RS61179B1 - Biciklični derivati, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže - Google Patents

Biciklični derivati, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže

Info

Publication number
RS61179B1
RS61179B1 RS20201419A RSP20201419A RS61179B1 RS 61179 B1 RS61179 B1 RS 61179B1 RS 20201419 A RS20201419 A RS 20201419A RS P20201419 A RSP20201419 A RS P20201419A RS 61179 B1 RS61179 B1 RS 61179B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
branched
linear
alkyl
compound
Prior art date
Application number
RS20201419A
Other languages
English (en)
Inventor
Balázs Bálint
Márton Csékei
Zoltán Szabó
Zoltán Szlávik
András Kotschy
Maïa Chanrion
Olivier Geneste
I-Jen Chen
James Edward Paul Davidson
James Brooke Murray
Szabolcs Sipos
Levente Ondi
Ágnes Proszenyák
Original Assignee
Servier Lab
Vernalis R&D Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab, Vernalis R&D Ltd filed Critical Servier Lab
Publication of RS61179B1 publication Critical patent/RS61179B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
Ovaj pronalazak se odnosi na nove biciklične derivate, na postupak za njihovu proizvodnju i na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže.
Jedinjenja ovog pronalaska su nova i imaju izuzetno vredna farmakološka svojstva u oblasti apoptoze i kancerologije.
Apoptoza, ili programirana smrt ćelije, je fiziološki proces koji je od ključnog značaja za embrioni razvoj, kao i održavanje homeostaze tkiva.
Apoptotski-tip ćelijske smrti obuhvata morfološke promene, kao što su kondenzacija jedra, DNA fragmentacija i, takođe, biohemijski fenomen, kao što je aktivacija kaspaza koje prouzrokuju oštećenja ključnih strukturnih komponenti ćelije, čime dovode do njenog raspadanja i smrti. Regulacija procesa apoptoze je kompleksna i obuhvata aktivaciju ili represiju nekoliko intracelularnih puteva signaliziranja (Cory S. et al., Nature Review Cancer 2002, 2, 647-656).
Deregulacija apoptoze se povezuje sa izvesnim patologijama. Pojačana apoptoza je povezana sa neurodegenerativnim bolestima, kao što je Parkinsonova bolest, Alzheimerova bolest i ishemija. Suprotno, manjak izvršavanja apoptoze ima značajnu ulogu u razvoju kancera i njihove hemorezistencije, kod autoimunskih bolesti, inflamatornih bolesti i virusnih infekcija. Prema tome, izostanak apoptoze je jedna od fenotipskih karakteristika kancera (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).
Anti-apoptotski proteini Bcl-2 familije se povezuju sa brojnim patologijama. Uključenost proteina Bcl-2 familije se opisuje kod brojnih vrsta kancera, kao što su kancer debelog creva, kancer dojke, mikrocelularni kancer pluća, ne-mikrocelularni kancer pluća, kancer bešike, kancer jajnika, kancer prostate, hronična limfoidna leukemija, limfom, mijelom, akutna mijeloidna leukemija, kancer pankreasa, itd. Prekomerna ekspresija anti-apoptotskih proteina Bcl-2 familije je povezana sa tumorogenezom, rezistencijom na hemoterapiju i kliničkim prognozama za pacijenta koji bouje od kancera. Značajno, Mcl-1, član anti-apoptotske Bcl-2 familije, prekomerno se ekspresuje u brojnim tipovima kancera (Beroukhim R. et al., Nature 2010, 899-905). Postoji, zbog toga, terapeutska potreba za jedinjenjima koja inhibiraju antiapoptotsku aktivnost proteina Bcl-2 familije. Nedavno, opisana su biciklična jedinjenja kao inhibitori Btk kinase.
(WO 2013/067260) korisni za lečenje kancera.
Osim što su nova, jedinjenja ovog pronalaska imaju pro-apoptotska svojstva, koja čine mogućim njihovo korišćenje u patologijama koje se karakterišu defektom u apoptozi, kao što je, na primer, u lečenju kancera i imunskih i auto-imunskih bolesti.
Ovaj pronalazak se, preciznije, odnosi na jedinjenja formule (I):
u kojoj:
♦ A predstavlja grupu
u kojoj je 1 povezan sa W grupom i 2 je vezan za fenilni prsten, gde:
- E predstavlja furilni, tienilni ili pirolilni prsten,
- X1, X3, X4i X5, nezavisno jedan od drugog, predstavljaju atom ugljenika ili atom azota, - X2predstavlja C-R21grupu ili atom azota i,
-
označava da je prsten aromatičan,
♦ R1predstavlja halogeni atom, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkinil grupu, linearnu ili razgranatu (C1-C6)polihaloalkil grupu, hidroksi grupu, hidroksi(C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkoksi grupu, -S-(C1-C6)alkil, cijano grupu, nitro grupu, -alkil(C0-C6)-NR11R11’, -O-alkil(C1-C6)-NR11R11’, -O-alkil(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11’, -NR11-C(O)-R11’, -NR11-C(O)-OR11’, -alkil(C1-C6)-NR11-C(O)-R11’, -SO2-NR11R11’, -SO2-alkil(C1-C6),
♦ R2, R3, R4i R5predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika, halogeni atom, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkinil grupu, linearni ili razgranati (C1-C6)polihaloalkil, hidroksi grupu, hidroksi(C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkoksi grupu, -S-(C1-C6)alkil grupu, cijano grupu, nitro grupu, -alkil(C0-C6)-NR11R11’, -O-alkil(C1-C6)-NR11R11’, -Oalkil(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11’, -NR11-C(O)-R11’, -NR11-C(O)-OR11’, -alkil(C1-C6)-NR11-C(O)-R11’, -SO2-NR11R11’, ili -SO2-alkil(C1-C6), ili supstituenti para (R1, R2) formiraju zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose aromatični ili nearomatični prsten, sastavljen od 5 do 7 članova u prstenu, koji može imati od 1 do 3 heteroatoma, odabrana od kiseonika, sumpora i azota, uz razumevanje da nastali prsten može biti supstituisan sa 1 do 2 grupe, odabrane od linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkila, -alkil(C0-C6)-NR11R11’, -NR13R13’, -alkil(C0-C6)-Cy1ili okso,
♦ R6i R7predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika, halogeni atom, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkenil grupu, linearnu ili razgranatu ((C2-C6)alkinil grupu, linearni ili razgranati (C1-C6)polihaloalkil, hidroksi grupu, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkoksi grupu, -S-(C1-C6)alkil grupu, cijano grupu, nitro grupu, -alkil(C0-C6)-NR11R11’, -O-Cy1, -alkil(C0-C6)-Cy1, -alkenil(C2-C6)-Cy1, -alkinil(C2-C6)-Cy1, -O-alkil(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11’, -NR11-C(O)-R11’, -NR11-C(O)-OR11’, -alkil(C1-C6)-NR11-C(O)-R11’, -SO2-NR11R11’, -SO2-alkil(C1-C6),
ili supstituenti para (R6, R7), kada su postavljeni na dva susedna atoma ugljenika, formiraju zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose aromatični ili nearomatični prsten, sastavljen od 5 do 7 članova u prstenu, koji može imati od 1 do 3 heteroatoma, odabrana od kiseonika, sumpora i azota, uz razumevanje da nastali prsten može biti supstituisan grupom, koja je odabrana od linearne ili razgranate (C1-C6)alkil grupe, -NR13R13’, -alkil(C0-C6)-Cy1, ili okso,
♦ W predstavlja -CH2- grupu, -NH- grupu ili atom kiseonika,
♦ R8predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C8)alkil grupu, -CHRaRbgrupu, aril grupu, heteroaril grupu, arilalkil(C1-C6) grupu, ili heteroarilalkil(C1-C6) grupu,
♦ R9predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkinil grupu, -Cy2, -alkil(C1-C6)-Cy2, alkenil(C2-C6)-Cy2, -alkinil(C2-C6)-Cy2, -Cy2-Cy3, -alkinil(C2-C6)-O-Cy2, -Cy2-alkil(C0-C6)-O-alkil(C0-C6)-Cy3, halogeni atom, cijano grupu, -C(O)-R15, ili -C(O)-NR15R15’,
♦ R10predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkinil grupu, arilalkil(C1-C6) grupu, cikloalkilalkil(C1-C6) grupu, linearni ili razgranati (C1-C6)polihaloalkil, -alkil(C1-C6)-O-Cy4, ili supstituenti para (R9, R10), kada su postavljeni na dva susedna atoma ugljenika, formiraju zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose aromatični ili nearomatični prsten, sastavljen od 5 do 7 članova u prstenu, koji može imati od 1 do 3 heteroatoma, odabrana od kiseonika, sumpora i azota,
♦ R11i R11’, nezavisno jedan od drugog, predstavljaju atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ili supstituenti para (R11, R11’) formiraju zajedno sa atomom azota koji ih nosi aromatični ili nearomatični prsten, sastavljen od 5 do 7 članova u prstenu, koji može osim atoma azota imati od 1 do 3 heteroatoma, odabrana od kiseonika, sumpora i azota, uz razumevanje da azot koji je u pitanju može biti supstituisan grupom, predstavljenom atomom vodonika, ili linearnom ili razgranatom (C1-C6)alkil grupom,
♦ R12predstavlja -Cy5, -Cy5-alkil(C0-C6)-O-alkil(C0-C6)-Cy6, -Cy5-alkil(C0-C6)-Cy6, -Cy5-alkil(C0-C6)-NR11-alkil(C0-C6)-Cy6, -Cy5-Cy6-O-alkil(C0-C6)-Cy7, -C(O)-NR11R11’, -NR11R11’, -OR11, -NR11-C(O)-R11’, -O-alkil(C1-C6)-OR11, -SO2-R11, -C(O)-OR11, ili -NH-C(O)-NH-R11,
♦ R13, R13’, R15i R15’, nezavisno jedan od drugog, predstavljaju atom vodonika, ili eventualno supstituisanu linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu,
♦ R14predstavlja atom vodonika, hidroksi grupu ili hidroksi(C1-C6)alkil grupu,
♦ R21predstavlja atom vodonika, halogeni atom, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ili cijano grupu,
♦ Rapredstavlja atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu,
♦ Rbpredstavlja -O-C(O)-O-Rcgrupu, -O-C(O)-NRcRc’ grupu, ili -O-P(O)(ORc)2grupu,
♦ Rci Rc’ predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C8)alkil grupu, cikloalkil grupu, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil grupu, (C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkil grupu,
ili supstituenti para (Rc, Rc’) formiraju zajedno sa atomom azota koji ih nosi nearomatični prsten, sastavljen od 5 do 7 članova u prstenu, koji može osim atoma azota imati od 1 do 3 heteroatoma, odabrana od kiseonika i azota, uz razumevanje da azot koji je u pitanju može biti supstituisan grupom, predstavljenom linearnom ili razgranatom (C1-C6)alkil grupom,
♦ Cy1, Cy2, Cy3, Cy4, Cy5, Cy6i Cy7predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, cikloalkil grupu, heterocikloalkil grupu, aril grupu ili heteroaril grupu,
♦ n je ceo broj jednak 0 ili 1,
uz razumevanje da:
- "aril" označava fenil, naftil, bifenil, indanil ili indenil grupu,
- "heteroaril" označava svaku mono- ili bi-cikličnu grupu, sastavljenu od 5 do 10 članova prstena, koja ima najmanje jedan aromatični deo i sadrži od 1 do 3 heteroatoma, odabrana od kiseonika, sumpora i azota,
- "cikloalkil" označava svaku mono- ili bi-cikličnu nearomatičnu karbocikličnu grupu, koja sadrži od 3 do 10 članova prstena,
- "heterocikloalkil" označava svaku mono- ili bi-cikličnu nearomatičnu karbocikličnu grupu, koja sadrži od 3 do 10 članova prstena i, sadrži od 1 do 3 heteroatoma, odabrana od kiseonika, sumpora i azota, koja može obuhvatiti spojene, premošćene ili spiro sisteme prstenova,
moguće je za aril, heteroaril, cikloalkil i heterocikloalkil grupe ovako definisane i alkil, alkenil, alkinil, alkoksi grupe, da budu supstituisane sa 1 do 4 grupe, odabrane od eventualno supstituisanog linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkila, eventualno supstituisanog linearnog ili razgranatog (C2-C6)alkenila, eventualno supstituisanog linearnog ili razgranatog (C2-C6)alkinila, eventualno supstituisanog linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkoksi, eventualno supstituisanog (C1-C6)alkil-S-, hidroksi, okso (ili N-oksida gde odgovara), nitro, cijano, -C(O)-OR’, -O-C(O)-
C(O)-NR’R", -O-C(O)-NR’R", -NR’R", -(C=NR’)-OR", -OP(O)(OR’)2, -O-P(O)(O-M<+>)2, linearnog ili razgranatog (C1-C6)polihaloalkila, trifluorometoksi, halogena, ili aldoheksoze, koja ima formulu:
u kojoj je svaki R’ nezavisan;
uz razumevanje da R’ i R" predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili eventualno supstituisanu linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu i, M<+>predstavlja farmaceutski prihvatljiv monovalentni katjon,
uz uslov da
ne može predstavljati
njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri i atropizomeri i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
Povoljno, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojoj:
♦ R1i R2, nezavisno jedan od drugog, predstavljaju halogeni atom, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, hidroksi grupu, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkoksi grupu,
ili supstituenti para (R1, R2) formiraju zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose aromatični prsten, sastavljen od 5 do 7 članova u prstenu, koji može imati od 1 do 3 atoma azota, ♦ R3predstavlja atom vodonika, halogeni atom, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, hidroksi grupu, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkoksi grupu, ili -O-alkil(C1-C6)-NR11R11’, ♦ R4i R5, nezavisno jedan od drugog, predstavljaju atom vodonika, halogeni atom, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, hidroksi grupu, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkoksi grupu, ♦ R6i R7, nezavisno jedan od drugog, predstavljaju atom vodonika, halogeni atom, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C1-C6)polihaloalkil grupu, hidroksi grupu, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkoksi grupu, cijano grupu, nitro grupu, -alkil(C0-C6)-NR11R11’, -alkil(C0-C6)-Cy1, -O-alkil(C1-C6)-R12, ili -C(O)-NR11R11’,
♦ R8predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C8)alkil grupu, ili -CHRaRbgrupu, ♦ R9predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkinil grupu, -Cy2, ili halogeni atom,
♦ R10predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkinil grupu, arilalkil(C1-C6) grupu, cikloalkilalkil(C1-C6) grupu, linearan ili razgranat (C1-C6)polihaloalkil, ili -alkil(C1-C6)-O-Cy4,
ili supstituenti para (R9, R10), kada su postavljeni na dva susedna atoma ugljenika, formiraju zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose nearomatični prsten, sastavljen od 5 do 7 članova u prstenu, koji može imati od 1 do 3 heteroatoma, odabrana od kiseonika, sumpora i azota, ♦ R11i R11’, nezavisno jedan od drugog, predstavljaju atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ili supstituenti para (R11, R11’) formiraju zajedno sa atomom azota koji ih nosi nearomatični prsten, sastavljen od 5 do 7 članova u prstenu, koji može, osim atooma azota, imati od 1 do 3 heteroatoma, odabrana od kiseonika, sumpora i azota, uz razumevanje da azot kojije u pitanju može biti supstituisan grupom koju predstavlja linearna ili razgranata (C1-C6)alkil grupa,
♦ R12predstavlja -Cy5ili -Cy5-alkil(C0-C6)-Cy6,
♦ W predstavlja -NH- grupu ili atom kiseonika,
moguće je za aril, heteroaril, cikloalkil i heterocikloalkil grupe ovako definisane i alkil, alkenil, alkinil, alkoksi grupe, da budu supstituisane sa 1 do 4 grupe, odabrane od eventualno supstituisanog linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkila, eventualno supstituisanog linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkoksi, hidroksi, okso (ili N-oksida gde odgovara), -C(O)-OR’, -C(O)-NR’R", -O-C(O)-NR’R", -NR’R", -OP(O)(OR’)2, -O-P(O)(O-M<+>)2, linearnog ili razgranatog (C1-C6)polihaloalkila, halogena, ili aldoheksoze, koja ima formulu:
u kojoj je svaki R’ nezavisan;
uz razumevanje da R’ i R" predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili eventualno supstituisanu linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu i, M<+>predstavlja farmaceutski prihvatljiv monovalentni katjon.
Preciznije, jedinjenja formule (I) koja imaju prednost su jedinjenja u kojima je n ceo broj, koji iznosi 1.
U drugom ostvarenju pronalaska, mogućnost koja daje prednost se ogleda u jedinjenjima formule (I-a):
u kojoj su R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R14, X1, X2, X3i W, kao što su definisani za formulu (I). Preciznije, jedinjenja formule (I-a), kojima se daje prednost, su jedinjenja u kojima
predstavlja
Preciznije, jedinjenja formule (I-a), kojima se daje prednost, su jedinjenja u kojima
predstavlja
Povoljno,
predstavlja
U drugom ostvarenju pronalaska, mogućnost koja daje prednost se ogleda u jedinjenjima formule (I-b):
u kojoj su R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R14, X1, X2, X3i W, kao što su definisani za formulu (I). Preciznije, jedinjenja formule (I-b), kojima se daje prednost, su jedinjenja u kojima
predstavlja
Povoljno,
predstavlja
ili
U drugom ostvarenju pronalaska, mogućnost koja daje prednost se ogleda u jedinjenjima formule (I-c):
u kojoj su R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R14, X1, X2, X3i W, kao što su definisani za formulu (I). Preciznije, jedinjenja formule (I-c), kojima se daje prednost, su jedinjenja u kojima
predstavlja
Preciznije, jedinjenja formule (I-c), kojima se daje prednost, su jedinjenja u kojima
predstavlja
U drugom ostvarenju pronalaska, mogućnost koja daje prednost se ogleda u jedinjenjima formule (I-d):
u kojoj su R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R14, X1, X2, X3i W, kao što su definisani za formulu (I). Preciznije, jedinjenja formule (I-d), kojima se daje prednost, su jedinjenja u kojima
predstavlja
U drugom ostvarenju pronalaska, mogućnost koja daje prednost se ogleda u jedinjenjima formule (I-e):
u kojoj su R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R14, X1, X2, X3i W, kao što su definisani za formulu (I). Preciznije, jedinjenja formule (I-e), kojima se daje prednost, su jedinjenja u kojima
predstavlja
Povoljno,
predstavlja
Jedinjenja formule (I-a), (I-b), (I-c) i (I-e) su posebno poželjna. Jedinjenja formule (I-a) i (I-b) su još poželjnija.
U drugom ostvarenju pronalaska, mogućnost koja daje prednost se ogleda u jedinjenjima formule (I-f):
u kojoj su E, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R14, X1, X2, X3, X4, X5i W, kao što su definisani za formulu (I).
Atropizomeri su stereoizomeri koji se javljaju zbog ometane rotacije oko jednostruke veze, gde energetske razlike, koje su posledica sternog naprezanja ili drugih doprinosa, stavraju barijeru rotaciji koja je dovoljno velika da omogući izolaciju pojedinačnih konformera. Na primer, za jedinjenja formule (I-b) (isto se može primeniti za jedinjenja formula (I-a), (I-c), (I-d) and (I-e)), atropizomeri su sledeći:
Poželjni atropizomer je (Sa) za jedinjenja formula (I-a), (I-b), (I-c) i (I-d). Poželjni atropizomer je (Ra) za jedinjenja formule (I-e).
Povoljno, najmanje jedna grupa odabrana od R2, R3, R4i R5ne predstavlja atom vodonika.
Poželjno, R14predstavlja atom vodonika.
R21predstavlja poželjno atom vodonika, atom fluora, metil grupu ili cijano grupu. Poželjnije, R21predstavlja atom vodonika ili atom fluora. Još poželjnije, R21predstavlja atom vodonika.
U poželjnim jedinjenjima pronalaska, R1predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu ili halogeni atom. Poželjnije, R1predstavlja metil grupu, etil grupu, atom broma ili atom hlora. Čak još bolje, R1predstavlja metil grupu ili etil grupu.
Povoljno, R2predstavlja halogeni atom, hidroksi grupu, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkoksi grupu. Poželjnije, R2predstavlja metoksi grupu, hidroksi grupu, atom fluora, broma ili hlora. Čak još bolje, R2predstavlja atom hlora.
U nekom poželjnom ostvarenju pronalaska, kada supstituenti para (R1, R2) formiraju zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose aromatični prsten,
predstavlja
R3povoljno predstavlja atom vodonika, hidroksi grupu, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkoksi grupu ili -O-alkil(C1-C6)-NR11R11’. Povoljno, R3predstavlja -O-alkil(C1-C6)-NR11R11’.
R4i R5poželjno predstavljaju atom vodonika.
U ostvarenju koje ima prednost, supstituenti para (R1, R5) su isti i supstituenti para (R2, R4) su isti. U poželjnim jedinjenjima pronalaska, supstituenti para (R1, R5) su isti i predstavljaju (C1-C6)alkil grupu, poželjno metil grupu, dok su supstituenti para (R2, R4) isti i prdstavljaju halogeni atom, poželjno atom hlora, ili atom vodonika.
U poželjnim jedinjenjima pronalaska,
predstavlja
gde su R11i R11’ kao što su definisani za formulu (I).
U drugom ostvarenju pronalaska, R6predstavlja atom vodonika, eventualno supstituisanu linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkoksi grupu ili -O-alkil(C1-C6)-R12grupu. Povoljno, R6predstavlja 2,2,2-trifluoroetoksi grupu, metoksi grupu, ili -O-alkil(C1-C6)-R12grupu.
R7poželjno predstavlja atom vodonika.
U poželjnim jedinjenjima pronalaska,
predstavlja
gde je R12kao što je definisano za formulu (I).
U drugom ostvarenju pronalaska, mogućnost koja daje prednost se ogleda u jedinjenjima formule (I-g):
u kojoj su R1, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R11’, R14, X1, X2, X3, X4, X5, W i E, kao što su definisani za formulu (I).
Poželjno, R8predstavlja atom vodonika, -CHRaRbgrupu, eventualno supstituisanu linearnu ili razgranatu (C1-C8)alkil grupu, ili heteroarilalkil(C1-C6) grupu. Poželjno, R8predstavlja -CHRaRbgrupu u kojoj Rapredstavlja atom vodonika ili metil grupu i Rbpredstavlja -O-C(O)-O-(C1-C8)alkil grupu; -O-C(O)-O-cikloalkil grupu; -O-C(O)-NRcRc’ grupu, gde su Rci Rc’ nezavisno jedan od drugog atom vodonika, linearna ili razgranata (C1-C8)alkil grupa, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil grupa, (C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkil grupa, ili supstituenti para (Rc, Rc’) formiraju zajedno sa atomom azota koji ih nosi nearomatični prsten sastavljen od 5 do 7 članova prstena, koji može sem atoma azota imati od 1 do 3 heteroatoma, odabrana od kiseonika i azota; ili -O-P(O)(OH)2grupa. Poželjne R8grupe su sledeće: vodonik; metil; etil; (5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil; -CHRaRb grupa u kojoj Ra predstavlja metil grupu i Rb predstavlja -O-C(O)-OCH2CH3grupu ili -O-C(O)-N(CH3)2grupu. Čak još bolje, R8predstavlja vodonik.
U poželjnim jedinjenjima pronalaska, R9predstavlja atom vodonika, halogeni atom, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkinil grupu, aril grupu ili heteroaril grupu. Poželjnije, R9predstavlja prop-1-in-1-il grupu, fenil grupu ili furan-2-il grupu. U poželjnijem ostvarenju, R9predstavlja prop-1-in-1-il grupu, 4-fluorofenil grupu ili 5-fluorofuran-2-il grupu. . Čak još bolje, R9predstavlja 4-fluorofenil grupu.
U povoljnoj mogućnosti, koja se sastoji od jedinjenja formule (I-c), poželjne R10grupe su sledeće: vodoniki; metil; izopropil; 2,2,2-trifluoroetil; benzil; 4-metoksibenzil; fenetil; 3-fenilpropil; ciklopropilmetil; ciklopentiletil; naftalen-1-ilmetil; 2-(naftalen-1-iloksi)etil; but-2-in-1-il; prop-2-en-1il; but-3-en-1-il. U drugom ostvarenju, supstituenti para (R9, R10) kada su smešteni na dva susedna atoma, formiraju zajedno sa atomima ugljenika i azota koji ih nose nearomatični prsten, sastavljen od 5 do 6 članova.
U povoljnoj mogućnosti, koja se sastoji od jedinjenja formule (I-d), R10poželjno predstavlja atom vodonika ili halogeni atom.
U poželjnim jedinjenjima pronalaska, R11i R11’ nezavisno jedan od drugog predstavljaju linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ili supstituenti para (R11, R11’) formiraju zajedno sa atomom azota koji ih nosi nearomatični prsten sastavljen od 5 do 7 članova prstena, koji može sem atoma azota imati od 1 do 3 heteroatoma, odabrana od kiseonika, sumpora i azota, uz razumevanje da azot koji je u pitanju može biti supstituisan sa grupom koju predstavlja atom vodonika, linearna ili razgranata (C1-C6)alkil grupa. Poželjnije, R11i R11’ predstavljaju metil grupu, ili supstituenti para (R11, R11’) formiraju zajedno 4-metil-piperazinil grupu ili 4-etil-piperazinil grupu. U još poželjnijem ostvarenju, supstituenti para (R11, R11’) formiraju zajedno 4-metil-piperazinil grupu. U drugom poželjnom ostvarenju, R11i R11’ predstavljaju metil grupu.
Povoljno, R12predstavlja -Cy5ili -Cy5-alkil(C0-C6)-Cy6. Poželjno, R12predstavlja -Cy5ili -Cy5-Cy6.
Cy5poželjno predstavlja heteroaril grupu, naročito, pirimidinil grupu, pirazolil grupu, triazolil grupu, pirazinil grupu ili piridinil grupu. Poželjnije, Cy5predstavlja pirimidin-4-il grupu, pirazol-5-il grupu, ili pirazin-2-il grupu. U poželjnim jedinjenjima pronalaska, Cy5predstavlja pirimidin-4-il grupu. U drugom ostvarenju pronalaska, Cy5predstavlja heteroaril grupu koja je supstituisana eventualno supstituisanom linearnom ili razgranatom (C1-C6)alkil grupom, eventualno supstituisanom linearnom ili razgranatom (C1-C6)alkoksi grupom, -NR’R" grupom, ili linearnom ili razgranatom (C1-C6)polihaloalkil grupom, uz uslov da R’ i R" nezavisno jedan od drugog predstavljaju atom vodonika ili eventualno supstiutisanu linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu.
Cy6poželjno predstavlja fenil grupu.
Druga jedinjenja pronalaska kojima se daje prednost su ona u kojima,
R12predstavlja
gde je p ceo broj jednak 0 ili 1 i R16predstavlja atom vodonika, hidroksi grupu, opciono supstituisanu linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkoksi grupu, -O-(CHR17-CHR18-O)q-R’ grupu, -O-P(O)(OR’)2grupu, -O-P(O)(O-M<+>)2grupu, -O-C(O)-NR19R20grupu, di(C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkoksi grupu, halogeni atom, ili aldoheksozu formule:
gde je svaki R’ nezavisan;
uz uslov da:
♦ R’ predstavlja atom vodonika ili lineranu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu,
♦ R17predstavlja atom vodonika ili (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil grupu,
♦ R18predstavlja atom vodonika ili hidroksi(C1-C6)alkil grupu,
♦ R19predstavlja atom vodonika ili (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil grupu,
♦ R20predstavlja (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil grupu, -(CH2)r-NR11R11’ grupu ili -(CH2)r-O-(CHR17-CHR18-O)q-R’ grupu,
♦ q je ceo broj jednak 1, 2 ili 3 i r je ceo broj jednak 0 ili 1,
♦ M<+>predstavlja farmaceutski prihvatljiv monovalentni katjon.
Aldoheksoza je poželjno prema pronalasku D-manoza. Poželjno, grupa -(CH2)p-R16je lokalizovana u orto položaju fenil grupe.
Od poželjnih jedinjenja pronalaska, mogu se navesti:
- (2R)-2-{[5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil) pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina;
- (2R)-2-{[5-{3-hloro-2-ethil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil) pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina;
- N-[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il] metoksi}-D-fenilalanin;
- (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1-benzotiofen-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina;
- (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1-benzofuran-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina;
- (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)-1-benzofuran-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil) pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina;
- (2R)-2-{[3-{(3Sa)-3-hloro-2-metil-4-[2-(-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil) pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina;
- (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]pyridin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil) pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina;
- (2R)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(4-fluorofenil)-7-metilpirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[2-(2-metoksi fenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanska kiselina;
- 1-[(dimetilkarbamoil)oksi]etil (2R)-2-{[(3Sa)-3-(3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]pyridin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanoat;
- 1-[(etoksikarbonil)oksi]etil (2R)-2-{[(3Sa)-3-(3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil)thieno[2,3-b]piridin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanoat;
- N-[3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]-2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}-D-fenilalanin;
- N-[3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[3,2-c]piridin-4-il]-2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il] metoksi}fenilalanin;
- 2-{[(3Ra)-3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil) pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina.
Pronalazak se, isto tako, odnosi na postupak za proizvodnju jedinjenja formule (I), pri čemu je postupak naznačen time što se kao polazni materijal koristi jedinjenje formule (II-a):
u kome je Z1predstavlja brom ili jod, Z2predstavlja hlor, brom ili hidroksi i A je, kao što je definisano za formulu (I), gde je 1 vezano za Z2grupu i 2 je vezano za Z1grupu,
pri čemu se jedinjenje formule (II-a) podvrgava kuplovanju sa jedinjenjem formule (III):
gde su R6, R7, R14, W i n, kao što su definisani za formulu (I), a Alk predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu,
kako se dobija jedinjenje formule (IV):
gde su R6, R7, R14, A, W i n, kao što su definisani za formulu (I), a Z1i Alk su kao što su ranije definisani,
jedinjenje formule (IV) se dalje podvrgava kuplovanju sa jedinjenjem formule (V):
gde su R1, R2, R3, R4i R5, kao što su definisani za formulu (I) i RB1i RB2predstavljaju atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ili RB1i RB2formiraju zajedno sa kiseonikom koji ih nosi eventualno metilovani prsten,
kako se dobija jedinjenje formule (VI):
gde su R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R14, A, W i n, kao što su definisani za formulu (I) i Alk je kao što je pretodno definisan,
Alk-O-C(O)- estarska funkcija, koja se u jedinjenju formule (VI) hidrolizuje kako se dobija karboksilna kiselina, koja eventualno može reagovati sa alkoholom formule R8’-OH ili sa hlorovanim jedinjenjem formule R8’-Cl u kom R8’ predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C8)alkil grupu, -CHRaRbgrupu, aril grupu, heteroaril grupu, arilalkil(C1-C6) grupu, ili heteroarilalkil(C1-C6) grupu, Rai Rbsu kao što su definisani za formulu (I),
kako se dobija jedinjenje formule (I), koje se može prečistiti prema konvencionalnim tehnikama razdvajanja, koje se prevodi, ukoliko se želi, u adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom i, koje se eventualno razdvaja u svoje izomere prema konvencionalnim tehnikama razdvajanja,
uz razumevanje da u svakom momentu koji se smatra odgovarajućim tokom gore opisanog postupka, neke grupe (hidroksi, amino...) u polaznim reagensima ili u sintetskim intermedijerima mogu biti zaštićene, zatim im se zaštita ukloniti i grupa funkcionalizovati, već prema zahtevima tokom sinteze.
U drugom ostvarenju pronalaska, jedinjenja formule (I) se mogu dobiti primenom alternativnog postupka, pri čemu je postupak naznačen time što se kao polazni materijal koristi jedinjenje formule (II-b):
u kom Z3predstavlja jod, Z4predstavlja hlor, hidroksi, a A je kao što je definisano za formulu (I) u kojoj je 1 povezan sa Z4grupom, a 2 povezano sa Z3grupom,
pri čemu se jedinjenje formule (II-b) podvrgava kuplovanju sa jedinjenjem formule (V):
gde su R1, R2, R3, R4i R5kao što su definisani za formulu (I), a RB1i RB2predstavljaju atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ili RB1i RB2formiraju zajedno sa kiseonikom koji ih nosi eventualno metilovani prsten,
kako se dobija jedinjenje formule (VII):
gde su R1, R2, R3, R4, R5i A, kao što su definisani za formulu (I), a Z4je kao što je pretodno definisan,
jedinjenje formule (VII) se dalje podvrgava kuplovanju sa jedinjenjem formule (III):
gde su R6, R7, R14, W i n, kao što su definisani za formulu (I), a Alk predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu,
kako se dobija jedinjenje formule (VI):
gde su R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R14, A, W i n, kao što su definisani za formulu (I) i Alk je kao što je pretodno definisan,
Alk-O-C(O)- estarska funkcija koja se u jedinjenju formule (VI) hidrolizuje kako se dobija karboksilna kiselina, koja eventualno može reagovati sa alkoholom formule R8’-OH ili sa hlorovanim jedinjenjem formule R8’-Cl u kom R8’ predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C8)alkil grupu, -CHRaRbgrupu, aril grupu, heteroaril grupu, arilalkil(C1-C6) grupu, ili heteroarilalkil(C1-C6) grupu, Rai Rbsu kao što su definisani za formulu (I),
kako se dobija jedinjenje formule (I), koje se može prečistiti prema konvencionalnim tehnikama razdvajanja, koje se prevodi, ukoliko se želi, u adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom i, koje se eventualno razdvaja u svoje izomere prema konvencionalnim tehnikama razdvajanja,
uz razumevanje da u svakom momentu koji se smatra odgovarajućim tokom gore opisanog postupka, neke grupe (hidroksi, amino...) u polaznim reagensima ili u sintetskim intermedijerima mogu biti zaštićene, zatim im se zaštita ukloniti i grupa funkcionalizovati, već prema zahtevima tokom sinteze.
Jedinjenja formula (II-a), (II-b), (III), (V), R8’-OH i R8’-Cl su ili komercijalno dostupna ili se mogu dobiti primenom konvencionalnih hemijskih reakcija, tehnikama poznatim stručnim licima i opisanim u literaturi.
Farmakološko ispitivanje jedinjenja pronalaska je pokazalo da ona imaju proapoptotska svojstva. Mogućnost reaktivacije procesa apoptoze u ćelijama kancera je od najvećeg terapeutskog značaja u tretmanu kancera i imunih i auto-imunih bolesti.
Preciznije, jedinjenja prema pronalasku će biti korisna u tretmanu kancera koji su hemo- ili radio-rezistentni.
Od razmatranih tretmana kancera se mogu navesti, bez namere bilo kakvog ograničavanja, tretman kancera bešike, mozga, dojke i materice, hronične limfoidne leukemije, kancera debelog creva, jednjaka i jetre, limfoblastne leukemije, akutne mijeloidne leukemije, limfoma, melanoma, malignih hemopatija, mijeloma, kancera jajnika, ne-mikrocelularnog kancera pluća, kancera prostate, kancera pankreasa i mikrocelularnog kancera pluća.
Ovaj pronalazak se, takođe, odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedno od jedinjenja formule (I), zajedno sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih podloga.
Među farmaceutskim kompozicijama prema pronalasku, mogu se izdvojiti posebno one koje su pogodne za oralno, parenteralno, nazalno, per- ili trans-kutano, rektalno, perlingvalno, okularno ili respiratorno primenjivanje, naročito tablete ili dražeje, sublingvalne tablete, kesice, paketi, kapsule, glosete, lozenge, supozitorije, kremovi, masti, gelovi za kožu i ampule za oralnu ili injektabilnu primenu.
Doza varira prema polu, starosti i težini pacijenta, načinu primene, prirodi terapijske indikacije, ili ma kom od pridruženih tretmana i, kreće se od 0.01 mg do 1 g na 24 sata u jednom ili više primenjivanja.
Sem toga, ovaj pronalazak se, isto tako, odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) sa antikancerskim sredstvom, odabranim od genotoksičnih agenasa, mitotičkih otrova, antimetabolita, inhibitora proteazoma, inhibitora kinaze i antitela i, takođe, na farmaceutske kompozicije koje sadrže tu vrstu kombinacije i njihovo korišćenje u proizvodnji lekova za primenu u tretmanu kancera.
Povoljno, ovaj pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) sa EGFR inhibitorom, kao i na farmaceutske kompozicije koje sadrže ovu vrstu kombinacije.
U drugom ostvarenju, ovaj pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) sa mTOR/PI3K inhibitorom, kao i na farmaceutske kompozicije koje sadrže ovu vrstu kombinacije. U poželjnom ostvarenju, ovaj pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) sa MEK inhibitorom, kao i na farmaceutske kompozicije koje sadrže ovu vrstu kombinacije.
Poželjno, ovaj pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) sa HER2 inhibitorom, kao i na farmaceutske kompozicije koje sadrže ovu vrstu kombinacije. Povoljno, ovaj pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) sa RAF inhibitor, kao i na farmaceutske kompozicije koje sadrže ovu vrstu kombinacije. U drugom ostvarenju, ovaj pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) sa EGFR/HER2 inhibitorom, kao i na farmaceutske kompozicije koje sadrže ovu vrstu kombinacije. U poželjnom ostvarenju, ovaj pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) sa taksanom, kao i na farmaceutske kompozicije koje sadrže ovu vrstu kombinacije. U drugom ostvarenju, ovaj pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) sa inhibitorom proteazoma, imunomodulatorom ili alkilirajućim sredstvom i, na farmaceutske kompozicije koje sadrže ovu vrstu kombinacije.
Kombinacija jedinjenja formule (I) sa antikancerskim agensom se može primenjivati istovremeno ili uzastopno. Način primenjivanja, poželjno je oralni put i, odgovarajuće farmaceutske kompozicije mogu omogućiti trenutno ili odloženo oslobađanje aktivnih sastojaka. Jedinjenja kombinacije, sem toga, mogu da se primene u vidu dve zasebne farmaceutske kompozicije, od kojih svaka sadrži jedan aktivan sastojak, ili u vidu jedne farmaceutske kompozicije, u kojoj su aktivni sastojci pomešani
Jedinjenja pronalaska, takođe, mogu da se za tretman kancera koriste u kombinaciji sa radioterapijom.
Konačno, jedinjenja pronalaska mogu biti vezana na monoklonska antitela ili njihove fragmente ili, vezana na proteinske nosače, koji se mogu ili ne moraju odnositi na monoklonska antitela. Fragmenti antitela se moraju shvatiti kao fragmenti tipa Fv, scFv, Fab, F(ab’)2, F(ab’), scFv-Fc ili diatela, koji generalno imaju istu spesifičnost vezivanja kao antitelo od kog potiču. Prema ovom pronalasku, fragmenti antitela pronalaska se mogu dobiti polazeći od antitela, postupcima kao što su digestija enzimima, kao što su pepsin ili papain, i/ili cepanjem disulfidnih mostova hemijskom redukcijom. Na drugi način, fragmenti antitela obuhvaćeni ovim pronalaskom, mogu se dobiti tehnikama genetskog rekombinovanja, isto tako dobro poznatim stručnjacima iz ove oblasti ili još, peptidnom sintezom pomoću, na primer, automatskih sintetizera peptida, kao što su oni koji se mogu nabaviti od kompanije Applied Biosystems, itd.
Proteinski nosači koji se mogu ili ne moraju odnositi na monoklonska antitela, se podrazumeva da označavaju protein koji sadrži ili ne sadrži imunoglobulinski domen i to daje kapacitet vezivanja sličan monoklonskom antitelu. Stručno lice u ovoj oblasti zna kako da odabere proteinski nosač. Preciznije, u ovoj oblasti je poznato, da bi se odabrao, takav nosač mora ispoljavati nekoliko karakteristika, kao što su (Skerra, J. Mol. Recogn. 2000, 13, 167-187): filogenetski dobra očuvanost, robustna konstrukcija sa dobro poznatom tro-dimenzionalnom organizacijom molekula (kao, na primer, kristalografija ili NMR), mala veličina, ne postojanje ili samo nizak stepen post-translacionih modifikacija, jednostavnost proizvodnje, ekspresije i prečišćavanja. Takav proteinski nosač može biti, ali bez ograničavanja, struktura odabrana iz grupe koja se sastoji od fibronektina i, pre svega desetog fibronektinskog tipa III domena (FNfn10), lipokalina, antikalina (Skerra, J. Biotechnol.2001, 74, 257-75), derivata protein Z iz domena B stafilokoknog proteina A, tioredoksina A ili svakog proteina sa ponovljenim domenom, kao što je "ankirinski ponovak" (Kohl et al. PNAS 2003, 100, 1700-1705), "armadillo ponovak", "ponovak bogat leucinom" ili "tetratrikopeptidni ponovak". Takođe se mogu pomenuti derivati nosača iz toksina (kao što su, na primer, škorpijin, iz insekata, biljni ili toksini iz mekušaca) ili proteinski inhibitori neuronske azot oksid sintaze (PIN).
Sledeće Izrade i Primeri ilustruju pronalazak.
Opšte procedure
Svi reagensi, koji su nabavljeni iz komercijalnih izvora, korišćeni su bez prethodnog prečišćavanja. Anhidrovani rastvarači su dobijeni iz komercijalnih izvora i, korišćeni su bez prethodnog sušenja.
Flash hromatografija je izvođena na instrumentu: ISCO CombiFlash Rf 200i sa prethodno napakovanim kertridžima silika gela (RediSep® Rf Gold High Performance).
Tankoslojna hromatografija je izvedena na pločama dimenzija 5 x 10 cm, obloženim sa silika gelom Merck Type 60 F254.
Mikrotalasno zagrevanje je izvođeno u aparatu: Anton Parr MonoWave ili CEM Discover® instrumentu.
Prečišćavanja preparativnom HPLC su izvođena na Armen Spot Liquid hromatografskom sistemu sa Gemini-NX® 10 µM C18, 250 mm x 50 mm i.d. kolonom, puštanjem pri brzini protoka od 118 mL min<-1>sa detekcijom UV diodnim nizom (210 - 400 nm), primenom 25 mM vodenog NH4HCO3rastvora i MeCN kao eluenata, sem ukoliko nije drugačije precizirano.
Analitička LC-MS: jedinjenja ovog pronalaska su opisana korišćenjem tečne hromatografije visokih performansi-masene spektroskopije (HPLC-MS) na: Agilent HP1200 sa Agilent 6140 quadrupole LC/MS, postupkom u pozitivnom ili negativnom jon elektrosprej jonizacionom modu. Pretraženi opseg molekulskih težina je 100 do 1350. Paralelna UV detekcija je izvedena na 210 nm i 254 nm. Uzorci su unošeni kao 1 mM rastvor u ACN, ili u smeši THF/H2O (1:1) pomoću 5 µL-ske omčaste injekcije. LCMS analize su izvedene na dva instrumenta, jednom koji je funkcionisao sa baznim i drugom, koji je funkcionisao sa kiselim eluentima. Bazna LCMS: Gemini-NX, 3 µm, C18, 50 mm x 3.00 mm i.d. kolona na 23°C, pri brzini protoka od 1 mL min<-1>korišćenjem 5 mM amonijum bikarbonata (rastvarač A) i acetonitrila (rastvarač B) uz gradijent koji je polazio od 100 % rastvarača A i završavao sa 100 % rastvarača B tokom raznih/određenih perioda vremena.
Kisela LCMS: ZORBAX Eclipse XDB-C18, 1.8 µm, 50 mm x 4.6 mm i.d. kolona na 40°C, pri brzini protoka od 1 mL.min<-1>korišćenjem 0.02 % v/v vodene mravlje kiseline (rastvarač A) i 0.02 % v/v mravlje kiseline u acetonitrilu (rastvarač B) uz gradijent koji je polazio od 100 % rastvarača A i završavao sa 100 % rastvarača B tokom raznih/određenih perioda vremena.
<1>H-NMR merenja su izvođena na Bruker Avance III 500 MHz spektrometru i Bruker Avance III 400 MHz spektrometru, korišćenjem DMSO-d6ili CDCl3kao rastvarača.<1>H NMR podaci su u vidu delta vrednosti, izraženi kao deo na milion (ppm), korišćenjem rezidualnih pikova rastvarača (2.50 ppm za DMSO-d6i 7.26 ppm za CDCl3) kao internog standarda. Profili cepanja su označeni kao: s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (qvartet), quint (qvintet), m (multiplet), br s (široki singlet), dd (dublet dubleta), td (triplet dubleta), dt (dublet tripleta), ddd (dublet dubleta dubleta).
Kombinovana gasna hromatografija i masena spektrometrija niske rezolucije su izvedene na instrumentima: Agilent 6850 gasni hromatograf i Agilent 5975C maseni spektrometar, korišćenjem 15 m x 0.25 mm kolone sa 0.25 µm HP-5MS sloja i helijumom kao gasom nosačem. Jonski izvor: EI<+>, 70 eV, 230°C, kvadripol: 150°C, interfejs: 300°C.
HRMS su određene na instrumentu: Shimadzu IT-TOF, temperatura jonskog izvora 200°C, ESI /-, voltaža jonizacije: (+/-)4.5 kV. Masena rezolucija min.10000.
Analiza elemenata je izvedena na analizatoru: Thermo Flash EA 1112 Elemental Analyzer.
Lista skraćenica
Skraćenica Naziv
2-Me-THF 2-metil-tetrahidrofuran
abs. apsolutni
Ac acetil
AIBN 2-[(1-cijano-1-metil-etil)azo]-2-metil-propannitril AtaPhos bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijum(II) BINAP (2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil)
cc. koncentrovan
dba dibenzilidenaceton
DCM metilen hlorid
DEAD dietil azodikarboksilat
DEE dietil etar
DIPA diizopropilamin
DIPEA diizopropiletilamin
DMA dimetilacetamid
DME 1,2-dimetoksietan
DMF dimetilformamid
DMSO dimetilsulfoksid
dppf 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen
DTAD di-terc-butil azodikarboksilat
EDC.HCl N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid hidrohlorid eq. ekvivalent
Et etil
HILIC tečna hromatografija hidrofilne interakcije
HMDS heksametildisilazan
iPr izopropil
LDA litijum diizopropilamid
MCPBA meta-hloroperoksibenzojeva kiselina
Me metil
MeCN acetonitril
MTBE metil terc-butil etar
MW mikrotalasni
NBS N-bromosukcinimid
<n>Bu n-butil
NCS N-hlorosukcinimid
Ph fenil
PPA polifosforna kiselina
rac. racemski
r.t. sobna temperatura
S2Me2dimetil disulfid
SPhos 2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksibifenil
TBAF tetrabutil amonijum fluorid
TBAOH tetrabutil amonijum hidroksid
<t>Bu terc-butil
TEA trietilamin
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
TIPSCl triizopropilsilil hlorid
TLC tankoslojna hromatografija
Ts tozil
X-Phos 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenil
Opšta Procedura Ia
1 eq. jedinjenja Izrade 1a, 2 eq. odgovarajućeg derivata mlečnog estra, 10 mL/mmol<t>BuOH i 5 eq. Cs2CO3se stavi u balon i meša se na 55°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se smeša ukoncentriše pod sniženim pritiskom, neutrališe sa 1M vodenim HCl rastvorom, razblaži sa slanim rastvorom i ekstrahuje sa EtOAc. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata sem, ukoliko nije drugačije navedeno.
Opšta Procedura Ib
1 eq. jedinjenja Izrade 1a, 2 eq. odgovarajućeg derivata amino kiseline, 10 mL/mmol DMSO i 3 eq. K2CO3se stave u balon i, meša se na 45°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se smeša neutrališe sa 1M vodenim HCl rastvorom, razblaži sa slanim rastvorom i ekstrahuje sa DCM. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem HILIC hromatografije sem, ukoliko nije drugačije navedeno.
Opšta Procedura II
Korak A
1 eq. odgovarajućeg derivata 5-bromo-furo[2,3-d]pirimidil-mlečnog estra, 1.25 eq. odgovarajućeg derivata borne kiseline, 10 mol% AtaPhos i 3 eq. Cs2CO3se rastvore u smeši 1:1 dioksana i vode (10 mL/mmol derivata 5-bromo-furo[2,3-d] pirimidil-mlečnog estra) i, meša se na 105°C u MW reaktoru sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se smeša neutrališe sa 1M vodenim HCl rastvorom, razblaži sa slanim rastvorom i ekstrahuje sa THF. Spojene organske faze se osuše preko MgSO4, filtriraju se i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem korišćenja preparativne reverzno fazne hromatografije, korišćenjem 25 mM vodenog NH4HCO3rastvora i MeCN kao eluenata.
Korak B
Dobijeni intermedijer se rastvori u smeši 1:1 dioksana i vode (25 mL/mmol) i doda se 10 eq. LiOH3H2O. Smeša se meša na r.t. sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se razblaži sa slanim rastvorom, neutrališe sa 2M vodenim HCl, ekstrahuje sa DCM. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju se i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Dijastereoizomeri se prečiste i razdvajaju putem preparativne reverzno fazne hromatografije, korišćenjem 25 mM vodenog NH4HCO3rastvora i MeCN kao eluenata.
Opšta Procedura III
1 eq. odgovarajućeg derivata 4-hloro-pirolo[2,3-d]pirimidina, 3 eq. odgovarajućeg derivata amino kiseline, 10 mL/mmol DMSO i 4 eq. K2CO3se mešaju na 150°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se zakiseli sa 1M vodenim HCl rastvorom, precipitat se filtrira i prečisti putem preparativne reverzno fazne hromatografije, korišćenjem 25 mM vodenog NH4HCO3rastvora i MeCN kao eluenata.
Opšta Procedura IVa
1 eq. odgovarajućeg derivata 5-bromo-pirolo[2,3-d]pirimidina, 3 eq. odgovarajućeg derivata borne kiseline, 3 eq. TBAOH, 0.2 eq. paladijum acetata, 0.4 eq. tricikloheksilfosfonijum tetrafluoroborata i 3.5 mL/mmol DME se meša u N2atmosferi na 120°C u MW reaktoru sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se smeša filtrira kroz Celit i, ispere se sa MTBE i vodom. Slojevi se razdvoje, vodeni sloj se ispere sa MTBE. Spojeni organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, osuše preko MgSO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem preparativne reverzno fazne hromatografije, korišćenjem 40 mM vodenog NH4OAc (pH = 4) rastvora i MeCN kao eluenata.
Opšta Procedura IVb
1 eq. odgovarajućeg derivata 5-jodo-pirolo[2,3-d]pirimidina, 3 eq. odgovarajućeg derivata borne kiseline, 3 eq. TBAOH, 0.2 eq. paladijum acetata, 0.4 eq. butildi-1-adamantilfosfina i 7 mL/mmol DME se meša u N2atmosferi, na refluksu, sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se smeša filtrira kroz Celit i ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti putem flash hromatografije, korišćenjem DCM i MeOH kao eluenata.
Opšta Procedura V
1 eq. odgovarajućeg derivata benzofuran-4-ola, 2.5 eq. odgovarajućeg derivata mlečnog estra, 2.5 eq. DTAD i 2.5 eq. PPh3se rastvore u suvom toluenu (20 mL/mmol) i meša se na 55°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se smeša ukoncentriše i ostatak prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata.
Opšta Procedura VI
1 eq. odgovarajućeg derivata 3-bromo-benzofurana, 2 eq. odgovarajućeg derivata borne kiseline, 2 eq. Cs2CO3, 10 mol% Ataphos, 1.5 eq. tri-terc-butilfosfonijum tetrafluoroborata i THF (10 mL/mmol) i voda (4 mL/mmol) se mešaju u N2atmosferi na 110°C u MW reaktoru sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se smeša zakiseli sa 1M vodenim HCl rastvorom i ekstrahuje sa DCM. Spojeni organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, osuše preko MgSO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem preparativne reverzno fazne hromatografije korišćenjem 25 mM vodenog NH4HCO3rastvora i MeCN kao eluenata. Dobijeni intermedijer se rastvori u dioksan:vodi 1:1 (10 mL / mmol), doda se 10 eq. LiOH3H2O i, smeša se meša na r.t. sve dok ne prestane zapažanje konverzije. Onda se smeša razblaži sa vodom, zakiseli sa 1M vodenim HCl rastvorom i ekstrahuje sa DCM. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem preparativne reverzno fazne hromatografije korišćenjem 25 mM vodenog NH4HCO3rastvora i MeCN kao eluenata.
Izrada 1a: 5-bromo-4-hloro-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin
Korak A: 2-(4-fluorobenzoil)propandinitril
81 mL 1M NaOEt rastvora u EtOH (81 mmol) se ohladi na 0°C i doda se 6.14 g malononitrila (93 mmol). Smeša se meša na 0°C u toku 1 sata, onda se doda 16.8 g 2-bromo-1-(4-fluorofenil)etanona (77.4 mmol). Smeša se meša na 0°C u toku 1 sata, onda na r.t. sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Isparljive materije se uklone pod sniženim pritiskom i, ostatak prečisti putem flash hromatografije, korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 2-(4-fluorobenzoil)propandinitril.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.1 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 4.41 (t, 1H), 3.75 (d, 2H)
Korak B: 2-amino-5-(4-fluorofenil)furan-3-karbonitril
6.56 g 2-(4-fluorobenzoil)propandinitrila (28.5 mmol) se rastvori u 140 mL AcOH i doda se 6 g Amberlita 15H<+>. Smeša se meša na 90°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se smeša filtrira, filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz DCM kako se dobija 2-amino-5-(4-fluorofenil)furan-3-karbonitril.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.69 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 6.96 (s, 1H)
Korak C: 6-(4-fluorofenil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-on
1290 mg 2-amino-5-(4-fluorofenil)furan-3-karbonitrila (6.38 mmol) i 25.5 mL sirćetno mravljeg anhidrida se stavi u sud i meša se na r.t. tokom 30 minuta. Zatim se isparljive materije upare pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u 51 mL AcOH i greje u MW reaktoru na 160°C u toku 30 minuta, zatim na180°C tokom 15 minuta. Onda se smeša ohladi na r.t. i precipitat filtrira kako se dobija 6-(4-fluorofenil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-on.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 12.66 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (m, 2H)
Korak D: 5-bromo-6-(4-fluorofenil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-on
1704 mg 6-(4-fluorofenil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-ona (7.4 mmol) se rastvori u 74 mL AcOH, onda se doda 1182 mg broma (7.4 mmol). Smeša se meša na r.t. sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se smeša filtrira, filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom.
Ostatak se pokupi sa 15 mL MeOH, filtrira i osuši na vazduhu kako se dobija 5-bromo-6-(4-fluorofenil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-on.
MS: (M-H)<+>= 309.0
Korak E: Jedinjenje Izrade 1a
1680 mg 5-bromo-6-(4-fluorofenil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-ona (5.44 mmol) se rastvori u 12.7 mL POCl3(136 mmol) i doda se 690 µL DMA (5.44 mmol). Smeša se meša na 110°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se onda ohladi na 0°C i izruči na led-vodu. Sirovi proizvod se izoluje filtracijom i prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija jedinjenje Izrade 1a.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.87 (s, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.47 (m, 2H)
Izrada 1b: 5-bromo-4-hloro-6-etil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
Korak A: 6-amino-5-[(2-etil-1,3-dioksolan-2-il)metil]pirimidin-4-ol
257 mg 6-amino-5-[(2-etil-1,3-dioksolan-2-il)metil]-2-sulfanil-pirimidin-4-ola (0.1 mmol), 0.77 mL vodenog cc. NH3rastvora, 768 mg Raney-Ni i 11 mL vode se stavi u sud u N2atmosferi i greje se na refluksu sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Topla reakciona smeša se onda filtrira Kroz Celit i ispere toplom vodom. Filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod (6-amino-5-[(2-etil-1,3-dioksolan-2-il)metil]pirimidin-4-ol) se koristi bez prethodnog prečišćavanja.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 11.44 (br s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 3.89 (m, 4H), 2.62 (s, 2H), 1.53 (m, 2H), 0.81 (t, 3H) MS (M+H): 226.2
Korak B: 6-etil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ol
4.193 g 6-amino-5-[(2-etil-1,3-dioksolan-2-il)metil]pirimidin-4-ola (18.6 mmol) se rastvori u 280 mL 0.2M vodenog HCl rastvora. Smeša se meša na r.t. sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Talog se filtrira, ispere sa vodom i osuši da bi se dobio 6-etil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ol.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 11.67 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.12 (t, 1H), 2.56 (m, 2H), 1.21 (t, 3H) MS (M+H): 164.2
Korak C: 5-bromo-6-etil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ol
1.63 g 6-etil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ola (10 mmol) se rastvori u 20 mL DMF i ohladi na 0°C. Doda se 1 mL broma (20 mmol) i smeša se meša na r.t. sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se razblaži sa vodom i vodenim Na2S2O3rastvorom i ekstrahuje sa i DCM. Spojeni organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, osuše preko MgSO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom, kako se dobija 5-bromo-6-etil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ol.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 12.08 (s, 1H), 11.83 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 2.60 (q, 2H), 1.16 (t, 3H) MS (M+H): 243.8
Korak D: Jedinjenje Izrade 1b
1936 mg 5-bromo-6-etil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ola (8 mmol), 4.5 mL POCl3i 969 mg N,N-dimetilanilina (8 mmol) se stave u sud i meša se na 100°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se onda izruči na led-vodu i ekstrahuje sa DCM. Spojeni organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, osuše preko MgSO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje Izrade 1b.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 9.79 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 2.91 (q, 2H), 1.37 (t, 3H)
MS (M+H): 260.0
Izrada 1c: 3-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-ol
Korak A: 2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-ol
2.37 g 2-bromorezorcinola (12.5 mmol) se rastvori u 30 mL suvog THF u N2atmosferi i doda se po 4.17 mL TEA (30 mmol) i 1.92 mL AcCl (27 mmol). Posle mešanja smeše u toku 5 minuta, dodaju se 2.4 g 1-etinil-4-fluorobenzena (20 mmol), 561 mg Pd(OAc)2(2.5 mmol), 1.45 g tri-terc-butilfosfonijum tetrafluoroborata (5 mmol), 476 mg CuJ (2.5 mmol) i 10 mL suvog DIPA i smeša se meša na 80°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se doda 2 g LiOH x H2O i, smeša se meša na 80°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se zatim ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti putem preparativne reverzno fazne hromatografije, korišćenjem 25 mM vodenog NH4HCO3rastvora i MeCN kao eluenata, kako se dobija 2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-ol.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 10.00 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.10 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H)
Korak B: [2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il] acetat
456 mg 2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-ola (2 mmol) se rastvori u 10 mL suvog THF onda se pažljivo doda 156 µL AcCl (2.2 mmol) i zatim 306 µL TEA (2.2 mmol). Mešavina se meša u N2atmosferi sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Rastvarač se zatim ukloni pod sniženim pritiskom i, ostatak prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija [2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]acetat.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 7.84 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 2.42 (s, 3H)
Korak C: [3-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]acetat
688 mg [2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]acetata (2.54 mmol) i 589 mg NBS (3.31 mmol) se rastvori u 20 mL MeCN i meša se na 70°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Rastvarač se onda uklanja pod sniženim pritiskom i, ostatak se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija [3-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]acetat.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 8.11 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.00 (dd, 1H), 2.45 (s, 3H)
Korak D: Jedinjenje Izrade 1c
175 mg [3-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]acetata (0.5 mmol) i 150 µL 1M NaOEt u EtOH rastvoru i 5 mL EtOH se meša na r.t. u N2atmosferi sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se razblaži sa 50 mL vodenog cc. NH4Cl rastvora i ekstrahuje sa DCM. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše da bi se dobilo jedinjenje Izrade 1c.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 10.16 (br s, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.70 (d, 1H)
Izrada 1d: 3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-ol
Korak A: 5-fluoro-2-jodo-benzen-1,3-diol
3.81 g (29.7 mmol) 5-fluorobenzen-1,3-diola se rastvori u 600 mL vode i doda se 8.08 g (31.8 mmol) joda na 0°C i, smeša se meša tokom 30 minuta. Onda se podesi pH na 3 sa NaHCO3rastvorom i smeša se meša sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se podesi pH na 8 (sa NaHCO3rastvorom), doda se 20 g Na2S2O3i smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše i prečisti putem i flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 5-fluoro-2-jodobenzen-1,3-diol.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.54 (s, 2H), 6.19 (d, 2H)
Korak B: (3-acetoksi-5-fluoro-2-jodo-fenil)acetat
4.78 g 3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-ola (18.8 mmol) se rastvori u 150 mL THF i doda se 5.70 g TEA (56.5 mmol), zatim se, kap po kap doda 4.267 g Ac2O (41.4 mmol) na r.t. Smeša se meša sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija (3-acetoksi-5-fluoro-2-jodofenil)acetat.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.24 (d, 2H), 2.34 (s, 6H)
Korak C: 6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-ol
5.9 g (3-acetoksi-5-fluoro-2-jodo-fenil)acetata (17.45 mmol) se rastvori u 70 mL suvog THF i 70 mL suvog DIPA u N2atmosferi, zatim se doda 3.77 g 1-etinil-4-fluorobenzena (31.4 mmol), 587 mg Pd(OAc)2(2.62 mmol), 1.52 g tri-terc-butilfosfonijum tetrafluoroborata (5.24 mmol) i 500 mg CuJ (2.62 mmol) i smeša se meša na 60°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se doda 2.93 g LiOH x H2O i, smeša se meša na 60°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se zatim ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti putem preparativne reverzno fazne hromatografije, korišćenjem 25 mM vodenog NH4HCO3rastvora i MeCN kao eluenata, kako se dobija 6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-ol.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.60 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.48 (dd, 1H)
Korak D: [6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]acetat
2.49 mg 6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-ola (10.1 mmol) se rastvori u 50 mL suvog THF onda se pažljivo doda 791 µL AcCl (11.1 mmol) i zatim 1.55 mL TEA (11.1 mmol). Mešavina se meša u N2atmosferi sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Rastvarač se zatim ukloni pod sniženim pritiskom i, ostatak prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija [6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]acetat.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.95 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 2.40 (s, 3H)
Korak E: [3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]acetat
2.96 g [6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]acetata (10.27 mmol) i 2.28 g NBS (12.84 mmol) se rastvori u 120 mL MeCN i meša se na 60°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Rastvarač se onda uklanja pod sniženim pritiskom i, ostatak se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija [3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]acetat.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.07 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 2.41 (s, 3H)
Korak F: Jedinjenje Izrade 1d
3.35 g [3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]acetata (9.12 mmol) i 8.67 mL 1M NaOEt u EtOH rastvoru i 90 mL EtOH se meša na r.t. u N2atmosferi sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se razblaži sa 50 mL vodenog cc. NH4Cl rastvora i ekstrahuje sa DCM. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše da bi se dobilo jedinjenje Izrade 1d.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.78 (s, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.06 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H)
Izrada 2a: etil (2R)-2-acetoksi-3-(2-hidroksifenil)propanoat
i
Izrada 2b: etil (2S)-2-acetoksi-3-(2-hidroksifenil)propanoat
Korak A: [2-(bromometil)fenil]acetat
60.07 g 2-metilfenil acetata (400 mmol) i 106.8 g NBS (600 mmol) se stavi u 1L-ski sud. Doda se 500 mL cikloheksana i, a zatim, uz intenzivno mešanje, dodaje se 3.284 g AIBN (20 mmol) tokom 30 minuta. Smeša se meša na 80°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija, zatim se ohladi na r.t. Precipitat se odfiltrira i ispere sa cikloheksanom. Matična tečnost se ukoncentriše pod sniženim pritiskom i, sirovi proizvod se koristi u Koraku B bez prethodnog prečišćavanja.
Korak B: Jedinjenja Izrada 2a i 2b
23.10 g anhidrovanog LiCl (545 mmol) i 65.36 g anhidrovanog ZnCl2(479.6 mmol) se stavi u 2L-ski sud, onda osuši na 160°C pod 0.1 mmHg u toku 1 sata. Posle hlađenja na r.t. u atmosferi argona, doda se 26.49 g opiljaka magnezijuma (1090 mmol) i 1L suvog prethodno ohlađenog (0°C) THF-a. Dobijena smeša se potopi u ledenom kupatilu, zatim meša u toku 30 minuta. Rastvori se 100 g [2-(bromometil)fenil]acetata (sirovi proizvod iz Koraka A, ~436 mmol) u 120 mL suvog THF-a i dodaje se prethodno ohlađenom neorganskom rastvoru u toku 15 minuta. Posle dodavanja reagensa, nastala smeša se meša u toku 45 minuta uz održavanje temperature između 0-5°C. Onda se doda 64.82 mL etil 2-oksoacetata (654 mmol, 50 % u toluenu) za 5 minuta i, nastala smeša se meša još 15 minuta. Zaostale neorganske materije se uklone filtracijom i filtrat se razblaži sa 500 mL MeOH. Meša se dok se ne završi intramolekularno migriranje acetil grupe sa fenolnog kiseonika na alkilni kiseonik. Zatim se doda 30 mL sirćetne kiseline, isparljive materije upare pod sniženim pritiskom. Doda se 350 mL vode u ostatak koji se onda ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se isperu sa zasićenim vodenim NaHCO3 i sa slanim rastvorom i, ondaosuše preko MgSO4, filtriraju se i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Zatim se doda 100 mL heksana i meša se tokom 30 minuta na 0°C. Formirani beli kristali se sakupe filtracijom i isperu sa heksanom.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 9.53 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.09 (t, 3H) Enantiomeri se razdvajaju pomoću hiralne hromatografije. Kolona: OD; Eluenti: heptan / EtOH; enantiomer koji se ranije eluira se sakuplja kao jedinjenje Izrade 2b sa 99.8 % ee dok se enantiomer koji se kasnije eluira sakuplja kao jedinjenje Izrade 2a sa 99.9 % ee.
Izrada 2c: etil (2R)-2-hidroksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil] propanoat
Korak A: (2R)-2-hidroksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil] propanska kiselina 30.3 g jedinjenja Izrade 2a (120 mmol), 38.9 g jedinjenja Izrade 5b (180 mmol) i 47.2 g trifenil fosfina (180 mmol) se rastvori u 120 mL suvog toluena, zatim se doda 82 mL DEAD (180 mmol, 40 % u toluenu). Smeša se meša na 50°C u atmosferi azota sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Isparljive materije se upare pod sniženim pritiskom. Onda se doda 300 mL DEE, smeša se ozvuči i filtrira, ispere sa DEE. Filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u 125 mL THF, zatim se 24 g NaOH (0.6 mol) rastvori u 125 mL vode i doda se. Smeša se meša na 50°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. pH se podesi na 5 sa cc. HCl, isparljive materije se uklone pod sniženim pritiskom. Dodaju se 100 mL vode i 350 mL DCM i smeša se meša na 0°C, precipitat se filtrira, ispere sa hladnom vodom i DCM i osuši pod sniženim pritiskom, kako se dobija (2R)-2-hidroksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanska kiselina.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.88 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.50 (d, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H)
Korak B: Jedinjenje Izrade 2c
51.7 g (2R)-2-hidroksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanske kiseline (136 mmol) se rastvori u 520 mL EtOH, zatim se doda 20 mL cc. H2SO4. Smeša se meša na 60°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se razblaži sa vodom, neutrališe sa vodenim zasićenim NaHCO3rastvorom i ekstrahuje sa dihlorometanom. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju se i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti putem flash hromatografije korišćenjem EtOAc i MeOH kao eluenata, kako se dobija jedinjenje Izrade 2c.
HRMS izračunato za C23H24N2O5: 408.1685, dobijeno: 409.1757 (M+H)
Izrada 2d: etil (2S)-2-hidroksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil] propanoat
Jedinjenje Izrade 2d je sintetisano kao jedinjenje Izrade 2c, ali, polazeći od jedinjenja Izrade 2b umesto od jedinjenja Izrade 2a.
Izrada 2e: etil (2R)-2-hidroksi-3-(2-metoksifenil)propanoat
i
Izrada 2f: etil (2S)-2-hidroksi-3-(2-metoksifenil)propanoat
Enantiomeri etil 2-hidroksi-3-(2-metoksifenil)propanoata se razdvoje pomoću hiralne hromatografije; Kolona: AD, Eluent: 2-PrOH; enantiomer koji se ranije eluira se sakuplja kao jedinjenje Izrade 2e sa 99.8 % ee. Enantiomer koji se kasnije eluira se sakuplja kao jedinjenje Izrade 2f sa 97.8 % ee.
Izrada 2g: etil (2R)-2-hidroksi-3-[2-(pirazin-2-ilmetoksi)fenil]propanoat
Korak A: etil (2R)-2-acetoksi-3-[2-(pirazin-2-ilmetoksi)fenil]propanoat
1 eq. jedinjenja Izrade 2a, 2 eq. pirazin-2-ilmetanola i 2 eq. trifenilfosfina se rastvori u suvom toluenu (0.2M za fenol), zatim se doda 2 eq. DTAD. Smeša se meša na 50°C u atmosferi azota. Kada je postignuta odgovarajuća konverzija, isparljive materije se ulanjaju pod sniženim pritiskom. Sirovi intermedijer se prečisti putem flash hromatografije, korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija etil (2R)-2-acetoksi-3-[2-(pirazin-2-ilmetoksi) fenil]propanoat.
Korak B: Jedinjenje Izrade 2g
Etil (2R)-2-acetoksi-3-[2-(pirazin-2-ilmetoksi)fenil]propanoat se rastvori u etanolu (0.5M) zatim, doda se 2 mol% NaOEt rastvor (1.0M u etanolu). Nastala smeša se meša na r.t. Doda se još NaOEt rastvora ukoliko se konverzija nije završila. Smeša se ukoncentriše do polovine svoje zapremine, zatim se dodaju voda i slani rastvor i, ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije, korišćenjem DCM i metanola kao eluenata, kako se dobija jedinjenje Izrade 2g.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.88 (s, 1H), 8.64 (dd, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 5.46 (d, 1H), 5.27 (dd, 2H), 4.29 (dq, 1H), 4.00 (q, 2H), 3.09 (dd, 1H), 2.79 (dd, 1H), 1.08 (t, 3H)
Izrada 2h: etil (2S)-2-hidroksi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]propanoat
Korak A: etil (2S)-2-hidroksi-3-(2-hidroksifenil)propanoat
13.633 g jedinjenja Izrade 2b (54 mmol) se rastvori u 200 mL suvog EtOH, onda se doda 30 mL NaOEt rastvora (1M u EtOH) i smeša se meša na r.t. Ukoliko je potrebno, ponovi se dodavanje NaOEt rastvora sve dok se ne završi otcepljivanje acetil grupe. Smeša se razblaži sa 600 mL vode i ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni etil (2S)-2-hidroksi-3-(2-hidroksifenil)propanoat se u sledećem koraku upotrebljava bez prethodnog prečišćavanja.
Korak B: Jedinjenje Izrade 2h
9.18 g etil (2S)-2-hidroksi-3-(2-hidroksifenil)propanoata (43.7 mmol) se rastvori u 130 mL suvog DMF, onda se doda 6.040 g K2CO3(43.7 mmol). Posle 5 minuta mešanja, dodaje se 7.7 mL 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonata (48 mmol) tokom 5 minuta. Nastala smeša se meša sve dok se zapaža konverzija. Reakciona smeša se razblaži sa slanim rastvorom, zatim ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 7.23 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.50 (d, 1H), 4.75 (q, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.00 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 1.09 (t, 3H)
Izrada 2i: (2R)-2-amino-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanska kiselina
Korak A: etil (2R)-2-amino-3-(2-hidroksifenil)propanoat hidrohlorid
653 mg hidrohlorida (2R)-2-amino-3-(2-hidroksifenil)propanske kiseline (3.0 mmol) se rastvori u 6 mL HCl (1.25 M u EtOH) i meša se na 60 °C sve dok se zapaža konverzija. Onda se reakciona smeša pažljivo razblaži sa 10 % vodenim NaHCO3rastvorom i ekstrahuje sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Proizvod bi trebalo da se čuva u zamrzivaču.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 7.05-6.95 (m, 2H), 6.72 (dm, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.65 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 1.12 (t, 3H)
HRMS izračunato za C11H15NO3: 209.1052; dobijeno: 210.1128 (M+H)
Korak B: etil (2R)-2-amino-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil] propanoat 3.96 g etil (2R)-2-amino-3-(2-hidroksifenil)propanoat hidrohlorida (18.9 mmol) se rastvori u 200 mL suvog toluena, zatim se doda 5.69 g PPh3(21.7 mmol), 4.69 g jedinjenja Izrade 5b (21.7 mmol) i smeša se greje na 35°C, zatim se doda 5.0 g DTAD (21.7 mmol) i, smeša se greje na 45°C sve dok se zapaža konverzija. Onda se smeša ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti putem flash hromatografije korišćenjem EtOAc i MeOH kao eluenata.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 8.92 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.46 (td, 1H), 7.20 (td, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.06 (td, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.91 (td, 1H), 5.27/5.23 (d, 2H), 4.01 (q, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.68 (dd, 1H), 3.08 (br, 2H), 3.03/2.83 (dd, 2H), 1.07 (t, 3H)
HRMS izračunato za C23H25N3O4: 407.1845; dobijeno: 408.1928 (M+H)
Korak C: Jedinjenje Izrade 2i
3.20 g etil (2R)-2-amino-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil] propanoata (7.85 mmol) se rastvori u 10 mL THF, zatim se doda 10 mL vode i 420 mg LiOH x H2O (10 mmol) i smeša se meša na r.t. sve dok se ne završi hidroliza. Zatim se razblaži sa vodom i neutrališe sa 2M vodenim HCl rastvorom. Nastali precipitat se filtrira, ispere sa vodom i osuši da bi se dobilo jedinjenje Izrade 2i.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 8.88 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.59 (dd, 1H), 3.49/2.83 (dd, 2H)
HRMS izračunato za C21H21N3O4: 379.1532; dobijeno: 380.1610 (M+H)
Izrada 3a: 2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenol
Korak A: (4-bromo-2-hloro-phenoksi)-trimetil-silan
20.8 g 4-bromo-2-hloro-fenola (100 mmol) se rastvori u 150 mL suvog THF, zatim se doda 24.2 g HMDS (150 mmol). Reakciona smeša se meša na 85°C u atmosferi argona u toku 1.5 sat zatim, ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Nastali sirovi proizvod se koristi bez prethodnog prečišćavanja.
<1>H NMR (200 MHz, CDCl3): 7.49 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 0.26 (s, 9H)
Korak B: 4-bromo-2-hloro-3-metil-fenol
48 mL<n>BuLi rastvora u heksanima (120 mmol, 2.5M u heksanima) se, kap po kap, doda rastvoru od 12.1 g suvog DIPA (120 mmol) u 250 mL suvog THF na -78°C u atmosferi argona. Smeša se meša tokom 30 minuta na istoj temperaturi zatim, u vidu kapi se doda 28.0 g (4-bromo-2-hloro-fenoksi)-trimetil-silana (100 mmol). Posle 2.5 sata, kap po kap, doda se 21.3 g MeJ (150 mmol) a potom se uklanja kupatilo za hlađenje i, smeša se meša preko noći. Reakcija se ugasi sa 100 mL vodenog NH3rastvora i 200 mL zasićenog vodenog NH4Cl rastvora i, ekstrahuje se sa EtOAc. Organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Nastala mrka masa se podvrgne refluksu sa čistim heksanom, nekoliko puta (150-150 mL alikvoti) i, dekantuje se ostavljajući crni katran. Spojene organske faze se ukoncentrišu pod sniženim pritiskom dajući 19.0 g sirovog proizvoda, koji se koristi bez prethodnog prečišćavanja.
<1>H NMR (200 MHz, CDCl3) d: 7.32 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 2.49 (s, 3H)
Korak C: (4-bromo-2-hloro-3-metil-fenoksi)-trimetil-silan
20.8 g HMDS (129 mmol) se doda rastvoru od 19.0 g 4-bromo-2-hloro-3-metilfenola (86.0 mmol) u 150 mL suvog THF. Smeša se meša na 85°C pod argonskim balonom u toku 1.5 sata i zatim se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni proizvod se se koristi bez prethodnog prečišćavanja.
<1>H NMR (200 MHz, CDCl3) d: 7.30 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 2.50 (s, 3H), 0.28 (s, 9H)
Korak D: Jedinjenje Izrade 3a
Rastvor od 25.2 g (4-bromo-2-hloro-3-metil-fenoksi)-trimetil-silana (86.0 mmol) u 250 mL suvog THF se ohladi na -78°C pod argonom i zatim, doda se 38 mL<n>BuLi rastvora (94.6 mmol, 2.5M u heksanima), kap po kap. Posle 5 minuta, takođe u vidu kapi se doda 19.2 g 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (103 mmol). Ulanja se kupatilo za hlađenje i smeša ostavlja da se polako zagreje na r.t. Onda se smeša doda u 200 mL zasićenog vodenog NH4Cl rastvora i ekstrahuje se sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se ukoncentrišu pod sniženim pritiskom i propuste kroz sloj silika gela uz korišćenje heksana i EtOAc kao eluenata. Sirovi proizvod se rekristališe iz smeše EtOAc i heksana da bi se dobilo jedinjenje Izrade 3a.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 10.40 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.27 (s, 12H)
Izrada 3b: 1-[2-[2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)phenoksi] etil] -4-metil-piperazin
10.0 g jedinjenja Izrade 3a (37.2 mmol,), 8.7 g 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola (60.3 mmol) i 15.8 g PPh3(60.3 mmol) se rastvori u 100 mL suvog toluena i zatim se, kap po kap, doda 27 mL DEAD (60.3 mmol, 40 % rastvor u toluenu). Smeša se meša na 50°C u atmosferi argona sve dok se zapaža konverzija. Isparljive materije se upare pod sniženim pritiskom i doda se 100 mL Et2O. Precipitirani beli kristali se odfiltriraju isperu sa Et2O. Filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti putem flash hromatografije, korišćenjem CHCl3i MeOH kao eluenata. Nastalo svetlo smeđe ulje se kristališe iz heksana da bi se dobilo jedinjenje Izrade 3b u vidu čvrste materije zatvoreno-bele boje.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 7.56 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.50 (br s, 4H), 2.29 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)
Izrada 3c: 2-(3-hloro-2-metil-fenil)-5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan
4.94 g (3-hloro-2-metilfenil)borne kiseline (29 mmol) i 3.021 g neopentil-glikola (29 mmol) se meša na r.t. u prisustvu Amberlita 15H<+>(osušenog sa toluenom) sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se onda filtrira kroz Celit i ispere sa 2-Me-THF. Filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom kako se dobija jedinjenje Izrade 3c.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.59 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.10 (t, 1H), 3.79 (s, 4H), 2.57 (s, 3H), 1.05 (s, 6H)
Izrada 4: etil (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoat
Primenom Opšte Procedure Ia i jedinjenja Izrade 2c kao odgovarajućeg derivata mlečnog estra, dobija se jedinjenje Izrade 4.
MS: (M+H) =700.4
Izrada 5a: (E)-4-(dimetilamino)-1,1-dimetoksi-but-3-en-2-on
502.1 g 1,1-dimetoksipropan-2-ona (4.25 mol) i 506.4 g 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanamina (4.25 mol) se pomeša u 2L-skom sudu i meša se na 105°C u toku 3 sata. MeOH, koji nastaje, uklanja se kontinuirano destilacijom. Kada prestane da se formira MeOH, (na 65°C glavne temperature), reakciona smeša se destiliše pod vakuumom (postepeno spuštajući pritisak do 30 mbar) kako bi se uklonili nuz-proizvodi i neizreagovali polazni materijali. Sirovi proizvod se destiliše na 0.1 mbar. Frakcije se sakupljaju između 107-118°C glavne temperature (temperatura kupatila 160-165°C) kako se dobija ulje žute boje.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 7.59 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.25 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)
Izrada 5b: [2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metanol
Korak A: 4-(dimetoksimetil)-2-(2-metoksifenil)pirimidin
U smešu od 1.2 eq.2-metoksibenzamidin soli sirćetne kiseline i 1 eq. jedinjenja Izrade 5a u suvom metanolu (0.5 mL / mmol), deo po deo se doda 1.2 eq. NaOEt i, smeša se meša na 75°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Reakciona smeša se onda ohladi i ukoncentriše pod sniženim pritiskom. U ostatak se doda voda i ekstrahuje se sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše preko MgSO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije, korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 4-(dimetoksimetil)-2-(2-metoksifenil)pirimidin.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.93 (d, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.37 (s, 6H)
Korak B: Jedinjenje Izrade 5b
261 mg 4-(dimetoksimetil)-2-(2-metoksifenil)pirimidina (1.0 mmol) se rastvori u 2 mL HCl u dioksanu (4M rastvor), onda se doda 2 mL vode i ova smeša se meša na 50°C tokom 16 sati. Reakciona smeša se ohladi na 0°C, zatim se deo po deo doda 320 mg NaOH (8.0 mmol). pH se podesi na 8 korišćenjem 10% vodenog K2CO3rastvora, zatim se doda 76 mg natrijum borohidrida (2.0 mmol) i, smeša se meša tokom 30 minuta na 0°C. Reakciona smeša se razblaži sa 5 mL vode i ekstrahuje sa EtOAc. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija jedinjenje Izrade 5b.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.84 (d, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.75 (s, 3H)
Izrada 6: (2R)-2-[(7-benzil-5-bromo-6-etil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-3-fenilpropanska kiselina
Korak A: 7-benzil-5-bromo-4-hloro-6-etil-pirolo[2,3-d]pirimidin
255 mg NaH (6.38 mmol) i 50 mL suvog THF se stave u 50 mL-sku Schlenk epruvetu u N2atmosferi i, žitka masa se ohladi na 0°C. Onda se doda 1.792 g jedinjenja Izrade 1b (5.8 mmol). Posle mešanja od 30 minuta na 0°C, doda se 773 µL benzil bromida (6.38 mmol) i smeša se ostavlja da se zagreje do r.t., meša se sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se onda razblaži sa zasićenim vodenim NH4Cl rastvorom, ekstrahuje sa DCM. Spojeni organski slojevi sre isperu sa slanim rastvorom, osuše preko MgSO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 7-benzil-5-bromo-4-hloro-6-etil-pirolo[2,3-d] pirimidin.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 8.60 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.06-7.04 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 2.79 (q, 2H), 1.07 (t, 3H) MS (M+H): 351.8
Korak B: Jedinjenje Izrade 6
Primenom Opšte Procedure III i 7-benzil-5-bromo-4-hloro-6-etil-pirolo[2,3-d]pirimidina kao odgovarajućeg derivata 4-hloro-pirolo[2,3-d]pirimidina i D-fenilalanina kao odgovarajućeg derivata amino kiseline, dobija se jedinjenje Izrade 6.
MS (M+H): 279.2
Izrada 7a: N-[2-benziloksi-6-(2,2-dibromovinil)fenil]-3-hloro-2-metil-4-triizopropilsililoksianilin
Korak A: (4-bromo-2-hloro-fenoksi)-triizopropil-silan
200 g 4-bromo-2-hloro-fenola (0.97 mol) i 126 mL TIPSCl (1.18 mol) se rastvori u 1.6 L DCM. Doda se 167 g imidazola (2.45 mol) i smeša se meša na r.t. u toku 2 sata. Onda se upare isparljive materije pod sniženim pritiskom i ostatak se rastvori u 1.5 L EtOAc. Smeša se ispere sa slanim rastvorom, osuši preko Na2SO4, filtrira i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Onečišćenje triizopropilsilil hidroksid se ulanja destilisanjem (120°C pri 0.01 mmHg). Ostatak se filtrirau kroz tanak sloj silike sa heksanom i ukoncentriše se pod sniženim pritiskom. Proizvod (bezbojno ulje) se u sledećem koraku upotrebljava bez prethodnog prečišćavanja.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 7.49 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 1.31 (septet, 3H), 1.14 (d, 18H) MS (EI, 70 eV) m/z (% relativan intenzitet, [jon]): 63 (30), 79 (24), 93 (41), 170 (17), 235 (19), 251 (16), 265 (24), 293 (23), 319 (77), 321 (100), 323 (28), 362 (1, [M<+>])
Korak B: (4-bromo-2-hloro-3-metil-fenoksi)-triizopropil-silan
76.0 mL suvog DIPA (0.54 mol) se rastvori u 1.2 L suvog THF u atmosferi argona i, kap po kap se doda 51.2 mL<n>BuLi rastvora (0.512 mol, 10M u heksanima) na -78°C. Smeša se meša tokom 45 minuta na istoj temperaturi. Onda se, u vidu kapi, doda 178 g (4-bromo-2-hlorofenoksi)-triizopropil-silana (0.488 mol) na -78°C i, suspenzija bele boje se meša sve dok se zapaža konverzija. Zatim se doda 36.5 mL MeJ (0.586 mmol) na ovoj temperaturi i reakciona smeša se meša preko noći bez daljeg hlađenja. Isparljive materije se upare pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u 1.5 L EtOAc, ispere sa slanim rastvorom. Organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se filtrira kroz tanak sloj silike sa heksanom kao eluentom i ukoncentriše se pod sniženim pritiskom kako se dobija proizvod u vidu ulja bledo žute boje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 7.30 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.32 (septet, 3H), 1.14 (d, 18H)
Korak C: N-benzil-3-hloro-2-metil-4-triizopropilsililoksi-anilin
7.56 g (4-bromo-2-hloro-3-metil-fenoksi)-triizopropil-silana (20 mmol) i 4.29 g benzilamina (40 mmol) se rastvori u 16 mL suvog toluena, onda se doda 450 mg Pd2dba3(0.5 mmol), 450 mg X-Phos (1 mmol) i 9.77 g Cs2CO3(30 mmol) i, smeša se meša na 100°C sve dok se zapaža konverzija. Onda se filtrira kroz Celit i, filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heksana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija N-benzil-3-hloro-2-metil-4-triizopropilsililoksianilin.
Korak D: 3-hloro-2-metil-4-triizopropilsililoksi-anilin
3.50 g N-benzil-3-hloro-2-metil-4-triizopropilsililoksi-anilina (8.66 mmol) se rastvori u 100 mL MeOH i 20 mL EtOAc, zatim se doda 80 mg 10 % Pd/C i smeša se meša u atmosferi vodonika pod 1 bar sve dok se zapaža konverzija. Onda se filtrira kroz Celit i, filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heksana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 3-hloro-2-metil-4-triizopropilsililoksianilin.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 6.58 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.24 (m, 3H), 1.06 (d, 18H) MS: (M+H)<+>= 314.2
Korak E: 3-benziloksi-2-bromo-benzaldehid
4.554 g 2-bromo-3-hidroksibenzaldehida (22.65 mmol), 4.262 g benzil bromida (24.92 mmol) i 4.696 g K2CO3(33.98 mmol) se rastvori u 20 mL DMSO i meša se na 50°C sve dok se zapaža konverzija. Smeša se onda izruči u vodu. Precipitat se filtrira da bi se dobio 3-benziloksi-2-bromo-benzaldehid.
MS (EI, 70 eV) m/z (% relativan intenzitet, [jon]): 65 (10), 91 (100), 290 (5, [M<+>]), 292 (5, [M<+>])
Korak F: 3-benziloksi-2-(3-hloro-2-metil-4-triizopropilsililoksi-anilino)benzaldehid
5.0 g 3-benziloksi-2-bromo-benzaldehida (17.17 mmol), 5.391 g 3-hloro-2-metil-4-triizopropilsililoksi-anilina (17.17 mmol), 16.782 g Cs2CO3(51.51 mmol), 393 mg Pd2dba3(0.43 mmol) i 535 mg rac. BINAP (0.86 mmol) se pomeša u 85 mL toluena i meša se na 120°C sve dok se zapaža konverzija. Isparljive materije se ulanjaju pod sniženim pritiskom, ostatak se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 3-benziloksi-2-(3-hloro-2-metil-4-triizopropilsililoksi-anilino)benzaldehid.
MS: (M+H)<+>= 524.2
Korak G: Jedinjenje Izrade 7a
7.7 g 3-benziloksi-2-(3-hloro-2-metil-4-triizopropilsililoksi-anilino)benzaldehida (14.69 mmol) i 7.308 g ugljen tetrabromida (22.03 mmol) se rastvori u 160 mL DCM na 0°C, zatim se doda11.56 g PPh3(44.07 mmol). Smeša se meša na r.t. sve dok se zapaža konverzija. Onda se rastvarač ulanja pod sniženim pritiskom, a ostatak se rastvori u Et2O. Zatim se doda heptan i nastali precipitat se filtrira, filtrat ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Onda se doda heptan i, smeša se meša u toku 10 minuta i ponovo filtrira. Filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija jedinjenje Izrade 7a.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 7.28-7.23 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (dd, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.25 (m, 3H), 1.05 (d, 18H) MS: (M+H)<+>= 680.0
Izrada 7b: etil (2R)-2-[1-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-2-(4-fluorofenil)indol-7-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoat
Korak A: [4-[7-benziloksi-2-(4-fluorofenil)indol-1-il]-2-hloro-3-metil-fenoksi]-triizopropil-silan
2720 mg jedinjenja Izrade 7a (4 mmol), 1119 mg 4-fluorofenilborne kiseline (8 mmol), 4245 mg K3PO4(20 mmol), 90 mg Pd(OAc)2(0.4 mmol) i 328 mg SPhos (0.8 mmol) se pomeša u 60 mL suvog toluena u N2atmosferi i meša se na 100°C sve dok se zapaža konverzija. Onda se rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija [4-[7-benziloksi-2-(4-fluorofenil)indol-1-il]-2-hloro-3-metil-fenoksi]-triizopropil-silan.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 7.33 (d, 2H), 7.29-t.22 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.10 (t, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.92-6.84 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.31 (m, 3H), 1.13 (t, 18H)
Korak B: 4-[7-benziloksi-2-(4-fluorofenil)indol-1-il]-2-hloro-3-metil-fenol
2600 mg [4-[7-benziloksi-2-(4-fluorofenil)indol-1-il]-2-hloro-3-metil-fenoksi]-triizopropil-silana (2.96 mmol), 2.96 mL TBAF rastvora (2.96 mmol, 1M u THF) i 50 mL THF se meša na r.t. sve dok se zapaža konverzija. Onda se rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 4-[7-benziloksi-2-(4-fluorofenil)indol-1-il]-2-hloro-3 -metil-feno 1.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 10.27 (br s, 1H), 7.28-7.18 (m, 6H), 7.10 (t, 2H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.85-6.77 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 1.75 (s, 3H) MS: (M+H)<+>= 458.0.
Korak C: 7-benziloksi-1-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksijfenil]-2-(4-fluorofenil) indol
1.2 g 4-[7-benziloksi-2-(4-fluorofenil)indol-1-il]-2-hloro-3-metil-fenola (2.1 mmol), 606 mg 1-(2-hidroksietil)-4-metilpiperazina (4.2 mmol) i 2.1 g PPh3(6.3 mmol) se rastvori u 50 mL suvog toluena u N2atmosferi i smeša se ohladi do 0°C. Zatim se doda 1451 mg DTAD (6.3 mmol) i smeša se greje na 45°C i meša sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 7-benziloksi-1-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-2-(4-fluorofenil)indol.
MS: (M+H)<+>= 584.2
Korak D: 1-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-2-(4-fluorofenil)indol-7-ol
1280 mg 7-benziloksi-1-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-2-(4-fluorofenil)indola (2.19 mmol) se rastvori u 100 mL EtOH, zatim se doda 100 mg 10 % Pd/C i smeša se meša u atmosferi vodonika pod 1 bar sve dok se zapaža konverzija. Onda se filtrira kroz Celit i, filtrat se ukoncentriše, kako se dobija 1-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-2-(4-fluorofenil)indol-7-ol.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 9.04 (br s, 1H), 7.25 (dd, 2H), 7.17-7.03 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.13 (m, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.58-2.42 (br s, 4H), 2.40-2.17 (br s, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.86 (s, 3H)
MS: (M+H)<+>= 494.2
Korak E: Jedinjenje Izrade 7b
494 mg 1-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-2-(4-fluoro fenil)indol-7-ol (1 mmol), 449 mg jedinjenja Izrade 2f (2 mmol) i 786 mg PPh3(3 mmol) se rastvori u 10 mL suvog toluena u N2atmosferi i smeša se ohladi na 0°C. Zatim se doda 691 mg DTAD (3 mmol) i smeša greje na 45°C i meša sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana, EtOAc i MeOH kao eluenata, kako se dobija jedinjenje Izrade 7b u vidu smeše dijastereoizomera.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 7.43/6.98 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.23/7.24 (d, 1H), 7.17/7.18 (t, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.12/6.88 (d, 1H), 6.95/6.94 (t, 1H), 6.91/6.91 (d, 1H), 6.79/6.78 (s, 1H), 6.73/6.75 (t, 1H), 6.52/6.60 (d, 1H), 6.46/6.40 (d, 1H), 4.85/4.76 (dd, 1H), 4.25-4.01 (m, 2H), 4.01-3.89 (m, 2H), 3.77/3.76 (s, 3H), 2.70-2.60 (m, 3H), 2.54-2.30 (m, 5H), 2.21 (br s, 4H), 2.13/2.09 (s, 3H), 1.59/2.08 (s, 3H), 0.99/0.98 (t, 3H) MS: (M+H)<+>= 700.0
Primer 1: (2R)-2-{[5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Primenom Opšte Procedure II i jedinjenja Izrade 4 kao odgovarajućeg derivata 5-bromo-furo[2,3-d]pirimidinai jedinjenja Izrade 3b kao odgovarajućeg derivata borne kiseline, dobija se jedinjenje Primera 1 u vidu smeše dijastereoizomera.
HRMS izračunato za C47H44ClFN6O7: 858.2944, dobijeno: 430.1547 i 430.1555 (M+2H)
Primer 2: (2R)-2-{[5-{3-hloro-2-etil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil) furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korak A: 1-[2-(4-bromo-2-hloro-fenoksi)etil]-4-metil-piperazin
10.373 g 4-bromo-2-hlorofenola (50 mmol), 14.442 g 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola (100 mmol) i 26.229 g PPh3(100 mmol) se rastvore u 250 mL suvog toluena u atmosferi N2, a zatim se doda 23.027 g DTAD (100 mmol). Smeša se meša na 50°C sve dok ne prestane konverzija. Isparljive materije se upare pod sniženim pritiskom i ostatak prečisti putem flash hromatografije, primenom EtOAc i MeOH kao eluenata.
MS (M+H): 333.0
Korak B: 1-[2-(4-bromo-2-hloro-3-etil-fenoksi)etil]-4-metil-piperazin
2.0 g 1-[2-(4-bromo-2-hloro-fenoksi)etil]-4-metil-piperazina (6 mmol) se rastvori u 50 mL suvod THF-a u atmosferi N2i, ohladi se na -78°C. Doda se 6 mL LDA rastvora (12 mmol u 2M THF) i, smeša se meša tokom 3 sata, a zatim se doda 982 mg jodoetana (6.3 mmol) i, smeša se ostavlja da se zagreje do r.t. Ugasi se sa zasićenim vodenim NH4Cl rastvorom, ekstrahuje sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi se osuše preko Na2SO4, filtriraju i, filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. MS (M+H): 360.8
Korak C: 1-[2-[2-hloro-3-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]etil]-4-metilpiperazin
2099 mg 1-[2-(4-bromo-2-hloro-3-etil-fenoksi)etil]-4-metil-piperazina (5.8 mmol) se rastvori u 30 mL suvog THF-a u atmosferi N2i ohladi na -78°C. U vidu kapi, doda se 4.65 mL<n>BuLi rastvora (11.61 mmol u 2.5M THF-u). Meša se u toku 5 sati, zatim, doda se 2.6 mL 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (12.77 mmol) i, smeša se meša u toku 30 minuta. Onda se ostavlja da se zagreje do r.t. i, ukoncentriše se pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije, primenom EtOAc i MeOH kao eluenata.
MS (M+H): 409.2
Korak D: Jedinjenje Primera 2
Primenom Opšte Procedure II i jedinjenja Izrade 4 kao odgovarajućeg derivata 5-bromo-furo[2,3-d]pirimidina i 1-[2-[2-hloro-3-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) fenoksi]etil]-4-metil-piperazina, kao odgovarajućeg derivata borne kiseline, dobija se jedinjenje Primera 2 u vidu smeše dijastereoizomera.
HRMS izračunato za C48H46ClFN6O7: 872.3101, dobijeno: 437.1620 i 437.1620 (M+2H)
Primer 3: (2R)-2-{[5-f3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil) furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oksil-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korak A: etil (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil) propanoat
Primenom Opšte Procedure Ia i jedinjenja Izrade 2e kao odgovarajućeg derivata mlečnog estra, dobija se etil (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksi fenil)propanoat.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.53 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.47-7.36 (m, 3H), 7.23 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.89 (t, 1H), 5.58 (m, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 1.11 (t, 3H)
Korak B: Jedinjenje Primera 3
Primenom Opšte Procedure II i etil (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d] pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoata kao odgovarajućeg derivata 5-bromo-furo[2,3-d]pirimidina i jedinjenja Izrade 3b kao odgovarajućeg derivata borne kiseline, dobija se Primer 3 u vidu smeše dijastereoizomera.
HRMS izračunato za C36H36ClFN4O6: 674.2307, dobijeno: 675.2367 i 675.2364 (M+H)<+>
Primer 4: (2R)-2-{[5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oksil-3-[2-(pirazin-2-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina Korak A: etil (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-(pirazin-2-ilmetoksi)fenil]propanoat
Primenom Opšte Procedure Ia i jedinjenja Izrade 2g kao odgovarajućeg derivata mlečnog estra, dobija se etil (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-(pirazin-2-ilmetoksi)fenil]propanoat.
MS: (M+H)<+>= 595.0
Korak B: Jedinjenje Primera 4
Primenom Opšte Procedure II i etil (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d] pirimidin-4-il]oksi-3-[2-(pirazin-2-ilmetoksi)fenil]propanoata kao odgovarajućeg derivata 5-bromofuro[2,3-d]pirimidina i jedinjenja Izrade 3b kao odgovarajućeg derivata borne kiseline, dobija se jedinjenje Primera 4 u vidu smeše dijastereoizomera.
HRMS izračunato za C40H38ClFN6O6: 752.2525, dobijeno: 753.2645 i 753.2606 (M+H)<+>
Primer 5: (2R)-2-{[6-(5-hlorofuran-2-il)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi] fenil}furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina
Korak A: 2-[2-(2-furil)-2-okso-etil]propandinitril
46.2 mL 1M NaOEt rastvora u EtOH (46.2 mmol) i 400 mL EtOH se ohlade na 0°C i, doda se 3.2 g malononitrila (48.4 mmol). Smeša se meša na 0°C u toku 1 sata i zatim se doda 8.35 g 2-bromo-1-(2-furil)etanona (44 mmol). Smeša se meša na 0°C u toku 1 sata i zatim na r.t. sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Isparljive materije se uklone pod sniženim pritiskom, a ostatak se pokupi sa Et2O, filtrira, zatim se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem DCM i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 2-[2-(2-furil)-2-oksoetil]propandinitril. MS: (M+H)<+>= 175.2
Korak B: 2-amino-5-(2-furil)furan-3-karbonitril
4.587 g 2-[2-(2-furil)-2-okso-etil]propandinitrila (26.34 mmol) se rastvori u 150 mL EtOH i, doda se 4.6 g Amberlit 15H<+>. Smeša se meša na 90°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se onda filtrira, ispere sa DCM i EtOAc. Filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 2-amino-5-(2-furil)furan-3-karbonitril.
MS: (M+H)<+>= 175.4
Korak C: 6-(2-furil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-on
1310 mg 2-amino-5-(2-furil)furan-3-karbonitrila (7.52 mmol) i 30 mL sirćetnog mravljeg anhidrida se stavi u balon i meša na r.t. tokom 30 minuta. Onda se isparljive materije upare pod sniženim pritiskom i ostatak rastvori u 60 mL AcOH, zatim zrači na 180°C tokom 50 minuta. Smeša se ohladi do r.t. i, sirovi proizvod prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 6-(2-furil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-on.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.68 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.67 (m, 1H)
Korak D: 6-(5-hloro-2-furil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-on
1.183 g 6-(2-furil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-ona (5.85 mmol) se rastvori u 55 mL THF-a i, doda se 860 mg NCS (6.44 mmol). Smeša se meša na 40°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se ohladi do 0°C i, precipitat filtrira, zatim osuši, kako se dobija 6-(5-hloro-2-furil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-on.
MS: (M+H)<+>= 237.0
Korak E: 5-bromo-6-(5-hloro-2-furil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-on)
1000 mg 6-(5-hloro-2-furil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-ona (4.23 mmol) se rastvori u 40 mL AcOH, zatim se doda 776 mg broma (4.86 mmol). Smeša se meša na 40°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se isparljive materije uklone pod sniženim pritiskom. Ostatak se pokupi sa DCM zatim, filtrira, kako se dobija 5-bromo-6-(5-hloro-2-furil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-on.
MS: (M-H)<+>= 314.8
Korak F: 5-bromo-4-hloro-6-(5-hloro-2-furil)furo[2,3-d]pirimidin
1110 mg 5-bromo-6-(5-hloro-2-furil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-ona (3.52 mmol) se rastvori u 8.21 mL POCl3(88.1 mmol) i zatim, doda se 447 µL DMA (3.52 mmol). Smeša se meša na 110°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se zatim ohladi do -78°C i doda se led. Ozvuči se i zatim se precipitat filtrira. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 5-bromo-4-hloro-6-(5-hloro-2-furil)furo[2,3-d]pirimidin.
MS: (M+H)<+>= 335.0
Korak G: etil (2R)-2-[5-bromo-6-(5-hloro-2-furil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-(pirazin-2-ilmetoksi)fenil]propanoat
1 eq. 5-bromo-4-hloro-6-(5-hloro-2-furil)furo[2,3-d]pirimidina, 2 eq. jedinjenja Izrade 2g, 10 mL/mmol<t>BuOH i 5 eq. Cs2CO3se stave u balon i meša se na 55°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se zatim ukoncentriše pod sniženim pritiskom, razblaži sa slanim rastvorom, neutrališe sa 1M vodenim HCl rastvorom i ekstrahuje sa EtOAc. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija etil (2R)-2-[5-bromo-6-(5-hloro-2-furil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-(pirazin-2-ilmetoksi)fenil]propanoat.
MS: (M+H)<+>= 601.0
Korak H: Jedinjenje Primera 5
Primenom Opšte Procedure II i etil (2R)-2-[5-bromo-6-(5-hloro-2-furil)furo[2,3-d] pirimidin-4-il]oksi-3-[2-(pirazin-2-ilmetoksi)fenil]propanoata kao odgovarajućeg derivata 5-bromofuro[2,3-d]pirimidina i jedinjenja Izrade 3b kao odgovarajućeg derivata borne kiseline, dobija se jedinjenje Primera 5 u vidu smeše dijastereoizomera.
HRMS izračunato za C38H36Cl2N6O7: 758.2023, dobijeno: 759.2119 i 759.2156 (M+H)<+>
Primer 6: (2R)-3-12-[(1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-1[5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina
Korak A: 1-terc-butil-5-(dimetoksimetil)-]H-pirazol
1.2 eq. terc-butilhidrazin hidrohlorida i 1 eq. jedinjenja Izrade 5a se rastvore u suvom metanolu (0.5 mL/mmol), zatim se, deo po deo, doda 1.2 eq NaOEt i smeša se meša na 75°C u toku 2 sata. Reakciona smeša se ohladi i ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblaži sa vodom i ekstrahuje se sa DCM. Spojene organske faze se osuše preko MgSO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom pressure. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 1-terc-butil-5-(dimetoksimetil)-1H-pirazol.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 7.34 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.24 (s, 6H), 1.57 (s, 9H).
Takođe smo dobili i 1-terc-butil-3-(dimetoksimetil)-1H-pirazol.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 7.75 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.24 (s, 6H), 1.50 (s, 9H)
Korak B: (1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)metanol
1 eq. 1-terc-butil-5-(dimetoksimetil)-1H-pirazola se meša sa 1M vodenim HCl rastvorom (3 mL/mmol) na 50°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Reakciona smeša se ohladi na 0°C, zatim se, deo po deo, doda 2.85 eq. čvrstog NaOH. pH se podesi na 8 korišćenjem 10% vodenog K2CO3rastvora, onda se, deo po deo, doda 2 eq. natrijum borohidrida uz održavanje temperature ispod 5°C i, meša se na 0°C sve dok prestane da se zapaža konverzija. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc, spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju se i filtrat ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija (1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)metanol.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 7.27 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.31 (t, 1H), 4.61 (d, 2H), 1.56 (s, 9H)
Korak C: (2R)-3-[2-[(2-terc-butilpirazol-3-il)metoksi]fenil]-2-hidroksi-propanska kiselina
2.51 g jedinjenja Izrade 2a (9.96 mmol), 2.0 g (1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)metanola (13 mmol) i 3.39 g trifenil fosfina (13 mmol) se rastvori u 12 mL suvog toluena zatim, doda se 5.9 mL DEAD (13 mmol). Smeša se meša na 50°C u atmosferi azota sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Isparljive materije se upare pod sniženim pritiskom. Onda se doda 30 mL Et2O, smeša ozvuči i filtrira (radi uklanjanja PPh3i PPh3O). Filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u THF i, zatim se 2 g NaOH rastvori u 8 mL vode i doda se. Smeša se meša na 50°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se zakiseli sa 2M vodenim HCl rastvorom, THF se ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se ekstrahuje sa DCM, osuši preko Na2SO4, filtrira i filtrat ukoncentriše pod sniženim pritiskom, kako se dobija (2R)-3-[2-[(2-tercbutilpirazol-3-il)metoksi]fenil]-2-hidroksi-propanska kiselina.
MS (M+H): 319.0
Korak D: etil (2R)-3-[2-[(2-terc-butilpirazol-3-il)metoksi]fenil]-2-hidroksi-propanoat
7.2 g (2R)-3-[2-[(2-terc-butilpirazol-3-il)metoksi]fenil]-2-hidroksi-propanske kiseline se rastvori 75 mL EtOH, zatim se doda 2 mL cc. H2SO4. Smeša se meša na 60°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se razblaži sa vodom, neutrališe sa zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom i ekstrahuje sa dihlorometanom. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat ukoncentriše pod sniženim pritiskom i, prečisti se putem flash hromatografije korišćenjem EtOAc i MeOH kao eluenata, kako se dobija etil (2R)-3-[2-[(2-tercbutilpirazol-3-il)metoksi]fenil]-2-hidroksi-propanoat.
MS (M+H): 347.0
Korak E: etil (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[(2-terc-butilpirazol-3-il)metoksi]fenil]propanoat
Primenom Opšte procedure Ia i etil (2R)-3-[2-[(2-terc-butilpirazol-3-il)metoksi]fenil]-2-hidroksi-propanoata kao odgovarajućeg derivata mlečnog estra, dobija se etil (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[(2-terc-butil-pirazol-3-il)metoksi]fenil]propanoat. MS (M+H): 636.6-638.6
Korak F: 2-[2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]-N,N-dimetiletanamin
10.0 g jedinjenja Izrade 3a (37.2 mmol), 5.366 g N,N-dimetiletanolamina (60.3 mmol) i 15.8 g PPh3(60.3 mmol) se rastvori u 100 mL suvog toluena i zatim se, kap po kap, doda 27 mL DEAD (60.3 mmol, 40 % rastvor u toluenu). Smeša se meša na 50°C u atmosferi argona sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Isparljive materije se upare pod sniženim pritiskom i, doda se 100 mL Et2O. Istaloženi beli kristali se odfiltriraju i, isperu sa Et2O. Filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti putem flash hromatografije korišćenjem CHCl3i MeOH kao eluenata. Dobijeno ulje, svetlo smeđe boje, kristališe iz heksana, kako se dobija 2-[2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]-N,N-dimetil-etanamin.
<1>H NMR (200 MHz, CDCl3) d: 7.63 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.38 (s, 6H), 1.33 (s, 12H)
MS (M+H): 340.1
Korak G: Jedinjenje Primera 6
Primenom Opšte Procedure II i etil (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d] pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[(2-terc-butilpirazo1-3-il)metoksi]fenil]propanoata kao odgovarajućeg derivata 5-bromo-furo[2,3-d]pirimidina i 2-[2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]-N,N-dimetil-etanamina kao odgovarajućeg derivata borne kiseline, dobija se jedinjenje Primera 6.
HRMS izračunato za C40H41ClFN5O6: 741.2729, dobijeno: 742.2813 i 742.2808 (M+H)<+>za dva dijastereomera.
Primer 7: N-[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d] pirimidin-4-il]-2-metoksi-D-fenilalanin
Korak A: (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-metoksifenil) propanska kiselina
Primenom Opšte Procedure Ib i (2R)-2-amino-3-(2-metoksifenil)propanske kiseline kao odgovarajućeg derivata amino kiseline, dobija se (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina.
MS: (M+H)<+>= 487.8
Korak B: Jedinjenje Primera 7
1 eq. (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-metoksi fenil)propanske kiseline, 1.5 eq. jedinjenja Izrade 3b, 5 mol% AtaPhos i 2 eq. Cs2CO3se mešaju u smeši 1:1 THF-a i vode (10 mL/mmol derivata 5-bromo-furo[2,3-d]pirimidina) i greju na 110°C u MW reaktoru sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda je smeša razblažena sa slanim rastvorom, pH je podešen na 4 sa 1M vodenim HCl rastvorom i, izvršena je ekstrakcija sa DCM. Spojene organske faze se osuše preko MgSO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijena smeša dijastereoizomera se prečisti i razdvoji putem HILIC hromatografije. Jedinjenje Primera 7 se dobija kao dijastereoizomer, koji se kasnije eluira.
HRMS izračunato za C36H37ClFN5O5: 673.2467, dobijeno: 337.6286 (M+2H)
Primer 8: N-[(5Sa)-5-{13-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidm-4-il]metoksi}-D-fenilalanin i
Primer 9: N-[(5Ra)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidm-4-il]metoksi}-D-fenilalanin
Korak A: (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroksifenil) propanska kiselina
Primenom Opšte Procedure Ib i D-(R)-2-amino-3-(2-hidroksi-fenil)-propionske kiseline kao odgovarajućeg derivata amino kiseline, dobija se (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil) furo[2,3-d] pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroksifenil)propanska kiselina.
MS: (M+H)<+>= 473.6
Korak B: etil (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-5-il]metoksi]fenil]propanoat
163 mg (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroksifenil)propanske kiseline se rastvori u 3 mL HCl rastvora (1.25M u EtOH) i meša se na 60°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se ukoncentriše pod sniženim pritiskom, razblaži sa vodom. Precipitat se filtrira i prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija etil (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroksifenil) propanoat.
MS: (M+H)<+>= 501.6
Korak C: etil (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-5-il]metoksi]fenil]propanoat
500 mg etil (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroksifenil)propanoata (1 mmol), 540 mg jedinjenja Izrade 5b (2.5 mmol) i 656 mg PPh3(2.5 mmol) se rastvori u 20 mL suvog toluena u N2atmosferi, zatim se doda 576 mg DTAD (2.5 mmol). Smeša se meša na 60°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se onda ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija etil (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-5-il]metoksi]fenil]propanoat.
HRMS (M+H)<+>: 698.1402
Korak D: Jedinjenja Primera 8 i 9
1 eq. etil (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-5-il]metoksi]fenil]propanoata, 1.5 eq. jedinjenja Izrade 3b, 5 mol% AtaPhos i 2 eq. Cs2CO3se mešaju u smeši 1:1 THF-a i vode (10 mL/mmol 5-bromo-furo[2,3-d]pirimidin derivat) i, greje se na 70°C i, meša se sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se smeša razblaži sa slanim rastvorom, pH se podesi na 4 sa 1M vodenim HCl rastvorom i, ekstrahuje se sa DCM. Spojene organske faze se osuše preko MgSO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi intermedijer se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem DCM i MeOH kao eluenata. Zatim se izvrši rastvaranje u 1:1 smeši dioksan:voda (20 mL/mmol) i, doda se 10 eq. LiOH3H2O. Smeša se meša na r.t. sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se razblaži sa slanim rastvorom, neutrališe sa 2M vodenim HCl rastvorom, ekstrahuje sa DCM. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat ukoncentriše pod sniženim pritiskom, kako se dobija smeša dijastereoizomera. Oni se razdvajaju i prečiste putem preparativne reverzno-fazne hromatografije, korišćenjem 25 mM vodenog NH4HCO3rastvora i MeCN kao eluenata.
Jedinjenje Primera 8 se dobija kao prvi dijastereoizomer koji se eluira.
HRMS izračunato za C47H45ClFN7O6: 857.3104, dobijeno: 429.6637 (M+2H).
Jedinjenje Primera 9 se dobija kao dijastereoizomer, koji se kasnije eluira.
HRMS izračunato za C47H45ClFN7O6: 857.3104, dobijeno: 429.6648 (M+2H)
Primer 10: N-[7-metil-5-(naftalen-1-il)-7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanin
Korak A: 4-hloro-5-jodo-7-metil-pirolo[2,3-d]pirimidin
U 50 mL-sku Schlenk epruvetu u N2atmosferi, stavi se 220 mg NaH (5.5 mmol) i 40 mL suvog THF i žitka masa se ohladi na 0°C. Onda se doda 1471 mg 4-hloro-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (5 mmol). Posle 30 minuta mešanja, doda se 346 µL MeJ (5.5 mmol) i smeša ostavlja da se zagreje na r.t. i, i meša se sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se zatim razblaži sa zasićenim vodenim NH4Cl rastvorom i ekstrahuje sa DCM. Spojeni organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, osuše preko MgSO4, filtriraju i filtrat ukoncentriše pod sniženim pritiskom da bi se dobio 4-hloro-5-jodo-7-metil-pirolo[2,3-d]pirimidin.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.65 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 3.83 (s, 3H)
MS: (M+H)<+>= 294.0
Korak B: 4-hloro-7-metil-5-(1-naftil)pirolo[2,3-d]pirimidin
1 eq. 4-hloro-5-jodo-7-metil-pirolo[2,3-d]pirimidina, 1.1 eq. 1-naftalenborne kiseline neopentil glikol estra, 1.1 eq. srebro karbonata, 0.15 eq. Pd(PPh3)4i 2-Me-THF (15 mL/mmol 5-jodo-pirolo[2,3-d]pirimidin derivat) se meša u N2atmosferi na 110°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se razblaži sa slanim rastvorom, neutrališe sa 1M vodenim HCl rastvorom i ekstrahuje sa DCM. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti flash hromatografijom korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 4-hloro-7-metil-5-(1-naftil)pirolo[2,3-d]pirimidin.
MS: (M+H)<+>= 294.2
Korak C: Jedinjenje Primera 10
Primenom Opšte Procedure III i 4-hloro-7-metil-5-(1-naftil)pirolo[2,3-d]pirimidina kao odgovarajućeg derivata 4-hloro-pirolo[2,3-d]pirimidina i D-fenilalanina kao odgovarajućeg derivata amino kiseline, dobija se jedinjenje Primera 10.
HRMS izračunato za C26H22N4O2: 422.1743, dobijeno: 423.1804 (M+H)
Primer 11: N-[5-(naftalen-1-il)-7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanin
Korak A: 7-(benzensul(onil)-4-hloro-5-jodo-pirolo[2,3-d]pirimidin
U 50 mL-sku Schlenk epruvetu u N2atmosferi, stavi se 220 mg NaH (5.5 mmol) i 40 mL suvog THF i žitka masa se ohladi na 0°C. Onda se doda 1471 mg 4-hloro-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (5 mmol). Posle 30 minuta mešanja, doda se 1.4 mL benzensulfonil hlorida (5.25 mmol) i smeša ostavlja da se zagreje na r.t. i, i meša se sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se zatim razblaži sa zasićenim vodenim NH4Cl rastvorom i ekstrahuje sa DCM. Spojeni organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, osuše preko MgSO4, filtriraju i filtrat ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Zatim se ostatak pokupi sa MTBE, onda filtrira da bi se dobio 7-(benzensulfonil)-4-hloro-5-jodo-pirolo[2,3-d]pirimidin.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 8.75 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.56 (m, 2H) MS: (M+H)<+>= 419.8
Korak B: 7-(benzensul(onil)-4-hloro-5-(1-naftil)pirolo[2,3-d]pirimidin
1 eq. 7-(benzensulfonil)-4-hloro-5-jodo-pirolo[2,3-d]pirimidina, 1.1 eq. 1-naftalenborne kiseline neopentil glikol estra, 1.1 eq. srebro karbonata, 0.15 eq. Pd(PPh3)4i 2-Me-THF (15 mL/mmol 5-jodo-pirolo[2,3-d]pirimidin derivat) se meša u N2atmosferi na 110°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se razblaži sa slanim rastvorom, neutrališe sa 1M vodenim HCl rastvorom i ekstrahuje sa DCM. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti flash hromatografijom korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 7-(benzensulfonil)-4-hloro-5-(1-naftil)pirolo[2,3-d)pirimidin.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 8.82 (s, 1H), 8.31 (m, 2H), 7.94 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.48-7.38 (m, 2H)
MS: (M+H)<+>= 420.0
Korak C: Jedinjenje Primera 11
Primenom Opšte Procedure III i 7-(benzensulfonil)-4-hloro-5-(1-naftil)pirolo[2,3-d] pirimidina kao odgovarajućeg derivata 4-hloro-pirolo[2,3-d]pirimidina i D-fenilalanina kao odgovarajućeg derivata amino kiseline, dobija se jedinjenje Primera 11.
HRMS izračunato za C25H20N4O2: 408.1586, dobijeno: 409.1670 (M+H)<+>
Primer 12: N-[7-benzil-6-etil-5-(naftalen-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanin, dijastereoizomer 1
i
Primer 13: N-[7-benzil-6-etil-5-(naftalen-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanin, dijastereoizomer 2
Primenom Opšte Procedure IVa i jedinjenja Izrade 6 kao odgovarajućeg derivata 5-bromo-pirolo [2,3-d]pirimidina i 1-naftalenborne kiseline neopentil glikol estra kao odgovarajućeg derivata borne kiseline, dobija se jedinjenje Primera 12 kao prvi dijastereoizomer koji se eluira.
HRMS izračunato za C34H30N4O2: 526.2369, dobijeno: 527.2431 (M+H).
Jedinjenje Primera 13 se dobija kao dijastereoizomer, koji se kasnije eluira.
HRMS izračunato za C34H30N4O2: 526.2369, dobijeno: 527.2423 (M+H)<+>
Primer 14: N-16-etil-5-(naftalen-1-il)-7-[2-(naftalen-1-iloksi)etil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-D-fenilalanin, dijastereoizomer 1
i
Primer 15: N-16-etil-5-(naftalen-1-il)-7-[2-(naftalen-1-iloksi)etil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-D-fenilalanin, dijastereoizomer 2
Korak A: 5-bromo-4-hloro-6-etil-7-[2-(1-naftiloksi)etil]pirolo[2,3-d]pirimidin
94 mg 2-(1-naftiloksi)etanola (0.5 mmol), 131 mg PPh3(0.5 mmol) i 66 mg jedinjenja Izrade 1b (0.25 mmol) se rastvori u 2.5 mL suvog THF u N2atmosferi i ohladi se na 0°C. Onda se kap po kap doda 230 µL DEAD (0.5 mmol, 40 % u toluenu). Smeša se meša na 40°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Isparljive materije se onda uklone pod sniženim pritiskom i ostatak prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 5-bromo-4-hloro-6-etil-7-[2-(1-naftiloksi)etil]pirolo[2,3-d]pirimidin.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.69 (s, 1H), 7.80 (dd, 2H), 7.51-7.31 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 4.90 (t, 2H), 4.52 (t, 2H), 3.08 (q, 2H), 1.26 (t, 3H)
MS: (M+H)<+>= 430.0
Korak B: (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-[2-(1-naftiloksi)etil]pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenilpropanska kiselina
Primenom Opšte Procedure III i 5-bromo-4-hloro-6-etil-7-[2-(1-naftiloksi)etil]pirolo [2,3-d]pirimidina kao odgovarajućeg derivata 4-hloro-pirolo[2,3-d]pirimidina i D-fenilalanina kao odgovarajućeg derivata amino kiseline, dobija se (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-[2-(1-naftiloksi)etil] pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanska kiselina.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 12.96 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.52-7.32 (m, 4H), 7.29-7.15 (m, 5H), 6.94 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.94 (q, 1H), 4.72 (t, 2H), 4.45 (t, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.92 (q, 2H), 1.19 (t, 3H)
MS: (M+H)<+>= 559.2
Korak C: Jedinjenja Primera 14 i 15
Primenom Opšte Procedure IVa i (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-[2-(1-naftiloksi)etil]pirolo [2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanske kiseline kao odgovarajućeg derivata 5-bromopirolo[2,3-d]pirimidina i 1-naftalenborne kiseline neopentil glikol estra kao odgovarajućeg derivata borne kiseline, dobija se jedinjenje Primera 14 kao prvi dijastereoizomer koji se eluira.
HRMS izračunato za C39H34N4O3: 606.2631, dobijeno: 607.2711 (M+H).
Jedinjenje Primera 15 se dobija kao dijastereoizomer, koji se kasnije eluira.
HRMS izračunato za C39H34N4O3: 606.2631, dobijeno: 607.2705 (M+H)<+>
Primer 16: N-[6-etil-5-(naftalen-1-il)-7-(2-feniletil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanin, dijastereoizomer 1
i
Primer 17: N-[6-etil-5-(naftalen-1-il)-7-(2-feniletil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanin, dijastereoizomer 2
Korak A: 5-bromo-4-hloro-6-etil-7-phenetil-pirolo[2,3-d]pirimidin
3.1 mL 2-feniletanola (25.9 mmol), 3.397 g PPh3(12.95 mmol) i 3.40 g jedinjenja Izrade 1b (12.95 mmol) se rastvori u 110 mL suvog THF u N2atmosferi i ohladi se na 0°C. Onda se kap po kap doda 11.87 mL DEAD (40 % u toluenu). Smeša se meša na 40°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Isparljive materije se onda uklone pod sniženim pritiskom i ostatak prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 5-bromo-4-hloro-6-etil-7-phenetil-pirolo[2,3-d]pirimidin.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.61 (s, 1H), 7.32-7.16 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 4.51 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.70 (q, 2H), 1.10 (t, 3H)
MS: (M+H)<+>= 364.0
Korak B: (2R)-2-[(5-bromo-6-etil-7-phenetil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-3-fenil-propanska kiselina
Primenom Opšte Procedure III i 5-bromo-4-hloro-6-etil-7-phenetil-pirolo[2,3-d] pirimidina kao odgovarajućeg derivata 4-hloro-pirolo[2,3-d]pirimidina i D-fenilalanina kao odgovarajućeg derivata amino kiseline, dobija se (2R)-2-[(5-bromo-6-etil-7-phenetil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-3-fenil-propanska kiselina.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 12.80 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.34-7.17 (m, 8H), 7.13 (m, 2H), 6.45 (d, 1H), 4.91 (q, 1H), 4.33 (t, 2H), 3.31 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.00 (t, 2H), 2.55 (q, 2H), 1.04 (t, 3H)
MS: (M+H)<+>= 493.2
Korak C: Jedinjenja Primera 16 i 17
Primenom Opšte Procedure IVa i (2R)-2-[(5-bromo-6-etil-7-phenetil-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)amino]-3-fenil-propanske kiseline kao odgovarajućeg derivata 5-bromo-pirolo[2,3-d]pirimidina i 1-naftalenborne kiseline neopentil glikol estra kao odgovarajućeg derivata borne kiseline, dobija se jedinjenje Primera 16 kao prvi dijastereoizomer koji se eluira.
HRMS izračunato za C35H32N4O2: 540.2525, dobijeno: 541.2592 (M+H).
Jedinjenje Primera 17 se dobija kao dijastereoizomer, koji se kasnije eluira.
HRMS izračunato za C35H32N4O2: 540.2525, dobijeno: 541.2619 (M+H)
Primer 18: N-[6-etil-5-(naftalen-1-il)-7-(3-fenilpropil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanin, dijastereoizomer 1
i
Primer 19: N-[6-etil-5-(naftalen-1-il)-7-(3-fenilpropil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanin, dijastereoizomer 2
Korak A: 5-bromo-4-hloro-6-etil-7-(3-fenilpropil)pirolo[2,3-d]pirimidin
3.52 mL 3-fenil-propanola (25.9 mmol), 3.397 g PPh3(12.95 mmol) i 3.4 g jedinjenja Izrade 1b (12.95 mmol) se rastvori u 110 mL suvog THF u N2atmosferi i ohladi se na 0°C. Onda se kap po kap doda 11.87 mL DEAD (40 % u toluenu). Smeša se meša na 40°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Isparljive materije se onda uklone pod sniženim pritiskom i ostatak prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 5-bromo-4-hloro-6-etil-7-(3 -fenilpropil)pirolo[2,3 -d]pirimidin.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.60 (s, 1H), 7.31-7.22 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 3H), 4.32 (t, 2H), 2.85 (q, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.16 (t, 3H) MS: (M+H)<+>= 378.0
Korak B: (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-(3-fenilpropil)pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenilpropanska kiselina
Primenom Opšte Procedure III i 5-bromo-4-hloro-6-etil-7-(3-fenilpropil)pirolo[2,3-d]pirimidina kao odgovarajućeg derivata 4-hloro-pirolo[2,3-d]pirimidina i D-fenilalanina kao odgovarajućeg derivata amino kiseline, dobija se (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-(3-fenilpropil)pirolo [2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanska kiselina.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 12.95 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.33-7.12 (m, 10H), 6.35 (d, 1H), 4.94 (q, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.28 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.68 (q, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.09 (t, 3H) MS: (M+H)<+>= 507.2
Korak C: Jedinjenja Primera 18 i 19
Primenom Opšte Procedure IVa i (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-(3-fenilpropil)pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanske kiseline kao odgovarajućeg derivata 5-bromo-pirolo[2,3-d] pirimidina i 1-naftalenborne kiseline neopentil glikol estra kao odgovarajućeg derivata borne kiseline, dobija se jedinjenje Primera 18 kao dijastereoizomer, koji se ranije eluira.
HRMS izračunato za C36H34N4O2: 554.2682, dobijeno: 555.2742 (M+H).
Jedinjenje Primera 19 se dobija kao dijastereoizomer, koji se kasnije eluira.
HRMS izračunato za C36H34N4O2: 554.2682, dobijeno: 555.2756 (M+H)
Primer 20: N-[(5Ra)-5-(3-hloro-2-metilfenil)-6-etil-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanin
i
Primer 21: N-[(5Sa)-5-(3-hloro-2-metilfenil)-6-etil-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanin
Korak A: 5-bromo-4-hloro-6-etil-7-metil-pirolo[2,3-d]pirimidin
65 mg jedinjenja Izrade 1b (0.25 mmol) se rastvori u 1 mL suvog THF, zatim se doda 20.3 µL suvog MeOH (0.5 mmol) i 0.5 mL cijanometilentributilfosforan rastvora (0.5 mmol, 1M u toluenu). Smeša se meša na r.t. sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Isparljive materije se uklone pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 5-bromo-4-hloro-6-etil-7-metilpirolo[2,3-d]pirimidin.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 8.56 (s, 1H), 3.84, (s, 3H), 2.91 (q, 2H), 1.26 (t, 3H)
MS: (M+H)<+>= 274.0
Korak B: (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-metil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanska kiselina
Primenom Opšte Procedure III i 5-bromo-4-hloro-6-etil-7-metil-pirolo[2,3-d]pirimidina kao odgovarajućeg derivata 4-hloro-pirolo[2,3-d]pirimidina i D-fenilalanina kao odgovarajućeg derivata amino kiseline, dobija se (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-metil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanska kiselina.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 13.05 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 3H), 6.32 (d, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.68, (s, 3H), 3.29 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.75 (q, 2H), 1.13 (t, 3H)
MS: (M+H)<+>= 403.0
Korak C: Jedinjenja Primera 20 i 21
Primenom Opšte Procedure IVa i (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-metil-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanske kiseline kao odgovarajućeg derivata 5-bromo-pirolo[2,3-d] pirimidina i jedinjenja Izrade 3c kao odgovarajućeg derivata borne kiseline, dobija se jedinjenje Primera 20 kao prvi dijastereoizomer koji se eluira.
HRMS izračunato za C25H25CN4O2: 448.1666, dobijeno: 449.1753 (M+H).
Jedinjenje Primera 21 se dobija kao dijastereoizomer, koji se kasnije eluira.
HRMS izračunato za C25H25CN4O2: 448.1666, dobijeno: 449.1752 (M+H)
Primer 22: N-[(5Ra)-5-(3-hloro-2-metilfenil)-7-(ciklopropilmetil)-6-etil-7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanin
i
Primer 23: N-[(5Sa)-5-(3-hloro-2-metilfenil)-7-(ciklopropilmetil)-6-etil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanin
Korak A: 5-bromo-4-hloro-7-(ciklopropilmetil)-6-etil-pirolo[2,3-d]pirimidin
65 mg jedinjenja Izrade 1b (0.25 mmol) se rastvori u 1 mL suvog THF, zatim se doda 40 µL ciklopropanmetanola (0.5 mmol) i 0.5 mL cijanometilentributilfosforan rastvora (0.5 mmol, 1M u toluenu). Smeša se meša na r.t. sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Isparljive materije se uklone pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 5-bromo-4-hloro-7-(ciklopropilmetil)-6-etil-pirolo[2,3-d]pirimidin.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 8.54 (s, 1H), 4.18 (d, 2H), 2.94 (q, 2H), 1.29 (t, 3H), 1.24-1.14 (m, 1H), 0.60-0.51 (m, 2H), 0.51-0.43 (m, 2H)
MS: (M+H)<+>= 314.0
Korak B: (2R)-2-[[5-bromo-7-(ciklopropilmetil)-6-etil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenilpropanska kiselina
Primenom Opšte Procedure III i 5-bromo-4-hloro-7-(ciklopropilmetil)-6-etil-pirolo[2,3-d]pirimidina kao odgovarajućeg derivata 4-hloro-pirolo[2,3-d]pirimidina i D-fenilalanina kao odgovarajućeg derivata amino kiseline, dobija se (2R)-2-[[5-bromo-7-(ciklopropilmetil)-6-etilpirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanska kiselina.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 13.05 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 3H), 6.34 (d, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.05 (d, 2H) 3.29 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.78 (q, 2H), 1.28-1.20 (m, 1H), 1.16 (t, 3H), 0.47-0.42 (m, 2H), 0.42-0.37 (m, 2H)
MS: (M+H)<+>= 443.0
Korak C: Jedinjenja Primera 22 i 23
Primenom Opšte Procedure IVa i (2R)-2-[[5-bromo-7-(ciklopropilmetil)-6-etilpirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanske kiseline kao odgovarajućeg derivata 5-bromopirolo[2,3-d]pirimidina i jedinjenja Izrade 3c kao odgovarajućeg derivata borne kiseline, dobija se jedinjenje Primera 22 kao prvi dijastereoizomer koji se eluira.
HRMS izračunato za C28H29ClN4O2: 488.1979, dobijeno: 489.2064 (M+H).
Jedinjenje Primera 23 se dobija kao dijastereoizomer, koji se kasnije eluira.
HRMS izračunato za C28H29ClN4O2: 488.1979, dobijeno: 489.2048 (M+H)
Primer 24: N-[(5Ra)-5-(3-hloro-2-metilfenil)-6-etil-7-(prop-2-en-1-il)-7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanin
i
Primer 25: N-[(5Sa)-5-(3-hloro-2-metilfenil)-6-etil-7-(prop-2-en-1-il)-7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanin
Korak A: 7-alil-5-bromo-4-hloro-6-etil-pirolo[2,3-d]pirimidin
65 mg jedinjenja Izrade 1b (0.25 mmol) se rastvori u 1 mL suvog THF, onda se doda 34 µL alil-alkohola (0.5 mmol) i 0.5 mL cijanometilentributilfosforan rastvora (0.5 mmol, 1M u toluenu). Smeša se meša na r.t. sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Isparljive materije se uklone pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 7-alil-5-bromo-4-hloro-6-etil-pirolo[2,3-d]pirimidin.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 8.57 (s, 1H), 6.02-5.90 (m, 1H), 5.25-5.16 (m, 1H), 5.00-4.85 (m, 3H), 2.87 (q, 2H), 1.26 (t, 3H)
MS: (M+H)<+>= 300.0
Korak B: (2R)-2-[[7-allil-5-bromo-6-etil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanska kiselina
Primenom Opšte Procedure III i 7-allil-5-bromo-4-hloro-6-etil-pirolo[2,3-d] pirimidina kao odgovarajućeg derivata 4-hloro-pirolo[2,3-d]pirimidina i D-fenilalanina kao odgovarajućeg derivata amino kiseline, dobija se (2R)-2-[[7-allil-5-bromo-6-etil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanska kiselina.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 13.06 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 3H), 6.35 (d, 1H), 6.01-5.89 (m, 1H), 5.10 (dd, 1H), 5.01-4.93 (m, 1H), 4.87-4.73 (m, 3H), 3.29 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.70 (q, 2H), 1.12 (t, 3H)
MS: (M+H)<+>= 429.0
Korak C: Jedinjenja Primera 24 i 25
Primenom Opšte Procedure IVa i (2R)-2-[[7-allil-5-bromo-6-etil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanske kiseline kao odgovarajućeg derivata 5-bromo-pirolo[2,3-d] pirimidina i jedinjenja Izrade 3c kao odgovarajućeg derivata borne kiseline, dobija se jedinjenje Primera 24 kao prvi dijastereoizomer koji se eluira.
HRMS izračunato za C27H27CN4O2: 474.1823, dobijeno: 475.1908.
Jedinjenje Primera 25 se dobija kao dijastereoizomer, koji se kasnije eluira. HRMS izračunato za C27H27CN4O2: 474.1823, dobijeno: 475.1909
Primer 26: N-[7-(but-2-in-1-il)-(5Ra)-5-(3-hloro-2-metilfenil)-6-etil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanin
Primer 27: N-[7-(but-2-in-1-il)-(5S,,)-5-(3-hloro-2-metilfenil)-6-etil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanin
Korak A: 5-bromo-7-but-2-inil-4-hloro-6-etil-pirolo[2,3-d]pirimidin
37 µL 2-butin-1-ola (0.5 mmol), 131 mg PPh3(0.5 mmol) i 66 mg jedinjenja Izrade 1b (0.25 mmol) se rastvori u 2.5 mL suvog THF u N2atmosferi i ohladi se na 0°C. Onda se, kap po kap, doda 230 µL DEAD (0.5 mmol, 40 % u toluenu). Smeša se meša na 40°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se isparljive materije uklone pod sniženim pritiskom i ostatak prečisti flash hromatografijom korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 5-bromo-7-but-2-inil-4-hloro-6-etil-pirolo[2,3-d]pirimidin.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 8.59 (s, 1H), 5.03 (q, 2H), 2.99 (q, 2H), 1.77 (t, 3H), 1.33 (t, 3H) MS: (M+H)<+>= 312.0
Korak B: (2R)-2-[(5-bromo-7-but-2-inil-6-etil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-3-fenil-propanska kiselina
Primenom Opšte Procedure III i 5-bromo-7-but-2-inil-4-hloro-6-etil-pirolo[2,3-d] pirimidina kao odgovarajućeg derivata 4-hloro-pirolo[2,3-d]pirimidina i D-fenilalanina kao odgovarajućeg derivata amino kiseline, dobija se (2R)-2-[(5-bromo-7-but-2-inil-6-etil-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)amino]-3-fenil-propanska kiselina.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 13.25 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 3H), 6.45 (d, 1H), 5.02-4.96 (m, 2H), 4.93 (q, 1H), 3.30 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 2.80 (q, 2H), 1.74 (t, 3H), 1.19 (t, 3H)
MS: (M+H)<+>= 441.0
Korak C: Jedinjenja Primera 26 i 27
Primenom Opšte Procedure IVa i (2R)-2-[(5-bromo-7-but-2-ynil-6-etil-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)amino]-3-fenil-propanske kiseline odgovarajućeg derivata 5-bromo-pirolo[2,3-d] pirimidina i jedinjenja Izrade 3c kao odgovarajućeg derivata borne kiseline, dobija se jedinjenje Primera 26 kao prvi dijastereoizomer koji se eluira.
HRMS izračunato za C28H27ClN4O2: 486.1823, dobijeno: 487.1893 (M+H).
Jedinjenje Primera 27 se dobija kao dijastereoizomer, koji se kasnije eluira.
HRMS izračunato za C28H27ClN4O2: 486.1823, dobijeno: 487.1893 (M+H)
Primer 28: N-[(5Ra)-5-(3-hloro-2-metilfenil)-6-etil-7-(2,2,2-trifluoroetil)-7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanin
i
Primer 29: N-[(5Sa)-5-(3-hloro-2-metilfenil)-6-etil-7-(2,2,2-trifluoroetil)-7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanin
Korak A: 5-bromo-4-hloro-6-etil- 7-(2,2,2-trifluoroetil)pirolo[2,3-d]pirimidin
72 µL trifluoroetanola (1 mmol), 262 mg PPh3(1 mmol) i 130 mg jedinjenja Izrade 1b (0.5 mmol) se rastvori u 5 mL suvog THF u N2atmosferi i ohladi se na 0°C. Zatim se, u vidu kapi, doda 460 µL DEAD (0.5 mmol, 40 % u toluenu). Smeša se meša na 40°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se isparljive materije uklone pod sniženim pritiskom i ostatak prečisti flash hromatografijom korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 5-bromo-4-hloro-6-etil-7-(2,2,2-trifluoro etil)pirolo[2,3-d]pirimidin.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 8.62 (s, 1H), 4.90 (q, 2H), 2.94 (q, 2H), 1.28 (t, 3H) MS: (M+H)+ = 342.0
Korak B: (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-(2,2,2-trifluoroetil)pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenilpropanska kiselina
Primenom Opšte Procedure III i 5-bromo-4-hloro-6-etil-7-(2,2,2-trifluoroetil)pirolo [2,3-d]pirimidina kao odgovarajućeg derivata 4-hloro-pirolo[2,3-d]pirimidina i D-fenilalanina kao odgovarajućeg derivata amino kiseline, dobija se (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-(2,2,2-trifluoroetil)pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanska kiselina.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 13.11 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 3H), 6.44 (d, 1H), 5.12 (q, 2H), 5.00-4.93 (m, 1H), 3.30 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 2.78 (q, 2H), 1.14 (t, 3H) MS: (M+H)<+>= 471.0
Korak C: Jedinjenja Primera 28 i 29
Primenom Opšte Procedure IVa i (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-(2,2,2-trifluoroetil) pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanske kiseline kao odgovarajućeg derivata 5-bromopirolo[2,3-d]pirimidina i jedinjenja Izrade 3c kao odgovarajućeg derivata borne kiselina, dobija se jedinjenje Primera 28 kao prvi dijastereoizomer koji se eluira.
HRMS izračunato za C26H24ClF3N4O2: 516.1540, dobijeno: 517.1624 (M+H).
Jedinjenje Primera 29 se dobija kao dijastereoizomer, koji se kasnije eluira.
HRMS izračunato za C26H24ClF3N4O2: 516.1540, dobijeno: 517.1606 (M+H)
Primer 30: N-[(5Ra)-5-(3-hloro-2-metilfenil)-7-(2-ciklopentiletil)-6-etil-7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanin
i
Primer 31: N-[(5Sa)-5-(3-hloro-2-metilfenil)-7-(2-ciklopentiletil)-6-etil-7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanin
Korak A: 5-bromo-4-hloro-7-(2-ciklopentiletil)-6-etil-pirolo[2,3-d]pirimidin
124 µL 2-ciklopentiletanola (1 mmol), 262 mg PPh3(1 mmol) i 130 mg jedinjenja Izrade 1b (0.5 mmol) se rastvori u 5 mL suvog THF-a u N2atmosferi i ohladi na 0°C. Zatim se, kap po kap, doda 460 µL DEAD (0.5 mmol, 40 % u toluenu). Mešavina se meša na 40°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se isparljive materije uklone pod sniženim pritiskom i ostatak prečisti putem flash hromatografije, korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 5-bromo-4-hloro-7-(2-ciklopentiletil)-6-etil-pirolo[2,3-d]pirimidin.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 8.55 (s, 1H), 4.31-4.20 (m, 2H), 2.89 (q, 2H), 1.91-1.72 (m, 5H), 1.69-1.57 (m, 2H), 1.57-1.46 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 1.23-1.05 (m, 2H)
MS: (M+H)<+>= 356.0
Korak B: (2R)-2-[[5-bromo-7-(2-ciklopentiletil)-6-etil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenilpropanska kiselina
Primenom Opšte Procedure III i 5-bromo-4-hloro-7-(2-ciklopentiletil)-6-etil-pirolo[2,3-d]pirimidina kao odgovarajućeg derivata 4-hloro-pirolo[2,3-d]pirimidina i D-fenilalanina kao odgovarajućeg derivata amino kiseline, dobija se (2R)-2-[[5-bromo-7-(2-ciklopentiletil)-6-etilpirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanska kiselina.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 13.04 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 3H), 6.32 (d, 1H), 5.00-4.92 (m, 1H), 4.17-4.09 (m, 2H), 3.29 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.74 (q, 2H), 1.79-1.70 (m, 3H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.15 (t, 3H), 1.12-1.01 (m, 2H)
MS: (M+H)<+>= 485.2
Korak C: Jedinjenja Primera 30 i 31
Primenom Opšte Procedure IVa i (2R)-2-[[5-bromo-7-(2-ciklopentiletil)-6-etilpirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanske kiseline kao odgovarajućeg derivata 5-bromopirolo[2,3-d]pirimidina i jedinjenja Izrade 3c kao odgovarajućeg derivata borne kiselina, dobija se jedinjenje Primera 30 kao prvi dijastereoizomer koji se eluira.
HRMS izračunato za C31H35ClN4O2: 530.2449, dobijeno: 531.2528 (M+H).
Jedinjenje Primera 31 je dobijeno kao dijastereoizomer koji se kasnije eluira.
HRMS izračunato za C31H35ClN4O2: 530.2449, dobijeno: 531.2547 (M+H)
Primer 32: N-[(5Ra)-5-(3-hloro-2-metilfenil)-6-etil-7-(naftalen-1-ilmetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanin
i
Primer 33: N-[(5Sa)-5-(3-hloro-2-metilfenil)-6-etil-7-(naftalen-1-ilmetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanin
Korak A: 5-bromo-4-hloro-6-etil-7-(1-naftilmetil)pirolo[2,3-d]pirimidin
158 mg 1-naftalenmetanola (1 mmol), 262 mg PPh3(1 mmol) i 130 mg jedinjenja Izrade 1b (0.5 mmol) se rastvori u 5 mL suvog THF-a u atmosferi N2i, ohladi se na 0°C. Onda se, u vidu kapi, doda 460 µL DEAD (0.5 mmol, 40 % u toluenu). Smeša se meša na 40°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se isparljive materije uklone pod sniženim pritiskom i ostatak prečisti putem flash hromatografije, korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 5-bromo-4-hloro-6-etil-7-(1-naftilmetil)pirolo[2,3-d]pirimidin.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 8.58 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.95-7.89 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.66-7.54 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.03 (s, 2H), 2.76 (q, 2H), 1.08 (t, 3H)
MS: (M+H)<+>= 400.0
Korak B: (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-(1-naftilmetil)pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenilpropanska kiselina
Primenom Opšte Procedure III i 5-bromo-4-hloro-6-etil-7-(1-naftilmetil)pirolo[2,3-d]pirimidina kao odgovarajućeg derivata 4-hloro-pirolo[2,3-d]pirimidina i D-fenilalanina kao odgovarajućeg derivata amino kiseline, dobija se (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-(1-naftilmetil)pirolo [2,3-d)pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanska kiselina.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 13.14 (br s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.66-7.56 (m, 2H), 7.37-7.20 (m, 6H), 6.48 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.99 (q, 1H), 3.33 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 2.62 (q, 2H), 0.89 (t, 3H)
MS: (M+H)<+>= 529.0
Korak C: Jedinjenja Primera 32 i 33
Primenom Opšte Procedure IVa i (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-(1-naftilmetil)pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanske kiseline kao odgovarajućeg derivata 5-bromo-pirolo[2,3-d]pirimidin derivativa i jedinjenja Izrade 3c kao odgovarajućeg derivata borne kiseline, dobija se jedinjenje Primera 32 kao prvi dijastereoizomer koji se eluira. HRMS izračunato za C35H31ClN4O2: 574.2136, dobijeno: 575.2211 (M+H).
Jedinjenje Primera 33 je dobijeno kao dijastereoizomer koji se kasnije eluira.
HRMS izračunato za C35H31ClN4O2: 574.2136, dobijeno: 575.2203 (M+H)
Primer 34: N-[(5Ra)-5-(3-hloro-2-metilfenil)-6-etil-7-(4-metoksibenzil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanin
i
Primer 35: N-[(5Sa)-5-(3-hloro-2-metilfenil)-6-etil-7-(4-metoksibenzil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanin
Korak A: 5-bromo-4-hloro-6-etil-7-[(4-metoksifenil)metil]pirolo[2,3-d]pirimidin
Rastvori se 138 mg 4-metoksibenzil alkohola (1 mmol), 262 mg PPh3(1 mmol) i 130 mg jedinjenja Izrade 1b (0.5 mmol) u 5 mL suvog THF-a u N2atmosferi i, ohladi se na 0°C. Onda se, u vidu kapi, doda 460 µL DEAD (0.5 mmol, 40 % u toluenu). Smeša se meša na 40°C sve dok se ne zapazi prestanak konverzije. Onda se isparljive materije uklone pod sniženim pritiskom i ostatak prečisti putem flash hromatografije, korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 5-bromo-4-hloro-6-etil-7-[(4-metoksifenil)metil]pirolo[2,3-d]pirimidin. MS: (M+H)<+>= 380.0
Korak B: (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-[(4-metoksifenil)metil]pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenilpropanska kiselina
Primenom Opšte Procedure III i 5-bromo-4-hloro-6-etil-7-[(4-metoksifenil) metil] pirolo[2,3-d]pirimidina kao odgovarajućeg derivata 4-hloro-pirolo[2,3-d]pirimidina i D-fenilalanina kao odgovarajućeg derivata amino kiseline, dobija se (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-[(4-metoksifenil) metil]pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanska kiselina.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 13.07 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.33-7.17 (m, 5H), 7.03 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.37 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.99 (q, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.31 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 2.65 (q, 2H), 0.91 (t, 3H)
MS: (M+H)<+>= 508.8
Korak C: Jedinjenja Primera 34 i 35
Primenom Opšte Procedure IVa i (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-[(4-metoksifenil) metil] pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanske kiseline kao odgovarajućeg derivata 5-bromopirolo[2,3-d]pirimidina i jedinjenja Izrade 3c kao odgovarajućeg derivata borne kiseline, dobija se jedinjenje Primera 34 koje je dijastereoizomer, koji se prvi eluira.
HRMS izračunato za C32H31ClN4O3: 554.2085, dobijeno: 555.2176 (M+H).
Jedinjenje Primera 35 se dobija kao dijastereoizomer, koji se kasnije eluira.
HRMS izračunato za C32H31ClN4O3: 554.2085, dobijeno: 555.2140 (M+H)
Primer 36: N-[7-benzil-(5Ra)-5-(3-hloro-2-metilfenil)-6-etil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanin
i
Primer 37: N-[7-benzil-(5Sa)-5-(3-hloro-2-metilfenil)-6-etil-7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanin
Primenom Opšte Procedure IVa i jedinjenja Izrade 6 kao odgovarajućeg derivata 5-bromo-pirolo[2,3-d]pirimidina i jedinjenja Izrade 3c kao odgovarajućeg derivata borne kiseline, dobija se jedinjenje Primera 36 kao dijastereoizomer koji se ranije eluira.
HRMS izračunato za C31H29ClN4O2: 524.1979, dobijeno: 525.2048 (M+H).
Jedinjenje Primera 37 se dobija kao dijastereoizomer koji se kasnije eluira.
HRMS izračunato za C31H29ClN4O2: 524.1979, dobijeno: 525.2064 (M+H)
Primer 38: N-[(5Ra)-5-(3-hloro-2-metilfenil)-6-etil-7-(propan-2-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanin
Primer 39: N-[(5Sa)-5-(3-hloro-2-metilfenil)-6-etil-7-(propan-2-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanin
Korak A: 5-bromo-4-hloro-6-etil-7-izopropil-pirolo[2,3-d]pirimidin
76 µL 2-propanola (1 mmol), 262 mg PPh3(1 mmol) i 130 mg jedinjenja Izrade 1b (0.5 mmol) se rastvori u 5 mL suvog THF u N2atmosferi i, ohladi se na 0°C. Onda se, u vidu kapi, doda 460 µL DEAD (0.5 mmol, 40 % u toluenu). Smeša se meša na 40°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Zatim se isparljive materije uklone pod sniženim pritiskom i ostatak prečisti putem flash hromatografije, korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata kako bi se dobio 5-bromo-4-hloro-6-etil-7-izopropil-pirolo [2,3-d]pirimidin.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 8.53 (s, 1H), 4.71 (sp, 1H), 2.92 (q, 2H), 1.72 (d, 6H), 1.25 (t, 3H) MS: (M+H)<+>= 302.0
Korak B: (2R)-2-[(5-bromo-6-etil-7-izopropil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-3-fenil-propanska kiselina
Primenom Opšte Procedure III i 5-bromo-4-hloro-6-etil-7-izopropil-pirolo[2,3-d] pirimidina kao odgovarajućeg derivata 4-hloro-pirolo[2,3-d]pirimidina i D-fenilalanina kao odgovarajućeg derivata amino kiseline, dobija se (2R)-2-[(5-bromo-6-etil-7-izopropil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-3-fenil-propanska kiselina.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 13.04 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.35-7.17 (m, 5H), 6.33 (d, 1H), 4.95 (q, 1H), 4.64 (sp, 1H), 3.28 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 2.76 (q, 2H), 1.59 (d, 6H), 1.11 (t, 3H) MS: (M+H)<+>= 431.2
Korak C: Jedinjenja Primera 38 i 39
Primenom Opšte Procedure IVa i (2R)-2-[(5-bromo-6-etil-7-izopropil-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)amino]-3-fenil-propanske kiseline kao odgovarajućeg derivata 5-bromo-pirolo[2,3-d]pirimidina i jedinjenja Izrade 3c kao odgovarajućeg derivata borne kiseline, dobija se jedinjenje Primera 38 kao dijastereoizomer koji se ranije eluira.
HRMS izračunato za C27H29ClN4O2: 476.1979, dobijeno: 477.2057 (M+H).
Jedinjenje Primera 39 se dobija kao dijastereoizomer koji se kasnije eluira.
HRMS izračunato za C27H29ClN4O2: 476.1979, dobijeno: 477.2063 (M+H)
Primer 40: (2R)-2-[(7-benzil-(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi] fenil}-6-etil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-fenilpropanska kiselina
Korak A: 7-benzil-5-bromo-4-hloro-6-etil-pirolo[2,3-d]pirimidin
255 mg NaH (6.38 mmol) i 50 mL suvog THF se stavi u 50 mL-sku Schlenk epruvetu u N2atmosferi i žitka se masa ohladi na 0°C. Onda se doda 1.792 g jedinjenja Izrade 1b (5.8 mmol). Posle mešanja smeše tokom 30 minuta na 0°C, doda se 773 µL benzil bromida (6.38 mmol) i, smeša se ostavlja da se zagreje do r.t., a meša se sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se onda razblaži sa zasićenim vodenim NH4Cl rastvorom i ekstrahuje se sa DCM. Spojeni organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, osuše preko MgSO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije, korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 7-benzil-5-bromo-4-hloro-6-etilpirolo[2,3-d] pirimidin.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 8.58 (s, 1H), 7.35-7.20 (m, 3H), 7.10-6.96 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 2.78 (q, 2H), 1.05 (t, 3H)
Korak B: metil (2R)-2-(7-benzil-5-bromo-6-etil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi-3-fenil-propanoat 1.639 g 7-benzil-5-bromo-4-hloro-6-etil-pirolo[2,3-d]pirimidina (4.67 mmol) se rastvori u 47 mL suvog DMSO, onda se doda 2.948 g metil (2R)-2-hidroksi-3-fenil-propanoata (16.4 mmol) i 7.234 g CS2CO3(22.2 mmol) i, smeša se meša na 100°C u N2atmosferi sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se razblaži sa vodom i sa slanim rastvorom, zatim ekstrahuje sa DCM. Organski sloj se osuši preko Na2SO4, filtrira i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije, korišćenjem heptana i ’Pr2O kao eluenata, kako se dobija metil (2R)-2-(7-benzil-5-bromo-6-etil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi-3-fenilpropanoat.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 8.29 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.36-7.19 (m, 6H), 7.06-6.96 (m, 2H), 5.60 (dd, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.41-3.28 (m, 2H), 2.72 (q, 2H), 1.03 (t, 3H) MS: (M+H)<+>= 494.2
Korak C: metil (2R)-2-[7-benzil-(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-hidroksifenil]-6-etil-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoat
Smeša 1.20 g metil (2R)-2-(7-benzil-5-bromo-6-etil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi-3-fenil-propanoata (2.43 mmol), 1.98 g jedinjenja Izrade 3a (7.21 mmol), 110 mg Pd(OAc)2(0.49 mmol), 350 mg butil-diadamantilfosfina (0.98 mmol) i 7.35 mL 1M vodenog TBAOH u 18 mL DME se greje pod MW zračenjem na 100°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Reakciona smeša se filtrira kroz Celit. U filtrat se doda voda, zakiseli se na pH = 4 i ekstrahuje sa MTBE. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom.
Ostatak se greje u smeši 10 mL MeOH i 40 µL cc. H2SO4sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Isparljive materije se uklone pod sniženim pritiskom, ostatak se razblaži sa vodom, pH se podesi na 5 i, ekstrahuje se sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija metil (2R)-2-[7-benzil-(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-hidroxfenil]-6-etil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoat kao dijastereoizomer koji se kasnije eluira.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 10.14 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.17-7.07 (m, 4H), 7.05 (d, 2H), 6.98 (dd, 1H), 6.64 (d, 2H), 5.60 (d, 1H), 5.51 (d, 1H), 5.43 (dd, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.00 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 0.84 (t, 3H)
Korak D: Jedinjenje Primera 40
139 mg metil (2R)-2-[7-benzil-(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-hidroksifenil]-6-etil-pirolo [2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoata (0.25 mmol), 72 mg 1-(2-hidroksietil)-4-metilpiperazina (0.50 mmol) i 166 mg PPh3vezanog na smoli (0.5 mmol) se rastvori u 3 mL suvog toluena u N2atmosferi, a zatim se doda 115 mg DTAD (0.5 mmol). Smeša se meša na 50°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se onda razblaži sa DCM, filtrira i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana, EtOAc i MeOH kao eluenata. Nastali intermedijer se rastvori u 10 mL MeOH, zatim se doda 500 mg LiOH x H2O i, smeša se meša na 50°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se razblaži sa slanim rastvorom, neutrališe sa 1M vodenim HCl rastvorom i ekstrahuje sa DCM. Organski sloj se osuši reko Na2SO4, filtrira i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem preparativne reverzno fazne hromatografije, korišćenjem 40 mM vodenog NH4OAc rastvora (pH = 4, podešeno sa AcOH) i MeCN kao eluenata, kako se dobija jedinjenje Primera 40.
HRMS izračunato za C38H42ClN5O4: 667.2925, dobijeno: 668.2992 (M+H)
Primer 41: N-[6-bromo-7-(but-3-en-1-il)-(5Ra)-5-(3-hloro-2-metilfenil)-7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanin
i
Primer 42: N-[6-bromo-7-(but-3-en-1-il)-(5Sa)-5-(3-hloro-2-metilfenil)-7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanin
Korak A: 7-but-3-enil-4-hloro-5-jodo-pirolo[2,3-d]pirimidin
5.0 g 4-hloro-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (17 mmol), 2.842 g K2CO3(20.57 mmol), 2.15 mL 4-bromo-1-butena (20.57 mmol) i 26 mL suvog DMF se meša na r.t. u N2atmosferi sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se smeša izruči u vodu i ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se isperu sa vodom, osuše preko MgSO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije, korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 7-but-3-enil-4-hloro-5-jodo-pirolo[2,3-d]pirimidin.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 8.62 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.82-5.69 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.04 (dd, 1H), 4.33 (t, 2H), 2.60 (q, 2H)
MS: (M+H)<+>= 334.0
Korak B: (2R)-2-[(7-but-3-enil-5-jodo-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-3-fenil-propanska kiselina
Primenom Opšte Procedure III i 7-but-3-enil-4-hloro-5-jodo-pirolo[2,3-d]pirimidina kao odgovarajućeg derivata 4-hloro-pirolo[2,3-d]pirimidina i D-fenilalanina kao odgovarajućeg derivata amino kiseline, dobija se (2R)-2-[(7-but-3-enil-5-jodo-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-3-fenil-propanska kiselina.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 8.32 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.80-5.67 (m, 1H), 5.09-5.04 (m, 1H), 5.04-5.00 (s, 1H), 4.94-4.85 (m, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.51 (dd, 1H), 3.30 (dd, 1H), 2.54 (q, 2H)
Korak C: (2R)-2-[[7-but-3-enil-5-(3-hloro-2-metil-fenil)pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il] amino]-3-fenilpropanska kiselina
Primenom Opšte Procedure IVb i (2R)-2-[(7-but-3-enil-5-jodo-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-3-fenilpropanske kiseline kao odgovarajućeg derivata 5-jodo-pirolo[2,3-d]pirimidina i jedinjenja Izrade 3c kao odgovarajućeg derivata borne kiseline, dobija se (2R)-2-[[7-but-3-enil-5-(3-hloro-2-metil-fenil)pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenilpropanska kiselina.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12.86 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.55-7.43 (m, 1H), 7.33-6.95 (m, 6H), 6.89-6.80 (m, 2H), 5.84-5.40 (m, 1H), 5.08-4.93 (m, 3H), 4.84 (br s, 1H), 4.37-4.15 (m, 2H), 3.16 (d, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.56 (q, 2H), 2.22-2.04 (s, 3H).
Korak D: Jedinjenja Primera 41 i 42
512 mg (2R)-2-[[7-but-3-enil-5-(3-hloro-2-metil-fenil)pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanske kiseline (1 mmol) se rastvori u 4.5 mL suvog DMF i doda se 187 mg NBS (1 mmol). Smeša se meša na r.t. sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se onda izruči u vodu, pa ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem preparativne reverzno fazne hromatografije, korišćenjem 0.1 % vodenog TFA rastvora i MeCN kao eluenata, kako se dobija jedinjenje Primera 41 u vidu dijastereoizomera koji se ranije eluira.
HRMS izračunato za C26H24BrClN4O2: 538.0771, dobijeno: 541.0831 (M+H).
Jedinjenje Primera 42 se dobija kao dijastereoizomer koji se kasnije eluira.
HRMS izračunato za C26H24BrClN4O2: 538.0771, dobijeno: 541.0835 (M+H)
Primer 43: N-[6-bromo-(5Ra)-5-(3-hloro-2-metilfenil)-7-(prop-2-en-1-il)-7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanin
i
Primer 44: N-[6-bromo-(5Sa)-5-(3-hloro-2-metilfenil)-7-(prop-2-en-1-il)-7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanin
Korak A: 7-alil-4-hloro-5-jodo-pirolo[2,3-d]pirimidin
176.5 mg 4-hloro-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (0.6 mmol), 100.7 mg K2CO3(0.73 mmol), 63 µL alil bromida (0.73 mmol) i 1 mL suvog DMF se meša na r.t. u N2atmosferi sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se onda izruči u vodu, pa ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se isperu sa vodom, osuše preko MgSO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 7-alil-4-hloro-5-jodo-pirolo[2,3-d]pirimidin.
MS: (M+H)<+>= 320.0
Korak B: (2R)-2-[(7-alil-5-jodo-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-3-fenil-propanska kiselina
Primenom Opšte Procedure III i 7-alil-4-hloro-5-jodo-pirolo[2,3-d]pirimidina kao odgovarajućeg derivata 4-hloropirolo[2,3-d]pirimidina i D-fenilalanina kao odgovarajućeg derivata amino kiseline, dobija se (2R)-2-[(7-alil-5-jodopirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-3-fenil-propanska kiselina.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 13.09 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34-7.18 (m, 5H), 6.52 (bd, 1H), 6.05-5.90 (m, 1H), 5.15 (dd, 1H), 5.07-4.94 (m, 2H), 4.74 (d, 2H), 3.38 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H)
MS: (M+H)<+>= 449.0
Korak C: (2R)-2-[[7-alil-5-(3-hloro-2-metil-fenil)pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanska kiselina
Primenom Opšte Procedure IVb i (2R)-2-[(7-alil-5-jodo-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino]-3-fenil-propanske kiseline kao odgovarajućeg derivata 5-jodo-pirolo[2,3-d]pirimidina i jedinjenja Izrade 3c kao odgovarajućeg derivata borne kiseline, dobija se (2R)-2-[[7-alil-5-(3-hloro-2-metil-fenil)pirolo[2,3-d)pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanska kiselina.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 12.89 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.59-7.42 (br, 1H), 7.31-7.10 (m, 6H), 6.91-6.81 (br, 2H), 6.12-5.98 (m, 1H), 5.16 (dd, 1H), 5.09-4.96 (m, 2H), 4.90-4.76 (br, 3H), 3.17 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 2.23-2.04 (br s, 3H)
MS: (M+H)<+>= 447.0
Korak D: Jedinjenja Primera 43 i 44
447 mg (2R)-2-[[7-alil-5-(3-hloro-2-metil-fenil)pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenilpropanske kiseline (1 mmol) se rastvori u 4.5 mL suvog DMF i doda se 187 mg NBS (1 mmol). Smeša se meša na r.t. sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se onda izruči u vodu, potom ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, zatim osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem preparativne reverzno fazne hromatografije, korišćenjem 0.1 % vodenog TFA rastvora i MeCN kao eluenata, kako se dobija
jedinjenje Primera 43 se dobija kao dijastereoizomer koji se ranije eluira.
HRMS izračunato za C25H22BrClN4O2: 524.0615, dobijeno: 525.0675 (M+H).
Jedinjenje Primera 44 se dobija kao dijastereoizomer koji se kasnije eluira.
HRMS izračunato za C25H22BrClN4O2: 524.0615, dobijeno: 525.0674 (M+H)
Primer 45: (2R)-2-[(7-benzil-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-fenilpropanska kiselina
Korak A: 7-benzil-4-hloro-5-jodo-pirolo[2,3-d]pirimidin
1.68 g 4-hloro-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (6 mmol), 1.24 mL benzil alkohola (12 mmol), 3.144 g PPh3(12 mmol) i 60 mL suvog THF se ohladi na 0°C u N2atmosferi, zatim se doda 5.5 mL DEAD rastvora (12 mmol, 40 % u toluenu) i, smeša se meša na 40°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se onda izruči u vodu, potom ekstrahuje sa Et2O. Spojeni organski slojevi se isperu sa vodom, osuše preko MgSO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 7-benzil-4-hloro-5-jodo-pirolo[2,3-d]pirimidin.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 8.67 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.28 (d, 2H), 5.47 (s, 2H) MS (M+H): 369.9
Korak B: Metil (2R)-2-(7-benzil-5-jodo-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi-3-fenil-propanoat
1 eq.7-benzil-4-hloro-5-jodo-pirolo[2,3-d]pirimidina, 3 eq. metil (2R)-2-hidroksi-3-fenilpropanoata, 3 eq. CS2CO3i suvog DMSO (6 mL/mmol) se meša na 100°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se zakiseli sa 1M vodenim HCl rastvorom i ekstrahuje sa DCM. Organski sloj se osuši preko Na2SO4, filtrira i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija metil (2R)-2-(7-benzil-5-jodo-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi-3-fenilpropanoat.
MS (M+H): 514.1
Korak C: Jedinjenje Primera 45
Primenom Opšte Procedure IVb i metil (2R)-2-(7-benzil-5-jodo-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi-3-fenilpropanoata kao odgovarajućeg derivata 5-jodo-pirolo[2,3-d]pirimidina i jedinjenja Izrade 3b kao odgovarajućeg derivata borne kiseline, dobija se metil (2R)-2-[7-benzil-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoat. Rastvori se u smeši dioksan:voda 1:1 (20 mL/mmol) i doda se 10 eq. LiOH x H2O. Smeša se meša na r.t. sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se razblaži sa slanim rastvorom, neutrališe sa 2M vodenim HCl rastvorom, ekstrahuje sa DCM. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem preparativne reverzno fazne hromatografije, korišćenjem 0.1 % vodenog TFA rastvora i MeCN kao eluenata, kako se dobija jedinjenje Primera 45.
HRMS izračunato za C36H38ClN5O4: 639.2612, dobijeno: 640.2654 (M+H)
Primer 46: N-[5-(3-hloro-2-metilfenil)-7,8-dihidro-6H-pirimido[5,4-b]pirolizin-4-il]-D-fenilalanin
210 mg 1:1 smeše jedinjenja Primera 43 i 44 (smeša dva dijastereoizomera, 0.4 mmol) se rastvori u 3 mL MeOH i doda se 70 µL cc. H2SO4(1.2 mmol). Smeša se meša na r.t. sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se izruči u ledenu vodu, neutrališe sa zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom i ekstrahuje sa i EtOAc. Spojene organske faze se isperu sa slanim rastvorom, osuše preko MgSO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Onda se rastvori u suvom THF (6 mL/mmol) i ohladi na 0°C. Doda se 5 eq. 9-borabiciklo[3.3.1]nonan rastvora (0.5M u THF) i smeša se meša na r.t. sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se doda 20 eq.2M vodenog NaOH rastvora i 20 mol% PdCl2x dppf. Smeša se meša na 80°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Zatim se vrši filtracija kroz Celit, ispere se sa EtOAc. Slojevi filtrata se razdvoje, vodeni sloj se zakiseli na pH 3 sa 2M vodenim HCl rastvorom, zatim ekstrahuje sa EtOAc. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem preparativne reverzno fazne hromatografije korišćenjem 40 mM vodenog NH4OAc rastvora (pH = 4, podešeno sa AcOH) i MeCN kao eluenata, kako se dobija jedinjenje Primera 46 kao smeša dijastereoizomera.
HRMS izračunato za C25H23ClN4O2: 446.1510, dobijeno: 447.159 and 447.1591 (M+H)
Primer 47: N-[(5Ra)-5-(3-hloro-2-metilfenil)-6,7,8,9-tetrahidropirimido[5,4-b]indolizin-4-il]-D-fenilalanin
Primer 48: N-[(5Sa)-5-(3-hloro-2-metilfenil)-6,7,8,9-tetrahidropirimido[5,4-b]indolizin-4-il]-D-fenilalanin
1.29 g 1:1 smeše jedinjenja Primera 41 i 42 (smeša dva dijastereoizomera, 2.3 mmol) se rastvori u 10 mL MeOH i doda se 0.4 mL cc. H2SO4(6.9 mmol). Smeša se meša na r.t. sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se izruči u ledenu vodu, neutrališe sa zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom i ekstrahuje sa i EtOAc. Spojene organske faze se isperu sa slanim rastvorom, osuše preko MgSO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Onda se rastvori u suvom THF (6 mL/mmol) i ohladi na 0°C. Doda se 5 eq. 9-borabiciklo[3.3.1]nonan rastvora (0.5M u THF) i smeša se meša na r.t. sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se doda 20 eq.2M vodenog NaOH rastvora i 20 mol% PdCl2x dppf. Smeša se meša na 80°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Zatim se vrši filtracija kroz Celit, ispere se sa EtOAc. Slojevi filtrata se razdvoje, vodeni sloj se zakiseli na pH 3 sa 2M vodenim HCl rastvorom, zatim ekstrahuje sa EtOAc. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem preparativne reverzno fazne hromatografije korišćenjem 0.1 % vodenog TFA rastvora i MeCN kao eluenata.
Jedinjenje Primera 47 je dobijeno kao dijastereoizomer koji se ranije eluira.
HRMS izračunato za C26H25ClN4O2: 460.1666, dobijeno: 461.1747 (M+H).
Jedinjenje Primera 48 je dobijeno kao dijastereoizomer koji se kasnije eluira.
HRMS izračunato za C26H25ClN4O2: 460.1666, dobijeno: 461.1752 (M+H)
Primer 49: (2R)-2-{[(3Sa)-3-(3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-2-etil-1-benzotiofen-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina
i
Primer 50: (2R)-2-{[(3Ra)-3-(3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-2-etil-1-benzotiofen-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina
Korak A: (2R)-2-(2-etilbenzotiofen-4-il)oksi-3-fenil-propanska kiselina
270 mg (2R)-2-hidroksi-3-fenil-propanske kiseline (1.63 mmol), 40 mg CuJ (0.21 mmol) i 325 mg CS2CO3(1 mmol) se odmeri u 7 mL-ski sud opremljen poklopcem na zavrtanj i gumenom pregradom. Sud se pročisti sa argonom i, putem šprica, doda se 5 mL suvog DMF i 288 mg 2-etil-4-jodo-benzo[b]tiofena (1 mmol). Smeša se meša na 110°C u mraku, u toku 20 sati. Svi naredni koraci se izvode u mraku ili na crvenom svetlu. Doda se 10 mL vode i pH se podesi na 3 sa 2M vodenim HCl rastvorom. Ekstrahuje sa sa EtOAc. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti na ploči preparativne TLC (silika sloj, toluen:AcOH 9:1 eluent) kako se dobija (2R)-2-(2-etilbenzotiofen-4-il)oksi-3-fenil-propanska kiselina.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12.53 (br s, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.30 (t, 2H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.07 (br, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.98 (dd, 1H), 3.29 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 2.89 (q, 2H), 1.30 (t, 3H)
Korak B: Metil (2R)-2-(2-etilbenzotiofen-4-il)oksi-3-fenil-propanoat
1.434 g (2R)-2-(2-etilbenzotiofen-4-il)oksi-3-fenil-propanske kiseline (4.39 mmol) se rastvori u 20 mL MeOH i doda se 20 µL cc. H2SO4. Smeša se meša na 80°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se ukoncentriše pod sniženim pritiskom, zatim razblaži sa vodom, neutrališe sa zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom i ekstrahuje sa DCM. Spojene organske faze se isperu sa slanim rastvorom, osuše preko MgSO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom kako se dobija metil (2R)-2-(2-etilbenzotiofen-4-il)oksi-3-fenil-propanoat.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 7.46-7.33 (m, 5H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.16 (bd, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.99 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.46-3.32 (m, 2H), 3.01-2.91 (m, 2H), 1.42 (t, 3H)
Korak C: metil (2R)-2-(2-etil-3-jodo-benzotiofen-4-il)oksi-3-fenil-propanoat
1.278 g metil-(2R)-2-(2-etilbenzotiofen-4-il)oksi-3-fenil-propanoata (3.75 mmol), 2.284 g J2(9 mmol) i 2.5 g Ag2SO4(8 mmol) se rastvori u 10 mL EtOH i meša na r.t. sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se onda filtrira, filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata kako se dobija 860 mg metil (2R)-2-(2-etil-3,7-dijodo-benzotiofen-4-il)oksi-3-fenil-propanoata, koji se rastvori u 20 mL THF, doda se 150 mg 10 % Pd/C i smeša se meša na r.t. pod 4 bara H2atmosfere sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Zatim se vrši filtracija kroz Celit, filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata kako se dobija metil (2R)-2-(2-etil-3-jodo-benzotiofen-4-il)oksi-3-fenil-propanoat.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 7.53 (d, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 5.33 (dd, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.43 (dd, 1H), 3.32 (dd, 1H), 2.94-2.85 (m, 2H), 1.25 (t, 3H)
Korak D: Jedinjenja Primera 49 i 50
320 mg metil (2R)-2-(2-etil-3-jodo-benzotiofen-4-il)oksi-3-fenil-propanoata (0.686 mmol) i 368 mg jedinjenja Izrade 3a (1.37 mmol) se rastvori u 4 mL 2-Me-THF u N2atmosferi, pa se doda 1.37 mL TBAOH rastvora (1.37 mmol, 1M u THF) i 49 mg AtaPhos (0.069 mmol) i, smeša se meša na 90°C u zatvorenom sudu sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se razblaži sa 30 mL DCM, ispere sa 10 mL 1M vodenog HCl rastvora. Organski sloj se ukoncentriše pod sniženim pritiskom, zatim rastvori u 5 mL MeOH. Doda se 100 mg LiOH x H2O i, smeša se meša na 50°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se razblaži sa slanim rastvorom, neutrališe sa 1M vodenim HCl rastvorom i ekstrahuje sa DCM. Organski sloj se osuši preko Na2SO4, filtrira i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem preparativne reverzno-fazne hromatografije, korišćenjem 0.1 % vodenog TFA rastvora i MeCN kao eluenata.
Jedinjenje Primera 49 je dobijeno kao dijastereoizomer koji se kasnije eluira.
HRMS izračunato za C26H23ClO4S: 466.1006, dobijeno: 465.0956 (M-H).
Jedinjenje Primera 50 je dobijeno kao dijastereoizomer koji se ranije eluira.
HRMS izračunato za C26H23ClO4S: 466.1006, dobijeno: 465.0971 (M-H)
Primer 51: (2R)-2-[((3Sa)-3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-etil-1-benzotiofen-4-il)oksi]-3-fenilpropanska kiselina
Korak A: metil (2R)-2-[3-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-2-etil-benzotiofen-4-il]oksi-3-fenilpropanoat
140 mg jedinjenja Primera 49 (0.3 mmol) se rastvori u 3 mL MeOH i, doda se 50 µL cc. H2SO4. Smeša se meša na 80°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se ukoncentriše pod sniženim pritiskom, zatim razblaži sa vodom, neutrališe sa zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom i ekstrahuje sa DCM. Spojene organske faze se isperu sa slanim rastvorom, osuše preko MgSO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija metil (2R)-2-[3-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-2-etil-benzotiofen-4-il]oksi-3-fenil-propanoat.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 10.02 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.23-7.12 (m, 4H), 7.02 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.89-6.86 (m, 2H), 6.62 (d, 1H), 5.01 (dd, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.72 (dd, 1H), 2.60-2.51 (m, 2H), 2.38 (dd, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.12 (t, 3H)
Korak B: Jedinjenje Primera 51
63 mg metil (2R)-2-[3-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-2-etil-benzotiofen-4-il]oksi-3-fenil-propanoata (0.13 mmol), 23 mg 1-(2-hidroksietil)-4-metilpiperazina (0.156 mmol) i 41 mg PPh3(0.156 mmol) se rastvori u 2 mL suvog THF u N2atmosferi, zatim se doda 36 mg DTAD (0.156 mmol). Smeša se meša na 50°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se ukoncentriše pod sniženim pritiskom, onda prečisti flash hromatografijom korišćenjem heptana, EtOAc i MeOH kao eluenata. Dobijeni intermedijer se rastvori u 5 mL MeOH, zatim se doda 100 mg LiOH x H2O i smeša se meša na 50°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Razblaži se potom sa slanim rastvorom, neutrališe sa 1 M vodenim HCl rastvorom i ekstrahuje sa DCM. Organski sloj se osuši preko Na2SO4, filtrira i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem preparativne reverzno-fazne hromatografije korišćenjem 40 mM vodenog NH4OAc rastvora (pH = 4, podešen sa AcOH) i MeOH kao eluenata kako se dobija jedinjenje Primera 51.
HRMS izračunato za C33H37ClN2O4S: 592.2163, dobijeno: 593.2238 (M+H)
Primer 52: (2R)-2-{[(3Ra)-3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1-benzotiofen-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
i
Primer 53: (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1-benzotiofen-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korak A: (3-bromofenil)N,N-dietilkarbamat
5.0 g 3-bromofenol (28.9 mmol) i 4.31 g dietilkarbamoil hlorid (31.8 mmol) se rastvore u 50 mL piridina i meša se na 100°C sve dok se zapaža konverzija. Onda se smeša ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija (3-bromofenil) N,N-dietilkarbamat.
MS (EI, 70 eV) m/z (% relativan intenzitet, [jon]): 56 (9), 72 (42), 100 (100), 174 (4), 176 (4), 271 (4, [M<+>]), 273 (4, [M<+>])
Korak B: (3-bromo-2-jodo-fenil) N,N-dietilkarbamat
2.72 g (3-bromofenil) N,N-dietilkarbamata (10 mmol) se rastvori u 50 mL suvog THF u N2atmosferi i ohladi se na -78°C. Doda se 6 mL LDA rastvora (12 mmol, 2M u THF, heptanu, etil benzenu) i smeša se meša na -78°C tokom 30 minuta. Onda se doda 3.18 g J2(12.5 mmol) i smeša se meša na -78°C tokom 30 minuta zatim, ostavlja se da se zagreje na r.t. Onda se smeša ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija (3-bromo-2-jodo-fenil) N,N-dietilkarbamat.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 7.60 (dd, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.17 (dd, 1H), 3.47 (q, 2H), 3.31 (q, 2H), 1.27 (t, 3H), 1.14 (t, 3H)
Korak C: [3-bromo-2-[2-(4-fluorofenil)etinil]fenil] N,N-dietilkarbamat
2.60 g (3-bromo-2-jodo-fenil) N,N-dietilkarbamata (6.53 mmol), 863 mg 1-etinil-4-fluorobenzena (7.19 mmol), 229 mg Pd(PPh3)2Cl2(0.33 mmol), 130 mg bakar(I)jodida (0.65 mmol) i 1.43 g dietilamina (19.6 mmol) se rastvori u 25 mL suvog DMF i meša se na 50°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, osuše preko MgSO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija [3-bromo-2-[2-(4-fluorofenil)etinil]fenil] N,N-dietilkarbamat.
MS (EI, 70 eV) m/z (% relativan intenzitet, [jon]): 56 (2), 72 (35), 100 (100), 261 (2), 263 (2), 389 (2, [M<+>]), 391 (2, [M<+>])
Korak D: [2-[2-(4-fluorofenil)etinil]-3-metilsulfanil-fenil] N,N-dietilkarbamat
2.5 g [3-bromo-2-[2-(4-fluorofenil)etinil]fenil] N,N-dietilkarbamata (6.56 mmol) se rastvori u 65 mL suvog THF i ohladi na -78°C, zatim se doda 4.3 mL<n>BuLi rastvora (6.88 mmol, 1.6M u heksanima). Smeša se meša na -78°C u toku 30 minuta. Onda se doda 742 mg S2Me2(7.87 mmol) i smeša se meša na -78°C u toku 30 minuta, onda se ostavlja da se zagreje na r.t. Smeša se onda ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija [2-[2-(4-fluorofenil)etinil]-3-metilsulfanil-fenil] N,N-dietilkarbamat.
MS (EI, 70 eV) m/z (% relativan intenzitet, [jon]): 56 (2), 72 (46), 100 (100), 342 (40), 357 (1, [M<+>])
Korak E: [2-(4-fluorofenil)-3-jodo-benzotiofen-4-il] N,N-dietilkarbamat
1100 mg 2-[2-(4-fluorofenil)etinil]-3-metilsulfanil-fenil]N,N-dietilkarbamata (3.08 mmol) i 937 mg J2(3.7 mmol) se rastvori u 20 mL DCM i meša se na r.t. sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se razblaži sa 10 % vodenim Na2S2O3rastvorom i ekstrahuje sa DCM. Spojeni organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom da bi se dobio [2-(4-fluorofenil)-3-jodobenzotiofen-4-il] N,N-dietilkarbamat.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 7.74 (dd, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.12 (dd, 1H), 3.60 (q, 2H), 3.46 (q, 2H), 1.36 (t, 3H), 1.26 (t, 3H)
MS (EI, 70 eV) m/z (% relativan intenzitet, [jon]): 72 (42), 100 (100), 170 (16), 342 (37), 369 (5), 469 (1, [M+])
Korak F: [3-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-2-(4-fluoro fenil)benzotiofen-4-il] N,N-dietilkarbamat
1 eq. [2-(4-fluorofenil)-3-jodo-benzotiofen-4-il] N,N-dietilkarbamata, 2 eq. jedinjenja Izrade 3b, 2 eq. Cs2CO3, 0.1 eq. Ataphos i THF:voda 3:1 (10 mL/mmol benzotiofen derivat) se mešaju u N2atmosferi na 70°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa DCM. Organska faza se osuši preko MgSO4, filtrira i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija [3-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-2-(4-fluorofenil)benzotiofen-4-il] N,N-dietilkarbamat.
MS: (M+H)<+>= 610.2
Korak G: 3-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-2-(4-fluoro fenil)benzotiofen-4-ol
1.8 g [3-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-2-(4-fluoro fenil)benzotiofen-4-il]N,N-dietilkarbamata (3 mmol) se rastvori u 80 mL EtOH i doda se 1.2 g NaOH (30 mmol). Smeša se meša na 80°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti putem flash hromatografije korišćenjem DCM i MeOH kao eluenata, kako se dobija 3-[3-hloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil] -2-(4-fluorofenil)benzotiofen-4-ol.
MS: (M+H)<+>= 511.2
Korak H: Jedinjenja Primera 52 i 53
470 mg 3-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-2-(4-fluoro fenil) benzotiofen-4-ola (0.92 mmol), 1.12 g jedinjenja Izrade 2d (2.76 mmol) i 726 mg PPh3(2.76 mmol) se rastvori u 10 mL suvog toluena, zatim se doda 635 mg DTAD (2.76 mmol). Smeša se meša na 50°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se onda ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata. Nastali intermedijer se rastvori u 10 mL dioksan:vodi 1:1, doda se 400 mg LiOH x H2O i, smeša se meša na r.t. sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Neutrališe se sa 2M vodenim HCl rastvorom i ekstrahuje sa DCM. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem preparativne reverzno fazne hromatografije, korišćenjem 25 mM vodenog NH4HCO3rastvora i MeCN kao eluenata.
Jedinjenje Primera 52 je dobijeno kao dijastereoizomer koji se ranije eluira.
HRMS izračunato za C49H46ClFN4O6S: 872.2811, dobijeno: 437.1457 (M+2H).
Jedinjenje Primera 53 je dobijeno kao dijastereoizomer koji se kasnije eluira.
HRMS izračunato za C49H46ClFN4O6S: 872.2811, dobijeno: 437.1491 (M+2H)
Primer 54: 2-benzil-3-[3-(3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-2-etil-1-benzotiofen-4-il] propanska kiselina
Korak A: metil (Z)-2-benzil-3-(2-etilbenzotiofen-4-il)prop-2-enoat
576 mg 2-etil-4-jodo-benzo[b]tiofena (2 mmol), 717 mg metil 2-benzilakrilata (4 mmol), 556 µL TEA (4 mmol) i 24 mg PdCl2(0.1 mmol) se rastvore u 10 mL DMF i meša se na 130°C u MW reaktoru sve dok se zapaža konverzija. Smeša se ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija metil (Z)-2-benzil-3-(2-etilbenzotiofen-4-il)prop-2-enoat.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) odnos dijastereoizomera 1.00 / 0.77 = major / minor, d: 8.06-8.28 (s, 1H), 7.68-7.76 (d, 1H), 7.44-6.98 (m, 8H), 4.25-3.93 (s, 2H), 3.78-3.82 (s, 3H), 2.97-2.99 (q, 2H), 1.41-1.43 (t, 3H)
Korak B: metil 2-benzil-3-(2-etilbenzotiofen-4-il)propanoat
432 mg metil (Z)-2-benzil-3-(2-etilbenzotiofen-4-il)prop-2-enoata (1.28 mmol), 137 mg 10 % Pd/C, 5 mL AcOH i 20 mL MeOH se mešaju u atmosferi od 4 bar H2na r.t. sve dok se zapaža konverzija. Smeša se filtrira kroz Celit, filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija metil 2-benzil-3-(2-etilbenzotiofen-4-il)propanoat.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 7.61 (d, 1H), 7.38-7.05 (m, 7H), 6.80 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.28-3.18 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 3H), 2.90 (q, 2H), 2.86-2.77 (m, 1H), 1.35 (t, 3H)
Korak C: metil 2-benzil-3-(2-etil-3-jodo-benzotiofen-4-il)propanoat
346 mg metil 2-benzil-3-(2-etilbenzotiofen-4-il)propanoata (1.02 mmol), 305 mg J2(1.2 mmol) i 468 mg Ag2SO4(1.5 mmol) se rastvori u 5 mL EtOH i meša se na r.t. sve dok se zapaža konverzija. Smeša se filtrira, the filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija metil 2-benzil-3-(2-etil-3-jodo-benzotiofen-4-il)propanoat.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 7.67 (dd, 1H), 7.28-7.06 (m, 7H), 4.29-4.17 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.97 (q, 2H), 1.35 (t, 3H)
Korak D: Jedinjenje Primera 54
1 eq. metil 2-benzil-3-(2-etil-3-jodo-benzotiofen-4-il)propanoata, 2 eq. jedinjenja Izrade 3a, 2 eq. TBAOH rastvora (1M u vodi), 0.1 eq. Ataphos i 2-Me-THF (5 mL/mmol benzotiofen derivat) se meša u N2atmosferi na 100°C sve dok se zapaža konverzija. Smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa DCM. Organski sloj se osuši preko Na2SO4, filtrira i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Stvoreni intermedijer se rastvori u MeOH (5 mL/mmol benzotiofen derivat), doda se 10 eq. LiOH x H2O i, smeša se meša na r.t. sve dok se zapaža konverzija. Izvrši se neutralizacija sa 2M vodenim HCl rastvorom i ekstrahuje se sa DCM. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju se i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti korišćenjem preparativne reverzno fazne hromatografije, korišćenjem 0.1 % vodenog TFA rastvora i MeCN kao eluenata, kako se dobija jedinjenje Primera 54.
HRMS izračunato za C27H25ClO3S: 464.1213, dobijeno: 463.1158 (M-H)
Primer 55: (2R)-2-{[(1Ra)-1-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-7-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
i
Primer 56: (2R)-2-{[(1Sa)-1-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-7-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
600 mg jedinjenja Izrade 7b (0.86 mmol) se rastvori u 20 mL smeše dioksan:voda 1:1 i, doda se 600 mg LiOH x H2O. Smeša se meša na r.t. sve dok se zapaža konverzija. Onda se razblaži sa vodom, zakiseli sa 1M vodenim HCl rastvorom i ekstrahuje sa DCM. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju se i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti korišćenjem preparativne reverzno fazne hromatografije, korišćenjem 25 mM vodenog NH4HCO3rastvora i MeCN kao eluenata.
Jedinjenje Primera 55 je dobijeno kao dijastereoizomer koji se ranije eluira.
HRMS izračunato za C38H39ClFN3O5: 671.2562, dobijeno: 672.2618 (M+H).
Jedinjenje Primera 56 je dobijeno kao dijastereoizomer koji se kasnije eluira.
HRMS izračunato za C38H39ClFN3O5: 671.2562, dobijeno: 672.2652 (M+H)
Primer 57: (2R)-2-{[3-hloro-(1Sa)-1-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-7-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
240 mg jedinjenja Izrade 7b (0.34 mmol) se rastvori u 3 mL DCM i doda se 46 mg NCS (0.34 mmol). Smeša se meša na r.t. sve dok se zapaža konverzija. Onda se razblaži sa vodom i ekstrahuje se sa DCM. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju se i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Onda se rastvori u 5 mL smeše dioksan:voda 1:1 i doda se 140 mg LiOH x H2O. Smeša se meša na r.t. sve dok se zapaža konverzija. Onda se razblaži sa vodom, zakiseli sa 1M vodenim HCl rastvorom i ekstrahuje sa DCM. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju se i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti korišćenjem preparativne reverzno fazne hromatografije, korišćenjem 25 mM vodenog NH4HCO3rastvora i MeCN kao eluenata.
Jedinjenje Primera 56 je dobijeno kao dijastereoizomer koji se kasnije eluira.
HRMS izračunato za C38H38Cl2FN3O5: 705.2173, dobijeno: 706.2227 (M+H)
Primer 58: (2R)-2-{[(1Ra)-1-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(furan-2-il)-1H-indol-7-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
i
Primer 59: (2R)-2-{[(1Sa)-1-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(furan-2-il)-1H-indol-7-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
i
Primer 60: (2R)-2-{[(1Sa)-1-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(5-fluorofuran-2-il)-1H-indol-7-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korak A: 4-[7-benziloksi-2-(5-fluoro-2-furil)indol-1-il]-2-hloro-3-metil-fenol
1360 mg jedinjenja Izrade 7a (2 mmol), 848 mg 2-(5-fluoro-2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (4 mmol), 2123 mg K3PO4(10 mmol), 45 mg Pd(OAc)2(0.2 mmol) i 164 mg SPhos (0.4 mmol) se rastvori u 30 mL suvog toluena i meša se na 75°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Rastvarač se onda ukloni pod sniženim pritiskom, ostatak se prečisti putem flash hromatografije, korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata. Onda se doda 2 mL TBAF rastvora (2 mmol, 1M u THF) i 25 mL THF i, smeša se meša na r.t. sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se smeša ukoncentriše pod sniženim pritiskom i ostatak se prečisti putem flash hromatografije, korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 4-[7-benziloksi-2-(5-fluoro-2-furil)indol-1-il]-2-hloro-3-metil-fenol.
MS: (M+H)<+>= 448.0
Korak B: 7-benziloksi-1-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-2-(5-fluoro-2-furil) indol
650 mg 4-[7-benziloksi-2-(5-fluoro-2-furil)indol-1-il]-2-hloro-3-metil-fenola (1.01 mmol), 288 mg 1-(2-hidroksietil)-4-metilpiperazina (2 mmol) i 786 mg PPh3(3 mmol) se rastvori u 20 mL suvog toluena. Onda se doda 690 mg DTAD (3 mmol) i, smeša se meša na 45°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti putem flash hromatografije, korišćenjem DCM i MeOH kao eluenata, kako se dobija 7-benziloksi-1-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il)etoksi]fenil]-2-(5-fluoro-2-furil)indol.
MS: (M+H)<+>= 574.2
Korak C: Smeša 1-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-2-(2-furil)indol-7-ola i 1-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-2-(5-fluoro-2-furil)indol-7-ola
1300 mg 7-benziloksi-1-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-2-(5-fluoro-2-furil)indola (2.26 mmol) se rastvori u 100 mL MeOH i doda se 100 mg 10 % Pd/C. Smeša se meša pod 1 bar H2atmosfere na r.t. preko noći. Smeša se filtrira kroz Celit i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom kako se dobija smeša 7:3 1-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-2-(2-furil)indol-7-ola (MS: (M+H)<+>= 466.2) i 1-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-2-(5-fluoro-2-furil)indol-7-ola (MS: (M+H)<+>= 484.2).
Korak D: Jedinjenja Primera 58, 59 i 60
465 mg smeše 7:31-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-2-(2-furil) indol-7-ola i 1-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-2-(5-fluoro-2-furil)indol-7-ola (1 mmol), 449 mg etil (2S)-2-hidroksi-3-fenil-propanoata (2 mmol) i 786 mg PPh3(3 mmol) se rastvori u 10 mL suvog toluena. Onda se doda 691 mg DTAD (3 mmol) i, smeša se meša na 45°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se ukoncentriše pod sniženim pritiskom i ostatak se prečisti putem flash hromatografije, korišćenjem DCM i MeOH kao eluenata. Zatim se rastvori u 5 mL smeše dioksan:voda 1:1 i doda se 140 mg LiOH x H2O. Smeša se meša na r.t. sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se razblaži sa vodom, zakiseli sa 1M vodenim HCl rastvorom i ekstrahuje sa DCM. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem preparativne reverzno fazne hromatografije, korišćenjem 25 mM vodenog NH4HCO3rastvora i MeCN kao eluenata. Jedinjenje Primera 58 je dobijeno kao dijastereoizomer koji se ranije eluira.
HRMS izračunato za C36H38ClN3O6: 643.2449, dobijeno: 644.2512 (M+H).
Jedinjenje Primera 59 je dobijeno kao dijastereoizomer koji se kasnije eluira.
HRMS izračunato za C36H38ClN3O6: 643.2449, dobijeno: 644.2521 (M+H).
Jedinjenje Primera 60 je dobijeno kao dijastereoizomer koji se kasnije eluira.
HRMS izračunato za C36H37ClN3O6: 661.2355, dobijeno: 662.2411 (M+H)
Primer 61: (2R)-2-{[(3Ra)-3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1-benzofuran-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
i
Primer 62: (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1-benzofuran-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korak A: etil (2S)-3-(2-metoksifenil)-2-(p-tolilsulfoniloksi)propanoat
3000 mg jedinjenja Izrade 2f (13.38 mmol) se rastvori u 10 mL piridina i doda se 2933 mg TsCl (15.38 mmol) na 0°C. Smeša se meša na r.t. sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se smeša razblaži sa vodom i ekstrahuje se sa EtOAc. Spojene organske faze se isperu sa 1M vodenim rastvorom limunske kiseline, osuše preko Na2SO4, filtriraju se i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom kako se dobija etil (2S)-3-(2-metoksifenil)-2-(p-tolilsulfoniloksi)propanoat.
MS (EI, 70 eV) m/z (% relativan intenzitet, [jon]): 65 (7), 77 (14), 91 (49), 123 (33), 133 (33), 165 (100), 207 (65), 307 (13), 512 (7, [M<+>])
Korak B: etil (2R)-2-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]oksi-3-(2-metoksi fenil)propanoat
1 eq. jedinjenja Izrade 1c, 1.5 eq. etil (2S)-3-(2-metoksifenil)-2-(p-tolilsulfoniloksi) propanoata, 2 eq. K2CO3i DMSO (10 mL/mmol benzofuran derivat) se meša na 60°C u N2atmosferi sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se razblaži sa slanim rastvorom, neutrališe sa 1M vodenim HCl rastvorom i ekstrahuje sa DCM. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija etil (2R)-2-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoat.
MS (EI, 70 eV) m/z (% relativan intenzitet, [jon]): 91 (56), 133 (41), 165 (100), 207 (93), 281 (26), 305 (9), 512 (3, [M<+>]), 514 (3, [M<+>])
Korak C: Jedinjenja Primera 61 i 62
Primenom Opšte Procedure VI i etil (2R)-2-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoata kao odgovarajućeg derivata 3-bromo-benzofurana i jedinjenja Izrade 3b kao odgovarajućeg derivata borne kiseline,
jedinjenje Primera 61 je dobijeno kao dijastereoizomer koji se ranije eluira.
HRMS izračunato za C38H38ClFN2O6: 672.2402, dobijeno: 673.2465 (M+H).
Jedinjenje Primera 62 je dobijeno kao dijastereoizomer koji se kasnije eluira.
HRMS izračunato za C38H38ClFN2O6: 672.2402, dobijeno: 673.2486 (M+H)
Primer 63: (2R)-2-{[(3Ra)-3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1-benzofuran-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
i
Primer 64: (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1-benzofuran-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korak A: etil (2R)-2-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]oksi-3-[2-[2-(2-metoksi fenil) pirimidin-4-il]oksifenil]propanoat
Primenom Opšte Procedure V i jedinjenja Izrade 1c kao odgovarajućeg derivata benzofuran-4-ola i jedinjenja Izrade 2d kao odgovarajućeg derivata mlečnog estra, dobija se etil (2R)-2-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]oksi-3-[2-[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il] oksifenil]propanoat. MS: (M+H)<+>= 699.2
Korak B: Jedinjenja Primera 63 i 64
Primenom Opšte Procedure VI i etil (2R)-2-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il] oksi-3-[2-[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]oksifenil]propanoata kao odgovarajućeg derivata 3-bromo-benzofurana i jedinjenja Izrade 3b kao odgovarajućeg derivata borne kiseline, jedinjenje Primera 63 je dobijeno kao dijastereoizomer koji se ranije eluira.
HRMS izračunato za C49H46ClFN4O7: 856.3039, dobijeno: 429.1582 (M+2H).
Jedinjenje Primera 64 je dobijeno kao dijastereoizomer koji se kasnije eluira.
HRMS izračunato za C49H46ClFN4O7: 856.3039, dobijeno: 429.1604 (M+2H)
Primer 65: (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1-benzofuran-4-il]oksi}-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]propanska kiselina
Korak A: etil (2R)-2-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]oksi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil] propanoat
Primenom Opšte Procedure V i jedinjenja Izrade 1c kao odgovarajućeg derivata benzofuran-4-ola i jedinjenja Izrade 2h kao odgovarajućeg derivata mlečnog estra, dobija se etil (2R)-2-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]oksi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]propanoat. MS: (M+Na)<+>= 604.4
Korak B: Jedinjenje Primera 65
Primenom Opšte Procedure VI i etil (2R)-2-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il] oksi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]propanoata kao odgovarajućeg derivata 3-bromobenzofurana i jedinjenja Izrade 3b kao odgovarajućeg derivata borne kiseline, jedinjenje Primera 65 je dobijeno kao dijastereoizomer koji se kasnije eluira.
HRMS izračunato za C39H37ClF4N2O6: 740.2276, dobijeno: 741.2372 (M+H)
Primer 66: (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)-1-benzofuran-4-il]oksil-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]propanska kiselina
Korak A: etil (2R)-2-[3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]oksi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]propanoat
Primenom Opšte Procedure V i jedinjenja Izrade 1d kao odgovarajućeg derivata benzofuran-4-ola i jedinjenja Izrade 2h kao odgovarajućeg derivata mlečnog estra, dobija se etil (2R)-2-[3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]oksi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil] propanoat.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.07 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.82 (q, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 1.10 (t, 3H)
Korak B: Jedinjenje Primera 66
Primenom Opšte Procedure VI i etil (2R)-2-[3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil) benzofuran-4-il]oksi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]propanoata kao odgovarajućeg derivata 3-bromobenzofurana i jedinjenja Izrade 3b kao odgovarajućeg derivata borne kiseline, dobija se Jedinjenje Primera 66 kao dijastereoizomer koji se kasnije eluira.
HRMS izračunato za C39H36ClF5N2O6: 758.2182, dobijeno: 759.2244 (M+H)
Primer 67: (2R)-2-1[(3Sa)-3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)-1-benzofuran-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina
Korak A: etil (2R)-2-[3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]oksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoat
Primenom Opšte Procedure V i jedinjenja Izrade 1d kao odgovarajućeg derivata benzofuran-4-ola i jedinjenja Izrade 2d kao odgovarajućeg derivata mlečnog estra, dobija se etil (2R)-2-[3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]oksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoat.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.86 (d, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.48-7.38 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.03 (td, 1H), 6.94 (td, 1H), 6.67 (dd, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 1.12 (t, 3H) Korak B: Jedinjenje Primera 67
Primenom Opšte Procedure VI i etil (2R)-2-[3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil) benzofuran-4-il]oksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoata kao odgovarajućeg derivata 3-bromo-benzofurana i jedinjenja Izrade 3b kao odgovarajućeg derivata borne kiseline, dobija se jedinjenje Primera 67 kao dijastereoizomer koji se kasnije eluira.
HRMS izračunato za C49H45ClF2N4O7: 874.2945, dobijeno: 438.1543 (M+2H)
Primer 68: (2R)-2-{[(3Ra)-3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
i
Primer 69: (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korak A: 1-(benzensulfonil)-4-benziloksi-indol
7.0 g 4-benziloksi-1H-indol (31.35 mmol) se rastvori u 60 mL suvog DMF i doda se 1.317 g NaH (32.92 mmol, 60 % u mineralnom ulju) na 0°C. Smeša se meša u toku 1 sata, onda se, kap po kap, doda 6.09 g benzensulfonil hlorida (34.48 mmol) i smeša se meša na 0°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Zatim se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa DCM. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti putem flash hromatografije, korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata da bi se dobio 1-(benzensulfonil)-4-benziloksi-indol.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 7.97 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.59 (t, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.27 (t,1H), 6.89 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.20 (s, 2H) MS (EI, 70 eV) m/z (% relativan intenzitet, [jon]): 77 (32), 91 (100), 141 (18), 222 (6), 272 (11), 363 (10, [M<+>])
Korak B: 1-(benzensulfonil)-4-benziloksi-2-jodo-indol
5.08 g 1-(benzensulfonil)-4-benziloksi-indola (13.98 mmol) se rastvori u 140 mL suvog THF. Doda se 8.54 mL LDA rastvora (15.38 mmol, 1.8M u THF-heptan-etilbenzen) na -78°C i, smeša se meša u toku 1 sata. Onda se doda 4.26 g joda (16.8 mmol) i, smeša se meša u toku 1 sata na -78°C. Reakcija se ugasi sa zasićenim vodenim NH4Cl rastvorom i, smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Spojene organske faze se isperu sa vodenim Na2S2O3rastvorom i vodom, zatim osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 1-(benzensulfonil)-4-benziloksi-2-jodo-indol.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 7.86 (dd, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.61 (t, 2H), 7.47 (dd, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.20 (s, 2H)
Korak C: 1-(benzensulfonil)-4-benziloksi-2-(4-fluorofenil)indol
5.8 g 1-(benzensulfonil)-4-benziloksi-2-jodo-indola (11.86 mmol) i 3.16 g 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fluorobenzena (14.22 mmol) se rastvori u 75 mL THF, zatim se doda 7.73 g CS2CO3(23.72 mmol), 420 mg Ataphos (0.59 mmol) i 25 mL vode i, smeša se meša na 70°C u atmosferi azota sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 1-(benzensulfonil)-4-benziloksi-2-(4-fluorofenil)indol.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 7.79 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.60-7.48 (m, 6H), 7.43-7.25 (m, 8H), 7.00 (d, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.22 (s, 2H)
Korak D: 1-(benzensulfonil)-4-benziloksi-2-(4-fluorofenil)-3-jodo-indol
4.92 g 1-(benzensulfonil)-4-benziloksi-2-(4-fluorofenil)indola (10.75 mmol), 3.69 g Ag2SO4(11.83 mmol) i 3.0 g joda (11.83 mmol) se meša u 100 mL EtOH na r.t. sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se smeša ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 1-(benzensulfonil)-4-benziloksi-2-(4-fluorofenil)-3-jodo-indol.
MS: (M+H)<+>= 584.2
Korak E: 1-(benzensulfonil)-4-benziloksi-3-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi] fenil]-2-(4-fluorofenil)indol
5.5 g 1-(benzensulfonil)-4-benziloksi-2-(4-fluorofenil)-3-jodo-indola (9.42 mmol), 4.46g jedinjenja Izrade 3b (11.31 mmol), 6.14 g CS2CO3(18.84 mmol) i 354 mg Ataphos (0.5 mmol) se rastvori u 100 mL smeše THF:vodom u odnosu 3:1 i, meša se na 70°C u N2sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana, EtOAc i MeOH kao eluenata, kako se dobija 1-(benzensulfonil)-4-benziloksi-3-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-2-(4-fluorofenil)indol.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 7.85 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.61-6.90 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 4H), 7.4 (t, 1H), 7.20-7.07 (m, 5H), 6.96 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.66 (d, 2H), 4.96 (d, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.34 (br s, 4H), 2.75 (t, 2H), 2.58 (br s, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.81 (s, 3H)
MS: (M+H)<+>= 724.2
Korak F: 4-benziloksi-3-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-2-(4-fluorofenil)-1H-indol
6.5 g 1-(benzensulfonil)-4-benziloksi-3-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoksi]fenil]-2-(4-fluorofenil)indola (8.97 mmol) se rastvori u 100 mL THF i 100 mL MeOH, zatim se doda 28.3 g Ba(OH)2x 8H2O (89.7 mmol) i, smeša se meša na 70°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se zatim filtrira, filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti putem flash hromatografije korišćenjem DCM i MeOH kao eluenata, kako se dobija 4-benziloksi-3-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-2-(4-fluorofenil)-1H-indol. MS: (M+H)<+>= 584.2
Korak G: 4-benziloksi-3-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-2-(4-fluorofenil)-1-metil-indol
1.626 g 4-benziloksi-3-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-2-(4-fluorofenil)-1H-indola (2.78 mmol) se rastvori u 25 mL suvog DMF i ohladi se na 0°C. Onda se doda 123 mg NaH (3.06 mmol, 60 % u mineralnom ulju) i smeša se meša u toku 1 sata. Potom se doda 395 mg metil jodida (2.78 mmol) i smeša se meša u toku 1 sata. Smeša se onda izruči u vodu i ekstrahuje sa DCM. Spojene organske faze se isperu sa slanim rastvorom, osuše preko MgSO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem DCM i MeOH kao eluenata, kako se dobija 4-benziloksi-3-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-2-(4-fluorofenil)-1-metil-indol.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 7.31 (dd, 2H), 7.24-7.10 (m, 7H), 6.97 (d, 1H), 6.83-6.76 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.10-2.60 (br s, 8H), 2.84 (br s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)
Korak H: 3-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-2-(4-fluorofenil)-1-metil-indol-4-ol
1.6 g 4-benziloksi-3-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-2-(4-fluorofenil)-1-metil-indola (2.68 mmol) se rastvori u 10 mL DCM i doda se 1 eq. HBr (33 % rastvor u AcOH). Smeša se meša na r.t. sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se onda razblaži sa 10 % vodenim K2CO3rastvorom i ekstrahuje sa DCM. Spojene organske faze se isperu sa slanim rastvorom, osuše preko MgSO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem DCM i MeOH kao eluenata, a zatim, putem preparativne reverzno fazne hromatografije korišćenjem 25 mM vodenog NH4HCO3rastvora i MeCN kao eluenata, da bi se dobio 3-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-2-(4-fluorofenil)-1-metil-indol-4-ol.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 9.02 (s, 1H), 7.29-7.15 (m, 4H), 7.06-6.92 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.70 (t, 2H), 2.58-2.40 (br s, 4H), 2.40-2.19 (br s, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)
MS: (M+H)<+>= 508.2
Korak I: etil (2S)-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]-2-(p-tolilsulfoniloksi) propanoat
3.668 g jedinjenja Izrade 2d (8.97 mmol) se rastvori u 12 mL piridina i doda se 1.97g TsCl (10.31 mmol) na 0°C. Smeša se meša na r.t. sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se smeša razblaži sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Spojene organske faze se isperu sa 1M vodenim rastvorom limunske kiseline, osuše preko MgSO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom kako se dobija etil (2S)-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]-2-(p-tolilsulfoniloksi)propanoat.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.93 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.26-7.15 (m, 4H), 7.13-7.04 (m, 2H), 6.93-6.83 (m, 2H), 5.12 (d, 1H), 5.03-4.92 (m, 2H), 4.01 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.26 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.12 (t, 3H)
MS: (M+H)<+>= 563.2
Korak J: Jedinjenja Primera 68 i 69
60 mg 3-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-2-(4-fluorofenil)-1-metil-indol-4-ola (0.12 mmol), 101 mg etil (2S)-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi] fenil]-2-(p-tolilsulfoniloksi)propanoata (0.18 mmol) i 80 mg CS2CO3(0.24 mmol) se rastvori u 2mL suvog DMF i meša se na 50°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se doda 2 eq. LiOH x H2O i, smeša se meša na r.t. sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se ukoncentriše i prečisti putem preparativne reverzno fazne hromatografije korišćenjem 25 mM vodenog NH4HCO3rastvora i MeCN kao eluenata, kako se dobija jedinjenje Primera 68 kao dijastereoizomer koji se ranije eluira.
HRMS izračunato za C50H49ClFN5O6: 869.3355, dobijeno: 435.6743 (M+2H).
Jedinjenje Primera 69 se dobija kao dijastereoizomer koji se kasnije eluira.
HRMS izračunato za C50H49ClFN5O6: 869.3355, dobijeno: 435.6767 (M+2H)
Primer 70: N-[3-(3-hloro-2-metilfenil)tieno[3,2-c]piridin-4-il]-D-fenilalanin
Korak A: 4-bromo-N-(dimetoksimetil)tiofen-3-karboksamid
5.01 g 4-bromotiofen-3-karboksilne kiseline (24.2 mmol) se rastvori u 25 mL izopropil acetata i doda se 17.9 mL SOCl2(242 mmol) i, smeša se meša na 50°C u toku 2 sata. Onda se višak SOCl2destiliše i, ostatak se rastvori u 25 mL izopropil acetata i ohladi se na 10°C. Doda se 10.6 mL DIPEA (60.5 mmol) i 4.0 mL aminoacetaldehid dimetil acetala (36.3 mmol). Smeša se ostavi da se zagreje do r.t. i, meša se u atmosferi azota preko noći. Smeša se razblaži sa 10% vodenim H3PO4rastvorom i ekstrahuje se sa izopropil acetatom. Spojene organske faze se isperu sa 10% vodenim KH2PO4rastvorom i slanim rastvorom, zatim osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom da bi se dobio 4-bromo-N-(dimetoksi-metil)tiofen-3-karboksamid.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.36 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.48 (t, 1H), 3.31-3.28 (m, 8H) MS (M+H): 294.0
Korak B: 3-bromo-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-on
32 mg 4-bromo-N-(dimetoksimetil)tiofen-3-karboksamida (0.102 mmol) se rastvori u 1 mL PPA i meša se na 100°C u atmosferi argona sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Smeša se onda izruči na led, formirani precipitat se filtrira i ispere sa vodom da bi se dobio 3-bromo-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-on.
MS (M+H): 229.9
Korak C: 3-bromo-4-hloro-tieno[3,2-c]piridin
1.06 g 3-bromo-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona (4.4 mmol), 560 µL N,N-dimetilanilina (4.4 mmol) i 8.37 mL POCl3(88 mmol) se meša na 100°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Reakciona smeša se onda izruči na led i ekstrahuje sa DCM. Spojene organske faze se isperu sa zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom i slanim rastvorom, osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 3-bromo-4-hlorotieno[3,2-c]piridin.
MS (M+H): 247.9
Korak D: 3,4-dibromotieno[3,2-c]piridin
735 mg 3-bromo-4-hloro-tieno[3,2-c]piridina (2.8 mmol) i 2.288 g bromotrimetilsilana (14.5 mmol) se rastvori u 15 mL propionitrila i meša se na 100°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Reakciona smeša se onda ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti putem preparativne reverzno fazne hromatografije, korišćenjem 40 mM vodenog NH4OAc rastvora (pH = 4, podešeno sa AcOH) i MeCN kao eluenata, kako se dobija 3,4-dibromotieno [3,2-c]piridin.
MS (M+H): 291.8
Korak E: (2R)-2-[(3-bromotieno[3,2-c]piridin-4-il)amino]-3-fenil-propanska kiselina
340 mg 3,4-dibromotieno[3,2-c]piridina (1.16 mmol) i 718 mg D-fenilalanina (4.35 mmol) se rastvori u 7.5 mL sulfolanu, onda se doda 421 mg kalijum fluorida (7.25 mmol) i 2.23 g 4,7,13,16,21,24-heksaoksa-1,10-diazabiciklo[8.8.8]heksakozana (5.8 mmol) i, smeša se meša na 175°C u atmosferi argona sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Reakciona smeša se direktno injektuje i prečisti putem preparativne reverzno fazne hromatografije, korišćenjem 40mM vodenod NH4OAc rastvora (pH = 4, podešeno sa AcOH) i MeCN kao eluenata da bi se dobila (2R)-2-[(3-bromotieno[3,2-c]piridin-4-il)amino]-3-fenil-propanska kiselina.
Korak F: Jedinjenje Primera 70
189 mg (2R)-2-[(3-bromotieno[3,2-c]piridin-4-il)amino]-3-fenil-propanske kiseline (0.5 mmol), 341 mg (3-hloro-2-metilfenil)borne kiseline (2 mmol) se rastvori u 3.5 mL DME, onda se doda 72 mg butildi-1-adamantilfosfina (0.2 mmol), 22 mg Pd(OAc)2(0.1 mmol) i 389 mg TBAOH (1.5 mmol) i, smeša se meša na 100°C u atmosferi argona sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Zatim se smeša izruči u ledenu vodu, ekstrahuje sa MTBE. Vodene faze se zakisele do pH 2 i ekstrahuju se sa DCM. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem preparativne reverzno fazne hromatografije korišćenjem 25 mM vodenog NH4HCO3rastvora i MeCN kao eluenata, kako se dobija jedinjenje Primera 70.
HRMS izračunato za C23H19ClN2O2S: 422.0856, dobijeno: 423.0937 i 423.0919 za dva dijastereoizomera (M+H)
Primer 71: (2R)-2-1{[(3Sa)-3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korak A: 2-hloro-3-[2-(4-fluorofenil)etinil]piridin
U suvi balon se stavi 3.85 g 3-bromo-2-hloro-piridina (20 mmol), 0.23 g CuJ (1.2 mmol), 0.42 g PdCl2(PPh3)2(0.6 mmol) u 40 mL suvog TEA. Posle mešanja od 10 minuta, doda se 2.64 g 1-etinil-4-fluoro-benzena (22 mmol) i rastvor se greje na 100°C i meša preko noći. Reakciona smeša se ohladi, razblaži sa vodom i zatim, ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2SO4, filtriraju se i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 2-hloro-3-[2-(4-fluorofenil)etinil]piridin.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.44 (dd, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.68 (t, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.33 (t, 2H)
Korak B: 2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin
2.95 g 2-hloro-3-[2-(4-fluorofenil)etinil]piridina (12.7 mmol) i 3.97 g Na2S (51 mmol) se stave u 250 mL-ski sud. Doda se 120 mL DMF i, smeša se meša na 130°C u toku 2 sati. Onda se reakciona smeša ohladi, razblaži sa vodom i zatim se ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b] piridin.
MS (M+H): 230.2
Korak C: 2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin N-oksid
1.94 g 2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridina (8.4 mmol) se rastvori u DCM (50 mL) i ohladi se na 0°C. Deo po deo, doda se 3.12 g MCPBA (12.6 mmol) i meša se na r.t. u toku 6 sati. Onda se ukoncentriše pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem DCM i metanola kao eluenata.
MS (M+H): 246.2
Korak D: 4-hloro-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin
1.56 g 2-(4-fluorofenil)-7-oksido-tieno[2,3-b]piridin-7-ijuma (6.4 mmol) se rastvori u 50 mL CHCl3. Doda se 15.7 mL POCl3(25.76 g, 168 mmol) i reakciona smeša se meša a temperaturi refluksa u toku 3 sata. Onda se ohladi, dodaju se led i zasićeni vodeni NaHCO3i, ekstrahuje sa CHCl3. Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem DCM i metanola kao eluenata, kako se dobija 4-hloro-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin.
MS (M+H): 264.0
Korak E: 3-bromo-4-hloro-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin
1.15 g Br2(7.2 mmol) se, kap po kap, doda smeši od 1.46 g 4-hloro-2-(4-fluorofenil) tieno[2,3-b]piridina (5.5 mmol), 0.52 g K2HPO4(3.0 mmol), 0.46 g NaHCO3(5.5 mmol) i 1.12 g MgSO4(9.2 mmol) u 20 mL CHCl3. Smeša se meša preko noći na temperaturi refluksa. Onda, reakciona smeša se ohladi i filtrira. Filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem DCM i metanola kao eluenata, kako se dobija 3-bromo-4-hloro-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.59 (d, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.42 (m, 2H)
Korak F: 3-bromo-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-ol
Smeša od 0.206 g 3-bromo-4-hloro-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridina (0.6 mmol), 0.492 g natrijum acetata (6 mmol), 12 mL AcOH i 0.18 mL H2O se greje na 150°C putem MW zračenja u toku 5 sati. Doda se voda i proizvod se sakupi filtriranjem.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 11.63 (br s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 6.87 (br s, 1H)
Korak G: etil (2R)-2-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]oksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil) pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoat
0.324 g 3-bromo-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-ola (1 mmol), 0.613 g jedinjenja Izrade 2d (1.5 mmol), 0.691 g DTAD (3 mmol) i 0.787 g PPh3(3 mmol) se rastvori u 10 mL suvog THF u atmosferi azota i, smeša se meša na r.t. sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Rastvarač se onda ukloni pod sniženim pritiskom, ostatak se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija etil (2R)-2-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]oksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil] propanoat.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.86 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.45 (td, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.25 (td, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.03 (td, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.55 (dd, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.26 (d, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.58 (dd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 1.13 (t, 3H)
Korak H: Jedinjenje Primera 71
0.288 g (2R)-2-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]oksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoata (0.4 mmol), 0.472 g jedinjenja Izrade 3b (1.2 mmol), 0.028 g Ataphos (0.004 mmol) i 0.392 g CS2CO3(1.2 mmol) se rastvori u smeši dioksana (4 mL) i vode (3 mL) i, meša se pod N2na 70°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se smeša razblaži sa vodom i, ekstrahuje se sa DCM. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4i, ukoncentrišu se pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem DCM i metanola kao eluenata. Dobijeni intermedijer se rastvori u smeši dioksana (7 mL) i vode (7 mL) i, doda se 0.168 g LiOH x H2O (4 mmol). Smeša se meša na r.t. sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se razblaži sa slanim rastvorom, neutrališe sa 2M vodenim HCl, ekstrahuje sa DCM. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Dijastereoizomeri se prečiste i razdvoje putem preparativne reverzno fazne hromatografije, korišćenjem 5 mM vodenog NH4HCO3rastvora i MeCN kao eluenata. Diastereomer koji se kasnije eluira se sakupi kao jedinjenje Primera 71.
HRMS izračunato za C48H45ClFN5O6S: 873.2763; dobijeno 437.6441 (M+2H)
Primer 72: (2R)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(4-fluorofenil)-7-metil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi] fenil]propanska kiselina
Korak A: etil 2-amino-5-(4-fluorofenil)-1H-pirol-3-karboksilat
Rastvor od 3330 mg etil 3-amino-3-imino-propanoata (20 mmol) i 4340 mg 2-bromo-1-(4-fluorofenil)etanona (20 mmol) u 40 mL etanola se meša na r.t. u toku 30 minuta, onda se doda 20 mL 1M NaOEt rastvora u etanolu (20 mmol) na 0°C, zatim se meša na 60°C u toku 90 minuta. Doda se još 13 mL 1M NaOEt rastvora u etanolu (13 mmol) na sobnoj temperaturi i meša se na 60°C još 1 sat. Reakciona smeša se ukoncentriše pod sniženim pritiskom, razblaži sa 40 mL vode i zatim, ekstrahuje sa etil acetatom. Spojene organske faze se osuše preko MgSO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija etil 2-amino-5-(4-fluorofenil)-1H-pirol-3-karboksilat.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 10.75 (br s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.44 (d, 1H), 5.68 (br s, 2H), 4.14 (q, 2H), 1.25 (t, 3H)
Korak B: 6-(4-fluorofenil)-3,7-dihidropirolo[2,3-d]pirimidin-4-on
Rastvor od 6.83 g etil 2-amino-5-(4-fluorofenil)-1H-pirol-3-karboksilata (27.5 mmol) i 12 mL mravlje kiseline u 50 mL formamida i 24 mL DMF se meša na 160°C u toku 16 sati u zatvorenom reakcionom sudu. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, doda se 150mL 2-propanola. Talog se filtrira, ispere sa heptanom, zatim osuši pod sniženim pritiskom, kako se dobija 6-(4-fluorofenil)-3,7-dihidropirolo[2,3-d]pirimidin-4-on.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 12.36 (br s, 1H), 11.88 (br s, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.27 (t, 2H), 6.93 (s, 1H)
Korak C: 4-hloro-6-(4-fluorofenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
Rastvor od 4.50 g 6-(4-fluorofenil)-3,7-dihidropirolo[2,3-d]pirimidin-4-ona (19.6 mmol) u 46 mL POCl3(491 mmol) se meša na 90°C u toku 3 sata. Ukoncentriše se pod sniženim pritiskom, a ostatak se izruči na led. pH se podesi na 7 korišćenjem čvrstog K2CO3, onda se smeša ekstrahuje sa etil acetatom. Spojene organske faze se isperu sa slanim rastvorom, zatim se osuše preko MgSO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom da bi se dobio 4-hloro-6-(4-fluorofenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 13.04 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.37 (t, 2H), 7.10 (d, 1H)
Korak D: 4-hloro-6-(4-fluorofenil)-7-metil-pirolo[2,3-d]pirimidin
U rastvor od 1.87 g 4-hloro-6-(4-fluorofenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (7.55 mmol) u 38 mL DMF doda se 1.286 g MeJ (9.06 mmol) i zatim, 1.15 g K2CO3(8.30 mmol) i meša se na r.t. u toku 1 sata. Reakciona smeša se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblaži sa slanim rastvorom i, ekstrahuje se sa dihlorometanom. Spojene organske faze se osuše preko MgSO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom, zatim se ostatak prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i etil acetata kao eluenata, kako se dobija 4-hloro-6-(4-fluorofenil)-7-metil-pirolo[2,3-d]pirimidin.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.69 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 3.83 (s, 3H)
Korak E: 5-bromo-4-hloro-6-(4-fluorofenil)-7-metil-pirolo[2,3-d]pirimidin
U rastvor od 1.36 g 4-hloro-6-(4-fluorofenil)-7-metil-pirolo[2,3-d]pirimidina (5.20 mmol) u 16 mL sirćetne kiseline, kap po kap se doda 5.46 mL 1M rastvora Br2u sirćetnoj kiselini (5.46 mmol) na 0°C, zatim se reakciona smeša meša na r.t. u toku 30 minuta. Reakciona smeša se ukoncentriše pod sniženim pritiskom, zatim se ostatak razblaži sa zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom i, ekstrahuje se sa etil acetatom. Spojene organske faze se osuše preko MgSO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i etil acetata kao eluenata, kako se dobija 5-bromo-4-hloro-6-(4-fluorofenil)-7-metil-pirolo[2,3-d]pirimidin.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.73 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 3.69 (s, 3H) Korak F: etil (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)-7-metil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoat
845 mg 5-bromo-4-hloro-6-(4-fluorofenil)-7-metil-pirolo[2,3-d]pirimidina (2.48 mmol), 1.27 g jedinjenja Izrade 2c (3.11 mmol) se rastvori u 10 mL DMF, onda se doda 2.43 g CS2CO3(7.44 mmol) i, smeša se meša na 60°C u toku 6 sati. Reakciona smeša se ukoncentriše pod sniženim pritiskom, razblaži se sa slanim rastvorom i, onda se smeša ekstrahuje sa etil acetatom. Spojene organske faze se osuše preko MgSO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom, zatim se ostatak prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i etil acetata kao eluenata, kako se dobija etil (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)-7-metil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoat.
MS (M+H): 712.0
Korak G: Jedinjenja Primera 72
Korišćenjem Opšte Procedure II i etil (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)-7-metilpirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoata umesto 5-bromo-furo[2,3-d]pirimidilmlečnog estra i, korišćenjem jedinjenja Izrade 3b kao odgovarajućeg derivata borne kiseline, dobija se jedinjenje Primera 72 u vidu smeše dijastereoizomera.
HRMS izračunato za C48H47ClFN7O6: 871.3260; dobijeno 436.6703 i 436.6710 (M+2H)
Primer 73: 2-{[3-{3,5-dihloro-2,6-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Primer 74: 2-{[3-{2,6-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno [2,3-b]piridin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Primer 75: 1-[(dimetilkarbamoil)oksi]etil (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanoat
591 mg dimetilamin hidrohlorida (7.25 mmol) i 1.20 mL piridina (14.9 mmol) se rastvori u 18 mL suvog DCM u atmosferi azota, onda se smeša ohladi na -78°C i, doda se 990mg 1-hloroetil hloroformijata (6.9 mmol). Reakciona smeša se meša na -78°C sve dok ne prestane zapažanje konverzije. Hladna smeša se filtrira i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom (30 mbar) uz upotrebu kupatila na 30°C. Onda se rastvori u 2 mL suvog DMF u atmosferi azota, doda se 60 mg jedinjenja Primera 71 (0.069 mmol) i 223 mg CS2CO3(0.55 mmol) i, reakciona smeša se meša na r.t. sve dok ne prestane zapažanje konverzije. Onda se smeša razblaži sa slanim rastvorom, ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2SO4, filtriraju se i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem reverzno faze hromatografije korišćenjem 5 mM vodenog NH4HCO3rastvora i MeCN kao eluenata, kako se dobija jedinjenje Primera 75 u vidu smeše dijastereoizomera.
HRMS izračunato za C53H54ClFN6O8S: 988.3397; dobijeno: 495.1782 i 495.1772 (M+2H)
Primer 76: 1-[(etoksikarbonil)oksi]etil (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanoat
668 mg EtOH (14.5 mmol) i 1.26 g piridina (15.6 mmol) se rastvori u 18 mL suvog DCM u atmosferi azota, onda se smeša ohladi na -78°C i, doda se 1.98 g 1-hloroetil hloroformijata (13.8 mmol). Reakciona smeša se meša na -78°C sve dok ne prestane zapažanje konverzije. Hladna smeša se filtrira i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom (30 mbar) uz upotrebu kupatila na 30°C. Onda se rastvori u 2 mL suvog DMF u atmosferi azota, doda se 60 mg jedinjenja Primera 71 (0.069 mmol) i 223 mg CS2CO3(0.55 mmol) i, reakciona smeša se meša na r.t. sve dok ne prestane zapažanje konverzije. Onda se smeša filtrira i filtrat se prečisti putem reverzno faze hromatografije korišćenjem 5 mM vodenog NH4HCO3rastvora i MeCN kao eluenata, kako se dobija jedinjenje Primera 76 u vidu smeše dijastereoizomera.
HRMS izračunato za C53H53ClFN5O9S: 989.3237; dobijeno: 990.3342 i 990.3314 (M+H).
Primer 77: 2-{[3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil) tieno[2,3-b]piridin-4-il]oksi}-3-hidroksi-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi} fenil)propanska kiselina
Primer 78: 2-{[3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil) tieno[2,3-b]piridin-4-il]oksi}-4-hidroksi-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi} fenil)butanska kiselina
Primer 79: 2-O-[3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil) tieno[2,3-b]piridin-4-il]-3,4-dideoksi-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) pentonska kiselina
Primer 80: 2-{[3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil) tieno[2,3-b]piridin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[5-(hidroksimetil)piridin-3-il]pirimidin-4-il}metoksi) fenil]propanska kiselina
Primer 81:2-{[3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil) tieno[2,3-b]piridin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{2-[(2-hidroksietoksi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoksi] fenil}propanska kiselina
Primer 82: 2-{[3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil) tieno[2,3-b]piridin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi] fenil}propanska kiselina
Primer 83: 2-{[3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil) tieno[2,3-b]piridin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[3-(phosphonooksi)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil propanska kiselina
Primer 84: N-[3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil) tieno[2,3-b]piridin-4-il]-2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il] metoksi}-D-fenilalanin
Korak A: etil (2R)-2-[[3-bromo-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoat
343 mg 3-bromo-4-hloro-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridina (Korak E u Primeru 71, 1.0 mmol) i 455 mg jedinjenja Izrade 2i (1.20 mmol) se rastvori u 5 mL suvog DMSO, onda se doda 978 mg CS2CO3(3.0 mmol) i smeša se meša u atmosferi azota na 100°C sve dok prestane zapažanje konverzije. Onda se razblaži sa slanim rastvorom, neutrališe sa 2M vodenim HCl rastvorom i ekstrahuje sa DCM. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Onda se rastvori u 1.5 mL 1.25M HCl rastvora u EtOH i, smeša se meša na 60°C sve dok se ne završi formiranje estra. Zatim se pažljivo neutrališe sa zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom, potom ekstrahuje sa DCM. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 8.77 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.52-6.88 (m, 8H), 7.37 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.23/5.19 (d+d, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.44/3.25 (dd+dd, 2H), 1.14 (t, 3H)
HRMS izračunato za C36H30BrFN4O4S: 712.1155; dobijeno: 357.0649 (M+2H)
Korak B: etil (2R)-2-[[3-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il] amino]-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil] propanoat
178 mg etil (2R)-2-[[3-bromo-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoata (0.249 mmol) i 107 mg jedinjenja Izrade 3a (0.4 mmol) se rastvori u 1 mL 1,4-dioksana u atmosferi azota, a zatim se doda 163 mg CS2CO3(0.50 mmol), 0.5 mL vode i 28 mg AtaPhos (0.04 mmol) i, smeša se meša u mikrotalasnom reaktoru na 111°C u toku 15 minuta. Onda se razblaži sa slanim rastvorom, neutrališe sa 2M vodenim HCl rastvorom i ekstrahuje sa DCM. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija etil (2R)-2-[[3-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoat u vidu smeše atropoizomera.
HRMS izračunato za C43H36ClFN4O5S: 774.2079; dobijeno: 388.1113 (M+2H)
Korak C: Jedinjenje Primera 84
80 mg etil (2R)-2-[[3-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b] piridin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoata (0.103 mmol), 43 mg 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola (0.30 mmol) i 79 mg PPh3(0.30 mmol) se rastvori u 1 mL suvog toluena, zatim se doda 69 mg DTAD (0.30 mmol) i, smeša se meša na 50°C u atmosferi azota sve dok se zapaža konverzija. Onda se smeša ukoncentriše pod sniženim pritiskom i, ostatak se prečisti putem flash hromatografije, korišćenjem EtOAc i MeOH kao eluenata. Dobijeni estarski derivat se rastvori u 1 mL THF, pa se doda 80 mg LiOH x H2O i 1 mL vode i, smeša se meša na r.t. sve dok se ne završi hidroliza. Onda se izvede razblaživanje sa slanim rastvorom, neutralizacija sa 2 M vodenim HCl rastvorom i ekstrakcija sa DCM. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju se i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem reverzno fazne hromatografije, korišćenjem 25 mM vodenog NH4HCO3rastvora i MeCN kao eluenata, kako se dobija jedinjenje Primera 84 u vidu smeše 7:3 dijastereoizomera. HRMS izračunato za C48H46ClFN6O5S: 872.2923; dobijeno: 437.1540 i 437.1538 (M+2H)
Primer 85: 2-{[3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil) tieno[3,2-c]piridin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Primer 86: N-[3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil) tieno[3,2-c]piridin-4-il]-2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il] metoksi}fenilalanin
Korak A: 3-bromo-4-hloro-2-jodo-tieno[3,2-c]piridin
4.97 g 3-bromo-4-hloro-tieno[3,2-c]piridina (20.0 mmol) se rastvori u 50 mL suvog THF u atmosferi argona i smeša se ohladi na -45°C. Onda se, kap po kap, doda 22 mL Mg(TMP)Cl x LiCl rastvora (22 mmol, 1M u THF) i, smeša se meša u toku 1 sata na -45°C, zatim 1 sat na 0°C, a onda se ponovo ohladi na -45°C. Zatim se, u vidu kapi, doda 5.58 g joda (22 mmol, rastvor u 20 mL suvog, hladnog THF) i, smeša se meša na -45°C tokom 2 sata. Zatim se ostavi da se zagreje do r.t. i ukoncentriše se pod sniženim pritiskom. Ostatak se izruči u 300 mL slanog rastvora i ekstrahuje se sa EtOAc. Spojene organske faze se isperu sa zasićenim vodenim Na2S2O3rastvorom, zasićenim vodenim NH4Cl rastvorom, zatim sa vodom i onda se osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije, korišćenjem heksana i EtOAc kao eluenata.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 8.27 (d, 1H), 8.17 (d, 1H)
HRMS izračunato za C7H2BrClJNS: 372.7824; dobijeno: 373.7916 (M+H)
Korak B: 3-bromo-4-hloro-2-(4-fluorofenil)tieno[3,2-c]piridin
2.62 g 3-bromo-4-hloro-2-jodo-tieno[3,2-c]piridina (7.0 mmol) i 2.33 g 2-(4-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (10.5 mmol) se rastvori u 18 mL THF u atmosferi argona, onda se doda 6.84 g Cs2CO3(21 mmol), 18 mL vode, 79 mg Pd(OAc)2(0.35 mmol) i 297 mg<t>BuXPhos (0.70 mmol) i, smeša se meša na 70°C sve dok se zapaža konverzija. Onda se isparljive materije upare pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblaži sa vodom i ekstrahuje se sa EtOAc. Spojene organske faze se isperu sa zasićenim vodenim NH4Cl rastvorom, zatim sa slanim rastvorom i osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije, korišćenjem heksana i EtOAc kao eluenata.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 8.35 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.74 (dd, 2H), 7.42 (t, 2H) HRMS izračunato za C13H6BrClFNS: 340.9077; dobijeno: 341.9144 (M+H)
Korak C: etil (2R)-2-[[3-bromo-2-(4-fluorofenil)tieno[3,2-c]piridin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoat
343 mg 3-bromo-4-hloro-2-(4-fluorofenil)tieno[3,2-c]piridina (1.0 mmol) i 455 mg jedinjenja Izrade 2i (1.20 mmol) se rastvori u 5 mL suvog DMSO, zatim se doda 978 mg Cs2CO3(3.00 mmol) i, smeša se meša u atmosferi azota na 100°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se smeša razblaži sa slanim rastvorom, neutrališe sa 2M vodenim HCl rastvorom i ekstrahuje sa DCM. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju se i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Zatim se rastvori u 1.5 mL 1.25 M HCl rastvora u EtOH i, smeša se meša na 60°C sve dok se ne završi formiranje estra. Onda se pažljivo izvrši neutralizacija sa zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom i ekstrahuje sa DCM. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju se i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije, korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata. HRMS izračunato za C36H30BrFN4O4S: 712.1155; dobijeno: 713.1209 (M+H)
Korak D: etil (2R)-2-[[3-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-2-(4-fluorofenil)tieno[3,2-c]piridin-4-il] amino]-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoat
31 mg etil (2R)-2-[[3-bromo-2-(4-fluorofenil)tieno[3,2-c]piridin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoata (0.043 mmol) i 24 mg jedinjenja Izrade 3a (0.09 mmol) se rastvori u 0.5 mL 1,4-dioksana u atmosferi azota, zatim se doda 33 mg Cs2CO3(0.10 mmol), 0.5 mL vode i 9.4 mg AtaPhos (0.013 mmol) i, smeša se meša u mikrotalasnom reaktoru na 111°C tokom 10 minuta. Onda se razblaži sa slanim rastvorom, neutrališe sa 2M vodenim HCl rastvorom i ekstrahuje sa DCM. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i, filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije, korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija etil (2R)-2-[[3-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-2-(4-fluorofenil)tieno[3,2-c]piridin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoat u vidu smeše atropoizomera.
HRMS izračunato za C43H36ClFN4O5S: 774.2079; dobijeno: 775.2134 (M+H)
Korak E: Jedinjenje Primera 86
33 mg etil (2R)-2-[[3-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-2-(4-fluorofenil)tieno[3,2-c] piridin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoata (0.04 mmol), 15 mg 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola (0.10 mmol) i 26 mg PPh3(0.10 mmol) se rastvori u 1 mL suvog toluena, zatim se doda 23 mg DTAD (0.10 mmol) i smeša se meša na 50°C u atmosferi azota sve dok se zapaža konverzija. Onda se smeša ukoncentriše pod sniženim pritiskom i ostatak se prečisti putem flash hromatografije, korišćenjem EtOAc i MeOH kao eluenata. Dobijeni estarski derivat se rastvori u 1 mL THF, pa se doda 80 mg LiOH x H2O i 1 mL vode i, smeša se meša na rt sve dok se ne završi hidroliza. Onda se izvrši razblaživanje sa slanim rastvorom, neutralizacija sa 2M vodenim HCl rastvorom i ekstrakcija sa DCM. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju se i filtrat ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem reverzno faze hromatografije korišćenjem 25 mM vodenog NH4HCO3rastvora i MeCN kao eluenata, kako se dobija jedinjenje Primera 86 u vidu 10:3 smeše dijastereoizomera. HRMS izračunato za C48H46ClFN6O5S: 872.2923; dobijeno: 437.1549 i 437.1532 (M+2H)
Primer 87: 2-{[3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil) tieno[2,3-c]piridin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Primer 88: N-[3-13-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil1-2-(4-fluorofenil) tieno[2,3-c]piridin-4-il]-2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenilalanin
Primer 89: 2-{[3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d]piridazin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Primer 90: N-[3-13-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d]piridazin-4-il]-2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenilalanin
Primer 91: 2-{[5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-c]piridazin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Primer 92: N-[5-13-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil1-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-c]piridazin-4-il]-2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenilalanin
Primer 93: 2-{[3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil) furo[2,3-b]piridin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Primer 94: N-[3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil) furo[2,3-b]piridin-4-il]-2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenilalanin
Primer 95: 2-{[3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil) furo[3,2-c]piridin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Primer 96: N-[3-13-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil) furo[3,2-c]piridin-4-il]-2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenilalanin
Primer 97a: 2-1[(3Sa)-3-13-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]oksi}-3-(2-1[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il] metoksi} fenil)propanska kiselina
i
Primer 97b: 2-{[(3Ra)-3-13-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi} fenil)propanska kiselina
Korak A: 1-(2-bromo-1,1-dimetoksi-etil)-4-fluoro-benzen
8.68 g 2-bromo-1-(4-fluorofenil)etanona (40.0 mmol) se rastvori u 80 mL MeOH, zatim se doda 8.75 mL CH(OMe)3(80.0 mmol) i 380 mg TsOH3H2O (2.00 mmol) i smeša se meša na temperaturi refluksa sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se ukoncentriše pod sniženim pritiskom i razblaži sa Et2O. Ispere se sa 10% vodenim K2CO3rastvorom, osuši preko Na2SO4, filtrira i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom.
<1>H NMR (250 MHz, CDCl3) d: 7.53-7.44 (m, 2H), 7.11-7.01 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.22 (s, 6H) Korak B: 5-hloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-c]pirimidin
Sud za reakcije pod visokim pritiskom, izrađen od čelika, napuni se sa 648 mg 2-hloropirimidin-4-amina (5.0 mmol), 1.58 g 1-(2-bromo-1,1-dimetoksi-etil)-4-fluoro-benzena (6.0 mmol), 123 mg Sc(OTf)3(0.25 mmol) i 50 mL MeCN i smeša se meša na 120°C u toku 24 sata. Onda se razblaži sa DCM i ispere sa zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom. Vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše preko MgSO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heksana i EtOAc kao eluenata.
HRMS izračunato za C12H7ClFN3: 247.0312; dobijeno: 248.0397 (M+H)
Korak C: 3-bromo-5-hloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-c]pirimidin
198 mg 5-hloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-c]pirimidina (0.80 mmol) se rastvori u 4.8mL DMF i onda se doda 142 mg NBS (0.80 mmol) i smeša se meša na r.t. sve dok se polazni materijal ne potroši. Onda se smeša izruči u zasićeni vodeni NaHCO3rastvor i, formirani precipitat se filtrira i ispere sa vodom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heksana i EtOAc kao eluenata.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 8.03 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.39 (m, 2H) HRMS izračunato za C12H6BrClFN3: 324.9418; dobijeno: 325.9496 (M+H)
Korak D: etil (2R)-2-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]oksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoat
102 mg 3-bromo-5-hloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-c]pirimidina (0.312 mmol) i 140mg jedinjenja Izrade 2c (0.344 mmol) se rastvori u 3 mL suvog DMSO u atmosferi azota, zatim se doda 305 mg Cs2CO3(0.936 mmol) i smeša se meša na r.t. sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se razblaži sa slanim rastvorom i vodom, neutrališe sa 2M vodenim HCl rastvorom i ekstrahuje sa DCM. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 8.20 (d, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.27 (ddd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.01 (td, 1H), 6.96 (td, 1H), 5.80 (dd, 1H), 5.31/5.27 (d+d, 2H), 4.18/4.15 (m+m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.62/3.36 (dd+dd, 2H), 1.12 (t, 3H)
HRMS izračunato za C35H29BrFN5O5: 697.1336; dobijeno: 698.1419 (M+H)
Korak E: etil (2R)-2-[3-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-2-(4-fluorofenil)imidazo [1,2-c]pirimidin-5-il]oksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoat
150 mg etil (2R)-2-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]oksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoata (0.215 mmol) i 80.8 mg jedinjenja Izrade 3a (0.301 mmol) se rastvori u 1 mL THF u atmosferi azota, zatim se doda 140 mg Cs2CO3(0.430 mmol), 0.2 mL vode i 30.4 mg AtaPhos (0.043 mmol) i, smeša se meša u mikrotalasnom reaktoru na 100°C tokom 5 minuta. Onda se smeša razblaži sa slanim rastvorom, neutrališe sa 2M vodenim HCl rastvorom i ekstrahuje sa DCM. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija smeša dijastereoizomera.
HRMS izračunato za C42H35ClFN5O6: 759.2260; dobijeno: 760.2370 i 760.2344 (M+H)
Korak F: Jedinjenja Primera 97a i 97b
11.4 mg etil (2R)-2-[3-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-c] pirimidin-5-il]oksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoata (0.015 mmol), 7.2 mg 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola (0.050 mmol) i 13.1 mg PPh3(0.050 mmol) se rastvori u 1 mL suvog toluena zatim, doda se 11.5 mg DTAD (0.050 mmol) i smeša se meša na 50°C u atmosferi azota sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se smeša ukoncentriše pod sniženim pritiskom i ostatak se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem EtOAc i MeOH kao eluenata. Dobijeni estarski derivat se rastvori u 1 mL THF, onda se dodaju 42 mg LiOH3H2O i 1 mL vode i smeša se meša na r.t. sve dok se ne završi hidroliza. Onda se razblaži sa slanim rastvorom, neutrališe sa 2M vodenim HCl rastvorom i ekstrahuje sa DCM. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju se i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem reverzno faze hromatografije korišćenjem 25 mM vodenog NH4HCO3rastvora i MeCN kao eluenata.
Jedinjenje Primera 97a je dobijeno kao diastereoizomer koji se ranije eluira.
HRMS izračunato za C47H45ClFN7O6: 857.3104; dobijeno: 429.6626 (M+2H)
Jedinjenje Primera 97b je dobijeno kao diastereoizomer koji se kasnije eluira.
HRMS izračunato za C47H45ClFN7O6: 857.3104; dobijeno: 429.6638 (M+2H)
Primer 98: N-[3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil) imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenilalanin
Primer 99: 2-{[3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil) imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Primer 100: N-[3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil) imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-2-1[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenilalanin
Primer 101: 2-{[3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil) imidazo[1,2-a]pirimidin-5-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Primer 102: N-[3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil) imidazo[1,2-a]pirimidin-5-il]-2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}-D-fenilalanin
Korak A: 2-(4-fluorofenil)-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-on
10.0 g 2-amino-1H-pirimidin-4-ona (90.0 mmol) i 9.77 g 2-bromo-1-(4-fluorofenil) etanona (45.0 mmol) se rastvori u 100 mL DMF i smeša se meša na 120°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Onda se ukoncentriše pod sniženim pritiskom i razblaži sa EtOAc. Doda se celit i isparljive materije se upare pod sniženim pritiskom. Smeša se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata. Regioizomer koji se ranije eluira, sakuplja se kao 2-(4-fluorofenil)-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-on.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12.98 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 5.57 (d, 1H)
Korak B: 5-hloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin
1.36 g 2-(4-fluorofenil)-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona (5.9 mmol) i 16.6 mL POCl3je mešano na 93°C u toku 90 minuta, onda je smeša ohlađena do r.t. i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Ostatak se izruči na led-vodu. Kada se led otopi, formirani precipitat se filtrira, ispere sa vodom.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 8.65 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.33 (m, 2H)
Korak C: 3-bromo-5-hloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin
715 mg 5-hloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina (2.89 mmol) se rastvori u 10mL hloroforma pa se doda 570 mg NBS (3.20 mmol) i smeša se meša na r.t. sve dok se ne potroši polazni materijal. Onda se smeša ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 8.52 (d, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.38 (d, 1H) HRMS izračunato za C12H6BrClFN3: 324.9418; dobijeno: 325.9481 (M+H)
Korak D: 5-hloro-3-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-2-(4-fluorofenil) imidazo[1, 2-a]pirimidin
620 mg 3-bromo-5-hloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina (1.93 mmol) i 2.37 g jedinjenja Izrade 3b (6.0 mmol) se rastvori u 10 mL THF u atmosferi azota, a onda se doda 1.30g Cs2CO3(4.00 mmol), 3 mL vode i 273 mg AtaPhos (0.386 mmol) i, smeša se meša u mikrotalasnom reaktoru na 110°C u toku 10 minuta. Zatim se smeša razblaži sa slanim rastvorom i ekstrahuje sa DCM. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem flash hromatografije korišćenjem EtOAc i MeOH kao eluenata.
LRMS izračunato za C26H26Cl2FN5O: 513.15; dobijeno: 514.1 (M+H)
Korak E: Jedinjenje Primera 102
341 mg 5-hloro-3-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina (0.66 mmol) i 300 mg jedinjenja Izrade 2i (0.76 mmol) se rastvori u 3 mL u suvom DMSO u atmosferi azota, a zatim se doda 652 mg Cs2CO3(2.0 mmol) i smeša se meša u mikrotalasnom reaktoru na 160°C tokom 10 minuta. Onda se razblaži sa slanim rastvorom i vodom, neutrališe sa 2M vodenim HCl rastvorom i ekstrahuje sa DCM. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti putem reverzno faze hromatografije korišćenjem 25 mM vodenog NH4HCO3rastvora i MeCN kao eluenata, kako se dobija jedinjenje Primera 102 u vidu smeše dijastereoizomera. HRMS izračunato za C47H46ClFN8O5: 856.3264; dobijeno: 429.1687 i 429.1705 (M+2H) Primer 103: 2-{[3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil) imidazo[1,2-a]piridin-5-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Primer 104: N-[3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil) imidazo[1,2-a]piridin-5-il]-2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidm-4-il]metoksi}fenilalanin
FARMAKOLOŠKO ISPITIVANJE
PRIMER A: Inhibicija Mcl-1 tehnikom polarizacije fluorescencije
Potencija relativnog vezivanja svakog jedinjenja je određena putem polarizacije fluorescencije (FP). Postupak koristi ligand obeležen fluoresceinom (Fluorescein-bAla-Ahx-A-REIGAQLRRMADDLNAQY-OH; mw 2,765) koji se vezuje za Mcl-1 protein (tako da Mcl-1 odgovara UniProtKB® primarnom pristupnom broju: Q07820) dovodeći do porasta anizotropije, merene u jedinicama mili-polarizacije (mP), što se određuje na čitaču. Dodatkom jedinjenja, koje se kompetitivno vezuje za isti položaj kao i ligand, dovešće do veće proporcije nevezanog liganda u sistemu što je indikovano smanjenjem mP jedinica.
Postupak 1: Pripremljeno je serijsko razblaženje u 11 tačaka za svako jedinjenje u DMSO i, prenese se po 2 µl u ploče niskog vezivanja sa 384 pozicije sa ravnim dnom (konačna koncentracija DMSO je 5%). Onda se doda 38 µl pufera (10 mM 4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetansulfonska kiselina [HEPES], 150 mM NaCl, 0.05 % Tween 20, pH 7.4), koji sadrži igand obeležen fluoresceinom (konačna koncentracija 1 nM) i Mcl-1 protein (konačna koncentracija 5 nM).
Test ploče su inkubirane ~2 sata na sobnoj temperaturi pre nego što se izvede merenje FP na čitaču Biomek Synergy2 (Ex. 528 nm, Em. 640 nm, Cut off 510 nm) i računanje mP. Vezivanje rastućih doza test jedinjenja je izraženo kao procenat smanjivanja mP u poređenju sa prozorom utvrđenim između ’samo 5 % DMSO’ i ’100 % inhibicija’ kontrola. Krive doznog odgovora u 11 tačaka su iscrtane pomoću XL-Fit softwara, korišćenjem 4-parametarskog logističkog modela (model sigmoidnog doznog odgovora) i, određene su inhibitorne koncentracije koje daju 50 % smanjenje u mP (IC50). Rezultati dobijeni korišćenjem Postupka 1 su predstavljeni u Tabeli 1 u nastavku; IC50Mcl-1 inhibicije, dobijen korišćenjem Postupka 1 nije podvučen.
Postupak 2: Pripremljeno je serijsko razblaženje u 11 tačaka za svako jedinjenje u DMSO i, prenese se po 2 µl u ploče niskog vezivanja sa 384 pozicije sa ravnim dnom (konačna koncentracija DMSO je 5%). Onda se doda 38 µl pufera (20 mM Na2HPO4, 1mM EDTA, 50 mM NaCl, pH 7.4), koji sadrži igand obeležen fluoresceinom (konačna koncentracija 10 nM) i Mcl-1 protein (konačna koncentracija 10 nM).
Test ploče su inkubirane ~2 sata na sobnoj temperaturi pre nego što se izvede merenje FP na čitaču Biomek Synergy2 (Ex. 528 nm, Em. 640 nm, Cut off 510 nm) i računanje mP. Vezivanje rastućih doza test jedinjenja je izraženo kao procenat smanjivanja mP u poređenju sa prozorom utvrđenim između ’samo 5 % DMSO’ i ’100 % inhibicija’ kontrola (50 mM neobeleženi ligand). Krive doznog odgovora u 11 tačaka su iscrtane pomoću XL-Fit softwara, korišćenjem 4-parametarskog logističkog modela (model sigmoidnog doznog odgovora) i, određene su inhibitorne koncentracije koje daju 50 % smanjenje u mP (IC50). Rezultati dobijeni korišćenjem Postupka 2 su predstavljeni u Tabeli 1 u nastavku; IC50Mcl-1 inhibicije, dobijen korišćenjem Postupka 2 je podvučen.
Rezultati pokazuju da jedinjenja pronalaska inhibiraju interakciju između Mcl-1 proteina i fluorescentnog peptida, ovde prethodno opisanog.
PRIMER B: In vitro citotoksičnost
Ispitivanja citotoksičnosti su izvedena na tumorskoj liniji H929 multiplog mijeloma. Ćelije se raspodele po mikropločama i izlože dejstvu ispitivanih jedinjenja u toku 48 sati. Vijabilnost ćelija se zatim kvantitativno određuje kolorimetrijskim testom Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res., 1987, 47, 939-942).
Rezultati su izraženi kao IC50(koncentracija jedinjenja koja inhibira preživljavanje ćelija za 50 %) i prikazani u Tabeli 1, u nastavku.
Rezultati pokazuju da su jedinjenja pronalaska citotoksična.
Tabela 1: IC50Mcl-1 inhibicije (test polarizacije fluorescencije) i citotoksičnost za H929 ćelije
Examp e - Pr mer
ND: nije određeno.
Za delimične inhibitore, procenat inhibicije polarizacije fluorescencije za datu koncentraciju test jedinjenja je naznačen. Prema tome, 45.1% @10 µM znači da se 45.1% inhibicije polarizacije fluorescencije zapaža kod koncentracije test jedinjenja od 10 µM.
PRIMER C: Kvantitativno određivanje otcepljenog oblika PARP in vivo
Sposobnost jedinjenja pronalaska da indukuju apoptozu je ispitana u ksenograft modelu AMO-1 ćelija multiplog mijeloma, merenjem nivoa otcepljene PARP.
1.10<7>AMO-1 ćelija se sub-kutano nakaleme imunosupresovanim miševima (SCID soj).12 do 14 dana posle kalemljenja, životinje su raznim jedinjenjima tretirane intravenski ili oralnim putem. Posle tretmana, tumorske mase se sakupe i liziraju i, kvantitativno se odredi otcepljeni oblik PARP u lizatima tumora.
Kvantitativno određivanje se izvodi korišćenjem testa "Meso Scale Discovery (MSD) ELISA platform", koji specifično testira otcepljeni oblik PARP. Izražava se u vidu faktora aktivnosti, koji odgovara odnosu između količine otcepljene PARP kod tretiranih miševa podeljene sa količinom otcepljene PARP kod kontrolnih miševa.
Rezultati (Prikazani u Tabeli 2, u nastavku) pokazuju da su jedinjenja pronalaska sposobna da indukuju apoptozu u AMO-1 tumorskim ćelijama in vivo.
Tabela 2: Kvantitativno određivanje otcepljenog oblika PARP in vivo
(Example - Primer, PARP fold - umnožak PARP)
PRIMER D: Anti-tumorska aktivnost in vivo
Ispitana je anti-tumorska aktivnost jedinjenja pronalaska u ksenograft modelu AMO-1 ćelija multiplog mijeloma.
1x10<7>AMO-1 ćelija se subkutano nakaleme imunosupresovanim miševima (SCID soj).
6 do 8 dana posle kalemljenja, kada masa tumora dostigne otprilike 150 mm<3>, miševi se tretiraju različitim jedinjenjima po dnevnoj šemi (5-dnevni tretman). Tumorska masa se meri dva puta nedeljno od početka lečenja.
Jedinjenja pronalaska imaju anti-zumorsku aktivnost (regresija tumora) u modelu AMO-1 ćelija multiplog mijeloma sa DT/C (tj. kvalifikacioni parametar aktivnosti proizvoda, koji je definisan kao odnos zapremine tumora tretirane grupe / zapreminom tumora netretirane kontrolne grupe) od -27%. Dobijeni rezultati pokazuju da jedinjenja pronalaska dovode do značajne regresije tumora tokom perioda tretmana.
PRIMER E: Farmaceutska kompozicija: Tablete
1000 tableta koje sadrže dozu od 5 mg jedinjenja odabranog od Primera 1 do 104………. 5 g Skrob iz žita……………. 20 g Kukuruzni skrob……………. 20 g Laktoza…………….. 30 g Magnezijum stearat……………. 2 g Silika……………... 1 g Hidroksipropilceluloza…………….. 2 g

Claims (43)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I):
    u kojoj: ♦ A predstavlja grupu
    u kojoj je 1 povezan sa W grupom i 2 je vezan za fenilni prsten, gde: - E predstavlja furilni, tienilni ili pirolilni prsten, - X1, X3, X4i X5, nezavisno jedan od drugog, predstavljaju atom ugljenika ili atom azota, - X2predstavlja C-R21grupu ili atom azota i, -
    označava da je prsten aromatičan, ♦ R1predstavlja halogeni atom, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkinil grupu, linearnu ili razgranatu (C1C6)polihaloalkil grupu, hidroksi grupu, hidroksi(C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkoksi grupu, -S-(C1-C6)alkil, cijano grupu, nitro grupu, -alkil(C0-C6)-NR11R11’, -O-alkil(C1-C6)-NR11R11’, -O-alkil(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11’, -NR11-C(O)-R11’, -NR11-C(O)-OR11’, -alkil(C1-C6)-NR11-C(O)-R11’, -SO2-NR11R11’, -SO2-alkil(C1-C6), ♦ R2, R3, R4i R5predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika, halogeni atom, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkinil grupu, linearni ili razgranati (C1-C6)polihaloalkil, hidroksi grupu, hidroksi(C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkoksi grupu, -S-(C1-C6)alkil grupu, cijano grupu, nitro grupu, -alkil(C0-C6)-NR11R11’, -O-alkil(C1-C6)-NR11R11’, -Oalkil(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11’, -NR11-C(O)-R11’, -NR11-C(O)-OR11’, -alkil(C1-C6)-NR11-C(O)-R11’, -SO2-NR11R11’, ili -SO2-alkil(C1-C6), ili supstituenti para (R1, R2) formiraju zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose aromatični ili nearomatični prsten, sastavljen od 5 do 7 članova u prstenu, koji može imati od 1 do 3 heteroatoma, odabrana od kiseonika, sumpora i azota, pri čemu se podrazumeva da nastali prsten može biti supstituisan sa 1 do 2 grupe, odabrane od linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkila, -alkil(C0-C6)-NR11R11’, -NR13R13’, -alkil(C0-C6)-Cy1ili okso, ♦ R6i R7predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika, halogeni atom, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkenil grupu, linearnu ili razgranatu ((C2-C6)alkinil grupu, linearni ili razgranati (C1-C6)polihaloalkil, hidroksi grupu, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkoksi grupu, -S-(C1-C6)alkil grupu, cijano grupu, nitro grupu, -alkil(C0-C6)-NR11R11’, -O-Cy1, -alkil(C0-C6)-Cy1, -alkenil(C2-C6)-Cy1, -alkinil(C2-C6)-Cy1, -O-alkil(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11’, -NR11-C(O)-R11’, -NR11-C(O)-OR11’, -alkil(C1-C6)-NR11-C(O)-R11’, -SO2-NR11R11’, -SO2-alkil(C1-C6), ili supstituenti para (R6, R7), kada su postavljeni na dva susedna atoma ugljenika, formiraju zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose aromatični ili nearomatični prsten, sastavljen od 5 do 7 članova u prstenu, koji može imati od 1 do 3 heteroatoma, odabrana od kiseonika, sumpora i azota, pri čemu se podrazumeva da nastali prsten može biti supstituisan grupom, koja je odabrana od linearne ili razgranate (C1-C6)alkil grupe, -NR13R13’, -alkil(C0-C6)-Cy1, ili okso, ♦ W predstavlja -CH2- grupu, -NH- grupu ili atom kiseonika, ♦ R8predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C8)alkil grupu, -CHRaRbgrupu, aril grupu, heteroaril grupu, arilalkil(C1-C6) grupu, ili heteroarilalkil(C1-C6) grupu, ♦ R9predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkinil grupu, -Cy2, -alkil(C1-C6)-Cy2, alkenil(C2-C6)-Cy2, -alkinil(C2-C6)-Cy2, -Cy2-Cy3, -alkinil(C2-C6)-O-Cy2, -Cy2-alkil(C0-C6)-O-alkil(C0-C6)-Cy3, halogeni atom, cijano grupu, -C(O)-R15, ili -C(O)-NR15R15’, ♦ R10predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkinil grupu, arilalkil(C1-C6) grupu, cikloalkilalkil(C1-C6) grupu, linearni ili razgranati (C1-C6)polihaloalkil, -alkil(C1-C6)-O-Cy4, ili supstituenti para (R9, R10), kada su postavljeni na dva susedna atoma ugljenika, formiraju zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose aromatični ili nearomatični prsten, sastavljen od 5 do 7 članova u prstenu, koji može imati od 1 do 3 heteroatoma, odabrana od kiseonika, sumpora i azota, ♦ R11i R11’, nezavisno jedan od drugog, predstavljaju atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ili supstituenti para (R11, R11’) formiraju zajedno sa atomom azota koji ih nosi aromatični ili nearomatični prsten, sastavljen od 5 do 7 članova u prstenu, koji može osim atoma azota imati od 1 do 3 heteroatoma, odabrana od kiseonika, sumpora i azota, pri čemu se podrazumeva da azot koji je u pitanju može biti supstituisan grupom, predstavljenom atomom vodonika, ili linearnom ili razgranatom (C1-C6)alkil grupom, ♦ R12predstavlja -Cy5, -Cy5-alkil(C0-C6)-O-alkil(C0-C6)-Cy6, -Cy5-alkil(C0-C6)-Cy6, -Cy5-alkil(C0-C6)-NR11-alkil(C0-C6)-Cy6, -Cy5-Cy6-O-alkil(C0-C6)-Cy7, -C(O)-NR11R11’, -NR11R11’, -OR11, -NR11-C(O)-R11’, -O-alkil(C1-C6)-OR11, -SO2-R11, -C(O)-OR11, ili -NH-C(O)-NH-R11, ♦ R13, R13’, R15i R15’, nezavisno jedan od drugog, predstavljaju atom vodonika, ili opciono supstituisanu linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ♦ R14predstavlja atom vodonika, hidroksi grupu ili hidroksi(C1-C6)alkil grupu, ♦ R21predstavlja atom vodonika, halogeni atom, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ili cijano grupu, ♦ Rapredstavlja atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ♦ Rbpredstavlja -O-C(O)-O-Rcgrupu, -O-C(O)-NRcRc’ grupu, ili -O-P(O)(ORc)2grupu, ♦ Rci Rc’ predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C8)alkil grupu, cikloalkil grupu, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil grupu, (C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkil grupu, ili supstituenti para (Rc, Rc’) formiraju zajedno sa atomom azota koji ih nosi nearomatični prsten, sastavljen od 5 do 7 članova u prstenu, koji može osim atoma azota imati od 1 do 3 heteroatoma, odabrana od kiseonika i azota, pri čemu se podrazumeva da azot koji je u pitanju može biti supstituisan grupom, predstavljenom linearnom ili razgranatom (C1-C6)alkil grupom, ♦ Cy1, Cy2, Cy3, Cy4, Cy5, Cy6i Cy7predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, cikloalkil grupu, heterocikloalkil grupu, aril grupu ili heteroaril grupu, ♦ n je ceo broj jednak 0 ili 1, pri čemu se podrazumeva da: - "aril" označava fenil, naftil, bifenil, indanil ili indenil grupu, - "heteroaril" označava svaku mono- ili bi-cikličnu grupu, sastavljenu od 5 do 10 članova prstena, koja ima najmanje jedan aromatični deo i sadrži od 1 do 3 heteroatoma, odabrana od kiseonika, sumpora i azota, - "cikloalkil" označava svaku mono- ili bi-cikličnu nearomatičnu karbocikličnu grupu, koja sadrži od 3 do 10 članova prstena, - "heterocikloalkil" označava svaku mono- ili bi-cikličnu nearomatičnu karbocikličnu grupu, koja sadrži od 3 do 10 članova prstena i, sadrži od 1 do 3 heteroatoma, odabrana od kiseonika, sumpora i azota, koja može obuhvatiti spojene, premošćene ili spiro sisteme prstenova, moguće je za aril, heteroaril, cikloalkil i heterocikloalkil grupe ovako definisane i alkil, alkenil, alkinil, alkoksi grupe, da budu supstituisane sa 1 do 4 grupe, odabrane od opciono supstituisanog linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkila, opciono supstituisanog linearnog ili razgranatog (C2-C6)alkenila, opciono supstituisanog linearnog ili razgranatog (C2-C6)alkinila, opciono supstituisanog linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkoksi, opciono supstituisanog (C1-C6)alkil-S-, hidroksi, okso (ili N-oksida gde odgovara), nitro, cijano, -C(O)-OR’, -O-C(O)-R’, -C(O)-NR’R", -O-C(O)-NR’R", -NR’R", -(C=NR’)-OR", -OP(O)(OR’)2, -O-P(O)(O-M<+>)2, linearnog ili razgranatog (C1-C6)polihaloalkila, trifluorometoksi, halogena, ili aldoheksoze, koja ima formulu:
    u kojoj je svaki R’ nezavisan; pri čemu se podrazumeva da R’ i R" predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili opciono supstituisanu linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu i, M<+>predstavlja farmaceutski prihvatljiv monovalentni katjon, uz uslov da
    ne mogu predstavljati
    njihove enantiomere, dijastereoizomere i atropizomere i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
  2. 2. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, gde: ♦ R1i R2, nezavisno jedan od drugog, predstavljaju halogeni atom, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, hidroksi grupu, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkoksi grupu, ili supstituenti para (R1, R2) formiraju zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose aromatični prsten, sastavljen od 5 do 7 članova u prstenu, koji može imati od 1 do 3 atoma azota, ♦ R3predstavlja atom vodonika, halogeni atom, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, hidroksi grupu, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkoksi grupu, ili -O-alkil(C1-C6)-NR11R11’, ♦ R4i R5, nezavisno jedan od drugog, predstavljaju atom vodonika, halogeni atom, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, hidroksi grupu, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkoksi grupu, ♦ R6i R7, nezavisno jedan od drugog, predstavljaju atom vodonika, halogeni atom, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C1-C6)polihaloalkil grupu, hidroksi grupu, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkoksi grupu, cijano grupu, nitro grupu, -alkil(C0-C6)-NR11R11’, -alkil(C0-C6)-Cy1, -O-alkil(C1-C6)-R12, ili -C(O)-NR11R11’, ♦ R8predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C8)alkil grupu, ili -CHRaRbgrupu, ♦ R9predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkinil grupu, -Cy2, ili halogeni atom, ♦ R10predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkinil grupu, arilalkil(C1-C6) grupu, cikloalkilalkil(C1-C6) grupu, linearan ili razgranat (C1-C6)polihaloalkil, ili -alkil(C1-C6)-O-Cy4, ili supstituenti para (R9, R10), kada su postavljeni na dva susedna atoma ugljenika, formiraju zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose nearomatični prsten, sastavljen od 5 do 7 članova u prstenu, koji može imati od 1 do 3 heteroatoma, odabrana od kiseonika, sumpora i azota, ♦ R11i R11’, nezavisno jedan od drugog, predstavljaju atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ili supstituenti para (R11, R11’) formiraju zajedno sa atomom azota koji ih nosi nearomatični prsten, sastavljen od 5 do 7 članova u prstenu, koji može imati, pored atoma azota, od 1 do 3 heteroatoma, odabrana od kiseonika i azota, pri čemu se podrazumeva da azot koji je u pitanju može biti supstituisan grupom koju predstavlja linearna ili razgranata (C1-C6)alkil grupa, ♦ R12predstavlja -Cy5ili -Cy5-alkil(C0-C6)-Cy6, ♦ W predstavlja -NH- grupu ili atom kiseonika, moguće je za aril, heteroaril, cikloalkil i heterocikloalkil grupe ovako definisane i alkil, alkenil, alkinil, alkoksi grupe, da budu supstituisane sa 1 do 4 grupe, odabrane od opciono supstituisanog linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkila, opciono supstituisanog linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkoksi, hidroksi, okso (ili N-oksida gde odgovara), -C(O)-OR’, -C(O)-NR’R", -O-C(O)-NR’R", -NR’R", -OP(O)(OR’)2, -O-P(O)(O-M<+>)2, linearnog ili razgranatog (C1-C6)polihaloalkila, halogena, ili aldoheksoze, koja ima formulu:
    u kojoj je svaki R’ nezavisan; pri čemu se podrazumeva da R’ i R" predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili opciono supstituisanu linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu i, M<+>predstavlja farmaceutski prihvatljiv monovalentni katjon.
  3. 3. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, gde je n ceo broj jednak 1.
  4. 4. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, koje je jedinjenje formule (I-a):
    u kojoj su R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R14, X1, X2, X3i W, kao što su definisani u zahtevu 1.
  5. 5. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, koje je jedinjenje formule (I-b):
    u kojoj su R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R14, X1, X2, X3i W, kao što su definisani u zahtevu 1.
  6. 6. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, koje je jedinjenje formule (I-c):
    u kojoj su R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R14, X1, X2, X3i W, kao što su definisani u zahtevu 1.
  7. 7. Jedinjenje prema zahtevu 6, gde R10predstavlja vodonik; metil; izopropil; 2,2,2-trifluoroetil; benzil; 4-metoksibenzil; fenetil; 3-fenil-propil; ciklopropilmetil; ciklopentiletil; naftalen-1-ilmetil; 2-(naftalen-1-iloksi)etil; but-2-in-1-il; prop-2-en-1il; ili but-3-en-1-il.
  8. 8. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, koje je jedinjenje formule (I-d):
    u kojoj su R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R14, X1, X2, X3i W, kao što su definisani u zahtevu 1.
  9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 8, gde R10predstavlja atom vodonika ili halogeni atom.
  10. 10. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, koje je jedinjenje formule (I-e):
    u kojoj su R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R14, X1, X2, X3i W, kao što su definisani u zahtevu 1.
  11. 11. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde najmanje jedna grupa odabrana od R2, R3, R4i R5ne predstavlja atom vodonika.
  12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R14predstavlja atom vodonika.
  13. 13. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R21predstavlja atom vodonika, atom fluora, metil grupu ili cijano grupu.
  14. 14. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R1predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu ili halogeni atom.
  15. 15. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R2predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkoksi grupu, hidroksi grupu, ili halogeni atom.
  16. 16. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R3predstavlja atom vodonika, hidroksi grupu, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkoksi grupu ili -O-alkil(C1-C6)-NR11R11’.
  17. 17. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R4i R5predstavljaju atom vodonika.
  18. 18. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde
    predstavlja
    gde su R11i R11’ kao što su definisani u zahtevu 1.
  19. 19. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde supstituenti para (R1, R5) su isti i supstituenti para (R2, R4) su isti.
  20. 20. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R6predstavlja atom vodonika, opciono supstituisanu linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkoksi grupu ili -O-alkil(C1-C6)-R12grupu.
  21. 21. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R7predstavlja atom vodonika.
  22. 22. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde
    predstavlja
    gde je R12kao što je definisano u zahtevu 1.
  23. 23. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je jedinjenje formule (I-g):
    u kojoj su R1, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R11’, R14, X1, X2, X3, X4, X5, W i E, kao što su definisani u zahtevu 1.
  24. 24. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R8predstavlja atom vodonika, -CHRaRbgrupu, opciono supstituisanu linearnu ili razgranatu (C1-C8)alkil grupu, ili heteroarilalkil(C1-C6) grupu.
  25. 25. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R9predstavlja atom vodonika, halogeni atom, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6)alkinil grupu, aril grupu ili heteroaril grupu.
  26. 26. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R11i R11’ nezavisno jedan od drugog predstavljaju linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ili supstituenti para (R11, R11’) formiraju zajedno sa atomom azota koji ih nosi nearomatični prsten sastavljen od 5 do 7 članova prstena, koji može imati pored atoma azota od 1 do 3 heteroatoma, odabrana od kiseonika, sumpora i azota, pri čemu se podrazumeva da azot koji je u pitanju može biti supstituisan sa grupom koju predstavlja atom vodonika, linearna ili razgranata (C1-C6)alkil grupa.
  27. 27. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R12predstavlja -Cy5ili -Cy5-alkil(C0-C6)-Cy6.
  28. 28. Jedinjenje prema zahtevu 27, gde Cy5predstavlja heteroaril grupu.
  29. 29. Jedinjenje prema zahtevu 27, gde Cy6predstavlja fenil grupu.
  30. 30. Jedinjenje prema zahtevu 27 gde R12predstavlja
    gde je p ceo broj jednak 0 ili 1 i R16predstavlja atom vodonika, hidroksi grupu, opciono supstituisanu linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkoksi grupu, -O-(CHR17-CHR18-O)q-R’ grupu, -O-P(O)(OR’)2grupu, -O-P(O)(O-M<+>)2grupu, -O-C(O)-NR19R20grupu, di(C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkoksi grupu, halogeni atom, ili aldoheksozu formule:
    gde je svaki R’ nezavisan; pri čemu se podrazumeva da: ♦ R’ predstavlja atom vodonika ili lineranu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ♦ R17predstavlja atom vodonika ili (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil grupu, ♦ R18predstavlja atom vodonika ili hidroksi(C1-C6)alkil grupu, ♦ R19predstavlja atom vodonika ili (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil grupu, ♦ R20predstavlja (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil grupu, -(CH2)r-NR11R11’ grupu ili -(CH2)r-O-(CHR17-CHR18-O)q-R’ grupu, ♦ q je ceo broj jednak 1, 2 ili 3 i r je ceo broj jednak 0 ili 1, ♦ M<+>predstavlja farmaceutski prihvatljiv monovalentni katjon.
  31. 31. Jedinjenja prema zahtevu 30, u kojima je aldeksoza D-manoza.
  32. 32. Jedinjenja prema zahtevu 1, su: - (2R)-2-{[5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)furo]2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil) pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina; - (2R)-2-{[5-{3-hloro-2-etil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil) pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina; - N-[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il] metoksi}-D-fenilalanin; - (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1-benzotiofen-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina; - (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1-benzofuran-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina; - (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)-1-benzofuran-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil) pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina; - (2R)-2-{[3-{(3Sa)-3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina; - (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil) tieno[2,3-b]piridin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina; - (2R)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(4-fluorofenil)-7-metilpirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanska kiselina; - 1-[(dimetilkarbamoil)oksi]etil (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanoat; - 1-[(etoksicarbonil)oksi]etil (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanoat; - N-[3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]-2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}-D-fenilalanin; - N-[3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[3,2-c]piridin-4-il]-2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il] metoksi}fenilalanin; - 2-{[(3Ra)-3-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina.
  33. 33. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, naznačen time, što se kao polazni materijal koristi jedinjenje formule (II-a):
    u kome je Z1predstavlja brom ili jod, Z2predstavlja hlor, brom ili hidroksi i A je, kao što je definisano za formulu (I), gde je 1 vezano za Z2grupu i 2 je vezano za Z1grupu, pri čemu se jedinjenje formule (II-a) podvrgava kuplovanju sa jedinjenjem formule (III):
    gde su R6, R7, R14, W i n, kao što su definisani za formulu (I), a Alk predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, da se dobije jedinjenje formule (IV):
    gde su R6, R7, R14, A, W i n, kao što su definisani za formulu (I), a Z1i Alk su kao što su ranije definisani, jedinjenje formule (IV) se dalje podvrgava kuplovanju sa jedinjenjem formule (V):
    gde su R1, R2, R3, R4i R5, kao što su definisani za formulu (I) i RB1i RB2predstavljaju atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ili RB1i RB2formiraju zajedno sa kiseonikom koji ih nosi opciono metilovani prsten da se dobije jedinjenje formule (VI):
    gde su R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R14, A, W i n, kao što su definisani za formulu (I) i Alk je kao što je pretodno definisan, Alk-O-C(O)- estarska funkcija, koja se u jedinjenju formule (VI) hidrolizuje da se dobije karboksilna kiselina, koja opciono može reagovati sa alkoholom formule R8’-OH ili sa hlorovanim jedinjenjem formule R8’-Cl u kome R8’ predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C8)alkil grupu, -CHRaRbgrupu, aril grupu, heteroaril grupu, arilalkil(C1-C6) grupu, ili heteroarilalkil(C1-C6) grupu, Rai Rbsu kao što su definisani za formulu (I), da se dobije jedinjenje formule (I), koje se može prečistiti prema konvencionalnim tehnikama razdvajanja, koje se konvertuje, ukoliko se želi, u njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom i, koje se opciono razdvaja u svoje izomere prema konvencionalnim tehnikama razdvajanja, pri čemu se podrazumeva da u svakom momentu koji se smatra odgovarajućim tokom gore opisanog postupka, neke grupe (hidroksi, amino...) polaznih reagenasa ili sintetskih intermedijera mogu biti zaštićene, naknadno oslobođene zaštite i funkcionalizovane, već prema zahtevima sinteze.
  34. 34. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, naznačen time, što se kao polazni materijal koristi jedinjenje formule (II-b):
    u kom Z3predstavlja jod, Z4predstavlja hlor, hidroksi, a A je kao što je definisano za formulu (I) u kojoj je 1 povezan sa Z4grupom, a 2 povezano sa Z3grupom, pri čemu se jedinjenje formule (II-b) podvrgava kuplovanju sa jedinjenjem formule (V):
    gde su R1, R2, R3, R4i R5kao što su definisani za formulu (I), a RB1i RB2predstavljaju atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ili RB1i RB2formiraju zajedno sa kiseonikom koji ih nosi opciono metilovani prsten, da se dobije jedinjenje formule (VII):
    gde su R1, R2, R3, R4, R5i A, kao što su definisani za formulu (I), a Z4je kao što je pretodno definisan, jedinjenje formule (VII) se dalje podvrgava kuplovanju sa jedinjenjem formule (III):
    gde su R6, R7, R14, W i n, kao što su definisani za formulu (I), a Alk predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, da se dobije jedinjenje formule (VI):
    gde su R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R14, A, W i n, kao što su definisani za formulu (I) i Alk je kao što je pretodno definisan, Alk-O-C(O)- estarska funkcija koja se u jedinjenju formule (VI) hidrolizuje da se dobije karboksilna kiselina, koja opciono može reagovati sa alkoholom formule R8’-OH ili sa hlorovanim jedinjenjem formule R8’-Cl u kome R8’ predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C8)alkil grupu, -CHRaRbgrupu, aril grupu, heteroaril grupu, arilalkil(C1-C6) grupu, ili heteroarilalkil(C1-C6) grupu, Rai Rbsu kao što su definisani za formulu (I), da se dobije jedinjenje formule (I), koje se može prečistiti prema konvencionalnim tehnikama razdvajanja, koje se konvertuje, ukoliko se želi, u njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom i, koje se opciono razdvaja u svoje izomere prema konvencionalnim tehnikama razdvajanja, pri čemu se podrazumeva da u svakom momentu koji se smatra odgovarajućim tokom gore opisanog postupka, neke grupe (hidroksi, amino...) polaznih reagenasa ili sintetskih intermedijera mogu biti zaštićene, naknadno oslobođene zaštite i funkcionalizovane, već prema zahtevima sinteze.
  35. 35. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I), prema ma kom od zahteva 1 do 32, ili njegovu adicionu so sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom u kombinaciji sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
  36. 36. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 35, za upotrebu kao pro-apoptotički agensi.
  37. 37. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 36, za upotrebu u lečenju kancera i auto-imunih bolesti i bolesti imunskog sistema.
  38. 38. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 37, za upotrebu u lečenju kancera bešike, mozga, dojke i materice, hronične limfoidne leukemije, kancera debelog creva, jednjaka i jetre, limfoblastne leukemije, akutne mijeloidne leukemije, limfoma, melanoma, malignih hemopatija, mijeloma, kancera jajnika, ne-mikrocelularnog kancera pluća, kancera prostate, kancera pankreasa i mikrocelularnog kancera pluća.
  39. 39. Jedinjenje formule (I), prema ma kom od zahteva 1 do 32, ili njegova adiciona so sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, za upotrebu u lečenju kancera bešike, mozga, dojke i materice, hronične limfoidne leukemije, kancera debelog creva, jednjaka i jetre, limfoblastne leukemije, akutne mijeloidne leukemije, limfoma, melanoma, malignih hemopatija, mijeloma, kancera jajnika, ne-mikrocelularnog kancera pluća, kancera prostate, kancera pankreasa i mikrocelularnog kancera pluća.
  40. 40. Kombinacija jedinjenja formule (I), prema ma kom od zahteva 1 do 32, sa anti-kancerskim agensom, odabranim od genotoksičnih agenasa, mitotičkih otrova, anti-metabolita, inhibitora proteazoma, inhibitora kinaze i antitela.
  41. 41. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži kombinaciju prema zahtevu 40, u kombinaciji sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
  42. 42. Kombinacija, prema zahtevu 40, za upotrebu u lečenju kancera.
  43. 43. Jedinjenje formule (I), prema ma kom od zahteva 1 do 32, za upotrebu u lečenju kancera koji zahtevaju radioterapiju. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20201419A 2015-06-23 2016-06-22 Biciklični derivati, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže RS61179B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1555750A FR3037959B1 (fr) 2015-06-23 2015-06-23 Nouveaux derives bicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP16730854.3A EP3313817B1 (en) 2015-06-23 2016-06-22 Bicyclic derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PCT/EP2016/064418 WO2016207217A1 (en) 2015-06-23 2016-06-22 New bicyclic derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61179B1 true RS61179B1 (sr) 2021-01-29

Family

ID=54356456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201419A RS61179B1 (sr) 2015-06-23 2016-06-22 Biciklični derivati, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže

Country Status (42)

Country Link
US (2) US10323041B2 (sr)
EP (1) EP3313817B1 (sr)
JP (1) JP6741699B2 (sr)
KR (1) KR102782071B1 (sr)
CN (1) CN108137497B (sr)
AR (1) AR105102A1 (sr)
AU (1) AU2016282828B2 (sr)
CA (1) CA2990084C (sr)
CL (1) CL2017003205A1 (sr)
CO (1) CO2017012832A2 (sr)
CR (1) CR20170575A (sr)
CU (1) CU24466B1 (sr)
CY (1) CY1123645T1 (sr)
DK (1) DK3313817T3 (sr)
EA (1) EA033566B1 (sr)
EC (1) ECSP17083003A (sr)
ES (1) ES2831749T3 (sr)
FR (1) FR3037959B1 (sr)
GE (2) GEP20207056B (sr)
HK (1) HK1254656A1 (sr)
HR (1) HRP20201782T1 (sr)
HU (1) HUE051877T2 (sr)
IL (1) IL256375B (sr)
JO (1) JO3674B1 (sr)
LT (1) LT3313817T (sr)
MA (1) MA42230B1 (sr)
MD (1) MD3313817T2 (sr)
MX (1) MX381707B (sr)
PE (1) PE20181491A1 (sr)
PH (1) PH12017502315B1 (sr)
PL (1) PL3313817T3 (sr)
PT (1) PT3313817T (sr)
RS (1) RS61179B1 (sr)
RU (1) RU2760554C1 (sr)
SI (1) SI3313817T1 (sr)
SV (1) SV2017005589A (sr)
TN (1) TN2017000524A1 (sr)
TW (1) TW201712006A (sr)
UA (1) UA122498C2 (sr)
UY (1) UY36734A (sr)
WO (1) WO2016207217A1 (sr)
ZA (1) ZA201708562B (sr)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3037958B1 (fr) * 2015-06-23 2019-01-25 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'hydroxy-acide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037956B1 (fr) * 2015-06-23 2017-08-04 Servier Lab Nouveaux derives d'acide amine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037957B1 (fr) * 2015-06-23 2019-01-25 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'hydroxyester, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
CN109790143A (zh) 2016-05-10 2019-05-21 C4医药公司 用于靶蛋白降解的胺连接的c3-戊二酰亚胺降解决定子体
EP3454862B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
EP4491236A3 (en) 2016-05-10 2025-04-02 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
WO2018015526A1 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Les Laboratoires Servier Combination of a bcl-2 inhibitor and a mcl-1 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
CN110381937A (zh) * 2017-01-06 2019-10-25 法国施维雅药厂 Mcl-1抑制剂和紫杉烷化合物的组合及其用途和药物组合物
UY37560A (es) 2017-01-06 2018-07-31 Servier Lab Combinación de un inhibidor de mcl-1 y un compuesto taxano, usos y composiciones farmacéuticas de ésta
EP4717317A2 (en) 2017-06-20 2026-04-01 C4 Therapeutics, Inc. N/o-linked degrons and degronimers for protein degradation
TWI753178B (zh) 2017-06-22 2022-01-21 法商施維雅藥廠 Mcl-1抑制劑與血液癌症標準療法之組合，其用途及醫藥組合物
CN111818917A (zh) 2017-08-15 2020-10-23 艾伯维公司 大环mcl-1抑制剂和使用方法
AU2018317828A1 (en) * 2017-08-15 2020-04-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Macrocyclic MCL-1 inhibitors and methods of use
WO2019101144A1 (zh) * 2017-11-23 2019-05-31 北京赛林泰医药技术有限公司 Mcl-1选择性抑制剂及其制备和用途
SI3796975T1 (sl) 2018-05-22 2024-02-29 Orsobio, Inc. Derivati sulfonilaminobenzamida
TWI748194B (zh) 2018-06-28 2021-12-01 德商菲尼克斯 Ｆｘｒ有限責任公司 含有雙環核心部分之新穎lxr調節劑
AR116635A1 (es) 2018-10-15 2021-05-26 Servier Lab Proceso para la síntesis de derivados de piperazinil-etoxi-bromofenilo y su aplicación en la producción de compuestos que los contienen
TWI849001B (zh) 2018-11-14 2024-07-21 法商施維雅藥廠 Mcl-1抑制劑及米哚妥林(midostaurin)之組合，其用途及醫藥組合物
KR101973074B1 (ko) 2018-11-30 2019-04-26 주식회사 티움바이오 퓨로피리미딘 화합물의 염 및 결정형, 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CN120698983A (zh) 2018-12-20 2025-09-26 C4医药公司 靶向蛋白降解
KR20220024106A (ko) 2019-05-20 2022-03-03 노파르티스 아게 Mcl-1 억제제 항체-약물 접합체 및 사용 방법
AR119156A1 (es) 2019-06-17 2021-11-24 Servier Lab Combinación de un inhibidor de mcl-1 y un tratamiento estándar de atención médica para cáncer de mama, usos y composiciones farmacéuticas de la misma
US20230116602A1 (en) * 2019-10-03 2023-04-13 California Institute Of Technology Mcl1 inhibitors and uses thereof
US12522606B2 (en) * 2020-01-09 2026-01-13 University Of Washington Modified pyrrolo- and pyrazolo-pyrimidines for prostate cancer therapy
US20240042051A1 (en) 2020-11-24 2024-02-08 Francesca Rocchetti Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use
WO2022216946A1 (en) * 2021-04-07 2022-10-13 California Institute Of Technology Mcl1 inhibitors and uses thereof
JP7673255B2 (ja) 2021-06-11 2025-05-08 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤と抗体薬物コンジュゲートとの組み合わせ
TWI910028B (zh) 2021-06-11 2025-12-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl-1抑制劑與抗癌劑之組合
CN120787162A (zh) 2022-05-20 2025-10-14 诺华股份有限公司 抗肿瘤化合物的抗体-药物缀合物及其使用方法
TW202540186A (zh) 2023-11-22 2025-10-16 瑞士商諾華公司 抗ｃｄ７抗體藥物結合物及其使用方法
PY24103486A (es) 2023-11-22 2025-06-06 Servier Lab Conjugados de anticuerpo anti-cd74-fármaco y métodos de uso de los mismos
TW202530255A (zh) 2023-12-15 2025-08-01 法商亞維西亞有限公司 抗ｉｌ－１ｒａｐ結合結構域及其抗體－藥物偶聯物

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9800215A (es) 1995-07-06 1998-03-31 Novartis Ag Pirrolopirimidas y procesos para su preparacion.
WO2007017678A1 (en) * 2005-08-09 2007-02-15 Eirx Therapeutics Limited Pyrazolo[1,5-a] pyrimidine compounds and pharmaceutical compositions containing them
AR057960A1 (es) * 2005-12-02 2007-12-26 Osi Pharm Inc Inhibidores de proteina quinasa biciclicos
KR101703941B1 (ko) * 2008-11-10 2017-02-07 내셔날 헬스 리서치 인스티튜트 티로신 키나아제 억제제로서의 접합 이환 및 삼환 피리미딘 화합물
CA2747035C (en) 2008-12-18 2017-01-24 Bayer Cropscience Ag Tetrazole substituted anthranilic acid amides as pesticides
US8916574B2 (en) 2009-09-28 2014-12-23 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. 4-(substituted anilino)-quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
CN102464667B (zh) * 2010-11-03 2014-06-04 中国科学院上海药物研究所 一类五元杂环并嘧啶类化合物及其制备方法和用途
RU2628616C2 (ru) * 2011-11-03 2017-08-21 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Бициклические соединения пиперазина
AR090037A1 (es) * 2011-11-15 2014-10-15 Xention Ltd Derivados de tieno y/o furo-pirimidinas y piridinas inhibidores de los canales de potasio
FR2986002B1 (fr) * 2012-01-24 2014-02-21 Servier Lab Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3015483B1 (fr) * 2013-12-23 2016-01-01 Servier Lab Nouveaux derives de thienopyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037957B1 (fr) * 2015-06-23 2019-01-25 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'hydroxyester, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037958B1 (fr) * 2015-06-23 2019-01-25 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'hydroxy-acide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037956B1 (fr) * 2015-06-23 2017-08-04 Servier Lab Nouveaux derives d'acide amine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
GEAP201914681A (en) 2019-09-10
CA2990084A1 (en) 2016-12-29
DK3313817T3 (da) 2020-12-14
ES2831749T3 (es) 2021-06-09
CN108137497B (zh) 2021-06-15
MD3313817T2 (ro) 2021-01-31
PE20181491A1 (es) 2018-09-18
US20190248805A1 (en) 2019-08-15
LT3313817T (lt) 2020-11-25
PT3313817T (pt) 2020-11-26
NZ738471A (en) 2024-05-31
CU24466B1 (es) 2020-01-03
AR105102A1 (es) 2017-09-06
RU2760554C1 (ru) 2021-11-29
MX2017016995A (es) 2018-09-07
US10618909B2 (en) 2020-04-14
HRP20201782T1 (hr) 2021-01-22
JP6741699B2 (ja) 2020-08-19
CU20170163A7 (es) 2018-05-08
TN2017000524A1 (en) 2019-04-12
CY1123645T1 (el) 2022-03-24
WO2016207217A1 (en) 2016-12-29
CR20170575A (es) 2018-02-20
SI3313817T1 (sl) 2021-01-29
MX381707B (es) 2025-03-13
HK1254656A1 (zh) 2019-07-26
IL256375B (en) 2020-03-31
EA033566B1 (ru) 2019-11-05
PH12017502315A1 (en) 2018-06-25
US20180258098A1 (en) 2018-09-13
UY36734A (es) 2016-12-30
EA201890126A1 (ru) 2018-06-29
MA42230A (fr) 2018-05-02
ZA201708562B (en) 2022-06-29
EP3313817A1 (en) 2018-05-02
IL256375A (en) 2018-02-28
MA42230B1 (fr) 2020-11-30
JP2018527297A (ja) 2018-09-20
AU2016282828B2 (en) 2020-07-16
CA2990084C (en) 2021-04-13
GEP20197056B (en) 2020-01-10
FR3037959B1 (fr) 2017-08-04
HUE051877T2 (hu) 2021-03-29
AU2016282828A1 (en) 2018-01-18
TW201712006A (zh) 2017-04-01
KR20180015264A (ko) 2018-02-12
SV2017005589A (es) 2018-06-01
PH12017502315B1 (en) 2018-06-25
US10323041B2 (en) 2019-06-18
GEP20207056B (en) 2020-01-10
CN108137497A (zh) 2018-06-08
ECSP17083003A (es) 2018-02-28
PL3313817T3 (pl) 2021-04-06
JO3674B1 (ar) 2020-08-27
CL2017003205A1 (es) 2018-06-15
EP3313817B1 (en) 2020-09-16
KR102782071B1 (ko) 2025-03-14
UA122498C2 (uk) 2020-11-25
CO2017012832A2 (es) 2018-03-28
FR3037959A1 (sr) 2016-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS61179B1 (sr) Biciklični derivati, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže
CA2990089C (en) New aminoacid derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR102620976B1 (ko) 신규한 하이드록시산 유도체, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물
RS59904B1 (sr) Novi derivati hidroksiestara, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže
RS59622B1 (sr) Novi amonijum derivati, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže
KR102219160B1 (ko) N-(4-(아자인다졸-6-일)-페닐)-설폰아미드 및 약제로서의 그의 용도
RS64972B1 (sr) Inhibitori prmt5
OA18891A (en) New bicyclic derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
BR112017027470B1 (pt) Derivados bicíclicos, processo para sua preparação, composições farmacêuticas que os contêm, combinação e uso dos mesmos
HK1254872A1 (zh) 新的二环衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物
BR112017027645B1 (pt) Derivados de aminoácido, processo para sua preparação,composições farmacêuticas contendoos, combinação e uso dos mesmos
HK1250233B (zh) 新的羟基酸衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物