RS61440B1 - Multivalentna pneumokokna konjugatna vakcina - Google Patents

Multivalentna pneumokokna konjugatna vakcina

Info

Publication number
RS61440B1
RS61440B1 RS20210164A RSP20210164A RS61440B1 RS 61440 B1 RS61440 B1 RS 61440B1 RS 20210164 A RS20210164 A RS 20210164A RS P20210164 A RSP20210164 A RS P20210164A RS 61440 B1 RS61440 B1 RS 61440B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
serotypes
pneumococcal
polysaccharide
serotype
formulation
Prior art date
Application number
RS20210164A
Other languages
English (en)
Inventor
Ramesh Venkat Matur
Nagarajan Thirumeni
Rajendar Burki
Narender Dev Mantena
Mahima Datla
Original Assignee
Biological E Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biological E Ltd filed Critical Biological E Ltd
Publication of RS61440B1 publication Critical patent/RS61440B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
    • A61K39/092—Streptococcus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/6415—Toxins or lectins, e.g. clostridial toxins or Pseudomonas exotoxins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/646—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the entire peptide or protein drug conjugate elicits an immune response, e.g. conjugate vaccines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/70—Multivalent vaccine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na novu kompoziciju multivalentne pneumokokne konjugatne vakcine i na postupak za njenu proizvodnju.
Pozadina pronalaska
[0002] Streptococcus pneumoniae (pneumokoka) je gram-pozitivna bakterija odgovorna za značajan morbiditet i mortalitet (naročito kod mladih i starijih), koja uzrokuje invazivne bolesti kao što su pneumonija, bakteremija i meningitis, i bolesti povezane sa kolonizacijom, kao što je akutna Otitis media. Procenjeno je da je stopa pneumokokne pneumonije u SAD za osobe starije od 60 godina 3 do 8 na 100000 hiljada. U 20% slučajeva ovo dovodi do bakteremije, i drugih manifestacija kao što su meningitis, sa stopom mortaliteta blizu 30% čak i sa antibiotskim lečenjem.
[0003] Pneumokoka je kapsulirana sa hemijski povezanim polisaharidom koji daje specifičnost serotipu. Postoji više od 90 poznatih serotipova pneumokoka, i kapsula predstavlja glavnu determinantu virulencije za pneumokoke, budući da kapsula ne samo da štiti unutrašnju površinu bakterije od komplementa, već je i sama slabo imunogena.
[0004] Pneumokokne vakcine uključuju vakcinu pneumokoknog polisaharida i vakcine pneumokoknih konjugata. Generalno je prihvaćeno da je zaštitna efikasnost komercijalizovane vakcine pneumokoknog polisaharida manje ili više povezana sa koncentracijom izazvanog antitela nakon vakcinacije; zapravo, 23 polisaharida su odobrena i nalaze se na tržištu pod trgovinskim nazivom Pneumovax®23 koje proizvodi Merck samo po imunogenosti svakog komponentnog polisaharida. Pneumovax®23 obuhvata nekonjugovane polisaharide koji pripadaju serotipovima 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19F, 19A, 20, 22F, 23F i 33F.
[0005] Multivalentne pneumokokne polisaharidne vakcine koje su licencirane tokom više godina su se pokazale kao vredne u sprečavanju pneumokokne bolesti kod odraslih, naročito, starih i onih koji su visokorizični. Međutim, bebe i mala deca slabo reaguju na nekonjugovane pneumokokne polisaharide. Pneumokokna konjugatna vakcina, Prevnar®, koja sadrži 7 najčešće izolovanih serotipova (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F i 23F) koji uzrokuju invazivnu pneumokoknu bolest (IPD) kod male dece i beba u isto vreme, je prvi put licencirana u Sjedinjenim Državama u februaru 2000. godine. Nakon univerzalne upotrebe Prevnar®-7 u Sjedinjenim državama, primećeno je značajno smanjenje IPD kod dece zbog serotipova prisutnih u Prevnar®-7. Usled ograničenja u pokrivenosti serotipova sa Prevnar®-7 u nekim delovima sveta, razvijena je 13-valentna konjugatna vakcina i odobrena pod trgovinskim nazivom Prevenar-13® koja sadrži serotipove 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F i 23F konjugovane na CRM197. Aktivacija polisaharida se postiže delimičnom oksidacijom susednih (bliskih) hidroksilnih grupa u ponovljenim jedinicama ugljenih hidrata upotrebom natrijumperjodata ili perjodne kiseline.
[0006] Desetovalentna pneumokokna vakcina je odobrena pod trgovinskim nazivom Synflorix® koja sadrži polisaharidne serotipove 1, 4, 5, 6B, 7, 9, 14, 23F konjugovane na proteinu D (PD), serotip 18C konjugovan na toksoidu tetenusa (TT) i serotip 19F konjugovan na toksoidu difterije (DT). Za pripremu konjugata, kuplovanje svakog od S. pneumoniae polisaharida serotipa ili sa PD, DT ili TT je izvedeno upotrebom CDAP (1-cijano-4-dimetilamino-piridinium tetrafluoroborat) kao hemijskog reagensa u kontrolisanoj pH.
[0007] U.S. Patent 5,360,897 je otkrio imunogeni konjugat koji obuhvata proizvod reduktivne aminacije intaktnog kapsularnog polimera bakterijskog patogena S. pneumoniae sa najmanje dve karbonilne grupe i bakterijskim toksinom ili toksoidom, pri čemu pomenuti konjugat obuhvata umreženi konjugat u kojem postoji direktna kovalentna veza između kapsularnog polimera i toksina ili toksoida.
[0008] U.S. Patent 7,862,823 štiti kompoziciju multivalentne konjugatne vakcine sa najmanje dva različita protein-nosača.
[0009] U.S. Patent 7,955,605 je otkrio postupak pravljenja imunogenog konjugata koji se sastoji od 19A u kojem su aktivirani polisaharid serotipa 19A i protein-nosač ponovo suspendovani u dimetilsulfoksidu (DMSO) kako bi se obrazovao konjugat.
[0010] U.S. Patent 8,603,484 je otkrio postupak pravljenja multivalentne imunogene kompozicije u kojoj serotip 3 reaguje sa blagom kiselinom da bi ga hidrolizovala, pri čemu taj hidrolizovani serotip reaguje sa oksidujućim agensom u prisustvu bivalentnih katjona što dovodi do aktiviranog serotipa 3 a zatim je konjugovan sa protein-nosačem, što uključuje reagovanje ovih aktiviranih proizvoda sa redukujućim agensom što dovodi do polisaharida serotipa 3: konjugata protein-nosača.
[0011] U.S. Patent 8,808,708 B2 je otkrio 13-valentnu imunogenu kompoziciju koja se sastoji od konjugata polisaharid-proteina u kojem se serotipovi sastoje od 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F i 23F, i pri čemu taj protein-nosač predstavlja CRM197.
[0012] U.S. patentna objava 2009/0017059 A1 je otkrila imunogenu kompoziciju u kojoj su serotipovi 19A i 19F konjugovani na različitim bakterijskim toksoidima.
[0013] U.S. patentna objava 2010/0074922 A1 je otkrila imunogenu kompoziciju koja sadrži 10 ili više serotipova u kojoj je 19F kapsularni saharid konjugovan na toksoidu difterije (DT), kapsularni saharid serotipa 18C je konjugovan na toksoidu tetenusa, a kapsularni saharidi serotipova 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14 i 23F su konjugovani na proteinu D iz Haemophilus influenzae.
[0014] U.S. patentna objava US 2010/0239604 je otkrila kompoziciju koja obuhvata multivalentne S. pneumoniae konjugate kapsularnih saharida u kojoj je serotip 19A konjugovan na prvom bakterijskom toksoidu, a 19F je konjugovan na drugom bakterijskom toksoidu, i 2-9 S. pneumoniae kapsularnih saharida je konjugovano na proteinu D.
[0015] US patentna objava 2012/321658 A1 (2010) je otkrila imunogenu kompoziciju u kojoj serotipovi 1, 3, 19A i 19F povezani sa protein-nosačem(ima) direktno ili indirektno hemijom a da to nije reduktivna aminacija, u jedan ili više različitih saharida je/su izabrani iz grupe koju čini druga grupa koja se sastoji od serotipova 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C i 23F koji je/su povezani sa protein-nosačem(ima) reduktivnom aminacijom.
[0016] U.S. patent 8,192,746 je otkrio multivalentnu imunogenu kompoziciju sa kapsularnim polisaharidima iz serotipova 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F, i 33F konjugovanih na CRM197.
[0017] WO 2013/191459 A1 je otkrio konjugovanu 15-valentnu kompoziciju koja obuhvata različite serotipove S. pneumoniae dobijene iz kapsularnog polisaharida 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9N, 9V, 14, 18C, 19A, 19F i 23F.
[0018] WO 2014/092378 A1 je otkrio imunogenu konjugatnu kompoziciju u kojoj je 12 serotipova izabrano iz grupe koju čine 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, i 23F a preostali jedan od 22F ili 33F.
[0019] WO 2014/092377 A1 je otkrio 13-valentnu kompoziciju u kojoj je 12 serotipova izabrano iz grupe koju čine 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, i 23F a poslednji serotip je ili 12 ili 9N.
[0020] U objavi kineske patentne prijave br. CN 101590224 je opisana 14-valentna pneumokokna polisaharidna-proteinska konjugatna vakcina koja sadrži serotipove 1, 2, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9N, 9V, 14, 18C, 19A, 19F i 23F.
[0021] U objavi kineske patentne prijave br. CN 103623401 je otkrivena 14-multivalentna pneumokokna kapsularna polisaharidna-proteinska konjugatna kompozicija pri čemu pomenutih različitih 14 serotipova krvi predstavljaju 1, 3, 4, 5,6A, 6B, 9V, 14,18C, 19A, 19F, 22F, 23F i 33F.
[0022] U objavi kineske patentne prijave br. CN 103656632 A je otkrivena multivalentna pneumokokna kompozicija kapsularnog polisaharida koja sadrži serotip 6A i najmanje jedan dodatni serotip izabran iz grupe koju čini grupa koja se sastoji od 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F i 33F. Ovde obezbeđena multivalentna pneumokokna kompozicija kapsularnog polisaharida može da se koristi za izazivanje organizma da stvara humoralni imunitet i može da generiše relativno dobar zaštitni efekat za infektivne bolesti koje uzrokuju 24 uobičajena serotipa pneumokoka.
[0023] U objavi kineske patentne prijave br. CN 103656631 A je otkrivena multivalentna konjugatna pneumokokna kompozicija kapsularnog polisaharida i postupak njene pripreme. Konjugatna kompozicija se priprema od kapsularnih polisaharida pneumokoka 24 različita serotipa i protein-nosača kovalentnim povezivanjem, pri čemu ta 24 različita serotipa predstavljaju 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F i 33F.
[0024] U objavi kineske patentne prijave br. CN 104069488 A otkriveni su multivalentni pneumokokni kapsularni polisaharidi 14 različitih serotipova i protein-nosač, pri čemu tih 14 serotipova uključuju 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F i 33F.
[0025] Cijanilišući agensi su dobro poznati u tehnici (Wilcheck et al., Affinity chromatography. Meth. Enzymol., 104C:3-55; Wakelsman et al., J.C.S Chem. Comm., 1976:21 (1976). Prijavljeno je da se blagi reagens može koristiti za modifikovanje cisteinskih grupa proteina. Dok su Kohn et al., (Anal. Biochem, 115:375, 1981) bili ti koji su upoređivali CDAP, N-kuanotrietil-amonijak tetrafluoroborat (CTEA) i pnitrofenilcijanat (Pnpc). Ovo poređenje je urađeno kako bi se uporedila aktivacija agaroze ovim agensima. CDAP je takođe korišćen kako bi se aktivirale nerastvorljive čestice kao što su sefaroza i glicerilsko staklo sa ograničenom veličinom pora (Carpenter et al., Journal of Chromatography, 573:132-135, 1992)
[0026] U.S. Patent 5,693,326 obezbeđuje generalizovani postupak za pripremu konjugatne vakcine pri čemu je za aktiviranje virusnih, gljivičnih ili bakterijskih polisaharida, korišćen organski cijanilišući agens izabran iz grupe koju čine grupa 1-cijano-4-(dimetilamino)-piridinium tetrafluoroborat, N-cijanotrietilamonijak tetrafluoroborat, i p-nitrofenilcijanat, kako bi se obrazovao aktivirani ugljovodonik i potom kuplovan sa proteinom ili protein-nosačem.
[0027] U.S. patent 8,465,749 je otkrio postupak za pripremanje konjugatne vakcine reagovanjem polisaharida sa CDAP i reagovanjem proteina sa hidrazinom ili dihidrazidom adipinske kiseline specifičnog pH opsega.
[0028] U.S. patent 8,557,250 B2 je otkrio postupak koji obuhvata stupanje u kontakt mešavine većeg broja imunogenih različitih polisaharida aktiviranih cijanatiom sa najmanje jednim proteinom aktiviranim hidrazidom.
[0029] Anderson P et al, (2003, Vaccine; 21 (13-14): 1554-9) otkriva uporedno ispitivanje tetravalentnih konjugatnih vakcina sa svakim tipom polisaharida 6A, 14, 19F, i 23F odvojeno kuplovanih sa tioksidom tetanusa ili difterije CRM197ili mešavinu prepolovljenih doza polisaharidnih tipova 6A, 14, 19F, i 23F pojedinačno kuplovanih sa tioksidom tetanusa i difterije CRM197.
[0030] U iščekivanju multivalentnih polisaharidnih konjugatnih vakcina koje bi se u budućnosti koristile u detinjstvu, ova strategija bi trebalo da ima dve hipotetičke prednosti vredne daljeg izbegavanja "opterećenja epitopa nosačem" smanjenjem svake doze nosača i regrutovanjem dejstva T-pomagača putem oba nosača za svaki polisaharid.
[0031] Wuorimaa et al. (2001, The Paediatric Infectious Diseases Journal, Volume 20(3), pp 272-277) otkriva ispitivanje kako bi se ocenila podnošljivost i imugenost kod zdrave male dece 11-valentne pneumokokne konjugatne vakcine koja koristi i toksoide tetanusa i difterije kao nosače.
[0032] Gatchalian et al. (2001, 17th Annual Meeting of the Eur. Soc. Paed. Inf. Dis (ESPID), poster number 4, P1A Poster Session 1, Istanbul Turska) otkriva OPA rezultate od beba koje su primile doze 11-valentne vakcine kako bi se pokazali odgovori za serotip 3 na nivoima koji mogu da se porede sa ispitivanim serotipovima.
[0033] Nurkka et al. (2004, Ped. Inf. Dis. J., 23:1008-1014) otkriva ispitivanje imunogenosti i bezbednosti 11-valentne pneumokokne proteinske D konjugatne vakcine gde nije primećen početni efekat za serotip 3 kod beba koje su primile tri doze vakcine nakon kojih je usledila pojačana doza ili iste vakcine ili pneumokokne polisaharidne vakcine.
[0034] Gore pomenute reference su otkrile polisaharide koji pripadaju različitim serotipovima i njihovu konjugaciju sa protein-nosačima koji prate različite postupke. Ali postoji potreba za novom serotpinom kompozicijom u pogledu prevalencije serotipova datog regiona i njihove proizvodnje na jednostavan i efikasan način. Pronalazači ovog pronalaska su zaključili da kombinacija serotipova 22F i 33F zajedno sa drugim serotipovima bez 6A poboljšava imunogenost prema serotipovima.
[0035] Hausdoff et al. (2010, BMC Pediatrics, 10:4, pp.1 to 7) se bavi pitanjem da li pneumokokne konjugatne vakcine obezbeđuju bilo kakvu unakrsnu zaštitu protiv serotipa 19A. Da bi se odgovorilo na pitanje, klinička efikasnost i efektivnost vakcina koje sadrže 19F protiv 19A bolesti ili nazofaringealnog nosača je ocenjena pretragom članaka na engleskom jeziku u raznim elektronskim bazama podataka. Ukratko, rezultati ukazuju da 19F-konjugati mogu da obezbede neku zaštitu protiv 19A bolesti.
[0036] Park et al. (2008, The Journal of Infectious Diseases, 198:1818-1822) su izučavali različite efekte pneumokoknih vakcina protiv serotipova 6A i 6C. U ovom ispitivanju, procenjena je imunogenost 7-valentne konjugatne vakcine Prevnar kod dece i 23-valentne polisaharidne vakcine kod odraslih protiv serotipova 6A i 6C.
[0037] U WO 2007/071707 A2, 23-valentna PCV kompozicija je pomenuta, koja obuhvata serotipove izabrane iz grupe koju čine sledeći: 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F i 33F.
Cilj ovog pronalaska
[0038] Glavni cilj ovog pronalaska je da se obezbedi nova multivalentna polisaharidna konjugatna vakcina.
[0039] Opet drugi cilj ovog pronalaska je da obezbedi postupak za pripremanje nove multivalentne polisaharidne konjugatne vakcine.
Kratak sadržaj ovog pronalaska
[0040] Ovaj pronalazak se odnosi na kompoziciju multivalentne pneumokokne konjugatne vakcine (PCV) kako je definisano u zahtevu 1. Poželjni načini ostvarivanja PCV kompozicije su predmet zavisnih zahteva 2 do 4. Ovaj pronalazak se dalje odnosi na 14-valentnu sterilnu tečnu PCV formulaciju prema zahtevu 5 i postupak za formulisanje iste prema zahtevu 8. I dalje, ovaj pronalazak se odnosi na 13-valentnu sterilnu tečnu PCV formulaciju prema zahtevu 6, i postupak za formulisanje iste prema zahtevu 7.
Kratak opis crteža
[0041]
Fig.1. Titar IgG na pojedinačnim pneumokoknim kapsularnim polisaharidima izazvan formulacijom A kod zečeva kako je izmereno indirektnom ELISA.
Fig.2. Titar IgG na pojedinačnim pneumokoknim kapsularnim polisaharidima izazvan formulacijom B kod zečeva kako je izmereno indirektnom ELISA.
Fig.3. Titar IgG na pojedinačnim pneumokoknim kapsularnim polisaharidima izazvan formulacijom C kod zečeva kako je izmereno indirektnom ELISA.
Fig.4. Titar IgG na pojedinačnim pneumokoknim kapsularnim polisaharidima izazvan Prevnar 13™ kod zečeva kako je izmereno indirektnom ELISA.
Fig.5. Titar IgG na pojedinačnim pneumokoknim kapsularnim polisaharidima izazvan placebom kod zečeva kako je izmereno indirektnom ELISA.
Detaljan opis ovog pronalaska
[0042] Ovaj pronalazak obezbeđuje imunogenu multivalentna serotipnu kompoziciju, konkretnije kompoziciju konjugovane pneumokokne vakcine koja obuhvata najmanje 13 pneumokoknih polisaharidnih serotipova koji su pojedinačno konjugovani na farmaceutski prihvatljivom protein-nosaču CRM197, pri čemu ta kompozicija ne sadrži kapsularni saharid iz serotipa 6A. Serotipovi 6A i 6B su strukturini i serološki slični. Kapsule serotipova 6A i 6B predstavljaju izopolimere koji se razlikuju samo u ramnoza-ribitol vezi, zbog koje antitela specifična za kapsularni polisaharid serotipa 6B unakrsno reaguju sa kapsularnim polisaharidom serotipa 6A. Samim tim, izuzimanje serotipa 6A, obezbeđuje prednost za uključivanje dodatnog epidemiološki relevantnog serotipa za proširenje zaštite od pneumokokne bolesti bez potrebe da se proširuje valentnost PCV.
[0043] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje kompoziciju imunogenog multivalentnog serotipa, pri čemu kapsularni polisaharidi iz serotipova 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9N, 9V, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F i 33F S. pneumoniae su konjugovani na protein-nosaču CRM197, pri čemu ta kompozicija ne sadrži kapsularni polisaharid iz serotipa 6A. Dalje, ovaj pronalazak dodatno može da sadrži jedan ili više serotipova izabranih iz grupe koju čine 6C, 8, 10A, 11A, 12F, 15A, 23A, 23B i 35B S. pneumoniae.
[0044] Poželjno, ovaj pronalazak obezbeđuje 13-valentnu, 14-valentnu ili 15-valentnu imunogenu kompoziciju, pri čemu ta kompozicija ne sadrži kapsularni polisaharid iz serotipa 6A.
[0045] Serotip 22F i serotip 3 su najuobičajeniji serotipovi koji uzrokuju IPD usled širenja određenih klonalnih tipova. Serotip 33F je takođe među najčešćim serotipovima na koje se nailazi.
[0046] CRM197je varijanta toksina difterije i sam po se bi nije toksičan (tj., toksoidan) za upotrebu u vakcinama. CRM197je izolovan iz kultura Corynebacterium diphtheriae soj C7 (β197) koje se gaje u kazaminokiselinama i podlozi koja je bazirana na ekstraktu kvasca. CRM197može rekombinantno da se pripremi u skladu sa postupcima opisanim u U.S. Pat. Br.5,614,382. Alternativno, CRM197se priprema rekombinantno u skladu sa postupcima poznatim u literaturi ili prema postupku otkrivenom u našoj PCT objavi WO 2016/079755. CRM197može biti prečišćen ultrafiltracijom, taloženjem amonijaksulfata, i jonoizmenjivačkom hromatografijom, postupcima dobro poznatim u tehnici.
[0047] Polisaharid može da bude ekstrahovan iz mikroorganizma prema konvencionalnim postupcima i prečišćen na sličan način. Ovaj polisaharid može da se koristi u nativnom obliku nakon ekstrakcije/prečišćavanja. Alternativno, može biti fragmentisan kako bi se dobio polisaharid prosečne molekulske mase manje od originalno ekstrahovanog polisaharida.
[0048] Polisaharidi dobijeni na taj način su zatim aktivirani CDAP-om, a zatim konjugovani sa proteinnosačima kao što su CRM197, PspA, PsaA ili njihove kombinacije.
[0049] U drugom načinu ostvarivanja, postupak konjugacije zavisi od aktivacije saharida CDAP-om da bi se obrazovao estar cijanata. Aktivirani saharid samim tim može biti kuplovan direktno ili preko grupe spejsera (veznika) sa aminskom grupom na protein-nosaču. Na primer, spejser bi mogao da bude cistamin ili cisteamin kako bi se dobio tiolatisani polisaharid koji bi mogao da se kupluje sa nosačem preko veze tioetra dobijene nakon reakcije sa protein-nosačem aktiviranim maleimidom (na primer pomoću GMBS) ili haloacetilisanim protein-nosačem (na primer pomoću jodoacetimida [npr. etiljodoacetimida HCl] ili N-sukcinimidilbromoacetatom ili SIAB, ili SIA, ili SBAP). Poželjno, estar cijanata je kuplovan sa heksandijaminom ili dihidrazidom adipinske kiseline (ADH), a amino-derivatizovani saharid je konjugovan na protein-nosaču pomoću hemije karbodiimida (npr. EDAC ili EDC) preko grupe karboksila na protein-nosaču. Takvi konjugati su opisani u WO 93/15760, WO 95/08348 i WO 96/29094; i Chu et al., 1983, Infect. Immunity 40:245-256.
[0050] Nakon konjugacije kapsularnog polisaharida na protein-nosaču, konjugati proteina-polisaharida su prečišćeni (obogaćeni u smislu količine konjugovanog protein-polisaharida) raznim tehnikama. Ove tehnike uključuju postupke koncentracije/dijafiltracije, taloženje/eluciju, hromatografiju na koloni, i dubinsku filtraciju.
[0051] Nakon što su pojedinačni glikokonjugati prečišćeni, usloženi su kako bi se formulisala imunogena kompozicija ovog pronalaska, koja može da se koristi kao vakcina.
[0052] U poželjnom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak obezbeđuje kompoziciju multivalentne pneumokokne konjugatne vakcine (PCV) koja se sastoji od
a) najmanje 13 kapsularnih polisaharida izabranih iz grupe koju čine serotipovi 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9N, 9V, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F i 33F Streptococcus pneumoniae aktivirani CDAP-om i konjugovani na CRM197, PspA, PsaA ili njihove kombinacije; i
b) farmaceutski prihvatljiv nosač; i opciono farmaceutski prihvatljiv razblaživač ili nosilac; i opciono sastojke, pri čemu ta kompozicija sadrži kapsularne polisaharide iz serotipova 22F i 33F i ne sadrži kapsularni saharid iz serotipa 6A.
[0053] U drugom načinu ostvarivanja, količina polisaharida iz svakog od serotipova 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9N, 9V, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F i 33F iznosi 1 do 10 µg, poželjno, 1 do 5 µg konjugovanih na 3 do 30 µg CRM197protein-nosača. Odnos polisaharida i protein-nosača je 0,3: 3.
[0054] Kompozicija prema ovom pronalasku može konvencionalno da se proizvede. Određenije, može biti formulisana sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosiocem, npr. vodom ili slanim rastvorom. Pored toga, kompozicija može da sadrži sastojke kao što su pufer, konzervans ili stabilizator, polisorbat, adjuvans kao što je jedinjenje aluminijuma, npr. aluminijumhidroksid, aluminijumfosfat ili aluminijumhidroksifosfat, i, ekscipijens za liofilizaciju. Generalno, ovi proizvodi mogu biti izabrani kao funkcija načina funkcionisanja i puta davanja i zasnovani na standardnim farmaceutskim praksama.
[0055] Kompozicija ovog pronalaska može biti formulisana u obliku bočice jedinične doze, bočice višejedinične doze, ili prethodno napunjenog šprica. Kompozicija dalje može da obuhvata jedan ili više konzervan(a)sa izabranih iz grupe koju čine tiomerzal, 2-fenoksietanol i njima slični. Količina konzervansa može da bude u opsegu od 4 do 20 mg/mL.
[0056] Kompozicija prema ovom pronalasku može da se daje bilo kojim konvencionalnim putem koji se koristi u oblasti vakcina, određenije sistemskim, tj. paranteralnim putem, npr. supkutanim, intramuskularnim, intradermalnim ili intravenskim putem, ili mukoznim putem, npr. oralnim ili nazalnim putem.
[0057] "Efektivna količina" kompozicije ovog pronalaska se odnosi na dozu koja je potrebna da se izvuku antitela koja značajno smanjuju verovatnoću ili ozbiljnost infektivnosti S. pneumoniae tokom izazova koji sledi.
[0058] U jednom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak dalje obezbeđuje imunogenu kompoziciju koja se daje kao pojedinačna doza od 0,5 mL formulisana da sadrži: 2 µg svakog polisaharida; 30-40µg CRM197protein-nosača; 0,2 do 1 mg adjuvansa aluminijumfosfata; natrijumhlorid i pufer kao ekscipijense.
[0059] Opet u drugom poželjnom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak obezbeđuje kompoziciju serotipa za formulisanje formulacije 13-valentnane PCV kako je definisano u zahtevu 6 koja obuhvata;
- konjugaciju pneumokoknih kapsularnih polisaharida poznate veličine koji pripadaju 13 serotipova aktiviranih korišćenjem CDAP, pojedinačno na imunogenom protein-nosaču CRM197,
- dijafiltraciju pojedinačnih monovalentnih pneumokoknih konjugata nakon koje sledi prečišćavanje ekskluzionom hromatografijom prema veličini čestica,
- analizu frakcija SEC-HPLC-om i grupisanje frakcija koje sadrže monovalentne pneumokokne konjugate pre filter sterilizacije upotrebom 0,2µm filtera i
- formulaciju 13-valentnane PCV upotrebom 13 monovalentnih pneumokoknih konjugata; 44µg za serotip 6B; 22µg za ostatak serotipova i Adju-Phos® adjuvans zajedno sa odgovarajućim ekscipijensom uključujući natrijumhlorid i pufer koji uključuje nakon čega sledi aseptično punjenje.
[0060] Kompozicija serotipova PCV 13 sadrži serotipove 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F i 33F.
[0061] Opet u drugom poželjnom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak obezbeđuje kompoziciju serotipova za formulisanje 14-valentnane PCV formulacije kako je definisano u zahtevu 5 koji obuhvata;
- konjugaciju pneumokoknih kapsularnih polisaharida poznate veličine koji pripadaju 13 serotipova aktiviranih korišćenjem CDAP, pojedinačno na imunogenom protein-nosaču CRM197,
- dijafiltraciju pojedinačnih monovalentnih pneumokoknih konjugata nakon koje sledi prečišćavanje ekskluzionom hromatografijom prema veličini čestica,
- analizu frakcija SEC-HPLC-om i grupisanje frakcija koje sadrže monovalentne pneumokokna konjugate pre filter sterilizacije upotrebom filtera od 0,2µm i
- formulaciju 14-valentnane PCV upotrebom monovalentnih pneumokoknih konjugata; 44µg za serotip 6B; 22µg za ostatak serotipova i Adju-Phos® adjuvans zajedno sa odgovarajućim ekscipijensom uključujući natrijumhlorid i pufer koji uključuje nakon čega sledi aseptično punjenje.
[0062] Kompozicija serotipova PCV 14 sadrži serotipove 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F i 33F.
[0063] Protein-nosači su poželjno proteini koji nisu toksični i nisu reaktogeni i mogu da se dobiju u dovoljnoj količini i čistoći. Protein-nosač može biti konjugovan ili združen sa
S. pneumoniae polisaharidom kako bi se pojačala imunogenost polisaharida. Protein-nosači bi trebalo da budu podložni postupcima standardne konjugacije. Određenije, način ostvarivanja ovog pronalaska, CRM197se koristi kao protein-nosača. U jednom načinu ostvarivanja, svaki kapsularni polisaharid je konjugovan na pojedinačnom protein-nosaču izabranom iz grupe koju čine CRM197, PspA i PsaA. U drugom načinu ostvarivanja, kapsularni polisaharidi su konjugovani na dva ili više gornjih proteinnosača.
[0064] Količina konjugata u svakoj dozi vakcine je izabrana kao količina koja izaziva imunoprotektivni odgovor bez značajnih, neželjenih dejstava. Takva količina može da varira u zavisnosti od pneumokoknog serotipa. Generalno, svaka doza vakcine će obuhvatati 0,1 do 50 µg svakog polisaharida, poželjno 0,1 do 10 µg, i poželjnije 1 do 5 µg.
[0065] U poželjnom načinu ostvarivanja ovog pronalaska, PCV je 14-valentna sterilna tečna formulacija koja se sastoji od serotipova kapsularnih polisaharida 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F i 33F pojedinačno konjugovanih na CRM197. Svaka doza od 0,5 mL je formulisana tako da sadrži: 2 µg svakog polisaharida, izuzev 6B na 4 µg; oko32 µg CRM197protein-nosača; 0,125 mg adjuvansa elementarnog aluminijuma (0,5 mg aluminijumfosfata); i natrijumhlorid i pufer L-histidina.
[0066] Opet u drugom poželjnom načinu ostvarivanja ovog pronalaska, PCV je 13-valentna sterilna tečna formulacija koja se sastoji od serotipova kapsularnih polisaharida 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F i 33F pojedinačno konjugovanih na CRM197. Svaka doza od 0,5 mL je formulisana tako da sadrži: 2 µg svakog polisaharida, izuzev 6B na 4 µg; oko 32 µg CRM197protein-nosača; 0,125 mg elementarnog aluminijuma adjuvansa (0,5 mg aluminijumfosfata); i natrijumhlorid i pufer L-histidina.
[0067] Opet u drugom poželjnom načinu ostvarivanja ovog pronalaska, PCV je 13-valentnane sterilna tečna formulacija koja se sastoji od serotipova kapsularnih polisaharida 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F i 33 pojedinačno konjugovanih na CRM197. Svaka doza od 0,5 mL je formulisana tako da sadrži: 2 µg svakog polisaharida, izuzev 6B na 4 µg; oko 32 µg CRM197protein-nosača; 0,125 mg adjuvansa elementarnog aluminijuma (0,5 mg aluminijumfosfata); i natrijumhlorid i pufer L-histidina.
[0068] Prema postupcima ovog pronalaska, subjekat je čovek. U određenim načinima ostvarivanja. Humani pacijent je beba (mlađa od 1 godine), malo dete (približno 12 do 24 meseca), ili malo dete (približno 2 do 5 godina). U drugim načinima ostvarivanja, humani pacijent je stariji pacijent (> 65 godina). Kompozicije ovog pronalaska su takođe pogodne za upotrebu sa starijom decom, adolescentima i odraslima (npr., između 18 i 45 godina ili između 18 i 65 godina).
[0069] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak izazivanja imunog odgovora na S. pneumoniae kapsularni polisaharidni konjugat, koji obuhvata davanje čoveku imunološki efektivne količine gornje multivalentne imunogene kompozicije.
[0070] Efektivna količina se ovde odnosi na dozu koja je dovoljna ili ona koja najverovatnije izvlači antitela tako da imunizovani subjekat ima manje ozbiljnu infekciju.
[0071] Sledeći primeri su obezbeđeni da bi se ilustrovao ovaj pronalazak i samo su ilustrativne prirode i ne bi ih trebalo tumačiti tako da ograničavaju obim ovog pronalaska .
Primer 1
Konjugacija pojedinačnog pneumokoknog polisaharida na protein-nosaču kako bi se obrazovali konjugati polisaharida-CRM197
Smanjenje veličine polisaharida:
[0072] U prvoj fazi, rastvor polisaharida (Ps)je pušten kroz homogenizator pod visokim pritiskom kako bi se smanjila molekulska veličina polisaharida nakon čega je usledila faza koncentrovanja i dijafiltracije, upotrebom 100 kDa MWCO membrane. Tako napravljen polisaharid je korišćen za konjugaciju.
Aktivacija polisaharida i konjugacija sa protein-nosačem
[0073] Približno, polisaharid i (6,0 mL Ps, koncentracije 10 mg/mL) CDAP (100 mg/mL u acetonitrilu (mas.%)) u odnosu 1:1 su pomešani u staklenoj bočici i umešavani 1 minut. pH polisaharida je podešena na 9,25 sa 0,2M trietilaminom i umešavan je 3 min na sobnoj temperaturi (RT). Polako je dodato (4,0 mL konc.15,0 mg/mL) CRM197u aktivirani polsiaharid u odnosu 1:1,5 (Ps: protein-nosač). pH reakcije je podešena na ∼9,05 sa 0,2M trietilaminom i reakcija je nastavljena uz umešavanje tokom 5 sati na sobnoj temperaturi i reakcija je konačno ugašena dodavanjem viška koncentracije glicina.
[0074] Reakciona mešavina je zatim dijafiltrirana upotrebom 100 kDa MWCO membrane i prečišćena eksluzionom hromatografijom prema veličini čestica. Frakcije su analizirane SEC-HPLC-om, a frakcije koje sadrže konjugate su grupisane i sterilno filtrirane pomoću filtera od 0,2µm. Ovaj materijal je nazvan monovalentni konjugatni rasuti materijal. Sav monovalentni konjugatni rasuti materijal za 14 serotipova je generisan sličnim postupkom.
Primer 2
Formulacija multivalentnog polisaharida-CRM197u vakcinu
[0075] Pripremljene su tri pojedinačne formulacije naime, formulacija A (13-valentna: 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F i 23F), formulacija B (13-valentna: 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F i 33F) i formulacija C (14-valentna: 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F i 33F). Formulacija A i formulacija B su kao referenca i ne potpadaju pod obim zaštićenog pronalaska. U gornjim formulacijama, prema njihovoj kompoziciji 2,2 µg svakog monovalentnog konjugatnog sterilnog rasutog materijala 13 serotipova (1, 3, 4, 5, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F i 33F) i 4,4 µg 6B monovalentnog konjugatnog sterilnog rasutog materijala su precizno izmerena. Svaki monovalentni rasuti konjugat, je polako prenesen (u kapima) jedna po jedna u posudu za mešanje, uz kontinuirano umešavanje (∼ 150 obrtaja u minuti) i umešavanje je nastavljeno tokom 2 minuta pri pH 6,5.
[0076] U gornju mešavinu je polako prenesen u kapima tačno izmeren Adju-Phos® u gornju posudu za mešanje, uz kontinuirano umešavanje (∼ 150 rpm) do konačne koncentracije od Al<+3>do 1 mg/mL. Posle potpunog dodavanja Adju-Phos®, sistem je ostavljen uz umešavanje tokom 2 minuta. Konačna pH rastvora je podešena na 5,8±0,2 i umešavanje je nastavljeno tokom 2 sata na oko 150 obrtaja u minuti /5°±3°C u frižideru. Nakon završetka umešavanja, vakcina je aseptički napunjena u bočice u struji laminarnog toka i čuvane su u komori na 5°±3°C.
Primer 3
Ispitivanja imunogenosti
[0077] Imunogenost pneumokoknih konjugatnih formulacija pripremljenih prema ovom pronalasku je ocenjena u zečjem modelu imuniteta. Pet grupa ženki zečeva (odraslih, koje se nisu kotile, i koje nisu skotne; 2,0 do 2,5 kg telesne mase) koje su brojale po sedam zečeva su regrutovane za ovo ispitivanje. Tri formulacije viz. formulacija A, formulacija B, formulacija C; poredbena vakcina (Prevnar 13™) i placebo su uključene u ovo ispitivanje (tabela 1). Zečevima je dat ekvivalent jedne humane doze nevezano za valentnost formulacija dozne zapremine od 0,5 ml. Svaka grupa zečeva je primila 3 doze u intervalu od 14 dana, upotrebom odgovarajuće formulacije intramuskularnim putem 1., 15.29. dana nakon što je mesto bilo pripremljeno na odgovarajući način. Ispitane su na ljudima 0., 12., 26., i 40. dana preciznije 11 dana nakon davanja formulacija. Serumski uzorci su odvojeni od uzoraka zgrušane krvi pre nego što su stavljeni na čuvanje na -20°C kao alikvoti. Serumski uzorci su označeni kao preimuni serum (PIS; dan 0), imuni serum - post doza 1 (PD1; dan 12), imuni serum - post doza 2 (PD2; dan 26) i imuni serum - post doza 3 (PD3; dan 40).

Claims (8)

  1. Tabela 1. Podaci o grupama tretiranih zečeva izabranih radi ocene imunogenosti
    [0078] Titar IgG na pojedinačnim pneumokoknim kapsularnim polisaharidima (CPS) je izmeren pomoću ELISA-e, što suštinski sledi nakon standardizovanog WHO ELISA protokola sa blagim modifikacijama. Nunc Maxisorp® ploče su korišćene za imobilisanje prečišćenih CPS dobijenih od ATCC, USA / Statens serum Institut, Danska.007sp međunarodni pneumokokni referentni serum poznat po tome da sadrži anti-CPS IgG za 23 serotipa 23-valentne pneumokokne polisaharidne vakcine je korišćen kao pozitivna kontrola. Reaktivno IgG nefunkcionalnog polisaharida ćelijskog zida (CWPS) je bilo iskorišćeno apsorbovanjem ispitivanih i kontrolnih serumskih uzoraka sa CWPS Multi™ po uputstvu proizvođača pre njihovog ispitivanja pomoću Indirect ELISA. Konjugat rekombinantnog proteina A/G peroksidaze koji kombinuje specfičnost vezivanja proteina A i proteina G je korišćen za univerzalnu detekciju zečjeg i humanog IgG. Anti-CPS IgG titar za pojedinačne zečeve iz date grupe je određen na osnovu odsečka koji je izračunat pomoću formule, [Srednja vrednost OD slepe probe × 2]. Konačno, izračunat je geometrijski srednji titar (GMT) anti-CPS IgG izazvan formulacijom A, formulacijom B, formulacijom C, Prevnar 13™ i placebom (Fig.1 - 5). Patentni zahtevi 1. Kompozicija multivalentne pneumokokne konjugatne vakcine (PCV) koja se sastoji od: a1) najmanje 12 kapsularnih polisaharida izabranih iz grupe koju čine serotipovi 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9N, 9V, 15B, 14, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F i 33F S. pneumoniae aktivirani sa CDAP i konjugovani na protein-nosaču izabranom iz grupe koju čine CRM197, pneumokokni površinski protein A (PspA), pneumokokni adhezinski protein (PsaA) ili njihova kombinacija, i opciono jednog ili više serotipova izabranih iz grupe koju čine 6C, 8, 10A, 11A, 12F, 15A, 23A, 23B i 35B S. pneumoniae; ili a2) najmanje 14 kapsularnih polisaharida izabranih iz grupe koju čine serotipovi 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9N, 9V, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F i 33F S. pneumoniae aktivirani sa CDAP i konjugovani na CRM197, PspA, PsaA ili njihovoj kombinaciji, i opciono jednog ili više serotipova izabranih iz grupe koju čine 6C, 8, 10A, 11A, 12F, 15A, 23A, 23B i 35B S. pneumoniae; i b) farmaceutski prihvatljivog nosača; i opciono farmaceutski prihvatljivog razblaživača ili nosioca; i opciono sastojaka, pri čemu ta kompozicija sadrži kapsularne polisaharide iz serotipova 22F i 33F i ne sadrži kapsularni polisaharid iz serotipa 6A.
  2. 2. Kompozicija prema zahtevu 1, u kojoj količina polisaharida iz svakog od serotipova iznosi 1 do 10 µg.
  3. 3. Kompozicija prema zahtevu 1, u kojoj količina protein-nosača konjugovanog na polisaharidu iznosi 3 do 30 µg.
  4. 4. Kompozicija prema zahtevu 1, u kojoj jedna doza od 0,5 mL sadrži 2 µg svakog polisaharida; 30-40 µg CRM197protein-nosača; 0,2 do 1 mg adjuvansa aluminijumfosfata; natrijumhlorid i pufer.
  5. 5. 14-valentna sterilna tečna formulacija pneumokokne konjugatne vakcine (PCV) koja obuhvata 2 µg svakog od kapsularnih polisaharida serotipova 1, 3, 4, 5, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F i 33F, 4 µg serotipova 6B pri čemu je svaki pojedinačno konjugovan na 32 µg CRM197; 0,125 mg adjuvansa elementarnog aluminijuma (0,5 mg aluminijumfosfata); i natrijumhlorid i pufer L-histidina, pri čemu ta formulacija ne sadrži kapsularni polisaharid iz serotipa 6A.
  6. 6. 13-valentna sterilna tečna formulacija pneumokokne konjugatne vakcine (PCV) koja obuhvata 2 µg svakog od kapsularnih polisaharida serotipova 1, 3, 4, 5, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22 F i 33F, 4 µg serotipa 6B pri čemu je svaki pojedinačno konjugovan na 32 µg CRM197; 0,125 mg adjuvansa elementarnog aluminijuma (0,5 mg aluminijumfosfata); i natrijumhlorid i pufer L-histidina, pri čemu ta formulacija ne sadrži kapsularni polisaharid iz serotipa 6A.
  7. 7. Postupak za formulisanje 13-valentne PCV formulacije prema zahtevu 6, koji obuhvata faze: a) konjugacije pneumokoknih kapsularnih polisaharida poznate veličine iz serotipova 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F i 33F aktiviranih korišćenjem CDAP, pojedinačno na imunogenskom protein-nosaču CRM197, b) dijafiltracije pojedinačnih monovalentnenih pneumokoknih konjugata nakon koje sledi prečišćavanje ekskluzionom hromatografijom prema veličini čestica, c) analize frakcija pomoću SEC-HPLC i grupisanja frakcija koje sadrže monovalentne pneumokokne konjugate pre filter-sterilizacije upotrebom filtera od 0,2 µm, d) formulacije 13-valentne PCV pomoću 13-monovalentnih pneumokoknih konjugata; 4,4 µg za serotip 6B; 2,2 µg za ostatak serotipova i Adju-Phos® adjuvans zajedno sa odgovarajućim ekscipijensom uključujući natrijumhlorid i pufer koji uključuje L-histidin nakon čega sledi aseptično punjenje, pri čemu pomenuta 13-valentna PCV formulacija ne sadrži kapsularni polisaharid iz serotipa 6A.
  8. 8. Postupak za formulisanje 14-valentne PCV formulacije prema zahtevu 5 koji obuhvata faze: a) konjugacije pneumokoknih kapsularnih polisaharida poznate veličine iz serotipova 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F i 33F aktiviranih korišćenjem CDAP, pojedinačno na imunogenskom protein-nosaču CRM197, b) dijafiltracije pojedinačnih monovalentnenih pneumokoknih konjugata nakon koje sledi prečišćavanje ekskluzionom hromatografijom prema veličini čestica, c) analize frakcija pomoću SEC-HPLC i grupisanja frakcija koje sadrže monovalentne pneumokokne konjugate pre filter-sterilizacije upotrebom filtera od 0,2 µm i d) formulacije 14-valentne PCV pomoću monovalentnih pneumokoknih konjugata; 4,4 µg za serotip 6B; 2,2 µg za ostatak serotipova i Adju-Phos® adjuvans zajedno sa odgovarajućim ekscipijensom uključujući natrijumhlorid i pufer koji uključuje L-histidin nakon čega sledi aseptično punjenje, pri čemu pomenuta 14-valentna PCV formulacija ne sadrži kapsularni polisaharid iz serotipa 6A.
RS20210164A 2015-06-23 2016-06-21 Multivalentna pneumokokna konjugatna vakcina RS61440B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN3140CH2015 2015-06-23
EP16753710.9A EP3313436B1 (en) 2015-06-23 2016-06-21 Multivalent pneumococcal conjugate vaccine
PCT/IN2016/000157 WO2016207905A2 (en) 2015-06-23 2016-06-21 Multivalent pneumococcal conjugate vaccine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61440B1 true RS61440B1 (sr) 2021-03-31

Family

ID=56738144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210164A RS61440B1 (sr) 2015-06-23 2016-06-21 Multivalentna pneumokokna konjugatna vakcina

Country Status (21)

Country Link
US (1) US11147863B2 (sr)
EP (1) EP3313436B1 (sr)
JP (1) JP6808658B2 (sr)
CN (1) CN107810010A (sr)
AU (1) AU2016285017B2 (sr)
CY (1) CY1123838T1 (sr)
DK (1) DK3313436T3 (sr)
EA (1) EA037373B1 (sr)
ES (1) ES2857474T3 (sr)
HR (1) HRP20210373T1 (sr)
HU (1) HUE053272T2 (sr)
LT (1) LT3313436T (sr)
MX (1) MX389480B (sr)
PL (1) PL3313436T3 (sr)
PT (1) PT3313436T (sr)
RS (1) RS61440B1 (sr)
SA (1) SA517390539B1 (sr)
SI (1) SI3313436T1 (sr)
SM (1) SMT202100121T1 (sr)
WO (1) WO2016207905A2 (sr)
ZA (1) ZA201708713B (sr)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11160855B2 (en) 2014-01-21 2021-11-02 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
KR20250058066A (ko) * 2015-07-21 2025-04-29 화이자 인코포레이티드 접합된 캡슐형 사카라이드 항원을 포함하는 면역원성 조성물, 그를 포함하는 키트 및 그의 용도
US11058757B2 (en) 2016-03-31 2021-07-13 Pogona, LLC Saccharide-polypeptide conjugate compositions and methods of use thereof
CN109789198B (zh) 2016-09-30 2024-08-16 生物E有限公司 包含多糖-蛋白缀合物的多价肺炎球菌疫苗组合物
IL267709B2 (en) 2016-12-30 2025-04-01 Vaxcyte Inc Polypeptide-antigen conjugates with unnatural amino acids
US11951165B2 (en) 2016-12-30 2024-04-09 Vaxcyte, Inc. Conjugated vaccine carrier proteins
US10729763B2 (en) 2017-06-10 2020-08-04 Inventprise, Llc Mixtures of polysaccharide-protein pegylated compounds
MX2019014829A (es) * 2017-06-10 2020-08-17 Inventprise Llc Vacunas de conjugado multivalente con polisacáridos de conjugado bivalente o multivalente que proporcionan inmunogenicidad y avidez mejoradas.
EP3691677A4 (en) 2017-10-04 2021-07-07 Pogona, Llc COMPOSITIONS OF SACCHARIDE-POLYPEPTIDE CONJUGATES AND THEIR METHODS OF USE
CN108003240B (zh) * 2017-12-04 2020-06-05 西安德轩驰生物科技有限公司 一种海水养殖鱼多联抗独特型卵黄抗体疫苗及其制备方法
EP3720483B1 (en) 2017-12-06 2025-11-19 Merck Sharp & Dohme LLC Compositions comprising streptococcus pneumoniae polysaccharide-protein conjugates and methods of use thereof
BR112020015696A2 (pt) 2018-02-05 2020-12-08 Sanofi Pasteur, Inc. Composição de conjugado polissacarídeo-proteína pneumocócico multivalente
TW202011985A (zh) 2018-04-18 2020-04-01 韓商Ｓｋ生物科學股份有限公司 肺炎鏈球菌的莢膜多醣類以及其免疫原性接合體
CA3120926A1 (en) * 2018-10-12 2020-04-16 Biological E Limited Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate vaccine
EP3897705A2 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions comprising streptococcus pneumoniae polysaccharide-protein conjugates and methods of use thereof
EP3900739A1 (en) * 2020-04-21 2021-10-27 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Synthetic streptococcus pneumoniae saccharide conjugates to conserved membrane protein
CN117919397B (zh) 2024-01-24 2025-06-24 北京智飞绿竹生物制药有限公司 一种肺炎球菌结合物组合疫苗及其制备方法

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5360897A (en) 1981-08-31 1994-11-01 The University Of Rochester Immunogenic conjugates of streptococcus pneumonial capsular polymer and toxin or in toxiad
EP0625910B1 (en) 1992-02-11 2003-07-23 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Dual carrier immunogenic construct
DK0616034T3 (da) 1993-03-05 2005-02-21 Wyeth Corp Plasmid til fremstilling af CRM-protein og diphtheria toxin
EP0720485B1 (en) 1993-09-22 2003-11-19 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Method of activating soluble carbohydrate using novel cyanylating reagents for the production of immunogenic constructs
DE69628418T2 (de) 1995-03-22 2004-04-01 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Herstellung von immunogenen konstrukten unter verwendung von löslichen kohlehydraten, die durch organische cyanylierungs-reagenzien aktiviert wurden
FR2763244B1 (fr) 1997-05-14 2003-08-01 Pasteur Merieux Serums Vacc Composition vaccinale multivalente a porteur mixte
US8048432B2 (en) 2003-08-06 2011-11-01 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Polysaccharide-protein conjugate vaccines
IL308456A (en) 2005-04-08 2024-01-01 Wyeth Llc A multivalent pneumomuroral protein-polysaccharide conjugate preparation
US7955605B2 (en) 2005-04-08 2011-06-07 Wyeth Llc Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
US7709001B2 (en) 2005-04-08 2010-05-04 Wyeth Llc Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
JP5792920B2 (ja) * 2005-12-22 2015-10-14 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム ワクチン
KR101838938B1 (ko) 2006-03-17 2018-03-15 더 거버먼트 오브 더 유나이티드 스테이츠 오브 아메리카 에즈 레프리젠티드 바이 더 세크러테리 오브 더 디파트먼트 오브 헬스 앤드 휴먼 서비시즈 복합 다가 면역원성 콘쥬게이트의 제조 방법
EA200901578A1 (ru) * 2007-06-26 2010-08-30 Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. Вакцина, содержащая конъюгаты капсульных полисахаридов streptococcus pneumoniae
CN101590224A (zh) * 2009-06-30 2009-12-02 广州精达医学科技有限公司 高效14价肺炎球菌结合疫苗
TW201136603A (en) 2010-02-09 2011-11-01 Merck Sharp & Amp Dohme Corp 15-valent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate vaccine composition
GB201003924D0 (en) * 2010-03-09 2010-04-21 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition
KR102057217B1 (ko) * 2012-06-20 2020-01-22 에스케이바이오사이언스 주식회사 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물
CN103623401A (zh) 2012-08-23 2014-03-12 北京科兴中维生物技术有限公司 多价肺炎球菌荚膜多糖-蛋白质共轭组合物及其制备方法
CN103656632B (zh) 2012-09-24 2016-01-13 北京科兴中维生物技术有限公司 多价肺炎球菌荚膜多糖组合物、其制备方法及应用
CN103656631B (zh) 2012-09-24 2015-08-19 北京科兴中维生物技术有限公司 多价肺炎球菌荚膜多糖-蛋白缀合物组合物及其制备方法
KR20140075196A (ko) 2012-12-11 2014-06-19 에스케이케미칼주식회사 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물
KR20140075201A (ko) * 2012-12-11 2014-06-19 에스케이케미칼주식회사 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물
CN104069488A (zh) 2013-03-29 2014-10-01 北京科兴中维生物技术有限公司 多价肺炎球菌荚膜多糖-蛋白质共轭组合物及其制备方法
MX388191B (es) 2014-11-20 2025-03-19 Biological E Ltd Polinucleótido optimizado por codones para la expresión de alto nivel de crm197.

Also Published As

Publication number Publication date
SI3313436T1 (sl) 2021-09-30
MX2017016828A (es) 2018-09-18
CA2989230A1 (en) 2016-12-29
HUE053272T2 (hu) 2021-06-28
WO2016207905A3 (en) 2017-02-09
SMT202100121T1 (it) 2021-05-07
US20190240308A1 (en) 2019-08-08
EP3313436A2 (en) 2018-05-02
ES2857474T3 (es) 2021-09-29
SA517390539B1 (ar) 2021-05-24
EA201890431A1 (ru) 2018-06-29
US11147863B2 (en) 2021-10-19
LT3313436T (lt) 2021-06-10
PT3313436T (pt) 2021-02-25
EP3313436B1 (en) 2020-12-23
JP2018518512A (ja) 2018-07-12
EA037373B1 (ru) 2021-03-22
AU2016285017A1 (en) 2018-01-04
ZA201708713B (en) 2019-08-28
DK3313436T3 (da) 2021-03-08
AU2016285017B2 (en) 2022-03-03
MX389480B (es) 2025-03-20
CY1123838T1 (el) 2022-05-27
HRP20210373T1 (hr) 2021-04-30
JP6808658B2 (ja) 2021-01-06
PL3313436T3 (pl) 2021-06-14
BR112017028130A2 (pt) 2018-08-28
CN107810010A (zh) 2018-03-16
WO2016207905A2 (en) 2016-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3313436B1 (en) Multivalent pneumococcal conjugate vaccine
JP7318034B2 (ja) 多価肺炎球菌多糖体－タンパク質複合体組成物
AU2019215212B2 (en) Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
TWI789357B (zh) 多價肺炎球菌多醣-蛋白質共軛物組成物(二)
JP2020533437A (ja) 肺炎球菌多糖体および免疫原性多糖体−キャリアタンパク質コンジュゲートでのその使用
CA3148824A1 (en) Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate compositions and methods of using the same
TW201811362A (zh) 多價肺炎球菌多醣-蛋白質共軛物組成物(一)
CA2989230C (en) Multivalent pneumococcal conjugate vaccine
KR20200005458A (ko) 다가 폐렴구균 다당체-단백질 접합체를 포함하는 면역원성 조성물, 및 이를 포함하는 약학 조성물
OA18508A (en) Multivalent pneumococcal conjugate vaccine.
CA3087572C (en) Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
BR122025016804A2 (pt) Composição de vacina conjugada pneumocócica multivalente (pcv) e formulação de vacina conjugada pneumocócica líquida estéril 14 valente
BR122026004203A2 (pt) Método para preparar um conjugado imunogênico de streptococcus pneumoniae serotipo 9n