RS61285B1 - Proces pripreme jedinjenja indol karboksamida - Google Patents

Description

Opis

[0001] Predmetni pronalazak se generalno odnosi na proces pripreme jedinjenja indol karboksamida.

[0002] Proteinske kinaze, najveća familija ljudskih enzima, obuhvataju preko 500 proteina. Btk je član Tec familije tirozin kinaza i regulator je ranog razvoja B-ćelija, kao i aktivacije, signalizacije i preživljavanja zrelih B-ćelija.

[0003] Signalizacija B-ćelija putem receptora B-ćelija (BCR) dovodi do širokog spektra bioloških ishoda, koji zauzvrat zavise od razvojne faze B-ćelije. Veličina i trajanje BCR signala moraju biti precizno regulisani. Aberantna BCR-posredovana signalizacija može prouzrokovati neregulisanu aktivaciju B-ćelija i/ili stvaranje patogenih auto-antitela što dovodi do višestrukih autoimunih i/ili inflamatornih bolesti. Mutacija Btk kod ljudi dovodi do X-povezane agamaglobulinemije (XLA -X-linked agammaglobulinaemia). Ova bolest je povezana sa narušenim sazrevanjem B-ćelija, smanjenom proizvodnjom imunoglobulina, ugroženim imunološkim odgovorima nezavisnim od T-ćelija i značajnim slabljenjem održivog kalcijumovog signala nakon BCR stimulacije.

[0004] Dokazi o ulozi Btk u alergijskim poremećajima i/ili autoimunoj bolesti i/ili inflamatornoj bolesti uspostavljeni su na modelima miševa sa nedostatkom Btk. Na primer, u standardnim pretkliničkim mišjim modelima sistemskog eritematoznog lupusa (SLE), pokazalo se da nedostatak Btk rezultuje značajnim ublažavanjem progresije bolesti. Pored toga, miševi sa nedostatkom Btk takođe su otporni na razvoj artritisa izazvanog kolagenom i manje su podložni artritisu izazvanom stafilokokom.

[0005] Veliki broj dokaza podržava ulogu B-ćelija i humoralnog imunološkog sistema u patogenezi autoimunih i/ili inflamatornih bolesti. Terapeutski preparati zasnovani na proteinima (kao što je Rituxan) razvijeni da iscrpe B-ćelije, predstavljaju važan pristup lečenju niza autoimunih i/ili inflamatornih bolesti. Zbog uloge Btk u aktivaciji B-ćelija, inhibitori Btk mogu biti korisni kao inhibitori patogene aktivnosti posredovane B-ćelijama (kao što je proizvodnja autoantitela).

[0006] Btk se takođe eksprimira u mastocitima i monocitima i pokazalo se važnim za funkcionisanje ovih ćelija. Na primer, nedostatak Btk kod miševa povezan je sa umanjenom IgE-posredovanom aktivacijom mastocita (izrazito smanjenje oslobađanja TNF-alfa i drugih inflamatornih citokina), i nedostatak Btk kod ljudi povezan je sa znatno smanjenom proizvodnjom TNF-alfa od strane aktiviranih monocita.

[0007] Prema tome, inhibicija aktivnosti Btk može biti korisna za lečenje alergijskih poremećaja i/ili autoimunih i/ili inflamatornih bolesti, uključujući, ali bez ograničenja na: SLE, reumatoidni artritis, višestruke vaskulitide, idiopatsku trombocitopeničnu purpuru (ITP), miasteniju gravis, alergijske rinitis, multiplu sklerozu (MS), odbacivanje transplantata, dijabetes tipa I, membranski nefritis, inflamatornu bolest creva, autoimunu hemolitičku anemiju, autoimuni tiroiditis, hladne i tople bolesti aglutinina, Evanov sindrom, hemolitički uremični sindrom/trombotičku trombocitopeničnu purpuru (HUS/TTP), sarkoidozu, Sjogrenov sindrom, periferne neuropatije (npr. Guillain-Barre-ov sindrom), vulgarni pemfigus i astmu.

[0008] Pored toga, prijavljeno je da Btk igra ulogu u kontroli preživljavanja B-ćelija kod određenih karcinoma B-ćelija. Na primer, pokazalo se da je Btk važan za preživljavanje ćelija akutne limfoblastne leukemije BCR-Abl-pozitivnih B-ćelija. Stoga inhibicija aktivnosti Btk može biti korisna za lečenje B-ćelijskog limfoma i leukemije.

[0009] S obzirom na brojne uslove za koje se pretpostavlja da će imati koristi od lečenja koji uključuju modulaciju proteinskih kinaza, odmah je očigledno da nova jedinjenja mogu da moduliraju proteinske kinaze kao što je Btk i metode primene ovih jedinjenja treba da pruže značajne terapijske koristi širokom spektru bolesnika.

[0010] Ludovic Jean i saradnici: "Palladium-Mediated Arylation of 3-Aminopiperidines and 3-Aminopyrrolidines", J. Org. Chem., tom.69, br.25, 8893-8902 opisuju paladijumom katalizovanu arilaciju 1-supstituisanih 3-aminopirolidina ili piperidina. Noemi Cabello-Sanchez i saradnici: "Palladium-Mediated N-Arylation of Heterocyclic Diamines: Insights into the Origin of an Unusual Chemoselectivity", J. Org. Chem., tom.72, br.6, 2030-2039 razmatraju hemoselektivnost reakcije bromobenzena posredovane paladijumom sa različitim heterocikličnim diaminima. WO 2016/065226 stavlja na uvid javnosti jedinjenja indol karboksamida korisna kao inhibitori Btk, uključujući (S)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (Primer 223), koji ima strukturu:

Takođe je stavljen na uvid javnosti proces višestepene sinteze za pripremu (S)-4-(3-(but-2-inamido) piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida.

[0011] Postoje poteškoće povezane sa prilagođavanjem višestepene sinteze stavljene na uvid javnosti u WO 2016/065226 sintezi većih razmera, kao što je proizvodnja u pilot pogonu ili proizvodnom pogonu za komercijalnu proizvodnju. Dalje, postoji stalna potreba za pronalaženjem procesa koji ima nekoliko koraka sinteze, omogućava veće prinose i/ili stvara manje otpada.

[0012] Podnosioci prijave su otkrili novi proces sinteze za pripremu (S)-4-(3-(but-2-inamido) piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida koji ima manje koraka sinteze i/ili obezbeđuje veće prinose od procesa otkrivenog u WO 2016/065226. Osim toga, ovaj proces ne sadrži korake katalizovane metalom, nema genotoksične intermedijere i prilagodljiv je proizvodnji velikih razmera.

SUŠTINA PRONALASKA

[0013] Predmetni pronalazak obezbeđuje proces izrade (S)-4-(3-(but-2-inamido) piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida.

[0014] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje intermedijere i proces za pripremu intermedijera korisnih u procesu pripreme (S)-4-(3-(but-2-inamido) piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida.

[0015] Ove i druge karakteristike pronalaska biće izložene u proširenom obliku kako se otkrivanje nastavlja.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0016] Prvi aspekt pronalaska obezbeđuje proces za pripremu jedinjenja Formule (V):

koji obuhvata korake:

(a) reagovanje jedinjenja Formule (I) i jedinjenja Formule (II):

da se dobije jedinjenje Formule

i

(b) pretvaranje navedenog jedinjenja Formule (III) u pomenuto jedinjenje Formule (V) koracima (b1), (b2) i (b3), u bilo kom redosledu:

(b1) formiranje indolne grupe reakcijom sa jedinjenjem Formule (IVa) ili jedinjenjem Formule (IVb):

(b2) pretvaranje navedene -NR4R5grupe u -NH2; i

(b3) pretvaranje navedene -OR3grupe u -NH2;

pri čemu:

X1je halo, -NO2, -OS(O)2R, ili -N2<+>;

X2je Cl, Br, I, -OH, -OS(O)2R, aciloksi, ili trialkilsiloksi;

R1i R2su nezavisno izabrani od H, benzila, supstituisanog benzila, 4-metoksifenila, acila, -S(O)2Ar, terc-butoksikarbonila, ili benziloksikarbonila; R3je H, C1-8alkil, aril, ili heteroaril;

R4i R5su nezavisno izabrani od H, benzila, 4-metoksibenzila, 4-metoksifenila, acila, -S(O)2R, terc-butoksikarbonila, ili benziloksikarbonila;

R8je H, C1-3alkil, ili aril; i

svaki R je nezavisno C1-3alkil ili aril.

[0017] Drugi aspekt pronalaska obezbeđuje proces pripreme jedinjenja Formule (VII), koji obuhvata korake:

(a) reagovanje jedinjenja Formule (I) i jedinjenja Formule (II):

da se dobije jedinjenje Formule (III):

(b) pretvaranje navedenog jedinjenja Formule (III) u jedinjenje Formule (V)

koracima (b1), (b2) i (b3), u bilo kom redosledu:

(b1) formiranje indolne grupe reakcijom sa jedinjenjem Formule (IVa) ili jedinjenjem Formule (IVb):

(b2) pretvaranje navedene -NR4R5grupe u -NH2; i

(b3) pretvaranje navedene -OR3grupe u -NH2;

i

(c) reagovanje jedinjenja Formule (V) sa jedinjenjem Formule (VI)

da se dobije navedeno jedinjenje Formule (VII);

pri čemu:

X1je halo, -NO2, -OS(O)2R, ili -N2<+>;

X2je Cl, Br, I, -OH, -OS(O)2R, aciloksi, ili trialkilsiloksi;

X3je -OH, halo, -OCH3, -O(aril), -OC(O)R, -OS(O)2R, -OS(O)R, -OP(O)R2, ili -OP(O)(OR)2;

R1i R2su nezavisno izabrani od H, benzila, supstituisanog benzila, 4-metoksifenila, acila, -S(O)2Ar, terc-butoksikarbonila, ili benziloksikarbonila;

R3je H, C1-8alkil, aril, ili heteroaril;

R4i R5su nezavisno izabrani od H, benzila, 4-metoksibenzila, 4-metoksifenila, acila, -SO)2R, terc-butoksikarbonila, ili benziloksikarbonila;

R8je H, C1-3alkil, ili aril; i

svaki R je nezavisno C1-3alkil ili aril.

[0018] Ovde je stavljeno na uvid javnosti jedinjenje koje ima strukturu Formule (Va):

ili njegova so, pri čemu:

R3je C1-6alkil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više Ra, benzil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više Ra, ili silil; i svaki Raje nezavisno F ili Cl. Ovo jedinjenje je korisno kao intermedijer u procesima iz prvog aspektta i drugog aspekta.

[0019] Prvi korak u procesima prvog aspekta i drugog aspekta predmetnog pronalaska je korak reagovanja jedinjenja Formule (I) i jedinjenja Formule (II) da se dobije jedinjenje Formule (III):

Jedinjenje Formule (III) može se izolovati i prečistiti pre upotrebe u sledećem sintetičkom koraku.

[0020] Prvi aspekt i drugi aspekt ovog pronalaska uključuju korak pretvaranja jedinjenja Formule (III) u jedinjenje Formule (V):

Priprema jedinjenja Formule (V) iz jedinjenja Formule (III) obuhvata korake:

Korak (b1) - indolizacija reagovanjem jedinjenja Formule (III) sa jednjenjem Formule (IVa) ili jedinjenjem Formule (IVb)

da se formira indolna grupa u jedinjenju Formule (V);

Korak (b2) - deprotekcija -NR4R5amin grupe koja je vezana za prsten piperidinila jedinjenja Formule (III) da se formira primarna amin grupa (-NH2); i

Korak (b3) – amidovanje prstena indola u jedinjenju Formule (V) pretvaranjem - OR3grupe u -NH2. Ova tri koraka mogu se izvoditi u bilo kom redosledu, bilo uzastopno ili istovremeno.

[0021] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenje Formule (V) se priprema iz jedinjenja Formule (III) prema sledećoj reakcionoj sekvenci:

Koraci ovog tehničkog rešenja obuhvataju: Korak (b1) - indolizacija reagovanjem jedinjenja Formule (III) sa jedinjenjem Formule (IVa) ili jedinjenjem Formule (IVb) da se formira indolna grupa u jedinjenju Formule (Vc); Korak (b2) - deprotekcija - NR4R5amino grupe koja je vezana za prsten piperidinila jedinjenja Formule (Vc) da se formira primarna amino grupa u jedinjenju Formule (Va); i Korak (b3) - amidovanje prstena indola u jedinjenju Formule (Va) pretvaranjem -OR3grupe u -NH2da se dobije jedinjenje Formule (V).

[0022] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenje Formule (V) se priprema iz jedinjenja Formule (III) prema sledećoj reakcionoj sekvenci:

Koraci ovog tehničkog rešenja obuhvataju: Korak (b1) - indolizacija reagovanjem jedinjenja Formule (III) sa jedinjenjem Formule (IVa) ili jedinjenjem Formule (IVb) da se formira indolna grupa u jedinjenju Formule (Vc); Korak (b3) - amidacija prstena indola u jedinjenju Formule (Vc) pretvaranjem -OR3grupe u -NH2da se dobije jedinjenje Formule (Vd); i Korak (b2) – deprotekcija -NR4R5amino grupe koja je vezana za prsten piperidinila jedinjenja Formule (Vd) da se formira primarna amino grupa u jedinjenju Formule (V).

[0023] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenje Formule (V) se priprema iz jedinjenja Formule (III) prema sledećoj reakcionoj sekvenci:

Koraci ovog tehničkog rešenja obuhvataju: Korak (b1) i Korak (b2) - indolizacija reagovanjem jedinjenja Formule (III) sa jedinjenjem Formule (IVa) ili jedinjenjem Formule (IVb) da se formira indolna grupa i deprotekcija -NR4R5amino grupe koja je vezana za prsten piperidinila da se formira primarna aminska grupa da se dobije jedinjenje Formule (Va); i Korak (b3) - amidovanje prstena indola u jedinjenju Formule (Va) pretvaranjem -OR3grupe u -NH2da se dobije jedinjenje Formule (V). Korak (b1) i Korak (b2) se izvode istovremeno ili u kombinaciji istovremeno i uzastopno.

[0024] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenje Formule (V) se priprema iz jedinjenja Formule (III) prema sledećoj reakcionoj sekvenci:

Koraci ovog tehničkog rešenja obuhvataju: Korak (b1) i Korak (b3) - indolizacija reagovanjem jedinjenja Formule (III) sa jedinjenjem Formule (IVa) ili jedinjenjem Formule (IVb) da se formira indolna grupa i pretvaranje -OR3grupe u -NH2da se dobije jedinjenje Formule (Vd); i deprotekcija -NR4R5amino grupe koja je vezana za prsten piperidinila da se formira primarna aminska grupa da bi se dobilo jedinjenje Formule (V). Korak (b1) i Korak (b3) se izvode istovremeno ili u kombinaciji istovremeno i uzastopno.

[0025] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenje Formule (V) se priprema iz jedinjenja Formule (III) prema sledećoj reakcionoj sekvenci:

Koraci ovog tehničkog rešenja obuhvataju: Korak (b1) - indolizacija reagovanjem jedinjenja Formule (III) sa jedinjenjem Formule (IVa) ili jedinjenjem Formule (IVb) da se formira indolna grupa u jedinjenju Formule (Vc); i Korak (b2) i Korak (b3) - deprotektovanje -NR4R5amino grupe koja je vezana za prsten piperidinila i amidacijaa prsten indola pretvaranjem -OR3grupe u -NH2da se dobije jedinjenje Formule (V). Korak (b2) i Korak (b3) se izvode istovremeno ili u kombinaciji istovremeno i uzastopno.

[0026] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenje Formule (V) se priprema iz jedinjenja Formule (III) prema sledećoj reakcionoj sekvenci:

Koraci ovog tehničkog rešenja obuhvataju: Korak (b2) – deprotektovanje -NR4R5amino grupe koja je vezana za prsten piperidinila jedinjenja Formule (III) da se formira primarna amino grupa u jedinjenju Formule (IIIb); Korak (b1) - indolizacija reagovanjem jedinjenja Formule (IIIb) sa jedinjenjem Formule (IVa) ili jedinjenjem Formule (IVb) da se formira indolna grupa u jedinjenju Formule (Va); i Korak (b3) - amidovanje prstena indola u jedinjenju Formule (Va) pretvaranjem -OR3grupe u -NH2da se dobije jedinjenje Formule (V).

[0027] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenje Formule (V) se priprema iz jedinjenja Formule (III) prema sledećoj reakcionoj sekvenci:

Koraci ovog tehničkog rešenja obuhvataju: Korak (b3) – amidovanje fenil prstena u jedinjenju Formule (III) pretvranjem -OR3grupe u -NH2da se dobije jedinjenje Formule (IIIc); Korak (b1) -indolizacija reagovanjem jedinjenja Formule (IIIc) sa jedinjenjem Formule (IVa) ili jedinjenjem Formule (IVb) da se formira indolna grupa u jedinjenju Formule (Vd); Korak (b2) -deprotektovanje -NR4R5amino grupe koja je vezana za prsten piperidinila jedinjenja Formule (Vd) da se formira primarna amino grupa u jedinjenju Formule (V).

[0028] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenje Formule (V) se priprema iz jedinjenja Formule (III) prema sledećoj reakcionoj sekvenci:

Koraci ovog tehničkog rešenja obuhvataju: Korak (b2) i Korak (b3) - deprotektovanje - NR4R5amino grupe koja je vezana za prsten piperidinila da se formira primarna amino grupa i pretvranje -OR3grupe u -NH2da se dobije jedinjenje Formule (IIId); i indolizacija reagovanjem jedinjenja Formule (IIId) sa jedinjenjem Formule (IVa) ili jedinjenjem Formule (IVb) da se formira indolna grupa i dobije jedinjenje Formule (V). Korak (b2) i Korak (b3) se izvode istovremeno ili u kombinaciji istovremeno i uzastopno.

[0029] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenje Formule (V) se priprema iz jedinjenja Formule (III) prema sledećoj reakcionoj sekvenci:

Koraci ovog tehničkog rešenja obuhvataju: Korak (b3) - amidaciju fenil prstena u jedinjenju Formule (III) pretvaranjem -OR3grupe u -NH2da se dobije jedinjenje Formule (IIIc); Korak (b2) - deprotektovanje -NR4R5amino grupe koja je vezana za prsten piperidinila jedinjenja Formule (IIIc) da se formira primarna amino grupa u jedinjenju Formule (IIId);i Korak (b1) - indolizacija reagovanjem jedinjenja Formule (IIId) sa jedinjenjem Formule (IVa) ili jedinjenjem Formule (IVb) da se formira indolna grupa u jedinjenju Formule (V).

[0030] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenje Formule (V) se priprema iz jedinjenja Formule (III) prema sledećoj reakcionoj sekvenci:

Koraci ovog tehničkog rešenja obuhvataju: Korak (b2) - deprotektovanje -NR4R5amino grupe koja je vezana za prsten piperidinila jedinjenja Formule (III) da se formira primarna amino grupa u jedinjenju Formule (IIIc); Korak (b3) – amidacija fenil prstena u jedinjenju Formule (IIIb) pretvranjem -OR3grupe u -NH2da se dobije jedinjenje Formule (IIId); i Korak (b1) - indolizacija reagovanjem jedinjenja Formule (IIId) sa jedinjenjem Formule (IVa) ili jedinjenjem Formule (IVb) da se formira indolna grupa u jedinjenju Formule (V).

[0031] U Koraku (b3), -OR3groupa se prevodi u -NH2. Ovaj korak se može odvijati direktno ili alternativno, može se odvijati kroz jedan ili više intermedijara. Indirektni proces za Korak (b3) uključuje pretvaranje -OR3grupe u -NR6R7, i zatim pretvaranje -NR6R7grupe u -NH2, pri čemu su R6i R7pojedinačno izabrani od H, benzila, 4-metoksibenzil 4-metoksifenila, alila, acila, formila, -OH, -OR, terc-butoksikarbonila, benziloksikarbonila, i -S(O)2R, pod uslovom da bar jedan od R6i R7nije H. Primeri indirektnih procesa za (b3) uključuju:

[0032] U jednom tehničkom rešenju, obezbeđen je proces prvog aspekta ili drugog aspekta u kojem se jedinjenje Formule (IVa) koristi u Koraku (b1). U ovo tehničko rešenje uključen je proces u kome X2je Cl, Br, I, -OH, aciloksi, ili trialkilsiloksi. U ovo tehničko rešenje uključen je proces u kome X2je Cl, Br, I, ili -OH.

[0033] U jednom tehničkom rešenju, obezbeđen je proces prvog aspekta ili drugog aspekta u kojem se jedinjenje Formule (IVb) koristi u Koraku (b1). U ovo tehničko rešenje uključen je proces u kome R8je H ili C1-3alkil. Takođe u ovo tehničko rešenje uključen je proces u kome R8je H ili -CH3.

[0034] U jednom tehničkom rešenju, obezbeđen je proces prvog aspekta ili drugog aspekta u kojem se jedinjenje Formule (IVb) koristi u Koraku (b1) i R8je aril. U ovo tehničko rešenje uključen je proces u kome R8je fenil.

[0035] U jednom tehničkom rešenju, obezbeđen je proces prvog aspekta ili drugog aspekta u kojem X1je halo, -NO2, -OS(O)2R; i R je C1-3alkil. U ovo tehničko rešenje uključen je proces u kome X1je halo. Takođe u ovo tehničko rešenje uključen je proces u kome X1je F, Cl, ili Br.

[0036] U jednom tehničkom rešenju, obezbeđen je proces prvog aspekta ili drugog aspekta u kojem se X2je Cl, Br, I, -OH, -OS(O)2R, aciloksi, ili trialkilsiloksi; i R je C1-3alkil ili aril. U ovo tehničko rešenje uključen je proces u kome X2je -OH, Cl, Br, ili I. Takođe u ovo tehničko rešenje uključen je proces u kome X2je -OH.

[0037] U jednom tehničkom rešenju, obezbeđen je proces prvog aspekta ili drugog aspekta u kojem R2je H ili benzil. U ovo tehničko rešenje uključen je proces u kome R2je H.

[0038] U jednom tehničkom rešenju, obezbeđen je proces prvog aspekta ili drugog aspekta u kojem R3je H ili -CH3. U ovo tehničko rešenje uključen je proces u kome R3je - CH3.

[0039] U jednom tehničkom rešenju obezbeđen je proces prvog aspekta ili drugog aspekta u kojem R4je H; i R5je benzil, terc-butoksikarbonil, ili benziloksikarbonil. U ovo tehničko rešenje uključen je proces u kome R4je H; i R5je terc-butoksikarbonil, ili benziloksikarbonil.

[0040] U jednom tehničkom rešenju, obezbeđen je proces prvog aspekta ili drugog aspekta u kojem R1je H; R2je H; R3je -CH3; R4je H; R5je terc-butoksikarbonil; X1je F; i X2je - OH.

[0041] U jednom tehničkom rešenju, obezbeđen je proces prvog aspekta ili drugog aspekta u kojem jedinjenje Formule (III) je dobijeno u kome R1je H; R2je H; R4je H; i R5je H. U ovom tehničkom rešenju, jedinjenje Formule (III) može se dobiti kao kisela so. Pogodne kisele soli jedinjenja Formule (III) uključuju soli formirane od HCl, HBr, H2SO4, vinske kiseline, fumarne kiseline, i borne kiseline.

[0042] U jednom tehničkom rešenju, obezbeđen je proces prvog aspekta ili drugog aspekta u kojem je dobijeno jedinjenje Formule (Vc) u kome R4je H; i R5je H. U ovom tehničkom rešenju, jedinjenje Formule (Vc) može se dobiti kao kisela so. Pogodne kisele soli jedinjenja Formule (Vc) uključuju soli formirane od difenilfosforne kiseline i hlorovodonične kiseline.

[0043] U jednom tehničkom rešenju, obezbeđen je proces prvog aspekta ili drugog aspekta u kojem jedinjenje Formule (V) je dobijeno kao kisela so. U ovo tehničko rešenje uključeno jedinjenje Formule (V) je dobijeno kao kisela so formirana od HCl.

Korak (a): Proces pripreme jedinjenja Formule (III)

[0044] Za pripremu jedinjenja Formule (III) reakcijom jedinjenja Formule (I) i jedinjenja Formule (II) mogu se primeniti različiti sintetički uslovi. Reakcija između jedinjenja Formule (I) i jedinjenja Formule (II) može se sprovesti u prisustvu različitih sintetskih ađuvanasa, uključujući, na primer, organske baze kao što su diizopropiletilamin, piridin, dicikloheksilmetilamin, 2,6-lutidin, dimetilaminopiridin, diazabiciklooktan i 1-metilimidazol, neorganske baze, kao što je dvobazni kalijum fosfat, kalcijum acetat, kalcijum karbonat, kalijum karbonat, kalijum bikarbonat, litijum acetat, litijum karbonat, magnezijum acetat, magnezijum karbonat, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, i kalijum fosfat. Ostali sintetski ađuvansi uključuju nukleofilne katalizatore poput 4-dimetilaminopiridina i diazabiciklooktana; i katalizatori prelaznih metala poput Pd, Ni ili Cu sa ili bez odgovarajućih liganada.

[0045] Reakcija između jedinjenja Formule (I) i jedinjenja Formule (II) da bi se dobilo jedinjenje Formule (III) može se sprovesti u različitim rastvaračima ili njihovim smešama. Primeri pogodnih rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na polarne aprotične rastvarače, kao što su dimetil formamid, dimetil sulfoksid, dimetilacetamid, sulfolan, tetrametilurea i N-metilpirolidinon; eterični rastvarači kao što su tetrahidrofuran, 2-metil tetrahidrofuran, ciklopentil metil etar, dioksan, anizol i dietoksimetan; halogenirani rastvarači kao što su hlorobenzen, trifluorotoluen i 1,2-dihlorobenzen; estarski rastvarači kao što su etil acetat, izopropil acetat i butil acetat; alkoholni rastvarači kao što su terc-amil alkohol i 1-propanol; i drugi rastvarači kao što su acetonitril, toluen i cikloheksanon; i njihove smeše. Poželjni rastvarači uključuju polarne aprotične rastvarače kao što su dimetil formamid, dimetil sulfoksid, dimetilacetamid, sulfolan, tetrametilurea i N-metilpirolidinon; eterične rastvarače kao što su tetrahidrofuran, 2-metil tetrahidrofuran, ciklopentil metil etar, dioksan, anizol i dietoksimetan; i alkoholne rastvarače kao što su terc-amil alkohol i 1-propanol. Poželjniji rastvarači uključuju polarne aprotične rastvarače kao što su dimetil formamid, dimetil sulfoksid, dimetilacetamid, sulfolan, tetrametilurea i N-metilpirolidinon.

[0046] Pogodne reakcione temperature za reakciju između jedinjenja Formule (I) i jedinjenja Formule (II) uključuju temperature u opsegu od oko 40 °C do oko 140 °C, poželjno u opsegu od oko 60 °C do oko 120 °C, i još poželjnije, od oko 90 °C do oko 110 °C.

[0047] Jedinjenje Formule (III) može se izolovati i/ili prečistiti različitim metodama poznatim u tehnici. Pogodne metode uključuju hromatografiju, kristalizaciju, filtraciju i destilaciju.

Korak (b): Proces pripreme jedinjenja Formule (V)

[0048] Proces pretvaranja jedinjenja Formule (III) u jedinjenje Formule (V) obuhvata tri koraka koji uključuju indolizaciju (Korak (b1)), deprotektovanje piperidinil -NR4R5amino grupe (Korak (b2)); i amidovanje pretvaranjem -OR3grupe u -NH2(Korak (b3)). Ova tri koraka mogu se izvoditi u bilo kom redosledu, bilo uzastopno ili istovremeno.

[0049] Različiti sintetski uslovi mogu se primeniti u svakoj od ove tri reakcije.

[0050] Reakcija indolizacije iz Koraka (b1) može se izvoditi u prisustvu različitih sintetskih ađuvanasa, uključujući, na primer, difenilfosfornu kiselinu, dibenzilfosfornu kiselinu, difenilfosfinsku kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, trifluorometansulfonsku kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, benzensulfonsku kiselinu, sumpornu kiselinu, fosfornu kiselinu, trihlorosirćetnu kiselinu, kalaj(II) hlorid, kalaj(II) triflat, iterbijum triflat, aluminijum triflat, bizmut triflat, cirkonijum hlorid, titan hlorid, skandijum triflat i gvožđe(III) triflat

[0051] Reakcija iz Koraka (b1) može se izvoditi u prisustvu različitih rastvarača i njihovih smeša. Primeri pogodnih rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, eterične rastvarače kao što su metiltetrahidrofuran (Me-THF), tetrahidrofuran (THF), dioksan, diglim, i anizol; ugljovodonične rastvarače kao što je toluen; halogenovane rastvarače kao što su trifluorotoluen i hlorobenzen; alkoholne rastvarače kao što je izopropanol; estarske rastvarače kao što su izopropil acetat i butil acetat; i druge rastvarače kao što su sirćetna kiselina ili acetonitril; i njihove smeše. Poželjni rastvarači uključuju eterične rastvarače kao što su Me-THF, THF, dioksan, diglim, i anizol; i ugljovodonične rastvarače kao što je toluen. Poželjniji rastvarači uključuju ugljovodonične rastvarače kao što je toluen.

[0052] Pogodne reakcione temperature u Koraku (b1) reakcije uključuju temperature u opsegu od oko 40 °C do oko 100 °C, poželjno u opsegu od oko 50 °C do oko 90 °C, i poželjnije, od oko 60 °C do oko 80 °C.

[0053] Reakcija deprotekcije iz Koraka (b2) može se izvoditi u prisustvu različitih sintetskih ađuvanasa, uključujući, na primer, difenilfosfornu kiselinu, dibenzilfosfornu kiselinu, difenilfosfinsku kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, trifluorometansulfonsku kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, benzensulfonsku kiselinu, sumpornu kiselinu, fosfornu kiselinu, trihlorosirćetnu kiselinu, kalaj (II) hlorid, kalaj (II) triflat, iterbijum triflat, aluminijum triflat, bizmut triflat, cirkonijum hlorid, titan hlorid, skandijum triflat i gvožđe(III) triflat.

[0054] Reakcija iz Koraka (b2) može se izvoditi u prisustvu različitih rastvarača i njihovih smeša. Primeri pogodnih rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, eterične rastvarače kao što su Me-THF, THF, dioksan, diglim, i anizol; ugljovodonične rastvarače kao što je toluen; halogenovane rastvarače kao što su trifluorotoluen i hlorobenzen; alkoholne rastvarače kao što je izopropanol; estarske rastvarače kao što su izopropil acetat i butil acetat; i druge rastvarače kao što su sirćetna kiselina ili acetonitril; i njihove smeše. Poželjni rastvarači uključuju eterične rastvarače kao što su Me-THF, THF, dioksan, diglim, i anizol; i ugljovodonične rastvarače kao što je toluen. Poželjniji rastvarači uključuju ugljovodonične rastvarače kao što je toluen.

[0055] Pogodne reakcione temperature u Koraku (b2) reakcije uključuju temperature u opsegu od oko 40 °C do oko 100 °C, poželjno u opsegu od oko 50 °C do oko 90 °C, i poželjnije, od oko 60 °C do oko 80 °C.

[0056] Reakcija amidacije iz Koraka (b3) može se izvoditi u prisustvu različitih sintetskih ađuvanasa, uključujući, na primer, natrijum formamid ili 1,5,7-triazabiciklo[4.4.0]dec-5-en. Reakcija iz Koraka (b3) može se izvoditi u prisustvu različitih rastvarača i njihovih smeša. Primeri pogodnih rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, eterične rastvarače poput THF i Me-THF; polarne aprotične rastvarače poput dimetuilformamida; alkoholne rastvarače poput metanola; i njihove smeše.

[0057] Pogodne reakcione temperature u Koraku (b3) reakcije između jedinjenja Formule (I) i jedinjenja Formule (II) uključuju temperature u opsegu od oko 0 °C do oko 100 °C, poželjno u opsegu od oko 10 °C do oko 90 °C, i poželjnije, od oko 20 °C do oko 80 °C.

[0058] Ovaj pronalazak obuhvata sve kombinacije ovde navedenih aspekata i/ili tehničkih rešenja predmetnog pronalaska. Podrazumeva se da se bilo koje i sva tehnička rešenja ovog pronalaska mogu uzeti zajedno sa bilo kojim drugim tehničkim rešenjem ili tehničkim rešenjima da bi se opisale dodatna tehnička rešenja. Takođe treba razumeti da je svaki pojedinačni element tehničkih rešenja namenjen kombinovanju sa bilo kojim i svim ostalim elementima iz bilo kog tehničkog rešenja da bi se opisalo dodatno tehničko rešenje.

DEFINICIJE

[0059] Karakteristike i prednosti pronalaska mogu lakše razumeti stručnjaci iz ove oblasti nakon čitanja sledećeg detaljnog opisa. Treba imati na umu da se određene karakteristike pronalaska koje su, iz razloga jasnoće, gore i dole opisane u kontekstu odvojenih tehničkih rešenja, takođe mogu kombinovati u jedno tehničko rešenje. Suprotno tome, razne karakteristike pronalaska koje su iz razloga sažetosti opisane u kontekstu jednog tehničkog rešenja, takođe se mogu kombinovati tako da čine njihove podkombinacije. Tehnička rešenja koja su ovde identifikovana kao ona za primer ili poželjna imaju nameru da budu ilustrativna i neograničavajuća.

[0060] Ako ovde nije drugačije naznačeno, reference date u jednini mogu takođe da uključuju množinu. Na primer, mogu se odnositi ili na jedno, ili na jedno ili više.

[0061] Kako se ovde koristi, faza "jedinjenja i/ili njihove soli" odnosi se na najmanje jedno jedinjenje, najmanje jednu so jedinjenja, ili njihovu kombinaciju. Na primer, jedinjenja Formule (I) i/ili njihove soli uključuju jedinjenje Formule (I); dva jedinjenja Formule (I); so jedinjenja Formule (I); jedinjenje Formule (I) i jedno ili više soli jedinjenja Formule (I); i dve ili više soli jedinjenja Formule (I).

[0062] Ako drugačije nije naznačeno, pretpostavlja se da bilo koji atom sa nezasićenim valencama ima atome vodonika dovoljne da zasite valence.

[0063] Definicije koje su date ovde imaju prednost nad definicijama navedenim u bilo kom patentu, patentnoj prijavi i/ili objavljenoj patentoj prijavi koji su ovde inkoporirani referencom.

[0064] Dole su navedene definicije različitih termina korišćenih za opisivanje predmetnog pronalaska. Ove definicije se primenjuju na termine jer se koriste u celoj specifikaciji (osim ako nisu drugačije ograničene u određenim slučajevima) bilo pojedinačno ili kao deo veće grupe.

[0065] Kroz specifikaciju, stručnjak u ovoj oblasti može da bira grupe i njihove supstituente kako bi se obezbedile stabilne celine i jedinjenja.

[0066] U skladu sa konvencijom koja se koristi u stanju tehnike,

se koristi u strukturnim formulama ovde za opis veze koja je tačka vezivanja dela ili supstituenta za jezgro ili osnovnu strukturu.

[0067] Izraz "alkil" kako se ovde koristi, odnosi se na račvaste i ravnolančane zasićene alifatične ugljovodonične grupe koje sadrže, na primer, od 1 do 12 atoma ugljenika, od 1 do 6 atoma ugljenika i od 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metil (Me), etil (Et), propil (npr. N-propil i i-propil), butil (npr. N-butil, i-butil, sec-butil i t-butil) i pentil (npr. n-pentil, izopentil, neopentil), n-heksil, 2-metilpentil, 2-etilbutil, 3-metilpentil i 4-metilpentil. Kada se pojave brojevi u indeksu posle simbola "C", indeks preciznije definiše broj atoma ugljenika koji određena grupa može sadržati. Na primer, "C1-3alkil" označava alkil grupu, ravnog ili razgranatog lanca, sa jednim do tri atoma ugljenika.

[0068] Izraz "aril" kako se ovde koristi, odnosi se na grupu atoma izvedenih iz molekula koji sadrži aromatični prsten(ove) uklanjanjem jednog vodonika koji je vezan za aromatični prsten(ove). Heteroarilne grupe koje imaju dva ili više prstenova moraju da uključuju samo aromatične prstenove. Reprezentativni primeri aril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, fenil i naftil. Arilni prsten može biti nesupstituisan ili može sa sadrži jedan ili više supstituenata koliko dozvoljava valenca. Primeri supstituenata uključuju F, Cl, Br, I, -OH, C1-6alkil, C1-4fluoroalkil, -NO2, -NH2, i -O(C1-3alkil).

[0069] Izraz "benzil," kako se ovde koristi, odnosi se na metil grupu u kojoj je jedan od atoma vodinika zamenjen fenil grupom. Fenilni prsten može biti nesupstituisan ili može da sadrži jedan ili više supstituenata, koliko valenca dozvoljava, uključujući F, Cl, Br, I, -OH, C1-6alkil, C1-4fluoroalkil, -NO2, -NH2, i -O(C1-3alkil).

[0070] Jedinjenja Formula (I), (II), (III), (Vc), i (V) mogu formirati kisele soli koje su takođe u okviru ovog pronalaska. Ako drugačije nije naznačeno, podrazumeva se da referenca za inventivno jedinjenje uključuje referencu za jednu ili više njegovih soli. Izraz "so(li)" označava kisele soli nastale sa neorganskim i/ili organskim kiselinama. Poželjne su farmaceutski prihvatljive (tj. netoksične, fiziološki prihvatljive) soli. Međutim, druge soli mogu biti korisne, npr., u koracima izolacije ili prečišćavanja koji se mogu koristiti tokom pripreme, pa su zbog toga razmatrani u okviru pronalaska. Soli jedinjenja Formula (I), (II), (III), (Vc) ili (V) mogu se formirati, na primer, reakcijom jedinjenja Formula (I), (II), (III), (Vc) ili (V) sa količinom kiseline, kao što je ekvivalentna količina, u medijumu kao što je onaj u kome se so taloži ili u vodenom medijumu, nakon čega sledi liofilizacija.

[0071] Primeri adicionih soli uključuju acetate (poput onih dobijenih sirćetnom kiselinom ili trihalosirćetnom kiselinom, na primer, trifluorosirćetnom kiselinom), adipate, alginate, askorbate, aspartate, benzoate, benzensulfonate, bisulfate, borate, butirate, citrate, kamforate, kamforsulfonate, ciklopentanpropionate, diglukonate, dodecilsulfate, etansulfonate, fumarate, glukoheptanoate, glicerofosfate, hemisulfate, heptanoate, heksanoate, hidrohloride (formirani sa hlorovodoničnom kiselinom), hidrobromide (formirani sa vodonik-bromidom), hidrojodide, maleate (formirani sa maleinskom kiselinom), 2-hidroksietansulfonate, laktate, metansulfonate (formirani sa metansulfonskom kiselinom), 2-naftalensulfonate, nikotinate, nitrate, oksalate, pektinate, persulfate, 3-fenilpropionate, fosfate, pikrate, pivalate, propionate, salicilate, sukcinate, sulfate (poput onih formiranih sa sumpornom kiselinom), sulfonate (kao što su ovde pomenuti), tartarate, tiocijanate, toluensulfonate kao što su tozilati, undekanoati i slično.

[0072] Jedinjenja Formula (I), (II), (III), (IV), (V), i (VII) mogu se dobiti kao amorfne čvrste materije ili kristalne čvrste materije. Može se primeniti liofilizacija da bi se dobila jedinjenja u obliku čvrste supstance.

[0073] Dalje treba shvatiti da su solvati (npr., hidrati) jedinjenja Formula (I), (II), (III), (IV), (V), i (VII) takođe u okviru predmetnog pronalaska. Izraz "solvat" označava fizičku povezanost jedinjenja Formula (I), (II), (III), (IV), (V), ili (VII) sa jednim ili više molekula rastvarača, bilo organskih ili neorganskih. Ova fizička asocijacija uključuje vodoničnu vezu. U određenim slučajevima solvat će biti sposoban za izolaciju, na primer kada je jedan ili više molekula rastvarača ugrađeno u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance. "Solvat" obuhvata solvate u fazi rastvora i izolovane solvate. Primeri solvata uključuju hidrate, etanolate, metanolate, izopropanolate, acetonitrilne solvate i etil acetatne solvate. Metode solvatacije poznati su u stanju tehnike.

[0074] Pored toga, jedinjenja Formula (I), (II), (III), (IV), (V), i (VII), nakon njihove pripreme, mogu se izolovati i prečistiti da bi se dobila kompozicija koja sadrži količinu težinski jednaku ili veću od 99% jedinjenja Formula (I), (II), (III), (IV), (V), i (VII) ("suštinski čista"), koji se zatim koristi ili formuliše kao što je ovde opisano. Takva "suštinski čista" jedinjenja Formula (I), (II), (III), (IV), (V), i (VII) su ovde takođe razmatrana kao deo predmetnog pronalaska.

[0075] "Stabilno jedinjenje" i "stabilna struktura" treba da označe jedinjenje koje je dovoljno snažno da preživi izolovanje do korisnog stepena čistoće iz reakcione smeše i formulisanje u efikasno terapijsko sredstvo. Predmetni pronalazak je namenjen za otelotvorenje stabilnih jedinjenja.

[0076] Jedinjenja predmetnog pronalaska su namenjena da uključuju sve izotope atoma koji se javljaju u ovim jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve. Kao opšti primer i bez ograničenja, izotopi vodonika uključuju deuterijum (D) i tricijum (T). Izotopi ugljenika uključuju<13>C i<14>C. Izotopski obeležena jedinjenja prema pronalasku mogu se generalno pripremiti konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjacima iz oblasti ili procesima koji su analogni ovde opisanim, koristeći odgovarajuće izotopski obeležen reagens umesto neobeleženog reagensa koji se inače koristi. Na primer, metil (-CH3) takođe uključuje deuterisane metil grupe kao što je -CD3.

PRIMERI

[0077] Pronalazak je dalje definisan u sledećem Primeru. Treba razumeti da je Primer dat samo kao ilustracija. Kao rezultat, pronalazak nije ograničen ilustrativnim primerima koji su ovde dole navedeni, već je definisan zahtevima koji su ovde dodati.

SKRAĆENICE

[0078]

anhid. Anhidrovani

vod. vodeni rastvor

Bn Benzil

Boc terc-butoksikarbonil

DMF Dimetilformamid

DMSO Dimetilsulfoksid

DPPOH difenil fosfat

Et Etil

Et3N trietil amin

EtOH Etanol

H ili H2Vodonik

h, hr ili hrs sat(i)

IPA izopropil alkohol

HPLC tečna hromatografija pod visokim pritiskom

IPAc izopropil acetat

LC tečna hromatografija

LCMS tečna hromatografija sa masenom spektrometrijom

M Molarni

mM Milimolarni

Me Metil

MeOH Metanol

MeTHF metil tetrahidrofuran

MHz Megaherc

min. Minut(i)

mins Minut(e)

MS Masena spektrometrija

MTBE metil tetrabutil etar

NaOMe natrijum metoksid

nM Nanomolarni

Ph Fenil

Ret. vreme ili Rt vreme zadržavanja

zas. Zasićen

SFC superkritična tečna hromatografija

TBD 1,3,4,6,7,8-heksahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidin

t-BuOH tercijarni butanol

TBTU O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N,N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborat THF tetrahidrofuran

PRIMER 1

(S-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid

[0079]

Korak 1: Priprema metil (S)-2-amino-4-(3-((terc-butoksikarbonil)amino)piperidin-1-il)-5-fluorobenzoata

[0080]

[0081] Reaktor ChemGlass od 250 mL napunjen je metil 2-amino-4,5-difluorobenzoatom (11.21 g, 59.90 mmol), terc-butil N-[(3S)-3-piperidil]karbamatom (10 g, 49.930 mmol), kalijum fosfatom, dvobaznim (10.44 g, 59.94 mmol), i dimetilsulfoksidom (100 mL, 1400 mmol). Dobijena retka kaša je zagrevana na 95 do 100 °C i mešana na ovoj temperaturi 25 sati. Smeša je ohlađena na 50 °C. Dodat je metanol (100 mL) i zatim je lagano dodavana vode (50 mL). Smeša je ostavljena da stari na 50 °C tokom 30 minuta da se dobije bela retka kaša. Dodatna voda (150 mL) je polako punjena u gornju smešu i mešala se 1 sat na 50 °C. Kaša je ohlađena na 20 °C za 1 sat i ostavljena je da stari na toj temperaturi tokom 4 sata. Kaša je filtrirana. Mokra pogača je oprana sa 25% MeOH u vodi (30 mL), vodom (100 mL) i sušena u vakuumu 24 h na 60 °C. Metil (S)-2-amino-4-(3-((terc-butoksikarbonil)amino) piperidin-1-il)-5-fluorobenzoat je dobijen kao bela čvrsta supstanca (7 g, prinos: 72.5%).<1>H NMR (400MHz, METANOL-d3)h δ 7.34 (d, J=14.6 Hz, 1H), 6.27 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.83-3.71 (s, 3H), 3.68-3.57 (m., 1H), 3.50 -3.40 (m 1H), 3.39 -3.31 (m, 1H), 3.31-3.26 (m, 1H), 2.86-2.70 (m, 1H), 2.64 (t, J=10.0 Hz, 1H), 1.97-1.84 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.38 (m, 1H). LC-MS [M+H] 368.

Korak 2: Priprema metil (S)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksilata

[0082]

[0083] Reaktor je napunjen metil (S)-2-amino-4-(3-((terc-butoksikarbonil)amino) piperidin-1-il)-5-fluorobenzoatom (5.0 g), DPPOH (difenil fosfatom, 6.81 g, 2 ekv) i 3-hidroksibutanonom (1.2 ekv, 1.44 g), nakon čega je dodat izopropil acetat (100 mL, 20 mL/g). Smeša je ostavljena da se zagreje na 70 do 75 °C, kada je dobijen žuti rastvor. Rastvor je mešan na 70 do 75 °C tokom 30 h da se završi ciklizacija. Dodata je voda (2 mL) i smeša je ostavljena da stari na 70 °C preko 24 h da se ukloni Boc grupa. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu. Zatim je dodat 20% vodeni rastvor K3PO4(50 mL) i smeša je mešana tokom 15 minuta. Organski sloj je odvojen i opran sa vodom (50 mL). Organski sloj je zatim koncentrovan pod vakuumom (200 Torr) na ∼50 mL. Dobijena kaša je mešana 2 h na 50 °C i zatim je dodavan heptan (100 mL) tokom 1 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, mešana je 20 h, i zatim filtrirana. Pogača je oprana sa heptanom (50 mL). DPPOH so metil (S)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksilata je dobijena kao svetlo žuta čvrsta supstanca. Mokra pogača je dodata u reaktor. Dodat je izopropil acetat (100 mL), nakon čega je dodat vodeni rastvor K3PO4(4 g u vodi 50 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom pola sata, što je rezultiralo dvofaznim bistrim rastvorom (pH >10 za vodeni rastvor). Organski sloj je odvojen i opran sa vodom (50 mL), i zatim koncentrovan pod vakuumom do zapremine 15 mL. Dobijena kaša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h, zatim je dodavan heptan (75 mL) tokom 1 h. Smeša je ostavljena da stari na sobnoj temperaturi tokom 24 h, zatim je koncentrovana do zapremine do ∼50 mL. Kaša je filtrirana. Pogača je oprana sa heptanom 20 mL i sušena u vakuumu 24 h na 50 °C. Metil (S)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksilat je dobjen kao svetlo žuta čvrsta supstanca (2.76 g, prinos: 69%).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 7.33 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.14 (br. m., 1H), 3.07-2.90 (m, 2H), 2.84 (br. m., 1H), 2.70 (br. m., 1H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.87 (br. m., 1H), 1.67 (br. m., 3H). LC-MS: M+H= 320.

Alternativna priprema

Korak 2: Priprema soli etil (S)-4-(3-aminopiperidin-l-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksilat trifluorosirćetne kiseline

[0084]

[0085] Reaktor je napunjen etil (S)-2-amino-4-(3-((terc-butoksikarbonil)amino) piperidin-1-il)-5-fluorobenzoatom (1.0 g, ograničavajući reagens), DPPOH (difenil fosfatom, 1.97 g, 3.0 ekv) i 3-hidroksibutanonom (1.4 ekv, 0.32 g), nakon čega je dodat toluen (20 mL, 20 mL/g). Smeša je ostavljena da se zagreje na 80-90 °C, kada se dobija žuti rastvor. Rastvor je mešan na 80-90 °C tokom 10 h da se završi ciklizacija. Dodata je voda (0.4 mL, 0.4 ml/g) i smeša je ostavljena da stari na 80-90 °C tokom 8 sati. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu. Zatim je dodat 20% vodeni rastvor K3PO4(15 mL, 15 mL/g) i smeša je mešana 0.5 sata. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je opran sa toluenom (7.5 mL, 7.5 mL/g). Kombinovanim organskim slojevima je dodata voda (10 mL, 10 mL/g) i smeša je mešana 0.5 sata. Organski sloj je odvojen. Organskom sloju je dodata voda (10 mL, 10 mL/g) i smeša je mešana 0.5 sata. Organski sloj je odvojen. Organski sloj je koncentrovan pod vakuumom (100 Torr) do 8 mL (8 ml/g). Nakon koncentrovanja reakciona smeša je ohlađena na 20-25 °C i dodat je MTBE (20 mL, 20 mL/g). Trifluorosirćetna kiselina (1.2 ekv., 0.36 g) je polako dodata i temperatura je održavana na 20-25 °C da se dobije so. Dobijena kaša je ostavljena da stari tokom 4 sata i zatim je filtrirana. Filtrirana čvrsta supstanca je oprana sa MTBE (8 mL, 8 mL/g) i pogača je sušena pod vakuumom na 50 °C. Dobijena je so (S)-4-(3-aminopiperidin-l-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksilat trifluorosirćetne kiseline kao kristalni materijal bele do žutosmeđe boje (85% prinos, 1.0 g).<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 8.16-7.88 (m, 2H), 7.37 (d, J=13.6 Hz, 1H), 4.38 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.18-3.01 (m, 3H), 2.96 (br s, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.30 (s, 1H), 2.12 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 1.78 (brs, 2H), 1.45-1.31 (m, 4H), 1.10 (s, 1H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 165.1, 165.1, 158.4, 158.1, 135.4, 134.7, 134.6, 132.2, 128.8, 128.2, 126.9, 126.8, 118.7, 115.7, 110.6, 110.3,108.7, 108.6, 106.6, 106.5, 83.5, 79.8, 60.5, 54.9, 51.7, 48.7, 47.2, 28.4, 26.8, 23.6, 14.2, 11.1, 10.2

Korak 3A: Priprema (S)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida

[0086]

[0087] Bočica od 40 mL je napunjena sa metil (S)-4-(3-aminopiperidin-1l-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksilatom (1.5 g, 4.70 mmol), nakon čega je dodat N,N-dimetilformamid (12.0 mL, 8.0 mL/g). Bočica je pročišćena sa N2. Dodat je formamid (1.49 mL, 37.6 mmol), a zatim rastvor natrijum metoksida u metanolu (35 mas%, 1.29 mL, 3.76 mmol). Dobijeni rastvor je zagrevan na 50 °C preko 8 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i rekacija je ugašena sa vodom (12.0 mL, 8.0 mL/g). U smešu je dodat 2-metiltetrahidrofuran (30 mL, 20 mL/g). Smeša je snažno promućkana. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan 2-metiltetrahidrofuranom (15 mL, 10 mL/g) još dva puta. Organski ekstrakti su zatim oprani slanim rastvorom i vodom (15 mL svaki, 10 mL/g). Organski sloj je uparen. Čvrste materije su sušene u vakuumu na 60 °C da se dobije (S)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid kao žuta čvrsta supstanca (1.04 g, 69% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (br. s., 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.40 (d, J=14.0 Hz, 1H), 7.32 (br. s., 1H), 3.10 (br. s., 1H), 2.98 (br. s., 2H), 2.82 (br. s., 1H), 2.68 (br. s., 1H), 2.34 (br. s., 3H), 2.30 (br. s., 3H), 1.88 (br. s., 1H), 1.67 (br. s., 2H), 1.45 (br. s., 2H), 1.05 (br. s., 1H). LCMS [M+H] 305.24.

Korak 3B: Alternativna priprema (S)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida

[0088]

[0089] EasyMax reaktor visokog pritiska Hastelloy od 100 mL je napunjen sa metil (S)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksilatom (1.5 g, 4.70 mmol), praćeno dodavanjem 7 N rastvora amonijaka u metanolu (45.0 mL, 30.0 mL/g), a zatim je dodat 1,3,4,6,7,8-heksahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidin (1.33 g, 9.39 mmol). Reaktor je zapečaćen i pročišćen sa N2tri puta. Zatim je reaktor zagrevan na 80 °C tokom 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i sadržaj posude je pročišćen sa N2tri puta. Isparljivi sastojci su koncentrovani na ∼6 mL (4 mL/g) i dodata je voda (24 mL, 16 mL/g). Žuti talog je sakupljen i filtriran. Talog je ispran smešom metanol/voda (20:80 v/v, 6 mL, 4 mL/g), i zatim vodom (18 mL, 12 mL/g). Čvrste materije su sušene u vakuumu na 60 °C da se dobije (S)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid kao žuti kristalni materijal (0.93 g, 62% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (br. s., 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.40 (d, J=14.0 Hz, 1H), 7.32 (br. s., 1H), 3.10 (br. s., 1H), 2.98 (br. s., 2H), 2.82 (br. s., 1H), 2.68 (br. s., 1H), 2.34 (br. s., 3H), 2.30 (br. s., 3H), 1.88 (br. s., 1H), 1.67 (br. s., 2H), 1.45 (br. s., 2H), 1.05 (br. s., 1H). LCMS [M+H] 305.24.

Alternativna priprema:

Korak 3C: Priprema soli (S)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid 2-butinske kiseline

[0090]

[0091] So etil (S)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksilat trifluorosirćetne kiseline (1.0 g, ograničavajući reagens) i formamid (5 mL, 5 mL/g) su dodati u reaktor koji je inertovan azotom. Temperatura je održavana na 20-25 °C. U reaktor je dodat rastvor 20 mas% kalijum t-butoksida u THF. Reakciona smeša je ostavljena da odstoji tokom 6 sati. Reakcionoj smeši je dodat Me-THF (15 mL, 15 mL/g) i 12.5 mas % vodeni rastvoa NaCl (5 mL, 5 mL/g). Reakciona smeša je mešana 0.5 sata. Organski sloj je odvojen, i dodati su 5 mas% vodeni rastvor NaCl (1 mL, 1 mL/g) i 0.25 N vodeni rastvor NaOH (4 mL, 4 mL/g), i zatim je mešana pola sata. Organski sloj je odvojen i dodat je 5 mas% vodeni rastvor NaCl (5 mL, 5 mL/g), smeša je mešana 0.5 sata, i organska faza je odvojena. Bogata organska faza je osušena destilacijom pod pritiskom od 100 mtorr sa Me-THF da se dobije KF u opsegu 1.5-4mas% pri zapremini Me-THF od 5 mL. Zapremina MeTHF je prilagođena na 15 mL dodavanjem Me-THF (10 mL, 10 mL/g) i EtOH (4 mL, 4 mL/g). Nakon toga, dodata je 2-butinska kiselina (1.0 ekv., 0.19 g) i smeša je mešana 10 sati. Dobijena kaša je filtrirana. Pogača je oprana sa Me-THF (10 mL, 10 mL/g) i sušena pod vakuumom na 75 °C da se dobije so (S)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid 2-butinske kiseline (0.7 g, 80% prinos) u obliku belog kristalnog praha.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.50-7.32 (m, 2H), 3.32 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 3.21 (br t, J=10.5 Hz, 1H), 3.13-2.89 (m, 3H), 2.32 (d, J=5.1 Hz, 5H), 2.11 (br d, J=10.9 Hz, 1H), 1.81-1.67 (m, 4H), 1.55-1.28 (m, 1H).

Korak 4A: Priprema (S)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida

[0092]

[0093] Reaktor-1 je napunjen N,N-dimetilformamidom (DMF, 12.77 kg, 13.5 L). Reaktor-1 je pročišćen sa N2da bi bio inertan. Napunjen je (S)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamidom (3.0 kg, 1.0 ekviv), a zatim je dodata 2-butinska kiselina (0.854 kg, 1.04 ekviv). Reaktor-1 je ispran sa DMF (1.42 kg, 1.5 L). Smeša je pročišćena sa N2tokom 20 minuta. Dodat je trietilamin (2.99 kg, 3.0 ekviv), a zatim je ispran sa DMF (1.42 kg, 1.5 L). Dodat je TBTU (O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborat, 3.256 kg, 1.04 ekviv), a zatim je ispran sa DMF (1.42 kg, 1.5 L). Reakciona smeša je mešana 1.5 h na 20 °C. Šarža je napunjena MeTHF (46.44 kg, 60 L). Reakcija je ugašena sa LiCl (20 mas%, 26.76 kg, 24 L) na 20 °C. Donji vodeni sloj ispuštao se kao otpad. Organski sloj je opran sa 2N rastvorom HCl (24.48 kg, 24 L), 10 mas% rastvorom natrijum bikarbonata (25.44 kg, 24 L) i dejonizovanom vodom (24.0 kg, 24 L). THF je dodat (26.61 kg, 30 L) u reaktor-1. Bogati organski tok u HF/THF je ispoliran filtriranjem. Tok je destilovan do 15 L na 75-100 Torr. Destilacija sa konstantnom zapreminom je izvedena 15 L sa THF dodavanjem (39.92 kg, 45 L). Tok je zagrevan na 60 °C tokom 1 h i ohlađen na 50 °C. MTBE (33.30 kg, 45 L) je punjen polako preko 2 h. Kaša je ostavljena da stari na 50 °C tokom 4 h i hladila se do 20 °C preko 2 h, i ostavljena je da stari na 20 °C tokom >2 h. Prva kap kaše je filtrirana i isprana dva puta sa MTBE (8.88 kg, 12 L). Mokra pogača je sušena pod vakuumom na 60 do 70 °C na 25 mbar preko noći (>15 h). Reactor-1je u potpunosti očišćen sa IPA. Suva pogača je napunjena u reaktor-1 praćena punjenjem IPA (47.10 kg, 60 L). Šarža je zagrevana do 60 °C da bi se postiglo potpuno rastvaranje i ohlađena je na 40 °C. Bogata organska masa (24 L) je prebačena u reaktor-2 radi kristalizacije. Tok je destilovan pri konstantnoj zapremini od 24 L i 100 mbar, koristeći preostalu bogatu organsku supstancu iz reaktora-1 kao destilaciono dodavanje. Nakon završene destilacije, šarža je zagrevana na 60 °C, ostavljena je da stari na 60 °C tokom 2 h, hlađena je do 20 °C preko 2 h, i ostavljena da stari na 20 °C preko 2 h. Kaša je filtrirana. IPA (1.18 kg) je korišćena za ispiranje reaktora i pranje pogače.

Mokra pogača je sušena u vakuumu na 70 °C i 25 mbar tokom >15 h. Suva pogača (2.196 kg, 63.2% prinos) je ispuštena u obliku beličaste kristalne čvrste supstance.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.62 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.39 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.78 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.31 (m, 1H), 1.70 (m, 2H);<13>C NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 168.2, 153.2, 151.9, 134.4, 133.2, 132.1, 126.5, 112.3, 108.4, 106.0, 82.3, 75.7, 56.9, 51.9, 46.3, 29.7, 24.4, 11.1, 10.2, 3.0; LC-MS: M+H= 371.2.

Korak 4B: Alternativna priprema (S)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida

[0094]

[0095] Reaktor-1 je napunjen N,N-dimetilformamidom (DMF 4.5 mL, 4.5 mL/g). Reaktor-1 je pročišćen sa N2da bude inertan. Punjen je sa soli (S)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid 2-butinske kiseline (1.0 g, ograničavajući reagens), a zatim 2-butinskom kiselinom (0.065g, 0.3 ekviv). Smeša se inertuje sa N2tokom 20 minuta. Punjen je N-metilmorfolinom (0.78 g, 3.0 ekviv). Nakon toga, difenilfosfin hloridom (0.79 g, 1.3 ekviv) punjen je tokom 0.5 h dok je reakciona temperatura održavana na 20-25 °C. Reakciona smeša je mešana tokom 1.5 sati na 20 °C. Me-THF (14 mL, 14 mL/g) je dodat u reakcionu smešu. Reakcija je ugašena sa dodatkom vodenog rastvora NaCl (12.5 mas%, 6 mL, 6 mL/g) na 20 °C. Donji vodeni sloj ispušta se kao otpad. Dodat je vodeni rastvor NaCl (12.5 mas%, 6 mL, 6 mL/g) na 20 °C organskom sloju, mešan je tokom 0.5 sata, donji vodeni sloj je ispušten kao otpad. Dejonizovana voda (6 mL, 6 mL/g) je napunjena na organski sloj, mešana je 0.5 sata i donji vodeni sloj je ispušten kao otpad. THF (8 mL, 8 mL/g) je napunjen u reaktor-1 i smeša je koncentrovana pod vakuumom da se uklone Me-THF i voda, i rekonstituisana u 4 L/kg THF-a. Smeša je zagrevana na 60 °C i mešana tokom 1 sata; temperatura je smanjena na 50 °C i dodat je MTBE (12 mL, 12 mL/g). Smeša je ostavljena da stari tokom 4 sata dok je temperatura održavana na 50 °C i zatim je ohlađena na sobnu temperaturu. Čvrste materije su filtrirane i oprane sa MTBE (6.5 mL, 6.5 mL/g). Sirove čvrste materije su sušene na 70 °C pod vakuumom tokom 12 sati.

[0096] Sirovi (S)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid je napunjen u reaktor-2, praćeno dodavanjem THF (12 mL, 12 mL/g). Smeša je mešana tokom 0.5 sata. Rastvor je prečišćen filtriranjem. Rastvor je koncentrovan pod vakuumom da bi se uklonio THF i rekonstituisao u EtOH (7 mL, 7 mL/g). Klica (S)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida (0.01 g, 0.01 g/g) je dodata, smeša je zagrevana na 60 °C i ostavljena da stari tokom 2 sata. Dodat je n-heptan (21 mL, 21 mL/g) polako tokom 4 sata. Smeša je ostavljena da stari tokom dodatna 2 sata na 60 °C, nakon čega je ohlađena na sobnu temperaturu. Kaša je filtrirana, oprana sa n-heptanom (6 mL, 6 mL/g), i sušena pod vakuumom na 70 °C tokom 12 sati. Suva pogača (0.68 g, 71% prinos) je ispuštena u obliku beličaste kristalne čvrste supstance.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.62 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.39 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.78 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.31 (m, 1H), 1.70 (m, 2H);<13>C NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 168.2, 153.2, 151.9, 134.4, 133.2, 132.1, 126.5, 112.3, 108.4, 106.0, 82.3, 75.7, 56.9, 51.9, 46.3, 29.7, 24.4, 11.1, 10.2, 3.0; LC-MS: M+H= 371.2.

[0097] Podnosioci zahteva su otkrili novi proces sinteze za pripremu (S)-4-(-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida koji nudi značajne prednosti.

[0098] Novi proces sinteze koristi manje koraka sinteze (4 naspram 8) nego proces stavljen na uvid javnosti u WO 2016/065226.

[0099] Pored toga, proces prema predmetnom pronalasku je obezbedio (S)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid u ukupnom prinosu 22% (korak 1: 73.%, korak 2: 69%, korak 3: 69%, korak 4: 63%). U poređenju sa tim, (S)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid pripremljen prema procesu iz WO 2016/065226, daje (S)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid u ukupnom prinosu 2.9% (korak 1: 91%, korak 2: 71%, korak 3: 35%, korak 4: 88%, korak 5: 80%, korak 6: 29%, korak 7: 99%, korak 8: 63%).

[0100] Osim toga, proces predmetnog pronalaska ne uključuje nikakve korake katalizovane prelaznim metalom, nema genotoksičnih intermedijera i prilagodljiv je proizvodnji velikih razmera. U poređenju sa tim, proces stavljen na uvid javnosti u WO 2016/065226 je koristio (Pb) u koraku (8) procesa i obuhvatio je potencijalno genotoksični hidrazinski intermedijer u koraku 8.

[0101] Proces predmetnog pronalaska ima procenjeno vreme proizvodnog ciklusa od približno 6 meseci naspram procenjenog vremena proizvodnog ciklusa od približno 12 meseci za proces stavljen na uvid javnosti u WO 2016/065226.

Claims (6)

1. Patentni zahtevi 1. Proces pripreme jedinjenja Formule (V):

   koji obuhvata korake: (a) reagovanje jedinjenja Formule (I) i jedinjenja Formule (II):

   da se dobije jedinjenje Formule (III):

   i (b) pretvaranje navedenog jedinjenja Formule (III) u pomenuto jedinjenje Formule (V) koracima (b1), (b2) i (b3), u bilo kom redosledu: (b1) formiranje indolne grupe reakcijom sa jedinjenjem Formule (IVa) ili jedinjenjem Formule (IVb):

   (b2) pretvaranje navedene -NR4R5grupe u -NH2; i (b3) pretvaranje navedene -OR3grupe u -NH2; pri čemu: X1je halo, -NO2, -OS(O)2R, ili -N2<+>; X2je Cl, Br, I, -OH, -OS(O)2R, aciloksi, ili trialkilsiloksi; R1i R2su nezavisno izabrani od H, benzila, supstituisanog benzila, 4-metoksifenila, acila, -S(O)2Ar, terc-butoksikarbonila, ili benziloksikarbonila; R3je H, C1-8alkil, aril, ili heteroaril; R4i R5su nezavisno izabrani od H, benzila, 4-metoksibenzila, 4-metoksifenila, acila, -SO)2R, terc-butoksikarbonila, ili benziloksikarbonila; R8je H, C1-3alkil, ili aril; i svaki R je nezavisno C1-3alkil ili aril.
2. 2. Proces prema patentnom zahtevu 1 pri čemu u Koraku (b), navedeno jedinjenje Formule (III) se pretvara u pomenuto jedinjenje Formule (V): reagovanjem navedenog jedinjenja Formule (III) sa navedenim jedinjem Formule (IVa) ili navedenim jedinjenjem Formule (IVb) i pretvaranjem navedene -NR4R5grupe u -NH2, bilo uzastopnim ili istovremenim redosledom, bilo oboma, da se dobije jedinjenje Formule (Va)

   i pretvaranjem navedene -OR3grupe koja je vezana za pomenuto jedinjenje Formule (Va) u -NH2da se dobije pomenuto jedinjenje Formule (V).
3. 3. Proces prema patentnom zahtevu 1 pri čemu u Koraku (b), navedeno jedinjenje Formule (III) se pretvara u pomenuto jedinjenje Formule (V): pretvaranjem navedene -OR3grupe koja je vezana za pomenuto jedinjenje Formule (III) u -NR6R7da se dobije pomenuto jedinjenje Formule (IIIa):

   reagovanjem pomenutog jedinjenja Formule (IIIa) sa pomenutim jedinjenjem Formule (IVa) ili pomenutim jedinjenjem Formule (IVb) da se dobije jedinjenje Formule (Vb):

   i pretvaranjem svake od pomenute -NR4R5grupe i pomenute -NR6R7grupe koja je vezana za jedinjenje Formule (Vb) u -NH2, bilo uzastopnim ili istovremenim redosledom, bilo oboma; pri čemu R6i R7su pojedinačno izabrani od H, benzila, 4-metoksibenzil 4-metoksifenila, alila, acila, formila, -OH, -OR, terc-butoksikarbonila, benziloksikarbonila ili -S(O)2R.
4. 4. Proces prema patentnom zahtevu 1 pri čemu u Koraku (b1), pomenuta indol grupa je formirana reakcijom sa pomenutim jedinjenjem Formule (IVa).
5. 5. Proces prema patentnom zahtevu 1 pri čemu u Koraku (b1), pomenuta indol grupa je formirana reakcijom sa pomenutim jedinjenjem Formule (IVb).
6. 6. Proces prema patentnom zahtevu 1 koji dalje obuhvata korak reagovanja jedinjenja Formule (V) sa jedinjenjem Formule (VI)

   da se dobije jedinjenje Formule (VII):

   u kome X3je -OH, halo, -OCH3, -O(aril), -OC(O)R, -OS(O)2R, -OS(O)R, -OP(O)R2, ili -OP(O)(OR)2. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5