RS61424B1 - Modulatori adenozinskog a3 receptora - Google Patents

Modulatori adenozinskog a3 receptora

Info

Publication number
RS61424B1
RS61424B1 RS20210117A RSP20210117A RS61424B1 RS 61424 B1 RS61424 B1 RS 61424B1 RS 20210117 A RS20210117 A RS 20210117A RS P20210117 A RSP20210117 A RS P20210117A RS 61424 B1 RS61424 B1 RS 61424B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyridin
cyano
piperidine
thiazol
carboxylic acid
Prior art date
Application number
RS20210117A
Other languages
English (en)
Inventor
Palomino Laria Julio Castro
Gómez Juan Camacho
Maatougui Abdelaziz El
Original Assignee
Palobiofarma Sl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Palobiofarma Sl filed Critical Palobiofarma Sl
Publication of RS61424B1 publication Critical patent/RS61424B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na derivate 1-(5-(tiazol-2-ilkarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilne kiseline kao modulatore adenozinskog A3receptora. Drugi aspekti predmetnog pronalaska su postupak za pripremanje ovih jedinjenja; farmaceutske kompozicije koje sadrže efikasnu količinu ovih jedinjenja; upotreba jedinjenja za proizvodnju leka za lečenje patoloških stanja ili bolesti koje se mogu poboljšati modulacijom adenozinskog A3receptora.
Stanje tehnike
[0002] Efekti adenozina su posredovani kroz najmanje četiri specifična membranska receptora koji su klasifikovani kao A1, A2A, A2Bi A3receptori i pripadaju familiji receptora spojenih sa G proteinom. A1i A3receptori smanjuju intracelularne nivoe cikličnog adenozin monofosfata (cAMP) spajanjem sa inhibitornim G proteinima (Gi) da bi inhibirali enzim adenilat ciklazu. Suprotno tome, A2Ai A2Breceptori stimulatornih G proteina (Gs) su spojeni da aktiviraju adenilatnu ciklazu i povećaju intracelularne nivoe cAMP. Kroz ove receptore, adenozin reguliše širok raspon fizioloških funkcija.
ADENOZINSKI A3RECEPTORI U GASTROINTESTINALNIM POREMEĆAJIMA
[0003] Ulcerozni kolitis i Kronova bolest, zajednički poznati kao inflamatorna bolest creva, su ozbiljni i iscrpljujući poremećaji sa rastućom učestalošću u zemljama u razvoju i naprednim zemljama. (Hanauer, S. B.; Present, D.H. Stanje tehnike u lečenju inflamatorne bolesti creva. Rev. Gastroenterol. Disord. 2003, 3, 81-92).
[0004] Obe bolesti su naznačene ozbiljnom inflamacijom sluzokože creva na različitim nivoima gastrointestinalnog trakta povezane sa značajnim promenama gastrointestinalnih motornih, sekretornih i senzornih funkcija. (De Schepper, H. U.; De Man, J. G.; Moreels, T. G.; Pelckmans, P. A.; De Winter, B. Y. Pregledni članak: Gastrointestinalni senzorni i motorni poremećaji kod inflamatorne bolesti creva: klinička važnost i patofiziološki mehanizmi. Aliment. Pharmacol. Ther. 2008, 27, 621-637).
[0005] Modulatori adenozinskih A3receptora se proučavaju kao nastajući načini lečenja inflamacije creva.
[0006] Nedavno je potvrđeno da su adenozinski A3(A3ARs) receptori povećano regulisani u različitim autoimunim bolestima kao što su Kronova bolest, reumatoidni artritis i psorijaza u poređenju sa zdravim subjektima, pri čemu je navedeni receptor smatran važnim ciljem za lečenje takvih autoimunih inflamatornih bolesti. (Ochaion, A et al. Antiinflamatorni cilj adenozinski A (3) receptor je prekomerno izražen u reumatoidnom artritisu, psorijazi i Kronovoj bolesti .Cell Immunol. 2009; 258(2):115-22. doi: 10.1016/j.cellimm.2009.03.020. Epub 2009 May 7).
[0007] Poznati agonist A3AR, IB-MECA, je korišćen kod miševa za ublažavanje inflamacije creva i spontanog kolitisa. Uz to, stimulacija A3AR je uspela da značajno smanji nivoe proinflamatornih citokina u debelom crevu kao što su IL-1, IL-6 i IL-12. (Mabley, J. et al, Agonist adenozinskog A3receptora, N6-(3-jodobenzil)-adenozin-5’-N-metiluronamid, je zaštitni kod dva mišja modela kolitisa. Eur. J. Pharmacol. 2003, 466, 323-329).
[0008] Dalje, nedavna studija je pokazala ulogu A3AR u pokretljivosti debelog creva i progresiji kolitisa na mišjem modelu bolesti izazvanoj- sa natrijum sulfat dekstranom (DSS) pokazujući da A3AR model nokaut miša (A3-/- AR) razvija manje simptoma ili se oporavlja brže od onih koji imaju receptor (divlji tip). Dobijeni podaci sugerišu da aktivacija A3AR endogenim adenozinom usporava crevni tranzit, pražnjenje debelog creva i kretanje mase kod miševa, podržavajući hipotezu da aktivacija ovog receptora doprinosi razvoju kolitisa. (Tianhua Ren, MD, et al. Uticaj ometanja adenozinskog A3receptora (A3-/-AR) na pokretljivost debelog creva ili progresiju kolitisa kod miša. Inflamm Bowel Dis. 2011, August; 17(8): 1698-1713).
[0009] Naknadno su druge studije pokazale da su miševi sa nedostatkom adenozinskog A3receptora pokazali smanjenu patologiju debelog creva i smanjene nivoe enzima mijeloperoksidaze, i dokazali ulogu A3AR u migraciji neutrofila, pokazujući da promena ove funkcije može negativno uticati na urođeni imunološki odgovor. (Butler, M et al. Oštećenje aktivnosti adenozinskog A3receptora remeti migratorni kapacitet neutrofila i utiče na urođenu imunološku funkciju in vivo. European Journal of Immunology. September 26, 2012).
ADENOZINSKI A3RECEPTORI U CENTRALNOM NERVNOM SISTEMU
[0010] A3AR su široko rasprostranjeni u centralnom nervnom sistemu, ali na niskim nivoima i sa smanjenim afinitetom. Uloga A3AR u nekoliko patofizioloških stanja je često kontroverzna, iako postoje znakovi koji ukazuju na važnu ulogu ovih receptora u neurotransmisiji. (Boison, D. Adenozin kao modulator aktivnosti mozga.. Drug News Perspect. 2007, 20, 607-611; Burnstock, G. et al, Adenozin i ATP receptori u mozgu. Curr. Top. Med. Chem. 2011, 11, 973-1011).
[0011] Objavljeno je da A3AR agonisti imaju depresivne efekte na lokomotornu aktivnost, što ukazuje na moguću inhibiciju ekscitacijske neurotransmisije u kortikalnim neuronima. (Boison, D. Adenozin kao modulator moždane aktivnosti. Drug News Perspect. 2007, 20, 607-611).
[0012] Dalje, istaknuta je nociceptivna uloga za A3ARs koja uključuje i centralni i periferni nervni sistem i proinflamatorne efekte u perifernim tkivima. (Yoon, M. H. et al, Uloge podtipova adenozinskih receptora u antinociceptivnom efekatu intratekalnog adenozina u testu formalina na pacovima. Pharmacology 2006, 78, 21-26).
[0013] Uloga A3ARs u neurodegenerativnim pojavama proizlazi iz studija izvedenih in vivo i in vitro modela hipoksije/ishemije. Pretpostavlja se da A3ARs igraju zaštitnu ulogu u prvoj fazi ishemije smanjenjem sinaptičkog prenosa (transmisije). Pugliese, A. M. et al, Kratke, ponovljene epizode nedostatka kiseonika i glukoze štite neurotransmisiju od duže ishemijske epizode u in vitro hipokampusu: uloga adenozinskih receptora. Br. J. Pharmacol. 2003, 140, 305-314).
[0014] Pored toga, prikazano je povećanje regulacije A3ARs u hipokampusu transgenih mišjih modela Alchajmerove bolesti, gde je otkrivena izmenjena oksidativna fosforilacija pre taloženja amiloida. (von Arnim, C. A. et al, GGA1 deluje kao prostorni prekidač koji menja promet i obradu proteina amiloidnog prekurzora.J. Neurosci. 2006, 26, 9913-9922).
[0015] Konačno, različite studije su procenile ulogu adenozinskog A3receptora u fazama bola. Neke od njih su pokazale nociceptivni i proinflamatorni odgovor koji uzrokuje stvaranje edema, zbog aktivacije ovog receptora. Međutim, u kasnijim studijama uočena je suprotna aktivnost u modulaciji bola; sugerišući potencijalnu primenu za agoniste adenozinskog A3receptora u lečenju hroničnog neuropatskog bola, jer agonisti navedenog receptora blokiraju razvoj mehanički izazvanog neuropatskog bola i hemoterapije na način koji zavisi od doze i značajno povećavaju analgetičke efekte različitih trenutno korišćenih analgetskih lekova. (Borea, PA et al, The A3 Adenosine Receptor: History and Perspectives, Pharmacol Rev 67:74-102, January 2015, i reference u tome).
ADENOZINSKI A3RECEPTORI U BUBREŽNIM POREMEĆAJIMA
[0016] Objavljene su studije koje pokazuju štetne efekte koji mogu imati aktivaciju A3AR u bubrežnoj ishemiji. U studiji izvedenoj na modelu indukovane bubrežne insuficijencije kod miševa, se pokazalo da antagonist A3AR poboljšava krvne parametre kao što je urea u krvi i kreatinin, kao i smanjeno morfološko oštećenje bubrega, u poređenju sa efektima dobijenim korišćenjem IB-MECA, što se pokazalo štetnim. (Koscsó, B et al. Ispitna sredstva za ciljanje adenozinskog A3receptora. Lekovi koji istražuju mišljenje. 2011 June; 20(6): 757-768. doi:10.1517/13543784.2011.573785 i reference u tome).
[0017] U drugoj studiji izvedenoj na mišjem modelu bubrežne ishemije su dobijeni slični rezultati, proveravajući da li je bubrežna insuficijencija oslabljena i kod miševa sa nedostatkom A3AR receptora, kao i kod miševa (divljeg tipa) koji su prethodno bili lečeni antagonistom navedenog adenozinskog A3receptora. (Thomas Lee, H et al. Nokaut miševi sa adenozimskim A3receptorom su zaštićeni od insuficijencije bubrega izazvane ishemijom i mioglobinurijom. Am J Physiol Renal Physiol. 2003. 284: F267-F273).
ADENOZINSKI A3RECEPTORI U KARDIOVASKULARNOM SISTEMU
[0018] Takođe je prikazano da A3ARs posreduju u vaskularnoj zaštiti i doprinose ograničenjima u veličini infarkta i postishemijskog miokarda mehanizmom koji uključuje PKC, aktivaciju KATP kanala, fosforilaciju p38MAPKs i glikogen sintazu kinazu. (Maddock, H. L et al, Aktivacija adenozinskog A3receptora š titi miokard od povreda reperfuzijom reoksigenacijom. Am. J. Physiol.: Heart Circ. Physiol. 2002, 283, H1307-H1313).
[0019] Ateroskleroza, multifaktorska bolest velikih arterija, je glavni uzrok bolesti srca i moždanog udara širom sveta. Epidemiološke studije su otkrile nekoliko relevantnih ekoloških i genetskih faktora rizika povezanih sa ovom patologijom. Nedavno je pokazano da adenozin aktivacijom A3ARs stimuliše izlučivanje VEGF i stimuliše stvaranje penastih ćelija, i ovaj efekat snažno smanjuju antagonisti A3AR.
[0020] Dakle, kao posledica toga, potencijalna upotreba antagonista A3AR bi mogla biti od interesa da blokira važne korake u razvoju aterosklerotičnih plakova. (Gessi, S.; Foet i sar., Adenozin modulira HIF-1 {alfa}, VEGF, IL-8 i stvaranje penastih ćelija u humanom modelu hipoksičnih penastih ćelija. Arterioscler., Thromb., Vasc. Biol. 2010, 30, 90-97).
ADENOZINSKI A3RECEPTORI U IMUNOM SISTEMU
[0021] A3AR su prisutni u imunološkim ćelijama i uključeni u patofiziološku regulaciju inflamatornih i imunoloških procesa. Nekoliko rezultata iz in vitro i in vivo studija sugeriše da aktivacija A3ARs može biti pro- ili anti-inflamatorna, u zavisnosti od ispitivanog tipa ćelije ili razmatranih životinjskih vrsta. (Baraldi P G et al., Medicinska Hemija Modulatora Adenozinskog A3Receptora: Farmakološke aktivnosti i terapijske implikacije, J. Med. Chem. 2012, 55,5676-5703, i reference u tome).
[0022] Funkcionalne studije su pokazale da su humani neutrofili eksprimirali A3ARs, posredujući u inhibiciji oksidativnog praska. (van der Hoeven, D. i sar., Aktivacija adenozinskog A3receptora suzbija proizvodnju superoksida i hemotaksu neutrofila koštane srži miša. Mol. Pharmacol. 2008, 74, 685-696).
[0023] Postoje dokazi da su A3ARs prisutni u humanim eozinofilima, povezani sa signalnim putevima ćelijske aktivacije i sposobni su da zaštite eozinofile od apoptoze i inhibiraju proces hemotakse. Prekomerna ekspresija A3AR je takođe otkrivena u limfocitima i u Jurkat ćelijama, humanoj ćelijskoj liniji leukemije, što je povezano sa inhibicijom aktivnosti enzima adenilat ciklaze i modulacijom kalcijuma. Čini se da u makrofagima aktivacija A3AR ukazuje na njihov antiinflamatorni efekat. (Baraldi P G et al., Medicinska hemija modulatora adenozinskog A3receptora: Farmakološke aktivnosti i terapijske implikacije, J. Med. Chem. 2012, 55, 5676-5703, i reference u tome).
[0024] Pored toga, drugi dokazi ukazuju na implikaciju A3AR u autoimunim bolestima, gde je došlo do prekomerne ekspresije ovih receptora u nekoliko patologija ove vrste. Među tim bolestima su, među ostalim, reumatoidni artritis, Kronova bolest i psorijaza. (Braselmann S. i sar., R406, Oralno dostupan inhibitor tirozin-kinaze slezene blokira signalizaciju Fc receptora i smanjuje imuno-kompleksno-posredovanu inflamaciju. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 319, No. 3).
[0025] Druge studije ukazuju na ulogu A3AR u bolestima kao što je idiopatska trombocitopenična purpura (ITP), budući da je dokazano da prolek fostamatinib, koji je inhibitor SYK tirozin kinaze i koji je u kliničkoj fazi III za lečenje ITP, ima važan afinitet na A3AR receptor (IC50= 81 nM), uz aktivnost u drugim imunološkim signalnim putevima, razlog zašto se smatra da ovaj inhibitor tirozin kinaze SYK vrši svoje kliničke efekte kroz druge puteve signaliziranja nezavisno od SYK tirozin kinaze, kao što je put receptora A3AR. (Mócsai A. i sar., SYK tirozin kinaza: presudan igrač u različitim biološkim funkcijama, Nature Reviews - Immunology Volume 10, June 2010.).
ADENOZINSKI A3RECEPTORI U REUMATOIDNOM ARTRITISU
[0026] Klinički dokazi kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom (RA) pokazuju da lečenje sa agonistom adenozinskog A3receptora dovodi do poboljšanja znakova i simptoma bolesti. (Silverman, M. H. i sar., Klinički dokazi za upotrebu adenozinskog A3receptora kao mete za lečenje reumatoidnog artritisa: podaci iz faze II kliničkog ispitivanja. J. Rheumatol. 2008, 35, 41-48).
[0027] Prekomerna ekspresija A3ARs u RA je direktno povezana sa visokom nivoima proinflamatornih citokina, delujući preko regulacije NF-kB, koji je ključni igrač u patogenezi artritičnih bolesti. (Bar-Yehuda, S. i sar., Anti-inflamatorni efekat agonista adenozinskog A3receptora: nova ciljana terapija za reumatoidni artritis. Expert Opin. Invest. Drugs 2007, 16, 1601-1613).
[0028] U kliničkoj studiji faze II na RA pacijentima, IB-MECA (1-deoksi-1-[6-[((3-jodofenil)metil)amino]-9H-purin-9-il]-N-metil-β-D-ribofuranuronamid) oralna primena dva puta dnevno tokom 12 nedelja se pokazala sigurnom, dobro se podnosi i sposobna je da posreduje u poboljšanju znakova i simptoma bolesti, što ukazuje na razvoj modulatora adenozinskog A3receptora kao antireumatskih agenasa.
ADENOZINSKI A3RECEPTORI U RESPIRATORNOM TRAKTU
[0029] Uloga adenozina u regulisanju respiratornog sistema je dobro poznata, i povišeni nivoi adenozina su pronađeni u bronhoalveolarnom ispiranju (BAL), krvi i kondenzatu izdahnutog daha bolesnika sa astmom i hroničnom opstruktivnom bolesti pluća (COPD).
[0030] A3ARs su uključeni u inflamatorne procese, igrajući važnu ulogu i u pro- ili anti-inflamatornim odgovorima, striktno u zavisnosti od različitog tipa uključene ć elije. (Salvatore, C. A. i sar., Poremećaj gena adenozinskog A3receptora kod miševa i njegov efekat na stimulisane inflamatorne ćelije. J. Biol.Chem. 2000, 275, 4429-4434).
[0031] Konkretno, najsnažniji dokaz funkcionalne uloge A3AR u aktivaciji mastocita dolazi od upotrebe genetskih nokaut miševa gde degranulacija mastocita u odsustvu ili u prisustvu alergena zavisi od aktivacije receptora adenozina (Zhong, H. ; et al., Aktivacija mišjih mastocita pluća adenozinskim A3receptorom. J. Immunol. 2003, 171, 338-345).
[0032] Hiper-reaktivnost disajnih puteva je smanjena kod miševa sa nedostatkom A3AR, zbog toga su miševi lečeni sa selektivnim antagonistima A3AR pokazali značajno slabljenje plućne inflamacije, smanjenu infiltraciju eozinofila u disajne puteve i smanjenu proizvodnju sluzi u disajnim petovima. (Young, H. W. i sar., Signalizacija adenozinskog A3receptora doprinosi inflamaciji disajnih puteva i stvaranju sluzi kod miševa sa nedostatkom adenozin deaminaze. J. Immunol. 2004,173, 1380-1389).
[0033] Ovi podaci sugerišu potencijalnu upotrebu antagonista adenozinskog A3receptora u stanjima povezanim sa plućnim bolestima u kojima je inflamacija važna karakteristika.
ADENOZINSKI A3RECEPTORI U OČNOJ BOLESTI
[0034] Prikzano je moduliranje adenozinskog A3receptora kao potencijalnog terapijskog cilja za lečenje različitih očnih bolesti kao što su sindrom suvog oka, glaukom ili uveitis (Y. Zhong i sar., Adenozin, adenozinski receptori i glaukom: ažurirani pregled, Biochim. Biophys. Acta, 2013).
[0035] Rane studije su pokazale da je brisanje adenozinskih A3receptora kod miševa pokazalo smanjenje intraokularnog pritiska, sugerišući da antagonisti A3AR mogu predstavljati novu terapiju za glaukom. (Yang, H. i sar., Unakrsni antagonist adenozinskog-receptora MRS 1292 inhibira oslobađanje tečnosti iz humane nepigmentovane cilijarne epitelne ćelije izazvano adenozinom i smanjuje intraokularni pritisak kod miša. Curr. Eye Res. 2005, 30, 747-754).
[0036] Štaviše, utvrđeno je da se A3AR mRNA i protein neprestano povećavaju u nepigmentovanom cilijarnom epitelu oka kod pseudoeksfolijacijskog sindroma sa glaukomom, u poređenju sa normalnim okom. (Schlotzer-Schrehardt, U. i sar., Selektivna regulacija A3adenozinskog receptora u očima sa pseudoeksfolijacijskim sindromom i glaukomom. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2005, 46, 2023-2034).
[0037] Takođe je prikazana prekomerna ekspresija A3AR u ganglijskim ćelijama mrežnjače. (Zhang, M.; i sar., A3adenozinski receptor umanjuje porast kalcijuma izazvan NMDA receptorima u ganglijskim ćelijama mrežnjače. Neurochem. Int. 2010, 56, 35-41).
[0038] Anti-inflamatorni i zaštitni efekti posredovani putem A3AR podstakli su da se ispita efekat IB-MECA u modelu eksperimentalnog autoimunog uveitisa koji predstavlja humani uveitis sa autoimunom etiologijom. U ovom je modelu IB-MECA inhibirao kliničke i patološke manifestacije uveitisa. (Bar-Yehuda, S.; i sar., Inhibicija eksperimentalnog autoimunog uveitisa od strane agonista adenozinskog A3receptora CF101. Int. J. Mol. Med. 2011, 28, 727-731).
ADENOZINSKI A3RECEPTORI U ONKOLOŠKOJ BOLESTI
[0039] A3AR su prisutni u različitim vrstama tumorskih ćelija, kao što su HL60 i K562 humane leukemije, limfoma, humanog glioblastoma i u humanim ćelijama prostate.
[0040] A3AR su uključeni u rast tumora i u regulaciju ćelijskog ciklusa. (Gessi, S.; i sar., Adenozinski receptori u tkivima karcinoma debelog creva i tumorskim ćelijskim linijama debelog creva: fokus na podtipu A3adenozina. J. Cell. Physiol.
2007, 211, 826-836).
[0041] Konkretno, prikazana je aktivacija A3ARs u ćelijama karcinoma prostate smanjujući PKA-posredovanu stimulaciju ERK1/2 i vodeći ka smanjenju karcinoma. (Jajoo, S.; i sar., Adenozinski A3receptor suzbija metastaze karcinoma prostate inhibiranjem aktivnosti NADPH oksidaze. Neoplasia 2009, 11, 1132-1145).
[0042] Ovi podaci sugerišu da bi A3ARs mogli predstavljati biološki marker i da bi se modulacija A3AR mogla koristiti u lečenju karcinoma.
[0043] U patentnoj literaturi su takođe opisane različite prijave povezane sa modulatorima adenozinskog A3receptora. Na primer, US 2003203897 otkriva derivate 2,4 disupstituisanog tiazola koji imaju inhibitorna svojstva na proizvodnju pro-inflamatornih citokina i inhibiciju navedenog adenozinskog A3receptora.
[0044] Patentna prijava WO 9921555 otkriva jedinjenja derivata 1,3-azola kao antagoniste adenozinskog A3receptora i njegovu upotrebu kao profilaktičkog ili terapijskog agensa za lečenje astme, alergije i inflamacije, između ostalog.
[0045] Dokument WO 9964418 otkriva piridil aril-tiazol kao inhibitor adenozinskog A3receptora i njegovu upotrebu kao inflamatornih agenasa.
[0046] Patentna prijava US 2012134945 otkriva upotrebu antagonista adenozinskog A3receptora u modulaciji proizvodnje, sekrecije i/ili akumulacije melanina, kao i metode lečenja stanja kao što je hiperpigmentacija kože.
[0047] Patentna prijava US 2011190324 otkriva upotrebu antagonista adenozinskog A3receptora za lečenje ateroskleroze i kombinaciju takvih antagonista sa drugim anti-aterosklerotskim agensima.
[0048] Patentna prijava US 2011171130 otkriva upotrebu antagonista adenozinskog A3receptora i/ili delimičnih agonista za lečenje brojnih bolesti, uključujući karcinom, inflamatorne bolesti, astmu i glaukom između ostalih.
[0049] Patentna prijava WO 2016116652 otkriva derivate jedijenja tiazola kao modulatore A3receptora za lečenje brojnih bolesti, uključujući neurološke bolesti, kardiovaskularne bolesti, respiratorne bolesti, karcinom, autoimune bolesti, između ostalog. Ova jedinjenja se razlikuju od jedinjenja iz predmetne prijave zbog prisustva piperidinskog prstena u potonjem.
[0050] Štaviše, u vezi sa lečenjem glaukoma i smanjenja intraokularnog pritiska uopšte, nekoliko patentnih dokumenata otkriva različite vrste antagonista adenozinskog A3receptora, na primer u WO 0003741, WO 2008045330 i US 2012053176.
[0051] Drugi patentni dokumenti sadržani u stanju tehnike, kao što su WO2009052310, WO2008006369, EP1180518, ES2360632 i ES2204262, otkrivaju upotrebu različitih vrsta antagonista adenozinskog A3receptora za lečenje stanja kao što su neurološka i srčana ishemija, leukopenija, neutropenija, reumatoidni artritis, multipla skleroza, gastrointestinalni poremećaji, respiratorni poremećaji kao što su astma i bolesti nervnog sistema, kao što su Alchajmerova bolest, Hatingtonova bolest i Parkinsonova bolest, između ostalog.
[0052] Naročito, u patentnoj prijavi WO 2005009969 se spominje da mnogi antagonisti adenozinskog A3receptora koji su otkriveni u literaturi pripadaju grupama flavonoida, derivata 1,4-dihidropiridina, triazolohinazolina, tiazolopirimidina, tiazolonaftiridina i imajući jaku lipofilnost, dovodeći do slabe rastvorljivosti u vodi. Ova karakteristika otežava in vivo primenljivost takvih jedinjenja. Zbog toga su poželjni modulatori jedinjenja adenozinskog A3receptori rastvorljivi u vodi.
[0053] Autori predmetnog pronalaska su pronašli nove derivate 1-(5-(tiazol-2-ilkarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilne kiseline kao snažne i selektivne modulatore adenozinskog A3receptora. Zbog toga, predmetna patentna prijava otkriva nove derivate karboksilne kiseline kao snažne i selektivne modulatore adenozinskog A3receptora.
REZIME PRONALASKA
[0054] U jednom od svojih aspekata, predmetni pronalazak se odnosi na 1-(5-(tiazol-2-ilkarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilne kiseline derivate formule (I):
pri čemu:
- R<1>predstavlja fenil grupu ili peto- ili šesto-članu heteroaril grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, C1-C6haloalkila pravog ili razgranatog, C1-C6alkila pravog ili razgranatog, C1-C6alkoksi pravog ili razgranatog i cijano grupe.
[0055] Drugi aspekti predmetnog pronalaska su:
a) farmaceutski prihvatljive soli od njih,
b) farmaceutska kompozicija koja sadrži efikasnu količinu navedenih jedinjenja ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli,
c) upotreba navedenih jedinjenja u proizvodnji leka za lečenje bolesti koje mogu biti poboljšane modulacijom adenozinskog A3receptora izabranog iz grupe koja se sastoji od ateroskleroze, astme, karcinoma prostate, akutne bubrežne insuficijencije, reumatoidnog artritisa, psorijaze, idiopatske trombocitopenične purpure, Kronove bolesti, kolitisa, sindrom iritabilnog creva, glaukoma, sindroma suvog oka, uveitisa i neuropatskog bola.
d) postupci za lečenje bolesti koja može biti poboljšana modulacijom adenozinskog A3receptora kao kardiovaskularna kao što je ateroskleroza, astma, kancer prostate, akutna bubrežna insuficijencija, reumatoidni artritis, psorijaza, idiopatska trombocitopenična purpura, Kronova bolest, kolitis, sindrom iritabilnog creva, glaukom, sindrom suvog oka, uveitis i neuropatski bol, obuhvaćajući navedene postupke primenjivanja jedinjenja predmetnog pronalaska na subjektu kojem je potrebno lečenje, i
e) kombinacija koja sadrži jedinjenje formule (I) prema pronalasku i drugi terapijski agens, pri čemu je navedeni terapijski agens izabran od agenasa za lečenje ateroskleroze, astme, karcinoma prostate, akutne bubrežne insuficijencije, reumatoidnog artritisa, psorijaze, idiopatske trombocitopenične purpure, Kronove bolesti, kolitisa, sindroma iritabilnog creva, glaukoma, sindrom suvog oka, uveitisa i neuropatskog bola. Terapijski agens je izabran iz grupe koja se sastoji od inhibitora 3-hidroksi-3-metil-glutaril-CoA reduktaze (HMG-CoA reduktaze), takođe poznatih i kao statini, uključujući atorvastatin, rosuvastatin i simvastatin, antagonista leukotrienskih receptora kao što su Montelukast, agonist (GnRH) hormona koji oslobađa gonadotropin kao što je Bikalutamid, antiandrogeni lekovi kao što je Flutamid, inhibitori Janus-kinaze 1 i 3 (JAK 1 i 3) enzimi kao što je Tofacitinib, diuretički agensi kao što Hidrohlorotiazid i aktivatori lučenja crevnih tečnosti kao što je Lubiproston. Poželjno je da je dodatni terapijski agens izabran iz grupe koja se sastoji od atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina, Montelukasta, Bikalutamida, Flutamida, Tofacitiniba, Hidrohlorotiazida i Lubiprostona.
[0056] Kao što se koristi u predmetnoj patentnoj prijavi, termin C1-C6alkil grupa se koristi za oblikovanje (CnH2n+1) radikala ugljovodonika, pravih ili razgranatih, opciono supstituisanih, imajući 1 do 6 atoma ugljenika. U izvođenju predmetnog pronalaska alkil grupe sadrže poželjno 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri uključuju sledeće radikale: metil, etil, n-propil, n-butil, sec-butil i terc-butil, n-pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, izopentil, 1-etilpropil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, n-heksil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3- dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 2-metilpentil i izo-heksil.
[0057] Kao što se koristi u predmetnoj patentnoj prijavi, termin C1-C6alkoksi grupa se koristi za oblikovanje radikala koji sadrže C1-C6alkil grupu povezanu sa atomom kiseonika (C2H2n 1-O-), pravu ili razgranatu, opciono supstituisanu, imajući 1 do 6 atoma ugljenika. U izvođenju predmetnog pronalaska alkoksi grupe sadrže poželjno 1 do 4 atoma ugljenika. Poželjno alkoksi radikali su: metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi, sec-butoksi, t-butoksi, trifluorometoksi, difluorometoksi, hidroksimetoksi, 2-hidroksietoksi ili 2-hidroksipropoksi.
[0058] Kao što se ovde koristi, termin heteroaril grupa se koristi za oblikovanje peto ili šesto-članog prstena sa jednim, dva ili tri heteroatoma izabrana od O, S i N. Heteroaril grupa u predmetnom pronlasku može biti opciono supstituisana. U izvođenju predmetnog pronalaska, poželjne heteroaril grupe su tienil, furil, piridil i tiazolil. Kada heteroaril grupa ima dva ili više supstituenata, oni mogu biti isti ili različiti. Druge poželjne heteroaril grupe, opciono supstituisane, uključuju pirazinil, pirimidinil, piridazinil, furil, oksadiazolil, oksazolil, imidazolil, 1,3-tiazolil, tiadiazolil i pirazolil.
[0059] Kao što se ovde koristi, termin C1-C6haloalkil je alkil grupa kao što je definisano iznad , spojena na 1, 2 ili 3 atoma halogena, kao što su hlor, fluor, brom ili jod. Poželjni atomi halogena su hlor i fluor.
[0060] Kao što se ovde koriste, neki od atoma, radikala, lanaca ili ciklusa prisutni u opštim strukturama pronalaska su "opciono supstituisani". Ovo znači da ovi atomi, radikali, lanci ili ciklusi mogu biti nesupstituisani ili supstituisani u bilo kojem položaju sa jednim ili više, na primer 1, 2, 3 ili 4 supstituenta, pri č emu su atomi vodonika vezani za nesupstituisane atome, radikale, lance ili cikluse supstituisani sa atomom halogena, C3-C12cikloalkilom, hidroksi, C1-C6alkoksi pravim ili razgranatim, C1-C6alkiltio, amino, mono- ili dialkilamino, C1-C6alkoksialkilom, hidroksikarbonilom i C2-C6alkoksikarbonilom. Kada su prisutna dva ili više supstituenata, svaki supstituent može biti isti ili različit.
[0061] Kao što se ovde koristi, termin farmaceutski prihvatljiva so obuhvata soli sa kiselinom ili farmaceutski prihvatljivom bazom. Farmaceutski prihvatljive kiseline uključuju neorganske kiseline, na primer hlorovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, fosfornu kiselinu, difosfornu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, jodovodoničnu kiselinu i azotnu kiselinu i organske kiseline kao što su limunska, maleinska, jabučna, mandelinska, askorbinska, oksalna, sukcinska, vinska, sirćetna, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska ili p-toluensulfonska. Farmaceutski prihvatljive baze uključuju hidrokside alkalnih metala (npr. natrijum ili kalijum i zemnoalkalnih metala (npr. kalcijum ili magnezijum) i organske baze, na primer alkilamine, arilalkilamine i heterociklične amine.
[0062] Druge poželjne soli prema pronalasku su kvaternarna amonijum jedinjenja pri čemu je ekvivalent anjona (X-) sa pozitivnim naelektrisanjem N atoma . X- može biti anjon različitih mineralnih kiselina kao što je hlorid, bromid, jodid, sulfat, nitrat, fosfat ili anjon organske kiseline kao š to je acetat, maleat, fumarat, citrat, oksalat, sukcinat, tartarat, malat, mandelat, trifluoroacetat, metansulfonat i p-toluensulfonat. X- je poželjno anjon izabran od hlorida, bromida, jodida, sulfata, nitrata, acetata, maleata, oksalata, sukcinata ili trifluoroacetata. Poželjnije X- je hlorid, bromid, trifluoroacetat ili metansulfonat.
[0063] Prema jednom izvođenju predmetnog pronalaska u jedinjenjima formule (I), R<1>predstavlja peto- ili šesto-članu heteroaril grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-C6haloalkila pravog ili razgranatog, C1-C6alkila pravog ili razgranatog, C1-C6alkoksi pravog ili razgranatog i cijano grupe. U poželjnom izvođenju predmetnog pronalaska R<1>predstavlja grupu izabranu od tienila, furila, piridila i tiazolila, opciono supstituisanih sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, C1-C6alkila pravog ili razgranatog, C1-C6alkoksi pravog ili razgranatog i cijano grupe. U poželjnom izvođenju predmetnog pronalaska R1 predstavlja tienil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenata izbrana iz grupe koja se sastoji od atom halogena i C1-C6alkoksi pravog ili razgranatog.
[0064] Prema jednom izvođenju predmetnog pronalaska u jedinjenjima formule (I), R<1>predstavlja fenil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenata izabrana iz grupe koja se sastoji od atom halogena, C1-C6haloalkila pravog ili razgranatog, C1- C6alkila pravog ili razgranatog, C1-C6pravog ili razgranatog, i cijano grupe. U poželjnom izvođenju predmetnog pronalaska R<1>predstavlja fenil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena i C1-C6alkoksi pravog ili razgranatog.
[0065] Konkretno jedinjenja pronalaska uključuju:
1-(5-(5-cijano-4-feniltiazol-2-ilkarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilnu kiselinu
1-(5-((5-cijano-4-(2-metoksifenil)tiazol-2-il)karbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilnu kiselinu
1-(5-((5-cijano-4-(3-metoksifenil)tiazol-2-il)karbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilnu kiselinu
1-(5-(5-cijano-4-(4-metoksifenil)tiazol-2-ilkarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilnu kiselinu
1-(5-((5-cijano-4-(2-fluorofenil)tiazol-2-il)karbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilnu kiselinu
1-(5-((5-cijano-4-(3-fluorofenil)tiazol-2-il)karbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilnu kiselinu
1-(5-((5-cijano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)karbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilnu kiselinu
1-(5-((4-(2-hlorofenil)-5-cijanotiazol-2-il)karbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilnu kiselinu
1-(5-((5-cijano-4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)karbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilnu kiselinu
1-(5-((5-cijano-4-(piridin-3-il)tiazol-2-il)karbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilnu kiselinu
1-(5-(5-cijano-4-(piridin-4-il)tiazol-2-ilkarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilnu kiselinu
1-(5-(5-cijano-4-(6-metoksipiridin-3-il)tiazol-2-ilkarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilnu kiselinu
1-(5-(5-cijano-4-(furan-2-il)tiazol-2ilkarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilnu kiselinu
1-(5-(5-cijano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-ilkarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilnu kiselinu
1-(5-(5-cijano-4-(tiofen-3-il)tiazol-2-ilkarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilnu kiselinu
1-(5-((4-(4-hlorotiofen-2-il)-5-cijanotiazol-2-il)karbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilnu kiselinu
1-(5-(5-cijano-4-(tiazol-2-il)tiazol-2-ilkarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilnu kiselinu
[0066] Jedinjenja definisana formulom (I) predmetnog pronalaska mogu biti sintetizovana primenom ispod opisanih postupaka.
Šema 1
[0067]
a) pirdin, 40-100°C, 5-12h.
[0068] 2-amino-4-cijano-1,3-tiazoli formule (III) mogu biti dobijeni reakcijom komercijalno dostupnih cijanoketona formule (II) sa jodom i tioureom na temperaturama između 40°C i 100°C i piridinom kao rastvaračem kao što je prikazano u Šemi 1.
[0069] U slučaju gde su cijanoketoni nekomercijalni, oni mogu biti sintetizovani prateći reakciju prikazanu u Šemi 2. Šema 2
b) NaH, DMSO, 0°-25°C, 4-8h
[0070] Nekomercijalni cijanoketoni (II) mogu biti sintetizovani iz reakcije odgovarajućih estara (IV) sa acetonitrilom u DMSO u prisustvu natrijum hidrida, prateći metode poznate u stanju tehnike. Derivati dobijene formule (II) su zatim korišćeni bez daljeg prečišćavanja.
Šema 3
c) Cs2CO3, DMF, 60°C, 24-48h;
d) DMSO, 80°C, 8h
[0071] 2-amino-4-cijano-1,3-tiazoli (III) reaguju sa komercijalnim estrima formule (V), dajući amide formule (VI), koji se u reakciji pretvaraju u derivate formule (VIII) sa odgovarajućim komercijalnim aminima formule (VII) kao š to je metil izonipekotat u DMSO na temperaturama između 60° i 100°C u periodu od 4 do 12 sati.
Šema 4
e) THF/NaOH 1M, sobna temperatura
[0072] Konačno, derivati formule (VIII) su hidrolizovani u smeši THF i natrijum hidroksida 1M, na sobnoj temperaturi, da se dobiju kiseline koje odgovaraju jedinjenjima formule (I) prema pronalasku.
Farmakološka aktivnost
[0073] Humane membrane za rekombinantne adenozinske receptore su kupljene od Receptor Biology, Inc. (USA).
Test vezivanja radioliganda za konkurenciju adenozinskog A3receptora
[0074] Konkurentski testovi su izvedeni inkubacijom membrana iz humanih A3receptora transfektovanih u CHO ćelije, [<3>H] -NECA, pufer (20 mM HEPES (pH 7.4), 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 2 jedinice/ml adenozinske deaminaze) i neobeleženi ligand u ukupnoj zapremini od 0.2 ml tokom 60 minuta na 25°C. R-PIA je korišćen za određivanje nespecifičnog vezivanja. Filtrirano je preko tzv. "Schleicher & Schuell" GF/52 (prethodno namočenog sa 0.5% polietileniminom) u Brandel-ovom uređaju za sakupljanje ćelija. Nevezani radioligand je uklonjen sa 3 x 250 µl od 20 mM HEPES (pH 7.4), 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2.
Test vezivanja radioliganda za konkurenciju adenozinskog A2Areceptora
[0075] Konkurentski testovi su izvedeni inkubacijom membrana iz humanih A2Areceptora transfektovanih u HeLa ćelije, [<3>H] -ZM241385, pufer (Tris-HCl 50 mM (pH = 7.4), 10 mM MgCl2, EDTA 1 mM i 2 jedinice/ml adenozinske deaminaze) i neobeleženi ligand u ukupnoj zapremini od 0.2 ml tokom 60 minuta na 25°C. NECA je korišćen za određivanje nespecifičnog vezivanja. Filtrirano je preko tzv. " Schleicher & Schuell" GF/52 (prethodno namočeno sa 0.5% polietileniminom) u Brandel-ovom uređaju za sakupljanje ćelija. Nevezani radioligand je uklonjen sa 3 x 250 µl 20 mM Tris-HCl 50 mM (pH = 7.4), 10 mM MgCl2, EDTA 1 mM.
Test vezivanja radioliganda za konkurenciju adenozinskog A2Breceptora
[0076] Test vezivanja za podtip adenozinnskog A2Breceptora je izveden na humanom rekombinantnom izvoru (HEK-293 ćelije) i [<3>H] DPCPX kao radioligand, prema testu koji su otkrili Fredholm i sar. (Međunarodna farmakološka unija. XXV. Nomenklatura i klasifikacija adenozinskih receptora, Pharmacol Rev. 2001Dec; 53(4):527-52).
Test vezivanja radioliganda za konkurenciju adenozinskog A1receptora
[0077] Konkurentski testovi su izvedeni inkubacijom iz humanih rekombinantnih membrana adenozinskih receptora (Receptor Biology, Inc.) iz hA1 receptora transfektovanih u CHO ćelije, [<3>H] DPCPX kao radioligand, pufer (HEPES 20 mM (pH =7.4), 10 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 2 U/mL adenozinske deaminaze i neobeleženi ligand u ukupnoj zapremini od 0.2 mL tokom 90 minuta na 25°C. R-PIA je korišćen za određivanje nespecifičnog vezivanja. Filtriran preko tzv. "Schleicher & Schuell" GF/52 (prethodno namočeni 0.5% polietileniminom) u Brandel-ovom uređaju za sakupljanje ć elija. Nevezani radioligand je uklonjen sa HEPES 30 mM (3 x 250 µl), NaCl (100 mM) i MgCl2(10 mM).
[0078] Tabela 1. prikazuje vrednosti Ki u adenozinskim receptorima nekih jedinjenja datih kao primeri.
[0079] Iz gornjih rezultata se može zaključiti da su jedinjenja formule (I) iz zahteva u predmetnom pronalasku snažni i selektivni modulatori adenozinskog A3receptora.
[0080] Drugi aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I) prema predmetnom pronalasku za proizvodnju leka za lečenje patološke bolesti ili stanja osetljivog na poboljšanje modulacijom adenozinskih A3receptora.
[0081] Jedinjenja predmetnog pronalaska su korisna u lečenju ili prevenciji bolesti za koje se zna da se poboljšavaju modulacijom adenozinskih A3 receptora, kao što su kardiovaskularne bolesti kao što je ateroskleroza, respiratorne bolesti kao što je astma, bolesti karcinoma kao što je karcinom prostate, bolesti bubrega kao što je bubrežna insuficijencija, autoimune bolesti kao što je reumatoidni artritis, bolesti gastrointestinalnog sistema kao što su Kronova bolest, kolitis ili sindrom iritabilnog creva ili oftalmološke bolesti ili stanja kao što su glaukom, sindrom suvog oka ili uveitis.
[0082] Shodno tome, derivati pronalaska i farmaceutski prihvatljive soli od njih, i farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja i/ili soli od njih, mogu biti korišćeni u metodu lečenja poremećaja humanog tela koji obuhvata davanje subjektu koji zahteva takvo lečenje efikasnu količinu derivata 2-amino-1,3-tiazola formule (I) pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljiu so.
[0083] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže kao aktivni sastojak, najmanje derivate amidotiazola formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli od njih zajedno sa drugim terapijskim agensima farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa kao što je nosač ili razblaživač. Aktivni sastojak može sadržavati 0.001% do 99% po težini, poželjno 0.01% do 90% po težini kompozicije, u zavisnosti od prirode formulacije i od toga da li treba izvršiti dalje razblaživanje pre nanošenja. Poželjno, kompozicije su napravljene u obliku pogodnom za oralnu, topikalnu, nazalnu, rektalnu, perkutanu ili injekcijsku primenu.
[0084] Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi koji su pomešani sa aktivnim jedinjenjem, ili solima takvog jedinjenja, da bi stvorili kompozicije ovog pronalaska, dobro su poznati sami po sebi, i aktuelni korišćeni ekscipijensi, između ostalog, zavise od nameravane metode davanja kompozicija.
[0085] Kompozicije ovog pronalaska su prilagođene poželjno za injekcije i per os primenu. U ovom slučaju, kompozicije za oralnu primenu mogu biti u obliku tableta, tableta produženog delovanja, sublingvalnih tableta, kapsula, aerosola za inhalaciju, rastvora za inhalaciju, suvog praha za inhalaciju, ili tečnih pripravaka, kao što su smeše, eliksiri, sirupi ili suspenzije, sve koje sadrže jedinjenje pronalaska; takvi pripravci mogu biti pripremljeni metodama poznatim u tehnici.
[0086] Razblaživači koji mogu biti upotrebljeni u pripremi kompozicija uključuju one tečne i čvrste razblaživače koji su kompatibilni sa aktivnim sastojkom, zajedno sa agensima za bojenje ili aromama, ako se želi. Tablete ili kapsule mogu povoljno sadržavati između 2 i 500 mg aktivnog sastojka ili ekvivalentne količine njegove soli.
[0087] Tečne kompozicije prilagođene za oralnu upotrebu mogu biti u obliku rastvora ili suspenzija. Rastvori mogu biti vodeni rastvori rastvorljive soli ili drugog derivata aktivnog jedinjenja, zajedno sa, na primer, saharozom, da bi se dobio sirup. Suspenzije mogu sadržavati nerastvorljivo aktivno jedinjenje pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa vodom i sa agensom za suspendovanje ili aromom.
[0088] Kompozicije za parenteralno ubrizgavanje mogu biti pripremljene od rastvorljivih soli, koje mogu biti zamrznute ili ne, koje mogu biti rastvorene u vodenom medijumu bez pirogena ili drugoj odgovarajućoj tečnosti za parenteralno ubrizgavanje.
[0089] Efikasne doze su obično u rasponu od 2-2000 mg aktivnog sastojka dnevno. Dnevna doza može biti primenjena u jednom ili više tretmana, poželjno od 1 do 4 tretmana dnevno.
[0090] Drugi aspekt pronalkaska se odnosi na kombinovani produkt koji sadrži jedinjenje formule (I) prema prethodno definisanim i drugim lekovima prihvaćenim za lečenje bolesti centralnog nervnog sistema kao što je na primer Alchajmerova bolest, kardiovaskularne bolesti kao što je na primer ateroskleroza, respiratorne bolesti kao što je astma, bubrežne bolesti kao što je bubrežna insuficijencija, onkološke bolesti kao što je karcinom prostate, autoimune bolesti kao što je reumatoidni artritis ili bolesti gastrointestinalnog sistema kao što je sindrom iritabilnog creva.
[0091] Drugi aspekt pronalaska se odnosi na kombinaciju produkta koji sadrži jedinjenje formule (I) prema prethodno definisanim i drugim lekovima, pri čemu su drugi lekovi izabrani iz grupe koja se sastoji od inhibitora 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA reduktaze (HMG-CoA reduktaze) poznatih i kao statini, uključujući atorvastatin, rosuvastatin i simvastatin, antagonista leukotrienskog receptora kao što je Montelukast, agonista hormona koji oslobađa gonadotropin (GnRH) kao što je Bikalutamid, antiandrogenih lekova kao što je Flutamid, inhibitora Janus-kinaze 1 i 3 (JAK 1 i 3) enzima kao što je Tofacitinib, diuretičkih agenasa kao što je Hidrohlorotiazid i aktivatora lučenja crevnih tečnosti kao što je Lubiproston.
[0092] Predmetni pronalazak ć e dalj biti ilustrovan sledećim primerima i oni ni na koji način ne ograničavaju obim pronalaska.
Primeri
[0093] Sinteza jedinjenja i intermedijera pronalaska za upotrebu je ovde ilustrovana sledećim Primerima (1 do 52), uključujući pripremu intermedijera, koji ni na koji način ne ograničavaju obim predmetnog pronalaska.
[0094] General. Reagensi, rastvarači i polazni materijali su kupljeni od komercijalnih dobavljača. Koncentracija se odnosi na isparavanje pod vakumom korišćenjem tzv. "Buchi" rotacionog isparivača. Reakcioni produkti su prečišćeni po potrebi fleš hromatografijom na silika gelu (40-63 µm) sa naznačenim sistemom rastvarača. Spektroskopski podaci su zabeleženi na tzv. spektrometru "Varian Gemeni 300". Tačke topljenja su zabeležene na uređaju "Büchi 535". HPLC-MS su izvedene na Gilson instrumentu opremljenom Gilson klipnom pumpom 321, vakumskim degazerom Gilson 864, modulom za ubrizgavanje Gilson 189, razdelnikom 1/1000, pumpom za nadoknađivanje tzv. "make-up pump" Gilson 307, detektorskim nizom Gilson 170, i tzv. "Thermoquest Fennigan aQa detektorom".
Intermedjer 1: 3- (4-hlorotiofen-2-il)-3-okso-propanonitril
[0095]
[0096] U rastvor 0.5 g (2.83 mmol) metil 4-hlorotiofen-2-karboksilata u 1.2 ml DMSO u 25 ml bocu je dodato 0.22 ml (4.24 mmol) acetonitrila. Smeša je mešana na 0°C i dodato je 0.147 g (3.68 mmol) NaH (60% u mineralnom ulju). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom tokom 8 sati. Ovaj intermedijer je upotrebljen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (reakcija u jednoj posudi ).
[0097] Sledeći intermedijer je sintetizovan postupkom opisanim za Intermedijer 1, koristeći odgovarajuće estre.
Intermedijer 2: 3-okso-3-(tiazol-2-il) propanonitril
[0098] Intermedijer je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (reakcija u jednoj posudi ).
Intermedijer 3: 2-amino-4-(2-fluorofenil)tiazol-5-karbonitril
[0099]
[0100] 1.0 g (6.13 mmol) 3-(2-fluorofenil)-3-oksopropanonitrila su rastvoreni u 5 ml piridina i dodati su 0.61 g (7.97 mmol) tiouree i 1.56 g (6.13 mmol) joda. Rastvor je zagrevan tokom 6 sati na 90°C. Zatim je ostavljen da se ohladi na sobnoj temperaturu i sipan u 50 ml ledene vode. Dobijeni talog je filtriran, ispran nekoliko puta vodom i dobijeno je 1.12 g (83.15%) svetlo smeđe čvrste supstance.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8.26 (s, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.32 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.950, m/z 219.4 (MH<+>).
[0101] Sledeći intermedijeri su sintetizovani korišćenjem postupka opisanog za intermedijer 3 iz odgovarajućeg acetonitrila.
Intermedijer 4: 2-amino-4-(3-fluorofenil) tiazol-5-karbonitril
[0102]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8.28 (s, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.64 (ddd, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.34 (td, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.373, m/z 220.0 (MH<+>).
Intermedijer 5: 2-amino-4-(4-fluorofenil) tiazol-5-karbonitril
[0103]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8.25 (s, 2H), 7.97 (dd, 2H), 7.36 (t, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.316, m/z 220.0 (MH<+>).
Intermedijer 6: 2-amino-4-feniltiazol-5-karbonitril
[0104]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8.39 (d, 2H), 8.09 (d, 2H) 7.55 (t, 2H), 7.47 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.351 m/z 202.0 (MH<+>).
Intermedijer 7: 2-amino-4-(2-metoksifenil) tiazol-5-karbonitril
[0105]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8.12 (s, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 3.82 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 3.199, m/z 332.0 (MH<+>).
Intermedijer 8: 2-amino-4-(3-metoksifenil) tiazol-5-karbonitril
[0106]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.26 (s, 2H), 7.51 (ddd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.06 (ddd, 1H), 3.80 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 3.530, m/z 232.0 (MH<+>).
Intermedijer 9: 2-amino-4-(4-metoksifenil) tiazol-5-karbonitril
[0107]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.38 (d, 2H), 8.08 (d, 2H) 7.09 (d, 2H), 3.84 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 3.894, m/z 231.9 (MH<+>).
Intermedijer 10: 2-amino-4-(2-hlorofenil) tiazol-5-karbonitril
[0108]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.27 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.52(m, 2H), 7.45 (td, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.798, m/z 235.9 (MH<+>).
Intermedijer 11: 2-amino-4-(piridin-2-il) tiazol-5-karbonitril
[0109]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.66 (d, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.93 (m, 2H), 7.46 (m, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.909 m/z 203.0 (MH<+>).
Intermedijer 12: 2-amino-4-(piridin-3-il) tiazol-5-karbonitril
[0110]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.07 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.25 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,249, m/z 203,0 (MH<+>).
Intermedijer 13: 2-amino-4-(piridin-4-il) tiazol-5-karbonitril
[0111]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.74 (d, 2H), 8.35 (s, 2H), 7.83 (d, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.224 m/z 203.0 (MH<+>).
Intermedijer 14: 2-amino-4-(6-metoksipiridin-3-il) tiazol-5-karbonitril
[0112]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.71 (d, 1H), 8.27 (s, 2H) 8.17 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.91 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 2.949, m/z 233.0 (MH<+>).
Intermedijer 15: 2-amino-4-(furan-2-il) tiazol-5-karbonitril
[0113]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.22 (s, 2H), 7.89 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.615, m/z 192.0 (MH<+>).
Intermedijer 16: 2-amino-4-(tiofen-2-il) tiazol-5-karbonitril
[0114]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.29 (s, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.141, m/z 208.0 (MH<+>).
Intermedijer 17: 2-amino-4-(tiofen-3-il) tiazol-5-karbonitril
[0115]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.21 (s, 2H), 8.06 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.320, m/z 208.0 (MH<+>).
Intermedijer 18: 2-amino-4-(4-hlorotiofen-2-il) tiazol-5-karbonitril
[0116]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.36 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.639, m/z 241.9 (MH<+>).
Intermedijer 19: 2-amino-4-(tiazol-2-il) tiazol-5-karbonitril
[0117]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.39 (s, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.94 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.528, m/z 209.0 (MH<+>).
Intermedijer 20: 6-hloro-N-(5-cijano-4-feniltiazol-2-il) nikotinamid
[0118]
[0119] Rastvor 0.300 g (1.50 mmol) 2-amino-4-feniltiazol-5-karbonitrila, 0.281 g (0.64 mmol) metil 6- hloronikotinata i 0.583 g (1.79 mmol) cezijum karbonata u 0.8 mL DMF je mešan dva dana na 60°C. Zatim, reakciona smeša je sipana u hladnu vodu, i talog je filtriran pod vakumom. Čvrsta supstanca je isprana dva puta sa vodom i osušena da bi se dobilo 0.485 g (95.50%) željenog derivata nikotinamida.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 13.84 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (m, 3H).
HPLC-MS: Rt 3.173, m/z 341.0 (MH<+>).
[0120] Sledeći intermedijeri su sintetizovani korišćenjem postupka opisanog za Intermedijer 20 iz odgovarajućih 2-aminotiazola.
Intermedijer 21: 6-hloro-N-(5-cijano-4-(2-fluorofenil)tiazol-2-il)nikotinamid
[0121]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 13.92 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.44 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.297, m/z 359.0 (MH<+>).
Intermedijer 22: 6-hloro-N-(5-cijano-4-(3-fluorofenil)tiazol-2-il)nikotinamid
[0122]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.90 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.43 (td, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.536, m/z 359.0 (MH<+>).
Intermedijer 23: 6-hloro-N-(5-cijano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)nikotinamid
[0123]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.07 (d, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.08 (dd, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.39 (t, 3H).
HPLC-MS: Rt 3.495, m/z 359.0 (MH<+>).
Intermedijer 24: 6-hloro-N-(4-(2-hlorofenil)-5-cijanotiazol-2-il)nikotinamid
[0124]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.07 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 7.60 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt 3.409, m/z 374.9 (MH<+>).
Intermedijer 25: 6-hloro-N-(5-cijano-4-(2-metoksifenil)tiazol-2-il)nikotinamid
[0125]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.83 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 3.86 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 3.193, m/z 371.0 (MH<+>).
Intermedijer 26: 6-hloro-N-(5-cijano-4-(3-metoksifenil)tiazol-2-il)nikotinamid
[0126]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.81 (s, 1H), 9.09 (dd, 1H), 8.48 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,09 (dd, 1H), 3,83 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 3,488, m/z 371,0 (MH<+>).
Intermedijer 27: 6-hloro-N-(5-cijano-4-(4-metoksifenil)tiazol-2-il)piridin-3-karboksamid
[0127]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.76 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 3.84 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 3.481, m/z 371.0 (MH<+>).
Intermedijer 28: 6-hloro-N-(5-cijano-4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)piridin-3-karboksamid
[0128]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.86 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.03 (td, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.54 (ddd, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.990, m/z 342.0 (MH<+>).
Intermedijer 29: 6-hloro-N-(5-cijano-4-(piridin-3-il)tiazol-2-il)piridin-3-karboksamid
[0129]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.91 (s, 1H), 9.19 (d, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.73 (dd, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.36 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.963, m/z 341.9 (MH<+>).
Intermedijer 30: 6-hloro-N-(5-cijano-4-(piridin-4-il)tiazol-2-il)piridin-3-karboksamid
[0130]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.91 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.82 (d, 2H), 8.50 (dd, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.76 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.890, m/z 342.0 (MH<+>).
Intermedijer 31: 6-hloro-N-(5-cijano-4-(6-metoksipiridin-3-il)tiazol-2-il)piridin-3-karboksamid
[0131]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.07 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 3.93 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 2.970, m/z 372.0 (MH<+>).
Intermedijer 32: 6-hloro-N-(5-cijano-4-(furan-2-il)tiazol-2-il)piridin-3-karboksamid
[0132]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.87 (s, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.834, m/z 331.0 (MH<+>).
Intermedijer 33: 6-hloro-N-(5-cijano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2il)piridin-3-karboksamid
[0133]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.85 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.123, m/z 347.0 (MH<+>).
Intermedijer 34: 6-hloro-N-(5-cijano-4-(tiofen-3-il)tiazol-2-il)piridin-3-karboksamid
[0134]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.05 (dd, 1H), 8.44 (ddd, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.75 (dt, 1H), 7.68 (ddd, 1H), 7.56 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.348, m/z 347.0 (MH<+>).
Intermedijer 35: 6-hloro-N-(4-(4-hlorotiofen-2-il)5-cijanotiazol-2-il)piridin-3-karboksamid
[0135]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.06 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.822, m/z 380.9 (MH<+>).
Intermedijer 36: 6-hloro-N-(5-cijano-4-(tiazol-2-il)tiazol-2-il)piridin-3-karboksamid
[0136]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.07 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.57 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.939, m/z 348.0 (MH<+>).
Intermedijer 37: metil 1-(5-(5-cijano-(4-feniltiazol-2-ilkarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilat
[0137]
[0138] U rastvor 0.512 g (1.5 mmol) 6-hloro-N-(5-cijano-4-feniltiazol-2-il)nikotinamida u 1 mL DMSO je dodato 1.01 mL (7.5 mmol) metil piperidin-4-karboksilata i mešano na 90°C tokom 12 sati. Reakciona smeša je sipana u hladni zasićeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata. Nastali talog je filtriran, ispran sa vodom nekoliko puta i prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom. Dobijeno je 0.454 g (67.48%).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.86 (s, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.06 (t, 1H), 1.91 (d, 1H), 1.55 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 4.507, m/z 448.1 (MH<+>).
[0139] Sledeći intermedijeri su sintetizovani korišćenjem postupka opisanog za Intermedijer 37 iz odgovarajućeg nikotinamida i metil piperidin-4-karboksilata.
Intermedijer 38: metil 1-(5-((5-cijano-4-(2-metoksifenil)tiazol-2-il)karbamoil)piridin-2-il) piperidin-4-karboksilat [0140]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.25 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.53 (td, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.410, m/z 378.1 (MH<+>).
Intermedijer 39: metil 1-(5-((5-cijano-4-(3-metoksifenil)tiazol-2-il)karbamoil)piridin-2-il) piperidin-4-karboksilat [0141]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.27 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.54 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.678, m/z 478.1 (MH<+>).
Intermedijer 40: metil 1-(5-(5-cijano-4-(4-metoksifenil)tiazol-2-ilkarbamoil)piridin-2-il) piperidin-4-karboksiilat [0142]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.24 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.53 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.739, m/z 478.1 (MH<+>).
Intermedijer 41: metil 1-(5-((5-cijano-4-(2-fluorofenil)tiazol-2-il)karbamoil)piridin-2-il) piperidin-4-karboksilat [0143]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.35 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.76 (td, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 6.96 (d, 1H), 4.37 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.91 (dd, 2H), 1.53 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.419, m/z 466.1 (MH<+>).
Intermedijer 42: metil 1-(5-((5-cijano-4-(3-fluorofenil)tiazol-2-il)karbamoil)piridin-2-il) piperidin-4-karboksilat [0144]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.31 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.41 (td, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.91 (dd, 2H), 1.53 (m, 2H). HPLC-MS: Rt 4.710, m/z 466.1 (MH<+>).
Intermedijer 43: metil 1-(5-((5-cijano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)karbamoil)piridin-2-il) piperidin-4-karboksilat [0145]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.29 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.44 (t, 2H), 6.96 (d, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 1.92 (dd, 2H), 1.54 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.734, m/z 466.1 (MH<+>).
Intermedijer 44: metil 1-(5-((4-(2-hlorofenil)-5-cijanotiazol-2-il)karbamoil)piridin-2-il) piperidin-4-karboksilat [0146]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.33 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.59 (d, 4H), 6.96 (d, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.69 (d, 1H), 1.91 (dd, 2H), 1.53 (td, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.818 m/z 481.9 (MH<+>).
Intermedijer 45: metil 1-(5-((5-cijano-4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)karbamoil)piridin-2-il) piperidin-4-karboksilat [0147]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.17 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.51 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.11 (t, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.54 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.924, m/z 449.1 (MH<+>).
Intermedijer 46: metil 1-(5-((5-cijano-4-(piridin-3-il)tiazol-2-il)karbamoil)piridin-2-il) piperidin-4-karboksilat [0148]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.36 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.53 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.682, m/z 449.1 (MH<+>).
Intermedijer 47: metil 1-(5-(5-cijano-4-(piridin-4-il)tiazol-2-ilkarbamoil)piridin-2-il) piperidin-4-karboksilat [0149]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.34 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.80 (d, 2H), 8.20 (dd, 1H), 7.95 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.53 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.616, m/z 449.1 (MH<+>).
Intermedijer 48: metil 1-(5-(5-cijano-4-(6-metoksipiridin-3-il)tiazol-2-ilkarbamoil)piridin-2-il) piperidin-4-karboksiilat
[0150]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.87 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 2.70 (m, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.54 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.033, m/z 479.0 (MH<+>).
Intermedijer 49: metil 1-(5-(5-cijano-4-(furan-2-il)tiazol-2-ilkarbamoil)piridin-2-il) piperidin-4-karboksilat [0151]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.85 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.33 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.07 (t, 2H), 2.67 (m, 1H), 1.89 (d, 2H), 1.54 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.520, m/z 438.1 (MH<+>).
Intermedijer 50: metil 1-(5-(5-cijano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-ilkarbamoil)piridin-2-il) piperidin-4-karboksilat [0152]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.27 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.11 (t, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.53 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.828 m/z 453.9 (MH<+>).
Intermedijer 51: metil 1-(5-((5-cijano-4-(tiofen-3-il)tiazol-2-il)karbamoil)piridin-2-il) piperidin-4-karboksilat [0153]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.29 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.71 (dtd, 1H), 1.91 (dd, 2H), 1.54 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.548, m/z 454.1 (MH<+>).
Intermedijer 52: metil 1-(5-(4-(4-hlorotiofen-2-il)-5-cijanotiazol-2-ilkarbamoil)piridin-2-il) piperidin-4-karboksilat [0154]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.28 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.92 (d, 2H), 154 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.746, m/z 488.0 (MH<+>).
Intermedijer 53: metil 1-(5-(5-cijano-4-(tiazol-2-il)tiazol-2-ilkarbamoil)piridin-2-il) piperidin-4-karboksilat [0155]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.86 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.34 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.08 (t, 2H), 2.69 (m, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.55 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.764, m/z 355.1 (MH<+>).
Primeri
Primer 1: 1-(5-(5-cijano-4-feniltiazol-2-ilkarbamoil)piridin-2-il) piperidin-4-karboksilna kisaelina
[0156]
[0157] 0.08 g (0.178 mmol) metil 1-(5-(4-feniltiazol-2-ilkarbamoil-5-cijano)piridin-2-il) piperidin-4-karboksilata je rastvoreno u 1.2 mL THF. U rastvor je dodato 0.9 mL (0.9 mmol) 1M NaOH. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi dok reakcija nije završena. Nakonadno, ona je razblažena sa 0.1 M NaOH (8 mL) i isprana sa dihlormetanom (3 x 10 mL). Vodena faza je zakiseljena sa 4 M HCl do pH 3-5, dobijajući svetlo smeđi istaloženi, koji je filtriran i ispran sa hladnom vodom, i naknadno pentanom, željeni proizvod 0.066 g (85%).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.28 (s, 1H), 12.28 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.58 (dd, 3H), 6.95 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 3.12 (t, 1H), 1.91 (d, 1H), 1.52 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.830, m/z 434.0 (MH<+>).
Primer 2: 1-(5-((5-cijano-4-(2-metoksifenil)tiazol-2-il)karbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina [0158]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.24 (s, 1H), 12.28 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 2.57 (m, 1H), 1.90 (d, 2H), 1.51 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.378, m/z 464.1 (MH<+>).
Primer 3: 1-(5-((5-cijano-4-(3-metoksifenil)tiazol-2-il)karbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina [0159]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.32 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.16 (t, 2H), 2.60 (t, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.54 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.474 m/z 464.0 (MH<+>).
Primer 4: 1-(5-(5-cijano-4-(4-metoksifenil)tiazol-2-ilkarbamoil)piridin-2-il) piperidin-4- karboksilna kiselina [0160]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.24 (s, 1H), 12.31 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.11 (t, 2H), 2.58 (m, 1H), 1.90 (d, 2H), 1.51 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.028, m/z 364.1 (MH<+>).
Primer 5: 1-(5-((5-cijano-4-(2-fluorofenil)tiazol-2-il)karbamoil)piridin-2-il) piperidin-4- karboksilna kiselina [0161]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.34 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.76 (td, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 1.90 (dd, 2H), 1.51 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.998, m/z 452.1 (MH<+>).
Primer 6: 1-(5-((5-cijano-4-(3-fluorofenil)tiazol-2-il)karbamoil)piridin-2-il) piperidin-4- karboksilna kiselina [0162]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.41 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.41 (td, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.92 (dd, 2H), 1.55 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.209, m/z 452.1 (MH<+>).
Primer 7: 1-(5-((5-cijano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)karbamoil)piridin-2-il) piperidin-4- karboksilna kiselina [0163]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.41 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.08 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.92 (dd, 2H), 1.55 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.221, m/z 452.1 (MH<+>).
Primer 8: 1-(5-((4-(2-hlorofenil)-5-cijanotiazol-2-il)karbamoil)piridin-2-il) piperidin-4- karboksilna kiselina [0164]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.33 (s, 1H), 12.30 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.59 (d, 1H), 1.90 (d, 2H), 1.51 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.755; m/z 469.1 (MH<+>).
Primer 9: 1-(5-((5-cijano-4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)karbamoil)piridin-2-il) piperidin-4- karboksilna kiselina [0165]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.31 (s, 1H), 12.34 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.90 (d, 2H), 1.51 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.657, m/z 435.1 (MH<+>).
Primer 10: 1-(5-((5-cijano-4-(piridin-3-il)tiazol-2-il)karbamoil)piridin-2-il) piperidin-4- karboksilna kiselina [0166]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.35 (s, 1H), 12.31 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.59 (m, 1H), 1.90 (d, 2H), 1,51 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,648, m/z 435,0 (MH<+>).
Primer 11: 1-(5-(5-cijano-4-(piridin-4-il)tiazol-2-ilkarbamoil)piridin-2-il) piperidin-4- karboksilna kiselina [0167]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,36 (s, 1H), 12,29 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,58 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,52 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,556, m/z 435,1 (MH<+>).
Primer 12: 1-(5-(5-cijano-4-(6-metoksipiridin-3-il)tiazol-2-ilkarbamoil)piridin-2-il) piperidin-4- karboksilna kiselina [0168]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.27 (s, 1H), 12.28 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 2.57 (m, 1H), 1.90 (d, 2H), 1.52 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.705, m/z 465.1 (MH<+>).
Primer 13: 1-(5-(5-cijano-4-(furan-2-il)tiazol-2-ilkarbamoil)piridin-2-il) piperidin-4- karboksilna kiselina
[0169]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.30 (s, 1H), 12.28 (s, 1H), 8.88 (d,1H), 8.19 (dd, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.59 (m, 1H), 1.90 (d, 2H), 1.52 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.277, m/z 424.0 (MH<+>).
Primer 14: 1-(5-(5-cijano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-ilkarbamoil)piridin-2-il) piperidin-4- karboksilna kiselina [0170]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.27 (s, 1H), 12.28 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.94 (d, 2H), 4.36 (d, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.57 (m, 1H), 1.90 (d, 2H), 1.52 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.483, m/z 440.0 (MH<+>).
Primer 15: 1-(5-(5-cijano-4-(tiofen-3-il)tiazol-2-ilkarbamoil)piridin-2-il) piperidin-4- karboksilna kiselina [0171]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.40 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.19 (ddd, 2H), 2.63 (m, 1H), 1.92 (dd, 2H), 1.56 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.043, m/z 440.0 (MH<+>).
Primer 16: 1-(5-((4-(4-hlorotiofen-2-il)-5-cijanotiazol-2-il)karbamoil)piridin-2-il) piperidin-4- karboksilna kiselina [0172]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.29 (s, 1H), 12.27 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.59 (m, 1H), 1.90 (d, 2H), 1.52 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.221, m/z 474.0 (MH<+>).
Primer 17: 1-(5-(5-cijano-4-(tiazol-2-il)tiazol-2-ilkarbamoil)piridin-2-il) piperidin-4- karboksilna kiselina [0173]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.36 (s, 1H), 12.28 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.59 (m, 1H), 1.90 (d, 2H), 1.52 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.474, m/z 441.0 (MH<+>).

Claims (11)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I):
    pri čemu: - R<1>predstavlja fenil grupu ili peto ili šesto-članu heteroaril grupu sa jednim, dva ili tri heteroatoma izabrana od O, S i N, koji su opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, C1-C6haloalkila pravog ili razgranatog, C1-C6alkila, pravog ili razgranatog, C1-C6alkoksi pravog ili razgranatog i cijano grupe, i farmaceutski prihvatljivih soli od njih.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R<1>predstavlja petočlanu ili šestočlanu heteroaril grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, C1-C6haloalkila, pravog ili razgranatog, C1-C6alkila, pravog ili razgranatog, C1-C6alkoksi pravog ili razgranatog i cijano grupe.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, pri čemu R<1>predstavlja grupu izabranu od tienila, furila, piridila i tiazolila, opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, C1-C6alkila, pravog ili razgranatog, C1-C6alkoksi pravog ili razgranatog i cijano grupe.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, pri čemu R<1>predstavlja tienil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena i C1-C6alkoksi, pravog ili razgranatog.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, pri čemu R<1>predstavlja fenil grupu opciono supstituisanu sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, C1-C6alkoksi, pravog ili razgranatog.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je jedno od: 1-(5-(5-cijano-4-feniltiazol-2-ilkarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilne kiseline 1-(5-((5-cijano-4-(2-metoksifenil)tiazol-2-il)karbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilne kiseline 1-(5-((5-cijano-4-(3-metoksifenil)tiazol-2-il)karbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilne kiseline 1-(5-(5-cijano-4-(4-metoksifenil)tiazol-2-ilkarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilne kiseline 1-(5-((5-cijano-4-(2-fluorofenil)tiazol-2-il)karbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilne kiseline 1-(5-((5-cijano-4-(3-fluorofenil)tiazol-2-il)karbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilne kiseline 1-(5-((5-cijano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)karbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilne kiseline 1-(5-((4-(2-hlorofenil)-5-cijanotiazol-2-il)karbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilne kiseline 1-(5-((5-cijano-4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)karbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilne kiseline 1-(5-((5-cijano-4-(piridin-3-il)tiazol-2-il)karbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilne kiseline 1-(5-(5-cijano-4-(piridin-4-il)tiazol-2-ilkarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4- karboksilne kiseline 1-(5-(5-cijano-4-(6-metoksipiridin-3-il)tiazol-2-ilkarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilne kiseline 1-(5-(5-cijano-4-(furan-2-il)tiazol-2-ilkarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilne kiseline 1-(5-(5-cijano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-ilkarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilne kiseline 1-(5-(5-cijano-4-(tiofen-3-il)tiazol-2-ilkarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilne kiseline 1-(5-((4-(4-hlorotiofen-2-il)-5-cijanotiazol-2-il)karbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilne kiseline 1-(5-(5-cijano-4-(tiazol-2-il)tiazol-2-ilkarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilne kiseline
  7. 7. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži jedinjenje kao što je definisano u bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 6 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv razblaživač ili nosač.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnim zahtevima od 1 do 6, za upotrebu u lečenju bolesti ili patološkog stanja osetljivog na poboljšanje modulacijom adenozinskog A3receptora.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, za upotrebu u lečenju bolesti ili patološkog stanja osetljivog na poboljšanje modulacijom adenozinskog A3receptora, izabrano iz grupe koja se sastoji od ateroskleroze, astme, kancera prostate, akutne bubrežne insuficijencije, reumatoidnog artritisa, psorijaze, idiopatske trombocitopenične purpure, Kronove bolesti, kolitisa, sindroma iritabilnog creva, glaukoma, sindroma suvog oka, uveitisa i neuropatskog bola.
  10. 10. Kombinacija koja sadrži jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 6 i terapijski agens korišćen za lečenje bolesti izabranih iz grupe koja se sastoji od ateroskleroze, astme, karcinoma prostate, akutne bubrežne insuficijencije, reumatoidnog artritisa, psorijaze, idiopatske trombocitopenične purpure, Kronove bolesti, kolitisa, sindroma iritabilnog creva, glaukoma, sindroma suvog oka, uveitisa i neuropatskog bola.
  11. 11. Kombinacija koja sadrži jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 6 i terapijski agens izabran iz grupe koja se sastoji od atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina, Montelukasta, Bikalutamida, Flutamida, Tofacitiniba, Hidrohlorotiazida i Lubiprostona. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20210117A 2017-01-20 2018-01-19 Modulatori adenozinskog a3 receptora RS61424B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201730065A ES2676535B1 (es) 2017-01-20 2017-01-20 Moduladores de los receptores a3 de adenosina
EP18716648.3A EP3581572B8 (en) 2017-01-20 2018-01-19 Adenosine a3 receptor modulators
PCT/ES2018/070039 WO2018134464A1 (es) 2017-01-20 2018-01-19 Moduladores de los receptores a3 de adenosina

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61424B1 true RS61424B1 (sr) 2021-03-31

Family

ID=61913194

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210117A RS61424B1 (sr) 2017-01-20 2018-01-19 Modulatori adenozinskog a3 receptora

Country Status (22)

Country Link
US (1) US10744125B2 (sr)
EP (1) EP3581572B8 (sr)
JP (1) JP7032410B2 (sr)
KR (1) KR102483091B1 (sr)
CN (1) CN110198939B (sr)
AU (1) AU2018209271B2 (sr)
CA (1) CA3048604A1 (sr)
CY (1) CY1123843T1 (sr)
DK (1) DK3581572T3 (sr)
EA (1) EA038011B1 (sr)
ES (2) ES2676535B1 (sr)
HR (1) HRP20210052T1 (sr)
HU (1) HUE052437T2 (sr)
LT (1) LT3581572T (sr)
MX (1) MX393789B (sr)
PL (1) PL3581572T3 (sr)
PT (1) PT3581572T (sr)
RS (1) RS61424B1 (sr)
SI (1) SI3581572T1 (sr)
SM (1) SMT202100057T1 (sr)
WO (1) WO2018134464A1 (sr)
ZA (1) ZA201904333B (sr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7235859B2 (ja) 2018-09-17 2023-03-08 ユンジン ファーム．カンパニー、リミテッド 新規なチアゾール誘導体及びその薬学的に許容される塩
JP7233087B2 (ja) * 2019-03-18 2023-03-06 公立大学法人横浜市立大学 抗動脈硬化剤
EP3957308A1 (en) * 2020-08-21 2022-02-23 Palobiofarma, S.L. (1r,3s)-3-((5-cyano-4-phenylthiazol-2-yl)carbamoyl)cyclopentane-1-carboxylic acid and derivatives thereof for use in the treatment of airway diseases

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09291089A (ja) * 1996-04-26 1997-11-11 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規な５−チアゾリルウラシル誘導体又はその塩
US6436966B1 (en) 1997-10-27 2002-08-20 Takeda Chemical Ind., Ltd. Adenosine A3 receptor antagonists
AU4506399A (en) * 1998-06-05 1999-12-30 Novartis Ag Aryl pyridinyl thiazoles
ATE290910T1 (de) 1998-07-16 2005-04-15 Univ Pennsylvania Verwendung von a3-adenosine antagonisten zur herstellung eines arzneimittels zur senkung des augeninnendrucks
US6448253B1 (en) 1998-09-16 2002-09-10 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Adenosine A3 receptor modulators
JP3333774B2 (ja) * 1999-04-23 2002-10-15 武田薬品工業株式会社 ５−ピリジル−１，３−アゾール化合物、その製造法及び用途
DE60033028T2 (de) 1999-04-23 2007-11-15 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. 5-pyridyl-1,3-azol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JP2003525291A (ja) 2000-03-01 2003-08-26 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ２，４−二置換チアゾリル誘導体
US6358964B1 (en) * 2000-07-26 2002-03-19 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Adenosine, A3 receptor modulators
GB0028383D0 (en) * 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
US20030020387A1 (en) 2001-07-16 2003-01-30 Wing Forrest F. Refrigerator shelves with rolled hook for cantilever fastening
BRPI0412577A (pt) 2003-07-31 2006-09-19 Sanofi Aventis derivados de aminoquinolina e seu uso como ligantes de adenosina a3
JP4638355B2 (ja) * 2003-12-26 2011-02-23 協和発酵キリン株式会社 チアゾール誘導体
EP1983990B1 (en) 2006-01-26 2011-03-23 Government of the United States of America, Represented by the Secretary, Department of Health and Human Services A3 adenosine receptor allosteric modulators
WO2007116106A1 (es) * 2006-04-12 2007-10-18 Palobiofarma, S.L. Nuevos compuestos como antagonistas de los receptores a1 de adenosina
EP2054415A1 (en) 2006-07-14 2009-05-06 Santaris Pharma A/S Adenosine receptor antagonists
JP2010505848A (ja) 2006-10-06 2010-02-25 ザ トラスティーズ オヴ ザ ユニヴァーシティー オヴ ペンシルバニア 眼内圧を低下させるための種交差性ａ３アデノシン受容体アンタゴニストの効果的送達
WO2009010871A2 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Addex Pharma S.A. Pyrazole derivatives as antagonists of adenosine a3 receptor
ES2331220B1 (es) * 2007-10-02 2010-09-23 Palobiofarma, S.L. Nuevos compuestos como antagonistas de los receptores a1 de adenosina.
WO2009052310A1 (en) 2007-10-16 2009-04-23 Cv Therapeutics, Inc A3 adenosine receptor antagonists
WO2010009190A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Methods of treating atherosclerosis
EP2331542B1 (en) 2008-08-01 2016-07-27 The United States of America, as Represented by The Secretary, Department of Health and Human Services A3 adenosine receptor antagonists and partial agonists
WO2011010306A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. A3 adenosine receptor ligands for modulation of pigmentation
WO2012030918A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Ambit Biosciences Corporation Adenosine a3 receptor modulating compounds and methods of use thereof
CA2896053A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Ocata Therapeutics, Inc. Methods for production of platelets from pluripotent stem cells and compositions thereof
ES2578363B1 (es) * 2015-01-22 2017-01-31 Palobiofarma, S.L. Moduladores de los receptores A3 de adenosina

Also Published As

Publication number Publication date
US20190374530A1 (en) 2019-12-12
WO2018134464A1 (es) 2018-07-26
JP2020505349A (ja) 2020-02-20
ES2676535B1 (es) 2019-04-29
PT3581572T (pt) 2021-02-09
HRP20210052T1 (hr) 2021-03-05
KR102483091B1 (ko) 2023-01-02
CN110198939A (zh) 2019-09-03
KR20190105226A (ko) 2019-09-16
JP7032410B2 (ja) 2022-03-08
ES2676535A1 (es) 2018-07-20
AU2018209271A1 (en) 2019-07-04
EP3581572B1 (en) 2020-11-25
EP3581572B8 (en) 2021-03-24
ZA201904333B (en) 2020-12-23
DK3581572T3 (da) 2021-01-18
SI3581572T1 (sl) 2021-04-30
ES2847385T3 (es) 2021-08-03
EA201991728A1 (ru) 2019-12-30
CN110198939B (zh) 2023-03-28
EP3581572A1 (en) 2019-12-18
CY1123843T1 (el) 2022-05-27
MX393789B (es) 2025-03-24
US10744125B2 (en) 2020-08-18
PL3581572T3 (pl) 2021-05-31
BR112019012464A2 (pt) 2020-04-14
SMT202100057T1 (it) 2021-03-15
CA3048604A1 (en) 2018-07-26
MX2019008554A (es) 2019-09-19
LT3581572T (lt) 2021-02-25
HUE052437T2 (hu) 2021-04-28
AU2018209271B2 (en) 2021-03-11
EA038011B1 (ru) 2021-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100368411C (zh) 作为c-Jun N-末端激酶抑制剂用于治疗神经变性疾病的7-氮杂吲哚类化合物
CA2691507A1 (en) 5-membered heterocyclic amides and related compounds
TW201733991A (zh) 磺胺衍生物以及含有其之醫藥組成物
RS61424B1 (sr) Modulatori adenozinskog a3 receptora
EP3248964B1 (en) Thiazole modulators of a3 adenosine receptors
KR20220134747A (ko) 벤젠고리 함유 화합물 및 이의 적용
JP7712515B2 (ja) Ｒｉｐ２キナーゼ阻害剤としてのヘテロアリール化合物、その組成物及び用途
BR112019012464B1 (pt) Compostos moduladores dos receptores a3 de adenosina, composição farmacêutica, uso e combinação
US20240139191A1 (en) Small molecules as larp1 ligands