RS61012B1 - Aromatični derivati sulfonamida - Google Patents

Aromatični derivati sulfonamida

Info

Publication number
RS61012B1
RS61012B1 RS20201318A RSP20201318A RS61012B1 RS 61012 B1 RS61012 B1 RS 61012B1 RS 20201318 A RS20201318 A RS 20201318A RS P20201318 A RSP20201318 A RS P20201318A RS 61012 B1 RS61012 B1 RS 61012B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
acetamide
pyrazol
sulfamoylphenyl
chlorophenyl
phenyl
Prior art date
Application number
RS20201318A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefan Werner
Stefanie Mesch
Arwed Cleve
Nico Bräuer
Simon Anthony Herbert
Markus Koch
Henrik Dahllöf
Maren Osmers
Elizabeth Hardaker
Anton Lishchynskyi
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of RS61012B1 publication Critical patent/RS61012B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/40—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D233/16—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C07D249/20—Benzotriazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/04—1,2,3-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Opis
PODRUČJE PRIMENE PRONALASKA
[0001] Pronalazak se odnosi na supstituisane aromatične sulfonamide formule (I) kako su ovde opisani i definisani, farmaceutske kompozicije i kombinacije koje sadrže navedena jedinjenja i na upotrebu navedenih jedinjenja za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje ili profilaksu bolesti. Predmetni pronalazak, kako je ovde opisan i definisan, odnosi se na farmaceutske kompozicije i kombinacije koje sadrže aktivni sastojak koji je antagonist ili negativni alosterični modulator P2X4. Upotreba takvih jedinjenja za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje ili profilaksu bolesti, posebno kod sisara, kao što su, ali ne ograničavajući se na bolesti povezane sa bolom, ili za lečenje ili profilaksu bola ili oštećenja neurona i upale mozga ili kičmene moždine ili artritisa ili sindroma spondilitisa (akutni i hronični), inflamatorno izazvani bol, neuropatski bol, bol u karlici, bol povezan sa rakom, bol povezan sa endometriozom kao i endometriozu kao takvu, rak kao takav, multiplu sklerozu kao takvu, povrede kičmene moždine ili ishemijske povrede mozga kao takve, kao jedinog sredstva ili u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Hronični inflamatorni bol kao što je, ali nije ograničeno na, stanja endometrioze i adenomioze, nastaje kao posledica inflamatornih odgovora postavljenih od strane imunološkog sistema usled oštećenja tkiva ili lokalne ćelijske smrti i uglavnom traje dugo nakon zarastanja početne povrede. Budući da veliki procenat pacijenata sa inflamatornim bolestima ne reaguje adekvatno na trenutno dostupne antiinflamatorne tretmane ili analgetske lekove ili pati od nepodnošljivih neželjenih efekata, neophodno je ispitivanje alternativnih tretmana za inflamatorna stanja / poremećaje.
Adenozin trifosfat ATP je široko prepoznat kao važan neurotransmiter umešan u različite fiziološke i patofiziološke uloge delujući kroz različite podtipove purinergičkih receptora (Opekotinetock 1993, Drug Dev Res 28:196-206; Opekotinetock 2011, Prog Neurobiol 95:229-274). Do danas je klonirano sedam članova porodice P2X, uključujući P2X1-7 (Opekotinetock 2013, Front Cell Neurosci 7:227). P2X4 receptor je ligandovani jonski kanal koji je eksprimira na različitim tipovima ćelija za koje je uglavnom poznato da učestvuju u inflamatornim/ imunološkim procesima koji posebno obuhvataju monocite, makrofage, mastocite i ćelije mikroglije (Wang i sar., 2004, BMC Immunol 5:16; Brone i sar., 2007 Immunol Lett 113:83-89). Poznato je da aktivisanje P2X4 sa vanćelijskim ATP, između ostalog, dovodi do oslobađanja pro-inflamatornih citokina i prostaglandina (PGE2) (Bo i sar., 2003 Cell Tissue Res 313:159-165; Ulmann i sar., 2010, EMBO Journal 29:2290-2300; de Ribero Vaccari i sar., 2012, J Neurosci 32:3058-3066). Brojni dokazi u literaturi koji koriste životinjske modele sadržavaju P2X4 receptor u nocicepciji i bolu. Miševi kojima nedostaje P2X4 receptor ne razvijaju preosetljivost na bol kao odgovor na brojne inflamatorne izazove kao što su kompletni Freundsov adjuvans, karagenan ili formalin (Ulmann i sar., 2010, EMBO Journal 29:2290-2300). Pored toga, miševi kojima nedostaje P2X4R ne razvijaju mehaničku alodiniju nakon povrede perifernog nerva, što ukazuje na važnu ulogu P2X4 takođe u neuropatskim stanjima bola (Tsuda i sar., 2009, Mol Pain 5:28; Ulmann i sar., 2008, J Neurocsci 28:11263-11268).
Pored istaknute uloge P2X4 u akutnim i hroničnim bolestima povezanim sa bolom (Trang i Salter, 2012, Purinergic Signalling 8:621-628; Opekotinetock , 2013 Eur J Pharmacol 716:24-40), P2X4 se smatra kritično važnim posrednikom inflamatornih bolesti kao što su respiratorne bolesti (npr. astma, HOBP), plućne bolesti, uključujući fibrozu, rak i aterosklerozu (Opekotinetock i sar., 2012 Pharmacol Rev.64:834-868).
[0003] EP 2 597 088 A1 opisuje antagoniste receptora P2X4 i posebno derivat diazepina formule (III) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so. Navedeni dokument je dalje otkrio upotrebu antagonista receptora P2X4, derivate diazepina predstavljene formulom (I), (II), (III), ili njihove farmakološki prihvatljive soli, koji pokazuju antagonizam receptora P2X4, efikasne kao sredstvo za prevenciju ili lečenje nociceptivnog, inflamatornog, i neuropatskog bola. Detaljnije, EP 2 597 088 A1 opisuje antagoniste receptora P2X4 koji su efikasni kao preventivno ili terapijsko sredstvo protiv bolova izazvanih raznim karcinomima, dijabetičkim neuritisom, virusnim bolestima kao što je herpes i osteoartritisom. Preventivno ili terapijsko sredstvo prema EP 2597 088 A1 takođe se može koristiti u kombinaciji sa drugim agensima poput opioidnog analgetika (npr., morfijum, fentanil), inhibitorom natrijumovih kanala (npr., novokain, lidokain), ili NSAID (npr., aspirin, ibuprofen). Antagonist receptora P2X4 koji se koristi za bol izazvan karcinomom takođe se može koristiti u kombinaciji sa karcinostatikom kao što je hemoterapijski lek. Dalji antagonisti receptora P2X4 i njihova upotreba opisani su u WO2013105608, WO2015005467 i WO20 15005468.
[0004] " Otkrivanje i karakterizacija novih, moćnih i selektivnih antagonista receptora P2X4 za lečenje bola " predstavljeno je na godišnjem sastanku Društva za neuroznanost 2014 (Carrie A Bowen i sar.; poster N.241.1) Navedeni poster opisuje metode da se identifikuju novi, snažni i selektivni antagonisti malih molekula koji inhibišu P2X4 kod različitih vrsta, i kako se procenjuju odabrana jedinjenja u eksperimentalnim modelima neuropatskog i inflamatornog bola. Naročito su opisani postupci za skrining kod čoveka, pacova, miša na bazi P2X4R Flipr, humani P2X4R test elektrofiziologije, odgovarajući model neuropatije miša i model inflamacije kod miša.
[0005] WO2015/088564 i WO2015/088565 obezbeđuju jedinjenja koja modulišu receptor P2X4, postupke njihove sinteze, farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja i postupke njihove upotrebe. Navedena jedinjenja koja modulišu receptor P2X4 su korisna za lečenje, prevenciju, i/ili upravljanje različitih poremećaja, uključujući ali nije ograničeno na, hronični bol, neuropatiju, inflamatorne bolesti i poremećaje centralnog nervnog sistema.
[0006] U stanju tehnike ne postoji referenca o supstituisanim aromatičnim sulfonamidima opšte formule (I) kako su ovde opisani i definisani, kao i o upotrebi pomenutih jedinjenja za proizvodnju farmaceutskog sastava za lečenje ili profilaksu bolesti, naročito na upotrebu supstituisanih aromatičnih sulfonamida opšte formule (I) za lečenje ili profilaksu bolesti povezanih sa bolom, ili za lečenje ili profilaksu sindroma bola (akutnih i hroničnih), bola izazvanog inflamacijom, neuropatskog bola, bola u karlici, bola povezanog sa rakom, bola povezanog sa endometriozom, kao i endometrioze kao takve, raka kao takvog, i proliferativnih bolesti kao takvih poput endometrioze, kao jedinog sredstva ili u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima.
[0007] Stoga, inhibitori P2X4 sadašnjeg pronalaska predstavljaju dragocena jedinjenja koja treba da dopunjuju terapijske mogućnosti bilo kao pojedinačna sredstva, bilo u kombinaciji sa drugim lekovima.
OPIS PRONALASKA
[0008] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I)
u kojoj:
X predstavlja C-R<2a>ili N;
R<1>predstavlja grupu odabranu od:
pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula;
R<2>predstavlja fenil ili heteroaril,
pri čemu su pomenute fenilne ili heteroarilne grupe opciono supstituisane jednom do tri puta sa R<11>, koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti, ili
supstituisane jednom sa R<11a>i opciono jedan do dva puta sa R<11>koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti, ili supstituisani sa dva susedna supstituenta R<11>koji zajedno predstavljaju metilendioksi grupu tako da grade 5-člani prsten;
R<2a>predstavlja vodonik, cijano, nitro, halogen, C1-C2-alkil ili C1-C2-haloalkil;
R<2b>predstavlja vodonik, halogen, C1-C2-alkil ili C1-C2-haloalkil;
R<2c>predstavlja vodonik, halogen, C1-C2-alkil ili C1-C2-haloalkil, pri čemu ne manje od jednog od R<2a>, R<2b>i R<2c>predstavlja vodonik;
R<3>predstavlja vodonik ili fluor;
R<4>predstavlja vodonik, fluor, metil ili OH;
R<5>predstavlja vodonik ili C1-C3-alkil;
R<6>predstavlja halogen, cijano, nitro, OH, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili F3CS-;
R<6a>i R<6b>su isti ili različiti i predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, redom
R<6a>vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, HO-(C2-C4-alkoksi)-, (C1-C4-aikoksi)-(C2-C4-alkoksi)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)- ili (C1-C4-alkil)-SO2-;
R<6b>vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-haloalkoksi, HO-(C2-C4-alkoksi)-, (C1-C4-alkoksi)-(C2-C4-alkoksi)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)- ili (C1-C4-alkil)-SO2-; ili
R<6a>i R<6b>jedan pored drugog zajedno predstavljaju grupu odabranu od -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- ili -O-CH2-CH2-O-;
R<7a>i R<7b>su isti ili različiti i predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, vodonik, hidroksi, halogen, C1-C4-alkil ili C1-C4-haloalkil;
R<8>predstavlja, nezavisno od svake odgovarajuće pojave, C1-C6-alkil, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil ili C1-C4-haloalkil;
R<9>i R<10>su isti ili različiti i predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, vodonik, C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil, C1-C4-haloalkil ili (CH3)2N-C1-C4-alkil ili
zajedno sa atomom azota za koji su oni vezani grade 4- do 6-člani heterociklični prsten koji sadrži azot, pomenuti prsten opciono sadrži jedan dodatni heteroatom odabran između O, S, NH, NR<a>gde R<a>predstavlja grupu C1-C6-alkil ili C1-C6-haloalkil i koja je opciono supstituisana, jedan do tri puta, međusobno nezavisno, sa halogenom ili C1-C4-alkil;
R<11>predstavlja, nezavisno jedan od drugog, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C1-C4-haloalkil, C1-C6-hidroksialkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, (C1-C4-alkoksi)-(C1-C4-alkil)-, (C1-C4-haloalkoksi)-(C1-C4-alkil)-, R<9>R<10>N-(C1-C4-alkil)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)-, (C1-C4-alkil)-S- ili (C1-C4-alkil)-SO2-; R<11a>predstavlja grupu odabranu od C3-C6-cikloalkil, morfolino,
pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula;
R<12>predstavlja, nezavisno jedan od drugog, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-hidroksialkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, (C1-C4-alkoksi)-(C2-C4-alkil)-, (C1-C4-haloalkoksi)-(C2-C4-alkil)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)- ili (C1-C4-alkil)-SO2-;
n predstavlja 0, 1, 2 ili 3;
ili N-oksid, sol, hidrat, solvat, tautomer ili stereoizomer pomenutog jedinjenja, ili sol pomenutog N-oksida, tautomera ili stereoizomera.
[0009] U drugoj realizaciji pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), u kome:
X predstavlja C-R<2a>ili N;
R<1>predstavlja grupu odabranu od:
pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula;
R<2>predstavlja grupu odabranu od:
pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula i pomenute grupe su opciono supstituisane jednom do dva puta sa R<11>, koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti, ili supstituisane jednom sa R<11a>i opciono jednom sa R<11>koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti;
R<2a>predstavlja vodonik, cijano, nitro, halogen, C1-C2-alkil ili C1-C2-haloalkil;
R<2b>predstavlja vodonik, halogen, C1-C2-alkil ili C1-C2-haloalkil;
R<2c>predstavlja vodonik, halogen, C1-C2-alkil ili C1-C2-haloalkil, pri čemu ne manje od jednog od R<2a>, R<2b>i R<2c>predstavlja vodonik;
R<3>predstavlja vodonik ili fluor;
R<4>predstavlja vodonik, fluor, metil ili OH;
R<5>predstavlja vodonik ili C1-C3-alkil;
R<6>predstavlja halogen, cijano, nitro, OH, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili F3CS-;
R<6a>i R<6b>su isti ili različiti i predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, redom
R<6a>vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, HO-(C2-C4-alkoksi)-, (C1-C4-aikoksi)-(C2-C4-alkoksi)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)- ili (C1-C4-alkil)-SO2-;
R<6b>vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-haloalkoksi, HO-(C2-C4-alkoksi)-, (C1-C4-alkoksi)-(C2-C4-alkoksi)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)- ili (C1-C4-alkil)-SO2-; ili
R<6a>i R<6b>jedan pored drugog zajedno predstavljaju grupu odabranu od -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- ili -O-CH2-CH2-O-;
R<7a>i R<7b>su isti ili različiti i predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, vodonik, hidroksi, halogen, C1-C4-alkil ili C1-C4-haloalkil;
R<8>predstavlja, nezavisno od svake odgovarajuće pojave, C1-C6-alkil, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil ili C1-C4-haloalkil;
R<9>i R<10>su isti ili različiti i predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, vodonik, C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil, C1-C4-haloalkil ili (CH3)2N-C1-C4-alkil ili zajedno sa atomom azota za koji su oni vezani grade 4- do 6-člani heterociklični prsten koji sadrži azot, pomenuti prsten opciono sadrži jedan dodatni heteroatom odabran između O, S, NH, NR<a>gde R<a>predstavlja grupu C1-C6-alkil ili C1-C6-haloalkil i koja je opciono supstituisana, jedan do tri puta, međusobno nezavisno, sa halogenom ili C1-C4-alkilom;
R<11>predstavlja, nezavisno jedan od drugog, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C1-C4-haloalkil, C1-C6-hidroksialkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, (C1-C4-alkoksi)-(C1-C4-alkil)-, (C1-C4-haloalkoksi)-(C1-C4-alkil)-, R<9>R<10>N-(C1-C4-alkil)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)-, (C1-C4-alkil)-S- ili (C1-C4-alkil)-SO2-; R<11a>predstavlja grupu odabranu od C3-C6-cikloalkil, morfolino,
pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula;
R<12>predstavlja, nezavisno jedan od drugog, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-hidroksialkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, (C1-C4-alkoksi)-(C2-C4-alkil)-, (C1-C4-haloalkoksi)-(C2-C4-alkil)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)- ili (C1-C4-alkil)-SO2-;
n predstavlja 0, 1, 2 ili 3;
ili N-oksid, sol, hidrat, solvat, tautomer ili stereoizomer pomenutog jedinjenja, ili sol pomenutog N-oksida, tautomera ili stereoizomera.
[0010] U poželjnoj realizaciji pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), u kome:
X predstavlja C-R<2a>ili N;
R<1>predstavlja grupu odabranu od:
pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula;
R<2>predstavlja
pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula i pomenuta grupa je opciono supstituisana jednom do dva puta sa R<11>, koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti, ili supstituisane jednom sa R<11a>i opciono jednom sa R<11>koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti;
R<2a>predstavlja vodonik, fluor, hlor ili cijano;
R<2b>predstavlja vodonik, fluor ili hlor;
R<2c>predstavlja vodonik, fluor ili hlor; pri čemu ne manje od jednog od R<2a>, R<2b>i R<2c>predstavlja vodonik;
R<3>predstavlja vodonik ili fluor;
R<4>predstavlja vodonik, fluor ili OH;
R<5>predstavlja vodonik ili metil;
R<6>predstavlja fluor, hlor, brom, cijano, nitro, OH, C1-C3-alkil, difluorometil, trifluorometil, metoksi, etoksi, difluorometoksi ili trifluorometoksi;
R<6a>i R<6b>su isti ili različiti i predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, redom
R<6a>vodonik, fluor, hlor, brom, cijano, metil, trifluorometil ili metoksi;
R<6b>vodonik ili fluor;
R<7a>i R<7b>predstavljaju vodonik;
R<11>predstavlja, nezavisno jedan od drugog, cijano, C1-C4-alkil, difluorometil, trifluorometil, difluoroetil, C1-C6-hidroksialkil, (C1-C3-alkoksi)-etil-, trifluorometoksi-etil-, F2CH-CH2-NH-CH2-, H3C-C(O)-, H3C-CH2-O-C(O)-;
R<11a>predstavlja grupu odabranu od ciklopropila,
pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula;
ili N-oksid, sol, hidrat, solvat, tautomer ili stereoizomer pomenutog jedinjenja, ili sol pomenutog N-oksida, tautomera ili stereoizomera.
[0011] U poželjnoj realizaciji pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), u kome:
X predstavlja C-R<2a>ili N;
R<1>predstavlja grupu odabranu od:
pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula;
R<2>predstavlja
1
pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula i pomenute grupe su opciono supstituisane jednom do dva puta sa R<11>, koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti, ili supstituisane jednom sa R<11a>i opciono jednom sa R<11>koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti;
R<2a>predstavlja vodonik, fluor, hlor ili cijano;
R<2b>predstavlja vodonik, fluor ili hlor;
R<2c>predstavlja vodonik, fluor ili hlor; pri čemu ne manje od jednog od R<2a>, R<2b>i R<2c>predstavlja vodonik;
R<3>predstavlja vodonik ili fluor;
R<4>predstavlja vodonik, fluor ili metil;
R<5>predstavlja vodonik ili metil;
R<6>predstavlja fluor, hlor, brom, cijano, nitro, OH, C1-C3-alkil, difluorometil, trifluorometil, metoksi, etoksi, difluorometoksi ili trifluorometoksi;
R<6a>i R<6b>su isti ili različiti i predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, redom
R<6a>vodonik, fluor, hlor, brom, cijano, metil, trifluorometil ili metoksi;
R<6b>vodonik ili fluor;
R<7a>i R<7b>predstavljaju vodonik;
R<11>predstavlja, nezavisno jedan od drugog, fluor, hlor, brom, cijano, metil, difluorometil, trifluorometil, difluoroetil, hidroksipropil, C1-C3-alkoksi, metoksi-etil-, F2CH-CH2-NH-CH2-, F2CH-CH2-NH-, H3C-C(O)-, H3C-CH2-O-C(O)- ili H3C-S-;
R<11a>predstavlja ciklopropil; piridil ili pirazinil,
ili N-oksid, sol, hidrat, solvat, tautomer ili stereoizomer pomenutog jedinjenja, ili sol pomenutog N-oksida, tautomera ili stereoizomera.
[0012] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi naročito na jedinjenja formule (Ia),
gde:
R<1>predstavlja grupu odabranu od:
pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula;
R<2>predstavlja fenil ili heteroaril,
pri čemu su pomenute fenilne ili heteroarilne grupe opciono supstituisane jednom do tri puta sa R<11>, koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti, ili
supstituisane jednom sa R<11a>i opciono jedan do dva puta sa R<11>koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti, ili supstituisani sa dva susedna supstituenta R<11>koji zajedno predstavljaju metilendioksi grupu tako da grade 5-člani prsten;
R<2a>predstavlja vodonik, cijano, nitro, halogen, C1-C2-alkil ili C1-C2-haloalkil;
R<2b>predstavlja vodonik ili halogen;
R<2c>predstavlja vodonik ili halogen; pri čemu ne manje od jednog od R<2a>, R<2b>i R<2c>predstavlja vodonik;
R<3>predstavlja vodonik ili fluor;
R<4>predstavlja vodonik, fluor, metil ili OH;
R<6>predstavlja halogen, cijano, nitro, OH, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili F3CS-;
R<6a>i R<6b>su isti ili različiti i predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, redom
R<6a>vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, HO-(C2-C4-alkoksi)-, (C1-C4-alkoksi)-(C2-C4-alkoksi)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)- ili (C1-C4-alkil)-SO2-; R<6b>vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-haloalkoksi, HO-(C2-C4-alkoksi)-, (C1-C4-alkoksi)-(C2-C4-alkoksi)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)- ili (C1-C4-alkil)-SO2-; ili
R<6a>i R<6b>jedan pored drugog zajedno predstavljaju grupu odabranu od -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- ili -O-CH2-CH2-O-;
R<7a>i R<7b>su isti ili različiti i predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, vodonik, hidroksi, halogen, C1-C4-alkil ili C1-C4-haloalkil;
R<8>predstavlja, nezavisno od svake odgovarajuće pojave, C1-C6-alkil, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil ili C1-C4-haloalkil;
R<9>i R<10>su isti ili različiti i predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, vodonik, C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil, C1-C4-haloalkil ili (CH3)2N-C1-C4-alkil ili zajedno sa atomom azota za koji su oni vezani grade 4- do 6-člani heterociklični prsten koji sadrži azot, pomenuti prsten opciono sadrži jedan dodatni heteroatom odabran između O, S, NH, NR<a>gde R<a>predstavlja grupu C1-C6-alkil ili C1-C6-haloalkil i koja je opciono supstituisana, jedan do tri puta, međusobno nezavisno, sa halogenom ili C1-C4-alkilom;
R<11>predstavlja, nezavisno jedan od drugog, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C1-C4-haloalkil, C1-C6-hidroksialkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, (C1-C4-alkoksi)-(C1-C4-alkil)-, (C1-C4-haloalkoksi)-(C1-C4-alkil)-, R<9>R<10>N-(C1-C4-alkil)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)-, (C1-C4-alkil)-S- ili (C1-C4-alkil)-SO2-; R<11a>predstavlja grupu odabranu od C3-C6-cikloalkil, morfolino,
pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula;
R<12>predstavlja, nezavisno jedan od drugog, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-hidroksialkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, (C1-C4-
1
alkoksi)-(C2-C4-alkil)-, (C1-C4-haloalkoksi)-(C2-C4-alkil)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<19>N-C(O)- ili (C1-C4-alkil)-SO2-;
n predstavlja 0, 1, 2 ili 3;
ili N-oksid, sol, hidrat, solvat, tautomer ili stereoizomer pomenutog jedinjenja, ili sol pomenutog N-oksida, tautomera ili stereoizomera.
[0013] U trećem aspektu, pronalazak se odnosi naročito na jedinjenja formule (Ia), gore, u kojima:
R<1>predstavlja grupu odabranu od:
pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula;
R<2>predstavlja fenil ili heteroaril,
pri čemu su pomenute fenilne ili heteroarilne grupe opciono supstituisane jednom do tri puta sa R<11>, koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti, ili
supstituisane jednom sa R<11a>i opciono jedan do dva puta sa R<11>koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti;
R<2a>predstavlja vodonik, hlor ili cijano;
R<2b>predstavlja vodonik ili fluor;
R<2c>predstavlja vodonik ili fluor; pri čemu ne manje od jednog od R<2a>, R<2b>i R<2c>predstavlja vodonik;
R<3>predstavlja vodonik ili fluor;
R<4>predstavlja vodonik, fluor, metil ili OH;
R<6>predstavlja halogen, cijano, nitro, OH, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili F3CS-;
R<6a>i R<6b>su isti ili različiti i predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, redom
R<6a>vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, HO-(C2-C4-alkoksi)-, (C1-C4-alkoksi)-(C2-C4-alkoksi)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)- ili (C1-C4-alkil)-SO2-; R<6b>vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-haloalkoksi, HO-(C2-C4-alkoksi)-, (C1-C4-alkoksi)-(C2-C4-alkoksi)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<19>N-C(O)- ili (C1-C4-alkil)-SO2-;
R<8>predstavlja, nezavisno od svake odgovarajuće pojave, C1-C6-alkil;
R<9>i R<10>su isti ili različiti i predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, vodonik, C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil, C1-C4-haloalkil ili (CH3)2N-C1-C4-alkil ili zajedno sa atomom azota za koji su oni vezani grade 4- do 6-člani heterociklični prsten koji sadrži azot;
R<11>predstavlja, nezavisno jedan od drugog, halogen, hidroksi, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil,C1-C6-hidroksialkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, (C1-C4-alkoksi)-(C1-C4-alkil)-, (C1-C4-haloalkoksi)-(C1-C4-alkil)-, R<9>R<10>N-(C1-C4-alkil)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-,R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)-, (C1-C4-alkil)-S- ili (C1-C4-alkil)-SO2-;
R<11a>predstavlja grupu odabranu od C3-C6-cikloalkil, morfolino,
pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula;
R<12>predstavlja, nezavisno jedan od drugog, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, ;
n predstavlja 0 ili 1;
ili N-oksid, sol, hidrat, solvat, tautomer ili stereoizomer pomenutog jedinjenja, ili sol pomenutog N-oksida, tautomera ili stereoizomera.
[0014] U četvrtom aspektu, pronalazak se odnosi naročito na jedinjenja formule (Ia), gore, u kojima:
R<1>predstavlja
1
pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula;
R<2>predstavlja fenil ili heteroaril,
pri čemu su pomenute fenilne ili heteroarilne grupe opciono supstituisane jednom do tri puta sa R<11>, koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti, ili
supstituisane jednom sa R<11a>i opciono jedan do dva puta sa R<11>koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti;
R<2a>predstavlja vodonik, hlor ili cijano;
R<2b>predstavlja vodonik ili fluor;
R<2c>predstavlja vodonik ili fluor; pri čemu ne manje od jednog od R<2a>, R<2b>i R<2c>predstavlja vodonik;
R<3>predstavlja vodonik;
R<4>predstavlja vodonik;
R<6>predstavlja halogen, OH, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi ili C1-C4-haloalkoksi; R<6a>i R<6b>su isti ili različiti i predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, redom
R<6a>vodonik, halogen, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil ili C1-C4-alkoksi;
R<6b>vodonik ili fluor;
R<8>predstavlja, nezavisno od svake odgovarajuće pojave, metil ili etil;
R<9>i R<10>su isti ili različiti i predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, vodonik, C1-C4-alkil, C1-C2-haloalkil ili ciklopropil ili zajedno sa atomom azota za koji su oni vezani grade 5-člani heterociklični prsten koji sadrži azot;
R<11>predstavlja, nezavisno jedan od drugog, halogen, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C6-hidroksialkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, (C1-C3-alkoksi)-etil-, metoksi-etil-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-, R<8->O-C(O)- ili R<9>R<10>N-C(O)-;
R<11a>predstavlja grupu odabranu od C3-C5-cikloalkil,
1
pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula;
ili N-oksid, sol, hidrat, solvat, tautomer ili stereoizomer pomenutog jedinjenja, ili sol pomenutog N-oksida, tautomera ili stereoizomera.
[0015] U petom aspektu, pronalazak se odnosi naročito na jedinjenja formule (Ib)
u kojima:
R<1>predstavlja grupu odabranu od:
pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula;
R<2>predstavlja fenil ili heteroaril,
pri čemu su pomenute fenilne ili heteroarilne grupe opciono supstituisane jednom do tri puta sa R<11>, koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti, ili
supstituisane jednom sa R<11a>i opciono jedan do dva puta sa R<11>koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti, ili supstituisani sa dva susedna supstituenta R<11>koji zajedno predstavljaju metilendioksi grupu tako da grade 5-člani prsten;
R<3>predstavlja vodonik ili fluor;
R<4>predstavlja vodonik, fluor, metil ili OH;
R<6>predstavlja halogen, cijano, nitro, OH, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili F3CS-;
R<6a>i R<6b>su isti ili različiti i predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, redom
1
R<6a>vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, HO-(C2-C4-alkoksi)-, (C1-C4-aikoksi)-(C2-C4-alkoksi)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)- ili (C1-C4-alkil)-SO2-;
R<6b>vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-haloalkoksi, HO-(C2-C4-alkoksi)-, (C1-C4-alkoksi)-(C2-C4-alkoksi)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)- ili (C1-C4-alkil)-SO2-; ili
R<6a>i R<6b>jedan pored drugog zajedno predstavljaju grupu odabranu od -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- ili -O-CH2-CH2-O-;
R<7a>i R<7b>su isti ili različiti i predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, vodonik, hidroksi, halogen, C1-C4-alkil ili C1-C4-haloalkil;
R<8>predstavlja, nezavisno od svake odgovarajuće pojave, C1-C6-alkil, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil ili C1-C4-haloalkil;
R<9>i R<10>su isti ili različiti i predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, vodonik, C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil, C1-C4-haloalkil ili (CH3)2N-C1-C4-alkil ili zajedno sa atomom azota za koji su oni vezani grade 4- do 6-člani heterociklični prsten koji sadrži azot, pomenuti prsten opciono sadrži jedan dodatni heteroatom odabran između O, S, NH, NR<a>gde R<a>predstavlja C1-C6-alkil ili C1-C6-haloalkil grupu i koja je opciono supstituisana, jedan do tri puta, međusobno nezavisno, sa halogenom ili C1-C4-alkil;
R<11>predstavlja, nezavisno jedan od drugog, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C1-C4-haloalkil,C1-C6-hidroksialkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, (C1-C4-alkoksi)-(C1-C4-alkil)-, (C1-C4-haloalkoksi)-(C1-C4-alkil)-, R<9>R<10>N-(C1-C4-alkil)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)-, (C1-C4-alkil)-S- ili (C1-C4-alkil)-SO2-; R<11a>predstavlja grupu odabranu od C3-C6-cikloalkila, morfolino,
1
pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula;
R<12>predstavlja, nezavisno jedan od drugog, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-hidroksialkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, (C1-C4-alkoksi)-(C2-C4-alkil)-, (C1-C4-haloalkoksi)-(C2-C4-alkil)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)- ili (C1-C4-alkil)-SO2-;
n predstavlja 0, 1, 2 ili 3;
ili N-oksid, sol, hidrat, solvat, tautomer ili stereoizomer pomenutog jedinjenja, ili sol pomenutog N-oksida, tautomera ili stereoizomera.
[0016] U šestom aspektu, pronalazak se odnosi naročito na jedinjenja formule (Ib), gore, u kojima:
R<1>predstavlja
pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula;
R<2>predstavlja heteroaril,
pri čemu su pomenute heteroarilne grupe opciono supstituisane jednom sa R<11>;
R<3>predstavlja vodonik;
R<4>predstavlja vodonik;
R<6>predstavlja halogen;
R<6a>i R<6b>predstavljaju vodonik;
R<11>predstavlja, nezavisno jedan od drugog, halogen, cijano, C1-C4-alkil ili C1-C4-haloalkil; ili N-oksid, sol, hidrat, solvat, tautomer ili stereoizomer pomenutog jedinjenja, ili sol pomenutog N-oksida, tautomera ili stereoizomera.
[0017] Naročito se pronalazak dalje odnosi na jedinjenja formule (I), (Ia) i (Ib) kako je gore opisano, pri čemu:
R<1>predstavlja
1
pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula;
R<6>predstavlja halogen, cijano, nitro, OH, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi ili C1-C4-haloalkoksi;
R<6a>i R<6b>su isti ili različiti i predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, redom
R<6a>vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, HO-(C2-C4-alkoksi)-, (C1-C4-alkoksi)-(C2-C4-alkoksi)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)- ili (C1-C4-alkil)-SO2-;
R<6b>vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-haloalkoksi, HO-(C2-C4-alkoksi)-, (C1-C4-alkoksi)-(C2-C4-alkoksi)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)- ili (C1-C4-alkil)-SO2-.
[0018] Prema daljoj alternativi, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), (Ia) i (Ib) kako je gore opisano, u kojoj:
R<1>predstavlja
pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula;
R<6>predstavlja halogen, cijano, nitro, OH, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi ili C1-C4-haloalkoksi;
R<6a>i R<6b>su isti ili različiti i predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, redom
R<6a>vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, HO-(C2-C4-alkoksi)-, (C1-C4-alkoksi)-(C2-C4-alkoksi)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)- ili (C1-C4-alkil)-SO2-;
R<6b>vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-haloalkoksi, HO-(C2-C4-alkoksi)-, (C1-C4-alkoksi)-(C2-C4-alkoksi)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)- ili (C1-C4-aikil)-SO2-.
2
[0019] Naročito se pronalazak dalje odnosi na jedinjenja formule (I), (Ia) i (Ib) kako je gore opisano, pri čemu:
R<1>predstavlja grupu odabranu od:
pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula;
R<7a>i R<7b>su isti ili različiti i predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, vodonik, hidroksi, fluor, hlor, C1-C4-alkil, difluorometil ili trifluorometil.
[0020] Naročito se pronalazak dalje odnosi na jedinjenja formule (I), (Ia) i (Ib) kako je gore opisano, pri čemu:
R<2>predstavlja fenil,
pri čemu je pomenuta fenilna grupa opciono supstituisana jednom do tri puta sa R<11>, koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti, ili supstituisane jednom sa R<11a>i opciono jedan do dva puta sa R<11>koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti, ili supstituisani sa dva susedna supstituenta R<11>koji zajedno predstavljaju metilendioksi grupu tako da grade 5-člani prsten.
[0021] Naročito se pronalazak dalje odnosi na jedinjenja formule (I), (Ia) i (Ib) kako je gore opisano, pri čemu:
R<2>predstavlja 5-člani monociklični heteroaril,
pri čemu su pomenute heteroarilne grupe opciono supstituisane jednom do tri puta sa R<11>, koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti, ili supstituisane jednom sa R<11a>i opciono jedan do dva puta sa R<11>koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti.
[0022] Naročito se pronalazak dalje odnosi na jedinjenja formule (I), (Ia) i (Ib) kako je gore opisano, pri čemu:
R<2>predstavlja grupu odabranu od:
pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula i pomenute grupe su opciono supstituisane jednom do dva puta sa R<11>, koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti, ili supstituisane jednom sa R<11a>i opciono jednom sa R<11>koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti.
[0023] Naročito se pronalazak dalje odnosi na jedinjenja formule (I), (Ia) i (Ib) kako je gore opisano, pri čemu:
R<2>predstavlja grupu odabranu od:
pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula i pomenute grupe su opciono supstituisane jednom do dva puta sa R<11>, koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti, ili supstituisane jednom sa R<11a>i opciono jednom sa R<11>koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti.
[0024] Naročito se pronalazak dalje odnosi na jedinjenja formule (I), (Ia) i (Ib) kako je gore opisano, pri čemu:
R<2>predstavlja
pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula i pomenuta grupa je opciono supstituisana jednom do dva puta sa R<11>, koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti, ili supstituisane jednom sa R<11a>i opciono jednom sa R<11>koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti.
[0025] Naročito se pronalazak dalje odnosi na jedinjenja formule (I), (Ia) i (Ib) kako je gore opisano, pri čemu:
R<2>predstavlja
pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula i pomenuta grupa je opciono supstituisana jednom do dva puta sa R<11>, koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti, ili supstituisane jednom sa R<11a>i opciono jednom sa R<11>koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti.
[0026] Naročito se pronalazak dalje odnosi na jedinjenja formule (I), (Ia) i (Ib) kako je gore opisano, pri čemu:
R<2>predstavlja 6-člani monociklični heteroaril,
pri čemu su pomenute heteroarilne grupe opciono supstituisane jednom do tri puta sa R<11>, koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti, ili supstituisane jednom sa R<11a>i opciono jedan do dva puta sa R<11>koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti.
[0027] Naročito se pronalazak dalje odnosi na jedinjenja formule (I), (Ia) i (Ib) kako je gore opisano, pri čemu:
R<2>predstavlja grupu odabranu od:
pri čemu su pomenute grupe opciono supstituisane jednom do tri puta sa R<11>, koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti, ili supstituisane jednom sa R<11a>i opciono jedan do dva puta sa R<11>koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti.
[0028] Naročito se pronalazak dalje odnosi na jedinjenja formule (I), (Ia) i (Ib) kako je gore opisano, pri čemu:
R<2>predstavlja [5,6]-aneliran biciklični heteroaril,
pri čemu su pomenute heteroarilne grupe opciono supstituisane jednom do tri puta sa R<11>, koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti, ili supstituisane jednom sa R<11a>i opciono jedan do dva puta sa R<11>koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti.
[0029] Naročito se pronalazak dalje odnosi na jedinjenja formule (I), (Ia) i (Ib) kako je gore opisano, pri čemu:
R<2>predstavlja grupu odabranu od:
2
pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula.
[0030] Prema daljem aspektu predmetnog pronalaska jedinjenja formule (I), (Ia) i (Ib) kako je gore opisano su ona u kojima:
R<3>predstavlja vodonik; i
R<4>predstavlja vodonik, metil ili OH.
[0031] Prema daljem aspektu predmetnog pronalaska jedinjenja formule (I), (Ia) i (Ib) kako je gore opisano su ona u kojima:
R<3>predstavlja vodonik; i
R<4>predstavlja vodonik.
[0032] Prema daljem aspektu predmetnog pronalaska jedinjenja formule (I), (Ia) i (Ib) kako je gore opisano su ona u kojima:
R<3>predstavlja fluor; i
R<4>predstavlja fluor.
[0033] Prema konkretnijem aspektu predmetnog pronalaska jedinjenja formule (I), (Ia) i (Ib) kako je gore opisano su ona u kojima:
R<5>predstavlja vodonik.
[0034] Prema daljem konkretnom obliku pronalaska, jedinjenja formule (Ia) i (Ib) su ona u kojima:
R<1>predstavlja
pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula i R<6>, R<6a>predstavlja nezavisno jedan od drugoga fluor, hlor ili vodonik;
R<2>predstavlja
pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula i pomenuta grupa je opciono supstituisana jednom do dva puta sa R<11>, koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti, ili supstituisane jednom sa R<11a>i opciono jednom sa R<11>koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti;
R<2a>, R<2b>, i R<2c>predstavlja vodonik.
R<3>. R<4>R<5>predstavljaju vodonik.
R<9>i R<10>su isti ili različiti i predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, vodonik, C1-C4-alkil, C1-C2-haloalkil ili ciklopropil ili zajedno sa atomom azota za koji su oni vezani grade 5-člani heterociklični prsten koji sadrži azot;
R<11>predstavlja, nezavisno jedan od drugog, halogen, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C6-hidroksialkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, (C1-C3-alkoksi)-etil-, metoksi-etil-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)- ili R<9>R<10>N-C(O)-;
R<11a>predstavlja grupu odabranu od C3-C5-cikloalkil,
pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula;
ili N-oksid, sol, hidrat, solvat, tautomer ili stereoizomer pomenutog jedinjenja, ili sol pomenutog N-oksida, tautomera ili stereoizomera.
2
[0035] Prema daljem određenom obliku pronalaska jedinjenja formule (Ia) i (Ib) su ona u kojima:
R<1>predstavlja
pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula i R<6>, R<6a>predstavlja nezavisno jedan od drugoga fluor, hlor ili vodonik;
R<2>predstavlja
pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula i pomenuta grupa je opciono supstituisana jednom do dva puta sa R<11>, koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti, halogen, cijano, C1-C4-alkil ili C1-C4-haloalkil;
R<2a>, R<2b>, i R<2c>predstavlja vodonik.
R<3>. R<4>R<5>predstavljaju vodonik.
R<6a>i R<6b>predstavljaju vodonik;
R<11>predstavlja, nezavisno jedan od drugog, halogen, cijano, C1-C4-alkil ili C1-C4-haloalkil; ili N-oksid, sol, hidrat, solvat, tautomer ili stereoizomer pomenutog jedinjenja, ili sol pomenutog N-oksida, tautomera ili stereoizomera.
[0036] Jedan aspekt pronalaska su jedinjenja formule (I), (Ia), (Ib) kako je opisano u primerima, kako je okarakterisano imenima u naslovu i njihovim strukturama kao i podkombinacijama svih ostataka koji su specifično otkriveni u jedinjenjima iz primera.
[0037] Sledeći aspekt ovog pronalaska su intermedijari prema formulama 3a, 3b, 4a i 4b
2
pri čemu R<2>, R<2a>, R<2b>i R<2c>su kako je definisano u opisu i zahtevima iz ovog pronalaska.
[0038] U posebnoj realizaciji predmetnog pronalaska, u formulama 3a, 3b, 4a i 4b grupe R<2>, R<2a>, R<2b>i R<2c>su definisane na sledeći način:
R<2>predstavlja
pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula i pomenuta grupa je opciono supstituisana jednom do dva puta sa R<11>, koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti, ili supstituisane jednom sa R<11a>i opciono jednom sa R<11>koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti;
R<2a>, R<2b>, i R<2c>predstavlja vodonik.
[0039] Dalje predmetni pronalazak se odnosi na intermedijere prema formuli 30
pri čemu R<1>, R<2a>, R<2b>, R<2c>, R<3>i R<4>su kako je definisano u opisu i zahtevima iz ovog pronalaska, W predstavlja amino grupu koja je opciono zaštićena sa (dimetilamino)metilenom ili 2,4-dimetoksibenzilom; i V predstavlja hlor ili brom.
[0040] U određenoj realizaciji ovog pronalaska, grupe formule 30 su definisane kako sledi: R<1>predstavlja
2
pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula;
R<6>predstavlja halogen, cijano, nitro, OH, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi ili C1-C4-haloalkoksi;
R<6a>i R<6b>su isti ili različiti i predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, redom
R<6a>vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, HO-(C2-C4-alkoksi)-, (C1-C4-alkoksi)-(C2-C4-alkoksi)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)- ili (C1-C4-alkil)-SO2-;
R<6b>vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-haloalkoksi, HO-(C2-C4-alkoksi)-, (C1-C4-alkoksi)-(C2-C4-alkoksi)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)- ili (C1-C4-alkil)-SO2-.
R<2a>, R<2b>, i R<2c>predstavljaju vodonik.
R<3>. R<4>R<5>predstavljaju vodonik.
[0041] Specifični intermedijari za sintezu jedinjenja formule (I), (Ia) i (Ib) prema sadašnjem pronalasku su:
1 2-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid
2 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-fluor-5-nitrobenzensulfonamid
3 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid 4 2-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid
5 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobenzensulfonamid
6 2-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid
7 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-nitro-2-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]benzensulfonamid
8 2-[3-(Difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid
9 2-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid
10 5-Amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid 11 5-Amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid
12 5-Amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid
2
13 5-Amino-2-(4-brom-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid
14 5-Amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-benzensulfonamid
15 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}acetamid
16 N-{4-[3-(Difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamid
17 2-Hloro-N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitrobenzensulfonamid
18 N-[(Dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]benzensulfonamid 19 5-Amino-N-[(dimetilamino)metilen]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]benzensulfonamid 20 2-[1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitrobenzen¬sulfonamid
21 5-Amino-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(dimetilamino)metilen]-benzensulfonamid
22 2-(2-Hlorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil)acetamid
23 2-(2-Hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)fenil]acetamid
24 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobenzensulfonamid
25 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-(3-metoksi-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-nitrobenzensulfonamid 26 2-(4-Ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid 27 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-nitrobenzensulfonamid
28 2-(3-Ciklopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid 29 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-nitro-2-(2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)benzensulfonamid 30 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-nitro-2-(2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)benzensulfonamid 31 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-nitro-2-(2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)benzensulfonamid 32 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-[4-(2-metoksietil)-1H-pirazol-1-il]-5-nitrobenzensulfonamid 33 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-(3-fluor-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobenzensulfonamid
35 2-{4-[(2,2-Difluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid
36 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-[4-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-1-il]-5-nitrobenzensulfonamid 37 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-nitro-2-[4-(2-oksoetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid 38 2-[4-(2,2-Difluoroetil)-1 H-pirazol-1-il]-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid
2
39 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[4-(2,2-difluoroetil)-1 H-pirazol-1-il]-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}acetamid
42 2-(4-{[(2,2-Difluoroetil)amino]metil}-1 H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid
43 tert-Butil (2,2-difluoroetil)[(1-{2-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-nitrofenil}-1 H-pirazol-4-il)metil]karbamat
44 tert-Butil {[1-(4-{[(2-hlorofenil)acetil]amino}-2-[(2,4-dimetoksibenzil)¬sulfamoil]¬¬fenil)-1H-pirazol-4-il]metil}(2,2-difluoroetil)karbamat 46 2-Cijano-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid
47 2-[(2,4-Dimetoksibenzil)sulfamoil]-N'-hidroksi-4-nitrobenzenkarboksimidamid
48 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-nitro-2-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]benzensulfonamid
49 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]fenil}acetamid
50 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)fenil}acetamid
51 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(3-metoksi-1 H-1,2,4-triazol-1-il)fenil}acetamid
52 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}acetamid
53 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil}acetamid
54 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-(3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}acetamid
55 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)fenil}acetamid
56 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)fenil}acetamid
57 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)fenil}acetamid
58 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-[4-(2-metoksietil)-1 H-pirazol-1-il]fenil}acetamid
59 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(3-fluor-1H-pirazol-1-il)fenil}acetamid
60 2-(2-Hlorofenil)-N-(4-{4-[(2,2-difluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil)acetamid
61 N-{3-[(2,4-Dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamid
62 2-(2-Fluorofenil)-N-{4-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoksibenzil)-sulfamoil]fenil}acetamid
63 N-{4-(3-Ciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamid
64 N-{3-[(2,4-Dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-[4-(2-metoksietil)-1H-pirazol-1-il]-fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamid
69 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-nitro-2-[5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]benzensulfonamid
70 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-[5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}acetamid
71 N-{3-[(2,4-Dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-[5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamid
72 2-Bromo-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid
73 5-Amino-2-brom-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid
74 N-{4-Bromo-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}-2-(2-hlorofenil)acetamid
76 2-Bromo-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-nitrobenzensulfonamid
77 5-Amino-2-brom-N-[(dimetilamino)metiliden]benzensulfonamid
78 N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid 79 N-(4-Bromo-3-{(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-fluorofenil)acetamid 80 N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlor-4-fluorofenil)acetamid
81 2-(2-Hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]acetamid
82 4-Amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)bifenil-2-sulfonamid
83 5-Amino-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzensulfonamid
84 5-Amino-2-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)-N-[(dimetilamino)metiliden] benzensulfonamid
85 5-Amino-2-(1-tert-butil-1H-pirazol-4-il)benzensulfonamid
86 5-Amino-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzensulfonamid
1
87 5-Amino-N-[(dimetilamino)metiliden]-2-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]benzensulfonamid
88 5-Amino-2-(1-ciklopentil-1H-pirazol-4-il)benzensulfonamid
89 5-Amino-2-[1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-il]benzensulfonamid
90 5-Amino-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)benzensulfonamid
91 5-Amino-2-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]benzensulfonamid
92 5-Amino-N-[(dimetilamino)metiliden]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]-benzensulfonamid 93 5-Amino-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)benzensulfonamid
94 5-Amino-2-[1-(difluorometil)-l H-pirazol-4-il]benzensulfonamid
95 Tert-butil 4-[4-(4-amino-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-karboksilat 97 5-Bromo-2-hlor-N-[(dimetilamino)metiliden]piridin-3-sulfonamid
98 2-Hloro-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-[(difenilmetiliden)amino]piridin-3-sulfonamid 99 2-[1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-[(difenilmetiliden)amino]piridin-3-sulfonamid
100 5-Amino-2-[1-(difluorometil)-l H-pirazol-4-il]-N-[(dimetilamino)metiliden] piridin-3-sulfonamid
101 N-[(Dimetilamino)metiliden]-5-[(difenilmetiliden)amino]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-sulfonamid
102 5-Amino-N-[(dimetilamino)metiliden]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-sulfonamid 103 N-[(Dimetilamino)metiliden]-5-[(difenilmetiliden)amino]-5'-(trifluorometil)-2,3'-bipiridin-3-sulfonamid
104 5-Amino-N-[(dimetilamino)metiliden]-5'-(trifluorometil)-2,3'-bipiridin-3-sulfonamid 105 2-(2-Hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]acetamid
106 5-Amino-2-(5-ciklopropil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-N-[(dimetilamino)metiliden]-benzensulfonamid
107 2-[4-(Difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitrobenzensulfonamid
108 5-Amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-[(dimetilamino)metilen]piridin-3-sulfonamid 109 5-Amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-[(dimetilamino)metilen]piridin-3-sulfonamid 110 5-Amino-2-(4-brom-1H-pirazol-1-il)-N-[(dimetilamino)metilen]piridin-3-sulfonamid 111 5-Amino-N-[(dimetilamino)metilen]-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)piridin-3-sulfonamid 112 5-Amino-N-[(dimetilamino)metiliden]-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-piridin-3-sulfonamid
2
113 Metil 1-(4-{[(2-hlorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat 114 N-(4-Bromo-3-sulfamoilfenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid
115 N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid 116 N-[(Dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]benzensulfonamid
117 N-[(Dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzensulfonamid
118 2-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobenzensulfonamid
119 5-Amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid
120 Etil 1-{2-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-nitrofenil}-1H-pirazol-4-karboksilat 121 1-{2-[(2,4-Dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-nitrofenil}-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina 122 2-(Trimetilsilil)etil (1-{2-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-nitrofenil}-1H-pirazol-4-il)karbamat
123 2-(Trimetilsilil)etil [1-(4-{[(2-hlorofenil)acetil]amino}-2-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil)-1H-pirazol-4-il]karbamat
124 N-{4-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}-2-(2-hlorofenil)acetamid
125 N-[1-(4-{[(2-Hlorofenil)acetil]amino}-2-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil)-1H-pirazol-4-il]-2,2-difluoroacetamid
126 N-[1-(4-{[(2-Hlorofenil)acetil]amino}-2-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil)-1H-pirazol-4-il]-3,3,3-trifluoropropanamid
127 (±)-N-[1-(4-{[(2-Hlorofenil)acetil]amino}-2-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil)-1H-pirazol-4-il]-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanamid
128 2-(2-Hlorofenil)-N-(3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-{4-(2,5-dimetil-pirolidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il}fenil)acetamid (Smeša stereoizomera)
129 N-(4-{4-[(2,2-Difluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil)-2-(2-fluorofenil)acetamid
130 N-(2,2,2-Trifluoroetil)-1H-pirazol-4-amin
131 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-nitro-2-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}benzensulfonamid
132 2-(2-Hlorofenil)-N-(3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}fenil)acetamid
133 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-(4-izopropil-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobenzensulfonamid 134 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(4-izopropil-1H-pirazol-1-il)fenil}acetamid
135 N-{3-[(2,4-Dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(4-izopropil-1H-pirazol-1-il)fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamid
138 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-nitro-2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid
139 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid
140 N-{3-[(2,4-Dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamid
141 2-(5-Ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid
142 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}acetamid
144 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-nitro-2-[3-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]benzensulfonamid
145 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-[3-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]fenil}acetamid
148 2-[5-(Difluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid
149 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[5-(difluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}acetamid
150 N-{4-[5-(Difluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamid
152 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-nitrobenzensulfonamid 153 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil}acetamid
154 N-{3-[(2,4-Dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamid
155 N-{3-[(2,4-Dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil}-2-(4-metilfenil)acetamid
156 tert-Butil 3-(4-{[(2-hlorofenil)acetil]amino}-2-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil)-1H-pirol-1-karboksilat
4
157 2-(2-Hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-4-(1H-pirol-3-il)fenil]acetamid
158 2-(2-Hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-4-(1-metil-1H-pirol-3-il)fenil]acetamid
159 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(5-cijano-1-metil-1H-pirol-2-il)-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil]acetamid.
[0042] Sledeći aspekt pronalaska odnosi se na upotrebu bilo kog ovde opisanog intermedijera za dobijanje jedinjenja formule (I) kako je ovde definisano ili N-oksida, soli, hidrata, solvata, tautomera ili stereoizomera pomenutog jedinjenja, ili soli pomenutog N-oksida, tautomera ili stereoizomera. Poželjni intermedijari su intermedijarni primeri kao što je opisano u nastavku.
[0043] Sledeći aspekt pronalaska su jedinjenja sa formulom (I), (Ia) i (Ib) koja su prisutna kao njihove soli.
[0044] Treba razumeti da se ovaj pronalazak odnosi na bilo koju podkombinaciju u bilo kojoj realizaciji ili aspektu ovog pronalaska jedinjenja opšte formule (I), (Ia) i (Ib) gore.
[0045] Određenije ipak, ovaj pronalazak pokriva jedinjenja opšte formule (I), (Ia) i (Ib) koja su otkrivena u delu ovog teksta sa Primerima, niže.
[0046] U skladu sa drugim aspektom, ovaj pronalazak pokriva postupke pripreme jedinjenja iz ovog pronalaska, pomenuti postupci sadrže korake kako je ovde opisano u eksperimentalnom delu.
[0047] Sledeća realizacija pronalaska su jedinjenja prema zahtevima kako su otkriveni u delu sa patentnim zahtevima, gde su definicije ograničene prema poželjnim ili poželjnijim definicijama kao što je objašnjeno u nastavku ili posebno otkriveni ostaci jedinjenja iz primera i njihove podkombinacije.
Definicije
[0048] Sastavni delovi koji su opciono supstituisani kako je ovde navedeno, mogu biti supstituisani, ako nije drugačije naznačeno, jedan ili više puta, nezavisno jedan od drugog na bilo kom mogućem položaju. Kada se bilo koja promenljiva javlja više puta u bilo kom sastavnom delu, svaka definicija je nezavisna. Na primer, kada se R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, X i/ili Y javljaju više puta u bilo kom jedinjenju formule (I) svaka definicija za R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, X i Y je nezavisna.
[0049] Treba li sastavni biti sastavljen od više delova, npr. C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil-, položaj mogućeg supstituenta može biti na bilo kojem od ovih delova u bilo kom pogodnom položaju. Crtica na početku konstituenta označava mesto vezivanja za ostatak molekula. Ako je prsten supstituisan, supstituent može da bude na bilo kom pogodnom položaju prstena, takođe na atomu azota u prstenu, ako je pogodno.
[0050] Dalje, konstituent sastavljen od više delova i koji sadrži nekoliko hemijskih ostataka, npr. C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil ili fenil-C1-C4-alkil, treba čitati sa leva na desno sa tačkom vezivanja za ostatak molekula na poslednjem delu (u prethodno pomenutom primeru na ostatku C1-C4-alkil).
[0051] Termin "sadrži" kada se koristi u opisu obuhvata "sastoji se od".
[0052] Ako se u opisu poziva na „kako je gore pomenuto“ ili „gore pomenuto“, upućuje se na bilo koje otkriće dato u specifikaciji na bilo kojoj od prethodnih stranica.
[0053] "Pogodan" u smislu pronalaska znači da je nešto hemijski moguće dobiti metodama unutar obima znanja stručnjaka.
[0054] Termini pomenuti u ovom tekstu imaju poželjno sledeća značenja:
Termin "halogen", "halogeni atom", "halo-" ili "Hal-" se podrazumeva da znači atom fluora, hlora, broma ili joda, poželjno atom fluora ili hlora.
[0055] Termin "C1-C4-alkil" treba da se razume da poželjno znači linearna ili razgranata, zasićena, monovalentna ugljovodonična grupa koja ima 1, 2, 3 ili 4 atoma ugljenika, npr. metil, etil, propil, butil, izo-propil, izo-butil, sec-butil, tert-butil grupa, naročito 1, 2 ili 3 atoma ugljenika ("C1-C3-alkil"), npr. metil, etil, n-propil- ili izo-propilna grupa.
[0056] Termin "C1-C4-haloalkil" treba da se razume da poželjno znači linearna ili razgranata, zasićena, monovalentna ugljovodonična grupa u kojoj je termin "C1-C4-alkil" definisan gore, i u kojoj su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni sa atomom halogena, identično ili različito, tj. jedan atom halogena je nezavisan od drugog. Naročito, pomenuti atom halogena je F. Pomenuta grupa C1-C4-haloalkil je, na primer, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, ili-CH2CF3.
[0057] Termin "C1-C4-alkoksi" treba da se razume da poželjno znači linearna ili razgranata, zasićena, monovalentna, ugljovodonična grupa sa formulom -O-alkil, u kojoj je termin "alkil" definisan gore, npr. metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, n-butoksi, izo-butoksi, tertbutoksi ili sec-butoksi grupa, ili njihov izomer.
[0058] Termin "C1-C4-haloalkoksi" treba da se razume da poželjno znači linearna ili razgranata, zasićena, monovalentna C1-C4-alkoksi grupa, kako je definisano gore, u kojoj su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni, na identičan ili različit način, sa atomom halogena. Naročito, pomenuti atom halogena je F. Pomenuta grupa C1-C4-haloalkoksi je, na primer, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3, ili -OCH2CF3.
[0059] Termin "C1-C4-hidroksialkil" treba razumeti da znači linearnu ili razgranatu, zasićenu, monovalentnu ugljovodoničnu grupu u kojoj je termin "C1-C4-alkil" definisan gore, i u kojoj su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni sa hidroksi grupom, npr. hidroksimetil, 1-hidroksietil, 2-hidroksietil, 1,2-dihidroksietil, 3-hidroksipropil, 2-hidroksipropil, 2,3-dihidroksipropil, 1,3-dihidroksipropan-2-il, 3-hidroksi-2-metil-propil, 2-hidroksi-2-metilpropil, 1-hidroksi-2-metil-propil grupa.
[0060] Termin "C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil" treba da se razume da poželjno znači linearna ili razgranata, zasićena, monovalentna alkilna grupa, kako je definisano gore, u kojoj su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni sa, na identičan ili različit način, sa grupom C1-C4-alkoksi, kako je definisano gore, npr. metoksialkil, etoksialkil, propiloksialkil, izo-propoksialkil, butoksialkil, izo-butoksialkil, tert-butoksialkil ili sec-butoksialkil grupa, u kojoj je termin "C1-C4-alkil" definisan gore, ili njihov izomer.
[0061] Termin "C3-C6-cikloalkil" treba da se razume da znači zasićeni, monovalentni, monoili biciklični ugljovodonični prsten koji sadrži 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika ("C3-C6-cikloalkil"). Pomenuta grupa C3-C6-cikloalkil je na primer, monociklični ugljovodonični prsten, npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, ili biciklični ugljovodonični prsten.
[0062] Termin "4- do 6-člani heterocikloalkil" ili "4- do 6-člani heterociklični prsten", treba razumeti da znači zasićeni, monovalentni, mono- ili biciklični ugljovodonični prsten koji sadrži 3, 4 ili 5 atoma ugljenika, i jednu ili više grupa koje sadrže heteroatom izabrane od C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NH, NR<a>, gde R<a>predstavlja C1-C6-alkil- ili C1-C6-haloalkil- grupu ; moguće je da se navedena heterocikloalkil grupa veže za ostatak molekula preko bilo kojeg atoma ugljenika ili, ako je prisutan, atomom azota.
[0063] Naročito, navedeni heterocikloalkil može sadržati 4 ili 5 atoma ugljenika, i jednu ili više gore pomenutih grupa koje sadrže heteroatom ("5- do 6-člani heterocikloalkil").
[0064] Naročito, bez ograničenja na njih, navedeni heterocikloalkil može biti četvoročlani prsten, kao što je azetidinil, oksetanil ili 5-člani prsten, kao što su tetrahidrofuranil, dioksolinil, pirolidinil, imidazolidinil, pirazolidinil, pirolinil, ili 6-člani prsten, kao što je tetrahidropiranil, piperidinil, morfolinil, ditianil, tiomorfolinil, piperazinil, ili tritianil, na primer. Opciono, navedeni heterocikloalkil može biti benzo kondenzovan.
[0065] Pod pojmom "heteroaril" se podrazumeva da poželjno znači monovalentni, monociklični, biciklični ili triciklični aromatični sistem prstenova koji ima 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ili 14 atoma u prstenu ("5- do 14-članu heteroarilnu" grupu), naročito 5, 6, 9 ili 10 atoma u prstenu, i koji sadrži bar jedan heteroatom koji može biti identičan ili različit, navedeni heteroatom je takav kao što je kiseonik, azot ili sumpor. Pored toga, navedeni sistem prstenova može biti benzokondenzovan. Naročito, je heteroaril izabran iz grupe koja sadrži tienil, furanil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, tia-4H-pirazolil, i njihove benzo derivate, kao što su, na primer, benzofuranil, benzotienil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzimidazolil, benzotriazolil, indazolil, indolil, izoindolil; ili piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, i njihove benzo derivate, kao što su, na primer, kinolinil, kinazolinil, izokinolinil; ili azocinil, indolizinil, purinil, i njihove benzo derivate; ili cinolinil, ftalazinil, kinazolinil, kinoksalinil, nafttpiridinil, pteridinil, karbazolil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, ksantenil ili oksepinil.
[0066] Generalno, i ukoliko nije drugačije naznačeno, heteroarilni radikali obuhvataju sve moguće njihove izomerne oblike, npr. njihove pozicione izomere. Tako, za neke ilustrativne ne ograničavajuće primere, termin piridil obuhvata piridin-2-il, piridin-3-il i piridin-4-il; ili termin tienil obuhvata tien-2-il i tien-3-il. Poželjno, heteroarilna grupa je piridil grupa.
[0067] Kao što je gore pomenuto, navedeni prsten koji sadrži atom azota može biti delimično nezasićen, tj. može sadržati jednu ili više dvostrukih veza, kao što su, bez ograničenja na njih, 2,5-dihidro-1H-pirolil, 4H-[1,3,4]tiadiazinil, 4,5-dihidrooksazolil, ili 4H-[1,4]tiazinil prsten, na primer, ili, može biti benzo kondenzovan, kao što je na primer, bez ograničenja na njega, prsten dihidroizokinolinil.
[0068] Termin "C1-C4", kako se koristi u ovom tekstu, npr. u kontekstu definicije "C1-C4-alkil", "C1-C4-haloalkil", "C1-C4-alkoksi", ili "C1-C4-haloalkoksi" treba razumeti da znači alkilnu grupu koja ima konačan broj atoma ugljenika od 1 do 4, tj.1, 2, 3 ili 4 atoma ugljenika. Treba da se dalje razume da navedeni izraz "C1-C4" treba tumačiti kao bilo koji pod-raspon sadržan u njemu, npr. C1-C4, C2-C4, C3-C4, C1-C2, C1-C3, naročito C1-C2, C1-C3, C1-C4, u slučaju "C1-C6-haloalkil" ili "C1-C4-haloalkoksi" čak još poželjnije C1-C2.
[0069] Dalje, kako je ovde korišćen, termin "C3-C6", kako se koristi u ovom tekstu, npr. u kontekstu definicije "C3-C6-cikloalkil", treba razumeti da znači cikloalkilnu grupu koja ima konačan broj atoma ugljenika od 3 do 6, tj. 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika. Treba da se dalje razume da navedeni izraz "C3-C6" treba tumačiti kao bilo koji pod-raspon sadržan u njemu, npr. C3-C6, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C5-C6; naročito C3-C6.
[0070] Grupa R<9>R<10>N-C(O)- uključuje, na primer, -C(O)NH2, -C(O)N(H)CH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)N(H)CH2CH3, -C(O)N(CH3)CH2CH3ili -C(O)N(CH2CH3)2.
[0071] Grupa R<9>R<10>N- uključuje, na primer, -NH2, -N(H)CH3, -N(CH3)2, -N(H)CH2CH3i -N(CH3)CH2CH3. U slučaju R<9>R<10>N-, kada R<9>i R<10>zajedno sa atomom azota za koji su oni vezani grade 4- do 6-člani heterociklični prsten koji sadrži azot, pomenuti prsten opciono sadrži jedan dodatni heteroatom odabran između O, NH, NR<a>gde R<a>predstavlja C1-C6-alkil- ili C1-C6-haloalkil- grupu, naročito CH3, ili S i koja je opciono supstituisana, jedan do tri puta, međusobno nezavisno, sa halogenom ili C1-C4-alkilom, naročito CH3.
[0072] Izraz "supstituisan" označava da su jedan ili više vodonika na naznačenom atomu zamenjeni sa izborom iz naznačene grupe, pod uslovom da nije prekoračena normalna valenca naznačenog atoma pod postojećim okolnostima, i da supstitucija ima za rezultat stabilno jedinjenje. Kombinacije supstituenata i/ili promenljivih su dozvoljene samo ako takve kombinacije rezultuju sa stabilnim jedinjenjima.
[0073] Termin "opciono supstituisan" znači opciona supstitucija sa navedenim grupama, radikalima ili delovima.
[0074] Supstituent prstenastog sistema znači supstituent vezan za aromatični ili nearomatični sistem prstena koji, na primer, zamenjuje raspoloživi vodonik u sistemu prstena.
[0075] Kako se ovde koristi, termin "jedan ili više", npr. u definiciji supstituenata jedinjenja opštih formula ovog pronalaska, podrazumeva se da znači " jedan, dva, tri, četiri ili pet, naročito jedan, dva, tri ili četiri, naročito jedan, dva ili tri, još poželjnije jedan ili dva".
[0076] Pronalazak takođe obuhvata sve prikladne izotopske varijacije jedinjenja pronalaska. Izotopska varijacija jedinjenja pronalaska je definisana kao ona u kojoj je bar jedan atom zamenjen atomom koji ima isti atomski broj, ali atomsku masu različitu od atomske mase koja se obično ili pretežno nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u jedinjenje iz pronalaska obuhvataju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, hlora, broma i joda, kao što su<2>H (deuterijum),<3>H (tricijum),<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<17>O,<18>O,<32>P,<33>P,<33>S,<34>S,<35>S,<36>S,<18>F,<36>Cl,<82>Br,<123>I,<124>I,<125>I,<129>I i<131>I, redom. Određene izotopske varijacije jedinjenja prema pronalasku, na primer one u koje je ugrađen jedan ili više radioaktivnih izotopa, kao što je<3>H ili<14>C su uključene, korisne su u studijama distribucije lekova i/ili supstrata u tkivima. Tritirani i ugljenik-14, tj.,<14>C, izotopi su naročito poželjni zbog njihove jednostavnosti pripreme i otkrivanja. Dalje, supstitucija sa izotopima kao što je deuterijum može pružiti određene terapeutske prednosti koje proističu iz veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanog in vivo poluraspada ili smanjenih zahteva za doziranjem i stoga mogu biti poželjne u nekim okolnostima. Izotopske varijacije jedinjenja iz pronalaska mogu generalno da se pripreme uobičajenim procedurama poznatim stručnjaku u oblasti kao što je ilustrativnim metodama ili pripremama opisanim u primerima u daljem tekstu korišćenjem odgovarajućih izotopskih varijacija pogodnih reagenasa.
[0077] Tamo gde se ovde koristi pluralni oblik reči jedinjenja, soli, polimorfi, hidrati, solvati i slično, podrazumeva se i jedno jedinjenje, sol, polimorf, izomer, hidrat, solvat ili slično.
4
[0078] Pod „stabilnim jedinjenjem“ ili „stabilnom strukturom“ podrazumeva se jedinjenje koje je dovoljno robusno da preživi izolaciju do korisnog stepena čistoće iz reakcione smeše i formulaciju u efikasno terapijsko sredstvo.
[0079] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih centara, u zavisnosti od lokacije i prirode različitih željenih supstituenata. Asimetrični atomi ugljenika mogu biti prisutni u (R) ili (S) konfiguraciji, što rezultira racemskim smešama u slučaju pojedinačnog asimetričnog centra, i dijastereomernim smešama u slučaju višestrukih asimetričnih centara. U određenim slučajevima, asimetrija takođe može biti prisutna zbog ograničene rotacije oko date veze, na primer, centralna veza koja spaja susedna dva supstituisana aromatična prstena navedenih jedinjenja.
[0080] Supstituenti na prstenu takođe mogu biti prisutni u cis ili trans obliku. Predviđeno je da sve takve konfiguracije (obuhvatajući enantiomere i dijastereomere) budu obuhvaćene obimom predmetnog pronalaska.
[0081] Poželjna jedinjenja su ona koja proizvode poželjniju biološku aktivnost. Odvojeni, čisti ili delimično prečišćeni izomeri i stereoizomeri ili racemske ili dijastereomerne smeše jedinjenja iz ovog pronalaska takođe su obuhvaćeni obimom ovog pronalaska. Prečišćavanje i odvajanje takvih materijala može se izvršiti standardnim tehnikama poznatim u tehnici.
[0082] Optički izomeri mogu biti dobijeni razdvajanjem racemičnih smeša shodno konvencionalnim postupcima, na primer, formiranjem dijastereoizomernih soli korišćenjem optički aktivne kiseline ili baze ili formiranjem kovalentnih dijastereomera. Primeri odgovarajućih kiselina su vinska, diacetilvinska, ditoluoilvinska i kamforsulfonska kiselina. Smeše dijastereoizomera mogu se razdvojiti u njihove pojedinačne dijastereomere na osnovu njihovih fizičkih i/ili hemijskih razlika metodama poznatim u struci, na primer hromatografijom ili frakcionom kristalizacijom. Optički aktivne baze ili kiseline se zatim oslobađaju iz odvojenih dijastereomernih soli. Različiti postupak za razdvajanje optičkih izomera obuhvata upotrebu hiralne hromatografije (npr., hiralne HPLC kolone), sa ili bez konvencionalne derivatizacije, optimalno odabrane da maksimizuje razdvajanje enantiomera. Pogodne hiralne HPLC kolone su proizvedene od kompanije Daicel, npr., Chiracel OD i Chiracel OJ između ostalih, i sve se mogu rutinski birati. Takođe su korisna enzimska razdvajanja, sa ili bez derivatizacije. Optički aktivna jedinjenja iz ovog pronalaska se takođe mogu dobiti hiralnim sintezama koristeći optički aktivne početne materijale.
[0083] Da bi se ograničili različiti tipovi izomera, jedni od drugih upućuje se na deo E IUPAC pravila (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
[0084] Predmetni pronalazak obuhvata sve moguće stereoizomere jedinjenja iz predmetnog pronalaska kao pojedinačne stereoizomere, ili kao bilo smeše navedenih stereoizomera, npr. R- ili S-izomere, ili E- ili Z-izomere, u bilo kom odnosu. Izolacija jednog stereoizomera, npr. jednog enantiomera ili jednog dijastereomera, jedinjenja iz ovog pronalaska može se postići bilo kojim pogodnim postupkom u stanju tehnike, kao što je na primer hromatografija, naročito hiralna hromatografija.
[0085] Dalje, jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu postojati kao tautomeri. Na primer, bilo koje jedinjenje iz ovog pronalaska koje sadrži pirazolni deo kao heteroarilnu grupu za primer može da postoji kao 1H tautomer, ili 2H tautomer, ili čak kao smeša u bilo kojoj količini dva tautomera, ili triazolni deo na primer može da postoji kao 1H tautomer, 2H tautomer, ili 4H tautomer, ili čak smeša u bilo kojoj količini od navedenih 1H, 2H i 4H tautomera, odnosno:
[0086] Predmetni pronalazak obuhvata sve moguće tautomere jedinjenja iz predmetnog pronalaska kao pojedinačne tautomere ili kao bilo koju smešu pomenutih tautomera, u bilo kom odnosu.
[0087] Dalje, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu postojati kao N-oksidi, koji su definisani, time što se oksiduje najmanje jedan azot od jedinjenja iz predmetnog pronalaska. Predmetni pronalazak obuhvata sve takve moguće N-okside.
[0088] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na korisne oblike jedinjenja kao što je ovde opisano, kao što su metaboliti, hidrati, solvati, prolekovi, soli, naročito farmaceutski prihvatljive soli, i koprecipitati.
[0089] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu postojati u vidu hidrata, pri čemu jedinjenja iz predmetnog pronalaska sadrže polarne rastvarače, naročito na primer vodu, metanol ili etanol kao strukturni element kristalne rešetke jedinjenja. Količina polarnih rastvarača, posebno vode, može postojati u stehiometrijskom ili nestehiometrijskom odnosu. U slučaju stehiometrijskih solvata, mogući su npr. hidrat, hemi-, (semi-), mono-, seskvi-, di-, tri-, tetra-, penta- itd. solvati ili hidrati, redom. Predmetni pronalazak obuhvata sve takve hidrate ili solvate.
[0090] Dalje, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu postojati u slobodnom obliku, npr. kao slobodna baza, ili kao slobodna kiselina, ili kao cviterjon, ili mogu postojati u obliku soli. Navedena so može biti bilo koja so, bilo organska ili neorganska adiciona so, naročito bilo koja farmaceutski prihvatljiva organska ili neorganska adiciona so, koja se uobičajeno koristi u farmaciji.
[0091] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na relativno netoksične, neorganske ili organske kisele adicione soli jedinjenja iz ovog pronalaska. Na primer, videti S. M. Berge, i sar. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci.1977, 66, 1-19.
[0092] Pogodna farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja iz ovog pronalaska može biti, na primer, neka kisela adiciona so jedinjenja predmetnog pronalaska koji nosi atom azota, u lancu ili u prstenu, na primer, koja je dovoljno bazična, kao što je adiciona so kiseline sa neorganskom kiselinom, kao što je hlorovodonična, bromovodonična, jodovodonična, sumporna, bi sumporna, fosforna ili azotna kiselina, na primer, ili sa organskom kiselinom, kao što je mravlja, sirćetna, acetosirćetna, piruvična, trifluorosirćetna, propionska, maslačna, heksanska, heptanska, undekanska, laurinska, benzojeva, salicilna, 2-(4-hidroksibenzoil)- benzojeva, kamforna, cinaminska, ciklopentanpropionska, diglukonska, 3-hidroksi-2-naftoična, nikotinska, pamoična, pektinska, persumporna, 3-fenilpropionska, pikrinska, pivalična, 2-hidroksietansulfonatna, itakonska, sulfamska, trifluorometansulfonska, dodecilsumporna, etansulfonska, benzensulfonska, paratoluensulfonska, metansulfonska, 2-naftalensulfonska, naftalindisulfonska, kamforsulfonska kiselina, limunska, vinska, stearinska, mlečna, oksalna, malonska, jantarna, jabučna, adipinska, alginska, maleinska, fumarna, D-glukonska, mandelinska, askorbinska, glukoheptanska, glicerofosforna, asparaginska, sulfosalicilna, hemisumporna, ili tiocijanska kiselina, na primer.
4
[0093] Dalje, druga pogodna farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja iz predmetnog pronalaska koja je dovoljno kisela je so alkalnog metala, na primer so natrijuma ili kalijuma, so zemno alkalnog metala, na so kalcijuma ili magnezijuma, amonijumova so ili so sa organskom bazom koja daje fiziološki prihvatljiv katjon, na primer so sa N-metil-glukaminom, dimetilglukaminom, etil-glukaminom, lizinom, dicikloheksilaminom, 1,6-heksadiaminom, etano laminom, glukozaminom, sarkozinom, serinolom, tris-hidroksi-metil-aminometanom, aminopropandiolom, sovakovom-bazom, 1-amino-2,3,4-butantriolom. Pored toga, osnovne grupe koje sadrže azot mogu se kvaternizovati sa sredstvima kao što su niži alkil halogenidi kao što su metil, etil, propil i butil hloridi, bromidi i jodidi; dialkil sulfati kao što su dimetil, dietil, i dibutil sulfat; i diamil sulfati, halogenidi dugih lanaca kao što su decil, lauril, miristil i strearil hloridi, bromidi i jodidi, aralkil halogenidi poput benzila i fenetil bromida i drugi.
[0094] Stručnjaci iz ove oblasti tehnike će dalje prepoznati da kisele adicione soli zahtevanih jedinjenja mogu biti pripremljene reakcijom jedinjenja sa odgovarajućom neorganskom ili organskom kiselinom preko bilo kojeg od brojnih poznatih postupaka. Alternativno, soli alkalnih i zemnoalkalnih metala kiselih jedinjenja pronalaska se pripremaju reakcijom jedinjenja pronalaska sa odgovarajućom bazom kroz niz poznatih postupaka.
[0095] Predmetni pronalazak obuhvata sve moguće soli jedinjenja iz predmetnog pronalaska kao pojedinačne soli, ili kao bilo koju smešu pomenutih soli, u bilo kom odnosu.
[0096] U ovom tekstu, posebno u eksperimentalnom delu, za sintezu intermedijara i primera ovog pronalaska, kada se jedinjenje pominje kao oblik soli sa odgovarajućom bazom ili kiselinom, tačan stehiometrijski sastav navedenog oblika soli, dobijen odgovarajućim postupkom pripreme i/ili prečišćavanja, u većini slučajeva je nepoznat.
[0097] Ukoliko nije drugačije navedeno, sufiksi hemijskih imena ili strukturnih formula kao što su "hidrohlorid", "trifluoroacetat", "soli natrijuma", ili "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+", na primer, trebaju se shvatiti kao ne stehiometrijska specifikacija, već isključivo kao oblik soli.
[0098] Ovo se odnosi analogno na slučajeve u kojima je dobijena sinteza intermedijara ili jedinjenja iz Primera ili njihove soli, opisanim postupcima pripreme i/ili prečišćavanja, kao solvati, poput hidrata sa (ako je definisano) nepoznatim stehiometrijskim sastavom.
[0099] Soli sadrže vodonerastvorne i, naročito, vodorastvorne soli.
[0100] Dalje, derivati jedinjenja formule (I) i njihove soli koji se konvertuju u jedinjenje formule (I) ili njegovu so u biološkom sistemu (bio-prekursori ili pro-lekovi) su pokriveni sa ovim pronalaskom. Navedeni biološki sistem je npr. organizam sisara, naročito ljudski subjekt. Na primer bio-prekursor se konvertuje metaboličkim procesima u jedinjenje formule (I) ili u njegovu sol.
[0101] Dalje, predmetni pronalazak obuhvata sve moguće kristalne oblike ili polimorfe, jedinjenja iz predmetnog pronalaska, bilo kao pojedinačne polimorfe, bilo kao smešu više od jednog polimorfa, bilo kom odnosu.
[0102] U kontekstu karakteristika jedinjenja ovog pronalaska termin "farmakokinetički profil" označava jedan pojedinačni parametar ili kombinaciju istih, obuhvatajući permeabilnost, bioraspoloživost, izloženost i farmakodinamičke parametre kao što su trajanje ili veličina farmakološkog efekta, mereno u odgovarajućem eksperimentu. Jedinjenja sa poboljšanim farmakokinetičkim profilima mogu se, na primer, koristiti u nižim dozama da bi se postigao isti efekat, mogu postići duže trajanje delovanja ili mogu postići kombinaciju oba efekta.
[0103] Sada je utvrđeno i ovo predstavlja osnovu ovog pronalaska, da navedena jedinjenja iz ovog pronalaska imaju iznenađujuće i korisne karakteristike.
[0104] Naročito, jedinjenja prema predmetnom pronalasku su iznenađujuće pronađena da su efikasno aktivna kao antagonist ili negativni alosterični modulator P2X4.
Alosterični modulator je supstanca koja indirektno utiče (modulira) efekte agonista ili inverznog agonista na ciljni protein, na primer receptor. Alosterični modulatori se vezuju za mesto koje se razlikuje od mesta za vezivanje ortosteričnog agonista. Obično izazivaju konformacionu promenu unutar strukture proteina. Negativni modulator (NAM) smanjuje efekte ortosteričnog liganda, ali je neaktivan u odsustvu ortosteričnog liganda.
Komercijalna primena i medicinske indikacije
[0105] Kao što je gore pomenuto, za jedinjenja iz predmetnog pronalaska iznenađujuće je pronađeno da su efikasno aktivna kao antagonist ili negativni alosterični modulator P2X4.
4
[0106] Jedinjenje prema pronalasku se koristi za proizvodnju leka.
[0107] Sledeći aspekt pronalaska je upotreba jedinjenja prema formuli (I), (Ia) ili (Ib) za lečenje ili profilaksu bolesti. Dalje, pronalazak se odnosi na jedinjenje opšte formule (I) (Ia) ili (Ib), ili N-oksid, so, tautomer ili stereoizomer pomenutog jedinjenja, ili so pomenutog N-oksida, tautomera ili stereoizomera naročito njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njihova smeša, kako je ovde opisano i definisano, za upotrebu u lečenju ili profilaksi bolesti.
[0108] Pronalazak se dalje odnosi na postupak za upotrebu jedinjenja opšte formule (I) (Ia) ili (Ib) ili N-oksida, soli, tautomera ili stereoizomera pomenutog jedinjenja, ili soli pomenutog N-oksida, tautomera ili stereoizomera za lečenje poremećaja i bolesti sisara i ljudi, koji obuhvataju, ali nisu ograničeni na:
genitourinarne, gastrointestinalne, respiratorne, proliferativne i bolesti stanja i poremećaje
povezane sa bolom;
ginekološke bolesti, obuhvatajući primarnu i sekundarnu dismenoreju, dispareuniju, vulvudiniju, endometriozu i adenomiozu; bol povezan sa endometriozom; simptome povezane sa endometriozom, pri čemu su pomenuti simptomi naročito bol u stomaku, dismenoreja, dispareunija, disurija, dishezija ili karlična preosetljivost;
stanja bolesti urinarnog trakta uključujući ona povezana sa opstrukcijom izlaza iz bešike; stanja urinarne inkontinencije, kao što su smanjeni kapacitet bešike, povećanu učestalost mikcije, urgentnu inkontinenciju, stresnu inkontinenciju ili hiperreaktivnost bešike; benignu hipertrofiju prostate; hiperplaziju prostate; prostatitis; hiperrefleksiju detruzora; prekomerno aktivnu mokraćnu bešiku i simptome povezane sa prekomerno aktivnom mokraćnom bešikom, pri čemu su pomenuti simptomi naročito povećana učestalost mokrenja, nokturija, urinarna hitnost ili urgentna inkontinencija; karlična preosetljivost; uretritis; prostatitis; prostatodinija; cistitis, naročito intersticijski cistitis; idiopatska preosetljivost bešike; bolest bubrega kao sindrom hiperprostaglandina E, klasični Bartterov sindrom;
rak, bol povezan sa rakom i kaheksija karcinoma;
epilepsija, parcijalni i generalizovani napadi;
respiratorni poremećaji, obuhvatajući astmu, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, plućnu fibrozu, intersticijsku plućnu fibrozu, bronhospazam, hronični kašalj, refraktorni hronični kašalj, ideopatski hronični kašalj;
4
gastrointestinalne poremećaje uključujući sindrom iritablinog creva (IBS), inflamatornu bolest creva (IBD), bilijarne kolike i druge žučne poremećaje, bubrežnu koliku, IBS sa dominantnom dijarejom; gastroezofagealni refluks, gastrointestinalnu distenziju, Crohnovu bolest i slično; poremećaje masne jetre, naročito NASH (ne alkoholni steato-hepatitis); fibrotične bolesti, obuhvatajući fibrozu pluća, fibrozu srca, fibrozu bubrega i fibrozu drugih organa; metabolički sindrom koji uključuje, na primer, insulinsku rezistenciju, hipertenziju, refraktornu hipertenziju, dislipoproteinemiju i gojaznost, dijabetes melitus, naročito dijabetes tipa II, infarkt miokarda; aterosklerozu; poremećaje lipida;
neurodegenerativne poremećaje kao što su Alchajmerova bolest, multipla skleroza, Parkinsonova bolest, ishemija mozga, traumatična povreda mozga, povreda kičmene moždine; pruritus.
srčani poremećaji, obuhvatajući ishemijsku reperfuzijsku povredu, srčanu ishemiju.
[0109] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupak za upotrebu jedinjenja opšte formule (I) (Ia) ili (Ib) ili N-oksida, soli, tautomera ili stereoizomera pomenutog jedinjenja, ili soli pomenutog N-oksida, tautomera ili stereoizomera naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili njihove smeše, za lečenje poremećaja i bolesti sisara i ljudi, koji obuhvataju ali nisu ograničeni na
bolesti ili poremećaje povezane sa bolom izabrane iz grupe koju čine hiperalgezija, alodinija, funkcionalni poremećaji creva (poput sindroma iritabilnog creva), giht, artritis (poput osteoartritisa, reumatoidnog artritisa i ankilozirajućeg spondilitisa), sindrom žarenja usta, opekotine, migrena ili klaster glavobolje, povreda nerva, traumatska povreda nerva, posttraumatske povrede (obuhvatajući prelome i sportske povrede), neuritis, neuralgije, trovanje, ishemijsku povredu, intersticijski cistitis, kancer, trigeminalnu neuralgiju, neuropatiju malih vlakana, dijabetičku neuropatiju, hronični artritis i srodne neuralgije, HIV i HIV neuropatija izazvana lečenjem HIV-a, pruritus; oštećeno zarastanje rana i bolest skeleta poput degeneracije zglobova.
[0110] Dalje, predmetni pronalazak se odnosi na postupak za upotrebu jedinjenja opšte formule (I) (Ia) ili (Ib) ili N-oksida, soli, tautomera ili stereoizomera pomenutog jedinjenja, ili soli pomenutog N-oksida, tautomera ili stereoizomera naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili njihove smeše, za lečenje poremećaja i bolesti sisara i ljudi, koje su povezane sa bolom ili sindromima bolova koji su naročito:
4
sindromi bola (obuhvatajući hiperalgeziju, alodiniju, akutni i hronični inflamatorni i neuropatski bol), poželjno inflamatorni bol, bol u donjem delu leđa, hirurški bol, visceralni bol, zubni bol, parodontitis, predmenstrualni bol, bol povezan sa endometriozom, bol povezan sa fibrotičnim bolestima, centralni bol, bol usled sindroma žarenja usta, bol usled opekotina, bol usled migrene, klaster glavobolja, bol usled povrede nerva, bol usled neuritisa, neuralgija, bol usled trovanja, bol usled ishemijske povrede, bol usled intersticijskog cistitisa, bol kod kancera, bol usled virusnih, parazitskih ili baterijskih infekcija, bol usled traumatične povrede nerva, bol usled post-traumatskih povreda (obuhvatajući prelome i sportske povrede), bol usled trigeminalne neuralgije, bol povezan sa neuropatijom malih vlakana, bol povezan sa dijabetičkom neuropatijom, postherpetičnom neuralgijom, hronični bol u donjem delu leđa, bol u vratu, fantomski bol u udovima, sindrom bola u karlici, hronični bol u karlici, bol neuroma, kompleks regionalnog sindroma bola, fibromijalgija, miofascijalni poremećaji, bol povezan sa gastrointestinalnom distenzijom, hronični artritični bol i srodne neuralgije i bol povezan sa kancerom, bol otporan na morfijum, bol povezan sa hemoterapijom, neuropatija izazvana lečenjem HIV-a i HIV-om; i bol povezan sa bolestima ili poremećajima odabranim iz grupe koja se sastoji od bolova u stomaku kao što su funkcionalni poremećaji creva, sindrom iritablinog creva, inflamatorna bolest creva i odabranim iz grupe artritisa (kao što su osteoartritis, reumatoidni artritis i ankilozirajući spondilitis).
[0111] Za jedinjenja iz ovog pronalaska se stoga očekuje da budu korisna u lečenju zapaljenja. Termin "zapaljenje" podrazumeva se takođe da uključuje bilo kakvu inflamatornu bolest, poremećaj ili stanje samo po sebi, bilo koje stanje sa kojim je povezana inflamatorna komponenta, i/ili bilo koje stanje koje karakteriše inflamacija kao simptom, obuhvatajući, između ostalog, akutne, hronične, ulcerativne, fibrotične, alergijske i autoimunosne bolesti, infekcije patogenima, imunološke reakcije usled preosetljivosti, ulazak stranih tela, fizičku povredu, nekrozu, endometriozu i druge oblike inflamacije poznate stručnjacima u oblasti. Termin prema tome, takođe obuhvata, u svrhe ovog pronalaska, inflamatorni bol, generalni bol i/ili groznicu. Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu takođe biti korisna u lečenju, virusnih infekcija (npr. gripa, prehlada, herpes zoster, hepatitis C i HIV), bakterijskih infekcija, gljivičnih infekcija, hirurških ili stomatoloških zahvata, malignih bolesti (npr. melanom, rak dojke, rak debelog creva, rak pluća i rak prostate), artritisa, osteoartritisa, juvenilnog artritisa, reumatoidnog artritisa, juvenilnog reumatoidnog artritisa, reumatske groznice, ankilozirajućeg spondilitisa, Hodgkinove bolesti, sistemskog eritematoznog lupusa, vaskulitisa, pankreatitisa, nefritisa, burzitisa, konjunktivitisa, iritisa, skleritisa, uveitisa, zarastanja rana, dermatitisa,
4
ekcema, moždanog udara, dijabetes melitusa, autoimunih bolesti, alergijskih poremećaja, rinitisa, čireva, blagog do umereno aktivnog ulceroznog kolitisa, porodične adenomatozne polipoze, koronarne bolesti srca, sarkoidoze i bilo kojeg drugog oboljenja sa inflamatornom komponentom.
[0112] Za jedinjenja iz ovog pronalaska se takođe očekuje da budu korisna u lečenju stanja povezanih ili koja izazivaju gubitak kosti kod subjekta. Stanja koja se mogu pomenuti s tim u vezi obuhvataju osteoporozu, osteoartritis, Pagetovu bolest i/ili parodontalne bolesti.
[0113] Zasnovano na aktivnosti P2X4 antagonizacije jedinjenja prema pronalasku su korisna za ublažavanje bolova, groznice i inflamacije različitih stanja obuhvatajući reumatsku groznicu, simptome povezane sa influencom ili drugim virusnim infekcijama, običnu prehladu, bol donjeg dela leđa i bol u vratu, dismenoreju, glavobolju, migrenu (akutni i profilaktički tretman), zubobolju, uganuća i istegnuća, miozitis, neuralgiju, sinovitis, artritis, uključujući reumatoidni artritis, juvenilni reumatoidni artritis, degenerativne bolesti zglobova (osteoartritis), akutni giht i ankilozirajući spondilitis, akutni, subakutni i hronični sindromi mišićno-skeletnog bola kao burzitis, opekotine, povrede i bolovi nakon hirurških (postoperativni bol) i stomatoloških zahvata kao i preventivni tretman hirurškog bola. Bol može biti blagi bol, umereni bol, jak bol, mišićno-skeletni bol, složeni regionalni sindrom bola, neuropatski bol, bol u leđima kao što su akutni visceralni bol, neuropatije, akutna trauma, stanja bola izazvanog hemoterapijom, stanja polineuropatije (kao što su: dijabetična periferna neuropatija i/ ili neuropatija izazvana hemoterapijom), stanja bola kod autonomne neuropatije, lezije perifernog nervnog sistema (PNS) ili lezije centralnog nervnog sistema (CNS) ili bolna stanja povezana sa bolestima, poliradikulopatije cervikalnog, lumbalnog tipa ili tipa išijasa, sindrom kaude ekvine, sindrom piriformisa, paraplegija, kvadriplegija, stanja bola koja se odnose na različita stanja polineuritisa u osnovi raznih infekcija, hemijske povrede, izlaganja zračenju, bolesti ili stanja nedostatka (kao što su beriberi, nedostatak vitamina, hipotiroidizam, porfirija, kancer, HIV, autoimune bolesti kao što je multipla skleroza i povreda kičmene moždine, fibromijalgija, povreda nerva, ishemija, neurodegeneracija, moždani udar, bol nakon moždanog udara, inflamatorni poremećaji, ezofagitis, gastroeozofagalni refluksni poremećaj (GERD), sindrom iritablinog creva, inflamatornu bolest creva, hiperaktivna bešika, karlična preosetljivost, urinarna inkontinencija, cistitis, čir na želucu i dvanaestopalačnom crevu, bol u mišićima, bol usled kolika i preneseni bol. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe biti korisna za lečenje ili prevenciju hemofilne artropatije i Parkinsonove bolesti.
4
[0114] Pronalazak se odnosi na postupak za upotrebu jedinjenja opšte formule (I) (Ia) ili (Ib) ili N-oksida, soli, tautomera ili stereoizomera pomenutog jedinjenja, ili soli pomenutog N-oksida, tautomera ili stereoizomera naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili njihove smeše, za lečenje stanja koja se leče inhibicijom kontrakcije glatkih mišića izazvanih prostanoidima sprečavanjem sinteze kontraktilnih prostanoida i stoga mogu biti od značaja za upotrebu u lečenju dismenoreje, prevremenog porođaja i astme.
[0115] Predmetni pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule (I) (Ia) ili (Ib) ili N-oksida, soli, tautomera ili stereoizomera pomenutog jedinjenja, ili soli pomenutog N-oksida, tautomera ili stereoizomera naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili njihove smeše, za lečenje kancera i hiperproliferativnih poremećaja. Hiperproliferativni poremećaji obuhvataju, ali nisu ograničeni na, na primer: psorijazu, keloide, i druge hiperplazije koje utiču na kožu, benignu hiperplaziju prostatu (BPH), solidne tumore, poput kancera dojke, respiratornog trakta, mozga, reproduktivnih organa, digestivnog trakta, urinarnog trakta, oka, jetre, kože, glave i vrata, štitaste žlezde, paratiroidne žlezde i njihove udaljene metastaze. Pomenuti poremećaji takođe obuhvataju limfome, sarkome i leukemije.
[0116] Primeri kancera dojke obuhvataju, ali nisu ograničeni na, invazivni duktalni karcinom, invazivni lobularni karcinom, i duktalni karcinom in situ, i lobularni karcinom in situ.
[0117] Primeri kancera respiratornog trakta obuhvataju, ali nisu ograničeni na, karcinom pluća malih ćelija i karcinom pluća ne-malih ćelija, kao i bronhijalni adenom i pleuropulmonalni blastom.
[0118] Primeri kancera mozga obuhvataju, ali nisu ograničeni na, gliom moždanog stabla i hipoftalmički gliom, cerebelarni i cerebralni astrocitom, meduloblastom, ependimom, kao i neuroektodermalni i tumor epifize.
[0119] Tumori muških reproduktivnih organa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, kancer prostate i testisa.
[0120] Tumori ženskih reproduktivnih organa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, kancer endometrijuma, grlića materice, jajnika, vagine i vulve, kao i sarkom materice.
[0121] Tumori digestivnog trakta obuhvataju, ali nisu ograničeni na, analni kancer, debelog creva, jednjaka, žučne kese, stomaka, pankreasa, rektuma, tankog creva, te kancere pljuvačne žlezde.
[0122] Tumori urinarnog trakta obuhvataju, ali nisu ograničeni na, bešiku, penis, bubreg i bubrežnu karlicu, mokraćovod, uretralni i humani papilarni kancer bubrega.
[0123] Kanceri oka obuhvataju, ali nisu ograničeni na, intraokularni melanom i retinoblastom.
[0124] Primeri kancera jetre obuhvataju, ali nisu ograničeni na, hepatocelularni karcinom (karcinome ćelija jetre sa ili bez fibrolamelarne varijante), holangiokarcinom (intrahepatični karcinom žučnog kanala), i mešoviti hepatocelularni holangiokarcinom.
[0125] Kanceri kože obuhvataju, ali nisu ograničeni na, karcinom skvamoznih ćelija, Kaposijev sarkom, maligni melanom, kancer kože Merkelovih ćelija, i ne-melanomski kancer kože.
[0126] Kanceri glave i vrata obuhvataju, ali nisu ograničeni na, grkljan, hipofaringealni, nazofaringealni, orofaringealni kancer, kancer usne i usne duplje i kancer skvamoznih ćelija.
[0127] Limfomi obuhvataju, ali nisu ograničeni na, limfom povezan sa AIDS-om, ne-Hodgkinov limfom, kožni limfom T-ćelija, Burkittov limfom, Hodgkinovu bolest i limfom centralnog nervnog sistema.
[0128] Sarkomi obuhvataju, ali nisu ograničeni na, sarkom mekog tkiva, osteosarkom, maligni fibrozni histiocitom, limfosarkom i rabdomiosarkom.
[0129] Leukemije obuhvataju, ali nisu ograničene na, akutnu mijeloičnu leukemiju, akutnu limfoblastnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijelogenu leukemiju, i leukemiju vlasastih ćelija.
[0130] Poželjna realizacija ovog pronalaska odnosi se na postupak za upotrebu jedinjenja opšte formule (I) (Ia) ili (Ib) ili N-oksida, soli, tautomera ili stereoizomera pomenutog jedinjenja, ili
1
soli pomenutog N-oksida, tautomera ili stereoizomera naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili njihove smeše, za lečenje ginekološke bolesti, poželjno dismenoreje, dispareunije, vulvodinije ili endometrioze, bola povezanog sa endometriozom, ili drugih simptoma povezanih sa endometriozom, pri čemu su navedeni simptomi naročito akutni i hronični bolovi u stomaku, dismenoreja, dispareunija, disurija ili dishezija.
[0131] Još jedna poželjna realizacija predmetnog pronalaska odnosi se na postupak za upotrebu jedinjenja iz predmetnog pronalaska i njihovih kompozicija za lečenje bolesti urinarnog trakta, naročito hiperaktivne bešike ili cistitisa, poželjno intersticijskog cistitisa.
[0132] Još jedna poželjna realizacija predmetnog pronalaska odnosi se na postupak za upotrebu jedinjenja iz predmetnog pronalaska i njihovih kompozicija za lečenje respiratornog poremećaja, poželjno kašlja, naročito hroničnog kašlja.
[0133] Još jedna poželjna realizacija predmetnog pronalaska odnosi se na postupak za upotrebu jedinjenja iz predmetnog pronalaska i njihovih kompozicija za lečenje neurodegenerativnih poremećaja, poželjno ishemijske povrede mozga, povrede kičmene moždine i multiple skleroze.
[0134] Još jedna poželjna realizacija predmetnog pronalaska odnosi se na postupak za upotrebu opšte formule (I) (Ia) ili (Ib) ili N-oksida, soli, tautomera ili stereoizomera pomenutog jedinjenja, ili soli pomenutog N-oksida, tautomera ili stereoizomera naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili njihove smeše, za lečenje artritisa, naročito reumatoidnog artritisa i ankilozirajućeg spondilitisa (Opekotinetock i sar., 2012 Pharmacol Rev.64:834-868).
[0135] Ovi poremećaji su dobro okarakterisani kod ljudi, ali takođe postoje sa sličnom etiologijom kod drugih sisara, i mogu se lečiti primenom farmaceutskih kompozicija iz ovog pronalaska.
[0136] Termin "lečenje" ili "tretman" kako je navedeno u ovom dokumentu, koristi se konvencionalno, npr., upravljanje ili nega subjekta u svrhu borbe, ublažavanja, smanjenja, olakšavanja, poboljšanja stanja, itd., bolesti ili poremećaja, poput ginekološke bolesti ili bolesti povezane sa neželjenom proliferacijom, poput endometrioze ili kancera.
2
[0137] Poželjno, bolesti tretirane navedenom metodom su ginekološke bolesti, poželjnije dismenoreja, dispareunija ili endometrioza, bol povezan sa endometriozom, ili drugi simptomi povezani sa endometriozom, pri čemu pomenuti simptomi su naročito akutni i hronični bol u stomaku, dismenoreja, dispareunija, disurija, ili dishezija.
[0138] Sledeće bolesti, koje se mogu lečiti pomenutim postupkom, su osteoartritis, dijabetička neuropatija, sindrom žarenja usta, gastroezofagealni refluks, poremećaji migrene, hronični kašalj, astma, pruritus, bolest iritabilnog creva, prekomerna aktivnost mokraćne bešike, hiperplazija prostate, intersticijski cistitis.
[0139] Poželjno je da postupak za lečenje gore pomenutih bolesti nije ograničen na lečenje pomenute bolesti, već takođe obuhvata i lečenje bolova uzrokovanih sa navedenim bolestima ili povezanih sa njima.
[0140] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se koriste u terapiji i prevenciji, odnosno profilaksi, genitourinarnih, gastrointestinalnih, respiratornih ili bolesti, stanja ili poremećaja povezanih sa bolom.
Farmaceutske kompozicije jedinjenja prema pronalasku
[0141] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedno ili više jedinjenja iz ovog pronalaska. Ove kompozicije se mogu koristiti za postizanje željenog farmakološkog efekta davanjem pacijentu kom je to potrebno. Pacijent, u svrhu ovog pronalaska, je sisar, obuhvatajući čoveka, kome je potrebno lečenje za određeno stanje ili bolest.
[0142] Stoga, predmetni pronalazak obuhvata farmaceutske kompozicije koje se sastoje od farmaceutski prihvatljivog nosača ili pomoćnog sredstva i farmaceutski efikasne količine jedinjenja, ili njegove soli, iz ovog pronalaska.
[0143] Još jedan aspekt pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži farmaceutski delotvornu količinu jedinjenja formule (I) i farmaceutski prihvatljiva pomoćna sredstva za lečenje gore pomenute bolesti, naročito za lečenje hematoloških tumora, solidnih tumora i/ili njihovih metastaza.
[0144] Farmaceutski prihvatljiv nosač ili pomoćni sastojak je poželjno nosač koji je netoksičan i neškodljiv za pacijenta u koncentracijama koje su u skladu sa efikasnom aktivnošću aktivnog sastojka, tako da bilo koji neželjeni efekti koji se mogu pripisati nosaču ne umanjuju blagotvorne efekte aktivnog sastojka. Nosači i pomoćna sredstva su sve vrste aditiva koji pomažu kompoziciji da bude pogodna za administraciju.
[0145] Farmaceutski efikasna količina jedinjenja je poželjno ona količina koja daje rezultat ili vrši predviđeni uticaj na određeno stanje koje se leči.
[0146] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se primenjivati sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili pomoćnim sredstvima koja su dobro poznata u tehnici, koristeći bilo koji konvencionalni efikasan oblik jedinične doze, obuhvatajući preparate za trenutno, polagano i vremensko oslobađanje, oralno, parenteralno, lokalno, nazalno, oftalmički, optički, sublingvalno, rektalno, vaginalno, potkožno, unutar materično i slično.
[0147] Za oralnu primenu, jedinjenja se mogu formulisati u čvrste ili tečne preparate, kao što su kapsule, pilule, tablete, pastile, praškovi, rastvori, suspenzije ili emulzije i mogu se pripremiti prema postupcima poznatim stručnjacima i oblasti za proizvodnju farmaceutskih kompozicija. Čvrsti jedinični oblici doziranja mogu biti kapsule koje mogu biti od uobičajenog želatina sa tvrdom ili mekom ljuskom koji sadrži pomoćna sredstva, na primer, surfaktante, lubrikanse, i inertna punila kao što su laktoza, saharoza, kalcijum fosfat i kukuruzni skrob.
[0148] U još jednoj realizaciji, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se tabletirati sa konvencionalnim bazama za tablete kao što su laktoza, saharoza i kukuruzni skrob u kombinaciji sa vezivnim sredstvima kao što su bagrem, kukuruzni skrob ili želatina, sredstvima za raspadanje namenjenim za pomoć pri raspadanju i rastvaranju. tablete nakon primene kao što su krompirov skrob, alginska kiselina, kukuruzni skrob i guar guma, tragakant guma, bagrem, maziva namenjena poboljšanju protoka granulacije tableta i sprečavanju lepljenja materijala tablete na površini kalupa i udarača za tablete, na primer talk, stearinska kiselina ili magnezijum, kalcijum ili cink stearat, boje, agensi za bojenje i sredstva za aromatizaciju poput peperminta, ulja zimzelena, ili arome trešnje, namenjeni da poboljšaju estetske kvalitete tableta i učine ih prihvatljivijim za pacijenta. Pogodni ekscipijensi za upotrebu u oralnim tečnim doznim oblicima obuhvataju dikalcijum fosfat i razblaživače kao što su voda i alkoholi, na primer, etanol, benzil alkohol, i polietilen alkoholi, bilo sa ili bez dodatka farmaceutski
4
prihvatljivog surfaktanta, sredstva za suspendovanje ili sredstva za emulgovanje. Razni drugi materijali mogu biti prisutni kao obloge ili na drugi način modifikovati fizički oblik dozne jedinice. Na primer, tablete, pilule ili kapsule mogu biti obložene šelakom, šećerom ili oboje.
[0149] Praškovi i granule za dispergovanje su pogodne za pripremanje vodene suspenzije. Oni daju aktivni sastojak u smeši sa sredstvom za raspršivanje ili vlaženje, sredstvom za suspendovanje i jednim ili više konzervansa. Pogodna sredstva za raspršivanje ili vlaženje i sredstva za suspendovanje su primeri gore pomenutih. Takođe mogu biti prisutni i dodatni ekscipijensi, na primer oni koji su gore opisani zaslađivači, arome i sredstva za bojenje.
[0150] Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska mogu takođe biti u obliku emulzija ulje u vodi. Masna faza može biti biljno ulje kao što je tečni parafin ili smeša biljnih ulja. Pogodni agensi za emulgovanje mogu biti (1) gume koje se prirodno javljaju kao što su akacijeva guma i tragakant guma, (2) fosfatidi koji se javljaju u prirodi, poput soje i lecitina, (3) estri ili delimični estri koji potiču od masnih kiselina i anhidrida heksitola, na primer, sorbitan monooleat, (4) kondenzacioni proizvodi pomenutih delimičnih estara sa etilen oksidom, na primer, polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzije mogu takođe da sadrže zaslađivače i arome.
[0151] Uljaste suspenzije mogu se formulisati suspendovanjem aktivnog sastojka u biljnom ulju, kao što je, na primer, arahidno ulje, maslinovo ulje, sezamovo ulje ili kokosovo ulje, ili u mineralnom ulju kao što je tečni parafin. Uljaste suspenzije mogu sadržavati sredstvo za zgušnjavanje kao što je, na primer, pčelinji vosak, tvrdi parafin ili cetil alkohol. Suspenzije mogu takođe da sadrže jedan ili više konzervansa, na primer, etil ili n-propil p-hidroksibenzoat; jedno ili više sredstava za bojenje; jednu ili više aroma; i jedan ili više zaslađivača kao što su saharoza ili saharin.
[0152] Sirupi i eliksiri mogu biti formulisani sa zaslađivačima kao što su, na primer, glicerol, propilen glikol, sorbitol ili saharoza. Takve formulacije mogu takođe sadržati demulcent, i konzervans, kao što su metil i propil parabeni i sredstva za aromatizaciju i bojenje.
[0153] Jedinjenja iz ovog pronalaska se takođe mogu davati parenteralno, odnosno, subkutano, intravenozno, intraokularno, intrasinovijalno, intramuskularno ili interperitonealno kao injektabilne doze jedinjenja u poželjnom fiziološki prihvatljivom razblaživaču sa farmaceutskim nosačem koji može biti sterilna tečnost ili smeša tečnosti kao što su voda, fiziološki rastvor, vodena dekstroza i srodni rastvori šećera, alkohol kao što je etanol, izopropanol ili heksadecil alkohol, glikoli kao što je propilen glikol ili polietilen glikol, glicerol ketali kao što je 2,2-dimetil- 1,1-dioksolan-4-metanol, etri kao što je poli(etilen glikol) 400, ulje, masna kiselina, estar masne kiseline ili glicerid masne kiseline ili acetilirani glicerid masne kiseline, sa ili bez dodatka farmaceutski prihvatljivog surfaktanta kao što je sapun ili deterdžent, sredstvo za suspendovanje kao što su pektin, karbomeri, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, ili karboksimetilceluloza, ili emulgirajući agens i drugi farmaceutski adjuvanti.
[0154] Ilustrativna ulja koja se mogu koristiti u parenteralnim formulacijama iz ovog pronalaska su ona naftnog, životinjskog, biljnog ili sintetičkog porekla, na primer ulje kikirikija, sojino ulje, sezamovo ulje, ulje semena pamuka, kukuruzno ulje, maslinovo ulje, petrolatum i mineralno ulje. Pogodne masne kiseline obuhvataju oleinsku kiselinu, stearinsku kiselinu, izostearinsku kiselinu i miristinsku kiselinu. Pogodni estri masnih kiselina su, na primer, etil oleat i izopropil miristat. Pogodni sapuni obuhvataju soli alkalnih metala masnih kiselina, amonijuma i trietanolamina, a pogodni deterdženti obuhvataju katjonske deterdžente, na primer dimetil dialkil amonijum halogenide, alkil piridinijum halogenide i alkilamin acetate; anjonske deterdžente, na primer, alkil, aril i olefin sulfonate, alkil, olefin, etar i monoglicerid sulfate i sulfosukcinate; anjonske deterdžente, na primer, okside masnih amina, alkanolamide masnih kiselina i poli(oksietilene-oksipropilene) ili kopolimere etilen oksida ili propilen oksida; i amfoterne deterdžente, na primer, alkil-beta-aminopropionate i kvarterne amonijeve soli 2-alkilimidazolina, kao i smeše.
[0155] Parenteralne kompozicije prema ovom pronalasku će obično sadržati od oko 0.5% do oko 25 mas.% aktivnog sastojka u rastvoru. Konzervansi i puferi se takođe mogu korisno koristiti. Da bi se umanjila ili eliminisala iritacija na mestu ubrizgavanja, takve smeše mogu sadržati anjonski surfaktant koji ima hidrofilno-lipofilnu ravnotežu (HLB) poželjno od oko 12 do oko 17. Količina surfaktanta u takvoj formulaciji poželjno se kreće od oko 5% do oko 15 mas.%. Surfaktant može biti pojedinačna komponenta koja ima gore navedeni HLB ili može biti smeša dve ili više komponenti koje imaju željeni HLB.
[0156] Ilustrativni prikaz surfaktanata koji se koriste u parenteralnim formulacijama su klasa estara polietilen sorbitana masnih kiselina, na primer, sorbitan monooleat i adukti etilen oksida velike molekulske težine sa hidrofobnom bazom, koji se grade kondenzacijom propilen oksida sa propilen glikolom.
[0157] Farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku sterilnih injektibilnih vodenih suspenzija. Takve suspenzije mogu se formulisati prema poznatim postupcima, koristeći pogodna sredstva za dispergovanje ili vlaženje i sredstva za suspendovanje, kao što su, na primer, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilmetil-celuloza, natrijum alginat, polivinilpirolidon, tragakant guma i akacijeva guma; sredstva za dispergovanje ili vlaženje koji mogu biti prirodni fosfatid kao što je lecitin, proizvod kondenzacije alkilen oksida sa masnom kiselinom, na primer polioksietilen stearat, proizvod kondenzacije etilen oksida sa alifatskim alkoholom dugog lanca, na primer, heptadeka-etilenoksicetanol, proizvod kondenzacije etilen oksida sa delimičnim estrom izvedenim iz masne kiseline i heksitola kao što je polioksietilen sorbitol monooleat, ili proizvod kondenzacije etilen oksida sa delimičnim estrom izvedenim iz masne kiseline i heksitol anhidridom, na primer polioksietilen sorbitan monooleat.
[0158] Sterilni injekcioni preparat može takođe biti sterilni injekcioni rastvor ili suspenzija u ne-toksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču. Razblaživači i rastvarači koji se mogu koristiti su, na primer, voda, Ringerov rastvor, izotonični rastvori natrijum hlorida i izotonični rastvori glukoze. Pored toga, sterilna fiksna ulja se uobičajeno koriste kao rastvarači ili mediji za suspendovanje. U tu svrhu može se koristiti bilo koje blago, fiksirano ulje uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Pored toga, mogu se koristiti masne kiseline poput oleinske kiseline u pripremi injekcija.
[0159] Kompozicija iz pronalaska može se takođe davati u obliku supozitorija za rektalnu primenu leka. Ove kompozicije se mogu pripremiti mešanjem leka sa odgovarajućim ekscipijentom koji ne iritira, koji je čvrst na uobičajenim temperaturama, ali tečan na rektalnoj temperaturi i zbog toga će se rastopiti u rektumu da bi se oslobodio lek. Takvi materijali su, na primer, kakao puter i polietilen glikol.
[0160] Formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem za parenteralnu primenu obuhvataju lipozomske, polimerne mikrosfere i polimerne formulacije gela koje su poznate u struci.
[0161] Može biti poželjno ili neophodno da se farmaceutska kompozicija uvede pacijentu putem uređaja za mehaničko davanje. Konstrukcija i upotreba mehaničkih uređaja za isporuku za davanje farmaceutskih sredstava dobro je poznata u tehnici. Direktne tehnike za primenu, na primer, primena leka direktno u mozak obično uključuje postavljanje katetera za isporuku leka u ventrikularni sistem pacijenta da bi se zaobišla krvno-moždana barijera. Jedan takav implantabilni sistem isporuke, koristi se za transport agenasa do određenih anatomskih delova tela, opisan je u američkom patentu br.5,011,472, objavljenom 30. aprila 1991.
[0162] Kompozicije prema pronalasku mogu takođe sadržati druge konvencionalne farmaceutski prihvatljive mešanja sastojaka, koji se generalno nazivaju nosači ili razblaživačima, po potrebi ili po želji. Mogu se koristiti uobičajeni postupci za pripremu takvih kompozicija u odgovarajućim doznim oblicima. Takvi sastojci i postupci obuhvataju one opisane u sledećim referencama, od kojih je svaka ovde uključena referencom: Powell, M.F. i sar., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; i Nema, S. i sar., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
[0163] Uobičajeni farmaceutski sastojci koji se mogu koristiti prema potrebi za formulisanje smeše prema predviđenom načinu primene obuhvataju:
sredstva za zakiseljavanje (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na sirćetnu kiselinu, limunsku kiselinu, fumarnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu, azotnu kiselinu); alkalinizujuća sredstva (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na rastvor amonijaka, amonijum karbonat, dietanolamin, monoetanolamin, kalijum hidroksid, natrijum borat, natrijum karbonat, natrijum hidroksid, trietanolamin, trolamin) ;
adsorbente (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na celulozu u prahu i aktivni ugalj) ; aerosol potisni gasovi (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na ugljen dioksid, CCl2F2, F2ClC-CClF2i CClF3)
agense za istiskivanje vazduha - primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na azot i argon; antifungicidne konzervanse (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na benzoevu kiselinu, butilparaben, etilparaben, metilparaben, propilparaben, natrijum benzoat);
antimikrobne konzervanse (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, benzil alkohol, cetilpiridinijum hlorid, hlorobutanol, fenol, feniletil alkohol, fenilživa nitrat i timerosal);
antioksidanse (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na askorbinsku kiselinu, askorbil palmitat, butilirani hidroksianizol, butilirani hidroksitoluen, hipofosfornu kiselinu, monotioglicerol, propil galat, natrijum askorbat, natrijum bisulfit, natrijum formaldehid sulfoksilat, natrijum metabisulfit);
vezivni materijale (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na blok polimere, prirodnu i sintetičku gumu, poliakrilate, poliuretane, silikone, polisiloksane i kopolimere stirenbutadien) ; puferska sredstva (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na kalijum metafosfat, dikalijum fosfat, natrijum acetat, anhidrovani natrijum citrat i natrijum citrat dihidrat);
agensi za prenošenje (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na bagremov sirup, aromatični sirup, aromatični eliksir, sirup od višnje, kakao sirup, sirup od pomorandže, sirup, kukuruzno ulje, mineralno ulje, kikiriki ulje, sezamovo ulje, bakteriostatsku injekciju natrijum hlorida i bakteriostatsku vodu za injekcije);
helirajuća sredstva (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na dinatrijum edetat i edetsku kiselinu);
bojila (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na FD&C crveno br. 3, FD&C crveno br. 20, FD&C žuto br. 6, FD&C plavo br. 2, D&C zeleno br. 5, D&C oranž br. 5, D&C Red br. 8, karamelu i gvožđe oksid crveno);
sredstva za bistrenje (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na bentonit);
sredstva za emulgovanje (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na akaciju, cetomakrogol, cetil alkohol, gliceril monostearat, lecitin, sorbitan monooleat, polioksietilen 50 monostearat); agense za kapsuliranje (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na želatin i celuloza acetat ftalat), arome (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na ulje anisa, ulje cimeta, kakao, mentol, ulje pomorandže, ulje mente i vanilin);
ovlaživače (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na glicerol, propilen glikol i sorbitol) ; sredstva za levigaciju (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na mineralno ulje i glicerin); ulja (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na ulje od kikirikija, mineralno ulje, maslinovo ulje, kikiriki ulje, sezamovo ulje i biljno ulje);
baze za masti (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na lanolin, hidrofilnu mast, polietilen glikol mast, petrolatum, hidrofilni petrolatum, belu mast, žutu mast i mast od ružine vode); pojačivače penetracije (transdermalna isporuka) (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na monohidroksi ili polihidroksi alkohole, mono-ili polivalentne alkohole, zasićene ili nezasićene masne alkohole, zasićene ili nezasićene masne estre, zasićene ili nezasićene dikarboksilne kiseline, esencijalna ulja, derivate fosfatidila, cefalin, terpene, amide, etre, ketone i ureje), plastifikatore (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na dietil ftalat i glicerol);
rastvarači (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na etanol, kukuruzno ulje, ulje semenki pamuka, glicerol, izopropanol, mineralno ulje, oleinsku kiselinu, kikiriki ulje, prečišćenu vodu, vodu za injekcije, sterilnu vodu za injekcije i sterilnu vodu za navodnjavanje);
sredstva za ukrućivanje (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na cetil alkohol, vosak cetil estara, mikrokristalni vosak, parafin, stearil alkohol, beli vosak i žuti vosak);
baze za supozitorije (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na kakao puter i polietilen glikole (smeše));
surfaktante (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na benzalkonijum hlorid, nonoksinol 10, okstoksinol 9, polisorbat 80, natrijum lauril sulfat i sorbitan mono-palmitat);
sredstva za suspendovanje (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na agar, bentonit, karbomere, natrijum karboksimetilcelulozu, hidroksietil celulozu, hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metilcelulozu, kaolin, metilceluloza, tragakant i veegum);
zaslađivači (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na aspartam, dekstrozu, glicerol, manitol, propilen glikol, natrijum saharin, sorbitol i saharozu);
sredstvo protiv slepljivanja tableta (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na magnezijum stearat i talk);
vezivna sredstva za tablete (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na bagrem, alginsku kiselinu, natrijum karboksimetilcelulozu, kompresibilni šećer, etilcelulozu, želatin, tečnu glukozu, metilcelulozu, ne umreženi polivinil pirolidon, i preželatinizovani skrob);
razređivači za tablete i kapsule (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na dvobazni kalcijum fosfat, kaolin, laktozu, manitol, mikrokristalnu celulozu, celulozu u prahu, istaloženi kalcijum karbonat, natrijum karbonat, natrijum fosfat, sorbitol i skrob);
sredstva za oblaganje tableta (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na tečnu glukozu, hidroksietil celulozu, hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metilcelulozu, metilcelulozu, etilcelulozu, celulozni acetat ftalat i šelak);
pomoćne supstance za kompresiju tableta (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na dvobazni kalcijum fosfat);
sredstva za dezintegraciju tableta (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na alginsku kiselinu, karboksimetilcelulozu kalcijum, mikrokristalnu celulozu, polakrilin kalijum, umreženi polivinilpirolidon, natrijum alginat, natrijum skrob glikolat i skrob);
sredstva za klizanje tableta (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na koloidni silicijum dioksid, kukuruzni skrob i talk);
lubrikanti za tablete (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na kalcijum stearat, magnezijum stearat, mineralno ulje, stearinsku kiselinu i cink stearat) ;
sredstvo za stvaranje neprozirnog premaza za tablete /kapsule (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na titanijum dioksid);
sredstva za poliranje tableta (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na karnuba vosak i beli vosak) ;
sredstva za zgušnjavanje (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na pčelinji vosak, cetil alkohol i parafin) ;
agensi za toničnost (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na dekstrozu i natrijum hlorid); agensi za povećanje viskoznosti (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na alginsku kiselinu, bentonit, karbomere, natrijum karboksimetilcelulozu, metilcelulozu, polivinil pirolidon, natrijum alginat i tragakant); i
sredstva za vlaženje (primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na heptadekaetilen oksicetanol, lecitine, sorbitol monooleat, polioksietilen sorbitol monooleat, i polioksietilen stearat).
[0164] Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku mogu se ilustrovati na sledeći način:
Sterilni iv rastvor: Rastvor od 5 mg/ml željenog jedinjenja ovog pronalaska može se napraviti pomoću sterilne vode za injekcije i pH se po potrebi podešava. Rastvor se razblaži za primenu 1 - 2 mg/ml sa sterilnom 5% dekstrozom i primenjuje se kao iv infuzija tokom oko 60 minuta.
Liofilizovani prah za i.v. primenu: Sterilni preparat se može pripremiti sa (i) 100 - 1000 mg željenog jedinjenja iz ovog pronalaska u vidu liofilizovanog praha, (ii) 32-327 mg/ml natrijum citrate, i (iii) 300 - 3000 mg dekstrana 40. Formulacija se rekonstituiše sterilnim fiziološkim rastvorom ili 5% dekstrozom do koncentracije od 10 do 20 mg/ml, koja se dalje razblažuje fiziološkim rastvorom ili 5% dekstrozom do koncentracije od 0.2 - 0.4 mg/ml, te se daje se bilo IV bolusom ili IV infuzijom tokom 15 - 60 minuta.
Intramuskularna suspenzija : Sledeći rastvor ili suspenzija se mogu pripremiti za intramuskularnu injekciju:
50 mg/ml željenog jedinjenja iz ovog pronalaska nerastvorljivog u vodi
5 mg/ml natrijum karboksimetilceluloze
4 mg/ml TWEEN 80
9 mg/ml natrijum hlorida
9 mg/ml benzil alkohola
1
Kapsule sa tvrdom ljuskom: Veliki broj jediničnih kapsula priprema se punjenjem standardnih dvodelnih tvrdih želatinskih kapsula, svaka sa 100 mg aktivnog sastojka u prahu, 150 mg laktoze, 50 mg celuloze i 6 mg magnezijum stearata.
Mekane želatinske kapsule: Smeša aktivnog sastojka u probavljivom ulju, kao što je sojino ulje, ulje semena pamuka ili maslinovo ulje, priprema se i ubrizgava pomoću pumpe za pozitivno istiskivanje u rastopljeni želatin da bi se stvorile mekane želatinske kapsule koje sadrže 100 mg aktivnog sastojka. Kapsule se operu i osuše. Aktivni sastojak se može rastvoriti u smeši polietilen glikola, glicerina i sorbitola za pripremu smeše lekova koja se meša sa vodom.
Tablete: Veliki broj tableta priprema se konvencionalnim postupcima, tako da je dozna jedinica 100 mg aktivnog sastojka, 0.2 mg koloidnog silicijum dioksida, 5 mg magnezijum stearata, 275 mg mikrokristalne celuloze, 11 mg. skroba i 98.8 mg laktoze. Odgovarajući vodeni i nevodeni premazi mogu se primeniti kako bi se poboljšao ukus, poboljšala elegancija i stabilnost ili odložila apsorpcija.
Tablete / kapsule sa trenutnim oslobađanjem: To su čvrsti oralni oblici doziranja napravljeni konvencionalnim i novim postupcima. Ove jedinice se uzimaju oralno bez vode za trenutno rastvaranje i isporuku leka. Aktivni sastojak se meša u tečnost koja sadrži sastojak poput šećera, želatina, pektina i zaslađivača. Ove tečnosti se učvršćuju u čvrste tablete ili kaplete tehnikom sušenja smrzavanjem i ekstrakcijom u čvrstom stanju. Jedinjenja leka mogu se kompresovati sa viskoelastičnim i termoelastičnim šećerima i polimerima ili šumećim komponentama da bi se proizvele porozne matrice namenjene trenutnom oslobađanju, bez potrebe za vodom.
Doza i administracija
[0165] Zasnovano na standardnim laboratorijskim tehnikama koje su poznate za procenu jedinjenja korisnih za lečenje poremećaja i/ ili bolesti, koje su pod uticajem P2X4, standardnim testovima toksičnosti i standardnim farmakološkim testovima za određivanje lečenja gore identifikovanih stanja kod sisara, i upoređivanjem ovih rezultata sa rezultatima poznatih lekova koji se koriste za lečenje ovih stanja. Efikasna doza jedinjenja iz ovog pronalaska može se lako odrediti za lečenje svake željene indikacije. Količina aktivnog sastojka koji se daje u lečenju jednog od ovih stanja može se široko razlikovati shodno takvim razmatranjima kao što je određeno jedinjenje i dozna jedinica, korišćeni način primene, period lečenja, starost i pol lečenog pacijenta, te priroda i obim lečenog stanja.
2
[0166] Ukupna količina aktivnog sastojka koja se primenjuje generalno u opsegu od oko 0.001 mg/kg do oko 200 mg/kg telesne težine dnevno. Klinički korisni rasponi doziranja kretaće se od jednog do tri puta dnevno do doziranja jednom u četiri nedelje. Pored toga, „odmori zbog droga“ u kom se pacijentu određeno vreme ne daju lekovi može biti koristan za ukupnu ravnotežu između farmakološkog efekta i podnošljivosti. Jedinična doza može sadržavati od oko 0.5 mg do oko 1500 mg aktivnog sastojka i može se primenjivati jedan ili više puta dnevno ili manje od jednom dnevno. Poželjna oralna jedinična doza za primenu jedinjenja iz ovog pronalaska uključuje, ali nije ograničena na 0.1 mg/kg do oko 10 mg/kg telesne težine, jedan do tri puta dnevno do jednom nedeljno. Prosečna dnevna doza za davanje injekcijom, obuhvatajući intravenske, intramuskularne, potkožne i parenteralne injekcije, i upotreba tehnika infuzije biće poželjna od 0.01 do 200 mg/kg ukupne telesne težine. Prosečni dnevni rektalni režim doziranja će poželjno biti od 0.01 do 200 mg/kg ukupne telesne težine. Prosečni dnevni režim vaginalnog doziranja poželjno će biti od 0.01 do 200 mg/kg ukupne telesne težine. Prosečni dnevni režim lokalnog doziranja poželjno će biti od 0.1 do 200 mg primenjivan između jednog i četiri puta dnevno. Transdermalna koncentracija će poželjno biti ona potrebna za održavanje dnevne doze od 0.01 do 200 mg/kg. Prosečni dnevni režim doziranja inhalacijom poželjno će biti od 0.01 do 100 mg/kg ukupne telesne težine.
[0167] Naravno, specifični inicijalni i kontinuirani režim doziranja za svakog pacijenta variraće u zavisnosti od prirode i težine stanja kako ga određuje dijagnostičar, aktivnosti određenog jedinjenja koje se koristi, starosti i opšteg stanja pacijenta, vremena primene, načina primene, brzine izlučivanja leka, kombinacije lekova i slično. Željeni način lečenja i broj doza jedinjenja iz predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra ili njihove kompozicije mogu da utvrde stručnjaci u oblasti koristeći konvencionalne testove lečenja.
Kombinovane terapije
[0168] Termin "kombinacija" u predmetnom pronalasku koristi se kao što je poznato stručnjacima u ovoj oblasti i može biti prisutan kao fiksna kombinacija, ne-fiksna kombinacija ili komplet delova.
[0169] "Fiksna kombinacija" u ovom pronalasku se koristi kao poznata stručnjacima u oblasti i definiše se kao kombinacija u kojoj su pomenuti prvi aktivni sastojak i pomenuti drugi aktivni sastojak prisutni zajedno u jednoj jediničnoj dozi ili kao jedan entitet. Jedan primer "fiksne kombinacije" je farmaceutska kompozicija u kojoj su pomenuti prvi aktivni sastojak i pomenuti drugi aktivni sastojak prisutni u smeši za istovremenu primenu, kao što je formulacija. Sledeći primer "fiksne kombinacije" je farmaceutska kombinacija u kojoj su pomenuti prvi aktivni sastojak i pomenuti drugi aktivni sastojak prisutni u jednoj jedinici bez primese.
[0170] Ne-fiksna kombinacija ili „komplet delova“ u ovom pronalasku koristi se kao što je poznato stručnjacima i definiše se kao kombinacija u kojoj su pomenuti prvi aktivni sastojak i pomenuti drugi aktivni sastojak prisutni u više od jedne jedinice. Jedan primer ne-fiksne kombinacije ili kompleta delova je kombinacija u kojoj su pomenuti prvi aktivni sastojak i pomenuti drugi aktivni sastojak prisutni odvojeno. Komponente ne-fiksne kombinacije ili kompleta delova mogu se davati odvojeno, uzastopno, istovremeno ili hronološki raspoređeni..
[0171] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se ordinirati kao jedino farmaceutsko sredstvo ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih farmaceutskih sredstava gde kombinacija ne izaziva neprihvatljive neželjene efekte. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na takve kombinacije.
[0172] Ta kombinovana farmaceutska sredstva mogu biti druga sredstva koja imaju antiproliferativno, antinociceptivno i/ili anti inflamatorno dejstvo kao što je na primer za lečenje hematoloških tumora, solidnih tumora i/ili njihovih metastaza i/ili sredstva za lečenje različitih sindroma bola i/ili neželjenih sporednih efekata. Predmetni pronalazak se takođe odnosi na takve kombinacije.
[0173] Druga anti-hiper-proliferativna sredstva pogodna za upotrebu sa kompozicijom prema pronalasku obuhvataju, ali nisu ograničena na ona jedinjenja za koja se priznaje da se koriste u lečenju neoplastičnih bolesti u Goodman i Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff i sar., publikovano od McGraw-Hill, stranice 1225-1287, (1996), koji je ovde uključen kao referenca, posebno (hemoterapeutska) sredstva protiv kancera kako je definisano gore.
[0174] Na primer, jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu biti kombinovana sa poznatim hormonalnim terapeutskim sredstvima.
[0175] Naročito, jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu se davati u kombinaciji ili kao kolekovi sa hormonalnim kontraceptivima. Hormonski kontraceptivi mogu se primenjivati
4
oralnim, potkožnim, transdermalnim, intrauterinim ili intravaginalnim putem, na primer kao kombinovani oralni kontraceptivi (KOK) ili samo progestin-tablete (POP) ili uređaji koji sadrže hormone poput implantata, flastera ili intravaginalnih prstenova.
[0176] KOK obuhvataju ali nisu ograničeni na pilule za kontrolu rađanja ili postupak kontrole rađanja koji obuhvata kombinaciju estrogena (estradiol) i progestogena (progestin). Estrogeni deo je u većini KOK-ova etinil estradiol. Neki KOK sadrže estradiol ili estradiol valerat.
[0177] Pomenuti KOK sadrže progestin, noretinodrel, noretindron, noretindron acetat, etinodiol acetat, norgestrel, levonorgestrel, norgestimat, desogestrel, gestoden, drospirenon, dienogest, ili nomegestrol acetat.
[0178] Pilule za kontrolu rađanja obuhvataju na primer ali nisu ograničene na Yasmin, Yaz, obe sadrže etinil estradiol i drospirenon; Microginon ili Miranova koje sadrže levonorgestrel i etinil estradiol; Marvelon koje sadrže etinil estradiol i desogestrel; Valette koje sadrže etinil estradiol i dienogest; Belara i Enriqa koje sadrže etinil estradiol i hlormadinonacetat; Qlaira koje sadrže estradiol valerat i dienogest kao aktivne sastojke; i Zoely koje sadrže estradiol i normegestrol.
[0179] KOK su kontraceptivne pilule koje sadrže samo sintetičke progestogene (progestine) i ne sadrže estrogen. Kolokvijalno se nazivaju mini tablete.
[0180] KOK obuhvataju, ali nisu ograničeni na Cerazette koje sadrže desogestrel; Microlut koje sadrže levonorgestrel i Micronor koje sadrže noretindron.
[0181] Ostali oblici samo za progeston su intrauterini uređaji (IUD), na primer Mirena koji sadrži levonorgestrel, ili injekcije, na primer Depo-Provera koji sadrži medroksiprogesteron acetat, ili implantati, na primer Implanon koji sadrži etonogestrel.
[0182] Ostali uređaji sa kontraceptivnim efektom koji sadrže hormone i koji su pogodni za kombinaciju sa jedinjenjima iz ovog pronalaska su vaginalni prstenovi poput Nuvaring-a koji sadrži etinil estradiol i etonogestrel, ili transdermalni sistemi poput kontraceptivnih flastera, na primer Orto-Evra koji sadrži etinil estradiol i norelgestromin ili Apleek (Lisvy) koji sadrži etinil estradiol i gestoden.
[0183] Poželjna realizacija ovog pronalaska je primena jedinjenja opšte formule (I) u kombinaciji sa KOK ili POP ili drugim oblicima koji sadrže samo progestin, kao i vaginalni prstenovi ili kontraceptivni flasteri kao što je gore pomenuto.
[0184] Dalje, jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu se kombinovati sa terapijskim sredstvima ili aktivnim sastojcima, koji su već odobreni ili su još uvek u fazi razvoja za lečenje i/ili profilaksu bolesti koje su povezane sa P2X4ili posredovane sa P2X4.
[0185] Za lečenje i/ili profilaksu bolesti urinarnog trakta, jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu se primenjivati u kombinaciji ili kao ko-lekovi sa bilo kojom supstancom koja se može primeniti kao terapeutsko sredstvo u sledećim indikacijama:
stanja bolesti urinarnog trakta koja obuhvataju ona povezana sa opstrukcijom izlaza iz bešike; stanja urinarne inkontinencije, kao što su smanjeni kapacitet bešike, povećana učestalost mikcije, urgentna inkontinencija, stresna inkontinencija ili hiperreaktivnost bešike; benigna hipertrofija prostate; hiperplazija prostate; prostatitis; hiperrefleksija detruzora; prekomerno aktivna mokraćna bešika i simptomi povezani sa prekomerno aktivnom mokraćnom bešikom, pri čemu su pomenuti simptomi naročito povećana učestalost mokrenja, nokturija, urinarna hitnost ili urgentna inkontinencija; karlična preosetljivost; uretritis; prostatitis; prostatodinija; cistitis, posebno intersticijski cistitis; idiopatska preosetljivost bešike; bolest bubrega kao sindrom hiperprostaglandina E, klasični Bartterov sindrom.
[0186] Za lečenje i/ili profilaksu prekomerno aktivne bešike i simptoma povezanih sa prekomerno aktivnom bešikom, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se primenjivati u kombinaciji ili kao ko-lekovi pored bihevioralne terapije poput prehrane, načina života ili treninga bešike sa antiholinergicima poput oksibutinina, tolterodina, propiverina, solifenacina, darifenacina, trospijuma, fesoterdina; agonisti β-3 poput mirabegrona; neurotoksini poput onabutolinumtoksina A; ili antidepresivi poput imipramina, duloksetina.
[0187] Za lečenje i/ili profilaksu intersticijskog cistitisa, jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu se primenjivati u kombinaciji ili kao ko-lekovi, pored bihevioralne terapije poput prehrane, načina života ili treninga bešike sa pentozanima poput elmirona; antidepresivima poput amitriptilina, imipramina; ili antihistaminicima poput loratadina.
[0188] Za lečenje i/ili profilaksu ginekoloških bolesti, jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu se primenjivati u kombinaciji ili kao ko-lekovi sa bilo kojom supstancom koja se može primeniti kao terapeutsko sredstvo u sledećim indikacijama:
dismenoreja, obuhvatajući primarnu i sekundarnu; dispareunija; endometrioza; bol povezan sa endometriozom; simptomi povezani sa endometriozom, pri čemu su pomenuti simptomi naročito akutni i hronični bolovi u stomaku, dismenoreja, dispareunija, disurija ili dishezija.
[0189] Za lečenje i/ili profilaksu dismenoreje, obuhvatajući primarnu i sekundarnu; dispareunije; endometrioze i bola povezanog sa endometriozom, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se primenjivati u kombinaciji sa lečenjem koje inhibira ovulaciju, naročito sa KOK kao što je gore pomenuto, ili kontraceptivnim flasterima poput Ortho-Evra ili Apleek (Lisvy); ili sa progestogenima poput dienogesta (Visanne); ili sa analognim GnRH, naročito agonistima i antagonistima GnRH, na primer leuprorelin, nafarelin, goserelin, cetrorelik, abarelik, ganirelik, degarelik; ili sa androgenima: danazol.
[0190] Za lečenje i/ili profilaksu bolesti koje su povezane sa bolom ili sindromima bola, jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu se primenjivati u kombinaciji ili kao ko-lekovi sa bilo kojom supstancom koja se može primeniti kao terapijsko sredstvo za sledeće indikacije:
bolesti ili poremećaje povezane sa bolom poput hiperalgezije, alodinije, funkcionalnih poremećaja creva (poput sindroma iritabilnog creva) i artritisa (poput osteoartritisa, reumatoidnog artritisa i ankilozirajućeg spondilitisa), sindroma žarenja usta, opekotina, migrene ili klaster glavobolje, povreda nerva, traumatske povrede nerva, post-traumatskih povreda (obuhvatajući prelome i sportske povrede), neuritisa, neuralgije, trovanja, ishemijske povrede, intersticijskog cistitisa, virusnih oboljenja, trigeminalne neuralgije, neuropatije sitnih vlakana, dijabetičke neuropatije, hroničnog artritisa i srodnih neuralgija, neuropatije indukovane sa HIV-om i tretmanom HIV-a.
[0191] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu se kombinovati sa drugim farmakološkim agensima i jedinjenjima koja su namenjena za lečenje inflamatornih bolesti, inflamatornog bola ili opštih bolnih stanja.
[0192] Pored dobro poznatih lekova koji su već odobreni i na tržištu, jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu se primenjivati u kombinaciji sa inhibitorima porodice P2X purinoceptora (npr. P2X3 i P2X7), sa inhibitorima IRAK4, sa inhibitorima PTGES i sa antagonistima prostanoidnog EP4 receptora.
[0193] Naročito, jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu se primenjivati u kombinaciji sa farmakološkim sredstvima za endometriozu, namenjena lečenju inflamatornih bolesti, inflamatornog bola ili opštih stanja bola i/ili ometanja endometriotske proliferacije i simptoma povezanih sa endometriozom, naime sa inhibitorima Aldo-keto-reductaza1 C3 (AKR1C3) i sa funkcionalnim blokirajućim antitelima prolaktinskog receptora.
[0194] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu se kombinovati sa drugim farmakološkim agensima i jedinjenjima koja su namenjena za lečenje, prevenciju ili praćenje kancera.
[0195] Naročito, jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu se primenjivati u kombinaciji sa 131l-chTNT, abareliksom, abirateronom, aklarubicinom, ado-trastuzumabom emtanzinom, afatinibom, afliberceptom, aldesleukinom, alemtuzumabom, alendronskom kiselinom, alitretinoinom, altretaminom, amifostinom, aminoglutetimidom, heksil aminolevulinatom, amrubicinom, amsakrinom, anastrozolom, ancestimom, anetol ditioletionom, angiotenzinom II, antitrombinom III, aprepitantom, arcitumomabom, arglabinom, arsen trioksidom, asparaginazom, aksitinibom, azacitidinom, basiliksimabom, belotekanom, bendamustinom, belinostatom, bevacizumabom, beksarotenom, bikalutamidom, bisantrenom, bleomicinom, bortezomibom, buserelinom, bosutinibom, brentuksimab vedotinom, busulfanom, kabazitakselom, kabozantinibom, kalcijum folinatom, kalcijum levofolinatom, kapecitabinom, kapromabom, karboplatinom, karfilzomibom, karmofurom, karmustinom, katumaksomabom, celekoksibom, celmoleukinom, ceritinibom, cetuksimabom, hlorambucilom, hlormadinonom, hlormetinom, cidofovirom, cinakalcetom, cisplatinom, kladribinom, klodronskom kiselinom, klofarabinom, kopanlisibom, krisantaspasom, ciklofosfamidom, ciproteronom, citarabinom, dakarbazinom, daktinomicinom, darbepoetinom alfa, dabrafenibom, dasatinibom, daunorubicinom, decitabinom, degareliksom, denileukin diftitoksom, denosumabom, depreotidom, deslorelinom, deksrazoksanom, dibrospidijum hloridom, dianhidrogalaktitolom, diklofenakom, docetakselom, dolasetronom, doksifluridinom, doksorubicinom, doksorubicinom estronom, dronabinolom, eculizumabom, edrekolomabom, eliptinijum acetatom, eltrombopagom, endostatinom, enocitabinom, enzalutamidom, epirubicinom, epitiostanolom, epoetinom alfa, epoetinom beta, epoetinom zeta, eptaplatinom, eribulinom, erlotinibom, esomeprazolom, estradiolom, estramustinom, etopozidom, everolimusom, eksemestanom, fadrozolom, fentanilom, filgrastimom, fluoksimesteronom, floksuridinom, fludarabinom, fluorouracilom, flutamidom, folinskom kiselinom, formestanom, fosaprepitantom, fotemustinom, fulvestrantom, gadobutrolom, gadoteridolom, megluminom gadoterne kiseline, gadoversetamidom, gadoksetinskom kiselinom, galijum nitratom, ganireliksom, gefitinibom, gemcitabinom, gemtuzumabom, klukarpidazom, glutoksimom, GM-CSF, goserelinom, granisetronom, faktorom koji stimuliše granulocitnu koloniju, histamin dihidrohloridom, histrelinom, hidroksikarbamidom, 1-125 semenke, lansoprazolom, ibandronskom kiselinom, ibritumomab tiuksetanom, ibrutinibom, idarubicinom, ifosfamidom, imatinibom, imikimodom, improsulfanom, indisetronom, inkadronskom kiselinom, ingenol mebutatom, interferonom alfa, interferonom beta, interferonom gama, jobitridolom, jobengvanom (1231), jomeprolom, ipilimumabom, irinotekanom, itrakonazolom, iksabepilonom, lanreotidom, lapatinibom, lasoholinom, lenalidomidom, lenograstimom, lentinanom, letrozolom, leuprorelinom, levamizolom, levonorgestrelom, levotiroksin natrijumom, lisuridom, lobaplatinom, lomustinom, lonidaminom, mazoprokolom, medroksiprogesteronom, megestrolom, melarsoprolom, melfalanom, mepitiostanom, merkaptopurinom, mesnaom, metadonom, metotreksatom, metokssalenom, metilaminolevulinatom, metilprednizolonom, metiltestosteronom, metirozinom, mifamurtidom, miltefozinom, miriplatinom, mitobronitolom, mitogvazonom, mitolaktolom, mitomicinom, mitotanom, mitoksantronom, mogamulizumabom, molgramostimom, mopidamolom, morfin hidrohloridom, morfin sulfatom, nabilonom, nabiksimolsom, nafarelinom, naloksonom pentazocinom, naltreksonom, nartograstimom, nedaplatinom, nelarabinom, neridronskom kiselinom, nivolumabpentetreotidom, nilotinibom, nilutamidom, nimorazolom, nimotuzumabom, nimustinom, nitrakrinom, nivolumabom, obinutuzumabom, oktreotidom, ofatumumabom, omacetaksin mepesukcinatom, omeprazolom, ondansetronom, oprelvekinom, orgoteinom, orilotimodom, oksaliplatinom, oksikodonom, oksimetolonom, ozogamicinom, genskog terapijom p53, paklitakselom, paliferminom, semenom paladijuma-103, palonosetronom, pamidronskom kiselinom, panitumumabom, pantoprazolom, pazopanibom, pegaspargasom, PEG-epoetinom beta (metoksi PEG-epoetinom beta), pembrolizumabom, pegfilgrastimom, peginterferonom alfa-2b, pemetreksedom, pentazocinom, pentostatinom, peplomicinom, perflubutanom, perfosfamidom, pertuzumabom, picibanilom, pilokarpinom, pirarubicinom, piksantronom, pleriksaforom, plikamicinom, poliglusamom, poliestradiol fosfatom, polivinilpirolidonom natrijum hijaluronatom, polisaharidom-K, pomalidomidom, ponatinibom, porfimer natrijumom, pralatreksatom, prednimustinom, prednizonom, prokarbazinom, prokodazolom, propranololom, kinagolidom, rabeprazolom, rakotumomabom, radijum-223 hloridom, radotinibom, raloksifenom, raltitreksedom, ramosetronom, ramucirumabom, ranimustinom, rasburikazom, razoksanom, refametinibom, regorafenibom, rizedronskom kiselinom, renijum-186 etidronatom, rituksimabom, romidepzinom, romiplostimom, romurtidom, roniciklibom, samarijum (153Sm) leksidronamom, sargramostimom, satumomabom, sekretinom, sipuleucelom-T, sizofiranom, sobuzoksanom, natrijum glicididazolom, sorafenibom, stanozololom, streptozocinom, sunitinibom, talaporfinom, tamibarotenom, tamoksifenom, tapentadolom, tasonerminom, teceleukinom, tehnetijum (99mTc) nofetumomab merpentanom, 99mTc-HINIC-[Tir3]-oktreotidom, tegafurom, tegafurom gimeracilom oteracilom, temoporfinom, temozolomidom, temsirolimusom, tenipozidom, testosteronom, tetrofosminom, talidomidom, tiotepom, timalfazinom, tirotropinom alfa, tiogvaninom, tocilizumabom, topotekanom, toremifenom, tositumomabom, trabektedinom, tramadolom, trastuzumabom, trastuzumab emtanzinom, treosulfanom, tretinoinom, trifluridinom tipiracilom, trilostanom, triptorelinom, trametinibom, trofosfamidom, trombopoietinom, triptofanom, ubenimeksom, valatinibom, valrubicinom, vandetanibom, vapreotidom, vemurafenibom, vinblastinom, vinkristinom, vindezinom, vinfluninom, vinorelbinom, vismodegibom, vorinostatom, vorozolom, itrijum-90 staklenim mikrosferama, zinostatinom, zinostatin stimalamerom, zoledronskom kiselinom, zorubicinom.
[0196] Dalje, jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu se kombinovati sa aktivnim sastojcima, koji su dobro poznati za lečenje bolova povezanih sa kancerom i hroničnih bolova. Takve kombinacije obuhvataju, ali nisu ograničene na opiode iz koraka II poput kodein fosfata, dekstropropoksifena, dihidro-kodeina, tramadola; opiode iz koraka III poput morfin, fentanila, buprenorfina, oksimorfona, oksikodona i hidromorfona; i druge lekove koji se koriste za lečenje bolova od kancera poput steroida kao što su deksametazon i metilprednizolon; bisfosfonate poput etidronata, klodronata, alendronata, risedronata i zoledronata; triciklične antidepresive poput Amitriptilina, Klomipramina, Desipramina, Imipramina i Doksepina; antiaritmika klase I poput meksiletina i lidokaina; antikonvulzive poput karbamazepina, gabapentina, okskarbazepina, fenitoina, pregabalina, topiramata, alprazolama, diazepama, flurazepama, pentobarbitala i fenobarbitala.
[0197] Postupci ispitivanja za određenu farmakološku ili farmaceutsku karakteristiku su dobro poznati stručnjaku u oblasti.
[0198] Primer ovde opisanih eksperimenata služe da ilustruju ovaj pronalazak i ovaj pronalazak nije ograničen na date primere.
[0199] Kao što će ceniti stručnjaci u ovoj oblasti, pronalazak nije ograničen na ovde posebno opisane realizacije, već pokriva sve modifikacije pomenutih realizacija koje su u duhu i obimu pronalaska kako je definisano priloženim zahtevima.
[0200] Sledeći primeri detaljnije ilustruju pronalazak, bez ograničenja. Dalja jedinjenja prema pronalasku, za koja pripremanje nije izričito opisano, mogu se dobiti na analogan način.
[0201] Jedinjenja, koja su navedena u primerima i njihove soli predstavljaju poželjne realizacije pronalaska kao i zahtev koji pokriva sve podkombinacije ostataka jedinjenja sa formulom (I) kao što je objavljeno sa specifičnim primerima.
[0202] Termin "prema" u okviru eksperimentalnog odeljka koristi se u smislu da se navedeni postupak koristi "analogno".
SINTEZA JEDINJENJA
[0203] Sledeće šeme i opšti postupci ilustruju opšte sintetičke puteve do jedinjenja opšte formule (I), (Ia) i (Ib) prema pronalasku i nisu namenjeni ograničavanju. Stručnjaku u ovoj oblasti je očigledno da se redosled transformacija kao što je prikazano u šemama 1 do 5 može izmeniti na različite načine. Redosled transformacija prikazan u šemama 1 do 5, prema tome, nije ograničen. Pored toga, međusobna konverzija supstituenata, na primer ostataka R<1>, R<2>, R<2a>, R<2b>, R<2c>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6a>, R<6b>, R<7a>, R<7b>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<11a>, ili R<12>može postići pre i/ili posle kao primera transformacija. Ove modifikacije mogu biti kao što je uvođenje zaštitnih grupa, cepanje zaštitnih grupa, redukcija ili oksidacija funkcionalnih grupa, halogeniranje, metalacija, supstitucija ili druge reakcije poznate stručnjaku u ovoj oblasti. Ove transformacije obuhvataju one koje uvode funkcionalnost koja omogućava dalju međusobnu konverziju supstituenata. Odgovarajuće zaštitne grupe i njihovo uvođenje i cepanje dobro su poznati stručnjaku u ovoj oblasti (videti na primer T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. izdanje, Wiley 1999).
Svi reagensi koji se koriste za pripremu jedinjenja iz pronalaska su komercijalno dostupni, poznati su u literaturi ili se mogu pripremiti kako je opisano.
1
nukleofilna
aromatična
redukcija
Acilacija / peptidno
kuplovanje
Uklanjanje zaštite
Šema 1: Opšti postupci za pripremu jedinjenja opšte formule (I) i (la) koja odgovaraju formuli 6; R<1>, R<2a>, R<2b>, R<2c>, R<3>, i R<4>definisani su u opisu i zahtevima ovog pronalaska; W odgovara ili aminu sa vodonikom i/ili zaštitnoj grupi PG (npr. (dimetilamino)metilen, 2,4-dimetoksibenzil); V odgovara LG, hloridu ili bromidu; LG odgovara odlazećoj grupi (npr. hlorid, fluorid, tozil); R<2>je heteroaromatični sistem sa nukleofilnim azotom (npr. pirazol, imidazol, triazol) i podvrgava se nukleofilnoj aromatičnoj supstituciji na ovom atomu azota.
[0204] Jedinjenja opšte formule 6 mogu se sintetizovati kako je prikazano na šemi 1. Stručnjak u ovoj oblasti moći će da pretvori sulfonil hloride 1 u zaštićene sulfonil amide 2 i biće u mogućnosti da odabere zaštitnu grupu PG koja je pogodna za sledeće korake. Primeri za pogodne zaštitne grupe PG su 2,4-dimetoksibenzil ili (dimetilamino) metilen. U slučaju da V odgovara odlazećoj grupi LG (npr. fluorid, hlorid, tozil) jedinjenja 2 mogu se pretvoriti u reakciji nukleofilne aromatične supstitucije u pogodnom rastvaraču (npr. acetonitril) i u prisustvu odgovarajuće baze (npr. kalijum karbonat, cezijum karbonat, ...) sa heteroaromatičnim sistemom R<2>H koji sadrži nukleofilni azot (npr. pirazol, imidazol, triazol, ...) u jedinjenja 3 uz građenje nove C-N-veze. U slučaju da V odgovara hloridu ili bromidu, jedinjenja 3 mogu nastati u metalom-katalizovanoj C-N reakciji kuplovanja sa
2
heteroaromatičnim sistemom koji sadrži azot (npr.1,2,3-triazoli) i u prisustvu odgovarajućeg katalitičkog sistema (npr. tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum / di-tert-butil(2',4',6'-triizopropil-3,4,5,6-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfin / kalijum fosfat / toluen). U sledećem koraku, nitro jedinjenja 3 se mogu pretvoriti u odgovarajuće aniline 4 redukcijom pod uslovima hidrogeniranja, u polarnim rastvaračima kao što su etanol, metanol, dioksan ili tetrahidrofuran u prisustvu na primer katalizatora baziranih na Pd-, Pt- , Fe- ili Sn-. Anilini 4 se mogu konvertovati u odgovarajuće amide 5 na primer reakcijom sa acil hloridima ili standardnim građenjem peptidne veze koristeći sve poznate postupke, kao što je reakcija odgovarajuće karboksilne kiseline u prisustvu reagensa za kuplovanje npr. HATU. U poslednjem koraku, amidima 5 se uklanja zaštita za željene sulfonamide 6. Uslovi uklanjanja zaštite zavise od upotrebljene zaštitne grupe (npr. TFA/dihlorometan u slučaju 2,4-dimetoksibenzila ili vodeni rastvor amonijaka/metanol u slučaju (dimetilamino)metilena).
nukleofilna
aromatična
supstitucija
Acilacija / peptidno
kuplovanje Uklanjanje zaštite
Uklanjanje zaštite
Šema 2: Opšti postupak za pripremu jedinjenja opšte formule (I) i (Ib) koja odgovaraju formuli 13; R<1>, R<2b>, R<2c>, R<3>i R<4>definisani su u opisu i zahtevima ovog pronalaska; W odgovara bilo kom aminu sa vodonikom i/ili zaštitnoj grupi PG (npr. (dimetilamino)metilen); Ar je aril; R<2>je heteroaromatični sistem sa nukleofilnim azotom (npr. pirazol, imidazol, triazol) i podvrgava se nukleofilnoj aromatičnoj supstituciji na ovom atomu azota.
[0205] Jedinjenja opšte formule 13 mogu se sintetizovati kako je prikazano na šemi 2. Stručnjak u ovoj oblasti moći će da pretvori sulfonil hloride 7 u zaštićene sulfonil amide 8 i biće u mogućnosti da odabere zaštitnu grupu PG koja je pogodna za sledeće korake. Primer pogodne zaštitne grupe PG je (dimetilamino) metilen (reakcija sulfonilhlorida 7 sa amonijakom, zatim reakcija sa 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanaminom u DMF). Koristeći strategije zaštite i uklanjanja zaštite, Buchvaldovo aminiranje 8 u prisustvu pogodnih katalizatora (videti na primer WO2011120026A1) dovodi do intermedijara 9. Reakcija nukleofilne aromatične supstitucije u pogodnom rastvaraču (npr. acetonitril) i u prisustvu odgovarajuće baze (npr. kalijum karbonat, ...) sa heteroaromatičnim sistemom R<2>H koji sadrži nukleofilni azot (npr. pirazol, imidazol, triazol, ...) dovodi do piridina 10. Uklanjanje zaštite od 10 (pod kiselim uslovima u slučaju da je Y = - N=CAr2) praćeno sa konverzijom nastalih anilina 11 u amide 12 na primer reakcijom sa acil hloridima ili standardnim građenjem peptidne veze koristeći sve poznate postupke, kao što je reakcija odgovarajućih karboksilnih kiselina u prisustvu reagensa za kuplovanje npr. HATU. U poslednjem koraku amidu 12 se uklanja zaštita do željenih sulfonamida 13. Uslovi uklanjanja zaštite zavise od upotrebljene zaštitne grupe (npr. vodeni rastvor amonijaka/metanol u slučaju (dimetilamino)metilen).
redukcija
4
Šema 3: Opšti postupci za pripremu jedinjenja opšte formule (I) i (la) koja odgovaraju formuli 20; R<1>, R<2a>, R<2b>, R<2c>, R<3>i R<4>su kako je definisano u opisu i zahtevima ovog pronalaska, W odgovara ili aminu sa vodonikom i/ili zaštitnoj grupi PG (npr. (dimetilamino)metilenu, 2,4-dimetoksibenzilu), R<2>odgovara opciono supstituisanom oksadiazolilu.
[0206] Jedinjenja opšte formule 20 mogu se sintetizovati kako je prikazano na šemi 3. Počevši od zaštićenih benzentiola 14 (PG: npr., benzil, benzoil) sa V = COOH, 1,3,4-oksadiazol-2-il- i 1,2,4-oksadiazol-5-il-substituenti mogu se pripremiti iz karboksi grupe metodama poznatim stručnjaku (videti na primer WO 2011/028741). Konverzija zaštićenih benzentiola 15 u benzensulfonil hloride 16 može se postići oksidacijom u protonskom rastvaraču, npr. N-hlorosukcinimidom u sirćetnoj kiselini ili gasovitim hlorom u tetrahlorometanu/vodi. Odgovarajući sulfonamidi 17 mogu se dobiti iz intermedijara 16 reakcijom amonijaka ili bilo kog amina u aprotičnim rastvaračima kao što su dihlorometan i acetonitril. Naknadna redukcija pod uslovima hidrogeniranja, u polarnim rastvaračima kao što je etanol ili tetrahidrofuran u prisustvu na primer katalizatora na bazi Pd-, Pt-, Fe- ili Sn- daje derivate anilina sa opštom formulom 18. Naknadna acilacija u odgovarajuće amide može biti postignuta na primer reakcijom sa acil hloridima ili građenjem standardne peptidne veze primenom svih poznatih postupaka, kao što je reakcija odgovarajuće karboksilne kiseline u prisustvu reagensa za kuplovanje npr. HATU. Za W jednako zaštićenoj amino funkciji naknadno uklanjanje zaštite sa, na primer, trifluorosirćetnom kiselinom (TFA), rezultuje jedinjenjima opšte formule 20.
Alternativno, počevši od intermedijari 14 sa V = CN, oksidacija u benzensulfonil hloride 21 može se izvršiti u prisustvu nitrila u protonskom rastvaraču, npr. sa N-hlorosukcinimidom u sirćetnoj kiselini ili sa gasom hlora u tetrahlorometanu/vodi. Odgovarajući sulfonamidi 22 mogu se dobiti iz intermedijera 21 reakcijom amonijaka ili bilo kog amina u aprotičnim rastvaračima kao što su dihlorometan i acetonitril. U sledećem koraku, nitrilna grupa intermedijara 22 može se transformisati u sulfonamide sa 1,2,4-oksadiazol-2-il-substituentima 17 postupcima poznatim stručnjaku u oblasti (videti na primer WO 2011/028741).
Acilacija / peptidno Acilacija / peptidno kuplovanje kuplovanje
Šema 4: Opšti postupci za pripremu jedinjenja opšte formule (I) i (la) koja odgovaraju formuli 28; R<1>, R<2>, R<2a>, R<2b>, R<2c>, R<3>i R<4>su kao što su definisani u opisu i zahtevima ovog pronalaska, B(OZ)2odgovara B(OH)2ili B(O2C6H12) ili smeša oba i W odgovara bilo kom aminu sa vodonikom i/ili zaštitnoj grupi PG (npr. (dimetilamino)metilenu, 2,4-dimetoksibenzilu).
[0207] Jedinjenja opšte formule 28 mogu se sintetizovati kako je prikazano na šemi 4. Počevši od odgovarajućih sulfonil hlorida 23 (pri čemu je V bromid ili hlorid) C-povezani derivati arila i heteroarila mogu se dobiti npr. poznatim Suzukijevim reakcijama unakrsnog spajanja koje su poznate stručnom licu u oblasti. Transformacija zaštićenih sulfonamida 24 u aril/heteroaril jedinjenja opšte formule 25 može se postići reakcijom sa odgovarajućom boroničnom kiselinom (ili estrom ili smešom oba) pod paladijumovom katalizom u protonskim (npr. izopropanol) ili aprotičnim rastvaračima. Odgovarajući amini 26 mogu se dobiti iz intermedijera 25 redukcijom pod uslovima hidrogeniranja, u polarnim rastvaračima, poput etanola ili tetrahidrofurana, u prisustvu na primer katalizatora baziranih na Pd-, Pt-, Fe- ili Sn-.
Naknadna acilacija odgovarajućih amida 27 može se postići na primer reakcijom sa acil hloridima ili građenjem standardne peptidne veze primenom svih poznatih postupaka, kao što je reakcija odgovarajuće karboksilne kiseline u prisustvu reagensa za kuplovanje npr. HATU. Pošto je W jednako zaštitnoj grupi, naknadno uklanjanje zaštite sa npr. trifluorosirćetnom kiselinom (TFA), rezultuje sa jedinjenjima opšte formule 28.
Alternativno, počevši od intermedijari 24 sa V = Br, redukcijom pod uslovima hidrogeniranja, u polarnim rastvaračima poput etanola ili tetrahidrofurana u prisustvu na primer katalizatora baziranih na Pt-, Fe- ili Sn- dobijaju se amini 29. Odgovarajući amidi 30a mogu biti dobijeni reakcijom sa acil hloridima ili standardnim građenjem peptidne veze primenom svih poznatih postupaka. Naknadna arilacija / heteroarilacija pomoću npr. paladijumom katalizovanih unakrsnih kuplovanja omogućava se pristup intermedijarima 27. Alternativno, bromidi 30a se mogu konvertovati u odgovarajuće intermedijere boronična kiselina/ estar 31 (B(OZ)2= B(OH)2ili B(O2C6H12)) i dalje reagovati koristeći npr. paladijumsku katalizu koja je poznata stručnjaku u ovoj oblasti, da bi se dobili intermedijari 27 koji posle uklanjanja zaštite daju konačne proizvode sa opštom formulom 28.
/ peptidno lovanje
Uklanjanje zaštite
Šema 5:
Opšti postupak za pripremu jedinjenja opšte formule (I) i (Ib) koja odgovaraju formuli 35; R<1>, R<2>, R<2b>, R<2c>, R<3>i R<4>su kao što su definisani u opisu i zahtevima ovog pronalaska, W odgovara ili aminu sa vodonikom i/ili zaštitnoj grupi PG (npr. (dimetilamino)metilenu, 2,4-dimetoksibenzilu); Ar je aril.
[0208] Jedinjenja opšte formule 35 mogu se sintetizovati kako je prikazano na šemi 5. Počevši od intermedijara 9 C-vezani aril i heteroaril derivati 32 mogu se dobiti preko npr. paladijumovog unakrsnog kuplovanja, npr. Suzukijevim reakcijama, poznatim stručnjaku u ovoj oblasti (videti na primer US 20110281865). Uklanjanje zaštite pod npr. kiselim uslovima daje amine 33. Naknadno acilovanje do odgovarajućih amida može se postići na primer reakcijom sa acil hloridima ili građenjem standardnom peptidnih veza korišćenjem svih poznatih postupaka, poput reakcije odgovarajuće karboksilne kiseline u prisustvu reagensa za kuplovanje npr. HATU. Za W jednako zaštićenoj amino funkciji naknadno uklanjanje zaštite (sa npr. vodenim rastvorom amonijaka u slučaju (dimetilamino)metilena kao zaštitne grupe), rezultira jedinjenjima opšte formule 35.
zaštita
Šema 6: Opšti postupak za pripremu jedinjenja formule 30a; R<1>, R<3>i R<4>su kao što su definisani u opisu i zahtevima ovog pronalaska R<2a>, R<2b>i R<2c>su vodonik, W odgovara ili aminu sa vodonikom i/ili zaštitnoj grupi PG (npr. (dimetilamino)metilenu, 2,4-dimetoksibenzilu).
[0209] Jedinjenja opšte formule 30a mogu se sintetizovati kako je prikazano na šemi 6. Počevši od odgovarajuće anilina 36, bromovanje (npr. sa NBS u DMF) dovodi do bromoanilina 37. Naknadna acilacija u odgovarajuće amide 38 može se postići na primer reakcijom sa acil hloridima ili građenjem standardne peptidne veze primenom svih poznatih postupaka, kao što je reakcija odgovarajuće karboksilne kiseline u prisustvu reagensa za kuplovanje npr. HATU. Naknadna zaštita sulfonamidnog dela (npr. sa 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanaminom u DMF) dovodi do zaštićenih amida 30a koji se zatim mogu dalje transformisati, na primer upotrebom Suzukijeve hemije kako je opisano u Šemi 4.
zaštita Uklanjanje zaštite
Šema 7: Opšti postupak za pripremu jedinjenja opšte formule (I) i (Ia) koja odgovaraju formuli 42; R<1>, R<2a>, R<2b>, R<2c>, R<3>i R<4>su kao što su definisani u opisu i zahtevima ovog pronalaska W odgovara ili aminu sa vodonikom i/ili zaštitnoj grupi PG (npr. (dimetilamino)metilenu, 2,4-dimetoksibenzilu).
[0210] Jedinjenja opšte formule 42 mogu se sintetizovati kako je prikazano na šemi 7. Posle zaštite sulfonamidnog dela bromopirazola 39 (npr. sa grupom (dimetilamino)metilen), oni se mogu transformisati, na primer, Suzukijevim reakcijama unakrsnog spajanja poznatim stručnjaku u ovoj oblasti u jedinjenja 41. Za W jednak zaštitnoj grupi naknadno uklanjanje zaštite sa npr. vodenim rastvorom amonijaka u alkoholu (npr. metanolu, etanolu, propanolu) rezultira sa jedinjenjima opšte formule 42.
Šema 8: Opšti postupci za pripremu jedinjenja opšte formule (I) i (la) koja odgovaraju formuli 44; R<1>, R<2a>, R<2b>, R<2c>, R<3>, R<4>R4, R<9>i R<10>su kao što je definisano u opisu i zahtevima ovog pronalaska.
[0211] Jedinjenja opšte formule 44 mogu se sintetizovati kako je prikazano na šemi 8. Karboksilni estri 43 mogu se transformisati u odgovarajuće amide 44 bilo direktnom transamidacijom (npr. sa Lewis-ovom kiselinom poput bis(trimetilaluminijum)-1,4-diazabiciklo[2.2.2]-oktana (DABAL-Me3) u THF) ili naknadnim postupcima hidrolize i amidacije koji su poznati stručnjaku u ovoj oblasti.
[0212] Pored toga, primeri jedinjenja mogu se dalje derivatizovati hemijom funkcionalizacije u kasnoj fazi (npr. Bioorg. Med. Chem. Lett.2012, 22, 1255-1262, Chem. Soc. Rev.2016, 45(3), 546-476, Chem. Rev.2016, 116(2), 422-518; Chem Rev.2014, 114(4), 2432-2506), kao što je poznato stručnjaku u ovoj oblasti. To mogu biti na primer reakcije fluorinacije, difluorometilacije, trifluorometilacije, cijanacije, metoksilacije, oksidacije ili alkilacije (za primere oksidacije Primeri videti Org. Lett.2015, 17, 6066-6069, Adv. Sinth. Catal.2004, 346, 171-184, Science 2007, 318(5851), 783-7, Org. Lett., 2005, 7(1), 79-82, J. Organomet. Chem., 2015, 793, 217-231).
[0213] Jedinjenja prema pronalasku se izoluju i prečišćavaju na način poznat per se, npr. destilacijom rastvarača u vakuumu i rekristalizacijom ostatka dobijenog iz pogodnog rastvarača ili podvrgavanjem nekoj od uobičajenih metoda prečišćavanja, kao što je npr. hromatografija na odgovarajućem nosećem materijalu. Dalje, preparativna HPLC reverzne faze jedinjenja predmetnog pronalaska koja poseduju dovoljno baznu ili kiselu funkcionalnost može rezultirati stvaranjem soli, kao što je, u slučaju jedinjenja iz ovog pronalaska, koje je dovoljno bazično, na primer trifluoroacetat, sol trifluoroacetata ili formata, ili, u slučaju jedinjenja iz predmetnog pronalaska koje je dovoljno kiselo, na primer so amonijuma. Soli ovog tipa mogu se ili transformisati u svoju slobodnu bazu ili u oblik slobodne kiseline, redom, različitim postupcima poznatim stručnjaku u oblati, ili se mogu koristiti kao soli u naknadnim biološkim testovima. Pored toga, proces sušenja tokom izolacije jedinjenja iz ovog pronalaska možda neće u potpunosti ukloniti tragove ko-rastvarača, posebno kao što su mravlja kiselina ili trifluorosirćetna kiselina, dajući solvate ili inkluzijske komplekse. Stručnjak u ovoj oblasti prepoznaće koji su solvati ili inkluzijski kompleksi prihvatljivi za upotrebu u naknadnim biološkim testovima. Podrazumeva se da specifični oblik (npr. so, slobodna baza, solvat, inkluzijski kompleks) jedinjenja iz ovog pronalaska kako je izolovano kako je ovde opisano nije nužno jedini oblik u kome se navedeno jedinjenje može primeniti na biološki test u cilju kvantifikovanja specifične biološke aktivnosti.
Soli jedinjenja sa formulom (I), (Ia) i (Ib) prema pronalasku mogu se dobiti rastvaranjem slobodnog jedinjenja u pogodnom rastvaraču (na primer ketonu kao što je aceton, metiletilketon ili metilizobutilketon, etru kao što je npr. dietil etar, tetrahidrofuran ili dioksan, hlorovanom ugljovodoniku kao što je metilen hlorid ili hloroform, ili alifatski alkohol male molekulske mase kao što je metanol, etanol ili izopropanol) koji sadrži željenu kiselinu ili bazu ili kojoj je zatim dodata željena kiselina ili baza. Kiselina ili baza mogu se koristiti u pripremi soli, u zavisnosti od toga da li se radi o mono- ili polibaznoj kiselini ili bazi i zavisno o tome koja je sol poželjna, u ekvimolarnom kvantitativnom odnosu ili onom koji se od toga razlikuje. Soli se dobijaju filtriranjem, ponovnim taloženjem, taloženjem sa ne-rastvaračem za so ili isparavanjem rastvarača. Dobijene soli se mogu pretvoriti u slobodna jedinjenja koja se, zauzvrat, mogu pretvoriti u soli. Na ovaj način, farmaceutski neprihvatljive soli, koje se mogu dobiti, na primer, kao procesni proizvodi u proizvodnji u industrijskim razmerama, mogu se pretvoriti u farmaceutski prihvatljive soli postupcima poznatim stručnjaku u oblasti. Naročito su poželjni hidrohloridi i postupak korišćen u odeljku za primere.
Čisti dijastereomeri i čisti enantiomeri jedinjenja i soli prema pronalasku mogu se dobiti, na primer, asimetričnom sintezom, upotrebom hiralnih polaznih jedinjenja u sintezi i cepanjem enantiomernih i dijastereomernih smeša dobijenih sintezom.
Enantiomerne i dijastereomerne smeše mogu se podeliti na čiste enantiomere i čiste dijastereomere postupcima poznatim stručnjaku u ovoj oblasti. Poželjno je da se dijastereomerne smeše odvoje kristalizacijom, naročito frakcionom kristalizacijom ili hromatografijom. Enantiomerne smeše se mogu razdvojiti, npr. formiranjem dijastereomera sa hiralnim pomoćnim sredstvom, rastvaranjem dobijenih dijastereomera i uklanjanjem hiralnih pomoćnih sredstava. Kao hiralna pomoćna sredstva, na primer, hiralne kiseline se mogu koristiti za odvajanje enantiomernih baza kao što je npr. mandelinska kiselina i hiralne baze se mogu koristiti za odvajanje enantiomernih kiselina formiranjem dijastereomernih soli. Dalje, dijastereomerni derivati, poput dijastereomernih estara, mogu se formirati od enantiomernih smeša alkohola ili enantiomernih smeša kiselina, koristeći hiralne kiseline, odnosno hiralne alkohole, redom, kao hiralna pomoćna sredstva. Pored toga, dijastereomerni kompleksi ili diastereomerni klatrati mogu se koristiti za odvajanje enantiomernih smeša. Alternativno, enantiomerne smeše se mogu razdvojiti primenom hiralnih separacionih kolona u hromatografiji. Još jedan pogodan postupak za izolaciju enantiomera je enzimsko razdvajanje. Jedan poželjni aspekt pronalaska je postupak za pripremu jedinjenja opšte formule (I) (Ia) ili (Ib) ili N-oksida, soli, tautomera ili stereoizomera pomenutog jedinjenja, ili soli pomenutog N-oksida, tautomera ili stereoizomera prema primerima, kao i intermedijera koji se koriste za njihovu pripremu.
[0214] Opciono, jedinjenja formule (I), (Ia) i (Ib) mogu se konvertovati u njihove soli, ili, opciono, soli jedinjenja formule (I), (Ia) i (Ib) mogu se pretvoriti u slobodna jedinjenja. Odgovarajući procesi uobičajeni su za kvalifikovanu osobu.
1
EKSPERIMENTALNI DEO
Skraćenice
[0215] Sledeća tabela navodi skraćenice korišćene u ovom pasusu i intermedijarnim primerima i delu sa Primerima ukoliko nisu objašnjene u okviru teksta.
2
[0216] Ostale skraćenice imaju svoja značenja koja su uobičajena za stručnjaka. Razni aspekti pronalaska opisani u ovoj prijavi ilustrovani su sledećim Primerima koji nisu namenjeni ograničavanju pronalaska na bilo koji način.
Specifični eksperimentalni opisi
[0217] NMR oblici vrhova u sledećim specifičnim eksperimentalnim opisima su navedeni onako kako se pojavljuju u spektrima, mogući efekti višeg reda nisu uzeti u obzir. Reakcije koje koriste mikrotalasno zračenje mogu se pokretati mikrotalasnim reaktorom Biotage Initator®, opciono opremljenim robotskom jedinicom. Navedena reakciona vremena koja koriste mikrotalasno grejanje treba da se shvate kao fiksna reakciona vremena nakon dostizanja naznačene reakcione temperature. Jedinjenjima i intermedijarima proizvedenim prema postupcima prema pronalasku može biti potrebno prečišćavanje. Prečišćavanje organskih jedinjenja je dobro poznato stručnjaku u ovoj oblasti i može postojati nekoliko načina prečišćavanja istog jedinjenja. U nekim slučajevima možda neće biti potrebno prečišćavanje. U nekim slučajevima, jedinjenja se mogu prečistiti kristalizacijom. U nekim slučajevima nečistoće se mogu mešati upotrebom pogodnog rastvarača. U nekim slučajevima, jedinjenja mogu biti prečišćena hromatografijom, pogotovo fleš hromatografijom na koloni, koristeći na primer unapred pakovane silika gel kertridže, npr. od kompanije Separtis poput Isolute® Flash silika gela ili Isolute® Flash NH2silika gela u kombinaciji sa Isolera® auto prečistačem (Biotage) i eluentima kao što su gradijenti npr. heksan/etil acetat ili DCM/metanol. U nekim slučajevima, jedinjenja se mogu prečistiti preparativnom HPLC upotrebom na primer Waters auto prečistača opremljenog detektorskim nizom dioda i/ili on-line elektrospej-jonizacionim masenim spektrometrom u kombinaciji sa odgovarajućom unapred upakovanom kolonom reverzne faze i eluentima kao što su gradijenti voda i acetonitril koji može sadržati aditive kao što su trifluorosirćetna kiselina, mravlja kiselina ili vodeni rastvor amonijaka. U nekim slučajevima, gore opisani postupci prečišćavanja mogu da obezbede ona jedinjenja predmetnog pronalaska koja poseduju dovoljno baznu ili kiselu funkcionalnost u obliku soli, kao što je, u slučaju jedinjenja iz ovog pronalaska koje je dovoljno bazično, na primer so trifluoroacetata ili formata, ili, u slučaju jedinjenja iz ovog pronalaska koje je dovoljno kiselo, na primer so amonijuma. So ove vrste može se transformisati u slobodnu bazu ili u formu slobodne kiseline, redom, različitim postupcima poznatim stručnjaku iz oblasti, ili se može koristiti kao so u naknadnim biološkim testovima. Podrazumeva se da specifični oblik (npr. so, slobodna baza itd.) jedinjenja iz predmetnog pronalaska kako je ovde izolovano i opisano, nije nužno jedini oblik u kom se navedeno jedinjenje može primeniti u biološkom testu kako bi se kvantifikovala specifična biološka aktivnost.
[0218] Procenat prinosa pomenut u sledećim primerima zasniva se na polaznim komponentama koje su korišćene u najnižoj molarnoj količini. Većina reakcionih uslova nije optimizovana za prinos. Tečnosti i rastvori osetljivi na vazduh i vlagu prebačeni su špricem ili kanilom i uvedeni u reakcione posude kroz gumene pregrade. Reagensi i rastvarači komercijalnog kvaliteta su korišćeni bez daljeg prečišćavanja. Termin "koncentrovan u vakuumu" odnosi se na upotrebu rotacionog isparivača Buchi pod minimalnim pritiskom od otprilike 15 mm Hg. Sve temperature su navedene neispravljene u stepenima Celzijusa (°C).
Da bi se ovaj pronalazak mogao bolje razumeti, navedeni su sledeći primeri. Ovi primeri su samo za ilustraciju i ne smeju se shvatiti kao ograničavanje obima pronalaska na bilo koji način. Sve ovde pomenute publikacije su u celosti uključene referencom.
Analitički uslovi LC-MS i UPLC-MS
4
[0219] Podaci LC-MS i UPLC-MS dati u sledećim specifičnim eksperimentalnim opisima odnose se (ukoliko nije drugačije naznačeno) na sledeće uslove:
Metod A
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad; Kolona: Acquity UPLC BEH C181.7 µm, 50x2.1mm; eluent A: vode 0.1 vol % mravlje kiseline (99%), eluent B: acetonitril; gradijent: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; protok 0.8 ml/min; temperatura: 60 °C; DAD sken: 210-400 nm.
Metod B
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad; Kolona: Acquity UPLC BEH C181.7 µm, 50x2.1mm; eluent A: voda 0.2 vol % vodeni rastvor amonijaka (32%), eluent B: acetonitril; gradijent: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; protok 0.8 ml/min; temperatura: 60 °C; DAD sken: 210-400 nm.
Metod C
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad; Kolona: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; eluent A: voda 0.1 vol % mravlje kiseline (99%), eluent B: acetonitril; gradijent: 0-4.5 min 1-99% B, 4.5-5.0 min 99% B; protok 0.8 ml/min; temperatura: 60 °C; DAD sken: 210-400 nm.
Metod D
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad; Kolona: Acquity UPLC BEH C181.7 µm, 50x2.1mm; eluent A: voda 0.2 vol % vodeni rastvor amonijaka (32%), eluent B: acetonitril; gradijent: 0-4.5 min 5-95% B, 4.5-5.0 min 95% B; protok 0.8 ml/min; temperatura: 50 °C; DAD sken: 210-400 nm.
Metod E
Instrument: Waters Acquity UPLCMS SingleQuad; Kolona: Acquity UPLC BEH C181.7 µm, 50x2.1mm; eluent A: voda 0.1 vol % trifluorosirćetna kiselina, eluent B: acetonitril; gradijent: 0-4.5 min 5-95% B, 4.5-5.0 min 95% B; protok 0.8 ml/min; temperatura: 50 °C; DAD sken: 210-400 nm.
Metod F (hiralna HPLC)
Instrument: Agilent HPLC 1260; Kolona: Chiralpak IB 3µ 100x4,6mm; eluent A: heksan 0.1% vol. dietilamin (99%), eluent B: etanol; izokratski: 70%A 30%B; protok 1.0 mL/min; temperatura: 25 °C; ubrizgavanje: 5 µl; DAD @ 254 nm.
Metod G
Instrument: Agilent UHPLC 1290 SingleQuad; Kolona: Fenomenex Kinetex C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Voda 0.1 vol % trifluorosirćetna kiselina (99%), Eluent B: acetonitril; gradijent: 0-4.5 min 5-95% B, 4.5-5.0 min 95% B; protok 0.8 ml/min; temperatura: 50 °C; DAD @ 254 nm.
Metod H
Instrument: Agilent: 1260, Aurora SFC-Modul; Kolona: Luna Hilic 5µm 100x4.6mm; Eluent A: CO2, Eluent B: metanol 0.5 vol % amonijak (32%); izokratski: 20% B; protok 4.0 ml/min; temperatura: 37.5°C; BPR: 100bar; MWD @ 254nm .
Metod I
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad; Kolona: Acquity UPLC BEH C181.7 µm, 50x2.1mm; eluent A: voda 0.1 vol % mravlje kiseline (99%), eluent B: metanol; gradijent: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; protok 0.8 ml/min; temperatura: 60 °C; DAD sken: 210-400 nm.
Metod J
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad; Kolona: Acquity UPLC BEH C181.7 µm, 50x2.1mm; eluent A: voda 0.2 vol % vodeni rastvor amonijaka (32%), eluent B: metanol; gradijent: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; protok 0.8 ml/min; temperatura: 60 °C; DAD sken: 210-400 nm.
Metod K
Instrument: Agilent: 1260, Aurora SFC-Modul; Kolona: Chiralpak IA 5µm 100x4.6mm; Eluent A: CO2, Eluent B: metanol+ 0.2 Vol-% dietilamin (99%); izokratski: 28%B; protok 4.0 ml/min; temperatura: 37.5°C; BPR: 100bar; MWD @ 254nm
Metod L
Instrument: Agilent: 1260, Aurora SFC-Modul; Kolona: Chiralpak IA 5µm 100x4.6mm; Eluent A: CO2, Eluent B: etanol+ 0.2 Vol-% vodeni rastvor amonijaka (32%); izokratski: 29%B; protok 4.0 ml/min; temperatura: 37.5°C; BPR: 100bar; MWD @ 220nm
Metod M
Instrument: Agilent: 1260, Aurora SFC-Modul; Kolona: Chiralpak IA 5µm 100x4.6mm; Eluent A: CO2, Eluent B: metanol+ 0.2 Vol-% dietilamin (99%); izokratski: 28%B; protok 4.0 ml/min; temperatura: 37.5°C; BPR: 100bar; MWD @ 254nm
Metod N
Instrument: Agilent: 1260, Aurora SFC-Modul; Kolona: Chiralpak IA 5µm 100x4.6mm; Eluent A: CO2, Eluent B: metanol; izokratski: 21 %B; protok 4.0 ml/min; temperatura: 37.5°C; BPR: 100bar; MWD @ 254nm
Metod O
Instrument: Agilent: 1260, Aurora SFC-Modul; Kolona: YMC Celuloza SC 3µ 100x4,6mm; Eluent A: heksan 0.1 Vol-% dietilamin (99%), Eluent B: etanol; izokratski: 10% B; protok 1.0 mL/min; temperatura: 25°C; DAD @ 254 nm
Uslovi fleš kolonske hromatografije
[0220] "Prečišćavanje (fleš) hromatografijom na koloni", kako je navedeno u sledećim specifičnim eksperimentalnim opisima, odnosi se na upotrebu sistema za prečišćavanje Biotage Isolera. Za tehničke specifikacije pogledajte „Katalog proizvoda Biotage“ na www.biotage.com.
Opšti eksperimentalni postupci
[0221]
Opšti postupak GP1.1
[0222] Sulfonamid A (npr. skala od 1.29 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (10 mL u slučaju skale od 1.29 mmol) i dodati su cezijum karbonat (1.0 eq) i odgovarajući nukleofil (1.0 eq). Mešanje je nastavljeno na 110°C sve dok TLC ne pokaže potrošnju polaznog materijala. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, praćeno dodavanjem vode i dihlorometana. Posle toga, faze su odvojene, organska faza je osušena i koncentrovana je u vakuumu. Sirovi materijal je korišćen ili bez daljeg prečišćavanja ili prečišćen kao što je naznačeno u primerima.
Opšti postupak GP1.2
[0223] Sulfonamid A (npr.1.29 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (15 mL u slučaju skale od 1.29 mmol) i dodati su fini prah kalijuma karbonata (3.0 eq) i odgovarajući azol (1.5 eq). Mešanje je nastavljeno na 100 - 110°C sve dok TLC ne pokaže potrošnju polaznog materijala. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, praćeno dodavanjem vode i dihlorometana. Posle toga, faze su odvojene, organska faza je osušena i koncentrovana je u vakuumu. Sirovi materijal je korišćen ili bez daljeg prečišćavanja ili prečišćen kao što je naznačeno u primerima.
Opšti postupak GP2.1
[0224] Sirovo nitro jedinjenje B (npr.1.29 mmol) rastvoreno je u dioksanu (15 mL u slučaju skale od 1.29 mmol) i dodat je kalaj(II)hlorid dihidrat (3.0 eq) i reakciona smeša je mešana tokom 2h na 70°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Filtrat je ili korišćen bez daljeg prečišćavanja ili prečišćen kako je naznačeno u Primerima.
Opšti postupak GP2.2
[0225] Sirovo nitro jedinjenje B (npr.1.29 mmol) rastvoreno je u dioksanu (15 mL u slučaju skale od 1.29 mmol) i dodat je kalaj(II)hlorid dihidrat (5.0 eq) i reakciona smeša je mešana tokom 2h na 70°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Filtrat je ili korišćen bez daljeg prečišćavanja ili prečišćen kako je naznačeno u Primerima.
Opšti postupak GP2.3
[0226] Sirovo nitro jedinjenje B (npr.1.29 mmol) rastvoreno je u metanolu (15 mL u slučaju skale od 1.29 mmol) i dodat je Pd/C (10% punjenja, 50 mg). Tikvica je evakuisana tri puta i isprana sa vodonikom (1 bar) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije, smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Opšti postupak GP2.4
[0227] Sirovo nitro jedinjenje B (npr.1.29 mmol) rastvoreno je u metanolu/dioksanu (15 mL u slučaju skale od 1.29 mmol) i dodat je Pd/C (10% punjenja, 50 mg). Tikvica je evakuisana tri puta i isprana sa vodonikom (1 bar) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije, smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Opšti postupak GP2.5
[0228] Sirovo nitro jedinjenje B (npr.1.29 mmol) rastvoreno je u metanolu/dioksanu (15 mL u slučaju skale od 1.29 mmol) i dodat je Pt/C (10% punjenja, 50 mg). Tikvica je evakuisana tri puta i isprana sa vodonikom (1 bar) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije, smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Opšti postupak GP3.1
[0229] Sirovi supstituisani anilin C (npr.1.29 mmol) rastvoren je u dimetilformamidu (6 mL u slučaju skale od 1.29 mmol) praćeno sa dodavanjem odgovarajuće kiseline (količina kao što je navedeno u Primerima), N,N-diizopropiletilamina (4.5 eq na bazi kiseline) i HATU (1.5 eq na bazi kiseline). Reakciona smeša je ili mešana preko noći na sobnoj temperaturi ili zagrevana na 50°C sve dok TLC ne pokaže potrošnju polaznog materijala. Posle hlađenja na sobnu temperaturu reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Dodati su etil acetat i voda, organska faza je osušena i koncentrovana u vakuumu. Sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Opšti postupak GP3.2
[0230] Sirovi supstituisani anilin C (1.29 mmol) rastvoren je u dimetilformamidu (10 mL u slučaju skale od 1.29 mmol) praćeno sa dodavanjem odgovarajuće kiseline (količina kao što je navedeno u Primerima), N,N-diizopropiletilamina (2.7 eq na bazi kiseline) i HATU (1.0 eq na bazi kiseline). Reakciona smeša je ili mešana preko noći na sobnoj temperaturi ili zagrevana na 50°C sve dok TLC ne pokaže potrošnju polaznog materijala. Posle hlađenja na sobnu temperaturu reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Dodati su etil acetat i voda, organska faza je osušena i koncentrovana u vakuumu. Sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Opšti postupak GP3.3
[0231] Sirovi supstituisani anilin C (1.29 mmol) rastvoren je u dimetilformamidu (10 mL u slučaju skale od 1.29 mmol) praćeno sa dodavanjem odgovarajuće kiseline (količina kao što je navedeno u Primerima), N,N-diizopropiletilamina (2.7 eq na bazi kiseline) i HATU (1.0 eq na bazi kiseline). Reakciona smeša je ili mešana preko noći na sobnoj temperaturi ili zagrevana na 50°C sve dok TLC ne pokaže potrošnju polaznog materijala. Posle hlađenja na sobnu temperaturu reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Dodati su etil acetat i voda, organska faza je osušena i koncentrovana u vakuumu. Sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Opšti postupak GP3.4
[0232] Sirovi supstituisani anilin C (1.29 mmol) rastvoren je u dimetilformamidu (10 mL u slučaju skale od 1.29 mmol) praćeno sa dodavanjem odgovarajuće kiseline (količina kao što je navedeno u Primerima), N,N-diizopropiletilamina (2.0 eq na bazi kiseline) i HATU (1.0 eq na bazi kiseline). Reakciona smeša je ili mešana preko noći na sobnoj temperaturi ili zagrevana na 50°C sve dok TLC ne pokaže potrošnju polaznog materijala. Posle hlađenja na sobnu temperaturu reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Dodati su etil acetat i voda, organska faza je osušena i koncentrovana u vakuumu. Sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Opšti postupak GP3.5
[0233] Sirovi supstituisani anilin C (1.29 mmol) rastvoren je u dimetilformamidu (10 mL u slučaju skale od 1.29 mmol) praćeno sa dodavanjem odgovarajuće kiseline (količina kao što je navedeno u Primerima), N,N-diizopropiletilamina (4.0 eq na bazi kiseline) i HATU (1.3 eq na bazi kiseline). Reakciona smeša je ili mešana preko noći na sobnoj temperaturi ili zagrevana na 50°C sve dok TLC ne pokaže potrošnju polaznog materijala. Posle hlađenja na sobnu temperaturu reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Dodati su etil acetat i voda, organska faza je osušena i koncentrovana u vakuumu. Sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Opšti postupak GP4.1
1
[0234] Sirovi amid D (npr.1.29 mmol) rastvoren je u dihlorometanu (5-10 mL u slučaju skale od 1.29 mmol), dodata je trifluorosirćetna kiselina (50 eq) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi sve dok TLC ne pokaže potrošnju polaznog materijala. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, dodati su etil acetat i voda u sirovi materijal i organska faza je osušena i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kako je naznačeno u primerima. Prečišćavanje bez vodene ekstrakcije je takođe bilo moguće, ali je otežalo HPLC prečišćavanje.
Opšti postupak GP4.2
[0235] Sirovi amid D (npr.1.29 mmol) rastvoren je u dihlorometanu/trifluorosirćetnoj kiselini 2/1 (6 mL u slučaju skale od 1.29 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi sve dok TLC ne pokaže potrošnju polaznog materijala. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, dodati su etil acetat i voda u sirovi materijal i organska faza je osušena i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kako je naznačeno u primerima. Prečišćavanje bez vodene ekstrakcije je takođe bilo moguće, ali je otežalo HPLC prečišćavanje.
Opšti postupak GP4.3
[0236] Sirovi amid D (npr.1.29 mmol) rastvoren je u dihlorometanu/ trifluorosirćetnoj kiselini 1/1 (6 mL u slučaju skale od 1.29 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi sve dok TLC ne pokaže potrošnju polaznog materijala. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, dodati su etil acetat i voda u sirovi materijal i organska faza je osušena i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kako je naznačeno u primerima. Prečišćavanje bez vodene ekstrakcije je takođe bilo moguće, ali je otežalo HPLC prečišćavanje.
Opšti postupak GP5.1
2
[0237] Dodati su rastvori supstituisanog anilina C (0.20 mmol u 0.4 mL 1-metil-2-pirolidona), odgovarajuće kiseline (0.40 mmol u 0.8 mL 1-metil-2-pirolidona), HATU (0.40 mmol u 0.8 mL 1-metil-2-pirolidona), N-metilmorfolin (0.80 mmol u 0.267 mL 1-metil-2-pirolidona, koji sadrži 2.5% 4-dimetilaminopiridina) i mućkani preko noći. Zatim je reakcija koncentrovana u vakuumu i ostatak je ponovo rastvoren u trifluorosirćetnoj kiselini/dihlorometanu 3/1 (2 mL, koja sadrži 5% vode). Reakciona smeša je ponovo mućkana preko noći, praćeno koncentrovanjem u vakuumu i prečišćena sa HPLC.
Opšti postupak GP5.2
[0238] Rastvori supstituisanog anilina C (0.20 mmol u 0.8 mL 1,2-dihloroetana) i HATU (0.40 mmol u 0.8 mL 1,2-dihloroetana) su kombinovani i dodati su odgovarajuća kiselina (0.40 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (103 mg, 0.80 mmol), praćeno mućkanjem preko noći. Zatim je reakcija koncentrovana u vakuumu i ostatak je ponovo rastvoren u trifluorosirćetnoj kiselini (1 mL, koja sadrži 5% vode). Reakciona smeša je ponovo mućkana preko noći, praćeno koncentrovanjem u vakuumu i prečišćena sa HPLC.
Opšti postupak GP6.1
[0239] Sirovi supstituisani anilin F (0.137 mmol) rastvoren je u dimetilformamidu (2 mL u slučaju skale od 0.137 mmol) praćeno sa dodavanjem odgovarajuće kiseline (količina kao što je navedeno u Primerima), N,N-diizopropiletilamina (2.7 eq na bazi kiseline) i HATU (1.0 eq na bazi kiseline). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi praćeno koncentrovanjem u vakuumu. Dodati su etil acetat i voda, organska faza je osušena i koncentrovana u vakuumu.
Sirovi materijal je ponovo rastvoren u metanolu (1 mL), tretiran sa koncentrovanim vodenim rastvorom amonijaka (70 µL) i mešan preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena kao što je naznačeno u primerima.
Opšti postupak GP6.2
[0240] Sirovi supstituisani anilin F (količina kao što je navedeno u Primerima) u NMP (0.4 mL) dodat je u odgovarajuću kiselinu (2 eq), praćeno sa HATU (2 eq) u NMP (0.8 mL) i N-metilmorfolinom (4 eq) u NMP (0.27 mL, koji sadrži 2.5% 4-dimetilaminopiridin). Reakciona smeša je mućkana preko noći. Zatim su dodati metanol (1 mL) i vodeni koncentrovani amonijak (2 mL), praćeno mućkanjem na sobnoj temperaturi tokom 4 dana. Prečišćavanje sa HPLC dalo je željeno jedinjenje E.
Opšti postupak GP6.3
[0241] Sirovi supstituisani anilin F (0.137 mmol) rastvoren je u dimetilformamidu (2 mL u slučaju skale od 0.137 mmol) praćeno sa dodavanjem odgovarajuće kiseline (količina kao što je navedeno u Primerima), N,N-diizopropiletilamina (2.0 eq na bazi kiseline) i HATU (1.0 eq na bazi kiseline). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi praćeno koncentrovanjem u vakuumu. Dodati su etil acetat i voda, organska faza je osušena i koncentrovana u vakuumu.
Sirovi materijal je ponovo rastvoren u metanolu (2 mL), tretiran sa koncentrovanim vodenim rastvorom amonijaka (1 mL) i mešan preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena kao što je naznačeno u primerima.
Opšti postupak GP6.4
[0242] Sirovi supstituisani anilin F (0.137 mmol) rastvoren je u dimetilformamidu (2 mL u slučaju skale od 0.137 mmol) praćeno sa dodavanjem odgovarajuće kiseline (količina kao što je navedeno u Primerima), N,N-diizopropiletilamina (1.5 eq na bazi kiseline) i HATU (1.0 eq na bazi kiseline). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi praćeno koncentrovanjem u vakuumu. Dodati su dihlorometan i voda, organska faza je osušena i koncentrovana u vakuumu.
Sirovi materijal je ponovo rastvoren u metanolu (2 mL), tretiran sa koncentrovanim vodenim rastvorom amonijaka (1 mL) i mešan preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena kao što je naznačeno u primerima.
4
Opšti postupak GP7.1
[0243] Metil 1-(4-{[(2-hlorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat (količina kao što je navedeno u Primerima) rastvoren je u THF (2 mL u slučaju skale od 0.22 mmol) i bočica je isprana sa argonom. Dodat je odgovarajući amin (2.5 eq), praćeno dodavanjem bis(trimetilaluminijum)-1,4-diazabiciklo[2.2.2]-oktana (DABAL-Me3, 3 eq). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, ugašena sa 1M HCl i ekstrahovana sa etilacetatom. Organske faze su isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko natrijum sulfata, koncentrovane u vakuumu i prečišćene kao što je naznačeno u primerima.
Opšti postupak GP8.1
[0244] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (količina kao što je navedeno u Primerima) rastvoren je u metanolu (1.5 mL u slučaju skale od 0.33 mmol) i degaziran sa azotom. Dodati su Bis(pinakolato)diboron (2.5 eq), mezilat[(di(1-adamantil)-n-butilfosfin)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]-paladijum(II) (cataCXium® A Pd G3, 0.05 eq) i N,N-diizopropiletilamin (2.5 eq) i ovo je mešano tokom 1 sata na 50°C. Katalizator je uklonjen filtracijom i filtrat je redukovan u vakuumu.
Sirovi materijal je ponovo rastvoren u n-propanolu (1.5 mL u slučaju skale od 0.33 mmol), praćeno degaziranjem azotom. Dodati su odgovarajući hetarilbromid (2 eq), kalijum fluorid (0.23 eq), bis(tri-tert-butilfosfin)paladijum(0) (0.05 eq) i trifenilfosfin (0.05 eq). Ponovo je degaziran sa azotom i dodat je kalijum fosfat (2.5 eq), praćeno zračenjem tokom 1 sat na 100°C u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ekstrahovana sa vodom/dihlorometanom. Organske faze su isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko natrijum sulfata, koncentrovane u vakuumu i prečišćene kao što je naznačeno u primerima.
Opšti postupak GP8.2
[0245] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (količina kao što je navedeno u Primerima) rastvoren je u metanolu (3 mL u slučaju skale od 0.59 mmol) i degaziran sa azotom. Dodati su bis(pinakolato)diboron (2.5 eq), mezilat[(di(1-adamantil)-n-butilfosfin)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II) (cataCXium® A Pd G3, 0.05 eq) i N,N-diizopropiletilamin (2.5 eq) i ovo je mešano tokom 1 sat na 50°C. Katalizator je uklonjen filtracijom i filtrat je redukovan u vakuumu.
Sirovi materijal je ponovo rastvoren u n-propanolu (3 mL u slučaju skale od 0.59 mmol), praćeno degaziranjem sa azotom. Dodati su odgovarajući hetarilbromid (2 eq), kalijum fluorid (0.23 eq), bis(tri-tert-butilfosfin)paladijum(0) (0.05 eq) i trifenilfosfin (0.05 eq). Ponovo je degaziran sa azotom i dodat je kalijum fosfat (2.5 eq), praćeno zračenjem tokom 1 sat na 100°C u mikrotalasnom reaktoru.
Bilo koji talog je uklonjen filtracijom i filtrat je koncentrovan u vakuumu i ponovo rastvoren u metanolu (2 mL u slučaju skale od 0.59 mmol). Dodat je vodeni rastvor amonijum hidroksida (33%, 2 mL). Mešan je sve dok UPLC-MS nije pokazala završetak uklanjanja zaštite. U većini slučajeva bilo je dovoljno mešanje preko noći, u nekim slučajevima je bilo potrebno duže mešanje i dodavanje daljeg vodenog rastvora amonijum hidroksida. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu i prečišćena kako je naznačeno u primerima.
Sinteza Intermedijara
Intermedijar 1
2-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid
[0246]
[0247] U rastvor 2-hlor-5-nitrobenzensulfonilhlorida (10.8 g, 42.2 mmol) u dihlorometanu (108 mL) dodat je natrijum bikarbonat (7.09 g, 84.4 mmol) i 1-(2,4-dimetoksifenil)metanamin (7.05 g, 42.2 mmol). Smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, praćeno dodavanjem vode (75 mL) i etil acetata (75 mL). Posle mešanja tokom 10 minuta nastali talog je odvojen filtracijom i osušen na 40°C preko noći u vakuumu da se dobije jedinjenje iz naslova (14.1 g, 36.5 mmol, 86 % prinosa).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.17 min; MS (ESIneg): m/z = 385 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-de) δ [ppm]: 3.56 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 6.10 (d, 1H), 6.26 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.45 (s, 1H).
Intermedijar 2
N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-fluor-5-nitrobenzensulfonamid
[0248]
[0249] U rastvor 1-(2,4-dimetoksifenil)metanamina (0.669 g, 4.00 mmol) u dihlorometanu (40 mL) dodat je uz hlađenje ledom N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (1.29 g, 10.0 mmol). Tokom 25 min polako je dodat rastvor 2-fluor-5-nitrobenzensulfonil hlorida (0.958 g, 4.00 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Mešanje je nastavljeno uz hlađenje ledom tokom 2h, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je isprana sa vodom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Kolonska hromatografija na sistemu Biotage Isolera (silika gel, gradijent n-heksan/etil acetat) dala je naslovno jedinjenje (400 mg, 1.08 mmol, 27 % prinosa, čistoća 70 %).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.12 min; MS (ESIneg): m/z = 369 [M-H]-
Intermedijar 3
N-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid [0250]
[0251] U rastvor 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamida (5.69 g, 14.7 mmol) u acetonitrilu (170 mL) dodati su 4-(trifluorometil)-1H-pirazol (3.00 g, 22.1 mmol) i kalijum karbonat u prahu (6.09 g, 44.1 mmol) i to je mešano preko noći na 100°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je ekstrahovan sa dihlorometanom i vodom. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom i osušena preko natrijum sulfata. Koncentrovanje pod sniženim pritiskom dalo je sirovo naslovljeno jedinjenje (7.50 g, kvant., oko 95% čistoće) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
LC-MS (Metod B): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-de) δ [ppm]: 3.52 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.15 (d, 2H), 6.18 (d, 1H), 6.29 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.03 - 8.09 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.94 (s, 1H).
Intermedijar 4
2-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid [0252]
[0253] U rastvor 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamida (5.03 g, 13.0 mmol) u acetonitrilu (150 mL) dodati su 4-hlor-1H-pirazol (2.00 g, 19.5 mmol) i kalijum karbonat u prahu (5.39 g, 39.0 mmol) i to je mešano preko noći na 100°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je ekstrahovan sa dihlorometanom i vodom. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom i osušena. Koncentrovanje u vakuumu dovelo je do sirovog naslovnog jedinjenja (6.27 g, kvant., oko 95% čistoće) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
LC-MS (Metod A): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.48 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 6.14 (d, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.57 (s, 1H).
Intermedijar 5
N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobenzensulfonamid
[0254]
[0255] U rastvor 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamida (5.00 g, 11.6 mmol) u acetonitrilu (135 mL) dodati su 4-fluor-1H-pirazol (1.50 g, 17.4 mmol) i kalijum karbonat u prahu (4.82 g, 34.9 mmol) i to je mešano preko noći na 100°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je ekstrahovan sa dihlorometanom i vodom. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom i osušena preko natrijum sulfata. Koncentrovanje u vakuumu dovelo je do sirovog naslovnog jedinjenja (5.54 g, kvant., oko 85 % čistoće) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
LC-MS (Metod A): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.48 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 6.15 (d, 1H), 6.28 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.00 - 8.10 (m, 2H), 8.23 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.59 (s, 1H).
Intermedijar 6
2-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid [0256]
[0257] U rastvor 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamida (1.75 g, 4.54 mmol) u acetonitrilu (53 mL) dodati su 4-brom-1H-pirazol (1.00 g, 6.80 mmol) i kalijum karbonat u prahu (1.88 g, 13.6 mmol) i to je mešano preko noći na 100°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je ekstrahovan sa dihlorometanom i vodom. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom i osušena preko natrijum sulfata. Koncentrovanje u vakuumu dovelo je do sirovog naslovnog jedinjenja (2.38 g, kvant., oko 95 % čistoće) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
LC-MS (Metod A): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.48 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 6.15 (d, 1H), 6.28 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.00 - 8.10 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.65 (s, 1H).
Intermedijar 7
N-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-nitro-2-[3-(trifluorometil)-1H-1 ,2,4-triazol-1-il]benzensulfonamid
[0258]
[0259] U rastvor 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamida (2.00 g, 5.17 mmol) u acetonitrilu (60 mL) dodati su 3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol (1.06 g, 7.76 mmol) i kalijum karbonat u prahu (2.14 g, 15.5 mmol) i to je mešano preko noći na 100°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je ekstrahovan sa dihlorometanom i vodom. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom i osušena preko natrijum sulfata. Koncentrovanje u vakuumu dovelo je do sirovog naslovnog jedinjenja (2.33 g, 79% prinosa., oko 85 % čistoće) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
LC-MS (Metod A): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.59 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 6.26 (d, 1H), 6.31 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 9.21 (s, 1H).
Intermedijar 8
1
2-[3-(Difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)]-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid
[0260]
[0261] U rastvor 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamida (550 mg, 1.42 mmol) u acetonitrilu (15 mL) dodati su 3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol (254 mg, 2.13 mmol) i kalijum karbonat u prahu (589 mg, 4.27 mmol) i to je ozračeno tokom 1 sat na 120°C u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je ekstrahovan sa dihlorometanom i vodom. Vodena faza je isprana tri puta sa dihlorometanom. Zatim su kombinovane organske faze isprane sa fiziološkim rastvorom i osušene pomoću Whatman filtera. Koncentrovanje pod sniženim pritiskom dalo je jedinjenje iz naslova koje je prečišćeno sa fleš hromatografijom (504 mg, 1.07 mmol, 76% prinosa, 95% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.56 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 6.22 (d, 1H), 6.30 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.17 - 8.25 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H), 9.12 (s, 1H).
Intermedijar 9
2-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid [0262]
1 1
[0263] U rastvor 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamida (15.0 g, 38.8 mmol) u acetonitrilu (450 mL) dodati su 1H-pirazol-4-karbonitril (5.41 g, 93.1 mmol) i kalijum karbonat u prahu (16.1 g, 116 mmol) i to je mešano preko noći na 100°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je ekstrahovan sa etil acetatom i vodom. Istaložilo se čisto jedinjenje iz naslova koje je odfiltrirano (9.09 g 20.5 mmol, 53 % prinosa, 97 % čistoće), Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom i osušena preko natrijum sulfata. Koncentrovanje u vakuumu dovelo je do daljeg sirovog naslovnog jedinjenja (9.11 g., oko 60 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.17 min; MS (ESIneg): m/z = 442 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.53 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 6.20 (d, 1H), 6.29 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.12 (br s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.41 - 8.54 (m, 2H), 9.17 (br s, 1H).
Intermedijar 10
5-Amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid
[0264]
[0265] Pd/C (10% punjenja, 750 mg) dodat je u rastvor N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (7.50 g, 14.7 mmol) u metanolu (120 mL) i mešan u atmosferi vodonika tokom 4h na sobnoj temperaturi. Dodato je nešto etil acetata za rastvaranje istaloženog proizvoda, nakon čega sledi filtracija, ispiranje i koncentrovanje u vakuumu dajući sirovo naslovno jedinjenje (6.50 g, kvant., oko 95% čistoće) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
LC-MS (Metod A): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.70 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.94 (d, 2H), 6.01 (s, 2H), 6.41 - 6.48 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 7.09 - 7.14 (m, 2H), 7.18 - 7.27 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.56 (s, 1H).
1 2
Intermedijar 11
5-Amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid
[0266]
[0267] Pt/C (10% punjenja, 600 mg) dodat je u rastvor sirovog 2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamida (6.27 g, 13.9 mmol) u etanolu (100 mL) i mešan u atmosferi vodonika tokom 24h na sobnoj temperaturi. Katalizator je odfiltriran, ispran sa etil acetatom i filtrat je koncentrovan u vakuumu dajući sirovo naslovno jedinjenje (5.99 g, kvant., oko 90% čistoće) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
LC-MS (Metod A): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.69 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.92 (d, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.41 - 6.47 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 7.08 - 7.12 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.15 (d, 1H).
Intermedijar 12
5-Amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid [0268]
[0269] Pt/C (10% punjenja, 1.76 g) dodat je u rastvor sirovog N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobenzensulfonamida (5.50 g, 12.6 mmol) u smeši etanola (125 mL) i dioksana (200 mL) i mešan u atmosferi vodonika tokom 8h na sobnoj temperaturi. Katalizator je odfiltriran, ispran sa etil acetatom i filtrat je koncentrovan u vakuumu dajući sirovo naslovno
1
jedinjenje (5.07 g, kvant., otprilike 90% čistoće) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
LC-MS (Metod A): Rt = 1.10 min
MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.69 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.92 (d, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.42 - 6.47 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 7.08 - 7.19 (m, 4H), 7.74 (dd, 1H), 8.07 (dd, 1H).
Intermedijar 13
5-Amino-2-(4-brom-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid [0270]
[0271] Pt/C (10% punjenja, 1.76 g) dodat je u rastvor sirovog 2-(4-brom-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamida (5.60 g, 12.8 mmol) u etanolu (140 mL) i mešan u atmosferi vodonika tokom 14h na sobnoj temperaturi. Katalizator je odfiltriran, ispran sa etil acetatom i filtrat je koncentrovan u vakuumu dajući sirovo naslovno jedinjenje (1.87 g, kvant., oko 90% čistoće) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
LC-MS (Metod A): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 467 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.69 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.92 (d, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.39 - 6.48 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H), 7.08 - 7.23 (m, 4H), 7.79 (d, 1H), 8.15 (d, 1H).
Intermedijar 14
5-Amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-benzensulfonamid
[0272]
1 4
[0273] Pd/C (10% punjenja, 170 mg) dodat je u rastvor sirovog N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitro-2-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]benzensulfonamida (2.33 g, 4.78 mmol) u metanolu (45 mL) i mešan u atmosferi vodonika preko noći na sobnoj temperaturi. Katalizator je odfiltriran, ispran sa etil acetatom i filtrat je koncentrovan u vakuumu dajući sirovo naslovno jedinjenje (2.04 g, kvant., oko 95% čistoće) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
LC-MS (Metod A): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.69 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 6.15 (s, 2H), 6.40 - 6.49 (m, 2H), 6.80 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.91 (d, 1H).
Intermedijar 15
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}acetamid
[0274]
[0275] Pd/C (10% punjenja, 22 mg) dodat je u rastvor 2-[3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamida (252 mg, 0.53 mmol) u metanolu (3.5 mL) i tetrahidrofuranu (1.5 mL) i mešan u atmosferi vodonika tokom 6h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana preko Celita i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je ponovo rastvoren u etanolu (5 mL), dodat je platina/vanadijum (55 mg, 1/2% na uglju) i ovo je mešano
1
tokom 3 h u atmosferi vodonika. Reakciona smeša je filtrirana preko Celita i koncentrovana u vakuumu dajući 213 mg sirovog 5-amino-2-[3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamida koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku. Sirovi materijal iz prethodnog koraka (213 mg) rastvoren je u dimetilformamidu (5 mL) praćeno sa dodavanjem (2-hlorofenil)sirćetne kiseline (124 mg, 0.727 mmol), N,N-diizopropiletilamina (196 mg, 1.94 mmol) i HATU (276 mg, 0.727 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je koncentrovana u vakuumu i ekstrahovana sa etil acetatom i vodom. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Zatim su sve organske faze kombinovane, isprane fiziološkim rastvorom, osušene pomoću Whatman filtera i koncentrovane u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje koje je prečišćeno sa preparativnom HPLC (112 mg, 0.189 mmol, 36 % prinosa tokom 2 koraka, 90 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 592 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.63 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.99 (d, 2H), 6.33 - 6.39 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 2H), 7.44 - 7.51 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.79 (s, 1H).
Intermedijar 16
N-{4-[3-(Difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamid
[0276]
[0277] Pd/C (10% punjenja, 22 mg) dodat je u rastvor 2-[3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (252 mg, 0.53 mmol) u metanolu (3.5 mL) i tetrahidrofuran (1.5 mL) i mešan u atmosferi vodonika tokom 6h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana preko Celita i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je ponovo rastvoren u etanolu (5 mL), dodat je platina/vanadijum (55 mg, 1/2% na uglju) i ovo je mešano tokom 3 h u atmosferi vodonika. Reakciona smeša je filtrirana preko Celita i koncentrovana u vakuumu dajući 213 mg sirovog 5-amino-2-[3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(2,4-
1
dimetoksibenzil)benzensulfonamida koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku. Sirovi materijal iz prethodnog koraka (213 mg) rastvoren je u dimetilformamidu (5 mL) praćeno sa dodavanjem (2-fluorofenil)sirćetne kiseline (112 mg, 0.727 mmol), N,N-diizopropiletilamina (196 mg, 1.94 mmol) i HATU (276 mg, 0.727 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je koncentrovana u vakuumu i ekstrahovana sa etil acetatom i vodom. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Zatim su sve organske faze kombinovane, isprane fiziološkim rastvorom, osušene pomoću Whatman filtera i koncentrovane u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje koje je prečišćeno sa preparativnom HPLC (94 mg, 0.163 mmol, 31 % prinosa tokom 2 koraka, 90 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.21 min, MS (ESIpos): m/z = 576 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.62 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.99 (d, 2H), 6.33 - 6.37 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.17 - 7.24 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.40 -7.46 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.76 (s, 1H).
Intermedijar 17
2-Hloro-N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitrobenzensulfonamid
[0278]
[0279] 1,1-Dimetoksi-N,N-dimetilmetanamin (3.02 g, 25.4 mmol) dodat je u rastvor 2-hlor-5-nitrobenzensulfonamida (3.00 g, 12.7 mmol) u N,N-dimetilformamidu (43 mL) i mešan je na sobnoj temperaturi tokom 2 dana. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je ekstrahovan sa dihlorometanom/vodom. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom i osušena. Koncentrovanjem u vakuumu dobijeno je sirovo naslovno jedinjenje (4.18 g, kvant., oko 90% čistoće) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
LC-MS (Metod A): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 292 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.94 - 2.96 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 7.91 (d, 1H), 8.31 -8.33 (m, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.69 (d, 1H).
Intermedijar 18
1
N-[(Dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]benzensulfonamid [0280]
[0281] 2-Hloro-N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitrobenzensulfonamid (1.10 g, 3.77 mmol) rastvoren je i degaziran u n-propanolu (33 mL) i tretiran sa [5-(trifluorometil)piridin-3-il]boroničnom kiselinom (1.08 g, 5.68 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (132 mg, 0.189 mmol) i trifenilfosfin (49.5 mg, 0.189 mmol). Dodat je vodeni degaziran 2M rastvor kalijum karbonata (5.65 mL), epruveta je zatvorena i mešana tokom 16 sati na 100°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu dodata je voda i ekstrahovana je tri puta sa etil acetatom praćeno koncentrovanjem u vakuumu.
Delimično zaštićeni ciljni molekul ponovo je zaštićen kako je prethodno opisano mešanjem na sobnoj temperaturi sa 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanaminom u NDMF. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen sa preparativnom HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% vodeni rastvor amonijaka (32%)) dajući naslovljeno jedinjenje (174 mg, 0.432 mmol, 11% prinosa, 95% čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.76 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.33 - 8.36 (m, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 9.09 (dd, 1H).
Intermedijar 19
5-Amino-N-[(dimetilamino)metilen]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]benzensulfonamid [0282]
[0283] Pd/C (10% punjenja, 21 mg) dodat je u rastvor N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]benzensulfonamida (174 mg, 0.39 mmol) u smeši metanola (10 mL)
1
i dioksana (10 mL) i mešan u atmosferi vodonika preko noći na sobnoj temperaturi. Katalizator je odfiltriran, ispran sa etil acetatom i filtrat je koncentrovan u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje (140 mg, kvant., 95% čistoće) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
LC-MS (Metod A): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]<+>
Intermedijar 20
2-[1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitrobenzensulfonamid
[0284]
[0285] 2-Hloro-N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitrobenzensulfonamid (1.00 g, 3.43 mmol) rastvoren je i degaziran u n-propanolu (30 mL) i tretiran sa 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (1.25 g, 5.14 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (121 mg, 0.171 mmol) i trifenilfosfin (45.0 mg, 0.171 mmol). Dodat je vodeni degaziran 2M rastvor kalijum karbonata (5.14 mL), epruveta je zapečaćena i mešana tokom 16 sati na 100°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu dodata je voda i reakcija je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom praćeno koncentrovanjem u vakuumu. Ostatak je ponovo rastvoren u smeši metanola (25 mL) i n-propanol (25 mL) i dodat je koncentrovani vodeni rastvor amonijaka (50 mL) za potpuno uklanjanje zaštite ciljnog molekula radi lakšeg prečišćavanja. Reakciona smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom i etil acetat. Organske faze su osušene, praćeno koncentrovanjem u vakuumu i prečišćavanje sa preparativnom HPLC (Chromatorex C-1810µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% vodeni rastvor amonijaka (32%)) dalo je 2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-nitrobenzensulfonamid (383 mg).
Zatim je deprotektovani ciljni molekul ponovno zaštićen kako je prethodno opisano mešanjem na sobnoj temperaturi sa 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanaminom u DMF. Koncentrovanje u vakuumu dalo je naslovno jedinjenje (418 mg) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
1
LC-MS (Metod B): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.76 (d, 3H), 3.02 (s, 3H), 7.85 (d, 1H), 7.91 - 7.93 (m, 2H), 7.95 (t, 1H), 8.19 - 8.21 (m, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.77 (d, 1H).
Intermedijar 21
5-Amino-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(dimetilamino)metilen]-benzensulfonamid
[0286]
[0287] Pd/C (10% punjenja, 54 mg) dodat je u rastvor 2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitrobenzensulfonamida (418 mg, 1.01 mmol) u smeši metanola (10 mL) i dioksana (10 mL) i mešan u atmosferi vodonika preko noći na sobnoj temperaturi. Katalizator je odfiltriran, ispran sa etil acetatom i filtrat je koncentrovan u vakuumu dajući sirovo naslovno jedinjenje (370 mg, kvant., 90% čistoće) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
LC-MS (Metod A): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]<+>
Intermedijar 22
2-(2-Hlorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil)acetamid
[0288]
[0289] 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid (2.00 g, 3.92 mmol) rastvoren je u dimetilformamidu (13.3 mL) i tretiran sa dimetilformamid dimetil acetatom (935 mg, 7.85 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko vikenda.
11
Reakciona smeša je redukovana u vakuumu i ekstrahovana sa dihlorometanom i vodom. Željeno jedinjenje je već delimično istaloženo. Organska faza je osušena, koncentrovana u vakuumu i dalje prečišćena mešanjem kao suspenzija u n-propanolu, praćeno filtracijom. Sve istaložene frakcije su kombinovane dajući naslovljeno jedinjenje dovoljne čistoće za sledeće korake (1.33 g, 2.59 mmol, 66% prinosa, 95% čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]<+>
glavni E/Z-Izomer<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.77 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.43 - 7.52 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.62 - 8.64 (m, 1H), 10.80 (s, 1H).
Intermedijar 23
2-(2-Hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)fenil]acetamid
[0290]
[0291] 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid (125 mg, 0.31 mmol) rastvoren je u dimetilformamidu (1 mL) i tretiran sa dimetilformamid dimetil acetat (72.9 mg, 0.61 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko vikenda. Reakciona smeša je redukovana u vakuumu i ekstrahovana sa dihlorometanom i vodom. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom i osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje dovoljne čistoće za sledeće korake (167 mg, kvant).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]<+>
Intermedijar 24
N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobenzensulfonamid
[0292]
[0293] U rastvor 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamida (800 mg, 2.07 mmol) u acetonitrilu (16 mL) dodati su 4-metil-1H-pirazol (260 µl, 3.1 mmol, CAS-RN 7554-65-5) i kalijum karbonat u prahu (857 mg, 6.20 mmol) i smeša je ozračena tokom 2h na 140°C u mikrotalasnom reaktoru. Posle nakon dodavanja daljeg 4-metil-1H-pirazola (347 µl, 4.1 mmol) smeša je ponovo ozračena tokom 2h na 140°C u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je ekstrahovan sa dihlorometanom i vodom. Vodena faza je isprana tri puta sa dihlorometanom. Zatim su kombinovane organske faze isprane sa fiziološkim rastvorom i osušene pomoću Whatman filtera. Koncentrovanje pod sniženim pritiskom dalo je jedinjenje iz naslova koje je prečišćeno sa fleš hromatografijom (718 mg, 64% prinosa, 80% čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.13 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.17 (d, 2H), 6.09 (d, 1H), 6.26 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.28 (t, 1H), 8.40 (dd, 1H).
Intermedijar 25
N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-(3-metoksi-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-nitrobenzensulfonamid [0294]
[0295] U rastvor 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamida (700 mg, 1.81 mmol) u acetonitrilu (19 mL) dodati su 3-metoksi-4H-1,2,4-triazol (269 mg, 2.71 mmol) i kalijum karbonat u prahu (750 mg, 5.43 mmol) i smeša je ozračena tokom 1h na 120°C u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu, a ostatak je ekstrahovan sa dihlorometanom i vodom. Vodena faza je isprana tri puta sa dihlorometanom. Zatim su kombinovane organske faze isprane sa fiziološkim rastvorom i osušene pomoću Whatman filtera. Koncentrovanje pod sniženim pritiskom dalo je jedinjenje iz naslova koje je prečišćeno sa fleš hromatografijom (293 mg, 31% prinosa, 85% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.30 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.12 (d, 2H), 6.16 (d, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.43 (dd, 1H).
Intermedijar 26
2-(4-Ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid [0296]
[0297] U rastvor 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamida (700 mg, 1.81 mmol) u acetonitrilu (14 mL) dodati su 5-ciklopropil-1H-imidazol (294 mg, 2.71 mmol, CAS-RN 89830-98-8) i kalijum karbonat u prahu (750 mg, 5.43 mmol) i smeša je ozračena tokom 1h na 120°C u mikrotalasnom reaktoru. Dodat je 4-ciklopropil-1H-imidazol (196 mg, 1.81 mmol), i nastavljeno je mikrotalasno zračenje tokom 2h na 140°C. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu, a ostatak je ekstrahovan sa dihlorometanom i vodom. Vodena faza je isprana tri puta sa dihlorometanom. Zatim su kombinovane organske faze isprane sa fiziološkim rastvorom i osušene pomoću Whatman filtera. Koncentrovanje pod sniženim pritiskom dalo je jedinjenje iz naslova koje je prečišćeno sa fleš hromatografijom (309 mg, 22% prinosa, 60% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.71 (m, 2H), 0.82 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.01 (d, 2H), 6.33 (d, 1H), 6.36 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (t, 1H).
11
Intermedijar 27
N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-nitrobenzensulfonamid [0298]
[0299] U rastvor 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamida (700 mg, 1.81 mmol) u acetonitrilu (14 mL) dodati su 5-metil-1H-imidazol (223 mg, 2.71 mmol, CAS-RN 822-36-6) i kalijum karbonat u prahu (750 mg, 5.43 mmol) i smeša je ozračena tokom 2h na 110°C u mikrotalasnom reaktoru. Dodat je 4-metil-1H-imidazol (223 mg, 2.71 mmol), i nastavljeno je mikrotalasno zračenje tokom 2h na 110°C. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu, a ostatak je ekstrahovan sa dihlorometanom i vodom. Vodena faza je isprana tri puta sa dihlorometanom. Zatim su kombinovane organske faze isprane sa fiziološkim rastvorom i osušene pomoću Whatman filtera. Koncentrovanje pod sniženim pritiskom dalo je jedinjenje iz naslova koje je prečišćeno sa fleš hromatografijom (252 mg, 29% prinosa, 90% čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.18 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.01 (d, 2H), 6.33 (d, 1H), 6.34 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.46 (t, 1H).
Intermedijar 28
2-(3-Ciklopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid
[0300]
[0301] U rastvor 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamida (700 mg, 1.81 mmol) u acetonitrilu (14 mL) dodati su 3-ciklopropil-1H-pirazol (240 µl, 2.71 mmol, CAS-RN 100114-57-6) i kalijum karbonat u prahu (750 mg, 5.43 mmol) i smeša je ozračena tokom 1h na 120°C u mikrotalasnom reaktoru. Dodat je 5-ciklopropil-1H-pirazol (240 µl, 2.71 mmol), i nastavljeno je mikrotalasno zračenje tokom 2h na 140°C. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu, a ostatak je ekstrahovan sa dihlorometanom i vodom. Vodena faza je isprana tri puta sa dihlorometanom. Zatim su kombinovane organske faze isprane sa fiziološkim rastvorom i osušene pomoću Whatman filtera. Koncentrovanje pod sniženim pritiskom dalo je jedinjenje iz naslova koje je prečišćeno sa fleš hromatografijom (187 mg, 21% prinosa, 95% čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.34 min, MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.76 (m, 2H), 1.00 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 6.11 (d, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.39 (dd, 1H).
Intermedijar 29
N-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-nitro-2-(2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)benzensulfonamid [0302]
[0303] U rastvor 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamida (700 mg, 1.81 mmol) u acetonitrilu (18 mL) dodati su 1H-pirazolo[3,4-b]piridin (307 mg, 2.58 mmol, CAS-RN 271-73-8) i kalijum karbonat u prahu (750 mg, 5.43 mmol) i smeša je ozračena tokom 2h
11
na 120°C u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu, a ostatak je ekstrahovan sa dihlorometanom i vodom. Vodena faza je isprana tri puta sa dihlorometanom. Zatim su kombinovane organske faze isprane sa fiziološkim rastvorom i osušene pomoću Whatman filtera. Koncentrovanje pod sniženim pritiskom dalo je jedinjenje iz naslova koje je prečišćeno sa fleš hromatografijom (428 mg, 37% prinosa, 70% čistoće). LC-MS (Metod B): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.51 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.20 (d, 2H), 6.15 (d, 1H), 6.29 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.98 (t, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.65 (s, 1H).
Intermedijar 30
N-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-nitro-2-(2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)benzensulfonamid [0304]
[0305] U rastvor 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamida (700 mg, 1.81 mmol) u acetonitrilu (18 mL) dodati su 1H-pirazolo[3,4-c]piridin (307 mg, 2.58 mmol, CAS-RN 271-47-6) i kalijum karbonat u prahu (750 mg, 5.43 mmol) i smeša je ozračena tokom 2h na 120°C u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu, a ostatak je ekstrahovan sa dihlorometanom i vodom. Vodena faza je isprana tri puta sa dihlorometanom. Zatim su kombinovane organske faze isprane sa fiziološkim rastvorom i osušene pomoću Whatman filtera. Koncentrovanje pod sniženim pritiskom dalo je jedinjenje iz naslova koje je prečišćeno sa fleš hromatografijom (610 mg, 72% prinosa, 95% čistoće). LC-MS (Metod B): Rt = 1.15 min, MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.55 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.15 (d, 2H), 6.19 (d, 1H), 6.29 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.99 (t, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.71 (d, 1H), 9.00 (s, 1H).
Intermedijar 31
11
N-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-nitro-2-(2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)benzensulfonamid [0306]
[0307] U rastvor 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamida (700 mg, 1.81 mmol) u acetonitrilu (18 mL) dodati su 1H-pirazolo[4,3-b]piridin (307 mg, 2.58 mmol, CAS-RN 272-52-6) i kalijum karbonat u prahu (750 mg, 5.43 mmol) i smeša je ozračena tokom 2h na 120°C u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu, a ostatak je ekstrahovan sa dihlorometanom i vodom. Vodena faza je isprana tri puta sa dihlorometanom. Zatim su kombinovane organske faze isprane sa fiziološkim rastvorom i osušene pomoću Whatman filtera. Koncentrovanje pod sniženim pritiskom dalo je jedinjenje iz naslova koje je prečišćeno sa fleš hromatografijom (270 mg, 20% prinosa, 60% čistoće). LC-MS (Metod B): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.55 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.16 (d, 2H), 6.18 (d, 1H), 6.29 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.00 (t, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.71 (dd, 1H), 8.80 (s, 1H).
Intermedijar 32
N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-[4-(2-metoksietil)-1H-pirazol-1-il]-5-nitrobenzensulfonamid [0308]
[0309] U rastvor 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamida (1.41 g, 3.65 mmol) u acetonitrilu (16 mL) dodati su 4-(2-metoksietil)-1H-pirazol (260 µl, 3.1 mmol, CAS-RN 1696383-18-12) i kalijum karbonat u prahu (1.51 g, 10.9 mmol) i smeša je ozračena tokom
11
2h na 140°C u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je filtrirana, koncentrovana u vakuumu, a ostatak je prečišćen sa HPLC (300 mg, 15% prinosa, 85% čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.75 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.60 (s, 3H), 4.16 (d, 2H), 6.11 (d, 1H), 6.26 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.26 (t, 1H), 8.40 (dd, 1H).
Intermedijar 33
N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-(3-fluor-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobenzensulfonamid
[0310]
[0311] U rastvor 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamida (700 mg, 1.81 mmol) u acetonitrilu (19 mL) dodati su 3-fluor-1H-pirazol (234 mg, 2.71 mmol, CAS-RN 14521-81-4) i kalijum karbonat u prahu (750 mg, 5.43 mmol) i smeša je ozračena tokom 2h na 120°C u mikrotalasnom reaktoru. Dodat je 3-fluoro-1H-pirazol (234 mg, 2.71 mmol), i nastavljeno je mikrotalasno zračenje tokom 2h na 120°C. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu, a ostatak je ekstrahovan sa dihlorometanom i vodom. Vodena faza je isprana tri puta sa dihlorometanom. Zatim su kombinovane organske faze isprane sa fiziološkim rastvorom i osušene pomoću Whatman filtera. Koncentrovanje pod sniženim pritiskom dalo je jedinjenje iz naslova koje je prečišćeno sa fleš hromatografijom (567 mg, 61% prinosa, 85% čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.52 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 6.19 (d, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.46 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H).
Intermedijar 34
N-(2,2-Difluoroetil)-1H-pirazol-4-amin
11
[0313] U rastvor 1H-pirazol-4-amina (300 mg, 95% čistoće, 3.43 mmol) u acetonitrilu (17 mL) dodati su 2,2-difluoroetil trifluorometansulfonat (690 µl, 5.1 mmol, CAS-RN 74427-22-8), kalijum karbonat u prahu (1.06 g, 7.65 mmol), i trietilamin (720 µL, 5.1 mmol). Smeša je zagrevana na 120°C preko noći. Za obradu, smeša je filtrirana, a čvrsta supstanca je isprana sa etil acetatom. Koncentrovanje filtrata u vakuumu sa fleš hromatografijom dovelo je do jedinjenja iz naslova (505 mg, 90% prinosa, 90% čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.43 min
MS (ESIpos): m/z = 148 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.23 (tdd, 2H), 4.72 (t, 1H), 6.05 (tt, 1H), 7.12 (s, 2H), 12.10 (s, 1H).
Intermedijar 35
2-{4-[(2,2-Difluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid
[0314]
[0315] U rastvor 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamida (623 mg, 1.53 mmol) u acetonitrilu (16 mL) dodati su N-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-amin (500 mg, 3.06 mmol) i kalijum karbonat u prahu (634 mg, 4.59 mmol) i smeša je zračena tokom 12h na 120°C u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je filtrirana, koncentrovana u vakuumu, a ostatak je prečišćen sa fleš hromatografijom (280 mg, 31% prinosa, 85% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.38 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 4.16 (d, 2H), 5,49 (t, 1H), 6.08 (d, 1H), 6,15 (tt, 1H), 6.25 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.38 (dd, 1H).
11
Intermedijar 36
N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-[4-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-1-il]-5-nitrobenzensulfonamid [0316]
[0317] U rastvor 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamida (661 mg, 1.71 mmol) u acetonitrilu (13 mL) dodati su 2-(1H-pirazol-4-il)etanol (383 mg, 3.42 mmol, CAS-RN 180207-57-2) i kalijum karbonat u prahu (944 mg, 6.83 mmol), a smeša je ozračena tokom 2h na 140°C u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane sa fiziološkim rastvorom i osušene koristeći Whatman-filter. Koncentrovanje pod sniženim pritiskom dalo je jedinjenje iz naslova koje je prečišćeno sa fleš hromatografijom (285 mg, 34% prinosa, 95% čistoće). LC-MS (Metod B): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 463 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.66 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.62 (td, 2H), 4.17 (d, 2H), 4.75 (t, 1H), 6.11 (d, 1H), 6.26 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.28 (t, 1H), 8.40 (dd, 1H).
Intermedijar 37
N-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-nitro-2-[4-(2-oksoetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid [0318]
[0319] U rastvor N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-1-il]-5-nitrobenzensulfonamida (279 mg, 573 µmol, 95% čistoće) u dihlorometanu (19 mL), dodat je
12
1,1,1-tris(acetiloksi)-1λ<5>,2-benzjodoksol-3(1H)-on (486 mg, 1.15 mmol), a smeša je mešana tokom 2h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (10%) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata (1:1), i ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su isprane sa fiziološkim rastvorom i osušene koristeći Whatman-filter. Koncentrovanje pod sniženim pritiskom dalo je sirovo naslovljeno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (440 mg, 33% prinosa, 20% čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 461 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.44 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.77 (t, 2H), 4.17 (d, 2H), 6.12 (d, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H), 9.71 (t, 1H).
Intermedijar 38
2-[4-(2,2-Difluoroetil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid [0320]
[0321] U rastvor sirovog N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitro-2-[4-(2-oksoetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida (440 mg, 191 µmol, 20% čistoće) u tetrahidrofuranu (500 µL), dodat je 2-metoksi-N-(2-metoksietil)-N-(trifluoro-λ<4>-sulfanil)etanamin (210 mL, 2.7 M u toluenu, 570 µmol), a smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, i isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i sa fiziološkim rastvorom. Organska faza je osušena koristeći Whatman-filter i uparena u vakuumu. Prečišćavanjem sa fleš hromatografijom dobijeno je naslovno jedinjenje (56 mg, 43% prinosa, 70% čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 483 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.16 (td, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 4.16 (d, 2H), 6.12 (d, 1H), 6.26 (tt, 1H), 6.26 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.20 (t, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H).
Intermedijar 39
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[4-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-1-il]-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}acetamid
[0322]
[0323] Kalaj(II) hlorid dihidrat (530 mg, 2.35 mmol) dodat je u rastvor 2-[4-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamida (227 mg, 469 µmol) u dioksanu (6 mL), praćeno sa mešanjem tokom 6h na 70°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. U ostatak je dodata voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovana organska faza je filtrirana preko Celita, isprana fiziološkim rastvorom, osušena upotrebom natrijum sulfata, i koncentrovana u vakuumu dajući 245 mg sirovog 5-amino-2-[4-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,4-dimetoksibenzil)-benzensulfonamida koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Sirovi materijal iz prethodnog koraka (217 mg) rastvoren je u DMF (6 mL) praćeno sa dodavanjem (2-hlorofenil)sirćetne kiseline (84 mg, 492 µmol), N,N-diizopropiletilamina (230 µL, 1.3 mmol) i HATU (187 mg, 492 µmol). Reakciona smeša je mešana tokom 3.5h na sobnoj temperaturi. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Zatim su sve organske faze spojene, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovane u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (336 mg, 40% čistoće, 47% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 605 (M+H)<+>
Intermedijar 40
2,2-Difluoro-N-(1H-pirazol-4-ilmetil)etanamin
[0324]
[0325] U rastvor 1-(1H-pirazol-4-il)metanamin dihidrohlorida (500 mg, 2.94 mmol) u acetonitrilu (30 mL) dodati su 2,2-difluoroetil trifluorometansulfonat (590 µL, 4.4 mmol, CAS-RN 74427-22-8), kalijum karbonat u prahu (1.02 g, 7.35 mmol), i trietilamin (1.2 mL, 8.8 mmol). Smeša je zagrevana na 100°C tokom 4h i na 70°C preko noći. Za obradu, smeša je filtrirana, i čvrsta supstanca je isprana sa dihlorometanom. Koncentrovanje filtrata u vakuumu praćeno sa ekstrakcijom ostatka sa dihlorometanom i uparavanje organske faze dalo je jedinjenje iz naslova (482 mg, 86% prinosa, 85% čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.49 min; MS (ESIpos): m/z = 162 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.82 (td, 2H), 3.61 (s, 2H), 5.98 (tt, 1H), 7.50 (s, 2H).
Intermedijar 41
tert-Butil (2,2-difluoroetil)(1H-pirazol-4-ilmetil)karbamat
[0326]
[0327] U rastvor 2,2-difluoro-N-(1H-pirazol-4-ilmetil)etanamina (370 mg, 2.30 mmol) u dihlorometanu (23 mL), dodat je di-tert-butil dikarbonat (551 mg, 2.53 mmol), i smeša je mešana tokom 90 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, i ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze se koncentruju pod sniženim pritiskom dajući sirovo naslovno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (302 mg, 45% prinosa, 90% čistoće). LC-MS (Metod B): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 262 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.82 (td, 2H), 3.62 (s, 2H), 5.99 (tt, 1H), 7.74 (s, 2H), 8.12 (s, 2H).
Intermedijar 42
2-(4-{[(2,2-Difluoroetil)amino]metil)-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid
[0328]
12
[0329] U rastvor 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamida (200 mg, 517 µmol) u acetonitrilu (10 mL) dodati su tert-butil (2,2-difluoroetil)(1H-pirazol-4-ilmetil)karbamat (300 mg, 90% čistoće, 1.03 mmol) i kalijum karbonat u prahu (286 mg, 2.07 mmol), i smeša je ozračena tokom 4h na 120°C u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane sa fiziološkim rastvorom i osušene koristeći Whatman-filter. Koncentrovanje pod sniženim pritiskom dalo je jedinjenje iz naslova koje je prečišćeno sa fleš hromatografijom (84 mg, 22% prinosa, 70% čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.21 min: MS (ESIpos): m/z = 512 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.89 (td, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 4.16 (d, 2H), 6.02 (tt, 1H), 6.12 (d, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.26 (t, 1H), 8.41 (dd, 1H).
Intermedijar 43
tert-Butil (2,2-difluoroetil)[(1-{2-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-nitrofenil}-1H-pirazol-4-il)metil]karbamat
[0330]
[0331] U rastvor 2-(4-{[(2,2-difluoroetil)amino]metil}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamida (370 mg, 723 µmol) u dihlorometanu (7 mL), dodati su di-tert-butil dikarbonat (174 mg, 796 µmol) i 4-(dimetilamino)piridin (4.4 mg, 36 µmol), i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodat je još jedan deo di-tert-butil dikarbonata (174 mg, 796 µmol) i 4-(dimetilamino)piridina (4.4 mg, 36 µmol), a mešanje je nastavljeno tokom 3h. Reakciona smeša je razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, i ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze se koncentruju pod sniženim pritiskom dajući sirovo naslovno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (150 mg, 17% prinosa, 50% čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.42 min
MS (ESIpos): m/z = 612 (M+H)<+>
Intermedijar 44
tert-Butil {[1-(4-{[(2-hlorofenil)acetil]amino}-2-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil)-1H-pirazol-4-il]metil}(2,2-difluoroetil)karbamat
[0332]
[0333] Kalaj(II) hlorid dihidrat (277 mg, 1.23 mmol) dodat je u rastvor tert-butil (2,2-difluoroetil)[(1-{2-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-nitrofenil}-1H-pirazol-4-il)-metil]karbamata (150 mg, 123 µmol, 50% čistoće) u dioksanu (3 mL), praćeno sa mešanjem tokom 4h na 70°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. U ostatak je dodata voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovana organska faza je filtrirana preko Celita, isprana fiziološkim rastvorom, osušena upotrebom natrijum sulfata, i koncentrovana u vakuumu dajući 74 mg sirovog tert-butil [(1-{4-amino-2-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}-1H-pirazol-4-il)metil](2,2-difluoroetil)karbamata koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Sirovi materijal iz prethodnog koraka (74 mg) rastvoren je u DMF (2.5 mL) praćeno sa dodavanjem (2-hlorofenil)sirćetne kiseline (33 mg, 191 µmol), N,N-diizopropil-etilamin (89 µL, 510 µmol) i HATU (72.6 mg, 191 µmol). Reakciona smeša je mešana tokom 3h na sobnoj temperaturi. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Zatim su sve organske faze spojene, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovane u vakuumu dajući
12
naslovljeno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (76 mg, 50% čistoće, 42% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 734 (M+H)<+>
Intermedijar 45
2-(Benzilsulfanil)-4-nitrobenzonitril
[0334]
[0335] U rastvor 2-brom-4-nitrobenzonitrila (400 mg, 1.76 mmol) u dioksanu (34 mL), dodati su fenilmetantiol (197 µL, 1.67 mmol), (9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5-diil)bis(difenil-fosfan) (51 mg, 88 µmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) hloroform adukt (91 mg, 88 µmol), i N,N-diizopropiletilamin (614 µL, 3.5 mmol), a smeša je mešana tokom 3h na 100°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, i prebačena u vodu i etil acetat. Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera, koncentrovane pod sniženim pritiskom dajući sirovo naslovljeno jedinjenje koje je prečišćeno sa fleš hromatografijom (457 mg, 91% prinosa, 95% čistoće).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 4.58 (s, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.44 (d, 2H), 8.10 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.30 (d, 1H).
Intermedijar 46
2-Cijano-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid
[0336]
[0337] 2-(Benzilsulfanil)-4-nitrobenzonitril (450 mg, 1.55 mmol, 95% čistoće) mešan je sa N-hlorosukcinimidom (634 mg, 4.75 mmol) u sirćetnoj kiselini (15 mL) na sobnoj temperaturi
12
tokom 3h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu dajući 390 mg sirovog 2-cijano-5-nitrobenzensulfonil hlorida koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku. Sirovi materijal iz prethodnog koraka (390 mg) rastvoren je u dihlorometanu (7.7 mL) praćeno sa dodavanjem 1-(2,4-dimetoksifenil)metanamina (291 mg, 1.74 mmol), i natrijum hidrogen karbonata (531 mg, 6.33 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana tokom 1h na 0°C i tokom 1h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, i prebačena u vodu i etil acetat. Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovane pod sniženim pritiskom dajući sirovo naslovno jedinjenje koje je prečišćeno fleš hromatografijom. LC-MS (Metod B): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 378 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.56 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.11 (d, 2H), 6.11 (d, 1H), 6.26 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.76 (t, 1H).
Intermedijar 47
2-[(2,4-Dimetoksibenzil)sulfamoil]-N'-hidroksi-4-nitrobenzenkarboksimidamid [0338]
[0339] Hidroksiamonijum hlorid (258 mg, 3.71 mmol) rastvoren je u DMSO (5 mL). Dodat je kalijum tert-butilat (416 mg, 3.71 mmol) u malim porcijama na 10°C, praćeno sa mešanjem tokom 1h. Zatim je dodat rastvor 2-cijano-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamida (140 mg, 371 µmol) u DMSO (3 mL), i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu. Talog je filtriran i osušen u vakuumu da se dobije jedinjenje iz naslova (126 mg, 74% prinosa, 90% čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.99 min; MS (ESIneg): m/z = 409 (M-H)<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.47 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.07 (d, 2H), 6.08 (d, 1H), 6.23 (s, 2H), 6.25 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 10.02 (s, 1H).
12
Intermedijar 48
N-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-nitro-2-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]benzensulfonamid
[0340]
[0341] 2-[(2,4-Dimetoksibenzil)sulfamoil]-N'-hidroksi-4-nitrobenzenkarboksimidamid (125 mg, 305 µmol) mešan je sa trifluorosirćetnim anhidridom (47 µL, 340 µmol) u tetrahidrofuranu (2.5 mL) na refluksu tokom 2h i na sobnoj temperaturi preko noći. Dodat je dodatni trifluorosirćetni anhidrid (43 µL, 300 µmol) i reakcija je zagrevana do refluksa tokom 90 min. Reakciona smeša je prebačena u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko Whatman filtera, i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući sirovo naslovno jedinjenje koje je prečišćeno fleš hromatografijom (87 mg, 56% prinosa, 95% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.36 min; MS (ESIneg): m/z = 487 (M-H)<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-de) δ [ppm]: 3.54 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.07 (d, 2H), 6.22 (d, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.13 (t, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H).
Intermedijar 49
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]fenil}acetamid
[0342]
12
[0343] Kalaj(II) hlorid dihidrat (196 mg, 870 µmol) dodat je u rastvor N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitro-2-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]benzensulfonamida (85.0 mg, 174 µmol) u dioksanu (2.2 mL), praćeno sa mešanjem tokom 4h na 70°C i preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. U ostatak je dodata voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su filtrirane preko Celita, osušene preko Whatman filtera, i koncentrovane u vakuumu dajući 74 mg sirovog 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]benzensulfonamida koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Sirovi materijal iz prethodnog koraka (70 mg) rastvoren je u DMF (3 mL) praćeno sa dodavanjem (2-hlorofenil)sirćetne kiseline (31.3 mg, 183 µmol), N,N-diizopropil-etilamina (110 µL, 610 µmol) i HATU (69.7 mg, 183 µmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Zatim su sve organske faze spojene, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovane u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (112 mg, 40% čistoće, 8% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.36 min; MS (ESIneg): m/z = 609 (M-H)-
Intermedijar 50
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)fenil}acetamid
[0344]
[0345] Platina/vanadijum (130 mg, 1/2% na uglju) dodat je u rastvor N-(2,4-dimet-oksibenzil)-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobenzensulfonamida (540 mg, 80% čistoće, 1.00 mmol) u etanolu (12 mL) i mešan u atmosferi vodonika tokom tri dana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana preko Celita i koncentrovana u vakuumu dajući 520 mg sirovog 5-amino-N-
12
(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamida koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Sirovi materijal iz prethodnog koraka (520 mg) rastvoren je u DMF (13 mL) praćeno sa dodavanjem (2-hlorofenil)sirćetne kiseline (331 mg, 1.94 mmol), DMF (900 µL, 5.2 mmol) i HATU (737 mg, 1.94 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 72 h na sobnoj temperaturi. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Zatim su sve organske faze spojene, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovane u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje koje je prečišćeno sa preparativnom HPLC (176 mg, 60% čistoće, 19% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 555 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.09 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 4.01 (d, 2H), 6.33 (d, 1H), 6.34 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 10.63 (s, 1H).
Intermedijar 51
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(3-metoksi-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil}acetamid
[0346]
[0347] Platina/vanadijum (71 mg, 1/2% na uglju) dodat je u rastvor N-(2,4-dimet-oksibenzil)-2-(3-metoksi-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-nitrobenzensulfonamida (290 mg, 85% čistoće, 0.55 mmol) u etanolu (6 mL) i mešan u atmosferi vodonika tokom dva dana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana preko Celita i koncentrovana u vakuumu dajući 520 mg sirovog 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(3-metoksi-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzensulfonamida koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku. Sirovi materijal iz prethodnog koraka (200 mg) rastvoren je u DMF (5 mL) praćeno sa dodavanjem (2-hlorofenil)sirćetne kiseline (331 mg, 1.94 mmol), N,N-diizopropiletil-amina (332 µL, 1.9 mmol) i HATU (272 mg, 0.72 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 24 h na sobnoj temperaturi. Dodata je voda i smeša
1
je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Zatim su sve organske faze spojene, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovane u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje koje je prečišćeno sa preparativnom HPLC (17 mg, 60% čistoće, 3% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 572 [M+H]<+>
Intermedijar 52
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}acetamid
[0348]
[0349] Kalaj(II) hlorid dihidrat (244 mg, 1.08 mmol) dodat je u rastvor 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamida (99.0 mg, 216 µmol) u dioksanu (5 mL) i reakcija je mešana tokom 2 h na 70°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. U ostatak je dodata voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovana organska faza je filtrirana preko Celita, isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena koristeći Whatman-filter, i koncentrovana u vakuumu dajući 140 mg sirovog 5-amino-2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamida koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Sirovi materijal iz prethodnog koraka (140 mg) rastvoren je u DMF (3.4 mL) praćeno sa dodavanjem (2-hlorofenil)sirćetne kiseline (83.6 mg, 490 µmol), N,N-diizopropiletilamin (230 µL, 1.3 mmol) i HATU (186 mg, 490 µmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na 60°C. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Zatim su sve organske faze spojene, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovane u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (35 mg, 52% čistoće, 15% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 581 [M+H]<+>
1 1
Intermedijar 53
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil}acetamid
[0350]
[0351] Kalaj(II) hlorid dihidrat (784 mg, 1.08 mmol) dodat je u rastvor N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-nitrobenzensulfonamida (300 mg, 695 µmol) u dioksanu (16 mL) i reakcija je mešana tokom 2.5 h na 70°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. U ostatak je dodata voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su filtrirane preko Celita, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene koristeći Whatman-filter, i koncentrovane u vakuumu dajući 243 mg sirovog 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzensulfonamida koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Sirovi materijal iz prethodnog koraka (243 mg) rastvoren je u DMF (6.2 mL) praćeno sa dodavanjem (2-hlorofenil)sirćetne kiseline (154 mg, 904 µmol), N,N-diizopropiletilamina (420 µL, 2.4 mmol) i HATU (344 mg, 904 µmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na 60°C. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Zatim su sve organske faze spojene, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovane u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje koje je prečišćeno sa HPLC (69 mg, 85% čistoće, 15% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.19 min, MS (ESIpos): m/z = 555 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.13 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.89 (d, 2H), 3.90 (s, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 10.73 (s, 1H).
Intermedijar 54
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-(3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}acetamid
1 2
[0353] Kalaj(II) hlorid dihidrat (437 mg, 1.94 mmol) dodat je u rastvor 2-(3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamida (187 mg, 387 µmol) u dioksanu (9 mL) i reakcija je mešana tokom 4.5 h na 70°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. U ostatak je dodata voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su filtrirane preko Celita, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene koristeći Whatman-filter, i koncentrovane u vakuumu dajući 170 mg sirovog 5-amino-2-(3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamida koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Sirovi materijal iz prethodnog koraka (170 mg) rastvoren je u DMF (3.3 mL) praćeno sa dodavanjem (2-hlorofenil)sirćetne kiseline (81 mg, 475 µmol), N,N-diizopropiletilamina (220 µL, 1.3 mmol) i HATU (180 mg, 475 µmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na 60°C. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Zatim su sve organske faze spojene, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovane u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (306 mg, 60% čistoće, 82% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 581 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 0.61 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.00 (d, 2H), 6.24 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.37 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.83 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 10.66 (s, 1H).
Intermedijar 55
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)fenil}acetamid
[0354]
1
[0355] Kalaj(II) hlorid dihidrat (721 mg, 3.19 mmol) dodat je u rastvor N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitro-2-(2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)benzensulfonamida (428 mg, 70% čistoće, 639 µmol) u dioksanu (15 mL) i reakcija je mešana tokom 4 h na 70°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. U ostatak je dodata voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su filtrirane preko Celita, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene koristeći Whatman-filter, i koncentrovane u vakuumu dajući 339 mg sirovog 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)benzensulfonamida koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Sirovi materijal iz prethodnog koraka (339 mg) rastvoren je u DMF (6.4 mL) praćeno sa dodavanjem (2-hlorofenil)sirćetne kiseline (158 mg, 925 µmol), N,N-diizopropiletilamina (430 µL, 2.5 mmol) i HATU (352 mg, 925 µmol). Reakciona smeša je mešana tokom 5h na 100°C. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Zatim su sve organske faze spojene, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovane u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (751 mg, 45% čistoće, 89% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 592 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.68 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 4.03 (d, 2H), 6.37 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.38 (t, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.52 (dd, 1H), 10.74 (s, 1H).
Intermedijar 56
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)fenil}acetamid
[0356]
1 4
[0357] Kalaj(II) hlorid dihidrat (1.39 g, 6.17 mmol) dodat je u rastvor N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitro-2-(2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)benzensulfonamida (610 mg, 1.23 mmol) u dioksanu (28 mL) i reakcija je mešana tokom 4 h na 70°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. U ostatak je dodata voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su filtrirane preko Celita, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene koristeći Whatman-filter, i koncentrovane u vakuumu dajući 498 mg sirovog 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)benzensulfonamida koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Sirovi materijal iz prethodnog koraka (498 mg) rastvoren je u DMF (9.9 mL) praćeno sa dodavanjem (2-hlorofenil)sirćetne kiseline (246 mg, 1.44 mmol), N,N-diizopropiletilamina (670 µL, 3.8 mmol) i HATU (549 mg, 1.44 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na 60°C. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Zatim su sve organske faze spojene, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovane u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (1.09 g, 50% čistoće, 75% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 592 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.67 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 4.00 (d, 2H), 6.36 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.79 (s, 1H).
Intermedijar 57
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)fenil}acetamid
[0358]
1
[0359] Kalaj(II) hlorid dihidrat (389 mg, 1.72 mmol) dodat je u rastvor N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitro-2-(2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)benzensulfonamida (270 mg, 60% čistoće, 345 µmol) u dioksanu (8 mL) i reakcija je mešana tokom 195 min na 70°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. U ostatak je dodata voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su filtrirane preko Celita, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene koristeći Whatman-filter, i koncentrovane u vakuumu dajući 214 mg sirovog 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il) benzensulfonamida koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku. Sirovi materijal iz prethodnog koraka (214 mg) rastvoren je u DMF (3 mL) praćeno sa dodavanjem (2-hlorofenil)sirćetne kiseline (75 mg, 437 µmol), N,N-diizopropiletilamina (25 µL, 150 µmol) i HATU (166 mg, 437 µmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na 80°C. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Zatim su sve organske faze spojene, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovane u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (405 mg, 25% čistoće, 50% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.25 min; MS (ESIneg): m/z = 590 [M-H]-
Intermedijar 58
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-[4-(2-metoksietil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid
[0360]
1
[0361] Kalaj(II) hlorid dihidrat (389 mg, 1.72 mmol) dodat je u rastvor N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(2-metoksietil)-1H-pirazol-1-il]-5-nitrobenzensulfonamida (928 mg, 80% čistoće, 1.56 mmol) u dioksanu (20 mL) i reakcija je mešana tokom 4h na 70°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. U ostatak je dodata voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su filtrirane preko Celita, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene koristeći natrijum sulfat, i koncentrovane u vakuumu dajući 578 mg sirovog 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(2-metoksietil)-1H-pirazol-1-il]-benzensulfonamida koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Sirovi materijal iz prethodnog koraka (255 mg) rastvoren je u DMF (6 mL) praćeno sa dodavanjem (2-hlorofenil)sirćetne kiseline (195 mg, 1.14 mmol), N,N-diizopropiletilamina (400 µL, 2.3 mmol) i HATU (434 mg, 1.14 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 2 dana na sobnoj temperaturi. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Zatim su sve organske faze spojene, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovane u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (556 mg, 50% čistoće, 30% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 599 [M+H]<+>
Intermedijar 59
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(3-fluor-1H-pirazol-1-il)fenil}acetamid
[0362]
[0363] Kalaj(II) hlorid dihidrat (1.21 g, 5.36 mmol) dodat je u rastvor N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(3-fluor-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobenzensulfonamida (550 mg, 85% čistoće, 1.07 mmol) u dioksanu (25 mL) i reakcija je mešana tokom 3 h na 70°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. U ostatak je dodata voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su filtrirane preko Celita, isprane sa fiziološkim
1
rastvorom, osušene koristeći Whatman-filter, i koncentrovane u vakuumu dajući 1.0 g sirovog 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(3-fluor-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamida koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Sirovi materijal iz prethodnog koraka (1.0 g) rastvoren je u DMF (7.6 mL) praćeno sa dodavanjem (2-hlorofenil)sirćetne kiseline (189 mg, 1.11 mmol), N,N-diizopropiletilamina (64 µL, 370 µmol) i HATU (421 mg, 1.11 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na 60°C. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Zatim su sve organske faze spojene, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovane u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (847 mg, 40% čistoće, 57% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 559 [M+H]<+>
Intermedijar 60
2-(2-Hlorofenil)-N-(4-{4-[(2,2-difluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil)acetamid
[0364]
[0365] Kalaj(II) hlorid dihidrat (318 mg, 1.41 mmol) dodat je u rastvor 2-{4-[(2,2-difluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamida (140 mg, 281 µmol) u dioksanu (3.6 mL) i reakcija je mešana tokom 4 h na 70°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. U ostatak je dodata voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su filtrirane preko Celita, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene koristeći Whatman-filter, i koncentrovane u vakuumu dajući 114 mg sirovog 5-amino-2-{4-[(2,2-difluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamida koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku. Sirovi materijal iz prethodnog koraka (107 mg) rastvoren je u DMF (4.5 mL) praćeno sa dodavanjem (2-hlorofenil)sirćetne kiseline (48 mg, 282 µmol), N,N-diizopropiletilamina (160 µL, 940 µmol) i HATU (107 mg, 282 µmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi.
1
Dodata je voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Zatim su sve organske faze spojene, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovane u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (196 mg, 30% čistoće, 34% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 620 [M+H]<+>
Intermedijar 61
N-{3-[(2,4-Dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2-(2-fluorofenil)acetamid
[0366]
[0367] Kalaj(II) hlorid dihidrat (1.49 g, 6.61 mmol) dodat je u rastvor N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobenzensulfonamida (715 mg, 80% čistoće, 1.32 mmol) u dioksanu (17 mL) i reakcija je mešana tokom 4.5 h na 70°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. U ostatak je dodata voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su filtrirane preko Celita, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene koristeći Whatman-filter, i koncentrovane u vakuumu dajući 440 mg sirovog 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)benzensul-fonamida koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Sirovi materijal iz prethodnog koraka (435 mg) rastvoren je u DMF (8 mL) praćeno sa dodavanjem (2-fluorofenil)sirćetne kiseline (187 mg, 1.22 mmol), N,N-diizopropiletilamina (565 µL, 3.2 mmol) i HATU (462 mg, 1.22 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na 60°C. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Zatim su sve organske faze spojene, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovane u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (634 mg, 65% čistoće, 58% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 539 [M+H]<+>
1
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.09 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.00 (d, 2H), 6.34 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 10.65 (s, 1H).
Intermedijar 62
2-(2-Fluorofenil)-N-{4-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoksibenzil)-sulfamoil]fenil}acetamid
[0368]
[0369] Kalaj(II) hlorid dihidrat (650 mg, 2.88 mmol) dodat je u rastvor 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamida (440.0 mg, 60% čistoće, 576 µmol) u dioksanu (13 mL) i reakcija je mešana tokom 4 h na 70°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. U ostatak je dodata voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su filtrirane preko Celita, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene koristeći Whatman-filter, i koncentrovane u vakuumu dajući 252 mg sirovog 5-amino-2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamida koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Sirovi materijal iz prethodnog koraka (250 mg) rastvoren je u DMF (1.2 mL) praćeno sa dodavanjem (2-fluorofenil) sirćetne kiseline (27.0 mg, 175 µmol), N,N-diizopropiletilamina (81 µL, 470 µmol) i HATU (67 mg, 175 µmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na 60°C i tokom još 2.5h na 100°C. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Zatim su sve organske faze spojene, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovane u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (50 mg, 50% čistoće, 8% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 565 [M+H]<+>
14
Intermedijar 63
N-{4-(3-Ciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamid
[0370]
[0371] Kalaj(II) hlorid dihidrat (783 mg, 3.47 mmol) dodat je u rastvor 2-(3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamida (530 mg, 60% čistoće, 694 µmol) u dioksanu (16 mL) i reakcija je mešana tokom 4 h na 70°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. U ostatak je dodata voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su filtrirane preko Celita, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene koristeći Whatman-filter, i koncentrovane u vakuumu dajući 315 mg sirovog 5-amino-2-(3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamida koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Sirovi materijal iz prethodnog koraka (315 mg) rastvoren je u DMF (5.7 mL) praćeno sa dodavanjem (2-fluorofenil)sirćetne kiseline (127 mg, 827 µmol), N,N-diizopropiletilamina (380 µL, 2.2 mmol) i HATU (314 mg, 827 µmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na 60°C. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Zatim su sve organske faze spojene, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovane u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (507 mg, 50% čistoće, 65% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 565 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 0.61 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 4.00 (d, 2H), 6.24 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.36 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 10.64 (s, 1H).
Intermedijar 64
N-{3-[(2,4-Dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-[4-(2-metoksietil)-1H-pirazol-1-il]-fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamid
[0372]
[0373] Kalaj(II) hlorid dihidrat (389 mg, 1.72 mmol) dodat je u rastvor N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(2-metoksietil)-1H-pirazol-1-il]-5-nitrobenzensulfonamida (928 mg, 80% čistoće, 1.56 mmol) u dioksanu (20 mL) i reakcija je mešana tokom 4h na 70°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. U ostatak je dodata voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su filtrirane preko Celita, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene koristeći natrijum sulfat, i koncentrovana u vakuumu dajući 578 mg sirovog 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(2-metoksietil)-1H-pirazol-1-il] benzensulfonamida koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Sirovi materijal iz prethodnog koraka (255 mg) rastvoren je u DMF (6 mL) praćeno sa dodavanjem (2-fluorofenil)sirćetne kiseline (176 mg, 1.14 mmol), N,N-diizopropiletilamina (400 µL, 2.3 mmol) i HATU (434 mg, 1.14 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 2 dana na sobnoj temperaturi. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Zatim su sve organske faze spojene, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovane u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (503 mg, 50% čistoće, 28% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 583 [M+H]<+>
Intermedijar 65
2-(Benzilsulfanil)-4-nitrobenzojeva kiselina
[0374]
[0375] U rastvor 2-brom-4-nitrobenzojeve kiseline (5.00 g, 20.3 mmol) u dioksanu (500 mL), dodati su fenilmetantiol (2.4 mL, 20.3 mmol), (9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5-diil)bis(difenilfosfan) (588 mg, 1.02 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) hloroform adukt (1.05 g, 1.02 µmol), i N,N-diizopropiletilamin (7.1 mL, 41 mmol), i smeša je mešana tokom 2h na 100°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, i prečišćena sa fleš hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova (6.2 g, 96% prinosa, 85% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.14 min; MS (ESIneg): m/z = 288 (M-H)<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 4.37 (s, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.36 (dd, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.99 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.20 (d, 1H).
Intermedijar 66
2-(Benzilsulfanil)-4-nitrobenzohidrazid
[0376]
[0377] U suspenziju 2-(benzilsulfanil)-4-nitrobenzojeve kiseline (8.41 g, 29.1 mmol) u tetrahidrofuranu (220 mL), dodati su N,N'-dicikloheksilkarbodiimid (6.6 g, 32 mmol), 1-hidroksipirolidin-2,5-dion (3.68 g, 32 mmol), i N,N-diizopropiletilamin (5.6 mL, 32 mmol), i smeša je mešana tokom 1h na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat hidrazin hidrat (1:1) (1.6 mL, 32 mmol), i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 21h. U reakcionu smešu dodata je voda, te je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane sa
14
fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera, i koncentrovane pod sniženim pritiskom dajući sirovo naslovno jedinjenje koje je prečišćeno fleš hromatografijom (3.71 g, 36% prinosa, 85% čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 304 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 4.36 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 7.26 (dd, 1H), 7.33 (dd, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 9.78 (s, 1H).
Intermedijar 67
2-(Benzilsulfanil)-4-nitro-N'-(trifluoroacetil)benzohidrazid
[0378]
[0379] U suspenziju 2-(benzilsulfanil)-4-nitrobenzohidrazida (3.70 g, 85% čistoće, 10.4 mmol) u acetonitrilu (86 mL), dodati su N,N-diizopropiletilamin (2.2 mL, 12 mmol), i trifluorosirćetni anhidrid (1.6 ml, 11 mmol) na -50°C. Smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i reakcija je mešana tokom 17h. Reakcija je sipana u vodeni rastvor natrijum hidroksida (5%). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera, i koncentrovane pod sniženim pritiskom dajući sirovo naslovno jedinjenje koje je prečišćeno fleš hromatografijom (4.35 g, 84% prinosa, 80% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.13 min; MS (ESIneg): m/z = 398 (M-H)<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 4.38 (s, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.33 (dd, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H).
Intermedijar 68
2-[2-(Benzilsulfanil)-4-nitrofenil]-5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol
[0380]
[0381] Rastvor 2-(benzilsulfanil)-4-nitro-N'-(trifluoroacetil)benzohidrazida (4.34 g, 80% čistoće, 8.69 mmol) i 3,3,3-trietil-1-(metoksikarbonil)diazatian-3-ijum-id 2,2-dioksid (8.29 g, 34.8 mmol) u tetrahidrofuranu (150 mL) je ozračen tokom 30 min na 150°C u mikrotalasnom reaktoru. U reakcionu smešu dodata je voda, te je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera, i koncentrovane pod sniženim pritiskom dajući sirovo naslovno jedinjenje koje je prečišćeno fleš hromatografijom (3.28 g, 94% prinosa, 95% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 382 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 4.55 (s, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.47 (d, 2H), 8.16 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.38 (d, 1H).
Intermedijar 69
N-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-nitro-2-[5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]benzensulfonamid
[0382]
[0383] 2-[2-(Benzilsulfanil)-4-nitrofenil]-5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol (3.60 g, 95% čistoće, 8.97 mmol) mešan je sa N-hlorosukcinimidom (3.59 g, 26.9 mmol) u sirćetnoj kiselini (80 mL) na sobnoj temperaturi tokom 6h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu dajući 9.14 g sirovog 5-nitro-2-[5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]benzensulfonil hlorida koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
14
Sirov materijal iz prethodnog koraka (3.21 g) rastvoren je u dihlorometanu (42 mL) praćeno sa dodavanjem natrijum hidrogen karbonata (1.51 g, 17.9 mmol), i sporim dodavanjem 1-(2,4-dimetoksifenil)metanamina (1.31 mL, 9 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana tokom 17h na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu dodata je voda, te je ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera, i koncentrovane pod sniženim pritiskom dajući sirovo naslovno jedinjenje koje je prečišćeno fleš hromatografijom (582 mg, 13% prinosa, 95% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.31 min; MS (ESIneg): m/z = 487 (M-H)<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.56 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.06 (d, 2H), 6.22 (d, 1H), 6.26 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.51 (t, 1H), 8.55 (dd, 1H).
Intermedijar 70
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-[5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}acetamid
[0384]
[0385] Kalaj(II) hlorid dihidrat (1.02 g, 4.51 mmol) dodat je u rastvor N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitro-2-[5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]benzensulfonamida (464 mg, 95% čistoće, 903 µmol) u dioksanu (12 mL), praćeno sa mešanjem tokom 7h na 70°C i preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. U ostatak je dodata voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su filtrirane preko Celita, osušene preko Whatman filtera, i koncentrovane u vakuumu dajući 485 mg sirovog 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]benzensulfonamida koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Sirov materijal iz prethodnog koraka (207 mg) rastvoren je u DMF (9 mL) praćeno sa dodavanjem (2-hlorofenil)sirćetne kiseline (154 mg, 902 µmol), N,N-diizopropiletilamina (310 µL, 1.8 mmol) i HATU (343 mg, 902 µmol). Reakciona smeša je mešana tokom 5h na sobnoj
14
temperaturi. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Zatim su sve organske faze spojene, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovane u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (369 mg, 40% čistoće, 10% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.81 min; MS (ESIneg): m/z = 609 (M-H)-
Intermedijar 71
N-{3-[(2,4-Dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-[5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamid
[0386]
[0387] Kalaj(II) hlorid dihidrat (1.02 g, 4.51 mmol) dodat je u rastvor N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitro-2-[5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]benzensulfonamida (464 mg, 95% čistoće, 903 µmol) u dioksanu (12 mL), praćeno sa mešanjem tokom 7h na 70°C i preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. U ostatak je dodata voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su filtrirane preko Celita, osušene preko Whatman filtera, i koncentrovane u vakuumu dajući 485 mg sirovog 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]benzensulfonamida koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Sirov materijal iz prethodnog koraka (207 mg) rastvoren je u DMF (9 mL) praćeno sa dodavanjem (2-fluorofenil)sirćetne kiseline (139 mg, 902 µmol), N,N-diizopropiletilamina (310 µL, 1.8 mmol) i HATU (343 mg, 902 µmol). Reakciona smeša je mešana tokom 5h na sobnoj temperaturi. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Zatim su sve organske faze spojene, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovane u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (403 mg, 40% čistoće, 16% prinosa tokom 2 koraka).
14
LC-MS (Metod A): Rt = 0.77 min; MS (ESIneg): m/z = 593 (M-H)-
Intermedijar 72
2-Bromo-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid
[0388]
[0389] 2-Bromo-5-nitrobenzensulfonil hlorid (5.00 g, 16.6 mmol) rastvoren je u dihlorometanu (48 ml) i dodat je natrijum bikarbonat (2.80 g, 33.3 mmol), praćeno polaganim dodavanjem 1-(2,4-dimetoksifenil)metanamina (2.7 ml, 18 mmol). Reakcija je mešana tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Dodati su dihlorometan i voda. Faze su odvojene i organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se kristališe iz dietil etra (5.57 g, 78 % prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.16 min; MS (ESIneg): m/z = 429 [M-H]-
Intermedijar 73
5-Amino-2-brom-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid
[0390]
[0391] Amonijum hlorid (3.52 g, 65.7 mmol) i gvožđe u prahu (3.67 g, 65.7 mmol) suspendovani su u vodi (150 ml). Zatim je dodat rastvor 2-brom-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamida (5.67 g, 13.1 mmol) u THF/metanolu (1/1; 150 ml) i reakcija je zagrevana na 80°C tokom 2h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je podeljen u etil acetatu i vodi. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko
14
Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (5.10 g, 96% čistoće, 97% prinosa)
LC-MS (Metod A): Rt = 1.05 min; MS (ESIneg): m/z = 399 [M-H]-
Intermedijar 74
N-{4-Bromo-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid [0392]
[0393] 5-Amino-2-brom-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (5.00 g, 12.5 mmol) rastvoren je u DMF (100 ml) i dodata je (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (2.55 g, 15.0 mmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (11 ml, 62 mmol) i HATU (6.16 g, 16.2 mmol). Reakcija je mešana na 50°C tokom 16h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodati su etil acetat i voda. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (Biotage, etil acetat/ heksan) da se dobije jedinjenje iz naslova (5.70 g, 94% čistoće, 83 % prinosa) LC-MS (Metod A): Rt = 1.29 min; MS (ESIneg): m/z = 551 [M-H]-
Intermedijar 75
2-Bromo-5-nitrobenzensulfonamid
[0394]
[0395] 2-Bromo-5-nitrobenzensulfonil hlorid (20.0 g, 66.6 mmol) rastvoren je u 1,4-dioksanu (100 ml) i ohlađen na 0°C. Vodeni rastvor amonijaka (400 ml, 0.50 M, 200 mmol) je polako dodat i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Rastvarač je
14
uklonjen pod sniženim pritiskom i dodat je dihlorometan. Organska faza je isprana sa vodom tri puta. Suspenzija je filtrirana (čvrsta supstanca je proizvod)), a organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se rekristališe iz dietil etra da se dobije 16.4 g (93% čistoće, 88 % prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.45 min; MS (ESIpos): m/z = 281 [M+H]<+>
Intermedijar 76
2-Bromo-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-nitrobenzensulfonamid
[0396]
[0397] 2-Bromo-5-nitrobenzensulfonamid (16.4 g, 58.3 mmol) rastvoren je u DMF (200 ml) na sobnoj temperaturi i dodat je 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanamin (15 ml, 120 mmol). Mešanje je nastavljeno do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal podeljen između dihlorometana i fiziološkog rastvora. Organska faza je osušena preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (19.2 g, 78% čistoće, 98% prinosa). LC-MS (Metod A): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 336 [M+H]<+>
Intermedijar 77
5-Amino-2-brom-N-[(dimetilamino)metiliden]benzensulfonamid
[0398]
[0399] 2-Bromo-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-nitrobenzensulfonamid (12.7 g, 37.8 mmol) rastvoren je u metanolu (170 ml) i tikvica je isprana sa azotom. Dodata je platina na ugljeniku
1
(5% punjenja, 1.61 g, 8.26 mmol) i tikvica je evakuisana i naknadno isprana sa vodonikom (1 bar). Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Reakciona smeša je filtrirana preko Celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (5.5 g, 76% čistoće, 59% prinosa). LC-MS (Metod A): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 306 [M+H]<+>
Intermedijar 78
N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid [0400]
[0401] 5-Amino-2-brom-N-[(dimetilamino)metiliden]benzensulfonamid (4.85 g, 15.8 mmol) rastvoren je u DMF (100 ml) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (3.24 g, 19.0 mmol) dodat je praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (13 ml, 79 mmol) i HATU (9.64 g, 25.3 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 3h na 50°C. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodati su etil acetat i voda. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je suspendovan u dihlorometanu i filtriran, rastvarač je uklonjen i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (15.7 g).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]<+>
[0402] Ovaj intermedijar se takođe može koristiti kao HCl so.
Intermedijar 79
N-(4-Bromo-3-{(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-fluorofenil)acetamid [0403]
1 1
[0404] 5-Amino-2-brom-N-[(dimetilamino)metiliden]benzensulfonamid (1.00 g, 3.27 mmol) rastvoren je u DMF (21 ml) i (2-fluorofenil)sirćetna kiselina (604 mg, 3.92 mmol) dodat je praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (2.7 ml, 16 mmol) i HATU (1.99 g, 5.23 mmol). Reakcija je mešana na 50°C tokom 16h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodati su etil acetat i voda. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je suspendovan u tert-butil metil etru/heksanu (1/1), filtriran i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (1.17 g, 85% čistoće, 81 % prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]<+>
Intermedijar 80
N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlor-4-fluorofenil)acetamid
[0405]
[0406] 5-Amino-2-brom-N-[(dimetilamino)metiliden]benzensulfonamid (1.00 g, 3.27 mmol) rastvoren je u DMF (21 ml) i dodata je (2-hlor-4-fluorofenil)sirćetna kiselina (739 mg, 3.92 mmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (2.7 ml, 16 mmol) i HATU (1.99 g, 5.23 mmol). Reakcija je mešana na 50°C tokom 16h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodata je voda i etil acetat. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je triturisan u dihlorometanu i dietil etru i
1 2
filtriran. Čvrsta supstanca se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (1.10 g, 82% čistoće, 71 % prinosa).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.12 min; MS (ESIneg): m/z = 474 [M-H]-
Intermedijar 81
2-(2-Hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]acetamid
[0407]
[0408] 2-(2-Hlorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]fenil)acetamid (1.30 g, 2.45 mmol) rastvoren je u dihlorometanu (20 ml) i dodata je trifluorosirćetna kiselina (4.7 ml, 61 mmol) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je destilovan zajedno sa toluenom i korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
LC-MS (Metod A): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]<+>
Intermedijar 82
4-Amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)bifenil-2-sulfonamid
[0409]
[0410] 2-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (300 mg, 776 µmol) i fenilboronična kiselina (113 mg, 931 µmol) rastvoreni su u DMF (10 ml) i dodati su [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (1:1) (CAS 95464-05-4) (127 mg, 155 µmol)
1
i vodeni kalijum karbonat (1.2 ml, 1.0 M, 1.2 mmol). Reakcija je zagrevana na 120°C tokom 1h u mikrotalasnom reaktoru. Posle toga dodata je voda i etil acetat i faze su odvojene. Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom tri puta. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (Biotage, heksan / etil acetat) da se dobije 260 mg (99% čistoće, 78 % prinosa).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]<+>
N-(2,4-dimetoksibenzil)-4-nitrobifenil-2-sulfonamid (260 mg, 607 µmol) rastvoren je u THF (15 ml) i tikvica je isprana sa azotom. Dodat je paladijum na ugljeniku (10% punjenja, 6.46 mg, 60.7 µmol) i tikvica je evakuisana i naknadno isprana sa vodonikom (1 bar). Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Reakciona smeša je filtrirana preko Celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (270 mg).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]<+>
Intermedijar 83
5-Amino-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzensulfonamid
[0411]
[0412] 2-Bromo-5-nitrobenzensulfonamid (800 mg, 2.85 mmol) i 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (1.18 g, 5.69 mmol) rastvoreni su u npropanolu (38 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (100 mg, 142 µmol), trifenilfosfin (37.3 mg, 142 µmol) i aq. kalijum karbonat (4.3 ml, 2.0 M, 8.5 mmol). Reakcija je prečišćena sa argonom tokom 5 minuta i naknadno zagrevana na 120°C tokom 1h u mikrotalasnom reaktoru (4bar / 40W). Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je destilovan zajedno sa metanolom i korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-5-nitrobenzensulfonamid (800 mg, 2.83 mmol) rastvoren je u THF (78 ml) i tikvica je isprana sa azotom. Dodat je paladijum na ugljeniku (10% punjenja, 308 mg, 2.89 mmol) i tikvica je evakuisana i naknadno isprana sa vodonikom (1 bar). Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Reakciona smeša je filtrirana preko
1 4
Celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je destilovan zajedno sa THF i korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (1.6 g).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.50 min; MS (ESIpos): m/z = 253 [M+H]<+>
Intermedijar 84
5-Amino-2-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)-N-[(dimetilamino)metiliden] benzensulfonamid
[0413]
[0414] 2-Hloro-5-nitrobenzensulfonamid (674 mg, 2.85 mmol) i 1-ciklopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (1.00 g, 4.27 mmol) rastvoreni su u npropanolu (34 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (100 mg, 142 µmol) i trifenilfosfin (37.3 mg, 142 µmol). Reakcija je prečišćena sa argonom tokom 5 minuta i dodat je aq. kalijum karbonat (5.7 ml, 1.0 M, 5.7 mmol). Reakcija je zagrevana na 100°C tokom 3h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dodati su etil acetat i voda. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
2-(1-Ciklopropil-1H-pirazol-4-il)-5-nitrobenzensulfonamid (1.17 g, 3.79 mmol) i 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanamin (1.0 ml, 7.6 mmol) rastvoreni su u DMF (25 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
2-(1-Ciklopropil-1H-pirazol-4-il)-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-nitrobenzensulfonamid (1.84 g, 5.06 mmol) rastvoren je u THF (30 ml) i tikvica je isprana sa azotom. Dodat je paladijum na ugljeniku (10% punjenja, 53.9 g, 506 µmol) i tikvica je evakuisana i naknadno isprana sa vodonikom (1 bar). Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Reakciona smeša je filtrirana preko Celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim
1
pritiskom. Sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (1.3 g, 53% čistoće, 75% prinosa tokom 3 koraka).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]<+>
Intermedijar 85
5-Amino-2-(1-tert-butil-1H-pirazol-4-il)benzensulfonamid
[0415]
[0416] 2-Hloro-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-nitrobenzensulfonamid (200 mg, 686 µmol) i 1-tert-butil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (206 mg, 823 µmol) rastvoreni su u n-propanolu (9.2 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (24.1 mg, 34.3 µmol), trifenilfosfin (8.99 mg, 34.3 µmol) i aq. kalijum karbonat (860 µl, 2.0 M, 1.7 mmol). Reakcija je prečišćena sa argonom tokom 5 minuta i zagrevana na 80°C tokom 16h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je destilovan zajedno sa THF i korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
2-(1-tert-Butil-1H-pirazol-4-il)-5-nitrobenzensulfonamid (250 mg, 771 µmol) rastvoren je u metanolu (50 ml) i tikvica je isprana sa azotom. Dodat je paladijum na ugljeniku (10% punjenja, 83.6 mg, 786 µmol) i tikvica je evakuisana i naknadno isprana sa vodonikom (1 bar). Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Reakciona smeša je filtrirana preko Celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (230 mg).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 295 [M+H]<+>
Intermedijar 86
5-Amino-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzensulfonamid
[0417]
1
[0418] 2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-5-nitrobenzensulfonamid (800 mg, 2.83 mmol) rastvoren je u metanolu (100 ml) i tikvica je isprana sa azotom. Dodat je paladijum na ugljeniku (10% punjenja, 308 mg, 2.89 mmol) i tikvica je evakuisana i naknadno isprana sa vodonikom (1 bar). Mešanje je nastavljeno do završetka reakcije. Reakciona smeša je filtrirana preko Celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je destilovan zajedno sa THF i korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (1.59 g).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.50 min; MS (ESIpos): m/z = 253 [M+H]<+>
Intermedijar 87
5-Amino-N-[(dimetilamino)metiliden]-2-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il] benzensulfonamid
[0419]
[0420] 2-Bromo-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-nitrobenzensulfonamid (2.0 g, 6.86 mmol) i 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (3.81 g mg, 13.7 mmol) rastvoreni su u n-propanolu (92 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (241 mg, 342 µmol), trifenilfosfin (90 mg, 340 µmol) i aq. kalijum karbonat (8.6 ml, 2.0 M, 17 mmol). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i reakcija je zagrevana na 80°C tokom 16h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je destilovan zajedno sa THF i korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
5-Nitro-2-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]benzensulfonamid (3.00 g, 8.51 mmol) i 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanamin (2.3 ml, 17 mmol) rastvoreni su u DMF (29 ml) i mešani tokom 24h na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodati su dihlorometan i fiziološki rastvor. Faze su odvojene i organska faza je isprana sa vodom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
1
N-[(Dimetilamino)metiliden]-5-nitro-2-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]benzensulfonamid (3.50 g, 8.59 mmol) rastvoren je u metanolu (860 ml) i tikvica je isprana sa azotom. Dodat je paladijum na ugljeniku (10% punjenja, 932 mg, 8.76 mmol) i tikvica je evakuisana i naknadno isprana sa vodonikom (1 bar). Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi. Posle 1h tikvica je evakuisana tri puta i isprana sa vodonikom. Mešanje je nastavljeno tokom 3h. Reakciona smeša je filtrirana preko Celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (3.4 g).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]<+>
Intermedijar 88
5-Amino-2-(1-ciklopentil-1H-pirazol-4-il)benzensulfonamid
[0421]
[0422] 2-Hloro-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-nitrobenzensulfonamid (550 mg, 1.89 mmol) i 1-ciklopentil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (989 mg, 3.77 mmol) rastvoreni su u n-propanolu (25 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (66.4 mg, 94.3 µmol), trifenilfosfin (24.7 mg, 94.3 µmol) i aq. kalijum karbonat (2.4 ml, 2.0 M, 4.7 mmol). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i reakcija je zagrevana na 80°C tokom 16h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je destilovan zajedno sa THF i korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
2-(1-Ciklopentil-1H-pirazol-4-il)-5-nitrobenzensulfonamid (640 mg, 1.90 mmol) rastvoren je u metanolu (50 ml) i tikvica je isprana sa azotom. Dodat je paladijum na ugljeniku (10% punjenja, 206 mg, 1.94 mmol) i tikvica je evakuisana i naknadno isprana sa vodonikom (1 bar). Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 4h. Reakciona smeša je filtrirana preko Celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (590 mg).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 307 [M+H]<+>
1
Intermedijar 89
5-Amino-2-[1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-il]benzensulfonamid
[0423]
[0424] 2-Hloro-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-nitrobenzensulfonamid (550 mg, 1.89 mmol) i 1-(2-metoksietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (951 mg, 3.77 mmol) rastvoreni su u n-propanolu (25 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (66.4 mg, 94.3 µmol), trifenilfosfin (24.7 mg, 94.3 µmol) i aq. kalijum karbonat (2.4 ml, 2.0 M, 4.7 mmol). Reakcija je zagrevana na 80°C tokom 16h. Reakciona smeša je filtrirana preko Celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je destilovan zajedno sa THF i korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
2-[1-(2-Metoksietil)-1H-pirazol-4-il]-5-nitrobenzensulfonamid (620 mg, 1.90 mmol) rastvoren je u metanolu (50 ml) i balon je ispran sa azotom. Posle toga, dodat je paladijum na ugljeniku (10% punjenja, 206 mg, 1.94 mmol) i tikvica je evakuisana i ponovo napunjena sa vodonikom (1 bar). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Smeša je filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (580 mg).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.59 min; MS (ESIpos): m/z = 297 [M+H]<+>
Intermedijar 90
5-Amino-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)benzensulfonamid
[0425]
[0426] 2-Bromo-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-nitrobenzensulfonamid (400 mg, 1.19 mmol) i (1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)boronična kiselina (333 mg, 2.38 mmol) rastvoreni su u npropanolu (110 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (41.9 mg, 59.5 µmol), trifenilfosfin (21.6 mg, 59.5 µmol) i aq. kalijum karbonat (1.8 ml, 2.0 M, 3.6 mmol). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i reakcija je zagrevana na 120°C
1
tokom 1h u mikrotalasnom reaktoru (4bar / 40W). Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je destilovan zajedno sa metanolom i korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
2-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-nitrobenzensulfonamid (450 mg, 1.52 mmol) rastvoren je u metanolu (33 ml) i tikvica je isprana sa azotom. Dodat je paladijum na ugljeniku (10% punjenja, 165 mg, 1.55 mmol) i tikvica je evakuisana i naknadno isprana sa vodonikom (1 bar). Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 4h. Reakciona smeša je filtrirana preko Celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je destilovan zajedno sa THF i korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (435 mg).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.56 min; MS (ESIpos): m/z = 267 [M+H]<+>
Intermedijar 91
5-Amino-2-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]benzensulfonamid
[0427]
[0428] 2-Hloro-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-nitrobenzensulfonamid (550 mg, 1.89 mmol) i 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (1.04 g, 3.77 mmol) rastvoreni su u n-propanolu (25 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (66.4 mg, 94.3 µmol), trifenilfosfin (24.7 mg, 94.3 µmol) i aq. kalijum karbonat (2.4 ml, 2.0 M, 4.7 mmol). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i reakcija je zagrevana na 80°C tokom 16h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je destilovan zajedno sa THF i korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
2-[1-Metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-nitrobenzensulfonamid (660 mg, 1.88 mmol) rastvoren je u metanolu (190 ml) i tikvica je isprana sa azotom. Dodata je platina na ugljeniku (5% punjenja, 375 mg, 1.92 mmol) i tikvica je evakuisana i naknadno isprana sa vodonikom (1 bar). Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 18h. Reakciona smeša je filtrirana preko Celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (600 mg).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 321 [M+H]<+>
1
Intermedijar 92
5-Amino-N-[(dimetilamino)metiliden]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]-benzensulfonamid
[0429]
[0430] 5-Amino-2-brom-N-[(dimetilamino)metiliden]benzensulfonamid (300 mg, 980 µmol) i [5-(trifluorometil)piridin-3-il]boronična kiselina (374 mg, 1.96 mmol) rastvoreni su u DMF (27 ml) i dodati su trifenilfosfin (12.8 mg, 49.0 µmol) i kalijum fluorid (14.2 mg, 245 µmol). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (34.5 mg, 49.0 µmol) praćeno sa vodenim rastvorom kalijum fosfata (730 µl, 2.0 M, 1.5 mmol). Reakcija je zagrevana na 100°C tokom 1h u mikrotalasnom reaktoru. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (365 mg). LC-MS (Metod B): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]<+>
Intermedijar 93
5-Amino-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)benzensulfonamid
[0431]
[0432] 2-Hloro-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-nitrobenzensulfonamid (550 mg, 1.89 mmol) i 1,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (837 mg, 3.77 mmol) rastvoreni su u n-propanolu (25 ml) i dodati su bis(trifenil-fosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (66.4 mg, 94.3 µmol), trifenilfosfin (24.7 mg, 94.3 µmol) i aq. kalijum karbonat (2.4 ml, 2.0 M, 4.7 mmol). Reakcija je zagrevana na 80°C tokom 16h. Posle toga je smeša
1 1
filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je destilovan zajedno sa THF i korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
2-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-5-nitrobenzensulfonamid (560 mg, 1.89 mmol) rastvoren je u metanolu (50 ml) i tikvica je isprana sa azotom. Dodat je paladijum na ugljeniku (10% punjenja, 205 mg, 1.93 mmol) i tikvica je evakuisana i naknadno isprana sa vodonikom (1 bar). Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 16h. Reakciona smeša je filtrirana preko Celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (500 mg).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.63 min; MS (ESIpos): m/z = 267 [M+H]<+>
Intermedijar 94
5-Amino-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]benzensulfonamid
[0433]
[0434] 2-Bromo-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-nitrobenzensulfonamid (800 mg, 2.3 mmol) i 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (700 mg, 2.87 mmol) rastvoreni su u n-propanolu (15 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (84 mg, 119 µmol) i trifenilfosfin (31 mg, 119 µmol). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je aq. kalijum karbonat (3.6 ml, 2.0 M, 7.2 mmol). Reakcija je zagrevana na 100°C tokom 16h. Dodata je voda i etil acetat. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
2-[1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-nitrobenzensulfonamid (2.16 g, 5.79 mmol) rastvoren je u tetrahidrofuranu (50 ml) i dodata je platina na ugljeniku (5% punjenja, 307 mg, 1.57 mmol). Tikvica je evakuisana tri puta i isprana sa vodonikom (1 bar). Reakcija je mešana tokom 4h na sobnoj temperaturi. Prema UPLC-MS reakcija nije bila potpuna i dodate su iste količine platine na uglju i reakcija je mešana pod atmosferom vodonika tokom narednih 16h. Posle toga, smeša je filtrirana preko Celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prebačen u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
1 2
[0435] 5-Amino-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(dimetilamino)metiliden]benzensulfonamid (670 mg, 1.95 mmol) rastvoren je u metanolu (25 ml) i tretiran sa 25% vodenim rastvorom amonijaka (25 ml) na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (Biotage, gradijent dihlorometan / etil acetat) i naknadnim HPLC prečišćavanjem ((Waters XBrigde C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) da se dobije 53 mg (99% čistoće, 9 % prinosa tokom 3 koraka). Reakcije su ponovljene i sirovi proizvod je korišćen za naredne korake koji koriste ovaj intermedijar.
LC-MS (Metod B): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 289 [M+H]<+>
Intermedijar 95
tert-Butil 4-[4-(4-amino-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-karboksilat [0436]
[0437] 2-Hloro-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-nitrobenzensulfonamid (250 mg, 857 µmol) i tert-butil 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-karboksilat (485 mg, 1.29 mmol) rastvoreni su u n-propanolu (12 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (30.2 mg, 42.9 µmol), trifenilfosfin (11.2 mg, 42.9 µmol) i aq. kalijum karbonat (1.1 ml, 2.0 M, 2.1 mmol). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i reakcija je zagrevana na 80°C tokom 16h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je destilovan zajedno sa THF i korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
tert-Butil 4-[4-(4-nitro-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-karboksilat (400 mg, 886 µmol) rastvoren je u tetrahidrofuranu (89 ml) i tikvica je isprana sa azotom. Dodat je paladijum na ugljeniku (10% punjenja, 96.1 mg, 904 µmol) i tikvica je evakuisana i naknadno isprana sa vodonikom (1 bar). Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 4h. Reakciona smeša je filtrirana preko Celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (380 mg).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]<+>
1
Intermedijar 96
1-(Oksetan-2-ilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol
[0438]
[0439] 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (500 mg, 2.58 mmol) rastvoren je u DMF (20.0 ml) i dodati su 2-(bromometil)oksetan (778 mg, 5.15 mmol) i cezijum karbonat (1.68 g, 5.15 mmol). Reakcija je zagrevana tokom 1h na 100°C u mikrotalasnom reaktoru (0 bar / 18W). Suspenzija je filtrirana i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Reagens je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (770 mg).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 266 [M+H]<+>
Intermedijar 97
5-Bromo-2-hlor-N-[(dimetilamino)metiliden]piridin-3-sulfonamid
[0440]
[0441] 5-Bromo-2-hloropiridin-3-sulfonamid (3.86 g, 14.2 mmol) i 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanamin (3.8 ml, 28 mmol) rastvoreni su u DMF (40 ml) i reakcija je mašana tokom 2h na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodati su dihlorometan i fiziološki rastvor. Faze su odvojene i organska faza je isprana sa vodom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (5.12 g).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H]<+>
Intermedijar 98
2-Hloro-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-[(difenilmetiliden)amino]piridin-3-sulfonamid
[0442]
1 4
[0443] 5-Bromo-2-hlor-N-[(dimetilamino)metiliden]piridin-3-sulfonamid (5.00 g, 15.3 mmol), 1,1-difenilmetanimin (3.9 ml, 23 mmol), XantPhos (886 mg, 1.53 mmol) i paladijum(II) acetat (172 mg, 765 µmol) rastvoreni su u dioksanu (150 ml). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je cezijum karbonat (15.0 g, 45.9 mmol). Reakcija je zagrevana na 100°C tokom 1h, Posle toga, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodata je voda i etil acetat. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Pola sirovog materijala je korišćeno bez daljeg prečišćavanja i 3 g je prečišćeno hromatografijom na silika gelu obloženim amonijakom (Biotage, heksan/ etil acetat) da se dobije 1.00 g (78% čistoće, 15 % prinosa zasnovano na ukupnoj količini polaznog materijala)
LC-MS (Metod B): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]<+>
Intermedijar 99
2-[1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-[(difenilmetiliden)amino]piridin-3-sulfonamid
[0444]
[0445] 2-Hloro-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-[(difenilmetiliden)amino]piridin-3-sulfonamid (1.50 g, 3.51 mmol, sirov) i 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (1.71 g, 7.03 mmol) rastvoreni su u n-propanolu (30 ml)/ DMF (15 ml) i dodati su
1
bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (371 mg, 527 µmol), trifenilfosfin (225 mg, 0.85 mmol), kalijum fluorid (408 mg, 7.03 mmol) i aq. rastvor kalijum fosfata (1.8 ml, 2.0 M, 3.5 mmol). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i reakcija je zagrevana na 100°C tokom 1h u mikrotalasnom reaktoru (1 bar / 30W). Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodata je voda i etil acetat. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu obloženim amonijakom (Biotage, heksan/ etil acetat)(1.54 g, 65% čistoće, 86 % prinosa). LC-MS (Metod B): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]<+>
Intermedijar 100
5-Amino-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(dimetilamino)metiliden] piridin-3-sulfonamid
[0446]
[0447] 2-[1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-[(difenilmetiliden)amino]piridin-3-sulfonamid (1.54 g, 3.03 mmol) rastvoren je u dioksanu (15 ml) i dodata je aq. HCl (2.0 ml, 3.0 M, 6.1 mmol). Reakcija je mešana tokom 1h na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (2.45 g).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.66 min; MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H]<+>
Intermedijar 101
N-[(Dimetilamino)metiliden]-5-[(difenilmetiliden)amino]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-sulfonamid
[0448]
1
[0449] DMF je osušen preko molekularnih sita i prečišćen sa argonom. Zatim su 2-hlor-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-[(difenilmetiliden)amino]piridin-3-sulfonamid (350 mg, 820 µmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (341 mg, 1.64 mmol) i kalijum fluorid (143 mg, 2.46 mmol) rastvoreni u suvom i degaziranom DMF (15 ml) i rastvor je prečišćen ponovo sa argonom tokom 5 minuta praćeno dodavanjem bis(tri-tertbutilfosfin)paladijuma(0) (CAS 53199-31-8) (251 mg, 492 µmol). Reakcija je zagrevana tokom 18h na 100°C. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodati su etil acetat i voda. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (450 mg).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]<+>
Intermedijar 102
5-Amino-N-[(dimetilamino)metiliden]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-sulfonamid [0450]
[0451] N-[(Dimetilamino)metiliden]-5-[(difenilmetiliden)amino]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-sulfonamid (430 mg, 910 µmol) rastvoren je u dioksanu (16.0 ml) dodata je vodena HCl (610 µl, 3.0 M, 1.8 mmol) i reakcija je mešana tokom 1h na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (500 mg).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.52 min; MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H]<+>
1
Intermedijar 103
N-[(Dimetilamino)metiliden]-5-[(difenilmetiliden)amino]-5'-(trifluorometil)-2,3'-bipiridin-3-sulfonamid
[0452]
[0453] 2-Hloro-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-[(difenilmetiliden)amino]piridin-3-sulfonamid (150 mg, 351 µmol) i [5-(trifluorometil)piridin-3-il]boronična kiselina (80.5 mg, 422 µmol) rastvoreni su u n-propanolu (10 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (12.4 mg, 17.6 µmol), trifenilfosfin (4.61 mg, 17.6 µmol) i aq. kalijum karbonat (1.1 ml, 1.0 M, 1.1 mmol). Reakcija je zagrevana na 100°C tokom 1h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je podeljen između etil acetata i vode. Faze su odvojene i vodena faza je isprana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal rastvoren je u DMF (10 ml) i dodat je 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanamin (140 µl, 1.1 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (260 mg). LC-MS (Metod B): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 538 [M+H]<+>
Intermedijar 104
5-Amino-N-[(dimetilamino)metiliden]-5'-(trifluorometil)-2,3'-bipiridin-3-sulfonamid [0454]
1
[0455] N-[(Dimetilamino)metiliden]-5-[(difenilmetiliden)amino]-5'-(trifluorometil)-2,3'-bipiridin-3-sulfonamid (230 mg, 428 µmol) rastvoren je u dioksanu (20 ml) i dodata je aq. HCl (290 µl, 3.0 M, 860 µmol) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 2h. Posle toga, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (250 mg).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]<+>
Intermedijar 105
2-(2-Hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]acetamid
[0456]
[0457] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)-acetamid (250 mg, 545 µmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi-1,3,2-dioksaborolan (346 mg, 1.4 mmol) i CataXCium A Pre Cat (20.0 mg, 27.2 µmol) su rastvoreni u metanolu (10 ml) i dodat je N,N-diizopropiletilamin (237 µl, 1.4 mmol) pod atmosferom argona. Reakcija je mešana tokom 2h na 50°C. Rastvor je upotrebljen kao takav u sledećem koraku.
Reakcija je izvedena više puta samo na toj skali.
LC-MS (Metod B): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]<+>
Intermedijar 106
5-Amino-2-(5-ciklopropil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-N-[(dimetilamino)metiliden]-benzensulfonamid
[0458]
1
[0459] 2-Bromo-4-nitrobenzojeva kiselina (1.50 g, 6.10 mmol) rastvorena je u DMF (50 ml) i dodati su ciklopropankarbohidrazid (671 mg, 6.71 mmol), HATU (2.78 g, 7.32 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (5.3 ml, 30 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2h. Posle toga, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je podeljen između etil acetata i vode. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana tri puta sa vodom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (7.9 g).
2-Bromo-N'-(ciklopropilkarbonil)-4-nitrobenzohidrazid (7.87 g, 24.0 mmol) rastvoren je u DMF (100 ml) i dodati su uzastopce N,N-diizopropiletilamin (8.4 ml, 48 mmol) i 4-metilbenzensulfonil hlorid (4.57 g, 24.0 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2h. Dodata je ista količina reagensa i mešanje je nastavljeno tokom 2h. Posle toga, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal rastvoren je u etil acetatu. Posle ispiranja sa vodom, vodena faza je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom i kombinovani organski slojevi su osušeni preko Whatman filtera. Sirovi materijal je prečišćen na silika gelu (Biotage, heksan / etil acetat) da se dobije 1.35 g (85% čistoće, 18 % prinosa tokom 2 koraka). LC-MS (Metod B): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 310 [M+H]<+>
2-(2-Bromo-4-nitrofenil)-5-ciklopropil-1,3,4-oksadiazol (1.00 g, 3.22 mmol) rastvoren je u 1,4-dioksanu (75 ml) i dodati su XantPhos (93.3 mg, 161 µmol), kompleks dipaladijumtris(dibenzilidenaceton)hloroform (CAS 52522-40-4) (167 mg, 161 µmol) i N,N-diizopropiletilamin (1.1 ml, 6.4 mmol). Reakcija je zagrevana na 100°C i dodat je rastvor fenilmetantiola (360 µl, 3.1 mmol) u 1,4-dioksanu (1 ml). Mešanje je nastavljeno tokom 1h na 100°C. Posle toga, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je podeljen između etil acetata i vode. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (1.42 g).
2-[2-(Benzilsulfanil)-4-nitrofenil]-5-ciklopropil-1,3,4-oksadiazol (1.42 g, 4.02 mmol) rastvoren je u sirćetnoj kiselini (40 ml) i dodat je N-hlorosukcinimid (1.61 g, 12.1 mmol) i reakcija je mešana tokom 3h na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (1.96 g).
2-(5-Ciklopropil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-nitrobenzensulfonil hlorid (1.96 g, 5.94 mmol) dodat je u rastvor amonijaka u 1,4-dioksanu (0.5 M, 300 ml) i mešanje je nastavljeno tokom 16h na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je ponovo
1
rastvoren u 1,4-dioksanu (100 ml) i tretiran sa koncentrovanim rastvorom amonijaka do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je suspendovan u 1,4-dioksanu i suspenzija filtrirana. Filtrat je koncentrovan i dobijen je čisti proizvod nakon prečišćavanja sa HPLC (tri puta, Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije 3.6 g (194%, 43% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 311 [M+H]<+>
2-(5-Ciklopropil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-nitrobenzensulfonamid (3.60 g, 11.6 mmol) rastvoren je u DMF (40 ml) i dodat je 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanamin (3.1 ml, 23 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodati su etil acetat i voda. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Čisto jedinjenje je dobijeno posle hromatografije na silika gelu (Biotage, heksan / etil acetat) (0.4 g, 99% čistoće, 9% prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]<+>
2-(5-Ciklopropil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-nitrobenzensulfonamid (400 mg, 1.09 mmol) rastvoren je u THF (200 ml) i dodata je platina na ugljeniku (5% punjenja, 214 mg, 109 µmol). Tikvica je evakuisana i naknadno isprana sa vodonikom (1 bar). Mešanje je nastavljeno tokom 4h na sobnoj temperaturi. LC-MS ukazala je na nepotpunu reakciju. Smeša je filtrirana preko Celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal rastvoren je u etanolu (200 ml) i dodat je paladijum na ugljeniku (10% punjenja, 214 mg, 109 µmol). Tikvica je evakuisana i zatim isprana sa vodonikom (1 bar) i reakcija je mešana tokom 3h. Posle toga dodato je još katalizatora (214 mg, 109 µmol) i mešanje je nastavljeno kroz naredna 3h. Smeša je filtrirana preko Celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (260 mg, 85% čistoće, 70% prinosa).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 336 [M+H]<+>
Intermedijar 107
2-[4-(Difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitrobenzensulfonamid
[0460]
1 1
[0461] 2-Hloro-N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitrobenzensulfonamid (2.02 g, 6.94 mmol) i 1-(1H-pirazol-4-il)etanon (1.00 g, 10.4 mmol) su rastvoreni u acetonitrilu, dodat je kalijum karbonat u prahu (2.88 g, 20.8 mmol) i reakciona smeša je mešana na 100°C preko noći. Zatim je reakcija koncentrovana u vakuumu i ekstrahovana sa dihlorometanom/vodom. Organska faza je isprana ponovo sa fiziološkim rastvorom, zatim je osušena preko natrijum sulfata i koncentrovanje u vakuumu.
Kako je zaštitna grupa delimično izgubljena, ponovo je reakcija rastvorena u DMF (6.6 mL) i dodat je 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanamin (0.882 g, 7.4 mmol). Reakcija je mešana preko noći, koncentrovana u vakuumu i ekstrahovana sa dihlorometanom/vodom. Organska faza je ponovo isprana sa fiziološkim rastvorom, zatim je osušena preko natrijum sulfata i koncentrovanje u vakuumu dalo je 1.3 g sirovog N-[(dimetilamino)metilen]-2-(3-formil-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobenzensulfonamida.
Bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluorid (Deokso-Fluor®; 3.09 mL 2.7 M rastvora toluena, 8.34 mmol) dodat je u sirovi materijal iz prethodnog koraka (1.03 g, 2.94 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 5 sati na 80°C. Etil acetat i 2M vodeni rastvor kalijum karbonata dodati su za ekstrakciju. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Prečišćavanje (fleš) hromatografijom na koloni na Biotage sistemu dovelo je do naslovnog jedinjenja (600 mg, 1.61 mmol, 24 % prinosa tokom 3 koraka, 90% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]<+>
Intermedijar 108
5-Amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-[(dimetilamino)metilen]piridin-3-sulfonamid
[0462]
1 2
[0463] 2-Hloro-N-[(dimetilamino)metilen]-5-[(difenilmetilen)amino]piridin-3-sulfonamid (480 mg, 1.12 mmol) rastvoren je u DMSO (14 mL). Dodati su 1H-pirazol-4-karbonitril (209 mg, 2.25 mmol), kalijum jodid (187 mg, 1.12 mmol) i kalijum fosfat (358 mg, 1.69 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći na 100°C. Posle toga je koncentrovana u vakuumu, ekstrahovana sa dihlorometanom/vodom i organska faza je isprana fiziološkim rastvorom i osušena preko natrijum sulfata praćeno koncentrovanjem u vakuumu.
Zbog delimičnog uklanjanja zaštite, materijal je ponovo rastvoren u DMF (2 mL) i mešan preko noći sa 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanaminom (0.4 mL). Posle toga je reakcija koncentrovana u vakuumu, ekstrahovana sa dihlorometanom/vodom i organska faza je isprana fiziološkim rastvorom i osušena preko natrijum sulfata praćeno koncentrovanjem u vakuumu. LC-MS (Metod A): Rt = 1.22 min, MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]<+>
Jedinjenje iz prethodnog koraka rastvoreno je u dioksanu (2.5 mL) i dodato je 2M HCl u dioksanu (1.18 mL, 2.36 mmol), praćeno sa mešanjem preko noći. Koncentrovano je u vakuumu i ekstrahovano sa etil acetatom/vodom. Organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana u vakuumu da se dobije sirovo naslovljeno jedinjenje (110 mg) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u sledećim koracima.
LC-MS (Metod A): Rt = 0.58 min, MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]<+>
Intermedijar 109
5-Amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-[(dimetilamino)metilen]piridin-3-sulfonamid [0464]
[0465] 2-Hloro-N-[(dimetilamino)metilen]-5-[(difenilmetilen)amino]piridin-3-sulfonamid (1.00 g, 2.34 mmol) rastvoren je u DMSO (18 mL). Dodati su 4-Hloro-1H-pirazol (480 mg, 4.69 mmol), kalijum jodid (389 mg, 2.34 mmol) i kalijum fosfat (746 mg, 3.51 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći na 100°C. Posle toga je koncentrovana u vakuumu, ekstrahovana sa dihlorometanom/vodom i organska faza je isprana fiziološkim rastvorom i osušena preko natrijum sulfata praćeno koncentrovanjem u vakuumu.
1
Zbog delimičnog uklanjanja zaštite, materijal je ponovo rastvoren u DMF (2 mL) i mešan preko noći sa 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanaminom (0.5 mL). Mešanje preko noći rezultiralo je talogom koji je uklonjen filtracijom (229 mg čistog 2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-[(dimetilamino)metilen]-5-[(difenilmetilen)amino]piridin-3-sulfonamida). Filtrat je koncentrovan u vakuumu, ekstrahovan sa dihlorometanom/vodom i organska faza je isprana fiziološkim rastvorom i osušena preko natrijum sulfata praćeno koncentrovanjem u vakuumu dajući sirov 2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-[(dimetilamino)metilen]-5-[(difenilmetilen)amino]piridin-3-sulfonamid (549 mg).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.31 min, MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.80 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 7.27 - 7.33 (m, 2H), 7.38 -7.44 (m, 3H), 7.49 - 7.56 (m, 2H), 7.58 - 7.64 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.69 - 7.76 (m, 2H), 7.79-7.83 (m, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.32 (d, 1H).
Sirov materijal (229 mg) iz prethodnog koraka rastvoren je u dioksanu (2.0 mL) i dodato je 2M HCl u dioksanu (1.00 mL, 2.00 mmol), praćeno sa mešanjem preko noći. Koncentrovan je u vakuumu i ekstrahovan sa etil acetatom/vodom. Organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana u vakuumu da se dobije sirovo naslovljeno jedinjenje (200 mg) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u sledećim koracima.
LC-MS (Metod A): Rt = 0.71 min, MS (ESIpos): m/z = 329 [M+H]<+>
Intermedijar 110
5-Amino-2-(4-brom-1H-pirazol-1-il)-N-[(dimetilamino)metilen]piridin-3-sulfonamid [0466]
[0467] 2-Hloro-N-[(dimetilamino)metilen]-5-[(difenilmetilen)amino]piridin-3-sulfonamid (1.00 g, 2.34 mmol) rastvoren je u DMSO (18 mL). Dodati su 4-bromo-1H-pirazol (689 mg, 4.69 mmol), kalijum jodid (389 mg, 2.34 mmol) i kalijum fosfat (746 mg, 3.51 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći na 100°C. Posle toga smeša je koncentrovana u vakuumu,
1 4
ekstrahovana sa dihlorometanom/vodom i organska faza je isprana fiziološkim rastvorom i osušena preko natrijum sulfata praćeno koncentrovanjem u vakuumu.
Zbog delimičnog uklanjanja zaštite, materijal je ponovo rastvoren u DMF (2 mL) i mešan preko noći sa 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanaminom (0.5 mL). Mešanje preko noći rezultiralo je talogom koji je uklonjen filtracijom (213 mg čistog 2-(4-brom-1H-pirazol-1-il)-N-[(dimetilamino)metilen]-5-[(difenilmetilen)amino]piridin-3-sulfonamida). Filtrat je koncentrovan u vakuumu, ekstrahovan sa dihlorometanom/ vodom i organska faza je isprana fiziološkim rastvorom i osušena preko natrijum sulfata praćeno koncentrovanjem u vakuumu da se dobije sirov 2-(4-brom-1H-pirazol-1-il)-N-[(dimetilamino)metilen]-5-[(difenilmetilen)amino]piridin-3-sulfonamid (758 mg).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.32 min, MS (ESIpos): m/z = 537/539 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.79 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 7.27 - 7.33 (m, 2H), 7.38 -7.45 (m, 3H), 7.49 - 7.56 (m, 2H), 7.58 - 7.67 (m, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.79 - 7.83 (m, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.31 (d, 1H).
Čist materijal (213 mg) iz prethodnog koraka rastvoren je u dioksanu (2.0 mL) i dodato je 2M HCl u dioksanu (1.00 mL, 2.00 mmol), praćeno sa mešanjem preko noći. Koncentrovan je u vakuumu i ekstrahovan sa etil acetatom/vodom. Organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana u vakuumu da se dobije sirovo naslovljeno jedinjenje (168 mg) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u sledećim koracima.
LC-MS (Metod A): Rt = 0.73 min, MS (ESIpos): m/z = 373/375 [M+H]<+>
Intermedijar 111
5-Amino-N-[(dimetilamino)metilen]-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)piridin-3-sulfonamid [0468]
[0469] 2-Hloro-N-[(dimetilamino)metilen]-5-[(difenilmetilen)amino]piridin-3-sulfonamid (1.00 g, 2.34 mmol) rastvoren je u DMSO (18 mL). Dodati su 4-fluoro-1H-pirazol (403 mg, 4.69 mmol), kalijum jodid (389 mg, 2.34 mmol) i kalijum fosfat (746 mg, 3.51 mmol) i
1
reakciona smeša je mešana preko noći na 100°C. Posle toga smeša je koncentrovana u vakuumu, ekstrahovana sa dihlorometanom/vodom i organska faza je isprana fiziološkim rastvorom i osušena preko natrijum sulfata praćeno koncentrovanjem u vakuumu.
[0470] Zbog delimičnog uklanjanja zaštite, materijal je ponovo rastvoren u dimetilformamidu (2 mL) i mešan preko noći sa 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanaminom (0.5 mL). Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, ekstrahovana sa dihlorometanom/vodom i organska faza je isprana fiziološkim rastvorom i osušena preko natrijum sulfata praćeno koncentrovanjem u vakuumu da se dobije sirov N-[(dimetilamino)metilen]-5-[(difenilmetilen)amino]-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)piridin-3-sulfonamid (723 mg).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.25 min, MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]<+>
Sirov materijal (723 mg) iz prethodnog koraka rastvoren je u dioksanu (4.0 mL) i dodato je 2M HCl u dioksanu (3.00 mL, 6.00 mmol), praćeno sa mešanjem preko noći. Koncentrovan je u vakuumu i ekstrahovan sa etil acetatom/vodom. Organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana u vakuumu da se dobije sirovo naslovljeno jedinjenje (455 mg) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u sledećim koracima.
LC-MS (Metod A): Rt = 0.62 min, MS (ESIpos): m/z = 313 [M+H]<+>
Intermedijar 112
5-Amino-N-[(dimetilamino)metiliden]-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-piridin-3-sulfonamid
[0471]
[0472] Reakcija je izvedena na skali od tri puta 1g. 2-Hloro-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-[(difenilmetiliden)amino]piridin-3-sulfonamid (3.00 g, 7.03 mmol) i 4-(trifluorometil)-1H-pirazol (1.43 g, 10.5 mmol) su rastvoreni u DMSO (110 ml, 1.6 mol) i dodati su kalijum jodid (583 mg, 3.51 mmol) i kalijum fosfat (2.24 g, 10.5 mmol). Reakcija je zagrevana tokom 5h u mikrotalasnom reaktoru na 100°C. Posle toga, čvrsta supstanca se odfiltrira i u filtrat su dodati
1
etil acetat i voda. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom i osušena preko natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (Biotage, etil acetat / heksan) da se dobije 15.7 g (424 % prinosa).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]<+>5-[(Difenilmetiliden)amino]-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-sulfonamid (3.50 g, 7.42 mmol) rastvoren je u 1,4-dioksanu (100 ml) i dodata je HCl (4.9 ml, 3.0 M, 15 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je podeljen između etil acetata i vode. Posle toga, organska faza je osušena preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal rastvoren je u acetonitrilu i vodi i liofilizovan preko noći.
LC-MS (Metod B): Rt = 0.56 min; MS (ESIpos): m/z = 307 [M+H]<+>
Intermedijar 113
Metil 1-(4-{[(2-hlorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat [0473]
[0474] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.3, GP3.3 i GP4.1, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (2.04 g, 5.29 mmol), metil 1H-pirazol-4-karboksilat (1.00 g, 7.93 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (10.5 g, 6.16 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijara u jedinjenje iz naslova i prečišćeni na kraju kristalizacijom iz heksana / etil acetata (2/1) (1.10 g, 2.45 mmol, 46 % prinosa tokom 4 koraka, 90 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]<+>
Intermedijar 114
N-(4-Bromo-3-sulfamoilfenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid
[0475]
1
[0476] 3-Aminobenzensulfonamid (70.0 g, 406 mmol) rastvoren je u dimetilformamidu (540 mL) i ohlađen na 0°C. Rastvor N-bromosukcinimida (76.0 g, 427 mmol) u dimetilformamidu (300 mL) dodat je tokom 1.5 sata. Ostavljen je da se zagreje na sobnu temperaturu u roku od 1 sata i mešanje na sobnoj temperaturi je nastavljeno tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, ekstrahovana sa etil acetatom (500 mL) i isprana nekoliko puta sa vodom (250 mL) i fiziološkim rastvorom (300 mL). Vodene faze su ponovo ekstrahovane dva puta sa etil acetatom i sve organske faze su kombinovane, osušene iznad natrijum sulfata i koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo 141 g sirovog 5-amino-2-bromobenzensulfonamida. LC-MS (Metod A): Rt = 0.56 min; MS (ESIpos): m/z = 251/253 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 5.71 (s, 2H), 6.60 (dd, 1H), 7.25 - 7.24 (br s, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.34 (d, 1H).
Deo sirovog 5-amino-2-bromobenzensulfonamida iz prethodnog koraka (54.3 g) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (38.8 g, 0.23 mmol) suspendovani su u dimetilformamidu (1000 mL) i ohlađeni na 0°C. Dodati su N,N-Diizopropiletilamin (83.9 g, 0.65 mmol) i 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (HATU, 90.5 g, 0.24 mmol) polako uz održavanje temperature ispod 10°C. Smeša je ostavljena da se preko noći zagreje na sobnu temperaturu. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, ekstrahovana sa etil acetatom (1250 mL), isprana 1 M rastvorom natrijum hidroksida (500 mL) i dva puta sa vodom (500 mL). Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Ovaj sirovi proizvod (66 g) je suspendovan u dihlorometanu (350 mL) i promućkan u ultrazvučnoj kupki, što je rezultiralo belim talogom naslovnog jedinjenja koje se odfiltrira i suši u peći za sušenje (25.0 g, 61.9 mmol, 40% preko 2 koraka, 96% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 403/405 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.86 (s, 2H), 7.28 - 7.35 (m, 2H), 7.40 - 7.48 (m, 2H), 7.57 (s, 2H), 7.70 - 7.78 (m, 2H), 8.34 - 8.38 (m, 1H), 10.65 (s, 1H).
Intermedijar 115
N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid [0477]
1
[0478] N-(4-Bromo-3-sulfamoilfenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (25.0 g, 61.9 mmol) rastvoren je u dimetilformamidu (320 mL) i dodat je 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanamin (14.6 g, 119 mmol). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, praćeno koncentrovanjem u vakuumu i ekstrakcijom sa etil acetatom (80 mL). U ovim uslovima naslovljeno jedinjenje je prešlo u rastvor i rekristalizovalo se hlađenjem sa ledom. Ovaj talog je odfiltriran i ispran sa malom količinom etil acetata da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (25.8 g, 56.2 mmol, 97% čistoće, 91% prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 458/460 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.93 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 7.28 - 7.35 (m, 2H), 7.40 - 7.48 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.63 (s, 1H).
Intermedijar 116 i Intermedijar 117
[0479] Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (409 mg, 0.45 mmol) i 2-di-tert-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil (Tetrametil di-tBuXPhos, 215 mg, 0.45 mmol) su rastvoreni u toluenu (12 mL) i evakuisan i tri puta ispran sa argonom. Smeša je zagrevana na 120°C (što je rezultiralo sa smeđkastom bojom) i dodati su 2-brom-N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitrobenzensulfonamid (3.00 g, 8.92 mmol) i 4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol (2.08 g, 15.2 mmol), praćeno dodavanjem kalijum fosfata (3.79 g, 17.9 mmol) i mešana na 20°C preko noći. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je ekstrahovana sa etilacetatom i isprana sa fiziološkim rastvorom. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Da bi se ponovo zaštitilo ciljno jedinjenje, sirovi materijal je ponovo rastvoren u dimetilformidu (9 mL) i dodat je 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanamin (1.5 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i ekstrahovana sa dihlorometanom/vodom. Organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Hromatografija na sistemu Biotage Isolera omogućila je prečišćavanje i razdvajanje dva jedinjenja iz naslova.
1
Intermedijar 116
N-[(Dimetilamino)metilen]-5-nitro-2[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]benzensulfonamid
[0480]
[0481] 193 mg, 0.492 mmol, 6 % prinosa, 90 % čistoće
LC-MS (Metod A): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.87 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 7.92 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.87 (s, 1H).
Intermedijar 117
N-[(Dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzensulfonamid
[0482]
[0483] 180 mg, 0.459 mmol, 5 % prinosa, 90 % čistoće
LC-MS (Metod A): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.80 (d, 3H), 3.08 (s, 3H), 7.88 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.77 (d, 1H), 9.35 (d, 1H).
Intermedijar 118
2-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobenzensulfonamid
[0484]
1
[0485] 2-Hloro-5-nitrobenzensulfonamid (250 mg, 1.06 mmol) rastvoren je u acetonitrilu (10 mL), praćeno dodavanjem 1H-pirazol-4-karbonitrila (148 mg, 1.59 mmol) i finog praha kalijum karbonata (438 mg, 3.17 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na 100°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu dodati su dihlorometan i voda i organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Prečišćavanje sa preparativnom HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) dalo je naslovno jedinjenje (128 mg, 0.436 mmol, 41 % prinosa, 70 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 294 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.94 (br d, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.83 (d, 1H), 9.04 (d, 1H).
Intermedijar 119
5-Amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid
[0486]
[0487] 2-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobenzensulfonamid (128 mg, 0.44 mmol) rastvoren je u metanolu (17 mL) i dioksana (3 mL). Tikvica je evakuisana i isprana sa azotom, praćeno sa dodavanjem paladijuma na ugljeniku (13 mg, 10% punjenja). Ponovo je evakuisana i sada isprana sa vodonikom, praćeno mešanjem u atmosferi vodonika tokom 5 h na sobnoj temperaturi. Vodonik je uklonjen, katalizator je filtriran i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Materijal je ponovo rastvoren u dihlorometanu i ponovo koncentrovan u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje (81 mg, 0.308 mmol, 70 % prinosa, 79% čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.46 min; MS (ESIpos): m/z = 264 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 6.06 (s, 2H), 6.77 (dd, 1H), 7.17 - 7.23 (m, 4H), 8.23 (d, 1H), 8.71 (d, 1H).
1 1
Intermedijar 120
Etil 1-{2-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-nitrofenil}-1H-pirazol-4-karboksilat [0488]
[0489] U rastvor 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamida (5 g, 12.9 mmol) u acetonitrilu (250 mL) dodati su etil 1H-pirazol-4-karboksilat (2.72 g, 19.4 mmol, CAS-RN 37622-90-5) i kalijum karbonat u prahu (5.36 g, 38.8 mmol) i reakcija je zagrevana tokom 19h na 90°C. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane sa fiziološkim rastvorom i osušene koristeći Whatmanfilter. Koncentrovanje pod sniženim pritiskom dovelo je do naslovnog jedinjenja koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (7.8 g, 98% prinosa, 80% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 491 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.30 (t, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 4.29 (q, 2H), 6.17 (d, 1H), 6.28 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.05 (br s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.84 (s, 1H).
Intermedijar 121
1-{2-[(2,4-Dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-nitrofenil}-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina [0490]
[0491] U rastvor etil 1-{2-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-nitrofenil}-1H-pirazol-4-karboksilat (7.8 g, 12.9 mmol, 80% čistoće) u tetrahidrofuranu (129 mL) dodat je rastvor
1 2
litijum hidroksida (1.55 g, 64.6 mmol) u vodi (11.6 mL) i reakcija je mešana tokom 18h na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uparen i sirovi materijal je suspendovan u vodi (15 mL), i zakišeljen do pH 5 pomoću vod. HCl (55 mL, 1.0 M). Kaša je mešana 30 minuta, i filtrirana. Talog je osušen na 50°C u vakuumu (5.7 g, 91% prinosa, 95% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.50 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.14 (d, 2H), 6.16 (d, 1H), 6.28 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.12 (t, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.76 (s, 1H), 12.82 (br s, 1H).
Intermedijar 122
2-(Trimetilsilil)etil (1-{2-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-nitrofenil}-1H-pirazol-4-il)karbamat
[0492]
[0493] U rastvor 1-{2-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-nitrofenil}-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (5.7 g, 11.7 mmol, 95% čistoće) i trietilamina (2.45 mL, 17.6 mmol) u dioksanu (59 mL) dodat je difenil fosforazidat (6.45 g, 23.4 mmol), i rastvor je zagrevan na 50°C tokom 75 minuta. Zatim je dodat, 2-(trimetilsilil)etanol (8.39 mL, 58.5 mmol), te je smeša mešana na 100°C tokom 3h. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, i isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i sa fiziološkim rastvorom. Organska faza je osušena koristeći Whatman-filter i uparena u vakuumu. Prečišćavanjem sa fleš hromatografijom dobijeno je naslovno jedinjenje (6.5 g, 86% prinosa, 89% čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 578 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.07 (s, 9H), 1.03 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.18 (d, 2H), 4.21 (m, 2H), 6.14 (d, 1H), 6.29 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.17 (t, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.40 (dd, 1H), 9.74 (s, 1H).
Intermedijar 123
1
2-(Trimetilsilil)etil[1-(4-{[(2-hlorofenil)acetil]amino}-2-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil)-1H-pirazol-4-il]karbamat
[0494]
[0495] Kalaj(II) hlorid dihidrat (11.1 g, 50.3 mmol) dodat je u rastvor 2-(trimetilsilil)etil (1-{2-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-nitrofenil}-1H-pirazol-4-il)karbamata (6.5 g, 89% čistoće, 10.1 mmol) u dioksanu (129 mL), praćeno sa mešanjem tokom 4h na 70°C i preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. U ostatak je dodata voda i smeša je neutralizovana sa 5% vodenim rastvorom natrijum hidroksida, zatim ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su filtrirane preko Celita, osušene preko Whatman filtera, i koncentrovane u vakuumu dajući 5.5 g sirovog 2-(trimetilsilil)etil (1-{4-amino-2-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}-1H-pirazol-4-il)karbamata koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Sirov materijal iz prethodnog koraka (5.5 g) rastvoren je u DMF (154 mL) praćeno sa dodavanjem (2-hlorofenil)sirćetne kiseline (2.74 g, 16.1 mmol), N,N-diizopropiletilamina (5.6 mL, 32.1 mmol) i HATU (6.11 g, 16.1 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 17h na sobnoj temperaturi. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Zatim su sve organske faze spojene, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovane u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (10.55 g, 50% čistoće, 75% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 700 [M+H]<+>
Intermedijar 124
N-{4-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}-2-(2-hlorofenil)acetamid
[0496]
1 4
[0497] U rastvor 2-(trimetilsilil)etil [1-(4-{[(2-hlorofenil)acetil]amino}-2-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil)-1H-pirazol-4-il]karbamata (10.55 g, 7.53 mmol) u tetrahidrofuranu (4 mL), dodat je 1 M rastvor tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu (15.1 mL, 15.1 mmol), i smeša je zagrevana tokom 2.5h na 50°C. Dodat je 1 M rastvor tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu (3.77 mL, 3.77 mmol), i zagrevanje na 50°C je nastavljeno tokom 3 sata. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane sa fiziološkim rastvorom i osušene koristeći Whatman-filter. Koncentrovanje pod sniženim pritiskom dalo je jedinjenje iz naslova koje je prečišćeno sa fleš hromatografijom (2.9 g, 55% prinosa, 80% čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 556 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.56 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.95 (d, 2H), 4.13 (s, 2H), 6.30 (dd, 1H), 6.31 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 10.57 (s, 1H).
Intermedijar 125
N-[1-(4-{[(2-Hlorofenil)acetil]amino}-2-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil)-1H-pirazol-4-il]-2,2-difluoroacetamid
[0498]
[0499] N-{4-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}-2-(2-hlorofenil)acetamid (200 mg, 360 µmol) rastvoren je u DMF (6.9 mL), i dodati su difluorosirćetna kiselina (45.4 µL, 719 µmol), N,N-diizopropiletilamin (251 µL, 1.44 mmol) i
1
HATU (274 mg, 719 µmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Zatim su sve organske faze spojene, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovane u vakuumu dajući sirovo naslovno jedinjenje (251 mg) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
LC-MS (Metod B): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 634 [M+H]<+>
Intermedijar 126
N-[1-(4-{[(2-Hlorofenilacetil)]amino}-2-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil)-1H-pirazol-4-il]-3,3,3-trifluoropropanamid
[0500]
[0501] Smeša N-{4-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}-2-(2-hlorofenil)acetamida (200 mg, 288 µmol, 80% čistoće), N,N-diizopropiletilamina (150 µL, 863 µmol), i 3,3,3-trifluoropropanoil hlorida (35.6 µL, 345 µmol) u THF (400 µL) snažno je mešana na sobnoj temperaturi tokom 7 dana. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana tri puta sa dihlorometanom. Zatim su sve organske faze spojene, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovane u vakuumu dajući sirovo naslovno jedinjenje (285 mg) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
LC-MS (Metod B): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 666 [M+H]<+>
Intermedijar 127
(±)-N-[1-(4-{[(2-Hlorofenil)acetil]amino}-2-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil)-1H-pirazol-4-il]-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanamid
[0502]
1
[0503] Smeša N-{4-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}-2-(2-hlorofenil)acetamida (216 mg, 350 µmol, 90% čistoće), N,N-diizopropiletilamina (305 µL, 1.75 mmol), i (±)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanoil hlorida (112 mg, 700 µmol) se kombinuje na 0°C i meša na sobnoj temperaturi preko noći. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana tri puta sa dihlorometanom. Zatim su sve organske faze spojene, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovane u vakuumu dajući sirovo naslovno jedinjenje (327 mg) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
LC-MS (Metod A): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 680 [M+H]<+>
Intermedijar 128
2-(2-Hlorofenil)-N-(3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-{4-(2,5-dimetil-pirolidin-1-il)-1H-pirazol-1-il}fenil)acetamid (Smeša stereoizomera)
[0504]
[0505] U rastvor N-{4-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}-2-(2-hlorofenil)acetamid (400 mg, 575 µmol, 80% čistoće) u acetonitrilu (10 mL) dodati su 2,5-dibromoheksan (107 µL, 691 µmol, CAS-RN 24774-58-1) i kalijum karbonat u prahu (191 mg, 1.38 mmol), i smeša je mešana tokom 6 dana na 90°C. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane sa fiziološkim rastvorom i osušene koristeći Whatman-filter. Koncentrovanje pod sniženim pritiskom dalo je
1
sirovo naslovljeno jedinjenje (531 mg) kao smeša stereoizomera koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
LC-MS (Metod A): Rt = 1.29 min i 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 638 [M+H]<+>svaki.
Intermedijar 129
N-(4-{4-[(2,2-Difluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil)-2-(2-fluorofenil)acetamid
[0506]
[0507] Kalaj(II) hlorid dihidrat (621 mg, 2.75 mmol) dodat je u rastvor 2-{4-[(2,2-difluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2 ,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamida (274 mg, 551 µmol) u dioksanu (7.1 mL) i reakcija je mešana tokom 4 h na 70°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. U ostatak je dodata voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su filtrirane preko Celita, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene koristeći Whatman-filter, i koncentrovane u vakuumu dajući 114 mg sirovog 5-amino-2-{4-[(2,2-difluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,4-dimetoksibenzil) benzensulfonamida koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku. Sirovi materijal iz prethodnog koraka (230 mg) rastvoren je u DMF (10 mL) praćeno sa dodavanjem (2-fluorofenil)sirćetne kiseline (114 mg, 738 µmol), N,N-diizopropiletilamina (343 µL, 1.97 mmol) i HATU (281 mg, 738 µmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Zatim su sve organske faze spojene, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovane u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (426 mg, 60% čistoće, 77% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 604 [M+H]<+>
Intermedijar 130
N-(2,2,2-Trifluoroetil)-1H-pirazol-4-amin
1
[0509] U rastvor 1H-pirazol-4-amina (300 mg, 95% čistoće, 3.43 mmol) u acetonitrilu (17 mL) dodati su 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (741 µl, 5.1 mmol, CAS-RN 6226-25-1), kalijum karbonat u prahu (1.06 g, 7.65 mmol), i trietilamin (720 µL, 5.1 mmol). Smeša je zagrevana na 90°C tokom 4h i mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Za obradu, smeša je filtrirana, i čvrsta supstanca je isprana sa etil acetatom. Koncentrovanje filtrata u vakuumu sa fleš hromatografijom dovelo je do jedinjenja iz naslova (435 mg, 73% prinosa, 95% čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 166 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.62 (qd, 2H), 5.06 (t, 1H), 7.13 (s, 2H), 12.12 (s, 1H).
Intermedijar 131
N-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-nitro-2-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}benzensulfonamid
[0510]
[0511] U rastvor 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (371 mg, 911 µmol) u acetonitrilu (9.6 mL) dodati su N-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-amin (430 mg, 1.82 mmol) i kalijum karbonat u prahu (377 mg, 2.73 mmol) i reakcija je ozračena tokom 12h na 120°C u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je filtrirana, koncentrovana u vakuumu, a ostatak je prečišćen sa fleš hromatografijom (345 mg, 55% prinosa, 75% čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.38 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.81 (qd, 2H), 4.16 (d, 2H), 5,80 (t, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.25 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.38 (dd, 1H).
1
Intermedijar 132
2-(2-Hlorofenil)-N-(3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}fenil)acetamid
[0512]
[0513] Kalaj(II) hlorid dihidrat (558 mg, 2.47 mmol) dodat je u rastvor N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitro-2-f4-[(2,2,2-trifluoroetil)aminol-1H-pirazol-1-il}benzensulfonamida (340 mg, 495 µmol, 75% čistoće) u dioksanu (6.3 mL) i reakcija je mešana tokom 4 h na 70°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. U ostatak je dodata voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su filtrirane preko Celita, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene koristeći Whatman-filter, i koncentrovane u vakuumu dajući 320 mg sirovog 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}benzensulfonamida koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Sirovi materijal iz prethodnog koraka (315 mg) rastvoren je u DMF (8.2 mL) praćeno sa dodavanjem (2-hlorofenil)sirćetne kiseline (116 mg, 681 µmol), N,N-diizopropiletilamina (316 µL, 1.82 mmol) i HATU (259 mg, 681 µmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Zatim su sve organske faze spojene, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovane u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (528 mg, 55% čistoće, 92% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 638 [M+H]<+>
Intermedijar 133
N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-(4-izopropil-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobenzensulfonamid [0514]
1
[0515] U rastvor 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamida (1.0 g, 2.59 mmol) u acetonitrilu (13 mL) dodati su 4-izopropil-1H-pirazol hidrohlorid (568 mg, 3.88 mmol, CAS-RN 1390654-61-1) i kalijum karbonat u prahu (1.43 g, 10.3 mmol). Smeša je ozračena preko noći na 120°C i još jednu noć na 130°C u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je filtrirana, koncentrovana u vakuumu, a ostatak je prečišćen sa fleš hromatografijom (646 mg, 49% prinosa, 90% čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.24 (d, 6H), 2.89 (sept, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.16 (d, 2H), 6.11 (d, 1H), 6.26 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.28 (t, 1H), 8.40 (dd, 1H).
Intermedijar 134
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(4-izopropil-1H-pirazol-1-il)fenil}acetamid
[0516]
[0517] Kalaj(II) hlorid dihidrat (1.42 g, 6.29 mmol) dodat je u rastvor N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-izopropil-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobenzensulfonamida (644 mg, 1.26 mmol, 90% čistoće) u dioksanu (16 mL) i reakcija je mešana tokom 4 h na 70°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. U ostatak je dodata voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su filtrirane preko Celita, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene koristeći Whatman-filter, i koncentrovane u vakuumu dajući 443 mg sirovog 5-amino-
1 1
N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-izopropil-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamida koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Sirov materijal iz prethodnog koraka (220 mg) rastvoren je u DMF (5 mL) praćeno sa dodavanjem (2-hlorofenil)sirćetne kiseline (124 mg, 728 µmol), N,N-diizopropiletilamina (338 µL, 1.94 mmol) i HATU (277 mg, 728 µmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Zatim su sve organske faze spojene, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovane u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (410 mg, 65% čistoće, 73% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 583 [M+H]<+>
Intermedijar 135
N-{3-[(2,4-Dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(4-izopropil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2-(2-fluorofenil)acetamid
[0518]
[0519] Sirov 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-izopropil-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid (220 mg) rastvoren je u DMF (5 mL) praćeno sa dodavanjem (2-fluorofenil)sirćetne kiseline (112 mg, 728 µmol), N,N-diizopropiletilamina (338 µL, 1.94 mmol) i HATU (277 mg, 728 µmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Zatim su sve organske faze spojene, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovane u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (407 mg, 65% čistoće, 74% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 567 [M+H]<+>
1 2
Intermedijar 136
2-[(Dimetilamino)metilen]-4,4,4-trifluoro-N,N-dimetilbutan-1-iminijum heksafluorofosfat
[0520]
[0521] U rastvor 4,4,4-trifluorobutanske kiseline (5.0 g, 35.2 mmol, CAS-RN 406-93-9) u DMF (17.5 mL), na 50°C dodat je kap po kap fosforni trihlorid (3.28 mL, 35.2 mmol). Posle mešanja tokom 2h na 70°C, rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu. Ova reakciona smeša i 5N NaOH (12.7 mL, 63.3 mmol) dodati su istovremeno tokom 30 minuta u smešu 55% heksafluorofosforne kiseline (6.1 mL, 38.0 mol) i 5N NaOH (14.1 mL) u vodi (46 mL) uz održavanje temperature na <10 °C. Smeša je mešana tokom 1 h na 0°C i filtrirana. Žuta čvrsta supstanca je isprana sa vodom, te zatim osušena u vakuumu na <40°C dajući naslovljeno jedinjenje (545 mg, 4% prinosa, 95% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.56 min; MS (ESIpos): m/z = 209 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.30 (s, 12H), 3.62 (q, 2H), 7.72 (s, 2H).
Intermedijar 137
4-(2,2,2-Trifluoroetil)-1H-pirazol
[0522]
[0523] Hidrazin monohidrat (82 mg, 1.69 mmol) dodat je kap po kap u mešani rastvor 2-[(dimetilamino)metilen]-4,4,4-trifluoro-N,N-dimetilbutan-1-iminijum heksafluorofosfata (543 mg, 1.53 mmol) u metanolu (7.5 mL). Dobijeni rastvor je refluksovan tokom 90 minuta, i ohlađen je na sobnu temperaturu. Dodata je koncentrovana hlorovodonična kiselina (378 µL) i grejanje pod refluksom je nastavljeno tokom 2 sata. Rastvarač je uparen u vakuumu i ostatak je prebačen u vodu i podešen na pH 10 sa 2M NaOH (3 mL]. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko Whatman filtera i koncentrovani u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje (226 mg, 88% prinosa, 90% čistoće) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
1
LC-MS (Metod B): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 151 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.48 (q, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 12.85 (s, 1H).
Intermedijar 138
N-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-nitro-2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid
[0524]
[0525] U rastvor 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamida (417 mg, 1.08 mmol) u acetonitrilu (17 mL) dodati su 4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol (270 mg, 1.62 mmol, 90% čistoće) i kalijum karbonat u prahu (447 mg, 3.24 mmol). Smeša je ozračena tokom 195 minuta na 120°C u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane sa fiziološkim rastvorom i osušene koristeći Whatman-filter. Koncentrovanje pod sniženim pritiskom dalo je jedinjenje iz naslova koje je prečišćeno sa fleš hromatografijom (185 mg, 29% prinosa, 85% čistoće). LC-MS (Metod B): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.46 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.65 (q, 1H), 4.16 (d, 2H), 6.14 (d, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.16 (t, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H).
Intermedijar 139
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid
[0526]
1 4
[0527] Kalaj(II) hlorid dihidrat (344 mg, 1.53 mmol) dodat je u rastvor N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitro-2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida (180 mg, 306 µmol, 85% čistoće) u dioksanu (3.9 mL) i reakcija je mešana tokom 4 h na 70°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. U ostatak je dodata voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su filtrirane preko Celita, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene koristeći Whatman-filter, i koncentrovane u vakuumu dajući 196 mg sirovog 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(2,2,2-trifiuoroetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Sirov materijal iz prethodnog koraka (145 mg) rastvoren je u DMF (6 mL) praćeno sa dodavanjem (2-hlorofenil)sirćetne kiseline (63 mg, 371 µmol), N,N-diizopropiletilamina (215 µL, 1.24 mmol) i HATU (141 mg, 371 µmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 dana. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Zatim su sve organske faze spojene, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovane u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (220 mg, 85% čistoće, 98% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 623 [M+H]<+>
Intermedijar 140
N-{3-[(2,4-Dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamid
[0528]
1
[0529] Sirov 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (89 mg) rastvoren je u DMF (4 mL) praćeno sa dodavanjem (2-fluorofenil)sirćetne kiseline (117 mg, 760 µmol), N,N-diizopropiletilamina (165 µL, 950 µmol) i HATU (217 mg, 570 µmol). Reakciona smeša je mešana tokom 3 dana na sobnoj temperaturi. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Zatim su sve organske faze spojene, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovane u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (136 mg, 85% čistoće, 98% prinosa tokom 2 koraka). LC-MS (Metod A): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 607 [M+H]<+>
Intermedijar 141
2-(5-Ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid [0530]
[0531] 2-[(2,4-Dimetoksibenzil)sulfamoil]-N'-hidroksi-4-nitrobenzenkarboksimidamid (84 mg, 205 µmol) mešan je sa ciklopropankarboksilnim anhidridom (51 µL, 450 µmol) u toluenu (4.2 mL) na refluksu preko noći. Dodato je još ciklopropankarboksilnog anhidrida (27 µL, 225 µmol) i reakcija je zagrevana do refluksa tokom 3h. Reakciona smeša je prebačena u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko Whatman filtera, i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući sirovo naslovno jedinjenje koje je prečišćeno fleš hromatografijom (60 mg, 48% prinosa, 75% čistoće). LC-MS (Metod B): Rt = 1.32 min; MS (ESIneg): m/z = 459 (M-H)-
1
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.19 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.16 (d, 2H), 6.07 (d, 1H), 6.25 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H).
Intermedijar 142
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}acetamid
[0532]
[0533] Kalaj(II) hlorid dihidrat (252 mg, 1.12 mmol) dodat je u rastvor 2-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamida (103 mg, 224 µmol) u dioksanu (2.9 mL), praćeno sa mešanjem tokom 4h na 70°C i preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. U ostatak je dodat etil acetat i smeša je ekstrahovana sa fiziološkim rastvorom. Organska faza je filtrirana preko Celita, osušena preko Whatman filtera, i koncentrovana u vakuumu dajući 118 mg sirovog 5-amino-2-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamida koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Sirovi materijal iz prethodnog koraka (118 mg) rastvoren je u DMF (4.4 mL) praćeno sa dodavanjem (2-hlorofenil)sirćetne kiseline (76.4 mg, 448 µmol), N,N-diizopropiletilamina (156 µL, 896 µmol) i HATU (170 mg, 448 µmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Zatim je organska faza isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko Whatman filtera i koncentrovana u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (135 mg, 95% čistoće, 98% prinosa tokom 2 koraka). LC-MS (Metod A): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 583 [M+H]<+>
Intermedijar 143
5-[2-(Benzilsulfanil)-4-nitrofenil]-3-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol
1
[0535] U suspenziju 2-(benzilsulfanil)-4-nitrobenzojeve kiseline (715 mg, 2.35 mmol, 95% čistoće) u toluenu (7.4 mL) dodat je tionil hlorid (343 µL, 4.70 mmol). Smeša je zagrevana na 70°C tokom 210 minuta. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, ostatak je kodestilovan sa toluenom i zatim rastvoren u THF (10 mL). Dodati su 2,2,2-trifluoro-N-hidroksietanimidamid (341 mg, 2.53 mmol, CAS-RN 4314-35-6) i N,N-diizopropiletilamin (1.20 mL, 6.90 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i na refluksu tokom 2h. U reakcionu smešu dodata je voda, te je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera, i koncentrovane pod sniženim pritiskom dajući sirovo naslovno jedinjenje koje je prečišćeno fleš hromatografijom (640 mg, 69% prinosa, 95% čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 382 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 4.57 (s, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.47 (d, 2H), 8.16 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.38 (d, 1H).
Intermedijar 144
N-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-nitro-2-[3-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazo)-5-il]benzensulfonamid
[0536]
[0537] 5-[2-(Benzilsulfanil)-4-nitrofenil]-3-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol (636 mg, 1.58 mmol, 95% čistoće) mešan je sa N-hlorosukcinimidom (952 mg, 7.13 mmol) u sirćetnoj kiselini (15 mL) na sobnoj temperaturi tokom 5h. Reakciona smeša je koncentrovana u
1
vakuumu dajući 565 mg sirovog 5-nitro-2-[3-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]benzensulfonil hlorida koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Sirov materijal iz prethodnog koraka (565 mg) rastvoren je u dihlorometanu (8 mL) praćeno sa dodavanjem natrijum hidrogen karbonata (531 mg, 6.32 mmol), i sporim dodavanjem 1-(2,4-dimetoksifenil)metanamina (291 µL, 1.74 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu dodata je voda, te je ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera, i koncentrovane pod sniženim pritiskom dajući sirovo naslovno jedinjenje koje je prečišćeno fleš hromatografijom (153 mg, 16% prinosa, 80% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.36 min; MS (ESIneg): m/z = 487 (M-H)<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.57 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.06 (d, 2H), 6.24 (d, 1H), 6.26 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.56 (t, 1H).
Intermedijar 145
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-[3-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]fenil}acetamid
[0538]
[0539] Kalaj(II) hlorid dihidrat (425 mg, 1.88 mmol) dodat je u rastvor N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitro-2-[3-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]benzensulfonamida (230 mg, 80% čistoće, 377 µmol) u dioksanu (4.8 mL), praćeno mešanjem tokom 5h na 70°C i preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. U ostatak je dodata voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su filtrirane preko Celita, osušene preko Whatman filtera, i koncentrovane u vakuumu dajući 217 mg sirovog 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[3-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]benzensulfonamida koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
1
Sirov materijal iz prethodnog koraka (216 mg) rastvoren je u DMF (8 mL) praćeno sa dodavanjem (2-hlorofenil)sirćetne kiseline (129 mg, 754 µmol), N,N-diizopropiletilamina (263 µL, 1.51 mmol) i HATU (287 mg, 754 µmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Zatim su sve organske faze spojene, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovane u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (355 mg, 65% čistoće, 98% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.43 min; MS (ESIneg): m/z = 609 (M-H)-
Intermedijar 146
2-(Benzilsufanil)-N'-(difluoroacetil)-4-nitrobenzohidrazid
[0540]
[0541] U suspenziju 2-(benzilsulfanil)-4-nitrobenzohidrazida (2.64 g, 95% čistoće, 8.27 mmol) u acetonitrilu (100 mL), dodati su N,N-diizopropiletilamin (1.73 mL, 9.92 mmol), i difluorosirćetni anhidrid (1.13 ml, 9.10 mmol) na -50°C. Smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i meša tokom 5h. Reakcija je sipana u vodeni rastvor natrijum hidroksida (5%). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera, i koncentrovane pod sniženim pritiskom dajući sirovo naslovljeno jedinjenje koje je korišćeno bez prečišćavanja (3.57 g, 91% prinosa, 80% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.08 min; MS (ESIneg): m/z = 380 (M-H)<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 4.32 (s, 2H), 5.97 (t, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.32 (dd, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H).
Intermedijar 147
2-[2-(Benzilsulfanil)-4-nitrofenil]-5-(difluorometil)-1,3,4-oksadiazol
[0542]
2
[0543] Rastvor 2-(benzilsulfanil)-N'-(difluoroacetil)-4-nitrobenzohidrazida (3.57 g, 80% čistoće, 7.49 mmol) i 3,3,3-trietil-1-(metoksikarbonil)diazatian-3-ium-1-id 2,2-dioksida (7.38 g, 31.0 mmol) u tetrahidrofuranu (90 mL) je ozračen tokom 30 minuta na 150°C u mikrotalasnom reaktoru. U reakcionu smešu dodata je voda, te je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera, i koncentrovane pod sniženim pritiskom dajući sirovo naslovno jedinjenje koje je prečišćeno fleš hromatografijom (2.18 g, 76% prinosa, 95% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 364 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 4.54 (s, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.59 (t, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.36 (d, 1H).
Intermedijar 148
2-[5-(Difluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid
[0544]
[0545] 2-[2-(Benzilsulfanil)-4-nitrofenil]-5-(difluorometil)-1,3,4-oksadiazol (1.23 g, 95% čistoće, 2.93 mmol) mešan je sa N-hlorosukcinimidom (1.76 g, 13.2 mmol) u sirćetnoj kiselini (29 mL) na sobnoj temperaturi tokom 16h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu dajući 3g sirovog 2-[5-(difluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-nitrobenzensulfonil hlorida koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Sirov materijal iz prethodnog koraka (3 g) rastvoren je u dihlorometanu (13.5 mL) praćeno sa dodavanjem natrijum hidrogen karbonata (983 mg, 17.7 mmol), i sporim dodavanjem 1-(2,4-
2 1
dimetoksifenil)metanamina (484 µL, 3.22 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana tokom 3h na 0°C i tokom 22 h na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu dodata je voda, te je ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera, i koncentrovane pod sniženim pritiskom dajući sirovo naslovno jedinjenje koje je prečišćeno fleš hromatografijom (242 mg, 16% prinosa, 90% čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 488 (M+H+NH3)+
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.53 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.09 (d, 2H), 6.19 (d, 1H), 6.26 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.33 (t, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H).
Intermedijar 149
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[5-(difluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}acetamid
[0546]
[0547] Kalaj(II) hlorid dihidrat (1.12 g, 4.95 mmol) dodat je u rastvor 2-[5-(difluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (466 mg, 990 µmol) u dioksanu (12.7 mL), praćeno sa mešanjem tokom 4.5h na 70°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. U ostatak je dodata voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su filtrirane preko Celita, osušene preko Whatman filtera, i koncentrovane u vakuumu dajući 489 mg sirovog 5-amino-2-[5-(difluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamida koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Sirov materijal iz prethodnog koraka (218 mg) rastvoren je u DMF (5.1 mL) praćeno sa dodavanjem (2-hlorofenil)sirćetne kiseline (127 mg, 742 µmol), N,N-diizopropiletilamin (345 µL, 1.98 mmol) i HATU (282 mg, 742 µmol). Reakciona smeša je mešana tokom 23h na sobnoj temperaturi. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Zatim su sve organske faze spojene, isprane sa
2 2
fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovane u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (499 mg, 60% čistoće, 23% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 593 (M+H)<+>
Intermedijar 150
N-{4-[5-(Difluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamid
[0548]
[0549] Sirov 5-amino-2-[5-(difluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (218 mg) rastvoren je u DMF (5 mL) praćeno sa dodavanjem (2-fluorofenil)sirćetne kiseline (92 mg, 594 µmol), N,N-diizopropiletilamina (207 µL, 1.19 mmol) i HATU (226 mg, 594 µmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Zatim su sve organske faze spojene, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovane u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (466 mg, 37% čistoće, 60% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 577 [M+H]<+>
Intermedijar 151
5-[2-(Benzilsulfanil)-4-nitrofenil]-3-metil-1,2,4-oksadiazol
[0550]
2
[0551] U suspenziju 2-(benzilsulfanil)-4-nitrobenzojeve kiseline (1.94 g, 6.69 mmol) u toluenu (20 mL) i dodat je tionil hlorid (3.42 mL, 46.8 mmol). Smeša je zagrevana na 70°C tokom 150 minuta. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, ostatak je ko-destilovan sa toluenom i zatim rastvoren u THF (77 mL). Ovaj rastvor dodat je kap po kap tokom 30 minuta u rastvor acetohidrazida (991 mg, 13.4 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (1.28 mL, 7.36 mmol) u THF (11 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi na refluksu tokom 75min. U reakcionu smešu dodata je voda, te je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera, i koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije 2.44 g sirovog N'-acetil-2-(benzilsulfanil)-4-nitrobenzohidrazida.
Rastvor sirovog hidrazida (2.43 g) i 3,3,3-trietil-1-(metoksikarbonil)diazatian-3-ijum-1-id 2,2-dioksida (7.55 g, 31.7 mmol) u tetrahidrofuranu (75 mL) je ozračen tokom 30 minuta na 150°C u mikrotalasnom reaktoru. U reakcionu smešu dodata je voda, te je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera, i koncentrovane pod sniženim pritiskom dajući sirovo naslovno jedinjenje koje je prečišćeno fleš hromatografijom (2.08 g, 86% prinosa, 90% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 328 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.61 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.47 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H).
Intermedijar 152
N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-nitrobenzensulfonamid [0552]
2 4
[0553] 2-[2-(Benzilsulfanil)-4-nitrofenil]-5-metil-1,3,4-oksadiazol (1.81 g, 5.51 mmol) mešan je sa N-hlorosukcinimidom (3.32 g, 24.8 mmol) u sirćetnoj kiselini (55 mL) na sobnoj temperaturi tokom 210 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu dajući 7.34 g sirovog 2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-nitrobenzensulfonil hlorida koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Sirov materijal iz prethodnog koraka (7.34 g) rastvoren je u dihlorometanu (61 mL) praćeno sa dodavanjem natrijum hidrogen karbonata (1.85 g, 22.1 mmol), i sporim dodavanjem 1-(2,4-dimetoksifenil)metanamina (911 µL, 6.07 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana tokom 18h na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu dodata je voda, te je ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera, i koncentrovane pod sniženim pritiskom dajući sirovo naslovno jedinjenje koje je prečišćeno fleš hromatografijom (462 mg, 17% prinosa, 90% čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 435 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.65 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 4.14 (d, 2H), 6.11 (d, 1H), 6.24 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.16 (t, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H).
Intermedijar 153
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil}acetamid
[0554]
2
[0555] Kalaj(II) hlorid dihidrat (1.07 g, 4.75 mmol) dodat je u rastvor N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-nitrobenzensulfonamida (459 mg, 951 µmol, 90% čistoće) u dioksanu (12.1 mL), praćeno sa mešanjem tokom 4h na 70°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. U ostatak je dodata voda i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su filtrirane preko Celita, osušene preko Whatman filtera, i koncentrovane u vakuumu dajući 459 mg sirovog 5-amino-2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamida koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Sirov materijal iz prethodnog koraka (127 mg) rastvoren je u DMF (3.2 mL) praćeno sa dodavanjem (2-hlorofenil)sirćetne kiseline (80.1 mg, 470 µmol), N,N-diizopropiletilamina (218 µL, 1.25 mmol) i HATU (179 mg, 470 µmol). Reakciona smeša je mešana tokom 17h na sobnoj temperaturi. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Zatim su sve organske faze spojene, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovane u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (260 mg, 60% čistoće, 88% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 557 (M+H)<+>
Intermedijar 154
N-{3-[(2,4-Dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-2-(2-fluorofenil)acetamid
[0556]
[0557] Sirov 5-amino-2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (229 mg) rastvoren je u DMF (5 mL) praćeno sa dodavanjem (2-fluorofenil)sirćetne kiseline (147 mg, 951 µmol), N,N-diizopropiletilamina (331 µL, 1.90 mmol) i HATU (362 mg, 951 µmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša je
2
ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Zatim su sve organske faze spojene, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovane u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (427 mg, 60% čistoće, 88% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 541 [M+H]<+>
Intermedijar 155
N-{3-[(2,4-Dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-2-(4-metilfenil)acetamid
[0558]
[0559] Sirov 5-amino-2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil) benzensulfonamid (229 mg) rastvoren je u DMF (5 mL) praćeno sa dodavanjem (4-metilfenil)sirćetne kiseline (143 mg, 952 µmol), N,N-diizopropiletilamina (332 µL, 1.90 mmol) i HATU (362 mg, 952 µmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Zatim su sve organske faze spojene, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovane u vakuumu dajući naslovljeno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (351 mg, 72% čistoće, 88% prinosa tokom 2 koraka). LC-MS (Metod A): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]<+>
Intermedijar 156
tert-Butil3-(4-{[(2-hlorofenil)acetil]amino}-2-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil)-1H-pirol-1-karboksilat
[0560]
2
[0561] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (500 mg, 1.09 mmol), tert-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirol-1-karboksilat (479 mg, 1.64 mmol) i kalijum fluorid (139 mg, 2.4 mmol) su rastvoreni u suvom i degaziranom DMF (11 ml) i rastvor je prečišćen ponovo sa argonom tokom 5 minuta praćeno dodavanjem bis(tri-tert-butilfosfin)paladijuma(0) (CAS 53199-31-8) (28 mg, 54 µmol). Reakcija je zagrevana tokom 3h na 100°C. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata u reakcionu smešu, i reakcija je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera, i koncentrovane pod sniženim pritiskom dajući sirovo naslovno jedinjenje koje je prečišćeno fleš hromatografijom (470 mg, 75% prinosa, 95% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 545 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.57 (s, 9H), 2.74 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 6.41 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.29 (d, 1H), 10.57 (s, 1H).
Intermedijar 157
2-(2-Hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-4-(1H-pirol-3-il)fenil]acetamid [0562]
[0563] tert-Butil 3-(4-{[(2-hlorofenil)acetil]amino}-2-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-fenil)-1H-pirol-1-karboksilat (350 mg, 610 µmol, 95% čistoće) rastvoren je u dihlorometanu
2
(6 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (1.18 mL, 15.3 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 5h. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa HPLC dajući naslovljeno jedinjenje (60 mg, 18% prinosa, 80% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 445 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.66 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 6.16 (dd, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 10.49 (s, 1H), 10.91 (s, 1H).
Intermedijar 158
2-(2-Hlorofenil)-N-[3-([(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-4-(1-metil-1H-pirol-3-il)fenil]acetamid
[0564]
[0565] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (200 mg, 436 µmol), 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirol (181 mg, 872 µmol, CAS-RN 953040-54-5) i kalijum fluorid (76 mg, 1.3 mmol) su rastvoreni u suvom i degaziranom DMF (4.4 ml) i rastvor je prečišćen ponovo sa argonom tokom 5 minuta praćeno dodavanjem bis(tri-tert-butilfosfin)paladijuma(0) (11 mg, 22 µmol, CAS-RN 53199-31-8). Reakcija je zagrevana tokom 4h na 100°C. U reakcionu smešu dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, i reakcija je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera, i koncentrovane pod sniženim pritiskom dajući sirovo naslovno jedinjenje koje je prečišćeno fleš hromatografijom (107 mg, 51% prinosa, 95% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 459 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.67 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 6.09 (dd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 10.49 (s, 1H).
2
Intermedijar 159
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(5-cijano-1-metil-1H-pirol-2-il)-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil]acetamid
[0566]
[0567] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (250 mg, 545 µmol), (5-cijano-1-metil-1H-pirol-2-il)boronična kiselina (163 mg, 1.09 mmol, CAS-RN 860617-71-6) i kalijum fluorid (95 mg, 1.64 mmol) su rastvoreni u suvom i degaziranom DMF (5.5 ml) i rastvor je prečišćen ponovo sa argonom tokom 5 minuta praćeno dodavanjem bis(tri-tert-butilfosfin)paladijuma(0) (14 mg, 27 µmol, CAS-RN 53199-31-8). Reakcija je zagrevana tokom 3h na 100°C. reakcionu smešu dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, i reakcija je ekstrahovana sa etil acetatom. Proizvod se taloži iz obe faze, te je odfiltriran i osušen pod sniženim pritiskom dajući naslovljeno jedinjenje u dovoljnoj čistoći (100 mg, 35% prinosa, 94% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 484 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.82 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 6.12 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.73 (s, 1H).
Sinteza primera
Primer 1
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[0568]
21
[0569] Prema opštim postupcima GP1.1, GP2.2, GP3.1 i GP4.1, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), piridin-2-ol (123 mg, 1.29 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (240 mg, 1.41 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) praćeno sa drugom preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (9.3 mg, 0.0222 mmol, 1 % prinosa tokom 4 koraka, 98 % čistoće). Takođe je izolovan O-povezani regioizomer.
LC-MS (Metod B): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.89 (s, 2H), 6.32 (td, 1H), 6.47 (d, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.42 - 7.47 (m, 2H), 7.48 - 7.56 (m, 2H), 7.92 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.74 (s, 1H).
Primer 2
N-[4-(4-Hloro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)-acetamid [0570]
[0571] Prema opštim postupcima GP1.1, GP2.1, GP3.1 i GP4.1, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (1.50 g, 3.88 mmol), 4-hloropiridin-2-ol (502 mg, 3.88 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (634 mg, 3.72 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%))) praćeno sa drugom preparativnom HPLC (Fenomenex Kinetex C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% trifluorosirćetna kiselina) (7.3 mg, 0.0161 mmol, 1 % prinosa tokom 4 koraka, 97 % čistoće). Takođe je izolovan O-povezani regioizomer.
LC-MS (Metod C): Rt = 1.91 min; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]<+>
<1>H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.90 (s, 2H), 6.43 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.26 - 7.36 (m, 4H), 7.40 (d, 1H), 7.43 - 7.48 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.76 (s, 1H).
Primer 3
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(3,5-dihloro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [0572]
[0573] Prema opštim postupcima GP1.1, GP2.1, GP3.1 i GP4.1, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (3.00 g, 7.76 mmol), 3,5-dihloropiridin-2-ol (1.27 g, 7.76 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (879 mg, 5.16 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Fenomenex Kinetex C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% trifluorosirćetna kiselina) nakon čega sledi kristalizacija iz metanola (13 mg, 0.0267 mmol, 1 % prinosa tokom 4 koraka, 99 % čistoće).
LC-MS (Metod C): Rt = 2.14 min; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]<+>
<1>H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.90 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.43 -7.49 (m, 3H), 7.83 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.77 (s, 1H).
Primer 4
N-[4-(3-Hloro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)-acetamid [0574]
[0575] Prema opštim postupcima GP1.1, GP2.1, GP3.1 i GP4.1, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (1.50 g, 3.88 mmol), 3-hloropiridin-2-ol (502 mg, 3.88 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (646 mg, 3.78 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (YMC Triart C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) nakon čega sledi kristalizacija iz metanola (21.8 mg, 0.0482 mmol, 1 % prinosa tokom 4 koraka, 98 % čistoće). Takođe je izolovan O-povezani regioizomer.
LC-MS (Metod C): Rt = 1.83 min; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]<+>
<1>H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.91 (s, 2H), 6.33 (t, 1H), 7.25 - 7.36 (m, 4H), 7.41 -7.47 (m, 3H), 7.53 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.77 (s, 1H).
Primeri 5 i 6
[0576] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.3, GP3.2 i GP4.2, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 5-metil-1H-1,2,4-triazol (161 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (202 mg, 1.18 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijara u 2-(2-hlorofenil)-N-[4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid i 2-(2-hlorofenil)-N-[4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid. Dva regioizomera prečišćeni su i na kraju odvojeni pomoću preparativne HPLC (Waters XBridge C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (Waters XBridge C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline).
Primer 5
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [0577]
[0578] 37 mg, 0.0912 mmol, 7 % prinosa tokom 4 koraka, 98 % čistoće
LC-MS (Metod A): Rt = 0.89 min; LC-MS (Metod F): Rt = 3.37 min; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.36 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.42 -7.52 (m, 4H), 7.56 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.83 (s, 1H).
Primer 6
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [0579]
21
[0580] 8 mg, 0.0197 mmol, 2 % prinosa tokom 4 koraka, 97 % čistoće
LC-MS (Metod A): Rt = 0.89 min; LC-MS (Metod F): Rt = 1.68 min; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.22 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 7.25 (s, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 10.87 (s, 1H).
Primer 7
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-fenil}acetamid
[0581]
[0582] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.3, GP3.2 i GP4.2, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 5-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol (266 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (175 mg, 1.02 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Chromatorex C-1810µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (35 mg, 0.0761 mmol, 6 % prinosa tokom 4 koraka, 98 % čistoće). LC-MS (Metod B): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]<+>
<1>H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.93 (s, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.43 - 7.46 (m, 2H), 7.54 (s, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.87 (s, 1H).
Primer 8
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid
[0583]
[0584] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.3, GP3.2 i GP4.2, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 3-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol (293 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (203 mg, 1.19 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (YMC Triart C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (49.4 mg, 0.104 mmol, 8 % prinosa tokom 4 koraka, 98 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.29 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.44 -7.50 (m, 2H), 7.61 (s, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H), 10.91 (s, 1H).
Primer 9
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(1H-imidazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[0585]
[0586] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.3, GP3.2 i GP4.2, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 1H-imidazol (132 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (203 mg, 1.19 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (6 mg, 0.0154 mmol, 1 % prinosa tokom 4 koraka, 99 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.68 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.91 (s, 2H), 7.02 (t, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 10.78 (s, 1H).
21
Primer 10
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil}-acetamid [0587]
[0588] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.3, GP3.2 i GP4.2, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 4-(trifluorometil)-1H-imidazol (264 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (199 mg, 1.17 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% vodeni rastvor amonijaka (32%)) nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (11 mg, 0.0240 mmol, 2 % prinosa tokom 4 koraka, 99 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.92 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.97 - 7.99 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.83 (s, 1H).
Primer 11
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-acetamid [0589]
[0590] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.4, GP3.2 i GP4.2, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 3-(trifluorometil)-1H-pirazol (264 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (243 mg, 1.42 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje
21
kiseline) nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (6.7 mg, 0.0146 mmol, 1 % prinosa tokom 4 koraka, 98 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.92 (s, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.40 -7.52 (m, 4H), 7.61 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.26 - 8.30 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.85 (s, 1H).
Primer 12
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoil-fenil}acetamid [0591]
[0592] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.3, GP3.3 i GP4.1, N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluor-5-nitrobenzensulfonamid (250 mg, 0.68 mmol), 3-(difluorometil)-1H-pirazol (120 mg, 1.01 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (102 mg, 0.60 mmol) su konvertovani bez prečišćavanja intermedijera u jedinjenje iz naslova i na kraju su prečišćeni dva puta pomoću preparativne HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (4 mg, 0.00907 mmol, 1 % prinosa tokom 4 koraka, 80 % čistoće). LC-MS (Metod B): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.92 (s, 2H), 6.75 - 6.78 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.31 -7.36 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 10.82 (s, 1H).
Primer 13
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[5-ciklopropil-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid
[0593]
21
[0594] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.3, GP3.3 i GP4.2, N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-fluor-5-nitrobenzensulfonamid (350 mg, 0.95 mmol), 5-ciklopropil-3-(difluorometil)-1H-pirazol (224 mg, 1.42 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (202 mg, 1.18 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijara u jedinjenje iz naslova i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (Waters XBridge C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (12.7 mg, 0.0264 mmol, 3 % prinosa tokom 4 koraka, 90 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 0.70 - 0.75 (m, 2H), 0.76 - 0.84 (m, 2H), 1.52 - 1.60 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.31 - 7.37 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 10.84 (s, 1H).
Primer 14
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[4-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid
[0595]
[0596] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.4, GP3.2 i GP4.2, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 4-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (291 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (255 mg, 1.50 mmol) su konvertovani bez prečišćavanja intermedijera u jedinjenje iz naslova i na kraju su prečišćeni dva puta pomoću preparativne HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC
21
(Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (43 mg, 0.0909 mmol, 7 % prinosa tokom 4 koraka, 97 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.19 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 10.83 (s, 1H).
Primer 15
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid
[0597]
[0598] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.4, GP3.2 i GP4.2, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (291 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (268 mg, 1.57 mmol) su konvertovani bez prečišćavanja intermedijera u jedinjenje iz naslova i na kraju su prečišćeni dva puta pomoću preparativne HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (36.5 mg, 0.0772 mmol, 6 % prinosa tokom 4 koraka, 98 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.12 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.31 - 7.36 (m, 2H), 7.44 - 7.49 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.88 (s, 1H).
Primer 16
2-(2-Hlorofenil)-N-[3-sulfamoil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]acetamid
[0599]
21
[0600] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.3, GP3.4 i GP4.2, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 1H-1,2,4-triazol (134 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (303 mg, 1.77 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (27 mg, 0.0689 mmol, 5 % prinosa tokom 4 koraka, 97 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.68 min; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.92 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 4H), 7.59 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.82 (s, 1H), 10.85 (s, 1H).
Primer 17
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-3-sulfamoil-fenil}acetamid [0601]
[0602] 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}acetamid (112 mg, 0.189 mmol) rastvoren je u dihlorometanu (5 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (129 mg, 1.14 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći i tokom jednog sata na 55°C. Koncentrovan je u vakuumu i ekstrahovan sa dihlorometanom i rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena faza je ponovo ekstrahovana dva puta sa dihlorometanom i dva puta sa 1-butanolom. Kombinovane organske faze su isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovana u vakuumu. Prečišćavanje sa HPLC dalo je naslovno jedinjenje (5 mg, 0.0113 mmol, 6%, 95% čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]<+>
22
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.93 (s, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.43 -7.49 (m, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 10.90 (s, 1H).
Primer 18
N-{4-[3-(Difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}-2-(2-fluorofenil)acetamid [0603]
[0604] N-{4-[3-(Difiuorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil} -2-(2-fluorofenil)acetamid (94 mg, 0.163 mmol) rastvoren je u dihlorometanu (5 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (112 mg, 0.979 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći i tokom jednog sata na 55°C. Koncentrovan je u vakuumu i ekstrahovan sa dihlorometanom i rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena faza je ponovo ekstrahovana dva puta sa dihlorometanom i dva puta sa 1-butanolom. Kombinovane organske faze su isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera i koncentrovana u vakuumu. Prečišćavanje sa HPLC dalo je naslovno jedinjenje (2 mg, 0.00470 mmol, 3%, 98% čistoće). LC-MS (Metod B): Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.82 (s, 2H), 7.07 - 7.37 (m, 4H), 7.39 - 7.44 (m, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 10.86 (s, 1H).
Primer 19
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid [0605]
[0606] 5-Amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (22.3 g, 48.9 mmol) rastvoren je u DMF (460 mL) praćeno sa dodavanjem (2-hlorofenil)sirćetne kiseline (12.5 g, 73.3 mmol), N,N-diizopropiletilamina (25.3 g, 195 mmol) i HATU (27.9 g, 73.3 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je koncentrovana u vakuumu i ekstrahovana sa dihlorometanom i vodom. Organska faza je isprana sa rastvorom natrijum bikarbonata, fiziološkim rastvorom i rastvorom amonijum hlorida, osušena preko natrijum sulfata i ponovo koncentrisana u vakuumu. Zaštićeni proizvod se već istaložio delimično tokom pranja sa amonijum hloridom i uklonjen je pre sušenja sa natrijum sulfatom.
I ostatak i talog su rastvoreni u dihlorometanu (150 mL) i tretirani sa trifluorosirćetnom kiselinom (75 mL), praćeno sa mešanjem preko noći na sobnoj temperaturi.
Ponovo se proizvod već delimično istaložio, te je uklonjen. Preostali rastvor je koncentrovan u vakuumu i ekstrahovan sa dihlorometanom i vodom. Organska faza je isprana sa rastvorom bikarbonata i fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i na kraju koncentrovana u vakuumu. Tokom prerade vode, proizvod se delimično ponovo istaložio. Kombinovane frakcije taloga plus koncentrovana frakcija iz organske faze se kombinuju i prečišćavaju kristalizacijom iz refluksa etil acetata dajući naslovljeno jedinjenje (12.3 g, 26.8 mmol, 55 % prinosa tokom 2 koraka, 98 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.92 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 4H), 7.60 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.83 (s, 1H).
Primer 20
2-(2-Fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-acetamid [0607]
[0608] 5-Amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il] benzensulfonamid (350 mg, 0.767 mmol) rastvoren je u DMF (15 mL) praćeno sa dodavanjem (2-fluorofenil)sirćetne kiseline (130 mg, 0.843 mmol), N,N-diizopropiletilamina (496 mg, 3.83 mmol) i HATU (466 mg, 1.23 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je koncentrovana u vakuumu i ekstrahovana sa dihlorometanom i vodom. Organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i ponovo koncentrisana u vakuumu.
Ostatak je rastvoren u dihlorometanu (10 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (4.37 g, 38.3 mmol), praćeno sa mešanjem preko noći na sobnoj temperaturi. Koncentrovan je u vakuumu i prečišćen sa preparativnom HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) %)) dajući naslovljeno jedinjenje (60.5 mg, 0.137 mmol, 18 % prinosa tokom 2 koraka, 98 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.82 (s, 2H), 7.17 - 7.23 (m, 2H), 7.31 - 7.49 (m, 4H), 7.60 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
Primer 21
2-[2-(Difluorometil)fenil]-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid
[0609]
[0610] 5-Amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (350 mg, 0.767 mmol) rastvoren je u DMF (15 mL) praćeno sa dodavanjem [2-(difluorometil)fenil]sirćetna kiselina (157 mg, 0.843 mmol), N,N-diizopropiletilamin (496 mg, 3.83 mmol) i HATU (466 mg, 1.23 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je koncentrovana u vakuumu i ekstrahovana sa dihlorometanom i vodom. Organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i ponovo koncentrisana u vakuumu.
Ostatak je rastvoren u dihlorometanu (10 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom 4.37 g, 38.3 mmol), praćeno sa mešanjem preko noći na sobnoj temperaturi. Koncentrovan je u vakuumu i prečišćen sa preparativnom HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) %)) dajući naslovljeno jedinjenje (65 mg, 0.137 mmol, 18 % prinosa tokom 2 koraka, 95 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.95 (s, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.41 -7.48 (m, 4H), 7.51 -7.56 (m, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 2H), 7.97 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.81 (s, 1H).
22
Primer 22
N-{3-Sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-[2-(trifluorometil)-fenil]acetamid
[0611]
[0612] 5-Amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il] benzensulfonamid (350 mg, 0.767 mmol) rastvoren je u DMF (15 mL) praćeno sa dodavanjem [2-(trifluorometil)fenil]sirćetne kiseline (172 mg, 0.843 mmol), N,N-diizopropiletilamina (496 mg, 3.83 mmol) i HATU (466 mg, 1.23 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je koncentrovana u vakuumu i ekstrahovana sa dihlorometanom i vodom. Organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i ponovo koncentrisana u vakuumu.
Ostatak je rastvoren u dihlorometanu (10 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom 4.37 g, 38.3 mmol), praćeno sa mešanjem preko noći na sobnoj temperaturi. Koncentrovan je u vakuumu i prečišćen sa preparativnom HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) dajući naslovljeno jedinjenje (48 mg, 0.0975 mmol, 13 % prinosa tokom 2 koraka, 95 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 4.01 (s, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.49 - 7.63 (m, 3H), 7.65 -7.76 (m, 2H), 7.96 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
Primer 23
N-[4-(3-tert-Butil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)-acetamid [0613]
[0614] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.4, GP3.4 i GP4.2, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 3-tert-butil-1H-1,2,4-triazol (242 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (296 mg, 1.74 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (96 mg, 0.214 mmol, 17 % prinosa tokom 4 koraka, 97 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.34 (s, 9H), 3.92 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.43 -7.50 (m, 4H), 7.63 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.83 (s, 1H).
Primer 24
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(3-hlor-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [0615]
[0616] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.1, GP3.4 i GP4.2, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 3-hlor-1H-1,2,4-triazol (201 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (203 mg, 1.19 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (9 mg, 0.0211 mmol, 2 % prinosa tokom 4 koraka, 97 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]<+>
<1>H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.92 (s, 2H), 7.31 - 7.35 (m, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 10.87 (s, 1H).
Primer 25
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[0617]
22
[0618] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.1, GP3.4 i GP4.2, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 4-hlor-1H-pirazol (199 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (313 mg, 1.83 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (55 mg, 0.129 mmol, 10 % prinosa tokom 4 koraka, 99 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]<+>
<1>H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.91 (s, 2H), 7.31 - 7.37 (m, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.44 -7.49 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.81 (s, 1H).
Primer 26
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[0619]
[0620] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.1, GP3.4 i GP4.2, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 4-fluor-1H-pirazol (167 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (151 mg, 1.89 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (43 mg, 0.105 mmol, 8 % prinosa tokom 4 koraka, 97 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]<+>
<1>H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.91 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.39 (s, 2H), 7.43 -7.50 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.79 (s, 1H).
22
Primer 27
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-izopropoksi-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [0621]
[0622] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.2, GP3.5 i GP4.1, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (400 mg, 1.03 mmol), 4-izopropoksi-1H-pirazol (196 mg, 1.55 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (264 mg, 1.55 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (16 mg, 0.0356 mmol, 3 % prinosa tokom 4 koraka, 95 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.27 (d, 6H), 3.89 (s, 2H), 4.25 - 4.32 (m, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.38 - 7.48 (m, 4H), 7.52 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.74 (s, 1H).
Primer 28
N-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid
[0623]
[0624] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.2, GP3.5 i GP4.1, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (400 mg, 1.03 mmol), 4-brom-1H-pirazol (228 mg, 1.55 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (264 mg, 1.55 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (27 mg, 0.0575 mmol, 6 % prinosa tokom 4 koraka, 95 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 469/471 [M+H]<+>
22
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.90 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.80 (s, 1H).
Primer 29
2-(2-Hlorofenil)-N-[ 4-(3-izobutil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [0625]
[0626] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.2, GP3.3 i GP4.1, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 4-izobutil-1H-pirazol (243 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (330 mg, 1.94 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (27 mg, 0.0603 mmol, 5 % prinosa tokom 4 koraka, 98 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.93 (d, 6H), 1.99 - 2.11 (m, 1H), 2.57 (d, 2H), 3.91 (s, 2H), 7.27 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.49 (m, 4H), 7.58 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
Primer 30
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[4-(metilsulfanil)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}-acetamid [0627]
[0628] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.2, GP3.5 i GP4.1, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (400 mg, 1.03 mmol), 4-(metilsulfanil)-1H-pirazol (177 mg, 1.55 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (264 mg, 1.55 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom
22
HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (31 mg, 0.0709 mmol, 7 % prinosa tokom 4 koraka, 95 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.40 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.39 -7.49 (m, 4H), 7.54 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.78 (s, 1H).
Primer 31
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-metoksi-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[0630] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.4, GP3.4 i GP4.2, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 4-metoksi-1H-pirazol (190 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (304 mg, 1.78 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (83 mg, 0.0197 mmol, 15 % prinosa tokom 4 koraka, 98 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.75 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.40 -7.48 (m, 4H), 7.51 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.74 (s, 1H).
Primer 32
N-[4-(1H-Benzimidazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid
[0631]
22
[0632] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.4, GP3.4 i GP4.2, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 1H-benzimidazol (229 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (322 mg, 1.89 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (83 mg, 0.0197 mmol, 15 % prinosa tokom 4 koraka, 98 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.94 (s, 2H), 7.07 - 7.12 (m, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.44 - 7.52 (m, 3H), 7.58 (s, 2H), 7.69 - 7.74 (m, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 10.85 (s, 1H).
Primer 33
N-[4-(4-Hloro-1H-imidazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid
[0633]
[0634] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.1, GP3.4 i GP4.2, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 4-hlor-1H-imidazol (199 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (255 mg, 1.50 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, metanol/voda 0.1% mravlje kiseline) (23 mg, 0.0541 mmol, 4 % prinosa tokom 4 koraka, 96 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.75 min, MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.90 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.40 - 7.48 (m, 4H), 7.65 (s, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 10.80 (s, 1H).
Primer 34
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[3-(dimetilamino)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-3-sulfamoil-fenil}acetamid [0635]
2
[0636] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.4, GP3.4 i GP4.2, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), N,N-dimetil-1H-1,2,4-triazol-3-amin (217 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (310 mg, 1.82 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (Waters XBridge C18 5µ 100x30 mm, metanol/voda 0.1% mravlje kiseline) (45 mg, 0.103 mmol, 8 % prinosa tokom 4 koraka, 99 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.93 (s, 6H), 3.90 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.42 -7.49 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.96 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.79 (s, 1H).
Primer 35
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(3-etil-1 H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[0637]
[0638] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.4, GP3.4 i GP4.2, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 3-etil-1H-1,2,4-triazol (188 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (286 mg, 1.67 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, metanol/voda 0.1% mravlje kiseline) (20 mg, 0.0476 mmol, 4 % prinosa tokom 4 koraka, 97 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]<+>
2 1
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.25 (t, 3H), 2.73 (q, 2H), 3.91 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.50 (m, 4H), 7.58 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
Primer 36 i Primer 37
[0639] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.4, GP3.4 i GP4.2, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol (212 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (310 mg, 1.82 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijara u (2-hlorofenil)-N-[4-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid i 2-(2-hlorofenil)-N-[4-(5-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid. Dva regioizomera su prečišćena i na kraju odvojeni pomoću preparativne HPLC (Waters XBridge C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (YMC Triart C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline).
Primer 36
(2-Hlorofenil)-N-[4-(3-ciklopropil-1 H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [0640]
[0641] 83.4 mg, 0.124 mmol, 10 % prinosa tokom 4 koraka, 98 % čistoće
LC-MS (Metod E): Rt = 1.86 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.83 - 0.88 (m, 2H), 0.94 - 1.01 (m, 2H), 2.06 - 2.13 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.41 - 7.53 (m, 4H), 7.57 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
Primer 37
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(5-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoil-fenil]acetamid [0642]
2 2
[0643] 12.6 mg, 0.0292 mmol, 2 % prinosa tokom 4 koraka, 98 % čistoće
LC-MS (Metod E): Rt = 1.82 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.92 (s, 4H), 1.63 - 1.71 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 7.22 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.86 (s, 1H).
Primer 38
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[3-(metoksimetil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-3-sulfamoil-fenil}acetamid [0644]
[0645] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.4, GP3.4 i GP4.2, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 3-(metoksimetil)-1H-1,2,4-triazol (219 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (306 mg, 1.80 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (14.5 mg, 0.0333 mmol, 3 % prinosa tokom 4 koraka, 98 % čistoće). LC-MS (Metod B): Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.31 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.43 -7.49 (m, 4H), 7.60 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.84 (s, 1H).
Primer 39
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[0646]
2
Metod 1: Pd/C (10% punjenja, 350 mg) dodat je u rastvor 2-(4-cijano-1 H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (9.09 g, 20.5 mmol) u smeši metanola (120 mL) i tetrahidrofurana (250 mL) i mešani su na sobnoj temperaturi tokom 3h pod protokom vodonika. Katalizator je uklonjen filtracijom, a zatim ispran sa tetrahidrofuranom i koncentracijom filtrata u vakuumu. Reakcija je ekstrahovana sa etil acetatom/vodom. Dodat je rastvor natrijumkarbonata i mešan je preko noći. Nastali talog je uklonjen filtracijom i odbačen. Organska faza je odvojena, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana u vakuumu dajući sirov 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (6.37 g) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
LC-MS (Metod B): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.69 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.92 (br d, 2H), 6.04 (s, 2H), 6.40 - 6.48 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 7.08 -7.14 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.27 (br t, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.70 (s, 1H).
Sirovi materijal iz prethodnog koraka (6.37 g) rastvoren je u DMF (87 mL) praćeno sa dodavanjem (2-hlorofenil)sirćetne kiseline (3.94 g, 23.1 mmol), N,N-diizopropiletilamina (5.97 g, 46.2 mmol) i HATU (8.78 g, 23.1 mmol). Reakciona smeša je mešana preko vikenda na sobnoj temperaturi. Zatim je koncentrovana u vakuumu i ekstrahovana sa etil acetatom i vodom. Organska faza je isprana sa amonijum hloridom, rastvorom natrijum bikarbonata i fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i ponovo koncentrisana u vakuumu da se dobije sirov 2-(2-hlorofenil)-N-{4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoksibenzil)-sulfamoil]fenil}acetamid (9.77 g) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku. LC-MS (Metod B): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 566 [M+H]<+>
Sirovi materijal iz prethodnog koraka (9.77 g) rastvoren je u smeši dihlorometana (30 mL) i trifluorosirćetne kiseline (15 mL) i mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Koncentrovan je u vakuumu, rastvoren u dihlorometanu i ponovo koncentrovan u vakuumu da bi se uklonila preostala trifluorosirćetna kiselina. Zatim je mešan u smeši dihlorometana/vode preko vikenda. Dobijeni talog je uklonjen filtracijom i dobijeno je čisto naslovno jedinjenje (5.40 g, 13.0 mmol, 63 % prinosa tokom 3 koraka, 97% čistoće). Čistoća se može dalje poboljšati rekristalizacijom iz etil acetata / heksana.
2 4
LC-MS (Metod B): Rt = 0.84 min, MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.91 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 4H), 7.58 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 10.84 (br s, 1H).
Metod 2: 5-Amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid (81 mg, 0.31 mmol) rastvoren je u dimetilformamidu (1 mL), praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (119 mg, 0.92 mmol), (2-hlorofenil)sirćetne kiseline (63 mg, 0.37 mmol) i HATU (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat, 140 mg, 0.37 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je koncentrovana u vakuumu, dodati su etil acetat i voda i organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Prečišćavanje sa preparativnom HPLC (Chromatorex C-1810µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% vodeni rastvor amonijaka (32%)) dalo je naslovno jedinjenje (33 mg, 0.0794 mmol, 26 % prinosa, 50 % čistoće).
Primer 40
N-[4-(4-tert-Butil-1H-imidazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid
[0647]
[0648] Prema opštim postupcima GP1.2 (but 4.5 eq 4-tert-butil-1H-imidazol i 9 eq base, 2d 100°C), GP2.4, GP3.4 i GP4.2, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 4-tert-butil-1H-imidazol (723 mg, 5.82 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (333 mg, 1.95 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (YMC Triart C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (25 mg, 0.0559 mmol, 4 % prinosa tokom 4 koraka, 97 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.24 (s, 9H), 3.90 (s, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.49 (m, 5H), 7.63 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.75 (s, 1H).
2
Primer 41
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(3-cijano-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid [0649]
[0650] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.2, GP3.5 i GP4.1, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (400 mg, 1.03 mmol), 1H-1,2,4-triazol-3-karbonitril (145 mg, 1.55 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (264 mg, 1.55 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (YMC Triart C18 5µ100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (3.8 mg, 0.00912 mmol, 1 % prinosa tokom 4 koraka, 95 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.93 (s, 2H), 7.28 - 7.38 (m, 2H), 7.41 - 7.51 (m, 2H), 7.60 - 7.69 (m, 3H), 7.92 - 8.02 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 10.90 (s, 1H).
Primer 42
N-[4-(4-Bromo-1H-imidazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid
[0651]
[0652] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.2, GP3.3 i GP4.1, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 4-brom-1H-imidazol (285 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (330 mg, 1.94 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) nakon
2
čega sledi još jedna preparativna HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, metanol/voda 0.1% mravlje kiseline) (20 mg, 0.0426 mmol, 3 % prinosa tokom 4 koraka, 98 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 469/471 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.91 (s, 2H), 7.29 - 7.35 (m, 2H), 7.41 - 7.48 (m, 4H), 7.65 (s, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 10.80 (s, 1H).
Primer 43 i Primer 44
[0653] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.2, GP3.3 i GP4.1, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 3H-imidazo[4,5-b]piridin (231 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (330 mg, 1.94 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijara u 2-(2-hlorofenil)-N-[4-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid i 2-(2-hlorofenil)-N-[4-(1 H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid. Dva regioizomera su prečišćeni i na kraju odvojeni pomoću preparativne HPLC (YMC Triart C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline).
Primer 43
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [0654]
[0655] 1 mg, 0.00226 mmol, 1 % prinosa tokom 4 koraka, 98 % čistoće
LC-MS (Metod G): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]<+>
<1>H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.93 (s, 2H), 7.26 (dd, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 2H), 7.44 - 7.49 (m, 2H), 7.53 - 7.56 (m, 2H), 7.61 (s, 2H), 7.96 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 10.87 (s, 1H).
Primer 44
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [0656]
2
[0657] 5 mg, 0.0113 mmol, 1 % prinosa tokom 4 koraka, 95 % čistoće
LC-MS (Metod G): Rt = 1.61 min; MS (ESIpos): m/z = 442 (M+H)<+>
<1>H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.94 (s, 2H), 7.31 - 7.37 (m, 3H), 7.45 - 7.49 (m, 2H), 7.52 - 7.57 (m, 3H), 7.95 (dd, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 10.84 (s, 1H).
Primer 45 i Primer 46
[0658] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.2, GP3.5 i GP4.1, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 3H-imidazo[4,5-c]piridin (231 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (330 mg, 1.94 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijara u 2-(2-hlorofenil)-N-[4-(1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid i 2-(2-hlorofenil)-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid. Dva regioizomera su prečišćeni i na kraju odvojeni pomoću preparativne HPLC (Fenomenex Kinetex C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) praćeno sa drugom preparativnom HPLC (Luna Hilic 5µ 250x30 mm, CO2/metanol 0.5% amonijaka (32%)).
Primer 45
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [0659]
[0660] 5 mg, 0.0113 mmol, 1 % prinosa tokom 4 koraka, 95 % čistoće
LC-MS (Metod H): Rt = 2.75 min, MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.94 (s, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.61 - 7.68 (m, 2H), 7.97 (dd, 1H), 8.37 - 8.43 (m, 1H), 8.47 -8.54 (m, 2H), 9.15 (s, 1H), 10.90 (s, 1H).
2
Primer 46
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [0661]
[0662] 5 mg, 0.0113 mmol, 1 % prinosa tokom 4 koraka, 85 % čistoće
LC-MS (Metod H): Rt = 3.34 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]<+>
<1>H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.94 (s, 2H), 7.27 - 7.39 (m, 2H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.73 - 7.82 (m, 3H), 7.94 (dd, 1H), 7.98 - 8.03 (m, 1H), 8.42 - 8.48 (m, 2H), 8.95 (s, 1H), 10.91 (s, 1H).
Primer 47
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [0663]
[0664] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.4, GP3.4 i GP4.2, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 2,4-dimetil-1H-imidazol (207 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (262 mg, 1.53 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (Waters YMC Triart C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (1 mg, 0.00239 mmol, 1 % prinosa tokom 4 koraka, 95 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.97 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.26 - 7.38 (m, 5H), 7.41 -7.49 (m, 2H), 7.87 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.77 (s, 1H).
2
Primer 48
2-(2-Fluorofenil)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[0665]
[0666] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.1, GP3.3 i GP4.1, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (450 mg, 1.17 mmol), 4-fluor-1H-pirazol (150 mg, 1.75 mmol) i (2-fluorofenil)sirćetna kiselina (284 mg, 1.85 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (38 mg, 0.0969 mmol, 8 % prinosa tokom 4 koraka, 93 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.80 (s, 2H), 7.15 - 7.22 (m, 2H), 7.29 - 7.44 (m, 4H), 7.52 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.76 (s, 1H).
Primer 49
N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(difluorometil)-fenil]acetamid [0667]
[0668] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.1, GP3.3 i GP4.1, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 4-hlor-1H-pirazol (199 mg, 1.94 mmol) i [2-(difluorometil)fenil]sirćetna kiselina (330 mg, 1.77 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (29 mg, 0.0659 mmol, 5 % prinosa tokom 4 koraka, 90 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]<+>
24
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.94 (s, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 4H), 7.49 -7.62 (m, 3H), 7.86 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.77 (s, 1H).
Primer 50
N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)acetamid
[0669]
[0670] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.1, GP3.3 i GP4.1, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 4-hlor-1H-pirazol (199 mg, 1.94 mmol) i (2-fluorofenil)sirćetna kiselina (273 mg, 1.77 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (25 mg, 0.0659 mmol, 5 % prinosa tokom 4 koraka, 90 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.80 (s, 2H), 7.16 - 7.23 (m, 2H), 7.30 - 7.44 (m, 4H), 7.54 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.78 (s, 1H).
Primer 51
2-[2-(Difluorometil)fenil]-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoil-fenil]acetamid [0671]
[0672] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.1, GP3.3 i GP4.1, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (450 mg, 1.17 mmol), 4-fluor-1H-pirazol (150 mg, 1.75 mmol) i [2-(difluorometil)fenil]sirćetna kiselina (343 mg, 1.85 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (24 mg, 0.566 mmol, 5 % prinosa tokom 4 koraka, 90 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.94 (s, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.42 - 7.46 (m, 2H), 7.50 - 7.55 (m, 2H), 7.58 - 7.63 (m, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.76 (s, 1H).
Primer 52
N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)acetamid
[0673]
[0674] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.4, GP3.4 i GP4.2, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (1.00 g, 2.59mmol), 1H-pirazol-4-karbonitril (361 mg, 3.88 mmol) i (2-fluorofenil)sirćetna kiselina (226 mg, 1.47 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% vodeni rastvor amonijaka (32%)) nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (YMC Triart C-18 5µm, 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% vodeni rastvor amonijaka (32%))
(44 mg, 0.110 mmol, 4 % prinosa tokom 4 koraka, 98 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.81 (s, 2H), 7.16 - 7.23 (m, 2H), 7.30 - 7.50 (m, 4H), 7.58 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 10.82 (s, 1H).
Primer 53
2-(2-Metoksifenil)-N-{3-sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-fenil}acetamid
[0675]
[0676] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-metoksifenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (3.4 mg, 0.00747 mmol, 4 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]<+>
Primer 54
2-(2-Fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il]fenil}acetamid
[0677]
[0678] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-fluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (12.7 mg, 0.0286 mmol, 14 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]<+>
Primer 55
2-(3-Fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-fenil}acetamid
[0679]
24
[0680] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (3-fluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (11.6 mg, 0.0262 mmol, 13 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]<+>
Primer 56
2-(2-Hloro-4-fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil}acetamid
[0681]
[0682] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-4-fluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (13.8 mg, 0.0289 mmol, 14 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]<+>
Primer 57
2-[2-(Difluorometoksi)fenil]-N-{3-sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil}acetamid
[0683]
[0684] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i [2-(difluorometoksi)fenil]sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (3.4 mg, 0.00692 mmol, 3 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]<+>
Primer 58
2-(2-Hloro-5-fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil}acetamid
[0685]
[0686] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-5-fluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (5.2 mg, 0.0109 mmol, 5 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]<+>
Primer 59
2-(3-Hloropiridin-4-il)-N-{3-sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil}acetamid
[0687]
[0688] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (3-hloropiridin-4-il)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (8.0 mg, 0.0174 mmol, 9 % prinosa, 82% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]<+>
Primer 60
2-[4-(Difluorometil)fenil]-N-{3-sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil}acetamid
24
[0690] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i [4-(difluorometil)fenil]sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (11.4 mg, 0.0240 mmol, 12 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]<+>
Primer 61
2-(2-Hlorofenil)-2,2-difluoro-N-{3-sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil}acetamid
[0691]
[0692] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlorofenil)(difluoro)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (16.2 mg, 0.0327 mmol, 16 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 496 (M+H)<+>
Primer 62
N-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)-2,2-difluoroacetamid [0693]
24
[0694] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-brom-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlorofenil)(difluoro)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (5.8 mg, 0.0115 mmol, 6 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]<+>
Primer 63
N-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)acetamid
[0695]
[0696] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-brom-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-fluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (9.6 mg, 0.0212 mmol, 11 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]<+>
Primer 64
N-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(trifluorometil)-fenil]acetamid [0697]
[0698] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-brom-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i [2-(trifluorometil)fenil]sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (23.4 mg, 0.0465 mmol, 23 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]<+>
Primer 65
24
N-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(3-fluorofenil)acetamid
[0699]
[0700] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-brom-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (3-fluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (12.3 mg, 0.0271 mmol, 14 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]<+>
Primer 66
N-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-metilfenil)acetamid
[0701]
[0702] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-brom-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-metilfenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (25.9 mg, 0.0576 mmol, 29 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]<+>
Primer 67
N-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hloropiridin-3-il)-acetamid [0703]
[0704] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-brom-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hloropiridin-3-il)sirćetna kiselina (0.40
24
mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (13.4 mg, 0.0285 mmol, 14 % prinosa, 79 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]<+>
Primer 68
N-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlor-4-fluorofenil)-acetamid [0705]
[0706] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-brom-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-4-fluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (3.0 mg, 0.00615 mmol, 3 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]<+>
Primer 69
N-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(difluorometoksi)-fenil]acetamid [0707]
[0708] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-brom-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i [2-(difluorometoksi)fenil]sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (21.5 mg, 0.0429 mmol, 21 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]<+>
Primer 70
N-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(trifluorometoksi)-fenil]acetamid
24
[0710] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-brom-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i [2-(trifluorometoksi)fenil]sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (16.8 mg, 0.0324 mmol, 16 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]<+>
Primer 71
N-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlor-4,5-difluorofenil)-acetamid [0711]
[0712] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-brom-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-4,5-difluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (4.6 mg, 0.00910 mmol, 5 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]<+>
Primer 72
N-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(3-hloropiridin-4-il)acetamid [0713]
2
[0714] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-brom-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (3-hloropiridin-4-il)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (5.9 mg, 0.0125 mmol, 6 % prinosa, 92 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]<+>
Primer 73
N-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[4-(difluorometil)-fenil]acetamid [0715]
[0716] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-brom-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i [4-(difluorometil)fenil]sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (15.7 mg, 0.0323 mmol, 16 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]<+>
Primer 74
2-(2-Bromofenil)-N-[4-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[0717]
[0718] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-bromofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (28.8 mg, 0.0613 mmol, 31 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]<+>
Primer 75
N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-metoksifenil)acetamid
2 1
[0720] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-metoksifenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (2.7 mg, 0.0642 mmol, 3 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]<+>
Primer 76
2-(4-Hlorofenil)-N-[4-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[0721]
[0722] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (4-hlorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (5.8 mg, 0.0136 mmol, 7 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]<+>
Primer 77
2-(2-Hloro-6-fluorofenil)-N-[4-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [0723]
[0724] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-6-fluorofenil)sirćetna kiselina (0.40
2 2
mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (33.9 mg, 0.0765 mmol, 38 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]<+>
Primer 78
N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-nitrofenil)acetamid
[0725]
[0726] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-nitrofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (8.3 mg, 0.0190 mmol, 10 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]<+>
Primer 79
N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2,4-dihlorofenil)acetamid
[0727]
[0728] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2,4-dihlorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (4.2 mg, 0.00914 mmol, 5 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]<+>
Primer 80
N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2,6-dihlorofenil)acetamid
[0729]
2
[0730] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2,6-dihlorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (43.4 mg, 0.0944 mmol, 47 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]<+>
Primer 81
N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(3,4-difluorofenil)acetamid [0731]
[0732] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (3,4-difluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (7.1 mg, 0.0166 mmol, 8 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]<+>
Primer 82
2-(3-Hlorofenil)-N-[4-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[0733]
[0734] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (3-hlorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (11.4 mg, 0.0268 mmol, 13 % prinosa, 100 % čistoće).
2 4
LC-MS (Metod A): Rt = 1.17 min, MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]<+>
Primer 83
N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(3,5-difluorofenil)acetamid [0735]
[0736] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (3,5-difluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (6.3 mg, 0.0148 mmol, 7 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]<+>
Primer 84
N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-fluorofenil)acetamid
[0737]
[0738] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (4-fluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (8.2 mg, 0.0201 mmol, 10 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]<+>
Primer 85
N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hidroksifenil)acetamid
[0739]
2
[0740] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hidroksifenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (12.5 mg, 0.0307 mmol, 15 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]<+>
Primer 86
N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-hidroksifenil)acetamid
[0741]
[0742] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (4-hidroksifenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (5.5 mg, 0.0135 mmol, 7 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]<+>
Primer 87
N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2,3-difluorofenil)acetamid [0743]
[0744] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2,3-difluorofenil)sirćetna kiselina (0.40
2
mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (18.4 mg, 0.0431 mmol, 22 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]<+>
Primer 88
2-(2-Hloro-4-fluorofenil)-N-[4-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoil-fenil]acetamid [0745]
[0746] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-4-fluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (14.5 mg, 0.0327 mmol, 16 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]<+>
Primer 89
N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hloropiridin-3-il)-acetamid [0747]
[0748] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hloropiridin-3-il)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (21.3 mg, 0.0500 mmol, 25 % prinosa, 81 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.96 min, MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]<+>
Primer 90
N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-hlor-3-(trifluorometil)-fenil]acetamid
2
[0750] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i [2-hlor-3-(trifluorometil)fenil]sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (30.4 mg, 0.0616 mmol, 31 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]<+>
Primer 91
N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(difluorometoksi)-fenil]acetamid [0751]
[0752] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i [2-(difluorometoksi)fenil]sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (20.7 mg, 0.0453 mmol, 23 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]<+>
Primer 92
N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(trifluorometoksi)-fenil]acetamid [0753]
2
[0754] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i [2-(trifluorometoksi)fenil]sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (14.1 mg, 0.0297 mmol, 15 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]<+>
Primer 93
2-(2-Hloro-4,5-difluorofenil)-N-[4-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [0755]
[0756] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-4,5-difluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (9.8 mg, 0.0212 mmol, 11 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]<+>
Primer 94
2-(2-Hloro-4-metoksifenil)-N-[4-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [0757]
2
[0758] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-4-metoksifenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (16.4 mg, 0.0360 mmol, 18 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]<+>
Primer 95
2-(2-Hloro-6-fluor-3-metilfenil)-N-[4-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoil-fenil]acetamid [0759]
[0760] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-6-fluor-3-metilfenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (18.3 mg, 0.0400 mmol, 20 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]<+>
Primer 96
2-(2-Hloro-3,6-difluorofenil)-N-[4-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [0761]
[0762] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-3,6-difluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (20.1 mg, 0.0436 mmol, 22 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]<+>
Primer 97
2
2-(2-Hloro-5-metilfenil)-N-[4-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [0763]
[0764] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-5-metilfenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (29.6 mg, 0.0674 mmol, 34 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]<+>
Primer 98
2-(2-Hloro-5-fluorofenil)-N-[4-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [0765]
[0766] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-5-fluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (17.2 mg, 0.0388 mmol, 19 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]<+>
Primer 99
N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2,5-dihlorofenil)acetamid
[0767]
2 1
[0768] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2,5-dihlorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (26.1 mg, 0.0568 mmol, 28 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]<+>
Primer 100
N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-izopropilfenil)acetamid
[0769]
[0770] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-izopropilfenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (24.2 mg, 0.0559 mmol, 28 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]<+>
Primer 101
2-(2-Hloro-5-metoksifenil)-N-[4-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [0771]
[0772] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-5-metoksifenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (8.0 mg, 0.0176 mmol, 9 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]<+>
2 2
Primer 102
2-(2-Hloro-4,6-difluorofenil)-N-[4-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [0773]
[0774] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-4,6-difluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (25.8 mg, 0.0559 mmol, 28 % prinosa, 92 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]<+>
Primer 103
N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-hlor-6-(trifluorometil)-fenil]acetamid
[0775]
[0776] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i [2-hlor-6-(trifluorometil)fenil]sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (26.7 mg, 0.0541 mmol, 27 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]<+>
Primer 104
2-(5-Bromo-4-fluor-2-metilfenil)-N-[4-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[0777]
2
[0778] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (5-brom-4-fluor-2-metilfenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (11.2 mg, 0.0223 mmol, 11 % prinosa, 83 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]<+>
Primer 105
2-(2-Hloro-6-metoksifenil)-N-[4-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoil-fenil]acetamid [0779]
[0780] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-6-metoksifenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (23.6 mg, 0.0518 mmol, 26 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]<+>
Primer 106
N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2,6-difluorofenil)-propanamid [0781]
[0782] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i 2-(2,6-difluorofenil)propanska kiselina
2 4
(0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (21.1 mg, 0.0479 mmol, 24 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]<+>
Primer 107
N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[4-(difluorometil)-fenil]acetamid [0783]
[0784] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i [4-(difluorometil)fenil]sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (20.0 mg, 0.0454 mmol, 23 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]<+>
Primer 108
2-(4-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-acetamid [0785]
[0786] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (4-hlorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (18.5 mg, 0.0403 mmol, 23 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]<+>
Primer 109
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2,2-difluoro-acetamid [0787]
2
[0788] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlorofenil)(difluoro)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (3.4 mg, 0.00737 mmol, 4 % prinosa, 81 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]<+>
Primer 110
2-(2-Nitrofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-acetamid [0789]
[0790] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-nitrofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (14.0 mg, 0.0298 mmol, 15 % prinosa, 91 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]<+>
Primer 111
2-(2,4-Dihlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-acetamid [0791]
[0792] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2,4-dihlorofenil)sirćetna kiselina (0.40
2
mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (16.4 mg, 0.0332 mmol, 17 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]<+>
Primer 112
2-(2-Metoksifenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-acetamid [0793]
[0794] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-metoksifenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (13.8 mg, 0.0304 mmol, 15 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]<+>
Primer 113
2-(2-Hloro-6-fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid
[0795]
[0796] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-6-fluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (10.0 mg, 0.0210 mmol, 10 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]<+>
Primer 114
2-(3-Fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-acetamid
2
[0798] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (3-fluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (13.5 mg, 0.0305 mmol, 15 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]<+>
Primer 115
2-(3,5-Difluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-acetamid [0799]
[0800] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (3,5-difluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (16.4 mg, 0.0356 mmol, 18 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]<+>
Primer 116
2-(2,6-Dihlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-acetamid [0801]
[0802] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2,6-dihlorofenil)sirćetna kiselina (0.40
2
mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (15.8 mg, 0.0320 mmol, 16 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]<+>
Primer 117
2-(2-Bromofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-acetamid [0803]
[0804] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-bromofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (7.4 mg, 0.0147 mmol, 7 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]<+>
Primer 118
2-(3,4-Difluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-acetamid [0805]
[0806] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (3,4-difluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (13.3 mg, 0.0289 mmol, 14 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]<+>
Primer 119
2-(4-Fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-acetamid [0807]
2
[0808] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (4-fluorofenil)-sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (20.9 mg, 0.0472 mmol, 24 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]<+>
Primer 120
2-(3-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-acetamid [0809]
[0810] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (3-hlorofenil)-sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (12.6 mg, 0.0275 mmol, 14 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]<+>
Primer 121
2-(4-Metoksifenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-acetamid [0811]
[0812] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (4-metoksifenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (14.3 mg, 0.0315 mmol, 16 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]<+>
2
Primer 122
2-(2,3-Difluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-acetamid [0813]
[0814] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2,3-difluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (8.0 mg, 0.0174 mmol, 92 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]<+>
Primer 123
2-(2-Metilfenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil)-acetamid [0815]
[0816] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-metilfenil)-sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (21.4 mg, 0.0488 mmol, 24 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]<+>
Primer 124
2-(3-Metilfenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil)-acetamid [0817]
2 1
[0818] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (3-metilfenil)-sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (15.8 mg, 0.0360 mmol, 18 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]<+>
Primer 125
2-[2-(Difluorometoksi)fenil]-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid
[0819]
[0820] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i [2-(difluoro-metoksi)fenil]sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (5.3 mg, 0.0108 mmol, 5 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 491 [M+H]<+>
Primer 126
2-(2-Hloropiridin-3-il)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid
[0821]
[0822] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hloropiridin-3-il)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (12.7 mg, 0.0276 mmol, 14 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]<+>
2 2
Primer 127
2-(2-Hloro-4-fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid
[0823]
[0824] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-4-fluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (9.1 mg, 0.0191 mmol, 10 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]<+>
Primer 128
2-(2-Hloro-5-metilfenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-fenil}acetamid
[0825]
[0826] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-5-metilfenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (13.7 mg, 0.0290 mmol, 14 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]<+>
Primer 129
N-{3-Sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-[2-(trifluorometoksi)fenil]acetamid
[0827]
2
[0828] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i [2-(trifluorometoksi)fenil]sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (9.5 mg, 0.0189 mmol, 9 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]<+>
Primer 130
2-(2-Hloro-4,5-difluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid
[0829]
[0830] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-4,5-difluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (17.1 mg, 0.0346 mmol, 17 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 495 [M+H]<+>
Primer 131
2-[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid
[0831]
2 4
[0832] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i [2-hlor-3-(trifluorometil)fenil]sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (15.3 mg, 0.0290 mmol, 15 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 527 [M+H]<+>
Primer 132
2-(2-Hloro-6-fluor-3-metilfenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid
[0833]
[0834] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-6-fluor-3-metilfenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (10.9 mg, 0.0222 mmol, 11 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 491 [M+H]<+>
Primer 133
2-(2-Hloro-3,6-difluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid
[0835]
2
[0836] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-3,6-difluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (16.4 mg, 0.0331 mmol, 17 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 495 [M+H]<+>
Primer 134
2-[2-Hloro-6-(trifluorometil)fenil]-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid
[0837]
[0838] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i [2-hlor-6-(trifluorometil)fenil]sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (11.2 mg, 0.0213 mmol, 11 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 527 [M+H]<+>
Primer 135
2-(2-Hloro-4-metoksifenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid
[0839]
[0840] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-4-metoksifenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (17.9 mg, 0.0366 mmol, 18 % prinosa, 100 % čistoće).
2
LC-MS (Metod A): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H]<+>
Primer 136
2-(2,5-Dihlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-acetamid [0841]
[0842] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2,5-dihlorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (10.3 mg, 0.0209 mmol, 10 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]<+>
Primer 137
2-(2-izopropilfenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil)-acetamid [0843]
[0844] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-izopropilfenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (19.8 mg, 0.0424 mmol, 21 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]<+>
Primer 138
2-(2-Hloro-5-metoksifenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid
[0845]
2
[0846] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-5-metoksifenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (6.7 mg, 0.0137 mmol, 7 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+
Primer 139
2-(2-Hloro-5-fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid
[0847]
[0848] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-5-fluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (12.6 mg, 0.0264 mmol, 13 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]<+>
Primer 140
N-[4-(4-Fluoro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-acetamid [0849]
2
[0850] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid (0.20 mmol) i [2-(trifluorometil)fenil]sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (11.8 mg, 0.0267 mmol, 13 % prinosa, 92 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]<+>
Primer 141
2-(5-Bromo-4-fluor-2-metilfenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid
[0851]
[0852] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (5-brom-4-fluor-2-metilfenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (19.5 mg, 0.0364 mmol, 18 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 535 [M+H]<+>
Primer 142
2-(2-Hloro-6-metoksifenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid
[0853]
[0854] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-6-metoksifenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (23.8 mg, 0.0487 mmol, 24 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H]<+>
2
Primer 143
2-(2-Hloro-4,6-difluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid
[0855]
[0856] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-4,6-difluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (7.7 mg, 0.0156 mmol, 8 % prinosa, 91 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 495 [M+H]<+>
Primer 144
2-(3-Fluorofenil)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[0857]
[0858] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (3-fluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (12.9 mg, 0.0328 mmol, 16 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]<+>
Primer 145
2-(3,4-Difluorofenil)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[0859]
2
[0860] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (3,4-difluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (16.0 mg, 0.0390 mmol, 19 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]<+>
Primer 146
2-(3,5-Difluorofenil)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[0861]
[0862] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (3,5-difluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (11.4 mg, 0.0278 mmol, 14 % prinosa, 81 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]<+>
Primer 147
N-[4-(4-Fluoro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hidroksifenil)acetamid
[0863]
[0864] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hidroksifenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (8.8 mg, 0.0225 mmol, 11 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]<+>
2 1
Primer 148
2-(3-Hlorofenil)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[0865]
[0866] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (3-hlorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (15.2 mg, 0.0372 mmol, 19 % prinosa, 86 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+
Primer 149
2-(4-Fluorofenil)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[0867]
[0868] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (4-fluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (20.3 mg, 0.0517 mmol, 26 % prinosa, 92 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]<+>
Primer 150
N-[4-(4-Fluoro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-hidroksifenil)acetamid
[0869]
2 2
[0870] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (4-hidroksifenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (13.9 mg, 0.0356 mmol, 18 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]<+>
Primer 151
N-[4-(4-Fluoro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(3-metilfenil)acetamid
[0871]
[0872] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (3-metilfenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (6.1 mg, 0.0157 mmol, 8 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.09 min, MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]<+>
Primer 152
N-[4-(4-Fluoro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-metilfenil)acetamid
[0873]
[0874] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (4-metilfenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (11.4 mg, 0.0293 mmol, 15 % prinosa, 91 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]<+>
Primer 153
N-[4-(4-Fluoro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-metoksifenil)acetamid
[0875]
2
[0876] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (4-metoksifenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (21.8 mg, 0.0539 mmol, 27 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.01 min, MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]<+>
Primer 154
N-[4-(4-Fluoro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-metilfenil)acetamid
[0877]
[0878] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-metilfenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (18.9 mg, 0.0487 mmol, 24 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.07 min, MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]<+>
Primer 155
2-(2,3-Difluorofenil)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[0879]
[0880] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2,3-difluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (10.4 mg, 0.0253 mmol, 13 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]<+>
2 4
Primer 156
2-(2-Etoksifenil)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[0881]
[0882] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-etoksifenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (20.2 mg, 0.0483 mmol, 24 % prinosa, 92 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]<+>
Primer 157
2-[2-(Difluorometoksi)fenil]-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [0883]
[0884] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid (0.20 mmol) i [2-(difluorometoksi)fenil]sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (14.9 mg, 0.0338 mmol, 17 % prinosa, 88 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]<+>
Primer 158
2-(2-Hloropiridin-3-il)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid [0885]
2
[0886] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hloropiridin-3-il)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (7.1 mg, 0.0173 mmol, 9 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]<+>
Primer 159
2-(2-Hloro-6-fluor-3-metilfenil)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[0887]
[0888] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-6-fluor-3-metilfenil)-sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (17.7 mg, 0.0401 mmol, 20 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]<+>
Primer 160
N-[4-(4-Fluoro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(trifluorometoksi)fenil]-acetamid [0889]
2
[0890] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid (0.20 mmol) i [2-(trifluorometoksi)fenil]sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (16.4 mg, 0.0358 mmol, 18 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]<+>
Primer 161
2-(2-Hloro-4,5-difluorofenil)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]
[0891]
[0892] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-4,5-difluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (6.4 mg, 0.0144 mmol, 7 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]<+>
Primer 162
2-[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[0893]
[0894] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid (0.20 mmol) i [2-hlor-3-(trifluorometil)-fenil]sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (13.6 mg, 0.0285 mmol, 14 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]<+>
2
Primer 163
2-(2,5-Dihlorofenil)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[0895]
[0896] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2,5-dihlorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (13.8 mg, 0.0311 mmol, 16 % prinosa, 92 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]<+>
Primer 164
2-(2-Hloro-3,6-difluorofenil)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [0897]
[0898] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-3,6-difluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (19.1 mg, 0.0429 mmol, 22 % prinosa, 90 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]<+>
Primer 165
2-(2-Hloro-5-metilfenil)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [0899]
2
[0900] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-5-metilfenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (20.6 mg, 0.0487 mmol, 24 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]<+>
Primer 166
2-(5-Bromo-4-fluor-2-metilfenil)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[0901]
[0902] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (5-brom-4-fluor-2-metilfenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (13.7 mg, 0.0282 mmol, 14 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]<+>
Primer 167
N-[4-(4-Fluoro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-izopropilfenil)acetamid
[0903]
[0904] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-izopropilfenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (21.3 mg, 0.0511 mmol, 26 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]<+>
Primer 168
2
2-(2-Hloro-5-fluorofenil)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [0905]
[0906] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-5-fluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (16.7 mg, 0.0391 mmol, 20 % prinosa, 84 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]<+>
Primer 169
2-[2-Hloro-6-(trifluorometil)fenil]-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[0907]
[0908] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid (0.20 mmol) i [2-hlor-6-(trifluorometil)-fenil]sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (10.8 mg, 0.0226 mmol, 11 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.16 min, MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]<+>
Primer 170
N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-metoksifenil)acetamid
[0909]
2
[0910] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (4-metoksifenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (12.2 mg, 0.0290 mmol, 14 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]<+>
Primer 171
2-(2,6-Difluorofenil)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-propanamid [0911]
[0912] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2,6-difluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (12.2 mg, 0.0287 mmol, 14 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]<+>
Primer 172
N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-metilfenil)acetamid
[0913]
[0914] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (4-metilfenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (8.8 mg, 0.0217 mmol, 11 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.15 min, MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]<+>
2 1
Primer 173
N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-metilfenil)acetamid
[0915]
[0916] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-metilfenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (13.7 mg, 0.0338 mmol, 17 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]<+>
Primer 174
N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(3-metilfenil)acetamid
[0917]
[0918] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (3-metilfenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (27.3 mg, 0.0674 mmol, 34 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]<+>
Primer 175
N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-etoksifenil)acetamid
[0919]
2 2
[0920] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-etoksifenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (28.3 mg, 0.0651 mmol, 33 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H]<+>
Primer 176
2-(2-Etoksifenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid [0921]
[0922] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-etoksifenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (4.9 mg, 0.0105 mmol, 5 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]<+>
Primer 177
2-(2-Bromofenil)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[0923]
[0924] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-bromofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (17.9 mg, 0.0395 mmol, 20 % prinosa, 91 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]<+>
Primer 178
2-(2,4-Dihlorofenil)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[0925]
2
[0926] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2,4-dihlorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (8.3 mg, 0.0187 mmol, 9 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]<+>
Primer 179
2-(2,6-Dihlorofenil)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[0927]
[0928] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2,6-dihlorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (20.0 mg, 0.0451 mmol, 23 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]<+>
Primer 180
N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-nitrofenil)acetamid
[0929]
[0930] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-nitrofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (19.0 mg, 0.0446 mmol, 22 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]<+>
2 4
Primer 181
2-(4-Hlorofenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[0931]
[0932] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i 4-hlorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (17.8 mg, 0.0428 mmol, 21 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]<+>
Primer 182
N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-metoksifenil)acetamid
[0933]
[0934] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-metoksifenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (24.1 mg, 0.0586 mmol, 29 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H]<+>
Primer 183
2-(2-Hloro-6-fluorofenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [0935]
2
[0936] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-6-fluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (37.3 mg, 0.0860 mmol, 43 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]<+>
Primer 184
N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(trifluorometil)-fenil]acetamid [0937]
[0938] Prema opštem postupku GP5.2 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i [2-(trifluorometil)fenil]sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (28.1 mg, 0.0625 mmol, 31 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]<+>
Primer 185
N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(3-fluorofenil)acetamid
[0939]
[0940] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (3-fluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (24.7 mg, 0.0618 mmol, 31 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+
Primer 186
2
N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2,4-dihlorofenil)acetamid [0941]
[0942] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2,4-dihlorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (25.9 mg, 0.0575 mmol, 29 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]<+>
Primer 187
N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2,6-dihlorofenil)acetamid [0943]
[0944] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2,6-dihlorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (27.8 mg, 0.0617 mmol, 31 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]<+>
Primer 188
2-(2-Bromofenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[0945]
2
[0946] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-bromofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (32.0 mg, 0.0695 mmol, 35 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]<+>
Primer 189
N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(3,4-difluorofenil)acetamid [0947]
[0948] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (3,4-difluorofenil) sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (4.0 mg, 0.00958 mmol, 5 % prinosa, 86 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]<+>
Primer 190
N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(3,5-difluorofenil)acetamid [0949]
[0950] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (3,5-difluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (6.2 mg, 0.0149 mmol, 7 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]<+>
Primer 191
2-(3-Hlorofenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[0951]
2
[0952] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (3-hlorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (28.6 mg, 0.0688 mmol, 34 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]<+>
Primer 192
N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-fluorofenil)acetamid
[0953]
[0954] Prema opštem postupku GP5.2 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (4-fluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (8:7 mg, 0.0218 mmol, 11 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 0:99 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]<+>
Primer 193
N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hidroksifenil)acetamid
[0955]
[0956] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hidroksifenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (18:5 mg, 0.0466 mmol, 23 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0:88 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]<+>
2
Primer 194
N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-hidroksifenil)acetamid
[0957]
[0958] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (4-hidroksifenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (14.4 mg, 0.0362 mmol, 18 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0:79 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]<+>
Primer 195
N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-metilfenil)acetamid
[0959]
[0960] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (4-metilfenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (27.2 mg, 0.0688 mmol, 34 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]<+>
Primer 196
N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-metoksifenil)acetamid
[0961]
[0962] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (4-metoksifenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (25.9 mg, 0.0629 mmol, 31 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H]<+>
Primer 197
N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-metilfenil)acetamid
[0963]
[0964] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-metilfenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (14.9 mg, 0.0377 mmol, 19 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]<+>
Primer 198
N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(3-metilfenil)acetamid
[0965]
[0966] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (3-metilfenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (22.0 mg, 0.0556 mmol, 28 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]<+>
Primer 199
N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-etoksifenil)acetamid
[0967]
1
[0968] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-etoksifenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (27.6 mg, 0.0649 mmol, 32 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]<+>
Primer 200
N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2,3-difluorofenil)acetamid [0969]
[0970] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2,3-difluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (28.0 mg, 0.0671 mmol, 34 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]<+>
Primer 201
2-(2-Hloropiridin-3-il)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [0971]
[0972] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hloropiridin-3-il)sirćetna kiselina (0.40
2
mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (20.7 mg, 0.0497 mmol, 25 % prinosa, 92 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]<+>
Primer 202
2-(2-Hloro-4-fluorofenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [0973]
[0974] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-4-fluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (23.4 mg, 0.0539 mmol, 27 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]<+>
Primer 203
N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(difluorometoksi)fenil]-acetamid [0975]
[0976] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i [2-(difluorometoksi)fenil]sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (28.4 mg, 0.0635 mmol, 32 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]<+>
Primer 204
N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(trifluorometoksi)fenil]-acetamid
[0978] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i [2-(trifluorometoksi)fenil]sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (25.1 mg, 0.0539 mmol, 27 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]<+>
Primer 205
2-(2-Hloro-4,5-difluorofenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [0979]
[0980] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-4,5-difluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (16.5 mg, 0.0365 mmol, 18 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]<+>
Primer 206
2-[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[0981]
4
[0982] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i [2-hlor-3-(trifluorometil)fenil]sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (14.4 mg, 0.0298 mmol, 15 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]<+>
Primer 207
2-(2-Hloro-6-fluor-3-metilfenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[0983]
[0984] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-6-fluor-3-metilfenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (28.1 mg, 0.0627 mmol, 31 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]<+>
Primer 208
2-(2-Hloro-3,6-difluorofenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [0985]
[0986] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-3,6-difluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (6.5 mg, 0.0144 mmol, 7 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]<+>
Primer 209
2-(2-Hloro-5-metilfenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [0987]
[0988] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-5-metilfenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (19.4 mg, 0.0451 mmol, 23 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]<+>
Primer 210
2-(2-Hloro-4-metoksifenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [0989]
[0990] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-4-metoksifenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (14.9 mg, 0.0334 mmol, 17 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]<+>
Primer 211
N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2,5-dihlorofenil)acetamid
[0991]
[0992] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2,5-dihlorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (17.1 mg, 0.0380 mmol, 19 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]<+>
Primer 212
2-(5-Hloro-2-metoksifenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [0993]
[0994] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (5-hlor-2-metoksifenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (26.8 mg, 0.0601 mmol, 30 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]<+>
Primer 213
N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(propan-2-il)fenil]-acetamid [0995]
[0996] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-izopropilfenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (33.3 mg, 0.0786 mmol, 39 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]<+>
Primer 214
2-(2-Hloro-5-fluorofenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [0997]
[0998] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-5-fluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (23.0 mg, 0.0530 mmol, 27 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.04 min, MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]<+>
Primer 215
2-[2-Hloro-6-(trifluorometil)fenil]-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[0999]
[1000] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i [2-hlor-6-(trifluorometil)fenil]sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (25.0 mg, 0.0517 mmol, 26 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]<+>
Primer 216
2-(2-Hloro-6-metoksifenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoil-fenil]acetamid [1001]
[1002] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-6-metoksifenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (7.8 mg, 0.0175 mmol, 9 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]<+>
Primer 217
2-(2-Hloro-4,6-difluorofenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoil-fenil]acetamid [1003]
[1004] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-4,6-difluorofenil)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (18.0 mg, 0.0398 mmol, 20 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]<+>
Primer 218
2-(3-Hloropiridin-4-il)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoil-fenil]acetamid
[1005]
[1006] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (3-hloropiridin-4-il)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (31.2 mg, 0.0748 mmol, 37 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]<+>
Primer 219
N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[4-(difluorometil)-fenil]acetamid [1007]
[1008] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i [4-(difluorometil)fenil]sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (21.8 mg, 0.0505 mmol, 25 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]<+>
Primer 220
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2,2-difluoroacetamid [1009]
[1010] Prema opštem postupku GP5.2, 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlorofenil)(difluoro)sirćetna kiselina
1
(0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (10.9 mg, 0.0241 mmol, 12 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]<+>
Primer 221
2-(2-Fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}-acetamid [1011]
[1012] Prema opštem postupku GP6, 5-amino-N-[(dimetilamino)metilen]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]benzensulfonamid (47.0 mg, 0.126 mmol) i (2-fluorofenil)sirćetna kiselina (29.2 mg, 0.189 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (14 mg, 0.0309 mmol, 25 % prinosa tokom 2 koraka, 97 % čistoće). LC-MS (Metod B): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.80 (s, 2H), 7.15 - 7.23 (m, 2H), 7.30 - 7.52 (m, 5H), 7.87 (dd, 1H), 8.12 - 8.15 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.96 (d, 1H), 10.71 (s, 1H).
Primer 222
N-{3-Sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil)-2-[2-(trifluorometoksi)-fenil]acetamid
[1013]
[1014] Prema opštem postupku GP6, 5-amino-N-[(dimetilamino)metilen]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]benzensulfonamid (47.0 mg, 0.126 mmol) i [2-(trifluorometoksi)fenil]sirćetna kiselina (41.7 mg, 0.189 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C18 5µ 100x30 mm,
11
acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (14 mg, 0.0270 mmol, 21 % prinosa tokom 2 koraka, 98 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.85 (s, 2H), 7.34 - 7.49 (m, 6H), 7.51 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.12 - 8.15 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.96 (d, 1H), 10.72 (s, 1H).
Primer 223
N-{4-[1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}-2-(2-metilfenil)-acetamid [1015]
[1016] Prema opštem postupku GP6, 5-amino-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(dimetilamino)metilen]benzensulfonamid (47.0 mg, 0.137 mmol) i (2-metilfenil)sirćetna kiselina (30.8 mg, 0.205 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (13 mg, 0.0309 mmol, 23 % prinosa tokom 2 koraka, 97 % čistoće). LC-MS (Metod B): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.72 (s, 2H), 7.12 - 7.20 (m, 3H), 7.22 - 7.28 (m, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.57 (s, 1H).
Primer 224
N-{4-[1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}-2-[2-(trifluorometil)-fenil]acetamid
[1017]
12
[1018] Prema opštem postupku GP6, 5-amino-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(dimetilamino)metilen]benzensulfonamid (47.0 mg, 0.137 mmol) i [2-(trifluorometil)fenil]sirćetna kiselina (42.0 mg, 0.205 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (14 mg, 0.0295 mmol, 22 % prinosa tokom 2 koraka, 97 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.97 (s, 2H), 7.40 (s, 2H), 7.45 - 7.57 (m, 3H), 7.63 -7.74 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.84 (t, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.62 (s, 1H).
Primer 225
2-[2-(Difluorometil)fenil]-N-{4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid
[1019]
[1020] Prema opštem postupku GP6, 5-amino-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(dimetilamino)metilen]benzensulfonamid (47.0 mg, 0.137 mmol) i [2-(difluorometil)fenil]sirćetna kiselina (38.2 mg, 0.205 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (14 mg, 0.0307 mmol, 22 % prinosa tokom 2 koraka, 99 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.92 (s, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.30 - 7.56 (m, 6H), 7.60 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.84 (t, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.62 (s, 1H).
Primer 226
N-{4-[1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}-2-(2-metoksifenil)-acetamid
[1021]
1
[1022] Prema opštem postupku GP6.1, 5-amino-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(dimetilamino)metilen]benzensulfonamid (47.0 mg, 0.137 mmol) i (2-metoksifenil)sirćetna kiselina (34.1 mg, 0.205 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (15 mg, 0.0344 mmol, 25 % prinosa tokom 2 koraka, 98 % čistoće). LC-MS (Metod B): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.67 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.91 (td, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.20 - 7.29 (m, 2H), 7.39 (s, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.47 (s, 1H).
Primer 227
N-{4-[1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}-2-(4-fluorofenil)-acetamid [1023]
[1024] Prema opštem postupku GP6.1, 5-amino-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(dimetilamino)metilen]benzensulfonamid (47.0 mg, 0.137 mmol) i (4-fluorofenil)sirćetna kiselina (31.6 mg, 0.205 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (14 mg, 0.0330 mmol, 24 % prinosa tokom 2 koraka, 98 % čistoće). LC-MS (Metod B): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.68 (s, 2H), 7.12 - 7.20 (m, 2H), 7.32 - 7.44 (m, 4H), 7.46 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.57 (s, 1H).
Primer 228
2-(2-Hloro-5-fluorofenil)-N-{4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid
14
[1026] Prema opštem postupku GP6.1, 5-amino-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(dimetilamino)metilen]benzensulfonamid (47.0 mg, 0.137 mmol) i (2-hlor-5-fluorofenil)sirćetna kiselina (38.7 mg, 0.205 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (13 mg, 0.0283 mmol, 21 % prinosa tokom 2 koraka, 99 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.90 (s, 2H), 7.20 (td, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.46 - 7.53 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.84 (t, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.66 (s, 1H).
Primer 229
2-(2,3-Dihlorofenil)-N-{4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}-acetamid [1027]
[1028] Prema opštem postupku GP6.1, 5-amino-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(dimetilamino)metilen]benzensulfonamid (47.0 mg, 0.137 mmol) i (2,3-dihlorofenil)sirćetna kiselina (42.1 mg, 0.205 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (14 mg, 0.0295 mmol, 22 % prinosa tokom 2 koraka, 98 % čistoće). LC-MS (Metod B): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.97 (s, 2H), 7.33 - 7.45 (m, 4H), 7.48 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.84 (t, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.67 (s, 1H).
1
Primer 230
2-(3-Hloropiridin-4-il)-N-{4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid
[1029]
[1030] Prema opštem postupku GP6.1, 5-amino-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(dimetilamino)metilen]benzensulfonamid (47.0 mg, 0.137 mmol) i (3-hloropiridin-4-il)sirćetna kiselina (35.2 mg, 0.205 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (11 mg, 0.0249 mmol, 18 % prinosa tokom 2 koraka, 98 % čistoće). LC-MS (Metod B): Rt = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.96 (s, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.47 - 7.53 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.84 (t, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.73 (s, 1H).
Primer 231
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(3-ciklobutil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [1031]
[1032] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.2, GP3.3 i GP4.1, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (350 mg, 0.904 mmol), 3-ciklobutil-1H-1,2,4-triazol (167 mg, 1.36 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (231 mg, 1.36 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (YMC Triart 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (8.8 mg, 0.0197 mmol, 2 % prinosa tokom 4 koraka, 97 % čistoće).
1
LC-MS (Metod A): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.85 - 1.97 (m, 1H), 1.98 - 2.08 (m, 1H), 2.22 - 2.32 (m, 4H), 3.63 (quin, 1H), 3.91 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.38 - 7.50 (m, 4H), 7.59 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
Primer 232
N-[4-(4-Acetil-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid
[1033]
[1034] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.2, GP3.3 i GP4.1, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (350 mg, 0.904 mmol), 1-(1H-pirazol-4-il)etanon (149 mg, 1.36 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (231 mg, 1.36 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (YMC Triart 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (5.4 mg, 0.0125 mmol, 1 % prinosa tokom 4 koraka, 97 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.44 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.38 -7.49 (m, 4H), 7.60 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 10.82 (s, 1H).
Primer 233
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(3-izopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [1035]
1
[1036] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.2, GP3.3 i GP4.1, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (350 mg, 0.904 mmol), 3-izopropil-1H-1,2,4-triazol (51 mg, 1.36 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (231 mg, 1.36 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (YMC Triart 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (16 mg, 0.0369 mmol, 4 % prinosa tokom 4 koraka, 96 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.00 min, MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.28 (d, 6H), 3.05 (sept., 1H), 3.91 (s, 2H), 7.29 -7.37 (m, 2H), 7.40 - 7.52 (m, 4H), 7.60 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
Primer 234
N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(trifluorometil)-fenil]acetamid [1037]
[1038] Prema opštim postupcima GP3.3 i GP4.1, 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (500 mg, 1.18 mmol) i [2-(trifluorometil)fenil]sirćetna kiselina (362 mg, 1.77 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijara u jedinjenje iz naslova i prečišćeni su sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (70 mg, 0.153 mmol, 13 % prinosa tokom 2 koraka, 95 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.99 (s, 2H), 7.40 (s, 2H), 7.48 - 7.58 (m, 3H), 7.67 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.32 - 8.38 (m, 2H), 10.78 (s, 1H).
Primer 235
Etil 1-(4-{[(2-hlorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
[1039]
1
[1040] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.1, GP3.3 i GP4.1, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (1.00 g, 0.645 mmol), etil 1H-pirazol-4-karboksilat (544 mg, 3.88 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (661 mg, 3.88 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (YMC Triart 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (22 mg, 0.0475 mmol, 7 % prinosa tokom 4 koraka, 98 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.26 (q, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.40 - 7.49 (m, 4H), 7.59 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 10.82 (s, 1H).
Primer 236
Etil 1-(4-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat [1041]
[1042] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.1, GP3.3 i GP4.1, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (1.00 g, 0.645 mmol), etil 1H-pirazol-4-karboksilat (544 mg, 3.88 mmol) i (2-fluorofenil)sirćetna kiselina (596 mg, 3.88 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (YMC Triart 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (28 mg, 0.0627 mmol, 10 % prinosa tokom 4 koraka, 95 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]<+>
1
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 3.81 (s, 2H), 4.26 (q, 2H), 7.16 - 7.22 (m, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.58 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 10.79 (s, 1H).
Primer 237
2-(2-Fluorofenil)-N-{4-[4-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid
[1043]
[1044] Rastvor 1.4M metil magnezijum bromida u toluenu/tetrahidrofuranu (4.8 mL, 6.72 mmol) dodat je polako pod atmosferom azota na 0°C u rastvor etil 1-(4-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilata (250 mg, 0.600 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL). Mešanje na 0°C nastavljeno je 2 sata, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana dva puta sa etil acetatom. Organske faze su kombinovane, isprane fiziološkim rastvorom, osušene preko natrijum sulfata i koncentrovane u vakuumu. Prečišćavanje sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% vodeni rastvor amonijaka (32%)) dovelo je do naslovnog jedinjenja (25 mg, 0.0578 mmol, 10 %, 95 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.45 (s, 6H), 3.79 (s, 2H), 4.98 (s, 1H), 7.15 - 7.23 (m, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.41 (td, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.73 (s, 1H).
Primer 238
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[4-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid
[1045]
2
[1046] Rastvor 1.4M metil magnezijum bromida u toluenu/tetrahidrofuranu (2.8 mL, 3.89 mmol) dodat je polako pod atmosferom azota na 0°C u rastvor etil 1-(4-{[(2-hlorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilata (150 mg, 0.324 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL). Mešanje na 0°C nastavljeno je 2 sata, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana dva puta sa etil acetatom. Organske faze su kombinovane, isprane fiziološkim rastvorom, osušene preko natrijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Prečišćavanje sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) dovelo je do naslovnog jedinjenja (30 mg, 0.0668 mmol, 21 %, 97 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.45 (s, 6H), 3.89 (s, 2H), 4.98 (s, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.41 - 7.54 (m, 5H), 7.72 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.75 (s, 1H).
Primer 239
2-(2-Hloropiridin-3-il)-N-{3-Sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil}acetamid
[1047]
[1048] Prema opštem postupku GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hloropiridin-3-il)sirćetna kiselina (0.40 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje (4.0 mg, 0.00868 mmol, 4 % prinosa, 98 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.63 min; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]<+>
21
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.97 (s, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.63 - 7.70 (m, 3H), 7.91 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 9.04 - 9.06 (m, 1H), 10.95 (s, 1H).
Primer 240
2-(2-Hlorofenil)-N-metil-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid
[1049]
[1050] 2-(2-Hlorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil)acetamid (200 mg, 0.39 mmol) rastvoren je u tetrahidrofuranu (5 mL) i tretiran u obrocima sa natrijum hidridom (14.4 mg, 0.39 mmol, 65% čistoće). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 10 min dodat je 2M rastvor jodometana u metil tert-butil etru i mešanje je nastavljeno preko noći. Reakciona smeša je ekstrahovana sa vodom i etil acetatom i organska faza je isprana sa rastvorom amonijum hlorida i fiziološkim rastvorom zatim je osušena preko natrijum sulfata. Koncentrovanje u vakuumu dovelo je do 2-(2-hlorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil)-N-metilacetamida koji je ponovo rastvoren u metanolu (1 mL). Dodat je vodeni rastvor amonijaka (1 mL, 33%) i mešanje je nastavljeno preko noći. Dodata je druga šarža vodenog rastvora amonijaka (1 mL, 33%) i mešanje je nastavljeno preko vikenda. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa preparativnom HPLC (Chromatorex C-1810µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% vodeni rastvor amonijaka (32%)) dajući naslovljeno jedinjenje (28 mg, 0.0592 mmol, 15 % prinosa, 99 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: NMe prekriven vodenim signalom, 3.55 - 3.90 (m, 2H), 7.25 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.36 (m, 1H), 7.39 - 7.44 (m, 1H), 7.55 - 7.64 (m, 2H), 7.71 -7.78 (m, 1H), 7.80 - 7.84 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.77 (s, 1H).
Primer 241 i Primer 242
[1051] Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (81.7 mg, 0.079 mmol) i di-tert-butil(2',4',6'-triizopropil-3,4,5,6-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfin (42.9 mg, 0.089 mmol) rastvoreni su u
22
toluenu (1.2 mL), evakuisani i ponovo napunjeni tri puta argonom i zagrevani do refluksa (što je rezultiralo smeđom bojom). U odvojenoj tikvici 2-brom-N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitrobenzensulfonamid (600 mg, 1.79 mmol) i 4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol (294 mg, 2.15 mmol) su rastvoreni u toluenu (1.2 mL), evakuisani i ponovo napunjeni tri puta sa argonom i dodavani nakon toga u vrući rastvor katalizatora. Dodat je kalijum fosfat (758 mg, 3.58 mmol) i to je mešano preko noći na refluksu. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i isprana dva puta sa fiziološkim rastvorom, zatim je osušena preko natrijum sulfata. Koncentrovanje u vakuumu dalo je sirovu smešu dva regioizomera koja se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijar iz prethodnog koraka je ponovo rastvoren u metanolu (9 mL), dodat je paladijum na ugljeniku (90 mg, 10% punjenja) i reakcija je mešana 5h u atmosferi vodonika. Katalizator je uklonjen filtracijom praćeno koncentrovanjem u vakuumu. Sirovi materijal intermedijar je ponovo rastvoren u DMF (10 mL). Dodati su (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (383 mg, 2.25 mmol), HATU (855 mg, 2.25 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (775 mg, 5.99 mmol) i to je mešano preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, i ekstrahovana sa dihlorometanom i vodom. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom i osušena preko natrijum sulfata, nakon čega je filtrirana i koncentrovana u vakuumu.
Intermedijar iz prethodnog koraka je ponovo rastvoren u metanolu (5 mL) i vodeni rastvor amonijaka (2.5 mL, 33%) dodat je, praćeno sa mešanjem preko noći. Dodata je druga šarža vodenog rastvora amonijaka (2 mL, 33%) i reakcija je ponovo mešana preko noći. Koncentrovana je u vakuumu i prečišćena preparativnom HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) da bi se dobila dva regioizomera 2-(2-hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]fenil}acetamid (17 mg, 0.0370 mmol, 2% prinosa, 85 % čistoće) i 2-(2-hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}acetamid (11 mg, 0.0239 mmol, 1 % prinosa, 90% čistoće), koji su se mogli odvojiti pod tim HPLC uslovima.
Primer 241
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]-fenil}acetamid
[1052]
2
[1053] LC-MS (Metod A): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.93 (s, 2H), 7.30 - 7.48 (m, 6H), 7.75 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.91 (s, 1H).
Primer 242
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-fenil}acetamid
[1054]
[1055] LC-MS (Metod A): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.94 (s, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.43 - 7.48 (m, 2H), 7.65 (s, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.16 (d, 1H), 10.92 (s, 1H).
Primer 243
2-(2-Hloro-5-cijanofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-fenil}acetamid
[1056]
[1057] 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid (50 mg, 0.11 mmol) rastvoren je u trifluorosirćetnoj kiselini (0.25 mL) i tretiran u obrocima sa N-jodosukcinimidom (111 mg, 0.28 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 min, zatim na 65°C tokom 3.5 sata. Dodat je etil acetat (100 mL) i ispran je sa 10%
24
vodenim rastvorom natrijum tiosulfata, praćeno sa neutralizacijom (do pH8) sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zatim korakom ispiranja vodom. Zatim je organska faza osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana u vakuumu.
Reakcija je ponovo rastvorena u DMSO (0.5 mL) u epruveti pod pritiskom, dodati su bakar(I) cijanid (14.6 mg, 0.16 mmol) i N,N-dimetiletilendiamin (14.4 mg, 0.16 mmol) i zapečaćena epruveta pod pritiskom je zagrevana na 140°C tokom dva sata. Reakciona smeša je prečišćena sa preparativnom HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% vodeni rastvor amonijaka (32%)), praćeno sa drugom preparativnom HPLC (Chiralpak IA 5µ 250x30 mm, etanol/heksan 0.1 Vol-% dietilamin) i trećom preparativnom HPLC (Chiralpak IE 5µ 250x30 mm, etanol/heksan 0.1 Vol-% dietilamin) dajući naslovljeno jedinjenje (5 mg, 0.0103 mmol, 9 % prinosa, 98 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, hloroform-d) δ [ppm]: 3.84 (s, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.46 - 7.49 (m, 2H), 7.61 -7.64 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.96 - 7.98 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H).
Primer 244
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-cijano-5-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-fenil}acetamid
[1058]
[1059] 2-(2-Hlorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil)acetamid (51.4 mg, 0.10 mmol), N-cijano-4-metil-N-fenilbenzensulfonamid, (54.5 mg, 0.20 mmol), tris(acetonitril)pentametilciklopentadienilrodijum(III) heksafluoroantimonat (8.3 mg, 0.01 mmol) i srebro karbonat (11.0 mg, 0.04 mmol) dodati su u epruvetu pod pritiskom, reakcija je isprana sa argonom, praćeno sa dodavanjem dioksana (0.5 mL). Epruveta je zatvorena i reakciona smeša je mešana na 130°C preko noći. Dodata je voda i ekstrahovana je dva puta sa dihlorometanom.
Organske faze su kombinovane, koncentrovane u vakuumu i prečišćene sa preparativnom HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% vodeni rastvor
2
amonijaka (32%) dajući 2-(2-hlorofenil)-N-(3-cijano-5-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil)acetamid.
Ovaj intermedijar je ponovo rastvoren u metanolu (2 mL) i dodat je vodeni rastvor amonijaka (1 mL, 25%), praćeno sa mešanjem na 50°C preko noći, koncentrovan u vakuumu i prečišćen sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) dajući naslovljeno jedinjenje (6.3 mg, 0.0130 mmol, 13 % prinosa, 95% čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, hloroform-d) δ [ppm]: 3.92 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 7.31 - 7.36 (m, 2H), 7.38 - 7.42 (m, 1H), 7.45 - 7.50 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.66 (d, 1H).
Primer 245
2-(5-Bromo-2-hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid
[1060]
[1061] 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid (100 mg, 0.22 mmol) rastvoren je u trifluorosirćetnoj kiselini, dodat je N-bromosukcinimid (48.4 mg, 0.27 mmol) i mešan je na 60°C preko noći. Dodata je još jedna šarža N-bromosukcinimida (19.4 mg, 0.11 mmol) i ponovo je mešana na 60°C preko noći. Dodati su voda (1 mL) i zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (1 mL) i ekstrahovani su tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene i koncentrovane u vakuumu. Prečišćavanje sa preparativnom HPLC (Chromatorex C-1810µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% vodeni rastvor amonijaka (32%)) nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (Chiralpak ID 5µ 250x30 mm, etanol/heksan 0.1% trifluorosirćetna kiselina) i još jedan korak ispiranja sa 1M HCl dalo je 2-(5-brom-2-hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid (8.3 mg, 0.0154 mmol, 7 % prinosa, 98 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 537/539 [M+H]<+>
2
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.93 (s, 2H), 7.35 - 7.47 (m, 3H), 7.53 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.86 (s, 1H).
Primer 246
N-[4-(3-Hloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)acetamid [1062]
[1063] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.5, GP3.3 i GP4.2, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (161 mg, 1.03 mmol), 3-hlor-1H-1,2,4-triazol (201 mg, 1.56 mmol) i (2-fluorofenil)sirćetna kiselina (273 mg, 1.77 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline), praćeno sa drugom preparativnom HPLC (Waters XBridge C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) i sa trećom preparativnom HPLC (YMC Triart C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (13 mg, 0.0317 mmol, 3 % prinosa tokom 4 koraka, 98 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.66 min; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]<+>
<1>H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.82 (s, 2H), 7.15 - 7.23 (m, 2H), 7.30 - 7.44 (m, 2H), 7.54 - 7.66 (m, 3H), 7.94 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 10.85 (s, 1H).
Primer 247
2-(2-Hlorofenil)-N-[3-cijano-4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoil-fenil]acetamid [1064]
[1065] 2-(2-hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)fenil]acetamid (51.4 mg, 0.11 mmol), N-cijano-4-metil-N-fenilbenzen-sulfonamid, (58.7 mg, 0.22 mmol), tris(acetonitril)pentametilciklopentadienil-rodijum(III) heksafluoroantimonat (8.3
2
mg, 0.01 mmol) i srebro karbonat (11.9 mg, 0.04 mmol) dodati su u epruvetu pod pritiskom, ona je isprana sa argonom, praćeno sa dodavanjem dioksana (0.5 mL). Epruveta je zatvorena i reakciona smeša je mešana na 130°C preko noći. Dodata je voda i ekstrahovana dva puta sa dihlorometanom. Organske faze su kombinovane, koncentrovane u vakuumu i prečišćene sa preparativnom HPLC da bi se dobio 2-(2-hlorofenil)-N-[3-cijano-5-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)fenil]acetamid.
Ovaj intermedijar je ponovo rastvoren u metanolu (2 mL) i dodat je vodeni rastvor amonijaka (2 mL), praćeno sa mešanjem na 50°C preko noći. Dodata je voda i ekstrahovana tri puta sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani u vakuumu. Prečišćavanje sa preparativnom HPLC (Chromatorex C-1810µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% vodeni rastvor amonijaka (32%)), nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (Waters XBridge C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) dalo je naslovno jedinjenje (4.9 mg, 0.0113 mmol, 10 % prinosa, 95% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, metanol-d4) δ [ppm]: 3.94 (s, 2H), 7.27 - 7.33 (m, 2H), 7.38 - 7.44 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.56 (d, 1H).
Primer 248
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1066]
[1067] 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-fenil}acetamid (170 mg, 306 µmol) rastvoren je u dihlorometanu (8 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (142 µL, 1.84 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom tri sata. Dodato je još trifluorosirćetne kiseline (71 µL, 0.92 mmol) i mešanje je nastavljeno preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa HPLC dajući naslovljeno jedinjenje (26 mg, 21% prinosa, 99% čistoće). LC-MS (Metod B): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]<+>
2
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.10 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.48 (s, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.75 (s, 1H).
Primer 249
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(3-metoksi-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [1068]
[1069] 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(3-metoksi-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil}acetamid (17 mg, 18 µmol, 60% čistoće) rastvoren je u dihlorometanu (0.8 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (13.7 µL, 178 µmοl) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom šest sati. Dodato je još trifluorosirćetne kiseline (13.7 µL, 178 µmοl) i mešanje je nastavljeno preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa HPLC dajući naslovljeno jedinjenje (4.3 mg, 47% prinosa, 82% čistoće). LC-MS (Metod B): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.26 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.25 (s, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.77 (s, 1H).
Primer 250
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [1070]
[1071] 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoksibenzil) sulfamoil]fenil}acetamid (35.0 mg, 60.2 µmol) rastvoren je u dihlorometanu (1.6 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (231 µL, 3.0 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 48 sati. Dodato je još trifluorosirćetne kiseline (13.7 µL, 178 µmοl) i mešanje je nastavljeno preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa HPLC dajući naslovljeno jedinjenje (13.4 mg, 51% prinosa, 99% čistoće).
2
LC-MS (Metod D): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 0.68 (m, 2H), 0.78 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.86 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.75 (s, 1H).
Primer 251
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1072]
[1073] 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil}acetamid (69.5 mg, 125 µmοl) rastvoren je u dihlorometanu (4.0 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (480 µL, 6.3 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa HPLC dajući naslovljeno jedinjenje (12 mg, 22% prinosa, 95% čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.14 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.76 (s, 1H).
Primer 252
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [1074]
[1075] 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-(3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoksibenzil) sulfamoil] fenil}acetamid (306 mg, 527 µmοl) rastvoren je u dihlorometanu (6.8 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (410 µL, 5.3 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa HPLC dajući naslovljeno jedinjenje (12 mg, 5% prinosa, 90% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 0.69 (m, 2H), 0.93 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 6.23 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.96 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.74 (s, 1H).
Primer 253
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [1076]
[1077] 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)fenil}acetamid (751 mg, 863 µmol, 68% čistoće) rastvoren je u dihlorometanu (11 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (2.0 mL, 26 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 48 sati. Dodato je još trifluorosirćetne kiseline (2.66 mL, 34.5 mmol) i mešanje je nastavljeno tokom 1 sat na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa HPLC dajući naslovljeno jedinjenje (41 mg, 11% prinosa, 98% čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.93 (s, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.56 (dd, 1H), 10.83 (s, 1H).
Primer 254
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [1078]
1
[1079] 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)fenil}acetamid (1.09 g, 1.84 mmol) rastvoren je u dihlorometanu (24 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (1.4 mL, 18 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa HPLC dajući naslovljeno jedinjenje (210 mg, 26% prinosa, 99% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.94 (s, 2H), 7.33 (s, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.88 (s, 1H).
Primer 255
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [1080]
[1081] 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)fenil}acetamid (405 mg, 171 µmol, 25% čistoće) rastvoren je u dihlorometanu (2.2 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (790 µL, 10 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa HPLC dajući naslovljeno jedinjenje (20 mg, 25% prinosa, 95% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.93 (s, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.82 (ddd, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.63 (dd, 1H), 10.86 (s, 1H).
Primer 256
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[4-(2-metoksietil)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil)-acetamid
[1082]
2
[1083] 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-[4-(2-metoksietil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid (551 mg, 570 µmol, 62% čistoće) rastvoren je u dihlorometanu (7.3 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (2.2 mL, 28 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa HPLC dajući naslovljeno jedinjenje (203 mg, 74% prinosa, 94% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.72 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 3.89 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.75 (s, 1H).
Primer 257
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(3-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1084]
[1085] 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(3-fluor-1H-pirazol-1-il)-fenil}acetamid (840 mg, 601 µmol, 40% čistoće) rastvoren je u dihlorometanu (7.7 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (2.3 mL, 30 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa HPLC dajući naslovljeno jedinjenje (36 mg, 14% prinosa, 95% čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.90 (s, 2H), 6.26 (dd, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.39 (s, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.79 (s, 1H).
Primer 258
2-(2-Hlorofenil)-N-(4-{4-[(2,2-difluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil)acetamid
[1087] 2-(2-Hlorofenil)-N-(4-{4-[(2,2-difluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil)acetamid (190 mg, 184 µmol, 60% čistoće) rastvoren je u dihlorometanu (2.4 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (710 µL, 9.2 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa HPLC dajući naslovljeno jedinjenje (13 mg, 14% prinosa, 90% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.34 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 5.18 (t, 1H), 6.12 (tt, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.48 (s, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.71 (s, 1H).
Primer 259
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[4-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil)-acetamid [1088]
[1089] 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[4-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-1-il]-3-[(2,4-dimetoksibenzil) sulfamoil]fenil}acetamid (336 mg, 222 µmol, 40% čistoće) rastvoren je u dihlorometanu (4.3 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (860 µL, 11 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa HPLC dajući naslovljeno jedinjenje (66 mg, 62% prinosa, 95% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.12 (td, 2H), 6.22 (tt, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.77 (s, 1H).
4
Primer 260
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-{[(2,2-difluoroetil)amino]metil)-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1090]
[1091] tert-butil {[1-(4-{[(2-Hlorofenil)acetil]amino}-2-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil] fenil)-1H-pirazol-4-il]metil}(2,2-difluoroetil)karbamat (75.0 mg, 102 µmοl) rastvoren je u dihlorometanu (3.0 µL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (390 µL, 5.1 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa HPLC dajući naslovljeno jedinjenje (9 mg, 16% prinosa, 90% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.87 (td, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 6.01 (tt, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.46 (s, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.76 (s, 1H).
Primer 261
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]fenil}acetamid [1092]
[1093] 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oksa-diazol-3-il]fenil}acetamid (112 mg, 156 µmol, 85% čistoće) rastvoren je u dihlorometanu (3.0 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (600 µL, 7.8 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa HPLC dajući naslovljeno jedinjenje (8 mg, 10% prinosa, 90% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.93 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 10.90 (s, 1H).
Primer 262
2-(2-Fluorofenil)-N-[4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1094]
[1095] N-{3-[(2,4-Dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)fenil}-2-(2-fluorofenil) acetamid (599 mg, 65% čistoće, 1.003 mmol) rastvoren je u dihlorometanu (29 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (514 µL, 6.67 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Dodato je još trifluorosirćetne kiseline (257 µL, 334 µmοl) i mešanje je nastavljeno tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa HPLC dajući naslovljeno jedinjenje (85 mg, 96% čistoće).
LC-MS (Metod D): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.09 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.41 (ddd, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.73 (s, 1H).
Primer 263
N-[4-(4-Ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)-acetamid [1096]
[1097] N-{4-(4-Ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamid (50.0 mg, 44.3 µmol, 50% čistoće) rastvoren je u dihlorometanu (280 µL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (170 µL, 2.2 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa HPLC dajući naslovljeno jedinjenje (2.3 mg, 11% prinosa, 90% čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 0.68 (m, 2H), 0.78 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.73 (s, 1H).
Primer 264
N-[4-(3-Ciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)-acetamid [1098]
[1099] N-{4-(3-Ciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamidacetamid (507 mg, 494 µmol, 55% čistoće) rastvoren je u dihlorometanu (3.2 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (230 µL, 3.0 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Dodato je još trifluorosirćetne kiseline (799 µL, 10.4 mmol) i mešanje je nastavljeno tokom 4 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa HPLC dajući naslovljeno jedinjenje (115 mg, 53% prinosa, 95% čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 0.69 (m, 2H), 0.93 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 6.24 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.95 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 10.72 (s, 1H).
Primer 265
2-(2-Fluorofenil)-N-{4-[4-(2-metoksietil)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoil-fenil}acetamid [1100]
[1101] N-{3-[(2,4-Dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-[4-(2-metoksietil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamid (500 mg, 566 µmol, 66% čistoće) rastvoren je u dihlorometanu (7.3 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (2.2 mL, 28 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa HPLC dajući naslovljeno jedinjenje (197 mg, 72% prinosa, 90% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.72 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.40 (ddd, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.73 (s, 1H).
Primer 266
2-(2-Hlorofenil)-N-(2-sulfamoilbifenil-4-il)acetamid
[1102]
[1103] 2-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (300 mg, 776 µmol) i fenilboronična kiselina (113 mg, 931 µmol) rastvoreni su u DMF (10 ml) praćeno dodavanjem bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorida (CAS 13965-03-2) (127 mg, 155 µmol) i aq. kalijum karbonata (1.2 ml, 1.0 M, 1.2 mmol). Reakcija je zagrevana tokom 1h na 120°C u mikrotalasnom reaktoru. Posle toga, dodat je etil acetat i ispran sa vodom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (Biotage, heksan/ etil acetat 1/1) da se dobije N-(2,4-dimetoksibenzil)-4-nitrobifenil-2-sulfonamid 260 mg (99% čistoće, 78% prinosa).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.33 min; MS (ESIneg): m/z = 427 [M-H]-<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.62 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 6.28 - 6.37 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.33 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.47 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H).
N-(2,4-dimetoksibenzil)-4-nitrobifenil-2-sulfonamid (260 mg, 607 µmol) rastvoren je u THF (15 ml) i dodat je paladijum na ugljeniku (10% punjenja, 6.46 mg, 60.7 µmοl). Tikvica je evakuisana i produvana sa vodonikom (1 bar) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Smeša je filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
4-Amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)bifenil-2-sulfonamid (90.0 mg, 226 µmol) rastvoren je u DMF (4.0 ml) i dodata je (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (46.2 mg, 271 µmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (190 µl, 1.1 mmol) i HATU (129 mg, 339 µmol). Reakciona smeša je zagrevana na 50°C tokom 16h. Posle toga, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
2-(2-Hlorofenil)-N-{2-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]bifenil-4-il}acetamid (490 mg, 889 µmοl) rastvoren je u dihlorometanu (2 ml) i tretiran sa trifličnom kiselinom (2.0 ml, 26 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Rastvarač je uparen i sirovi materijal je rastvoren u etil acetatu i dodat je vodeni rastvor NaOH/NaCl (30 g / 5 g u 90 g vode). Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC hromatografijom (Waters XBrigde C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) da se dobije jedinjenje iz naslova (43 mg, 97% čistoće ,12 % prinosa tokom 3 koraka).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm]= 3.89 (s, 2H), 7.04 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.40 (m, 5H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.82 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.60 (s, 1H).
Primer 267
2-(2-Hlorofenil)-N-{-(ciklopropilmetil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoil-fenil}acetamid [1104]
[1105] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (200 mg, 436 µmol), 1-(ciklopropilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (216 mg, 872 µmol), bis(trifenilfosfin)-paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (15.3 mg, 21.8 µmol), kalijum fluorid (50.7 mg, 872 µmol) i trifenilfosfin (5.72 mg, 21.8 µmol) rastvoreni su u n-propanolu (3.6 ml). Posle toga, dodati su kalijum fluorid (50.7 mg, 872 µmol) i vodeni kalijum karbonat (540 µl, 2.0 M, 1.1 mmol) i rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta. Reakciona smeša je zagrevana tokom 3h na 80°C. Sirovi materijal je filtriran preko Celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
2-(2-Hlorofenil)-N-(4-[1-(ciklopropilmetil)-1H-pirazol-4-il]-3-{[(dimetilamino)metiliden] sulfamoil}fenil)acetamid (240 mg, 480 µmol) rastvoren je u metanolu (4.9 ml) i dodat je 32% rastvor aq. natrijum hidroksida (210 µl, 7.2 mmol). Reakcija je zagrevana na 80°C do završetka reakcije i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je podeljen između dihlorometana i vode, organske faze su kombinovane i osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije konačno jedinjenje (9.20 mg, 95% čistoće, 4% prinosa tokom 2 koraka) LC-MS (Metod B): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm]= 0.30 - 0.43 (m, 2H), 0.50 - 0.59 (m, 2H), 1.21 - 1.34 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.99 (d, 2H), 7.16 (s, 2H), 7.29 - 7.39 (m, 2H), 7.41 - 7.50 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.78 - 7.86 (m, 1H), 8.01 - 8.09 (m, 1H), 8.28 - 8.35 (m, 1H), 10.57 (s, 1H).
Primer 268
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}-acetamid [1106]
[1107] 5-Amino-2-[1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-il]benzensulfonamid (190 mg, 641 µmοl) rastvoren je u DMF (4.5 ml) i dodati su HATU (390 mg, 1.03 mmol), N,N-diizopropiletilamin (560 µl, 3.2 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (131 mg, 769 µmοl). Reakciona smeša je mešana tokom 18h na 50°C. Posle toga, dodati su voda i dihlorometan, faze su odvojene i kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (70.0 mg, 95% čistoće, 23% prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]<+>
4
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.24 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.28 (t, 2H), 7.08 (s, 2H), 7.27 - 7.37 (m, 2H), 7.40 - 7.50 (m, 3H), 7.70 (m, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.56 (s, 1H).
Primer 269
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}-acetamid [1108]
[1109] tert-Butil 4-[4-(4-amino-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-karboksilat (190 mg, 451 µmοl) rastvoren je u DMF (3.2 ml) i dodata je (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (92.3 mg, 541 µmοl), praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (390 µl, 2.3 mmol) i HATU (274 mg, 721 µmol). Reakcija je mešana na 50°C tokom 18h. Dodati su voda i dihlorometan. Faze su odvojene i vodena faza je isprana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
tert-Butil 4-[4-(4-{[(2-hlorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-karboksilat (260 mg, 453 µmοl) rastvoren je u dihlorometanu (2.7 ml) i dodata je trifluorosirćetna kiselina (1.7 ml, 23 mmol) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je zajednički destilovan dva puta sa toluenom. Čisto naslovno jedinjenje je dobijeno nakon prečišćavanja sa HPLC (prvo: Waters XBrigde C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%); zatim Waters XBrigde C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (2.6 mg, 96% čistoće, 2% prinosa tokom 3 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.87 min; MS (ESIneg): m/z = 472 [M-H]-<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.87 - 2.03 (m, 2H), 2.04 - 2.13 (m, 2H), 2.73 - 2.86 (m, 2H), 3.15 - 3.23 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.25 - 4.38 (m, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.25 - 7.38 (m, 2H), 7.41 - 7.50 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.29 - 8.36 (m, 2H), 10.61 (s, 1H).
Primer 270
41
2-(2-Fluorofenil)-N-{4-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil} acetamid [1110]
[1111] tert-Butil 4-[4-(4-amino-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-karboksilat (190 mg, 451 µmol) rastvoren je u DMF (3.7 ml) i dodata je (2-fluorofenil)sirćetna kiselina (83.4 mg, 541 µmοl), praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (390 µl, 2.3 mmol) i HATU (274 mg, 721 µmol). Reakcija je mešana na 50°C tokom 18h. Zatim su dodati voda i dihlorometan. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. tert-Butil 4-[4-(4-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-karboksilat (250 mg, 448 µmοl) rastvoren je u dihlorometanu (2.6 ml) i dodata je trifluorosirćetna kiselina (1.7 ml, 22 mmol) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je destilovan zajedno sa toluenom dva puta. Čisto naslovno jedinjenje je dobijeno posle HPLC (Waters XBrigde C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (13.6 mg, 90% čistoće, 12% prinosa tokom 3 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.81 min; MS (ESIneg): m/z = 456 [M-H]-<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.74 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 2.09 (m, 2H), 2.63 - 2.75 (m, 2H), 3.06 - 3.17 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 4.17 - 4.32 (m, 1H), 7.13 - 7.23 (m, 4H), 7.26 - 7.48 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.55 (s, 1H), 10.51 - 10.61 (m, 1H).
Primer 271
N-{4-[1-(Azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}-2-(2-hlorofenil)-acetamid [1112]
42
[1113] 2-Hloro-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-nitrobenzensulfonamid (170 mg, 583 µmοl) i tert-butil 3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-karboksilat (305 mg, 874 µmοl) rastvoreni su u n-propanolu (7.8 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (20.5 mg, 29.1 µmol), trifenilfosfin (7.64 mg, 29.1 µmοl) i aq. kalijum karbonat (730 µl, 2.0 M, 1.5 mmol). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i reakcija je zagrevana na 80°C tokom 16h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je destilovan zajedno sa THF i korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
tert-Butil 3-[4-(4-nitro-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-karboksilat (250 mg, 590 µmοl) rastvoren je u THF (59 ml) / metanolu (50 ml) i tikvica je isprana sa azotom. Dodat je paladijum na ugljeniku (10% punjenja, 64.1 mg, 602 µmol) i tikvica je evakuisana i naknadno isprana sa vodonikom (1 bar). Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 4h. Reakciona smeša je filtrirana preko Celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
tert-Butil 3-[4-(4-amino-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-karboksilat (230 mg, 585 µmοl) rastvoren je u DMF (4.1 ml) i dodata je (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (120 mg, 701 µmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (510 µl, 2.9 mmol) i HATU (356 mg, 935 µmol). Reakcija je mešana na 50°C tokom 18h. Zatim su dodati voda i dihlorometan. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
tert-Butil 3-[4-(4-{[(2-hlorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-karboksilat (150 mg, 275 µmol) rastvoren je u dihlorometanu (1.6 ml) i dodata je trifluorosirćetna kiselina (1.1 ml, 14 mmol) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Dodati su dihlorometan i voda. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je destilovan zajedno sa toluenom i čisti proizvod je dobijen posle prečišćavanja sa HPLC (Waters XBrigde C18 5µ 100x30 mm, metanol/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%) zatim Waters XBrigde C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (4.90 mg, 90% čistoće, 4% prinosa tokom 3 koraka).
LC-MS (Metod I): Rt = 1.05 min; MS (ESIneg): m/z = 444 [M-H]-
4
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.87 (s, 2H), 3.94 - 4.04 (m, 2H), 4.07 - 4.18 (m, 2H), 5.23 - 5.35 (m, 1H), 7.09 - 7.28 (m, 2H), 7.29 - 7.35 (m, 2H), 7.41 - 7.48 (m, 3H), 7.76 -7.88 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.28 - 8.38 (m, 2H), 10.61 (s, 1H).
Primer 272
2-(3-Hlorofenil)-N-(2-sulfamoilbifenil-4-il)acetamid
[1114]
[1115] 4-Amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)bifenil-2-sulfonamid (75.0 mg, 188 µmοl) rastvoren je u DMF (1.5 ml) i dodata je (3-hlorofenil)sirćetna kiselina (38.5 mg, 226 µmοl) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (160 µl, 940 µmοl) i HATU (107 mg, 282 µmol). Reakcija je mešana na 60°C tokom 2h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
2-(3-Hlorofenil)-N-{2-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]bifenil-4-il}acetamid (340 mg, 617 µmοl) rastvoren je u dihlorometanu (1.9 ml) i dodata je trifluorosirćetna kiselina (1.9 ml, 24 mmol) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je rastvoren u etil acetatu i ispran sa vodenim rastvorom natrijum hidroksida/ natrijum hlorida (30 g / 5 g u 90 g vode). Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) da se dobije jedinjenje iz naslova (41.7 mg, 98% čistoće, 17% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.16 min; MS (ESIneg): m/z = 399 [M-H]-<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.73 (s, 2H), 7.07 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.29 - 7.40 (m, 8H), 7.43 (s, 1H), 7.80 - 7.86 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.57 (s, 1H).
Primer 273
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1116]
44
[1117] 2-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 3-metil-1H-pirazol (159 mg, 1.94 mmol) i kalijum karbonat (536 mg, 3.88 mmol) su rastvoreni u acetonitrilu (15 ml) i reakcija je mešana na 100°C preko noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodati su voda i dihlorometan. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.16 mmol) rastvoren je u etil acetatu/etanolu (1/1, 40 ml) i tikvica je isprana sa azotom. Dodat je paladijum na ugljeniku (10% punjenja, 123 mg, 116 µmol) i tikvica je evakuisana i naknadno isprana sa vodonikom (1 bar). Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 18h. Reakciona smeša je filtrirana preko Celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
5-Amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid (410 mg, 1.02 mmol) rastvoren je u DMF (30 ml) i dodata je (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (209 mg, 1.22 mmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (890 µl, 5.1 mmol) i HATU (799 mg, 2.04 mmol). Reakcija je mešana na 50°C tokom 3h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodati su etil acetat i voda. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (Biotage, heksan/ etil acetat) da se dobije 80 mg (14% prinosa tokom 3 koraka).
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil} acetamid (80.0 mg, 144 µmol) rastvoren je u dihlorometanu (2.0 ml) i dodata je trifluorosirćetna kiselina (1.5 ml, 19 mmol) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i čisto naslovno jedinjenje je dobijeno nakon prečišćavanja sa HPLC (Waters XBrigde C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (9.00 mg, 95% čistoće, 15% prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.98 min; MS (ESIneg): m/z = 403 [M-H]-
4
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.27 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 6.31 (d, 1H), 7.27 - 7.37 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.86 - 8.08 (m, 2H), 8.35 (d, 1H), 10.75 (s, 1H).
Primer 274
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(6-hloropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1118]
[1119] 2-Bromo-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-nitrobenzensulfonamid (632 mg, 1.88 mmol) i 2-hlor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin (450 mg, 1.88 mmol) rastvoreni su u n-propanolu (35 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (66.1 mg, 93.9 µmol) i trifenilfosfin (24.6 mg, 93.9 µmol). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je aq. kalijum karbonat (5.6 ml, 1.0 M, 5.6 mmol). Reakcija je zagrevana na 100°C tokom 3h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen i dodati su etil acetat i voda. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
2-(6-Hloropiridin-3-il)-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-nitrobenzensulfonamid (660 mg, 1.79 mmol) rastvoren je u THF (50 ml) i tikvica je isprana sa azotom. Dodata je platina na ugljeniku (5% punjenja, 698 mg, 179 µmol) i tikvica je evakuisana i naknadno isprana sa vodonikom (1 bar). Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 2h. Ponovo je dodata platina na ugljeniku (698 mg, 179 µmol) i mešanje je nastavljeno tokom 2h. Reakciona smeša je filtrirana preko Celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
5-Amino-2-(6-hloropiridin-3-il)-N-[(dimetilamino)metiliden]benzensulfonamid (630 mg, 1.86 mmol) rastvoren je u DMF (25 ml) i dodata je (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (381 mg, 2.23 mmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (1.6 ml, 9.3 mmol) i HATU (1.41 g, 3.72 mmol). Reakcija je mešana na 50°C tokom 16h. Dodata je voda i etil acetat. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal
4
je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (Biotage, 2% gradijent etanola u dihlorometanu) da se dobije 100 mg (11% prinosa tokom 3 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.15 min; MS (ESIneg): m/z = 489 [M-H]-2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(6-hloropiridin-3-il)-3-{[(dimetilamino)metiliden]-sulfamoil}fenil]acetamid (100 mg, 204 µmol) rastvoren je u metanolu (30 ml) i tretiran sa 25% vodenim rastvorom amonijaka (30 ml) na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (4.90 mg, 95% čistoće, 5% prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.01 min; MS (ESIneg): m/z = 434 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.90 (s, 2H), 7.26 - 7.36 (m, 3H), 7.39 (s, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.84 (ddd, 2H), 8.36 (dd, 2H), 10.70 (s, 1H).
Primer 275
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1120]
[1121] 2-Bromo-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-nitrobenzensulfonamid (400 mg, 1.19 mmol) i (3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)boronična kiselina (335 mg, 2.38 mmol) rastvoreni su u npropanolu (110 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (41.9 mg, 59.5 µmol), trifenilfosfin (21.6 mg, 59.5 µmol) i aq. kalijum karbonat (1.8 ml, 2.0 M, 3.6 mmol). Reakcija je mešana na 120°C tokom 1h u mikrotalasnom reaktoru. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je destilovan zajedno sa metanolom i korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku. 2-(3,5-Dimetil-1,2-oksazol-4-il)-5-nitrobenzensulfonamid (450 mg, 1.51 mmol) rastvoren je u metanolu (69 ml) i tikvica je isprana sa azotom. Dodat je paladijum na ugljeniku (10% punjenja, 164 mg, 1.54 mmol) i tikvica je evakuisana i naknadno isprana sa vodonikom (1 bar). Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 4h. Reakciona smeša je filtrirana preko Celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je destilovan zajedno sa THF i korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
4
5-Amino-2-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)benzensulfonamid (200 mg, 748 µmol) rastvoren je u DMF (5.3 ml) i dodata je (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (153 mg, 898 µmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (620 µl, 3.7 mmol) i HATU (455 mg, 1.20 mmol). Reakcija je mešana na 50°C tokom 4h, zatim su dodati voda i dihlorometan. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Čisti proizvod je dobijen nakon prečišćavanja sa HPLC (Waters XBrigde C185µ 100x30 mm, metanol/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (28.4 mg, 95% čistoće, 9% prinosa tokom 3 koraka).
LC-MS (Metod J): Rt = 0.99 min; MS (ESIneg): m/z = 418 [M-H]<-1>H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.94 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.29 - 7.38 (m, 4H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.67 (s, 1H).
Primer 276
2-(2-Hlorofenil)-N-(4-{1-[(3-metiloksetan-3-il)metil]-1H-pirazol-4-il}-3-sulfamoilfenil)acetamid
[1122]
[1123] N-(4-Bromo-3-[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (225 mg, 490 µmol) i 1-[(3-metiloksetan-3-il)metil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (273 mg, 981 µmol) rastvoreni su u n-propanolu (9.0 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (17.3 mg, 24.5 µmol), trifenilfosfin (6.43 mg, 24.5 µmol) i kalijum fluorid (6.55 mg, 113 µmol). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je aq. kalijum karbonat (610 µl, 2.0 M, 1.2 mmol). Reakcija je zagrevana na 100°C tokom 1h u mikrotalasnom reaktoru. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
2-(2-Hlorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-{1-[(3-metiloksetan-3-il)metil]-1H-pirazol-4-il}fenil)acetamid (270 mg, 509 µmol) rastvoren je u metanolu (5.2 ml) i tretiran sa 32% vodenim natrijum hidroksidom (300 µl) na 50°C do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, sirovi materijal rastvoren je u dihlorometanu i
4
ispran sa vodom. Faze su odvojene i kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) da se dobije jedinjenje iz naslova (20.8 mg, 95% čistoće, 8% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.99 min; MS (ESIneg): m/z = 473 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.17 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.25 (d, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.61 (d, 2H), 7.13 (s, 2H), 7.26 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.50 (m, 3H), 7.69 - 7.71 (m, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.58 (s, 1H).
Primer 277
2-(2-Hloro-4-fluorofenil)-N-{4-[1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid
[1124]
[1125] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlor-4-fluorofenil) acetamid (250 mg, 524 µmol) i 1-(2-metoksietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (264 mg, 1.05 mmol) rastvoreni su u n-propanolu (9.6 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (18.5 mg, 26.2 µmol) i trifenilfosfin (6.88 mg, 26.2 µmol). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je aq. kalijum karbonat (660 µl, 2.0 M, 1.3 mmol). Reakcija je zagrevana na 120°C tokom 1h (5 bar / 25W). Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (37.8 mg, 95% čistoće, 15% prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.93 min; MS (ESIneg): m/z = 465 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.25 (s, 3H), 3.71 (t, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.28 (t, 2H), 7.09 (s, 2H), 7.23 (td, 1H), 7.43 - 7.52 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.57 (s, 1H).
Primer 278
4
2-(2-Hloro-4-fluorofenil)-N-[4-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoil-fenil]acetamid [1126]
[1127] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlor-4-fluorofenil) acetamid (250 mg, 524 µmol) i 1-ciklopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (246 mg, 1.05 mmol) rastvoreni su u n-propanolu (9.6 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (18.5 mg, 26.2 µmol) i trifenilfosfin (6.88 mg, 26.2 µmol). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je aq. kalijum karbonat (660 µl, 2.0 M, 1.3 mmol). Reakcija je zagrevana na 120°C tokom 1h u mikrotalasnom reaktoru (2 bar / 25W). Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal rastvoren je u metanolu (5 ml) i tretiran sa 32% vodenim natrijum hidroksidom (0.2 ml) na 80°C do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, sirovi materijal rastvoren je u dihlorometanu i ispran sa vodom. Faze su odvojene i kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (38.2 mg, 95% čistoće, 15% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.98 min; MS (ESIneg): m/z = 447 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.94 - 1.01 (m, 2H), 1.05 - 1.11 (m, 2H), 3.74 (tt, 1H), 3.87 (s, 2H), 7.17 - 7.25 (m, 3H), 7.41 - 7.52 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.57 (s, 1H).
Primer 279
2-(2-Hlorofenil)-N-(3-sulfamoil-4-{1-[2-(trifluorometoksi)etil]-1H-pirazol-4-il}fenil)acetamid
[1128]
[1129] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)-acetamid (250 mg, 545 µmol) i 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-[2-(trifluorometoksi)etil]-1H-pirazol (334 mg, 1.09 mmol) rastvoreni su u n-propanolu (10 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (19.2 mg, 27.2 µmol) i trifenilfosfin (7.15 mg, 27.2 µmol). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je aq. kalijum karbonat (680 µl, 2.0 M, 1.4 mmol). Reakcija je zagrevana na 80°C tokom 18h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
2-(2-Hlorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-{1-[2-(trifluoro-metoksi)etil]-1H-pirazol-4-il}fenil)acetamid (250 mg, 448 µmol) rastvoren je u metanolu (4.6 ml) i tretiran sa 32% vodenim natrijum hidroksidom (0.2 ml) na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, sirovi materijal rastvoren je u dihlorometanu i ispran sa vodom. Faze su odvojene i kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (1.60 mg, 95% čistoće, 1% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.06 min; MS (ESIneg): m/z = 501 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.88 (s, 2H), 4.48 (s, 4H), 7.14 (s, 2H), 7.28 - 7.37 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.59 (s, 1H).
Primer 280
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(1-ciklobutil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1130]
[1131] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)-acetamid (225 mg, 490 µmol) i (1-ciklobutil-1H-pirazol-4-il)boronična kiselina (163 mg, 981 µmol) rastvoreni su u n-propanolu (9.0 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (17.3 mg, 24.5 µmol), trifenilfosfin (6.43 mg, 24.5 µmol) i kalijum fluorid (6.55 mg, 113 µmol). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je aq. kalijum karbonat
1
(610 µl, 2.0 M, 1.2 mmol). Reakcija je zagrevana na 100°C tokom 1h u mikrotalasnom reaktoru. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(1-ciklobutil-1H-pirazol-4-il)-3-{[(dimetilamino)metiliden]-sulfamoil}fenil]acetamid (250 mg, 500 µmol) rastvoren je u metanolu (5.1 ml) i tretiran sa 32% vodenim natrijum hidroksidom (0.2 ml) na 80°C do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, sirovi materijal rastvoren je u dihlorometanu i ispran sa vodom. Faze su odvojene i kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) da se dobije jedinjenje iz naslova (71.8 mg, 95% čistoće, 31% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.10 min; MS (ESIneg): m/z = 443 [M-H]-.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.74 - 1.84 (m, 2H), 2.35 - 2.44 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.85 (quin, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.58 (s, 1H).
Primer 281
2-(2-Hlorofenil)-N-(4-{1-[2-(pirolidin-1-il)etil]-1H-pirazol-4-il}-3-sulfamoilfenil)acetamid
[1132]
[1133] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (90.0 mg, 196 µmol) i 1-[2-(pirolidin-1-il)etil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (114 mg, 392 µmol) rastvoreni su u n-propanolu (3.6 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (6.90 mg, 9.81 µmol), trifenilfosfin (2.57 mg, 9.81 µmol) i kalijum fluorid (2.62 mg, 45.1 µmol). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je aq. kalijum karbonat (250 µl, 2.0 M, 490 µmol). Reakcija je zagrevana na 100°C tokom 1h u mikrotalasnom reaktoru. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
2
2-(2-Hlorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-{1-[2-(pirolidin-1-il)etil]-1H-pirazol-4-il}fenil)acetamid (110 mg, 203 µmol) rastvoren je u metanolu (2.1 ml) i tretiran sa 32% vodenim natrijum hidroksidom (80 µl) na 80°C do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, sirovi materijal rastvoren je u dihlorometanu i ispran sa vodom. Faze su odvojene i kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) da se dobije jedinjenje iz naslova (4.00 mg, 95% čistoće, 4% prinosa).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.81 min; MS (ESIneg): m/z = 486 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.69 (s, 4H), 2.79 (t, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.25 (t, 2H), 6.94 (s, 2H), 7.28 - 7.37 (m, 2H), 7.41 - 7.50 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.58 (s, 1H).
Primer 282
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(5-cijanopiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1134]
[1135] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (250 mg, 545 µmol) i 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-3-karbonitril (125 mg, 545 µmol) rastvoreni su u n-propanolu (10 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (19.2 mg, 27.2 µmol) i trifenilfosfin (7.15 mg, 27.2 µmol). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je aq. kalijum karbonat (1.6 ml, 1.0 M, 1.6 mmol). Reakcija je zagrevana na 100°C tokom 1h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodati su etil acetat i voda. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(5-cijanopiridin-3-il)-3-{[(dimetilamino)metiliden] sulfamoil}-fenil]acetamid (270 mg, 560 µmol) rastvoren je u metanolu (25 ml) i tretiran sa 25% vodenim rastvorom amonijaka (25 ml) na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa dva pokretanja HPLC (prvo sa Waters XBrigde C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%) zatim Chromatorex C-18 10 µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) da se dobije konačni proizvod (10.4 mg, 98% čistoće, 4% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.90 min; MS (ESIneg): m/z = 425 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.91 (s, 2H), 7.30 - 7.39 (m, 3H), 7.41 - 7.53 (m, 4H), 7.89 (dd, 1H), 8.27 (t, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.79 (d, 1H), 9.02 (d, 1H), 10.74 (s, 1H).
Primer 283
2-(2-Hlorofenil)-N-(4-{1-[oksetan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}-3-sulfamoilfenil)-acetamid [1136]
[1137] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (250 mg, 545 µmol) i 1-[oksetan-2-ilmetil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (288 mg, 1.09 mmol) rastvoreni su u n-propanolu (10 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (19.2 mg, 27.2 µmol), trifenilfosfin (7.15 mg, 27.2 µmol) i kalijum fluorid (7.28 mg, 125 µmol). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je aq. kalijum karbonat (680 µl, 2.0 M, 1.4 mmol). Reakcija je zagrevana na 100°C tokom 1h u mikrotalasnom reaktoru. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije konačni proizvod (16.7 mg, 95% čistoće, 6% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.88 min; MS (ESIneg): m/z = 459 [M-H]-<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.34 - 2.46 (m, 1H), 2.60 - 2.70 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 4.29 - 4.51 (m, 4H), 4.98 - 5.05 (m, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.28 - 7.38 (m, 2H), 7.41 - 7.50 (m, 3H), 7.73 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.58 (s, 1H).
Primer 284
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-5-il]fenil}-acetamid
[1138]
4
[1139] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)-acetamid (210 mg, 458 µmol) i 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin (251 mg, 824 µmol) rastvoreni su u n-propanolu (6.2 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (16.1 mg, 22.9 µmol), trifenilfosfin (6.00 mg, 22.9 µmol), kalijum fluorid (53.2 mg, 915 µmol) i aq. kalijum karbonat (690 µl, 2.0 M, 1.4 mmol). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i reakcija je zagrevana na 80°C tokom 1h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
2-(2-Hlorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-5-il]fenil)acetamid (250 mg, 450 µmol) rastvoren je u metanolu (4.6 ml) i tretiran sa 25% vodenim rastvorom amonijaka (4.6 ml) na sobnoj temperaturi tokom 18h. Posle toga, dodat je 32% vodeni natrijum hidroksid (50 µl) i mešanje je nastavljeno do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (dva puta, Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (2.50 mg, 95% čistoće, 1% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.05 min; MS (ESIneg): m/z = 499 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.91 (s, 2H), 5.09 (q, 2H), 7.30 - 7.48 (m, 7H), 7.89 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.61 (s, 2H), 10.71 (s, 1H).
Primer 285
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(2-metoksipirimidin-5-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1140]
[1141] Naslovno jedinjenje je izolovano kao sporedni proizvod kod deprotekcije 2-(2-hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-5-il]fenil}acetamida (56.8 mg, 95% čistoće, 28% prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.85 min; MS (ESIneg): m/z = 431 [M-H]-<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.90 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.28 - 7.41 (m, 5H), 7.41 - 7.51 (m, 2H), 7.87 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.53 (s, 2H), 10.70 (s, 1H).
Primer 286
2-(2-Hlorofenil)-N-(4-{1-[2-(propan-2-iloksi)etil]-1H-pirazol-4-il}-3-sulfamoilfenil) acetamid
[1142]
[1143] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil) acetamid hidrohlorid (1:1) (200 mg, 404 µmol), 1-[2-(propan-2-iloksi)etil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (226 mg, 808 µmol) i kalijum fluorid (51.6 mg, 888 µmol) su rastvoreni u suvom i degaziranom DMF (8.0 ml) i rastvor je prečišćen ponovo sa argonom tokom 5 minuta praćeno dodavanjem bis(tri-tert-butilfosfin)paladijuma(0) (CAS 53199-31-8) (10.3 mg, 20.2 µmol). Reakcija je zagrevana tokom 18h na 100°C. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
2-(2-Hlorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-{1-[2-(propan-2-iloksi)etil]-1H-pirazol-4-il}fenil)acetamid (230 mg, 432 µmol) rastvoren je u metanolu (4.4 ml) i tretiran sa 32% vodenim natrijum hidroksidom (170 µl) na 80°C do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, sirovi materijal rastvoren je u dihlorometanu i ispran sa vodom. Faze su odvojene i kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%) zatim acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) da se dobije jedinjenje iz naslova (11.8 mg, 95% čistoće, 5% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.11 min; MS (ESIneg): m/z = 475 [M-H]-
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.05 (d, 6H), 3.54 (spt, 1H), 3.73 (t, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.24 (t, 2H), 7.07 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.57 (s, 1H).
Primer 287
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid
[1144]
[1145] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)-acetamid hidrohlorid (1:1) (250 mg, 505 µmol), 2-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]butan-2-ol (283 mg, 1.01 mmol) i kalijum fluorid (64.5 mg, 1.11 mmol) su rastvoreni u suvom i degaziranom DMF (14 ml) i rastvor je prečišćen ponovo sa argonom tokom 5 minuta praćeno dodavanjem bis(tri-tert-butilfosfin)paladijuma(0) (CAS 53199-31-8) (12.9 mg, 25.2 µmol). Reakcija je zagrevana tokom 18h na 100°C. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
2-(2-Hlorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-[1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-1H-pirazol-4-il]fenil)acetamid (250 mg, 470 µmol) rastvoren je u metanolu (4.8 ml) i tretiran sa 32% vodenim natrijum hidroksidom (180 µl) na 80°C do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, sirovi materijal rastvoren je u dihlorometanu i ispran sa vodom. Faze su odvojene i kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (31.3 mg, 95% čistoće, 14% prinosa tokom 2 koraka). LC-MS (Metod B): Rt = 0.92 min; MS (ESIneg): m/z = 475 [M-H]-
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.15 (s, 6H), 1.88 - 1.99 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.16 - 4.23 (m, 2H), 4.48 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 3H), 7.66 - 7.70 (m, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.57 (s, 1H).
Primer 288
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[5-(2-hidroksipropan-2il)-1-metil-1H-pirazol-3-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid
[1146]
[1147] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)-acetamid hidrohlorid (1:1) (500 mg, 1.01 mmol) i metil 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-5-karboksilat (537 mg, 2.02 mmol) rastvoreni su u n-propanolu (19 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (35.5 mg, 50.5 µmol), trifenilfosfin (13.2 mg, 50.5 µmol) i kalijum fluorid (13.5 mg, 232 µmol). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je aq. kalijum karbonat (1.3 ml, 2.0 M, 2.5 mmol). Reakcija je zagrevana na 100°C tokom 1h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (Biotage, heksan / etil acetat) (260 mg, 47% prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.10 min; MS (ESIneg): m/z = 516 [M-H]-Propil 3-(4-{[(2-hlorofenil)acetil]amino}-2-{[(dimetilamino)metiliden] sulfamoil}-fenil)-1-metil-1H-pirazol-5-karboksilat (250 mg, 458 µmol) rastvoren je u suvom THF (8.3 ml) i dodat je metilmagnezijum bromid u THF (14 ml, 1.0 M, 14 mmol). Reakcija je mešana tokom 18h na 22°C, zatim su dodati zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i etil acetat. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
2-(2-Hlorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-[5-(2-hidroksipropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il]fenil)acetamid (250 mg, 483 µmol) rastvoren je u metanolu (5.0 ml) i tretiran sa 32% vodenim natrijum hidroksidom (0.6 ml) na 80°C do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, sirovi materijal rastvoren je u dihlorometanu i ispran sa vodom. Faze su odvojene i kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije konačni proizvod (10.1 mg, 95% čistoće, 4% prinosa tokom 2 koraka). LC-MS (Metod B): Rt = 1.02 min; MS (ESIneg): m/z = 461 [M-H]-<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.55 (s, 6H), 3.88 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 5.45 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.28 - 7.38 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.78 (m, 3H), 7.93 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 10.64 (s, 1H).
Primer 289
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[5-(difluorometoksi)piridin-3-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid [1148]
[1149] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)-acetamid hidrohlorid (1:1) (250 mg, 505 µmol) i kalijum [5-(difluoro-metoksi)piridin-3-il](trifluoro)borat (380 mg, 1.51 mmol) rastvoreni su u n-propanolu (9.3 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (17.8 mg, 25.2 µmol), trifenilfosfin (6.62 mg, 25.2 µmol) i kalijum fluorid (7.33 mg, 126 µmol). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je aq. kalijum karbonat (760 µl, 2.0 M, 1.5 mmol). Reakcija je zagrevana na 100°C tokom 2h u mikrotalasnom reaktoru. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
2-(2-Hlorofenil)-N-(4-[5-(difluorometoksi)piridin-3-il]-3-{[(dimetilamino)-metiliden]sulfamoil}fenil)acetamid (250 mg, 478 µmol) rastvoren je u metanolu (4.9 ml) i tretiran sa 32% vodenim natrijum hidroksidom (0.6 ml) na 80°C do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, sirovi materijal rastvoren je u dihlorometanu i ispran sa vodom. Faze su odvojene i kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) da se dobije jedinjenje iz naslova (39.1 mg, 95% čistoće, 17% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.09 min; MS (ESIneg): m/z = 466 [M-H]-<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.91 (s, 2H), 7.15 - 7.54 (m, 8H), 7.65 (t, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.39 - 8.49 (m, 3H), 10.71 (s, 1H).
Primer 290
N-[4-(2-Hloro-5-metoksipiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid [1150]
[1151] DMF je osušen preko molekularnih sita i prečišćen sa argonom. Zatim su N-(4-brom-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid hidrohlorid (1:1) (250 mg, 505 µmol), (2-hlor-5-metoksipiridin-3-il)boronična kiselina (189 mg, 1.01 mmol) i kalijum fluorid (64.5 mg, 1.11 mmol) rastvoreni u suvom i degaziranom DMF (14 ml) i rastvor je prečišćen ponovo sa argonom tokom 5 minuta praćeno dodavanjem CataXCium A Pre Cat (18.4 mg, 25.2 µmol). Reakcija je zagrevana tokom 18h na 100°C. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
N-[4-(2-Hloro-5-metoksipiridin-3-il)-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid (350 mg, 25 % čistoće, 168 µmol) rastvoren je u metanolu (1.7 ml) i tretiran sa 32% vodenim natrijum hidroksidom (0.2 ml) na 80°C do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, sirovi materijal rastvoren je u dihlorometanu i ispran sa vodom. Faze su odvojene i kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) da se dobije jedinjenje iz naslova (25.5 mg, 90% čistoće, 29% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.08 min; MS (ESIneg): m/z = 464 [M-H]-<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.84 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 5H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.70 (s, 1H).
Primer 291
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid [1152]
[1153] DMF je osušen preko molekularnih sita i prečišćen sa argonom. Zatim su N-(4-brom-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid hidrohlorid (1:1) (250 mg, 505 µmol), 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]etanol (240 mg, 1.01 mmol) i kalijum fluorid (65.0 mg, 1.1 mmol) rastvoreni u suvom i degaziranom DMF (6.6 ml) i rastvor je ponovo prečišćen sa argonom tokom 5 minuta praćeno dodavanjem bis(tritert-butilfosfin)paladijuma(0) (CAS 53199-31-8) (12.9 mg, 25.2 µmol). Reakcija je zagrevana tokom 4h na 100°C. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
2-(2-Hlorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-[1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]fenil)acetamid (250 mg, 510 µmol) rastvoren je u metanolu (5.2 ml) i tretiran sa 32% vodenim natrijum hidroksidom (0.2 ml) na 80°C do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, sirovi materijal rastvoren je u dihlorometanu i ispran sa vodom. Faze su odvojene i kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) da se dobije jedinjenje iz naslova (28.1 mg, 90% čistoće, 11% prinosa tokom 2 koraka). Druga frakcija je kristalisana dodatno iz dietiletra (47.1 mg, 95% čistoće, 20% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.89 min; MS (ESIneg): m/z = 433 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.75 (q, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 4.94 (t, 1H), 7.04 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.57 (s, 1H).
Primer 292
N-[4-(5-tert-Butil-1H-pirazol-3-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid
[1154]
1
[1155] DMF je osušen preko molekularnih sita i prečišćen sa argonom. Zatim su N-(4-brom-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid hidrohlorid (1:1) (250 mg, 505 µmol), kalijum (3-(tert-butil)-1H-pirazol-5-il)trifluoroborat (232 mg, 1.01 mmol) i kalijum fluorid (65.0 mg, 1.1 mmol) rastvoreni u suvom i degaziranom DMF (14 ml) i rastvor je prečišćen ponovo sa argonom tokom 5 minuta praćeno dodavanjem bis(tri-tertbutilfosfin)paladijuma(0) (CAS 53199-31-8) (12.9 mg, 25.2 µmol). Reakcija je zagrevana tokom 18h na 100°C. Posle toga smeša je filtrirana preko silika gela i isprana sa etil acetatom. Posle uklanjanja rastvarača reakcija je ponovljena. Posle filtracije preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
N-[4-(5-tert-Butil-1H-pirazol-3-il)-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid (270 mg, 30% čistoće, 161 µmol) rastvoren je u metanolu (1.7 ml) i tretiran sa 32% vodenim natrijum hidroksidom (63 µl) na 80°C do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, sirovi materijal rastvoren je u dihlorometanu i ispran sa vodom. Faze su odvojene i kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (10.1 mg, 90% čistoće, 12% prinosa tokom 2 koraka). LC-MS (Metod B): Rt = 1.15 min; MS (ESIneg): m/z = 445 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.33 (s, 9H), 3.88 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.86 - 7.97 (m, 3H), 8.30 (d, 1H), 10.64 (s, 1H), 12.89 (s, 1H).
Primer 293
N-[4-(1-Benzil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid
[1156]
2
[1157] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)-acetamid (200 mg, 436 µmol) i 1-benzil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (248 mg, 872 µmol) rastvoreni su u n-propanolu (8.0 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (15.3 mg, 21.8 µmol) i trifenilfosfin (5.72 mg, 21.8 µmol). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je aq. kalijum karbonat (540 µl, 2.0 M, 1.1 mmol). Reakcija je zagrevana na 80°C tokom 2h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
N-[4-(1-Benzil-1H-pirazol-4-il)-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid (250 mg, 466 µmol) rastvoren je u metanolu (4.8 ml) i tretiran sa 32% vodenim natrijum hidroksidom (0.6 ml) na 80°C do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, sirovi materijal rastvoren je u dihlorometanu i ispran sa vodom. Faze su odvojene i kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C18 5µ 100x30 mm, metanol/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (5.50 mg, 80% čistoće, 2% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod J): Rt = 1.29 min; MS (ESIneg): m/z = 479 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.88 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.22 - 7.37 (m, 8H), 7.42 - 7.46 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.60 (s, 1H).
Primer 294
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(6-metilpiridazin-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1158]
[1159] 2-Bromo-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-nitrobenzensulfonamid (400 mg, 1.19 mmol) i 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridazin (524 mg, 2.38 mmol) rastvoreni su u n-propanolu (110 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)-paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (41.9 mg, 59.5 µmol), trifenilfosfin (21.6 mg, 59.5 µmol) i aq. kalijum karbonat (1.8 ml, 2.0 M, 3.6 mmol). Reakcija je zagrevana na 120°C tokom 1h u mikrotalasnom reaktoru (4 bar / 40W). Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je destilovan zajedno sa THF i korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
2-(6-Metilpiridazin-4-il)-5-nitrobenzensulfonamid (400 mg, 1.36 mmol) rastvoren je u smeši THF (140 ml)/metanol (50 ml) i tikvica je isprana sa azotom. Dodat je paladijum na ugljeniku (148 mg, 1.39 mmol) i tikvica je evakuisana i naknadno isprana sa vodonikom (1 bar). Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 4h. Reakciona smeša je filtrirana preko Celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
5-Amino-2-(6-metilpiridazin-4-il)benzensulfonamid (200 mg, 757 µmol) rastvoren je u DMF (5.3 ml) i dodata je (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (155 mg, 908 µmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (630 µl, 3.8 mmol) i HATU (460 mg, 1.21 mmol). Reakcija je mešana na 50°C tokom 18h. Zatim su dodati voda i dihlorometan. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal prečišćen je dva puta sa HPLC (prvo Waters XBrigde C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline zatim Chromatorex C-1810µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) da se dobije jedinjenje iz naslova (2.20 mg, 95% čistoće, 1% prinosa tokom 3 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.78 min; MS (ESIneg): m/z = 415 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.66 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 3H), 7.43 - 7.55 (m, 5H), 7.89 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.05 (d, 1H), 10.75 (s, 1H).
Primer 295
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]fenil}acetamid
[1160]
4
[1161] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)-acetamid (150 mg, 327 µmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi-1,3,2-dioksaborolan (208 mg, 817 µmol) i CataXCium A Pre Cat (11.9 mg, 16.3 µmol) rastvoreni su u suvom metanolu (20.0 ml) pod atmosferom argona praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (140 µl, 820 µmol). Reakcija je zagrevana tokom 2h na 50°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, dodati su kalijum fluorid (38.0 mg, 654 µmol) i 2-brom-6-(trifluorometil)piridin (148 mg, 654 µmol). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je bis(tri-tert-butilfosfin)paladijum(0) (CAS 53199-31-8) (8.35 mg, 16.3 µmol). Reakcija je zagrevana na 80°C tokom 2h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
2-(2-Hlorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-[6-(trifluorometil)-piridin-2-il]fenil)acetamid (56.0 mg, 107 µmol) rastvoren je u metanolu (25 ml) i tretiran sa 32% vodenim natrijum hidroksidom (1.6 ml) na 80°C do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, sirovi materijal rastvoren je u dihlorometanu i ispran sa vodom. Faze su odvojene i kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (5.50 mg, 95% čistoće, 10% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.16 min; MS (ESIneg): m/z = 468 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.92 (s, 2H), 7.07 (br s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.92 - 8.04 (m, 3H), 8.18 - 8.24 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.76 (s, 1H).
Primer 296
N-{4-[1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}-2-(2-fluorofenil)acetamid
[1162]
[1163] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-fluorofenil)-acetamid (250 mg, 565 µmol) i 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (276 mg, 1.13 mmol) rastvoreni su u n-propanolu (10 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (19.9 mg, 28.3 µmol), trifenilfosfin (7.41 mg, 28.3 µmol) i kalijum fluorid (7.55 mg, 130 µmol). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je aq. kalijum karbonat (710 µl, 2.0 M, 1.4 mmol). Reakcija je zagrevana na 100°C tokom 1h u mikrotalasnom reaktoru. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
N-(4-[1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil} fenil)-2-(2-fluorofenil)acetamid (280 mg, 584 µmol) rastvoren je u metanolu (2.4 ml) i tretiran sa 32% vodenim natrijum hidroksidom (0.2 ml) na 80°C do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, sirovi materijal rastvoren je u dihlorometanu i ispran sa vodom. Faze su odvojene i kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) da se dobije jedinjenje iz naslova (21.8 mg, 96% čistoće, 8% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]<+>
<1>H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.77 (s, 2H), 7.14 - 7.20 (m, 2H), 7.30 - 7.34 (m, 1H), 7.37 - 7.42 (m, 3H), 7.46 (d, 1H), 7.66 - 7.96 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 10.61 (s, 1H).
Primer 297
2-(2-Hlorofenil)-N-{6-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-sulfamoilpiridin-3-il}acetamid
[1164]
[1165] 5-Amino-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(dimetilamino)metiliden]piridin-3-sulfonamid (750 mg, 2.18 mmol) rastvoren je u DMF (43 ml) i dodata je (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (372 mg, 2.18 mmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (1.9 ml, 11 mmol) i HATU (994 mg, 2.61 mmol). Reakcija je mešana na 50°C tokom 1h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodata je voda i etil acetat. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije 160 mg (15% prinosa tokom 4 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.00 min; MS (ESIneg): m/z = 495 [M-H]-2-(2-Hlorofenil)-N-(6-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-{[(dimetilamino)-metiliden]sulfamoil}piridin-3-il)acetamid (160 mg, 322 µmol) rastvoren je u metanolu (10 ml) i tretiran sa 25% vodenim rastvorom amonijaka (10 ml) na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (dva puta, Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (18.9 mg, 92% čistoće, 13% prinosa). LC-MS (Metod B): Rt = 0.71 min; MS (ESIneg): m/z = 440 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.94 (s, 2H), 7.30 - 7.38 (m, 2H), 7.43 - 7.52 (m, 2H), 7.71 - 8.08 (m, 3H), 8.29 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 10.88 (s, 1H).
Primer 298
N-[4-(6-Hloro-5-metilpiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid
[1166]
[1167] DMF je osušen preko molekularnih sita i prečišćen sa argonom. Zatim su N-(4-brom-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid hidrohlorid (1:1) (300 mg, 606 µmol), (6-hlor-5-metilpiridin-3-il)boronična kiselina (208 mg, 1.21 mmol) i kalijum fluorid (77.4 mg, 1.33 mmol) rastvoreni u suvom i degaziranom DMF (9.3 ml) i rastvor je prečišćen ponovo sa argonom tokom 5 minuta praćeno dodavanjem bis(tri-tertbutilfosfin)paladijuma(0) (CAS 53199-31-8) (15.5 mg, 30.3 µmol). Reakcija je zagrevana tokom 1h na 100°C. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je ponovo podvrgnut reakcionim uslovima. Posle toga, smeša je filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i produkt je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
N-[4-(6-Hloro-5-metilpiridin-3-il)-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid (250 mg, 495 µmol) rastvoren je u metanolu (2.0 ml) i tretiran sa 25% vodenim rastvorom amonijaka (10 ml) na sobnoj temperaturi tokom 18h. Posle toga, dodat je 32% vodeni natrijum hidroksid (0.2 ml) i reakcija je zagrevana na 80°C do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, sirovi materijal rastvoren je u dihlorometanu i ispran sa vodom. Faze su odvojene i kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) i sa hromatografijom na silika gelu (Biotage, 35% etil acetat u heksanu) i čisto naslovno jedinjenje je dobijeno posle rekristalizovanja iz smeše dihlorometan / dietil etar (6.30 mg, 90% čistoće, 3% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.05 min; MS (ESIneg): m/z = 448 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.36 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.29 - 7.39 (m, 5H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.70 (s, 1H).
Primer 299
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[2-(ciklopropilamino)pirimidin-5-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid [1168]
[1169] DMF je osušen preko molekularnih sita i prečišćen sa argonom. Zatim su N-(4-brom-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid hidrohlorid (1:1) (250 mg, 505 µmol), N-ciklopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidin-2-amin (264 mg, 1.01 mmol) i kalijum fluorid (64.5 mg, 1.11 mmol) rastvoreni u suvom i degaziranom DMF (7.7 ml) i rastvor je prečišćen ponovo sa argonom tokom 5 minuta praćeno dodavanjem bis(tri-tert-butilfosfin)paladijuma(0) (CAS 53199-31-8) (12.9 mg, 25.2 µmol) i rastvor je prečišćen ponovo sa argonom. Reakcija je zagrevana tokom 2h na 100°C. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
2-(2-Hlorofenil)-N-(4-[2-(ciklopropilamino)pirimidin-5-il]-3-{[(dimetilamino)-metiliden]sulfamoil}fenil)acetamid (250 mg, 487 µmol) rastvoren je u metanolu (2.0 ml) i tretiran sa 25% vodenim rastvorom amonijaka (10 ml) na sobnoj temperaturi tokom 4h. Posle toga, dodat je 32% vodeni natrijum hidroksid (0.2 ml) i mešanje je nastavljeno do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, sirovi materijal rastvoren je u dihlorometanu i ispran sa vodom. Faze su odvojene i kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-1810µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (34.0 mg, 95% čistoće, 14% prinosa tokom 2 koraka)
LC-MS (Metod B): Rt = 0.91 min; MS (ESIneg): m/z = 456 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.48 - 0.53 (m, 2H), 0.65 - 0.71 (m, 2H), 2.73 (tq, 1H), 3.89 (s, 2H), 7.28 - 7.39 (m, 5H), 7.43 - 7.49 (m, 3H), 7.84 (dd, 1H), 8.26 (s, 2H), 8.36 (d, 1H), 10.65 (s, 1H).
Primer 300
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il]fenil}acetamid
[1170]
[1171] DMF je osušen preko molekularnih sita i prečišćen sa argonom. Zatim su N-(4-brom-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (250 mg, 545 µmol), 1-(tetrahidrofuran-3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (288 mg, 1.09 mmol) i kalijum fluorid (69.6 mg, 1.20 mmol) rastvoreni u suvom i degaziranom DMF (7.7 ml) i rastvor je prečišćen ponovo sa argonom tokom 5 minuta praćeno dodavanjem bis(tritert-butilfosfin)paladijuma(0) (CAS 53199-31-8) (13.9 mg, 27.2 µmol). Reakcija je ponovo prečišćena tokom 1 min. sa argonom i zagrevana tokom 18h na 100°C. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je ponovo podvrgnut reakcionim uslovima. Posle filtracije i uklanjanja rastvarača, sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
2-(2-Hlorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-[1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il]fenil)acetamid (300 mg, 20% čistoće, 116 µmol) rastvoren je u metanolu (0.5 ml) i tretiran sa 32% vodenim natrijum hidroksidom (45 µl) na 80°C do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, sirovi materijal rastvoren je u dihlorometanu i ispran sa vodom. Faze su odvojene i kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) i čisto naslovno jedinjenje dobijeno je posle kristalizacije iz dihlorometana / dietil etra (4.70 mg, 95% čistoće, 8% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.98 min; MS (ESIneg): m/z = 459 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.36 - 2.42 (m, 1H), 3.76 - 3.91 (m, 4H), 3.92 - 4.04 (m, 3H), 4.99 - 5.11 (m, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.30 - 7.34 (m, 2H), 7.43 - 7.48 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.58 (s, 1H).
Primer 301
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[2-(metilamino)pirimidin-5-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid [1172]
[1173] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)-acetamid (250 mg, 545 µmol) i N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidin-2-amin (256 mg, 1.1 mmol) rastvoreni su u n-propanolu (8.1 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (19.2 mg, 27.2 µmol), trifenilfosfin (5.4 µl, 27 µmol), kalijum fluorid (7.91 mg, 136 µmol) i vodeni rastvor kalijum fosfata (540 µl, 2.0 M, 1.1 mmol). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i reakcija je zagrevana na 100°C tokom 1h u mikrotalasnom reaktoru. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
2-(2-Hlorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-[2-(metilamino)-pirimidin-5-il]fenil)acetamid (300 mg, 616 µmol) rastvoren je u metanolu (2.5 ml) i tretiran sa 32% vodenim natrijum hidroksidom (240 µl) na 80°C do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, sirovi materijal rastvoren je u dihlorometanu i ispran sa vodom. Faze su odvojene i kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (Biotage, etil acetat), čvrsta supstanca je triturisana u smeši dietil etar/etil acetat i filtrat je naknadno podvrgnut HPLC prečišćavanju (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (36.0 mg, 95% čistoće, 13% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.84 min; MS (ESIneg): m/z = 430 [M-H]-<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.84 (d, 3H), 3.89 (s, 2H), 7.18 (q, 1H), 7.26 - 7.38 (m, 5H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.35 (d, 1H), 10.64 (s, 1H).
Primer 302
2-(2-Hlorofenil)-N-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-sulfamoilpiridin-3-il]acetamid [1174]
[1175] 5-Amino-N-[(dimetilamino)metiliden]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-sulfonamid (500 mg, 1.62 mmol) rastvoren je u DMF (15 ml) i dodata je (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (277 mg, 1.62 mmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (1.4 ml, 8.1 mmol) i HATU (925 mg, 2.43 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodata je voda i etil acetat. Faze su odvojene i vodena faza je isprana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen
1
sa hromatografijom na silika gelu (Biotage, 2% gradijent etanola u dihlorometanu) da se dobije 120.0 mg (16% prinosa tokom 3 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.93 min; MS (ESIneg): m/z = 459 [M-H]-2-(2-Hlorofenil)-N-[5-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]acetamid (120 mg, 260 µmol) rastvoren je u metanolu (20 ml) i tretiran sa 25% vodenim rastvorom amonijaka (20 ml) na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (2.60 mg, 97% čistoće, 2% prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.65 min; MS (ESIneg): m/z = 404 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.81 - 3.98 (m, 5H), 7.26 - 7.37 (m, 2H), 7.42 - 7.51 (m, 2H), 7.65 (s, 2H), 7.99 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 10.77 (s, 1H).
Primer 303
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid [1176]
[1177] DMF je osušen preko molekularnih sita i prečišćen sa argonom. Zatim su rastvoreni N-(4-brom-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (250 mg, 545 µmol), 1-(2,2-difluoroetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (281 mg, 1.09 mmol) i kalijum fluorid (69.6 mg, 1.20 mmol) u suvom i degaziranom DMF (8.3 ml) i rastvor je prečišćen ponovo sa argonom tokom 5 minuta praćeno dodavanjem bis(tri-tertbutilfosfin)paladijuma(0) (CAS 53199-31-8) (13.9 mg, 27.2 µmol). Reakcija je zagrevana tokom 1h na 100°C. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal rastvoren je u suvom DMF (8.0 ml). Dodati su 1-(2,2-difluoroetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan -2-il)-1H-pirazol (281 mg, 1.09 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (19.2 mg, 27.2 µmol) i vodeni rastvor kalijum fosfata (540 µl, 2.0 M, 1.1 mmol). Reakcija je zagrevana na 100°C tokom 1h u mikrotalasnom reaktoru. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod
2
sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (Biotage, heksan / etil acetat) da se dobije 100 mg (36% prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.07 min; MS (ESIneg): m/z = 508 [M-H]-2-(2-Hlorofenil)-N-(4-[1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il]-3-{[(dimetilamino)-metiliden]sulfamoil}fenil)acetamid (100 mg, 196 µmol) rastvoren je u metanolu (0.8 ml) i tretiran sa 32% vodenim natrijum hidroksidom (280 µl) na sobnoj temperaturi preko noći. Dodat je 32% vodeni natrijum hidroksid (280 µl) i reakcija je zagrevana na 50°C do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, sirovi materijal je rastvoren u dihlorometanu i ispran sa vodom. Faze su odvojene i kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (9.20 mg, 95% čistoće, 10% prinosa).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.02 min; MS (ESIneg): m/z = 453 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.88 (s, 2H), 4.65 (td, 2H), 6.19 - 6.59 (m, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.59 (s, 1H).
Primer 304
N-{3-Sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil)-2-[2-(trifluorometil)fenil]acetamid [1178]
[1179] 5-Amino-N-[(dimetilamino)metiliden]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il] benzensulfonamid (185 mg, 497 µmol) rastvoren je u DMF (3.5 ml) i dodata je [2-(trifluorometil)fenil]sirćetna kiselina (122 mg, 596 µmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (410 µl, 2.5 mmol) i HATU (302 mg, 795 µmol). Reakcija je mešana na 50°C tokom 2h. Dodati su voda i dihlorometan. Faze su odvojene i vodena faza je isprana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (Biotage, heksan/ etil acetat) da se dobije 200 mg (41% čistoće, 72% prinosa tokom 2 koraka) .
LC-MS (Metod B): Rt = 1.21 min; MS (ESIneg): m/z = 557 [M-H]-N-(3-{[(Dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil)-2-[2-(trifluorometil)fenil]acetamid (200 mg, 358 µmol) rastvoren je u metanolu (1.5 ml) i tretiran sa 25% vodenim rastvorom amonijaka (0.5 ml) na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je dodat 32% vodeni natrijum hidroksid (0.2 ml) i mešanje je nastavljeno na 50°C do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, sirovi materijal rastvoren je u dihlorometanu i ispran sa vodom. Faze su odvojene i kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (Biotage, 40% etil acetat u heksanu) i naknadno sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (10.0 mg, 95% čistoće, 5% prinosa). LC-MS (Metod A): Rt = 1.18 min; MS (ESIneg): m/z = 502 [M-H]<-1>H-NMR (500MHz, DMSO-d6): Pomak [ppm]= 4.00 (s, 2H), 7.28 - 7.45 (m, 2H), 7.48 - 7.59 (m, 2H), 7.65 - 7.70 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.08 - 8.23 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 10.70 (s, 1H).
Primer 305
2-(2-Hlorofenil)-N-[3-sulfamoil-5'-(trifluorometil)-2,3'-bipiridin-5-il]acetamid [1180]
[1181] 5-Amino-N-[(dimetilamino)metiliden]-5'-(trifluorometil)-2,3'-bipiridin-3-sulfonamid (250 mg, 670 µmol) rastvoren je u DMF (10 ml) i dodata je (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (126 mg, 737 µmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (580 µl, 3.3 mmol) i HATU (306 mg, 804 µmol). Reakcija je mešana na 50°C tokom 3h. Zatim je dodata ista količina kiseline i mešanje je nastavljeno tokom 2h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodati su etil acetat i voda. Faze su odvojene i vodena faza je isprana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-1810µm, 125x30
4
mm, acetonitril/voda 0.1% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije 160 mg (45% prinosa tokom 3 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.13 min; MS (ESIneg): m/z = 524 [M-H]-2-(2-Hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-5'-(trifluorometil)-2,3'-bipiridin-5-il]acetamid (160 mg, 304 µmol) rastvoren je u metanolu (20 ml) i tretiran sa 25% vodenim rastvorom amonijaka (20 ml) na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (11.6 mg, 99% čistoće, 8% prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.81 min; MS (ESIneg): m/z = 469 [M-H]<- 1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.96 (s, 2H), 7.29 - 7.40 (m, 2H), 7.43 - 7.52 (m, 2H), 7.77 (s, 2H), 8.28 - 8.35 (m, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), 9.02 (dd, 2H), 10.99 (s, 1H).
Primer 306
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]fenil}acetamid [1182]
[1183] U rastvor koji sadrži intermedijer boronskog estra 2-(2-hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]acetamid (250 mg, 494 µmol), 5-brom-2-(trifluorometil)pirimidin (224 mg, 988 µmol) i kalijum fluorid (57.4 mg, 988 µmol) su dodati pod atmosferom argona. Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (12.6 mg, 24.7 µmol). Rastvor je prečišćen ponovo sa argonom i reakcija je zagrevana na 80°C tokom 1h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
2-(2-Hlorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]fenil)acetamid (300 mg, 570 µmol) rastvoren je u metanolu (2.3 ml) i tretiran sa vodenim rastvorom amonijaka (810 µl, 7.0 M, 5.7 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle toga, dodat je 32% vodeni rastvor natrijum hidroksida (200 µl) i mešanje je nastavljeno do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (19.1 mg, 95% čistoće, 7% prinosa tokom 3 koraka). LC-MS (Metod B): Rt = 0.98 min; MS (ESIneg): m/z = 469 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.92 (s, 2H), 7.24 - 7.40 (m, 3H), 7.41 - 7.55 (m, 4H), 7.93 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 9.03 (s, 2H), 10.77 (s, 1H).
Primer 307
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometoksi)piridin-3-il]fenil}acetamid [1184]
[1185] U rastvor koji sadrži intermedijer boronskog estra 2-(2-hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]acetamid (100 mg, 197 µmol), 3-brom-5-(trifluorometoksi)piridin (95.7 mg, 395 µmol) i kalijum fluorid (23.0 mg, 395 µmol) su dodati pod atmosferom argona. Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (5.05 mg, 9.88 µmol). Rastvor je prečišćen ponovo sa argonom i reakcija je zagrevana na 80°C tokom 1h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (Biotage, heksan / etil acetat) da se dobije 81.3 mg (76% prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.21 min; MS (ESIneg): m/z = 539 [M-H]-2-(2-Hlorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-[5-(trifluorometoksi)-piridin-3-il]fenil)acetamid (190 mg, 351 µmol) rastvoren je u metanolu (1.4 ml) i tretiran sa vodenim rastvorom amonijaka (500 µl, 7.0 M, 3.5 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle 18h, dodat je 32% vodeni rastvor natrijum hidroksida (200 µl) i mešanje je nastavljeno do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (27.3 mg, 95% čistoće, 15% prinosa tokom 3 koraka). LC-MS (Metod B): Rt = 1.11 min; MS (ESIneg): m/z = 484 [M-H]-
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.91 (s, 2H), 7.29 - 7.41 (m, 3H), 7.43 - 7.53 (m, 4H), 7.80 - 7.97 (m, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 10.73 (s, 1H).
Primer 308
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1186]
[1187] U rastvor koji sadrži intermedijer boronskog estra 2-(2-hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]acetamid (100 mg, 198 µmol), 5-brom-2-ciklopropilpirimidin (78.7 mg, 395 µmol) i kalijum fluorid (23.0 mg, 395 µmol) su dodati pod atmosferom argona. Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (5.05 mg, 9.88 µmol). Rastvor je prečišćen ponovo sa argonom i reakcija je zagrevana na 80°C tokom 1h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (Biotage, heksan / etil acetat) da se dobije 50.0 mg (51% prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.15 min; MS (ESIneg): m/z = 496 [M-H]-2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-3-{[(dimetilamino)metiliden]-sulfamoil}fenil]acetamid (50.0 mg, 100 µmol) rastvoren je u metanolu (0.4 ml) i tretiran sa vodenim rastvorom amonijaka (140 µl, 7.0 M, 3.5 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle 18h, dodat je 32% vodeni rastvor natrijum hidroksida (200 µl) i mešanje je nastavljeno do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (6.30 mg, 95% čistoće, 13% prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.95 min; MS (ESIneg): m/z = 441 [M-H]-<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.93 - 1.17 (m, 4H), 2.11 - 2.28 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 7.19 - 7.40 (m, 3H), 7.42 - 7.59 (m, 4H), 7.87 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.57 (s, 2H), 10.70 (s, 1H).
Primer 309
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(2-etoksipirimidin-5-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1188]
[1189] U rastvor koji sadrži intermedijer boronskog estra 2-(2-hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]acetamid (100 mg, 198 µmol), 5-brom-2-etoksipirimidin (80.3 mg, 395 µmol) i kalijum fluorid (23.0 mg, 395 µmol) su dodati pod atmosferom argona. Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (5.05 mg, 9.88 µmol). Rastvor je prečišćen ponovo sa argonom i reakcija je zagrevana na 80°C tokom 1h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (Biotage, heksan / etil acetat) da se dobije 50.0 mg (50% prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.15 min; MS (ESIneg): m/z = 500 [M-H]-2-(2-Hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(2-etoksipirimidin-5-il)fenil]acetamid (50.0 mg, 99.6 µmol) rastvoren je u metanolu (0.4 ml) i tretiran sa vodenim rastvorom amonijaka (140 µl, 7.0 M, 3.5 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle 18h, dodat je 32% vodeni rastvor natrijum hidroksida (200 µl) i mešanje je nastavljeno do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (1.00 mg, 95% čistoće, 2% prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.96 min; MS (ESIneg): m/z = 445 [M-H]-<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.37 (t, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.40 (q, 2H), 7.09 - 7.63 (m, 7H), 7.87 (dd, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 10.68 (s, 1H).
Primer 310
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[2-(propan-2-ilamino)pirimidin-5-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid
[1190]
[1191] U rastvor koji sadrži intermedijer boronskog estra 2-(2-hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]acetamid (100 mg, 198 µmol), 5-brom-N-(propan-2-il)pirimidin-2-amin (85.4 mg, 395 µmol) i kalijum fluorid (23.0 mg, 395 µmol) su dodati pod atmosferom argona. Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (5.05 mg, 9.88 µmol). Rastvor je prečišćen ponovo sa argonom i reakcija je zagrevana na 80°C tokom 1h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (Biotage, heksan / etil acetat) da se dobije 50.0 mg (49% prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.17 min; MS (ESIneg): m/z = 513 [M-H]-2-(2-Hlorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-[2-(propan-2-ilamino)pirimidin-5-il]fenil)acetamid (50.0 mg, 97.1 µmol) rastvoren je u metanolu (0.4 ml) i tretiran sa vodenim rastvorom amonijaka (140 µl, 7.0 M, 3.5 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle 18h, dodat je 32% vodeni rastvor natrijum hidroksida (200µl) i mešanje je nastavljeno do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-1810µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (2.70 mg, 95% čistoće, 6% prinosa). LC-MS (Metod B): Rt = 1.03 min; MS (ESIneg): m/z = 458 [M-H]-<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.18 (d, 6H), 3.89 (s, 2H), 4.07 (spt, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.31 - 7.39 (m, 4H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 8.23 (s, 2H), 8.35 (d, 1H), 10.63 (s, 1H).
Primer 311
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[2-(propan-2-iloksi)pirimidin-5-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid
[1192]
[1193] U rastvor koji sadrži intermedijer boronskog estra 2-(2-hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil] acetamid (100 mg, 198 µmol), 5-brom-2-(propan-2-iloksi)pirimidin (94.6 mg, 436 µmol) i kalijum fluorid (25.3 mg, 436 µmol) su dodati pod atmosferom argona. Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je paladijum-tri-tert-butilfosfan (1:2) (5.57 mg, 10.9 µmol). Rastvor je prečišćen ponovo sa argonom i reakcija je zagrevana na 80°C tokom 1h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
LC-MS (Metod B): Rt= 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+
2-(2-Hlorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-[2-(propan-2-iloksi)-pirimidin-5-il]fenil)acetamid (150 mg, 291 µmol) rastvoren je u metanolu (1.1 ml) i tretiran sa 32% vodenim rastvorom natrijum hidroksida (140 µl) na 50°C tokom 4h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (23.7 mg, 95% čistoće, 17% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt= 1.02 min; MS (ESIneg): m/z = 459 [M-H]+
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.35 (d, 6H), 3.89 (s, 2H), 5.24 (quin, 1H), 6.99 -7.67 (m, 7H), 7.85 - 8.04 (m, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.51 (s, 2H), 10.68 (s, 1H).
Primer 312
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[2-(etilamino)pirimidin-5-il]-3-sulfamoilfenil}-acetamid [1194]
[1195] U rastvor koji sadrži intermedijer boronskog estra 2-(2-hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2il)fenil]acetamid (100 mg, 198 µmol), 5-brom-N-etilpirimidin-2-amin (88.1 mg, 436 µmol) i kalijum fluorid (25.3 mg, 436 µmol) su dodati pod atmosferom argona. Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je bis(tri-tert-butilfosfin)paladijum(0) (CAS 53199-31-8) (5.57 mg, 10.9 µmol). Rastvor je prečišćen ponovo sa argonom i reakcija je zagrevana na 80°C tokom 1h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
LC-MS (Metod B): Rt= 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]+
2-(2-Hlorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-[2-(etilamino)-pirimidin-5-il]fenil)acetamid (150 mg, 299 µmol) rastvoren je u metanolu (1.2 ml) i tretiran sa 32% vodenim rastvorom natrijum hidroksida (140 µl) na 50°C do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije konačni proizvod 25.1 mg (95% čistoće, 18% prinosa tokom 2 koraka) .
LC-MS (Metod B): Rt= 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.15 (t, 3H), 3.89 (s, 2H), 7.14 - 7.41 (m, 6H), 7.42 - 7.56 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 8.23 (s, 2H), 8.35 (d, 1H), 10.64 (s, 1H).
Primer 313
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(2-metilpirimidin-5-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1196]
[1197] U rastvor koji sadrži intermedijer boronskog estra 2-(2-hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]acetamid (100 mg, 198 µmol), 5-brom-2-metilpirimidin (75.4 mg, 436 µmol) i kalijum fluorid (25.3 mg, 436 µmol) dodati su pod atmosferom argona. Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je bis(tri-tert-butilfosfin)paladijum(0) (CAS 53199-31-8) (5.57 mg, 10.9 µmol). Rastvor je prečišćen ponovo sa argonom i reakcija je zagrevana na 80°C tokom 1h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
LC-MS (Metod B): Rt= 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+
1
2-(2-Hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(2-metilpirimidin-5-il)fenil]acetamid (150 mg, 318 µmol) rastvoren je u metanolu (1.3 ml) i tretiran sa 32% vodenim rastvorom natrijum hidroksida (200 µl) na 80°C do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%), zatim Waters XBrigde C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) da se dobije jedinjenje iz naslova (10.0 mg, 93% čistoće, 7% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod A): Rt= 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.67 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 7.28 - 7.38 (m, 3H), 7.41 - 7.58 (m, 4H), 7.88 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.63 (s, 2H), 10.71 (s, 1H).
Primer 314
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[2-(propilamino)pirimidin-5-il]-3-sulfamoilfenil}-acetamid [1198]
[1199] U rastvor koji sadrži intermedijer boronskog estra 2-(2-hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]acetamid (150 mg, 297 µmol), 5-brom-N-propilpirimidin-2-amin (141 mg, 654 µmol) i kalijum fluorid (38.0 mg, 654 µmol) su dodati pod atmosferom argona. Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je bis(tri-tert-butilfosfin)paladijum(0) (CAS 53199-31-8) (8.35 mg, 16.3 µmol). Rastvor je prečišćen ponovo sa argonom i reakcija je zagrevana na 80°C tokom 2h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (Biotage, heksan / etil acetat) da se dobije 90.0 mg (53% prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt= 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H<+>]
2-(2-Hlorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-[2-(propilamino)-pirimidin-5-il]fenil)acetamid (90.0 mg, 175 µmol) rastvoren je u metanolu (1.8 ml) i tretiran sa 32% vodenim rastvorom natrijum hidroksida (200 µl) na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC
2
(Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (30.3 mg, 95% čistoće, 36% prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt= 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H<+>]
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.91 (t, 3H), 1.56 (sxt, 2H), 3.23 - 3.29 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 7.21 - 7.37 (m, 6H), 7.42 - 7.52 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 8.23 (s, 2H), 8.35 (d, 1H), 10.64 (s, 1H).
Primer 315
2-(2-Hlorofenil)-N-(3-sulfamoil-4-{2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]pirimidin-5-il}fenil)acetamid
[1200]
[1201] U rastvor koji sadrži intermedijer boronskog estra 2-(2-hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]acetamid (150 mg, 297 µmol), 5-brom-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-2-amin (167 mg, 654 µmol) i kalijum fluorid (38.0 mg, 654 µmol) su dodati pod atmosferom argona. Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je bis(tri-tert-butilfosfin)paladijum(0) (CAS 53199-31-8) (8.35 mg, 16.3 µmol). Rastvor je prečišćen ponovo sa argonom i reakcija je zagrevana na 80°C tokom 2h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (Biotage, heksan / etil acetat) da se dobije 150 mg (80% čistoće, 66% prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt= 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 555 [M+H<+>]
2-(2-Hlorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-{2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]pirimidin-5-il}fenil)acetamid (150 mg, 80% čistoće, 216 µmol) rastvoren je u metanolu (2.2 ml) i tretiran sa 32% vodenim rastvorom natrijum hidroksida (200 µl) na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-1810µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (41.3 mg, 95% čistoće, 36% prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt= 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H<+>]
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.90 (s, 2H), 4.12 - 4.25 (m, 2H), 7.29 - 7.35 (m, 3H), 7.39 (s, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.81 - 7.92 (m, 2H), 8.32 (s, 2H), 8.36 (d, 1H), 10.66 (s, 1H).
Primer 316
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[2-(ciklobutiloksi)pirimidin-5-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid [1202]
[1203] U rastvor koji sadrži intermedijer boronskog estra 2-(2-hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]acetamid (150 mg, 297 µmol), 5-brom-2-(ciklobutiloksi)pirimidin (150 mg, 654 µmol) i kalijum fluorid (38.0 mg, 654 µmol) su dodati pod atmosferom argona. Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je bis(tri-tert-butilfosfin)paladijum(0) (CAS 53199-31-8) (8.35 mg, 16.3 µmol). Rastvor je prečišćen ponovo sa argonom i reakcija je zagrevana na 80°C tokom 2h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (Biotage, heksan / etil acetat) da se dobije 110 mg (64% prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt= 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H<+>]
2-(2-Hlorofenil)-N-(4-[2-(ciklobutiloksi)pirimidin-5-il]-3-{[(dimetilamino)metiliden]-sulfamoil}fenil)acetamid (110 mg, 208 µmol) rastvoren je u metanolu (2.3 ml) i tretiran sa 32% vodenim rastvorom natrijum hidroksida (200 µl) na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (10.6 mg, 95% čistoće, 10% prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt= 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H<+>]
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.59 - 1.71 (m, 1H), 1.81 (q, 1H), 2.06 - 2.24 (m, 2H), 2.39 - 2.47 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 5.08 - 5.26 (m, 1H), 7.26 - 7.40 (m, 5H), 7.42 - 7.52 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.50 (s, 2H), 10.69 (s, 1H).
4
Primer 317
N-[4-(2-Hloro-4-metilpirimidin-5-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid [1204]
[1205] U rastvor koji sadrži intermedijer boronskog estra 2-(2-hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]acetamid (400 mg, 792 µmol), 5-brom-2-hlor-4-metilpirimidin (362 mg, 1.74 mmol) i kalijum fluorid (101 mg, 1.74 mmol) dodati su pod atmosferom argona. Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je bis(tri-tert-butilfosfin)paladijum(0) (CAS 53199-31-8) (22.3 mg, 43.6 µmol). Rastvor je prečišćen ponovo sa argonom i reakcija je zagrevana na 80°C tokom 2h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (Biotage, heksan / etil acetat) da se dobije 124 mg (28% prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt= 1.12 min; MS (ESIneg): m/z = 504 [M-H<+>]
N-[4-(2-Hloro-4-metilpirimidin-5-il)-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid (124 mg, 245 µmol) rastvoren je u metanolu (2.5 ml) i tretiran sa 32% vodenim rastvorom natrijum hidroksida (200 µl) na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%) zatim Waters XBrigde C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) da se dobije jedinjenje iz naslova (2.60 mg, 95% čistoće, 2% prinosa).
LC-MS (Metod A): Rt= 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 451 [M+H<+>]
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.20 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 7.27 - 7.39 (m, 3H), 7.41 - 7.56 (m, 4H), 7.89 (dd, 1H), 8.31 - 8.45 (m, 2H), 10.73 (s, 1H).
Primer 318
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]fenil}acetamid
[1206]
[1207] U rastvor koji sadrži intermedijer boronskog estra 2-(2-hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]acetamid (300 mg, 594 µmol), 2-brom-4-(trifluorometil)piridin (296 mg, 1.31 mmol) i kalijum fluorid (76.0 mg, 1.31 mmol) dodati su pod atmosferom argona. Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je bis(tri-tert-butilfosfin)paladijum(0) (CAS 53199-31-8) (16.7 mg, 32.7 µmol). Rastvor je prečišćen ponovo sa argonom i reakcija je zagrevana na 80°C tokom 3h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (Biotage, heksan / etil acetat) da se dobije 150 mg (44% prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt= 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 525 [M+H]<+>2-(2-Hlorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-[4-(trifluorometil)-piridin-2-il]fenil)acetamid (50.0 mg, 95.2 µmol) rastvoren je u metanolu (1.2 ml) i tretiran sa 32% vodenim rastvorom natrijum hidroksida (200 µl) na 80°C do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (9.90 mg, 95% čistoće, 21% prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt= 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.91 (s, 2H), 6.90 - 7.22 (s, 1H), 7.25 - 7.42 (m, 3H), 7.44 - 7.53 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 10.73 (s, 1H).
Primer 319
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(5-hloropiridin-2-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1208]
[1209] U rastvor koji sadrži intermedijer boronskog estra 2-(2-hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]acetamid (300 mg, 594 µmol), 2-brom-5-hloropiridin (252 mg, 1.31 mmol) i kalijum fluorid (76.0 mg, 1.31 mmol) su dodati pod atmosferom argona. Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je bis(tri-tert-butilfosfin)paladijum(0) (CAS 53199-31-8) (16.7 mg, 32.7 µmol). Rastvor je prečišćen ponovo sa argonom i reakcija je zagrevana na 80°C tokom 3h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (Biotage, heksan / etil acetat) da se dobije 100 mg (31% prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt= 1.11 min; MS (ESIneg): m/z = 489 [M-H]+
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(5-hloropiridin-2-il)-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-fenil]acetamid (68.8 mg, 140 µmol) rastvoren je u metanolu (0.6 ml) i tretiran sa 32% vodenim rastvorom natrijum hidroksida (200 µl) na sobnoj temperaturi tokom 1h praćeno sa mešanjem na 80°C do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-1810µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%) zatim Waters XBrigde C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (7.20 mg, 93% čistoće, 11% prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt= 1.13 min; MS (ESIneg): m/z = 434 [M-H]+
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.91 (s, 2H), 7.26 - 7.38 (m, 2H), 7.39 - 7.51 (m, 4H), 7.56 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.03 - 8.15 (m, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 10.74 (s, 1H).
Primer 320
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid [1210]
[1211] U rastvor koji sadrži intermedijer boronskog estra 2-(2-hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]acetamid (100 mg, 198 µmol), 4-brom-1,2-dimetil-1H-imidazol (76.3 mg, 436 µmol) i kalijum fluorid (25.3 mg, 436 µmol) su dodati pod atmosferom argona. Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (7.67 mg, 10.9 µmol). Rastvor je prečišćen ponovo sa argonom i reakcija je zagrevana na 80°C tokom 2h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (Biotage, heksan / etil acetat) da se dobije 11.6 mg (11% prinosa).
LC-MS (Metod A): Rt= 0.8 min; MS (ESIneg): m/z = 472 [M-H]+
2-(2-Hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)fenil]acetamid (11.6 mg, 24.5 µmol) rastvoren je u amonijaku u metanolu (1.2 ml, 7M, 10 eq) i mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Posle toga rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC hromatografijom (Chromatorex C-1810µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (1.80 mg, 95% čistoće, 17% prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt= 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.34 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 7.27 - 7.36 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.40 - 7.55 (m, 3H), 7.87 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.31 (s, 2H), 10.57 (s, 1H).
Primer 321
N-{6-[1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-sulfamoilpiridin-3-il}-2-(2-fluorofenil) acetamid
[1212]
[1213] 5-Amino-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(dimetilamino)metiliden]piridin-3-sulfonamid (400 mg, 1.16 mmol) rastvoren je u DMF (10 ml) i dodata je (2-fluorofenil)sirćetna kiselina (179 mg, 1.16 mmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (1.0 ml, 5.8 mmol) i HATU (530 mg, 1.39 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodati su etil acetat i voda. Faze su odvojene i vodena faza je isprana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije 30.0 mg (5% prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt= 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]+
N-(6-[1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-piridin-3-il)-2-(2-fluorofenil)acetamid (30.0 mg, 62.4 µmol) rastvoren je u amonijaku u metanolu (10 ml, 7 M) i mešan na sobnoj temperaturi. Posle toga rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (10.1 mg, 99% čistoće, 38% prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt= 0.66 min; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.83 (s, 2H), 7.15 - 7.24 (m, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.42 (td, 1H), 7.71 - 8.07 (m, 3H), 8.29 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 10.86 (s, 1H).
Primer 322
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[5-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid [1214]
[1215] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)-acetamid (250 mg, 545 µmol) i [5-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]boronična kiselina (209 mg, 1.09 mmol) rastvoreni su u n-propanolu (8.1 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (19.2 mg, 27.2 µmol), trifenilfosfin (7.16 mg, 27 µmol) i kalijum fluorid (7.91 mg, 136 µmol). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je vodeni rastvor kalijum fosfata (540 µl, 2.0 M, 1.1 mmol). Reakcija je zagrevana na 100°C tokom 3h u mikrotalasnom reaktoru. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku. LC-MS (Metod B): Rt= 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]<+>2-(2-Hlorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-[5-(pirolidin-1-il)-piridin-3-il]fenil)acetamid (190 mg, 361 µmol) rastvoren je u metanolu (1.5 ml) i tretiran sa 32% vodenim rastvorom natrijum hidroksida (200 µl, 3.6 mmol) tokom 1h na sobnoj temperaturi praćeno sa mešanjem na 80°C do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-1810µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (79.1 mg, 95% čistoće, 44% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt= 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.87 - 2.06 (m, 4H), 3.22 - 3.30 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 6.86 - 6.97 (m, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.27 - 7.40 (m, 3H), 7.43 - 7.52 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.65 (s, 1H).
Primer 323
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]-2-hidroksietanamid
[1216]
[1217] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)-acetamid (1.45 g, 3.16 mmol), 1-ciklopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (740 mg, 3.16 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (111 mg, 158 µmol) i trifenilfosfin (41.5 mg, 158 µmol) rastvoreni su u n-propanolu (40 ml) i rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta. Posle toga, dodat je vodeni rastvor kalijum karbonata (9.5 ml, 1.0 M, 9.5 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 1h na 80 °C. Posle toga, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodati su etil acetat i voda. Faze su odvojene i vodena faza je isprana sa etil acetatom tri puta. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (Biotage Isolera, gradijent heksan / etil acetat) da se dobije 310 mg (20% prinosa).
Ovaj intermedijarni amid (310 mg, 638 µmol) rastvoren je u metanolu (30 ml) i tretiran sa 25% vodenim rastvorom amonijaka (30 ml). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) da se dobije jedinjenje iz naslova (43.3 mg, 99% čistoće, 15% prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt= 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.98 (dd, 2H), 1.04 - 1.14 (m, 2H), 3.67 - 3.80 (m, 1H), 5.51 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.30 - 7.49 (m, 4H), 7.58 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 10.42 (s, 1H).
Primer 324
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}-2-hidroksietanamid
[1218]
[1219] Ovo jedinjenje je izolovano kao sporedni proizvod nastao tokom Suzuki reakcije (primećeno je kada je baza korišćen kalijum karbonat)):
N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)-acetamid (1.10 g, 2.40 mmol), 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (585 mg, 2.40 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (84.4 mg, 120 µmol) i trifenilfosfin (31.4 mg, 120 µmol) rastvoreni su u n-propanolu (40 ml) i rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta. Posle toga, dodat je vodeni kalijum karbonat (7.2 ml, 1.0 M, 7.2 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 1h na 100 °C. Posle toga, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodati su etil acetat i voda. Faze su odvojene i vodena faza je isprana sa etil acetatom tri puta. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (Biotage Isolera, gradijent heksan / etil acetat) da se dobije 460 mg (39% prinosa).
Ovaj intermedijarni amid (460 mg, 928 µmol) rastvoren je u metanolu (40 ml) i tretiran sa 25% vodenim rastvorom amonijaka (40 ml). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) da se dobije jedinjenje iz naslova (4.7 mg, 95% čistoće, 1% prinosa).
1
LC-MS (Metod B): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 5.52 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.30 - 7.44 (m, 4H), 7.44 - 7.53 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.67 - 8.06 (m, 3H), 8.44 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 10.50 (s, 1H).
Primer 325
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(5-hloropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1220]
[1221] 2-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (1.00 g, 2.59 mmol) i (5-hloropiridin-3-il)boronična kiselina (814 mg, 5.17 mmol) rastvoreni su u DMF (10 ml) praćeno dodavanjem bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorida (CAS 13965-03-2) (273 mg, 388 µmol) i aq. kalijum karbonata (6.2 ml, 1.0 M, 6.2 mmol). Reakcija je zagrevana tokom 1h na 120°C u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (Biotage, heksan/ etil acetat 1/1) da se dobije 700 mg (58% prinosa).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]<+>
Gvožđe (421 mg, 7.54 mmol) i amonijum acetat (404 mg, 7.54 mmol) su suspendovani u vodi (20 ml). 2-(5-Hloropiridin-3-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (700 mg, 1.51 mmol) rastvoren je u THF/metanol (10 ml/10 ml) i dodat u vodenu suspenziju. Reakciona smeša je zagrevana tokom 2h na 80°C i po završetku reakcije je filtrirana preko Celita. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je rastvoren u etil acetatu i vodi. Faze su odvojene i vodena faza je isprana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
5-Amino-2-(5-hloropiridin-3-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid (690 mg, 1.59 mmol) rastvoren je u dihlorometanu (9.4 ml) i rastvor je ohlađen na 0°C. Dodati su (2-hlorofenil)acetil hlorid (110 µl, 800 µmol) i trietilamin (1.3 ml, 9.5 mmol) i mešanje je nastavljeno tokom 4h na 0°C. Dodat je (2-hlorofenil)acetil hlorid (110 µl, 800 µmol) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 18h. Posle toga, dodata je voda i faze su odvojene. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod
2
sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen putem kolonske hromatografije na silika gelu (Biotage, 10% gradijent etil acetata u heksanu) da se dobije 179 mg (19% prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 586 [M+H]<+>
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-(5-hloropiridin-3-il)-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-fenil}acetamid (179 mg, 305 µmol) rastvoren je u dihlorometanu (3.9 ml) i dodata je trifluorosirćetna kiselina (3.9 ml, 50 mmol) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je rastvoren u etil acetatu i ispran sa vodom. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC hromatografijom (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (12.0 mg, 95% čistoće, 9% prinosa).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.90 (s, 2H), 7.27 - 7.38 (m, 3H), 7.41 (s, 2H), 7.43 - 7.48 (m, 2H), 7.82 - 7.94 (m, 2H), 8.38 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 10.70 (s, 1H).
Primer 326
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid [1222]
[1223] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (1.50 g, 3.27 mmol), 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (958 mg, 3.92 mmol) i kalijum fluorid (418 mg, 7.19 mmol) rastvoreni su u DMF (36 ml). Smeša je prečišćena sa argonom tokom 5 minuta, praćeno dodavanjem bis(tri-tertbutilfosfin)paladijuma(0) (CAS 53199-31-8) (83.5 mg, 163 µmol). Reakcija je zagrevana tokom 1h na 100°C, filtrirana preko filtera od staklenih vlakana i procedura je ponovljena. Posle toga, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodati su etil acetat i voda. Faze su odvojene i vodena faza je isprana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (2.78 g).
2-(2-Hlorofenil)-N-(4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-{[(dimetilamino)-metiliden]sulfamoil}fenil)acetamid (2.78 g, 5.61 mmol) rastvoren je u metanolu (90 ml) i tretiran sa 25% vodenim rastvorom amonijaka (90 ml) na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (Biotage, 8% etanol u dihlorometanu) i naknadno sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (1.09 g, 99% čistoće, 34% tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.89 (s, 2H), 7.31 - 7.35 (m, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 3H), 7.69 - 8.00 (m, 2H), 8.02 (m, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.43 (m, 1H), 10.65 (s, 1H).
Primer 327
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(5-fluoropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1224]
[1225] 2-Bromo-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-nitrobenzensulfonamid (400 mg, 1.19 mmol) i (5-fluoropiridin-3-il)boronična kiselina (335 mg, 2.38 mmol) rastvoreni su u n-propanolu (110 ml, 1.5 mol) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (41.9 mg, 59.5 µmol), trifenilfosfin (21.6 mg, 59.5 µmol) i vodeni rastvor kalijum karbonata (1.8 ml, 2.0 M, 3.6 mmol). Reakcija je zagrevana na 120°C tokom 1h (4 bar / 40W).Reakciona smeša je filtrirana preko Celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom Sirovi materijal je destilovan zajedno sa THF i korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
2-(5-Fluoropiridin-3-il)-5-nitrobenzensulfonamid (400 mg, 1.35 mmol) rastvoren je u metanolu (37 ml) i tikvica je isprana sa azotom. Dodata je platina na ugljeniku (5% punjenja, 71.4 mg, 366 µmol) i tikvica je evakuisana i naknadno isprana sa vodonikom (1 bar). Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Reakciona smeša je filtrirana preko Celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (400 mg).
5-Amino-2-(5-fluoropiridin-3-il)benzensulfonamid (200 mg, 748 µmol) rastvoren je u DMF (5.3 ml) i dodata je (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (153 mg, 898 µmol) praćeno sa dodavanjem
4
N,N-diizopropiletilamina (620 µl, 3.7 mmol) i HATU (455 mg, 1.20 mmol). Reakcija je mešana tokom 18h na 50°C. Posle toga, dodati su dihlorometan i voda i faze su bile odvojene. Vodena faza je isprana sa dihlorometanom i kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%) zatim Waters XBrigde C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) da se dobije jedinjenje iz naslova (4.70 mg, 95% čistoće, 1% prinosa tokom 3 koraka). LC-MS (Metod B): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.90 (s, 2H), 7.31 - 7.37 (m, 3H), 7.40 (s, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.68 - 7.75 (m, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.34 - 8.44 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 10.71 (s, 1H).
Primer 328
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-(2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid [1226]
[1227] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (200 mg, 436 µmol) i 1-(2-metilpropil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (220 µl, 870 µmol) rastvoreni su u n-propanolu (5.9 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (15.3 mg, 21.8 µmol), trifenilfosfin (5.72 mg, 21.8 µmol) i vodeni rastvor kalijum karbonata (540 µl, 2.0 M, 1.1 mmol). Reakcija je prečišćena sa argonom tokom 5 minuta i posle toga zagrevana na 80°C tokom 3h. Zatim je smeša filtrirana preko Celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom.
[1228] Sirovi materijal rastvoren je u metanolu (51 ml) i tretiran sa 32% vodenim natrijum hidroksidom (100 ml) na 40°C do završetka reakcije. Reakciona smeša je neutralisana dodavanjem 2N HCl. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodati su dihlorometan i voda. Faze su odvojene i vodena faza je isprana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (10.9 mg, 98% čistoće, 5% prinosa tokom 3 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.09 min; MS (ESIneg): m/z = 445 [M-H]-<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.86 (d, 6H), 2.01 - 2.22 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.92 (d, 2H), 7.16 (s, 2H), 7.27 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.51 (m, 3H), 7.64 - 7.73 (m, 1H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 7.95 - 8.00 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.57 (s, 1H).
Primer 329
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(1-ciklopentil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid [1229]
[1230] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (200 mg, 436 µmol) i 1-ciklopentil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (229 mg, 872 µmol) rastvoreni su u n-propanolu (5.9 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (15.3 mg, 21.8 µmol), trifenilfosfin (5.72 mg, 21.8 µmol) i vodeni rastvor kalijum karbonata (540 µl, 2M, 1.1 mmol). Reakciona smeša je prečišćena sa argonom tokom 5 minuta i naknadno mešana tokom 2h na 80°C. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (250 mg).
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(1-ciklopentil-1H-pirazol-4-il)-3-{[(dimetilamino)metiliden]-sulfamoil}fenil]acetamid (250 mg, 486 µmol) rastvoren je u metanolu (5.0 ml) i tretiran sa 32% vodenim rastvorom natrijum hidroksida (300 µl) na 65°C do završetka reakcije. Dodati su dihlorometan i voda i faze su odvojene. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%) zatim Chromatorex C-1810µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (7.80 mg, 98% čistoće, 3% prinosa). LC-MS (Metod B): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.56 - 1.71 (m, 2H), 1.74 - 1.89 (m, 2H), 1.90 - 2.03 (m, 2H), 2.03 - 2.17 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.63 - 4.77 (m, 1H), 7.17 (s, 2H), 7.27 - 7.36 (m, 2H), 7.39 - 7.50 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.77 - 7.85 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.56 (s, 1H).
Primer 330
2-(2-Hlorofenil)-N-[2'-fluor-3'-(propan-2-iloksi)-2-sulfamoilbifenil-4-il]-acetamid [1231]
[1232] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)-acetamid (250 mg, 545 µmol) i [2-fluor-3-(propan-2-iloksi)fenil]boronična kiselina (108 mg, 545 µmol) rastvoreni su u n-propanolu (10 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (19.2 mg, 27.2 µmol) i trifenilfosfin (7.15 mg, 27.2 µmol). Reakciona smeša je prečišćena sa argonom tokom 5 minuta i dodat je vodeni rastvor kalijum karbonata (1.6 ml, 1.0 M, 1.6 mmol). Reakcija je zagrevana na 100°C tokom 2h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (630 mg).
2-(2-Hlorofenil)-N-[2-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-2'-fluor-3'-(propan-2-iloksi)bifenil-4-il]acetamid (630 mg, 1.18 mmol) rastvoren je u metanolu (25 ml) i tretiran sa 33% vodenim rastvorom amonijaka (25 ml) na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije konačni proizvod (37.6 mg, 95% čistoće, 6% prinosa tokom 2 koraka). LC-MS (Metod B): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.24 - 1.34 (m, 6H), 3.89 (s, 2H), 4.54 - 4.66 (m, 1H), 6.77 - 6.90 (m, 1H), 7.00 - 7.11 (m, 1H), 7.17 (m, 3H), 7.22 - 7.39 (m, 3H), 7.43 - 7.52 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.65 (s, 1H).
Primer 331
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil)-acetamid
[1233]
[1234] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (500 mg, 1.09 mmol) i [5-(trifluorometil)piridin-3-il]boronična kiselina (520 mg, 2.72 mmol) rastvoreni su u n-propanolu (15 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (38.4 mg, 54.5 µmol), trifenilfosfin (14.3 mg, 54.5 µmol), kalijum fluorid (23.1 mg, 270 µmol) i vodeni rastvor kalijum karbonata (1.4 ml, 2.0 M, 2.7 mmol). Reakcija je zagrevana na 100°C tokom 1h u mikrotalasnom reaktoru (1 bar / 15W). Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je destilovan zajedno sa THF i korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
2-(2-Hlorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-[5-(trifluorometil)-piridin-3-il]fenil)acetamid (1.50 g, 2.86 mmol) rastvoren je u metanolu (29 ml) i tretiran sa 32% vodenim natrijum hidroksidom (1.6 ml) na 80°C do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, sirovi materijal rastvoren je u dihlorometanu i ispran sa vodom. Faze su odvojene i kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (Biotage, 40% etil acetat u heksanu) i naknadno sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) da se dobije jedinjenje iz naslova (562 mg, 95% čistoće, 40% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.13 min; MS (ESIneg): m/z = 468 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.91 (s, 2H), 7.28 - 7.37 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.42 - 7.51 (m, 4H), 7.88 (dd, 1H), 8.10 - 8.16 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.96 (d, 1H), 10.73 (s, 1H).
Primer 332
N-[4-(6-Hloro-5-metoksipiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)-acetamid
[1235]
[1236] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)-acetamid hidrohlorid (1:1) (250 mg, 50% čistoće, 252 µmol) i 2-hlor-3-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin (81.6 mg, 303 µmol) rastvoreni su u DMF (7 ml) i dodat je kalijum fluorid (32.3 mg, 555 µmol). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je bis(tri-tert-butilfosfin)paladijum(0) (CAS 53199-31-8) (6.45 mg, 12.6 µmol). Rastvor je prečišćen ponovo sa argonom tokom 1 minuta i zatim je zagrevan na 100°C tokom 18h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je destilovan zajedno sa THF i korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (270 mg).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]<+>
N-[4-(6-Hloro-5-metoksipiridin-3-il)-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid (270 mg, 259 µmol) rastvoren je u metanolu (2.7 ml) i tretiran sa 32% vodenim natrijum hidroksidom (100 µl, 850 µmol) na 80°C do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, sirovi materijal rastvoren je u dihlorometanu i ispran sa vodom. Faze su odvojene i kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (24.2 mg, 95% čistoće, 19% prinosa tokom 2 koraka). LC-MS (Metod B): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]<+>
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): Pomak [ppm]= 3.86 - 3.91 (m, 5H), 7.28 - 7.39 (m, 5H), 7.41 - 7.47 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.68 (s, 1H).
Primer 333
2-(2-Hloro-6-fluorofenil)-N-[4-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1237]
[1238] 5-Amino-2-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)-N-[(dimetilamino)metiliden] benzensulfonamid (200 mg, 600 µmol) rastvoren je u DMF (10 ml) i dodata je (2-hlor-6-fluorofenil)sirćetna kiselina (136 mg, 720 µmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (520 µl, 3.0 mmol) i HATU (456 mg, 1.20 mmol). Reakcija je zagrevana na 50°C tokom 16h. Posle toga, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodati su etil acetat i voda. Faze su odvojene i vodena faza je isprana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (750 mg).
2-(2-Hloro-6-fluorofenil)-N-[4-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)-3-{[(dimetilamino)-metiliden] sulfamoil}fenil]acetamid (302 mg, 600 µmol) rastvoren je u metanolu (5.0 ml) i tretiran sa 25% vodenim rastvorom amonijaka (10 ml) na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (21.5 mg, 94% čistoće, 8% prinosa tokom 5 koraka).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.03 min; MS (ESIneg): m/z = 447 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.91 - 1.00 (m, 2H), 1.04 - 1.12 (m, 2H), 3.66 - 3.79 (m, 1H), 3.92 (d, 2H), 7.13 - 7.33 (m, 3H), 7.33 - 7.46 (m, 3H), 7.63 - 7.71 (m, 1H), 7.74 - 7.81 (m, 1H), 8.00 - 8.08 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.66 (s, 1H).
Primer 334
2-(2-Hloro-3-fluorofenil)-N-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [1239]
[1240] 5-Amino-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzensulfonamid (200 mg, 793 µmol) rastvoren je u DMF (6.6 ml) i dodata je (2-hlor-3-fluorofenil)sirćetna kiselina (179 mg, 951 µmol)
4
praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (690 µl, 4.0 mmol) i HATU (482 mg, 1.27 mmol). Reakcija je mešana na 50°C tokom 18h. Posle toga, dodati su voda i dihlorometan. Faze su odvojene i vodena faza je isprana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (111 mg, 95% čistoće, 32% prinosa tokom 4 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.90 min; MS (ESIneg): m/z = 421 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.86 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 7.17 (s, 2H), 7.27 - 7.45 (m, 4H), 7.64 - 7.68 (m, 1H), 7.77 - 7.83 (m, 1H), 7.94 - 7.98 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.60 (s, 1H).
Primer 335
N-[4-(1-tert-Butil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid
[1241]
[1242] 5-Amino-2-(1-tert-butil-1H-pirazol-4-il)benzensulfonamid (125 mg, 425 µmol) rastvoren je u DMF (3.0 ml) i dodata je (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (86.9 mg, 510 µmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (370 µl, 2.1 mmol) i HATU (258 mg, 679 µmol). Reakcija je mešana tokom 18h na 50°C. Dodati su voda i dihlorometan i faze su odvojene. Vodena faza je isprana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%) zatim Waters XBrigde C185µ 100x30 mm, metanol/voda 0.1% mravlje kiseline) da se dobije jedinjenje iz naslova (5.60 mg, 80% čistoće, 2% prinosa tokom 4 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.07 min; MS (ESIneg): m/z = 445 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.54 (s, 9H), 3.87 (s, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.30 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.52 (m, 3H), 7.74 (d, 1H), 7.78 - 7.86 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.56 (s, 1H).
4 1
Primer 336
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[2-(propan-2-iloksi)piridin-3-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid [1243]
[1244] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)-acetamid (200 mg, 436 µmol) i [2-(propan-2-iloksi)piridin-3-il]boronična kiselina (78.9 mg, 436 µmol) rastvoreni su u n-propanolu (10 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (15.3 mg, 21.8 µmol), trifenilfosfin (5.72 mg, 21.8 µmol). Smeša je produvana sa azotom tokom 5 minuta i dodat je vodeni rastvor kalijum karbonata (1.3 ml, 1.0 M, 1.3 mmol). Reakcija je zagrevana na 100°C tokom 1h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (590 mg).
2-(2-Hlorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-[2-(propan-2-iloksi)-piridin-3-il]fenil)acetamid (590 mg, 1.15 mmol) rastvoren je u metanolu (51 ml) i tretiran sa 25% vodenim rastvorom amonijaka (51 ml) na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (19.5 mg, 96% čistoće, 4% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.15 min; MS (ESIneg): m/z = 458 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.15 (d, 6H), 3.89 (s, 2H), 5.15 - 5.28 (m, 1H), 6.86 - 6.99 (m, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.29 - 7.38 (m, 2H), 7.45 - 7.57 (m, 3H), 7.75 - 7.85 (m, 1H), 8.07 - 8.14 (m, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.61 (s, 1H).
Primer 337
2-(2-Hloro-3-fluorofenil)-N-[4-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid [1245]
4 2
[1246] 5-Amino-2-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)-N-[(dimetilamino)metiliden] benzensulfonamid (200 mg, 600 µmol) rastvoren je u DMF (10 ml) i dodata je (2-hlor-3-fluorofenil)sirćetna kiselina (136 mg, 720 µmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (520 µl, 3.0 mmol) i HATU (456 mg, 1.20 mmol). Reakcija je mešana na 50°C tokom 16h. Posle toga, dodati su etil acetat i voda. Faze su odvojene i vodena faza je isprana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (810 mg).
2-(2-Hloro-3-fluorofenil)-N-[4-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)-3-{[(dimetilamino)-metiliden] sulfamoil}fenil]acetamid (302 mg, 600 µmol) rastvoren je u metanolu (5 ml) i tretiran sa 25% vodenim rastvorom amonijaka (5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 16h zatim je dodata ista količina rastvora amonijaka i mešanje je nastavljeno do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%) zatim Waters XBrigde C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (19.7 mg, 98% čistoće, 7% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.06 min; MS (ESIneg): m/z = 502 [M-H]-<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.90 - 1.00 (m, 2H), 1.03 - 1.14 (m, 2H), 3.68 - 3.81 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.28 - 7.49 (m, 4H), 7.67 (s, 1H), 7.74 - 7.83 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.61 (s, 1H).
Primer 338
2-(2-Fluorofenil)-N-[4-(piridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1247]
4
[1248] 2-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (1.00 g, 2.59 mmol) i piridin-3-ilboronična kiselina (477 mg, 3.88 mmol) rastvoreni su u DMF (8.0 ml) praćeno dodavanjem vodenog rastvora kalijum karbonata (4.1 ml, 1.0 M, 4.1 mmol). Reakcija je prečišćena sa argonom tokom 5 minuta i naknadno je dodat bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (273 mg, 388 µmol). Reakcija je zagrevana tokom 1h na 120°C u mikrotalasnom reaktoru. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodati su etil acetat i voda. Faze su odvojene i vodena faza je isprana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (Biotage, etil acetat / heksan) da se dobije 390 mg (35% prinosa).
N-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-nitro-2-(piridin-3-il)benzensulfonamid (390 mg, 908 µmol) rastvoren je u THF (20 ml) i tikvica je isprana sa azotom. Dodat je paladijum na ugljeniku (10% punjenja, 966 mg, 908 µmol) i tikvica je evakuisana i naknadno isprana sa vodonikom (1 bar). Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 2h. Posle toga, dodata je ista količina paladijuma na uglju i mešanje je nastavljeno do završetka reakcije. Reakciona smeša je filtrirana preko Celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (490 mg).
5-Amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(piridin-3-il)benzensulfonamid (245 mg, 613 µmol) rastvoren je u DMF (5.0 ml) i dodata je (2-fluorofenil)sirćetna kiselina (113 mg, 736 µmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (530 µl, 3.1 mmol) i HATU (303 mg, 797 µmol). Reakcija je mešana na 50°C tokom 16h. Dodati su etil acetat i voda. Faze su odvojene i vodena faza je isprana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (490 mg).
N-{3-[(2,4-Dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(piridin-3-il)fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamid (328 mg, 613 µmol) rastvoren je u dihlorometanu (2.0 ml) i dodata je trifluorosirćetna kiselina (2.0 ml, 26 mmol) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Reakciona smeša je dodata u zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata. Dodat je dihlorometan i faze su odvojene. Vodena faza je isprana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-1810µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) da se dobije jedinjenje iz naslova (49.2 mg, 97% čistoće, 21% prinosa tokom 4 koraka). LC-MS (Metod A): Rt = 0.75 min; MS (ESIneg): m/z = 384 [M-H]-
4 4
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.79 (s, 2H), 7.15 - 7.22 (m, 2H), 7.28 - 7.37 (m, 4H), 7.38 - 7.44 (m, 2H), 7.73 - 7.80 (m, 1H), 7.82 - 7.87 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.49 - 8.58 (m, 2H), 10.65 (s, 1H).
Primer 339
2-(2-Hloro-6-fluorofenil)-N-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [1249]
[1250] 5-Amino-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzensulfonamid (200 mg, 793 µmol) rastvoren je u DMF (6.6 ml) i dodata je (2-hlor-6-fluorofenil)sirćetna kiselina (179 mg, 951 µmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (690 µl, 4.0 mmol) i HATU (482 mg, 1.27 mmol). Reakcija je mešana na 50°C tokom 18h. Dodati su voda i dihlorometan i faze su odvojene. Vodena faza je isprana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (67.6 mg, 95% čistoće, 19% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.89 min; MS (ESIneg): m/z = 421 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.86 (s, 3H), 3.92 (d, 2H), 7.18 (s, 2H), 7.22 - 7.29 (m, 1H), 7.33 - 7.45 (m, 3H), 7.62 - 7.69 (m, 1H), 7.75 - 7.79 (m, 1H), 7.94 - 7.98 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.65 (s, 1H).
Primer 340
2-(2-Hlorofenil)-N-[3'-fluor-5'-(2-hidroksipropan-2-il)-2-sulfamoilbifenil-4-il]acetamid [1251]
4
[1252] 2-Hloro-5-nitrobenzensulfonamid (330 mg, 1.39 mmol) i [3-fluor-5-(2-hidroksipropan-2-il)fenil]boronična kiselina (552 mg, 2.79 mmol) rastvoreni su u n-propanolu (130 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (49.1 mg, 69.7 µmol), trifenilfosfin (18.3 mg, 69.7 µmol) i vodeni rastvor kalijum karbonata (2.1 ml, 2.0 M, 4.2 mmol). Reakcija je prečišćena sa argonom tokom 5 minuta i naknadno zagrevana na 120°C tokom 2h u mikrotalasnom reaktoru (4 bar / 40W). Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je destilovan zajedno sa THF i korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (550 mg).
3'-Fluoro-5'-(2-hidroksipropan-2-il)-4-nitrobifenil-2-sulfonamid (330 mg, 931 µmol) rastvoren je u THF (93 ml) i tikvica je isprana sa azotom. Dodata je platina na ugljeniku (5% punjenja, 185 mg, 950 µmol) i tikvica je evakuisana i naknadno isprana sa vodonikom (1 bar). Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 1h. Posle toga, tikvica je evakuisana i produvana sa vodonikom tri puta i mešanje je nastavljeno do završetka reakcije. Reakciona smeša je filtrirana preko Celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (350 mg).
4-Amino-3'-fluor-5'-(2-hidroksipropan-2-il)bifenil-2-sulfonamid (175 mg, 539 µmol) rastvoren je u DMF (3.8 ml) i dodata je (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (110 mg, 647 µmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (470 µl, 2.7 mmol) i HATU (328 mg, 863 µmol). Reakcija je mešana na 50°C tokom 18h. Posle toga dodati su voda i dihlorometan. Faze su odvojene i vodena faza je isprana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (dva puta Waters XBrigde C18 5µ 100x30 mm, metanol/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (10.0 mg, 98% čistoće, 4% prinosa tokom 3 koraka).
LC-MS (Metod J): Rt = 1.28 min; MS (ESIneg): m/z = 475 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.43 (s, 6H), 3.89 (s, 2H), 5.15 (s, 1H), 6.99 - 7.08 (m, 1H), 7.12 - 7.22 (s, 2H), 7.22 - 7.40 (m, 5H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.76 - 7.90 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.65 (s, 1H).
Primer 341
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(5-metoksipiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1253]
4
[1254] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (250 mg, 545 µmol) i 3-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin (192 mg, 817 µmol) rastvoreni su u n-propanolu (10 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (19.2 mg, 27.2 µmol) i trifenilfosfin (7.15 mg, 27.2 µmol) i rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta. Posle toga dodat je vodeni rastvor kalijum karbonata (1.6 ml, 1.0 M, 1.6 mmol) i reakcija je mešana tokom 2h na 100°C. Smeša je filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (Biotage, 5% etanol u dihlorometanu) da se dobije 60 mg (23% prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.05 min; MS (ESIneg): m/z = 485 [M-H]-2-(2-Hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(5-metoksipiridin-3-il)fenil]acetamid (60.0 mg, 123 µmol) rastvoren je u metanolu (10 ml) i tretiran sa 25% vodenim rastvorom amonijaka (10 ml) na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (4.2 mg, 90% čistoće, 8% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.92 min; MS (ESIneg): m/z = 430 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, CD3OD): δ [ppm]= 3.91 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 7.31 (d, 3H), 7.38 - 7.49 (m, 2H), 7.52 - 7.60 (m, 1H), 7.82 - 7.92 (m, 1H), 8.12 - 8.35 (m, 2H), 8.41 - 8.53 (m, 1H).
Primer 342
2-(2-Hlorofenil)-N-[3'-(2-hidroksipropan-2-il)-2-sulfamoilbifenil-4-il]acetamid [1255]
4
[1256] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)-acetamid (200 mg, 436 µmol) i [3-(2-hidroksipropan-2-il)fenil]boronična kiselina (157 mg, 872 µmol) rastvoreni su u n-propanolu (12 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (15.3 mg, 21.8 µmol), trifenilfosfin (7.90 mg, 21.8 µmol) i kalijum fluorid (50.7 mg, 872 µmol). Rastvor je prečišćen tokom 5 minuta sa argonom i dodat je vodeni rastvor kalijum karbonata (650 µl, 2.0 M, 1.3 mmol). Reakcija je zagrevana na 80°C tokom 2h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (250 mg).
2-(2-Hlorofenil)-N-[2-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-3'-(2-hidroksipropan-2-il) bifenil-4-il]acetamid (250 mg, 486 µmol) rastvoren je u metanolu (1.8 ml) i tretiran sa 32% vodenim natrijum hidroksidom (140 µl) na 80°C do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, sirovi materijal je rastvoren u dihlorometanu i ispran sa vodom. Faze su odvojene i kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC ((Waters XBrigde C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%) zatim Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (7.70 mg, 95% čistoće, 3% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.02 min; MS (ESIneg): m/z = 457 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.43 (s, 6H), 3.89 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 7.18 - 7.40 (m, 5H), 7.42 - 7.52 (m, 4H), 7.82 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.62 (s, 1H).
Primer 343
2-(2-Fluorofenil)-N-{4-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}-acetamid [1257]
[1258] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-fluorofenil)acetamid (250 mg, 565 µmol) i 1-(propan-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (267 mg, 1.13 mmol) rastvoreni su u n-propanolu (10 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (19.9 mg, 28.3 µmol), trifenilfosfin (7.41 mg, 28.3 µmol) i kalijum fluorid (7.55 mg, 130 µmol). Rastvor je prečišćen sa argonom
4
tokom 5 minuta i dodat je vodeni rastvor kalijum karbonata (710 µl, 2.0 M, 1.4 mmol). Reakcija je zagrevana na 120°C tokom 1h u mikrotalasnom reaktoru (4 bar / 25W). Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (270 mg).
N-(3-{[(Dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]fenil)-2-(2-fluorofenil)acetamid (250 mg, 530 µmol) rastvoren je u metanolu (15 ml) i tretiran sa 32% vodenim natrijum hidroksidom (470 µl) na 80°C do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, sirovi materijal rastvoren je u dihlorometanu i ispran sa vodom. Faze su odvojene i kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) da se dobije jedinjenje iz naslova (47.5 mg, 95% čistoće, 20% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.00 min; MS (ESIneg): m/z = 415 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.44 (d, 6H), 3.76 (s, 2H), 4.43 - 4.56 (m, 1H), 7.09 - 7.24 (m, 4H), 7.27 - 7.51 (m, 3H), 7.67 - 7.74 (m, 1H), 7.77 - 7.85 (m, 1H), 8.02 - 8.05 (m, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.55 (s, 1H).
Primer 344
N-[4-(1-Ciklopropil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)-acetamid [1259]
[1260] 5-Amino-2-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)-N-[(dimetilamino)metiliden] benzensulfonamid (200 mg, 600 µmol) rastvoren je u DMF (10 ml) i dodata je (2-fluorofenil)sirćetna kiselina (111 mg, 720 µmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (520 µl, 3.0 mmol) i HATU (456 mg, 1.20 mmol). Reakcija je mešana na 50°C tokom 16h, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodati su etil acetat i voda. Faze su odvojene i vodena faza je isprana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
4
N-[4-(1-Ciklopropil-1H-pirazol-4-il)-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil]-2-(2-fluorofenil)acetamid (282 mg, 600 µmol) rastvoren je u metanolu (5 ml) i tretiran sa 25% vodenim rastvorom amonijaka (5 5 ml) na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (27.2 mg, 98% čistoće, 11% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.91 min; MS (ESIneg): m/z = 413 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.91 - 1.01 (m, 2H), 1.04 - 1.13 (m, 2H), 3.67 - 3.82 (m, 3H), 7.13 - 7.26 (m, 4H), 7.28 - 7.37 (m, 1H), 7.37 - 7.47 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.98 - 8.07 (m, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.55 (s, 1H).
Primer 345
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]fenil}acetamid
[1261]
[1262] 5-Amino-N-[(dimetilamino)metiliden]-2-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]benzensulfonamid (3.40 g, 9.01 mmol) rastvoren je u DMF (63 ml) i dodata je (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (1.84 g, 10.8 mmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (7.8 ml, 45 mmol) i HATU (5.48 g, 14.4 mmol). Reakcija je mešana na 50°C tokom 18h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodati su dihlorometan i voda. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu obloženim amonijakom (10% gradijent etil acetata u heksanu) da se dobije 2.1 g (50% čistoće, 43% prinosa).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.12 min; MS (ESIneg): m/z = 528 [M-H]-2-(2-Hlorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]fenil)acetamid (350 mg, 660 µmol) rastvoren je u metanolu (15 ml) i tretiran sa 32% vodenim natrijum hidroksidom (190 µl) na 80°C do završetka reakcije. Dodata je vodena HCl (100 µl, 6.0 M) za podešavanje pH na 7. Rastvarač je uklonjen pod sniženim
41
pritiskom, sirovi materijal je rastvoren u dihlorometanu i ispran sa vodom. Faze su odvojene i kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (31 mg, 80% čistoće, 8% prinosa tokom 3 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.02 min; MS (ESIneg): m/z = 473 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.45 - 1.61 (m, 2H), 1.61 - 1.74 (m, 1H), 1.88 - 2.01 (m, 2H), 2.02 - 2.17 (m, 1H), 3.60 - 3.71 (m, 1H), 3.81 - 3.98 (m, 3H), 5.42 (dd, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.59 (s, 1H).
Primer 346
N-[1-(1-tert-Butil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)acetamid
[1263]
[1264] 5-Amino-2-(1-tert-butil-1H-pirazol-4-il)benzensulfonamid (125 mg, 425 µmol) rastvoren je u DMF (3.5 ml) i dodata je (2-fluorofenil)sirćetna kiselina (78.5 mg, 510 µmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (370 µl, 2.1 mmol) i HATU (258 mg, 679 µmol). Reakcija je mešana na 50°C tokom 18h i dodati su voda i dihlorometan. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%) zatim Waters XBrigde C185µ 100x30 mm, metanol/voda 0.1% mravlje kiseline) da se dobije jedinjenje iz naslova (12.8 mg, 96% čistoće, 7% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.03 min; MS (ESIneg): m/z = 429 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.54 (s, 9H), 3.77 (s, 2H), 7.11 - 7.22 (m, 4H), 7.29 - 7.37 (m, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.78 - 7.85 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.55 (s, 1H).
Primer 347
N-[3'-Fluoro-5'-(2-hidroksipropan-2-il)-2-sulfamoilbifenil-4-il]-2-(2-fluorofenil)acetamid
[1265]
[1266] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-fluorofenil)acetamid (500 mg, 1.13 mmol) i [3-(etoksikarbonil)-5-fluorofenil]boronična kiselina (479 mg, 2.26 mmol) rastvoreni su u n-propanolu (21 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (39.8 mg, 56.5 µmol), trifenilfosfin (14.8 mg, 56.5 µmol) i kalijum fluorid (15.1 mg, 260 µmol). Rastvor je prečišćen sa argonom i dodat je vodeni rastvor kalijum karbonata (1.4 ml, 2.0 M, 2.8 mmol). Reakcija je zagrevana na 100°C tokom 1h u mikrotalasnom reaktoru. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (Biotage, etil acetat / heksan) da se dobije 220 mg (37% prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.28 min; MS (ESIneg): m/z = 528 [M-H]-Etil 2'-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-5-fluor-4'-{[(2-fluorofenil)acetil] amino}bifenil-3-karboksilat (220 mg, 415 µmol) rastvoren je u suvom THF (7.6 ml) i dodat je rastvor metil magnezijum bromida u THF (12 ml, 1.0 M, 12 mmol) i mešanje je nastavljeno tokom 18h na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat etil acetat praćeno zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida. Talog je odfiltriran, faze su odvojene i organska faza je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (430 mg). N-[2-{[(Dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-3'-fluor-5'-(2-hidroksipropan-2-il)bifenil-4-il]-2-(2-fluorofenil)acetamid (250 mg, 485 µmol) rastvoren je u metanolu (1.8 ml) i tretiran sa 32% vodenim natrijum hidroksidom (430 µl) na 80°C do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, sirovi materijal rastvoren je u dihlorometanu i ispran sa vodom. Faze su odvojene i kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (50.2 mg, 95% čistoće, 21% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.01 min; MS (ESIneg): m/z = 459 [M-H]-
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.43 (s, 6H), 3.79 (s, 2H), 5.15 (s, 1H), 6.98 - 7.10 (m, 1H), 7.15 - 7.37 (m, 8H), 7.38 - 7.45 (m, 1H), 7.76 - 7.86 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.63 (s, 1H).
Primer 348
N-[4-(1-Ciklopentil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)-acetamid [1267]
[1268] 5-Amino-2-(1-ciklopentil-1H-pirazol-4-il)benzensulfonamid (290 mg, 947 µmol) rastvoren je u DMF (7.8 ml) i dodata je (2-fluorofenil)sirćetna kiselina (175 mg, 1.14 mmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (820 µl, 4.7 mmol) i HATU (576 mg, 1.51 mmol). Reakcija je mešana na 50°C tokom 16h. Dodati su voda i dihlorometan. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal rastvoren je u metanolu (2 ml) i tretiran sa 32% vodenim natrijum hidroksidom (210 µl) na 80°C tokom 2h. pH je podešen na 7 dodavanjem aq.6N HCl. Posle toga, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, sirovi materijal rastvoren je u dihlorometanu i ispran sa vodom. Faze su odvojene i kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C18 5µ 100x30 mm, metanol/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (37.1 mg, 95% čistoće, 8% prinosa tokom 3 koraka).
LC-MS (Metod J): Rt = 1.26 min; MS (ESIneg): m/z = 441 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.57 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.89 (m, 2H), 1.89 - 2.03 (m, 2H), 2.03 - 2.15 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.63 - 4.79 (m, 1H), 7.13 - 7.25 (m, 4H), 7.28 - 7.49 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.76 - 7.85 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.55 (s, 1H).
Primer 349
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid [1269]
41
[1270] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (500 mg, 1.09 mmol), 1-ciklopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (510 mg, 2.18 mmol) i kalijum fluorid (139 mg, 2.4 mmol) su rastvoreni u suvom i degaziranom DMF (30 ml) i rastvor je prečišćen ponovo sa argonom tokom 5 minuta praćeno dodavanjem bis(tri-tert-butilfosfin)paladijuma(0) (CAS 53199-31-8) (28 mg, 54 µmol). Reakcija je zagrevana tokom 2h na 100°C. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)-3-{[(dimetilamino)metiliden]-sulfamoil}fenil]acetamid (560 mg, 1.15 mmol) rastvoren je u metanolu (54 ml) i tretiran sa 32% vodenim natrijum hidroksidom (560 µl) na 80°C do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i prečišćen hromatografijom na silika gelu (Biotage, etil acetat / heksan) i naknadno sa HPLC (Waters XBrigde C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (192 mg, 95% čistoće, 37% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.96 min; MS (ESIneg): m/z = 429 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.94 - 1.01 (m, 2H), 1.05 - 1.10 (m, 2H), 3.67 - 3.80 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.40 - 7.48 (m, 3H), 7.67 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.57 (s, 1H).
Primer 350
2-(2-Hloro-6-fluorofenil)-N-{4-[1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid
[1271]
[1272] 5-Amino-2-[1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-il]benzensulfonamid (190 mg, 641 µmol) rastvoren je u DMF (5.3 ml) i dodata je (2-hlor-6-fluorofenil)sirćetna kiselina (145 mg, 769 µmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (560 µl, 3.2 mmol) i HATU (390 mg, 1.03 mmol). Reakcija je mešana na 50°C tokom 16h. Dodati su voda i dihlorometan. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%) zatim Waters XBrigde C185µ 100x30 mm, metanol/voda 0.1% mravlje kiseline) da se dobije jedinjenje iz naslova (53.8 mg, 99% čistoće, 18% prinosa tokom 3 koraka).
LC-MS (Metod I): Rt = 1.17 min; MS (ESIneg): m/z = 465 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.24 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.92 (d, 2H), 4.28 (t, 2H), 7.10 (s, 2H), 7.22 - 7.32 (m, 1H), 7.32 - 7.50 (m, 3H), 7.69 - 7.72 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.00 - 8.02 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.66 (s, 1H).
Primer 351
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1273]
[1274] 5-Amino-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)benzensulfonamid (200 mg, 751 µmol) rastvoren je u DMF (5.3 ml) i dodata je (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (154 mg, 901 µmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (620 µl, 3.8 mmol) i HATU (457 mg, 1.20 mmol). Reakcija je mešana na 50°C tokom 5h. Dodati su voda i dihlorometan i faze su razdvojene, a vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu obloženim amonijakom (Biotage, heksan / etil acetat) i zatim je podvrgnut HPLC prečišćavanju (Waters XBrigde C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (12.6 mg, 95% čistoće, 4% prinosa tokom 3 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.87 min; MS (ESIneg): m/z = 417 [M-H]-
41
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.16 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.26 - 7.39 (m, 3H), 7.41 - 7.51 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.72 (s, 1H).
Primer 352
2-(2-Hlorofenil)-N-(4'-hlor-2-sulfamoilbifenil-4-il)acetamid
[1275]
[1276] 2-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (400 mg, 1.03 mmol) i (4-hlorofenil)boronična kiselina (243 mg, 1.55 mmol) rastvoreni su u DMF (50 ml) praćeno dodavanjem bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorida (CAS 13965-03-2) (109 mg, 155 µmol) i vodenog rastvora kalijum karbonata (2.5 ml, 1.0 M, 2.5 mmol). Reakcija je zagrevana tokom 1h na 120°C u mikrotalasnom reaktoru (2 bar, 50W). Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (Biotage, etil acetat / heksan) da se dobije 467 mg (82% čistoće, 97% prinosa). LC-MS (Metod B): Rt = 1.39 min; MS (ESIneg): m/z = 461 [M-H]-4'-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-4-nitrobifenil-2-sulfonamid (467 mg, 1.01 mmol) rastvoren je u dioksanu (4.8 ml) i dodat je kalaj(II) hlorid dihidrat (1.14 g, 5.04 mmol). Reakcija je mešana tokom 2h na 70°C. Posle toga smeša je filtrirana preko silika gela, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je suspendovan u dihlorometanu i ponovo filtriran. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (230 mg).
4-Amino-4'-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)bifenil-2-sulfonamid (110 mg, 254 µmol) rastvoren je u DMF (1.8 ml) i dodata je (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (52.0 mg, 305 µmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (210 µl, 1.3 mmol) i HATU (155 mg, 407 µmol). Reakcija je mešana na 50°C tokom 4h i dodati su voda i dihlorometan. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (150 mg).
41
N-{4'-Hloro-2-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]bifenil-4-il}-2-(2-hlorofenil)acetamid (150 mg, 256 µmol) rastvoren je u dihlorometanu (1.5 ml) i dodata je trifluorosirćetna kiselina (990 µl, 13 mmol) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je ko-destilovan sa toluenom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (29.8 mg, 95% čistoće, 25% prinosa tokom 3 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.20 min; MS (ESIneg): m/z = 432 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.89 (s, 2H), 7.17 - 7.27 (m, 3H), 7.30 - 7.39 (m, 4H), 7.40 - 7.48 (m, 4H), 7.82 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.63 (s, 1H).
Primer 353
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid
[1277]
[1278] 5-Amino-2-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]benzensulfonamid (300 mg, 937 µmol) rastvoren je u DMF (6.6 ml) i dodata je (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (192 mg, 1.12 mmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (820 µl, 4.7 mmol) i HATU (570 mg, 1.50 mmol). Reakcija je mešana na 50°C tokom 18h. Dodati su voda i dihlorometan. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C18 5µ 100x30 mm, metanol/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%) zatim acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) da se dobije jedinjenje iz naslova (28.2 mg, 99% čistoće, 6% prinosa tokom 3 koraka).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.14 min; MS (ESIneg): m/z = 471 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.59 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.31 - 7.35 (m, 2H), 7.38 - 7.48 (m, 5H), 7.85 - 7.93 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 10.79 (s, 1H).
41
Primer 354
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(piridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1279]
[1280] N-{4-brom-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}-2-(2-hlorofenil)acetamid (250 mg, 451 µmol) i piridin-3-ilboronična kiselina (83.2 mg, 677 µmol) rastvoreni su u DMF (10 ml) praćeno dodavanjem vodenog rastvora kalijum karbonata (1.1 ml, 1.0 M, 1.1 mmol). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (47.7 mg, 67.7 µmol). Reakcija je zagrevana tokom 30 minuta na 120°C u mikrotalasnom reaktoru. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodati su etil acetat i voda. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (740 mg).
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(piridin-3-il)fenil}acetamid (347 mg, 628 µmol) rastvoren je u dihlorometanu (5.0 ml) i dodata je trifluorosirćetna kiselina (5.0 ml, 65 mmol). Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodati su etil acetat i voda. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (49.6 mg, 95% čistoće, 19% prinosa tokom 2 koraka). LC-MS (Metod B): Rt = 0.85 min; MS (ESIneg): m/z = 400 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.90 (s, 2H), 7.27 - 7.36 (m, 5H), 7.38 - 7.42 (m, 1H), 7.44 - 7.46 (m, 2H), 7.73 - 7.81 (m, 1H), 7.81 - 7.89 (m, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.49 - 8.59 (m, 2H), 10.66 (s, 1H).
Primer 355
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid
41
[1282] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (200 mg, 436 µmol) i [1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]boronična kiselina (169 mg, 872 µmol) rastvoreni su u n-propanolu (8.0 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (15.3 mg, 21.8 µmol) i trifenilfosfin (5.72 mg, 21.8 µmol). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je vodeni rastvor kalijum karbonata (540 µl, 2.0 M, 1.1 mmol). Reakcija je zagrevana na 80°C tokom 2h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (250 mg).
2-(2-Hlorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]fenil)acetamid (250 mg, 474 µmol) rastvoren je u metanolu (4.9 ml) i tretiran sa 32% vodenim natrijum hidroksidom (130 µl) na 80°C do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, sirovi materijal rastvoren je u dihlorometanu i ispran sa vodom. Faze su odvojene i kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova t (3.60 mg, 98% čistoće, 2% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.20 min; MS (ESIneg): m/z = 471 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.88 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 7.14 - 7.29 (m, 3H), 7.29 - 7.39 (m, 2H), 7.41 - 7.53 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.84 - 7.89 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.65 (s, 1H).
Primer 356
2-(2-Hlorofenil)-N-(3'-hlor-2-sulfamoilbifenil-4-il)acetamid
[1283]
41
[1284] 2-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (400 mg, 1.03 mmol) i (3-hlorofenil)boronična kiselina (243 mg, 1.55 mmol) rastvoreni su u DMF (20 ml) praćeno dodavanjem bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorida (CAS 13965-03-2) (109 mg, 155 µmol) i vodenog rastvora kalijum karbonata (2.5 ml, 1.0 M, 2.5 mmol). Reakcija je zagrevana tokom 1h na 120°C u mikrotalasnom reaktoru (2 bar, 50W). Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (Biotage, etil acetat/ heksan) da se dobije 702 mg. LC-MS (Metod A): Rt = 1.39 min; MS (ESIneg): m/z = 461 [M-H]-3'-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-4-nitrobifenil-2-sulfonamid (470 mg, 1.02 mmol) rastvoren je u dioksanu (4.9 ml) i dodat je kalaj(II)hlorid dihidrat (1.15 g, 5.08 mmol). Reakcija je mešana tokom 2h na 70°C. Posle toga smeša je filtrirana preko silika gela, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je suspendovan u dihlorometanu i ponovo filtriran. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (652 mg).
4-Amino-3'-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)bifenil-2-sulfonamid (200 mg, 60 % čistoće, 277 µmol) rastvoren je u DMF (2.0 ml) i dodata je (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (56.7 mg, 333 µmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (230 µl, 1.4 mmol) i HATU (169 mg, 443 µmol). Reakcija je mešana na 50°C tokom 4h. Dodati su voda i dihlorometan. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (170 mg).
[1285] N-{3'-Hloro-2-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]bifenil-4-il}-2-(2-hlorofenil)-acetamid (170 mg, 290 µmol) rastvoren je u dihlorometanu (1.5 ml) i dodata je trifluorosirćetna kiselina (1.1 ml) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je destilovan zajedno sa toluenom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (22.6 mg, 95% čistoće, 17% prinosa tokom 4 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.15 min; MS (ESIneg): m/z = 433 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.90 (s, 2H), 7.22 - 7.29 (m, 3H), 7.31 - 7.35 (m, 3H), 7.38-7.42 (m, 3H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.82 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.65 (s, 1H).
Primer 357
42
2-(2-Hlorofenil)-N-(4-{1-[(2,2-dihlorociklopropil)metil]-1H-pirazol-4-il}-3-sulfamoilfenil)acetamid
[1286]
[1287] 2-(2-Hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]acetamid (200 mg, 448 µmol) rastvoren je u DMF (3 ml) i dodati su cezijum karbonat (292 mg, 897 µmol), kalijum jodid (74.5 mg, 448 µmol) i 2-(bromometil)-1,1-dihlorociklopropan (101 mg, 493 µmol). Reakcija je mešana tokom 18h na 100°C. Dodate su iste količine reagensa i mešanje je nastavljeno tokom 24h na 100°C. Zatim je dodata voda i etil acetat. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
2-(2-Hlorofenil)-N-(4-{1-[(2,2-dihlorociklopropil)metil]-1H-pirazol-4-il}-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)acetamid (302 mg, 531 µmol) rastvoren je u metanolu (4.4 ml) i tretiran sa 25% vodenim rastvorom amonijaka (4.4 ml) na sobnoj temperaturi. Posle 16h, dodat je 32% vodeni rastvor natrijum hidroksida (200 µl) i mešanje je nastavljeno do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, sirovi materijal rastvoren je u dihlorometanu i ispran sa vodom. Faze su odvojene i kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (6.80 mg, 95% čistoće, 2% prinosa tokom 3 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.11 min; MS (ESIneg): m/z = 511 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.57 - 1.71 (m, 1H), 1.81 - 1.90 (m, 1H), 2.26 -2.35 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 4.33 (m, 2H), 7.14 (s, 2H), 7.27 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.53 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.80-7.86 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.30-8.39 (m, 1H), 10.59 (s, 1H).
Primer 358
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1288]
[1289] 5-Amino-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)benzensulfonamid (250 mg, 939 µmol) rastvoren je u DMF (6.6 ml) i dodata je (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (192 mg, 1.13 mmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (820 µl, 4.7 mmol) i HATU (571 mg, 1.50 mmol). Reakcija je mešana na 50°C tokom 18h. Dodati su voda i dihlorometan. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal rastvoren je u metanolu (4 ml) i dodat je 32% vodenim rastvorom natrijum hidroksida (210 µl). Reakcija je mešana na 80°C tokom 2h. Posle toga, reakcija je neutralisana sa 6N HCl i dodati su voda i dihlorometan. Faze su odvojene, organska faza je osušena preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%) zatim Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije konačno jedinjenje (19.6 mg, 90% čistoće, 4% prinosa tokom 3 koraka). LC-MS (Metod B): Rt = 0.94 min; MS (ESIneg): m/z = 417 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.99 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 6.91 (s, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.27 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.52 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.77 - 7.88 (m, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.58 (s, 1H).
Primer 359
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}-acetamid [1290]
[1291] 2-Hloro-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 2.11 mmol) i 1-(propan-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (998 mg, 4.23 mmol) rastvoreni su u npropanolu (28 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (74.4 mg, 106 µmol), trifenilfosfin (27.7 mg, 106 µmol) i vodeni rastvor kalijum karbonata (3.2 ml, 2.0 M, 6.3 mmol). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i reakcija je zagrevana tokom 1h na 120°C u mikrotalasnom reaktoru (4 bar / 40W). Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je destilovan zajedno sa metanolom i korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (700 mg).
5-Nitro-2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]benzensulfonamid (700 mg, 2.26 mmol) rastvoren je u THF (230 ml) i metanolu (50 ml) i tikvica je isprana sa azotom. Dodat je paladijum na ugljeniku (10% punjenja, 245 mg, 2.30 mmol) i tikvica je evakuisana i naknadno isprana sa vodonikom (1 bar). Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 16h. Reakciona smeša je filtrirana preko Celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (600 mg).
5-Amino-2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]benzensulfonamid (300 mg, 1.07 mmol) rastvoren je u DMF (7.5 ml) i dodata je (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (219 mg, 1.28 mmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (880 µl, 5.4 mmol) i HATU (651 mg, 1.71 mmol). Reakcija je mešana na 50°C tokom 18h. Dodati su voda i dihlorometan. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C185µ 100x30 mm, metanol/voda 0.1% mravlje kiseline) da se dobije jedinjenje iz naslova (66.6 mg, 95% čistoće, 14% prinosa tokom 3 koraka).
LC-MS (Metod I): Rt = 1.27 min; MS (ESIneg): m/z = 431 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.45 (d, 6H), 3.88 (s, 2H), 4.45 - 4.58 (m, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.27 - 7.40 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.78 - 7.89 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.57 (s, 1H).
Primer 360
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1292]
[1293] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (900 mg, 1.96 mmol) i 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (490 mg, 2.35 mmol) rastvoreni su u DMF (25 ml) praćeno dodavanjem kalijum fluorida (251 mg,
42
4.32 mmol). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je bis(tri-tertbutilfosfin)paladijum(0) (CAS 53199-31-8) (50.1 mg, 98.1 µmol). Reakcija je zagrevana tokom 1h na 100°C. Smeša je filtrirana preko filtera od staklenih vlakana i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je još jednom podvrgnut gore opisanom postupku reakcije. Posle toga, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodati su etil acetat i voda. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (2.39 g).
2-(2-Hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]acetamid (2.39 g, 5.20 mmol) rastvoren je u metanolu (80 ml) i tretiran sa 25% vodenim rastvorom amonijaka (80 ml) na sobnoj temperaturi. UPLC je ukazala na nepotpunu reakciju, dodat je 25% vodeni rastvor amonijaka (80 ml) i mešanje je nastavljeno do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (Biotage, 10% etanol u dihlorometanu) zatim sa HPLC (Waters XBrigde C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (327 mg, 98% čistoće, 15% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.86 min; MS (ESIneg): m/z = 403 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.78 - 3.96 (m, 5H), 7.17 (s, 2H), 7.28 - 7.37 (m, 2H), 7.38 - 7.52 (m, 3H), 7.66 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.57 (s, 1H).
Primer 361
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-(2-hidroksi-3,3-dimetilbutil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid
[1294]
[1295] 2-(2-Hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(1H-pirazol-4-il)fenil] acetamid (250 mg, 561 µmol) rastvoren je u DMF (10 ml) i dodati su 2-tert-butiloksiran (1.68 g, 16.8 mmol) i cezijum karbonat (365 mg, 1.12 mmol). Reakcija je zagrevana na 130°C tokom 30 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (306 mg).
2-(2-Hlorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-{1-[2-hidroksi-3,3-dimetilbutil]-1H-pirazol-4-il}fenil)acetamid (306 mg, 560 µmol) rastvoren je u metanolu (5.8 ml) i tretiran sa 32% vodenim natrijum hidroksidom (480 µl) na 80°C do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, sirovi materijal rastvoren je u dihlorometanu i ispran sa vodom. Faze su odvojene i kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (8.80 mg, 95% čistoće, 3% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.28 min; MS (ESIneg): m/z = 489 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.93 (s, 9H), 3.37 - 3.51 (m, 1H), 3.85 - 3.93 (m, 3H), 4.26 (dd, 1H), 4.91 (d, 1H), 6.99 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.58 (s, 1H).
Primer 362
2-(2-Fluorofenil)-N-[4-(5-fluoropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1296]
[1297] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-fluorofenil)-acetamid (750 mg, 1.70 mmol) i (5-fluoropiridin-3-il)boronična kiselina (478 mg, 3.39 mmol) rastvoreni su u n-propanolu (15 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (59.7 mg, 84.8 µmol) i trifenilfosfin (22.2 mg, 84.8 µmol). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je vodeni rastvor kalijum karbonata (2.1 ml, 2.0 M, 4.2 mmol). Reakcija je zagrevana na 100°C tokom 1h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodati su etil acetat i voda. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (970 mg).
42
N-[3-{[(Dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]-2-(2-fluorofenil) acetamid (970 mg, 2.12 mmol) rastvoren je u metanolu (50 ml) i tretiran sa 25% vodenim rastvorom amonijaka (50 ml) na sobnoj temperaturi tokom 4h. UPLC je ukazala na nepotpunu reakciju, i opet je dodat 25% vodeni rastvor amonijaka (50 ml). Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (126 mg, 99% čistoće, 15% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.83 min; MS (ESIneg): m/z = 402 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.80 (s, 2H), 7.14 -7.24 (m, 2H), 7.30 -7.47 (m, 5H), 7.68-7.75 (m, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.33-8.44 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 10.69 (s, 1H).
Primer 363
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [1298]
[1299] 2-Hloro-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-nitrobenzensulfonamid (170 mg, 583 µmol) i 5-metil-1-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (248 mg, 874 µmol) rastvoreni su u n-propanolu (7.8 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (20.5 mg, 29.1 µmol), trifenilfosfin (7.64 mg, 29.1 µmol) i vodeni rastvor kalijum karbonata (730 µl, 2.0 M, 1.5 mmol). Reakcija je zagrevana na 80°C tokom 16h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je destilovan zajedno sa THF i korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (210 mg). Zaštitna grupa je delimično uklonjena pod reakcionim uslovima. Smeša je podvrgnuta sledećim koracima.
2-(5-Metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-5-nitrobenzensulfonamid (210 mg, 586 µmol) rastvoren je u metanolu (30 ml) i THF (59 ml) i tikvica je isprana sa azotom. Dodat je paladijum na ugljeniku (10% punjenja, 63.6 mg, 598 µmol) i tikvica je evakuisana i naknadno isprana sa vodonikom (1 bar). Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 16h. Reakciona smeša
42
je filtrirana preko Celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (190 mg).
5-Amino-2-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)benzensulfonamid (190 mg, 579 µmol) rastvoren je u DMF (4.1 ml) i dodata je (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (118 mg, 694 µmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (500 µl, 2.9 mmol) i HATU (352 mg, 926 µmol). Reakcija je mešana na 50°C tokom 16h. Dodati su voda i dihlorometan. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal rastvoren je u metanolu (5 ml) i tretiran sa 32% vodenim natrijum hidroksidom (130 µl) na 45°C sve dok uklanjanje zaštite nije završeno. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, sirovi materijal rastvoren je u dihlorometanu i ispran sa vodom. Faze su odvojene i kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%) zatim Waters XBrigde C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) da se dobije jedinjenje iz naslova (10.0 mg, 95% čistoće, 3% prinosa tokom 3 koraka).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.35 min; MS (ESIneg): m/z = 479 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.16 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.27 - 7.37 (m, 3H), 7.40 - 7.49 (m, 3H), 7.51 - 7.62 (m, 4H), 7.65 (s, 1H), 7.84 - 7.93 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.63 (s, 1H).
Primer 364
4'-{[(2-Hlorofenil)acetil]amino)-N-[2-(dimetilamino)etil]-2'-sulfamoilbifenil-3-karboksamid
[1300]
[1301] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)-acetamid (300 mg, 654 µmol) i N-[2-(dimetilamino)etil]-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzamid (229 mg, 719 µmol) rastvoreni su u n-propanolu (13 ml) i dodati su
42
bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (23.0 mg, 32.7 µmol) i trifenilfosfin (8.58 mg, 32.7 µmol). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je vodeni rastvor kalijum karbonata (2.0 ml, 1.0 M, 2.0 mmol). Reakcija je zagrevana na 100°C tokom 2h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je podeljen između etil acetata i vode. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (350 mg).
4'-{[(2-hlorofenil)acetil]amino}-N-[2-(dimetilamino)etil]-2'-{[(dimetilamino)-metiliden] sulfamoil}bifenil-3-karboksamid (350 mg, 614 µmol) rastvoren je u metanolu (40 ml) i tretiran sa 25% vodenim rastvorom amonijaka (40 ml) na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (19.5 mg, 96% čistoće, 6% prinosa tokom 2 koraka). LC-MS (Metod B): Rt = 0.95 min; MS (ESIneg): m/z = 513 [M-H]<-1>H-NMR (600MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.20 (s, 6H), 2.44 (t, 2H), 3.34 - 3.40 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 7.17 (s, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 3H), 7.51 - 7.58 (m, 1H), 7.76-7.86 (m, 3H), 8.16 (s, 1H), 8.31 -8.44 (m, 2H), 10.63 (s, 1H).
Primer 365
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid [1302]
[1303] 2-Bromo-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-nitrobenzensulfonamid (229 mg, 680 µmol) i 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin (250 mg, 1.02 mmol) rastvoreni su u n-propanolu (9.1 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (23.9 mg, 34.0 µmol), trifenilfosfin (8.92 mg, 34.0 µmol) i vodeni rastvor kalijum karbonata (850 µl, 2.0 M, 1.7 mmol). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i reakcija je zagrevana na 80°C tokom 4h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je podeljen između dihlorometana i vode.
42
Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je destilovan zajedno sa THF i koristi se u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (260 mg).
N-[(Dimetilamino)metiliden]-5-nitro-2-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)benzensulfonamid (260 mg, 694 µmol) rastvoren je u metanolu (30 ml) i THF (70 ml) i tikvica je isprana sa azotom. Dodat je paladijum na ugljeniku (10% punjenja, 75.4 mg, 708 µmol) i tikvica je evakuisana i naknadno isprana sa vodonikom (1 bar). Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 16h. Reakciona smeša je filtrirana preko Celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
5-Amino-N-[(dimetilamino)metiliden]-2-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)benzensulfonamid (330 mg, 958 µmol) rastvoren je u DMF (6.7 ml) i dodata je (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (196 mg, 1.15 mmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (830 µl, 4.8 mmol) i HATU (583 mg, 1.53 mmol). Reakcija je mešana na 50°C tokom 16h. Dodati su voda i dihlorometan. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (480 mg).
2-(2-Hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(pirazolo[1,5-a]-pirimidin-3-il) fenil]acetamid (450 mg, 905 µmol) rastvoren je u metanolu (10 ml) i tretiran sa 32% vodenim natrijum hidroksidom (100 µl) na 80°C do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, sirovi materijal rastvoren je u dihlorometanu i ispran sa vodom. Faze su odvojene i kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (9.60 mg, 95% čistoće, 2% prinosa tokom 4 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.90 min; MS (ESIneg): m/z = 440 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.90 (s, 2H), 7.05 - 7.13 (m, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.29 - 7.38 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.83 - 7.91 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.51 -8.61 (m, 1H), 9.11 -9.21 (m, 1H), 10.64 (s, 1H).
Primer 366
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[5-(pirolidin-1-ilkarbonil)piridin-3-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid [1304]
42
[1305] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (250 mg, 545 µmol) i pirolidin-1-il[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-3-il]metanon (165 mg, 545 µmol) rastvoreni su u DMF (10 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (19.2 mg, 27.2 µmol), trifenilfosfin (7.15 mg, 27.2 µmol). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i dodat je vodeni rastvor kalijum karbonata (1.6 ml, 1.0 M, 1.6 mmol). Reakcija je zagrevana na 100°C tokom 1h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodati su etil acetat i voda. Faze su odvojene i vodena faza je isprana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (280 mg).
2-(2-Hlorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-[5-(pirolidin-1-ilkarbonil) piridin-3-il]fenil)acetamid (280 mg, 505 µmol) rastvoren je u metanolu (25 ml) i tretiran sa 25% vodenim rastvorom amonijaka (25 ml) na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (67.3 mg, 97% čistoće, 26% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.89 min; MS (ESIneg): m/z = 497 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.73 - 1.99 (m, 4H), 3.43 - 3.52 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 3H), 7.38 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.82 - 7.89 (m, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 10.71 (s, 1H).
Primer 367
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1306]
4
[1307] 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]fenil} acetamid (197 mg, 414 µmol) rastvoren je u dihlorometanu (5 ml) i dodata je trifluorosirćetna kiselina (950 µl, 12 mmol) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Dodati su voda i dihlorometan. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) da se dobije jedinjenje iz naslova (30.9 mg, 95% čistoće, 18% prinosa).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.89 min; MS (ESIneg): m/z = 389 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.88 (s, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 3H), 7.70 - 7.91 (m, 2H), 7.91 - 8.11 (m, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.57 (s, 1H), 12.92 (s, 1H).
Primer 368
2-(2-Fluorofenil)-N-{4-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid
[1308]
[1309] 2-Hloro-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-nitrobenzensulfonamid (550 mg, 1.89 mmol) i 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (1.04 g, 3.77 mmol) rastvoreni su u n-propanolu (25 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (66.4 mg, 94.3 µmol), trifenilfosfin (24.7 mg, 94.3 µmol) i vodeni rastvor kalijum karbonata (2.4 ml, 2.0 M, 4.7 mmol). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i reakcija je zagrevana na 80°C tokom 16h. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je destilovan zajedno sa THF i korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (660 mg).
2-[1-Metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-nitrobenzensulfonamid (660 mg, 1.88 mmol) rastvoren je u metanolu (30 ml) i THF (30 ml) i tikvica je isprana sa azotom. Dodata je platina na ugljeniku (5% punjenja, 375 mg, 1.92 mmol) i tikvica je evakuisana i naknadno isprana sa vodonikom (1 bar). Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 4h. Reakciona smeša
4 1
je filtrirana preko Celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (600 mg). Pod reakcionim uslovima primećeno je delimično uklanjanje zaštite, smeša je prebačena u sledeće korake.
5-Amino-2-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]benzensulfonamid (300 mg, 937 µmol) rastvoren je u DMF (7.8 ml) i dodata je (2-fluorofenil)sirćetna kiselina (173 mg, 1.12 mmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (820 µl, 4.7 mmol) i HATU (570 mg, 1.50 mmol). Reakcija je mešana na 50°C tokom 18h. Dodati su voda i dihlorometan. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom.
Sirovi materijal rastvoren je u metanolu (20 ml) i tretiran sa 32% vodenim natrijum hidroksidom (1.6 ml) na 80°C tokom 2h. Reakcija je neutralisana i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i ispran sa vodom. Faze su odvojene i kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%) zatim Waters XBrigde C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) da se dobije jedinjenje iz naslova (10.2 mg, 95% čistoće, 2% prinosa tokom 3 koraka).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.10 min; MS (ESIneg): m/z = 455 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.58 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.14 - 7.25 (m, 2H), 7.29-7.48 (m, 5H), 7.84 - 7.93 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 10.77 (s, 1H).
Primer 369
2-(2-Fluorofenil)-N-{4-[1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid [1310]
[1311] 5-Amino-2-[1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-il]benzensulfonamid (190 mg, 641 µmol) rastvoren je u DMF (5.3 ml) i dodata je (2-fluorofenil)sirćetna kiselina (119 mg, 769 µmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (560 µl, 3.2 mmol) i HATU (390 mg, 1.03 mmol). Reakcija je mešana na 50°C tokom 16h, zatim su dodati voda i dihlorometan. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su
4 2
osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (66.4 mg, 95% čistoće, 23% prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.96 min; MS (ESIneg): m/z = 529 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.24 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.77 (s, 2H), 4.28 (t, 2H), 7.09 (s, 2H), 7.14 - 7.25 (m, 2H), 7.29 - 7.48 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.55 (s, 1H).
Primer 370
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid
[1312]
[1313] 2-(2-Hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(1H-pirazol-4-il)-fenil] acetamid (180 mg, 404 µmol) rastvoren je u DMF (4 ml), dodati su 2,2-dimetiloksiran (1.3 ml, 14 mmol) i cezijum karbonat (263 mg, 807 µmol) i reakcija je zagrevana tokom 30 minuta na 130°C u mikrotalasnom reaktoru (2 bar / 35W). Posle toga smeša je filtrirana, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (250 mg).
[1314] 2-(2-Hlorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-[1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]fenil)acetamid (250 mg, 483 µmol) rastvoren je u metanolu (5.0 ml) i tretiran sa 32% vodenim natrijum hidroksidom (270 µl) na 80°C do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, sirovi materijal rastvoren je u dihlorometanu i ispran sa vodom. Faze su odvojene i kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%) zatim Chromatorex C-18 101µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor
4
amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (2.60 mg, 95% čistoće, 1% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.88 min; MS (ESIneg): m/z = 461 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.09 (s, 6H), 3.88 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.77 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.41 - 7.50 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.57 (s, 1H).
Primer 371
2-(5-Hloro-2-fluorofenil)-N-[4-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid [1315]
[1316] 5-Amino-2-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)-N-[(dimetilamino)metiliden] benzensulfonamid (200 mg, 600 µmol) rastvoren je u DMF (10 ml) i dodata je (5-hlor-2-fluorofenil)sirćetna kiselina (136 mg, 720 µmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (520 µl, 3.0 mmol) i HATU (456 mg, 1.20 mmol). Reakcija je mešana na 50°C tokom 16h. Dodata je voda i etil acetat. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
2-(5-Hloro-2-fluorofenil)-N-[4-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)-3-{[(dimetilamino)metiliden] sulfamoil}fenil]acetamid (302 mg, 600 µmol) rastvoren je u metanolu (5.0 ml) i tretiran sa 25% vodenim rastvorom amonijaka (5.0 ml) na sobnoj temperaturi. Posle 16h, dodata je ista količina amonijaka i mešanje je nastavljeno do završetka reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (27.6 mg, 96% čistoće, 10% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.99 min; MS (ESIneg): m/z = 447 [M-H]<-1>H-NMR (600MHz, CD3OD): δ [ppm]= 1.03 - 1.08 (m, 2H), 1.13 - 1.19 (m, 2H), 3.66 - 3.73 (m, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 7.37 - 7.45 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.37 (d, 1H).
4 4
Primer 372
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(6-metilpiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1317]
[1318] 2-Bromo-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-nitrobenzensulfonamid (200 mg, 595 µmol) i 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin (261 mg, 1.19 mmol) rastvoreni su u n-propanolu (55 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (20.9 mg, 29.7 µmol), trifenilfosfin (10.8 mg, 29.7 µmol) i vodeni rastvor kalijum karbonata (890 µl, 2.0 M, 1.8 mmol). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i zagrevan na 120°C tokom 1h u mikrotalasnom reaktoru. Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je destilovan zajedno sa THF i korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku. Pod reakcionim uslovima primećeno je uklanjanje zaštite, slobodni sulfonamid je prebačen u sledeće korake.
2-(6-Metilpiridin-3-il)-5-nitrobenzensulfonamid (450 mg, 1.53 mmol) rastvoren je u metanolu (70 ml) i tikvica je isprana sa azotom. Dodat je paladijum na ugljeniku (10% punjenja, 167 mg, 1.56 mmol) i tikvica je evakuisana i naknadno isprana sa vodonikom (1 bar). Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 4h. Reakciona smeša je filtrirana preko Celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je destilovan zajedno sa THF i korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (400 mg).
5-Amino-2-(6-metilpiridin-3-il)benzensulfonamid (200 mg, 760 µmol) rastvoren je u DMF (5.3 ml) i dodata je (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (155 mg, 911 µmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (630 µl, 3.8 mmol) i HATU (462 mg, 1.22 mmol). Reakcija je mešana na 50°C tokom 16h. Dodati su voda i dihlorometan. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (33.3 mg, 95% čistoće, 10% prinosa tokom 3 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.94 min; MS (ESIneg): m/z = 414 [M-H]-
4
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.11 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 7.20 - 7.39 (m, 6H), 7.42 - 7.52 (m, 2H), 7.62 - 7.70 (m, 1H), 7.78 - 7.89 (m, 1H), 8.31 - 8.44 (m, 2H), 10.66 (s, 1H).
Primer 373
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}-acetamid [1319]
[1320] 2-Bromo-5-nitrobenzensulfonamid (100 mg, 356 µmol) i 1-(oksetan-3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (107 mg, 427 µmol) rastvoreni su u npropanolu (4.8 ml) i dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (12.5 mg, 17.8 µmol), trifenilfosfin (4.67 mg, 17.8 µmol) i vodeni rastvor kalijum karbonata (530 µl, 2.0 M, 1.1 mmol). Rastvor je prečišćen sa argonom tokom 5 minuta i reakcija je zagrevana na 120°C tokom 1h u mikrotalasnom reaktoru (4 bar / 40W). Posle toga je smeša filtrirana preko Celita, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je destilovan zajedno sa metanolom i korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (120 mg).
5-Nitro-2-[1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-il]benzensulfonamid (120 mg, 370 µmol) rastvoren je u THF (37 ml) i tikvica je isprana sa azotom. Dodat je paladijum na ugljeniku (10% punjenja, 40.2 mg, 377 µmol) i tikvica je evakuisana i naknadno isprana sa vodonikom (1 bar). Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 4h. Reakciona smeša je filtrirana preko Celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (110 mg).
5-Amino-2-[1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-il]benzensulfonamid (110 mg, 374 µmol) rastvoren je u DMF (2.6 ml) i dodata je (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (76.5 mg, 448 µmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (330 µl, 1.9 mmol) i HATU (227 mg, 598 µmol). Reakcija je mešana na 50°C tokom 18h. Dodati su voda i dihlorometan. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C18 5µ 100x30 mm, metanol/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (38.6 mg, 95% čistoće, 22% prinosa tokom 3 koraka).
4
LC-MS (Metod J): Rt = 1.09 min; MS (ESIneg): m/z = 445 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.88 (s, 2H), 4.86 - 5.00 (m, 4H), 5.54 - 5.68 (m, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.40 - 7.51 (m, 3H), 7.78 - 7.86 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.27 - 8.35 (m, 1H), 10.58 (s, 1H).
Primer 374
2-(2-Fluorofenil)-N-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1321]
[1322] 5-Amino-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzensulfonamid (200 mg, 793 µmol) rastvoren je u DMF (6.6 ml) i dodata je (2-fluorofenil)sirćetna kiselina (147 mg, 951 µmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (350 µl, 4.0 mmol) i HATU (482 mg, 1.27 mmol). Reakcija je mešana na 50°C tokom 18h. Dodati su voda i dihlorometan. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Waters XBrigde C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) da se dobije jedinjenje iz naslova (75.6 mg, 95% čistoće, 23% prinosa).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.90 min; MS (ESIneg): m/z = 387 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.76 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 7.12 - 7.27 (m, 4H), 7.30 - 7.44 (m, 3H), 7.66 (d, 1H), 7.77 - 7.86 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.55 (s, 1H).
Primer 375
N-[4-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)acetamid
[1323]
[1324] Upotrebljena je smeša (dimetilamino) metilen zaštićenog / nezaštićenog polaznog materijala:
4
5-Amino-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)benzensulfonamid (250 mg, 939 µmol) rastvoren je u DMF (7.8 ml) i dodata je (2-fluorofenil)sirćetna kiselina (174 mg, 1.13 mmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (820 µl, 4.7 mmol) i HATU (571 mg, 1.50 mmol). Reakcija je mešana na 50°C tokom 18h. Dodati su dihlorometan i voda. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je ponovo rastvoren u metanolu (10 ml) i tretiran sa 32% vodenim natrijum hidroksidom (0.2 ml) na 80°C tokom 2h. Reakciona smeša je neutralisana i dodati su voda i dihlorometan. Faze su odvojene i kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa (Waters XBrigde C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) da se dobije jedinjenje iz naslova (28.0 mg, 90% čistoće, 7% prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.94 min; MS (ESIneg): m/z = 456 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.99 (s, 3H), 3.77 (s, 5H), 6.91 (s, 2H), 7.14 - 7.25 (m, 3H), 7.29 - 7.46 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.77 - 7.85 (m, 1H), 8.29 (d, 1H), 10.56 (s, 1H).
Primer 376
N-[4-(5-Ciklopropil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)-acetamid [1325]
[1326] 5-Amino-2-(5-ciklopropil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-N-[(dimetilamino)metiliden]-benzensulfonamid (100 mg, 298 µmol) rastvoren je u DMF (5.0 ml) i dodata je (2-fluorofenil)sirćetna kiselina (55.2 mg, 358 µmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (260 µl, 1.5 mmol) i HATU (227 mg, 596 µmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2h. Posle toga, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodati su etil acetat i voda. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (290 mg).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]<+>
4
N-[4-(5-Ciklopropil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-fenil]-2-(2-fluorofenil)acetamid (290 mg, 615 µmol) rastvoren je u metanolu (50 ml) i tretiran sa koncentrovanim rastvorom amonijaka (10 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i čisto naslovno jedinjenje dobijeno je nakon prečišćavanja sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (56.8 mg, 98% čistoće, 22% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.07 - 1.22 (m, 4H), 2.34 (tt, 1H), 3.82 (s, 2H), 7.15 - 7.24 (m, 2H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.41 (td, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 10.88 (s, 1H).
Primer 377
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(5-ciklopropil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-3-sulfamoilfenil]-acetamid [1327]
[1328] 5-Amino-2-(5-ciklopropil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-N-[(dimetilamino)metiliden] benzensulfonamid (100 mg, 298 µmol) rastvoren je u DMF (5.0 ml) i dodata je (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (61.0 mg, 358 µmol) praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (260 µl, 1.5 mmol) i HATU (227 mg, 596 µmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2h. Posle toga, dodato je 0.5 eq svih reagensa i mešanje je nastavljeno tokom 16h na sobnoj temperaturi. Posle toga, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodati su etil acetat i voda. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Whatman filtera i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (340 mg).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]<+>
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(5-ciklopropil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-3-{[(dimetilamino)-metiliden] sulfamoil}fenil]acetamid (340 mg, 697 µmol) rastvoren je u metanolu (10 ml) i tretiran sa koncentrovanim rastvorom amonijaka (10 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2h. Rastvarač je
4
uklonjen pod sniženim pritiskom i čisti proizvod dobijen je nakon prečišćavanja sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (56.6 mg, 93% čistoće, 17% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.06 - 1.22 (m, 4H), 2.28 - 2.39 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 7.29 - 7.38 (m, 2H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 10.90 (s, 1H).
Primer 378
N-{4-[4-(Difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}-2-(2-fluorofenil)acetamid [1329]
[1330] Prema opštim postupcima GP2.3 i GP6.1 2-[4-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitrobenzensulfonamid (250 mg, 0.670 mmol), i (2-fluorofenil)sirćetna kiselina (154 mg, 1.00 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.02 min, MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.80 (s, 2H), 7.11 (t, 1H), 7.15 - 7.23 (m, 2H), 7.30 - 7.47 (m, 4H), 7.56 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.41 - 8.44 (m, 1H), 10.79 (s, 1H).
Primer 379
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[4-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid [1331]
44
[1332] Prema opštim postupcima GP2.3 i GP6.1 2-[4-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitrobenzensulfonamid (250 mg, 0.670 mmol), i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (154 mg, 1.00 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.05 min, MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.91 (s, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.39 - 7.49 (m, 4H), 7.56 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.41 - 8.44 (m, 1H), 10.81 (s, 1H).
Primer 380
2-(2-Hlorofenil)-N-{5-sulfamoil-6-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}acetamid
[1333]
[1334] 5-Amino-N-[(dimetilamino)metiliden]-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-sulfonamid (250 mg, 690 µmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (177 mg, 1.03 mmol) rastvoreni su u DMF (10 ml) i uzastopce su dodati N,N-diizopropiletilamin (600 µl, 3.4 mmol) i 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosfinan 2,4,6-trioksid (310 µl, 1.0 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Posle toga, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodati su etil acetat i voda. Faze su odvojene i organska faza je osušena preko Whatman filtera. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (400 mg).
2-(2-Hlorofenil)-N-(5-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-6-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il)acetamid (400 mg, 777 µmol) rastvoren je u metanolu (37 ml) i tretiran sa 40% vodenim rastvorom natrijum hidroksida (24 µl, 1.9 mmol) tokom 1h na 50°C. Posle toga, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC hromatografijom (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) do prinosa 3.8 mg jedinjenja iz naslova (95% čistoće, 1% prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.95 (s, 2H), 7.29 - 7.39 (m, 2H), 7.43 - 7.52 (m, 2H), 7.61 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.97 (d, 1H), 11.06 (s, 1H).
Primer 381
2-(2-Fluorofenil)-N-{5-sulfamoil-6-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}acetamid
[1335]
[1336] Naslovljeno jedinjenje je dobijeno analogno Primeru 380 počevši od 5-amino-N-[(dimetilamino)metiliden]-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-sulfonamida (250 mg, 690 µmol) u 2 koraka nakon prečišćavanja sa HPLC (Chromatorex C-1810µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (12.8 mg, 90% čistoće, 4% prinosa).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]+ 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.85 (s, 2H), 7.13 - 7.26 (m, 2H), 7.29 - 7.47 (m, 2H), 7.61 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.97 (s, 1H), 11.04 (s, 1H).
Primer 382
N-[6-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoilpiridin-3-il]-2-(2-fluorofenil)acetamid [1337]
[1338] Prema opštem postupku GP6.1, sirov 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-[(dimetilamino)metilen]piridin-3-sulfonamid (200 mg) i (2-fluorofenil)sirćetna kiselina (145 mg, 0.94 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (13 mg, 0.0325 mmol, 2 % prinosa tokom 5 koraka, 99 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.96 min, MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.85 (s, 2H), 7.16 - 7.23 (m, 2H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.42 (td, 1H), 7.63 (s, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 9.10 (d, 1H), 11.06 (s, 1H).
Primer 383
2-(2-Hlorofenil)-N-[6-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoilpiridin-3-il]acetamid [1339]
[1340] Prema opštem postupku GP6.1, sirov 5-amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-[(dimetilamino)metilen]piridin-3-sulfonamid (55 mg) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (41 mg, 0.26 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijara u jedinjenje iz naslova. Naslovljeno jedinjenje se istaložilo tokom reakcije i dobijeno je filtracijom, dalje prečišćavanje nije bilo potrebno (20.5 mg, 0.0492 mmol, 9 % prinosa tokom 5 koraka, 97 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.01 min, MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.95 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.63 (s, 2H), 8.36 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 9.10 (d, 1H), 11.08 (s, 1H).
Primer 384
2-(2-Fluorofenil)-N-[6-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoilpiridin-3-il]acetamid [1341]
[1342] Prema opštem postupku GP6.1, sirov 5-amino-N-[(dimetilamino)metilen]-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)piridin-3-sulfonamid (150 mg) i (2-fluorofenil)sirćetna kiselina (111 mg, 0.72 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su
44
prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (24 mg, 0.061 mmol, 8 % prinosa tokom 5 koraka, 97 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 0.98 min, MS (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.94 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.44 - 7.49 (m, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 385
2-(2-Hlorofenil)-N-[6-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoilpiridin-3-il]acetamid [1343]
[1344] Prema opštem postupku GP6.1, sirov 5-amino-N-[(dimetilamino)metilen]-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)piridin-3-sulfonamid (150 mg) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (123 mg, 0.72 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (25 mg, 0.061 mmol, 8 % prinosa tokom 5 koraka, 98 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.03 min, MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.84 (s, 2H), 7.16 - 7.23 (m, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.42 (td, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 10.97 (s, 1H).
Primer 386
N-[6-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoilpiridin-3-il]-2-(2-fluorofenil)acetamid [1345]
[1346] Prema opštem postupku GP6.1, sirov 5-amino-2-(4-brom-1H-pirazol-1-il)-N-[(dimetilamino)metilen]piridin-3-sulfonamid (84 mg) i (2-fluorofenil)sirćetna kiselina (50.5 mg, 0.33 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijara u jedinjenje iz naslova.
Željeni proizvod se istaložio tokom reakcije i dobijen je filtracijom, dalje prečišćavanje nije bilo potrebno (14 mg, 0.0308 mmol, 12 % prinosa tokom 5 koraka, 97 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.10 min, MS (ESIpos): m/z = 454/456 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.84 (s, 2H), 7.16 - 7.23 (m, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.42 (td, 1H), 7.59 - 7.65 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 387
2-(2-Hlorofenil)-N-[6-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoilpiridin-3-il]acetamid [1347]
[1348] Prema opštem postupku GP6.1, sirov 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-[(dimetilamino)metilen]piridin-3-sulfonamid (100 mg) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (77.8 mg, 0.46 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijara u 2 jedinjenja iz naslova. Naslovljeno jedinjenje se istaložilo tokom reakcije i dobijeno je filtracijom, dalje prečišćavanje nije bilo potrebno (38 mg, 0.0891 mmol, 27 % prinosa tokom 5 koraka, 99 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.13 min, MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.94 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.94 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 11.01 (s, 1H).
Primer 388
N-[6-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoilpiridin-3-il]-2-(2-fluorofenil)acetamid [1349]
[1350] Prema opštem postupku GP6.1, sirov 5-amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-[(dimetilamino)metilen]piridin-3-sulfonamid (100 mg) i (2-fluorofenil)sirćetna kiselina (70 mg, 0.46 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijara u jedinjenje iz naslova.
44
Naslovljeno jedinjenje se istaložilo tokom reakcije i dobijeno je filtracijom, dalje prečišćavanje nije bilo potrebno (8 mg, 0.0195 mmol, 6 % prinosa tokom 5 koraka, 99 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.08 min, MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.84 (s, 2H), 7.16 - 7.24 (m, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.42 (td, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.94 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 389
N-[6-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoilpiridin-3-il]-2-(2-hlorofenil)-acetamid [1351]
[1352] Prema opštem postupku GP6.1, sirov 5-amino-2-(4-brom-1H-pirazol-1-il)-N-[(dimetilamino)metilen]piridin-3-sulfonamid (84 mg) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (55.9 mg, 0.33 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijara u jedinjenje iz naslova. Naslovljeno jedinjenje se istaložilo tokom reakcije i dobijeno je filtracijom, dalje prečišćavanje nije bilo potrebno (20 mg, 0.0425 mmol, 17 % prinosa tokom 5 koraka, 98 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.14 min, MS (ESIpos): m/z = 470/472 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.94 (s, 2H), 7.31 - 7.36 (m, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.94 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 11.02 (s, 1H).
Primer 390
2-(2-Fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}acetamid
[1353]
[1354] 2-(2-Fluorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-[5-(trifluorometil)-1,3,4-oksa-diazol-2-il]fenil}acetamid (268 mg, 451 µmol) rastvoren je u dihlorometanu (7.3 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (1.7 mL, 23 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj
44
temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa HPLC dajući naslovljeno jedinjenje (25 mg, 12% prinosa, 99% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.93 min
MS (ESIpos): m/z = 445 (M+H)<+>
<1>H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.85 (s, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 11.00 (s, 1H).
Primer 391
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}acetamid [1355]
[1356] 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-[5-(trifluorometil)-1,3,4-oksa-diazol-2-il]fenil}acetamid (276 mg, 451 µmol) rastvoren je u dihlorometanu (7.3 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (1.7 mL, 23 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa HPLC dajući naslovljeno jedinjenje (23 mg, 11% prinosa, 95% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.97 min
MS (ESIpos): m/z = 461 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.95 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.90 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 11.01 (s, 1H).
Primer 392
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[3-(piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid [1357]
[1358] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.4, GP3.2 i GP4.2, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 3-(1H-1,2,4-triazol-3-
44
il)piridin (283 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (197 mg, 1.15 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, metanol/voda 0.1% trifluorosirćetna kiselina) (10 mg, 0.0213 mmol, 2 % prinosa tokom 4 koraka, 96 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.94 (s, 2H), 7.31 - 7.39 (m, 2H), 7.44 - 7.50 (m, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.48 (dt, 1H), 8.71 (dd, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.28 (d, 1H), 10.88 (s, 1H).
Primer 393
2-(2-Fluorofenil)-N-[4-(1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1359]
[1360] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.4, GP3.2 i GP4.3, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (250 mg, 0.65 mmol), 1H-pirazol (66 mg, 0.97 mmol) i (2-fluorofenil)sirćetna kiselina (120 mg, 0.78 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (11 mg, 0. 294 mmol, 5 % prinosa tokom 4 koraka, 95 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.80 (s, 2H), 6.51 (t, 1H), 7.15 - 7.23 (m, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.41 (td, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.75 (s, 1H).
Primer 394
N-[4-(4-tert-Butil-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid
[1361]
44
[1362] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.1, GP3.3 i GP4.1, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 4-tert-butil-1H-pirazol (241 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (330 mg, 1.94 mmol) su konvertovani bez prečišćavanja intermedijera u jedinjenje iz naslova i na kraju su prečišćeni dva puta pomoću preparativne HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (28 mg, 0.0626 mmol, 3 % prinosa tokom 4 koraka, 97 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.27 (s, 9H), 3.89 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.42 -7.48 (m, 2H), 7.50 (s, 2H), 5.52 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.74 (s, 1H).
Primer 395 i Primer 396
[1363] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.1, GP3.3 i GP4.1, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 2H-indazol (229 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (321 mg, 1.88 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u dva jedinjenja iz naslova i prečišćeni su i na kraju odvojeni pomoću preparativne HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline), zatim sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)).
Primer 395
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(1H-indazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1364]
[1365] 58 mg, 0.132 mmol, 10 % prinosa tokom 4 koraka, 99 % čistoće
LC-MS (Metod B): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]<+>
44
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.93 (s, 2H), 7.26 (ddd, 1H), 7.29 - 7.40 (m, 5H), 7.41 - 7.49 (m, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.89 (dt, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 10.84 (s, 1H).
Primer 396
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(2H-indazol-2-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1366]
[1367] 14 mg, 0.0318 mmol, 2 % prinosa tokom 4 koraka, 99 % čistoće
LC-MS (Metod B): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.93 (s, 2H), 7.14 (ddd, 1H), 7.30 - 7.39 (m, 3H), 7.44 - 7.50 (m, 2H), 7.64 (br s, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.78 - 7.82 (m, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 10.86 (s, 1H).
Primer 397 i Primer 398
[1368] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.1, GP3.3 i GP4.1, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 2H-indazol (229 mg, 1.94 mmol) i (2-fluorofenil)sirćetna kiselina (290 mg, 1.88 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u dva jedinjenja iz naslova i prečišćeni su i na kraju odvojeni pomoću preparativne HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline), zatim sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)).
Primer 397
2-(2-Fluorofenil)-N-[4-(2H-indazol-2-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1369]
4
[1370] 15 mg, 0.0353 mmol, 3 % prinosa tokom 4 koraka, 99 % čistoće
LC-MS (Metod B): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.83 (s, 2H), 7.11 - 7.24 (m, 3H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.43 (td, 1H), 7.63 (br s, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.78 - 7.82 (m, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 10.85 (s, 1H).
Primer 398
2-(2-Fluorofenil)-N-[4-(1H-indazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1371]
[1372] 70 mg, 0.0165 mmol, 13 % prinosa tokom 4 koraka, 99 % čistoće
LC-MS (Metod B): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.83 (s, 2H), 7.17 - 7.23 (m, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.29 -7.39 (m, 4H), 7.41 - 7.47 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 10.84 (s, 1H).
Primer 399
1-(4-{[(2-Hlorofenil)acetil]amino)-2-sulfamoilfenil)-N,N-dimetil-1H-pirazol-4-karboksamid
[1373]
[1374] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.1, GP3.3 i GP4.1, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), N,N-dimetil-1H-pirazol-4-karboksamid (270 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (330 mg, 1.94 mmol) su konvertovani bez prečišćavanja intermedijera u jedinjenje iz naslova i na kraju su prečišćeni dva puta pomoću preparativne HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (35 mg, 0.0758 mmol, 6 % prinosa tokom 4 koraka, 97 % čistoće).
4 1
LC-MS (Metod A): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.97 (br s, 3H), 3.18 (br s, 3H), 3.91 (s, 2H), 7.30 -7.37 (m, 2H), 7.38 - 7.48 (m, 4H), 7.60 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.80 (s, 1H).
Primer 400
N-[1-(4-{[(2-Hlorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-il]ciklopropankarboksamid
[1375]
[1376] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.1, GP3.3 i GP4.1, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), N-(1H-pirazol-4-il)ciklopropankarboksamid (293 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (330 mg, 1.94 mmol) su konvertovani bez prečišćavanja intermedijera u jedinjenje iz naslova i na kraju su prečišćeni dva puta pomoću preparativne HPLC (Waters XBridge C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (44 mg, 0.0928 mmol, 7 % prinosa tokom 4 koraka, 97 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.76 - 0.82 (m, 4H), 1.72 (quin, 1H), 3.90 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.39 - 7.48 (m, 4H), 7.52 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.40 (s, 1H), 10.75 (s, 1H).
Primer 401
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid [1377]
4 2
[1378] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.1, GP3.3 i GP4.1, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 2-(1H-pirazol-4-il)pirazin (283 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (330 mg, 1.94 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (41 mg, 0.0874 mmol, 7 % prinosa tokom 4 koraka, 97 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.92 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 4H), 7.65 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.81 (d, 1H), 9.11 (d, 1H), 10.82 (s, 1H).
Primer 402
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid [1379]
[1380] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.1, GP3.3 i GP4.1, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 2-(1H-pirazol-4-il)piridin (281 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (330 mg, 1.94 mmol) su konvertovani bez prečišćavanja intermedijera u jedinjenje iz naslova i na kraju su prečišćeni dva puta pomoću preparativne HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (54 mg, 0.115 mmol, 9 % prinosa tokom 4 koraka, 97 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.91 (s, 2H), 7.24 (ddd, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.42 - 7.51 (m, 4H), 7.64 (d, 1H), 7.76 - 7.85 (m, 2H), 8.00 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.57 (ddd, 1H), 8.67 (d, 1H), 10.80 (s, 1H).
Primer 403
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[4-(piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid [1381]
4
[1382] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.1, GP3.3 i GP4.1, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 3-(1H-pirazol-4-il)piridin (281 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (330 mg, 1.94 mmol) su konvertovani bez prečišćavanja intermedijera u jedinjenje iz naslova i na kraju su prečišćeni dva puta pomoću preparativne HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (20 mg, 0.0427 mmol, 3 % prinosa tokom 4 koraka, 97 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]<+ 1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.92 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.40 - 7.52 (m, 5H), 7.63 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.09 (dt, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 10.81 (s, 1H).
Primer 404
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid [1383]
[1384] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.4, GP3.2 i GP4.2, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (250 mg, 0.65 mmol), 4-(1H-pirazol-4-il)pirimidin (142 mg, 0.97 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (162 mg, 0.95 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) zatim sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, metanol/voda 0.1% mravlje kiseline) (6.1 mg, 0.0130 mmol, 2 % prinosa tokom 4 koraka, 95 % čistoće).
LC-MS (Metod I): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.92 (s, 2H), 7.28 - 7.39 (m, 2H), 7.43 - 7.52 (m, 4H), 7.64 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 10.83 (s, 1H).
4 4
Primer 405
2-(2-Fluorofenil)-N-{4-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid [1385]
[1386] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.4, GP3.2 i GP4.2, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (250 mg, 0.65 mmol), 4-(1H-pirazol-4-il)pirimidin (142 mg, 0.97 mmol) i (2-fluorofenil)sirćetna kiselina (146 mg, 0.95 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) zatim sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, metanol/voda 0.1% mravlje kiseline) (7.3 mg, 0.0161 mmol, 2 % prinosa tokom 4 koraka, 95 % čistoće).
LC-MS (Metod I): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.81 (s, 2H), 6.50 - 8.00 (vrlo širok vrh u osnovnoj liniji, 2H), 7.15 - 7.24 (m, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 1H), 7.42 (td, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 10.85 (s, 1H).
Primer 406 i 407
[1387] Prema opštim postupcima GP2.4 i GP6.3, regioizomerna smeša N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]benzensulfonamida i N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]benzensulfonamida (159 mg, 0.404 mmol) i (4-metoksifenil)sirćetna kiselina (99.8 mg, 0.60 mmol) su konvertovani bez prečišćavanja intermedijera u jedinjenja iz naslova koja su prečišćena i razdvojena sa preparativnom HPLC (Chromatorex C-1810µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% vodeni rastvor amonijaka (32%)).
Primer 406
2-(4-Metoksifenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]fenil}acetamid
[1388]
4
[1389] 17 mg, 0.0373 mmol, 9 % prinosa tokom 3 koraka, 97 % čistoće
LC-MS (Metod B): Rt = 0.99 min; MS (ESIneg): m/z = 454 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.64 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 6.90 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (br s, 2H), 7.73 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.78 (s, 1H).
Primer 407
2-(4-Metoksifenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}acetamid
[1390]
[1391] 48 mg, 0.105 mmol, 26 % prinosa tokom 3 koraka, 97 % čistoće
LC-MS (Metod B): Rt = 0.81 min; MS (ESIneg): m/z = 454 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.65 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 6.91 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.33 (br s, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.16 (d, 1H), 10.79 (s, 1H).
Primer 408 i 409
[1392] Prema opštim postupcima GP2.4 i GP6.3, regioizomerna smeša N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]benzensulfonamida i N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzensulfonamida (159 mg, 0.404 mmol) i (4-metilfenil)sirćetna kiselina (90.1 mg, 0.60 mmol) su konvertovani bez prečišćavanja intermedijera u jedinjenja iz naslova koja su prečišćena i razdvojena sa preparativnom HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% vodeni rastvor amonijaka (32%)).
Primer 408
2-(4-Metilfenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]fenil}acetamid
4
[1394] 12.4 mg, 0.0282 mmol, 7 % prinosa tokom 3 koraka, 98 % čistoće, nakon dodatnog prečišćavanja sa drugom preparativnom HPLC (Waters XBridge C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline)
LC-MS (Metod A): Rt = 1.19 min; MS (ESIneg): m/z = 438 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.28 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.73 (d, 1H), 8.01 (dd 1H), 8.42 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).
Primer 409
2-(4-Metilfenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}acetamid [1395]
[1396] 22.3 mg, 0.0507 mmol, 13 % prinosa tokom 3 koraka, 98 % čistoće
LC-MS (Metod B): Rt = 0.98 min; MS (ESIneg): m/z = 438 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.28 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.62 (br s, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.16 (d, 1H), 10.80 (s, 1H).
Primer 410
2-[4-(Difluorometil)fenil]-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]fenil}acetamid
[1397]
4
[1398] Prema opštim postupcima GP2.4 i GP6.4, N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]benzensulfonamid (48 mg, 0.123 mmol), i [4-(difluorometil)fenil]sirćetna kiselina (36.5 mg, 0.20 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje koje se istaložilo iz reakcione smeše posle poslednjeg koraka (15 mg, 0.0316 mmol, 26 % prinosa tokom 3 koraka, 95 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.16 min; MS (ESIneg): m/z = 474 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.81 (s, 2H), 7.02 (t, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 10.88 (s, 1H).
Primer 411
2-[4-(Difluorometil)fenil]-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}acetamid
[1399]
[1400] Prema opštim postupcima GP2.4 i GP6.4, N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzensulfonamid (45 mg, 0.115 mmol), i [4-(difluorometil)fenil]sirćetna kiselina (40 mg, 0.22 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (16 mg, 0.0337 mmol, 29 % prinosa tokom 3 koraka, 98 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.82 (s, 2H), 7.03 (t, 1H), 7.37 - 7.60 (m, 6H), 7.67 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.16 (d, 1H), 10.89 (s, 1H).
Primer 412
2-(2-Fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]fenil}acetamid
[1401]
4
[1402] Prema opštim postupcima GP2.4 i GP6.4, N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]benzensulfonamid (48 mg, 0.123 mmol), i (2-fluorofenil)sirćetna kiselina (30.2 mg, 0.20 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (3 mg, 0.00677 mmol, 6 % prinosa tokom 3 koraka, 97 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.13 min; MS (ESIneg): m/z = 442 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.83 (s, 2H), 7.15 - 7.23 (m, 2H), 7.30 - 7.51 (m, 4H), 7.75 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 10.90 (s, 1H).
Primer 413
2-(2-Fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}acetamid
[1403]
[1404] Prema opštim postupcima GP2.4 i GP6.4, N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzensulfonamid (45 mg, 0.115 mmol), i (2-fluorofenil)sirćetna kiselina (33.2 mg, 0.22 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (21 mg, 0.0474 mmol, 41 % prinosa tokom 3 koraka, 98 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.83 (s, 2H), 7.15 - 7.23 (m, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.42 (td, 1H), 7.57 (br s, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.17 (d, 1H), 10.90 (s, 1H).
4
Primer 414
2-[2-Hloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]fenil}acetamid
[1406] Prema opštim postupcima GP2.4 i GP6.4, N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]benzensulfonamid (48 mg, 0.123 mmol), i [2-hlor-4-(trifluorometil)fenil]sirćetna kiselina (46.7 mg, 0.20 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (5 mg, 0.00947 mmol, 5 % prinosa tokom 3 koraka, 97 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.29 min; MS (ESIneg): m/z = 526 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 4.06 (s, 2H), 7.46 (br s, 2H), 7.68 - 7.78 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 415
2-[2-Hloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}acetamid
[1407]
[1408] Prema opštim postupcima GP2.4 i GP6.4, N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzensulfonamid (45 mg, 0.115 mmol), i [2-hlor-4-(trifluorometil)fenil]sirćetna kiselina (51.4 mg, 0.22 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (17 mg, 0.0322 mmol, 28 % prinosa tokom 3 koraka, 97 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]<+>
4
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 4.06 (s, 2H), 7.57 (br s, 2H), 7.65 - 7.77 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.17 (s, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 416
2-(2,4-Dihlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]fenil}acetamid
[1409]
[1410] Prema opštim postupcima GP2.4 i GP6.4, N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]benzensulfonamid (48 mg, 0.123 mmol), i (2,4-dihlorofenil)sirćetna kiselina (40.2 mg, 0.20 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje koje se istaložilo iz reakcione smeše posle poslednjeg koraka (26 mg, 0.0526 mmol, 43 % prinosa tokom 3 koraka, 97 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.26 min; MS (ESIneg): m/z = 492 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.94 (s, 2H), 7.41 - 7.52 (m, 4H), 7.64 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 10.92 (s, 1H).
Primer 417
2-(2,4-Dihlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}acetamid
[1411]
[1412] Prema opštim postupcima GP2.4 i GP6.4, N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzensulfonamid (45 mg, 0.115 mmol), i (2,4-dihlorofenil)sirćetna kiselina (44.1 mg, 0.22 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC
4 1
(Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (17 mg, 0.0344 mmol, 30 % prinosa tokom 3 koraka, 97 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.94 (s, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.53 - 7.71 (m, 4H), 7.97 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.17 (d, 1H), 10.93 (s, 1H).
Primer 418
2-(2-Hlorofenil)-N-[3-sulfamoil-4-(1,3-tiazol-5-il)fenil]acetamid
[1413]
[1414] Prema opštem postupku GP8.1, N-(4-brom-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil} fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (150 mg, 0.33 mmol) i 5-brom-1,3-tiazol (97.3 mg, 0.59 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline), nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (Waters XBridge C18 5µ 100x30 mm, metanol/voda 0.1% mravlje kiseline) (5.9 mg, 0.0145 mmol, 4 % prinosa, 90 % čistoće).
LC-MS (Metod I): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.90 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.42 -7.49 (m, 3H), 7.85 (dd, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.13 (s, 1H), 10.72 (s, 1H).
Primer 419
2-(2-Hlorofenil)-N-[3-sulfamoil-4-(1,2-tiazol-3-il)fenil]acetamid
[1415]
[1416] Prema opštem postupku GP8.2, N-(4-brom-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil} fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (300 mg, 0.65 mmol) i 3-brom-1,2-tiazol (195 mg, 1.19 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom HPLC (Chromatorex C-
4 2
18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% vodeni rastvor amonijaka (32%)), nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, metanol/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (2.9 mg, 0.00711 mmol, 1 % prinosa, 95 % čistoće).
LC-MS (Metod J): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.90 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.40 - 7.50 (m, 4H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.96 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 9.15 (d, 1H), 10.74 (s, 1H).
Primer 420
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1417]
[1418] Prema opštem postupku GP8.2, N-(4-brom-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (300 mg, 0.65 mmol) i 4-brom-2-metil-1,3-tiazol (211 mg, 1.19 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (19 mg, 0.0450 mmol, 7 % prinosa, 97 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.73 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.59 - 7.63 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.69 (s, 1H).
Primer 421
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(2-metoksi-1,3-tiazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1419]
[1420] Prema opštem postupku GP8.2, N-(4-brom-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (300 mg, 0.65 mmol) i 4-brom-2-metoksi-1,3-tiazol (230 mg, 1.19 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom
4
HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (25 mg, 0.057 mmol, 9 % prinosa, 97 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]<+>
<1>H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.89 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.42 - 7.47 (m, 2H), 7.49 (s, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.69 (s, 1H).
Primer 422
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(2-metoksi-1,3-tiazol-5-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1421]
[1422] Prema opštem postupku GP8.2, N-(4-brom-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (300 mg, 0.65 mmol) i 5-brom-2-metoksi-1,3-tiazol (230 mg, 1.19 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline), nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (23 mg, 0.0525 mmol, 8 % prinosa, 98 % čistoće). LC-MS (Metod B): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.89 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 2H), 7.37 (s, 2H), 7.41 - 7.47 (m, 3H), 7.83 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.69 (s, 1H).
Primer 423
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1423]
[1424] Prema opštem postupku GP8.2, N-(4-brom-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (300 mg, 0.65 mmol) i 5-brom-2-metil-1,3-tiazol
4 4
(211 mg, 1.19 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni su dva puta sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (20 mg, 0.0474 mmol, 7 % prinosa, 97 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.67 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 7.28 - 7.38 (m, 4H), 7.39 -7.48 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.70 (s, 1H).
Primer 424
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(3-metil-1,2-tiazol-5-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1425]
[1426] Prema opštem postupku GP8.2, N-(4-brom-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (300 mg, 0.65 mmol) i 5-brom-3-metil-1,2-tiazol (211 mg, 1.19 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline), praćeno sa drugom preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, metanol/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (32 mg, 0.0758 mmol, 12 % prinosa, 97 % čistoće). LC-MS (Metod J): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.45 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.28 - 7.36 (m, 3H), 7.39 - 7.50 (m, 5H), 7.87 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 10.75 (s, 1H).
Primer 425
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1427]
[1428] Prema opštem postupku GP8.2, N-(4-brom-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (300 mg, 0.65 mmol) i 2-brom-4-metil-1,3-tiazol
4
(211 mg, 1.19 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (35 mg, 0.0830 mmol, 13 % prinosa, 98 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.43 (d, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.28 - 7.37 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 3H), 7.72 - 7.78 (m, 3H), 7.99 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.81 (s, 1H).
Primer 426
2-(2-Hlorofenil)-N-[3-sulfamoil-4-(1,2-tiazol-4-il)fenil]acetamid
[1429]
[1430] Prema opštem postupku GP8.2, N-(4-brom-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (300 mg, 0.65 mmol) i 4-brom-1,2-tiazol (195 mg, 1.19 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline), nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (Waters XBridge C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (9 mg, 0.0221 mmol, 3 % prinosa, 95 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.90 (s, 2H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.37 (s, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 10.68 (s, 1H).
Primer 427
2-(2-Hlorofenil)-N-[3-sulfamoil-4-(1,3-tiazol-2-il)fenil]acetamid
[1431]
4
[1432] Prema opštem postupku GP8.2, N-(4-brom-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (300 mg, 0.65 mmol) i 2-brom-1,3-tiazol (195 mg, 1.19 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline), nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (Waters XBridge C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (6 mg, 0.0147 mmol, 2 % prinosa, 95 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.91 (s, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.73 (s, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.98 - 8.03 (m, 2H), 8.40 (d, 1H), 10.82 (s, 1H).
Primer 428
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-cijano-1,3-tiazol-2-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1433]
[1434] Prema opštem postupku GP8.2, N-(4-brom-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (300 mg, 0.65 mmol) i 2-brom-1,3-tiazol-4-karbonitril (224 mg, 1.19 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni su dva puta sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (5 mg, 0.0116 mmol, 2 % prinosa, 95 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]+
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.92 (s, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.43 - 7.53 (m, 4H), 7.75 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.87 (s, 1H).
Primer 429
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[2-(difluorometil)-1,3-tiazol-5-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid [1435]
4
[1436] Prema opštem postupku GP8.2, N-(4-brom-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (300 mg, 0.65 mmol) i 5-brom-2-(difluorometil)-1,3-tiazol (254 mg, 1.19 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni su dva puta sa preparativnom HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (11 mg, 0.0240 mmol, 4 % prinosa, 85 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.90 (s, 2H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.38 (tr, 1H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.49 - 7.55 (m, 3H), 7.88 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.77 (s, 1H).
Primer 430
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(2-ciklopropil-1,3-tiazol-5-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1437]
[1438] Prema opštem postupku GP8.2, N-(4-brom-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (300 mg, 0.65 mmol) i 5-brom-2-ciklopropil-1,3-tiazol (242 mg, 1.19 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (26 mg, 0.0580 mmol, 9 % prinosa, 95 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.97 - 1.02 (m, 2H), 1.09 - 1.15 (m, 2H), 2.39 (tt, 1H), 3.89 (s, 2H), 7.30 - 7.34 (m, 2H), 7.37 (s, 2H), 7.40 - 7.47 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.69 (s, 1H).
Primer 431
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(2-ciklopropil-1,3-tiazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1439]
4
[1440] Prema opštem postupku GP8.2, N-(4-brom-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (300 mg, 0.65 mmol) i 4-brom-2-ciklopropil-1,3-tiazol (242 mg, 1.19 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (12 mg, 0.0268 mmol, 4 % prinosa, 95 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.95 - 0.99 (m, 2H), 1.16 - 1.21 (m, 2H), 1H prekriven sa signalom rastvarača, 3.89 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.54 - 7.64 (m, 4H), 7.93 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.69 (s, 1H).
Primer 432
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-metil-1,3-oksazol-2-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1441]
[1442] Prema opštem postupku GP8.2, N-(4-brom-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (300 mg, 0.65 mmol) i 4-brom-2-metil-1,3-oksazol hidrohlorid (235 mg, 1.19 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni su dva puta sa preparativnom HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (1 mg, 0.00246 mmol, 1 % prinosa, 80 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.18 (d, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.87 (s, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.96 - 8.03 (m, 2H), 8.39 (d, 1H), 10.83 (s, 1H).
Primer 433
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-4-il]fenil}acetamid [1443]
4
[1444] Prema opštem postupku GP8.2, N-(4-brom-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (300 mg, 0.65 mmol) i 4-brom-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol (275 mg, 1.19 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom HPLC (Chromatorex C-1810µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline), nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (9 mg, 0.0189 mmol, 3 % prinosa, 85 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.14 min; MS (ESIpneg): m/z = 474 [M-H]-<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.91 (s, 2H), 7.28 - 7.38 (m, 4H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 10.76 (s, 1H).
Primer 434
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]fenil}acetamid [1445]
[1446] Prema opštem postupku GP8.2, N-(4-brom-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (300 mg, 0.65 mmol) i 2-brom-4-(trifluorometil)-1,3-tiazol (275 mg, 1.19 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom HPLC (Chromatorex C-1810µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline), nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (5 mg, 0.0105 mmol, 2% prinosa, 97 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.92 (s, 2H), 7.28 - 7.37 (m, 2H), 7.41 - 7.51 (m, 4H), 7.80 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 10.87 (s, 1H).
Primer 435
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[2-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid
[1447]
4
[1448] Prema opštem postupku GP8.2, N-(4-brom-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (300 mg, 0.65 mmol) i 2-(5-brom-1,3-tiazol-2-il)propan-2-ol (263 mg, 1.19 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (25 mg, 0.0537 mmol, 8% prinosa, 99 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.54 (s, 6H), 3.89 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 7.28 - 7.40 (m, 4H), 7.41 - 7.48 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.70 (s, 1H).
Primer 436
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[2-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3-tiazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid
[1449]
[1450] Prema opštem postupku GP8.2, N-(4-brom-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (300 mg, 0.65 mmol) i 2-(4-brom-1,3-tiazol-2-il)propan-2-ol (263 mg, 1.19 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (42 mg, 0.0901 mmol, 14 % prinosa, 97 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.53 (s, 6H), 3.89 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.41 - 7.48 (m, 2H), 7.59 - 7.66 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.69 (s, 1H).
Primer 437
2-(2-Hlorofenil)-N-[3-sulfamoil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]acetamid
4 1
[1452] Prema opštem postupku GP8.2, N-(4-brom-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (600 mg, 1.31 mmol) i 4-brom-1,3-tiazol (389 mg, 2.37 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline), nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (Waters XBridge C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (3 mg, 0.00735 mmol, 1 % prinosa, 97 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.89 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.54 - 7.65 (m, 3H), 7.92 - 7.97 (m, 2H), 8.34 (d, 1H), 9.25 (d, 1H), 10.70 (s, 1H).
Primer 438
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(5-ciklopropil-1,2-oksazol-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1454] Prema opštem postupku GP8.2, N-(4-brom-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (300 mg, 0.65 mmol) i 3-brom-5-ciklopropil-1,2-oksazol (223 mg, 1.19 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (12 mg, 0.0427 mmol, 7 % prinosa, 97 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.79 - 0.85 (m, 2H), 1.00 - 1.07 (m, 2H), 2.00 - 2.07 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 2H), 7.40 - 7.50 (m, 4H), 7.67 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 10.80 (s, 1H).
Primer 439
4 2
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(2-ciklopropil-1,3-oksazol-5-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid [1455]
[1456] Prema opštem postupku GP8.2, N-(4-brom-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (300 mg, 0.65 mmol) i 5-brom-2-ciklopropil-1,3-oksazol (223 mg, 1.19 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline), nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, metanol/voda 0.1% mravlje kiseline) (12 mg, 0.0427 mmol, 7 % prinosa, 97 % čistoće). LC-MS (Metod I): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.98 - 1.10 (m, 4H), 2.13 - 2.21 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 7.28 - 7.36 (m, 2H), 7.39 - 7.48 (m, 5H), 7.68 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.71 (s, 1H).
Primer 440
2-(2-Hlorofenil)-N-(4-{4-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)karbonil]-1H-pirazol-1-il}-3-sulfamoilfenil)acetamid
[1457]
[1458] Prema opštim postupcima GP7.1, metil 1-(4-{[(2-hlorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat (100 mg, 0.22 mmol) i 3,3-difluoroazetidin (51.8 mg, 0.56 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (31 mg, 0.0608 mmol, 28 % prinosa, 97 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 510 [M+H]<+>
4
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.91 (s, 2H), 4.35 - 4.56 (m, 2H), 4.74 - 5.00 (m, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.38 - 7.49 (m, 4H), 7.59 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
Primer 441
N-{4-[4-(Azetidin-1-ilkarbonil)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}-2-(2-hlorofenil)acetamid
[1459]
[1460] Prema opštim postupcima GP7.1, metil 1-(4-{[(2-hlorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat (100 mg, 0.22 mmol) i azetidin (31.8 mg, 0.56 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (17 mg, 0.0359 mmol, 16 % prinosa, 98 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.24 - 2.32 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.00 (br t, 2H), 4.39 (br. t, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.40 - 7.48 (m, 4H), 7.58 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 10.80 (s, 1H).
Primer 442
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[4-(pirolidin-1-ilkarbonil)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid
[1461]
[1462] Prema opštim postupcima GP7.1, metil 1-(4-{[(2-hlorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat (100 mg, 0.22 mmol) i pirolidin (39.6 mg, 0.56 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge
4 4
C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (21 mg, 0.0430 mmol, 20 % prinosa, 98 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.79 - 1.88 (m, 2H), 1.89 - 1.97 (m, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.91 (s, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.40 - 7.49 (m, 4H), 7.60 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 10.80 (s, 1H).
Primer 443
2-(2-Hlorofenil)-N-(4-{4-[(3,3-difluoropirolidin-1-il)karbonil]-1H-pirazol-1-il}-3-sulfamoilfenil)acetamid
[1463]
[1464] Prema opštim postupcima GP7.1, metil 1-(4-{[(2-hlorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat (100 mg, 0.22 mmol) i 3,3-difluoropirolidin (59.7 mg, 0.56 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (31 mg, 0.0592 mmol, 27 % prinosa, 95 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 524 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.70 (br t, 1H), 3.88 (br t, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.97 (br t, 1H), 4.19 (br t, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.40 - 7.49 (m, 4H), 7.62 (br t, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.53 (br d, 1H), 10.81 (s, 1H), 2H verovatno prekriven sa signalom vode.
Primer 444
2-(4-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}acetamid [1465]
4
[1466] Prema opštem postupku GP6.2, 5-amino-N-[(dimetilamino)metilen]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (4-hlorofenil)sirćetna kiselina konvertovani su u naslovno jedinjenje (12.9 mg, 0.0275 mmol, 14 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]<+>
Primer 445
2-(2-Hloro-6-fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}acetamid [1467]
[1468] Prema opštem postupku GP6.2, 5-amino-N-[(dimetilamino)metilen]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-hlor-6-fluorofenil)sirćetna kiselina konvertovani su u naslovno jedinjenje (18.0 mg, 0.0369 mmol, 18 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]<+>
Primer 446
N-{3-Sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]acetamid [1469]
[1470] Prema opštem postupku GP6.2, 5-amino-N-[(dimetilamino)metilen]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i [4-(trifluorometil)fenil]sirćetna kiselina konvertovani su u naslovno jedinjenje (10.6 mg, 0.0211 mmol, 11 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 504 [M+H]<+>
Primer 447
2-(3-Fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}acetamid
4
[1472] Prema opštem postupku GP6.2, 5-amino-N-[(dimetilamino)metilen]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (3-fluorofenil)sirćetna kiselina konvertovani su u naslovno jedinjenje (20.7 mg, 0.0457 mmol, 23 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]<+>
Primer 448
2-(2,4-Dihlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}acetamid [1473]
[1474] Prema opštem postupku GP6.2, 5-amino-N-[(dimetilamino)metilen]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2,4-dihlorofenil)sirćetna kiselina konvertovani su u naslovno jedinjenje (15.0 mg, 0.0297 mmol, 15 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 504 [M+H]<+>
Primer 449
2-(2-Bromofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}acetamid [1475]
[1476] Prema opštem postupku GP6.2, 5-amino-N-[(dimetilamino)metilen]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-bromofenil)sirćetna kiselina konvertovani su u naslovno jedinjenje (12.9 mg, 0.0251 mmol, 13 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]<+>
4
Primer 450
2-(2,4-Difluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}acetamid [1477]
[1478] Prema opštem postupku GP6.2, 5-amino-N-[(dimetilamino)metilen]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2,4-difluorofenil)sirćetna kiselina konvertovani su u naslovno jedinjenje (13.9 mg, 0.0295 mmol, 15 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]<+>
Primer 451
2-(3,4-Difluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}acetamid [1479]
[1480] Prema opštem postupku GP6.2, 5-amino-N-[(dimetilamino)metilen]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (3,4-difluorofenil)sirćetna kiselina konvertovani su u naslovno jedinjenje (20.3 mg, 0.0431 mmol, 22 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]<+>
Primer 452
2-(3,5-Difluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}acetamid [1481]
4
[1482] Prema opštem postupku GP6.2, 5-amino-N-[(dimetilamino)metilen]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (3,4-difluorofenil)sirćetna kiselina konvertovani su u naslovno jedinjenje (20.3 mg, 0.0431 mmol, 22 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]<+>
Primer 453
2-(3-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}acetamid [1483]
[1484] Prema opštem postupku GP6.2, 5-amino-N-[(dimetilamino)metilen]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (3-hlorofenil)sirćetna kiselina konvertovani su u naslovno jedinjenje (7.0 mg, 0.0149 mmol, 7 % prinosa, 78 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]<+>
Primer 454
2-(4-Metilfenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}acetamid [1485]
[1486] Prema opštem postupku GP6.2, 5-amino-N-[(dimetilamino)metilen]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (4-metilfenil)sirćetna kiselina konvertovani su u naslovno jedinjenje (13.2 mg, 0.0294 mmol, 15 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]<+>
Primer 455
2-(4-Metoksifenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}acetamid [1487]
4
[1488] Prema opštem postupku GP6.2, 5-amino-N-[(dimetilamino)metilen]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (4-metoksifenil)sirćetna kiselina konvertovani su u naslovno jedinjenje (17.9 mg, 0.0385 mmol, 19 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]<+>
Primer 456
2-(2-Fluoro-4-metilfenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}acetamid [1489]
[1490] Prema opštem postupku GP6.2, 5-amino-N-[(dimetilamino)metilen]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-fluor-4-metilfenil)sirćetna kiselina konvertovani su u naslovno jedinjenje (21.6 mg, 0.0462 mmol, 23 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]<+>
Primer 457
2-(2-Fluoro-4-metoksifenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}acetamid
[1491]
[1492] Prema opštem postupku GP6.2, 5-amino-N-[(dimetilamino)metilen]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i (2-fluor-4-metoksifenil)sirćetna
4
kiselina konvertovani su u naslovno jedinjenje (23.5 mg, 0.0486 mmol, 24 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]<+>
Primer 458
2-[4-(Difluorometil)fenil]-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}acetamid [1493]
[1494] Prema opštem postupku GP6.2, 5-amino-N-[(dimetilamino)metilen]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]benzensulfonamid (0.20 mmol) i [4-(difluorometil)fenil]sirćetna kiselina konvertovani su u naslovno jedinjenje (17.1 mg, 0.0352 mmol, 18 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]<+>
Primer 459
2-(4-Hlorofenil)-N-[4-(6-hloropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1495]
[1496] Prema opštem postupku GP6.2, 5-amino-2-(6-hloropiridin-3-il)-N-[(dimetilamino)metilen]benzensulfonamid (0.21 mmol) i (4-hlorofenil)sirćetna kiselina konvertovani su u naslovno jedinjenje (14.0 mg, 0.0321 mmol, 15 % prinosa, 81 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]<+>
Primer 460
N-[4-(6-Hloropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)acetamid
[1497]
4 1
[1498] Prema opštem postupku GP6.2, 5-amino-2-(6-hloropiridin-3-il)-N-[(dimetilamino)metilen]benzensulfonamid (0.21 mmol) i (2-fluorofenil)sirćetna kiselina konvertovani su u naslovno jedinjenje (15.0 mg, 0.0357 mmol, 17 % prinosa, 91 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]<+>
Primer 461
2-(2-Hloro-6-fluorofenil)-N-[4-(6-hloropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1499]
[1500] Prema opštem postupku GP6.2, 5-amino-2-(6-hloropiridin-3-il)-N-[(dimetilamino)metilen]benzensulfonamid (0.21 mmol) i (2-hlor-6-fluorofenil)sirćetna kiselina konvertovani su u naslovno jedinjenje (10.3 mg, 0.0223 mmol, 11 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]<+>
Primer 462
N-[4-(6-Hloropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[4-(trifluorometil)fenil]acetamid [1501]
[1502] Prema opštem postupku GP6.2, 5-amino-2-(6-hloropiridin-3-il)-N-[(dimetilamino)metilen]benzensulfonamid (0.21 mmol) i [4-(trifluorometil)fenil]sirćetna kiselina konvertovani su u naslovno jedinjenje (12.6 mg, 0.0268 mmol, 13 % prinosa, 100 % čistoće).
4 2
LC-MS (Metod A): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]<+>
Primer 463
N-[4-(6-Hloropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(trifluorometil)fenil]acetamid [1503]
[1504] Prema opštem postupku GP6.2, 5-amino-2-(6-hloropiridin-3-il)-N-[(dimetilamino)metilen]benzensulfonamid (0.21 mmol) i [2-(trifluorometil)fenil]sirćetna kiselina konvertovani su u naslovno jedinjenje (20.0 mg, 0.0426 mmol, 20 % prinosa, 76 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]<+>
Primer 464
N-[4-(6-Hloropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(3-fluorofenil)acetamid
[1505]
[1506] Prema opštem postupku GP6.2, 5-amino-2-(6-hloropiridin-3-il)-N-[(dimetilamino)metilen]benzensulfonamid (0.21 mmol) i (3-fluorofenil)sirćetna kiselina konvertovani su u naslovno jedinjenje (13.1 mg, 0.0312 mmol, 15 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]<+>
Primer 465
N-[4-(6-Hloropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2,4-dihlorofenil)acetamid
[1507]
4
[1508] Prema opštem postupku GP6.2, 5-amino-2-(6-hloropiridin-3-il)-N-[(dimetilamino)metilen]benzensulfonamid (0.21 mmol) i (2,4-dihlorofenil)sirćetna kiselina konvertovani su u naslovno jedinjenje (13.0 mg, 0.0276 mmol, 13 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]<+>
Primer 466
N-[4-(6-Hloropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2,4-difluorofenil)acetamid
[1509]
[1510] Prema opštem postupku GP6.2, 5-amino-2-(6-hloropiridin-3-il)-N-[(dimetilamino)metilen]benzensulfonamid (0.21 mmol) i (2,4-difluorofenil)sirćetna kiselina konvertovani su u naslovno jedinjenje (13.0 mg, 0.0297 mmol, 14 % prinosa, 82 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]<+>
Primer 467
2-(2-Bromofenil)-N-[4-(6-hloropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1511]
[1512] Prema opštem postupku GP6.2, 5-amino-2-(6-hloropiridin-3-il)-N-[(dimetilamino)metilen]benzensulfonamid (0.21 mmol) i (2-bromofenil)sirćetna kiselina konvertovani su u naslovno jedinjenje (18.8 mg, 0.0391 mmol, 19 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 480 [M+H]<+>
4 4
Primer 468
N-[4-(6-Hloropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(3,4-difluorofenil)acetamid
[1513]
[1514] Prema opštem postupku GP6.2, 5-amino-2-(6-hloropiridin-3-il)-N-[(dimetilamino)metilen]benzensulfonamid (0.21 mmol) i (3,4-difluorofenil)sirćetna kiselina konvertovani su u naslovno jedinjenje (13.9 mg, 0.0317 mmol, 15 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]<+>
Primer 469
N-[4-(6-Hloropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-metilfenil)acetamid
[1515]
[1516] Prema opštem postupku GP6.2, 5-amino-2-(6-hloropiridin-3-il)-N-[(dimetilamino)metilen]benzensulfonamid (0.21 mmol) i (4-metilfenil)sirćetna kiselina konvertovani su u naslovno jedinjenje (9.4 mg, 0.0226 mmol, 11 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]<+>
Primer 470
N-[4-(6-Hloropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-metoksifenil)acetamid
[1517]
4
[1518] Prema opštem postupku GP6.2, 5-amino-2-(6-hloropiridin-3-il)-N-[(dimetilamino)metilen]benzensulfonamid (0.21 mmol) i (4-metoksifenil)sirćetna kiselina konvertovani su u naslovno jedinjenje (18.8 mg, 0.0435 mmol, 21 % prinosa, 92 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]<+>
Primer 471
N-[4-(6-Hloropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluor-4-metilfenil)acetamid
[1519]
[1520] Prema opštem postupku GP6.2, 5-amino-2-(6-hloropiridin-3-il)-N-[(dimetilamino)metilen]benzensulfonamid (0.21 mmol) i (2-fluor-4-metilfenil)sirćetna kiselina konvertovani su u naslovno jedinjenje (21.2 mg, 0.0489 mmol, 23 % prinosa, 85 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]<+>
Primer 472
N-[4-(6-Hloropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluor-4-metoksifenil)acetamid [1521]
[1522] Prema opštem postupku GP6.2, 5-amino-2-(6-hloropiridin-3-il)-N-[(dimetilamino)metilen]benzensulfonamid (0.21 mmol) i (2-fluor-4-metoksifenil)sirćetna kiselina konvertovani su u naslovno jedinjenje (15.3 mg, 0.0340 mmol, 16 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]<+>
Primer 473
N-[4-(6-Hloropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[4-(difluorometil)fenil]acetamid
4
[1524] Prema opštem postupku GP6.2, 5-amino-2-(6-hloropiridin-3-il)-N-[(dimetilamino)metilen]benzensulfonamid (0.21 mmol) i [4-(difluorometil)fenil]sirćetna kiselina konvertovani su u naslovno jedinjenje (12.6 mg, 0.0279 mmol, 13 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]<+>
Primer 474
N-[4-(6-Hloropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-hlor-4-(trifluorometil)fenil]acetamid [1525]
[1526] Prema opštem postupku GP6.2, 5-amino-2-(6-hloropiridin-3-il)-N-[(dimetilamino)metilen]benzensulfonamid (0.21 mmol) i [2-hlor-4-(trifluorometil)fenil]sirćetna kiselina konvertovani su u naslovno jedinjenje (13.7 mg, 0.0272 mmol, 13 % prinosa, 100 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 504 [M+H]<+>
Primer 475
2-(2,4-Dihlorofenil)-N-[4-(5-fluoropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1527]
[1528] Prema opštem postupku GP6.2, 5-amino-N-[(dimetilamino)metilen]-2-(5-fluoropiridin-3-il)benzensulfonamid (0.25 mmol) i (2,4-dihlorofenil)sirćetna kiselina konvertovani su u
4
naslovno jedinjenje (16.0 mg, 0.0352 mmol, 14 % prinosa, 100 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]<+>
Primer 476
2-(2-Fluoro-4-metilfenil)-N-[4-(5-fluoropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid [1529]
[1530] Prema opštem postupku GP6.2, 5-amino-N-[(dimetilamino)metilen]-2-(5-fluoropiridin-3-il)benzensulfonamid (0.25 mmol) i (2-fluor-4-metilfenil)sirćetna kiselina konvertovani su u naslovno jedinjenje (42.2 mg, 0.101 mmol, 40 % prinosa, 73 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]<+>
Primer 477
2-[4-(Difluorometil)fenil]-N-[4-(5-fluoropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid [1531]
[1532] Prema opštem postupku GP6.2, 5-amino-N-[(dimetilamino)metilen]-2-(5-fluoropiridin-3-il)benzensulfonamid (0.25 mmol) i [4-(difluorometil)fenil]sirćetna kiselina konvertovani su u naslovno jedinjenje (27.5 mg, 0.0632 mmol, 25 % prinosa, 78 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]<+>
Primer 478
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid [1533]
4
[1534] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.1, GP3.3 i GP4.1, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 4-ciklopropil-1H-pirazol (210 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (330 mg, 1.94 mmol) su konvertovani bez prečišćavanja intermedijera u jedinjenje iz naslova i na kraju su prečišćeni dva puta pomoću preparativne HPLC (Waters XBridge C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (1 mg, 0.00232 mmol, 2 % prinosa tokom 4 koraka, 97 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.55 - 0.61 (m, 2H), 0.84 - 0.90 (m, 2H), 1.73 - 1.81 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.42 - 7.51 (m, 5H), 7.58 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.74 (s, 1H).
Primer 479 i Primer 480
[1535] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.1, GP3.3 i GP4.1, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 4,6-difluoro-2H-benzotriazol (300 mg, 1.94 mmol) i (2-fluorofenil)sirćetna kiselina (267 mg, 1.74 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijara u jedinjenja iz naslova koja su prečišćena i na kraju odvojena pomoću preparativne HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline), nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (Fenomenex Kinetex C18 EVO 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)).
Primer 479
N-[4-(4,6-Difluoro-2H-benzotriazol-2-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)acetamid [1536]
4
[1537] 11 mg, 0.0238 mmol, 2 % prinosa tokom 4 koraka, 95 % čistoće
LC-MS (Metod J): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.84 (s, 2H), 7.16 - 7.24 (m, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.43 (td, 1H), 7.52 - 7.61 (m, 3H), 7.81 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 10.93 (s, 1H).
Primer 480
N-[4-(4,6-Difluoro-1H-benzotriazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)acetamid [1538]
[1539] 6.1 mg, 0.0132 mmol, 1 % prinosa tokom 4 koraka, 95 % čistoće
LC-MS (Metod J): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.85 (s, 2H), 7.15 - 7.24 (m, 3H), 7.31 - 7.39 (m, 1H), 7.40 - 7.48 (m, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.66 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.52 (d, 1H), 10.93 (s, 1H).
Primer 481 i Primer 482
[1540] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.1, GP3.3 i GP4.1, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 4,6-difluoro-2H-benzotriazol (300 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (296 mg, 1.74 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijara u jedinjenja iz naslova koja su prečišćena i na kraju odvojena pomoću preparativne HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline), nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (Fenomenex Kinetex C18 EVO 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)).
Primer 481
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4,6-difluoro-1H-benzotriazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid [1541]
4
[1542] 10.6 mg, 0.0222 mmol, 2 % prinosa tokom 4 koraka, 95 % čistoće
LC-MS (Metod J): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.95 (s, 2H), 7.19 (dd, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 2H), 7.41 - 7.54 (m, 5H), 7.66 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 10.95 (s, 1H).
Primer 482
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4,6-difluoro-2H-benzotriazol-2-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid [1543]
[1544] 13.1 mg, 0.0274 mmol, 2 % prinosa tokom 4 koraka, 95 % čistoće
LC-MS (Metod J): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M-H]<-1>H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.95 (s, 2H), 7.31 - 7.37 (m, 2H), 7.45 - 7.49 (m, 2H), 7.52 - 7.60 (m, 3H), 7.82 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.51 (d, 1H), 10.97 (s, 1H).
Primer 483
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]fenil}acetamid [1545]
[1546] Prema opštem postupku GP8.2, N-(4-brom-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (300 mg, 0.65 mmol) i 5-brom-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol (275 mg, 1.19 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa
4 1
preparativnom HPLC (Waters XBridge C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (11 mg, 0.0462 mmol, 7 % prinosa, 97 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.91 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.41 - 7.48 (m, 2H), 7.53 - 7.58 (m, 3H), 7.90 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.80 (s, 1H).
Primer 484, Primer 485, Primer 486, Primer 487 i Primer 488
[1547] U smešu 2-(2-hlorofenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoil-fenil]acetamida (200 mg, 0.48 mmol), natrijum trifluorometansulfinata (600 mg, 3.85 mmol) i bakar (II) triflata (35 mg; 0.10 mmol), pod argonom, dodat je acetonitril (2 mL). U dobijenu smešu, uz snažno mešanje, dodat je kap po kap pomoću špric pumpe tert-butilhidroperoksid (70 mas. % u vodi, 0.53 mL, 3.85 mmol) tokom 30 minuta. Posle mešanja tokom dodatnih 15 h reakciona smeša je filtrirana. Dobijeni filtrat je koncentrovan u vakuumu do otprilike 1 mL i prečišćen je pomoću HPLC dajući uz odvajanje jedinjenja iz naslova.
Primer 484
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoil-2-(trifluorometil)fenil]acetamid
[1548]
[1549] 0.9 mg, 1% prinosa, 85% čistoće
LC-MS (Metod M): Rt = 2.63 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]<+>
<1>H-NMR (600MHz, CD3CN) δ [ppm] 3.99 (s, 2H), 6.33 (s, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.22 (bs, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.76 (s, 1H).
Primer 485
2-[2-Hloro-5-(trifluorometil)fenil]-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
4 2
[1551] 6.5 mg, 2% prinosa, 85% čistoće
LC-MS (Metod M): Rt = 2.64 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]<+>
<1>H-NMR (600MHz, CDsCN) δ [ppm] 3.99 (s, 2H), 6.33 (s, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.76 (s, 1H).
Primer 486
2-[2-Hloro-5-(trifluorometil)fenil]-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoil-2-(trifluorometil)fenil]acetamid
[1552]
[1553] 5.0 mg, 2% prinosa, 90% čistoće
LC-MS (Metod M): Rt = 2.93 min; MS (ESIpos): m/z = 552 [M+H]<+>
<1>H-NMR (600MHz, CDsCN) δ [ppm] 4.07 (s, 2H), 6.34 (s, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.67 (s, 1H).
Primer 487
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoil-2-(trifluorometil)fenil]acetamid
[1554]
4
[1555] 0.7 mg, 1% prinosa, 90% čistoće
LC-MS (Metod M): Rt = 2.33 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]<+>
<1>H-NMR (600MHz, CDsCN) δ [ppm] 3.94 (s, 2H), 6.08 (s, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.47 (d, 1H).
Primer 488
2-[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoil-2-(trifluorometil)fenil]acetamid
[1556]
[1557] 5.3 mg, 2% prinosa, 90% čistoće
LC-MS (Metod M): Rt = 2.89 min; MS (ESIpos): m/z = 552 [M+H]<+>
<1>H-NMR (600MHz, CDsCN) δ [ppm] 4.13 (s, 2H), 6.37 (s, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.71(s, 1H).
Primer 489, Primer 490 i Primer 491
[1558] U smešu 2-(2-hlorofenil)-N-(4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil)acetamida (150 mg, 0.30 mmol), natrijum trifluorometansulfinata (378 mg, 2.42 mmol) i bakar (II) triflata (22 mg; 0.06 mmol), pod argonom, dodat je acetonitril (1.5 mL). U dobijenu smešu, uz snažno mešanje, dodat je kap po kap pomoću špric pumpe tert-butilhidroperoksid (70 mas. % u H2O, 0.33 mL, 2.42 mmol)
4 4
tokom 30 minuta. Posle mešanja tokom dodatnih 15 h reakciona smeša je filtrirana. Dobijeni filtrat je koncentrovan u vakuumu do otprilike 1 mL i prečišćen sa HPLC da se dobiju sledeći intermedijari: 2-(2-hlorofenil)-N-{4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-2-(trifluorometil)fenil}acetamid (5.4 mg, 3.0% prinosa, 95% čistoće), 2-[2-hlor-3-(trifluorometil)fenil]-N-(4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil)acetamid (6.1 mg, 3.2% prinosa, 90% čistoće), 2-(2-hlorofenil)-N-{4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-2-(trifluorometil)fenil}acetamid (5.0 mg, 2.8% prinosa, 95% čistoće) i 2-(2-hlorofenil)-N-(4-[1-(difluorometil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil} fenil)acetamid (2.3 mg, 1.2 % prinosa, 90% čistoće).
Ovi intermedijari su odvojeno ponovo rastvoreni u metanolu (0.5 mL) i dodat je vodeni rastvor amonijaka (0.5 mL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 dana. Dodata je voda i dobijena smeša je ekstrahovana tri puta sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani u vakuumu dajući naslovljena jedinjenja.
Primer 489
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoil-2-(trifluorometil)fenil}acetamid
[1559]
[1560] 4.3 mg, 3% prinosa, 95% čistoće
LC-MS (Metod M): Rt = 2.64 min; MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]<+>
<1>H-NMR (600MHz, CDsCN) δ [ppm] 3.92 (s, 2H), 5.57 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.25 (s, 1H).
Primer 490
4
2-[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]-N-{4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid
[1561]
[1562] 5.0 mg, 3% prinosa, 90% čistoće
LC-MS (Metod M): Rt = 2.82 min; MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]<+>
<1>H-NMR (600MHz, CD3CN) δ [ppm] 3.99 (s, 2H), 5.50 (bs, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.88 (s, 1H).
Primer 491
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-sulfamoil-2-(trifluorometil)fenil}acetamid
[1563]
[1564] 4.6 mg, 3% prinosa, 90% čistoće
LC-MS (Metod M): Rt = 2.92 min; MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]<+>
<1>H-NMR (600MHz, CDsCN) δ [ppm] 3.95 (s, 2H), 5.65 (s, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.62 (s, 1H).
Primer 492
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-(difluorometil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid
4
[1566] 2.4 mg, 1% prinosa, 80% čistoće
LC-MS (Metod M): Rt = 2.87 min; MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]<+>
<1>H-NMR (600MHz, CD3CN) δ [ppm] 3.92 (s, 2H), 5.50 (bs, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.90 (s, 1H).
Primer 493 i Primer 494
[1567] U epruveti pod pritiskom u smešu 2-(2-hlorofenil)-N-(4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil)acetamida (200 mg, 0.40 mmol) i 1-hlorometil-4-fluor-1,4-diazoniabiciklo[2.2.2]oktan bis(tetrafluoroborata) (286 mg, 0.81 mmol) dodat je, pod argonom, acetonitril (2 mL). Dobijena smeša je snažno mešana na 80°C tokom 15 h, zatim koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa HPLC da se dobiju sledeći intermedijari: 2-(2-hlorofenil)-N-(4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-2-fluorofenil)acetamid (18.5 mg, 8.5% prinosa, 95% čistoće) i 2-(2-hlorofenil)-N-(4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-{[(dimetilamino)metilen] sulfamoil}-2-fluorofenil)acetamid (4.9 mg, 2.0% prinosa, 85% čistoće).
Ovi intermedijari su odvojeno ponovo rastvoreni u metanolu (0.5 mL) i dodat je vodeni rastvor amonijaka (0.5 mL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 dana. Dodata je voda i dobijena smeša je ekstrahovana tri puta sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani u vakuumu dajući naslovljena jedinjenja.
Primer 493
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-2-fluor-3-sulfamoilfenil}acetamid
[1568]
4
[1569] 16.1 mg, 8% prinosa, 95% čistoće
LC-MS (Metod M): Rt = 2.41 min; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]<+>
<1>H-NMR (600MHz, CDsCN) δ [ppm] 3.95 (s, 2H), 5.95 (bs, 2H), 7.16 (dd, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.47 (s, 1H).
Primer 494
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-2-fluor-5-sulfamoilfenil}acetamid
[1570]
[1571] 4.1 mg, 2% prinosa, 85% čistoće
LC-MS (Metod M): Rt = 2.56 min; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]<+>
<1>H-NMR (600MHz, CDsCN) δ [ppm] 3.95 (s, 2H), 5.62 (bs, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.41 (t, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.90 (d, 1H).
Primer 495
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[2-(dimetilamino)-1,3-tiazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid [1572]
[1573] Prema opštem postupku GP8.2, N-(4-brom-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (300 mg, 0.65 mmol) i 4-brom-N,N-dimetil-1,3-tiazol-2-amin (123 mg, 0.59 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa
4
preparativnom HPLC (Chromatorex C-1810µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (30 mg, 0.0665 mmol, 10% prinosa, 97 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.06 (s, 6H), 3.88 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.90 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 10.65 (s, 1H).
Primer 496
2-(2-Hlorofenil)-N-[3-sulfamoil-4-(1,2-tiazol-5-il)fenil]acetamid
[1574]
[1575] Prema opštem postupku GP8.2, N-(4-brom-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (300 mg, 0.65 mmol) i 5-brom-1,2-tiazol (195 mg, 1.19 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline), nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (Waters Fenomenex Kinetex EVO C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (6.5 mg, 0.0159 mmol, 2% prinosa, 97 % čistoće). LC-MS (Metod l): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.90 (s, 2H), 7.29 - 7.35 (m, 2H), 7.41 - 7.52 (m, 5H), 7.56 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 10.76 (s, 1H).
Primer 497
1-(4-{[(2-Hlorofenil)acetil]amino)-2-sulfamoilfenil)-N-ciklopropil-N-metil-1H-pirazol-4-karboksamid
[1576]
4
[1577] Prema opštem postupku GP7.1, metil 1-(4-{[(2-hlorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat (100 mg, 0.22 mmol) i N-metilciklopropanamin (39.6 mg, 0.56 mmol) u THF (samo 0.25 mL) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom HPLC (Chromatorex C-1810µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline), nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (2.4 mg, 0.00492 mmol, 2 % prinosa, 97 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.58 - 0.64 (m, 2H), 0.80 - 0.87 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.03 - 3.11 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.49 (m, 4H), 7.58 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.81 (s, 1H).
Primer 498
2-(2-Hlorofenil)-2-hidroksi-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}etanamid
[1578]
[1579] 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid (160 mg, 0,35 mmol), rastvoren je u etilen glikolu (1.2 ml) u zapečaćenom mikrotalasnom sudu (5 ml) i dodat je bakar (II) trifluoroacetat hidrat (151 mg, 0.52 mmol), sud je zapečaćen sa pregradom i balon je zagrevan na 150 °C tokom 12 sati. Dodati su dihlorometan (30 ml) i voda (20 ml), slojevi su razdvojeni, vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 30 ml), organski slojevi su kombinovani, osušeni preko natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirova reakciona smeša prečišćena je sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) praćeno sa drugom preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% rastvor amonijaka (32%)) dajući naslovljeno jedinjenje (1.5 mg, 0.003 mmol, 1 % prinosa, 98 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.53 (d, 1 H) 6.77 (br s, 1 H) 7.29 - 7.49 (m, 5 H) 7.55 - 7.66 (m, 2 H) 8.07 (dd, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.61 (d, 1 H) 8.73 (s, 1 H) 10.72 (s, 1 H) Primer 499
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-hlor-5-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid
[1580]
[1581] 2-(2-Hlorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil)acetamid (135 mg, 0.26 mmol), rastvoren je u dihloroetanu (1 ml) u zapečaćenom mikrotalasnom sudu (5 ml) i dodat je bakar (II) trifluoroacetat hidrat (91 mg, 0.32 mmol), sud je zapečaćen sa pregradom i balon je zagrevan na 130 °C tokom 24 sata. Dodati su metanol (3 ml) i vodeni rastvor amonijaka (25 %, 1 ml) i balon je zagrevan na 50 °C tokom 36 sati. Dodati su dihlorometan (30 ml) i voda (20 ml), slojevi su razdvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 30 ml), organski slojevi su kombinovani, osušeni preko natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobijena smeša je prečišćena sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) dajući naslovljeno jedinjenje (5 mg, 0.01 mmol, 4 % prinosa tokom 2 koraka, 81 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.94 (s, 2H), 7.26 - 7.33 (m, 2H), 7.37 - 7.45 (m, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,35 (s, 1H).
Primer 500
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-cijano-3-hidroksi-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid [1582]
[1583] 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3{[(dimetilamino)metilen] sulfamoil} fenil]acetamid (200 mg, 0.425 mmol), je smešten u mikrotalasnu posudu koja se zaptiva
1
stezanjem (5 ml) i, posuda se zatvara stezanjem i ispere sa argonom tokom 5 minuta. Rastvor (1,5-ciklooktadien)(metoksi)iridijum(I) dimera (14 mg, 0.021 mmol), 4,4'-di-tert-butil-2,2'-dipiridila (11.4 mg, 0,042 mmol) i bis(pinakolato)diborona (129.4 mg, 0.51 mmol) u THF (0.42 ml) koji je izmešan pod argonom tokom 1 sata na 80 °C dodat je pod atmosferom argona. Posuda je zatim zagrevana na 80 °C tokom 24 sata, posle čega je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Dodati su kalijum hidroksid (72 mg, 1,27 mmol) voda (2 ml) i dimetilformamid (2 ml) i kap po kap dodat je vodonik peroksid (30% rastvor u vodi, 0,13 ml, 1,27 mmol). Smeša je mešana tokom 1 sata na RT posle čega je dodat vodeni rastvor amonijaka (4 ml) i smeša je mešana na RT preko noći. Dodata je dodatna zapremina vodenog rastvora amonijaka (6 ml) i smeša je mešana tokom narednih 48 sati na RT. Dodati su dihlorometan (30 ml) i voda (20 ml), slojevi su razdvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 30 ml) i etil acetatom (30 ml), organski slojevi su kombinovani, osušeni preko natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Čvrsta supstanca je prvo prečišćena sa fleš hromatografijom (MeOH:DCM 2:98 do 20:80) praćeno sa prečišćavanjem sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) dajući naslovljeno jedinjenje (5.5 mg, 0.01 mmol, 3 % prinosa tokom 3 koraka, 95 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.84 min; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.90 (s, 2 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 7.41 - 7.48 (m, 2 H) 7.50 (br s, 2 H) 7.55 (d, 1 H) 7.95 (dd, 1 H) 8.34 (d, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 10.79 (s, 1 H) 11.35 - 12.45 (br s, 1 H)
Primer 501
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid [1584]
[1585] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.4, GP3.2 i GP4.3, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 1H-pirazolo[4,3-c]piridin (231 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (352 mg, 2.07 mmol) su konvertovani u naslovno jedinjenje bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Chromatorex C-1810µm, 125x30 mm, acetonitril/voda
2
0.1% mravlje kiseline), nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (Waters XBridge C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (4.4 mg, 0.0100 mmol, 1 % prinosa tokom 4 koraka, 99 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.93 (s, 2H), 7.26 - 7.38 (m, 5H), 7.44 - 7.49 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.21 (d, 1H), 10.87 (s, 1H).
Primer 502
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4,5-dimetil-1,3-tiazol-2-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1586]
[1587] Prema opštem postupku GP8.2, N-(4-brom-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (300 mg, 0.65 mmol) i 2-brom-4,5-dimetil-1,3-tiazol (114 mg, 0.59 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (2.5 mg, 0.00573 mmol, 1% prinosa, 99 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.32 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.28 - 7.36 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.97 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.79 (s, 1H).
Primer 503
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1588]
[1589] Prema opštem postupku GP8.2, N-(4-brom-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (300 mg, 0.65 mmol) i 5-brom-2,4-dimetil-1,3tiazol (114 mg, 0.59 mmol) pretvoreni su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline), nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (Laomatic XBridge C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (2.4 mg, 0.00551 mmol, 1% prinosa, 99 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.03 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 7.25 (s, 2H), 7.28 - 7.37 (m, 3H), 7.41 -7.48 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.69 (s, 1H).
Primer 504
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1590]
[1591] Prema opštem postupku GP8.2, N-(4-brom-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (300 mg, 0.65 mmol) i 5-brom-4-metil-1,3-tiazol (106 mg, 0.59 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline), nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (Laomatic XBridge C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (3.7 mg, 0.00877 mmol, 1% prinosa, 97 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.13 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.25 - 7.37 (m, 5H), 7.42 -7.48 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.71 (s, 1H).
Primer 505
N-{4-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}-2-(2-hlorofenil)acetamid
[1592]
4
[1593] N-{4-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}-2-(2-hlorofenil)acetamid (403 mg, 435 µmol, 60% čistoće) rastvoren je u dihlorometanu (5.6 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (1.7 mL, 22 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa HPLC dajući naslovljeno jedinjenje (28 mg, 16% prinosa, 100% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 406 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.88 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.94 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.70 (s, 1H).
Primer 506
N-[1-(4-{[(2-Hlorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-il]-2,2-difluoroacetamid
[1594]
[1595] N-[1-(4-{[(2-Hlorofenil)acetil]amino}-2-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil)-1H-pirazol-4-il]-2,2-difluoroacetamid (231 mg, 182 µmol, 50% čistoće) rastvoren je u dihlorometanu (3.6 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (0.7 mL, 9.1 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa HPLC dajući naslovljeno jedinjenje (8.6 mg, 10% prinosa, 99% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 484 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.90 (s, 2H), 6.44 (t, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.79 (s, 1H), 11.13 (s, 1H).
Primer 507
N-[1-(4-{[(2-Hlorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-il]-3,3,3-trifluoropropanamid
[1596]
[1597] N-[1-(4-{[(2-Hlorofenil)acetil]amino}-2-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil)-1H-pirazol-4-il]-3,3,3-trifluoropropanamid (285 mg, 214 µmol, 50% čistoće) rastvoren je u dihlorometanu (2.8 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (0.8 mL, 10.7 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 195 min. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa fleš hromatografijom dajući naslovljeno jedinjenje (14.9 mg, 13% prinosa, 95% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 516 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.44 (q, 2H), 3.90 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.59 (s, 1H), 10.77 (s, 1H).
Primer 508 (racemičan), Primer 509 (Enantiomer A) i Primer 510 (Enantiomer B) Primer 508
N-[1-(4-{[(2-Hlorofenil)acetil]amino)-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-il]-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanamid
[1598]
[1599] (±)-N-[1-(4-{[(2-Hlorofenil)acetil]amino}-2-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil)-1H-pirazol-4-il]-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanamid (298 mg, 350 µmol, 80% čistoće) rastvoren je u dihlorometanu (7 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (1.3 mL, 17.5 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 4h. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa HPLC dajući naslovljeno jedinjenje (55 mg, 30% prinosa, 100% čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 530 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.35 (d, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.63 (s, 1H), 10.77 (s, 1H).
[1600] 51 mg racemičnog jedinjenja je odvojeno na enantiomere pomoću hiralne fazne HPLC (Instrument: Sepiatec: Prep SFC100; Kolona: Chiralpak IA 5µm 250x30 mm; Eluent A: CO2, Eluent B: metanol; izokratski: 21%B; protok 100.0 mL/min; temperatura: 40°C; BPR: 150bar; MWD @ 254nm) dajući sledeća dva izomera:
Primer 509
N-[1-(4-{[(2-Hlorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-il]-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanamid (Enantiomer A)
[1601] 20 mg, 96% čistoće
LC (Metod N): Rt = 2.56 min
Primer 510
N-[1-(4-{[(2-Hlorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-il]-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanamid (Enantiomer B)
[1602] 20 mg, 99% čistoće
LC (Metod N): Rt = 3.62 min
Primer 511 (cis racemičan), Primer 512 (trans Enantiomer A) i Primer 513 (trans Enantiomer B)
Primer 511
2-(2-Hlorofenil)-N-(4-{4-[(cis)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-1H-pirazol-1-il}-3-sulfamoilfenil)acetamid
[1603]
[1604] 2-(2-Hlorofenil)-N-(3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-{4-(2,5-dimetil-pirolidin-1-il)-1H-pirazol-1-il}fenil)acetamid (smeša stereoizomera) (531 mg, 575 µmol, 80% čistoće) rastvoren je u dihlorometanu (7.4 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (2.2 mL, 28.8 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 5h. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa HPLC dajući naslovljeno jedinjenje (23.5 mg, 8% prinosa, 97% čistoće) kao mezo-izomer.
LC-MS (Metod A): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 488 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.57 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.19 (d, 6H), 3.30 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.72 (s, 1H).
[1605] Kao druga frakcija, izolovan je racemičan trans-izomer 2-(2-hlorofenil)-N-(4-{4-[(trans)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-1H-pirazol-1-il}-3-sulfamoilfenil)acetamid (85.6 mg, 21%, 70% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 488 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.52 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.01 (d, 6H), 3.64 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.72 (s, 1H).
[1606] 80 mg racemičnog jedinjenja je odvojeno u enantiomere hiralnom faznom HPLC (Instrument: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000; Kolona: YMC Celuloza SC 5µ 250x30 mm; Eluent A: heksan 0.1 Vol-% dietilamin (99%), Eluent B: etanol; gradijent: 20-50%B za 20 min; protok 40.0 mL/min; UV @ 254 nm) dajući sledeća dva izomera:
Primer 512
2-(2-Hlorofenil)-N-(4-{4-[(trans)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-1H-pirazol-1-il}-3-sulfamoilfenil)acetamid (Enantiomer A)
[1607] 22.3 mg, 100% čistoće
LC (Metod O): Rt = 4.35 min
Primer 513
2-(2-Hlorofenil)-N-(4-{ 4-[(trans)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-1H-pirazol-1-il}-3-sulfamoilfenil)acetamid (Enantiomer B)
[1608] 21 mg, 99% čistoće
LC (Metod O): Rt = 5.32 min
Primer 514
N-(4-{4-[(2,2-Difluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3-sulfamoilfenil)-2-(2-fluorofenil)acetamid
[1609]
[1610] N-(4-{4-[(2,2-Difluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil] -fenil)-2-(2-fluorofenil)acetamid (420 mg, 417 µmol, 60% čistoće) rastvoren je u dihlorometanu (5.4 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom 1.6 mL, 20.9 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa HPLC dajući naslovljeno jedinjenje (13.8 mg, 7% prinosa, 95% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.33 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 5.18 (t, 1H), 6.12 (tt, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.74 (s, 1H).
Primer 515
2-(2-Hlorofenil)-N-(3-sulfamoil-4-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}fenil)acetamid
[1611]
[1612] 2-(2-Hlorofenil)-N-(3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-{4-[(2,2,2-trifluoroetil) amino]-1H-pirazol-1-il}fenil)acetamid (528 mg, 455 µmol, 55% čistoće) rastvoren je u dihlorometanu (5.9 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom 1.8 mL, 22.8 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa HPLC dajući naslovljeno jedinjenje (30 mg, 13% prinosa, 99% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.74 (dq, 2H), 3.89 (s, 2H), 5.51 (t, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.72 (s, 1H).
Primer 516
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-izopropil-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1613]
[1614] 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(4-izopropil-1H-pirazol-1-il)-fenil}acetamid (410 mg, 457 µmol, 65% čistoće) rastvoren je u dihlorometanu (5.9 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom 1.8 mL, 22.9 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa HPLC dajući naslovljeno jedinjenje (44 mg, 22% prinosa, 100% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.22 (d, 6H), 2.86 (sept, 1H), 3.89 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.74 (s, 1H).
Primer 517
2-(2-Fluorofenil)-N-[4-(4-izopropil-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
1
[1616] N-{3-[(2,4-Dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(4-izopropil-1H-pirazol-1-il)fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamid (407 mg, 467 µmol, 65% čistoće) rastvoren je u dihlorometanu (6.0 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom 1.8 mL, 23.3 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa HPLC dajući naslovljeno jedinjenje (70 mg, 34% prinosa, 95% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.22 (d, 6H), 2.86 (sept, 1H), 3.79 (s, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.72 (s, 1H).
Primer 518
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid [1617]
[1618] 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid (219 mg, 300 µmol, 85% čistoće) rastvoren je u dihlorometanu (6.0 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (1.2 mL, 15.0 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa HPLC dajući naslovljeno jedinjenje (56 mg, 39% prinosa, 100% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.60 (q, 2H), 3.90 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.78 (s, 1H).
Primer 519
11
2-(2-Fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid [1619]
[1620] N-{3-[(2,4-Dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-1-il]fenil} -2-(2-fluorofenil)acetamid (136 mg, 190 µmol, 85% čistoće) rastvoren je u dihlorometanu (3.8 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (0.7 mL, 9.50 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa HPLC dajući naslovljeno jedinjenje (22 mg, 24% prinosa, 95% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.60 (q, 2H), 3.80 (s, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.76 (s, 1H).
Primer 520
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid [1621]
[1622] 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-3-[(2,4-dimetoksibenzil) sulfamoil]fenil}acetamid (135 mg, 220 µmol, 95% čistoće) rastvoren je u dihlorometanu (4.4 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (847 µL, 11.0 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa HPLC dajući naslovljeno jedinjenje (13 mg, 14% prinosa, 100% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.18 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.35 (s, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 10.85 (s, 1H).
12
Primer 521
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]fenil}acetamid [1623]
[1624] 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-[3-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]fenil}acetamid (355 mg, 380 µmol, 65% čistoće) rastvoren je u dihlorometanu (4.9 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (1.46 mL, 19.0 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa HPLC dajući naslovljeno jedinjenje (13 mg, 7% prinosa, 90% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.94 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 11.01 (s, 1H).
Primer 522
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[5-(difluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid [1625]
[1626] 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[5-(difluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}acetamid (498 mg, 495 µmol, 60% čistoće) rastvoren je u dihlorometanu (6.4 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (1.91 mL, 24.8 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa fleš hromatografijom dajući naslovljeno jedinjenje (15 mg, 6% prinosa, 90% čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.93 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 10.95 (s, 1H).
1
Primer 523
N-{4-[5-(Difluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-3-sulfamoilfenil)-2-(2-fluorofenil)acetamid [1627]
[1628] N-{4-[5-(Difluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil] fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamid (466 mg, 297 µmol, 37% čistoće) rastvoren je u dihlorometanu (3.8 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (1.14 mL, 14.9 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa fleš hromatografijom dajući naslovljeno jedinjenje (30 mg, 21% prinosa, 90% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.83 (s, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.88 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H), 10.93 (s, 1H).
Primer 524
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid [1629]
[1630] 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil}acetamid (260 mg, 313 µmol, 60% čistoće) rastvoren je u dihlorometanu (6.4 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (1.21 mL, 15.7 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa fleš hromatografijom dajući naslovljeno jedinjenje (51 mg, 39% prinosa, 96% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.59 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 10.91 (s, 1H).
14
Primer 525
2-(2-Fluorofenil)-N-[4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid [1631]
[1632] N-{3-[(2,4-Dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamid (427 mg, 476 µmol, 60% čistoće) rastvoren je u dihlorometanu (6.1 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (1.83 mL, 23.8 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa fleš hromatografijom dajući naslovljeno jedinjenje (105 mg, 51% prinosa, 95% čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.59 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 10.89 (s, 1H).
Primer 526
N-[4-(5-Metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-metilfenil)acetamid [1633]
[1634] N-{3-[(2,4-Dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil}-2-(4-metilfenil)acetamid (351 mg, 476 µmol, 72% čistoće) rastvoren je u dihlorometanu (6.1 mL) i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (1.83 mL, 23.8 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa HPLC dajući naslovljeno jedinjenje (21 mg, 11% prinosa, 95% čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.28 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.84 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 10.78 (s, 1H).
1
Primer 527
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(1H-pirol-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1635]
[1636] tert-Butil 3-(4-{[(2-hlorofenil)acetil]amino}-2-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-fenil)-1H-pirol-1-karboksilat (50 mg, 92 µmol) rastvoren je u metanolu (2 ml) i tretiran sa 30% vodenim rastvorom amonijaka (2 ml) na sobnoj temperaturi tokom 3 dana. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC da se dobije 22 mg (94% čistoće, 58% prinosa).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 390 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.86 (s, 2H), 6.36 (ddd, 1H), 6.56 (s, 2H), 6.83 (ddd, 1H), 7.13 (ddd, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 10.50 (s, 1H), 11.04 (s, 1H).
Primer 528
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[5-(difluoroacetil)-1H-pirol-3-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid [1637]
[1638] 2-(2-Hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-4-(1H-pirol-3-il)fenil]-acetamid (67 mg, 136 µmol, 90% čistoće) rastvoren je u dihlorometanu (6 mL) i tretiran sa difluoracetil hloridom (93 mg, 813 mmol) i N,N-diizopropiletilaminom (242 µL, 1.35 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata u reakcionu smešu, i smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Whatman filtera, i koncentrovane pod sniženim pritiskom dajući sirov 2-(2-hlorofenil)-N-(4-[1-
1
(difluoroacetil)-1H-pirol-3-il]-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil)acetamid (57 mg) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Sirovi materijal produkt acilacije (57 mg) rastvoren je u metanolu (1 mL) i THF (1 mL) i tretiran sa 25% vodenim rastvorom amonijaka (2 ml) na 50°C tokom 3h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC da se dobije 7 mg (95% čistoće, 13% prinosa) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Metod B): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 468 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.88 (s, 2H), 6.85 (t, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.60 (s, 1H), 12.53 (s, 1H).
Primer 529
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(1-metil-1H-pirol-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1639]
[1640] 2-(2-Hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-4-(1-metil-1H-pirol-3-il)fenil]acetamid (105 mg, 229 µmol) rastvoren je u metanolu (0.8 mL) i tretiran sa 30% vodenim rastvorom amonijaka (4.5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 dana. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC da se dobije 30 mg (95% čistoće, 31% prinosa).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.65 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 6.31 (dd, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.76 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 10.50 (s, 1H).
Primer 530
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(5-cijano-1-metil-1H-pirol-2-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1641]
1
[1642] 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(5-cijano-1-metil-1H-pirol-2-il)-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil]acetamid (93 mg, 192 µmol) rastvoren je u metanolu (0.8 mL) i THF (0.9 mL) i tretiran sa 30% vodenim rastvorom amonijaka (2 ml) na 50°C preko noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa HPLC da se dobije 43 mg (99% čistoće, 51% prinosa).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.37 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 6.21 (d, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.87 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.74 (s, 1H).
Primeri 531, Primer 532, Primer 533 i Primer 534
[1643] U smešu 2-(2-hlorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil)acetamida (200 mg, 0.39 mmol), natrijum trifluorometansulfinata (486 mg, 3.11 mmol) i bakar (II) triflata (28 mg; 0.08 mmol), pod argonom, dodat je acetonitril (4 mL). U dobijenu smešu, uz snažno mešanje, dodat je kap po kap pomoću špric pumpe tert-butilhidroperoksid (70 mas. % u H2O, 0.42 mL, 3.11 mmol) tokom 30 minuta. Posle mešanja tokom dodatnih 15 h dodate su dodatne količine natrijum trifluorometansulfinata (486 mg, 3.11 mmol) i tert-butilhidroperoksida (70 mas. % u H2O, 0.42 mL, 3.11 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 12 h, i zatim filtrirana. Dobijeni filtrat je koncentrovan u vakuumu do otprilike 1 mL i prečišćen sa HPLC da se dobiju sledeći intermedijari: 2-(2-hlorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-2-(trifluorometil)-4-[4-(trifiuorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil)acetamid (3.1 mg, 1.1% prinosa, 80% čistoće), 2-(2-hlorofenil)-N-(5-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-2-(trifluorometil)-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil)acetamid (5.5 mg, 1.8% prinosa, 75% čistoće), 2-[2-hlor-3-(trifluorometil)fenil]-N-(5-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-2-(trifluorometil)-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil)acetamid (5.0 mg, 1.5% prinosa, 75% čistoće), 2-[2-hlor-5-(trifluorometil)fenil]-N-(5-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-2-(trifluorometil)-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil)acetamid (3.9 mg, 1.3% prinosa, 85% čistoće).
1
Odgovarajući intermedijari su ponovo rastvoreni u metanolu (0.5 mL) i dodat je vodeni rastvor amonijaka (0.5 mL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 dana. Dodata je voda i dobijena smeša je ekstrahovana tri puta sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni, koncentrovani u vakuumu, a izabrani ostaci su dalje prečišćeni pomoću HPLC dajući naslovljena jedinjenja.
Primer 531
2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-2-(trifluorometil)-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid
[1644]
[1645] 2.8 mg, 1.1% prinosa, 80% čistoće
LC-MS (Metod K): Rt = 2.93 min; MS (ESIpos): m/z = 527 [M+H]<+>
<1>H-NMR (600MHz, CDsCN) δ [ppm] 3.94 (s, 2H), 6.10 (s, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.38 (s, 1H).
Primer 532
2-(2-Hlorofenil)-N-{5-sulfamoil-2-(trifluorometil)-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid
[1646]
[1647] 0.6 mg, 0.2% prinosa, 75% čistoće
LC-MS (Metod K): Rt = 3.22 min; MS (ESIpos): m/z = 527 [M+H]<+>
1
<1>H-NMR (600MHz, CDsCN) δ [ppm] 3.99 (s, 2H), 6.39 (s, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.78 (s, 1H).
Primer 533
2-[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]-N-{5-sulfamoil-2-(trifluorometil)-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid
[1648]
[1649] 1.5 mg, 0.6% prinosa, 95% čistoće
LC-MS (Metod K): Rt = 3.42 min; MS (ESIpos): m/z = 595 [M+H]<+>
<1>H-NMR (600MHz, CDsCN) δ [ppm] 4.10 (s, 2H), 6.40 (s, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.68 (s, 1H).
Primer 534
2-[2-Hloro-5-(trifluorometil)fenil]-N-{5-sulfamoil-2-(trifluorometil)-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid
[1650]
[1651] 1.4 mg, 0.6% prinosa, 99% čistoće
LC-MS (Metod K): Rt = 3.45 min; MS (ESIpos): m/z = 595 [M+H]<+>
<1>H-NMR (600MHz, CD3CN) δ [ppm] 4.07 (s, 2H), 6.41 (s, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.66 (s, 1H).
Primeri 535, Primer 536, Primer 537 i Primer 538
[1652] U smešu 2-(2-hlorofenil)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamida (200 mg, 0.49 mmol), natrijum trifluorometansulfinata (611 mg, 3.91 mmol) i bakar (II) triflata
2
(35 mg; 0.10 mmol), pod argonom, dodat je acetonitril (6 mL). U dobijenu smešu, uz snažno mešanje, dodat je kap po kap pomoću špric pumpe tert-butilhidroperoksid (70 mas. % u H2O, 0.54 mL, 3.91 mmol) tokom 30 minuta. Posle mešanja tokom dodatnih 15 h dodate su dodatne količine natrijum trifluorometansulfinata (611 mg, 3.91 mmol) i tert-butilhidroperoksida (70 mas. % u H2O, 0.54 mL, 3.91 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 12 h, i zatim je filtrirana. Dobijeni filtrat je koncentrovan u vakuumu do otprilike 1 mL i prečišćen pomoću HPLC da bi se dobila odvojena naslovna jedinjenja.
Primer 535
2-[2-Hloro-6-(trifluorometil)fenil]-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoil-2-(trifluorometil)fenil]acetamid
[1653]
[1654] 3.0 mg, 0.8% prinosa, 70% čistoće
LC-MS (Metod K): Rt = 3.10 min; MS (ESIpos): m/z = 545 [M+H]<+>
<1>H-NMR (600MHz, CDsCN) δ [ppm] 4.22 (s, 2H), 6.45 (s, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.55 (s, 1H).
Primer 536
2-[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoil-2-(trifluorometil)fenil]acetamid
[1655]
[1656] 5.4 mg, 1.8% prinosa, 90% čistoće
LC-MS (Metod K): Rt = 3.14 min; MS (ESIpos): m/z = 545 [M+H]<+>
21
<1>H-NMR (600MHz, CDsCN) δ [ppm] 4.08 (s, 2H), 6.46 (s, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.63 (s, 1H).
Primer 537
2-[2-Hloro-5-(trifluorometil)fenil]-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoil-2-(trifluorometil)fenil]acetamid
[1657]
[1658] 6.5 mg, 1.7% prinosa, 70% čistoće
LC-MS (Metod K): Rt = 3.19 min; MS (ESIpos): m/z = 545 [M+H]<+>
<1>H-NMR (600MHz, CDsCN) δ [ppm] 4.06 (s, 2H), 6.46 (s, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.61 (s, 1H).
Primer 538
2-[2-Hloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoil-2-(trifluorometil)fenil]acetamid
[1659]
[1660] 3.2 mg, 0.9% prinosa, 75% čistoće
LC-MS (Metod K): Rt = 3.23 min; MS (ESIpos): m/z = 545 [M+H]<+>
<1>H-NMR (600MHz, CDsCN) δ [ppm] 4.06 (s, 2H), 6.46 (s, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.61 (s, 1H).
Primer 539
N-[4-(3-tert-Butil-4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid
[1661]
22
[1662] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.2, GP3.2 i GP4.2, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (1.00 g, 2.59 mmol), 3-tert-butil-1H-pirazol-4-karbonitril (579 mg, 3.88 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (661 mg, 3.88 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (303 mg, 0.642 mmol, 25 % prinosa tokom 4 koraka, 98 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.39 (s, 9H), 3.91 (s, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.39 -7.48 (m, 4H), 7.61 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 10.84 (s, 1H).
Primer 540
N-[4-(3-Bromo-4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid [1663]
[1664] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.2, GP3.2 i GP4.2, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (1.00 g, 2.59 mmol), 3-brom-1H-pirazol-4-karbonitril (667 mg, 3.88 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (480 mg, 2.81 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (92 mg, 0.186 mmol, 7 % prinosa tokom 4 koraka, 97 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 494/496 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.92 (s, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 10.87 (s, 1H).
2
Primer 541
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[4-hlor-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid
[1665]
[1666] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.2, GP3.2 i GP4.2, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 4-hlor-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (331 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (293 mg, 1.72 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (90 mg, 0.182 mmol, 14 % prinosa tokom 4 koraka, 90 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.92 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.53 (s, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 10.86 (s, 1H).
Primer 542
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(3,4-dimetil-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1667]
[1668] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.2, GP3.2 i GP4.2, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 3,4-dimetil-1H-pirazol (186 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (216 mg, 1.27 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (27 mg, 0.0645 mmol, 5 % prinosa tokom 4 koraka, 90 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]<+>
24
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.01 (d, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 3H), 7.56 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.72 (s, 1H).
Primer 543
N-[4-(4-Hloro-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid [1669]
[1670] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.2, GP3.2 i GP4.2, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 4-hlor-3,5-dimetil-1H-pirazol (253 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (291 mg, 1.71 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (52 mg, 0.115 mmol, 9 % prinosa tokom 4 koraka, 98 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.02 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.42 - 7.52 (m, 3H), 7.96 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.82 (s, 1H).
Primer 544
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1671]
[1672] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.4, GP3.2 i GP4.3, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 1H-pirazol (132 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (339 mg, 1.99 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline), zatim sa dve daljnje
2
preparativne HPLC (Waters XBridge C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (25 mg, 0.640 mmol, 5 % prinosa tokom 4 koraka, 97 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.90 (s, 2H), 6.51 (dd, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.40 - 7.50 (m, 4H), 7.53 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.77 (s, 1H).
Primer 545
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(3-cijano-5-metil-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid [1673]
[1674] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.2, GP3.2 i GP4.2, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 5-metil-1H-pirazol-3-karbonitril (208 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (292 mg, 1.71 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline), nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (Waters YMC C185µ 100x50 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (110 mg, 0.256 mmol, 20 % prinosa tokom 4 koraka, 90 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.94 min; MS (ESIneg): m/z = 428 [M-H]<-1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.09 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.31 - 7.36 (m, 2H), 7.39 (br s, 2H), 7.44 - 7.49 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.89 (s, 1H).
Primer 546
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(3-hidroksi-5-metil-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1675]
2
[1676] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.2, GP3.2 i GP4.2, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 5-metil-1H-pirazol-3-ol (190 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (229 mg, 1.34 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijera u naslovno jedinjenje i na kraju su prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline), nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.2% vodeni rastvor amonijaka (32%)) (16.1 mg, 0.0383 mmol, 3 % prinosa tokom 4 koraka, 98 % čistoće).
LC-MS (Metod B): Rt = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.01 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 5.55 (s, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 4H), 7.43 - 7.48 (m, 3H), 7.95 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.00 (s, 1H), 10.76 (s, 1H).
Primeri 547 i Primer 548
[1677] Prema opštim postupcima GP1.2, GP2.2, GP3.2 i GP4.2, 2-hlor-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid (500 mg, 1.29 mmol), 5-metil-1H-pirazol-4-karbonitril (208 mg, 1.94 mmol) i (2-hlorofenil)sirćetna kiselina (291 mg, 1.71 mmol) konvertovani su bez prečišćavanja intermedijara u jedinjenja iz naslova i prečišćeni su i na kraju odvojeni pomoću preparativne HPLC (Waters XBridge C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline), nakon čega sledi još jedna preparativna HPLC (Sepiatec Prep SFC100; Chiralpak IA 5µm 250x30 mm; Eluent A: CO2, Eluent B: Etanol 0.2 Vol-% vodeni rastvor amonijaka (32%)).
Primer 547
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-cijano-5-metil-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid [1678]
2
[1679] 45 mg, 0.105 mmol, 8 % prinosa tokom 4 koraka, 98 % čistoće
LC-MS (Metod A): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]<+>
LC-MS (Metod L): Rt = 1.69 min
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.20 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 7.21 - 7.37 (m, 4H), 7.41 -7.49 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 10.88 (s, 1H).
Primer 548
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-cijano-3-metil-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid [1680]
[1681] 95 mg, 0.221 mmol, 16 % prinosa tokom 4 koraka, 98 % čistoće
LC-MS (Metod A): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]<+>
LC-MS (Metod L): Rt = 2.81 min
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.37 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.37 -7.50 (m, 4H), 7.55 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.83 (s, 1H).
Primer 549
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[4-(morfolin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid [1682]
[1683] Prema opštem postupku GP8.2, N-(4-brom-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (300 mg, 0.65 mmol) i 4-(2-brom-1,3-tiazol-4-il)morfolin (148 mg, 0.59 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (16 mg, 0.0325 mmol, 5 % prinosa, 97 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]<+>
2
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.34 - 3.40 (m, 4H), 3.71 - 3.77 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.41 - 7.48 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.90 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 10.66 (s, 1H).
Primer 550
2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[5-(morfolin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid [1684]
[1685] Prema opštem postupku GP8.2, N-(4-brom-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (300 mg, 0.65 mmol) i 4-(2-brom-1,3-tiazol-5-il)morfolin (148 mg, 0.59 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni su dva puta sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (23 mg, 0.0467 mmol, 8 % prinosa, 97 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.37 - 3.42 (m, 4H), 3.69 - 3.76 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 7.27-7.35 (m, 5H), 7.38-7.47 (m, 3H), 7.81 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.65 (s, 1H).
Primer 551
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1686]
[1687] Prema opštem postupku GP8.2, N-(4-brom-3-{[(dimetilamino)metilen]-sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid (300 mg, 0.65 mmol) i 2-brom-5-metil-1,3-tiazol (211 mg, 1.19 mmol) konvertovani su u naslovno jedinjenje i prečišćeni sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline), nakon
2
čega sledi još jedna preparativna HPLC (Waters Fenomenex Kinetex EVO C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) (2.1 mg, 0.00498 mmol, 1 % prinosa, 98 % čistoće). LC-MS (Metod A): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: metil signal prekriven sa signalom rastvarača, 3.90 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.65 - 7.74 (m, 4H), 7.98 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.80 (s, 1H).
Primer 552
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(piridin-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1688]
[1689] N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)-acetamid (500 mg, 1.09 mmol), piridin-4-ilboronična kiselina (268 mg, 2.18 mmol), bis(trifenilfosfin)-paladijum(II) dihlorid (CAS 13965-03-2) (38.4 mg, 54.5 µmol) i trifenilfosfin (14.3 mg, 54.5 µmol) rastvoreni su u n-propanolu (10 ml). Posle prečišćavanja sa argonom tokom 5 minuta, dodat je vodeni kalijum karbonat (2.7 ml, 1.0 M, 2.7 mmol) i rastvor je prečišćen ponovo sa argonom tokom 5 minuta. Reakciona smeša je zagrevana tokom 1h na 100°C. Dodate su iste količine reagensa i reakcija je zagrevana tokom 1h na 100°C. Posle toga, sirovi materijal je filtriran preko Celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Sirov 2-(2-hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(piridin-4-il)fenil] acetamid iz prethodnog koraka (530 mg, 1.16 mmol) rastvoren je u metanolu (50 ml) i dodat je vodeni rastvor amonijaka (50 ml). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi do završetka reakcije i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa HPLC (Chromatorex C-18 10µm, 125x30 mm, acetonitril/voda 0.1% vodeni rastvor amonijaka (32%)). Tragovi trifenilfosfin oksida uklonjeni su nakon drugog pokretanja HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (79.3 mg, 90 % čistoće, 15 % prinosa tokom 2 koraka).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.91 (s, 2H), 7.26 - 7.37 (m, 4H), 7.37 - 7.41 (m, 3H), 7.44 - 7.49 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.55 - 8.61 (m, 2H), 10.70 (s, 1H).
Primer 553
1-(4-{[(2-Hlorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-karboksamid [1690]
[1691] 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3{[(dimetilamino)metilen] sulfamoil}fenil]acetamid (200 mg, 0.425 mmol), je smešten u mikrotalasnu posudu koja se zaptiva stezanjem (5 ml) i, posuda se zatvara stezanjem i ispere sa argonom tokom 5 minuta. Rastvor (1,5-ciklooktadien)(metoksi)iridijum(I) dimera (14 mg, 0.021 mmol), 4,4'-di-tertbutil-2,2'-dipiridila (11.4 mg, 0.042 mmol) i bis(pinakolato)diborona (129.4 mg, 0.51 mmol) u THF (0.42 ml) koji je mešan pod argonom tokom 1 sata na 80°C dodat je pod atmosferom argona. Posuda je zatim zagrevana na 80°C tokom 24 sata, posle čega je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Dodati su kalijum hidroksid (72 mg, 1.27 mmol), voda (2 mL) i dimetilformamid (2 ml) i kap po kap je dodat vodonik peroksid (30% rastvor u vodi, 0.13 mL, 1.27 mmol). Smeša je mešana tokom 1 sata na sobnoj temperaturi posle kojeg je dodat vodeni rastvor amonijaka (4 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodata je dodatna zapremina vodenog rastvora amonijaka (6 mL) i smeša je mešana tokom narednih 48 sati na sobnoj temperaturi. Dodati su dihlorometan (30 ml) i voda (20 ml), slojevi su odvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 30 mL) i etil acetatom (30 mL), organski slojevi su kombinovani, osušeni preko natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Čvrsta supstanca je prvo prečišćena sa fleš hromatografijom (MeOH:DCM 2/98 do 20/80) praćeno sa prečišćavanjem sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1% mravlje kiseline) dajući belu čvrstu supstancu (9.7 mg, 0.01 mmol, 5 % prinosa tokom 3 koraka, 92 % čistoće).
LC-MS (Metod A): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.91 (s, 2 H) 7.19 (br s, 1 H) 7.27 - 7.37 (m, 2 H) 7.38 - 7.51 (m, 4 H) 7.57 (d, 1 H) 7.70 (br s, 1 H) 7.97 (dd, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.37 (d, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 10.81 (s, 1 H).
1
Primer 554, Primer 555, Primer 556 i Primer 557
[1692] 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid (500 mg, 1.2 mmol), rastvoren je u acetonitrilu (4 mL) i dodat je ferocen (224 mg, 1.2 mmol) uporedo sa trifluorosirćetnom kiselinom (308 µl, 2.4 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi i pomoću pumpe sa špricom dodat je vodonik peroksid (30% vodeni, 491 µl, 4.81 mmol) tokom 15 minuta. Smeša je mešana tokom 1 sata na sobnoj temperaturi posle čega je dodat vodeni natrijum tiosulfat (zasićeni rastvor, 2 mL) i smeša je mešana tokom narednih 5 minuta. Zatim je dodat fiziološki rastvor (50 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 70 mL), organski slojevi su kombinovani, izveden je peroksidni test na organskom sloju (negativan rezultat), organska faza je propuštena kroz vodoodbojni filter i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena sa fleš hromatografijom (MeOH/DCM 2/98 do 20/80 na 100/0), zatim sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C18 5µ 100x30 mm, acetonitril/voda 0.1 % mravlje kiseline) dajući četiri odvojena naslovna jedinjenja u vidu bele čvrste supstance.
Primer 554
2-(2-Hloro-3-hidroksifenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid [1693]
[1694] 19.2 mg, 0.04 mmol, 4 % prinosa, 95 % čistoće.
LC-MS (Metod A): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.85 (s, 2 H) 6.85 (dd, 1 H) 6.90 (dd, 1 H) 7.05 - 7.14 (m, 1 H) 7.44 (br s, 2 H) 7.58 (d, 1 H) 7.97 (dd, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.39 (d, 1 H) 8.86 (s, 1 H) 10.13 (br s, 1 H) 10.80 (s, 1 H).
Primer 555
2-(2-Hloro-4-hidroksifenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
[1695]
2
[1696] 20 mg, 0.04 mmol, 4 % prinosa, 95 % čistoće.
LC-MS (Metod A): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.76 (s, 2 H) 6.72 (dd, 1 H) 6.83 (d, 1 H) 7.22 (d, 1 H) 7.44 (br s, 2 H) 7.57 (d, 1 H) 7.96 (dd, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.39 (d, 1 H) 8.86 (s, 1 H) 9.84 (br s, 1 H) 10.75 (s, 1 H).
Primer 556
2-(2-Hloro-5-hidroksifenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid [1697]
[1698] 17.4 mg, 0.04 mmol, 4 % prinosa, 95 % čistoće.
LC-MS (Metod A): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.79 (s, 2 H) 6.70 (dd, 1 H) 6.84 (d, 1H) 7.21 (d, 1 H) 7.45 (br s, 2 H) 7.58 (d, 1 H) 7.98 (dd, 1 H) 8.29 - 8.32 (m, 1 H) 8.40 (d, 1 H) 8.86 (s, 1 H) 9.67 (s, 1 H) 10.81 (s, 1 H).
Primer 557
2-(2-Hloro-6-hidroksifenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid [1699]
[1700] 19.4 mg, 0.04 mmol, 4 % prinosa, 95 % čistoće.
LC-MS (Metod A): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.86 (s, 2 H) 6.81 (d, 1 H) 6.90 (dd, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 7.44 (s, 2 H) 7.56 (d, 1 H) 7.94 (dd, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.41 (d, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 10.02 (s, 1 H) 10.74 (s, 1 H).
Primer 558
2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-hidroksiacetamid [1701]
[1702] Erlenmajerova tikvica od 100 mL koja sadrži sterilni medijum za rast (20 mL) je inokulirana sa DMSO krio kulturom (0.2 mL) sa Streptomyces antibioticus (NRRL 3238). Medijum za rast koji sadrži D-(+)-glukozu monohidrat (10 g/L), ekstrakt kvasca (1 g/L), goveđi ekstrakt (1 g/L), triptozu (2 g/L), prilagođen je na pH 7.2 sa rastvorom natrijum hidroksida (16% u vodi) i sterilizovan na 121°C tokom 20 minuta. Posle inokulacije, tikvica za gajenje je promućkana na rotacionoj mućkalici (165 okr/min) na 27°C tokom 72 sata. Erlenmajerova tikvica od 2L koja sadrži isti sterilni medijum za rast (1000 mL, pripremljen pod istim uslovima) je inokulirana sa pred-kulturom (5 mL). Zatim je tikvica promućkana na rotacionoj mućkalici (165 okr/min) na 27°C tokom 72 sata.
Fermentator od 10 L je ispunjen sa istim medijumom za rast (8.3 L) i podešen na pH 7.2. Dodati su silikonsko ulje (0.5 mL) i Sinperonic (0.5 mL), i smeša je sterilizovana na 121°C tokom 40 minuta. Kultura iz Erlenmajerove tikvice od 2L dodata je u fermentator pod sterilnim uslovima. Fermentator je radio pod manometarskim pritiskom (0.7 bar), gaziran je sa vazduhom (3 L min-1) i mešan (300 okr/min) na 27°C. Posle 8 sati, dodat je Primer 39 (250 mg, 0.601 mmol), rastvoren u DMF (20 mL), te je fermentacija nastavljena tokom 123.5 sati.
Smeša se kulturom je ekstrahovana sa metil izobutil ketonom (20 L) tokom 19.5 sati i ponovo sa metil izobutil ketonom (10 L) tokom 14.3 sati. Dve organske faze se kombinuju i koncentruju do suva pod sniženim pritiskom. Ostatak je tretiran sa smešom metanol/voda. Ovaj rastvor je ekstrahovan tri puta sa n-heksanom (50 mL). Sloj metanol/voda je koncentrovan do suva. Sirovi produkt se apsorbuje na izolutu i hromatografira se prvo sa Biotage Isolera, zatim sa preparativnom HPLC (Waters XBridge C185µ, 100x30 mm; eluent A: voda 0.1%vol.
4
mravlja kiselina (99%), eluent B: acetonitril; gradijent: 0.00-0.50 min 10% B (40 >70 mL/min), 0.51-5.50 min 21-41% B (70 mL/min), sobna temperatura) dajući naslovljeno jedinjenje. 25.3 mg, 0.0586 mmol, 10 % prinosa, 99 % čistoće.
Optička rotacija: [α]D<20>= -15° /-0.2° (c=1, DMSO)
MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 5.53 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 2H), 7.43 (br s, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.57 - 7.62 (m, 2H), 8.08 (dd, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.74 (s, 1H).
BIOLOŠKI TESTOVI
[1703] Sledeći testovi mogu se koristiti za ilustraciju komercijalne korisnosti jedinjenja prema ovom pronalasku.
[1704] Primeri su testirani u odabranim biološkim testovima jedan ili više puta. Kada se testiraju više puta, podaci se prikazuju ili kao prosečne vrednosti ili kao srednje vrednosti, pri čemu prosečna vrednost, koja se naziva i aritmetička srednja vrednost, predstavlja zbir dobijenih vrednosti podeljen brojem dobijenih vrednosti, i
srednja vrednost predstavlja srednji broj grupe dobijenih vrednosti kada se rangira u rastućem ili opadajućem redosledu. Ako je broj vrednosti u grupi podataka neparan, medijana je srednja vrednost. Ako je broj vrednosti u grupi podataka paran, medijana je aritmetička sredina dve srednje vrednosti.
Kada nije moguće smisleno izračunavanje prosečnih vrednosti ili srednjih vrednosti zbog postojanja mernih vrednosti koje su izvan opsega detekcije testa (naznačeno sa <ili> u tabelama ispod), naznačene su sve pojedinačne vrednosti merenja. Primeri su sintetizovani jedan ili više puta. Kada se sintetišu više puta, podaci iz bioloških testova predstavljaju prosečne vrednosti ili srednje vrednosti izračunate pomoću grupa podataka dobijenih ispitivanjem jedne ili više sintetičkih šarži.
IN VITRO STUDIJE FLIPR analiza humane P2X4 HEK ćelije
[1705] HEK293 ćelije, koje stabilno eksprimiraju humani P2X4 postavljene su u ploče sa 384 bunarića obložene poli-D-lizinom sa gustinom 30000 ćelija/bunariću i inkubirane preko noći. Funkcija P2X4 procenjena je merenjem unutar ćelijskih promena kalcijuma upotrebom kalcijum-helirajuće boje Fluo8-AM (Molecular Devices) na čitaču za slikanje fluorescentnih ploča (stanica FLEX/FLIPR; Molecular Devices). Na dan ispitivanja, medijum je uklonjen i ćelije su inkubirane 30 minuta na 37°C i 5% CO2u 30 µL pufera za bojenje (Hankov uravnoteženi rastvor soli, 10 mM HEPES, 1.8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 2 mM probenecid, 5mM D-glukoza monohidrat, 5µM Fluo8-AM, pH=7.4). Dodata su jedinjenja razblažena u puferu probenecida (Hankov uravnoteženi rastvor soli, 10 mM HEPES, 1.8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 2 mM probenecid, 5mM D-glukoza monohidrat, pH=7.4) dodati su u zapremini od 10 µL i ostavljena da inkubiraju 30 minuta na sobnoj temperaturi. Konačna koncentracija DMSO za analizu bila je 0.5%. Agonist, Bz-ATP (Tocris), dodat je u zapremini od 10 µL u koncentraciji koja predstavlja vrednost EC80. Vrednost EC80za Bz-ATP određivana je svakog dana ispitivanja pre profilisanja jedinjenja. Fluorescencija je merena u intervalu od 120 sekundi u intervalima od 2 sekunde. Talasne dužine pobude i emisije koje se koriste za praćenje fluorescencije bile su 470-495 nm, odnosno 515-575 nm. Podaci su analizirani na osnovu povećanja vršnih jedinica relativne fluorescencije (RFU) u poređenju sa bazalnom fluorescencijom i podaci su normalizovani prema kontrolnom agonistu. Jedinjenja su testirana u triplikatu po ploči i prosečne vrednosti su grafički ucrtane u Excel XLFit radi određivanja vrednosti IC50, procenta maksimalne inhibicije i Hill koeficijenata.
4
41
42
4
44
4
4
4
4
4
1
2
FLIPR metode za h/m/rP2X4 1321N1 ćelije astrocitoma
[1706] Ćelije astrocitoma 1321N1 koje stabilno eksprimiraju humani P2X4 ili P2X4 pacova ili P2X4 od miša postavljene su u Kolagenom I TC-tretiranu mikroploču sa gustinom od 10000 ćelija/bunariću /i inkubirane preko noći. Funkcija P2X4 procenjena je merenjem unutar ćelijskih promena kalcijuma upotrebom kalcijum-helirajuće boje Fluo8-AM (Molecular Devices) na čitaču za slikanje fluorescentnih ploča (stanica FLEX/FLIPR; Molecular Devices). Na dan ispitivanja, medijum je uklonjen i ćelije su inkubirane 30 minuta na 370 °C i 5% CO2u 30 µL of pufera za bojenje (Hankov uravnoteženi rastvor soli, 10 mM HEPES, 1.8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 2 mM probenecid, 5 mM D-glukoza monohidrat, 5 µM Fluo8-AM, pH=7.4). Dodata su jedinjenja razblažena u puferu probenecida (Hankov uravnoteženi rastvor soli, 10 mM HEPES, 1.8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 2 mM probenecid, 5 mM D-glukoza monohidrat, pH=7.4) u zapremini od 10 µL i ostavljena da se inkubiraju tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Konačna koncentracija DMSO za analizu bila je 0.25%. Dodat je agonist, Mg-ATP (Sigma), u zapremini od 10 µL u koncentraciji koja predstavlja vrednost EC80. Vrednost EC80je utvrđena da je 0.5 µM za humani i mišji P2X4 i 5 µM za P2X4 od pacova. Fluorescencija je merena u intervalu od 120 sekundi u intervalima od 2 sekunde. Talasne dužine pobude i emisije koje se koriste za praćenje fluorescencije bile su 470-495 nm, odnosno 515-575 nm. Podaci su analizirani na osnovu povećanja vršnih jedinica relativne fluorescencije (RFU) u poređenju sa bazalnom fluorescencijom i podaci su normalizovani prema kontrolnom agonistu. Jedinjenja su testirana u tri primerka po ploči, a srednje vrednosti su ucrtane u Excel XLFit da bi se utvrdile vrednosti IC50, procenat maksimalne inhibicije i Hill koeficijenti.
4
Test ljudske P2X4 HEK ćelijske elektrofiziologije
Test elektrofiziologije A
[1707] HEK293 ćelije koje stabilno eksprimiraju humani P2X4 posejane su u tikvice za gajenje ćelija T75 sa gustinom od 7* 106 ćelija i inkubirane preko noći. Funkcija P2X4 je ispitana korišćenjem automatizovane platforme za stezanje PatchLiner (Nanion) u režimu rada se jednom rupom. Sastav van ćelijskog pufera bio je (u mM) NaCl 145, KCl 4, HEPES 10, CaCl21, MgCl20.5, D-glukoza monohidrat 10, pH=7.4. Unutar ćelijski pufer je sadržavao (u mM): CsF 135, EGTA 1, HEPES 10, NaCl 10, pH 7.2. Na dan testa, ćelije su sakupljene pomoću uređaja Accumax (Sigma) i resuspendovane u vanćelijskom puferu. Agonist liganda, adenozin 5'-trisfosfat (ATP, 5 µM) dodat je u zapremini od 5 µL, direktno ispran vanćelijskim puferom (40 µL). Ćelije su stegnute na napon od -80 mV i ligand je primenjivan svakih 5 min. u trajanju od 20 min. Tokom ovog perioda odgovor agonista je bio stabilan i jedinjenja su merena u pojedinačnoj koncentraciji u režimu po bunariću. Jedinjenja razblažena u vanćelijskim puferu (konačna koncentracija DMSO za analizu bila je 0.3%) dodata su u zapremini od 40 µL i ostavljena da se inkubiraju 8 minuta na sobnoj temperaturi. Podaci su analizirani na osnovu smanjenja amplitude vršne struje i normalizovani prema kontrolnom agonistu. Srednje vrednosti su iscrtane u Excel XLFit radi određivanja vrednosti IC50, procenta maksimalne inhibicije i Hill koeficijenata.
Test elektrofiziologije B
[1708] Uslovi ćelijske kulture: HEK-293 mito-Photina pcDNA3(neo-)/pPURO N/pcDNA3_P2RX4, klon 2a/4 (HEK-293 mito-Photina/hP2RX4) ćelije su kultivisane u EMEM minimalnom Eagle esencijalnom mediju sa Earlovim rastvorom ravnotežnih soli (BioWhittaker cat. BE12-125F) dopunjenom sa 5 mL of 200 mM Ultraglutamin1 (BioWhittaker cat. BE17-605E/U1), 5 mL 100X Penicilin/Streptomicin (BioWhittaker cat. DE17-602E; konačna koncentracija 1%), 4 mL of 50 mg/ mL G418 (Sigma cat. G8168-100 mL; konačna koncentracija 400 µg/ mL), 10 µL of 10 mg/ mL Puromicin (InvivoGen cat. antpr-1; konačna koncentracija 0,2 µg/ mL) i 50 mL fetalnog goveđeg seruma (Sigma cat. F7524; konačna koncentracija 10%).
Eksperimentalni protokol: HEK-293 ćelijske linije su zasejane 72 ili 96 sati pre eksperimenta, u koncentraciji of 5 ili 2.5 miliona ćelija, redom u T225 tikvicu. Neposredno pre eksperimenata, ćelije su isprane dva puta sa D-PBS bez Ca2+/Mg2+ (Euroclone cat. ECB4004L) i odvojene iz tikvice sa tripsin-EDTA (Sigma, cat. T4174 razblažen 1/10). Ćelije se zatim suspenduju u rastvoru suspenzije: 25 mL EX-CELL ACF CHO medijum (Sigma, cat. C5467); 0.625 mL HEPES (BioWhittaker, cat. BE17-737E); 0.25 mL of 100x Penicilin/Streptomicin (BioWhittaker, cat. DE17-602E), 0.1 mL sojinog inhibitora tripsina 10 mg/ mL (Sigma, cat. T6522) i stavljaju u uređaj QPatch 16X.
Priprema i čuvanje jedinjenja: Korišćeni su osnovni rastvori jedinjenja (10 mM; 100% DMSO; čuvani na -20°C). Sveži rastvori iz zaliha (1 ili 3 mM, 100% DMSO) su pripremljeni neposredno pre eksperimenata (0.1% konačne koncentracije DMSO).
DMSO rastvor je dobijen od SIGMA (cat.# D-5879) i čuvan na sobnoj temperaturi.
Analiza sa stezaljkama sa QPatch16X (Slika 1): Standardni eksperimenti naponskog stezanja celih ćelija se izvode na sobnoj temperaturi pomoću tehnologije sa više rupa.
Za eksperimente sa naponskim stezanjem na hP2X4, podaci se sakupljaju na 2 KHz. Posle uspostavljanja zapečaćenih uslova i prolaza u konfiguraciji cele ćelije, ćelije se drže na -90 mV i agonist izaziva struju hP2X4 u odsustvu (period nosača, tj. 0.1% DMSO) ili u prisustvu jedinjenja koje se ispituje u porastu koncentracija; pogledajte protokol aplikacije na slici 1. Izlaz: maksimalna unutrašnja struja koju indukuje agonist (ATP 5 microM).
Unutarćelijski rastvor je sadržavao (mM) 135 CsF, 10 NaCl, 1 EGTA, 10 HEPES (pH 7.2 sa CsOH) dok je vanćelijski rastvor sadržavao (mM) 145 NaCl, 4 KCI, 0.5 MgCl2, 1 CaCl2, 10 HEPES, 10 Glukoza (pH 7.4 sa NaOH).
Za prikupljanje podataka korišćen je softver Sophion i analiza je izvršena van mreže pomoću programa Excel i GraphPad Prism.
Kada je to bilo moguće, tj. kada je procenat inhibicije sa najvišom ispitivanom koncentracijom bio veći od 50%, podaci o krivuljama doza-odgovor su opremljeni sledećom jednačinom:
[X je log koncentracije; Y je normalizovani odgovor (100% do 0%, opadajući kako se X povećava); LogIC50iste log jedinice kao X ; HillSlope je faktor nagiba bez jedinice ili faktor nagiba]
EX VIVO STUDIJE
Test humanih monocita P2X4
[1709] Princip testa je merenje priliva kalcijuma kroz endogene P2X4 kanale u primarne humane monocite, nakon aktivacije sa 2',3'-O-(4-benzoil-benzoil)-ATP (Bz-ATP). Promene unutarćelijske koncentracije kalcijuma izmerene su uređajem FliprTM (Molecular Devices) pomoću boje osetljive na kalcijum (Fluo-8). U primarnim monocitima P2X4 se nalazi na membrani lizozoma, pa egzocitoza mora biti pokrenuta da bi se izložio P2X4 na ćelijskoj membrani.
Mononuklearne ćelije periferne krvi čoveka (PBMC) iz antikoagulirane krvi (krvne ćelije, BC) izolovane su centrifugiranjem sa gradijentom gustine. Puna krv je razblažena 1:3 sa PBS. Uzorci od 30 mL pažljivo su naslojeni na 15 mL Biocoll (BIOCHROM) u epruvetama za centrifugiranje od 50 mL (Falcon). Epruvete su centrifugirane na 914 xg tokom 25 minuta na RT bez kočnice. PBMC sloj je uklonjen pipetom od 10 ml i prenet u epruvete sa ledeno hladnim PBS u ukupnoj zapremini od 50 mL. Ćelije su isprane dva puta peletiranjem na 300 xg na 4°C, tokom 10 min i tokom 5 min redom. PBMC su ponovo suspendovani u 10 mL medijuma (X-vivo, Biozym Scientific) i brojani u Neubauerovoj komori.
Monociti su izolovani negativnom selekcijom pomoću izolacionog kompleta Monocite II kompanije Miltenyi (#130-091-153) prema uputstvima. Izolaciju treba obaviti brzo, a ćelije i rastvore držati na ledu u bilo kom trenutku. PBMC u šaržama od 10exp8 ćelija se peletira (300 xg, 10 min) i ponovo suspenduje sa 300 µL MACS pufera u 50 mL Falcon tube. Dodati su FcR reagens za blokiranje (100 µl) i Biotin-Ab (100 µl), pomešani i inkubirani na ledu 10 minuta. Dodati su MACS pufer (300 µL) i anti-Biotin mikro-zrnca (100 µL), pomešani i inkubirani na ledu 15 minuta. Ćelije su isprane peletiranjem (300 xg tokom 10 min) i ponovo suspendovane sa 500 µL MACS pufera. Za svaku šaržu jedna separaciona kolona je stavljena u MACS separator i isprana sa 3 mL MACS pufera. Suspenzija ćelija je dodata u kolonu, praćena sa 3 x 3 mL MACS pufera za ispiranje, i eluent koji sadrži monocite je sakupljen. Ćelije su peletirane (300 xg tokom 10 min), ponovo suspendovane u X-vivo medijumu i prebrojane. Monociti su zasejani u mikroploče obložene fibronektinom (384-bunarića, crne, ravno providno dno; Corning #3848) u gustini od 30.000 ćelija/bunariću u 50 µL, i gajeni su preko noći (37°C, 5% CO2).
[1710] Testirane supstance su rastvorene u 100% DMSO u koncentraciji od 10 mM i čuvane u alikvotima na -20°C. Serijska razblaženja (2x) su pripremljena u DMSO i razblažena 500x sa puferom za ispitivanje da bi se stvorila antagonistička ploča. U merenju Flipr, 10 µL po bunariću je prebačeno (4x razblaživanje) i u testu su dobijene konačne gornje koncentracije od 5 µM i 0.05% DMSO. Agonist BzATP je čuvan na 10 mM u alikvotima i razblažen do srednje koncentracije od 15 µM da bi se dobila agonistička ploča. U merenju Flipr, 10 µL po bunariću je prebačeno (5x razblaživanje) tako da se dobije konačna probna koncentracija od 3 µM.
Za eksperiment, medijum ćelijske ploče je ručno odbačen i dodato je 70 µL/bunariću pufera za punjenje i inkubirano tokom 1h (37°C, 5% CO2). Pufer za punjenje je sadržavao HBSS (bez kalcijuma/magnezijuma), 10 mM Hepes pH 7.4, 5 µM Fluo-8 (AM) (Tebu-bio) i 50 mM metilamin (Sigma) za pokretanje egzocitoze. Pufer za punjenje je odbačen ručno i dodato je 30 µL/bunariću pufera za ispitivanje sa niskim sadržajem kalcijuma (5 mM KCI, 145 mM NaCl, 0.5 mM CaCl2, 13 mM glukoza, 10 mM Hepes pH 7.4). Ploča antagonista je preneta (10 µL/bunariću) i posle 15 min na RT preneta je ploča agonista (10 µL/bunariću).
Dodavanje agonista zabeleženo je 240 sekundi nakon početne linije od 10 sekundi. Za analizu je primenjena korekcija osnovne linije i izvučen je maksimum krive. Podaci su normalizovani prema 0% inhibicije (signal na 3 µM BzATP) i 100% inhibicije (odsustvo BzATP stimulacije) i opremljen krivom sigmoidalne inhibicije sa četiri parametra primenom softvera Prism GraphPad da se dobiju vrednosti IC50.
Analiza ljudske pune krvi P2X4
[1711] U ovom testu, ex vivo, krv zdravih ženskih dobrovoljaca prvo se senzibiliše lipopolisaharidom (LPS) i zatim stimuliše sa ATP da se pokrene oslobađanje Interleukina 1beta (IL-1β). U ovom sistemu testirana je efikasnost antagonista P2X4 na proizvodnju IL-1β u punoj krvi. Ćelije su prvo tretirane sa 100 ng/ml LPS tokom 2h i zatim stimulisane sa 3mM ATP i tretirane u triplikatu sa Primerima 19, 28, 39, 321, 326 i 380 u različitim koncentracijama. Nakon 1h inkubacije, uzet je supernatant i posle centrifugiranja IL-1β u supernatantu je ispitan korišćenjem standardnih ELISA kompleta. Analiza je izvedena sa krvlju od tri različita davaoca (videti Slike 2a i 2b). Slike 2a i 2b kao neobavezujuća objašnjenja jedinjenja iz primera prema pronalasku predstavljaju efekat jedinjenja iz Primera 19, 28, 39, 321, 326 i 380 na proizvodnju IL-1β u ljudskoj punoj krvi posle ATP stimulacije posle čega sledi prajmiranje ćelija sa lipopolisaharidom tokom dva sata i naznačeni tretman. Podaci pokazuju apsolutnu količinu IL-1β u pg/ml u supernatantu krvi od tri davaoca na y-osi i kontrolni tretmani i tretmani sa različitim koncentracijama iz Primera su naznačeni su na x-osu. Za svaku traku prikazani su prosek od tri tehničke replike i SD. Podaci pokazuju inhibiciju oslobađanja IL-1β za nekoliko ali ne za sve testirane primere.
IN VIVO STUDIJE CFA model inflamacije kod miševa sa ponašanjem bola
[1712] Ženski miševi C57BL/6 divljeg tipa (Taconic) primili su intraplantarnu injekciju kompletnog Freund-ovog adjuvanta (CFA) (30 µL, 1 mg/ mL, Sigma) u levu zadnju šapu pod anestezijom izoflurana. Životinjama je oralno davan primer 326 (0.3, 1, i 3 mg/kg, n=10/grupi) drugog dana nakon injekcije CFA. Spontano ponašanje vezano za bol kod slobodnih životinja procenjeno je pomoću automatizovanog uređaja za dinamičko nošenje težine (DWB, Bioseb, Francuska) jedan sat nakon tretmana jedinjenjem prema objavljenim i potvrđenim protokolima (Robinson i sar., 2012; Tetreault i sar., 2011; Gruen i sar. 2014). Za ispitivanje ponašanja, životinja je smeštena u komoru od pleksiglasa u kojoj je meren pritisak na pod. Životinjama je dozvoljeno da se slobodno kreću unutar aparata tokom 5 minuta, a zatim se beleži bolno ponašanje tokom perioda ispitivanja od još 5 minuta. Relativna raspodela težine izračunava se određivanjem odnosa težine stavljene na naivne (kontralateralne) naspram težine na intraplantarnim CFA tretiranim (ipsilateralnim) šapama.
Slika 3 kao neobavezujući primeri objašnjenja jedinjenja prema pronalasku predstavlja odnos distribucije težine u procentima (y-osa) za miševe oralno tretirane sa Primerom 326 ili nosačem 1 sat pre merenja raspodele težine. Svaki simbol predstavlja relativnu raspodelu težine za jednog miša. Statistička analiza izvršena je jednosmernom analizom varijanse, praćena Dunnett-ovim višestrukim uporednim testom prema kontrolnim grupama nosača koristeći softver GraphPad PRISM, *p<0.05, **p<0.01. Primer 326 je značajno smanjio bolno ponašanje.
CFA-indukovani model mehaničke hiperalgezije kod pacova
[1713] Korišćeni su muški pacovi Sprague Dawley. Mehanička hiperalgezija je indukovana ubrizgavanjem 25 µL kompletnog Freund-ovog adjuvanta (CFA) u plantarnu površinu leve zadnje šape. Mehanička hiperalgezija je merena pomoću aparata za merenje pritiska (Ugo Basile, Gemonio, Italija). Ukratko, linearno rastući pritisak primenjivan je na površinu od približno 50 mm<2>plantarne strane zadnje šape, sve dok nije primećen odgovor u ponašanju (povlačenje šape) ili dok pritisak nije dostigao 1000 gf. Pritisak pod kojim se dogodio odgovor u ponašanju zabeležen je kao prag povlačenja šape (PWT). Oba i CFA-injektirani i kontralateralni PWT-i određeni su za svakog pacova, u svakoj tretiranoj grupi i u svakoj vremenskoj tački studije. Pacovi su primili 3 oralne doze ispitivanog jedinjenja u intervalima od približno 12 sati, počev od 1 sata pre injekcije CFA. Mehaničko ispitivanje hiperalgezije izvršeno je 2 sata pre injekcije CFA i 2 sata posle poslednjeg doziranja (Slike 4a i 4b).
Slike 4a i 4b kao neobavezujući primeri objašnjenja jedinjenja prema pronalasku predstavljaju prag povlačenja šape u gramu (y-osa) ipsilateralne šape svih testiranih životinja pre tretmana sa CFA i 26h posle CFA tretmana sa nosačem ili Primerom 39 (Slika 4a) ili 326 (Slika 4b). Statistička analiza je izvršena sa jednosmernom analizom varijanse, praćena Dunnett-ovim višestrukim uporednim testom prema kontrolnim grupama nosača koristeći softver GraphPad PRISM, *p<0.05, **p<0.01 ***p<0.001. Primeri 39 i 326 značajno su povećali PWT u poređenju sa životinjama tretiranim nosačem.
1

Claims (25)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje sa formulom (I)
    naznačeno time što: X predstavlja C-R<2a>ili N; R<1>predstavlja grupu odabranu od:
    pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula; R<2>predstavlja fenil ili heteroaril, pri čemu su pomenute fenilne ili heteroarilne grupe opciono supstituisane jednom do tri puta sa R<11>, koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti, ili supstituisane jednom sa R<11a>i opciono jedan do dva puta sa R<11>koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti, ili supstituisani sa dva susedna supstituenta R<11>koji zajedno predstavljaju metilendioksi grupu tako da grade 5-člani prsten; R<2a>predstavlja vodonik, cijano, nitro, halogen, C1-C2-alkil ili C1-C2-haloalkil; R<2b>predstavlja vodonik, halogen, C1-C2-alkil ili C1-C2-haloalkil; R<2c>predstavlja vodonik, halogen, C1-C2-alkil ili C1-C2-haloalkil, pri čemu ne manje od jednog od R<2a>, R<2b>i R<2c>predstavlja vodonik; R<3>predstavlja vodonik ili fluor; R<4>predstavlja vodonik, fluor, metil ili OH; R<5>predstavlja vodonik ili C1-C3-alkil; R<6>predstavlja halogen, cijano, nitro, OH, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili F3CS-; 2 R<6a>i R<6b>su isti ili različiti i predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, redom R<6a>vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, HO-(C2-C4-alkoksi)-, (C1-C4-alkoksi)-(C2-C4-alkoksi)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)- ili (C1-C4-alkil)-SO2-; R<6b>vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-haloalkoksi, HO-(C2-C4-alkoksi)-, (C1-C4-alkoksi)-(C2-C4-alkoksi)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)- ili (C1-C4-alkil)-SO2-; ili R<6a>i R<6b>jedan pored drugog zajedno predstavljaju grupu odabranu od -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- ili -O-CH2-CH2-O-; R<7a>i R<7b>su isti ili različiti i predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, vodonik, hidroksi, halogen, C1-C4-alkil ili C1-C4-haloalkil; R<8>predstavlja, nezavisno od svake odgovarajuće pojave, C1-C6-alkil, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil ili C1-C4-haloalkil; R<9>i R<10>su isti ili različiti i predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, vodonik, C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil, C1-C4-haloalkil ili (CH3)2N-C1-C4-alkil ili zajedno sa atomom azota za koji su oni vezani grade 4- do 6-člani heterociklični prsten koji sadrži azot, pomenuti prsten opciono sadrži jedan dodatni heteroatom odabran između O, S, NH, NR<a>gde R<a>predstavlja C1-C6-alkil ili C1-C6-haloalkil grupu i koja je opciono supstituisana, jedan do tri puta, međusobno nezavisno, sa halogenom ili C1-C4-alkil; R<11>predstavlja, nezavisno jedan od drugog, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C1-C4-haloalkil, C1-C6-hidroksialkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, (C1-C4-alkoksi)-(C1-C4-alkil)-, (C1-C4-haloalkoksi)-(C1-C4-alkil)-, R<9>R<10>N-(C1-C4-alkil)-, R<9>R<10>N-, R<8->C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)-, (C1-C4-alkil)-S- ili (C1-C4-alkil)-SO2-; R<11a>predstavlja grupu odabranu od C3-C6-cikloalkil, morfolino,
    pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula; R<12>predstavlja, nezavisno jedan od drugog, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-hidroksialkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, (C1-C4-alkoksi)-(C2-C4-alkil)-, (C1-C4-haloalkoksi)-(C2-C4-alkil)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)- ili (C1-C4-alkil)-SO2-; n predstavlja 0, 1, 2 ili 3; ili N-oksid, sol, hidrat, solvat, tautomer ili stereoizomer pomenutog jedinjenja, ili sol pomenutog N-oksida, tautomera ili stereoizomera.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1 sa formulom (Ia),
    naznačeno time što: R<1>predstavlja grupu odabranu od:
    pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula; R<2>predstavlja fenil ili heteroaril, pri čemu su pomenute fenilne ili heteroarilne grupe opciono supstituisane jednom do tri puta sa R<11>, koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti, ili supstituisane jednom sa R<11a>i opciono jedan do dva puta sa R<11>koji su, nezavisno jedan od drugog, 4 isti ili različiti, ili supstituisani sa dva susedna supstituenta R<11>koji zajedno predstavljaju metilendioksi grupu tako da grade 5-člani prsten; R<2a>predstavlja vodonik, cijano, nitro, halogen, C1-C2-alkil ili C1-C2-haloalkil; R<2b>predstavlja vodonik ili halogen; R<2c>predstavlja vodonik ili halogen; pri čemu ne manje od jednog od R<2a>, R<2b>i R<2c>predstavlja vodonik; R<3>predstavlja vodonik ili fluor; R<4>predstavlja vodonik, fluor, metil ili OH; R<6>predstavlja halogen, cijano, nitro, OH, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili F3CS-; R<6a>i R<6b>su isti ili različiti i predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, redom R<6a>vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil, C1-C4-haloalkil,C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, HO-(C2-C4-alkoksi)-, (C1-C4-alkoksi)-(C2-C4-alkoksi)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)- ili (C1-C4-alkil)-SO2-; R<6b>vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-haloalkoksi, HO-(C2-C4-alkoksi)-, (C1-C4-alkoksi)-(C2-C4-alkoksi)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)- ili (C1-C4-alkil)-SO2-; ili R<6a>i R<6b>jedan pored drugog zajedno predstavljaju grupu odabranu od -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- ili -O-CH2-CH2-O-; R<7a>i R<7b>su isti ili različiti i predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, vodonik, hidroksi, halogen, C1-C4-alkil ili C1-C4-haloalkil; R<8>predstavlja, nezavisno od svake odgovarajuće pojave, C1-C6-alkil, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil ili C1-C4-haloalkil; R<9>i R<10>su isti ili različiti i predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, vodonik, C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil, C1-C4-haloalkil ili (CH3)2N-C1-C4-alkil ili zajedno sa atomom azota za koji su oni vezani grade 4- do 6-člani heterociklični prsten koji sadrži azot, pomenuti prsten opciono sadrži jedan dodatni heteroatom odabran između O, S, NH, NR<a>gde R<a>predstavlja grupu C1-C6-alkil ili C1-C6-haloalkil i koja je opciono supstituisana, jedan do tri puta, međusobno nezavisno, sa halogenom ili C1-C4-alkil; R<11>predstavlja, nezavisno jedan od drugog, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C1-C4-haloalkil, C1-C6-hidroksialkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, (C1-C4-alkoksi)-(C1-C4-alkil)-, (C1-C4-haloalkoksi)-(C1-C4-alkil)-, R<9>R<10>N-(C1-C4-alkil)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)-, (C1-C4-alkil)-S- ili (C1-C4-alkil)-SO2-; R<11a>predstavlja grupu odabranu od C3-C6-cikloalkil, morfolino,
    pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula; R<12>predstavlja, nezavisno jedan od drugog, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-hidroksialkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, (C1-C4-alkoksi)-(C2-C4-alkil)-, (C1-C4-haloalkoksi)-(C2-C4-alkil)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)- ili (C1-C4-alkil)-SO2-; n predstavlja 0, 1, 2 ili 3; ili N-oksid, sol, hidrat, solvat, tautomer ili stereoizomer pomenutog jedinjenja, ili sol pomenutog N-oksida, tautomera ili stereoizomera.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 sa formulom (Ib)
    naznačeno time što: R<1>predstavlja grupu odabranu od:
    pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula; R<2>predstavlja fenil ili heteroaril, pri čemu su pomenute fenilne ili heteroarilne grupe opciono supstituisane jednom do tri puta sa R<11>, koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti, ili supstituisane jednom sa R<11a>i opciono jedan do dva puta sa R<11>koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti, ili supstituisani sa dva susedna supstituenta R<11>koji zajedno predstavljaju metilendioksi grupu tako da grade 5-člani prsten; R<3>predstavlja vodonik ili fluor; R<4>predstavlja vodonik, fluor, metil ili OH; R<6>predstavlja halogen, cijano, nitro, OH, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili F3CS-; R<6a>i R<6b>su isti ili različiti i predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, redom R<6a>vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, HO-(C2-C4-alkoksi)-, (C1-C4-alkoksi)-(C2-C4-alkoksi)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)- ili (C1-C4-alkil)-SO2-; R<6b>vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil, C1-C4-haloalkil,C1-C4-haloalkoksi, HO-(C2-C4-alkoksi)-, (C1-C4-alkoksi)-(C2-C4-alkoksi)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)- ili (C1-C4-alkil)-SO2-; ili R<6a>i R<6b>jedan pored drugog zajedno predstavljaju grupu odabranu od -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- ili -O-CH2-CH2-O-; R<7a>i R<7b>su isti ili različiti i predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, vodonik, hidroksi, halogen, C1-C4-alkil ili C1-C4-haloalkil; R<8>predstavlja, nezavisno od svake odgovarajuće pojave, C1-C6-alkil, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil ili C1-C4-haloalkil; R<9>i R<10>su isti ili različiti i predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, vodonik, C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil, C1-C4-haloalkil ili (CH3)2N-C1-C4-alkil ili zajedno sa atomom azota za koji su oni vezani grade 4- do 6-člani heterociklični prsten koji sadrži azot, pomenuti prsten opciono sadrži jedan dodatni heteroatom odabran između O, S, NH, NR<a>gde R<a>predstavlja C1-C6-alkil ili C1-C6-haloalkil grupu i koja je opciono supstituisana, jedan do tri puta, međusobno nezavisno, sa halogenom ili C1-C4-alkil; R<11>predstavlja, nezavisno jedan od drugog, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C1-C4-haloalkil, C1-C6-hidroksialkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, (C1-C4-alkoksi)-(C1-C4-alkil)-, (C1-C4-haloalkoksi)-(C1-C4-alkil)-, R<9>R<10>N-(C1-C4-alkil)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)-, (C1-C4-alkil)-S- ili (C1-C4-alkil)-SO2-; R<11a>predstavlja grupu odabranu od C3-C6-cikloalkil, morfolino,
    pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula; R<12>predstavlja, nezavisno jedan od drugog, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-hidroksialkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, (C1-C4-alkoksi)-(C2-C4-alkil)-, (C1-C4-haloalkoksi)-(C2-C4-alkil)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)- ili (C1-C4-alkil)-SO2-; n predstavlja 0, 1, 2 ili 3; ili N-oksid, sol, hidrat, solvat, tautomer ili stereoizomer pomenutog jedinjenja, ili sol pomenutog N-oksida, tautomera ili stereoizomera.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva naznačeno time što: R<1>predstavlja
    pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula; R<6>predstavlja halogen, cijano, nitro, OH, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi ili C1-C4-haloalkoksi; R<6a>i R<6b>su isti ili različiti i predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, redom R<6a>vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, HO-(C2-C4-alkoksi)-, (C1-C4-alkoksi)-(C2-C4-alkoksi)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)- ili (C1-C4-alkil)-SO2-; R<6b>vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-haloalkoksi, HO-(C2-C4-alkoksi)-, (C1-C4-alkoksi)-(C2-C4-alkoksi)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)- ili (C1-C4-alkil)-SO2-.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva naznačeno time što: R<1>predstavlja
    pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula; R<6>predstavlja halogen, cijano, nitro, OH, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi ili C1-C4-haloalkoksi; R<6a>i R<6b>su isti ili različiti i predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, redom R<6a>vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, HO-(C2-C4-alkoksi)-, (C1-C4-alkoksi)-(C2-C4-alkoksi)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)- ili (C1-C4-alkil)-SO2-; R<6b>vodonik, halogen, hidroksi, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-haloalkoksi, HO-(C2-C4-alkoksi)-, (C1-C4-alkoksi)-(C2-C4-alkoksi)-, R<9>R<10>N-, R<8>-C(O)-NH-, R<8>-C(O)-, R<8>-O-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)- ili C1-C4-alkil)-SO2-.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva naznačeno time što: R<1>predstavlja grupu odabranu od:
    pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula; R<7a>i R<7b>su isti ili različiti i predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, vodonik, hidroksi, fluor, hlor, C1-C4-alkil, difluorometil ili trifluorometil.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva naznačeno time što: R<2>predstavlja fenil, pri čemu je pomenuta fenilna grupa opciono supstituisana jednom do tri puta sa R<11>, koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti, ili supstituisane jednom sa R<11a>i opciono jedan do dva puta sa R<11>koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti, ili supstituisani sa dva susedna supstituenta R<11>koji zajedno predstavljaju metilendioksi grupu tako da grade 5-člani prsten.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-6 naznačeno time što: R<2>predstavlja 5-člani monociklični heteroaril, pri čemu su pomenute heteroarilne grupe opciono supstituisane jednom do tri puta sa R<11>, koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti, ili supstituisane jednom sa R<11a>i opciono jedan do dva puta sa R<11>koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti.
  9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 8 naznačeno time što: R<2>predstavlja grupu odabranu od:
    pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula i pomenute grupe su opciono supstituisane jednom do dva puta sa R<11>, koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti, ili supstituisane jednom sa R<11a>i opciono jednom sa R<11>koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti.
  10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 8 ili 9 naznačeno time što: R<2>predstavlja grupu odabranu od:
    pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula i pomenute grupe su opciono supstituisane jednom do dva puta sa R<11>, koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti, ili supstituisane jednom sa R<11a>i opciono jednom sa R<11>koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-6 naznačeno time što: R<2>predstavlja 6-člani monociklični heteroaril, pri čemu su pomenute heteroarilne grupe opciono supstituisane jednom do tri puta sa R<11>, koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti, ili supstituisane jednom sa R<11a>i opciono jedan do dva puta sa R<11>koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-6 naznačeno time što: R<2>predstavlja [5,6]-aneliran biciklični heteroaril, pri čemu su pomenute heteroarilne grupe opciono supstituisane jednom do tri puta sa R<11>, koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti, ili supstituisane jednom sa R<11a>i opciono jedan do dva puta sa R<11>koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-12 naznačeno time što: R<3>predstavlja vodonik; i R<4>predstavlja vodonik, metil ili OH. 1
  14. 14. Jedinjenje prema zahtevu 1 do 13 naznačeno time što: R<8>predstavlja C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil ili C1-C4-haloalkil.
  15. 15. Jedinjenje prema zahtevu 1 do 14 naznačeno time što: R<9>predstavlja, nezavisno jedan od drugog, C1-C4-alkil ili C3-C6-cikloalkil; R<10>predstavlja, nezavisno jedan od drugog, vodonik ili C1-C4-alkil.
  16. 16. Jedinjenje prema zahtevu 1 do 15 izabrano sa sledeće liste: 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(4-Hloro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(3,5-dihloro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(3-Hloro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(3-metil-1 H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1 H-1,2,4-triazol-1-il]fenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(1H-imidazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il] fenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[5-ciklopropil-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[4-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[3-sulfamoil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid N-{4-[3-(Difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}-2-(2-fluorofenil)acetamid 2 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-(2-Fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-[2-(Difluorometil)fenil]-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid N-{3-Sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-[2-(trifluorometil)fenil]acetamid N-[4-(3-tert-Butil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(3-hlor-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-izopropoksi-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(3-izobutil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[4-(metilsulfanil)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-metoksi-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(1H-Benzimidazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid N-[4-(4-Hloro-1H-imidazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[3-(dimetilamino)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(3-etil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid (2-Hlorofenil)-N-[4-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(5-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[3-(metoksimetil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(4-tert-Butil-1H-imidazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(3-cijano-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(4-Bromo-1H-imidazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Fluorofenil)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(difluorometil)fenil]acetamid N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)acetamid 2-[2-(Difluorometil)fenil]-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)acetamid 2-(2-Metoksifenil)-N-{3-sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil}acetamid 2-(2-Fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil}acetamid 2-(3-Fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil}acetamid 2-(2-Hloro-4-fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il] fenil}acetamid 2-[2-(Difluorometoksi)fenil]-N-{3-sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1 H-1,2,4-triazol-1-il]fenil}acetamid 2-(2-Hloro-5-fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil}acetamid 2-(3-Hloropiridin-4-il)-N-{3-sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1 H-1,2,4-triazol-1-il] fenil}acetamid 2-[4-(Difluorometil)fenil]-N-{3-sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-2,2-difluoro-N-{3-sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil}acetamid N-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)-2,2-difluoroacetamid N-[4-(4-Bromo-1 H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)acetamid N-[4-(4-Bromo-1 H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(trifluorometil)fenil]acetamid N-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(3-fluorofenil)acetamid N-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-metilfenil)acetamid N-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hloropiridin-3-il)acetamid N-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlor-4-fluorofenil)acetamid N-[4-(4-Bromo-1 H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(difluorometoksi)fenil]acetamid N-[4-(4-Bromo-1 H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(trifluorometoksi)fenil]acetamid N-[4-(4-Bromo-1 H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlor-4,5-difluorofenil)acetamid 4 N-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(3-hloropiridin-4-il)acetamid N-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[4-(difluorometil)fenil]acetamid 2-(2-Bromofenil)-N-[4-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(4-Hloro-1 H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-metoksifenil)acetamid 2-(4-Hlorofenil)-N-[4-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hloro-6-fluorofenil)-N-[4-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-nitrofenil)acetamid N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2,4-dihlorofenil)acetamid N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2,6-dihlorofenil)acetamid N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(3,4-difluorofenil)acetamid 2-(3-Hlorofenil)-N-[4-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(3,5-difluorofenil)acetamid N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-fluorofenil)acetamid N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hidroksifenil)acetamid N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-hidroksifenil)acetamid N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2,3-difluorofenil)acetamid 2-(2-Hloro-4-fluorofenil)-N-[4-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hloropiridin-3-il)acetamid N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-hlor-3-(trifluorometil)fenil]acetamid N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(difluorometoksi)fenil]acetamid N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(trifluorometoksi)fenil]acetamid 2-(2-Hloro-4,5-difluorofenil)-N-[4-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hloro-4-metoksifenil)-N-[4-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hloro-6-fluor-3-metilfenil)-N-[4-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hloro-3,6-difluorofenil)-N-[4-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hloro-5-metilfenil)-N-[4-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hloro-5-fluorofenil)-N-[4-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2,5-dihlorofenil)acetamid N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-izopropilfenil)acetamid 2-(2-Hloro-5-metoksifenil)-N-[4-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hloro-4,6-difluorofenil)-N-[4-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(4-Hloro-1 H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-hlor-6-(trifluorometil)fenil]acetamid 2-(5-Bromo-4-fluor-2-metilfenil)-N-[4-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hloro-6-metoksifenil)-N-[4-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2,6-difluorofenil)propanamid N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[4-(difluorometil)fenil]acetamid 2-(4-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2,2-difluoroacetamid 2-(2-Nitrofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-(2,4-Dihlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-(2-Metoksifenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-(2-Hloro-6-fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-(3-Fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-(3,5-Difluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-(2,6-Dihlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-(2-Bromofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-(3,4-Difluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-(4-Fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-(3-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-(4-Metoksifenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-(2,3-Difluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-(2-Metilfenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-(3-Metilfenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-[2-(Difluorometoksi)fenil]-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-(2-Hloropiridin-3-il)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-(2-Hloro-4-fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-(2-Hloro-5-metilfenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid N-{3-Sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-[2-(trifluorometoksi)fenil]acetamid 2-(2-Hloro-4,5-difluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-(2-Hloro-6-fluor-3-metilfenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-(2-Hloro-3,6-difluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-[2-Hloro-6-(trifluorometil)fenil]-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-(2-Hloro-4-metoksifenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-(2,5-Dihlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-(2-Izopropilfenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-(2-Hloro-5-metoksifenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-(2-Hloro-5-fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid N-[4-(4-Fluoro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(trifluorometil)fenil]acetamid 2-(5-Bromo-4-fluor-2-metilfenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-(2-Hloro-6-metoksifenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-(2-Hloro-4,6-difluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-(3-Fluorofenil)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(3,4-Difluorofenil)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(3,5-Difluorofenil)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(4-Fluoro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hidroksifenil)acetamid 2-(3-Hlorofenil)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(4-Fluorofenil)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(4-Fluoro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-hidroksifenil)acetamid N-[4-(4-Fluoro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(3-metilfenil)acetamid N-[4-(4-Fluoro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-metilfenil)acetamid N-[4-(4-Fluoro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-metoksifenil)acetamid N-[4-(4-Fluoro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-metilfenil)acetamid 2-(2,3-Difluorofenil)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Etoksifenil)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-[2-(Difluorometoksi)fenil]-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hloropiridin-3-il)-N-[4-(4-fluor-1 H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hloro-6-fluor-3-metilfenil)-N-[4-(4-fluor-1 H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(4-Fluoro-1 H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(trifluorometoksi)fenil]acetamid 2-(2-Hloro-4,5-difluorofenil)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2,5-dihlorofenil)-N-[4-(4-fluor-1 H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hloro-3,6-difluorofenil)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hloro-5-metilfenil)-N-[4-(4-fluor-1 H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(5-Bromo-4-fluor-2-metilfenil)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(4-Fluoro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-izopropilfenil)acetamid 2-(2-Hloro-5-fluorofenil)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-[2-Hloro-6-(trifluorometil)fenil]-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-metoksifenil)acetamid 2-(2,6-Difluorofenil)-N-[4-(4-fluor-1 H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]propanamid N-[4-(4-Hloro-1 H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-metilfenil)acetamid N-[4-(4-Hloro-1 H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-metilfenil)acetamid N-[4-(4-Hloro-1 H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(3-metilfenil)acetamid N-[4-(4-Hloro-1 H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-etoksifenil)acetamid 2-(2-Etoksifenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-(2-Bromofenil)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2,4-Dihlorofenil)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2,6-Dihlorofenil)-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-nitrofenil)acetamid 2-(4-Hlorofenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-metoksifenil)acetamid 2-(2-Hloro-6-fluorofenil)-N-[4-(4-cijano-1 H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(trifluorometil)fenil]acetamid N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(3-fluorofenil)acetamid N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2,4-dihlorofenil)acetamid N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2,6-dihlorofenil)acetamid 2-(2-Bromofenil)-N-[4-(4-cijano-1 H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(3,4-difluorofenil)acetamid N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(3,5-difluorofenil)acetamid 2-(3-Hlorofenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-fluorofenil)acetamid N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hidroksifenil)acetamid N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-hidroksifenil)acetamid N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-metilfenil)acetamid N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-metoksifenil)acetamid N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-metilfenil)acetamid N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(3-metilfenil)acetamid N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-etoksifenil)acetamid N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2,3-difluorofenil)acetamid 2-(2-Hloropiridin-3-il)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hloro-4-fluorofenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(difluorometoksi)fenil]acetamid N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(trifluorometoksi)fenil]acetamid 2-(2-Hloro-4,5-difluorofenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-hlor-6-fluor-3-metilfenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hloro-3,6-difluorofenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hloro-5-metilfenil)-N-[4-(4-cijano-1 H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hloro-4-metoksifenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2,5-dihlorofenil)acetamid 2-(5-Hloro-2-metoksifenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(propan-2-il)fenil]acetamid 2-(2-Hloro-5-fluorofenil)-N-[4-(4-cijano-1 H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-[2-Hloro-6-(trifluorometil)fenil]-N-[4-(4-cijano-1 H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hloro-6-metoksifenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hloro-4,6-difluorofenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(3-Hloropiridin-4-il)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[4-(difluorometil)fenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2,2-difluoroacetamid 2-(2-Fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}acetamid N-{3-Sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}-2-[2-(trifluorometoksi)fenil]acetamid N-{4-[1-(Difluorometil)-1 H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}-2-(2-metilfenil)acetamid N-{4-[1-(Difluorometil)-1 H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}-2-[2-(trifluorometil)fenil]acetamid 2-[2-(Difluorometil)fenil]-N-{4-[1-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid N-{4-[1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}-2-(2-metoksifenil)acetamid N-{4-[1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}-2-(4-fluorofenil)acetamid 2-(2-Hloro-5-fluorofenil)-N-{4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2,3-Dihlorofenil)-N-{4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(3-Hloropiridinn4-il)-N-{4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(3-ciklobutil-H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(4-Acetil-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(3-izopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(trifluorometil)fenil]acetamid Etil 1-(4-{[(2-hlorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat Etil 1-(4-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat 2-(2-Fluorofenil)-N-{4-[4-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[4-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hloropiridin-3-il)-N-{3-sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-metil-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]fenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}acetamid 2-(2-Hloro-5-cijanofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-cijano-5-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-(5-Bromo-2-hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid N-[4-(3-Hloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[3-cijano-4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(3-metoksi-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hloroph enil)-N-[4-(H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[4-(2-metoksietil)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(3-fluor-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 1 2-(2-Hlorofenil)-N-(4-{4-[(2,2-difluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3-sulfamoilfenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[4-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-{[(2,2-difluoroetil)amino]metil}-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]fenil}acetamid 2-(2-Fluorofenil)-N-[4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(4-Ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)acetamid N-[4-(3-Ciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)acetamid 2-(2-Fluorofenil)-N-{4-[4-(2-metoksietil)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-(2-sulfamoilbifenil-4-il)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-(ciklopropilmetil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Fluorofenil)-N-{4-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil} acetamid N-{4-[1-(Azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}-2-(2-hlorofenil) acetamid 2-(3-Hlorofenil)-N-(2-sulfamoilbifenil-4-il)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(6-hloropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-(4-{1-[(3-metiloksetan-3-il)metil]-1H-pirazol-4-il}-3-sulfamoilfenil)acetamid 2-(2-Hloro-4-fluorofenil)-N-{4-[1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hloro-4-fluorofenil)-N-[4-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-(3-sulfamoil-4-{1-[2-(trifluorometoksi)etil]-1H-pirazol-4-il}fenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(1-ciklobutil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-(4-{1-[2-(pirolidin-1-il)etil]-1H-pirazol-4-il}-3-sulfamoilfenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(5-cijanopiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2 2-(2-Hlorofenil)-N-(4-{1-[oksetan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}-3-sulfamoilfenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-5-il]fenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(2-metoksipirimidin-5-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-(4-{1-[2-(propan-2-iloksi)etil]-1H-pirazol-4-il}-3-sulfamoilfenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[5-(2-hidroksipropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[5-(difluorometoksi)piridin-3-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid N-[4-(2-Hloro-5-metoksipiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid N-[4-(5-tert-Butil-1H-pirazol-3-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid N-[4-(1-Benzil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(6-metilpiridazin-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]fenil}acetamid N-{4-[1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}-2-(2-fluorofenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{6-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-sulfamoilpiridin-3-il}acetamid N-[4-(6-Hloro-5-metilpiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[2-(ciklopropilamino)pirimidin-5-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il]fenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[2-(metilamino)pirimidin-5-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-sulfamoilpiridin-3-il]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid N-{3-Sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}-2-[2-(trifluorometil)fenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[3-sulfamoil-5'-(trifluorometil)-2,3'-bipiridin-5-il]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]fenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometoksi)piridin-3-il]fenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(2-etoksipirimidin-5-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[2-(propan-2-ilamino)pirimidin-5-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[2-(propan-2-iloksi)pirimidin-5-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[2-(etilamino)pirimidin-5-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(2-metilpirimidin-5-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[2-(propilamino)pirimidin-5-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-(3-sulfamoil-4-{2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]pirimidin-5-il}fenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[2-(ciklobutiloksi)pirimidin-5-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid N-[4-(2-Hloro-4-metilpirimidin-5-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]fenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(5-hloropiridin-2-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-{6-[1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-sulfamoilpiridin-3-il}-2-(2-fluorofenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[5-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]-2-hidroksietanamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}-2-hidroksietanamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(5-hloropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(5-fluoropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-(2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(1-ciklopentil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[2'-fluor-3'-(propan-2-iloksi)-2-sulfamoilbifenil-4-il]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}acetamid N-[4-(6-hlor-5-metoksipiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid 2-(2-Hloro-6-fluorofenil)-N-[4-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hloro-3-fluorofenil)-N-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(1-tert-butil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[2-(propan-2-iloksi)piridin-3-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 4 2-(2-Hloro-3-fluorofenil)-N-[4-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Fluorofenil)-N-[4-(piridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hloro-6-fluorofenil)-N-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[3'-fluor-5'-(2-hidroksipropan-2-il)-2-sulfamoilbifenil-4-il]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(5-metoksipiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[3'-(2-hidroksipropan-2-il)-2-sulfamoilbifenil-4-il]acetamid 2-(2-Fluorofenil)-N-{4-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid N-[4-(1-Ciklopropil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]fenil}acetamid N-[4-(1-tert-Butil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)acetamid N-[3'-Fluoro-5'-(2-hidroksipropan-2-il)-2-sulfamoilbifenil-4-il]-2-(2-fluorofenil)acetamid N-[4-(1-Ciklopentil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hloro-6-fluorofenil)-N-{4-[1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-(4'-hlor-2-sulfamoilbifenil-4-il)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(piridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-(3'-hlor-2-sulfamoilbifenil-4-il)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-(4-{1-[(2,2-dihlorociklopropil)metil]-1H-pirazol-4-il}-3-sulfamoilfenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-(2-hidroksi-3,3-dimetilbutil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Fluorofenil)-N-[4-(5-fluoropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 4'-{[(2-Hlorofenil)acetil]amino}-N-[2-(dimetilamino)etil]-2'-sulfamoilbifenil-3-karboksamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[5-(pirolidin-1-ilkarbonil)piridin-3-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Fluorofenil)-N-{4-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Fluorofenil)-N-{4-[1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(5-Hloro-2-fluorofenil)-N-[4-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(6-metilpiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Fluorofenil)-N-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)acetamid N-[4-(5-ciklopropil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(5-ciklopropil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-{4-[4-(Difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}-2-(2-fluorofenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[4-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{5-sulfamoil-6-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}acetamid 2-(2-Fluorofenil)-N-{5-sulfamoil-6-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}acetamid N-[6-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoilpiridin-3-il]-2-(2-fluorofenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[6-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoilpiridin-3-il]acetamid 2-(2-Fluorofenil)-N-[6-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoilpiridin-3-il]acetamid 2-(2-hlorofenil)-N-[6-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoilpiridin-3-il]acetamid N-[6-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoilpiridin-3-il]-2-(2-fluorofenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[6-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoilpiridin-3-il]acetamid N-[6-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoilpiridin-3-il]-2-(2-fluorofenil)acetamid N-[6-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoilpiridin-3-il]-2-(2-hlorofenil)acetamid 2-(2-Fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[3-(piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Fluorofenil)-N-[4-(1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(4-tert-Butil-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(1H-indazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(2H-indazol-2-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Fluorofenil)-N-[4-(2H-indazol-2-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Fluorofenil)-N-[4-(1H-indazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 1-(4-{[(2-Hlorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-N,N-dimetil-1H-pirazol-4-karboksamid N-[1-(4-{[(2-Hlorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-il]ciklopropankarboksamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[4-(piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Fluorofenil)-N-{4-[4-(pirimidin-4-il)-1]-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(4-Metoksifenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]fenil}acetamid 2-(4-Metoksifenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}acetamid 2-(4-Metilfenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]fenil}acetamid 2-(4-Metilfenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}acetamid 2-[4-(Difluorometil)fenil]-N-{-3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]fenil}acetamid 2-[4-(Difluorometil)fenil]-N-{-3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}acetamid 2-(2-Fluorofenil)-N-{-3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]fenil}acetamid 2-(2-Fluorofenil)-N-{-3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}acetamid 2-[2-Hloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-{-3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]fenil}acetamid 2-[2-Hloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-{-3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}acetamid 2-(2,4-Dihlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]fenil}acetamid 2-(2,4-Dihlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[3-sulfamoil-4-(1,3-tiazol-5-il)fenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[3-sulfamoil-4-(1,2-tiazol-3-il)fenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(2-metoksi-1,3-tiazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(2-metoksi-1,3-tiazol-5-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(3-metil-1,2-tiazol-5-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[3-sulfamoil-4-(1,2-tiazol-4-il)fenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[3-sulfamoil-4-(1,3-tiazol-2-il)fenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-cijano-1,3-tiazol-2-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[2-(difluorometil)-1,3-tiazol-5-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(2-ciklopropil-13-tiazol-5-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(2-ciklopropil-13-tiazol-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-metil-1,3-oksazol-2-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{-3-sulfamoil-4-[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-4-il]fenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{-3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]fenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{-4-[2-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{-4-[2-(2-hidroksipropan-2-il)-l,3-tiazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[3-sulfamoil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(5-ciklopropil-1,2-oksazol-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(2-ciklopropil-1,3-oksazol-5-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-(4-{4-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)karbonil]-1H-pirazol-1-il}-3-sulfamoilfenil)acetamid N-{4-[4-(Azetidin-1-ilkarbonil)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}-2-(2-hlorofenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[4-(pirolidin-1-ilkarbonil)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-(4-{4-[(3,3-difluoropirolidin-1-il)karbonil]-1H-pirazol-1-il}-3-sulfamoilfenil)acetamid 2-(4-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}acetamid 2-(2-Hloro-6-fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}acetamid N-{3-Sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]acetamid 2-(3-Fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}acetamid 2-(2,4-Dihlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}acetamid 2-(2-Bromofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}acetamid 2-(2,4-Difluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}acetamid 2-(3,4-Difluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}acetamid 2-(3,5-Difluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}acetamid 2-(3-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}acetamid 2-(4-Metilfenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}acetamid 2-(4-Metoksifenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}acetamid 2-(2-Fluoro-4-metilfenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}acetamid 2-(2-Fluoro-4-metoksifenil)-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}acetamid 2-[4-(Difluorometil)fenil]-N-{3-sulfamoil-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}acetamid 2-(4-Hlorofenil)-N-[4-(6-hloropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(6-Hloropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)acetamid 2-(2-Hloro-6-fluorofenil)-N-[4-(6-hloropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(6-Hloropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[4-(trifluorometil)fenil]acetamid N-[4-(6-Hloropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-(trifluorometil)fenil]acetamid N-[4-(6-Hloropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(3-fluorofenil)acetamid N-[4-(6-Hloropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2,4-dihlorofenil)acetamid N-[4-(6-Hloropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2,4-difluorofenil)acetamid 2-(2-Bromofenil)-N-[4-(6-hloropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(6-Hloropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(3,4-difluorofenil)acetamid N-[4-(6-Hloropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-metilfenil)acetamid N-[4-(6-Hloropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-metoksifenil)acetamid N-[4-(6-Hloropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluor-4-metilfenil)acetamid N-[4-(6-Hloropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluor-4-metoksifenil)acetamid N-[4-(6-Hloropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[4-(difluorometil)fenil]acetamid N-[4-(6-Hloropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]-2-[2-hlor-4-(trifluorometil)fenil]acetamid 2-(2,4-Dihlorofenil)-N-[4-(5-fluoropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Fluoro-4-metilfenil)-N-[4-(5-fluoropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-[4-(Difluorometil)fenil]-N-[4-(5-fluoropiridin-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(4,6-Difluoro-2H-benzotriazol-2-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)acetamid N-[4-(4,6-Difluoro-1H-benzotriazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-fluorofenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4,6-difluoro-1H-benzotriazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4,6-difluoro-2H-benzotriazol-2-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]fenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoil-2-(trifluorometil)fenil]acetamid 2-[2-Hloro-5-(trifluorometil)fenil]-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-[2-Hloro-5-(trifluorometil)fenil]-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoil-2-(trifluorometil)fenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoil-2-(trifluorometil)fenil]acetamid 2-[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoil-2-(trifluorometil)fenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoil-2-(trifluorometil)fenil}acetamid 2-[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]-N-{4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-sulfamoil-2-(trifluorometil)fenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-(difluorometil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-2-fluor-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-2-fluor-5-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[2-(dimetilamino)-1,3-tiazol-4-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[3-sulfamoil-4-(1,2-tiazol-5-il)fenil]acetamid 1-(4-{[(2-Hlorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-N-ciklopropil-N-metil-1H-pirazol-4-karboksamid 2-(2-Hlorofenil)-2-hidroksi-N-{3-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}etanamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-hlor-5-sulfamoil-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-cijano-3-hidroksi-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4,5-dimetil-1,3-tiazol-2-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-{4-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}-2-(2-hlorofenil)acetamid N-[1-(4-{[(2-Hlorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-il]-2,2-difluoroacetamid N-[1-(4-{[(2-Hlorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-il]-3,3,3-trifluoropropanamid N-[1-(4-{[(2-Hlorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-il]-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanamid (racemičan) N-[1-(4-{[(2-Hlorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-il]-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanamid (Enantiomer A) 1 N-[1-(4-{[(2-Hlorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-il]-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanamid (Enantiomer B) 2-(2-Hlorofenil)-N-(4-{4-[(cis)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-1H-pirazol-1-il}-3-sulfamoilfenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-(4-{4-[(trans)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-1H-pirazol-1-il}-3-sulfamoilfenil)acetamid (Enantiomer A) 2-(2-Hlorofenil)-N-(4-{4-[(trans)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-1H-pirazol-1-il}-3-sulfamoilfenil)acetamid (Enantiomer B) N-(4-{4-[(2,2-Difluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3-sulfamoilfenil)-2-(2-fluorofenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-(3-sulfamoil-4-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}fenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-izopropil-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Fluorofenil)-N-[4-(4-izopropil-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-(2-Fluorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-4-[3-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]fenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[5-(difluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid N-{4-[5-(Difluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-3-sulfamoilfenil}-2-(2-fluorofenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Fluorofenil)-N-[4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(5-Metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(4-metilfenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(1H-pirol-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[5-(difluoroacetil)-1H-pirol-3-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(1-metil-1H-pirol-3-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(5-cijano-1-metil-1H-pirol-2-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-sulfamoil-2-(trifluorometil)-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2 2-(2-Hlorofenil)-N-{5-sulfamoil-2-(trifluorometil)-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]-N-{5-sulfamoil-2-(trifluorometil)-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-[2-Hloro-5-(trifluorometil)fenil]-N-{5-sulfamoil-2-(trifluorometil)-4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 2-[2-Hloro-6-(trifluorometil)fenil]-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoil-2-(trifluorometil)fenil]acetamid 2-[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoil-2-(trifluorometil)fenil]acetamid 2-[2-Hloro-5-(trifluorometil)fenil]-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoil-2-(trifluorometil)fenil]acetamid 2-[2-Hloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-5-sulfamoil-2-(trifluorometil)fenil]acetamid N-[4-(3-tert-Butil-4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid N-[4-(3-Bromo-4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[4-hlor-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(3,4-dimetil-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid N-[4-(4-Hloro-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-(2-hlorofenil)acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(3-cijano-5-metil-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(3-hidroksi-5-metil-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-cijano-5-metil-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-cijano-3-metil-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[4-(morfolin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[5-(morfolin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]-3-sulfamoilfenil}acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(piridin-4-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 1-(4-{[(2-Hlorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-karboksamid 2-(2-Hloro-3-hidroksifenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hloro-4-hidroksifenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hloro-5-hidroksifenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hloro-6-hidroksifenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]-2-hidroksiacetamid.
  17. 17. Jedinjenje prema zahtevu 1 sa formulom: 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-3-sulfamoilfenil]acetamid
  18. 18. Jedinjenje opšte formule I, ili stereoizomer, tautomer, N oksid, hidrat, solvat, ili njihova so, naročito njihova farmaceutski prihvatljiva so, ili njihova smeša, prema bilo kom od zahteva 1 do 17, za upotrebu u lečenju ili profilaksi bolesti.
  19. 19. Jedinjenje opšte formule I, ili stereoizomer, tautomer, N oksid, hidrat, solvat, ili njihova so, naročito njihova farmaceutski prihvatljiva so, ili njihova smeša, prema bilo kom od zahteva 1 do 17 za pripremu leka za upotrebu u profilaksi ili lečenju bolesti.
  20. 20. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevima 18 ili 19, naznačeno time što je navedena bolest genitourinarna, gastrointestinalna, proliferativna ili bolest stanje ili poremećaj povezan sa bolom; kancer; fibrotične bolesti uključujući fibrozu pluća, fibrozu srca, fibrozu bubrega i fibrozu drugih organa; ginekološke bolesti, dismenoreja, dispareunija, endometrioza i adenomioza; bol povezan sa endometriozom; simptomi povezani sa endometriozom, pri čemu su navedeni simptomi naročito povezani sa endometriozom, dismenorejom, dispareunijom, disurijom ili dishezijom; karlična preosetljivost; uretritis; prostatitis; prostatodinija; cistitis; idiopatska preosetljivost bešike; gastrointestinalni poremećaji, obuhvatajući sindrom iritabilnog creva (IBS), inflamatornu bolest creva (IBD), bilijarne kolike i druge žučne poremećaje, bubrežnu koliku, IBS sa dominantnom dijarejom, gastroezofagealni refluks, gastrointestinalnu distenziju, Crohnovu bolest i slično; Parkinsonova bolest; Alchajmerova bolest; infarkt miokarda; ateroskleroza; poremećaji lipida; funkcionalni poremećaji creva, sindrom iritabilnog creva, artritis, osteoartritis i reumatoidni artritis i bolesti ili sindromi povezani sa bolom (obuhvatajući akutni, hronični, inflamatorni i neuropatski bol), inflamatorni bol, bol u donjem delu leđa, hirurški bol, visceralni bol, zubni bol, predmenstrualni bol, bol povezan sa endometriozom, bol povezan sa fibrotičnim bolestima, centralni bol, bol usled sindroma pečenja usta, bol usled opekotina, bol usled migrene, klaster glavobolja, hiperalgezija, alodinija, bol usled traumatične povrede nerva, bol usled post traumatskih povreda, bol usled preloma i sportskih povreda, bol usled trigeminalne neuralgije, bol povezan sa neuropatijom malih 4 vlakana, bol povezan sa dijabetičkom neuropatijom, hronični bol u donjem delu leđa, fantomski bol udova, sindrom bola u karlici, hronični bol u karlici, bol neuroma, kompleks regionalnog sindroma bola, bol povezan sa gastrointestinalnom distenzijom, hronični artritični bol i srodne neuralgije, i bol povezan sa kancerom, bol povezan sa hemoterapijom, neuropatija izazvana HIV-om i lečenjem HIV-a, pruritus; oštećeno zarastanje rana i bolesti skeleta poput degeneracije zglobova, ankilozirajući spondilitis.
  21. 21. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 18 ili 19, naznačeno time što je navedena bolest ginekološka bolest, dismenoreja, dispareunija ili endometrioza, adenomioza, bol povezan sa endometriozom ili drugi simptomi povezani sa endometriozom, pri čemu su navedeni simptomi dismenoreja povezana sa endometriozom, dispareunija, disurija ili dishezija.
  22. 22. Farmaceutska kompozicija koja sadrži bar jedno jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva 1 do 17, zajedno sa bar jednim farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvom.
  23. 23. Intermedijar sa formulom 3a, 3b, 4a ili 4b
    pri čemu R<2>predstavlja fenil ili heteroaril, pri čemu su pomenute fenilne ili heteroarilne grupe opciono supstituisane jednom do tri puta sa R<11>, koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti, ili supstituisane jednom sa R<11a>i opciono jedan do dva puta sa R<11>koji su, nezavisno jedan od drugog, isti ili različiti, ili supstituisani sa dva susedna supstituenta R<11>koji zajedno predstavljaju metilendioksi grupu tako da grade 5-člani prsten; R<2a>predstavlja vodonik, cijano, nitro, halogen, C1-C2-alkil ili C1-C2-haloalkil; R<2b>predstavlja vodonik, halogen, C1-C2-alkil ili C1-C2-haloalkil; R<2c>predstavlja vodonik, halogen, C1-C2-alkil ili C1-C2-haloalkil, pri čemu ne manje od jednog od R<2a>, R<2b>i R<2c>predstavlja vodonik.
  24. 24. Intermedijar sa sledećom formulom:
    pri čemu R<1>predstavlja grupu odabranu od:
    pri čemu * označava tačku vezivanja pomenute grupe sa ostatkom molekula gde R<6>, R<6a>, R<6b>, R<7a>i R<7b>imaju značenje kako je definisano u zahtevu 1; R<2a>predstavlja vodonik, cijano, nitro, halogen, C1-C2-alkil ili C1-C2-haloalkil; R<2b>predstavlja vodonik, halogen, C1-C2-alkil ili C1-C2-haloalkil; R<2c>predstavlja vodonik, halogen, C1-C2-alkil ili C1-C2-haloalkil, pri čemu ne manje od jednog od R<2a>, R<2b>i R<2c>predstavlja vodonik; R<3>predstavlja vodonik ili fluor; R<4>predstavlja vodonik, fluor, metil ili OH; W predstavlja amino grupu koja je opciono zaštićena sa (dimetilamino)metilenom ili 2,4-dimetoksibenzilom, V predstavlja hlor ili brom.
  25. 25. Jedinjenje sa sledećom formulom: 1 2-Hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid 2 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-fluor-5-nitrobenzensulfonamid 3 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid 4 2-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid 5 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobenzensulfonamid 6 2-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid 7 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-nitro-2-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]benzensulfonamid 8 2-[3-(Difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid 9 2-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid 10 5-Amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid 11 5-Amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid 12 5-Amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid 13 5-Amino-2-(4-brom-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid 14 5-Amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-benzensulfonamid 15 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}acetamid 16 N-{4-[3-(Difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamid 17 2-Hloro-N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitrobenzensulfonamid 18 N-[(Dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]benzensulfonamid 19 5-Amino-N-[(dimetilamino)metilen]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]benzensulfonamid 20 2-[1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitrobenzen¬sulfonamid 21 5-Amino-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(dimetilamino)metilen]-benzensulfonamid 22 2-(2-Hlorofenil)-N-(3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-4-[4-(trifluoro-metil)-1H-pirazol-1-il]fenil)acetamid 23 2-(2-Hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)fenil]acetamid 24 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobenzensulfonamid 25 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-(3-metoksi-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-nitrobenzensulfonamid 26 2-(4-Ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid 27 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-nitrobenzensulfonamid 28 2-(3-Ciklopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid 29 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-nitro-2-(2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)benzen-sulfonamid 30 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-nitro-2-(2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)benzen-sulfonamid 31 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-nitro-2-(2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)benzen-sulfonamid 32 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-[4-(2-metoksietil)-1H-pirazol-1-il]-5-nitrobenzensulfonamid 33 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-(3-fluor-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobenzensulfonamid 35 2-{4-[(2,2-Difluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid 36 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-[4-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-1-il]-5-nitrobenzensulfonamid 37 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-nitro-2-[4-(2-oksoetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid 38 2-[4-(2,2-Difluoroetil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid 39 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[4-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-1-il]-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}acetamid 42 2-(4-{[(2,2-Difluoroetil)amino]metil}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid 43 tert-Butil (2,2-difluoroetil)[(1-{2-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-nitrofenil}-1H-pirazol-4-il)metil]karbamat 44 tert-Butil {[1-(4-{[(2-hlorofenil)acetil]amino}-2-[(2,4-dimetoksibenzil)¬sulfamoil]¬¬fenil)-1H-pirazol-4-il]metil}(2,2-difluoroetil)karbamat 46 2-Cijano-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid 47 2-[(2,4-Dimetoksibenzil)sulfamoil]-N'-hidroksi-4-nitrobenzenkarboksimidamid 48 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-nitro-2-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]benzensulfonamid 49 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]fenil}acetamid 50 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)fenil}acetamid 51 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(3-metoksi-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil}acetamid 52 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}acetamid 53 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil}acetamid 54 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-(3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}acetamid 55 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)fenil}acetamid 56 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)fenil}acetamid 57 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)fenil}acetamid 58 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-[4-(2-metoksietil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 59 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(3-fluor-1H-pirazol-1-il)fenil}acetamid 60 2-(2-Hlorofenil)-N-(4-{4-[(2,2-difluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil)acetamid 61 N-{3-[(2,4-Dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamid 62 2-(2-Fluorofenil)-N-{4-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoksibenzil)-sulfamoil]fenil}acetamid 63 N-{4-(3-Ciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamid 64 N-{3-[(2,4-Dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-[4-(2-metoksietil)-1H-pirazol-1-il]-fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamid 69 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-nitro-2-[5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]benzensulfonamid 70 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-[5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}acetamid 71 N-{3-[(2,4-Dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-[5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamid 72 2-Bromo-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid 73 5-Amino-2-brom-N-(2,4-dimetoksibenzil)benzensulfonamid 74 N-{4-Bromo-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}-2-(2-hlorofenil)acetamid 76 2-Bromo-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-nitrobenzensulfonamid 77 5-Amino-2-brom-N-[(dimetilamino)metiliden]benzensulfonamid 78 N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid 79 N-(4-Bromo-3-{(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-fluorofenil)acetamid 80 N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlor-4-fluorofenil)acetamid 81 2-(2-Hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]acetamid 82 4-Amino-N-(2,4-dimetoksibenzil)bifenil-2-sulfonamid 83 5-Amino-2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)benzensulfonamid 84 5-Amino-2-(1 -ciklopropil-1 H-pirazol-4-il)-N-[(dimetilamino)metiliden] benzensulfonamid 85 5-Amino-2-(1 -tert-butil-1 H-pirazol-4-il)benzensulfonamid 86 5-Amino-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzensulfonamid 87 5-Amino-N-[(dimetilamino)metiliden]-2-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]benzensulfonamid 88 5-Amino-2-(1-ciklopentil-1 H-pirazol-4-il)benzensulfonamid 89 5-Amino-2-[1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-il]benzensulfonamid 90 5-Amino-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)benzensulfonamid 91 5-Amino-2-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]benzensulfonamid 92 5-Amino-N-[(dimetilamino)metiliden]-2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]-benzensulfonamid 93 5-Amino-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)benzensulfonamid 94 5-Amino-2-[1 -(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]benzensulfonamid 95 Tert-butil4-[4-(4-amino-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-karboksilat 97 5-Bromo-2-hlor-N-[(dimetilamino)metiliden]piridin-3-sulfonamid 98 2-Hloro-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-[(difenilmetiliden)amino]piridin-3-sulfonamid 99 2-[1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(dimetilamino)metiliden]-5-[(difenilmetiliden)amino]piridin-3-sulfonamid 100 5-Amino-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(dimetilamino)metiliden] piridin-3-sulfonamid 101 N-[(Dimetilamino)metiliden]-5-[(difenilmetiliden)amino]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-sulfonamid 102 5-Amino-N-[(dimetilamino)metiliden]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-sulfonamid 103 N-[(Dimetilamino)metiliden]-5-[(difenilmetiliden)amino]-5'-(trifluorometil)-2,3'-bipiridin-3-sulfonamid 104 5-Amino-N-[(dimetilamino)metiliden]-5'-(trifluorometil)-2,3'-bipiridin-3-sulfonamid 105 2-(2-Hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]acetamid 106 5-Amino-2-(5-ciklopropil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-N-[(dimetilamino)metiliden]-benzensulfonamid 107 2-[4-(Difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-[(dimetilamino)metilen]-5-nitrobenzensulfonamid 108 5-Amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-N-[(dimetilamino)metilen]piridin-3-sulfonamid 109 5-Amino-2-(4-hlor-1H-pirazol-1-il)-N-[(dimetilamino)metilen]piridin-3-sulfonamid 110 5-Amino-2-(4-brom-1H-pirazol-1-il)-N-[(dimetilamino)metilen]piridin-3-sulfonamid 111 5-Amino-N-[(dimetilamino)metilen]-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)piridin-3-sulfonamid 112 5-Amino-N-[(dimetilamino)metiliden]-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-piridin-3-sulfonamid 113 Metil 1-(4-{[(2-hlorofenil)acetil]amino}-2-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat 114 N-(4-Bromo-3-sulfamoilfenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid 115 N-(4-Bromo-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil)-2-(2-hlorofenil)acetamid 116 N-[(Dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]benzensulfonamid 117 N-[(Dimetilamino)metilen]-5-nitro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzensulfonamid 118 2-(4-Cijano-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobenzensulfonamid 119 5-Amino-2-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid 120 Etil 1-{2-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-nitrofenil}-1H-pirazol-4-karboksilat 121 1-{2-[(2,4-Dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-nitrofenil}-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina 1 122 2-(Trimetilsilil)etil (1-{2-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-nitrofenil}-1H-pirazol-4-il)karbamat 123 2-(Trimetilsilil)etil [1-(4-{[(2-hlorofenil)acetil]amino}-2-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil)-1H-pirazol-4-il]karbamat 124 N-{4-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}-2-(2-hlorofenil)acetamid 125 N-[1-(4-{[(2-Hlorofenil)acetil]amino}-2-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil)-1H-pirazol-4-il]-2,2-difluoroacetamid 126 N-[1-(4-{[(2-Hlorofenil)acetil]amino}-2-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil)-1H-pirazol-4-il]-3,3,3-trifluoropropanamid 127 (±)-N-[1-(4-{[(2-Hlorofenil)acetil]amino}-2-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil)-1H-pirazol-4-il]-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanamid 128 2-(2-Hlorofenil)-N-(3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-{4-(2,5-dimetil-pirolidin-1-il)-1H-pirazol-1-il}fenil)acetamid (Smeša stereoizomera) 129 N-(4-{4-[(2,2-Difluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil)-2-(2-fluorofenil)acetamid 131 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-nitro-2-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}benzensulfonamid 132 2-(2-Hlorofenil)-N-(3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]-1H-pirazol-1-il}fenil)acetamid 133 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-(4-izopropil-1H-pirazol-1-il)-5-nitrobenzensulfonamid 134 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(4-izopropil-1H-pirazol-1-il)fenil}acetamid 135 N-{3-[(2,4-Dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(4-izopropil-1H-pirazol-1-il)fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamid 138 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-nitro-2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-1-il] benzensulfonamid 139 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamid 140 N-{3-[(2,4-Dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamid 141 2-(5-Ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfonamid 142 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}acetamid 2 144 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-5-nitro-2-[3-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]benzensulfonamid 145 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-[3-(trifluorometil)-1,2,4-oksad iazol-5-il]fenil}acetamid 148 2-[5-(Difluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-N-(2,4-dimetoksibenzil)-5-nitrobenzensulfon amid 149 2-(2-Hlorofenil)-N-{4-[5-(difluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}acetamid 150 N-{4-[5-(Difluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamid 152 N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-nitrobenzensulfonamid 153 2-(2-Hlorofenil)-N-{3-[(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil}acetamid 154 N-{3-[(2,4-Dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil}-2-(2-fluorofenil)acetamid 155 N-{3-[(2,4-Dimetoksibenzil)sulfamoil]-4-(5-metil-1 ,3,4-oksadiazol-2-il)fenil}-2-(4-metilfenil)acetamid 156 tert-Butil 3-(4-{[(2-hlorofenil)acetil]amino}-2-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil)-1H-pirol-1-karboksilat 157 2-(2-Hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}-4-(1H-pirol-3-il)fenil]acetamid 158 2-(2-Hlorofenil)-N-[3-{[(dimetilamino)metilen- metil-1H-pirol-3-il)fenil]acetamid 159 2-(2-Hlorofenil)-N-[4-(5-cijano-1-metil-1H-pirol-2-il)-3-{[(dimetilamino)metilen]sulfamoil}fenil]acetamid.
RS20201318A 2016-05-03 2017-04-26 Aromatični derivati sulfonamida RS61012B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16167996 2016-05-03
PCT/EP2017/059882 WO2017191000A1 (en) 2016-05-03 2017-04-26 Aromatic sulfonamide derivatives
EP17724498.5A EP3458443B1 (en) 2016-05-03 2017-04-26 Aromatic sulfonamide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61012B1 true RS61012B1 (sr) 2020-11-30

Family

ID=55910814

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201318A RS61012B1 (sr) 2016-05-03 2017-04-26 Aromatični derivati sulfonamida

Country Status (42)

Country Link
US (2) US10844016B2 (sr)
EP (2) EP3458443B1 (sr)
JP (2) JP7033079B2 (sr)
KR (1) KR102388962B1 (sr)
CN (3) CN114984003B (sr)
AR (1) AR108356A1 (sr)
AU (1) AU2017260125B2 (sr)
CL (1) CL2018003135A1 (sr)
CO (1) CO2018011935A2 (sr)
CR (1) CR20180528A (sr)
CU (1) CU24516B1 (sr)
CY (1) CY1123801T1 (sr)
DK (1) DK3458443T3 (sr)
DO (1) DOP2018000241A (sr)
EA (1) EA201892450A1 (sr)
EC (1) ECSP18082774A (sr)
ES (1) ES2829270T3 (sr)
GE (2) GEAP202114943A (sr)
HR (1) HRP20201746T1 (sr)
HU (1) HUE051348T2 (sr)
IL (1) IL262580B (sr)
JO (1) JOP20170107B1 (sr)
LT (1) LT3458443T (sr)
MA (1) MA45020B1 (sr)
MX (1) MX382068B (sr)
MY (1) MY187845A (sr)
NI (1) NI201800116A (sr)
PE (1) PE20190913A1 (sr)
PH (1) PH12018502307A1 (sr)
PL (1) PL3458443T3 (sr)
PT (1) PT3458443T (sr)
RS (1) RS61012B1 (sr)
SA (1) SA518400371B1 (sr)
SG (1) SG11201809126RA (sr)
SI (1) SI3458443T1 (sr)
SV (1) SV2018005778A (sr)
TN (1) TN2018000369A1 (sr)
TW (1) TWI723158B (sr)
UA (1) UA122819C2 (sr)
UY (1) UY37224A (sr)
WO (1) WO2017191000A1 (sr)
ZA (1) ZA201808130B (sr)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114984003B (zh) * 2016-05-03 2024-08-27 拜耳制药股份公司 芳族磺酰胺衍生物
PL3529246T3 (pl) * 2016-10-24 2024-03-25 Fmc Corporation Oksadiazole o działaniu grzybobójczym
WO2018104307A1 (en) * 2016-12-09 2018-06-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Aromatic sulfonamide derivatives and their use as anatagon i sts or negative allosteric modulators of p2x4
WO2018210729A1 (en) * 2017-05-18 2018-11-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Aromatic sulfonamide derivatives as antagonists or negative allosteric modulators of p2x4 receptor
JOP20190278A1 (ar) * 2017-05-31 2019-11-28 Novartis Ag مركبات 5، 6-ثنائية الحلقة مندمجة وتركيبات لعلاج الأمراض الطفيلية
WO2019081573A1 (en) * 2017-10-29 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft AROMATIC SULFONAMIDE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF ISCHEMIC CEREBRAL ACCIDENTS
KR20210054510A (ko) 2018-08-31 2021-05-13 제논 파마슈티칼스 인크. 헤테로아릴-치환된 술폰아미드 화합물 및 치료제로서의 그의 용도
KR102811826B1 (ko) * 2019-11-29 2025-05-23 우한 크리에이터나 사이언스 앤드 테크놀로지 컴퍼니, 리미티드 벤젠고리 함유 화합물 및 이의 적용
CN113082023B (zh) * 2019-12-23 2024-03-01 武汉朗来科技发展有限公司 P2x3抑制剂和p2x4抑制剂的药物组合及其应用
CN114901642B (zh) * 2019-12-30 2024-02-23 武汉朗来科技发展有限公司 一种稠环化合物及其应用
AU2021302525A1 (en) 2020-06-30 2022-11-17 Bayer Aktiengesellschaft Substituted N-phenylacetamides having P2X4 receptor antagonistic activity
AU2021301158A1 (en) 2020-06-30 2022-12-15 Bayer Aktiengesellschaft Use of N-phenylacetamides having P2X4 receptor antagonistic activity for treating certain ocular disorders
CN111743864B (zh) * 2020-08-05 2022-04-01 牡丹江医学院 一种体育外伤喷雾剂及其制备方法
WO2022049253A1 (en) 2020-09-07 2022-03-10 Bayer Aktiengesellschaft Substituted n-heteroaryl-n-pyridinylacetamides as p2x4 modulators
CN116635020B (zh) * 2021-01-27 2026-03-20 武汉朗来科技发展有限公司 一种芳香化合物、其制备方法及应用
EP4303214A4 (en) 2021-03-01 2025-02-19 Nihon Nohyaku Co., Ltd. CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUND HAVING A SULFONAMIDE GROUP OR SALT THEREOF, AGRICULTURAL/HORTICULTURAL PESTICIDE AND EXTERNAL OR INTERNAL ANIMAL PARASITE CONTAINING SAID COMPOUND OR SALT THEREOF, AND METHOD OF USING THE SAME
WO2022221181A1 (en) * 2021-04-12 2022-10-20 Yale University Compositions and methods for the treatment and prevention of cancer
US11878269B2 (en) 2022-03-17 2024-01-23 International Business Machines Corporation Cyclopropeneimines for capture and transfer of carbon dioxide
US11975290B2 (en) 2022-03-17 2024-05-07 International Business Machines Corporation Cyclopropeneimines for capture and transfer of carbon dioxide
AU2023244778A1 (en) * 2022-03-31 2024-10-17 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Pharmaceutical composition for preventing or suppressing or treating symptoms accompanying pseudo-allergic reactions
US12479793B2 (en) 2022-08-19 2025-11-25 International Business Machines Corporation Cyclopropenimines for mineralization of carbon dioxide
US12415889B2 (en) 2022-08-19 2025-09-16 International Business Machines Corporation Cyclopropenimines for activation of carbon dioxide
US12478951B2 (en) 2022-08-19 2025-11-25 International Business Machines Corporation Cyclopropenimines for activation of carbon dioxide
EP4729053A1 (en) 2023-06-16 2026-04-22 Wuhan Createrna Science and Technology Co.,Ltd. Solid dispersion of p2x4 inhibitor, and preparation method therefor and use thereof
WO2025051851A1 (en) 2023-09-05 2025-03-13 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical dosage forms comprising 2-(2-chlorophenyl)-n-[4-(4-cyano-1h-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]acetamide

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5011472A (en) 1988-09-06 1991-04-30 Brown University Research Foundation Implantable delivery system for biological factors
US5770615A (en) * 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5994398A (en) * 1996-12-11 1999-11-30 Elan Pharmaceuticals, Inc. Arylsulfonamides as phospholipase A2 inhibitors
SMT201700026T1 (it) 2009-09-03 2017-03-08 Bristol Myers Squibb Co Chinazoline come inibitori dei canali degli ioni potassio
JP2013523658A (ja) 2010-03-26 2013-06-17 グラクソ グループ リミテッド キナーゼ阻害剤としてのピラゾリル‐ピリミジン
JP5960688B2 (ja) 2010-05-17 2016-08-02 インコゼン セラピューティクス プライベート リミテッド プロテインキナーゼ調節物質としての新規３，５−二置換−３ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン化合物
WO2012008478A1 (ja) 2010-07-13 2012-01-19 日本ケミファ株式会社 Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
DK2803662T3 (en) 2012-01-13 2017-05-01 Nippon Chemiphar Co P2X4 receptor antagonist
EP3010474A1 (en) * 2013-06-21 2016-04-27 L'oreal Process for dyeing in the presence of oxidation bases comprising at least one sulfonic, sulfonamide, sulfone, amid or acid group and a metal catalyst, device and ready-to-use composition
US10150744B2 (en) * 2013-07-12 2018-12-11 Nippon Chemiphar Co., Ltd P2X4 receptor antagonist
CA2921203C (en) 2013-07-12 2021-07-27 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Diazepinedione derivatives and compositions thereof useful as p2x4 receptor antagonist
WO2015088564A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sunovion Pharmaceuticals Inc. P2x4 receptor modulating compounds
WO2015088565A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sunovion Pharmaceuticals Inc. P2x4 receptor modulating compounds and methods of use thereof
EP3307715A1 (en) * 2015-06-10 2018-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Aromatic sulfonamide derivatives
CN114984003B (zh) * 2016-05-03 2024-08-27 拜耳制药股份公司 芳族磺酰胺衍生物
US9988367B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
KR20230075528A (ko) 2016-05-03 2023-05-31 갈레라 랩스, 엘엘씨 암 치료를 위한 조합 요법
WO2018104305A1 (en) * 2016-12-09 2018-06-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Field of application of the invention
WO2018104307A1 (en) * 2016-12-09 2018-06-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Aromatic sulfonamide derivatives and their use as anatagon i sts or negative allosteric modulators of p2x4
WO2018210729A1 (en) * 2017-05-18 2018-11-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Aromatic sulfonamide derivatives as antagonists or negative allosteric modulators of p2x4 receptor
WO2019081573A1 (en) * 2017-10-29 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft AROMATIC SULFONAMIDE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF ISCHEMIC CEREBRAL ACCIDENTS

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017191000A9 (en) 2018-12-27
CU24516B1 (es) 2021-05-12
JP7033079B2 (ja) 2022-03-09
CY1123801T1 (el) 2022-03-24
US20220324807A1 (en) 2022-10-13
NI201800116A (es) 2019-04-29
PT3458443T (pt) 2020-11-05
SI3458443T1 (sl) 2020-11-30
CN109415321B (zh) 2022-06-17
JP2019519484A (ja) 2019-07-11
SG11201809126RA (en) 2018-11-29
NZ747274A (en) 2024-12-20
PE20190913A1 (es) 2019-06-26
LT3458443T (lt) 2020-11-10
EP3763704A1 (en) 2021-01-13
SA518400371B1 (ar) 2022-12-13
US10844016B2 (en) 2020-11-24
KR102388962B1 (ko) 2022-04-27
KR20190003650A (ko) 2019-01-09
HUE051348T2 (hu) 2021-03-01
PL3458443T3 (pl) 2021-03-08
ZA201808130B (en) 2021-05-26
CN109415321A (zh) 2019-03-01
DK3458443T3 (da) 2020-11-09
EP3458443A1 (en) 2019-03-27
MA45020B1 (fr) 2020-11-30
DOP2018000241A (es) 2018-11-30
CN115054600B (zh) 2024-06-14
JOP20170107B1 (ar) 2022-03-15
PH12018502307A1 (en) 2019-09-16
CA3022793A1 (en) 2017-11-09
CL2018003135A1 (es) 2019-03-01
US20190119210A1 (en) 2019-04-25
MY187845A (en) 2021-10-26
TW201739736A (zh) 2017-11-16
AU2017260125B2 (en) 2020-12-24
CR20180528A (es) 2019-01-15
TWI723158B (zh) 2021-04-01
HRP20201746T1 (hr) 2020-12-25
GEP20217316B (en) 2021-11-10
JP2022046498A (ja) 2022-03-23
MX382068B (es) 2025-03-11
ECSP18082774A (es) 2018-11-30
SV2018005778A (es) 2019-03-18
TN2018000369A1 (fr) 2020-06-15
AU2017260125A9 (en) 2019-08-01
BR112018072549A2 (pt) 2019-02-19
EA201892450A1 (ru) 2019-05-31
UY37224A (es) 2017-11-30
ES2829270T3 (es) 2021-05-31
AR108356A1 (es) 2018-08-15
US11524938B2 (en) 2022-12-13
IL262580B (en) 2021-10-31
EP3458443B1 (en) 2020-08-19
IL262580A (en) 2018-12-31
CN115054600A (zh) 2022-09-16
GEAP202114943A (en) 2021-06-10
CO2018011935A2 (es) 2018-11-22
WO2017191000A1 (en) 2017-11-09
CN114984003A (zh) 2022-09-02
UA122819C2 (uk) 2021-01-06
MX2018013490A (es) 2019-03-28
MA45020A (fr) 2019-03-27
AU2017260125A1 (en) 2018-11-08
JP7104232B2 (ja) 2022-07-27
CN114984003B (zh) 2024-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11524938B2 (en) Aromatic sulfonamide derivatives
AU2018309356B2 (en) Dihydrooxadiazinones
US20180338980A1 (en) Aromatic sulfonamide derivatives
WO2018104307A1 (en) Aromatic sulfonamide derivatives and their use as anatagon i sts or negative allosteric modulators of p2x4
WO2018210729A1 (en) Aromatic sulfonamide derivatives as antagonists or negative allosteric modulators of p2x4 receptor
WO2018104305A1 (en) Field of application of the invention
CA3164112A1 (en) Pyrazolotriazines
CA3022793C (en) Aromatic sulfonamide derivatives
EA040608B1 (ru) Ароматические сульфонамидные производные
HK40079881A (en) Aromatic sulfonamide derivatives
HK40079811A (en) Aromatic sulfonamide derivatives
HK1262908B (en) Aromatic sulfonamide derivatives
HK1262908A1 (en) Aromatic sulfonamide derivatives
BR112018072549B1 (pt) Derivados de sulfonamida aromática, seus intermediários, seus usos, e composição farmacêutica
HK40079881B (zh) 芳族磺酰胺衍生物