RS61236B1 - Supkutane formulacije her2 antitela - Google Patents

Supkutane formulacije her2 antitela

Info

Publication number
RS61236B1
RS61236B1 RS20201430A RSP20201430A RS61236B1 RS 61236 B1 RS61236 B1 RS 61236B1 RS 20201430 A RS20201430 A RS 20201430A RS P20201430 A RSP20201430 A RS P20201430A RS 61236 B1 RS61236 B1 RS 61236B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pertuzumab
cancer
trastuzumab
dose
her2
Prior art date
Application number
RS20201430A
Other languages
English (en)
Inventor
Jennifer Eng-Wong
Whitney Kirschbrown
Tarik Khan
Jasper Lin
Sreedhara Alavattam
Amit Garg
Sarah Heeson
Tanja Badovinac-Crnjevic
Christine Wurth
Original Assignee
Genentech Inc
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=61800658&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS61236(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Genentech Inc, Hoffmann La Roche filed Critical Genentech Inc
Publication of RS61236B1 publication Critical patent/RS61236B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01—Hydrocarbons
    • A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A61K39/001103—Receptors for growth factors
    • A61K39/001106—Her-2/neu/ErbB2, Her-3/ErbB3 or Her 4/ErbB4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K40/00—Cellular immunotherapy
    • A61K40/40—Cellular immunotherapy characterised by antigens that are targeted or presented by cells of the immune system
    • A61K40/41—Vertebrate antigens
    • A61K40/42—Cancer antigens
    • A61K40/4202—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A61K40/4203—Receptors for growth factors
    • A61K40/4205—Her-2/neu/ErbB2, Her-3/ErbB3 or Her 4/ ErbB4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/40—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y302/00—Hydrolases acting on glycosyl compounds, i.e. glycosylases (3.2)
    • C12Y302/01—Glycosidases, i.e. enzymes hydrolysing O- and S-glycosyl compounds (3.2.1)
    • C12Y302/01035—Hyaluronoglucosaminidase (3.2.1.35), i.e. hyaluronidase
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/58—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation
    • A61K2039/585—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation wherein the target is cancer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

OPIS
Oblast pronalaska
Pronalazak se odnosi na formulacije HER2 antitela sa fiksnom dozom za supkutanu primenu i njihovu upotrebu u lečenju kancera. Pronalazak se posebno odnosi na formulacije pertuzumaba sa fiksnom dozom, supkutane formulacije koje sadrže pertuzumab i trastuzumab, i njihovu upotrebu u lečenju kancera.
Osnova pronalaska
HER2 antitela
Članovi HER porodice receptora tirozin kinaza su važni posrednici ćelijskog rasta, diferencijacije i preživljavanja. Porodica receptora uključuje četiri različita člana, uključujući receptor za epidermalni faktor rasta (EGFR, ErbB1 ili HER1), HER2 (ErbB2 ili p185<neu>), HER3 (ErbB3) i HER4 (ErbB4 ili tyro2). Članovi porodice receptora su uključeni u različite tipove maligniteta.
Rekombinantna humanizovana verzija mišjeg anti-HER2 antitela 4D5 (huMAb4D5-8, rhuMAb HER2, trastuzumab ili HERCEPTIN<®>; US Patent br. 5,821,337) klinički je aktivna kod pacijenata sa HER2-prekomerno eksprimirajućim metastatskim karcinomima dojke koji su primili opsežnu prethodnu terapiju protiv kancera (Baselga i sar. J. Clin. Oncol. 14:737-744 (1996)).
Trastuzumab je dobio odobrenje od Uprave za hranu i lekove 25. septembra 1998. godine za lečenje pacijenata s metastatskim rakom dojke čiji tumori prekomerno eksprimiraju HER2 protein. Trenutno, trastuzumab je odobren za upotrebu kao pojedinačni agens ili u kombinaciji sa hemoterapijom ili hormonskom terapijom u metastatskom okruženju, i kao pojedinačni agens ili u kombinaciji sa hemoterapijom kao pomoćno lečenje za pacijente sa ranim stadijumom HER2-pozitivnog raka dojke. Terapija zasnovana na trastuzumabu je sada preporučeno lečenje za pacijente sa ranim stadijumom HER2-pozitivnog raka dojke kod kojih nema kontraindikacija za njegovu upotrebu (informacije o prepisivanju leka Herceptin<®>; NCCN smernice, verzija 2.2011). Trastuzumab i docetaksel (ili paklitaksel) predstavljaju registrovanu uobičajenu negu prve linije lečenja kod metastatskog raka dojke (MBC) (Slamon i sar. N Engl J Med. 2001;344(11):783-792.; Marty i sar. J Clin Oncol. 2005; 23(19):4265-4274).
Pacijenti koji su lečeni HER2 antitelom trastuzumabom su odabrani za terapiju na osnovu ekspresije HER2. Vidite, na primer, WO99/31140 (Paton i sar.), US2003/0170234A1 (Hellmann, S.), i US2003/0147884 (Paton i sar.); kao i WO01/89566, US2002/0064785, i US2003/0134344 (Mass i sar.). Vidite, takođe, US Patent br. 6,573,043, US Patent br.
6,905,830 i US2003/0152987, Cohen i sar., koji se odnose na imunohistohemiju (IHC) i fluorescentnu in situ hibridizaciju (FISH) za detekciju prekomerne ekspresije i amplifikacije HER2. Tako, optimalno upravljanje metastatskim rakom dojke sada uzima u obzir ne samo opšte stanje pacijenta, medicinsku istoriju i status receptora, već i status HER2.
Pertuzumab (poznat i kao rekombinantno humanizovano monoklonsko antitelo 2C4 (rhuMAb 2C4); Genentech, Inc, South San Francisco) je prvi u novoj klasi agenata poznatih kao inhibitori HER dimerizacije (HDI) i funkcija koje inhibiraju sposobnost HER2 da formira aktivne heterodimere ili homodimere sa drugim HER receptorima (kao što su EGFR/HER1, HER2, HER3 i HER4). Vidi, na primer, Harari i Yarden Oncogene 19:6102-14 (2000); Yarden i Sliwkowski. Nat Rev Mol Cell Biol 2:127-37 (2001); Sliwkowski Nat Struct Biol 10:158-9 (2003); Cho i sar. Nature 421:756-60 (2003); i Malik i sar. Pro Am Soc Cancer Res 44:176-7 (2003).
Pokazalo se da blokada pertuzumabom formiranja HER2-HER3 heterodimera u tumorskim ćelijama inhibira kritičnu ćelijsku signalizaciju, što dovodi do smanjene proliferacije i preživljavanja tumora (Agus i sar. Cancer Cell 2:127-37 (2002)).
Pertuzumab je podvrgnut testiranju kao jedinstveni agens u kliničkom ispitivanju faze Ia kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom i ispitivanjima faze II kod pacijenata sa rakom jajnika i rakom dojke, kao i sa karcinomom pluća i prostate. U studiji faze I, pacijenti sa neizlečivim, lokalno uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim solidnim tumorima koji su napredovali tokom ili nakon standardne terapije tretirani su pertuzumabom intravenski svake 3 nedelje, i pertuzumab je uopšteno dobro tolerisan. Regresija tumora je postignuta kod 3 od 20 pacijenata čiji odgovor je vrednovan. Dva pacijenta su potvrdila parcijalne odgovore. Stabilna bolest koja traje duže od 2,5 meseca primećena je kod 6 od 21 bolesnika (Agus i sar. Pro Am Soc Clin Oncol 22:192 (2003)). U dozama od 2,0-15 mg/kg, farmakokinetika pertuzumaba bila je linearna, a srednji klirens se kretao od 2,69 do 3,74 ml/dan/kg, a srednji terminalni poluživot eliminacije bio je od 15,3 do 27,6 dana. Antitela na pertuzumab nisu otkrivena (Allison i sar. Pro Am Soc Clin Oncol 22:197 (2003)).
US2006/0034842 opisuje postupke za lečenje raka koji eksprimira ErbB s kombinacijama anti-ErbB2 antitela. US2008/0102069 opisuje upotrebu trastuzumaba i pertuzumaba u lečenju HER2-pozitivnog metastatskog kancera, kao što je rak dojke. Baselga i sar, J Clin Oncol, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings, deo I, kol.25, br.18S (dodatak od 20. juna), 2007:1004 izveštavaju o lečenju pacijenata sa prethodno lečenim HER2-pozitivnim rakom dojke, koji je napredovao tokom tretmana trastuzumabom, kombinacijom trastuzumaba i pertuzumaba. Portera i sar., J Clin Oncol, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings, deo I, vol.25, br.18S (dodatak od 20. juna), 2007:1028 procenili su efikasnost i bezbednost kombinovane terapije trastuzumab+pertuzumab kod pacijenata sa HER2-pozitivnim rakom dojke, koji su imali progresivnu bolest na terapiji baziranoj na trastuzumabu. Autori su zaključili da je potrebna dodatna evaluacija efikasnosti kombinovanog tretmana kako bi se definisao ukupni rizik i korist ovog režima lečenja.
Pertuzumab je procenjen u studijama II faze u kombinaciji sa trastuzumabom kod pacijenata sa HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojke koji su prethodno primali trastuzumab za metastatsku bolest. Jedna studija, koju je sproveo državni institut za rak (NCI), uključila je 11 pacijenata s prethodno lečenim HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojke. Dva od 11 pacijenata su pokazali delimičan odgovor (PR) (Baselga i sar., J Clin Oncol 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings; 25:18S (dodatak od 20. juna): 1004.).
Rezultati neoadjuvantne studije faze II koja procenjuje dejstvo novog kombinovanog režima pertuzumabom i trastuzumabom plus hemoterapija (docetaksel) kod žena sa ranim stadijumom HER2-pozitivnog raka dojke, predstavljeni na CTRC-AACR Simpozijumu o raku dojke (SABCS), San Antonio 8-12. decembar 2010. godine, pokazali su da dva HER2 antitela plus docetaksel data u neoadjuvantnom okruženju pre operacije značajno poboljšavaju stopu potpunog nestanka tumora (patološka potpuna stopa odgovora, pCR, 45,8%) u dojci za više od polovine u odnosu na trastuzumab plus docetaksel (pCR od 29, 0 procenata), p=0,014.
Kliničko ispitivanje pertuzumaba i trastuzumaba (CLEOPATRA) klinička studija faze II ispitala je delotvornost i bezbednost pertuzumaba plus trastuzumab plus docetaksel, u odnosu na placebo plus trastuzumab plus docetaksel, kao lečenja prve linije za pacijente sa lokalno rekurentnim, neoperabilnim ili metastatskim HER2-pozitivnim rakom dojke. Kombinacija pertuzumab plus trastuzumab plus docetaksel, u poređenju sa placebom plus trastuzumab plus docetaksel, kada se koristi kao prva linija lečenja za HER2-pozitivni metastatski rak dojke, značajno je produžila preživljavanje bez progresije, bez povećanja toksičnih dejstava po srce. (Baselga i sar., N Eng J Med 2012366:2, 109-119).
NeoSphere klinička studija faze II je ispitala delotvornost i bezbednost neoadjuvantne primene pertuzumaba i trastuzumaba kod žena koje do sada nisu lečene (pacijenti koji nisu dobijali nijednu prethodnu terapiju za kancer) sa operabilnim, lokalno uznapredovalim i inflamatornim rakom dojke. Pacijenti kojima su davani pertuzumab i trastuzumab plus docetaksel pokazali su značajno poboljšanu patološku stopu potpunog odgovora u poređenju sa onima koji su dobili trastuzumab plus docetaksel, bez značajnih razlika u podnošljivosti (Gianni i sar., Lancet Oncol 201213(1):25-32). Rezultati 5-godišnjeg praćenja su prikazani u Gianni i sar. Lancet Oncol 201617(6):791-800).
Patentne publikacije koje se odnose na HER2 antitela uključuju: US Patente br.
5,677,171; 5,720,937; 5,720,954; 5,725,856; 5,770,195; 5,772,997; 6,165,464; 6,387,371; 6,399,063; 6,015,567; 6,333,169; 4,968,603; 5,821,337; 6,054,297; 6,407,213; 6,639,055;6,719,971; 6,800,738; 5,648,237; 7,018,809; 6,267,958; 6,695,940; 6,821,515; 7,060,268; 7,682,609; 7,371,376; 6,127,526; 6,333,398; 6,797,814; 6,339,142; 6,417,335; 6,489,447; 7,074,404; 7,531,645; 7,846,441; 7,892,549; 6,573,043; 6,905,830; 7,129,840; 7,344,840; 7,468,252; 7,674,589; 6,949,245; 7,485,302; 7,498,030; 7,501,122; 7,537,931; 7,618,631; 7,862,817; 7,041,292; 6,627,196; 7,371,379; 6,632,979; 7,097,840; 7,575,748; 6,984,494; 7,279,287; 7,811,773; 7,993,834; 7,435,797; 7,850,966; 7,485,704; 7,807,799; 7,560,111; 7,879,325; 7,449,184; 7,700,299; i US 2010/0016556; US 2005/0244929; US 2001/0014326; US 2003/0202972; US 2006/0099201; US 2010/0158899; US 2011/0236383; US 2011/0033460; US 2005/0063972; US 2006/018739; US 2009/0220492; US 2003/0147884; US 2004/0037823; US 2005/0002928; US 2007/0292419; US 2008/0187533; US 2003/0152987; US 2005/0100944; US 2006/0183150; US2008/0050748; US 2010/0120053; US 2005/0244417; US 2007/0026001; US 2008/0160026; US 2008/0241146; US 2005/0208043; US 2005/0238640; US 2006/0034842; US 2006/0073143; US 2006/0193854; US 2006/0198843; US 2011/0129464; US 2007/0184055; US 2007/0269429; US 2008/0050373; US 2006/0083739; US 2009/0087432; US 2006/0210561; US 2002/0035736; US 2002/0001587; US 2008/0226659; US 2002/0090662; US 2006/0046270; US 2008/0108096; US 007/0166753; US 2008/0112958; US 2009/0239236; US 2004/008204; US 2009/0187007; US 2004/0106161; US 2011/0117096; US 2004/048525; US 2004/0258685; US 2009/0148401; US 2011/0117097; US 2006/0034840; US 2011/0064737; US 2005/0276812; US 2008/0171040; US 2009/0202536; US 2006/0013819; US 2006/0018899; US 2009/0285837; US 2011/0117097; US 2006/0088523; US 2010/0015157; US 2006/0121044; US 2008/0317753; US2006/0165702; US 2009/0081223; US 2006/0188509; US 2009/0155259; US 2011/0165157; US 2006/0204505; US 2006/0212956; US 2006/0275305; US 2007/0009976; US 2007/0020261; US 2007/0037228; US 2010/0112603; US 2006/0067930; US 2007/0224203; US 2008/0038271; US 2008/0050385; 2010/0285010; US 2008/0102069; US 2010/0008975; US 2011/0027190; US 2010/0298156; US 2009/0098135; US 2009/0148435; US 2009/0202546; US 2009/0226455; US 2009/0317387; i US 2011/0044977.
Enzimi hijaluronidaze
Hijaluronidaze su grupa enzima generalno aktivnih u neutralnoj ili kiseloj sredini, koji su rasprostranjeni širom životinjskog carstva. Hijaluronidaze se razlikuju u zavisnosti od specifičnosti supstrata i mehanizma dejstva (WO2004/078140). Postoje tri opšte klase hijaluronidaza: 1. Hijaluronidaze tipa sisara, (EC 3.2.1.35) koje su endo-β-N-acetiheksozaminidaze sa glavnim krajnjim proizvodima tetrasaharidima i heksasaharidima. Imaju i hidrolitičke i transglikozidazne aktivnosti, i mogu da razgrade hijaluronan i hondroitin sulfate (CS), generalno C4-S i C6-S. 2. Bakterijske hijaluronidaze (EC 4.2.99.1) razgrađuju hijaluronan i, do određenog stepena, CS i DS. One su endo-β-N-acetilheksozaminidaze koje deluju putem reakcije beta eliminacije koja proizvodi primarno disaharidne krajnje proizvode. 3. Hijaluronidaze (EC 3.2.1.36) iz pijavica, drugih parazita i rakova su endo-beta-glukuronidaze koje stvaraju tetrasaharidne i heksasaharidne krajnje proizvode putem hidrolize β1-3 veze.
Hijaluronidaze sisara se mogu dalje podeliti u dve grupe: enzimi aktivni u neutralnoj i u kiseloj sredini. U ljudskom genomu ima šest gena nalik hijaluronidazi, HYAL1, HYAL2, HYAL3, HYAL4, HYALP1 i PH20/SPAM1. HYALP1 je pseudogen, a HYAL3 nije ispoljio enzimsku aktivnost ni prema jednom od poznatih supstrata. HYAL4 je hondroitinaza i ispoljava malu aktivnost prema hijaluronanu. HYAL1 je prototipski enzim aktivan u kiseloj sredini, a PH20 je prototipski enzim aktivan u neutralnoj sredini. Hijaluronidaze aktivne u kiseloj sredini, kao što su HYAL1 i HYAL2, generalno nemaju katalitičku aktivnost na neutralnom pH (tj. pH 7). Na primer, HYAL1 ima malu katalitičku aktivnost in vitro iznad pH 4,5 [Frost I. G. i Stern, R., Test aktivnosti hijaluronidaze zasnovan na mikrotitru koji ne zahteva specijalizovane reagense ("A microtiter-based assay for hyaluronidase activity not requiring specialized reagents"), Anal. Biochemistry, 1997; 251:263-269]. HYAL2 je enzim aktivan u kiseloj sredini sa veoma malom specifičnom aktivnošću in vitro.
Enzimi nalik hijaluronidazi takođe mogu da se okarakterišu kao oni koji se generalno zarobljavaju na membrani plazme preko glikozilfosfatidil inozitolnog sidra, kao što su humani HYAL2 i humani PH20 [Danilkovitch-Miagkova i sar. Proc. Natl. Acad. Sci. SAD, 2003; 100(8):4580-4585; Phelps i sar. Science 1988; 240(4860): 1780-1782], i kao oni koji su generalno rastvorljivi, kao što je humani HYAL1 [Frost, I. G. i sar. Prečišćavanje, kloniranje i ekspresija hijaluronidaze humane plazme ("Purification, cloning, and expression of human plasma hyaluronidase"), Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997; 236(1): 10-15]. Međutim, postoje varijacije od vrste do vrste: na primer, goveđi PH20 se veoma labavo vezuje za plazmatsku membranu i nije usidren preko fosfolipazno osetljivog sidra [Lalancette i sar. Biol. Reprod., 2001; 65(2):628-36]. Ova jedinstvena karakteristika goveđe hijaluronidaze omogućila je korišćenje rastvorljivog enzima hijaluronidaze iz goveđih testisa u vidu ekstrakta za kliničko korišćenje (Wydase™, Hyalase™). Druge vrste PH20 su enzimi usidreni u lipide koji generalno nisu rastvorljivi bez upotrebe deterdženata ili lipaza. Na primer, humani PH20 je usidren na plazmatskoj membrani preko GPI sidra. Pokušaji da se naprave DNK konstrukti humanog PH20 koji ne bi unosili lipidno sidro u polipeptid doveli su do katalitički neaktivnog enzima, ili nerastvornog enzima [Arming i sar. Eur. J. Biochem., 1997; 247(3):810-4]. Hijaluronidaza koja se javlja u prirodi, u spermi makakija, nalazi se i u rastvorljivom i u membranski vezanom obliku. Dok oblik od 64 kDa koji se vezuje za membranu ima enzimsku aktivnost na pH 7,0, oblik od 54 kDa je aktivan jedino na pH 4,0 [Cherr i sar. Dev. Biol., 1996; 10; 175(1): 142-53]. Tako, rastvorljivi oblici PH20 često nemaju enzimsku aktivnost u neutralnim uslovima.
WO2006/091871 opisuje da se male količine rastvorljivih glikoproteina hijaluronidaze (sHASEGP) mogu uvesti u formulaciju kako bi se olakšala primena terapeutskog leka u hipodermis. Brzom depolimerizacijom HA u ekstracelularnom prostoru, sHASEGP smanjuje viskozitet intersticijuma, čime se povećava hidraulična provodljivost i omogućava se bezbedna i lagodna primena većih zapremina u SC tkivo. Povećana hidraulična provodljivost koju indukuje sHASEGP putem smanjivanja intersticijalnog viskoziteta omogućava veću disperziju, potencijalno povećavajući sistemsku bioraspoloživost terapijskog leka primenjenog supkutano (SC).
Kada se injektuje u hipodermis, depolimerizacija HA putem sHASEGP je lokalizovana na mestu injektovanja u SC tkivo. Eksperimentalni podaci pokazuju da se sHASEGP lokalno inaktivira u intersticijalnom prostoru i da ima poluživot od 13 do 20 minuta kod miševa, bez detektabilne sistemske apsorpcije u krvotok nakon jedne intravenske doze kod CD-1 miševa. U vaskularnom odeljku, sHASEGP pokazuje poluživot od 2,3 i 5 minuta kod miševa, odnosno majmuna cinomolgus, pri dozama od 0,5 mg/kg. Brzi klirens sHASEGP, u kombinaciji sa kontinuiranom sintezom HA supstrata u SC tkivu, dovodi do prolaznog i lokalno aktivnog povećanja permeacije za druge molekule koji su koinjektovani, čije je dejstvo potpuno reverzibilno u okviru 24 do 48 sati nakon primene [Bywaters G. L., i sar. Rekonstrukcija dermalne barijere za širenje boje nakon injekcije hijaluronidaze ("Reconstitution of the dermal barrier to dye spread after Hyaluronidase injection"), Br. Med. J., 1951; 2 (4741): 1178-1183].
Osim dejstva na disperziju tečnosti lokalno, sHASEGP takođe deluje tako da povećava apsorpciju. Makromolekuli veći od 16 kilodaltona (kDa) su najvećim delom isključeni iz apsorpcije kroz kapilare putem difuzije, i uglavnom se apsorbuju preko drenažnih limfnih čvorova. Supkutano primenjeni makromolekul, kao što je npr. terapeutsko antitelo (molekulske težine približno 150 kDa) mora zato da pređe intersticijalnu matricu pre nego što dospe u drenažne limfatike radi dalje apsorpcije u vaskularni odeljak. Povećavanjem lokalne disperzije, sHASEGP povećavaju brzinu (Ka) apsorpcije mnogih makromolekula. Ovo dovodi do povećavanja pika nivoa u krvi (Cmax) i potencijalno do povećane bioraspoloživosti u poređenju sa SC primenom u odsustvu sHASEGP [Bookbinder L. H., i sar. Rekombinantni humani enzim za pojačani intersticijalni transport terapeutskih sredstava ("A recombinant human enzyme for enhanced interstitial transport of therapeutics"), J. Control. Release 2006; 114: 230-241].
Proizvodi hijaluronidaze koja je poreklom od životinja klinički se koriste više od 60 godina, primarno za povećanje disperzije i apsorpcije drugih lekova koji se zajedno primenjuju i za hipodermoklizu (SC injekcija/infuzija tečnosti u velikoj zapremini) [Frost G. I., Rekombinantna humana hijaluronidaza (rHuPH20): platforma koja omogućava supkutanu primenu leka i tečnosti ("Recombinant human hyaluronidase (rHuPH20): an enabling platform for subcutaneous drug and fluid administration"), Expert Opinion on Drug Delivery, 2007; 4: 427-440]. Detalji o mehanizmu dejstva hijaluronidaza su detaljno opisani u sledećim publikacijama: Duran-Reynolds F., Faktor širenja kod otrova određenih zmija i njegova povezanost sa njihovim načinom delovanja ("A spreading factor in certain snake venoms and its relation to their mode of action"), CR Soc Biol Paris, 1938; 69-81; Chain E., Mukolitički enzim u ekstraktima testisa ("A mucolytic enzyme in testes extracts"), Nature 1939; 977-978; Weissmann B., Transglikozilativno dejstvo hijaluronidaze testisa ("The transglycosylative action of testicular hyaluronidase"), J. Biol. Chem., 1955; 216: 783-94; Tammi, R., Saamanen, A. M., Maibach, H. I., Tammi M., Razgradnja novo sintetisanog hijaluronana velike molekulske mase u epidermalnim i dermalnim odeljcima ljudske kože u kulturi organa ("Degradation of newly synthesized high molecular mass hyaluronan in the epidermal and dermal compartments of human skin in organ culture"), J. Invest. Dermatol. 1991; 97:126-130; Laurent, U. B. G., Dahl, L. B., Reed, R. K., Katabolizam hijaluronana u zečjoj koži se odvija lokalno, u limfnim čvorovima i jetri ("Catabolism of hyaluronan in rabbit skin takes place locally, in lymph nodes and liver"), Exp. Physiol. 1991; 76: 695-703; Laurent, T. C. i Fraser, J. R. E., Razgradnja bioaktivnih supstanci: Fiziologija i patofiziologija ("Degradation of Bioactive Substances: Physiology and Pathophysiology"), Henriksen, J. H. (Ed) CRC Press, Boca Raton, Fla.; 1991. str. 249-265; Harris, E. N., i sar. Endocitna funkcija, glikozaminoglikanska specifičnost i senzitivnost antitela rekombinantnog humanog 190-kDa hijaluronanskog receptora za endocitozu (HARE) ("Endocytic function, glycosaminoglycan specificity, and antibody sensitivity of the recombinant human 190-kDa hyaluronan receptor for endocytosis (HARE)"), J. Biol. Chem. 2004; 279:36201-36209; Frost, G. I., Rekombinantna humana hijaluronidaza (rHuPH20): platforma koja omogućava supkutanu primenu lekova i tečnosti ("Recombinant human hyaluronidase (rHuPH20): an enabling platform for subcutaneous drug and fluid administration"), Expert Opinion on Drug Delivery, 2007; 4: 427-440. Proizvodi hijaluronidaze odobreni u zemljama Evropske Unije uključuju Hylase® „Dessau“ i Hyalase®. Proizvodi hijaluronidaze životinjskog porekla odobreni u US uključuju Vitrase™, Hydase™ i Amphadase™.
Andya i sar. opisuju stabilne liofilizovane formulacije antitela koje sadrže lioprotektant, pufer i surfaktant (WO 97/04801 i U.S. Pat. br. 6,267,958, 6,685,940, 6,821,151, 7,060,268). WO2006/044908 pruža formulacije antitela, uključujući monoklonska antitela formulisana u histidin-acetatnom puferu, pH 5,5 do 6,5, poželjno 5,8 do 6,2. Formulacije anti-HER2 antitela su opisane u U.S. pat. br. 8,372,396; 9,017,671. Supkutane formulacije anti-HER2 antitela i njihove primene su opisane u U.S. pat. br. 9.345.661. Intravenska primena fiksne doze pertuzumaba opisana je u U.S. pat. br. 7,449,184 i 8,404,234.
Rezime pronalaska
Pronalazak je kao što je definisan u zahtevima. U jednom specifičnom otelotvorenju pronalaska, obezbeđena je tečna farmaceutska kompozicija koja sadrži 600 mg pertuzumaba u koncentraciji od 60 mg/ml, 600 mg trastuzumaba u koncentraciji od 60 mg/ml, 2000 U/ml rHuPH20, 20 mM His-HCl pH 5,5, 105 mM trehalozu, 100 mM saharozu, 0,04% polisorbat 20, 10 mM metionin i sterilnu vodu za injekcije do ukupne zapremine od 10 ml, koja se, na primer, može nalaziti u bočici od 15 ml. U drugom specifičnom otelotvorenju pronalaska, tečna farmaceutska kompozicija sadrži 1200 mg pertuzumaba u koncentraciji od 80 mg/ml, 600 mg trastuzumaba u koncentraciji od 40 mg/ml, 2000 U/ml rHuPH20, 20 mM His-HCl pH 5,5, 70 mM trehalozu, 133 mM saharozu, 0,04% polisorbat 20, 10 mM metionin i sterilnu vodu za injekcije do ukupne zapremine od 15 ml, koja se može nalaziti u bočici od 20 ml.
U drugom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na proizvod koji sadrži tečnu farmaceutsku kompoziciju iz pronalaska.
U jednom aspektu, otkriće se odnosi na proizvod koji sadrži bočicu sa jednom dozom koja sadrži jednu fiksnu dozu HER2 antitela koja sadrži aminokiselinske sekvence varijabilnog lakog lanca i varijabilnog teškog lanca SEQ ID NO: 7, odnosno 8, pri čemu je fiksna doza oko 600 mg ili oko 1200 mg. Poželjno, u navedenom aspektu otkrića, HER2 antitelo je pertuzumab.
U jednom aspektu otkrića, proizvod sadrži dve bočice sa jednom dozom, pri čemu prva bočica sadrži jednu fiksnu dozu od oko 1200 mg pertuzumaba, a druga bočica sadrži jednu fiksnu dozu od oko 600 mg pertuzumaba.
U drugom aspektu otkrića, proizvod sadrži dve bočice sa jednom dozom, pri čemu prva bočica sadrži jednu fiksnu dozu od oko 600 mg pertuzumaba, a druga bočica sadrži jednu fiksnu dozu od oko 600 mg trastuzumaba.
U trećem aspektu otkrića, proizvod sadrži dve bočice sa jednom dozom, pri čemu prva bočica sadrži jednu fiksnu dozu od oko 1200 mg pertuzumaba, a druga bočica sadrži jednu fiksnu dozu od oko 600 mg trastuzumaba.
U svim aspektima otkrića, najmanje jedna od bočica sa jednom dozom može da sadrži fiksnu dozu (ili doze) u tečnoj formulaciji za supkutanu primenu.
U svim aspektima otkrića, tečna formulacija za supkutanu primenu dalje sadrži enzim hijaluronidazu, kao što je rekombinantna humana hijaluronidaza (rHuPH20). rHuPH20 može biti prisutan u količini koja je dovoljna da dovede do povećanja disperzije pertuzumaba ili trastuzumaba koji su sadržani u istoj tečnoj formulaciji tokom supkutane primene. rHuPH20 može biti prisutan u tečnoj formulaciji koja sadrži trastuzumab, na primer u koncentraciji od oko 150 U/ml do 16.000 U/ml, ili u koncentraciji od oko 600 U/ml do oko 16.000 U/ml, ili u koncentraciji od oko 1000 U/ml do oko 2000 U/ml, npr. u koncentraciji od oko 2000 U/ml ili u koncentraciji od najmanje oko 600 U/ml.
rHuPH20 može biti prisutan u tečnoj formulaciji koja sadrži pertuzumab u koncentraciji od oko 600 U/ml do oko 2000 U/ml, recimo u koncentraciji od oko 600 U/ml, ili u koncentraciji od oko 667 U/ml, ili u koncentraciji od oko 1000 U/ml, ili u koncentraciji od oko 2000 U/ml.
U drugom aspektu otkrića, bočica sa jednom dozom prisutna u proizvodu dalje sadrži jednu fiksnu dozu trastuzumaba.
U jednom aspektu otkrića, jedna fiksna doza pertuzumaba i jedna fiksna doza trastuzumaba sadržane su u jednoj tečnoj formulaciji za supkutanu primenu, pri čemu tečna formulacija može, na primer, da sadrži jednu fiksnu dozu od oko 600 mg pertuzumaba i jednu fiksnu dozu od oko 600 mg trastuzumaba, ili jednu fiksnu dozu od oko 1200 mg pertuzumaba i jednu fiksnu dozu od oko 600 mg trastuzumaba.
Tečna formulacija koja sadrži fiksnu dozu pertuzumaba i fiksnu dozu trastuzumaba može dalje da sadrži enzim hijaluronidazu, kao što je rekombinantna humana hijaluronidaza (rHuPH20), koji može biti prisutan u navedenoj tečnoj formulaciji u količini koja je dovoljna da dovede do povećanja disperzije pertuzumaba i trastuzumaba sadržanih u istoj tečnoj
1
formulaciji tokom supkutane primene, na primer, u koncentraciji od najmanje oko 600 U/ml, ili u koncentraciji od oko 600 U/ml do oko 2000 U/ml, npr. u koncentraciji od oko 1000 U/ml.
U nekim otelotvorenjima, ovde dati proizvodi dalje sadrže uložak sa uputstvom koji objašnjava korisniku kako da primeni fiksnu dozu (ili doze) supkutano na pacijentu sa HER2 pozitivnim kancerom, kao što je navedeno u zahtevima.
U jednom otelotvorenju, uložak sa uputstvom upućuje korisnika da primeni fiksne doze pertuzumaba i trastuzumaba supkutano na pacijentu sa HER2 pozitivnim kancerom, kao što je navedeno u zahtevima.
U drugom aspektu otkrića, uložak sa uputstvom upućuje korisnika da zajedno primeni fiksnu dozu pertuzumaba i fiksnu dozu trastuzumaba supkutano u vidu dve odvojene supkutane injekcije.
U daljem aspektu otkrića, uložak sa uputstvom upućuje korisnika da primeni fiksnu dozu pertuzumaba pomešanu sa fiksnom dozom trastuzumaba, u vidu jedne supkutane injekcije.
Kancer može biti, na primer, kancer dojke, peritonealni kancer, kancer jajovoda, kancer pluća, kolorektalni kancer, kancer bilijarnog trakta ili kancer mokraćne bešike, kao što je rani rak dojke (EBC) ili metastatski rak dojke (MBC).
U drugom aspektu, otkriće se odnosi na proizvod koji sadrži bočicu od 10 ml ili 20 ml koja sadrži jednu fiksnu dozu HER2 antitela koja obuhvata varijabilne lake i varijabilne teške aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 7, odnosno 8, pri čemu je fiksna doza oko 600 mg ili oko 1200 mg HER2 antitela, i uložak sa uputstvom koji upućuje korisnika da primeni fiksnu dozu supkutano na pacijentu sa HER2 pozitivnim kancerom.
Prema pronalasku, HER2 antitelo ili jedno od HER2 antitela je pertuzumab. U drugom aspektu otkrića, fiksna doza pertuzumaba je sadržana u tečnoj formulaciji za supkutanu primenu, pri čemu tečna formulacija može, na primer, sadržati pertuzumab u koncentraciji od oko 100-150 mg/ml, npr. u koncentraciji od oko 120 mg/ml.
U različitim aspektima otkrića, tečna formulacija prisutna u proizvodu dalje sadrži rekombinantnu humanu hijaluronidazu (rHuPH20) u količini koja je dovoljna da dovede do povećanja disperzije pertuzumaba tokom supkutane primene, recimo u koncentraciji od oko 2000 U/ml, ili u koncentraciji od oko 1000 U/ml.
Proizvod može dalje da sadrži jedan ili više ekscipijenasa izabranih iz grupe koja se sastoji od puferujućih agenasa, stabilizatora i surfaktanata.
U jednom aspektu, puferujući agens je pogodan za podešavanje pH na oko 5,0 do 6,0, kao što je pH 5,5 do 5,7, npr. 5,5. Primer pufera je histidinski pufer, kao što je L-histidin acetat.
Stabilizator može da sadrži saharozu i po izboru metionin i/ili trehalozu. Poželjni surfaktant je polisorbat 20.
U daljem aspektu, otkriće se odnosi na vodenu formulaciju za supkutanu primenu koja sadrži pertuzumab u koncentraciji od oko 120 mg/ml, rHuPH20 u koncentraciji od oko 1000-2000 U/ml, L-histidinski pufer za podešavanje pH na oko 5,5-5,7, saharozu, metionin i polisorbat 20.
U jednom aspektu, rHuPH20 je prisutan u koncentraciji od oko 1000 U/ml. U drugom aspektu, rHuPH20 je prisutan u koncentraciji od oko 2000 U/ml. U daljem aspektu, pH vodenog rastvora je pH 5,7.
Pronalazak se dalje odnosi na tečnu supkutanu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži fiksnu dozu pertuzumaba i fiksnu dozu trastuzumaba zajedno formulisane u vodenom rastvoru koji dalje sadrži rHuPH20, puferujući agens pogodan za podešavanje pH na oko 5,0 do 6,0, stabilizator i surfaktant, kao što je navedeno u zahtevima.
U jednom aspektu, puferujući agens je histidinski pufer. U drugom aspektu, puferujući agens je L-histidin acetat. U još jednom aspektu, pH je 5,5-5,7, npr.5,5. U drugim aspektima, tečna farmaceutska kompozicija sadrži saharozu kao stabilizator, a može dalje da sadrži metionin i/ili trehalozu kao stabilizator.
U jednom specifičnom aspektu, tečna farmaceutska kompozicija sadrži 600 mg pertuzumaba u koncentraciji od 60 mg/ml, 600 mg trastuzumaba u koncentraciji od 60 mg/ml, 1000 U/ml rHuPH20, 20 mM His-HCl pH 5,5, 105 mM trehalozu, 100 mM saharozu, 0,04% polisorbat 20, 10 mM metionin i sterilnu vodu za injekcije do ukupne zapremine od 10 ml, koja se, na primer, nalazi u bočici od 15 ml.
U drugom specifičnom aspektu, tečna farmaceutska kompozicija sadrži 1200 mg pertuzumaba u koncentraciji od 80 mg/ml, 600 mg trastuzumaba u koncentraciji od 40 mg/ml, 1000 U/ml rHuPH20, 20 mM His-HCl pH 5,5, 70 mM trehalozu, 133 mM saharozu, 0,04% polisorbat 20, 10 mM metionin i sterilnu vodu za injekcije do ukupne zapremine od 15 ml, koja se može nalaziti u bočici od 20 ml.
Prethodni proizvodi mogu dalje da sadrže uložak sa uputstvom za supkutanu primenu tečne farmaceutske kompozicije koja se u njemu nalazi na ljudskom ispitaniku sa HER2 pozitivnim kancerom, kao što je, na primer, kancer dojke, peritonealni kancer, kancer jajovoda, kancer pluća, kolorektalni kancer, kancer bilijarnog trakta i kancer mokraćne bešike, npr. rani rak dojke (EBC) ili metastatski rak dojke (MBC).
U daljem aspektu, otkriće se odnosi na postupak za lečenje kancera koji uključuje supkutanu primenu na ljudskom ispitaniku sa HER2 pozitivnim kancerom jedne ili više fiksnih doza HER2 antitela koje sadrže varijabilne lake i varijabilne teške aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 7, odnosno 8, u količini koja je delotvorna za lečenje kancera, pri čemu je fiksna doza oko 600 mg i/ili oko 1200 mg.
HER2 antitelo je poželjno pertuzumab.
U jednom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na pertuzumab za upotrebu u postupku za lečenje HER-2 pozitivnog kancera koji uključuje primenu pertuzumaba supkutano na ljudskom ispitaniku sa fiksnom početnom dozom od 1200 mg nakon koje sledi najmanje jedna doza za održavanje od 600 mg.
U drugom otelotvorenju, primena početne doze je praćena primenom više doza za održavanje.
U trećem otelotvorenju, prva doza za održavanje pertuzumaba se primenjuje na ljudskom ispitaniku približno dve nedelje ili približno tri nedelje nakon primene početne doze pertuzumaba.
U daljim otelotvorenjima, fiksne doze pertuzumaba se primenjuju na ljudskom ispitaniku približno svake 2 nedelje ili približno svake 3 nedelje.
Kancer može biti HER2 pozitivan kancer, kao što je kancer dojke, peritonealni kancer, kancer jajovoda, kancer pluća, kolorektalni kancer, kancer bilijarnog trakta i kancer mokraćne bešike, npr. rani rak dojke (EBC) ili metastatski rak dojke (MBC).
Opciono, postupak može dalje da uključuje primenu drugog terapeutskog agensa na pacijentu, kao što je različito HER2 antitelo, npr. trastuzumab, ili hemoterapeutskog agensa.
U jednom otelotvorenju, fiksna doza pertuzumaba se primenjuje supkutano u kombinaciji sa supkutano primenjenim trastuzumabom.
U drugom otelotvorenju, fiksne doze pertuzumaba i trastuzumaba se zajedno primenjuju supkutano kao dve odvojene supkutane injekcije.
U još jednom otelotvorenju, fiksna doza pertuzumaba se meša sa fiksnom dozom trastuzumaba i primenjuje kao jedna supkutana injekcija.
U daljem otelotvorenju, fiksna doza pertuzumaba i fiksna doza trastuzumaba se primenjuju kao jedna zajednička formulacija za supkutanu primenu, kao što je bilo koja od koformulacija koje su opisane prethodno u ovom tekstu i kroz otkriće.
Hemoterapeutski agens, ako se primenjuje, može, na primer, biti taksan i/ili antraciklin, kao što je paklitaksel, docetaksel, daunorubicin, doksorubicin i/ili epirubicin.
Kratak opis slika
1
SL. 1 daje šematsku strukturu HER2 proteina i sekvence amino kiselina za domene I-IV (SEQ ID No.1-4, respektivno) ekstracelularnog domena.
SL. 2A i 2B prikazuju poravnanje aminokiselinskih sekvenci varijabilnih lakih (VL) (SL. 2A) i varijabilnih teških (VH) (SL.2B) domena mišjeg monoklonskog antitela 2C4 (SEQ ID No. 5, odnosno 6); VLi VHdomeni varijante 574/pertuzumaba (SEQ ID NO. 7, odnosno 8) i humane okvire konsenzusa VLi VH(hum κ1, laka kapa podgrupa I; humIII, teška podgrupa III) (SEQ ID No.9, odnosno 10). Zvezdice identifikuju razlike između varijabilnih domena pertuzumaba i mišjeg monoklonskog antitela 2C4 ili između varijabilnih domena pertuzumaba i humanog okvira. Regioni određivanja komplementarnosti (CDR) su u zagradama.
SL. 3A i 3B prikazuju aminokiselinske sekvence lakog lanca pertuzumaba (Sl. 3A; SEQ ID NO. 11) i teškog lanca (Sl. 3B; SEQ ID No. 12). CDR-ovi su prikazani masnim slovima. Izračunata molekulska masa lakog lanca i teškog lanca je 23,526.22 Da i 49,216.56 Da (cisteina u redukovanom obliku). Ugljenohidrantna grupa je vezana za Asn 299 teškog lanca.
SL. 4A i 4B prikazuju aminokiselinske sekvence lakog lanca trastuzumaba (Sl. 4A; SEQ ID NO.13), odnosno teškog lanca (Sl.4B; SEQ ID NO.14). Granice varijabilnih lakih i varijabilnih teških domena su označene strelicama.
SL. 5A i 5B prikazuju varijantu sekvence lakog lanca pertuzumaba (Sl. 5A; SEQ ID NO. 15), odnosno varijantu sekvence teškog lanca pertuzumaba (Sl.5B; SEQ ID NO.16).
SL. 6 prikazuje šemu studije za otkrivanje doze za supkutanu primenu pertuzumaba samostalno ili u kombinaciji sa trastuzumabom.
SL. 7 Dijagram odlučivanja.
SL. 8 Pregled studije.
SL. 9 prikazuje koncentracije normalizovane na dozu (µg/ml) supkutano primenjenog pertuzumaba, sa trastuzumabom i bez njega, u funkciji vremena (dana).
SL. 10 prikazuje koncentracije pertuzumaba normalizovane na dozu (µg/ml) kao funkciju vremena (dana) sa različitim koncentracijama rHuPH20.
SL. 11 prikazuje procene parametara koristeći pertuzumab i IV modele istorijske populacije PK (popPK) za poređenje.
SL. 12 Demografski podaci i starosna raspodela.
SL. 13 Pregled neželjenih dejstava 1. deo.
SL. 14 Pregled neželjenih dejstava 1. deo, br. ispitanika.
SL. 15 Najčešća neželjena dejstva (svih stepena) - učestalost ≥ 5% ukupno u studiji, br. ispitanika
SL. 16 Toksičnost povezana sa EGFR
SL. 17 Reakcije povezane sa injekcijom i reakcije na mestu injekcije
SL. 18 LVEF-ECHO ispitivanja
SL. 19 Kompozicije pertuzumaba, trastuzumaba i rHuPH20 supkutanih lekovitih supstanci (SC DS) koje se koriste u pripremi zajedničkih formulacija pertuzumabatrastuzumaba sa fiksnom dozom.
SL. 20 prikazuje količinu (%) vrsta sa velikom molekulskom težinom (HMWS) u različitim supkutanim formulacijama pertuzumaba i trastuzumaba, i koformulacijama pertuzumaba/trastuzumaba na 5°C, odnosno 25°C.
SL. 21 Profil prosečne koncentracije pertuzumaba u serumu tokom vremena po kohortama
SL. 22 Profil geometrijske sredine koncentracije dozno normalizovanog pertuzumaba u serumu tokom vremena, sa pratećim herceptinom ili bez njega
SL. 23 Profil geometrijske sredine koncentracije pertuzumaba u serumu tokom vremena sa 667 U/ml ili 2000 U/ml rHuPH20 (HMV)
SL. 24 Profil geometrijske sredine koncentracije trastuzumaba u serumu tokom vremena sa 667 U/ml ili 2000 U/ml rHuPH20 (HMV).
SL. 25 Profil geometrijske sredine koncentracije pertuzumaba u serumu tokom vremena nakon doza Perjeta 600 mg SC i Perjeta 420 mg IV.
SL. 26 Profil geometrijske sredine koncentracije pertuzumaba u serumu tokom vremena kod pacijenata sa HMV ili EBC.
SL. 27 Profil geometrijske sredine koncentracije dozno normalizovanog pertuzumaba u serumu tokom vremena sa 667 U/ml, 1000 U/ml ili 2000 U/ml rHuPH20.
SL. 28 Profil geometrijske sredine koncentracije trastuzumaba u serumu tokom vremena sa 667 U/ml ili 1000 U/ml ili 2000 U/ml rHuPH20.
SL. 29 Test stabilnosti supstance leka pertuzumab sa ogrebotinama i posipanjem: SEC podaci
SL. 30 Razlike u FDC formulaciji - zamućenost
SL. 31 Razlike u FDC formulaciji - SEC/HMWS
Detaljni opis poželjnih otelotvorenja
Pronalazak je kao što je definisan u zahtevima.
I. Definicije
Termin „farmaceutska formulacija” se odnosi na preparat koji je u takvom obliku da
1
omogućava efikasnu biološku aktivnost aktivnog sastojka i koji ne sadrži dodatne komponente koje su neprihvatljivo toksične za ispitanika na kome će formulacija biti primenjena. Takve formulacije su sterilne.
"Sterilna" formulacija je aseptična ili oslobođena prisustva svih živih mikroorganizama i njihovih spora.
„Stabilna“ formulacija je ona u kojoj protein u njoj zadržava fizičku stabilnost i/ili hemijsku stabilnost i/ili biološku aktivnost nakon skladištenja. Poželjno je da formulacija suštinski zadrži svoju fizičku i hemijsku stabilnost, kao i svoju biološku aktivnost nakon skladištenja. Period skladištenja se tipično bira na osnovu predviđenog roka trajanja formulacije. Različite analitičke tehnike za merenje stabilnosti proteina su dostupne u struci, i njihov pregled je dat u Peptide and Protein. Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee izd., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs. (1991) i Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993), na primer. Stabilnost može biti merena na odabranoj temperaturi tokom odabranog vremenskog perioda. Poželjno, formulacija je stabilna na oko 40°C tokom najmanje 2-4 nedelje i/ili je stabilna na oko 5,0 i/ili 15°C tokom najmanje 3 meseca i/ili je stabilna na oko -20°C tokom najmanje 3 meseca ili najmanje 1 godine. Nadalje, formulacija je poželjno stabilna nakon zamrzavanja (npr., na -70°C) i odmrzavanja formulacije, na primer, nakon 1, 2 ili 3 ciklusa zamrzavanja i odmrzavanja. Stabilnost se može kvalitativno i/ili kvantitativno proceniti na različite načine, uključujući procenu stvaranja agregata (na primer, pomoću hromatografije na molekulskim sitima, merenjem zamućenosti i/ili vizuelnim pregledom); procenom heterogenosti naelektrisanja korišćenjem hromatografije pomoću katjonskih izmenjivača ili kapilarne zonske elektroforeze; analizom amino-terminalne ili karboksi-terminalne sekvence; masenom spektrometrijskom analizom; SDS-PAGE analizom radi poređenja redukovanih i netaknutih antitela; analizom peptidne mape (na primer tripsinske ili LYS-C); procenom biološke aktivnosti ili funkcije vezivanja antigena antitela; itd. Nestabilnost može da uključuje bilo koju ili više od: agregacije, deamidacije (npr. deamidacija Asn), oksidacije (npr. oksidacija Met), izomerizacije (npr. izomerizacija Asp), isecanja/hidrolize/fragmentacije (npr. fragmentacija regiona šarke), formiranje sukcinimida, neuparenih cisteina, N-terminalne ekstenzije, obrade C-terminala, varijacija glikozilacije, itd.
Antitelo koje je „podložno deamidaciji“ je ono koje sadrži jedan ili više ostataka za koje je utvrđeno da su skloni deamidaciji.
Antitelo koje je „podložno agregaciji“ je ono za koje je utvrđeno da agregira s drugim molekulom(ima) antitela, posebno nakon zamrzavanja i/ili mešanja.
Antitelo koje je „podložno fragmentaciji“ je ono za koje je utvrđeno da se cepa na dva
1
ili više fragmenata, na primer, u regionu šarke.
„Smanjivanje deamidacije, agregacije ili fragmentacije“ je namenjeno sprečavanju ili smanjivanju obima deamidacije, agregacije ili fragmentacije u odnosu na monoklonsko antitelo formulisano na različitom pH ili u različitom puferu.
Na ovom mestu, „biološka aktivnost“ monoklonskog antitela se odnosi na sposobnost antitela da se vezuje za antigen i dovodi do merljivog biološkog odgovora koji se može meriti in vitro ili in vivo. U slučaju pertuzumaba, u jednom otelotvorenju, biološka aktivnost se odnosi na sposobnost formulisanog antitela da inhibira proliferaciju ćelijske linije humanog raka dojke MDA-MB-175-VII.
Pod „izotoničnim“ se podrazumeva da formulacija od interesa u osnovi ima isti osmotski pritisak kao i ljudska krv. Izotonične formulacije obično imaju osmotski pritisak od oko 250 do 350 mOsm. Izotoničnost se može meriti, na primer, osmometrom tipa pritiska pare ili zamrzavanja.
U smislu ovog dokumenta, „pufer“ se odnosi na puferisani rastvor koji odoleva promenama pH vrednosti delovanjem njegovih kiselinsko-baznih komponenti konjugata. Pufer iz ovog pronalaska poželjno ima pH vrednost u opsegu od oko 5,0 do oko 7,0, poželjno od oko 5,5 do oko 6,5, na primer od oko 5,5 do oko 6,2, kao što je, na primer, 5,5 ili 5,7. Primeri pufera koji će kontrolisati pH u ovom opsegu uključuju acetatni, sukcinatni, sukcinatni, glukonatni, histidinski, citratni, glicilglicinski i pufere drugih organskih kiselina. Proželjni pufer je ovde histidinski pufer.
„Histidinski pufer“ je pufer koji sadrži jone histidina. Primeri za histidinske pufere uključuju histidin hlorid, histidin acetat, histidin fosfat, histidin sulfat. Utvrđeno je da je poželjni histidinski pufer, utvrđen u ovim primerima, histidin acetat. U poželjnom otelotvorenju, histidin acetatni pufer se priprema titracijom L-histidina (slobodna baza, čvrsta supstanca) sirćetnom kiselinom (tečnost). Poželjno, histidinski pufer ili histidin-acetatni pufer ima pH od 5,5 do 6,5 ili pH od 5,7 do 6,2, npr. pH 5,7.
„Saharid“ ovde uključuje opšti sastav (CH2O)n i njegove derivate, uključujući monosaharide, disaharide, trisaharide, polisaharide, šećerne alkohole, redukujuće šećere, neredukujuće šećere itd. Primeri za saharide ovde uključuju glukozu, saharozu, trehalozu, laktozu, fruktozu, maltozu, dekstran, glicerin, dekstran, eritritol, glicerol, arabitol, silitol, sorbitol, manitol, melibiozu, melezitozu, rafinozu, manotriozu, stahiozu, maltozu, laktulozu, maltulozu, glucitol, maltitol, laktitol, izo-maltulozu, itd. Poželjni saharid ovde je neredukujući disaharid, poput trehaloze ili saharoze.
„Surfaktant“ se ovde odnosi na površinski aktivni agens, poželjno nejonski surfaktant.
1
Primeri surfaktanata ovde uključuju polisorbat (na primer, polisorbat 20 i polisorbat 80); poloksamer (npr. poloksamer 188); triton; natrijum dodecil sulfat (SDS); natrijum lauril sulfat; natrijum oktil glikozid; lauril-, miristil-, linoleil- ili stearil-sulfobetain; lauril-, miristil-, linoleil- ili stearil-sarkozin; linoleil-, miristil- ili cetil-betain; lauroamidopropil-, kokamidopropil-, linoleamidopropil-, miristamidopropil-, palmidoidopropil- ili izostearamidopropil-betain (npr. lauroamidopropil); miristamidopropil-, palmidopropil- ili izostearamidopropil-dimetilamin; natrijum metil kokoil- ili dinatrijum metil oleil-taurat; i serije MONAQUAT™ (Mona Industries, Inc., Paterson, NJ); polietil glikol, polipropil glikol i kopolimere etilen i propilen glikola (npr. Pluronics, PF68, itd.); itd. Poželjni surfaktant je ovde polisorbat 20.
"HER receptor" je receptorska proteinska tirozinska kinaza koja pripada porodici HER receptora i uključuje EGFR, HER2, HER3 i HER4 receptore. HER receptor će generalno sadržati ekstracelularni domen, koji može vezati HER ligand i/ili dimerizovati sa drugim HER receptor molekulom; lipofilni transmembranski domen; konzervirani intracelularni domen tirozin kinaze; i karboksil-terminalni signalni domen koji sadrži nekoliko tirozinskih ostataka koji se mogu fosforilisati. HER receptor može biti „prirodna sekvenca" HER receptora ili njena „varijanta aminokiselinske sekvence". Poželjno je da je HER receptor prirodna sekvenca humanog HER receptora.
Izrazi „ErbB2" i „HER2" ovde se koriste naizmenično i odnose se na humani HER2 protein opisan, na primer, u Semba i sar. PNAS (SAD) 82:6497-6501 (1985) i Yamamoto i sar. Nature 319:230-234 (1986) (Genebank pristupni broj X03363). Termin „erbB2" se odnosi na gen koji kodira humani ErbB2, a „neu" se odnosi na gen koji kodira p185<neu>pacova. Preferirani HER2 je prirodna sekvenca humanog HER2.
Ovde, "HER2 ekstracelularni domen" ili "HER2 ECD" se odnosi na domen HER2 koji je izvan ćelije, bilo vezan za ćelijsku membranu, ili u cirkulaciji, uključujući njegove fragmente. Aminokiselinska sekvenca HER2 je prikazana na SL. 1. U jednom otelotvorenju, ekstracelularni domen HER2 može da sadrži četiri domena: „Domen I" (aminokiselinski ostaci od oko 1-195; SEQ ID NO: 1), „Domen II" (aminokiselinski ostaci od oko 196-319; SEQ ID NO: 2), „Domen III" (aminokiselinski ostaci od oko 320-488: SEQ ID NO:3), i „Domen IV" (aminokiselinski ostaci od oko 489-630; SEQ ID NO: 4) (numerisanje ostatka bez signalnog peptida). Vidite Garrett i sar. Mol. Cell.11: 495-505 (2003), Cho i sar. Nature 421: 756-760 (2003), Franklin i sar. Cancer Cell 5:317-328 (2004), i Plowman i sar. Proc. Natl. Acad. Sci.90:1746-1750 (1993), kao i SL.1 datu ovde.
„HER3“ ili „ErbB3“ ovde se odnose na receptor kako je otkriveno, na primer, u US
1
pat. br.5,183,884 i 5,480,968 kao i u Kraus i sar. PNAS (SAD) 86:9193-9197 (1989).
Kancer „sa niskim HER3" je onaj koji eksprimira HER3 na nivou koji je manji od medijane nivoa za ekspresiju HER3 u tipu kancera. U jednom otelotvorenju, kancer sa niskim HER3 je epitelni karcinom jajnika, peritoneuma ili jajovoda. Nivo HER3 DNK, proteina i/ili mRNK u kanceru može se proceniti da bi se utvrdilo da li je rak nizak HER3 rak. Videti, na primer, US Patent br. 7,981,418 za dodatne informacije o niskom HER3 kanceru. Opciono, HER3 mRNA test ekspresije je izveden da bi se odredilo da je kancer, kancer sa niskim HER3. U jednom otelotvorenju, procenjen je nivo HER3 iRNK u kanceru, npr. koristeći lančanu reakciju polimeraze (PCR), kao što je kvantitativna PCR reverzne transkripcije (qRT-PCR). Opciono, kancer eksprimira HER3 u odnosu koncentracije koji je jednak ili niži od oko 2,81 kao što je procenjeno putem qRT-PCR, npr. upotrebom instrumenta COBAS z480®.
„HER dimer" ovde je nekovalentno povezan dimer koji sadrži najmanje dva HER receptora. Takvi kompleksi se mogu formirati kada je ćelija koja eksprimira dva ili više HER receptora izložena HER ligandu i može se izolovati imunoprecipitacijom i analizirati pomoću SDS-PAGE, kao što opisuju Sliwkowski i sar. J. Biol. Chem., 269(20): 14661-14665 (1994), na primer. Drugi proteini, kao što je podjedinica receptora citokina (npr. gp130) mogu biti povezani sa dimerom. Poželjno, HER dimer sadrži HER2.
„HER heterodimer" ovde je nekovalentno povezan heterodimer koji sadrži najmanje dva različita HER receptora, kao što su EGFR-HER2, HER2-HER3 ili HER2-HER4 heterodimeri.
„HER antitelo" je antitelo koje se vezuje za HER receptor. Opciono, HER antitelo dalje interferira sa HER aktivacijom ili funkcijom. Poželjno, HER antitelo se vezuje za HER2 receptor. HER2 antitela od interesa ovde su pertuzumab i trastuzumab.
„HER aktivacija" se odnosi na aktivaciju, ili fosforilaciju, jednog ili više HER receptora. Generalno, aktivacija HER-a dovodi do transdukcije signala (npr. koji je uzrokovan intracelularnim kinaznim domenom HER receptora koji fosforilišu tirozinske ostatke u HER receptoru ili polipeptidu supstrata). Aktivacija HER može biti posredovana vezivanjem HER liganda za HER dimer koji sadrži HER receptor od interesa. Vezivanje HER liganda za HER dimer može aktivirati kinazni domen jednog ili više HER receptora u dimeru i time rezultirati fosforilacijom tirozinskih ostataka u jednom ili više HER receptora i/ili fosforilaciji tirozinskih ostataka u dodatnim polipeptidima supstrata, kao što su Akt ili MAPK intracelularne kinaze.
„Fosforilacija" se odnosi na dodavanje jedne ili više fosfatnih grupa proteinu, kao što
1
je HER receptor ili njegov supstrat.
Antitelo koje „inhibira HER dimerizaciju" je antitelo koje inhibira ili ometa formiranje HER dimera. Poželjno je da se takvo antitelo vezuje za HER2 na njegovom heterodimernom mestu vezivanja. Najpoželjnije antitelo koje inhibira dimerizaciju ovde je pertuzumab ili MAb 2C4. Ostali primeri antitela koja inhibiraju dimerizaciju HER uključuju antitela koja se vezuju za EGFR i inhibiraju njegovu dimerizaciju sa jednim ili više receptora HER (na primer, EGFR monoklonsko antitelo 806, MAb 806, koje se vezuje za aktivirani ili „nevezani“ EGFR; vidite Johns i sar. J. Biol. Chem. 279(29):30375-30384 (2004)); antitela koja se vezuju za HER3 i inhibiraju njegovu dimerizaciju sa jednim ili više drugih HER receptora; i antitela koja se vezuju za HER4 i inhibiraju njegovu dimerizaciju sa jednim ili više drugih HER receptora.
„HER2 inhibitor dimerizacije" je agens koji inhibira formiranje dimera ili heterodimera koji sadrži HER2.
„Heterodimerno vezujuće mesto" na HER2, se odnosi na mesto u ekstracelularnom domenu HER2 koje kontaktira ili se povezuje sa regionom u ekstracelularnom domenu EGFR, HER3 ili HER4 nakon formiranja dimera. Region se nalazi u domenu II HER2 (SEQ ID NO: 15). Franklin i sar. Cancer Cell 5:317-328 (2004).
HER2 antitelo koje se "vezuje za heterodimerno vezujuće mesto" HER2, vezuje se za ostatke u domenu II (SEQ ID NO: 2) i opciono se takođe vezuje za ostatke u drugim domenima ekstracelularnog domena HER2, kao što su domeni I i III, SEQ ID NO: 1 i 3), i mogu sterno ometati, barem donekle, stvaranje HER2-EGFR, HER2-HER3 ili HER2-HER4 heterodimera. Franklin i sar. Cancer Cell 5:317-328 (2004) karakterišu kristalnu strukturu HER2-pertuzumab, deponovanu u RCSB Banci podataka o proteinu (ID kod IS78), ilustrujući primer antitela koje se vezuje za heterodimerno vezujuće mesto HER2.
Antitelo koje se "vezuje za domen II" HER2 vezuje se za ostatke u domenu II (SEQ ID NO: 2) i opciono ostatke u drugim domenima HER2, kao što su domeni I i III (SEQ ID NO: 1, odnosno 3). Poželjno, antitelo koje se vezuje za domen II vezuje se za spoj između domena I, II i III HER2.
Za ovde navedene svrhe, „pertuzumab" i „rhuMAb 2C4", koji se koriste naizmenično, odnose se na antitelo koje sadrži varijabilne lake i varijabilne teške aminokiselinske sekvence u SEQ ID NO: 7, odnosno 8. Kada je pertuzumab netaknuto antitelo, poželjno sadrži IgG1 antitelo; u jednom otelotvorenju koje sadrži aminokiselinsku sekvencu lakog lanca u SEQ ID NO: 11 ili 15, i aminokiselinsku sekvencu teškog lanca u SEQ ID NO: 12 ili 16. Antitelo se opciono proizvodi rekombinantnim ćelijama jajnika kineskog hrčka (CHO). Termini
2
„pertuzumab" i „rhuMAb 2C4" ovde obuhvataju biološki slične verzije leka sa usvojenim imenom u Sjedinjenim Državama (USAN) ili međunarodnim nezaštićenim imenom (INN): pertuzumab.
Za ovde navedene svrhe, „trastuzumab" i rhuMAb4D5 ", koji se koriste naizmenično, odnose se na antitelo koje sadrži varijabilne lake i varijabilne teške aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 13, odnosno 14. Kada je trastuzumab netaknuto antitelo, poželjno sadrži IgG1 antitelo; u jednom otelotvorenju koje sadrži aminokiselinsku sekvencu lakog lanca SEQ ID NO: 13 i aminokiselinsku sekvencu teškog lanca SEQ ID NO: 14. Antitelo se opciono proizvodi od ćelija jajnika kineskog hrčka (CHO). Termini „trastuzumab" i „rhuMAb4D5" ovde obuhvataju biološki slične verzije leka sa usvojenim imenom u Sjedinjenim Državama (USAN) ili međunarodnim nezaštićenim imenom (INN): trastuzumab.
Termin „antitelo" je ovde upotrebljen u najširem smislu, i specifično pokriva monoklonska antitela, poliklonska antitela, multispecifična antitela (npr. bispecifična antitela) i fragmente antitela, dokle god pokazuju željenu biološku aktivnost.
„Humanizovani” oblici ne-humanih (npr. glodarskih) antitela su himerna antitela koja sadrže minimalnu sekvencu dobijenu iz ne-humanog imunoglobulina. Najvećim delom, humanizovana antitela su humani imunoglobulini (antitelo primalac) kod kojih su ostaci hipervarijabilnog regiona primaoca zamenjeni ostacima hipervarijabilnog regiona nehumane vrste (donorsko antitelo), kao što je miš, pacov, zec ili nehumani primat koji ima željenu specifičnost, afinitet i kapacitet. U nekim slučajevima, ostaci okvirnog regiona (FR) humanog imunoglobulina zamenjeni su odgovarajućim nehumanim ostacima. Nadalje, humanizovana antitela mogu da uključe ostatke koji nisu nađeni u antitelu primaocu ili u donorskom antitelu. Te modifikacije su načinjene kako bi se dodatno preradilo dejstvo antitela. Uopšteno, humanizovano antitelo će da sadrži u suštini sve ili barem jedan, a tipično dva, varijabilna domena, u kojima sve ili suštinski sve hipervarijabilne petlje odgovaraju onima iz ne-humanog imunoglobulina, a svi ili suštinski svi FR-i su oni iz sekvenci humanog imunoglobulina. Humanizovano antitelo će opciono takođe da sadrži najmanje deo konstantnog regiona imunoglobulina (Fc), tipično humanog imunoglobulina. Za više detalja pogledajte: Jones i sar. Nature 321:522-525 (1986); Riechmann i sar. Nature 332:323-329 (1988); i Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992). Humanizovana HER2 antitela specifično uključuju trastuzumab (HERCEPTIN®) kao što je opisano u Tabeli 3 U.S. Patenta 5,821,337 i kao što je ovde definisano; i humanizovana 2C4 antitela kao što je pertuzumab kao što je ovde opisano i definisano.
„Intaktno antitelo" ovde je ono koje sadrži dve oblasti vezivanja antigena i Fc oblast.
Poželjno, intaktno antitelo ima funkcionalnu Fc oblast.
„Fragmenti antitela” obuhvataju deo netaknutog antitela, poželjno sadrže njegov antigen-vezujući region. Primeri fragmenata antitela uključuju Fab, Fab', F(ab')2, i Fv fragmente; dijatela; linearna antitela; jednolančane molekule antitela; i multispecifična antitela nastala od fragmen(a)ta antitela.
„Nativna antitela” su tipično heterotetramerni glikoproteini od oko 150.000 daltona, sastavljeni od dva identična laka (L) lanca i dva identična teška (H) lanca. Svaki laki lanac je povezan sa teškim lancem pomoću jedne kovalentne disulfidne veze, dok broj disulfidnih veza varira između teških lanaca različitih imunoglobulinskih izotipova. Svaki teški i laki lanac takođe ima pravilno razmaknute intralančane disulfidne mostove. Svaki teški lanac ima na jednom kraju varijabilni domen (VH), praćen nizom konstantnih domena. Svaki laki lanac ima varijabilni domen na jednom kraju (VL) i konstantni domen na drugom kraju. Konstantni domen lakog lanca je poravnat sa prvim konstantnim domenom teškog lanca, a varijabilni domen lakog lanca je poravnat sa varijabilnim domenom teškog lanca. Veruje se da određeni aminokiselinski ostaci formiraju interfejs između varijabilnih domena lakog i teškog lanca.
Termin „hipervarijabilni region" kada se ovde koristi se odnosi na aminokiselinske ostatke antitela koji su odgovorni za vezivanje antigena. Hipervarijabilni region uopšteno sadrži ostatke aminokiselina iz „regiona koji određuje komplementarnost“ ili „CDR“ (npr. ostaci 24-34 (L1), 50-56 (L2) i 89-97 (L3) u varijabilnom domenu lakog lanca i 31-35 (H1), 50-65 (H2) i 95-102 (H3) u varijabilnom domenu teškog lanca; Kabat i sar. Sekvence proteina od imunološkog interesa („Sequences of Proteins of Immunological Interest“), 5. izd. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)) i/ili one ostatke iz "hipervarijabilne petlje" (npr. ostaci 26-32 (L1), 50-52 (L2) i 91-96 (L3) u varijabilnom domenu lakog lanca i 26-32 (H1), 53-55 (H2) i 96-101 (H3) u varijabilnom domenu teškog lanca; Chothia i Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). „Okvirni region" ili „FR" ostaci su oni ostaci varijabilnog domena koji nisu ostaci hipervarijabilnog regiona kao što su ovde definisani.
Termin „Fc region“ ovde se koristi za definisanje regiona C-terminala teškog lanca imunoglobulina, uključujući Fc regije nativne sekvence i varijante Fc regiona. Iako granice Fc regiona teškog lanca imunoglobulina mogu da variraju, Fc region teškog lanca humanog IgG je tipično definisan tako da se proteže od aminokiselinskog ostatka na položaju Cis226 ili od Pro230 do karboksil-terminusa. C-terminalni lizin (ostatak 447 prema EU sistemu numerisanja) Fc regiona može da se ukloni, na primer, tokom stvaranja ili prečišćavanja antitela, ili rekombinantnim inženjeringom nukleinske kiseline koja kodira teški lanac antitela. Shodno tome, kompozicija netaknutih antitela može da sadrži populacije antitela sa uklonjenim ostacima K447, populacije antitela bez uklonjenih ostataka K447 i populacije antitela koja imaju smešu antitela sa ostacima i bez ostataka K447.
Osim ako nije drugačije naznačeno, ovde je numeracija ostataka u teškom lancu imunoglobulina iz EU indeksa kao u Kabat i sar. Sekvence proteina od imunološkog interesa („Sequences of Proteins of Immunological Interest“), 5. izd. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991). „EU indeks kao u Kabatu“ se odnosi na brojanje ostataka humanog IgG1 EU antitela.
„Funkcionalni Fc region“ poseduje „efektorsku funkciju“ Fc regiona nativne sekvence. Primeri „efektorske funkcije“ uključuju vezivanje C1q, komplement-zavisnu citotoksičnost; vezivanje Fc receptora; citotoksičnost posredovanu ćelijom koja zavisi od antitela (ADCC); fagocitozu; smanjenje aktivnosti receptora na površini ćelije (npr. receptora B ćelija; BCR), itd. Takve efektorske funkcije generalno zahtevaju da Fc region bude kombinovan sa domenom vezivanja (npr. varijabilni domen antitela) i mogu se proceniti upotrebom različitih testova kako je ovde opisano, na primer.
„Fc region nativne sekvence“ sadrži aminokiselinsku sekvencu identičnu sa aminokiselinskom sekvencom Fc regiona koja se nalazi u prirodi. Humani Fc regioni nativne sekvence uključuju humani Fc region nativne sekvence IgG1 (ne-A i A alotipi); humani Fc region nativne sekvence IgG2; humani Fc region nativne sekvence IgG3; i humani Fc region nativne sekvence IgG4, kao i njihove varijante koje se javljaju u prirodi.
„Varijanta Fc regiona” sadrži aminokiselinsku sekvencu koja se razlikuje od one u sklopu nativne sekvence Fc regiona u pogledu najmanje jedne modifikacije aminokiseline, poželjno jedne ili više supstitucija aminokiseline. Poželjno, varijanta Fc regiona ima najmanje jednu supstituciju aminokiseline u poređenju sa nativnom sekvencom Fc regiona ili Fc regionom matičnog polipeptida, npr., od oko jedne do oko deset supstitucija aminokiselina i, poželjno, od oko jedne do oko pet supstitucija aminokiselina u nativnoj sekvenci Fc regiona ili u Fc regionu matičnog polipeptida. Varijanta Fc regiona ovde će poželjno imati najmanje oko 80 % homologije sa nativnom sekvencom Fc regiona i/ili sa Fc regionom matičnog polipeptida, a najpoželjnije najmanje oko 90 % homologije sa njom, poželjnije najmanje oko 95 % homologije sa njom.
U zavisnosti od aminokiselinske sekvence konstantnog domena njihovih teških lanaca, netaknuta antitela mogu se svrstati u različite klase. Postoji pet glavnih klasa netaknutih antitela: IgA, IgD, IgE, IgG i IgM, a neke od njih mogu dalje da se dele na potklase (izotipove), npr. IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA i IgA2. Konstantni domeni teškog
2
lanca koji odgovaraju različitim klasama antitela zovu se α, δ, ε, γ i μ. Podjedinične strukture i trodimenzione konfiguracije različitih klasa imunoglobulina su dobro poznate.
„Golo antitelo” je antitelo koje nije konjugovano sa heterolognim molekulom, kao što je citotoksični deo ili radiološka oznaka.
Antitelo „zrelog afiniteta“ je ono sa jednim ili više izmena u jednom ili više HVR-a, što rezultira poboljšanjem afiniteta antitela za antigen, u poređenju sa matičnim antitelom koji ne poseduje te promene. Poželjna afinitetno sazrela antitela će imati nanomolarne ili čak i pikomolarne afinitete prema ciljanom antigenu. Afinitetno sazrela antitela su proizvedena postupcima poznatim u struci. Marks i sar. Bio/tehnologija 10:779-783 (1992) opisuje sazrevanje afiniteta pomoću mešanja VH i VL domena. Slučajna mutageneza CDR-a i/ili okvirnih ostataka je opisana u: Barbas i sar. Proc Nat. Acad. Sci, SAD 91:3809-3813 (1994); Schier i sar. Gene 169:147-155 (1995); Yelton i sar. J. Immunol. 155:1994-2004 (1995); Jackson i sar. J. Immunol. 154(7):3310-9 (1995); i Hawkins i sar. J. Mol. Biol.226:889-896 (1992).
„Deamidisano" antitelo je ono u kome je jedan ili više njegovih ostataka asparagina derivatizovano, npr. u asparaginsku kiselinu, sukcinimid ili izo-asparaginsku kiselinu.
Termini „kancer“ i „kancerogeni“ odnose se na fiziološko stanje sisara koje se tipično karakteriše neregulisanim rastom ćelija, ili ga opisuju.
„Uznapredovali“ kancer je onaj koji se proširio van mesta ili organa gde je nastao, putem lokalne invazije („lokalno uznapredovali“) ili metastaze („metastatski“). Shodno tome, termin „uznapredovali“ kancer obuhvata i lokalno uznapredovali kancer i metastatsku bolest.
„Metastatski" rak se odnosi na rak koji se proširio sa jednog dela tela (npr. dojke) na drugi deo tela.
„Refraktorni“ kancer je onaj koji progradira čak i ako je antitumorski agens, kao što je hemioterapija ili biološka terapija, kao što je imunoterapija, primenjen na pacijentu obolelom od kancera. Primer za refraktorni kancer je onaj koji je refraktoran na platinu.
„Rekurentni“ kancer je onaj koji je ponovo porastao, ili na početnom mestu, ili na udaljenom mestu, nakon odgovora na inicijalnu terapiju, kao što je operacija.
„Lokalno rekurentni“ kancer je kancer koji se vraća posle lečenja na istom mestu kao prethodno lečeni kancer.
„Neresektabilni“ kancer ne može da se ukloni (resektuje) putem operacije.
„Rak dojke u ranoj fazi" se odnosi na rak dojke koji se nije proširio izvan dojke ili aksilarnih limfnih čvorova. Takav rak se generalno tretira neoadjuvantnom ili adjuvantnom terapijom.
„Neoadjuvantna terapija“ ili „neoadjuvantno lečenje“ ili „neoadjuvantna primena“ se odnosi na sistemsku terapiju koja se daje pre operacije.
„Adjuvantna terapija“ ili „adjuvantno lečenje“ ili „adjuvantna primena“ se odnosi na sistemsku terapiju koja se daje nakon operacije.
Ovde je „pacijent“ ili „ispitanik“ humani pacijent. Pacijent može biti „pacijent sa kancerom“, tj. onaj ko je oboleo ili ima rizik da oboli od jednog ili više simptoma kancera, konkretno kancera dojke.
„Populacija pacijenata“ se odnosi na grupu pacijenata sa kancerom. Takve populacije se mogu koristiti da pokažu statistički značajnu efikasnost i/ili bezbednost leka, kao što je pertuzumab i/ili trastuzumab.
„Relapsni“ pacijent je onaj koji ima znakove ili simptome kancera posle remisije. Opciono, pacijent je dobio relaps posle adjuvantne ili neoadjuvantne terapije.
Kancer ili biološki uzorak koji „pokazuje ekspresiju, amplifikaciju ili aktivaciju HER“ je onaj koji, na dijagnostičkom testu, eksprimira (uključujući prekomernu ekspresiju) receptor HER, ima amplifikovan gen HER, i/ili na drugi način pokazuje aktivaciju ili fosforilaciju receptora HER.
Rak ili biološki uzorak koji „pokazuje HER aktivaciju" je onaj koji u dijagnostičkom testu pokazuje aktivaciju ili fosforilaciju HER receptora. Takva aktivacija se može odrediti direktno (npr. merenjem fosforilacije HER pomoću ELISA) ili indirektno (npr. profilisanjem ekspresije gena ili detekcijom heterodimera HER, kao što je ovde opisano).
Ćelija raka sa „prekomernom ekspresijom ili amplifikacijom HER receptora" je ona koja ima značajno više nivoe HER receptora proteina ili gena u odnosu na nekanceroznu ćeliju istog tipa tkiva. Takva prekomerna ekspresija može biti uzrokovana amplifikacijom gena ili povećanom transkripcijom ili translacijom. Prekomerna ekspresija ili amplifikacija HER receptora može se odrediti dijagnostičkim ili prognostičkim testiranjem putem procene povećanih nivoa HER proteina koji se nalazi na površini ćelije (npr. putem imunohistohemijskog testa; IHC). Alternativno ili dodatno, može se meriti nivo HER-kodirajuće nukleinske kiseline u ćeliji, npr. putem in situ hibridizacije (ISH), uključujući fluorescentnu in situ hibridizaciju (FISH; videti WO98/45479 objavljen oktobra, 1998.) i hromogenu in situ hibridizaciju (CISH; videti, npr. Tanner i sar. Am. J. Pathol.157(5): 1467-1472 (2000); Bella i sar. J. Clin. Oncol.26: (20. maj suppl; abstr 22147) (2008)), sadern blota ili tehnika lančane reakcije polimeraze (PCR), kao što je kvantitativna PCR u realnom vremenu (qRT-PCR). Takođe se može proučavati prekomerna ekspresija ili amplifikacija HER receptora putem merenja odbačenog antigena (npr. ekstracelularni domen HER) u
2
biološkoj tečnosti kao što je serum (vidite, npr. U.S. Patent br. 4,933,294 objavljen 12. juna 1990; WO91/05264 objavljen 18. aprila 1991; U.S. Patent 5,401,638 objavljen 28. marta 1995; i Sias i sar. J. Immunol. Methods 132: 73-80 (1990)). Pored prethodnih testova, stručno lice može koristiti različite dostupne in vivo testove. Na primer, ćelije organizma pacijenta mogu da se izlože antitelu koje je eventualno obeleženo oznakom koja može da se detektuje, npr. radioaktivnom in situ za radioaktivnost ili analiziranjem biopsije uzete od pacijenta koji je prethodno izložen antitelu.
„HER2-pozitivan“ kancer sadrži ćelije kancera koje imaju nivoe HER2 više od normalnih. Opciono, HER2-pozitivan kancer ima imunohistohemijski (IHC) rezultat od 2+ ili 3+ i/ili je pozitivan na in situ hibridizaciju (ISH), fluorescentnu in situ hibridizaciju (FISH) ili hromogenu in situ hibridizaciju (CISH), npr. ima odnos amplifikacije ISH/FISH/CISH ≥2,0.
„HER2-mutirani“ kancer uključuje ćelije kancera sa HER2-aktivirajućom mutacijom, uključujući mutacije domena kinaze, koje se, na primer, mogu identifikovati sekvenciranjem sledeće generacije (NGS) ili lančanom reakcijom polimeraze u realnom vremenu (RT-PCR). „HER2-mutirani“ kancer posebno uključuje kancer koji je okarakterisan insercijama u egzonu 20 HER2, delecijama oko aminokiselinskih ostataka 755-759 HER2, bilo kojom od mutacija G309A, G309E, S310F, D769H, D769Y, V777E, P780-Y781insGSP, V842I, R896C (Bose i sar. Cancer Discov 2013; 3:1-14), kao i prethodno prijavljenim identičnim nesinonimskim pretpostavljenim aktivirajućim mutacijama (ili indelima) u COSMIC bazi podataka koje se mogu naći u dva ili više jedinstvenih primeraka. Za više detalja vidite, npr. Stephens i sar. Nature 2004;431:525-6; Shigematsu i sar. Cancer Res 2005; 65:1642-6; Buttitta i sar. Int J Cancer 2006; 119:2586-91; Li i sar. Oncogene 2008; 27:4702-11; Sequist i sar. J Clin Oncol 2010; 28:3076-83; Arcila i sar. Clin Cancer Res 2012; 18:4910-8; Greulich i sar. Proc Natl Acad Sci U S A 2012; 109:14476-81; i Herter-Sprie i sar. Front Oncol 2013;3:1-10.
Ovde „antitumorski agens“ ukazuje na lek koji se koristi za lečenje kancera. Neograničavajući primeri za antitumorske agense ovde uključuju agense za hemioterapiju, dimerizacione inhibitore HER, HER antitela, antitela protiv antigena povezanih sa tumorom, anti-hormonska jedinjenja, citokine, lekove koji ciljaju EGFR, anti-angiogene agense, inhibitore tirozin kinaze, agense i antitela inhibitore rasta, citotoksične agense, antitela koja indukuju apoptozu, inhibitore COX, inhibitore farnezil transferaze, antitela koja vezuju onkofetalni protein CA125, HER2 vakcine, Raf ili ras inhibitore, lipozomski doksorubicin, topotekan, taksan, dvojne inhibitore tirozin kinaze, TLK286, EMD-7200, pertuzumab, trastuzumab, erlotinib i bevacizumab.
2
„Epitop 2C4“ je region u ekstracelularnom domenu HER2 za koji se vezuje antitelo 2C4. U cilju traženja antitela koja se vezuju suštinski za epitop 2C4, može se sprovesti rutinski test unakrsnog blokiranja, kao što je onaj opisan u Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow i David Lane (1988). Poželjno, antitelo blokira vezivanje 2C4 za HER2 za oko 50% ili više. Alternativno, može da se izvede mapiranje epitopa da se proceni da li se antitelo vezuje uglavnom za 2C4 epitop HER2. Epitop 2C4 sadrži ostatke iz domena II (SEQ ID NO: 2) u ekstracelularnom domenu HER2. 2C4 i pertuzumab se vezuju za ekstracelularni domen HER2 na spoju domena I, II i III (SEQ ID NO: 1, 2, odnosno 3). Franklin i sar. Cancer Cell 5:317-328 (2004).
„Epitop 4D5“ je region u ekstracelularnom domenu HER2 za koji se vezuje antitelo 4D5 (ATCC CRL10463) i trastuzumab. Ovaj epitop je blizu transmembranskog domena HER2, i u domenu IV HER2 (SEQ ID NO: 4.). U cilju traženja antitela koja se vezuju suštinski za epitop 4D5, može se sprovesti rutinski test unakrsnog blokiranja, kao što je onaj opisan u Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow i David Lane (1988). Alternativno, može da se izvede mapiranje epitopa da se proceni da li se antitelo uglavnom vezuje za 4D5 epitop HER2 (npr. bilo koji ili više ostataka u regionu otprilike od ostatka 529 do otprilike ostatka 625, uključujući i HER2 ECD, a numerisanje ostatka uključuje signalni peptid).
„Lečenje“ se odnosi i na terapeutski tretman i na profilaktičke ili preventivne mere. Oni kojima je lečenje neophodno obuhvataju one koji već imaju kancer, kao i one kod kojih kancer treba sprečiti. Shodno tome, pacijent koga treba lečiti prema ovome može biti dijagnostikovan da ima kancer ili može imati predispoziciju ili da je suspektan za kancer.
Termin „efikasna količina" se odnosi na količinu leka koja je efikasna u lečenju raka kod pacijenta. Delotvorna količina leka može da redukuje broj ćelija raka; smanji veličinu tumora; inhibira (tj. do izvesnog stepena uspori i poželjno zaustavi) infiltraciju ćelija raka u periferne organe; inhibira (tj. do izvesnog stepena uspori i poželjno zaustavi) metastaze tumora; inhibira, do određenog stepena, tumorski rast; i/ili ublaži do izvesnog stepena jedan ili više simptoma kancera. Prema stepenu do koga lek može sprečiti rast i/ili uništiti postojeće ćelije kancera, on može biti citostatični i/ili citotoksični lek. Delotvorna količina može da produži preživljavanje bez progresije (npr. mereno kriterijumima za procenu odgovora za čvrste tumore, RECIST ili promenama CA-125), dovodi do objektivnog odgovora (uključujući delimični odgovor, PR, ili kompletan odgovor, CR), povećanja ukupnog vremena preživljavanja, i/ili poboljšanja jednog ili više simptoma raka (npr. prema proceni FOSI).
2
Izraz „citotoksično sredstvo" kako je ovde korišćen, se odnosi na supstancu koja inhibira ili sprečava funkciju ćelija i/ili prouzrokuje destrukciju ćelija. Termin obuhvata radioaktivne izotope (npr. At<211>, I<131>, I<125>, Y<90>, Re<186>, Re<188>, Sm<153>, Bi<212>, P<32>i radioaktivni izotopi Lu), hemoterapeutske agense i toksine kao što su toksini malih molekula ili enzimski aktivni toksini bakterijskog, gljivičnog, biljnog ili životinjskog porekla, uključujući njihove fragmente i/ili varijante.
„Hemioterapija“ je primena hemioterapeutskog jedinjenja korisnog za lečenje kancera. Primeri hemoterapeutskih agenasa, koji se koriste u hemoterapiji, uključuju alkilujuće agense kao što je tiotepa i CYTOXAN® ciklosfosfamid; alkil sulfonate kao što je busulfan, improsulfan i piposulfan; aziridine kao što je benzodopa, karbokvon, meturedopa i uredopa; etilenimine i metilamelamine uključujući altretamin, trietilenmelamin, trietilenfosforamid, trietilentiofosforamid i trimetilolomelamin; TLK 286 (TELCYTA™); acetogenine (naročito bulatacin i bulatacinon); delta-9-tetrahidrokanabinol (dronabinol, MARINOL®); beta-lapahon; lapahol; kolhicine; betulinsku kiselinu; kamptotecin (uključujući sintetički analog topotekan (HYCAMTIN®), CPT-11 (irinotekan, CAMPTOSAR®), acetilkamptotecin, skopolektin i 9-aminokamptotecin); briostatin; kalistatin; CC-1065 (uključujući njegove sintetičke analoge adozelesin, karzelesin i bizelesin); podofilotoksin; podofilinsku kiselinu; tenipozid; kriptoficine (naročito kriptoficin 1 i kriptoficin 8); dolastatin; duokarmicin (uključujući sintetičke analoge, KW-2189 i CB1-TM1); eleuterobin; pankratistatin; sarkodiktin; spongistatin; azotne iperite kao što je hlorambucil, hlornafazin, holofosfamid, estramustin, ifosfamid, mehloretamin, mehloretamin oksid hidrohlorid, melfalan, novembicin, fenesterin, prednimustin, trofosfamid, uracil iperit; nitrozureje kao što je karmustin, hlorozotocin, fotemustin, lomustin, nimustin i ranimnustin; bisfosfonate, kao što je klodronat; antibiotike kao što su endiinski antibiotici (npr. kaliheamicin, naročito kaliheamicin gama1I i kalicheamicin omegaI1 (vidite npr. Agnew, Chem Inti Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)) i antracikline kao što je anamicin, AD 32, alkarubicin, daunorubicin, doksorubicin, deksrazoksan, DX-52-1, epirubicin, GPX-100, idarubicin, valrubicin, KRN5500, menogaril, dinemicin, uključujući dinemicin A, esperamicin, neokarzinostatin hromofor i srodne hromoproteinske enediinske antiobiotske hromofore, aklacinomisine, aktinomicin, autramicin, azaserin, bleomicine, kaktinomicin, karabicin, karminomicin, karzinofilin, hromomicine, daktinomicin, detorubicin, 6-diazo-5-okso-L-norleucin, ADRIAMYCIN® doksorubicin (uključujući morfolino-doksorubicin, cijanomorfolino-doksorubicin, 2-pirolino-doksorubicin, lipozomski doksorubicin i dezoksidoksorubicin), ezorubicin, marcelomicin, mitomicine kao što je mitomicin C,
2
mikofenolna kiselina, nogalamicin, olivomicine, peplomicin, potfiromicin, puromicin, kvelamicin, rodorubicin, streptonigrin, streptozocin, tubercidin, ubenimeks, zinostatin i zorubicin; analoge folne kiseline kao što je denopterin, pteropterin i trimetreksat; purinske analoge kao što je fludarabin, 6-merkaptopurin, tiamiprin i tioguanin; pirimidinske analoge kao što je ancitabin, azacitidin, 6-azauridin, karmofur, citarabin, dideoksiuridin, doksifluridin, enocitabin i floksuridin; androgene kao što je kalusteron, dromostanolon propionat, epitiostanol, mepitiostan i testolakton; anti-adrenale kao što je aminoglutetimid, mitotan i trilostan; dopunu za folnu kiselinu kao što je folinska kiselina (leukovorin); aceglaton; antifolatne antineoplastične agense kao što je ALIMTA®, LY231514 pemetreksed, inhibitore dihidrofolat reduktaze kao što je metotreksat, antimetabolite kao što je 5-fluoruracil (5-FU) i njegove prolekove kao što je UFT, S-1 i kapecitabine i inhibitore timidilat sintaze i inhibitore glicinamid ribonukleotidne formiltransferaze kao što je raltitreksed (TOMUDEX<RM>, TDX); inhibitore dihidropirimidin dehidrogenaze kao što je eniluracil; aldofosfamid glikozid; aminolevulinsku kiselinu; amsakrin; bestrabucil; bisantren; edatraksat; defofamin; demekolcin; diazikvon; elfornitin; eliptinijum acetat; epotilon; etoglucid; galijum nitrat; hidroksiureu; lentinan; lonidainin; majtanzinoide kao što su majtanzin i ansamitocini; mitoguazon; mitoksantron; mopidanmol; nitraerin; pentostatin; fenamet; pirarubicin; losoksantron; 2-etilhidrazid; prokarbazin; PSK7 polisaharidni kompleks (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoksan; rizoksin; sizofiran; spirogermanijum; tenuazonsku kiselinu; triazikvon; 2,2',2"-trihlortrietilamin; trihotecene (naročito T-2 toksin, verakurin A, roridin A i angvidin); uretan; vindesin (ELDISINE®, FILDESIN®); dakarbazin; manomustin; mitobronitol; mitolaktol; pipobroman; gacitozin; arabinozid ("Ara-C"); ciklofosfamid; tiotepu; taksane; hloranbucil; gemcitabin (GEMZAR®); 6-tioguanin; merkaptopurin; platinu; analoge platine ili analoge na bazi platine kao što je cisplatin, oksaliplatin i karboplatin; vinblastin (VELBAN®); etopozid (VP-16); ifosfamid; mitoksantron; vinkristin (ONCOVIN®); vinka alkaloid; vinorelbin (NAVELBINE®); novantron; edatreksat; daunomicin; aminopterin; kseloda; ibandronat; inhibitor topoizomeraze RFS 2000; difluormetilornitin (DMFO); retinoide kao što je retinoinska kiselina; farmaceutski prihvatljive soli, kiseline ili derivate bilo čega od prethodno navedenog; kao i kombinacije dva ili više od prethodno navedenog kao što je CHOP, skraćenica za kombinovanu terapiju ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizolonom, i FOLFOX, skraćenica za režim lečenja oksaliplatinom (ELOXATIN™) u kombinaciji sa 5-FU i leukovorinom.
U ovu definiciju takođe spadaju antihormonalni agensi koji regulišu ili inhibiraju
2
delovanje hormona na tumore kao što su anti-estrogeni i selektivni modulatori receptora estrogena (SERM), uključujući, na primer, tamoksifen (uključujući NOLVADEKS® tamoksifen), raloksifen, droloksifen 4-hidroksitamoksifen, trioksifen, keoksifen, LI117018, onapriston i FARESTON® toremifen; inhibitori aromataze; i anti-androgeni kao što su flutamid, nilutamid, bikalutamid, leuprolid i goserelin; kao i troksacitabin (1,3-dioksolanski nukleozidni citozinski analog); antisense oligonukleotide, naročito one koji inhibiraju ekspresiju gena u signalnim putevima koji su uključeni u proliferaciju aberantih ćelija, kao što su, na primer, PKC-alfa, Raf, H-Ras i receptor za epidermalni faktor rasta (EGF-R); vakcine, kao što su vakcine za gensku terapiju, na primer, ALLOVECTIN® vakcina, LEUVECTIN® vakcina i VAKSID® vakcina; PROLEUKIN® rIL-2; LURTOTECAN® inhibitor topoizomeraze 1; ABARELIKS® rmRH; i farmaceutski prihvatljive soli, kiseline ili derivate bilo kog od gore navedenih.
„Taksan" je hemoterapija koja inhibira mitozu i ometa mikrotubule. Primeri taksana uključuju paclitaksel (TAXOL®; Bristol-Myers Squibb Oncology, Prinston, N.J.); albuminprojektovanu formulaciju nanočestica paklitaksela ili nab-paklitaksela bez kremofora, (ABRAXANE™; American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois); i docetaksel (TAXOTERE®; Rhône-Poulenc Rorer, Antony, France).
„Antraciklin" je vrsta antibiotika koji potiče od gljivice Streptococcus peucetius, primeri uključuju: daunorubicin, doksorubicin, epirubicin i bilo koje druge antraciklinske hemoterapeutske agense, uključujući one koji su prethodno navedeni.
„Hemoterapija zasnovana na antraciklinima" se odnosi na režime hemoterapije koji se sastoje od jednog ili više antraciklina. Primeri uključuju, bez ograničenja, 5-FU, epirubicin i ciklofosfamid (FEC); 5-FU, doksorubicin i ciklofosfamid (FAC); doksorubicin i ciklofosfamid (AC); epirubicin i ciklofosfamid (EC); doksorubicin sa gustom dozom i ciklofosfamid (ddAC), i slično.
Za ovde navedene svrhe „hemoterapija zasnovana na karboplatinu" se odnosi na režim hemoterapije koji se sastoji od jednog ili više karboplatina. Primer je TCH (Docetaksel/TAXOL®, karboplatin i trastuzumab/HERCEPTIN®).
„Inhibitor aromataze" inhibira enzim aromatazu, koja reguliše proizvodnju estrogena u nadbubrežnim žlezdama. Primeri inhibitora aromataze su: 4(5)-imidazoli, aminoglutetimid, MEGASE® megestrol acetat, AROMASIN® eksemestane, formestanie, fadrozol, RIVISOR® vorozol, FEMARA® letrozol i ARIMIDEKS® anastrozol. U jednom otelotvorenju, inhibitor aromataze ovde je letrozol ili anastrozol.
„Antimetabolitna hemoterapija" je upotreba agensa koji je strukturno sličan metabolitu, ali ga telo ne može koristiti na produktivan način. Mnoge antimetabolitne hemoterapije ometaju proizvodnju nukleinskih kiselina, RNK i DNK. Primeri antimetabolitnih hemoterapeutskih agenasa uključuju gemcitabin (GEMZAR®), 5-fluoruracil (5-FU), kapecitabin (XELODA™), 6-merkaptopurin, metotreksat, 6-tioguanin, pemetreksed, raltitreksed, arabinozilcitozin ARA-C citarabin (CYTOSAR-U®), dakarbazin (DTIC-DOME®), azocitozin, deoksicitozin, piridmiden, fludarabin (FLUDARA®), kladrabin, 2-deoksi-D-glukozu itd.
Pod „hemoterapijski rezistentnim“ kancerom podrazumeva se da je pacijent sa kancerom progradirao dok je primao hemoterapijski režim (tj. pacijent je „hemoterapijski refraktoran“), ili je pacijent progradirao u roku od 12 meseci (na primer, u roku od 6 meseci) nakon završetka hemoterapijskog režima.
Termin „platina" ovde se koristi da označi hemoterapiju baziranu na platini, uključujući, bez ograničenja, cisplatin, karboplatin i oksaliplatin.
Termin „fluoropirimidin" se ovde koristi da označi antimetabolitnu hemoterapiju, uključujući, bez ograničenja, kapecitabin, floksuridin i fluorouracil (5-FU).
„Fiksna“ ili „nepromenljiva“ doza terapeutskog agensa ovde podrazumeva dozu koja se daje humanom pacijentu bez obzira na težinu (WT) ili površinu tela (BSA) pacijenta. Fiksna ili nepromenljiva doza se, znači, ne daje kao doza u mg/kg ili mg/m<2>, nego kao apsolutni iznos terapeutskog agensa.
„Udarna“ doza ovde generalno obuhvata inicijalnu dozu terapeutskog agensa datu pacijentu, i praćena je jednom ili više doza održavanja istog. Generalno, primenjuje se jedna udarna doza, ali se ovde razmatraju višestruke udarne doze. Tipično količina datih udarnih doza premašuje količinu datih doza održavanja, i/ili se udarne doze daju češće od doza održavanja, kako bi se postigla željena stabilna koncentracija terapeutskog agensa prethodno nego što se to može postići sa dozama održavanja.
Doza „održavanja“ ovde označava jednu ili više doza terapeutskog agensa datih pacijentu tokom perioda lečenja. Tipično se doze održavanja daju sa razmakom u intervalima lečenja, kao što je približno svake nedelje, približno svake 2 nedelje, približno svake 3 nedelje, ili približno svake 4 nedelje, poželjno svake 3 nedelje.
„Bočica“ je posuda pogodna da sadrži tečnost ili liofilizovani preparat. U jednom otelotvorenju, bočica je bočica za jednokratnu upotrebu, npr. bočica za jednokratnu upotrebu od 10 ml ili 20 ml sa zatvaračem, kao što je staklena bočica za jednokratnu upotrebu od 10 ml sa zatvaračem od 20 mm.
„Uputstvo za upotrebu” je brošura koja se po nalogu Uprave za hranu i lekove (FDA)
1
ili drugog regulatornog organa mora staviti u pakovanje svakog leka koji se izdaje na recept. U brošuri se tipično nalazi zaštitni znak leka, njegovo generičko ime i njegov mehanizam delovanja; navode se njegove indikacije, kontraindikacije, upozorenja, mere predostrožnosti, neželjeni efekti i načini doziranja; takođe sadrži uputstva za preporučenu dozu, vreme i put primene.
Izraz „podaci o bezbednosti" se odnosi na podatke dobijene u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima koji pokazuju prevalenciju i ozbiljnost neželjenih događaja koji upućuju korisnika na bezbednost leka, uključujući i smernice o tome kako da se prate i spreče neželjene reakcije na lek.
„Podaci o efikasnosti" se odnose na podatke dobijene u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima koja pokazuju da lek efikasno leči bolest, kao što je rak.
„Stabilna smeša" kada se odnosi na smešu dva ili više lekova, kao što su pertuzumab i trastuzumab znači da svaki od lekova u smeši u suštini zadržava svoju fizičku i hemijsku stabilnost u smeši, kako je procenjeno u jednom ili više analitičkih testova. Primeri analitičkih testova za ovu svrhu uključuju: boju, izgled i jasnoću (CAC), analizu koncentracije i zamućenosti, analizu čestica, ekskluzionu hromatografiju (SEC), jonoizmenjivačku hromatografiju (IEC), elektroforezu kapilarne zone (CZE), kapilarnu izoelektričnu sliku fokusiranje (iCIEF) i test jačine. U jednom otelotvorenju, pokazalo se da je smeša stabilna do 24 sata na 5°C ili 30°C.
Primena „u kombinaciji“ obuhvata kombinovanu primenu i odvojenu primenu, u kom slučaju, primena jednog terapeutskog agensa može da prethodi, da bude istovremena i/ili da sledi nakon primene drugog terapeutskog agensa. Tako, primena pertuzumaba i trastuzumaba u kombinaciji (ili primena kombinacije pertuzumaba i trastuzumaba) obuhvata kombinovanu primenu i odvojenu primenu bilo kojim redosledom.
Lek koji je primenjen „konkurentno“ sa jednim ili više drugih lekova daje se tokom istog ciklusa terapije, istog dana lečenja kao jedan ili više drugih lekova, i opciono, u isto vreme kao jedan ili više drugih lekova. Na primer, za terapije kancera koje se daju svake 3 nedelje, istodobno primenjeni lekovi se daju -1. dana 3-nedeljnog ciklusa.
Izraz „zajednička primena“ ovde se koristi za odvojenu primenu, uključujući, na primer, primenu pertuzumaba i trastuzumaba kao dve odvojene supkutane (SC) injekcije.
Termin „pomešano“ ovde se koristi za simultanu primenu u vidu jedne injekcije, uključujući, na primer, primenu pertuzumaba i trastuzumaba u vidu jedne supkutane (SC) injekcije, koju je pripremio zdravstveni radnik na licu mesta, neposredno pre SC primene putem mešanja odvojenih formulacija pertuzumaba i trastuzumaba.
2
Izraz „koformulacija“ ovde se koristi za označavanje jedne farmaceutske formulacije spremne za upotrebu koja sadrži dva ili više aktivnih sastojaka, uključujući, na primer, jednu farmaceutsku formulaciju spremnu za upotrebu koja sadrži pertuzumab i trastuzumab formulisane zajedno za supkutanu (SC) primenu.
II. Sastavi antitela i hemoterapije
(i) HER2 antitela
HER2 antigen koji se koristi za proizvodnju antitela može biti, npr. rastvorljivi oblik ekstracelularnog domena HER2 receptora ili njegovog dela, koji sadrži željeni epitop. Alternativno, ćelije koje eksprimiraju HER2 na svojoj ćelijskoj površini (npr. NIH-3T3 ćelije transformisane da prekomerno eksprimiraju HER2 ili ćelijsku liniju karcinoma kao što su SK-BR-3 ćelije, vidite Stancovski i sar. PNAS (SAD) 88:8691-8695 (1991)) mogu se koristiti za stvaranje antitela. Drugi oblici HER2 receptora korisni za dobijanje antitela biće očevidni stručnjacima za ovu oblast.
Različiti postupci za izradu monoklonskih antitela su dostupni u ovoj oblasti. Na primer, monoklonska antitela mogu biti napravljena pomoću postupka hibridoma, koji su prvi opisali Kohler i sar. Nature 256:495 (1975) ili mogu da se naprave postupcima rekombinantne DNK (U.S. Patent br.4,816,567).
Anti-HER2 antitela korišćena u skladu sa predmetnim pronalaskom, pertuzumab i trastuzumab, komercijalno su dostupna.
US patent br. 6,949,245 opisuje proizvodnju primernih humanizovanih HER2 antitela koja vezuju HER2 i blokiraju aktivaciju liganda HER receptora.
Humanizovana HER2 antitela specifično uključuju trastuzumab kao što je opisano u Tabeli 3 U.S. Patenta 5,821,337 i kao što je ovde definisano; i humanizovana 2C4 antitela kao što je pertuzumab kao što je ovde opisano i definisano.
Humanizovana antitela ovde mogu, na primer, da sadrže nehumane ostatke hipervarijabilnog regiona inkorporirane u humani varijabilni teški domen i mogu dalje da sadrže supstituciju regiona okvira (FR) na poziciji izabranoj iz grupe koja se sastoji od 69H, 71H i 73H koristeći sistem numerisanja varijabilnog domena dat u Kabat i sar. Sekvence proteina od imunološkog interesa („Sequences of Proteins of Immunological Interest“), 5. izd. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991). U jednom otelotvorenju, humanizovano antitelo sadrži FR supstitucije u dve ili sve pozicije 69H, 71H i 73H.
Primer humanizovanog antitela od interesa ovde sadrži ostatke koji određuju komplementarnost varijabilnog teškog domena (SEQ ID NO: 17), gde je X poželjno D ili S; (SEQ ID NO: 18); i/ili (SEQ ID NO: 19), opciono sadrži aminokiselinske modifikacije tih ostataka CDR, npr. gde modifikacije suštinski održavaju ili poboljšavaju afinitet antitela. Na primer, varijanta antitela za upotrebu u postupcima predmetnog pronalaska može imati od oko jednog do oko sedam ili oko pet aminokiselinskih supstitucija u gore navedenim varijabilnim teškim CDR sekvencama. Takve varijante antitela se mogu pripremiti afinitetnim sazrevanjem, npr. kao što je opisano u daljem tekstu.
Humanizovano antitelo može da sadrži ostatke za određivanje komplementarnosti varijabilnog lakog domena (SEQ ID NO:20); SASYX<1>X<2>X<3>gde je X<1>poželjno R ili L, X<2>je poželjno Y ili E, a X<3>je poželjno T ili S (SEQ ID NO:21); i/ili
(SEQ ID NO:22), npr. pored onih CDR ostataka varijabilnih teških domena u prethodnom paragrafu. Takva humanizovana antitela opciono sadrže aminokiselinske modifikacije gore navedenih CDR ostataka, npr. gde modifikacije suštinski održavaju ili poboljšavaju afinitet antitela. Na primer, varijanta antitela od interesa može imati od oko jednog do oko sedam ili oko pet aminokiselinskih supstitucija u gore navedenim varijabilnim lakim CDR sekvencama. Takve varijante antitela se mogu pripremiti afinitetnim sazrevanjem, npr. kao što je opisano u daljem tekstu.
Ova aplikacija takođe razmatra antitela sa zrelim afinitetom koja vezuju HER2. Matično antitelo može biti humano antitelo ili humanizovano antitelo, npr. ono koje sadrži varijabilne lake i/ili varijabilne teške sekvence SEQ ID NO.7, odnosno 8 (tj. koje sadrži VL i/ili VH pertuzumaba). Varijanta pertuzumaba zrelog afiniteta se poželjno vezuje za HER2 receptor sa afinitetom koji je superioran u odnosu na afinitet mišjeg 2C4 ili pertuzumaba (npr. od oko dva ili oko četiri puta, do oko 100 puta ili oko 1000 puta poboljšani afinitet, npr. procenjeno korišćenjem HER2-ekstracelularnog domena (ECD) ELISA). Primeri varijabilnih teških CDR ostataka za supstituciju uključuju H28, H30, H34, H35, H64, H96, H99 ili kombinacije dva ili više (npr. dva, tri, četiri, pet, šest ili sedam ovih ostataka). Primeri varijabilnih lakih CDR ostataka za supstituciju uključuju L28, L50, L53, L56, L91, L92, L93, L94, L96, L97 ili kombinacije dva ili više (npr. dva, tri, četiri, pet ili do oko deset ovih ostataka).
Humanizacija mišjeg 4D5 antitela radi stvaranja njegovih humanizovanih varijanti, uključujući trastuzumab, opisana je u US Pat. br.5,821,337, 6,054,297, 6,407,213, 6,639,055, 6,719,971 i 6,800,738, kao i u Carter i sar. PNAS (SAD), 89:4285-4289 (1992). HuMAb4D5-8 (trastuzumab) je vezao HER2 antigen 3 puta jače nego mišje 4D5 antitelo i imao je sekundarnu imunološku funkciju (ADCC) koja je omogućila usmerenu citotoksičnu aktivnost
4
humanizovanog antitela u prisustvu ljudskih efektorskih ćelija. HuMAb4D5-8 se sastojao od varijabilnih lakih (VL) CDR ostataka ugrađenih u okvir konsenzusa VLκ podgrupe I i varijabilnih teških (VH) CDR ostataka inkorporiranih u okvir konsenzusa VHpodgrupe III. Antitelo dalje obuhvata supstitucije okvirnog regiona (FR) kao položaje: 71, 73, 78 i 93 VH(Kabatovo numerisanje FR ostataka; i FR supstitucije na poziciji 66 VL(Kabatovo numerisanje FR ostataka), trastuzumab sadrži ne-A alotip humanog γ 1 Fc regiona.
Razmatrani su različiti oblici humanizovanog antitela ili afinitetno sazrelog antitela. Na primer, humanizovano antitelo ili afinitetno sazrelo antitelo može biti fragment antitela. Alternativno, humanizovano antitelo ili afinitetno sazrelo antitelo može biti intaktno antitelo, kao što je intaktno IgG1 antitelo.
(ii) Kompozicije pertuzumaba
U jednom otelotvorenju kompozicije HER2 antitela, kompozicija sadrži smešu glavne vrste antitela pertuzumaba i jednu ili više njenih varijanti. Poželjno otelotvorenje glavne vrste antitela pertuzumaba ovde je ona koja sadrži varijabilne lake i varijabilne teške aminokiselinske sekvence u SEQ ID NO: 7 i 8, a najpoželjnije sadrži aminokiselinsku sekvencu lakog lanca SEQ ID NO: 11 i aminokiselinsku sekvencu teškog lanca SEQ ID NO: 12 (uključujući deamidisane i/ili oksidovane varijante tih sekvenci). U jednom otelotvorenju, kompozicija sadrži smešu glavne vrste antitela pertuzumaba i njenu varijantu aminokiselinske sekvence koja sadrži ekstenziju amino-terminalnog lidera. Poželjno, ekstenzija aminoterminalnog lidera je na lakom lancu varijante antitela (npr. na jednom ili dva laka lanca varijante antitela). Glavna vrsta HER2 antitela ili varijanta antitela može biti antitelo pune dužine ili fragment antitela (npr. Fab od F(ab=)2 fragmenata), ali poželjno je da su oba antitela pune dužine. Varijanta antitela ovde može da sadrži ekstenziju amino-terminalnog lidera na bilo kom ili više njegovih teških ili lakih lanaca. Poželjno, ekstenzija aminoterminalnog lidera je na jednom ili dva laka lanca antitela. Ekstenzija amino-terminalnog lidera poželjno sadrži ili se sastoji od VHS−. Prisustvo ekstenzije amino-terminalnog lidera u kompoziciji može se detektovati različitim analitičkim tehnikama, uključujući, ali ne ograničavajući se na, N-terminalnu analizu sekvence, analizu heterogenosti naelektrisanja (na primer, hromatografiju izmene katjona ili elektroforezu kapilarne zone), masenu spektrometriju, itd. Količina varijante antitela u kompoziciji generalno se kreće od količine koja čini granicu detekcije bilo kog testa (poželjno analiza N-terminalne sekvence) koji se koristi za detekciju varijante do količine koja je manja od količine antitela glavne vrste. Generalno, oko 20 % ili manje (npr. od oko 1 % do oko 15 %, na primer od 5 % do oko 15 %) molekula antitela u kompoziciji sadrže ekstenziju amino-terminalnog lidera. Takve procentualne količine se poželjno određuju korišćenjem kvantitativne analize N-terminalne sekvence ili analize katjonske izmene (poželjno je da se koristi kolona sa visokom rezolucijom, slabom katjonskom izmenom, kao što je PROPAC WCX-10™ kolona za izmenu katjona). Pored varijante ekstenzije amino-terminalnog lidera, razmatrane su i druge izmene aminokiselinske sekvence antitela glavne i/ili varijante glavne vrste, uključujući ali ne ograničavajući se na antitelo koje sadrži C-terminalni ostatak lizina na jednom ili oba teška lanca, varijanta deamidiranog antitela, itd.
Štaviše, antitelo glavne vrste ili njegova varijanta mogu dalje da sadrže varijacije glikozilacije, čiji neograničavajući primeri uključuju antitelo koje sadrži G1 ili G2 oligosaharidnu strukturu vezanu za njegov Fc region, antitelo koje sadrži ugljovodoničnu grupu vezanu za njegov laki lanac (npr. jedan ili dva ugljovodonična ostatka, kao što su glukoza ili galaktoza, vezani za jedan ili dva laka lanca antitela, na primer, vezani za jedan ili više lizinskih ostataka), antitelo koje sadrži jedan ili dva neglikozilovana teška lanca ili antitelo koje sadrži sijalidovani oligosaharid vezan za jedan ili dva teška lanca, itd.
Kompozicija može biti izolovana iz genetski modifikovane ćelijske linije, npr. ćelijska linija jajnika kineskog hrčka (CHO) koja eksprimira HER2 antitelo ili može biti pripremljena sintezom peptida.
Za više informacija o primerima kompozicija pertuzumaba, pogledajte US Patente br.
7,560,111 i 7,879,325 kao i US 2009/0202546A1.
(iii) Kompozicije trastuzumaba
Kompozicija trastuzumaba obično sadrži smešu antitela glavne vrste (koje sadrži sekvence lakog i teškog lanca SEQ ID NO: 13, odnosno 14) i njihovih varijantnih oblika, naročito kiselih varijanti (uključujući deamidovane varijante). Poželjno je količina takvih kiselih varijanti u kompoziciji manja od oko 25 % ili manja od oko 20 % ili manja od oko 15 %. Vidite, U.S. Pat. br. 6.339.142. Pogledajte takođe Harris i sar. J. Chromatography, B 752:233-245 (2001) koji se bavi oblicima trastuzumaba koji mogu da se razdvoje pomoću katjonsko izmenjivačke hromatografije, uključujući pik A (Asn30 deamidovan u Asp u oba laka lanca); pik B (Asn55 deamidovan u izoAsp u jednom teškom lancu); pik 1 (Asn30 deamidovan u Asp u jednom lakom lancu); pik 2 (Asn30 deamidovan u Asp u jednom lakom lancu, i Asp102 izomerizovan u izoAsp u jednom teškom lancu); pik 3 (glavni oblik pika ili antitelo glavne vrste); pik 4 (Asp102 izomerizovan u izoAsp u jednom teškom lancu); i pik C (Asp102 sukcinimid (Asu) u jednom teškom lancu). Takve varijantne forme i kompozicije su uključene u ovaj pronalazak.
(iv) Supkutane formulacije koje sadrže enzim hijaluronidazu
Enzim hijaluronidaza deluje prvenstveno kao pojačivač prodiranja kako bi se povećala disperzija i apsorpcija drugih zajedno primenjenih lekova. Hijaluronidaza tranzijentno hidrolizuje hijaluronan, komponentu SC matrice, što dovodi do smanjene viskoznosti ekstracelularne matrice hipodermisa, a time i do poboljšane isporuke supkutano primenjenih lekova u sistemsku cirkulaciju.
Rastvorljivi glikoproteini hijaluronidaze (sHASEGP), postupak za njihovu proizvodnju i njihova upotreba u farmaceutskim kompozicijama opisani su u WO 2004/078140. Upotreba rastvorljivih glikoproteina hijaluronidaze u kombinaciji sa različitim primerima antitela, kao što je npr. trastuzumab, pomenuta je u WO 2006/091871.
Enzim hijaluronidaza u formulacijama predmetnog pronalaska pojačava isporuku jednog ili više anti-HER2 antitela (npr. pertuzumab i/ili trastuzumab) u sistemsku cirkulaciju, npr. putem povećanja apsorpcije aktivne supstance (deluje kao pojačivač prodiranja). Enzim hijaluronidaza takođe povećava isporuku jednog ili više terapeutskih HER2 antitela (npr. pertuzumab i/ili trastuzumab) u sistemsku cirkulaciju putem supkutane primene reverzibilnom hidrolizom hijaluronana, ekstracelularne komponente SC intersticijalnog tkiva. Hidroliza hijaluronana u hipodermisu privremeno otvara kanale u intersticijalnom prostoru SC tkiva i tako poboljšava isporuku terapeutskog anti-HER2 antitela u sistemsku cirkulaciju. Pored toga, primena pokazuje smanjenje bola kod ljudi i manje bubrenje SC tkiva zbog zapremine.
Hijaluronidaza, kada se lokalno primeni, ostvaruje svoje ukupno dejstvo lokalno. Drugim rečima, hijaluronidaza se lokalno inaktivira i metaboliše za nekoliko minuta i, nije zabeleženo da ima sistemska ili dugotrajna dejstva. Brza inaktivacija hijaluronidaze u okviru nekoliko minuta kada prodre u krvotok sprečava realne mogućnosti izvođenja komparabilnih ispitivanja biodistribucije sa različitim proizvodima hijaluronidaze. Ovo svojstvo takođe minimizuje moguće nedoumice o sistemskoj bezbednosti, jer proizvod hijaluronidaze ne može da deluje na udaljenim mestima.
Zajednička karakteristika svih enzima hijaluronidaza je njihova sposobnost da depolimerizuju hijaluronan, bez obzira na razlike u hemijskoj strukturi, poreklu vrste, poreklu tkiva, ili serijama leka koje su poreklom od istih vrsta i tkiva. Neobični su po tome da je njihova aktivnost ista (osim potencije) uprkos tome što imaju različite strukture.
Ekscipijens enzim hijaluronidaza prema formulaciji predmetnog pronalaska se karakteriše time da nema neželjeno dejstvo na integritet molekula HER2 antitela u ovde opisanoj stabilnoj farmaceutskoj formulaciji. Nadalje, enzim hijaluronidaza samo modifikuje isporuku HER2 antitela u sistemsku cirkulaciju, ali ne poseduje nijedno svojstvo koje bi moglo da obezbedi ili doprinese terapeutskim dejstvima sistemski apsorbovanih HER2 antitela. Enzim hijaluronidaza nije sistemski bioraspoloživ i nema neželjeno dejstvo na integritet molekula HER2 antitela pri preporučenim uslovima čuvanja stabilne farmaceutske formulacije prema pronalasku.
Brojni pogodni enzimi hijaluronidaze prema predmetnom pronalasku poznati su iz prethodnog stanja struke. Poželjan enzim je humani enzim hijaluronidaza, najpoželjnije rekombinantni humani enzim hijaluronidaza poznat kao rHuPH20. rHuPH20 je član familije β-1,4 glikozil hidrolaza aktivnih u neutralnoj i kiseloj sredini, koje depolimerizuje hijaluronan hidrolizom β-1,4 veze između C1položaja N-acetil glukozamina i C4položaja glukuronske kiseline. Hijaluronan je polisaharid, rasprostranjen u intracelularnoj osnovnoj supstanci vezivnog tkiva, kao što je supkutano intersticijalno tkivo, kao i u izvesnim specijalizovanim tkivima, kao što su pupčana vrpca i staklasto telo. Hidroliza hijaluronana privremeno smanjuje viskozitet intersticijalnog tkiva i podstiče disperziju injektovanih tečnosti ili lokalizovanih transudata ili eksudata, olakšavajući tako njihovu apsorpciju. Efekti hijaluronidaze su lokalni i reverzibilni sa potpunom rekonstitucijom tkivnog hijaluronana, koja se javlja u okviru 24 do 48 sati (Frost, G. I., Rekombinantna humana hijaluronidaza (rHuPH20): platforma koja omogućava supkutanu primenu lekova i tečnosti ("Recombinant human hyaluronidase (rHuPH20): an enabling platform for subcutaneous drug and fluid administration"), Expert Opinion on Drug Delivery, 2007; 4:427-440). Povećanje propustljivosti vezivnog tkiva putem hidrolize hijaluronana u korelaciji je sa delotvornošću hijaluronidaze vezanom za mogućnost da poveća disperziju i apsorpciju zajedno primenjenih molekula.
Humani genom sadrži nekoliko gena hijaluronidaze. Samo PH20 genski proizvod ima delotvornu aktivnost hijaluronidaze u fiziološkim ekstracelularnim uslovima i deluje kao agens za širenje, dok hijaluronidaze aktivne u kiseloj sredini nemaju ovo svojstvo.
rHuPH20 je prvi i jedini rekombinantni humani enzim hijaluronidaze koji je trenutno dostupan za terapeutsku upotrebu. Humani PH20 protein koji se javlja u prirodi ima lipidno sidro povezano sa karboksi terminalnom aminokiselinom koje ga vezuje za membranu plazme. Enzim rHuPH20 koji je razvila kompanija Halozyme je skraćena varijanta delecije kojoj nedostaju takve aminokiseline na karboksi terminusu koje su odgovorne za vezivanje lipida. To daje rastvorljivi enzim, aktivan na neutralnom pH sličan proteinu koji se može naći u preparatima goveđih testisa. Protein rHuPH20 se sintetiše sa signalnim peptidom od 35 aminokiselina koji se uklanja sa N-terminusa tokom procesa izlučivanja. Zreli rHuPH20 protein sadrži autentične N-terminalne aminokiselinske sekvence ortologne onima koje se mogu naći u nekim preparatima goveđe hijaluronidaze.
PH20 hijaluronidaze, uključujući PH20 životinjskog porekla i rekombinantnu humanu rHuPH20, depolimerizuju hijaluronan hidrolizom β-1,4 veze između C1položaja N-acetil glukozamina i C4položaja glukuronske kiseline. Najmanji digestioni proizvod je tetrasaharid (Weissmann, B., Transglikozilativno dejstvo hijaluronidaze testisa ("The transglycosylative action of testicular hyaluronidase"), J. Biol. Chem., 1955; 216: 783-94). Ova struktura N-acetil glukozamin/glukuronska kiselina se ne nalazi u N-vezanim glikanima rekombinantnih bioloških proizvoda, i zbog toga rHuPH20 neće uticati na glikozilaciju antitela sa kojima je formulisan, kao što su, npr., pertuzumab, ili pertuzumab i trastuzumab. Sam enzim rHuPH20 poseduje šest N-povezanih glikana po molekulu sa strukturama jezgra sličnim onima što se nalaze u monoklonskim antitelima. Kao što je predviđeno, ove N-povezane strukture se ne menjaju tokom vremena, što potvrđuje nedostatak enzimske aktivnosti rHuPH20 na ovim N-vezanim glikanskim strukturama. Kratak poluživot rHuPH20 i stalna sinteza hijaluronana dovode do kratkog i lokalnog dejstva enzima na tkiva.
Enzim hijaluronidaza koji je prisutan u supkutanoj formulaciji u skladu sa predmetnim pronalaskom može da se pripremi koristeći tehnologiju rekombinantne DNK. Na ovaj način je osigurano da se sve vreme dobija isti protein (identična aminokiselinska sekvenca) i da se izbegnu alergijske reakcije, npr. izazvane kontaminirajućim proteinima koji su zajedno prečišćeni u toku procesa ekstrakcije iz tkiva. Enzim hijaluronidaza koji se koristi u formulaciji kao što je ovde prikazan je ljudski enzim, tj. rHuPH20.
Aminokiselinska sekvenca rHuPH20 (HYLENEX™) dobro je poznata i može se naći pod CAS reg. br.75971-58-7. Približna molekulska težina je 61 kDa.
Iako su bezbednost i delotvornost proizvoda hijaluronidaze utvrđene, postoje samo dva monoklonska antitela (Herceptin® i MabThera®) koja su odobrena za supkutanu isporuku, koristeći formulacije koje sadrže hijaluronidazu. Ne postoji poznata supkutana formulacija koja sadrži hijaluronidazu koja sadrži dva antitela u istoj formulaciji (koformulacija dva antitela).
Koncentracija enzima hijaluronidaze zavisi od enzima hijaluronidaze koji se zapravo koristi za pripremu formulacije prema pronalasku. Lice stručno u ovoj oblasti može lako da odredi delotvornu količinu enzima hijaluronidaze na osnovu daljeg izlaganja u nastavku otkrića.
Enzim hijaluronidazu treba obezbediti u dovoljnoj količini da dovede do povećanja u disperziji i apsorpciji zajedno primenjenog anti-HER2 antitela, kao što je pertuzumab i/ili trastuzumab. Minimalna količina enzima hijaluronidaze je najmanje oko 150 U/ml.
Konkretnije, delotvorna količina enzima hijaluronidaze je oko 150 U/ml do oko 16.000 U/ml, ili oko 600 U/ml do oko 16.000 ml, ili oko 1.000 do 16.000 U/ml, pri čemu poslednja odgovara oko 0,01 mg do 0,16 mg proteina na osnovu pretpostavljene specifične aktivnosti od 100.000 U/mg. Alternativno, koncentracija enzima hijaluronidaze je oko 1500 do 12.000 U/ml, ili konkretnije oko 2000 U/ml ili oko 12.000 U/ml. Navedene količine odgovaraju količini enzima hijaluronidaze koja se početno dodaje formulaciji. Koncentracije enzima hijaluronidaze izmerene u konačnoj formulaciji mogu da variraju u određenom rasponu. Odnos (m/m) enzima hijaluronidaze prema anti-HER2 antitelu ili antitelima je uglavnom u opsegu od 1:1000 do 1:8000, ili u opsegu od 1:4000 do 1:5000 ili oko 1:6000.
Enzim hijaluronidaza može biti poreklom od životinja, humanih uzoraka ili proizveden putem tehnologije rekombinantne DNK, kako je dalje opisano u nastavku.
U nekim otelotvorenjima, supkutane formulacije HER2 antitela ovde sadrže rekombinantnu humanu hijaluronidazu (rHuPH20) u koncentraciji od oko 600 U/ml do oko 16.000 U/ml, ili oko 1000 U/ml do oko 16.000 U/ml, ili oko 1000 do oko 2000 U/ml, ili u koncentraciji od oko 600 U/ml, ili oko 667 U/ml, ili oko 1000 U/ml, ili oko 2000 U/ml, poželjno oko 1000 U/ml.
U nekim otelotvorenjima, visoko koncentrovane, stabilne formulacije pertuzumaba iz predmetnog pronalaska sadrže fiksnu dozu od 600 mg ili 1200 mg pertuzumaba i rekombinantnu humanu hijaluronidazu (rHuPH20) u koncentraciji od 1000 U/ml.
Kako je prethodno naglašeno, može se razmotriti da rastvorljivi glikoprotein hijaluronidaze bude dalji ekscipijens u anti-HER2 formulaciji. Rastvorljivi glikoprotein hijaluronidaze se može dodati u anti-HER2 formulaciju u toku stvaranja anti-HER2 formulacije, ili se može dodati neposredno pre injektovanja. Alternativno, rastvorljivi glikoprotein hijaluronidaze može da se obezbedi u vidu zasebne injekcije. U poslednjem slučaju, rastvorljivi glikoprotein hijaluronidaze može da se obezbedi u zasebnoj bočici bilo u liofilizovanom obliku koji se mora rekonstituisati sa pogodnim razblaživačima pre nego što se obavi supkutana injekcija, bilo u vidu tečne formulacije koju je obezbedio proizvođač. Anti-HER2 formulacija i rastvorljivi glikoprotein hijaluronidaze mogu da se obezbede u vidu zasebnih entiteta, ili mogu takođe da se obezbede u vidu kompleta koji sadrže obe injekcione komponente i prikladna uputstva za njihovu supkutanu primenu. Takođe, mogu biti obezbeđene i prikladne instrukcije za rekonstituisanje i/ili primenjivanje jedne ili obe formulacije.
Pored enzima hijaluronidaze, kao što je rHuPH20, supkutane formulacije iz predmetnog pronalaska sadrže jedan ili više dodatnih ekscipijenasa, kao što je jedan ili više
4
puferujućih agenasa, jedan ili više stabilizatora i/ili jedan ili više surfaktanata.
Pufer koji se koristi u formulacijama u skladu sa predmetnim pronalaskom ima pH u opsegu od oko 5,0 do oko 7,0, ili od oko 5,0 do oko 6,0, ili od oko 5,3 do oko 5,8, ili od oko 5,5 do oko 5,7.
Za supkutane (SC) formulacije pertuzumaba, utvrđeno je da je pH vrednost od oko 5,7 najprikladnija. Poželjna pH vrednost supkutane (SC) formulacije trastuzumaba je oko 5,5.
Primeri puferujućih agenasa koji će kontrolisati pH u ovom opsegu uključuju acetatni, sukcinatni, glukonatni, histidinski, citratni, glicilglicinski, i pufere drugih organskih kiselina. Najprikladniji pufer u skladu sa predmetnim pronalaskom je histidinski pufer, kao što je, na primer, histidin hlorid, histidin acetat, histidin fosfat, histidin sulfat, poželjno histidin hloridni pufer. Histidin hloridni pufer može da se pripremi titrisanjem L-histidina (slobodna baza, čvrsta supstanca) razblaženom hlorovodoničnom kiselinom. Konkretno, histidinski pufer ili pufer histidin hlorida je L-histidinski pufer sa pH od 5,5 ± 0,6, konkretnije sa pH od oko 5,3 do oko 5,8, a najkonkretnije sa pH od 5,5 ili 5,7.
Stabilizator može, na primer, biti saharid ili kombinacija saharida, uključujući monosaharide, disaharide, trisaharide, polisaharide, šećerne alkohole, redukujuće šećere, neredukujuće šećere, itd. Primeri saharida ovde uključuju glukozu, saharozu, trehalozu, laktozu, fruktozu, maltozu, dekstran, glicerin, dekstran, eritritol, glicerol, arabitol, silitol, sorbitol, manitol, melibiozu, melezitozu, rafinozu, manotriozu, stahiozu, maltozu, laktulozu, maltulozu, glucitol, maltitol, laktitol i izo-maltulozu. Naročito pogodan saharid za upotrebu u SC formulacijama trastuzumaba je trehaloza, a naročito pogodan saharid za upotrebu u SC formulacijama pertuzumaba je saharoza.
Surfaktant je poželjno nejonski surfaktant. Primeri surfaktanata ovde uključuju polisorbat; poloksamer (npr. poloksamer 188); triton; natrijum dodecil sulfat (SDS); natrijum lauril sulfat; natrijum oktil glikozid; lauril-, miristil-, linoleil- ili stearil-sulfobetain; lauril-, miristil-, linoleil- ili stearil-sarkozin; linoleil-, miristil- ili cetil-betain; lauroamidopropil−, kokamidopropil−, linoleamidopropil−, miristamidopropil−, palmidopropil−, ili izostearamidopropil- betain (npr. lauroamidopropil); miristamidopropil−, palmidopropil−, ili izostearamidopropil-dimetilamin; natrijum metil kokoil−, ili dinatrijum metil oleil-taurat; i serije MONAQU AT™ (Mona Industries, Inc., Paterson, N.J.); polietil glikol, polipropil glikol, i kopolimere etilen i propilen glikola (npr. Pluronics, PF68 itd.); itd. Polisorbat 20 (PS20), odnosno polisorbat 80 (PS80) su naročito pogodni za upotrebu u ovde opisanim formulacijama.
III. Izbor pacijenata za lečenje
Otkrivanje ekspresije ili amplifikacije HER2 se može koristiti za izbor pacijenata za lečenje u skladu sa predmetnim pronalaskom. Nekoliko komercijalnih testova odobrenih od strane FDA je dostupno za identifikovanje HER2-pozitivnih, kao i HER2-eksprimirajućih, HER2-prekomerno eksprimirajućih ili HER2-amplifikovanih pacijenata obolelih od kancera. Ovi postupci uključuju HERCEPTEST<®>(Dako) i PATHWAY<®>HER2 (imunohistohemijske testove (IHC)) i PathVision<®>i HER2 FISH pharmDx™ (FISH testovi). Korisnici bi trebalo da pogledaju uputstva u kompletima specifičnih testova za informacije o validaciji i performansama svakog testa.
Na primer, ekspresija ili prekomerna ekspresija HER2 može da se analizira pomoću IHC, npr. koristeći HERCEPTEST<®>(Dako). Odlomci tkiva stavljeni u parafin iz biopsije tumora mogu biti podvrgnuti IHC testu i odgovarati kriterijumima intenziteta bojenja HER2 proteina kao što sledi:
Rezultat 0 nije zabeleženo obojenje niti je uočeno obojenje membrane u manje od 10 % tumorskih ćelija.
Rezultat 1+ bledo/jedva primetno obojenje membrane je uočeno u više od 10 % tumorskih ćelija. Ćelije su obojene samo u delu njihove membrane.
Rezultat 2+ slabo do umereno kompletno obojenje membrane je uočeno u više od 10 % tumorskih ćelija.
Rezultat 3+ umereno do jako potpuno obojenje membrane je uočeno u više od 10 % tumorskih ćelija.
Oni tumori sa ocenom 0 ili 1+ za HER2 procenu prekomerne ekspresije mogu biti okarakterisani kao HER2-negativni, dok se tumori sa 2+ ili 3+ ocenom mogu okarakterisati kao HER2-pozitivni.
Tumori koji prekomerno eksprimiraju HER2 mogu se oceniti imunohistokemijskim rezultatima koji odgovaraju broju kopija HER2 molekula izraženih po ćeliji i mogu se odrediti biohemijski:
0 = 0-10.000 kopija/ćeliji,
1 = najmanje oko 200.000 kopija/ćeliji,
2 = najmanje oko 500.000 kopija/ćeliji,
3 = najmanje oko 2.000.000 kopija/ćeliji.
Prekomerna ekspresija HER2 na nivou 3+, što dovodi do aktivacije tirozin kinaze nezavisne od liganda (Hudziak i sar. Proc. Natl. Acad. Sci. SAD, 84:7159-7163 (1987)), javlja se kod približno 30% kancera dojke, i kod ovih pacijenata, preživljavanje bez relapsa i ukupno preživljavanje su smanjeni (Slamon i sar. Science, 244:707-712 (1989); Slamon i sar.
Science, 235:177-182 (1987)).
Prisustvo prekomerne ekspresije HER2 proteina i amplifikacije gena su visoko korelirani, Tako, alternativno ili dodatno, upotreba in situ hibridizacije (ISH), npr. fluorescentna in situ hibridizacija (FISH), testovi za detekciju amplifikacije gena se takođe mogu koristiti za selekciju pacijenata koji su pogodni za lečenje u skladu sa ovim pronalaskom. FISH testovi kao što su INFORM™ (koji prodaje Ventana, Arizona) ili PathVision<®>(Visis, Illinois) mogu se izvesti na formalinom fiksiranom tumorskom tkivu ugrađenom u parafin, da bi se odredilo kolika je(ako postoji) HER2 amplifikacija u tumoru.
Najčešće, HER2-pozitivan status se potvrđuje korišćenjem arhiviranog tumorskog tkiva ugrađenim u parafin, koristeći bilo koji od prethodnih postupaka.
Poželjno, HER2-pozitivni pacijenti koji imaju IHC rezultat 2+ ili 3+ ili koji su FISH ili ISH pozitivni izabrani su za lečenje u skladu sa predmetnim pronalaskom. Pacijenti sa IHC rezultatom 3+ i koji su FISH/ISH pozitivni su naročito pogodni za lečenje u skladu sa predmetnim pronalaskom.
HER2 mutacije povezane sa responsivnošću na terapiju usmerenu na HER2 su takođe identifikovane. Takve mutacije uključuju, bez ograničenja, insercije u egzon 20 HER2, delecije oko aminokiselinskih ostataka 755-759 HER2, bilo koje mutacije G309A, G309E, S310F, D769H, D769Y, V777L, P780-Y781insGSP, V842I, R896C (Bose i sar. Cancer Discov 2013; 3:1-14), kao i prethodno objavljene identične nesinonimske pretpostavljene aktivirajuće mutacije (ili indele) u COSMIC bazi podataka koje se mogu naći u dva ili više jedinstvenih primeraka.
Vidite takođe US Patent br.7,981,418 za alternativne testove za skrining pacijenata za terapiju pertuzumabom, kao i Primere.
IV. Farmaceutske formulacije
Terapeutske formulacije HER2 antitela koje se koriste prema predmetnom pronalasku pripremljene su za čuvanje mešanjem antitela željenog stepena čistoće sa opcionim farmaceutski prihvatljivim nosačima, ekscipijensima ili stabilizatorima (Remington’s Pharmaceutical Sciences 16. izdanje, Osol, A. Ed. (1980)), uopšteno u obliku liofilizovanih formulacija ili vodenih rastvora. Takođe su razmatrani kristali antitela (videti US Pat Appln 2002/0136719). Prihvatljivi nosači, ekscipijensi ili stabilizatori su netoksični za primaoca u primenjenim dozama i koncentracijama, i uključuju pufere, kao što je fosfatni, citratni, i puferi drugih organskih kiselina; antioksidanse, uključujući askorbinsku kiselinu i metionin; konzervanse (kao što je oktadecildimetilbenzil amonijum hlorid; heksametonijum hlorid; benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid; fenol, butil ili benzil alkohol; alkil parabene, kao
4
što je metil ili propil paraben; katehol; rezorcinol; cikloheksanol; 3-pentanol; i m-krezol); polipeptide male molekulske mase (manje od 10 ostataka); proteine, kao što je serum albumin, želatin ili imunoglobulini; hidrofilne polimere, kao što je polivinilpirolidon; aminokiseline, kao što je glicin, glutamin, asparagin, histidin, arginin ili lizin; monosaharide, disaharide i druge ugljene hidrate, uključujući glukozu, manozu ili dekstrine; helatne agense, kao što je EDTA; šećere, kao što je saharoza, manitol, trehaloza ili sorbitol; kontra-jone koji grade soli, kao što je natrijum; metalne komplekse (npr. kompleksi Zn-protein); i/ili nejonske surfaktante, kao što je TWEEN™, PLURONICS™ ili polietilen glikol (PEG). Formulacije liofilizovanih antitela su opisane u WO97/04801.
Formulacije liofilizovanih antitela su opisane u U.S. Pat. br. 6,267,958, 6,685,940 i 6,821,515. Poželjna formulacija HERCEPTIN<®>(trastuzumaba) je sterilan, beli do bledožuti liofilizovani prah bez konzervanasa za intravensku (IV) primenu, koji sadrži 440 mg trastuzumaba, 400 mg α,α-trehaloza dehidrata, 9,9 mg L-histidina-HCl, 6,4 mg L-histidina i 1,8 mg polisorbata 20, USP. Rekonstitukcija u 20 ml bakteriostatske vode za injekcije (BVFI), koja sadrži 1,1% benzil alkohola kao konzervansa, daje višedozni rastvor koji sadrži 21 mg/ml trastuzumaba, pri pH od približno 6,0. Za više detalja, pogledajte informacije o propisivanju trastuzumaba.
Poželjna formulacija pertuzumaba za terapeutsku upotrebu obuhvata 30 mg/ml pertuzumaba u 20 mM histidin acetatu, 120 mM saharozi, 0,02% polisorbatu 20, na pH 6,0. Alternativna formulacija pertuzumaba sadrži 25 mg/ml pertuzumaba, 10 mM pufer histidin-HCl, 240 mM saharozu, 0,02% polisorbat 20, pH 6,0.
Formulacija placeba koja je korišćena u kliničkim ispitivanjima opisanim u Primerima je ekvivalentna pertuzumabu, bez aktivnog agensa.
Formulacija ovde može takođe da sadrži više od jednog aktivnog jedinjenja, kao što je neophodno za naročitu indikaciju koja se leči, poželjno one sa komplementarnim aktivnostima koje ne utiču negativno jedna na drugu. Različiti lekovi koji se mogu kombinovati sa inhibitorom HER dimerizacije opisani su u odeljku Postupak u daljem tekstu. Takvi molekuli su pogodno prisutni u kombinaciji u količinama koje su efikasne za nameravane svrhe.
Formulacije za primenu in vivo moraju biti sterilne. To se lako postiže filtracijom kroz sterilne filtracione membrane.
Primeri specifičnih formulacija pogodnih za upotrebu u postupcima iz ovog otkrića su sledeći:
Pertuzumab IV: pertuzumab 420 mg/14 ml koncentrata za i.v. infuziju je sterilna, bistra do blago opalescentna, bezbojna do bledosmeđa tečnost koja se isporučuje u staklenim bočicama za jednokratnu upotrebu od 20 ml sa zatvaračima od 20 mm. Svaka bočica za jednokratnu upotrebu sadrži 420 mg pertuzumaba u koncentraciji od 30 mg/ml u 20 mM L-histidin acetatu (pH 6,0), 120 mM saharozi i 0,02% polisorbatu 20.
Pertuzumab SC sa rHuPH20: pertuzumab 600 mg/5 ml sa rastvorom rHuPH20 za sc injekciju je sterilna, bezbojna do blago smeđkasta tečnost bez konzervanasa koja se isporučuje u bočicama za jednokratnu upotrebu od 10 ml sa zatvaračima od 20 mm. Bočice su napunjene kako bi se omogućila isporuka i prenos 5,0 ml studijskog leka napunjenog sa oko 5,4 ml leka). Svaka bočica se sastoji od formulacije koje sadrže 120 mg/ml RO4368451 u L-histidin acetatnom puferu koji sadrži ekscipijense saharozu, polisorbat 20, metionin i rHuPH20 (2000 U/ml) pri pH 5,7.
Specifična SC formulacija pertuzumaba sa rHuPH20 sadrži sledeće sastojke:
120 mg/ml pertuzumaba
240 mM saharoza
0,02% polisorbat 20
10 mM metionin
2000 U/ml rhuPH20
20 mM histidin/acetat
pH 5,7
SC pertuzumab bez rHuPH20: rastvor pertuzumaba 500 mg/5 ml za SC injekciju je sterilna, bezbojna do blago smeđkasta tečnost bez konzervanasa koja se isporučuje u staklenim bočicama za jednokratnu upotrebu od 10 ml sa zatvaračima od 20 mm. Bočice su napunjene da se omogući isporuka i prenos 5,0 ml studijskog leka. Svaka bočica sadrži formulaciju koja sadrži 120 mg/ml pertuzumaba u L-histidin acetatnom puferu koji sadrži ekscipijense saharoze, polisorbat 20 i metionin pri pH 5,7.
SC trastuzumab: trastuzumab za supkutanu primenu obično sadrži sledeće sastojke: rekombinantnu humanu hijaluronidazu (rHuPH20); L-histidin; L-histidin hidrohlorid monohidrat; dehidrat α,α-trehaloze; L-metionin; polisorbat 20; vodu za injekcije, trastuzumab 600 mg/5 ml. Rastvor trastuzumaba za SC injekciju je sterilna, bezbojna do blago smeđkasta tečnost bez konzervansa koja se isporučuje u staklenim bočicama za jednokratnu upotrebu od 6 ml sa zatvaračima od 20 mm. Svaka bočica sadrži formulaciju koja sadrži 120 mg/ml trastuzumaba u L-histidin-HCl puferu koji sadrži ekscipijense trehalozu, polisorbat 20, metionin i rHuPH20 (2000 U/mL) pri pH 5,5.
Specifična SC formulacija trastuzumaba sadrži sledeće sastojke:
4
120 mg/ml trastuzumaba
210 mM trehaloza
0,04% polisorbat 20
10 mM metionin
2000 U/ml rHuPH20
20 mM histidin-HCl
pH 5,5
Specifična SC kombinacija pertuzumab-trastuzumab sa fiksnom dozom (FDC) Početni dozni oblik ima sledeći sastav: rastvor 600 mg trastuzumaba i 1200 mg pertuzumaba u 15 ml za SC injekciju je sterilna, bezbojna do blago smeđkasta tečnost bez konzervansa koja se isporučuje u staklenim bočicama za jednokratnu upotrebu od 20 ml sa zatvaračima od 20 mm. Svaka bočica sadrži formulaciju koja sadrži 40 mg/ml trastuzumaba i 80 mg/ml pertuzumaba u L-histidin-HCl puferu koja sadrži ekscipijense trehalozu, saharozu, polisorbat 20, metionin i rHuPH20 (1000 U/ml) pri pH 5,5.
Specifična SC kombinacija pertuzumab-trastuzumab sa fiksnom dozom (FDC) Dozni oblik za održavanje ima sledeći sastav: rastvor 600 mg trastuzumaba i 600 mg pertuzumaba u 10 ml za SC injekciju je sterilna, bezbojna do blago smeđkasta tečnost bez konzervansa koja se isporučuje u staklenim bočicama za jednokratnu upotrebu od 15 ml sa zatvaračima od 20 mm. Svaka bočica sadrži formulaciju koja sadrži 60 mg/ml trastuzumaba i 60 mg/ml pertuzumaba u L-histidin-HCl puferu koji sadrži ekscipijense trehalozu, saharozu, polisorbat 20, metionin i rHuPH20 (1000 U/ml) pri pH 5,5.
V. Postupci lečenja
Za intravensku primenu, pertuzumab i trastuzumab se primenjuju u skladu sa odgovarajućim informacijama o propisivanju.
Pertuzumab se obično primenjuje na svake tri nedelje putem intravenske infuzije, počevši sa prvom infuzijom od 840 mg koja se primenjuje tokom 60 minuta, nakon koje slede druga i sve kasnije intravenske infuzije od 420 mg koje se primenjuju tokom 30 do 60 minuta. Dodatne detaljne informacije o odgovarajućem rasporedu primene date su u Informacijama za propisivanje trastuzumaba.
Trastuzumab se obično primenjuje na svake tri nedelje putem intravenske infuzije, počinjući sa prvom početnom dozom od 8 mg/kg tokom 90 minuta, nakon koje slede druga i sve kasnije doze intravenske infuzije od 6 mg/kg za održavanje koje se primenjuju tokom 30 do 60 minuta. Dodatne detaljne informacije o odgovarajućem rasporedu primene date su u Informacijama za propisivanje trastuzumaba.
4
Pertuzumab i trastuzumab mogu da se primenjuju tokom iste posete, bilo kojim redosledom.
Prema predmetnom pronalasku, pertuzumab ili pertuzumab+trastuzumab primenjuju se supkutano.
SC pertuzumab se obično primenjuje na svake tri nedelje kao supkutana injekcija, počinjući sa fiksnom početnom dozom od oko 1200 mg, nakon koje slede druga i sve kasnije doze za održavanje od oko 600 mg kao što je ovde prethodno otkriveno i opisano u Primerima. Mesto injekcije treba naizmenično da bude leva i desna butina. Nove injekcije treba davati najmanje 2,5 cm od starog mesta na zdravoj koži, a ne u područjima na kojima je koža crvena, u modricama, osetljiva ili tvrda.
SC trastuzumab se obično primenjuje u vidu supkutanih injekcija sa dozom od 600 mg tokom 2-5 minuta na svake tri nedelje. Mesto injekcije treba naizmenično da bude leva i desna butina. Nove injekcije treba davati najmanje 2,5 cm od starog mesta na zdravoj koži, a ne u područjima na kojima je koža crvena, u modricama, osetljiva ili tvrda.
SC koformulacije pertuzumab/trastuzumab se primenjuju na sličan način.
Za supkutanu primenu mešavine pertuzumaba i trastuzumaba, neophodno je sjediniti konačnu smešu u špricevima koristeći konektor za špric. Supkutana injekcija se konačno primenjuje koristeći plastični špric za jednokratnu upotrebu i iglu od nerđajućeg čelika.
VI. Proizvodi
U drugom otelotvorenju pronalaska, obezbeđen je proizvod koji sadrži tečnu farmaceutsku kompoziciju iz pronalaska. Proizvod poželjno dalje sadrži uputstvo. Uputstvo može da pruža instrukcije za supkutanu primenu tečne farmaceutske kompozicije koja je tu sadržana na pacijentu sa HER2-eksprimirajućim, npr. HER2-pozitivnim, HER2-amplifikovanim ili HER2-mutiranim kancerom.
U određenim otelotvorenjima, kancer je kancer dojke, kancer jajnika, peritonealni kancer, kancer jajovoda, kancer pluća, kancer prostate, kolorektalni kancer, kancer bilijarnog trakta i kancer mokraćne bešike. U drugim otelotvorenjima, kancer je kancer dojke, peritonealni kancer, kancer jajovoda, kancer pluća, kolorektalni kancer, kancer bilijarnog trakta i kancer mokraćne bešike. U određenom otelotvorenju, kancer je kancer dojke, kao što je rani kancer dojke ili metastatski kancer dojke.
U jednom otelotvorenju, proizvod je bočica za jednokratnu upotrebu opremljena zatvaračem koja sadrži formulaciju koja se primenjuje.
Drugi oblik proizvoda je špric koji sadrži formulaciju koja se primenjuje, koji može biti povezan sa hipodermičnom iglom od nerđajućeg čelika za supkutanu primenu.
4
U jednom aspektu otkrića, proizvod sadrži dve bočice, pri čemu prva bočica sadrži fiksnu dozu od približno 1200 mg pertuzumaba, a druga bočica sadrži fiksnu dozu od približno 600 mg pertuzumaba.
U drugom aspektu otkrića, proizvod sadrži dve bočice, pri čemu prva bočica sadrži fiksnu dozu od približno 600 mg pertuzumaba, a druga bočica sadrži fiksnu dozu od približno 600 mg trastuzumaba.
U drugom aspektu otkrića, proizvod sadrži bočicu za jednu dozu koja sadrži oko 600 mg pertuzumaba.
IV. Deponovanje bioloških materijala
Sledeće ćelijske linije hibridoma su deponovane u American Type Culture Collection, 10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110-2209, USA (ATCC):
Oznaka antitela Br. ATTC Datum deponovanja
4D5 ATCC CRL10463 24. maj 1990.
2C4 ATCC HB-12697 8. april 1999.
Tabela 1
TABELA SEKVENCI
4
Dalji detalji pronalaska su ilustrovani sledećim neograničavajućim primerima.
Tabela 2-SPISAK SKRAĆENICA I DEFINICIJE POJMOVA
4
PRIMER 1
Studija Faze I za otkrivanje supkutane doze pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom
Ovo je otvorena, dvodelna multicentrična klinička studija faze I za otkrivanje supkutane doze pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom kod zdravih muških dobrovoljaca i pacijentkinja sa ranim rakom dojke.
Studija je osmišljena za bezbednost i PK SC pertuzumaba za lečenje Q3W primenom pristupa zasnovanog na PK kako bi se uporedila SC formulacija sa odobrenom IV formulacijom. U ovoj studiji za identifikovanje doze, cilj je da se identifikuje SC doza koja je uporediva sa IV u pogledu koncentracija u serumu, Ctroughkoncentracije SC pertuzumaba Q3W su nepoznate.
Različite vrste SC injekcija pertuzumaba će biti procenjene u studiji:
● Odvojena SC primena pertuzumaba sa SC trastuzumabom kao odvojene injekcije (zajednička primena) ili bez njega
1
● Istovremena primena SC pertuzumaba i SC trastuzumaba u vidu jedne injekcije (mešavina)
● Primena pertuzumaba i trastuzumaba SC u jednoj injekciji (mešavina)
Inicijalno, u 1. delu, zdravi muški dobrovoljci (HMV) primaju jednu IV ili SC dozu pertuzumaba (sa SC trastuzumabom ili bez njega) kako bi se izabrala SC doza pertuzumaba za koju se očekuje da će dovesti do koncentracija u serumu koje su uporedive sa IV pertuzumabom, kada se daje u vidu zajedničke primene ili mešavine za injekciju. SC doza pertuzumaba će tada biti potvrđena kod pacijenata sa EBC.
Na osnovu PK podataka iz 1. dela (kohorte zdravih dobrovoljaca), popPK model pertuzumaba će se koristiti da se identifikuju ciljne doze za 2. deo. (Vidite, Garg i sar. Cancer Chemother Pharmacol (2014) 74:819-829.)
Nakon odabira ciljne doze i na osnovu informacija o izvodljivosti FDC, pacijenti sa ranim rakom dojke (EBC) koji su završili standardno lečenje će biti uključeni u 2. deo da dobijaju pertuzumab SC u dozama koje su identifikovane u 1. delu. Ova identifikovana doza pertuzumaba će biti primenjivana zajedno sa trastuzumabom SC, u mešavini sa trastuzumabom SC, ili koformulisana sa trastuzumabom SC u kombinaciji sa fiksnom dozom (FDC). 2. deo uključuje potvrđivanje SC doze pertuzumaba, kao i poređenje PK mešavine i FDC.
U ovoj studiji u kojoj će se dva monoklonska antitela (mAb) primenjivati u zapremini do oko 15 ml, koncentracija rHuPH20 će takođe biti procenjena. Prethodno, 2000 U/ml pojačivača apsorpcije je korišćeno sa trastuzumabom SC i rituksimabom SC, međutim, to su pojedinačna antitela i u zapreminama koje su manje od kombinacije pertuzumaba/trastuzumaba koja se ovde ispituje.
Da bi se utvrdilo da li bi manje rHuPH20 dovelo do odgovarajuće apsorpcije mAb, osmišljena je studija za testiranje koncentracije enzima od 2000 U/ml kada se daju oba antitela (zapremina 15 ml) i koncentracije enzima od 667 U/ml (koristeći pertuzumab koji ne sadrži rHuPH20) kada se daju oba antitela (zapremina 15 ml). Ako su PK parametri približno jednaki, smanjena količina rHuPH20 može potencijalno da se koristi u razvoju proizvoda koformulisanog sa FDC.
CILJEVI I KRAJNJE TAČKE PRIMARNI CILJEVI
1. deo (otkrivanje doze)
Primarni ciljevi 1. dela ove studije su sledeći:
■ Odabir supkutane (SC) početne doze i doze za održavanje pertuzumaba koja daje
2
uporedivu izloženost kao intravenski (IV) pertuzumab kada se SC pertuzumab daje u vidu injekcija sa pojedinačnim agensom (za eventualnu upotrebu u zajedničkoj primeni sa trastuzumabom SC).
■ Odabir SC početne doze i doze za održavanje pertuzumaba koja daje uporedivu izloženost kao IV pertuzumab kada se SC pertuzumab daje pomešan sa SC trastuzumabom kao jedna injekcija (mešavina).
■ Ispitivanje da li je potreban dodatni rHuPH20 kada su SC pertuzumab i SC trastuzumab SC mešavina.
2. deo (potvrđivanje doze)
Primarni ciljevi 2. dela ove studije su sledeći:
■ Potvrđivanje doze za održavanje SC pertuzumaba kada se daje u vidu injekcije sa jednim agensom ili u okviru zajedničke primene sa SC trastuzumabom
ili
■ Potvrđivanje doze za održavanje SC pertuzumaba kada se daje pomešana sa SC trastuzumabom u jednoj injekciji (mešavina) ili koformulisana sa SC trastuzumabom u jednoj injekciji spremnoj za primenu (kombinacija sa fiksnom dozom (FDC)).
SEKUNDARNI CILJEVI
Sekundarni ciljevi ove studije su sledeći:
■ Ispitivanje bezbednosti i podnošljivosti SC pertuzumaba koji se daje samostalno ili u kombinaciji sa SC trastuzumabom (mešavina ili FDC) kod zdravih muških dobrovoljaca (HMV) i pacijentkinja sa ranim rakom dojke (EBC) koje su prošle standardnu terapiju za rak dojke, na osnovu sledećih krajnjih tačaka:
- Učestalost, priroda i ozbiljnost neželjenih događaja ocenjenih u skladu sa
- Zajedničkim terminološkim kriterijumima za neželjene događaje Nacionalnog instituta za rak (NCI CTCAE) v4.03;
- Promene vitalnih znakova, ejekciona frakcija leve komore (LVEF) i parametri elektrokardiograma (EKG);
- Promene kliničkih laboratorijskih rezultata;
- Učestalost odgovora antiterapeutskog antitela (ATA).
DIZAJN STUDIJE OPIS STUDIJE
Pregled dizajna studije
Ovo je otvorena, dvodelna, multicentrična studija SC pertuzumaba.
1. deo studije je otkrivanje doze kada se određuju početna doza i doza za održavanje pertuzumaba SC kod HMV. Biće ispitane dve vrste SC injekcija pertuzumaba: pertuzumab koji se daje u vidu injekcije sa jednim agensom (za eventualnu upotrebu u zajedničkoj primeni sa SC injekcijom trastuzumaba kao pojedinačnog agensa) i SC pertuzumab u mešavini sa SC trastuzumabom u jednoj injekciji.
2. deo studije će potvrditi SC doze pertuzumaba kod pacijenata sa EBC koji su prošli uobičajenu terapiju za rak dojke. SC doza pertuzumaba u 2. delu će se primenjivati zajedno sa SC trastuzumabom, u mešavini sa SC trastuzumabom ili koformulisana sa SC trastuzumabom kao FDC. 2. deo će obuhvatati potvrđivanje SC doze pertuzumaba, kao i poređenje PK mešavine i FDC pre studije faze III.
Vidite SL.6 za šemu studije. Bezbednost će biti praćena i biće uzimani uzorci krvi za PK procenu u skladu sa rasporedom ispitivanja.
1. deo (otkrivanje doze)
HMV su uključeni u kohorte 1 do 8 (6 ispitanika po kohorti). Svaki ispitanik je primio jednu injekciju. Kohorte 2-4 ispituju različite SC doze pertuzumaba. Kohorte 5 do 8 ispituju doze pertuzumab trastuzumab u mešavini. Doze ispitane u svakoj kohorti su sledeće:
● Kohorta 1: 420 mg pertuzumaba IV (kontrola)
● Kohorta 2: 400 mg pertuzumaba SC
● Kohorta 3: 600 mg pertuzumaba SC
● Kohorta 4: 1200 mg pertuzumaba SC
● Kohorta 5: 600 mg trastuzumaba SC (kontrola)
● Kohorta 6: 400 mg pertuzumaba SC plus 600 mg trastuzumaba SC (mešavina) ● Kohorta 7: 1200 mg pertuzumaba SC plus 600 mg trastuzumaba SC (mešavina) ● Kohorta 8: 1200 mg pertuzumaba SC (bez rHuPH20) plus 600 mg trastuzumaba SC (mešavina)
Različite doze pertuzumaba su primenjene podešavanjem zapremine doziranja. Koncentracija pertuzumaba i trastuzumaba je bila 120 mg/ml, a rHuPH20 2000 U/ml u SC rastvorima za doziranje.
Kohorte 6 i 7 su dobile pertuzumab SC i trastuzumab SC, pri čemu oba sadrže rhuPH20 u koncentraciji od 2000 U/ml, dok su HMV u Kohorti 8 dobili pertuzumab SC koji ne sadrži rHuPH20, u mešavini sa trastuzumabom SC koji sadrži rhuPH20 u koncentraciji od 2000 U/ml, te je stoga ukupna koncentracija rhuPH20 koju je dobila Kohorta 8 bila približno 667 U/ml. Kohorta 8 je planirana za procenu uticaja niže koncentracije rHuPH20 na PK pertuzumaba i trastuzumaba kada se primenjuju putem mešovite injekcije.
Vreme posmatranja
4
Kako bi se osigurala bezbednost tokom ispitivanja, prvi zdravi dobrovoljac u Kohorti 2 je pomno nadziran kako bi se utvrdila bezbednost i podnošljivost nakon SC lečenja pertuzumabom sve do kraja 3. dana. Trodnevno praćenje je završeno pre proširivanja Kohorte 2 i pre početka doziranja u Kohorti 3 ili 4.
Ako je procenjeno da je SC doza pertuzumaba bezbedna i dobro se podnosi kod prvog zdravog dobrovoljca u Kohorti 2, dalji zdravi dobrovoljci su paralelno lečeni u Kohortama 2, 3 i 4 bez dodatka trodnevnog perioda za posmatranje.
Slično tome, 3 zdrava dobrovoljca u Kohorti 6 su SC lečena pertuzumabom i trastuzumabom, i bezbednost i podnošljivost su pomno praćene tokom 3 dana nakon doze, pre proširivanja Kohorte 6 i pre početka doziranja u Kohorti 7 ili 8.
Ako je procenjeno da je SC doza pertuzumaba i trastuzumaba bezbedna i dobro se podnosi kod prva 3 zdrava dobrovoljca u Kohorti 6, dalji zdravi dobrovoljci će biti paralelno lečeni u Kohorti 6 bez dodatka trodnevnog perioda za posmatranje.
Kohorte 7 i 8 su otvorene u isto vreme. Tri HMV su lečena pertuzumabom i trastuzumabom SC, i bezbednost i podnošljivost su pomno praćene tokom 3 dana nakon doze, pre proširenja odgovarajućih kohorti.
Ako je procenjeno da je SC doza pertuzumaba i trastuzumaba bezbedna i dobro se podnosi kod prva 3 zdrava dobrovoljca u Kohortama 7 i 8, dalji zdravi dobrovoljci će biti paralelno lečeni u tim kohortama bez dodatka trodnevnog perioda za posmatranje.
Zdravi dobrovoljci u Kohortama 1 i 5 mogu paralelno da primaju dozu, i mogu biti uključeni pre prvog zdravog dobrovoljca u Kohorti 2.
Odabir doze za 2. deo
Odabir SC doza pertuzumaba u 1. delu (Kohorte 2, 3 i 4) zasniva se na modelu farmakokinetike populacije (popPK) IV pertuzumaba u koji su uključene vrednosti PK parametara za SC trastuzumab. Kada dovoljna količina podataka u 1. delu omogućava procenu fiksnih PK parametara (tj. Ctrough, AUC0-inf, maksimalna koncentracija u serumu [Cmax], vreme maksimalne koncentracije u serumu [Tmax]), SC doza(e) (za održavanje) pertuzumaba će biti odabrane za 2. deo. Ova SC doza se izračunava da obezbedi sličnu izloženost pertuzumabu kao 420 mg IV pertuzumaba. Isto tako, na osnovu PK parametara, izračunava se jedna SC (početna) doza pertuzumaba da obezbedi sličnu izloženost pertuzumabu kao 840 mg IV pertuzumaba. Model popPK IV pertuzumaba će biti ažuriran parametrima SC pertuzumaba koristeći podatke iz 1. dela i prikladno će se koristiti da se identifikuju SC početne doze i doze za održavanje.
SC doza trastuzumaba od 600 mg je određena u BP22023 studiji za otkrivanje doze faze Ib i potvrđena u fazi III studije HannaH.
Dodatne kohorte za otkrivanje doze mogu da se otvore ako doze iz planiranih kohorti dovode do izloženosti pertuzumabu koja je različita od ciljne koncentracije, ili ako je varijabilnost u farmakokinetici prevelika da bi mogla da se utvrdi doza za 2. deo studije.
Koristeći podatke iz 1. dela, izračunata je SC doza pertuzumaba koja obezbeđuje sličnu izloženost pertuzumabu kao 420 mg (doza za održavanje) i 840 mg (početna doza) IV pertuzumaba. Izabrana koncentracija rHuPH20 za primenu pertuzumaba i trastuzumaba u mešavini u Kohorti B zasnivala se na uporedivoj bezbednosti i izloženosti pertuzumabu u Kohortama 7 i 8.
2. deo (potvrđivanje doze)
Žene sa EBC koje su prošle standardnu (neo) adjuvansnu terapiju za kancer dojke su uključene u 2. deo.
Ako je potvrđena izvodljivost FDC proizvoda, samo Kohorte B i C (ne i Kohorta A; zajednička primena) mogu da se uključe u 2. deo. To bi omogućilo potvrdu doze iz 1. dela i pokazalo uporedivost između mešavine injekcije i FDC proizvoda. Ako postoji PK interakcija između pertuzumaba i trastuzumaba kada su u mešavini ili ako razvoj FDC nije izvodljiv, samo Kohorta A može da se uključi u 2. deo, što bi omogućilo potvrdu doze iz 1. dela. Ovakav dizajn studije omogućava odabir SC doze pertuzumaba i opciju formulisanja za studiju Faze III uz uključivanje najmanjeg broja pacijenata. Ukupna šema za 2. deo će stoga biti samo Kohorta A ili Kohorta B i Kohorta C (vidite 185H, Slika 2). U svaku kohortu će biti uključeno 20 pacijenata, i svaki pacijent će dobiti jednu dozu pertuzumaba i trastuzumaba.
U svaku kohortu je uključeno 20 pacijenata i svaki pacijent je dobio jednu dozu pertuzumaba i trastuzumaba.
● Kohorta A: pertuzumab SC (doza utvrđena u 1. delu) sa 600 mg trastuzumaba SC; svaki agens se odvojeno primenjuje (zajednička primena)
ili
● Kohorta B: pertuzumab SC (doza utvrđena u 1. delu) sa 600 mg trastuzumaba SC; oba agensa se primenjuju u jednoj injekciji (mešavina)
i
● Kohorta C: pertuzumab SC (doza utvrđena u 1. delu) sa 600 mg trastuzumaba SC; oba agensa formulisana zajedno i primenjuju se u jednoj injekciji (FDC)
Najviša planirana SC doza pertuzumaba koja se primenjuje u 1. delu i 2. delu neće preći 1200 mg.
Beleška: Doze pertuzumaba i trastuzumaba će biti modifikovane prilagođavanjem zapremine doziranja. Koncentracija pertuzumaba i trastuzumaba je 120 mg/ml, a rHuPH20 (kada je prisutan) je 2000 U/ml u rastvorima za SC doziranje.
Dijagram odlučivanja je prikazan na SL.7.
Ako je postojala PK interakcija između pertuzumaba i trastuzumaba, primenjenih u mešavini u injekciji, ili ako razvoj FDC nije bio izvodljiv, samo Kohorta A (zajednička primena) će biti uključena u 2. deo. Ovakav dizajn studije je omogućio odabir SC doze pertuzumaba i opciju formulisanja za dalje ispitivanje u studiji Faze III uz uključivanje najmanjeg broja pacijenata. Ukupna šema za 2. deo je stoga bila samo Kohorta A ili Kohorta B i Kohorta C.
Kriterijumi za nastavak ili prekid doziranja
Podaci o bezbednosti, podnošljivosti i PK će se procenivati neprekidno i pre proširivanja kohorti, ili (ako je to potrebno) dodavanja kohorti. Početne doze će biti 420 mg IV i 400, 600 i 1200 mg SC pertuzumaba.
Da bi se omogućilo informisano odlučivanje u pogledu doziranja zdravih dobrovoljaca u SC kohortama, relevantni podaci o bezbednosti i podnošljivosti za određene ispitanike će biti pregledani nakon 3 dana pre doziranja sledećeg ispitanika u kohorti ili otvaranja drugih kohorti.
Odluku o nastavku doziranja će zajedno doneti istraživač i medicinski monitor kompanije Roche i bilo koja druga osoba za čiju pomoć istraživač ili medicinski monitor smatraju da je neophodna kod ove odluke.
Doza se neće dalje primenjivati kod bilo kog drugog zdravog dobrovoljca ili osobe sa EBC ako podnošljivost ili bezbednost kod prethodnog zdravog dobrovoljca ili osobe sa EBC nije prihvatljiva prema proceni istraživača ili medicinskog monitora. Doziranje ne treba dalje da se primenjuje na bilo kom drugom zdravom dobrovoljcu ili osobi sa EBC ako dođe do bilo kog od događaja koji su navedeni u nastavku, osim ako nije očigledno da ta pojava nije povezana sa primenom lečenja:
● Ozbiljno neželjeno dejstvo povezano sa lekom
● Reakcije hipersenzitivnosti prema NCI CTCAE (stepen 3 do 5)
● Pad LVEF > 10% bodova ili na <50% (za HMV)
● Pad LVEF > 10% bodova i na <50% (za EBC)
● Ponovno ispitivanje mora da se obavi u roku od 3 nedelje od prvog dokumentovanog pada i kardiolog mora da pregleda slučaj. Kardiolog mora da potvrdi kongestivno zatajenje srca (CHF) klase II ili veće prema Njujorškom kardiološkom društvu (NYHA).
Treba da bude jasno da su ovo samo smernice, i istraživač zajedno sa medicinskim monitorom može da napravi izuzetak. Međutim, kada se napravi takav izuzetak, razlozi za to treba da budu jasno dokumentovani u elektronskom izveštaju o slučaju (eCRF).
KRAJ I TRAJANJE STUDIJE
Kraj ove studije je definisan kao datum poslednje posete poslednjeg pacijenta (LPLV). Očekuje se da će LPLV biti 7 meseci nakon uključivanja poslednjeg pacijenta. Očekuje se da će ukupno trajanje studije, od skrininga prvog pacijenta do kraja studije, biti približno 16 meseci do 24 meseca. Za zdrave dobrovoljce/pacijente biće najviše 34 nedelja od skrininga do praćenja (do 4 nedelje za period skrininga i 30 nedelja za sprovođenje studije i praćenje).
Za svakog učesnika u studiji (HMV i pacijenti sa EBC), period skrininga je bio do 4 nedelje, a praćenje je obavljeno približno 7 meseci nakon primene studijskog leka.
MATERIJALI I POSTUPCI POPULACIJA STUDIJE
1. deo Kriterijumi za uključivanje
HMV moraju da ispunjavaju sledeće kriterijume za prijem u studiju:
● Potpisan obrazac informisanog pristanka
● Zdravi muški ispitanici, uzrasta od 18 do 45 godina, uključujući granične vrednosti
● Prema proceni istraživača, sposobni da se pridržavaju studijskog protokola ● LVEF ≥55% izmeren putem ehokardiografije (ECHO) ili skeniranjem sa višekanalnom akvizicijom (MUGA)
● Indeks telesne mase (BMI) između 18 i 32 kg/m<2>, uključujući granične vrednosti ● Saglasnost da apstiniraju (uzdržavju se od heteroseksualnog polnog odnosa) ili koriste kontraceptivne mere, i saglasnost da će se uzdržati od doniranja sperme, kako je definisano u nastavku:
● Sa partnerkama koje su sposobne da rađaju, muškarci moraju da se pridržavaju apstinencije ili da koriste kondom i dodatnu metodu kontracepcije koji zajedno imaju stopu neuspeha <1% godišnje tokom perioda lečenja i najmanje 7 meseci nakon primene pertuzumaba i/ili trastuzumaba. Pouzdanost seksualne apstinencije treba proceniti u odnosu na trajanje kliničkog ispitivanja i poželjni i uobičajeni način života pacijenta. Periodična apstinencija (npr. kalendarske, ovulacione, simptotermalne ili postovulacione metode) i prekidanje nisu prihvatljive metode kontracepcije.
● Muškarci se moraju uzdržati od doniranja sperme u istom periodu.
● Sa trudnim partnerkama, muškarci moraju da se pridržavaju apstinencije ili da koriste kondom tokom perioda lečenja i još najmanje 7 meseci nakon primene pertuzumaba i/ili trastuzumaba kako bi se izbegla izloženost embriona.
● Nema kontraindikacija na osnovu detaljne medicinske i hirurške istorije i fizikalnog pregleda
● Netaknuta normalna koža bez potencijalno zaklanjajućih tetovaža, pigmentacije ili lezija u području za predviđenu injekciju u butine.
1. deo Kriterijumi za isključivanje
● HMV koji ispunjavaju bilo koji od sledećih kriterijuma biće isključeni iz studije: ● Pozitivan test urina na zloupotrebu droga u skladu sa lokalnim standardom ● Pozitivan rezultat testa na virus hepatitisa B (HBV), virus hepatitisa C (HCV) ili virus humane imunodeficijencije (HIV) 1 ili 2
● Istorija izloženosti HBV, HCV ili HIV
● Aktivna virusna infekcija hepatitisom (hepatitis B ili C) ili HIV infekcija
● Sistolni krvni pritisak (BP) ≥140 mmHg ili <90 mmHg, ili dijastolni krvni pritisak >0 mmHg ili <50 mmHg
● Upotreba zabranjenih lekova ili biljnih melema u roku od 10 dana ili 5 dužina poluživota eliminacije (šta god da je duže) pre primjene studijskog leka
● Klinički značajne abnormalnosti u rezultatima laboratorijskih testova (uključujući panele jetre i bubrega, kompletnu krvnu sliku, biohemijski panel i analizu urina)
● Klinički relevantne EKG abnormalnosti na skriningu ili početnom EKG-u, uključujući, ali ne ograničavajući se na sledeće:
● QTc interval (QTcB > 450 ms)
● Značajna tahikardija u mirovanju (HR > 100 otkucaja u minutu)
● Razlika između najvišeg i najnižeg od bilo kojih početnih QTc u specifičnom trenutku > 30 ms
● Neprecizno merenje QT intervala (npr. ravni T talasi, aritmije, itd.)
● Postojanje dokaza o atrijalnoj fibrilaciji, atrijalnom treperenju, začepljenju desnog ili levog snopa, Volf-Parkinson-Vajtovom sindromu ili srčanom stimulatoru
● Bilo koja druga značajna abnormalnost
● Istorija bilo kog srčanog stanja ili LVEF <55%
● Učešće u studiji istraživačkog leka ili sredstva u roku od 90 dana pre skrininga ● Davanje krvi >500 ml u roku od 3 meseca pre skrininga
● Poznata alergija na hijaluronidazu, otrov pčele ili ose, ili bilo koji drugi sastojak u formulaciji rHuPH20 (Hylenex® rekombinant [injekcija humane hijaluronidaze]) ● Poznata preosetljivost na bilo koje od ispitivanih lečenja ili na ekscipijense rekombinantnih humanih ili humanizovanih antitela
● Istorija preosetljivosti ili značajnih alergijskih reakcija, spontanih ili nakon bilo koje prethodne primene leka
● Očigledna klinički značajna porodična anamneza preosetljivosti, alergije ili teških srčanih bolesti
● Edem ili patologija donjih ekstremiteta (npr. celulitis, limfni poremećaj ili prethodna operacija, postojeći sindrom bola, prethodna disekcija limfnih čvorova, itd.) koji mogu da ometaju bilo koju procenu ishoda naznačenu protokolom
● Bilo koja klinički značajna istorija sistemskih bolesti (npr. malignost, dijabetes melitus, gastrointestinalna, bolest bubrega, jetre, kardiovaskularna, reumatoidna ili plućna bolest)
● Istorija raka dojke, lečenje raka dojke ili lečenja antraciklinima ili drugim kardiotoksičnim lekovima
● Postojeća bolest ili stanje koje bi moglo da ometa, ili čije bi lečenje moglo da ometa, obavljanje studije, ili koja bi, po mišljenju istraživača, predstavljala neprihvatljiv rizik po ispitanika u ovoj studiji
● Trenutno hronično dnevno lečenje (neprekidno > 3 meseca) kortikosteroidima (doza ≥10 mg/dan metilprednizolona), isključujući kortikosteroide koji se inhaliraju
● Primanje IV antibiotika za infekciju u roku od 7 dana pre uključenja u studiju. ● Kriterijumi za ulazak u studiju: 2. deo (pacijentkinje sa ranim rakom dojke) 2. deo Kriterijumi za uključivanje
● Pacijentkinje moraju da ispunjavaju sledeće kriterijume za prijem u studiju:
● Potpisan obrazac informisanog pristanka
● Ženske osobe stare ≥ 18 godina
● Prema proceni istraživača, sposobne da se pridržavaju studijskog protokola ● Funkcionalni status prema Istočnoj kooperativnoj onkološkoj grupi jednak 0 ● Postojeći nemetastatski adenokarcinom dojke koji ispunjava sledeće kriterijume: a) Lečen je odgovarajućom hirurškom procedurom
b) Završeno standardno antikancerogeno (neo)adjuvantno lečenje (hemoterapija/biološko) > 7 meseci pre primene studijskog leka
c) Lečena pomoću radioterapije, ako je primenljivo
● Polazna vrednost LVEF ≥ 55% izmerena pomoću ECHO ili MUGA skeniranja ● Negativan test na trudnoću kod žena u reproduktivnom dobu koje su predmenopauzalne ili manje od 12 meseci amenoreje nakon menopauze, a koje nisu podvrgnute hirurškoj sterilizaciji.
● Za žene u reproduktivnom dobu: saglasnost da ostanu u apstinenciji (uzdržavanje od heteroseksualnog polnog odnosa) ili koriste nehormonska sredstva za kontracepciju koja imaju stopu neuspeha <1% posto godišnje tokom perioda lečenja i još najmanje 7 meseci nakon primene pertuzumaba i trastuzumaba
Smatra se da je žena u reproduktivnom dobu ako nije postmenarhealna, nije dostigla stadijum postmenopauze (≥12 uzastopnih meseci amenoreje bez identifikovanog uzroka osim menopauze) i nije podvrgnuta hirurškoj sterilizaciji (uklanjanje jajnika i/ili materice).
Primeri kontraceptivnih metoda koje imaju stopu neuspeha <1% godišnje uključuju bilateralno podvezivanje jajovoda, sterilizaciju muškarca i bakarnu kontraceptivnu spiralu (IUD).
● Pouzdanost seksualne apstinencije treba proceniti u odnosu na trajanje kliničkog ispitivanja i poželjni i uobičajeni način života pacijenta. Periodična apstinencija (npr. kalendarske, ovulacione, simptotermalne ili postovulacione metode) i prekidanje nisu prihvatljive metode.
2. deo Kriterijumi za isključivanje
● Pacijentkinje koje ispunjavaju bilo koji od sledećih kriterijuma neće biti uključene u studiju:
● Istovremena druga maligna bolest koja zahteva terapiju bilo koje vrste koja može ometati PK ispitivanja ili dovesti do neočekivane toksičnosti
● Maksimalna kumulativna doza doksorubicina > 360 mg/m<2>ili maksimalna kumulativna doza epirubicina > 720 mg/m<2>ili bilo koji prethodni antraciklini nepovezani sa sadašnjim rakom dojke
● Ozbiljna nekontrolisana prateća bolest koja bi kontraindikovala upotrebu bilo kog od ispitivanih lekova koji se koriste u ovom ispitivanju ili koja bi pacijenta izložila visokom riziku od komplikacija povezanih sa lečenjem.
● Istorija drugih malignih bolesti u roku od 5 godina pre skrininga, osim odgovarajuće lečenog in situ kancera grlića materice, nemelanomskog karcinoma kože ili kancera materice stadijuma I
● Pacijentkinje koje trenutno učestvuju u drugim studijama ispitivanih agenasa, osim ako istraživač i Sponzor ne daju pristanak
● Ozbiljne srčane bolesti ili zdravstvena stanja
1
● Bilo koje prethodno ili postojeće stanje koje ukazuje da je podložna preosetljivosti ili alergijskim reakcijama. Pacijenti sa blagim ili sezonskim alergijama mogu biti uključeni nakon razmatranja između istraživača i Sponzora.
● Teške reakcije povezane sa infuzijom (IRR) koje su se javile tokom bilo koje prethodne terapije pertuzumabom ili trastuzumabom
● Poznata alergija na hijaluronidazu, otrov pčele ili ose, ili bilo koji drugi sastojak u formuli Hylenex<®>
● Bilo koji od sledećih abnormalnih laboratorijskih testova -1. dana pre lečenja trastuzumabom: Ukupni bilirubin u serumu > 1,25 x gornja granica normale (ULN; sa izuzetkom Žilberovog sindroma)
Alanin aminotransferaza (ALT) ili aspartat aminotransferaza (AST) > 1,25 x ULN; Albumin < 25 g/l
Alkalna fosfataza (ALP) > 2,5 x ULN
Kreatinin u serumu > 1,5 x ULN
Ukupni broj belih krvnih zrnaca (WBC) < 2500 ćelija/mm3
Apsolutni broj neutrofila < 1500 ćelija/mm3
Trombociti < 100.000 ćelija/mm3
● Trudnice ili dojilje ili žene koje namjeravaju da zatrudne tokom studije
● Žene u reproduktivnom dobu ili manje od 1 godine nakon menopauze (osim ako nisu sterilisane hirurškim putem) koje nisu u mogućnosti ili voljne da koriste odgovarajuće mere kontracepcije tokom studijskog lečenja i tokom 7 meseci nakon primene studijskog leka ● Rezidualna toksičnost koja je posledica prethodne terapije (npr. hematološka, kardiovaskularna ili neurološka koja je stepena ≥2). Alopecija je dozvoljena.
● Nekontrolisana hipertenzija (sistolni BP > 150 mmHg i/ili dijastolni BP > 100 mmHg)
● Klinički značajne (tj. aktivne) kardiovaskularne bolesti, uključujući, ali se ne ograničavajući na cerebrovaskularni insult/moždani udar ili infarkt miokarda u roku od 6 meseci pre prvog studijskog lečenja; nestabilnu anginu; CHF stepena II ili većeg prema NYHA; ozbiljnu srčanu aritmiju koja zahteva lekove; ili drugi kardiovaskularni problem koji je nekontrolisan ili se trenutno kontroliše lekovima
● Pozitivan rezultat na testu na HBV, HCV ili HIV 1 ili 2
● Istorija izloženosti HBV, HCV ili HIV
● Aktivna virusna infekcija hepatitisom (hepatitis B ili C) ili HIV infekcija
● Primanje IV antibiotika za infekciju u roku od 7 dana pre uključenja u studiju
2
● Trenutno hronično dnevno lečenje (neprekinuto tokom >3 meseca) kortikosteroidima (doza jednaka ili veća od 10 mg/dan metilprednizolona), isključujući inhalacione steroide
● Poznata preosetljivost na bilo koje od studijskih lečenja ili na ekscipijense rekombinantnih humanih ili humanizovanih antitela.
POSTUPAK DODELE LEČENJA
Zdravi dobrovoljci i pacijentkinje će biti identifikovani za potencijalno regrutovanje koristeći zapise za uključivanje pre skrininga, reklame u novinama/na radiju koje su odobrili Odbor za reviziju ustanove (IRB)/Etički komitet (EK), i spiskove za slanje pošte pre pristanka na učešće u studiji.
1. deo (zdravi dobrovoljci)
Približno 48 zdravih volontera dobrovoljaca će inicijalno biti regrutovano za 1. deo. Brojevi pacijenata će biti dodeljeni sekvencijalno po redosledu kojim su uključeni. Po potrebi, mogu se otvoriti dodatne kohorte za otkrivanje doze.
2. deo (pacijenti sa EBC)
Približno 40 pacijenata sa EBC će biti regrutovano za 2. deo. Brojevi pacijenata će biti dodeljeni sekvencijalno po redosledu kojim su uključeni.
STUDIJSKO LEČENJE
Ispitivani medicinski proizvodi (IMP) za ovu studiju su pertuzumab i trastuzumab. Formulacija, pakovanje i rukovanje
Pakovanje studijskih lekova će nadgledati odeljenje kompanije Roche za snabdevanje za kliničko ispitivanje i nosiće identifikaciju koju zahteva lokalni zakon, broj protokola i identifikaciju leka i dozu. Pakovanje i obeležavanje studijskog leka biće u skladu sa standardima kompanije Roche i lokalnim propisima. Po prispeću IMP u centar, osoblje centra treba da proveri da li su oštećeni i da potvrdi odgovarajući identitet, količinu, integritet pečata i temperaturne uslove, i da monitoru prijavi svako odstupanje ili primedbe vezane za proizvod po otkriću. Kvalifikovana osoba odgovorna za izdavanje studijskog leka će pripremiti tačnu dozu prema rasporedu. Ova osoba će zapisati datum izdavanja, datum primene i broj i inicijale pacijenta, po potrebi, na oznaci bočice studijskog leka i/ili na Podacima o raspoređivanju leka. Ova osoba će takođe zabeležiti broj šarže ili serije studijskog leka koju svaki pacijent prima tokom studije.
Pertuzumab
Korišćene su tri formulacije pertuzumaba:
Formulacija I pertuzumaba je sterilni, bezbojni do blago smeđkasti koncentrat za rastvor za infuziju koji je obezbeđen kao jednokratna IV formulacija koja sadrži 30 mg/ml pertuzumaba u L-histidin acetatnom puferu koji sadrži ekscipijense saharozu i polisorbat 20. Svaka bočica od 20 ml sadrži 420 mg pertuzumaba (14,0 ml/bočici).
Formulacija 2 pertuzumaba je sterilni, bezbojni do blago smeđkasti rastvor za injekciju koji je obezbeđen kao jednokratna SC formulacija koja sadrži 120 mg/ml pertuzumaba u L-histidin acetatnom puferu koji sadrži ekscipijense saharozu i polisorbat 20, metionin i rHuPh20 (2000 U/ml). Svaka bočica od 10 ml sadrži 600 mg pertuzumaba (5,0 ml/bočici).
Formulacija 3 pertuzumaba je sterilni, bezbojni do blago smeđkasti rastvor za injekciju koji je obezbeđen kao jednokratna SC formulacija koja sadrži 120 mg/ml pertuzumaba u L-histidin acetatnom puferu koji sadrži ekscipijense saharozu, polisorbat 20 i metionin. Svaka bočica od 10 ml sadrži 600 mg pertuzumaba (5,0 ml/bočici).
Sa pertuzumabom se ne koriste konzervansi, jer su bočice namenjene za jednokratnu upotrebu. Preporučeni uslovi za skladištenje leka su između 2°C i 8°C, zaštićen od svetlosti. Lek ne sme da se zamrzava.
Trastuzumab
Formulacija trastuzumaba je sterilni, bezbojni do blago smeđkasti rastvor koncentrata za injekcije koji sadrži 120 mg/ml trastuzumaba u L-histidin/histidin-HCl puferu koji sadrži ekscipijense trehaloze, polisorbat 20, metionin i rHuPh20 (2000 U/ml). Svaka bočica od 5 ml sadrži 600 mg RO0452317 (5,0 ml/bočici).
Sa trastuzumabom se ne koriste konzervansi, jer su bočice namenje za jednokratnu upotrebu. Preporučeni uslovi za skladištenje leka su između 2°C i 8°C, zaštićen od svetlosti. Lek ne sme da se zamrzava.
Doziranje, primena i pridržavanje
Pertuzumab i trastuzumab SC
Kvalifikovana osoba odgovorna za izdavanje studijskog leka će pripremiti tačnu dozu. Ova osoba će zapisati datum izdavanja i broj i inicijale pacijenta na oznaci bočice studijskog leka i na Podacima o raspoređivanju leka. Ova osoba će takođe zabeležiti broj šarže ili serije studijskog leka koju svaki ispitanik prima tokom studije.
HMV će dobiti jednu dozu pertuzumaba IV, pertuzumaba SC, trastuzumaba SC ili pertuzumaba SC i trastuzumaba SC zajedno pomešanih (mešavina). Pacijenti će dobiti jednu dozu pertuzumaba i trastuzumaba u vidu dve injekcije sa pojedinačnim agensom (zajednička primena) ili jednu injekciju pertuzumaba i trastuzumaba zajedno pomešanih (mešavina) ili pertuzumab koformulisan sa trastuzumabom u vidu jedne FDC injekcije.
4
Na zdravim dobrovoljcima i pacijentima takođe može da se primenjuje premedikacija (npr. acetaminofen [paracetamol] i/ili prometazin), pre primene pertuzumaba i/ili trastuzumaba SC, o čemu odlučuje istraživač kako bi se smanjio rizik od reakcija povezanih sa infuzijom ili injekcijom.
Svaku prekomernu dozu ili nepravilnu primenu studijskog leka treba zabeležiti u eCRF primene studijskog leka. Neželjena dejstva povezana sa prekomernom dozom ili nepravilnom primenom studijskog leka treba zabeležiti u eCFR za neželjena dejstva.
Primenjeni (pertuzumab IV)
Zdravim dobrovoljcima koji su primali pertuzumab IV (Kohorta 1 - kontrola) data je doza od 420 mg.
Doza pertuzumaba je primenjena tokom 60 (± 10) minuta i zdravi dobrovoljci su posmatrani još 60 minuta. Infuziju treba usporiti ili prekinuti ako pacijent iskusi simptome povezane sa infuzijom.
Primenjene doze (pertuzumab SC i trastuzumab SC)
Zdravim dobrovoljcima i pacijentima koji su primali pertuzumab SC (Kohorte 2-8, A i B) date su doze između 400 i 1200 mg. Zdravim dobrovoljcima i pacijentima koji su primali trastuzumab SC (kohorte 5-8, A i B) data je doza od 600 mg (vidite Tabelu 3).
Tabela 3 - Doze i kohorte
FDC = kombinacija sa fiksnom dozom; HMV = zdravi muški dobrovoljac; IV = intravenski; rHuPH20 = rekombinantna humana hijaluronidaza; SC = supkutano; TBD = treba da se odredi.
<a>Koncentracija rHuPH20 = samo 667 U/ml
<b>Ako je neophodna dodatna kohorta
SC injekcije su davane u predelu prednjeg dela butine. Pacijenti iz Kohorte A će primiti dve injekcije za zajedničku primenu u suprotne butine, pri čemu se druga injekcija primenjuje odmah nakon prve.
Iz bočica treba izvući odgovarajuću količinu rastvora. Instrukcije potražite u farmaceutskom uputstvu.
Igla za injekciju od 27 gejdža uvodi se sterilnom tehnikom u SC tkivo butine. Igla treba u potpunosti da se ubaci, pazeći da je vrh igle dublje od dermisa ali ne toliko duboko da je u mišiću koji se nalazi ispod. Svrha ugla postavljanja i dubine igle je da se postigne jednoobrazna isporuka u SC tkivo svakog pacijenta. Studijski lek ne treba injektovati u mladeže, ožiljke i modrice. Kožu treba uštinuti i ubaciti iglu pre nego što se koža pusti i pritisak na špric može da se primeni.
Injekciju treba ručno pritisnuti, protokom koji nije veći od 2 ml/min, te stoga primena treba da traje približno 2-8 minuta u zavisnosti od doze koja se primenjuje. Ako ispitanik zatraži da se injekcija prekine, pritisak na špric treba inicijalno smanjiti da bi se ublažio bol. Ako bol nije ublažen, injekciju treba prekinuti i pitati ispitanika kada mu odgovara da se injekcija nastavi.
Tempiranje u odnosu na obroke, fizičku aktivnost i procedure
Obroci su bili slični po sastavu i vremenu primene u svim kohortama. Konzumiranje hrane i pića koja sadrže kofein (npr. čaj, kafa, čokolada i bezalkoholna pića) ili alkohola neće biti dozvoljena od -1. do 2. dana. Upotreba duvana nije dozvoljena tokom kliničkog dela studije.
Lagane ambulatorne aktivnosti će biti dozvoljene, pri čemu će nivo aktivnosti biti što sličniji tokom svih dana u odeljenju za kliničko istraživanje.
PRATEĆA TERAPIJA, ZABRANJENA HRANA I DODATNA OGRANIČENJA
Prateća terapija uključuje bilo koji lek (npr. lekovi koji se izdaju na recept, lekovi koji se izdaju bez recepta, vakcine, biljna ili homeopatska sredstva, dodaci u ishrani) koji koristi zdravi dobrovoljac/pacijent u roku od 30 dana od studijskog skrininga. Sve takve lekove treba prijaviti istraživaču i zabeležiti u eCRF pratećih lekova.
Dozvoljena terapija
Za zdrave dobrovoljce, nijedan prateći lek neće biti dozvoljen, sa izuzetkom lekova za lečenje neželjenih dejstava, osim ako razlog za izuzetak nije razmotren od strane istraživača i medicinskog monitora i jasno dokumentovan.
Za pacijente sa EBC, sledeća lečenja su dozvoljena tokom studije:
Prihvatljivi postupci kontracepcije moraju da se koriste kada pacijentkinja ili muški partner nisu hirurški sterilizovani ili ne zadovoljavaju studijsku definiciju za postmenopauzu (≥ 12 meseci amenoreje)
H1i H2antagonisti (npr. difenhidramin, cimetidin)
Kardiovaskularni lekovi: inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE), blokatori angiotenzinskog receptora, β blokatori, blokatori kalcijumskih kanala i diuretici (za lečenje arterijske hipertenzije sa ciljem smanjenja krvnog pritiska na <140/90 mmHg), β blokatori, blokatori kalcijumskih kanala i digoksin (za kontrolu pulsa) i inhibitori agregacije trombocita
Analgetici/antiinflamatori (npr. paracetamol/acetaminofen, meperidin, opioidi) Kratkotrajna upotreba kortikosteroida za lečenje ili prevenciju alergijskih ili infuzionih reakcija
Antiemetici (odobreni profilaktički antagonisti serotonina, benzodiazepini, dopaminski antagonisti, itd.)
Lekovi za lečenje dijareje (npr. loperamid)
Antagonisti estrogenskih receptora (npr. tamoksifen), inhibitori aromataze (npr. anastrazol, eksemestan) i hormonski agonisti hormona koji oslobađaju gonadotrofin (npr. buserelin, triptorelin) nakon operacije, u skladu sa lokalnom praksom i smernicama Supresija jajnika (analog luteinizirajućeg hormon-oslobađajućeg hormona [LHRH]) Bisfosfonati (koji mogu da se koriste u skladu sa odobrenim obeleženim indikacijama i/ili nacionalno prepoznatim smernicama za lečenje)
Po rasuđivanju istraživača, na zdravim dobrovoljcima i pacijentima takođe može da se primenjuje premedikacija (npr. acetaminofen [paracetamol] i/ili prometazin) pre primene pertuzumaba i/ili trastuzumaba SC kako bi se smanjio rizik od IRR ili reakcija povezanih sa injekcijom.
Zabranjena terapija
Upotreba sledećih terapija je zabranjena tokom studije i još najmanje 10 dana pre početka studijskog lečenja:
● Terapije protiv raka, osim onih koje se primenjuju u ovoj studiji ili su prethodno navedene u dozvoljenim terapijama, uključujući citotoksičnu hemoterapiju, radioterapiju, imunoterapiju i biološku antikancerogenu terapiju
● Bilo koja ciljana terapija, osim one koja se koristi u ovoj studiji
● Bilo koji ispitivani agens, osim onih koji se koriste za ovu studiju
● Iniciranje biljnih lekova: Biljni lekovi čije primanje je započeto pre ulaska u studiju i nastavlja se tokom studije nisu dozvoljeni i moraju se prijaviti na odgovarajućem eCRF-u.
● Bilo koja sistemski aktivna, oralna, injektovana ili implantirana hormonska metoda kontracepcije, osim IUD-a obloženih progesteronom koji su prethodno ugrađeni ● Terapija zamene estrogena (terapija zamene hormona)
● Nedan lek koji se izdaje na recept, lek koji se izdaje bez recepta niti biljni lek nije dozvoljen tokom najmanje 10 dana pre doze studijskog leka, sve do kraja studije, osim ako studijski doktor nije dao pristanak.
Zabranjena hrana
Konzumiranje hrane i pića koja sadrže kofein (npr. čaj, kafa, čokolada i bezalkoholna pića) ili alkohola neće biti dozvoljena od -1. do 2. dana.
Dodatna ograničenja
Obroci će biti slični po sastavu i vremenu primene u svim kohortama. Upotreba duvana nije dozvoljena tokom kliničkog dela studije. Lagane ambulatorne aktivnosti će biti dozvoljene, pri čemu će nivo aktivnosti biti što sličniji tokom svih dana u odeljenju za kliničko istraživanje.
STUDIJSKA PROCENA
1. deo (zdravi muški dobrovoljci)
Zdravi dobrovoljci će se prijaviti na odeljenje -1. dana radi procene pre doze i ostaće da prenoće (3 noći) na odeljenju. Zdravi dobrovoljci mogu da budu otpušteni ujutru 2. dana u zavisnosti od odluke istraživača i vraćaju se na kliniku 3. dana.
1. dana, zdravim dobrovoljcima će se davati pertuzumab putem IV infuzije ili SC injekcije pertuzumaba, trastuzumaba SC ili pertuzumaba i trastuzumaba SC (mešavina) u predelu prednjeg dela butine. Mesta injekcije će biti digitalno fotografisana nakon SC injekcije ako je na mestu injekcije uočena teška neželjena reakcija.
Bezbednosne i farmakokinetičke procene će se obavljati u redovnim intervalima tokom studije u skladu sa rasporedom procena. Zdravi dobrovoljci će ostati na odeljenju sve do završetka 48-časovne farmakokinetičke procene. Nakon toga, oni će se vraćati radi PK i bezbednosnih procena u naznačenim danima.
Poseta za praćenje će se obaviti 7 meseci nakon primene studijskog leka. Nadležni lekar će otpustiti zdrave dobrovoljce iz studije po završetku posete za praćenje.
2. deo (pacijentkinje sa EBC)
Pacijentkinje će se prijaviti na odeljenje -1. dana za procene pre doze. Pacijentkinje će se vratiti na odeljenje 1. dana i dobiće pertuzumab i trastuzumab kao SC injekciju u predelu prednjeg dela butine. Pacijentkinje iz Kohorte A će primiti 2 injekcije u suprotne butine, pri čemu se druga injekcija primenjuje odmah nakon prve. Mesta injekcije će biti digitalno fotografisana nakon SC injekcije ako je na mestu injekcije uočena teška neželjena reakcija.
Bezbednosne i PK procene će se obavljati u redovnim intervalima tokom studije u skladu sa rasporedom procena. Pacijentkinje će ostati na odeljenju 12 sati nakon doze. Nakon toga, one će se vraćati radi farmakokinetičkih i bezbednosnih procena na naznačene dane.
Poseta za praćenje će se obaviti 7 meseci nakon primene studijskog leka. Nadležni lekar će otpustiti pacijentkinje iz studije po završetku posete za praćenje.
Poseta za praćenje
Za HMV ili pacijentkinje sa EBC sa tekućim srčanim neželjenim događajima (bez obzira na uzrok) ili neželjenim događajima vezanim za studijsko lečenje, ozbiljnim neželjenim događajima, ili događajima od posebnog interesa 85. dana ili sa događajima od posebnog interesa koji se javljaju između 85. dana i posete za praćenje, sve procene će se obaviti prilikom posete za praćenje i biće uzeti PK/ATA uzorci.
Za HMV bez srčanih neželjenih događaja (bez obzira na uzrok) ili neželjenih događaja povezanih sa studijskim lečenjem, ozbiljnih neželjenih događaja ili neželjenih događaja od posebnog interesa prilikom 85. dana i bez pojave ijednog između 85. dana i posete za praćenje, potrebno je samo praćenje trudnoće ženskih partnerki. Ova poseta može da se obavi putem telefonskog poziva.
Za pacijentkinje sa EBC bez srčanih neželjenih događaja (bez obzira na uzrok) ili neželjenih događaja povezanih sa studijskim lečenjem, ozbiljnih neželjenih događaja ili neželjenih događaja od posebnog interesa 85. dana i bez pojave ijednog između 85. dana i posete za praćenje, potreban je samo test na trudnoću (za pacijentkinje u reproduktivnom dobu) prilikom ove posete.
Za pacijentkinje sa EBC koje su u postmenopauzi (≥ 12 meseci amenoreje) bez srčanih neželjenih događaja (bez obzira na uzrok) ili neželjenih događaja povezanih sa studijskim lečenjem, ozbiljnih neželjenih događaja ili neželjenih događaja od posebnog interesa 85. dana i bez pojave ijednog između 85. dana i posete za praćenje, poseta za praćenje može da se obavi putem telefonskog poziva.
BEZBEDNOSNI PARAMETRI I NEŽELJENI DOGAĐAJI
Bezbednosne procene će se sastojati od praćenja i beleženja neželjenih događaja, uključujući ozbiljne neželjene događaje i neželjene događaje od posebnog interesa, obavljanjem bezbednosnih laboratorijskih procena koje su naznačene protokolom, merenjem vitalnih znakova koji su naznačeni protokolom i obavljanjem drugih testova koji su naznačeni protokolom za koje se smatra da su ključni za bezbednosnu procenu studije.
Neželjeni događaji
Prema Smernicama za dobru kliničku praksu, neželjeni događaj je bilo koja neželjena medicinska pojava kod ispitanika u kliničkom istraživanju na kome je primenjen farmaceutski proizvod, bez obzira na pripisivanje uzroka. Neželjeni događaj stoga može biti bilo šta od sledećeg:
• Bilo koji nepovoljan i neplanirani znak (uključujući abnormalni laboratorijski nalaz), simptom ili bolest koja je vremenski povezana sa korišćenjem medicinskog proizvoda, bez obzira na to da li se smatraju povezanim sa medicinskim proizvodom.
• Bilo koja nova bolest ili pogoršanje postojeće bolesti (pogoršanje karaktera, učestalosti ili težine poznatog stanja).
• Vraćanje povremenog zdravstvenog stanja (npr. glavobolja) koje nije bilo prisutno na početku.
• Svako pogoršanje laboratorijske vrednosti ili drugog kliničkog testa (npr. EKG, rendgen) koje je povezano sa simptomima ili dovodi do promene u studijskom lečenju ili pratećem lečenju ili do prekida uzimanja studijskog leka.
• Neželjeni događaji koji su povezani sa intervencijom koja je zahtevana protokolom, uključujući one koji se javljaju pre dodele studijskog lečenja (npr. invazivne procedure za skrining, kao što je biopsija).
Ozbiljni neželjeni događaji (smesta ih treba prijaviti Sponzoru)
Ozbiljan neželjeni događaj je svaki neželjeni događaj koji ispunjava bilo koji od sledećih kriterijuma:
• Smrtonosan je (tj. neželjeni događaj zapravo izaziva smrt ili dovodi do smrti) • Opasan je po život (tj. neželjeni događaj, po mišljenju istraživača, dovodi pacijenta u neposredan rizik od smrti). Ovo ne uključuje bilo koji neželjeni događaj koji bi, da se javio u težem obliku ili je pušten da traje, možda uzrokovao smrt.
• Zahteva ili produžava hospitalizaciju pacijenta.
• Dovodi do trajnog ili značajnog invaliditeta/nesposobnosti (tj. neželjeni događaj dovodi do značajnog ometanja pacijentove sposobnosti da obavlja normalne životne funkcije.
• Predstavlja kongenitalnu anomaliju/urođenu manu kod novorođenčeta/bebe koju je rodila majka izložena studijskom leku.
• Predstavlja značajan medicinski događaj po proceni istraživača (npr. može da ugrozi pacijenta ili može da zahteva medicinsku/hiruršku intervenciju kako bi se sprečio neki od prethodno navedenih ishoda).
Termini „teška“ i „ozbiljna“ nisu sinonimi. „Težak“ se odnosi na intenzitet neželjenog događaja (npr. ocenjen je kao blag, umeren ili težak,ili prema NCI CTCAE v4.03; sam događaj može biti od relativno malog medicinskog značaja (poput jake glavobolje bez daljih nalaza).
Tabela 4
Skala za ocenjivanje težine neželjenih događaja za neželjene događaje koji nisu izričito navedeni u NCI CTCAE
1
NCI CTCAE = Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje Nacionalnog instituta za rak.
Beleška: Na osnovu najnovije verzije NCI CTCAE (v4.03), koju možete naći na: http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm<a>Svakodnevne instrumentalne aktivnosti se odnose na pripremu obroka, kupovinu namirnica ili odeće, korišćenje telefona, rukovanje novcem, itd.
<b>Primeri svakodnevnih aktivnosti staranja o sebi uključuju kupanje, oblačenje i svlačenje, hranjenje, upotrebu toaleta i uzimanje lekova, na način na koji to obavljaju pacijenti koji nisu vezani za krevet.
<c>Ako se neki događaj proceni kao „značajan medicinski događaj“, on mora biti prijavljen kao ozbiljan neželjeni događaj, u skladu sa definicijom ozbiljnog neželjenog događaja.
<d>Događaji 4. i 5. stepena moraju da se prijave kao ozbiljni neželjeni događaji, u skladu sa definicijom ozbiljnog neželjenog događaja.
Neželjeni događaji od posebnog interesa (odmah prijaviti sponzoru) Istraživač mora Sponzoru smesta da prijavi neželjene događaje od posebnog interesa (tj. ne više od 24 sata nakon što je saznao za događaj. Neželjeni događaji od posebnog interesa za ovu studiju uključuju sledeće:
• Slučajevi potencijalne povrede jetre uzrokovane lekom koja uključuje povišeni ALT ili AST u kombinaciji sa povišenim bilirubinom ili kliničkom žuticom, kao što je definisano Hajevim zakonom.
• Sumnja na prenos infektivnog agensa putem studijskog leka, kao što je definisano: Bilo koji organizam, virus ili infektivna čestica (npr. prionski protein koji prenosi transmisivnu spongiformnu encefalopatiju), patogena ili nepatogena, smatra se infektivnim agensom. Na prenos infektivnog agensa može da se sumnja na osnovu kliničkih simptoma ili laboratorijskih nalaza koji ukazuju na infekciju kod pacijenta koji je izložen medicinskom
2
proizvodu. Ovaj termin se koristi samo kada se sumnja na kontaminaciju studijskog leka. • Asimptomatski pad LVEF koji zahteva lečenje. Beleška: Uopšteno, asimptomatske padove LVEF ne treba prijavljivati kao neželjene događaje pošto se podaci o LVEF prikupljaju odvojeno na eCRF. Izuzeci od ovog pravila su sledeći:
• Asimptomatski pad LVEF na vrednost koja je 10 procentnih poena manja od početne ili niža i <50% mora da se prijavi kao neželjeni događaj.
• Asimptomatski pad LVEF koji zahteva lečenje ili dovodi do prekida studijskog lečenja mora da se prijavi na ubrzan način koristeći eCRF za neželjene događaje i klasifikujući događaj kao događaj od posebnog interesa koji nije ozbiljan i treba ga smesta prijaviti.
Odabrani neželjeni događaji
Zatajenje srca
Simptomatski LVSD (koji se naziva zatajenje srca) treba da se prijavi kao ozbiljan neželjeni događaj. Ako je dijagnoza zatajenje srca, treba je prijaviti kao takvu, a ne kao pojedinačne znakove i simptome zatajenja srca. Znakovi i simptomi treba da se zabeleže na eCRF. Konsultovanje sa kardiologom se preporučuje pacijentima koji su razvili simptomatski LVSD (zatajenje srca). Zatajenje srca treba ocenjivati prema NCI CTCAE v4.03 (stepen 2, 3, 4 ili 5) kao i prema NYHA klasifikaciji (klasa II, III i IV). Sistolna disfunkcija leve komore ne treba da se koristi za opisivanje simptomatske disfunkcije, prema NCI CTCAE v4.03.
Zatajenje srca koje se desilo tokom studije i do 5 godina nakon uključivanja poslednjeg pacijenta mora da se prijavi bez obzira na uzročno-posledičnu vezu i da se prati dok ne dođe do jednog od sledećeg: razrešenja ili poboljšanja na početni status, ne može se očekivati dalje poboljšanje ili smrt.
Asimptomatski pad ejekcione frakcije leve komore
Asimptomatske padove LVEF ne treba prijavljivati kao neželjene događaje jer se podaci o LVEF prikupljaju odvojeno na eCRF. Izuzeci od ovog pravila su sledeći:
• Asimptomatski pad LVEF ≥ 10 procentnih poena od početnog do LVEF < 50% mora da se prijavi kao neželjeni događaj uz smanjenje trajanja ejekcione frakcije, prema NCI CTCAE v4.03. Pored toga, komentar u polju komentara o neželjenim događajima treba da potvrdi da je događaj bio asimptomatski.
• Asimptomatski pad LVEF koji zahteva lečenje ili dovodi do prekida terapije pertuzumabom i trastuzumabom takođe mora da se prijavi. Ovaj neželjeni događaj takođe treba zabeležiti kao neozbiljan događaj od posebnog interesa na obrascu za ozbiljan neželjeni događaj, a u polje komentara o neželjenim događajima treba dodati komentar kojim se potvrđuje da je događaj bio asimptomatski.
Tabela 5 prikazuje klasifikaciju Njujorškog kardiološkog društva i ocenjivanje sistolne disfunkcije leve komore prema Zajedničkim terminološkim kriterijumima za neželjene događaje Nacionalnog instituta za rak, verzija 4.03.
Tabela 5
Weatherall DJ, Lendingham JGG, urednici. Oxford Rextbook of Medicine. Treće izdanje. Njujork: Oxford University Press, 1996.
Tabela 6 rezimira konvencije o prijavljivanju LVSD i zatajenja srca:
Tabela 6
Konvencije o prijavljivanju sistolne disfunkcije leve komore/zatajenja srca
4
ND = neželjeni događaj; AESI = neželjeni događaj od posebnog interesa; CHF = kongestivno zatajenje srca;
eCRF = elektronski obrazac za prijavu slučaja; LVEF = ejekciona frakcija leve komore; LVSD = sistolna disfunkcija leve komore; NA = nije primenljivo; NCI CTCAE = Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje Nacionalnog instituta za rak; NYHA = Njujorško kardiološko društvo; OND = ozbiljni neželjeni događaj.
Beleška: Bilo koji simptomatski LVSD mora da se prijavi kao zatajenje srca.
<a>Status prijavite kao asimptomatski i obezbedite vrednost LVEF u polju sa komentarima gde je to potrebno.
<b>Bilo koji simptomatski LVSD mora da se prijavi kao „zatajenje srca“.
Skala za ocenjivanje težine neželjenih događaja za NCI CTCAE (v4.03) koristiće se za procenu težine neželjenog događaja. U prethodnom delu teksta, pogledajte Tabelu 4 za procenu težine neželjenih događaja koji nisu specifično navedeni u NCI CTCAE.
Procena uzročnosti neželjenih događaja
Istraživači treba da koriste sopstveno znanje o pacijentu, okolnosti koje okružuju događaj i procenu bilo kojih alternativnih uzroka kako bi se utvrdilo da li se neželjeni događaj smatra povezanim sa studijskim lekom, obeležavajući „da“ ili „ne“, shodno tome. Treba uzeti u obzir sledeće smernice:
• Vremensku povezanost pojave događaja sa početkom studijskog leka
• Tok događaja, posebno uzimajući u obzir dejstva smanjenja doze, prekida studijskog leka ili ponovnog uvođenja studijskog leka (po potrebi)\
• Poznatu povezanost događaja sa studijskim lekom ili sličnim lečenjima
• Poznatu povezanost događaja sa bolešću koja se ispituje
• Prisustvo faktora rizika kod pacijenta ili upotrebu pratećih lekova za koje je poznato da povećavaju pojavu događaja
• Prisustvo faktora koji nisu povezani sa lečenjem i za koje se zna da su povezani sa pojavom događaja
Za pacijente koji primaju kombinovanu terapiju, uzročnost će se procenjivati pojedinačno za svaku terapiju koja je propisana protokolom.
Reakcije povezane sa infuzijom, reakcije na injekciju i lokalne reakcije na mestu injekcije
Neželjeni događaji koji se javljaju tokom 24 sata nakon primene studijskog leka i procenjeno je da su povezani sa infuzijom ili injekcijom studijskog leka treba da se zabeleže kao dijagnoza (npr. „reakcija povezana sa infuzijom“, „reakcija na injekciju“, „reakcija na mestu injekcije“) u eCRF za neželjene događaje. Ako je moguće, izbegavajte dvosmislene izraze kao što je „sistemska reakcija“.
Povezani znakovi i simptomi treba da se zabeleže na odgovarajućem eCRF za reakciju povezanu sa infuzijom, eCRF za reakciju na injekciju ili eCRF za reakciju na mestu injekcije. Ako pacijent doživi i lokalnu i sistemsku reakciju na istu dozu studijskog leka, svaku reakciju treba zabeležiti odvojeno na eCRF za neželjene događaje, dok se znakovi i simptomi takođe odvojeno beleže na odgovarajućem eCRF za reakciju povezanu sa infuzijom, eCRF za reakciju na injekciju ili eCRF za reakciju na mestu injekcije.
Neželjeni događaji koji su sekundarni u odnosu na druge događaje
Uopšteno, neželjene događaje koji su sekundarni u odnosu na druge događaje (npr. kaskadni događaji ili kliničke posledice) treba identifikovati prema njihovom primarnom uzroku, osim teških ili ozbiljnih sekundarnih događaja. Medicinski značajan sekundarni neželjeni događaj koji je vremenski odvojen od početnog događaja treba zabeležiti kao nazavisni događaj u eCRF za neželjene događaje. Na primer:
• Ako povraćanje dovodi do blage dehidriranosti bez dodatnog lečenja kod zdrave odrasle osobe, u eCRF treba prijaviti samo povraćanje
• Ako povraćanje dovodi do teške dehidriranosti, oba događaja treba posebno prijaviti u eCRF
• Ako ozbiljno gastrointestinalno krvarenje dovede do zatajenja bubrega, oba događaja treba posebno prijaviti u eCRF
• Ako vrtoglavica dovede do pada i posledičnog preloma, sva tri događaja treba posebno prijaviti u eCRF.
• Ako neutropeniju prati infekcija, oba događaja treba posebno prijaviti u eCRF. Svi neželjeni događaji treba da se evidentiraju posebno u eCRF za neželjene događaje ako nije jasno da li su događaji povezani.
Upornost ponavljajućih neželjenih događaja
Uporan neželjeni događaj je onaj koji se nastavlja kontinuirano, bez razrešenja, između trenutaka procene pacijenta. Takvi događaji treba da se zabeleže samo jednom u eCRF za neželjene događaje. Početna težina (intenzitet ili stepen) događaja će biti zabeležena u trenutku kada je događaj prvi put prijavljen. Ako uporni neželjeni događaj postane teži, krajnju težinu takođe treba zabeležiti u eCRF za neželjene događaje. Ako događaj postane ozbiljan, treba ga odmah prijaviti Sponzoru (tj. ne više od 24 sata nakon saznanja da je događaj postao ozbiljan.
ECRF za neželjene događaje treba ažurirati promenom događaja iz „neozbiljan“ u „ozbiljan“, dajući datum kada je događaj postao ozbiljan i popunjavajući sva polja sa podacima povezana sa ozbiljnim neželjenim događajima.
Ponavljajući neželjeni događaj je je razrešen između trenutaka procene pacijenta i nakon toga se vraća. Svako ponavljanje neželjenog događaja treba da se zabeleži kao zaseban događaj u eCRF za neželjene događaje.
Abnormalne laboratorijske vrednosti
Sve laboratorijske abnormalnosti ne spadaju u neželjene događaje. Rezultat laboratorijskog ispitivanja mora da se prijavi kao neželjeni događaj ako ispunjava bilo koji od sledećih kriterijuma:
• Prate ga klinički simptomi
• Dovodi do promene u studijskom lečenju (npr. izmena doze, pauza u lečenju ili prekid lečenja)
• Dovodi do medicinske intervencije (npr. suplementacija kalijumom za hipokalemiju) ili promene u pratećoj terapiji
• Klinički je značajan po proceni istraživača. Beleška: Za onkološka ispitivanja, određene abnormalne vrednosti možda se neće karakterisati kao neželjeni događaji.
Dužnost istraživača je da pregleda sve laboratorijske nalaze. Treba koristiti medicinsko i naučno rasuđivanje kod odlučivanja da li izolovana laboratorijska abnormalnost treba da se karakteriše kao neželjeni događaj.
Ako je klinički značajna laboratorijska abnormalnost znak bolesti ili sindroma (npr. ALP i bilirubin 5 x ULN povezano sa holestazom), u eCRF za neželjene događaje treba evidentirati samo dijagnozu (tj. holestazu).
Ako klinički značajna laboratorijska abnormalnost nije znak bolesti ili sindroma, samu abnormalnost treba zabeležiti u eCRF za neželjene događaje, zajedno sa opisom koji pokazuje da li je rezultat ispitivanja iznad ili ispod normalnog raspona (npr. „povišen kalijum“, u odnosu na „abnormalni kalijum“). Ako laboratorijska abnormalnost može da se okarakteriše preciznim kliničkim terminom u skladu sa standardnim definicijama, klinički termin treba da se zabeleži kao neželjeni događaj. Na primer, povišeni nivo kalijuma u serumu od 7,0 mEq/l treba da se zabeleži kao „hiperkalemija“.
Opažanja iste klinički značajne laboratorijske abnormalnosti od posete do posete treba zabeležiti samo jednom u eCRF za neželjene događaje.
Abnormalne vrednosti vitalnih znakova
Sve abnormalnosti vitalnih znakova ne spadaju u neželjene događaje. Rezultat vitalnih znakova mora da se prijavi kao neželjeni događaj ako ispunjava bilo koji od sledećih kriterijuma:
• Prate ga klinički simptomi
• Dovodi do promene u studijskom lečenju (npr. izmena doze, pauza u lečenju ili prekid lečenja)
• Dovodi do medicinske intervencije ili promene u pratećoj terapiji
• Klinički je značajan po proceni istraživača
Dužnost istraživača je da pregleda sve nalaze vitalnih znakova. Treba koristiti medicinsko i naučno rasuđivanje kod odlučivanja da li izolovana abnormalnost vitalnih znakova treba da se karakteriše kao neželjeni događaj.
Ako je klinički značajna abnormalnost vitalnih znakova znak bolesti ili sindroma (npr. visok KP), u eCRF za neželjene događaje treba evidentirati samo dijagnozu (tj. hipertenziju).
Opažanja iste klinički značajne abnormalnosti vitalnih znakova od posete do posete treba zabeležiti samo jednom u eCRF za neželjene događaje.
REZULTATI PK STUDIJA I ODABIR DOZE
1. deo SC PK analize i odabir doze
Odabir SC doza pertuzumaba u 1. delu (Kohorte 2, 3 i 4) zasniva se na modelu popPK IV pertuzumaba u koji su uključeni vrednosti PK parametara za SC trastuzumab. Radi veće preciznosti, IV popPK iz procena parametara istorijskog modela se takođe koristi u analizama izbora SC doze. Nakon procene fiksnih parametara PK (tj. Ctrough, AUC0-inf, maksimalna koncentracija u serumu [Cmax], vreme maksimalne koncentracije u serumu [Tmax]), SC doza (doze) (za održavanje) pertuzumaba će biti odabrane za 2. deo. Ova SC doza je izračunata da obezbedi sličnu izloženost pertuzumabu kao 420 mg IV pertuzumaba. Isto tako, na osnovu PK parametara, jedna SC (početna) doza pertuzumaba je izračunata da obezbedi sličnu izloženost pertuzumabu kao 840 mg IV pertuzumaba. Model popPK IV pertuzumaba je ažuriran parametrima SC pertuzumaba koristeći podatke iz 1. dela i prikladno je korišćen da se identifikuju SC početne doze i doze za održavanje.
SL. 8 prikazuje pregled studije, uključujući doze antitela, zapremine injekcija i koncentracije i količine rHuPH20 (Halozyme) za kohorte 1-8.
SL. 9 prikazuje koncentracije normalizovane na dozu (µg/ml) supkutano primenjenog pertuzumaba, sa trastuzumabom i bez njega, u funkciji vremena (dana). Podaci pokazuju da ne postoji PK interakcija između pertuzumaba SC i trastuzumaba SC kada se primenjuju istovremeno. Nisu uočene razlike u PK trastuzumaba koji se primenjuje SC kao monoterapija ili sa SC pertuzumabom.
SL. 10 prikazuje koncentracije pertuzumaba normalizovane na dozu (µg/ml) u funkciji vremena (dana). Nije bilo značajnih razlika u PK pertuzumaba niti PK trastuzumaba (nije prikazano) kada se primenjuju sa 2000 U/ml ili 667 U/ML rHuPH20.
SL. Slika 11 prikazuje procene parametara koristeći pertuzumab i IV modele istorijske populacije PK (popPK) za poređenje pri različitim koncentracijama pertuzumaba koje se primenjuju IV ili SC, sa trastuzumabom i bez njega.
Karakterizacija farmakokinetike pertuzumaba - 1. deo
Profili srednje vrednosti koncentracije pertuzumaba tokom vremena za Kohorte 1-4 i 6-8 prikazani su na SL.24. Koncentracije pertuzumaba nakon intravenski primenjene doze od 420 mg pratile su dvofazni obrazac sa prepoznatljivom fazom distribucije i eliminacije. Supkutano primenjeni pertuzumab je doveo do vremena za dostizanje maksimalne koncentracije (Tmax) između 4-7 dana i do povećanja izloženosti povezanih sa dozom. Uočena je varijabilnost u nekim kohortama sa 1200 mg SC, verovatno usled malog uzorka.
Geometrijske sredine koncentracija pertuzumaba normalizovanih na dozu kada se primenjuje sa trastuzumabom ili bez njega su upoređene kako bi se procenilo potencijalno dejstvo trastuzumaba na PK pertuzumaba. Kao što je prikazano na SL. 22, nije postojalo očigledno dejstvo trastuzumaba na PK pertuzumaba kada se dva antitela isporučuju u mešavini. To je u skladu sa PK podacima iz prethodnih studija u kojima se dva antitela primenjuju sekvencijalno.
Geometrijska sredina koncentracija pertuzumaba kada se primenjuje sa 667 U/ml ili 2000 U/ml rHuPH20 se poredi kako bi se procenilo potencijalno dejstvo enzima rhuPH20 koji poboljšava apsorpciju na PK pertuzumaba. Nije bilo očiglednog dejstva smanjivanja koncentracije rHuPH20, sa 2000 U/ml na 667 U/ml, na PK pertuzumaba ili trastuzumaba, kao što je prikazano na SL.20, odnosno 21.
Karakterizacija PK pertuzumaba pokazala je da trastuzumab (usled istovremene SC primene trastuzumaba) nema očigledno dejstvo na pertuzumab. PK pertuzumaba izgleda uglavnom nepromenjeno usled smanjivanja koncentracije rHuPH20 sa 2000 U/ml na 667 U/ml, međutim, pošto je samo mali broj ispitanika izložen svakoj koncentraciji (n = 6 po kohorti), teško je isključiti moguće razlike naročito u terminalnoj fazi i Ctrough. Ova zapažanja su podržala dalje analize za određivanje SC doze pertuzumaba koja nije bila niža od pertuzumaba 420 mg IV.
Razvoj modela PK populacije za odabir SC doze pertuzumaba
Početna SC doza pertuzumaba od 1200 je izabrana na osnovu proporcionalnosti doze pertuzumaba i linearne farmakokinetike na koju ukazuje razvijeni model popPK. Simulacije zasnovane na modelu potvrdile su uporedivu izloženost pertuzumaba 1200 SC i 840 mg IV. Uočena izloženost pertuzumabu iz kohorti sa 1200 mg SC iz 1. dela dalje potvrđuje odabir početne doze kada se uporedi sa IV izloženostima koje su uočene u istorijskim studijama.
Karakterizacija farmakokinetike pertuzumaba - 2. deo
S obzirom na to da nije bilo očigledne farmakokinetičke (PK) interakcije lek-lek (DDI) između pertuzumaba i trastuzumaba kada su u mešavini u 1. delu, a tehnički razvoj koformulacije sa fiksnim dozama (FDC) je bio izvodljiv, Kohorta A (zajednička primena 600 mg pertuzumaba sa 600 mg trastuzumaba) nije uključena u 2. deo. Kohorta B je istraživala injekciju mešavine pertuzumaba SC i trastuzumaba SC sa 1000 U/ml rHuPH20 kako bi se potvrdila doza pertuzumaba izabrana u 1. delu studije. Pomešani materijal u Kohorti B služi kao surogat za FDC (opisano u Primeru 2), koji će se testirati u Kohorti C.
Obavljene su nekompartmentalne i populacione FK analize FK podataka u 2. delu: kako bi se potvrdio izostanak PK interakcije lek-lek (DDI) između pertuzumaba i trastuzumaba kada se oba SC primenjuju u mešavini,
kako bi se ispitalo dejstvo 1000 U/ml rHuPH20 na PK pertuzumaba i trastuzumaba, i kako bi se potvrdilo da SC doza za održavanje pertuzumaba od 600 mg nije bila inferiorna kada se poredi sa 420 mg pertuzumaba IV (primenjuje se na HMV) u pogledu Ctroughstabilnog stanja kod 20 pacijenata sa EBC.
Geometrijska sredina koncentracija pertuzumaba nakon pomešane doze 500 mg pertuzumaba SC, 600 mg trastuzumaba SC i 1000 U/ml rHuPH20 na 20 pacijenata sa EBC iz Kohorte B u 2. delu je upoređena sa geometrijskom sredinom koncentracija nakon doze od 420 mg pertuzumaba IV na 6 HMV iz Kohorte 1 u 1. delu. Kao što je prikazano na SL. 22, izloženost pertuzumabu (Ctroughi AUC) je slična između 600 mg SC (pacijenti sa EBC) i 420 mg IV (HMV).
Geometrijska sredina koncentracija normalizovanih na dozu pertuzumaba nakon mešane doze 600 mg pertuzumaba SC, 600 mg trastuzumaba SC i 1000 U/ml rHuPH20 na 20 pacijenata sa EBC iz Kohorte B u 2. delu je takođe upoređena sa geometrijskom sredinom koncentracija nakon doze od 600 mg pertuzumaba SC i 2000 U/ml rHuPH20 na 6 HMV iz Kohorte 3 u 1. delu. Kao što je prikazano na SL. 23, PK profili pertuzumaba su vrlo slični između pacijenata sa EBC (Kohorta B, 2. deo) i HMV nakon doze od 600 mg partuzumaba SC (Kohorta 3, 1. deo).
Poređenjem geometrijskih sredina koncentracija normalizovanih za dozu pertuzumaba i trastuzumaba kada se primenjuju sa 667 U/ml, 1000 U/ml ili 2000 U/ml rHuPH20 može da se proceni potencijalno dejstvo rHuPH20 enzima koji poboljšava apsorpciju na PK trastuzumaba. Kao što je prikazano na SL. 24, nije bilo očiglednog dejstva smanjivanja koncentracije rHuPH20 sa 2000 U/ml na 1000 U/ml ili 667 U/ml na PK pertuzumaba. Poređenje PK podataka za pertuzumab od pacijenata sa EBC sa HNV dalje potvrđuje izostanak interakcije između pertuzumaba i trastuzumaba kada se pertuzumab i trastuzumab supkutano primenjuju kao mešavina.
Kao što je prikazano na SL. 25, nije bilo očiglednih razlika u PK trastuzumaba kada se primenjivao sa 667 U/ml, 2000 U/ml ili 2000 U/ml rHuPH20. Karakterizacija PK pertuzumaba u Kohorti B u 2. delu je potvrdila rezultate iz 1. dela studije. Kohorta B u 2. delu ukazuje da trastuzumab (usled istovremene SC primene trastuzumaba) nema očigledno dejstvo na PK pertuzumaba, i PK pertuzumaba i trastuzumaba je slična pri koncentracijama rhuPH20 od 2000 U/ml do 1000 U/ml.
Uočeni PK podaci, simulacije pomoću modela koristeći model popPK osvežen sa dodatnim PK podacima koji su sakupljeni u Kohorti B u 2. delu i dobijene verovatnoće u Kohorti B u 2. delu skoro su identične podacima koji su dobijeni u 1. delu. Ovi podaci su dalje potvrđeni kada je napravljen drugi model popPK koristeći SC podatke iz 1. i 2. dela trenutne studije Faze I i IV podatke iz istorijskog modela popPK IV trastuzumaba (Garg i sar. Cancer Chemother Pharmacol. 2014; 74:819-829). Dodavanje robusnog skupa podataka za IV pertuzumab kod pacijenata zajedno sa SC podacima kod HMV potvrdilo je procene i simulacije PK parametara i obezbedilo slaganje sa odabirom SC početne doze i doze za održavanje pertuzumaba od 1200 mg, odnosno 600 mg.
Farmakokinetika rHuPH20
Koncentracije rHuPH20 u plazmi su izmerene pre doze i 0,5 i 24 sata nakon doze kod pacijenata u Kohortama 2-8 u 1. delu i u Kohorti B u 2. delu. Za merenje koncentracija
1
rHuPH20 u plazmi korišćen je validirani sendvič imunotest koristeći očitavanje elektroluminescencije (ECL). Minimalna merljiva koncentracija bila je 0,061444 ng/ml.
Koncentracije rHuPH20 u plazmi bile su ispod granice kvantifikacije za sve termine uzorkovanja, što ukazuje na to da nije bilo merljive sistemske izloženosti enzimu pri dozama rHuPH20 koje se koriste u ovoj studiji.
Zaključci
PK supkutano primenjenog pertuzumaba bila je konzistentna sa PK supkutano primenjenog trastuzumaba. Manje i veće količine/koncentracije rHuPH20 koje su testirane nisu pokazale dejstvo na PK supkutano primenjenog pertuzumaba. Tako, obe testirane koncentracije rHuPH20 (667 U/ml i 1000 U/ml) pogodne su za upotrebu u ovde opisanim postupcima.
Slična PK pertuzumaba i trastuzumaba je uočena koristeći 2000-, 1000- ili 667 U/ml rHuPH20. Bezbednosni profili su bili uporedivi u pomešanim kohortama koje su dobijale 1000-, 1000-. ili 667-U/ml rHuPH20. Međutim, budući da su različite koncentracije rHuPH20 procenjivane u dve grupe populacija (HMV i pacijenti sa EBC), svaka sa malim brojem ispitanika, potencijalno dejstvo manje koncentracije (npr. 1000 U/ml) na PK i/ili bezbednost pertuzumaba u tim različitim populacijama ispitanika ne može da se isključi, i preporučena koncentracija rHuPH20 u FDC (2000 U/ml) određena je uzimajući u obzir sveukupno ostalo kliničko iskustvo.
BEZBEDNOSNI REZULTATI
Bezbednosni podaci iz 1. dela
Demografski podaci i starosna raspodela studijske populacije prikazani su na SL.12. SL. 13 prikazuje pregled neželjenih događaja u 1. delu studije. Ukupan broj neželjenih događaja bio je 145, a u zagradama je naveden % neželjenih događaja stepena 1, stepena 2 i ≥ stepena 3 za različite kohorte. Uočen ND dijareje stepena 3 32. dana bio je nepovezana istovremena bolest, moguća virusna infekcija ocenjena kao istovremena infekcija gornjeg respiratornog trakta (URTI). Nije bilo ozbiljnih neželjenih događaja (OND), neželjenih događaja od posebnog interesa (AESI) niti neželjenih događaja (ND) koji dovode do prekida lečenja ili ND koji dovode do smrti. U vreme procenjivanja neki ND su bili u toku, te se stoga ne može dati konačni ekstremni stepen.
SL. 14 prikazuje pregled koji daje sažetak neželjenih događaja u 1. delu studije, navodeći broj ispitanika za svaku kohortu i neželjeni događaj.
SL. 15 je tabelarni prikaz najčešćih neželjenih događaja (svaki stepen) uz ukupnu učestalost ≥ 5% u studijskom br. ispitanika za Kohorte 18.
2
SL. 16 prikazuje toksičnosti povezanu s EGF, tj. dijareja, mukozitis i osip povezan sa EGFR.
SL. 17 daje pregled reakcija povezanih sa injekcijom i reakcija na mestu injekcije, uključujući sistemske i lokalne reakcije, za Kohorte 1 do 8. Došlo je do jedne reakcije na mestu injekcije u Kohorti 7 (1200 mg pertuzumaba (P) SC 600 mg trastuzumaba (H) SC sa rHuPH20. Simptomi su bili nelagodnost, bol, stezanje i utrnulost na mestu injekcije. Sistemske reakcije povezane sa injekcijom su uključivale groznicu, trnce, mučninu, ukočenost, vrtoglavicu, osetljivost kože, fotofobiju, fluktuaciju temperature i glavobolju.
SL. 18 prikazuje rezultate Echo procena LVEF u kohortama 1-8. U kohorti 3 (600 mg pertuzumaba (P) SC), jedan zdravi muški dobrovoljac (HMV) ima pad > 10% od 67% na početku do 56% 22. dana. Ejekciona frakcija (EF) na kontroli 85. dana bila je 60%. Kardiolog je potvrdio da nema dokaza o kardiotoksičnosti. Veruje se da je do pada došlo usled promenljivosti postupka snimanja.
Uobičajeni neželjeni događaji
U 1. delu (Kohorte 1-8) prijavljeno je ukupno 148 ND kod 44 od 48 (91,7%) zdravih muških dobrovoljaca (HMV). Za većinu ND je prijavljeno da su malog intenziteta (ocena 1 ili 2). Najčešći SOC su bili infekcije i zaraze, gde je 22 (45,8%) HMV iskusilo ukupno 33 ND ove kategorije, pri čemu, po mišljenju istraživača, većina događaja nije povezana sa studijskim lekom. Najčešće uočeni ND (od strane lekara) u različitim kohortama bili su: infekcija gornjeg respiratornog trakta (13 HMV [27,1%]), glavobolja (9 HMV [18,8%]), toksidermija (9 HMV [18,8%]) i dijareja (9 HMV [18,8%]). Od ovih uobičajenih ND, ND povezani sa studijskim lekom (na osnovu procene istraživača) prijavljeni su kod 4 (8,3%), 8 (18,8%), odnosno 7 (14,6%) HMV. Svi ND u 1. delu su rešeni do kraja 1. dela.
U Kohorti 1 (kontrola), u kojoj su HMV primili jednu IV injekciju od 420 mg pertuzumaba, uobičajeno uočeni ND (od strane pacijenta) uključuju: dijareju (3 od 6 HMV [50%]), infekciju gornjeg respiratornog trakta (2 HMV [33,3%]) i ugaoni heilitis (2 HMV [33,3%]).
U Kohortama 2-4 u kojima HMV dobijaju jednu SC injekciju pertuzumaba od 400 mg, 600 mg, odnosno 1200 mg, najčešće uočeni ND (od strane pacijenta) je infekcija respiratornog trakta, osip i dijareja, pri čemu se svaki javio kod 4 od 18 (22,2%) HMV.
U Kohorti 5 (kontrola), u kojoj su HMV primili jednu SC injekciju od 600 mg trastuzumaba, najčešće uočeni ND (od strane pacijenta) bio je bol u ekstremitetima (u zadnjici i gornjem delu butina, ne na mestu injekcije) (2 od 6 HMV [33,3%]). Svi ostali ND su prijavljeni samo kod 1 HMV.
U Kohortama 6-8, u kojoj su HMV primili SC injekciju od 600 mg trastuzumaba pomešanu sa pertuzumabom u količini od 400 mg, 1200 mg (sa 2000 U/ml rHuPH20), odnosno 1200 mg (sa 667 U/ml rHuPH20), učestalost ND bila je slična onoj kod HMV koji su primili samo pertuzumab (Kohorte 2-4). Najčešće uočeni ND bili su infekcija gornjeg respiratornog trakta i toksidermija, i svaki se javio kod 7 od 18 (38,9%) HMV. Drugi uobičajeni ND koji su prijavljeni kod najmanje 20% HMV bili su ugaoni heilitis (4 HMV [22,2%]) i glavobolja (4 HMV [22,2%]).
Učestalost ukupnih ND bila je slična kod HMV koji dobijaju koncentraciju rHuPH20 od 2000 U/ml (Kohorta 7) i onih koji dobijaju koncentraciju rHuPH20 od 667 U/ml (Kohorta 8) kao deo pomešane injekcije pertuzumaba i trastuzumaba.
Što se tiče dodatnih bezbednosnih ciljeva:
• Nije bilo značajnih ukupnih promena krvnog pritiska (KP), pulsa (HR) ili vremena između otkucaja (RR)
• Četiri ispitanika su imala porast temperature nakon doze 1. dana usled reakcije povezane sa injekcijom
• Nisu zabeležene klinički značajne promene EKG
U pogledu laboratorijskih promena:
• Nije bilo značajnih ND vezanih za laboratorijske abnormalnosti
• Jedan ispitanik je imao porast nivoa urata stepena 4 (22. dan), za koji je centar potvrdio da nije klinički značajan i verovatno je povezan sa vežbanjem, rezultat je bio normalan 85. dana.
• Jedan ispitanik je imao porast nivoa urata stepena 3, za koji je centar potvrdio da nije klinički značajan i stepena 1.
Bezbednosni podaci iz 2. dela
U 2. delu, svih 20 [1005] pacijentkinja sa EBC je primalo pomešanu SC injekciju 600 mg pertuzumaba i 600 mg trastuzumaba (sa 1000 U/ml rHuPH20). Sve pacijentkinje su iskusile najmanje jedan ND, sa ukupno 102 ND prijavljena do vremena prekida kliničkog ispitivanja. Za većinu ND je prijavljeno da su malog intenziteta (ocena 1 ili 2).
SOC u kojima su prijavljeni najčešći ND (prijavljeni kod ≥50% pacijentkinja) uključuju sledeće:
Poremećaje nervnog sistema (14 pacijentkinja [70%])
Gastrointestinalne poremećaje (10 [50%]), ND povezana sa studijskim lekom (10 [50%])
Poremećaje mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva (10 [50%])
4
Najčešće uočeni ND (od strane pacijenta) koji su zabeleženi kod najmanje 20% pacijentkinja bili su: glavobolja (13 pacijentkinja [65%]), mijalgija (7 pacijentkinja [35%]), dijareja (6 pacijentkinja [30%]), reakcija na mestu injekcije (6 pacijentkinja [30%]) i mučnina (4 pacijentkinje [20%]). Od ovih uobičajenih ND, ND povezani sa studijskim lekom (na osnovu procene istraživača) prijavljeni su kod 9 (45%), 6 (30%), 4 (20%), 6 (30%) pacijentkinja, odnosno 1 (5%) pacijentkinje.
I kohorta B (pacijentkinje sa EBC) iz 2. dela ili Kohorte 6-8 (HMV) iz 1. dela dobijale su pomešanu injekciju pertuzumaba i trastuzumaba, i vrsta ND koji su prijavljeni (od strane pacijenta) sa SC pertuzumabom i SC trastuzumabom kod pacijentkinja sa EBC bila je konzistentna sa poznatim rizicima koji su vezani za kombinovanu terapiju. Reakcije na mestu injekcije, sve stepena 1 ili 2, češće su se javljale kod pacijentkinja sa EBC u poređenju sa HMV (6 [30%] u odnosu na 1 [5,6%]).
Zaključci
U 1. delu, svi neželjeni događaji (ND) u kohortama sa supkutanom dozom bili su stepena 1 ili stepena 2.
Nije bilo ozbiljnih neželjenih događaja (OND), neželjenih događaja od posebnog interesa (AESI) niti neželjenih događaja stepena >G3 koji dovode do prekida lečenja ili fatalnih ishoda.
Nisu zabeleženi značajniji srčani događaji.
Zabeleženi su brojniji ND u većini P SC i P+H SC kohorti u poređenju sa kontrolnom kohortom (P IV, H SC), međutim, nije uočen konzistentan obrazac sa porastom doze ili dodatkom trastuzumaba (H).
Najčešći ND (koji se javljaju kod > 5% ispitanika) bili su infekcija gornjeg respiratornog trakta, dijareja, glavobolja i toksidermija. Nije bilo razlika između Kohorti 7 i 8 (sa manjom koncentracijom rHuPH20).
Uočene su četiri reakcije povezane sa injekcijom (1 u H SC) i jedna reakcija na mestu injekcije (Kohorta 7). Sve reakcije su bile stepena 1/2 i slične profilu supkutano primenjenog trastuzumaba (H SC).
Dakle, bezbednosni profil supkutano primenjenog pertuzumaba (P), i rezultati uopšte u skladu su sa poznatim bezbednosnim profilom intravenski primenjenog pertuzumaba i supkutano primenjenog trastuzumaba. Prema tome, bilo je bezbedno da se studija nastavi i započne 2. deo.
Pertuzumab SC, dat kao početna doza od 1200 mg i doza za održavanje od 600 mg daje slične Ctroughi AUC kao 840 mg, odnosno 420 mg pertuzumaba IV, kako je utvrđeno kod HMV. SC doza od 600 mg pertuzumaba kod pacijentkinja sa EBC daje slične Ctroughi AUC kao kohorte sa 420 mg IV i 600 mg SC kod HMV u 1. delu i proporcionalnost doze putem linearnosti PK potvrđuje početnu dozu SC pertuzumaba od 1200. Stoga, SC doze pertuzumaba (1200 mg početna, 600 mg za održavanje) potvrđene su kod pacijentkinja sa EBC.
Uopšteno, bezbednosni profil pertuzumaba SC je konzistentan sa poznatim bezbednosnim profilom pertuzumaba IV, i dobro se podnosi kada se SC daje u kombinaciji sa trastuzumabom. Nisu identifikovani novi bezbednosni signali. Većina HMV u 1. delu i sve pacijentkinje sa EBC iz Kohorte B u 2. delu su iskusili najmanje jedan ND. Bilo je 2 ND stepena 3 u 1. delu i 1 ND stepena 3 u 2. delu tokom studije. Preostali ND su bili niskog intenziteta (stepen 1 ili 2). Tokom studije nije bilo OND, smrtnih slučajeva ili ND koji su doveli do povlačenja. Nakon pomešane SC injekcije pertuzumaba i trastuzumaba, pacijentkinje sa EBC su iskusile veću učestalost reakcija na mestu injekcije u poređenju sa HMV.
Uzevši u obzir PK i bezbednosne nalaze u tekućoj studiji (1. i 2. deo), bezbednost, podnošljivost i PK rezultati u ovoj studiji faze I podržavaju nastavak studije i uključivanje Kohorte C koja će dobijati formulaciju sa fiksnim dozama (FDC) pertuzumab trastuzumab.
PRIMER 2
Stabilne supkutane koformulacije fiksnih doza (SC FDC) pertuzumaba i trastuzumaba
Stabilne koformulacije fiksnih doza (FDC) pertuzumaba i trastuzumaba su razvijene za supkutanu (SC) primenu.
Studije koformulacije koristile su kompozicije supstance leka (DS) pertuzumaba i trastuzumaba SC i kompoziciju rHuPH20 prikazne na SL.19.
Količina (%) vrsta sa velikom molekulskom težinom (HMWS) u različitim supkutanim formulacijama pertuzumaba i trastuzumaba i koformulacije pertuzumaba/trastuzumaba koje sadrže trehalozu i/ili saharozu kao stabilizator na 5°C i 25°C prikazane su na SL.23.
Otkriveno je da su sledeće SC FDS početne formulacije i formulacije za održavanje stabilne i pogodne za supkutanu primenu jedne koformulacije pertuzumaba i trastuzumaba na ljudskim pacijentima:
Početna doza
Pertuzumab
Doza: 1200 mg
Koncentracija: 80 mg/ml
Trastuzumab
Doza: 600 mg
Koncentracija: 40 mg/ml
rHuPH20
Koncentracija: 1000 U/ml ili 2000 U/ml
pH: 5,5
20 mM L-histidin/HCl
Trehaloza: 70 mM
Saharoza: 133 mM
Polisorbat 20 (PS20): 0,04%; 0,4 mg/ml
10 mM metionin
Nominalna zapremina punjenja 15 ml
Bočica: 20 ml/20 mm
Doza za održavanje:
Pertuzumab
Doza: 600 mg
Koncentracija: 60 mg/ml
Trastuzumab
Doza: 600 mg
Koncentracija: 60 mg/ml
rHuPH20
Koncentracija: 1000 U/ml ili 2000 U/ml
pH: 5,5
20 mM L-histidin/HCl
Trehaloza: 105 mM
Saharoza: 100 mM
Polisorbat PS20: 0,04%; 0,4 mg/ml
10 mM metionin
Nominalna zapremina punjenja: 10 ml
Bočica: 15 ml/20 mm
Stabilnost supstance leka pertuzumaba
Test ogrebotina i posipanja
Do agregacije proteina može doći usled kristalizacije ekscipijensa (šećera) u zamrznutom stanju u uslovima skladištenja lekovite supstance. U testu ogrebotina i posipanja, bočice sa lekovitom supstancom se zamrzavaju i na vrh smrznute formulacije se dodaje malo šećera (trehaloze ili saharoze), a zatim se zagrebe metalnom špatulom kako bi se ubrzala potencijalna kristalizacija šećera u formulaciji dok je zamrznuta. U unapred utvrđenim trenucima, formulacije se odmrzavaju i analiziraju putem hromatografije na molekulskim sitima (SEC).
SEC podaci prikazani na SL.29 pokazuju da je saharoza superioran ekscipijens za lek pertuzumab koji se čuva na -20°C.
Testirano je dejstvo razlika u formulaciji sledećih kombinacija sa fiksnom dozom (FDC) pertuzumab-trastuzumab na zamućenost i količinu vrsta sa velikom molekulskom težinom (HMWS).
Podaci prikazani na SL. 30 pokazuju da NaCl kao ekscipijens dovodi do velike zamućenosti u kombinaciji sa fiksnom dozom (FDC) SC pertuzumab-trastuzumab. Slično tome, podaci prikazani na SL.31 pokazuju da NaCl kao ekscipijens dovodi do većih količina vrsta sa velikom molekulskom težinom (HMW). Prema tome, saharoza i trehaloza su superiorni ekscipijensi za FDC.
1
2
4
�
11
12
�
��
1
1
�
�
1
11

Claims (21)

PATENTNI ZAHTEVI
1. Tečna farmaceutska kompozicija koja sadrži 600 mg pertuzumaba u koncentraciji od 60 mg/ml, 600 mg trastuzumaba u koncentraciji od 60 mg/ml, 2000 U/ml rHuPH20, 20 mM His-HCl pH 5,5, 105 mM trehalozu, 100 mM saharozu, 0,04% polisorbat 20, 10 mM metionin i sterilnu vodu za injekciju do ukupne zapremine od 10 ml.
2. Tečna farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1 koja se nalazi u bočici od 15 ml.
3. Tečna farmaceutska kompozicija koja sadrži 1200 mg pertuzumaba u koncentraciji od 80 mg/ml, 600 mg trastuzumaba u koncentraciji od 40 mg/ml, 2000 U/ml rHuPH20, 20 mM His-HCl pH 5,5, 70 mM trehalozu, 133 mM saharozu, 0,04% polisorbat 20, 10 mM metionin i sterilnu vodu za injekciju do ukupne zapremine od 15 ml.
4. Tečna farmaceutska kompozicija prema zahtevu 3 koja se nalazi u bočici od 20 ml.
5. Proizvod koji sadrži tečnu farmaceutsku kompoziciju prema bilo kom od zahteva 1-4.
6. Proizvod prema zahtevu 5 koji dalje sadrži uložak sa uputstvom za supkutanu primenu tečne farmaceutske kompozicije koja je tu sadržana na ljudskom ispitaniku sa HER2 pozitivnim kancerom.
7. Proizvod prema zahtevu 6, pri čemu, HER2 je pozitivan kancer izabran iz grupe koja se sastoji od kancera dojke, peritonealnog kancera, kancera jajovoda, kancera pluća, kolorektalnog kancera, kancera bilijarnog trakta i kancera mokraćne bešike.
8. Proizvod prema zahtevu 7, pri čemu, kancer dojke je rani kancer dojke (EBC) ili metastatski kancer dojke (MBC).
9. Pertuzumab za upotrebu u postupku za lečenje HER2 pozitivnog kancera koji uključuje primenu pertuzumaba supkutano na ljudskom ispitaniku sa fiksnom početnom dozom od 1200 mg nakon koje sledi najmanje jedna doza za održavanje od 600 mg.
10. Pertuzumab za upotrebu u postupku za lečenje HER2 pozitivnog kancera prema zahtevu 9, pri čemu, primena početne doze je praćena primenom više doza za održavanje.
11. Pertuzumab za upotrebu u postupku za lečenje HER2 pozitivnog kancera prema bilo kom od zahteva 9 ili 10, pri čemu, prva doza za održavanje pertuzumaba se primenjuje na pomenutom ljudskom ispitaniku približno dve nedelje ili približno tri nedelje nakon primene početne doze pertuzumaba.
12. Pertuzumab za upotrebu u postupku za lečenje HER2 pozitivnog kancera prema bilo kom od zahteva 9 do 11, pri čemu, fiksne doze pertuzumaba se primenjuju na pomenutom ljudskom ispitaniku približno na svake 2 nedelje ili približno na svake 3 nedelje.
13. Pertuzumab za upotrebu u postupku za lečenje HER2 pozitivnog kancera prema bilo kom od zahteva 9 do 12, pri čemu, kancer je izabran iz grupe koja se sastoji od kancera dojke, peritonealnog kancera, kancera jajovoda, kancera pluća, kolorektalnog kancera, kancera bilijarnog trakta i kancera mokraćne bešike.
14. Pertuzumab za upotrebu u postupku za lečenje HER2 pozitivnog kancera prema zahtevu 13, pri čemu, kancer je rani rak dojke (EBC) ili metastatski rak dojke (MBC).
15. Pertuzumab za upotrebu u postupku za lečenje HER2 pozitivnog kancera prema bilo kom od zahteva 9-14, koji obuhvata primenu drugog terapeutskog agensa na pacijentu.
16. Pertuzumab za upotrebu u postupku za lečenje HER2 pozitivnog kancera prema bilo kom od zahteva 9-15, pri čemu, fiksna doza pertuzumaba se primenjuje supkutano u kombinaciji sa supkutano primenjenim trastuzumabom.
17. Pertuzumab za upotrebu u postupku za lečenje HER2 pozitivnog kancera prema zahtevu 16, pri čemu, fiksna doza pertuzumaba i trastuzumaba se zajednički primenjuju supkutano kao dve odvojene supkutane injekcije ili pri čemu se fiksna doza pertuzumaba meša sa fiksnom dozom trastuzumaba i primenjuje kao jedna supkutana injekcija.
18. Pertuzumab za upotrebu u postupku za lečenje HER2 pozitivnog kancera prema zahtevu 16, pri čemu, fiksna doza pertuzumaba i fiksna doza trastuzumaba se primenjuju kao jedna koformulacija za supkutanu primenu.
19. Pertuzumab za upotrebu u postupku za lečenje HER2 pozitivnog kancera prema bilo kom od zahteva 16 do 18, pri čemu, koformulacija je tečna farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 4.
20. Pertuzumab za upotrebu u postupku za lečenje HER2 pozitivnog kancera prema zahtevu 15, pri čemu, drugi terapeutski agens je hemoterapeutski agens, opciono, pri čemu je hemoterapeutski agens izabran iz grupe koja se sastoji od taksana i antraciklina.
21. Pertuzumab za upotrebu u postupku za lečenje HER2 pozitivnog kancera prema zahtevu 20, pri čemu, taksan je paklitaksel ili docetaksel, pri čemu antraciklin obuhvata daunorubicin, doksorubicin ili epirubicin.
RS20201430A 2017-01-17 2018-01-16 Supkutane formulacije her2 antitela RS61236B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762447359P 2017-01-17 2017-01-17
EP18713735.1A EP3570884B1 (en) 2017-01-17 2018-01-16 Subcutaneous her2 antibody formulations
PCT/US2018/013854 WO2018136412A2 (en) 2017-01-17 2018-01-16 Subcutaneous her2 antibody formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61236B1 true RS61236B1 (sr) 2021-01-29

Family

ID=61800658

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201430A RS61236B1 (sr) 2017-01-17 2018-01-16 Supkutane formulacije her2 antitela

Country Status (27)

Country Link
US (4) US10849849B2 (sr)
EP (2) EP3868404A1 (sr)
JP (4) JP6741875B2 (sr)
KR (5) KR102757178B1 (sr)
CN (4) CN111714630B (sr)
AU (3) AU2018210312B2 (sr)
CA (1) CA3047349C (sr)
CR (1) CR20190376A (sr)
CY (1) CY1123586T1 (sr)
DK (1) DK3570884T3 (sr)
ES (1) ES2835376T3 (sr)
HR (1) HRP20201866T1 (sr)
HU (1) HUE052551T2 (sr)
IL (2) IL288948B2 (sr)
LT (1) LT3570884T (sr)
MA (2) MA56006A (sr)
MX (2) MX374501B (sr)
MY (1) MY189536A (sr)
PT (1) PT3570884T (sr)
RS (1) RS61236B1 (sr)
RU (1) RU2750821C2 (sr)
SG (2) SG11201905622VA (sr)
SI (1) SI3570884T1 (sr)
SM (1) SMT202000640T1 (sr)
TW (3) TW202508629A (sr)
UA (1) UA123292C2 (sr)
WO (1) WO2018136412A2 (sr)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
BRPI0812682A2 (pt) 2008-06-16 2010-06-22 Genentech Inc tratamento de cáncer de mama metastático
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
IL301603A (en) 2011-10-14 2023-05-01 Genentech Inc Pertuzumab, trastuzumab, docetaxel and carboplatin for use in the preoperative treatment of a patient
MX368259B (es) 2013-04-16 2019-09-25 Genentech Inc Variantes de pertuzumab y su evaluacion.
TW202508629A (zh) * 2017-01-17 2025-03-01 美商建南德克公司 皮下her2抗體調配物
PT3589661T (pt) 2017-03-02 2024-01-29 Genentech Inc Tratamento com adjuvante de cancro da mama positivo para her2
KR102934808B1 (ko) 2018-07-19 2026-03-05 (주)셀트리온 안정한 액체 약제학적 제제
MX2021002764A (es) 2018-09-12 2021-05-12 Silverback Therapeutics Inc Composiciones para el tratamiento de enfermedades con conjugados inmunoestimuladores.
WO2020060179A1 (ko) * 2018-09-18 2020-03-26 삼성바이오에피스 주식회사 완충화제를 포함하지 않는 트라스투주맙 항체 안정화 제제
CN120241997A (zh) 2019-02-18 2025-07-04 伊莱利利公司 治疗性抗体制剂
KR20220035908A (ko) 2019-06-19 2022-03-22 실버백 테라퓨틱스, 인크. 항-메소텔린 항체 및 이의 면역접합체
KR20210059646A (ko) * 2019-11-15 2021-05-25 삼성바이오에피스 주식회사 항체 의약품용 액상 조성물
KR20220113414A (ko) * 2019-12-09 2022-08-12 제넨테크, 인크. 항-pd-l1 항체 제제
JP7735291B2 (ja) 2020-02-21 2025-09-08 エーアールエス ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド ネクチン－４抗体コンジュゲートおよびその使用
CN113827717A (zh) * 2020-06-23 2021-12-24 三生国健药业（上海）股份有限公司 抗her2单克隆抗体冻干制剂及制备方法
CN113827718A (zh) * 2020-06-24 2021-12-24 上海宝济药业有限公司 一种含有透明质酸酶的制剂及其应用
JP2023532122A (ja) * 2020-06-29 2023-07-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド ペルツズマブにトラスツズマブを加えた固定用量配合剤
JP2023532304A (ja) 2020-07-01 2023-07-27 エーアールエス ファーマシューティカルズ オペレーションズ，インク． 抗ａｓｇｒ１抗体コンジュゲートおよびその使用
JP7593782B2 (ja) * 2020-11-09 2024-12-03 株式会社三共 遊技機
JP7593784B2 (ja) * 2020-11-09 2024-12-03 株式会社三共 遊技機
JP7593781B2 (ja) * 2020-11-09 2024-12-03 株式会社三共 遊技機
JP7593785B2 (ja) * 2020-11-09 2024-12-03 株式会社三共 遊技機
CN114652687B (zh) * 2020-12-23 2024-02-20 盛禾(中国)生物制药有限公司 一种去岩藻糖基化的抗Her2抗体冻干粉针剂的制备方法
US20220233693A1 (en) 2020-12-28 2022-07-28 Bristol-Myers Squibb Company Antibody Compositions and Methods of Use Thereof
JP2024501029A (ja) * 2020-12-28 2024-01-10 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１抗体の皮下投与
JP2024501721A (ja) * 2020-12-30 2024-01-15 上海宝済薬業股▲ふん▼有限公司 組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤およびその用途
WO2023019556A1 (zh) * 2021-08-20 2023-02-23 齐鲁制药有限公司 一种高浓度抗her2的抗体制剂及其用途
KR20240058127A (ko) * 2021-09-15 2024-05-03 자임워크스 비씨 인코포레이티드 항-her2 이중 파라토프 항체를 이용한 암 치료 방법
KR20240163084A (ko) 2022-03-14 2024-11-18 제넨테크, 인크. 유방암에 대한 복합 요법
WO2023198727A1 (en) * 2022-04-13 2023-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compositions of anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and methods of use
JP2025513510A (ja) * 2022-04-20 2025-04-24 アルトス バイオロジックス インク． オクレリズマブを含む薬学的組成物とその用途
WO2024220520A2 (en) * 2023-04-21 2024-10-24 Board Of Regents, The University Of Texas System T-cell receptors targeting her2 and methods of use thereof
CN121041473A (zh) * 2024-05-29 2025-12-02 烟台蓝纳成生物技术股份有限公司 一种双功能性融合蛋白、放射性核素标记物及其应用

Family Cites Families (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
EP0171407B1 (en) 1984-01-30 1993-11-18 Imperial Cancer Research Technology Limited Improvements relating to growth factors
US5401638A (en) 1986-06-04 1995-03-28 Oncogene Science, Inc. Detection and quantification of neu related proteins in the biological fluids of humans
US4968603A (en) 1986-12-31 1990-11-06 The Regents Of The University Of California Determination of status in neoplastic disease
CA1339946C (en) 1987-03-31 1998-07-07 Michael J. Griffith Ultrapurification process for polypeptides
US5824311A (en) 1987-11-30 1998-10-20 Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of tumors with monoclonal antibodies against oncogene antigens
JP3040121B2 (ja) 1988-01-12 2000-05-08 ジェネンテク，インコーポレイテッド 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法
US5720937A (en) 1988-01-12 1998-02-24 Genentech, Inc. In vivo tumor detection assay
DE69031120T2 (de) 1989-05-19 1998-01-15 Genentech, Inc., South San Francisco, Calif. Her2 extrazellulare domäne
WO1991005264A1 (en) 1989-09-29 1991-04-18 Oncogenetics Partners Detection and quantification of neu related proteins in the biological fluids of humans
US5183884A (en) 1989-12-01 1993-02-02 United States Of America Dna segment encoding a gene for a receptor related to the epidermal growth factor receptor
IL101943A0 (en) 1991-05-24 1992-12-30 Genentech Inc Structure,production and use of heregulin
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
US6800738B1 (en) 1991-06-14 2004-10-05 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
EP1400536A1 (en) 1991-06-14 2004-03-24 Genentech Inc. Method for making humanized antibodies
US7018809B1 (en) 1991-09-19 2006-03-28 Genentech, Inc. Expression of functional antibody fragments
ES2434840T3 (es) 1995-07-27 2013-12-17 Genentech, Inc. Formulación de proteína liofilizada isotónica estable
US6685940B2 (en) 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
US5783186A (en) 1995-12-05 1998-07-21 Amgen Inc. Antibody-induced apoptosis
US7371376B1 (en) 1996-10-18 2008-05-13 Genentech, Inc. Anti-ErbB2 antibodies
EP0852951A1 (de) 1996-11-19 1998-07-15 Roche Diagnostics GmbH Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern
DE69738075T2 (de) 1996-11-27 2008-05-21 Genentech, Inc., South San Francisco Affinitätsreinigung von polypeptiden an einer protein a-matrix
US5994071A (en) 1997-04-04 1999-11-30 Albany Medical College Assessment of prostate cancer
ZA9811162B (en) 1997-12-12 2000-06-07 Genentech Inc Treatment with anti-ERBB2 antibodies.
WO1999048527A1 (en) 1998-03-27 1999-09-30 Genentech, Inc. Apo-2 ligand-anti-her-2 antibody synergism
NZ507557A (en) 1998-05-06 2003-10-31 Genentech Inc Protein purification by ion exchange chromatography
US6573043B1 (en) 1998-10-07 2003-06-03 Genentech, Inc. Tissue analysis and kits therefor
DE60040981D1 (de) 1999-05-14 2009-01-15 Genentech Inc BEHANDLUNG MIT ANTI-ErbB2 ANTIKÖRPERN
US20040013667A1 (en) 1999-06-25 2004-01-22 Genentech, Inc. Treatment with anti-ErbB2 antibodies
US20030086924A1 (en) 1999-06-25 2003-05-08 Genentech, Inc. Treatment with anti-ErbB2 antibodies
ES2282120T3 (es) 1999-06-25 2007-10-16 Genentech, Inc. Tratamiento del cancer de prostata con anticuerpos anti-erbb2.
US6949245B1 (en) 1999-06-25 2005-09-27 Genentech, Inc. Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies
US7041292B1 (en) 1999-06-25 2006-05-09 Genentech, Inc. Treating prostate cancer with anti-ErbB2 antibodies
KR20110008112A (ko) 1999-08-27 2011-01-25 제넨테크, 인크. 항-ＥｒｂＢ2 항체 투여 치료 방법
US20200048362A1 (en) 2000-03-16 2020-02-13 Immunogen, Inc. Methods of treatment using anti-erbb antibody-maytansinoid conjugates
US7097840B2 (en) 2000-03-16 2006-08-29 Genentech, Inc. Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates
US6632979B2 (en) 2000-03-16 2003-10-14 Genentech, Inc. Rodent HER2 tumor model
CA2407556C (en) 2000-05-19 2011-06-21 Genentech, Inc. Gene detection assay for improving the likelihood of an effective response to an erbb antagonist cancer therapy
US6984494B2 (en) 2000-08-15 2006-01-10 Genentech, Inc. Analytical method
KR20030074693A (ko) 2000-12-28 2003-09-19 알투스 바이올로직스 인코포레이티드 전항체 및 이의 단편의 결정과 이의 제조 및 사용 방법
US6695940B2 (en) 2001-04-05 2004-02-24 Alan D. Devoe Laminate thin-wall ceramic tubes, including with integral stress wrappings, thickened ends and/or internal baffles, particularly for solid oxide fuel cells
EP1300146A1 (en) 2001-10-03 2003-04-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition for the treatment of animal mammary tumors
US20040048525A1 (en) 2002-01-28 2004-03-11 Sagucio Esteban N. Watercycle for wet rider
EP2289942B1 (en) 2002-04-10 2013-07-31 Genentech, Inc. Anti-HER2 antibody variants
WO2004008099A2 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Genentech, Inc. METHODS FOR IDENTIFYING TUMORS THAT ARE RESPONSIVE TO TREATMENT WITH ANTI-ErbB2 ANTIBODIES
US6982719B2 (en) 2002-07-15 2006-01-03 Sun Microsystems, Inc. Switching sample buffer context in response to sample requests for real-time sample filtering and video generation
US7129840B2 (en) 2002-09-03 2006-10-31 Ricoh Company, Ltd. Document security system
HUE033623T2 (en) 2002-09-11 2017-12-28 Genentech Inc protein purification
WO2004048525A2 (en) 2002-11-21 2004-06-10 Genentech, Inc. Therapy of non-malignant diseases or disorders with anti-erbb2 antibodies
TW555245U (en) 2003-01-29 2003-09-21 Hon Hai Prec Ind Co Ltd Cable connector assembly
US20060104968A1 (en) 2003-03-05 2006-05-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases
NZ542873A (en) 2003-03-05 2008-07-31 Halozyme Inc Soluble, neutral-active hyaluronidase activity glycoprotein (sHASEGP) that is produced with high yield in a mammalian expression system by introducing nucleic acids that lack a narrow region encoding amino acids in the carboxy terminus of the human PH20 cDNA
WO2004098508A2 (en) 2003-04-30 2004-11-18 Napro Biotherapeutics, Inc. Methods for production of non-disease causing hemoglobin by ex vivo oligonucleotide gene editing of human stem/progenitor cells
DK3095793T3 (da) 2003-07-28 2020-05-25 Genentech Inc Reducering af udvaskning af protein A under en protein A-affinitetskromatografi
AU2005232657B2 (en) 2004-04-08 2010-12-16 David B. Agus ErbB antagonists for pain therapy
US7195440B2 (en) 2004-05-27 2007-03-27 Lambert Charles F Agricultural silo auger system apparatus and method
NZ579482A (en) 2004-06-01 2011-02-25 Genentech Inc Antibody drug conjugates and methods
GT200500155A (es) 2004-06-16 2006-05-15 Terapia del càncer resistente al platino
DK1771482T3 (da) 2004-07-22 2014-10-20 Genentech Inc HER2-antistofsammensætning
AU2005285347A1 (en) 2004-08-19 2006-03-23 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
WO2006063042A2 (en) 2004-12-07 2006-06-15 Genentech, Inc. Selecting patients for therapy with a her inhibitor
CN102580084B (zh) 2005-01-21 2016-11-23 健泰科生物技术公司 Her抗体的固定剂量给药
EP1850874B1 (en) 2005-02-23 2013-10-16 Genentech, Inc. Extending time to disease progression or survival in ovarian cancer patients using pertuzumab
US20060204505A1 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Sliwkowski Mark X Methods for identifying tumors responsive to treatment with HER dimerization inhibitors (HDIs)
US20060212956A1 (en) 2005-03-14 2006-09-21 Genentech, Inc. Animal model of ligand activated HER2 expressing tumors
JP2006316040A (ja) 2005-05-13 2006-11-24 Genentech Inc Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）補助療法
MY157955A (en) 2005-07-06 2016-08-30 Hoffmann La Roche Detection of a target antigen irrespective of the presence or absence of a corresponding therapeutic antibody
PE20070207A1 (es) 2005-07-22 2007-03-09 Genentech Inc Tratamiento combinado de los tumores que expresan el her
US7700299B2 (en) 2005-08-12 2010-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Method for predicting the response to a treatment
WO2007067597A2 (en) 2005-12-05 2007-06-14 Trinity Biosystems, Inc. Methods and compositions for needleless delivery of binding partners
TW200812615A (en) 2006-03-22 2008-03-16 Hoffmann La Roche Tumor therapy with an antibody for vascular endothelial growth factor and an antibody for human epithelial growth factor receptor type 2
WO2007145862A2 (en) 2006-06-05 2007-12-21 Genentech, Inc. Extending survival of cancer patients with elevated levels of egf or tgf-alpha
CL2007002404A1 (es) 2006-08-21 2008-04-18 Hoffmann La Roche Uso de un anticuerpo anti-vegf (factor de crecimiento endotelial vascular) para el tratamiento de un paciente que padece una recaida de cancer her2 positivo durante o despues del tratamiento con un anticuerpo anti-her2.
WO2008031531A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Tumor therapy with a combination of anti-her2 antibodies
SI2132573T1 (sl) 2007-03-02 2014-07-31 Genentech, Inc. Napovedovanje odziva na inhibitor dimerizacije HER na osnovi nizke ekspresije HER3
EP1997534A1 (en) 2007-05-31 2008-12-03 Pierre Fabre Medicament Cancer treatment combination therapy comprising vinflunine and trastuzumab
BRPI0812777A2 (pt) 2007-06-06 2014-12-02 Hoffmann La Roche Composição de um primeiro anticorpo monoclonal não-marcado que se liga a um antígeno de tumor e de um segundo anticorpo monoclonal que não sofre reação cruzada marcado com um marcador fluorescente nir
US9551033B2 (en) 2007-06-08 2017-01-24 Genentech, Inc. Gene expression markers of tumor resistance to HER2 inhibitor treatment
PL2171090T3 (pl) 2007-06-08 2013-09-30 Genentech Inc Markery ekspresji genów odporności guza na leczenie hamujące HER2
EP2205242B1 (en) 2007-09-12 2015-04-15 Genentech, Inc. Combinations of phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use
ES2533266T5 (es) 2007-10-30 2018-04-18 Genentech, Inc. Purificación de anticuerpos mediante cromatografía de intercambio catiónico
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
CA2716670A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Genentech, Inc. Combination therapy with c-met and her antagonists
DK2644194T3 (en) 2008-03-18 2017-07-03 Genentech Inc Combinations of an anti-HER2 antibody-drug conjugate and docetaxel
US9235334B2 (en) 2008-05-09 2016-01-12 Genesis Industries, Llc Managing landbases and machine operations performed thereon
BRPI0812682A2 (pt) 2008-06-16 2010-06-22 Genentech Inc tratamento de cáncer de mama metastático
US8216997B2 (en) 2008-08-14 2012-07-10 Acceleron Pharma, Inc. Methods for increasing red blood cell levels and treating anemia using a combination of GDF traps and erythropoietin receptor activators
CN102421448A (zh) 2009-05-29 2012-04-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Her2信号传导调控剂在表达her2的胃癌患者中
US9345661B2 (en) * 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
CN103476407A (zh) 2010-12-09 2013-12-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用帕利他赛和曲妥珠单抗-mcc-dm1治疗her2阳性癌症
EP2683413A1 (en) 2011-03-07 2014-01-15 F.Hoffmann-La Roche Ag In vivo selection of therapeutically active antibodies
JP2012228007A (ja) * 2011-04-15 2012-11-15 Asmo Co Ltd バスバー装置、ステータ、モータ及びステータの製造方法
IL301603A (en) 2011-10-14 2023-05-01 Genentech Inc Pertuzumab, trastuzumab, docetaxel and carboplatin for use in the preoperative treatment of a patient
US9376715B2 (en) 2011-12-09 2016-06-28 Roche Molecular Systems, Inc Methods for detecting mutations in the catalytic subunit of the phosphoinositol-3 kinase (PIK3CA) gene
US20130195851A1 (en) 2011-12-23 2013-08-01 Genentech, Inc. Articles of manufacture and methods for co-administration of antibodies
BR112014028376A2 (pt) 2012-06-08 2018-04-24 Hoffmann La Roche métodos para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo, para a determinação dos compostos, para monitorar, para optimizar a eficácia terapêutica e de identificação de um biomarcador; formulação farmacêutica; utilização de uma combinação terapêutica e de gdc-0032, artigo de manufatura, produto e invenção
CN102961745B (zh) * 2012-09-27 2015-02-18 苏州康聚生物科技有限公司 抗体组合物制剂及其应用
KR102291355B1 (ko) 2012-11-30 2021-08-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 Pd-l1 억제제 공동치료를 필요로 하는 환자의 식별방법
AR094403A1 (es) 2013-01-11 2015-07-29 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos anti-her3
MX368259B (es) 2013-04-16 2019-09-25 Genentech Inc Variantes de pertuzumab y su evaluacion.
JP2017507900A (ja) 2013-12-17 2017-03-23 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ−１軸結合アンタゴニスト及び抗ｈｅｒ２抗体を使用してｈｅｒ２陽性がんを治療する方法
KR20160141857A (ko) 2014-04-25 2016-12-09 제넨테크, 인크. 트라스투주맙-mcc-dm1 및 퍼투주맙을 이용하는 초기 유방암의 치료방법
CA2955445A1 (en) * 2014-07-17 2016-01-21 Brian J. Czerniecki Manufacturing of multi-dose injection ready dendritic cell vaccines and combination therapy for blocking her2 and her3
CN106794247B (zh) 2014-09-15 2022-12-02 豪夫迈·罗氏有限公司 抗体配制剂
MX2017003472A (es) 2014-09-17 2017-10-31 Genentech Inc Inmunoconjugados que comprenden anticuerpos anti-her2.
CN104784105A (zh) * 2015-04-17 2015-07-22 北京大学 一种单克隆抗体药物的凝胶组合物
WO2017087280A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Genentech, Inc. Methods of treating her2-positive cancer
EP3267657A1 (de) 2016-07-06 2018-01-10 Siemens Aktiengesellschaft Netzwerksystem, cloud-anschluss und verfahren zur identifikation von netzwerkgeräten
WO2018085513A1 (en) 2016-11-04 2018-05-11 Genentech, Inc. Treatment of her2-positive breast cancer
EP3562844A1 (en) 2016-12-28 2019-11-06 Genentech, Inc. Treatment of advanced her2 expressing cancer
TW202508629A (zh) * 2017-01-17 2025-03-01 美商建南德克公司 皮下her2抗體調配物
PT3589661T (pt) 2017-03-02 2024-01-29 Genentech Inc Tratamento com adjuvante de cancro da mama positivo para her2
WO2018200505A1 (en) 2017-04-24 2018-11-01 Genentech, Inc. Erbb2/her2 mutations in the transmbrane or juxtamembrane domain
JP2023532122A (ja) 2020-06-29 2023-07-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド ペルツズマブにトラスツズマブを加えた固定用量配合剤
JP2023533813A (ja) 2020-07-14 2023-08-04 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 一定用量配合剤のアッセイ
KR20230118587A (ko) 2020-12-11 2023-08-11 제넨테크, 인크. Her2 암 치료를 위한 병용 요법

Also Published As

Publication number Publication date
CN110167594B (zh) 2023-11-21
IL288948B2 (en) 2024-12-01
UA123292C2 (uk) 2021-03-10
TWI841849B (zh) 2024-05-11
KR20190104554A (ko) 2019-09-10
CN115089704A (zh) 2022-09-23
RU2750821C2 (ru) 2021-07-05
JP6769687B1 (ja) 2020-10-14
HRP20201866T1 (hr) 2021-01-22
AU2020203066A1 (en) 2020-05-28
JP2020186239A (ja) 2020-11-19
SMT202000640T1 (it) 2021-01-05
JP2021006526A (ja) 2021-01-21
US20230092354A1 (en) 2023-03-23
AU2018210312B2 (en) 2020-03-19
CN117752782A (zh) 2024-03-26
DK3570884T3 (da) 2020-11-30
TW201834686A (zh) 2018-10-01
RU2019125238A3 (sr) 2021-02-19
US20180296470A1 (en) 2018-10-18
MX374501B (es) 2025-03-06
SG11201905622VA (en) 2019-08-27
EP3570884A2 (en) 2019-11-27
KR102757178B1 (ko) 2025-01-21
MY189536A (en) 2022-02-16
RU2019125238A (ru) 2021-02-19
MA47313B1 (fr) 2020-12-31
IL267896B (en) 2022-01-01
MX2019008350A (es) 2019-11-11
AU2023210566A1 (en) 2023-08-24
KR20200113292A (ko) 2020-10-06
CY1123586T1 (el) 2022-03-24
SG10202011384XA (en) 2021-01-28
CA3047349A1 (en) 2018-07-26
IL288948B1 (en) 2024-08-01
KR20210134432A (ko) 2021-11-09
MA47313A (fr) 2019-11-27
AU2018210312A1 (en) 2019-07-04
US10849849B2 (en) 2020-12-01
US20240269064A1 (en) 2024-08-15
EP3570884B1 (en) 2020-09-30
WO2018136412A2 (en) 2018-07-26
JP2020515519A (ja) 2020-05-28
US20210085597A1 (en) 2021-03-25
TW202508629A (zh) 2025-03-01
WO2018136412A3 (en) 2018-11-15
NZ754848A (en) 2020-10-30
IL288948A (en) 2022-02-01
CN110167594A (zh) 2019-08-23
PT3570884T (pt) 2020-11-24
CR20190376A (es) 2019-11-20
MA56006A (fr) 2022-05-04
TWI729259B (zh) 2021-06-01
KR20220162863A (ko) 2022-12-08
LT3570884T (lt) 2020-12-10
JP2023145459A (ja) 2023-10-11
TW202138007A (zh) 2021-10-16
SI3570884T1 (sl) 2021-02-26
MX2020008977A (es) 2020-09-28
CN111714630A (zh) 2020-09-29
EP3868404A1 (en) 2021-08-25
HUE052551T2 (hu) 2021-05-28
CA3047349C (en) 2020-09-22
KR20240010538A (ko) 2024-01-23
CN111714630B (zh) 2021-11-09
US11654105B2 (en) 2023-05-23
ES2835376T3 (es) 2021-06-22
IL267896A (en) 2019-09-26
JP6741875B2 (ja) 2020-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11654105B2 (en) Subcutaneous HER2 antibody formulations
HK40078742A (en) Subcutaneous her2 antibody formulations
HK40037896B (zh) 皮下her2抗體配製劑
NZ754848B2 (en) Subcutaneous her2 antibody formulations
HK40037896A (en) Subcutaneous her2 antibody formulations
HK40013369B (zh) 皮下her2抗体配制剂
HK40013369A (en) Subcutaneous her2 antibody formulations