RS61439B1 - Heterociklični amidi kao inhibitori kinaze - Google Patents

Heterociklični amidi kao inhibitori kinaze

Info

Publication number
RS61439B1
RS61439B1 RS20210156A RSP20210156A RS61439B1 RS 61439 B1 RS61439 B1 RS 61439B1 RS 20210156 A RS20210156 A RS 20210156A RS P20210156 A RSP20210156 A RS P20210156A RS 61439 B1 RS61439 B1 RS 61439B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
compound
methyl
oxo
disease
Prior art date
Application number
RS20210156A
Other languages
English (en)
Inventor
Deepak Bandyopadhyay
Patrick M Eidam
Peter J Gough
Philip Anthony Harris
Jae U Jeong
Jianxing Kang
Bryan Wayne King
Shah Ami Lakdawala
Jr Robert W Marquis
Lara Kathryn Leister
Attiq Rahman
Joshi M Ramanjulu
Clark A Sehon
Jr Robert Singhaus
Daohua Zhang
Original Assignee
Glaxosmithkline Ip Dev Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxosmithkline Ip Dev Ltd filed Critical Glaxosmithkline Ip Dev Ltd
Publication of RS61439B1 publication Critical patent/RS61439B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na heterociklične amide koji inhibiraju RIP1 kinazu i postupke za njihovo stvaranje i upotrebu.
Osnova pronalaska
[0002] Receptor-interagujuća protein-1 (RIP1) kinaza, originalno označena kao RIP, je protein kinaza iz TKL familije serin/treonin protein kinaza uključenih u signalizaciju urođenog imunog odgovora. RIP1 kinaza je protein koji sadrži RHIM domen, sa N-terminalnim domenom kinaze i C-terminalnim domenom smrti ((2005) Trends Biochem. Sci. 30, 151-159). Domen smrti RIP1 posreduje u interakciji sa drugim proteinima domena smrti uključujući Fas i TNFR-1 ((1995) Cell 81 513-523), TRAIL-R<1>i TRAIL-R<2>((1997) Immunity 7, 821-830) i TRADD ((1996) Immunity 4, 387-396), dok je RHIM domen ključan za vezivanje drugog RHIM domena koji sadrži proteine kao što je TRIF ((2004) Nat Immunol. 5, 503-507), DAI ((2009) EMBO Rep.10, 916-922) i RIP3 ((1999) J. Biol. Chem. 274, 16871-16875); (1999) Curr. Biol. 9, 539-542) i ispoljava mnoge od svojih efekata preko ovih interakcija. RIP1 je centralni regulator ćelijske signalizacije i uključen je u posredovanje i puteva za preživljavanje i programirane ćelijske smrti koji će biti razmatrani u nastavku.
[0003] Uloga za RIP1 u ćelijskoj signalizaciji je procenjena pod različitim uslovim [uključujući TLR<3>((2004) Nat Immunol. 5, 503-507), TLR<4>((2005) J. Biol. Chem. 280, 36560-36566), TRAIL ((2012) J .Virol. Epub, pre štampanja), FAS ((2004) J. Biol. Chem. 279, 7925-7933)], ali se najbolje može shvatiti u kontekstu signala posredovanja nishodno od receptora smrti TNFR<1>((2003) Cell 114, 181-190). Angažovanje TNFR sa TNF dovodi do njegove oligomerizacije, i regrutovanja više proteina, uključujući linerani K63-povezani poliubikvitovani RIP1 ((2006) Mol. Cell 22, 245-257), TRAF2/5 ((2010) J. Mol. Biol. 396, 528-539), TRADD ((2008) Nat.
Immunol. 9, 1037-1046) i cIAPs ((2008) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105, 11778-11783), sa citoplazmatskim repom receptora. Ovaj kompleks koji je zavisan od RIP1 kao potpornog proteina (tj. nezavisnog od kinaze), označenog kao kompleks I, obezbeđuje platformu za signalizaciju za preživljavanje preko aktivacije puteva NPκB i MAP kinaza ((2010) Sci. Signal.
115, re4). Alternativno, vezivanje TNF sa njegovim receptorom pod uslovima koji promovišu deubikvitinaciju RIP1 (sa proteinima kao što su A20 i CYLD ili inhibicijom cIAPs) rezultuje u internalizaciji receptora i formiranju kompleksa II ili DISC (signalnog kompleksa koji indukuje smrt) ((2011) Cell Death Dis. 2, e230). Formiranje DISC, koji sadrži RIP1, TRADD, FADD i kaspazu 8, rezultuje u aktivaciji kaspaze 8 i početku programirane apoptotske ćelijske smrti takođe na način nezavisan od RIP1 kinaze ((2012) FEBS J 278, 877-887). Apoptoza je većinom tihog oblika ćelijske smrti, i uključena je u rutinske procese kao što je razviće i ćelijska homeostaza.
[0004] Pod uslovima pod kojima su DISC oblici i RIP3 eksprimirani, ali je inhibirana apoptoza (kao što je FADD/kaspaza 8 delecija, inhibicija kaspaze ili virusna infekcija), postoji treća RIP1 kinaza-zavisna mogućnost. RIP3 sada može ući u ovaj kompleks, postati fosforilovan preko RIP1 i inicirati kaspaza-nezavisnu programiranu nekrotičku ćelijsku smrt preko aktivacije MLKL i PGAM5 ((2012) Cell 148, 213-227); ((2012) Cell 148, 228-243); ((2012) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 109, 5322-5327). Nasuprot apoptozi, programirana apoptoza (ne treba je mešati sa pasivnom nekrozom koja nije programirana) rezultuje u oslobađanju molekulskih obrazaca povezanih sa opasnošću (DAMPs) iz ćelije. Ovi DAMPs su sposobni da obezbede "signal za opasnost" susednim ćelijama i tkivima, izazivajući proinflamatorne odgovore uključujući aktivaciju inflamazoma, proizvodnju citokina i regrutaciju ćelija ((2008 Nat. Rev. Immunol 8, 279-289).
[0005] Disregulacija RIP1 kinaza-posredovane programirane ćelijske smrti povezna je sa različitim inflamatornim bolestima, kao što je pokazano korišćenjem RIP3 nokaut miševa (gde je RIP1-posredovana programirana nekroza potpuno blokirana) i sa nekrostatinom-1 (inhibitornim alatom RIP1 kinaza aktivnosti sa slabom oralnom bioraspoloživošću). Pokazano je da je RIP3 nokaut kod miša protektivan u inflamatornoj bolesti creva (ukljuujući ulcerativni kolitis i Crohnovu bolest) ((2011) Nature 477, 330-334), psorijazi ((2011) Immunity 35, 572-582), nekrozi fotoreceptora izazvanoj odvajanjem mrežnjače ((2010) PNAS 107, 21695-21700), retinitis pigmentosa ((2012) Proc. Natl. Acad. Sci., 109:36, 14598-14603), akutnom pankreatitisu izazvanom ceruleinom ((2009) Cell 137, 1100-1111) i sepsi/sindromu sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS) ((2011) Immunity 35, 908-918). Pokazano je da je nekrostatin-1 efikasan u ublažavanju ishemijske povrede mozga ((2005) Nat. Chem. Biol. 1, 112-119), retinalnoj ishemiji/reperfuzionoj povredi ((2010) J. Neurosci. Res.88, 1569-1576), Huntington-ovoj bolesti ((2011) Cell Death Dis. 2 e115), renalnoj isheniji reperfuzionoj povredi ((2012) Kidney Int. 81, 751-761), povredi bubrega indukovanoj cisplatinom ((2012) Ren. Fail. 34, 373-377) i traumatskoj povredi mozga ((2012) Neurochem. Res. 37, 1849-1858). Druge bolesti regulisane najmanje delimično sa RIP1-zavisnom apoptozom, nekrozom ili proizvodnjom citokina uključuju hematološke i malignitete čvrstih organa ((2013) Genes Dev. 27: 1640-1649), bakterijske infekcije i virusne infekcije ((2014) Cell Host & Microbe 15, 23-35) (uključujući, ali ne oganičavajući se na, tuberkulozu i influencu ((2013) Cell 153, 1-14)) i bolest lizozomskog skladištenja (naročito, Gaucher bolest, Nature Medicine Advance Online Publication, 19 January 2014, doi:10.1038/nm.3449).
[0006] WO2007/075772 A2 opisuje RIP1 kinaza inhibitore korisne u tretiranju opsega stanja uključujući astmu i Crohn-ovu bolest. WO2004/098589 A1 opisuje antagoniste bradikinin B1 receptora korisne u tretiranju nekoliko bolesti uključujući inflamatornu bolest creva i astmu.
[0007] Potentni, selektivni, sa malim molekulom inhibitor aktivnosti RIP1 kinaze blokirao bi RIP1-zavisnu ćelijsku nekrozu i time obezbedio terapeutsku korist u bolestima ili događajima povezanim sa DAMPs, ćelijskom smrću, i/ili inflamacijom.
REZIME PRONALASKA
[0008] Pronalazak je usmeren na jedinjenja prema Formuli (I):
gde:
X je O, S, SO, SO2, NH, CO, CF2, CH(CH3), CH(OH), ili N(CH3);
Y je CH2ili CH2CH2;
Z<1>je N, CH ili CR<1>;
Z<2>je CH ili CR<2>;
Z<3>je N, CH ili CR<3>;
Z<4>je CH ili CR<4>;
R<1>je fluoro ili metil;
jedan od R<2>i R<3>je halogen, cijano, (C1-C6)alkil, halo(C1-C4)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo(C1-C4)alkoksi, hidroksil, B(OH)2, -COOH, halo(C1-C4)alkilC(OH)2-, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkilSO2-, (C1-C4)alkilSO2NHC(O)-, (C1-C4)alkilC(O)NH-, ((C1-C4)alkil)((C1-C4)alkil)NC(O)-, (C1-C4)alkilOC(O)-, (C1-C4)alkilC(O)N(C1-C4)alkil)-, (C1-C4)alkilNHC(O)-, (C1-C4)alkoksi(C2-C4)alkilNHC(O)-, (C1-C4)alkoksi(C2-C4)alkilC(O)NH-, (C1-C4)alkoksi(C2-C4)alkilNHC(O)NH-, (C1-C4)alkilSO2(C2-C4)alkilNHC(O)-, (C1-C4)alkilNHC(O)NH-, (C1-C4)alkilOC(O)NH-, hidroksi(C1-C4)alkilOC(O)NH-, 5-6 člani heterocikloalkil- C(O)-, 5-6 člani heterocikloalkil-(C1-C4)alkil-NHC(O)-, 5-6 člani heterocikloalkil-(C1-C4)alkoksi-, 3-6 člani cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, ili 5-6 člani heteroaril-C(O)NH,
gde su pomenuti 3-6 člani cikloalkil, 5-6 člani heterocikloalkil i 5-6 člani heteroaril izborno supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta pri čemu je svaki izabran iz grupe koja se sastoji od (C1-C4)alkil i -(C1-C4)alkil-CN;
i drugi od R<2>i R<3>je halogen ili (C1-C6)alkil;
R<4>je fluoro, hloro, ili metil;
R<5>je H ili metil;
A je fenil, 5-6 člani heteroaril, ili 5-6 člani heterocikloalkil, gde su karbonil deo i L supstituisani 1,3 na prstenu A;
m je 0 ili m je 1 i R<A>je (C1-C4)alkil; i
L je O, S, NH, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), CHF, CF2, CH2O, CH2N(CH3), CH2NH, ili CH(OH);
B je izborno supstituisan (C3-C6)cikloalkil, fenil, 5-6 člani heteroaril, ili 5-6 člani heterocikloalkil;
gde je pomenuti (C3-C6)cikloalkil, fenil, 5-6 člani heteroaril, ili 5-6 člani heterocikloalkil nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta pri čemu je svaki nezavisno izabran od halogena, (C1-C4)alkil, halo( C1-C4)alkil,(C1-C4)alkoksi, halo(C1-C4)alkoksi, nitro, i (C1-C4)alkilC(O)-; ili
deo -L-B je (C3-C6)alkil, (C3-C6)alkoksi, halo(C3-C6)alkoksi, (C3-C6)alkenil, ili (C3-C6)alkeniloksi; ili
njihova so, naročito farmaceutski prihvatljiva so.
[0009] Jedinjenja prema Formuli (I), ili soli, naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli su inhibitori RIP1 kinaze.
[0010] Shodno tome, predmetni opis je takođe usmeren na postupak za inhibiranje RIP1 kinaze pri čemu postupak sadrži dovođenje u kontakt ćelije sjedinjenjem prema Formuli (I), ili njegovom soli, naročito farmaceutski prihvatljivom soli.
[0011] Opis je dodatno usmeren na postupak za tretiranje RIP1 kinaza-posredovane bolesti ili poremećaji koji obuhvata primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja prema Formuli (I), ili njegove soli, naročito njegove farmaceutski prihvatljive soli, na pacijenta (čoveka ili drugog sisara, naročito, čoveka) kome je to potrebno. Takve RIP1 kinaza-posredovane bolesti ili poremećaji uključuju inflamatornu bolest creva (uključujući Crohn-ovu bolest i ulcerativni kolitis), psorijazu, odvajanje mrežnjače, retinitis pigmentosa, artritis (uključujući reumatoidni artritis, spondiloartritis, giht, i SoJIA), odbacivanje transplanta, ishemijsku reperfuzionu povredu čvrstih organa, multiplu sklerozu, i periodični sindrom povezan sa receptorom faktora nekroze tumora.
[0012] Predmetni pronazak je dodatno usmeren na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema Formuli (I), ili njegovu so, naročito farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Naročito, ovaj pronalazak je usmeren na farmaceutsku kompoziciju za tretman RIP 1 kinaza posredovane bolesti ili poremećaja, gde kompozicija sadrži jedinjenje prema Formuli (I), ili njegovu so, naročito farmaceuutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0013] Slika 1A prikazuje smanjenje temperature tokom vremena kod miševa nakon oralnog predoziranja sjedinjenjem prema Primeru 12 ili vehikulumom praćeno sa istovremenom i.v. primenom mišjeg TNF i zVAD.
Slika 1B prikazuje smanjenje temperature tokom vremena kod miševa 2.5 časa nakon oralnog pre-doziranja sjedinjenjem prema Primeru 12 ili vehikulumom praćeno sa istovremenom i.v. primenom mišjeg TNF i zVAD.
Slika 2A prikazuje smanjenje temperature tokom vremena kod miševa nakon oralnog predoziranja sjedinjenjem prema Primeru 12 ili vehikulumom praćeno sa istovremenom i.v. primenom mišjeg TNF.
Slika 2B prikazuje smanjenje temperature kod miševa 6 časova nakon oralnog pre-doziranja sjedinjenjem prema Primeru 12 ili vehikulumom praćeno sa istovremenom i.v. primenom mišjeg TNF.
Slika 3A prikazuje ćelijske nivoe ATP u mišjim L929 fibrosarkoma ćelijama pre-tretiranim sjedinjenjem iz Primera 77 praćeno sa tretmanom sa TNFα QvD.
Slika 3B prikazuje ćelijske nivoe ATP u U937 fibrosarkom ćelijama humane monocitne leukemije pre-tretiranim sjedinjenjem iz Primera 77 praćeno sa tretmanom sa TNFα QvD. Slika 4A prikazuje smanjenje temperature tokom vremena kod miševa nakon oralnog predoziranja sjedinjenjem prema Primeru 161 ili vehikulumom praćeno sa istovremenom i.v. primenom mišjeg TNF i zVAD.
Slika 4B prikazuje smanjenje temperature kod miševa 6 časova nakon oralnog pre-doziranja sjedinjenjem prema Primeru 161 ili vehikulumom praćeno sa istovremenom i.v. primenom mišjeg TNF i zVAD.
Slika 5A prikazuje smanjenje temperature tokom vremena kod miševa nakon oralnog predoziranja sjedinjenjem prema Primeru 161 ili vehikulumom praćeno sa istovremenom i.v. primenom mišjeg TNF.
Slika 5B prikazuje smanjenje temperature kod miševa 56 časova nakon oralnog pre-doziranja sjedinjenjem prema Primeru 161 ili vehikulumom praćeno sa istovremenom i.v. primenom mišjeg TNF.
Slika 6A prikazuje ćelijske nivoe ATP u mišjim L929 fibrosarkom ćelijama pre-tretiranim sjedinjenjem iz Primera 161 praćeno sa tretmanom sa TNFα QvD.
Slika 6B prikazuje IC50krivu ATP u U937 fibrosarkom ćelijama humane monocitne leukemije pre-tretiranim sjedinjenjem iz Primera 161 praćeno sa tretmanom sa TNFα QvD. Podaci su normalizovani na 10mM Nec-1 koji je podešen na 100% preživljavanja.
Slika 7 je obrazac rendgenske difrakcije praška (PXRD) kristalnog oblika anhidrovanog (S)-5benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamida (slobodna baza).
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0014] Ovaj pronalazak je takođe usmeren na jedinjenja Formule (I) gde:
X je O, S, SO, SO2, NH, CO, CF2, CH(CH3), CH(OH), ili N(CH3);
Y je CH2ili CH2CH2;
Z<1>je N, CH ili CR<1>;
Z<2>je CH ili CR<2>;
Z<3>je N, CH ili CR<3>;
Z<4>je CH ili CR<4>;
R<1>je fluoro ili metil;
jedan od R<2>i R<3>je halogen, cijano, (C1-C6)alkil, halo(C1-C4)alkil, (C1-C6)alkoksi, hidroksil, B(OH)2, -COOH, halo(C1-C4)alkilC(OH)2-, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkilSO2-, (C1-C4)alkilSO2NHC(O)-, (C1-C4)alkilC(O)NH-, ((C1-C4)alkil)((C1-C4)alkil)NC(O)-, (C1-C4)alkilOC(O)-, (C1-C4)alkilC(O)N(C1-C4)alkil)-, (C1-C4)alkilNHC(O)-, (C1-C4)alkoksi(C2-C4)alkilNHC(O)-, (C1-C4)alkoksi(C2-C4)alkilC(O)NH-, (C1-C4)alkoksi(C2-C4)alkilNHC(O)NH-, (C1-C4)alkilSO2(C2-C4)alkilNHC(O)-, (C1-C4)alkilNHC(O)NH-, (C1-C4)alkilOC(O)NH-, hidroksi(C1-C4)alkilOC(O)NH-, 5-6 člani heterocikloalkil-C(O)-, 5-6 člani heterocikloalkil-( C1-C4)alkil-NHC(O)-, 5-6 člani heterocikloalkil-(C1-C4)alkoksi-, 5-6 člani heteroaril, ili 5-6 člani heteroaril-C(O)NH, gde su pomenuti 5-6 člani heterocikloalkil i 5-6 člani heteroaril izborno supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta pri čemu je svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od (C1-C4)alkil i -(C1-C4)alkil-CN; i
drugi od R<2>i R<3>je halogen ili (C1-C6)alkil;
R<4>je fluoro, hloro, ili metil;
R<5>je H ili metil;
A je fenil, 5-6 člani heteroaril, ili 5-6 člani heterocikloalkil, gde su karbonil deo i L supstituisani 1,3 na prstenu A;
m je 0 ili m je 1 i R<A>je (C1-C4)alkil; i
L je O, S, NH, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), CHF, CF2, CH2O, CH2N(CH3), CH2NH, ili CH(OH);
B je izborno supstituisani (C3-C6)cikloalkil, fenil, 5-6 člani heteroaril, ili 5-6 člani heterocikloalkil;
gde je pomenuti (C3-C6)cikloalkil, fenil, 5-6 člani heteroaril, ili 5-6 člani heterocikloalkil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta pri čemu je svaki nezavisno izabarn od halogena, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, halo(C1-C4)alkoksi, nitro, i (C1-C4)alkilC(O)-; ili
deo -L-B je (C3-C6)alkil, (C3-C6)alkoksi, halo(C3-C6)alkoksi, (C3-C6)alkenil, ili (C3-C6)alkeniloksi; ili
njegova so, naročito farmaceutski prihavtljiva so.
[0015] Namera je da alternativne definicije za različite grupe i grupe supstituente Formule (I) obezbeđene u specifikaciji naročito opišu svaku vrstu jedinjenja koje je ovde opisano, pojedinačno, kao i u grupama od jedne ili više vrsta jedinjenja. Obim predmetnog pronalaska uključuje bilo koju kombinaciju definicija ovih grupa i supstituentskih grupa. Jedinjenja prema pronalasku su samo ona koja su predviđena kao "hemijski stabilna" što će biti jasno stručnjacima.
[0016] Kao što je ovde korišćeno, termin "alkil" predstavlja zasićenu, pravu ili granatu ugljovodoničnu grupu koja ima naznačen broj atoma ugljenika. Termin "(C1-C4)alkil" se odnosi na alkil deo koji sadrži od 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri alkila uključuju, ali nisu ograničeni na metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, s-butil, i t-butil.
[0017] Kada je termin za supstituenta kao što je "alkil" korišćen u kombinaciji sa drugim terminom za supstituenta, na primer kao u "hidroksi(C1-C4)alkil" ili "aril(C1-C4)alkil", namera je da povezujući termin za supstituent (npr., alkil) obuhvata divalentni deo, gde je tačka vezivanja preko tog povezujućeg supstituenta. Primeri "aril(C1-C4)alkil" grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, benzil (fenilmetil), 1-metilbenzil (1-feniletil), i fenetil (2-feniletil). Primeri "hidroksi(C1-C4)alkil" grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, hidroksimetil, hidroksietil, i hidroksiizopropil.
[0018] Termin "halo(C1-C4)alkil" predstavlja grupu koja ima jedan ili više halogenih atoma, koji mogu biti isti ili različiti, na jednom ili više atoma ugljenika alkil dela koji sadrži od 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri "halo( C1-C4)alkil" grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, -CF3(trifluorometil), -CCl3(trihlorometil), 1,1-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, i heksafluoroizopropil.
[0019] "Alkenil" se odnosi na pravu ili grantu ugljovodoničnu grupu koja ima najmanje 1 i do 3 ugljenik-ugljenik dvogube veze. Primeri uključuju etenil i propenil.
[0020] "Alkoksi" se odnosi na "alkil-oksi-" grupu, koja sadrži alkil deo vezan preko povezujućeg kiseonikovog atoma. Na primer, termin "(C1-C4)alkoksi" predstavlja zasićeni, pravi ili granati ugljovodonični deo koji ima najmanje 1 i do 4 atoma ugljenika povezanih preko povezujućeg atoma kiseonika. Primeri "(C1-C4)alkoksi" grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, s-butoksi, i t-butoksi.
[0021] Termin "halo(C1-C4)alkoksi" se odnosi na "haloalkil-oksi-" grupu, koja sadrži "halo(C1-C4)alkil" deo vezan preko povezujućeg atoma kiseonika, pri čemu halo(C1-C4)alkil" se odnosi na deo koji ima jedan ili više halogenih atoma, koji mogu biti isti ili različiti, na ejdnom ili više atoma ugljenika alkil dela koji sadrži od 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri "halo(C1-C4)alkoksi" grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, - OCHF2(difluorometoksi), -OCF3(trifluorometoksi), -OCH2CF3(trifluoroetoksi), i -OCH(CF3)2(heksafluoroizopropoksi).
[0022] Karbociklična grupa je ciklična grupa u kojoj su svi članovi prstena atomi ugljenika, koj imogu biti zasićeni, delimično nezasićeni (ne-aromatični) ili potpuno nezasićeni (aromatični). Termin "karbociklični" uključuje cikloalkil i aril grupe.
[0023] "Cikloalkil" se odnosi na ne-aromatičnu, zasićenu, cikličnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži naznačeni broj atoma ugljenika. Na primer, termin "(C3-C6)cikloalkil" odnosi se na nearomatični ciklični ugljovodonični prsten koji ima od tri do šest atoma ugljenika prstena. Primeri "(C3-C6)cikloalkil" grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, i cikloheksil.
[0024] Termini "cikloalkiloksi" ili "cikloalkoksi" odnose se na grupu koja sadrži cikloalkil deo, definisan prethodno, vezan preko povezujućeg atoma kiseonika. Primeri "(C3-C6)cikloalkiloksi" grupa uključuju ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, i cikloheksiloksi.
[0025] "Aril" se odnosi na grupu ili deo koji sadrži aromatični, monociklični ili biciklični ugljovodonični radikal koji sadrži od 6 do 10 atoma ugljenika prstena i ima najmanje jedan aromatični prsten. Primeri "aril" grupa su fenil, naftil, indenil, i dihidroindenil (indanil). Generalno, u jedinjenjima prema predmetnom pronalasku, aril je fenil.
[0026] Heterociklična grupa je ciklična grupa koja ima, kao članove prstena, atome najmanje dva različita elementa, pri čemu ciklilna grupa može biti zasićena, delimično nezasićena (nearomatična) ili potpuno nezasićena (aromatična). Termini "heterociklični" ili "heterociklil" uključuju heterocikloalkil i heteroaril grupe. Podrazumeva se da termini heterociklični, heterociklil, heteroaril, i heterocikloalkil, obuhvataju stabilne grupe gde je azotni heteroatom prstena izborno oksidovan (npr., heteroaril grupe koje sadrže N-oksid, kao što je okso-piridil (piridil-N-oksid) i oksooksadiazolil (okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazolil) ili gde je heteroatom sumpora prstena izborno oksidovan (npr., heterocikloalkil grupe koje sadrže sulfonske ili sulfoksidne delove, kao što je tetrahidrotienil-1-oksid (tetrahidrotienil sulfoksid, tetrahidrotiofenil sulfoksid) i tetrahidrotienil-1,1-dioksid (tetrahidrotienil sulfon)).
[0027] "Heterocikloalkil" se odnosi na ne-aromatičnu, monocikličnu ili bicikličnu grupu koja sadrži od 3-10 atoma prstena, koja je zasićena ili ima jedan ili više stepena nezasićenosti i sadrži jednu ili više (generalno jednu ili dve) supstitucije heteroatoma nezavisno izabranih od kiseonika, sumpora, i azota. Primeri "heterocikloalkil" grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, aziridinil, tiiranil, oksiranil, azetidinil, oksetanil, tietanil, pirolidinil, pirolinil, pirazolidinil, pirazolinil, imidazolidinil, imidazolinil, oksazolinil, tiazolinil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotienil, 1,3- dioksolanil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiranil, dihidropiranil, tetrahidrotiopiranil, 1,3-dioksanil, 1,4-dioksanil, 1,3-oksatiolanil, 1,3-oksatianil, 1,3-ditianil, 1,4-oksatiolanil, 1,4-oksatianil, 1,4-ditianil, morfolinil, tiomorfolinil, heksahidro-1H-1,4-diazepinil, azabiciklo[3.2.1]oktil, azabiciklo[3.3.1]nonil, azabiciklo[4.3.0]nonil, oksabiciklo[ 2.2.1]heptil, 1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiranil, i 1,5,9-triazaciklododecil.
[0028] Primeri "4-članih heterocikloalkil" grupa uključuju oksetanil, tietanil i azetidinil.
[0029] Termin "5-6-člani heterocikloalkil" predstavlja ne aromatičnu, monocikličnu grupu, koja je zasićena ili delimično nezasićena, koja sadrži 5 ili 6 atoma prstena, koja uključuje jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, sumpora, i azota. Ilustrativni primeri 5 do 6-članih heterocikloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na pirolidinil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, morfolinil, i tiomorfolinil.
[0030] "Heteroaril" predstavlja grupu ili deo koji sadrži aromatični monociklični ili biciklični radikal, koji sadrži 5 do 10 atoma prstena, uključujući 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora. Ovaj termin takođe obuhvata biciklični heterociklične-aril grupe koje sadrže ili deo sa aril prstenom fuzionisan sa delom sa heterocikloalkil prstenom ili deo sa heteroaril prstenom fuzionisan sa delom sa cikloalkil prstenom.
[0031] Ilustrativni primeri heteroarila uključuju, ali nisu ograničeni na, furanil, tienil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, izotiazolil, piridinil (piridil), okso-piridil (piridil-N-oksid), piridazinil, pirazinil, pirimidinil, triazinil, benzofuranil, izobenzofuril, 2,3-dihidrobenzofuril, 1,3- benzodioksolil, dihidrobenzodioksinil, benzotienil, indolizinil, indolil, izoindolil, dihidroindolil, benzimidazolil, dihidrobenzimidazolil, benzoksazolil, dihidrobenzoksazolil, benzotiazolil, benzoisotiazolil, dihidrobenzoisotiazolil, indazolil, imidazopiridinil, pirazolopiridinil, benzotriazolil, triazolopiridinil, purinil, hinolinil, tetrahidrohinolinil, izohinolinil, tetrahidroizohinolinil, hinoksalinil, cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, 1,5-naftiridinil, 1,6-naftiridinil, 1,7-naftiridinil, 1,8-naftiridinil, i pteridinil.
[0032] Kao što je ovde korišćeno, "5-6-člani heteroaril" predstavlja aromatičnu monocikličnu grupu koja sadrži 5 ili 6 atoma prstena, uključujući najmanje jedan ugljenikov atom i 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika i sumpora. Izabrane 5-člane heteroaril grupe sadrže jedan azotov, kiseonikov, ili sumporov heteroatom prstena, i izborno sadrže 1, 2, ili 3 dodatna azotova atoma prstena. Izabrane 6-člane heteroaril grupe sadrže 1, 2, ili 3 heteroatoma azota prstena. Primeri 5-članih heteroaril grupa uključuju furil (furanil), tienil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil i okso-oksadiazolil. Izabrane 6-člane heteroaril grupe uključuju piridinil, okso-piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil i triazinil.
[0033] Biciklične heteroaril grupe uključuju 6,5-fuzionisane heteroaril (9-člane heteroaril) i 6,6-fuzionisane heteroaril (10-člane heteroaril) grupe. Primeri 6,5-fuzionisanih heteroaril (9-člane heteroaril) grupe uključuju benzotienil, benzofuranil, indolil, indolinil, izoindolil, izoindolinil, indazolil, indolizinil, izobenzofuril, 2,3-dihidrobenzofuril, benzoksazolil, benztiazolil, benzimidazolil, benzoksadiazolil, benztiadiazolil, benzotriazolil, 1,3-benzoksatiol-2-on-il (2-okso-1,3-benzoksatiolil), purinil i imidazopiridinil.
[0034] Primeri 6,6-fuzionisanih heteroaril (10-članih heteroaril) grupa uključuju hinolil, izohinolil, ftalazinil, naftridinil (1,5-naftiridinil, 1,6-naftiridinil, 1,7-naftiridinil, 1,8-naftiridinil), hinazolinil, hinoksalinil, 4H-hinolizinil, tetrahidrohinolinil, cinolinil, i pteridinil.
[0035] Ukoliko nije drugačije naznačeno, svi biciklični sistemi prstena mogu se vezati na bilo kom pogodnom položaju na bilo kom prstenu.
[0036] Termini "halogen" i "halo" predstavljaju hloro, fluoro, bromo, ili jodo supstituente. "Okso" predstavlja dvogubo vezani kiseonikov deo; na primer, ukoliko je vezan direktno za atom ugljenika formira karbonil deo (C = O). "Hidroksi" ili "hidroksil" označava radikal -OH. Kao što je ovde korišćeno, termin "cijano" se odnosi na grupu - CN.
[0037] Kao što je ovde korišćeno, termin "izborno supstituisan" označava da grupa (kao što je alkil, cikloalkil, alkoksi, heterocikloalkil, aril, ili heteroaril grupa) ili prsten ili deo (kao što je karbociklični ili heterociklični prsten ili deo) može biti nesupstituisana, ili da grupa, prsten ili deo može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata kao što je definisano. U slučaju gde se grupe mogu izabrati od brojnih alternativnih grupa, izabrane grupe mogu biti iste ili različite.
[0038] Termin "nezavisno" označava da tamo gde je više od jednog supstituenta izabrano od brojnih mogućih supstituenata, ti supstituenti mogu bit isti ili različiti.
[0039] Termin "farmaceutski prihvatljiv" odnosi se na ona jedinjenja, materijale, kompozicije, i dozne oblike koji su, unutar obima ispravnog medicinskog rasuđivanja, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudskih bića i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, ili drugog problema ili komplikacije, srazmerno sa racionalnim odnosom korist/rizik.
[0040] Kao što je ovde korišćeno, termini "jedinjenje (jedinjenja) prema pronalasku" ili "jedinjenje (jedinjenja) prema predmetnom pronalasku" označavaju jedinjenje Formule (I), naročito jedinjenje iz bilo koje od Formula (I-IV), kao što je ovde definisano, u bilo kom obliku, tj., bilo koja so ili oblik koji nije so (npr., kao oblik slobodne kiseline ili baze, ili kao njegova so, naročito njegova farmaceutski prihavtljvia so) i bilo koji njegov fizički oblik (npr., uključujući oblike koji nisu čvrsti (npr., tečni ili polu tečni oblici), i čvrsti oblici (npr., amorfni ili kristalni oblici, specifični polimorfni oblici, solvatni oblici, uključujući oblik hidrata (npr., mono-, di- i hemihidrati)), i smeše različitih oblika.
[0041] U skaldu sa tim, u predmetni pronalazak su uključena jedinjenja Formule (I), naročito, jedinjenja prema bilo kojoj od Formula (I-IV), kao što je ovde definisano, u bilo kom obliku soli ili obliku koji nije so i bilo kom njegovom fizičkom obliku, i smeše različitih oblika. Dok je to uključenjo u predmetni pronalazak, podrazumeva se da jedinjenja Formule (I), naročito, jedinjenja bilo koje od Formula (I-IV), kao što je ovde definisano, u bilo kom obliku soli ili obliku koji nije so, i u bilo kom njegovom fizičkom obliku, mogu imati različite nivoe aktivnosti, različite bioraspoloživosti i različite osobine pri rukovanju u svrhu formulisanja.
[0042] U jednom primeru izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku, X je O, S, SO, SO2, NH, CO, CF2, CH(CH3), N(CH3), ili CH(OH). U specifičnom primeru izvođenja, X je O, S, SO, SO2, NH, CO, ili N(CH3). U sledećem primeru izvođenja, X je S, SO, SO2, ili CO. U sledećem primeru izvođenja, X je CF2, CH(CH3), ili CH(OH). U sledećem primeru izvođenja, X je O, NH ili N(CH3). U izabranim primerima izvođenja, X je O.
[0043] U jednom primeru izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku, Y je CH2ili CH2CH2. U sledećem primeru izvođenja, Y je CH2CH2. U izabranim primerima izvođenja, Y je CH2.
[0044] U jednom primeru izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku, Z<1>, Z<2>, Z<3>, i Z<4>su svaki CH. U sledećem primeru izvođenja, Z<1>je CR<1>i Z<2>, Z<3>i Z<4>su svaki CH. U sledećem primeru izvođenja, Z<1>, Z<2>, i Z<4>su svaki CH i Z<3>je CR<3>. U sledećem primeru izvođenja, Z<1>, Z<3>, i Z<4>su svaki CH i Z<2>je CR<2>. U sledećem primeru izvođenja, Z<1>, Z<2>, i Z<3>su svaki CH i Z<4>je CR<4>. U sledećem primeru izvođenja, Z<1>i Z<2>su CH, Z<3>je CR<3>, i Z<4>je CR<4>. U sledećem primeru izvođenja, Z<1>i Z<4>su CH, Z<2>je CR<2>, i Z<3>je CR<3>. U sledećem primeru izvođenja, Z<1>i Z<3>su CH, Z<2>je CR<2>, i Z<4>je CR<4>. U sledećem primeru izvođenja, Z<1>je CH, Z<2>je CR<2>, Z<3>je CR<3>, i Z<4>je CR<4>.
[0045] U sledećem primeru izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku Z<1>i Z<3>su oba N, Z<2>je CH i Z<4>je CH ili CR<4>. U sledećem primeru izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku Z<1>i Z<3>su oba N, Z<2>je CH ili CR<2>i Z<4>je CH. U sledećim primerima izvođenja, Z<1>je N, Z<2>je CR<2>i Z<3>i Z<4>su CH. U sledećim primerima izvođenja, Z<3>je N, i Z<2>, Z<3>i Z<4>su CH.
[0046] U jednom primeru izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku, R<1>je fluoro. U sledećem primeru izvođenja, R<1>je metil.
[0047] U jednom primeru izvođenja, jedan od R<2>i R<3>je halogen, cijano, (C1-C6)alkil, halo(C1-C4)alkil,(C1-C6)alkoksi, halo( C1-C4)alkoksi, hidroksil, B(OH)2, -COOH, halo(C1-C4)alkilC(OH)2-, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkilSO2-, (C1-C4)alkilSO2NHC(O)-, (C1-C4)alkilC(O)NH-, ((C1-C4)alkil)((C1-C4)alkil)NC(O)-, (C1-C4)alkilOC(O)-, (C1-C4)alkilC(O)N(C1-C4)alkil)-, (C1-C4)alkilNHC(O)-, (C1-C4)alkoksi(C2-C4)alkilNHC(O)-, (C1-C4)alkoksi(C2-C4)alkilC(O)NH-, (C1-C4)alkoksi(C2-C4)alkilNHC(O)NH-, (C1-C4)alkilSO2(C2-C4)alkilNHC(O)-, (C1-C4)alkilNHC(O)NH-, (C1-C4)alkilOC(O)NH-, hidroksi(C1-C4)alkilOC(O)NH-, 5-6 člani heterocikloalkil- C(O)-, 5-6 člani heterocikloalkil-(C1-C4)alkil-NHC(O)-, 5-6 člani heterocikloalkil-(C1-C4)alkoksi-, 3-6 člani cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, ili 5-6 člani heteroaril-C(O)NH, gde su pomenuti 3-6 člani cikloalkil, 5-6 člani heterocikloalkil i 5-6 člani heteroaril izborno supstituisani sa 1 ili 2 supstituenata pri čemu je svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od (C1-C4)alkil i -(C1-C4)alkil- CN; i drugi od R<2>i R<3>je halogen, cijano ili (C1-C6)alkil.
[0048] U jednom primeru izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku, jedan od R<2>i R<3>je halogen, cijano, (C1-C6)alkil, halo(C1-C4)alkil,(C1-C6)alkoksi, hidroksil, B(OH)2, -COOH, halo(C1-C4)alkilC(OH)2-, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkilSO2-, (C1-C4)alkilSO2NHC(O)-, (C1-C4)alkilC(O)NH-, ((C1-C4)alkil)((C1-C4)alkil)NC(O)-, (C1-C4)alkilOC( O)-, (C1-C4)alkilC(O)N(C1-C4)alkil)-, (C1-C4)alkilNHC(O)-, (C1-C4)alkoksi(C2-C4)alkilNHC(O)-, (C1-C4)alkoksi(C2-C4)alkilC(O)NH-, (C1-C4)alkoksi(C2-C4)alkilNHC(O)NH-, (C1-C4)alkilSO2(C2-C4)alkilNHC(O)-, (C1-C4)alkilNHC(O)NH-, (C1-C4)alkilOC(O)NH-, hidroksi(C1-C4)alkilOC(O)NH-, 5-6 člani heterocikloalkil- C(O)-, 5-6 člani heterocikloalkil-(C1-C4)alkil-NHC(O)-, 5-6 člani heterocikloalkil-(C1-C4)alkoksi-, 5-6 člani heteroaril, ili 5-6 člani heteroaril-C(O)NH, gde su pomenuti 5-6 člani heterocikloalkil i 5-6 člani heteroaril izborno supstituisani sa 1 ili 2 supstituenata pri čemu je svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od (C1-C4)alkil i -(C1-C4)alkil-CN; i drugi od R<2>i R<3>je halogen ili (C1-C6)alkil.
[0049] U sledećem primeru izvođenja, R<2>je halogen, cijano, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo(C1-C4)alkoksi, hidroksil, B(OH)2, -COOH, halo(C1-C4)alkilC(OH)2-, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkoksi, 3-5 člani cikloalkil, ili 5-6 člani heteroaril, gde su pomenuti 3-5 člani cikloalkil ili 5-6 člani heteroaril izborno supstituisan sa (C1-C3)alkil supstituentom; i Z<3>je CH ili CR<3>i R<3>je cijano, (C1-C6)alkil, ili 5-6 člani heteroaril, izborno supstituisan sa (C1-C3)alkil supstituentom. U sledećem primeru izvođenja, R<2>je halogen, cijano, (C1-C6)alkil, hidroksil, B(OH)2, -COOH, halo( C1-C4)alkilC(OH)2-, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkoksi, ili 5-6 člani heteroaril, gde je pomenuti 5-6 člani heteroaril izborno supstituisan sa (C1-C3)alkil supstituentom; i Z<3>je CH.
[0050] U sledećem primeru izvođenja, R<3>je halogen, (C1-C6)alkil, halo(C1-C4)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo(C1-C6)alkoksi, B(OH)2, -COOH, (C1-C4)alkilSO2-, (C1-C4)alkilSO2NHC(O)-, (C1-C4)alkilC(O)NH-, ((C1-C4)alkil)((C1-C4)alkil)NC(O)-, (C1-C4)alkilOC(O)-, (C1-C4)alkilC(O)N(C1-C4)alkil)-, (C1-C4)alkoksi(C2-C4)alkilNHC(O)NH-, (C1-C4)alkilSO2(C2-C4)alkilNHC(O)-, (C1-C4)alkilNHC(O)NH-, (C1-C4)alkilOC(O)NH-, hidroksi(C1-C4)alkilOC( O)NH-, 5-6 člani heterocikloalkil-C(O)-, 5-6 člani heterocikloalkil-(C1-C4)alkil-NHC(O)-, 5-6 člani heterocikloalkil-(C1-C4)alkoksi-, 5-6 člani heteroaril, ili 5-6 člani heteroaril-C(O)NH, gde su pomenuti 5-6 člani heterocikloalkil i 5-6 člani heteroaril izborno supstituisani sa (C1-C3)alkil ili -(C1-C3)alkil- CN; i Z<2>je CH.
[0051] U sledećem primeru izvođenja, R<3>je halogen, (C1-C6)alkil, halo(C1-C4)alkil, (C1-C6)alkoksi, B(OH)2, -COOH, (C1-C4)alkilSO2-, (C1-C4)alkilSO2NHC(O)-, (C1-C4)alkilC(O)NH-, ((C1-C4)alkil)((C1-C4)alkil)NC(O)-, (C1-C4)alkilOC( O)-, (C1-C4)alkilC(O)N(C1-C4)alkil)-, (C1-C4)alkoksi(C2-C4)alkilNHC(O)NH-, (C1-C4)alkilSO2(C2-C4)alkil- NHC(O)-, (C1-C4)alkilNHC(O)NH-, (C1-C4)alkilOC(O)NH-, hidroksi(C1-C4)alkilOC(O)NH-, 5-6 člani heterocikloalkil- C(O)-, 5-6 člani heterocikloalkil-(C1-C4)alkil-NHC(O)-, 5-6 člani heterocikloalkil-(C1-C4)alkoksi-, 5-6 člani heteroaril, ili 5-6 člani heteroaril-C(O)NH, gde su pomeuti 5-6 člani heterocikloalkil i 5-6 člani heteroaril izborno supstituisani sa (C1-C3)alkil ili -(C1-C3)alkil-CN; i Z<2>je CH.
[0052] U specifičnim primerima izvođenja, R<2>je fluoro, hloro, bromo,-CN, -CH3, -OCH3, -OCHF2, -OH, B(OH)2, CF3C(OH)2-, CH3OCH2CH2O-, ciklopropil, 5H-tetrazol-5-il, pirazol-3-il, ili 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il.
[0053] U drugim specifičnim primerima izvođenja, R<2>je fluoro, hloro, bromo,-CN, -CH3, -OH, B(OH)2, CF3C(OH)2-, CH3OCH2CH2O-, 5H-tetrazol-5-il, pirazol-3-il, ili 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il.
[0054] U drugom specifičnom primeru izvođenja, R<2>je hloro, bromo, -CN, -CH3, -OH, B(OH)2, CF3C(OH)2-, CH3OCH2CH2O-,5H-tetrazol-5-il, , pirazol-3-il, ili 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il.
[0055] U specifičnim primerima izvođenja, R<3>je fluoro, hloro, bromo,-CN, -OCH3, -OCHF2, B(OH)2, -COOH, CH3SO2-, CH3SO2NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, CH3OC(O)-, (CH3)C(O)N(CH3)-, HOCH2CH2C(O)NH-, CH3OCH2CH2NHC(O)NH-, CH3SO2CH2CH2NHC(O)-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3OC(O)NH-, morfolin-4-il-CO-, pirolidin-1-il-CH2CH2NHC(O)-, piridin-2-il, tetrahidrofuran-2-il-CH2O-, pirolidin-1-il-CH2CH2O-, tetrazol-5-il, 1-(2-cijanoetil)- tetrazol-5-il, pirazol-1-il, pirazol-3-il, pirazol-4-il, 1-metil-pirazol-3-il, 1-metil-pirol-4-il-C(O)NH-, 5- metil-1,3,4-oksadiazol-2-il, ili 5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il.
[0056] U drugim specifičnim primerima izvođenja, R<3>je fluoro, hloro, bromo, -OCH3, B(OH)2, -COOH, CH3SO2-, CH3SO2NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, CH3OC(O)-, (CH3)C(O)N(CH3)-, HOCH2CH2C(O)NH-, CH3OCH2CH2NHC(O)NH-, CH3SO2CH2CH2NHC(O)-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3OC(O)NH-, morfolin-4-il-CO-, pirolidin-1-il-CH2CH2NHC(O)-, tetrahidrofuran-2-il-CH2O-, pirolidin-1-il-CH2CH2O-, tetrazol-5-il, 1-(2-cijanoetil)- tetrazol-5-il, pirazol-1-il, pirazol-3-il, 1-metil-pirazol-3-il, 1-metil-pirol-4-il-C(O)NH-, 5-metil-1,3,4-oksadiazol- 2-il, ili 5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il.
[0057] U sledećim primerima izvođenja, R<3>je fluoro, hloro, bromo, -OCH3, B(OH)2, -COOH, CH3SO2-, CH3SO2NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, CH3OC(O)-, (CH3)C(O)N(CH3)-, HOCH2CH2C(O)NH-, CH3OCH2CH2NHC(O)NH-, CH3SO2CH2CH2NHC(O)-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3OC(O)NH-, morfolin-4-il-CO-, pirolidin-1-il-CH2CH2NHC(O)-, tetrahidrofuran-2-il-CH2O-, pirolidin-1-il-CH2CH2O-, tetrazol-5-il, 1-(2-cijanoetil)-tetrazol-5-il, pirazol-1-il, pirazol- 3-il, 1-metil-pirazol-3-il, 1-metil-pirol-4-il-C(O)NH-, ili 5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il.
[0058] U jednom primeru izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku, R<4>je fluoro, hloro, metil, ili trifluorometil. U sledećem primeru izvođenja, R<4>je fluoro. U sledećem primeru izvođenja, R<4>je metil.
[0059] U jednom primeru izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku, R<5>je H. U sledećem primeru izvođenja, R<5>je metil.
[0060] U jednom primeru izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku, A je fenil, 5-6 člani heteroaril, ili 5-6 člani heterocikloalkil, gde su karbonil deo i L supstituisani 1,3 na prstenu A.
[0061] U sledećem primeru izvođenja, A je 5 člani heteroaril koji sadrži jedan atom kiseonika ili sumpora i izborno sadrži jedan ili dva atoma azota; specifino A je furil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, ili oksadiazolil (specifičnije, 1, 2, 4-oksadiazolil ili 1, 3, 4-oksadiazolil). U sledećem primeru izvođenja, A je 5 člani heteroaril koji sadrži jedan atom azota i izborno sadrži jedan, dva ili tri dodatna atoma azota, specifično; A je pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil (specifičnije, 1, 2, 3-triazolil ili 1, 2, 4-triazolil) ili tetrazolil. U izabranim primerima izvođenja, A je triazolil. U sledećem primeru izvođenja, A je 5 ili 6 člani heterocikloalkil specifično, A je piperidinil ili pirolidinil. U sledećem primeru izvođenja predmetnog pronalaska, A je 6 člana aromatična grupa izabrana od fenil i piridil.
[0062] Sledeći primer izvođenja predmetnog pronalaska je usmerena jedinjenje prema Formuli (II):
gde: A<1>je C, A<4>je C ili N, i A<2>, A<3>, i A<5>su svaki nezavisno izabrani od CH, CRA, O, S, N, NH i NRA da bi formirali deo furil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, oksadiazolil, pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil ili tetrazolil prstena, gde pomenuti deo prstena sadrži 0 ili 1 CRA i NRA; i gde X, Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, R<5>, L, i B su kao što je ovde definisano, ili njegova so, naročito farmaceutski prihvatljiva so.
[0063] U izabranim primerima izvođenja, A<1>je C, A<4>je C ili N, i A<2>, A<3>, i A<5>su svaki nezavisno izabrani od CH, O, N, i NH da formiraju deo oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil ili tetrazolil prstena.
[0064] U druigm izabranim primerima izvođenja, A<1>i A<4>su svaki C, i A<2>, A<3>i A<5>su svaki nezavisno izabrani od N i NH da formiraju deo triazolil prstena.
[0065] Sledeći primer izvođenja predmetnog pronalaska, gde A je piperidinil ili pirolidinil, može se predstaviti Formulom
gde s je 0 ili 1, A<10>je N i X, Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, R<5>R<A>, m, L, i B su kao što je ovde definisano. U specifičnim primerima izvođenja, m je 0 i A je nesupstituisani piperidinil ili pirolidinil deo.
[0066] U jednom primeru izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku, m je 0. U sledećem primeru izvođenja, m je 1 i R<A>je (C1-C4)alkil, specifično R<A>je (C1-C2)alkil. U izabranim primerima izvođenja, R<A>je metil.
[0067] Sledeći primer izvođenja predmetnog pronalaska, gde A je fenil, piridinil, ili piridinil-N-oksid, može se predstaviti Formulom (IV):
gde: A<6>, A<7>, A<8>, i A<9>su svaki CH; jedan od A<6>, A<7>, A<8>, i A<9>je CRA i drugi od A<6>, A<7>, A<8>, i A<9>su CH; jedan od A<6>, A<7>, A<8>, i A<9>je N i drugi od A<6>, A<7>, A<8>, i A<9>su CH; jedan od A<6>, A<7>, A<8>, i A<9>je N-O i drugi od A<6>, A<7>, A<8>, i A<9>su CH; i X, Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, R<5>, L, i B su kao što je ovde definisano.
[0068] U jednom primeru izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku, L je O, S, NH, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), CHF, CF2, CH2O, CH2N(CH3), CH2NH, ili CH(OH). U sledećem primeru izvođenja, L je O, S, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), CF2, CH2O,CH2N(CH3), ili CH(OH). U sledećem primeru izvođenja, L je CH2O, CH2CH2, CH2NH, ili CH2N(CH3). U sledećem primeru izvođenja, L je N(CH3), CH(CH3), ili CH(OH). U seledećem primeru izvođenja, L je -(R)CH(CH3). U sledećem primeru izvođenja, L je O, CH2, ili NH. U jednom izabranom primeru izvođenja, L je O. U sledećem izabranom primeru izvođenja, L je CH2.
[0069] U jednom primeru izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku, B je izborno supstituisani (C3-C6)cikloalkil, fenil, 5-6 člani heteroaril, ili 5-6 člani heterocikloalkil; gde pomenuti (C3-C6)cikloalkil, fenil, 5-6 člani heteroaril, ili 5-6 člani heterocikloalkil su nesupstituisani ili su supstituisani sa jednim ili dva supstituenta svaki nezavisno izabrani od halogena, (C1-C4)alkil,halo(C1-C4)alkil,(C1-C4)alkoksi, halo(C1-C4)alkoksi, nitro, i (C1-C4)alkilC(O)-. U jednom primeru izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku, B je izborno supstituisani 5-6 člani heteroaril ili 5-6 člani heterocikloalkil. U jednom primeru izvođenja, B je izborno supstituisani pirazolil, tienil, piridinil (piridil), okso-piridil, pirimidinil, izoksazolil, morfolinil, tetrahidropiranil ili tetrahidrofuranil, gde su pirazolil, tienil, piridinil (piridil), okso-piridil, pirimidinil, izoksazolil, morfolinil, tetrahidropiranil ili tetrahidrofuranil izborno supstituisani sa jednim ili dva nezavisno izabrana (C1-C4)alkil supstituenta. U sledećem primeru izvođenja, B je izborno supstituisani pirazolil, tienil, piridinil (piridil), okso-piridil, pirimidinil, izoksazolil, morfolinil, ili tetrahidrofuranil, gde je pirazolil, tienil, piridinil (piridil), okso-piridil, pirimidinil, izoksazolil, morfolinil, ili tetrahidrofuranil izborno supstituisan sa jednim ili dva nezavisno izabrana (C1-C4)alkil supstituenta. U specifičnim primerima izvođenja, B je tien-2-il (tiophen-2-il), 5-metil-tien-2-il (5-metil-tiophen-2-il), pirazol-1-il, 3,5-dimetilpirazol-1-il, 4-metilpirazol-1-il, 3,5-dimetilizoksazol-4-il, tetrahidropiran-3-il, tetrahidrofuran-2-il, morfolin-4-il, piridin-2-il, 2-okso-piridin-1-il, 6-metilpiridin-3-il, ili 2-metilpirimidin-5-il.
[0070] U drugim specifičnim primerima izvođenja, B je tien-2-il (tiophen-2-il), 5-metil-tien-2-il (5-metil-tiophen-2-il), pirazol- 1-il, 3,5-dimetilpirazol-1-il, 4-metilpirazol-1-il, 3,5-dimetilizoksazol-4-il, tetrahidrofuran-2-il, morfolin-4-il, piridin-2-il, 2-okso-piridin-1-il, 6-metilpiridin-3-il, i 2-metilpirimidin-5-il.
[0071] U specifičnim primerima izvođenja, B je tien-2-il, pirazol-1-il, 3,5-dimetilpirazol-1-il, 4-metilpirazol-1-il, 3,5- dimetilizoksazol-4-il, tetrahidrofuran-2-il, morfolin-4-il, piridin-2-il, 2-okso-piridin-1-il, 6-metilpiridin-3-il, i 2- metilpirimidin-5-il.
[0072] U sledećem primeru izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku, B je nesupstituisani (C3-C6)cikloalkil ili fenil. U izabranom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, B je nesupstituisani ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil. U specifičnom primeru izvođenja, B je nesupstituisani ciklopentil ili cikloheksil. U sledećem izabrnom primeru izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku, B je nesupstituisani fenil.
[0073] U sledećem izabranom primeru izvođenja, B je supstituisani fenil. U jednom primeru izvođenja, B je fenil, supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od halogena, (C1-C4)alkil,halo(C1-C4)alkil,(C1-C4)alkoksi, halo(C1-C4)alkoksi, nitro, i (C1-C4)alkilC(O)-. U drugim primerima izvođenja, B je fenil, supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od halogena, (C1-C3)alkil i (C1-C3)alkoksi. U specifičnim primerima izvođenja, B je fenil, supstituisan sa supstituentom izabranim od fluoro, hloro, bromo, jodo, nitro, metil, etil, izopropil, trifluorometil, metoksi, i -COCH3. U specifičnim primerima izvođenja, B je fenil, supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od jodo, fluoro, hloro, bromo, metil i metoksi.
[0074] U jednom izabrnom primeru izvođenja, B je fenil, supstituisan sa 1 ili 2 supstituenata nezavisno izabranih od fluoro, hloro, bromo, i metil, specifično B je fenil, supstituisan sa 1 ili 2 fluoro supstituenata. U specifičnim primerima izvođenja, B je ciklopentil, cikloheksil, 2-metilfenil, 4-metilfenil, 2-trifluorometilfenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2-jodofenil, 3-bromofenil, 4-bromofenil, 4-hlorofenil, 2,5-difluorofenil, 2,4-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 3,5-difluorofenil, ili 4-metoksifenil. u other embodiments, B je 2,3-difluorofenil ili 2,6-difluorofenil.
[0075] U jednom primeru izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku, deo -L-B je (C3-C6)alkil, (C3-C6)alkoksi, halo( C3-C6)alkoksi, (C3-C6)alkenil, ili (C3-C6)alkeniloksi. U sledećem primeru izvođenja, deo -L-B je (C3-C6)alkil, (C3-C6)alkoksi, ili (C3-C5)alkeniloksi. U specifičnim primerima izvođenja, -L-B je -OCH2CH=CH2, -CH2CH2CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, CH2CH2CH3, -C H2CH(CH3)2ili -CH2CH2CH(CH3)2. U drugim specifičnim primerima izvođenja, -L-B je -OCH2CH=CH2, -CH2CH2CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH3, ili -CH2CH(CH3)2.
[0076] Reprezentativna jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju jedinjenja iz Primera. Podrazumeva se da predmetni pronalazak obuhavata jedinjenja Formule (I) kao slobodnu bazu i njegovu so, na primer kao njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U jednom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I) u obliku slobodne baze. U sledećem primeru izvođenja pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I) u obliku soli, naročito, farmaceutski prihvatljive soli. Dalje se podrazumeva da, u jednom primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na jedinjenja iz Primera u obliku slobodne baze. U sledećem primeru izvođenja pronalazak se odnosi na jedinjenja iz Primera u obliku soli, naročito, farmaceutski prihvatljive soli.
[0077] Specifično, ovaj pronalazak je usmeren na (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin- 3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid; (S)-5-benzil-N-(6-fluoro-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b] [1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid; i 5-benzil-N-(7-bromo-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[ b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid, ili njegovu so, naročito njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Specifično, ovaj pronalazak je usmeren na (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin- 3-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-karboksamid; (S)-5-benzil-N-(6-fluoro-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b] [1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid; ili 5-benzil-N-(7-bromo-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[ b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0078] Specifičnije, ovaj pronalazak je usmeren na (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid i (S)-5-benzil-N-(7-hloro-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[ b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0079] Ovaj pronalazak je usmeren na (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-karboksamid ili so, naročito njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U skladu sa tim, jedno naročito jedinjenje prema pronalasku je (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-karboksamid (slobodna baza). U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje prema pronalasku je so (S)-5-benzil- N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol3-karboksamida. U sledećem primeru izvođenja, jeidnjenje prema pronalasku je farmaceutski prihvatljiva so (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamida. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje prema pronalasku je bazna adiciona so (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-karboksamid. U sledećem primeru izvođenja pronalaska, jedinjenje prema pronalasku je kristalni oblik anhidrovanog (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-karboksamida (slobodna baza) koju karakteriše PXRD obrazac sa Slike 7. U sledećem primeru izvođenja, naročito jedinjenje prema pronalasku je kristalni oblik anhidrovanog (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamida (slobona baza) koja je karakterisana difrakcionim podacima u Tabeli 1.
[0080] Ovaj pronalazak je usmeren na (S)-5-benzil-N-(7-hloro-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-karboksamid, ili ili so, naročito njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U skladu sa tim, jedno specifično jedinjenje prema pronalasku je (S)-5-benzil-N-(7-hloro-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-karboksamid (slobodna baza). U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje prema pronalasku je so (S)-5-benzil-N-(7-hloro-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamida. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje prema pronalasku je farmaceutski prihvatljiva so (S)-5-benzil-N-(7-hloro-2-okso-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamida. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje prema pronalasku je bazna adiciona so (S)-5-benzil-N-(7-hloro-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3 -karboksamida.
[0081] U specifičnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak je usmeren njedinjenje Formule (I) gde:
X je O, S, SO, SO2, NH, CO, ili N(CH3);
Y je CH2ili CH2CH2;
Z<1>, Z<2>, Z<3>, i Z<4>su svaki CH; ili Z<1>je CR<1>i Z<2>, Z<3>i Z<4>su svaki CH; ili Z<1>, Z<2>, i Z<4>su svaki CH i Z<3>je CR<3>; ili Z<1>, Z<3>, i Z<4>su svaki CH i Z<2>je CR<2>; ili Z<1>, Z<2>, i Z<3>su svaki CH i Z<4>je CR<4>; ili Z<1>i Z<2>su CH, Z<3>je CR<3>, i Z<4>je CR<4>; ili Z<1>i Z<4>su CH, Z<2>je CR<2>, i Z<3>je CR<3>; ili Z<1>i Z<3>su CH, Z<2>je CR<2>, i Z<4>je CR<4>; ili Z<1>je CH, Z<2>je CR<2>, Z<3>je CR<3>, i Z<4>je CR<4>; ili Z<1>i Z<3>su oba N, Z<2>je CH i Z<4>je CH ili CR<4>; ili Z<1>i Z<3>su oba N, Z<2>je CH ili CR<2>i Z<4>je CH; ili Z<1>je N, Z<2>je CR<4>i Z<3>i Z<4>su CH; ili Z<3>je N, i Z<2>, Z<3>i Z<4>su CH;
R<1>je metil, R<2>je fluoro, hloro, bromo, -CN, -CH3, -OCH3, -OCHF2, -OH, B(OH)2, CF3C(OH)2-, CH3OCH2CH2O-,ciklopropil, 5H-tetrazol-5-il, pirazol-3-il, ili 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il; R<3>je fluoro, hloro, bromo, -CN, -OCH3, -OCHF2, B(OH)2, -COOH, CH3SO2-, CH3SO2NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, CH3OC(O)-, (CH3)C(O)N(CH3)-, HOCH2CH2C(O)NH-, CH3OCH2CH2NHC(O)NH-, CH3SO2CH2CH2NHC(O)-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3OC(O)NH-, morfolin-4-il-CO-, pirolidin-1-il- CH2CH2NHC(O)-, piridin-2-il, tetrahidrofuran-2-il-CH2O-, pirolidin-1-il-CH2CH2O-, tetrazol-5-il, 1-(2-cijanoetil)- tetrazol-5-il, pirazol-1-il, pirazol-3-il, pirazol-4-il, 1-metil-pirazol-3-il, 1-metil-pirol-4-il-C(O)NH-, 5- metil-1,3,4-oksadiazol-2-il, ili 5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il;
R<4>je fluoro, hloro, metil, ili trifluorometil;
R<5>je H ili metil;
A je furil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1, 3, 4-oksadiazolil, pirolil, pirazolil, imidazolil, 1, 2, 3-triazolil, 1, 2, 4-triazolil, tetrazolil, piperidinil, pirolidinil, fenil ili piridil; m je 0 ili m je 1 i R<A>je metil; L je O, S, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), -(R)CH(CH3), CF2, CH2O, CH2N(CH3), ili CH(OH); i B je tien-2-il, 5-metil-tien-2-il, pirazol-1-il, 3,5-dimetilpirazol-1-il, 4-metilpirazol-1-il, 3,5-dimetilizoksazol- 4-il, tetrahidropiran-3-il, tetrahidrofuran-2-il, morfolin-4-il, piridin-2-il, 2-okso-piridin-1-il, 6-metilpiridin- 3-il, 2-metilpirimidin-5-il, ciklopentil, cikloheksil, fenil, 2-metilfenil, 4-metilfenil, 2-trifluorometilfenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2-jodofenil, 3-bromofenil, 4-bromofenil, 4-hlorofenil, 2,5-difluorofenil, 2,4-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 3,5-difluorofenil, 4-metoksifenil, 2,3-difluorofenil ili 2,6-difluorofenil; ili -L-B-RB je -OCH2CH=CH2, -CH2CH2CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C H2CH(CH3)2ili -CH2CH2CH(CH3)2; ili so, naročito, njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0082] U sledećem specifičnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak je usmeren njedinjenje Formule (I) gde:
X je O, S, SO, SO2, NH, CO, ili N(CH3);
Y je CH2ili CH2CH2; Z<1>, Z<2>, Z<3>, i Z<4>su svaki CH; ili Z<1>je CR<1>i Z<2>, Z<3>i Z<4>su svaki CH; ili Z<1>, Z<2>, i Z<4>su svaki CH i Z<3>je CR<3>; ili Z<1>, Z<3>, i Z<4>su svaki CH i Z<2>je CR<2>; ili Z<1>, Z<2>, i Z<3>su svaki CH i Z<4>je CR<4>; ili Z<1>i Z<3>su CH, Z<2>je CR<2>, i Z<4>je CR<4>; ili Z<1>i Z<3>su oba N, Z<2>je CH i Z<4>je CH ili CR<4>; ili Z<1>je N, Z<2>je CR<4>i Z<3>i Z<4>su CH; ili Z<3>je N, i Z<2>, Z<3>i Z<4>su CH;
R<1>je metil, R<2>je fluoro, hloro, bromo, -CN, -CH3, -OH, B(OH)2, CF3C(OH)2-, CH3OCH2CH2O-, 5H-tetrazol-5-il, pirazol-3-il, ili 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il;
R<3>je fluoro, hloro, bromo, -OCH3, B(OH)2, -COOH, CH3SO2-, CH3SO2NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, CH3OC(O)-, (CH3)C(O)N(CH3)-, HOCH2CH2C(O)NH-, CH3OCH2CH2NHC(O)NH-, CH3SO2CH2CH2NHC(O)-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3OC(O)NH-, morfolin-4-il-CO-, pirolidin-1-il-CH2CH2NHC(O)-, tetrahidrofuran-2-il- CH2O-, pirolidin-1-il-CH2CH2O-, tetrazol-5-il, 1-(2-cijanoetil)-tetrazol-5-il, pirazol-1-il, pirazol-3-il, 1-metilpirazol- 3-il, 1-metil-pirol-4-il-C(O)NH-, 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il, ili 5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il;
R<4>je fluoro, hloro, metil, ili trifluorometil;
R<5>je H ili metil; A je furil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, 1, 2, 4-oksadiazolil, 1, 3, 4-oksadiazolil, pirolil, pirazolil, imidazolil, 1, 2, 3-triazolil, 1, 2, 4-triazolil, tetrazolil, piperidinil, pirolidinil, fenil ili piridil; m je 0 ili m je 1 i R<A>je metil; L je O, S, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), CF2, CH2O,CH2N(CH3), ili CH(OH); i B je tien-2-il, 5-metil-tien-2-il, pirazol-1-il, 3,5-dimetilpirazol-1-il, 4-metilpirazol-1-il, 3,5-dimetilizoksazol- 4-il, tetrahidrofuran-2-il, morfolin-4-il, piridin-2-il, 2-okso-piridin-1-il, 6-metilpiridin-3-il, 2-metilpirimidin- 5-il, ciklopentil, cikloheksil, fenil, 2-metilfenil, 4-metilfenil, 2-trifluorometilfenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2-jodofenil, 3-bromofenil, 4-bromofenil, 4-hlorofenil, 2,5-difluorofenil, 2,4-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 3,5-difluorofenil, ili 4-metoksifenil; ili -L-B-RB je -OCH2CH=CH2, -CH2CH2CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C H2CH(CH3)2ili -CH2CH2CH(CH3)2; ili so, naročito, njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0083] U sledećem specifičnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak je usmeren njedinjenje Formule (I) gde:
X je O, NH ili N(CH3);
Y je CH2ili CH2CH2;
Z<1>, Z<2>, Z<3>, i Z<4>su svaki CH; ili Z<1>je CR<1>i Z<2>, Z<3>i Z<4>su svaki CH; ili Z<1>, Z<2>, i Z<4>su svaki CH i Z<3>je CR<3>; ili Z<1>, Z<3>, i Z<4>su svaki CH i Z<2>je CR<2>; ili Z<1>, Z<2>, i Z<3>su svaki CH i Z<4>je CR<4>; ili Z<1>i Z<3>su CH, Z<2>je CR<2>, i Z<4>je CR<4>; ili Z<1>i Z<3>su oba N, Z<2>je CH i Z<4>je CH ili CR<4>; ili Z<1>je N, Z<2>je CR<4>i Z<3>i Z<4>su CH; ili Z<3>je N, i Z<2>, Z<3>i Z<4>su CH;
R<1>je metil, R<2>je hloro, bromo, -CN, -CH3, -OH, B(OH)2, CF3C(OH)2-, CH3OCH2CH2O-, 5H-tetrazol-5-il,, pirazol-3-il, ili 5- metil-1,3,4-oksadiazol-2-il;
R<3>je fluoro, hloro, bromo, -OCH3, B(OH)2, -COOH, CH3SO2-, CH3SO2NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, CH3OC(O)-, (CH3)C(O)N(CH3)-, HOCH2CH2C(O)NH-, CH3OCH2CH2NHC(O)NH-, CH3SO2CH2CH2NHC(O)-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3OC(O)NH-, morfolin-4-il-CO-, pirolidin-1-il-CH2CH2NHC(O)-, tetrahidrofuran-2-il- CH2O-, pirolidin-1-il-CH2CH2O-, tetrazol-5-il, 1-(2-cijanoetil)-tetrazol-5-il, pirazol-1-il, pirazol-3-il, 1-metilpirazol- 3-il, 1-metil-pirol-4-il-C(O)NH-, ili 5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il;
R<4>je fluoro ili metil; A je furil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1, 3, 4-oksadiazolil, pirolil, pirazolil, imidazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, tetrazolil, piperidinil, pirolidinil, fenil ili piridil; m je 0 ili m je 1 i R<A>je metil; L je O, S, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), CF2, CH2O, CH2N(CH3), ili CH(OH); i B je tien-2-il, pirazol-1-il, 3,5-dimetilpirazol-1-il, 4-metilpirazol-1-il, 3,5-dimetilizoksazol-4-il, tetrahidrofuran- 2-il, morfolin-4-il, piridin-2-il, 2-okso-piridin-1-il, 6-metilpiridin-3-il, 2-metilpirimidin-5-il, ciklopentil, cikloheksil, fenil, 2-metilfenil, 4-metilfenil, 2-trifluorometilfenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2-jodofenil, 3-bromofenil, 4-bromofenil, 4-hlorofenil, 2,5-difluorofenil, 2,4-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 3,5-difluorofenil, ili 4-metoksifenil; ili -L-B je -OCH2CH=CH2, -CH2CH2CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH3, ili -CH2CH(CH3)2; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0084] U sledećem specifičnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak je usmeren njedinjenje Formule (I) gde X je O; Y je CH2; Z<1>, Z<2>, i Z<4>su svaki CH i Z<3>je CR<3>; ili Z<1>, Z<3>, i Z<4>su svaki CH i Z<2>je CR<2>; ili Z<1>, Z<2>, i Z<3>su svaki CH i Z<4>je CR<4>; ili Z<1>i Z<3>su CH, Z<2>je CR<2>, i Z<4>je CR<4>; R<2>je fluoro, hloro, bromo, ili -CH3; R<3>je 5-metil- 1,3,4-oksadiazol-2-il; R<4>je fluoro; R<5>je H ili metil; A je triazolil; m je 0; L je CH2; i B je ciklopentil ili fenil; ili so, naročito njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0085] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku sadrže jedan ili više asimetričnih centara (takođe označenih kao hiralni centar), kao što je hiralni ugljenik, ili hiralni -SO- deo. Stereohemija hiralnog ugljenikovog centra prisutnog u jedinjenjima predmetnog pronalaska je generalno predstavljena u nazivima jedinjenja i/ili u hemijskim strukturama ilustrovanim ovde. Jedinjenja prema predmetnom pronalasku koja sadrže jedan ili više hiralnih centara mogu bitri prisutna kao racemske smeše, diastereomerne smeše, enantiomerno obogaćene smeše, diastereomerno obogaćene smeše, ili kao enantiomerno ili diastereomerno čisti individualni stereoizomeri.
[0086] Individualni stereoizomeri jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu se razdvojiti (ili smeše stereoizomera mogu biti obogaćene) korišćenjem postupaka poznatih stručanjcima. Na primer, takvo razdvajanje se može izvesti (1) formiranjem diastereoizomernih soli, kompleksa ili drugih derivata; (2) selektivnom reakcijom sa stereoizomer specifičnim reagensom, na primer enzimskom oksidacijom ili redukcijom; ili (3) gasnom-tečnom ili tečnom čomatografijom u hiralnom okruženjeu, na primer, na hitalnoj podlozi kao što je silicijum dioksid sa vezanim hiralnim ligandom ili u prisustvu hiralnog rastvarača. Stručnjak će shvatiti da tamo gde je željeni stereoizomer konvertovan u drugi hemijski entitet sa jednom od procedura razdvajanja opisanim prethodno, neophodan je dodatni korak da bi se oslobodio željeni oblik. Alternativno, specifični stereoizomeri se mogu sintetisati asimetričnom sintezom korišćenjem optički aktivnih reagenasa, supstrata, katalizatora ili rastvarača, ili konvertovanjem jednog enantiomera u drugi sa asimetričnom transformacijom.
[0087] Pronalazak takođe uključuje različite denaturisane oblike jedinjenja prema predmetnom pronalasku, čiji je specifični primer N-[(3S)-7-deuterio-1-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-3-il]-5-(fenilmetil)-1H-pirazol-3-karboksamid. Dvski dostupni atom vodonika vezan za ugljenikov atom može se individualno zameniti sa atomom deuterijuma. Stručnjak će znati kako da sintetiše deuterisane oblike jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Na primer, αdeuterisane α-aminokiseline su komercijano dostupne ili se mogu priupremiti konvencionalnim tehnikama (videti na primer: Elemes, Y. i Ragnarsson, U. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, 6, 537-40). Upotreba takvih jedinjenja može omogućiti pripremu jedinjenja u kojima je atom vodonika na hiralnom centru zamenje sa atomom deuterijuma. Drugi komercijano dostupni početni materijali mogu se koristiti za pripremu deuterisanih analoga jedinjenja prema predmetnom pronalasku (videti na primer: metil-d3-amin dostupan od Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI), ili se mogu sintetisati korišćenjem konvencionalnih tehnika korišćenjem deuterisanih reagenasa (npr. redukcijom korišćenjem litijum aluminijum deuterida ili natrijum borodeuterida ili sa metal-halogen izmenom praćenom sa gašenjem sa D2O ili metanolom-d3).
[0088] Stručnjak će shvatiti da se solvati (naročito, hidrati) jedinjenja Formule (I), naročito jedinjenje iz bilo koje od Formula (I-IV), uključujući solvate soli jedinjenja Formule (I), naročito jedinjenja iz bilo koje od Formula (I-IV), mogu formirati kada su molekuli rastvarača inkorporisani u kristalnu strukturu tokom kristalizacije. Predmetni pronalazak uključuje unutar svog obima sve moguće stehiometrijske i ne-stehiometrijske soli i/ili hidratne oblike.
[0089] Kada je opisano jedinjenje ili njegova so nazvana ili prikazana po strukturi, podrazumeva se jedinjenje ili so, uključujući njegove solvate (naročito, hidrate), može postojati u kristalnim oblicima, ne-kristalnim oblicima ili njihovoj smeši. Jedinjenje ili so, ili njegovi solvati (naročito, hidrati), mogu takođe pokazivati polimorfizam (tj. kapacitet da se javljaju u različitim kristalnim oblicima). Ovi različiti kristalni oblici su tipično poznati kao "polimorfi." Podrazumeva se da kada je imenovano ili prikazano po strukturi, opisano jedinjenje, ili njegovi solvati (naročito, hidrati), takođe uključuju sve njegove polimorfe. Polimorfi imaju istu hemijsku kompoziciju ali se razlikuju po pakovanju, geometrijskom rasporedu, i drugim deskriptivnim osobinama kristala u čvrstom stanju. Polimorfi, stoga, mogu imati različite fizičke osobine kao što je oblik, gustina, čvrstoća, deformabilnost, stabilnost, i osobine rastvaranja. Polimorfi tipično pokazuju različite tačke topljenja, IR spektre, i obrasce difrakcije rendgenskih zraka, koji se mogu koristiti za identifikaciju. Stručnjaku će biti jasno da se mogu proizvesti različiti polimorfi, na primer, promenom ili podešavanjem uslova korišćenih pri kristalizaciji/rekristalizaciji jedinjenja. Stručnjacima je dobro poznato da upotrebljeni aparat, vlažnost, temperatura, orijentacija praška kristala, i drugi parametri uključeni u dobijanje obrasca difrakcije rendgenskih zraka praška (PXRD) mogu uzrokovati varijabilniost u izgledu, intenzitetima, i položajima linija u difrakcionom obrascu. Obrazac difrakcije rendgenskih zraka praška koji je "suštinski u skladu" sa onim obezbeđenim ovde na slici je PXRD obrazac za koji je stučnjaku jasno da predstavlja jedinjenje koje poseduje isti kristalni oblik kao jedinjenje koje je obezbedilo PXRD obrazac sa slike. Na primer, PXRD obrazac može biti identičan onome sa Slike 7, ili verovatnije može biti nešto različit. Takav PXRD obrazac ne mora nužno pokazivati svaku liniju difrakcionih obrazaca predstavljenih ovde, i/ili može pokazivati malu promenu u izgledu, intenziteu, ili pomeranje u položaju pomenutih linija koja je rezultat razlika u uslovima uključenim u dobijanje podataka. Stručnjak je sposoban da odredi da li uzorak kristalnog jedinjenja ima isti oblik kao, ili različit oblik od, oblika opisanog ovde poređenjem njihovih PXRD obrazaca. Na primer, stručanjak može preklopiti PXRD obrazac uzorka kristalnog oblika anhidrovanog (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-karboksamida (slobodna baza) sa PXRD obrascem iz Sl. 7, i korišćenjem ekspertize i pozanvanja tehnike, lako odrediti da li je PXRD obrazac uzorka suštinski u skladu sa PXRD obrascem sa Slike 7. Ukoliko je PXRD obrazac suštinski u skladu sa Sl.7, oblik uzorka se može lako i precizno identifikovati kao da ima isti oblik kao kristalni oblik anhidrovanog (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin- 3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamida (slobodna baza) opisanog ovde. Slično tome, stručnjak je sposoban da odredi da li je dati difrakcioni ugao (izražen u °2θ) dobijen iz PXRD obrasca na približno istom položaju kao navedena vrednost.
[0090] Zbog njihtokom potencijane upotrebe u medicini, soli jedinjenja Formule (I), naročito jedinjenja iz bilo koje od Formula (I-IV), su poželjno farmaceutski prihvatljive. Pogodne farmaceutski prihvatljive soli mogu uključivati kisele ili bazne adicione soli.
[0091] Kao što je ovde korišćeno, termin "farmaceutski prihvatljiv" označava jedinjenje koje je pogodno za farmaceutsku upotrebu. Soli i solvati (npr. hidrati i hidrati soli) jedinjenja prema pronalassku koji su pogodni za upotrebu umedicini su oni gde je jon suprotnog naelektrisanja ili povezani rastvarač farmaceutski prihvatljiv. Soli i solvati koji imaju ne-farmaceutski prihvatljive jone suprotnog naelektrisanja ili povezane rastvarače su unutar obima predmetnog pronalaska, na primer, za upotrebu kao intermedijeri u pripremi drugih jedinjenja prema pronalsku i njihovih soli i solvata.
[0092] Soli se mogu pripremiti u situ tokom finalne izolacije i prečišćavanja jedinjenja Formule (I), naročito jedinjenja iz bilo koje od Formula (I-IV). Ukoliko je bazno jedinjenje Formule (I-IV) izolovano kao so, odgovarajući oblik slobodne baze tog jedin jena može se pripremiti bilo kojim pogodnim postupkom poznatim u tehnici, uključujući tretman soli sa neorganskom ili organskom bazom, pogodno neorganskom ili organskom bazom koja ima višu pKa od oblika slobodne baze jedinjenja. Slično tome, ukoliko je opisano jedinjenje koje sadrži karboksilnu kiselinu ili drugu kiselinsku funkcionalnu grupu izolovano kao so, odgovarajući oblik slobodne baze tog jedinjenja može se pripremiti bilo kojim postupkom poznatim u tehnici, uključujući tretman soli sa neorganskom ili organskom kiselinom, pogodno neorganskom ili organskom kiselinom koja ima nižu pKa od oblika slobodne kiseline jedinjenja. Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje konverziju jedne soli jedinjenja prema predmetnom pronalasku, npr., hidrohloridne soli, u drugu so jedinjenja prema predmetnom pornalasku, npr., sulfatnu so.
[0093] Soli jedinjenja Formule (I), naročito jedinjenja Formula (I-IV), koje sadrže bazni amin ili drugu baznu funkcionalnu grupu mogu se pripremiti bilo kojim odgovarajućim postupkom poznatim u tehnici, kao što je tretman slobodna baze sa kiselinom. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli takoformiranih uključuju acetat, adipat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, kamforat, kamfor-sulfonat (kamsilat), kaprat (dekanoat), kaproat (heksanoat), kaprilat (oktanoat), karbonat, bikarbonat, cinamat, citrat, ciklamat, dodecilsulfat (estolat), etan-1,2disulfonat (edizilat), etansulfonat (ezilat), format, fumarat, galaktarat (mukat), gentizat (2,5-dihidroksibenzoat), glukoheptonat (gluceptat), glukonat, glukuronat, glutamat, glutarat, glicerofosforat, glikolart, hipurat, hidrobromid, hidrohlorid, hidrojodid, izobutirat, laktat, laktobionat, laurat, maleat, malat, malonat, mandelat, metansulfonat (mezilat), naftalen-1,5-disulfonat (napadizilat), naftalen-sulfonat (napsilat), nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat, difosfat, proprionat, piroglutamat, salicilat, sebacat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, p-toluensulfonat (trzilat), undecilenat, 1-hidroksi-2-naftoat, 2,2-dihloroacetat, 2-hidroksietansulfonat (izetionat), 2-oksoglutarat, 4-acetamidobenzoat, i 4-aminosalicilat.
[0094] Soli opisanizh jedinjenja koje sadrže karboksilnu kiselinu ili drugu kiselinsku funkcionalnu grupu mogu se pripremiti reakcijom sa pogodnom bazom. Takva farmaceutski prihvatljiva so može se napraviti sa bazom koja daje farmaceutski prihvatljiv katjon, koji uključuje soli alkalnih metala (naročito natrijum i kalijum), soli zemnoalkalnih metala (naročito kalcijum i magnezijum), soli aluminijuma i amonijum soli, kao i soli napravljene od fiziololški prihvatljivih organskih baza kao što su trimetilamin, trietilamin, morfolin, piridin, piperidin, pikolin, dicikloheksilamin, N,N’-dibenziletilendiamin, 2-hidroksietilamin, bis-(2-hidroksietil)amin, tri-(2-hidroksietil) amin, prokain, dibenzilpiperidin, dehidroabietilamin, N,N’-bisdehidroabietilamin, glukamin, N-metilglukamin, kolidin, holin, hinin, hinolin, i baznih aminokiselina kao što su lizin i arginin. U jednom primeru izvođenja, farmaceutski prihvatljiva bazna adiciona so jedinjenja Formule (I) je njegova natrijumova so ili kalijumova so.
[0095] Kako su jedinjenja prema predmetnom pronalasku namenjena za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama biće jasno da su sva poželjno obezbeđena u suštinski čistom obliku, na primer najmanje 60% čistoće, pogodnije najmanje 75% čistoće i poželjno najmanje 85%, naročito najmanje 98% čistoće (% su na osnovu težine). Nečisti preparati jedinjenja mogu se koristiti za pripremu čistijih oblika korišćenih u farmaceutskim kompozicijama.
OPŠTI SINTETIČKI POSTUPCI
[0096] Jedinjenja prema predmetnom pornalasku mogu se pripremiti korišćenjem sintetičkih procedura ilustrovanih u Šemama u nastavku ili na osnovu znanja stručnjaka iz oblasti organske hemije. Sinteze obezbeđene u ovim Šemama su primenljive za proizvodnju jedinjenja pronalaska koja imaju više različitih R grupa koje upotrebljavaju odgovarajuće prekursore, koji su pogodno zaštićeni ukoliko je potrebno, da bi se postigla kompatibilnost sa reakcijama datim ovde. Naknadna deprotekcija, gde je potrebna, daje jedinjenja generalno opiasne prirode. Dok su Šeme prikazane sa jedinjenjima samo na Formulama (I-IV), one su ilustrativne za procese koji se mogu koristiti da se stvore jedinjenja prema pronalasku.
[0097] Intermedijeri (jedinjenja korišćena u pripremi jedinjenja prema pronalasku) mogu rtakođe biti prisutni kao soli. Stoga, u odnosu na intermedijere, izraz "jedinjenje (jedinjenja) formule (broj)" označavjedinjenje koje ima strukturnu formulu ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0098] (S)-N-(4-Okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karboksamidi mogu se pripremiti preko opšteg postupka datog na Šemi 1. Boc-L-serin se može kondenzovati sa odgovarajućim supstituisanim 1-fluoro-2-nitrobenzenom sa bazom, praćeno sa redukcijom nitro grupe do amina i ciklizacijom do Boc zaštićenog (S)-3-amino-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-ona korišćenjem amid kuplujućeg sredstva. Boc zaštitna grupa se može ukloniti korišćenjem kiselih uslova i rezultujući slobodni amin se može kuplovati sa odgovarajućom kiselinom korišćenjem amidnog kuplujućeg sredstva. Boc zaštićeni (S)-3-amino-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-on se takođe može metilovati da bi se dobio Boc zaštićeni (S)-3-amino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-on, koji se zatim može deprotektovati korišćenjem kiselih uslova, i rezultujući slobodni amin se može kuplovati sa odgovarajućom kiselinom korišćenjem amidnog kuplujućeg sredstva.
Šema 1
[0099] (R)-N-(4-Okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)karboksamidi se mogu pripremiti preko opšteg postupka datog u Šemi 2. Boc-L-cistein se može kondenzovati sa odgovarajućim supstituisanim 1-fluoro-2-nitrobenzenom sa bazom, praćeno sa redukcijom nitro grupe sa aminom i ciklizacijom do Boc zaštićenog (R)-3-amino-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]tiazepin-4(5H)-ona korišćenjem amidnog kuplujućeg sredstva. Boc zaštitna grupa se može ukoloniti korišćenjem kiselih uslova i rezultujući slobodni amin se može kuplovati sa odgovarajućom kiselinom korišćenjem amidnog kuplujućeg sredstva. Boc zaštićeni (R)-3-amino-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]tiazepin-4(5H)-on se takođe može metilovati da bi se dobio Boc zaštićeni (R)-3-amino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]tiazepin-4(5H)-on, koji se zatim može deprotektovati korišćenjem kiselih uslova, i rezultujući slobodni amin se može kuplovati sa odgovarajućom kiselinom korišćenjem amidnog kuplujućeg sredstva.
Šema 2
[0100] (S)-N-(2-Okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)karboksamidi se mogu pripremiti preko opšteg postupak datog u Šemi 3. 3-aminoalanin se može kondenzovati sa odgovarajućim supstituisanim 1-fluoro-2-nitrobenzenom sa bazom, praćeno sa redukcijom nitro grupe do amina i ciklizacijom do Boc zaštićenog (S)-3-amino-4,5- dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2(3H)-ona korišćenjem amidnog kuplujućeg sredstva. Boc zaštitna grupa može se ukloniti pod kiselim uslovima i rezultujući slobodni amin se može kuplovati sa odgovarajućom kiselinom korišćenjem amidnog kuplujućeg sredstva. Boc zaštićeni (S)-3-amino-4,5-dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2(3H)-on se takođe može metilovati sa metil jodidom korišćenjem natrijum hidrida kao baze da bi se dobio Boc zaštićeni (S)-3-amino-1-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[ b][1,4]diazepin-2(3H)-on, koji zatim može biti deprotektovan korišćenjem kiselih uslova, i rezultujući slobodni amin se može kuplovati sa odgovarajućom kiselinom korišćenjem amidnog kuplujućeg sredstva. Alternativno, Boc zaštićeni (S)-3-amino-4,5- dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2(3H)-on takođe može biti metilovan sa metil jodidom korišćenjem kalijum karbonata kao baze u etanolu da bi se dobio Boc zaštićeni (S)-3-amino-5-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2(3H)-on, koji se zatim može deprotektovati korišćenjem kiselih uslova, i rezultujući slobodni amin se može kuplovati sa odgovarajućom kiselinom korišćenjem amidnog kuplujućeg sredstva.
Šema 3
[0101] (S)-N-(6-Okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7-il)karboksamidi se mogu pripremiti preko opšteg postupka datog na Šemi 4. Boc-L-serin se može kondenzovati sa 4,6-dihloropirimidin-5-aminom u prisustvu baze kao što je trietilamin, praćeno sa ciklizacijom do Boc zaštićenog (S)-7-amino-4-hloro-8,9-dihidro-5Hpirimido[ 4,5-b][1,4]diazepin-6(7H)-ona korišćenjem amidnog kuplujućeg sredstva. Hlorid se može ukloniti redukcijom korišćenjem hidrogenizacije sa paladijum/ugeljenik katalizatorom. Boc zaštitna grupa se zatim može ukloniti korišćenjem kiselih uslova i rezultujući slobodni amin se može kuplovati sa odgovarajućom kiselinom korišćenjem amidnog kuplujućeg sredstva. Alternativno, Boc zaštićeni (S)-7-amino-8,9-dihidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6(7H)-on može se metilovati u prisustvu baze, deprotektovati korišćenjem kiselih uslova, i rezultujući slobodni amin se može kuplovati sa odgovarajućom kiselinom korišćenjem amidnog kuplujućeg sredstva da bi se dobili (S)-N-(5-metil-6-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7-il)karboksamidi (Šema 4, R=H). Ukoliko hlorid nije uklonjen, onda se ova sekvenca može ponoviti da bi se dobili odgovarajući (S)-N-(4-hloro-5-metil-6-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7-il)karboksamidi (Šema 4, R=Cl).
Šema 4
[0102] (S)-N-(2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il) karboksamidi mogu se pripremiti preko opšteg postupka datog na Šemi 5. Odgovarajuće supstituisani tetralon se može pretvoriti u 1,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin- 2-on ili preko kiselinom posredovane Schmidt reakcije sa natrijum azidom, ili Beckmann rearanžmanom odgovarajućih ketoksima formiranih iz reakcije sa hidroksilaminom. 1,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-2-on se zatim može pretvoriti u αjodobenzlaktam sa jodotrimetilsilan-posredovanom jodinacijom, naknadno pretvoren u αazidobenzlaktam sa natrijum azidom, i nakon Staudinger redukcije sa trifenilfosfinom daje αaminobenzlaktam. Racemizacija/razdvajanje α-aminobenzlaktama se može postići korišćenjem L-piroglutaminske kiseline i 5-nitrosaliclaldehida da bi se dobio (S)-3-amino-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-on kao što je opisano od strane Armstrong et. al. u Tetrahedron Letters 1994, strane 3239-42. Ovaj amin se zatim može kuplovati sa odgovarajućom kiselinom korišćenje amidnog kuplujućeg sredstva. Alternativno amin se može zaštititi sa Boc zaštitnom grupom, zatim metilovati na azotu laktama sa metil jodidom, praćeno sa deprotekcijom korišćenjem kiselih uslova. Rezultujući slobodni amin se može kuplovati sa odgovarajućom kiselinom korišćenjem amidnog kuplujućeg sredstva.
Šema 5
[0103] 5-supstituisane-4H-1,2,4-triazol-3-karboksilne kiseline se mogu pripremiti preko opšteg postupka datog na Šemi 6. Odgovarajuće supstituisani acetohidrazid je kondenzovan sa etil 2-etoksi-2-iminoacetatom u etanol. Rezultujući etil 2-amino-2-(2-supstituisani hidrazono)acetat je zatim zagrevan kao šist ili u rastvaraču sa visokom tačkom ključanja kao što su ksileni što rezultuje u ciklizaciji so 5-supstituisanog-4H-1,2,4-triazol-3-karboksilnog etil estra. Ovo se zatim može hidrolizovati korišćenjem vodenog rastvora baze, na primer litijum hidroksida u THF i vodi.
Šema 6
[0104] 5-Benzil-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline se mogu pripremiti prateći put prikazan na Šemi 7. Odgovarajuće supstituisani benzil metil keton je kondenzovan sa dietil oksalatom u prisustvu baze kao što je kalijum terc-butoksid u etanolu. Rezultujući etil 5-(supstituisani-fenil)-2,4-dioksopentanoat je zatim kondenzovan sa hidrazinom u etanolu što rezultuje u ciklizaciji do etil 5-supstituisaniog benzil-1H-pirazol-3-karboksilata. Ovo se zatim može hidrolizovati korišćenjem vodenog rastvora baze, na primer litijum hidroksida u THF i vodi.
Šema 7
[0105] 5-Metil-1-supstituisane-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline se mogu pripremiti prateći put prikazan na Šemi 8. Etil 3-metil-1H-pirazol-5-karboksilat je alkilovan u prisustvu baze kao što je kalijum hidroksid sa odgovarajućim alkilujućim sredstvom, kao što je alkil ili arilbromid, da bi se dobila smeša željenog etil 5-metil-1-propil-1H-pirazol-3-karboksilata i neželjenog regioizomera etil 3-metil-1-supstituisanog-1H-pirazol-5-karboksilat etil oksalata. Ovi etil 5-metil-1-supstituisani-1H-pirazol-3-karboksilati se mogu izolovati korišćenjem hromatogrtafije i zatim hidrolizovati korišćenjem vodenog rastvora baze, na primer litijum hidroksida u THF i vodi da bi se dobila 5-metil-1-propil-1H-pirazol- 3-karboksilne kiseline.
Šema 8
[0106] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti naročito korisna za tretman RIP1 kinaza-posredovanih bolesti ili poremećaja. Takve RIP1 kinaza-posredovane bolesti ili poremećaji su bolesti ili poremećaji koji su posredovani aktivacijom RIP1 kinaze, i kao takvi, su bolesti ili poremećaji gde bi inhibicija RIP1 kinaze obezbedila korist. Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti naročito korisna za tretman bolesti/poremećaja koji su verovatno regulisani najmanje delimično programiranom nekrozom, naročito inflamatorna bolest creva (uključujući Crohn-ovu bolest i ulcerativni kolitis), psorijaza, odvajanje mrežnjače, retinitis pigmentosa, makularna degeneracija, pankreatitis, atopijski dermatitis, artritis (uključujući reumatoidni artritis, spondiloartritis, giht, i SoJIA), Sjogren-ov sindrom, sistemska skleroderma, anti-fosfolipidni sindrom (APS), vaskulitis, osteoartritis, oštećenje jetre/bolesti (nealkoholni steatohepatitis, alkoholni steatohepatitis, autoimuni hepatitis, autoimune hepatobilijarne bolesti, primarni sklerozni holangitis (PSC)), nefritis, celijakalija, autoimuni ITP, odbacivanje transplanta, ishemijska reperfuzionu povredu čvrstih organa, sepsa, sindrom sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS), cerebrovaskularni incident (CVA), infarkt miokarda (MI), Huntington-ova bolest, Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest, alergijske bolesti (uključujući astmu i atopijski dermatitis), multipla skleroza, dijabetes tipa I, Wegener-ova granulomatoza, plućna sarkoidoza, Behcet-ova bolest, interleukin-1 konvertujući enzim (ICE, takođe poznat kao kaspaza-1) povezani sindrom groznice, čonična opstruktivna plućna bolest (COPD), periodični sindrom povezan sa receptorom faktora nekroze tumora (TRAPS) i peridontitis.
[0107] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti naročito korsina za tretman bolesti/poremećaja koja su verovatno regulisana najmanje delimično programiranom nekrozom, apoptozom ili proizvodnjom inflamatornih citokina, naročito inflamatorna bolest creva (uključujući Crohn-ovu bolest i ulcerativni kolitis), psorijaza, odvajanje mrežnjače, retinitis pigmentosa, makularna degeneracija, pankreatitis, atopijski dermatitis, artritis (uključujući reumatoidni artritis, spondiloartritis, giht, juvenilni idiopatski artritis sa sistemskim početkom SoJIA, psorijatični artritis), Sjogren-ov sindrom, sistemska skleroderma, anti-fosfolipidni sindrom (APS), vaskulitis, osteoartritis, oštećenje jetre/bolesti (ne-alkoholni steatohepatitis, alkoholni steatohepatitis, autoimuni hepatitis, autoimune hepatobilijarne bolesti, primarni sklerozni holangitis (PSC), acetaminofen toksičnost, hepatotoksičnost), oštećenje/povreda bubrega (nefritis, renalni transplant, operacija, primna nefrotoksičnih lekova npr. cisplatina, akutna povreda bubrega (AKI)), celijakalija, autoimuna idiopatska trombocitopenijska purpura (autoimuni ITP), odbacivanje transplanta, ishemijska reperfuzionu povredu čvrstih organa, sepsa, sindrom sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS), cerebrovaskularni incident (CVA, šlog), infarkt miokarda (MI), Huntington-ova bolest, Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest, amiotrofna lateralna skleroza (ALS), alergijske bolesti (uključujući astmu i atopijski dermatitis), multipla skleroza, dijabetes tipa I, Wegener-ova granulomatoza, plućna sarkoidoza, Behcet-ova bolest, interleukin-1 konvertujući enzim (ICE, takođe poznat kao kaspaza-1) povezani sindrom groznice, čonična opstruktivna plućna bolest (COPD), periodični sindrom povezan sa receptorom faktora nekroze tumora (TRAPS), peridontitis, sindrom NEMO-deficijencije (sindrom deficijencije NF-kapa-B esencijalnog modulatornog gena (takođe poznat kao IKK gama ili IKKG)), HOIL-1 deficijencija ((takođe poznata kao RBCK1) deficijencija heme-oksidovane IRP2 uibikvitin ligaze-1), sindrom deficijencije kompleksa linearnog lanca ubikvitina (LUBAC), hematološki maligniteti i maligniteti čvrstog organa, bakterijske infekcije i virusne infekcije (kao što je tuberkuloza i influenca), i bolesti lizozomskog skladištenja (naročito, Gaucher bolest, i uključujući GM2 gangliozidozu, alfamanozidozu, aspartilglukozaminuriju, bolest skladištenja holesteril estra, čonična deficijencija heksozaminidaze A, cistinoza, Danon bolest, Fabry bolest, Farber bolest, fukozidoza, galaktosialidoza, GM1 gangliozidoza, mukolipidoza, infantilna bolest skladištenja slobodne sijalinske kiseline, juvenilna deficijencija haksozaminidaze A, Krabbe bolest, deficijencija lipaze lizozomske kiseline, metahromatska leukodistrofija, poremećaji mukopolisaharidoze, multipla deficijencija sulfataze, Niemann-Pick bolest, nervna ceroidna lipofuscinoza, Pompe bolest, piknodisostoza, Sandhoff bolest, Schindler bolest, bolest skladištenja sijalinske kiseline, Tay-Sachs i Wolman bolest).
[0108] Tretman prethodno navedenih bolesti/poremećaja može se odnositi, specifičnije, na ublažavanje povrede ili oštećenja organa koja je rezultat zabeleženih bolesti. Na primer, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti naročito korisna za ublažavanje povrede ili oštećena tkiva mozga nakon ishemijske povrede mozga ili traumatske povrede mozga, ili za ublažavanje povrede ili oštećenja srčanog tkiva nakon infarkta miokarda, ili za ublažavanje povrede ili oštećenja moždanog tkiva povezane sa Huntington-ovom bolešću, Alzheimer-ovom bolešću ili Parkinson-ovom bolešću, ili za ublažavanje povrede ili oštećenja tkiva jetre povezanog sa ne-alkoholnim steatohepatitisom, alkoholnim steatohepatitisom, autoimunim hepatitisom, autoimunim hepatobilijarnim bolestima, ili primarnim skleroznim holangitisom. Dodatno, tretman bolesti/poremećaja izbaranih od onih opisanih ovde može se odnositi na, specifičnije, ublažavanje povrede ili oštećenja tkiva jetre povezanog sa prevelikom dozom acetaminofena, ili za ublažavanje povrede ili oštećenja tkiva bubrega nakon renalnog transplanta ili primene nefrotoksičnih lekova ili supstanci npr. cisplatina.
[0109] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti naročito korsina za tretman inflamatorne bolesti creva (uključujući Crohn-ovu bolest i ulcerativni kolitis), psorijazu, odvajanje mrežnjače, retinitis pigmentosa, artritis (uključujući reumatoidni artritis, spondiloartritis, giht, i SoJIA), odbacivanje transplanta, ishemijske reperfuzione povrede čvrstih organa, multiple skleroze, i/ili periodični sindrom povezan sa receptorom faktora nekroze tumora. Specifičnije, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti naročito korsina za tretman inflamatorne boelsti creva (uključujući Crohn-ovu bolest i ulcerativni kolitis), psorijazu, odvajanje mrežnjače, retinitis pigmentosa, artritis (uključujući reumatoidni artritis, spondiloartritis, giht, i juvenilni idiopatski artritis sa sistemskim početkom (SoJIA)), odbacivanje transplanta i/ili ishemijske reperfuzione povrede čvrstih organa.
[0110] Tretman RIP 1-posredovanih bolesnih stanja, ili šire, tretman imuno posredovane bolesti, kao što su, ali se ne ograničavajući na, alergijske bolesti, autoimune bolesti, prevencija odbacivanja transplanta i slično, mogu se postići korišćenjem jedinjenja prema predmetnom pronalasku kao monoterapija, ili u dvostrukoj ili višestrukoj kombinovanoj terapiji, naročito za tretman refraktornih slučajeva, kao što je u kombinaciji sa drugim anti-inflamatornim i/ili anti-TNF sredstvima, koja se mogu primeniti u terapeutski efikasnim količinam akao što je poznato u tehnici.
[0111] Jedinjenja prema bilo kojoj od Formula (I-IV) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se primeniti zasebno ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima. Kombinovane terapije prema predmetnom pronalsku tako sadrže primenu najmanje jednog jedinjenja iz bilo koje od Formula (I-IV) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jednog drugog terapeutski aktivnog sredstva. Poželjno, kombinovane terapije prema predmetnom pronalasku sadrže primenu najmanje jednog jedinjenja iz bilo koje od Formula (I-IV) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jednog drugog terapeutski aktivnog sredstva. Jedinjenje (jedinjenja) iz bilo koje od Formula (I-IV) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, i drugo terapeutski aktivno sredstvo (sredstva) mogu se primeniti zajedno u jednoj farmaceutskoj kompoziciji ili zasebno ili, kada su primenjeni zasebno ovo se može desiti istovremeno ili sekvencijano u bilo kom redosledu. Količine jedinjenja (ili više njih) iz bilo koje od Formula (I-IV) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i drugog terapeutski aktivnog sredstva (sredstava) i relativni tajming primene biće izabran da bi se postigao željeni kombinovani terapeutski efekat. Stoga u sledećem aspektu, obezbeđena je kombinacija koja sadrži jedinjenje iz bilo koje od Formula (I-IV) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, zajedno sa jednim ili više drugih terapeutski aktivnih sredstava. U jednom aspektu, obezbeđena je kombinacija koja sadrži (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, zajeno sa jednim ili više drugih terapeutski aktivnih sredstava. U sledećem aspektu, obezbeđena je kombinacija koja sadrži (S)-5-benzil-N-(7-hloro-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[ b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajeno sa jednim ili više drugih terapeutski aktivnih sredstava. Stoga u jednom aspektu prem apredmetnom pornalsku, jedinjenje iz bilo koje od Formula (IIV) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje iz bilo koje od Formula (I-IV) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, može se koristiti u kombinaciji sa ili uključivati jedno ili više terapeutskih sredstva, na primer antiinflamatorno sredstvo i/ili anti-TNF sredstvo.
[0112] Na primer, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu se primeniti u kombinaciji sa drugim anti-inflamatornim sredstvima za bilo koju od prethodnih indikacija, uključujući oralne ili topikalne kortikosteroide (kao što je prednizon (Deltasone®) i bundezonid), anti-TNF sredstva (uključujući anti-TNF biološka sredstva), 5-aminosalicilnu kiselinu i mesalamin preparate, hidroksihlorohin, tiopurine (azatioprin, merkaptopurin), metotreksat, ciklofosfamid, ciklosporine, JAK inhibitore (tofacitinib), anti-IL6 biološka sredstva, anti-IL1 ili IL12 ili IL23 biološka sredstva (ustekinumab(Stelara®)), anti-integrin sredstva (natalizumab (Tysabri®)), anti-CD20 ili CD4 biološka sredstva i druge inhibitore citokina ili biološka sredstva za T-ćelijske ili B-ćelijske receptore ili interleukine.
[0113] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu se primeniti u kombinaciji sa drugim anti-inflamatornim sredstvima za bilo koju od prethodnih indikacija, uključujući oralne ili topikalne kortikosteroide (kao što je prednizon (Deltasone®) i bundezonid), anti-TNF sredstva (uključujući anti-TNF biološka sredstva), 5-aminosalicilna kiselina i mesalamin preparati, hidroksihlorohin, tiopurine (azatioprin, merkaptopurin), metotreksate, ciklofosfamid, ciklosporin, calcineurin inhibitore (ciklosporin, pimekrolimus, takrolimus), mikofenolna kiselina (CellCept®), mTOR inhibitore (temsirolimus, everolimus), JAK inhibitore (tofacitinib), (Xeljan®)), Syk inhibitore (fostamatinib), anti-IL6 biološka sredstva, anti-ILl (anakinra (Kineret®), canakinumab (Ilaris®), rilonacept (Arcalyst®)), anti-IL12 i IL23 biološka sredstva (ustekinumab(Stelara®)), anti-IL17 biološka sredstva (secukinumab), anti-CD22 (epratuzumab), anti-integrin sredstva (natalizumab (Tysabri®)), vedolizumab (Entyvio®)), anti-IFNa (sifalimumab), anti-CD20 ili CD4 biološka sredstva i druge inhibitore citokina ili biološka sredstva za T-ćelinjske ili B-ćelijske receptore ili interleukine.
[0114] Primeri pogodnih anti-inflamatornih bioloških sredstava uključuju Actemra® (anti-IL6R mAb), anti-CD20 mAbs (rituximab (Rituxan®) i ofatumumab (Arzerra®)), abatacept (Orencia®), anakinra (Kineret®), ustekinumab (Stelara®), i belimumab (Benlysta®). Primeri drugih pogodnih anti-inflamatornih bioloških sredstava uključuju Actemra® (tocilizumab, anti-IL6R mAb), anti-CD20 mAbs (rituksimab (Rituxan®) i ofatumumab (Arzerra®)), abatacept (Orencia®), anakinra (Kineret®), Canakinumab (Ilaris®), rilonacept (Arcalyst®), sekukinumab, epratuzumab, sifalimumab, ustekinumab (Stelara ®), i belimumab (Benlysta®). Primeri pogodnih anti-TNF bioloških sredstava uključuju etanecerpt (Enbrel®), adalimumab (Humira®), infliksimab (Remicade®), certolizumab (Cimzia®), i golimumab (Simponi®).
[0115] U skladu sa tim, jedna primer izvođenja prema predmetnom opisu je usmeren na postupak inhibiranja RIP1 kinaze kojui sadrži dovođenje u kontakt ćelije sjedinjenjem prema pronalasku. U sledećem primeru izvođenja, opis je usmeren na postupak za tretiranje RIP1 kinaza-posredovane bolesti ili poremećaja (specifično, bolest ili poremećaj naveden ovde) koji sadrži primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (I), naročito jedinjenja iz bilo koje od Formula (I-IV), ili soli, naročito njegove farmaceutski prihvatljive soli, na čoveka kome je to potrebno.
[0116] U jednom specifičnom primeru izvođenja, opis je usmeren na postupak za tretiranje RIP1 kinaza-posredovane bolesti ili poremećaja (specifično, bolesti ili poremećaja navedeog ovde) koji sadrži primenu terapeutski efikasne količine (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na čoveka kome je to potrebno. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, opis je usmeren na postupak za tretiranje RIP1 kinaza-posredovane bolesti ili poremećaaj (specifično, bolesti ili poremećaja navedenog ovde) koji sadrži primenu terapeutski efikasne količine (S)-5-benzil-N-(7-hloro-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na čoveka kome je to potrebno.
[0117] Specifično, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u terapiji. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje Formule (I), naročito jedinjenje iz bilo koje od Formula (I-IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u terapiji. Ovaj pronalazak naročito obezbeđuje jedinjenje Formule (I), naročito jedinjenje iz bilo koje od Formula (I-IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu RIP1 kinaza posredovane bolesti ili poremećaja (na primer, bolest ili poremećaj naveden ovde).
[0118] Specifično, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u terapiji. Specifičnije, ovaj pronalazak obezbeđuje (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[ b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u terapiji. Ovaj pronalazak dodatno obezbeđuje (S)-5-benzil-N-(7-hloro-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u terapiji.
[0119] U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u tretmanu RIP1 kinaza-posredovane bolesti ili poremećaja. Specifično, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu RIP1 kinaza-posredovane bolesti ili poremećaja. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I), naročito jedinjenje iz bilo koje od Formula (I-IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu bolesti/poremećaja koji su verovatno regulisani najmanje delimično sa programiranom nekrozom, apoptozom ili proizvodnjom inflamatornih citokina, naročito inflamatorna bolest creva (uključujući Crohn-ovu bolest i ulcerativni kolitis), psorijaza, odvajanje mrežnjače, retinitis pigmentosa, makularna degeneracija, pankreatitis, atopijski dermatitis, artritis (uključujući reumatoidni artritis, spondiloartritis, giht, juvenilni idiopatski artritis sa sistemskim početkom SoJIA), Sjogren-ov sindrom, sistemska skleroderma, anti-fosfolipidni sindrom (APS), vaskulitis, osteoartritis, oštećenje jetre/bolesti (ne-alkoholni steatohepatitis, alkoholni steatohepatitis, autoimuni hepatitis, autoimune hepatobilijarne bolesti, primarni sklerozni holangitis (PSC)), nefritis, celijakalija, autoimuna idiopatska trombocitopenijska purpura (autoimuni ITP), odbacivanje transplanta, ishemijska reperfuzionu povredu čvrstih organa, sepsa, sindrom sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS), cerebrovaskularni incident (CVA, šlog), infarkt miokarda (MI), aterosklerotza, Huntington-ova bolest, Alzheimer-ova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofna lateralna skleroza (ALS), alergijske bolesti (uključujući astmu i atopijski dermatitis), multipla skleroza, dijabetes tipa I, Wegener-ova granulomatoza, plućna sarkoidoza, Behcet-ova bolest, interleukin-1 konvertujući enzim (ICE, takođe poznat kao kaspaza-1) povezani sindrom groznice, čonična opstruktivna plućna bolest (COPD), periodični sindrom povezan sa receptorom faktora nekroze tumora (TRAPS), peridontitis, sindrom NEMO-deficijencije (sindrom deficijencije NF-kapa-B esencijalnog modulatornog gena (takođe poznat kao IKK gama ili IKKG)), HOIL-1 deficijencija ((takođe poznata kao RBCK1) deficijencija heme-oksidovane IRP2 uibikvitin ligaze-1), sindrom deficijencije kompleksa linearnog lanca ubikvitina (LUBAC), hematološki maligniteti i maligniteti čvrstog organa, bakterijske infekcije i virusne infekcije (kao što je tuberkuloza i influenca), i bolesti lizozomskog skladištenja (naročito, Gaucher bolest, i uključujući GM2 gangliozidozu, alfamanozidozu, aspartilglukozaminuriju, bolest skladištenja holesteril estra, čonična deficijencija heksozaminidaze A, cistinoza, Danon bolest, Fabry bolest, Farber bolest, fukozidoza, galaktosialidoza, GM1 gangliozidoza, mukolipidoza, infantilna bolest skladištenja slobodne sijalinske kiseline, juvenilna deficijencija haksozaminidaze A, Krabbe bolest, deficijencija lipaze lizozomske kiseline, metahromatska leukodistrofija, poremećaji mukopolisaharidoze, multipla deficijencija sulfataze, Niemann-Pick bolest, nervna ceroidna lipofuscinoza, Pompe bolest, piknodisostoza, Sandhoff bolest, Schindler bolest, bolest skladištenja sijalinske kiseline, Tay-Sachs i Wolman bolest) gde tretman prethodno navedenih bolesti/poremećaja se može odnositi na, specifičnije, ublažavanje povrede organa ili oštećenja zadobijenog kao rezultat navedenih bolesti.
[0120] U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu inflamatorne bolesti cereva. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu Crohn-ove bolesti. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu ulcerativnog kolitisa. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu psorijaze. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu odvajanje mrežnjače. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu retinitis pigmentosa. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu artritisa. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu reumatoidnog artritisa. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu spondiloartritisa. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu gihta. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu juvenilnog artritisa sa sistemskim početkom. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu odbacivanja transplanta. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu ishemijske reperfuzione povrede čvrstih organa.
[0121] Ovaj pronalazak specifično obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I), naročito jedinjenje iz bilo koje od Formula (I-IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so, kao aktivne terapeutske supstance. Specifičnije, ovo obezbeđuje upotrebu jedinjenja opisanih ovde za tretman RIP1 kinaza-posredovane bolesti ili poremećaja. U skladu sa tim, pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I), naročito jedinjenja iz bilo koje od Formula (I-IV), ili njegove farmaceutski prihvatljive so, kao aktivne terapeutske supstance u tretmanu čoveka kome je to potrebno sa RIP1 kinaza-posredovanom bolešću ili poremećajem.
[0122] Pronalazak dodatno obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I), naročito jedinjenja iz bilo koje od Formula (I-IV), ili njegove soli, naročito njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu RIP1 kinaza-posredovane bolesti ili poremećaja, na primer bolesti i poremećaja navedenih ovde. Specifično, pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu jedinjenja opisanog ovde, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu RIP1 kinaza posredovane bolest ili poremećaja, na primer bolesti i poremećaja navedenih ovde. Specifičnije, pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol- 3-karboksamida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu RIP1 kinaza-posredovane bolesti ili poremećaja, na primer bolesti i poremećaja navedenih ovde. Peronalazak dodatno obezbeđuje upotrebu (S)-5-benzil-N-(7-hloro-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu RIP1 kinaza-posredovane bolesti ili poremećaja, na primer bolesti i poremećaja navedenih ovde. U skladu sa tim, pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I), naročito jedinjenja iz bilo koje od Formula (I-IV), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu čoveka kome je to potrebno sa RIP1 kinaza-posredovanom bolešću ili poremećajem.
[0123] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I), naročito jedinjenja iz bilo koje od Formula (I-IV), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu bolesti/poremećaja koji su verovatno regulisani najmanje delimično sa programiranom nekrozom, apoptozom ili proizvodnjom inflamatornih citokina, naročito inflamatorna bolest creva (uključujući Crohn-ovu bolest i ulcerativni kolitis), psorijaza, odvajanje mrežnjače, retinitis pigmentosa, makularna degeneracija, pankreatitis, atopijski dermatitis, artritis (uključujući reumatoidni artritis, spondiloartritis, giht, juvenilni idiopatski artritis sa sistemskim početkom SoJIA), sistemski eritemski lupus (SLE), Sjogren-ov sindrom, sistemska skleroderma, anti-fosfolipidni sindrom (APS), vaskulitis, osteoartritis, oštećenje jetre/bolesti (ne-alkoholni steatohepatitis, alkoholni steatohepatitis, autoimuni hepatitis, autoimune hepatobilijarne bolesti, primarni sklerozni holangitis (PSC)), nefritis, celijakalija, autoimuna idiopatska trombocitopenijska purpura (autoimuni ITP), odbacivanje transplanta, ishemijska reperfuzionu povredu čvrstih organa, sepsa, sindrom sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS), cerebrovaskularni incident (CVA, šlog), infarkt miokarda (MI), aterosklerotza, Huntington-ova bolest, Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest, amiotrofna lateralna skleroza (ALS), alergijske bolesti (uključujući astmu i atopijski dermatitis), multipla skleroza, dijabetes tipa I, Wegener-ova granulomatoza, plućna sarkoidoza, Behcet-ova bolest, interleukin-1 konvertujući enzim (ICE, takođe poznat kao kaspaza-1) povezani sindrom groznice, čonična opstruktivna plućna bolest (COPD), periodični sindrom povezan sa receptorom faktora nekroze tumora (TRAPS), peridontitis, sindrom NEMO-deficijencije (sindrom deficijencije NF-kapa-B esencijalnog modulatornog gena (takođe poznat kao IKK gama ili IKKG)), HOIL-1 deficijencija ((takođe poznata kao RBCK1) deficijencija heme-oksidovane IRP2 uibikvitin ligaze-1), sindrom deficijencije kompleksa linearnog lanca ubikvitina (LUBAC), hematološki maligniteti i maligniteti čvrstog organa, bakterijske infekcije i virusne infekcije (kao što je tuberkuloza i influenca), i bolesti lizozomskog skladištenja (naročito, Gaucher bolest, i uključujući GM2 gangliozidozu, alfamanozidozu, aspartilglukozaminuriju, bolest skladištenja holesteril estra, čonična deficijencija heksozaminidaze A, cistinoza, Danon bolest, Fabry bolest, Farber bolest, fukozidoza, galaktosialidoza, GM1 gangliozidoza, mukolipidoza, infantilna bolest skladištenja slobodne sijalinske kiseline, juvenilna deficijencija haksozaminidaze A, Krabbe bolest, deficijencija lipaze lizozomske kiseline, metahromatska leukodistrofija, poremećaji mukopolisaharidoze, multipla deficijencija sulfataze, Niemann-Pick bolest, nervna ceroidna lipofuscinoza, Pompe bolest, piknodisostoza, Sandhoff bolest, Schindler bolest, bolest skladištenja sijalinske kiseline, Tay-Sachs i Wolman bolest) gde tretman prethodno navedenih bolesti/poremećaja se može odnositi na, specifičnije, ublažavanje povrede organa ili oštećenja zadobijenog kao rezultat navedenih bolesti.
[0124] U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu inflamatorne bolesti creva. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu Crohn-ove bolesti. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu ulcerativnog kolitisa. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu psorijaze. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu odvajanja mrežnjače. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I), i ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu retinitis pigmentosa. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu artritisa. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu reumatoidnog artritisa. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu spondiloartritisa. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu gihta. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu juvenilnog idiopatskog artritisa sa sistemskim početkom. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu odbacivanja transplanta. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu ishemijske reperfuzione povrede čvrstih organa.
[0125] Namera je da terapeutski "efikasna količina" označava onu količinu jedinjenja koja je, kada je primenjena na pacijenta kome je potreban takav tretman, dovoljna da se postigne tretman, kao što je ovde definisano. Stoga, npr., terapeutski efikasna količina jedinjenja Formule (I), naročito jedinjenja iz bilo koje od Formula (I-IV), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, je količina inventivnog sredstva koja je, kada je primenjena na čoveka kome je to potrebno, dovoljna da modulira i/ili inhibira aktivnost RIP 1 kinaze tako da bolesno stanje koje je posredovano sa tom aktivnošću je smanjeno, ublaženo ili sprečeno. Količina datog jedinjenja koja će odgovarati takvoj količini variraće u zavisnosti od faktora kao što je specifično jedinjenje (npr., potencija (pIC50), efikasnost (EC50), i biološki polu-život određenog jedinjenja), bolesno stanje i njegova težina, identite (npr., starost, veličina i težina) pacijenta kome je potreban tretman, ali se može svakako rutinski odrediti od strane stručnjaka. Slično tome, trajanje tretmana i vremenski period primene (vremenski period između doza i tajming doza, npr., pre/sa/nakon jela) jedinjenja će varirati u skladu sa identiteom sisara kome je potreban tretman (npr., težina), određenog jedinjenja i njegovih osobina (npr., farmakokinetičke osobine), bolesti ili poremećaja i njegove težine i specifične kompozicije i postupka koji se koristi, ali se svakako može odrediti od strane stručnjaka.
[0126] "Tretiranje" ili "tretman" označava najmanje ublažavanje bolesti ili poremećaja kod pacijenta. Postupci tretmana za ublažavanje bolesti ili poremećaja uključuju upotrebu jedinjenja u ovom pronalasku na bilo koji konvencionalno prihvatljivi način, na primer za prevenciju, usporavanje, profilaksu, terapiju ili lečenje RIP1 kinaza posredovane bolesti ili poremećaja, kao što je ovde prethodno opisano.
[0127] Jedinjenja prema pronalasku mogu se primeniti bilo kojim pogodnim putem primene, uključujući i sistemsku i topikalnu primenu. Sistemska primena uključuje oralnu primenu, parenteralnu primenu, transdermalnu primenu, rektalnu primenu, i primenu inhalacijom. Parenteralna primena se odnosi na puteve primene različtite od enteralne, transdermale, ili inhalacijom, i tipično je injekcijom ili infuzijom. Parenteralna primena ukjlučuje intravensku, intramuskularnu, i potkožnu injekciju ili infuziju. Inhalacija se odnosi na primenu na pluća pacijenta bilo inhalacijom preko usta ili preko nazalnih puteva. Topikalna primena uključuje primenu na kožu.
[0128] Jedinjenja prema pronalasku mogu se primeniti jednom ili prema doznom režimu gde je broj doza primenjen u različitim vremenskim intervalima za dati period vremena. Na primer, doze se mogu primeniti jednom, dva, tri, ili četiri puta na dan. Doze se mogu primeniti do postizanja željenog terapeutskog efekta ili neograničeno da bi se zadržao željeni terapeutski efekat. Pogodni dozni režimi za jedinjenje prema pronalasku zavise od farmakokinetičkih osobina tog jedinjenja, kao što je apsorpcija, distribucija, i polu-život, koji se mogu odrediti od strane stručnjaka. Dodatno, pogodni dozni režimi, uključujući trajanje takvih režima su primenjeni, za jedinjenje prema pronalasku u zavisnosti od bolesti ili poremećaja koji se tretira, težine bolesti ili poremećaja koji se tretira, starosti i fizičkog stanja pacijenta koji se tretira, istorije bolesti pacijenta koji se tretira, prirode istovremene terapije, željenog terapeutskg efekta, i sličnog faktora unutar znanja i ekspertize stručnjaka. Stručnjak ćedodatno podrazumevati da pogodni dozni režimi mogu zahtevati podešavanje uzimajući u obzir odgovor individualnog pacijenta na dozni režim ili tokom vremena kako je individualnom pacijentu potrebna promena. Opesg totalne dnevne doze je od 1 mg do 2000 mg, poželjno, opseg ukupne dnevne doze je od 1 mg do 250 mg.
[0129] Za upotrebu u terapiji, jedinjenja prema pronalasku će biti normalno, ali ne obavezno, formulisana u farmaceutsku kompoziciju pre primene na pacijenta. U skladu sa tim, pronalazak je takođe usmeren na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje prema pronalasku i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
[0130] U jednom primeru izvođenja, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid (slobodna baza), i jedan ili više farmaceutski prihvatljivh ekscipijenata. U sledećem primeru izvođenja, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. U sledećem primeru izvođenja, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži kristalni (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid (slobodna baza) koji ima PXRD obrazac sa Slike 7 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. U sledećem primeru izvođenja, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži kristalni (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-karboksamid (slobodna baza) koji se karakteriše difrakcionim podacima u Tabeli 1, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivh ekscipijenata. U jednom primeru izvođenja, obezbeđena je farmaceutska kompozciija koja sadrži (S)-5-benzil-N-(7-hloro-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid (slobodna baza) i jedan ili više farmaceutski prihvatljivh ekscipijenata. U sledećem primeru izvođenja, t bezbeđena je farmaceutska kompozciija koja sadrži (S)-5-benzil-N-(7-hloro-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivh ekscipijenata.
[0131] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu se pripremiti i spakovati u rinfuznom obliku iz kog se količina jedinjenja prema pronalasku može ekstrahovati i zatim dati pacijentu kao što je praškovima, sirupima, i rastvorima za injekciju. Alternativno, farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu se pripremiti i spakovati u ejdiničnom doznom obliku. Za oralnu primenu, na primer, može se primeniti jedna ili više tableta ili kapsula. Doza faermaceutske kompozicije sadrži najmanje terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema predmetnom pronalasku (tj., jedinjenje Formule (I), naročito jedinjenje iz bilo koje od Formula (I-IV), ili so, naročito njegovu farmaceutski prihvatljivu so). Kada su pripremljene u jediničnom doznom obliku, farmaceutske kompozicije mogu sadržati od 1 mg do 1000 mg jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
[0132] Kao što je ovde obezbeđeno, jedinični dozni oblici (farmaceutske kompozicije) koje sadrže od 1 mg do 1000 mg jedinjenja prema pronalasku mogu se primeniti jednom, dva, tri, ili četiri puta na dan, poželjno jedan, dva, ili tri puta dnevno, i poželjnije, jednom ili dva puta dnevno, da bi se ostvario tretman RIP1 kinaza-posredovane bolesti ili poremećaja.
[0133] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku tipično sadrže jedno jedinjenje prema pronalasku. Međutim, u određenim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije prema pronalasku sadrže više od jednog jedinjenja prema pronalasku. Dodatno, farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu izborno dodatno sadrži jedno ili više dodatnih farmaceutski aktivnih jedinjenja.
[0134] Kao što je ovde korišćeno, "farmaceutski prihvatljiv ekscipijent" označava materijal, kompoziciju ili vehikulum uključen u davanje oblika ili konzistencije kompoziciji. Svaki ekscipijent mora biti kompatibilan sa drugim sastojcima farmaceutske kompozicije kada je sa njima pomešan tako da su izbegnute interakcije koje bi značajno smanjile efikasnost jedinjenje prema pronalasku kada je primenjeno na pacijenta i interakcije koje bi rezultovale u farmaceutskim kompozicijama koje nisu farmaceutski prihvatljive. Dodatno, svaki ekscipijent mora naravno biti dovoljno velike čistoće da bi je učinio farmaceutski prihvatljivom.
[0135] Jedinjenja prema pronalasku i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent ili ekscipijenti će tipično biti formulisani u dozni oblik prilagođen za primenu na pacijenta željenim putem primene. Konvencionalni dozni oblici uključuju one prilagođene za (1) oralnu primenu kao što su tablete, kapsule, kaplete, pilule, lozenge, praškovi, sirupi, eliksiri, suspenzije, rastvori, emulzije, kesice, i vaferi; (2) parenteralnu primenu kao što su sterilni rastvori, suspenzije, i praškovi za rekonstituciju; (3) transdermalu primenu kao što su transdermalni flasteri; (4) rektalnu primenu kao što su supozitorije; (5) inhalaciju kao što su aerosoli i rastvori; i (6) topikalnu primenu kao što su kreme, masti, losioni, rastvori, paste, sprejevi, pene, i gelovi.
[0136] Pogodni farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti će varirati u zavisnosti od izabranog određenog doznog oblika. Dodatno, pogodni farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti mogu se izabrati u odnosu na određenu funkciju koju mogu imati u kompoziciji. Na primer, određeni farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti mogu se izabrati u odnosu na njihovu sposobnost da olakšaju proizvodnju uniformnih doznih oblika. Određeni farmaceutski prihvatljivi ekcipijenti mogu biti izabrani zbog njihove sposobnosti da olakšavaju proizvodnju stabilnih doznih oblika. Određeni farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti mogu se izabrati u odnosu na njihovu sposobnost da olakšavaju nošenje ili transport jedinjenja ili više jedinjenja prema pronalasku jednom kada su primenjena na pacijenta sa jednog organa, ili dela tela, na drugi deo tela, ili deo tela. Određeni farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti mogu se izabrati u odnosu na njihovu sposobnost da poboljšaju komplijansu pacijenta.
[0137] Pogodni farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti uključuju sledeće tipove ekscipijenata: razblaživače, punioce, vezujuća sredstva, sredstva za raspadanje, lubrikante, klizajuća sredstva, sredstva za granulaciju, sredstva za oblaganje, ovlaživače, rastvarače, ko-rastvarače, sredstva za suspenziju, emulgatore, zaslađivače, aromatizere, sredstvaza maskiranje ukusa, boje, sredstva protiv zgrudvavanja, humektante, helatirajuća sredstva, plastifikatore, sredstva koja povećavaju viskoznost, antioksidante, konzervanse, stabilizatore, surfaktante, i puferska sredstva. Stručnjak će shvatiti da određeni farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti mogu imati više od jedne funkcije i mogu imati alternativne funkcije u zavisnosti od toga koliko je ekscipijenta prisutno u formulaciji i koji drugi sastojci su prisutni u formulaciji.
[0138] Stručnjaci poseduju znanje i veštinu u tehnici koji ima omogućuju da izaberu pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijente u odgovarajućim količinama za upotrebu u pronalasku. Dodatno, postoje brojni izvori koji sudostupni stručnjaku koji opisuju farmaceutski prihvatljive ekscipijente i mogu biti korisni u izboru pogodnih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. Primeri uključuju Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), i The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
[0139] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku su pripremljene korišćenjem tehnika i postupaka poznatih stručnjacima. Neki od postupaka uobičajeno korišćenih u tehnici su opisani u Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company). U skladu sa tim, drugi primer izvođenja predmetnog pronalaska je postupak pripreme farmaceutske kompozicije koji sadrži korak mešanja kristalnog (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamida (slobodna baza) koji ima PXRD obrazac sa Slike 7 sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. U sledećem primeru izvođenja, obezbeđen je postupak za pripremu farmaceutske kompozicije koji sadrži korak mešanja kristalnog (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamida (slobodna baza) koji karakterišu difrakcioni podaci u Tabeli 1, sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
[0140] U jednom aspektu, pronalazak je usmeren na čvrsti oralni dozni oblik kao što je tableta ili kapsula koja sadrži efikasnu količinu jedinjenje prema pronalasku i razblaživač ili punioc. Pogodni razblaživači i punioci uključuju laktozu, saharozu, dekstrozu, manitol, sorbitol, skrob (npr. kukuruzni skrob, skrob krompira, i pre-želatinizovani skrob), celuloza i njeni derivati (npr. mikrokristalna celuloza), kalcijum sulfat, i dikalcijum fosfat. Oralni čvrsti dozni oblik može dodatno sadržati vezujuće sredstvo. Pogodna vezujuća sredstva uključuju skrob (npr. kukuruzni skrob, skrob krompira, i pre-želatinizovani skrob), želatin, akacija, natrijum alginat, alginska kiselina, tragant, guar guma, povidon, i celuloza i njeni derivati (npr. mikrokristalna celuloza). Oralni čvrsti dozni oblik može dodatno sadržati sredstvo za raspadanje. Pogodna sredstva za raspadanje uključuju krospovidon, natrijum skrob glikolat, kroskarmelozu, alginsku kiselinu, i natrijum karboksimetil celulozu. Oralni čvrsti dozni oblik može dodato sadržati lubrikant. Pogodni lubrikanti uključuju stearinsku kiselinu, amagenzijum stearat, kalcijum stearat, i talk.
PRIMERI
[0141] Sledeći primeri ilustruju pronalazak.
[0142] Reakcije opisane ovde su primenjive za proizvodnju jedinjenja prema pronalasku koja imaju mnoštvo različitih supstituentskih grupa (npr., R<1>, R<2>, itd.), kao što je ovde definisano. Stručnjaku će biti jasno da ukoliko određeni supstituent nije kompatibilan sa sintetičkim postupkom opisanim ovde, supstituent može biti zaštićen sa pogodnom zaštitnom grupom koja je stabilna u odnosu na reakcione uslove. Zaštitna grupa može biti uklonjena u pogodnom trenutku u reakcionoj sekvcenci da bi se obezbedilo željeno intermedijerno ili target jedinjenje. Pogodne zaštitne grupe i postupci za zaštitu i deprotekciju različitih supstituenata korišćenjem takvih pogodnih zaštitnih grupa su dobro poznate stručnjacima; njihovi primeri se mogu naći u T. Greene i P. Wuts, Protecting Grupas u Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999).
[0143] Imena intermedijera i finalnih jedinjenja opisanih ovde generiasna su korišćenjem softvera za imenovanje ACD/Name Pro V6.02 dostupnog od Advanced Chemistry Development, Inc., 110 Yonge Street, 14th Floor, Toronto, Ontario, Canada, M5C 1T4 (http://www.acdlabs.com/) ili programa za imenovanje ChemDraw, Struct=Name Pro 12.0, kao deo ChemBioDraw Ultra, dostupnog od CambridgeSoft. 100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140 USA (www.cambridgesoft.com).
[0144] Stručnjaku će biti jasno da u određenim slučajevima ovi programi mogu nazvati strukturno prikazano jedinjenje kao tautomer tog jedinjenja. Podrazumeva se da bilo koja referenca na imenovano jedinjenj ili strukturno prikazano jedinjenje obuhvata sve tautomere takvih jedinjenja i bilo koje smeše njihovih tautomera.
PRIMERI
[0145] U sledećeim eksperimenrtalnim opisima, mogu se koristiti sledeće skraćenice:
Priprema 1
(S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2-nitrofenoksi)propionska kiselina
[0146]
[0147] Suspenziji natrijum hidrida (9.75 g, 244 mmol) u DMF (250 mL) dodat je rastvor (S)-2-((tertbutoksikarbonil) amino)-3-hidroksipropionske kiseline (25 g, 122 mmol) u 50 mL DMF u kapima tokom 10 min na 0°C. Uočeno je snažno razvijanje gasa. Po prestanku razvoja gasa, 1-fluoro-2-nitrobenzen (12.85 mL, 122 mmol) je dodat u kapima čist na 0°C. Dozvoljeno je da se reakciona smeša meša na sobnoj temperaturi 16 č. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata (1000 mL) i 0.5 M HCl rastvora (1000 mL). Slojevi su razdvojeni, organski sloj je ispran sa vodom (3 x 400 ml), fiziološkim rastvorom (400 mL), i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se obezbedio sirovi proizvod. Sirovo jedinjenje je prečišćeno sa silika gel kolonom korišćenjem 0-10% u DCM za dobijanje (S)- 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2-nitrofenoksi)propionske kiseline (32 g, 76 mmol, 62.3 % prinos) kao crvenkasto žuta polu čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 7.88 (dd, J=8.46, 1.64 Hz, 1 H), 7.52 - 7.61 (m, 1 H), 7.06 - 7.15 (m, 2 H), 5.68 (br. d., 1 H), 4.75 (br. s., 1 H), 4.60 - 4.72 (m, 1 H), 2.07 (s, 2 H), 1.48 (s, 9 H). MS (m/z) 325.13 (M-H+).
[0148] Sledeći intermedijeri korišćeni za pripremu primera jedinjenja iz naslova sintetisani su korišćenjem postupaka analognih onima opisanim prethodno.
[0149] Sledeći intermedijeri korišćeni za pripremu primera jedinjenja iz naslova sintetisani su korišćenjem (S)- 3-amino-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-propionske kiseline kao što je opisano od strane Scott B. Hoyt et. al. u patentnoj prijavi WO 2008/106077.
Priprema 2
(S)-3-(2-aminofenoksi)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)propionska kiselina
[0150]
[0151] Rastvor (S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2-nitrofenoksi)propionske kiseline (32 g, 98 mmol) i Pd/C (2.82 g, 2.65 mmol) u metanolu (500 mL) korišćenjem Parr aparata je hidrogenizovan sa 60 PSI na rt 2 č. TLC (10% u DCM; Rf: 0.4) pokazuje kompletnu konverziju svog početnog materijala i reakciona smeša je filtrirana preko sloja celita. Sloj celita je ispran sa metanolom (130 mL, 3 times) i kombinovani filtrat je koncentrovan za dobijanje (S)-3-(2-aminofenoksi)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)propionske kiseline (32 g, 95 mmol, 97 % prinos) kao bledo braon polu čvrsta supstanca. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 7.42 (br. s., 1H), 6.74 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.64 - 6.70 (m, 1H), 6.57 - 6.62 (m, 1H), 6.47 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 9.5, 4.9 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 9.6, 3.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H). MS (m/z) 295.19 (M-H+), 222.15 (-tBuO grupa).
[0152] Sledeći intermedijeri korišćeni za pripremu primera jedinjenja iz naslova sintetisani su korišćenjem postupaka analognih onima opisanim prethodno.
Priprema 3 (S)-terc-butil (4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamat
[0153]
[0154] Rastvoru (S)-3-(2-aminofenoksi)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)propionske kiseline (23 g, 78 mmol) i DIPEA (14.91 mL, 85 mmol) u DMSO (230 mL) mešanopm pod azotom na 10°C dodat je HATU (29.5 g, 78 mmol) u delovima tokom 15 min. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 č. Reakcija je ugašena sa vodom (900 mL) (rezultujući u formiranju čvrste susptance) i mešana je na 18°C 20 min. Rezultujuća čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa viškom vode (3 puta) i osušena in vacuo (visoki vakuum) za dobijanje (S)-terc-butil (4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[ b][1,4]oksazepin-3-il)karbamata (18g, 61.6 mmol, 79 % prinos) kao bledo braon čvrste supstance. TLC: 50% EtOAc u heksanima; Rf: 0.55.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.92 (s, 1 H), 6.99 - 7.21 (m, 5 H), 4.17 - 4.45 (m, 3 H), 1.36 (s, 9 H). MS (m/z) : 179.16 ([M-BOC] H+).
[0155] Sledeći intermedijeri korišćeni za pripremu primera jedinjenja iz naslova sintetisani su korišćenjem postupaka analognih onima opisanim prethodno.
Priprema 4
(S)-terc-butil (7-fluoro-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamat
[0157] Suspenziji (S)-terc-butil (7-fluoro-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamata (0.89g, 2.70 mmol) i K2CO3(0.392 g, 2.84 mmol) u DMF (10.0 mL) na rt dodat je rastvor MeI (0.161 mL, 2.57 mmol) u DMF. Reakciona smeša je mešana na rt preko noći, zatim je dodato 0.74 ekv MeI i K2CO3i reakcija je praćena sa LCMS. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc zatim isprana sa vodom (2x), zas. vod. NH4Cl i fiziološkim rastvorom. Organska faza je koncentrovana in vacuo zatim prečišćena sa FCC [EtOAc/Hex: 15-50%] da bi se dobio željeni proizvod (640 mg, 76%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 7.44 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.25 (m, 2H), 7.10 (td, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.42 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.35 (s, 9H). MS (m/z) 211.1 ([M-BOC] H+).
[0158] Sledeći intermedijeri korišćeni za pripremu primera jedinjenja iz naslova sintetisani su korišćenjem postupaka analognih onima opisanim prethodno.
Priprema 5
(S)-terc-butil (5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamat
[0159]
[0160] Rastvoru (S)-terc-butil (4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamata (30 g, 108 mmol) i Cs2CO3(49.2 g, 151 mmol) u DMF (300 mL) mešanom pod azotom na sobnoj temp dodat je metil jodid (8.09 mL, 129 mmol) u kapima tokom 15 min. Reakciona smeša je mešana na rt 16 č. TLC (30% EtOAc u heksanima; Rf: 0.4) pokazala je da je reakcija završena. Reakcija je sipana u hladnu vodu (1500 mL) koja je formirala čvrstu supstancu, rezultujuća čvrsta supstanca je filtrirana, filter kolač je ispran sa vodom (dva puta) i osušen in vacuo za dobijanje sirovog jedinjenja. Ovo je triturisano as 5% Et2O u heksanima (300 mL) za dobijanje (S)-terc-butil (5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[ b][1,4]oksazepin-3-il)karbamata (19g, 62.7 mmol, 58.1 % prinos) kao braon čvrste supstance.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 7.47 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.33 (m, 2H), 7.14 - 7.21 (m, 2H), 4.25 - 4.41 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.34 (s, 9H). MS (m/z) 193.33 ([M-BOC] H+).
[0161] Sledeći intermedijeri korišćeni za pripremu primera jedinjenja iz naslova sintetisani su korišćenjem postupaka analognih onima opisanim prethodno.
Priprema 6
(S)-3-amino-7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-on trifluoroacetat
[0162]
[0163] Suspenziji (S)-terc-butil (7-fluoro-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamata (105.0 mg, 0.354 mmol) u DCM (1.5 mL) dodat je TFA (0.191 mL, 2.481 mmol). Reakcija je postala homogena gotovo istog trenutka i dozvoljeno je da se meša na rt i praćena sa LCMS.(about 2h). Reakcija je razblažena sa etil etrom zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom (ponovljeno 3 puta) da bi se dobio željeni proiuzvod kao TFA so. Uzorak je jednom azeotropovan sa toluenom. Pretpostavljen aje kvantitativna rekuperacija.
[0164] Sledeći intermedijeri korišćeni za pripremu primera jedinjenja iz naslova sintetisani su korišćenjem postupaka analognih onima opisanim prethodno.
Priprema 7
4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-on
[0165]
[0166] Rastvoru 3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (4.55 mL, 34.2 mmol) u metansulfonskoj kiselini (40 mL) hlađenoj u kupatilu sa ledom/fiziološkim rastvorom dodat je natrijum azid (2.5 g, 38.5 mmol) u 5 delova tokom 15 minuta. Umereno razvijanje gasa. Smeša je mešana hlađena 15 minuta, zatim na rt 30 minuta. Reakcija je sipana preko leda i mešana 10 minuta. Rezultujuća čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa vodom i heksanima, i osušena da bi se dobilo 6.10 g braon čvrste supstance.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 9.51 (br. s., 1H), 7.16 - 7.29 (m, 2H), 7.04 - 7.12 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.04 - 2.19 (m, 4H); MS (m/z) 162.0 (M+H+).
[0167] Sledeći intermedijeri korišćeni za pripremu primera jedinjenja iz naslova sintetisani su korišćenjem postupaka analognih onima opisanim prethodno.
Priprema 8
3-jodo-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-on
[0168]
[0169] Smeši 4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona (10.6 g, 65.8 mmol) u DCM (150 mL) ohlađenog u kupatilu sa ledom/vodom dodat je TMEDA (29.8 mL, 197 mmol), zatim u kapima tokom 20 minuta dodat je TMSI (26.9 mL, 197 mmol). Smeša je mešana hlađena 60 minuta, dodat je jod (25.03 g, 99 mmol) i smeša je mešana hlađena dodatnih 60 minuta. Reakcija je ugašena sa 5% Na2S2O3i mešana 15 minuta. Rezultujuća čvrsta supstanca je filtrirana i osušena da bi se dobilo 11.3 g bež čvrste susptance. Slojevi filtrata su razdvojeni. Organske supstance su koncentrovane u čvrstu supstancu, triturisane u dietil etru i čvrsta supstanca je filtrirana i osušena da bi se dobilo 5.52 g svetlo braon čvrste susptance (87% prinos, obe serije).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 9.93 (s, 1H), 7.22 - 7.30 (m, 2H), 7.09 - 7.17 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 9.1, 6.8 Hz, 1H), 2.52 - 2.81 (m, 4H); MS (m/z) 288.0 (M+H+).
[0170] Sledeći intermedijeri korišćeni za pripremu primera jedinjenja iz naslova sintetisani su korišćenjem postupaka analognih onima opisanim prethodno.
Priprema 9
3-amino-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-on
[0171]
[0172] Korak 1: Rastvoru 3-jodo-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona (16.8 g, 58.5 mmol) u N,N-Dimetilformamidu (DMF) (100 mL) dodat je natrijum azid (4.57 g, 70.2 mmol) (blaga egzoterma) i smeša je mešana na rt 1 čas. Talog je formiran nakon 30 minuta. Reakciji je dodat led i zatim je razblažena sa 300 mL vode. Još čvrste supstance se istaložilo i smeša je mešana 10 minuta. Braon čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa vodom i kao takva korišćena u sledećem koraku (nije osušena jer je sledeći korak sadržao vodu). Mala količina osušena za HNMR analizu.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 10.05 (s, 1H), 7.20 - 7.33 (m, 2H), 7.06 - 7.17 (m, 1H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 11.6, 8.1 Hz, 1H), 2.65 - 2.81 (m, 2H), 2.41 (tt, J = 12.7, 7.8 Hz, 1H), 2.04 - 2.17 (m, 1H); MS (m/z) 203.0 (M+H+).
[0173] Korak 2: Rastvoru 3-azido-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona u THF (120 mL) dodato je 1.0 mL vode i PPh3smola (21.5 g, 3 mmol/g punjenje, 1.1 ekv, 64.4 mmol, Aldrich). Mešano na rt 20 časova. Reakcija je filtrirana da bi se uklonila smola, isprana sa THF i filtrat je koncentrovan. Triturisana čvrsta supstanca u 10% DCM/dietil etra, filtrirana i osušena da bi se dobila braon čvrsta supstanca (9.13 g, 85% prinos tokom 2 koraka).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 9.68 (br. s., 1H), 7.18 - 7.29 (m, 2H), 7.04 - 7.13 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 2.55 - 2.70 (m, 2H), 2.27 (tt, J = 12.9, 7.7 Hz, 1H), 1.70 - 1.83 (m, 1H), 1.62 (br. s., 2H); MS (m/z) 177.0 (M+H+).
[0174] Sledeći intermedijeri korišćeni za pripremu primera jedinjenja iz naslova sintetisani su korišćenjem postupaka analognih onima opisanim prethodno.
Priprema 10
(S)-3-amino-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-on
[0175]
[0176] Rastvoru 3-amino-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona (24.1 g, 127 mmol) u izopropanolu (300 mL) na 70°C dodata je L-piroglutaminska kiselina (16.42 g, 127 mmol). Mešano 30 minuta. Dodato još 400 mL izopropanola da bi se olakšalo mešanje. Zatim je dodat 2-hidroksi-5-nitrobenzaldehid (0.638 g, 3.82 mmol) i smeša je mešana na 70°C 3.5 dana. Smeša je ohlađena do rt, čvrste supstance su filtrirane, ispiranjem sa izopropanolom i heksanima. Čvrste supstance su osušene da bi se dobila braon čvrsta supstanca ka so piroglutaminske kiseline (33 g, 84%). %ee = 97.4% @ 220 nm i 97.8% @ 254 nm. MS (m/z) 177.0 (M+H+).
[0177] (S)-3-amino-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-on, so piroglutaminske kiseline (33 g) je bazifikovano sa minimalnom količinom koncentrovanog NH4OH i ekstrahovano sa DCM četiri puta. Kombinovane organske supstance su koncentrovane do čvrste supstance koja je triturisana u dietil etru, filtrirana i osušena da bi se dobila svetlo narandžasta/braon čvrsta supstanca kao slobodna baza (19.01 g, 81%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 9.70 (br. s., 1H), 7.17 -7.30 (m, 2H), 7.05 - 7.13 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 11.5, 8.0 Hz, 1H), 2.56 - 2.73 (m, 2H), 2.28 (tt, J = 12.9, 7.6 Hz, 1H), 2.04 (br. s., 2H), 1.69 - 1.83 (m, 1H); MS (m/z) 177.0 (M+H+).
[0178] Sledeći intermedijeri korišćeni za pripremu primera jedinjenja iz naslova sintetisani su korišćenjem postupaka analognih onima opisanim prethodno.
Priprema 11
(S)-3-amino-1-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-on, HCl so
[0179]
[0180] Korak 1: Smeši (S)-3-amino-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona (0.615 g, 3.49 mmol) u DCM (20 mL) dodat je TEA (0.730 mL, 5.24 mmol) i BOC2O (0.851 mL, 3.66 mmol). Reakcija je mešana na rt 1 čas, razblažena sa vodom i slojevi su razdvojeni. Organske supstance su koncentrovane i osušene da bi se dobilo 950 mg (S)-terc-butil (2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamata kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 9.71 (s, 1H), 7.22 - 7.30 (m, 2H), 7.08 - 7.15 (m, 1H), 6.95-7.03 (m, 2H), 3.87 (dt, J = 12.1, 8.2 Hz, 1H), 2.61 - 2.70 (m, 2H), 2.19 (ddd, J = 12.0, 8.0, 4.0 Hz, 1H), 2.01 - 2.12 (m, 1H), 1.34 (s, 9H); MS (m/z) 277 (M+H+).
[0181] Korak 2: Smeši cezijum karbonata (1.592 g, 4.89 mmol) i (S)-terc-butil (2-okso-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamata (950 mg, 3.40 mmol) u N,N-Dimetilformamidu (DMF) (10 mL) dodat je jodometan (0.262 mL, 4.19 mmol). Reakcija je mešana na rt 20 časova, zatim je dodata voda (30 mL) i smeša je snažno mešana 15 minuta. Rezultujuća čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa vodom i heksanima i osušena da bi se dobilo 800 mg (S)-terc-butil (1-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamata kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 7.34 - 7.39 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.24 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.86 (dt, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.60 - 2.66 (m, 2H), 2.01 - 2.13 (m, 2H), 1.33 (s, 9H); MS (m/z) 291 (M+H+).
[0182] Korak 3: Rastvoru (S)-terc-butil (1-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamata (800 mg, 2.73 mmol) u DCM (20 mL) dodat je HCl (4.0 M u dioksanu) (4.0 mL, 16.00 mmol). Smeša je mešana na rt 1.5 časova, zatim je koncentrovana i osušena da bi se dobilo 670 mg (S)-3-amino-1-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin- 2(3H)-ona, HCl so kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 8.33 (br. s., 3H), 7.39 - 7.43 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.30 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 11.4, 8.1 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.70 - 2.77 (m, 2H), 2.44 (ddd, J = 12.1, 8.0, 4.2 Hz, 1H), 2.07 - 2.17 (m, 1H); MS (m/z) 191 (M+H+).
[0183] Sledeći intermedijeri korišćeni za pripremu primera jedinjenja iz naslova sintetisani su korišćenjem postupaka analognih onima opisanim prethodno.
Priprema 12
8-bromo-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-on
[0184]
[0185] Korak 1: Rastvoru natrijum acetata (7.47 g, 91 mmol) u vodi (13.33 mL) dodat je hidroksilamin hidrohlorid (6.33 g, 91 mmol), zatim etanol (40 mL) i 7-bromo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-on (10.25 g, 45.5 mmol). Bela gusta suspenzija je zagrevana na 80°C tokom 45 minuta. Reakcija je sklonjena sa zagrevanja, mešana 10 minuta, zatim sipana preko leda i mešana do topljenja svog leda. Rezultujuća čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa vodom i osušena da bi se dobila bela čvrsta supstanca (10.58 g, 95%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 11.29 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.66 (dt, J = 16.9, 6.3 Hz, 4H), 1.74 (hin, J = 6.4 Hz, 2H); MS (m/z) 240/242 (M+H+), obrazac cepanja broma.
[0186] Korak 2: Metansulfonskoj kiselini (100 mL) dodat je fosfor pentoksid (9.70 g, 68.3 mmol) i smeša je mešana na 90°C 1.5 čas. Sklonjena uje sa zagrevanja i dodat je 7-bromo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-on oksim (10.58 g, 43.2 mmol) u delovima tokom 10 minuta. Smeša je zagrevana na 80°C 20 časova. Reakcija je uklonjena sa zagrevanja i sipana preko leda, zatim 50% tež/tež NaOH dodat je polako zajedno sa ledom da bi se kontrolisala temperatura. Rezultujući talog je mešan 10 minuta, filtriran, ispran sa vodom i osušen da bi se dobio ružičasti prašak koji je bio 80% čistoće (9.81 g, 74%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 9.61 (s, 1H), 7.19 - 7.32 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.04 - 2.21 (m, 4H); MS (m/z) 240/242 (M+H+), obrazac cepanja broma.
Priprema 13
(R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-((2-nitrofenil)tio)propionska kiselina
[0187]
[0188] Rastvoru (R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-merkaptopropionske kiseline (5.02 g, 22.69 mmol) u vodi (32 mL) dodat je NaHCO3(5.72 g, 68.1 mmol) mešano na 25°C sporo je dodat rastvor 1-fluoro-2-nitrobenzena (3.20 g, 22.69 mmol) u etanolu (40 mL). Reakciona smeša je mešana na refluksu 4h i ohlađena do rt. LCMS je pokazao da je reakcija završena. Etanol je uklonjen pod vakuumom i rezultujuća vodena faza je razblažena sa vodom (50 ml), isprana sa etrom (2 x 100 ml), (odbačena etarska faza LCMS je pokazala manjinski proizvod). Vodeni deo je acidifikovan do pH 4 sa 1N vodenim rastvorom HCl i esktrahovan sa DCM (2x300 mL). Organski slojevi su kombinovani, isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo za dobijanje jedinjenja iz naslova kao žute čvrste susptance (R)-2-((tertbutoksikarbonil) amino)-3-((2-nitrofenil)tio)propionske kiseline (7 g, 20.4 mmol, 90 % prinos). MS (m/z) 343 (M+H+).
Priprema 14
(R)-3-((2-aminofenil)tio)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)propionska kiselina
[0189]
[0190] Rastvoru (R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-((2-nitrofenil)tio)propionske kiseline (0.8 g, 2.337 mmol) u (100 mL) dodat je amonijum hlorid (0.250 g, 4.67 mmol) i cink (1.528 g, 23.37 mmol) na 25°C. Nakon mešanja na rt 1 č, smeša je mešana do 75 C 2 č. Rezultujuća smeša je zatim direktno filtrirana preko celita i celit je ispran uz ključanje (2x100 ml). Kombinovane organske supstance su delimično koncentrovane pod vakuumom (25 ml) i ostatku je dozvoljeno da odstoji preko noći na rt. Čvrste soli su eliminisane filtracijom, zatim su filtratu dodati DCM (100 ml) i voda (100 ml), rezultujuća organska faza je isprana sa vodom (3x100 ml), osušena preko Na2SO4i koncentrovana in vacuo za dobijanje jedinjenja iz nasklova kao čvrste supstance (R)-3-((2-aminofenil)tio)-2-((terc-butoksikarbonil)amino) propionska kiselina (700 mg, 2.241 mmol, 96 % prinos). MS (m/z) 313 (M+H+).
Priprema 15
(R)-terc-butil (4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)karbamat
[0191]
[0192] Rastvoru (R)-3-((2-aminofenil)tio)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)propionske kiseline (3.3g, 10.56 mmol) u DCM (100 mL) dodat je N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (2.228 g, 11.62 mmol). Mešano na rt 5min, zatim je dodat 4-metilmorfolin (1.742 mL, 15.85 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25 °C 5 č. LCMS je pokazala da je proizvod i rekacija završena. Uklonjen je sav DCM i dodato je 200 ml EtOAc i smeša je isprana sa vodom, 0.1N HCl(vod), NaHCO3(vod) i fiziološkim rastvorom. Organska faza je osušena preko Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom za dobijanje sirovog proizvoda. ISCO prečišćavanje (eluiranje sa 0-70% EtOAc u heksanima) za dobijanje čistog jedinjenja iz naslova kao (R)-terc-butil (4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin- 3-il)karbamata (1.5 g, 5.10 mmol, 48.2 % prinos).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.73 - 7.57 (m, 1 H), 7.39 (td, J = 1.4, 7.6 Hz, 2 H), 7.27 - 7.03 (m, 2 H), 5.58 (br. s., 1 H), 4.49 (dt, J = 7.2, 11.8 Hz, 1 H), 3.85 (dd, J = 6.7, 11.0 Hz, 1 H), 2.95 (t, J = 11.4Hz, 1 H), 1.42 (s, 9 H). MS (m/z) 295 (M+H+).
Priprema 16
(R)-3-amino-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]tiazepin-4(5H)-on, hidrohlorid
[0193]
[0194] Rastvoru (R)-terc-butil (4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)karbamata (100 mg, 0.340 mmol) u dioksanu (3 mL) dodat je HCl (0.425 mL, 1.699 mmol, 4M u dioksanu). Reakciona smeša je mešana na 25 °C 18 č. LCMS je pokazala da je proizvod bez početnog materijala. Uklonjen je sav rastvarač i čvrste supstance su isprane sa etrom i čvrste susptance su korišćene bez dodatnog prečišćavanja. MS (m/z) 195 (M+H+).
[0195] Sledeći intermedijeri korišćeni za pripremu primera jedinjenja iz naslova sintetisani su korišćenjem postupaka analognih onima opisanim prethodno.
Priprema 17
(R)-terc-butil (5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)karbamat
[0197] Rastvoru (R)-terc-butil (4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)karbamata (200 mg, 0.679 mmol) u N,N-Dimetilformamidu (DMF) (5 mL) dodat je Cs2CO3(332 mg, 1.019 mmol) Reakciona smeša je mešana na rt 5 min, zatim je dodat MeI (0.051 mL, 0.815 mmol). Reakciona smeša je mešana na rt 3 č i LCMS je pokazla da je reakcija završena. Dodat je EtOAc i isprano sa vodom, fiziološkim rastvorom i osušeno preko Na2SO4. Ulonjen je sav rastvarač za dobijanje jedinjenja iz naslova kao (R)-terc-butil (5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-55 il)karbamata (200 mg, 0.649 mmol, 95 % prinos). MS (m/z) 309 (M+H+).
Priprema 18
(R)-3-amino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]tiazepin-4(5H)-on hidrohlorid
[0198]
[0199] Rastvoru (R)-terc-butil (5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)karbamat (290 mg, 0.940 mmol) u DCM (3 mL) dodata je HCl (7.05 mL, 28.2 mmol, 4M u dioksanu). Reakciona smeša je mešana na 25 °C 3 č. LCMS je pokazala da je proizvod bez početnog materijala. Uklonjen je sav rastvarač i čvrsta supstanca (200mg, 87%) je isprana sa etrom i heksanom i korišćena bez dodatnog prečišćavanja. MS (m/z) 209 (M+H+).
Priprema 19
(S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-7-karboksilna kiselina
[0201] Rastvoru estra (500.0 mg, 1.427 mmol) u THF (16 mL)/vodi (5 mL) dodat je LiOH (2.141 mL, 2.141 mmol) kao rastvor u vodi (1.0 mL). Nakon 3 č, reakciona smeša je sipana u hladnu vodu (70 mL) zatim ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Vodena faza je acidifikovana do pH∼3 zatim ekstrahovana sa EtOAc dva puta da bi se ekstrahovao željeni proizvod. Organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana, zatim koncentrovana in vacuo. Čvrsta supstanca je azeotropovana dva puta sa toluenom zatim koncentrovana do finalne čvrste susptance koja je bila dovoljne čistoće da se koristi u sledećem koraku. Nije izgledalo da je potrebno dodatno prečišćavanje. Prinos: 456 mg (90%) white solid. MS (m/z) 337.3 (M+H+).
Priprema 20
(S)-terc-butil (7-(hidrazinekarbonil)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidro benzo[b][1,4] ksazepin-3-il) karbamat
[0202]
[0203] Suspenziji (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin- 7-karoksilne kiseline (228 mg, 0.678 mmol) u suvom DCM (5.5 ml) dodat je CDI (115 mg, 0.712 mmol) kao čvrsta supstanca. Reakciona smeša je mešana na rt 1 č 30 min zatim je ova smeša dodata polako u kapima drugom zasebnom mešanom rastvoru anhidrovanog hidrazina (217 mg, 6.78 mmol) u 3.0 mL suvog DCM na rt. Nakon 1 č, reakciona smeša je razblažena sa DCM zatim isprana sa vodom i fiziološkim rastvorom. Nakon sušenja uzorka preko Na2SO4i koncentrovanja, čvrsti proizvod imao je dovoljno čistoće da se prenese u sledeći korak, (164 mg, 69%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 9.84 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.55 (br. s., 1H), 4.30 - 4.41 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 1.34 (s, 9H). MS (m/z) 351.3 (M+H+).
Priprema 21
(S)-terc-butil (5-metil-4-okso-7-(5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamat
[0204]
[0205] Rastvoru (S)-terc-butil (7-(hidrazinekarbonil)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]ksazepin- 3-il)karbamata (191.0 mg, 0.545 mmol) u N,N-Dimetilformamidu (DMF) (3.0 mL) dodat je TEA (0.114 mL, 0.818 mmol) nakon čega je dodat CDI (97 mg, 0.600 mmol). Smeša je mešana na rt. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc zatim isprana sa hladnom razblaženom HCl, vodom (2x), i fiziološkim rastvorom. Organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana, zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je ispran sa malom količinom DCM zatim filtriran i sakupljen kao beli prašak koji je zatim korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja (150.0 mg, 80%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 12.67 (br. s., 1H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.45 (m, 3H), 1.35 (s, 9H). MS (m/z) 377.3 (M+H+).
Priprema 22
(S)-3-amino-5-metil-7-(5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,3-dihidrobenzo[b]
[1,4]oksazepin-4(5H)-on, hidrohlorid
[0206]
[0207] Rastvoru (S)-terc-butil (5-metil-4-okso-7-(5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[ b][1,4]oksazepin-3-il)karbamata (40.0 mg, 0.106 mmol) u DCM (1.0 mL) dodat je rastvor 4M HCl u 1,4 dioksanu (0.531 mL, 2.126 mmol). Smeša je mešana na rt 1 č. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, zatim je azeotropovana dva puta sa toluenom da bi se dobio željeni proizvod. MS (m/z) 277.1 (M+H+).
Priprema 23
(S)-3-(5-benzilizoksazol-3-karboksamido)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidro benzo[b][1,4]oksazepin-7-karboksilna kiselina
[0208]
[0209] Rastvoru (S)-metil 3-(5-benzilizoksazol-3-karboksamido)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[ b][1,4]oksazepin-7-karboksilata (332 mg, 0.762 mmol) u THF (6 mL)/vodi (2.0 mL) dodat je LiOH (1.144 mL, 1.144 mmol) kao rastvor u vodi. Reakcija je mešana na rt oko 2 č. Reakciona smeša je razblažena sa vodom zatim ekstrahovana sa EtOAc dva puta. Vodena faza je acidifikovana do pH∼3.0 zatim je ekstrahovana sa EtOAc. Poslednje pomenuta organska faza je osušena preko Na2SO4zatim filtrirana i koncentrovana in vacuo da bi se dobio željeni proizvod kao čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je zagrevana u toluenu zatim dekantovana da bi se dobio finalni čvrsti proizvod koji je direktno korišćen u sledećem koraku.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 13.18 (br. s., 1H), 8.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.38 (m, 6H), 6.55 (s, 1H), 4.87 (dt, J = 11.8, 7.7 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 11.6, 10.1 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H). MS (m/z) 422.3 (M+H+).
Priprema 24
(S)-5-benzil-N-(7-(hidrazinekarbonil)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo [b][1,4] oksazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid
[0210]
[0211] Suspenziji (S)-3-(5-benzilizoksazol-3-karboksamido)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidro benzo[ b][1,4]oksazepin-7-karoksilne kiseline (178.0 mg, 0.422 mmol) u DCM (6.0 mL) dodat je CDI (75 mg, 0.465 mmol). Reakciona smeša je mešana na rt 1 č 30 min. Smeša je zatim dodata polako u kapima rastvoru hidrazina (0.199 mL, 6.34 mmol) u 0.50 mL DCM. Nakon 1 č LCMS je pokazla oko 79 % konverzije u željeni proizvod. Reakciona smeša je razblažena sa DCM zatim isprana sa vodom i fiziološkim rastvorom. Nakon sušenja uzorka preko Na2SO4i koncentrovanja, čvrsti proizvod je bio dovoljno čist da se prenese u sledeći korak.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 9.86 (s, 1H), 8.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.38 (m, 6H), 6.55 (s, 1H), 4.85 (dt, J = 11.8, 7.9 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 11.6, 10.1 Hz, 1H), 4.54 (br. s., 2H), 4.44 (dd, J = 9.9, 7.8 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.33 (s, 3H). MS (m/z) 436.2 (M+H+).
Priprema 25
(S)-5-benzil-N-(7-(hidrazinekarbonil)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-lH-pirazol-3- karboksamid
[0212]
[0213] Rastvoru (S)-metil 3-(5-benzil-1H-pirazol-3-karboksamido)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[ b][1,4]oksazepin-7-karboksilata (191.0 mg, 0.440 mmol) u MeOH (5.0 mL) dodat je hidrazin monohidrat (0.058 mL, 1.199 mmol) kao rastvor u MeOH (1.0 mL). Reakciona smeša je refluksovana preko noći i zatim je razblažena sa EtOAc i podeljena sa vodom. Organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana, zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen sa FCC (MeOH-DCM: 0-7.0%]) da bi se dobio željeni proizvod (119.0 mg, 62.3%).<1>H NMR (DMSOd6) δ: 13.22 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.34 (m, 6H), 6.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.84 (dt, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 4.48 - 4.62 (m, 3H), 4.36 - 4.47 (m, 1H), 3.99 (s, 2H). MS (m/z) 435.2 (M+H+).
Priprema 26 (S)-terc-butil (7-((2-cijanoetil)karbamoil)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetra hidro benzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamat
[0214]
[0215] Suspenziji (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin- 7-karoksilne kiseline (185.0 mg, 0.550 mmol) u DCM (5.0 mL) dodat je 1-hloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1- amin (88 mg, 0.660 mmol) kao rastvor u DCM (0.10 ml) u kapima tokom 1 min. Reakciona smeša je mešana na rt 1 č i postala je homogeni rastvor. Reakciona smeša je hlađena u ledenom kupatilu zatim je 3-aminopropannitril (154 mg, 2.200 mmol) dodat u kapima kao rastvor u DCM (0.25 mL). Nakon 10 min, ledeno kupatilo je uklonjeno zatim je dodat 10 % vod rastvor limunske kiseline i smeša je snažno mešana 15 min. Organska faza je razdvojena, isprana sa zas. Vod. natrijum bikarbonatom, fiziološkim rastvorom zatim osušena preko Na2SO4i koncentrovana in vacuo. Ostatk je prečišćen sa FCC [EtOAc-Hex: 45-80%] da bi se dobio željeni proizvod (190.0 mg, 89%).MS (m/z) 389.3 (M+H+).
Priprema 27
(S)-terc-butil (7-(1-(2-cijanoetil)-1H-tetrazol-5-il)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamat
[0217] Rastvoru (S)-terc-butil (7-((2-cijanoetil)karbamoil)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetra hidro benzo[b][1,4]oksazepin- 3-il)karbamata (188.0 mg, 0.484 mmol) i piridina (0.243 mL, 3.00 mmol) u DCM (2.0 mL) dodat je fosfor pentahlorid (161 mg, 0.774 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu 3.0 č. Reakciona smeša je ohlađena do rt zatim je dodat TMSN3(0.257 mL, 1.936 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći. na 20 č, dodato je 5.0 ekv TMS-N3 praćeno sa 3.0 ekv piridina. Reakciona smeša je zagrejana u uljanom kupatilu na 45 stepeni C ∼ 4 č. Reakciona smeša je pažljivo ugašena sa nekoliko kapi zas. vod. NaHCO3inicijalno, zatim nakon 5 min dodat je višak NaHCO3i smeša je mešana 15 min. Organska faza je razdvojena i isprana sa 10% vod, limunske kiseline i fiziološkim rastvorom. Organski rastvor je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen sa FCC (EtOAc-Hex: 50 -70 %) da bi se dobio željeni proizvod (152.0 mg, 72%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.73 - 4.87 (m, 2H), 4.35 - 4.54 (m, 3H), 3.24 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H). MS (m/z) 414.3 (M+H+).
Priprema 28
(S)-3-(5-(3-amino-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-7-il)-1H-tetrazol-1-il)propannitril, so trifluorosirćetne kiseline
[0218]
[0219] Rastvoru (S)-terc-butil (7-(1-(2-cijanoetil)-1H-tetrazol-5-il)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamata (152 mg, 0.368 mmol) u DCM (1.0 mL) dodat je TFA (0.50 mL, 6.49 mmol). Smeša je mešana na rt 1 č zatim je reakciona smeša koncentrovana in vacuo do ostatka koji je azeotropovan sa toluenom da bi dao čvrsti proizvod koji je korišćen direktno u sledećem koraku (149.0 mg, 95%). MS (m/z) 314.2 (M+H+).
Priprema 29
(S)-3-(5-benzilizoksazol-3-karboksamido)-N-(2-cijanoetil)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin- 7-karboksamid
[0220]
[0221] Suspenziji (S)-3-(5-benzilizoksazol-3-karboksamido)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo [b][1,4]oksazepin-7-karoksilne kiseline (87.0 mg, 0.206 mmol) u DCM (2.0 mL) dodat je 1-hloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amin (33.1 mg, 0.248 mmol) kao rastvor u DCM (0.10 ml) u kapima tokom 1 min. Reakciona smeša je mešana na rt 1 č i postala je homogeni rastvor. Reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu zatim je dodat 3-aminopropannitril (57.9 mg, 0.826 mmol) u kapima kao rastvor u DCM (0.25 mL). Ledeno kupatilo je uklonjeno zatim je dodat 10 % vod. rastvora limunske kiseline i smeša je snažno mešana 15 min. Organska faza je razdvojena, isprana sa zas. vod. natrijum bikarbonatom i fiziološkim rastvorom zatim osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana in vacuo. Ostatk je prečišćen sa FCC(EtOAc-Hex: 60-80%) da bi se dobio željeni proizvod (67.0 mg, 68.5 %). MS (m/z) 474.4 (M+H+).
Priprema 30
(S)-terc-butil (5-metil-7-(morfoline-4-karbonil)-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b] [1,4]oksazepin-3-il)karbamat
[0222]
[0223] Rastvoru (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]
[1,4] oksazepin- 7-karoksilne kiseline (100.0 mg, 0.297 mmol DMSO (2.0 mL) dodat je DIEA (0.109 mL, 0.624 mmol) zatim HATU (113 mg, 0.297 mmol). Nakon 5 min dodat je dimetilamin (0.156 mL, 0.312 mmol i reakciona smeša je mešana na rt. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc zatim isprana sa zas. vod. NH4Cl, vodom i fiziološkim rastvorom. Organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo, ostatak je prečišćen sa FCC [EtOAc-Hex: 15-50%] da bi se dobio željeni proizvod (44.0 mg, 40.7 %).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.31 (m, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.27 - 4.44 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.99 (br. s., 6H), 1.35 (s, 9H). MS (m/z) 364.0 (M+H-).
[0224] Sledeći intermedijeri korišćeni za pripremu primera jedinjenja iz naslova sintetisani su korišćenjem postupaka analognih onima opisanim prethodno.
Priprema 31
(S)-3-amino-N,N,5-trimetil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-7-karboksamid trifluoroacetat
[0225]
[0226] Suspenziji (S)-terc-butil (5-metil-7-(morfoline-4-karbonil)-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[ b][1,4]oksazepin-3-il)karbamata (46.0mg, 0.113 mmol) u DCM (1.5 mL) dodat je TFA (0.175 mL, 2.269 mmol). Reakciona smeša je mešana 4 č na rt i utvrđeno je da je završena sa LC/MS. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo zatim azeotropovana sa toluenom dva puta. Ostatk je korišćen bez dodatnog prečišćavanja i korišćen je direktno u sledećem koraku. MS (m/z) 264.0 (M+H+).
[0227] Sledeći intermedijeri korišćeni za pripremu primera jedinjenja iz naslova sintetisani su korišćenjem postupaka analognih onima opisanim prethodno.
Priprema 32
(S)-di-terc-butil (5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3,7-diil)dikarbamat
[0228]
[0229] Smeša (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidro benzo[b][1,4]oksazepin-7- karoksilne kiseline (78.0 mg, 0.232 mmol), difenilfosforilazida (DPPA) (0.070 mL, 0.325 mmol), TEA (0.091 mL, 0.649 mmol), i tBuOH (0.439 mL, 4.59 mmol) u toluenu su prvo zagrejani do 70 stepeni C 30 min zatim do 100 deg C preko noći. Nakon 20 min uočeno je nešto željenog proizvoda; reakciona smeša je ostavljena preko noći i izgledalo je da je završena. Rastvarač je uklonjen in vacuo zatim je ostatak prečišćen sa FCC [E/H 25 %].(nije bila potrebna nikakva obrada i uzorak je bio dovbro prečišćen sa kolonom.);<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 9.47 (br. s., 1H), 7.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.30 - 4.39 (m, 1H), 4.20 - 4.26 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.35 (s, 9H). MS (m/z) 408.3 (M+H+).
Priprema 33
(S)-3,7-diamino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-on
[0231] Suspenziji (S)-di-terc-butil (5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3,7-diil)dikarbamata (75.0 mg, 0.184 mmol) u DCM (1.5 mL) dodata je HCl (0.782 mL, 3.13 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na rt. Rastvarač je uparen, zatim je ostatak azeotropovan sa toluenom da bi se dobio čvrsti ostatak koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; pretpostavljen je kvantitativni prinos. MS (m/z) 208.1 (M+H+).
Priprema 34
(S)-N-(7-amino-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-5-benzilizoksazol-3 –karboksamid
[0232]
[0233] Rastvor 5-benzilizoksazol-3-karoksilne kiseline (37.4 mg, 0.184 mmol) i HATU (77 mg, 0.202 mmol) u acetonitrilu (2.5 mL) (1 mL) mešan je 1 č. Ova smeša je polako dodata u drugu smešu smeše od (9.0 ekv) N-metilmorfolina (0.182 mL, 1.656 mmol) i (S)-3,7-diamino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin- 4(5H)-on, 2 hidrohlorida (51.5 mg, 0.184 mmol). LCMS je pokazala pretežno jedan proizvod 70 % plus bis-kuplovani 23%. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc zatim isprana sa vodom i fiziološkim rastvorom. Nakon sušenja preko natrijum sulfata, i filtriranja uzorak je koncentrovan in vacuo i prečišćen sa FCC [EtOAc-Hex: 20 - 60%].<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 8.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.39 (m, 5H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.77 - 4.87 (m, 1H), 4.36 - 4.44 (m, 1H), 4.20 - 4.27 (m, 3H), 3.22 (s, 3H). MS (m/z) 393.2 (M+H+).
Priprema 35
(S)-terc-butil(3-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-7-il)(metil) karbamat
[0234]
[0235] Suspenziji (S)-di-terc-butil (5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3,7-diil)dikarbamata (60.0 mg, 0.147 mmol) DMF (1.0 mL) dodat je Cs2CO3(48.0 mg, 0.147 mmol) zatim MeI (9.21 mL, 0.147 mmol). Reakciona smeša je kombinovana sa drugom serijom reakcija od 40 mg razmere i obe su obrađene zajedno. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc zatim isprana sukcesivno sa vodom i fiziološkim rastvorom. Organska faza je osušena preko Na2SO4i filtrirana. Koncentrovani ostatak je prečišćen sa FCC (EtOAc-Hex: 15 -35 %) da bi se dobilo 86.0 mg smeše željenog proizvoda sa nešto početnog materijala (7:3 sa LC/MS) koji je korišćen u sledećem koraku. MS (m/z) 422.4 (M+H+).
Priprema 36
(S)-3-amino-5-metil-7-(metil-amino)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-on
[0236]
[0237] Smeši (S)-terc-butil (3-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[ b][1,4]oksazepin-7-il)(metil)karbamata ioz prethodnog koraka (86.0 mg, 0.204 mmol) u DCM (3.0 ml) dodata je HCl (1.020 mL, 4.08 mmol) kao 4 M HCl rastvor u 1,4 dioksanu. Reakciona smeša je mešana na rt preko noći zatim je dodato još 0.5 mL 4M HCl u 1,4 dioksanu i mešanje je nastavljeno 1 č. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, zatim azeotropovana sa toluenom da bi se dobila rezidualna čvrsta supstanca koja ima željeni proizvod koji je direktno korišćen u sledećem koraku. MS (m/z) 222.1 (M+H+).
Priprema 37
(S)-3-((5-Amino-6-hloropirimidin-4-il)amino)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)propionska kiselina
[0238]
[0239] Suspenziji 4,6-dihloropirimidin-5-amina (0.402 g, 2.448 mmol) i trietilamina (0.751 mL, 5.39 mmol) u BuOH (10 mL) dodata je (S)-3-amino-2-((terc-butoksikarbonil)amino)propionska kiselina (0.5 g, 2.448 mmol) na rt. Reakciona smeša je zagrejana na 90 °C. Nakon zagrevanja 1 č, reakcionoj smeši je dodato još 10 mL BuOH i EtOH (15 mL). Nakon zagrevanja 2 dana (Napomena: još uvek je ostalo nešto početnog materijala), reakciona smeša je koncentrovana, zatim razblažena sa vodom i EtOAc. Nakon razdvajanja, vodeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (x2), i zatim je vodeni rastvor acidifikovan sa u HCl (pH oko 3). Nakon ekstrakcije sa EtOAc (x3), kombinovani organski rastvor je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4. Nakon filtracije i uparavanja in vacuo, (S)-3-((5- amino-6-hloropirimidin-4-il)amino)-2-((tercbutoksikarbonil)amino)propionska kiselina (430 mg, 1.296 mmol, 52.9 % prinos) je dobijena kao bledo braonkasta čvrsta supstanca, koja je korišćena za sledeću reakciju bez dodatnog prečišćavanja. MS (m/z) 332.2 (M+H+).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 12.67 (br. s., 1H), 7.75 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.85 - 6.91 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.24 (td, J = 8.0, 5.3 Hz, 1H), 3.71 -3.82 (m, 1H), 3.55 - 3.68 (m, 1H), 1.35 - 1.41 (m, 9H).
[0240] Sledeći intermedijeri korišćeni za pripremu primera jedinjenja iz naslova sintetisani su korišćenjem postupaka analognih onima opisanim prethodno korišćenjem 4,6-dihloro-2-metilpirimidin-5-amin i 2-hloro-5-fluoro-3- nitropiridina u DMSO kao rastvaraču na 70 °C.
Priprema 38
(S)-terc-butil (4-hloro-6-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7-il)karbamat
[0241]
[0242] Rastvoru (S)-3-((5-amino-6-hloropirimidin-4-il)amino)-2-((tercbutoksikarbonil)amino)propionske kiseline (300 mg, 0.904 mmol) i HATU (378 mg, 0.995 mmol) u DMSO (4.0 mL) dodat je DIEA (0.237 mL, 1.356 mmol) na rt. Nakon 5 č na rt, dodato je još 378 mg of HATU i 0.24 mL DIEA. Nakon mešanja preko noći na rt, dodata je voda, zatim je ekstrahovano sa EtOAc (x3). Kombinovani organski rastvor je ispran sa fiziološkim rastvorom, i osušen preko MgSO4. Nakon filtracije i uparavanja in vacuo, sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu (Biotage, 25 g kertridž, 10% do 60% EtOAc u heksanima) da bi se dobio (S)-terc-butil (4-hloro-6-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[ 4,5-b][1,4]diazepin-7-il)karbamat (125 mg, 0.394 mmol, 43.6 % prinos) kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (m/z) 314.2 (M+H+).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 9.49 (s, 1H), 8.14 - 8.22 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.34 (m, 1H), 3.41 - 3.51 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
Priprema 39
(S)-terc-butil (6-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7-il)karbamat
[0244] Suspenziji (S)-terc-butil (4-hloro-6-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7-il)karbamata (300 mg, 0.956 mmol) u EtOH (5 mL), EtOAc (5.00 mL), i MeOH (7.5 mL) dodat je Pd/C (153 mg, 0.143 mmol) na rt. Reakciona smeša je mešana pod H2balonom 3 č. Reakciona smeša je filtrirana i isprana sa EtOAc i MeOH. Kombnovani filtrat je uparen in vacuo i rezultujuća čvrsta supstanca (S)-terc-butil (6-okso- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7-il)karbamat (260 mg, 0.912 mmol, 95 % prinos) je korišćena za sledeću reakciju bez dodatnog prečišćavanja. MS (m/z) 280.2 (M+H+).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 10.32 (s, 1H), 9.41 (br. s., 1H), 8.50 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.50 (m, 1H), 3.53 - 3.63 (m, 1H), 3.40 - 3.52 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
[0245] Sledeći intermedijer za pripremu jedinjenja iz naslova sintetisan je od S)-tertbutil (4-hloro-2,5-dimetil-6-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7-il)karbamata korišćenjem postupaka analognih onima opisanim prethodno.
Priprema 40
(S)-terc-butil (4-hloro-5-metil-6-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7-il)karbamat
[0246]
[0247] Rastvoru (S)-terc-butil (4-hloro-6-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7-il)karbamata (0.7 g, 2.231 mmol) u DMF (10 ml) dodat je NaH (0.094 g, 2.343 mmol) na rt. Nakon 30 min na rt, dodat je jodometan (0.146 ml, 2.343 mmol) i mešano je 1 č 20 min. Dodavanje vode je iniciralo taloženje. Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa vodom i heksanom. Vlažna čvrsta supstanca je sakupljena i osušena na 50°C u vakuum peći da bi se dobio (S)-terc-butil (4-hloro-5-metil-6-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7-il)karbamat (620 mg, 1.797 mmol, 81 % prinos) kao bezbojna čvrsta supstanca, koja je korišćena za sledeću reakciju bez dodatnog prečišćavanja. MS (m/z) 328.2 (M+H+).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 8.18 (s, 1H), 8.09 (br. d, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.48 (m, 1H), 3.37 -3.54 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
[0248] Sledeći intermedijeri korišćeni za pripremu primera jedinjenja iz naslova sintetisani su korišćenjem postupaka analognih onima opisanim prethodno.
Priprema 41
(S)-terc-butil (7-bromo-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamat
[0249]
[0250] Smeši (S)-3-amino-7-bromo-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-on (800 mg, 3.14 mmol) u DCM (20 mL) dodat je NEt3(0.656 mL, 4.70 mmol) i BOC2O (0.764 mL, 3.29 mmol). Smeša je mešana na rt 1 č, i zatim je razblažena sa H2O (20 mL). Organski sloj je razdvojen i koncentrovan. Rezultujući ostatak je prečišćen sa Isco Combiflash (20%-80% EtOAc/Heksan; 40g RediSep kolona). Sakupljene frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i koncentrovane da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (900 mg, 81 % prinos).<1>H NMR (CDCl3) δ ppm 9.21 (s, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 5.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.31 (m, 1H), 2.76 - 2.95 (m, 1H), 2.52 - 2.68 (m, 2H), 1.94 - 2.01 (m, 1H), 1.39 (s, 9H); MS (m/z): 355 (M+H+).
Priprema 42
Terc-butil (7-cijano-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamat
[0251]
[0252] Terc-butil (7-bromo-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamat (200 mg, 0.563 mmol), cink cijanid (99 mg, 0.845 mmol), Pd2dba3(258 mg, 0.282 mmol), i S-Phos (277 mg, 0.676 mmol) su pomešani u mikrotalasnoj vijalici od 5 ml. Vijalica je isprana sa N23 puta, i zatim je dodato 2ml DMF. Reakciona smeša je podvrgnuta mikrotalasima korišćenjem Emrys Optimizer (150W, noramalna apsorpcija, 120 °C, 20 min). Smeša je zatim filtrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa Isco Combiflash (20%-50% EtOAc/Heksan; 40g RediSep kolona). Sakupljene frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i koncentrovane da bi se dobio željeni proizvod kao braon ulje. Ovo ulje je liofilizovano do bledo žute čvrste susptance (146 mg, 86 % prinos).<1>H NMR (CDCl3) δ hppm 9.18 (s, 1H), 7.47 - 7.59 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.26 (dt, J = 11.4, 7.7 Hz, 1H), 2.84 - 3.00 (m, 1H), 2.62 -2.79 (m, 2H), 1.98 - 2.12 (m, 1H), 1.41 (s, 9H); MS (m/z): 302 (M+H+).
Priprema 43
3-amino-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-7-karbonitril
[0253]
[0254] Smeši terc-butil (7-cijano-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamata (70 mg, 0.234 mmol) u DCM (5 mL) dodat je HCl (4N u dioksanu) (0.31 mL, 1.23 mmol). Reakciona smeša je mešana na rt 1 č. Smeša je zatim koncentrovana i osušena. Ovaj sirovi materijal je prenet u sledeći korak bez prečišćavanja (47 mg, 100% prinos). MS (m/z): 202 (M+H+).
Priprema 44
(S)-terc-butil (2-okso-7-(1H-tetrazol-5-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamat
[0255]
[0256] (S)-terc-butil (7-cijano-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamat (100 mg, 0.332 mmol) je rastvoren u DMF (2 mL), i zatim su dodati natrijum azid (64.9 mg, 0.999 mmol) i amonijum hlorid (53.8 mg, 1.006 mmol). Smeša je održavana na 120 °C 16 č. Smeša je filtrirana i filtrat je zatim koncentrovan i ostatak je prečišćen sa Isco Combiflash (2%-10% MeOH/CH2Cl2, 10% NEt3u MeOH; 12g RediSep kolona). Sakupjlene frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i koncentrovane da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojno ulje (114 mg, 100 % prinos). MS (m/z): 345 (M+H+).
Priprema 45
(S)-3-amino-7-(1H-tetrazol-5-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-on
[0257]
[0258] (S)-terc-butil (2-okso-7-(1H-tetrazol-5-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamat (114 mg, 0.332 mmol) je rastvoren u DCM (2 mL), i zatim je dodata HCl (4 N u dioksanu, 0.83 mL). Smeša je održavana na rt 2 č. rxn smeša je koncentrovana do prljavo bele čvrste supstance. MS (m/z): 245 (M+H+).
Priprema 46
terc-butil (7-bromo-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamat
[0259]
[0260] Smeši 3-amino-7-bromo-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-on (1.7g, 6.66 mmol) u DCM (50 mL) dodat je NEt3(1.393 mL, 10.00 mmol) i BOC2O (1.625 mL, 7.00 mmol). Smeša je održavana na rt 1 č. Reakciona smeša je aztim razblažena sa vodom i organski sloj je razdvojen, koncentrovan i osušen pod visokim vakuumom 16 č. Ovaj sirovi materijal je prenet u sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja (2.36 g, 100 % prinos). MS (m/z): 355 (M+H+).
Priprema 47
terc-butil (7-bromo-1-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamat
[0261]
[0262] Smeši cezijum karbonata (3.04 g, 9.33 mmol) i terc-butil (7-bromo-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[ b]azepin-3-il)karbamat (2.36 g, 6.66 mmol) u 1ml DMF i THF (50 mL) mešanom rastvoru dodat je jodometan (0.500 mL, 8.00 mmol). Reakciona smeša je održavana na rt 20 h. Smeša je zatim filtrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa Isco Combiflash (10%-50% EtOAc/Heksan; 330 g RediSep kolona). Sakupljene frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i koncentrovane da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (1.6 g, 65 % prinos).<1>H NMR (CDCl3) δ ppm 7.44 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.23 (dt, J = 11.5, 7.5 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.73 - 2.91 (m, 1H), 2.49 - 2.65 (m, 2H), 1.87 - 2.03 (m, 1H), 1.42 (s, 9H); MS (m/z): 369 (M+H+).
Priprema 48
1,1-dimetiletil (1-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-3-il)karbamat-d1
[0263]
[0264] Terc-butil (7-bromo-1-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamat (80 mg, 0.217 mmol) je rastvoren u 50ml THF i zatim ohlađen do -78 °C. N-butillitijum (2.5M u heksanima) (0.217 mL, 0.542 mmol) je dodat u kapima na -78 °C. Reakciona smeša je održavana na -78 °C 30 min, i zatim je ugašena sa MeOD. Smeša je isprana sa zas. NaHCO3(vod.). Organski sloj je razdvojen i prečišćen sa Isco Combiflash (20%-80% EtOAc/Heksan; 12g RediSep kolona). Sakupljene frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i koncentrovane da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (64 mg, 100 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.95 (dd, J=7.45, 3.92 Hz, 1 H) 2.51 - 2.68 (m, 2 H) 2.73 -2.98 (m, 1H) 3.41 (s, 3 H) 4.19 - 4.34 (m, 1 H) 5.37 - 5.64 (m, 1 H) 7.11 - 7.24 (m, 2 H) 7.23 -7.38 (m, 1H); MS (m/z): 292 (M+H+).
Priprema 49
3-amino-1-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-on-d1
[0265]
[0266] 1,1 -dimetiletil (1-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-3-il)karbamat-dl (64 mg) je rastvoren u 2mL DCM, i zatim je dodato 0.54 mL HCl (4N u dioksanu) u kapima. Reakciona smeša je održavana na rt 4 č. Smeša je zatim koncentrovana i sirovi materijal je prenet u sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja (35 mg, 84 % prinos). MS (m/z): 192 (M+H+).
Priprema 50
terc-butil (1-metil-2-okso-7-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamat
[0267]
[0268] Terc-butil (7-bromo-1-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamat (100 mg, 0.271 mmol) je rastvoren u 50ml THF i zatim ohlađen do -78 °C. N-butillitijum (2.5M u heksanima, 0.271 mL, 0.677 mmol) je dodat u kapima na -78 °C. Ova smeša je održavana na -78 °C 30 min, i zatim je dodat etil 2,2,2-trifluoroacetat (0.129 mL, 1.083 mmol) u kapima na -78 °C. Smeša se pretvorila u bezbojni rastvor nakon dodavanja. Ova smeša je održavana na -78 °C 1 h, i zatim je polako zagrevana do rt. rxn smeša je ugašena sa MeOH, i zatim isprana sa zas. NH4Cl (vod.). Organski sloj je razdvojen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa Isco CombiFlash (20%-80% EtOAc/Heksan; 40g RediSep kolona). Sakupljene frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i koncentrovane da bi se dobio željeni proizvod kao žuto ulje (24 mg, 23 % prinos). MS (m/z): 404 (M+H+).
[0269] 1,1-Dimetiletil [1-metil-2-okso-7-(2,2,2-trifluoro-1,1-dihidroksietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin- 3-il]karbamat (125 mg, 0.324 mmol) je rastvoren u DCM (2 mL), i zatim je dodata HCl (4N u dioksanu) (0.809 mL, 3.24 mmol). Žuti rastvor je održavan na sobnoj temperature 16 časova. Ovaj rastvor je zatim koncentrovan da bi se dobio 3-amino-1-metil-7-(2,2,2-trifluoro-1,1-dihidroksietil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-on kao žuto ulje (92 mg, 100% prinos). MS (m/z): 304 (M+H+).
Priprema 51
(S)-terc-butil (2-okso-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamat
[0270]
[0271] (S)-terc-butil (7-bromo-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamat (200 mg, 0.563 mmol), bis(pinakolato)dibor (157 mg, 0.619 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukt (46.0 mg, 0.056 mmol) i kalijum acetat (182 mg, 1.858 mmol) su pomešani u 1,4-Dioksanu (2mL). Reakciona smeša je stavljena u Emrys Optimizer (150W, noramlna apsorpcija, 120 °C, 10 min). Reakciona smeša je zatim podeljena između H2O i DCM. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4i koncentrovan do braon ostatka. Ovaj ostatak je prečišćen sa Isco Combiflash (10%-80% EtOAc/Heksan; 40g RediSep kolona). Sakupljene frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i koncentrovane da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (82 mg, 36 % prinos). MS (m/z): 402 (M+H+).
Priprema 52
(S)-3-amino-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-4,5-dihidro-1H-benzo [b] azepin-2(3H)-on
[0272]
[0273] (S)-terc-butil (2-okso-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamat (82 mg, 0.205 mmol) je rastvoren u 2mL DCM, i zatim je dodata HCl (4N u dioksanu, 1.408 mL, 5.63 mmol) u kapima. Reakcioni rastvor je održavan na rt 16 č. Rastvor je zatim koncentrovan do žutog ulja (62 mg, 100 % prinos). MS (m/z): 302 (M+H+).
Priprema 53
(S)-5-benzil-N-(2-okso-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-karboksamid
[0274]
[0275] Magentno mešanom rastvoru 5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-karoksilne kiseline (41.7 mg, 0.205 mmol) u 5mL DCM na rt dodat je 4-metilmorfolin (66.4 mg, 0.657 mmol) i HATU (94 mg, 0.246 mmol). Rastvor (S)-3- amino-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona (62 mg, 0.205 mmol) i 2mL DCM je dodato ovoj smeši. Reakciona smeša je održavana na rt 16 č. Sirova smeša je zatim prečišćena sa Isco Combiflash (20%-50% EtOAc/Heksan; 40g RediSep kolona). Sakupljene frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i koncentrovane da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (65 mg, 65 % prinos). MS (m/z): 488 (M+H+).
Priprema 54
(S)-3-amino-8-hidroksi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-on
[0276]
[0277] (S)-terc-butil (8-metoksi-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamat (300 mg, 0.973 mmol) je rastvoren u DCM (15 mL) i ohlađen u kupatilu sa ledom/fiziološkim rastvorom. Zatim uje dodat bor tribromid (2.92 mL, 2.92 mmol) i reakcija je mešana hlađena 10 minuta. Ledeno kupatilo je uklonjeno i mešano na rt 60 minuta. Dodato je još 2.0 mL BBr3i mešano 45 minuta, zatim je dodato još 2 mL BBr3i mešano još 20 minuta. Reakcija je ohlađena u ledenom kupatilu, ugašena sa 5 mL zasić. NaHCO3i snažno mešana 5 minuta. pH vodenog rastvora je bila ∼ 7-8. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa 10% MeOH/DCM: oba organska sloja su sadržala nečistoće i vodeni sloj je sadržao većinu proizvoda. Koncentrovanje vodenog sloja je dalo 2.4 g sirove čvrste supstance (koja je sadržala neorganske soli). Korišćena takva kakva je u sledećem koraku. MS (m/z) 195.0 (M+H+).
Priprema 55
(S)-3-amino-5-metil-7-(1H-pirazol-3-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-on
[0278]
[0279] (S)-3-amino-7-bromo-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-on (50.5 mg, 0.186 mmol), (1H-pirazol- 3-il)borna kiselina (31.3 mg, 0.279 mmol), natrijum karbonat (59.2 mg, 0.559 mmol) i Pd(PPh3)4(21.53 mg, 0.019 mmol) su kombinovani u DME (2 mL) i vodi (0.7 mL) i reakcija je zagrevana na 85°C u uljanom kupatilu 3 časa. Nakon 2 časa, dodato je još Pd(PPh3)4(15 mg) i borne kiseline (15 mg). Nakon 3 časa u uljanom kupatilu, reakcija je stavljena u mikrotalasnu na 120°C 15 min. Reakcija je podeljena između 10% MeOH/DCM i vode. Koncentrovane organske supstance i prečišćene sa Biotage (4 g silika kolona; 0.5-5% MeOH/DCM (plus NH4OH), 15 min.) da bi se dobilo 30 mg svetlo žutog ulja u 60% prinosu.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 7.79 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 1.72 (br. s., 2H); MS (m/z) 259.1 (M+H+).
Priprema 56
(S)-3-amino-5-metil-7-(1H-pirazol-1-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-on
[0280]
[0281] (S)-3-amino-7-bromo-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-on (100 mg, 0.369 mmol), 1H-pirazol (50.2 mg, 0.738 mmol) i kalijum karbonat (153 mg, 1.107 mmol) su dodati u 1,4-Dioksan (2.0 mL) i smepša je degazirana 10 minuta pod azotom. Zatim je dodat bakar(I) jodid (35.1 mg, 0.184 mmol) i dodati su N1,N2-dimetiletan- 1,2-diamin (0.020 mL, 0.184 mmol) i smeša je zagrevana na 100°C 3 dana. Ohlađena do rt, razblažena sa vodom i 10% MeOH/DCM i razdvojeni su slojevi. Koncentrovane su organske supstance i prečišćeno sa Biotage (12 g silika kolona; 0.5-3% MeOH/DCM (plus NH4OH), 15 min.; 3-4.5%, 3 min; 4.5% 5 min.) da bi se dobila 18 mg svetlo braon čvrsta supstanca u 19% prinosu.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 8.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.54 - 6.59 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.68 (br. s., 1H), 3.36 (s, 3H), 1.75 (br. s., 2H); MS (m/z) 259.1 (M+H+).
Priprema 57
(S)-terc-butil (2-okso-8-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamat
[0282]
[0283] Polimer vezani PPh3(3 mmol/g punjenje, 2.5 ekv, 330 mg), (S)-terc-butil (8-hidroksi-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamat (130 mg, 0.400 mmol) i 2-(pirolidin-1-il)etanol (0.094 mL, 0.800 mmol) su kombinovani u THF (4 mL). Sledće je dodat di-terc-butil azodikarboksilat (184 mg, 0.800 mmol) i smeša je mešana na rt 3 dana. Dodato je još 0.5 ekv sledećih reagenasa: polimer vezani PPh3, di-terc-butil azodikarboksilat i 2-(pirolidin- 1-il)etanol i mešano dodatna 24 časa. Reakcija je filtrirana preko malog čepa Celita, ispiranjem sa 10% MeOH/DCM. Filtrat je koncentrovan, podeljen između DCM i 6N NaOH i slojevi su razdvojeni. Sirova supstanca je koncentrovana i prečišćena sa Biotage (4 g silika kolona; 1-5% MeOH/DCM (plus NH4OH), 15 min.) da bi se dobilo 74 mg bele pene u 46% prinosu.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 9.64 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.96 - 4.10 (m, 2H), 3.88 (dt, J = 11.9, 8.3 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.54 - 2.62 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.09 - 2.22 (m, 2H), 1.95 - 2.07 (m, 2H), 1.62 - 1.71 (m, 5H), 1.34 (s, 9H); MS (m/z) 390.3 (M+H+).
Priprema 58
Butil 4-butoksipikolinat
[0284]
[0285] Smeši 4-hloropikolinske kiseline (1 g, 6.35 mmol) i butan-1-ola (5.80 ml, 63.5 mmol) dodata je sumporna kiselina (0.101 ml, 1.904 mmol) i zagrevano je do 80 °C 2 dana. Nakon hlađenja do rt, reakciona smeša je razblažena sa vodom i neutralisana sa NaOH rastvorom do pH 5-6, zatim ekstrahovana sa EtOAc (x3). Nakon sušenja preko MgSO4, filtracije, i uparavanja in vacuo, ostatak je prečišćen sa Biotage (50 g kertridž, 0% do 40% EtOAc u heksanima) da bi se dobio butil 4-butoksipikolinat (765 mg, 3.04 mmol, 48.0 % prinos). MS (m/z) 252.1 (M+H+).<1>H NMR (CDCl3) δ: 8.55 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.77 - 1.87 (m, 4H), 1.43-1.57 (m, 4H), 0.97-1.03 (m, 6H).
[0286] Sledeći intermedijeri korišćeni za pripremu primera jedinjenja iz naslova sintetisani su korišćenjem postupaka analognih onima opisanim prethodno.
Priprema 59
Etil 2-amino-2-(2-(2-(3-fluorofenil)acetil)hidrazono)acetat
[0287]
[0288] 2-(3-Fluorofenil)acetohidrazid (2.90 g, 17.22 mmol) i etil 2-etoksi-2-iminoacetat (2.5 g, 17.22 mmol) u etanolu (30 mL) su mešani pod azotom na rt preko noći, rezultujuća suspenzija je filtrirana. Bela čvrsta supstanca je isprana sa EtOH i osušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova etil 2-amino-2-(2-(2-(3-fluorofenil) acetil)hidrazono)acetat (3 g, 11.23 mmol, 65.2 % prinos) koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja. MS (m/z) 268 (M+H+).
[0289] Sledeći intermedijeri korišćeni za pripremu primera jedinjenja iz naslova sintetisani su korišćenjem postupaka analognih onima opisanim prethodno.
Priprema 60
Etil 5-(3-fluorobenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksilat
[0290]
[0291] Etil 2-amino-2-(2-(2-(3-fluorofenil)acetil)hidrazono)acetat (3 g, 11.23 mmol) u boci je stavljen u prethodno zagrejano uljano kupatilo na 200°C 15 minuta. Dozvoljeno je da se otopljena supstanca ohladi, rezultujuća čvrsta supstanca je preneta u MeOH (20 mL), i zatim je rastvarač uparen. Rezultujuća bela čvrsta supstanca je suspendovana u etru (30 mL), mešana 10 minuta, filtrirana, isprana sa etrom (40 mL), i osušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova etil 5-(3-fluorobenzil)- 4H-1,2,4-triazol-3-karboksilat (1.2 g, 4.81 mmol, 42.9 % prinos), koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja. MS (m/z) 250 (M+H+).
[0292] Sledeći intermedijeri korišćeni za pripremu primera jedinjenja iz naslova sintetisani su korišćenjem postupaka analognih onima opisanim prethodno.
Priprema 61
5-Benzil-4H-1,2,4-triazol-3-karboksilna kiselina
[0293]
[0294] Rastvoru etil 5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-karboksilat (8.29 g, 35.85 mmol) u THF (100 mL) dodat je rastvor litijum hidroksida (2.00 g, 84 mmol) u vodi (20 mL). Smeša je mešana 20 časova na sobnoj temperature. Reakcija je koncentrovana da bi se uklonio THF i dodata je konc. HCl do pH ∼ 2 na kojoj tački se istaložila čvrsta supstanca. Suspenzija je mešana 15 minuta u ledenom/vodenom kupatilu, filtrirana, isprana sa hladnom vodom i osušena pod vakuumom da bi se dobilo 6.93 g (80% prinos) hidrohlorida 5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-karoksilne kiseline. MS (m/z) 204 (M+H+).
[0295] Sledeći intermedijeri korišćeni za pripremu primera jedinjenja iz naslova sintetisani su korišćenjem postupaka analognih onima opisanim prethodno.
Priprema 62
Etil 1-(3-fluorobenzil)-1H-imidazol-4-karboksilat
[0296]
[0297] Rastvoru etil 1H-imidazol-4-karboksilat (1 g, 7.14 mmol), Cs2CO3(2.56 g, 7.85 mmol) i u N,NDimetilformamida (DMF) (5 mL) dodat je 1-(bromometil)-3-fluorobenzen (1.349 g, 7.14 mmol). Reakciona smeša je mešana na 5 č. LCMS je pokazala da je reakcija završena sa proizvodom. Dodato je 150 ml EtOAc i ekstrahovano sa vodom, fiziološkim rastvorom i osušeno preko Na2SO4. Upareni su svi rastvarači da bi se dobio sirovi proizvod kao etil 1-(3-fluorobenzil)- 1H-imidazol-4-karboksilat (1.7 g, 6.85 mmol, 96 % prinos). MS (m/z) 250 (M+H+).
[0298] Sledeći intermedijeri korišćeni za pripremu primera jedinjenja iz naslova sintetisani su korišćenjem postupaka analognih onima opisanim prethodno.
Priprema 63
1-(3-fluorobenzil)-1H-imidazol-4-karboksilna kiselina
[0299]
[0300] Sveže pripremljeni litijum hidroksid (34.2 mL, 68.5 mmol) je dodat na sobnoj rtemperaturi mešanom rastvoru etil 1-(3-fluorobenzil)-1H-imidazol-4-karboksilata (1.7 g, 6.85 mmol) u THF (25 mL) pod N2. Reakcija je zatim mešana na rt preko noći i LCMS je pokazala završetak. Reakcija je koncentrovana i zatim rastvorena u H2O (10 mL). 2N HCl je dodata u kapima do pH=3. Bela čvrsta supstanca koja se istaložila iz reakcije je otfiltrirana i isprana sa hladnom H2O. Čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom preko noći da bi se dobio proizvod iz naslova 1-(3-fluorobenzil)-1H-imidazol- 4-karboksilna kiselina (1.2 g, 79.5%). MS (m/z) 221 (M+H+).
[0301] Sledeći intermedijeri korišćeni za pripremu primera jedinjenja iz naslova sintetisani su korišćenjem postupaka analognih onima opisanim prethodno.
Priprema 64
Etil 5-(4-fluorofenil)-2,4-dioksopentanoat
[0302]
[0303] Rastvoru 1-(4-fluorofenil)propan-2-ona (25 g, 164 mmol) dietil oksalata (28.8 g, 197 mmol) u toluenu (300 mL) mešanom pod azotom na 0°C dodat je kalijum terc-butoksid (23.97 g, 214 mmol) u toluenu (300 mL). Reakciona smeša je mešana na 0C još 2 časa i zatim na rt tokom noći. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Sav toluen je uklonjen i ostatak je rastvoren u vodi i neutralisan do pH =6 i ekstrahovan sa EtOAc dva puta. Organska faza je kombinovana i isprana sa fiziološkim rastvorom, i osušena preko Na2SO4. Svi rastvarači su uklonjeni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja (32g, 77%). MS (m/z) 253 (M+H+).
[0304] Sledeći intermedijeri korišćeni za pripremu primera jedinjenja iz naslova sintetisani su korišćenjem postupaka analognih onima opisanim prethodno.
Priprema 65
Etil 5-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-3-karboksilat
[0305]
[0306] Hidrazin (1.095 mL, 34.9 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi mešanom rastvoru etil 5-(4-fluorofenil)- 2,4-dioksopentanoata (8 g, 31.7 mmol) u etanolu (100 mL) pod N2. Reakcija je zatim zagrevana na refluksu (95 C uljano kupatilo) dok nije procenjena kao završena sa HPLC (3h). Reakcija je koncentrovana i prečišćena hromatogrtafijom na silika gelu (punjenje čvrstom supstancom, Isco, 0-45% EtOAc u heksanima). Kombinovane su samo čvrste frakcije i koncentrovane su da bi se dobio proizvod kao etil 5-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-3-karboksilat (4 g, 16.11 mmol, 50.8 % prinos). MS (m/z) 249 (M+H+).
[0307] Sledeći intermedijeri korišćeni za pripremu primera jedinjenja iz naslova sintetisani su korišćenjem postupaka analognih onima opisanim prethodno.
Priprema 66
5-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0308]
[0309] Sveže pripremljeni vodeni rastvor 2M LiOH (64.5 mL, 129 mmol) dodat je na sobnoj temperaturi mešanom rastvoru etil 5-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-3-karboksilata (4 g, 16.11 mmol) u THF (65 mL) pod N2. Reakcija je zatim mešana na rt 12 časova i LCMS je pokazalo 70% završenosti. Zagrevanjem do 50 C 2 č i reakcija je završena. Reakcija je koncentrovana i zatim rastvorena u 20 mL H2O. Mešanom vodenom rastvoru, u kapima je dodata 2N HCl do pH = 4. Čvrsta supstanca koja se istaložila iz reakcije je otfiltrirana i isprana sa hladnom H2O. Čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom preko noći (na 40 °C) da bi se dobio proizvod iz naslova kao 5-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-3- karboksilna kiselina (3g, 85%). MS (m/z) 221 (M+H+).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 12.59 - 13.70 (m, 1H), 7.01 - 7.41 (m, 4H), 6.46 (s, 1H), 3.95 (s, 2H).
[0310] Sledeći intermedijeri korišćeni za pripremu primera jedinjenja iz naslova sintetisani su korišćenjem postupaka analognih onima opisanim prethodno.
Priprema 67
Etil 5-metil-1-(4-metilbenzil)-1H-pirazol-3-karboksilat
[0311]
[0312] Rastvoru etil 3-metil-1H-pirazol-5-karboksilat (607 mg, 3.94 mmol) u THF (20 mL) dodat je KOH (221 mg, 3.94 mmol). Nakon mešanja 1 č na rt, reakciona smeša se pretvorila u suspenziju, zatim je dodat 1-(bromometil)- 4-metilbenzen (729 mg, 3.94 mmol) i zagrevano je do refluksa. Nakon preko noći, reakciona smeša je ohlađena do rt i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut Biotage (kertridž 50g / pre-vlažan 5% EtOAc/Hex / eluent: 5% to 25% EtOAc, zatim održavano 25% EtOAc/Hex) da bi se dobio etil 5-metil-1-(4-metilbenzil)-1H-pirazol-3-karboksilat (833 mg, 3.16 mmol, 80 % prinos) kao željeni proizvod i regioizomer etil 3-metil-1-(4-metilbenzil)-1H-pirazol- 5-karboksilat (58 mg, 0.220 mmol, 5.59 % prinos). Etil 5-metil-1-(4-metilbenzil)-1H-pirazol-3-karboksilat:<1>H NMR (CDCl3) δ: 7.13 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.62 (br. s., 1H), 5.36 (br. s., 2H), 4.42 (dd, J = 7.1, 1.3 Hz, 2H), 2.34 (br. s., 3H), 2.19 (s, 3H), 1.35 - 1.50 (m, 3H); MS (m/z) 259.1 (M+H+). Regioizomer etil 3-metil-1-(4-metilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksilat:<1>H NMR (CDCl3) d: 7.05 - 7.24 (m, 4H), 6.66 (br. s., 1H), 5.67 (br. s., 2H), 4.19 - 4.42 (m, 2H), 2.32 (d, J = 3.0 Hz, 6H), 1.27 - 1.40 (m, 3H).
[0313] Sledeći intermedijeri korišćeni za pripremu primera jedinjenja iz naslova sintetisani su korišćenjem postupaka analognih onima opisanim prethodno.
Priprema 68
5-Metil-1-(4-metilbenzil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0314]
[0315] Rastvoru etil 5-metil-1-(4-metilbenzil)-1H-pirazol-3-karboksilata (830 mg, 3.21 mmol) u THF (3.0 mL) i vodi (3.0 mL) dodat je litijum hidroksid, H2O (539 mg, 12.85 mmol) na rt. Nakon mešanja preko noći na rt, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Vodeni rastvor je razblažen sa vodom (5 mL) i acidifikovan sa HCl (oko 5.1 mL) do pH 3-4. Rezultujuća bela čvrsta supstanca je sakupljena i osušena pod vakuumom peći da bi se dobila 5- metil-1-(4-metilbenzil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina (670 mg, 2.88 mmol, 90 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (m/z) 231.1 (M+H+).<1>H NMR (DMSO-d6) d: 12.58 (br. s., 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
[0316] Sledeći intermedijeri korišćeni za pripremu primera jedinjenja iz naslova sintetisani su korišćenjem postupaka analognih onima opisanim prethodno.
Priprema 69
Etil 2-benzil-2H-tetrazol-5 -karboksilat
[0317]
[0318] Rastvoru etil 2H-tetrazol-5-karboksilata, natrijumova so (800 mg, 4.85 mmol) u DMF (8 mL) dodat je (bromometil)benzen (1.151 mL, 9.69 mmol) na rt. Nakon mešanja 48 č na rt, Et3N (1.013 mL, 7.27 mmol) je dodat reakcionoj smeši, zatim je mešano preko noći. Nakon dodavanja vode, reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani oprganski rastvor je ispran sa vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4. Nakon filtracije i koncentrovanja, ostatak je podvrgnut Biotage (50g silika gel kertridž; eluent: 5% to 15% EtOAc, zatim održavano 15% EtOAc/Hex) da bi se dobio etil 2-benzil-2H-tetrazol-5-karboksilat (342 mg, 1.473 mmol, 30.4 % prinos, neoptimizovan) kao glavni proizvod: MS (m/z) 233.1 (M+H+);<1>H NMR (DMSO-d6) d: 7.36 - 7.46 (m, 5H), 6.05 (s, 2H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, 3H). Regioizomer etil 1-benzil-1H-tetrazol-5-karboksilat (87 mg, 0.375 mmol, 7.73 % prinos) je dobijen kao sporedni proizvod:<1>H NMR (DMSO-d6) d: 7.29 - 7.43 (m, 5H), 5.92 (s, 2H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, 3H) (Napomena: neke smeše od oba proizvoda su takođe dobijene).
[0319] Sledeći intermedijer korišćen za pripremu primera jedinjenja iz naslova sintetisan je korišćenjem postupaka analognim onima prethodno opisanim.
Priprema 70
2-Benzil-2H-tetrazol-5-karboksilna kiselina
[0321] Rastvoru etil 2-benzil-2H-tetrazol-5-karboksilata (338 mg, 1.455 mmol) u THF (3 mL) i vodi (3.00 mL) dodat je LiOH (183 mg, 4.37 mmol). Nakon mešanja 1č na rt, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak vodenog rastvora je acidifikovan sa HCl (oko pH ∼2-3). Mala količina bele čvrste supstance je istaložena. Nakon sakupljanja čvrste supstance, vodeni rastvor je stavljen u kapelu i omogućeno je sporo uparavanje vode. Druga bela čvrsta supstanca je dobijena (ovaj korak je napravljen još dva puta. Napomena: nešto proizvoda je još uvek detektovano u vodi). Komibinovan čvrsta supstanca je osušena u vakuum peći na 50 °C da bi se dobila 2-benzil-2H-tetrazol-5-karboksilna kiselina (167.4 mg, 0.820 mmol, 56.3 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (m/z) 205.0 (M+H+).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 14.30 (br. s., 1H), 7.33 - 7.49 (m, 5H), 6.03 (s, 2H).
[0322] Sledeći intermedijeri korišćeni za pripremu primera jedinjenja iz naslova sintetisani su korišćenjem postupaka analognih onima opisanim prethodno.
Priprema 71
Etil 5-(difluoro(fenil)metil)izoksazol-3-karboksilat
[0323]
[0324] Etil 5-benzoilizoksazol-3-karboksilat (630 mg, 2.57 mmol) je rastvoren u 2 mL dihloroetana (DCE), i zatim je u kapima dodat rastvor DAST (0.944 mL, 7.71 mmol) u 2 mL DCE na 0 °C. Reakciona smeša je održavana na 50 °C 16 č, i zatim je smeša koncentrovana. Rezultujući braon ostatak je prečišćen sa Isco Combiflash (10 %-30 % EtOAc/Heksane; 80 g Isco RediSep kolonom). Sakupljene frakcije koje su sadržale proizvod su kombinovane i koncentrovane da bi se dobio željeni proizvod kao žuto ulje (207 mg, 31 % prinos).<1>H NMR (CDCl3) δ ppm 7.56 - 7.64 (m, 2H), 7.45 - 7.56 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (m/z): 268 (M+H+).
Priprema 72
5-(difluoro(fenil)metil)izoksazol-3-karboksilna kiselina
[0325]
[0326] Etil 5-(difluoro(fenil)metil)izoksazol-3-karboksilat (207 mg, 0.775 mmol) je rastvoren u 2 mL THF, i zatim je dodat litijum hidroksid monohidrat (48.8 mg, 1.162 mmol). Reakciona smeša je održavana na rt 16 č. rxn smeša je neutralisana dodavanjem rastvora 4N HCl/dioksanu u kapima. Smeša je zatim filtrirana i filtrat je koncentrovan do žutog ulja (185 mg, 100 % prinos). MS (m/z): 240 (M+H+).
Priprema 73
5-(hidroksi(fenil)metil)izoksazol-3-karboksilna kiselina
[0327]
[0328] Etil 5-benzoilizoksazol-3-karboksilat (400 mg, 1.631 mmol) je rastvoren u 5mL MeOH, i zatim je dodat NaBH4(93 mg, 2.447 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je održavana na rt 16 č.
Smeša je koncentrovana, i zatim podeljena između zas. NaHCO3(vod.) i DCM. Organski sloj je koncentrovan i rastvoren u 1mL THF. Vodeni rastvor LiOH (1.2 mL, 50 mg/ml rastvor) je dodat ovom THF rastvoru. Smeša je održavana na rt 16 č. Rastvor HCl (0.8 mL, 4N u dioksane) je dodat smeši. Organski sloj je razdvojen i koncentrovan do žutog ulja (190 mg, 53 % prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.26 - 7.54 (m, 6H), 6.50 (s, 2H), 5.91 (s, 1H); MS (m/z): 220 (M+H+).
Priprema 74
Etil 5-benzilizoksazol-3-karboksilat
[0329]
[0330] Rastvor etil 2-hloro-2-(hidroksiimino)acetata (39.1 g, 258 mmol) je dodat u rastvor prop-2-in-1-ilbenzena (10 g, 86 mmol) i trietilamina (29.4 mL, 430 mmol) u CH3CN (300 mL). Nakon stajanja preko noći na 80 °C rastvarač je uklonjen u vakuumu. Sirova supstanca je rastvorena u EtOAc (200 mL) i isprana sa zasićenim ratvorom natrijum bikarbonata (50 mL), vodom (50 mL) i zasićenim fiziološkim rastvorom (50 mL). Organska faza je razdvojena i osušena preko natrijum sulfata i uparena in vacuo da bi se dobio etil 5-benzilizoksazol-3-karboksilat (6 g, 25.9 mmol, 30 % prinos) kao žuto ulje. Direktno je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (m/z): 232 (M+H+).
Priprema 75
5-Benzilizoksazol-3-karboksilna kiselina
[0331]
[0332] Rastvor etil 5-benzilizoksazol-3-karboksilata (6 g, 25.9 mmol) was dodat u rastvor natrijum hidroksida (2.1 mL, 78 mmol) u metanolu (100 mL) i vodi (10 mL). Nakon stajanja 2 č na 20 °C, rastvarač je uklonjen u vakuumu. Ostatak je acidifikovan sa razblaženom HCl (20 mL) i zatim ekstrahovan sa EtOAc (50 mL). Organska faza je isprana sa vodom (20 mL) i zasićenim fiziološkim rastvorom (20 mL), i osušena preko natrijum sulfata. Uparavanje in vacuo dalo je 5-benzilizoksazol-3-karoksilnu kiselinu (3.2 g, 15.31 mmol, 59.0 % prinos) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (DMSOd6) δ ppm 14.0 (bs, 1H), 7.2 - 7.4 (m, 5H), 6.6 (s, 1H), 4.2 (s, 2H); MS (m/z): 204 (M+H+).
Priprema 76
(S)-3-amino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-on hidrohlorid
[0333]
[0334] Rastvoru (S)-terc-butil (5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamata (28 g, 96 mmol)) u DCM (300 mL) dodat je 4M HCl (71.8 mL, 287 mmol) i reakcija je mešana pod azotom na sobnoj temp 3 č. Rastvarači su upareni do sušenja da bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je triturisano sa dietil etrom (200 mL), filtrirano i osušeno in vacuo za dobijanje (S)-3-amino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-on hidrohlorida (22.2 g, 97 mmol, 101 % prinos) kao braon čvrste supstance. MS (m/z): 193.20 (M+H+).
[0335] Sledeći intermedijeri korišćeni za pripremu primera jedinjenja iz naslova sintetisani su korišćenjem postupaka analognih onima opisanim prethodno.
Priprema 77
5-(4-Hlorobenzil)izoksazol-3-karboksilna kiselina
[0336]
[0337] Rastvoru 1-(4-hlorofenil)propan-2-on (10 g, 59.3 mmol) u THF (150 mL) u ledenom kupatilu dodat je NaH (1.423 g, 59.3 mmol) u delovima tokom 30min. Dimetil oksalat (7.0 g, 59.3 mmol) je dodat na sobnoj temperature 1 čas i smeša je mešana na 25 °C 2 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je rastvoren u EtOAc koji je ispran sa vodom. Vodena faza je razdvojena i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, filtrirane, i koncentrovane in vacuo da bi se dobio metil 5-(4-hlorofenil)- 2,4-dioksopentanoat (15g, 50.1 mmol, 84 % prinos) kao ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (m/z): 255/257 (M+H+).
[0338] Rastvoru metil 5-(4-hlorofenil)-2,4-dioksopentanoata (5 g, 19.63 mmol) u etanolu (80 mL) dodat je hidroksilamin hidrohlorid (1.364 g, 19.63 mmol) i zatim je smeša mešana na 78 °C i praćena 2 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je rastvoren u EtOAc koji je ispran sa vodom. Vodena faza je razdvojena i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, filtrirane, i koncentrovane in vacuo da bi se dobio metil 5-(4-hlorobenzil)izoksazol-3-karboksilat (4.7 g, 16.81 mmol, 86 % prinos) kao čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (m/z): 252/254 (M+H+).
[0339] Rastvoru metil 5-(4-hlorobenzil)izoksazol-3-karboksilata (100 mg, 0.397 mmol) u THF (5 mL) u ledenom kupatilu dodat je rastvor NaOH (15.89 mg, 0.397 mmol) u vodi (5 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatk je rastvoren u vodi. Vodeni rastvor je acidifikovan dodavanjem HCl do pH=2-3. Rezultujuća čvrsta supstanca koje je deponovana sakupljena je filtracijom i osušena in vacuo da bi dala čistu 5-(4-hlorobenzil)izoksazol-3-karoksilnu kiselinu (90 mg, 0.360 mmol, 91 % prinos) kao belu čvbrstu supstancu. MS (m/z): 238/240 (M+H+).
Priprema 78
5-((Metil(fenil)amino)metil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0340]
[0341] Smeši etil 1-acetil-5-metil-1H-pirazol-3-karboksilata (2 g, 10.19 mmol) i NBS (1.996 g, 11.21 mmol) u CCl4(20 mL) dodat je peroksianhidrid benzojeve kiseline (0.123 g, 0.51 mmol) na sobnoj temperature praćeno sa refluksom 5 časova. LCMS je pokazala proizvod sa nešto preostalog početnog materijala. Sav rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen flash hromatografijom sa čvrstim punjenjem (eluiranjem 0-30% sa etil acetatom u heksanima) za dobijanje proizvoda. Frakcije su kombinovane i svi ratvarači su uklonjenji da bi se dobio sirovi proizvod kao etil 1-acetil-5-(bromometil)-1H-pirazol-3- karboksilat (1.6 g, 5.82 mmol, 57.1 % prinos) MS (m/z) 232/234 (M H+, - Acetil)
[0342] Rastvoru N-metilanilina (42.9 mg, 0.4 mmol) u DMF (2 mL) na 20°C dodat je NaH (21.84 mg, 0.546 mmol). Reakciona smeša je mešana 5 min. Zatim je dodat etil 1-acetil-5-(bromometil)-1H-pirazol-3-karboksilat (100 mg, 0.364 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 3 časa. LCMS je pokazala da je rekacija završena. Reakcija je ugašena sa kapi vode i rastvarači su uklonjeni do sušenja. Sirovi etil 1-acetil-5-((metil(fenil)amino)metil)-1H-pirazol-3-karboksilat (100 mg, 91%) je korišćen za hidrolizu bez dodatnog prečišćavanja. MS (m/z) 260 (M H+ - Acetil).
[0343] Rastvoru etil 1-acetil-5-((metil(fenil)amino)metil)-1H-pirazol-3-karboksilata (110 mg, 0.365 mmol) u THF (2 mL) dodat je rastvor LiOH (1.825 mL, 3.65 mmol) u vodi (1.0 mL) . Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova i zatim zagrejana do 50°C 4 č na do kog vremena je LCMS pokazla da je hidroliza završena. Ohlađeno je do 0°C i dodata je HCl do pH=2. Rezultujuća čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod vakuumom. 5-((metil(fenil)amino)metil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina (80mg, 95%) je kao takva korišćena bez dodatnog prečišćavnja. MS (m/z) = 231 (M H+)
Priprema 79
5-(3-fluorobenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksilna kiselina
[0344]
[0345] Sveže pripremljeni LiOH (11.03 mL, 22.07 mmol) dodat je na sobnoj temperaturi mešanom rastvoru etil 5-(3-fluorobenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksilata (1.1 g, 4.41 mmol) u THF (10 mL) pod N2. reakcija je zatim mešana na rt 5 č i LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je koncentrovana i zatim rastvorena u 10.0 mL H2O. 2N HCl je dodata u kapima do pH= 4. Bela čvrsta supstanca koja se istaložila iz reakcije je otfiltrirana i isprana sa hladnom H2O. Čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom preko noći da bi se dobio proizvod iz naslova. 5-(3-fluorobenzil)- 4H-1,2,4-triazol-3-karboksilna kiselina (750 mg, 3.39 mmol, 77 % prinos). MS (m/z) 222 (M+H+).
Priprema 80
(S)-terc-butil (1-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)karbamat
[0346]
[0347] Suspenziji NaH (72.1 mg, 1.803 mmol) u THF (25 mL) mešanoj pod azotom na sobnoj temp dodat je rastvor (S)-terc-butil (2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)karbamata (500 mg, 1.803 mmol) u THF (10 mL) u kapima tokom 5 min. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperature 1 čas i zatim je dodat jodometan (0.114 mL, 1.821 mmol) u kapima tokom 2 min. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 36 časova. Reakcija je ugašena sa vodom (40 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 75 mL). Organski sloj je osušen preko anh. Na2SO4i koncentrovan da bi se obezbedio sirovi proizvod (700 mg). Ovo je prečišćeno sa silika gel kolonom korišćenjem 25-50% EtOAc u heksanima za dobijanje (S)-terc-butil (1-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)karbamata (340 mg, 1.162 mmol, 64 % prinos) kao prljavo bele čvrste supstance. MS (m/z) 192.15 ([M-BOC] H+).
Priprema 81
(S)-Terc-butil (1,5-dimetil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)karbamat
[0348]
[0349] Rastvoru (S)-terc-butil (2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)karbamata (167 mg, 0.602 mmol) u DMF (2 mL) dodat je Cs2CO3(785 mg, 2.409 mmol) praćeno sa MeI (0.113 mL, 1.807 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je razblažen sa EtOAc i ispran sa vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen sa biotage kolonom (10 do 60% EA/Heksan) da bi se dobio (S)-terc-butil (1,5-dimetil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)karbamat (123 mg, 0.403 mmol, 66.9 % prinos).
Priprema 82
(S)-terc-butil (1-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)karbamat
[0350]
[0351] Suspenziji (S)-terc-butil (2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)karbamata (500 mg, 1.803 mmol) i kalijum karbonata (336 mg, 2.434 mmol) u acetonu (10 mL) dodat je jodometan (1.240 mL, 19.83 mmol). Reakciona smeša ja zapečaćena i zagrejana do 80 °C korišćenjem CEM Microwave operator 40min. Nakon hlađenja, reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom za dobijanje sirovog proizvoda (600 mg). Sirovi proizvod je perčišćen sa silika gelom (100-200 mreža) flash hromatografijom korišćenjem 20-40 % etil acetata u heksanima kao eluenta za dobijanje (S)-terc-butil (1-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)karbamata (390 mg, 1.298 mmol, 72.0 % prinos). TLC: 30% EtOAc u heksanima; Rf: 0.35. MS (m/z) 290.21 (M+H+).
Priprema 83
2-(4-Fluoro-3-nitrofenil)-5-metil-1,3,4-oksadiazol
[0352]
[0353] Suspenzija 4-fluorobenzohidrazida (18 g, 117 mmol) u 1,1,1-trietoksietanu (85 ml, 467 mmol) zagrevana je na 150 °C. Nakon refluksovanja 24 č na 150 °C, reakcioni rastvor je o hlađen do sobne temperature, zatim je istaložena čvrsta supstanca. Nakon ispiranja sa azotom 2-3 minuta, rezultujuća čvrsta supstanca je tretirana sa 1-2% etil etrom u heksanima. Nakon sakupljanja i ispiranja čvrste supstance sa heksanom praćeno sa sušenjem in vacuo na 50°C, 2-(4-fluorofenil)-5- metil-1,3,4-oksadiazol (17.80 g, 99 mmol, 85 % prinos) je dobijen kao svetlo braon čvrsta supstanca: MS (m/z) 179.0 (M+H+);<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 7.97 - 8.10 (m, 2H), 7.38 - 7.51 (m, 2H), 2.58 (s, 3H).
[0354] Suspenziji (delimični rastvor, blizu tamno crvenoj boji) 2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3,4-oksadiazola (2 g, 11.23 mmol) u koncentrovanoj (pušljivoj) H2SO4(8 ml) na 0 °C dodata je azotna kiselina (1.394 ml, 28.1 mmol) (boja rastvora se promenila do narandžasto žute). Nakon 30 min na 0°C, reakcioni rastvor je sipan u hladnu vodu (oko 300 ml). Rezultujuća čvrsta supstanca je sakupjlena filtracijom i isprana sa vodom. Svelo braon čvrsta supstanca je osušena preko vakuum peći na 50°C preko noći da bi se dobio 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)-5-metil-1,3,4-oksadiazol (2.28 g, 10.22 mmol, 91 % prinos); MS (m/z) 224.0 (M+H+);<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 8.61 (dd, J = 7.1, 2.3 Hz, 1H), 8.38 (ddd, J = 8.8, 4.3, 2.3 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 11.1, 8.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H).
[0355] Sledeći intermedijeri korišćeni za pripremu primera jedinjenja iz naslova sintetisani su korišćenjem postupaka analognih onima opisanim prethodno.
Priprema 84
(S)-3-amino-5-metil-8-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-on, bis hidrohlorid hlorid
[0357] Smeša (S)-etil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidro benzo[b] [1,4] oksazepin- 8-karboksilata (0.45 g, 1.235 mmol) i anhidrovanog hidrazina (0.465 mL, 14.82 mmol) u EtOH (5.0 mL) je zagrevana na refluksu preko noći. Rastvarač je uklonjen in vacuo zatim je rezultujući ostatak suspendovan u etil etru, filtriran i ispran sa etil etrom koji ima 5% etanola da bi se dobio (S)-terc-butil (8-(hidrazinekarbonil)-5-metil-4-okso- 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b] [1,4] oksazepin-3-il)karbamat (253.0mg, 58.5 %); MS (m/z): 351.3 (M+H+).
[0358] Suspenzija (S)-terc-butil (8-(hidrazinekarbonil)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin- 3-il)karbamata (253.0 mg, 0.722 mmol) u 1,1,1-trietoksietanu (2896 ml, 15.89 mmol) je zagrejana do 150 °C pod azotom. Nakon 2 č reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Po hlađenju, čvrsti proizvod se istaložio i sakupljen je filtracijom zatim ispran sa malom količinom etil etra da bi se dobio (S)-terc-butil (5-metil-8-(5-metil- 1,3,4-oksadiazol-2-il)-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamat (165.0 mg, prinos 61 %).<1>H NMR (DMSO-d6) d: 7.89 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.78 (m, 2H), 7.25 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.42 (br. s., 3H), 3.33 (br. s., 3H), 2.60 (s, 3H), 1.35 (s, 9H) ; MS (m/z): 375.3 (M+H+).
[0359] Rastvoru (S)-terc-butil (5-metil-8-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[ b][1,4]oksazepin-3-il)karbamata (165.0 mg, 0.441 mmol) u DCM (3.0 mL) dodat je rastvor 4M HCl u 1,4 dioksanu (1.653 mL, 6.61 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 č. Čvrsti proizvod je istaložen iz reakcione smeše i sakupljen je filtracijom, zatim ispran sa etil etrom, da bi se dobio (S)-3-amino-5-metil-8-(5- metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-on, bis hidrohlorid·hlorid so (150.0 mg, 89%). MS (m/z): 275.1 (M+H+).
Priprema 85
Etil 2-amino-2-(2-(2-fenilacetil)hidrazono)acetat
[0360]
[0361] Rastvoru 2-fenilacetohidrazida (20 g, 133 mmol) u etanolu (75 mL) i dietil etru (250 mL) dodat je etil 2-etoksi-2-iminoacetat (20 g, 138 mmol). Mešano je na sobnoj temperaturi 4 časa. Talog je počeo da se formira nakon 10 minuta. Rezultujuća čvrsta supstanca je otfiltrirana, isprana sa dietil etrom i osušena da bi se dobio etil 2-amino-2-(2-(2- fenilacetil)hidrazono)acetat (27.85 g, prinos 82%) kao bela čvrsta supstanca, koja je korišćena bezu dodatnog prečišćavanja. MS (m/z) 250 (M+H+).
Priprema 86
Etil 5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-karboksilat
[0362]
[0363] Etil 2-amino-2-(2-(2-fenilacetil)hidrazono)acetat (27.85 g, 109 mmol) je suspendovan u ksilenima (300 mL) i zagrevan na 170 °C 24 časa sa Dean-Stark zamkom. Inicijalno se formirala veoma gusta smeša koja je postala svetlo žuta i homogena kako je reakcija napredovala. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i čvrsta supstanca se istaložila. Dietil ether je dodat i reakciona smeša je mešana 15 minuta u ledenom/vodenom kupatilu. Čvrsta supstanca je otfiltrirana, ispiranjem sa dietil etrom i heksanima i osušena da bi se dobio etil 5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3karboksilat (24.67 g, 95% prinos) kao bela čvrsta supstanca, koja je korišćena bez dodatnog prečišćavanja. MS (m/z) 232 (M+H+).
Priprema 87
(S)-terc-butil (6,8-difluoro-7-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamat
[0364]
[0365] Rastvoru 1,3,5-trifluoro-2-metilbenzena (6.0 g, 41.1 mmol) u sumpornoj kiselini (46.0 ml, 862 mmol) mešanom na -10°C dodat je smeša azotne kiseline (1.835 ml, 41.1 mmol) u sumpornoj kiselini (15.32 ml, 287 mmol) u kapima tokom 10 min. Reakciona smeša je mešana na -10 do 15 °C 1.5 č, u koje vreme je TLC pokazala da je potrošen početni materijal. Reakciona smeša je sipana na ledenu vodu (500 mL), ekstrahovana sa DCM (250 mL), i organski sloj je ispran sa vodom (100 mL), osušen preko anh. Na2SO4i koncentrovan za dobijanje 1,3,5-trifluoro-2-metil-4- nitrobenzena (6.9 g, 31.3 mmol, 76 % prinos) kao žute tečnosti. TLC: 20% EtOAc u heksanima; Rf: 0.65. GCMS (m/z) 191 (M+).
[0366] Rastvoru 1,3,5-trifluoro-2-metil-4-nitrobenzena (6.9 g, 36.1 mmol) i NaH (2.89 g, 72.2 mmol) u DMF (70 mL) mešanom pod azotom na 0°C dodat je rastvor (S)-2-((tercbutoksikarbonil)amino)-3-hidroksipropionske kiseline (7.41 g, 36.1 mmol) u DMF (70 mL) u kapima tokom 5 min. Reakciona smeša je mešana na 0-25 °C 3 č u koje vreme je TLC poakzala da je potrošen početni materijal. Zatim je dodat 0.5M HCl (250 mL), i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (500 mL). Organski sloj je isprana sa vodom (100 mL x 2), praćeno sa fiziološkim rastvorom (100 mL). Organski sloj je osušen preko anh. Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirova (S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)- 3-(3,5-difluoro-2-metil-6-nitrofenoksi)propionska kiselina i (S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(3,5-difluoro-4-metil-2-nitrofenoksi)propionska kiselina (1:1 smeša) (12 g, 32 mmol, 89 % prinos) kao žuta guma. Ovo sirovo jedinjenje je preneto u sledeći korak. TLC: 10%MeOH u DCM; Rf: 0.3. MS (m/z) 375 (M-H+).
[0367] Rastvoru jedinjenja (S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(3,5-difluoro-2-metil-6-nitrofenoksi)propionske kiseline i (S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(3,5-difluoro-4-metil-2-nitrofenoksi)propionske kiseline (1:1) (12 g, 32 mmol) u metanolu (250 mL) mešanom pod azotom na sobnoj temp dodat je paldijum na ugljeniku (2.55 g, 2.392 mmol) u delovima tokom 5 min. Sadržaj je mešan pod vodonikom na pritisku od 60 PSI na 25 °C 3 č, u koje vreme je TLC pokazala da je potrošen početni materijal. Reakciona smeša je filtrirana preko jastučića celita, isprana sa viškom metanola (300 mL) i koncentrovana da bi se obezbedila sirovo jedinjenje (S)-3-(2-amino-3,5-difluoro-4-metilfenoksi)- 2-((terc-butoksikarbonil)amino)propionske kiseline i (S)-3-(2-amino-3,5-difluoro-6-metilfenoksi)-2-((terc-butoksikarbonil) amino)propionske kiseline (1:1 smeša) (9 g, 92% rekuperacije). TLC: 10% MeOH u DCM; Rf: 0.4. Ovo je jedinjenje korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0368] Rastvoru jedinjenja (S)-3-(2-amino-3,5-difluoro-4-metilfenoksi)-2-((tercbutoksikarbonil)amino)propionske kiseline i (S)-3-(2-amino-3,5-difluoro-6-metilfenoksi)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)propionske kiseline (1:1) (9 g, 26.0 mmol) i DIEA (6.81 mL, 39.0 mmol) u DMSO (90 mL) mešanom pod azotom na 20°C dodat je HATU (9.88 g, 26.0 mmol) u delovima tokom 5 min. Reakciona smeša je mešana na 25 °C 20 č, koje vreme je TLC pokazala da je potrošen početni materijal. Reakcija je ugašena sa vodom (500 mL), ekstrahovana sa EtOAc (300 mL) i organski sloj je osušen preko anh. Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je prečišćeno sa prep. HPLC za dobijanje regioizomerne smeše (S)terc-butil (6,8-difluoro-7-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[ b][1,4]oksazepin-3-il)karbamata i (S)-terc-butil (6,8-difluoro-9-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin- 3-il)karbamata (1.98 g, 23%) kao bledo braon čvrste supstance. Željeni regioizomer je izolovan sa hiralnom HPLC (kolona: Chiralpak-IC(250∗30∗5.0m), mobilna faza: n-heksan:IPA (80:20), stopa protoka: 30 ml/min) regioizomerne smeše (2.57 g, 7.8 mmol) za dobijanje (S)-terc-butil (6,8-difluoro-7-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamata (710 mg, 27% rectokomy) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 9.8 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.35 (m, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.35 (s, 9H). MS (m/z) 329 (M+H+).
Priprema 88
7-Hloro-9-fluoro-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-on
[0369]
[0370] Rastvoru 6-hloro-8-fluoro-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (3.2 g, 16.11 mmol) u etanolu (32 mL) i vodi (16 mL) mešanom na vazduhu na sobnoj temp dodat je natrijum acetat (2.64 g, 32.2 mmol) i hidroksilamin hidrohlorid (2.239 g, 32.2 mmol) u jednoj šarži. Reakciona smeša je mešana na 100 °C 1 č. rekacija je praćena sa TLC korišćenjem 20% etil acetata u heksanima kao mobilne faze (eluiranje dva puta). Po završetku reakcije, reakciona smeša je uparavana do sušenja i dodato je 25 mL vode. Suspenzija je mešana 5 min i filtrirana, isprana sa vodom (10 mL), heksanom (10 mL) i osušena pod vakuumom da bi se dobio 6-hloro-8-fluoro-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-on oksim (3.35g, 15.68 mmol, 97 % prinos) kao bledo braon čvrsta supstanca, kao 1 :1 smeša syn i anti stereoizomera. MS (m/z) 214/216 (M+H+).
[0371] Rastvoru 6-hloro-8-fluoro-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-on oksima (3.2 g, 14.98 mmol) i TEA (6.26 mL, 44.9 mmol) u DCM (90 mL) mešanom pod azotom na 5°C dodat je tozil-hlorid (8.57 g, 44.9 mmol) u delovima tokom 5 min. Dozvoljeno je da se reakciona smeša meša na rt 18 č. Nakon završetka reakcije (praćeno sa TLC, 20% etil acetat u heksanima), reakciona smeša je razblažena sa vodom, ekstrahovana sa DCM (2 x 90 mL). Organski sloj je razdvojen i ispran sa vodom (2 x 50mL), i kombinovane organske faze su isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata i uparene pod sniženim pritiskom za dobijanje sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je dodat u kolonu silika gela i eluirana je sa Heksanom/EtOAc. Sakupljene frakcije proizvoda: od 5-6% EtOAc eluiranja su koncentrovane pod sniženim pritiskom za dobijanje 6-hloro-8-fluoro-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-on O-tozil oksima (3.0g, 6.61 mmol, 44.1 % prinos) kao svetlo braon čvrste susptance, kao 4 :1 neoznačena smeša syn i anti stereoizomera.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 7.95 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.8 (m, 2H); MS (m/z) 368/370 (M+H+).
[0372] Rastvoru 6-hloro-8-fluoro-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-on O-tozil oksima (3g, 8.16 mmol) u etanolu (150 mL) i vodi (80 mL) dodat je kalijum acetat (17.61 g, 179 mmol) i reakciona smeša je mešana na 100 °C 16 č. Nakon završetka reakcije (reakcija praćena sa TLC 30% etil acetat u heksanima), reakciona smeša je uparavana pod sniženim pritiskom da bi se uklonio etanol, preostali vodeni sloj je dodatno razblažen sa vodom (5mL) i hlađen 30 min na 5°C. Rezultujući čvrsti talog koji se formirao je otfiltriran, ispran sa hladnom vodom, heksanom i osušen pod vakuumom za dobijanje 7-hloro-9-fluoro-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona (1g, 4.16 mmol, 51.0 % prinos) kao braon čvrste supstance.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 9.43 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.15 (m, 4H); MS (m/z) 213/215 (M+H+).
Primer 1
Postupak A (R)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid
[0373]
[0374] Rastvoru 5-benzilizoksazol-3-karoksilne kiseline (208 mg, 0.919 mmol) u DCM (30 mL) dodat je N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (129 mg, 0.674 mmol) i 1H-benzo[ d][1,2,3]triazol-1-ol hidrat (103 mg, 0.674 mmol), zatim 4-metilmorfolin (0.202 mL, 1.839 mmol). Mešano na rt 5min, zatim je dodat (R)-3-amino-5-metil-2,3dihidrobenzo[b][1,4]tiazepin-4(5H)-on, hidrohlorid (150 mg, 0.613 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25 °C 5 č. LCMS je pokazala proizvod i da je reakcija završena. Sav DCM je uklonjen i dodato je 200 ml EtOAc i smeša je isprana sa vodom, 0.1N HCl vod, NaHCO3vod. i fiziološkim rastvorom. Organska faza je osušena preko Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom za dobijanje sirovog proizvoda. ISCO prečišćavanje (eluiranje sa 0-50% of EtOAc u heksanima) za dobijanje jedinjenja iz naslova kao (R)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso- 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamida. Ostatak je triturisan sa etrom i heksanom. Rezultujuća čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa heksanom i sakupljena (200 mg, 83%).<1>H NMR (400MHz, DMSOd6) δ = 8.96 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.59 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 7.44 - 7.19 (m, 6 H), 6.52 (s, 1 H), 4.62 - 4.43 (m, 1 H), 4.21 (s, 2 H), 3.52 (dd, J = 6.8, 11.4 Hz, 1H), 3.71- 3.44 (m, 1 H), 3.30 (s, 3 H). MS (m/z) 394 (M+H+).
Primer 2
Postupak B
(R)-5-benzil-N-(5-metil-1,1-dioksido-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid
[0375]
[0376] Rastvoru (R)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamida (69 mg, 0.175 mmol) u DCM (15 mL) dodata je 3-hloroperoksibenzojeva kiselina (101 mg, 0.438 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana 1 č na 0 °C i zagrejana do rt, zatim mešana 12 č na rt. Reakcija je ugašena sa hladnim vod. NaOH rastvorom. Nakon ekstrakcije sa DCM, kombinovani organski rastvor je ispran sa 2.5% vod. Na2SO3rastvorom i fiziološkim rastvorom. Nakon sušenja preko MgSO4, filtracije, i koncentrovanje, ostatk je podvrgnut hromatografiji na koloni (ISCO 40g, eluent: 5% do 50% EtOAc/Hex) da bi se obezbedio (R)-5-benzil-N-(5-metil-1,1- dioksido-4-okso-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid (60 mg, 0.141 mmol, 80 % prinos) kao guma. Trituracija sa DCM i heksanom za dobijanje bele čvrste supstance.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.14 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 8.06 - 7.90 (m, 2 H), 7.81 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.64 (t, J= 7.6 Hz, 1 H), 7.49 - 7.19 (m, 5 H), 6.52 (s, 1 H), 5.76 (s, 1 H), 4.72 (dt, J = 7.5, 11.2 Hz, 1 H), 4.22(s, 2 H), 4.14 - 3.95 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H). MS (m/z) 426 (M+H+).
Primeri 3 i 4
Postupak C
5-benzil-N-((1S,3R)-5-metil-1-oksido-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid i 5-benzil-N-((1R,3R)-5-metil-1-oksido-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid
[0377]
[0378] Rastvoru (R)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamida (75 mg, 0.191 mmol) u DCM (15 mL) dodata je 3-hloroperoksibenzojeva kiselina (54.8 mg, 0.238 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana 1 č na 0 °C i zagrejana do rt, zatim mešana 12 č na rt. Reakcija je ugašena sa hladnim vod. NaOH rastvorom. Nakon ekstrakcije sa DCM, kombinovani organski rastvor je ispran sa 2.5% vod. Na2S2O3rastvorom i fiziološkim rastvorom. Nakon sušenja preko MgSO4, filtracije, i koncentrovanja, ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni (ISCO 40g, eluent: 0% to 40%, zatim do 60% EtOAc/Hex) da bi se obezbedila 2 izomera kao 5-benzil- N-((1R,3R)-5-metil-1-oksido-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid (64 mg, 0.156 mmol, 82 % prinos)) i 5-benzil-N-((1S,3R)-5-metil-1-oksido-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid (14 mg, 0.034 mmol, 17.94 % prinos. 5-benzil-N-((1S,3R)-5-metil-1-oksido-4-okso-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid. MS (m/z) 410 (M+H+).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.06 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.88 - 7.75 (m, 1 H), 7.73 - 7.63 (m, 2 H), 7.55 -7.44 (m, 1 H), 7.42 - 7.20 (m, 4 H), 6.54 (s, 1 H), 5.76 (s, 1 H), 4.73 (dt, J = 7.6, 11.1 Hz, 1 H), 4.22 (s, 2 H),3.83 (dd, J = 7.5, 14.5 Hz, 1 H), 3.53 (dd, J = 11.1, 14.4 Hz, 1 H), 3.25 (s, 3 H). 5-benzil-N-((1R,3R)-5-metil-1-oksido-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid. MS (m/z) 410 (M+H+).<1>H NMR (DMSO-d6) 8.89 - 9.19 (m, 1H), 7.56 - 7.86 (m, 4H), 7.22 - 7.48 (m, 5H), 6.51 (s, 1H), 4.45 - 4.65 (m, 2H), 4.13 - 4.35 (m, 3H), 3.30 (s, 3H).
Primer 5
Postupak D
3-Benzil-N-((S)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)piperidin-1-karboksamid
[0379]
[0380] Suspenziji (S)-3-amino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-on, hidrohlorida (100 mg, 0.437 mmol) i Et3N (0.152 ml, 1.093 mmol) u THF (4 ml) dodat je 4-nitrofenil karbonohloridat (97 mg, 0.481 mmol) na 0 °C. Nakon 45 min, 3-benzilpiperidin (0.085 ml, 0.481 mmol) i Et3N (0.091 ml, 0.656 mmol) su dodati i zagrejani do rt. Nakon 2 č na rt, reakciona smeša je koncentrovana, zatim razblažena sa MeOH-DMSO (2 mL, 1:1). Nakon filtracije preko Acrodisc CR 25 mm špric filtera sa 0.2 uM PTFE membranom, rastvor je prečišćen sa HPLC (Waters, kolona: Waters Sunfire 30x150mm, eluent: acetonitril:voda TFA 50-100%, stopa protoka: 50 ml/min) da bi se dobio 3- benzil-N-((S)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)piperidin-1-karboksamid (52.2 mg, 0.123 mmol, 28.2 % prinos, neoptimizovan) kao smeša diastereomera. MS (m/z) 393.9 (M+H+). Nakon razdvajanja korišćenjem hiralne kolone (Chiralpak IA-H, eluent: ko-rastvarač: IPA, % ko-rastvarač: 30% izokratski, stopa protoka = 4 mL/min), dva diastereomera su dobijena bez dodeljivanja apsolutne stereohemije na C-3 piperdinu. Izomer A (9.9 mg):<1>H NMR (CDCl3) δ: 7.14-7.36 (m, 9H), 5.50 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.86 (dt, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 9.7, 7.5 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 11.2, 9.7 Hz, 1H), 3.87 (dt, J = 13.1, 1.6 Hz, 1H), 3.72 - 3.81 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.88 (ddd, J = 12.9, 11.4, 3.2 Hz, 1H), 2.52 - 2.69 (m, 2H), 2.45 (dd, J = 13.6, 8.1 Hz, 1H), 1.65 - 1.81 (m, 3H), 1.36 - 1.46 (m, 1H), 1.06 - 1.18 (m, 1H). MS (m/z) 393.9 (M+H+). izomer B (13.9 mg):<1>H NMR (CDCl3) δ: 7.09 - 7.73 (m, 9H), 5.51 (br. s., 1H), 4.79 - 4.92 (m, 1H), 4.59 - 4.70 (m, 1H), 4.10 - 4.20 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.77 - 2.93 (m, 1H), 2.40 - 2.67 (m, 3H), 1.63 - 1.81 (m, 3H), 1.38 - 1.49 (m, 1H), 1.06 - 1.20 (m, 1H). MS (m/z) 393.9 (M+H+).
Primer 6
Postupak E
3-Benzil-N-((S)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)piperidin-1-karboksamid
[0381]
[0382] Polimer vezani PPh3(1.6 mmol/g punjenje, 2.5 ekv, 268 mg), (S)-5-benzil-N-(8-hidroksi-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[ b][1,4]oksazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid (65 mg, 0.171 mmol) i 2-metoksietanol (0.027 mL, 0.343 mmol) kombinovani su u THF (3 mL). zatim je dodat di-terc-butil azodikarboksilat (79 mg, 0.343 mmol) i smeša je mešana na rt 20 časova. TFA (0.066 mL, 0.857 mmol) je dodat i smeša je mešana 1 čas. Reakcija je filtrirana preko Celite, ispiranjem sa 10% MeOH/DCM i koncentrovana. Sirova supstanca je podeljena između DCM i zasić. NaHCO3i slojevi su razdvojeni. Organske supstance su koncentrovane i prečišćene flash hromatografijom, Biotage (4 g silika kolona; 0.5-3% MeOH/DCM (plus NH4OH), 15 min.) da bi se dobilo 37 mg bele pene u 48% prinosu.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 9.92 (s, 1H), 8.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.40 (m, 5H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 - 6.79 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.80 (dt, J = 10.8, 7.4 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.5, 6.7 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.01 - 4.13 (m, 2H), 3.60 - 3.68 (m, 2H), 3.30 (s, 3H); MS (m/z) 438.3 (M+H+).
Primer 7
5-Benzil-N-(1-hidroksi-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid
[0383]
[0384] Benzil (2,5-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamat (400 mg, 1.233 mmol) je rastvoren u 10 mL THF, i zatim je dodat Cs2CO3(1.0 g, 3.08 mmol), praćeno sa metil jodidom (0.116 mL, 1.850 mmol). Reakciona smeša je održavana na sobnoj temperaturi 16 časova. Smeša je zatim filtrirana. Filtrat je koncentrovan, i zatim prečišćen sa Isco Combiflash (15 %-80 % EtOAc/Heksan; 40 g Isco RediSep kolona). Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i koncentrovane da bi se dobio benzil (1-metil-2,5-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[ b]azepin-3-il) karbamat kao žuto ulje (290 mg, 70 % prinos).<1>H NMR (CDCl3) d ppm 7.53 - 7.72 (m, 2H), 7.26 - 7.44 (m, 6H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.02 -5.18 (m, 2H), 4.95 (ddd, J = 12.6, 6.6, 4.0 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.33 (dd, 1H), 2.94 (dd, J = 19.3, 12.8 Hz, 1H); MS (m/z): 339 (M+H+).
[0385] Benzil (1-metil-2,5-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il) karbamat (290 mg, 0.857 mmol) je rastvoren u etanolu (20 mL). Dodat je paladijum na ugljeniku (10wt % punjenje, 91 mg, 0.857 mmol). Reakciona smeša je održavana na sobnoj temperaturi 3 č pod balonom vodonika. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan do žutog ulja, koje je zatim pretvoreno u belu čvrstu supstancu nakon stajanja pod visokim vakuumom 16 č da bi se dobio 3-amino-1-metil-3,4-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2,5-dion (158 mg, 90 % prinos).<1>H NMR (MeOHd4) d ppm 7.60 - 7.88 (m, 2H), 7.23 - 7.59 (m, 2H), 4.50 - 4.72 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.11 - 3.38 (m, 1H), 2.08-2.31 (m, 1H); MS (m/z): 205 (M+H+).
[0386] 5-Benzilizoksazol-3-karboksilna kiselina (29.8 mg, 0.147 mmol) je rastvorena u DCM (2 mL), i zatim su dodati N-hidroksibenzotriazol (24.75 mg, 0.162 mmol) i EDC (31.0 mg, 0.162 mmol). Smeša je održavana na sobnoj temperaturi 10 min. N-metilmorfolin (0.057 mL, 0.514 mmol) i 3-amino-5-metil-2,3-dihidro-1H-benzo[ b]azepin-1,4(5H)-dione (30 mg, 0.147 mmol) su zatim dodati. Reakciona smeša je održavana na sobnoj temperaturi 16 č. Smeša je zatim koncentrovana i ostatak je prečišćen sa Isco Combiflash (10%-50% EtOAc/Heksan; 24 g Isco RediSep kolona). Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i koncentrovane da bi se dobio 5-benzil-N-(5-metil-1,4-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid kao bistro ulje, koje se pretvorilo u belu čvrstu supstancu nakon stajanja pod visokim vakuumom 16 č (42 mg, 73 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 3.00 (dd, J=19.33, 12.76 Hz, 1 H) 3.39 - 3.48 (m, 4 H) 4.13 (s, 2 H) 5.26 (ddd, J=12.76, 6.44, 3.79 Hz, 1 H) 6.35 (s, 1 H) 7.19 - 7.43 (m, 7 H) 7.55 - 7.72 (m, 2 H) 7.99 (d, J=6.57 Hz, 1 H); MS (m/z): 390 (M+H+).
[0387] 5-Benzil-N-(5-metil-1,4-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid (20 mg, 0.051 mmol) je rastvoren u 2 mL of MeOH, i zatim NaBH4(2.91 mg, 0.077 mmol) je dodat na rt. Smeša je održavana na rt 16 č. Smeša je zatim koncentrovana i podeljena između zas. NaHCO3(vod.) i DCM. Organski sloj je koncentrovan i ostatak je prečišćen sa Isco Combiflash (1 %-10 % MeOH/CH2Cl2, 10% NEt3u MeOH; 4 g RediSep kolona). Sakupljene frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i koncentrovane da bi se dobio 5- benzil-N-(1-hidroksi-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid kao bistro ulje (14 mg, 70 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.34 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 2.44 (ddd, J=12.13, 10.86, 7.58 Hz, 1 H) 2.67 (td, J=11.68, 8.21 Hz, 1 H) 3.43 (s, 3 H) 4.12 (s, 2 H) 4.51 (dt, J=10.48, 7.89 Hz, 1 H) 5.06 (t, J=3.66 Hz, 1 H) 6.32 (s, 1 H) 7.13 - 7.45 (m, 8 H) 7.67 (dd, J=6.69, 2.15 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=7.07 Hz, 1 H); MS (m/z): 392 (M+H+).
Primer 8
(S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-7-(1H-tetrazol-5-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid
[0388]
[0389] Korak 1: (S)-5-benzil-N-(7-(1-(2-cijanoetil)-1H-tetrazol-5-il)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[ b][1,4]oksazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid. Rastvoru (S)-3-(5-benzilizoksazol-3-karboksamido)-N-(2-cijanoetil)- 5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-7-karboksamida (69.0 mg, 0.146 mmol) i piridina (0.071 mL, 0.874 mmol) u DCM (2.0 mL) dodat je fosfor pentahlorid (45.5 mg, 0.219 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa 3.0 č zatim je dodato još 0.25 ekv PCl5. Reakciona smeša je ohlađena do rt zatim je dodat TMSN3(0.110 mL, 0.831 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći na rt. Na 20 č, reakcionoj smeši dodato je još 4.0 ekv. TMS-N3i 3.0 ekv. piridina reakciona smeša. Reakciona smeša je pažljivo ugašena sa nekoliko kapi zas. vod. NaHCO3praćeno nakon 5 min sa viškom NaHCO3. Smeša je mešana 15 min. Organska faza je razdvojena i isprana sa 10 % vod. limunske kiseline i fiziološkim rastvorom. Organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Ostatk je prečiđćen sa FCC (EtOAc-Hex: 50-70 %). MS (m/z) 499.3 (M+H+).
[0390] Korak 2: (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-7-(1H-tetrazol-5-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)izoksazol- 3-karboksamid. Rastvoru (S)-5-benzil-N-(7-(1-(2-cijanoetil)-1H-tetrazol-5-il)-5-metil-4-okso-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid (42.0 mg, 0.084 mmol) u THF (2.0 mL) dodat je 2.0 M NaOH (0.051 mL, 0.101 mmol). Reakciona smeša je mešana 2 č zatim ugašena sa hladnom HCl i ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana zatim koncentrovana in vacuo. Dobijeni čvrsti proizvod je korišćen bez dodatnog prečišćavanja (36.0 mg, 96%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 8.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.39 (m, 6H), 6.55 (s, 1H), 4.87 - 4.96 (m, 1H), 4.67 (dd, J = 11.6, 10.1 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.39 (s, 3H). MS (m/z) 446.3 (M+H+).
Primer 9
(S)-3-(5-benzilizoksazol-3-karboksamido)-5-metil-N-(metilsulfonil)-4-okso-2,3,4,5-tetrahidro benzo[b][1,4]oksazepin- 7-karboksamid
[0391]
[0392] Suspenziji (S)-3-(5-benzilizoksazol-3-karboksamido)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidro benzo[ b][1,4]oksazepin-7-karoksilne kiseline (60.0 mg, 0.142 mmol) u DCM (2.0 mL) dodat je 1-hloro-N,N,2-trimetilprop- 1-en-1-amin (22.83 mg, 0.171 mmol) kao rastvor u DCM (0.10 ml) u kapima tokom 1 min. Reakciona smeša je mešana na rt 1 č i postala je homogeni rastvor. Ovoj smeši je u kapima dodat metansulfonamid (54.2 mg, 0.570 mmol), TEA (0.079 mL, 0.570 mmol) i DMAP (1.044 mg, 8.54 mmol) u 1.0 mL DCM i mešanje je nastavljeno tokom 2 č na rt. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, zatim isprana sa 10% vod. limunske kiseline, vodom i fiziološkim rastvorom. Organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen sa FCC[MeOH-DCM: 0-4.0 %] da bi se dobio željeni proizvod (26.0 mg, 36.6%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 8.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.38 (m, 6H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.84 (dt, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 11.7, 10.0 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 9.7, 7.7 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.32 (br. s., 3H), 2.95 (s, 3H). MS (m/z) 499.1 (M+H+).
Primer 10
Postupak F
(S)-5-benzil-N-(7-fluoro-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid
[0393]
[0394] Rastvoru 5-benzilizoksazol-3-karboksilna kiselina (79 mg, 0.390 mmol) i DIEA (0.186 mL, 1.064 mmol) u DMSO (1 mL) dodat je HATU (135 mg, 0.355 mmol) u jednom delu. Nakon mešanja na rt 5 min, rastvor (S)- 3-amino-7-fluoro-2,3-dihidrobenzo [b][1,4]oksazepin-4(5H)-on, soli trifluorosirćetne kiseline (110.0 mg, 0.355 mmol) u DMSO (1 mL) je dodata u kapima smeši. Dozvoljeno je da se reakcija meša na rt 2 č. LCMS analiza je pokazala da je ostalo još početnog materijala. Dodatna količina DIEA (0.20 mL) i HATU (0.11 g) je dodata i dozvoljeno je da se reakcija meša 2 č. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc zatim isprana sa vodom (3x), NH4Cl i fiziološkim rastvorom. Nakon sušenja rastvora preko Na2SO4i koncentrovanja in vacuo, ostatak je prečišćen sa FCC [EtOAc/Hex: 25-60%] da bi se dobio željeni proizvod (50 mg, 37 %).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 10.21 (s, 1H), 8.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.40 (m, 5H), 7.17 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 6.92 - 7.00 (m, 2H), 6.55 - 6.59 (m, 1H), 4.83 (dt, J = 10.5, 7.5 Hz, 1H), 4.38 - 4.53 (m, 2H), 4.23 (s, 2H). MS (m/z) 382.9(M+H+).
Primer 11
Postupak G
(S)-5-benzil-N-(7-(3-izopropilureido)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin3-il)izoksazol-3-karboksamid
[0395]
[0396] Rastvoru (S)-N-(7-amino-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b] [1,4]oksazepin-3-il)-5-benzilizoksazol- 3-karboksamida (50.0 mg, 0.112 mmol) u DMF (0.50 mL) na 0 °C dodat je 2-izocijanatopropan (0.023 mL, 0.235 mmol). Nakon 2 d, dodat je dodatni 2-izocijanatopropan (0.023 mL, 0.235 mmol) i reakcija je nastavljena. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc zatim je isprana sukcesivno sa zas. NH4Cl, vodom, i fiziološkim rastvorom. Organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen sa [EtOAc/Hex- 45 -80 %].<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 8.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.38 (m, 5H), 7.12 - 7.16 (m, 1H), 7.05 - 7.09 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.83 (dt, J = 11.4, 8.1 Hz, 1H), 4.46 - 4.53 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 9.9, 7.8 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.71 - 3.81 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.09 (s, 3H). MS (m/z) 478.2 (M+H+).
Primer 12
Postupak H
(S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid
[0397]
[0398] Smeša hidrohlorida (S)-3-amino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-ona, hidrohlorida (4.00 g, 16.97 mmol), hidrohlorida 5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-karoksilne kiseline, (4.97 g, 18.66 mmol) i DIEA (10.37 mL, 59.4 mmol) u izopropanolu (150 mL) je snažno mešana 10 minuta i zatim je dodat 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosfinan 2,4,6-trioksid (T3P) (50% po tež. u EtOAc) (15.15 mL, 25.5 mmol). Smeša je mešana na rt 10 minuta i zatim ugašena sa vodom i koncentrovana da bi se uklonio izopropanol. Rezultujući sirovi materijal je rastvoren u EtOAc i ispran sa 1M HCl, zasić. NaHCO3i fiziološkim rastvorom. Organske supstance su koncentrovane i prečišćene sa hromatografijom na koloni (220 g silika kolona; 20-90% EtOAc/heksani, 15 min.; 90%, 15 min.) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo narandžasta pena (5.37 g, 83%).<1>H NMR (MeOH-d4) δ: 7.40 - 7.45 (m, 1H), 7.21 - 7.35 (m, 8H), 5.01 (dd, J = 11.6, 7.6 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 11.4, 9.9 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.41 (s, 3H); MS (m/z) 378.3 (M+H+).
Alternativna Priprema:
[0399] Rastvoru hidrohlorida (S)-3-amino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-ona (100 g, 437 mmol), hidrohlorida 5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-karoksilne kiseline (110 g, 459 mmol) u DCM (2.5 L) dodat je DIPEA (0.267 L, 1531 mmol) na 15 °C. Reakciona smeša je mešana 10 min. i 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosfinan 2,4,6-trioksid ≥50 tež. % u etil acetatu (0.390 L, 656 mmol) je polako dodat na 15 °C. Nakon mešanja 60 mins na RT LCMS je pokazala da je reakcija završena, kada je ugašena sa vodom, podeljena između DCM i isprana sa 0.5N HCl vod. (2 L), zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(2 L), fiziološkim rastvorom (2 L) i vodom (2 L). Organska faza je razdvojena i aktivni ugalj (100 g) i natrijum sulfat (200 g) su dodati. Tamni rastvor je šejkiran 1 č pre filtriranja. Filtrat je zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom za dobijanje proizvoda kao braon pene (120 g). Proizvod je osušen pod visokim vakuumom na 50 °C 16 č.<1>H NMR pokazala je da je prisutno 4-5% tež etil acetata. Uzorak je je rastvoren u EtOH (650 ml) i mešan 30 min, nakon čega je uklonjen rastvarač korišćenjem rotavapor (vodeno kupatilo T=45 °C). Proizvod je osušen pod visokim vakuumom 16 č na RT (118 g, 72% prinos). Proizvod je dodatno osušen pod visokim vakuumom na 50 °C 5 č.<1>H NMR je pokazala <1% EtOH i bez etil acetata.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.12 (s, 2 H), 4.31 - 4.51 (m, 1 H), 4.60 (t, J=10.36 Hz, 1 H), 4.83 (dt, J=11.31, 7.86 Hz, 1 H), 7.12 - 7.42 (m, 8 H), 7.42 - 7.65 (m, 1 H), 8.45 (br. s., 1 H), 14.41 (br. s., 1 H). MS (m/z) 378 (M H+).
Kristalizacija:
[0400] (S)-5-Benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid (100 mg) je rastvoren u 0.9 mL toluena i 0.1 mL metilcikloheksana na 60 °C, zatim je brzo mešan na sobnoj temperaturi (20 °C) 4 dana. Nakon 4 dana, rekuperovana je prljavo bela čvrsta supstanca (76 mg, 76% rekuperacije). Obrazac difrakcije rendgenskih zraka (PXRD) ovog materijala je prikazan na Slici 7 i odgovarajući difrakcioni podaci su obezbeđeni u Tabeli 1.
[0401] PXRD analiza je izvedena korišćenjem PANanalytical X’Pert Pro difraktometra opremljenog sa rendgenskom cevi sa bakarnom anodom, programabilnim prorezima, i X’Celerator detektorom opremljenim sa filterom od nikla. Tenzija i struja generatora su podešeni na 45kV i 40mA respektivno da bi se stvorio difrakcioni obrazac bakar Kα zračenja u opsegu od 2 - 40°2θ. Test uzorak je lagano triturisan korišćenjem ahatnog tučka i avana i rezultujući fini prah je postavljen na silikonsku nultu podlogu.
Tabela 1.
Referentni primer 13
Postupak I
(S)-5-benzil-N-(2-okso-7-(1H-pirazol-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid
[0402]
[0403] (S)-5-benzil-N-(7-bromo-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid (60 mg, 0.136 mmol), terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilat (40.1 mg, 0.136 mmol), Pd(PPh3)4 (29.8 mg, 0.026 mmol) i K2CO3(107 mg, 0.775 mmol) su mešani u 1,4-dioksanu (2 mL) i vodi (1 mL). Reakciona smeša je stavljena u Emrys Optimizer (150W, normalna apsorpcija) i obrađena mikrotalasima na 130 °C, 20 min. Reakciona smeša je filtrirana i filtrate je koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa reverzno faznom HPLC (Waters Sunfire 30x150mm, 26-60% CH3CN:H2O (0.1 % TFA), 50 mg/mL). Sakupljene frakcije koje su sadržale proizvod su kombinovane, neutralisane sa NaHCO3, i zatim koncentrovane da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (6 mg, 11 % prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.05 (s, 1H), 8.31 (br. s., 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 7.75 (m, 2H), 7.19 - 7.42 (m, 5H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.38 (dt, J = 11.2, 7.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.66 - 2.90 (m, 2H), 2.42 - 2.51 (m, 1H), 2.28 (br. s., 1H); MS (m/z): 428 (M+H+).
Primer 14
(S)-3-(5-benzilizoksazol-3-karboksamido)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-7-karboksilna kiselina
[0404]
[0405] Rastvoru (S)-metil 3-(5-benzilizoksazol-3-karboksamido)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[ b][1,4]oksazepin-7-karboksilata (332 mg, 0.762 mmol) u THF (6 mL)/Water (2.0 mL) dodat je LiOH (1.144 mL, 1.144 mmol) kao rastvor u vodi. Reakcija je mešana na rt oko 2h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom zatim ekstrahovana sa EtOAc dva puta. Vodena faza je acidifikovana do pH∼3.0 zatim je ekstrahovana sa EtOAc. Poslednje pomenuta organska faza je osušena preko Na2SO4zatim filtrirana i koncentrovana in vacuo da bi se dobio željeni proizvod kao čvrsta supstanca . Čvrsta supstanca je zagrejana u toluenu zatim dekantaovana da bi se dobio finalni čvrsti proizvod koji je korišćen direktno u sledećem koraku.
<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 13.18 (br. s., 1H), 8.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.38 (m, 6H), 6.55 (s, 1H), 4.87 (dt, J = 11.8, 7.7 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 11.6, 10.1 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H). MS (m/z) 422.3 (M+H+).
Primer 15
Postupak J
(S)-N-(7-acetamido-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-5
benzilizoksazol-3-karboksamid
[0406]
[0407] (S)-N-(7-acetamido-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-5-benzilizoksazol-3-karboksamid. Rastvoru (S)-N-(7-amino-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-5-benzilizoksazol- 3-karboksamida (60.0 mg, 0.153 mmol) u THF (2.0 mL) na 0 °C dodat je DIEA (0.061 mL, 0.352 mmol) zatim AcCl (10.87 mL, 0.153 mmol). Reakciona smeša je praćena sa LCMS. Reakcija je pokazala željenu masu nakon 10 min sa potrošenim početnim materijalom. Reakciona smeša je koncentrovana do čcrstog ostatka. Čvrsta supstanca je supsendovana u maloj količini DCM i 1mL 25% EtOAc/Heks. Suspenzija je lagano zagrejana zatim ohlađena i filtrirana da bi se sakupio čvrsti proizvod. Čvrsta supstanca je isprana sa etil etrom. Prinos=56 mg čvrstog praška; NMR pokazuju mnogo nečistoće, tako da je uzorak podvrgnut FCC [MeOH-DCM:0-3.0 %]. Prinos=18 mg.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 10.11 (s, 1H), 8.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.42 (m, 6H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.84 (dt, J = 11.6, 8.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.56 (m, 1H), 4.35 (dd, J = 9.9, 7.8 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.06 (s, 3H). MS (m/z) 435.3 (M+H+).
Reference primer 16
Postupak K
(S)-(3-(5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamido)-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-7-il)borna kiselina
[0409] (S)-5-benzil-N-(2-okso-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin- 3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid (65 mg, 0.133 mmol) je rastvoren u 2mL THF, i zatim je dodat natrijum perjodat (28.5 mg, 0.133 mmol), praćen sa HCl (IN u H2O, 0.041 mL, 1.334 mmol). Smeša je održavana na rt 2 č. Smeša je zatim koncentrovana i ostatak je prečišćen sa Isco Combiflash (2%-10% MeOH/CH2Cl2, 10% NEt3u MeOH; 40g RediSep kolona). Sakupljene frakcije koje su sadržale proizvod su kombinovane i koncentrovane da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojno ulje, koje je zatim liopfilizovano do bele čvrste supstance (36 mg, 67 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 2.11 - 2.32 (m, 1 H) 2.57 - 2.74 (m, 1 H) 2.74 - 2.89 (m, 1 H) 2.97 (td, J=13.33, 7.96 Hz, 1 H) 4.12 - 4.22 (m, 2 H) 4.49 - 4.65 (m, 1 H) 6.98 - 7.17 (m, 1 H) 7.19 - 7.43 (m, 5 H) 7.51 - 7.66 (m, 1 H) 7.71 (br. s., 1 H); MS (m/z): 406 (M+H+).
Reference primer 17
(S)-(3-(3-benzil-1H-pirazol-5-karboksamido)-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-8-il)borna kiselina
[0410]
[0411] Smeši (S)-3-amino-8-bromo-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-on (1.0 g, 3.92 mmol) u DCM (30 mL) dodat je TEA (0.820 mL, 5.88 mmol) i BOC2O (0.956 mL, 4.12 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperature 1.5 čas i čvrsta supstanca je istaložena. Dodata je voda i smeša je mešana 5 minuta i čvrsta supstanca je filtrirana i osušena da bi se dobilo 869 mg (S)-terc-butil (8-bromo-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamata kao bledo žuta čvrsta supstanca. Slojevi filtrata su razdvojeni i organska supstanca je koncentrovana do čvrste supstance. Čvrsta supstanca je triturisana u dietil etru, filtrirana i osušena da bi se dobilo 390 mg bledo žute čvrste supstance. Prinos = 87%.<1>H NMR (DMSOd6) δ: 9.81 (s, 1H), 7.29 - 7.33 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.86 (dt, J = 12.0, 8.1 Hz, 1H), 2.56 - 2.72 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.06 (td, J = 12.3, 7.3 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H); MS (m/z) 355/357 (obrazac cepanja broma) (M+H+).
[0412] Azot je barbotiran kroz smešu (S)-terc-butil (8-bromo-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin- 3-il)karbamata (385 mg, 1.084 mmol), kalijum acetata (532 mg, 5.42 mmol) i bis(pinakolato)dibora (330 mg, 1.301 mmol) u 1,4-Dioksanu (10 mL) 5 min. Zatim je dodat PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukt (89 mg, 0.108 mmol) i smeša je zagrevana na 95°C 2 časa. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa vodom i etil acetatom i filtrirana preko Celite čepa. Slojevi filtrata su razdvojeni. Organske supstance su koncentrovane i prečišćene sa Biotage (10 g silika kolona, 10-50% E/H, 10 min.; 70%, 5 min.) da bi se dobilo 344 mg (S)-terc-butil (2-okso-8-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)karbamat kao braon čvrsta supstanca u 77% prinosu.<1>H NMR (DMSO- d6) δ: 9.70 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.33 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.83 (dt, J = 11.9, 8.3 Hz, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.30 (s, 12H); MS (m/z) 403.4 (M+H+).
[0413] Smeši (S)-terc-butil (2-okso-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[ b]azepin-3-il)karbamat (70 mg, 0.174 mmol) u DCM (3 mL) dodat je 4.0 M HCl u dioksanu (218 ml, 0.870 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperature 2 dana, koncentrovana da bi se uklonili rastvarači da bi se dobio (S)-3-benzil-N-(2-okso- 8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-1H-pirazol-5-karboksamid koji je kao takv korišćen u sledećem koraku. MS (m/z) 303.3 (M+H+).
[0414] Rastvor 3-benzil-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline (38.7 mg, 0.191 mmol) i HATU (79 mg, 0.209 mmol) u CH3CN (1 mL) i DMSO (0.3 mL) je mešan 40 minuta. Zatim je smeši dodat N-metilimorfolin (0.067 mL, 0.609 mmol) i (S)-3-amino-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[ b]azepin-2(3H)-on (iz prethodnog koraka) u CH3CN (1 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 40 minuta. Voda (5 mL) je pokalo dodata uz snažno mešanje. Čvrsta supstanca se istaložila i mešana je 5 minuta, filtrirana i osušena da bi se dobilo 60 mg svetlo braon čvrste supstance u 70% prinosu.<1>H NMR (MeOH-d4) δ: 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.27 - 7.37 (m, 4H), 7.19 - 7.26 (m, 4H), 6.49 (br. s., 1H), 4.54 (dd, J = 11.6, 8.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.98 (td, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.75 - 2.83 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.16 - 2.28 (m, 1H), 1.36 (s, 12H); MS (m/z) 487.5 (M+H+).
[0415] Rastvoru (S)-3-benzil-N-(2-okso-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[ b]azepin-3-il)-1H-pirazol-5-karboksamida (45 mg, 0.093 mmol) u THF (2 mL) dodata je benzenborna kiselina, vezani polimer [5 ekv, 0.46 mmol, 170 mg (pretpostavljeno 2.6 mmol/g punjenje), 2.6-3.2 mmol/g punjenje] i konc. HCl (0.039 mL, 0.463 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 dana. Reakcija nije bila potpuno završena, tako da je dodato još benzenborne kiseline, vezani polimer (50 mg) i smeša je mešana još 4 časa, zatim filtrirana da bi se uklonila smola i koncentrovana. Voda (3 mL) je dodata i formirala se čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je filtrirana i prečišćena sa hromatografijom na koloni (4 g silika kolona; 50-100% etil acetat/heksani, zatim 10% metanol/etil acetat) da bi se dobilo 9 mg (S)-(3-(3-benzil-1H-pirazol-5-karboksamido)-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-8-il)borne kiseline kao prljavo bela čvrsta supstanca u 33% prinosu.<1>H NMR (MeOH-d4) δ: 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 -7.36 (m, 4H), 7.21 - 7.26 (m, 3H), 6.48 (br. s., 1H), 4.56 (dd, J = 11.2, 8.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.92 - 3.03 (m, 1H), 2.73 - 2.81 (m, 1H), 2.63 (br. s., 1H), 2.20 (m, 1H); MS (m/z) 405.4 (M+H+).
[0416] Sledeća jedinjenja su pripremljena kuplovanjem odgovarajućeg amina i kiseline korišćenjem naznačenog postupka. Sva jedinjenja iz sledećih tabela koja nisu unutar obima patentnog zahteva 1 su referentni primeri.
Referentni primer 161
(S)-5-benzil-N-(7-hloro-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid
[0417]
[0418] Priprema 1: Jedinjenje iz naslova je pripremljeno preko kuplovanja odgovarajućeg amina i kiseline korišćenjem Postupka H.
[0419] Priprema 2: Rastvoru (S)-3-amino-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona (50 g, 284 mmol), 5- benzil-4H-1,2,4-triazol-3-karboksilne kiseline (72.1 g, 355 mmol) u dihlorometanu (1500 ml) dodat je DIPEA (173 ml, 993 mmol) na 15 °C. Reakciona smeša je mešana 20 minuta i 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosfinan 2,4,6-trioksid (236 ml, 397 mmol) je polako dodat na 15 °C. Reakcija je mešana tokom night. Rezultujuća čvrsta supstanca je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana sa DCM. Čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom na 50 °C tokom noći. Za filtraciju, koncentrovana je pod rotacionim uparivačem i lepljivom ostatku je dodato dosta hladne vode i mešano, sporo precipitirajuća bela čvrsta supstanca je sakupljena i čvrsta supstanca je isprana sa vodom i etil etrom. Čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom na 50 °C 3 dana za dobijanje proizvoda (S)-5-benzil-N-(2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamida (Ukupna rekuperacija: 102 g, 282 mmol, 99 % prinos).<1>H NMR (MeOH-d4) δ: 7.18 - 7.48 (m, 8H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.97 (m 1H), 2.77 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.23 (m, 1H). MS (m/z) 362 (M+H+).
[0420] Rastvoru (S)-5-benzil-N-(2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamida (35 g, 97 mmol) u DMA (700 ml) dodat je NCS (14.87 g, 111 mmol) na 0 °C. Nakon 30 min, reakciona smeša je zagrejana do RT i nastavljeno je mešanje 5 časova. Drugi deo NCS (3.88 g, 29.1 mmol) je dodat reakcionoj smeši i mešanje je nastavljeno dodatna 24 časa. Treći deo NCS (1.293 g, 9.68 mmol) je zatim dodat i rastvor je mešan na RT dodatnih 16 č. Reakcija je zatim ugašena sa hladnom vodom. Bela čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana sa vodom 3 puta da bi se obezbedio (S)-5-benzil-N-(7-hloro-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid (36 g, 91 mmol, 94 % prinos). Proizvod je osušen na vazduhu preko noći. Dodatno prečišćavanje je postignuto suspendovanjem (S)-5-benzil-N-(7-hloro-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamida (10 g, 25.3 mmol) u vrelom metanolu (500 mL) 1 č. Rastvor je zatim ohlađen do RT, filtriran i čvrsta supstanca je isprana sa metanolom 2 puta (75 mL) da bi se dobio proizvod (7 g, 70% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 10.06 (s, 1H), 8.31 (br. s., 1H), 7.44 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.18-7.40 (m, 7H), 7.05 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.32 (dt, J=11.5, 7.9 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 2.63-2.80 (m, 2H), 2.37-2.49 (m, 1H), 2.25 (br. s., 1H). MS (m/z) 396/398 (M+H+).
[0421] Sledeća jedinjenja su pripremljena kuplovanjem odgovarajućeg amina i kiseline korišćenjem naznačenog postupka.
[0422] Sledeća jedinjenja su pripremljena naznačenim oksidativnim postupkom.
[0423] Sledeća jedinjenja su pripremljena acilacijom ili dodavanjem izocijanata odgovarajućeg amina korišćenjem naznačenog postupka.
[0424] Sledeća jedinjenja su pripremljena Suzuki kuplovanjem korišćenjem naznačenog postupka.
[0425] Sledeća jedinjenja su pripremljena kuplovanjem odgovarajućeg amina i kiseline korišćenjem naznačenog postupka.
Primer 286
[0426]
[0427] Korišćenjem procedure opisane u Primeru 12, (S)-3-amino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin- 4(5H)-on hidrohlorid (220 mg, 0.96 mmol) je reagovao sa hidrohloridom 5-(1-feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksilne kiseline (256 mg, 1.0 mmol) da bi se dobio N-((S)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-5-(1- feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid (330 mg, 89% prinos) kao smeša 2 diastereoizomera. Razdvajanje 2 diastereoizomera postignuto je korišćenjem Gilson LC eluiranjem sa 20:80 EtOAc/Heksan sa 0.1% DEA. Svaki od 2 diastereoizomera je izolovan sa diastereomernim viškom > 99% i prinosom od 138 mg svakog.
[0428] N-((S)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-5-((S)-1-feniletil)-4H-1,2,4-triazol- 3-karboksamid:<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 8.46 (br. s., 1H), 7.51 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.45 (m, 8H), 4.84 (dd, J = 11.2, 8.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.72 (m, 1H), 4.25 - 4.49 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.63 (d, J = 7.3 Hz, 3H). MS (m/z) 392 (M+H+).
[0429] N-((S)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-5-((R)-1-feniletil)-4H-1,2,4-triazol- 3-karboksamid:<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 8.45 (br. s., 1H), 7.51 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.42 (m, 9H), 4.76 - 4.94 (m, 1H), 4.53 - 4.70 (m, 1H), 4.28 - 4.49 (m, 2H), 3.26 - 3.42 (m, 3H), 1.63 (d, J = 7.3 Hz, 3H). MS (m/z) 392 (M+H+).
Farmaceutske kompozicije
Primer A
[0430] Tablete su pripremljene korišćenjem konvencionalnih postupaka i formulisane su kao što sledi:
Sastojak Količina po tableti
Jedinjenje
Mikrokristalna celuloza 100mg
Laktoza 100mg
Natrijum skrob glikolat 30mg
Magnezijum stearat 2mg
Ukupno 237mg
Primer B
[0431] Kapsule su pripremljene korišćenjem konvencionalnih postupaka i formulisane su kao što sledi:
Sastojak Količina po tableti
Jedinjenje 15mg
Suvi skrob 178mg
Magnezijum stearat 2mg
Ukupno 195mg
Biološke analize:
Biološka in vitro analiza
[0432] Analiza vezivanja zasnovana na fluorescentnoj polarizaciji razvijena je za kvantifikovanje interakcije novih test jedinjenja u ATP vezujućem džepu RIP1, preko kompeticije sa fluorescentno obeleženim ATP kompetitivnim ligandom. GST-RipK1(1-375) je prečišćen iz Baculovirus ekspresionog sistema i korišćen je u finalnoj koncentraciji za analizu od 10nM . Fluorescentno obeleženi ligand (14-(2-{[3-({2-{[4-(cijanometil)fenil]amino}-6-[(5-ciklopropil-1H-pirazol-3 -il)amino]-4-pirimidinil} amino)propil]amino}-2-oksoetil)-16,16,18,18-tetrametil-6,7,7a,8a,9,10,16,18-oktahidrobenzo[2",3"]indolizino[ 8",7":5’,6’]pirano[3’,2’:3,4]pirido[1,2-a]indol-5-ijum-2-sulfonat (pripremljen kao što je opisano prethodno) korišćen je u finalnoj koncentraciji za analizu od 5nM. Oba i enzim i ligand su pripremljeni u rastvorima u 50mM HEPES pH7.5, 10mM NaCl, 50mM MgCl2, 0.5mM DTT, i 0.02% CHAPS. Test jedinjenja su pripremljena u čistom DMSO i 100nL je sipano u poejdinačne bunarčiće ploče sa više bunarčića. Sledeće, 5 ul GST-RipK1(1-375) je dodato test jedinjenjima na dvostrukoj koncentraciji od finalne za analizu, i inkubirano na sobnoj temperaturi 10 minuta. Nakon inkubacije, 5 ul fluorescentno obeleženog rastvora liganda, dodato je svakoj reakciji, na dvostrukoj koncentraciji od finalne za analizu, i inkubirano na sobnoj temperaturi najmanje 15 minuta. Konačno, uzorci su očitani na instrumentu sposobnom da meri fluorescentnu polarizaciju. Inhibicija test jedinjenja je izražena kao procenat (%) inhibicije internih kontrola analize. Za eksperimente sa odgovorom na koncentraciju, noramlizovani podaci su fitovani i pIC50ssu određene korišćenjem konvencionalnih tehnika. Uzet je prosek pIC50sda bi se odredila srednja vrednost, za minimum od 2 eksperimenta.
[0433] Kao što je određeno korišćenjem prethodnog postupka, jedinjenja iz Primera 1-286 pokazala su pIC50 između približno 5.0 i 9.0. Na primer, jedinjenja iz Primera 12, 91, 102, 161, 163 i 169 inhibirali su RIP1 kinazu u prethodnom postupku sa srednjom vrednošću od pIC50od približno 7.6, 7.6, 7.8, 7.9, 7.9 i 7.2 respektivno. Kontinuirano testiranje rezultovalo je u neznatnoj promeni zabeleženih prosečnih vrednosti pIC50za ova jedinjenja (Primer 161 (7.7) i Primer 169 (7.3)).
Priprema (14-(2-{[3-({2-{[4-(cijanometil)fenil]amino}-6-[(5-ciklopropil-1H-pirazol-3-il)amino]-4-pirimidinil} amino)propil]amino}-2-oksoetil)-16,16,18,18-tetrametil-6,7,7a,8a,9,10,16,18-oktahidrobenzo[2",3"]indolizino[ 8",7":5’,6’] pirano[3’,2’:3,4]pirido[1,2-a]indol-5-ijum-2-sulfonata
[0434]
[0435] Rastvor 2,4,6-trihloropirimidina (Alfa, 12.25 g, 66.8 mmol), 3-amino-5-ciklopropil-1H-pirazola (Fluorochem 8.23 g, 66.8 mmol) i trietilamina (11.2 mL, 80.4 mmol) u etanolu (100 mL) je mešan na sobnoj temperature 16 časova pod Ar (balon). Rastvarač je uklonjen in vacuo i sirovi materijal je rastvoren u etil acetatu. Rastvor je ispran sa vodom i osušen (Na2SO4), filtriran i uparen da bi se dobila bež čvrsta supstanca. Čist proizvod je dobijen kao bela kristalna čvrsta supstanca nakon rekristalizacije iz acetonitrila. Bilo je moguće dobiti drugi prinos. Iz dve izvedene serije pod istim uslovima, 29.0 g (88%) 2,6-dihloro-N-(5-ciklopropil-1H-pirazol-3-il)pirimidin- 4-amina. Proizvod je sadržao ∼10 % acetonitril ali je bez obzira na to prenet u sledeći korak.
[0436] Suspenzija (5-ciklopropil-1H-pirazol-3-il)-(2,6-dihloro-pirimidin-4-il)-amina (25.8 g, 0.1 mol) i 4- aminofenilacetonitrila (Alfa, 13.91 g, 0.11 mol) u diizopropiletilaminu (Alfa, 342 mL) je mešana na 110 °C 16 časova pod Ar (balon). Rezultujuća gumasta suspenzija je rastvorena u DCM, isprana sa vodom i osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana. Kada je DCM redukovan do male zapremine materijal je ostavljen da stoji i proizvod se izdvojio iz rastvora. Nakon filtracije i ispiranja sa DCM, formiranje 2-(4-((4-hloro-6-((5-ciklopropil-1H-pirazol- 3-il)amino)pirimidin-2-il)amino)fenil)acetonitrila dobijenog kao bež prašak (10.6 g, 30.3 %).
[0437] Smeša {4-[4-hloro-6-(5-ciklopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-acetonitrila (1.54 g, 4.2 mmol) i terc-butil N-(2-aminopropil)karbamata (Aldrich, 2.20 g, 12.6 mmol, 3.0 ekv) zagrevana je na 115°C 16 časova pod Ar (balon). Rezultujuća staklasta čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni (najmanje 25 cm dubine silika, eluent = DCM → 5% MeOH u DCM). Rekuperovani oičetni materijal je prva žuta traka koja je eluirala iz koolone (eluent ∼ 2% MeOH u DCM) i proizvod eluira kada se druga žuta traka poemrila kroz kolonu (eluent ∼ 4% MeOH u DCM). Ljubičasta traka eluira kada je skoro sav proizvod eluiran. Dobar eluent za TLC analizu frakcija je 1:1 EtOAc/Pet. etar. Inicijalne frakcije proizvoda su kontaminirane sa tragovima višeg Rf materijala dok su finalne frakcije proizvoda sadržale tragove nižeg Rf materijala. Stoga su kombinovane samo srednje frakcije proizvoda. terc-Butil (3-((2-((4-(cijanometil)fenil)amino)-6-((5-ciklopropil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)karbamat je dobijen kao žuta pena (0.7 g, 33.0 %).
[0438] terc-Butil (3-((2-((4-(cijanometil)fenil)amino)-6-((5-ciklopropil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-4-il)amino) propil)karbamat (20 mg, 0.040 mmol) je rastvoren u ledeno hladnom rastvoru vode (0.1 mL) u trifluorosirćetnoj kiselini (TFA) (1.9 mL). Dozvoljeno je da se reakciona smeša zagreje do sobne temperature i ostavljena je ukupno 2 časa. Višak kiseline je uklonjen pod sniženim pritiskom i uljani ostatak je triturisan sa nekoliko delova suvog etra. Ostatak čvrste susptance je osušen pod sniženim pritiskom. MS (m/z) 403 (M+H+). Analitička C18 HPLC pokazala je samo glavnu komponentu. Prinos 2-(4-((4-((3-aminopropil)amino)-6-((5-ciklopropil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-2-il)amino)fenil)acetonitril procenjen je na približno 98%.
[0439] So 2-(4-((4-((3-Aminopropil)amino)-6-((5-ciklopropil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-2-il)amino)fenil)aceonitril trifluorosirćetne kiseline (3.2 mg, 6.18 mmol) i so 14-{2-[(2,5-diokso-1-pirolidinil)oksi]-2-oksoetil}-16,16,18,18- tetrametil-6,7,7a,8a,9,10,16,18-oktahidrobenzo[2",3"]indolizino[8",7":5’,6’]pirano[3’,2’:3,4]pirido[l,2-a]indol-5-ijum-2-sulfonat trifluorosirćetne kiseline (2.6 mg, 3.37 mmol) su stavljene u 2 ml Eppendorf tube i dodat je DMF (200 µl). Smeša je mešana doportpunjog rastvaranja čvrste supstance i zatim je smeša bazifikovana dodavanjem DIPEA (2 ml, 0.011 mmol). Reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je uparena di sušenja i ponovo rastvorena u DMSO/MeOH (<1ml), filtrirana (0.2mm) i stavljena na Phenomenex Jupiter C18 preparativnu kolonu column i eluirana sa sledećim gradijentom (A = 0.1% trifluorosirćetna kiselina u vodi, B= 0.1% TFA/90%acetonitril/10% voda): Stopa protoka = 10ml/min., AU = 20/10 (214nm). Target komponenta je eluirana u dve frakcije. Obe frakcije su kombinovane i uparavane do sušenja da bi se dobilo 1.4 mg of 14-(2-{[3-({2-{[4-(cijanometil)fenil]amino}-6-[(5-ciklopropil-1H-pirazol- 3-il)amino]-4-pirimidinil}amino)propil]amino-2-oksoetil)-16,16,18,18-tetrametil-6,7,7a,8a,9,10,16,18-oktahidrobenzo[ 2",3"]indolizino[8",7":5’,6’]pirano[3’,2’:3,4]pirido[1,2-a]indol-5-ijum-2-sulfonat.
GST-RipK1 Priprema: His.GST.TEV.RIPK11-375
[0440] RIPK1 gen [receptor (TNFRSF)-interagujuća serin-treonin kinaza 1] je kloniran iz cDNK humane nadbubrežne žlezde. Primeri su dizajnirani iz referentne sekvence NM_003804.3 sa dodatim CACC Kozak direkcionim tagom za kloniranje u pENTR/TEV/D-TOPO. Gateway® LR kloniranje je korišćeno da se mesto-specifično rekombinuje RIPK1 nishodno od N-terminalnog HisGST koji je sadržan unutar odredišnog vektora pDEST8-His.GST prema protokolu opisanom od strane Invitrogen. Stop kodon je inseriran nakon aminokiseline 375 korišćenjem Quikchange Stratagene kita za mutagenzu prema protokolu proizvođača i rezultovao je u pDEST8.His.GST.TEV.human RIPK1 1-375. His.GST.Tev.human RIPK1 1-375 bakulovirus je generisan korišćenjem bac to bac sistema (Invitrogen) prema specifikacijama proizvođača. Transfekcija insekatskih ćelija Spodoptera frugiperda (Sf9) je izvedena korišćenjem Fugene 6 (Roche), prema protokolu proizvođača. His.GST.TEV.human RIPK1 1-375 bakulovirus inficirane insekatske ćelije (BIICs) su pripremljene tokom generisanja bakulovirusa prema David Wasilko i S Edward Lee, TIPS: Titerless Infected Cells Preservation i Scale up, BioProcessing Journal Fall 2006 p29-32. 20L Sf9 ćelije su uzgajane u Hyclone, SFX media (HyClone Laboratories, 925 West 1800 South Logan, Utah 84321) bez seruma na 27°C u palstičnim kesama zasejanim na gustinu od .8X10<6>ćelija/ml sa stopom rokiranja od 25 rpm, protokom vazduha od18 do .22. u wave reaktoru (WAVE Bioreactor, System 20/50EH). Ćelije su uzgajane ON na 27C. His.GST.TEV.human RIPK11-375 bakulovirus inficirane insekatske ćelije (BIICs) su korišćene za infekciju Sf9s na gustini ćelija od 1.7 do 2.4 X10<6>. 2 ml BIIC (1 X10<7>ćelija/mL) je dodato 20L ćelija. Stopa rokiranja je povećana do 25 rpm pri infekciji. Sakupljanje 72 časa nakon infekcije korišćenjem Viafuge. Merenje težine peleta, zatvaranje plastičnih kesa i zamrzavanje na -80.
[0441] 50 g ćelijskog peleta je re-suspendovano u 250 ml pufera za lizu (50mM Tris pH 7.5, 250mM NaCl, 1mM DTT i Complete Protease Inhibitor tablets (1/50ml, od Roche Diagnostics). Ćelije su lizirane sonikacijom na ledu, 3x30" na nivou snage 4 korišćenjem velike sonde na Branson Sonicator. Suspenzija je zatim pročišćena centrifugiranjem na 15,000g 30 minuta, na 4°C. Lizat je dekantovan od nerastvorljivog peleta i serijski vezan sa 10 ml glutation agaroze (Pierce) 2 č na 4C sa nežnim završetkom tokom krajnje rotacije. Perlice su zatim pakovane u kolonu i isprane do referentne vrednosti sa puferom za lizu (bez inhibitora proteaze) i zatim eluirane sa 20 mM redukovanog glutationa u 50mM Tris, pH8.
[0442] Frakcije identifikovane sa SDS-PAGE koje sadrže protein od interesa su pulovane (10 ml ukupne zapremine), koncentrovane do oko 5 ml i napunjene na 300 ml SDX200 SEC kolonu (GE Healthcare) koja je ekvilibrisana u 50mM Tris, pH7.5, 150mM NaCl, 1mM DTT i 10% glicerola. Rip1 protein eluirao je kao dimer sa SEC kolonu.
[0443] Koncentracija proteina je određena sa Bradford analizom korišćenjem BSA kao standarda. Prinos je bio 12.5 mg na 0.63 mg/ml. Čistoća je bila >95% kao što je određeno sa skeniranjem Coomassie obojenog SDS-PAGE gela.
[0444] LCMS analiza je pokazala da su glavne vrste izgubile N-terminalni metionin, koji je acetilovan i ima jedno mesto fosforilacije. Protein je podeljen u alikvote i zamrznut na - 80°C za upotrebu po potrebi.
Biološka in ivo analiza
[0445] Efikasnost RIP1 inhibitora se može testirati na miševima in vivo korišćenjem modela sindroma TNF-vođenog sistemskog inflamatornog odgovora (Duprez, L., et al. 2011. Immunity 35(6):908-918). Model se može izvesti u dugom modalitetu (korišćenjem samo TNF i.v.) što rezultuju u terminaciji studije na ∼7 času (prema IACUC uputstvima za sniženje temperature) ili kratkom modalitetu (korišćenjem TNF plus kaspaza inhibitor zVAD i.v.) koji treba da se terminira na ∼3 časa (prema IACUC uputstvima za sniženje temperature). TNF (ili TNF/zVAD) indukovane manifestacije uključuju snižavanje temperature, proizvodnju brojnih citokina (uključujući IL-6, IL-1b, MIP1β i MIP2) na periferiji, jetri i intestinalna inflamacija i povećanje markera ćelijskog (LDH i CK) i oštećenja jetre (AST i ALT) u serumu. Inhibicija ovih TNF (ili TNF/zVAD) indukovanih manifestacija može se pokazati sa oralnim ili IP pre-doziranjem sa izabranim jedinjenjima prema predmetnom pronalasku.
[0446] Svako test jedinjenje je testirano u TNF/zVAD i TNF (zasebno) verzijama modela. Na primer, miševi (7 miševa po grupi) su oralno pre-dozirani sa vehikulumom ili test jedinjenjem na 50 mg/kg 15 minuta pre i.v. primene mišjeg TNF (30 mg/miš) i zVAD (0.4 mg/miš) istovremeno. Snižavanje temperature kod miševa je mereno rektalnom sondom. Studija je završena kada se kontrolne grupe snizila temperatura za 7 stepeni, po našem IACUC protokolu. Reprezentativni podaci izraženi tokom vremena ili na vremenskoj tački od 2.5 časa je obezbeđeno na Slikama 1A, 1B, 4A i 4B, respektivno. Svi podaci su prikazani kao srednje vrednosti ± standardna greška srednje vrednosti. Podaci za jedinjenja testirana u ovom nodelu su obezbeđeni na Tabeli 2.
Tabela 2.
Primer br. Doza (mg/kg) % Inhibicija
12 30 93
20 30 52
45 10 91
64 30 62
125 30 25
108 30 56
161 50 85
163 10 73
176 30 34
190 30 85
97 30 70
235 30 58
236 30 23
[0447] Dodatno TNF/zVAD modelu svako jedinjenje je takođe testirano u TNF zasebnom modelu. Za TNF (zasebno) verziju modela, miševi (7 miševa po grupi) su oralno pre-dozirani sa vehikulumom ili test jedinjenjem na 50 mg/kg 15 minuta pre i.v. primene mišjeg TNF (30 mg/miš). Primer TNF (zasebno) modela tokom vremena i na vremenskoj tački od 6 časova može se videti na Slikama 2A, 2B, 5A i 5B, respektivno. Svi podaci su prikazani kao srednje vrednosti ± standardna greška srednje vrednosti. Podaci za jedinjenja testirana u ovom nodelu su obezbeđeni na Tabeli 3.
Tabela 3.
Primer br. Doza (mg/kg) % Inhibicija
12 50 87
20 50 51
161 50 82
190 50 56
235 50 73
Biološka in vitro ćelijska analiza
[0448] Efikasnost RIP1 inhibitora može se testirati na miševima in vitro korišćenjem ćelija humane monocitne leukemije U937 ili mišjih L929 ćelija fibrosarkoma u analizi nekroze (He, S. et al. 2009. Cell 137(6):1100-1111). Ćelije su održavane u RPMI sa dodatkom 10% fetalnog goveđeg seruma 100 U/ml penicilina, 100 ug/ml streptomicina. Za analizu, ćelije su suspendovane na 5e5 ćelija/ml u bez fenol red RPMI sa dodatkom 1% fetalnog goveđeg seruma, 100 U/ml penicilina, 100 ug/ml streptomicina. Trideset pet (35) ul ćelijske suspenzije je alikvotirano u belu, ploču sa polovinom površine za analizu. Pet (5) ul svakog od QVD (finalne koncentracije 50 uM) ili jedinjenja dodato ovim ćelijama i inkubirano na 37°C 30 min do 1 č. Nakon inkubacije, 5 ul TNFα (finalna koncentracija 100 ng/ml) dodato je ćelijama i uzorci su inkub irani preko noći. Sledećeg dana, ćelijski nivoi ATP su određeni korišćenjem Cell Titer-Glo Luminescent Cell Viability kit (dostupnog od Promega Corporation, Madison, Wisconsin, USA). Na primer, L929 (Slika 3A) ili U937 (Slika 3B) ćelije su tretirane sa vehikulumom ili 10mM Primera 77. Na primer, L929 (Slika 6A) ili U937 (Slika 6B) ćelije su tretirane sa vehikulumom ili naznačenim koncentracijama jedinjenja iz Primera 161. Vijabilnost je merena kvantifikacijom ćelijskih niovoa ATP korišćenjem Cell Titer-Glo kit. Svi podaci su prikazani kao srednje vrednosti ± standardna devijacija srednje vrednosti.

Claims (23)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje prema Formuli (I):
    gde: X je O, S, SO, SO2, NH, CO, CF2, CH(CH3), CH(OH), ili N(CH3); Y je CH2ili CH2CH2; Z<1>je N, CH ili CR<1>; Z<2>je CH ili CR<2>; Z<3>je N, CH ili CR<3>; Z<4>je CH ili CR<4>; R<1>je fluoro ili metil; jedan od R<2>i R<3>je halogen, cijano, (C1-C6)alkil, halo(C1-C4)alkil, (C1-C6)alkoksi, hidroksil, B(OH)2, -COOH, halo(C1-C4)alkilC(OH)2-, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkilSO2-, (C1-C4)alkilSO2NHC(O)-, (C1-C4)alkilC(O)NH-, ((C1-C4)alkil)((C1-C4)alkil)NC(O)-, (C1-C4)alkilOC(O)-, (C1-C4)alkilC(O)N(C1-C4)alkil)-, (C1-C4)alkilNHC(O)-, (C1-C4)alkoksi(C2-C4)alkilNHC(O)-, (C1-C4)alkoksi(C2-C4)alkilC(O)NH-, (C1-C4)alkoksi(C2-C4)alkilNHC(O)NH-, (C1-C4)alkilSO2(C2-C4)alkil- NHC(O)-, (C1-C4)alkilNHC(O)NH-, (C1-C4)alkilOC(O)NH-, hidroksi(C1-C4)alkilOC(O)NH-, 5-6 člani heterocikloalkil- C(O)-, 5-6 člani heterocikloalkil-(C1-C4)alkil-NHC(O)-, 5-6 člani heterocikloalkil-( C1-C4)alkoksi-, 5-6 člani heteroaril, ili 5-6 člani heteroaril-C(O)NH, gde su pomenuti 5-6 člani heterocikloalkil i 5-6 člani heteroaril izborno supstituisani sa 1 ili 2 supstituenata svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od (C1-C4)alkil i -(C1-C4)alkil-CN; i drugi od R<2>i R<3>je halogen ili (C1-C6)alkil; R<4>je fluoro, hloro, ili metil; R<5>je H ili metil; A je fenil, 5-6 člani heteroaril, ili 5-6 člani heterocikloalkil, gde su karbonil deo i L supstituisani 1,3 na prstenu A; m je 0 ili m je 1 i R<A>je (C1-C4)alkil; i L je O, S, NH, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), CHF, CF2, CH2O, CH2N(CH3), CH2NH, ili CH(OH); B je izborno supstituisani (C3-C6)cikloalkil, fenil, 5-6 člani heteroaril, ili 5-6 člani heterocikloalkil; gde pomenuti (C3-C6)cikloalkil, fenil, 5-6 člani heteroaril, ili 5-6 člani heterocikloalkil je nesupstituisani ili je supstituisan sa jednim ili dva supstituenata svaki nezavisno izabran od halogen, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, halo(C1-C4)alkoksi, nitro, i (C1-C4)alkilC(O)-; ili deo -L-B je (C3-C6)alkil, (C3-C6)alkoksi, halo(C3-C6)alkoksi, (C3-C6)alkenil, ili (C3-C6)alkeniloksi; ili njegova so.
  2. 2. Jedinjenje ili so prema patentnom zahtevu 1 naznačeno time da X je O.
  3. 3. Jedinjenje ili so prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, naznačeno time da Y je CH2.
  4. 4. Jedinjenje ili so prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, naznačeno time da Z<1>, Z<2>, Z<3>i Z<4>su svaki CH.
  5. 5. Jedinjenje ili so prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, naznačeno time da R<5>je metil.
  6. 6. Jedinjenje ili so prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, naznačeno time da A je pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, ili tetrazolil.
  7. 7. Jedinjenje ili so prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, prema Formuli (II):
    gde: A<1>je C, A<4>je C ili N, i A<2>, A<3>, i A<5>su svaki nezavisno izabrani od CH, CRA, O, S, N, NH i NRA da bi formirali furil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, oksadiazolil, pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil ili tetrazolil deo prstena, naznačeno time da pomenuti deo prstena sadrži 0 ili 1 od CRA i NRA.
  8. 8. Jedinjenje ili so prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time da A<1>i A<4>su svaki C, i A<2>, A<3>i A<5>su svaki nezavisno izabrani od N i NH da formiraju triazolil deo prstena.
  9. 9. Jedinjenje ili so prema bilo kom od patentnih zahteva 1- 8 naznačeno time da m je 0.
  10. 10. Jedinjenje ili so prema bilo kom od patentnih zahteva 1- 9, naznačeno time da L je O, CH2, ili NH.
  11. 11. Jedinjenje ili so prema patentnom zahtevu 10, naznačeno time da L je CH2.
  12. 12. Jedinjenje ili so prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, naznačeno time da B je nesupstituisani fenil.
  13. 13. Jedinjenje ili so prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12, naznačeno time da so je farmaceutski prihvatljiva so poemnutog jedinjenja.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema patentnom zahtevu 13, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
  15. 15. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema patentnom zahtevu 13 za upotrebu u terapiji.
  16. 16. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema patentnom zahtevu 13 za upotrebu u tretmanu RIP1 kinaza-posredovane bolest ili poremećaja izabranog od inflamatorne bolesti creva, Crohn-ove bolesti, ulcerativnog kolitisa, psorijaze, odvajanja mrežnjače, retinitis pigmentosa, makularne degeneracije, pankreatitisa, atopijskog dermatitisa, reumatoidnog artritisa, spondiloartritisa, gihta, SoJIA, sistemskog eritemskog lupusa, Sjogren-ovog sindroma, sistemske skleroderme, anti-fosfolipidnog sindroma, vaskulitisa, osteoartritisa, ne-alkoholnog steatohepatitisa, alkoholnog steatohepatitisa, autoimunog hepatitisa, autoimune hepatobilijarne bolesti, primarnog skleroznog holangitisa, nefritisa, celijakalije, autoimune ITP, odbacivanja transplanta, ishemijske reperfuzione povrede čvrstih organa, sepse, sindroma sistemskog inflamatornog odgovora, cerebrovaskularnog incidenta, infarkta miokarda, Huntington-ove bolesti, Alzheimer-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, alergijskih bolesti, astme, atopijskog dermatitisa, multiple skleroze, dijabetesa tipa I, Wegener-ove granulomatoze, plućne sarkoidoze, Behcet-ove bolesti, interleukin-1 konvertujući enzim povezanog sindroma groznice, hronične opstruktivne plućne bolesti, periodični sindrom povezan sa receptorom faktora nekroze tumora i peridontitisa.
  17. 17. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema patentnom zahtevu 16, naznačeno time da bolest ili poremećaj je psorijaza.
  18. 18. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema patentnom zahtevu 16, naznačeno time da bolest ili poremećaj je ulcerativni kolitis.
  19. 19. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema patentnom zahtevu 16, naznačeno time da bolest ili poremećaj je reumatoidni artritis.
  20. 20. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema patentnom zahtevu 16, naznačeno time da bolest ili poremećaj je ne-alkoholni steatohepatitis.
  21. 21. Jedinjenje, tautomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 20 naznačeno time da jedinjenje je (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  22. 22. Jedinjenje, tautomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 21 gde jedinjenje je (S)-5- benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid slobodna baza.
  23. 23. Jedinjenje, tautomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 20 gde jedinjenje je u kristalnom obliku naznačeno sledećim pikovima u PXRD analizi korišćenjem bakar Kα zračenja:
RS20210156A 2013-02-15 2014-02-14 Heterociklični amidi kao inhibitori kinaze RS61439B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361765664P 2013-02-15 2013-02-15
US201361790044P 2013-03-15 2013-03-15
EP18155836.2A EP3342771B1 (en) 2013-02-15 2014-02-14 Heterocyclic amides as kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61439B1 true RS61439B1 (sr) 2021-03-31

Family

ID=50151350

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210156A RS61439B1 (sr) 2013-02-15 2014-02-14 Heterociklični amidi kao inhibitori kinaze
RS20180698A RS57332B1 (sr) 2013-02-15 2014-02-14 Heterociklični amidi kao inhibitori kinaze

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180698A RS57332B1 (sr) 2013-02-15 2014-02-14 Heterociklični amidi kao inhibitori kinaze

Country Status (37)

Country Link
US (6) US9556152B2 (sr)
EP (4) EP3508484B1 (sr)
JP (3) JP6321045B2 (sr)
KR (2) KR102228764B1 (sr)
CN (3) CN108774214B (sr)
AU (1) AU2014217453B2 (sr)
BR (4) BR122017002951A2 (sr)
CA (1) CA2900695C (sr)
CL (1) CL2015002279A1 (sr)
CR (3) CR20190511A (sr)
CY (2) CY1120320T1 (sr)
DK (2) DK2956452T3 (sr)
DO (3) DOP2015000196A (sr)
EA (2) EA028991B1 (sr)
ES (3) ES2814556T3 (sr)
HR (2) HRP20180900T1 (sr)
HU (2) HUE053215T2 (sr)
IL (3) IL240280B (sr)
LT (2) LT2956452T (sr)
MA (1) MA44820B1 (sr)
MX (3) MX373867B (sr)
MY (2) MY178552A (sr)
NZ (1) NZ628447A (sr)
PE (1) PE20151752A1 (sr)
PH (4) PH12015501675A1 (sr)
PL (2) PL3342771T3 (sr)
PT (2) PT2956452T (sr)
RS (2) RS61439B1 (sr)
SG (1) SG11201505796TA (sr)
SI (2) SI3342771T1 (sr)
SM (2) SMT202100083T1 (sr)
TR (1) TR201808112T4 (sr)
TW (4) TWI637951B (sr)
UA (1) UA118259C2 (sr)
UY (1) UY35330A (sr)
WO (1) WO2014125444A1 (sr)
ZA (1) ZA201505267B (sr)

Families Citing this family (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI637951B (zh) 2013-02-15 2018-10-11 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺類
CN106573006A (zh) * 2014-08-21 2017-04-19 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 作为药物的rip1激酶抑制剂杂环酰胺
WO2016075239A1 (en) * 2014-11-14 2016-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aryl and heteroaryl-fused tetrahydro-1,4-oxazepine amides as somatostatin receptor subtype 4 (sstr4) agonists
SG11201704764PA (en) 2014-12-11 2017-07-28 Harvard College Inhibitors of cellular necrosis and related methods
BR112017017411A2 (pt) 2015-02-13 2018-04-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Formas cristalinas de (s)-5-benzil-n-(5-metil-4-oxo- 2,3,4,5-tetraidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4h-1,2,4- triazol-3-carboxamida
US10472341B2 (en) 2015-03-02 2019-11-12 Apeiron Biologics Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives useful for the treatment of neoplastic and/or infectious diseases
TWI730959B (zh) * 2015-05-19 2021-06-21 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺
RU2018101897A (ru) * 2015-06-22 2019-07-24 Сумитомо Дайниппон Фарма Ко., Лтд. Бициклическое гетероциклическое амидное производное
EP3317269B1 (en) 2015-07-02 2022-09-21 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic lactams as receptor-interacting protein-1 (rip1) kinase inhibitors for treating e.g. inflammatory diseases
DK3324977T3 (da) 2015-07-22 2022-10-17 Enanta Pharm Inc Benzodiazepinderivater som rsv-inhibitorer
AU2016340527B2 (en) * 2015-10-23 2020-09-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2017096301A1 (en) * 2015-12-04 2017-06-08 Denali Therapeutics Inc. Isoxazolidine derived inhibitors of receptor interacting protein kinase 1 (ripk 1)
US10961258B2 (en) 2015-12-21 2021-03-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors
EP3402799B1 (en) 2016-01-15 2022-05-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
IL287136B2 (en) 2016-02-05 2023-09-01 Denali Therapeutics Inc Receptor inhibitors - interacting with protein kinase 1
JP6896701B2 (ja) 2016-02-26 2021-06-30 大日本住友製薬株式会社 イミダゾリルアミド誘導体
WO2018007973A2 (en) 2016-07-06 2018-01-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Process and intermediates for preparing benzoxazepines
WO2018073193A1 (en) 2016-10-17 2018-04-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic pyridone lactams and methods of use thereof
TW201822637A (zh) 2016-11-07 2018-07-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於控制動物害蟲的經取代磺醯胺類
TW201831464A (zh) 2016-11-18 2018-09-01 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺
US11071721B2 (en) 2016-12-02 2021-07-27 Genentech, Inc. Bicyclic amide compounds and methods of use thereof
JP7208137B2 (ja) 2016-12-09 2023-01-18 デナリ セラピューティクス インコーポレイテッド 化合物、組成物および方法
US11072607B2 (en) 2016-12-16 2021-07-27 Genentech, Inc. Inhibitors of RIP1 kinase and methods of use thereof
US20200268728A1 (en) 2016-12-20 2020-08-27 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Drug targeting cancer stem cell
US10398706B2 (en) 2017-01-06 2019-09-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryldiazepine derivatives as RSV inhibitors
CN110809472B (zh) 2017-02-16 2023-05-23 英安塔制药有限公司 用于制备苯二氮䓬衍生物的方法
US20200062735A1 (en) 2017-02-27 2020-02-27 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors
IL269933B (en) * 2017-04-14 2022-07-01 Biogen Ma Inc Benzozapine analogues as inhibitors for proton tyrosine kinase
WO2018192416A1 (en) * 2017-04-17 2018-10-25 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Treating Male Senescence
CA3063934A1 (en) * 2017-05-17 2018-11-22 Denali Therapeutics Inc. Kinase inhibitors and uses thereof
WO2018226801A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aryldiazepine derivatives as rsv inhibitors
US11091501B2 (en) 2017-06-30 2021-08-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
WO2019006291A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS RSV INHIBITORS
BR112020000771A2 (pt) 2017-07-14 2020-07-14 F. Hoffmann-La Roche Ag compostos de cetona bicíclica e métodos de uso dos mesmos
SG11202001685TA (en) 2017-08-28 2020-03-30 Enanta Pharm Inc Hepatitis b antiviral agents
BR112020006334A2 (pt) 2017-09-29 2020-09-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. combinação de agentes farmacêuticos como inibidores de rsv
RU2020114670A (ru) 2017-10-11 2021-11-12 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Бициклические соединения для применения в качестве ингибиторов rip1 киназы
AR113811A1 (es) 2017-10-31 2020-06-10 Hoffmann La Roche Sulfonas y sulfóxidos bicíclicos y métodos de uso de los mismos
US10647711B2 (en) 2017-11-13 2020-05-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Azepin-2-one derivatives as RSV inhibitors
CA3080138A1 (en) 2017-11-13 2019-05-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the resolution of benzodiazepin-2-one and benzoazepin-2-one derivatives
WO2019123219A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Crystalline salt form of (s)-5-benzyl-n-(5-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-yl)-4h-1,2,4-triazole-3-carboxamide
CN111741957A (zh) 2017-12-29 2020-10-02 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 作为激酶抑制剂的杂环酰胺
WO2019199908A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
WO2019204537A1 (en) 2018-04-20 2019-10-24 Genentech, Inc. N-[4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[1,2-b]pyrazol e-2-carboxamide derivatives and related compounds as rip1 kinase inhibitors for treating e.g. irritable bowel syndrome (ibs)
CN110407770B (zh) * 2018-04-27 2022-12-30 复旦大学 3-取代-1,5-苯并氮杂䓬类化合物及其药物用途
MD3788045T2 (ro) * 2018-05-03 2023-09-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuși inhibitori ai RIP1 și procedee de obţinere și utilizare a acestora
HRP20231381T1 (hr) * 2018-05-03 2024-03-01 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spojevi inhibitori rip1 i postupci za njihovo dobivanje i upotrebu
WO2019224774A1 (en) 2018-05-23 2019-11-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as rip1 kinase inhibitors
WO2019224773A1 (en) 2018-05-23 2019-11-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as rip1 kinase inhibitors
CN110642874B (zh) * 2018-06-26 2023-03-28 中国科学院上海有机化学研究所 一类细胞坏死抑制剂及其制备方法和用途
TW202019913A (zh) * 2018-06-26 2020-06-01 中國科學院上海有機化學研究所 細胞壞死抑制劑及其製備方法和用途
PT3594199T (pt) * 2018-07-09 2020-09-04 Amgen Inc 2-fluoro-3-nitrotolueno cristalino e processo para a sua preparação
WO2020044206A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors for use in the treatment cancer
CN109134448B (zh) * 2018-10-16 2020-11-27 中南大学湘雅医院 杂环化合物及其盐、制备方法、用途和药物
CN111138448B (zh) * 2018-11-02 2022-08-02 中国科学院上海药物研究所 抑制rip1激酶的杂环酰胺及其用途
WO2020088194A1 (zh) 2018-11-02 2020-05-07 中国科学院上海药物研究所 抑制rip1激酶的杂环酰胺及其用途
IL283190B2 (en) 2018-11-21 2025-08-01 Enanta Pharm Inc Functionalized heterocycles as antiviral agents
CN113302193A (zh) 2019-01-11 2021-08-24 豪夫迈·罗氏有限公司 双环吡咯并三唑酮化合物及其使用方法
AU2020210455B2 (en) * 2019-01-25 2023-02-02 Beijing Scitech-Mq Pharmaceuticals Limited Acylamino bridged heterocyclic compound, and composition and application thereof
BR112021018335A2 (pt) 2019-03-18 2021-11-23 Enanta Pharm Inc Derivados de benzodiazepina como inibidores de rsv
WO2020210246A1 (en) 2019-04-09 2020-10-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
CN113840595A (zh) 2019-05-17 2021-12-24 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 基质组合物，其包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
AU2020285269B2 (en) * 2019-05-31 2022-11-17 Medshine Discovery Inc. Bicyclic compound as RIP-1 kinase inhibitor and application thereof
US12365695B2 (en) * 2019-08-09 2025-07-22 Bisichem Co., Ltd. Fused ring heteroaryl compounds as RIPK1 inhibitors
CA3149926A1 (en) * 2019-09-06 2021-03-11 Yan Chen Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
WO2021046515A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease
JP2022547882A (ja) * 2019-09-06 2022-11-16 インフレイゾーム リミテッド Ｎｌｒｐ３阻害剤
JP7493586B2 (ja) 2019-09-06 2024-05-31 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｒｉｐ１阻害化合物ならびにそれを作製および使用するための方法
IL291665B2 (en) 2019-09-27 2025-07-01 Univ Texas Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease
AU2020357452B2 (en) 2019-10-04 2026-01-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc Antiviral heterocyclic compounds
US11505558B1 (en) 2019-10-04 2022-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
SI4055021T1 (sl) * 2019-11-07 2026-02-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Heterociklične spojine, ki inhibirajo rip1
BR112022010082A2 (pt) 2019-11-26 2022-08-30 Univ Texas Composto de fórmula estrutural i ou sal do mesmo, composição farmacêutica, uso do composto e uso da composição farmacêutica
UY39032A (es) 2020-01-24 2021-07-30 Enanta Pharm Inc Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales
CA3169099A1 (en) * 2020-02-28 2021-09-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease
AR121717A1 (es) 2020-04-02 2022-06-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Inhibidores de rip1k
TW202214617A (zh) 2020-06-02 2022-04-16 法商賽諾菲公司 作為ｒｉｐｋ１抑制劑之異㗁唑啶及其用途
TWI840311B (zh) 2020-07-01 2024-04-21 美商雷傑製藥公司 Rip1k抑制劑
WO2022010882A1 (en) 2020-07-07 2022-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Dihydroquinoxaline and dihydropyridopyrazine derivatives as rsv inhibitors
JP7775288B2 (ja) * 2020-08-18 2025-11-25 ハチメド リミテッド ピリミジノン化合物およびその使用
US11945824B2 (en) 2020-10-19 2024-04-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as anti-viral agents
CN114716427B (zh) * 2021-01-07 2024-04-26 成都贝诺科成生物科技有限公司 一种作为rip抑制剂的化合物及其制备方法和用途
WO2022171111A1 (en) * 2021-02-10 2022-08-18 Zai Lab (Us) Llc Heteroaryl-fused bicyclic compound as rip1-kinase inhibitors and uses thereof
WO2022171110A1 (en) * 2021-02-10 2022-08-18 Zai Lab (Us) Llc Fused tricyclic compounds as rip1-kinase inhibitors and uses thereof
US12612412B2 (en) 2021-02-26 2026-04-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
AR125587A1 (es) * 2021-03-11 2023-08-02 Rigel Pharmaceuticals Inc Inhibidores heterocíclicos de la quinasa de rip1
CN113045560B (zh) * 2021-03-30 2022-09-06 港科鹏禾生物(苏州)有限公司 一种酰胺类衍生物及其制备方法和应用
IL307250A (en) 2021-04-02 2023-11-01 Hoffmann La Roche Processes for preparing bicyclic ketone compounds
WO2022231928A1 (en) * 2021-04-27 2022-11-03 Merck Sharp & Dohme Llc Ripk1 inhibitors and methods of use
CN115246796A (zh) * 2021-04-27 2022-10-28 中国科学院上海有机化学研究所 一种抑制细胞程序性死亡的化合物及其制备方法
CN117460722A (zh) 2021-08-10 2024-01-26 艾伯维公司 烟酰胺ripk1抑制剂
CN115806557B (zh) * 2021-09-14 2025-02-14 中国科学院上海有机化学研究所 抑制细胞程序性死亡的化合物及其制备方法
CN118284604A (zh) * 2021-09-17 2024-07-02 比西切姆有限公司 作为ripk1抑制剂的稠合杂环
JP2024539213A (ja) * 2021-10-22 2024-10-28 ボロノイ インコーポレイテッド アリール又はヘテロアリール誘導体及びこれを有効成分として含むキナーゼ関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物
CN113876778B (zh) * 2021-11-05 2023-04-14 中日友好医院(中日友好临床医学研究所) Kw2449在制备改善类风湿性关节炎药物中的应用
JP2024544533A (ja) 2021-11-11 2024-12-03 ジェンザイム・コーポレーション Ｒｉｐｋ１阻害剤としてのイソオキサゾリジン及びその使用
KR20230100646A (ko) * 2021-12-24 2023-07-05 제일약품주식회사 Ripk1 저해제로서의 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
TW202334164A (zh) 2022-01-12 2023-09-01 美商戴納立製藥公司 （Ｓ）－５－苄基－Ｎ－（５－甲基－４－側氧基－２，３，４，５－四氫吡啶並［３，２－ｂ］［１，４］氧氮呯－３－基）－４Ｈ－１，２，４－三唑－３－甲醯胺的晶型
US20250197390A1 (en) 2022-03-16 2025-06-19 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Fused heterocyclic compound, and preparation method therefor and medical use thereof
AR129003A1 (es) 2022-04-07 2024-07-03 Enanta Pharm Inc Compuestos heterocíclicos antivirales
WO2023211997A1 (en) 2022-04-27 2023-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral compounds
CN114736197B (zh) * 2022-06-13 2022-09-13 南京医工医药技术有限公司 咪唑啉酮衍生物及其用途
WO2023240379A1 (zh) * 2022-06-13 2023-12-21 南京医工医药技术有限公司 咪唑啉酮衍生物及其用途
CN117447460A (zh) * 2022-07-13 2024-01-26 南京天印健华医药科技有限公司 作为ripk1抑制剂的杂环化合物
WO2024040155A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Genzyme Corporation Isoxazolidines as ripk1 inhibitors and use thereof
TW202423921A (zh) * 2022-08-22 2024-06-16 美商安塔製藥公司 稠合的雜雙環抗病毒劑
CN117645579A (zh) * 2022-09-02 2024-03-05 科辉智药生物科技(深圳)有限公司 作为ripk1抑制剂的氮杂䓬类稠环化合物及其应用
TW202444357A (zh) * 2023-01-23 2024-11-16 美商健臻公司 ４－（３，３－二氟－２，２－二甲基－丙醯基）－３，５－二氫－２ｈ－吡啶并［３，４－ｆ］［１，４］氧氮呯－９－甲腈之藥品調配物
CN121487930A (zh) 2023-05-10 2026-02-06 建新公司 作为ripk1抑制剂的异噁唑烷及其用途
WO2024233544A1 (en) 2023-05-10 2024-11-14 Genzyme Corporation Isoxazolidines as ripk1 inhibitors and use thereof
CN121079291A (zh) 2023-05-10 2025-12-05 建新公司 作为ripk1抑制剂的异噁唑烷及其使用
CN121969374A (zh) * 2023-06-26 2026-05-01 伊莱利利公司 使用ly3871801治疗自身免疫性和炎症性疾病的剂量方案
WO2025045281A2 (zh) 2023-08-31 2025-03-06 杭州百诚医药科技股份有限公司 苯并氮杂䓬酮类化合物及其用途
CN117624152A (zh) * 2023-10-12 2024-03-01 中国人民解放军海军军医大学 一种联芳基苯并氧氮杂卓酮衍生物及其应用
WO2026071137A1 (ja) * 2024-09-30 2026-04-02 日本たばこ産業株式会社 テトラヒドロピロロピリミジノン化合物及びその医薬用途

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5239065B2 (sr) 1971-11-17 1977-10-03
EP0166357A3 (en) * 1984-06-26 1988-10-26 Merck & Co. Inc. Benzofused lactams and pharmaceutical compositions containing them
US4692522A (en) 1985-04-01 1987-09-08 Merck & Co., Inc. Benzofused lactams useful as cholecystokinin antagonists
US5206234A (en) 1990-10-22 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzolactam analogs as antagonists of cck
JP3358069B2 (ja) 1991-12-24 2002-12-16 武田薬品工業株式会社 三環性複素環類、その製造法及び剤
JPH11506760A (ja) 1995-06-07 1999-06-15 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 新規なｎ−（２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３イル）−３−アミド
WO1998041510A1 (en) 1997-03-14 1998-09-24 Shionogi & Co., Ltd. Novel benzolactam derivatives and medicinal compositions comprising the same
US6228854B1 (en) 1997-08-11 2001-05-08 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
FR2781483A1 (fr) * 1998-07-21 2000-01-28 Hoechst Marion Roussel Inc Derives de thioazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicament et compositions pharmaceutiques les renfermant
JP2003503476A (ja) 1999-07-06 2003-01-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 環化アミド誘導体
AU784646B2 (en) 1999-11-18 2006-05-18 Antexpharma, Inc. Substituted 1-benzazepines and derivatives thereof
CN1436175A (zh) 2000-04-03 2003-08-13 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 作为Aβ－蛋白生产抑制剂的环状内酰胺
EP1268434A1 (en) 2000-04-03 2003-01-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic lactams as inhibitors of a-beta protein production
CN1386118A (zh) 2000-06-01 2002-12-18 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 作为Aβ蛋白产生抑制剂的被环状琥珀酸酯取代的内酰胺类化合物
DE10054279A1 (de) 2000-11-02 2002-05-16 Apotech Res & Dev Ltd Verwendung von Liganden von Todesrezeptoren oder RIP zur Auslösung des Caspase-unabhängigen Zelltods und Verbindungen zur Inhibition des Caspase-unabhängigen Zelltods
WO2002100327A2 (en) 2001-05-16 2002-12-19 Antexpharma, Inc. Substituted 1-benzazepines and derivatives thereof
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
EP1620567A1 (en) 2003-04-15 2006-02-01 Hans-Jürgen Thiesen Method for diagnosing rheumatoid arthritis or osteoarthritis
JP2006526015A (ja) * 2003-05-02 2006-11-16 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 炎症疾患治療のためのブラジキニンｂ１受容体アンタゴニストとしての４−ブロモ−５−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−１ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド誘導体および関連化合物
US20080019909A1 (en) 2003-09-17 2008-01-24 Francis Ka-Ming Chan Modulation of Programmed Necrosis
EP1640012A1 (de) 2004-09-24 2006-03-29 Salama, Zoser B. nat.rer.Dr. Pharmazeutisches Mittel enthaltend Blutbestandteile 10 kDa und deren Verwendung zur Prophylaxe und Behandlung von Defekten des Immunsystems
US20060067942A1 (en) 2004-09-24 2006-03-30 Salama Zoser B Pharmaceutical agent comprising amino acids, peptides, proteins and/or fractions and fragments thereof and the use of same in the prophylaxis and treatment of immune system deficiency in humans and animals
FR2894968B1 (fr) 2005-12-20 2008-02-22 Trophos Sa Nouveaux derives de l'oxime de cholest-4-en-3-one, compositions pharmaceutiques les renfermant, et procede de preparation
EP1968583A4 (en) * 2005-12-20 2010-09-15 Harvard College COMPOUNDS, SCREENING AND TREATMENT PROCEDURES
FR2899108B1 (fr) 2006-03-31 2012-02-03 Trophos Utilisation de derives du cholest-4-en-3-one pour l'obtention d'un medicament cytoprotecteur
US8007790B2 (en) 2006-04-03 2011-08-30 Stowers Institute For Medical Research Methods for treating polycystic kidney disease (PKD) or other cyst forming diseases
FR2907783A1 (fr) 2006-10-30 2008-05-02 Trophos Sa Nouveaux composes chimiques, leurs procedes de synthese et leur utilisation a titre de medicament, particulierement a titre de medicament cytoprotecteur, neuroprotecteur ou cardioprotecteur
US20080226645A1 (en) 2007-01-10 2008-09-18 Wyeth Methods and compositions for assessment and treatment of asthma
EP2131657A1 (en) 2007-02-28 2009-12-16 Merck & Co., Inc. Substituted benzodiazepinones, benzoxazepinones and benzothiazepinones as sodium channel blockers
JP5239065B2 (ja) 2007-04-20 2013-07-17 株式会社大一商会 遊技機
EP2192838A4 (en) 2007-08-15 2011-07-27 Harvard College HETEROCYCLIC NEKROPTOSIS HEMMER
FR2934596B1 (fr) 2008-07-30 2015-04-10 Trophos Nouveaux derives de l'oxime de cholest-4-en-3-one, compositions pharmaceutiques les renfermant, et procede de preparation
WO2010075290A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 President And Fellows Of Harvard College Unsaturated heterocyclic inhibitors of necroptosis
US8257921B1 (en) 2008-12-22 2012-09-04 Schering Corporation NRIP1 regulation of apolipoprotein A1
JP2012513481A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ ネクロトーシスの小分子阻害剤
FR2940650B1 (fr) 2008-12-29 2017-01-27 Trophos Nouveaux derives d'oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane, compositions pharmaceutiques les renfermant,et procede de preparation
US7622106B1 (en) 2009-03-06 2009-11-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Necrosis assay
KR101155506B1 (ko) 2009-07-08 2012-06-15 고려대학교 산학협력단 활성산소조절 유전자를 이용한 ｔｎｆ-알파 유도 질병의 치료제 및 예방제의 스크리닝 방법
EP2519260A2 (en) 2009-12-31 2012-11-07 Deutsches Krebsforschungszentrum Novel modulators of trail signalling
US20130005726A1 (en) 2010-03-08 2013-01-03 Derek Abbott Compositions and methods for treating inflammatory disorders
WO2011133964A2 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for preserving photoreceptor and retinal pigment epithelial cells
CN103097340B (zh) 2010-07-16 2018-03-16 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物及其使用方法
US20120022116A1 (en) 2010-07-20 2012-01-26 Huayun Deng Compositions and methods for the treatment of pathological condition(s) related to gpr35 and/or gpr35-herg complex
WO2012061045A2 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for preserving retinal ganglion cells
US9643977B2 (en) 2011-03-11 2017-05-09 President And Fellows Of Harvard College Necroptosis inhibitors and methods of use therefor
WO2013013826A1 (en) 2011-07-27 2013-01-31 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Necroptosis inhibitors for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
EP2758780A4 (en) 2011-09-22 2015-09-16 Marv Entpr Llc METHOD OF TREATING MULTIPLE SCLEROSIS
CN102343102A (zh) 2011-10-19 2012-02-08 柳忠辉 激活素受体相互作用蛋白2基因在制备药物中的应用
EP2773341A2 (en) 2011-10-21 2014-09-10 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Compositions comprising necrosis inhibitors, such as necrostatins, alone or in combination, for promoting axon regeneration and nerve function, thereby treating cns disorders
KR101410332B1 (ko) 2012-02-29 2014-06-24 코아스템(주) 중간엽 기질세포 배양용 항산화 조성물 및 이의 용도
ES2446494B1 (es) 2012-03-28 2015-03-16 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Aplicación terapéutica de necrostatina-1 en esteatohepatitis
WO2014022102A1 (en) 2012-08-01 2014-02-06 Amgen Inc. Methods of using anti-apoptotic compounds to modulate one or more properties of a cell culture
DK2880151T3 (da) 2012-08-06 2020-08-17 Brainstorm Cell Therapeutics Ltd Fremgangsmåder til frembringelse af mesenkymale stemceller, som udskiller neurotrofiske faktorer
EP2938745B1 (en) 2012-12-26 2020-10-07 Koninklijke Philips N.V. Assessment of cellular signaling pathway activity using linear combination(s) of target gene expressions
JPWO2014126127A1 (ja) 2013-02-13 2017-02-02 国立大学法人北海道大学 ネクロプトーシス関連疾患の治療用医薬組成物及びその有効成分のスクリーニング方法
TWI637951B (zh) * 2013-02-15 2018-10-11 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺類
AU2014223344A1 (en) 2013-02-27 2015-10-01 Massachusetts Institute Of Technology T cell balance gene expression, compositions of matters and methods of use thereof
US20160024098A1 (en) 2013-03-15 2016-01-28 President And Fellows Of Harvard College Hybrid necroptosis inhibitors
CN106573006A (zh) 2014-08-21 2017-04-19 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 作为药物的rip1激酶抑制剂杂环酰胺
IL287136B2 (en) 2016-02-05 2023-09-01 Denali Therapeutics Inc Receptor inhibitors - interacting with protein kinase 1

Also Published As

Publication number Publication date
IL256502A (en) 2018-02-28
CR20150420A (es) 2015-10-19
AU2014217453A1 (en) 2015-08-13
EP3342771B1 (en) 2020-11-25
EP3375780B1 (en) 2020-06-03
MA44820A1 (fr) 2019-09-30
JP2018150372A (ja) 2018-09-27
ES2855135T3 (es) 2021-09-23
PH12018500342A1 (en) 2018-09-10
TR201808112T4 (tr) 2018-07-23
MX2015010572A (es) 2015-11-16
JP6321045B2 (ja) 2018-05-09
TW201819369A (zh) 2018-06-01
CR20190511A (es) 2020-01-08
IL256502B (en) 2018-11-29
HK1249100A1 (en) 2018-10-26
UA118259C2 (uk) 2018-12-26
IL256500A (en) 2018-02-28
IL256500B (en) 2018-11-29
PT2956452T (pt) 2018-06-01
CN105121432B (zh) 2018-08-03
RS57332B1 (sr) 2018-08-31
EP3508484A1 (en) 2019-07-10
HUE053215T2 (hu) 2021-06-28
SMT201800289T1 (it) 2018-07-17
PH12018500343A1 (en) 2018-09-10
CA2900695A1 (en) 2014-08-21
BR122017002949A2 (pt) 2019-09-10
US10933070B2 (en) 2021-03-02
DOP2015000196A (es) 2016-05-15
EP3508484B1 (en) 2021-04-07
IL240280A0 (en) 2015-09-24
TWI648274B (zh) 2019-01-21
HK1213545A1 (en) 2016-07-08
IL240280B (en) 2018-04-30
LT2956452T (lt) 2018-06-11
EA031971B1 (ru) 2019-03-29
EP3375780A1 (en) 2018-09-19
SG11201505796TA (en) 2015-08-28
US20150353533A1 (en) 2015-12-10
MA44820B1 (fr) 2020-06-30
KR102228764B1 (ko) 2021-03-18
AU2014217453B2 (en) 2016-04-14
MX373866B (es) 2020-03-26
HK1253099A1 (en) 2019-06-06
PH12018500341A1 (en) 2018-09-10
BR112015019627B1 (pt) 2022-08-30
CL2015002279A1 (es) 2016-07-08
US9624202B2 (en) 2017-04-18
EA028991B1 (ru) 2018-01-31
CN105121432A (zh) 2015-12-02
TW201819368A (zh) 2018-06-01
US20180098998A1 (en) 2018-04-12
PE20151752A1 (es) 2015-11-25
JP2018111712A (ja) 2018-07-19
CN108774214B (zh) 2021-03-09
MY178552A (en) 2020-10-16
WO2014125444A1 (en) 2014-08-21
EA201792039A1 (ru) 2018-01-31
DK3342771T3 (da) 2021-02-08
EP3342771A1 (en) 2018-07-04
CN106928203A (zh) 2017-07-07
KR102267977B1 (ko) 2021-06-21
PH12015501675A1 (en) 2015-10-19
ZA201505267B (en) 2017-08-30
KR20150119174A (ko) 2015-10-23
MX373867B (es) 2020-03-26
BR112015019627A2 (pt) 2017-07-18
EP2956452B1 (en) 2018-03-21
DOP2018000088A (es) 2018-10-31
TWI648273B (zh) 2019-01-21
CR20190512A (es) 2020-01-08
TWI638815B (zh) 2018-10-21
US20190201413A1 (en) 2019-07-04
HRP20210252T1 (hr) 2021-04-02
BR122017002951A2 (pt) 2020-01-28
SI3342771T1 (sl) 2021-04-30
ES2814556T3 (es) 2021-03-29
CN108774214A (zh) 2018-11-09
JP6352571B1 (ja) 2018-07-04
SI2956452T1 (en) 2018-06-29
NZ628447A (en) 2016-08-26
JP2016512488A (ja) 2016-04-28
ES2672530T3 (es) 2018-06-14
LT3342771T (lt) 2021-03-10
UY35330A (es) 2014-08-29
CN106928203B (zh) 2020-02-07
PT3342771T (pt) 2021-02-11
MY195183A (en) 2023-01-11
BR122017002946A2 (pt) 2019-09-10
HRP20180900T1 (hr) 2018-07-13
CA2900695C (en) 2021-10-12
CY1123915T1 (el) 2022-05-27
DOP2018000089A (es) 2018-06-30
EP2956452A1 (en) 2015-12-23
TW201819370A (zh) 2018-06-01
PL3342771T3 (pl) 2021-06-14
US20170008878A1 (en) 2017-01-12
MX360715B (es) 2018-11-13
US10292987B2 (en) 2019-05-21
HUE037763T2 (hu) 2018-09-28
KR20190018558A (ko) 2019-02-22
US20170183332A1 (en) 2017-06-29
US20190262356A1 (en) 2019-08-29
TWI637951B (zh) 2018-10-11
US9556152B2 (en) 2017-01-31
CY1120320T1 (el) 2019-07-10
DK2956452T3 (en) 2018-06-06
US10940154B2 (en) 2021-03-09
PL2956452T3 (pl) 2018-08-31
TW201443042A (zh) 2014-11-16
SMT202100083T1 (it) 2021-03-15
EA201591506A1 (ru) 2016-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10940154B2 (en) Heterocyclic amides as kinase inhibitors
HK1253099B (en) Heterocyclic amides as kinase inhibitors
HK1249100B (en) Heterocyclic amides as kinase inhibitors
HK40009552A (en) Heterocyclic amides as kinase inhibitors
HK1213545B (en) Heterocyclic amides as kinase inhibitors