mg; 2,5 mmol; 99% prinos). M/z (ES-API-poz) [M+H] = 237.
[0794] Korak B: N-((7-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid: Natrijum perjodat (1358 mg, 6,4 mmol) je dodat u smešu N-((7-Fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)-λ<4>-sulfaniliden)cijanamida i rutenijum (III) hlorida (13,2 mg, 0,06 mmol) u ugljenik tetrahloridu (10 mL), acetonitrilu (10 mL) i vodi (20 mL). Smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 2 sata. Reakciona smeša je podeljena između dihlorometana i vode. Dihlorometan je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobio N-((7-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (510 mg; 2. Mmol; 96% prinos). M/z (ES-API-poz) [M+H] = 253.
[0795] Korak C: N-((7-fluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid: Natrijum borohidrid (42 mg, 1,1 mmol) je dodat u ledeno hladan rastvor N-((7-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (280 mg, 1,1 mmol) u metanolu (10 mL). Smeša je mešana u ledenom kupatilu. Nakon 15 minuta, reakciona smeša je tretirana zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i isparena. Ostatak je podeljen
2 2
između EtOAc i vode. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobio N-((7-fluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (290 mg, 1,14mmol, 100% prinos). M/z (ES-API-poz) [M+H] = 255.
[0796] Korak D: N-((7-(3,5-Difluorofenoksi)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid: Natrijum hidrogenkarbonat (70 mg, 0,83 mmol) je dodat u rastvor 3,5-difluorofenola (81,2 mg, 0,62 mmol) i N-((7-fluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (100 mg, 0,42 mmol) u DMF (2 mL). Bočica je hermetički zatvorena i zagrejana do 110°C preko noći. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. EtOAc je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom. Dalje ručno eluiranje sa 4:1 EtOAc:heksanom dalo je Jedinjenje 189 (103 mg, 0,28 mmol, 68% prinos) kao ćilibarno staklo koje je očvrsnulo do braonkaste čvrste supstance. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,88-7,80 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,72-6,65 (m, 1H), 6,63-6,55 (m, 2H), 5,83-5,76 (m, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,18-3,07 (m, 1H), 2,93-2,79 (m, 1H), 2,60-2,47 (m, 1H), 2,23-2,11 (m, 1H). M/z (ES-API-poz) [M+H] = 365.
Referentni Primer 190
[0797]
[0798] (7-(3,5-Difluorofenoksi)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(metil)-λ<6>-sulfanon (Jedinjenje 190): Anhidrid trifluorosirćetne kiseline (0,02 mL, 0,16 mmol) je dodat u ledeno hladan rastvor N-((7-(3,5-difluorofenoksi)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (Jedinjenje 189, 10 mg, 0,03 mmol) u dihlorometanu (0,5 mL). Smeši je omogućeno da se polako zagreje do temperature sredine. Nakon 2 sata, smeša je isparena, rastvorena u metanolu (0,5 mL) i tretirana kalijum karbonatom (19 mg, 0,14 mmol) i mešana na temperaturi sredine preko noći. Reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak
2
je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 100% EtOAc:heksana gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 190 (2,6 mg, 0,008 mmol, 28% prinos) kao bezbojno staklo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,89-7,81 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,66-6,60 (m, 1H), 6,57-6,51 (m, 2H), 5,66-5,59 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,24 (s, 1H), 3,15-3,01 (m, 1H), 2,87-2,71 (m, 1H), 2,55-2,41 (m, 1H), 2,27-2,13 (m, 1H). M/z (ES-API-poz) [M+H] = 340.
Referentni Primer 191
[0799]
N-((7-(3,5-difluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (Jedinjenje 191)
[0800] Korak A: N-((7-(3,5-difluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid: Dess-Martin perjodinan (192 mg, 0,45 mmol) je dodat u rastvor N-((7-(3,5-difluorofenoksi)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)-cijanamida (Jedinjenje 189, 86 mg, 0,24 mmol) u dihlorometanu (5 mL). Smeša je mešana na temperaturi sredine. Nakon 30 minuta, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobio N-((7-(3,5-difluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)-cijanamid (95 mg, 0,26 mmol, 100% prinos) kao bezbojno staklo. M/z (ES-API-poz) [M+H] = 363.
[0801] Korak B: N-((3-(butilimino)-7-(3,5-difluorofenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid: Trifluorosirćetna kiselina (0,004 mL, 0,05 mmol) je dodata u rastvor N-((7-(3,5-difluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (95 mg, 0,26 mmol) i butan-1-amina (1,3 mL, 13 mmol) u benzenu (15 mL). Ovo je refluksovaon sa pripojenom Hickman cevi tokom 6 sati i mešano na temperaturi sredine preko noći. Reakciona smeša je isparena i tamno zeleni ostatak je podeljen između EtOAc i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen
2 4
preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobio N-((3-(butilimino)-7-(3,5-difluorofenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (110 mg; 0,26 mmol; 100% prinos).
[0802] Korak C: N-((7-(3,5-difluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid: 1-(hlorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2,2,2]-oktan ditetrafluoroborat (231 mg, 0,65 mmol) je dodat u smešu N-((3-(butilimino)-7-(3,5-difluorofenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (109 mg, 0,26 mmol) i natrijum sulfata (37 mg, 0,26 mmol) u acetonitrilu (8 mL). Reakciona smeša je zagrejana do 80°C tokom 8 sati i tretirana sa 6 M HCl (1 mL) i vodom (1 mL) i mešana tokom 15 minuta. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 20% do 100% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio N-((7-(3,5-difluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (5,7 mg, 0,014 mmol, 5% prinos) kao bledo žuto staklo. M/z (ES-API-poz) [M+H] = 399.
[0803] Korak D: N-((7-(3,5-difluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (Jedinjenje 191): Natrijum borohidrid (1,08 mg, 0,03 mmol) je dodat u rastvor N-((7-(3,5-difluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (5,7 mg, 0,01 mmol) u metanolu (1 mL). Smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 10 minuta. Reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 20% do 100% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 191 (3,5 mg, 0,009 mmol, 61% prinos) kao bezbojno staklo.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,98-7,91 (m, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,80-6,73 (m, 1H), 6,69-6,61 (m, 2H), 5,73-5,63 (m, 1H), 3,60 (s, 1H), 3,58-3,40 (m, 5H). M/z (ES-API-poz) [M+H] = 401.
Referentni Primer 192
[0804]
2
((S)-7-(3,5-Difluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(metil)-λ<6>-sulfanon (Jedinjenje 192)
[0805] Korak A: (7-(3,5-Difluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(metil)-λ<6>-sulfanon: Dess-Martin perjodinan (192 mg, 0,452 mmol) je dodat u rastvor (7-(3,5-Difluorofenoksi)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(metil)-λ<6>-sulfanona (Jedinjenje 190, 69 mg, 0,2 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Smeša je mešana na temperaturi sredine. Nakon 15 minuta, reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i smeše 1 M natrijum tiosulfata i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. EtOAc je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 80% do 100% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio željeni proizvod ketona. Adukt željenog proizvoda perjodinana (49 mg) je takođe dobijen. Adukt je apsorbovan u metanolu (3 mL) i tretiran sa 1 M HCl (10 kapi). Nakon 10 minuta, reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i razblaženog NaHCO3. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 80% do 100% EtOAc:heksan gradijentom. Željeni fragmenti su ispareni i kombinovani prethodno dobijenim proizvodom kako bi se dobio (7-(3,5-difluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(metil)-λ<6>-sulfanon (36 mg, 0,11 mmol, 53% prinos) kao bela čvrsta supstanca. M/z (ES-API-poz) [M+H] =338.
[0806] Korak B: (3-(Butilimino)-7-(3,5-difluorofenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(metil)-λ<6>-sulfanon: Trifluorosirćetna kiselina (0,0013 mL, 0,02 mmol) je dodata u rastvor (7-(3,5-difluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(metil)-λ<6>-sulfanona (27,9 mg, 0,08 mmol) i butan-1-amina (0,41 mL, 4,1 mmol) u benzenu (10 mL). Smeša je refluksovana sa pripojenom Hickman cevi. Nakon 6 sati, reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i zasićenog vodenog NaHCO3. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobio (3-(butilimino)-7-(3,5-difluorofenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(metil)-λ<6>-sulfanon (32 mg, 0,08 mmol, 100% prinos) kao žuti film.
2
[0807] Korak C: (7-(3,5-Difluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(metil)-λ<6>-sulfanon: 1-(hlorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2,2,2]oktan ditetrafluoroborat (72 mg, 0,2 mmol) je dodat u smešu sirovog (3-(butilimino)-7-(3,5-difluorofenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(metil)-λ<6>-sulfanona (32 mg, 0,08 mmol) i natrijum sulfata (11,6 mg, 0,08 mmol) u acetonitrilu (3 mL). Reakciona smeša je zagrejana do 80°C tokom 6 sati, zatim mešana na temperaturi sredine preko noći. Smeša je tretirana sa 6 M HCl (0,5 mL) i vodom (1 mL) i mešana tokom 15 minuta. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 40% do 100% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio (7-(3,5-difluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(metil)-λ<6>-sulfanon (13,7 mg, 0,04 mmol, 45% prinos) kao bledo žuto staklo. M/z (ES-API-poz) [M+H] =374.
[0808] Korak D: ((S)-7-(3,5-Difluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(metil)-λ<6>-sulfanon (Jedinjenje 192): RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (0,47 mg, 0,0007 mmol) je dodat u azotom poprskan ledeno hladan rastvor (7-(3,5-difluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(metil)-λ<6>-sulfanona (13,7 mg, 0,037 mmol), mravlje kiseline (0,0035 mL, 0,09 mmol) i trietilamina (0,01 mL, 0,07 mmol) u dihlorometanu (5 mL). Smeša je čuvana na 4°C preko noći. Reakciona smeša je isparena i ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 40% do 100% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 192 (10 mg, 0,028 mmol, 76% prinos) kao bezbojni film.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,96-7,89 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 1H), 6,73-6,66 (m, 1H), 6,63-6,55 (m, 2H), 5,62-5,56 (m, 1H), 5,47-5,41 (m, 1H), 3,57-3,30 (m, 2H), 3,28 (s, 3H) 3,24-2,88 (m, 1H). M/z (ES-API-poz) [M+H] =376.
Referentni Primer 193
[0809]
2
[0810] 4-(3-Bromo-4-fluorofenoksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (Jedinjenje 193): Pripremljen slično kao za Referentni Primer 25, Koraci A-D, koristeći 3-bromo-4-fluorofenol.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 (d, 1H), 7,41-7,39 (m, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,13-7,05 (m, 2H), 6,91 (t, 1H), 3,67 (t, 2H).
Referentni Primer 194
[0811]
[0812] (S)-4-(3-Bromo-4-fluorofenoksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 194): Pripremljen slično kao za Referentni Primer 25, Korak E, koristeći Jedinjenje 193. LCMS ESI (-) m/z (M+HCOOH-H): 517, 519; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, 1H), 7,37-7,35 (m, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,08-7,04 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,41 (t, 1H), 5,51-5,47 (m, 1H), 3,63-3,47 (m, 2H), 3,25 (d, 1H).
Referentni Primer 195
[0813]
[0814] 7-((Difluorometil)sulfonil)-4-(3,4-difluorofenoksi)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (Jedinjenje 195): Pripremljeno slično kao za Referentni Primer 25, Koraci A-D, koristeći 3,4-difluorofenol. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 (d, 1H), 7,32 (q, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,93-6,91 (m, 1H), 6,90 (t, 1H), 3,67 (t, 2H).
2
Referentni Primer 196
[0815]
[0816] (S)-7-((Difluorometil)sulfonil)-4-(3,4-difluorofenoksi)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 196): Pripremljen slično kao za Referentni Primer 25, Korak E, koristeći Jedinjenje 195. LCMS ESI (-) m/z (M+HCOOH-H) 457; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,02-6,97 (m, 1H), 6,89-6,86 (m, 2H), 6,41 (t, 1H), 5,51-5,47 (m, 1H), 3,63-3,47 (m, 2H), 3,27 (d, 1H).
Referentni Primer 197
[0817]
[0818] 7-((Difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-4-(4-fluoro-3-metilfenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (Jedinjenje 197): Pripremljen slično kao za Referentni Primer 25, Koraci A-D, koristeći 4-fluoro-3-metilfenol.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,14 (d, 1H), 7,15-7,05 (m, 2H), 6,99-6,91 (m, 2H), 6,92 (t, 1H), 3,67 (t, 2H), 2,33 (m, 3H).
Referentni Primer 198
[0819]
2
[0820] (S)-7-((Difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-4-(4-fluoro-3-metilfenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 198): Pripremljen slično kao za Referentni Primer 25, Korak E, koristeći Jedinjenje 197. LCMS ESI (-) m/z (M+HCOOH-H) 452,9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,82 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,93-6,88 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,40 (t, 1H), 5,48 (m, 1H), 3,63-3,48 (m, 2H), 3,25 (d, 1H), 2,31 (m, 3H).
Referentni Primer 199
[0821]
[0822] 7-((Difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-4-(4-fluoro-3-metilfenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (Jedinjenje 199): Pripremljen slično kao za Referentni Primer 25, Koraci A-D, koristeći 2-fluoro-5-hidroksibenzonitril.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (d, 1H), 7,47-7,38 (m, 3H), 7,11 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 3,68 (t, 2H).
Referentni Primer 200
[0823]
24
[0824] (S)-5-((7-((Difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-2-fluorobenzonitril (Jedinjenje 200): Pripremljen slično kao za Referentni Primer 25, Korak E, koristeći Jedinjenje 199. LCMS ESI (-) m/z (M+HCOOH-H) 464;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (d, 1H), 7,41-7,32 (m, 3H), 6,85 (d, 1H), 6,43 (t, 1H), 5,57-5,48 (m, 1H), 3,59-3,49 (m, 2H), 3,29 (d, 1H).
Referentni Primer 201
[0825]
[0826] (S)-2,2-Difluoro-4-((6-metilpirazin-2-il)oksi)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 201): Pripremljen slično postupcima navedenim za Primer 163 koristeći 7-(metilsulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-4-ol i 2-hloro-6-metilpirazin. LCMS ESI (-) m/z (M+HCOOH-H) 401; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 5,61-5,58 (m, 1H), 3,57 (d, 1H), 3,51-3,28 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
Referentni Primer 202
[0827]
3-((7-((Difluorometil)sulfonil)-1-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 202)
[0828] Korak A: Priprema 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila: 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (pripremljen kako je opisano za Referentni Primer 25, Koraci A i B) (30 mg, 0,08 mmol) je suspendovan u 1,2-dihloroetanu (0,5 mL), ohlađen do 0°C i tretiran natrijum borohidridom (5,9 mg, 0,16 mmol). Smeša je mešana na 0°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ugašena sa 10% limunskom kiselinom i razblažena sa MTBE. Nakon razdvajanja, vodeni sloj je ispran sa MTBE i kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu do bezbojnog filma. Sirov materijal je podvrgnut hromatografiji na SiO2eluiranju sa gradijentom od etil acetata/heksana. 3-((7-((Difluorometil)sulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril je izolovan kao bezbojni film (14,5 mg). LCMS ESI (-) m/z (M+HCOOH-H) 428.
[0829] Korak B: Priprema 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-1-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila: 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (14,5 mg, 0,04 mmol) je rastvoren u metilen hloridu (0,2 mL) i ohlađen do 0°C. Rastvor je tretiran (dietilamino)sumpor trifluoridom (DAST) (7 µL, 0,05 mmol) i mešan na 0°C tokom 30 minuta. Dodatni alikvot (dietilamino)sumpor trifluorida (3 µL, 0,025 mmol) je dodat i smeša je mešana na 0°C tokom dodatnog časa. Reakcija je ugašena vodom, razblažena metilen hloridom i razdvojena. Organski sloj je ispran dva puta vodom, dva puta polu-zasićenim NaHCO3, osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Sirovo bezbojno ulje je podvrgnuto hromatografiji na SiO2eluiranjem sa gradijentom od etil acetata/heksana kako bi se dobilo Jedinjenje 202 kao bezbojno ulje (10,3 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (d, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,18 (brd s, 1H), 7,08-7,03 (m, 2H), 6,64-6,47 (m, 1H), 6,34 (t, 1H), 3,23-3,14 (m, 1H), 3,04-2,95 (m, 1H), 2,57-2,42 (m, 2H).
Referentni Primer 203
[0830]
[0831] 2-hloro-4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-nitro-1-(trifluorometil)benzen (Jedinjenje 203): 1,3-dihloro-2-nitro-4-(trifluorometil)benzen (0,15 g, 0,6 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (1,8 mL) i tretiran natrijum bikarbonatom (0,10 g, 1,18 mmol), a zatim 3-hloro-5-fluorofenolom (0,09 g, 0,6 mmol) i cezijum karbonatom (383 mg, 1,2 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 9 dana. Reakciona smeša je koncentrovana sa protokom gasa azota zatim ponovo rastvorena u Et2O i vodi. Nakon razdvajanja, vodeni sloj je ispran sa Et2O, zatim je kombinovana organska materija isprana sa 1M Na2CO3, zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu do žutog ulja koje je polako očvrsnulo do bele čvrste supstance. Sirov materijal je podvrgnut hromatografiji na SiO2eluiranjem sa gradijentom etil acetata/heksana kako bi se dobilo Jedinjenje 203 kao bezbojno ulje koja je očvrsnulo, pod vakuumom preko noći, do slobodno tekuće bele čvrste supstance (35 mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,78-7,75 (m, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 7,00-6,98 (m, 1H), 6,93-6,92 (m, 1H), 6,78-6,75 (m, 1H).
Referentni Primer 204
[0832]
[0833] 2-hloro-4-(3-hlorofenoksi)-3-nitro-1-(trifluorometil)benzen 1,3-dihloro-2-nitro-4-(trifluorometil)benzen (Jedinjenje 204): Pripremljen analogno postupcima za Jedinjenje 203 supstituišući 3-hloro-5-fluorofenol za 3-hlorofenol. LCMS ESI (-) m/z 350, 352, 354 (M-H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,71 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,03-7,00 (m, 1H), 6,91 (d, 1H).
Referentni Primer 205
[0834]
24
3-((7-(etilsulfonil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 205)
[0835] Korak A: Priprema 7-(etilsulfonil)-4-fluoro-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolana]: Pripremljen slično kao za Referentni Primer 159 supstituišući jodometan za bromoetan u Koraku A.
[0836] Korak B: Priprema 3-((7-(etilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila: Pripremljen slično kao za Referentni Primer 163 supstituišući 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan] za 7-(etilsulfonil)-4-fluoro-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan].
[0837] Korak C: Priprema 3-((7-(etilsulfonil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila: U rastvor 3-((7-(etilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (0,03 g, 0,083 mmol) u MeOH (2 mL) je dodat natrijum borohidrid (0,003 g, 0,83 mmol) na temperaturi sredine. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 30 minuta. Dodati su voda (50 mL) i dihlorometan (20 mL). Organski sloj je razdvojen, ispran fiziološkim rastvorom, osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu kako bi se dobilo Jedinjenje 205 (0,02 g, 67%) kao čvrsta supstanca.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,79 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,98 (m, 2H), 5,65 (m, 1H), 3,69 (d, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,36 (t, 3H).
Referentni Primer 206
[0838]
[0839] (S)-3-((7-(etilsulfonil)-2,2-difluoro-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 206): Pripremljen slično kao za Referentni Primer 163 supstituišući 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksibenzonitril za 3-((7-(etilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril u Koraku D. LC-MS ESI (-) m/z 442 (M+HCO2).1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,86 (m, 1 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 7,16-7,14 (m, 1 H), 7,07-7,04 (m, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 5,55-5,51 (m, 1 H), 3,61-3,27 (m, 5 H), 1,35 (t, 3 H).
Referentni Primer 207
[0840]
(S)-3-((1-Amino-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 207)
[0841] Korak A: Rastvor 3-[7-(difluorometilsulfonil)-2,2-difluoro-1-okso-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitrila (40 mg, 0,1 mmol) i titanijum(IV) etoksida (60 µL, 0,3 mmol) u tetrahidrofuranu (1,0 mL) je tretiran (R)-2-metilpropan-2-sulfinamidom (14 mg, 0,12 mmol) i zagrejan mikrotalasnim zračenjem do 90°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je zatim ohlađena do temperature sredine, tretirana natrijum triacetoksiborohidridom (31 mg, 0,14 mmol) i omogućeno joj je da se meša tokom 2 sata. Reakciona smeša je ugašena sa 1 mL fiziološkog rastvora i rezultujuća suspenzija je energično mešana tokom 10 minuta. Filtrat je ispran vodom i preostala vodena faza je ekstrahovana sa 2x20 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 0%-40% EtOAc/CHCl3. (R)-N-((S)-4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid je izolovan kao blago nečist tamno zeleni film (11 mg, 0,02 mmol, 21% prinos). LCMS ESI (+) m/z 523 (M+H).
[0842] Korak B: Rastvor N-[(1S)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-7-(difluorometilsulfonil)-2,2-difluoro-indan-1-il]-2-metil-propan-2-sulfinamida (11 mg iz Koraka A, 0,02 mmol) u metanolu (0,4 mL) na 25°C je tretiran vodonik hloridom (4,0 M rastvor u dioksan, 0,2 mL, 0,81 mmol) i mešan na 25°C. Nakon 3 sata, isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Reakciona smeša je sipana u 10 mL vodeni zasićeni NaHCO3i ekstrahovana sa 3x10 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana 10 mL fiziološkog
24
rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10%-35% EtOAc/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 207 (4,4 mg, 0,01 mmol, 52% prinos). ESI (+) m/z 419 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,94 (d, 1H), 7,327,28 (m, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,83 (t, 1H), 4,91 (d, 1H), 3,60-3,40 (m, 2H), 1,91 (br s, 2H).
Referentni Primer 208
[0843]
3-((7-(ciklobutilsulfonil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 208)
[0844] Korak A: Priprema 7-(ciklobutiltio)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: U rastvor 4-fluoro-7-sulfanil-indan-1-ona (2,5 g, 13,7 mmol) u DMSO (25 mL) je dodat t-BuOK na temperaturi sredine i mešan je tokom 10 minuta. Zatim je dodat bromociklobutan (2,78 g, 20,6 mmol) i smeša je mešana na temperaturi sredine preko noći. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je razdvojena, osušena (natrijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio 7-(ciklobutiltio)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-on koji može da se koristi direktno u sledećem koraku bez prečišćavanja.
[0845] Korak B: Priprema 3-((7-(ciklobutilsulfonil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (Jedinjenje 208): Pripremljen slično kao za Primer 205 supstituišući 4-fluoro-7-(etilsulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan] za 7-(ciklobutiltio)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-on u Koraku A. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,73 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,95 (m, 2H), 5,62 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,77 (s, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,61 (m, 2H), 2,45 (m 1H), 2,26 (m, 3H), 2,06 (m, 2H).
Referentni Primer 209
24
[0847] (S)-3-((7-(ciklobutilsulfonil)-2,2-difluoro-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 209): Pripremljen slično kao za Referentni Primer 163 supstituišući 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitril za 3-((7-(ciklobutilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril u Koraku D. LC-MS ESI (-) m/z 468 (M+HCO2).1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (d, 1 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 7,15-7,14 (m, 1 H), 7,06-7,03 (m, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 5,50-5,45 (m, 1 H), 3,70 (d, 1 H), 3,55-3,34 (m, 2 H), 2,67-2,50 (m, 2 H), 2,29-2,17 (m, 2 H), 2,08-2,01 (m, 2 H).
Referentni Primer 210
[0848]
[0849] (S)-3-((2,2-Difluoro-1-metoksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 210): U mešani rastvor (S)-3-((2,2-difluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila Jedinjenje 163 (20 mg, 0,05 mmol) u DMF (0,5 mL) su dodati cezijum karbonat (34 mg, 0,1 mmol) i MeI (0,02 mL, 0,26 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 90°C pod azotom tokom 16 sati. Nakon hlađenja, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (10-35% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 210 (6 mg, 29%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS
24
ESI (+) m/z 398 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,95 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,13 (br s, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,31 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,53-3,32 (m, 2H), 3,19 (s, 3H).
Referentni Primer 211
[0850]
7-(3,5-Difluorofenoksi)-3-hidroksi-N-metil-2,3-dihidro-1H-inden-4-sulfonamid (Jedinjenje 211)
[0851] Korak A: Priprema 7-fluoro-3-okso-indan-4-sulfonil hlorida: U smešu N-hlorosukcinimida (2,95 g, 22 mmol), acetonitrila (18 mL) i 2 N HCl (3,6 mL) u ohlađenom ledenom vodenom kupatilu dodat je O-(7-fluoro-3-okso-indan-4-il)-N,N-dimetilkarbamotioat (1,40 g, 5,5 mmol) iz malih delova kako bi se temperatura održala između između 5 do 10°C. Reakciona smeša je mešana u kadi hladne vode tokom 3 sata. Reakciona smeša je zatim sipana u polu-zasićeni fiziološki rastvor i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS ESI (+) m/z 249, 251 (M+H).
[0852] Korak B: Priprema 7-fluoro-N-metil-3-okso-indan-4-sulfonamida: U mešanu smešu 7-fluoro-3-okso-indan-4-sulfonil hlorida (520 mg, 2,1 mmol) i metilamin hidrohlorida (169 mg, 2,5 mmol) u dihlorometanu (21 mL) ukapavanjem je dodat trietilamin (0,87 mL, 6,27 mmol) na 0°C pod azotom. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je zatim razblažena dihlorometanom, isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom, osušena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (10-60% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 7-fluoro-N-metil-3-okso-indan-4-sulfonamid (102 mg, 20%). LCMS ESI (+) m/z 244 (M+H).
[0853] Korak C: Priprema 7-(3,5-difluorofenoksi)-3-hidroksi-N-metil-2,3-dihidro-1H-inden-4-sulfonamida: Pripremljen analogno postupcima za Jedinjenje 17. LCMS ESI (-) m/z 354 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,75 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,65-6,60 (m, 1H), 6,54-6,52 (m, 2H),
24
5,77-5,71 (m, 1H), 5,02-4,95 (m, 1H), 3,23-3,18 (m, 1H), 3,12-3,04 (m, 1H), 2,84-2,70 (m, 1H), 2,65 (d, 3H), 2,57-2,47 (m, 1H), 2,19-2,11 (m, 1H).
Referentni Primer 212
[0854]
4-(4-Fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 212)
[0855] Korak A: Priprema 4-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolana]: Trimetilsili trifluorometansulfonat (10,6 g, 47,8 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor 4-fluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-1-ona (27,0 g, 95,7 mmol) i trimetil(2-trimetilsililoksietoksi)silana (23,7 g, 114,8 mmol) u dihlorometanu (500 mL) na -78°C. Nakon dodavanja, reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do temperature sredine. Nakon 2 sata na temperaturi sredine, reakcija je ugašena trietilaminom i smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (500 mL), ispran vodom (2 x 200 mL), fiziološkim rastvorom (500 mL), osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa “flesh” hromatografijom na koloni na silika gelu uz eluiranje sa 20% etil acetatom u heksanu kako bi se dobio 4-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan] (25,0 g, 80%) kao bela čvrsta supstanca.
[0856] Korak B: Priprema 4-(4-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolana]: Rastvor 4'-fluoro-7'-(trifluorometilsulfonil)spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indana] (0,16 g, 0,5 mmol) i 4-fluorofenola (0,056 g, 0,5 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (10 mL) je tretiran cezijum karbonatom (0,33 g, 1,0 mmol) na temperaturi sredine. Reakcija je mešana na 100°C tokom 1 sata. Nakon hlađenja do temperature sredine, dodata je voda i rezultujuća smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je ispran vodom, osušen (magnezijum sulfat), filtriran, i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu eluiranjem 20% etil acetatom u
24
heksanu kako bi se dobio 4-(4-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan] (0,12 g, 57%) kao ulje.
[0857] Korak C: Priprema 4-(4-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: U rastvor 4'-(4-fluorofenoksi)-7'-(trifluorometilsulfonil)spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indana] (0,12 g, 0,29 mmol) u metanolu (5 mL), dodata je 2 N HCl (2,0 mL) na temperaturi sredine. Reakcija je mešana na temperaturi sredine tokom 2 sata. Dodati su voda (50 mL) i etil acetat (25 mL). Organski sloj je razdvojen, ispran fiziološkim rastvorom, osušen (magnezijum sulfatom), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu kako bi se dobio 4-(4-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (0,09 g, 84%) kao čvrsta supstanca.
[0858] Korak D: Priprema 4-(4-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola (Jedinjenje 212): Pripremljen slično kako je opisano za Referentni Primer 205 supstituišući 3-((7-(etilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril za 4-(4-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on u Koraku C.1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,77 (d, 1H), 7,05-7,26 (m, 4H), 6,75 (d, 1H), 5,62 (m, 1H), 3,17-3,30 (m, 2H), 2,98-3,07 (m, 1H), 2,40-2,47 (m, 1H), 2,28-2,37 (m, 1H).
Referentni Primer 213
[0859]
[0860] 3-((2,2-Difluoro-1-hidroksi-6-metil-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 213): Pripremljen slično kao Referentni Primer 163.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,22-7,25 (m, 1H), 7,08 i 7,12 (m 1H), 6,98-7,04 (m 1H), 6,80 (s, 1H), 5,58 i 5,78 (m 1H), 3,69 (d, 1H), 3,20 i 3,23 (s, 3H), 3,08-3,47 (m, 2H), 2,68 (s, 3H).
Referentni Primer 214
2
[0862] 4-(3,4-Difluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 214): Pripremljen slično kao Referentni Primer 212.<1>HNMR (400 MHz, d6-DMSO): 7,87 (d, 1H), 7,51-7,64 (m, 2H), 7,11-7,16 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,51 (m, 1H), 5,30 (d, 1H), 3,04-3,31 (m, 1H), 2,87-2,95 (m, 1H), 2,11-2,30 (m, 1H), 1,99-2,09 (m, 1H).
Referentni Primer 215
[0863]
[0864] (S)-3-((7-((hlorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 215): Razdvojen kao manja nečistoća u poslednjem koraku pripreme za Jedinjenje 163.1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,92 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,63 (dd, 1H), 4,92 (d, 1H), 4,65 (d, 1H), 3,34-3,49 (m, 2H), 3,21 (s, 1H).
Referentni Primer 216
[0865]
2 1
[0866] 2-Fluoro-5-((1-hidroksi-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 216): Pripremljen slično kao Referentni Primer 212.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): 7,83 (d. 1H), 7,26-7,38 (m, 3H), 6,81 (d, 1H), 5,64 (dd,1H), 3,16-3,25 (m, 2H), 3,00-3,04 (m 1H), 2,34-2,42 (m, 2H),
Referentni Primer 217
[0867]
[0868] 3-Fluoro-5-((1'-hidroksi-7'-(metilsulfonil)-1',3'-dihidrospiro[ciklopropan-1,2'-inden]-4'-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 217): U rastvor 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksibenzonitrila (0,1g, 0,29 mmol) i 1,2-dibromoetana (0,04 mL, 0,43 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) je dodat 60% NaH (17,34 mg, 0,72 mmol) na temperaturi sredine. Smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 2 sata. Dodat je metanol (2 mL), zatim natrijum borohidrid (21,9 mg, 0,58 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 1 sata. Dodati su voda (10 mL) i etil acetat (20 mL). Organski sloj je razdvojen, ispran fiziološkim rastvorom, osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu 2:1 heksanom/etil acetatom kako bi se dobilo Jedinjenje 217 (0,01 g, 0,025 mmol, 9% prinos) kao čvrsta supstanca. LCMS ESI (-) 418 (M+HCO - 1
2); H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,88 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,06 (m, 2H), 5,07 (d, 1H), 3,20 (m, 5H), 2,60 (d, 1H), 1,18-1,32 (m, 2H), 0,68-0,87 (m, 2H).
Referentni Primer 218
[0869]
2 2
[0870] 4-(3-hloro-4-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 218): Pripremljen slično kao Referentni Primer 212.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): 7,80 (d, 1H), 7,18-7,23 (m, 2H), 6,97-7,01 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,63 (m 1H), 3,16-3,29 (m, 2H), 2,96-3,05 (m 1H), 2,29-2,46 (m, 2H).
Referentni Primer 219
[0871]
3-Fluoro-5-((2,2,5-trifluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 219)
[0872] Korak A: Priprema 5-bromo-3-fluoro-2-hidroksibenzaldehida: U rastvor 4-bromo-2-fluoro-fenola (10 g, 52,4 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (50 mL) je dodat heksametilentetramin (14,7 g, 105 mmol) iz tri dela tokom 20 minuta na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta i zatim zagrejana do 90°C i mešana na 90°C tokom 13 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Voda (60 mL) i 50% vodeni rastvor sumporne kiseline (30 mL) su redom dodavani na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Rezultujuća smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran 1 N rastvorom hlorovodonične kiseline, fiziološkim rastvorom, osušen (magnezijum sulfat), filtriran i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Dodat je etanol (20 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Rezultujuća smeša je filtrirana. Prikupljena čvrsta supstanca je isprana etanolom i osušena kako bi se dobio 5-bromo-3-fluoro-2-hidroksibenzaldehid (7,0 g, 61%).
2
[0873] Korak B: Priprema 3-(5-bromo-2-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-fluorofenil)propionske kiseline: Pripremljena slično sinteza 3-[2-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-5-metilsulfanilfenil]propionske kiseline u Koraku B.
[0874] Korak C: Priprema metil 3-(5-bromo-2-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-fluorofenil)propanoata: U rastvor 3-(5-bromo-2-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-fluorofenil)propionske kiseline (3,0 g, 7,85 mmol) u metanolu (50 mL) je dodata koncentrovana H2SO4(0,01 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je zagrejana do 70°C i mešana na ovoj temperaturi tokom 2 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (50 mL), ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu kako bi se dobio metil 3-(5-bromo-2-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-fluorofenil)propanoat (2,2 g, 71%) kao čvrsta supstanca.
[0875] Korak D: Priprema metil 3-(5-(acetiltio)-2-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-fluorofenil)propanoata: Smeša metil 3-[5-bromo-2-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-fluorofenil]propanoata (2,2 g, 5,6 mmol), CH3COSK (0,95 g, 8,3 mmol), Pd2(dba)3(0,51 g, 0,56 mmol) i Xantphos (0,48 g, 0,83 mmol) u toluenu (40 mL) i acetonu (20 mL) je mešana na 100°C u hermetički zatvorenoj epruveti tokom 5 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, čvrsta supstanca je uklonjena filtriranjem. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu kako bi se dobio metil metil 3-(5-(acetiltio)-2-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-fluorofenil)propanoat (1,0 g, 46%).
[0876] Korak E: Priprema metil 3-(2-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-fluoro-5-(metiltio)fenil)propanoata: U rastvor metil 3-[5-acetilsulfanil-2-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-fluoro-fenil]propanoata (1,0 g, 2,55 mmol) u metanolu (50 mL) je dodat Cs2CO3(1,25 g, 3,83 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 1 sata, dodat je MeI (0,72 g, 5,11 mmol) i reakcija je mešana tokom dodatna 2 sata na sobnoj temperaturi. Dodati su voda i dihlorometan i organski sloj je razdvojen, ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu kako bi se dobio metil metil 3-(2-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-fluoro-5-(metiltio)fenil)propanoat (0,6 g, 64%) kao čvrsta supstanca.
[0877] Korak F: Priprema 3-(2-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-fluoro-5-(metiltio)fenil)propionske kiseline: U rastvor metil 3-[2-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-fluoro-5-metilsulfanilfenil]propanoata (0,60 g, 1,65 mmol) u metanolu (10 mL) i vodi (10 mL), dodat je LiOH (0,079
2 4
g, 3,3 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Acidifikovana je pomoću 1N HCl do pH⁓3 i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobila 3-(2-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-fluoro-5-(metiltio)fenil)propionska kiselina (0,4 g, 69%).
[0878] Korak G: Priprema 3-fluoro-5-((2,2,5-trifluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila (Jedinjenje 219): Pripremljen slično kao Referentni Primer 163.
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,85 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,38 (dd, 1H), 3,40-3,49 (m, 2H), 3,40 (s, 3H).
Referentni Primer 220
[0879]
[0880] 5-((1-hidroksi-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril (Jedinjenje 220): Pripremljen slično kao Referentni Primer 212.
Referentni Primer 221
[0881]
[0882] (S)-4-(3-hloro-4-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 221): Pripremljen na sličan način kao u sintezi za Jedinjenje 185. LC-MS
2
ESI (-) m/z 445, 447 (M-H); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,97 (d, 1 H), 7,28-7,22 (m, 2 H), 7,02 (d, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 5,43-5,39 (m, 1 H), 3,64-3,47 (m, 2 H), 3,26 (d, 1 H).
Referentni Primer 222
[0883]
[0884] 3-Fluoro-5-((1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 222): Natrijum borohidrid (6,6 mg, 0,17 mmol) je dodat odjednom u rastvor 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitrila (20,0 mg, 0,06 mmol) u metanolu (1 mL) na sobnoj temperaturi i zatim mešan tokom 15 minuta. Reakciona smeša je ugašena vodom, ekstrahovana etil acetatom, isprana fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV, 20-100% etil acetat/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 222 (11 mg, 0,032 mmol, 55% prinos). LC-MS ESI (-) m/z 392 (M+HCO -2); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,84 (d, 1 H), 7,19-7,17 (m, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,00-6,97 (m, 2 H), 5,71-5,68 (m, 1 H), 3,64 (d, 1 H), 3,21 (s, 3 H), 3,12-3,04 (m, 1 H), 2,84-2,76 (m, 1 H), 2,52-2,43 (m, 1 H), 2,27-2,19 (m, 1 H).
Referentni Primer 223
[0885]
[0886] 3-((2,2-Difluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 223): Natrijum borohidrid (40 mg, 1,1 mmol) je dodat odjednom u 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-5-fluoro-benzonitril (200 mg, 0,52 mmol)
2
u metanolu (5 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana tokom 10 minuta, ugašena sa 1 N HCl, ekstrahovana sa etil acetatom, isprana fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV, 20-80% etil acetat/heksani) kako bi se dobilo Jedinjenje 223 (146 mg, 0,38 mmol, 73% prinos) kao bela pena. LC-MS ESI (-) m/z 428 (M+HCO - 1
2); HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,93 (d, 1 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 7,15-7,14 (m, 1 H), 7,07-7,03 (m, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 5,63-5,58 (m, 1 H), 3,56-3,35 (m, 3 H), 3,24 (s, 3 H).
Referentni Primer 224
[0887]
[0888] (S)-2,2-Difluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 224): Pripremljen na sličan način kao u sintezi za Jedinjenje 185. LC-MS ESI (+) m/z 399 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,87 (d, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 5,42-5,38 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,59-3,52 (m, 2 H), 3,21 (d, 1 H).
Referentni Primer 225
[0889]
5-(((1S,2R)-2-Fluoro-1-hidroksi-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril (Jedinjenje 225)
2
[0890] Korak A: Priprema 5-[7'-(trifluorometilsulfonil)spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il]oksipiridin-3-karbonitrila: Cezijum karbonat (1,93 g, 5,94 mmol) je dodat odjednom u 4'-fluoro-7'-(trifluorometilsulfonil)spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan] (775 mg, 2,38 mmol) i 3-cijano-5-hidroksipiridin (371 mg, 3,1 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (15 mL), zatim zagrejan do 100°C tokom 90 minuta. Reakciona smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa metil t-butil etrom, isprana fiziološkim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirovi 5-[7'-(trifluorometilsulfonil)spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il]oksipiridin-3-karbonitril je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LC-MS ESI (+) m/z 427 (M+H).
[0891] Korak B: Priprema 5-[1-okso-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oksipiridin-3-karbonitrila: Koncentrovana HCl (3,24 mL, 9,38 mmol) je dodata u 5-[7'-(trifluorometilsulfonil)spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il]oksipiridin-3-karbonitril (1,0 g, 2,35 mmol) u acetonu (15 mL) na sobnoj temperaturi i mešana tokom 4 sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim NaHCO3, ekstrahovana sa etil acetatom, isprana fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen na silika gelu (25 g SNAP Ultra, 14 CV, 20-100% etil acetat/heksan) kako bi se dobio 5-[1-okso-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oksipiridin-3-karbonitril (737 mg, 1,93 mmol, 82% prinos). LC-MS ESI (+) m/z 383 (M+H).
[0892] Korak C: Priprema 5-[2-fluoro-1-okso-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oksipiridin-3-karbonitrila: 1-hlorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2,2,2]oktan bis(tetrafluoroborat) (499 mg, 1,4 mmol) je dodat odjednom u 5-[1-okso-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oksipiridin-3-karbonitril (269 mg, 0,7 mmol) u 2-propanol (10 mL) na sobnoj temperaturi, zatim zagrevan do refluksa dok reakcija nije završena kako je procenjeno pomoću LC-MS. Reakciona smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa etil acetatom, isprana fiziološkim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i osušena u vakuumu. Ostatak je prečišćen na silika gelu (10 g SNAP Ultra, 14 CV, 20-100% etil acetat/heksan) kako bi se dobio 5-[2-fluoro-1-okso-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oksipiridin-3-karbonitril (260 mg, 0,65 mmol, 92% prinos). LC-MS ESI (-) m/z 399 (M-H).
[0893] Korak D: Priprema 5-[(1S,2R)-2-fluoro-1-hidroksi-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oksipiridin-3-karbonitrila (Jedinjenje 225): Hloro{[(1R,2R)-(-)-2-amino-1,2-difeniletil](4-toluensulfonil)amido}(p-cimen)rutenijum(II) (2,1 mg, 0,007 mmol) je dodat odjednom u ledeno hladnu smešu 5-[2-fluoro-1-okso-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oksipiridin-3-karbonitrila (130 mg, 0,32 mmol), trietilamina (91 µL, 0,65 mmol) i mravlje kiseline (37 µL, 0,97 mmol) u dihlorometanu (5 mL), zatim hermetički zatvoren poklopcem od teflona i smešten u 4°C frižider
2
preko noći. Reakciona smeša je prečišćena direktno na silika gelu (10 g SNAP Ultra, 14 CV, 20-100% etil acetat/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 225 (112 mg, 0,28 mmol, 86% prinos). LC-MS ESI (-) m/z 401 (M-H); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,82 (d, 1 H), 8,70 (d, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,71-7,69 (m, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 5,64-5,59 (m, 1 H), 5,46-5,31 (m, 1 H), 3,36-3,27 (m, 2 H), 3,19 (d, 1 H).
Referentni Primer 226
[0894]
[0895] (R)-3-((2,2-Difluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 226): Pripremljen slično prema Koraku F u sintezi za Jedinjenje 163 supstituišući hloro {[(1S,2S)-(-)-2-amino-1,2-difeniletil](4-toluensulfonil)amido}(pcimen)rutenijum(II) za hloro {[(1R,2R)-(-)-2-amino-1,2-difeniletil](4-toluensulfonil)amido}(pcimen)rutenijum(II). LC-MS ESI (-) m/z 428 (M+HCO -2); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,93 (d, 1 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 7,15-7,14 (m, 1 H), 7,07-7,03 (m, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 5,63-5,58 (m, 1 H), 3,56-3,35 (m, 3 H), 3,24 (s, 3 H).
Referentni Primer 227
[0896]
[0897] 3-Fluoro-5-(((1S,2R)-2-fluoro-1-hidroksi-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 227): Pripremljen slično kao za Jedinjenje 225, Koraci A-
2
D. LC-MS ESI (-) m/z 464 (M+HCO -2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,94 (d, 1 H), 7,31-7,29 (m, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,11-7,08 (m, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 5,62-5,58 (m, 1 H), 5,40-5,27 (m, 1 H), 3,40-3,26 (m, 2 H), 3,20 (d, 1 H).
Referentni Primer 228
[0898]
[0899] (S)-5-((2,2-Difluoro-1-hidroksi-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-2-fluorobenzonitril (Jedinjenje 228): Pripremljen na sličan način kao u sintezi za Jedinjenje 185._LC-MS ESI m/z 436 (M-H); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,90 (d, 1 H), 7,42-7,30 (m, 3 H), 6,86 (d, 1 H), 5,42 (dd, 1 H), 3,58-3,47 (m, 2 H), 3,32 (d, 1 H).
Referentni Primer 229
[0900]
3-[(1S)-1-Deuterio-2,2-difluoro-1-hidroksi-7-(trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oksi-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 229)
[0901] Korak A: Priprema 2-hidroksi-5-(trideuteriometilsulfanil)benzaldehida: U suspenziju 4-(trideuteriometilsulfanil)fenola (13,9 g, 77,4 mmol) i paraformaldehida (13,9 g, 464 mmol) u acetonitrilu (55 mL) na 0°C je dodat magnezijum hlorid (11,8 g, 124 mmol), a zatim trietilamin (27 mL, 193 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrevana do 68°C u uljanom kupatilu do završetka reakcije kako je procenjeno pomoću LC-MS (2,5 sata). Žuta reakciona smeša je
2
ohlađena do 0°C, zatim ugašena dodavanjem putem ukapavanja 1 N HCl (60 mL) i ekstrahovana sa metil t-butil etrom (3 x 60 mL). Čvrste supstance su uklonjene filtriranjem. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je razdvojen i ispran metil t-butil etrom i zatim osušen u vakuumu kako bi se dobio 2-hidroksi-5-(trideuteriometilsulfanil)benzaldehid. Preostao sirovi materijal u matičnoj tečnosti je prečišćen na silika gelu (100 g SNAP Ultra, 14 CV, 5-100% etil acetat/heksan) kako bi se dobio 2-hidroksi-5-(trideuteriometilsulfanil)benzaldehid kao žuta čvrsta supstanca.
[0902] Korak B: Priprema 2-okso-6-(trideuteriometilsulfanil)hromen-3 karboksilne kiseline: U rastvor 2-hidroksi-5-(trideuteriometilsulfanil)benzaldehida (4,65 g, 27 mmol) i 2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-diona (3,91 g, 27 mmol) u 95% etanolu (70 mL) je dodat tribazni kalijum fosfat (0,58 g, 2,7 mmol) u vodi (210 mL) na temperaturi sredine. Smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 1 sata (blago egzotermno). Reakciona smeša je acidifikovana sa 1 N HCl do pH ⁓3-4. Čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem, isprana vodom i zatim 5:1 heksan/metil t-butil etrom i osušena kako bi se dobila 2-okso-6-(trideuteriometilsulfanil)hromen-3-karboksilna kiselina (5,95 g, 25 mmol, 92% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
[0903] Korak C: Priprema 3-[2-hidroksi-5-(trideuteriometilsulfanil)fenil]propionske kiseline: Trietilamin (8,3 mL, 60 mmol) je lagano dodat u mravlju kiselinu (5,6 mL, 149 mmol) u N,N-dimetilformamidu (12 mL) na 0°C. Smeša je zagrejana do 100°C (unutrašnja), zatim je dodata 2-okso-6-(trideuteriometilsulfanil)hromen-3-karboksilna kiselina (5,95 g, 24,9 mmol) iz 5 delova (⁓1,2 g na 5 minuta). Nakon dodavanja (otprilike 30 minuta), reakciona smeša je mešana na 100°C (unutrašnja) tokom 1 sata. Nakon hlađenja do temperature sredine, dodat je 6N NaOH (49,74 mL, 149,2 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 30 minuta. Dodat je metil t-butil etar (40 mL). Vodeni sloj je razdvojen, acidifikovan sa koncentrovanim HCl do pH ⁓3-4 i ekstrahovan sa metil t-butil etrom (3x50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobila 3-[2-hidroksi-5-(trideuteriometilsulfanil)fenil]propionska kiselina (4,8 g, 22,4 mmol, 90% prinos), koja je korišćena direktno u sledećem koraku bez prečišćavanja.
[0904] Korak D: Priprema 3-[2-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-5 (trideuteriometilsulfanil)fenil]propionske kiseline: Suspenzija 3-[2-hidroksi-5-(trideuteriometilsulfanil)fenil]propionske kiseline (4,82 g, 22,4 mmol), 3,5-difluorobenzonitrila (6,23 g, 44,8 mmol) i cezijum karbonata (16,1 g, 49,3 mmol) u dimetil sulfoksidu (22 mL) je mešana na 72,6°C (unutrašnja) tokom 7 sati. Nakon hlađenja do temperature sredine, dodati su voda (50 mL) i MTBE (50 mL). Organski sloj je razdvojen, vodeni sloj je acidifikovan sa 1 N
2 1
HCl do pH⁓3-4 sa mešanjem i ekstrahovan sa etil acetatom (3x50 mL). Organski slojevi su kombinovani i isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu kako bi se dobila 3-[2-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-5-(trideuteriometilsulfanil)fenil]propionska kiselina, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS ESI (-) m/z 333 (M-H).
[0905] Korak E: Priprema 3-fluoro-5-[1-okso-7-(trideuteriometilsulfanil)indan-4-il]oksibenzonitrila: DMF (10 µL) je dodat u 3-[2-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-5-(trideuteriometilsulfanil)fenil]propionsku kiselinu (7,48 g, 22,4 mmol) u dihlorometanu (40 mL) na sobnoj temperaturi, a zatim oksalil hlorid (2,1 mL, 24,6 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 2,5 sata i zatim dodata ukapavanjem u trihloroaluman (5,97 g, 44,7 mmol) u dihlorometanu (40 mL) i mešana tokom 1 sata. Reakciona smeša je zatim ohlađena do 0°C, ugašena ukapavanjem 1 N HCl (20 mL) i ekstrahovana dihlorometanom (3x50 mL). Organski sloj je ispran zasićenim NaHCO3(50 mL), fiziološkim rastvorom (30 mL), osušen preko MgSO4, filtriran kroz ploču od silika gela, ispran 1:1 dihlorometanom/ metil t-butil etrom i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je suspendovan u 2:1 acetonitrilu/vodi (35 mL) i mešan tokom 30 minuta, filtriran, ispran 2:1 MeCN/vodom (10 mL) i zatim osušen u vakuumu kako bi se dobio 3-fluoro-5-[1-okso-7-(trideuteriometilsulfanil)indan-4-il]oksi-benzonitril (5,0 g, 15,8 mmol, 71% prinos iz dva koraka). LC-MS ESI (+) m/z 317 (M+H).
[0906] Korak F: Priprema 3-fluoro-5-[1-okso-7-(trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oksibenzonitrila: OXONE® (21,4 g, 34,8 mmol) je dodat odjednom u suspenziju 3-fluoro-5-[1-okso-7(trideuteriometilsulfanil)indan-4-il]oksibenzonitrila (5,0 g, 15,8 mmol) u smeši acetonitrila (50 mL) i vode (25 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana preko noći. Čvrste supstance su uklonjene filtriranjem, zatim je acetonitril uklonjen u vakuumu. Ostatak je suspendovan u vodi (25 mL) i mešan tokom 30 minuta. Rezultujuća čvrsta supstanca je isprana vodom (100 mL), isprana metil t-butil etrom (50 mL) i zatim osušena u vakuumu kako bi se dobio 3-fluoro-5-[1-okso-7-(trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oksi-benzonitril (4,8 g,13,8 mmol, 87% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS ESI (+) m/z 349 (M+H).
[0907] Korak G: Priprema 3-[2,2-difluoro-1-okso-7-(trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitrila: 3-Metoksipropan-1-amin (913 µL, 9,0 mmol) je dodat u 3-fluoro-5-[1-okso-7-(trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oksi-benzonitril (2,6 g, 7,5 mmol) i 2,2-dimetilpropionsku kiselinu (76 mg, 0,75 mmol) u smeši cikloheksana (40 mL) i toluena (40 mL) na sobnoj temperaturi i zatim zagrejan do refluksa sa azeotropnim uklanjanjem vode putem Dean-Stark zamke tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana kroz fritu i
2 2
zatim koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio sirov 3-fluoro-5-[(1E/Z)-1-(3-metoksipropilimino)-7-(trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oksi-benzonitril. Rastvor 3-fluoro-5-[(1E/Z)-1-(3-metoksipropilimino)-7-(trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oksi-benzonitrila (3,13 g, 7,5 mmol) u acetonitrilu (10 mL) je dodat ukapavanjem špricem u Selectfluor® (6,6 g, 18,7 mmol) i natrijum sulfata (2,12 g, 14,9 mmol) u acetonitrilu (40 mL) na 60°C i zatim mešan do završetka kako je procenjeno pomoću LC-MS (1 sat). Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa 50 mL vode. Dodata je koncentrovana HCl (2,5 mL, 30 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 1 sata. Acetonitril je uklonjen u vakuumu, zatim su čvrste supstance filtrirane, isprane vodom, metil t-butil etrom i zatim osušene u vakuumu kako bi se dobio 3-[2,2-difluoro-1-okso-7-(trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (2,2 g, 5,7 mmol, 77% prinos). LC-MS ESI (+) m/z 402 (M+NH
4).
[0908] Korak H: Priprema 3-[(1S)-1-deuterio-2,2-difluoro-1-hidroksi-7-(trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitrila (Jedinjenje 229): RuCl(pcimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (58 mg, 0,09 mmol) je dodat odjednom u ledeno hladan rastvor 3-[2,2-difluoro-1-okso-7-(trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oksi-5-fluorobenzonitrila (3,53 g, 9,17 mmol), trietilamina (2,56 mL, 18,4 mmol) i deuterio deuterioformata (1,09 mL, 27,6 mmol). Reakciona boca je hermetički zatvorena gumenom pregradom sa labavim balonom i smeštena u 4°C frižider preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu dok nije preostalo ⁓10 mL rastvarača i zatim prečišćena direktno na silika gelu (25 g SNAP Ultra, 14 CV, 10-60% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 229, koje je dalje prečišćeno rastvaranjem u refluksujućem 95% etanolu (10 mL), zatim lagano ohlađeno do sobne temperature sa mešanjem kako bi se dobila bela kristalna čvrsta supstanca (2,44 g, 6,3 mmol, 69% prinos). LC-MS ESI (-) m/z 432 (M+HCO -2); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,92 (d, 1 H), 7,26-7,24 (m, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,06-7,03 (m, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 3,56-3,35 (m, 3 H).
Referentni Primer 230
[0909]
2
[0910] (S)-2,2-Difluoro-4-(4-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 230): Pripremljen na sličan način kao za sintezu Jedinjenje 185. LC-MS ESI (-) m/z 411 (M-H); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (d, 1 H), 7,19-7,08 (m, 4 H), 6,83 (d, 1 H), 5,42 (dd, 1 H), 3,65-3,49 (m, 2 H), 3,25 (dd, 1 H).
Referentni Primer 231
[0911]
3-Fluoro-5-(((1S,2R)-2-fluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 231)
[0912] Korak A: Priprema 3-fluoro-5-((2-fluoro-7-(metilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila: Selectfluor® (18,1 g, 51 mmol) je dodat odjednom u 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksibenzonitril (11 g, 31,9 mmol) u metanolu (300 mL) na sobnoj temperaturi i zatim je zagrejan do refluksa tokom 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana. Čvrste supstance su isprane etil acetatom, zatim je filtrat koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u etil acetatu, ispran 1 N HCl i fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobio 3-fluoro-5-(2-fluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitril kao svetlo žuta pena koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. LC-MS ESI (+) m/z 364 (M+H).
[0913] Korak B: Priprema 3-fluoro-5-(((1S,2R)-2-fluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila (Jedinjenje 231): RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (203
2 4
mg, 0,32 mmol) je dodat odjednom u ledeno hladan rastvor 3-fluoro-5-(2-fluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitrila (11,6 g, 31,8 mmol), trietilamina (8,9 mL, 63,7 mmol) i mravlje kiseline (3,6 mL, 95,5 mmol) u dihlorometanu (200 mL). Reakciona boca je hermetički zatvorena pregradom opremljenom labavim balonom i smeštena u 4°C frižider preko noći. Reakciona smeša je sipana u zasićeni NaHCO3, ekstrahovana sa dihlorometanom, isprana fiziološkim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu dok nije preostalo ⁓25 mL rastvarača. Otprilike 50% materijala je istaloženo na vrhu kolone (100 g SNAP Ultra, 14 CV, 15-80% etil acetat/heksani). Čvrsta supstanca je uklonjena i materijal apsorbovan na koloni je prečišćena. Taloženi materijal je rastvoren u 250-300 mL toplog dihlorometana i zatim je prečišćen na čepu od silika gela eluiranjem sa 50%, zatim 60% etil acetata/heksana kako bi se dobilo Jedinjenje 231 (9,65 g, 26,4 mmol, 83% prinos iz dva koraka) kao beličasta čvrsta supstanca. Enantiomerni višak je određen hiralnom HPLC (>99% ee). LC-MS ESI (+) m/z 383 (M+NH
4); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,92 (d, 1 H), 7,21-7,20 (m, 1 H), 7,12-7,11 (m, 1 H), 7,03-6,98 (m, 2 H), 5,71-5,65 (m, 1 H), 5,46-5,33 (m, 1 H), 3,66 (dd, 1 H), 3,31 (s, 3 H), 3,27-3,05 (m, 2 H).
Primer 232
[0914]
[0915] 3-Fluoro-5-((2-fluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 232): Natrijum borohidrid (5,2 mg, 0,14 mmol) je dodat odjednom u 3-fluoro-5-(2-fluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitril (25 mg, 0,07 mmol) u metanolu (0,5 mL) na sobnoj temperaturi i mešan je do završetka kako je procenjeno pomoću LC-MS. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, razblažena vodom, ekstrahovana sa metil t-butil etrom, isprana fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen na silika gelu (10 g SNAP Ultra, 14 CV, 20-100% etil acetat/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 232 (14 mg, 0,04 mmol, 56% prinos) kao cis izomer. LC-MS ESI (+) m/z 383 (M+NH
4).1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,92 (d, 1 H),
2
7,21-7,20 (m, 1 H), 7,12-7,11 (m, 1 H), 7,03-6,98 (m, 2 H), 5,71-5,65 (m, 1 H), 5,46-5,33 (m, 1 H), 3,66 (dd, 1 H), 3,31 (s, 3 H), 3,27-3,05 (m, 2 H).
Referentni Primer 233
[0916]
[0917] (S)-4-(3,4-Difluorofenoksi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 233): Pripremljen na sličan način kao u sintezi za Jedinjenje 185. LC-MS ESI (-) m/z 429 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,88 (d, 1 H), 7,32-7,25 (m, 1 H), 7,03-6,98 (m, 1 H), 6,91-6,86 (m, 2 H), 5,42 (dd, 1 H), 3,64-3,47 (m, 2 H), 3,22 (d, 1 H).
Referentni Primer 234
[0918]
[0919] (S)-3-hloro-5-((2,2-difluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 234): Pripremljen slično prema Koracima A-F u sintezi za Jedinjenje 163. LC-MS ESI (-) m/z 444 (M+HCO -2). 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,92 (d, 1 H), 7,52-7,51 (m, 1 H), 7,32-7,31 (m, 1 H), 7,25-7,24 (m, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 5,62-5,58 (m, 1 H), 3,56-3,35 (m, 3 H), 3,24 (s, 3 H).
Referentni Primer 235
2
[0921] (S)-5-((2,2-Difluoro-1-hidroksi-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril (Jedinjenje 235): Pripremljen na sličan način kao u sintezi za Jedinjenje 163. LC-MS ESI (-) m/z 419 (M-H). 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,84 (d, 1 H), 8,73 (d, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,75-7,74 (m, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 5,45 (dd, 1 H), 3,64-3,48 (m, 2 H), 3,31 (d, 1 H).
Referentni Primer 236
[0922]
[0923] (S)-3-((7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 236): Pripremljen slično kao za sintezi za Jedinjenje 15. LCMS ESI (+) m/z 419 (M+NH4); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,89 (d, 1H), 7,62-7,57 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,44 (t, 1H), 5,51 (dd, 1H), 5,63-5,45 (m, 2H), 3,37 (d, 1H).
Referentni Primer 237
[0924]
2
[0925] (R)-3-((7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 237): Pripremljen slično kao sinteza za Jedinjenje 15 osim zamene RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] za RuCl(p-cimen)[(S,S)-Ts-DPEN]. Vreme zadržavanja hiralne HPLC: 2,19 minuta.
Referentni Primer 238
[0926]
4-((1H-Indazol-5-il)oksi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 238)
[0927] Korak A: 4-Fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]: Trimetilsili trifluorometansulfonat (10,6 g, 47,8 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor 4-fluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-1-ona (27 g, 95,7 mmol) i trimetil(2-trimetilsililoksietoksi)silana (23,7 g, 115 mmol) u dihlorometanu (500 mL) na -78°C. Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do sobne temperature. Nakon 2 sata, reakcija je zatim ugašena trietilaminom i isparena. Ostatak je apsorbovan u EtOAc (500 mL) i organski sloj je ispran sa 2 x 200 mL vode, zatim sa 1 x 500 mL zasićenog fiziološkog rastvora. Organski sloj je razdvojen, osušen (NaSO4) i koncentrovan do sušenja. Sirovina je prečišćena“flesh” hromatografijom na koloni eluiranjem sa 20% EtOAc u heksanu kako bi se dobio 4-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan] (2,1 g, 6,4 mmol, 55% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
2
[0928] Korak B: 5-((7-((Trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-4-il)oksi)-1H-indazol: Natrijum hidrogenkarbonat (64,4 mg, 0,77 mmol) je dodat u bočicu koja sadrži 4-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan] (100 mg, 0,31 mmol) i 1H-indazol-5-ol (61,7 mg, 0,46 mmol) u DMF (2,5 mL). Hermetički zatvorena bočica je zagrejana do 80°C tokom ukupno 10,5 sati. Reakciona smeša je razblažena vodom i rezultujuća čvrsta supstanca je prikupljena vakuumskim filtriranjem. Čvrsta supstanca je podvrgnuta hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 80% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio 5-((7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-4-il)oksi)-1H-indazol (59 mg, 0,133 mmol, 43% prinos. M/z (ES-API-poz) [M+1] = 441.
[0929] Korak C: 4-((1H-indazol-5-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on: hlorovodonična kiselina (6 M, 0,066 mL, 0,4 mmol) je dodata u rastvor 5-((7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-4-il)oksi)-1H-indazola (59 mg, 0,13 mmol) u acetonu (3,0 mL) i vodi (0,50 mL). Smeša je mešana na 50°C. Nakon 3,5 sata, reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i razblaženog vodenog rastvora NaHCO3. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobio 4-((1H-indazol-5-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (48 mg, 0,12 mmol, 91% prinos) kao bledo žuti film. M/z (ES-API-poz) [M+H] = 397.
[0930] Korak D: (E/Z)-4-((1H-Indazol-5-il)oksi)-N-(3-metoksipropil)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imin: 2,2-dimetilpropionska kiselina (2,5 mg, 0,024 mmol) je dodata u smešu 4-((1H-indazol-5-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (48 mg, 0,12 mmol) i 3-metoksipropan-1-amina (0,03 mL, 0,3 mmol) u toluenu (4 mL) i cikloheksanu (4 mL). Reakciona smeša je refluksovana sa pripojenom Hickman cevi. Nakon 5 sati, ohlađena reakciona smeša je isparena i ostatak je korišćen u datom stanju u sledećem koraku.
[0931] Korak E: 4-((1H-Indazol-5-il)oksi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on: 1-(hlorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2,2,2]oktan ditetrafluoroborat (Selectfluor®, 106 mg, 0,3 mmol) je dodat u bocu koja sadrži (/ZE)-4-((1H-indazol-5-il)oksi)-N-(3-metoksipropil)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imin (56 mg, 0,12 mmol) i natrijum sulfat (43 mg, 0,30 mmol) u acetonitrilu (5 mL). Ovo je zagrejano do 60°C. Nakon 30 minuta, dodata je 1M hlorovodonična kiselina (0,36 mL, 0,36 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 20 minuta i zatim podeljena između EtOAc i vode. EtOAc sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut
2
hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio 4-((1H-indazol-5-il)oksi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (31 mg, 0,073 mmol, 61% prinos). M/z (ES-API-poz) [M+H] = 433.
[0932] Korak F: 4-((1H-Indazol-5-il)oksi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 238): Natrijum borohidrid (1,6 mg, 0,043 mmol) je dodat u rastvor 4-((1H-indazol-5-il)oksi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (18 mg, 0,043 mmol) u metanolu (3 mL). Nakon 10 minuta, reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobilo Jedinjenje 238 (18 mg, 0,042 mmol, 98% prinos) kao bezbojni film. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,35 (br s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,21-7,17 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 5,44 (d, 1H), 3,70-3,57 (m, 2H), 3,40 (br s, 1H). M/z (ES-API-poz) [M+H] = 435.
Referentni Primer 239
[0933]
[0934] 4-(Benzo[b]tiofen-4-iloksi)-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 239): Natrijum borohidrid (0,45 mg, 0,01 mmol) je dodat u rastvor 4-(benzo[b]tiofen-4-iloksi)-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (4,1 mg, 0,01 mmol) (Primer 242, Korak B) u metanolu (2 mL). Nakon 20 minuta, reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobilo Jedinjenje 239 (3,6 mg, 0,009 mmol, 87% prinos).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,78 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,73-5,68 (m, 1H), 5,38-5,12 (m, 2H), 3,37-3,33 (m, 1H), 3,32-3,22 (m, 1H) 3,07-2,99 (m, 1H), 2,56-2,46 (m, 1H), 2,35-2,24 (m, 1H). M/z (ES-API-poz) [M+mravlja kiselina] = 459.
Referentni Primer 240
2
Izomer 1 N-((S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (Jedinjenje 240)
[0936] Korak A: N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3--hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>sulfaniliden)cijanamid: Natrijum hidrogenkarbonat (79,3 mg, 0,94 mmol) je dodat u rastvor 3-fluoro-5-hidroksibenzonitrila (86,27mg, 0,63 mmol) i N-((7-fluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (80 mg, 0,31 mmol) (Referentni Primer 189, Korak C) u DMF (3 mL). Bočica je hermetički zatvorena i zagrejana do 100°C tokom vikenda. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i razblaženog vodenog NaOH. EtOAc je ispran vodom, sa dva dela fiziološkog rastvora, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 25M koloni sa reverznom fazom sa 20% do 90% ACN:voda gradijentom kako bi se dobio N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (80 mg, 0,21 mmol, 69% prinos). M/z (ES-API-poz) [M+H] = 372.
[0937] Korak B: N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid: Dess-Martin perjodinan (192 mg, 0,45 mmol) je dodat u rastvor N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (200 mg, 0,54 mmol) u dihlorometanu (50 mL). Nakon 10 minuta, reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i vodenog rastvora natrijum tiosulfata i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. EtOAc sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobio N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (174 mg, 0,47 mmol, 88% prinos) kao bezbojni film. M/z (ES-API-poz) [M+H] = 370.
[0938] Korak C: (E/Z)-N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-((3-metoksipropil)imino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid: Pivalinska kiselina (9,4 mg, 0,09 mmol) je dodata u smešu N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-
2 1
il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (170 mg, 0,46 mmol) i 3-metoksipropilamina (0,12 mL, 1,2 mmol) u cikloheksanu (7 mL) i toluenu (7 mL). Smeša je zagrejana do refluksa sa pripojenom Hickman cevi. Nakon 1 sata, reakciona smeša je isparena i ostatak je korišćen u datom stanju u sledećem koraku.
[0939] Korak D: N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid: 1-hlorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2,2,2]oktan bis(tetrafluoroborat) (406 mg, 1,15 mmol) je dodat u smešu (E/Z)-N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-((3-metoksipropil)imino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (202 mg, 0,46 mmol) i natrijum sulfata (162 mg, 1,15 mmol) u acetonitrilu (5 mL). Smeša je zagrejana do 70°C. Nakon 3,5 sata, reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je apsorbovan u EtOAc, apsorbovan na silika gelu i podvrgnut hromatografiji na Biotage 25 g SNAP koloni sa 50% do 100% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (48 mg, 0,118 mmol, 26% prinos. M/z (ES-API-poz) [M+H] = 406.
[0940] Korak E: N-(((S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (Jedinjenje 240): RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,5 mg, 0,020 mmol) je dodat u azotom poprskan ledeno hladan rastvor N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (49 mg, 0,120 mmol), trietilamina (0,022 mL, 0,16 mmol) i mravlje kiseline (0,01 mL, 0,24 mmol) u dihlorometanu (5 mL). Boca je smeštena u 4°C frižider tokom vikenda. Reakciona smeša je isparena i ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g SNAP Ultra koloni sa 20% do 80% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobila čvrsta supstanca, koja je triturisana dva puta sa hloroformom kako bi se dobilo Jedinjenje 240 (8,6 mg, 0,021 mmol, 18% prinos) kao pojedinačni dijastereomer u 93% d.e. hiralnoj hromatografiji.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,01 (d, 1H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 1H), 5,56 (d, 1H), 3,78-3,61 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,55-3,47 (m, 1H). M/z (ES-API-poz) [M+H] = 408.
Referentni Primer 241
[0941]
2 2
2,2-Difluoro-4-((7-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 241)
[0942] Korak A: 2,2-difluoro-4-((7-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on: 1-(hlorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2,2,2]oktan ditetrafluoroborat (129 mg, 0,36 mmol) je dodat u bocu koja sadrži (E/Z)-4-((1H-indazol-4-il)oksi)-N-(3-metoksipropil)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imin (68 mg, 0,15 mmol) (Referentni Primer 243, Korak C) i natrijum sulfat (52 mg, 0,36 mmol) u acetonitrilu (5 mL). Reakciona smeša je zagrejana do 70°C tokom 6 sata, zatim mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodata je hlorovodonična kiselina (1 M, 0,44 mL, 0,440 mmol). Rezultujuća smeša je mešana tokom 20 minuta i podeljena između EtOAc i vode. EtOAc sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio 2,2-difluoro-4-((7-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (9 mg, 0,02 mmol, 14% prinos); m/z (ES-API-neg) [M-H] = 449; 4-((1H-indazol-4-il)oksi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (12 mg, 0,03 mmol, 19% prinos), m/z (ES-API-neg) [M-H] = 431; i 2,2-difluoro-4-((5-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (10 mg, 0,023 mmol, 16% prinos); m/z (ES-API-neg) [M-H] = 449.
[0943] Korak B: 2,2-Difluoro-4-((7-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 241): Natrijum borohidrid (0,76 mg, 0,020 mmol) je dodat u rastvor 2,2-difluoro-4-((7-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (9 mg, 0,02 mmol) u metanolu (3 mL). Nakon 1 sata, reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g SNAP Ultra koloni sa 0% do 50% EtOAc:dihlorometan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 241 (3,4 mg, 0,0075 mmol, 38% prinos) kao bezbojni film.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,55 (br s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,16-7,10 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,83-6,78 (m, 1H), 5,46 (d, 1H), 3,72-3,59 (m, 2H), 3,34 (br s, 1H); m/z (ES-API-poz) [M+1] = 453.
2
Referentni Primer 242
[0944]
4-(Benzo[b]tiofen-4-iloksi)-2,2-difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 242)
[0945] Korak A: 4-(Benzo[b]tiofen-4-iloksi)-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]: Natrijum hidrogenkarbonat (51 mg, 0,6 mmol) je dodat u bočicu koja sadrži 4'-fluoro-7'-(fluorometilsulfonil)spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan] (70 mg, 0,24 mmol) (Referentni Primer 63, Korak A) i benzotiofen-4-ol (65 mg, 0,43 mmol) u DMF (1,5 mL). Bočica je hermetički zatvorena i zagrejana do 110°C tokom 9,5 sati, zatim mešana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je ispran sa 2 dela fiziološkog rastvora, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 80% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio 4-(benzo[b]tiofen-4-iloksi)-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan] (62 mg, 0,15 mmol, 61% prinos).
[0946] Korak B: 4-(Benzo[b]tiofen-4-iloksi)-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on: Piridin-1-ijum-4-metilbenzensulfonat (43 mg, 0,17 mmol) je dodat u rastvor 4-(benzo[b]tiofen-4-iloksi)-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolana] (62 mg, 0,15 mmol) u acetonu (4 mL) i vodi (0,50 mL) u bočici. Bočica je hermetički zatvorena i zagrejana do 80°C tokom 5 sati. Reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 12+M koloni sa reverznom fazom sa 20% do 80% ACN:vode gradijentom kako bi se dobio 4-(benzo[b]tiofen-4-iloksi)-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (27 mg, 0,072 mmol, 49% prinos). M/z (ES-API-poz) [M+H] = 377.
2 4
[0947] Korak C: (E/Z)-4-(Benzo[b]tiofen-4-iloksi)-7-((fluorometil)sulfonil)-N-(3-metoksipropil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imin: 2,2-Dimetilpropionska kiselina (2,21 mg, 0,02 mmol) je dodata u bocu koja sadrži suspenziju 4-(benzo[b]tiofen-4-iloksi)-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (27 mg, 0,072 mmol) i 3-metoksipropan-1-amina (0,01 mL, 0,11 mmol) u smeši toluena (3 mL) i cikloheksana (3 mL). Ovo je refluksovano sa pripojenom Hickman cevi. Nakon 5 sati, reakciona smeša je isparena i sirov proizvod je korišćen takav kakav jeste u sledećem koraku.
[0948] Korak D: 4-(Benzo[b]tiofen-4-iloksi)-2,2-difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on: 1-(hlorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2,2,2]oktan ditetrafluoroborat (63 mg, 0,18 mmol) je dodat u bočicu koja sadrži sirov (E/Z)-4-(benzo[b]tiofen-4-iloksi)-7-((fluorometil)sulfonil)-N-(3-metoksipropil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imin (32 mg, 0,07 mmol) i natrijum sulfat (25 mg, 0,18 mmol) u acetonitrilu (3 mL). Bočica je hermetički zatvorena i zagrejana do 80°C preko noći. Reakciona smeša je tretirana vodom (1 mL) i HCl (6 M, 0,5 mL), mešana tokom 15 minuta i reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g SNAP Ultra koloni sa 20% do 80% EtOAc:heksana gradijentom kako bi se dobio 4-(benzo[b]tiofen-4-iloksi)-2,2-difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (4 mg, 0,01 mmol, 14% prinos). M/z (ES-API-poz) [M+H+H2O] = 430.
[0949] Korak E: 4-(Benzo[b]tiofen-4-iloksi)-2,2-difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 242): Natrijum borohidrid (0,5 mg, 0,012 mmol) je dodat u rastvor 4-(benzo[b]tiofen-4-iloksi)-2,2-difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (4 mg, 0,012 mmol) u metanolu (2 mL). Nakon 20 minuta, reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobilo Jedinjenje 242 (3,6 mg, 0,009 mmol, 87% prinos).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,83-7,76 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,61-5,11 (m, 3H), 3,71-3,57 (m, 2H), 3,30 (br s, 1H). M/z (ES-API-poz) [M+mravlja kiselina] = 459.
Referentni Primer 243
[0950]
2
[0951] 4-((1H-Indazol-4-il)oksi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (Jedinjenje 243): Pripremljen slično kako je opisano za Jedinjenje 241.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,45 (br s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,48-7,41 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 5,46 (d, 1H), 3,72-3,59 (m, 2H), 3,44 (br s, 1H). M/z (ES-API-poz) [M+H] = 435.
Referentni Primer 244
[0952]
[0953] 2,2-Difluoro-4-((5-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 244): Pripremljen slično kako je opisano za Jedinjenje 241.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,35 (br s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,39-7,33 (m, 1H), 6,81 (dd, 1H), 5,46 (d, 1H), 3,74-3,59 (m, 2H), 3,36 (br s, 1H). M/z (ES-API-poz) [M+H] = 453.
Referentni Primer 245
[0954]
2
[0955] Izomer 2 N-((S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (Jedinjenje 245): Izolovan u čistoći od 69% što je procenjeno hiralnom hromatografijom (zagađen Jedinjenjem 240).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,01 (d, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,22-7,20 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 5,67 (d, 1H), 4,22 (br s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,60-3,40 (m, 2H). M/z (ES-API-poz) [M+H] = 408.
Referentni Primer 246
[0956]
[0957] 4-((3,8a-Dihidroimidazo[,2-a]piridin-8-il)oksi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 246): Pripremljen slično kako je opisano za Referentni Primer 238, supstituišući 3,8a-dihidroimidazo[1,2-a]piridin-8-ol za 1H-indazol-5-ol u Koraku B.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,15 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,88-6,81 (m, 2H), 5,43 (d, 1H), 3,76-3,63 (m, 2H), 3,51 (br s, 1H). M/z (ES-API-poz) [M+H] = 435.
Referentni Primer 247
[0958]
2
[0959] (S)-3-((2,2-Difluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il-1-d)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 247): Pripremljen slično kao za Referentni Primer 229. Određeno je da ee iznosi >99% pomoću<19>F NMR analize odgovarajućeg Mosher estra. Vreme zadržavanja na hiralnoj HPLC koloni: 2,05 minuta. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 385; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,93 (d, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,16-7,13 (m, 1H), 7,07-6,98 (m, 2H), 3,56-3,34 (m, 3H), 3,24 (s, 3H).
Referentni Primer 248
[0960]
3-((7-Bromo-2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 248)
[0961] Korak A: Priprema 3-(4-bromo-3-formilfenoksi)-5-fluorobenzonitrila: Rastvor 2-bromo-5-hidroksi benzaldehida (1,50 g, 7,46 mmol) i 3,5-difluorobenzonitrila (3,11 g, 22,4 mmol) u dimetil sulfoksidu (15,5 mL) je tretiran tribaznim kalijum fosfatom (1,90 g, 8,95 mmol) i mešan na 100°C preko noći. Reakciona smeša je sipana u 150 mL vode i ekstrahovana sa 3 x 30 mL Et2O. Kombinovana organska materija je isprana sa 20 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 5-10% EtOAc/heksan kako bi se dobio 3-(4-bromo-3-formilfenoksi)-5-fluorobenzonitril (1,06 g, 44%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 320, 322.
2
[0962] Korak B: Priprema 3-(4-bromo-3-(2,2-difluorovinil)fenoksi)-5-fluorobenzonitrila: Rastvor 3-(4-bromo-3-formil-fenoksi)-5-fluoro-benzonitrila (317,0 mg, 0,99 mmol), natrijum hlorodifluoroacetata (452,9 mg, 2,97 mmol) i trifenilfosfina (259,7 mg, 0,99 mmol) u DMF (4,95 mL) je zagrejan do 90°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i sipana u 30 mL vode i ekstrahovana sa 3 x 20 mL Et2O. Kombinovana organska materija je isprana sa 20 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 5-15% EtOAc/heksan kako bi se dobio 3-(4-bromo-3-(2,2-difluorovinil)fenoksi)-5-fluorobenzonitril kao bledo žuto ulje (273 mg, 78%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,62 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,11-7,08 (m, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,93 (dt, 1H), 6,82 (dd, 1H), 5,70 (dd, 1H).
[0963] Korak C: Priprema 3-((7-bromo-2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila: Rastvor 3-[4-bromo-3-(2,2-difluorovinil)fenoksi]-5-fluoro-benzonitrila (273 mg, 0,77 mmol) u diglimu (nevodeni, 0,8 mL) na 180°C je tretiran natrijum hlorodifluoroacetatom (353 mg, 2,3 mmol) kao rastvorom u diglimu (anhidrovani, 1,2 mL) dodavanjem putem ukapavanja tokom 30 minuta. Reakciona smeša je zagrejana tokom 12 sata na 180°C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, sipana u 20 mL vode i ekstrahovana sa 3x20 mL Et2O. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 5-15% EtOAc/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 248 kao bistro ulje (34,4 mg, 11%). LCMS ESI (-) (M-H) m/z 402, 404; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,70 (d, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,10-7,08 (m, 1H), 7,02 (dt, 1H), 6,86 (d, 1H), 3,50 (t, 2H).
Referentni Primer 249
[0964]
3-(Difluorometil)-5-((1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 249)
2
[0965] Korak A: Priprema 3-(difluorometil)-5-((7-(metilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila: 3-(Difluorometil)-5-(7'-metilsulfonilspiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il)oksi-benzonitril (pripremljen slično kao za Referentni Primer 162) (18 mg, 0,043 mmol) je rastvoren u 2 mL THF i tretiran sa 1 mL 1 M HCl. Rezultujući rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Preostala reakciona smeša je sipana u 20 mL zasićenog vodenog rastvora NaHCO3i ekstrahovana sa 3 x 10 mL EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušen sa MgSO4, filtriran i koncentrovan do sušenja. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 20-60% EtOAc/heksan kako bi se dobio 3-(difluorometil)-5-((7-(metilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (11,1 mg, 69%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 378.
[0966] Korak B: Priprema 3-(difluorometil)-5-((1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila (Jedinjenje 249): Rastvor 3-(difluorometil)-5-((7-(metilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila (11 mg, 0,03 mmol) u metanolu (1mL) na 0°C je tretiran natrijum borohidridom (1 mg, 0,03 mmol) i mešan na 0°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem od 0,5 mL vode i 0,25 mL zasićenog NH4Cl. Isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Reakciona smeša je sipana u 10 mL 0,5 M NaOH i ekstrahovana sa 3 x 15 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Prečišćavanjem hromatografijom na siliki koristeći 25-70% EtOAc/heksan, zatim sa C18 “flesh” hromatografijom reverzne faze (Biotage Isolera One jedinica, C18 “flesh” 12+M kolona, 20-70% CH3CN/voda) dobijeno je Jedinjenje 249 kao bela čvrsta supstanca (5,4 mg, 48%). LCMS ESI (+) (M+NH4) m/z 397; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,83 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,65 (t, 1H), 5,72-5,68 (m, 1H), 3,64 (br d, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,14-3,04 (m, 1H), 2,81 (ddd, 1H), 2,54-2,43 (m, 1H), 2,28-2,19 (m, 1H).
Referentni Primer 250
[0967]
2
3-((2,2-Difluoro-1-hidroksi-7-((2-hidroksietil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 250)
[0968] Korak A: 3-fluoro-5-(7-metilsulfinil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitril: U suspenziju 3-fluoro-5-(7-metilsulfanil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitrila (16,0 g, 51,1 mmol) u mravljoj kiselini (68 mL) dodat je ukapavanjem 30% rastvor vodonik peroksida u vodi (3,6 mL, 56,2 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 1 sata. Dodata je voda (300 mL) i reakciona smeša je mešana tokom 15 minuta. Istaložena čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem, isprana vodom i osušena u vakuumu kako bi se dobio 3-fluoro-5-(7-metilsulfinil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitril (16,1 g, 96%). LCMS ESI (+) m/z 330 (M+H).
[0969] Korak B: 3-fluoro-5-(1-okso-7-sulfanil-indan-4-il)oksi-benzonitril: Anhidrid trifluorosirćetne kiseline (57,8 mL, 416 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor 3-fluoro-5-(7-metilsulfinil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitrila (16,1 g, 48,9 mmol) u dihlorometanu (400 mL) na temperaturi sredine pod azotom. Reakciona smeša je mešana tokom 5 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je rastvoren u MeOH (50 mL) i Et3N (50 mL), i mešan na temperaturi sredine tokom 30 minuta. Rastvarači su ispareni u vakuumu. Ostatak je podeljen između metil t-butil etra i 1 N NaOH. Vodeni sloj je razdvojen i pH je prilagođen do 3-4 dodavanjem putem ukapavanja 3 N HCl. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani kako bi se dobio 3-fluoro-5-(1-okso-7-sulfanil-indan-4-il)oksibenzonitril (8,6 g, 59%), koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS ESI (-) m/z 298 (M-H).
[0970] Korak C: 3-[7-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksietilsulfanil]-1-okso-indan-4-il]oksi-5-fluorobenzonitril: Smeša 3-fluoro-5-(1-okso-7-sulfanil-indan-4-il)oksi-benzonitrila (300 mg, 1,00 mmol), cezijum karbonata (653 mg, 2,00 mmol), 2-bromoetoksi-terc-butil-dimetil-silana (0,32 mL, 1,5 mmol) i 1-metil-2-pirolidona (10 mL) je mešana na temperaturi sredine tokom 30 minuta. Smeša je zatim podeljena između metil t-butil etra i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa metil t-butil etrom. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom,
2 1
osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (5-20% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 3-[7-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksietilsulfanil]-1-okso-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (272 mg, 59%). LCMS ESI (+) m/z 458 (M+H).
[0971] Korak D: 3-[7-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksietilsulfonil]-1-okso-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitrila: Natrijum perjodat (259 mg, 1,21 mmol) je dodat u mešani rastvor 3-[7-[2-[tercbutil(dimetil)silil]oksietilsulfanil]-1-okso-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitrila (222 mg, 0,49 mmol) i rutenijum (III) hlorida (2,5 mg, 0,01 mmol) u acetonitrilu (0,30 mL)/ugljen tetrahloridu (0,30 mL)/vodi (0,60 mL). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 30 minuta. Čvrste supstance su uklonjene filtriranjem i isprane sa EtOAc. Organski sloj je razdvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana fiziološkim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (10-35% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 3-[7-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksietilsulfonil]-1-okso-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (202 mg, 85%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (+) m/z 490 (M+H).
[0972] Korak E: 3-[2,2-difluoro-7-(2-hidroksietilsulfonil)-1-okso-indan-4-il]oksi-5-fluorobenzonitril: Smeša 3-[7-[2[terc-butil(dimetil)silil]oksietilsulfonil]-1-okso-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitrila (111 mg, 0,230 mmol), 3-metoksipropan-1-amina (0,070 mL, 0,68 mmol), 2,2-dimetilpropionske kiseline (2,3 mg, 0,020 mmol), toluena (0,7 mL) i cikloheksana (0,7 mL) je zagrejana do refluksa sa azeotropnim uklanjanjem vode putem Dean-Stark zamke tokom 4 sata. Nakon hlađenja do temperature sredine, rastvarači su ispareni pod redukovanim pritiskom. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu (2 mL). Natrijum sulfat (64 mg, 0,45 mmol) i Selectfluor® (211 mg, 0,570 mmol) su sekvencijalno dodati. Reakciona smeša je zagrejana do refluksa tokom 1 sata. Nakon hlađenja do temperature sredine, u reakciju je dodata 1 N HCl (0,91 mL, 0,91 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine preko noći. Reakcija je zatim podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (20-60% EtOAc/heksani) kako bi se dobio 3-[2,2-difluoro-7-(2-hidroksietilsulfonil)-1-okso-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (68 mg, 73%). LCMS ESI (-) m/z 410 (M-H).
[0973] Korak F: 3-((2,2-difluoro-1-hidroksi-7-((2-hidroksietil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 250): U rastvor 3-[2,2-difluoro-7-(2-hidroksietilsulfonil)-1-okso-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitrila (10 mg, 0,020 mmol) u metanolu (0,4 mL) dodat je natrijum borohidrid (1,4 mg, 0,040 mmol) na temperaturi sredine. Nakon mešanja tokom 30
2 2
minuta, reakcija je ugašena vodom. Smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (30-70% EtOAc/heksani) kako bi se dobilo Jedinjenje 250 (5 mg, 50%). LCMS ESI (+) m/z 414 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,90 (d, 1 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 7,16 (br s, 1 H), 7,06 (d, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 5,62 (d, 1 H), 4,00-4,16 (m, 2 H), 3,30-3,74 (m, 4 H).
Referentni Primer 251
[0974]
(S)-7-(3,5-Difluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-N-metil-2,3-dihidro-1H-inden-4-sulfonamid (Jedinjenje 251)
[0975] Korak A: 7-(3,5-difluorofenoksi)-N-metil-3-okso-indan-4-sulfonamid: Pripremljen slično kako je opisano za Referentni Primer 18 koristeći 7-(3,5-difluorofenoksi)-3-hidroksi-N-metil-2,3-dihidro-1H-inden-4-sulfonamid (Jedinjenje 11) umesto 4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7-(difluorometilsulfonil)indan-1-ola (Jedinjenje 17). LCMS ESI (+) m/z 354 (M+H).
[0976] Korak B: (S)-7-(3,5-difluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-N-metil-2,3-dihidro-1H-inden-4-sulfonamid (Jedinjenje 251): Pripremljen slično kako je opisano za Referentni Primer 163 supstituišući 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitril za 7-(3,5-difluorofenoksi)-N-metil-3-okso-indan-4-sulfonamid u Koraku D. LCMS ESI (+) m/z 392 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,69 (t, 1H), 6,64-6,54 (m, 2H), 5,62 (d, 1H), 5,04-4,96 (m, 1H), 3,50-3,30 (m, 2H), 2,64 (d, 3H).
Referentni Primer 252
[0977]
2
(S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-sulfonamid (Jedinjenje 252)
[0978] Korak A: 7-fluoro-3-okso-indan-4-sulfonamid: Pripremljen slično kako je opisano za Referentni Primer 211 supstituišući metilamin hidrohlorid za rastvor amonijaka u dioksanu u Koraku B. LCMS ESI (+) m/z 230 (M+H).
[0979] Korak B: 7'-fluorospiro[1,3-dioksolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamid: Pripremljen slično kako je opisano za Referentni Primer 8 supstituišući 7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-on za 7-fluoro-3-okso-indan-4-sulfonamid u Koraku A. LCMS ESI (+) m/z 274 (M+H).
[0980] Korak C: (S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-sulfonamid (Jedinjenje 252): Pripremljen slično kako je opisano za Referentni Primer 163 supstituišući 4'-fluoro-7'-metilsulfonilspiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan] za 7'-fluorospiro[1,3-dioksolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamid u Koraku A. LCMS ESI (-) m/z 383 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,93 (d, 1H), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,12 (br s, 1H), 7,04-6,96 (m, 2H), 5,74-5,66 (m, 1H), 5,28 (br s, 2H), 3,50-3,32 (m, 2H).
Referentni Primer 253
[0981]
[0982] (S)-7-((5-cijanopiridin-3-il)oksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-sulfonamid (Jedinjenje 253): Pripremljen slično kako je opisano za Referentni Primer 15
2 4
supstituišući 7'-(difluorometilsulfonil)-4'-fluoro-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan] sa 7'-fluorospiro[1,3-dioksolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamidom, i supstituišući 3-fluoro-5-hidroksibenzonitril za 5-hidroksinikotinonitril u Koraku A. LCMS ESI (+) m/z 368 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,67 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 5,54 (d, 2H), 3,50-3,24 (m, 2H).
Referentni Primer 254
[0983]
(S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-N-metil-2,3-dihidro-1H-inden-4-sulfonamid (Jedinjenje 254)
[0984] Korak A: 7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-okso-indan-4-sulfonil hlorid: Rastvor 3-fluoro-5-(1-okso-7-sulfanilindan-4-il)oksi-benzonitrila (0,91 g, 3,0 mmol) u acetonitrilu (4 mL) je dodat ukapavanjem u suspenziju N-hlorosukcinimida (1,62 g, 12,2 mmol) u acetonitrilu (4 mL) i 2 M HCl (2 mL) uz održavanje unutrašnje temperature ispod 15°C koristeći ledeno kupatilo. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 2 sata i zatim podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani u vakuumu kako bi se dobio sirov 7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-okso-indan-4-sulfonil hlorid, koja je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS ESI (+) m/z 366 (M+H).
[0985] Korak B: 7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-N-metil-3-okso-indan-4-sulfonamid: Pripremljen slično kako je opisano za Referentni Primer 211 supstituišući 7-fluoro-3-okso-indan-4-sulfonil hlorid za 7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-okso-indan-4-sulfonil hlorid u Koraku B. LCMS ESI (+) m/z 361 (M+H).
[0986] Korak C: (S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-N-metil-2,3-dihidro-1H-inden-4-sulfonamid (Jedinjenje 254): Pripremljen slično kako je opisano za Referentni
2
Primer 163 supstituišući 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitril za 7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-N-metil-3-okso-indan-4-sulfonamid u Koraku D. LCMS ESI (+) m/z 399 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (d, 1H), 7,25-7,18 (m, 1H), 7,13 (brs, 1H), 7,08-6,92 (m, 2H), 5,68-5,56 (m, 1H), 5,05 (br s, 1H), 3,58-3,30 (m, 2H), 2,65 (s, 3H).
Referentni Primer 255
[0987]
4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-7-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 255)
[0988] Korak A: 7-nitroindan-1,4-diol: Pripremljen slično kako je opisano za Referentni Primer 17 supstituišući 7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-on za 4-hidroksi-7-nitro-indan-1-on u Koraku A. LCMS ESI (-) m/z 194 (M-H).
[0989] Korak B: 4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-7-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 255): Smeša (3-hloro-5-fluoro-fenil)boronske kiseline (670 mg, 3,84 mmol), 4 Å molekularnih sita (1 g), 7-nitroindan-1,4-diola (250 mg, 1,28 mmol) i bakar acetata (233 mg, 1,28 mmol) u nevodenom dihlorometanu (10 mL) je mešana tokom 5 minuta. Trietilamin (0,45 mL, 3,2 mmol) je dodat ukapavanjem i reakciona smeša je mešana tokom 36 sati na temperaturi sredine pod atmosferom vazduha. Reakciona smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan do sušenja. Proizvod je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (5-25% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 255 (72 mg, 17%). LCMS ESI (-) m/z 322 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,06 (d, 1H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,85-6,83 (m, 1H), 6,69-6,66 (m, 1H), 3,37 (d, 1H), 3,20-3,12 (m, 1H), 2,93-2,85 (m, 1H), 2,52-2,43 (m, 1H), 2,32-2,25 (m, 1H).
Referentni Primer 256
[0990]
2
(S)-7-(3,5-Difluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-sulfonamid (Jedinjenje 256)
[0991] Korak A: 7-(3,5-difluorofenoksi)-3-okso-indan-4-sulfonamid: Pripremljen slično kako je opisano za Referentni Primer 15 Koraci A do B supstituišući 7'-(difluorometilsulfonil)-4'-fluorospiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan] za 7'-fluorospiro[1,3-dioksolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamid, i supstituišući 3-fluoro-5-hidroksi-benzonitril za 3,5-difluorofenol. LCMS ESI (+) m/z 340 (M+H).
[0992] Korak B: (S)-7-(3,5-difluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-sulfonamid (Jedinjenje 256): Pripremljen slično kako je opisano za Referentni Primer 163 supstituišući 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksibenzonitril za 7-(3,5-difluorofenoksi)-3-okso-indan-4-sulfonamid u Koraku D. LCMS ESI (+) m/z 378 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,89 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,72-6,60 (m, 1H), 6,62-6,52 (m, 2H), 5,72-5,64 (m, 1H), 5,29 (br s, 2H), 3,56-3,34 (m, 2H).
Referentni Primer 257
[0993]
[0994] 7-(3,5-Difluorofenoksi)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-sulfonamid (Jedinjenje 257): Pripremljen slično kako je opisano za Referentni Primer 25 supstituišući 3-[2,2-difluoro-7-(2-hidroksietilsulfonil)-1-okso-indan-4-il]oksi-5-fluorobenzonitril za 7-(3,5-difluorofenoksi)-3-okso-indan-4-sulfonamid u Koraku F. LCMS ESI (-) m/z 340 (M-H); 1H NMR (400 MHz,
2
CDCl3): δ 7,82 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,62 (t, 1H), 6,55-6,50 (m, 2H), 5,84-5,80 (m, 1H), 5,34 (br s, 2H), 3,11-3,03 (m, 1H), 2,83-2,75 (m, 1H), 2,61-2,52 (m, 1H), 2,19-2,10 (m, 1H).
Referentni Primer 258
[0995]
3-Fluoro-5-((1-hidroksi-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 258)
[0996] Korak A: Priprema 4-fluoro-7-((trifluorometil)sulfinil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Rastvor 4-fluoro-7-(trifluorometilsulfanil)indan-1-ona (350 mg, 1,4 mmol) u metanolu (7,0 mL) i vodi (5,6 mL) je tretiran sa OXONE® (430 mg, 0,70 mmol). Rezultujuća suspenzija je zagrejana do 60°C tokom 18 sati. Nakon 6 sati, dodat je dodatni deo OXONE® (215 mg, 0,35 mmol). Nakon završetka, isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Reakciona smeša je sipana u 40 mL vode i ekstrahovana sa 3 x 20 mL 30% izopropil alkoholom/CHCl3. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja (360 mg, 96%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 267.
[0997] Korak B: Priprema N-((7-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(trifluorometil)-λ<4>-sulfaniliden)acetamida: Suspenzija 4-fluoro-7-(trifluorometilsulfinil)indan-1-ona (60 mg, 0,23 mmol) i 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilpiridina (23,1 mg, 0,11 mmol) u acetonitrilu (0,29mL, 5,63mmol) na -20°C je tretirana anhidridom trifluorometansulfonske kiseline (57 µL, 0,34 mmol) i držana na -20°C preko noći (čuvanjem u frižideru). Reakciona smeša je zatim izvađena iz frižidera i odmah ugašena dodavanjem 0,5 mL vode. Rezultujućoj smeši je omogućeno da se meša tokom 30 minuta. Reakciona smeša je sipana u 30 mL vode i ekstrahovana sa 3 x 10 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 20-70% EtOAc/heksan kako bi se dobio N-((7-fluoro-3-okso-2,3-
2
dihidro-1H-inden-4-il)(trifluorometil)-λ<4>-sulfaniliden)acetamid kao beličasta čvrsta supstanca (33 mg, 48%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 308.
[0998] Korak C: Priprema N-((7-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(okso)(trifluorometil)-λ<6>-sulfaniliden)acetamida: Rastvor N-((7-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(trifluorometil)-λ<4>-sulfaniliden)acetamida (33 mg, 0,11 mmol) i rutenijum(III) hlorida (0,6 mg, 0,0027 mmol) u smeši vode (1,0 mL), ugljenik tetrahlorida (1,0 mL) i acetonitrila (1,0 mL) je tretiran natrijum perjodatom (57 mg, 0,27 mmol) i mešan na 60°C tokom 2 dana. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i ugašena dodavanjem 10 mL zasićenog rastvora Na2S2O3. Smeša je mešana tokom 10 minuta i zatim je sipana u 20 mL vode i ekstrahovana sa 3 x 20 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10-70% EtOAc/heksan kako bi se dobio N-((7-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(okso)(trifluorometil)-λ<6>-sulfaniliden)acetamid kao bela čvrsta supstanca (20 mg, 58%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 324.
[0999] Korak D: Priprema 4-fluoro-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acetata i N-((7-fluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(okso)(trifluorometil)-λ<6>-sulfaniliden)acetamida: Rastvor N-((7-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(okso)(trifluorometil)-λ<6>-sulfaniliden)acetamida (20 mg, 0,062 mmol) u metanolu (1,0 mL) na 0°C je tretiran natrijum borohidridom (1,2 mg, 0,031 mmol) i mešan na 0°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem 0,5 mL vode i 0,5 mL zasićenog vodenog rastvora NH4Cl. Isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Reakciona smeša je sipana u 10 mL vode i ekstrahovana sa 3 x 10 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10-50% EtOAc/heksan kako bi se dobio 4-fluoro-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acetat kao bela čvrsta supstanca (9,0 mg, 45%) i N-((7-fluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(okso)(trifluorometil)-λ<6>-sulfaniliden)acetamid kao bela čvrsta supstanca (6,7 mg, 33%). Podaci za 4-fluoro-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acetat: LCMS ESI (+) (M+H) m/z 326; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,07 (dd, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 6,69 (d, 1H), 3,66 (br s, 1H), 3,15 (dt, 1H), 3,05 (dd, 1H), 2,50-2,34 (m, 1H), 2,33-2,25 (m, 1H), 2,02 (s, 3H). Podaci za N-((7-fluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(okso)(trifluorometil)-λ<6>-sulfaniliden)acetamid: LCMS ESI (+) (M+H)
2
m/z 326; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,83 (dd, 1H), 7,22 (t, 1H), 5,70-5,64 (m, 1H), 3,30-3,19 (m, 2H), 3,06-2,97 (dd, 1H), 2,44-2,32 (m, 2H), 2,27 (s, 3H).
[1000] Korak E: Priprema 3-fluoro-5-((1-hidroksi-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila (Jedinjenje 258): Rastvor 4-fluoro-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acetata (9,0 mg, 0,028 mmol), 3-fluoro-5-hidroksi-benzonitrila (3,8 mg, 0,028 mmol) i cezijum bikarbonata (5,4 mg, 0,028 mmol) u DMF (0,5 mL) je mešan na 90°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je sipana u 50 mL vode i ekstrahovana sa 3 x 20 mL Et2O. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 5-25% EtOAc/heksan kako bi se dobio intermedijer kao derivat acetata: LCMS ESI (+) (M+H) m/z 443. Ostatak proizvoda je rastvoren u 0,5 mL acetonitrila i tretiran sa 1,0 mL 22,5% HCl u vodi. Reakciona smeša je ostavljena da se meša preko noći. Isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Reakciona smeša je sipana u 10 mL vode i ekstrahovana sa 3 x 10 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10-30% EtOAc/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 258 kao bela čvrsta supstanca (3,7 mg, 33%). LCMS ESI (-) (M-H) m/z 399;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,96 (d, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,18-7,15 (m, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 5,59 (d, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,18 (dt, 1H), 2,96 (ddd, 1H), 2,43-2,27 (m, 2H). Vreme zadržavanja = 5,55 minuta (dug HPLC postupak).
Referentni Primer 259
[1001]
[1002] 3-Fluoro-5-((1-hidroksi-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 259): 3-Fluoro-5-((1-hidroksi-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril je pripremljen slično kao za Referentni Primer 258
2
Korak E, supstituišući N-((7-fluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(okso)(trifluorometil)-λ<6>-sulfaniliden)acetamid (pripremljen u Referentnom Primeru 258 Korak D) za 4-fluoro-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acetat. Prečišćavanje intermedijernog acetata je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 5-30% EtOAc/heksana: LCMS ESI (+) (M+H) m/z 443. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 5-25% EtOAc/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 259 kao bela čvrsta supstanca (0,6 mg, 7%). LCMS ESI (-) (M-H) m/z 399; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,01 (d, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 7,06-7,01 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,78-5,73 (m, 1H), 3,96-3,93 (m, 1H), 3,73 (s, 1H), 3,13 (dt, 1H), 2,87 (ddd, 1H), 2,52-2,41 (m, 1H), 2,31-2,23 (m, 1H). Vreme zadržavanja = 5,27 minuta (dug HPLC postupak).
Referentni Primer 260
[1003]
[1004] (S)-3-hloro-5-((2,2-difluoro-1-hidroksi-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)piridin 1-oksid (Jedinjenje 260): Rastvor (S)-4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola (14 mg, 0,032 mmol) u dihlorometanu (1,0 mL) je tretiran 3-hloroperbenzojevom kiselinom (77%, 9,8 mg, 0,040 mmol) i mešan na 45°C tokom 8 sati. Dodat je dodatni deo 3-hloroperbenzojeve kiseline (77%, 4,9 mg, 0,020 mmol) i reakciona smeša ostavljena da se meša tokom 2 dana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u 20 mL 1:1 smeši zasićenog vodenog rastvora NaHCO3i zasićenog vodenog rastvora Na2S2O3i ekstrahovana sa 3x10 mL 30% izopropil alkoholom/CHCl3. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 50-100% EtOAc/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 260 kao bela čvrsta supstanca (8,5 mg, 60%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 446, 448; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,44 (dd, 1H), 3,64-3,42 (m, 3H).
2 1
Referentni Primer 261
[1005]
4-((6,7-Difluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 261)
[1006] Korak A: Priprema 6-fluoro-4-((7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-4-il)oksi)-1H-indazola: Smeša 4'-fluoro-7'-(trifluorometilsulfonil)spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indana] (151 mg, 0,46 mmol), 6-fluoro-1H-indazol-4-ola (47 mg, 0,31 mmol) i cezijum karbonata (150 mg, 0,77 mmol) u DMF (4 mL) je mešana na 90°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen sa “flesh” hromatografijom na koloni sa EtOAc/heksanom (0% do 60%) kako bi se dobio 6-fluoro-4-((7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-4-il)oksi)-1H-indazol (141 mg, 0,31 mmol, kvalitativni prinos). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 459.
[1007] Korak B: Priprema 4-((6-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Rastvor 6-fluoro-4-((7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-4-il)oksi)-1H-indazola (141 mg, 0,31 mmol) u acetonu (3mL) i vodi (0,5 mL) na sobnoj temperaturi je tretiran koncentrovanim HCl (37%, 0,06 mL, 0,31 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 55°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen“flesh” hromatografijom na koloni sa EtOAc/heksanom (0% do 80%) kako bi se dobio 4-((6-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (16 mg, 0,039 mmol, 12% prinos). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 415.
[1008] Korak C: Priprema (E, Z)-N-butil-4-((6-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imina: U rastvor 4-((6-fluoro-1H-indazol-4-
2 2
il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (16 mg, 0,04 mmol) u benzenu (15 mL) dodat je butilamin (0,5 mL) i zatim trifluorosirćetna kiselina (0,1 mL). Reakcija je refluksovan sa uklanjanjem vode sa Dean-Stark zamkom. Nakon oko 1,5 sata, dodatni butilamin (0,5 mL) i trifluorosirćetna kiselina (0,1 mL) su dodati. Reakcija je refluksovana tokom dodatna 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom, razblažena sa EtOAc, isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[1009] Korak D: Priprema 4-((6,7-difluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona i 2,2-difluoro-4-((6-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Smeša (E, Z)-N-butil-4-((6-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imina (sirovina iz Koraka C), natrijum sulfata (100 mg) i SelectFluor® (34 mg, 0,1 mmol) u acetonitrilu (4 mL) je mešana na 80°C tokom 4 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, dodata je koncentrovana HCl (0,15 mL). Rezultujuća smeša je mešana tokom 20 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom, razblažena sa EtOAc i vodom. Smeša je isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa “flesh” hromatografijom na koloni sa EtOAc/heksanom (30%) kako bi se dobili 2,2-difluoro-4-((6-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (1 mg, 0,002 mmol, 12% prinos), LCMS ESI (+) (M+H) m/z 451 i 4-((6,7-difluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (2 mg, 0,004 mmol, 6% prinos), LCMS ESI (+) (M+H) m/z 469.
[1010] Korak E: Priprema 4-((6,7-difluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola (Jedinjenje 261): U rastvor 4-((6,7-difluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (2 mg, 0,004 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) na sobnoj temperaturi dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (10 mg, 0,47 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je direktno prečišćena sa preparativnom TLC sa EtOAc/heksanom (60%) kako bi se dobilo Jedinjenje 261 (0,6 mg, 0,001 mmol, 30% prinos). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 471; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,95 -7,87 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,77 (dd, 1H), 5,46 (d, 1H), 3,66-3,58 (m, 2H), 3,25 (m, 1H).
2
Referentni Primer 262
[1011]
[1012] 2,2-Difluoro-4-((6-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 262): Pripremljen slično kako je opisano u Koraku E za Referentni Primer 261. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 453; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,91 -7,88 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 3,66-3,56 (m, 2H), 3,26 (br s, 1H).
Referentni Primer 263
[1013]
[1014] (S)-4-((1H-Indazol-4-il)oksi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 263): U rastvor 2,2-difluoro-4-(1H-indazol-4-iloksi)-7-(trifluorometilsulfonil)indan-1-ona (43 mg, 0,1 mmol) u dihlorometanu (1,5 mL) na 0°C su dodati trietilamin (55 µL, 0,39 mmol), mravlja kiselina (22 µL, 0,58 mmol) i RuCl(pcimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (20 mg, 0,32 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je prečišćena sa preparativnim TLC sa 60% EtOAc/heksanom (60%), što je praćeno hromatografijom na koloni reverzne faze sa acetonitrilom/vodom (20% do 80%) kako bi se dobilo Jedinjenje 263 (2,5 mg, 0,006 mmol, 6% prinos). Vreme zadržavanja hiralne HPLC: 1,82 minuta. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 435; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,92 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,48-7,42 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 5,46 (d, 1H), 3,68-3,59 (m, 2H), 3,28 (br s, 1H).
2 4
Referentni Primer 264
[1015]
[1016] (S)-2,2-Difluoro-4-((5-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 264): Pripremljen slično kako je opisano za Jedinjenje 263. Vreme zadržavanja hiralne HPLC: 1,78 minuta. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 453;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,93 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 5,46 (d, 1H), 3,68-3,69 (m, 2H), 3,29 (br s, 1H).
Referentni Primer 265
[1017]
Dijastereomer 13-((1-amino-2-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (Jedinjenje 265)
[1018] Korak A: Dijastereomer 1 N-(4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida: U mešanu smešu 3-fluoro-5-[2-fluoro-1-okso-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oksi-benzonitrila (150 mg, 0,36 mmol) i (S)-(-)-2-metil-2-propansulfinamida (52 mg, 0,43 mmol) u tetrahidrofuranu (3,6 mL), ukapavanjem je dodavan titanijum etoksid (226 µL, 1,08 mmol) na temperaturi sredine pod azotom. Reakciona smeša je zagrejana do 60°C i mešana preko noći. Nakon hlađenja do
2
temperature sredine, dodata je voda. Čvrste supstance su uklonjene filtriranjem i oprane sa EtOAc. Organska faza filtrata je razdvojena, isprana fiziološkim rastvorom, osušena i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (10-20% EtOAc/heksan) kako bi se dobio željeni proizvod, koji je dalje prečišćen sa C18 “flesh” hromatografijom reverzne faze (Biotage Isolera One jedinica, C18 Flash, 25+M kolona, 10-95% CH3CN/voda) kako bi se dobio dijastereomer 1 N-(4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (74 mg, 40%). LCMS ESI (+) m/z 521 (M+H).
[1019] Korak B: (S)-N-(4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid: U mešani rastvor dijastereomera 1 N-(4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (59 mg, 0,11 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) dodat je natrijum borohidrid (17 mg, 0,45 mmol) na -78°C pod azotom. Reakciona smeša je mešana na -78°C tokom 10 minuta i zatim ugašena dodavanjem vode. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (5-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobio (S)-N-(4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid (46 mg, 78%) kao smeša dva dijastereomera. LCMS ESI (+) m/z 521 (M+H).
[1020] Korak C: Dijastereomer 1 3-((1-amino-2-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (Jedinjenje 265): U mešani rastvor (S)-N-(4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida iz Referentnog Primera 265 Korak B (46 mg, 0,09 mmol) u metanolu (0,6 mL), dodata je 4 N HCl u dioksanu (0,44 mL, 1,8 mmol) na temperaturi sredine. Reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta i zatim isparena pod redukovanim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOAc, ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom, osušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (10-30% EtOAc/heksani) kako bi se dobilo Jedinjenje 265 (33 mg, 90%) kao glavni proizvod. LCMS ESI (+) m/z 419 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,90 (d, 1 H), 7,30-7,28 (m, 1 H), 7,19 (br s, 1 H), 7,10-7,06 (m, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 5,44-5,26 (m, 1 H), 4,93 (t, 1 H), 3,40-3,24 (m, 2 H), 1,95 (br s, 2H).
2
Referentni Primer 266
[1021]
[1022] (S)-2,2-difluoro-4-((7-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 266): Pripremljen slično kao Jedinjenje 263. Vreme zadržavanja hiralne HPLC: 1,81 minuta. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 453;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,96 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 5,47 (d, 1H), 3,74-3,65 (m, 2H), 3,28 (br s, 1H).
Referentni Primer 267
[1023]
[1024] (S)-3-cijano-5-((2,2-difluoro-1-hidroksi-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)piridin 1-oksid (Jedinjenje 267): Pripremljen slično kao Jedinjenje 260. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 40-90% EtOAc/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 267 kao bež čvrsta supstanca (1,4 mg, 9%). LCMS ESI (-) (M-H) m/z 435; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,32 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 5,46 (dd, 1H), 3,64-3,42 (m, 2H), 3,25 (d, 1H).
Referentni Primer 268
[1025]
2
Dijastereomer 23-((1-amino-2-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (Jedinjenje 268)
[1026] Korak A: Dijastereomer 2 N-(4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida: U mešanu smešu 3-fluoro-5-[2-fluoro-1-okso-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oksi-benzonitrila (150 mg, 0,36 mmol) i (R)-(-)-2-Metil-2-propansulfinamida (65 mg, 0,54 mmol) u toluenu (3,6 mL), ukapavanjem je dodavan titanijum etoksid (301 µL, 1,44 mmol) na temperaturi sredine pod azotom. Reakciona smeša je zagrejana do 60°C i mešana preko noći. Nakon hlađenja do temperature sredine, dodata je voda. Čvrste supstance su uklonjene filtriranjem i isprane sa EtOAc. Organska faza filtrata je razdvojena, isprana fiziološkim rastvorom, osušena i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (10-20% EtOAc/heksan) kako bi se dobio dijastereomer 2N-(4(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (102 mg, 54%) kao manje polarni dijastereomer. LCMS ESI (+) m/z 521 (M+H).
[1027] Korak B: Dijastereomer 2 3-((1-amino-2-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (Jedinjenje 268): U mešani rastvor dijastereomera 2 N-(4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (102 mg, 0,2 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL), dodat je natrijum borohidrid (30 mg, 0,78 mmol) na temperaturi sredine pod azotom. Reakciona smeša je mešana tokom 10 minuta i zatim ugašena dodavanjem vode. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je rastvoren u MeOH (1,3 mL) i ukapavanjem je dodata 4 N HCl u dioksanu (0,98 mL, 3,9 mmol) u reakcionu smešu na temperaturi sredine. Reakcija je mešana tokom 30 minuta i zatim isparena pod redukovanim pritiskom. Ostatak je uzet u EtOAc, ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom, osušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (10-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 268 (15 mg, 18%). LCMS ESI (+) m/z 419 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,90 (d, 1 H), 7,30-7,28 (m, 1 H), 7,22 (br s, 1 H), 7,12-
2
7,08 (m, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 5,25-5,12 (m, 1 H), 4,95 (d, 1 H), 3,52-3,46 (m, 1 H), 3,29-3,18 (m, 1H), 1,73 (br s, 2H).
Referentni Primer 269
[1028]
[1029] 3-((2-hloro-2-fluoro-7-(metilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 269): Trimetilsilil trifluorometansulfonat (60 µL, 0,33 mmol) je dodat u ledeno hladnan rastvor 3-fluoro-5-(2-fluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksibenzonitrila (iz Koraka A, Jedinjenje 231) (100 mg, 0,28 mmol) i trietilamina (46 µL, 0,33 mmol) u dihlorometanu (1,0 mL) pod azotom, i zatim mešan tokom 1,5 sata. N-hlorosukcinimid (44 mg, 0,33 mmol) je dodat odjednom kao čvrsta supstanca i reakciona smeša je mešana do završetka kako je procenjeno pomoću LC-MS (1 sat). Reakciona smeša je ugašena vodom, ekstrahovana etil acetatom, isprana fiziološkim rastvorom i osušena preko natrijum sulfata. Ostatak je prečišćen na silika gelu (10 g SNAP Ultra, 14 CV, 20-100% etil acetat/heksani) kako bi se dobilo Jedinjenje 269 (54 mg, 0,14 mmol, 42% prinos). LC-MS ESI (+) m/z 398/400 (M+NH 1
4); H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,23-8,21 (m, 1 H), 7,35-7,32 (m, 1 H), 7,26-7,24 (m, 1 H), 7,23-7,21 (m, 1 H), 7,14-7,10 (m, 1 H), 3,97-3,78 (m, 2 H), 3,43 (s, 3 H).
Referentni Primer 270
[1030]
2
[1031] 3-(((1S)-2-hloro-2-fluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 270): Pripremljen na sličan način kao u sintezi za Jedinjenje 163. Jedinjenje 270 je izolovano kao nerazdvojiva smeša dijastereomera. ESI (+) m/z 417/419 (M+NH
4); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,95-7,91 (m, 1 H), 7,26-7,23 (m, 1 H), 7,14-7,13 (m, 1 H), 7,06-7,00 (m, 2 H), 5,80-5,78 (m, 0,5 H), 5,65-5,61 (m, 0,5 H), 3,81-3,55 (m, 3,5 H), 3,25 (s, 1,5 H), 3,24 (s, 1,5 H).
Referentni Primer 271
[1032]
[1033] 3-fluoro-5-(((1S,2S)-2-fluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 271): Izolovan kao manji proizvod pripreme Jedinjenja 231, Korak B. LC-MS ESI (+) m/z 383 (M+NH4+); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,87 (d, 1 H), 7,23-7,21 (m, 1 H), 7,13-7,12 (m, 1 H), 7,05-7,00 (m, 2 H), 5,62-5,56 (m, 1 H), 5,44-5,29 (m, 1 H), 3,66 (dd, 1 H), 3,49-3,35 (m, 1 H), 3,20 (s, 3 H), 3,17-3,06 (m, 1 H).
Referentni Primer 272
[1034]
3-[(1S)-2,2-Difluoro-1-hidroksi-7-metilsulfinil-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (Jedinjenje 272)
[1035] Korak A: 3-Fluoro-5-(7-metilsulfinil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitril: 3-hloroperbenzojeva kiselina (734 mg, 3,19 mmol) je dodata u ledeno hladan rastvor 3-fluoro-5-(7-metilsulfanil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitrila (1000 mg, 3,19 mmol) (Referentni Primer 163) u dihlorometanu (30 mL). Nakon 5 minuta, reakciona smeša je razblažena sa DCM i isprana je sa 2 dela smeša zasićenih vodenih rastvora NaHCO3/Na2S2O3, fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i isparena kako bi se dobio 3-fluoro-5-(7-metilsulfinil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitril (1030 mg, 3,13 mmol, 98% prinos) kao bledo žuta čvrsta supstanca. (ES-API-poz) [M+H] = 330.
[1036] Korak B: (E, Z)-3-Fluoro-5-[1-(3-metoksipropilimino)-7-metilsulfinil-indan-4-il]oksibenzonitril: Pivalinska kiselina (64 mg, 0,63 mmol) je dodata u suspenziju 3-fluoro-5-(7-metilsulfinil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitrila (1030 mg, 3,13 mmol) i 3-metoksipropilamina (1,6 mL, 15,6 mmol) u toluenu (30 mL) i cikloheksanu (20 mL). Smeša je zagrejana do refluksa sa prikačenom Dean-Stark zamkom. Nakon 5 sati, reakciona smeša je isparena i ostatak je korišćen u datom stanju.
[1037] Korak C: 3-(2,2-Difluoro-7-metilsulfinil-1-okso-indan-4-il)oksi-5-fluoro-benzonitril: 1-hlorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2,2,2]oktan bis(tetrafluoroborat) (2769 mg, 7,82 mmol) je dodat u rastvor sirovog (E, Z)-3-fluoro-5-[1-(3-metoksipropilimino)-7-metilsulfinil-indan-4-il]oksi-benzonitrila (1252 mg, 3,13mmol) u acetonitrilu (50 mL). Reakciona smeša je mešana na 70°C. Nakon 1 sata, ohlađena reakciona smeša je tretirana sa 1M HCl (9,38 mL, 9,38 mmol), mešana tokom 15 minuta i isparena. Ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 50 g SNAP koloni sa 30% do 100% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfinil-1-okso-indan-4-il)oksi-5-fluoro-benzonitril (430 mg, 1,18 mmol, 38% prinos). (ES-API-poz) [M+H] =366.
1
[1038] Korak D: 3-[(1S)-2,2-Difluoro-1-hidroksi-7-metilsulfinil-indan-4-il]oksi-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 272): RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (5,2 mg, 0,01 mmol) je dodat u azotom poprskan, ledeno hladan rastvor 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfinil-1-okso-indan-4-il)oksi-5-fluoro-benzonitrila (108 mg, 0,27 mmol), mravlje kiseline (0,04 mL, 1,09 mmol) i trietilamina (0,1 mL, 0,68 mmol) u dihlorometanu (5 mL). Boca je hermetički zatvorena i držana u 4°C frižideru preko noći. Reakciona smeša je isparena i ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g ultra SNAP koloni sa 60% do 100% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 272 (85 mg, 0,23 mmol, 85% prinos).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,84-7,80 (m, 1H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,08-7,06 (m, 1H), 7,00-6,96 (m, 1H), 5,40 (d, 1H), 4,48-4,36 (m, 1H), 3,49-3,27 (m, 2H), 2,93 (s, 3H). (ES-API-poz) [M+1] = 368.
Referentni Primer 273
[1039]
3-[(1S)-2,2-Difluoro-1-hidroksi-7-(trifluorometil)indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (Jedinjenje 273)
[1040] Korak A: 7-jodo-4-metoksi-indan-1-on: 1-hlorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2,2,2]oktan bis(tetrafluoroborat) (1970 mg, 5,6 mmol) je dodat u ledeno hladan rastvor joda (1721 mg, 6,8 mmol) u acetonitrilu (100 mL). Rezultujući rastvor je mešan na 0°C tokom nekoliko minuta, zatim je dodat 4-metoksiindanon (1000 mg, 6,17 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na temperaturi sredine. Nakon 3 sata, reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i razblaženog vodenog natrijum tiosulfata. EtOAc je ispran zasićenim vodenim natrijum tiosulfatom, fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobio 7-jodo-4-metoksi-indan-1-on (1310 mg, 4,6 mmol, 74% prinos). (ES-API-poz) [M+H] = 289.
[1041] Korak B: 4-hidroksi-7-jodo-indan-1-on: Trimetilamonijum hlorid (1260 mg, 13,2 mmol) je dodat u ledeno hladnu suspenziju aluminijum hlorida (3638 mg, 27,3 mmol) u DCM (10 mL).
2
Ovaj žuta suspenzija je mešana u ledu. Nakon 3 sata zagrevanja lagano do sobne temperature, rezultujuća tečnost je dodata u rastvor 7-jodo-4-metoksi-indan-1-ona (1310 mg, 4,55 mmol) u DCM (40 mL). Reakciona smeša je dobila tambo braon boju. Boca je zagrejana do 50°C preko noći. Smeša je pipetirana u 40 mL 1M HCl uz mešanje. Braonkasta suspenzija je ekstrahovana sa dva dela EtOAc. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobio 4-hidroksi-7-jodo-indan-1-on (1260 mg, 4,6 mmol, kvantitativni prinos). (ES-API-neg) [M-H] = 273.
[1042] Korak C: 7-jodoindan-1,4-diol: Natrijum borohidrid (345 mg, 9,1 mmol) je dodat u ledeno hladan rastvor 4-hidroksi-7-jodo-indan-1-ona (1250 mg, 4,6 mmol) u metanolu (100 mL). Dodatni natrijum borohidrid je dodavan dok LC/MS nije pokazao završenu redukciju. Reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i razblaženog HCl. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobio 7-jodoindan-1,4-diol (1230 mg, 4,5 mmol, 98% prinos). (ES-API-neg) [M-H] = 275, 311.
[1043] Korak D: 3-Fluoro-5-(1-hidroksi-7-jodo-indan-4-il)oksi-benzonitril: Kalijum karbonat (300 mg, 2,2 mmol) je dodat u bočicu koja sadrži rastvor 7-jodoindan-1,4-diola (200 mg, 0,72 mmol) i 3,5-difluorobenzonitrila (151 mg, 1,1 mmol) u DMF (5 mL). Hermetički zatvorena bočica je zagrejana preko noći na 110°C. Ohlađena reakciona smeša je tretirana razblaženim vodenim rastvorom NaCl i ekstrahovana sa 2 dela EtOAc. EtOAc je ispran sa 2 dela fiziološkog rastvora, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 25 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksanom kako bi se dobio 3-fluoro-5-(1-hidroksi-7-jodo-indan-4-il)oksi-benzonitril (180 mg, 0,46 mmol, 63% prinos). (ES-API-poz) [M+H] = 378.
[1044] Korak E: 3-Fluoro-5-(7-jodo-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitril: Dess-Martin perjodinan (192 mg, 0,45 mmol) je dodat u rastvor 3-fluoro-5-(1-hidroksi-7-jodo-indan-4-il)oksibenzonitrila (180 mg, 0,46 mmol) u dihlorometanu (20 mL). Nakon 15 minuta, reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i vodenog rastvora natrijum tiosulfata i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. EtOAc je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobio 3-fluoro-5-(7-jodo-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitril (170 mg, 0,43 mmol, 95% prinos) kao bezbojni film. (ES-API-poz) [M+H] = 394.
[1045] Korak F: (E, Z)-3-Fluoro-5-[7-jodo-1-(3-metoksipropilimino)indan-4-il]oksi-benzonitril: Pivalinska kiselina (8,83 mg, 0,090 mmol) je dodata u suspenziju 3-fluoro-5-(7-jodo-1-oksoindan-4-il)oksi-benzonitrila (170 mg, 0,430 mmol) i 3-metoksipropilamina (0,22 mL, 2,16 mmol) u toluenu (10 mL) i cikloheksanu (5 mL). Smeša je zagrejana do refluksa preko noći sa prikačenom Dean-Stark zamkom. Reakciona smeša je isparena i ostatak je korišćen takav kakav jeste u sledećem koraku.
[1046] Korak G: 3-(2,2-Difluoro-7-jodo-1-okso-indan-4-il)oksi-5-fluoro-benzonitril: Rastvor 1-hlorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2,2,2]oktan bis(tetrafluoroborata) (381 mg, 1,1 mmol) u acetonitrilu (5 mL) je tretiran natrijum sulfatom (122 mg, 0,86 mmol) i zagrejan do 70°C. Ovome je dodat ukapavanjem rastvor sirovog (E, Z)-3-fluoro-5-[7-jodo-1-(3-metoksipropilimino)indan-4-il]oksi-benzonitrila (200 mg, 0,43 mmol) u acetonitrilu (5 mL). Nakon 1 sata, ohlađena reakciona smeša je tretirana sa 1M HCl (1,29 mL, 1,29 mmol) i mešana tokom 10 minuta na temperaturi sredine. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 25 g ultra SNAP koloni sa 5% do 50% EtOAc:DCM kako bi se dobio 3-(2,2-difluoro-7-jodo-1-oksoindan-4-il)oksi-5-fluoro-benzonitril (73 mg, 0,17 mmol, 39% prinos). (ES-API-poz) [M+H] = 430.
[1047] Korak H: 3-[2,2-Difluoro-1-okso-7-(trifluorometil)indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril: Metil 2,2-difluoro-2-fluorosulfonil-acetat (0,089 mL, 0,7 mmol) je dodat u bočicu (opremljenu balonom napunjenim azotom) koja sadrži 3-(2,2-difluoro-7-jodo-1-okso-indan-4-il)oksi-5-fluoro-benzonitril (60 mg, 0,14 mmol) i bakar(I) jodid (53 mg, 0,28 mmol) u DMF (3 mL). Hermetički zatvorena bočica je zagrejana do 100°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i razblaženog vodenog NaCl. EtOAc je ispran sa 2 dela fiziološkog rastvora, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g ultraSNAP koloni sa 5% do 50% EtOAc:heksanom kako bi se dobio 3-[2,2-difluoro-1-okso-7-(trifluorometil)indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (29 mg, 0,078 mmol, 56% prinos). (ES-API-poz) [M+H] = 372.
[1048] Korak I: 3-[(1S)-2,2-Difluoro-1-hidroksi-7-(trifluorometil)indan-4-il]oksi-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 273): RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,5 mg, 0,0082 mmol) je dodat u azotom poprskan ledeno hladan rastvor 3-[2,2-difluoro-1-okso-7-(trifluorometil)indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitrila (29 mg, 0,078 mmol), mravlje kiseline (0,0117 mL, 0,31 mmol) i trietilamina (0,027 mL, 0,195 mmol) u dihlorometanu (2 mL). Boca je hermetički zatvorena i držana u 4°C frižideru preko noći. Reakciona smeša je isparena i ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g ultraSNAP koloni sa 5% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 273 (25 mg, 0,066 mmol, 85% prinos) u 98% e.e. pomoću hiralne HPLC analize. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,63 (d, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 7,11-7,09 (m,
4
1H), 7,03-6,97 (m, 2H), 5,29 (d, 1H), 3,51-3,28 (m, 2H), 2,76 (br s, 1H). M/z (ES-API-neg) [M+format-H] = 418.
Referentni Primeri 274 i 275
[1049]
Jedinjenje 274 Jedinjenje 275
Izomer 1 3-(((1S)-2,2-difluoro-7-(S-(fluorometil)sulfonimidoil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (Jedinjenje 274) i izomer 2 3-(((1S)-2,2-difluoro-7-(S-(fluorometil)sulfonimidoil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (Jedinjenje 275)
[1050] Korak A: Priprema (N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)-λ<4>-sulfaniliden)cijanamida: 3-fluoro-5-((7-((fluorometil)tio)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril je pripremljen slično kao za Referentne Primere 272 i 59. Rastvor 3-fluoro-5-((7-((fluorometil)tio)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila (620 mg, 1,87 mmol), bis(terc-butilkarboniloksi)jodobenzena (1140 mg, 2,8 mmol), magnezijum oksida (302 mg, 7,48 mmol) i cijanamida (157 mg, 3,74 mmol) u dihlorometanu (25 mL) je tretiran bis[rodijum(α,α,α',α'-tetrametil-1,3-benzendipropionskom kiselinom)] (14,3 mg, 0,019 mmol). Posuda je hermetički zatvorena i ostavljena je da se meša na 25°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i korišćena bez daljeg prečišćavanja. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 372.
[1051] Korak B: Priprema N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)λ<6>-sulfaniliden)cijanamida: Rastvor (N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)-λ<4>-sulfaniliden)cijanamida (691 mg, 1,87 mmol) i rutenijum(III) hlorida (9,7 mg, 0,047 mmol) u smeši vode (18,6 mL), ugljenik tetrahlorida (18,6 mL) i acetonitrila (18,6 mL) je tretiran natrijum perjodatom (1,19 g, 5,58 mmol) i mešan na 25°C tokom 2 dana. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i ugašena dodavanjem 20 mL zasićenog rastvora Na2S2O3. Smeša je mešana tokom 10 minuta i zatim sipana u 40 mL vode i ekstrahovana sa 3 x 30 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10-55% EtOAc/heksan kako bi se dobio N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (630 mg, 87%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 388.
[1052] Korak C: Priprema N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)-2,2,2-trifluoroacetamida: Rastvor N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (94 mg, 0,24 mmol) u dihlorometanu (4,9 mL) na 25°C je tretiran anhidridom trifluorosirćetne kiseline (0,10 mL, 0,73 mmol) i mešan preko noći. Isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom i rezultujuća čvrsta supstanca je korišćena bez daljeg prečišćavanja nakon sušenja tokom 1 sata pod visokim vakuumom. LCMS ESI (-) (M-H) m/z 457.
[1053] Korak D: Priprema (E, Z)-3-fluoro-5-((7-(S-(fluorometil)sulfonimidoil)-1-((3-metoksipropil)imino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila: Rastvor N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)-2,2,2-trifluoroacetamida (110 mg, 0,24 mmol) i 2,2-dimetilpropionske kiseline (4,9 mg, 0,048 mmol) u smeši toluena (2,4 mL) i cikloheksana (2,4 mL) je tretiran 3-metoksipropan-1-aminom (74 µL, 0,72 mmol). Reakciona posuda je opremljena sa Hickman cevi i refluksnim kondenzatorom i zagrejana do 104°C tokom 2,5 sata. LCMS analiza je postignuta uzimanjem alikvota reakcione smeše i njihovim dodavanjem rastvoru MeOH koji sadrži višak NaBH4. LCMS je indikovao formiranje amina putem redukcije imina. Nakon završetka, isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Ostatak je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 436.
[1054] Korak E: Priprema 3-((2,2-difluoro-7-(S-(fluorometil)sulfonimidoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila: Rastvor (E,Z)-3-fluoro-5-((7-(S-(fluorometil)sulfonimidoil)-1-((3-metoksipropil)imino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila (104 mg, 0,24 mmol) i natrijum sulfata (85 mg, 0,60 mmol) u acetonitrilu (2,4 mL) je tretiran 1-(hlorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2,2,2]oktan ditetrafluoroboratom (213 mg, 0,60 mmol) i mešan na 70°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je tretirana sa 1 mL 10% vodenog rastvora HCl i mešana tokom 20 minuta. Reakciona smeša je sipana u 30 mL vode i ekstrahovana sa 3 x 20 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovan do sušenja. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 20-65% EtOAc/heksan kako bi se dobio 3-((2,2-difluoro-7-(S-(fluorometil)sulfonimidoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril kao bež čvrsta supstanca (21 mg, 21%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 399.
[1055] Korak F: Priprema 3-(((1S)-2,2-difluoro-7-(S-(fluorometil)sulfonimidoil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila: Rastvor 3-((2,2-difluoro-7-(S-(fluorometil)sulfonimidoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (20,5 mg, 0,052 mmol) u dihlorometanu (2,1 mL) je ohlađen do 0°C i prskan azotom tokom 5 minuta. Tokom ovog vremena mravlja kiselina (5,8 µL, 0,15 mmol) i trietilamin (14,3 µL, 0,10 mmol) su sekvencijalno dodati. Nakon što je prskanje završeno, RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,0 mg, 3 mol%) je dodat u reakcionu smešu pod neprekidnim tokom azota. Reakciona posuda je hermetički zatvorena i čuvana na 4°C preko noći. Reakciona smeša je sipana u 10 mL zasićenog vodenog rastvora NaHCO3i ekstrahovana sa 3 x 15 mL CH2Cl2. Kombinovana organska materija je isprana 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10-55% EtOAc/heksan kako bi se dobila dva izomera.
[1056] Podaci za izomer 1 (Jedinjenje 274): 3,7 mg (18% prinos); HPLC Vreme zadržavanja (dugačak postupak) = 4,28 minuta; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 401;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,95 (d, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,17-7,15 (m, 1H), 7,06 (dt, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,62-5,56 (m, 1H), 5,37 (dd, 1H), 5,24 (dd, 1H), 4,26 (d, 1H), 3,57-3,34 (m, 2H), 3,20 (br d, 1H).
[1057] Podaci za izomer 2 (Jedinjenje 275): 8,4 mg (41% prinos); HPLC Vreme zadržavanja (dugačak postupak) = 4,39 minuta; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 401;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,96 (d, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,18-7,16 (m, 1H), 7,06 (dt, 1H), 7,01 (d, 1H), 5,42 (dd, 1H), 5,27 (dd, 1H), 5,15 (dd, 1H), 5,04-5,02 (m, 1H), 3,62-3,38 (m, 2H), 3,33 (br s, 1H).
Referentni Primer 276 i 277
[1058]
Jedinjenje 276 Jedinjenje 277
Izomer 1 N-(((2R,3S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (Jedinjenje 276) i izomer 2 N-(((2R,3S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (Jedinjenje 277)
[1059] Korak A: Priprema N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)fluoromety)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida: Rastvor N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (103 mg, 0,27 mmol) u acetonitrilu (3,0 mL) je tretiran sa Accufluor® (171 mg, 0,27 mmol) i zagrejan do 84°C tokom 3 sata. Dodatni deo Accufluor® (171 mg, 0,27 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrejana tokom dodatna 3 sata. Reakciona smeša je sipana u 40 mL vode i ekstrahovana sa 3 x 15 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 20-55% EtOAc/heksan kako bi se dobio N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (51 mg, 47%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 406.
[1060] Korak B: Priprema N-(((2R,3S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida: Rastvor N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (50,6 mg, 0,125 mmol) u dihlorometanu (4,0 mL) je ohlađen do 0°C i prskan azotom tokom 5 minuta. Tokom ovog vremena mravlja kiselina (14,1 µL, 0,375 mmol) i trietilamin (34,6 µL, 0,250 mmol) su sekvencijalno dodati. Nakon što je prskanje završeno, RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (2,4 mg, 3 mol%) je dodat pod neprekidnim tokom azota. Reakciona posuda je hermetički zatvorena i držana na 4°C preko noći. Reakciona smeša je sipana u 10 mL zasićenog vodenog NaHCO3i ekstrahovana sa 3x15 mL CH2Cl2. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Pročišćavanje hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 15-55% EtOAc/heksan (25 g Biotage Ultra) dalo je dva izomera.
Podaci za izomer 1 (Jedinjenje 276): 5,8 mg (11% prinos); HPLC vreme zadržavanja (dugotrajan postupak) = 4,46 minuta; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 408; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,00 (d, 1H), 7,30 (ddd, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 7,09 (dt, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,92 (dd, 1H), 5,76-5,69 (m, 1H), 5,65 (dd, 1H), 5,55-5,37 (m, 1H), 3,43-3,18 (m, 2H), 3,22 (dd, 1H).
Podaci za izomer 2 (Jedinjenje 277): 7,8 mg (15% prinos); HPLC vreme zadržavanja (dugotrajan postupak) = 4,58 minuta; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 408; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, 1H), 7,31 (ddd, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,11 (dt, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,27 (dd, 1H), 5,75-5,69 (m, 1H), 5,55 (dd, 1H), 5,56-5,39 (m, 1H), 3,45-3,22 (m, 2H), 3,12 (t, 1H).
Referentni Primer 278
[1061]
terc-butil (cis-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-hidroksi-4-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamat (Jedinjenje 278)
[1062] Korak A: Priprema 3-bromo-4-(3-bromo-5-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolana]: Diaril etar početni materijal, 4-(3-bromo-5-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan], je pripremljen slično kao za Referentni Primer 212, Koraci A-B, supstituišući 3-bromo-5-fluorofenol za 4-fluorofenol. Rastvor 4'-(3-bromo-5-fluoro-fenoksi)-7'-(trifluorometilsulfonil)spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indana] (930 mg, 1,87 mmol) i N-bromosukcinimida (399 mg, 2,24 mmol) u ugljenik tetrahloridu (12,5 mL) je prskan azotom tokom 5 minuta i tretiran benzoil peroksidom (91 mg, 0,37 mmol). Reakciona posuda je opremljena refluksnim kondenzatorom. Kondenzator je ispran azotom tokom 5 minuta. Posuda je zatim hermetički zatvorena, smeštena pod atmosferu azota i mešana na 88°C tokom 1 dana. Dodatni deo benzoil peroksida (91 mg, 0,37 mmol) je dodat i reakcija je zagrejana tokom dodatnog dana. Reakciona smeša je sipana u 10 mL 1 M NaOH i ekstrahovana sa 3 x 20 mL CH2Cl2. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 20-70% CH2Cl2/heksan kako bi se dobio 3-bromo-4-(3-bromo-5-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan] (448 mg, 42%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z: 575, 577, 579.
[1063] Korak B: Priprema 3-azido-4-(3-bromo-5-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolana]: Rastvor 3-bromo-4-(3-bromo-5-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolana] (448 mg, 0,78 mmol) u DMF (4,0 mL) na 25°C je tretiran natrijum azidom (50,6 mg, 0,78 mmol) i mešan na 25°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je sipana u 40 mL vode i ekstrahovana sa 3x15 mL Et2O. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Ostatak je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS ESI (+) (M-N2+H) m/z: 510, 512.
[1064] Korak C: Priprema 4-(3-bromo-5-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-3-amina: Rastvor 3-azido-4-(3-bromo-5-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolana] (675 mg, 1,25mmol) u smeši tetrahidrofurana (6,0 mL) i vode (0,4 mL) na 25°C je tretiran rastvorom trimetilfosfina (⁓1,0 M u THF, 1,5 mL, 1,5 mmol) i mešan tokom 30 minuta. Tokom ovog vremena primećeno je oslobađanje gasa. Reakciona smeša je zagrejana do 60°C tokom 2 sata. Isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Rezultujući ostatak je osušen pod visokim vakuumom preko noći. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 1-9% MeOH/CH2Cl2+ 1% NH4OH kako bi se dobio 4-(3-bromo-5-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-3-amin (630 mg, 98%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z: 512,514.
[1065] Korak D: Priprema terc-butil (4-(3-bromo-5-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-3-il)karbamata: Rastvor 4-(3-bromo-5-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-3-amina (65 mg, 0,13 mmol) u dihlorometanu (2,0 mL) na 25°C je tretiran di-terc-butil pirokarbonatom (30,5 mg, 0,14 mmol) i mešan preko noći. Isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod
1
redukovanim pritiskom. Ostatak proizvoda je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS ESI (-) (M-H) m/z: 610, 612.
[1066] Korak E: Priprema terc-butil (7-(3-bromo-5-fluorofenoksi)-3-okso-4-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamata: U cevi pod pritiskom, uzorak terc-butil (4-(3-bromo-5-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-3-il)karbamata (77 mg, 0,13 mmol) je rastvoren u smeši sirćetne kiseline (1,0 mL), tetrahidrofurana (0,5 mL) i vode (0,5 mL). Reakciona smeša je hermetički zatvorena i zagrejana do 80°C tokom 14 sati. LCMS analiza ukazuje na relativno čistu reakciju sa formiranjem željenog proizvod, neodreagovalim početnim materijalom i dominantnim odgovarajućim Boc materijalima kojima je uklonjena zaštita. Isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Preostali ostatak je sipan u 20 mL zasićenog NaHCO3 i ekstrahovan sa 3 x 15 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Ostatak je rastvoren u 3 mL CH2Cl2i tretiran di-terc-butil pirokarbonatom (13,8 mg, 0,063 mmol). Smeša je ostavljena da se meša preko noći. Isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 5-35% EtOAc/heksan kako bi se dobio terc-butil (7-(3-bromo-5-fluorofenoksi)-3-okso-4-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamat (50 mg, 70%). LCMS ESI (-) (M-H) m/z: 566, 568.
[1067] Korak F: Priprema terc-butil (cis-7-(3-bromo-5-fluorofenoksi)-3-hidroksi-4-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamata: Rastvor terc-butil (7-(3-bromo-5-fluorofenoksi)-3-okso-4-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamata (50 mg, 0,088 mmol) u metanolu (2,0 mL) na 25°C je tretiran natrijum borohidridom (3,3 mg, 0,088 mmol) i mešan na 25°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem 0,5 mL vodenog zasićenog rastvora NH4Cl i mešana tokom 5 minuta. Isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Reakciona smeša je sipana u 10 mL vode i ekstrahovana sa 3x10 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10-35% EtOAc/heksan kako bi se dobio terc-butil (cis-7-(3-bromo-5-fluorofenoksi)-3-hidroksi-4-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamat (25 mg, 50%) kao bistar čvrsti film. LCMS ESI (-) (M-H) m/z: 568, 570.
11
[1068] Korak G: Priprema terc-butil (cis-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-hidroksi-4-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamata (Jedinjenje 278): Rastvor tercbutil (cis-7-(3-bromo-5-fluorofenoksi)-3-hidroksi-4-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamata (20,5 mg, 0,036 mmol) i cink cijanida (4,6 mg, 0,04 mmol) u DMF (0,36 mL) je prskan azotom tokom 3 minuta. Reakciona smeša je zatim tretirana sekvencijalno dihloro[1;1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorometan aduktom (2,9 mg, 10 mol%) i cink praškom (2,8 mg, 0,043 mmol) pod neprekidnim tokom azota. Posuda je hermetički zatvorena i zagrejana do 110°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je sipana u 30 mL vode i ekstrahovana sa 3 x 10 mL Et2O. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 5-30% EtOAc/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 278 kao bela čvrsta supstanca (13,4 mg, 72%). LCMS ESI (-) (M+Cl-) m/z: 551, 553; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,97 (d, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,17-7,13 (m, 1H), 7,07 (dt, 1H), 7,02 (d, 1H), 5,54 (dd, 1H), 5,49-5,41 (m, 1H), 5,12 (br d, 1H), 3,33 (br s, 1H), 2,73-2,64 (m, 1H), 2,22 (d, 1H), 1,35 (s, 9H).
Referentni Primer 279
[1069]
[1070] 3-((cis-3-amino-1-hidroksi-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 279): Rastvor terc-butil (cis-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-hidroksi-4-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamata (10,5 mg, 0,020 mmol) u dihlorometanu (0,5 mL) na 25°C je tretiran trifluorosirćetnom kiselinom (0,5 mL) i mešan na 25°C tokom 1 sata. Isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Reakciona smeša je sipana u 10 mL zasićenog vodenog NaHCO3i ekstrahovana sa 3 x 10 mL 30% izopropil alkohola u CHCl3. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovan do sušenja kako bi se dobilo Jedinjenje 279 (6,5 mg, 77%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 417; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ
12
7,93 (d, 1H), 7,31 (ddd, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 7,16 (dt, 1H), 6,94 (d, 1H), 5,53 (d, 1H), 4,59 (d, 1H), 2,69-2,61 (m, 1H), 2,35-1,95 (m, 4H).
Referentni Primeri 280 i 281
[1071]
Jedinjenje 280 Jedinjenje 281
4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-metilen-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 280) i (1R,3S)-4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-(hidroksimetil)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 281)
[1072] Korak A: Priprema 3,7-dibromo-4-fluoro-2,3-dihidrospiro[inden-1,2’-[1,3]dioksolana]: Rastvor 7’-bromo-4’-fluoro-spiro[1,3-dioksolan-2,1’-indana] (2,55 g, 9,34 mmol) i AIBN (23 mg, 0,14 mmol) u ugljenik tetrahloridu (65 mL) je tretiran N-bromosukcinimidom (1,99 g, 11,2 mmol). Rezultujuća smeša je prskana azotom tokom 5 minuta. Reakciona posuda je hermetički zatvorena i zagrejana do 80°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je sipana u 50 mL vode i ekstrahovana sa 3 x 30 mL CH2Cl2. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,52 (dd, 1H), 6,98 (dt, 1H), 5,41 (dd, 1H), 4,47-4,33 (m, 2H), 4,19-4,08 (m, 2H), 2,91-2,88 (dd, 1H), 2,76 (dd, 1H).
[1073] Korak B: Priprema 7-bromo-4-fluoro-2,3-dihidrospiro[inden-1,2’-[1,3]dioksolan]-3-karbonitrila: Rastvor 3,7-dibromo-4-fluoro-2,3-dihidrospiro[inden-1,2’-[1,3]dioksolana] (3,27 g, 9,3 mmol) u DMF (9,3 mL) je tretiran natrijum cijanidom (501 mg, 10,2 mmol) i mešan na 60°C preko noći. Reakciona smeša je sipana u 150 mL vode i ekstrahovana sa 3 x 50 mL Et2O. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10-40% EtOAc/heksan kako bi se dobio 7-bromo-4-fluoro-2,3-
1
dihidrospiro[inden-1,2’-[1,3]dioksolan]-3-karbonitril (750 mg, 27%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z: 298, 300.
[1074] Korak C: Priprema 4-bromo-7-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-1-karboksilne kiseline: Rastvor 7-bromo-4-fluoro-2,3-dihidrospiro[inden-1,2’-[1,3]dioksolan]-3-karbonitrila (166 mg, 0,56 mmol) u 1,4-dioksanu (2,5 mL) je tretiran koncentrovanim vodenim rastvorom HCl (1,9 mL) i mešan na 105°C tokom 1 sata. Isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Preostala reakciona smeša je sipana u 20 mL vode i ekstrahovana sa 3 x 15 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS ESI (+) (M+H) m/z: 273, 275.
[1075] Korak D: Priprema cis-7-bromo-4-fluoro-3-(hidroksimetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola: Rastvor 4-bromo-7-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-1-karboksilne kiseline (581 mg, 2,1 mmol) u tetrahidrofuranu (10,6 mL) je tretiran boran dimetil sulfid kompleksom (504 µL, 5,3 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na 70°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena i dodatni deo boran dimetil sulfid kompleksa (504 µL, 5,3 mmol) je dodat. Reakciona smeša je zagrejana do 80°C tokom 2 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je ugašena pažljivim dodavanjem vode ukapavanjem. Nakon što je penušanje prestalo, reakciona smeša je sipana u 20 mL zasićenog vodenog rastvora NaHCO3i ekstrahovana sa 4 x 10 mL 30% izopropil alkohola u CHCl3. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 15-80% EtOAc/heksan kako bi se dobio cis-7-bromo-4-fluoro-3-(hidroksimetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (210 mg, 38%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,36 (dd, 1H), 6,87 (dt, 1H), 5,13-5,06 (m, 1H), 4,00 (dd, 1H), 3,91-3,83 (m, 1H), 3,81 (dd, 1H), 3,66-3,60 (m, 1H), 2,68-2,58 (m, 1H), 2,60 (ddd, 1H), 2,00 (d, 1H).
[1076] Korak E: Priprema cis-4-fluoro-3-(hidroksimetil)-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola: Rastvor cis-7-bromo-4-fluoro-3-(hidroksimetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola (195 mg, 0,75 mmol) i paladijum diacetata (5,0 mg, 0,022 mmol) i (R)-Josiphos (12,3 mg, 0,022 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (2,0 mL) je prskan azotom tokom 3 minuta. Reakciona smeša je zatim tretirana natrijum tiometoksidom (78,5 mg, 1,12 mmol) pod neprekidnim tokom azota. Posuda je hermetički zatvorena i zagrejana do 110°C tokom 2 dana. Reakciona smeša je sipana u 20 mL vode i ekstrahovana sa 3 x 10 mL 30% izopropil alkohola u CHCl3. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 20-60%
14
EtOAc/heksan kako bi se dobio cis-4-fluoro-3-(hidroksimetil)-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (31 mg, 18%). LCMS ESI (+) (M+Na) m/z 251.
[1077] Korak F: Priprema cis-4-fluoro-3-(hidroksimetil)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola: Rastvor cis-4-fluoro-3-(hidroksimetil)-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (31 mg, 0,13 mmol) u dihlorometanu (2,7 mL) na 25°C je tretiran 3-hloroperbenzojevom kiselinom (82 mg, 0,33 mmol) i mešan na 25°C preko noći. Reakciona smeša je sipana u 10 mL 1M vodeni rastvor NaOH i ekstrahovana sa 3 x 10 mL 30% izopropil alkohola u CHCl3. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 40-100% EtOAc/heksan kako bi se dobio cis-4-fluoro-3-(hidroksimetil)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (23 mg, 66%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z: 261.
[1078] Korak G: Priprema 4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-metilen-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola (Jedinjenje 280) i cis-4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-(hidroksimetil)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola (Jedinjenje 281): Rastvor cis-4-fluoro-3-(hidroksimetil)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola (23 mg, 0,089 mmol) i 3-hloro-5-fluorofenola (13 mg, 0,089 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (0,9 mL) je tretiran cezijum bikarbonatom (21 mg, 0,11 mmol) i mešan na 145°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je sipana u 30 mL vode i ekstrahovana sa 3 x 10 mL Et2O. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 30-100% EtOAc/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 280 kao bela čvrsta supstanca (1,3 mg, 4%) Jedinjenje 281 kao tanak film (3,2 mg, 9%).
Podaci za 4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-metilen-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 280): LCMS ESI (+) (M+H) m/z: 369, 371; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,79 (d, 1H), 6,98 (ddd, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,91-6,89 (m, 1H), 6,74 (dt, 1H), 5,97 (t, 1H), 5,68 (dt, 1H), 5,41 (t, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,26-3,17 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,91-2,84 (m, 1H).
Podaci za cis-4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-(hidroksimetil)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 281): LCMS ESI (+) (M+H) m/z: 387, 389; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (d, 1H), 6,95 (ddd, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,88-6,85 (m, 1H), 6,70 (dt, 1H), 5,65 (d, 1H), 4,24-4,06 (br m, 1H), 4,08 (dd, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,64-3,59 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,69 (ddd, 1H), 2,66-2,48 (br m, 1H), 2,12 (d, 1H).
1
Referentni Primeri 282 i 283
[1079]
Jedinjenje 282 Jedinjenje 283
[1080] Izomer 1 N-(((R)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (Jedinjenje 282) i izomer 2 N-(((R)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (Jedinjenje 283): Rastvor N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (85 mg, 0,22 mmol) u dihlorometanu (2,2 mL) je ohlađen do 0°C i prskan azotom tokom 5 minuta. Tokom ovog vremena mravlja kiselina (25 µL, 0,66 mmol) i trietilamin (31 µL, 0,44 mmol) su sekvencijalno dodati. Nakon što je prskanje završeno, RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (4,2 mg, 3 mol%) je dodat pod neprekidnim tokom azota. Reakciona posuda je hermetički zatvorena i čuvana na 4°C preko noći. Reakciona smeša je sipana u 10 mL zasićenog vodenog NaHCO3i ekstrahovana sa 3x15 mL CH2Cl2. Kombinovana organska materija je isprana 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10-45% EtOAc/CH2Cl2kako bi se dobila dva izomera.
Podaci za izomer 1 (Jedinjenje 282): 17,9 mg (21%); HPLC Vreme zadržavanja (dugačak postupak) = 4,75 minuta; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 390; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,93 (d, 1H), 7,27 (ddd, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,08 (dt, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,98 (dd, 1H), 5,80-5,75 (m, 1H), 5,49 (dd, 1H), 3,17 (dt, 1H), 2,94 (ddd, 1H), 2,86 (d, 1H), 2,62-2,51 (m, 1H), 2,29-2,20 (m, 1H).
1
Podaci za izomer 2 (Jedinjenje 283): 14 mg (16%); HPLC Vreme zadržavanja (dugačak postupak) = 4,69 minuta; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 390; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,91 (d, 1H), 7,27 (ddd, 1H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,06 (dt, 1H), 6,98 (d, 1H), 5,85-5,79 (m, 1H), 5,72 (dd, 1H), 5,61 (dd, 1H), 3,15 (ddd, 1H), 2,97 (d, 1H), 2,89 (ddd, 1H), 2,62-2,52 (m, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H).
Referentni Primer 284
[1081]
N-(((S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)metansulfonamid (Jedinjenje 284)
[1082] Korak A: Priprema N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)-λ<4>-sulfaniliden)metansulfonamida: 3-fluoro-5-((7-((fluorometil)tio)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril je pripremljen slično kao za Referentne Primere 272 i 59. Rastvor 3-fluoro-5-((7-((fluorometil)tio)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila (106 mg, 0,32 mmol), bis(terc-butilkarboniloksi)jodobenzena (196 mg, 0,48 mmol), magnezijum oksida (52 mg, 1,28 mmol) i metansulfonamida (61 mg, 0,64 mmol) u dihlorometanu (3,0 mL) je tretiran bis[rodijum(α, α, α', α'-tetrametil-1,3-benzendipropionskom kiselinom)] (12 mg, 5 mol%). Posuda je hermetički zatvorena i mešana na 25°C preko noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i korišćena bez daljeg prečišćavanja. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 425.
[1083] Korak B: Priprema N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfanilidin)metansulfonamida: Rastvor N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)-λ<4>-sulfaniliden)metansulfonamida (170mg, 0,4 mmol) i rutenijum(III) hlorida (2,1 mg, 0,01 mmol) u smeši vode (2,0 mL), ugljenik tetrahlorida (2,0 mL) i acetonitrila (2,0 mL) je tretiran natrijum perjodatom (257 mg, 1,2 mmol) i
1
mešan na 60°C za preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i ugašena dodavanjem 10 mL zasićenog rastvora Na2S2O3. Smeša je mešana tokom 10 minuta i zatim sipana u 20 mL vode i ekstrahovana sa 3 x 20 mL CH2Cl2. Kombinovana organska materija je isprana 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 20-65% EtOAc/heksan kako bi se dobio N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)λ<6>-sulfaniliden)metansulfonamid (110 mg, 62%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 441.
[1084] Korak C: Priprema (E, Z)-N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-((3-metoksipropil)imino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)metansulfonamida: Izvedeno slično kako je opisano za Korak D Referentnog Primera 274, uz izuzetak da je korišćeno 1,5 ekvivalenta od 3-metoksipropil amina. LCMS analiza je postignuta uzimanjem alikvota reakcione smeše i njegovim dodavanjem rastvoru MeOH koji sadrži višak NaBH4. LCMS je indikovao formiranje amina putem redukcije imina. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 514.
[1085] Korak D: Priprema N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)metansulfonamida: Izvedena slično kako je opisano za Korak E Referentnog Primera 274. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 25-55% EtOAc/heksan kako bi se dobio N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)metansulfonamid (54 mg, 47%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 477.
[1086] Korak E: Priprema N-(((S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)metansulfonamid (Jedinjenje 284): Izvedena slično kako je opisano za Korak F Referentnog Primera 274. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 20-55% EtOAc/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 284 kao tanak film (24 mg, 44%). HPLC vreme zadržavanja (dugačak postupak) = 4,82 minuta; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 479; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, 1H), 7,30 (ddd, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 7,10 (dt, 1H), 7,01 (d, 1H), 5,97 (dd, 1H), 5,70 (dd, 1H), 5,60 (dd, 1H), 3,68 (d, 1H), 3,61-3,39 (m, 2H), 3,23 (s, 3H).
Referentni Primeri 285 i 286
[1087]
1
Jedinjenje 285 Jedinjenje 286
Izomer 1 N-(((S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (Jedinjenje 285) i izomer 2 N-(((S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (Jedinjenje 286)
[1088] Priprema N-(((S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida: Male količine dva izomera su izolovane tokom prečišćavanja iz Referentnog Primera 275, Korak B.
[1089] Podaci za izomer 1 (Jedinjenje 285): 1,1 mg (2% prinos); HPLC vreme zadržavanja (dugačak postupak) = 4,91 minuta; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 426;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,01 (d, 1H), 7,34 (ddd, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,12 (dt, 1H), 7,01 (d, 1H), 5,75 (dd, 1H), 5,71-5,65 (m, 1H), 5,61 (dd, 1H), 3,64-3,45 (m, 2H), 3,14 (dd, 1H).
[1090] Podaci za izomer 2 (Jedinjenje 286): 1,0 mg (2% prinos); HPLC vreme zadržavanja (dugačak postupak) = 4,89 minuta; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 426;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,03 (d, 1H), 7,34 (ddd, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 7,14 (dt, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,02 (dd, 1H), 5,65-5,59 (m, 1H), 5,54 (dd, 1H), 3,66-3,48 (m, 2H), 3,30 (dd, 1H).
Referentni Primer 287
[1091]
1
[1092] 3-fluoro-5-[(1R)-1-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-benzonitril (Jedinjenje 287): Pripremljen slično kako je opisano za Referentni Primer 163 supstituišući 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitril sa 3-fluoro-5-((7-(metilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril u Koraku D. LCMS ESI (-) m/z 392 (M+ HCO2-); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,83 (d, 1H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,09-7,07 (m, 1H), 7,01-6,96 (m, 2H), 5,71-5,67 (m, 1H), 3,64 (d, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,12-3,02 (m, 1H), 2,84-2,75 (m, 1H), 2,52-2,42 (m, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H).
Referentni Primer 288
[1093]
3-[(1R)-3,3-difluoro-1-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (Jedinjenje 288)
[1094] Korak A: [(1R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-7-metilsulfonil-indan-1-il]acetat: U mešani rastvor 3-fluoro-5-[(1R)-1-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-benzonitrila (1,05 g, 3,0 mmol) u DCM (29 mL) dodati su 4-(dimetilamino)piridin (0,369 g, 3,0 mmol) i trietilamin (0,84 mL, 6,1 mmol). Acetil hlorid (0,43 mL, 6,1 mmol) je dodat ukapavanjem na 0°C pod azotom. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena sa DCM, isprana zasićenim vodenim NaHCO3i fiziološkim rastvorom, osušena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (20-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobio [(1R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-7-metilsulfonil-indan-1-il]acetat (0,72 g, 61%). LCMS ESI (-) m/z 434 (M+ HCO -2).
[1095] Korak B: [(1R,3R)-3-bromo-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-7-metilsulfonil-indan-1-il]acetat: Mešanom rastvoru [(1R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetata (720 mg, 1,85 mmol) u ugljenik tetrahloridu (18 mL) je dodat N-bromosukcinimid (362 mg, 2,0 mmol) i 2,2'-azobisizobutironitril (3 mg, 0,02 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 80°C tokom 2 sata. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razblažena sa DCM, isprana zasićenim
2
vodenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom, osušena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (10-40% EtOAc/heksani) kako bi se dobio [(1R,3R)-3-bromo-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat (514 mg, 59%) i 1: 2 smeša (1R,3R)-3-bromo-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetata i [(1R,3S)-3-bromo-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetata (360 mg, 41%). LCMS ESI (-) m/z: 512, 514 (M+ HCO -
2).
[1096] Korak C: [(1R,3S)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-1-il]acetat: U mešani rastvor [(1R,3R)-3-bromo-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-7-metilsulfonilindan-1-il] acetata (423 mg, 0,9 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (5 mL) i vodi (2 mL) je dodat srebro karbonat (374 mg, 1,35 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine preko noći. Smeša je razblažena sa EtOAc i filtrirana kroz celit. Filtrat je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen i koncentrovan. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS ESI (-) m/z 450 (M+ HCO -
2).
[1097] Korak D: [(1R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-7-metilsulfonil-3-okso-indan-1-il] acetat: U mešani rastvor [(1R,3S)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetata (366 mg, 0,9 mmol) u DCM (9 mL) je dodat Dess-Martin perjodinan (574 mg, 1,35 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 1 sata. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i zasićenog vodenog NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Sirovina je prečišćena “flesh” hromatografijom na silika gelu (10-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobio [(1R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-7-metilsulfonil-3-oksoindan-1-il] acetat (320 mg, 88%). LCMS ESI (-) m/z 402 (M-H).
[1098] Korak E: [(1R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3,3-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il]acetat: U plastičnu cev koja sadrži [(1R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-7-metilsulfonil-3-oksoindan-1-il] acetat (109 mg, 0,27 mmol) i DCM (1,2 mL) dodat je 4-(terc-butil)-2,6-dimetilfenil sumpor trifluorid (115 mg, 0,46 mmol) pod azotom. Vodonik fluorid piridin (70%, 0,02 mL, 0,27 mmol) je dodat, i smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 4 sata. Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom. Ostatak je uzet u EtOAc, ispran zasićenim vodenim NaHCO3i fiziološkim rastvorom, osušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (10-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobio [(1R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3,3-difluoro-7-metilsulfonilindan-1-il] acetat (97 mg, 84%). LCMS ESI (+) m/z 426 (M+H).
21
[1099] Korak F: [(1R)-3,3-difluoro-1-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 288): U mešani rastvor [(1R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3,3-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetata (97 mg, 0,23 mmol) u tetrahidrofuranu (1,5 mL) je dodat 0,5 N rastvor LiOH (0,68 mL, 0,34 mmol) na 0°C pod azotom. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata. Reakcija je zatim podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (30-70% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 288 (75 mg, 86%). LCMS ESI (-) m/z 428 (M+ HCO -2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,08 (d, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,19 (brs, 1H), 7,15-7,08 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 5,78-5,70 (m, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,17-3,02 (m, 1H), 2,80-2,64 (m, 1H).
Primer 289
[1100]
3-[(1S,2S,3R)-2,3-difluoro-1-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (Jedinjenje 289)
[1101] Korak A: [(1S,2R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il]acetat: U mešani rastvor 3-fluoro-5-[(1S,2R)-2-fluoro-1-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-benzonitrila (2,00 g, 5,47 mmol) u DCM (27 mL) su dodati 4-(dimetilamino)piridin (0,2 g, 1,64 mmol) i trietilamin (1,53 mL, 10,9 mmol). Sirćetni anhidrid (1,00 mL, 10,9 mmol) je dodat ukapavanjem na 0°C pod azotom. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa DCM, isprana zasićenim vodenim NaHCO3i fiziološkim rastvorom, osušena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (20-40% EtOAc/heksan) kako bi se dobio [(1S,2R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat (1,95 g, 87%). LCMS ESI (+) m/z 408 (M+H).
22
[1102] Korak B: [(1S,2S,3S)-3-bromo-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-7-metilsulfonilindan-1-il]acetat i [(1S,2S,3R)-3-bromo-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-7-metilsulfonilindan-1-il]acetat: U mešani rastvor [(1S,2R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetata (1,95 g, 4,79 mmol) u 1,2-dihloroetanu (24 mL) dodat je N-bromosukcinimid (0,94 g, 5,27 mmol) i 2,2'-azobisizobutironitril (8 mg, 0,05 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 80°C tokom 3 sata. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razblažena sa DCM, isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom, osušena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu (20-30% EtOAc/heksan) kako bi se dobio [(1S,2S,3S)-3-bromo-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat (1,52 g, 65%). LCMS ESI (+) m/z 486, 488 (M+H). Dalje eluiranje sa 30-50% EtOAc/heksanom dalo je polarniji proizvod [(1S,2S,3R)-3-bromo-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat (0,583 g, 25%). LCMS ESI (+) m/z 486, 488 (M+H).
[1103] Korak C: [(1S,2R,3S)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-7-metilsulfonilindan-1-il]acetat: U kombinovanu smešu [(1S,2S,3S)-3-bromo-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetata i [(1S,2S,3R)-3-bromo-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetata pripremljenog u Koraku B (2,05 g, 4,22 mmol) dodati su 1,2-dimetoksietan (28 mL) i voda (0,050 mL), a zatim srebro perhlorat hidratom (1,42 g, 6,32 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 70°C tokom 2 sata. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i filtrirana kroz celit. Filtrat je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (20-50%) kako bi se dobio [(1S,2R,3S)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-7-metilsulfonilindan-1-il] acetat (0,416 g, 23%) kao manje polarni proizvod. LCMS ESI (+) m/z 441 (M+NH
4). Dalje eluiranje sa 60% EtOAc/heksanom dalo je [(1S,2R,3R)-4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat (0,58 g, 32%). LCMS ESI (+) m/z 441 (M+NH
4).
[1104] Korak D: [(1S,2S,3R)-4-(3-cijano-5-fluoro-phhenoksi)-2,3-difluoro-7-metilsulfonilindan-1-il]acetat: U mešani rastvor [(1S,2R,3S)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetata (416 mg, 0,98 mmol) u DCM (10 mL) je dodat (dietilamino)sumpor trifluorid (DAST) (0,26 mL, 2,0 mmol) na -78°C pod azotom. Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do 0°C i mešana je tokom 15 minuta. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom,
2
osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (20-40% EtOAc/heksan) kako bi se dobio [(1S,2S,3R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,3-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat (310 mg, 74%). LCMS ESI (+) m/z 426 (M+H).
[1105] Korak E: 3-[(1S,2S,3R)-2,3-difluoro-1-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 289): Pripremljeno kako je opisano u Referentnom Primeru 288 Korak F supstituišući [(1R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3,3-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat za [(1S,2S,3R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,3-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetatom. LCMS ESI (+) m/z 384 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,13 (d, 1H), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,23-7,19 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,09-5,91 (m, 1H), 5,87-5,80 (m, 1H), 5,25-5,05 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,95 (d, 1H).
Referentni Primer 290
[1106]
[1107] 3-[(1S)-1-amino-2,2-difluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oksi-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 290): Pripremljen kako je opisano u Referentnom Primeru 165 koristeći 3-[2,2-difluoro-1-okso-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril umesto 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-5-fluoro-benzonitrila u Koraku A. LCMS ESI (+) m/z 437 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,92 (d, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 3,65-3,41 (m, 2H).
Referentni Primer 291
[1108]
24
3-[(1S)-2,2-difluoro-1-(2-hidroksietilamino)-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oksi-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 291)
[1109] Korak A: 3-[(1S)-1-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksietilamino]-2,2-difluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril: U mešani rastvor 3-[(1S)-1-amino-2,2-difluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oksi-5-fluorobenzonitrila (18 mg, 0,04 mmol) i 2-[terc-butil(dimetil)silil]oksiacetaldehida (36 mg, 0,21 mmol) u 1,2-dihloroetanu (0,4 mL) je dodat NaB(OAc)3H (306 mg, 1,44 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 2 sata. Reakcija je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (5-20% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 3-[(1S)-1-[2-[tercbutil(dimetil)silil]oksietilamino]-2,2-difluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (7 mg, 29%). LCMS ESI (+) m/z 595 (M+H).
[1110] Korak B: 3-[(1S)-2,2-difluoro-1-(2-hidroksietilamino)-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oksi-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 291): Smeša 3-[(1S)-1-[2-[tercbutil(dimetil)silil]oksietilamino]-2,2-difluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oksi-5-fluorobenzonitrila (7 mg, 0,01 mmol) u DCM (0,2 mL) je tretirana sa 5 N HCl u izopropanolu (0,07 mL, 0,35 mmol) tokom 1 sata. Rastvarač je isparen. Ostatak je apsorbovan u EtOAc, ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom, osušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom (20-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 291 (5 mg, 88%). LCMS ESI (+) m/z 481 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,95 (d, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,59 (d, 1H), 3,77-3,52 (m, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,06 (t, 2H).
Referentni Primer 292
[1111]
2
3-fluoro-5-[(1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-benzonitril (Jedinjenje 292)
[1112] Korak A: [(1S,3S)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-7-metilsulfonilindan-1-il]acetat i [(1S,3R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat: U mešani rastvor [(1S)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetata (1,0 g, 2,35 mmol) u DCE (24 mL) dodati su N-bromosukcinimid (0,46 g, 2,59 mmol) i 2,2'-azobisizobutironitril (4 mg, 0,02 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 80°C preko noći. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razblažena sa DCM, isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom, osušena i koncentrovana. Sirov proizvod je rastvoren u 1,2-dimetoksietanu (11 mL) i vodi (0,11 mL). Dodat je srebro perhlorat hidrat (0,35 g, 1,55 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 70°C preko noći. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i filtrirana kroz celit. Filtrat je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (20-60% EtOAc/heksan) kako bi se dobio [(1S,3S)-4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat (39 mg, 9% prinos) kao manje polarni proizvod. LCMS ESI (+) m/z 459 (M+NH4+). Dalje eluiranje dalo je [(1S,3R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat (80 mg, 18%). LCMS ESI (+) m/z 459 (M+NH
4).
[1113] Korak B: [(1S,3R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,2,3-trifluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il]acetat: Pripremljen kako je opisano u Primeru 289 Korak D supstituišući [(1S,2R,3S)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-1-il]acetat za [(1S,3S)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat. LCMS ESI (+) m/z 444 (M+H).
[1114] Korak C: 3-fluoro-5-[(1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksibenzonitrila: Pripremljen kako je opisano u Referentnom Primeru 288 Korak F supstituišući [(1R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3,3-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat za [(1S,3R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,2,3-trifluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat. LCMS ESI (+) m/z
2
419 (M+NH4+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,14-8,11 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,25-7,23 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 5,91-5,75 (m, 1H), 5,71-5,65 (m, 1H), 3,39 (d, 1H), 3,25 (s, 3H).
Alternativna sinteza 1 3-fluoro-5-[(1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-benzonitrila (Jedinjenje 292)
[1115] Korak A: 3-fluoro-5-(2'-fluoro-7'-metilsulfonil-3'-okso-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il)oksi-benzonitril: U mešani rastvor 3-fluoro-5-(7'-metilsulfonil-3'-okso-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il)oksi-benzonitrila (1,0 g, 2,48 mmol) i trietilamina (2,07 mL, 14,9 mmol) u DCM (24,8 mL) je dodat ukapavanjem [tercbutil(dimetil)silil] trifluorometansulfonat (0,85 mL, 3,7 mmol) na 0°C pod azotom. Reakciji je omogućeno da se zagreje do temperature sredine i meša preko noći. Reakcija je razblažena sa EtOAc, isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom, osušena i koncentrovana. Sirovi proizvod je rastvoren u acetonitrilu (25 mL). Selectfluor® (1,14 g, 3,2 mmol) je dodat u reakcionu smešu. Reakcija je mešana na temperaturi sredine tokom 1 sata. Rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom. Ostatak je apsorbovan u DCM, ispran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan do sušenja. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (20-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 3-fluoro-5-(2'-fluoro-7'-metilsulfonil-3'-okso-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il)oksi-benzonitril (0,81 g, 78%). LCMS ESI (+) m/z 422 (M+H).
[1116] Korak B: 3-(2',2'-difluoro-7'-metilsulfonil-3'-okso-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il)oksi-5-fluorobenzonitril: U mešani rastvor 3-fluoro-5-(2'-fluoro-7'-metilsulfonil-3'-oksospiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il)oksi-benzonitrila (455 mg, 1,08 mmol) i trietilamina (0,90 mL, 6,5 mmol) u DCM (11 mL) je dodat ukapavanjem [terc-butil(dimetil)silil] trifluorometansulfonat (0,37 mL, 1,6 mmol) na 0°C pod azotom. Reakciji je omogućeno da se zagreje do temperature sredine i meša preko noći. Reakcija je razblažena sa EtOAc, isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom, osušena i koncentrovana. Sirovina je rastvorena u acetonitrilu (11 mL). Dodat je Selectfluor® (612 mg, 1,73 mmol) i reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 2 sata. Rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom. Ostatak je apsorbovan u DCM, ispran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (20-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 3-(2',2'-difluoro-7'-metilsulfonil-3'-okso-
2
spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il)oksi-5-fluorobenzonitril (337 mg, 71%). LCMS ESI (+) m/z 440 (M+H).
[1117] Korak C: 3-[(3'S)-2',2'-difluoro-3'-hidroksi-7'-metilsulfonil-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il]oksi-5-fluorobenzonitril: Mravlja kiselina (0,087 mL, 2,3 mmol) je dodata lagano u rastvor trietilamina (0,21 mL, 1,5 mmol) u DCM (8 mL) na 0°C. 3-(2',2'-difluoro-7'-metilsulfonil-3'-okso-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il)oksi-5-fluoro-benzonitril (337 mg, 0,77 mmol) je zatim dodat, a zatim je dodat RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (5,5 mg, 0,01 mmol) pod azotom. Boca je zatim smeštena u 4°C frižider preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa DCM, isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom, osušena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (20-60% EtOAc/heksani) kako bi se dobio 3-[(3'S)-2',2'-difluoro-3'-hidroksi-7'-metilsulfonil-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (335 mg, 99%). LCMS ESI (+) m/z 424 (M+H).
[1118] Korak D: 3-fluoro-5-[(3'R)-2',2',3'-trifluoro-7'-metilsulfonil-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il]oksibenzonitril: U mešani rastvor 3-[(3'S)-2',2'-difluoro-3'-hidroksi-7'-metilsulfonilspiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il]oksi-5-fluorobenzonitrila (285 mg, 0,650 mmol) u DCM (6 mL) je dodat (dietilamino)sumpor trifluorid (DAST) (0,17 mL, 1,3 mmol) na -78°C pod azotom. Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do 0°C i ona je mešana tokom 30 minuta. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. Smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (20-60% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 3-fluoro-5-[(3'R)-2',2',3'-trifluoro-7'-metilsulfonil-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il]oksi-benzonitril (248 mg, 87%). LCMS ESI (+) m/z 444 (M+H).
[1119] Korak E: 3-fluoro-5-[(3R)-2,2,3-trifluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il]oksibenzonitril: U mešani rastvor 3-fluoro-5-[(3'R)-2',2',3'-trifluoro-7'-metilsulfonil-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il]oksi-benzonitrila (286 mg, 0,65 mmol) u DCM (6 mL) je dodata 70% perhlorna kiselina (2 mL). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 3 dana. Reakcija je razblažena sa EtOAc, isprana vodom, zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom, osušena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (30-60% EtOAc/heksani) kako bi se dobio 3-fluoro-5-[(3R)-2,2,3-trifluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il]oksibenzonitril (145 mg, 56%). LCMS ESI (+) m/z 400 (M+H).
2
[1120] Korak F: 3-fluoro-5-[(1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksibenzonitril (Jedinjenje 292): U mešani rastvor 3-fluoro-5-[(3R)-2,2,3-trifluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il]oksi-benzonitrila (144 mg, 0,36 mmol) u DCM (3,6 mL) je dodata mravlja kiselina (0,041 mL, 1,1 mmol), zatim trietilamin (0,1 mL, 0,72 mmol). Reakciona smeša je isprana azotom. RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,1 mg) je dodat pod azotom. Reakciona bočica je zatim smeštena u 4°C frižider preko noći. Rastvarači su ispareni. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (20-60% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 292 (92 mg, 64%).
Alternativna sinteza 2 3-fluoro-5-[(1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-benzonitrila (Jedinjenje 292)
[1121] Korak A: 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1,3-diokso-indan-4-il)oksi-benzonitril: U mešani rastvor 3-fluoro-5-(7'-metilsulfonil-3'-okso-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il)oksi-benzonitrila (500 mg, 1,24 mmol) u tetrahidrofuranu (6 mL) je dodata 4N HCl (3,1 mL, 12 mmol). Reakcija je zagrejana do refluksa tokom 2 sata. Nakon hlađenja, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Sirovina je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS ESI (+) m/z 360 (M+H).
[1122] Korak B: 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1,3-diokso-indan-4-il)oksi-5-fluoro-benzonitril: U mešani rastvor 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1,3-diokso-indan-4-il)oksi-benzonitrila (sirov proizvod iz Koraka A, 445 mg, 1,24 mmol) u acetonitrilu (12 mL) na 25°C je dodat nevodeni natrijum karbonat (289 mg, 2,72 mmol) pod azotom. Dodat je Selectfluor® (965 mg, 2,72 mmol) i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (20-60% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1,3-dioksoindan-4-il)oksi-5-fluorobenzonitril (230 mg, 47%). LCMS ESI (+) m/z 396 (M+H).
[1123] Korak C: 3-[(1S,3S)-2,2-difluoro-1,3-dihidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-5-fluorobenzonitril: Mravlja kiselina (0,049 mL, 1,3 mmol) je dodavana lagano u rastvor trietilamina (0,12 mL, 0,86 mmol) u DCM (4 mL) na 0°C. Zatim je dodat 3-(2,2-Difluoro-7-metilsulfonil-1,3-diokso-indan-4-il)oksi-5-fluoro-benzonitril (170 mg, 0,43 mmol), a zatim je dodat RuCl(pcimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (5,5 mg, 0,01 mmol) pod azotom. Boca je zatim smeštena u 4°C
2
frižider preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa DCM, isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom, osušena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (20-60% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 3-[(1S,3S)-2,2-difluoro-1,3-dihidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (70 mg, 41%) i 3-[(1S,3R)-2,2-difluoro-1,3-dihidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (65 mg, 38%). LCMS ESI (+) m/z 400 (M+H).
[1124] Korak D: 3-fluoro-5-[(1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksibenzonitril (Jedinjenje 292): U mešani rastvor 3-[(1S,3S)-2,2-difluoro-1,3-dihidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-5-fluorobenzonitrila (70 mg, 0,18 mmol) u DCM (2 mL) je dodat (dietilamino)sumpor trifluorid (DAST) (0,058 mL, 0,44 mmol) na -78°C pod azotom. Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do -20°C i mešana je tokom 1 sata. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvorom NaHCO3. Smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (20-60% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 292 (31 mg, 44%).
Referentni Primer 293
[1125]
[1126] 3-fluoro-5-[(1S,3S)-2,2,3-trifluoro-1-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-benzonitril (Jedinjenje 293): Pripremljen slično kako je opisano za Referentni Primer 292 Koraci B do C supstituišući [(1S,3S)-4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-7-metilsulfonilindan-1-il] acetat za [(1S,3R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat u Koraku B. LCMS ESI (+) m/z 419 (M+NH
4); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,10-8,07 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,07-5,90 (m, 1H), 5,87-5,80 (m, 1H), 3,95 (d, 1H), 3,26 (s, 3H).
Referentni Primer 294
[1127]
[1128] 3-[(1S,2S,3S)-2,3-difluoro-1-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (Jedinjenje 294): Pripremljen slično kako je opisano za Primer 289 supstituišući [(1S,2R,3S)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat za [(1S,2R,3R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat u Koraku D. LCMS ESI (+) m/z 384 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,09-8,06 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,19-7,17 (m, 1H), 7,10-7,07 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,30-6,12 (m, 1H), 5,96-5,89 (m, 1H), 5,46-5,27 (m, 1H), 3,53-3,51 (m, 1H), 3,27 (s, 3H).
Referentni Primer 295
[1129]
3-fluoro-5-[(1R,3S)-3-fluoro-1-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-benzonitril (Jedinjenje 295)
[1130] Korak A: [(1R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat: Pripremljen kako je opisano u Referentnom Primeru 288 Korak C supstituišući [(1R,3R)-3-bromo-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat za [(1R)-3-bromo-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat. LCMS ESI (-) m/z 450 (M+ HCO -2).
[1131] Korak B: [(1R,3S)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il]acetat: U mešani rastvor [(1R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-
1
1-il] acetata (306 mg, 0,75 mmol) u DCM (8 mL) je dodat (dietilamino)sumpor trifluorid (DAST) (0,2 mL, 1,5 mmol) na 0°C pod azotom. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. Smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (20-40% EtOAc/heksan) kako bi se dobio [(1R,3S)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-fluoro-7-metilsulfonilindan-1-il] acetat (144 mg, 47%) kao manje polarni proizvod i [(1R,3R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat (82 mg, 27%) kao polarniji proizvod.
[1132] Korak C: 3-fluoro-5-[(1R,3S)-3-fluoro-1-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksibenzonitril (Jedinjenje 295): Pripremljeno kako je opisano u Referentnom Primeru 288 Korak F supstituišući [(1R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3,3-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat za [(1R,3S)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-fluoro-7-metilsulfonilindan-1-il] acetat. LCMS ESI (+) m/z 383 (M+NH4+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04-8,01 (m, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,18-7,16 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,09-5,79 (m, 1H), 5,69-5,61 (m, 1H), 3,54 (d, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,94-2,80 (m, 1H), 2,52-2,41 (m, 1H).
Referentni Primer 296
[1133]
[1134] 3-fluoro-5-[(1S,2R,3R)-2-fluoro-1,3-dihidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksibenzonitril (Jedinjenje 296): Pripremljen slično kako je opisano za Referentni Primer 288 Korak F supstituišući [(1R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3,3-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat za [(1S,2R,3R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat. LCMS ESI (+) m/z 399 (M+NH4+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,05 (d, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,19-7,17 (m, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 5,76-5,70 (m, 1H), 5,30-5,24 (m, 1H), 5,18-5,01 (m, 1H), 3,29 (s, 3H).
2
Referentni Primer 297
[1135]
Izomer 1 N-(((2R,3S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(difluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (Jedinjenje 297)
[1136] Korak A: Priprema 3-fluoro-5-(7-merkapto-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila: Smeša 3-fluoro-5-((7-(metilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila i 3-fluoro-5-((7-(metilsulfinil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila (otprilike 1:2 ratio) je rastvorena u metilen hloridu (100 mL) pod azotom. Anhidrid trifluorosirćetne kiseline (21,1 mL, 152 mmol) je dodat ukapavanjem na temperaturi sredine. Nakon oko dva sata, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u MeOH (25 mL). Trietilamin (25 mL, 179 mmol) je dodat polako pod azotom. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 30 minuta, zatim koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podeljen između 1 N NaOH i MTBE i vodeni sloj je razdvojen. Voda je ohlađena do 0°C i pH je prilagođen do 3-4 koristeći 10% KHSO4. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim NaCl, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Sirov proizvod je korišćen u narednoj alkilaciji bez odlaganja. LCMS ESI (+) m/z 300 (M+H).
[1137] Korak B: Priprema 3-((7-((difluorometil)tio)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila: 3-Fluoro-5-(1-okso-7-sulfanil-indan-4-il)oksi-benzonitril (4,54 g, 15,2 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (54 mL) i tretiran rastvorom KOH (17,0 g, 303 mmol) u vodi (54 mL). Smeša je isprana argonom, ohlađena do -20°C, zatim tretirana bromodifluorometildietilfosfonatom (5,4 mL, 30,4 mmol). Rezultujućoj smeši je omogućeno da se zagreje do temperature sredine i mešana je tokom 2 sata. Smeša je koncentrovana pažljivo kako bi se uklonio MeCN, zatim su dodati MTBE i voda (otprilike 50-70 mL svaki). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ohlađena u ledenoj kadi i podešen do pH 3-4 sa 10% KHSO4. Vodeni sloj je tretiran sa MTBE/etil acetatom (1:1, oko 200 mL) i razdvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom zatim kombinovana organska materija je isprana vodom, zasićenim NaHCO3, vodom, zasićenim NaCl, zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušen preko Na2SO4, i zatim koncentrovan u vakuumu. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na SiO2(Biotage SNAP 10g) i eluiran sa gradijentom od etil acetata/heksana kako bi se dobio željeni proizvod kao rozikasta čvrsta supstanca (otprilike 650 mg). Pomešani fragmenti su ponovo podvrgnuti hromatografiji na SiO2(Biotage SNAP 50g) sa hloroformom kako bi se dobio željeni proizvod (0,87 g, kombinovani prinos od 29%). LCMS ESI (+) m/z 350 (M+H).
[1138] Korak C: Priprema N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(difluorometil)-λ<4>-sulfaniliden)cijanamida: Rastvor 3-((7-((difluorometil)tio)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (573 mg, 1,64 mmol), bis(tercbutilkarboniloksi)jodobenzena (1330 mg, 3,28 mmol), magnezijum oksida (264 mg, 6,56 mmol), i cijanamida (138 mg, 3,28 mmol) u dihlorometanu (22 mL) je tretiran bis[rodijum(α, α,α',α'-tetrametil-1,3-benzenpropionskom kiselinom)] (100 mg, 0,13 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi sredine tokom 90 minuta. Reakcija je filtrirana kroz celit, isprana dihlorometanom i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS ESI (+) m/z 390 (M+H).
[1139] Korak D: Priprema N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(difluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida: [[7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-oksoindan-4-il]-(difluorometil)-λ<4>-sulfaniliden] cijanamid (638 mg, 1,64 mmol) je rastvoren u smeši ugljenik tetrahlorida (4 mL), acetonitrila (4 mL) i vode (8 mL). Ovaj rastvor je tretiran rutenijum (III) trihloridom (6,8 mg, 0,03 mmol), zatim natrijum perjodatom (1,05 g, 4,92 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 14 sati. Dodatni rutenijum (III) trihlorid (6,8 mg, 0,03 mmol) i natrijum perjodat (1,05 g, 4,92 mmol) su dodati i mešanje je nastavljeno tokom dodatna 24 sata. Heterogena smeša je razblažena metilen hloridom i polu-zasićenim rastvorom natrijum tiosulfata i mešana tokom 1 sata, zatim filtrirana kroz ploču od celita. Vodeni sloj je ispran metilen hloridom. Kombinovani organski slojevi su isprani razblaženim natrijum tiosulfatom, vodom, zatim osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Sirovi materijal je podvrgnut hromatografiji na SiO2(Biotage SNAP 25g) sa gradijentom od etil acetata/heksana kako bi se dobio željeni proizvod (304 mg). LCMS ESI (+) m/z 406 (M+H).
[1140] Korak E: Priprema N-(((R)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(difluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida: Rastvor cijano-[[7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-oksoindan-4-il]-(difluorometil)-okso-λ<6>-sulfaniliden]amonijuma (136 mg, 0,33
4
mmol) u acetonitrilu (3,8 mL) je tretiran [1-fluoro-4-hidroksi-1,4-diazoniabiciklo[2,2,2]oktan bis(tetrafluoroboratom) na aluminijum oksidom (Accufluor® 50 tež.%) i mešan na refluksu tokom 9 sati, zatim mu je omogućeno da se ohladi sa kupatilom i mešan je preko noći. Rastvarač je uklonjen sa protokom gasa azota. Sirovi materijal je podvrgnut hromatografiji na SiO2(Biotage SNAP 10g) sa gradijentom od etil acetata/heksana kako bi se dobio željeni proizvod (78 mg). LCMS ESI (+) m/z 424 (M+H).
[1141] Korak F: Priprema N-(((2R,3S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(difluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (Jedinjenje 297): N-(((R)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(difluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (78 mg, 0,18 mmol) (koji sadrži nešto N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(difluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida iz prethodne reakcije) je rastvoren u izopropanolu (0,9 mL) i tretiran trietilaminom (0,05 mL, 0,37 mmol), mravljom kiselinom (0,02 mL, 0,55 mmol) i RuCl(pcimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,2 mg, 0,002 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 14 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u protoku azota, zatim podvrgnuta hromatografiji na SiO2(Biotage SNAP 10g) sa gradijentom od etil acetata/heksana. Drugo prečišćavanje na SiO2(Biotage SNAP 25g Ultra) sa gradijentom od etil acetata/heksana dalo je Jedinjenje 297 (2,7 mg). LCMS ESI (+) m/z 426 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,23 (t, J = 54 Hz, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,71-5,63 (m, 1H), 5,56-5,52 (m, 0,5H), 5,43-5,39 (m, 0,5H), 3,59 (t, 1H), 3,46-3,18 (m, 2H).
Referentni Primer 298
[1142]
3-fluoro-5-(((1S,2S)-2-fluoro-1-hidroksi-2-metil-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 298)
[1143] Korak A: Priprema 3-fluoro-5-((2-fluoro-2-metil-7-(metilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila: 3-fluoro-5-(2-fluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksibenzonitril (192 mg, 0,53 mmol) je rastvoren u DMF (1,5 mL) i tretiran cezijum karbonatom (343 mg, 1,06 mmol). Dodat je jodometan (0,16 mL, 2,6 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 60 sati. Reakciona smeša je poprskana gasovitim azotom tokom nekoliko minuta, zatim razblažena metilen hloridom/etil acetatom (1:1). Suspenzija je filtrirana kroz papir i zatim je filtrat razblažen vodom i pažljivo mešan. Nakon laganog razdvajanja, organski sloj je opran dva puta vodom, zasićenim NaCl, osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu (315 mg). Sirovi materijal je podvrgnut hromatografiji na SiO2(Biotage SNAP Ultra 10g) sa gradijentom od etil acetata/heksana kako bi se dobio željeni proizvod kao bezbojno ulje (61 mg). LCMS ESI (+) m/z 378 (M+H)
[1144] Korak B: Priprema 3-fluoro-5-(((1S,2S)-2-fluoro-1-hidroksi-2-metil-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila (Jedinjenje 298): 3-Fluoro-5-(2-fluoro-2-metil-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksibenzonitril (61 mg, 0,16 mmol) je suspendovan u metilen hloridu (1,2 mL), ohlađen do 0°C i tretiran trietilaminom (0,05 mL, 0,32 mmol), mravljom kiselinom (0,02 mL, 0,48 mmol) i RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,03 mg, 0,002 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 20 sati. Rastvarač je uklonjen izlaganjem protoku gasovitog azota. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC sa 2% MeOH/metilen hloridom kako bi se dobilo Jedinjenje 298 (8,6 mg). LCMS ESI (+) m/z 397 (M+NH4); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (d, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 7,12-7,09 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 2H), 5,29-5,23 (m, 1H), 3,57-3,53 (m, 1H), 3,26-3,04 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 1,70 (d, J = 22 Hz, 3H)
Referentni Primer 299
[1145]
[1146] Izomer 2 N-(((2R,3S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(difluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (Jedinjenje 299): Pripremljen kako je opisano u Primeru 297 (2,2 mg). LCMS ESI (+) m/z 426 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,03 (d, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 7,01 (t, J = 53 Hz, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,73-5,66 (m, 1H), 5,56-5,52 (m, 0,5H), 5,43-5,39 (m, 0,5H), 3,45-3,34 (m, 1H), 3,35-3,19 (m, 2H)
Referentni Primer 300
[1147]
[1148] 3-fluoro-5-(((1S,2R)-2-fluoro-1-hidroksi-2-metil-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 300): Pripremljen kako je opisano u Referentnom Primeru 298. LCMS ESI (+) m/z 397 (M+NH4); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,90 (d, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 7,10-7,08 (m, 1H), 6,99 (dt, 1H), 6,98 (d, 1H), 5,40-5,35 (m, 1H), 3,79-3,77 (m, 1H), 3,36-3,27 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,95-2,84 (m, 1H), 1,70 (d, 3H)
Referentni Primer 301
[1149]
3-fluoro-5-(((1R,2R)-1-hidroksi-2-metil-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 301)
[1150] Korak A: Priprema 3-fluoro-5-((2-metil-7-(metilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila: Rastvor diizopropilamina (0,28 mL, 2,0 mmol) u THF (2 mL) je ohlađen do 0°C i tretiran sa n-BuLi (2,26 M u heksanima, 0,83 mL, 1,9 mmol), zatim je mešan tokom 15 minuta. Rastvarači su uklonjeni iz smeše pod visokim vakuumom uz održavanje boce na 0°C. Rezultujuća bela čvrsta supstanca je rastvorena u svežem THF (1,8 mL). Ovaj rastvor je dodat ukapavanjem u bocu koja sadrži rastvor 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksibenzonitrila (500 mg, 1,45 mmol) rastvoren u smeši THF (2 mL) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (1 mL) koji je ohlađen do -40°C. Tamni rastvor je mešan tokom 30 minuta na -40°C, i zatim je dodat jodometan (0,13 mL, 2,0 mmol). Smeši je omogućeno da se zagreje do temperature sredine sa kupatilom i mešana je tokom 10 sati. Tamna reakciona smeša je ohlađena do 0°C i sipana u hladan 10% KHSO4i mešana tokom nekoliko minuta. Dodat je etil acetat. pH vodenog je prilagođen do oko 8 sa čvrstim NaHCO3i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ispran etil acetatom i kombinovana organska materija je isprana zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu. Sirov materijal je podvrgnut hromatografiji na SiO2(Biotage SNAP 25g) sa gradijentom od etil acetata/heksana. Željeni materijal je izolovan kao bela čvrsta supstanca (55 mg). LCMS ESI (+) m/z 360 (M+H).
[1151] Korak B: Priprema 3-fluoro-5-(((1R,2R)-1-hidroksi-2-metil-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila (Jedinjenje 301): 3-Fluoro-5-(2-metil-7-metilsulfonil-1-oksoindan-4-il)oksi-benzonitril (26 mg, 0,07 mmol) je suspendovan u izopropanolu (0,2 mL) i tretiran trietilaminom (0,02 mL, 0,14 mmol), mravljom kiselinom (0,01 mL, 0,22 mmol) i RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (0,46 mg, 0,001 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 14 sati. Dodat je dodatni metilen hlorid (oko 100 µL). Reakciona smeša je tretirana svežim trietilaminom (0,02 mL, 0,14 mmol), mravljom kiselinom (0,01 mL, 0,22 mmol), i RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (0,46 mg, 0,001 mmol) i mešanje je nastavljeno na temperaturi sredine tokom 4 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod protokom gasovitog azota i zatim podvrgnuta hromatografiji na SiO2(Biotage SNAP 10g) sa gradijentom od etil acetata/heksana kako bi se dobilo Jedinjenje 301 (19 mg). LCMS ESI (+) m/z 379 (M+NH4); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,84 (d, 1H), 7,19-7,15 (m, 1H), 7,07-7,06 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,97 (dt, 1H), 5,46-5,43 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,08 (d, 1H), 2,97-2,91 (m, 1H), 2,68-2,53 (m, 2H), 1,25 (d, 3H).
Referentni Primer 302
[1152]
N-(((2R,3S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (Jedinjenje 302)
[1153] Korak A: Priprema [[7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-3-okso-indan-4-il]-metilokso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida: [[7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-okso-indan-4-il]-metil-oksoλ<6>-sulfaniliden]cijanamid (250 mg, 0,69 mmol) je rastvoren u MeOH (3 mL) i tretiran sa Selectfluor® (365 mg, 1,03 mmol). Smeša je zagrejana do refluksa tokom 24 sata. Dodat je dodatni sveži MeOH (3 mL), zatim Selectfluor® (365 mg, 1,03 mmol) i smeša je zagrejana tokom dodatnih 30 sati. Smeša je razblažena etil acetatom i vodom i zatim razdvojena. Organski sloj je ispran vodom, zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobila braon čvrsta supstanca (297 mg). Sirovi materijal je podvrgnut hromatografiji na SiO2(Biotage SNAP 10g) sa gradijentom od 10% etil acetata u metilen hloridu kako bi se dobio željeni proizvod kao smeša izomera (17 mg). LCMS ESI (-) m/z 432 (M+HCOO-).
[1154] Korak B: Priprema N-(((2R,3S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (Jedinjenje 302): [[7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-3-okso-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamid (17 mg, 0,04 mmol) je rastvoren u metilen hloridu (0,14 mL), ohlađen do 0°C i tretiran trietilaminom (12 µL, 0,09 mmol) i mravljom kiselinom (5 µL, 0,13 mmol). Odvojeni rastvor koji sadrži RuCl(pcimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (0,28 mg, 0,0004 mmol) rastvoren u dihlorometanu (0,14 mL) je ohlađen do 0°C i zatim je dodat prvom rastvoru. Reakciona smeša je prebačena u frižider (4°C) i omogućeno joj je da odstoji tokom 120 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod protokom gasovitog azota i zatim podvrgnuta hromatografijom na SiO2sa postepenim gradijentom od heksana/etil acetata (3:1, 3:2, 1:1, 2:3) kako bi se dobilo Jedinjenje 302 (8,8 mg) kao smeša izomera na sumpor. LCMS ESI (+) m/z 390 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 0,5H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 0,5H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,10-7,05 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 5,78-5,69 (m, 1H), 5,54-5,50 (m, 0,5H), 5,40-5,37 (m, 0,5H), 3,50 (d, J = 42 Hz, 3H), 3,39-3,11 (m, 3H).
Referentni Primer 303
[1155]
[1156] 5-[1S)-2,2-difluoro-1-hidroksi-7-(trifluorometil)indan-4-il]oksipiridin-3-karbonitril (Jedinjenje 303): Pripremljen slično kako je opisano za Jedinjenje 273, supstituišući 5-fluoronikotinonitril za 3,5-difluorobenzonitril u Koraku D. Određeno je da proizvod ima 98% e.e. hiralnom HPLC analizom.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,72 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,59-7,57 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 5,33-5,28 (m, 1H), 3,55-3,32 (m, 2H), 2,86-2,82 (m, 1H). M/z (ES-API-poz) [M+H] = 357.
Referentni Primer 304
[1157]
[1158] (S)-4-(3-bromo-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 304): Pripremljeno na sličan način kao u sintezi za Jedinjenje 163. LC-MS ESI (+) m/z 437, 439 (M+H+); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,88 (d, 1 H), 7,17-7,13 (m, 1 H), 7,04-7,02 (m, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 6,77-6,74 (m, 1 H), 5,61-5,56 (m, 1 H), 3,57-3,36 (m 3 H), 3,22 (s, 3 H).
Referentni Primeri 305 i 306
[1159]
4
Jedinjenje 305 Jedinjenje 306
Izomer 1 3-(((1S)-2,2-difluoro-1-hidroksi-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (Jedinjenje 305) i izomer 23-(((1S)-2,2-difluoro-1-hidroksi-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (Jedinjenje 306)
[1160] Korak A: Priprema (7-fluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(trifluorometil)-λ<6>-sulfanona: Smeša N-((7-fluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(okso)(trifluorometil)-λ<6>-sulfaniliden)acetamida i 4-fluoro-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acetata (469 mg, 1,44 mmol) u acetonitrilu (7,2 mL) na 25°C je tretirana sa 22,5% vodenog rastvora HCl (3,6 mL) i mešana na 25°C preko noći. Isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Reakciona smeša je sipana u 30 mL vode i ekstrahovana sa 3x20 mL 30% izopropil alkohola u CHCl3. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Ostatak proizvoda je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 284.
[1161] Korak B: Priprema 3-fluoro-5-((1-hidroksi-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila: Rastvor (7-fluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(trifluorometil)-λ<6>-sulfanona (428 mg, 1,5 mmol), 3-fluoro-5-hidroksi-benzonitrila (207 mg, 1,5 mmol) i cezijum bikarbonata (322 mg, 1,66 mmol) u DMF (6,0 Ml) je mešana na 90°C tokom 4,5 sati. Dodatnih 40 mg cezijum bikarbonata je dodato i reakciona smeša zagrejana tokom dodatnog sata. Reakciona smeša je sipana u 60 mL vode i ekstrahovana sa 3x20 mL Et2O. Kombinovana organska materija je isprana sa 20 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10-35% EtOAc/heksan kako bi se dobio 3-fluoro-5-((1-hidroksi-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (171 mg, 28%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 401.
41
[1162] Korak C: Priprema 3-fluoro-5-((1-okso-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila: Rastvor 3-fluoro-5-((1-hidroksi-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila (171 mg, 0,43 mmol) u dihlorometanu (8,5 mL) na 0°C je tretiran Dess-Martin perjodinanom (217 mg, 0,51 mmol). Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do sobne temperature tokom 2 sata. Dodatnih 40 mg Dess-Martin perjodinana je dodato kako bi se reakcija dovela do završetka. Nakon mešanja tokom dodatna 2 sata, reakciona smeša je ugašena dodavanjem 10 mL zasićenog vodenog rastvora Na2S2O3i 10 mL zasićenog vodenog NaHCO3. Rezultujuća bifaza je mešana tokom 10 minuta. Reakciona smeša je sipana u 20 mL vode i ekstrahovana sa 3 x 20 mL CH2Cl2. Kombinovana organska materija je isprana 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10-40% EtOAc/heksan kako bi se dobio 3-fluoro-5-((1-okso-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (123 mg, 72%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 399.
[1163] Korak D: Priprema (E, Z)-3-fluoro-5-((1-((3-metoksipropil)imino)-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila: Rastvor 3-fluoro-5-((1-okso-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila (52,5 mg, 0,13 mmol) i 3-metoksipropan-1-amina (61 µL, 0,59 mmol) u smeši toluena (2,6 mL) i cikloheksana (2,6 Ml) je tretiran 2,2-dimetilpropionskom kiselinom (8 mg, 0,08 mmol). Reakciona posuda je opremljena sa Hickman cevi i refluksnim kondenzatorom i zagrejana je do 104°C tokom 2,5 sata. LCMS analiza je postignuta uzimanjem alikvota reakcione smeše i njihovim dodavanjem u rastvor MeOH koji sadrži NaBH4. LCMS je indikovao formiranje amina putem redukcije imina. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 472. Nakon završetka, isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Ostatak proizvoda je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[1164] Korak E: Priprema 3-((2,2-difluoro-1-okso-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila: Praćen je sličan postupak kako je opisano u Koraku E Referentnog Primera 274. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10-35% EtOAc/heksan kako bi se dobio 3-((2,2-difluoro-1-okso-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (32 mg, 56%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 435.
[1165] Korak F: Priprema 3-(((1S’)-2,2-difluoro-1-hidroksi-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila: Rastvor 3-((2,2-difluoro-1-okso-7-(S-
42
(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (32 mg, 0,074 mmol) u dihlorometanu (1,5 mL) je ohlađen do 0°C i prskan azotom tokom 5 minuta. Tokom ovog vremena mravlja kiselina (8,3 µL, 0,22 mmol) i trietilamin (20,4 µL, 0,15 mmol) su sekvencijalno dodati. Nakon što je prskanje završeno, RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,4 mg, 3 mol%) je dodat pod neprekidnim tokom azota. Reakciona posuda je hermetički zatvorena i držana na 4°C preko noći. Reakciona smeša je sipana u 10 mL zasićenog vodenog rastvora NaHCO3i ekstrahovana sa 3 x 20 Ml CH2Cl2. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 5-40% EtOAc/heksana kao eluent kako bi se dobila dva izomera.
Podaci za izomer 1 (Jedinjenje 305): 12 mg (38% prinos); Vreme zadržavanja hiralne HPLC = 2,25 minuta; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 437; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,01 (d, 1H), 7,32 (ddd, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,12 (dt, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,35 (dd, 1H), 4,73-4,71 (m, 1H), 3,97 (br s, 1H), 3,63-3,46 (m, 2H).
Podaci za izomer 2 (Jedinjenje 306): 17 mg (52%); Vreme zadržavanja hiralne HPLC = 2,08 minuta; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 437; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,07 (d, 1H), 7,30 (ddd, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,11 (dt, 1H), 6,98 (d, 1H), 5,59 (ddd, 1H), 3,97 (d, 1H), 3,81 (br s, 1H), 3,61-3,39 (m, 2H).
Referentni Primeri 307 i 308
[1166]
Jedinjenje 307 Jedinjenje 308
4
Izomer 13-(((1S)-7-(N-alil-S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,2-difluoro-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (Jedinjenje 307) i izomer 2 3-(((1S)-7-(N-alil-S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,2-difluoro-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (Jedinjenje 308)
[1167] Korak A: Priprema 3-((7-(N-alil-S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,2-difluoro-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila: Rastvor 3-fluoro-5-((1-okso-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila (25,7 mg, 0,064 mmol) i Selectfluor® (50,3 mg, 0,14 mmol) u DMF (3,0 mL) na 25°C je tretiran cezijum karbonatom (46,3 mg, 0,14 mmol) i mešan na 25°C. Nakon 1 sata, u reakcionu smešu su dodati alil jodid (7,1 µL, 0,077 mmol) i cezijum karbonat (23,1 mg, 0,071 mmol). Rezultujuća smeša je mešana tokom 1 sata i je zatim sipana u 30 mL vode i ekstrahovana sa 3 x 10 mL Et2O. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 5%->35% EtOAc/heksan kako bi se dobio 3-((7-(N-alil-S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,2-difluoro-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (4,5 mg, 16%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 475.
[1168] Korak B: Priprema 3-(((1S)-7-(N-alil-S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,2-difluoro-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila: Rastvor 3-((7-(N-alil-S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,2-difluoro-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (4,5 mg, 0,01 mmol) u dihlorometanu (1,0 mL) je ohlađen do 0°C i prskan sa azotom tokom 5 minuta. Tokom ovog vremena mravlja kiselina (1,1 µL, 0,029 mmol) i trietilamin (2,6 µL, 0,019 mmol) su sekvencijalno dodati. Nakon što je prskanje završeno, RuCl(pcimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (0,2 mg, 3 mol%) je dodat pod neprekidnim tokom azota. Reakciona posuda je čuvana na 4°C preko noći. Reakciona smeša je sipana u 10 mL zasićenog vodenog NaHCO3i ekstrahovana sa 3 x 10 mL CH2Cl2. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 5-25% EtOAc/heksan kako bi se dobila dva izomera.
Podaci za izomer 1 (Jedinjenje 307): Vreme zadržavanja (hiralna HPLC) = 3,50 minuta; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 477; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,99 (d, 1H), 7,30 (ddd, 1H), 7,23-7,20
44
(m, 1H), 7,10 (dt, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,04-5,93 (m, 1H), 5,35-5,28 (m, 2H), 5,21 (dq, 1H), 4,87 (br s, 1H), 4,16-4,09 (m, 1H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,61-3,44 (m, 2H).
Podaci za izomer 2 (Jedinjenje 308): Vreme zadržavanja (hiralna HPLC) = 3,05 minuta; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 477; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, 1H), 7,29 (ddd, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 7,09 (dt, 1H), 6,97 (d, 1H), 5,98 (ddt, 1H), 5,58 (dd, 1H), 5,34 (dq, 1H), 5,19 (dq, 1H), 4,13-4,05 (m, 1H), 4,03-3,95 (m, 1H), 3,59-3,33 (m, 3H).
Referentni Primer 309
[1169]
[1170] (S)-2,2-difluoro-4-((5-fluoropiridin-3-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 309): Pripremljen slično kako je opisano za Referentni Primer 212. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 5-35% EtOAc/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 309 kao bež ulje (430 mg, 99%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 414; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,49 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,26 (dt, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,44 (dd, 1H), 3,67-3,48 (m, 2H), 3,42 (d, 1H).
Referentni Primer 310
[1171]
4
[1172] (S)-3-((2,2-difluoro-1-hidroksi-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksonio)-5-fluoropiridin 1-oksid (Jedinjenje 310): Rastvor (S)-2,2-difluoro-4-((5-fluoropiridin-3-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola (324 mg, 0,78 mmol) i urea vodonik peroksida (155 mg, 1,65 mmol) u acetonitrilu (7,9 mL) je ohlađen do 0°C i tretiran anhidridom trifluorosirćetne kiseline (217 µL, 1,57 mmol). Nakon 15 minuta, ledeno kupatilo je uklonjeno i reakcija je ostavljena je da se meša tokom 1 sata. Reakcija je ugašena dodavanjem 3 mL zasićenog vodenog rastvora Na2S2O3. Rezultujuća bifazna smeša je mešana tokom 15 minuta i zatim je sipana u 20 mL vode i ekstrahovana sa 4x15 mL 30% izopropil alkohola u CHCl3. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 70-100% EtOAc/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 310 kao bela čvrsta supstanca (310 mg, 92%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 430;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,11-8,08 (m, 1H), 8,01-7,97 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 6,90 (dt, 1H), 5,43 (dd, 1H), 3,95 (d, 1H), 3,62-3,41 (m, 2H).
Referentni Primer 311
[1173]
[1174] 3-[(1S,3S)-2,2-difluoro-1,3-dihidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 311): Pripremljen kako je opisano u Referentnom Primeru 292 alternativna Sinteza 2 Korak C. LCMS ESI (+) m/z 400 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,00 (d, 1H), 7,27-7,25 (m, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 5,81-5,74 (m, 1H), 5,43-5,36 (m, 1H), 3,81 (d, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,71 (m, 1H).
Referentni Primer 312
[1175]
4
[1176] 3-[(1S,3R)-2,2-difluoro-1,3-dihidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 312): Pripremljen kako je opisano u Referentnom Primeru 292 alternativna Sinteza 2 Korak C. LCMS ESI (+) m/z 400 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,05 (d, 1H), 7,29-7,20 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 5,63-5,57 (m, 1H), 5,22-5,15 (m, 1H), 3,53-3,48 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,73 (d, 1H).
Referentni Primer 313
[1177]
5-(((1S,2R)-2-fluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril (Jedinjenje 313)
[1178] Korak A: Priprema 4-fluoro-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: S-(7-Fluoro-3-okso-indan-4-il) N,N-dimetilkarbamotioat (10 g, 37 mmol) je suspendovan u 95% etanolu (140 mL) i tretiran 4 M vodenim rastvorom natrijum hidroksida (79 mL, 320 mmol), zatim je smeša zagrejana do refluksa tokom 30 minuta. Reakcija je ohlađena do 0°C i tretirana ukapavanjem jodometana (3,2 mL, 51,5 mmol) i smeša je mešana tokom 1 sata na 0°C. Smeša je koncentrovana u vakuumu i zatim je ostatak podeljen između etil acetata i vode. Nakon razdvajanja, vodeni sloj je ispran etil acetatom i organski slojevi su kombinovani. Etil acetat je ispran tri puta vodom, zasićenim rastvorom NaHCO3, zasićenim NaCl, osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu do tamno čvrste supstance (7,1 g). Sirovi materijal je podvrgnut hromatografiji na SiO2eluiranju sa gradijentom od etil acetata/heksana kako bi se dobila tamno čvrsta supstanca (5,9 g). LCMS ESI (+) m/z 197 (M+H).
4
[1179] Korak B: Priprema 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: 4-Fluoro-7-metilsulfanil-indan-1-on (5,9 g, 30 mmol) je rastvoren u MeOH (200 mL) i reakcija je tretirana ukapavanjem rastvora OXONE® (40,8 g, 66,3 mmol) koji je bio rastvoren u vodi (200 mL). Smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 20 sati. Reakciona smeša je filtrirana, čvrste supstance su isprane etil acetatom i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Vodeni filtrat je ekstrahovan tri puta sa etil acetatom, zatim je kombinovana organska materija isprana zasićenim NaCl, osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu do braonkaste čvrste supstance (9,43 g). LCMS ESI (+) m/z 229 (M+H).
[1180] Korak C: Priprema 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2’-[1,3]dioksolana]: 4-Fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-on (6,58 g, 28,8 mmol) i trimetil(2-trimetilsililoksietoksi)silan (9,9 mL, 40,4 mmol) su rastvoreni u dihlorometanu (105 mL), ohlađeni do -78°C zatim je reakcija tretirana ukapavanjem trimetilsilil trifluorometansulfonata (1,67 mL, 9,23 mmol). Nakon dodavanja, reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do temperature sredine bez kupatila i mešana je tokom 4,5 sata. Reakcija je ugašena dodavanjem trietilamina (16,1 mL, 115 mmol) na temperaturi sredine i reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Tamni ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran polu-zasićenim NaCl. Voda je isprana etil acetatom i kombinovana organska materija je isprana vodom, zasićenim NaCl, osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio tamni ostatak. Lepljiva polu-čvrsta supstanca je suspendovana u 3:1 heksanu/etil acetatu (250 mL) i mešana tokom jednog sata. Tamne čvrste supstance su prikupljene filtriranjem, oprane sa 3:1 heksanom/etil acetatom i osušene na vazduhu do zelenkaste čvrste supstanca (4,66 g). Filtrat je koncentrovan i triturisan acetonom (otprilike 25 mL) i mešan tokom 20 minuta. Smeša je razblažena sa otprilike jednakim delom heksana i zatim filtrirana. Čvrsta supstanca je isprana sa 9:1 heksanom/etil acetatom i osušena na vazduhu kako bi se dobio dodatni proizvod kao svetlije zelena čvrsta supstanca (1,1 g). LCMS ESI (+) m/z 273 (M+H).
[1181] Korak D: Priprema 5-((7-(metilsulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2’-[1,3]dioksolan]-4-il)oksi)nikotinonitrila: 4’-Fluoro-7’-metilsulfonil-spiro[1,3-dioksolan-2,1’-indan] (2,0 g, 7,4 mmol) je kombinovan sa 3-cijano-5-hidroksipiridinom (1,06 g, 8,8 mmol) u NMP (14 mL) i rastvor je tretiran tribaznim kalijum fosfatom (4,68 g, 22 mmol) iz jednog dela. Reakcija je zagrejana do 120°C tokom 14 sati. Smeša je ohlađena do temperature sredine zatim razblažena etil acetatom (50-70 mL) i nerastvorene čvrste supstance su uklonjene filtriranjem kroz fritu i isprane dodatnim etil acetatom. Filtrat je razblažen sa jednakom zapreminom vode. Ovo je izazvalo da se nešto tamno čvrste supstance formira u smeši. Dodavanje 25%
4
izopropanola/metilen hlorida ponovo je rastvorilo čvrste supstance i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran pet puta vodom, zasićenim NaCl, osušen preko Na2SO4, zatim koncentrovan do tamno čvrste supstanca (1,15 g). Sirov materijal je podvrgnut hromatografiji na SiO2(Biotage SNAP 50g) i eluirana sa gradijentom od etil acetata/heksana. Željeni proizvod je koncentrovani do svetlo roze čvrste supstance (0,50 g). LCMS ESI (+) m/z 373 (M+H)
[1182] Korak E: Priprema 5-((7-(metilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitrila: 5-(7’-Metilsulfonilspiro[1,3-dioksolan-2,1’-indan]-4’-il)oksipiridin-3-karbonitril (0,5 g, 1,3 mmol) je suspendovan u acetonu (6 mL) i tretiran 10% vodenim HCl (2,3 mL, 6,7 mmol). Rastvor je mešan na temperaturi sredine tokom 1 sata. Reakciona smeša je prilagođena do pH 8 sa zasićenim NaHCO3, zatim koncentrovana u vakuumu kako bi se uklonio aceton. Rezultujuće čvrste supstance su prikupljene filtriranjem i osušene na vazduhu (0,44 g). LCMS ESI (+) m/z 329,1 (M+H).
[1183] Korak F: Priprema 5-((2-fluoro-7-(metilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitrila: 5-(7-Metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksipiridin-3-karbonitril (0,44 g, 1,3 mmol) je rastvoren u MeOH (4 mL) i tretiran sa Selectfluor® (760 mg, 2,2 mmol). Smeša je zagrejana do refluksa tokom 40 sati. Acetonitril (2 mL) je dodat i zagrevanje je nastavljeno tokom dodatnih 7 sati. Smeša je mešana preko noći na temperaturi sredine, zatim razblažena vodom, etil acetatom i metilen hloridom. Suspenzija je filtrirana i čvrste supstance su isprane etil acetatom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu, zatim je rezidualna voda tretirana acetonom (2 mL) i 10% HCl (2 mL) i zagrejana do 50°C tokom 30 minuta. Smeša je podešena do pH 8 sa čvrstim NaHCO3, zatim koncentrovana u vakuumu. Rezultujuća voda je isprana dva puta etil acetatom i kombinovana organska materija je isprana zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu do svetlo žutog ulja (447 mg). Sirovi materijal je podvrgnut hromatografiji na SiO2(Biotage SNAP 25g) i eluiran sa gradijentom od MeOH/metilen hlorida. Željeni materijal je koncentrovani do žutog filma (274 mg). LCMS ESI (-) m/z 345,0 (M-H).
[1184] Korak G: Priprema 5-(((1S,2R)-2-fluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitrila (Jedinjenje 313): 5-(2-Fluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksipiridin-3-karbonitril (274 mg, 0,79 mmol) je suspendovan u metilen hloridu (3 mL), ohlađen do 0°C, zatim tretiran trietilaminom (0,22 mL, 1,6 mmol), mravljom kiselinom (0,09 mL, 2,4 mmol) i RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (5 mg, 0,01 mmol). Reakcionoj smeši je omogućeno da odstoji na 0°C tokom 15 sati. Smeša je koncentrovana i podvrgnuta hromatografiji na SiO2(Biotage SNAP 10g) i eluirana gradijentom od etil acetata/heksana kako
4
bi se dobilo Jedinjenje 313 kao bela čvrsta supstanca (120 mg). LCMS ESI (+) m/z 349 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,75-8,72 (m, 1H), 8,66-8,64 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,61-7,59 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,73-5,65 (m, 1H), 5,51-5,47 (m, 0,5H), 5,38-5,34 (m, 0,5H), 3,71-3,68 (m, 1H), 3,36-3,38 (m, 2H), 3,31 (s, 3H).
Referentni Primeri 314 i 315
[1185]
Jedinjenje 314 Jedinjenje 315
[1186] 5-(((1S)-2,2-difluoro-1-hidroksi-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril (Jedinjenje 314) i 5-(((1S)-2,2-difluoro-1-hidroksi-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril (Jedinjenje 315): Pripremljeni na sličan način kao što je opisano u Referentnom Primeru 163, Korak F, supstituišući 5-((2,2-difluoro-1-okso-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril za 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-5-fluorobenzonitril. 5-((2,2-Difluoro-1-okso-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril je pripremljen slično kao za Referentne Primere 305 i 306.
[1187] Podaci za 5-(((1S)-2,2-difluoro-1-hidroksi-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril (Jedinjenje 314): Vreme zadržavanja HPLC (dugotrajan postupak) = 4,46 minuta; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 420; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,83 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,35 (dd, 1H), 4,73-4,70 (m s, 1H), 3,99 (br s, 1H), 3,67-3,49 (m, 2H).
[1188] Podaci za 5-(((1S)-2,2-difluoro-1-hidroksi-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril (Jedinjenje 315): Vreme zadržavanja HPLC (dugačak postupak) = 4,17 minuta; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 420; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,82 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 5,63-5,57 (m, 1H), 3,97 (d, 1H), 3,82 (br s, 1H), 3,65-3,43 (m, 2H).
Referentni Primeri 316, 317 i 318
[1189]
Jedinjenje 316 Jedinjenje 317 Jedinjenje 318
[1190] Izomer 1 [[(1R,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (Jedinjenje 316), izomer 2 [[(1R,3S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroksiindan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (Jedinjenje 317) i izomer 1 [[(1S,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (Jedinjenje 318)
[1191] Korak A: Priprema 2,2,3,4-tetrafluoro-7-metilsulfanil-indan-1-ona: Dietilaminosumpor trifluorid (0,089 mL, 0,67 mmol) je dodat u ledeno hladan rastvor 2,2,4-trifluoro-3-hidroksi-7-metilsulfanil-indan-1-ona (139 mg, 0,56 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do temperature sredine. Dodatni dietilaminosumpor trifluorid je dodat nakon 1 sata kako bi se omogućilo da se reakcija završi. Smeša je tretirana pažljivo vodenim rastvorom NaHCO3i podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobio 2,2,3,4-tetrafluoro-7-metilsulfanilindan-1-on (120 mg, 0,48 mmol, 86% prinos) kao narandžasto ulje. M/z (ES-API-poz) [M+H] = 250.
[1192] Korak B: Priprema [metil-[(1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-okso-indan-4-il]-λ<4>-sulfaniliden]cijanamida: (Diacetoksijodo)benzen (170 mg, 0,53 mmol) je dodat u ledeno hladan rastvor 2,2,3,4-tetrafluoro-7-metilsulfanil-indan-1-ona (120 mg, 0,48 mmol) i cijanamida (24 mg, 0,58 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Reakciona smeša je tretirana bis[rodijum(α,α,α’,α’-
1
tetrametil-1,3-benzendipropionskom kiselinom)] (3,6 mg, 0,0048 mmol) i omogućeno joj je da se zagreje do temperature sredine. Nakon 1 sata, reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i razblaženog vodenog rastvora natrijum tiosulfata. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobio [metil-[1,2,2,7-tetrafluoro-3-okso-indan-4-il]-λ<4>-sulfaniliden]cijanamid (100 mg, 0,35 mmol, 72% prinos) kao braon pena. M/z (ES-API-poz) [M+H+18] =309.
[1193] Korak C: Priprema [metil-okso-[1,2,2,7-tetrafluoro-3-okso-indan-4-il]-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida: Rutenijum(III) hlorid (1,4 mg, 0,007 mmol) je dodat u ledeno hladnu smešu [metil-[1,2,2,7-tetrafluoro-3-oksoindan-4-il]-λ<4>-sulfaniliden]cijanamida (100 mg, 0,34 mmol) i natrijum perjodata (221 mg, 1,0 mmol) u smeši ugljenik tetrahlorida (4 mL), acetonitrila (4 mL) i vode (8 mL). Smeša je mešana energično u ledenoj kadi. Nakon 45 minuta, reakciona smeša je razblažena dihlorometanom i isprana razblaženim vodenim rastvorom natrijum tiosulfata. Dihlorometan je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobio [metil-okso-[1,2,2,7-tetrafluoro-3-okso-indan-4-il]-λ<6>-sulfaniliden]cijanamid (70 mg, 0,23 mmol, 66% prinos). M/z (ES-API-poz) [M+H+18] =325.
[1194] Korak D: Priprema [[7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-okso-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida: Cezijum bikarbonat (88,6 mg, 0,46 mmol) je dodat u rastvor 3-fluoro-5-hidroksibenzonitrila (40,7 mg, 0,3 mmol) i [metil-okso-[1,2,2,7-tetrafluoro-3-okso-indan-4-il]-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (70 mg, 0,23 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 mL). Smeša je mešana na temperaturi sredine. Nakon 25 minuta, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i razblaženog vodenog rastvora NaCl. EtOAc je ispran sa 2 dela fiziološkog rastvora, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g ultra SNAP koloni sa 20% do 80% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio [[7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-okso-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamid (35,5 mg, 0,084 mmol, 37% prinos) kao dijastereomerna smeša. M/z (ES-API-poz) [M+H+18] = 442.
[1195] Korak E: Priprema izomera 1 [[(1R,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (Jedinjenje 316), izomera 2 [[(1R,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (Jedinjenje 317) i izomera 1 [[(1S,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-il]-metil-οksο-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (Jedinjenje 318): RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,6 mg, 0,0025 mmol) je dodat u azotom poprskani ledeni hladan rastvor [[7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-okso-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-
2
sulfaniliden]cijanamida (35,5 mg, 0,084 mmol), mravlje kiseline (0,013 mL, 0,34 mmol) i trietilamina (0,029 mL, 0,21 mmol) u dihlorometanu (5 mL). Boca je hermetički zatvorena i držana na 4°C preko noći. Reakciona smeša je isparena i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na Biotage ultra SNAP kolonama sa EtOAc:heksan gradijentima kako bi se dobila 3 izomera.
[1196] Podaci za izomer 1 [[(1R,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroksiindan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (Jedinjenje 316; 1,9 mg; 0,0045 mmol; 5% prinos): 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,21 (dd, 1H), 7,59-7,56 (m, 1H), 7,54-7,53 (m, 1H), 7,46 (dt, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,00 (dd, 1H), 5,60-5,56 (m, 1H), 3,64 (s, 3H); m/z (ES-API-poz) [M+H] = 426.
[1197] Podaci za izomer 2 [[(1R,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroksiindan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (Jedinjenje 317; 3,4 mg; 0,008 mmol; 10% prinos): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,23-8,20 (m, 1H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,21-7,17 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 5,90 (dd, 1H), 5,71-5,66 (m, 1H), 3,90-3,88 (m, 1H), 3,64 (s, 3H); m/z (ES-API-poz) [M+H] = 426.
[1198] Podaci za izomer 1 [[(1S,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroksiindan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (Jedinjenje 318; 3,4 mg; 0,008 mmol; 10% prinos): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,13 (dd, 1H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,28-7,27 (m, 1H), 7,19-7,15 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,08-5,84 (m, 2H), 4,08 (d, 1H), 3,54 (s, 3H); m/z (ES-API-poz) [M+H] = 426.
Referentni Primeri 319, 320, 321, i 322
[1199]
Jedinjenje 319 Jedinjenje 320 Jedinjenje 321 Jedinjenje 322
[1200] Izomer 1 [[(1R,3S)-7-[(5-cijano-3-piridil)oksi]-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (Jedinjenje 319); izomer 1 [[(1R,3R)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroksiindan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfanilidenlcijanamida (Jedinjenje 320); izomer 2 [[(1R,3S)-7-[(5-cijano-3-piridil)oksil-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-il]-metilokso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (Jedinjenje 321); i izomer 2 [[(1R,3R)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (Jedinjenje 322)
[1201] Korak A: Priprema (3S)-2,2,4-trifluoro-3-hidroksi-7-metilsulfanil-indan-1-ona: Rastvor (3S)-2,2,4,7-tetrafluoro-3-hidroksi-indan-1-ona (966 mg, 4,39 mmol) u acetonitrilu (40 mL) na 0°C je prskan azotom tokom 5 minuta i tretiran natrijum tiometoksidom (354 mg, 5,05 mmol). Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine. Nakon 2 sata, reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa 2 dodatna dela EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i ispareni. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 100 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksanom kako bi se dobio (3S)-2,2,4-trifluoro-3-hidroksi-7-metilsulfanil-indan-1-on (870 mg, 3,51 mmol, 80% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. M/z (ES-API-poz) [M+H] = 249.
[1202] Korak B: Priprema (3R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-metilsulfanil-indan-1-ona: Dietilaminosumpor trifluorid (0,08 mL, 0,6 mmol) je dodat ledeno hladnom rastvoru (3S)-2,2,4-trifluoro-3-hidroksi-7-metilsulfanil-indan-1-ona (100 mg, 0,4 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći na temperaturi sredine. Mala količina dodatnog dietilaminosumpor trifluorida je dodata i mešanje je nastavljeno. Nakon 1 sata, smeša je tretirana pažljivo vodenim rastvorom NaHCO3, mešana tokom 10 minuta i koncentrovana. Vodena suspenzija je podeljena između EtOAc i razblaženog vodenog rastvora NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa drugim delom EtOAc. Kombinovani EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobio (3R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-metilsulfanilindan-1-on (99 mg, 0,4 mmol, 98% prinos) kao žuta polu-kristalna čvrsta supstanca. M/z (ES-API-poz) [M+H] = 250.
[1203] Korak C: Priprema dijastereomera [metil-[(1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-okso-indan-4-il]-λ<4>-sulfaniliden]cijanamida: Bis[rodijum(α,α,α',α'-tetrametil-1,3-benzendipropionska kiselina)] (3,05 mg, 0,004 mmol) je dodata ledeno hladnom rastvoru (3R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-metilsulfanilindan-1-ona (100 mg, 0,4 mmol), cijanamida (33,6 mg, 0,8 mmol), i (diacetoksijodo)benzena (155 mg, 0,48 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do temperature sredine. Nakon 1 sata, reakciona smeša je isparena i ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 25 g ultra SNAP koloni sa 50% do 100% EtOAc:heksanom kako bi se
4
dobila dva izomera [metil-[(1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-okso-indan-4-il]-λ<4>-sulfaniliden]cijanamida (izomer A: 59,5 mg, 0,21 mmol, 51% prinos, m/z (ES-API-poz) [M+H+18] = 309; izomer B: 39,2 mg, 0,135 mmol, 34% prinos, m/z (ES-API-poz) [M+H+18] = 309).
[1204] Korak D: Priprema [metil-okso-[(1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-okso-indan-4-il]-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida: (Paralelne reakcije sa razdvojenim izomerima iz Koraka C) Rutenijum(III) hlorid (0,85 mg, 0,004 mmol) je dodat u ledeno hladnu smešu izomera A [metil-[(1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-okso-indan-4-il]-λ<4>-sulfaniliden]cijanamida (59,5 mg, 0,21 mmol) i natrijum perjodata (131 mg, 0,62 mmol) u ugljenik tetrahloridu (3 mL), acetonitrilu (3 mL) i vodi (6 mL). Smeša je mešana energično u ledu. Ledeno kupatilo je uklonjeno i smeši je omogućeno da se zagreje do temperature sredine. Nakon 1,5 sata, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana je razblaženim rastvorom natrijum tiosulfata. Vodeni sloj je ekstrahovan sa drugim delom EtOAc. EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobio izomer A [metilokso-[(1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-okso-indan-4-il]-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (55,2 mg, 0,18 mmol, 88% prinos). M/z (ES-API-poz) [M+H+18] = 325. Izomer B [metil-okso-[(1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-okso-indan-4-il]-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida je pripremljen na sličan način. M/z (ES-API-poz) [M+H+18] = 325.
[1205] Korak E: Priprema [[(1R)-7-[(5-cijano-3-piridil)oksi]-1,2,2-trifluoro-3-okso-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida: (Paralelne reakcije sa svakim izomerom iz Koraka D) izomer A [metil-okso-[(1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-okso-indan-4-il]-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (47,7 mg, 0,16 mmol) je dodat u rastvor cezijum bikarbonata (45 mg, 0,23 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) na temperaturi sredine. Smeša je mešana tokom 10 minuta, zatim je dodata u rastvor 3-cijano-5-hidroksipiridina (24,3 mg, 0,2 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći na temperaturi sredine. Reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i razblaženog vodenog rastvora NaCl. Vodeni sloj je ekstrahovan sa drugim delom EtOAc. Kombinovani EtOAc je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 10 g ultra SNAP koloni sa 50% do 100% EtOAc:heksanom kako bi se dobio izomer A [[(1R)-7-[(5-cijano-3-piridil)oksi]-1,2,2-trifluoro-3-okso-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (52 mg, 0,13 mmol, 82% prinos) kao bela čvrsta supstanca. M/z (ES-API-poz) [M+H+18] = 425. Izomer B [[(1R)-7-[(5-cijano-3-piridil)oksi]-1,2,2-trifluoro-3-okso-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida je pripremljen na sličan način. M/z (ES-API-poz) [M+H+18] = 425.
[1206] Korak F: Priprema [[(1R,3S)-7-[(5-cijano-3-piridil)oksi]-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (Jedinjenje 319); [[(1R,3R)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroksiindan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (Jedinjenje 320); [[(1R,3S)-7-[(5-cijano-3-piridil)oksi]-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (Jedinjenje 321); i [[(1R,3R)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (Jedinjenje 322) (Paralelne reakcije sa svakim izomerom iz Koraka E) RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (2,44 mg, 0,0038 mmol) je dodat u ledeno hladan azotom poprskani rastvor izomera A [[(1R)-7-[(5-cijano-3-piridil)oksi]-1,2,2-trifluoro-3-okso-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (52 mg, 0,13 mmol), mravlje kiseline (0,019 mL, 0,51 mmol) i trietilamina (0,045 mL, 0,32 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Boca je hermetički zatvorena i čuvana na 4°C preko noći. Reakciona smeša je isparena i ostatak je podvrgnut hromatografiji na Biotage 25 g SNAP ultra koloni sa 50% do 100% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobila 2 izomerna proizvoda.
[1207] Podaci za izomer 1 [[(1R,3S)-7-[(5-cijano-3-piridil)oksil-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (Jedinjenje 319): (25,5 mg, 0,062 mmol, 49% prinos); 1H NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 8,95 (d, 1H), 8,94 (d, 1H), 8,34-8,32 (m, 1H), 8,23-8,20 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,43-6,40 (m, 1H), 6,15 (dd, 1H), 5,72-5,66 (m, 1H), 3,69 (s, 3H); m/z (ES-API-poz) [M+H] = 409. Podaci za izomer 1 [[(1R,3R)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (Jedinjenje 320): (8,1 mg, 0,02 mmol, 16% prinos); 1H NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 8,96-8,95 (m, 1H), 8,94-8,92 (m, 1H), 8,34-8,32 (m, 1H), 8,24-8,20 (m, 1H), 7,44-7,41 (m, 1H), 6,51-6,31 (m, 2H), 5,90-5,83 (m, 1H), 3,81 (s, 3H); m/z (ES-API-poz) [M+H] = 409.
[1208] Jedinjenja 321 i 322 su sintetisana na sličan način.
[1209] Podaci za izomer 2 [[(1R,3S)-7-[(5-cijano-3-piridil)oksil-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (Jedinjenje 321): (12,1 mg, 0,03 mmol, 40% prinos); 1H NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 8,97-8,96 (m, 1H), 8,96-8,94 (m, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,50 (brs, 1H), 6,16 (dd, 1H), 5,68-5,30 (m, 1H), 3,80 (s, 3H); m/z (ES-API-poz) [M+H] = 409.
[1210] Podaci za izomer 2 [[(1R,3R)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroksiindan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (Jedinjenje 322): (4,9 mg, 0,012 mmol, 16% prinos);); 1H NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 8,95-8,94 (m, 1H), 8,94-8,92 (m, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,50-6,28 (m, 2H), 5,90-5,85 (m, 1H), 3,70 (s, 3H); m/z (ES-API-poz) [M+H] = 409.
Referentni Primer 323
[1211]
4-((5-Bromopiridin-3-il)oksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (Jedinjenje 323)
[1212] Korak A: Priprema 4-((5-bromopiridin-3-il)oksi)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Pripremljen na sličan način kao što je opisano u Primeru 313, Koraci D i E, supstituišući 5-bromopiridin-3-ol za 3-cijano-5-hidroksipiridin. LCMS ESI (-) m/z 380, 382 (M-H).
[1213] Korak B: Priprema 4-((5-bromopiridin-3-il)oksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Pripremljen na sličan način kao što je opisano u Referentnom Primeru 163, Koraci D i E, supstituišući 4-((5-bromopiridin-3-il)oksi)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on za 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitril. LCMS ESI (+) m/z 418, 420 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 8,65-8,63 (m, 1H), 8,60-8,59 (m, 1H), 8,15-8,12 (m, 1H), 8,02-8,00 (m, 1H), 7,60-7,57 (m, 1H), 3,86-3,79 (m, 2H), 3,39 (s, 3H).
Referentni Primer 324
[1214]
[1215] (S)-4-((5-Bromopiridin-3-il)oksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 324): Pripremljen na sličan način kao što je opisano u Referentnom Primeru 163, Korak F, supstituišući 4-((5-bromopiridin-3-il)oksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on za 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-5-fluoro-benzonitril. LCMS ESI (+) m/z 420, 422 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,61-8,59 (m, 1H), 8,41-8,39 (m, 1H), 7,91-7,87 (d, 1H), 7,61-7,58 (m, 1H), 6,95-6,9' (d, 1H), 5,63-5,57 (m, 1H), 3,61-3,40 (m, 3H), 3,23 (s, 3H).
Referentni Primer 325
[1216]
[1217] (S)-5-((2,2-Difluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril (Jedinjenje 325): (1S)-4-[(5-bromo-3-piridil)oksi]-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ol (0,028 g, 0,066 mmol) je kombinovan sa cinkom u prahu (7,3 mg, 0,11 mmol) i cink cijanidom (11 mg, 0,093 mmol) u suvom DMF (0,25 mL), zatim je suspenzija prskana argonom tokom nekoliko minuta. Rastvor je tretiran dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlorometan aduktom (2,7 mg, 0,003 mmol) i smeša je prskana ponovo tokom nekoliko minuta, zatim zagrejana do 100°C tokom 3 sata u mikrotalasnom reaktoru, zatim joj je omogućeno da odstoji preko noći na temperaturi sredine. Reakcija je filtrirana kroz celit i filtrirane čvrste supstance su isprane sa DMF, zatim etil acetatom. Filtrat je koncentrovan pod protokom gasovitog azota do narandžastog ostatka. Sirovi materijal je podvrgnut hromatografiji na SiO2(Biotage SNAP 10g) i eluiran sa gradijentom od etil acetata/heksana kako bi se dobilo Jedinjenje 325 kao bela čvrsta supstanca (17 mg). LCMS ESI (+) m/z 367 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,76-8,75 (m, 1H), 8,67-8,66 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,70-7,68 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 3,57-3,35 (m, 3H), 3,22 (s, 3H).
Referentni Primer 326
[1219] (1S,2R)-4-((5-Bromopiridin-3-il)oksi)-2-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 326): Pripremljen na sličan način kao što je opisano u Primeru 231, supstituišući 4-((5-bromopiridin-3-il)oksi)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on za 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitril kako bi se dobilo Jedinjenje 326. LCMS ESI (+) m/z 402, 404 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,57-8,56 (m, 1H), 8,39-8,38 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,56-7,54 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 5,72-5,65 (m, 1H), 5,51-5,47 (m, 0,5H), 5,38-5,34 (m, 0,5H), 3,71-3,69 (m, 1H), 3,38-3,09 (m, 3H), 3,29 (s, 3H)
Referentni Primer 327
[1220]
2-Fluoro-5-(((1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 327)
[1221] Korak A: Priprema 4,7-difluoro-1H-inden-1,3(2H)-diona: Rastvor anhidrida 3,6-difluoroftalne kiseline (4,25 g, 23,1 mmol), terc-butil 3-oksobutanoata (4,29 mL, 25,9 mmol) i anhidrida sirćetne kiseline (21,0 mL, 221,6 mmol) na 25°C je tretiran trietilaminom (11,7 mL, 84,3 mmol) i mešan na temperaturi sredine tokom 18 sati. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C i tretirana ukapavanjem 10% hlorovodonične kiseline (65 mL, 211 mmol). Nakon što je dodavanje završeno, ledeno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana pri uslovima sredine tokom 10 minuta. Smeša je zatim zagrejana do 75°C tokom 10 minuta. Tokom ovog vremena primećeno je oslobađenje gasa. Suspenzija je lagano raskinuta kako bi se formirala bistra crvena smeša.
Reakciona smeša je sipana u 100 mL vode i ekstrahovana sa 3 x 50 mL CH2Cl2. Kombinovana organska materija je osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[1222] Korak B: Priprema 2,2,4,7-tetrafluoro-1H-inden-1,3(2H)-diona: Rastvor neprečišćenog 4,7-difluoro-1H-inden-1,3(2H)-diona (4,2 g, 23,1 mmol) u acetonitrilu (100 mL) ohlađen u 25°C vodenom kupatilu je tretiran natrijum karbonatom (5,38 g, 50,7 mmol). Selectfluor® (17,97 g, 50,7 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 1 sata. Isparljive materije su uklonjene pod redukovanim pritiskom i ostatak je sipan u 100 mL 0,1% HCl i ekstrahovan sa 3 x 50 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana sa 40 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu 1:1 heksanom/etil acetatom kako bi se dobio 2,2,4,7-tetrafluoro-1H-inden-1,3(2H)-dion (3,5 g, 70%) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,70 (t, 2H).
[1223] Korak C: Priprema (S)-2,2,4,7-tetrafluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: u rastvor 2,2,4,7-tetrafluoro-1H-inden-1,3(2H)-diona (3,48 g, 16,0 mmol) u dihlorometanu (150 mL) na 0°C su dodati mravlja kiselina (600 µL, 16,0 mmol) i trietilamin (1,55 mL, 11,2 mmol). Rezultujuća smeša je prskana azotom tokom 5 minuta i zatim je dodat RuCl(p-cimen)[(S,S)-Ts-DPEN] (203,6 mg, 0,32 mmol). Reakciona posuda je hermetički zatvorena i stavljena u 4°C frižider kako bi stajala tokom 18 sati. Reakciona smeša je sipana u 40 mL 1 N HCl. CH2Cl2sloj je razdvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2x50 mL). Kombinovana organska materija je osušena sa Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu koristeći 25% EtOAc/heksan kako bi se dobio (S)-2,2,4,7-tetrafluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (2,9 g, 83%) kao ulje. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,51 (ddd, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 5,44 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H).
[1224] Korak D: Priprema (S)-2,2,4-trifluoro-3-hidroksi-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Rastvor (S)-2,2,4,7-tetrafluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (966 mg, 4,39 mmol) u acetonitrilu (40 mL) na 0°C je prskan azotom tokom 5 minuta i tretiran natrijum tiometoksidom (353,7 mg, 5,05 mmol). Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakcionoj smeši je omogućeno da se meša na temperaturi sredine tokom 2 sata. Reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između 40 mL EtOAc i 40 mL vode. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa 2 x 40 mL EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i ispareni. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na silicijum dioksidu koristeći 10-60% EtOAc/heksan kako bi se dobio (S)-2,2,4-trifluoro-3-hidroksi-7-(metiltio)2,3-dihidro-1H-inden-1-on (870 mg, 80%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS ESI (+) m/z 249 (M+H).
[1225] Korak E: Priprema (S)-2,2,4-trifluoro-3-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: (S)-2,2,4-trifluoro-3-hidroksi-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (400 mg, 1,6 mmol) je rastvoren u MeOH (10 mL) i reakcija je tretirana ukapavanjem rastvora OXONE® (2,18 g, 3,55 mmol) rastvorenim u vodi (10 mL). Smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 14 sati. Reakciona smeša je filtrirana, čvrste supstance su isprane etil acetatom i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Vodeni filtrat je ekstrahovan sa 3 x 30 mL EtOAc i zatim je kombinovana organska materija isprana zasićenim NaCl, osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu do žute čvrste supstance koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja (467 mg). LCMS ESI (+) m/z 281,1 (M+H).
[1226] Korak F: Priprema (R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: (S)-2,2,4-trifluoro-3-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (450 mg, 1,6 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (16 mL), ohlađen do 0°C i tretiran ukapavanjem sa dietilaminosumpor trifluoridom (0,32 mL, 2,4 mmol) i smeša je mešana na 0°C tokom 2 sata, zatim je čitava homogena reakciona smeša smeštena u frižider preko noći. Reakcija je tretirana dodatnim dietilaminosumpor trifluoridom (0,32 mL, 2,4 mmol) i mešanje je nastavljeno tokom 6 sati na 0°C. Hladna reakcija je tretirana zasićenim NaHCO3(10 mL) i mešana energično tokom 20 minuta. Smeša je razblažena dodatnim metilen hloridom i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa metilen hloridom i kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu do žute čvrste supstance. Sirovi materijal je podvrgnut hromatografiji na SiO2(Biotage SNAP Ultra) i eluiran sa gradijentom od etil acetata/heksana. Željeni materijal je koncentrovan do bledo žute čvrste supstance (258 mg). LCMS ESI (+) m/z 283 (M+H).
[1227] Korak G: Priprema (R)-2-fluoro-5-((2,2,3-trifluoro-7-(metilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila: (3R)-2,2,3,4-Tetrafluoro-7-metilsulfonil-indan-1-on (0,066 g, 0,24 mmol) i 2-fluoro-5-hidroksibenzenkarbonitril (35 mg, 0,26 mmol) su rastvoreni u DMF (1 mL) i tretirani cezijum bikarbonatom (59 mg, 0,31 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 3 sata. Reakcija je koncentrovana u protoku azota kako bi se uklonila većina DMF, zatim je ponovo rastvorena u dihlorometanu. Sirovi materijal je podvrgnut hromatografiji na SiO2(Biotage SNAP) i eluiran sa gradijentom od etil acetata/heksana. Proizvod je koncentrovani do bezbojnog ulja (97 mg). LCMS ESI (+) m/z 400,1 (M+H).
1
[1228] Korak H: Priprema 2-fluoro-5-(((1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila Jedinjenje 327): 2-Fluoro-5-[(3R)-2,2,3-trifluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il]oksibenzonitril (0,097 g, 0,24 mmol) je suspendovan u metilen hloridu (1,6 mL), ohlađen do 0°C i tretiran trietilaminom (0,068 mL, 0,49 mmol), mravljom kiselinom (0,027 mL, 0,73 mmol) i RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,5 mg, 0,002 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u frižideru tokom 14 sati. Smeša je koncentrovana pod protokom gasa azota, zatim podvrgnuta hromatografiji na SiO2(Biotage SNAP) i eluirana sa gradijentom od etil acetata/heksana kako bi se dobilo Jedinjenje 327 kao beličasta čvrsta supstanca (26 mg). LCMS ESI (+) m/z 402 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,10-8,06 (m, 1H), 7,44-7,32 (m, 3H), 6,91 (d, 1H), 5,95-5,91 (m, 0,5H), 5,81-5,78 (m, 0,5H), 5,70-5,64 (m, 1H), 4,00-3,97 (m, 1H), 3,24 (s, 3H).
Primer 328
[1229]
(1S,2S,3R)-4-((5-Bromopiridin-3-il)oksi)-2,3-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 328)
[1230] Korak A: Priprema (1S,2R)-4-((5-bromopiridin-3-il)oksi)-2-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola: Pripremljen na sličan način kao što je opisano u Primeru 313, Koraci D-G supstituišući 5-bromopiridin-3-ol za 3-cijano-5-hidroksipiridin u Koraku D. LCMS ESI (+) m/z 402, 404 (M+H).
[1231] Korak B: Priprema (1S,2R)-4-((5-bromopiridin-3-il)oksi)-2-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acetata: (1S,2R)-4-[(5-Bromo-3-piridil)oksi]-2-fluoro-7-metilsulfonilindan-1-ol (0,88 g, 2,2 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (21 mL), tretiran 4-dimetilaminopiridinom (80 mg, 0,66 mmol) i trietilaminom (0,61 mL, 4,4 mmol), zatim ohlađen do 0°C. Smeša je tretirana ukapavanjem anhidrida sirćetne kiseline (0,41 mL, 4,4 mmol), zatim joj je omogućeno da se zagreje do temperature sredine i mešana je tokom 2 sata. Smeša je
2
razblažena dodatnim metilen hloridom i isprana vodom, sa 1N KHSO4, vodom, polu-zasićenim NaHCO3, osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu do bele čvrste supstance (0,97 g). LCMS ESI (+) m/z 444, 446 (M+H).
[1232] Korak C: Priprema (1S,2S)-3-bromo-4-((5-bromopiridin-3-il)oksi)-2-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acetata: [(1S,2R)-4-[(5-Bromo-3-piridil)oksi]-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat (0,97 g, 2,2 mmol) je rastvoren u 1,2-dihloroetanu (13 mL) i tretiran sveže ponovo kristalizovanim N-bromosukcinimidom (427 mg, 2,4 mmol) i azobisizobutironitrilom (36 mg, 0,22 mmol). Reakciona smeša je smeštena pod atmosferu argona i zagrejana do 80°C tokom 30 minuta. Dva dodatna dela svežeg azobisizobutironitrila (36 mg, 0,22 mmol) su dodata u intervalima od 30 minuta. Nakon 100 minuta, reakcija je ohlađena i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren metilen hloridom, ispran zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu do narandžastog ostatka. Ova sirova smeša izomera (1,1 g), je korišćena bez daljeg prečišćavanja. LCMS ESI (+) m/z 522, 524, 526 (M+H).
[1233] Korak D: Priprema (1S,2R,3S)-4-((5-bromopiridin-3-il)oksi)-2-fluoro-3-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acetata: [(1S,2S)-3-Bromo-4-[(5-bromo-3-piridil)oksi]-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat (1,1 g, 2,1 mmol) je rastvoren u 1,2-dimetoksietanu (15 mL) i vodi (0,07 mL) i rastvor je tretiran srebro perhlorat hidratom (710 mg, 3,2 mmol). Smeša je zagrejana do 70°C tokom 1,5 sata. Reakcija je ohlađena, razblažena heksanom, zatim etil acetatom i filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan u vakuumu do nerastvorljivog ostatka. Uljasta čvrsta supstanca je rastvorena u etil acetatu/metilen hloridu i koncentrovana na Na2SO4u prahu. Suv materijal je smešten na vrh kolone unapred ekvilibrisane sa 20% etil acetatom/heksanom i podvrgnut hromatografiji je na SiO2(Biotage SNAP Ultra 100g) eluiranjem sa gradijentom od MeOH/metilen hlorida. Pomešani fragmenti prve kolone su koncentrovani do žutog ulja i ponovo podvrgnuti hromatografiji na SiO2(Biotage SNAP Ultra 25g) i eluirani sa gradijentom od etil acetata/heksana kako bi se dobilo bezbojno ulje (33 mg). LCMS ESI (+) m/z 460, 462 (M+H).
[1234] Korak E: Priprema (1S,2S,3R)-4-((5-bromopiridin-3-il)oksi)-2,3-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acetata: [(1S,2R,3S)-4-[(5-Bromo-3-piridil)oksi]-2-fluoro-3-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat (0,053 g, 0,12 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (1,2 mL), ohlađen do 0°C i tretiran ukapavanjem sa dietilaminosumpor trifluoridom (0,023 mL, 0,17 mmol), zatim mešan na 0°C tokom 1 sata. Smeša je uklonjena iz ledenog kupatila i omogućeno joj je da se zagreje do temperature sredine tokom 30 minuta, zatim je reakcija ponovo ohlađena do 0°C, tretirana sa zasićenim NaHCO3(5 mL) i mešana energično tokom 20 minuta. Smeša je razblažena dodatnim dihlorometanom i razdvojena je. Voda je isprana dva puta dihlorometanom i kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na SiO2(Biotage SNAP Ultra 10g) i eluiran sa gradijentom od etil acetata/heksana kako bi se dobio bezbojni film (47 mg). LCMS ESI (+) m/z 462, 464 (M+H).
[1235] Korak F: Priprema (1S,2S,3R)-4-((5-bromopiridin-3-il)oksi)-2,3-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola (Jedinjenje 328): [(1S,2S,3R)-4-[(5-bromo-3-piridil)oksi]-2,3-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat (0,046 g, 0,10 mmol) je rastvoren u THF/MeOH (1:1, 1,25 mL), ohlađen do 0°C i tretiran rastvorom koji sadrži litijum hidroksid hidrat (7,9 mg, 0,20 mmol) u vodi (0,65 mL). Reakcija je mešana na 0°C tokom 90 minuta. Reakcija je ugašena na 0°C sa 10% limunske kiseline do pH 4, zatim je dodavan zasićeni NaHCO3do pH 8. Voda je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom i kombinovana organska materija je isprana zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu. Sirovi materijal je podvrgnut hromatografiji na SiO2(Biotage SNAP 10g) i eluiran sa gradijentom od etil acetata/heksana. Fragmenti su procenjeni pomoću LCMS i oni koji sadrži čist proizvod su kombinovani i koncentrovani u vakuumu kako bi se dobilo Jedinjenje 328 kao beli film (28 mg). LCMS ESI (+) m/z 420, 422 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,63-8,61 (m, 1H), 8,45-8,43 (m, 1H), 8,11-8,07 (m, 1H), 7,66-7,64 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,13-6,11 (m, 0,5H), 5,99-5,97 (m, 0,5H), 5,86-5,82 (m, 1H), 5,24-5,04 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,03-3,00 (m, 1H).
Referentni Primer 329
[1236]
[1237] (1S,3R)-2,2,3-trifluoro-4-((5-fluoropiridin-3-il)oksi)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 329): Pripremljen na sličan način kao što je opisano u Referentnom Primeru 327 supstituišući 5-fluoropiridin-3-ol za 2-fluoro-5-hidroksibenzenkarbonitril u Koraku
4
C. LCMS ESI (+) m/z 378 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,49-8,47 (m, 1H), 8,39-8,37 (m, 1H), 8,11-8,07 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,96-5,93 (m, 0,5H), 5,83-5,79 (m, 0,5H), 5,71-5,65 (m, 1H), 3,65-3,63 (m, 1H), 3,24 (s, 3H).
Referentni Primer 330
[1238]
[1239] (1S,3S)-2,2,3-trifluoro-4-((5-fluoropiridin-3-il)oksi)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 330): Pripremljen na sličan način kao što je opisano u Referentnom Primeru 327 supstituišući 5-fluoropiridin-3-ol za 2-fluoro-5-hidroksibenzenkarbonitril u Koraku C. LCMS ESI (+) m/z 378 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,49-8,46 (m, 1H), 8,39-8,36 (m, 1H), 8,08-8,04 (m, 1H), 8,28-8,24 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,12-6,08 (m, 0,5H), 5,99-5,95 (m, 0,5H), 5,88-5,81 (m, 1H), 4,10-4,06 (m, 1H), 3,26 (s, 3H).
Referentni Primer 331
[1240]
[1241] (1S,3R)-4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-2,2,3-trifluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 331): Pripremljen na sličan način kao što je opisano u Referentnom Primeru 327 supstituišući 5-hloropiridin-3-ol za 2-fluoro-5-hidroksibenzenkarbonitril u Koraku C. LCMS ESI (+) m/z 394, 396 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,56-8,55 (m, 1H), 8,448,43 (m, 1H), 8,11-8,08 (m, 1H), 7,54-7,52 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,96-5,92 (m, 0,5H), 5,83-5,79 (m, 0,5H), 5,71-5,65 (m, 1H), 3,66-3,64 (m, 1H), 3,25 (s, 3H).
Referentni Primer 332
[1242]
[1243] (1S,3S)-4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-2,2,3-trifluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 332): Pripremljen na sličan način kao što je opisano u Referentnom Primeru 327 supstituišući 5-hloropiridin-3-ol za 2-fluoro-5-hidroksibenzenkarbonitril u Koraku C. LCMS ESI (+) m/z 394, 396 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,56-8,54 (m, 1H), 8,43-8,41 (m, 1H), 8,08-8,04 (m, 1H), 7,52-7,50 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,12-6,08 (m, 0,5H), 5,98-5,94 (m, 0,5H), 5,88-5,81 (m, 1H), 4,02-3,99 (m, 1H), 3,26 (s, 3H).
Primer 333
[1244]
[1245] 5-(((1S,2S,3R)-2,3-difluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril (Jedinjenje 333): (1S,2S,3R)-4-[(5-Bromo-3-piridil)oksi]-2,3-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ol (0,015 g, 0,035 mmol) je kombinovan sa cinkom u prahu (4,0 mg, 0,06 mmol) i cink cijanidom (5,9 mg, 0,05 mmol) u suvom DMF (0,25 mL), zatim suspenzija je prskana argonom tokom nekoliko minuta. Rastvor je tretiran dihloro[1,1'bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlorometan aduktom (1,4 mg, 0,0018 mmol) i smeša je prskana ponovo tokom nekoliko minuta, zatim je zagrejana do 150°C tokom 2 sata u mikrotalasnom reaktoru. Rastvarač je uklonjen pod protokom gasovitog azota. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na SiO2(Biotage SNAP 10) i eluiran sa gradijentom od etil acetata/heksana. Željeni materijal je koncentrovan kako bi se dobilo Jedinjenje 333 kao bela čvrsta supstanca (8,5 mg). LCMS ESI (+) m/z 367 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 8,88-8,86 (m, 1H), 8,82-8,80 (m, 1H), 8,13-8,08 (m, 2H), 7,33 (d, 1H), 6,21-6,18 (m, 0,5H), 6,07-6,04 (m, 0,5H), 5,83-5,79 (m, 1H), 5,36-5,29 (m, 0,5H), 5,25-5,16 (m, 0,5H), 5,07-5,04 (m, 1H), 3,33 (s, 3H).
Referentni Primer 334
[1246]
[1247] (2R,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-indan-4-sulfonamid (Jedinjenje 334): Pripremljen slično kako je opisano za Primer 231 supstituišući 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitril za 7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-okso-indan-4-sulfonamid u Koraku A. LCMS ESI (-) m/z 365 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,87 (d, 1H), 7,42-7,35 (m, 1H), 7,26-7,13 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 5,63-5,51 (m, 1H), 5,40-5,18 (m, 1H), 3,20-3,15 (m, 2H).
Referentni Primer 335
[1248]
(1S,2S,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2-difluoro-3-hidroksi-indan-4-sulfonamid (Jedinjenje 335)
[1249] Korak A: [(1S,2R)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-indan-1-il] acetat: U mešani rastvor (2R,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-indan-4-sulfonamida (0,115 g, 0,32 mmol) u DCM (3 mL) dodati su 4-(dimetilamino)piridin (0,012 g, 0,097 mmol) i trietilamin (0,090 mL, 0,64 mmol). Anhidrid sirćetne kiseline (0,061 mL, 0,64 mmol) je dodat ukapavanjem na 0°C pod azotom. Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do temperature sredine i mešana je preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa DCM, isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom, osušena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (20-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobio [(1S,2R)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-indan-1-il] acetat (0,111 g, 77%). LCMS ESI (-) m/z 449 (M-H).
[1250] Korak B: [(1S,2S)-7-(acetilsulfamoil)-3-bromo-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoroindan-1-il] acetat: U mešani rastvor [(1S,2R)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-indan-1-il] acetata (111 mg, 0,25 mmol) u DCE (2,7 mL) dodati su N-bromosukcinimid (66 mg, 0,37 mmol) i 2,2'-azobisizobutironitril (0,8 mg, 0,005 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 80°C tokom 3 sata. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razblažena sa DCM, isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom, osušena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (30-75% EtOAc/heksan) kako bi se dobio [(1S,2S)-7-(acetilsulfamoil)-3-bromo-4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-indan-1-il] acetat (144 mg). LCMS ESI (-) m/z 527/529 (M-H).
[1251] Korak C: [(1S,2R,3R)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-indan-1-il]acetat i [(1S,2R,3S)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-indan-1-il]acetat: U mešani rastvor [(1S,2S)-7-(acetilsulfamoil)-3-bromo-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-indan-1-il] acetata (0,144 g, 0,272 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (0,90 mL) i vodi (0,090 mL) je dodat srebro perhlorat hidrat (0,092 g, 0,41 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 70°C tokom 30 minuta. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i filtrirana kroz celit. Filtrat je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (30-60% EtOAc/heksan) kako bi se dobio [(1S,2R,3S)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-indan-1-il] acetat, koji je dalje prečišćen sa C18 “flesh” hromatografijom reverzne faze (Biotage Isolera One jedinica, C18 Flash) sa 20-60% CH3CN/vode kako bi se dobio [(1S,2R,3S)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-indan-1-il] acetat (0,032 g, 25%). LCMS ESI (-) m/z 465 (M-H). Dalje eluiranje na silika gel koloni sa 60-80% EtOAc/heksanom dalo je [(1S,2R,3R)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-3-hidroksiindan-1-il] acetat (0,023 g, 18%). LCMS ESI (-) m/z 465 (M-H).
[1252] Korak D: [(1S,2S,3S)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,3-difluoroindan-1-il] acetat: U mešani rastvor [(1S,2R,3R)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-indan-1-il] acetata (23 mg, 0,050 mmol) u DCM (0,5 mL) je dodat (dietilamino)sumpor trifluorid (DAST) (0,013 mL, 0,099 mmol) na -78°C pod azotom. Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do 0°C i mešana je tokom 15 minuta. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (20-50% EtOAc/heksani) kako bi se dobio [(1S,2S,3S)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,3-difluoro-indan-1-il] acetat (20 mg, 87%). LCMS ESI (-) m/z 467 (M-H).
[1253] Korak E: N-[(1S,2S,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2-difluoro-3-hidroksi-indan-4-il]sulfonilacetamid: U mešani rastvor (1S,2S,3S)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,3-difluoro-indan-1-il] acetata (20 mg, 0,043 mmol) u tetrahidrofuranu (0,3 mL) je dodat 0,5 N LiOH rastvor (0,26 mL, 0,13 mmol) na 0°C pod azotom. Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do temperature sredine i mešana je tokom 3 sata. Reakcija je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Sirovina je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS ESI (+) m/z 425 (M+H).
[1254] Korak F: (1S,2S,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2-difluoro-3-hidroksi-indan-4-sulfonamid (Jedinjenje 335): U mešani rastvor N-[(1S,2S,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2-difluoro-3-hidroksi-indan-4-il]sulfonilacetamida (18 mg, 0,042 mmol) u tetrahidrofuranu (0,3 mL) je dodata 3 N HCl (0,084 mL, 9,2 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do refluksa tokom 12 sata. Nakon hlađenja, reakcija je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (20-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 335 (8 mg, 49%). LCMS ESI (-) m/z 383 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,04 (d, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,30-6,11 (m, 1H), 5,80 (t, 1H), 5,37-5,17 (m, 1H).
Primer 336
[1255]
[1256] (1R,2S,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2-difluoro-3-hidroksi-indan-4-sulfonamid (Jedinjenje 336): Pripremljen slično kako je opisano za Referentni Primer 323 koristeći [(1S,2R,3S)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-indan-1-il]acetat umesto [(1S,2R,3R)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-indan-1-il]acetata u Koraku D. LCMS ESI (-) m/z 383 (M-H).
Referentni Primer 337
[1257]
(1R,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-1,3-dihidroksi-indan-4-sulfonamid (Jedinjenje 337)
[1258] Korak A: 7'-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)spiro[1,3-dioksolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamid: U mešani rastvor 7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-okso-indan-4-sulfonamida (2,80 g, 8,1 mmol) u DCM (54 mL) je dodat trimetil(2-trimetilsililoksietoksi)silan (2,78 mL,11,3 mmol). Reakciona smeša je ohlađena do -78°C. Trimetilsilil trifluorometansulfonat (0,58 mL, 3,2 mmol) je dodat ukapavanjem pod azotom. Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do temperature sredine. Nakon mešanja tokom 2 sata, dodat je dodatni trimetil(2-trimetilsililoksietoksi)silan (1,40 mL, 5,60 mmol) i reakcija je mešana na temperaturi sredine tokom dodatnog 1 sata. Trietilamin (3,38 mL, 24,3 mmol) je dodat ukapavanjem. Nakon mešanja tokom 10 minuta, reakcija je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (20-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 7'-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)spiro[1,3-dioksolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamid (1,41 g, 45%). LCMS ESI (-) m/z 389 (M-H).
[1259] Korak B: 1'-bromo-7'-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)spiro[1,3-dioksolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamid: U mešani rastvor 7'-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)spiro[1,3-dioksolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamida (1,41 g, 3,61 mmol) u DCE (24 mL) dodati su N-bromosukcinimid (0,707 g, 3,97 mmol) i 2,2'-azobisizobutironitril (0,006 g, 0,04 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 80°C tokom 30 minuta. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razblažena sa DCM, isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom, osušena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (20-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 1'-bromo-7'-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)spiro[1,3-dioksolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamid (1,19 g, 70%). LCMS ESI (+) m/z 467, 469 (M-H).
[1260] Korak C: 7'-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1'-hidroksi-spiro[1,3-dioksolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamid: U mešani rastvor 1'-bromo-7'-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)spiro[1,3-dioksolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamida (1,19 g, 2,54 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (21 mL) i vodi (7 mL) je dodat disrebro karbonat (1,05 g, 3,8 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine preko noći. Smeša je razblažena sa EtOAc i filtrirana kroz celit. Filtrat je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen i koncentrovan. Sirovina je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS ESI (-) m/z 405 (M-H).
[1261] Korak D: 7'-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1'-okso-spiro[1,3-dioksolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamid: U mešani rastvor 7'-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1'-hidroksi-spiro[1,3-dioksolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamida (1,03 g, 2,53 mmol) u DCM (25 mL) je dodat Dess-Martin perjodinan (1,61 g, 3,80 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine tokom 1 sata. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Sirovina je prečišćena “flesh” hromatografijom na silika gelu (20-60%
1
EtOAc/heksan) kako bi se dobio 7'-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1'-okso-spiro[1,3-dioksolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamid (0,460 g, 45%). LCMS ESI (-) m/z 403 (M-H).
[1262] Korak E: 7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,3-diokso-indan-4-sulfonamid: U mešani rastvor 7'-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1'-okso-spiro[1,3-dioksolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamida (250 mg, 0,620 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) je dodat 4 N HCl (1,55 mL, 6,18 mmol). Reakcija je zagrejana do 60°C tokom 1 sata. Nakon hlađenja, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Sirovina je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS ESI (-) m/z 359 (M-H).
[1263] Korak F: 7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-1,3-diokso-indan-4-sulfonamid: U mešani rastvor 7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,3-diokso-indan-4-sulfonamida (223 mg, 0,620 mmol) u acetonitrilu (6 mL) je dodat natrijum karbonat (144 mg, 1,36 mmol) na temperaturi sredine pod azotom. Selectfluor® (482 mg, 1,36 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (20-50% EtOAc/heksani) kako bi se dobio 7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-1,3-diokso-indan-4-sulfonamid (161 mg, 66%). LCMS ESI (-) m/z 395 (M-H).
[1264] Korak G: (1R,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-1,3-dihidroksi-indan-4-sulfonamid (Jedinjenje 337): Mravlja kiselina (0,092 mL, 2,4 mmol) je dodata lagano u rastvor trietilamina (0,227 mL, 1,63 mmol) u DCM (4 mL) na 0°C. 7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-1,3-diokso-indan-4-sulfonamid (161 mg, 0,410 mmol) je zatim dodat, a onda je dodat RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (7,8 mg, 0,012 mmol) pod azotom. Boca je smeštena u 4°C frižider preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa DCM, isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom, osušena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (20-60% EtOAc/heksan) kako bi se dobio (1S,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-1,3-dihidroksi-indan-4-sulfonamid (43 mg, 26%). LCMS ESI (-) m/z 399 (M-H). Dalje eluiranje dalo je Jedinjenje 337 (26 mg, 16%). LCMS ESI (-) m/z 399 (M-H).1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,00 (d, 1H), 7,44-7,41 (m, 1H), 7,35-7,32 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 5,46 (d, 1H), 5,06 (d, 1H).
Referentni Primer 338
2
[1266] (1R,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-sulfonamid (Jedinjenje 338): U mešani rastvor (1S,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-1,3-dihidroksi-indan-4-sulfonamida (43 mg, 0,11 mmol) u DCM (1 mL) je dodat (dietilamino)sumpor trifluorid (DAST) (0,028 mL, 0,21 mmol) na -78°C pod azotom. Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do 0°C i mešana je tokom 1 sata. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. Smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je rastvoren u DCM (1 mL). Dodat je 5 N HCl u izopropanolu (0,3 mL). Reakciona smeša je mešana tokom 15 minuta i zatim koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (20-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 338 (16 mg, 37%). LCMS ESI (-) m/z 401 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,03-8,00 (m, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,17-7,15 (m, 1H), 7,08-7,04 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,82-5,65 (m, 1H), 5,54-5,48 (m, 1H).
Referentni Primer 339
[1267]
[1268] (1S,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-sulfonamid (Jedinjenje 339): Jedinjenje iz naslova je pripremljeno slično kako je opisano za Referentni Primer 338 od (1R,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-1,3-dihidroksi-indan-4sulfonamida. LCMS ESI (-) m/z 401 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,09-8,05 (m, 1H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,39-7,38 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,19-6,02 (m, 1H), 5,72-5,65 (m, 1H).
Referentni Primer 340
[1269]
(1R,3S)-7-[(5-cijano-3-piridil)oksi]-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-sulfonamid (Jedinjenje 340)
[1270] Korak A: (3S)-7-benzilsulfanil-2,2,4-trifluoro-3-hidroksi-indan-1-ona: U mešanu smešu (3S)-2,2,4,7-tetrafluoro-3-hidroksi-indan-1-ona (250 mg, 1,14 mmol) i cezijum karbonata (555 mg, 1,7 mmol) u DMF (8 mL) je dodat ukapavanjem benzil merkaptana (0,15 mL, 1,3 mmol) na 0°C pod azotom. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta. Reakcija je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (20-40% EtOAc/heksan) kako bi se dobio (3S)-7-benzilsulfanil-2,2,4-trifluoro-3-hidroksi-indan-1-on (350 mg, 95%). LCMS ESI (+) m/z 342 (M+NH
4).
[1271] Korak B: (3R)-7-benzilsulfanil-2,2,3,4-tetrafluoro-indan-1-on: U mešani rastvor (3S)-7-benzilsulfanil-2,2,4-trifluoro-3-hidroksi-indan-1-ona (350 mg, 1,08 mmol) u DCM (10 mL) ukapavanjem je dodat (dietilamino)sumpor trifluorid (DAST) (0,228 mL, 1,73 mmol) na 0°C pod azotom. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 5 sati. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. Smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (5-20% EtOAc/heksan) kako bi se dobio (3R)-7-benzilsulfanil-2,2,3,4-tetrafluoro-indan-1-on (210 mg, 60%). LCMS ESI (-) m/z 325 (M-H).
4
[1272] Korak C: (1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-okso-indan-4-sulfonamid: U mešanu suspenziju (3R)-7-benzilsulfanil-2,2,3,4-tetrafluoro-indan-1-ona (290 mg, 0,89 mmol) u sirćetnoj kiselini (9 mL) i vodi (1 mL) je dodat N-hlorosukcinimid (356 mg, 2,67 mmol) na 0°C. Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do temperature sredine i mešana je tokom 2 sata. Reakcija je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Sirovi proizvod je rastvoren u DCM (3 mL) i dodat ukapavanjem u mešani rastvor 0,5 N amonijaka u dioksanu (8,9 mL, 4,4 mmol) 0°C pod azotom. Reakciona smeša je mešana tokom 15 minuta i zatim koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je podeljen između EtOAc i vode. Organski sloj je ispiran redom zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, vodom i fiziološkim rastvorom, osušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (20-50% EtOAc/heksani) kako bi se dobio (1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-okso-indan-4-sulfonamid (142 mg, 56%). LCMS ESI (+) m/z 284 (M+H).
[1273] Korak D: (1R)-7-[(5-cijano-3-piridil)oksi]-1,2,2-trifluoro-3-okso-indan-4-sulfonamid: Smeša (1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-okso-indan-4-sulfonamida (66 mg, 0,23 mmol), 3-cijano-5-hidroksipiridina (42 mg, 0,35 mmol) i cezijum bikarbonata (59 mg, 0,3 mmol) u NMP (2,3 mL) je zagrejana do 60°C tokom 1 sata. Nakon hlađenja, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (30-80% EtOAc/heksan) kako bi se dobio (1R)-7-[(5-cijano-3-piridil)oksi]-1,2,2-trifluoro-3-okso-indan-4-sulfonamid (19 mg, 21%). LCMS ESI (-) m/z 382 (M-H).
[1274] Korak E: (1R,3S)-7-[(5-cijano-3-piridil)oksi]-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-sulfonamid (Jedinjenje 340): U mešani rastvor (1R)-7-[(5-cijano-3-piridil)oksi]-1,2,2-trifluoro-3-okso-indan-4-sulfonamida (19 mg, 0,05 mmol) u DCM (0,5 mL) dodati su mravlja kiselina (0,0056 mL, 0,15 mmol) i trietilamin (0,014 mL, 0,10 mmol), zatim RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (0,6 mg, 0,001 mmol) pod azotom. Boca je zatim smeštena u 4°C frižider preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (20-60% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 340 (7 mg, 37%). LCMS ESI (-) m/z 384 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,81 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,11-8,07 (m, 1H), 8,06-8,04 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,04-5,86 (m, 1H), 5,57-5,51 (m, 1H).
Referentni Primer 341
(1R,3S)-1,2,2-trifluoro-7-[(5-fluoro-3-piridil)oksi]-3-hidroksi-indan-4-sulfonamid (Jedinjenje 341)
[1276] Korak A: (1R)-1,2,2-trifluoro-7-[(5-fluoro-3-piridil)oksi]-3-okso-indan 4-sulfonamid: Smeša (1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-okso-indan-4-sulfonamida (70 mg, 0,25 mmol), 3-fluoro-5-hidroksipiridina (42 mg, 0,37 mmol) i cezijum bikarbonata (62 mg, 0,32 mmol) u NMP (1,2 mL) je zagrevana do 60°C tokom 8 sati. Nakon hlađenja, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (30-70% EtOAc/heksan) kako bi se dobio (1R)-1,2,2-trifluoro-7-[(5-fluoro-3-piridil)oksi]-3-okso-indan-4-sulfonamid (28 mg, 30%). LCMS ESI (-) m/z 375 (M-H).
[1277] Korak B: (1R,3S)-1,2,2-trifluoro-7-[(5-fluoro-3-piridil)oksi]-3-hidroksi-indan-4-sulfonamid (Jedinjenje 341): U mešani rastvor (1R)-1,2,2-trifluoro-7-[(5-fluoro-3-piridil)oksi]-3-okso-indan-4-sulfonamida (28 mg, 0,070 mmol) u DCM (0,7mL) su dodati mravlja kiselina (0,0084 mL, 0,22 mmol) i trietilamin (0,021 mL, 0,15 mmol), zatim RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (1 mg, 0,002 mmol) pod azotom. Boca je zatim smeštena u 4°C frižider preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen “flesh” hromatografijom na silika gelu (20-60% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 341 (12 mg, 43%). LCMS ESI (-) m/z 377 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,43 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,10-8,06 (m, 1H), 7,59-7,54 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,03-5,85 (m, 1H), 5,56-5,50 (m, 1H).
Referentni Primeri 342 i 343
[1278]
Jedinjenje 342 Jedinjenje 343
[1279] 5-(((1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril (Jedinjenje 342) i 5-(((1S,3S)-2,2,3-trifluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril (Jedinjenje 343): Pripremljeni slično kao za Referentni Primer 327, Koraci C-H, supstituišući RuCl(pcimen)[(R,R)-Ts-DPEN] za RuCl(pcimen)[(S,S)-Ts-DPEN] u Koraku C i 3-cijano-5-hidroksipiridin za 2-fluoro-5-hidroksibenzenkarbonitril u Koraku G.
[1280] Podaci za 5-(((1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril (Jedinjenje 342): LCMS ESI (+) (M+H) m/z 385; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,82 (d, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 5,87 (dd, 1H), 5,73-5,66 (m, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,26 (s, 3H).
[1281] Podaci za 5-(((1S,3S)-2,2,3-trifluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril (Jedinjenje 343): LCMS ESI (+) (M+H) m/z 385; 1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO): δ 8,89 (dd, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,36 (ddd, 1H), 6,10 (d, 1H), 5,87-5,80 (m, 1H), 3,31 (s, 3H).
Referentni Primeri 344 i 345
[1282]
Jedinjenje 344 Jedinjenje 345 5-(((1S,3R)-2,2,3-trifluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril (Jedinjenje 344) i 5-(((1S,3S)-2,2,3-trifluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril (Jedinjenje 345)
[1283] Korak A: Priprema (R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Rastvor (S)-2,2,4-trifluoro-3-hidroksi-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (402 mg, 1,62 mmol) u dihlorometanu (16,2 mL) na 0°C je tretiran dietilaminosumpor trifluoridom (390 µL, 2,92 mmol). Ledeno kupatilo je uklonjeno od rezultujuće reakcione smeše i reakciona smeša je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Ostatak je suspendovan u 30 mL EtOAc, ohlađen do 0°C i ugašen dodavanjem 20 mL zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. Reakciona smeša je energično mešana tokom 30 minuta i zatim ekstrahovana sa 3 x 20 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovan do sušenja. Proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 251.
[1284] Korak B: Priprema (R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-((fluorometil)tio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Rastvor (R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (393 mg, 1,57 mmol) u acetonitrilu (15,7 mL) na 0°C je tretiran sa Selectfluor® (584,3 mg, 1,65 mmol) i mešan na 0°C tokom 2 sata. Isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Reakciona smeša je sipana u 30 mL vode i ekstrahovana sa 3 x 20 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10-30% EtOAc/heksan kako bi se dobio (R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-((fluorometil)tio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (153 mg, 36%) kao žuto ulje. LCMS ESI (+) (M-F) m/z 249.
[1285] Korak C: Priprema (R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Rastvor (R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-((fluorometil)tio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (91,8 mg, 0,34 mmol) u smeši metanola (3,4 mL) i vode (3,4 mL) je tretiran sa OXONE® (252,5 mg, 0,41 mmol). Rezultujuća suspenzija je zagrejana do 60°C preko noći. Dodatni OXONE® (252,5 mg, 0,41 mmol) je dodat i reakciona smeša zagrejana tokom dodatnih 6 sati. Isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Reakciona smeša je sipana u 100 mL vode i ekstrahovana sa 3 x 25 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja.
Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10-40% EtOAc/heksan kako bi se dobio (R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on kao bela čvrsta supstanca (73 mg, 71%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 301.
[1286] Korak D: Priprema (R)-5-((22,3-trifluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitrila: Rastvor (R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (36,9 mg, 0,12 mmol) i 3-cijano-5-hidroksipiridina (14,8 mg, 0,12 mmol) u DMF (1,2 mL) je tretiran cezijum bikarbonatom (28,6 mg, 0,15 mmol) i mešan na 35°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je sipana u 30 mL vode i ekstrahovana sa 3 x 10 mL Et2O. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL fiziološkog rastvora, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovan do sušenja. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 20-60% EtOAc/heksan kako bi se dobio (R)-5-((2,2,3-trifluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril (43,4 mg, 88%) kao čvrsta supstanca. LCMS ESI (+) m/z 419 (M+H+H2O).
[1287] Korak E: Priprema 5-(((1S,3R)-2,2,3-trifluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitrila (Jedinjenje 344) i 5-(((1S,3S)-22,3-trifluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitrila (Jedinjenje 345): Pripremljeni slično kao za Referentni Primer 327, Korak H. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 20-45% EtOAc/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 344 (27,3 mg, 59%) i Jedinjenje 345 (4,2 mg, 9%).
Podaci za Jedinjenje 344: LCMS ESI (+) (M+H) m/z 403; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,84 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 5,83 (dd, 1H), 5,68-5,62 (m, 1H), 5,43 (dd, 1H), 5,31 (dd, 1H), 3,43 (dd, 1H).
Podaci za Jedinjenje 345: LCMS ESI (+) (M+H) m/z 403; 1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO): δ 8,93 (dd, 1H), 8,90 (dd, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,13 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,39 (ddd, 1H), 5,73 (dd, 1H), 5,80 (ddd, 1H), 5,61 (dd, 1H).
Referentni Primer 346
[1288]
[1289] (1S,3R)-2,2,3-trifluoro-4-(3-fluoro-5-(iminometil)fenoksi)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amin (Jedinjenje 346): Pripremljen slično kao za Referentni Primer 265. Prečišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10-65% EtOAc/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 346 kao bela čvrsta supstanca (10,2 mg, 86%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 401; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,14 (dd, 1H), 7,30 (ddd, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,14 (dt, 1H), 6,98 (d, 1H), 5,77 (dd, 1H), 5,10-5,01 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 1,82 (br d, 2H).
Referentni Primer 347: Analiza Mosherovih estara
[1290]
[1291] Analiza Mosherovih estara je tipično izvedena pripremom dijastereomernih estara u NMR epruveti. Tipičan referentni primer: 4-(Dimetilamino)piridin (0,56 mg, 0,0046 mmol) je dodat u (1S)-4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ol (1,8 mg, 0,0046 mmol) i (2R)-3,3,3-trifluoro-2-metoksi-2-fenil-propanoil hlorid (1,74 mg, 0,0069 mmol) u CDCl3(0,5 mL) u NMR cevi, zatim N,N-diizopropiletilamin (1,18 mg, 0,0092 mmol). Reakciona smeša je blago mućkana tokom 2 minuta, zatim analizirana sa<19>FNMR i/ili<1>HNMR kako bi se odredio ee odgovarajućeg alkohola. Dijagnostički vrhovi su između 5,70-5,50 ppm za 1H-NMR i -68 do -75 ppm tokom 19F-NMR. Jedinjenja koja su viša od 95% ee obično su imala jedan set zabeleženih pikova koji odgovaraju Mosher estru kao i pik koji odgovara višku (2R)-3,3,3-trifluoro-2-metoksi-2-fenil-propanoil hlorida.
[1292] Alternativni postupak: U reakcionu bočicu opremljenu šipkom za mešanje su dodati (1S)-4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ol (3,6 mg, 0,0092 mmol), DMAP (1,12 mg, 0,0092 mmol), CDCl3(1,0 mL), (2R)-3,3,3-trifluoro-2-metoksi-2-fenilpropanoil hlorid (3,48 mg, 0,0138 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (2,36 mg, 0,0184 mmol) tim rdosledom, zatim je smeša mešana do 24 sata. Alikvota može biti uzeta za analizu sa<19>FNMR i/ili 1HNMR kako bi se odredio ee od odgovarajućeg alkohola ili reakciona smeša može biti razblažena vodom, ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 3 mL), isprana zasićenim NaHCO3(2 ml), osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirova smeša je zatim analizirana sa 19FNMR i/ili<1>HNMR kako bi se odredio ee od odgovarajućeg alkohola.
Primer 348: HIF-2α scintilacioni proksimativni test (SPA)
[1293] Ukupna zapremina testa je bila oko 100 µL u sledećoj konfiguraciji: 2 µL jedinjenja u 100% DMSO, 88 µL pufera sa proteinom i sondom i 10 µL SPA kuglica. Jedinjenje je razblaženo u glavnoj ploči koja se sastojala od 10 tačaka odgovora na dozu sa trostrukim razblaživanjem jedinjenja od 100 µM do 5 nM. Testovi su izvedeni na ploči sa 96 komorica, u kojoj je jedna kolona, označena kao kontrola visokog signala, i sadržala je DMSO bez jedinjenja, a druga kolona, označena kao kontrola niskog signala, nije sadržala protein. Pre nanošenja jedinjenja, puferski rastvor, koji se sastoji od 25 mM TRIS pH 7,5 (Sigma), 150 mM NaCl (Sigma), 15% glicerola (Sigma), 0,15% BSA (Sigma), 0,001% Tween-20 (Sigma), 150 nM Jedinjenja 183 i 100 nM HIF-2α HIS TAG-PASB domena, napravljen je i ostavljen da se ekvilibruje 30 minuta. Jedinjenja koja treba da se testiraju su zatim stavljena u 96-komornu belu ploču sa prozirnim dnom, Isoplate-96 SPA (96%) (Perkin Elmer). U jedinjenja je zatim dodato 88 µL rastvora pufera, ploča je prekrivena plastičnim poklopcem i zatim aluminijumskom folijom, stavljena na mućkalicu i ekvilibrisana tokom 1 sata. Nakon ekvilibracije, 10 µL 2 mg/mL rastvora YSi Cu His obeleženih SPA kuglica (Perkin Elmer) je zatim dodato u svaku komoricu ploče, pokriveno i ekvilibrisano još 2 sata. Ploče su zatim uklonjene iz mućkalice, stavljene u 1450 LSC i brojač luminiscencije MicroBeta Trilux (Perkin Elmer) kako bi se izmerio raspon pomeranja sonde. Određen je procenat inhibicije i IC50vrednosti su izračunate korišćenjem Dotmatics sistema zasnovanog na sledećoj jednačini: % inhibicije = [(visoka kontrola - uzorak)/(visoka kontrola - niska kontrola)] x 100.
[1294] Tabela 1 pokazuje vrednosti IC50jedinjenja u scintilacionom proksimativnom testu (SPA).
1
Tabela 1. Vrednosti IC50jedinjenja u SPA
2
4
1 B
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
2
4
B
3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
[1295] SD: standardna devijacija. Vrednosti SD i srednje vrednosti su izračunate upotrebom „the python programming lanugage“ verzije 2.7.5 sa „numpy“ bibliotekom 1.7.1. Kada je jedinjenje testirano više puta, bilo koji broj manji od 5 nM ili veći od 100 µM je isključen iz izračunavanja standardne devijacije ili EC50. N/A: SD nije izračunata za jedinjenja sa IC50koja je manja od 5 nM ili koja ima pojedinačnu tačku podataka.
[1296] Sledeća jedinjenja su sintetisana i testirana u SPA, i nađeno je da imaju IC50vrednost veću od 100 µM:
Struktura IUPAC naziv
Struktura IUPAC naziv
4
41
42 Struktura IUPAC naziv
i-
4
Struktura IUPAC naziv
-4-
[1297] Sledeća jedinjenja su sintetisana i testirana u SPA, i nađeno je da imaju IC50vrrednost između 25 i 100 µM:
Struktura IUPAC naziv
4 4
4 Struktura IUPAC naziv
4 Struktura IUPAC naziv
Primer 349: VEGF ELISA test
[1298] Oko 7500786-O ćelija u 180 µL medijuma za rast je posejano u svaku komoricu ploče sa 96 komorica sa belim providnim dnom prvog dana (07-200-566, Fisher scientific) u rasporedu kako je dato u nastavku:
4
[1299] Četiri sata kasnije, serumska razblaženja 10x zaliha jedinjenja su napravljena u medijumu za rast od 500x DMSO zaliha, i 20 µL od tih 10x zaliha je dodato u svaku komoricu kako bi se dobile konačne koncentracije kao što sledi (µM): 20, 6,67, 2,22, 0,74, 0,25, 0,082, 0,027, 0,009, 0,003, 0,001 i 0. Svaka koncentracija je imala komorice u duplikatu. Oko 20 sati kasnije, medijum je uklonjen sukcijom i svaka komorica je snabdevena sa 180 µL medijuma za rast. Oko 20 µl sveže napravljenih 10x zaliha jedinjenja je dodato u svaku komoricu. Oko 24 sata kasnije, medijum za ćelijsku kulturu je uklonjen za određivanje koncentracije VEGFA korišćenjem ELISA kompleta kupljenog od R&D systems prateći postupak koji je predložio proizvođač. EC50je izračunata pomoću GraphPad Prism koristeći jednačinu doza-odgovor-inhibicija (četiri parametra). Ploča sa ćelijama je zatim podvrgnuta CellTiter-Glo testu ćelijske vijabilnosti pomoću luminiscencije (Promega) dodavanjem 50 µL Celltiter Glo reagensa u svaku komoricu i mućkanjem ploče tokom 8 minuta na 550 rpm (Thermomixer R, Eppendorf), zatim neposrednim očitavanjem signala luminiscencije na uređaju za očitavanje ploča (kašnjenje od 3 sekunde, vreme integracije 0,5 sekundi/komorici, Synergy 2 multi Detection Microplate uređaj za očitavanje).
[1300] Tabela 2 prikazuje EC50odabranih jedinjenja u VEGF ELISA testu.
4
4
41
[1301] SD: standardna devijacija. Vrednosti SD i srednje vrednosti su izračunate upotrebom „the python programming lanugage“ verzije 2.7.5 sa „numpy“ bibliotekom 1.7.1. Kada je jedinjenje testirano više puta, bilo koji broj manji od 5 nM ili veći od 100 µM je isključen iz izračunavanja standardne devijacije ili EC50. N/A: SD nije izračunata za jedinjenja sa IC50koja je manja od 5 nM ili koja ima pojedinačnu tačku podataka.
Primer 350: Analiza luciferaze
[1302] 786-O-Hif-Luc pojedinačne klonske ćelije su dobijene infekcijom 786-O ćelija (ATCC® CRL-1932™) komercijalnim lentivirusom koji isporučuje gen luciferaze vođen višestrukim HIF elementima odgovora (Cignal Lenti HIF Reporter (luc): CLS-007L, Qiagen) u multiplicetu infekcije (Multiplicity of Infection - MOI) od 25 u toku 24 sata i zatim se ćelije dopunjuju sa svežom podlogom (Dulbecco-ov Modifikovani Eagle-ov Medijum (DMEM, D5796, Sigma) i dopunjuju sa 10% FBS (F6178, Sigma) 100 jedinica penicilina i 100 µg streptomicina/mL (P4333, Sigma)) tokom još 24 sata. Grupa inficiranih ćelija je zatim selektovana protiv 2 µg/mL puromicina (P8833, Sigma) tokom 10 dana, praćeno ograničenim razblaživanjem za selekciju pojedinačnih klonova. Klonovi su testirani na svoj odgovor na inhibitore HIF2 i oni koji su pokazali najveći dinamički raspon (786-0-Hif-Luc) su umnoženi i korišćeni za ispitivanje luciferaze. Za test luciferaze, oko 7500 786-O-Hif-Luc ćelija u 90 µL medijuma za rast je posejano u svaku komoricu 96-komorne bele neprozirne ploče (08-771-26, Fisher Scientific) dan pre tretmana u rasporedu kako je dato u nastavku:
[1303] Na dan tretmana, serijska razblaženja 10x zaliha jedinjenja su napravljena u medijumu za rast od 500x DMSO zaliha, i 10 µL od 10x zaliha je dodato u svaku komoricu kako bi se dobile konačne koncentracije kao što sledi (µM): 20, 6,67, 2,22, 0,74, 0,25, 0,08, 0,027, 0,009, 0,03, 0,001 i 0. Svaka koncentracija je testirana u triplikatu. Posle oko 24 sata, aktivnost luciferaze je određena korišćenjem ONE-Glo reagensa za test luciferaze (E6110, Promega), prateći postupak koji je preporučio proizvođač. EC50su izračunate pomoću Dotmatics softvera.
[1304] Tabela 3 prikazuje EC50odabranih jedinjenja u testu luciferaze.
Tabela 3. Vrednosti EC50izabranih jedinjenja u analizi luciferaze
41
41
41
41
41
41
42
[1305] SD: standardna devijacija. Vrednosti SD i srednje vrednosti su izračunate upotrebom „the python programming lanugage“ verzije 2.7.5 sa „numpy“ bibliotekom 1.7.1. Kada je jedinjenje testirano više puta, bilo koji broj manji od 5 nM ili veći od 100 µM je isključen iz izračunavanja standardne devijacije ili EC50. N/A: SD nije izračunata za jedinjenja sa EC50koja je manja od 5 nM ili koja ima pojedinačnu tačku podataka.
Referentni primer 351: In Vivo PK/PD studija
[1306] PK/PD studija za Jedinjenje 15: Jedinjenje 15 je formulisano sa 10% apsolutnog etanola, 30% PEG400, 60% vode koja sadrži 0.5% metil celuloze i 0.5% Tween80®. Oko 5x10<6>786-O tumorskih ćelija karcinoma bubrežnih ćelija (ATCC® CRL-1932™, VHL i HIF-1α nula ćelijska linija) u PBS i Matrigelu (1:1 u zapremini) je injektirano subkutano u desni bok SCID/Biege miševa starosti 6-7 nedelja za razvoj ksenografta. Kada su ksenografti dostigli oko 450 mm3 u veličini, miševi koji nose tumor su po slučajnom izbornu podeljeni u 4 grupe (n=4). Plazma je sakupljena pre tretmana retro-orbitalnim krvarenjem. Životinje su tretirane vehikulumom ili Jedinjenjem 15 u naznačenoj dozi (10, 30 ili 100 mg/kg) putem oralne gavaže (tri puta u intervalima od 12 časova). Sve životinje su žrtvovane 12 časova posle poslednje doze. Tumor, bubreg i plazma su sakupljeni iz svake životinje. Ukupna RNK je ekstrahovana iz tumora i bubrega. Nivoi iRNK HIF-1α, HIF-2α i njihovih odgovarajućih ciljnih gena su određeni pomoću qRT-PCR-a (slika 1).
[1307] PK/PD studija za Jedinjenje 163: Praćen je protokol za Jedinjenje 15. životinje su tretirane vehikulumom ili Jedinjenjem 163 u 10 mg/kg putem oralne gavaže oral (tri puta u intervalima od 12 časova) i nivoi iRNK ciljnih gena si određeni pomoću qRT-PCR-a (slika 2).
[1308] Tumorska iRNK za HIF-2α, dva HIF-2α specifična ciljna gena (PAI-1 i CCND1) i dva gena regulisana sa oba HIF-1α i HIF-2α (VEGFA i GLUT1) ispoljili su značajnu redukciji u odgovoru na tretman Jedinjenjem 15 (slika 1). Nivoi iRNK za dva HIF-1α specifična ciljna gena (PGK1 i PDK1) nisu ispoljili značajne promene kao odgovor na tretman Jedinjenjem 15. Slično, tretman Jedinjenjem 163 (slika 2) je doveo do značajne redukcije iRNK za PAI-1, CCND1 i HIF-2α, dok nikakva značajna promena nije zabeležena za HIF-1α, PGK1 i PDK1. Ovi podaci pokazuju da su Jedinjenje 15 i Jedinjenje 163 selektivno inhibirali ekspresiju gena regulisanu sa HIF-2α u 786-O ksenograftu. U bubregu miša, nivo EPO iRNK, transkripcioni proizvod HIF-2α specifično regulisanog gena, je redukovan tretmanom Jedinjenjem 15, dok su nivoi iRNK PGK1, HIF-1α ciljanog gena, ostali nepromenjeni (slika 3).
[1309] Slika 4 prikazuje nivoe proteina za životinje tretirane Jedinjenjem 15. Ukupan protein je ekstrahovan iz tumora i nivoi HIF-2α i CyclinDl proteina su određeni pomoću western-blot-a sa ERK1/2 kao kontrolom proteinskog punjenja. Uzorci tumora su isečeni u male male delove i homogenizovani u RIPA puferu (50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1% Igepal CA-630, 0.25% natrijum deoksiholat i 0.1% SDS) dopunjenim sa koktelom inhibitora proteaze (cOmplete, EDTA free, Roche Applied Science), i lizirani na 4°C uz mešanje u trajanju od 10 minuta. Lizati uzorka su zatim podvrgnuti centrifugi (Centrifuge 5424R, Eppendorf) na 13000 rpm u trajanju od 10 minuta na 4°C. Čisti supernatanti su uzeti i koncentracija proteina je merena pomoću analize BCA proteina (Thermo Scientific). Oko 80 µg ukupnog proteina po uzorku je sipano u 4-15% gradijent gel (4-15% Criterion TGX precast gel, Bio-Rad Laboratories) i prebačeno u PVDF membranu (Bio-Rad Laboratories). Membrana je zatim blokirana u 5% nemasnom mleku u TBST (rastvor soli na bazi Tris-a sa 0.1% Tween 20®) u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi i zatim ispitivana sa primarnim antitelom u 5% nemasnom mleku u TBST (za HIF-2α, 1:500 razblaženje, NB100-122, Novus Biologicals) ili u 5% BSA (goveđi serum albumin) u TBST (za ukupan ERK1/2 (4695S) i ciklinD1 (2978S), oba koriste 1:1000 razblaženje. Cell Signaling Technology, Inc) preko noći na 4°C. Membrana je zatim isprana tri puta sa TBST (interval od 15, 5 i 5 minuta) i zatim ispitivana sa sekundarnim antitelom (Perox-AffiniPure Donkey Anti-Rabbit IgG (H+L), Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc) u 5% nemasnom mleku u TBST u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Membrana je zatim isprana tri puta sa TBST i inkubirana sa Pierce ECL 2 Western Blotting supstratom (Thermo Scientific).
42
Nivoi oba HIF-2α i CyclinD1 proteina su redukovani tretmanom Jedinjenjem 15 na način zavisan od doze.
[1310] Slika 5 i Slika 6 pokazuju nivo humanog VEGFA u plazmi za životinje tretirane vehikulumom, Jedinjenjem 15 ili Jedinjenjem 163 određen pomoću ELISA analize. Oba tretmana, tretman Jedinjenjem 15 (slika 5) i Jedinjenjem 163 (slika 6) doveli su do značajne redukcije humanog VEGFA u plazmi miševa koji nose 786-O tumor.
Referentni primer 352: Studija in vivo efikasnosti
[1311] Studija efikasnosti za Jedinjenje 15: Jedinjenje 15 i Sutent® su formulisani sa 10% apsolutnim etanolom, 30% PEG400, 60% vodom koja sadrži 0.5% metil celulozu i 0.5% Tween 80®. Oko 5x106 786-O ćelija karcinoma bubrežnih ćelija (ATCC® CRL-1932™) u PBS i Matrigelu (1:1 u zapremini) je inokulisano subkutano u desni bok za SCID/Biege miševe starosti 6-7 nedelja za razvoj tumora. Kada su ksenografti dostigli oko 200 mm3 u veličini, miševi koji nose tumor su po slučajnom izboru grupisani u šest grupa (n=8) i tretirani preko oralne gavaže vehikulumom (dva puta na dan), jedinjenjem 15 (3, 10, 30 i 100 mg/kg, dva puta na dan) i Sutentom (40 mg/kg, jednom na dan), respektivno, u trajanju od 20 dana. Veličine tumora su merene dva puta nedeljno u dve dimenzije upotrebom nonijusa i zapremine su izražene u mm<3>upotrebom formule V=0.5 x a x b2 gde su a i b dugi i kratki prečnici tumora, respektivno.
[1312] Studija efikasnosti za Jedinjenje 163: Isti protokol za Jedinjenje 15 je praćen osim da su sve životinje tretirane Jedinjenjem 163 (10 mg/kg dva puta na dan) ili vehikulumom u trajanju od 28 dana.
[1313] Studije efikasnosti su pokazale da je tretman Jedinjenjem 15 (slika 7 i tabela 4) i tretman Jedinjenjem 163 (slika 8 i tabela 5) doveo do statistički značajne redukcije veličine tumora za sve grupe tretmana u ovom modelu 786-O ksenografta karcinoma bubrežnih ćelija (svi podaci su prikazani kao srednja vrednost sa standardnom greškom srednje vrednosti (SEM). t-Test je korišćen za analizu rezultata).
Tabela 4. Jedinjenje 15 studija 786-O ksenografta: Veličine tumora posle 20 dana doziranja
Tabela 5. Jedinjenje 163 studija 786-O ksenografta: Veličine tumora posle 28 dana doziranja
42

Claims (19)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule Vd:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što: R1je aril ili heteroaril; R4je halo, cijano, alkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil ili sulfoksiminil; R5je vodonik, halo ili alkil; i R8je hidroksi, alkilamino, alkoksi ili amino.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R1je fenil ili piridil.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što je navedeni fenil ili piridil supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od halo, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi i cijano.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil ili sulfoksiminil.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, naznačeno time što R4je izabran iz grupe koja se sastoji od -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2i -S(=O)(=N-CN)CF3.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R5je vodonik.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R8je hidroksi ili amino. 42
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R1je fenil, monocikličan heteroaril ili bicikličan heteroaril; R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil ili sulfoksiminil; R5je vodonik; i R8je hidroksi ili amino.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je enantiomerni višak navedenog jedinjenja najmanje oko 80%.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz grupe koja se sastoji od:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, izabrano iz grupe koja se sastoji od:
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je 3-(((1S,2S,3R)-2,3-difluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril, predstavljen formulom:
  13. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time što jedinjenje je 3-(((1S,2S,3R)-2,3-difluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril, predstavljen formulom:
  14. 14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži farmaceutski efikasnu količinu jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10 i 12 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 11 i 13 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  16. 16. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13 za upotrebu kao lek za lečenje von Hippel-Lindau (VHL) bolesti.
  17. 17. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13 za upotrebu kao lek za lečenje hemangioblastoma, feohromocitoma, neuroendokrinog tumora pankreasa ili karcinoma bubrežnih ćelija.
  18. 18. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13 za upotrebu kao lek za lečenje karcinoma bubrežnih ćelija.
  19. 19. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 18, naznačeno time što navedeni karcinom bubrežnih ćelija je svetloćelijski karcinom bubrežnih ćelija. 42
RS20201258A 2013-09-09 2014-09-05 Aril etri i njihove upotrebe RS60953B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361875674P 2013-09-09 2013-09-09
US201461978421P 2014-04-11 2014-04-11
EP18185557.8A EP3417851B1 (en) 2013-09-09 2014-09-05 Aryl ethers and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60953B1 true RS60953B1 (sr) 2020-11-30

Family

ID=52628976

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190855A RS58960B1 (sr) 2013-09-09 2014-09-05 Aril etri i njihova primena
RS20201258A RS60953B1 (sr) 2013-09-09 2014-09-05 Aril etri i njihove upotrebe

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190855A RS58960B1 (sr) 2013-09-09 2014-09-05 Aril etri i njihova primena

Country Status (33)

Country Link
US (7) US9908845B2 (sr)
EP (4) EP3417852B1 (sr)
JP (4) JP6486940B2 (sr)
KR (1) KR102153772B1 (sr)
CN (2) CN110372550B (sr)
AU (1) AU2014318025B2 (sr)
BR (1) BR112016005262B1 (sr)
CA (1) CA2919397C (sr)
CU (1) CU24385B1 (sr)
CY (3) CY1122144T1 (sr)
DK (1) DK3043784T3 (sr)
EA (1) EA032124B1 (sr)
ES (3) ES2739433T3 (sr)
FI (1) FIC20253001I1 (sr)
FR (1) FR25C1018I2 (sr)
HR (2) HRP20191298T1 (sr)
HU (3) HUE052080T2 (sr)
IL (1) IL243888B (sr)
LT (3) LT3043784T (sr)
MX (1) MX2016002974A (sr)
MY (1) MY199426A (sr)
NL (1) NL301327I2 (sr)
NO (1) NO2025022I1 (sr)
PE (1) PE20160434A1 (sr)
PL (2) PL3043784T3 (sr)
PT (2) PT3417851T (sr)
RS (2) RS58960B1 (sr)
SG (1) SG11201601616SA (sr)
SI (2) SI3043784T1 (sr)
SM (1) SMT201900479T1 (sr)
TW (2) TWI657071B (sr)
UY (1) UY35731A (sr)
WO (1) WO2015035223A1 (sr)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2900604A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Chromocell Corporation Sodium channel modulators for the treatment of pain
WO2015035223A1 (en) * 2013-09-09 2015-03-12 Peloton Therapeutics, Inc. Aryl ethers and uses thereof
UA120353C2 (uk) 2013-09-10 2019-11-25 Хромоселл Корпорейшн Модулятори натрієвого каналу для лікування болю і діабету
ES2737148T3 (es) 2013-12-16 2020-01-10 Peloton Therapeutics Inc Análogos de sulfona y sulfoximina cíclicos y usos de los mismos
US10098878B2 (en) * 2014-10-10 2018-10-16 The Board Of Regents Of The University Of Texas System HIF-2α inhibitors for treating iron overload disorders
US10807948B2 (en) * 2015-03-11 2020-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Aromatic compounds and uses thereof
WO2016144826A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Substituted pyridines and uses thereof
WO2016145045A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating glioblastoma
WO2016145236A1 (en) * 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Hif-2-alpha inhibitor polymorphs
US10278942B2 (en) 2015-03-11 2019-05-07 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating pulmonary arterial hypertension
WO2016168510A1 (en) * 2015-04-17 2016-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Combination therapy of a hif-2-alpha inhibitor and an immunotherapeutic agent and uses thereof
US9796697B2 (en) 2015-06-12 2017-10-24 Peloton Therapeutics, Inc. Tricyclic inhibitors of HIF-2-alpha and uses thereof
CN105566406A (zh) * 2015-12-30 2016-05-11 江西胜富化工有限公司 一种氟代脱氧呋喃核糖的制备方法
WO2018031680A1 (en) * 2016-08-10 2018-02-15 Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc Novel compounds, uses and methods for their preparation
TW201825490A (zh) * 2017-01-11 2018-07-16 大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司 吡咯並［２，３－ｃ］吡啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
WO2018160772A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 The United State Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Method of treating obesity, insulin resistance, non-alcoholic fatty liver disease including non-alcoholic steatohepatitis
TWI642658B (zh) 2017-11-01 2018-12-01 國立臺灣師範大學 茚並異喹啉衍生物的製備方法
EP3713644B1 (en) 2017-11-20 2024-08-07 University of Georgia Research Foundation, Inc. Compositions and methods for modulating hif-2a to improve muscle generation and repair
WO2019191227A1 (en) * 2018-03-28 2019-10-03 Peloton Therapeutics, Inc. Methods of reducing inflammation of the digestive system with inhibitors of hif-2-alpha
CN112313211A (zh) 2018-05-18 2021-02-02 默克专利股份公司 噻吩衍生物
WO2020055883A1 (en) 2018-09-11 2020-03-19 Nikang Therapeutics, Inc. 2,3-DIHYDROBENZO[b]THIOPHENE DERIVATIVES AS HYPOXIA INDUCIBLE FACTOR-2(ALPHA) INHIBITORS
EP3866927A4 (en) * 2018-10-17 2022-07-27 Nikang Therapeutics, Inc. Indane derivatives as hypoxia inducible factor-2(alpha) inhibitors
WO2020092100A1 (en) * 2018-10-30 2020-05-07 Peloton Therapeutics, Inc. Solid dispersions and pharmaceutical compositions comprising a substituted indane and methods for the preparation and use thereof
CN109776607B (zh) * 2019-02-21 2021-06-04 青岛海洋生物医药研究院 芳基磷氧类和芳基磷硫类化合物及其制备方法和应用
IL287258B2 (en) 2019-04-18 2026-01-01 Nikang Therapeutics Inc Inhibitors as tetrahydro-1h-cyclopenta[cd] indene derivatives as hypoxia inducible factor -2alpha
JP7689109B2 (ja) 2019-07-23 2025-06-05 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 農薬としての新規ヘテロアリール－トリアゾール化合物
EP4031542B1 (en) 2019-09-18 2025-10-15 Merck Sharp & Dohme LLC Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
US11576889B2 (en) 2019-09-23 2023-02-14 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods of identifying and treating patients with HIF-2 inhibitor resistance
CN114867726B (zh) 2019-10-28 2023-11-28 默沙东有限责任公司 Kras g12c突变体的小分子抑制剂
WO2021085653A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
CN112812136B (zh) * 2019-11-15 2022-04-12 武汉光谷亚太医药研究院有限公司 新型2,3-二氢化茚衍生化合物、制备方法和应用
TW202136248A (zh) 2019-11-25 2021-10-01 德商拜耳廠股份有限公司 作為殺蟲劑之新穎雜芳基-三唑化合物
CN114829349B (zh) 2019-11-26 2024-11-19 默克专利股份公司 作为缺氧诱导因子(hif)抑制剂的缩合噻吩衍生物
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
AU2020395783A1 (en) * 2019-12-04 2022-06-09 Arcus Biosciences, Inc. Inhibitors of HIF-2alpha
CN111214484B (zh) * 2020-01-21 2021-04-06 北京工商大学 一种共轭聚合物和聚集诱导发光小分子共掺的纳米粒子及其制备方法和应用
CN113387848B (zh) * 2020-03-12 2022-11-22 上海交通大学 一种制备磺酰胺类化合物的合成工艺
CN115298165B (zh) * 2020-03-19 2024-09-17 艾库斯生物科学有限公司 作为HIF-2α抑制剂的四氢化萘和四氢喹啉化合物
US11420936B2 (en) 2020-04-16 2022-08-23 Nikang Therapeutics, Inc. Hypoxia inducible factor-2(alpha) inhibitors and their use in the treatment of diseases
WO2021215544A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
TWI907288B (zh) 2020-05-06 2025-12-01 德商拜耳廠股份有限公司 作為殺蟲劑之新穎雜芳基三唑化合物
CN117126097A (zh) * 2020-06-11 2023-11-28 贝达药业股份有限公司 双环化合物及其应用
CN115667190B (zh) * 2020-06-17 2024-10-11 贝达药业股份有限公司 双环类化合物及其应用
EP4173639A4 (en) 2020-06-26 2024-03-13 RaQualia Pharma Inc. METHOD FOR SELECTING A CANCER PATIENT FOR WHICH COMBINATION THERAPY OF A RETINOID AND A CANCER TREATMENT AGENT WILL BE EFFECTIVE, AND COMBINATION DRUG OF A RETINOID AND A CANCER TREATMENT AGENT
EP4183395A4 (en) 2020-07-15 2024-07-24 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. PYRIMIDINE COMPOUND-CONTAINING COMBINATION FOR USE IN TUMOR TREATMENT
WO2022063115A1 (zh) * 2020-09-24 2022-03-31 贝达药业股份有限公司 双环化合物及其应用
WO2022082329A1 (en) * 2020-10-19 2022-04-28 Nikang Therapeutics, Inc. Processes of preparing 3-fluoro-5- ( ( (1s, 2ar) -1, 3, 3, 4, 4-pentafluoro-2a-hydroxy-2, 2a, 3, 4-tetrahydro-1h-cyclopenta [cd] inden-7-yl) oxy) -benzonitrile
WO2022082337A1 (en) * 2020-10-19 2022-04-28 Nikang Therapeutics, Inc. Process of preparing 3-fluoro-5 ( ( (1r, 2ar) -3, 3, 4, 4-tetrafluoro-1, 2a-dihydroxy-2, 2a, 3, 4-tetrahydro-1h-cyclopenta [cd] inden-7-yl) oxy) benzonitrile
WO2022086882A1 (en) 2020-10-21 2022-04-28 Nikang Therapeutics, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for treatment of cancer with a hif-2(alpha) inhibitor
CN112724167B (zh) * 2021-01-13 2022-11-11 湖北恒安芙林药业股份有限公司 一种克立硼罗的制备方法
US11827614B2 (en) 2021-05-21 2023-11-28 Merck Sharp & Dohme Llc Synthetic pathway to belzutifan and crystalline phases of synthetic intermediates
WO2022250170A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
CN113651735B (zh) * 2021-08-27 2022-04-15 中国药科大学 一种HIF-2α抑制剂PT2385的制备方法
US12145901B1 (en) 2021-09-17 2024-11-19 Arcus Biosciences, Inc. Process for preparing tetralin compounds
CA3235013A1 (en) * 2021-10-18 2023-04-27 Jing Lu Hypoxia inducible factor-2(alpha) inhibitors for the treatment of bladder cancer
WO2023160552A1 (zh) * 2022-02-22 2023-08-31 南京明德新药研发有限公司 一类螺环类化合物及其应用
CN116178223B (zh) * 2022-04-15 2024-12-03 上海皓鸿生物医药科技有限公司 一种Belzutifan及其中间体的制备方法
CN114656379B (zh) * 2022-04-27 2024-06-04 成都道合尔医药技术有限公司 一种立他司特中间体的合成方法
CN115611847B (zh) * 2022-10-13 2024-04-30 南方科技大学坪山生物医药研究院 一种Belzutifan的中间体的制备方法
EP4619386A1 (en) * 2022-11-14 2025-09-24 F. Hoffmann-La Roche AG Aryl thioethers as hif-2alpha inhibitors
AU2024249981A1 (en) 2023-04-06 2025-10-16 Pfizer Inc. Substituted indazole propionic acid derivative compounds and uses thereof as ampk activators
KR20260042550A (ko) 2023-08-24 2026-03-31 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 세다주리딘 및 아자시티딘의 고정 용량 조합물
WO2025085748A1 (en) 2023-10-20 2025-04-24 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of kras proteins
CN118005840B (zh) * 2024-04-08 2024-06-14 西南石油大学 一种热增稠自破胶压裂液稠化剂及其制备方法和应用
CN121449535B (zh) * 2025-12-31 2026-04-21 淄博飞源化工有限公司 光催化合成三氟甲磺酸的方法

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE705530C (de) 1932-01-23 1941-04-30 Chem Fab Von Heyden Akt Ges Verfahren zur Darstellung von Polychlorsubstitutionsprodukten des Diphenylaethers
FR1574139A (sr) 1968-05-06 1969-07-11
US3905971A (en) * 1971-03-29 1975-09-16 Pfizer 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones
JPS4872169A (sr) 1971-12-28 1973-09-29
GB1448696A (en) * 1973-05-29 1976-09-08 Pfizer 2-phqnyl-astriazine-3,4-2h,4h-diones
GB2017087B (en) 1978-03-03 1982-09-02 Roussel Lab Ltd Process for the preparation of xanthone derivatives
US4214103A (en) * 1978-11-30 1980-07-22 Great Lakes Chemical Corporation Purification of brominated organic products
DE2938595A1 (de) 1979-09-24 1981-04-23 Celamerck Gmbh & Co Kg, 6507 Ingelheim Verfahren zur herstellung von diphenylaethern
US4505929A (en) 1980-06-12 1985-03-19 The Dow Chemical Company Sulfur-substituted diphenyl ethers having antiviral activity
US4426385A (en) * 1980-10-16 1984-01-17 Union Carbide Corporation Insecticidal bicyclooxyphenyl ureas
DE3110894A1 (de) * 1981-03-20 1982-09-30 Celamerck Gmbh & Co Kg, 6507 Ingelheim Neue nitroaniline
DE3239449A1 (de) 1981-10-27 1983-05-05 CIBA-GEIGY AG, 4002 Basel Phenoxyphenyl- und pyridyloxyphenyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
JPS58124758A (ja) * 1982-01-20 1983-07-25 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンゼンスルホンアミド誘導体
DE3209878A1 (de) 1982-03-18 1983-09-29 Celamerck Gmbh & Co Kg, 6507 Ingelheim Verfahren zur herstellung von diphenylaethern
US4665097A (en) 1983-03-31 1987-05-12 Union Carbide Corporation Novel bicyclooxyaryl thioureas and process for preparation
US4664097A (en) 1984-05-09 1987-05-12 The Wistar Institute Of Anatomy & Biology Nuclear transplantation in the mammalian embryo by microsurgery and cell fusion
US4705955A (en) * 1985-04-02 1987-11-10 Curt Mileikowsky Radiation therapy for cancer patients
JPS635136A (ja) 1986-06-26 1988-01-11 Mitsubishi Electric Corp 内燃機関のアイドル回転数制御装置
JPS6351363A (ja) 1986-08-21 1988-03-04 Tekukemu:Kk アミノ基を有するジフエニ−ル化合物の製造方法
US5059609A (en) 1987-10-19 1991-10-22 Pfizer Inc. Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
IL105777A0 (en) 1992-06-04 1993-09-22 Great Lakes Chemical Corp Method for the isolation of a partially brominated diphenyl ether product
DK0640618T3 (da) 1993-08-27 2000-04-03 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthalen-peptidderivater
DE4431219A1 (de) * 1994-09-02 1996-03-07 Bayer Ag Selektive Herbizide auf Basis von Aryluracilen
US6887820B1 (en) 1995-12-06 2005-05-03 Japan Science And Technology Corporation Method for producing optically active compounds
EP1300381B1 (en) 1995-12-06 2006-03-08 Japan Science and Technology Agency Process for preparing optically active alcohols
CA2283981A1 (en) 1997-03-20 1998-10-01 Basf Aktiengesellschaft Substituted 2-benz(o)ylpyridines, their preparation and their use as herbicides
DE60023920T2 (de) 1999-08-27 2006-07-20 Sugen, Inc., South San Francisco Phosphatmimetika und Verfahren zur Behandlung mit Phosphataseinhibitoren HIBITOREN
US20050043227A1 (en) 2001-04-24 2005-02-24 Veerle Compernolle Use of hypoxia inducible factor 2alpha for curing neonatal respiratory distress syndrome and as a target for the treatment of pulmonary hypertension
US7230031B2 (en) 2002-01-30 2007-06-12 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Thyroid hormone receptor ligand, medicinal compositions containing the same and use thereof
CA2463464A1 (en) 2003-04-28 2004-10-28 Auckland Uniservices Limited Methods of treatment and compositions therefor
SE0301906D0 (sv) * 2003-06-26 2003-06-26 Astrazeneca Ab New compounds
CA2553160C (en) * 2003-12-29 2010-09-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2-heteroaryl-substituted benzimidazole derivative
CN1997643A (zh) 2004-05-28 2007-07-11 斯皮德尔实验股份公司 杂环化合物及其作为醛固酮合酶抑制剂的应用
BRPI0514675A (pt) * 2004-09-10 2008-06-17 Pfizer Prod Inc ligantes de éter difenìlico terapêuticos
JP2008523145A (ja) 2004-12-13 2008-07-03 イーライ リリー アンド カンパニー リポキシゲナーゼ阻害剤としてのスピロ誘導体
CA2593858A1 (en) 2005-01-31 2006-08-10 Min Ge Antidiabetic bicyclic compounds
TW200714597A (en) 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2007045573A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl-acetamide nnrt inhibitors
MY146514A (en) * 2005-12-05 2012-08-15 Otsuka Pharma Co Ltd Diarylether derivatives as antitumor agents
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
GB0526445D0 (en) * 2005-12-23 2006-02-08 Novartis Ag Organic compounds
WO2007079078A1 (en) 2005-12-29 2007-07-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Diamine derivatives as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
WO2007099423A1 (en) 2006-03-02 2007-09-07 Pfizer Products Inc. 1-pyrrolidine indane derivatives as histamine-3 receptor antagonists
US20070244071A1 (en) * 2006-03-07 2007-10-18 Mount Sinai Hospital Treatment of proliferative diseases
ATE552245T1 (de) * 2006-05-15 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Antidiabetische bicyclische verbindungen
KR20090043583A (ko) * 2006-08-23 2009-05-06 뉴로젠 코포레이션 2-펜옥시 피리미디논 유사체
JP5206669B2 (ja) 2007-03-30 2013-06-12 日本新薬株式会社 ヘテロアリール誘導体
CN101058535B (zh) 2007-05-25 2010-07-21 复旦大学 二(7-羟基-2,3-二氢-1-1h-茚基)醚类及其类似物、合成方法及应用
RS51501B (sr) * 2007-06-06 2011-04-30 Torrent Pharmaceuticals Ltd Nova jedinjenja
WO2008157273A1 (en) 2007-06-14 2008-12-24 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CN101407467A (zh) * 2007-10-12 2009-04-15 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 N-取代芳烃苯胺/多取代二芳基醚类化合物,其制备方法及抗肿瘤应用
JP5383699B2 (ja) * 2007-12-05 2014-01-08 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア ピリジルメチル−スルホンアミド化合物
WO2009093133A1 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Medichem, S.A. Method for determining the enantiomeric purity of indane derivatives
EP2262789A1 (en) 2008-03-05 2010-12-22 F. Hoffmann-La Roche AG 2-aminoquinolines
US8188098B2 (en) 2008-05-19 2012-05-29 Hoffmann-La Roche Inc. GPR119 receptor agonists
TWI491605B (zh) * 2008-11-24 2015-07-11 Boehringer Ingelheim Int 新穎化合物
WO2010068794A2 (en) 2008-12-10 2010-06-17 The General Hospital Corporation Hif inhibitors and use thereof
HUE025013T2 (hu) 2009-01-12 2016-04-28 Pfizer Ltd Szulfonamid-származékok
US20110319379A1 (en) 2009-03-11 2011-12-29 Corbett Jeffrey W Substituted Indazole Amides And Their Use As Glucokinase Activators
WO2010137620A1 (ja) 2009-05-27 2010-12-02 武田薬品工業株式会社 フェノキシエチルアミン誘導体
CA2763040C (en) 2009-06-05 2018-05-01 Joan M. Caron Methods and compositions for the treatment of cancer
US8461164B2 (en) 2009-08-31 2013-06-11 Dow Agrosciences, Llc. Pteridines and their use as agrochemicals
JP2013509391A (ja) 2009-10-30 2013-03-14 グラクソ グループ リミテッド （３ｒ，６ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１ｒ）−１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオンの新規結晶性形態
US8853277B2 (en) * 2009-11-30 2014-10-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Nitroxide therapy for the treatment of von Hippel—Lindau disease (VHL) and renal clear cell carcinoma (RCC)
WO2011105603A1 (ja) * 2010-02-26 2011-09-01 株式会社日本触媒 フタロシアニン誘導体
GB201005589D0 (en) * 2010-04-01 2010-05-19 Respivert Ltd Novel compounds
EP2556068B1 (en) * 2010-04-08 2019-01-23 Respivert Limited P38 map kinase inhibitors
WO2011133659A2 (en) 2010-04-20 2011-10-27 Emory University Inhibitors of hif and angiogenesis
US8853423B2 (en) 2010-06-17 2014-10-07 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
EA024353B1 (ru) 2010-07-29 2016-09-30 Астеллас Фарма Инк. Конденсированные циклические соединения пиридина
EP2502917A1 (en) 2011-03-17 2012-09-26 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Solid state crystalline forms of 4-(2-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazole
EP2717870B1 (en) 2011-06-06 2017-09-27 Akebia Therapeutics Inc. Composition for stabilizing hypoxia inducible factor-2 alpha useful for treating cancer
UY34200A (es) 2011-07-21 2013-02-28 Bayer Ip Gmbh 3-(fluorovinil)pirazoles y su uso
WO2013041042A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazole carboxamides as janus kinase inhibitors
WO2013057101A1 (de) 2011-10-17 2013-04-25 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte oxadiazolylpyridinone und - pyridazinone als hif - hemmer
JP6014155B2 (ja) * 2011-10-31 2016-10-25 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＸｅｎｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． ビアリールエーテルスルホンアミドおよび治療剤としてのそれらの使用
HK1202543A1 (en) 2012-01-28 2015-10-02 Merck Patent Gmbh Azaheterocyclic compounds
US9556200B2 (en) 2012-03-06 2017-01-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tricyclic compound
MY169073A (en) 2012-06-21 2019-02-13 Eisai R&D Man Co Ltd Indanesulfamide derivative
EP2888253A4 (en) 2012-08-24 2016-01-06 Univ Texas HETEROCYCLIC HIF ACTIVITY MODULATORS FOR THE TREATMENT OF DISEASES
US20140073634A1 (en) 2012-08-24 2014-03-13 Institute For Applied Cancer Science/The University of Texas MD Anderson Cancer Center Heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
US20140128365A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone/hydroxypyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
US9757379B2 (en) 2012-11-14 2017-09-12 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Inhibition of HIF-2α heterodimerization with HIF1β (ARNT)
PE20150968A1 (es) * 2012-11-28 2015-07-09 Boehringer Ingelheim Int Nuevos acidos indaniloxi dihidrobenzofuranil aceticos
JP6283862B2 (ja) * 2012-12-07 2018-02-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規インダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸
WO2015035223A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Peloton Therapeutics, Inc. Aryl ethers and uses thereof
ES2737148T3 (es) 2013-12-16 2020-01-10 Peloton Therapeutics Inc Análogos de sulfona y sulfoximina cíclicos y usos de los mismos
US10807948B2 (en) 2015-03-11 2020-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Aromatic compounds and uses thereof
US10278942B2 (en) 2015-03-11 2019-05-07 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating pulmonary arterial hypertension
WO2016144826A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Substituted pyridines and uses thereof
WO2016145236A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Hif-2-alpha inhibitor polymorphs
WO2016145045A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating glioblastoma
WO2016168510A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Combination therapy of a hif-2-alpha inhibitor and an immunotherapeutic agent and uses thereof
US9796697B2 (en) 2015-06-12 2017-10-24 Peloton Therapeutics, Inc. Tricyclic inhibitors of HIF-2-alpha and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20190119214A1 (en) 2019-04-25
IL243888B (en) 2020-11-30
CY2025017I2 (el) 2026-02-25
US9896418B2 (en) 2018-02-20
KR20160055199A (ko) 2016-05-17
US9969689B2 (en) 2018-05-15
JP2016534134A (ja) 2016-11-04
DK3043784T3 (da) 2019-07-15
NZ716281A (en) 2021-08-27
US10144711B2 (en) 2018-12-04
US20170217892A1 (en) 2017-08-03
JP2019070043A (ja) 2019-05-09
JP6486940B2 (ja) 2019-03-20
EP3586835A1 (en) 2020-01-01
CY2025017I1 (el) 2026-02-25
ES2823477T3 (es) 2021-05-07
PE20160434A1 (es) 2016-05-25
CN105530923B (zh) 2019-07-23
EP3417852B1 (en) 2020-02-19
EP3043784B9 (en) 2019-11-20
EP3417852A1 (en) 2018-12-26
FIC20253001I1 (fi) 2025-05-05
FR25C1018I2 (fr) 2026-02-06
CN110372550B (zh) 2021-08-24
US9908845B2 (en) 2018-03-06
PL3043784T3 (pl) 2019-10-31
AU2014318025B2 (en) 2020-02-06
CA2919397C (en) 2021-05-18
BR112016005262A2 (pt) 2017-08-01
CA2919397A1 (en) 2015-03-12
CU24385B1 (es) 2019-03-04
US10597366B2 (en) 2020-03-24
EP3417851A1 (en) 2018-12-26
ES2739433T3 (es) 2020-01-31
FR25C1018I1 (fr) 2025-07-18
NO2025022I1 (no) 2025-05-12
US20170217891A1 (en) 2017-08-03
UY35731A (es) 2015-04-30
KR102153772B1 (ko) 2020-09-09
CY1123433T1 (el) 2021-12-31
EP3043784A1 (en) 2016-07-20
JP6746733B2 (ja) 2020-08-26
CN110372550A (zh) 2019-10-25
TW201605775A (zh) 2016-02-16
HUE052080T2 (hu) 2021-04-28
LTPA2025519I1 (sr) 2025-06-10
JP6918039B2 (ja) 2021-08-11
TW201936572A (zh) 2019-09-16
CN105530923A (zh) 2016-04-27
CY1122144T1 (el) 2020-11-25
MY199426A (en) 2023-10-27
HRP20201701T8 (hr) 2022-01-07
EA032124B1 (ru) 2019-04-30
EP3043784A4 (en) 2017-04-05
HUE045462T2 (hu) 2019-12-30
HRP20191298T1 (hr) 2019-10-18
CU20160030A7 (es) 2016-07-29
RS58960B1 (sr) 2019-08-30
AU2014318025A1 (en) 2016-02-18
PT3417851T (pt) 2020-10-12
LT3417851T (lt) 2020-11-25
JP2019089855A (ja) 2019-06-13
JP2019089856A (ja) 2019-06-13
SG11201601616SA (en) 2016-04-28
HK1221667A1 (en) 2017-06-09
EP3043784B1 (en) 2019-05-15
TWI657071B (zh) 2019-04-21
SI3043784T1 (sl) 2019-08-30
HRP20201701T1 (hr) 2021-04-02
PT3043784T (pt) 2019-08-02
PL3417851T3 (pl) 2020-12-14
USRE49948E1 (en) 2024-04-30
SMT201900479T1 (it) 2019-09-09
IL243888A0 (en) 2016-04-21
EP3417851B1 (en) 2020-07-22
EP3586835B1 (en) 2023-11-22
EA201690549A1 (ru) 2016-11-30
HUS2500021I1 (hu) 2025-05-28
US20160251307A1 (en) 2016-09-01
SI3417851T1 (sl) 2020-11-30
WO2015035223A1 (en) 2015-03-12
BR112016005262B1 (pt) 2021-11-30
MX2016002974A (es) 2016-06-02
US20200190031A1 (en) 2020-06-18
ES2784454T3 (es) 2020-09-25
NL301327I2 (nl) 2025-07-17
US20180155279A1 (en) 2018-06-07
LT3043784T (lt) 2019-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
USRE49948E1 (en) Aryl ethers and uses thereof
EP3083639B1 (en) Cyclic sulfone and sulfoximine analogs and uses thereof
HK40001422A (en) Aryl ethers and uses thereof
HK40001422B (en) Aryl ethers and uses thereof
HK40012089A (en) Aryl ethers and uses thereof
HK1221667B (en) Aryl ethers and uses thereof