RS61016B1 - Prolekovi inhibitora hiv reverzne transkriptaze - Google Patents

Prolekovi inhibitora hiv reverzne transkriptaze

Info

Publication number
RS61016B1
RS61016B1 RS20201323A RSP20201323A RS61016B1 RS 61016 B1 RS61016 B1 RS 61016B1 RS 20201323 A RS20201323 A RS 20201323A RS P20201323 A RSP20201323 A RS P20201323A RS 61016 B1 RS61016 B1 RS 61016B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
hiv
pharmaceutically acceptable
mmol
acceptable salt
methyl
Prior art date
Application number
RS20201323A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher S Burgey
Jeffrey F Fritzen
Jaume Balsells
Mehul Patel
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of RS61016B1 publication Critical patent/RS61016B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Description

Listing sekvenci prema predmetnoj prijavi je podnet elektronskim putem preko EFS-Web kao ASCII formatiran listing sekvenci sa nazivom fajla "23744-US-PSP-SEQLIST-01APR2014", čiji je datum generisanja 1.4.2014. i sa veličinom od 1.92kb. Ovaj listing sekvenci podnet preko EFS-Web je deo specifikacije i ovde je obuhvaćen preko reference u celini.
OSNOVA PRONALASKA
Retrovirus označen kao virus humane imunodeficijencije (HIV), naročito sojevi poznati kao HIV tip-1 (HIV-1) i tip-2 (HIV-2), etiološki su povezani sa imunosupresivnom bolešću poznatom kao sindrom stečene imunodeficijencije (SIDA). HIV seropozitivne individue su početno asimptomatske, ali tipično će razviti kompleks povezan sa SIDA-om (ARC) posle SIDA-e. Pogođene individue ispoljavaju tešku imunosupresiju koja ih čini visoko podložnim slabljenju i konačno fatalnim oportunističkim infekcijama. Replikacija HIV-a od strane ćelije domaćina zahteva integraciju virusnog genoma u DNK ćelije domaćina. S obzirom na to da je HIV retrovirus, ciklus replikacije HIV-a zahteva transkripciju virusnog RNK genoma u DNK preko enzima poznatog kao reverzna transkriptaza (RT).
Reverzna transkriptaza ima tri poznate enzimatske funkcije: enzim deluje kao RNK-zavisna DNK polimeraza, kao ribonukleaza i kao DNK zavisna DNK polimeraza. U njenoj ulozi kao RNK-zavisna DNK polimeraza, RT transkribuje jednolančanu DNK kopiju virusne RNK. Kao ribonukleaza, RT uništava originalnu virusnu RNK i oslobađa DNK upravo proizvedenu iz originalne RNK. I kao DNK-zavisna DNK polimeraza, RT gradi drugi, komplementarni DNK lanac upotrebom prvog DNK lanca kao obrasca. Dva lanca formiraju dvolančanu DNK, koja je integrisana u genom ćelije domaćina pomoću enzima integraze.
Poznato je da će jedinjenja koja inhibiraju enzimatske funkcije HIV RT inhibirati replikaciju HIV-a u inficiranim ćelijama. Ova jedinjenja su korisna u profilaksi ili lečenju HIV infekcije kod ljudi. Među jedinjenjima odobrenim za upotrebu u lečenju HIV infekcije i SIDA-e su inhibitori RT 3'-azido-3'-deoksitimidin (AZT), 2',3'-dideoksiinzoin (ddI), 2',3'- dideoksicitidin (ddC), d4T, 3TC, nevirapin, delavirdin, efavirenc, abakavir, emtricitabin i tenofovir. Trenutni standard nege je upotreba visoko aktivne anti-retrovirusne terapije (HAART). HAART terapija je definisana kao kombinacija 3 sredstva iz najmanje 2 različite mehanističke klase. Dok su HAART na bazi režima lečenja koji koriste inhibitore efikasni u lečenju HIV infekcije i SIDA-e, ostaje potreba za razvojem dodatnih HIV antivirusnih lekova uključujući dodatne inhibitore RT. Poseban problem je razvoj mutantnih sojeva HIV-a koji su rezistentni na poznate inhibitore. Upotreba inhibitora RT za lečenje SIDA-e često dovodi do virusa koji su manje osetljivi na inhibitore. Ova rezistencija je tipično rezultat mutacija koje se javljaju u segmentu reverzne transkriptaze pol gena. Kontinuirana upotreba antivirusnih jedinjenja za lečenje HIV infekcije će neizbežno rezultovati u pojavi novih rezistentnih sojeva HIV-a. Prema tome, tu postoji naročita potreba za novim inhibitorima RT koji su efikasni protiv mutantnih sojeva HIV-a.
WO 2009/067166 i WO 2011/126969 otkrivaju određene prolekove inhibitora RT. Clemo et al., J. Chem. Soc. 1954, pp. 2693-2702 opisuju određene derivate 4-okso-3-(2-piridil)piridokolin sistema i naročito opisuju 6-metil-6'-fenoksi-2,2'-metilendipiridin. Sweeney et al., Bioorganic & Medicinal Chem. Letters 2008, vol. 18, pp. 4348-4351 opisuju seriju triazolinona za koje je nađeno da su nenukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze. WO 2001/034578 opisuje određene supstituisane azole (uključujući, na primer, određene imidazole i benzimidazole) koji imaju anti-Helicobacter pylori aktivnost. Naročito, WO '578 opisuje 1-[(3-metil-4-fenoksi-2-piridinil)metil]-1H-benzimidazol (videti jedinjenje 91 na stranici 40). WO 2004/085406 i odgovarajući US 7189718 opisuju određene benzil piridazinone kao inhibitore reverzne transkriptaze. WO 2005/102989 i odgovarajući US 7166738 opisuju određene N-fenil 2-fenilacetamide koji su nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze. WO 2006/067587 opisuje određene biaril etarske derivate kao modulatore enzima reverzne transkriptaze. WO 2007/045572 i WO 2007/045573 opisuju određene 2-(2-fenoksifenil) N-fenil acetamide kao nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze. WO 2008/076225 opisuje određene indazole, benzotriazole i srodna biciklična jedinjenja kao inhibitore HIV reverzne transkriptaze. WO 2009/067166 opisuje određene ariloksi-, cikloalkiloksi- i heterocikliloksi-piridine i srodna jedinjenja. Jedinjenja su inhibitori HIV reverzne transkriptaze pogodna, na primer, za lečenje infekcije HIV-om. Među opisanim jedinjenjima opisani su određeni 3-(3,5-disupstituisani fenoksi)-1-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil)-4-(supstituisani)piridin-2(1H)-oni. US 2004/0192704 opisuje određene 3-(fenoksi)benzil supstituisane 5-člane triazolone, oksadiazolone i tiadiazolone. Ova jedinjenja su opisana kao nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze korisna za lečenje ili profilaksu bolesti posredovanih preko HIV-a. US 2007/0021442 i WO 2007/015812 opisuju određena supstituisana aromatična jedinjenja. Jedinjenja su inhibitori HIV reverzne transkriptaze pogodna, na primer, za lečenje infekcije HIV-om. WO 2009/067166 i WO2011/120133 opisuju nenukleozidne inhibitore HIV reverzne transkriptaze. WO 2011/126969 otkrivaju prolekove nenukleozidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze.
KRATAK OPIS PRONALASKA
Predmetni pronalazak je usmeren na određene derivate 4-pirimidinona. Veruje se da su jedinjenja formule I prolekovi koji mogu biti metabolizovani in vivo do jedinjenja formule I' (definisana u daljem tekstu) koja su inhibitori HIV reverzne transkriptaze. Jedinjenja formule I' inhibiraju polimeraznu funkciju HIV-1 reverzne transkriptaze i naročito inhibiraju RNK-zavisnu DNK polimeraznu aktivnost HIV-1 reverzne transkriptaze. Jedinjenja formule I' takođe ispoljavaju aktivnost protiv oblika HIV-a rezistentnih na lek (npr., mutantnih sojeva HIV-1 u kojima reverzna transkriptaza ima mutaciju na lizinu 103 → asparagin (K103N) i/ili tirozinu 181 → cistein (Y181C)). Na taj način jedinjenja formule I, koja se mogu koristiti za olakšavanje primene jedinjenja formule I', mogu da ispoljavaju smanjenu unakrsnu rezistenciju protiv trenutno odobrenih antivirusnih terapija. Prema tome, jedinjenja formule I (uključujući njihove hidrate i solvate) su korisna, na primer, u inhibiciji HIV reverzne transkriptaze, profilaksi infekcije HIV-om, lečenju infekcije HIV-om i profilaksi, lečenju i odlaganju u početku ili napredovanju SIDA-e i/ili ARC, bilo kao jedinjenja per se, ili kao sastojci farmaceutske kompozicije, bez obzira da li je ili ne u kombinaciji sa drugim antivirusnim sredstvima protiv HIV-a, anti-infektivnim sredstvima, imunomodulatorima, antibioticima ili vakcinama.
Međunarodna patentna prijava broj objave WO 00/03998 (Noviro Pharmaceuticals Limited) otkriva određene supstituisane 6-benzil-4-oksopirimidine, postupak za njihovu pripremu i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže. SAD prijava broj objave US 2005/0065145 (Syrrx Inc.) otkriva određene inhibitore dipeptidil peptidaze.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Pronalazak obuhvata jedinjenja strukturne formule I ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so:
gde
R1 je
R2 je halo ili -C1-3alkil supstituisan sa 1 do 3 -F;
R3 je (a) halo, (b) -C1-3alkil supstituisan sa 1 do 3 -F, ili (3) fenil supstituisan sa halo; i
R4 je
U primeru izvođenja A ovog pronalaska su jedinjenja formule I ili njihova farmaceutski prihvatljiva so gde R1 je
U primeru izvođenja B ovog pronalaska su jedinjenja formule I ili njihova farmaceutski prihvatljiva so gde R1 je
U sledećem primeru izvođenja ovog pronalaska su jedinjenja formule I ili primera izvođenja A ili primera izvođenja B, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<2>je metil supstituisan sa 1, 2 ili 3 -F; ili etil supstituisan sa 1, 2 ili 3 -F; i naročito R<2>je -CHF2, -CF3ili -CF2CH3.
U sledećem primeru izvođenja ovog pronalaska su jedinjenja formule I ili primer izvođenja A ili primer izvođenja B, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<3>je -F; -Cl; metil supstituisan sa 1, 2 ili 3 -F; etil supstituisan sa 1, 2 ili 3 -F; ili fenil supstituisan sa -F; i naročito R<3>je -Cl, -CHF2, -CF3, -CF2CH3, ili fenil supstituisan sa -F.
U sledećem primeru izvođenja ovog pronalaska su jedinjenja formule I ili primer izvođenja A ili primer izvođenja B, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
R2 je metil supstituisan sa 1, 2 ili 3 -F; ili etil supstituisan sa 1, 2 ili 3 -F; i naročito R<2>je -CHF2, -CF3ili -CF2CH3;
R3 je -F, -Cl, metil supstituisan sa 1, 2 ili 3 -F; etil supstituisan sa 1, 2 ili 3 -F; ili fenil supstituisan sa -F; i naročito R<3>je -Cl, -CHF2, -CF3, -CF2CH3ili fenil supstituisan sa -F; i R4 je
Kao što je ovde korišćen, termin "alkil" označava pravi ili granati lanac, zasićeni alifatični ugljovodonični radikal koji ima broj atoma ugljenika u naznačenom opsegu. Na taj način, na primer, "-C1-3alkil" označava linearne ili granate lančane alkil grupe, uključujući sve izomere, koji imaju naznačeni broj atoma ugljenika, tj., n- i i-propil (Pr = propil), etil (Et) i metil (Me). Termin "halogen" (ili "halo") označava fluor, hlor, brom ili jod (alternativno označen kao fluoro, hloro, bromo i jodo). Fluoro ili hloro su poželjni.
Veruje se da jedinjenja formule I deluju kao prolekovi koji su prevedeni in vivo u njihove farmaceutski aktivne odgovarajuće parnjake formule I', gde je formula I' identična formuli I osim što je R<4>zamenjen sa -H. Za specifično jedinjenje formule I, odgovarajuće jedinjenje formule I' može biti označeno ovde kao "matično" jedinjenje (bez obzira da li su bilo koji ili oba od odgovarajućih jedinjenja u obliku soli, osim ukoliko je naznačeno drugačije), npr.,
Jedinjenja formule I' su inhibitori HIV reverzne transkriptaze. Podaci AUC pacova za jedinjenja iz Primera 1-8 su obezbeđeni u Tabeli 3, infra.
Sve strukturne formule, njihovi primeri izvođenja i klase opisani ovde obuhvataju farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja definisane ovde. Referenca na jedinjenja formule I ovde obuhvata jedinjenja formula I i sve njihove primere izvođenja i klase. Referenca na jedinjenja ovog pronalaska kao ona specifične formule ili primera izvođenja, npr., formule I, ili njeni primeri izvođenja, ili bilo koja druga generička strukturna formula ili specifično jedinjenje koje je ovde opisano ili za koje se ovde traži zaštita u zahtevima, određeno je tako da obuhvata specifično jedinjenje ili jedinjenja koja su unutar obima formule ili primera izvođenja, njihove uključujući soli, naročito farmaceutski prihvatljive soli, solvate (uključujući hidrate) takvih jedinjenja i njihove solvatirane oblike soli, gde su takvi oblici mogući, osim ukoliko je naznačeno drugačije. Predmetni pronalazak obuhvata svaki od Primera opisanih ovde i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Pronalazak takođe obuhvata farmaceutske kompozicije koje sadrže efikasnu količinu jedinjenja prema pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Osim ukoliko je izričito navedeno suprotno, supstitucija imenovanim supstituentom je dozvoljena na bilo kom atomu u lancu ili prstenu pod uslovom da je takva supstitucija hemijski omogućena i rezultuje u stabilnom jedinjenju. "Stabilno" jedinjenje je jedinjenje koje može biti pripremljeno i izolovano i čija struktura i osobine ostaju ili mogu biti uzrokovane da ostanu uglavnom nepromenjene tokom vremenskog perioda koji je dovoljan da se omogući upotreba jedinjenja za svrhe opisane ovde (npr., terapeutska ili profilaktička primena na subjekta). Jedinjenja prema predmetnom pronalasku su ograničena na stabilna jedinjenja obuhvaćena formulom I i njenim primerima izvođenja.
Do mere u kojoj supstituenti i obrasci supstitucije obezbeđuju postojanje tautomera (npr., ketoenol tautomera) u jedinjenjima prema pronalasku, svi tautomerni oblici ovih jedinjenja, bez obzira na to da li su prisutni pojedinačno ili kao smeše, su unutar obima predmetnog pronalaska. Razume se da referenca na jedinjenje sposobno za tautomerizam obuhvata unutar svog obima referencu na svaki pojedinačni tautomer i njegove kombinacije, npr., keto i enol oblike.
U jedinjenjima formule I, atomi mogu da ispoljavaju njihove prirodne izotopske abundance, ili jedan ili više od atoma mogu biti veštački obogaćeni u određenom izotopu koji ima isti atomski broj, ali atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se pretežno nalazi u prirodi. Predmetni pronalazak je određen tako da obuhvata sve pogodne izotopske varijacije jedinjenja formule I. Na primer, različiti izotopski oblici vodonika (H) obuhvataju protijum (1H) i deuterijum (2H). Protijum je predominantni izotop vodonika koji se nalazi u prirodi. Obogaćivanje za deuterijum može da pruži određene terapeutske prednosti, kao što je povećanje in vivo polu-života ili smanjenje potrebne doze, ili može da obezbedi jedinjenje korisno kao standard za karakterizaciju bioloških uzoraka. Izotopski-obogaćena jedinjenja unutar formule I mogu biti pripremljena bez nepotrebnog eksperimentisanja pomoću konvencionalnih tehnika dobro poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike ili pomoću postupaka analognih onima opisanim u Šemama i Primerima ovde upotrebom odgovarajućih izotopski-obogaćenih reagenasa i/ili intermedijera.
Jedinjenja mogu biti primenjivana u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Termin "farmaceutski prihvatljiva so" označava so koja nije biološki ili na drugi način nepoželjna (npr., nije toksična niti na drugi način štetna za njenog primaoca). Kada jedinjenja formule I sadrže jednu ili više kiselih ili baznih grupa pronalazak takođe obuhvata odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli. Na taj način, jedinjenja formule I koja sadrže kisele grupe mogu biti korišćena prema pronalasku kao, na primer, ali bez ograničenja na, soli alkalnih metala, soli zemnoalkalnih metala ili amonijum soli. Primeri takvih soli obuhvataju, ali bez ograničenja na soli natrijuma, soli kalijuma, soli kalcijuma, soli magnezijuma ili soli sa amonijakom ili organskim aminima kao što su, na primer, etilamin, etanolamin, trietanolamin ili aminokiseline. Jedinjenja formule I koja sadrže jednu ili više baznih grupa, tj. grupa koje mogu biti protonovane, mogu biti korišćena prema pronalasku uobliku njihovih kiselih adicionih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama kao što su, na primer, ali bez ograničenja na, soli sa hlorovodonikom, bromovodonikom, fosfornom kiselinom, sumpornom kiselinom, azotnom kiselinom, benzensulfonskom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, p-toluensulfonskom kiselinom, naftalendisulfonskim kiselinama, oksalnom kiselinom, sirćetnom kiselinom, trifluorosirćetnom kiselinom, vinskom kiselinom, mlečnom kiselinom, salicilnom kiselinom, benzojevom kiselinom, mravljom kiselinom, propionskom kiselinom, pivalinskom kiselinom, dietilsirćetnom kiselinom, malonskom kiselinom, ćilibarnom kiselinom, pimelinskom kiselinom, fumarnom kiselinom, maleinskom kiselinom, jabučnom kiselinom, sulfaminskom kiselinom, fenilpropionskom kiselinom, glukonskom kiselinom, askorbinskom kiselinom, izonikotinskom kiselinom, limunskom kiselinom, adipinskom kiselinom, itd. Ako jedinjenja formule I istovremeno sadrže kisele i bazne grupe u molekulu prema pronalasku takođe obuhvata, pored navedenih oblika soli, farmaceutski prihvatljive unutrašnje soli ili betaine (cviterjone). Soli mogu biti dobijene od jedinjenja formule I pomoću uobičajenih postupaka koji su poznati sručnjaku iz date oblasti tehnike, na primer kombinacijom sa organskom ili neorganskom kiselinom ili bazom u rastvaraču ili disperzantu, ili preko anjonske izmene ili katjonske izmene od drugih soli. Predmetni pronalazak takođe obuhvata sve soli jedinjenja formule I koje, zahvaljujući niskoj fiziološkoj kompatibilnosti, nisu direktno pogodne za upotrebu u lekovima, ali koje se mogu koristiti, na primer, kao intermdijeri za hemijske reakcije ili za pripremu farmaceutski prihvatljivih soli.
Kao primer, jedinjenja formule I obuhvataju, ali bez ograničenja na, takva jedinjenja u kojima alkil-fosfat R4 može biti bazna so, koja označava farmaceutski prihvatljivu so koja je predstavljena gubitkom najmanje jednog protona iz grupe što je izbalansirano sa jednim ili više pozitivnih protiv-jona (npr., katjon alkalnog metala). Bazna so R4 može biti predstavljena kao:
gde su X+ i X2+ pozitivni protiv-joni. Bazna so može biti formirana tretmanom slobodnog oblika jedinjenja formule I sa pogodnom neorganskom ili organskom bazom. Pogodne neorganske baze obuhvataju, ali bez ograničenja na amonijum hidroksid, hidrokside alkalnog metala (npr., NaOH ili KOH), hidrokside zemnoalkalnog metala i slično. Pogodne organske baze obuhvataju alkilkarboksilate alkalnog metala (npr., kalijum acetat ili natrijum acetat), alkil amonijum hidrokside i slično.
Sledeći primer izvođenja predmetnog pronalaska je jedinjenje formule I, pri čemu je jedinjenje ili njegova so u značajno čistom obliku. Kao što je ovde korišćen "značajno čist" označava pogodno najmanje oko 60 tež.%, tipično najmanje oko 70 tež.%, poželjno najmanje oko 80 tež.%, poželjnije najmanje oko 90 tež.% (npr., od oko 90 tež.% do oko 99 tež. % ), čak poželjnije najmanje oko 95 tež. % (npr., od oko 95 tež. % do oko 99 tež. %, ili od oko 98 tež. % do 100 tež. %), i najpoželjnije najmanje oko 99 tež. % (npr., 100 tež.%) proizvoda koji sadrži jedinjenje formule I ili njegovu so (npr., proizvod izolovan iz reakcione smeše dajući jedinjenje ili so) sastoji se od jedinjenja ili soli. Nivo čistoće jedinjenja i soli može biti određen upotrebom standardnog postupka analize kao što je hromatografija na tankom sloju, gel elektroforeza, tečna hromatografija visokog učinka i/ili masena spektrometrija. Ako je korišćeno više od jednog postupka analize i postupci daju eksperimentalno značajne razlike u određenom nivou čistoće, tada preovlađuje postupak koji daje najveći nivo čistoće. Jedinjenje ili so čistoće 100% je ono koje je bez detektabilnih nečistoća kao što je određeno pomoću standardnog postupka analize. U vezi sa jedinjenjem prema pronalasku koje ima jedan ili više asimetričnih centara i može da se javi kao smeše stereoizomera, značajno čisto jedinjenje može biti značajno čista smeša stereoizomera ili značajno čist pojedinačni diastereomer ili enantiomer.
Pored toga, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da postoje u amorfnom obliku i/ili jednom ili više kristalnih oblika, i kao takvi svi amorfni i kristalni oblici i njihove smeše jedinjenja formule I su određeni da budu uključeni unutar obima predmetnog pronalaska. Pored toga, jedinjenja ovog pronalaska mogu da formiraju solvate sa vodom (tj., hidrat) ili uobičajene organske rastvarače. Solvati obuhvataju stehiometrijske i nestehiometrijske solvate. Takvi solvati i hidrati, naročito farmaceutski prihvatljivi solvati i hidrati, predmetnih jedinjenja su slično obuhvaćeni unutar obima ovog pronalaska, zajedno sa nesolvatiranim i anhidrovanim oblicima. Prema tome, jedinjenja unutar generičkih strukturnih formula, primeri izvođenja i specifična jedinjenja koji su ovde opisani i za koje se ovde traži zaštita obuhvataju soli, sve moguće stereoizomere i tautomere, fizičke oblike (npr., amorfne i kristalne oblike), njihove solvatne i hidratne oblike i bilo koju kombinaciju ovih oblika, kao i njihove soli, gde su takvi oblici mogući osim ukoliko je drugačije naznačeno.
Pronalazak otkriva postupke za lečenje ili profilaksu infekcije HIV-om, za inhibiciju HIV reverzne transkriptaze ili za lečenje, profilaksu ili odlaganje u početku SIDA-e kod subjekta kod koga postoji potreba za tim, koji sadrže primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja prema pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Pronalazak takođe obuhvata jedinjenje prema pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u pripremi leka za lečenje ili profilaksu infekcije HIV-om, za inhibiciju HIV reverzne transkriptaze ili za lečenje, profilaksu ili odlaganje u početku SIDA-e kod subjekta kod koga postoji potreba za tim.
Pronalazak takođe obuhvata farmaceutsku kompoziciju koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja prema pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač i dalje sadrži fikasnu količinu anti-HIV sredstva izabranog iz grupe koja se sastoji od antivirusnih sredstava protiv HIV-a, imunomodulatora i anti-infektivnih sredstava. Unutar ovog primera izvođenja, anti-HIV sredstvo je antivirusno sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od inhibitora HIV proteaze, inhibitora HIV reverzne transkriptaze, inhibitora HIV integraze, inhibitora fuzije HIV-a, inhibicije ulaska HIV-a i inhibitora sazrevanja HIV-a.
Ostali primeri izvođenja prerma predmetnom pronalasku obuhvataju sledeće:
(a) Farmaceutsku kompoziciju koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja formule I ili primer izvođenja A ili B kao što je definisan u prethodnom tekstu ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljiv nosač.
(b) Farmaceutsku kompoziciju koja sadrži proizvod pripremljen kombinovanjem (npr., mešanjem) efikasne količine jedinjenja formule I ili primera izvođenja A ili B kao što je definisan u prethodnom tekstu, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača.
(c) Farmaceutsku kompoziciju prema (a) ili (b), koja dodatno sadrži efikasnu količinu anti-HIV sredstva izabranog iz grupe koja se sastoji od antivirusnih sredstava protiv HIV-a, imunomodulatora i anti-infektivnih sredstava.
(d) Farmaceutska kompozicija prema (c), pri čemu je anti-HIV sredstvo antivirusno sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od inhibitora HIV proteaze, nukleozidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, nenukleozidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, inhibitora HIV integraze, inhibitora fuzije HIV-a i inhibitora ulaska HIV-a.
(e) Kombinacija koja je (i) jedinjenje formule I ili primera izvođenja A ili B kao što je definisano u prethodnom tekstu, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i (ii) anti-HIV sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od antivirusnih sredstava protiv HIV-a, imunomodulatora i anti-infektivnih sredstava; gde su i jedinjenje i anti-HIV sredstvo korišćeni u količini koja čini kombinaciju efikasnom za inhibiciju HIV reverzne transkriptaze, za lečenje ili profilaksu infekcije HIV-om, ili za lečenje, profilaksu ili odlaganje početka ili napredovanja SIDA-e.
(f) Kombinacija prema (e), gde je anti-HIV sredstvo antivirusno sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od inhibitora HIV proteaze, nukleozidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, nenukleozidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, inhibitora HIV integraze, inhibitora fuzije HIV-a i inhibitora ulaska HIV-a.
1
(g) Jedinjenje formule I ili primera izvođenja A ili B ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u inhibiciji HIV reverzne transkriptaze kod subjekta kod koga postoji potreba za tim koja sadrži primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja formule I ili primera izvođenja A ili B ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
(h) Jedinjenje formule I ili primera izvođenja A ili B ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u profilaksi ili lečenju infekcije HIV-om (npr., HIV-1) kod subjekta kod koga postoji potreba za tim koji sadrže primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja formule I ili primera izvođenja A ili B ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
(i) Jedinjenje za upotrebu prema (h), gde se jedinjenje formule I ili primera izvođenja A ili B primenjuje u kombinaciji sa efikasnom količinom najmanje jednog drugog antivirusnog sredstva protiv HIV-a izabranog iz grupe koja se sastoji od inhibitora HIV proteaze, inhibitora HIV integraze, nenukleozidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, nukleozidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, inhibitora fuzije HIV-a i inhibitora ulaska HIV-a.
(j) Jedinjenje formule I ili primera izvođenja A ili B ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u profilaksi, lečenju ili odlaganju početka ili napredovanja SIDA-e kod subjekta kod koga postoji potreba za tim, koji sadrže primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja formule I ili primera izvođenja A ili B ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
(k) Jedinjenje za upotrebu prema (j), pri čemu se jedinjenje primenjuje u kombinaciji sa efikasnom količinom najmanje jednog drugog antivirusnog sredstva protiv HIV-a izabranog iz grupe koja se sastoji od inhibitora HIV proteaze, inhibitora HIV integraze, nenukleozidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, nukleozidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, inhibitora fuzije HIV-a i inhibitora ulaska HIV-a.
(l) Farmaceutska kompozicija prema (a), (b), (c) ili (d) ili kombinacija prema (e) ili (f) za upotrebu u inhibiciji HIV reverzne transkriptaze kod subjekta kod koga postoji potreba za tim koja sadrži primenu na subjekta farmaceutske kompozicije prema (a), (b), (c) ili (d) ili kombinacije prema (e) ili (f).
(m) Farmaceutska kompozicija prema (a), (b), (c) ili (d) ili kombinacija prema (e) ili (f) za upotrebu u profilaksi ili lečenju infekcije HIV-om (npr., HIV-1) kod subjekta kod koga postoji potreba za tim koji sadrži primenu na subjekta farmaceutske kompozicije prema (a), (b), (c) ili (d) ili kombinacije prema (e) ili (f).
(n) Farmaceutska kompozicija prema (a), (b), (c) ili (d) ili kombinacija prema (e) ili (f) za upotrebu u profilaksi, lečenju ili odlaganju početka ili napredovanja SIDA-e kod subjekta kod koga potreba za tim koje sadrži primenu na subjekta farmaceutske kompozicije prema (a), (b), (c) ili (d) ili kombinacije prema (e) ili (f).
Predmetni pronalazak takođe obuhvata jedinjenje formule I ili primera izvođenja A ili B, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (i) za upotrebu u, (ii) za upotrebu kao lek za, ili (iii) za upotrebu u proizvodnji/pripremi leka za: (a) terapiju (npr., ljudskog tela), (b) medicinu, (c) inhibiciju HIV reverzne transkriptaze, (d) lečenje ili profilaksu infekcije HIV-om ili (e) lečenje, profilaksu ili odlaganje u početku ili napredovanju SIDA-e. U ovim upotrebama, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu izborno biti korišćena u kombinaciji sa jednim ili više drugih anti-HIV sredstava izabranih od antivirusnih sredstava protiv HIV-a, anti-infektivnih sredstava i imunomodulatora.
Dodatni primeri izvođenja prema pronalasku obuhvataju farmaceutske kompozicije, kombinacije i upotrebe navedene u (a)-(n) u prethodnom tekstu i upotrebe (i)(a)-(e) do (ii)(a)-(e) navedene u prethodnom pasusu, gde je jedinjenje prema predmetnom pronalasku tu korišćeno jedinjenje prema jednom od primera izvođenja, aspekata, klasa, podklasa ili karakteristika opisanih u prethodnom tekstu. U svim ovim primerima izvođenja itd., jedinjenje može izborno biti korišćeno u obliku farmaceutski prihvatljive soli.
Dodatni primeri izvođenja prema predmetnom pronalasku obuhvataju svaku od farmaceutskih kompozicija, kombinacija i upotreba navedenih u prethodnim pasusima, pri čemu je jedinjenje prema predmetnom pronalasku ili njegova so koji su ovde korišćeni značajno čisto. U vezi sa farmaceutskom kompozicijom koja sadrži jedinjenje formule I ili njegov prolek ili so i farmaceutski prihvatljiv nosač i izborno jedan ili više ekscipijenasa, razume se da je termin "značajno čist" u vezi sa jedinjenjem formule I ili njegovim prolekom ili soli per se.
Dodatni primeri izvođenja prema predmetnom pronalasku obuhvataju farmaceutske kompozicije, kombinacije i upotrebe navedene u (a)-(n) u prethodnom tekstu i upotrebe (i)(a)-(e) do (ii)(a)-(e) navedene u prethodnom tekstu, pri čemu HIV od interesa je HIV-1. Na taj način, na primer, u farmaceutskoj kompoziciji (d), jedinjenje formule I je korišćeno u količini koja je efikasna protiv HIV-1 i anti-HIV sredstvo je HIV-1 antivirusno sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od inhibitora HIV-1 proteaze, inhibitora HIV-1 reverzne transkriptaze, inhibitora HIV-1 integraze, inhibitora HIV-1 fuzije i inhibitora ulaska HIV-1.
Osim ukoliko nije izričito navedeno suprotno, svi opsezi navedeni ovde uključuju krajnje vrednosti. Takođe se razume da svaki opseg koji je ovde citiran obuhvata unutar svog obima sve pod-opsege unutar tog opsega. Na primer, grupa opisana kao izborno supstituisana sa "od 1 do 3 supstituenta" je određena tako da obuhvata njihove aspekte, takvu grupu supstituisanu sa 1 do 3 supstituenata, 2 ili 3 supstituenta, 3 supstituenta, 1 ili 2 supstituenta, 2 supstituenta ili 1 supstituentom. Kao sledeći primer, doza u opsegu od 1 do 500 miligrama označava da doza može biti 1 mg ili 500 mg ili bilo koja količina između.
Upotrebe prema predmetnom pronalasku obuhvataju upotrebu jedinjenja prema predmetnom pronalasku u inhibiciji HIV reverzne transkriptaze (npr., divlji tip HIV-1 i drige sojeve), profilaksi ili lečenju infekcije HIV-om i profilaksi, lečenju ili odlaganju u početku ili napredovanju posledičnih patoloških stanja kao što je SIDA. Prevencija SIDA-e, lečenje SIDA-e, odlaganje početka ili napredovanje SIDA-e, ili lečenje ili prevencija infekcije HIV-om je definisana tako da obuhvata, ali bez ograničenja na, lečenje širokog niza stanja HIV infekcije: SIDA, ARC, kako simptomatski tako asimtomatski i stvarno ili potencijalno izlaganje HIV-u. Na primer, predmetni pronalazak se može koristiti za lečenje infekcije HIV-om posle suspektnog prošlog izlaganja HIV-u preko takvih načina kao što su transfuzija krvi, razmena telesnih tečnosti, ujedi, slučajni ubodi na iglu ili izlaganje krvi pacijenta tokom operacije. Kao sledeći primer, predmetni pronalazak takođe može biti korišćen za inhibiciju prenošenja HIV-a od trudne žene inficirane HIV-om na njeno nerođeno dele ili od žene inficirane HIV-om koja doji (tj., doji dete) dete na dete preko primene efikasne količine jedinjenja formule I.
Termin "primena" i njegove varijante (npr., "primjenjivati" jedinjenje) u vezi sa jedinjenjem formule I označava obezbeđivanje jedinjenja ili proleka jedinjenja na individuu kod koje postoji potreba za lečenjem ili profilaksom i obuhvata kako samo-primenu i primenu na pacijenta od strane druge osobe. Kada je jedinjenje obezbeđeno u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih sredstava (npr., antivirusna sredstva korisna za lečenje ili profilaksu HIV infekcije ili SIDA-e), "primena" i njene varijante se svaka razumeju tako da obuhvataju obezbeđivanje jedinjenja i drugih sredstava u isto vreme ili u različita vremena. Kada se sredstva kombinacije primenjuju istovremeno, ona se mogu primenjivati zajedno u jednoj kompoziciji ili se mogu primenjivati posebno.
Kao što je ovde korišćen, termin "kompozicija" je određen tako da obuhvata proizvod koji sadrži naznačene sastojke, kao i bilo koji proizvod koji nastaje kombinovanjem naznačenih sastojaka. "Farmaceutski prihvatljiv" označava da sastojci farmaceutske kompozicije moraju biti kompatibilni međusobno i da ne budu štetni za njihovog primaoca.
Termin "subjekat" ili "pacijent" kao što je ovde korišćen označava životinju, poželjno sisara, najpoželjnije čoveka, koji je bio objekat tretmana, opservacije ili eksperimenta.
Termin "efikasna količina" kao što je ovde korišćen označava količinu dovoljnu za inhibiciju HIV reverzne transkriptaze, inhibiciju HIV replikacije, ispoljava profilaktički efekat i/ili ispoljava terapeutski efekat posle primene. Jedan primer izvođenja "efikasne količine" je "terapeutski efikasna količina" koja je količina jedinjenja koja je efikasna za inhibiciju replikacije HIV-a (koja se takođe može označiti ovde kao "inhibicija efikasne količine"), lečenje HIV infekcije, lečenje SIDA-e, odlaganje početka SIDA-e i/ili usporavanje napredovanja SIDA-
1
e kod pacijenta. Sledeći primer izvođenja "efikasne količine" je "profilaktički efikasna količina" koja je količina jedinjenja koja je efikasna za profilaksu HIV infekcije ili profilaksu SIDA-e kod pacijenta. Razume se da efikasna količina može istovremeno biti terapeutski efikasna količina, npr., za lečenje HIV infekcije i profilaktički efikasna količina, npr., za prevenciju ili redukciju rizika od razvoja SIDA-e. Kada je jedinjenje formule I primenjeno kao so, pozivanje na količinu jedinjenja se odnosi na slobodan oblik (tj., oblik koji nije so) jedinjenja.
U upotrebama predmetnog pronalaska (npr., inhibicija HIV reverzne transkriptaze, lečenje ili profilaksa HIV infekcije, inhibicija HIV replikacije, lečenje ili profilaksa SIDA-e, odlaganje početka SIDA-e, ili odlaganje ili usporavanje napredovanja SIDA-e), jedinjenja formule I, izborno u obliku soli, mogu biti primenjivana pomoću bilo kog načina koji proizvodi kontakt aktivnog sredstva sa mestom delovanja sredstva. Ona se mogu primenjivati bilo kojim konvencionalnim načinima dostupnim za upotrebu zajedno sa farmaceuticima, bilo kao pojedinačna terapeutska sredstva ili u kombinaciji terapeutskih sredstava. Ona se mogu primenjivati pojedinačno, ali se tipično primenjuju sa farmaceutskim nosačem izabranim na bazi izabranog puta primene i standardne farmaceutske prakse. Jedinjenja prema pronalasku mogu, na primer, biti primenjivana oralno, parenteralno (uključujući subkutane injekcije, intravensku, intramuskularu, intrasternalnu injekciju ili tehnike infuzije), pomoću spreja za inhalaciju, ili rektalno, u obliku jedinične doze farmacautske kompozicije koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja i konvencionalne netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, ađuvanse i prenosioce. Tečni preparati pogodni za oralnu primenu (npr., suspenzije, sirupi, eliksiri i slično) mogu biti pripremljeni prema tehnikama poznatim u stanju tehnike i mogu da koriste uobičajene medijume kao što su voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično. Čvrsti preparati pogodni za oralnu primenu (npr., praškovi, pilule, kapsule i tablete) mogu biti pripremljeni prema tehnikama poznatim u stanju tehnike i mogu da koriste takve čvrste ekscipijense kao što su skrobovi, šećeri, kaolin, lubrikanti, vezujuća sredstva, sredstva za raspadanje i slično. Parenteralne kompozicije mogu biti pripremljene prema tehnikama poznatim u stanju tehnike i tipično koriste sterilnu vodu kao nosač i izborno druge sastojke, kao što je pomoćno sredstvo za rastvorljivost. Injektabilni rastvori mogu biti pripremljeni prema postupcima poznatim u stanju tehnike gde nosač sadrži rastvor soli, rastvor glukoze ili rastvor koji sadrži smešu slanog rastvora i glukoze. Dodatni opis postupaka pogodnih za upotrebu u pripremi farmaceutskih kompozicija za upotrebu u predmetnom pronalasku i sastojaka pogodnih za upotrebu u navedenim kompozicijama je dat u Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, edited by A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990 i u Remington - The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, objavljen od strane Pharmaceutical Press and Philadelphia College of Pharmacy at University of the Sciences, 2012, ISBN 9780 85711-062-6 i prethodna izdanja.
Jedinjenja formule I mogu biti primenjivana oralno u opsegu doza od 0.001 do 1000 mg/kg telesne težine sisara (npr., čoveka) na dan u jednoj dozi ili u podeljenim dozama. Jedan poželjan opseg doza je 0.01 do 500 mg/kg telesne težine na dan oralno u jednoj dozi ili u podeljenim dozama. Sledeći poželjan opseg doza je 0.1 do 100 mg/kg telesne težine na dan oralno u jednoj ili u podeljenim dozama. Za oralnu primenu, kompozicije mogu biti obezbeđene u obliku tableta ili kapsula koje sadrže 1 do 500 miligrama jedinjenja prema pronalasku, naročito 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 i 500 miligrama za simptomatsko podešavanje doze prema pacijentu koji se leči. Specifičan nivo doze i učestalost doziranja za bilo kog određenog pacijenta može biti variran i zavisiće od različitih faktora uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koje je korišćeno, metaboličku stabilnost i dužinu delovanja tog jedinjenja, starost, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje, pol, ishranu, način i vreme primene, stopu izlučivanja, kombinaciju leka, težinu određenog stanja i domaćina koji se podvrgava terapiji. Jedinjenja prema pronaalsku mogu biti primenjivana kao jedna doza, jednom dnevno ili ređe.
Osim ukoliko je izričito navedeno suprotno, pozivanje na prethodni pasus ili drugo mesto ovde na primenu količine jedinjenja prema pronalasku su pozivanja na kvantitet (tj., količinu) odgovarajućeg jedinjenja formule I bez soli.
Kao što je navedeno u prethodnom tekstu, predmetni pronalazak je takođe usmeren na upotrebu jedinjenja formule I sa jednim ili više anti-HIV sredstava. "Anti-HIV sredstvo" je bilo koje sredstvo koje je direktno ili indirektno efikasno u inhibiciji HIV reverzne transkriptaze ili drugog enzima ili proteina potrebnog za HIV replikaciju ili infekciju, lečenje ili profilaksu HIV infekcije i/ili lečenje, profilaksu ili odlaganje početka ili napredovanja SIDA-e. Razume se da je anti-HIV sredstvo efikasno u lečenju, prevenciji ili odlaganju početka ili napredovanja HIV infekcije ili SIDA-e i/ili bolesti ili stanja koji su njihov rezultat ili povezani sa njima. Na primer, jedinjenja ovog pronalaska mogu biti efikasno primenjivana, bilo u periodima pre izlaganja i/ili posle izlaganja, u kombinaciji sa efikasnim količinama jednog ili više anti-HIV sredstava izabranih od antivirusnih sredstava protiv HIV-a, imunomodulatora, anti-infektivnih sredstava ili vakcina korisnih za lečenje HIV infekcije ili SIDA-e. Pogodna antivirusna sredstva protiv HIV-a za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima prema predmetnom pronalasku obuhvataju, na primer, ona navedena u Tabeli 1 kao što sledi:
Tabela 1
1
1
Vicrivirok EI
EI = inhibitor ulaska; FI = inhibitor fuzije; InI = inhibitor integraze; PI = inhibitor proteaze; nRTI = nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze; nnRTI = nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze. Neki od lekova navedeni u tabeli su korišćenji u obliku soli; npr., abakavir sulfat, delavirdin mezilat, indinavir sulfat, atazanavir sulfat, nelfinavir mezilat, sakvinavir mezilat. Razume se da obim kombinacija jedinjenja ovog pronalaska sa anti-HIV sredstvima nije ograničen na antivirusna sredstva protiv HIV-a navedena u Tabeli A, ali obuhvata u principu bilo koju kombinaciju sa bilo kojom farmaceutskom kompozicijom korisnom za lečenje ili profilaksu SIDA-e. Antivirusna sredstva protiv HIV-a i druga sredstva će tipično biti korišćeni u ovim kombinacijama u njihovim konvencionalnim opsezima i režimima kao što je objavljeno u stanju tehnike, uključujući, na primer, doze opisane u Physicians' Desk Reference, Thomson PDR, Thomson PDR, 57th edition (2003), the 58th edition (2004), ili 59th edition (2005) i trenutni
1
Physicians' Desk Reference (68th ed.). (2014), Montvale, NJ: PDR Network. Opsezi doza za jedinjenje prema pronalasku u ovim kombinacijama mogu biti isti kao oni navedeni u prethodnom tekstu.
Bez želje da se vežemo za bilo koju određenu teoriju, veruje se da jedinjenja prema predmetnom pronalasku deluju kao prolekovi, pri čemu je jedinjenje relativno stabilno na niskoj pH (npr., pH = 1 do 3), ali će se konvertovati putem hidrolize ili ciklizacije u njegovu slobodnu bazu na fiziološkoj pH (npr., pH od oko 7), na taj način oslobađajući aktivnu supstancu in vivo. Veruje se da se fosfatna grupa iz R4 primarno cepa u crevima pomoću enzima fosfataze u lumenu i sekundarno na sluznici tankog creva pomoću fosfataza oslobađajući aktivnu supstancu in vivo. Konverzija može biti prikazana na sledeći način:
Skraćenice i akronimi korišćeni ovde obuhvataju sledeće:
AcOH = sirćetna kiselina mHz = megaherc
1
1
Sledeći primeri služe samo za ilustraciju pronalaska i njegovo izvođenje. Primere ne bi trebalo tumačiti kao ograničenja obima pronalaska. U ovim primerima, termin "sobna temperatura" označava temperaturu u opsegu od oko 20°C do oko 25°C.
Intermedijer A
3-hloro-5-((4-(1,1-difluoroetil)-1-((6-(difluoroetil)-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Korak 1: 6-(difluorometil)pirimidin-4(3H)-on
Smeša natrijuma (2.91 g, 126.5 mmol) u metanolu (70 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta, zatim su dodati formamidin acetat (6.3 g, 60 mmol) i etil 4,4-difluoro-3-oksobutanoat (5.0 g, 30.1 mmol). Smeša je mešana na 80°C u trajanju od 4 h. Posle hlađenja do temperature sredine, smeša je zakišeljena sa HCl do pH = 6 i ekstrahovana sa etil acetatom (200 mL×5). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio 6-(difluorometil)pirimidin-4(3H)-on. MS (ESI): m/z 147 (M+H)
Korak 2: 6-(difluorometil)pirimidin-4(3H)-on
2
U smešu jedinjenja 6-(difluorometil)pirimidin-4(3H)-ona (2.0 g, 13.7 mmol) i kalijum acetata (4.0 g, 41.4 mmol) u sirćetnoj kiselini (20 mL), dodat je brom (3.3 g, 20.5 mmol) pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana na 80°C u trajanju od 4 h. Zatim je smeša sipana u ledenu vodu i talog je sakupljen filtracijom da bi se dobio 5-bromo-6-(difluorometil)pirimidin-4(3H)-on. MS (ESI): m/z 225, 227 (M+H)+
Smeša 5-bromo-6-(difluorometil)pirimidin-4(3H)-ona (1.01 g, 4.49 mmol), PMBC1 (735 mg, 4.71 mmol), kalijum karbonata (1.24 g, 8.98 mmol) u DMF (10 mL) je mešana na temperaturi sredine 4 h pod atmosferom azota. Dodato je 15 mL vode i talog je sakupljen filtracijom da bi se dobio 5-bromo-6-(difluorometil)-3-(4-metoksibenzil) pirimidin-4(3H)-on. MS (ESI): m/z 345, 347 (M+H)+
Korak 4: 3-hloro-5-((4-(difluorometil)-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Smeša 3-hloro-5-hidroksibenzonitrila (1.57 g, 11.6 mmol), 5-bromo-6-(difluorometil)-3-(4-metoksibenzil)pirimidin-4(3H)-ona (2.0 g, 5.81 mmol) i t-BuOK (1.43 g, 12.8 mmol) u NMP (10 mL) je mešana na 120°C preko noći. Posle hlađenja do temperature sredine, smeša je razblažena sa 20 mL vode i ekstrahovana sa etil acetatom (100 mL×3). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Zatim je dodat metanol (10 mL) i talog je sakupljen filtracijom da bi se dobio 3-hloro-5-((4-(difluorometil)-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril. MS (ESI): m/z 418, 420 (M+H)
Korak 5: 3-hloro-5-((4-(difluorometil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Rastvor jedinjenja 3-hloro-5-((4-(difluorometil)-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (400 mg, 0.96 mmol) u TFA (5 mL) je mešan pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C u trajanju od 10 min. Posle hlađenja do temperature sredine, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Zatim je dodat metanol (10 mL) i talog je sakupljen filtracijom da bi se dobio 3-hloro-5-((4-(difluorometil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi) benzonitril. MS (ESI): m/z 298, 300 (M+H)+
Korak 6: 6-metoksipiridazin-3-karbaldehid
U mešani rastvor (6-metoksipiridazin-3-il)metanola (13 g, 93 mmol) u 500 mL anhidrovanog dihlorometana dodat je Dess-Martin perjodinan (59 g, 139 mmol). Smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena dihlorometanom, isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar: etil acetat (15: 1 do 10: 1) kao eluent) da bi se dobio 6-metoksipiridazin-3-karbaldehid. MS (ESI) m/z 139 (M+H)+
Korak 7: 3-(difluorometil)-6-metoksipiridazin
U mešani rastvor 6-metoksipiridazin-3-karbaldehida (6.0 g, 43.4 mmol) u 100 mL anhidrovanog dihlorometana dodat je DAST (22.7 g, 141.3 mmol). Smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena dihlorometanom, isprana vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (0.5 N, 100 mL), vodom i fiziološkim rastvorom, sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat (15:1 do 10: 1) kao eluent) da bi se dobio 3-(difluorometil)-6-metoksipiridazin. MS (ESI) m/z 161 (M+H)+
U rastvor terc-butoksi-sirćetne kiseline (0.92 g, 6.88 mmol) u THF/vodi (20 mol%, 7.76 mL) dodati su 3-(difluorometil)-6-metoksipiridazin (0.7 g, 4.3 mmol) i AgNO3(74 mg, 0.43 mmol). Smeša je degazirala sa N2uz mešanje na sobnoj temperaturi. Zatim je smeša zagrevana do 70°C, i zatim je ukapavanjem dodavan (NH4)2S2O8(1.7 g, 7.31 mmol) u vodi (10 mL). Posle dodavanja, smeša je mešana na 70-80°C u trajanju od 40 min. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je ekstrahovana etil acetatom (10 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat (15:1 do 10:1) kao eluent) da bi se dobio 4-(terc-butoksimetil)-6-(difluorometil) -3-metoksipiridazin.
MS (ESI) m/z 247 (M+H)+
Korak 9: (6-(difluorometil)-3-metoksipiridazin-4-il)metanol
Rastvor 4-(terc-butoksimetil)-6-(difluorometil)-3-metoksipiridazina (480 mg, 1.95 mmol) u THF/DCE (1.3 mL/4.5 mL) je mešan na 60°C u trajanju od 1 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (petrol etar/etil acetat (2:1) kao eluent) da bi se dobio (6-(difluorometil)-3-metoksi piridazin-4-il)metanol. MS (ESI) m/z 191 (M+H)+
U rastvor jedinjenja (6-(difluorometil)-3-metoksipiridazin-4-il)metanola (600 mg, 3.1 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (20 mL) ukapavanjem je dodavan metansulfonil hlorid (1.08 g, 9.4 mmol) i DIPEA (1.22 g, 9.4 mmol) respektivno na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi
2
4 h. Zatim je smeša ugašena vodom i ekstrahovana dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio 4-(hlorometil)-6-(difluorometil)-3-metoksipiridazin. MS (ESI) m/z 209, 211 (M+H)+ Korak 11: 3-hloro-5-((4-(difluorometil)-1-((6-(difluorometil)-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-
U rastvor 3-hloro-5-((4-(difluorometil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (150 mg, 0.5 mmol) u DMF (15 mL) dodati su K2CO3(139 mg, 1.0 mmol), LiBr (88 mg, 1.0 mmol) i 4-(hlorometil)-6-(difluorometil)-3-metoksipiridazin (105 mg, 0.5 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3-hloro-5-((4-(difluorometil)-1-((6-(difluorometil)-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI) m/z 470, 472 (M+H)+
Korak 12: 3-hloro-5-((4-(1,1-difluoroetil)-1-((6-(difluoroetil)-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-
U smešu jedinjenja 3-hloro-5-((4-(difluorometil)-1-((6-(difluorometil)-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (200 mg, 0.42 mmol) i KI (142 mg, 0.84 mmol) u acetonitrilu (3 mL) dodat je TMSCl (93 mg, 0.84 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na 70°C u trajanju od 1.5 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa EtOAc i isprana vodenim rastvorom Na2S2O3i fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobio željeni proizvod 3-hloro-5-((4-(difluorometil)-1-((6-(difluorometil)-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril. 1H NMR: (Metanol-d4, 400 MHz) δ13.60 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 6.98 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H). MS (ESI) m/z 456, 458 (M+H)+
Primer 1
(5-((5-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-4-(difluorometil)-6-oksopirimidin-1(6H)-il)metil)-3-(difluorometil)-6-oksopiridazin-1(6H)-il)metil dihidrogen fosfat
Gore navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem sličnih postupaka kao što je opisano u Primeru 7 koraci 1-2.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 7.65 - 7.75 (m, 4H), 6.74 -7.02 (m, 2H), 5.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H). MS: 566 (M+H)+
Intermedijer B
3-hloro-5-((1-((6-hloro-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(difluorometil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Korak 1: Metil 3,6-dihloropiridazin-4-karboksilat
U suspenziju 3,6-dihloropiridazin-4-karboksilne kiseline (5.5 g, 28.5 mmol) u DCM (50.0 ml) i MeOH (10 ml) dodat je trimetilsilildiazometan (2 M u heksanu, 15 ml, 30.0 mmol) lagano na 0°C. Ona je postala bistar rastvor posle dodavanja. Mešan je 30 min i dodato je još 15 mL trimetilsilildiazometana i mešan je još 30 min. Ugašen je sa 2 mL sirćetne kiseline, koncentrovan i prečišćen pomoću ISCO (80g, 0-40% etil acetat u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS (ESI): m/z 206 (M+H)+
Korak 2: Metil 6-hloro-3-metoksipiridazin-4-karboksilat
2
Metil 3,6-dihloropiridazin-4-karboksilat (2 g, 9.66 mmol) je izmeren u čistu suvu bočicu napunjenu magnetnom šipkom za mešanje. Ona je hermetički zatvorena i prečišćena azotom dva puta i rastvoren u anhidrovanom THF (40 ml). Rastvor je hlađen u ledenom vodenom kupatilu i dodat je natrijum metoksid (0.69 g, 12.77 mmol) u jednoj porciji. Mešan je 30 min. LC-MS je pokazao da je reakcija završena. Ona je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (20 mL). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3x40 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću ISCO (80g, 0-30% etil acetat u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
MS (ESI): m/z 203 (M+H)+
Rastvor metil 6-hloro-3-metoksipiridazin-4-karboksilata (510 mg, 2.52 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml) i metanolu (5.00 mL) je tretiran sa 4 M vodenim rastvorom LiOH (5 mL, 20.00 mmol) u trajanju od 15 min. On je neutralizovan sa 1 N HCl i koncentrovan. Ostatak je sušen pod vakuumom i korišćen bez prečišćavanja. MS (ESI): m/z 189 (M+H)<+>
Smeša 6-hloro-3-metoksipiridazin-4-karboksilne kiseline (270 mg, 1.432 mmol) i karbonildiimidazola (697 mg, 4.30 mmol) u THF (12 mL) je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Rastvor je hlađen do 0°C i dodat je natrijum borohidrid (271 mg, 7.16 mmol), zatim voda (4 mL). On je mešan u trajanju od 15 min i ugašen sa 5 mL zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida, ekstrahovan etil acetatom (4x20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (5 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću ISCO (40g, 0-50% etil acetat u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
MS (ESI): m/z 175 (M+H)+
Korak 5: 6-Hloro-4-(hlorometil)-3-metoksipiridazin
2
U rastvor (6-hloro-3-metoksipiridazin-4-il)metanola (100 mg, 0.573 mmol) u DCM (5 ml) na 0°C dodat je metansulfonil hlorid (0.134 ml, 1.718 mmol) i Hunig-ova baza (0.300 ml, 1.718 mmol). On je mešan na 0°C u trajanju od 15 min i ostavljen da se zagreva do sobne temperature. On je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću ISCO (24g, gradijent 0-30% EtOAc/heksana) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS (ESI): m/z 192 (M+H) Korak 6: 3-hloro-5-((1-((6-hloro-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-4-(difluorometil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Jedinjenje je pripremljeno na isti način kao Intermedijer A, Korak 11.
Korak 7: 3-hloro-5-((1-((6-hloro-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(difluorometil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Jedinjenje je pripremljeno na isti način kao Intermedijer A, Korak 12.
1H NMR: (DMSO-d6, 500 MHz) δ8.66 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.02 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H). MS (ESI) m/z 440.1 (M+H)+
Primer 2
(3-hloro-5-((5-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-4-(difluorometil)-6-oksopirimidin-1(6H)-il)metil)-6-oksopiridazin-1(6H)-il)metil dihidrogen fosfat
2
Gore navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem sličnih postupaka kao što je opisano u Primeru 7 koraci 1-2.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 7.64 - 7.75 (m, 4H), 7.03 (t, J = 55 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 8.05 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H). MS: 550 (M+H)+
Intermedijer C
3-hloro-5-((1-((6-hloro-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Korak 1:
U rastvor 6-(trifluorometil)pirimidin-4(3H)-ona (0.3 g, 1.8 mmol) u sirćetnoj kiselini (2 mL) je dodat CH3COOK (0.54 g, 5.5 mmol). Zatim je u smešu ukapavanjem dodat rastvor Br2u sirćetnoj kiselini (1 mL). Smeša je zagrevana do 80°C i mešana preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa EtOAc, isprana vodom i fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4i isparavana da bi se dobio 5-bromo-6-(trifluorometil)-4(3H)-pirimidion.
Korak 3: 5-bromo-3-(4-metoksibenzil)-6-(trifluorometil)pirimidin-4(3H)-on
U rastvor 5-bromo-6-(trifluorometil)pirimidin-4(3H)-ona (190 mg, 0.91 mmol) u DMF (2 mL) dodat je K2CO3(250 mg, 1.82 mmol) i PMBCl (210mg, 1.3 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 h. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc (40 mL × 3). Organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat (5:1 do 1:1) kao eluent) da bi se dobio 15-bromo-3-(4-metoksibenzil)-6-(trifluorometil)pirimidin-4(3H)-on. 1H-
2
NMR J000159069 H11896-016-3 CDCl3, 400 MHz δ 7.97 (s, 1H, ArH), 7.27 (d, J=8.8, 2H, ArH), 6.87 (d, J=8.8, 2H, ArH), 5.04 (s, 2H, CH), 3.78 (s, 3H, CH).
Korak 4: 3-hloro-5-(1-(4-metoksibenzil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-iloksi)benzonitril
U rastvor 5-bromo-3-(4-metoksibenzil)-6-(trifluorometil)pirimidin-4(3H)-ona (5 g, 13.8 mmol) u NMP (50 mL) dodat je K2CO3(5.7 g, 41.3 mmol) i 3-hloro-5-hidroksibenzonitril (3.2 g, 20.7 mmol). Smeša je mešana na 120°C u trajanju od 20 h. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc (60 mL×3). Organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/etil acetat (5:1 do 1:1) kao eluent) da bi se dobio 3-hloro-5-(1-(4-metoksibenzil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6- dihidropirimidin-5-iloksi)benzonitril. 1H-NMR J000169946 H11896-128-3 DMSO, 400 MHz δ 8.86 (s, 1H, ArH), 7.76 (s, 1H, ArH), 7.70 (s, 1H, ArH), 7.68 (s, 1H, ArH), 7.34 (d, J=8.6, 2H, ArH), 6.90 (d, J=8.6, 2H, ArH), 5.10 (s, 2H, CH), 3.72 (s, 3H, CH).
Korak 5: 3-hloro-5-(6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-iloksi)benzonitril
U rastvor 3-hloro-5-(1-(4-metoksibenzil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-iloksi)benzonitrila (2 g, 4.6 mmol) u CH3CN (20 mL) i H2O (8 mL) u porcijama je dodat Ce(NH4)2(NO3)6(10 g, 18.4 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc (60 mL × 3). Organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat (5:1 do 1:1) kao eluent) da bi se dobio 3-hloro-5-(6-okso-4-(trifluoro metil)-1,6-dihidropirimidin-5-iloksi)benzonitril. 1H-NMR J000170654 H11896-138-3 DMSO, 400 MHz δ 13.59 (s, 1H, NH), 8.36 (s, 1H, ArH), 7.76 (s, 1H, ArH), 7.73 (s, 1H, ArH), 7.70 (s, 1H, ArH).
Korak 6: 3-hloro-5-((1-((6-hloro-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
2
U rastvor 3-hloro-5-((6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (100 mg, 0.32 mmol) u DMF (5 mL) dodati su 6-hloro-4-(hlorometil)-3-metoksipiridazin (55 mg, 0.29 mmol, Primer 2, Korak 5) i K2CO3(80 mg, 0.58 mmol). Dobijena smeša je mešana na 80°C u trajanju od 2 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod 3-hloro-5-((1-((6-hloro-3-metoksi-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril, koji je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI) m/z 472, 474, 476 (M+H)+
Korak 7: 3-hloro-5-((1-((6-hloro-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-
U smešu jedinjenja 3-hloro-5-((1-((6-hloro-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (110 mg, 0.23 mmol) i KI (77 mg, 0.46 mmol) u acetonitrilu (10 mL) dodat je TMSCl (50 mg, 0.46 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana 1 čas na 70°C. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa EtOAc i isprana vodenim rastvorom Na2S2O3i fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovana in vacuum. Ostatak je prečišćen pomoću Prep-HPLC da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((6-hloro-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril. 1H NMR (Metanol-d4, 400 MHz) : δ 8.60 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 1.92 (t, J=18.4 Hz, 6H).
MS (ESI) m/z 458, 460, 462 (M+H)+
Primer 3
(3-hloro-5-((5-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-6-okso-4-(trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-6-oksopiridazin-1(6H)-il)metil dihidrogen fosfat
Gore navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem sličnih postupaka kao što je opisano u Primeru 7 koraci 1-2.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.79 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 5.60 (d, 2H), 5.00 (s, 2H). MS: 568 (M+H)+
Intermedijer D
3-hloro-5-((1-((6-(difluorometil)-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Rastvor (6-hloro-3-metoksipiridazin-4-il)metanola (4.6 g, 26.4 mmol), trietil amina (7.4 mL) i Pd(dppf)2Cl2(0.5 g, 1mmol) u 30 mL metanola i etil acetata (10 mL) je mešan pod ugljen monoksidom (50 psi) na 70°C preko noći. Zatim je reakciona smeša sipana u vodu, ekstrahovana etil acetatom (15 mL × 3). Organski ekstrakti su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću kolone (petrol etar/etil acetat (5:1 do 2:1) kao eluent) da bi se dobio metil 5-(hidroksimetil) -6-metoksipiridazin-3-karboksilat. MS (ESI) m/z 199 (M+H)+
1
U rastvor metil 5-(hidroksimetil)-6-metoksipiridazin-3-karboksilata (2.1 g, 10.6 mmol) u THF (150 mL) dodat je TBSC1 (4.55 g, 30.2 mmol) i imidazol (2.05 g, 30.2 mmol) na sobnoj temperaturi. Zatim je dobijena reakcija mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je ispran vodom. Organski sloj je sušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 5-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-6-metoksipiridazin-3-karboksilat. MS (ESI) m/z 313 (M+H)+
U rastvor metil 5-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-6-metoksipiridazin-3-karboksilata (2.1 g, 6.7 mmol) u etanolu (15 mL) dodat je NaBH4(0.38 g, 10.0 mmol) i CaCl2(0.37 g, 3.4 mmol) na 0°C. Smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi, zatim ugašena dodsvanjem vode (20 mL), zakišeljena do pH = 8 upotrebom HCl rastvora (2 M) i ekstrahovana etil acetatom (15 mL × 3). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio (5-(((terc-butildimetilsilil) oksi)metil)-6-metoksipiridazin-3-il)metanol. MS (ESI) m/z 285 (M+H)+
Korak 4: 4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-3-metoksi-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)piridazin
U rastvor (5-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-6-metoksipiridazin-3-il)metanola (1.5 g, 5.3 mmol) u acetonitrilu (10 mL) dodat je DHP (0.53 g, 6.3 mmol) i PPTS (126 mg, 0.5 mmol) na sobnoj temperaturi Smeša je mešana na 80°C u trajanju od 16 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar /etil acetat (10:1) kao eluent) da bi se dobio 4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-3-metoksi-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)piridazin.
MS (ESI) m/z 369 (M+H)+
Korak 5: (3-metoksi-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)piridazin-4-il)metanol
2
Rastvor 4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-3-metoksi-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)piridazina (0.9 g, 2.4 mmol) i TBAF (3.2 g, 12.2 mmol) u THF (20.0 mL) je mešan u trajanju od 1.0 h na sobnoj temperaturi. Dodata je voda i dobijena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske materije su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (petrol etar/etil acetat (1:2) kao eluent) da bi se dobio (3-metoksi-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)piridazin-4-il)metanol. MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
Korak 6: 3-hloro-5-((1-((3-metoksi-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)piridazin-4-
U rastvor (3-metoksi-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil) piridazin-4-il)metanola (0.6 g, 2.4 mmol), 3-hloro-5-((6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (0.76 g, 2.4 mmol, Primer 3, Korak 5) i trifenilfosfina (1.3 g, 4.8 mmol) u dihlorometanu (10.0 mL) dodat je DEAD (0.84 g, 4.8 mmol) na 0°C pod amtosferom azota. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, ugašena vodom (10 mL) i ekstrahovana dihlorometanom (20 mL × 3). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne TLC (petrol etar/etil acetat (1:1) kao eluent) da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((3-metoksi-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)piridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril. MS (ESI) m/z 552, 554 (M+H)+
Korak 7: 3-hloro-5-((1-((6-(hidroksimetil)-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U rastvor 3-hloro-5-((1-((3-metoksi-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)piridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (1.2 g, 2.2 mmol) u metanolu (10 mL) dodat je HCl/metanol (1 N, 10 mL) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((6-(hidroksimetil)-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril. MS (ESI) m/z 468, 470 (M+H)+
Korak 8: 3-hloro-5-((1-((6-formil-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U rastvor 3-hloro-5-((1-((6-(hidroksimetil)-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (1.0 g, 2.1 mmol) u dihlorometanu (20 mL) dodat je Dess-Martin perjodinan (1.36 g, 3.2 mmol) na 0°C pod atmosferom azota. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, ugašena vodom (10 mL) i ekstrahovana dihlorometanom (20 mL × 3). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne TLC (petrol etar/etil acetat (1:1) kao eluent) da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((6-formil-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi) benzonitril. MS (ESI) m/z 466, 468 (M+H)+
Korak 9: 3-hloro-5-((1-((6-(difluorometil)-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
4
U mešanu smešu 3-hloro-5-((1-((6-formil-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (0.14 g, 0.3 mmol) u dihlorometanu (5 mL) dodat je DAST (0.43 g, 1.6 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana pod atmosferom azota 16 h. Smeša je ugašena sa H2O i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je ispran vodom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat (2:1) kao eluent) da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((6-(difluorometil)-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril. MS (ESI) m/z 488, 490 (M+H)+
Korak 10: 3-hloro-5-((1-((6-(difluorometil)-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-
U smešu 3-hloro-5-((1-((6-(difluorometil)-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (90 mg, 0.2 mmol) i KI (100 mg, 0.6 mmol) u acetonitrilu (3 mL) dodat je TMSC1 (33 mg, 0.3 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((6-(difluorometil)-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril. 1HNMR (Metanol-d4, 400 MHz) δ 13.62 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.78 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 474, 476 (M+H)+
Primer 4
(5-((5-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-6-okso-4-(trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-3-(difluorometil)-6-oksopiridazin-1(6H)-il)metil dihidrogen fosfat
Gore navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem sličnih postupaka kao što je opisano u Primeru 7 koraci 1-2.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 7.72 - 7.78 (m, 4H), 6.85 (t, J= 53 Hz, 1H), 5.71 (d, J= 7.81 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H). MS: 584 (M+H)+
Intermedijer E
3-hloro-5-((1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U smešu 4-(terc-butoksimetil)-6-hloro-3-metoksipiridazina (1 g, 5.7 mmol), tributil(1-etoksivinil)stanana (6.2 g, 17.2 mmol) u toluenu (10 mL) dodat je Pd(PPh3)4(0.6 g, 0.57 mmol) pod N2. Dobijena suspenzija je mešana na 120°C preko noći pod atmosferom azota. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je sipana u ledenu vodu, ekstrahovana etil acetatom i kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat (5:1 to 2:1) kao eluent) da bi se dobio 4-(tercbutoksimetil)-6-(1-etoksivinil)-3-metoksipiridazin. MS (ESI): m/z 267 (M+H)+
U rastvor 4-(terc-butoksimetil)-6-(1-etoksivinil)-3-metoksipiridazina (400 mg, 1.5 mmol) u 1,4-dioksanu (6 mL) dodat je HCl/1,4-dioksan (3N, 6 mL), rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (petrol etar/etil acetat (1:1) kao eluent) da bi se dobio 1-(5-(terc-butoksimetil)-6-metoksi piridazin-3-il) etanon. MS (ESI) m/z 239 (M+H)+
U rastvor 1-(5-(terc-butoksimetil)-6-metoksipiridazin-3-il)etanona (240 mg, 1.0 mmol) u dihlorometanu (8 mL) dodat je DAST (0.8 mL, 6.1 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 h. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Smeša je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio 4-(terc-butoksimetil)-6-(1,1-difluoroetil)-3-metoksipiridazin. MS (ESI) m/z 261 (M+H)+
U rastvor 4-(terc-butoksimetil)-6-(1,1-difluoroetil)-3-metoksipiridazina (150 mg, 0.58 mmol) u dihlorometanu (8 mL) dodat je 4N HCl/metanol (3 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h, zatim ugašena vodom i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen pomoću preparativne TLC (petrol etar/etil acetat (1:1.5) kao eluent) da bi se dobio (6-(1,1-difluoroetil)-3-metoksipiridazin-4-il)metanol. MS (ESI) m/z 205 (M+H)+
U rastvor (6-(1,1-difluoroetil)-3-metoksipiridazin-4-il)metanola (110 mg, 0.54 mmol) u dihlorometanu (6 mL) dodat je DIPEA (209 mg, 1.6 mmol) i metansulfonil hlorid (75 mg, 0.62 mmol) ukapavanjem. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio (6-(1,1-difluoroetil)-3-metoksipiridazin -4-il)metil metansulfonat. MS (ESI) m/z 283 (M+H)+
Korak 6: 3-hloro-5-((1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U rastvor (6-(1,1-difluoroetil)-3-metoksipiridazin-4-il)metil metansulfonata (120 mg, 0.54 mmol) u DMF (5 mL) dodat je 3-hloro-5-((6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (187 mg, 0.59 mmol, Primer 3, Korak 5), TEA (0.23 mL, 1.6 mmol). Smeša je mešana na 30°C u trajanju od 2 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena vodom, ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril. MS (ESI) m/z 502, 504 (M+H)+
Korak 7: 3-hloro-5-((1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U smešu 3-hloro-5-((1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (120 mg, 0.24 mmol) i KI (79.5 mg, 0.48 mmol) u acetonitrilu (4 mL) ukapavanjem je dodat TMSC1 (51.7 mg, 0.48 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja, smeša je mešana na 30°C u trajanju od 3 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je ugašena sa MeOH i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5il)oksi)benzonitril. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 13.53 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.67-7.72 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 1.85-1.90 (m, 3H). MS (ESI): m/z 488, 490 (M+H)+
Primer 5
(5-((5-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-6-okso-4-(trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-3-(1,1-difluoroetil)-6-oksopiridazin-1(6H)-il)metil dihidrogen fosfat
Gore navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem sličnih postupaka kao što je opisano u Primeru 7 koraci 1-2.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.90 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 4H), 5.70 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 2.0-1.95 (t, 3H). MS: 598 (M+H)+
Intermedijer F
3-hloro-5-((6-okso-1-((6-okso-5-(trifluorometil)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U smešu 6-metil-4-(trifluorometil)piridazin-3(2H)-ona (2 g, 11.2 mmol) u 20 mL CCl4dodat je NBS (3 g, 17.2 mmol) i benzoil peroksid (100 mg) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je zagrevana na refluksu u trajanju od 18 h. LCMS je pokazala da je reakcija završena, smeša je sipana u ledenu vodu i ekstrahovana dihlorometanom. Kombinovani ekstrakti su sušeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat (5: 1) kao eluent) da bi se dobio 6-(bromometil)-4-(trifluorometil) piridazin-3(2H)-on.
Korak 2: 3-hloro-5-((6-okso-1-((6-okso-5-(trifluorometil)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Smeša 3-hloro-5-(6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-iloksi)benzonitrila (400 mg, 1.27 mmol, Primer 3, Korak 5), 6-(bromometil)-4-(trifluorometil)piridazin-3(2H)-ona (260 mg, 1.0 mmol) i kalijum karbonata (170 mg, 1.23 mmol) u DMF (6 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Smeša je razblažena vodom, ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobio 3-hloro-5-((6-okso-1-((6-okso-5-(trifluorometil)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.72 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.19 (s, 2H). MS (ESI) m/z 492, 494 (M+H)+
Primer 6
Natrijum (3-((5-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-6-okso-4-(trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-6-okso-5-(trifluorometil)piridazin-1(6H)-il)metil fosfat
Korak 1: di-terc-butil ((3-((5-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-6-okso-4-(trifluorometil)pirimidin-
U rastvor 3-hloro-5-((6-okso-1-((6-okso-5-(trifluorometil)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (1.5 g, 3.05 mmol) u dioksanu:DMF (5:1, 25 mL) dodat je kalijum karbonat (0.843 g, 6.1 mol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 0.5 h. Dodat je hlormetil estar acid di-terc-butil estar fosforne kiseline (1.19 g, 4.58 mmol) na -30°C. Dobijena smeša je mešana na 40°C u trajanju od 2.5 h pod mikrotalasima. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski sloj je sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod
4
vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću prep. HPLC da bi se dobio željeni proizvod di-tercbutil ((3-((5-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-6-okso-4-(trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-6-okso-5-(trifluorometil)piridazin-1(6H)-il)metil)fosfat. MS (ESI): m/z 736 (M+Na)+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.63-7.74 (m, 3H), 5.59 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H).
Korak 2: natrijum (3-((5-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-6-okso-4-(trifluorometil)pirimidin-1(6H)-
U rastvor di-terc-butil ((3-((5-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-6-okso-4-(trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-6-okso-5-(trifluorometil)piridazin-1(6H)-il)metil) fosfata (260 mg, 0.36 mmol) u dihlorometanu (7 mL) dodat je rastvor CF3COOH (0.14 mL) u dihlorometanu (0.5 mL). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2h, smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u metanolu (5 mL), zatim je dodat natrijum acetat (59.8 mg, 0.73 mmol) u metanolu (0.6 mL). Dobijena smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je liofilizovana i čvrsta supstanca je isprana metanolom i sušena pod vakuumom da bi se dobio natrijum (3-((5-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-6-okso-4-(trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-6-okso-5-(trifluorometil)piridazin-1(6H)-il)metil fosfat. 1H NMR (DMSO&D2O, 400 MHz) δ 8.65 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.60-7.69 (m, 3H), 5.59 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H).
Intermedijer G
3-hloro-5-((1-((5-(4-fluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Korak 1: etil 2-(4-fluorofenil)-2-oksoacetat
U bocu od 10-L sa okruglim dnom prečišćenu i održavanu sa inertnom atmosferom azota, sipan je rastvor dietil oksalata (360 g, 2.46 mol, 1.00 ekviv.) u tetrahidrofuranu (3000 mL). Nakon ovoga usledilo je dodavanje putem ukapavanja rastvora 4-fluorofenilmagnezijum bromida u tetrahidrofuranu (1.9 L, 1 N 0.78 ekviv.) uz mešanje na -78°C tokom 2.5 h. Dobijeni rastvor je mešan 30 min na -78°C, zatim je lagano zagrevan do -20°C. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 500 mL 2 M HCl. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 2 × 500 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa 2 × 200 mL fiziološkog rastvora. Smeša je sušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizod je prečišćen destilacijom pod sniženim pritiskom (5 mm Hg) i frakcija je sakupljena na 106°C da bi se dobio etil 2-(4-fluorofenil)-2-oksoacetat.
U zaptivenu epruvetu od 250-mL prečišćenu i održavanu sa inertnom atmosferom azota, sipan je etil 2-(4-fluorofenil)-2-oksoacetat (55 g, 280 mmol, 1.00 ekviv.), 1-[(tercbutildifenilsilil)oksi]propan-2-on (110 g, 352 mmol, 1.26 ekviv.), sirćetna kiselina (33 g, 550 mmol, 1.96 ekviv.), pirolidin (7.8 g, 93 mmol, 0.33 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 85°C i zatim nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:60-1:10) da bi se dobio etil 5-[(terc-butildifenilsilil)oksi]-2-(4-fluorofenil)-2-hidroksi-4-oksopentanoat.
U bocu od 1000-mL sa 4 grlića i sa okruglim dnom koja je prečišćena i održavana sa inertnom atmosferom azota, sipanje rastvor etil 5-[(terc-butildifenilsilil) oksi]-2-(4-fluorofenil)-2-hidroksi-4-oksopentanoata (292 g, 574 mmol) u sirćetnoj kiselini (520 mL). Nakon ovoga ukapavanjem je dodat hidrazin hidrat (115 g, 2.30 mol) uz mešanje ispod 30°C tokom 30 min. Dobijeni rastvor je mešan 3 h na sobnoj temperaturi, zatim, zagrevan do 80°C u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je zatim sipana u 2000 mL vode/leda. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3 × 1000 etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa 2000 mL 5%NaHCO3i 1000 mL fiziološkog rastvora. Smeša je sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen rekristalizacijom iz n-heksana da bi se dobio 6-[[(tercbutildifenilsilil)oksi]metil]-4-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro piridazin-3-on.
Korak 4: 6-[[(terc-butildifenilsilil)oksi]metil]-4-(4-fluorofenil)-2-(oksan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-3-on
U bocu od 2000-mL sa okruglim dnom koja je prečišćena i održavana sa inertnom atmosferom azota, sipan je rastvor 6-[[(terc-butildifenilsilil)oksi]metil]-4-(4-fluorofenil)-2,3-dihidropiridazin-3-ona (150 g, 327 mmol, 1.00 ekviv.) u toluenu (1.2 L), 3,4-dihidro-2H-piran (80 g, 951 mmol, 2.91 ekviv.), PPTS (15 g, 59.8 mmol, 0.18 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan u trajanju od 5 h na 90°C. U ovo je dodata nova količina DHP (55 g, 654 mmol) i smeša je mešana preko noći na 90°C. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i zatim sipana u 1000 mL 5% NaHCO3. dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 2×500 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa 500 mL fiziološkog rastvora. Smeša je sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ovo je dalo (sirovi) 6-[[(tercbutildifenilsilil)oksi]metil]-4-(4-fluorofenil)-2-(oksan-2-il)-2,3 -dihidropiridazin-3-on.
U bocu od 2000-mL sa okruglim dnom koja je prečišćena i održavana sa inertnom atmosferom azota, sipan je rastvor 6-[[(terc-butildifenilsilil)oksi]metil]-4- (4-fluorofenil)-2-(oksan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-3-ona (220 g, 324 mmol, 1.00 ekviv., 80%) u tetrahidrofuranu (1.1 L). Nakon ovoga je usledilo dodavanje TBAF (87 g, 333 mmol, 1.03 ekviv.) u nekoliko serija na 20°C tokom 5 min. Dobijeni rastvor je mešan u trajanju od 30 min na sobnoj temperaturi i zatim je sipan u 1000 mL 5% NaHCO3. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 2×500 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa 1000 mL fiziološkog rastvora. Smeša je sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:10-1:1) da bi se dobio 4-(4-fluorofenil)-6-(hidroksimetil)-2-(oksan-2-il)-2,3-dihidro piridazin-3-on.
MS (ESI) m/z 305 (M+H)+
4
U mešajući rastvor 4-(4-fluorofenil)-6-(hidroksimetil)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)piridazin-3(2H)-ona (10 g, 32.9 mmol) u DCM (40 mL) na 0°C dodat je ugljenik tetrabromid (13.08 g, 39.4 mmol), zatim je usledilo lagano dodavanje rastvora trifenilfosfina (10.34 g, 39.4 mmol) u DCM (10 mL). Dobijena smeša je ostavljena da se meša na 0°C u trajanju od 1 h i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dietil etar (500 mL) je dodat u sirovu smešu i čvrste supstance su otfiltrirane. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan (0% - 60%) kao eluent) da bi se dobio 6-(bromometil)-4-(4-fluorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)piridazin-3(2H)-on. MS (ESI) m/z 367, 369 (M+H)+
Korak 7: 3-hloro-5-((1-((5-(4-fluorofenil)-6-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,6-
U smešu 6-(bromometil)-4-(4-fluorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)piridazin-3(2H)-ona (10.59 g, 28.8 mmol) i 3-hloro-5-((6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (9.10 g, 28.8 mmol, Primer 3, Korak 5) u DMF (35 mL) dodat je DIPEA (6.55 mL, 37.5 mmol) na 0°C. Posle 30 min reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešanje je nastavljeno dodatni 1 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dodata je voda (200 mL). Dobijeni talog je sakupljen filtracijom i ispran vodom (2 × 50 mL), zatim dietil etrom (3 × 50 mL) da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((5-(4-fluorofenil)-6-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril. MS (ESI) m/z 601, 602 (M+H)+
Korak 8: 3-hloro-5-((1-((5-(4-fluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Rastvor 3-hloro-5-((1-((5-(4-fluorofenil)-6-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (15.78 g, 26.2 mmol) u TFA (40.4 mL, 524 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. TFA je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodat je dietil etar (250 mL). Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana dietil etrom (2 × 125 mL) da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((5-(4-fluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril. MS (ESI) m/z 518, 520 (M+H)+; 1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.13 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.87 (t, J =6.8 Hz, 2H), 7.62-7.72 (m, 4H), 7.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H).
Primer 7
(3-((5-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-6-okso-4-(trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-5-(4-fluorofenil)-6-oksopiridazin-1(6H)-il)metil dihidrogen fosfat
Korak 1: di-terc-butil ((3-((5-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-6-okso-4-(trifluorometil)pirimidin-
U suspenziju 3-hloro-5-((1-((5-(4-fluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (250 mg, 0.48 mmol) i natrijum jodida (94 mg, 0.63 mmol) u THF (3.8 mL) na 0°C dodat je litijum terc-butoksid (1M u THF) (0.56 mL, 0.56 mmol), a zatim di-terc-butil hlorometil fosfat (0.13 mL 0.63 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana dodatno u trajanju od 16 h. Posle završetka reakcije, ona je hlađena do 0°C i ugašena sa nekoliko kapi vode. Rastvarač je uklonjen rotacionim isparavanjem održavajući temperaturu vodenog kupatila tako da ne prelazi 25°C. Ostatak je rastvoren u DCM (25 mL) i ispran zasićenim NaHCO3(1 x 5 ml), fiziološkim rastvorom (1 x 5 ml,) sušen preko anhidrovanog MgSO4, filtriran i koncentrovan rotacionim isparavanjem održavajući temperaturu vodenog kupatila tako da ne prelazi 25°C da bi se dobio di-terc-butil ((3-((5-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-6-okso-4-(trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-5-(4-fluorofenil)-6-oksopiridazin-1(6H)-il)metil) fosfat, koji je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
4
Korak 2: (3-((5-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-6-okso-4-(trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-5-
U sirovi rastvor di-terc-butil ((3-((5-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-6-okso-4-(trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-5-(4-fluorofenil)-6-oksopiridazin-1(6H)-il)metil) fosfata (357 mg, 0.48 mmol) u dihlorometanu (5.8 mL) na 0°C dodata je trifluorosirćetna kiselina (149 µl, 1.932 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do temperature sredine i mešana dodatno 16 h. Posle završetka reakcije, smeša je filtrirana i prečišćena pomoću reverzno fazne HPLC (ACN/voda sa 0.1% TFA modifikatorom) da bi se dobio (3-((5-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-6-okso-4-(trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-5-(4-fluorofenil)-6-oksopiridazin-1(6H)-il)metil dihidrogen fosfat. MS: 628 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 7.71 - 7.86 (m, 6H), 7.33 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 5.7 1(d, J= 7.7 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H).
Intermedijer H
3-hloro-5-((4-(1,1-difluoroetil)-1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Korak 1: etil 4,4-difluoro-3-oksopentanoat
U rastvor jedinjenja etil 2,2-difluoropropanoata (10.6 g, 76.8 mmol) i etil acetata (8.11 g, 92.1 mmol, sušen preko MgSO4) u THF (100 mL) dodat je LiHMDS (92 mL, 92.1 mmol) na -78°C pod zaštitom N2. Smeša je mešana na -78°C u trajanju od 1 časa. Zatim je smeša mešana na 20°C još 1.5 čas. Reakcija je lagano ugašena rastvorom HCl (1 N). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 3), isprana fiziološkim rastvorom (200 mL), sušena preko MgSO4, filtrirana i
4
koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod. Ostatak je korišćen direktno bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 2: 6-(1,1-difluoroetil)pirimidin-4(3H)-on
Rastvor formimidamid acetata (16.0 g, 153.6 mmol) i natrijum metoksida (16.6 g, 307 mmol) u metanolu (140 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 min, zatim je dodat etil 4,4-difluoro-3-oksopentanoat (14 g sirov, 76.8 mmol). Dobijena smeša je mešana na 70°C u trajanju od 14 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena vodom (200 mL), ekstrahovana sa EtOAc (200 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod.<1>HNMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 1.90 (t, J= 18.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 161.21 (M+H)+
Rastvor jedinjenja 6-(1,1-difluoroetil)pirimidin-4(3H)-ona (9.5 g, 59 mmol) i kalijum acetata (11.6 g, 119 mmol) u sirćetnoj kiselini (100 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min, zatim je ukapavanjem dodavan Br2(11.2 g, 71 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na refluksu u trajanju od 2 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je ugašena sa Na2SO3(zasićen) sve dok boja nije promenjena u svetlo žutu i ekstrahovana sa EA (200 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod. MS (ESI) m/z 238.8, 240.8 (M+H)<+>.
U rastvor jedinjenja 5-bromo-6-(1,1-difluoroetil)pirimidin-4(3H)-ona (15.0 g, 59 mmol) u DMF (150 mL) dodat je K2CO3(17.4 g,126 mmol) i PMBC1 (108. g, 69 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80°C u trajanju od 3 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa H2O (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (200 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su
4
sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE/EA=10/1 do 5/1) da bi se dobio željeni proizvod.
1HNMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.28 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.85 (s, 2H, J=8.4 Hz), 5.04 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.92 (t, J=18.4 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 359.1, 361.1 (M+H)+
Korak 5: 3-hloro-5-((4-(1,1-difluoroetil)-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U rastvor jedinjenja 5-bromo-6-(1,1-difluoroetil)-3-(4-metoksibenzil)pirimidin-4(3H)-ona (3.0 g, 8.56 mmol) u NMP (50 mL) dodat je kalijum karbonat (2.31 g, 16.70 mmol) i 3-hloro-5-hidroksibenzonitril (3.86 g, 25.07 mmol). Smeša je zagrevana do 140°C u trajanju od 6 h i zatim hlađena do 130°C, smeša je mešana na 130°C preko noći. Posle hlađenja, smeša je razblažena vodom (200 mL) i ekstrahovana etil acetatom (100 mL×3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat (20:1 do 8:1) kao eluent) da bi se dobio 3-hloro-5-((4-(1,1-difluoroetil)-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidro pirimidin-5-il)oksi) benzonitril.
MS (ESI) m/z 432, 434 (M+H)+
Rastvor 3-hloro-5-((4-(1,1-difluoroetil)-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (10 g, 23.2 mmol) u mešanom rastvaraču (TFA/TFAA = 48 mL/24 mL) je mešan na 100°C u trajanju od 4 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod 3-hloro-5-((4-(1,1-difluoroetil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
MS (ESI) m/z 312, 314 (M+H)+
Korak 7: 3-(1-etoksivinil)-6-metoksipiridazin
4
U smešu 3-hloro-6-metoksipiridazina (15 g, 103.8 mmol), tributil(1-etoksivinil)stanana (82.44 g, 228.3 mmol) u toluenu (200 mL) dodat je Pd(PPh3)4(6 g, 5.19 mmol) pod atmosferom azota. Dobijena suspenzija je isprana tri puta azotom i zatim mešana na 110°C u trajanju od 36 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je sipana u ledenu vodu, filtrirana kroz čep od Celite®. Filtrat je ekstrahovan etil acetatom i kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat (15:1 do 10:1) kao eluent) da bi se dobio željeni proizvod 3-(1-etoksivinil)-6-metoksipiridazin. MS (ESI) m/z 181 (M+H)+
U rastvor 3-(1-etoksivinil)-6-metoksipiridazina (12 g, 66.59 mmol) u 1,4-dioksanu (120 mL) ukapavanjem je dodat HCl/1,4-dioksan (24 mL, 4 M) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Smeša je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat (10:1 to 8:1) kao eluent) da bi se dobio 1-(6-metoksipiridazin-3-il)etanon. MS (ESI) m/z 153 (M+H)+ Korak 9: 3-(1,1-difluoroetil)-6-metoksipiridazin
U rastvor 1-(6-metoksipiridazin-3-il)etanona (4.2 g, 27.6 mmol) u dihlorometanu (45 mL) ukapavanjem je dodat DAST (13.35 mg, 82.81 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na 40°C u trajanju od 24 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na
4
koloni silika gela (petrol etar/etil acetat (15:1 do 10:1) kao eluent) da bi se dobio 3-(1,1-difluoroetil)-6-metoksipiridazin. MS (ESI) m/z 175 (M+H)+
Korak 10: (6-(1,1-difluoroetil)-3-metoksipiridazin-4-il)metanol
U smešu terc-butoksi-sirćetne kiseline (4.23 g, 32.04 mmol) u TFA/vodi (20 mol%, 30 mL) dodati su 3-(1,1-difluoroetil)-6-metoksipiridazin (3.1 g, 17.8 mmol) i AgNO3(303 mg, 1.78 mmol). Smeša je isprana azotom uz mešanje na sobnoj temperaturi, Zatim je smeša zagrevana do 70°C i ukapavanjem je dodavan (NH4)2S2O8(8.12 g, 35.6 mmol) u vodi (40 mL). Posle dodavanja smeša je mešana na 75°C u trajanju od 40 min. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je ekstrahovana etil acetatom (20 mL × 3), Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Rastvor 4-(terc-butoksimetil)-6-(1,1-difluoroetil)-3-metoksipiridazina u TFA/DCE (10 mL/40 mL) je mešan na 60°C u trajanju od 1 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (20 mL), ispran vodenim rastvorom kalijum karbonata, fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat (8:1 do 5:1) kao eluent) da bi se dobio (6-(1,1-difluoroetil)-3-metoksi piridazin-4-il)metanol. MS (ESI) m/z 205 (M+H)+
U rastvor (6-(1,1-difluoroetil)-3-metoksipiridazin-4-il)metanola (180 mg, 0.88 mmol) u dihlorometanu (3 mL) dodat je trietilamin (268 mg, 2.64 mmol) i metansulfonil hlorid (303 mg, 2.64 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 h, ugašena vodom i ekstrahovana dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (petrol etar/etil acetat (2:1) kao eluent) da bi se dobio 4-(hlorometil)-6-(1,1-difluoroetil)-3-metoksipiridazin. MS (ESI) m/z 223 (M+H)+
Korak 12: 3-hloro-5-((4-(1,1-difluoroetil)-1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-metoksipiridazin-4-
U rastvor 3-hloro-5-((4-(1,1-difluoroetil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (500 mg, 1.60 mmol) u DMF (2 mL) dodat je kalijum karbonat (443 mg, 3.21 mmol) i 4-(hlorometil)-6-(1,1-difluoroetil)-3-metoksipiridazin (kao što je opisano u Koracima 1-5 Primera 178) (82 mg, 0.27 mmol). Dobijena smeša je mešana na 80°C u trajanju od 3 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (petrol etar /EtOAc =1:1) da bi se dobio željeni proizvod 3-hloro-5-((4-(1,1-difluoroetil)-1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril. MS (ESI) m/z 498, 500 (M+H)+
Korak 13: 3-hloro-5-((4-(1,1-difluoroetil)-1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-okso-2,3-dihidropiridazin-
U smešu jedinjenja 3-hloro-5-((4-(1,1-difluoroetil)-1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (250 mg, 0.50 mmol) i KI (166 mg, 1.0 mmol) u acetonitrilu (3 mL) dodat je TMSCl (109 mg, 1 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je zagrevana i mešana na 70°C u trajanju od 1 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa EtOAc i isprana vodenim rastvorom Na2S2O3i fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobio 3-hloro-5-((4-(1,1-difluoroetil)-1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril .1H NMR (Metanol-d4, 400 MHz) : δ 8.60 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 1.92 (m, 6H). MS (ESI) m/z 484, 486 (M+H)+ Primer 8
1
(5-((5-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-4-(1,1-difluoroetil)-6-oksopirimidin-1(6H)-il)metil)-3-(1,1-difluoroetil)-6-oksopiridazin-1(6H)-il)metil dihidrogen fosfat
Gore navedeno jedinjenje je pripremljeno praćenjem sličnih postupaka kao što je opisano u Primeru 7 koraci 1-2.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 7.61 - 7.75 (m, 4H), 5.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 1.90 - 1.99 (m, 6H). MS: 594 (M+H)+
Određivanje inhibitorne aktivnosti HIV-1 reverzne transkriptaze
Heterodimerni nukleinsko kiselinski supstrat korišćen u reakcijama HIV-1 RT polimeraze je generisan spajanjem DNK prajmera, biotinolovanog pD500 (Sigma Aldrich, USA, 5'-biotin-ttg aaa tga ctg cgg tac ggc-3'), (SEQ ID NO: 1) za nukleotidni RNK obrazac t500 (poreklom od sekvence virusa hepatitisa C [HCV], IBA, Nemačka, 5' - GAG GUU CAG GUG GUU UCC ACC GCA ACA CAA UCC UUC CUG GCG ACC UGC GUC AAC GGC GUG UGU UGG ACC GUU UAC CAU GGU GCU GGC UCA AAG ACC UUA GCC GGC CCA AAG GGG CCA AUC ACC CAG AUG UAC ACU AAU GUG GAC CAG GAC CUC GUC GGC UGG CAG GCG CCC CCC GGG GCG CGU UCC UUG ACA CCA UGC ACC UGU GGC AGC UCA GAC CUU UAC UUG GUC ACG AGA CAU GCU GAC GUC AUU CCG GUG CGC CGG CGG GGC GAC AGU AGG GGG AGC CUG CUC UCC CCC AGG CCU GUC UCC UAC UUG AAG GGC UCU UCG GGU GGU CCA CUG CUC UGC CCU UCG GGG CAC GCU GUG GGC AUC UUC CGG GCU GCC GUA UGC ACC CGG GGG GUU GCG AAG GCG GUG GAC UUU GUG CCC GUA GAG UCC AUG GAA ACU ACU AUG CGG UCU CCG GUC UUC ACG GAC AAC UCA UCC CCC CCG GCC GUA CCG CAG UCA UUU CAA-3'), (SEQ ID NO: 2). HIV-1 RT enzim divljeg tipa (finalna koncentracija od 83 pM) je kombinovan sa inhibitorom ili dimetil sulfoksidom (DMSO, 10% u finalnoj reakcionoj smeši) u test puferu (62.5 mM Tris-HCl [pH 7.8], 1.25 mM ditiotreitol, 7.5 mM MgCl2, 100 mM KCl, 0.03% CHAPS i 125 µM EGTA). Smeša je zatim preinkubirana na orbitalnoj mućkalici u trajanju od 30 min na sobnoj temperaturi u mikrotitarskim pločama (Costar 3365, Corning, USA). Reakcija polimerizacije je započeta dodavanjem RNK obrasca / pD500 DNK prajmer hibrida (16.6 nM finalno od RNK/DNK hibrida) i dNTPs (2 µM dATP, dGTP, dCTP i 66.6 nM Ru-dUTP (Meso Scale Discovery, USA)). Ploča je hermetički zatvorena i inkubirana 5-10 min
2
na sobnoj temperaturi na orbitalnoj mućkalici. Ploča je zatim inkubirana 90 min na 37°C i reakcije su ugašene sa 60 µl pufera za gašenje (50 mM EDTA, 0.7 % BSA, 0.7% Tween-20, 0.017% natrijum azid u PBS). Dobijeni rastvor je inkubiran na sobnoj temperaturi dodatnih 5 min i zatim je 50 µL prebačeno u prethodno blokirane Avidin ploče (L15AA, Meso Scale Discovery). Svaka komorica Avidin ploče je blokirana za 1 h na sobnoj temperaturi sa 100 µL 5% BSA u PBS. Rastvor za blokiranje je uklonjen snažnim tapkanjem na filter papir da bi se uklonio sav višak tečnosti. Reakcija na prethodno blokiranoj avidin ploči je trajala 60 min na sobnoj temperaturi i zatim je sadržaj uklonjen snažnim tapkanjem na filter papiru da bi se uklonio sav višak tečnosti. Posle ispiranja ploče 3 puta sa 150 µL IX PBS i suvog blotinga između ciklusa, 150 µL IX Read Buffer T (4X Read Buffer T, Meso Scale Discovery) je dodat i inkubacija je vršena u trajanju od 5 min na sobnoj temperaturi pre nastavka na Sector Imager S6000 (Meso Scale Discovery). Titracione krive i IC50vrednosti su izračunati upotrebom četvoro-parametarske logističke aproksimacije prema standardnim postupcima. Ukratko, % Inhibicije = 100 x ((sirova vrednost uzorka) - (srednja vrednost niske kontrole ili 0% inhibicije)) / ((srednja vrednost komorica koje predstavljaju 100% inhibiciju) - (srednja vrednost 0% inhibicije)). U ovoj analizi, komorice niske kontrole koje sadrže DMSO (0% inhibicije) i komorice sa 100% inhibicije koje sadrže 1 µM efavirenca.
Rezultati jedinjenja prema pronalasku testiranih u gore navedenoj analizi su prikazani u sledećoj Tabeli 2.
Tabela 2
Farmakokinetičke studije
Sve studije na životinjama su izvedene prema propisima dobre laboratorijske prakse za nekliničke laboratorijske studije. Svi postupci za smeštaj i negu životinja bili su u skladu sa Federal Animal Welfare Act i Institute for Laboratory Animal Resources. Svi postupci izvedeni na životinjama su pregledani i odobreni od strane Institutional Animal Care and Use Committee. Objekat za životinje bio je u potpunosti akreditovan od strane Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care International.
Dva ili tri mužjaka Wistar-Hannover pacova telesne težine 250 do 350 grama sa kateterima postavljenim u karotidnu arteriju od strane prodavca dobijeni su iz Charles River (Raleigh, North Carolina, U.S.A.). Životinje su aklimatizovane na 12-časovni ciklus svetlosti:mraka tokom minimalno tri dana u ventiliranim plastičnim kavezima sa slobodnim pristupom hrani i vodi. Uzorci krvi su automatski sakupljeni upotrebom Instech Automated Blood semplera (ABS, Plymouth Meeting, PA) u naznačenim intervalima do 24 h i ručno su sakupljeni posle 24 h. Životinje su gladovale preko noći pre primene matičnih jedinjenja iz Primera 1-8 (Formula I') ili jedinjenja iz Primera 1 do 8 (Formula I) na pacove preko oralne gavaže u dozama i u vehikulumima naznačenim u Tabeli 3. Životinjama je omogućen slobodan pristup vodi, dok je hrana vraćena 4 časa posle doziranja.
Krv je vađena iz katetera u karotidnoj veni pre doziranja i 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 18, 24, 30 i 48 h posle doziranja za sva jedinjenja i dodatno 72 h posle doziranja za jedinjenja iz primera 1, 3, 4, 5 i 7. Plazma je odvojena centrifugiranjem (2 minuta na 10000 rpm) i čuvana na -70°C do dalje analize.
Kvantitativna analiza jedinjenja je izvedena upotrebom tečne hromatografije i metode tandem masene spektrometrije (LC-MS/MS). Uzorci plazme su stabilizovani prema potrebi pre ekstrakcije. Pedest mikrolitara svakog nepoznatog uzorka zajedno sa standardima i uzorcima za kontrolu kvaliteta je ekstrahovano upotrebom automatskog postupka taloženja proteina na Hamilton radnoj stanici. Ekstrakt je centrifugiran i supernatant je prebačen za analizu. Odvajanje je omogućeno pomoću Thermo Aria LX-2 LC sistema na reverzno-faznoj koloni npr. Waters XSelect HSS T3 XP (50 x 2.1mm x 2.5u) ili Phenomenex Beta Test koloni (50 x 2.1 mm). Jedinjenja su detektovana upotrebom izabranih postupaka za praćenje reakcije (SRM) pomoću AB Sciex API5000 masenog spektrometra u pozitivnom ili negativnom jonizacionom režimu. Pored toga, hromatografski pikovi za matično jedinjenje iz Primera 1-8 (Formula I') i jedinjenje iz Primera 1 do 8 (Formula I) su razloženi hromatografski sa odvajanjem početne vrednosti prema početnoj vrednosti.
Farmakokinetički parametri su dobijeni upotrebom nekompartmentalnih postupaka (Watson®). Površina ispod krive koncentracije u plazmi-vremena (AUC0-t) je izračunata iz prve vremenske
4
tačke (0 minuta) do poslednje vremenske tačke sa merljivom koncentracijom leka (tj., koncentracijom matičnog (jedinjenja formule I') koja se dobija posle primene svakog od matičnog jedinjenja i primera jedinjenja) upotrebom linearnog trapezoidalnog ili linearnog/loglinearnog trapezoidalnog pravila. Preostala površina ispod krive koncentracije u plazmi-vremena (AUCt-∞) je procenjena deljenjem zabeležene koncentracije na poslednjoj vremenskoj tački sa konstantom brzine eliminacije. Ova vrednost je dodata AUC0-tda bi se procenila AUC0-∞. Maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) i vreme na kome se javila maksimalna koncentracija (Tmax) dobijeni su pregledom podataka koncentracije u plazmi-vremena.
Tabela 3 daje AUC vrednosti dobijene u ovim studijama. U Tabeli 3, matično jedinjenje svakog broja Primera označava matično jedinjenje koje odgovara navedenom jedinjenju broja Primera gde je R4 zamenjen sa -H.
Tabela 3 – Rezultati PK studija

Claims (19)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje strukturne formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
    naznačeno time što R1 je
    R2 je halo ili -C1-3alkil supstituisan sa 1 do 3 -F; R3 je (a) halo, (b) -C1-3alkil supstituisan sa 1 do 3 -F, ili (3) fenil supstituisan sa halo; i R4 je
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R<1>je
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R<1>je
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R<2>je metil supstituisan sa 1, 2 ili 3 -F; ili etil supstituisan sa 1, 2 ili 3 -F.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R<2>je -CHF2, -CF3ili -CF2CH3.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R<3>je -F; -Cl; metil supstituisan sa 1, 2 ili 3 -F; etil supstituisan sa 1, 2 ili 3 -F; ili fenil supstituisan sa -F.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R<3>je - Cl, -CHF2, -CF3, -CF2CH3ili fenil supstituisan sa -F.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R<4>je:
    gde su X+ i X2+ pozitivni protiv-joni.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time što pozitivni protiv-joni su K<+>, Na+ ili NH 4.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je: (3-((5-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-6-okso-4-(trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-6-okso-5-(trifluorometil)piridazin-1(6H)-il)metil fosfat 1
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač i dodatno sadrži efikasnu količinu anti-HIV sredstva izabranog od anti-HIV antivirusnog sredstva, imunomodulatora ili anti-infektivnog sredstva.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 13, naznačena time što anti-HIV antivirusno sredstvo je inhibitor HIV proteaze, inhibitor HIV reverzne transkriptaze, inhibitor HIV integraze, inhibitor fuzije HIV-a, inhibitor ulaska HIV-a ili inhibitor sazrevanja HIV-a.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u terapiji.
  16. 16. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u inhibiciji replikacije HIV-a.
  17. 17. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju ili profilaksi infekcije HIV-om ili za upotrebu u lečenju profilaksi ili odlaganju početka SIDA-e.
  18. 18. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 12 koja dodatno sadrži jedno ili više anti-HIV sredstava izabranih iz sledeće tabele:
    2
  19. 19. Kombinacija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedno ili više anti-HIV sredstava izabranih iz tabele u patentnom zahtevu 18. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 4
RS20201323A 2014-04-01 2015-03-27 Prolekovi inhibitora hiv reverzne transkriptaze RS61016B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461973689P 2014-04-01 2014-04-01
EP15774282.6A EP3125894B1 (en) 2014-04-01 2015-03-27 Prodrugs of hiv reverse transcriptase inhibitors
PCT/US2015/022868 WO2015153304A1 (en) 2014-04-01 2015-03-27 Prodrugs of hiv reverse transcriptase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61016B1 true RS61016B1 (sr) 2020-12-31

Family

ID=54241131

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201323A RS61016B1 (sr) 2014-04-01 2015-03-27 Prolekovi inhibitora hiv reverzne transkriptaze

Country Status (21)

Country Link
US (1) US10004740B2 (sr)
EP (2) EP3785714A1 (sr)
JP (1) JP6342011B2 (sr)
KR (1) KR102440843B1 (sr)
CN (1) CN106456639B (sr)
AU (1) AU2015241247B2 (sr)
BR (1) BR112016022722B8 (sr)
CA (1) CA2944187C (sr)
CY (1) CY1123582T1 (sr)
DK (1) DK3125894T3 (sr)
ES (1) ES2828951T3 (sr)
HR (1) HRP20201780T1 (sr)
HU (1) HUE051848T2 (sr)
LT (1) LT3125894T (sr)
MX (1) MX2016012915A (sr)
PL (1) PL3125894T3 (sr)
PT (1) PT3125894T (sr)
RS (1) RS61016B1 (sr)
RU (1) RU2693622C2 (sr)
SI (1) SI3125894T1 (sr)
WO (1) WO2015153304A1 (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3470B1 (ar) 2012-10-08 2020-07-05 Merck Sharp & Dohme مشتقات 5- فينوكسي-3h-بيريميدين-4-أون واستخدامها كمثبطات ناسخ عكسي ل hiv
PL3125894T3 (pl) 2014-04-01 2021-02-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Proleki inhibitorów odwrotnej transkryptazy hiv
CN106008362B (zh) * 2016-05-24 2018-08-10 杰达维（上海）医药科技发展有限公司 一种嘧啶衍生物的制备方法
JP7253498B2 (ja) 2017-12-22 2023-04-06 住友化学株式会社 複素環化合物及びそれを含有する有害節足動物防除剤
PE20211704A1 (es) * 2018-12-18 2021-09-01 Merck Sharp & Dohme Derivados de pirimidona como agentes citotoxicos selectivos contra celulas infectadas por vih
JP7428693B2 (ja) 2019-02-20 2024-02-06 住友化学株式会社 エーテル化合物及びそれを含有する有害節足動物防除組成物
US20220242847A1 (en) * 2019-05-22 2022-08-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridinone derivatives as selective cytotoxic agents against hiv infected cells
WO2021011513A1 (en) 2019-07-16 2021-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs in the modulation of interleukin
WO2022208370A1 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Pi Industries Ltd. Fused heterocyclic compounds and their use as pest control agents

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5665720A (en) 1992-08-07 1997-09-09 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase
IT1305313B1 (it) * 1998-07-17 2001-05-04 Colla Paolo 3,4 - diidro- 6- benzil-4-oxopirimidine sostituite e relativo processodi produzione e impiego nella terapia delle infezioni da hiv-1.
SE9904045D0 (sv) 1999-11-09 1999-11-09 Astra Ab Compounds
BRPI0407329A (pt) 2003-02-07 2006-01-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de pirimidina para a prevenção de infecção de hiv
TW200423930A (en) 2003-02-18 2004-11-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
TW200505441A (en) 2003-03-24 2005-02-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitorsⅠ
CN100469769C (zh) 2003-03-24 2009-03-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为逆转录酶抑制剂的苄基-哒嗪酮
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7288942B2 (en) * 2003-10-02 2007-10-30 Naoyuki Sato Plasma potential measuring method and apparatus, and plasma potential measuring probe
CN1934093A (zh) 2004-01-12 2007-03-21 吉里德科学公司 嘧啶基膦酸酯抗病毒化合物和使用方法
JP4627315B2 (ja) * 2004-03-23 2011-02-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤としてのベンジルピリダジノン誘導体
BRPI0510059B8 (pt) 2004-04-23 2021-05-25 Hoffmann La Roche inibidores da transcriptase reversa não-nucleosídica e seus usos
US7166738B2 (en) 2004-04-23 2007-01-23 Roche Palo Alto Llc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CA2592092A1 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Pfizer Limited Nonnucleoside inhibitors of hiv-1 reverse transcriptase
AR057455A1 (es) 2005-07-22 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la transcriptasa reversa de vih y composicion farmaceutica
CN101291905A (zh) 2005-10-19 2008-10-22 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 苯乙酰胺nnrt抑制剂
CA2625039A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 F. Hoffmann-La Roche Ag N-phenyl phenylacetamide non-nucleoside reverse transcriptase inihibitors
KR20090085117A (ko) 2006-11-24 2009-08-06 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 헤테로모노시클릭 화합물 및 이의 용도
US7803940B2 (en) 2006-11-24 2010-09-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteromonocyclic compound or a salt thereof having strong antihypertensive action, insulin sensitizing activity and the like production thereof and use thereof for prophylaxis or treatment of cardiovascular diseases, metabolic diseases and/or central nervous system diseases
TW200831085A (en) 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US8404253B2 (en) 2006-12-28 2013-03-26 Newport Laboratories, Inc. Modified live (JMSO strain) Haemophilus parasuis vaccine
DE102007032507A1 (de) * 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
KR20100088142A (ko) * 2007-11-20 2010-08-06 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제
AU2008346833B2 (en) * 2008-01-08 2014-07-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for preparing N-substituted hydroxypyrimidinone carboxamides
HUE025336T2 (en) 2010-03-30 2016-03-29 Merck Canada Inc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2011126969A1 (en) 2010-04-08 2011-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prodrugs of an hiv reverse transcriptase inhibitor
JO3470B1 (ar) * 2012-10-08 2020-07-05 Merck Sharp & Dohme مشتقات 5- فينوكسي-3h-بيريميدين-4-أون واستخدامها كمثبطات ناسخ عكسي ل hiv
PL3125894T3 (pl) 2014-04-01 2021-02-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Proleki inhibitorów odwrotnej transkryptazy hiv

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015153304A1 (en) 2015-10-08
KR20160133000A (ko) 2016-11-21
EP3125894A4 (en) 2017-12-13
LT3125894T (lt) 2020-12-10
AU2015241247B2 (en) 2017-09-14
CA2944187C (en) 2018-06-19
JP6342011B2 (ja) 2018-06-13
US20170173015A1 (en) 2017-06-22
HRP20201780T1 (hr) 2021-06-25
PT3125894T (pt) 2020-11-05
CY1123582T1 (el) 2022-03-24
SI3125894T1 (sl) 2020-12-31
RU2016142611A (ru) 2018-05-03
AU2015241247A1 (en) 2016-10-06
EP3125894B1 (en) 2020-09-09
CN106456639B (zh) 2019-05-10
KR102440843B1 (ko) 2022-09-29
RU2693622C2 (ru) 2019-07-03
JP2017512802A (ja) 2017-05-25
MX2016012915A (es) 2016-12-07
PL3125894T3 (pl) 2021-02-08
BR112016022722B1 (pt) 2023-03-07
RU2016142611A3 (sr) 2018-12-26
CA2944187A1 (en) 2015-10-08
CN106456639A (zh) 2017-02-22
EP3125894A1 (en) 2017-02-08
DK3125894T3 (da) 2020-11-16
HUE051848T2 (hu) 2021-03-29
ES2828951T3 (es) 2021-05-28
US10004740B2 (en) 2018-06-26
BR112016022722B8 (pt) 2023-11-21
BR112016022722A2 (pt) 2017-10-31
EP3785714A1 (en) 2021-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS61016B1 (sr) Prolekovi inhibitora hiv reverzne transkriptaze
AU2013329552B8 (en) 5-phenoxy-3H-pyrimidin-4-one derivatives and their use as HIV reverse transcriptase inhibitors
KR20120128703A (ko) 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제
HK40042531A (en) Prodrugs of hiv reverse transcriptase inhibitors
HK40022586B (en) Combinations comprising 5-phenoxy-3h-pyrimidin-4-one derivatives and their use for the prophylaxis or treatment of infection by hiv
HK40022586A (en) Combinations comprising 5-phenoxy-3h-pyrimidin-4-one derivatives and their use for the prophylaxis or treatment of infection by hiv
HK1252786B (en) Combinations comprising 5-phenoxy-3h-pyrimidin-4-one derivatives and their use for the prophylaxis or treatment of infection by hiv