RS61109B1 - Jedinjenja 1-fenilpropanona i njihova upotreba - Google Patents

Jedinjenja 1-fenilpropanona i njihova upotreba

Info

Publication number
RS61109B1
RS61109B1 RS20201322A RSP20201322A RS61109B1 RS 61109 B1 RS61109 B1 RS 61109B1 RS 20201322 A RS20201322 A RS 20201322A RS P20201322 A RSP20201322 A RS P20201322A RS 61109 B1 RS61109 B1 RS 61109B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
phenyl
propan
methylpiperazin
piperidin
Prior art date
Application number
RS20201322A
Other languages
English (en)
Inventor
Giuseppe Zagotto
Giovanni Ribaudo
Anna Maria Brunati
Mario Angelo Primo Pagano
Elena Tibaldi
Livio Trentin
Original Assignee
Univ Degli Studi Padova
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Degli Studi Padova filed Critical Univ Degli Studi Padova
Publication of RS61109B1 publication Critical patent/RS61109B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F11/00—Compounds containing elements of Groups 6 or 16 of the Periodic Table

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Opis
OBLAST OVOG PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se bavi jedinjenjima 1-fenilpropanona koja su efektivna u izazivanju apoptoze u malignim B ćelijama pacijenata koji imaju hroničnu limfocitnu leukemiju i druge celularne modele nekoliko vrsta tumora in vitro.
STANJE TEHNIKE
[0002] FTY720 (takođe poznat kao fingolimod, a prometuje ga Novartis kao Gilenya™), tj.2-amino-2[2-(4-oktilfenil)etil]propan-1,3-diol hidrohlorid, prijavljene donje formule
predstavlja strukturni analog sfingozina, sintetisan modifikacijom prirodnog jedinjenja, sa imunosupresivnim dejstvom, poznatog kao miriocin, alijas ISP-I, metabolit entomopatogene gljive Isaria sinclairii, (Fujita T et al, J Antibiot., 1994, 47:208-15). Ova druga, sa moćnim imunosupresivnim dejstvom, se koristi kao vodeće jedinjenje za razvijanje efektivnijih imunosupresanata sa manje neželjenih efekata [Adachi et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.1995; 5:853-56; Adachi K., Chiba K., Perspect Medicin Chem 2008; 1:11-23.2]. FTY720 je u početku ispitivan kao potencijalni lek za sprečavanje odbacivanja tarnsplantata, kao takav ili u kombinaciji sa klasičnim imunosupresivima, kao što je ciklosporin [Chiba K. et al., Transplant Proc.1996, 28(2):1056-1059; Brinkmann et al, J Biol Chem.2002, 277(24):21453-21457], ali se nije pokazao kao superiorniji od ciklosporina u ovoj oblasti, čime se interes usmerio na efekat inhibicije na migraciju limfocita u sekundarne limfoidne organe, čime se otvaraju nove potencijalne prilike u lečenju imunoloških poremećaja, kao što je multipla skleroza [Mansoor M., Melendez A.J., Rev Recent Clin Trials.2008, 3(1):62-69]. FTY720 je odobren za lečenje ovih drugih, određenije oblika koji se ponovo javlja, 2010. i 2011., od strane FDA u SAD i od strane Evropske agencije za lekove u Evropi, tim redom.
[0003] Imunosupresivno dejstvo FTY720 je povezano sa njegovom transformacijom u fosforilisani oblik (FTY720-P) u limfocitima enzimimom sfingozin kinazom 2 (SphK2), koji prepoznaje lek zato što je strukturno sličan prirodnom supstratu, sfingozinu. Nakon toga, FTY720-P je istisnut iz ćelije, i stupa u interakciju sa receptorima G-protein kuplovanog sfingozin-1-fosfata (S1P) (posebno sa onim nazvanim S1P1), čime se uzrokuje internalizacija i degradacija. U odsustvu ovih receptora, limfosfingocit, koji nije više u mogućnosti da stupa u interakciju sa prirodnim ligandom S1P, je odvojen u sekundarne limfoidne organe, što dovodi do limfopenije u opštoj cirkulaciji [Brinkmann et al. Nat Rev Drug Discov.2010 Nov, 9(11):883-9; i patentna prijava WO 2007/143081 A2]. Tokom ispitivanja čiji je cilj da se istraži limfopenija izazvana FTY720, primećeno je da je ovaj agens izazvao apoptozu u perifernim limfocitima [Nagahara et al., Immunopharmacology 2000, 48:75-85; Nagahara et al., J Immunol 2000,165:3250-3259; Fufino M., Li X.K., Kitazawa Y. et al., J Pharmacol Exp Thar 2002, 300:939-45], i ovo je dovelo do ocene njegovog potencijalnog antitumorskog agensa [Pinschewer D.D., Brinkmann V., Mender D., Neurology 2011, 76:515-9]. Samim tim se pokazalo da FTY720 može da izazove apoptozu u ćelijama dobijenim i iz hematološke [Liu et al., Blood 2008, 111:275-84; Neviani et al., J Cin Invest 2007, 117: 2408-21], i čvrste neoplazme, kao što su prostata, bešika, bubreg, pankreas, jetra, dojka, debelo crevo, želudac, i pluća [Permpongkosol et al. Int J Cancer 2002, 98:167sfingo-72; Azuma et al., J Urol 2003, 169:2372-7; Ubel et al., Anticancer Res 2007, 27:75-88; Shen et al., Cancer Lett 2007, 254:288-97; Ho et al., Mol Cancer Thor 2005, 4:1430-8; Azuma et al., Cancer Res 2002, 62:1410-9; Nagaoka et al., Bid Pharm 2008, 31:117741; Meng et al., J Cell Biochem 2010, 111:218-28; Salinas et al. Int Immunopharmacol 2009, 9:689-93]. Što se tiče molekulskog mehanizma koji čini osnovu ćelijske smrti, kaspaza-zavisni apoptotski putevi su dovedeni u pitanje, sa uvođenjem kaspaza 9 i 3 [Zheng et al.,sfingo J Cell Biochem 111:218-228, 2010], koje su ponekad povezane sa porastom ekspresije proapoptotskih proteina Bad, Bax, Bid, i Btf [Ubai et al., Anticancer Res 27:75-88, 2007], i kaspaza-nezavisni, kod kojih ulogu igra aktivaciono stanje proteinskih kinaza, kao što je Akt [Liu et al., Clin Cancer Res 16:3182-3192, 2010] i ERK1/2 [Liu et al., Blood 111:275-284; 200824], stvaranje reaktivnih vrsta kiseonika [Wallington-Beddoe et al., Autophagy 7:707-715, 2011], i izazivanje autofagije [Liu et al., Clin Cancer Res 16:3182-3192, 2010; Liu et al., Blood 111:275-284, 2008], kao i autofagija [Zhang N. et al., Autophagy 6:1157-1167,
2010; Wallington-Beddoe et al., Autophagy 7:707-715, 2011; Liao et al., Eur J Pharm Sci 45:600-605, 2012], u zavisnosti od vrste ćelije. Trebalo bi imati u vidu da je mogućnost FTY720 da izazove ćelijsku smrt u tumorskim ćelijama nezavisna od fosforilacije leka, a samim tim i od mehanizama imunosupresije [Wallington-Beddoe et al., Autophagy 7:707-715, 2011]. Uprkos činjenici da mehanizmi koji posreduju u ćelijskoj smrti putem FTY720 još uvek nisu u potpunosti razjašnjeni, molekulski ciljevi nefosforilisanog oblika FTY720 su predloženi kako bi se objasnio biološki efekat. Dok je s jedne strane, stvaranje reaktivnih vrsta kiseonika kod izazivanja ćelijske smrti putem FTY720 u akutnoj limfoblastičnoj leukemiji [Wallington-Beddoe et al., Autophagy 7:707-715, 2011], mantle ćelijskom limfomu [Liu et al., Clin Cancer Res 16:3182-3192, 2010] i multiplom mijelomu [Liao et al., Eur J Pharm Sci 45:600-605, 2012] dovedeno u pitanje, sa druge strane ovo jedinjenje može neželjeno da reguliše dejstvo kritičnih proteinskih faktora puteva signalne transdukcije uključenih u genezu i održavanje fenotipa tumora, što dovodi do njegove aktivacije, kao što je proteinska fosfataza 2A [Neviani et al., Cancer Cell 8:355-368, 2005; Neviani et al., J Clin Invest 117:2408-2421, 2007], takozvani put MAPK-ova (mitogen-aktivirana proteinska kinaza) [Ubai et al., Anticancer Res 27:75-88, 2007; Estrada-Bernal et al., Neuro Oncol 14:405-415, 2012], PI3K/AKT kaskada [Zheng et al., J Cell Biochem 111:218-228, 2010; Liu et al., Clin Cancer Res 16:3182-3192, 2010] i 14-3-3 adaptivni protein [Woodcock et al., Cell Signal 22:1291-1299, 2010], su samo neke od njih.
[0004] Mada ova opažanja ukazuju na antitumorski efekat kod pretkliničkih modela, čime im se omogućava podvrgavanje daljim ispitivanjima kako bi se procenila njihova upotreba u humanoj terapiji, njegove kontraindikacije od njegovog odobrenja za stavljanje na tržište uključuju zaista neoplazme u aktivnoj fazi, kao i imunodeficijencije, uključujući one sekundarne koje mogu da izazovu hemoterapijski agensi.
[0005] Pored toga, imunosupresija, iako naznačena, na primer, za lečenje imunološki posredovanih bolesti ili sprečavanje odbacivanja, može da poveća podložnost domaćina infekcijama ili čak tumorima; imunosupresija bi stoga trebalo uvek da se uzme u obzir i, da se, koliko god je to moguće, svede na minimum. Molekuli sa strukturom koja je analogna FTY720 su već opisani u literaturi.
[0006] U članku "Inhibitors of the interaction of thyroid hormone receptor and coactivators: preliminary structure-action relationships", L.A. Arnold et al., J Med Chem.2007 Nov 1; 50(22): 5269-5280, otkriveni su derivati 1-fenilpropanona koji ispoljavaju citotoksično dejstvo, iako uglavnom protiv ARO ćelijskih linija (anaplastičnih tiroidnih kancerskih ćelija).
[0007] Članci "Dyclonine and alverine citrate enhance the cytotoxic effects of proteasome inhibitor MG132 on breast cancer cells", D. Ju et al., Int J Mol Med.2009 Feb, 23(2):205-9, i "Dyclonine enhances the cytotoxic effect of proteasome inhibitor bortezomib in multiple myeloma cells", D. Ju et al., MOLECULAR MEDICINE REPORTS 10: 2609-2612, 2014, prijavljuju svojstva molekula diklonina, donje formule, kao adjuvansa u lečenju kancera:
[0008] Konkretno, u prvom od dva navedena članka, istraženo je dejstvo diklonina kod kancera dojke, dok je u drugom istraženo drugo dejstvo protiv višestrukog mijeloma. U oba slučaja, in vitro ispitivanjima se zaključuje da diklonin može značajno da poveća citotoksičnu efikasnost MG132 inhibitora proteaze (poznatog u lečenju kancera dojke) i leka bortezomiba (poznatog u lečenju višestrukog mijeloma) protiv ciljanih ćelija, ali sam ima veoma ograničene citotoksične efekte.
[0009] Stoga je jedan predmet ovog pronalaska da obezbedi alternativna rešenja putem dizajna molekula koji ispoljavaju proapoptotsko dejstvo protiv tumorskih ćelija, visoke potentnosti a u isto vreme bez imunosupresivnih svojstava.
KRATAK SADRŽAJ OVOG PRONALSKA
[0010] Gornji predmet se postiže sintezom i ispitivanjem jedinjenja 1-fenilpropanona opšte formule (I)
za koje se pokazano da izaziva ćelijsku smrt apoptozom u celularnim modelima neoplazije in vitro, i u odsustvu imunosupresivnog dejstva, u kojoj:
X predstavlja metilensku grupu (-CH2-) ili atom izabran iz grupe koju čine O, S i Se,
n predstavlja ceo broj od 4 do 6,
A predstavlja supstituent izabran iz grupe koju čine 4-morfolil, 1-piperidinil i 4-metil-1-piperazinil, a opciono je supstituisan radikalom (C1-C3)alkila ili (C1-C3) acila,
pod uslovom da kada X predstavlja CH2, n je jednako 5,
za upotrebu kao antitumorski agens u lečenju kancera dojke, hronične limfocitne leukemije (LLC) ili neuroblastoma.
[0011] Pronalazači su takođe sintetisali nova jedinjenja derivata 1-fenilpropanona koja su dovela do toga da imaju apoptotsko dejstvo protiv tumorskih ćelija.
[0012] U drugom aspektu, ovaj pronalazak se stoga bavi jedinjenjem formule (I)
u kojoj:
X predstavlja metilensku grupu (-CH2-) ili atom izabran iz grupe koju čine O, S i Se,
n predstavlja ceo broj od 4 do 6,
A predstavlja supstituent izabran iz grupe koju čine 4-morfolil, 1-piperidinil i 4-metil-1-piperazinil, a opciono je supstituisan radikalom (C1-C3)alkila ili (C1-C3) acila,
pod uslovom da
kada X predstavlja O, A predstavlja 4-metil-piperazinil, a n je jednako 6,
kada X predstavlja S, a ne predstavlja 5, onda A predstavlja 4-metil-piperazinil,
kada X predstavlja Se, a A predstavlja 1-piperidinil, onda n predstavlja 6,
kada X predstavlja CH2, n je jednako 5, a A predstavlja 4-metil-1 -piperazinil ili 4-morfolil.
[0013] U daljem aspektu ovaj pronalazak se bavi jedinjenjem formule (I)
u kojoj:
X predstavlja metilensku grupu (-CH2-) ili atom izabran iz grupe koju čine O, S i Se,
n predstavlja ceo broj od 4 do 6,
A predstavlja supstituent izabran iz grupe koju čine 4-morfolil, 1-piperidinil i 4-metil-1-piperazinil, a opciono je supstituisan radikalom (C1-C3)alkila ili (C1-C3) acila,
pod uslovom da
kada X predstavlja O, A predstavlja 4-metil-piperazinil, a n je jednako 6,
kada X predstavlja S, a ne predstavlja 5, onda A predstavlja 4-metil-piperazinil ili 4-morfolil, kada X predstavlja Se, a A predstavlja 1-piperidinil, onda n predstavlja 6,
kada X predstavlja CH2, n je jednako 5, a A predstavlja 4-metil-piperazinil ili 4-morfolil za upotrebu kao lek.
[0014] U daljem aspektu ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje formule (I) kao lek, i njegov farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0015] Opet u daljem aspektu, ovaj pronalazak se bavi jedinjenjem formule (I)
u kojoj:
X predstavlja metilensku grupu (-CH2-) ili atom izabran iz grupe koju čine O, S i Se,
n predstavlja ceo broj od 4 do 6,
A predstavlja supstituent izabran iz grupe koju čine 4-morfolil, 1-piperidinil i 4-metil-1-piperazinil, a opciono je supstituisan radikalom (C1-C3)alkila ili (C1-C3) acila,
pod uslovom da
kada X predstavlja O, A predstavlja 4-metil-piperazinil ili 1-piperidinil, a n je jednako 6, kada X predstavlja CH2, n predstavlja 5 za upotrebu kao antitumorski agens.
[0016] Poželjno, antitumorsko lečenje je protiv kancera dojke, hepatokarcinoma, hronične limfocitne leukemije (LLC) ili neuroblastoma.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0017] Fig.1 prikazuje rezultate ispitivanja koja za cilj imaju ocenu karakteristika imunosupresije jedinjenja prema ovom pronalasku i, poređenja radi, jedinjenja iz stanja tehnike.
DETALJAN OPIS OVOG PRONALASKA
[0018] Kod jedinjenja ovog pronalaska, opcioni supstituent C3-alkil supstituenta A može da bude ili npropil ili izopropil.
[0019] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje 1-fenilpropanona formule (I)
u kojoj
X predstavlja metilensku grupu (-CH2-) ili atom izabran iz grupe koju čine O, S i Se,
n predstavlja ceo broj od 4 do 6,
A predstavlja supstituent izabran iz grupe koju čine 4-morfolil, 1-piperidinil i 4-metil-1-piperazinil, a opciono je supstituisan radikalom (C1-C3)alkila ili (C1-C3) acila,
pod uslovom da kada X predstavlja CH2, n je jednako 5,
za upotrebu kao antitumorski agens u lečenju kancera dojke, hronične limfocitne leukemije (LLC) ili neuroblastoma.
[0020] U lečenju kancera dojke, hronične limfocitne leukemije (LLC) ili neuroblastoma, jedinjenje ovog pronalaska je poželjno
- jedinjenje u kojem X predstavlja S, Se ili CH2, poželjnije S;
- jedinjenje u kojem n predstavlja 5 ili 6.
[0021] A je opciono supstituisano supstituentom (C1-C3)alkila ili (C1-C3)acila. Poželjno, u lečenju kancera dojke, hronične limfocitne leukemije (LLC) ili neuroblastoma, jedinjenje formule (I) je izabrano iz grupe koja se sastoji od:
Jedinjenje 1 (AF08), 1-(4-(heksiloksil)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 2 (CC11) 1-(4-(heptiloksi)fenil)-3-morfolinopropan-1-on
Jedinjenje 3 (AF07), 1-(4-(heksiloksil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 4 (CC12), 1-(4-(heptiloksi)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 5 (AI01), 1-(4-(heptiloksi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 6 (MD63), 3-morfolino-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-on,
Jedinjenje 7 (VP158), 1-(4-(heksiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 8 (FT017), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 10 (VP157), 1-(4-(heksiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 11 (FT018), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 12 (FT013), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-on,
Jedinjenje 13 (FT016), 1-(4-(heksiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 14 (FT019), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 15 (GR376), 3-morfolino-1-(4-(pentilselenil)fenil)propan-1-on,
Jedinjenje 16 (GR377), 1-(4-(heksilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 17 (GR386), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 18 (GR378), 1-(4-(pentilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 19 (GR381), 1-(4-(heksilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 20 (GR387), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 21 (GR379), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentilselenil)fenil)propan-1-on,
Jedinjenje 22 (GR383), 1-(4-(heksilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 23 (GR388), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 24 (GR390), 1-(4-heptilfenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 25 (GR391), 1-(4-heptilfenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on, i
Jedinjenje 26 (GR392), 1-(4-heptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on
[0022] Poželjnije, u lečenju kancera dojke, hronične limfocitne leukemije (LLC) ili neuroblastoma, jedinjenje formule (I) je izabrano iz grupe koju čine:
Jedinjenje 1 (AF08), 1-(4-(heksiloksil)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 3 (AF07), 1-(4-(heksiloksil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 4 (CC12), 1-(4-(heptiloksi)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 5 (AI01), 1-(4-(heptiloksi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 7 (VP158), 1-(4-(heksiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 8 (FT017), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 10 (VP157), 1-(4-(heksiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 11 (FT018), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 13 (FT016), 1-(4-(heksiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 14 (FT019), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 16 (GR377), 1-(4-(heksilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 17 (GR386), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 20 (GR387), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 23 (GR388), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 24 (GR390), 1-(4-heptilfenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 25 (GR391), 1-(4-heptilfenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on, i
Jedinjenje 26 (GR392), 1-(4-heptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on.
[0023] Još poželjnije, u lečenju kancera dojke, hronične limfocitne leukemije (LLC) ili neuroblastoma, jedinjenje formule (I) je izabrano iz grupe koju čine:
Jedinjenje 1 (AF08), 1-(4-(heksiloksil)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 5 (AI01), 1-(4-(heptiloksi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 7 (VP158), 1-(4-(heksiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 8 (FT017), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 9 (MC12) 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 10 (VP157), 1-(4-(heksiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 11 (FT018), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 13 (FT016), 1-(4-(heksiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 14 (FT019), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 17 (GR386), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 20 (GR387), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 23 (GR388), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 24 (GR390), 1-(4-heptilfenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 25 (GR391), 1-(4-heptilfenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on, i
Jedinjenje 26 (GR392), 1-(4-heptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on.
[0024] Pronalazači su takođe sintetisali nova jedinjenja 1-fenilpropanona za koja se ispostavilo da imaju apoptotsko dejstvo protiv tumorskih ćelija.
[0025] U drugom aspektu, ovaj pronalazak se bavi jedinjenjem 1-fenilpropanona formule (I)
u kojoj:
X predstavlja metilensku grupu (-CH2-) ili atom izabran iz grupe koju čine O, S i Se,
n predstavlja ceo broj od 4 do 6,
A predstavlja supstituent izabran iz grupe koju čine 4-morfolil, 1-piperidinil i 4-metil-1-piperazinil, a opciono je supstituisan radikalom (C1-C3)alkila ili (C1-C3) acila,
pod uslovom da
kada X predstavlja O, A predstavlja 4-metil-piperazinil, i n je jednako 6,
kada X predstavlja S, a n predstavlja 5, onda A predstavlja 4-metil-piperazinil,
kada X predstavlja Se, a A predstavlja 1-piperidinil, onda n predstavlja 6,
kada X predstavlja CH2, n je jednako 5, a A predstavlja 4-metil-piperazinil ili 4-morfolil.
[0026] Poželjno, u jedinjenju 1-fenilpropanona ovog pronalaska, X je izabrano iz grupe koju čine S, Se ili CH2, poželjnije je to S.
[0027] A je opciono supstituisano supstituentom (C1-C3)alkila ili (C1-C3)acila. Poželjno, jedinjenje ovog pronalaska predstavlja jedinjenje pri čemu n predstavlja 5 ili 6. Novo jedinjenje formule (I) je poželjno jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
Jedinjenje 5 (AI01), 1-(4-(heptiloksi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 6 (MD63), 3-morfolino-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-on,
Jedinjenje 8 (FT017), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 11 (FT018), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 12 (FT013), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-on,
Jedinjenje 13 (FT016), 1-(4-(heksiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 14 (FT019), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 15 (GR376), 3-morfolino-1-(4-(pentilselenil)fenil)propan-1-on,
Jedinjenje 16 (GR377), 1-(4-(heksilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 17 (GR386), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 20 (GR387), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 21 (GR379), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentilselenil)fenil)propan-1-on, Jedinjenje 22 (GR383), 1-(4-(heksilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 23 (GR388), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 24 (GR390), 1-(4-heptilfenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 26 (GR392), 1-(4-heptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on.
[0028] Poželjnije, novo jedinjenje formule (I) je poželjno jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
Jedinjenje 5 (AI01), 1-(4-(heptiloksi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 8 (FT017), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 11 (FT018), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 13 (FT016), 1-(4-(heksiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 14 (FT019), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 17 (GR386), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 20 (GR387), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 23 (GR388), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 24 (GR390), 1-(4-heptilfenil)-3-morfolinopropan-1-on, i
Jedinjenje 26 (GR392), 1-(4-heptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on.
[0029] Još poželjnije, novo jedinjenje formule (I) je poželjno jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
Jedinjenje 8 (FT017), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 11 (FT018), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 13 (FT016), 1-(4-(heksiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 14 (FT019), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 17 (GR386), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 24 (GR390), 1-(4-heptilfenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 26 (GR392), 1-(4-heptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on.
[0030] U daljem aspektu ovaj pronalazak se bavi jedinjenjem formule (I)
u kojoj:
X predstavlja metilensku grupu (-CH2-) ili atom izabran iz grupe koju čine O, S i Se, n predstavlja ceo broj od 4 do 6,
A predstavlja supstituent izabran iz grupe koju čine 4-morfolil, 1-piperidinil i 4-metil-1-piperazinil, a opciono je supstituisan radikalom (C1-C3)alkila ili (C1-C3) acila,
pod uslovom da
kada X predstavlja O, A predstavlja 4-metil-piperazinil, a n je jednako 6,
kada X predstavlja S, a n predstavlja 5, onda A predstavlja 4-metil-piperazinil ili 4-morfolil, kada X predstavlja Se, a A predstavlja 1-piperidinil, onda n predstavlja 6,
kada X predstavlja CH2, n je jednako 5, a A predstavlja 4-metil-piperazinil ili 4-morfolil za upotrebu kao lek.
[0031] Poželjno, u jedinjenju 1-fenilpropanona kao leku ovog pronalaska, X je izabrano iz grupe koju čine S, Se ili CH2, poželjnije je to S.
[0032] A je opciono supstituisano supstituentom (C1-C3)alkila ili (C1-C3)acila. Poželjno, jedinjenje kao lek ovog pronalaska predstavlja jedinjenje pri čemu n predstavlja 5 ili 6.
[0033] Jedinjenje formule (I) kao lek je poželjno jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
Jedinjenje 5 (AI01), 1-(4-(heptiloksi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 6 (MD63), 3-morfolino-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-on,
Jedinjenje 7 (VP158), 1-(4-(heksiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 8 (FT017), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 11 (FT018), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 12 (FT013), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-on,
Jedinjenje 13 (FT016), 1-(4-(heksiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 14 (FT019), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 15 (GR376), 3-morfolino-1-(4-(pentilselenil)fenil)propan-1-on,
Jedinjenje 16 (GR377), 1-(4-(heksilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 17 (GR386), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 20 (GR387), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 21 (GR379), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentilselenil)fenil)propan-1-on, Jedinjenje 22 (GR383), 1-(4-(heksilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 23 (GR388), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 24 (GR390), 1-(4-heptilfenil)-3-morfolinopropan-1-on, i
Jedinjenje 26 (GR392), 1-(4-heptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on.
[0034] Poželjnije, novo jedinjenje formule (I) kao lek je poželjno jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
Jedinjenje 5 (AI01), 1-(4-(heptiloksi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 7 (VP158), 1-(4-(heksiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 8 (FT017), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 11 (FT018), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 13 (FT016), 1-(4-(heksiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 14 (FT019), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 17 (GR386), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 20 (GR387), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 23 (GR388), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 24 (GR390), 1-(4-heptilfenil)-3-morfolinopropan-1-on, i
Jedinjenje 26 (GR392), 1-(4-heptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on.
[0035] Još poželjnije, novo jedinjenje formule (I) kao lek je poželjno jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
Jedinjenje 7 (VP158), 1-(4-(heksiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 8 (FT017), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 11 (FT018), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 13 (FT016), 1-(4-(heksiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 14 (FT019), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 17 (GR386), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 24 (GR390), 1-(4-heptilfenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 26 (GR392), 1-(4-heptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on.
[0036] U daljem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje formule (I) kao lek, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0037] Jedinjenja ovog pronalaska, kao takva ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu da se koriste u medicini. Zatim mogu da budu kombinovana sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, i opciono pogodnim ekscipijensima, da bi se dobile farmaceutske kompozicije. Pojam "farmaceutski prihvatljiv nosač" uključuje rastvarače, tehnološka pomagala, razblaživače, i njima slične koji se koriste kod davanja jedinjenja ovog pronalaska.
[0038] Takve farmaceutske kompozicije mogu da se daju parenteralno, oralno, bukalno, sublingvalno, nazalno, rektalno, topikalno, ili transdermalno.
[0039] Kompozicije ovog pronalaska pogodne za oralno davanje će pogodno biti u obliku zasebnih jedinica, kao što su tablete, kapsule, skrobne kapsule, ili granule, ili čak kao suspenzije u tečnosti.
[0040] Tablete takođe mogu da sadrže pogodne farmaceutske ekscipijense, kao što je preželatinizovani skrob, mikrokristalna celuloza, natrijumglikol skrob, talk, laktoza, magnezijumstearat, saharoza, stearinska kiselina, manitol.
[0041] Kompozicije za parenteralno davanje će pogodno obuhvatati sterilne preparate.
[0042] Kompozicije za topikalno davanje će pogodno biti u obliku kremova, pasti, ulja, masti, emulzija, pena, gelova, kapi, rastvora u spreju, i transdermalnih flastera.
[0043] Opet u daljem aspektu, ovaj pronalazak se bavi jedinjenjem formule (I)
u kojoj:
X predstavlja metilensku grupu (-CH2-) ili atom izabran iz grupe koju čine O, S i Se,
n predstavlja ceo broj od 4 do 6,
A predstavlja supstituent izabran iz grupe koju čine 4-morfolil, 1-piperidinil i 4-metil-1-piperazinil, a opciono je supstituisan radikalom (C1-C3)alkila ili (C1-C3) acila,
pod uslovom da
kada X predstavlja O, A predstavlja 4-metil-piperazinil ili 1-piperidinil, a n je jednako 6, kada X predstavlja C, n predstavlja 5 za upotrebu kao antitumorski agens.
[0044] Poželjno, antitumorsko lečenje je protiv kancera dojke, hepatokarcinoma, hronične limfocitne leukemije (LLC) ili neuroblastoma.
[0045] Poželjno, u jedinjenju 1-fenilpropanona ovog pronalaska za upotrebu kao antitumorski agens, X je izabrano iz grupe koju čine S, Se ili CH2, poželjnije je to S.
[0046] A je opciono supstituisano supstituentom (C1-C3)alkila ili (C1-C3)acila.
[0047] Poželjno, jedinjenje ovog pronalaska za upotrebu kao antitumorski agens predstavlja jedinjenje u kojem n predstavlja 5 ili 6.
[0048] Poželjno, jedinjenje 1-fenilpropanona ovog pronalaska za upotrebu kao antitumorski agens predstavlja jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
Jedinjenje 4 (CC12), 1-(4-(heptiloksi)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 5 (AI01), 1-(4-(heptiloksi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 6 (MD63), 3-morfolino-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-on,
Jedinjenje 7 (VP158), 1-(4-(heksiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 8 (FT017), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 10 (VP157), 1-(4-(heksiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 11 (FT018), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 12 (FT013), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-on,
Jedinjenje 13 (FT016), 1-(4-(heksiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 14 (FT019), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 15 (GR376), 3-morfolino-1-(4-(pentilselenil)fenil)propan-1-on,
Jedinjenje 16 (GR377), 1-(4-(heksilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 17 (GR386), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 18 (GR378), 1-(4-(pentilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 19 (GR381), 1-(4-(heksilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 20 (GR387), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 21 (GR379), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentilselenil)fenil)propan-1-on, Jedinjenje 22 (GR383), 1-(4-(heksilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 23 (GR388), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 24 (GR390), 1-(4-heptilfenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 25 (GR391), 1-(4-heptilfenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on, i
Jedinjenje 26 (GR392), 1-(4-heptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on.
[0049] Poželjnije je to jedinjenje za antitumorsku upotrebu izabrano iz grupe koju čine:
Jedinjenje 4 (CC12), 1-(4-(heptiloksi)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 5 (AI01), 1-(4-(heptiloksi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 7 (VP158), 1-(4-(heksiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 8 (FT017), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 10 (VP157), 1-(4-(heksiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 11 (FT018), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 13 (FT016), 1-(4-(heksiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 14 (FT019), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 16 (GR377), 1-(4-(heksilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 17 (GR386), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 20 (GR387), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 23 (GR388), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 24 (GR390), 1-(4-heptilfenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 25 (GR391), 1-(4-heptilfenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on, i
Jedinjenje 26 (GR392), 1-(4-heptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on.
[0050] Još poželjnije, jedinjenje formule (I) za upotrebu kao antitumorski agens je izabrano iz grupe koju čine:
Jedinjenje 5 (AI01), 1-(4-(heptiloksi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 7 (VP158), 1-(4-(heksiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 8 (FT017), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 10 (VP157), 1-(4-(heksiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 11 (FT018), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 13 (FT016), 1-(4-(heksiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 14 (FT019), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 17 (GR386), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 20 (GR387), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on,
Jedinjenje 23 (GR388), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 24 (GR390), 1-(4-heptilfenil)-3-morfolinopropan-1-on,
Jedinjenje 25 (GR391), 1-(4-heptilfenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on, i
Jedinjenje 26 (GR392), 1-(4-heptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on.
[0051] Prema ovom pronalasku, nova jedinjenja ili ona za upotrebu kao lek ili kao antitumorski agensi, poželjno i konkretno za kancer dojke, hroničnu limfocitnu leukemiju, ili neuroblastom, su dobijena jednostavnim postupkom, lake industrijske skalabilnosti, sprečavanjem upotrebe dugih i skupih faza priprema, čime se dobijaju visoki prinosi stabilnog farmaceutskog jedinjenja.
[0052] Sada sledi eksperimentalni deo za pripremu jedinjenja ovog pronalaska, i ocena njihove efikasnosti, ilustracijom i bez ograničavanja ovog pronalaska.
EKSPERIMENTALNI DEO
Primer 1
Priprema jedinjenja formule (I)
Opšti postupak za pripremu jedinjenja 1-fenilpropanona formule (I) u kojoj X predstavlja kiseonik [0053] Intermedijarno jedinjenje etra fenil-alkila je dobijeno iz reakcije između fenola i odgovarajućeg 1-bromoalkana (na primer, 1-bromopentana, 1-bromoheksana, ili 1-bromoheptana, u količini od 1 ekvivalenta) u acetonitrilu u prisustvu kalijumkarbonata (2 ekvivalenta). Mešavina je mešana 5 h na sobnoj temperaturi, čvrsta materija dobijena na taj način je zatim uklonjena filtracijom, i rastvarač je uparen rotacionim uparivačem. Dobijeni intermedijarni proizvod etra fenil-alkila je izreagovan sa 3-bromopropionilhloridom (2 ekvivalenta) i aluminijumtrihloridom (3 ekvivalenta) u 1,2-dihloroetanu u ledenom kupatilu. Reakcija je ugašena sipanjem u vodu, i ekstrahovanjem željenog intermedijarnog proizvoda dietil etrom. Organski sloj je odvojen i podvrgnut rotacionom uparavanju kako bi se dobio derivat etra fenil-alkila acilovan u para položaju. Intermedijarni proizvod sintetisan na taj način je zatim tretiran odgovarajućim cikličnim aminom (morfolinom, piperidinom ili N-metil piperazinom, 2 ekvivalenta), kalijumjodidom (2 ekvivalenta) i kalcijumkarbonatom (3 ekvivalenta) u toluenu. Mešavina je zagrevana do refluksa 12 h. Nakon hlađenja, čvrsta materija je uklonjena filtracijom, i rastvarač je uparen rotacionim uparivačem. Ostatak je zatim dispergovan u dihlorometan, i mešavina je oprana rastvorom 10% natrijumhidroksida. Organski sloj je uparen rotacionim uparavanjem, čime se dobija željeno jedinjenje kako je naznačeno u nastavku. Prinosi: 68-78%.
Jedinjenje 1 (AF08), 1-(4-(heksiloksil)fenil)-3-morfolinopropan-1-on
[0054]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.95 (d, 2H, PhH), 6.92 (d, 2H, PhH), 4.00 (t, 2H, OCH2), 3.71 (m, 4H, OCH2), 3.15 (t, 2H, COCH2), 2.85 (t, 2H, NCH2), 2.54 (m, 4H, NCH2), 1.82 (m, 2H, CH2), 1.4-1.2 (m, 6H, CH2), 0.92 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR {1H} (100 MHz, CDCl3) δ: 196.5, 162.2, 129.3, 113.2, 76.2, 67.3, 65.9, 52.8, 52.7, 34.5, 30.5, 28.0, 24.6, 21.6, 13.0. m/z (ESI): 320.2.
Prinos: 72%. Čistoća (HPLC): 97%.
Jedinjenje 2 (CC11), 1-(4-(heptiloksi)fenil)-3-morfolinopropan-1-on
[0055]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.95 (d, 2H, PhH), 6.94 (d, 2H, PhH), 4.04 (t, 2H, OCH2), 3.74 (m, 4H, OCH2), 3.16 (t, 2H, COCH2), 2.85 (t, 2H, NCH2), 2.54 (m, 4H, NCH2), 1.83 (m, 2H, CH2), 1.5-1.2 (m, 8H, CH2), 0.92 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR {1H} (100 MHz, CDCl3) δ: 197.5, 163.2, 130.3, 129.7, 114.2, 68.3, 67.0, 53.8, 53.7, 35.6, 31.7, 29.1, 29.0, 25.9, 22.6, 14.1. m/z (ESI): 334.2.
Prinos: 68%. Čistoća (HPLC): 97%.
Jedinjenje 3 (AF07), 1-(4-(heksiloksil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on
[0056]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (d, 2H, PhH), 6.94 (d, 2H, PhH), 4.04 (t, 2H, OCH2), 3.18 (m, 4H, NCH2), 3.11 (t, 2H, COCH2), 2.82 (t, 2H, CH2), 1.82 (m, 2H, CH2), 1.63 (m, 4H, CH2), 1.49 (m, 4H, CH2), 1.37 (m, 4H, CH2), 0.93 (t, 3H, CH3).<13>C-NMR {1H} (100 MHz, CDCl3) δ: 195.5, 161.8, 129.0, 128.5, 12.9, 75.9, 66.9, 53.3, 52.8, 30.3, 27.8, 24.6, 24.7, 21.3, 19.0, 12.8. m/z (ESI): 318.2.
Prinos: 75%. Čistoća (HPLC): 98%.
Jedinjenje 4 (CC12), 1-(4-(heptiloksi)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on
[0057]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, 2H, PhH), 6.92 (d, 2H, PhH), 4.01 (t, 2H, OCH2), 3.18 (m, 4H, NCH2), 3.10 (t, 2H, COCH2), 2.83 (t, 2H, CH2), 1.82 (m, 2H, CH2), 1.62 (m, 6H, CH2), 1.50 (m, 4H, CH2), 1.32 (m, 4H, CH2), 0.99 (t, 3H, CH3).<13>C-NMR {1H} (100 MHz, CDCl3) δ: 198.0, 163.1, 130.3, 129.8, 114.2, 68.2, 54.6, 54.2, 36.1, 31.7, 29.1, 29.0, 26.0, 25.9, 24.3, 22.6, 14.1. m/z (ESI): 332.3.
Prinos: 76%. Čistoća (HPLC): 97%.
Jedinjenje 5 (AI01), 1-(4-(herptiloksi)fenil)-3-(4-metilipiperazin-1-il)propan-1-on
[0058]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.89 (d, 2H, PhH), 6.90 (d, 2H, PhH), 4.03 (t, 2H, OCH2), 3.12 (t, 2H, COCH2), 2.83 (t, 2H, NCH2), 2.62 (m, 4H, NCH2), 2.50 (m, 4H, NCH2), 2.33 (s, 3H, CH3), 1.81 (m, 2H, CH2), 1.4-1.2 (m, 8H, CH2), 0.92 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR {1H} (100 MHz, CDCl3) δ: 196.2, 162.2, 129.1, 114.1, 76.9, 66.7, 65.1, 52.8, 51.1, 45.1, 32.5, 33.2, 29.4, 28.7, 24.6, 21.2, 13.1. m/z (ESI): 347.3.
Prinos: 70%. Čistoća (HPLC): 97%.
Opšti postupak za pripremu jedinjenja 1-fenilpropanona formule (I) u kojoj X predstavlja sumpor [0059] Intermedijarni proizvod tioetra fenil-alkila je dobijen iz reakcije između tiofenola i odgovarajućeg 1-bromoalkana (na primer, 1-bromopentana, 1-bromoheksana, ili 1-bromoheptana, 1 ekvivalenta) u prisustvu kalijumhidroksida (2 ekvivalenta) u etanolu na sobnoj temperaturi. Mešavina je mešana 5 h na sobnoj temperaturi, čvrsta materija dobijena na taj način je zatim uklonjena filtracijom, i rastvarač je uparen rotacionim uparivačem. Dobijeni intermedijarni proizvod tioetra fenil-alkila je zatim izreagovan sa 3-bromopropionilhloridom (2 ekvivalenta) i aluminijumtrihloridom (3 ekvivalenta) u 1,2-dihloroetanu u ledenom kupatilu. Reakcija je ugašena sipanjem u vodu, i ekstrahovanjem željenog intermedijarnog proizvoda dietil etrom. Organski sloj je odvojen i podvrgnut rotacionom uparavanju kako bi se dobio tioetar fenil-alkil acilovan u para položaju. Intermedijarni proizvod sintetisan na taj način je tretiran odgovarajućim cikličnim aminom (morfolinom, piperidinom ili N-metil piperazinom, 2 ekvivalenta), kalijumjodidom (2 ekvivalenta) i kalcijumkarbonatom (3 ekvivalenta) u toluenu. Mešavina je zagrevana do refluksa 12 h. Nakon hlađenja, čvrsta materija je uklonjena filtracijom, i rastvarač je uparen rotacionim uparivačem. Ostatak je dispergovan u dihlorometanu, i mešavina je oprana rastvorom 10% natrijumhidroksida. Organski sloj je uparen rotacionim uparavanjem da bi se dobilo željeno jedinjenje. Prinosi: 65-75%.
Jedinjenje 6 (MD63), 3-morfolino-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-on
[0060]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, 2H, PhH), 7.28 (d, 2H, PhH), 3.69 (t, 4H, OCH2), 3.12 (t, 2H, COCH2), 2.97 (t, 2H, CH2), 2.81 (t, 2H, SCH2), 2.49 (m, 4H, NCH2), 1.69 (m, 4H, CH2), 1.37 (m, 2H, CH2), 0.90 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 197.9, 145.1, 133.5, 128.4, 126.3, 66.8, 53.7, 53.6, 35.8, 31.8, 31.0, 28.4, 22.1, 13.8. m/z (ESI): 322.2.
Prinos: 72%. Čistoća (HPLC): 98%.
Jedinjenje 7 (VP158), 1-(4-(heksiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-on
[0061]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, 2H, PhH), 7.19 (d, 2H, PhH), 3.69 (t, 4H, OCH2), 3.10 (t, 2H, COCH2), 2.98 (t, 2H, CH2), 2.81 (t, 2H, SCH2), 2.44 (m, 4H, NCH2), 1.7-1.5 (m, 6H, CH2), 1.37 (m, 2H, CH2), 0.90 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 197.9, 145.2, 137.1, 133.4, 128.8, 68.9, 53.7, 35.7, 33.6, 31.9, 31.3, 30.5, 29.1, 28.5, 22.5. m/z (ESI): 336.2.
Prinos: 69%. Čistoća (HPLC): 97%.
Jedinjenje 8 (FT17), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-on
[0062]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, 2H, PhH), 7.22 (d, 2H, PhH), 3.66 (t, 4H, OCH2), 3.12 (t, 2H, COCH2), 2.92 (t, 2H, CH2), 2.79 (t, 2H, SCH2), 2.44 (m, 4H, NCH2), 1.6-1.5 (m, 8H, CH2), 1.34 (m, 2H, CH2), 0.98 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 197.7, 145.1, 136.1, 133.2, 128.9, 69.9, 54.7, 36.7, 35.4, 33.6, 31.9, 31.0,30.1, 29.4, 28.4, 22.5. m/z (ESI): 350.2.
Prinos: 65%. Čistoća (HPLC): 97%.
Jedinjenje 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on
[0063]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.74 (d, 2H, PhH), 6.94 (d, 2H, PhH), 3.13 (m, 4H, NCH2), 3.11 (t, 2H, COCH2), 3.04 (t, 2H, SCH2), 2.72 (t, 2H, CH2), 1.82 (m, 2H, CH2), 1.63 (m, 4H, CH2), 1.49 (m, 2H, CH2), 1.37 (m, 2H, CH2), 0.93 (t, 3H, CH3).<13>C-NMR {1H} (100 MHz, CDCl3) δ: 198.0, 163.1, 130.3, 129.8, 14.2, 68.2, 54.6, 54.2, 34.1, 31.7, 29.3, 26.7, 24.3, 22.6, 14.1 m/z (ESI): 320.2.
Prinos: 72%. Čistoća (HPLC): 98%.
Jedinjenje 10 (VP157), 1-(4-(heksiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on
[0064]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.70 (d, 2H, PhH), 6.94 (d, 2H, PhH), 3.12 (m, 4H, NCH2), 3.09 (t, 2H, COCH2), 3.04 (t, 2H, SCH2), 2.71 (t, 2H, CH2), 1.81 (m, 2H, CH2), 1.6-1.5 (m, 4H, CH2), 1.49 (m, 4H, CH2), 1.37 (m, 2H, CH2), 0.93 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 198.2, 145.1, 133.4, 128.8, 126.3, 54.5, 53.9, 45.1, 36.0, 33.6, 31.9, 31.3, 28.9, 28.5, 25.7, 22.5. m/z (ESI): 334.2.
Prinos: 71%. Čistoća (HPLC): 97%.
Jedinjenje 11 (FT018), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on
[0065]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.72 (d, 2H, PhH), 6.93 (d, 2H, PhH), 3.11 (m, 4H, NCH2), 3.08 (t, 2H, COCH2), 3.00 (t, 2H, SCH2), 2.72 (t, 2H, CH2), 1.81 (m, 2H, CH2), 1.6-1.5 (m, 4H, CH2), 1.49 (m, 6H, CH2), 1.33 (m, 2H, CH2), 0.90 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 197.9, 145.0, 136.0, 133.1, 128.8, 69.9, 62.3, 54.7, 36.2, 35.8, 33.5, 31.8, 31.1, 30.2, 29.7, 28.2, 22.4. m/z (ESI): 349.2.
Prinos: 68%. Čistoća (HPLC): 97%.
Jedinjenje 12 (FT013), -3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-on
[0066]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.75 (d, 2H, PhH), 6.90 (d, 2H, PhH), 3.16 (t, 2H, COCH2), 3.03 (t, 2H, SCH2), 2.84 (t, 2H, NCH2), 2.60 (m, 4H, NCH2), 2.51 (m, 4H, NCH2), 2.23 (s, 3H, CH3), 1.82 (m, 2H, CH2), 1.4-1.2 (m, 4H, CH2), 0.97 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR {1H} (100 MHz, CDCl3) δ: 193.2, 161.2, 132.3, 111.6, 75.3, 67.9, 65.1, 52.7, 51.6, 45.2, 34.5, 31.6, 29.2, 22.2, 13.8. m/z (ESI): 335.2.
Prinos: 75%. Čistoća (HPLC): 98%.
Jedinjenje 13 (FT016), 1-(4-(heksiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on
[0067]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.75 (d, 2H, PhH), 6.92 (d, 2H, PhH), 3.15 (t, 2H, COCH2), 3.03 (t, 2H, SCH2), 2.84 (t, 2H, NCH2), 2.64 (m, 4H, NCH2), 2.52 (m, 4H, NCH2), 2.27 (s, 3H, CH3), 1.82 (m, 2H, CH2), 1.4-1.2 (m, 6H, CH2), 0.92 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR {1H} (100 MHz, CDCl3) δ: 196.1, 164.1, 130.3, 112.1, 75.2, 68.9, 65.3, 52.1, 51.7, 45.5, 34.9, 31.2, 28.0, 23.2, 21.2, 14.6. m/z (ESI): 349.2.
Prinos: 72%. Čistoća (HPLC): 97%.
Jedinjenje 14 (FT19), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on
[0068]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.78 (d, 2H, PhH), 6.90 (d, 2H, PhH), 3.11 (t, 2H, COCH2), 3.01 (t, 2H, SCH2), 2.87 (t, 2H, NCH2), 2.63 (m, 4H, NCH2), 2.52 (m, 4H, NCH2), 2.23 (s, 3H, CH3), 1.82 (m, 2H, CH2), 1.4-1.2 (m, 8H, CH2), 0.99 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR {1H} (100 MHz, CDCl3) δ: 190.3, 168.2, 130.1, 111.4, 75.4, 69.0, 65.4, 52.8, 51.2, 49.3, 34.8, 31.0, 29.9, 28.4, 23.7, 21.2, 13.9. m/z (ESI): 363.2.
Prinos: 70%. Čistoća (HPLC): 97%.
Opšti postupak za pripremu jedinjenja 1-fenilpropanona formule (I) u kojoj X predstavlja selen [0069] Odgovarajuća količina difenildiselenida je rastvorena u etanolu, i dobijeni rastvor je stavljen u ledeno kupatilo. Pažljivo je dodat natrijumborohidrid (4 ekvivalenta), pri čemu se vodilo računa da bude hladan i uz mešanje. Nakon 20 minuta, odgovarajući 1-bromoalkan (na primer, 1-bromopentan, 1-bromoheksan, ili 1-bromoheptan, 1 ekvivalent) je dodat u mešavinu. Nakon 5 h, reakcija je ugašena dodavanjem vode, i etanol je uklonjen rotacionim uparavanjem. Dobijeni ostatak je dispergovan u dietil etru, i organski sloj je opran vodom. Dietil etar je uklonjen rotacionim uparavanjem kako bi se dobio selenoetar fenil-alkila. Takav intermedijarni proizvod je izreagovan sa 3-bromopropionilhloridom (2 ekvivalenta) i aluminijumtrihloridom (3 ekvivalenta) u 1,2-dihloroetanu u ledenom kupatilu. Reakcija je ugašena sipanjem u vodu, i ekstrahovanjem željenog intermedijarnog proizvoda dietil etrom. Organski sloj je odvojen i podvrgnut rotacionom uparavanju da bi se dobio selenoetar fenil-alkila acilovan u para položaju. Intermedijarni proizvod sintetisan na taj način je tretiran odgovarajućim cikličnim aminom (morfolinom, piperidinom ili N-metilpiperazinom, 2 ekvivalenta), kalijumjodidom (2 ekvivalenta) i kalcijumkarbonatom (3 ekvivalenta) u toluenu. Mešavina je zagrevana do refluksa 12 h. Nakon hlađenja, čvrsta materija je uklonjena filtracijom, i rastvarač je uparen rotacionim uparivačem. Ostatak je zatim dispergovan u dihlorometanu, i mešavina je oprana rastvorom 10% natrijumhidroksida. Organski sloj je uparen rotacionim uparavanjem kako bi se dobilo željeno jedinjenje. Prinosi: 72-80%.
Jedinjenje 15 (GR376), 3-morfolino-1-(4-(pentilselenil)fenil)propan-1-on
[0070]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.76 (d, 2H, PhH), 7.28 (d, 2H, PhH), 3.69 (t, 4H, OCH2), 3.12 (t, 2H, COCH2), 3.01 (t, 2H, SeCH2), 2.92 (t, 2H, NCH2), 2.49 (m, 4H, NCH2), 1.69 (m, 4H, CH2), 1.37 (m, 2H, CH2), 0.90 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 196.2, 145.4, 133.5, 128.2, 126.3, 66.7, 53.2, 53.1, 35.2, 31.2, 31.1, 28.7, 22.2, 13.9. m/z (ESI): 370.2.
Prinos: 73%. Čistoća (HPLC): 98%.
Jedinjenje 16 (GR377), 1-(4-(heksilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-on
[0071]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.75 (d, 2H, PhH), 7.29 (d, 2H, PhH), 3.64 (t, 4H, OCH2), 3.12 (t, 2H, COCH2), 3.02 (t, 2H, SeCH2), 2.91 (t, 2H, NCH2), 2.49 (m, 4H, NCH2), 1.69 (m, 6H, CH2), 1.37 (m, 2H, CH2), 0.90 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 196.2, 145.4, 132.5, 128.2, 125.2, 66.7, 53.6, 53.1, 35.1, 31.2, 31.1, 28.7, 25.2, 22.2, 13.9. m/z (ESI): 384.1.
Prinos: 79%. Čistoća (HPLC): 97%.
Jedinjenje 17 (GR386), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-on
[0072]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.73 (d, 2H, PhH), 7.29 (d, 2H, PhH), 3.62 (t, 4H, OCH2), 3.12 (t, 2H, COCH2), 3.03 (t, 2H, SeCH2), 2.91 (t, 2H, NCH2), 2.47 (m, 4H, NCH2), 1.7-1.5 (m, 8H, CH2), 1.38 (m, 2H, CH2), 0.91 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 198.1, 145.2, 132.1, 128.6, 125.1, 66.8, 53.2, 49.5, 35.3, 31.0, 31.2, 28.9, 25.1, 22.0, 14.2. m/z (ESI): 398.2.
Prinos: 80%. Čistoća (HPLC): 97%.
Jedinjenje 18 (GR378), 1-(4-(pentilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on
[0073]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.74 (d, 2H, PhH), 6.94 (d, 2H, PhH), 3.15 (m, 4H, NCH2), 3.11 (t, 2H, COCH2), 3.01 (m, 2H, SeCH2), 2.82 (t, 2H, CH2), 1.80 (m, 2H, CH2), 1.63 (m, 2H, CH2), 1.46 (m, 4H, CH2), 1.37 (m, 2H, CH2), 0.93 (t, 3H, CH3).<13>C-NMR {1H} (100 MHz, CDCl3) δ: 198.0, 162.1, 131.2, 129.3, 140.1, 68.1, 53.2, 54.6, 34.2, 30.5, 29.2, 26.7, 24.2, 22.1, 14.0. m/z (ESI): 368.1.
Prinos: 72%. Čistoća (HPLC): 97%.
Jedinjenje 19 (GR381), 1-(4-(heksilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on
[0074]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.74 (d, 2H, PhH), 6.92 (d, 2H, PhH), 3.11 (m, 4H, NCH2) 3.08 (t, 2H, COCH2), 3.02 (m, 2H, SeCH2), 2.81 (t, 2H, CH2), 1.79 (m, 2H, CH2), 1.62 (m, 4H, CH2), 1.45 (m, 6H, CH2), 1.32 (m, 2H, CH2), 0.91 (t, 3H, CH3).<13>C-NMR {1H} (100 MHz, CDCl3) δ: 195.2, 161.6, 132.1, 130.2, 141.1, 67.4, 53.1, 51.4, 38.2, 33.1, 30.5, 29.8, 26.1, 23.9, 19.8, 14.1. m/z (ESI): 382.2.
Prinos: 76%. Čistoća (HPLC): 98%.
Jedinjenje 20 (GR387), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on
[0075]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.74 (d, 2H, PhH), 6.92 (d, 2H, PhH), 3.12 (m, 4H, NCH2), 3.09 (t, 2H, COCH2), 3.01 (t, 2H, SeCH2), 2.81 (t, 2H, CH2), 1.79 (m, 4H, CH2), 1.7-1.4 (m, 10H, CH2), 0.91 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR {1H} (100 MHz, CDCl3) δ: 191.2, 162.2, 131.5, 132.1, 142.2, 68.2, 51.0, 50.4, 38.1, 35.2, 32.4, 31.5, 29.0, 26.2, 23.8, 19.7, 14.2. m/z (ESI): 396.2.
Prinos: 75%. Čistoća (HPLC): 96%.
Jedinjenje 21 (GR379), _____3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentilselenil)fenil)propan-1-on [0076]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.75 (d, 2H, PhH), 6.90 (d, 2H, PhH), 3.16 (t, 2H, COCH2), 3.01 (t, 2H, SeCH2), 2.84 (t, 2H, NCH2), 2.60 (m, 4H, NCH2), 2.51 (m, 4H, NCH2), 2.21 (s, 3H, CH3), 1.82 (m, 2H, CH2), 1.4-1.2 (m, 4H, CH2), 0.97 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR {1H} (100 MHz, CDCl3) δ: 195.8, 161.1, 132.2, 111.6, 75.2, 68.1, 64.2, 51.7, 51.5, 45.1, 33.2, 31.4, 29.1, 22.1, 14.8. m/z (ESI): 383.2.
Prinos: 72%. Čistoća (HPLC): 97%.
Jedinjenje 22 (GR383), 1-(4-(heksilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on
[0077]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.74 (d, 2H, PhH), 6.91 (d, 2H, PhH), 3.13 (t, 2H, COCH2), 3.01 (t, 2H, SeCH2), 2.81 (t, 2H, NCH2), 2.60 (m, 4H, NCH2), 2.48 (m, 4H, NCH2), 2.22 (s, 3H, CH3), 1.81 (m, 2H, CH2), 1.5-1.2 (m, 6H, CH2), 0.93 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR {1H} (100 MHz, CDCl3) δ: 193.2, 161.0, 132.0, 111.5, 75.1, 68.4, 64.9, 52.9, 51.0, 45.2, 37.1, 33.1, 31.7, 29.1, 22.0, 13.8. m/z (ESI): 397.2.
Prinos: 79%. Čistoća (HPLC): 98%.
Jedinjenje 23 (GR388), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on
[0078]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.74 (d, 2H, PhH), 6.91 (d, 2H, PhH), 3.13 (t, 2H, COCH2), 3.01 (t, 2H, SeCH2), 2.81 (t, 2H, NCH2), 2.60 (m, 4H, NCH2), 2.48 (m, 4H, NCH2), 2.22 (s, 3H, CH3), 1.81 (m, 2H, CH2), 1.5-1.2 (m, 8H, CH2), 0.93 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR {1H} (100 MHz, CDCl3) δ: 196.4, 160.2, 131.2, 111.2, 75.3, 68.2, 64.3, 52.1, 51.9, 45.1, 37.5, 33.3, 32.7, 31.4, 29.8, 22.2, 13.9. m/z (ESI): 411.2.
Prinos: 76%. Čistoća (HPLC): 97%.
Opšti postupak za pripremu jedinjenja 1-fenilpropanona formule (I) u kojoj X predstavlja metilen, CH2
[0079] Odgovarajući alkilbenzen (na primer, pentilbenzen, heksilbenzen, ili heptilbenzen) je izreagovan sa 3-bromopropionilhloridom (2 ekvivalenta) i aluminijumtrihloridom (3 ekvivalenta) u 1,2-dihloroetanu u ledenom kupatilu. Reakcija je ugašena sipanjem u vodu, i ekstrahovanjem željenog intermedijarnog proizvoda dietil etrom. Organski sloj je odvojen i podvrgnut rotacionom uparavanju. Intermedijarni proizvod sintetisan na taj način je zatim tretiran odgovarajućim cikličnim aminom (morfolinom, piperidinom ili N-metil piperazinom, 2 ekvivalenta), kalijumjodidom (2 ekvivalenta) i kalcijumkarbonatom (3 ekvivalenta) u toluenu. Mešavina je zagrevana do refluksa 12 h. Nakon hlađenja, čvrsta materija je uklonjena filtracijom, i rastvarač je uparen rotacionim uparivačem. Ostatak je dispergovan u dihlorometanu, i mešavina je oprana rastvorom 10% natrijumhidroksida. Organski sloj je uparen rotacionim uparavanjem da bi se dobilo željeno jedinjenje. Prinosi: 61-75%.
Jedinjenje 24 (GR390), 1-(4-heptilfenil)-3-morfolinopropan-1-on
[0080]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.75 (d, 2H, PhH), 7.08 (d, 2H, PhH), 3.69 (t, 4H, OCH2), 3.12 (t, 2H, COCH2), 2.87 (t, 2H, NCH2), 2.62 (t, 2H, PhCH2), 2.48 (m, 4H, NCH2), 1.74 (m, 6H, CH2), 1.30 (m, 4H, CH2), 0.90 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 191.5, 157.2, 143.1, 131.6, 124.3, 67.5, 53.2, 51.4, 34.3, 32.0, 31.3, 28.4, 25.6, 23.0, 22.8, 14.1. m/z (ESI): 318.2.
Prinos: 61%. Čistoća (HPLC): 97%.
Jedinjenje 25 (GR391), 1-(4-heptilfenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on
[0081]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.74 (d, 2H, PhH), 6.91 (d, 2H, PhH), 3.09 (t, 2H, COCH2), 2.99 (m, 4H, NCH2), 2.55 (t, 2H, PhCH2), 2.84 (t, 2H, CH2), 1.75 (m, 4H, CH2), 1.62 (m, 4H, CH2), 1.41 (m, 6H, CH2), 1.31 (m, 4H, CH2), 0.96 (t, 3H, CH3).<13>C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 190.4, 157.5, 142.2, 133.1, 125.2, 68.7, 54.1, 52.2, 37.0, 32.1, 31.5, 29.7, 28.4, 27.2, 25.0, 24.2, 13.5. m/z (ESI): 316.3.
Prinos: 72%. Čistoća (HPLC): 98%.
Jedinjenje 26 (GR392), 1-(4-heptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on
[0082]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.72 (d, 2H, PhH), 6.90 (d, 2H, PhH), 3.12 (t, 2H, COCH2), 2.82 (t, 2H, NCH2), 2.62 (m, 4H, NCH2), 2.49 (t, 2H, PhCH2), 2.43 (m, 4H, NCH2), 2.21 (s, 3H, CH3), 1.81 (m, 2H, CH2), 1.5-1.2 (m, 8H, CH2), 0.93 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR {1H} (100 MHz, CDCl3) δ: 196.3, 161.4, 131.3, 111.6, 78.2, 67.1, 66.2, 54.2, 51.7, 45.2, 34.5, 33.3, 31.7, 31.5, 29.7, 21.2, 15.1. m/z (ESI): 331.3.
Prinos: 75%. Čistoća (HPLC): 97%.
Primer 2
Procena proapoptotskog efekta na tumorske ćelije in vitro
[0083] Protočna citofluorometrija je korišćena da se proceni mogućnost nekih jedinjenja ovog pronalaska da izazovu ćelijsku smrt, sa posebnim osvrtom na apoptozu. Ovaj drugi fenomen je okarakterisan morfološkom modifikacijom plazmatske membrane kao rezultat translokacije fosfolipidnog fosfatidilserina (PS) u plazmatskoj membrani sa citoplazmatske strane na spoljašnju površinu ćelije. U prisustvu jona kalcijuma, protein aneksin V ispoljava visok afinitet za PS, pri čemu postaje pouzdan marker za detekciju apoptoze. Aneksin je detektovan zato što je konjugovan u konkretan fluorohrom, čime se omogućava da se napravi razlika između apoptoze od nekrotskog fenomena, koji se umesto toga mere fluorescentnom bojom propidijumjodidom, koja prodire slobodno u ćelije sa oštećenom plazmatskom membranom.
[0084] Korišćene su i primarne limfocitne tumorske ćelije uzete od pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom (LLC) i humanizovane ćelijske linije neuroblastoma (SK-N-BE), hepatokarcinoma (HepG2 i HUH7.5) i kancera dojke (MDA-MB- 231).
[0085] HepG2 (2x10<5>ćelija po bunarčiću), HUH7.5 i MDA-MB-231 (1.5x10<5>ćelija po bunarčiću) ćelije su posejane u ploču sa 6 bunarčića u Dulbekovoj modifikovanoj iglovoj podlozi (DMEM), 10% FBS i kultivisane su na 37 °C u 5% CO2atmosferi. Nakon 24 sata, podloga je uklonjena i zamenjena ispitivanim jedinjenjem koje sadrži DMEM, prethodno rastvorenim u 100% dimetilsulfoksidu, i razblaženom tako da je finalna koncentracija istog u rastvorima ćelijske inkubacije bila 0.5 vol.% . Nakon 30 minuta inkubacije, dodat je 10% FBS, i ćelije su inkubirane 24 sata, zatim odvojene tripsinom, i analizirane citofluorimetrom. LLC ćelije (1x10<6>ćelija po bunarčiću) su posejane i kultivisane na pločama sa 12 bunarčića u RPMI-1640 podlozi, 10% FBS, na 37 °C u vlažnoj atmosferi koja sadrži 5% CO2. Ovoj podlozi, dodata su ispitivana jedinjenja, i inkubacija je izvođena 24 sata, nakon čega su ćelije analizirane citofluorimetrom.
[0086] Leukemijski limfociti su izolovani, nakon povlačenja heparinisanog venoznog povlačenja iz periferne krvi pacijenata sa LLC, razblaženi slanim rastvorom u odnosu 1:3, uslojeni na Ficoll/Hypaque (F/H) gradijentu gustine, centrifugirani na 900 obrtaja u minuti tokom 20 minuta, na 20°C bez prestanka. Mononuklearne ćelije i pločice, koje se koncentruju na vrhu F/H gradijenta, su odvojene nakon 2 dalja pranja, uz centrifugiranje na 400 obrtaja u minuti na sobnoj temperaturi. Mononuklearne ćelije dobijene na taj način su oprane 3 puta sa PBS, centrifugirane 10 minuta na 400 obrtaja u minuti, na 20 °C sa prestancima, i ponovo suspendovane u RPMI 1640.
[0087] U većini slučajeva LLC, procenat leukemijskih B ćelija je bio veći od 85% u poređenju sa svim mononuklearnim ćelijama iz periferne krvi.
[0088] Rezultati dobijeni citofluorometrijom iz tri odvojena eksperimenta izvedena tri puta su prikazani u tabeli, pri čemu se procenjuje koncentracija potrebna da se uzrokuje 50% apoptoze (IC50), i standardna devijacija. Rezultati su prikazani u tabeli 1 u nastavku.
Tabela 1
[0089] Kako je prikazano u tabeli 1, izloženost ćelija jedinjenjima otkriva da je:
- idealni alkilni lanac predstavljen sa 6 ili 7 atoma ugljenika, tako da je n poželjno 5 ili 6; - za jedinjenje sa heteroatomom predstavljeno sa Se, primećena veća efikasnost kada lanac ugljenika sadrži 7 C atoma, tj. sa n jednakim 6;
- heteroatom koji doprinosi najvećoj efikasnosti molekula S, jednako sposoban da apoptozu nezavisno od piperidinske, morfolinske, i metilpiperazinske grupe;
- u jedinjenjima u kojima heteroatom nije S, morfolinska grupa je ona koja doprinosi efektivnijem apoptotskom dejstvu.
[0090] Pored toga, kako je prethodno bilo reči, dva članka navedena u ime D. Ju et al. govore o svojstvima diklonina, jedinjenja analognog nekim jedinjenjima ovog pronalaska, ali sa alkoksi lancem od samo 4 atoma ugljenika. U ovim člancima je istaknuta uloga diklonina samo kao pojačivača efekta inhibitora proteazoma u izazivanju apoptoze kod kancera dojke i višestrukim ćelijama mijeloma, i pokazana je efikasnost u izazivanju kaspaza-zavisne apoptoze (IC50vrednosti) samo u koncentracionom opsegu 15-30 µM, dosta većem od koncentracija u kojima su jedinjenja ovog pronalaska aktivna (IC50vrednosti od 0.55 do maksimuma od 14.23 µM, pri čemu većina jedinjenja pokazuje vrednosti IC50niže od 3).
Primer 3
Procena imunosupresivnog efekta jedinjenja ovog pronalaska
[0091] Kako je bilo reči u uvodu, jedinjenje FTY720 ispoljava citotoksično dejstvo na tumorske ćelije, pri čemu se održava molekulski mehanizam koji je u osnovi imunosupresivnog efekta koji se sastoji od degradacije S1P receptora. Kako bi se procenilo da li bi ovaj mehanizam, nepoželjan za potencijalnu upotrebu u antitumorskim lečenjima, istrajao u prisustvu jedinjenja ovog pronalaska, neka od ovih su ispitivana poređenjem sa FTY720 u istim uslovima. U ovu svrhu, LLC ćelije (5x10<5>po bunarčiću) su posejane i kultivisane na pločama sa 12 bunarčića u RPMI-1640 podlozi, 10% FBS, na 37 °C u vlažnoj atmosferi koja sadrži 5% CO2, pri čemu su razna ispitivana jedinjenja dodata u kulturu. Inkubacija je izvedena vremenski diskretno, na kraju iste ćelije su lizovane kako bi se sadržaj proteina predao na Vestern blot analizu sa antitelima koja konkretno prepoznaju S1P1 receptor. Rezultati prikazani na Fig.1 jasno pokazuju da FTY720 izaziva brzo smanjenje S1P1 receptora, čistog već nakon 3 sata i čak značajnije nakon 12 sati inkubacije (smanjenje koncentracije S1P1 predstavlja uzrok imunosupresije); nasuprot tome, ekspresioni profil istog receptora u svim vremenskim tačkama ispitivanja ostaje nepromenjen usled ispitivana jedinjenja ovog pronalaska.

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje 1-fenilpropanona formule (I)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u kojoj: X predstavlja metilensku grupu (-CH2-) ili atom izabran iz grupe koju čine O, S i Se, n predstavlja ceo broj od 4 do 6, A predstavlja supstituent izabran iz grupe koju čine 4-morfolil, 1-piperidinil i 4-metil-1-piperazinil, a opciono je supstituisan radikalom (C1-C3)alkila ili (C1-C3) acila, pod uslovom da kada X predstavlja CH2, n je jednako 5, za upotrebu kao antitumorski agens u lečenju kancera dojke, hronične limfocitne leukemije ili neuroblastoma.
  2. 2. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu X predstavlja S, Se ili CH2, poželjno S.
  3. 3. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu n predstavlja 5 ili 6.
  4. 4. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu je pomenuto jedinjenje izabrano iz grupe koju čine: Jedinjenje 1 (AF08), 1-(4-(heksiloksil)fenil)-3-morfolinopropan-1-on, Jedinjenje 2 (CC11) 1-(4-(heptiloksi)fenil)-3-morfolinopropan-1-on Jedinjenje 3 (AF07), 1-(4-(heksiloksil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 4 (CC12), 1-(4-(heptiloksi)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 5 (AI01), 1-(4-(heptiloksi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 6 (MD63), 3-morfolino-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-on, Jedinjenje 7 (VP158), 1-(4-(heksiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-on, Jedinjenje 8 (FT017), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-on, Jedinjenje 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 10 (VP157), 1-(4-(heksiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 11 (FT018), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 12 (FT013), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-on, Jedinjenje 13 (FT016), 1-(4-(heksiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 14 (FT019), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 15 (GR376), 3-morfolino-1-(4-(pentilselenil)fenil)propan-1-on, Jedinjenje 16 (GR377), 1-(4-(heksilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-on, Jedinjenje 17 (GR386), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-on, Jedinjenje 18 (GR378), 1-(4-(pentilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 19 (GR381), 1-(4-(heksilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 20 (GR387), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 21 (GR379), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentilselenil)fenil)propan-1-on, Jedinjenje 22 (GR383), 1-(4-(heksilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 23 (GR388), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 24 (GR390), 1-(4-heptilfenil)-3-morfolinopropan-1-on, Jedinjenje 25 (GR391), 1-(4-heptilfenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on, i Jedinjenje 26 (GR392), 1-(4-heptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on.
  5. 5. Jedinjenje 1-fenilpropanona formule (I)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u kojoj: X predstavlja metilensku grupu (-CH2-) ili atom izabran iz grupe koju čine O, S i Se, n predstavlja ceo broj od 4 do 6, A predstavlja supstituent izabran iz grupe koju čine 4-morfolil, 1-piperidinil i 4-metil-1-piperazinil, a opciono je supstituisan radikalom (C1-C3)alkila ili (C1-C3) acila, pod uslovom da kada X predstavlja O, A predstavlja 4-metil-piperazinil, a n je jednako 6, kada X predstavlja S, a n predstavlja 5, onda A predstavlja 4-metil-piperazinil, kada X predstavlja Se, a A predstavlja 1-piperidinil, onda n predstavlja 6, kada X predstavlja CH2, n je jednako 5, a A predstavlja 4-metil-piperazinil ili 4-morfolil.
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 5, pri čemu je X izabrano iz grupe koju čine S, Se ili CH2, poželjno S.
  7. 7. Jedinjenje prema zahtevu 5 ili 6, pri čemu n predstavlja 5 ili 6.
  8. 8. Jedinjenje prema zahtevu 6, pri čemu je pomenuto jedinjenje izabrano iz grupe koju čine: Jedinjenje 5 (AI01), 1-(4-(heptiloksi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 6 (MD63), 3-morfolino-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-on, Jedinjenje 8 (FT017), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-on, Jedinjenje 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 11 (FT018), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 12 (FT013), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-on, Jedinjenje 13 (FT016), 1-(4-(heksiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 14 (FT019), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 15 (GR376), 3-morfolino-1-(4-(pentilselenil)fenil)propan-1-on, Jedinjenje 16 (GR377), 1-(4-(heksilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-on, Jedinjenje 17 (GR386), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-on, Jedinjenje 20 (GR387), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 21 (GR379), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentilselenil)fenil)propan-1-on, Jedinjenje 22 (GR383), 1-(4-(heksilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 23 (GR388), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 24 (GR390), 1-(4-heptilfenil)-3-morfolinopropan-1-on, i Jedinjenje 26 (GR392), 1-(4-heptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on.
  9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 8, pri čemu je pomenuto jedinjenje izabrano iz grupe koju čine: Jedinjenje 5 (AI01), 1-(4-(heptiloksi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 8 (FT017), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-on, Jedinjenje 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 11 (FT018), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 13 (FT016), 1-(4-(heksiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 14 (FT019), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 17 (GR386), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-on, Jedinjenje 20 (GR387), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 23 (GR388), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 24 (GR390), 1-(4-heptilfenil)-3-morfolinopropan-1-on, i Jedinjenje 26 (GR392), 1-(4-heptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on.
  10. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u kojoj: X predstavlja metilensku grupu (-CH2-) ili atom izabran iz grupe koju čine O, S i Se, n predstavlja ceo broj od 4 do 6, A predstavlja supstituent izabran iz grupe koju čine 4-morfolil, 1-piperidinil i 4-metil-1-piperazinil, a opciono je supstituisan radikalom (C1-C3)alkila ili (C1-C3) acila, pod uslovom da kada X predstavlja O, A predstavlja 4-metil-piperazinil, a n je jednako 6, kada X predstavlja S, a n predstavlja 5, onda A predstavlja 4-metil-piperazinil ili 4-morfolil,5kada X predstavlja Se, a A predstavlja 1-piperidinil, onda n predstavlja 6, kada X predstavlja CH2, n je jednako 5, a A predstavlja 4-metil-piperazinil ili 4-morfolil za upotrebu kao lek.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje formule prema zahtevu 10 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač za upotrebu kao lek.
  12. 12. Jedinjenje formule (I)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u kojoj: X predstavlja metilensku grupu (-CH2-) ili atom izabran iz grupe koju čine O, S i Se, n predstavlja ceo broj od 4 do 6, A predstavlja supstituent izabran iz grupe koju čine 4-morfolil, 1-piperidinil i 4-metil-1-piperazinil, a opciono je supstituisan radikalom (C1-C3)alkila ili (C1-C3) acila, pod uslovom da kada X predstavlja O, A predstavlja 4-metil-piperazinil ili 1-piperidinil, a n je jednako 6, kada X predstavlja CH2, n predstavlja 5 za upotrebu kao antitumorski agens.
  13. 13. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 12, pri čemu je antitumorsko lečenje protiv kancera dojke, hepatokarcinoma, hronične limfocitne leukemije ili neuroblastoma.
  14. 14. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 12 ili 13, pri čemu je X izabrano iz grupe koju čine S, Se ili CH2, poželjno S.
  15. 15. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 12, pri čemu je jedinjenje 1-fenilpropanona izabrano iz grupe koju čine: Jedinjenje 4 (CC12), 1-(4-(heptiloksi)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 5 (AI01), 1-(4-(heptiloksi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 6 (MD63), 3-morfolino-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-on, Jedinjenje 7 (VP158), 1-(4-(heksiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-on, Jedinjenje 8 (FT017), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-on, Jedinjenje 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 10 (VP157), 1-(4-(heksiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 11 (FT018), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 12 (FT013), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-on, Jedinjenje 13 (FT016), 1-(4-(heksiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 14 (FT019), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 15 (GR376), 3-morfolino-1-(4-(pentilselenil)fenil)propan-1-on, Jedinjenje 16 (GR377), 1-(4-(heksilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-on, Jedinjenje 17 (GR386), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-on, Jedinjenje 18 (GR378), 1-(4-(pentilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 19 (GR381), 1-(4-(heksilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 20 (GR387), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 21 (GR379), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentilselenil)fenil)propan-1-on, Jedinjenje 22 (GR383), 1-(4-(heksilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 23 (GR388), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on, Jedinjenje 24 (GR390), 1-(4-heptilfenil)-3-morfolinopropan-1-on, Jedinjenje 25 (GR391), 1-(4-heptilfenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on, i Jedinjenje 26 (GR392), 1-(4-heptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-on.
RS20201322A 2016-09-30 2017-09-29 Jedinjenja 1-fenilpropanona i njihova upotreba RS61109B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT102016000098338A IT201600098338A1 (it) 2016-09-30 2016-09-30 Composti 1-fenilpropanone e loro impiego
PCT/IB2017/056010 WO2018060947A1 (en) 2016-09-30 2017-09-29 1-phenylpropanone compounds and use thereof
EP17791160.9A EP3518927B9 (en) 2016-09-30 2017-09-29 1-phenylpropanone compounds and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61109B1 true RS61109B1 (sr) 2020-12-31

Family

ID=57960639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201322A RS61109B1 (sr) 2016-09-30 2017-09-29 Jedinjenja 1-fenilpropanona i njihova upotreba

Country Status (20)

Country Link
US (1) US11345673B2 (sr)
EP (1) EP3518927B9 (sr)
JP (1) JP7016370B2 (sr)
CN (1) CN110035753B (sr)
AU (1) AU2017335421A1 (sr)
BR (1) BR112019006565A2 (sr)
CA (1) CA3038008A1 (sr)
DK (1) DK3518927T3 (sr)
ES (1) ES2830749T3 (sr)
HR (1) HRP20201769T1 (sr)
HU (1) HUE052039T2 (sr)
IL (1) IL265617B (sr)
IT (1) IT201600098338A1 (sr)
LT (1) LT3518927T (sr)
PL (1) PL3518927T3 (sr)
PT (1) PT3518927T (sr)
RS (1) RS61109B1 (sr)
RU (1) RU2765102C2 (sr)
SI (1) SI3518927T1 (sr)
WO (1) WO2018060947A1 (sr)

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54125630A (en) * 1978-02-22 1979-09-29 Nippon Zoki Pharmaceutical Co Novel propanone derivative*its manufacture and medical composition containing it as active component
DE2842091A1 (de) * 1978-09-27 1980-04-10 Dow Chemical Co Verfahren zur inaktivierung behuellter viren
JPS5549317A (en) * 1978-10-02 1980-04-09 Dow Chemical Co Control of virus surrounded with phenylketones
US4931473A (en) * 1989-02-15 1990-06-05 Richardson-Vicks Inc. Anesthetic oral compositions
AU7847800A (en) * 1999-10-15 2001-04-30 Mayo Foundation For Medical Education And Research Topical anesthetics useful for treating cancer, autoimmune diseases and ischemia
WO2007143081A2 (en) * 2006-06-02 2007-12-13 The Ohio State University Research Foundation Therapeutic agents for the treatment of lymphoid malignancies
FR2902789A1 (fr) * 2006-06-21 2007-12-28 Genfit Sa Derives de 1,3-diphenylpropane substitues, preparations et utilisations
EP2188630A4 (en) * 2007-10-02 2010-11-03 Univ Rochester METHODS AND COMPOSITIONS RELATED TO SYNERGISTIC ANSWERS TO ONCOGENIC MUTATIONS
US8309768B2 (en) * 2010-11-29 2012-11-13 The Ohio State University Research Foundation FTY720-derived anticancer agents

Also Published As

Publication number Publication date
LT3518927T (lt) 2021-01-25
RU2765102C2 (ru) 2022-01-25
US20200039946A1 (en) 2020-02-06
JP7016370B2 (ja) 2022-02-21
PL3518927T3 (pl) 2021-03-22
HRP20201769T1 (hr) 2021-03-19
AU2017335421A1 (en) 2019-05-16
US11345673B2 (en) 2022-05-31
ES2830749T3 (es) 2021-06-04
CN110035753B (zh) 2022-08-05
EP3518927B1 (en) 2020-08-12
SI3518927T1 (sl) 2021-01-29
EP3518927A1 (en) 2019-08-07
JP2019529576A (ja) 2019-10-17
EP3518927B9 (en) 2021-04-07
IL265617B (en) 2022-01-01
CA3038008A1 (en) 2018-04-05
RU2019113064A (ru) 2020-10-30
IL265617A (en) 2019-05-30
BR112019006565A2 (pt) 2019-07-02
CN110035753A (zh) 2019-07-19
WO2018060947A1 (en) 2018-04-05
DK3518927T3 (da) 2020-11-09
IT201600098338A1 (it) 2018-03-30
RU2019113064A3 (sr) 2020-10-30
PT3518927T (pt) 2020-11-12
HUE052039T2 (hu) 2021-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2016234924B2 (en) Compounds for the treatment of mTOR pathway related diseases
US11737992B2 (en) Sphingosine kinase Type 1 inhibitors and uses thereof
EA028595B1 (ru) Селективные ингибиторы cdk8/cdk19 и их применение в качестве противометастатических и химиопрофилактических агентов для лечения рака
BR112016017808B1 (pt) Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, uso de um composto e composição para a inibição de um efeito betaamilóide numa célula neuronal
WO2019222146A1 (en) Urolithin a and derivatives thereof for use in therapy
CN102438612B (zh) 腈衍生物及其药学用途与组合物
Li et al. Antitumor effects and preliminary systemic toxicity of ANISpm in vivo and in vitro
Han et al. Discovery of β-cyclocitral-derived mono-carbonyl curcumin analogs as anti-hepatocellular carcinoma agents via suppression of MAPK signaling pathway
Magli et al. Design of sphingosine kinases inhibitors: challenges and recent developments
Li et al. Disulfide cleavage in a dimeric epipolythiodioxopiperazine natural product diminishes its apoptosis-inducing effect but enhances autophagy in tumor cells
CA2868120C (en) Kinase inhibitors for the treatment of cancer
RS61109B1 (sr) Jedinjenja 1-fenilpropanona i njihova upotreba
JP2021512877A (ja) インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその調製方法と使用
CN116425735B (zh) 2,4-二苯胺嘧啶衍生物及其制备方法和应用
CN111875513A (zh) 一种白藜芦醇a环n(ch3)2基衍生物及其制备方法和应用