RS61404B1 - Kompozicije koje sadrže inhibitor lizin specifične demetilaze-1 koje imaju pirimidinski prsten i njihova primena u lečenju kancera - Google Patents

Description

Opis

SRODNE PRIJAVE

[0001] Ova prijava zahteva prioritet od američke privremene prijave patenta br. 62/251,507, podnete 05. novembra 2015.

OBLAST TEHNIKE PRONALASKA

[0002] Ovde je opisan inhibitor lizin specifične demetilaze-14-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril, i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, i kristalni oblici.

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0003] Postoji potreba u medicinskoj tehnici za efikasnim lečenjem kancera i neoplastičnih bolesti. Lizin specifična demetilaza-1 je uključena u brojne bolesti ili stanja, kao što su kancer dojke, kancer pluća, kancer prostate, glioblastom, i leukemija, kao i druge bolesti ili stanja. WO 2015/107493 opisuje derivate 1-piridazin-/triazin-3-il-piper(-azin)/idin/pirolidina i njihove kompozicije za inhibiranje aktivnosti SHP2. Yi-chao Zheng i ost., Medicinal Research Reviews tom. 35, br. 5, 2015 (XP 055381011) opisuje sistematski pregled histon lizin-specifične demetilaze 1 i njenih inhibitora. Prethodno pravo WO 2015/168466 opisuje inhibitore lizin specifične demetilaze-1.

SUŠTINA PRONALASKA

[0004] Opisani ovde su 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivi solvati (uključujući hidrati), polimorfi, i njihove amorfne faze, i njihovi postupci primene. Predmetni pronalazak otkriva farmaceutski prihvatljivu so u skladu sa zahtevom 1, kristalni oblik 1 u skladu sa zahtevom 4, 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksifenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilatnu so u amorfnom obliku u skladu sa zahtevom 9, i farmaceutsku kompoziciju u skladu sa zahtevom 10. Poželjna tehnička rešenja su data u nezavisnim patentnim zahtevima.

[0005] U jednom aspektu, opisana ovde je farmaceutski prihvatljiva so 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila, pri čemu farmaceutski prihvatljiva so je u kristalnom obliku. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutski prihvatljiva so je bezilatna so, pri čemu farmaceutski prihvatljiva so je u kristalnom obliku.

[0006] U jednom aspektu, opisan ovde je kristalni oblik 1 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilatne soli tako što je okarakterisan da ima:

(a) obrazac difrakcije X-zraka praha (X-Ray powder diffraction - XRPD) suštinski isti kao što je prikazano na SL.1;

(b) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 4.9° 2-teta, 9.7° 2-teta, 13.4° 2-teta, 18.0° 2-teta, 18.5° 2-teta;

(c) DSC termogram sa endotermom koji ima početnu temperaturu na oko 317°C;

(d) DSC termogram suštinski sličan onome prikazanom na SL. 2;

ili

(e) njihovu kombinaciju.

[0007] Takođe opisana ovde je farmaceutska kompozicija koja sadrži kristalni oblik farmaceutski prihvatljive soli 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila, i najmanje jedan dodatni sastojak odabran od farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i ekscipijenasa. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutski prihvatljiva so 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksifenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila je bezilatna so. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija je u obliku pogodnom za oralno administriranje sisaru. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija je u oralnom čvrstom doznom obliku. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija sadrži oko 0.5 mg do oko 200 mg kristalne 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilatne soli.

[0008] U nekim tehničkim rešenjima, opisana ovde je farmaceutska kompozicija koja sadrži kristalni oblik 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilatne soli kako je opisano ovde, i najmanje jedan dodatni sastojak odabran od farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i ekscipijenasa. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija uključuje oblik 1 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilatne soli. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija je u obliku pogodnom za oralno administriranje sisaru. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija je u oralnom doznom obliku. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija is u oralnom čvrstom doznom obliku. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija je u obliku tabelate, pilule, ili kapsule. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija je u obliku kapsule. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija je u obliku tabelate. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija je u obliku tabelate presvučene barijerom protiv vlage. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija sadrži oko 0.5 mg do oko 200 mg kristalne 4-[2-(4-mino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksifenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilatne soli. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija sadrži oko 0.5 mg do oko 200 mg kristalne 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilatne soli.

[0009] Takođe opisana ovde je 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilatna so koja je u amorfnom obliku. Takođe opisana ovde je farmaceutska kompozicija koja sadrži amorfnu 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilatnu so, i najmanje jedan dodatni sastojak odabran od farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i ekscipijenasa. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija je u obliku pogodnom za oralno administriranje sisaru. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija je u oralnom čvrstom doznom obliku.

[0010] U jednom aspektu, opisana ovde je primena kristalnog oblika farmaceutski prihvatljive soli 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila u lečenju kancera kod sisara. U drugom aspektu, opisana ovde je primena kristalne 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilatne soli u lečenju kancera kod sisara. U drugom aspektu, opisana ovde je primena amorfne 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilatne soli u lečenju kancera kod sisara. U nekim tehničkim rešenjima, kancer je podložan lečenju sa inhibitorom lizin specifične demetilaze-1. U nekim tehničkim rešenjima, kancer je kancer dojke, kancer pluća, kancer prostate, glioblastom, ili leukemija.

[0011] U određenim tehničkim rešenjima opisanim ovde, kristalni oblik farmaceutski prihvatljive soli 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila se koristi u proizvodnji leka za lečenje ili prevenciju bolesti, poremećaja, ili stanja povezanih sa aktivnošću lizin specifične demetilaze-1.

[0012] Takođe opisan je postupak lečenja kancera kod sisara koji sadrži administriranje sisaru kristalne farmaceutski prihvatljive soli 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksifenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila. U nekim tehničkim rešenjima, kristalna farmaceutski prihvatljiva so 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila je bezilatna so. U nekim tehničkim rešenjima, kancer je kancer dojke, kancer pluća, kancer prostate, glioblastom, ili leukemija.

[0013] Takođe obezbeđena ovde je primena 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksifenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilatne soli za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju kancera kod ljudi. Dalje je obezbeđena primena 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilatne soli za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju kancera kod ljudi pri čemu kancer je kancer dojke, kancer pluća, kancer prostate, glioblastom, ili leukemija. U nekim tehničkim rešenjima, 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilatna so je kristalna.

[0014] Ostali ciljevi, karakteristike i prednosti ovde opisanih postupaka i kompozicija postaće očigledni iz sledećeg detaljnog opisa.

KRATAK OPIS SLIKA NACRTA

SL. 1 ilustruje XRPD oblika 1 kristalne 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilatne soli.

SL. 2 ilustruje DSC termogram oblika 1 kristalne 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilatne soli.

SL. 3 ilustruje XRPD amorfne kristalne 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilatne soli.

DETALJAN OPIS

[0016] Epigenetika je proučavanje naslednih promena u ekspresiji gena izazvanih mehanizmima koji nisu osnovna DNK sekvenca. Molekularni mehanizmi koji igraju ulogu u epigenetskoj regulaciji uključuju DNK metilaciju i modifikacije hromatina/histona.

[0017] Genomi eukariotskih organizama su visoko organizovani u jezgru ćelije. Potrebno je ogromno sabijanje da bi se 3 milijarde nukleotida ljudskog genoma spakovalo u jezgro ćelije. Hromatin je kompleks DNK i proteina koji čini hromozome. Histoni su glavna proteinska komponenta hromatina, delujući kao kalemi oko kojih se DNK vijuga. Na promene u strukturi hromatina utiču kovalentne modifikacije histonskih proteina i proteini koji ne vezuju histon. Poznato je nekoliko klasa enzima koji modifikuju histone na različitim mestima.

[0018] Postoji ukupno šest klasa histona (HI, H2A, H2B, H3, H4, i H5) organizovanih u dve grupe: histoni jezgra (H2A, H2B, H3, i H4) i linker histoni (HI i H5). Osnovna jedinica hromatina je nukleozom koji se sastoji od oko 147 baznih parova DNK omotanih oko jezgra histonskog oktamera, koji se sastoje od dve kopije svakog od histona jezgra H2A, H2B, H3 i H4.

[0019] Osnovne nukleozomske jedinice se zatim dalje organizuju i kondenzuju agregacijom i savijanjem nukleozoma da bi se stvorila visoko kondenzovana struktura hromatina. Moguć je niz različitih stanja kondenzacije, a čvrstina strukture hromatina varira tokom ćelijskog ciklusa, što je najkompaktnije tokom procesa deobe ćelija.

[0020] Struktura hromatina igra kritičnu ulogu u regulaciji transkripcije gena, koja se ne može postignuti efikasno iz visoko kondenzovanog hromatina. Struktura hromatina je kontrolisana nizom posttranslacionih modifikacija histonskih proteina, naročito histona H3 i H4, i najčešće unutar histonskih repova koji se protežu izvan jezgrene nukleozomske strukture. Te modifikacije su acetilacija, metilacija, fosforilacija, ribozilacija sumoilacija, ubikvitinacija, citrulinacija, deiminacija, i biotinilacija. Jezgro histona H2A i H3 takođe se može modifikovati. Modifikacije histona su sastavni deo različitih bioloških procesa kao što je regulacija gena, popravka DNK, i kondenzacija hromozoma.

[0021] Metilacija histona je jedna od najvažnijih oznaka hromatina; oni igraju važnu ulogu u regulaciji transkripcije, odgovoru na oštećenje DNK, formiranju i održavanju heterohromatina, i inaktivaciji X-hromozoma. Nedavno otkriće takođe je otkrilo da metilacija histona utiče na ishod spajanja pre-mRNK utičući na regrutovanje regulatora spajanja. Metilacija histona uključuje mono-, di-, i tri-metilaciju lizina, i mono-, simetričnu di- i asimetričnu di-metilaciju arginina. Ove modifikacije mogu biti ili aktivirajuća ili represivna oznaka, u zavisnosti od mesta i stepena metilacije.

Histon demetilaze

[0022] "Demetilaza" ili "protein demetilaza," kako se ovde navodi, odnosi se na enzim koji uklanja najmanje jednu metil grupa iz polipeptida. Demetilaze sadrže JmjC domen, i mogu biti metil-lizin ili metil-arginin demetilaze. Neke demetilaze deluju na histone, npr., deluju kao histonska H3 ili H4 demetilaza. Na primer, H3 demetilaza može demetilovati jedan ili više od H3K4, H3K9, H3K27, H3K36 i/ili H3K79. Alternativno, H4 demetilaza može demetilovati histon H4K20. Poznate su demetilaze koje mogu demetilovati ili mono-, di- i/ili tri-metilovani supstrat. Dalje, histon demetilaze mogu delovati na metilovani jezgroviti histonski supstrat, mononukleozomski supstrat, dinukleozomski supstrat i/ili oligonukleozomski supstrat, peptidni supstrat i/ili hromatin (npr. , u ćelijski-zasnovanom eseju).

[0023] Prva otkrivena lizin demetilaza bila je lizin specifična demetilaza 1 (LSD1/KDM1), koja demetiluje i mono- i dimetilovani H3K4 ili H3K9, koristeći flavin kao kofaktor. Predviđena je druga klasa Jumonji C (JmjC) domena koji sadrži histonske demetilaze, i potvrđena kada je u eseju oslobađanja formaldehida pronađeno da je korišćena H3K36 demetilaza, koji je nazvan JmjC domen koji sadrži histonsku demetilazu 1 (JHDM1/KDM2A).

[0024] Više proteina koji sadrže JmjC domain je naknadno identifikovano i oni mogu biti filogenetski klasterisani u sedam podfamilija: JHDM1, JHDM2, JHDM3, JMJD2, JARID, PHF2/PHF8, UTX/UTY, i samo JmjC.

LSD-1

[0025] Lizin-specifična demetilaza 1 (LSD1) je histon lizin demetilaza koja specifično demetiluje monometilovani i dimetilovani histon H3 na K4 a takođe demetiluje metilovani histon H3 na K9. Iako se čini da su glavna meta LSD1 mono- i di-metilirani histonski lizini, posebno H3K4 i H3K9, u literaturi postoje dokazi da LSD1 može demetilovati metilovane lizine na nehistonskim proteinima kao što su p53, E2F1, Dnmtl i STAT3.

[0026] LSD1 ima priličan stepen strukturne sličnosti i aminokiselinskog identiteta/homologije sa poliamin oksidazama i monoamin oksidazama, koje su sve (tj., MAO-A, MAO-B i LSD1) flavin zavisne amin oksidaze koje katalizuju oksidaciju azot-vodonik veza i/ili azot-ugljenik veza. LSD1 takođe uključuje N-terminalni SWRIM domen. Postoje dve varijante transkripta LSD1 proizvedene alternativnim spajanjem.

[0027] U nekim tehničkim rešenjima, 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril je sposoban da inhibira aktivnost LSD1 u biološkom uzorku kontaktiranjem biološkog uzorka sa 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilom. U nekim tehničkim rešenjima, 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril je sposoban da modulira nivo metilacije lizina 4 histona 3 u biološkom uzorku. U nekim tehničkim rešenjima, 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril je sposoban da modulira nivoe metilacije lizina 9 histona 3 u biološkom uzorku.

[0028] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje postupak lečenja kancera kod pacijenta kome je to potrebno, koji sadrži administriranje pacijentu jedinjenja 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedno tehničko rešenje obezbeđuje postupak lečenja kancera kod pacijenta kome je to potrebno, koji sadrži administriranje pacijentu jedinjenja 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedno tehničko rešenje obezbeđuje postupak lečenja kancera kod pacijenta kome je to potrebno, koji sadrži administriranje pacijentu kompozicije koja sadrži 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje postupak lečenja kancera kod pacijenta kome je to potrebno, koji sadrži administriranje pacijentu kompozicije koja sadrži 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilat. U sledećem tehničkom rešenju je postupak za lečenje kancera kod subjekta pri čemu je kancer odabran od kancera dojke, kancera pluća, kancera prostate, glioblastoma, i leukemije. U daljem tehničkom rešenju je postupak za lečenje kancera kod subjekta pri čemu je kancer odabran od akutne mijeloidne leukemije (acute myeloid leukemia -AML), akutne limfoblastne leukemije (acute lymphoblastic leukemia - ALL), sitnoćelijskog kancera pluća (small cell lung cancer - SCLC), nesitnooćelijskog kancera pluća (non-small cell lung cancer - NSCLC), neuroblastoma, tumora malih okruglih plavih ćelija, glioblastoma, ili ER(-) kancera dojke.

4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitril

[0029] Pojam "4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitril" odnosi se na jedinjenje sa sledećom strukturom:

[0030] 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitril je opisan u WO 2015/168466.

[0031] Farmaceutski prihvatljive soli 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila uključuju, ali nisu ograničene na, kisele adicione soli, nastale reakcijom jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivom neorganskom kiselinom, kao što je, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, metafosforna kiselina, i slično; ili sa organskom kiselinom, kao što je, na primer, sirćetna kiselina, propionska kiselina, heksanska kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, glikolna kiselina, piruvična kiselina, mlečna kiselina, malonska kiselina, jantarna kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzoeva kiselina, cinamična kiselina, mandelinska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1,2-etandisulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, toluensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, 3-fenilpropionska kiselina, trimetilacetna kiselina, tercijarna butilsirćetna kiselina, lauril sumporna kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, hidroksinaftoična kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, mukonska kiselina, buterna kiselina, fenilsirćetna kiselina, fenilbuterna kiselina, valproična kiselina, i slično.

[0032] U nekim tehničkim rešenjima, ovde je opisana farmaceutski prihvatljiva so 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila. U nekim tehničkim rešenjima, ovde je opisana farmaceutski prihvatljiva so 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila, pri čemu farmaceutski prihvatljiva so je so p-toluen sulfonske kiseline (takođe poznata kao tozilat), so sumporne kiseline, so metansulfonske kiseline (takođe poznata kao mezilat), so benzensulfonske kiseline (takođe poznata kao bezilat), so fosforne kiseline, ili so benzoeve kiseline. U nekim tehničkim rešenjima, ovde je opisana farmaceutski prihvatljiva so 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila, pri čemu farmaceutski prihvatljiva so je so p-toluen sulfonske kiseline. U nekim tehničkim rešenjima, ovde je opisana farmaceutski prihvatljiva so 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila, pri čemu farmaceutski prihvatljiva so je so sumporne kiseline. U nekim tehničkim rešenjima, ovde je opisana farmaceutski prihvatljiva so 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila, pri čemu farmaceutski prihvatljiva so je so metansulfonske kiseline. U nekim tehničkim rešenjima, ovde je opisana farmaceutski prihvatljiva so 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksifenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila, pri čemu farmaceutski prihvatljiva so je so benzensulfonske kiseline. U nekim tehničkim rešenjima, ovde je opisana farmaceutski prihvatljiva so 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila, pri čemu farmaceutski prihvatljiva so je so fosforne kiseline. U nekim tehničkim rešenjima, ovde je opisana farmaceutski prihvatljiva so 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila, pri čemu farmaceutski prihvatljiva so je so benzoeve kiseline.

Amorfna faza

[0033] U nekim tehničkim rešenjima, 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksifenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilatna so je amorfna. U nekim tehničkim rešenjima, amorfna faza 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilatne soli ima obrazac XRPD koji pokazuje nedostatak kristalnosti.

Oblik 1

[0034] U nekim tehničkim rešenjima, 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilatna so je kristalna. U nekim tehničkim rešenjima, ovde je opisan kristalni oblik 14-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilatne soli. U nekim tehničkim rešenjima, oblik 14-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilatne soli je okarakterisan da ima:

(a) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kao što je prikazano na SL. 1; (b) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 4.9° 2-teta, 9.7° 2-teta, 13.4° 2-teta, 18.0° 2-teta, 18.5° 2-teta;

(c) DSC termogram sa endotermom koji ima početnu temperaturu na oko 317°C;

(d) DSC termogram suštinski sličan onom prikazanom na SL.2; ili

(e) njihove kombinacije.

[0035] U nekim tehničkim rešenjima, oblik 1 ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kao što je prikazano na SL. 1.

[0036] U nekim tehničkim rešenjima, oblik 1 ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 4.9° 2-teta, 9.7° 2-teta, 13.4° 2-teta, 18.0° 2-teta, 18.5° 2-teta.

[0037] U nekim tehničkim rešenjima, oblik 1 ima suštinski isti obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) posle čuvanja na 40°C i 75% RH tokom bar jedne nedelje.

[0038] U nekim tehničkim rešenjima, oblik 1 ima suštinski isti obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) posle čuvanja na 25°C i 96% RH tokom bar jedne nedelje.

[0039] U nekim tehničkim rešenjima, oblik 1 ima DSC termogram sa endotermom koja ima početnu temperaturu na oko 317°C.

[0040] U nekim tehničkim rešenjima, oblik 1 ima DSC termogram suštinski sličan onom prikazanom na SL.2.

[0041] U nekim tehničkim rešenjima, oblik 1 je okarakterisan da ima svojstva (a), (b), (c), i (d), ili bilo koju njihovu kombinaciju.

Pripremanje kristalnih oblika

[0042] U nekim tehničkim rešenjima, kristalni oblik farmaceutski prihvatljive soli 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila, kao što je 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilat, je pripremljen kako je navedeno u primerima. Primećeno je da rastvarači, temperature i drugi reakcioni uslovi predstavljeni ovde mogu varirati.

Pogodni rastvarači

[0043] Terapijski agensi koji se mogu primeniti na sisare, kao što su ljudi, moraju biti pripremljena prema sledećim regulatornim smernicama. Takve smernice regulisane vlastima nazivaju se dobrom proizvodnom praksom (GMP - Good Manufacturing Practice). GMP smernice navode prihvatljive nivoe kontaminacije aktivnih terapijskih agenasa, kao što je, na primer, količina zaostalog rastvarača u konačnom proizvodu. Poželjni rastvarači su oni koji su pogodni za primenu u GMP objektima i u skladu sa brigama o industrijskoj bezbednosti. Kategorije rastvarača su definisane, na primer, na Međunarodnoj konferenciji o harmonizaciji tehničkih uslova za registraciju farmaceutskih proizvoda za ljudsku upotrebu (ICH - International Conference on Harmonization), "Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (novembar 2005).

[0044] Rastvarači su svrstani u tri klase. Rastvarači klase 1 su toksični i treba ih izbegavati. Rastvarači klase 2 su rastvarači koji će biti ograničeni u upotrebi tokom proizvodnje terapijskog sredstva. Rastvarači klase 3 su rastvarači sa niskim toksičnim potencijalom i manjim rizikom po ljudsko zdravlje. Podaci za klasu 3 rastvarača ukazuju da su oni manje toksični u akutnim ili kratkotrajnim studijama a negativni u studijama genotoksičnosti.

[0045] Rastvarači klase 1, koje treba izbegavati, uključuju: benzen; ugljen tetrahlorid; 1,2-dihloroetan; 1,1-dihloroeten; i 1,1,1-trihloroetan.

[0046] Primeri rastvarača klase 2 su: acetonitril, hlorobenzen, hloroform, cikloheksan, 1,2-dihloroeten, dihlorometan, 1,2-dimetoksietan, N,N-dimetilacetamid, N,N-dimetilformamid, 1,4-dioksan, 2-etoksietanol, etileneglikol, formamid, heksan, metanol, 2-metoksietanol, metilbutil keton, metilcikloheksan, N-metilpiroli-din, nitrometan, piridin, sulfolan, tetralin, toluen, 1,1,2-trihloroeten i ksilen.

[0047] Rastvarači klase 3, koji poseduju nisku toksičnost, uključuju: sirćetnu kiselinu, aceton, anizol, 1-butanol, 2-butanol, butil acetat, terc-butilmetil etar (MTBE), kumen, dimetil sulfoksid, etanol, etil acetat, etil etar, etil format, mravlju kiselinu, heptan, izobutil acetat, izopropil acetat, metil acetat, 3-metil-1-butanol, metiletil keton, metilizobutil keton, 2-metil-1-propanol, pentan, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, propil acetat, i tetrahidrofuran.

[0048] U nekim tehničkim rešenjima, kompozicije koje sadrže kristalni oblik farmaceutski prihvatljive soli 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila, kao što je 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilat, uključuju preostalu količina organskog(ih) rastvarača. U nekim tehničkim rešenjima, kompozicije koje sadrže kristalni oblik farmaceutski prihvatljive soli 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila, kao što je 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilat, uključuju detektibilnu količinu organskog(ih) rastvarača. U nekim tehničkim rešenjima, kompozicije koje sadrže kristalni oblik farmaceutski prihvatljive soli 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril, kao što je 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilat, uključuju preostalu količinu rastvarača klase 3. U nekim tehničkim rešenjima, organski rastvarač je rastvarač klase 3. U nekim tehničkim rešenjima, rastvarač klase 3 je odabran od iz grupe koja se sastoji od sirćetne kiseline, acetona, anizola, 1-butanola, 2-butanola, butil acetata, terc-butilmetil etra, kumena, dimetil sulfoksida, etanola, etil acetata, etil etra, etil formata, mravlje kiseline, heptana, izobutil acetata, izopropil acetata, metil acetata, 3-metil-1-butanola, metiletil ketona, metilizobutil ketona, 2-metil-1-propanola, pentana, 1-pentanola, 1-propanola, 2-propanola, propil acetata, i tetrahidrofurana. U nekim tehničkim rešenjima, rastvarač klase 3 je etanol.

[0049] Postupci i kompozicije opisane ovde uključuju primenu kristalnog oblika farmaceutski prihvatljive soli 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril, kao što je 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilat. Zatim, kristalni oblici farmaceutski prihvatljive soli 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila, kao što je 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilata, mogu da postoje u nerastvorenim, kao i rastvorenim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol, i slično.

Određena terminologija

[0050] Pojam "kancer" kako se koristi ovde odnosi se na abnormalni rast ćelija koje imaju tendenciju da se nekontrolisano razmnožavaju i, u nekim slučajevima, metastaziraju (šire)

[0051] Pojmovi "leči," "lečiti" ili "lečenje," kako se ovde koristi, uključuju ublažavanje, popuštanje ili poboljšanje najmanje jednog simptoma bolesti ili stanja, sprečavanje dodatnih simptoma, inhibiranje bolesti ili stanja, npr. zaustavljanje razvoja bolesti ili stanja, ublažavanje bolesti ili stanja, izazivanje regresije bolesti ili stanja, odlaganje napredovanje stanja, ublažavanje stanja izazvanog bolešću ili stanjem, ili zaustavljanje simptoma bolesti ili stanja bilo profilaktički i/ili terapijski. U nekim tehničkim rešenjima, lečenje uključuje produženje preživljavanja bez progresije. U nekim tehničkim rešenjima, lečenje uključuje smanjenje relativnog rizika od progresije bolesti u poređenju sa drugim opcijama lečenja.

[0052] Pojam "preživljavanja bez progresije" je količina vremena tokom i posle lečenja bolesti, kao što je kancer, da pacijent živi sa bolešću ali se ne pogoršava stanje. U kliničkom ispitivanju, merenje preživljavanja bez progresije je jedna od tehnika za određivanje efikasnosti lečenja.

[0053] Pojam "farmaceutski prihvatljiv ekscipijens," kako se ovde koristi, odnosi se na materijal, kao što je nosač, razblaživač, stabilizator, agens za dispergovanje, agens za suspendovanje, agens za zgušnjavanje, itd. koji omogućava preradu aktivnog farmaceutskog sastojka (API - active pharmaceutical ingredient) u oblik pogodan za administriranje sisarima. U jednom aspektu, sisar je čovek. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi se odnose na materijale koji suštinski ne ukidaju željenu biološku aktivnost ili željena svojstva jedinjenja (tj., API), i relativno je netoksičan, tj., materijal se administrira pojedincu bez izazivanja neželjenih bioloških efekata ili interakcije na štetan način sa bilo kojom komponentom kompozicije u kojoj je sadržan.

[0054] "Aktivni farmaceutski sastojak" ili API odnosi se na jedinjenje koje poseduje željenu biološku aktivnost ili željena svojstva. U nekim tehničkim rešenjima, API je kristalni oblik farmaceutski prihvatljive soli 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila, kao što je 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilat. U nekim tehničkim rešenjima, API je kristalni 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilat. U nekim tehničkim rešenjima, API ima čistoću veću od 90%, veću od 95%, veću od 96%, veću od 97%, veću od 98%, veću od 98%, ili veću od 99%.

[0055] Pojam "farmaceutska kompozicija" odnosi se na smešu kristalnog oblika farmaceutski prihvatljive soli 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila, kao što je 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3 -fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilat, sa drugim hemijskim komponentama, kao što su nosači, stabilizatori, razblaživači, agensi za dispergovanje, agensi za suspendovanje, agensi za zgušnjavanje, ekscipijensi, itd. Farmaceutska kompozicija olakšava administriranje jedinjenja sisaru.

[0056] "Detektibilna količina" odnosi se na količina koja je merljiva standardnim analitičkim postupcima (npr. jonska hromatografija, masena spektrometrija, NMR, HPLC, gasna hromatografija, elementarna analiza, IR spektroskopija, atomska emisiona spektrometrija sa induktivno spregnutom plazmom, USP<231>Metoda II, itd) (ICH guidances, Q2A Text on Validation of Analytical Procedures (mart 1995) i Q2B Validation of Analytical Procedures: Methodology (novembar 1996)).

[0057] Pojam "prihvatljivo" u pogledu formulacije, kompozicije ili sastojka, kako se ovde koristi, označava da ne postoji stalan štetan efekat na opšte zdravlje subjekta koji leči.

[0058] Pojmovi "efikasna količina" ili "terapijski efikasna količina," kako se ovde koristi, odnosi se na dovoljnu količinu agensa koji se administrira koji će donekle ublažiti jedan ili više simptoma bolesti ili stanja koje se leči. Rezultat može biti smanjenje i/ili ublažavanje znakova, simptoma, ili uzroka bolesti, ili bilo koje druge željene promene biološkog sistema. Na primer, "efikasna količina" za terapijsku primenu je količina kompozicije koja sadrži jedinjenje kako je ovde stavljeno na uvid, potrebnu da se obezbedi klinički značajno smanjenje simptoma bolesti. Pojam "terapijski efikasna količina" uključuje, na primer, profilaktički efikasnu količinu. Efikasna količina će biti izabrana na osnovu određenog pacijenta i nivoa bolesti. Podrazumeva se da "efikasna količina" ili "terapijski efikasna količina" varira od subjekta do subjekta, zbog varijacije u metabolizmu leka, starosti, mase, opšteg stanja subjekta, stanja koje se leči, težine stanja koje se leči, i procene lekara koji propisuje lek. U jednom aspektu, odgovarajuća "efikasna" količina u svakom pojedinačnom slučaju određuje se pomoću tehnika, kao što je studija eskalacije doze.

[0059] Pojmovi "komplet" i "proizvodni artikal" koriste se kao sinonimi.

[0060] Pojam "modulirati," kako se ovde koristi, znači interakciju sa ciljem bilo direktno ili indirektno kako bi se promenila aktivnost cilja, uključujući, samo kao primer, da pojača aktivnost cilja, da inhibira aktivnost cilja, da ograniči aktivnost cilja, ili da produži aktivnost cilja. Pojam "subjekat" ili "pacijent" obuhvata sisara. U jednom aspektu, sisar je čovek.

Farmaceutske kompozicije/formulacije

[0061] Farmaceutske kompozicije su formulisane korišćenjem jednog ili više fiziološki prihvatljivih nosači koji sadrže ekscipijense i pomoćna sredstava koja olakšavaju preradu aktivnih jedinjenja u preparate koji se koriste farmaceutski. Pogodne tehnike, nosači i pomoćne supstance uključuju, ali nisu ograničene na, one pronađene u, na primer, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, devetnaesto izd (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975); Liberman, H.A. i Lachman, L., izd., Pharmaceutical Dosage (Marcel Decker, Njujork, N.Y., 1980); i Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, sedmo izd. (Lippincott Williams & Wilkins1999).

[0062] U nekim tehničkim rešenjima, kristalni oblik farmaceutski prihvatljive soli 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila, kao što je 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilat, je formulisan za oralno administriranje sisaru. U nekim tehničkim rešenjima, kristalni oblik farmaceutski prihvatljive soli 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila, kao što je 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilat, je formulisan u oralni dozni oblik. U nekim tehničkim rešenjima, kristalni oblik farmaceutski prihvatljive soli 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila, kao što je 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilat, je formulisan u čvrsti oralni dozni oblik. U nekim tehničkim rešenjima, kristalni oblik farmaceutski prihvatljive soli 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila, kao što je 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilat, je formulisan u tabelatu, prah, pilulu, kapsulu, i slično, za oralno uzimanje od strane sisara.

[0063] Razmatrane farmaceutske kompozicije pružaju terapijski efikasnu količinu kristalnog oblika farmaceutski prihvatljive soli 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila, kao što je 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilat, omogućavajući, na primer, administriranje jednom dnevno, dva puta dnevno, tri puta dnevno, itd. U jednom aspektu, farmaceutske kompozicije pružaju efikasnu količinu kristalnog oblika farmaceutski prihvatljive soli 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila, kao što je 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilat, omogućavakući doziranje jednom dnevno.

Količine doze

[0064] U jednom tehničkom rešenju, dnevne doze prikladne za kristalni oblik farmaceutski prihvatljive soli 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila, kao što je 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilat, su od oko 1 do oko 30 mg/kg po telesnoj masi.

Kompleti/proizvodni artikli

[0065] Za primenu u ovde opisanim terapijskim postupcima primene, kompleti/proizvodni artikli su takođe ovde opisani. Takvi kompleti uključuju nosač, pakovanje, ili kontejner koji je po izboru pregrađen za primanje jedne ili više doza farmaceutske kompozicije kristalnog oblika farmaceutski prihvatljive soli 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila, kao što je 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilat, za primenu u ovde opisanim postupcima. Kompleti predviđeni ovde sadrže materijale za pakovanje. Materijali za pakovanje za upotrebu u pakovanju farmaceutskih proizvoda uključuju, ali nisu ograničeni na one opisane u, npr., U.S. patentu br. 5,323,907. Primeri farmaceutskih materijala za pakovanje uključuju, ali nisu ograničeni na, blister pakovanja, boce, epruvete, vreće, kontejnere, boce, i bilo koji materijal za pakovanje pogodan za odabranu formulaciju i predviđeni način administriranja i lečenja. Širok spektar formulacija kristalnog oblika farmaceutski prihvatljive soli 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila, kao što je 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilat, i njegove kompozicije su razmatrane, kao i razni tretmani za bilo koju bolest, poremećaj, ili stanje koje bi imalo koristi od lečenja sa LSD-1 inhibitorom.

[0066] Komplet obično uključuje etikete na kojima se navodi sadržaje i/ili uputstva za primenu, i umetke pakovanja sa uputstvima za primenu. Niz uputstava će obično biti uključen.

[0067] U jednom tehničkom rešenju, etiketa je na ili povezana sa kontejnerom. U jednom tehničkom rešenju, etiketa je na kontejneru kada su slova, brojevi ili druge karakteristike koje formiraju etiketu prikačene, zalepljene ili ugravirane na samom kontejneru; etiketa je povezana sa kontejnerom kada je prisutna u posudi ili nosaču koji takođe drži kontejner, npr., kao umetak pakovanja. U jednom tehničkom rešenju, etiketa se koristi da ukaže da sadržaj treba da se koristi u nekoj specifičnoj terapijskoj primeni. Etiketa takođe ukazuje na pravce primene sadržaja, kao što je u postupcima koji su ovde opisani.

[0068] U određenim tehničkim rešenjima, farmaceutske kompozicije su predstavljene u pakovanju ili uređaju za doziranje koji sadrži jednu ili više jediničnih oblika doze koja sadrži jedinjenje koje je ovde obezbeđeno. Pakovanje, na primer, sadrži metalnu ili plastičnu foliju, kao što je blister pakovanje. U jednom tehničkom rešenju, pakovanje ili uređaj za doziranje prate uputstva za administriranje. U jednom tehničkom rešenju, pakovanje ili dozer je takođe povezan sa napomenom povezanom sa kontejnerom u formi koju je propisala vladina agencija koja reguliše proizvodnju, primenu, ili prodaju farmaceutskih preparata, napomenom koja odražava odobrenje agencije za oblik leka za humanu ili veterinsrsku administraciju. Takva napomena, na primer, je obeležavanje koje je odobrila američka Uprava za hranu i lekove za lekove na recept, ili odobreni dodatak proizvoda. U jednom tehničkom rešenju, kompozicije koje sadrže kristalni oblik farmaceutski prihvatljive soli 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila, kao što je 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilat, formulisane u kompatibilnom farmaceutskom nosaču takođe se pripremaju, stavljaju u odgovarajući kontejner, i obeležavaju za lečenje naznačenog stanja.

PRIMERI

Postupci

Difrakcija X-zraka praha (XRPD)

Bruker AXS C2 GADDS

[0069] Obrasci difrakcije X-zraka praha su sakupljeni na Bruker AXS C2 GADDS difraktometru korišćenjem Cu Kα zračenja (40 kV, 40 mA), sa automatizovanim XYZ stepenom, laserskim video mikroskopom za automatsko pozicioniranje uzoraka i 2-dimenzionim HiStar detektorom položaja. Optika X-zraka sastoji se od jednog višeslojnog ogledala Göbel koje je kuplovano sa rupičastim kolimatorom od 0.3 mm.

[0070] Divergencija zraka, tj., efikasna veličina snopa X-zraka na uzorku, približno je bila 4 mm. Koristi se režim kontinuiranog skeniranja θ9 - θ sa rastojanjem uzorak-detektor od 20 cm što daje efektivni opseg za 2θ od 3.2° - 29.7°. Tipično, uzorak je izložen snopu X-zraka tokom 120 s. Za sakupljanje podataka korišćen je softver GADDS za XP/2000 4.1.43 a podaci su analizirani i prezentovani korišćenjem softvera Diffrac Plus EVA v15.0.0.0.

Ambijentalni uslovi

[0071] Svi uzorci (vlažni ili suvi) su ispitivani pod uslovima okoline kao ravni primerci. Približno 1-2 mg uzorka je blago presovano na staklenu pločicu da se dobije ravna površina.

Neamibijentalni uslovi (eksperimenti sa promenljivom temperaturom)

[0072] Uzorci ispitivani u neambijentalnim uslovima montirani su na silicijumsku pločicu sa jedinjenjem koje provodi toplotu. Zatim se uzorak zagreva na odgovarajuću temperaturu pri 10°/min i zatim drži pod izotermskim uslovima oko 1 min pre početka sakupljanja podataka.

Bruker AXS D8 poboljšani

[0073] Obrasci difrakcije x-zraka praha visoke rezolucije su saukpljani na difraktometru Bruker D8 korišćenjem Cu Kα zračenja (40 kV, 40 mA), θ - 2θ goniometra, i divergencije V4 i prihvatnih zareza, Ge monohromatora i Lynxeye detektora. Performanse instrumenta su proverene korišćenjem sertifikovanog Corundum standarda (NIST 1976). Za sakupljanje podataka korišćen je softver Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1 a podaci su analizirani i prezentovani korišćenjem Diffrac Plus EVA v15.0.0.0.

[0074] Uzorci su ispitivani pod uslovima okoline kao ravni primerci korišćenjem praha kao što je primljen. Uzorak je pažljivo upakovan u udubljenje usečeno u poliranu silicijumsku pločicu, bez pozadine (510). Uzorak je tokom analize rotiran u svojoj ravni. Detalji prikupljanja podataka su:

Ugaoni opseg: 2 to 42° 2θ

Veličina koraka: 0.05° 2θ

Vreme sakupljanja: 0.5 s/korak

Nuklearna magnetna rezonanca (NMR)

[0075] NMR spektri su sakupljeni na Bruker 400MHz instrumentu opremljenom automatskim uzorkivačem i kontrolisanim DRKS400 konzolom. Automatizovani eksperimenti su dobijeni korišćenjem ICON-NMR v4.0.7 koji se izvodi sa Topspin v1.3 korišćenjem standardnih Bruker učitanih eksperimenata. Uzorci su pripremljeni u DMSO-d6i izvršena je off-line analiza pomoću ACD Spectrus Processor 2012.

Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC)

[0076] DSC podaci su prikupljeni na Mettler DSC 823E opremljenom automatskim uzorkivačem sa 34 položaja. Instrument je kalibrisan za energiju i temperaturu pomoću sertifikovanog indijuma. Tipično, 0.9-6 mg svakog uzorka, u aluminijumskoj posudi sa rupicama, zagrevano je na 10°C/min sa 25°C na 350°C. Preko uzorka je održavano pročišćavanje azotom pri 50 ml/min. Softver za upravljanje instrumentima i analizu podataka bio je STARe v12.1.

Termo-gravimetrijska analiza (TGA)

[0077] TGA podaci su prikupljeni na TA Instruments Q500 TGA, opremljenom šesnaestpoložajnim automatskim uzorkivačem. Instrument je kalibriran temperaturom korišćenjem sertifikovanog alumela i nikla. Tipično, 8 mg - 11 mg svakog uzorka stavljeno je na prethodno pripremljeni aluminijumski DSC sud i zagrevano pri 10°C/min sa temperature okoline na 350°C. Preko uzorka je održavano pročišćavanje azotom pri 60 ml/min. Softver za upravljanje instrumentima bio je Advantage za Q Series v2.5.0.256 i Thermal Advantage v5.5.3 a podaci su analizirani korišćenjem Universal Analisys v4.5A.

Određivanje vode Karl Fischer titracijom (KF)

[0078] Sadržaj vode u svakom uzorku izmeren je na Metrohm 874 Oven Sample Processor-u na 150°C sa 851 Titrano kulometrom korišćenjem reagensa Hydranal Coulomat AG oven i pročišćavanja azotom. Izvagani čvrsti uzorci su uvedeni u zatvorenu bočicu sa uzorkom. Korišćeno je približno 10 mg uzorka po titraciji i napravljena su duplikata određivanja. Prikupljanje i analiza podataka korišćenjem Tiamo v2.2.

Određivanje sadržaja hlorida titrimetrijskom analizom

[0079] Postupak za analizu hlorida je sagorevanjem uzorka u boci sa kiseonikom. Jednom kada se desi sagorevanje i apsorpcija u rastvor, uzorci se titrišu pomoću kalibrisanog rastvora živinog nitrata. Uzorci se analiziraju zajedno sa slepom probom i organskim analitičkim standardnim reagensima kako bi se osigurala tačnost. Tačnost ove metode je ± 0.3% apsolutne sa granicom detekcije od 0.10%.

Određivanje hemijske čistoće pomoću HPLC

[0080] Analiza čistoće je izvedena na sistemu Agilent HP1100 serije opremljenom detektorskim nizom dioda i korišćenjem ChemStation softvera vB.04.03, korišćenjem postupka detaljno opisanim ispod:

Tabela 1 HPLC metoda za određivanje hemijske čistoće

Gravimetrijska sorpcija pare (GVS)

[0081] Izoterme sorpcije su dobijene upotrebom SMS DVS Intrinsic analizatora sorpcije vlage, kontrolisanog pomoću DVS Intrinsic Control softvera v1.0.1.2 (ili v 1.0.1.3). Temperaturu uzorka je održavana na 25°C pomoću instrumentalnih komanda. Vlažnost vazduha je kontrolisana mešanjem struja suvog i vlažnog azota, sa ukupnom brzinom protoka od 200 ml/min. Relativna vlažnost vazduha izmerena je kalibrisanom Rotronic sondom (dinamički opseg od 1.0 - 100%RH), koja se nalazila u blizini uzorka. Promena mase, (relaksacija mase) uzorka u funkciji %RH stalno je praćena mikrobalansom (tačnost ± 0.005 mg).

[0082] Približno 13 mg uzorka je smešteno u tariranu žičanu korpu od nerđajućeg čelika pod ambijentalnim uslovima. Uzorak je utovaren i istovaren na 40% RH i 25°C (tipični sobni uslovi). Izvedena je izoterma sorpcije vlage kao što je navedeno u nastavku (dva skeniranja koja daju jedan kompletan ciklus). Standardna izoterma je izvedena na 25°C sa intervalima od 10% RH u opsegu od 0 - 90% RH. Analiza podataka je izvršena pomoću programa Microsoft Excel korišćenjem DVS Analisys Suite v6.2 (ili 6.1 ili 6.0). Uzorak je ponovo dobijen nakon završetka izoterme i ponovo analiziran pomoću XRPD.

Tabela 2 Metoda za SMS DVS Intrinsic eksperimente

Određivanje i predviđanje pKa

[0083] Podaci su prikupljeni na instrumentu Sirius GLpKa sa dodatkom D-PAS. Merenja su urađena na 25°C u smešama metanol/voda potenciometrijom. Titracioni medijum je podešen jonskom snagom (ISA - ionic-strength adjusted) sa 0.15 M KCl (aq). Vrednosti pronađene u smešama metanol/voda korigovane su na 0% korastvarača pomoću ekstrapolacije Yasuda-Shedlovsky. Podaci su prečišćeni pomoću Refinement Pro softvera v2.2.3. Predviđanje pKa vrednosti je urađeno korišćenjem ACD/Labs Percepta 2012.

Određivanje i predviđanje Log P

[0084] Podaci su prikupljeni potenciometrijskom titracijom na instrumentu Sirius GLpKa, korišćenjem tri odnosa oktanol: voda podešene jonske snage (ISA) za generisanje Log P, Log Pion i Log D vrednosti. Podaci su prečišćeni pomoću Refinement Pro softvera v2.2.3. Predviđanje Log P vrednosti urađeno korišćenjem ACD/Labs Percepta 2012.

Termodinamička rastvorljivost u FeSSiF

[0085] Rastvorljivost je određena suspendovanjem dovoljne količine jedinjenja u simuliranoj crevnoj tečnosti u stanju sitosti (FeSSIF - fed state simulated intestinal fluid) da bi se dobila maksimalna konačna koncentracija > 3 mg/ml matičnog slobodnog oblika jedinjenja. Suspenzija je uravnotežena na 25°C tokom 24 sata zatim je izmeren pH. Suspenzija je zatim filtrirana kroz C filter od staklenih vlakana. Ostatak je analiziran pomoću XRPD kao vlažna čvrsta supstanca. Filtrat je razblažen odgovarajućim faktorom pre analize pomoću HPLC. Kvantitativno određivanje pomoću HPLC je izvršeno u odnosu na standardni rastvor od približno 0.2 mg/ml u DMSO. Ubrizgane su različite zapremine standardnih, razblaženih i nerazređenih rastvora uzoraka. Rastvorljivost je izračunata korišćenjem površine pikova utvrđenih integracijom pika pronađenog u istom retencionom vremenu kao glavni pik u standardnoj injekciji. Analiza je izvršena na sistemu Agilent HP1100 serije opremljenom detektorskim nizom dioda i korišćenjem ChemStation softvera vB.04.03.

Tabela 3 HPLC metoda za merenja termodinamičke rastvorljivosti

Jonska hromatografija (IC)

[0086] Podaci su prikupljeni na Metrohm 861 Advanced Compact IC korišćenjem IC Net softvera v2.3. Tačno odmereni uzorci su pripremljeni kao štok rastvori u odgovarajućem rastvoru za rastvaranje i razređeni na odgovarajući način pre ispitivanja. Kvantifikacija je postignuta upoređivanjem sa standardnim rastvorima poznate koncentracije jona koji se analizira.

Tabela 4 IC metoda za anjonsku hromatografiju

Primer 1: Studija soli 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila

[0087] Istraga oblika soli je izvršena da bi se otkrili kristalni, nehigroskopski oblici soli 4- [2- (4-amino-piperidin-1-il) -5- (3-fluoro-4-metoksi-fenil) -1- metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il] -2-fluorobenzonitrila pogodni za primenu kao farmaceutski proizvod.

Karakterizacija slobodno bazne i monohidrohloride soli

[0088] Slobodna baza 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila je kristalna i ima HPLC čistoću > 96%, pokazala je DSC endotermu pri 203.5°C (ΔH = -89 J/g) i rastvorljivost u FeSSIF od 0.28 mg/ml. DSC, TGA i KF analize sugerišu ovaj materijal sadrži slabo adsorbovanu vodu.

[0089] 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril hidrohlorid je bio slab kristalni monohidrohlorid (HCl oblik 1). Prisustvo amorfnog sadržaja u uzorku zaključeno je iz prisustva halo u XRPD difraktogramu i mogućeg događaja rekristalizacije u DSC termogramu. Materijal je bio higroskopan sa 14% unosom pri 90% RH sa GSV. Reverzibilna histereza pri 60%-90% RH pomoću GVS bila je povezana sa formiranjem novog hidratnog oblika. Delimična kristalizacija novog oblika nakon 14 dana skladištenja na 40°C / 75% RH potvrđena je pomoću XRPD. DSC endoterma na 290.6°C (ΔH = -84 J/g) poklapa se sa početkom razgradnje, tako da endoterma ne ukazuje na čistu rastopinu uzorka. HPLC čistoća od 97.6% za hidrohlorid je bila uporediva sa slobodnom bazom dok je rastvorljivost FeSSIF bila veća pri 0.75 mg/ml.

Materijali

[0090] Komercijalne hemikalije i rastvarači su kupljeni od Aldrich ili Fluka. Kiseli štok rastvori korišćeni u skriningu soli su napravljeni kako je opisano u Tabeli 5:

Tabela 5 Štok rastvori korišćeni u skriningu soli

Procena izvodljivosti soli

[0091] Procena rastvorljivosti materijala izvršena je na sledeći: slobodna baza 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila (10 mg) je tretirana sa sve većim količinama rastvarača dok se materijal potpuno ne rastvori ili dok se ne upotrebi najviše 70 vol. Posle svakog dodavanja rastvarača, sistem je lagano zagrejan na 50°C a zatim je ostavljen da stoji na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta pre dodavanja novog alikvota rastvarača.

[0092] Da bi se procenila izvodljivost za formiranje soli u različitim rastvaračima, uzorci iz procene rastvorljivosti su tretirani sa 1.1 ekv p-toluensulfonske kiseline (25 µl 1M rastvora kiseline u THF) na 50°C, držano tokom 30 minuta a zatim ohlađeno do 5°C pri 0.1°C/min. Uzorci su mešani na 5°C tokom 12 sati, filtrirani ili upareni do suva, i analizirani sa XRPD.

IPA procedura skrininga

[0093] Slobodna baza 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril (30 mg) je suspendovana u 1.2 ml IPA na 50°C i 1.1 ekv rastvora kontra jona je dodato. Uzorci su mešani na ovoj temperaturi tokom 30 min zatim ohlađeni na 5°C pri 0.1°C/min. Brzina mešanja od 400 obrtaja u minuti (o/min) je korišćena tokom eksperimenta. Nakon zadržavanja na 5°C do 48 h, uzorci su brzo zagrevani na 50°C i držani tokom 2 h zatim ohlađeni na sobnu temperaturu. Takođe je izveden kontrolni eksperiment bez dodatog kontra-jona. Čvrste supstance su filtrirane na sobnoj temperaturi, sušene pod vakuumom (30°C) do 24 h i analizirane sa XRPD.

Skrining procedura sa 1,4-dioksanom

[0094] Slobodna baza 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila (30 mg) je rastvorena u 1.5 ml 1,4-dioksana na 50°C da se dobije zasićeni rastvor i 1.1 ekv rastvora kontra jona je dodato. Uzorci su mešani na ovoj temperaturi 30 minuta zatim ohlađeni na 5°C pri 0.1°C/min. Brzina mešanja od 400 o/min je korišćena tokom eksperimenta. Nakon zadržavanja na 5°C tokom 18 h, uzorci su brzo zagrevani na 50°C i držani 2 h zatim ohlađeni na sobnu temperaturu. Kontrolni eksperiment bez dodatog kontra-jona je izveden. Čvrste supstance su filtrirane na sobnoj temperaturi, sušene pod vakuumom (30°C) tokom 18 h i inicijalno analizirane sa XRPD.

Procedura skrininga sa dihlorometanom

[0095] Slobodna baza 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila (30 mg) je rastvorena u 0.3 ml dihlorometana pri 35°C i 1.1 ekv rastvora kontra jona je dodato. Uzorci su mešani na ovoj temperaturi 30 minuta zatim ohlađeni na 5°C pri 0.1°C/min. Brzina mešanja od 400 o/min je korišćena tokom eksperimenta. Nakon zadržavanja na 5°C tokom 18 sati, čvrste supstance su filtrirane na sobnoj temperaturi, sušene pod vakuumom (30°C) tokom 72 h ili sušene vazduhom i analizirane sa XRPD. Kontrolni eksperiment bez dodatog kontra-jona je izveden.

Rezime rezultata

[0096] XRPD rezultati iz skrinovanja soli korišćenjem procedura opisanih iznad su sumirani u tabelama 6-10. Svaki novi obrazac je označen kontrajonom i brojem, na primer, metansulfonska kiselina - MSA kao MSA1, MSA 2.

[0097] Eksperimenti skrininga korišćenjem tri rastvarača (IPA, 1,4-dioksan i DCM) i dvanaest kontrajona dali su dvadeset šest novih čvrstih oblika.

[0098] Jedan čvrsti oblik (SO4-1) je izolovan iz skrininga korišćenjem sumporne kiseline u sva tri rastvarača. Eksperimenti korišćenjem vinske kiseline dali su samo kristalni oblik (TAR 1) sa IPA i čvrstim supstancama iz skrininga sa 1,4-dioksanom i DCM skrininga. Najmanje dva čvrsta oblika su dobijena za svaki od preostalih deset kontrajona.

[0099] Reprezentativni uzorci za dvadeset i šest oblika dalje su analizirani pomoću NMR/IC i DSC. Stabilnost uzoraka nakon skladištenja na 40°C/75%RH takođe je procenjena pomoću XRPD. Rastvorljivost u FeSSIF medijumu je određena za odabrane uzorke. Tabele 6-10 prikazuju rezime preliminarne karakterizacije novih oblika. NMR podaci za sve oblike pokazali su pomake pika konzistentne sa formiranjem soli i gde je bilo primenjivo, dobijena je ekvivalencija kontrajona i rastvarača. IC je korišćen za određivanje molarne ekvivalencije za neorganske kontrajone, sulfat i fosfat.

[0100] Temperatura početka za DSC događaje daje indikaciju toplotne stabilnosti oblika. Uzorci pTSA 1, SO4 1, MSA 1, BSA 1, PHOA 1 i BA 1 pokazuju dobru toplotnu stabilnost. Počeci DSC događaja su veći od 200°C; ovi podaci su konzistentni sa nesolvatnim kristalnim čvrstim supstancama. Dvadeset preostalih oblika imaju termičke događaje koji se javljaju od čak ∼30°C Oni mogu biti solvatni/hidratizovani oblici.

[0101] Nesolvatni oblici su ostali nepromenjeni prema XRPD posle čuvanja na 40°C / 75%RH dok su drugi oblici pokazali promenu obrazaca. FeSSiF rastvorljivost za ovih šest oblika (0.72 -1.01 mg/ml) uporediva je sa vrednošću soli HCl od 0.74 mg/ml.

[0102] Sledeće su identifikovane kao da imaju poboljšanu stabilnost i rastvorljivost u poređenju sa soli HCl: pTSA 1, SO4-1, MSA 1, BSA1, PHOA 1, i BA 1.

Primer 2: Priprema 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilata

[0103]

Korak 1: Priprema 2,5,6-trihloropirimidin-4-ola

[0104]

[0105] U rastvor 2,4,5,6-tetrahloropirimidina (1 kg, 4.63 mol) u THF (6 L) je dodata IN NaOH (6 L, 6.0 mol) u kapima i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvor je zakišeljen sa IN HCl i ekstrahovan sa DCM (3x). Kombinovane organske supstance su sušene (Na2SO4) i koncentrovane u vakuumu. Čvrstim su supstance su suspendovane u Et2O tokom 30 min, filtrirane, isprane sa Et2O i osušene da se dobije 635 g (69%) naslovnog jedinjenja. LCMS (C18 kolona, veličina kolone: 4.6∗50 mm; mobilna faza: 20%-40%, acetonitril-voda-0.02% NH4OAc): Rt= 2.785 min; [M+H] Calc'd za C4HCl3N2O, 199; nađeno, 199.

Step 2: Priprema 2,5,6-trihloro-3-metil-3-hidropirimidin-4-ona

[0106]

[0107] Rastvor 2,5,6-trihloropirimidin-4-ola (670 g, 3.38 mol) i K2CO3(560 g, 4.06 mol) uDMF (5 L) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 15 min a zatim ohlađen na 0°C. Jodometan (528 g, 3.72 mol) je dodat u kapima i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 17 h. Reakciona smeša je razblađena etil acetatom, isprana sa koncentrovanim rastvorom soli, osušena (Na2SO4) i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (PE:EA, 10:1) da se dobije 447 g (62%) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.74 (s, 3 H). LCMS (C18 kolona; veličina kolone: 4.6∗50mm; mobilna faza: 20%-95%, acetonitril-voda0.02% NH4OAc): Rt= 2.986 min; [M+H] Calc'd za C5H3Cl3N2O, 213; nađeno, 213.

Korak 3: Priprema N-[1-(5,6-dihloro-3-metil-4-okso(3-hidropirimidin-2-il))(4-piperidil)](terc-butoksi)karboksamida

[0108]

[0109] Rastvor 2,5,6-trihloro-3-metil-3-hidropirimidin-4-ona (532 g, 2.51 mol), DIEA (648 g, 5.02 mol) i (terc-butoksi)-N-(4-piperidil)karboksamida (502 g, 2.51 mol) u DMF (800 mL) je zagrevan na 120°C tokom 1 h. Rastvarač je uklonjen u vakuumu i ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (PE:EA, 1:1) da se dobije 751 g (80%) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.45 (s, 9H), 1.50-1.58 (m, 2H), 2.06-2.10 (m, 2H), 2.98-3.05 (m, 2H), 3.48 (s, 3 H), 3.53-3.56 (m, 2H), 3.70 (s, 1H), 4.52 (s, 1H). LCMS (C18 kolona; veličina kolone: 4.6∗50mm; mobilna faza: 20%-95%, acetonitril-voda-0.02% NH4OAc): Rt= 4.006 min; [M+H] Calc'd za C15H22Cl2N4O3, 377; nađeno, 321 (MW-tBu).

Korak 4: Priprema terc-butil 1-(5-hloro-4-(3-fluoro-4-cijanofenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il)piperidin-4-ilkarbamata

[0110]

[0111] Rastvoru N-[1-(5,6-dihloro-3-metil-4-okso(3-hidropirimidin-2-il))(4-piperidil)](tercbutoksi)karboxamida (150 g, 0.40 mol) u ACN (4 L), pod atmosferom N2, je dodat 3-fluoro-4-cijanofenilboronska kiselina (65.8 g, 0.40 mol), Pd(Ph3P)4(9.3 g, 8 mmol) i 0.4 N Na2CO3(2 L, 0.80 mol). Smeša je mešana na 85°C tokom 2 h i ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Voda (2 L) je dodata, i vodena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x). Organske supstance su kombinovane, isprane sa vodom, isprane sa koncentrovanim rastvorom soli, osušene (Na2SO4) i koncentrovane. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (PE:EA, 3:1) da se dobije 95 g (57%) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.45 (s, 9 H), 1.54-1.61 (m, 2H), 2.05-2.13 (m, 2H), 2.99-3.08 (m, 2H), 3.53-3.58 (s, 5H), 3.70 (s, 1H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.68-7.80 (m, 3 H). LCMS (C18 kolona; veličina kolone: 4.6∗50mm; mobilna faza: 5%-95%, acetonitril-voda-0.1% TFA): Rt= 4.443 min; [M+H] Calc'd za C22H25ClFN5O3, 462; nađeno, 462.

Korak 5: Priprema terc-butil N-[1-[4-(4-cijano-3-fluorofenil)-5-(3-fluoro-4-metoksifenil)-1-metil-6-oksopirimidin-2-il]piperidin-4-il]karbamata

[0112]

[0113] Smeša (terc-butoksi)-N-{1-[5-hloro-6-(4-cijano-3-fluorofenil)-3-metil-4-okso(3-hidropirimidin-2-il)](4-piperidil)}karboksamida (295.8 g, 640 mmol), 3-fluoro-4-metoksi benzenboronske kiseline (217.7 g, 1281 mmol), Pd(Ph3P)4(18.5 g, 16.0 mmol) i K2CO3(265.5 g, 1921 mmol) u degaziranom dioksan:H2O (3:1, 3550 mL:887 mL) je mešana, pod atmosferom N2, na 80°C do završetka reakcije (najmanje 2 h). Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Voda (11 L) je dodata, i gusta suspenzija je mešana tokom 1 h. Gusta suspenzija je filtrirana, i čvrste materije su isprane sa vodom (4 L) i isprane sa MeOH:voda (1:1, 4 L). Pogača je mešana sa MeOH (4 L) tokom 10 min. Gusta suspenzija je filtrirana, i čvrste materije su isprane sa MeOH (4 L) i oprane sa MTBE (4 L). Čvrste supstance su unete u DCM (16 L) i reakciona smeša je mešana 15 minuta. Zatim je dodat 2-merkaptoetil etil sulfid silicijum dioksid (400 g), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, u atmosferi N2, najmanje 1 sat. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celit u frit filteru, a čvrste supstance su isprane DCM (1 L). Zapremina DCM filtrata je bila redukovana na skoro suvoću. MeOH (4 L) je dodat, a rastvarač je redukovan do suva. Čvrste supstance su unete u MeOH (4 L), a gusta suspenzija je ohlađena na 15°C. Gusta suspenzija je filtrirana, a pogača je isprana sa MeOH (0.7 L), isprana sa MTBE (0.7 L) i osušena do konstantne mase pod vakuumom na 45°C da bi se dobilo 324.6 g (91.9%) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46 (s, 9 H), 1.60 (d, J=10.11 Hz, 2 H), 2.11 (d, J=11.62 Hz, 2 H), 3.06 (t, J=12.00 Hz, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 3.60 (d, J=13.64 Hz, 2 H), 3.72 (br. s., 1 H), 3.88 (s, 3 H), 4.52 (br. s., 1 H), 6.79 - 6.89 (m, 2 H), 6.97 (d, J=12.38 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=9.85 Hz, 1 H), 7.42 (br. s., 1 H). LCMS (C18 kolona; veličina kolone: 4.6∗50mm; mobilna faza: 5%-95%, acetonitril-voda-0.1% TFA): RT= 6.979;

[M+H] Calc'd za C29H31F2N5O4, 552; nađeno, 552.

Korak 6: Priprema 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitril, bezilatne soli

[0114]

[0115] Rastvor terc-butil N-[1-[4-(4-cijano-3-fluorofenil)-5-(3-fluoro-4-metoksifenil)-1-metil-6-oksopirimidin-2-il]piperidin-4-il]karbamata (5.0 g, 9.06 mmol) i benzensulfonske kiseline monohidrata (1.9 g, 10.9 mmol) u mravljoj kiseline (41.5 mL) je mešan na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Rastvor je filtriran kroz 0.45 µm filter. Voda (25 mL) je dodata rastvoru mravlje kiseline. Klice 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitril, bezilatne soli (0.05g) su uvedene, i rastvor je ostavljen da stari tokom 30 minuta. Voda (do 50 mL) je dodata u smešu tokom 6 h. Šarža je zatim ostavljena da stari najmanje 12 h. Šarža je filtrirana, a pogača je isprana sa 80/20 voda/mravlja kiselina (v/v) i osušena na 40-50°C u vakuumskoj peći sa ispuštanjem azota dajući (5.25 g, 95%) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.69 (q, 2H, J= 11.4 Hz), 2.00 (d, 2H, J= 10.2 Hz), 2.99 (t, 2H, J= 12.3 Hz), 3.31 (bs, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.72 (d, 2H, J=13.2 Hz), 3.81 (s, 3H), 6.78 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.01-7.06 (m, 1H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H, 1.2 Hz), 7.32 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.46 (dd, 1H, J=10.5, 1.2 Hz), 7.61 (m, 2H), 7.82 (dd, 1H, J=8.1, 7.2 Hz), 7.92 (bs, 1H), 7.92 (bs, 2H). LCMS (Kolona: Agilent Zorbax SB-C8, 4.6 x 50 mm, 3.5 um veličina čestica; mobilna faza: 5%-95%, acetonitril-voda-0.1% TFA): RT= 3.854; [M+H] Calc'd za C24H23F2N5O2, 452; nađeno, 452. Izvršena je druga rekristalizacija iz 80/20 vode/mravlje kiseline kako je gore opisano da bi se dobio materijal čistiji od 99% kako je utvrđeno LC analizom.

[0116] DSC termogram naslovnog jedinjenja je obezbeđen na SL. 2.

[0117] XRPD obrazac oblika 1 naslovnog jedinjenja je obezbeđen na SL. 1. Karakteristični difrakcioni pikovi uključuju 4.9°2-teta, 9.7°2-teta, 13.4°2-teta, 18.0° 2-teta i 18.5° 2-teta.

Primer 3: Priprema amorfnog 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilata

[0118] Amorfni 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilat je pripremljen mlevenjem u kugličnom mlinu oblika 1 kristalnog 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilata tokom 99 min pri 30 Hz. XRPD analizom je primećeno da je rezultujući materijal amorfan, kao što je prikazano na SL. 3.

Primer 4: Farmaceutska kompozicija – formulacije kapsule

[0119] U jednom tehničkom rešenju, formulacije kapsule kristalne 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilatne soli za administriranje kod ljudi su pripremljene sa sledećim sastojcima:

Tabela 11. Komponente formulacije kapsule

[0120] Proces pripreme kristalne4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilatne soli u kapsuli je sledeći: Izmeriti potrebnu količinu 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilatne soli, dodati u kapsulu odgovarajuće veličine, i zatvorite kapsulu.

[0121] Primeri i tehnička rešenja koji su ovde opisani su ilustrativni i različite modifikacije ili promene koje se predlažu stručnjacima u ovoj oblasti treba da budu obuhvaćene ovom objavom. Kao što će ceniti stručnjaci u ovoj oblasti, specifične komponente navedene u gornjim primerima mogu se zameniti drugim funkcionalno ekvivalentnim komponentama, npr., razblaživačima, vezivnim sredstvima, lubrikantima, punilima, i slično.

Claims (17)

Patentni zahtevi

1. Farmaceutski prihvatljiva so 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila, pri čemu je farmaceutski prihvatljiva so u kristalnom obliku.

2. Farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, pri čemu farmaceutski prihvatljiva so je so p-toluen sulfonske kiseline, so sumporne kiseline, so metansulfonske kiseline, so benzensulfonske kiseline, so fosforne kiseline, ili so benzoeve kiseline.

3. Farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, pri čemu farmaceutski prihvatljiva so je so benzensulfonske kiseline.

4. Kristalni oblik 14-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksifenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilatne soli koji je okarakterisan da ima:

(a) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kao što je prikazano na SL.1; (b) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 4.9° 2-teta, 9.7° 2-teta, 13.4° 2-teta, 18.0° 2-teta, 18.5° 2-teta;

(c) DSC termogram sa endotermom koja ima početnu temperaturu na oko 317°C;

(d) DSC termogram suštinski sličan onome prikazanom na SL. 2;

ili

(e) njihovu kombinaciju.

5. Kristalni oblik prema patentnom zahtevu 4, pri čemu kristalni oblik ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti onome prikazanom na SL.1.

6. Kristalni oblik prema patentnom zahtevu 4, pri čemu kristalni oblik ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na karakterističnim pikovima na 4.9° 2-teta, 9.7° 2-teta, 13.4° 2-teta, 18.0° 2-teta, 18.5° 2-teta.

7. Kristalni oblik prema patentnom zahtevu 4, pri čemu kristalni oblik ima suštinski isti obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) posle čuvanja na 40°C i 75% RH tokom bar jedne nedelje, ili pri čemu kristalni oblik ima suštinski isti obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) posle čuvanja na 25°C i 96% RH tokom bar jedne nedelje.

8. Kristalni oblik prema patentnom zahtevu 4, pri čemu kristalni oblik ima DSC termogram sa endotermom koja ima početnu temperaturu na oko 317°C.

9. 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril bezilatna so koja je u amorfnom obliku.

10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kristalni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, ili koja sadrži amorfni oblik prema patentnom zahtevu 9, i najmanje jedan dodatni sastojak odabran od farmaceutski prihvatljivoh nosača, razblaživača i ekscipijenasa.

11. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 10, pri čemu farmaceutska kompozicija je u obliku pogodnom za oralno administriranje sisaru.

12. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 10, pri čemu je farmaceutska kompozicija u oralnom čvrstom doznom obliku, poželjno u obliku tabelate, kapsule ili pilule.

13. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 10 do 12 za primenu kao lek.

14. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 10 do 13 za primenu u lečenju kancera kod sisara.

15. Farmaceutska kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 14, pri čemu je kancer odabran iz grupe koja se sastoji od kancera dojke, kancera pluća, glioblastoma i leukemije.

16. Farmaceutska kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 14, pri čemu je kancer kancer prostate.

17. Farmaceutska kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 14, pri čemu je kancer akutna mijeloidna leukemija (AML), akutna limfoblastna leukemija (ALL), sitnoćelijski kancer pluća (SCLC), nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), neuroblastom, tumori malih okruglih plavih ćelija, glioblastom, ili ER(-) kancer dojke.