RS61430B1 - Poboljšane formulacije - Google Patents

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske formulacije aerosolnih suspenzija za upotrebu u inhalatorima sa dozatorima.

Farmaceutske aerosolne formulacije obiþno sadrže lekovitu supstancu suspendovanu ili rastvorenu u teþnom potisnom gasu. Inhalator sa dozatorom obiþno se sastoji od kanistera za þuvanje aerosolne formulacije pod pritiskom, koji je na jednom kraju zaptiven mernim ventilom. Kanister i ventil se drže u aktuatoru, koji sadrži sredstvo za pokretanje dozirnog ventila kroz koji se može ispustiti precizna fiksna doza aerosolne formulacije i otvor za usta kroz koji se dozirana aerosolna formulacija usmerava u usta pacijenta.

Svaka doza leka koja se oslobodi iz inhalatora sa dozatorom treba da se odmeri sa vrlo uskom tolerancijom varijacije doze, koju odreÿuju regulatorna tela. Dalje, kako inhalatori sa dozatorima obiþno sadrže više doza lekovite supstance, taþnost doziranja mora biti osigurana tokom celog životnog veka inhalatora, što može biti i do mesec dana ili þak duže.

Kada inhalator sa dozatorom sadrži suspenzionu aerosolnu formulaciju, odnosno aerosolnu formulaciju u kojoj se þestice lekovite supstance suspenduju u teþnom potisnom gasu, þesto predstavlja problem što þestice teže da se talože na unutrašnjim površinama kanistera i dozirnog ventila. To može dovesti do neprihvatljivog odstupanja u isporuþenoj dozi i smanjenja isporuþene doze. Taloženje može biti poseban problem kada se lekovita supstanca koristi u vrlo niskim koncentracijama. Ako je koncentracija lekovite supstance koja se isporuþuje po pokretanju vrlo niska, svaki gubitak doze zbog taloženja može dovesti do ozbiljnih problema sa doziranjem.

Formoterol fumarat dihidrat posebno, ali takoÿe i flutikazon propionat su snažni materijali i prema tome su namenjeni za upotrebu u vrlo niskim koncentracijama.

U stanju tehnike se bavilo problemom taloženja þestica. WO96/32099 otkriva kanister koji je obložen odreÿenim nelepljivim polimerima, poput fluorougljenika, videti takoÿe na primer WO-A-96/32150 i US-A-6,596,260. Povlaþenje takvih polimera ukljuþuje rizik delimiþne rastvorljivosti nekih njihovih sastojaka u nekim aerosolnim potisnim gasovima tako da takvi premazi I sami moraju da proÿu sigurnosna ispitivanja i razvoj formulacije proizvoda kako bi se obezbedio siguran i stabilan proizvod. Ovi polimeri i potrebna ispitivanja mogu poveüati proizvodne troškove.

WO 02/24552 opisuje postupak nanošenja više slojeva fluoro polimera na kanistere uz zagrevanje. Ne samo da je to teško i skupo, veü se mogu pojaviti problemi u vezi sa odreÿenim metalima koji se koriste u proizvodnji kanistera. Za formiranje kanistera najþešüe korišüeni metali su legure aluminijuma. Polimerne prevlake moraju biti podvrgnute toplotnoj obradi da bi se oþvrsle, što može dovesti do ošteüenja þvrstoüe kanistera jer metal može postati mekši i savitljiviji zbog primene toplote.

Sami materijali za polimerne obloge takoÿe mogu biti nekompatibilni sa nekim komponentama odreÿenih aerosolnih formulacija i mogu dovesti do kontaminacije, jer postoji moguünost da se isprana jedinjenja naÿu u formulacijama. Takva jedinjenja koja se mogu isprati mogu dovesti do razgradnje supstanci lekova, a takoÿe mogu dovesti do manje efikasnih i manje robusnih proizvoda.

WO 2004/019985 koristi površinski aktivno sredstvo kao što je oleinska kiselina za stabilizaciju formulacije trostruke kombinacije. WO 02/078671 se odnosi na formulaciju koja ukljuþuje þvrsti ekscipijens koji sadrži so palmitinske ili stearinske kiseline. WO 2005/034911 se odnosi na formulaciju u kojoj se formoterol osuši pre nego što se doda ostalim sastojcima formulacije. US 2002/025299 se odnosi na formulaciju rastvora.

Na polju suspendovanih aerosolnih formulacija i dalje postoji potreba za smanjenjem ili uklanjanjem taloženja þestica leka, bez da se pribegava upotrebi obloženih kanistara.

Iznenaÿujuüe, podnosilac prijave je otkrio da sredstvo za vlaženje koje se koristi u suspenzionoj aerosolnoj formulaciji može delovati na smanjenje taloženja þestica leka i poboljšati uniformnost isporuþene doze i aerodinamiþnu raspodelu veliþine þestica isporuþene doze. Ovaj efekat se primeüuje kod kanistera koji nemaju površinski premaz ili premaze.

U jednom aspektu pronalaska obezbeÿena je upotreba sredstva za vlaženje u suspenzionoj aerosolnoj formulaciji koja sadrži þestice formoterol fumarat dihidrata i flutikazon propionata suspendovanih u HFA potisnom materijalu koji su sadržani u inhalatoru sa dozatorom koji sadrži kanister i dozirni ventil, kako bi se smanjilo taloženje þestica na površini kanistera i mernog ventila, pri þemu je sredstvo za vlaženje odabrano iz grupe koju þine etanol, propilen glikol, glicerol, butandiol i njihove smeše. U posebno poželjnoj realizaciji, sredstvo za vlaženje je etanol, a naroþito dehidrirani etanol.

Struþna osoba üe biti u stanju da optimizuje koliþinu upotrebljenog sredstva za vlaženje uzimajuüi u obzir koncentraciju upotrebljenih supstanci leka, prirodu potisnog gasa, kao i prirodu bilo kojih drugih dodataka ili pomoünih sredstava koji se koriste u formulaciji aerosolne suspenzije. Ako je sredstvo za vlaženje rastvaraþ za jednu ili obe supstance leka, sredstvo za vlaženje treba koristiti u koliþini koja izbegava solubilizaciju ili delimiþnu solubilizaciju supstanci leka ili bilo koje pomoüne supstance namenjene da budu zadržane u suspenziji.

Smatra se da sredstvo za vlaženje olakšava vlaženje þestica lekovite supstance suspendovane u teþnom potisnom gasu, spreþavajuüi da se lekovita supstanca delimiþno rastvori. Delimiþna rastvorljivost lekovite supstance može prouzrokovati Ostvaldovo sazrevanje, rast þestica i eventualno neuspeh stabilnosti formulacije. Delimiþna rastvorljivost bi bila posebno štetna u formulacijama koje koriste lekovite supstance u vrlo niskim koncentracijama, jer bi gubitak i najmanje koliþine lekovite supstance zbog ovih efekata imao preterani efekat u pogledu varijacije doze koja se emituje iz inhalatora.

Ravnoteža koja treba da se postigne pri formulisanju, u obezbeÿivanju dovoljno koliþine sredstva za vlaženje da bi se postigao željeni efekat, uz istovremeno izbegavanje solubilizacije, može biti naroþito fina kada se koriste materijali velike snage kao što su formoterol fumarat dihidrat i flutikazon propionat u niskim ili vrlo niskim koncentracijama. Ravnoteža je još složenija zbog prisustva dve lekovite supstance od kojih svaka ima svoja jedinstvena fiziþka svojstva, poput rastvorljivosti.

Sredstvo za vlaženje može se koristiti u koliþini manjoj od 2 masenih %, taþnije 1,99 do 0,01 masenih %, još preciznije 1,5 do 0,01 masenih %, još preciznije 1,5 do 1,0 masenih % raþunato na ukupnu masu suspenzione aerosolne formulacije.

Kada se aktivira dozator na inhalatoru, potisni gas koji sadrži suspendovanu lekovitu supstancu izbacuje se pod pritiskom iz mernog ventila na inhalatoru sa dozatorom. Potisni gas kipi dok napušta ventil, a þestice lekovite supstance se ispuštaju u obliku mikro-finog praha u oralnu šupljinu pacijenta. Da bi se formulacija mogla udahnuti duboko u pluüa da bi se postigao terapeutski efekat, þestice aerosolne formulacije moraju biti mikro-fine sa srednjim aerodinamiþkim preþnikom þestica (mereno kao srednji aerodinamiþki preþnik mase (MMAD)) od oko 1 do 10 Pm, a poželjno 1 do 6 Pm. Mikronizovane þestice ove veliþine mogu se dobiti razliþitim postupcima poznatim u struci, na primer mehaniþkim mlevenjem ili sušenjem raspršivanjem. U poželjnom metodu, smanjenje þestica leka se postiže mlinom sa vazdušnim mlazom.

Koliþina lekovite supstance isporuþene u finim, inhalabilnim þesticama koje imaju MMAD u gore navedenom opsegu i za koje se smatra da su sposobne da prodru i da se natalože u pluüima poznata je kao doza finih þestica (FPD) ili je izražena kao deo isporuþene doze, frakcija finih þestica (FPF). Oba ova parametra mogu se izraþunati merenjem aerodinamiþke raspodele veliþine þestica isporuþene doze sa kaskadnim udaraþem ili teþnim impingerom. To su rutinski testovi za koje su metode i ureÿaji opisani u farmakopeji, videti na primer poglavlje <601> Farmakopeje Sjedinjenih Država (USP) 32 ili monografiju o inhalatorima 2.9.18 Evropske farmakopeje (Ph.Eur), 6. izdanje 2009.

Dok je mikrofina priroda þestica leka poželjna i neophodna da bi prodrli duboko u pluüa i izvršili terapeutski efekat, fine þestice, zbog svoje velike površine i zbog toga nepovoljnog odnosa površine prema zapremini ili masi, mogu pokazivati adhezivne sile, što može dovesti do taloženja þestica na površinama kanistera i površinama ventila za doziranje.

Upotreba sredstva za vlaženje u skladu sa ovim pronalaskom minimizira ove adhezivne interakcije i smanjuje koliþinu taloženja obezbeÿujuüi prihvatljivu uniformnost isporuþene doze i aerodinamiþnu raspodelu veliþine þestica u isporuþenoj dozi koja se prevodi u visoku dozu finih þestica i frakciju finih þestica.

Taloženje þestica u kanisteru i ventilu može se meriti ispitivanjem supstanci lekova koje ostaju u iscrpljenim inhalatorima.

Uniformnost isporuþene doze i aerodinamiþna raspodela veliþine þestica mogu se meriti u inicijalnom ispitivanju. Inicijalno ispitivanje, kako se ovde koristi, se odnosi na ispitivanje napunjenih kanistara u trenutku t = 0 nakon ravnotežnog inicijalnog stanja uskladištenja za od najmanje 2 nedelje na definisanoj temperaturi okoline i vlažnosti, na pr. oko 17 do 25 stepeni Celzijusa i pri relativnoj vlažnosti od oko 29 do 63%.

Ispitivanje se nastavlja ponovljenim pokretanjem uravnoteženog kanistera do iscrpljivanja a isporuþena doza, njena varijansa i aerodinamiþka raspodela veliþine þestica se mere tehnikama poznatim u struci. “Inicijalno” testiranje proizvoda je važno merilo za razvoj formulacije. Ako proizvod u ovoj fazi ne dostigne prihvatljive nivoe varijacije isporuþene doze ili aerodinamiþku raspodelu veliþine þestica, to je pokazatelj da formulacija ne bi uspela u uslovima ubrzanog skladištenja, što je neophodno za predviÿanje performansi formulacije pri normalnom skladištenju i uslovima korišüenja na pr.2 godine ili duže na temperaturi od 25 stepeni Celzijusa i pri relativnoj vlažnosti od 60% do 75% ili poželjno na 30 stepeni Celzijusa i relativnoj vlažnosti od oko 65%.

Ispitivanje koliþine lekovite supstance deponovane na kanisteru i ventilu pri inicijanlnom ispitivanju je važan aspekt razvoja formulacije aerosola. Gubitak leka se primeüuje u odreÿenoj meri u svim delovima proizvodnje i primene pre nego što lek stigne do pluüa pacijenta. Obiþno postoji gubitak u proizvodnom sudu, cevima i liniji za punjenje. Dalje, tokom skladištenja može se oþekivati da se primeti odreÿena koliþina taloženja u kanisteru i u sistemu zatvaranja. Dalje, tokom primene ili pokretanja, odreÿena koliþina leka se zadržava na ventilu i na aktuatoru. Sve ovo se uzima u obzir pri odreÿivanju koliko leka treba napuniti u kanister da bi se postigla željena doza koja se isporuþuje pacijentu.

Kako postoji mnoštvo mesta deponovanja lekovite supstance tokom proizvodnje, punjenja, skladištenja i primene, mora se obezbediti stroga kontrola tokom svih aspekata proizvodnje i skladištenja formulacije. Veoma važna kontrola je test deponovanja leka u kanisteru i u sistemu za zatvaranje (ukljuþujuüi ventil) na „poþetku“. Ako je taloženje preveliko u ovoj fazi procesa, tada ne postoji realna moguünost da se formulacija isporuþi pacijentu sa taþno isporuþenom dozom ili frakcijom finih þestica.

U testiranju taloženja lekovite supstance važno je i za formoterol fumarat dihidrat i za flutikazon propionat da opseg taloženja bude manji od oko 12% od nominalnog sadržaja kanistera, taþnije taloženje treba da bude u opsegu od oko 4 do 10% od nominalnog sadržaja. Pod „nominalnim sadržajem“ podrazumeva se koliþina leka koja se izmeri u sudu za proizvodnju šarže podeljena brojem kanistera koje treba napuniti datom koliþinom iz rinfuzne koliþine suspenzione aerosolne formulacije.

Shodno tome, kada se suspenzione aerosolne formulacije prema pronalasku þuva u inhalatoru sa dozatorom najmanje dve nedelje na temperaturi od oko 17 do oko 25 stepeni Celzijusa i pri relativnoj vlažnosti od oko 29 do 63%, ona poželjno sadrži ostatak formoterol fumarat dihidrata ne više od oko 12%, naroþito u opsegu od oko 4 do 10% na osnovu koliþine formoterol fumarat dihidrata napunjene u kanisteru.

Kada se suspenziona aerosolna formulacija iz pronalaska þuva u inhalatoru sa dozatorom najmanje dve nedelje na temperaturi od oko 17 do oko 25 stepeni Celzijusa i relativnoj vlažnosti od oko 29 do 63%, ona poželjno sadrži ostatak flutikazon propionata ne više od oko 12%, naroþito u opsegu od oko 4 do 10% na osnovu koliþine flutikazon propionata napunjene u kanisteru.

Koliþina taloga je izuzetno niska s obzirom na to da se ove vrednosti mogu postiüi upotrebom kanistara þije unutrašnje površine nisu obraÿene nelepljivim supstancama kao što su fluoropolimeri. Kanister za upotrebu u ovom pronalasku u stvari može biti od standardnog aluminijuma ili legure aluminijuma, obiþno cilindriþnog preseka koji se obiþno koristi u primeni aerosola za lekove. U gore opisanom testu, odgovarajuüi kanister se zaptiva presovanjem odgovarajuüim dozirnim ventilom, koji su ventili uobiþajeno poznati u struci.

Takoÿe je poželjno da suspendovane þestice lekovite supstance imaju raspodelu veliþine takvu da D10 (10% zapreminske raspodele) bude u opsegu od 0,2 do 2 mikrometra, D50 u opsegu od 1 do 4 mikrometra i D90 u opsegu od 2 do 6 mikrometra, kada se mere laserskom difrakcijom bilo u suspenziji ili u obliku dispergovanog suvog praha.

Pronalazak u još jednom svom aspektu obezbeÿuje suspenzionu aerosolnu formulaciju koja sadrži þestice formoterol fumarat dihidrata i flutikazon propionata suspendovane u HFA potisnom gasu i sredstvo za vlaženje, pri þemu je sredstvo za vlaženje odabrano iz grupe koju þine etanol, propilen glikol, butandiol i njihove smeše i koristi se u koliþini manjoj od 2 masena % raþunato na ukupnu masu formulacije i pri þemu þestice imaju raspodelu veliþine þestica takvu da je D10 (10% zapreminske raspodele) u opsegu od 0,2 do 2 mikrometra, D50 u opsegu od 1 do 4 mikrometra i D90 u rasponu od 2 do 6 mikrometra, kada je mereno laserskom difrakcijom bilo u suspenziji ili u obliku dispergovanog suvog praha.

Još preciznije, D10 je oko 0,2-1,8, D50 je oko 1,0-3,0 i D90 je oko 2,0-6,0 mikro-metara za formoterol fumarat dihidrat, a za flutikazon propionat D10 je oko 0,2-1,8, D50 je oko 1,2-3,5 i D90 je oko 2,0-6,0 mikro-metara.

Uniformnost isporuþene doze i aerodinamiþna raspodela veliþine þestica isporuþene doze su važni parametri koji odreÿuju terapijsku efektivnost formulacija iz inhalatora sa dozatorom. Ovi parametri se mogu meriti in vitro. Isporuþena doza (koja se ponekad naziva i „emitovana doza“) je koliþina lekovite supstance koja se suštinski oslobodi iz usnika pokretaþa i dostupna je pacijentu za inhalaciju.

Isporuþena doza se može razlikovati od doze koja se stvarno oslobaÿa iz inhalatora uz pomoü dozirnog ventila nakon aktiviranja (þesto se naziva odmerena doza). To je zato što se mala koliþina odmerene doze može istaložiti na stablu ventila i na pokretaþu inhalatora sa odmernom dozom.

Uniformnost isporuþene doze je mera varijacije isporuþene doze i može se koristiti za testiranje ponovljivosti doziranja od serije do serije, ili za odreÿeni inhalator sa odmerenom dozom, varijabilnost od pokretanja do pokretanja tokom životnog veka inhalatora. Oþekuje se izvesna varijacija u isporuþenoj dozi, ali ona mora biti u granicama koje propisuju regulatorna tela ako proizvod želi da dobije odobrenje za tržište.

Aerodinamiþna raspodela veliþine þestica daje informacije za definisanje formulacije o koliþini þestica lekovite supstance sadržanih u isporuþenoj dozi koje su dovoljno malog aerodinamiþnog preþnika da bi udisanjem dospele do dubine pluüa, a doza finih þestica i frakcija finih þestica mogu se dobiti iz ovog merenja.

Varijacija isporuþene doze (uniformnost isporuþene doze) može se meriti pomoüu aparata za uzorkovanje dozne jedinice (DUSA). FPF se može odrediti na osnovu merenja raspodele veliþine þestica pomoüu kaskadnog udaraþa ili teþnog nabijaþa, na primer Andersenovog kaskadnog udaraþa (ACI). Metodologija merenja i korišüeni aparat su dobro poznati u tehnici i opisani su Farmakopeji Sjedinjenih Država u poglavlju <601> ili u monografiji o inhalatorima Evropske farmakopeje. USP predlaže da se Aparat 1 može koristiti za merenje FPF-a. USP takoÿe predlaže da se uniformnost isporuþene doze može meriti pomoüu DUSA ili njegovim ekvivalentom. Alternativno, meÿutim, isporuþena doza i ujednaþenost isporuþene doze mogu se meriti korišüenjem metode levka, koja je dobro poznata u tehnici.

Metoda levka opisana je u Dostavi leka u pluüa, VIII str.116 do 119. Ukratko, metoda levka se sastoji od ispuštanja formulacije iz inhalatora odmerene doze u aparat levka, koji se u osnovi sastoji od standardnog Buchner-levka. Otpuštena doza se uhvati na staklenom sinteru smeštenom u levku i može se isprati, a doza se odreÿuje pomoüu HPLC analize. Metoda levka daje uporedive rezultate sa standardnim USP aparatom i obiþno se smatra ekvivalentom DUSA aparata.

Shodno tome, kada se formulacija pronalaska þuva u inhalatoru sa dozatorom najmanje 2 nedelje na oko 17 do 25 stepeni Celzijusa i pri relativnoj vlažnosti od oko 29 do 63%, poželjno je da ima srednju isporuþenu dozu tokom životnog veka inhalatora od oko 40 do 500 mikrograma flutikazon propionata i 4 do 20 mikrograma formoterol fumarat dihidrata.

Kada se formulacija pronalaska þuva u inhalatoru sa dozatorom najmanje 2 nedelje na oko 17 do 25 stepeni Celzijusa i pri relativnoj vlažnosti od oko 29 do 63%, poželjno je da ima srednju frakciju finih þestica od 30 do 60% od navedene doze.

U poželjnim suspenzionim aerosolnim formulacijama koje su ovde opisane, þestice formoterol fumarat dihidrata i flutikazon propionata pokazuju raspodelu veliþine þestica gde je D10 (10% zapreminske raspodele) u opsegu od 0,2 do 2 mikrometra, D50 u opsegu od 1 do 4 mikrometra i D90 u opsegu od 2 do 6 mikrometra kada se mere laserskom difrakcijom bilo u suspenziji ili u obliku dispergovanog suvog praha.

Još preciznije, D10 je oko 0,2-1,8, D50 je oko 1,0-3,0 i D90 je oko 2,0-6,0 mikrometra za formoterol fumarat dihidrat, a za flutikazon propionat D10 je oko 0,2-1,8, D50 je oko 1,2-3,5 i D90 je oko 2,0-6,0 mikrometra.

U poželjnim suspenzionim aerosolnim formulacijama koje su ovde opisane, sredstvo za vlaženje se koristi u koliþini manjoj od 2 masena %, preciznije 1,99 do 0,01 masenih %, još preciznije 1,5 do 0,01 masenih %, još preciznije 1,5% do 1,0 masenih % raþunato na ukupnu masu suspenzione aerosolne formulacije.

U ovde opisanim poželjnim suspenzionim aerosolnim formulacijama formoterol fumarat dihidrat može se koristiti u koliþini od 0,003-0,04 masenih %; poželjno 0,004-0,03 masenih %; i još poželjnije 0,005-0,02 masenih %, raþunato na ukupnu masu formulacije. U poželjnom izvoÿenju, formoterol fumarat dihidrat se može primeniti u koliþini 0,003-0,008 masenih %, raþunato na ukupnu masu formulacije. U alternativnom poželjnom rešenju, formoterol fumarat dihidrat se može primeniti u koliþini od 0,01 do 0,04 masenih %, raþunato na ukupnu masu formulacije.

U ovde opisanim poželjnim suspenzionim aerosolnim formulacijama, flutikazon propionat može biti prisutan u koliþini od 0,01-0,6 masenih %; poželjno izmeÿu 0,02 -0,5 masenih %; i još poželjnije 0,03-0,4 masenih %, raþunato na ukupnu masu formulacije.

Formoterol fumarat dihidrat i flutikazon propionat mogu se koristiti u vidu suspenzionih aerosolnih formulacija u razliþitim dozama kako bi lekari imali fleksibilnost u naþinu leþenja pacijenata. Nominalne doze formoterol fumarat dihidrata mogu biti u rasponu od oko 5 do oko 20 mikrograma, dok nominalne doze flutikazon propionata mogu biti u rasponu od oko 50 do oko 500 mikrograma. Termin „nominalna doza“ je u suštini ciljna doza za lekovitu supstancu koja se nalazi u inhalatoru sa dozatorom. Inhalatori sa dozatorom iz ovog pronalaska obiþno üe sadržati mnoštvo nominalnih doza tako da jedan inhalator može leþiti pacijente tokom nekoliko dana ili nedelja, u zavisnosti od ukupnog broja nominalnih doza napunjenih u kanisteru. Stvarna doza odmerena inhalatorom sa dozatorom i isporuþena doza oþekuje se da budu nešto niže od nominalne doze, ali u strogo regulisanim granicama.

Primeri doza u inhalatorima sa dozatorom prema ovom pronalasku su dati u Tabeli 1:

Tabela 1: Koncentracije formoterol fumarat dihidrata (FF) i flutikazon propionat (FP) (% m/m) rasporeÿeno u razliþitim doznim jaþinama Flutiforma.

U tabeli 1, pojam „Flutiform“ odnosi se na formulaciju u kliniþkom razvoju kompanije Skyepharma AG. „meg“ je skraüenica od „mikrogrami“.

1

Flutiform proizvod je u fazi razvoja višestrukih jaþina doziranja, kao što je prikazano u tabeli 1. Na primer, Flutiform proizvod 25/5 predstavlja formulaciju koja izdaje 25 mg flutikazon propionata i 5 meg formoterol fumarat dihidrata po aktiviranju. Inhalator se aktivira dva puta da bi se dobila potrebna isporuþena doza, pa Flutiform 25/5 zapravo izdaje dozu od 50 mg flutikazon propionata i 10 mg formoterol fumarat dihidrata.

Pored gore pomenutih komponenata, suspenzione aerosolne formulacije iz ovog pronalaska mogu sadržati i druge pomoüne supstance, koje mogu pomoüi u proizvodnji, stabilizaciji, jednostavnosti primene formulacije ili koje se smatraju korisnim ili poželjnim na bilo koji drugi naþin.

Po želji se mogu koristiti površinski aktivne supstance. Površinski aktivne supstance ukljuþuju oleinsku kiselinu, lecitin, sorbitan trioleat, cetilpiridinijum hlorid, benzalkonijum hlorid, polioksietilen (20) sorbitan monolaurat, polioksietilen (20) sorbitan monostearat, polioksietilen (20) sorbitan monooleat, polioksipropilen/polioksietilen blok kopolimeri, polioksipropilen/polioksietilen/etilendiamin blok kopolimeri, etoksilovano ricinusovo ulje i sliþno, gde udeo površinski aktivnih sredstava, ako su prisutni, može poželjno biti približno 0,0001 do 1 masenih %, posebno približno 0,001 do 0,1 masenih %, raþunato na ukupnu masu formulacije. Dalje, ako je potrebno, aerosolne formulacije prema pronalasku mogu sadržati puferske supstance ili stabilizatore kao što su limunska kiselina, askorbinska kiselina, natrijum EDTA, vitamin E, Na-acetilcistein i sliþno. Generalno, takve supstance, ako su prisutne, koriste se u koliþinama ne veüim od približno 1 masenog %, na primer u koliþini od približno 0,0001 do 1 masenog %, raþunato na ukupnu masu formulacije.

Formulacije prema pronalasku mogu sadržati materijal nosaþa. Soli nedokromila ili hromoglicinske kiseline, kao što je natrijum hromoglikat (ponekad se naziva i DSCG), obe su terapeutski aktivne supstance, ali je njihova upotreba kao sredstava za uklanjanje vlage na subterapijskim nivoima opisana u literaturi.

Soli nedokromila ili hromoglicinske kiseline, a posebno DSCG, mogu se koristiti u koliþini od 0,01-0,1 masenih %, poželjno 0,016-0,09 masenih %, poželjnije 0,02-0,08 masenih %, još poželjnije 0,025-0,07 %, posebno poželjno 0,03-0,05 % i još poželjnije 0,03-0,04 masenih % traþunato na ukupnu masu formulacije.

DSCG se koristi za davanje posredstvom puta udisanja i pokazalo se da je kliniþki bezbedan. Da bi se obezbedio maksimalan kapacitet apsorpcije molekula vode koji mogu uüi u inhalator sa dozatorom, poželjno je poveüati specifiþnu površinu DSCG smanjenjem veliþine þestica mlevenjem u vazdušnom mlazu. Poželjni materijal za uklanjanje vlage ima D10 u opsegu od oko 0,2 do 2 mikrometra, D50 u opsegu od oko 1 do 4 mikrometra i D90 u rasponu od oko 2 do 6 mikrometra, mereno laserskim difrakcionim instrumentom bilo u suspenziji ili u obliku dispergovanog suvog praha. Preciznije, D10 nije veüi od 1 mikrometra, D50 nije veüi od 3 mikrometra, a D90 nije veüi od 5 mikrometra.

Veruje se da DSCG deluje kao pomoü u stabilizaciji aerosolnih formulacija, posebno protiv hidrolize uz pomoü kompetetivne apsorpcije vode. DSCG postoji kao monokristalni oblik koji je nestehiometrijski u pogledu sadržaja vode i brzo adsorbuje ili desorbuje vodu kao odgovor na promene relativne vlažnosti. DSCG kristali su univerzalni u obimu reverzibilne apsorpcije vode bez kolapsa kristalne rešetke i mogu da apsorbuju do 9 molekula vode po molu, što je oko 24 % m/m. Analiza kristalne strukture rendgenskom difrakcijom otkriva postojanje kanala koji su sposobni da reverzibilno prime promenljiv broj molekula vode (u zavisnosti od relativne vlažnosti okoline) sa samo malim dimenzionalnim promenama unutar rešetke. Uprkos velikom kapacitetu adsorpcije vlage, DSCG nije delikatan (poput, na primer, natrijum sulfata), ali je þvrst u rasponu od 10 do 90 % r.h.

Veruje se da DSCG deluje na stabilizaciju formulacije. Naroþito se veruje da ima blagotvoran efekat na frakciju finih þestica (FPF) kompetitivnim vezivanjem slobodne (tj. molekularno rastvorene) vode koja je prisutna u fazi potisnog gasa. Ovo pomaže u stabilizaciji frakcije finih þestica spreþavanjem aglomeracije suspendovanih þestica (tj. stvaranjem teþnih i/ili kristalnih mostova) i uticaju rasta þestica (tj. ostvaldovo sazrevanje) na stabilnosti. To omoguüava robusniji proizvod tokom skladištenja i upotrebe jer formulacija poboljšava toleranciju na prisustvo unutrašnje vode. Na primer, može se tolerisati do 600 ppm ukupne unutrašnje vode. Štaviše, ovo omoguüava mnogo duži „period upotrebe“ kada se proizvod naÿe u rukama pacijenata.

Osobine uklanjanja vlage su posebno važne kada se koriste bronhodilatatorni P2-agonisti, kao što je formoterol fumarat dihidrat, zbog njihove podložnosti oksidativnim i hidrolitiþkim uslovima. Hidroliza je jedan od glavnih identifikovanih faktora koji utiþu na razgradnju formoterol fumarat dihidrata pod stresnim uslovima (na pr.40 °C/75 % relativne vlažnosti), jer su takve formulacije obiþno osetljive na vlagu i osetljive su na prodor vlage iz okolnog vazduha.

Neznatne promene koncentracije ili promene fiziþke stabilnosti suspenzionih aerosolnih formulacija, koje se mogu javiti tokom skladištenja zbog temperaturnih promena i/ili prodora vlage, mogu dovesti do znaþajnih smanjenja ili odstupanja u isporuþenoj dozi i dozi finih þestica. DSCG takoÿe deluje kao sredstvo koje omoguüava suspendovanje kada se koristi u aerosolnim formulacijama iz ovog pronalaska. Sam DSCG se sastoji od þestica koje podstiþu i omoguüavaju stvaranje heterogenih flokula sa þesticama, a veruje se da ovo proizvodi bolje suspendovanje sa nižom tendencijom da se stvara krem ili talog. To zauzvrat dovodi do poboljšanja stabilnosti i robusnosti formulacija iz ovog pronalaska.

DSCG je stoga korisna pomoüna supstanca koja osigurava postojanost robusnosti i stabilnosti aerosolnih formulacija iz ovog pronalaska. Dalje, uzimajuüi u obzir prethodno navedeno, aerosolne formulacije koje sadrže sredstvo za vlaženje i DSCG u ovde navedenim koliþinama su posebno poželjne formulacije, jer sredstvo za vlaženje osigurava dobru uniformnost doze na poþetnom ispitivanju, a DSCG obezbeÿuje da performanse ovog i ostalih parametra su stabilne i robustne tokom životnog veka kontejnera.

Pronalazak stoga pruža još jedan aspekt, u suspendovanju aerosolne formulacije, kao što je gore opisano, upotrebu sredstva za vlaženje i DSCG u gore pomenutim koliþinama da bi se obezbedila uniformnost doze tokom životnog veka formulacije.

Primeri posebno poželjnih jaþina doziranja suspenzionih aerosolnih formulacija korisnih u ovom pronalasku mogu se naüi u sledeüoj tabeli.

Tabela 2: Sastav primera jaþine doziranja formulacije % m/m.

1

Ovde opisane suspenzione aerosolne formulacije mogu se ubaciti u inhalatore sa dozatorom i isporuþiti sa konzistentnim dozama lekovitih supstanci tokom životnog veka inhalatora.

Formulacije ovog pronalaska ispunjavaju glavne zahteve u pogledu uniformnosti isporuþene doze kako je navedeno, na primer, u evropskoj farmakopeji i farmakopeji Sjedinjenih Država. Preciznije, formulacije ovog pronalaska ispunjavaju zahteve kako su navedeni u poglavlju 601 USP26-NF21 „uniformnost doze“.

Shodno tome, pronalazak obezbeÿuje u još jednom svom aspektu susenzionu aerosolnu formulaciju kao što je gore opisano, pri þemu formulacija, kada se daje iz inhalatora sa dozatorom, isporuþuje i formoterol fumarat dihidrat i flutikazon propionat, koje imaju varijaciju ne veüu od /- 15% ciljne srednje doze (i ne više od 1 vrednosti izvan /- 25 % ciljane i nijedne izvan /- 30 % ciljane) kada se formulacija þuva na 25 stepeni Celzijusa i pri 60% relativne vlažnosti, taþnije na 40 stepeni Celzijusa i pri 75% relativne vlažnosti u periodu do 1 meseca, naroþito do 3 meseca, još preciznije do 6 meseci.

U drugom aspektu pronalaska obezbeÿena je suspenziona aerosolna formulacija kako je ovde opisana za upotrebu u leþenju astme, hroniþne opstruktivne bolesti pluüa (HOBP) ili alergijskog rinitisa.

Suspenziona aerosolna formulacija koja sadrži formoterol fumarat dihidrat i flutikazon propionat kao lekovite supstance namenjena je terapiji za kontrolu simptoma astme i HOBP. Iz tog razloga se takve formulacije mogu nazvati kontrolnim lekovima. Pacijent sa adekvatnom kontrolom ne bi trebalo da zahteva bilo koju drugu terapiju za leþenje simptoma astme ili HOBP. Meÿutim, moguüe je da izmeÿu prijema doza suspenzione aerosolne formulacije pacijent može da pogorša simptome, u kom sluþaju pacijent može da primi dozu kratko delujuüeg beta 2 agonista. Primeri takvih beta-2-agonista ukljuþuju albuterol, salbutamol, terbutalin, fenoterol, levalbuterol, reproterol i pirbuterol.

U drugom aspektu, pronalazak obezbeÿuje suspenziionu aerosolnu formulaciju kako je ovde opisana za upotrebu u leþenju astme ili hroniþne opstruktivne bolesti pluüa (HOBP), istovremeno, uzastopno ili odvojeno sa beta-2-agonistom kratkog dejstva odabranim iz grupe koju þine: albuterol, salbutamol, terbutalin, fenoterol, levalbuterol, reproterol i pirbuterol.

Pacijenti koji primaju ili im je naznaþeno da primaju kontrolni lek koji sadrži suspenzionu aerosolnu formulaciju koja sadrži formoterol fumarat dihidrat i flutikazon propionat mogu primati alternativne lekove za kontrolu ili ih uopšte ne primeniti. Tipiþan lek za kontrolu može biti inhalacioni kortikosteroid. Tipiþni inhalacioni kortikosteroidi ukljuþuju beklametazon dipropionat, budezonid, ciklezonid, flunizolid, flutikazon propionat, mometazon furoat i triamcinolon acetonid. Doziranje ovih materijala koje pacijent može primati zavisiüe od odreÿenog steroida koji se koristi.

Suspenziona aerosolna formulacija može sadržati dozu od 10 do 20 mikrograma formoterol fumarat dihidrata i 50 do 100 mikrograma flutikazon propionata BID, ili 10 mikrograma formoterol fumarata dihidrata i 250 do 500 mikrograma flutikazon propionata BID, u zavisnosti od toga da li pacijent prima nisku, srednju ili visoku dozu inhaliranog kortikosteroida.

U sluþaju pogoršanja astme ili HOBP tokom vremena, doze formoterol fumarat dihidrata i flutikazon propionata koji se koriste u suspenzionim aerosolnim formulacijama mogu se poveüati ili se mogu dodati dodatni kontrolni lekovi u terapiji pacijenta. Dodatne terapije mogu da ukljuþuju modifikatore leukotriena ili formulacije metilksantina sa produženim oslobaÿanjem. U postupcima iz ovog pronalaska, suspenzione aerosolne formulacije koje sadrže formoterol fumarat dihidrat i flutikazon propionat su poželjno one koje su gore opisane.

Suspenzione aerosolne formulacije koje su opisane za upotrebu u gore opisanim tretmanima namenjene su kao BID, to jest, redovno davanje dva puta dnevno kao deo terapije za kontrolu simptoma astme i HOBP. Lekari üe proceniti stanje pacijenata na takvom leþenju i prilagoditi doziranje prema potrebi.

Svaka primena doze može se isporuþiti sa jednim aktiviranjem inhalatora sa dozatorom ili se doza može primeniti u dva ili više pokretanja. Poželjno je da se svaka doza isporuþuje u dva pokretanja inhalatora sa dozatorom.

1

Sada sledi niz primera koji služe za ilustraciju pronalaska

Primer 1

Pripremljene su sledeüe kompozicije prikazane u tabeli 3.

Tabela 3: Kompozicija farmaceutskih formulacija.

Odgovarajuüe koliþine mikronizovanih aktivnih supstanci su izmerene i prenete u dozirnu posudu. Dodata je odgovarajuüa koliþina mikronizovanog natrijum hromolina (DSCG) i posuda je zatvorena. Smeša HFA 227 (apafluran) potisnog gasa sa 1,43% alkohola napravljena je u posebnom sudu i prebaþena u posudu za doziranje. ývrsti materijali su raspršeni u teþnom potisnom gasu upotrebom rotor-stator homogenizatora na 2900 rpm tokom 30 minuta.

Homogena rinfuzna suspenzija se hladi na 4 °C i recirkuliše izmeÿu posude i Pamasol mašine za punjenje aerosola P2001.

Farmaceutski aerosolni kanisteri sa punom zapreminom od 14 ml komprimovani su pomoüu mernih ventila od 50 mikrol pomoüu mašine za komprimovanje Pamasol P2005. Alikvoti suspenzije od 11 g punjeni su u savijene kanistere mašinom za punjenje P2001. Proverena je težina svakog napunjenog kanistera; svi napunjeni kanisteri su podvrgnuti testu toplotnog stresa na oko 50 do 60 °C i uskladišteni mesec dana pre montaže sa pokretaþem za testiranje.

1

Primer 2

Kompozicija Flutiform 50/5 prikazan u tabeli 2 gore, komparataivno je testiran sa proizvodom koji je identiþan formulaciji 50/5, ali kod koga je etanol uklonjen iz proizvoda.

MDI kanistri napunjeni ovim smešama testirani metodama ispitivanja oba leka u kanisteru, uniformnosti doze kroz radni vek inhalatora do poslednje Nominalne doze, aerodinamiþne raspodele veliþine þestica aerosolnog leka pomoüu Andersenovog kaskadnog impaktora i na taloženje leka na unutrašnjim površinama kanistera i ventila (CCS).

Rezultati su prikazani u tabeli 3:

Tabela 3: Uticaj etanola na uniformnost doze i aerodinamiþku raspodelu veliþine þestica (APSD).

Inicijalni rezultati.

1

Svrha ovog eksperimenta bila je da se ispita uþinak sredstva za vlaženje, u ovom sluþaju dehidriranog etanola, na kritiþne parametre kao što su uniformnost doze i raspodela veliþine þestica. Rezultati pokazuju da je u poþetku (rezultati pri t = 0, nakon najmanje 2 nedelje skladištenja u ambijentalnim uslovima od 17 do 25 stepeni Celzijusa i pri 29 do 63% relativne vlažnosti za formulaciju bez etanola, srednja doza i doza finih þestica smanjena. Dalje, ispitivanje zaostalog materijala u iscrpljenim kontejnerima pokazalo je znaþajno poveüanje taloženja na unutrašnjim površinama sistema za zatvaranje kontejnera za formulaciju koja ne sadrži etanol.

Testiranje proizvoda na poþetku je važno merilo za formisanje. Ako proizvod u ovoj fazi zakaže u kljuþnim parametrima kao što su doza i aerodinamiþna raspodela veliþine þestica, krajnje je malo verovatno da üe proizvod biti stabilan u uslovima ubrzanog skladištenja.

Primer 3.

Sledeüe serije su napravljene postupkom opisanim u Primeru 1:

Tabela 14:

Rezultati ispitivanja stabilnosti do 12 meseci pokazali su dobar kvalitet proizvoda i robusnost obe formulacije, kao što pokazuju rezultati prikazani u tabelama 15 i 16 dole.

1

Tabela 15: Rezime ACI rezultata za flutikazon/formoterola formulaciju Flutiform 250/10 do 12 meseci na 25 °C/60% RH i 40 °C/75% RH. Svaki rezultat je srednji vrednost 6 odreÿivanja (poþetak i kraj za 3 kanistera).

Tabela 16: Rezime ACI rezultata flutikazon/formoterola formulacija Flutiform 250/5 do 12 meseci na 25 °C/60% RH i na 40 °C/75% RH. Svaki rezultat je srednji vrednost 6 odreÿivanja (poþetak i kraj za 3 kanistera).

1

2

Claims (18)

Patentni zahtevi

1. Upotreba sredstva za vlaženje u suspenzijskoj aerosolnoj formulaciji koja sadrži þestice formoterola fumarat dihidrata i flutikazon propionata suspendovanih u HFA potisnom gasu sadržane u inhalatoru sa dozatorom koji sadrži kanister i dozirni ventil, radi smanjenja taloženja þestica na površinama kanistera i dozirnog ventila, pri þemu je sredstvo za vlaženje odabrano iz grupe koju þine etanol, propilen glikol, glicerol, butandiol i njihove smeše, poželjno gde je sredstvo za vlaženje etanol.

2. Upotreba prema zahtevu 1, pri þemu je sredstvo za vlaženje korišüeno u koliþini manjoj od 2 masena % raþunato na ukupnu masu suspenzione aerosolne formulacije, poželjno 1,99 do 0,01 masenih % raþunato na ukupnu masu suspenzione aerosolne formulacije, poželjnije 1,5% do 1,0 masenih % raþunato na ukupnu masu suspenzione aerosolne formulacije.

3. Upotreba prema zahtevu 1, pri þemu HFA potisni gas je HFA 227.

4. Upotreba prema zahtevu 1, pri þemu se formoterol fumarat dihidrat koristi u koliþini od 0,003-0,04 masenih %.

5. Upotreba prema zahtevu 1, pri þemu se flutikazon propionat koristi u koliþini od 0,01-0,6 masenih %.

6. Upotreba prema zahtevu 1, pri þemu suspenziona aerosolna formulacija sadrži so odabranu iz grupe koju þine nedokromil i hromogliciþna kiselina, poželjno gde je so natrijum hromoglikat (DSCG), poželjno gde se natrijum hromoglikat koristi u koliþini od 0,01-0,1 masenih % raþunato na ukupnu masu formulacije.

7. Upotreba prema zahtevu 1, pri þemu suspenziona aerosolna formulacija kada se disperguje iz inhalatora sa dozatorom daje dozu i formoterol fumarat dihidrata i flutikazon propionata koji imaju varijaciju ne veüu od /- 15% od ciljane srednje isporuþene doze (i ne više od 1 vrednosti izvan /- 25% ciljanog i nijednu izvan /- 30% ciljanog) kada se formulacija þuva na 25 stepeni Celzijusa i pri 60% relativne vlažnosti, taþnije na 40 stepeni Celzijusa i pri 75% relativne vlažnosti u periodu do 1 meseca, naroþito do 3 meseca, još preciznije do 6 meseci.

8. Upotreba prema zahtevu 1, pri þemu suspenziona aerosolna formulacija kada se þuva u inhalatoru sa doziranjem najmanje 2 nedelje i na temperaturi od 17 do 25 stepeni Celzijusa i pri relativnoj vlažnosti od 29 do 63% ima srednju frakciju finih þestica od 30 do 60% obeležene doze kao in vitro reprezantaciju aerodinamiþke raspodele veliþine þestica.

9. Upotreba prema zahtevu 1, pri þemu suspenziona aerosolna formulacija sadržana u inhalatoru sa dozatorom sadrži:

i) 0,035% flutikazon propionata, 0,007% formoterol fumarata, 0,034% natrijum hromoglikata, 1,4% etanola i HFA 227 u koliþini dovoljnoj da se napravi do 100, pri þemu su svi procenti zasnovani na ukupnoj težini kompozicije, a gde je nominalna doza flutikazon propionata 50 mikrograma, a za formoterol fumarat 10 mikrograma, dva puta dnevno (BID);

ii) 0,071% flutikazon propionata, 0,007% formoterol fumarata, 0,034% natrijum hromoglikata, 1,4% etanola i HFA 227 u koliþini dovoljnoj da se napravi do 100, pri þemu su svi procenti zasnovani na ukupnoj težini kompozicije, a gde je nominalna doza flutikazon propionata 100 mikrograma, a za formoterol fumarat 10 mikrograma, dva puta dnevno (BID);

iii) 0,178% flutikazon propionata, 0,007% formoterol fumarata, 0,034% natrijum hromoglikata, 1,4% etanola i HFA 227 u koliþini dovoljnoj da se napravi do 100, pri þemu su svi procenti zasnovani na ukupnoj težini kompozicije, a gde je nominalna doza flutikazon propionata 250 mikrograma, a za formoterol fumarat 10 mikrograma dva puta dnevno (BID);

iv) 0,357% flutikazon propionata, 0,007% formoterol fumarata, 0,034% natrijum hromoglikata, 1,4% etanola i HFA 227 u koliþini dovoljnoj da se napravi do 100 pri þemu su svi procenti zasnovani na ukupnoj težini kompozicije, a gde je nominalna doza flutikazon propionata 500 mikrograma, a za formoterol fumarat 10 mikrograma, dva puta dnevno (BID);

v) 0,357% flutikazon propionata, 0,014% formoterol fumarata, 0,068% natrijum hromoglikata, 1,4% etanola i HFA 227 u koliþini dovoljnoj da se napravi do 100 pri þemu su svi procenti zasnovani na ukupnoj težini kompozicije, a gde je nominalna doza flutikazon propionata 500 mikrograma, a za formoterol fumarat 20 mikrograma, dva puta dnevno; ili

vi) 0,357% flutikazon propionata, 0,014% formoterol fumarata, 0,034% natrijum hromoglikata, 1,4% etanola i HFA 227 u koliþini dovoljnoj da se napravi do 100 pri þemu su svi procenti zasnovani na ukupnoj težini kompozicije, a gde je nominalna doza flutikazon propionata 500 mikrograma, a za formoterol fumarat 20 mikrograma, dva puta dnevno.

10. Suspenziona aerosolna formulacija koja sadrži þestice formoterol fumarat dihidrata i flutikazon propionata suspendovanih u HFA potisnom gasu i sredstvo za vlaženje pri þemu je sredstvo za vlaženje odabrano iz grupe koja sadrži etanol, propilen glikol, glicerol, butandiol i njihove smeše i koristi se u koliþini od manje od 2 masena % raþunato na ukupnu masu formulacije i pri þemu þestice imaju raspodelu veliþine þestica tako da je D10 (10% zapreminske raspodele) u opsegu od 0,2 do 2 mikrometra, D50 je u opsegu od 1 do 4 mikrometara i D90 je u opsegu od 2 do 6 mikrometara kada se meri laserskom difrakcijom bilo u suspenziji ili u obliku dispergovanog suvog praha.

11. Suspenziona aerosolna formulacija prema zahtevu 10, pri þemu se sredstvo za vlaženje upotrebljava u koliþini od 1,99 do 0,01 masenih % raþunato na ukupnu masu suspenzione aerosolne formulacije, poželjno u koliþini od 1,5 % do 1 masenih % raþunato na ukupnu masu suspenzione aerosolne formulacije.

12. Suspenziona aerosolna formulacija prema zahtevu 10, pri þemu HFA potisni gas je HFA 227.

13. Suspenziona aerosolna formulacija prema zahtevu 10, pri þemu se formoterol fumarat dihidrat koristi u koliþini od 0,003-0,04 masenih %.

14. Suspenziona aerosolna formulacija prema zahtevu 10, pri þemu se flutikazon propionat koristi u koliþini od 0,01-0,6 masnih %.

15. Suspenziona aerosolna formulacija prema zahtevu 10, gde suspenziona aerosolna formulacija dodatno sadrži so odabranu iz grupe koja se sastoji od nedokromila i hromogliciþne kiseline, poželjno gde je so natrijum hromoglikat (DSCG), još poželjnije gde se natrijum hromoglikat koristi u koliþini od 0,01-0,1% masenog udela raþunato na ukupnu masu formulacije.

16. Suspenziona aerosolna formulacija prema zahtevu 10, sadržana u inhalatoru sa dozatorom, koji sadrži:

(i) 0,035% flutikazon propionata, 0,007% formoterol fumarata, 0,034% natrijum hromoglikata, 1,4% etanola i HFA 227 u koliþini dovoljnoj da se napravi do 100, pri þemu su svi procenti zasnovani na ukupnoj težini smeše, a gde je nominalna doza flutikazon propionata 50 mikrograma, a za formoterol fumarat 10 mikrograma, dva puta dnevno (BID);

(ii) 0,071% flutikazon propionata, 0,007% formoterol fumarata, 0,034% natrijum hromoglikata, 1,4% etanola i HFA 227 u koliþini dovoljnoj da se napravi do 100, pri þemu su svi procenti

2

zasnovani na ukupnoj težini smeše, a gde je nominalna doza flutikazon propionata 100 mikrograma, a za formoterol fumarat 10 mikrograma, dva puta dnevno (BID);

(iii) 0,178% flutikazon propionata, 0,007% formoterol fumarata, 0,034% natrijum hromoglikata, 1,4% etanola i HFA 227 u koliþini dovoljnoj da se napravi do 100, pri þemu su svi procenti zasnovani na ukupnoj težini smeše, a gde je nominalna doza flutikazon propionata 250 mikrograma, a za formoterol fumarat 10 mikrograma, dva puta dnevno (BID);

(iv) 0,357% flutikazon propionata, 0,007% formoterol fumarata, 0,034% natrijum hromoglikata, 1,4% etanola i HFA 227 u koliþini dovoljnoj da se napravi do 100, pri þemu su svi procenti zasnovani na ukupnoj težini smeše, a gde je nominalna doza flutikazon propionata 500 mikrograma, a za formoterol fumarat 10 mikrograma, dva puta dnevno (BID);

(v) 0,357% flutikazon propionata, 0,014% formoterol fumarata, 0,068% natrijum hromoglikata, 1,4% etanola i HFA 227 u koliþini dovoljnoj da se napravi do 100, pri þemu su svi procenti zasnovani na ukupnoj težini smeše, a gde je nominalna doza flutikazon propionata 500 mikrograma, a za formoterol fumarat 20 mikrograma, dva puta dnevno; ili

(vi) 0,357% flutikazon propionata, 0,014% formoterol fumarata, 0,034% natrijum hromoglikata, 1,4% etanola i HFA 227 u koliþini dovoljnoj da se napravi do 100, pri þemu su svi procenti zasnovani na ukupnoj težini smeše, a gde je nominalna doza flutikazon propionata 500 mikrograma, a za formoterol fumarat 20 mikrograma, dva puta dnevno.

17. Suspenziona aerosolna formulacija prema zahtevu 10 za upotrebu u leþenju astme, alergijskog rinitisa ili hroniþne opstruktivne bolesti pluüa (HOBP).

18. Suspenziona aerosolna formulacija prema zahtevu 17 za upotrebu istovremeno, uzastopno ili odvojeno sa beta-2-agonistom kratkotrajnog delovanja, pri þemu je beta-2-agonist kratkotrajnog delovanja odabran iz grupe koju þine albuterol, salbutamol, terbutalin, fenoterol, levalbuterol, reproterol i pirbuterol.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5