RS61074B1

RS61074B1 - Ureteralno stent sredstvo za isporuku leka i kit

Info

Publication number: RS61074B1
Application number: RS20201357A
Authority: RS
Inventors: Iii Burleigh M Hutchins; Cheryl Larrivee-Elkins; Heejin Lee; Jim Boyko
Original assignee: Taris Biomedical Llc
Priority date: 2010-08-05
Filing date: 2011-08-05
Publication date: 2020-12-31
Also published as: HRP20201931T1; EP2600800A1; HUE052160T2; SI2600800T1; LT2600800T; DK2600800T3; EP3795121A1; EP2600800B1; PL2600800T3; US20130158675A1; US9492266B2; EP3741330A3; PT2600800T; EP2600800A4; ES2832524T3; SMT202000670T1; EP3741330A2; WO2012019155A1; CY1123613T1; US20170095651A1

Description

Opis

Poziv na povezane prijave

[0001] Predmetna prijava zahteva korišćenje US privremene prijave br. 61/371,139, podnete 5. avgusta 2010.

Stanje tehnike

[0002] Ureteralni stentovi se obično koriste za lečenje bubrežnih bolesti i stanja, kao što je kamen u bubregu. Kada se jednom implantira, stent se pruža kroz ureter od bubrega do bešike, održavajući otvorenost uretera i obezbeđujući drenažu. Postavljanje ureteralnog stenta često izaziva neželjene efekte kod pacijenta, kao što su bol u bešici, nelagodnost, urgentno uriniranje ili učestano uriniranje. Trenutno se ovi neželjeni efekti leče oralnim terapijama, kao što su narkotici, alfa blokatori i antimuskarinici. Efikasnost je varijabilna i dolazi do neželjenih efekata koji ograničavaju lečenje. Za lokalnu isporuku leka bili su korišćeni neki ureteralni stentovi obloženi lekom, ali takvi poznati stentovi generalno imaju relativno malo opterećenje lekom i ne mogu isporučiti efektivnu količinu leka na kontrolisan način tokom produženog vremenskog perioda.

[0003] Na primer, US patent br.7,862,552 koji su dobili McIntyre et al. opisuje ureteralni stent koji ima region koji eluira lek. Region koji eluira lek sadrži lek koji se nalazi unutar polimerne matrice. Mada su takvi ureteralni stentovi koji eluiraju lek ispoljili neka poboljšanja u vezi smanjenja bola povezanog sa korišćenjem ureteralnog stenta na podskupu populacija pacijenata, tokom kliničkih ispitivanja takav stent koji eluira lek "nije ispoljio jasnu prednost u vezi smanjenja broja neplaniranih kontakata sa lekarom, rana vađenja stenta, promena analgetika ili pacijentove procene bola [vizuelni analogni skor, engl. Visual Analog Score]." Vidi Krambeck et al.: A Novel Drug Eluting Ureteral Stent: A Prospective, Randomized, Multicenter Clinical Trial to Evaluate the Safety and Effectiveness of Ketorolac Loaded Ureteral Stent; The Journal of Urology; mart 2010; 183: 1037-43. US 2009/187254 A1 opisuje implantabilna urološka sredstva koja su prilagođena za oslobađanje jednog ili više urološki korisnih sredstava u farmaceutski efektivnim količinama.

[0004] Zbog toga je poželjno da se realizuju poboljšani ureteralni stentovi i metode za tretiranje bola i nekih neželjenih efekata povezanih sa implantacijom ureteralnog stenta kod pacijenata. Takođe bi bilo poželjno da se lek isporuči u bešiku za bilo koju drugu svrhu lečenja u vezi sa ugradnjom ureteralnog stenta pacijentu.

Suština pronalaska

[0005] Realizovana su ureteralna stent sredstva koja imaju poboljšana svojstva isporuke leka. Prema jednom aspektu, realizovano je implantabilno medicinsko sredstvo koje ima karakteristike prema zahtevu 1.

[0006] Takođe je opisan metod (nije deo pronalaska) za isporuku leka iz ureteralnog stent sredstva. Ovaj metod sadrži implantaciju ureteralnog stent sredstva u ureter pacijenta, pri čemu ureteralno stent sredstvo sadrži komponentu za isporuku leka koja sadrži kućište za lek koje definiše rezervoar leka koji sadrži lek; i oslobađanje leka iz komponente za isporuku leka u telo pacijenta.

[0007] Takođe su opisani metodi (nisu deo pronalaska) za tretiranje jednog ili više neželjenih efekata povezanih sa postavljanjem ureteralnog stenta u telo. Taj metod sadrži implantaciju ureteralnog stent sredstva u ureter pacijenta, pri čemu ureteralno stent sredstvo sadrži komponentu za isporuku leka koja sadrži kućište za lek koje definiše rezervoar leka koji sadrži lek; i oslobađanje leka iz ureteralnog stent sredstva unutar pacijenta. Lek može biti izabran, na primer, iz grupe koja se sastoji od: lokalnog anestetika, antimuskarinika, alfa-blokatora, narkotika, fenazopiridina i njihovih kombinacija.

[0008] Prema jednom drugom aspektu, realizovan je kit za medicinsku proceduru prema zahtevu 13.

Kratki opis slika nacrta

[0009]

Slike 1-7 prikazuju različite primere primera izvođenja ureteralnih stent sredstava prilagođenih za isporuku leka.

Slika 8 prikazuje ugradnju ureteralnog stent sredstva preko vodeće žice.

slika 9 prikazuje primer izvođenja dela za isporuku leka ureteralnog stent sredstva, pri čemu deo za isporuku leka ima lumen vodeće žice za ugradnju ureteralnog stent sredstva preko vodeće žice.

slika 10 je horizontalna projekcija jednog primera izvođenja dela za isporuku leka privezanog na stent radi ugradnje.

slika 11 je horizontalna projekcija jednog primera izvođenja dela za isporuku leka.

slika 12 je horizontalna projekcija dela za isporuku leka prikazanog na slici 11, koja prikazuje deo za isporuku leka unutar instrumenta za ugradnju.

slika 13 je izgled preseka dela za isporuku leka prikazanog na slici 11, izvedenog duž linije 3-3 na slici 11.

slika 14 je prikaz koji pokazuje veličinu jednog primera izvođenja dela za isporuku leka u poređenju sa aproksimacijom regiona trougla bešike.

slika 15 prikazuje primere oblika zadržavajućeg okvira dela za isporuku leka.

slika 16 prikazuje primere konfiguracija za delove za isporuku leka koji imaju najmanje jedan deo rezervoara leka i deo zadržavajućeg okvira.

Detaljni opis

[0010] Ovde su opisani primeri izvođenja implantabilnog ureteralnog stent sredstva prilagođenog za isporuku leka. Ureteralno stent sredstvo se može implantirati u ureter tako da se njegova dva suprotna krajnja dela nalaze u bubregu i bešici. Kada se jednom implantira, ureteralno stent sredstvo drži ureter otvorenim i može prenositi fluid (npr. urin) od bubrega do bešike. Sredstvo takođe isporučuje lek lokalno ili regionalno, kao što je u bešiku, bubreg, ili ureter. Takođe su opisani metodi za lokalnu isporuku leka.

[0011] Ureteralno stent sredstvo generalno sadrži deo ureteralnog stenta i deo za isporuku leka. Deo stenta sredstva ima oblik i veličinu takve da se pruža kroz ureter od bubrega do bešike. Stent sadrži izduženo centralno telo i dva suprotna kraja, uključujući kraj koji se nalazi u bešici i kraj koji se nalazi u bubregu. Kada se stent implantira, onda je kraj koji se nalazi u bubregu smešten u bubregu, a kraj koji se nalazi u bešici je smešten u bešici, pri čemu se centralno telo pruža kroz ureter između dva kraja. Svaki od krajeva može biti povezan sa otvorom koji je u fluidnoj vezi sa unutrašnjim lumenom u izduženom centralnom telu. Otvori i unutrašnji lumen omogućavaju da fluid (npr. urin) teče kroz ureter od bubrega do bešike.

[0012] Krajevi ureteralnog stent sredstva mogu imati različite konfiguracije. U nekim primerima izvođenja, krajevi su pravi. U drugim primerima izvođenja, jedan ili oba kraja imaju savijene ili zavijene konfiguracije koje olakšavaju držanje kraja stenta u telu. Takvi savijeni ili zavijeni krajevi se obično nazivaju "u obliku kika" u odgovarajućoj oblasti.

[0013] Stent sredstvo takođe sadrži najmanje jedan deo za isporuku leka koji je povezan sa delom ureteralnog stenta, kao što je sa jednim od krajeva stenta. U specifičnim primerima izvođenja, deo za isporuku leka je postavljen na kraju koji se nalazi u bešici da bi isporučio lek lokalno u bešiku, mada kraj koji se nalazi u bubregu takođe može biti povezan sa delom za isporuku leka, ili oba kraja mogu biti povezana sa odvojenim komponentama za isporuku leka, bez obzira da li su krajevi stenta pravi ili savijeni u obliku kika. Deo za isporuku leka se takođe može pružati duž celog ili dela centralnog tela dela ureteralnog stenta u nekim primerima izvođenja.

[0014] Deo za isporuku leka generalno sadrži kućište za lek koje definiše rezervoar leka i lek koji je sadržan unutar rezervoara leka. Kada se ovde koristi, izraz "rezervoar" se odnosi na prazan prostor, kao što je centralni lumen ili prstenasti prostor, koji je ograničen bar delimično zidom, podesan je za prihvat opterećenja leka za izdavanje, npr. podesan je da bude napunjen lekom. Kućište za lek je prilagođeno za oslobađanje leka na mestu implantacije. Jedan primer izvođenja kućišta za lek, ukratko opisano, sadrži fleksibilnu cevčicu napunjenu redom ili nizom tableta čvrstog leka. Cevčica može biti izrađena od vodopropusnog materijala tako da voda može da uđe u cevčicu da bi rastvorila lek. Rastvoreni lek se može osloboditi putem dejstva osmotske pumpe i/ili difuzijom. U jednom primeru izvođenja u kome se lek oslobađa putem osmotskog pritiska, kućište za lek sadrži otvor za oslobađanje, a lek je u obliku koji je veoma rastvorljiv u vodi. Primer kombinacije cevčice i leka koji je razmotren za takvo oslobađanje predstavlja silikonska cevčica napunjena oblikom lidokaina koji je veoma rastvorljiv u vodi, kao što je lidokain hidrohlorid monohidrat. U jednom primeru izvođenja u kome se lek oslobađa putem difuzije, kućište za lek je propustljivo za rastvoreni lek. Primer kombinacije cevčice i leka koji je razmotren za takvo oslobađanje predstavlja silikonska cevčica napunjena oblikom lidokaina koji ima malu rastvorljivost u vodi, kao što je lidokainska baza.

[0015] Deo za isporuku leka može imati različite konfiguracije, uključujući konfiguraciju koja je opisana u jednoj od sledećih US prijava patenata: US objavljena prijava patenta br. 2009-0149833; US objavljena prijava patenta br. 2010-0331770; US objavljena prijava patenta br.

2010-0330149, US objavljena prijava patenta br. 2011-0060309; i US objavljena prijava patenta br.2011-0152839.

[0016] Deo ureteralnog stenta i deo za isporuku leka mogu biti izrađeni odvojeno i međusobno pričvršćeni, bilo pre ili posle umetanja, kao što je pomoću adheziva, magneta, suture, ili drugih spojnih sredstava. Dva dela takođe mogu biti izrađeni delimično ili potpuno integralno, kao samo jedna jedinica.

[0017] Specifični primeri izvođenja dela za isporuku leka ureteralnog stenta su prikazani na slikama 1-7. Slike 1 i 2 prikazuju primere izvođenja ureteralnog stent sredstva 500, 520, pri čemu je deo 504, 522 za isporuku leka paralelan i susedan delu 502 stenta duž jednog od njegovih krajeva, kao što je na kraju 508 dela 502 stenta koji se nalazi u bešici. Komponenta 504, 522 za isporuku leka može težiti tome da leži unutar (slika 1) ili izvan (slika 2) kraja stenta kada je u konfiguraciji u obliku kika. Kao primer, kraj 508 koji se nalazi u bešici je prikazan u konfiguraciji u obliku kika. Može biti poželjno da deo za isporuku leka leži unutar kraja stanta da bi se smanjio rizik da deo za isporuku leka dođe u kontakt sa mestom implantacije. Alternativno tome, komponenta za isporuku leka može ležati na bočnoj strani dela stenta (tj. ni unutar, ni izvan dela stenta) tako da krivina dela za isporuku leka u suštini podražava krivinu dela stenta u obliku kika. U nekim primerima izvođenja, deo 504 za isporuku leka se može pružati samo duž dela dužine dela 502 stenta. Na primer, deo 504 za isporuku leka se može pružati samo duž dela u obliku kika na kraju 506 koji se nalazi u bešici.

Alternativno tome, deo 504 za isporuku leka se takođe može pružati duž dela izduženog centralnog tela 506 dela 502 stenta, kao što je prikazano na slici 1. U nekim primerima izvođenja, deo 504 za isporuku leka može biti pričvršćen za deo 502 stenta pomoću jednog ili više pričvrsnih elemenata, kao što su čaure 510 koje okružuju deo 502 stenta. Takođe se mogu koristiti drugi tipovi pričvrsnih elemenata. U izvesnim primerima izvođenja, pričvrsni elementi (npr. čaure 510) mogu biti postavljeni na lokacijama po dužini dela 504 za isporuku leka koje neće blokirati otvore 512 koji dozvoljavaju da urin pređe u deo 502 stenta ili iz njega kada je deo 504 za isporuku leka pričvršćen na delu 502 stenta na željenoj lokaciji pričvršćivanja (npr. na kraju 508 dela 502 stenta koji se nalazi u bešici). Različiti primeri izvođenja i konfiguracije dela 504 za isporuku leka su opisani znatno detaljnije u nastavku.

[0018] Slike 3 do 7 prikazuju dodatne primere izvođenja ureteralnog stent sredstva, pri čemu je deo za isporuku leka pričvršćen na distalnom vrhu dela ureteralnog stenta. Na primer, kraj dela za isporuku leka može biti pričvršćen na distalni vrh dela ureteralnog stenta kao što je prikazano, mada druge tačke na delu za isporuku leka mogu biti pričvršćene na ovu ili druge tačke na delu ureteralnog stenta.

[0019] Deo za isporuku leka može biti odvojen, može biti odmaknut ili može sadržati deo koji se pruža iz dela ureteralnog stenta, tako da deo za isporuku leka ima povećano izlaganje na željenom mestu ugradnje, npr. bešici, kao što je prikazano na slikama 3 i 4. Deo za isporuku leka može se pomerati između oblika za ugradnju, koji je podesan za ugradnju kroz radni kanal instrumenta za ugradnju, i oblika za zadržavanje, koji može biti zavijen ili savijen. U nekim primerima izvođenja, deo za isporuku leka može sadržati zadržavajući okvir koji može funkcionisati tako da izazove da komponenta za isporuku leka zauzme oblik za zadržavanje posle implantacije. Na primer, kao što je prikazano na slikama 3 i 4, ureteralno stent sredstvo 530, 540 može sadržati deo 532, 548 za isporuku leka koji sadrži deo koji se pruža od dela 534, 542 stenta. Deo 532 za isporuku leka može biti pričvršćen na distalni vrh 536 dela 534, 542 stenta pomoću pričvrsnog elementa, kao što je čaura 538 koja okružuje deo 534 stenta. Takođe se mogu koristiti drugi tipovi pričvrsnih elemenata.

[0020] Deo za isporuku leka se takođe može pružati od ureteralnog stenta duž distalnog kraja stenta ili od njega, kao što je prikazano na slikama 5-6. U nekim primerima izvođenja, unutrašnji lumen kroz deo ureteralnog stenta se završava pre početka dela za isporuku leka, tako da se izlazni otvor za unutrašnji lumen pozicionira između dela za isporuku leka i dela ureteralnog stenta, kao što je prikazano na slici 6. Na primer, kao što je prikazano na slici 6, sredstvo 560 može sadržati otvor 564 u bočnom zidu dela 562 stenta na kraju ili u blizini dela 562 stenta koji dozvoljava da urin prolazi kroz unutrašnji lumen dela 562 stenta da bi izašao kroz bočni zid stenta umesto da prolazi kroz deo 566 za isporuku leka. Deo 566 za isporuku leka se može pružati od krajnjeg dela 562 stenta susedno otvoru 564. U nekim primerima izvođenja, deo 566 za isporuku leka može formirati kike, kao što je prikazano na slici 6.

[0021] U drugim primerima izvođenja, unutrašnji lumen kroz ureteralni stent se pruža kroz deo za isporuku leka ili može biti fluidno povezan sa unutrašnjim lumenom koji prolazi kroz strukturu za isporuku leka, tako da se izlazni otvor za unutrašnji lumen pozicionira na distalnom kraju dela za isporuku leka, kao što je prikazano na slici 5. Na primer, kao što je prikazano na slici 5, sredstvo 550 može sadržati unutrašnji lumen koji prolazi kroz deo 554 za isporuku leka da bi fluidno povezao ulazni otvor 556 na kraju dela 554 za isporuku leka sa lumenom koji se pruža kroz deo 552 stenta. U nekim primerima izvođenja, deo 554 za isporuku leka može formirati kike, kao što je prikazano na slici 5.

[0022] Slike 7A i 7B prikazuju izglede preseka jednog primera izvođenja ureteralnog stenta. U prikazanom primeru izvođenja, i deo 574 za isporuku leka, i deo 572 ureteralnog stenta sredstva 570 imaju prazne unutrašnje lumene koji su međusobno poravnati, kao što je prikazano na slici 7A, tako da formiraju samo jedan kontinualni lumen. Kao što je prikazano na slici 7B, kućište za lek može imati koncentrični unutrašnji zid 584 i spoljašnji zid 586 koji definišu prstenasto oblikovani rezervoar 588 leka, sa unutrašnjim lumenom 582 koji se pruža kroz njegov centar. Deo za isporuku leka može biti odvojena komponenta, koja je pričvršćena za deo ureteralnog stenta na njegovom distalnom kraju, ili deo za isporuku leka može biti bar delimično integralno izveden sa delom ureteralnog stenta. Sredstvo 570 može sadržati kruti produžetak 580 koji se pruža od distalnog kraja dela 574 za isporuku leka radi sučeljavanja sa potiskivačem 578 kada se sredstvo 570 ugrađuje u ureteralni lumen preko vodeće žice 576.

Kruti produžetak 580 može biti deo unutrašnjeg zida 584 dela 574 za isporuku leka koji se pruža preko rezervoara 588 leka ili može biti odvojena i posebna komponenta pričvršćena za distalni kraj dela 574 za isporuku leka.

[0023] U različitim primerima izvođenja, ureteralno stent sredstvo može biti implantirano na različite načine, kao što je uvlačenje sredstva preko vodeće žice koja se pruža kroz ureter. Jedan primer takve procedure implantacije je prikazan na slikama 8A i 8B. Vodeća žica 596 se može uvući kroz ureter 592 kao što je prikazano na slici 8A tako da se vodeća žica 596 pruža od bešike 590 do bubrega 594. Sredstvo se onda može uvući preko vodeće žice, bilo sa ili bez pomoći ureteralne pristupne zaštitne obloge za ugradnju i/ili potiskivača (stileta). Vodeća žica se onda uklanja iz uretera ostavljajući ureteralno stent sredstvo na mestu. U primerima izvođenja u kojima stent sredstvo ima krajeve u obliku kika, krajevi se mogu vratiti kao što je prikazano na slici 8B da bi zadržali stent na mestu. Centralni lumen 598 dela stenta se može pružati kroz ureter 529 obezbeđujući putanju za tečenje urina od bubrega 594 do bešike 590.

U jednom primeru izvođenja, jedan kraj stenta obrazuje kike 599 unutar bubrega, a deo za isporuku leka 597 obrazuje oblik kika unutar bešike 590.

[0024] Da bi se ureteralno stent sredstvo moglo uvući preko vodeće žice, sredstvo može sadržati lumen vodeće žice. U primeru izvođenja sa slike 7, unutrašnji lumen koji obezbeđuje putanju za tečenje urina posle implantacije takođe može služiti kao lumen vodeće žice za uvlačenje sredstva preko vodeće žice tokom implantacije. U drugim primerima izvođenja, deo za isporuku leka može sadržati odvojeno kućište vodeće žice koje definiše lumen vodeće žice, kao što je prikazano na slici 9. Odvojeni lumen vodeće žice dozvoljava uvlačenje ureteralnog stent sredstva preko vodeće žice, prolazak dela ureteralnog stenta preko vodeće žice kroz njegov unutrašnji lumen i prolazak dela za isporuku leka preko vodeće žice kroz njegov lumen vodeće žice. U takvom primeru izvođenja, vodeća žica može proći kroz izlazni otvor na distalnom kraju dela ureteralnog stenta da bi došla do lumena vodeće žice komponente za isporuku leka. Potiskivač se može koristiti za potiskivanje sredstva preko lumena vodeće žice. Kao što je prikazano na slici 9, deo 600 za isporuku leka može sadržati rezervoar leka koji je bar delimično formiran spoljašnjim zidom 602. Čvrsti lek 604 može biti smešten unutar rezervoara leka. Lumen 606 vodeće žice može biti predviđen izvan rezervoara leka, na primer, lumen 606 vodeće žice može imati centralnu osu koja se pruža paralelno centralnoj osi rezervoara leka, kao što je prikazano. U primerima izvođenja u kojima deo za isporuku leka ima odvojeno kućište vodeće žice, kao što je prikazano na slici 9, potiskivač može imati kanal koji prihvata deo za isporuku leka tako da celokupni poprečni presek sredstva može da se uklopi unutar ureteralne pristupne zaštitne obloge za ugradnju. U sledećem primeru izvođenja, lumen vodeće žice može biti definisan unutar spoljašnjeg zida rezervoara leka, na primer, lumen vodeće žice može biti definisan delimično spoljašnjim zidom i delimično formulacijom čvrstog leka, koji, na primer, može sadržati ravni ili konkavni ivični deo koji obrazuje zazor između formulacije čvrstog leka i zida rezervoara.

[0025] Ureteralno stent sredstvo generalno može biti konfigurisano tako da se smanji ili izbegne prelaženje dela za isporuku leka u ureter i da se smanji ili izbegne kontakt dela za isporuku leka sa mestom implantacije, kao što je zid bešike. Na primer, deo ureteralnog stenta može biti duži od uobičajenog ureteralnog stenta. Kao sledeći primer, deo ureteralnog stenta može biti širi od uobičajenog stenta duž njegovog kraja koji je pridružen delu za isporuku leka (npr. spojen sa njime). Inače, veličina i oblik dela ureteralnog stenta mogu biti u skladu sa konfiguracijama poznatih ureteralnih stentova.

[0026] U nekim primerima izvođenja, sredstvo može biti ugrađeno minimalno invazivnom procedurom, kao što je implantacija sredstva kroz uretru u ureter, tako da se deo za isporuku leka implantira u bešiku, bubreg ili u oba. Kada se jednom tako implantira, deo za isporuku leka može oslobađati jedan ili više lekova tokom poduženog perioda. Lek se može isporučivati lokalno u bešiku ili bubreg, ili regionalno, na mestu implantacije, uključujući ureter. Lek se može oslobađati osmotskim pumpanjem kroz otvor u delu za isporuku leka, difuzijom kroz površinu dela za isporuku leka, difuzijom iz otvora u delu za isporuku leka, ili njihovom kombinacijom. Oslobađanje leka može biti kontinualno i u skladu sa prethodno definisanim profilom oslobađanja.

[0027] Lek se može isporučivati radi profilakse ili lečenja jednog ili više neželjenih efekata povezanih sa postavljanjem ureteralnog stenta u telo, kao što su bol u bešici, neugodnost, urgentno uriniranje, ili učestano uriniranje. Primeri podesnih lekova za takvo lečenje obuhvataju lokalne anestetike kao što je lidokain, antimuskarinike, alfa-blokatore, narkotike i fenazopiridin. Takođe se mogu isporučivati drugi lekovi, kao što su za lečenje kamena u bubregu. Komponenta za isporuku leka može oslobađati lek kontinualno tokom produženog perioda. Drugi lekovi i stanja koja se mogu lečiti pomoću sredstva opisani su u US prijavama patenata.

[0028] Ovde opisana sredstva obezbeđuju lokalnu (i u nekim slučajevima, regionalnu) isporuku leka direktno iz samog stenta povezanu sa postavljanjem ureteralnog stenta, nasuprot odvojenih sredstava implantiranih u bubregu ili bešici koja mogu loše uticati na implantirani stent. Za razliku od poznatih ureteralnih stentova koji isporučuju lekove, predmetna sredstva mogu isporučiti veće opterećenje lekom bez oblaganja njegove spoljašnjosti. Zahvaljujući tome prvenstveno se može izbeći da ureter direktno dođe u kontakt sa visokom koncentracijom leka u prevlaci leka. Unutrašnjost ureteralnog stenta je takođe ostavljena otvorenom, što je korisno za omogućavanje prolaska urina do bešike.

[0029] U drugim primerima izvođenja, ureteralno stent sredstvo može biti bilo koji ureteralni stent koji je sada poznat ili kasnije razvijen, a ureteralni stent može biti pričvršćen za odvojeni deo za isporuku leka, bilo pre ili posle implantacije ureteralnog stenta, kao što je korišćenjem suture ili magneta. Odvojeni deo za isporuku leka može biti primer izvođenja sredstva koji je opisan u US prijavama patenata. Na primer, kao što je prikazano na slici 10, ureteralno stent sredstvo 610 može sadržati deo 612 stenta i deo 614 za isporuku leka koji je privezan za deo 612 stenta pomoću veze 616, kao što je sutura. Deo 614 za isporuku leka može biti privezan za kraj dela 612 stenta koji se nalazi u bešici, tako da će se deo 614 za isporuku leka nalaziti u bešici kada se sredstvo 610 ugradi. Sredstvo 610 može biti izvedeno tako da veza 616 omogući da se deo 614 za isporuku leka povuče iza dela 612 stenta (na primer, deo 614 za isporuku leka može biti povučen pored potiskivača 618) kada se deo 612 stenta dovodi preko vodeće žice 620 tokom ugradnje.

[0030] Takođe se mogu koristiti drugi implantabilni delovi za isporuku. U jednom slučaju, odvojeni deo za isporuku leka se ugrađuje u bešiku posle implantacije ureteralnog stenta, a onda se deo za isporuku leka može pričvrstiti oko kraja stenta u bešici. U jednom takvom primeru izvođenja, ureteralna zaštitna obloga za ugradnju se može koristiti kao vod za ugradnju dela za isporuku leka, pošto je zaštitna obloga već na mestu radi umetanja stenta. Tako se posle uklanjanja dilatatora i vodeće žice posle postavljanja stenta, deo za isporuku leka ugrađuje u bešiku kroz zaštitnu oblogu za ugradnju.

Delovi za isporuku leka

[0031] Realizovani su delovi za isporuku leka za ureteralna stent sredstva koji se mogu ugraditi, ili implantirati u bešiku da bi oslobađali jedan ili više lekova tokom produženog perioda. Ovde opisana sredstva i metodi zasnovani su na onima koji su opisani u gore identifikovanim US prijavama patenata.

[0032] Sredstvo za isporuku leka može biti prilagođeno za ugradnju u bešiku i zadržavanje unutar nje. Deo za isporuku leka može biti ugrađen kroz instrument za ugradnju, kao što je kateter ili cistoskop, koji je postavljen u uretru, u bešiku. Deo za isporuku leka može biti fleksibilan, tako da se deo za isporuku leka može deformisati radi umetanja, dok se jednom

1

implantirani deo za isporuku leka može odupirati izlučivanju kao reakciji na sile uriniranja ili druge sile. U specifičnim primerima izvođenja, implantabilni deo za isporuku leka je snabdeven sa jednim ili više lekova u obliku više jedinica čvrstog leka, kao što su tablete ili pelete. Prvenstveno, u poželjnom primeru izvođenja sredstvo snabdeveno lekom je fleksibilno ili deformabilno uprkos tome što je snabdeveno čvrstim lekom, pošto je svakoj jedinici leka omogućeno da se pomera u odnosu na susedne jedinice leka.

[0033] U specifičnim primerima izvođenja, deo za isporuku leka je mali, tako da je dovoljno mali da može da bude umetnut kroz instrument za ugradnju koji se pruža kroz uretru u bešiku. Takvo sredstvo može biti snabdeveno tabletama čvrstog leka koje su u suštini manje nego uobičajene tablete leka, a za razliku od uobičajenih tableta tablete leka, tablete leka takođe pretežno mogu sadržati lek i malo ili nimalo ekscipijenasa, tako da tablete leka sadrže veliku količinu leka imajući u vidu veličinu tablete. U specifičnim primerima izvođenja, deo za isporuku leka može isporučiti lidokain ili neki drugi analog kokaina lokalno u bešiku tokom relativno produženog perioda za lečenje stanja kao što su IC/PBS, neurogena bešika, ili bol, kao što je postoperativni bol.

[0034] Ovde opisana sredstva i metode mogu biti prilagođeni za primenu kod ljudi, bilo muškarca ili žene, odraslog ili deteta, ili za primenu kod životinja, kao što je za veterinarske ili stočarske primene.

[0035] Jedan primer izvođenja dela 100 za isporuku leka je prikazan na slici 11. Deo 100 za isporuku leka sadrži deo 102 rezervoara leka i deo 104 zadržavajućeg okvira. Na slici 11, deo 100 za isporuku leka je prikazan u relativno ekspandovanom obliku koji je prilagođen za zadržavanje u telu, a na slici 12 deo 100 za isporuku leka je prikazan u obliku sa relativno niskim profilom za ugradnju kroz kanal 200 instrumenta za ugradnju, kao što je cistoskop ili neki drugi kateter. Posle ugradnje u telo, deo 100 za isporuku leka može zauzeti relativno ekspandovani oblik da bi zadržao deo za isporuku leka u telesnoj šupljini ili lumenu. Mada pričvrsni elementi za pričvršćivanje dela 100 za isporuku leka za deo ureteralnog stenta sredstva nisu prikazani na slici 11, trebalo bi shvatiti da se može koristiti bilo kakav pričvrsni element koji je podesan za pričvršćivanje dela 100 za isporuku leka za deo ureteralnog stenta.

[0036] Za svrhe ovog otkrivanja, izrazi kao što su "relativno ekspandovani oblik", "oblik sa relativno visokim profilom" ili "oblik za zadržavanje" generalno označavaju bilo koji oblik koji je prilagođen za zadržavanje dela za isporuku leka na željenom mestu implantacije, uključujući, ali bez ograničavanja na oblik perece prikazan na slici 11 koji je podesan za zadržavanje sredstva u bešici. Slično tome, izrazi kao što su "oblik sa relativno niskim profilom" ili "oblik za ugradnju" generalno označavaju bilo koji oblik koji je prilagođen za ugradnju dela za isporuku leka u telo, uključujući linearni ili izduženi oblik prikazan na slici 12 koji je prilagođen za ugradnju sredstva kroz radni kanal katetera, cistoskopa, ili nekog drugog instrumenta za ugradnju postavljenog u lumen tela, kao što je uretra. U primerima izvođenja, deo za isporuku leka može prirodno zauzeti relativno ekspandovani oblik i može biti deformisan, bilo ručno ili pomoću eksterne naprave, u oblik sa relativno niskim profilom za umetanje u telo. Jednom ugrađeno sredstvo se može spontano ili prirodno vratiti u inicijalni, relativno ekspandovani oblik radi zadržavanja u telu.

[0037] U prikazanom primeru izvođenja, rezervoar leka i delovi 102, 104 zadržavajućeg okvira dela 100 za isporuku leka su uzdužno poravnati i spregnuti su međusobno po svojoj dužini, mada su moguće i druge konfiguracije. Na primer, deo 102 rezervoara leka može biti pričvršćen za deo 104 zadržavajućeg okvira u diskretnim tačkama, ali inače može biti odvojen ili odmaknut od dela 104 zadržavajućeg okvira.

[0038] Naročito, deo 100 za isporuku leka sadrži elastično ili fleksibilno telo 106 uređaja koje definiše lumen 108 rezervoara leka i lumen 110 zadržavajućeg okvira. Lumen 108 rezervoara leka je prilagođen za prihvat formulacije leka, kao što je više tableta 112 čvrstog leka da bi formirao deo 102 rezervoara leka. Lumen 110 zadržavajućeg okvira je prilagođen za prihvat zadržavajućeg okvira 114 da bi formirao deo 104 zadržavajućeg okvira. Prikazani lumeni 108, 110 su međusobno diskretni, mada su moguće i druge konfiguracije.

[0039] Kao što je prikazano na izgledu preseka sa slike 13, telo 106 sredstva sadrži cevčicu ili zid 122 koji definišu lumen 108 rezervoara leka i cevčicu ili zid 124 koji definišu lumen 110 zadržavajućeg okvira. Cevčice 122, 124 i lumeni 108, 110 mogu biti u suštini cilindrični, sa lumenom 108 rezervoara leka koji ima relativno veći prečnik od lumena 110 zadržavajućeg okvira, mada mogu biti izabrane i druge konfiguracije bazirano, na primer, na količini leka koja treba da bude isporučena, prečniku zadržavajućeg okvira i uslovima ugradnje, kao što je unutrašnji prečnik instrumenta za ugradnju. Telo 106 sredstva može biti izvedeno integralno, kao što je livenjem ili ekstruzijom, mada su mogući odvojena izrada i sklapanje cevčica 122, 124. Zid 124 koji definiše lumen 110 zadržavajućeg okvira se može pružati duž cele dužine zida 122 koji definiše lumen 108 rezervoara leka, tako da lumen 110 zadržavajućeg okvira ima istu dužinu kao lumen 108 rezervoara leka, kao što je prikazano, mada jedan zid može biti kraći od drugog zida u drugim primerima izvođenja. Dalje, dva zida 122, 124 su pričvršćeni duž cele dužine sredstva u prikazanom primeru izvođenja, mada se može primeniti diskretno pričvršćivanje.

[0040] Kroz zid 124 može biti izveden otvor 118 koji definiše lumen 108 rezervoara leka.

Otvor 118 može obezbediti prolaz za oslobađanje leka iz lumena 108 rezervoara leka, kao što je dalje opisano u nastavku. Međutim, otvor 118 može biti izostavljen u nekim primerima izvođenja.

[0041] Kao što je prikazano na slici 11, lumen 108 rezervoara leka je snabdeven sa više serijski raspoređenih jedinica leka 112. Na primer, može biti smešteno između oko 10 i oko 100 jedinica leka 112, kao što je između oko 30 i oko 70 jedinica leka 112 ili više, a naročito između oko 50 i 60 jedinica leka 112. Međutim, može se koristiti bilo koji broj jedinica leka. Lumen 108 rezervoara leka sadrži ulaz 130 i izlaz 132, koji su prikazani kao relativno kružni otvori na suprotnim krajevima lumena 108 rezervoara leka. Ulaz 130 obezbeđuje ulazak jedinicama leka 112 koje treba da budu stavljene u lumen 108 rezervoara leka tokom punjenja sredstva i sklapanja, kao što je pomoću struje gasa pod pritiskom, u kom slučaju izlaz 132 obezbeđuje izlazak struje gasa pod pritiskom, tako da može izaći iz lumena 108 rezervoara leka. Kada se jedinice leka 112 jednom smeste, onda će najmanje dva krajnja čepa 120 blokirati ulaz 130 i izlaz 132. Krajnji čepovi 120 mogu biti cilindrični čepovi umetnuti u ulaz 130 i izlaz 132, pri čemu svaki ima neznatno veći spoljašnji prečnik od unutrašnjeg prečnika lumena 108 rezervoara leka, tako da čepovi u suštini okružuju ulaz 130 i izlaz 132 i čvrsto se zadržavaju na mestu. U nekim slučajevima, više krajnjih čepova 120 može biti postavljeno u ulaz 130 ili izlaz 132. Krajnji čepovi 120 mogu biti silikonski čepovi. Krajnji čepovi 120 takođe mogu biti izostavljeni, u kom slučaju ulaz 130 i izlaz 132 mogu biti zatvoreni materijalom, kao što je adheziv, koji se stavlja u lumen 108 rezervoara leka u procesnom obliku i tamo očvršćava.

[0042] U nekim primerima izvođenja, tablete leka 112 ne moraju ispunjavati celokupni lumen 108 rezervoara leka. U takvim primerima izvođenja, može se koristiti materijal za popunu za popunjavanje ostatka lumena 108 rezervoara leka. Na primer, tablete leka 112 mogu biti smeštene u centralnom delu lumena 108 rezervoara leka, a materijal za popunu može biti smešten u preostalim krajnjim delovima lumena 108 rezervoara leka. Materijal za popunu se može umetnuti u krajnje delove lumena 108 rezervoara leka posle punjenja lumena tabletama leka 112. Materijal za popunu može biti polimerni materijal. Polimerni materijal može biti smešten u lumenu 108 rezervoara leka u procesnom obliku i može tamo očvrsnuti. Podesni polimerni materijali mogu očvrsnuti na sobnoj temperaturi ili kao reakcija na spoljašnji stimulans, kao što je toplota. U nekim slučajevima, materijal za popunu može okruživati ulaz 130 i izlaz 132, u kom slučaju krajnji čepovi 120 mogu ili ne moraju biti predviđeni. Materijal za popunu takođe može predstavljati više krajnjih čepova 120 umetnutih u krajnje delove lumena 108 rezervoara leka.

[0043] Kada se jedinice leka 112 jednom smeste, onda mogu biti formirani razmaci 116 ili prekidi između susednih jedinica leka 112. Razmaci ili prekidi 116 mogu služiti kao amortizeri

1

koji mogu prihvatiti deformaciju ili pomeranje dela 100, dok dozvoljavaju da pojedinačne jedinice leka 112 zadrže svoj čvrsti oblik tokom skladištenja i ugradnje. Zahvaljujući tome, deo 100 za isporuku leka može biti relativno fleksibilan ili deformabilan uprkos tome što je napunjen čvrstim lekom, pošto je svakoj jedinici leka 112 omogućeno da se pomera u odnosu na susedne jedinice leka 112. Po dužini lumena 108 rezervoara leka sredstva, jedinice leka 112 mogu imati istu kompoziciju ili njihova kompozicija može varirati, a u nekim slučajevima jedinice leka 112 različitih kompozicija mogu biti u posebnim rezervoarima koji su razdvojeni, bilo aksijalno ili radijalno, po dužini lumena 108 rezervoara leka.

[0044] U lumenu 110 zadržavajućeg okvira je smešten zadržavajući okvir 114, koji može biti elastična žica. Zadržavajući okvir 110 može biti prilagođen za spontano vraćanje u oblik za zadržavanje, kao što je prikazani oblik "perece" ili neki drugi zavijeni oblik. Naročito, zadržavajući okvir 114 može zadržavati deo 100 za isporuku leka u telo, kao što je u bešiku. Na primer, zadržavajući okvir 114 može imati granicu i modul elastičnosti koji omogućavaju da deo 100 bude uveden u telo u obliku sa relativno niskim profilom, koji dozvoljavaju da se deo 100 za isporuku leka vrati u relativno ekspandovani oblik kada jednom bude u telu i sprečavaju da sredstvo zauzme oblik sa relativno niskim profilom unutar tela kao reakciju na očekivane sile, kao što su hidrodinamičke sile povezane sa kontrakcijom detruzorskog mišića i uriniranjem. Zahvaljujući tome, deo 100 za isporuku leka se može zadržati u telu kada se jednom implantira, uz ograničavanje ili sprečavanje slučajnog izbacivanja.

[0045] Materijal koji se koristi za formiranje tela 106 sredstva može biti elastičan ili fleksibilan da bi dozvolio pomeranje dela 100 za isporuku leka između oblika za ugradnju i za zadržavanje. Kada je sredstvo u obliku za zadržavanje, onda deo 104 zadržavajućeg okvira može težiti tome da leži unutar dela 102 rezervoara leka kao što je prikazano, mada u drugim slučajevima deo 104 zadržavajućeg okvira može biti postavljen unutar, izvan, iznad ili ispod dela 102 rezervoara leka. Fleksibilni materijal takođe omogućava da se telo 106 sredstva savije prema spoljašnjosti ili da se obodno širi kao reakcija na strujanje gasa pod pritiskom kroz lumen 108 rezervoara leka tokom stavljanja leka, kao što je opisano u nastavku. Materijal koji se koristi za formiranje tela 106 sredstva takođe može biti vodopropusan ili porozan, tako da rastvarajući fluid može da uđe u deo 102 rezervoara leka da bi rastvorio jedinice leka 112 kada je sredstvo jednom implantirano. Na primer, može se koristiti silikon ili neki drugi biokompatibilni elastomerni materijal.

[0046] U jednom primeru izvođenja u kome je deo 100 za isporuku leka prilagođen za implantaciju u bešiku, deo 100 za isporuku leka je prilagođen za umetanje u bešiku (i opciono da bude izvučen iz nje) cistoskopski, kroz uretru. Zahvaljujući tome, sredstvo može imati veličinu i oblik tako da bude prilagođeno uskoj cevastoj putanji kroz instrument za ugradnju, kao što je kateter ili cistoskop.

[0047] Cistoskop za odraslu osobu može imati spoljašnji prečnik od oko 5 do 7 mm i radni kanal sa unutrašnjim prečnikom od oko 2,4 mm do oko 2,6 mm. U drugim primerima izvođenja, cistoskop može imati radni kanal sa većim unutrašnjim prečnikom, kao što je unutrašnji prečnik od 4 mm ili veći. Zahvaljujući tome, implantabilno sredstvo može imati relativno malu veličinu. Na primer, kada se sredstvo elastično deformiše u oblik sa relativno nižim profilom, onda sredstvo za odraslog pacijenta može imati ukupni spoljašnji prečnik koji je oko 3,75 mm ili manji, kao što je oko 2,6 mm ili manji. Na primer, u nekim primerima izvođenja deo za isporuku leka može imati ukupni spoljašnji prečnik od oko 3,7 mm do oko 2,6 mm. Za pedijatrijske pacijente anticipirano je da dimenzije sredstva budu manje, npr. proporcionalne, na primer, bazirano na razlikama anatomskih veličina i/ili na razlikama u doziranju leka između odraslih i pedijatrijskih pacijenata. Pored omogućavanja umetanja, relativno mala veličina sredstva takođe može smanjiti neugodnost za pacijenta i traumu bešike.

[0048] Celokupna konfiguracija dela za isporuku leka prvenstveno je izvedena tako da obezbedi da pacijent može da toleriše deo za isporuku leka kada je ugrađen in vivo. Da bi se olakšala tolerancija, veličina dela za isporuku leka može biti manja od bešike za većinu nivoa napunjenosti bešike. Veličina ljudske bešike se menja u zavisnosti o toga da li je bešika puna ili prazna. Bešika je približno sferična kada je puna, a menja oblik kada je prazna ili skoro prazna, često zauzimajući približno elipsoidni oblik kada je prazna. Za svrhe ovog otkrivanja, aproksimativno se uzima da je prečnik prazne bešike oko 3 cm, pošto tipična prazna bešika može imati dimenziju od oko 3 cm u najmanje jednom smeru. Napunjenost bešike takođe utiče na intravezikalni pritisak u njoj. Tipično, kada bešika sadrži između oko 100 i 200 mL urina, onda je pritisak unutar bešike između oko 8 i 15 cm H2O (oko 0,8 do 1,5 kPa). Za ove pritiske dolazi do pojave prvog osećaja punoće bešike, dok su niži pritisci posredovani od strane nerava u zidu bešike tako da se ne stvara osećaj punoće bešike. Kako bešika postane puna, može se stvoriti definitivni osećaj punoće bešike i potreba da se urinira. Puna bešika može odgovarati intravezikalnim pritiscima od oko 40 i 100 cm H2O (oko 4 kPa do 10 kPa). Preciznije, osećaj potrebe da se urinira potiče iz regiona trougla unutar bešike, koji je oblast bešike definisana između vrata bešike i ureteralnih ulaznih otvora. Trigon se može aproksimirati trouglom koji ima gornje teme koje predstavlja vrat bešike i dva donja temena koja predstavljaju ureteralne ulazne otvore. Slika 14 prikazuje primer trougla koji aproksimira trigon odraslog muškarca. Kod muškarca je rastojanje od vrata bešike do jednog od ureteralnih ulaznih otvora oko 2,75 cm, a rastojanje između dva ureteralna ulazna otvora je oko 3,27 cm. Zahvaljujući tome, na

1

slici 14, rastojanje od gornjeg temena do bilo kog od donjih temena je oko 2,8 cm, dok je rastojanje između dva donja temena 3,3 cm. Veličina regiona trougla može varirati u zavisnosti od životinje. Kod odrasle žene, na primer, rastojanje između dva ureteralna ulazna otvora je oko 2,68 cm, a rastojanje od vrata bešike do jednog od ureteralnih ulaznih otvora je oko 2,27 cm. Manje životinje mogu imati manje regione trougla.

[0049] Sa stanovišta ovih karakteristika bešike, deo za isporuku leka može biti izveden tako da se može tolerisati unutar bešike. Naročito, deo za isporuku leka može imati takvu veličinu da kada je sredstvo u obliku za zadržavanje, onda deo za isporuku leka može biti manji od bešike za većinu stanja napunjenosti bešike. Deo za isporuku leka koji je manji od bešike za većinu stanja napunjenosti bešike može imati smanjeni kontakt sa zidom bešike, što smanjuje potencijalnu iritaciju zida bešike i kontaktni pritisak koji se može osetiti kao napunjenost bešike. Međutim, kada je deo za isporuku leka u obliku za zadržavanje, onda deo za isporuku leka može imati ukupnu veličinu i oblik koji su izabrani tako da kada deo za isporuku leka preklapa trougaonu aproksimaciju regiona trougla bešike, onda je deo za isporuku leka veći od trougaone aproksimacije. U nekim primerima izvođenja, takvo dimenzionisanje može smanjiti učestanost kojom se deo za isporuku leka naslanja unutar regiona trougla, koji može biti osetljiv. Takvo dimenzionisanje takođe može ograničiti verovatnoću da deo sredstva uđe ili da se zaglavi unutar vrata bešike i ureteralnih ulaznih otvora.

[0050] U nekim primerima izvođenja, deo za isporuku leka u obliku za zadržavanje u svim smerovima može imati dimenzije koje su manje od 3 cm, tako da kada je bešika prazna, onda kontakt sa zidom bešike može biti minimiziran. U drugim primerima izvođenja, deo za isporuku leka u obliku za zadržavanje može imati najmanje jednu dimenziju koja je veća od 3 cm, tako da se može isporučiti veće opterećenje lekom. U takvim primerima izvođenja, zid bešike može vršiti pritisak na sredstvo kojim se sredstvo sabija u najmanje jednom smeru tako da se ono uklapa unutar prazne bešike, dok sabijeno sredstvo može vršiti povratni pritisak na zid bešike. Povratni pritisak ne sme preći one pritiske koji su povezani sa osećajem urgencije uriniranja ili napunjenošću bešike, tako da sredstvo ostaje tolerabilno. Zahvaljujući tome, veličina i oblik dela za isporuku leka mogu biti izabrani tako da kada je sredstvo sabijeno, onda to sredstvo vrši pritisak na zid bešike koji je manji od oko 9,8 kPa. U nekim primerima izvođenja, veličina i oblik sredstva mogu biti izabrani tako da kada je sredstvo sabijeno, onda sredstvo vrši pritisak na zid bešike koji je manji od oko 3,92 kPa. U specifičnim primerima izvođenja, veličina i oblik sredstva mogu biti izabrani tako da kada je sredstvo sabijeno, onda sredstvo vrši pritisak na zid bešike koji je manji od oko 1,47 kPa i može biti manji od 0,79 kPa. Ove promene pritiska se mogu ostvariti variranjem ukupne veličine dela za isporuku leka i

1

obima njegove površine. Na primer, površina sredstva se može povećati da bi se smanjio pritisak koji se vrši na zid bešike posle kontakta. Zahvaljujući tome, geometrija sredstva može biti prilagođena tako da se izbegnu ili minimiziraju nepoželjne kontaktne sile i pritisci povezani sa osećajem urgencije.

[0051] Zahvaljujući tome, unutar trodimenzionalnog prostora koji zauzima deo za isporuku leka u obliku za zadržavanje, maksimalna dimenzija sredstva u bilo kom smeru je manja od 10 cm, odnosno približnog prečnika bešike kada je napunjena. U nekim primerima izvođenja, maksimalna dimenzija dela za isporuku leka u bilo kom smeru može biti manja od oko 9 cm, kao što je oko 8 cm, 7 cm, 6 cm, 5 cm, 4,5 cm, 4 cm, 3,5 cm, 3 cm, 2,5 ili manja. U specifičnim primerima izvođenja, maksimalna dimenzija dela za isporuku leka u bilo kom smeru je manja od oko 7 cm, kao što je oko 6 cm, 5 cm, 4,5 cm, 4 cm, 3,5 cm, 3 cm, 2,5 cm ili manja. U poželjnim primerima izvođenja, maksimalna dimenzija dela za isporuku leka u bilo kom smeru je manja od oko 6 cm, kao što je oko 5 cm, 4,5 cm, 4 cm, 3,5 cm, 3 cm, 2,5 cm ili manja.

[0052] Specifičnije, trodimenzionalni prostor koji zauzima deo za isporuku leka je definisan pomoću tri upravna smera. Duž jednog od ovih smerova deo za isporuku leka ima svoju maksimalnu dimenziju, dok duž druga dva smera deo za isporuku leka može imati manje dimenzije. Na primer, manje dimenzije u dva druga smera mogu biti manje od oko 4 cm, kao što je oko 3,5 cm, 3 cm ili manje. U poželjnom primeru izvođenja, deo za isporuku leka ima dimenziju u najmanje jednom od ovih smerova koja je manja od 3 cm.

[0053] U nekim primerima izvođenja, deo za isporuku leka može imati različitu dimenziju u najmanje dva od tri smera, a u nekim slučajevima u svakom od tri smera, tako da je sredstvo po obliku neujednačeno. Zbog neujednačenog oblika, sredstvo može biti u stanju da ostvari orijentaciju smanjenog sabijanja u praznoj bešici, koja je takođe neujednačena po obliku. Drugim rečima, može postojati specifična orijentacija sredstva u praznoj bešici koja omogućava da sredstvo vrši manji kontaktni pritisak na zid bešike, što čini sredstvo tolerantnijim za pacijenta.

[0054] Celokupni oblik dela za isporuku leka može omogućiti da se deo za isporuku leka sam reorijentiše, kao što je kada je privezan i odvojen od dela stenta unutar bešike da bi smanjio svoj zahvat ili kontakt sa zidom bešike. Na primer, celokupni spoljašnji oblik dela za isporuku leka može biti savijen, a sve ili veći deo spoljašnjih ili izloženih površina sredstva mogu biti u suštini zaobljene. Deo za isporuku leka takođe može biti u suštini bez oštrih ivica, a njegove spoljašnje površine mogu biti napravljene od materijala koji odlikuje smanjeno frikciono zahvatanje sa zidom bešike. Takva konfiguracija može omogućiti da se deo za isporuku leka sam repozicionira unutar prazne bešike, tako da u nekim primerima izvođenja sredstvo vrši

1

manje kontaktne pritiske na zid bešike. Drugim rečima, deo za isporuku leka može kliziti ili se kotrljati po zidu bešike u položaj manje energije, što znači u položaj u kome se deo za isporuku leka nalazi pod manjom kompresijom.

[0055] Primer dela za isporuku leka koji generalno zadovoljava ove karakteristike je prikazan na slikama 11-13. Naročito, prikazani deo za isporuku leka generalno ima ravan oblik, čak i kada sredstvo zauzima trodimenzionalni prostor. Takav deo za isporuku leka može definisati kraću osu, oko koje je sredstvo u suštini simetrično, i dužu osu, koja je u suštini upravna na kraću osu. Deo za isporuku leka može imati maksimalnu dimenziju u smeru duže ose koja ne prelazi oko 6 cm, a u specifičnim primerima izvođenja je manja od 5 cm, kao što je oko 4,5 cm, oko 4 cm, oko 3,5 cm, oko 3 cm, ili manje. Deo za isporuku leka može imati maksimalnu dimenziju u smeru kraće ose koja ne prelazi oko 4,5 cm, a u specifičnim primerima izvođenja je manja od 4 cm, kao što je oko 3,5 cm, oko 3 cm, ili manje. Deo za isporuku leka je savijen u suštini oko svog celog spoljašnjeg obima i u ravni preseka duž duže ose, i u ravni preseka duž kraće ose. Drugim rečima, celokupni spoljašnji oblik dela za isporuku leka je savijen, a oblik sredstva u preseku je zaobljen. Zahvaljujući tome, deo za isporuku leka u suštini nema ivice, osim ivica na dva ravna kraja koji su potpuno zaštićeni unutar unutrašnjosti dela za isporuku leka kada deo za isporuku leka leži u ravni. U nekim primerima izvođenja, ove karakteristike omogućavaju da se deo za isporuku leka sam reorijentiše u položaj smanjenog sabijanja kada je u praznoj bešici.

[0056] Deo za isporuku leka takođe po obliku može biti dovoljno mali radi zadržavanja da bi omogućio intravezikalnu mobilnost. Naročito, u nekim primerima izvođenja, deo za isporuku leka kada je ugrađen može biti dovoljno mali da se pomera unutar bešike, kao što je da se pomera slobodno ili neometano kroz celu bešiku za većinu stanja napunjenosti bešike, što olakšava toleranciju sredstva od strane pacijenta. Slobodno pomeranje dela za isporuku leka može olakšati ravnomernu isporuku leka po celoj bešici, a naročito u vezi specifične lokacije bešike koja je smeštena blizu ulaznih otvora za oslobađanje. Međutim, slobodno pomeranje delova za isporuku leka, koji se inače slobodno pomeraju unutar bešike, može biti sprečeno kada je bešika potpuno prazna, a ipak se deo za isporuku leka i ureteralno stent sredstvo još uvek mogu tolerisati ako su dovoljno kompresibilni kao što je gore opisano.

[0057] U nekim primerima izvođenja, deo za isporuku leka takođe može imati gustinu koja je izabrana tako da olakša plutanje. U nekim primerima izvođenja, deo za isporuku leka ima minimalnu gustinu u suvom i nenapunjenom stanju, što znači da sredstvo nije napunjeno lekom i da fluid nije prisutan u zidovima ili lumenima sredstva. Gustina dela za isporuku leka se takođe povećava kada je sredstvo u vlažnom stanju, što znači da je fluid prisutan u zidovima i

1

lumenima sredstva. Deo za isporuku leka dolazi u mokro stanje posle implantacije u bešiku, pošto sredstvo postaje okruženo urinom. Pri korišćenju deo za isporuku leka može imati maksimalnu gustinu posle implantacije, kada je deo za isporuku leka snabdeven maksimalnim opterećenjem lekom i tečnost istiskuje vazduh koji je eventualno prisutan u zidovima i lumenima. Sledstveno, gustina dela za isporuku leka može ostati u suštini ista ili se može smanjivati kada se lek rastvara i oslobađa i zamenjuje se urinom.

[0058] Generalno, deo za isporuku leka u suvom i napunjenom stanju može imati gustinu u opsegu od oko 0,5 g/mL do oko 1,5 g/mL, kao što je između oko 0,7 g/mL i oko 1,3 g/mL. U nekim primerima izvođenja, deo za isporuku leka u suvom i napunjenom stanju ima gustinu koja je manja od gustine vode, kao što je gustina koja je manja od oko 1 g/mL. Takve gustine olakšavaju plutanje i pomeranje u bešici. Lakši materijali ili materijali manje gustine mogu biti integrisani u deo za isporuku leka ako je potrebno da se kompenzuje bilo kakav lek veće gustine ili drugo opterećenje u delu za isporuku leka, zahvaljujući čemu se zadržava ukupna gustina koja olakšava plutanje za svrhe tolerancije. Pored toga, da bi se smanjila ukupna gustina vazduh ili neki drugi gas može biti zarobljen u delovima dela za isporuku leka. Na primer, zidovi lumena zadržavajućeg okvira mogu biti napravljeni da budu nepropusni za vodu tako da se formira vazdušni džep u lumenu zadržavajućeg okvira oko elastične žice.

[0059] Jedan primer dela za isporuku leka može imati masu od oko 0,40 grama ili manje i gustinu od oko 0,7 g/mL ili manju kada nije napunjen. Deo za isporuku leka može biti napunjen lekom koji ima masu od oko 275 mg ili manju. U takvim primerima izvođenja, deo za isporuku leka kada je napunjen može imati masu od oko 0,675 grama ili manju i gustinu od oko 1,1g/mL ili manju. Takvo sredstvo se može dobro tolerisati u bešici. Delovi za isporuku leka manjih masa i gustina isto tako mogu biti dobro tolerisani.

[0060] Tačna konfiguracija i oblik dela za isporuku leka mogu biti izabrani u zavisnosti od različitih faktora uključujući celokupno izvođenje sredstva i to kako je deo za isporuku leka spojen sa delom stenta, sredstava za ugradnju, leka, režima doziranja i potreba lečenja pacijenta. Na primer, izvođenje sredstva može minimizirati bol i neugodnost kod pacijenta dok se lokalno isporučuje terapeutski efektivna doza leka na mestu tkiva (npr. urotelijalnog tkiva) u pacijentu.

[0061] U jednom primeru izvođenja, implantabilni deo za isporuku leka može biti napravljen u potpunosti ili delimično bioerodirajuće tako da nije potrebno izvlačenje ili ponovno vađenje dela za isporuku leka posle oslobađanja formulacije leka. Kada se ovde koristi, izraz "bioerodibilni" znači da sredstvo ili njegov deo degradiraju in-vivo usled rastvaranja, enzimske hidrolize, erozije, resorpcije ili njihove kombinacije. U jednom primeru izvođenja, do ove

1

degradacije dolazi u vreme koje ne remeti željenu kinetiku oslobađanja leka iz dela za isporuku leka. Na primer, bitna erozija dela za isporuku leka se ne sme dogoditi sve dok se formulacija leka u suštini ili u potpunosti ne oslobodi. U sledećem primeru izvođenja, deo za isporuku leka je bioerodibilan, a oslobađanje formulacije leka je kontrolisano bar delimično karakteristikama degradacije ili erozije erodirajućeg tela sredstva.

[0062] Alternativno tome, implantabilni deo za isporuku leka može bar delimično biti nebioerodirajući. U nekim primerima izvođenja, deo za isporuku leka je napravljen od materijala koji su podesni za urološke primene, kao što su silikon medicinskog kvaliteta, lateks, PTFE, ePTFE, PLGA, PGS, nerđajući čelik, nitinol, elgiloj (neferomagnetna metalna legura), polipropilen, polietilen, polikarbonat, poliester, najlon ili njihove kombinacije. Posle oslobađanja formulacije leka, ureteralno stent sredstvo, deo za isporuku leka i/ili zadržavajući okvir mogu biti uklonjeni u suštini intaktno ili u više delova. U nekim primerima izvođenja, deo za isporuku leka je delimično bioerodirajući, tako da se deo za isporuku leka, posle delimične erozije, kida na nebioerodirajuće komade koji su dovoljno mali da budu izlučeni iz bešike. Korisni biokompatibilni bioerodirajući i nebioerodirajući materijali za konstrukciju su poznati u odgovarajućoj oblasti.

[0063] U poželjnom primeru izvođenja, ureteralno stent sredstvo i deo za isporuku leka se sterilizuje, kao što je posle proizvodnje/sklapanja sredstva, a pre implantacije sredstva. U nekim slučajevima, ureteralno stent sredstvo i deo za isporuku leka mogu biti sterilizovani posle pakovanja sredstva, kao što je podvrgavanje pakovanja gama zračenju ili gasu etilen oksidu.

(i) Deo rezervoara leka

[0064] U jednom primeru izvođenja, deo rezervoara leka sredstva sadrži izduženu cevčicu. Unutrašnjost cevčice može definisati jedan ili više rezervoara leka, a formulacija leka može biti smeštena u rezervoaru, odnosno rezervoarima leka. U sledećem primeru izvođenja, deo rezervoara leka ima drugačiji oblik od cevčice.

[0065] Brzina oslobađanja leka iz dela rezervoara leka generalno je kontrolisana izvođenjem kombinacije komponenata sredstva, uključujući, ali bez ograničavanja na materijale, dimenzije, površinu i otvore dela rezervoara leka, kao i specifične formulacije leka i ukupne mase količine leka, između ostalog.

[0066] Primer takvog dela rezervoara leka je prikazan na slikama 11-13. Kao što je prikazano, deo 102 rezervoara leka može sadržati telo koje je formirano elastomernom cevčicom 122. Cevčica 122 definiše rezervoar 108 koji sadrži više tableta leka 112. Krajevi cevčice 122 mogu

2

biti zatvoreni pomoću zatvarajućih struktura 120. U cevčici 122 se može nalaziti najmanje jedan otvor 118. U slučajevima u kojima je predviđen otvor 118, taj otvor 118 može biti zatvoren membranom koja degradira tokom određenog vremena, a koja može kontrolisati početak oslobađanja formulacije leka iz rezervoara. U nekim slučajevima, zaštitna obloga ili prevlaka mogu biti postavljeni bar oko dela cevčice 122 da bi se kontrolisala ili smanjila brzina oslobađanja, kao što je smanjenje osmotske površine cevčice ili smanjenje difuzije kroz zid cevčice. Radi jednostavnosti, membrane koje degradiraju tokom određenog vremena i zaštitne obloge ili prevlake nisu prikazane.

[0067] U jednom primeru izvođenja, deo rezervoara leka funkcioniše kao osmotska pumpa. U takvim primerima izvođenja, cevčica može biti napravljena od vodopropusnog materijala, kao što je silikon, ili cevčica može imati poroznu strukturu ili oba. Posle implantacije, voda ili urin prolaze kroz zid cevčice, jedan ili više otvora formiranih kroz cevčicu, ili jednu ili više prolaznih pora izvedenih kroz poroznu cevčicu. Voda ulazi u rezervoar, a upija je formulacija leka. Rastvoreni lek se izdaje kontrolisanom brzinom iz rezervoara kroz jedan ili više otvora, pogonjen osmotskim pritiskom u rezervoaru. Na brzinu isporuke i ukupne performanse osmotske pumpe utiču parametri sredstva, kao što su površina cevčice; propustljivost za tečnost materijala korišćenog za izradu cevčice; oblik, veličina, broj i položaj otvora; i profil rastvaranja formulacije leka, između ostalih faktora. Brzina isporuke se može predvideti na osnovu fizikohemijskih parametara koji definišu specifični sistem za isporuku leka, prema dobro poznatim principima, koji su opisani, na primer, u Theeuwes, J. Pharm. Sci., 64(12): 1987-91 (1975). U nekim primerima izvođenja, sredstvo može inicijalno ispoljiti brzinu oslobađanja nultog reda, a posle toga može ispoljiti smanjenu brzinu oslobađanja nenultog reda, u kom slučaju celokupni profil oslobađanja leka može biti određen inicijalnom brzinom oslobađanja nultog reda i ukupnim opterećenjem. Reprezentativni primeri za dizajn osmotske pumpe i jednačine za izbor takvog dizajna su opisani u US objavljenoj prijavi patenta br.

2009/0149833.

[0068] U jednom varijantnom primeru izvođenja, sredstvo može funkcionisati u suštini putem difuzije leka iz cevčice kroz (i) jedan ili više diskretnih otvora izvedenih u zidu cevčice, ili putem prolaznih pora izvedenih u zidu porozne cevčice, ili (ii) kroz zid same cevčice, koja može biti propusna za lek, ili (iii) njihove kombinacije. U primerima izvođenja u kojima se difuzija odvija kroz zid, otvori ili prolazne pore ne moraju biti uključeni. U još nekim drugim primerima izvođenja, sredstvo može funkcionisati putem kombinacije osmoze i difuzije.

[0069] Deo rezervoara leka može biti napravljen od elastomernog materijala, koji može dozvoliti elastično deformisanje sredstva u toku njegove ugradnje kroz instrument za ugradnju kao što je cistoskop ili kateter. Na primer, cevčica može biti elastično deformisana zajedno sa zadržavajućim okvirom radi intravezikalne implantacije, kao što je detaljnije opisano u nastavku.

[0070] U poželjnim primerima izvođenja, deo rezervoara leka je napravljen od materijala koji je i elastomeran, i vodopropusan. Jedan materijal koji je i elastomeran, i vodopropusan je i silikon, mada se mogu koristiti i drugi biokompatibilni materijali.

[0071] Dužina, prečnik i debljina cevčice mogu biti izabrani na osnovu zapremine formulacije leka koja treba da bude smeštena, željene brzine isporuke leka iz cevčice, željenog mesta implantacije sredstva unutar tela, željenog mehaničkog integriteta sredstva, željene brzine oslobađanja ili propustljivosti za vodu i urin, željenog vremena indukcije pre početka inicijalnog oslobađanja i željenog metoda ili načina umetanja u telo, između ostalog. Debljina zida cevčice može se odrediti na osnovu mehaničkih svojstava i vodopropusnosti materijala cevčice, pošto zid cevčice koji je previše tanak ne mora imati dovoljni mehanički integritet, dok zid cevčice koji je previše debeo može ispoljiti nepoželjno dugačko vreme indukcije za inicijalno oslobađanje leka iz sredstva.

[0072] U jednom primeru izvođenja, telo sredstva je neresorbujuće. Ono može biti napravljeno od silikonske cevčice medicinskog kvaliteta, kao što je poznato u odgovarajućoj oblasti. Drugi primeri podesnih neresorbujućih materijala obuhvataju sintetičke polimere izabrane između poli(etara), poli(akrilata), poli(metakrilata), poli(vinil pirolidona), poli(vinil acetata), poli(uretana), celuloza, celuloza acetata, poli(siloksana), poli(etilena), poli(tetrafluoroetilena) i drugih fluorovanih polimera, poli(siloksana), njihovih kopolimera i njihovih kombinacija.

[0073] U nekim primerima izvođenja, telo sredstva je bioerodirajuće. U jednom primeru izvođenja bioerodirajućeg sredstva, cevčica tela je napravljena od biodegradirajućeg ili bioresorbujućeg polimera. Primeri takvih podesnih materijala obuhvataju sintetičke polimere izabrane između poli(amida), poli(estara), poli(estar amida), poli(anhidrida), poli(ortoestara), polifosfazena, pseudo poli(amino kiselina), poli(glicerol-sebakata)(PGS), njihovih kopolimera i njihovih smeša. U poželjnom primeru izvođenja, resorbujući sintetički polimeri su izabrani između poli(mlečnih kiselina), poli(glikolnih kiselina), poli(mlečnih-ko-glikolnih kiselina), poli(kaprolaktona) i njihovih smeša. Drugi očvršćavajući bioresorbujući elastomeri obuhvataju derivate poli(kaprolaktona) (PC), amino na alkoholu-bazirane poli(estar amide) (PEA) i poli (oktan-diol citrat) (POC). PC-bazirani polimeri mogu zahtevati dodatna sredstva za umrežavanje, kao što su lizin diizocijanat ili 2,2-bis(e-kaprolakton-4-il)propan, da bi se dobila elastomerna svojstva.

[0074] Cevčica dela cevčice rezervoara leka može biti u suštini linearna, a u nekim slučajevima može biti u suštini cilindrična sa kružnim poprečnim presekom, mada se mogu koristiti kvadratni, trougaoni, šestougaoni i drugi višeugaoni oblici poprečnog preseka, između ostalog.

[0075] Krajevi cevčice mogu biti zatvoreni da bi se ograničilo izlaženje leka, kao što je pomoću zatvarajuće strukture ili drugih zatvarajućih sredstava. Zatvarajuća struktura može imati bilo koji oblik koji je podesan za začepljivanje ili zatvaranje kraja cevčice, kao što je cilindar 120, kao što je prikazano na slici 11, kuglica, disk ili drugi. U nekim primerima izvođenja, zatvarajuća struktura može imati veći prečnik od unutrašnjeg prečnika cevčice, kao što je da se cevčica pruža tako da zaptivno naleže oko zatvarajuće strukture, zatvarajući cevčicu i zadržavajući zatvarajuću strukturu na mestu. Zatvarajuća struktura može biti napravljena od biokompatibilnog materijala, uključujući metal, kao što je nerđajući čelik, polimera, kao što je silikon, keramike, safira, ili adheziva, između ostalog, ili njihovih kombinacija. Materijal može biti biodegradabilan ili bioerodirajući. Silikonski adheziv medicinskog kvaliteta ili neki drugi adheziv se takođe može staviti u cevčicu u procesnom obliku, a zatim očvrsnuti unutar cevčice da bi zatvorio taj kraj.

[0076] U nekim primerima izvođenja, cevčica može imati više rezervoara. Svaki rezervoar može biti definisan delom unutrašnje površine cevčice i najmanje jednom pregradom. Pregrada može biti pregradna struktura ili čep umetnut u cevčicu, kao što je cilindar, sfera ili disk, između ostalih, u kom slučaju pregradna struktura može imati veći poprečni presek od cevčice, čime se pregradna struktura učvršćuje na mestu i razdvajaju se susedni rezervoari. Na primer, cilindrični čep 120 sa slike 11 koji zatvara kraj cevčice umesto toga može služiti kao pregradna struktura koja razdvaja dva rezervoara postavljena susedno jedan drugom po dužini cevčice. Pregrada može biti neporozna ili poluporozna, neresorbujuća ili resorbujuća i može biti napravljena od materijala koji je gore opisan u vezi sa cilindričnim čepom 120. Pregrada takođe može biti napravljena u cevčici, kao što je livenjem. Na primer, jedna ili više mrežica se mogu pružati kroz cevčicu po njenoj dužini da bi razdvojile aksijalne rezervoare koji se pružaju po dužini cevčice, kao što je prikazano na Primerima J do L sa slike 16. Pregrada takođe može biti struktura koja spaja dve različite cevčice koje služe kao odvojeni rezervoari, kao što je prikazano na Primerima M do O sa slike 16.

[0077] Više rezervoara omogućava razdvajanje dve ili više različitih formulacija leka u različitim rezervoarima, isporuku samo jednog leka iz različitih rezervoara različitim brzinama ili u različita vremena posle implantacije, ili njihove kombinacije. Na primer, dva različita rezervoara mogu imati različite konfiguracije, kao što su različiti materijali, različite propustljivosti, različite brojeve ili položaje otvora (odsustvo otvora), različite membrane koje

2

degradiraju tokom vremena u otvorima, između ostalog, ili njihove kombinacije. Dva različita rezervoara takođe mogu biti napunjena istom ili različitim formulacijama leka u istom ili različitim oblicima (kao što su tečni, polučvrsti i čvrsti) ili njihovim kombinacijama. Dva različita rezervoara dalje mogu biti prilagođeni za oslobađanje leka putem različitih mehanizama oslobađanja, kao što je putem osmoze kroz otvor i putem difuzije kroz zid rezervoara leka kome potpuno može nedostajati otvor. Prevlake ili zaštitne obloge takođe mogu biti predviđene duž različitih delova samo jednog rezervoara leka ili duž različitih kućišta rezervoara leka iste ili različitih formulacija leka. Ovi primeri izvođenja se mogu kombinovati i varirati da bi se ostvario željeni profil oslobađanja željenog leka.

[0078] Na primer, početak oslobađanja dve doze u različitim rezervoarima može biti pripremljen putem odgovarajućeg prilagođavanja sredstva, kao što je korišćenjem različitih materijala za delove cevčice koji definišu različite rezervoare, dodeljivanjem jednog ili više otvora različitim rezervoarima sa različitim membranama koje degradiraju tokom različitih vremena, stavljanjem lekova različitih rastvorljivosti u rezervoare ili stavljanjem lekova različitih oblika u rezervoare, kao što je tečni oblik za neposredno oslobađanje i čvrsti oblik koji mora da se rastvori pre oslobađanja. Zahvaljujući tome, sredstvo može osloboditi nešto leka relativno brzo posle implantacije, dok ostatak leka može ispoljiti vreme indukcije pre početka oslobađanja.

[0079] U jednom primeru izvođenja, ukupna zapremina rezervoara (ili kombinovanih rezervoara) je dovoljna za smeštaj celokupnog leka potrebnog za lokalnu isporuku u toku samo jednog tretmana, što smanjuje broj procedura potrebnih za lečenje specifičnog stanja.

(ii) Otvori za oslobađanje leka

[0080] U nekim primerima izvođenja, sredstvo sadrži jedan ili više otvora ili ulaznih otvora za isporuku leka, kao što je putem osmoze, difuzije, ili njihove kombinacije, između ostalog. Otvori mogu biti razmaknuti duž cevčice da bi se obezbedio prolaz za oslobađanje formulacije leka. Otvori ili ulazni otvori mogu biti smešteni duž bočnog zida ili kraja cevčice. Otvori mogu biti u fluidnoj vezi sa jednim ili više rezervoara. Primeri izvođenja otvora 118 su prikazani na delovima rezervoara leka na slikama 11 i 13, respektivno.

[0081] Otvor može biti smešten oko sredine dela rezervoara leka ili susedno njegovom izlazu, što može uticati na lakoću punjenja dela rezervoara leka čvrstim jedinicama leka, kao što je opisano u nastavku. Otvori mogu biti smešteni dalje od dela cevčice koji će biti savijen tokom umetanja da bi se ograničilo kidanje degradabilnih membrana na otvorima.

[0082] U primerima izvođenja u kojima deo za isporuku leka sadrži telo sredstva koje definiše i rezervoar leka, i lumene zadržavajućeg okvira, kao što je primer izvođenja prikazan na slici 13, otvor ili otvori mogu imati različite položaje na zidu lumena rezervoara leka u odnosu na zid lumena zadržavajućeg okvira, kao što će biti dalje opisano u nastavku.

[0083] Veličina, broj i položaj otvora mogu biti izabrani tako da obezbede kontrolisanu brzinu oslobađanja leka. Sredstvo, koje prvenstveno funkcioniše kao osmotska pumpa, može imati jedan ili više otvora koji imaju dovoljno malu veličinu da smanje difuziju leka kroz otvor, odnosno otvore, ali koji su ipak dovoljno veliki i odgovarajuće razmaknuti duž cevčice da bi se smanjilo formiranje hidrostatičkog pritiska u cevčici. U okviru ovih ograničenja, veličina i broj otvora za samo jedno sredstvo (ili rezervoar) mogu varirati da bi se ostvarila izabrana brzina oslobađanja. U ilustrativnim primerima izvođenja, prečnik otvora je između oko 20 μm i oko 800 μm, kao što je između oko 25 μm i oko 500 μm, a još specifičnije između oko 30 μm i oko 400 μm. U jednom primeru, otvor ima prečnik između oko 100 μm i oko 300 μm, kao što je oko 150 μm. Uočeno je da dužina otvora takođe utiče da li se oslobađanje vrši u osmotskom režimu, npr. otvor sa dužinom od 5 mm i prečnikom od 500 μm može obezbediti osmotsko oslobađanje. U primerima izvođenja gde sredstvo prvenstveno funkcioniše putem difuzije, otvori mogu biti u ovom opsegu ili veći. Samo jedno sredstvo može imati otvore u dve ili više različitih veličina. Otvor može biti kružni, mada su takođe mogući i osmišljeni drugi oblici, pri čemu oblik tipično zavisi od proizvodnih razmatranja. Primeri procesa za izradu otvora obuhvataju mehaničko prosecanje, lasersko bušenje, lasersku ablaciju i livenje. Otvor se može neznatno više sužavati od spoljašnjosti prema unutrašnjosti cevčice, a otvor može biti napravljen bilo pre ili posle stavljanja leka u cevčicu. Otvor takođe može biti izveden u ulaznoj

2

strukturi smeštenoj na kraju cevčice, kao što je rubinska ili safirna precizna ulazna struktura, na primer, firme Bird Precision Orifices, Swiss Jewel Company.

[0084] U nekim primerima izvođenja, deo rezervoara leka ne mora imati otvore, u kom slučaju se lek može oslobađati putem mehanizama oslobađanja drugačijih od osmoze, kao što je difuzija kroz zid dela rezervoara leka. Slično tome, deo rezervoara leka koji ima više diskretnih rezervoara leka može imati otvore koji su pridruženi svim, nekim ili nijednom rezervoaru leka, u kojim slučajevima se oslobađanje iz različitih rezervoara leka može vršiti putem različitih mehanizama oslobađanja.

[0085] U jednom primeru izvođenja, degradabilna membrana, tj. membrana koja degradira tokom vremena, postavljena je preko otvora ili u njima (npr. u nivou sa otvorom) da bi se kontrolisao početak oslobađanja formulacije leka. Degradabilna membrana može biti prevlaka preko cele ili dela spoljašnje površine cevčice ili diskretna membrana iznad ili unutar otvora. Dve ili više degradabilnih membrana takođe se mogu koristiti za kontrolisano oslobađanje iz jednog otvora. Membrane mogu biti napravljene, na primer, od resorbujućeg sintetičkog polimera (kao što je poliester, poli(anhidrid), ili polikaprolakton) ili resorbujući biološki materijal (kao što su holesterol, drugi lipidi i masti). Dodatni detalji su opisani u US objavljenoj prijavi br.2009/0149833.

(iii) Formulacija leka i tablete čvrstog leka

[0086] Formulacija leka može sadržati u suštini bilo koje terapeutsko, profilaktičko ili dijagnostičko sredstvo, kao što je ono koje bi bilo korisno za lokalnu isporuku u telesnu šupljinu ili lumen ili regionalno oko telesne šupljine ili lumena. Formulacija leka se može sastojati samo od leka, ili može biti uključen jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. Lek može biti biološki. Lek može biti metabolit. Kada se ovde koristi, izraz "lek" u vezi sa bilo kojim specifičnim ovde opisanim lekom, on obuhvata njegove alternativne oblike, kao što su oblici soli, oblici slobodne kiseline, oblici slobodne baze i hidrati. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi su poznati u odgovarajućoj oblasti i mogu obuhvatati lubrikante, modifikatore viskoznosti, površinski aktivna sredstva, osmotska sredstva, razređivače i druge neaktivne sastojke formulacije namenjene za poboljšanje rukovanja, stabilnosti, disperzibilnosti, kvašljivosti i/ili kinetike oslobađanja leka.

[0087] U poželjnom primeru izvođenja, formulacija leka je u čvrstom ili polučvrstom obliku da bi se smanjila ukupna zapremina formulacije leka, a time i veličina sredstva, što olakšava implantaciju. Polučvrsti oblik može biti, na primer, emulzija ili suspenzija; gel ili pasta. U

2

mnogim primerima izvođenja, poželjno je da formulacija leka ne sadrži ili da sadrži minimalnu količinu ekscipijensa iz istih razloga minimizacije zapremine/veličine.

[0088] U nekim primerima izvođenja, lek je visoko rastvorljivi lek. Kada se ovde koristi, izraz "visoko rastvorljivi" se odnosi na lek koji ima rastvorljivost veću od oko 10 mg/mL vode na 37 °C. U drugim primerima izvođenja, lek je nisko rastvorljivi lek. Kada se ovde koristi, izraz "nisko rastvorljivi" se odnosi na lek koji ima rastvorljivost od oko 0,01 mg/mL do oko 10 mg/mL vode na 37 °C. Na rastvorljivost leka može bar delimično uticati njegov oblik. Na primer, lek u obliku vodorastvorne soli može imati visoku rastvorljivost, dok isti lek u obliku baze može imati nisku rastvorljivost. Jedan primer je lidokain, koji ima visoku rastvorljivost od oko 680 mg/mL kada je u obliku lidokain hidrohlorid monohidrata, vodorastvorne soli, ali ima nisku rastvorljivost od oko 8 mg/mL kada je u obliku lidokainske baze. Visoko rastvorljivi lekovi mogu biti podesni za oslobađanje zbog gradijenta osmotskog pritiska, kao što je preko jednog ili više otvora ili prolaznih pora kroz zid sredstva, dok nisko rastvorljivi lekovi mogu biti podesni za oslobađanje putem difuzije, kao što je direktno kroz zid sredstva ili kroz jedan ili više otvora ili prolaznih pora u zidu sredstva. Na primer, lidokainska baza se može oslobađati putem difuzije kroz silikonski zid bez otvora, a brzina oslobađanja se može povećati dodavanjem otvora na zidu. Zahvaljujući tome, lek može biti formulisan tako da ima visoku ili nisku rastvorljivost u zavisnosti od željenog načina oslobađanja. U jednom primeru izvođenja, lek je formulisan tako da se poboljša njegova očigledna rastvorljivost u okruženju implantata, kao što je očigledna rastvorljivost u urinu unutar bešike.

[0089] U specifičnom primeru izvođenja, deo za oslobađanje leka ovde opisanih sredstava obezbeđuje ublažavanje bola kod pacijenta. Mogu se primeniti različiti anestetici, analgetici i njihove kombinacije. U primerima izvođenja, sredstvo isporučuje jedan ili više lokalnih anestetika. Lokalni anestetik može biti analog kokaina. U specifičnim primerima izvođenja, lokalni anestetik je aminoamid, aminoestar ili njihove kombinacije. Reprezentativni primeri aminoamida ili anestetika amidne klase obuhvataju artikain, bupivakain, kartikain, kinhokain, etidokain, levobupivakain, lidokain, mepivakain, prilokain, ropivakain, i trimekain. Reprezentativni primeri aminoestara ili anestetika estarske klase obuhvataju amilokain, benzokain, butakain, hloroprokain, kokain, ciklometikain, dimetokain, heksilkain, larokain, meprilkain, metabutoksikain, ortokain, piperokain, prokain, proparakain, propoksikain, proksimetakain, rizokain i tetrakain. Ovi lokalni anestetici su tipično slabe baze i mogu biti formulisani kao so, kao što je hidrohloridna so, da bi im se obezbedila vodorastvornost, mada se anestetici takođe mogu koristiti u obliku slobodne baze ili hidrata. Takođe se mogu koristiti drugi anestetici, kao što je lontokain. Lek takođe može biti antimuskarinsko jedinjenje koje

2

ispoljava anestetički efekat, kao što je oksibutinin ili propiverin. Lek takođe može sadržati druge ovde opisane lekove, same ili u kombinaciji sa lokalnim anestetikom.

[0090] U izvesnim primerima izvođenja, analgetik obuhvata opioid. Reprezentativni primeri opioidnih agonista obuhvataju alfentanil, alilprodin, alfaprodin, anileridin, benzilmorfin, bezitramid, buprenorfin, butorfanol, klonitazen, kodein, dezomorfin, dekstromoramid, dezocin, diampromid, diamorfon, dihidrokodein, dihidromorfin, dimenoksadol, dimefeptanol, dimetiltiambuten, dioksafetil butirat, dipipanon, eptazocin, etoheptazin, etilmetiltiambuten, etilmorfin, etonitazen fentanil, heroin, hidrokodon, hidromorfon, hidroksipetidin, izometadon, ketobemidon, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanil, meperidin, meptazinol, metazocin, metadone, metopon, morfin, mirofin, nalbufin, narcein, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, nalorfin, normorfin, norpipanon, opijum, oksikodon, oksimorfon, papaveretum, pentazocin, fenadokson, fenomorfan, fenazocin, fenoperidin, piminodin, piritramid, proheptazin, promedol, properidin, propiram, propoksifen, sufentanil, tilidin, tramadol, njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove smeše. Razmotreni su i drugi opioidni lekovi, kao što su agonisti mu, kapa, delta, i nociceptivnog opioidnog receptora.

[0091] Reprezentativni primeri drugih podesnih sredstava za ublažavanje bola obuhvataju takva sredstva kao što su salicil alkohol, fenazopiridin hidrohlorid, acetaminofen, acetilsalicilnu kiselinu, flufenisal, ibuprofen, indoprofen, indometacin, naproksen.

[0092] U izvesnim primerima izvođenja, deo za isporuku leka se koristi za lečenje zapaljenskih stanja, kao što su intersticijalni cistitis, radijacioni cistitis, sindrom bolne bešike, prostatitis, uretritis, post-hirurški bol i kamen u bubregu. Neograničavajući primeri specifičnih lekova za ova stanja obuhvataju lidokain, glikozaminoglikane (npr. hondroitin sulfat, sulodeksid), pentosan polisulfat natrijum (PPS), dimetil sulfoksid (DMSO), oksibutinin, mitomicin C, heparin, flavoksat, ketorolak ili njihovu kombinaciju. Za kamen u bubregu mogu biti izabrani lek, odnosno lekovi za lečenje bola i/ili podsticanje rastvaranja kamena u bubregu.

[0093] Drugi neograničavajući primeri lekova koji se mogu koristiti u lečenju IC obuhvataju monoklonska antitela antagoniste nervnog faktora rasta (MAB), kao što je Tanezumab, i modulatore alfa-2-delta kalcijumovih kanala, kao što su PD-299685 ili gabepentin. Dokazi sugerišu da bešika izražava nervni faktor rasta (nerve growth factor, skr. NGF) lokalno, pošto NGF koji je egzogeno isporučen u bešiku indukuje hiperaktivnost bešike i povećanje ekscitabilnosti disosovanih aferentnih neurona bešike (Nature Rev Neurosci 2008; 9:453-66). Shodno tome, bilo bi poželjno da se MAB ili drugo sredstvo protiv NGF isporuči lokalno uz korišćenje opisanih sredstava za isporuku, uz značajno smanjenje ukupne doze potrebne za terapeutsku efikasnost. Dokazi takođe sugerišu da vezivanje alfa-2-delta jedinice voltažno-

2

zavisnih kalcijumovih kanala, kao što je sa gabapentinom, može biti efektivno u lečenju bolesti neuropatskog bola, kao što je fibromijalgija, i da mogu postojati zajednički mehanizmi između IC i bolesti neuropatskog bola (vidi Tech Urol. 2001 mar, 7(1):47-49). Shodno tome, bilo bi poželjno da se lokalno isporuči modulator alfa-2-delta kalcijumovih kanala, kao što je PD-299685 ili gabepentin, uz korišćenje opisanih sredstava za isporuku, što minimizira doznozavisne sistemske toksičnosti pri lečenju IC.

[0094] Druga intravezikalna lečenja kancera uključuju male molekule, kao što su Apazikvon, adriamicin, AD- 32, doksorubicin, doksetaksel, epirubicin, gemcitabin, HTI- 286 (hemiasterlinski analog), idarubicin, γ-linolenska kiselina, mitozantron, meglumin i tiotepa; velike molekule, kao što su aktivirani makrofagi, aktivirane T ćelije, EGF-dekstran, HPC-doksorubicin, IL-12, IFN-a2b, IFN-γ, α-laktalbumin, p53 adenovektor, TNFα; kombinacije, kao što su Epirubicin BCG, IFN farmarubicin, Doksorubicin 5-FU (oralno), BCG IFN, i Pertusis toksin cistektomija; aktivirane ćelije, kao što su makrofagi i T ćelije; intravezikalne infuzije, kao što su IL-2 i Doksorubicin; hemosenzitizere, kao što su BCG+antifirinolitici (parametilbenzojeva kiselina ili aminokaproinska kiselina) i Doksorubicin verapimil; dijagnostička/sredstva za snimanje, kao što su Heksilaminolevulinat, 5-aminolevulinska kiselina, Jododeksiuridin, HMFG1 Mab+Tc99m; i sredstva za upravljanje lokalnom toksičnosti, kao što je Formalin (hemoragijski cistitis).

[0095] U jednom specifičnom primeru izvođenja, deo za isporuku leka se koristi povezano sa postavljanjem ureteralnog stenta, kao što je za lečenje bola, urgentnog uriniranja ili učestalog uriniranja koji nastaju usled postavljanja ureteralnog stenta. Neograničavajući primeri specifičnih lekova za takvo lečenje obuhvataju antimuskarinike, α-blokatore, narkotike i fenazopiridin, između ostalih.

[0096] Deo za isporuku leka se može koristiti, na primer, za lečenje urinarne inkontinencije, učestale ili urgentne, uključujući urgentnu inkontinenciju i neurogenu inkontinenciju, kao i trigonitis. Lekovi koji se mogu koristiti obuhvataju antiholinergike, antispazmodike, antimuskarinike, β-2 agoniste, alfa adrenergike, antikonvulzive, inhibitore resorpcije norepinefrina, inhibitore resorpcije serotonina, blokatore kalcijumovih kanala, otvarače kalijumovih kanala i mišićne relaksante. Reprezentativni primeri podesnih lekova za lečenje inkontinencije obuhvataju oksibutinin, S-oksibutitin, emepronijum, verapamil, imipramin, flavoksat, atropin, propantelin, tolterodin, rociverin, klenbuterol, darifenacin, terodilin, trospijum, hiosciamin, propiverin, dezmopresin, vamikamid, klidinijum bromid, diciklomin HCl, glikopirolat aminoalkohol estar, ipratropijum bromid, mepenzolat bromid, metskopolamin bromid, skopolamin hidrobromid, jotropijum bromid, fezoterodin fumarat,

2

YM-46303 (Yamanouchi Co., Japan), lanperizon (Nippon Kayaku Co., Japan), inaperizon NS-21 (Nippon Shinyaku Orion, Formenti, Japan/Italija), NC-1800 (Nippon Chemiphar Co., Japan), ZD-6169 (Zeneca Co., Ujedinjeno Kraljevstvo), i stilonijum jodid.

[0097] U sledećem primeru izvođenja, deo za isporuku leka se koristi za lečenje kancera urinarnog trakta, kao što su kancer bešike i kancer prostate. Lekovi koji se mogu koristiti obuhvataju antiproliferativna sredstva, citotoksična sredstva, hemoterapeutska sredstva ili njihovu kombinaciju. Reprezentativni primeri lekova koji mogu biti podesni za lečenje kancera urinarnog trakta obuhvataju Bacillus Calmette Guerin (BCG) vakcinu, cisplatin, doksorubicin, valrubicin, gemcitabin, mikobakterijski DNK kompleks ćelijskog zida (MCC), metotreksat, vinblastin, tiotepu, mitomicin, fluorouracil, leuprolid, dietilstilbestrol, estramustin, megestrol acetat, ciproteron, flutamid, selektivne modulatore estrogenskog receptora (tj. SERM, kao što je tamoksifen), botulinum toksine i ciklofosfamid. Lek može biti biološki i on može sadržati monoklonsko antitelo, TNF inhibitor, anti-leukin, ili slično. Lek može biti imunomodulator, kao što je TLR agonist, uključujući imikvimod ili neki drugi TLR7 agonist. Lek može biti inhibitor kinaze, kao što je selektivni inhibitor fibroblastnog faktora rasta receptora-3 (FGFR3)-tirozin kinaze, inhibitor fosfatidilinozitol 3 kinaze (PI3K), ili inhibitor mitogenoaktivirane protein kinaze (MAPK), između ostalog, ili njihove kombinacije. Drugi primeri obuhvataju celekoksib, erolotinib, gefitinib, paklitaksel, polifenon E, valrubicin, neokarzinostatin, apazikvon, Belinostat, Ingenol mebutat, Urocidin (MCC), Proksinijum (VB 4845), BC 819 (BioCancell Therapeutics), hemocijanin iz prilepka, LOR 2040 (Lorus Therapeutics), urokansku kiselinu, OGX 427 (OncoGenex), i SCH 721015 (Schering-Plough).

[0098] U još jednom drugom primeru izvođenja, predmetni intravezikalni deo za isporuku leka se koristi za lečenje infekcija koje zahvataju bešiku, prostatu i uretru. Antibiotici, antibakterijska, antimikotička, antiprotozoalna, antiseptička, antiviralna i druga antiinfektivna sredstva mogu se davati radi lečenja takvih infekcija. Reprezentativni primeri lekova za lečenje infekcija obuhvataju mitomicin, gentamicin, ciprofloksacin, norfloksacin, ofloksacin, metanamin, nitrofurantoin, ampicilin, amoksicilin, nafcilin, trimetoprim, sulfonamide trimetoprimsulfametoksazol, eritromicin, doksiciklin, metronidazol, tetraciklin, kanamicin, peniciline, cefalosporine i aminoglikozide.

[0099] U drugim primerima izvođenja, deo za isporuku leka se koristi za lečenje fibroze. Reprezentativni primeri lekova za lečenje fibroida obuhvataju pentoksfilin (ksantinski analog), antiTNF, antiTGF sredstva, GnRH analoge, egzogene progestine, antiprogestine, selektivne modulatore estrogenskog receptora, danazol i NSAID-ove.

[0100] Implantabilni deo za isporuku leka se takođe može koristiti za lečenje neurogene bešike. Reprezentativni primeri lekova za lečenje neurogene bešike obuhvataju analgetike ili anestetike, kao što su lidokain, bupivakain, mepivakain, prilokain, artikain, i ropivakain; antiholinergike; antimuskarinike, kao što su oksibutinin ili propiverin; vaniloid, kao što su kapsaicin ili reziniferatoksin; antimuskarinike, kao što su oni koji deluju na M3 muskarinski acetilholinski receptor (mAChRs); antispazmodike uključujući GABABagoniste, kao što je baklofen; botulinum toksine; kapsaicine; alfa-adrenergijske antagoniste; antikonvulzive; inhibitore resorpcije serotonina, kao što je amitriptilin; i antagoniste nervnog faktora rasta. U različitim primerima izvođenja, lek može biti onaj koji deluje na aferente bešike ili onaj koji deluje na eferentnu holinergijsku transmisiju, kao što je opisano u Reitz et al., Spinal Cord 42:267-72 (2004).

[0101] Mogući lekovi koji se mogu primeniti za lečenje neurogene bešike mogu se kategorizovati u jedan od dva opšta tipa: one za lečenje spastične neurogene bešike i one za lečenje flacidne neurogene bešike. U jednom primeru izvođenja, lek je izabran između onih koji su poznati za lečenje inkontinencije usled prekomerne neurološke detruzorske aktivnosti i/ili slabo popustljivog detruzora. Primeri ovih tipova lekova obuhvataju lekove relaksante bešike (npr. oksibutinin (antimuskarinsko sredstvo sa izraženom mišićnom relaksantnom aktivnosti i lokalnom anestetičkom aktivnosti), propiverin, impratroprijum, tiotropijum, trospijum, terodilin, tolterodin, propantelin, oksifenciklimin, flavoksat i triciklične antidepresive; lekove za blokiranje nerava koji inervišu bešiku i uretru (npr. vaniloide (kapsaicin, reziniferatoksin), botulinum-A toksin); ili lekove koji modulišu jačinu kontrakcije detruzora, refleks mokrenja, dissinergiju detruzora sfinktera (npr. GABAb agonisti (baklofen), benzodiazapini). U sledećem primeru izvođenja, lek je izabran između onih koji su poznati za lečenje inkontinencije usled neurološke deficijencije sfinktera. Primeri ovih lekova obuhvataju alfa adrenergijske agoniste, estrogene, beta-adrenergijske agoniste, triciklične antidepresive (imipramin, amitriptilin). U još jednom sledećem primeru izvođenja, lek je izabran između onih za koje je poznato da olakšavaju pražnjenje bešike (npr. alfa adrenergijski antagonisti (fentolamin) ili holinergici). U još jednom drugom primeru izvođenja, lek je izabran između antiholinergijskih lekova (npr. diciklomin), blokatora kalcijumovih kanala (npr. verapamil) tropan alkaloida (npr. atropin, skopolamin), nociceptina/orfanina FQ i betanhola (npr. m3 muskarinski agonist, holin estar).

[0102] U nekim primerima izvođenja, formulacija leka je u čvrstom obliku. Na primer, formulacija leka je oblikovana u čvrste jedinice leka kojima je napunjen deo rezervoara leka. Svaka od jedinica leka je čvrsti, diskretni objekat koji u suštini zadržava selektivno dati oblik

1

(na uslovima temperature i pritiska kojima će sredstvo za isporuku normalno biti izloženo u toku sklapanja, skladištenja i rukovanja pre implantacije). Jedinice leka mogu biti u obliku tableta, peleta ili perli, mada su moguće i druge konfiguracije. Na primer, slike 11-13 prikazuju više čvrstih jedinica leka 112 smeštenih u lumenu 108 rezervoara leka dela 100 za isporuku leka, pri čemu su jedinice leka 112 podesne za implantaciju.

[0103] Tablete leka mogu biti napravljene procesom tabletiranja direktnim komprimovanjem, procesom kalupovanja ili drugim procesima koji su poznati u oblasti farmacije. Tablete opciono mogu biti obložene jednim ili više materijala koji su poznati u odgovarajućoj oblasti za zaštitu tableta od destruktivnog izlaganja kiseoniku ili vlažnosti tokom rukovanja tabletama, sklapanja i skladištenja sredstva; za olakšanje punjenja sredstva; zbog estetike; ili za olakšanje, odlaganje ili kontrolisanje na neki drugi način in-vivo rastvaranja i karakteristika oslobađanja leka. Formulacija leka takođe može biti smeštena u rezervoar leka u procesnom obliku i može tamo očvrsnuti. Posle toga, očvrsli lek može biti izlomljen po dužini rezervoara leka da bi se formirali razmaci ili prekidi koji omogućavaju deformaciju sredstva. Na primer, u primerima izvođenja u kojima je formulacija leka prilagođena za topljenje i očvršćavanje, formulacija leka se može istopiti, ubrizgati u rezervoar leka u rastopljenom obliku, očvrsnuti u rezervoaru leka i biti izlomljena u komade da bi prihvatila deformaciju ili pomeranje sredstva. Formulacija leka takođe može biti ekstrudirana sa rezervoarom leka, može očvrsnuti unutar rezervoara leka, a zatim može biti izlomljena po dužini rezervoara da bi prihvatila deformaciju sredstva.

[0104] Tableta leka može sadržati komponentu leka i može sadržati komponentu ekscipijensa. Komponenta leka može sadržati jedan ili više lekova ili aktivnih farmaceutskih sastojaka (AFS), dok komponenta ekscipijensa može sadržati jedan ili više ekscipijenasa. Izraz "ekscipijens" je poznat u odgovarajućoj oblasti, a reprezentativni primeri ekscipijenasa koji se mogu koristiti u predmetnim tabletama leka mogu sadržati sastojke kao što su veziva, lubrikanti, glidanti, sredstva za raspadanje, boje, punioce ili razređivače, prevlake i konzervanse, kao i druge sastojke za olakšanje proizvodnje, skladištenja ili davanja tablete leka.

[0105] Da bi se maksimizirala količina leka koja se može smestiti u i osloboditi iz datog dela za isporuku leka izabrane (male) veličine, tableta leka prvenstveno sadrži visok težinski udeo leka ili AFS, sa smanjenim ili malim težinskim udelom ekscipijenasa koji su potrebni za proizvodnju tablete i sklapanje sredstva i uslove primene. Za svrhe otkrivanja, izrazi kao što su "težinski udeo", "težinski procenat" i "procenti težine" u vezi leka ili AFS, odnose se na lek ili AFS u upotrebljenom obliku, kao što je u obliku soli, obliku slobodne kiseline, obliku slobodne

2

baze ili obliku hidrata. Na primer, tableta leka koja ima 90% težine leka u obliku soli može sadržati manje od 90% težine tog leka u obliku slobodne baze.

[0106] U jednom primeru izvođenja, tableta leka je više od 50% težine leka. U poželjnom primeru izvođenja, 75% ili više težine tablete leka je lek, pri čemu se ostatak težine sastoji od ekscipijenata, kao što su lubrikanti i veziva koji olakšavaju izradu tableta leka. Za svrhe ovog otkrivanja, izraz "visoki težinski udeo" u vezi leka ili AFS znači da ekscipijensi sačinjavaju manje od 25 tež %, a prvenstveno manje od 20 tež %, još poželjnije manje od 15 tež %, i čak još poželjnije manje od 10 tež % tablete leka. U nekim slučajevima, sadržaj leka sadrži oko 75% ili više težine tablete leka. Još poželjnije, sadržaj leka može biti oko 80% ili više težine tablete leka. Na primer, sadržaj leka može biti između oko 85% i oko 99,9% težine tablete leka. U nekim primerima izvođenja, sadržaj ekscipijensa može biti potpuno izostavljen.

[0107] U jednom primeru izvođenja, lek i ekscipijensi se biraju i tableta se formuliše tako da bude vodorastvorna, tako da se tablete leka mogu rastvoriti kada je sredstvo smešteno unutar vezikule da bi se oslobodio rastvoreni lek. U poželjnom primeru izvođenja, tablete leka su formulisane tako da mogu da se sterilizuju, bilo unutar ili izvan dela za isporuku leka, bez suštinskih ili štetnih promena u hemijskoj ili fizičkoj kompoziciji tableta leka. Takve tablete leka mogu biti dosta različite od uobičajenih tableta leka, koje tipično sadrže aktivne sastojke koji sačinjavaju manje od 50% težinske sadržine tableta leka, dok ostatak tableta leka sadrži ekscipijense koji su često nerastvorni i/ili ne moraju biti podesni za uobičajenu sterilizaciju. Pored toga, predmetne tablete leka mogu imati veličinu i oblik za primenu sa implantabilnim delom za isporuku leka. Na primer, tablete leka mogu biti "mini-tablete" koje imaju mnogo manju veličinu od uobičajenih tableta, što može dozvoliti umetanje tableta leka kroz lumen, kao što je uretra, u šupljinu, kao što je bešika. Jedno izvođenje čvrste tablete leka 112 za intravezikalnu inserciju ili drugačiju in vivo implantaciju je prikazano na slikama 11-13. U poželjnom primeru izvođenja, tablete leka su mini-tablete koje sadrže više od 80% lidokain hidrohlorid monohidrata.

[0108] U primerima izvođenja u kojima su uključeni jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, ekscipijensi mogu olakšati stavljanje čvrstih jedinica leka u sredstvo. Na primer, ekscipijensi mogu povećati kliznost jedinica leka tako da jedinice leka mogu kliziti u odnosu na zidove unutrašnjeg lumena dela rezervoara leka. Ekscipijensi takođe mogu olakšati formiranje terapeutskog sredstva ili sredstava u čvrstu tabletu leka koja onda može biti stavljena u deo rezervoara leka. Ekscipijensi takođe mogu uticati na kinetiku oslobađanja leka iz sredstva, kao što je povećanjem ili odlaganjem rastvaranja ili brzine rastvaranja jedinica leka. U nekim primerima izvođenja, međutim, brzina oslobađanja leka je pretežno kontrolisana karakteristikama rezervoara leka, kao što su debljina cevčice i propustljivost za vodu ili urin, dok se sadržaj ekscipijenasa jedinica leka prvenstveno bira tako da omogući pouzdanu proizvodnju jedinica leka koje su čvrste i sadrže relativno visoki težinski udeo leka.

[0109] Mada su ovde opisane mini-tablete i druge čvrste tablete leka kao one koje imaju visoki težinski udeo leka ili AFS i mali težinski udeo ekscipijenasa, čvrste tablete leka mogu imati bilo koji težinski udeo leka, a naročito u slučajevima u kojima tableta sadrži lek koji je ekstremno potentan, stabilizator, ili sredstvo koje povećava rastvorljivost leka, između ostalog, ili njihove kombinacije.

[0110] Pojedinačne jedinice leka mogu imati u suštini bilo koji izabrani oblik i dimenziju koji su usklađeni sa unutrašnjim delom rezervoara leka sredstva. U jednom primeru izvođenja, jedinice leka imaju veličinu i oblik takve da je deo rezervoara leka u suštini napunjen izabranim brojem jedinica leka. Svaka jedinica leka može imati oblik poprečnog preseka koji u suštini odgovara obliku poprečnog prečnika dela rezervoara leka. Na primer, jedinice leka 112 su u suštini cilindričnog oblika, kao što je prikazano na slikama 11-13 radi postavljanja u suštini u cilindrični lumen 108 rezervoara leka prikazan na slici 11. Kada se jednom smeste, jedinice leka 112 mogu u suštini popuniti lumen 108 rezervoara leka, formirajući deo 102 rezervoara leka.

[0111] Jedinice leka mogu imati spoljašnje dimenzije koje su približno iste, neznatno manje ili neznatno veće od unutrašnjih dimenzija elastičnog dela rezervoara leka. Korišćenjem jedinica leka većeg prečnika može se povećati opterećenje, a zahvaljujući tome i količina leka koja može biti isporučena iz dela za isporuku leka date veličine. Na primer, jedinica leka 112 prikazana na slikama 11-13 ima spoljašnji prečnik koji je neznatno veći od unutrašnjeg prečnika lumena 108 rezervoara leka prikazanog na slici 13. Takve jedinice leka 112 se mogu staviti u lumen 108 strujanjem gasa pod pritiskom koji radijalno širi zid 122 rezervoara leka tako da se jedinice leka 112 mogu pomerati kroz lumen 108 rezervoara leka u aksijalnom smeru, a kada se strujanje gasa pod pritiskom isključi, onda se zid 122 može vratiti da bi zadržavao jedinice leka 112 u izabranim aksijalnim položajima po dužini lumena 108, kao što je prikazano na slici 11. U primerima izvođenja u kojima su spoljašnje dimenzije jedinica leka manje od unutrašnjih dimenzija dela rezervoara leka, jedinice leka mogu imati smanjeni kontakt sa delom rezervoara leka.

[0112] U specifičnim primerima izvođenja, jedinice leka su oblikovane tako da se poravnaju u red kada su smeštene u rezervoaru leka. Svaka jedinica leka ima oblik poprečnog preseka koji odgovara obliku poprečnog preseka rezervoara leka, a svaka jedinica leka može imati oblike krajnje strane koji odgovaraju krajnjim stranama susednih jedinica leka. Zahvaljujući tome,

4

kada se tablete leka jednom smeste u rezervoaru leka, onda niz ili red tableta leka u suštini može napuniti rezervoar leka sa razmacima ili prekidima formiranim između susednih jedinica leka. Razmaci ili prekidi prihvataju deformaciju ili pomeranje sredstva, kao što je tokom ugradnje, dok omogućavaju da pojedinačne jedinice leka zadrže svoj čvrsti oblik. Zahvaljujući tome, deo za isporuku leka može biti relativno fleksibilan ili deformabilan uprkos tome što je napunjen čvrstim lekom, pošto svakoj jedinici leka može biti omogućeno da se pomera u odnosu na susedne jedinice leka.

[0113] Jedan primer je prikazan na slikama 11-13, koje prikazuju jedinicu leka 112 koja ima kružne ravne krajnje strane i cilindrični bočni zid. Zahvaljujući tome, jedinica leka 112 se može poravnati u red sa drugim jedinicama leka 112 radi stavljanja u cilindrični lumen 108 rezervoara leka kao što je prikazano na slikama 11 i 12. Kada su tako stavljene, jedinice leka 112 u suštini popunjavaju lumen 108 rezervoara leka, sa razmacima ili prekidima 116 formiranim između njih da bi prihvatili deformaciju ili pomeranje. Ravne krajnje strane omogućavaju komadnu fleksibilnost sredstva, dok ograničavaju zapreminu ili prostor unutar dela rezervoara leka koji je namenjen razmacima ili prekidima 116. Zahvaljujući tome, sredstvo se u suštini može napuniti čvrstim lekom, dok zadržava svoju fleksibilnost. Punjenje sredstva sa više tableta leka 112, kao što su tablete leka koje imaju relativno ujednačenu veličinu i oblik, korisno omogućava proizvodnju sredstva koje se ponaša očekivano kao reakcija na očekivane sile tokom implantacije i posle nje ispoljava očekivane karakteristike oslobađanja leka kada je jednom implantirano; to jest, ujednačenost tableta podesno omogućava reproduktibilnost proizvodnje medicinskog proizvoda i zahvaljujući tome generalno obezbeđuje pouzdane, ponovljive karakteristike oslobađanja leka.

[0114] U nekim primerima izvođenja, jedinice leka su relativno visoke u odnosu na njihov prečnik, za razliku od uobičajenih tableta leka koje imaju tendenciju da budu kratke u odnosu na svoj prečnik. Jedinice leka mogu biti dovoljno visoke da zadrže svoju orijentaciju kada se jednom smeste u rezervoar leka, što smanjuje naginjanje ili kotrljanje. Sa druge strane, jedinice leka mogu biti dovoljno kratke da obezbede dovoljne razmake ili prekide tako da se sredstvo može savijati ili pomerati po svojoj dužini. Naročito, svaka jedinica leka može imati dužinu koja prevazilazi njenu širinu, što znači odnos visina:širina koji je veći od 1:1. Podesni aspekti odnosa za jedinice leka mogu biti u opsegu od oko 3:2 do oko 5:2, mada su mogući takođe i drugi aspekti odnosa, uključujući aspekte odnosa koji su manji od 1:1, kao što su uobičajene tablete leka. Jedan primer je prikazan na slici 11, koja prikazuje jedinicu leka 112 dužine koja prelazi njen prečnik.

[0115] U primerima izvođenja u kojima su tablete čvrstog leka prilagođene za umetanje ili implantaciju u lumen ili šupljinu u telu, kao što je bešika, preko dela za isporuku leka, kao što je sredstvo gore opisanog tipa u vezi sa slikama 11-13, tablete leka mogu biti "mini-tablete" koje imaju podesnu veličinu i oblik za umetanje kroz prirodni lumen tela, kao što je uretra. Za svrhe ovog otkrivanja, izraz "mini-tableta" generalno označava tabletu čvrstog leka koja u suštini ima cilindričan oblik, krajnje strane koje su relativno planarne ili ravne i bočnu stranu koja je u suštini cilindrična. Jedan primer mini-tablete je prikazan na slici 11. Mini-tableta 112 ima prečnik, koji se pruža duž krajnje strane, u opsegu od oko 1,0 do oko 3,2 mm, kao što je između oko 1,5 i oko 3,1 mm. Mini-tableta 112 ima dužinu, koja se pruža duž bočne strane, u opsegu od oko 1,7 mm do oko 4,8 mm, kao što je između oko 2,0 mm i oko 4,5 mm. Drobljivost tablete može biti manja od oko 2%.

[0116] U poželjnom primeru izvođenja, tablete leka sadrže lidokain. Deo za isporuku leka koji ima tablete leka koje prvenstveno sadrže lidokain može biti u potpunosti ugrađen u bešiku pacijenta kome je, između ostalog, potrebno lečenje intersticijalnog cistitisa, neurogene bešike ili bola. Druge bolesti ili stanja takođe se mogu lečiti korišćenjem ovog sredstva. U drugim primerima izvođenja, drugi lekovi, sami ili u kombinaciji sa lidokainom, mogu se koristiti za lečenje intersticijalnog cistitisa ili drugih bolesti i stanja u koja je uključena bešika.

[0117] Kada se jednom formiraju tablete čvrstog leka, onda tablete leka mogu biti stavljene u deo za isporuku leka. Posle punjenja sredstva, sredstvo se prvenstveno sterilizuje. Izabrani proces sterilizacije ne menja na nepoželjan način fizičku ili hemijsku kompoziciju tableta čvrstog leka ili drugih komponenata sredstva. Primeri podesnih procesa sterilizacije obuhvataju gama zračenje ili sterilizaciju etilen oksidom, mada se mogu koristiti i drugi procesi sterilizacije. Na primer, može se koristiti gama zračenje jačine od oko 8 KGy do oko 40 KGy, kao što je oko 25 KGy. Tablete leka mogu biti sterilizovane pre ili posle stavljanja/sklapanja u deo za isporuku leka, a tablete leka poseduju komercijalno prihvatljiv rok upotrebe.

[0118] Kada se jednom implantira, kompozicija tableta leka je podesna za željeni način primene, stabilna je u kiselim uslovima i obezbeđuje prethodno izabranu reproduktibilnu kinetiku oslobađanja leka. Na primer, tablete leka se mogu rastvoriti u bešici da bi se lek oslobađao kontinualno, podesnom stabilnom brzinom tokom produženog perioda.

(iv) Deo zadržavajućeg okvira

[0119] Deo za isporuku leka može sadržati deo zadržavajućeg okvira. Deo zadržavajućeg okvira je pridružen delu rezervoara leka i omogućava zadržavanje dela rezervoara leka u telu, kao što je u bešici. Deo zadržavajućeg okvira može sadržati zadržavajući okvir koji je deformabilan između relativno ekspandovanog oblika i oblika sa relativno niskim profilom. Na primer, zadržavajući okvir može prirodno zauzeti relativno ekspandovani oblik, može biti manipulacijom postavljen u oblik sa relativno niskim profilom radi umetanja u telo i može se spontano vratiti u relativno ekspandovani oblik posle umetanja u telo. Zadržavajući okvir u relativno ekspandovanom obliku može biti prilagođen za zadržavanje u telesnoj šupljini, a zadržavajući okvir u obliku sa relativno niskim profilom može biti prilagođen za umetanje u telo kroz radni kanal instrumenta za ugradnju, kao što je kateter ili cistoskop. Da bi se ostvario takav rezultat, zadržavajući okvir može imati granicu elastičnosti, modul elastičnosti i/ili konstantu opruge izabrane tako da spreče da sredstvo zauzme oblik sa relativno niskim profilom kada se jednom implantira. Takva konfiguracija može ograničiti ili sprečiti prerano izbacivanje sredstva iz tela pod očekivanim silama. Na primer, sredstvo se može zadržati u bešici tokom uriniranja ili kontrakcije detruzorskog mišića.

[0120] U poželjnom primeru izvođenja, zadržavajući okvir sadrži ili se sastoji od elastične žice. U jednom primeru izvođenja, elastična žica može sadržati biokompatibilni materijal koji je materijal koji memoriše oblik ili biodegradabilni polimer koji memoriše oblik poznate u odgovarajućoj oblasti. Elastična žica takođe može sadržati elastomer sa relativno malim modulom, za koji može biti relativno manje verovatno da će iritirati ili izazvati ulcer unutar bešike ili drugog mesta implantacije i može biti biodegradabilan tako da sredstvo ne mora da se uklanja. Primeri elastomera sa malim modulom obuhvataju poliuretan, silikon, stirenski termoplastički elastomer, i poli(glicerol-sebakat) (PGS). Elastična žica može biti prevučena biokompatibilnim polimerom, kao što je prevlaka koja je napravljena od jednog ili više od silikona, poliuretana, stirenskog termoplastičnog elastomera, Siliteka, Tekofleksa, C-fleksa i Percufleksa.

[0121] Na primer, u primeru izvođenja prikazanom na slikama 11-12, zadržavajući okvir 114 je elastična žica koja je napravljena od superelastične legure, kao što je nitinol, i okružena je zidom 124 lumena 310 zadržavajućeg okvira, koji obrazuje zaštitnu oblogu oko zadržavajućeg okvira 114. Zahvaljujući tome zid 124 može biti napravljen od polimernog materijala, kao što je silikon. U drugim primerima izvođenja, zadržavajući okvir može biti elastična žica napravljena od superelastične legure, kao što je nitinol, koja je pokrivena polimernom oblogom, kao što je silikonska zaštitna obloga, i pričvršćena je za deo rezervoara leka.

[0122] U nekim primerima izvođenja, lumen 110 zadržavajućeg okvira može sadržati zadržavajući okvir 114 i materijal za popunu, kao što je polimerno punjenje. Jedan primer materijala za popunu je silikonski adheziv, kao što je MED3-4213 firme Nusil Technology LLC, mada se mogu koristiti i drugi materijali za popunu. Materijal za popunu može popuniti prazninu u lumenu 110 zadržavajućeg okvira oko zadržavajućeg okvira 114. Na primer, materijal za popunu može biti izliven u lumen 110 zadržavajućeg okvira oko zadržavajućeg okvira 114 i može očvrsnuti u njemu. Materijal za popunu može smanjiti tendenciju lumena 108 rezervoara leka da se isteže zajedno sa zadržavajućim okvirom 114 ili da se savija ili okreće oko njega, dok zadržava lumen 108 rezervoara leka u izabranoj orijentaciji u odnosu na zadržavajući okvir 114. Međutim, materijal za popunu nije neophodan i može biti izostavljen.

[0123] Kada je zadržavajući okvir u relativno ekspandovanom obliku, kao što su zavijeni oblici prikazani na slici 11, onda sredstvo može zauzeti prostor koji ima dimenzije koje su prilagođene da spreče njegovo izbacivanje iz bešike. Kada je zadržavajući okvir u obliku sa relativno niskim profilom, kao što su izduženi oblici prikazani na slici 12, onda sredstvo može zauzeti oblast koja je podesna za umetanje u telo, kao što je kroz radni kanal instrumenta za ugradnju. Svojstva elastične žice izazivaju da sredstvo funkcioniše kao opruga, deformišući se kao reakcija na kompresivno opterećenje, ali istovremeno vraćajući se spontano u svoj inicijalni oblik kada se opterećenje ukloni. Polimerna prevlaka može učiniti spoljašnju površinu zadržavajućeg okvira relativno glatkom i mekom, smanjujući iritaciju bešike ili drugog mesta implantacije.

[0124] Zadržavajući okvir koji zauzima oblik perece može biti relativno otporan na kompresivne sile. Oblik perece u suštini sadrži dva polukruga, od kojih svaki ima svoj sopstveni manji luk, dok dele zajednički veći luk. Kada se oblik perece prvo sabije, onda veći luk apsorbuje veći deo kompresivne sile i počinje da se deformiše, ali pri nastavku sabijanja manji lukovi se preklapaju, i sledstveno tome, sva tri luka se odupiru kompresivnoj sili. Otpor sabijanju sredstva kao celine povećava se kada se dva polukruga preklope, što sprečava spuštanje i ispadanje sredstva kada se bešika kontrahuje tokom urinacije.

[0125] U primerima izvođenja u kojima zadržavajući okvir sadrži materijal koji memoriše oblik, materijal koji se koristi za pravljenje okvira može "memorisati" i spontano zauzeti relativno ekspandovani oblik posle primene toplote na sredstvo, kao što je kada bude izloženo telesnim temperaturama posle ulaska u bešiku.

[0126] Zadržavajući okvir može biti u obliku koji ima dovoljno veliku konstantu opruge da bi se sredstvo zadržalo unutar telesne šupljine, kao što je bešika. Može se koristiti materijal sa visokim modulom ili materijal sa niskim modulom. Naročito onda kada se koristi materijal sa niskim modulom, zadržavajući okvir može imati prečnik i/ili oblik koji obezbeđuje konstantu opruge bez koje bi se okvir značajno deformisao pod dejstvom sila pri uriniranju. Na primer, zadržavajući okvir može sadržati jedan ili više navojaka, zavojaka, spirala ili njihovih kombinacija, specifično prilagođenih za ostvarivanje željene konstante opruge, kao što je konstanta opruge u opsegu od oko 3 N/m do oko 60 N/m, ili poželjnije, u opsegu od oko 3,6 N/m do oko 3,8 N/m. Takva konstanta opruge može se ostvariti pomoću jedne ili više sledećih tehnika: povećanje prečnika elastične žice koja se koristi za izradu okvira, povećanje krivine jednog ili više navojaka elastične žice i dodavanje dodatnih navojaka elastičnoj žici. Navojci, zavojci ili spirale okvira mogu imati više konfiguracija. Na primer, okvir može biti u konfiguracija uvojka koja sadrži jednu ili više petlji, uvojaka ili polukrugova. Krajevi elastične žice mogu biti prilagođeni za izbegavanje iritacije i stvaranje ožiljaka na tkivu, kao što je time da su meki, tupi, usmereni prema unutrašnjosti, međusobno spojeni ili njihovom kombinacijom.

[0127] Primeri su prikazani na slici 15. Zadržavajući okvir može imati dvodimenzionalnu strukturu koja je ograničena na ravan, trodimenzionalnu strukturu, kao što je struktura koju zauzima unutrašnjost sferoida, ili neku njihovu kombinaciju. Naročito, Primeri A do G prikazuju okvire koji sadrže jednu ili više petlji, uvojaka ili polukrugova, spojenih bilo linearno ili radijalno, okrenutih u istom ili naizmeničnim smerovima i koji se preklapaju ili se ne preklapaju. Primeri H do N prikazuju okvire koji sadrže jedan ili više krugova ili ovala raspoređenih u dvodimenzionalnoj ili trodimenzionalnoj konfiguraciji, pri čemu su krugovi ili ovali bilo zatvoreni ili otvoreni, imaju iste ili različite veličine, preklapaju se ili se ne preklapaju i međusobno su spojeni u jednoj ili više spojnih tačaka. Deo zadržavajućeg okvira takođe može biti trodimenzionalna struktura koja je izvedena tako da zauzima ili da se obavija oko sferoidno oblikovanog prostora, kao što je sferični prostor, prostor koji ima zašiljeni sferoidni oblik, ili prostor koji ima spljošteni sferoidni oblik. Primeri O do R prikazuju delove zadržavajućeg okvira koji su izvedeni tako da zauzimaju ili da se obavijaju oko sferičnog prostora, pri čemu svaki deo zadržavajućeg okvira prikazan gore predstavlja okvir u sferi. Deo zadržavajućeg okvira generalno može uzeti oblik dva kruga koji se međusobno seku i leže u različitim ravnima, kao što je prikazano na Primeru O, dva kruga koji se međusobno seku i leže u različitim ravnima sa krajevima uvijenim prema unutrašnjosti, kao što je prikazano na Primeru P, tri kruga koji se međusobno seku i leže u različitim ravnima, kao što je prikazano na Primeru Q, ili sferične spirale, kao što je prikazano na Primeru R. U svakom od ovih primera, deo zadržavajućeg okvira se može istegnuti do linearnog oblika radi ugradnje kroz instrument za ugradnju. Deo zadržavajućeg okvira može biti namotan oko ili kroz sferični prostor, ili drugi sferoidno oblikovani prostor, na različite druge načine. Jedan ili oba od zadržavajućeg okvira i zadržavajućeg kućišta mogu biti izostavljeni, u kom slučaju zadržavajući deo mogu biti komponente samog dela leka, koje mogu zauzeti ili mogu biti deformisane u oblik za zadržavanje, ili zadržavajući deo može da bude sidreni deo pridružen delu leka.

(v) Druge karakteristike dela za isporuku leka

[0128] Deo rezervoara leka može sadržati prevlaku ili zaštitnu oblogu, koja može biti u suštini nepropusna za vodu ili relativno manje propusna za vodu od dela rezervoara leka da bi se smanjila ili promenila osmotska ili difuzivna površina tela sredstva. Zahvaljujući tome, brzina oslobađanja može biti nezavisno kontrolisana ili ciljana sa smanjenim podešavanjem željenih karakteristika sredstva, kao što su veličina, oblik, materijal, propustljivost, zapremina, opterećenje lekom, fleksibilnost i konstanta opruge, između ostalog. Da bi se ostvarila brzina oslobađanja, prevlaka ili zaštitna obloga mogu pokrivati celo ili bilo koji deo tela sredstva, a prevlaka ili zaštitna obloga mogu biti relativno ujednačene ili mogu varirati po debljini, veličini, obliku, položaju, lokaciji, orijentaciji i materijalima, između ostalog, i njihovim kombinacijama. Dalje, višeslojne prevlake ili zaštitne obloge mogu biti predviđene duž različitih delova tela sredstva, oko istog rezervoara leka ili različitih kućišta rezervoara leka istih ili različitih formulacija leka. U slučajevima u kojima je deo rezervoara leka napravljen od silikonske cevčice, na primer, prevlaka može biti napravljena od parilena, dok zaštitna obloga može biti napravljena od polimera, kao što su poliuretan ili silikon koji može očvrsnuti, ili drugog biokompatibilnog materijala prevlake ili zaštitne obloge poznatog u odgovarajućoj oblasti. U nekim primerima izvođenja, prevlaka ili zaštitna obloga mogu biti stavljene na cevčicu između kraja i ulaznog otvora tako da voda koja se propušta kroz cevčicu susedno kraju može da ide kroz deo cevčice pokriven zaštitnom oblogom i izvan ulaznog otvora, smanjujući ili izbegavajući izolaciju ili stagnaciju leka ispod zaštitne obloge. Prevlake i zaštitne obloge i jednačine za izbor takvih izvođenja su opisane u US objavljenoj prijavi patenta br.

2009/0149833.

[0129] U jednom primeru izvođenja, deo za isporuku leka sadrži najmanje jedan radioneprozirni deo ili strukturu radi olakšanja detekcije ili posmatranja (npr. snimanjem rentgenskim zracima ili fluoroskopijom) sredstva od strane lekara kao delom procedure ugradnje ili vađenja iz pacijenta. U jednom primeru izvođenja, cevčica je napravljena od materijala koji sadrži radio-neprozirni materijal punjenja, kao što je barijum sulfat ili neki drugi radio-neprozirni materijal poznat u odgovarajućoj oblasti. Neke cevčice mogu biti učinjene radio-neprozirnim zahvaljujući primešavanju radio-neprozirnih punilaca, kao što je barijum sulfat ili neki drugi podesni materijal, u toku prerade cevčice. Radio-neprozirni materijal takođe može biti pridružen zadržavajućem okviru. Na primer, platinska žica može biti namotana oko krajeva elastične žice i pokrivena materijalom koji daje glatkoću. Može se koristiti ultrazvučno snimanje. Fluoroskopija može biti poželjan metod tokom

4

ugradnje/vađenja neerodirajućeg sredstva zahvaljujući obezbeđivanju pouzdanog snimanja položaja i orijentacije sredstva u realnom vremenu lekaru koji izvodi proceduru.

[0130] U jednom primeru izvođenja, telo implantabilnog dela za isporuku leka dalje sadrži najmanje jednu karakteristiku za vađenje, kao što su nit, petlja ili neka druga struktura koja olakšava uklanjanje sredstva iz telesne šupljine, na primer, radi uklanjanja neresorbujućeg tela sredstva posle oslobađanja formulacije leka. Deo za isporuku leka se može izvaditi istovremeno sa delom ureteralnog stenta. U ovom i u drugim primerima izvođenja sredstvo se može izvaditi korišćenjem uobičajenih endoskopskih zahvatnih instrumenata, kao što su forceps ili drugi zahvatni instrumenti.

(vi) Kombinacija dela rezervoara leka i zadržavajućeg dela

[0131] Deo rezervoara leka i deo zadržavajućeg okvira su međusobno povezani da bi se formirao deo za isporuku leka. Predviđeno je mnoštvo različitih veza. Na primer, deo rezervoara leka i deo zadržavajućeg okvira mogu biti bar delimično poravnati. Drugim rečima, deo rezervoara leka se može pružati duž dela ili po celoj dužini dela zadržavajućeg okvira, u suštini paralelno ili podudarno sa delom zadržavajućeg okvira. Jedan primer takvog primera izvođenja je prikazan na slikama 11-13. Slika 16 takođe prikazuje nekoliko varijantnih primera izvođenja u poprečnom preseku. Kao što je prikazano na Primerima F, G, H i I, žica zadržavajućeg okvira može se pružati bilo duž bilo koje spoljašnje površine zida rezervoara leka, duž unutrašnje površine zida rezervoara leka, kroz zid rezervoara leka ili unutar ojačane oblasti unutar ili izvan zida. Kao što je prikazano na Primerima J, K i L, elastična žica takođe može biti postavljena unutar unutrašnjosti cevčice poduprte mrežom, koja može podeliti cevčicu na mnoštvo pregrada. Mreža može biti perforirana ili na neki drugi način diskontinualna, tako da se pregrade nalaze u međusobnoj komunikaciji, ili mreža može biti relativno kontinualna, tako da su pregrade odvojene jedna od druge da bi se formirali različiti rezervoari koji mogu biti prilagođeni za držanje različitih formulacija leka. Mreža može biti napravljena od istog materijala kao cevčica ili od materijala koji ima različitu propusnost za vodu ili urin, u zavisnosti od primera izvođenja. Kao što je prikazano na Primerima M, N, i O, elastična žica može biti pridružena mnoštvu cevčica, pružajući se duž ili između cevčica. Elastična žica može biti smeštena u oblasti ojačanja koje međusobno spaja više diskretnih cevčica. Cevčice mogu držati istu ili različite formulacije leka i takođe mogu biti napravljene od istog ili različitih konstrukcijskih materijala, kao što su materijali koji se razlikuju po propustljivosti za urin ili druge vodene ili telesne fluide.

[0132] U drugim primerima izvođenja, deo rezervoara leka može biti pričvršćen samo za deo zadržavajućeg okvira. Deo rezervoara leka može imati prvi i drugi krajnji deo koji su pričvršćeni za deo zadržavajućeg okvira. Krajnji delovi rezervoara leka mogu se završavati na zadržavajućem okviru, krajnji delovi mogu preklapati zadržavajući okvir ili mogu biti njihova kombinacija. Deo rezervoara leka može biti orijentisan u odnosu na deo zadržavajućeg okvira tako da deo rezervoara leka leži unutar oboda dela zadržavajućeg okvira, preko oboda dela zadržavajućeg okvira ili biti njihova kombinacija. Dodatno tome, više delova rezervoara leka može biti pridruženo samo jednom delu zadržavajućeg okvira. Primeri A do E sa slike 16 prikazuju takve primere izvođenja.

[0133] U drugim primerima izvođenja, deo rezervoara leka i deo zadržavajućeg okvira može biti ista komponenta u nekim primerima izvođenja. U takvim slučajevima, sredstvo može sadržati cevčicu izvedenu u konfiguraciji koja ima dovoljnu konstantu opruge za zadržavanje sredstva u telu, kao što je opisano gore. Takođe, deo rezervoara leka može biti obavijen oko dela zadržavajućeg okvira, jednom ili bilo koji broj puta.

[0134] Ovde opisani primeri izvođenja mogu biti kombinovani i varirani da bi se proizveli drugi delovi za isporuku leka koji potpuno spadaju unutar okvira predmetnog otkrivanja. Na primer, deo rezervoara leka može biti pričvršćen za bilo koji deo dela zadržavajućeg okvira na bilo koji način. Može biti predviđeno mnoštvo delova rezervoara leka, samo jedan deo rezervoara leka može biti podeljen ili njihova kombinacija, što može olakšati isporuku više različitih lekova u telo, isporuku različitih oblika leka u telo, isporuku različitim brzinama u telo, ili njihova kombinacija.

[0135] Pored toga, kada je sredstvo u obliku za zadržavanje, deo zadržavajućeg okvira može imati bilo kakvu orijentaciju u odnosu na deo rezervoara leka, ležati bilo unutar, izvan, iznad ili ispod dela rezervoara leka ili se pomerati u odnosu na deo rezervoara leka kada se sredstvo pomera kroz mesto implantacije. Na primer, u jednom primeru izvođenja, deo 100 za isporuku leka sadrži deo zadržavajućeg okvira koji leži unutar obima dela rezervoara leka. U drugim primerima izvođenja, deo za isporuku leka sadrži deo zadržavajućeg okvira koji leži ispod dela rezervoara leka (tako da taj deo zadržavajućeg okvira ne bi bio vidljiv na slici 11). Specifična orijentacija između dva dela može se održavati popunjavanjem dela zadržavajućeg okvira materijalom za popunu, kao što je silikonski adheziv, pošto se zadržavajući okvir optereti. Materijal za popunu može očvrsnuti ili se stvrdnuti da bi se sprečilo pomeranje jednog dela u odnosu na drugi. Takođe se mogu koristiti druga sredstva za održavanje orijentacije dela zadržavajućeg okvira u odnosu na deo rezervoara leka.

[0136] Trebalo bi naglasiti da sredstvo 400 prikazano na slici 14 ima neznatno drugačiji oblik i konfiguraciju od dela 100 za isporuku leka prikazanog na slici 11. Na primer, krajevi sredstva 400 su relativno praviji od krajeva dela 100 za isporuku leka. Pravi krajevi mogu nastati pošto zadržavajući okvir sredstva 400 ima relativno prave krajnje delove, dok zadržavajući okvir dela 100 za isporuku leka ima relativno zakrivljene krajnje delove. Može biti manje verovatno da zadržavajući okvir sa relativno pravim krajnjim delovima probije zidove tela sredstva tokom stavljanja leka i posle toga, što smanjuje rizik otkaza sredstva posle implantacije. Međutim, može se koristiti bilo koji oblik zadržavajućeg okvira.

[0137] U primeru izvođenja prikazanom na slici 11, na primer, deo 100 za isporuku leka je prilagođen za isporuku leka u bešiku. Lumen 108 rezervoara leka može imati unutrašnji prečnik od oko 1,3 do oko 3,3 mm, kao što je oko 1,5 do oko 3,1 mm, spoljašnji prečnik od oko 1,7 do oko 3,7 mm, kao što je oko 1,9 do oko 3,4 mm, i dužinu od oko 12 do 21 cm, kao što je oko 14 do 16 cm. Lumen 108 rezervoara leka može držati oko 10 do 100 cilindričnih tableta leka, kao što su mini-tablete. Svaka mini-tableta može imati prečnik od oko 1 do oko 3, mm, kao što je oko 1,5 mm, i dužinu od oko 1 do oko 5 mm, kao što je oko 2 do oko 4,5 mm. Takve minitablete mogu imati opterećenje lidokainom od oko 3,0 do oko 40,0 mg. Jedan specifičan primer mini-tablete može imati prečnik od oko 1,5 mm, dužinu od oko 2,1 mm i masu od oko 4 do 4,5 mg lidokaina. Sledeći specifični primer mini-tablete može imati prečnik od oko 2 mm, dužinu od oko 3 mm i masu od oko 12 do 13 mg lidokaina. Još jedan drugi specifični primer minitablete može imati prečnik od oko 2,6 mm, dužinu od oko 3,5 do 3,9 mm i masu od oko 21 do 24 mg lidokaina. Još jedan naredni specifični primer mini-tablete može imati prečnik od oko 3 mm, dužinu od oko 4 mm, i masu od oko 33 do 37 mg lidokaina. Međutim, mogu se koristiti drugi prečnici, dužine i mase.

[0138] Unutar ovih opsega, sredstvo može biti prilagođeno za isporučivanje između oko 150 mg i 1000 mg lidokaina u bešiku, kao što je oko 200 mg, oko 400 mg, oko 600 mg, ili oko 800 mg lidokaina. Na primer, manje opterećenje može biti isporučeno iz manjeg sredstva ili iz sredstva napunjenog sa manje tableta, dok je ostatak prostora u sredstvu popunjen odstojnikom ili materijalom za popunu.

[0139] Prethodne specifične konfiguracije su samo mogućnosti tipa delova za isporuku leka koje može realizovati stručnjak iz odgovarajuće oblasti posle čitanja predmetnog otkrivanja. Na primer, u nekim primerima izvođenja deo rezervoara leka može biti potpuno izostavljen, dok deo zadržavajućeg okvira može biti pridružen drugoj komponenti za zadržavanje u telu, kao što je bešika. Primeri drugih komponenata obuhvataju dijagnostičku opremu, materijale za testiranje i mala elektronska sredstva, kao što su kamere i senzori, između ostalog.

4

Metodi primene ureteralnog stent sredstva

[0140] Ovde su takođe opisani metodi za isporuku leka iz ureteralnog stent sredstva. Jedan metod sadrži (i) implantaciju ureteralnog stent sredstva u ureter pacijenta, pri čemu ureteralno stent sredstvo sadrži komponentu za isporuku leka; i (ii) oslobađanje leka iz komponente za isporuku leka u telo pacijenta, na ili oko mesta implantacije.

[0141] Takođe su realizovane metode za sprečavanje ili lečenje jednog ili više neželjenih efekata povezanih sa postavljanjem ureteralnog stenta u telo, kao što su bol u bešici, neugodnost, urgentno uriniranje ili učestalo uriniranje. Jedan takav metod sadrži (i) implantaciju ureteralnog stent sredstva u ureter pacijenta; i (ii) oslobađanje leka iz ureteralnog stent sredstva unutar pacijenta, pri čemu je lek izabran iz grupe koja se sastoji od: lokalnog anestetika, antimuskarinika, alfa-blokatora, narkotika i fenazopiridina. U drugim primerima izvođenja se mogu isporučiti drugi lekovi.

[0142] U jednom primeru, deo za isporuku leka se implantira prolaskom dela za isporuku leka kroz instrument za ugradnju i oslobađanjem sredstva iz instrumenta za ugradnju u telo. U slučajevima u kojima se sredstvo ugrađuje u telesnu šupljinu kao što je bešika, deo za isporuku leka može zauzeti oblik za zadržavanje, kao što je ekspandovani ili oblik sa višim profilom, kada se deo za isporuku leka pojavi iz instrumenta za ugradnju u šupljini.

[0143] Kada se jednom implantira, deo za isporuku leka može oslobađati lek. Deo za isporuku leka može obezbediti produženo, kontinualno, diskontinualno ili periodično oslobađanje željene količine leka tokom željenog, prethodno određenog vremenskog perioda. U primerima izvođenja, deo za isporuku leka može isporučiti željenu dozu leka tokom produženog perioda, kao što je 12 sati, 24 sata, 5 dana, 7 dana, 10 dana, 14 dana ili 20, 25, 30, 45, 60, ili 90 dana ili više. Brzina isporuke i doziranje leka mogu biti izabrani u zavisnosti od leka koji se isporučuje i bolesti ili stanja koje se leči. Ugrađeni deo za isporuku leka može oslobađati jedan ili više lekova za lečenje jednog ili više stanja, lokalno u jedno ili više tkiva na mestu ugradnje i/ili regionalno u druga tkiva udaljena od mesta ugradnje. Oslobađanje se može kontrolisati tokom produženog perioda. Posle toga se deo za isporuku leka može ukloniti, resorbovati, izlučiti ili to može biti neka njihova kombinacija.

[0144] U primerima izvođenja u kojima deo za isporuku leka sadrži lek u čvrstom obliku, eluiranje leka iz sredstva se događa posle rastvaranja leka unutar sredstva. Telesni fluid ulazi u sredstvo, dolazi u kontakt sa lekom i rastvara lek, a posle toga se rastvoreni lek difunduje iz sredstva ili ističe iz sredstva pod osmotskim pritiskom ili putem difuzije. Na primer, lek se može rastvoriti posle dolaska u kontakt sa urinom u slučajevima u kojima je sredstvo implantirano u bešiku.

[0145] Sledstveno tome, ureteralno stent sredstvo i/ili deo za isporuku leka može biti izvađeno iz tela, kao što je u slučajevima u kojima je deo za isporuku leka neresorbujući ili inače treba da bude uklonjen. Sredstva za vađenje za ove svrhe su poznata u odgovarajućoj oblasti ili se mogu specijalno proizvesti. Deo za isporuku leka takođe može biti potpuno ili delomično bioresorbujući, tako da je vađenje nepotrebno, pošto se ceo deo za isporuku leka resorbuje ili se deo za isporuku leka dovoljno degradira za izlučivanje iz bešike tokom uriniranja. Deo za isporuku leka se ne mora vaditi ili resorbovati sve dok se ne oslobodi nešto leka ili prvenstveno najveći deo ili sav lek. Ako je potrebno, posle toga se može implantirati novo sredstvo napunjeno lekom, tokom iste procedure kao što je vađenje ili kasnije.

[0146] U jednom primeru izvođenja, implantabilno sredstvo, sa samostalno sadržanim opterećenjem lekom, ugrađuje se u potpunosti unutar bešike da bi se obezbedila lokalna, odložena isporuka najmanje jednog leka lokalno u bešiku u efektivnoj količini. Posle in-vivo ugradnje sredstva, bar deo opterećenja lekom se oslobađa iz sredstva u suštini kontinualno tokom produženog perioda, u urotelijum i opciono u okolna tkiva, u količini koja je efektivna za obezbeđivanje lečenja ili za poboljšanje funkcije bešike kod pacijenta. U poželjnom primeru izvođenja, sredstvo se nalazi u bešici oslobađajući lek tokom prethodno određenog perioda, kao što su dve nedelje, tri nedelje, četiri nedelje, mesec dana ili više.

[0147] U jednom primeru izvođenja, intravezikalni deo za isporuku leka se implantira u bešiku da bi lokalno isporučivao lokalni anestetik za kontrolisanje bola koji potiče iz bilo kog izvora, uključujući, ali bez ograničavanja na ugradnju i/ili prisustvo ureteralnog stenta, bolesti ili poremećaja u genitourinarnim tkivima ili bola koji potiče od bilo koje procedure na bešici, kao što je hirurška intervencija, kateterizacija, ablacija, implantacija medicinskog sredstva ili uklanjanje kamena ili stranog objekta, između ostalog. Na primer, lokalni anestetik se može oslobađati u bešiku radi regionalne isporuke u okolna mesta da bi se kontrolisao okolni bol koji potiče iz bilo kog izvora, kao što je postoperativni bol povezan sa prolaskom medicinskog sredstva u ureter ili kroz njega ili drugi postoperativni bol u mestima udaljenim od bešike.

[0148] U jednom specifičnom primeru izvođenja, u bešiku može biti isporučeno sredstvo koje ima neko opterećenje lidokainom i lidokain se može kontinualno oslobađati iz sredstva tokom produženog perioda. U jednom primeru izvođenja, realizovana je lokalna isporuka lidokaina u urotelijum bešike iz predmetnih otkrivenih sredstava koja su bila ugrađena u bešiku na način kojim se ostvaruje produženi nivo lidokaina iznad koncentracija koja bi mogle biti ostvarene tokom produženog perioda putem usađivanja, ali bez visokog inicijalnog pika uočenog kod

4

usađivanja i bez sledstvenih ili povezanih značajnih sistemskih koncentracija. U jednom primeru izvođenja, sredstvo može imati dva opterećenja lidokaina koja se oslobađaju u različitim vremenima. Prvo opterećenje može biti prilagođeno za relativno brzo oslobađanje, dok drugo opterećenje može biti prilagođeno za kontinualnije oslobađanje. Na primer, prvo opterećenje može biti u tečnom obliku ili može biti smešteno u relativno brzo dejstvujućoj osmotskoj pumpi, kao što je silikonska cevčica koja ima relativno tanji zid, dok drugo opterećenje može biti čvrsti oblik ili može biti smešteno u osmotskoj pumpi koju karakteriše inicijalno kašnjenje ili vreme indukcije pre oslobađanja, kao što je silikonska cevčica koja ima relativno deblji zid. Zahvaljujući tome, metodom se može kontinualno oslobađati lidokain u bešiku tokom inicijalne, akutne faze i tokom faze održavanja. Takav metod može kompenzovati inicijalno vreme indukcije sredstva u kome isporuka leka može biti odložena.

Metodi za ugradnju ureteralnog stent sredstva

[0149] Ureteralno stent sredstvo može biti implantirano na različite načine. U nekim primerima izvođenja, deo ureteralnog stenta i deo za isporuku leka mogu biti ugrađeni istovremeno. U drugim primerima izvođenja, deo za isporuku leka može biti ugrađen posle ugradnje dela ureteralnog stenta.

[0150] U ilustrativnoj proceduri implantacije, sredstvo se može ugraditi uvođenjem sredstva preko vodeće žice koja se pruža kroz ureter. Jedan primer takve procedure implantacije je prikazan na slikama 8A i 8B. Vodeća žica 596 se može uvesti kroz ureter 592 kao što je prikazano na slici 8A tako da se vodeća žica 596 pruža od bešike 590 do bubrega 594. Sredstvo se onda može uvesti preko vodeće žice, sa ili bez pomoći ureteralne pristupne zaštitne obloge za ugradnju i/ili potiskivača. Vodeća žica se onda uklanja iz uretera, ostavljajući ureteralno stent sredstvo na mestu. U primerima izvođenja u kojima stent sredstvo sadrži krajeve u obliku kika, krajevi se mogu vratiti kao što je prikazano na slici 8B da bi zadržali stent na mestu. Centralni lumen 598 dela stenta se može pružati kroz ureter 529 obezbeđujući putanju za oticanje urina od bubrega 594 do bešike 590. U jednom primeru izvođenja, jedan kraj stenta obrazuje kike 599 unutar bubrega, a deo 597 za isporuku leka obrazuje oblik kike unutar bešike 590.

[0151] U sledećoj proceduri implantacije, vodeća žica se može pružati samo kroz deo stenta, a ne i kroz deo za isporuku leka. Na primer, kao što je prikazano na slici 10, deo 614 za isporuku leka može biti privezan na kraj dela stenta 612 pomoću veze 616, kao što je sutura, i može biti povučen iza dela stenta 612 dok se deo stenta uvodi preko vodeće žice 620 pomoću potiskivača

4

618 i/ili pristupne zaštitne obloge (nije prikazana) i može biti ugrađen u ureter. U takvom primeru izvođenja, deo 614 za isporuku leka može slobodno plutati u bešici.

[0152] U još jednom drugom primeru izvođenja, deo ureteralnog stenta može biti ugrađen na bilo koji poznat način (npr. korišćenjem vodeće žice ili pristupne zaštitne obloge), a deo za isporuku leka se posle toga može ugraditi u bešiku, npr. pomoću katetera ili cistoskopa. Kada se jednom oba, deo ureteralnog stenta i deo za isporuku, ugrade u ureter i bešiku, respektivno, onda deo za isporuku leka može biti vezan za kraj koji se nalazi u bešici ureteralnog stenta pomoću pričvrsnog elementa, kao što su sutura, mehanička veza ili magneti.

[0153] Modifikacije i varijacije ovde opisanih metoda i sredstava će biti očigledne stručnjacima iz odgovarajuće oblasti na osnovu gornjeg detaljnog opisa. Takve modifikacije i varijacije treba da budu u okviru obima priloženih patentnih zahteva.

[0154] Mada su specifični primeri izvođenja ureteralnog stent sredstva opisani detaljno u gornjem opisu i na slikama nacrta za svrhe ilustracije, stručnjaci iz odgovarajuće oblasti će shvatiti da se mogu napraviti varijacije i modifikacije bez izlaska iz okvira otkrivanja. Na primer, karakteristike koje su ilustrovane ili opisane kao deo jednog primera izvođenja se mogu koristiti na drugom primeru izvođenja da bi se dobio jedan naredni primer izvođenja. Sve takve varijacije i modifikacije treba da budu uključene u okvir predmetnog otkrivanja, koje je zaštićeno sledećim patentnim zahtevima i njihovim ekvivalentima.

4

Claims

Patentni zahtevi

1. Implantabilno medicinsko sredstvo (530, 540, 550, 560), koje sadrži:

ureteralni stent (534, 542, 552, 562, 572) koji sadrži izduženo centralno telo koje ima unutrašnji lumen koji se pruža između kraja koji se nalazi u bubregu i suprotnog kraja koji se nalazi u bešici, naznačeno time što sredstvo sadrži

komponentu (532, 548, 554, 566, 100, 574, 600) za isporuku leka koja se pruža od kraja ureteralnog stenta koji se nalazi u bešici,

pri čemu komponenta za isporuku leka ima proksimalni kraj koji je pričvršćen za ureteralni stent i distalni kraj koji je odmaknut od ureteralnog stenta, i

pri čemu komponenta za isporuku leka sadrži kućište za lek koje definiše rezervoar (102, 588) leka koji sadrži lek (112, 604) u čvrstom ili polučvrstom obliku, pri čemu je kućište za lek konfigurisano za oslobađanje leka in vivo.

2. Implantabilno medicinsko sredstvo prema zahtevu 1, pri čemu:

kućište za lek komponente za isporuku leka sadrži cevčicu (122); i

lek sadrži mnoštvo tableta čvrstog leka (112) poravnatih u nizu u cevčici.

3. Implantabilno medicinsko sredstvo prema zahtevu 1, pri čemu kućište sadrži silikon ili neki vodopropusni materijal.

4. Implantabilno medicinsko sredstvo prema zahtevu 1 pri čemu:

kućište za lek sadrži otvor (118) za oslobađanje; i

lek sadrži vodorastvorni oblik soli lidokaina.

5. Implantabilno medicinsko sredstvo prema zahtevu 1, pri čemu:

lek sadrži lidokainsku bazu; i

4

kućište sadrži materijal koji je propustljiv za lidokainsku bazu.

6. Implantabilno medicinsko sredstvo prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu se komponenta (100) za isporuku leka može deformisati između oblika za zadržavanje i oblika za ugradnju.

7. Implantabilno medicinsko sredstvo prema zahtevu 6, pri čemu komponenta (100) za isporuku leka sadrži zadržavajući okvir (114) koji može funkcionisati tako da izazove da komponenta za isporuku leka zauzme oblik za zadržavanje posle ugradnje komponente za isporuku leka unutar bešike.

8. Implantabilno medicinsko sredstvo prema bilo kom od zahteva 1 do 7, pri čemu komponenta za isporuku leka sadrži konfiguraciju u obliku kika.

9. Implantabilno medicinsko sredstvo prema zahtevu 8, pri čemu:

komponenta (554, 574) za isporuku leka sadrži centralni lumen (582) koji je fluidno povezan sa centralnim lumenom ureteralnog stenta (552, 572); i

komponenta za isporuku leka sadrži otvor (556) za isticanje urina na daljem kraju od ureteralnog stenta.

10. Implantabilno medicinsko sredstvo prema zahtevu 8, pri čemu:

ureteralni stent (562) sadrži otvor (564) za isticanje urina bliže kraju koji se nalazi u bešici ureteralnog stenta; i

komponenta (566) za isporuku leka sadrži centralni lumen koji definiše rezervoar za smeštaj leka.

11. Implantabilno sredstvo prema zahtevu 1, pri čemu su komponenta ureteralnog stenta i komponenta za isporuku leka odvojeno izvedene komponente koje su međusobno pričvršćene.

12. Implantabilno sredstvo prema zahtevu 1, pri čemu su komponenta ureteralnog stenta i komponenta za isporuku leka izvedene integralno kao samo jedna jedinica.

4

13. Kit za medicinsku proceduru koji sadrži:

implantabilno medicinsko sredstvo prema bilo kom od zahteva 1 do 12; i jedno ili više od vodeće žice, dilatatora i zaštitne obloge za ugradnju.