RS61348B1 - Oftalmološke kompozicije koje sadrže prostamid koji oslobađa azot oksid - Google Patents

Oftalmološke kompozicije koje sadrže prostamid koji oslobađa azot oksid

Info

Publication number
RS61348B1
RS61348B1 RS20210008A RSP20210008A RS61348B1 RS 61348 B1 RS61348 B1 RS 61348B1 RS 20210008 A RS20210008 A RS 20210008A RS P20210008 A RSP20210008 A RS P20210008A RS 61348 B1 RS61348 B1 RS 61348B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
ophthalmic
aqueous composition
composition according
solution
hydroxystearate
Prior art date
Application number
RS20210008A
Other languages
English (en)
Inventor
Frédéric Pilotaz
Alan L Weiner
Marina Do
Julien Saldo
Original Assignee
Nicox Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nicox Sa filed Critical Nicox Sa
Publication of RS61348B1 publication Critical patent/RS61348B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

[0001] Pronalazak se odnosi na vodene oftalmološke kompozicije u obliku rastvora koje sadrže heksansku kiselinu,6-(nitrooksi)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar kao aktivni sastojak i makrogol 15 hidroksistearat.
[0002] Heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,SR)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar ima sledeću formulu (I)
[0003] Jedinjenje se pokazalo efikasno kao agens za smanjenje intraokularnog pritiska (IOP) (F. Impagnatiello, C.B.Toris, M. Batugo, G. Prasanna, V. Borghi, E. Bastia, E. Ongini, A.H.P. Krauss; Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015; 56:6558-64). WO 2009/136281 (Nicox SA) otkriva upotrebu heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra za lečenje glaukoma i očne hipertenzije.
[0004] Impagnatiello Francesco et al; British Journal of Pharmacology (2018), stranice 1-11 otkrivaju nekliničke farmakološke studije koje pokazuju veću efikasnost NCX 470 na smanjenje IOP u odnosu na ekvimolarne doze bimatoprosta. Oba jedinjenja su rastvorena u nosaču koji sadrži 0.25% tzv."Tween 80", 0.02% BAK, 2% glicerina i 0.1% EDTA.
[0005] Topikalno ukapavanje je najpoželjniji neinvazivni način primene leka za lečenje povišenog intraokularnog pritiska. Većina uobičajenih oblika doziranja tržišnih lekova za snižavanje IOP su kapljice za oči u obliku vodenog rastvora, bez obzira, biološka raspoloživost aktivnog sastojka u oku je veoma niska sa topikalnom primenom kapi. Brojni anatomski i fiziološki faktori ograničavaju očnu apsorpciju topikalno primenjenih oftalmoloških lekova kao što je brza eliminacija prekornealnog leka zbog drenaže rastvora i sistemska apsorpcija iz konjunktivne kesice i epitelna barijera rožnjače. Važan cilj farmaceutskih formulacija je da omoguće leku za snižavanje IOP da prodire u oko nakon jednog ili višestrukih ukapavanja kapi za topikalnu primenu. Poznato je da je vreme zadržavanja leka na očnoj površini vrlo kratko nakon primene jedne kapi. Kao rezultat toga, obično se koristi nekoliko pristupa formulaciji za pružanje više mogućnosti leku koji prodire unutar oka nakon nanošenja na očnu površinu, i idealno uz režim najniže doze, kao jednom dnevno, u cilju pospešivanja prianjanja tretmana pacijenta.
[0006] Jedan od pristupa je povećanje viskoznosti oftalmološkog rastvora. Kao rezultat, rastvor će bolje prianjati na očnu površinu i u skladu sa tim povećati vreme zadržavanja leka na oku. Kao rezultat, povećana količina leka treba da prodre unutar oka. Na primer, WO 2012/001009 otkriva sistem za isporuku leka koji se sastoji od sistema za želiranje koji se bazira na kombinaciji dva agensa za želiranje kako bi se dobio ne-viskozni polimerni sistem za isporuku koji obezbeđuje željeni nivo viskoznosti i potencira rastvorljivost aktivnog sastojka, prostaglandina.
[0007] Drugi pristup je iskoristiti agens za povećanje prodiranja kroz oči. Jedan od najpoznatijih pojačivača penetracije je benzalkonium hlorid (BAK). U polju oftalmološke formulacije prostaglandina, ovaj pristup je iskoristio Allergan sa svojim proizvodom Lumigan®. Prva generacija proizvoda je bila komercijalizovana gde je Bimatoprost prostaglandin formulisan u dozi od 0.03%. U ovom proizvodu doza benzalkonium hlorida je bila 0.005%. Ova doza benzalkonium hlorida se uglavnom koristila za obezbeđivanje antimikrobne zaštite rastvora. Nešto godinu kasnije, druga generacija Lumigan® je komercijalizovana sa istom efikasnošću stare generacije proizvoda. Ova nova formulacija ima nižu koncentraciju bimatoprosta (0.01%), ali ima četverostruko povećanje količine benzalkonium hlorida (0.02%) u odnosu na originalnu formulaciju (0.005%).
[0008] Drugi tehnički izazov oftalmoloških farmaceutskih formulacija je da se stabilizuje "aktivni princip". Može se primetiti da neke formulacije kapi za oči zahtevaju čuvanje na hladnom kako bi se očuvao njihov nivo aktivnog sastojka, što povlači za sobom nedostatke loše upotrebljivosti; na primer, u bocama sa više doza sadržaj aktivnog sastojka se može smanjiti tokom vremena ako pripravak nije pravilno uskladišten na niskoj temperaturi. Kapi za oči za lečenje glaukoma ili očne hipertenzije se često propisuju starijim osobama koje bi mogle imati poteškoće u primeni "hladnog" zahteva za čuvanje leka.
[0009] US 8 772 337 (Thea Laboratories) otkriva oftalmološke rastvore stabilne na sobnoj temperaturi koji sadrže prostaglandin i Solutol® HS15 (makrogol 15-hidroksistearat) bez antimikrobnog konzervansa.
[0010] US 8 772 337 otkriva da je Solutol® HS15 sposoban da rastvori neke prostaglandine kao Latanoprost i daje stabilnost rastvora na sobnoj temperaturi u odsustvu kvarternarnog amonijumovog agensa, kao benzalkonium hlorida, koji se tamo koristi kao uobičajeni solubilizator za takav analog prostaglandina. Preciznije, ambalaža daje stabilnost analognog rastvora prostaglandina, naročito plastična ambalaža tipa LDPE kvaliteta Evropske farmakopeje (EP). Zbog toga se Solutol® HS15 može koristiti kao alternativa polisorbatu 80 kao agens za rastvaranje.
[0011] Primeri ispitivanja iz US 8 772 337 otkrivaju oftalmološke "nosače" koji sadrže Solutol® HS15 (0.5%), fosfatni pufer, sorbitol i EDTA.
[0012] WO2013/003827 (Allergan) otkriva formulacije koje sadrže makrogol 15-hidroksistearat i konzervans. Ova patentna prijava otkriva da upotreba makrogol 15-hidroksistearata (Solutol® HS15) kao surfaktanata umesto polietoksiliranih surfaktanata (polisorbat 80/Tween® 80) ima nekoliko prednosti kao što su povećanje rastvorljivosti API, poboljšana stabilnost APIs osetljivih na razgradnju mehanizmima oksidacije, poboljšana efikasnost konzervansa benzalkonium hlorida, poboljšana podnošljivost za oftalmološku upotrebu.
[0013] WO 2009/084021 (Sun Pharmaceutical) otkriva da dodavanje stabilizirajuće količine poliglikol estra od 12-hidroksistearinske kiseline (Solutol® HS15) u oftalmološku kompoziciju koja sadrži jedan ili više derivata prostaglandina smanjuje sorpciju derivata prostaglandina u polietilenskim spremnicima i da dodavanje male količine ulja dodatno smanjuje sorpciju derivata prostaglandina u polietilenskim spremnicima male gustine.
[0014] US 8 795 634 (Critical Pharma.) otkriva upotrebu Solutol® HS15 kao pojačivača apsorpcije za poboljšanje sistemske apsorpcije topikalno primenjenih terapijskih agenasa kroz sluzokožu nosne šupljine, bukalne šupljine i respiratornog trakta. Međutim, mehanizmi apsorpcije aktivnog sastojka koji se topikalno primenjuje na sluzokože, razlikuju se od putanje terapijskog agensa primenjenog topikalno za prolazak kroz oko; zaista terapijski agens mora preći anatomske barijere koje su svojstvene i jedinstvene za očnu anatomiju (tj. epitel rožnjače, konjunktivu i beonjaču) i zaobići zaštitne mehanizme oka (tj. treptanje, promet suznog filma i drenažu).
[0015] Makrogol 15 hidroksistearat (Kolliphor® HS15, iz BASF, ranije poznat kao Solutol® HS15) je glavni ekscipijens formulacije predmetnog pronalaska; kao što je prikazano iznad, postoji nekoliko dokumenata iz stanja tehnike koji otkrivaju upotrebu makrogol 15 hidroksistearata kao ekscipijensa za oftalmološku kompoziciju.
[0016] Termin "makrogol 15 hidroksistearat" se odnosi na smešu uglavnom monoestara i diestara 12-hidroksistearinske kiseline i makrogola dobijenih etoksilacijom 12-hidroksistearinske kiseline. Makrogol 15 hidroksistearat je takođe poznat kao 12-hidroksistearinska kiselina polietilen glikol kopolimer, polietilen glikol-15-hidroksistearat i polietilen glikol 660 12-hidroksistearat. USP-NF navodi ovo jedinjenje takođe kao Polioksil 15 hidroksistearat.
[0017] Kao što je navedeno iznad, nekoliko prethodnih dokumenata iz stanja tehnike otkriva upotrebu makrogol 15 hidroksistearata kao ekscipijensa za oftalmološke kompozicije, međutim, danas su u Evropi odobrene samo jedne kapi za oči, uključujući makrogol 15 hidroksistearat i analog prostaglandina. Ovaj lek je registrovan od strane Rafarm S.A pod imenom Provastor® i sadrži Travoprost kao analog prostaglandina i BAK kao antimikrobni sistem konzervansa.
[0018] Heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,SR)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihdroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar je viskozno ulje koje ima minimalnu rastvorljivost u vodi od 0.02 mg/ml, pa vodene farmaceutske kompozicije heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra moraju sadržavati agense za rastvaranje koji povećavaju rastvorljivost jedinjenja u vodi i omogućuju postizanje terapijski aktivnih koncentracija jedinjenja.
[0019] WO 2009/136281 otkriva formulaciju koja sadrži heksansku kiselinu, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar u nosaču koji sadrži polisorbat 80 (Tween® 80) 0.5%, benzalkonium hlorid 0.02%, citratni pufer, vodu i imajući pH 5.5.
[0020] Polisorbat 80 je široko korišćen kao ekscipijens za oftalmološke kompozicije. Na primer, proizvod Rescula®, koji prodaje Novartis, kombinuje unoproston sa smešom benzalkonium hlorida i polisorbata 80 na 0.015% po težni rastvora.
[0021] Predmetni pronalazak se odnosi na oftalmološku vodenu kompziciju u obliku rastvora koji sadrži heksansku kiselinu, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar, i makrogol 15 hidroksistearat, pri čemu je makrogol 15 hidroksistearat poželjno jedini agens za rastvaranje.
[0022] Oftalmološke vodene kompozicije pronalaska obezbeđuju veću očnu propustljivost aktivnog sastojka heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra u poređenju sa poznatom formulacijom, tako omogućavajući pojačanu očnu apsorpciju terapijski aktivnog jedinjenja.
[0023] Pronalazak takođe obezbeđuje oftalmološke vodene kompozicije u obliku rastvora koji sadrže heksansku kiselinu, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar koji su i hemijski i fizički stabilni pri skladištenju na sobnoj temperaturi.
REZIME PRONALASKA
[0024] Predmetni pronalazak obezbeđuje oftalmološku vodenu kompoziciju u obliku rastvora koji sadrži 0.005% do 0.18% w/w heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar, od 0.5% w/w to 1.5% w/w makrogol 15 hidroksistearata, pri čemu je makrogol 15 hidroksistearat poželjno jedini agens za rastvaranje.
[0025] Drugo izvođenje je oftalmološka vodena kompozicija u obliku rastvora koji sadrži 0.005% do 0.10% w/w heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar, od 0.5% w/w do 1.5% w/w makrogol 15 hidroksistearata, pri čemu je makrogol 15 hidroksistearat poželjno jedini agens za rastvaranje.
[0026] Poželjno izvođenje predmetnog pronalaska obezbeđuje oftalmološku vodenu kompoziciju u obliku rastvora koji sadrži od 0.005% w/w do 0.065% w/w heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,SR)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar, od 0.5% w/w do 1.5% w/w makrogol 15 hidroksistearata i farmaceutski prihvatljiv vodeni nosač, pri čemu je makrogol 15 hidroksistearat poželjno jedini agens za rastvaranje.
[0027] U oblasti oftalmologije, a naročito u vodenim oftalmološkim kompozicijama, agensi za rastvaranje su jedinjenja koja poboljšavaju rastvaranje biološki aktivne komponente sa relativno slabom rastvorljivošću u vodi.
[0028] Poželjno, količina heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra u oftalmološkom rastvoru je od 0.01% w/w do 0.065% w/w, najpoželjnije je 0.021% w/w, 0.042% w/w ili 0.065% w/w.
[0029] Oftalmološki vodeni rastvor može sadržavati benzalkonium hlorid (BAK) kao antimikrobni agens za konzervaciju u količini od 0.013% w/w do 0.02% w/w i edetat so (EDTA), kao što je dinatrijumova so etilendiamintetrasirćetne kiseline, u količini od 0.03% w/w do 0.07% w/w kao antimikrobni agens za konzervisanje; poželjno količina benzalkonium hlorida (BAK) je od 0.013% w/w do 0.02% w/w, i količina edetat soli (EDTA) je 0.05% w/w; najpoželjnija količina benzalkonium hlorida (BAK) je 0.016% w/w, i količina edetat soli (EDTA) je 0.05% w/w.
[0030] Vodena oftalmološka kompozicija pronalaska dalje uključuje pufer izabran od: natrijum dihidrogen fosfata, dinatrijum hidrogen fosfat heptahidrata, kalijum dihidrogen fosfata ili dikalijum hidrogen fosfata, borne kiseline i soli od njih, acetata kao što je natrijum acetat i poželjno smeše od njih. Poželjno, pufer vodene oftalmološke kompozicije pronalaska je smeša natrijum fosfat dvobaznog heptahidrata i borne kiseline ili smeša limunske kiseline i natrijum fosfat dvobaznog heptahidrata. Poželjna pH za formulaciju je 6.0. Smatra se da je ova pH optimalna pH za omogućavanje pogodne stabilnosti formulacije tokom dugotrajnog skladištenja i odgovarajuće očne tolerancije kada se formulacije prenesu na površinu oka.
[0031] PH vodene oftalmološke kompozicije je poželjno podešena u rasponu od 5.5 do 6.5, poželjnije na pH 6.0.
[0032] Vodene oftalmološke kompozicije pronalaska mogu uključiti agens za podešavanje pH izabran od hlorovodonične kiseline, limunske kiseline, fosforne kiseline, sirćetne kiseline, natrijum hidroksida, kalijum hidroksida, natrijum karbonata i natrijum bikarbonata; poželjno vodena oftalmološka kompozicija pronalaska sadrži hlorovodoničnu kiselinu i/ili natrijum hidroksid u količini za podešavanje pH u rasponu od 5.5 do 6.5; povoljnije na pH 6.0.
[0033] Oftalmološki vodeni rastvor može sadržavati agense za toničnost korišćene za podešavanje osmolarnosti formulacije i ciljanje potrebne izotoničnosti. Poželjni agensi za toničnost su natrijum hlorid, sorbitol, glicerin (ili glicerol) i manitol. Izotoničnost je postavljena na 300mOsm/kg, ali širi raspon od 260 do 340 mOsm/kg je obično prihvatljiv za formulisanje oftalmoloških rastvora. Poželjno, osmolarnost rastvora je u rasponu od 280 do 320 mOsm/kg.
[0034] Oftalmološki vodeni rastvor pronalaska može sadržavati agens za podešavanje viskoznosti koji se koristi za poboljšanje kontakta između rastvora i oka i podsticanje poboljšanog širenja proizvoda na očnoj površini. Poželjni agensi za podešavanje viskoznosti su polimeri derivata celuloze kao što su karboksimetil celuloza ili hidroksipropil metil celuloza, hijaluronska kiselina, polivinil alkohol, polimeri karboksilne kiseline kao što su karbomeri ili polikarbofili. Najpoželjnije, agens za podešavanje viskoznosti je hidroksipropil metil celuloza u koncentraciji manjoj od 0.5% w/w. Viskoznost oftalmološkog vodenog rastvora je podešena između 5 i 10 m.Pa.s za Njutnove rastvore prilikom korišćenja derivata celuloze, ali može biti veća sa rastvorom visoke viskoznosti sa ne-Njutnovim/pseudoplastičnim reološkim ponašanjima, obično dobijenim kada se koriste karboksilni polimeri.
[0035] Drugo izvođenje pronalaska obezbeđuje oftalmološku vodenu kompoziciju u obliku rastvora obuhvatajući 0.005% w/w do 0.10% w/w heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar, 0.5% w/w do 1.5% w/w makrogol 15 hidroksistearata, 0.013% w/w do 0.02% w/w benzalkonijum hlorida, 0.03% w/w do 0.07% w/w dinatrijumove soli etilendiamintetrasirćetne kiseline dihidrata, natrijum fosfat dvobazni heptahidrat i bornu kiselinu i vodu, pri čemu je pH oftalmološkog rastvora 6 i pri čemu je makrogol 15 hidroksistearat jedini agens za rastvaranje.
[0036] Drugo izvođenje pronalaska obezbeđuje oftalmološku vodenu kompoziciju u obliku rastvora obuhvatajući 0.005% w/w do 0.065% w/w heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar, 0.5% w/w do 1.5% w/w makrogol 15 hidroksistearata, 0.013% w/w do 0.02% w/w benzalkonium hlorida, 0.03% w/w do 0.07% w/w dinatrijumove soli etilendiamintetrasirćetne kiseline dihidrata, natrijum fosfat dvobazni heptahidrat i bornu kiselinu i vodu, pri čemu je pH oftalmološkog rastvora 6 i pri čemu je makrogol 15 hidroksistearat jedini agens za rastvaranje; poželjno količina heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra u oftalmološkom rastvoru je od 0.01% w/w do 0.065% w/w,
najpoželjnije je 0.042% w/w, 0.021% w/w ili 0.065% w/w; opciono oftalmološki rastvor dalje sadrži HCl 1.2 M/NaOH 1M da se podesi pH na pH 6.0.
[0037] Drugo izvođenje pronalaska obezbeđuje oftalmološku vodenu kompoziciju u obliku rastvora obuhvatajući 0.005% w/w do 0.10% w/w heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,SR)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar, 1.0% w/w makrogol 15 hidroksistearata, 0.016% w/w benzalkonium hlorida, 0.05% w/w dinatrijumove soli etilendiamintetrasirćetne kiseline dihidrata, natrijum fosfat dvobazni heptahidrat i bornu kiselinu i vodu, pri čemu je pH oftalmološkog rastvora 6 i pri čemu je makrogol 15 hidroksistearat jedini agens za rastvaranje.
[0038] Drugo izvođenje pronalaska obezbeđuje oftalmološku vodenu kompoziciju u obliku rastvora obuhvatajući 0.005% w/w do 0.065% w/w heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,SR)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletl)-2-propen-1-il estar, 1.0% w/w makrogol 15 hidroksistearata, 0.016% w/w benzalkonium hlorida, 0.05% w/w dinatrijumove soli etilendiamintetrasirćetne kiseline dihidrata, natrijum fosfat dvobazni heptahidrat i bornu kiselinu i vodu, pri čemu je pH oftalmološkog rastvora 6 i pri čemu je makrogol 15 hidroksistearat jedini agens za rastvaranje; poželjno količina heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-,
(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra u oftalmološkom rastvoru je 0.01% w/w do 0.065% w/w, najpoželjnije je 0.042% w/w, 0.021% w/w ili 0.065% w/w; opciono oftalmološki rastvor dalje sadrži HCl 1.2 M/NaOH 1M da se pH podesi na pH 6.0.
[0039] Drugo izvođenje pronalaska obezbeđuje oftalmološku vodenu kompoziciju u obliku rastvora koji se sastoji od: 0.005% w/w do 0.10% w/w heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra, 1.0% do 1.5% w/w makrogol 15 hidroksistearata, 0.016% w/w benzalkonium hlorida, 0.05% w/w dinatrijumove soli etilendiamintetrasirćetne kiseline dihidrata, 2.76% w/w sorbitola, 1.33% w/w natrijum fosfat dvobaznog heptahidrata (Na2HPO47H2O), 0.5% w/w borne kiseline i vode, pri čemu je pH oftalmološkog rastvora 6 i pri čemu je makrogol 15 hidroksistearat jedini agens za rastvaranje.
[0040] Drugo izvođenje pronalaska obezbeđuje oftalmološku vodenu kompoziciju u obliku rastvora koji se sastoji od: 0.005% w/w do 0.065% w/w heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra, 1.0% w/w makrogol 15 hidroksistearata, 0.016% w/w benzalkonium hlorida, 0.05% w/w dinatrijumove soli etilendiamintetrasirćetne kiseline dihidrata, 2.76% w/w sorbitola, 1.33% w/w natrijum fosfat dvobaznog heptahidrata (Na2HPO47H2O), 0.5 % w/w borne kiseline i vode, pri čemu je pH oftalmološkog rastvora 6 i pri čemu je makrogol 15 hidroksistearat jedini agens za rastvaranje; poželjno količina heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,SR)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra u oftalmološkom rastvoru je od 0.01% w/w do 0.065% w/w, najpoželjnije je 0.021% w/w, 0.042% w/w ili 0.065% w/w; opciono oftalmološki rastvor dalje sadrži HCl 1.2 M/NaOH 1M da se
pH podesi na pH 6.0.
[0041] Specifični primeri oftalmološke vodene kompozicije u obliku rastvora iz pronalaska su:
- 0.042% w/w heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar, 1.0% w/w makrogol 15 hidroksistearat, 0.016% w/w benzalkonium hlorida, 0.05% w/w dinatrijumove soli etilendiamintetrasirćetne kiseline dihidrata, 2.76% w/w sorbitola, 1.33 % w/w natrijum fosfat dvobaznog heptahidrata, 0.5 % w/w borne kiseline i vode i imajući pH 6;
- 0.021% w/w heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(ethilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar, 1.0% w/w makrogol 15 hidroksistearata, 0.016%
w/w benzalkonium hlorida, 0.05% w/w dinatrijumove soli etilendiamintetrasirćetne kiseline dihidrata, 2.76% w/w sorbitola, 1.33% w/w natrijum fosfat dvobaznog heptahidrata, 0.5 % w/w borne kiseline i vode i imajući pH 6;
- 0.065% w/w heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihdroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar, 1.0% w/w makrogol 15 hidroksistearata, 0.016% w/w benzalkonium hlorida, 0.05% w/w dinatrijumove soli etilendiamintetrasirćetne kiseline dihidrata, 2.76% w/w sorbitola, 1.33% w/w natrijum fosfat dvobaznog heptahidrata, 0.5% w/w borne kiseline i vode i imajući pH 6;
- 0.10% w/w heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar, 1.5% w/w makrogol 15 hidroksistearata, 0.016% w/w benzalkonium hlorida, 0.05% w/w dinatrijumove soli etilendiamintetrasirćetne kiseline dihidrata, 0.52% w/w glicerola, 2.33% w/w natrijum fosfat dvobaznog heptahidrata, 0.36% w/w limunske kiseline i vode i imajući pH 6.
[0042] U iznad navedenim oftalmološkim vodenim kompozicijama hlorovodonična kiselina ili natrijum hidroksid mogu biti korišćeni kao agensi za podešavanje pH.
[0043] Iznad prikazani oftalmološki vodeni rastvori mogu biti pakovani u primarne spremnike od polietilena male gustine (LDPE), obično u višedozne oftalmološke bočice sa kapaljkom na poklopcu omogućavajući isporuku kalibrisanih kapi sa kontrolisanom veličinom kapi. Primer takvih primarnih spremnika mogu biti bočice Rispharm® od Berry-Plastics, Boston Round® od Amcor, bočice od 3 komada bilo od "Gerresheimer", "Philips-Medisize", "Bormioli" ili sličnih.
[0044] Oftalmološke vodene komozicije u obliku rastvora mogu biti obezbeđene kao oftalmološki vodeni rastvori bez antimikrobnog konzervansa.
[0045] Izvođenje pronalaska obezbeđuje oftalmološku vodenu kompoziciju bez antimikrobnog konzervansa koja sadrži 0.005% w/w do 0.10% w/w heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar, 0.5% w/w do 1.5% w/w makrogol 15 hidroksistearata, natrijum fosfat dvobazni heptahidrat i bornu kiselinu i vodu, pri čemu je pH oftalmološkog rastvora 6, dalje sadržavajući agens za toničnost i opciono još jedan agens za podešavanje pH, pri čemu je makrogol 15 hidroksistearat jedini agens za rastvaranje.
[0046] Specifični primer oftalmološke vodene kompozicije bez konzervansa u obliku rastvora je sledeća kompozicija koja se sastoji od: 0.042% w/w heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,SR)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra, 1.0% w/w makrogol 15 hidroksistearata, 2.76% w/w sorbitola, 1.33% w/w natrijum fosfat dvobaznog heptahidrata, 0.5 % w/w borne kiseline i vode imajući pH 6.
[0047] Drugii specifični primeri oftalmološke vodenene kompozicije bez konzervansa u obliku rastvora su sledeće kompozicije:
- 0.042% w/w heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar, 1.0% w/w makrogol 15 hidroksistearata, 2.76% w/w sorbitola, 1.33% w/w natrijum fosfat dvobaznog heptahidrata, 0.5 % w/w borne kiseline i vode imajući pH 6.
- 0.021% w/w heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar, 1.0% w/w makrogol 15 hidroksistearata, 2.76% w/w sorbitola, 1.33% w/w natrijum fosfat dvobaznog heptahidrata, 0.5 % w/w borne kiseline i vode imajući pH 6.
- 0.065% w/w heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar, 1.0% w/w makrogol 15 hidroksistearata, 2.76% w/w sorbitola, 1.33% w/w natrijum fosfat dvobaznog heptahidrata, 0.5 % w/w borne kiseline i vode imajući pH 6.
- 0.10% w/w heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar, 1.5% w/w makrogol 15 hidroksistearata, 0.52% w/w glicerola, 2.33% w/w natrijum fosfat dvobaznog heptahidrata, 0.36% w/w limunske kiseline i vode i imajući pH 6.
[0048] U iznad navedenim oftalmološkim vodenim kompozicijama hlorovodonična kiselina ili natrijum hidroksid mogu biti korišćeni kao agensi za podešavanje pH.
[0049] Oftalmološke vodene kompozicije bez antimikrobnog konzervansa iz pronalaska su pakovane u spremnike koji sprečavaju mikrobiološku kontaminaciju formulacija čak i nakon višestruke upotrebe ili ako su oftalmološke vodene kompozicije bez antimikrobnog konzervansa pakovane u spremnike za jedinične doze koje su sterilne u neotvorenom obliku.
[0050] Takva formula bez antimikrobnog konzervansa može biti pakovana u primarnoj ambalaži od jedne doze ili jedinične doze LDPE ili unutar sistema spremnika za više doza bez konzervansa.
[0051] Obično, oftalmološke vodene kompozicije bez konzervansa iz pronalaska su pakovane u spremnike za monodozu namenjene pacijentu za jednokratnu upotrebu. U drugom izvođenju, oftalmološke vodene kompozicije bez konzervansa iz pronalaska su pakovane u višedozne spremnike bez konzervansa koji omogućuju da formulacija ostane bez klica čak i nakon višestruke upotrebe od strane pacijenta. Primeri višedoznih spremnika bez konzervansa su: "OSD®" od Aptar, "Novelia®" od Nemera, "3K®" od Aeropump ili ekvivalentni uređaji).
[0052] Makrogol 15 hidroksistearat korišćen u ovom pronalasku je komercijalno dostupan Kolliphor® HS15, ranije poznat kao Solutol® HS15, i naveden u USP kao polioksil-15 hidroksistearat takođe; sastoji se od poliglikol mono- i di-estara 12-hidroksistearinske kiseline i od oko 30% slobodnog polietilen glikola.
[0053] Vodene oftalmološke kompozicije u obliku rastvora iz pronalaska su pokazale efikasnost u smanjenju intraokularnog pritiska, zbog toga se mogu koristiti u lečenju očne hipertenzije, glaukoma ili u metodu za smanjenje intraokularnog pritiska.
[0054] Drugi predmet pronalaska se odnosi na oftalmološke vodene kompozicije u obliku rastvora prema pronalasku za upotrebu u lečenju očne hipertenzije, glaukoma ili u metodu smanjenja intraokularnog pritiska.
[0055] Drugi predmet pronalaska se odnosi na iznad definisane oftalmološke vodene kompozicije u obliku rastvora za upotrebu u lečenju očne hipertenzije, glaukoma ili za smanjenje intraokularnog pritiska.
[0056] Drugo izvođenje pronalaska se odnosi na oftalmološke vodene kompozicije u obliku rastvora obuhvatajući 0.005% do 0.18% w/w heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar, iz 0.5% w/w do 1.5% w/w makrogol 15 hidroksistearata, pri čemu je makrogol 15 hidroksistearat jedini agens za rastvaranje, za upotrebu u lečenju očne hipertenzije, glaukoma ili za smanjenje intraokularnog pritiska.
[0057] Drugo izvođenje pronalaska se odnosi na oftalmološke vodene kompozicije u obliku rastvora obuhvatajući 0.005% do 0.10% w/w heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar, iz 0.5% w/w do 1.5% w/w makrogol 15 hidroksistearata pri čemu je makrogol 15 hidroksistearat jedini agens za rastvaranje, za upotrebu u lečenju očne hipertenzije, glaukoma ili za smanjenje intraokularnog pritiska.
[0058] Drugo izvođenje pronalaska se odnosi na metod lečenja očne hipertenzije ili glaukoma ili na metod smanjenja intraokularnog pritiska koji obuhvata primenjivanje na pacijentu kojem je to potrebno terapijski efikasne količine iznad definisane oftalmološke vodene kompozicije u obliku rastvora.
[0059] Drugo izvođenje pronalaska se odnosi na metod lečenja očne hipertenzije ili glaukoma ili na metod smanjenja intraokularnog pritiska koji obuhvata primenjivanje na pacijentu kojem je to potrebno terapijski efikasne količine oftalmološke vodene kompozicije u obliku rastvora sadržavajući 0.005% w/w do 0.065% w/w heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar, iz 0.5% w/w do 1.5% w/w makrogol 15 hidroksistearata i farmaceutski prihvatljivi vodeni nosač, pri čemu je makrogol 15 hidroksistearat jedini agens za rastvaranje.
[0060] Drugo izvođenje pronalaska se odnosi na metod lečenja očne hipertenzije ili glaukoma ili na metod smanjenja intraokularnog pritiska koji obuhvata primenjivanje na pacijentu kojem je to potrebno terapijski efikasne količine oftalmološke vodene kompozicije u obliku rastvora sadržavajući od 0.005% w/w do 0.065% w/w heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar, 1.0% w/w makrogol 15 hidroksistearata, 0.016% w/w benzalkonium hlorida, 0.05% w/w dinatrijumove soli etilendiamintetrasirćetne kiseline dihidrata, natrijum fosfat dvobazni heptahidrat i bornu kiselinu i vodu, pri čemu je pH oftalmološkog rastvora 6 i pri čemu je makrogol 15 hidroksistearat jedini agens za rastvaranje; poželjno količina heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5 dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra u oftalmološkom rastvoru je od 0.01% w/w do 0.065% w/w, najpoželjnije je 0.042% w/w, 0.021% w/w ili 0.065% w/w; opciono oftalmološki rastvor dalje sadrži HCl 1.2M/NaOH 1M da se podesi pH na pH 6.0.
[0061] Drugo izvođenje pronalaska se odnosi na metod lečenja očne hipertenzije ili glaukoma ili na metod smanjenja intraokularnog pritiska koji obuhvata primenjivanje na pacijentu kojem je to potrebno terapijski efikasne količine oftalmološke vodene kompozicije u obliku rastvora sadržavajući: od 0.005% w/w do 0.065% w/w heksanske kisine, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar, 1.0% w/w makrogol 15 hidroksistearata, 0.016% w/w benzalkonium hlorida, 0.05% w/w dinatrijumove soli etilendiamintetrasirćetne kiseline dihidrata, 2.76% w/w sorbitola, 1.33% w/w natrijum fosfat dvobaznog heptahidrata, 0.5% w/w borne kiseline i vode, i imajući pH 6; poželjno u oftalmološkoj vodenoj kompoziciji u obliku rastvora korišćenog u metodu iznad količina heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra je 0.01% w/w do 0.065% w/w, najpoželjnije je 0.042% w/w, 0.021% w/w ili 0.065% w/w; opciono oftalmološka vodena kompozicija u obliku rastvora dalje sadrži HCl 1.2M/NaOH 1M da se podesi pH do 6.0.
[0062] Oftalmološke kompozicije iz pronalaska mogu biti primenjene kao kapi za oči za lečenje hronične oftalmološke bolesti kao što je glaukom ili očna hipertenzija. Oftalmološki rastvor je namenjen da bude generalno primenjivan jednom dnevno u svako oko, svakodnevno.
[0063] Drugo izvođenje pronalasaka se odnosi na postupak za proizvodnju oftalmološkog vodenog rastvora pronalaska, postupak obuhvata sledeće korake:
Korak 1) priprema koncentrovanog rastvora heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra (API koncentrovani rastvor) koji sadrži:
1a) zagrevanje smeše vode za injekcije i polioksil 15 hidroksistearata na 32°C dok se polioksil 15 hidroksistearat ne rastopi; 1b) dodavanje rastopljene smeše polioksil 15 hidroksistearata/voda u predhodno izmerenu heksansku kiselinu, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(ethilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar (API).
1c) mešanje dobijene smeše do potpunog rastvaranja heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra uz održavanje smeše na temperaturi od 32°C; količina vode za injekcije koja se koristi u koraku 1a) je oko 1.5% ukupne težine vode korišćene u pripravku; količine polioksil 15 hidroksistearata i heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra su i njihove ukupne težine koje odgovaraju njihovom procentu u konačnom rastvoru.
Korak 2) Priprema vodenog rastvora preostalih sastojaka nosača dodavanjem pomoćnih sastojaka u proizvodni rezervoar koji sadrži vodu za injekcije u sledećem redosledu: dinatrijum edetat dihidrat, pufer izabran od borne kiseline i natrijum fosfat dvobaznog heptahidrata ili limunske kiseline i natrijum fosfat dvobaznog heptahidrata, sorbitol ili glicerol i benzalkonium hlorid; svaki ekscipijens je potpuno rastvoren pre dodavanja sledećeg ekscipijensa, i priprema rastvora je izvedena na temperaturi od 25°C do 30°C; količina svakog ekscipijensa je njegova ukupna težina koja odgovara njegovom procentu u konačnom oftalmološkom rastvoru; voda za injekcije korišćena u koraku 2) je oko 80% do 90% ukupne težine u konačnom oftalmološkom rastvoru.
Iznad navedeni redosled dodavanja ekscipijenasa se mora poštovati da bi se udovoljilo pH i zahtevima za toničnost, pH 6.0 i 300mOsm/kg.
Korak 3) Priprema glavnine oftalmološkog rastvora dodavanjem API koncentrovanog rastvora iz Koraka 1 u proizvodni spremnik koji sadrži vodeni rastvor iz Koraka 2 i vodu za injekcije do ciljane konačne težine. Opciono, pH glavnine oftalmološkog rastvora je podešen na pH 6.0 sa natrijum hidroksidom 1M ili hlorovodoničnom kiselinom 1.2M.
Korak 4) Sterilizacija glavnine oftalmološkog rastvora filtriranjem glavnine oftalmološkog rastvora iz Koraka 3 kroz Polietersulfonske (PES) filtere koji imaju veličinu pore od oko 0.2 µm.
Korak 5) Opciono glavnina oftalmološkog rastvora je napunjena u oftalmološke primarne spremnike od polietilena male gustine (LDPE).
[0064]Opciono, kada oftalmološki vodeni rastvor dalje uključuje agens za podešavanje viskoznosti, u Koraku 2) agens za viskoznost se dodaje u proizvodni rezervoar koji sadrži vodu za injekcije kao prvu komponentu i, nakon što se potpuno rastvori, dodaju se ostali ekscipijensi.
[0065] Drugo izvođenje pronalaska se odnosi na postupak za proizvodnju oftalmološkog vodenog rastvora bez antimikrobnih konzervansa iz pronalaska, postupak obuhvata sledeće korake:
Korak 1) Priprema koncentrovanog rastvora heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra (API koncentrovani rastvor) koji obuhvata:
1a) zagrevanje smeše vode za injekcije i polioksil 15 hidroksistearata na 32°C dok se polioksil 15 hidroksistearat ne rastopi; 1b) dodavanje rastopljene smeše polioksil 15 hidroksistearata/voda u predhodno izmerenu heksansku kiselinu, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,SR)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra (API).
1c) mešanje dobijene smeše do potpunog rastvaranja heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra uz održavanje smeše na temperaturi od 32°C; količina vode za injekcije koja se koristi u koraku 1a) je oko 1.5% ukupne težine vode korišćene u pripravku; količine polioksil 15 hidroksistearata i heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra su i njihove ukupne težine koje odgovaraju njihovom procentu u konačnom rastvoru.
Korak 2) Priprema vodenog rastvora preostalih sastojaka nosača dodavanjem ekscipijenasa u proizvodni spremnik koji sadrži vodu za injekcije sledećim redosledom: pufer i agens za toničnost; svaki ekscipijens je potpuno rastvoren pre dodavanja sedećeg ekscipijensa, i priprema rastvora izvodi se na temperaturi od 25°C do 30°C; količina svakog ekscipijensa je njegova ukupna težina koja odgovara njegovom procentu u konačnom oftalmološkom rastvoru; voda za injekcije korišćena u Koraku 2) je oko 80% do 90% ukupne težine u konačnom oftalmološkom rastvoru.
Iznad prikazani redosled dodavanja ekscipijenasa mora se poštovati da bi se udovoljio pH i zahtevima za toničnost, pH 6.0 i 300mOsm/kg.
Korak 3) Priprema glavnine oftalmološkog rastvora dodavanjem API koncentrovanog rastvora iz Koraka 1 u proizvodni spremnik koji sadrži vodeni rastvor iz Koraka 2 i vodu za injekcije do ciljane konačne težine. Opciono, pH glavnine oftalmološkog rastvora je podešen na pH 6.0 sa natrijum hidroksidom 1M ili hlorovodoničnom kiselinom 1.2M.
Korak 4) Sterilizacija glavnine oftalmološkog rastvora filtriranjem glavnine oftalmološkog rastvora Koraka 3 kroz filtere od Polietersulfona (PES) koji imaju veličinu pora od oko 0.2 µm.
Korak 5) Opciono, glavnina oftalmološkog rastvora je napunjena u oftalmološke primarne spremnike od polietilena male gustine (LDPE).
[0066] Kada oftalmološki vodeni rastvor dalje uključuje agens za podešavanje viskoznosti, u Koraku 2) agens za viskoznost je dodat u proizvodni spremnik koji sadrži vodu za injekcije kao prvu komponentu i, nakon što se potpuno rastvori, dodaju se ostali ekscipijensi.
Primer 1
Priprema oftalmološke kompozicije koja sadrži heksansku kiselinu, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar (NCX 470) 0.042 % w/w (serija od 100 litara)
[0067] Sastojci za oftalmološku kompoziciju su navedeni ispod:
NCX 470 = Heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3- 42.0g
[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar (API)
Polioksil 15 hidroksistearat (Kolliphor® HS 15) 1000g
Benzalkonium Hlorid (50% rastvor) 32.0g
Edetat dinatrijum dihidrat 50g
Borna kiselina 500g
Sorbitol 2760g
Natrijum fosfat dvobazni heptahidrat 1326g
Voda za injekcije q.s. do 100 kg
Korak 1) Priprema API koncentrovanog rastvora
[0068] 1.5 L vode za injekcije na oko 32°C je dodato u 1.000 g Polioksil 15 hidroksistearata prethodno izmerenog u posudu koja je stavljena u kupku sa toplom vodom dok se polioksil 15 hidroksistearat nije potpuno otopio. Rastopljena smeša polioksil 15-hidrostearata/voda je dodata u 4L limenku koja sadrži 42 g NCX-470.
[0069] 4 L limenka je termostatirana na 32°C u vodenoj kupki i API rastvor je mešan dok se svi sastojci u potpunosti ne rastvore i održavan uz neprekidno mešanje dok nije dodat u rastvor preostalih ekscipijenasa nosača.
Korak 2) Priprema rastvora preostalih ekscipijenasa nosača
[0070] 100 L vode za injekcije je sipano u proizvodni spremnik izrađen od nerđajućeg čelika (316L stepen) i ohlađeno između 25°C i 30°C. Oko 12 litara ove vode za injekcije je izvučeno iz spremnika i čuvano u drugom spremniku za upotrebu tokom pripreme.
[0071] Sledeća jedinjenja su dodata tačno prema sledećem redosledu u proizvodni rezervoar koji sadrži vodu pod neprekidnim mešanjem; svako jedinjenje je potpuno rastvoreno pre dodavanja sledećeg jedinjenja:
50 g dinatrijum edetat dihidrata;
500 g borne kiseline;
1326 g natrijum fosfat dvobaznog heptahidrata (Na2HPO47H2O);
2760 g Sorbitola;
32 g rastvora Benzalkonium hlorida na 50%;
posuda koja sadrži rastvor benzalkonium hlorida je isprana više puta sa dovoljno vode za injekcije i ispiranja su dodata u proizvodni rezervoar da bi se završio prenos.
Korak 3) Priprema glavnine oftalmološkog rastvora
[0072] Koncentrovani rastvor API je prenesen u proizvodni spremnik; šaržna limenka od 4 L je isprana sa vodom za injekcije i dodata su sredstva za ispiranje u glavninu da se završi prenos.
U proizvodni spremnik je dodata voda za injekcije da bi se prilagodila konačna ciljana težina od 100 kg.
Korak 4) Sterilizacija glavnine oftalmološkog rastvora
[0073] Oftalmološki rastvor je sterilisan suvišnom filtracijom kroz 0.2 µm polietersulfonske (PES) filtere (Supor®).
Korak 5) Glavnina oftalmološkog rastvora napunjena u oftalmološke LDPE bočice
[0074] Nakon koraka filtracije, oftalmološki rastvor je punjen u LDPE višedozne spremnike odgovarajuće zapremine u okruženju stepena A prema uobičajenim praksama aseptičnog procesa.
Primer 2
Studija stabilnosti
Oftalmološke formulacije pronalaska skladištene u višedoznim sterilisanim spremnicima od polietilena male gustine (LDPE) sa različitim metodama sterilizacije su testirane na stabilnost.
[0075] Stabilnost oftalmoloških formulacija koje sadrže NCX 470, 0.042% w/w su procenjene na 25°C, u početku, na 3.5 meseca i na 6 meseci, 9 meseci (uslovi dugotrajnog skladištenja) i na ubrzanu stabilnost na 40°C, na ne više od 25% relativne vlažnosti (RH), u početku, na 3.5 meseca i na 6 meseci.
[0076] Sastav oftalmoloških formulacija:
NCX 470 (API) 0.042 g
Benzalkonium Hlorid (50% rastvor) 0.032 g
Polioksil 15 hidroksistearat 1.00 g
Edetat dinatrijum dihidrat 0.05 g
Borna kiselina 0.50 g
Sorbitol 2.76 g
Natrijum fosfat dvobazni heptahidrat 1.326 g
Natrijum hidroksid i Hlorovodonična kiselina q.s. da se podesi na pH 6.0
Voda za injekcije q.s. do 100 g
[0077] Rezultati su prikazani u Tabelama 1 do 4
Rezultati ispitivanja stabilnosti na 25°C (Tabela 1 i 3) i 40°C (Tabela 2 i 4) su pokazali dobru stabilnost oftalmoloških rastvora prema pronalasku, tako da su oftalmološki rastvori napunjeni u LDPE primarne posude, očekuje se da će rok trajanja proizvoda biti najmanje 24 meseca u uslovima skladištenja na sobnoj temperaturi.
Primer 2A:
[0078] Primarni spremnik: Prozirni LDPE/Prethodno sterilisan zračenjem (gama zraci/25kGy) Primarna konfiguracija spremnika: 2.5 mL napunjeno u 7.5 mL bočicu.
Primer 2B:
[0079] Primarni spremnik: LDPE/Prethodno sterilisan Etilen Oksidom
Primarna konfiguracija spremnika: 2.5 mL napunjeno u 7.5 mL bočicu.
[0080] Kao zaključak, oftalmološki rastvor iz predmetrnog pronalaska može biti upakovan u LDPE primarne spremnike, bez obzira na način prethodne sterilizacije takvih spremnika. Primarni spremnici sa više doza mogu biti sterilisani gama zračenjem ili gasom etilen oksida. Spremnici za jednokratnu upotrebu ili jedinične doze proizvedeni tehnologijom BFS® (tzv."blow-fill-seal") obezbeđuju izvorne LDPE spremnike, prirodno sterilne, i takva priprema LDPE materijala je odgovarajuća takođe i za pakovanje oftalmološkog rastvora bez konzervansa iz predmetrnog pronalaska.
Primer 3
Testovi antimikrobne efikasnosti
Primer 3A
[0081] Izvedeni su testovi antimikrobne efikasnosti da bi se procenila sposobnost oftalmoloških rastvora prema predmetnom pronalasku da zadovolje kriterijum efikasnosti antimikrobnog konzervansa.
[0082] Testirani su oftalmološki rastvori koje sadrže dinatrijum edetat 0.05% (w/w) (videti Tabelu 5) i različite koncentracije benzalkonium hlorida (videti Tabelu 6). Oftalmološke kompozocije su pripremljene primenom postupka opisanog u Primeru 1. Testovi su izvedeni prema postupku izvođenja testa objavljenom u United States Pharmacopoeia, Monograph <51>, "Antimicrobial Effectiveness Testing" (AET). Uspeh ovog USP testa je jednak podudaranju sa kriterijumom B. evropske farmakopeje.
[0083] Rezultati prikazani u Tabeli 6 su pokazali da su oftalmološke kompozicije koji sadrže benzalkonium hlorid u rasponu od 0.012% (w/w) do 0.02% (w/w) zadovoljavale kriterijum za mikrobiološku efikasnost i prošle Antimikrobno Ispitivanje Efikasnostif (AET).
[0084] NCX 470 = Heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar
Primer 3B
[0085] Da bi se procenio efekat EDTA kao antimikrobnog konzervansa, efikasnosti u ispunjavanju kriterijuma konzervansa oftalmološke kompozicije koja sadrži benzalkonum hlorid (0.016% w/w) i dinatrijum edetat (0.05% w/w) (Formulacija A -Tabela 7) i oftalmološke kompozicije koja sadrži benzalkonium hlorid (0.016% w/w), ali ne i dinatrijum edetat (Formulacija B - Tabela 7) su procenjene.
[0086] Rezultati su pokazali da je prisustvo dinatrijum edetata potrebno da bi se udovoljilo kriterijumu konzervansa definisanom u US Pharmacopoeia monograph <51> ili kriterijumu B u European Pharmacopoeia.
[0087] WO 2013/003827 (Allergan) otkriva da polioksil 15 hidroksistearat poboljšava efikasnost antimikrobnog konzervansa omogućavajući smanjenje doze antimikrobnog konzervansa benzalkonijum hlorida za podudaranje USP <51> ili EP kriterijuma B. Studije konzervansa izvedene sa oftalmološkim rastvorima pronalaska su pokazale da polioksil 15 hidroksistearat ne poboljšava efikasnost antimikrobnog konzervansa benzalkonijum hlorida i da za obezbeđivanje očuvanja efikasnosti antimikrobnog konzervansa oftalmoloških rastvora mora sadržavati količinu benzalkonijum hlorida koja mora biti veća od 0.12% w/w u prisustvu EDTA 0.5% w/w. Najprikladnija ciljna doza antimikrobnog konzervansa je postignuta sa smešom od 0.16% w/w benzalkonium hlorida i 0.05% w/w EDTA.
Primer 4
Farmakokinetička procena kod holandskih kunića tzv. "Dutch Belted Rabbits" nakon pojedinačnog okularnog ukapavanja
Studija 1
[0088] Heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,SR)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar je dvostruko delujući analogni derivat prostaglandina koji kombinuje farmakološku aktivnost bimatoprosta sa azot oksidom. Slobodna kiselina u bimatoprostu je jedan od aktivnih metabolita Heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,SR)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra; u ovoj je studiji nivo slobodne kiseline bimatoprosta korišćen kao marker u poređenju okularne penetracije heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra nakon topikalnog ukapavanja vodenog oftalmološkog rastvora pronalaska u odnosu na komercijalno dostupne kapi za oči sadržavajući bimatoprost i referentnu formulaciju koja sadrži heksansku kiselinu, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar.
[0089] Cilj ovog istraživanja je bio uporedno proceniti količine slobodne kiseline bimatoprosta u uzorcima očne vodice uzete nakon ukapavanja testiranih vodenih oftalmoloških rastvora.
[0090] Dva različita vodena oftalmološka rastvora sadržavajući heksansku kiselinu, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar (Formulacije 1 i 2) i komercijalno dostupne kapi za oči sadržavajući bimatoprost (Formulacija 3) su ocenjivani u očnoj farmakokinetičkoj studiji zečeva.
[0091] Dva različita vodena rastvora sadržavajući heksansku kiselinu, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar su oftalmološki rastvor prema pronalasku (Formulacija 1), i formulacija otkrivena u WO 2009/136281 (Formulacija 2).
Testirani rastvori
[0092] Tabela 8 prikazuje nosače dva vodena oftalmološka rastvora koji sadrže heksansku kiselinu, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar 0.042% w/w.
Formulacija 3 (komercijalno dostupne kapi za oči/Lumigan®, Allergan)
Aktivni princip: Bimatoprost 0.03%;
[0093] Koncentracija 0.042% w/w of heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra je ekvimolarna u odnosu na molove bimatoprosta komercijalno dostupnih kapi za oči (Formulacija 3).
Materijal
[0094] Makrogol 15-hidroksistearat je komercijalno dostupan tzv."Kolliphor® HS15 (BASF)". Polisorbat 80 je komercijalno dostupan tzv. "Polysorbate 80 Super Refined® (Croda)".
Eksperimentalni postupak
[0095] Grupe od 10 muških holandskih kunića tzv. "Dutch Belted Rabbits" koji nisu bili izloženi eksperimentalnom postupku su dodeljeni studiji i primenjeni su bilo sa Formulacijama 1 i 2 ili Formulacijom 3 ukapavanjem u svako oko u nominalnim ciljnim dozama od 12.6 µg/oko za Formulacije 1 i 2 i 9 µg/oko za bimatoprost rastvor. Dodatna grupa od 5 muškaraca je bila angažovana da bi se obezbedio prazan kontrolni matriks (očna vodica) u bio-analitičke svrhe.
Tokom studije izvedena su merenja telesne težine i klinička posmatranja, i u unapred određenim vremenskim tačkama životinje su žrtvovane za potrebe sakupljanja očne vodice (AH) u 1h, 2h, 4h i 8h. Tokom studije nisu primećeni klinički znakovi povezani sa doziranjem.
Rezultati
[0096] Rezultati prikazani u Tabeli 9 su pokazali da je vodeni oftalmološki rastvor prema pronalasku (Formulacija 1) pokazao veću izloženost bimatoprostovoj kiselini (u smislu vrednosti Cmaxi AUC) u poređenju sa onom postignutom nakon primene referentne formulacije (Formulacija 2) i komercijalno dostupnih kapi za oči (Formulacija 3).
[0097] Cmaxje maksimalna koncentracija koju je kiselina bez bimatoprosta postigla u očnoj vodici.
AUC (područje ispod krive) predstavlja ukupnu količinu kiseline bez bimatoprosta u očnoj vodici tokom vremena koja je dostupna da proizvede biološki efekat.
Studija 2
[0098] Cilj ove studije je bio da se proceni sadržaj kiseline bez bimatoprosta u očnoj vodici nakon topikalnog očnog doziranja sa tri različita vodena oftalmološka rastvora koji sadrže heksansku kiselinu, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il
estar(0.042% w/w) u tri različita nosača prikazana u Tabeli 10.
[0099] Nosač 1 i 2 sadrže polisorbat 80 koji je agens za rastvaranje formulacije otkrivene u dokumentu prethodnog stanja tehnike WO2009/136281; nosač 1 se razlikuje od nosača 2 po tome što sadrži benzalkonium hlorid, dok nosač 2 ne sadrži benzalkonium hlorid.
[0100] Nosač 3 sadrži smešu polisorbata 80 i makrogol 15-hidroksistearata.
Testirani rastvori
[0101] Tabela 10 prikazuje nosače vodenih oftalmoloških rastvora koji sadrže heksansku kiselinu, 6-(nitrooksii)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar 0.042% w/w.
[0102] Testirana je dodatna referentna formulacija; ova formulacija su komercijalno dostupne kapi za oči koje sadrže aktivni bimatoprost 0.03%.
Materijal
[0103] Makrogol 15-hidroksistearat je komercijalno dostupan tzv."Kolliphor® HS15 (BASF)". Polisorbat 80 je komercijalno dostupan tzv. "Polysorbate 80 Super Refined® (Croda)".
Eksperimentalni postupak
[0104] U studiju je bilo uključeno četrdeset životinja. Raspoređene su u četiri grupe od po 10 životinja/grupa i primenjeni su im iznad prikazani testirani vodeni oftalmološki rastvori.
[0105] Svim životinjama uključenim u studiju je primenjeno okularno ukapavanje oba oka pomoću graduisane pipete u zapremini od 30 µL/oko. Dve životinje po formuli su žrtvovane 0 sati (pre doze), 1 sat, 2 sata, 4 sata i 8 sati, i
uzorci očne vodice su dobijeni odmah iz oba oka.
Rezultati
[0106] Farmakokinetički podaci prikazani u Tabeli 11 su pokazali da je izloženost bimatoprostovoj kiselini (u smislu vrednosti Cmaxi AUC) vodenih oftalmoloških rastvora koji sadrže Nosač 1 ili Nosač 2 jednaka, dok je vodeni oftalmološki rastvor koji sadrži Nosač 3 pokazao veću izloženost (veća koncentracija slobodne kiseline bimatoprosta u očnoj vodici) prema slobodnoj kiselini bimatoprosta.
[0107] Najniži parametri izloženosti bimatoprostovoj kiselini su dobijeni u grupi Referentne formulacije.
[0108] Štaviše, rezultati su pokazali da benzalkonium hlorid nije imao nikakvog efekta na očnu penetraciju heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar heksanoata do 0.02% w/w koncentracije, zaista farmakokinetički podaci se smatraju ekvivalentnima za dva vodena oftalmološka rastvora koji sadrže Nosače 1 ili 2.
[0109] Zaključno, rezultati iznad prikazanih studija su pokazali da je makrogol 15-hidroksistearat sposoban da poboljša okularne penetracije heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,SR)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra. Pojačana apsorpcija je iznenađujući efekat jer ne zavisi od poznate solubilizirajuće aktivnosti makrogol 15-hidroksistearata pošto je u svim testiranim vodenim oftalmološkim rastvorima terapijsko aktivno jedinjenje rastvoreno.
[0110] Zapravo, rastvorljivost heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra u vodenim rastvorima na pH 6.0 koji sadrže 0.5% (w/w) makrogol 15-hidroksistearata (Kolliphor® HS15) ili 0.5% (w/w) polisorbata 80 (Tween® 80) su 0.070% (w/w) i 0.074% (w/w) respektivno, i tako se smatraju u osnovi ekvivalentnim, dakle u svim testiranim nosačima heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar je bio rastvoren.
[0111] Štaviše, rezultati Studije 2 su pokazali da benzalkonium hlorid nije uticao na očnu bioraspoloživost aktivnog jedinjenja; zaista nosač 1, koji sadrži polisorbat 80 i benzalkonium hlorid, i nosač 2, koji sadrži polisorbat 80, ali ne i benzalkonium hlorid, su pokazali ekvivalentnu koncentraciju kiseline bez bimatoprosta u očnoj vodici.
Primer 5
Intraokularni pritisak kod pasa Bigl normalne očne tenzije
[0112] U ovoj studiji su procenjene efikasnosti u snižavanju intraokularnog pritiska (IOP) kod pasa Bigl normalne očne tenzije oftalmološke vodene kompozicije prema predmetnom pronalasku.
Testirane kompozicije
Formulacija 1
Sadržaj Formulacije 1:
[0113] 0.042 % w/w heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar;
Makrogol 15-hidroksistearat: 1.0% w/w
Benzalkonium hlorid: 0.016% w/w
Borna kiselina: 0.5% w/w
Dinatrijum Edetat: 0.05% w/w
Sorbitol: 2.76% w/w
Natrijum fosfat dvobazni heptahidrat (Na2HPO47H2O): 1.326% w/w
Voda za injekcije q.s. do 100g
Kompozicije imaju konačni pH od 6.0 i osmolarnost od oko 300mOsm/kg
Eksperimentalni postupak
[0114] Testirane vodene kompozicije su primenjene topikalnim putem u konjunktivnu vrećicu oba oka pasa Bigl dva puta dnevno, u intervalima od približno 4 sata, tokom 28 dana. Uključene su dve grupe, svaka sadrži po tri muškarca i tri ženke pasa Bigl:
Grupa 1 (kontrolne životinje): nosač
Geupa 2: Formulacija 1
[0115] Svaka životinja je primila 30 µL/oko naznačenih supstanci u svakom tretmanu.
[0116] Prva dnevna doza je primenjena između 7 i 9 sati ujutro, svakog dana približno u isto vreme.
[0117] Testni predmet je stavljen pomoću automatske pipete u konjunktivu oba oka svake životinje nakon laganog povlačenja donjeg kapka od očne jabučice. Zatim su se kapci lagano držali zajedno oko jedne sekunde kako bi se sprečio gubitak testnog predmeta.
[0118] Intraokularni pritisak je meren je elektronskim tonometrom, pre primene i 1-1.5 sat nakon dnevne doze na dan tretmana 2, 4, 8, 20 i 27.
[0119] Učenicima su pre merenja očnog pritiska ukapane kapi za oči oksibuprokain hidrohlorid (Prescaina® 0.4%) ili oksibuprokain hidrohlorid, tetrakain hidrohorid (Colircusí Doble® Anestésico).
Rezultati
[0120] Rezultati su prikazani u Tabeli 12 kao promena IOP-a u odnosu na početnu vrednost.
[0121] Vodene kompozicije pronalaska su bile efikasne u snižavanju IOP kod pasa sa normalnom očnom tenzijom. Dalje, ponovljeno dnevno doziranje vodenih kompozicija iz pronalaska je rezultiralo trajnom aktivnošću smanjenja IOP tokom vremena.
Primer 6
Studija stabilnosti
[0122] Stabilnost oftalmološke formulacije pronalaska koja sadrži 0.065% w/w NCX 470 čuvane u 7.5mL LDPE bočicama sterilisane gama zracima je procenjena na 25°C, u početku, nakon 3 meseca i nakon 6 meseci, i na ubrzanu stabilnost na 40°C, na ne više od 25% relativne vlažnosti (RH), u početku, nakon 3 meseca i 6 meseci.
[0123] Oftalmološka formulacija je pripremljena prema metodi opisanoj u Primeru 1.
Sastav oftalmološke formulacije:
[0124]
- 0.065% w/w heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar (NCX470);
- 1.0% w/w makrogol 15 hidroksistearata;
- 0.016% w/w benzalkonium hlorida;
- 0.05% w/w dinatrijumove soli etilendiamintetrasirćetne kiseline dihidrata;
- 2.76% w/w sorbitola;
- 1.326% w/w natrijum fosfat dvobaznog heptahidrata;
- 0.5% w/w borne kiseline; i
- Voda za injekcije q.s. do 100% w/w;
[0125] Primarna konfiguracija spremnika: 2.5 mL napuniti u bocu od 7.5 mL.
[0126] Rezultati testova stabilnosti na 25°C (Tabela 13) i na 40°C (Tabela 14) su pokazali da su oftalmološke formulacije prema pronalasku stabilne, tako da se očekuje da oftalmološki rastvori imaju rok trajanja proizvoda najmanje 24 meseca u uslovima skladištenja na sobnoj temperaturi kad su čuvani u LDPE spremnicima.
Primer 7
[0127] Priprema kompozicije bez oftalmoloških konzervansa koja sadrži 0.065% w/w heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,SR)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar (NCX470).
Sastojci za oftalmološku kompoziciju su navedeni u nastavku:
NCX 470 65g
Polioksil 15 hidroksistearat (Kolliphor® HS15): 1000g
Borna kiselina: 500g
Sorbitol: 2760g
Dvobazni natrijum fosfat, heptahidrat 1300g
Natrijum hidroksid i/ili hlorovodonična kiselina:q.s. da se prilagodi na pH 6.0
Voda za injekcije: q.s. to 100Kg
Korak 1) Priprema API koncentrovanog rastvora
[0128] 1.5 L vode za injekcije na oko 32°C je dodato u 1000g Polioksil 15 hidroksistearata, prethodno izmerenog u spremnik koji je smešten u kupku sa toplom vodom dok se polioksil 15 hidroksistearat potpuno ne otopi. Otopljena smeša polioksil 15-hidrostearata/vode je dodata u šaržnu limenku od 4 L koja sadrži 65 g NCX-470.
[0129] Šaržna limenka od 4 litre je termostatirana na 32°C u vodenoj kupki i API rastvor je mešan dok se svi sastojci u potpunosti ne rastvore i održavan uz neprekidno mešanje dok nije dodat u rastvor preostalih ekscipijenasa nosača.
Korak 2) Priprema rastvora preostalih nosača ekscipijenasa
[0130] 100 L vode za injekcije je sipano u proizvodni spremnik izrađen od nerđajućeg čelika (316L razred) i ohlađeno između 25°C i 30°C. Oko 12 litara ove vode za injekcije je izvučeno iz spremnika i spremljeno u drugi spremnik za upotrebu tokom pripreme.
[0131] Sledeća jedinjenja su dodata prema sledećem redosledu u proizvodni spremnik koji sadrži vodu uz neprekidno mešanje; svako jedinjenje je potpuno rastvoreno pre dodavanja sledećeg jedinjenja:
500 g borne kiseline;
1300 g natrijum fosfat dvobaznog heptahidrata (Na2HPO47H2O);
2760 g Sorbitola;
[0132] Posuda koja sadrži rastvor je isprana više puta sa dovoljno vode za injekcije, i ispiranja su dodata u proizvodni spremnik da se završi prenos.
Korak 3) Priprema zapremine oftalmološkog rastvora
[0133] API koncentrovani rastvor je prenesen u proizvodni spremnik; šaržna limenka od 4L je isprana više puta sa vodom za injekcije, i ispiranje je dodato u glavninu da da bi se završio prenos.
[0134] Voda za injekcije je dodata u proizvodni spremnik da bi se prilagodila konačna ciljana težina od 100 kg.
[0135] pH se može preciznije prilagoditi korišćenjem natrijum hidroksida i/ili hlorovodonične kiseline.
Korak 4) Sterilizacija glavnine oftalmološkog rastvora
[0136] Oftalmološki rastvor je sterilisan suvišnom filtracijom kroz 0.2 µm Polietersulfonske (PES) filtere (Supor® iz Pall).
Step 5) Glavnina oftalmološkog rastvora za punjenje u LDPE primarne oftalmološke spremnike.
[0137] Nakon koraka filtracije, oftalmološki rastvor je napunjen u LDPE primarni sistem spremnika bez konzervansa (npr. Aptar OSD® sistem) odgovarajuće zapremine u okruženju razreda A prema uobičajenoj praksi aseptičnog procesa. Kao druga opcija sistema primarnog spremnika bez konzervansa, glavnina sterilnog rastvora može biti napunjena u primarne spremnike sa jednom dozom, na primer primarne spremnike sa jednom dozom proizvedene BFS tehnologijom (Blow-Fill-Seal®/Rommelag).
Primer 8
Studija stabilnosti
[0138] Stabilnost oftalmoloških formulacija bez konzervansa iz pronalaska koje sadrže 0.01% w/w NCX 470 i 0.18% NCX 470 skladištenih u staklenim bocama od 5 mL je procenjena na 25°C i na 40°C, u različitim vremenskim tačkama.
[0139] Oftalmološke formulacije su pripremljene prema metodi opisanoj u Primeru 7. U ovim formulacijama puferski sistem je smeša natrijum fosfat dvobaznog heptahidrata i monohidrata limunske kiseline, i agens za toničnost je glicerol.
[0140] 0.01% w/w NCX 470 sastav oftalmološke formulacije:
- 0.01% w/w heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar (NCX470);
- 1.5% w/w makrogol 15 hidroksistearata (Kolliphor® HS15);
- 0.52% w/w glicerola;
- 2.33% w/w natrijum fosfat dvobaznog heptahidrata;
- 0.36% w/w monohidrata limunske kseline; i
- voda za injekcije q.s. do 100% w/w.
[0141] Primarna konfiguracija spremnika: 3 mL napuniti u staklenu bočicu od 5 mL.
[0142] 0.18% w/w NCX 470 sastav oftalmološke formulacije:
- 0.18% w/w heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)--- 2-propen-1-il estar (NCX470);
- 1.5% w/w makrogol 15 hidroksistearat (Kolliphor® HS15);
- 0.52% w/w glicerola;
- 2.33% w/w natrijum fosfat dvobaznog heptahidrata;
- 0.36% w/w monohidrata limunske kseline; i
- voda za injekcije q.s. do 100% w/w.
[0143] Primarna konfiguracija spremnika: : 3 mL napuniti u 5mL bočicu.
[0144] Rezultati stabilnosti dve oftalmološke formulacije su prikazani u tabelama ispod 15-18; rezultati su pokazali da su oftalmološke formulacije bez konzervansa iz pronalaskla stabilne.
Primer 9 (viskozni rastvor)
[0145] Priprema oftalmološke kompozicije koja sadrži heksansku kiselinu, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar (NCX 470) 0.065 % w/w i agens za podešavanje viskoznosti.
[0146] Sastojci oftalmološke kompozicije su navedeni u nastavku:
NCX 470 = Heksanska kiselina, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7- 65g
(etilamino)-7-okso- 2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar (API)
Polioksil 15 hidroksistearat (Kolliphor® HS 15) 1000g Benzalkonium Hlorid (50% rastvor) 32g
Edetat dinatrijum dihidrat 50g
Borna kiselina 500g
Sorbitol 2760g Natrijum fosfat dvobazni heptahidrat 1326g Hidroksipropil metilceluloza (HPMC) 200g
Voda za injekcije q.s. do 100 kg
Korak 1) Priprema API koncentrovanog rastvora
[0147] 1.5 L vode za injekcije na oko 32°C je dodato u 1000 g Polioksil 15 hidroksistearata prethodno izmerenog, u posudi koja je stavljena u kupku sa toplom vodom dok se polioksil 15 hidroksistearat potpuno ne rastopi. Rastopljena smeša polioksil 15-hidrostearata/vode je dodata u šaržnu limenku od 4L koja sadrži 65g NCX-470. Šaržna limenka od 4L je termostatirana na 32°C u vodenoj kupki i API rastvor je mešan dok se svi sastojci u potpunosti ne rastvore i održavan uz neprekidno mešanje dok se ne doda u rastvor preostalih nosača ekscipijenasa.
Korak 2) Priprema rastvora preostalih nosača ekscipijenasa (primer viskoznih rastvora)
[0148] 100L vode za injekcije je sipano u proizvodni spremnik izrađen od nerđajućeg čelika (316L stepen) na temperaturi višoj od 85°C. Oko 12 litara ove vode za injekcije je izvučeno iz spremnika i skladšteno u drugi spremnik za upotrebu tokom pripreme.
[0149] 200g HPMC (Metolose®/Shin-Etsu) su polako uneti u spremnik tokom mešanja. Celuloza je polako uuneta tokom 15 minuta. Nakon što se polimer potpuno raspršio u spremniku, nastavljeno je mešanje dodatnih 15 min na temperaturi od najmanje 85°C. Nakon tog vremena zadržavanja, glavnina rastvora je ohlađena na temperaturu od 25°C-30°C.
[0150] Zatim, sledeća jedinjenja su dodata tačno prema sledećem redosledu u proizvodni spremnik koji sadrži vodu, uz neprekidno mešanje; svako jedinjenje je potpuno rastvoreno pre dodavanja sledećeg jedinjenja:
50 g dinatrijum edetat dihidrata;
500 g borne kiseline;
1326 g natrijum fosfat dvobaznog heptahidrata (Na2HPO47H2O);
2760 g Sorbitola;
32 g Benzalkonium hlorida u 50% rastvoru;
posuda koja sadrži rasatvor benzalkonium hlorida je isprana više puta sa dovoljno vode za injekcije, i ispiranje je dodato u proizvodni spremnik da se završi prenos.
Korak 3) Priprema glavnine oftalmološkog rastvora
[0151] Koncentrovani API rastvor je prenesen u proizvodni spremnik; šaržna limenka od 4 L je isprana sa vodom za injekcije i dodata su ispiranja u glavninu da bi se završio prenos.
U proizvodni spremnik je dodata voda za injekcije da bi se prilagodila konačna ciljana težina od 100 kg.
Korak 4) Sterilizacija glavnine oftalmološkog rastvora
[0152] Oftalmološki rastvor je sterilisan suvišnom filtracijom kroz 0.2 µm polietersulfonske (PES) filtere (Supor® Pall);
[0153] Korak 5) Opciono, glavnina oftalmološkog rastvora je napunjena u oftalmološke primarne spremnike od polietilena male gustine (LDPE). Obično, formulacija može biti upakovana u višedoznu oftalmološku bočicu sa čepom i pipetom omogućavajući isporuku kalibrisanih kapi sa kontrolisanom veličinom kapi. Primer takvih primarnih spremnika mogu biti boce Rispharm® od Berry-Plastics, Boston Round® od Amcora, boca od 3 komada bilo od Gerresheimer, Philips-Medisize, Bormioli ili ekvivalenta.

Claims (29)

Patentni zahtevi:
1. Oftalmološka vodena kompozicija u obliku rastvora sadržavajući 0.005% do 0.18% w/w heksanske kiseline,6-(nitrooksi)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5 dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar, iz 0.5% w/w do 1.5% w/w makrogol 15 hidroksistearata.
2. Oftalmološka vodena kompozicija prema patentnom zahtevu 1, sadržavajući 0.005% do 0.10% w/w heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar, iz 0.5% w/w do 1.5% w/w makrogol 15 hidroksistearata.
3. Oftalmološka vodena kompozicija prema patentnom zahtevu 2, sadržavajući 0.005% do 0.065% w/w heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estar, iz 0.5% w/w do 1.5% w/w makrogol 15 hidroksistearata.
4. Oftalmološka vodena kompozicija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu količina heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra je 0.021% w/w, 0.042% w/w, 0.065% w/w ili 0.10% w/w.
5. Oftalmološka vodena kompozicija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je makrogol 15 hidroksistearat jedini agens za rastvaranje.
6. Oftalmološka vodena kompozicija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva koja sadrži 0.013% w/w do 0.02% w/w benzalkonium hlorida, 0.03% w/w do 0.07% w/w edetat soli.
7. Oftalmološka vodena kompozicija prema patentnom zahtevu 6 pri čemu je količina benzalkonium hlorida od 0.013% w/w do 0.02% w/w i količina edetat soli je 0.05% w/w.
8. Oftalmološka vodena kompozicija prema patentnom zahtevu 7 pri čemu je količina benzalkonium hlorida 0.016% w/w i količina edetat soli je 0.05% w/w.
9. Oftalmološka vodena kompozicija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, imajući pH u rasponu od 5.5 do 6.5.
10. Oftalmološka vodena kompozicija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva imajući pH 6.
11. Oftalmološka vodena kompozicija prema patentnom zahtevu 9 ili 10, sadržavajući najmanje pufer.
12. Oftalmološka vodena kompozicija prema patentnom zahtevu 11, pri čemu je pufer smeša natrijum fosfat dvobaznog heptahidrata i borne kiseline.
13. Oftalmološka vodena kompozicija prema patentnom zahtevu 11 ili 12 dalje sadrži agens za podešavanje pH.
14. Oftalmološka vodena kompozicija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva dalje sadržavajući agens za toničnost.
15. Oftalmološka vodena kompozicija prema patentnom zahtevu 14 pri čemu je agens za toničnost sorbitol ili glicerol.
16. Oftalmološka vodena kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3 pri čemu je količina makrogol 15 hidroksistearata 1.0% w/w i dalje sadržavajući 0.016% w/w benzalkonium hlorida, 0.05% w/w dinatrijumove soli etilendiamintetrasirćetne kiseline dihidrata, 2.76% w/w sorbitola, 1.33% w/w dvobaznog natrijum fosfat heptahidrata, 0.5 % w/w borne kiseline i vode i pri čemu je pH 6.
17. Oftalmološka vodena kompozicija prema patentnom zahtevu 16 pri čemu količina heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra je 0.021% w/w, 0.042% w/w, 0.065% w/w ili 0.10% w/w.
18. Oftalmološka vodena kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 2 pri čemu količina heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra je 0.1% i količina makrogol 15 hidroksistearata je 1.5% w/w i dalje sadržavajući 0.016% w/w benzalkonium hlorida, 0.05% w/w dinatrijumove soli etilendiamintetrasirćetne kiseline dihdrata, 0.52% w/w glicerola, 2.33% w/w dvobaznog natrijum fosfat heptahidrata, 0.36% w/w monohidrata limunske kiseline i vode, i pri čemu je pH 6.
19. Oftalmološka vodena kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 16 do 18 dalje sadržavajući agens za podešavanje pH izabran od hlorovodonične kiseline ili natrijum hidroksida.
20. Oftalmološka vodena kompozicija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva dalje sadržavajući agens za podešavanje viskoznosti.
21. Oftalmološka vodena kompozicija prema patentnom zahtevu 2 sadržavajući natrijum fosfat dvobazni heptahidrat i bornu kiselinu i vodu, pri čemu je pH oftalmološkog rastvora 6, dalje sadržavajući agens za toničnost, pri čemu je makrogol 15 hidroksistearat jedini agens za rastvaranje.
22. Oftalmološka vodena kompozicija prema patentnom zahtevu 21 sadržavajući agens za podešavanje pH.
23. Oftalmološka vodena kompozicija prema patentnom zahtevu 20 pri čemu je agens za podešavanje viskoznosti hidroksipropilmetil celuloza u koncentraciji manjoj od 0.5% w/w.
24. Oftalmološka vodena kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 23 za upotrebu kao leka.
25. Oftalmološka vodena kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 23 za upotrebu u lečenju očne hipertenzije, glaukoma ili za smanjenje očnog pritiska.
26. Postupak za proizvodnju oftalmološke vodene kompozicije prema bilo kojem od patentnih zahteva od 15 do 18, a postupak obuhvata sledeće korake:
Korak 1) Pripremu koncentrovanog rastvora heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra koja obuhvata:
1a) zagrevanje smeše vode za injekcije i polioksil 15 hidroksistearata na 32°C dok se polioksil 15 hidroksistearat ne istopi;
1b) dodavanje istopljene smeše polioksil 15 hidroksistearata/vode u prethodno izmerenu heksansku kiselinu, 6-(nitrooksi)-, (lS,2E)-3-[(lR,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra;
1c) mešanje dobijene smeše do potpunog rastvaranja heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra uz održavanje smeše na temperaturi od 32°C; pri čemu količine polioksil 15 hidroksistearata i heksanske kiseline, 6-(nitrooksi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-okso-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroksiciklopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il estra odgovaraju njihovim količinama u konačnoj formulaciji, i količina vode za injekcije korišćena u Koraku 1a) je 1.5% ukupne težine vode korišćene u pripremi;
Korak 2) Pripremu vodenog rastvora preostalih proizvoda sastojaka nosača dodavanjem u proizvodni spremnik koji sadrži vodu za injekcije ekscipijense u sledećem određenom redosledu: dinatrijum edetat dihidrat, pufer izabran iz borne kiseline i natrijum fosfat dvobaznog heptahidrata ili limunske kiseline i natrijum fosfat dvobaznog heptahidrata, sorbitola ili glicerola i benzalkonium hlorida, pri čemu je svaki ekscipijens potpuno rastvoren pre dodavanja sledećeg ekscipijensa, i priprema rastvora je izvedena na temperaturi od 25°C do 30°C;
Korak 3) Pripremu glavnine oftalmološkog rastvora dodavanjem rastvora iz Koraka 1 u proizvodni spremnik koji sadrži vodeni rastvor iz Koraka 2 i vodu za injekcije do ciljane konačne težine;
Korak 4) Sterilizaciju glavnine oftalmološkog rastvora filtriranjem glavnine oftalmološkog rastvora u Koraku 3 kroz polietersulfonske (PES) filtere, imajući veličinu pore od 0.2 µm.
27. Postupak prema patentnom zahtevu 26, pri čemu u Koraku 3) pH glavnine oftalmološkog rastvora je podešen na pH 6.0 sa natrijum hidroksidom ili hlorovodoničnom kiselinom.
28. Postupak prema patentnom zahtevu 26 ili 27, pri čemu je u Koraku 2) agens za podešavanje viskoznosti dodat u proizvodni spremnik koji sadrži vodu za injekcije kao prvu komponentu, a jednom kada se potpuno rastvori, dodaju se drugi ekscipijensi.
29. Postupak prema patentnim zahtevima od 26 do 28 pri čemu je glavnina sterilisanog oftalmološkog rastvora iz Koraka 4) napunjena u oftalmološke primarne spremnike od polietilena male gustine (LDPE).
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20210008A 2018-07-12 2019-07-10 Oftalmološke kompozicije koje sadrže prostamid koji oslobađa azot oksid RS61348B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18290082 2018-07-12
EP19185400.9A EP3593788B1 (en) 2018-07-12 2019-07-10 Ophthalmic compositions containing a nitric oxide releasing prostamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61348B1 true RS61348B1 (sr) 2021-02-26

Family

ID=63012964

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210008A RS61348B1 (sr) 2018-07-12 2019-07-10 Oftalmološke kompozicije koje sadrže prostamid koji oslobađa azot oksid
RS20250698A RS67054B1 (sr) 2018-07-12 2019-07-10 Oftalmološke kompozicije koje sadrže prostamid koji oslobađa azotni oksid

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250698A RS67054B1 (sr) 2018-07-12 2019-07-10 Oftalmološke kompozicije koje sadrže prostamid koji oslobađa azotni oksid

Country Status (28)

Country Link
US (5) US10688073B2 (sr)
EP (2) EP3718535B1 (sr)
JP (4) JP6672512B2 (sr)
KR (1) KR102861273B1 (sr)
CN (2) CN111249228B (sr)
AR (1) AR115734A1 (sr)
AU (2) AU2019300203B2 (sr)
BR (1) BR112021000240A2 (sr)
CA (1) CA3105989A1 (sr)
CY (1) CY1123706T1 (sr)
DK (1) DK3593788T3 (sr)
ES (2) ES2847853T3 (sr)
HR (2) HRP20251098T1 (sr)
HU (2) HUE072927T2 (sr)
LT (1) LT3593788T (sr)
MA (2) MA52258B1 (sr)
MD (2) MD3593788T2 (sr)
MX (2) MX2021000411A (sr)
MY (1) MY205816A (sr)
PH (1) PH12020552112A1 (sr)
PL (2) PL3718535T3 (sr)
PT (1) PT3593788T (sr)
RS (2) RS61348B1 (sr)
SG (1) SG11202100064WA (sr)
SI (1) SI3593788T1 (sr)
SM (2) SMT202100034T1 (sr)
TW (1) TWI839364B (sr)
WO (1) WO2020011845A1 (sr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2019300203B2 (en) * 2018-07-12 2025-01-30 Nicox S.A. Ophthalmic compositions containing a nitric oxide releasing prostamide
EP4404936A1 (en) * 2021-09-20 2024-07-31 Nicox SA Nitric oxide releasing prostamide as neuroprotective agent
JP7665073B1 (ja) 2024-04-05 2025-04-18 ロート製薬株式会社 容器に収容してなる眼科用組成物
US20260053768A1 (en) * 2024-05-07 2026-02-26 Maher Hadaya Sustained Nitric Oxide Releasing Drug Delivery Systems

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2918891B1 (fr) 2007-07-20 2009-09-25 Thea Sa Lab Solution ophtalmique a base de prostaglandines sans conservateur
US9629852B2 (en) 2007-10-16 2017-04-25 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Ophthalmic composition comprising a prostaglandin
AR076731A1 (es) 2008-05-09 2011-07-06 Pfizer Prostamidas donadoras de oxido nitrico, uso de los mismos y composiciones farmaceuticas
MX2011002688A (es) 2008-09-12 2011-04-12 Critical Pharmaceuticals Ltd Mejoramientos en la absorcion de agentes terapeuticos a traves de las membranas mucosas o la piel.
US20130267591A1 (en) * 2010-05-07 2013-10-10 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel ophthalmic compositions
FR2961694B1 (fr) * 2010-06-29 2013-01-25 Thea Lab Systeme de delivrance polymerique d'une solution non visqueuse a base de prostaglandine sans conservateur
BR112013034051A2 (pt) * 2011-06-29 2019-09-24 Allergan Inc formulações de macrogol 15 hidroxiestearato
CA2841644A1 (en) 2011-08-02 2013-02-07 Cipla Limited Pharmaceutical composition comprising ebastine and fluticasone
CN105012231A (zh) * 2014-04-30 2015-11-04 四川科伦药物研究院有限公司 一种包含PGF2α衍生物的稳定性良好的眼用制剂及其制备方法
CN105380901B (zh) * 2015-11-18 2018-07-17 侯宇华 一种他氟前列素滴眼剂及其制备方法
AU2019300203B2 (en) * 2018-07-12 2025-01-30 Nicox S.A. Ophthalmic compositions containing a nitric oxide releasing prostamide

Also Published As

Publication number Publication date
US12178793B2 (en) 2024-12-31
DK3593788T3 (da) 2021-01-11
PH12020552112A1 (en) 2021-05-31
BR112021000240A2 (pt) 2021-04-06
SMT202100034T1 (it) 2021-03-15
ES2847853T3 (es) 2021-08-04
CN111249228B (zh) 2022-05-03
JP2022116147A (ja) 2022-08-09
JP2020011955A (ja) 2020-01-23
SI3593788T1 (sl) 2021-03-31
AU2019300203B2 (en) 2025-01-30
EP3718535C0 (en) 2025-06-18
US11020368B2 (en) 2021-06-01
MX2023007091A (es) 2023-06-27
EP3593788B1 (en) 2020-10-28
AU2019300203A1 (en) 2021-03-04
US20200206176A1 (en) 2020-07-02
PL3718535T3 (pl) 2025-10-13
KR102861273B1 (ko) 2025-09-17
AR115734A1 (es) 2021-02-17
LT3593788T (lt) 2021-04-12
SG11202100064WA (en) 2021-02-25
MA48919B1 (fr) 2021-02-26
MA48919A (fr) 2020-01-15
MY205816A (en) 2024-11-14
JP2020105201A (ja) 2020-07-09
EP3593788A1 (en) 2020-01-15
MA52258B1 (fr) 2025-07-31
SMT202500425T1 (it) 2026-01-12
MX2021000411A (es) 2021-03-25
US20200016108A1 (en) 2020-01-16
MD3593788T2 (ro) 2021-03-31
CY1123706T1 (el) 2022-05-27
CN110237031B (zh) 2022-02-11
KR20210032435A (ko) 2021-03-24
MA52258A (fr) 2021-02-17
PL3593788T3 (pl) 2021-05-31
PT3593788T (pt) 2021-01-21
HUE052747T2 (hu) 2021-05-28
TW202019401A (zh) 2020-06-01
RS67054B1 (sr) 2025-08-29
EP3718535A1 (en) 2020-10-07
HRP20210138T1 (hr) 2021-03-19
EP3718535B1 (en) 2025-06-18
CN110237031A (zh) 2019-09-17
CN111249228A (zh) 2020-06-09
ES3036636T3 (en) 2025-09-23
HUE072927T2 (hu) 2025-12-28
JP7397910B2 (ja) 2023-12-13
CA3105989A1 (en) 2020-01-16
TWI839364B (zh) 2024-04-21
US20210128458A1 (en) 2021-05-06
WO2020011845A1 (en) 2020-01-16
MD3718535T2 (ro) 2025-08-31
AU2025203019A1 (en) 2025-05-15
US12186295B2 (en) 2025-01-07
JP6672512B2 (ja) 2020-03-25
JP2024023498A (ja) 2024-02-21
HRP20251098T1 (hr) 2025-11-07
US10688073B2 (en) 2020-06-23
US20250073196A1 (en) 2025-03-06
US20210220316A1 (en) 2021-07-22
JP7080268B2 (ja) 2022-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12178793B2 (en) Ophthalmic compositions containing a nitric oxide releasing prostamide
JP2016166250A (ja) スクアラミンの眼用製剤
RU2781022C2 (ru) Офтальмологические композиции, содержащие простамид, высвобождающий окись азота
HK40018890B (en) Ophthalmic compositions containing a nitric oxide releasing prostamide
HK40018890A (en) Ophthalmic compositions containing a nitric oxide releasing prostamide
HK40030606A (en) Ophthalmic compositions containing a nitric oxide releasing prostamide
HK40030606B (en) Ophthalmic compositions containing a nitric oxide releasing prostamide
HK40013822B (en) Ophthalmic compositions containing a nitric oxide releasing prostamide
HK40013822A (en) Ophthalmic compositions containing a nitric oxide releasing prostamide