RS61004B1

RS61004B1 - Kompozicije acesulfam-kalijuma i postupci za njihovu proizvodnju

Info

Publication number: RS61004B1
Application number: RS20201259A
Authority: RS
Inventors: Christoph Mollenkopf; Peter Groer; Arvind Yadav
Original assignee: Celanese Int Corp
Priority date: 2016-09-21
Filing date: 2017-09-14
Publication date: 2020-11-30
Also published as: US20210206734A1; HRP20201619T4; JP7108741B2; SMT202000571T1; JP6912582B2; PL3322695T3; US20190169145A1; PT3322695T; US10590097B2; PL3322695T5; LT3322695T; US20200095213A1; EP3322695B1; US20200361886A1; US11724994B2; EP3322695B2; DK3322695T3; ES2824812T3; US10781190B2; CN108884064A

Description

[0001] Opis

[0003] UNAKRSNA POVEZANOST SA SRODNOM PATENTNOM PRIJAVOM

[0005] Ova patentna prijava odnosi se na, i zahteva pravo prvenstva u odnosu na SAD privremenu patentnu prijavu br. 62/397,528, podnetu 21. septembra 2016. i SAD privremenu patentnu prijavu br.62/397,520, podnetu 21. septembra 2016.

[0007] OBLAST PRONALASKA

[0009] Predmetni pronalazak odnosi se uopšteno na postupke za proizvodnju acesulfamkalijuma. Specifičnije, predmetni pronalazak se odnosi na postupke za proizvodnju acesulfamkalijuma visoke čistoće.

[0011] OSNOV PRONALASKA

[0013] Acesulfam-kalijum ima intenzivan, sladak ukus i koristi se kao zaslađivač u mnogim primenama koje su u vezi s hranom. U konvencionalnim postupcima za proizvodnju acesulfamkalijuma, reakciji se podvrgavaju sulfaminska kiselina i amin, npr., trietilamin, kako bi obrazovali so amidosulfaminske kiseline, kao što je trialkil amonijum so amidosulfaminske kiseline. So amidosulfaminske kiseline podvrgava se potom reakciji sa diketenom kako bi obrazovala acetoacetamidnu so. Acetoacetamidna so može da se ciklizuje, hidrolizuje, i neutrališe kako bi obrazovao acesulfam-kalijum. SAD patenti br. 5,744,010 i 9,024,016 prikazuju tipičan primer postupka za proizvodnju acesulfam-kalijuma.

[0014] Uobičajeno, intermedijer acetoacetamidne soli podleže ciklizaciji u reakciji sa sumpor trioksidom u neorganskom ili organskom rastvaraču, kako bi se obrazovao ciklični adukt sumpor trioksida. Rastvarač koji se rutinski koristi u ovoj reakciji je organski rastvarač, kao što je halogeni alifatični ugljovodonični rastvarač, na primer, dihlorometan. Adukt koji se obrazuje ovom reakcijom, posle toga se hidrolizuje, a zatim i neutrališe kalijum hidroksidom kako bi obrazovao acesulfam-kalijum.

[0015] [0005] Acesulfam-kalijum i intermedijerne kompozicije proizvedene uobičajenim postupcima sadrže neželjene nečistoće, kao što je 5-hloro-acesulfam-kalijum. Granice za sadržaj različitih nečistoća se često postavljaju državnim propisima ili smernicama za potrošače. Usled sličnosti njihovih hemijskih struktura i svojstava, odvajanje 5-hloro-acesulfam-kalijuma od željenog nehlorisanog acesulfam-kalijuma, upotrebom standardnih procedura prečišćavanja kao što je kristalizacija, pokazalo se kao teško, što je dovelo do nezadovoljstva klijenata i neuspeha kad je u pitanju ispunjavanje regulatornih standarda .

[0016] WO 2013/182651 A1 prikazuje postupak za proizvodnju acesulfam-kalijuma.

[0017] EP 0215 347 A1 prikazuje postupke za proizvodnju 6-metil-3,4-dihidro-1,2,3-oksatiazin-4-on-2,2-dioksida kao i njegovo prečišćavanje.

[0018] EP 0218 076 A1 i DE 3531 357 A1 prikazuju postupke za proizvodnju netoksičnih soli 6-metil-3,4-dihidro-1,2,3-oksatiazin-4-on-2,2-dioksida.

[0019] EP 0155 634 A1 prikazuje postupke za proizvodnju 6-metil-3,4-dihidro-1,2,3-oksatiazin-4-on-2,2-dioksida i njegovih netoksičnih soli, kao i acetoacetamid-N-sulfonske kiseline koja se javlja kao intermedijerni proizvod u ovom postupku, i njenih soli.

[0020] EP 0159 516 A1 prikazuje postupke za proizvodnju 6-metil-3,4-dihidro-1,2,3-oksatiazin-4-on-2,2-dioksida njegovih netoksičnih soli.

[0021] Postoji potreba za poboljšanim postupkom za proizvodnju kompozicija acesulfamkalijuma visoke čistoće u kom je obrazovanje 5-hloro-acesulfam-kalijuma tokom sinteze smanjeno ili eliminisano.

[0023] KRATAK OPIS PRONALASKA

[0025] [0012] Ova patentna prijava prikazuje postupke za proizvodnju finalne kompozicije acesulfamkalijuma, pri čemu postupak sadrži korake obezbeđivanja kompozicije sredstva za ciklizaciju koja sadrži sredstvo za ciklizaciju i rastvarač i koja ima početnu temperaturu, hlađenja kompozicije sredstva za cikizaciju kako bi se obrazovala ohlađena kompozicija sredstva za cikizaciju koja ima sniženu temeraturu u opsegu od -15°C do 25°C, reagovanja acetoacetamidne soli sa sredstvom za ciklizaciju u ohlađenoj kompoziciji sredstva za ciklizaciju, kako bi se obrazovala kompozicija cikličnog adukta sumpor trioksida koja sadrži ciklični adukt sumpor trioksida, pri čemu je vreme reakcije ciklizacije kraće od 35 minuta; i obrazovanja, od cikličnog adukta sumpor trioksida u kompoziciji cikličnog adukta sumpor trioksida, finalne kompozicije acesulfam-kalijuma koja sadrži nehlorisani acesulfam-kalijum i manje od 39 težinskih delova na milion (wppm) 5-hloro-acesulfam-kalijuma, npr., od 1 težinskog dela na milijardu (wppb) do 5 wppm 5-hloro-acesulfam-kalijuma. Snižena temperatura je najmanje 2°C niža od početne temperature. Finalna kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži najmanje 90% po težini 5-hloro-acesulfam-kalijuma prisutnog u sirovoj kompoziciji acesulfam-kalijuma. Obrazovanje finalne kompozicija acesulfam-kalijuma od cikličnog adukta sumpor trioksida može da sadrži korake hidrolize cikličnog adukta sumpor trioksida u kompoziciji cikličnog adukta sumpor trioksida kako bi se obrazovala kompozicija acesulfama-H, i neutralizacije acesulfama-H u kompoziciji acesulfama-H composition kako bi se obrazovala sirova kompozicija acesulfamkalijuma koja sadrži nehlorisani acesulfam kalijum i manje od 39 wppm 5-hloro-acesulfam kalijuma, i obrazovanja finalne kompozicije acesulfam kalijuma od sirove kompozicije acesulfam kalijuma. Obrazovanja finalne kompozicije acesulfam kalijuma može da sadrži korake koncentrovanja sirove kompozicije acesulfam kalijuma kako bi se obrazovala intermedijerna kompozicija acesulfam kalijuma koja sadrži najmanje 10 tež.% acesulfam-kalijuma i razdvajanja intermedijerne kompozicije acesulfam-kalijuma kako bi se obrazovala finalna kompozicija acesulfam-kalijuma koja sadrži najmanje 15 tež.% acesulfam-kalijuma. Obezbeđivanje kompozicije sredstva za ciklizaciju može da sadrži korak dovođenja u kontakt rastvarača i sredstva za ciklizaciju kako bi se obrazovala kompozicija sredstva za ciklizaciju, a vreme kontakta od početka koraka dovođenja u kontakt pa do početka koraka (c) reagovanja može da bude kraće od 60 minuta. U nekim primerima izvođenja ohlađena kompozicija sredstva za ciklizaciju sadrži manje od 1 tež.% proizvoda reakcije sredstva za ciklizaciju/rastvarača koji je odabran iz grupe koja se sastoji od hlorometil hlorosulfata i metil-bis-hlorosulfata, i/ili težinski odnos rastvarača prema kompoziciji sredstva za ciklizaciju iznosi najmanje 1:1. U jednom primeru izvođenja, postupak sadrži korake obezbeđivanja rastvarača, hlađenja rastvarača, kombinovanja ohlađenog rastvarača sa sredstvom za ciklizaciju kako bi se obrazovala ohlađena kompozicija sredstva za ciklizaciju koja ima sniženu temperaturu u opsegu od -15°C to 25°C, reagovanja acetoacetamidne soli sa sredstvom za ciklizaciju u kompoziciji sredstva za ciklizaciju kako bi se obrazovala kompozicija cikličnog adukta sumpor trioksida, pri čemu vreme reakcije ciklizacije iznosi manje od 35 minuta, i obrazovanja finalne kompozicije aseculfam-kalijuma, od kompozicije cikličnog adukta sumpor trioksida. U drugom aspektu, ovaj prikaz se odnosi na postupak za proizvodnju finalne kompozicije acesulfam-kalijuma, gde postupak sadrži korake obezbeđivanja kompozicije cikličnog adukta sumpor trioksida koja sadrži jedan ili više od hlorometil hlorosulfata i metil-bis-hlorosulfata, prisutnih u zbirnoj količini manjoj od 1 tež.%; i obrazovanja finalne kompozicije acesulfam-kalijuma od kompozicije cikličnog adukta sumpor trioksida. Obezbeđivanje kompozicije cikličnog adukta sumpor trioksida može da sadrži korake reagovanja sulfaminske kiseline i trietilamina kako bi se obrazovala so amidosulfaminske kiseline, reagovanja soli amidosulfaminske kiseline i diketena kako bi se obrazovala acetoacetamidna so, obezbeđivanja kompozicije sredstva za ciklizaciju koja sadrži sumpor trioksid i dihlorometan i koja ima početnu temperaturu, hlađenja kompozicije sredstva za ciklizaciju kako bi se obrazovala ohlađena kompozicija sredstva za ciklizaciju koja ima sniženu temperaturu u opsegu od -15°C do 25°C, i reagovanja acetoacetamidne soli sa sumpor trioksidom u ohlađenoj kompozicija sredstva za ciklizaciju kako bi se obrazovala kompozicija cikličnog adukta sumpor trioksida, pri čemu je vreme reakcije ciklizacije kraće od 35 minuta. Snižena temperatura je najmanje 2°C niža od početne temperature. U jednom primeru izvođenja, postupci sadrže korake: reagovanja sulfaminske kiseline i trietilamina, kako bi se obrazovala so amidosulfaminske kiseline, reagovanja soli amidosulfaminske kiseline i diketena kako bi se obrazovala acetoacetamidna so, obezbeđivanja kompozicije sredstva za ciklizaciju koja sadrži sumpor trioksid i dihlorometan i koja ima početnu temperaturu, hlađenja kompozicije sredstva za ciklizaciju kako bi se obrazovala ohlađena kompozicija sredstva za ciklizaciju koja ima sniženu temperaturu u opsegu od -15°C do 25°C, reagovanja acetoacetamidne soli sa sumpor trioksidom u ohlađenoj kompoziciji sredstva za ciklizaciju kako bi se obrazovao ciklični adukt sumpor trioksida, pri čemu je vreme reakcije ciklizacije kraće od 35 minuta, hidrolize cikličnog adukta sumpor trioksida kako bi se obrazovala kompozicija acesulfama-H koja sadrži acesulfam-H, neutralizacije acesulfama-H u acesulfamu-H kako bi se obrazovala sirova kompozicija acesulfam-kalijuma koja sadrži nehlorisani acesulfam-kalijum i od 1 wppb do 39 wppm 5-hloroacesulfam-kalijumove kiseline, i obrade sirove kompozicije acesulfam-kalijuma kako bi se obrazovala finalna kompozicija acesulfam-kalijuma koja sadrži acesulfam-kalijum i manje od 37 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline (koraci reagovanja, obezbeđivanja i hlađenja mogu da se izvode bilo kojim redosledom, pre reagovanja acetoacetamidne soli sa sumpor trioksidom). Snižena temperatura je najmanje 2°C niža od početne temperature, i korak obezbeđivanja sadrži korak dovođenja u kontakt rastvarača i sredstva za ciklizaciju kako bi se obrazovala kompozicija sredstva za ciklizaciju. Vreme kontakta može da bude kraće od 60 minuta. Patentna prijava takođe opisuje sirovu, intermedijernu i finalnu kompoziciju acesulfam-kalijuma, koje su proizvedene putem postupaka opisanih u ovom dokumentu.

[0027] KRATAK OPIS CRTEŽA

[0029] Pronalazak je detaljno opisan u tekstu koji sledi imajući u vidu priloženi crtež.

[0030] SL. 1 predstavlja procesni dijagram toka za postupak proizvodnje acesulfam-kalijuma u skladu sa jednim primerom izvođenja predmetnog pronalaska.

[0032] DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0034] Uvod

[0036] [0015] Konvencionalni postupci za proizvodnju acesulfam kalijuma uključuju reagovanje sulfaminske kiseline i amina u prisustvu sirćetne kiseline, kako bi se obrazovala so amidosulfaminske kiseline. So amidosulfaminske kiseline zatim reaguje sa sredstvom za acetoacetilaciju, npr., diketenom, kako bi obrazovala acetoacetamidnu so. Acetoacetamidna so reaguje sa sredstvom za ciklizaciju, npr., sumpor trioksidom, kako bi se obrazovao ciklični adukt sumpor trioksida. Ciklični adukt sumpor trioksida se zatim hidrolizuje i neutrališe konvencionalnim sredstvima tako da obrazuje sirovu kompoziciju acesulfam-kalijuma koja sadrži acesulfam-kalijum. Faze ove kompozicije se razdvajaju na vodene i organske faze. Najveći deo acesulfam-kalijuma izdvaja se u vodenoj fazi. Kako se ovde koristi, izraz “sirova kompozicija acesulfam-kalijuma" odnosi se na inicijalni proizvod reakcije neutralizacije ili na vodenu fazu koja se obrazuje u koraku razdvajanja faza (bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja). Sirova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži najmanje 5 tež.% acesulfamkalijuma. Sirova kompozicija acesulfam-kalijuma može izborno da se obradi kako bi obrazovala “intermedijernu kompoziciju acesulfam-kalijuma” i/ili “finalnu kompoziciju acesulfamkalijuma”, koje se razmatraju u tekstu koji sledi.

[0037] Pokazano je da konvencionalne kompozicije acesulfam-kalijuma sadrže nekoliko neželjenih nečistoća, među njima i 5-hloro-acesulfam-kalijum i acetoacetamid. Granične vrednosti sadržaja za ova jedinjenja u finalnoj kompoziciji acesulfam-kalijuma često su određene industrijskim standardima čistoće i/ili standardima ustanovljenim za konkretne finalne proizvode za upotrebu u kojima se acesulfam-kalijum koristi kao zaslađivač. U nekim slučajevima, granične vrednosti za ove nečistoće su određene državnim propisima. Za većinu primena su poželjni visoki nivoi čistoće acesulfam-kalijuma. Pošto je hemijska struktura 5-hloro-acesulfamkalijuma slična strukturi nehlorisanog acesulfam-kalijuma, pokazalo se da je odvajanje 5-hloroacesulfam-kalijuma upotrebom standardnih procedura za prečišćavanje, kao što je kristalizacija, teško.

[0038] Bez vezivanja za teoriju, sada je otkriveno da reakcija sredstva za ciklizaciju sa acetoacetamidnom soli, da bi se obrazovao ciklični adukt sumpor trioksida, može da uključuje i bočne reakcije u kojima se obrazuju nečistoće 5-hloroacesulfam-kalijuma.

[0039] Upotreba specifičnih parametara reakcije može, međutim, da obezbedi prednost time što smanjuje ili eliminiše obrazovanje 5-hloro-acesulfam-kalijuma ili obrazovanje njegovog prekursora, 5-hloro-acesulfama-H. Konkretno, sada je otkriveno da upotreba kompozicije sredstva za ciklizaciju sa niskom temperaturom, i/ili hlađenje kompozicije sredstva za ciklizaciju na temperaturu u opsegu od - 15°C do 25°C, iznenađujuće smanjuje ili eliminiše obrazovanje 5-hloro-acesulfam-kalijuma u sirovim, intermedijernim, i/ili finalnim kompozicijama acesulfamkalijuma. Osim toga, smanjeni nivoi nečistoće u ovim kompozicijama acesulfam-kalijuma smanjuju ili eliminišu potrebu za dodatnim koracima prečišćavanja, što dovodi do poboljšane ukupne efikasnosti postupka.

[0040] [0019] Postulirano je da reakcija sredstva za ciklizaciju, rastvarača, i izborno, drugih komponenti može da dovede do obrazovanja jedinjenja koja sadrže hlor/hlorid. Primeri proizvoda reakcije sredstva za ciklizaciju/rastvarača uključuju jedinjenja koja sadrže halogene, kao što su jedinjenja koja sadrže hlor/hlorid, npr., hlorosulfati. Ova jedinjenja, sa svoje strane, mogu da reaguju tako da hlorišu prekursorsku kiselinu acesulfama, acesulfam-H, koji se često označava i kao zaslađujuća kiselina, ili njene prekursore, npr., acetoacetamid-N-sulfonat. Hlađenjem kompozicije sredstva za ciklizaciju

[0041] (pre reakcije ciklizacije) i, izborno, ograničavanjem vremena kontakta, obrazuju se snižene količine jedinjenja koja sadrže hlor/hlorid (npr., hlorosulfata) (u poređenju sa količinom koja se obrazuje kada se koriste više temperature i, izborno, duža vremena kontakta). Odnosno, sada je pokazano da niže temperature i, izborno, kraća vremena kontakta usporavaju obrazovanje jedinjenja koja sadrže hlor/hlorid, npr., hlorosulfata. Usled nižih temperatura i, izborno, kraćih vremena kontakta, u jednom primeru izvođenja, kompozicija sredstva za ciklizaciju može da ima nizak sadržaj jedinjenja koja sadrže hlor/hlorid npr., nizak sadržaj hlorosulfata, kao što se ovde razmatra. Smanjenje ili eliminacija jedinjenja koja sadrže hlor/hlorid direktno vodi do obrazovanja kompozicija acesulfam-kalijuma visoke čistoće. Bez vezivanja za teoriju, postulirano je da će bez ograničavanja temperature (i, izborno, vremena kontakta), koje je ovde opisano, dobijene sirove, intermedijerne ili finalne kompozicije acesulfam-kalijuma imati veće količine 5-hloro-acesulfam-kalijuma, što je štetno.

[0042] Sada su definisani dodatni specifični izrazi koji se koriste u ovom dokumentu. „Vreme kontakta“, kako se ovde koristi, odnosi se na vremenski period tokom koga je rastvarač u kontaktu sa sredstvom za ciklizaciju, pre obrazovanja cikličnog adukta sumpor trioksida. Dakle, vreme kontakta počinje kada bar deo rastvarača dođe u kontakt sa bar delom sredstva za ciklizaciju, kako bi se obrazovala smeša sredstva za ciklizaciju/rastvarača („kompozicija sredstva za ciklizaciju“), i završava se kada acetoacetamidna so ostvari prvi kontakt sa sredstvom za ciklizaciju u kompoziciji sredstva za ciklizaciju.

[0043] “Vreme reakcije ciklizacije”, kako se ovde koristi, odnosi se na vreme od početka uvođenja acetoacetamidne soli pa do završetka uvođenja acetoacetamidne soli. U nekim slučajevima, ukoliko je to naznačeno, vreme reakcije ciklizacije može da uključuje dodatno vreme nakon završetka uvođenja acetoacetamidne soli, npr., dodatnih 5 minuta ili dodatni minut.

[0044] “5-hloro-acesulfam kalijum”, kako se ovde koristi, odnosi se na sledeći molekul:

[0047]

[0050] “Acetoacetamid," kako se ovde koristi, odnosi se na sledeći molekul:

[0051]

[0054] “Acetoacetamid-N-sulfonska kiselina”, kako se ovde koristi, odnosi se na molekul prikazan u daljem tekstu. U nekim slučajevima, acetoacetamid-N-sulfonska kiselina može da bude proizvod degradacije acesulfam kalijuma ili acesulfama-H. Izraz “acetoacetamid-N-sulfonska kiselina” kako se ovde koristi, takođe uključuje soli acetoacetamid-N-aminosulfaminske kiseline, npr., kalijuma, natrijuma, i soli drugih alkalnih metala.

[0057]

[0060] “Intermedijerna kompozicija acesulfam kalijuma” odnosi se na kompoziciju koja se dobija koncentrovanjem sirove kompozicije acesulfam kalijuma, npr., uklanjanjem vode iz sirove kompozicije acesulfam kalijuma. Intermedijerne kompozicija acesulfam kalijuma sadrži najmanje 10 tež.% acesulfam kalijuma, na bazi ukupne težine intermedijerne kompozicije acesulfam kalijuma, i sadrži težinski procenat acesulfam kalijuma koji je viši od sadržaja u sirovoj kompoziciji acesulfam kalijuma.

[0061] “Finalna kompozicija acesulfam kalijuma” odnosi se na kompoziciju koja (poželjno direktno) nastaje razdvajanjem, npr., kristalizacijom i/ili filtriranjem, intermedijerne kompozicije acesulfam kalijuma, npr. poželjno se ne primenjuju dodatni koraci u postupku nakon razdvajanja intermedijerne kompozicija acesulfam kalijuma, kako bi se dobila finalna kompozicija acesulfam kalijuma. Finalna kompozicija acesulfam kalijuma sadrži najmanje 15 tež.% acesulfam kalijuma, na bazi ukupnog težinskog procenta finalne kompozicije acesulfam kalijuma, i sadrži težinski procenat acesulfam kalijuma koji je viši od sadržaja u intermedijernoj kompoziciji acesulfam kalijuma.

[0062] “Wppm” i “wppb”, kako se ovde koriste, označavaju težinske delove na milion ili težinske delove na milijardu, redom. Oni se baziraju na ukupnoj težini odgovarajuće kompozicije, npr., ukupnoj težini celokupne sirove kompozicije acesulfam kalijuma ili celokupne finalne završene kompozicije acesulfam kalijuma.

[0064] Obrazovanje acesulfam-kalijuma (ohlađena kompozicija sredstva za ciklizaciju)

[0065] U ovom dokumentu su opisani postupci za proizvodnju acesulfam kalijum koji prikazuje visoke nivoe čistoće.

[0066] U jednom primeru izvođenja, postupak sadrži korak obezbeđivanja kompozicije sredstva za ciklizaciju koja sadrži sredstvo za ciklizaciju i, izborno, rastvarač (obrazovanje kompozicije sredstva za ciklizaciju detaljnije se razmatra u tekstu koji sledi). Kompozicija sredstva za ciklizaciju ima početnu temperaturu, koja će tipično biti povišena temperatura, npr., viša od 35°C. Postupak dodatno sadrži korak hlađenja kompozicije sredstva za ciklizaciju kako bi se obrazovala ohlađena kompozicija sredstva za ciklizaciju koja ima sniženu temperaturu. Snižena temperatura je najmanje 2°C niža od početne temperature. Snižena temperatura kreće se u opsegu od -15 do 25°C.

[0067] Važno je to da je ohlađena kompozicija sredstva za ciklizaciju obezbeđena na niskoj temperaturi, npr., nižoj od početne temperature kompozicije sredstva za ciklizaciju. U jednom primeru izvođenja, postupak dodatno sadrži korake reagovanja acetoacetamidne soli sa sredstvom za ciklizaciju u ohlađenoj kompoziciji sredstva za ciklizaciju kako bi se obrazovala kompozicija cikličnog adukta sumpor trioksida. Postupak takođe sadrži obrazovanje finalne kompozicije acesulfam-kalijuma od kompozicije cikličnog adukta sumpor trioksida. kao što je prethodno napomenuto, kompozicija cikličnog adukta sumpor trioksida može da se hidrolizuje i neutrališe kako bi dala sirovu kompoziciju acesulfam-kalijuma. Takođe, sirova kompozicija acesulfam-kalijuma može da se obradi, npr., koncentruje i odvoji kako bi se obrazovala finalna kompozicija acesulfam-kalijuma.

[0068] Reakcija acetoacetamidne soli i sredstva za ciklizaciju se sprovodi dovođenjem u kontakt dva reaktanta, koji se poželjno uvode, odvojeno ili istovremeno (zajednički uvode) u reakcioni sud. Na primer, acetoacetamidna so može da se dodaje kompoziciji sredstva za ciklizaciju, npr., da se dodaje u kapima kompoziciji sredstva za ciklizaciju. Alternativno, kompozicija sredstva za ciklizaciju može da se dodaje acetoacetamidnoj soli, npr., da se dodaje u kapima acetoacetamidnoj soli.

[0069] U nekim primerima izvođenja, ohlađena kompozicija sredstva za ciklizaciju ima temperaturu u opsegu od -15°C do 15°C, od -10°C do 12°C, od -8°C do 10°C, ili -8°C do 5°C.

[0070] Početna temperature kompozicije sredstva za ciklizaciju može da varira u širokom opsegu, sve dok je viša od snižene temperature ohlađene kompozicije sredstva za ciklizaciju. U nekim primerima izvođenja, u koraku hlađenja se temperatura kompozicije sredstva za ciklizaciju (koja je inicijalno obezbeđena) snižava za, npr., najmanje 3°C, najmanje 5°C, najmanje 10°C, najmanje 15°C, najmanje 20°C ili najmanje 25°C. Kada je reč o opsezima, u koraku hlađenja se temperatura kompozicije sredstva za ciklizaciju snižava za od 2°C do 70°C, npr., od 3°C do 65°C, od 5°C do 50°C , od 5°C do 35°C ili od 10°C do 30°C.

[0071] U nekim primerima izvođenja, početna temperatura kompozicije sredstva za ciklizaciju iznosi manje od 50°C, npr., manje od 40°C, manje od 35°C, manje od 25°C, manje od 20°C, manje od 15°C, manje od 12°C, manje od 11°C ili manje od 10°C. Kada je reč o opsezima, početna temperatura kompozicije sredstva za ciklizaciju je u opsezima od -10°C do 12°C, od -8°C do 10°C ili -8°C do 5°C. Kada je reč o donjim granicama, početna temperatura kompozicije sredstva za ciklizaciju može da bude najmanje 0°C ili najmanje 5°C.

[0072] U jednom primeru izvođenja, u postupku se koriste prethodno pomenuti koraci obezbeđivanja (ili dovođenja u kontakt), reagovanja i obrazovanja. Kao rezultat upotrebe ovih specifičnih koraka i parametara, sirova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži od 0.001 wppm do 39 wppm 5-hloro-acesulfam-kalijuma, a finalna kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži od 0.001 wppm do 5 wppm 5-hloro-acesulfam-kalijuma.

[0073] Hlađenje kompozicije sredstva za ciklizaciju sa niskom temperaturom ili obezbeđivanje kompozicije sredstva za ciklizaciju sa niskom temperaturom, može da se postigne putem niza različitih tehnika hlađenja. Na primer, korak hlađenja može da se postigne korišćenjem jednog ili više izmenjivača toplote, jedinica za hlađenje, jedinica za hlađenje vazduha, jedinica za hlađenje vode, ili medijuma za hlađenje kao što je tečni azot ili druga sredstva za hlađenje. Ukoliko se koriste izmenjivači toplote, poželjni medijum za izmenu je smeša voda/glikol, pri čemu fiziološki rastvor predstavlja pogodnu alternativu.

[0074] Proizvodi reakcije sredstva za ciklizaciju/rastvarača, npr., hlorosulfati, mogu neželjeno da se obrazuju kada sredstvo za ciklizaciju reaguje sa rastvaračem koji sadrži hlor u kompoziciji sredstva za ciklizaciju. Primeri hlorosulfata uključuju hlorometil hlorosulfat i/ili metil-bishlorosulfat.

[0075] Sada je otkriveno da se pomoću kontrolisanja temperature kompozicije sredstva za ciklizaciju obrazuje manje proizvoda reakcije sredstva za ciklizaciju/rastvarača, npr., hlorosulfata. Ohlađena kompozicija sredstva za ciklizaciju, na primer, može da ima nizak sadržaj proizvoda reakcije sredstva za ciklizaciju/rastvarača, npr., nizak sadržaj hlorosulfata. Na primer, kompozicija sredstva za ciklizaciju može da sadrži manje od 1 tež.% proizvoda reakcije sredstva za ciklizaciju/rastvarača, npr., manje od 0.75 tež.%, manje od 0.5 tež.%, manje od 0.25 tež.%, manje od 0.1 tež.%, manje od 0.05 tež.%, ili manje od 0.01 tež.%. Što se tiče opsega, kompozicija sredstva za ciklizaciju može da sadrži od 1 wppm do 1 tež.% proizvoda reakcije sredstva za ciklizaciju/rastvarača, npr., od 10 wppm do 1 tež.%, od 10 wppm do 0.75 tež.%, od 10 wppm do 0.5 tež.%, od 10 wppm do 0.25 tež.%, od 100 wppm do 0.75 tež.%, od 100 wppm do 0.5 tež.%, ili od w100 ppm do 0.25 tež.%. Ovi opsezi i granice se odnose na proizvode reakcije sredstva za ciklizaciju/rastvarača uopšteno i uopšteno na specifične proizvode reakcije, npr., hlorometil-hlorosulfat, metil-bis-hlorosulfat, i njihove kombinacije.

[0078] 1

[0079] U jednom primeru izvođenja, ohlađena kompozicija sredstva za ciklizaciju sadrži jedan ili više, od hlorometil-hlorosulfata i/ili metil-bis-hlorosulfata u zbirnoj količini manjoj od 1 tež.%, npr., manje od 0.75 tež.%, manjoj od 0.5 tež.%, manjoj od 0.25 tež.%, manjoj od 0.1 tež.%, manjoj od 0.05 tež.%, ili manjoj od 0.01 tež.%. U jednom primeru izvođenja, kompozicija sredstva za ciklizaciju sadrži manje od 1 tež.% hlorometil-hlorosulfata, npr., manje od 0.75 tež.%, manje od 0.5 tež.%, manje od 0.25 tež.%, manje od 0.1 tež.%, manje od 0.05 tež.%, ili manje od 0.01 tež.%. U drugom primeru izvođenja, kompozicija sredstva za ciklizaciju sadrži manje od 1 tež.% metil-bis-hlorosulfata, npr., manje od 0.75 tež.%, manje od 0.5 tež.%, manje od 0.25 tež.%, manje od 0.1 tež.%, manje od 0.05 tež.%, ili manje od 0.01 tež.%. U drugom primeru izvođenja, kompozicija sredstva za ciklizaciju sadrži i hlorometil-hlorosulfat i metil-bishlorosulfat, zbirno, u količini manjoj od od 1 tež.%, npr., manjoj od 0.75 tež.%, manjoj od 0.5 tež.%, manjoj od 0.25 tež.%, manjoj od 0.1 tež.%, manjoj od 0.05 tež.%, ili manjoj od 0.01 tež.%

[0080] U nekim slučajevima, postupak sadrži korake u kojima se obrazuje ili obezbeđuje kompozicija cikličnog adukta sumpor trioksida koja sadrži manje od 1 tež.% proizvoda reakcije sredstva za ciklizaciju/rastvarača, npr., hlorometil hlorosulfata i/ili metil-bishlorosulfata, i obrazuje finalna kompozicija acesulfam-kalijuma od kompozicije cikličnog adukta sumpor trioksida. Obrazovanje ili obezbeđivanje kompozicije cikličnog adukta sumpor trioksida može da varira u širokom opsegu sve dok kompozicija cikličnog adukta sumpor trioksida ima neophodan sadržaj proizvoda reakcije sredstva za ciklizaciju/rastvarača, npr. hlorosulfata. Neki postupci ostvarivanja kompozicije cikličnog adukta sumpor trioksida uključuju upotrebu ohlađene kompozicije sredstva za ciklizaciju u reakciji acetoacetamidne soli sa sredstvom za ciklizaciju, kao što se ovde razmatra. Ovaj postupak ostvarivanja kompozicije cikličnog adukta sumpor trioksida predstavlja samo primer i nije predviđeno da ograničava obim postupka, a predviđeni su i drugi pogodni postupci.

[0081] Dakle, upotreba ohlađene kompozicije sredstva za ciklizaciju može da dovede do obrazovanja kompozicije cikličnog adukta sumpor trioksida koja ima nizak sadržaj proizvoda reakcije sredstva za ciklizaciju/rastvarača, npr., nizak sadržaj hlorosulfata. Na primer, kompozicija cikličnog adukta sumpor trioksida može da sadrži manje od 1 tež.% proizvoda reakcije sredstva za ciklizaciju/rastvarača, npr., manje od 0.75 tež.%, manje od 0.5 tež.%, manje od 0.25 tež.%, manje od 0.1 tež.%, manje od 0.05 tež.%, ili manje od 0.01 tež.%. Što se tiče opsega, kompozicija cikličnog adukta sumpor trioksida može da sadrži od 1 wppm do 1 tež.% proizvoda reakcije sredstva za ciklizaciju/rastvarača, npr., od 10 wppm do 1 tež.%, od 10 wppm do 0.75 tež.%, od 10 wppm do 0.5 tež.%, od 10 wppm do 0.25 tež.%, od 100 wppm do 0.75 tež.%, od 100 wppm do 0.5 tež.%, ili od 100 wppm do 0.25 tež.%

[0082] U jednom primeru izvođenja, kompozicija cikličnog adukta sumpor trioksida sadrži jedan ili više od, hlorometil hlorosulfata i metil-bis-hlorosulfata u zbirnoj količini manjoj od 1 tež.%, npr., manjoj od 0.75 tež.%, manjoj od 0.5 tež.%, manjoj od 0.25 tež.%, manjoj od 0.1 tež.%, manjoj od 0.05 tež.% ili manjoj od 0.01 tež.%. U jednom primeru izvođenja, kompozicija cikličnog adukta sumpor trioksida sadrži manje od 1 tež.% hlorometil hlorosulfata, npr., manje od 0.75 tež.%, manje od 0.5 tež.%, manje od 0.25 tež.%, manje od 0.1 tež.%, manje od 0.05 tež.% ili manje od 0.01 tež.%. U drugom primeru izvođenja, kompozicija cikličnog adukta sumpor trioksida sadrži manje od 1 tež.% metil-bis-hlorosulfata, npr., manje od 0.75 tež.%, manje od 0.5 tež.%, manje od 0.25 tež.%, manje od 0.1 tež.%, manje od 0.05 tež.% ili manje od 0.01 tež.%. U drugom primeru izvođenja, kompozicija cikličnog adukta sumpor trioksida sadrži hlorometil hlorosulfat i metil-bis-hlorosulfat, zbirno, u količini manjoj od 1 tež.%, npr., manjoj od 0.75 tež.%, manjoj od 0.5 tež.%, manjoj od 0.25 tež.%, manjoj od 0.1 tež.%, manjoj od 0.05 tež.%, or manjoj od 0.01 tež.%

[0083] U jednom primeru izvođenja, hladi se samo sredstvo za ciklizaciju (npr., bez rastvarača), a zatim se ohlađeno sredstvo za ciklizaciju meša sa rastvaračem da bi se obrazovala kompozicija sredstva za ciklizaciju, koja potom reaguje sa acetoacetamidnom solju. Odnosno, u nekim slučajevima, rastvarač (ukoliko je prisutan) možda se ne hladi na isti način na koji se hladi sredstvo za ciklizaciju. U drugim primerima izvođenja, hladi se samo rastvarač (bez sredstva za ciklizaciju), a zatim se ohlađeni rastvarač meša sa sredstvom za ciklizaciju kako bi obrazovao kompoziciju sredstva za ciklizaciju. U nekim aspektima hlade se i rastvarač i sredstvo za ciklizaciju pre nego što se pomešaju kako bi obrazovali kompoziciju sredstva za ciklizaciju. Bez obzira na to da li se pre mešanja hladi jedan od rastvarača i sredstva za ciklizaciju, ili oba, dobijena kompozicija sredstva za ciklizaciju se izborno dodatno hladi.

[0084] Tako se u nekim slučajevima hlađenje primenjuje putem više koraka hlađenja. Na primer, rastvarač može da bude ohlađen do prve temperature, da se zatim kombinuje sa sredstvom za ciklizaciju kako bi se obrazovala kompozicija sredstva za ciklizaciju, koja se zatim dalje hladi do druge temperature, koja je niža od prve temperature. Nasuprot tome, u drugim aspektima, sredstvo za ciklizaciju se hladi do prve temperature, zatim se kombinuje sa rastvaračem kako bi obrazovao kompoziciju sredtva za ciklizaciju, koja se zatim dalje hladi do druge temperature, koja je niža od prve temperature. U drugim primerima izvođenja, sredstvo za ciklizaciju se hladi do prve temperature, rastvarač se hladi do druge temperature, i ohlađeno sredstvo za ciklizaciju i ohlađeni rastvarač se kombinuju i izborno hlade do treće temperature, koja je niža od prve i druge temperature. Ove šeme hlađenja su date samo kao primeri i nije predviđeno da ograniče obim koraka hlađenja.

[0085] U jednom primeru izvođenja, rastvarač i sredstvo za ciklizaciju se kombinuju u prvom sudu, npr., u prvom reaktoru, da bi se obrazovala kompozicija sredstva za ciklizaciju, koja izborno može da se ohladi. Kompozicija sredstva za ciklizaciju može zatim da se doda acetoacetamidnoj soli u drugom reaktoru. U jednom primeru izvođenja, prvi sud se hladi, npr., do temperature ispod 35°C, pre nego što se rastvarač i sredstvo za ciklizaciju iskombinuju. U nekim aspektima, sredstvo za ciklizaciju i rastvarač se hlade pojedinačno, a zatim uvode u reakciju sa acetoacetamidnom solju, nakon čega se izborno sprovodi dodatno hlađenje.

[0086] Pored prethodno pomenutih koraka hlađenja, takođe je otkriveno da, u slučajevima kada se sredstvo za ciklizaciju i rastvarač kombinuju pre reakcije sa acetoacetamidnom solju, obrazovanje 5-hloro-acesulfam-kalijuma može pogodno da bude dodatno smanjeno ili eliminisano putem skraćivanja vremena kontakta sredstva za ciklizaciju i rastvarača. Tako skraćenje vremena kontakta izborno može da se kombinuje sa bilo kojim od prethodno opisanih koraka hlađenja. Pronalazači su utvrdili da se usled ograničavanja vremena kontakta, pogodno obrazuje manje proizvoda reakcije sredstva za ciklizaciju/rastvarača, npr., hlorosulfata kao što su hlorometil hlorosulfat i metil-bis-hlorosulfat. Usled toga, smanjenja obrazovanja 5-hloroacesulfam-kalijuma može da se ostvari u intermedijernim i finalnim kompozicijama acesulfamkalijuma.

[0087] U nekim primerima izvođenja, na primer, vreme kontakta može da bude kraće od 60 minuta, npr., kraće od 45 minuta, kraće od 30 minuta, kraće od 15 minuta, kraće od 10 minuta, kraće od 8 minuta, kraće od 5 minuta, kraće od 3 minuta ili kraće od 1 minuta. U jednom primeru izvođenja, rastvarač i sredstvo za ciklizaciju se mešaju i trenutno izlažu reakciji sa acetoacetamidnom solju. Što se tiče opsega, vreme kontakta može da bude u opsegu od 1 sekunde do 60 minuta, npr., od 10 sekundi do 45 minuta, od 10 sekundi do 30 minuta, od 30 sekundi do 30 minuta, od 1 minute do 10 minuta, od 3 minuta do 10 minuta ili od 5 minuta do 10 minuta. U poželjnim primerima izvođenja, kao što je prikazano u odeljku Primeri, kombinacija kratkih vremena kontakta i niskih temperatura iznenađujuće dovodi do niskog sadržaja 5-hloroacesulfam-kalijuma u sirovim, intermedijernim i finalnim kompozicijama acesulfam-kalijuma.

[0088] Pronalazači su takođe otkrili da se obrazovanje nečistoća, npr., organskih nečistoća, kao što je 5-hloro-acesulfam-kalijum, smanjuje ili eliminiše, ukoliko se vreme reakcije ciklizacije maksimalno smanji. Reakcija ciklizacije se sprovodi tokom vremena trajanja reakcije ciklizacije kraćeg od 35 minuta, npr., kraćeg od 30 minuta, kraćeg od 25 minuta, kraćeg od 20 minuta, kraćeg od 15 minuta, ili kraćeg od 10 minuta. Što se tiče opsega, reakcija ciklizacije može da se sprovodi tokom vremena trajanja reakcije ciklizacije u opsegu od 1 sekunde do 35 minuta, npr., od 10 sekundi do 25 minuta, od 30 sekundi do 15 minuta, ili od 1 minuta do 10 minuta.

[0091] 1

[0092] Sirove kompozicije acesulfama mogu da se obrade tako da obrazuju intermedijerne kompozicije acesulfam-kalijuma i (nakon toga) finalne kompozicije acesulfam-kalcijuma Operacija obrade može da uključuje jednu ili više operacija koncentrovanja i/ili razdvajanja.

[0093] Na primer, operacija obrade može da obuhvata koncentrovanje sirove kompozicije acesulfam-kalijuma tako da se obrazuju vodeni tok i intermedijerna kompozicija acesulfamkalijuma, a zatim razdvajanje intermedijerne kompozicija acesulfam-kalijuma tako da se obrazuje finalna kompozicija acesulfam-kalijuma koja sadrži acesulfam-kalijum, npr., putem filtracije i/ili kristalizacije.

[0095] Kompozicije acesulfam-kalijuma

[0097] Sirova kompozicija acesulfam-kalijuma obrazuje se hidrolizom cikličnog adukta sumpor trioksida kako bi se obrazovala kompozicija acesulfama-H i neutralizacijom acesulfama-H u kompoziciji sa acesulfamom-H, čime se obrazuje sirova kompozicija acesulfam-kalijuma, kao što se ovde razmatra. Proizvod reakcije neutralizacije može da se razdvoji na vodene i organske faze i sirova kompozicija acesulfam-kalijuma može da se dobije iz vodene faze (bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja). Sirova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži nehlorisani acesulfamkalijum i manje od 39 wppm 5-hloro-acesulfam-kalijuma, npr., manje od 35 wppm, manje od 34 wppm, manje od 33 wppm, manje od 32 wppm, manje od 31, wppm manje od 30 wppm, manje od 25 wppm, manje od 24 wppm, manje od 20 wppm, manje od 15 wppm, manje od 12 wppm, manje od 10 wppm, manje od 7 wppm, manje od 5 wppm, manje od 3 wppm, ili manje od 1 wppm. U nekim slučajevima sirova kompozicija acesulfam-kalijuma ne sadrži 5-hloroacesulfam-kalijum, npr., suštinski ne sadrži 5-hloro-acesulfam-kalijum (ne može da se detektuje). Što se tiče opsega, sirova kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži od 1 wppb do 39 wppm 5-hloro-acesulfam-kalijuma, npr., od 1 wppb do 35 wppm , od 1 wppb do 34 wppm , od 1 wppb do 33 wppm, od 1 wppb do 32 wppm, od 1 wppb do 31 wppm, od 1 wppb do 30 wppm, od 50 wppb do 34 wppm, od 0.1 wppm do 34 wppm, od 0.1 wppb do 34 wppm, od 0.1 wppb do 33 wppm, od 1 wppb do 25 wppm, od 1 wppb do 20 wppm, od 1 wppb do 10 wppm, od 1 wppb do 5 wppm, od 1 wppb do 2.7 wppm, od 10 wppb do 20 wppm, od 10 wppb do 19 wppm, od 10 wppb do 15 wppm, od 10 wppb do 12 wppm, od 10 wppb do 10 wppm, od 10 wppb do 5 wppm, od 100 wppb do 15 wppm, od 100 wppb do 10 wppm, ili od 100 wppb do 5 wppm.

[0098] [0053] Finalne kompozicije acesulfam-kalijuma, koje su uobičajeno pogodne za upotrebu od strane krajnjeg korisnika, obrazuju se obradom sirove kompozicije acesulfam-kalijuma da bi se uklonile nečistoće, kao što se ovde razmatra. Ova finalna kompozicija acesulfam-kalijuma poželjno sadrži nehlorisani acesulfam-kalijum, npr., nehlorisani acesulfam-kalijum, i manje od 35 wppm 5-hloro-acesulfam-kalijuma, npr., manje od 34 wppm, manje od 33 wppm, manje od 32 wppm, manje od 31 wppm, manje od 30 wppm, manje od 25 wppm, manje od 24 wppm, manje od 20 wppm, manje od 15 wppm, manje od 12 wppm, manje od 10 wppm, manje od 7 wppm, manje od 5 wppm, manje od 3 wppm, ili manje od 1 wppm. U nekim slučajevima finalna kompozicija acesulfam-kalijuma ne sadrži 5-hloro-acesulfam-kalijum, npr., suštinski ne sadrži 5-hloro-acesulfam-kalijum (ne može da se detektuje). Što se tiče opsega, finalna kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži od 1 wppb do 39 wppm 5-hloro-acesulfam-kalijuma, npr., od 1 wppb do 35 wppm, od 1 wppb do 34 wppm, od 1 wppb do 33 wppm, od 1 wppb do 32 wppm, od 1 wppb do 31 wppm, od 1 wppb do 30 wppm, od 50 wppb do 34 wppm, od 0.1 wppm do 34 wppm, od 0.1 wppb do 34 wppm, od 0.1 wppb do 33 wppm, od 1 wppb do 25 wppm, od 1 wppb do 20 wppm, od 1 wppb do 10 wppm, od 1 wppb do 5 wppm, od 1 wppb do 2.7 wppm, od 10 wppb do 20 wppm, od 10 wppb do 19 wppm, od 10 wppb do 15 wppm, od 10 wppb do 12 wppm, od 10 wppb do 10 wppm, od 10 wppb do 5 wppm, od 100 wppb do 15 wppm, od 100 wppb do 10 wppm, ili od 100 wppb do 5 wppm. Niže temperature kompozicije sredstva za ciklizaciju (i, izborno, kraća vremena kontakta) smanjuju ili eliminišu obrazovanje 5-hloroacesulfam-kalijuma, što dovodi do toga da i sirova kompozicija acesulfam-kalijuma i finalna kompozicija acesulfam-kalijuma imaju nizak sadržaj 5-hloro-acesulfam-kalijuma.

[0099] U nekim primerima izvođenja, finalne kompozicije acesulfam-kalijuma sadrže acesulfam-kalijum i manje od 33 wppm acetoacetamida, npr., manje od 32 wppm, manje od 30 wppm, manje od 25 wppm, manje od 20 wppm, manje od 15 wppm, manje od 12 wppm, manje od 10 wppm, manje od 7 wppm, manje od 5 wppm, manje od 3 wppm, manje od 1 wppm, manje od 0.8 wppm, manje od 0.5 wppm, ili manje od 0.3 wppm. U nekim slučajevima, finalna kompozicija acesulfam-kalijuma ne sadrži acetoacetamid, npr., suštinski ne sadrži acetoacetamid (ne može da se detektuje). Što se tiče opsega, finalna kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži od 1 wppb do 33 wppm acetoacetamida, npr., od 10 wppb do 32 wppm, od 10 wppb do 25 wppm, od 10 wppb do 15 wppm, od 10 wppb do 12 wppm, od 10 wppb do 10 wppm, od 10 wppb do 7 wppm, od 10 wppb do 5 wppm, od 10 wppb do 3 wppm, od 100 wppb do 15 wppm, od 100 wppb do 10 wppm, ili od 100 wppb do 5 wppm. U nekim slučajevima, acetoacetamid-N-sulfonska kiselina takođe može da bude prisutna u finalnim kompozicijama acesulfam-kalijuma u prethodno pomenutim količinama. Ove nečistoće mogu da se obrazuju bočnim reakcijama i degradacijom acesulfam-kalijuma i molekula acesulfama-H, npr., tokom obrade specifičnih sirovih kompozicija acesulfam-kalijuma koje se ovde razmatraju.

[0100] Sadržaj 5-hloro-acesulfam-kalijuma može da se meri u sirovim i/ili finalnim kompozicijama acesulfam-kalijuma (kao i u bilo kojim intermedijernim kompozicijama) analizom pomoću tečne hromatografije visokog učinka (HPLC), na osnovu smernica Evropske

[0103] 1

[0104] farmakopeje (2017), baziranim na smernicama Evropske farmakopeje za hromatografiju na tankom sloju (2017) i prilagođenim za HPLC. Konkretan scenario merenja koristi HPLC jedinicu sistema za tečnu hromatografiju proizvođača Shimadzu, koja ima CBM-20 kontroler proizvođača Shimadzu i koja je opremljena kolonom CC 250/4.6 Nucleodur 100-3 C18ec (250 x 4.6 mm) proizvođača MACHEREY NAGEL. SPD-M20A detektor sa fotodiodnim nizom, proizvođača Shimadzu, može da se koristi za detekciju (na talasnoj dužini od 234 nm). Analiza može da se izvodi na temperaturi kolone od 23 °C. Kao rastvor za eluciju može da se koristi vodeni rastvor tetra butil amonijum hidrogen sulfata (izborno pri 3.4 g /L i pri 60% ukupnog rastvora) i acetonitrila (izborno pri 300 mL/L i pri 40% ukupnog rastvora). Elucija može da bude izokratska. Ukupna brzina protoka celokupnog eluensa može da bude približno 1 mL/min. Sakupljanje podataka i izračunavanja mogu da se izvode korišćenjem LabSolution softvera kompanije Shimadzu.

[0105] Sadržaj acetoacetamid-N-sulfonske kiseline i/ili acetoacetamida izmeren u sirovim, intermedijernim ili finalnim kompozicijama acesulfam-kalijuma putem HPLC analize, na osnovu smernica Evropske farmakopeje za hromatografiju na tankom sloju (2017) i prilagođenih za HPLC. Konkretan scenario merenja koristi HPLC jedinicu sistema za tečnu hromatografiju proizvođača Shimadzu, koja ima CBM-20 kontroler proizvođača Shimadzu i koja je opremljena analitičkom kolonom IonPac NS1 ((5 µm) 150 x 4 mm) i zaštitnom kolonom IonPac NG1 (35 x 4.0 mm). Shimadzu SPD-M20A detektor sa fotodiodnim nizom može da se koristi za detekciju (na talasnim dužinama od 270 nm i 280 nm). Analiza može da se izvodi na temperaturi kolone od 23 °C. Kao prvi rastvor za eluciju može da se koristi vodena smeša tetra butil amonijum hidrogen sulfata (3.4 g /L), acetonitrila (300 mL/L) i kalijum hidroksida (0.89 g/L); kao drugi rastvor za eluciju može da se koristi vodena smeša tetra butil amonijum hidrogen sulfata (3.4 g /L) i kalijum hidroksida (0.89 g/L). Elucija može da se sprovede sa gradijentom u skladu sa sledećim profilom protoka drugog eluensa:

[0107] • 0 do 3 minuta: konstantno 80 % (zapr./zapr.)

[0108] • 3 do 6 minuta: linearno smanjenje do 50 % (zapr./zapr.)

[0109] • 6 do 15 minuta: konstantno na 50 % (zapr./zapr.)

[0110] • 15 do 18 minuta: linearno smanjenje do 0 %

[0111] • 18 do 22 minuta: konstantno na 0 %

[0112] • 22 do 24 minuta: linearno povećanje do 80 % (zapr./zapr.)

[0113] • 24 do 35 minuta konstantno na 80 % (zapr./zapr.).

[0115] Ukupna brzina protoka eluensa može da bude približno 1.2 mL/min. Sakupljanje podataka i izračunavanja mogu da se izvode korišćenjem LabSolution softvera kompanije Shimadzu.

[0118] 1

[0119] Kao što je prethodno u tekstu napomenuto, sirova kompozicija acesulfam-kalijuma se obrazuje putem prethodno pomenutih koraka hlađenja kompozicije sredstva za ciklizaciju/obezbeđivanja ohlađene kompozicije sredstva za ciklizaciju; reakcije obrazovanja kompozicije cikličnog adukta sumpor trioksida, hidrolize i neutralizacije, i finalna kompozicija acesulfam-kalijuma se obrazuje obradom sirove kompozicije acesulfam-kalijuma U poželjnim primerima izvođenja, ohlađena kompozicija sredstva za ciklizaciju može da ima temperaturu od -15°C do 15°C, od -10°C do 12°C, od -8°C do 10°C ili -8°C do 5°C); vreme kontakta može da bude kraće od 60 minuta, npr., kraće od 45 minuta, kraće od 30 minuta, kraće od 15 minuta, kraće od 10 minuta, kraće od 8 minuta, kraće od 5 minuta, kraće od 3 minuta, ili kraće od 1 minuta (izborno u opsegu od 1 sekunde do 60 minuta, npr., od 1 sekunde do 45 minuta, od 1 sekunde do 30 minuta, od 1 sekunde do 15 minuta, od 1 sekunde do 10 minuta, od 1 minuta do 45 minuta, od 1 minuta do 30 minuta, od 1 minuta do 15 minuta, od 1 minuta do 10 minuta, od 10 sekundi do 45 minuta, od 10 sekundi do 30 minuta, od 30 sekundi do 30 minuta, od 1 minuta do 10 minuta, od 3 minuta do 10 minuta ili od 5 minuta do 10 minuta); sirova kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži od 1 wppb do 39 wppm 5-hloro-acesulfam-kalijuma, npr., od 1 wppb do 35 wppm, od 1 wppb do 34 wppm, od 1 wppb do 33 wppm, od 1 wppb do 32 wppm, od 1 wppb do 31 wppm, od 1 wppb do 30 wppm, od 50 wppb do 34 wppm, od 0.1 wppm do 34 wppm, od 0.1 wppb do 34 wppm, od 0.1 wppb do 33 wppm, od 1 wppb do 25 wppm, od 1 wppb do 20 wppm, od 1 wppb do 10 wppm, od 1 wppb do 5 wppm, od 1 wppb do 2.7 wppm, od 10 wppb do 20 wppm, od 10 wppb do 19 wppm, od 10 wppb do 15 wppm, od 10 wppb do 12 wppm, od 10 wppb do 10 wppm, od 10 wppb do 5 wppm, od 100 wppb do 15 wppm, od 100 wppb do 10 wppm, ili od 100 wppb do 5 wppm (izborno manje od 35 wppm, manje od 34 wppm, manje od 33 wppm, manje od 32 wppm, manje od 31 wppm, manje od 30 wppm, manje od 25 wppm, manje od 24 wppm, manje od 20 wppm, manje od 15 wppm, manje od 12 wppm, manje od 10 wppm, manje od 7 wppm, manje od 5 wppm, manje od 3 wppm, ili manje od 1 wppm); i finalna kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži od 1 wppb do 39 wppm 5-hloro-acesulfam-kalijuma, npr., od 1 wppb do 35 wppm, od 1 wppb do 34 wppm, od 1 wppb do 33 wppm, od 1 wppb do 32 wppm, od 1 wppb do 31 wppm, od 1 wppb do 30 wppm, od 50 wppb do 34 wppm, od 0.1 wppm do 34 wppm, od 0.1 wppb do 34 wppm, od 0.1 wppb do 33 wppm, od 1 wppb do 25 wppm, od 1 wppb do 20 wppm, od 1 wppb do 10 wppm, od 1 wppb do 5 wppm, od 1 wppb do 2.7 wppm, od 10 wppb do 20 wppm, od 10 wppb do 19 wppm, od 10 wppb do 15 wppm, od 10 wppb do 12 wppm, od 10 wppb do 10 wppm, od 10 wppb do 5 wppm, od 100 wppb do 15 wppm, od 100 wppb do 10 wppm, ili od 100 wppb do 5 wppm (izborno manje od 39 wppm 5-hloro-acesulfam-kalijuma, npr., manje od 35 wppm, manje od 34 wppm, manje od 33 wppm, manje od 32 wppm, manje od 31 wppm, manje od 30 wppm, manje od 25 wppm, manje

[0122] 1

[0123] od 24 wppm, manje od 20 wppm, manje od 15 wppm, manje od 12 wppm, manje od 10 wppm, manje od 7 wppm, manje od 5 wppm, manje od 3 wppm, ili manje od 1 wppm).

[0124] Kompozicije acesulfam-kalijuma (sirove i/ili finalne) mogu, u nekim slučajevima, da sadrže druge nečistoće. Primeri nečistoća uključuju, inter alia, acetoacetamid, acetoacetamidsulfonat, i acetoacetamid-N-sulfonsku kiselinu. Kompozicije acesulfam-kalijuma (sirove i/ili finalne) takođe mogu da sadrže teške metale. Organske nečistoće i/ili teški metali mogu da budu prisutni u količini koja varira od 1 wppb do 25 wppm, na bazi ukupne težine odgovarajuće kompozicije acesulfam-kalijuma, sirove ili finalne, npr., od 100 wppb do 20 wppm, od 100 wppb do 15 wppm, od 500 wppb do 10 wppm, ili od 1 wppm do 5 wppm. Teški metali su definisani kao metali sa relativno visokim gustinama, npr., višim od 3 g/cm<3>ili višim od 7g/cm3. Primeri teških metala uključuju olovo i živu. U nekim slučajevima, sirova ili finalna kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži živu u količini koja varira od 1 wppb do 25 wppm, npr., od 100 wppb do 20 wppm, od 100 wppb do 15 wppm, od 500 wppb do 10 wppm, ili od 1 wppm do 5 wppm. Što se tiče graničnih vrednosti, sirova ili finalna kompozicija acesulfamkalijuma može da sadrži manje od 25 wppm žive, npr., manje od 20 wppm, manje od 15 wppm, manje od 10 wppm, ili manje od 5 wppm. U nekim slučajevima, sirova ili finalna kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži olovo u količini koja varira od 1 wppb do 25 wppm, npr., od 100 wppb do 20 wppm, od 100 wppb do 15 wppm, od 500 wppb do 10 wppm, ili od 1 wppm do 5 wppm. Što se tiče graničnih vrednosti, sirova ili finalna kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži manje od 25 wppm olova, npr., manje od 20 wppm, manje od 15 wppm, manje od 10 wppm, ili manje od 5 wppm. U nekim slučajevima, kada se kalijum hidroksid obrazuje membranskim postupkom, dobijena sirova ili finalna kompozicija acesulfam-kalijuma može da ima veoma niske nivoe žive, ako je uopšte sadrži, npr., manje od 10 wppm, manje od 5 wppm, manje od 3 wppm, manje od 1 wppm, manje od 500 wppb, ili manje od 100 wppb.

[0125] U nekim primerima izvođenja, kompozicije acesulfam-kalijuma (sirove, intermedijerne, i/ili finalne) mogu da sadrže acetoacetamid-N-sulfonsku kiselinu, npr., manje od 37 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline, npr., manje od 35 wppm, manje od 30 wppm, manje od 25 wppm, manje od 20 wppm, manje od 15 wppm, manje od 12 wppm, manje od 10 wppm, manje od 7 wppm, manje od 5 wppm, manje od 3 wppm, manje od 1 wppm, manje od 0.8 wppm, manje od 0.5 wppm, ili manje od 0.3 wppm. U nekim slučajevima, finalna kompozicija acesulfamkalijuma suštinski ne sadrži acetoacetamid-N-sulfonsku kiselinu, npr., ne sadrži acetoacetamid-N-sulfonsku kiselinu. Što se tiče opsega, finalna kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži od 1 wppb do 37 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline, npr., od 10 wppb do 35 wppm, od 10 wppb do 25 wppm, od 10 wppb do 15 wppm, od 10 wppb do 12 wppm, od 10 wppb do 10 wppm, od 10 wppb do 7 wppm, od 10 wppb do 5 wppm, od 10 wppb do 3 wppm, od 100 wppb

[0128] 1

[0129] do 15 wppm, od 100 wppb do 10 wppm, ili od 100 wppb do 5 wppm. Acetoacetamid-N-sulfonska kiselina može da se obrazuje u bočnim reakcijama. Upotreba prethodno pomenutih parametara temperature (i izborno, vremena kontakta) takođe osiguravaju niske količine acetoacetamid- N-sulfonske kiseline.

[0130] U nekim primerima izvođenja, sirova kompozicija acesulfam-kalijuma se obrađuje kako bi se dobila finalna kompozicija acesulfam-kalijuma. U nekim slučajevima, međutim, koraci obrade možda neće obezbediti uklanjanje 5-hloro-acesulfam-kalijuma, mogućno usled hemijskih sličnosti 5-hloro-acesulfam-kalijuma i acesulfam-kalijuma. Iznenađujuće, upotreba ovde prikazanih koraka postupka obezbeđuje prednost smanjivanjem ili eliminacijom nečistoća tokom reakcione šeme, pre prečišćavanja sirove kompozicije acesulfam-kalijuma. Shodno tome, postoji prednost jer je smanjena neophodnosti oslanjanja na prečišćavanje sirove kompozicija acesulfam-kalijuma da bi se uklonio 5-hloro-acesulfam-kalijum. U nekim primerima izvođenja, kompozicije acesulfam-kalijuma (sirove i/ili finalne) sadrže najmanje 90% 5-hloro-acesulfamkalijuma prisutnog u sirovoj kompoziciji acesulfam-kalijuma, npr., najmanje 93%, najmanje 95%, ili najmanje 99%.

[0132] Parametri intermedijerne reakcije

[0134] Reakcije za proizvodnju acesulfam-kalijuma visoke čistoće opisane su detaljnije na sledeći način.

[0136] Reakcija obrazovanja soli amidosulfaminske kiseline

[0138] U prvom koraku reakcije, sulfaminska kiselina i amin reaguju tako da obrazuju so sulfaminske kiseline. Primer reakcione šeme u kojoj se kao amin koristi trietilamin i produkuje trietil amonijumsku so sulfaminske kiseline, prikazan je u reakciji (1), koja sledi.

[0140] H<2>N-SO<3>H N(C<2>H<5>)<3>→ H<2>N-SO -<3>• HN<+>(C<2>H<5>)<3>(1)

[0142] Sirćetna kiselina je takođe prisutna u prvoj reakcionoj smeši i reaguje sa aminom, npr., trietilaminom, kako bi obrazovala amonijum acetat, npr., trietilamonijum acetat, kako je pokazano u reakciji (2), koja sledi.

[0145] H<3>C-COOH N(C<2>H<5>)<3>→ H<3>C-COO- • HN<+>(C<2>H<5>)<3>(2)

[0147] Amin koji se koristi u ovim reakcijama može veoma da varira. Poželjno, amin sadrži trietilamin. U jednom primeru izvođenja, amin može da bude odabran od grupe koja se sastoji od trimetilamina, dietilpropilamina, tri-n-propilamina, triizopropilamina, etildiizopropilamina, tri-n-

[0150] 1

[0151] butilamina, triizobutilamina, tricikloheksilamina, etildicikloheksilamina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, benzildimetilamina, piridina, supstituisanih piridina kao što su pikolin, lutidin, holidin ili metiletilpiridin, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilpiperazina, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]-non-5-ena, 1,8-diazabiciklo-[5.4.0]-undek-7-ena, 1,4-diazabiciklooktana, tetrametilheksametilendiamina, tetrametiletilendiamina, tetrametilpropilendiamina, tetrametilbutilendiamina, 1,2-dimorfoliletana, pentametildietiltriamina, pentaetildietilentriamina, pentametildipropilentriamina, tetrametildiaminometana, tetrapropildiaminometana, heksametiltrietilentetramina, heksametiltripropilentetramina, diizobutilentriamina, triizopropilentriamina, i njihovih smeša.

[0152] Reakcija obrazovanja acetoacetamidne soli

[0154] Kada se obrazuje u reakciji (1), so sulfaminske kiseline reaguje sa sredstvom za acetoacetilaciju kako bi se obrazovala acetoacetamidna so, poželjno trietilamonijumska so acetoacetamid-N-sulfonata. Poželjno, sredstvo za acetoacetilaciju sadrži diketen, iako mogu da se koriste i druga sredstva za acetoacetilaciju, bilo sa ili bez diketena.

[0155] U jednom primeru izvođenja, dobijena acetoacetamidna so odgovara sledećoj formuli (3).

[0158]

[0161] Pri čemu je M<+>pogodan jon. Poželjno, M<+>je jon alkalnog metala ili N<+>R<1>R<2>R<3>R<4>. R<1>, R<2>, R<3>i R<4>, nezavisno jedan od drugog, mogu da budu organski radikali i vodonik, poželjno H ili C<1>-C<8>alkil, C<6>-C<10>cikloalkil, aril i/ili aralkil. U poželjnom primeru izvođenja, R<1>je vodonik, a R<2>, R<3>i R<4>su alkil grupe, npr., etil grupe.

[0162] Primer šeme reakcije za obrazovanje acetoacetamidne soli u kojoj se koriste trialkil amonijumska so amidosulfaminske kiseline i diketen kao reaktanti i dobija se acetoacetamidna trietilamonijumska so, prikazan je reakcijom (4), ispod.

[0165]

[0169] 2

[0170] U jednom primeru izvođenja, reakcija se sprovodi u prisustvu katalizatora koji mogu da bude veoma raznoliki. U nekim primerima izvođenja, katalizator sadrži jedan ili više amina i/ili fosfina. Poželjno, katalizator sadrži trietilamin. U nekim slučajevima trimetilamin služi i kao katalizator i kao reaktant.

[0171] U jednom primeru izvođenja u kome se reakcija obrazovanja soli amidosulfaminske kiseline i reakcija obrazovanja acetoacetamidne soli sprovode u odvojenim reaktorima, druga reakciona smeša sadrži so amidosulfaminske kiseline, diketen, i katalizator, npr., trietilamin. Poželjno, katalizator iz prve reakcije prenosi se u reakcionu smešu druge reakcije. Druga reakciona smeša se zatim izlaže uslovima u kojima se efikasno obrazuje acetoacetamidna so.

[0172] U jednom primeru izvođenja, kompozicija druge reakcione smeše može da bude slična kompoziciji prve reakcione smeše. U poželjnom primeru izvođenja, proizvod reakcije iz reakcije obrazovanja amidosulfaminske kiseline obezbeđuje so amidosulfaminske kiseline kao komponentu druge reakcione smeše. Osim upravo pomenutih komponenti, druga reakciona smeša može dodatno da sadrži sporedne proizvode iz prve reakcije ili neizreagovane polazne materijale.

[0173] U jednom primeru izvođenja, količina sredstva za acetoacetilaciju, npr., diketena, trebalo bi da bude u najmanje ekvimolarnom odnosu sa regujućom soli amidosulfaminske kiseline koja je obezbeđena. U jednom primeru izvođenja, u postupku može da se koristi diketen u višku, ali poželjno u višku koji je manji od 30 molskih %, npr., manji od 10 molskih %. Veći viškovi su takođe obuhvaćeni pronalaskom.

[0174] [0072] U reakciji obrazovanja soli amidosulfaminske kiseline i/ili reakciji obrazovanja acetoacetamidne soli može da se koristi neki organski rastvarač. Pogodni inertni organski rastvarači uključuju bilo koje organske rastvarače koji ne reaguju na neželjeni način sa polaznim materijalima, sredstvom za ciklizaciju, finalnim proizvodima i/ili katalizatorima u reakciji. Rastvarači poželjno imaju sposobnost da rastvaraju, najmanje delimično, soli amidosulfaminske kiseline. Primeri organskih rastvarača uključuju halogene derivate alifatičnih ugljovodonika koji poželjno imaju najviše do 4 atoma ugljenika, kao što su, na primer, metilen hlorid, hloroform, 1,2-dihloretan, trihloroetilen, tetrahloroetilen, trihlorofluoroetilen; alifatične ketone, poželjno ketone koji imaju 3 do 6 atoma ugljenika, kao što su, na primer, aceton, metil etil keton; alifatične etre, poželjno ciklične alifatične etre koji imaju 4 ili 5 atoma ugljenika, kao što su, na primer, tetrahidrofuran, dioksan; niže alifatične karboksilne kiseline, poželjno kiseline koje imaju 2 do 6 atoma ugljenika, kao što su, na primer, sirćetna kiselina, propionska kiselina; alifatične nitrile, poželjno acetonitril; N-alkil-supstituisane amide ugljene kiseline i nižih alifatičnih karboksilnih kiselina, poželjno amide koji imaju najviše do 5 atoma ugljenika, kao što su, na primer, tetrametilurea, dimetilformamid, dimetilacetamid, N-metilpirolidon; alifatični sulfoksidi, poželjno dimetil sulfoksid, i alifatični sulfoni, poželjno sulfolan.

[0175] Posebno poželjni rastvarači uključuju dihlorometan (metilen hlorid), 1,2-dihloroetan, aceton, glacijalnu sirćetnu kiselinu i dimetilformamid, pri čemu je dihlorometan (metilen hlorid) naročito poželjan. Rastvarači mogu da se koriste ili sami ili u smeši. U jednom primeru izvođenja, rastvarač je halogeni, alifatični ugljovodonični rastvarač, poželjno, rastvarač je dihlorometan. Hloroform i tetrahlorometan su takođe primeri rastvarača.

[0176] U jednom primeru izvođenja, reakcija obrazovanja acetoacetamidne soli se sprovodi na temperaturi koja varira od -30°C do 50°C, npr., od 0°C do 25°C. Pritisak u reakciji može da varira u širokom opsegu. U poželjnim primerima izvođenja, reakcija se izvodi na atmosferskom pritisku, iako su i drugi pritisci obuhvaćeni pronalaskom. Vreme reakcije može da varira u širokom opsegu, poželjno u opsegu od 0.5 sati do 12 sati, npr., od 1 sata do 10 sati. U jednom primeru izvođenja, reakcija se izvodi uvođenjem soli amidosulfaminske kiseline i doziranim uvođenjem diketena. U drugom primeru izvođenja, reakcija se izvodi uvođenjem diketena i doziranim uvođenjem soli amidosulfaminske kiseline. Reakcija može da se izvodi uvođenjem diketena i amidosulfaminske kiseline i doziranim uvođenjem katalizatora.

[0177] Kada se obrazuje, svaki proizvod reakcije izborno prolazi kroz jedan ili više koraka prečišćavanja. Na primer, rastvarač može da se odvoji od proizvoda reakcije, npr., putem destilacije, i ostatak (pretežno acetoacetamid-N-sulfonat) može da se rekristalizuje iz pogodnog rastvarača, kao što je, na primer, aceton, metil acetat ili etanol.

[0178] Uopšteno govoreći, koraci reagovanja sulfaminske kiseline i trietilamina kako bi se obrazovala so amidosulfaminske kiseline, reagovanja amidosulfaminske kiseline i diketena, kako bi se obrazovala acetoacetamidna so, obezbeđivanja kompozicije sredstva za ciklizaciju i hlađenja kompozicije sredstva za ciklizaciju, mogu da se izvode bilo kojim redosledom pre reakcije ciklizacije, npr. pre reagovanja acetoacetamidne soli sa sumpor trioksidom, kako bi se obrazovao ciklični adukt sumpor trioksida. Svaki od ovih koraka može da se izvodi nezavisno od drugih. U nekim slučajevima, ovi koraci mogu da se izvode bilo kojim redosledom sve dok se izvode pre reakcije ciklizacije, npr., reakcije acetoacetamidne soli sa sumpor trioksidom kako bi se obrazovao ciklični adukt sumpor trioksida.

[0180] Ciklizacija i hidroliza

[0182] [0077] Kao što je prethodno razmatrano, acetoacetamidna so reaguje sa sredstvom za ciklizaciju, npr., sa sredstvom za ciklizaciju u ohlađenoj kompoziciji sredstva za ciklizaciju, u prisustvu rastvarača, kako bi se obrazovala kompozicija cikličnog adukta (sumpor trioksida), koja sadrži ciklični adukt sumpor trioksida i, u nekim slučajevima, nečistoće. Kao što je razmatrano, do koraka hlađenja dolazi pre reakcije obrazovanja cikličnog adukta sumpor trioksida. U jednom primeru izvođenja, ciklizacija se postiže upotrebom najmanje ekvimolarne količine sredstva za ciklizaciju. Sredstvo za ciklizaciju može da bude rastvoreno u inertnom neorganskom ili organskom rastvaraču. Sredstvo za ciklizaciju se u principu koristi u molarnom višku, npr., u višku od do 20 puta, ili do 10 puta, na bazi ukupnog broja molova acetoacetamidne soli. Primer reakcije ciklizacije u kojoj se koristi sumpor trioksid kao sredstvo za ciklizaciju prikazan je u reakciji (5), ispod.

[0185]

[0188] U jednom primeru izvođenja, težinski odnos rastvarača prema sredstvu za ciklizaciju u kompoziciji sredstva za ciklizaciju iznosi najmanje 1:1, npr., najmanje 2:1, ili najmanje 5:1. U jednom primeru izvođenja, težinski odnos rastvarača prema sredstvu za ciklizaciju u kompoziciji sredstva za ciklizaciju nalazi se u opsegu od 1:1 do 25:1, npr., od 1:1 do 10:1, od 2:1 do 10:1, ili od 5:1 do 10:1.

[0189] Sredstvo za ciklizaciju može da bude bilo koje jedinjenje koje inicira zatvaranje prstena u acetoacetamidnoj soli. Iako je sumpor trioksid poželjno sredstvo za ciklizaciju, upotreba drugih sredstava za ciklizaciju je obuhvaćena pronalaskom.

[0190] Pogodni inertni neorganski ili organski rastvarači su one tečnosti koje ne reaguju na neželjeni način sa sumpor trioksidom ili polaznim materijalima ili finalnim proizvodima reakcije. Poželjni organski rastvarači uključuju, ali nisu ograničeni na, halogene derivate alifatičnih ugljovodonika, poželjno one koji imaju do četiri atoma ugljenika, kao što su, na primer, metilen hlorid (dihlorometan), hloroform, 1,2-dihloroetan, trihloroetilen, tetrahloroetilen, trihlorofluoroetilen; estre ugljene kiseline sa nižim alifatičnim alkoholima, poželjno sa metanolom ili etanolom; nitroalkane, poželjno one koji imaju do četiri atoma ugljenika, naročito nitrometan; alkil-supstituisane piridine, poželjno kolidin; i alifatične sulfone, poželjno sulfolan. Naročito poželjni rastvarači za reakciju ciklizacije uključuju dihlorometan (metilen hlorid), 1,2-dihloroetan, aceton, glacijalnu sirćetnu kiselinu i dimetilformamid, pri čemu je dihlorometan (metilen dihlorid) naročito poželjan. Drugi rastvarači, npr., ovde pomenuti drugi rastvarači, takođe mogu da budu pogodni kao rastvarači. Rastvarači mogu da se koriste sami ili u smeši. U jednom primeru izvođenja, rastvarač je halogeni, alifatični ugljovodonični rastvarač, poželjno, rastvarač je dihlorometan. U postupcima ovi rastvarači mogu da se koriste sami ili u svojim smešama.

[0193] 2

[0194] U nekim slučajevima, rastvarač u kompoziciji sredstva za ciklizaciju može da bude odabran od 1) koncentrovane sumporne kiseline, 2) tečnog sumpor dioksida, ili 3) inertnog organskog rastvarača.

[0195] U poželjnom primeru izvođenja, isti rastvarač se koristi i u reakciji obrazovanja acetoacetamidne soli i u reakciji ciklizacije. Jedna prednost je to što rastvor dobijen u reakciji obrazovanja acetoacetamidne soli može odmah da se koristi za ciklizaciju, bez izolovanja proizvoda reakcije obrazovanja acetoacetamidne soli.

[0196] Pritisak na kome se reakcija sprovodi može u velikoj meri da varira. U jednom primeru izvođenja, reakcija se sprovodi na pritisku koji se kreće od 0.01 MPa do 10 MPa, npr., od 0.1 MPa do 5 MPa. Poželjno, reakcija se sprovodi na atmosferskom pritisku.

[0197] Acetoacetamidna so može da se uvodi u reaktor za ciklizaciju i ohlađena kompozicija sredstva za ciklizaciju, npr., rastvor sredstva za ciklizaciju, izborno u rastvaraču, može da se uvodi dozirano u reaktor. U poželjnim primerima izvođenja, oba reaktanta (acetoacetamidna so i sredstvo za ciklizaciju) se istovremeno uvode u reaktor. U jednom primeru izvođenja, ohlađena kompozicija sredstva za ciklizaciju inicijalno se uvodi u reaktor i dodaje se acetoacetamidna so. Poželjno, najmanje deo kompozicije sredstva za ciklizaciju se uvodi u reaktor i acetoacetamidna so i (dodatno) sredstvo za ciklizaciju se zatim dozirano uvode, kontinuirano ili u porcijama, pri čemu se temperatura poželjno održava, kako je u prethodnom tekstu opisano.

[0198] Acetoacetamidna so može da se uvodi u reaktor i kompozicija sredstva za ciklizaciju može da se uvodi dozirano u reaktor. U poželjnim primerima izvođenja, oba reaktanta se istovremeno uvode u reaktor. U jednom primeru izvođenja, kompozicija sredstva za ciklizaciju inicijalno se uvodi u reaktor i dodaje se acetoacetamidna so. Poželjno, najmanje deo kompozicije sredstva za ciklizaciju se uvodi u reaktor i acetoacetamidna so i (dodatno) sredstvo za ciklizaciju se zatim dozirano uvode, kontinuirano ili u porcijama, pri čemu se temperatura poželjno održava, kako je u prethodnom tekstu opisano.

[0199] Obrazovanje sirove kompozicije acesulfam-kalijuma od kompozicije cikličnog adukta sumpor trioksida, u nekim primerima izvođenja sadrži korake hidrolize cikličnog adukta sumpor trioksida kako bi se obrazovala kompozicija acesulfama-H; neutralisanja acesulfama-H u kompoziciji acesulfama-H kako bi se obrazovala sirova kompozicija acesulfam-kalijuma; i obrazovanja kompozicije acesulfam-kalijuma od sirove kompozicije acesulfam-kalijuma.

[0200] Ciklični adukt sumpor trioksida može da se hidrolizuje konvencionalnim sredstvima, npr., korišćenjem vode. Tako, korak obrazovanja može da sadrži korake hidrolize cikličnog adukta sumpor trioksida kako bi se obrazovala kompozicija acesulfama-H. Acesulfam-H se označava kao zaslađujuća kiselina.

[0201] Primer za šemu reakcije hidrolize prikazan je u reakciji (6), ispod.

[0202]

[0205] Dodavanje vode dovodi do razdvajanja faza. Najveći deo zaslađujuće kiseline, acesulfama-H (6-metil-3,4-dihidro-1,2,3-oksatiazin-4-on 2,2-dioksida), koji se obrazuje hidrolizom, prisutan je u organskoj fazi, npr., najmanje 60 tež.%, najmanje 70%, najmanje 80%, ili najmanje 90%. Ostatak zaslađujuće kiseline je u vodenoj fazi i može da se ekstrahuje i izborno doda zaslađujućoj kiselini u organskoj fazi. U slučajevima kada se dihlorometan koristi kao reakcioni medijum, voda ili led mogu da se dodaju, npr., u molarnom višku, u odnosu na sumpor trioksid, rastvoru cikličnog adukta sumpor trioksida/sumpor trioksida.

[0206] U nekim slučajevima, korak hidrolize sadrži dodavanje vode cikličnom aduktu sumpor trioksida. U poželjnim primerima izvođenja, težinski odnos vode prema acetoacetamidnoj soli je veći od 1.3:1, npr., veći od 1.5:1, veći od 1.7:1, veći od 2:1 ili veći od 2.2:1. Korišćenje ovih odnosa može da dovede do smanjenog obrazovanja acetoacetamid-N-sulfonske kiseline i/ili acetoacetamida u neutralisanoj sirovoj kompoziciji acesulfam-kalijuma, npr., sirova kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži acetoacetamid-N-sulfonsku kiselinu u količinama koje su ovde razmatrane.

[0207] Iznenađujuće je otkriveno da temperatura na kojoj se voda inicijalno uvodi u reakciju hidrolize može da ima povoljne efekte na proizvodnju nečistoća, npr., proizvodnju organskih materija ili proizvodnju 5-hloro-acesulfam-kalijuma, baš kao i parametri reakcije, npr., temperatura. Na nižim temperaturama, npr., nižim od približno -35 °C ili nižim od -22 °C, postoji tendencija nakupljanja leda u reakcionoj smeši. Kako se ovaj led otapao, doveo je do otpočinjanja dodatne reakcije, koja je izazvala brzi rast temperature. Ovaj porast temperature iznenađujuće je doveo do nastanka proizvoda koji sadrži mnogo više nivoe nečistoća. U nekim slučajevima, hidroliza sadrži dodavanje vode za hidrolizu cikličnom aduktu sumpor trioksida, da bi se reakciona smeša za hidrolizu obrazovala i da bi smeša reagovala, kako bi se obrazovala kompozicija acesulfama-H. U nekim primerima izvođenja, temperatura reakcione smeše za hidrolizu ili temperatura na kojoj se voda za hidrolizu uvodi u reaktor održava se na temperaturi višoj od -35 °C, npr., višoj od -30 °C, višoj od -25 °C, višoj od -24 °C, višoj od -23 °C, višoj od -22 °C, višoj od -21.5 °C, višoj od -21 °C, ili višoj od više od -20 °C. Što se tiče opsega, temperatura reakcione smeše za hidrolizu ili temperatura na kojoj se voda za hidrolizu uvodi u

[0210] 2

[0211] reaktor izborno se održava na temperaturi koja varira od -35 °C do 0 °C, npr., od -30 °C do -5 °C, od -20 °C do -5 °C, od -30 °C do -20 °C, od -25 °C do -21 °C, ili -25 °C do -21.5 °C.

[0212] Nakon dodavanja vode, rastvarač reakcije, npr., dihlorometan, može da se ukloni destilacijom, ili acesulfam-H koji ostaje u organskoj fazi može da se ekstrahuje pogodnijim rastvaračem. Pogodni rastvarači su oni rastvarači koji su u dovoljnoj meri stabilni u odnosu na sumpornu kiselinu i koji imaju zadovoljavajući kapacitet rastvaranja. Drugi pogodni rastvarači uključuju estre ugljene kiseline kao što su, na primer, dimetil karbonat, dietil karbonat i etilen karbonat, ili estre organskih monokarboksilnih kiselina kao, na primer, izopropil format i izobutil format, etil acetat, izopropil acetat, butil acetat, izobutil acetat i neopentil acetat, ili estre dikarboksilnih kiselina, ili su pogodni amidi koji se ne mešaju sa vodom, kao što je, na primer, tetrabutilurea. Naročito su poželjni izopropil acetat i izobutil acetat.

[0213] Kombinovane organske faze se suše, na primer, pomoću Na<2>SO<4>, i uparavaju. Bilo koja količina sumporne kiseline koja je preneta u ekstrakciju može da se ukloni odgovarajućim dodavanjem alkalnih vodenih rastvora u organsku fazu. U ovom cilju, razblažena vodena baza može da se dodaje u organsku fazu sve dok se u vodenoj fazi ne dostigne pH vrednost koja odgovara pH vrednosti čistog 6-metil-3,4-dihidro-1,2,3-oksatiazin-4-on 2,2-dioksida pri istoj koncentraciji u istom dvofaznom sistemu sredstva za ekstrakciju i vode.

[0215] Neutralizacija

[0217] Neutralizacija acesulfama-H daje netoksičnu so acesulfama-H, npr., acesulfam-kalijum. U jednom primeru izvođenja, neutralizacija se izvodi reagovanjem acesulfama-H sa odgovarajućom bazom, npr., kalijum hidroksidom, naročito kalijum hidroksidom proizvedenim na membrani. Druge pogodne baze uključuju, na primer, KOH, KHCO<3>, K<2>CO<3>, i kalijum alkoholate. Primer reakcione šeme u kojoj se koristi kalijum hidroksid kao sredstvo za neutralizaciju, prikazan je u reakciji (7), u daljem tekstu.

[0220]

[0223] U nekim slučajevima, neutralizacija se sprovodi ili održava na niskim nivoima pH, što povoljno, dodatno može da dovede do redukcije ili eliminacije obrazovanja nečistoća, npr., acetoacetamidnih soli. U ovom kontekstu, „sprovođenje“ znači da korak neutralizacije počinje na niskom nivou pH, a „održavanje“ znači da su preduzeti koraci koji osiguravaju zadržavanje pH u

[0226] 2

[0227] opsegu niskih pH vrednosti tokom celokupnog koraka neutralizacije. U jednom primeru izvođenja, korak neutralizacije se sprovodi ili održava na pH vrednosti ispod 10.0, npr., ispod 9.5, ispod 9.0, ispod 8.5, ispod 8.0, ispod 7.5, ispod 7.0, ili ispod 6.5. Što se tiče opsega, korak neutralizacije se sprovodi ili održava na pH između 6.0 i 10.0, npr., između 6.5 i 9.5, između 7.0 i 9.0, ili između 7.5 i 8.5.

[0228] U nekim slučajevima, pH u koraku neutralizacije može da se održava u željenom opsegu regulisanjem komponenti smeše za reakciju neutralizacije, koja sadrži acesulfam-H i sredstvo za neutralizaciju (a takođe i rastvarač). Na primer, kompozicija smeše za reakciju neutralizacije može da uključuje od 1 tež.% do 95 tež.% sredstva za neutralizaciju, npr., od 10 tež.% do 85 tež.% ili od 25 tež.% do 75 tež.%, i od 1 tež.% do 95 tež.% acesulfama-H, npr., od 10 tež.% do 85 tež.% ili od 25 tež.% do 75 tež.%. Ovi rasponi koncentracija se baziraju na smeši sredstva za neutralizaciju i acesulfama-H (bez uključivanja rastvarača).

[0229] U jednom primeru izvođenja, acesulfam-H može da se neutrališe i ekstrahuje direktno iz prečišćene organske ekstrakcione faze upotrebom vodene baze kalijuma. Acesulfam-kalijum se tada taloži, ukoliko je pogodno, nakon uparavanja rastvora, u kristalnom obliku, a takođe može i da se rekristalizuje u cilju prečišćavanja.

[0230] U jednom primeru izvođenja, postupak nije postupak sa malim količinama ili postupak na laboratorijskoj skali. Na primer, inovativni postupak za proizvodnju finalne kompozicije acesulfam-kalijuma može da proizvede najmanje 50 grama finalne kompozicije acesulfamkalijuma po šarži, npr., najmanje 100 grama po šarži, najmanje 500 grama po šarži, najmanje 1 kilogram po šarži, ili najmanje 10 kilograma po šarži. Kad je reč o brzini, inovativni postupak može da ima prinos od najmanje 50 grama finalne kompozicije acesulfam-kalijuma na sat, npr., najmanje 100 grama na sat, najmanje 500 grama na sat, najmanje 1 kilogram na sat, ili najmanje 10 kilograma na sat.

[0231] SL. 1 pokazuje primer postupka 100 acesulfam-kalijuma u skladu sa ovde opisanim postupkom. Postupak 100 sadrži reaktor 102 za obrazovanje soli amidosulfaminske kiseline i reaktor 104 za obrazovanje acetoacetamidne soli. Iako SL.1 prikazuje odvojene reaktore za dve intermedijerne reakcije obrazovanja, druge konfiguracije, npr., postupak sa jednim reaktorom, spadaju u zamisao predmetnog postupka. Sulfaminska kiselina se uvodi u reaktor 102 za obrazovanje soli amidosulfaminske kiseline putem linije 106 za dopremanje sulfaminske kiseline. Amin(i), poželjno trietilamin, uvodi se u reaktor 102 za obrazovanje soli amidosulfaminske kiseline putem linije 108 za dopremanje amina. Osim sulfaminske kiseline i amina (jednog ili više), u reaktor 102 za obrazovanje soli amidosulfaminske kiseline se uvodi i sirćetna kiselina (putem linije 110 za dopremanje). Dobijena reakciona smeša u reaktoru 102 za obrazovanje soli amidosulfaminske kiseline je kao što se razmatra prethodno u tekstu. U reaktoru

[0234] 2

[0235] 102 za obrazovanje soli amidosulfaminske kiseline, sulfaminska kiselina i amin (u prisustvu sirćetne kiseline) reaguju kako bi obrazovali sirovu kompoziciju soli amidosulfaminske kiseline, koja izlazi iz reaktora 102 preko linije 112. Iako to nije pokazano, rastvarač za reakciju, npr., dihlorometan, takođe može da bude prisutan u reaktoru 102 za obrazovanje soli amidosulfaminske kiseline.

[0236] Sirova kompozicija soli amidosulfaminske kiseline u liniji 112 usmerava se u reaktor 104 za obrazovanje acetoacetamidne soli. Diketen se uvodi u reaktor 104 za obrazovanje acetoacetamidne soli putem linije za dopremanje 114. U reaktoru 104 za obrazovanje acetoacetamidne soli, so amidosulfaminske kiseline i diketen reaguju kako bi obrazovali sirovu kompoziciju acetoacetamidne soli, koja izlazi iz reaktora 104 preko linije 118. Iako to nije prikazano, dihlorometan takođe može da bude prisutan u reaktoru 104 za obrazovanje acetoacetamidne soli.

[0237] Sredstvo za ciklizaciju (sumpor dioksid) i rastvarač (dihlorometan) dovode se u sud 119 putem dovodnih linija 121 i 123. Sud 119 je poželjno sud za hlađenje u kome se obrazuje kompozicija sredstva za ciklizaciju (kao što je prethodno u tekstu razmatrano). Kompozicija sredstva za ciklizaciju izlazi iz suda 119 preko linije 125.

[0238] Sirova kompozicija acetoacetamidne soli se usmerava u reaktor 120 za ciklizaciju putem linije 118 . Ohlađena kompozicija sredstva za ciklizaciju takođe se usmerava u reaktor 120 za ciklizaciju (putem linije 125). Linija 125 se poželjno pravi od materijala one veličine i oblika koji olakšava ovde razmatrana vremena boravka. U reaktoru 120 za ciklizaciju ciklizuje se acetoacetamidna so u sirovoj kompoziciji acetoacetamidne soli u liniji 118, i tok cikličnog adukta sumpor trioksida izlazi putem linije 124.

[0239] Ciklični adukt sumpor trioksida u liniji 124, usmerava se u reaktor 126 za hidrolizu. Voda se dovodi u reaktor 126 za hidrolizu putem dovoda 128 vode. U reaktoru 126 za hidrolizu, ciklični adukt sumpor trioksida se hidrolizuje kako bi dao sirovu kompoziciju acesulfama-H, koja izlazi iz reaktora 126 za hidrolizu putem linije 130 i usmerava se u jedinicu 132 za razdvajanje faza. Jedinica 132 za razdvajanje faza razdvaja sadržaje iz linije 130 na organsku fazu 134 i vodenu fazu 136. Organska faza 134 sadrži veliku količinu acesulfama-H u liniji 130 kao i rastvarač, npr., metilen hlorid. Vodena faza 136 izlazi putem linije 137 i sadrži trietilamonijum sulfat, i izborno sumpornu kiselinu i manje količine acesulfama-H. Ova vodena faza može dalje da se prečišćava tako da se razdvoje i/ili ponovo izdvoje acesulfam-H i/ili trietilamonijum sulfat. Ponovno izdvojeni acesulfam-H može da se kombinuje sa acesulfamom iz organske faze (nije prikazano).

[0240] Organska faza 134 izlazi iz jedinice 132 za razdvajanje faza i usmerava se ka koloni 138 za ekstrakciju (preko linije 140). Voda se uvodi u kolonu 138 za ekstrakciju preko dovoda 142 za

[0243] 2

[0244] vodu. Voda ekstrahuje zaostale sulfate iz sadržaja linije 140, a prečišćena kompozicija acesulfama-H izlazi iz kolone 138 za ekstrakciju preko linije 144. Ekstrahovani sulfati izlaze iz kolone 138 za ekstrakciju preko linije 145.

[0245] Prečišćena kompozicija acesulfama-H u liniji 144, usmerava se do jedinice 146 za neutralizaciju. Kalijum hidroksid se takođe uvodi u jedinicu 146 za neutralizaciju (preko linije 148). Kalijum hidroksid neutrališe acesulfam-H u prečišćenoj kompoziciji acesulfama-H kako bi dao proizvod koji sadrži acesulfam-kalijum, dihlorometan, vodu, kalijum hidroksid, i nečistoće, npr., 5-hloro-acesulfam-kalijum, koji izlazi iz jedinice 146 za neutralizaciju preko linije 150. Ovaj proizvod može da se smatra sirovom kompozicijom acesulfam-kalijuma.

[0246] Proizvod u liniji 150 usmerava se u jedinicu 160 za razdvajanje faza. Jedinica 160 za razdvajanje faza razdvaja proizvod u liniji 150 na organsku fazu 162 i vodenu fazu 164. Vodena faza 164 sadrži najveću količinu acesulfam-kalijuma u liniji 150 kao i nešto nečistoća. Organska faza 162 sadrži kalijum hidroksid, dihlorometan, i vodu, i može dodatno da se obradi kako bi se ove komponente iz nje ponovo izdvojile. Vodena faza 164 (bez bilo kakve dodatne obrade) može da se smatra sirovom kompozicijom acesulfam-kalijuma. Vodena faza 164 može izborno da se obradi kako bi obrazovala finalnu kompoziciju acesulfam-kalijuma.

[0247] Vodena faza 164 se usmerava ka jedinici 156 za obradu preko linije 166. U jedinici 156 za obradu, vodena faza 164 se obrađuje da bi se dobila finalna kompozicija acesulfam-kalijuma (proizvod koji može da se prodaje), koji je prikazan kako izlazi preko toka 152. Osim finalne kompozicija acesulfam-kalijuma, mogu da se izdvoje i dihlorometan i kalijum-hidroksid. Ove komponente izlaze iz jedinice 156 za obradu preko linije 154. Sadržaj toka 154 može da se ponovo izdvoji i/ili da se ciklično vrati u postupak.

[0248] Tok sirovog acesulfam-kalijum proizvoda sadrži acesulfam-kalijum, dihlorometan, vodu, i kalijum hidroksid. Tok sirovog acesulfam-kalijum proizvoda u liniji 150 može da se usmeri u dalju obradu kako bi se ponovo izdvojio prečišćeni acesulfam-kalijum, koji je prikazan kako izlazi preko toka 152. Osim prečišćenog acesulfam-kalijuma, dihlorometan i kalijum hidroksid mogu da se izdvoje iz toka sirovog acesulfam-kalijum proizvoda, kao što je prikazano tokom 154. Sadržaj toka 154 može da se ponovo izdvoji i/ili da se ciklično vrati u postupak.

[0250] Primeri

[0252] Primeri 1-3 i Uporedni primer A

[0254] 100 mmol sulfaminske kiseline čistoće od 99.5 % suspendovano je u 50 mL dihlorometana u balonu sa refluksom. Uz kontinuirano mešanje, 105 mmol trimetilamina dodato je u roku od približno 3 minuta. Tokom ovog vremena, temperatura se povećala usled

[0257] 2

[0258] egzotermne reakcije kiseline/baze do oko 42 °C (tačka ključanja dihlorometana). Ova prva reakciona smeša je mešana tokom približno 15 dodatnih minuta, sve dok u balonu nije više bilo moguće uočiti čvrsti sedimentirani sadržaj. Tada je 10 mmol sirćetne kiseline dodato u prvu reakcionu smešu koja je mešana tokom približno 15 dodatnih minuta. U ovom trenutku, u roku od 7 minuta od dodavanja sirćetne kiseline, dodato je u kapima 110 mmol diketena da bi se obrazovala druga reakciona smeša. Nakon što je sav diketen dodat u drugu reakcionu smešu i nakon približno 15 minuta vremena reakcije, ova druga reakciona smeša je ohlađena. Dobijena ohlađena druga reakciona smeša sadržala je približno 30 % trietilamonijumske soli acetoacetamid N-sulfonata. Dodatne količine ohlađene druge reakcione smeše bile su pripremane po potrebi. Trietilamonijumska so acetoacetamid N-sulfonata korišćena je na način koji se razmatra u tekstu koji sledi.

[0259] Kompozicije sumpor trioksida/dihlorometana (kompozicije sredstva za ciklizaciju) pripremljene su tako što je u balonu u međusobni kontakt dovedeno približno 15 tež.% sumpor trioksida i približno 85 tež.% dihlorometana.

[0260] Za Primere 1 - 3, početne kompozicije sumpor trioksida/dihlorometana ohlađene su od približno 25°C do nižih temperatura tako što su odgovarajući reakcioni baloni pre reakcije ciklizacije smeštani u rashladno kupatilo sa smešom izopropanola i suvog leda. Za uporedni primer, kompozicija sumpor trioksida/dihlorometana je zagrejana od približno 25°C do više temperature tako što je odgovarajući balon pre reakcije ciklizacije smeštan u toplo vodeno kupatilo. Snižene temperature kompozicija sumpor trioksida/dihlorometana za Primere 1 - 3 i (povišena) temperatura kompozicije sumpor trioksida/dihlorometana iz Uporednog primera A prikazane su u Tabeli 1.

[0261] Za svaki od Primera 1 - 3 i Uporedni primer A, reakcioni balon (balon sa okruglim dnom, sa 4 grla, opremljen mehaničkom mešalicom, termometrom, i dovodnim sudovima) je smeštan u rashladno kupatilo sa smešom izopropanola i suvog leda. Odmereno je približno 200 g rastvora trimetilamonijumske soli acetoacetamid-N-sulfonata i približno 577 g kompozicije sumpor trioksida/dihlorometana.

[0262] [0113] Kompozicije su inkubirane tokom različitih vremenskih perioda pre nego što je otpočela reakcija ciklizacije. Približno 15 tež.% ukupne kompozicije sumpor trioksida/dihlorometana (približno 87 g) inicijalno je uvedeno u reakcioni balon uz kontinuirano mešanje mehaničkom mešalicom. Kada je temperatura sadržaja reakcionog balona dostigla -35 °C (usled hlađene količine), ostatak kompozicije sumpor trioksida/dihlorometana i ceo rastvor trietilamonijumske soli acetoacetamid-N-sulfonata uvedeni su u reakcioni balon. Vremena kontakta (vremenski periodi tokom kojih je rastvarač bio u kontaktu sa sredstvom za ciklizaciju pre nego što se obrazovao ciklični adukt sumpor trioksida, npr., pre nego što je rastvor trietilamonijumske soli acetoacetamid-N-sulfonata uveden u reakcioni balon) za respektivne Primere 1 – 3 i Uporedni primer A prikazana su u Tabeli 1. Brzina uvođenja je kontrolisana na takav način da je temperatura sadržaja reakcionog balona ostala između -25 ° i -35 °C tokom uvođenja/reakcije ciklizacije. Nakon što su reaktanti uvedeni, omogućen je nastavak reakcije od približno jednog dodatnog minuta. Tada je rashladno kupatilo uklonjeno.

[0263] Nakon približno jednog minuta, temperatura sadržaja reakcionog balona dostigla je približno -22°C. U ovom trenutku inicirana je hidroliza uvođenjem dejonizovane vode u reakcioni balon. Voda je uvođena tokom 10 minuta. Reakcija hidrolize je bila egzotermna. Voda je dodavana polako tako da se temperatura održavala između -20 °C i -5 °C. Pošto je voda dodata, reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu.

[0264] Faze hidrolizovanog proizvoda su razdvojene pomoću levka za razdvajanje. Teža organska faza sa zaslađujućom kiselinom-dihlorometanom (kompozicija acesulfama-H) je izdvojena, a preostala vodena faza je odbačena.

[0265] Acesulfam-H u kompoziciji acesulfama-H je neutralisan pomoću 10 % rastvora kalijum hidroksida. Neutralizacija je sprovedena na 25°C±1°C. Dodavanje kalijum hidroksida je završeno u roku od 20 minuta.

[0266] Nakon završetka koraka neutralizacije, izvedeno je dodatno razdvajanje faza upotrebom levka za razdvajanje kako bi se dobila vodena faza koja sadrži acesulfam-kalijum (i nešto nečistoća) i organska faza. Smatra se da vodena faza predstavlja sirovu kompoziciju acesulfamkalijuma. Nečistoće, npr., 5-hloro acesulfam-kalijum, su analizirane u vodenoj fazi. Testiranje sadržaja 5-hloro-acesulfam-kalijuma izvedeno je korišćenjem HPLC opreme i tehnika koje se ovde razmatraju. Konkretno, HPLC analiza je izvedena upotrebom scenario merenja koristi HPLC jedinicu sistema za tečnu hromatografiju proizvođača Shimadzu, koja ima CBM-20 kontroler proizvođača Shimadzu i koja je opremljena kolonom CC 250/4.6 Nucleodur 100-3 C18 ec (250 x 4.6 mm) proizvođača MACHEREY NAGEL. SPD-M20A detektor sa fotodiodnim nizom, proizvođača Shimadzu, korišćen je za detekciju (na talasnoj dužini od 234 nm). Analiza je izvedena na temperaturi kolone od 23 °C. Kao rastvor za eluciju je korišćen vodeni rastvor tetra butil amonijum hidrogen sulfata (izborno pri 3.4 g /L i pri 60% ukupnog rastvora) i acetonitrila (izborno pri 300 mL/L i pri 40% ukupnog rastvora). Elucija je bila izokratska. Ukupna brzina protoka celokupnog eluensa bila je približno 1 mL/min. Sakupljanje podataka i izračunavanja su izvedena pomoću LabSolution softvera kompanije Shimadzu. Preostala dihlorometanska faza je odbačena. Rezultati analize nečistoće za Primere 1 – 3 i Uporedni primer A prikazani su u Tabeli 1.

[0268] Primer 4

[0271] 1

[0272] Tečni sumpor trioksid i dihlorometan su kontinuirano uvođeni, dovođeni u kontakt da bi obrazovali kompoziciju sredstva za ciklizaciju, i hlađeni u statičkoj mešalici pri protoku od 1220 kg/h i 8000 kg/h, redom. Temperatura ohlađene kompozicije sredstva za ciklizaciju bila je 11°C. Smeša je inkubirana u statičkoj mešalici kraće od 5 minuta i zatim je uvedena u reaktor za ciklizaciju, tako da je vreme kontakta bilo kraće od 5 minuta. U reaktoru za ciklizaciju ohlađena kompozicija sumpor trioksid/dihlorometan reagovala je sa rastvorom trietilamonijumske soli acetoacetamid-N-sulfonata (acetoacetamidna so) u dihlorometanu. Dobijeni ciklizovani proizvod je hidrolizovan i obrađen kako bi dao sirovu kompoziciju acesulfam-kalijuma koja sadrži (nehlorisani) acesulfam-kalijum. Pri granici detekcije od 1 wppm, 5-hloro-acesulfam-kalijum nije detektovan. Rezultati analize nečistoća za Primer 4 prikazani su i u Tabeli 2.

[0274]

[0276] Kao što je prikazano u odeljku Primeri, na sadržaj 5-hloro-acesulfam-kalijuma uticalo je hlađenje kompozicija sumpor trioksida/dihlorometana pre reakcije, kako bi se obrazovao adukt cikličnog sumpor trioksida. Kada je početna temperatura kompozicija sumpor trioksida/dihlorometana smanjena na sniženu temperaturu za 2°C ili više, sadržaj 5-hloroacesulfam-kalijuma u sirovoj kompoziciji acesulfam-kalijuma je bio snižen. Nasuprot tome, kada se nije upotrebljavao korak hlađenja (ili kada je kompozicija sumpor trioksida/dihlorometana zapravo zagrevana), sadržaj 5-hloro-acesulfam-kalijuma u sirovom acesulfam-kalijumu bio je značajno veći (videti Uporedni primer A).

[0277] Osim toga, na sadržaj 5-hloro-acesulfam-kalijuma uticalo je vreme kontakta. Konkretno, kada su upotrebljavana kratka vremena kontakta i veći diferencijali hlađenja, tada je sadržaj 5-hloro acesulfam-kalijuma bio značajno smanjen (videti Pr.2 i 4)

[0278] Bila su potrebna samo neznatna i jednostavna dodatna prečišćavanja sirove kompozicije acesulfama da bi se obrazovale finalne kompozicije acesulfam-kalijuma. Približno 50 % vode je upareno iz sirovih kompozicija acesulfam-kalijuma u rotacionom uparivaču pri sniženom pritisku. Dobijena koncentrovana kompozicija acesulfam-kalijuma ohlađena je u frižideru na 5°C, što je dovelo do precipitacije „sirovih kristala“ koji su sadržali uglavnom acesulfamkalijum. Sirovi kristali su zatim rastvoreni u dovoljno vode i ovaj dobijeni rastvor je zagrejan do

[0281] 2

[0282] 70 °C. Zatim je u rastvor dodat prah aktivnog uglja. Rastvor (sa dodatim aktivnim ugljem) je potom filtriran.

[0283] Filtrat koji je dobijen filtracijom ohlađen je do sobne temperature, što je dovelo do obrazovanja „intermedijernih kristala“ koji su sadržali uglavnom acesulfam-kalijum. Intermedijerni kristali su rastvoreni u dovoljno vode i zagrejani do 70 °C u vodenom kupatilu.

[0284] Aktivni ugalj je dodat ovom rastvoru (intermedijernih kristala i aktivnog uglja). Ovaj rastvor je zatim filtriran. Kada se filtrat ohladio do sobne temperature, obrazovani su „čisti kristali“ acesulfam-kalijuma bele boje.

[0285] Smatrano je da ovi čisti kristali predstavljaju finalnu kompoziciju acesulfam-kalijuma. Testiranje 5-hloro-acesulfam-kalijuma izvedeno je korišćenjem HPLC opreme i tehnika koje su razmatrane prethodno u tekstu. Kristali finalne kompozicija acesulfam-kalijuma sadržali su istu količinu (ili sasvim malo niže količine) 5-hloro-acesulfam-kalijuma.

[0286] Koraci prečišćavanja nisu pokazali izraženo smanjenje sadržaja 5-hloro-acesulfamkalijuma. Veruje se da, usled toga što je hemijska struktura hloro-acesulfam-kalijuma slična hemijskoj strukturi acesulfam-kalijuma, odvajanje hloro-acesulfam-kalijuma korišćenjem standardnih procedura za prečiščavanje kao što je kristalizacija, nije efikasno. Ova analiza pokazuje značaj smanjenja/eliminacije proizvodnje 5-hloro-acesulfam-kalijuma tokom koraka koji dovode do obrazovanje sirove kompozicija acesulfama, kao što je ovde opisano.

[0287] Pored toga, potrebno je podrazumevati da aspekti pronalaska i delovi različitih primera izvođenja i različita svojstva, koja su u prethodnom tekstu navedena, mogu da se kombinuju ili međusobno zamenjuju, bilo u celosti, ili delimično. U prethodno navedenim opisima različitih primera izvođenja, oni primeri izvođenja koji se pozivaju na neki drugi primer izvođenja, mogu pogodno da se kombinuju sa drugim primerima izvođenja, kao što će to stručnjak u oblasti razumeti. Osim toga, stručnjaci u oblasti će razumeti da je prethodni opis samo primer, i da nije predviđeno da ograničava pronalazak.

Claims

1. Patentni zahtevi

1. Postupak za proizvodnju finalne kompozicije acesulfam-kalijuma, pri čemu postupak sadrži korake:

(a) obezbeđivanja kompozicije sredstva za ciklizaciju koja sadrži sredstvo za ciklizaciju i rastvarač i koja ima početnu temperaturu;

(b) hlađenja kompozicije sredstva za ciklizaciju kako bi se obrazovala ohlađena kompozicije sredstva za ciklizaciju koja ima sniženu temperaturu u opsegu od -15°C do 25°C, pri čemu je snižena temperatura najmanje 2°C niža od početne temperature;

(c) reagovanja acetoacetamidne soli sa sredstvom za ciklizaciju u ohlađenoj kompoziciji sredstva za ciklizaciju kako bi se obrazovala kompozicija cikličnog adukta sumpor trioksida koja sadrži ciklični adukt sumpor trioksida, pri čemu je vreme reakcije ciklizacije kraće od 35 minuta ; i

(d) obrazovanja finalne kompozicije acesulfam-kalijuma od cikličnog adukta sumpor trioksida, pri čemu finalna kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži nehlorisani acesulfamkalijum i manje od 39 wppm 5-hloro-acesulfam-kalijuma.

2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što obrazovanje sadrži:

hidrolizu cikličnog adukta sumpor trioksida u kompoziciji cikličnog adukta sumpor trioksida, kako bi se obrazovala kompozicija acesulfama-H; i

neutralizaciju acesulfama-H u kompoziciji acesulfama-H kako bi se obrazovala sirova kompozicija acesulfam-kalijuma koja sadrži nehlorisani acesulfam-kalijum

i manje od 39 wppm 5-hloro-acesulfam-kalijuma; i

obrazovanje finalne kompozicije acesulfam-kalijuma od sirove kompozicije-acesulfam kalijuma.

3. Postupak prema patentnom zahtevu 2, naznačen time što korak (a) obezbeđivanja sadrži korak dovođenja u kontakt rastvarača i sredstva za ciklizaciju kako bi se obrazovala kompozicija sredstva za ciklizaciju; i pri čemu je vreme kontakta od početka koraka dovođenja u kontakt do početka koraka (c) reagovanja kraće od 60 minuta.

4. Postupak prema patentnom zahtevu 2, naznačen time što ohlađena kompozicija sredstva za ciklizaciju ima siženu temperaturu koja je niža od 25°C i sirova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži od 1 wppb do 39 wppm 5-hloro-acesulfam-kalijuma i finalna kompozicija acesulfamkalijuma sadrži od 1 wppb do 5 wppm 5-hloro-acesulfam-kalijuma.

4

5. Postupak prema patentnom zahtevu 3, naznačen time što ohlađena kompozicija sredstva za ciklizaciju ima sniženu temperaturu koja je niža od 25°C i vreme kontakta je kraće od 15 minuta, i sirova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži od 1 wppb do 39 wppm 5-hloro-acesulfamkalijuma, i finalna kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži od 1 wppb do 5 wppm 5-hloroacesulfam-kalijuma.

6. Postupak prema patentnom zahtevu 3, naznačen time što ohlađena kompozicija sredstva za ciklizaciju ima sniženu temperaturu u opsegu od -15 do 15°C i vreme kontakta je kraće od 5 minuta, i sirova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži od 1 wppb do 39 wppm 5-hloroacesulfam-kalijuma, i finalna kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži od 1 wppb do 5 wppm 5-hloro-acesulfam-kalijuma.

7. Postupak prema patentnom zahtevu 2, naznačen time što obrazovanje finalne kompozicije acesulfam-kalijuma od sirove kompozicije acesulfam-kalijuma sadrži korake:

koncentrovanja sirove kompozicije acesulfama kako bi se obrazovala intermedijerna kompozicija acesulfam-kalijuma koja sadrži najmanje 10 tež.% acesulfam-kalijuma; i razdvajanja intermedijerne kompozicije acesulfam-kalijuma kako bi se obrazovala finalna kompozicija acesulfam-kalijuma koja sadrži najmanje 15 tež.% acesulfam-kalijuma.

8. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što ohlađena kompozicija sredstva za ciklizaciju sadrži manje od 1 tež.% proizvoda reakcije sredstva za ciklizaciju/rastvarača odabranog iz grupe koja se sastoji od hlorometil hlorosulfata i metil-bis-hlorosulfata.

9. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što težinski odnos rastvarača prema sredstvu za ciklizaciju u kompoziciji sredstva za ciklizaciju iznosi najmanje 1:1.