RS61517B1 - Novi intermedijeri za pripremu remifentanil hidrohlorida - Google Patents

Novi intermedijeri za pripremu remifentanil hidrohlorida

Info

Publication number
RS61517B1
RS61517B1 RS20210271A RSP20210271A RS61517B1 RS 61517 B1 RS61517 B1 RS 61517B1 RS 20210271 A RS20210271 A RS 20210271A RS P20210271 A RSP20210271 A RS P20210271A RS 61517 B1 RS61517 B1 RS 61517B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
remifentanil
acid
synthesis
sodium
Prior art date
Application number
RS20210271A
Other languages
English (en)
Inventor
Pavol Valachovic
Janka Králová
Lubos Slízik
Norbert Varga
Original Assignee
Hameln Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hameln Pharma Gmbh filed Critical Hameln Pharma Gmbh
Publication of RS61517B1 publication Critical patent/RS61517B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/98—Nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
[0001] Predstavljen je novi intermedijer za sintezu 1-supstitisanih-4-[fenil(propanoil)amino] piperidin-4-karbonitrilnih derivata. Konkretno, prikazan je postupak za upotrebu ovog intermedijera u pripremi remifentanila. Priloženi kraći postupak obezbeđuje veći prinos proizvoda veće čistoće, u poređenju sa postupcima iz prethodnog stanja tehnike.
Oblast pronalaska
[0002] Predmetni pronalazak se odnosi na postupak za sintezu opioidnih analgetika tipa fentanila. Konkretno, predmetni pronalazak opisuje novi efikasni sintetski put za pripremu remifentanil hidrohlorida i njegovih prekursora.
Stanje tehnike
[0003] Remifentanil hidrohlorid (1, slika 1) pripada 4-anilidopiperidinskoj klasi sintetskih opioidnih analgetika. Ima visok stepen analgetičkog potencijala (ED50 = 0.0044 mg/kg) i zbog brzog započinjanja delovanja i izuzetno kratkog trajanja delovanja (15 minuta) postao je klinički koristan dodatak fentanilskoj familiji analgetika. Remifentanil u kombinaciji sa hipnotičkim lekom može da se primenjuje u relativno visokim dozama zbog brze eliminacije iz krvne plazme. To znači da kod remifentanila ne dolazi do akumulacije, a njegovo kontekst-senzitivno poluvreme ostaje 4 minuta nakon četvoročasovne infuzije. Remifentanil se metaboliše nespecifičnim esterazama tkiva i plazme, koje hidrolizuju jednu od estarskih grupa. Formirana remifentanilna kiselina ima 1/4600-ti deo aktivnosti parentalnog jedinjenja. Farmakokinetika remifentanila takođe pruža brži oporavak nakon operacije.
[0004] Priprema remifentanil hidrohlorida je opisana u patentu EP 0383579 A1 koji opisuje poslednja dva koraka sinteze prikazane na šemi 1. Ključni intermedijer 7 se priprema prema literaturi (P.G.H. Van Daele et al. Arzneim.-Forsh. Drug. Res. 1976, 26, 1521) u 5 koraka počevši od 1-benzil-4-piperidona (2).
[0005] Sinteza u 4 koraka opisana je u patentu WO 2007144391 (Kern Pharma). Polazni materijal 4-piperidon 8 se alkiluje metil akrilatom, nakon čega se uvodi anilinska funkcionalna grupa i nitrilna grupa primenom Štrekerove (Strecker) sinteze. Acilacija azota anilina upotrebom propionil hlorida stvara prekursor remifentanil hidrohlorida (11). U poslednjem koraku, nitrilna grupa se pretvara u metil estar upotrebom metanola i HCl, dajući tako ciljni molekul.
[0006] Hidroliza nitrilnih grupa u ovoj sintezi ima nizak prinos zbog estarske grupe koja je delimično saponifikovana pod datim uslovima i formiraju se sporedni proizvodi. Intermedijeri koji sadrže metil estarsku funkcionalnu grupu su podložni brzoj hidrolizi.
[0007] Patent WO 2007061555 (Mallinckrodt Inc.) je uveo malu izmenu u sintezu remifentanila HCl u poređenju sa patentom WO 2007144391. Nitrilna funkcionalna grupa u jedinjenju 10 se prvo hidrolizuje u amid koji se zatim pretvara u metil estar. U poslednjem koraku uvodi se propionilna funkcionalna grupa. (Šema 3)
[0008] Sinteza remifentanil hidrohlorida prema patentu WO 2007087164 (Mallincrodt Inc.) započinje sa 1-(karbetoksi)-4-(fenilamino)-4-piperidin karboksamidom, koji hidrolizuje u karboksilnu kiselinu ili karboksilatnu grupu istovremeno sa deprotekcijom piperidin azota. U sledećem koraku sprovodi se esterifikacija karboksilne grupe metanolom. Alkilacija piperidin amina metilakrilatom praćena acilacijom sekundarnog azota propionil hloridom generiše remifentanil hidrohlorid (Šema 4).
[0009] Svi gore pomenuti sintetski putevi koriste Majklovu adiciju za uvođenje metil propionil funkcionalne grupe. U patentu WO 2010053944 (Cambrex Charles City, Inc.) metil 1-benzil-4-(N-fenilpropionamido)piperidin-4-karboksilat se tretira 4-nitrofenil sulfonskom kiselinom za dobijanje soli nozilata 17, koja zatim reaguje pod baznim uslovima sa metil hidroksipropionatom aktiviranim nozilatnom funkcionalnom grupom (18). Acilacija poslednjeg intermedijera propionil hloridom daje finalni API remifentanil hidrohlorid (Šema 5).
Opis pronalaska
1. Nova jedinjenja
[0010] Sada su nađena dva nova intermedijera koja su korisna u sintezi remifentanila. Jedinjenje 20 i jedinjenje 21.
[0011] Upotreba intermedijera koji sadrže dve nitrilne grupe ima mnoge prednosti u poređenju sa sintezom koja je do sada upotrebljavana. Na primer, pruža mogućnost da se u sintezi izbegne Majklova adicija na bočnom lancu azota, čime se u reakciji ukida upotreba alfa-beta nezasićenih reagenasa, kao što je estar akrilne kiseline, za koji se sumnja da pokazuje citotoksična svojstva.
[0012] Upotreba intermedijera koji sadrže dve nitrilne grupe dalje daje priliku da se razmotre esterske grupe na dva dela molekula u jednom koraku sinteze, čime se povećava ukupan prinos celokupne sinteze remifentanila.
2. Upotreba novog jedinjenja u sintezi remifentanila
[0013] Jedinjenje 20 može da se upotrebi na različite načine za sintezu remifentanila.
[0014] U jednom primeru izvođenja jedinjenje se pretvara u novo jedinjenje 21, u drugom primeru izvođenja, jedinjenje 20 se prevodi u jedinjenje 12, koje je već prikazano u patentnim prijavama kao što je gore prikazano.
3. Upotreba novog jedinjenja 20 u pripremi novog jedinjenja 21
[0015] U prvom primeru izvođenja pronalaska novo jedinjenje se aciluje pomoću odgovarajućeg agensa za acilaciju u jedinjenje 21.
[0016] 1-(2-cijanoetil)-4-(fenilamino)piperidin-4-karbonitril (20) reaguje sa agensom za acilaciju u prisustvu ili bez prisustva baze da bi se dobio 1-(2-cijanoetil)-4-[fenil(propanoil) amino]piperidin-4-karbonitril (21, Šema 9).
[0017] Reakciona smeša sadrži oko 1 molarni ekvivalent do oko 10 molarnih ekvivalenata agensa za acilaciju. U jednom primeru, reakcionoj smeši dodaje se oko 1 do 3 molarna ekvivalenta agensa za acilaciju na 1 molarni ekvivalent 1-(2-cijanoetil)-4-(fenilamino)piperidin-4-karbonitrila 20.
[0018] U jednom primeru izvođenja reakcija između jedinjenja 20 i agensa za acilaciju odvija se u prisustvu neutralizatora kiseline (baze), pri čemu reakciona smeša sadrži oko 1 molarni ekvivalent do 3 molarna ekvivalenta neutralizatora kiseline.
[0019] Temperatura reakcione smeše tokom reakcije varira od oko 0° C do oko 80° C. Poželjno, temperatura reakcije varira od oko 30° C do oko 50° C. Reakciona smeša se ostavlja da reaguje sve do nekoliko dana. U jednom primeru reakciono vreme je od oko 10 časova do 30 časova.
[0020] U jednom primeru izvođenja agens za acilaciju je anhidrid propionske kiseline. U drugom primeru izvođenja agens za acilaciju je propanoil hlorid. Oba reagensa pokazuju uporedive prinose u reakciji.
[0021] Primeri rastvarača upotrebljenih u reakcionoj smeši i kristalizaciji uključuju rastvarače koji su inertni prema reakciji koja se odvija u koraku 3. Primeri takvih rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na acetonitril, aceton, dihlorometan, hloroform, N,N-dimetilacetamid, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, tert-butil metil etar, diizopropil etar, etil acetat, dihloroetan, benzen, toluen, ksilen, 1,4-dioksan, tetrahidrofuran, 2-metil tetrahidrofuran, metil-etil keton i njihove smeše. U jednom primeru smeša sadrži dihlorometan. Težinski odnos jedinjenja 20 prema rastvaraču iznosi oko 1:10 do 1:50.
[0022] Neutralizator kiseline može da uključuje metalne hidride, hidrokside, karbonate, bikarbonate, amine, i slično.
[0023] Po završetku reakcije, reakcionoj smeši se dodaju voda i baza kako bi se pH podesio na vrednost veću od 7. Ekstrakcija rastvaračem se obavlja organskim rastvaračem. Rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod može da se prečisti hromatografijom ili rekristalizacijom.
[0024] U jednom primeru jedinjenje 21 može da se rastvori u organskom rastvaraču kome se dodaje rastvor kiseline u rastvaraču kako bi se obrazovala so jedinjenja 21, koja može da bude izolovana procedurama poznatim u stanju tehnike. Primeri rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na acetonitril, aceton, dihlorometan, hloroform, N,N-dimetilformamid, dimetil sulfoksid, etil acetat, dihloroetan, vodu, benzen, toluen, ksilen, metanol, etanol, izopropanol i njihove smeše. Primeri kiselina uključuju hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, 4-metilbenzensulfonsku kiselinu, sumpornu kiselinu, fosfornu kiselinu, limunsku kiselinu, oksalnu kiselinu i slično. Jedinjenje 21 se zatim pretvara u remifentanil kako je opisano u nastavku.
[0025] Sledeća tabela prikazuje različite reagense koji su korišćeni za ovaj korak reakcije.
4. Upotreba jedinjenja 20 u pripremi jedinjenja 12
[0026] U drugom primeru izvođenja pronalaska novo jedinjenje 20 se u jednom koraku pretvara u poznato jedinjenje 12:
[0027] Sinteza jedinjenja 12 je reakcija koja se odvija u jednoj reakcionoj smeši, „one pot“ reakcija, pri kojoj se ne izoluje nikakav intermedijerni amidni proizvod. Reakcija može da se sprovede kao što je opisano na primer u WO2007061555. U prvoj reakciji, jedinjenje 20 se hidrolizuje kiselinom i vodom kako bi se in situ obrazovao intermedijarni amid. Reakciona smeša može opciono da sadrži rastvarač.
[0028] U jednom primeru izvođenja, reakciona smeša sadrži oko 3 molarna ekvivalenta do oko 10 molarnih ekvivalenata kiseline u odnosu na 1 molarni ekvivalent jedinjenja 20. U drugom primeru izvođenja, reakciona smeša sadrži oko 3 molarna ekvivalenta do oko 5 molarnih ekvivalenata kiseline u odnosu na 1 molarni ekvivalent jedinjenja 20.
[0029] U jednom primeru izvođenja, temperatura reakcione smeše je od oko -10° C do oko 40° C. U drugom primeru, temperatura reakcione smeše je od oko 15° C do oko 35°C. U još jednom primeru, temperatura reakcione smeše je od oko 10° C do oko 30° C.
[0030] Reakciona smeša se ostavlja da reaguje sve do nekoliko dana. U jednom primeru, reakcija se odvija do oko 24 časa. U drugom primeru, reakciono vreme je od oko 2 časa do 8 časova. Izvor kiseline može da bude odabran od organskih ili neorganskih kiselina da bi se pH reakcione smeše podesio na vrednost nižu od oko 7. U jednom primeru izvođenja, kiselina je odabrana od sirćetne kiseline, hlorovodonične kiseline, sumporne kiseline, metansulfonske kiseline, fosforne kiseline, oksalne kiseline, i slično. U jednom primeru, koncentracija kiseline je između 10% i oko 99%, poželjno između 70% i oko 99%, pri čemu ostatak čini voda. U još jednom primeru, kiselina je odabrana od sumporne kiseline ili metansulfonske kiseline.
[0031] U jednom primeru izvođenja, reakciona smeša sadrži rastvarač odabran od organskih rastvarača opisanih gore u vezi sa Šemom 2. U jednom primeru, rastvarač sadrži između oko 10% i oko 99% kiseline.
[0032] Ako se reakcija odvija pod anhidrovanim uslovima, alkohol u višku se koristi kao rastvarač u reakcionoj smeši. U jednom primeru izvođenja, alkohol je alifatični alkohol koji ima 1 do 3 ugljenika.
[0033] U drugom koraku u reakcionu smešu se dodaje alkohol, pri čemu se intermedijarni amid esterifikuje tako da obrazuje jedinjenje 12.
[0034] U drugom primeru izvođenja, nitrilno jedinjenje može da se doda u smešu alkohola i kiseline u jednom koraku da bi se formirao odgovarajući estar 12 preko Pinner-ove soli.
[0035] U jednom primeru izvođenja, u reakcionu smešu se dodaje oko 10 delova do oko 50 delova alkohola. U jednom primeru, u reakcionu smešu se dodaje oko 10 delova do oko 20 delova alkohola.
[0036] U jednom primeru izvođenja, temperatura reakcione smeše je od oko -10° C do oko 75° C. U drugom primeru, temperatura reakcione smeše je od oko 40° C do oko 65° C. Reakciona smeša se ostavlja da reaguje oko 24 časa do oko 150 časova. U drugom primeru, reakciono vreme je od oko 60 časova do oko 100 časova.
[0037] Jedinjenje 12 može da bude izolovano upotrebom izolacionih procedura poznatih u stanju tehnike kao što su one opisane u vezi sa gornjim šemama.
5. Upotreba novog jedinjenja 21 u pripremi remifentanila
1
[0038] U finalnom koraku 1-(2-cijanoetil)-4-[fenil(propanoil)amino]piperidin-4-karbonitril (21) reaguje sa metanolom u kiselim uslovima da bi se dobio metil 1-(3-metoksi-3-oksopropil)-4-[fenil(propanoil)amino] piperidin-4-karboksilat hidrohlorid (Remifentanil hidrohlorid, 1).
[0039] U jednom primeru izvođenja reakciona smeša sadrži oko 5 molarnih ekvivalenata do oko 20 molarnih ekvivalenata hlorovodonične kiseline prema 1 molarnom ekvivalentu 1-(2-cijanoetil)-4-[fenil(propanoil)amino]piperidin-4-karbonitrila 21.
[0040] U jednom primeru izvođenja metanol se koristi kao rastvarač, a aceton, acetonitril, metanol, etanol, izopropanol, metil-etil keton se koriste kao rastvarači za kristalizaciju. Težinski odnos jedinjenja 21 prema rastvaraču je oko 1:2 do 1:10.
[0041] Temperatura reakcione smeše tokom reakcije varira od oko 0° C do oko 50° C. Reakciona smeša se ostavlja da reaguje do nekoliko dana. U jednom primeru reakciono vreme je od oko 10 časova do 30 časova.
[0042] Jedinjenje 1 može da bude izolovano upotrebom izolacionih procedura poznatih u stanju tehnike.
[0043] Sledeća tabela prikazuje različite reagense koji su upotrebljeni za ovaj korak reakcije.
6. Priprema novog jedinjenja 20
[0044] Jedinjenje 20 može da bude sintetisano u jednom koraku iz komercijalno dostupnog 3-(4-oksopiperidin-1-il)propan nitrila 19 sa fenilaminom u prisustvu cijanidnog jedinjenja i kiseline.
[0045] Šema 8 ispod ilustruje postupak u kome 3-(4-okso-piperidin-1-il)propan nitril reaguje sa anilinom i reagensom koji sadrži cijanid u prisustvu kiseline kako bi se dobio 1-(2-cijanoetil)-4-(fenilamino)piperidin-4-karbonitril 20.
[0046] U jednom primeru izvođenja reakciona smeša sadrži oko 1 molarni ekvivalent do oko 3 molarna ekvivalenta anilina, oko 1 molarni ekvivalent do oko 3 molarna ekvivalenta cijanidnog jedinjenja i oko 2 molarna ekvivalenta do 5 molarnih ekvivalenata kiseline prema 1 molarnom ekvivalentu jedinjenja 19. Poželjno, reakciona smeša sadrži oko 1 do 1.5 ekvivalent anilina, oko 1 do 1.5 ekvivalent cijanidnog jedinjenja i oko 3-4 ekvivalenata kiseline prema 1 ekvivalentu 3-(4-okso-piperidin-1-il)propan nitrila. Težinski odnos jedinjenja 19 prema rastvaraču je oko 1:5 do 1:20.
[0047] Temperatura reakcione smeše tokom reakcije varira od oko 0° C do oko 80° C. Poželjno, reakciona temperatura varira od oko 20° C do oko 60° C. Reakciona smeša se ostavlja da reaguje do nekoliko dana. U jednom primeru reakciono vreme je od oko 2 časa do 5 časova.
[0048] Neograničavajući primeri cijanidnih jedinjenja su natrijum cijanid, kalijum cijanid, trimetilsilil cijanid, vodonik cijanid i slično.
[0049] Iz ekonomskih razloga, poželjan je natrijum cijanid.
[0050] Kiselina može da uključuje bilo koju organsku ili neorgansku kiselinu za podešavanje pH na vrednost nižu od 7. Neograničavajući primeri kiselina uključuju sirćetnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, fosfornu kiselinu, oksalnu kiselinu, i slično. U jednom primeru izvođenja za podešavanje pH na vrednost nižu od 7 koristi se sirćetna kiselina.
[0051] Primeri rastvarača koji se koriste u reakcionoj smeši uključuju, ali nisu ograničeni na acetonitril, dihlorometan, hloroform, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, etil acetat, dihloroetan, vodu, benzen, toluen, ksilen, metanol, etanol, izopropanol i njihove smeše.
[0052] Jedinjenje 20 može da bude izolovano ekstrakcijom rastvaračem ili precipitacijom iz reakcione smeše. Jedinjenje 20 može da bude dodatno prečišćeno upotrebom procedure za prečišćavanje poznate u stanju tehnike. U jednom primeru jedinjenje 20 može da bude rastvoreno u organskom rastvaraču kome je dodat rastvor kiseline u rastvaraču da bi se obrazovala so jedinjenja 20, koja može da bude izolovana procedurama poznatim u stanju tehnike. Primeri rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na acetonitril, aceton, dihlorometan, hloroform, N,N-dimetilformamid, dimetil sulfoksid, etil acetat, dihloroetan, vodu, benzen, toluen, ksilen, metanol, etanol, izopropanol i njihove smeše. Primeri kiselina uključuju hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, 4-metil benzensulfonsku kiselinu, sumpornu kiselinu, fosfornu kiselinu, limunsku kiselinu, oksalnu kiselinu i slično.
[0053] Sledeća tabela prikazuje različite reagense koji su upotrebljeni za ovaj korak reakcije.
7. Priprema jedinjenja 19.
[0054] Šema 7 ispod ilustruje reakciju u kojoj 4-piperidon hidrohlorid monohidrat reaguje sa propionitrilnim derivatom 18 da bi se dobio 3-(4-okso-piperidin-1-il)propan nitril.
1
[0055] U jednom primeru izvođenja jedinjenje 8 se meša u reakcionoj smeši sa propionitrilnim derivatom 18 sa odlazećom grupom na položaju 3 u prisustvu rastvarača i baze kako bi se obrazovao intermedijer 19. Reakciona smeša sadrži od oko 1 molarni ekvivalent do oko 6 molarnih ekvivalenata jedinjenja 18 i oko 1 molarni ekvivalent do oko 6 molarnih ekvivalenata baze prema 1 molarnom ekvivalentu jedinjenja 8. Poželjno, reakciona smeša ima oko 2 do 3 ekvivalenta jedinjenja 18 i oko 2 do 4 ekvivalenta baze prema 1 ekvivalentu 4-piperidon hidrohlorid monohidrata. Težinski odnos jedinjenja 8 prema rastvaraču je oko 1:3 do 1:20.
[0056] Temperatura reakcione smeše tokom reakcije varira od oko 0° C do oko 80° C. Reakciona smeša se ostavlja da reaguje od oko 6 h do oko 48 h. U jednom primeru reakciono vreme je od oko 18 časova do 24 časa.
[0057] Primeri propionitrilnog derivata 18 uključuju 3-hloropropionitril, 3-bromopropionitril, 3-jodopropionitril, 2-cijanoetil metansulfonat, 2-cijanoetil 4-metilbenzensulfonat.
[0058] Primeri baze uključuju natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, alkokside metala, amide metala, hidride metala i amine.
[0059] Primeri rastvarača upotrebljenih u reakcionoj smeši uključuju, ali nisu ograničeni na acetonitril, aceton, metil-etil keton, dihlorometan, hloroform, N,N-dimetilacetamid, N,N-dimetilformamid, dimetil sulfoksid, etil acetat, dihloroetan, benzen, toluen, ksilen, tetrahidrofuran, 2-metil tetrahidrofuran i njihove smeše.
[0060] U jednom primeru izvođenja jedinjenje 19 može da bude izdvojeno ekstrakcijom rastvaračem i izolacionom procedurom poznatom u stanju tehnike. Takva izolacija može da uključuje evaporaciju rastvarača za izdvajanje sirovog uljanog proizvoda.
[0061] U nekim primerima jedinjenje 19 može dalje da bude prečišćeno pomoću destilacije ili hromatografije. U jednom primeru jedinjenje 19 može da bude rastvoreno u organskom rastvaraču kome je dodat rastvor kiseline u rastvaraču kako bi se obrazovala so jedinjenja 19, koja može da bude izolovana procedurama poznatim u stanju tehnike. Primeri rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na acetonitril, aceton, dihlorometan, hloroform, N,N-dimetilformamid, dimetil sulfoksid, etil acetat, dihloroetan, vodu, benzen, toluen, ksilen, metanol, etanol, izopropanol i njihove smeše. Primeri kiselina uključuju hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, fosfornu kiselinu, limunsku kiselinu, oksalnu kiselinu i slično.
[0062] Sledeća tabela prikazuje različite reagense koji su upotrebljeni za ovaj korak reakcije.
8. Upotreba novih jedinjenja u sintezi remifentanila
[0063] Sledeći gore pomenuto, u predmetnom pronalasku opisan je novi postupak za pripremu remifentanil hidrohlorida. Podnosioci prijave su otkrili da obe metil-estarske grupe prisutne u remifentanil hidrohloridu mogu da se dobiju od nitrilnih funkcionalnih grupa u finalnom koraku. Sinteza počinje od 4-piperidon.H2O.HCl i ciljni API se dobija nakon 4 koraka reakcije (Šema 6).
1
PRIMERI
[0064] Sledeći primeri su dati kako bi potpunije ilustrovali predmetni pronalazak.
Primer 1
Sinteza 3-(4-oksopiperidin-1-il)propan nitrila
[0065] 5.10 mL (2 ekv.) 3-hloropropionitrila, 5.0 g 4-piperidon hidrohlorid monohidrata i 13.5 g (3 ekv.) K2CO3suspendovano je u 40 mL metil-etil ketona. Smeša je zagrevana do 80°C tokom 18 h. Čvrsta supstanca je otfiltrovana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Zatim je rastvoren u 30 mL destilovane vode i ekstrahovan etil acetatom. Organska faza je osušena nad Na2SO4i koncentrovana pod vakuumom: dobijen je 4.21 g 3-(4-oksopiperidin-1-il)propan nitrila u vidu žute tečnosti.
Primer 2
Sinteza 1-(2-cijanoetil)-4-(fenilamino) piperidin-4-karbonitrila
[0066] 1.69 g (1.05 ekv.) NaCN rastvorenog u 4.5 mL destilovane vode dodato je ukapavanjem (RT, ~30 min.) u mešani rastvor 5 g 3-(4-oksopiperidin-1-il)propan nitrila, 4.8 mL (1.6 ekv.) anilina i 4.9 mL (2.6 ekv.) sirćetne kiseline u 25 mL metanola. Rastvor je zagrevan do 60°C tokom približno 20 h, a zatim ohlađen do 0°C. Rastvor NaOH (33% tež./zapr.) je dodat ukapavanjem dok nije formiran beli precipitat (pribl.7 mL). Dodata je destilovana voda (10 mL) i suspenzija je mešana na 0°C tokom 6 h. Precipitat je otfiltrovan, opran smešom H2O:MeOH (1:1) i ostavljen da se osuši. Prinos: 6.5 g (78%) prljavo belog praha.
Primer 3
Sinteza N-(4-cijano-1-(2-cijanoetil)piperidin-4-il)-N-fenilpropionamida
[0067] 12.4 mL (3 ekv.) propionil hlorida je ukapano u ohlađeni i mešani rastvor 12 g 1-(2-cijanoetil)-4-(fenilamino) piperidin-4-karbonitrila u 120 mL dihlorometana. Ubrzo se formirao beli precipitat. Smeša je refluksovana preko noći tokom pribl. 20 h, a zatim ostavljena da dostigne RT. Dodato je ukapavanjem 6.5 mL (1 ekv.) trietilamina.
[0068] Smeša je postala prozirna i postepeno ponovo neprozirna. Posle mešanja na RT preko noći (20 h), dodato je 120 mL destilovane vode. Izdvojena organska faza je oprana sa 120 mL zasićenog rastvora Na2CO3, 120 mL slanog rastvora, osušena nad Na2SO4i koncentrovana pod vakuumom: dobijeno je 8.2 g sirove svetlo smeđe supstance. Sirovi proizvod je kristalizovan iz
1
40 mL izopropanola. Precipitat je otfiltrovan, opran hladnim izopropanolom i ostavljen da se osuši. Prinos: 7.25 g (49%) belog praha.
Sinteza remifentanila HCl
Primer 4
[0069] 30 mL (15 ekv.) 35% rastvora HCl u metanolu dodato je u 5 g N-(4-cijano-1-(2-cijanoetil)piperidin-4-il)-N-fenilpropionamida i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 20 h, dodato je 5 mL metanola i suspenzija je mešana dodatnih 5 h na sobnoj temperaturi. Zatim je filtrirana, precipitat je opran sa 5 mL hladnog izopropanola i ostavljen da se osuši. Sirovi proizvod sadrži neorganski ostatak (NH4Cl) koji može da bude otfiltrovan tokom kristalizacije.
5.3 g sirovog proizvoda suspendovano je u 75 mL izopropanola (13-15 mL/g) i refluksovano 15 min. Dok je smeša vruća, neorganska čvrsta supstanca je otfiltrovana i oprana sa 20 mL vrućeg izopropanola. Filtrat je ponovo refluksovan tokom 5 min., ostavljen da dostigne RT i hlađen do 5°C tokom 2 h. Kristal je otfiltrovan, opran izopropanolom i ostavljen da se osuši. Prinos: 2.18 g belih praškastih kristala.
Primer 5
[0070] 30 mL (15 ekv.) 35% rastvora HCl u metanolu dodato je u 5 g N-(4-cijano-1-(2-cijanoetil)piperidin-4-il)-N-fenilpropionamida i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 20 h, dodato je 5 mL metanola i suspenzija je mešana dodatnih 5 h na sobnoj temperaturi. Zatim je filtrirana, precipitat je opran sa 5 mL hladnog izopropanola. Sirovi proizvod je polako dodat u 80 mL mešanog zasićenog rastvora Na2CO3. Proizvod je ekstrahovan sa 2x40 mL etil acetata. Organske faze su kombinovane, osušene nad Na2SO4i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dobijena baza remifentanila rastvorena je u 15 mL metanola, ohlađena do 5°C, i polako joj je dodat gasoviti HCl (1.5 ekv.). Precipitirana hidrohloridna so je otfiltrovana. Prinos: 4.5 g belih praškastih kristala.
1

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule 20 i njegove soli:
  2. 2. Upotreba jedinjenja 20 za sintezu remifentanila (1).
  3. 3. Upotreba jedinjenja 20 prema patentnom zahtevu 2, naznačena time, što se jedinjenje 20 prvo pretvara u jedinjenje 21.
  4. 4. Upotreba jedinjenja 20 prema patentnom zahtevu 3, naznačena time, što je agens za acilaciju anhidrid propionske kiseline ili propionil hlorid.
  5. 5. Upotreba jedinjenja 20 prema patentnom zahtevu 4, naznačena time, što se upotrebljava neutralizator kiseline odabran od trietilamina, morfolina, piperidina, piridina ili druge organske baze.
  6. 6. Upotreba jedinjenja 20 prema patentnom zahtevu 3, naznačena time, što se jedinjenje 21 pretvara u remifentanil (1).
  7. 7. Upotreba jedinjenja 20 za sintezu remifentanila prema patentnom zahtevu 2, naznačena time, što se jedinjenje 20 prvo pretvara u jedinjenje 12.
  8. 8. Upotreba jedinjenja 20 prema patentnom zahtevu 7, naznačena time, što se jedinjenje 12 pretvara u remifentanil (1).
  9. 9. Postupak za pripremu jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što se jedinjenje priprema reakcijom jedinjenja 19 sa fenilaminom u prisustvu cijanidnog jedinjenja.
  10. 10. Postupak prema patentnom zahtevu 9, naznačen time, što je cijanidno jedinjenje natrijum cijanid.
  11. 11. Postupak za pripremu jedinjenja 19 naznačen time, što se jedinjenje priprema alkilacijom 4-piperidon hidrohlorid monohidrata pogodnim alkilirajućim agensom u prisustvu baznog katalizatora.
  12. 12. Postupak prema patentnom zahtevu 11, naznačen time, što je pogodni alkilirajući agens 3-hloropropionitril, 3-bromopropionitril, 3-jodopropionitril, 2-cijanoetil metansulfonat, 2-cijanoetil 4-metilbenzensulfonat.
  13. 13. Postupak prema patentnom zahtevu 12, naznačen time, što je bazni katalizator natrijum ili kalijum karbonat, natrijum-hidrogen karbonat, natrijum ili kalijum hidroksid, natrijum-amid, kalijum terc-butoksid, natrijum-etoksid. 1
  14. 14. Postupak prema patentnom zahtevu 13, naznačen time, što je upotrebljeni rastvarač aceton, metil-etil keton, izopropanol, acetonitril, N,N-dimetilacetamid, N,N-dimetilformamid, tetrahidrofuran, 2-metil tetrahidrofuran.
  15. 15. Upotreba jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 za sintezu remifentanil hidrohlorida prema sledećoj šemi:
    Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2
RS20210271A 2018-10-26 2018-10-26 Novi intermedijeri za pripremu remifentanil hidrohlorida RS61517B1 (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18202878.7A EP3643704B1 (en) 2018-10-26 2018-10-26 New intermediates for the preparation of remifentanil hydrochloride

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61517B1 true RS61517B1 (sr) 2021-03-31

Family

ID=64051418

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210271A RS61517B1 (sr) 2018-10-26 2018-10-26 Novi intermedijeri za pripremu remifentanil hidrohlorida

Country Status (9)

Country Link
US (1) US10844014B2 (sr)
EP (1) EP3643704B1 (sr)
DK (1) DK3643704T3 (sr)
ES (1) ES2858404T3 (sr)
HR (1) HRP20210376T1 (sr)
PL (1) PL3643704T3 (sr)
PT (1) PT3643704T (sr)
RS (1) RS61517B1 (sr)
SI (1) SI3643704T1 (sr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB202010168D0 (en) * 2020-07-02 2020-08-19 Johnson Matthey Plc Process for preparing remifentanil hydrochloride

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5019583A (en) 1989-02-15 1991-05-28 Glaxo Inc. N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides useful as analgesics
EP1966140A1 (en) 2005-11-17 2008-09-10 Mallinckrodt, Inc. Process for synthesizing remifentanil
JP2009524659A (ja) 2006-01-24 2009-07-02 マリンクロッド・インコーポレイテッド レミフェンタニルの合成方法
EP1867635A1 (en) 2006-06-15 2007-12-19 Kern Pharma, S.L. Process for preparing remifentanil, intermediates thereof, use of said intermediates and processes for their preparation
WO2010053944A1 (en) 2008-11-04 2010-05-14 Cambrex Charles City, Inc. Improved method of making piperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PT3643704T (pt) 2021-03-08
US20200131127A1 (en) 2020-04-30
HRP20210376T1 (hr) 2021-04-16
US10844014B2 (en) 2020-11-24
SI3643704T1 (sl) 2021-04-30
PL3643704T3 (pl) 2021-06-14
ES2858404T3 (es) 2021-09-30
DK3643704T3 (da) 2021-03-15
EP3643704A1 (en) 2020-04-29
EP3643704B1 (en) 2020-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5360805A (en) Substituted 4-phenyl-4-piperidinecarboxamides with both local anaesthetic and analgesic effect as well as processes for their preparation
US7531673B2 (en) Preparation of amino acid amides
PL190861B1 (pl) Sposób przemysłowego wytwarzania podstawionego perhydroizoindolu
EP2044021B1 (en) Process for preparing remifentanil, intermediates thereof, use of said intermediates and processes for their preparation
EP2608791B1 (en) A process for the preparation of imatinib base
AU2018448845B2 (en) Method for producing dimethoxybenzene compound
US10844014B2 (en) Intermediates for the preparation of remifentanil hydrochloride
US8779145B2 (en) Process for the preparation of 2-(cyclohexylmethyl)-N-{2-[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]ethyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
JPWO2006129626A1 (ja) ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体の製造法
WO2020053795A2 (en) Process for the preparation of acalabrutinib and its intermediates
HRP20020471A2 (en) Process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediates
US20080319196A1 (en) Process for Synthesizing Remifentanil
WO1998032736A1 (en) Process for producing benzylsuccinic acid derivatives
WO2006043595A1 (ja) 2-シアノ-4-フルオロピロリジン誘導体の製造法
JP4898287B2 (ja) ［１−［２−［４−［ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸の製造方法
CN122036557A (zh) 一种环丝氨酸中间体及用途
ES2699636T3 (es) Nuevo procedimiento para la preparación de derivados de N-fenil-N-(4-piperidinil) amida, como remifentanilo y carfentanilo
EP4219443A1 (en) Method for preparing intermediate for synthesis of sphingosine-1-phosphate receptor agonist
CS202212B1 (cs) D-6-(w-Karboxyalkyl)-8-kyanmethylergoliny-I, jejich estery a soli a způsob jejich výroby
JPWO2004058710A1 (ja) 新規ベンズアミド誘導体及びその製造法
HK1196132B (zh) 用於制备1-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-丙-2-烯-1-酮盐酸盐的方法及其中使用的中间产物