RS61520B1

RS61520B1 - [8-(fenilsulfonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il](1h-1,2,3-triazol-4-il)metanoni

Info

Publication number: RS61520B1
Application number: RS20210281A
Authority: RS
Inventors: Marcus Koppitz; Holger Siebeneicher; Holger Steuber; Laak Antonius Ter; Reinhard Nubbemeyer; Antje Rottmann; Horst Irlbacher; Benjamin Bader; Michaele Peters; Andrea Wagenfeld; Ildiko Terebesi
Original assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2016-05-26
Filing date: 2017-05-23
Publication date: 2021-03-31
Also published as: CN114702503A; CN109311898B; NZ747628A; AU2017269871B2; IL262982A; HUE053438T2; DK3464288T3; JP2019516763A; US20170342082A1; BR112018074381A2; US10167293B2; HRP20210424T1; MX384765B; TW201742868A; TWI738782B; PE20190204A1; SI3464288T1; KR20190009318A; JOP20170125A1; AU2017269871A1

Description

Opis

[0001] Predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja [8-(fenilsulfonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il](1H-1,2,3-triazol-4-il)metanona opšte formule (I), kako su ovde opisana i definisana, postupke pripreme navedenih jedinjenja, intermedijernih jedinjenja korisnih za pripremu navedenih jedinjenja, farmaceutske sastave i kombinacije koje sadrže navedena jedinjenja, i upotrebu navedenih jedinjenja za proizvodnju farmaceutskog sastava za tretman ili profilaksu bolesti, naročito kod sisara, kao što su, ali bez ograničavanja, ginekološki poremećaji, hiperproliferativni poremećaji, metabolički poremećaji ili upalni poremećaji.

STANJE TEHNIKE

[0002] Predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja [8-(fenilsulfonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il](1H-1,2,3-triazol-4-il) metanona opšte formule (I), koja inhibiraju enzimsku aktivnost AKR1C3.

[0003] Član C3 porodice Aldo-keto reduktaze 1 (AKR1C3 koji se naziva i tip 517-betahidroksisteroidn dehidrogenaza (17-beta-HSD5)) član je aldo-keto reduktaza (AKR) super porodice enzima, čiji članovi redukuju aldehid/keto grupu u steroidnim hormonima u odgovarajući alkohol, i zato igraju važnu ulogu u metabolizmu/aktivaciji/deaktivaciji androgena, progesterona i estrogena.

[0004] AKR1C3 poseduje 3α-HSD (aktivnost hidroksisteroid dehidrogenaze), 17β-HSD, 20α-HSD i aktivnosti prostaglandin (PG) F sintaze. On katalizuje konverziju estrona (slaba estrogena aktivnost) u estradiol (jaka estrogena aktivnost), konverziju progesterona (snažna antiestrogena aktivnost) u 20-alfa-hidroksiprogesteron (slaba antiestrogena aktivnost) i konverziju androstendiona u testosteron (Labrie i dr. Front Neuroendocrinol.2001, 22(3):185-212). Dalje, AKR1C3 katalizuje konverziju PGH2 u PGF2α, i PGD2 u 11β-PGF2, za koje je poznato da stimulišu upalu i proliferaciju. Dalje, takođe je pokazano da AKR1C3 metabolizuje širok spektar karbonilnih jedinjenja i ksenobiotika, uključujući klinički primenjivane antracikline (Bains i dr. J. Pharmacol Exp. Ther. 2010, 335: 533-545; Novona i dr. Toxicol Lett.2008, 181:1-6; Hofman i dr. Toxicology and Applied Pharmacology 2014, 278: 238-248).

[0005] AKR1C3 igra ulogu u nekoliko patoloških stanja/bolesti:

Endometrioze: Endometrioza je hronična upala bolest, uglavnom zavisna od estrogena, koju karakteriše prisustvo endometrijskog tkiva izvan maternične šupljine. Glavni simptomi endometrioze su hronični bolovi u karlici, i subfertilnost.

[0006] Deprivacija estrogena (E2) je klinički dokazan koncept i osnovni primarni mehanizam delovanja za farmakološki tretman endometrioze. Pored sistemskog nivoa estrogena, sve je više dokaza da lokalni estrogen doprinosi rastu endometriotskih lezija. Nedavno su opisane visoke koncentracije estrogena unutar tkiva u endometriotskim lezijama, što ukazuje na visoku lokalnu sintezu estrogena u endometriozi (Huhtinen i dr. J Clin Endocrinol Metab. 2012, 97(11):4228-4235). Shodno tome, inhibicija lokalne proizvodnje E2 u endometriotskoj leziji smatra se izuzetno atraktivnim mehanizmom delovanja za tretman endometrioze.

[0007] AKR1C3 je snažno eksprimiran u endometriotskim lezijama, i samo je marginalno uočljiv u jajniku (Smuc i dr. Mol Cell Endocrinol.2009, 301(1-2):59-64). U usklađenom delovanju sa CYP19A1 (aromataza), očekuje se da AKR1C3 bude ključan enzim u lokalnoj proizvodnji E2 u endometriotskim lezijama, generišući proestrogeno okruženje, stimulišući tako proliferaciju u endometriotskim ćelijama osetljivim na estrogen. Inhibicija AKR1C3 bi, prema tome, trebala da rezultuje u smanjenom lokalnom nivou E2 unutar tkiva, i time u smanjenoj proliferaciji endometriotskih lezija. Ne očekuju se efekti na proizvodnju estrogena u jajnicima, jer je AKR1C3 samo neznatno eksprimiran u jajniku, a 17βHSD1 je dominantna hidroksisteroid dehidrogenaza jajnika.

[0008] AKR1C3 je takođe PGF2a sintaza i pored regulacije AKR1C3 u endometriotskim lezijama, pokazano je da su nivoi PGF2a bili znatno veći i u eutopičnoj i u ektopičnoj endometriji izvedenoj od žena sa peritonealnom endometriozom, nego u sličnim tkivima izvedenih od žena sa endometriomom jajnika (Sinreih i dr. Chemico-Biological Interactions 2015, 234:320-331). Očekuje se da PGF2a u endometriotskim tkivima doprinosi upali, bolu i proliferaciji kod pacijenata sa endometriozom, i očekuje se da AKR1C3, eksprimiran u endometriotskim lezijama, doprinosi visokom lokalnom nivou PGF2a u endometriotskim tkivima.

[0009] Inhibicija AKR1C3 ima potencijal da ublaži proliferaciju, bol i upale kod pacijenata sa endometriozom lokalnim smanjenjem nivoa E2, testosterona i PGF2a u endometriotskim tkivima.

Sindrom policističnih jajnika (PCOS):

[0010] PCOS je čest endokrini poremećaj koji pogađa do 10% žena u reproduktivnom dobu. Klinički je povezan sa anovulatornom neplodnošću, disfunkcionalnim krvarenjem, viškom androgena, hiperinsulinemijom i otpornosti na insulin, gojaznošću i metaboličkim sindromom (Dunaif i dr. Endocrine Rev. 1997, 18:774-800). Androgen Excess Society prepoznaje je četiri glavne osobine PCOS: ovulatorna i menstrualna disfunkcija, biohemijska hiperandrogenemija, klinički hiperandrogonizam (npr. akne, hirzutizam) i policistični jajnici (Azziz i dr. Clin Endocrinol Metab 2006, 91:4237-45). Velika većina žena sa PCOS će ispoljiti kliničke znake hiperandrogonizma, npr. akne, hirzutizam ili anovulaciju, koji su manifestovani primarnom subfertilnošću ili oligomenorejom (Legro i dr. N Engl J Med 2014, 371:119-129). Žene sa PCOS imaju predispoziciju za intoleranciju na glukozu i metabolički sindrom (Taponen i dr. J of Clin Endocrinology and Metabolism 2004, 89:2114-2118), sa povezanim faktorima rizika za kardiovaskularne bolesti i verovatno povećanim rizikom za buduće kardiovaskularne događaje (Mani i dr. Clin Endocrinol 2013, 78:926-934).

[0011] Hiperandrogonizam, hirzutizam i/ili hiperandrogenemija je ključna komponenta sindroma i obavezna je za dijagnozu PCOS (Azziz i dr. Clin Endocrinol Metab 2006, 91:4237-45). Iako je serumski testosteron ključni faktor za biohemijsku procenu hiperandrogenemije, nedavno je androstendion predložen kao pouzdaniji marker viška androgena vezanog za PCOS, s obzirom da androstendion cirkuliše u visokim koncentracijama kod žena sa PCOS (Reilly i dr. J Clin Endocrinol Metab 2014, jc20133399).

[0012] PCOS se tradicionalno smatra poremećajem jajnika (Franks i dr. J Steroid Biochem Molecular Biology 1999, 69:269-272). Međutim, povećani fokus na formiranje androgena van jajnika i van nadbubrežne žlezde kod PCOS naglasio je ulogu perifernih tkiva kao što je stvaranje masnog androgena (Quinkler i dr. J of Endocrinology 2004, 183:331-342).

[0013] AKR1C3 je enzim za aktiviranje androgena, za koji je poznato da pretežno pretvara androstendion u testosteron. Opisana je regulacija AKR1C3 u masnom tkivu pacijenata sa PCOS, što ukazuje da eksprimiranje ARK1C3 u masnom tkivu značajno doprinosi stvaranju androgena za androstendion kod pacijenata sa PCOS. Pored toga, pokazano je da se eksprimiranje AKR1C3 u adipocitima značajno povećava sa insulinom, što ukazuje da je insulin sa visokim sadržajem PCOS sposoban da pokreće stvaranje masnog androgena povećanjem aktivnosti AKR1C3 u ženskom subkutanom masnom tkivu (O'Reilly i dr. Lancet 2015, 385 Suppl 1:S16).

[0014] AKR1C3 je takođe PGF2a sintaza i igra supresivnu ulogu u stvaranju endogenih liganda za proliferatorom peroksizoma aktiviran receptor γ (PPARgamma), koji je meta za lekove koji sensibilizuju insulin (Spiegelman i dr. Diabetes 1998, 47:507-514).

[0015] Selektivna inhibicija AKR1C3 može ponuditi nov terapeutski cilj za smanjenje opterećenja androgenom i poboljšanje metaboličkog fenotipa kod PCOS. (O'Reilly M1, i dr. Lancet. 2015 385 Suppl 1:S16.; Du i dr. J Clin Endocrinol Metab.2009, 94(7):2594-2601.)

[0016] Rak: AKR1C3 je prekomerno eksprimiran kod brojnih rakova, što uključuje rak prostate, dojke, materice, krvi, pluća, mozga i bubrega, kao što su rak endometrijuma (T. L. Rizner i dr., Mol Cell Endocrinol 2006248(1-2), 126-135), rak pluća (Q. Lan i dr., Carcinogenesis 2004, 25(11), 2177-2181), ne-Hodžkinov limfom (Q. Lan i dr., Hum Genet 2007, 121(2), 161-168), rak bešike (J. D. Figueroa, Carcinogenesis 2008, 29(10), 1955-1962), hronična mijeloična leukemija (J. Birthwistle, Mutat Res 2009, 662(1-2), 67-74), rak bubrežnih ćelija(J. T. Azzarello, Int J Clin Exp Pathol 2009, 3(2), 147-155), rak dojke (M. C. Byrns, J Steroid Biochem Mol Biol 2010, 118(3), 177-187), dok njegova regulacija često korelira sa invazivnošću i agresivnošću tumora (Azzarello i dr. Int. J. Clin. Exp. Path.2009, 3:147- 155, Birtwistle i dr. Mutat.Res. 2009, 662:67 - 74; Miller i dr. Int. J. Clin. Exp. Path.

2012, 5:278-289). AKR1C3 je u stanju da direktno redukuje estron i progesteron na 17βestradiol i 20α-hidroksiprogesteron, respektivno, čime potencira ovaj pro-proliferativni signal (Smuc and Rizner, Chem Biol Interact.2009, 178:228-33). Pored toga, aktivnosti prostaglandin F sintaze od AKR1C3 katalizuju konverziju PGH2 u PGF2α, i PGD2 u 11β-PGF2, za koje je poznato da stimulišu upalu i proliferaciju. U odsustvu AKR1C3 aktivnosti, PGD2 (umesto da se pretvori u PGF2), spontano se dehidrira i preuređuje kako bi formirao anti-proliferativne i anti-upalne izomere PGJ2, uključujući 15d-PGJ2. Ukratko, AKR1C3 povećava proliferativne izomere PGF2 i smanjuje anti-proliferativne proizvode PGJ2, pa stoga AKR1C3 ima potencijal da utiče i na rak zavisan od hormona i na rak nezavisan od hormona. Kod rakova dojke se pretpostavlja da dejstva AKR1C3 mogu proizvesti prostaglandin F2 alfa (PTGFR) ligande čija aktivacija rezultuje preživljavanjem ćelija raka (Yoda T i dr., (2015) Mol Cell Endocrinol.15;413:236-247).

[0017] Rak prostate: Povišeno eksprimiranje AKR1C3 povezano je sa progresijom i agresivnošću raka prostate (Stanbrough M i dr. Cancer Res 2006, 66:2815-25; Wako K i dr. J Clin Pathol.2008, 61(4):448-54). U hormonski zavisnom raku prostate, AKR1C3 pretvara androstendion u testosteron, koji zauzvrat prekomerno aktivira androgene receptore i pospešuje rast tumora (Penning i dr. Mol Cell Endocrinol.2006, 248(1-2):182-91).

[0018] Kod raka prostate otpornog na kastraciju (CRPC) AKR1C3 je uključen u intratumoralnu biosintezu androgena - olakšava konverziju slabih androgena androstendiona (A 'dion) i 5 α-androstanediona (5α-dion) u aktivnije androgene testosteron i DHT, respektivno (Liu i dr. Cancer Res.2015, 75(7):1413-22; Fung i dr. Endocr Relat Cancer 2006, 13(1), 169-180). Važno je da se pokazalo da je eksprimiranje AKR1C3 povećano kod pacijenata sa CRPC u poređenju sa primarnim rakom prostate (Stanbrough i dr. Cancer Res 2006, 66: 2815-2825; Hamid i dr. Mol Med 2012, 18:1449- 1455; Pfeiffer i dr. Mol Med 2011, 17:657-664). Pokazalo se takođe da je genetski polimorfizam u genu AKR1C3 koji kodira AKR1C3 nezavisni prediktor raka prostate (Yu i dr. PLoS One 2013, 8(1):e54627). Štaviše, sugerisano je da AKR1 C3-zavisna sinteza de novo androgena predstavlja potencijalni mehanizam otpornosti na CYP17A1 inhibitore, kao što je abirateron (Mostaghel i dr. Clin Cancer Res 2011, 17:5913-5925; Cai i dr. Cancer Res 2011, 71:6503-6513). Stoga AKR1C3 može biti perspektivni terapijski cilj kod pacijenata sa CRPC (Adeniji i dr. J Steroid Biochem Mol Biol 2013, 137:136-149). AKR1C3 inhibitor je testiran kod pacijenata sa metastatskim rakom otpornim na kastraciju u multicentričnoj studiji faze I/II. Međutim, novi inhibitor biosinteze androgena nije pokazao relevantne dokaze o kliničkoj aktivnosti (Loriot i dr. Invest New Drugs 2014, 32:995-1004). Nedavni podaci ukazuju da je aktivacija AKR1C3 kod CRPC kritični mehanizam otpornosti povezan sa anti-androgenom (enzalutamidnom) otpornosti. Moglo bi se pokazati da su prekursori androgena poput holesterola, DHEA i progesterona, kao i androgeni, visoko regulisani u ćelijama raka prostate otpornog na enzalutamid, u poređenju sa roditeljskim ćelijama. Podaci sugerišu da bi inhibicija AKR1C3 puteva mogla delovati kao tretman koji senzibiliše enzalutamid i obnavlja efikasnost kod pacijenata sa CRPC otpornim na enzalutamid (Liu i dr. Cancer Res. 2015, 75(7):1413-22). Pretpostavlja se da će zajednički tretman inhibitorom AKR1C3 prevazići otpornost na enzalutamid i poboljšati preživljavanje pacijenata sa naprednim rakom prostate (Thoma i dr. Nature Reviews Urology 2015, 12:124).

[0019] Rak otporan na antracikline: Antraciklini (ili antraciklinski antibiotici) su klasa lekova koji se koriste u hemoterapiji raka, i potiču od Streptomyces bakterije Streptomyces peucetius var. caesius (Fujiwara i dr. Critical Reviews in Biotechnology 1985, 3(2):133). Ova jedinjenja se koriste za tretman mnogih rakova, uključujući leukemiju, limfome, rak dojke, želuca, materice, jajnika, rak bešike i pluća. Antraciklini su među najefikasnijim ikada razvijenim tretmanima protiv raka. Međutim, klinički uspeh antraciklina u tretmanu raka je stavljen u drugi plan usled otpornosti na lekove. Široko je prihvaćeno da povišena enzimska redukcija antraciklina, u odnosu na njihove manje moćne sekundarne C13-hidroksi metabolite, predstavlja jedan od mehanizama koji uzrokuju antraciklinsku otpornost kod tumora (Gavelova i dr., 2008 Chem. Biol. Interact 176, 9-18; Heibein i dr.2012 BMC Cancer 12, 381). Enzimski metabolizam, posebno doksorubicina, odgovoran je za kardiomiopatiju uočenu kod hemoterapije doksorubicinom. Pokazano je da AKR1C3 učestvuje u metabolizmu klinički primenjenih antraciklina kao što su doksorubicin i daunorubicin (Novotna i dr. Toxicol. Letter 2008, 181:1-6).

[0020] U 2012. godini je pokazana korelacija genetske varijante AKR1C3 sa farmakodinamikom doksorubicina kod azijskih pacijenata sa rakom dojke: jedna genetska varijanta povezana je sa dužim preživljavanjem bez progresije i ukupnim preživljavanjem nakon terapije zasnovane na doksorubicinu (što ukazuje na potencijalnu interakciju sa metabolizmom doksorubicina (Voon i dr. British J of Clin Pharmacology 2012, 75:1497-1505).

[0021] Nedavno se moglo pokazati da AKR1C3 doprinosi otpornosti ćelija raka na tretman antraciklinima, pa bi stoga istovremena primena određenog inhibitora AKR1C3 sa antraciklinima mogla biti efikasna strategija za uspešnu prevenciju i tretman tumora otpornih na antraciklin (Hofman i dr. Toxicology and Applied Pharmacology 2014, 278:238-248).

[0022] Atopični dermatitis: Izazov atopičnih pacijenata sa antigenom izazvao je oslobađanje PGD2 i histamina, što pokazuje da PGD2 malo doprinosi neposrednim reakcijama hipersenzitivnosti ljudske kože, i da je PGD2 lipidni medijator koji promoviše upalu kože kod atopičnog dermatitisa (AD) (Barr i dr., Br J Pharmacol.1988, 94:773-80; Satoh i dr. J Immunol. 2006, 177:2621-9.; Shimura i dr. Am J Pathol.2010; 176:227-37). PGD2 je relativno nestabilan pro-upalni medijator koji se spontano pretvara u moćan anti-upalni medijator 15d-PGJ2. Ta konverzija se preusmerava metabolizmom PGD2 u pro-upalni 9α,11 β-PGF2 pomoću AKR1C3. (Mantel i dr. Exp Dermatol.2016, 25(1):38-43).

[0023] Pokazano je da je AKR1C3 pojačano regulisan u ljudskim AD uzorcima, i da je postavljena uloga AKR1C3 u posredovanju upale u kožnoj patologiji, posebno atopičnom dermatitisu i keloidima (Mantel i dr. J Invest Dermatol.2012, 132(4): 1103-1110) Mantel i dr. Exp Dermatol.2016, 25(1):38-43). Inhibicija AKR1C3 može biti nova opcija za tretman AD i keloida.

[0024] Upala: AKR1C3 je uključen u biosintezu prostaglandina, katalizujući konverziju PGH2 u PGF2α, i PGD2 u 11β-PGF2. Pretpostavljeno je da eksprimiranje i regulacija AKR1C3 podržava upalu direktnim uzrokovanjem povećanja brzine sinteze 9α,11 β-PGF2 i preusmeravanjem spontane generacije moćnog anti-upalnog medijatora 15d-PGJ2 (Mantel i dr. J Invest Dermatol 2012, 132(4):1103-1110). Ova funkcija AKR1C3 takođe je uključena u HL-60 ćelije (Desmond i dr. Cancer Res 2003, 63:505-512) i u MCF-7 ćelije (Byrns i dr. J Steroid Biochem Mol Biol 2010, 118:177-187). Pretpostavlja se da inhibicija AKR1C3 povećava 15d-PGJ2, anti-upalni lipid koji uglavnom posreduje u svom delovanju direktno aktiviranjem proliferatorom peroksizoma aktiviranog receptora γ (PPAR-y) i/ili inhibicijom NF-κB signalizacije u imunološkim ćelijama (Maggi i dr. Diabetes 2000, 49:346-355; Scher i dr. Clinical Immunology 2005, 114:100-109). Prethodni podaci su pokazali da PPAR-γ aktivacija umanjuje upale izazvane alergenima u koži i plućima miševa (Ward i dr.

Carcinogenesis. 2006, 27(5):1074-80; Dahten i dr. J Invest Dermatol. 2008, 128(9):2211-8.). Ovo sugeriše ulogu inhibicije AKR1C3 u suzbijanju upale.

[0025] Dalje bolesti Dalje, inhibitori AKR1C3 imaju potencijal za tretman hiperplazije prostate (Roberts i dr., Prostate 2006, 66(4), 392-404), gubitka kose (L. Colombe i dr., Exp Dermatol 2007, 16(9), 762-769), adipoznosti (P. A. Svensson i dr., Cell Mol Biol Lett 2008, 13(4), 599-613), preuranjene polne zrelosti(C. He, Hum Genet 2010, 128(5), 515-527) i hronične opstruktivne bolesti pluća (S. Pierrou, Am J Respir Crit Care 2007, 175(6), 577

[0026] Inhibitori AKR1C3 su opisani u stanju tehnike: Flanagan i dr. Bioorganic & Medicinal Chemistry 2014, 22:967-977, Jamieson i dr. Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55:7746-7758, WO 2013/059245, WO 2013/142390, WO 2014/039820, WO 2013/045407, WO 2014/128108 i WO 2014/009274.

[0027] Heinrich i dr. European Journal of Medicinal Chemistry 2013, 62:738-744 odnosi se na 1-(4-(piperidin-1-ilsulfonil)fenil)pirolidin-2-one kao inhibitori AKR1C3.

[0028] WO 2007/111921 (Amgen) se odnosi na heterociklična amidna jedinjenja 1-fenilsulfonil-diaze i njihovu upotrebu u postupcima za tretman stanja ili poremećaja koji reaguju na modulaciju hidroksisteroidnih dehidrogenaza (HSD), uglavnom za tretman dijabetesa ili gojaznosti. Među ostalim bolestima takođe je navedena endometrioza.

11betaHSD1, 11betaHSD2 i 17betaHSD3 su eksplicitno obelodanjeni. Pokazano je da obelodanjeni primeri inhibiraju 11betaHSD1 pomoću IC50u rasponu od <1 nM - 1000 nM.

[0029] Međutim, inhibicija ili modulacija enzimske aktivnosti AKR1C3 ili drugih HSD nisu obelodanjeni. WO 2007/111921 se odnosi, između ostalog, na jedinjenja piperazina, npr. jedinjenje broj 4 iz tabele 1. Međutim, piperazini sa etilen mostom između položaja 2 i 6 nisu obelodanjeni u WO 2007/111921.

[0030] WO 2007/103456 (Trimeris) se odnosi na derivate piperazina i na postupke njihove upotrebe u tretmanu HIV infekcije i AIDS.

[0031] WO 2008/024284 (Merck) se odnosi na sulfonilovane piperazine kao modulatore kanabinoid-1 receptora.

[0032] WO 2007/12443 (Smithkline Beecham) odnosi se na derivate piperazina kao antagoniste IL-8 receptora.

[0033] Međutim, stanje tehnike ne opisuje jedinjenja [8-(fenilsulfonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il](1H-1,2,3-triazol-4-il)metanona opšte formule (I) predmetnog pronalaska, kako su ovde opisana i definisana.

[0034] Sada je utvrđeno, i ovo predstavlja osnovu predmetnog pronalaska, da jedinjenja predmetnog pronalaska imaju iznenađujuća i korisna svojstva.

[0035] Naročito je iznenađujuće pronađeno da jedinjenja predmetnog pronalaska efikasno inhibiraju AKR1C3, za šta su dati podaci u biološkom eksperimentalnom odeljku, i stoga se mogu koristiti za tretman ili profilaksu poremećaja povezanih sa AKR1C3, poput ginekoloških poremećaja, naročito ginekoloških poremećaja, stanja i bolesti povezanih sa endometriozom i sindromom policističnih jajnika, poremećaja metabolizma, hiperproliferativnih poremećaja, stanja i bolesti, i upalnih poremećaja.

[0036] U skladu sa prvim aspektom, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja opšte formule (I):

gde:

R<1>

predstavlja vodonik, halogen, C1-C3-alkil, C1-C3-haloalkil, C1-C3-alkoksi, C1-C3-haloalkoksi, nitro ili cijano;

R<2>

predstavlja vodonik, halogen, C1-C3-alkil, C1-C3-haloalkil, C1-C3-alkoksi, C1-C3-haloalkoksi, nitro, cijano ili SF5;

R<3>

predstavlja vodonik, halogen, C1-C3-alkil, C1-C3-haloalkil, C1-C3-alkoksi, C1-C3-haloalkoksi, nitro ili hidroksi;

R<4>

R<5>

predstavlja vodonik, halogen, C1-C3-alkil, C1-C3-haloalkil, C1-C3-alkoksi, C1-C3-haloalkoksi,

1

nitro ili cijano;

gde su R<1>i R<2>ili R<2>i R<3>opciono vezani jedan za drugi na takav način da zajedno formiraju metilenedioksi, etilenedioksi, etileneoksi, trimetileneoksi ili

grupu izabranu od:

i njegove stereoizomere, tautomere, N-okside, hidrate, solvate i soli, i smeše gore navedenog.

DEFINICIJE

[0037] Izraz „sadrži“ kada se koristi u predmetnoj specifikaciji uključuje „sastoji se od“.

[0038] Ako se u ovom tekstu za bilo koju stavku koristi „kao što je ovde navedeno“, to znači da može biti navedena bilo gde u ovom tekstu.

[0039] Izrazi kako su navedeni u ovom tekstu imaju naredna značenja:

Izraz „atom halogena“ označava atom fluora, hlora, broma ili joda, naročito atom fluora, hlora ili broma.

[0040] Izraz „C1-C3-alkil „označava linearnu ili razgranatu, zasićenu, monovalentnu ugljovodoničnu grupu koja ima 1, 2 ili 3 atoma ugljenika, npr. metil, etil, propil, izopropil, npr. metil, etil, n-propil ili izopropil grupa.

[0041] Izraz „C1-C3-haloalkil“ označava linearnu ili razgranatu, zasićenu, monovalentnu ugljovodoničnu grupu u kojoj je izraz „C1-C3-alkil“ je kako je definisano supra, i gde su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni, identično ili različito, sa atomom halogena.

Posebno, navedeni atom halogena je atom fluora. Navedena C1-C3-haloalkil grupa je, na primer, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, pentafluoroetil, 3,3,3-trifluoropropil ili 1,3-difluoropropan-2- il.

[0042] Izraz „C1-C3-alkoksi“ označava linearnu ili razgranatu, zasićenu, monovalentnu grupu formule (C1-C3-alkil)-O-, gde je izraz „C1-C3-alkil“ je kako je definisano supra, npr. metoksi, etoksi, n-propoksi ili izopropoksi.

[0043] Izraz „C1-C3-haloalkoksi“ označava linearnu ili razgranatu, zasićenu, monovalentnu C1-C3-alkoksi grupu, kako je definisano supra, gde su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni, identično ili različito, sa atomom halogena. Posebno, navedeni atom halogena je atom fluora. Navedena C1-C3-haloalkoksi grupa je, na primer, fluorometoksi, difluorometoksi ili trifluorometoksi.

[0044] Izraz kako se koristi u ovom tekstu, npr. u kontekstu definicije„ C1-C3-alkil“, „C1-C3-haloalkil“, „C1-C3-alkoksi“ ili „C1-C3-haloalkoksi“ označava alkil grupu koja ima konačan broj atoma ugljenika od 1 do 3, tj.1, 2 ili 3 atoma ugljenika.

[0045] Kada je dat raspon vrednosti, navedeni raspon obuhvata svaku vrednost i podraspon unutar navedenog raspona.

[0046] Na primer:

„C1-C3“ obuhvata C1, C2, C3, C1-C3, C1-C2i C2-C3.

[0047] Kako se ovde koristi, izraz „odlazeća grupa“ označava atom ili grupu atoma koji su u hemijskoj reakciji razmešteni kao stabilne vrste, noseći sa sobom vezivne elektrone.

Konkretno, takva odlazeća grupa je izabrana iz grupe koju čine: halid, naročito fluorid, hlorid, bromid ili jodid, (metilsulfonil)oksi, [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (fenilsulfonil)oksi, [(4-metilfenil)sulfonil]oksi, [(4-bromfenil)sulfonil]oksi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(4-izopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-triizopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oksi, [(4-terc-butilfenil)sulfonil]oksi i [(4-metoksifenil)sulfonil]oksi.

[0048] Moguće je da jedinjenja opšte formule (I) postoje kao izotopske varijante. Pronalazak stoga uključuje jednu ili više izotopskih varijanti jedinjenja opšte formule (I), posebno jedinjenja opšte formule (I) koja sadrže deuterijum.

[0049] Izraz „izotopska varijanta“ jedinjenja ili reagensa je definisan kao jedinjenje koje pokazuje neprirodan udeo jednog ili više izotopa koji čine takvo jedinjenje.

[0050] Izraz „izotopska varijanta jedinjenja opšte formule (I)“ je definisan kao jedinjenje opšte formule (I) koje pokazuje neprirodan udeo jednog ili više izotopa koji čine takvo jedinjenje.

[0051] Izraz „neprirodni udeo“ označava udeo takvog izotopa koji je veći od njegove prirodne zastupljenosti. Prirodne zastupljenosti izotopa koja će se primeniti u ovom kontekstu opisane su u „Isotopic Compositions of the Elements 1997“, Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998.

[0052] Primeri takvih izotopa uključuju stabilne i radioaktivne izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, hlora, broma i joda, kao što su 2H (deuterijum),<2>H (deuterijum),<3>H (tricijum),<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<17>O,<18>O,<32>P,<33>P,<33>S,<34>S,<35>S,<36>S,<18>F,<36>Cl,<82>Br,<123>I,<124>I,<125>I,<129>I i<131>I, respektivno.

[0053] U vezi sa tretmanom i/ili profilaksom ovde navedenih poremećaja, izotopska varijanta jedinjenja opšte formule (I) poželjno sadrži deuterijum („jedinjenja opšte formule (I) koja sadrže deuterijum“). Izotopske varijante jedinjenja opšte formule (I) u kojima su ugrađeni jedan ili više radioaktivnih izotopa, kao što su<3>H ili<14>C, korisna su npr. u studijama distribucije lekova i/ili supstrata u tkivu. Ovi izotopi su posebno poželjni zbog svoje lakoće ugrađivanja i detektovanja. Izotopi koji emituju pozitron kao što su<18>F ili<11>C mogu se ugraditi u jedinjenje opšte formule (I). Ove izotopske varijante jedinjenja opšte formule (I) korisne su za primene in vivo slikanja. Jedinjenja opšte formule (I) koja sadrže deuterijum i<13>C mogu se koristiti u analizama masene spektrometrije u kontekstu pretkliničkih ili kliničkih studija.

[0054] Izotopske varijante jedinjenja opšte formule (I) mogu se generalno pripremiti postupcima poznatim stručnjaku, kao što su oni opisani u šemama i/ili ovde datim primerima, zamenom reagensa za izotopsku varijantu navedenog reagensa, poželjno za reagens koji sadrži deuterijum. U zavisnosti od željenih mesta deuteracije, u nekim slučajevima deuterijum iz D2O se može ugraditi ili direktno u jedinjenja, ili u reagense koji su korisni za sintezu takvih jedinjenja. Gasoviti deuterijum je takođe koristan reagens za ugradnju deuterijuma u molekule. Katalitička deuteracija olefinskih i acetilenskih veza je brz put za ugradnju deuterijuma. Metalni katalizatori (tj. Pd, Pt i Rh) u prisustvu gasovitog deuterijuma mogu se koristiti za direktnu razmenu deuterijuma za vodonik u funkcionalnim grupama koje sadrže ugljovodonike. Raznovrsni deuterisani reagensi i sintetički gradivni blokovi komercijalno su dostupni od kompanija kao što su na primer C/D/N Isotopes, Quebec, Canada; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA; i CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA.

1

[0055] Izraz „jedinjenje opšte formule (I) koje sadrži deuterijum“ je definisano kao jedinjenje opšte formule (I), u kom su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni jednim ili više atoma deuterijuma, i u kom je obilnost deuterijuma na svakom deuterisanom položaju jedinjenja opšte formule (I) veća od prirodne zastupljenosti deuterijuma, koja iznosi oko 0,015%.

Naročito, u jedinjenju opšte formule (I) koje sadrži deuterijum, zastupljenost deuterijuma na svakom deuterisanom položaju jedinjenja opšte formule (I) je veća od 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60 %, 70% ili 80%, poželjno veća od 90%, 95%, 96% ili 97%, još poželjnije veća od 98% ili 99% na navedenom položaju ili položajima. Podrazumeva se da je zastupljenost deuterijuma na svakom deuterisanom položaju nezavisna od zastupljenosti deuterijuma na drugim deuterisanim položajima.

[0056] Selektivna inkorporacija jednog ili više atoma deuterijuma u jedinjenje opšte formule (I) može promeniti fizičko-hemijske osobine (kao što je na primer kiselost (C. L. Perrin, i dr., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490), baznost (C. L. Perrin i dr., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641), lipofilnost (B. Testa i dr., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271)) i/ili metabolički profil molekula, i može da rezultuje promenama u udelu matičnog jedinjenja u odnosu na metabolite ili u količini nastalih metabolita. Takve promene mogu da rezultuju određenim terapijskim prednostima, i stoga mogu biti poželjne u nekim okolnostima. Prijavljene su smanjene stope metabolizma i metaboličke zamene, gde se menja udeo metabolita(A. E. Mutlib i dr., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). Ove promene u izloženosti matičnom leku i metabolitima mogu imati važne posledice u pogledu farmakodinamike, podnošljivosti i efikasnosti jedinjenja opšte formule (I) koje sadrži deuterijum. U nekim slučajevima supstitucija deuterijuma smanjuje ili eliminiše stvaranje neželjenog ili toksičnog metabolita i pospešuje stvaranje željenog metabolita (npr. Nevirapine: A. M. Sharma i dr., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; Efavirenz: A. E. Mutlib i dr., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). U drugim slučajevima glavni efekat deuteracije je smanjenje brzine sistemskog čišćenja. Kao rezultat, biološki polu-život jedinjenja se povećava. Potencijalne kliničke koristi bi uključivale sposobnost održavanja slične sistemske izloženosti sa smanjenim vršnim nivoima, i povećanim najnižim nivoima. To bi moglo da rezultuje nižim neželjenim efektima i povećanom efikasnošću, u zavisnosti od farmakokinetičkog/farmakodinamičkog odnosa određenog jedinjenja. ML-337 (C. J. Wenthur i dr., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) i Odanacatib (K. Kassahun i dr., WO2012/112363) su primeri za ovaj efekat deuterijuma. Zabeleženi su drugi slučajevi u kojima smanjena stopa metabolizma dovodi do povećanja izloženosti leku bez promene brzine sistemskog klirensa (npr. Rofecoxib: F. Schneider i dr., Arzneim. Forsch. / Drug. Res., 2006, 56, 295; Telaprevir: F. Maltais i dr., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). Deuterisani lekovi koji pokazuju ovaj efekat mogu imati smanjene potrebe za doziranjem (npr. manji broj doza ili manju dozu kako bi se postigao željeni efekat) i/ili mogu proizvesti manje opterećenja metabolitima.

[0057] Jedinjenje opšte formule (I) može imati više potencijalnih mesta napada za metabolizam. Kako bi se optimizovali gore opisani efekti na fizičko-hemijska svojstva i metabolički profil, mogu se odabrati jedinjenja opšte formule (I) koja sadrže deuterijum koji imaju određeni obrazac jedne ili više deuterijum-vodonik razmena. Naročito, atomi deuterijuma jedinjenja opšte formule (I) koja sadrže deuterijum su vezani za atom ugljenika i/ili se nalaze na onim položajima jedinjenja opšte formule (I), koja su mesta napada metabolizma enzima kao što su npr. citokrom P450.

[0058] Kada se koristi oblik množine za reči kao što su jedinjenja, soli, polimorfi, hidrati, solvati i slično, podrazumeva se i oblik jednine, kao što je jedinjenje, so, polimorf, izomer, hidrat, solvat ili slično.

[0059] Pod „stabilnim jedinjenjem“ ili „stabilnom strukturom“ podrazumeva se jedinjenje koje je dovoljno robusno da preživi izolaciju do korisnog stepena čistoće iz reakcione smeše i formulaciju u efikasan terapeutski agens.

[0060] Dalje, moguće je da jedinjenja predmetnog pronalaska postoje kao tautomeri. Na primer, bilo koje jedinjenje predmetnog pronalaska koje sadrži 1,2,3-triazol deo može da postoji kao<1>H tautomer ili<3>H tautomer, ili čak kao smeša u bilo kojoj količini dva tautomera, konkretno:

[0061] Predmetni pronalazak uključuje sve moguće tautomere jedinjenja predmetnog pronalaska kao pojedinačne tautomere, ili kao bilo koju smešu navedenih tautomera, u bilo kom odnosu.

1

[0062] Dalje, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu postojati kao N-oksidi, koji su definisani time što je najmanje jedan azot jedinjenja predmetnog pronalaska oksidisan.

Predmetni pronalazak uključuje sve takve moguće N-okside.

[0063] Predmetni pronalazak takođe obuhvata korisne oblike jedinjenja predmetnog pronalaska, kao što su metaboliti, hidrati, solvati, prolekovi, soli, naročito farmaceutski prihvatljive soli i/ili ko-talozi.

[0064] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu postojati kao hidrat ili kao solvat, gde jedinjenja predmetnog pronalaska sadrže polarne rastvarače, naročito vodu, metanol ili etanol, na primer, kao strukturni element kristalne rešetke jedinjenja. Moguće je da količina polarnih rastvarača, posebno vode, postoji u stehiometrijskom ili nestehiometrijskom odnosu. U slučaju stehiometrijskih solvata, npr. hidrat, hemi-, (polu-), mono-, seskvi-, di-, tri-, tetra-, penta- itd., mogući su solvati ili hidrati. Predmetni pronalazak uključuje sve takve hidrate ili solvate.

[0065] Dalje, moguće je da jedinjenja predmetnog pronalaska postoje u slobodnom obliku, npr. kao slobodna baza, ili kao slobodna kiselina, ili kao cviterion, ili da postoje u obliku soli. Navedena so može biti bilo koja so, bilo organska ili neorganska adiciona so, naročito bilo koja farmaceutski prihvatljiva organska ili neorganska adiciona so, koja se uobičajeno koristi u farmaciji, ili koja se koristi, na primer, za izolovanje ili prečišćavanje jedinjenja predmetnog pronalaska.

[0066] Izraz „farmaceutski prihvatljiva so“ odnosi se na neorgansku ili organsku kiselu adicionu so jedinjenja predmetnog pronalaska. Na primer, pogledati S. M. Berge i dr. J.

Pharm. Sci.1977, 66:1-19.

[0067] Pogodna farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja predmetnog pronalaska može biti, na primer, kisela adiciona so jedinjenja predmetnog pronalaska koja nosi atom azota, na primer u lancu ili u prstenu, koja je dovoljno bazna, kao što je kisela adiciona so sa neorganskom kiselinom, ili „mineralna kiselina“, kao što je hlorovodonična, bromovodonična, jodovodonična, sumporna, sulfaminska, bisulfurna, fosforna ili azotna kiselina, na primer, ili sa organskom kiselinom, kao što je npr. mravlja, sirćetna, acetosirćetna, piruvinska, trifluorosirćetna, propionska, buterna, heksanoinska, heptanska, undekanska, laurinska,

1

benzojeva, salicilna, 2-(4-hidroksibenzoil)-benzojeva, kamforna, cimetna, ciklopentanpropionska, diglukonska, 3-hidroksi-2-naftoniska, nikotinska, pamoinska, pektinska, 3-fenilpropionska, pivalinska, 2-hidroksietansulfonska, itakonska, trifluorometansulfonska, dodecilsulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, paratoluensulfonska, metansulfonska, 2-naftalensulfonska, naftalindisulfonska, kamforsulvoska kiselina, limunska, vinska, stearinska, mlečna, oksalna, malonska, sukcinska, jabučna, adipinska, alginska, maleinska, fumarna, D-glukonska, mandelinska, askorbinska, glukoheptanska, glicerofosforna, asparaginska, sulfosalicilna ili tiocijanska kiselina, na primer.

[0068] Dalje, još jedna pogodna farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja predmetnog pronalaska koja je dovoljno kisela jeste so alkalnog metala, na primer natrijumova ili kalijumova so, so zemnoalkalnog metala, na primer kalcijumova, magnezijumovaili stroncijumova so, ili so aluminijuma ili cinka, ili amonijumova so, izvedena iz amonijaka ili iz organskog primarnog, sekundarnog ili tercijarnog amina koji ima 1 do 20 atoma ugljenika, kao što su etilamin, dietilamin, trietilamin, etildiizopropilamin, monoetanolamin, dietanolamin, trietanolamin, dicikloetilaminoilamin, dicikloheksilamin, dimetilaminoetanol, dietilaminoetanol, tris(hidroksimetil)aminometan, prokain, dibenzilamin, N-metilmorfolin, arginin, lizin, 1,2-etilendiamin, N-metilpiperidin, N-metil-glukamin, N,N-dimetil-glukamin, N-etil-glukamin, 1,6-heksandiamin, glukozamin, sarkozin, serinol, 2-amino-1,3-propandiol, 3-amino-1,2-propandiol, 4-amino-1,2,3-butanetriol ili so sa kvartarnim amonijum jonom koji ima 1 do 20 atoma ugljenika, kao što su tetrametilamonijum, tetraetilamonijum, tetra(npropil)amonijum, tetra(n-butil)amonijum, N-benzil-N,N,N-trimetilamonijum, holin ili benzalkonijum.

[0069] Stručnjaci će dalje prepoznati da je moguće da se kisele adicione soli navedenih jedinjenja pripremaju reakcijom jedinjenja sa odgovarajućom neorganskom ili organskom kiselinom bilo kojim od brojnih poznatih postupaka. Alternativno, soli alkalnih i zemnoalkalnih metala kiselih jedinjenja predmetnog pronalaska se pripremaju reakcijom jedinjenja predmetnog pronalaska sa odgovarajućom bazom kroz niz poznatih postupaka.

[0070] Predmetni pronalazak uključuje sve moguće soli jedinjenja predmetnog pronalaska kao pojedinačne soli, ili kao bilo koju mešavinu navedenih soli, u bilo kom odnosu.

1

[0071] U predmetnom tekstu, posebno u eksperimentalnom odeljku, za sintezu intermedijera i primera predmetnog pronalaska, kada se jedinjenje pominje kao oblik soli sa odgovarajućom bazom ili kiselinom, tačan stehiometrijski sastav navedenog oblika soli, kako je dobijeno odgovarajućim postupkom pripreme i/ili prečišćavanja, u većini slučajeva je nepoznat.

[0072] Ako nije drugačije naznačeno, sufiksi hemijskih imena ili strukturnih formula koje se odnose na soli, kao što su „hidrohlorid“, „trifluoroacetat“, „natrijumova so“ ili „x HCl“, „x CF3COOH“, „x Na+“, na primer, označavaju oblik soli, čija stehiometrija nije navedena.

[0073] Ovo se odnosi analogno na slučajeve u kojima su dobijeni intermedijeri sinteze ili primeri njihovih jedinjenja ili njihovih soli, opisanim postupcima pripreme i/ili prečišćavanja, kao što su solvati, poput hidrata, sa (ako je definisano) nepoznatim stehiometrijskim sastavom.

[0074] Dalje, predmetni pronalazak uključuje sve moguće kristalne oblike ili polimorfe jedinjenja predmetnog pronalaska, bilo kao pojedinačni polimorf, bilo kao smešu više od jednog polimorfa, u bilo kom odnosu.

[0075] Izraz „prolekovi“ ovde označava jedinjenja koja i sama mogu biti biološki aktivna ili neaktivna, ali se pretvaraju (na primer metabolički ili hidrolitički) u jedinjenja prema pronalasku tokom svog boravka u telu.

[0076] U skladu sa drugim otelotvorenjem prvog aspekta, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja opšte formule (I), supra, gde:

R<1>

R<2>

R<3>

1

R<5>

i njihove stereoizomere, tautomere, N-okside, hidrate, solvate i soli, i smeše gore navedenog.

[0077] U skladu sa trećim otelotvorenjem prvog aspekta, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja opšte formule (I), supra, gde:

R<1>

predstavlja vodonik, fluoro, hloro, bromo, metil, trifluorometil, metoksi, trifluorometoksi ili cijano;

R<2>

predstavlja vodonik, fluoro, hloro, bromo, metil, trifluorometil, metoksi, trifluorometoksi, cijano ili SF5;

R<3>

predstavlja vodonik;

R<4>

R<5>

[0078] U skladu sa četvrtim otelotvorenjem prvog aspekta, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja opšte formule (I), supra, gde:

R<1>

predstavlja vodonik, fluoro, hloro, bromo, metil ili trifluorometil;

R<2>

predstavlja vodonik, fluoro, hloro, bromo, metil, trifluorometil ili SF5;

R<3>

predstavlja vodonik;

1

predstavlja vodonik, fluoro, hloro, bromo, metil, trifluorometil ili SF5;

R<5>

predstavlja vodonik, fluoro, hloro, bromo, metil ili trifluorometil;

[0079] Dalja otelotvorenja prvog aspekta predmetnog pronalaska:

U daljem otelotvorenju prvog aspekta, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja formule (I), supra, gde:

R<1>

[0080] U daljem otelotvorenju prvog aspekta, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja formule (I), supra, gde:

R<1>

[0081] U daljem otelotvorenju prvog aspekta, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja formule (I), supra, gde:

R<1>

predstavlja vodonik, fluoro, hloro, bromo, metil ili trifluorometil;

[0082] U daljem otelotvorenju prvog aspekta, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja formule (I), supra, gde:

R<2>

2

[0083] U daljem otelotvorenju prvog aspekta, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja formule (I), supra, gde:

R<2>

[0084] U daljem otelotvorenju prvog aspekta, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja formule (I), supra, gde:

R<2>

predstavlja vodonik, fluoro, hloro, bromo, metil, trifluorometil ili SF5;

[0085] U daljem otelotvorenju prvog aspekta, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja formule (I), supra, gde:

R<3>

[0086] U daljem otelotvorenju prvog aspekta, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja formule (I), supra, gde:

R<3>

predstavlja vodonik;

[0087] U daljem otelotvorenju prvog aspekta, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja formule (I), supra, gde:

R<4>

[0088] U daljem otelotvorenju prvog aspekta, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja formule (I), supra, gde:

R<4>

[0089] U daljem otelotvorenju prvog aspekta, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja formule (I), supra, gde:

R<4>

predstavlja vodonik, fluoro, hloro, bromo, metil, trifluorometil ili SF5;

[0090] U daljem otelotvorenju prvog aspekta, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja formule (I), supra, gde:

R<5>

[0091] U daljem otelotvorenju prvog aspekta, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja formule (I), supra, gde:

R<5>

[0092] U daljem otelotvorenju prvog aspekta, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja formule (I), supra, gde:

R<5>

predstavlja vodonik, fluoro, hloro, bromo, metil ili trifluorometil;

[0093] U daljem otelotvorenju prvog aspekta, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja formule (I), supra, gde:

R<1>i R<2>ili R<2>i R<3>su vezani jedan za drugi na takav način da zajedno formiraju metilendioksi, etilendioksi, etilenoksi, trimetilenoksi ili grupu izabranu od:

[0094] U daljem otelotvorenju prvog aspekta, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja formule (I), supra, gde:

R<1>i R<2>ili R<2>i R<3>su vezani jedan za drugi na takav način da zajedno formiraju metilendioksi, etilendioksi, etilenoksi ili trimetilenoksi grupu; i njihove stereoizomere, tautomere, N-okside, hidrate, solvate i soli, i smeše gore navedenog.

[0095] U daljem otelotvorenju prvog aspekta, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja formule (I), supra, gde:

R<1>i R<2>ili R<2>i R<3>su vezani jedan za drugi na takav način da zajedno formiraju grupu izabranu od:

[0096] U daljem otelotvorenju prvog aspekta, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja formule (I), supra, gde:

[0097] U daljem otelotvorenju prvog aspekta, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenje koje je izabrano iz grupe koju čine:

2

[0098] U određenom daljem otelotvorenju prvog aspekta, predmetni pronalazak obuhvata kombinacije dve ili više gore navedenih otelotvorenja pod naslovom „dalja otelotvorenja prvog aspekta predmetnog pronalaska“.

[0099] Predmetni pronalazak obuhvata bilo koju pod-kombinaciju u bilo kom otelotvorenju ili aspektu predmetnog pronalaska jedinjenja opšte formule (I), supra.

[0100] Predmetni pronalazak obuhvata bilo koju pod-kombinaciju u bilo kom otelotvorenju ili aspektu predmetnog pronalaska intermedijernih jedinjenja opšte formule (IV) ili (VIII). predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja opšte formule (I) koja su obelodanjena u Odeljku primera ovog teksta, infra.

[0101] Jedinjenja prema pronalasku opšte formule (I) mogu se pripremiti prema narednoj šemi 1. Šema i postupci opisani u nastavku ilustruju sintetičke puteve do jedinjenja opšte formule (I) pronalaska i nisu namenjeni ograničavanju. Stručnjaku je jasno da se redosled transformacija kakav je prikazan u šemi 1 može izmeniti na različite načine. Redosled

2

transformacija prikazan u ovoj šemi, prema tome, nije oraničavajući. Pored toga, međusobna konverzija bilo kog supstituenta, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, ili R<5>može se postići pre i/ili nakon primera transformacija. Ove modifikacije mogu biti poput uvođenja zaštitnih grupa, razdvajanja zaštitnih grupa, redukcije ili oksidacije funkcionalnih grupa, halogenizacije, metalacije, supstitucije ili formiranja i razdvajanja etara poznatih stručnjaku. Ove transformacije uključuju one koje uvode funkcionalnost koja omogućava dalju međusobnu konverziju supstituenata. Odgovarajuće zaštitne grupe i njihovo uvođenje i razdvajanje dobro su poznati stručnjaku (pogledati na primer T.W. Greene i P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999) Konkretni primeri su opisani u narednim pasusima.

[0102] Dva načina za pripremu jedinjenja opšte formule (I) opisana su u šemi 1.

[0103] Polazni materijali potrebni za izvođenje sintetičkih sekvenci navedenih u šemi 1, konkretno terc-butil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilat (formula (II)) i terc-butil-3,8 -

2

diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat (formula (V)) dobro je poznat stručnjacima i dostupan je na tržištu, na primer u vidu hemikalija od Arkpharminc, Achemblock ili ASM.

[0104] Jedinjenja opšte formule (I) mogu se sastaviti prema Šemi 1 od terc-butil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilata formule (II), koji može reagovati u pogodnom rastvaraču, na primer, NMP ili DCM, na reakcionim temperaturama u rasponu od sobne temperature do tačke ključanja rastvarača, sa odgovarajućim sulfonil hloridom opšte formule (VIII) u prisustvu odgovarajuće baze, na primer DIPEA, kako bi se stvorio zaštićeni Boc sulfonamid intermedijer opšte formule ((III). Boc-zaštićeni intermedijer (III) može se ukloniti iz zaštite u prisustvu odgovarajuće kiseline, na primer TFA u pogodnom rastvaraču, na primer DCM ili DCE, ili na primer sa HCI u pogodnom rastvaraču, kao što je na primer dioksan i opciono u prisustvu čistača poput vode kako bi se stvorili intermedijeri opšte formule (IV). Intermedijeri opšte formule (IV) mogu se reakcijom pretvoriti u jedinjenja opšte formule (I) predmetnog pronalaska sa 1H-1,2,3-triazol-5-karboksilnom kiselinom u prisustvu pogodnog reagensa za spajanje, kao što je na primer HATU, u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer DIPEA, u odgovarajućem rastvaraču, kao što su na primer NMP, DMF, DCM ili THF, na reakcionim temperaturama u rasponu od sobne temperatura do tačke ključanja rastvarača.

[0105] Alternativno, jedinjenja opšte formule (I) mogu se sintetisati polazeći od terc-butil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata (formula (V)) reakcijom sa 1H-1,2,3-triazol-5-karboksilnom kiselinom u prisustvu pogodnog reagensa za spajanje, kao što je na primer HATU, u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer DIPEA u odgovarajućem rastvaraču, kao što su na primer NMP, DMF, DCM ili THF, na reakcionim temperaturama u rasponu od sobne temperature do tačke ključanja rastvarača kako bi se dobio intermedijer (VI). Deprotekcija intermedijera (VI) je moguća sa odgovarajućim kiselinama, kao što je na primer TFA, u pogodnom rastvaraču, na primer DCM ili DCE, ili na primer sa HCI u pogodnom rastvaraču, kao što je na primer dioksan. Intermedijeri opšte formule (VII) mogu se pretvoriti u jedinjenja opšte formule (I) predmetnog pronalaska reakcijom sa odgovarajućim sulfonil hloridom opšte formule (VIII) u prisustvu pogodne baze, na primer DIPEA u pogodnom rastvaraču kao što su, na primer, NMP ili DCM, na reakcionim temperaturama u rasponu od sobne temperature do tačke ključanja rastvarača.

[0106] U skladu sa drugim aspektom, predmetni pronalazak obuhvata postupke pripreme jedinjenja opšte formule (I) kako je definisano supra, gde navedeni postupci obuhvataju korak omogućavanja intermedijer jedinjenju opšte formule (IV):

gde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>su kako je definisano za jedinjenje opšte formule (I) kako je definisano supra,

da reaguje sa jedinjenjem formule (IX):

čime se dobija jedinjenje opšte formule (I):

gde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>su kako je definisano supra.

[0107] U skladu sa trećim aspektom, predmetni pronalazak obuhvata postupke pripreme jedinjenja opšte formule (I) kako je definisano supra, gde navedeni postupci obuhvataju korak omogućavanja intermedijer jedinjenju formule (VII):

da reaguje sa jedinjenjem opšte formule (VIII):

1

čime se dobija jedinjenje opšte formule (I):

gde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>su kako je definisano supra.

[0108] Predmetni pronalazak obuhvata postupke pripreme jedinjenja predmetnog pronalaska opšte formule (I), gde navedeni postupci obuhvataju korake kako je opisano u Eksperimentalnom odeljku ovde.

[0109] U skladu sa četvrtim aspektom, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenje opšte formule (III), (IV) ili (VII)

gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>kako je definisano za jedinjenje opšte formule (I) prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 5, gde je barem jedan od R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>drugačiji od vodonika.

[0110] U skladu sa petim aspektom, predmetni pronalazak obuhvata primenu jedinjenja opšte

2

formule (III), (IV) ili (VII)

gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>kako je definisano za jedinjenje opšte formule (I) prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 5, gde je barem jedan od R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>drugačiji od vodonika za pripremu jedinjenja opšte formule (I) prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 5.

[0111] Predmetni pronalazak obuhvata intermedijerna jedinjenja koja su obelodanjena u Odeljku primera ovog teksta, infra.

[0112] Jedinjenja opšte formule (I) predmetnog pronalaska mogu se pretvoriti u bilo koju so, poželjno farmaceutski prihvatljive soli, kako je ovde opisano, bilo kojim postupkom koji je poznat stručnjaku. Slično tome, bilo koja so jedinjenja opšte formule (I) predmetnog pronalaska može se pretvoriti u slobodno jedinjenje, bilo kojim postupkom koji je poznat stručnjaku.

Indikacije

[0113] Jedinjenja opšte formule (I) predmetnog pronalaska pokazuju vredan farmakološki spektar delovanja, koji nije mogao biti predviđen. Iznenađujuće je pronađeno da jedinjenja predmetnog pronalaska efikasno inhibiraju AKR1C3. Za veći deo zahtevanog strukturnog raspona, ove supstance pokazuju snažnu inhibiciju AKR1C3 in vitro (IC50vrednosti niže od 10 nM), a pretežno čak i IC50oko <1 nM.

[0114] U skladu sa daljim aspektom, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja opšte formule (I), kako je opisano supra, ili njihove stereoizomere, tautomere, N-okside, hidrate, solvate i sole, naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli ili njihove smeše, za upotrebu u tretmanu ili profilaksi bolesti.

[0115] Izraz „tretman“ ili „tretiranje“, kako je navedeno u ovom dokumentu, koristi se konvencionalno, npr. upravljanje ili nega pacijenta u svrhu borbe, ublažavanja, smanjenja, umanjenja, poboljšanja stanja itd. bolesti ili poremećaja, kao što su ginekološki poremećaji, hiperproliferativni poremećaji, metabolički poremećaji ili upalni poremećaji. Izraz „terapija“ ovde se shvata kao sinonim za izraz „tretman“.

[0116] Izrazi „prevencija“, „profilaksa“ ili „sprečavanje“ koriste se sinonimno u kontekstu predmetnog pronalaska, i odnose se na izbegavanje ili smanjenje rizika od dobijanja, doživljavanja, patnje od ili imanja bolesti, stanja, poremećaja, povrede ili zdravstvenog problema, ili razvoja ili napredovanja takvih stanja i/ili simptoma takvih stanja.

[0117] Tretman ili prevencija bolesti, stanja, poremećaja, povrede ili zdravstvenog problema mogu biti delimični ili potpuni.

[0118] Predmetni pronalazak se odnosi na postupak za upotrebu jedinjenja opšte formule (I), kako je opisano supra, ili njihovih stereoizomera, tautomera, N-oksida, hidrata, solvata i sola, naročito njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili njihovih smeša, za tretman poremećaja i bolesti sisara i ljudi, koji uključuju, ali nisu ograničeni na:

ginekološke poremećaje,

metaboličke poremećaje,

hiperproliferativne poremećaje i

upalne poremećaje.

[0119] Ginekološki poremećaji uključuju bilo koju ginekološku bolest, poremećaj ili stanje samo po sebi. Izraz takođe uključuje, ali nije ograničen na, na primer, ginekološke poremećaje, stanja i bolesti povezane sa endometriozom, ginekološke poremećaje, stanja i bolesti povezane sa policističnim jajnicima (PCOS), primarnu i sekundarnu dismenoreju, dispareuniju, prevremenu polnu zrelost, fibroide materice, leiomijome materice i poremećaje krvarenja materice.

[0120] Primeri Ginekoloških poremećaja, stanja i bolesti povezanih sa endometriozom uključuju, ali nisu ograničeni na: endometriozu kao takvu, adenomiozu; bol povezan sa endometriozom; simptome povezane sa endometriozom, gde su navedeni simptomi naročito dismenoreja, dispareunija, disurija ili dishezija; proliferacija povezana sa endometriozom; i karlične preosetljivosti.

[0121] Primeri Ginekoloških poremećaja, stanja i bolesti povezanih sa sindromom policističnih jajnika (PCOS) uključuju, ali nisu ograničeni na: sindrom policističnih jajnika

4

(PCOS) i simptome povezane sa policističnim jajnicima, gde su navedeni simptomi naročito hiperandrogenimija, hirsutims, akne, gubitak kose, metabolički fenotip u PCOS kao što je gojaznost, hiperglikemija, netolerancija glukoze, otpornost na insulin, hiperinsulinemija, hiperholesterolemija, hipertenzija, hiperlipoproteinemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, dislipidemija, metabolički sindrom dijabetesa tipa II, gojaznost.

[0122] Poremećaji metabolizma uključuju, ali nisu ograničeni na, na primer: hiperglikemiju, netoleranciju za glukozu, otpornost na insulin, hiperinsulinemiju, hiperholesterolemiju, hipertenziju, hiperlipoproteinemiju, hiperlipidemiju, hipertriglicercediemiju, dislipidemiju, metabolički sindrom dijabetesa tipa II i gojaznost, nezavisno od PCOS.

[0123] Hiperproliferativni poremećaji, stanja i bolesti uključuju, ali nisu ograničeni na, na primer: benigna hiperplazija prostate (BPH), čvrsti tumori, poput raka dojke, respiratornog trakta, mozga, reproduktivnih organa, digestivnog trakta, urinarnog trakta, oka, jetre, kože, glave i vrata, štitne žlezde, paratiroidne žlezde i njihove udaljene metastaze. Ti poremećaji takođe uključuju limfome, sarkome i leukemije.

[0124] Primeri raka dojke uključuju, ali nisu ograničeni na, invazivni duktalni rak, invazivni lobularni rak i duktalni rak in situ i lobularni rak in situ.

[0125] Primeri raka respiratornog trakta uključuju, ali nisu ograničeni na, rak malih ćelija pluća i rak nemalih ćelija pluća, kao i bronhijalni adenom i pleuropulmonalni blastom.

[0126] Primeri raka mozga uključuju, ali nisu ograničeni na, moždano stablo i hipoftalmički gliom, cerebelarni i cerebralni astrocitom, meduloblastom, ependimom, kao i neuroektodermalni i epifizni tumor.

[0127] Tumori muških reproduktivnih organa uključuju, ali nisu ograničeni na, rak testisa i rak prostate zavisan od hormona i rak prostate nezavisan od hormona , uključujući rak prostate otporan na kastraciju.

[0128] Tumori ženskih reproduktivnih organa uključuju, ali nisu ograničeni na, rak endometrijuma, grlića materice, jajnika, vagine i vulve, kao i sarkom materice.

[0129] Tumori digestivnog trakta uključuju, ali nisu ograničeni na, rak anusa, debelog creva, kolorektalni rak, jednjaka, žučne kese, želuca, pankreasa, rektuma, tankog creva i pljuvačne žlezde.

[0130] Tumori na urinarnom traktu uključuju, ali nisu ograničeni na, rak mokraćne bešike, penisa, bubrega i bubrežne karlice, uretera, uretralni i ljudski papilarni rak bubrega.

[0131] Rak oka uključuje, ali nije ograničen na, intraokularni melanom i retinoblastom.

[0132] Primeri raka jetre uključuju, ali nisu ograničeni na, hepatocelularni rak (raki jetrenih ćelija sa ili bez fibrolamelarne varijante), holangiokarcinom (rak intrahepatičnog žučnog kanala) i mešani hepatocelularni holangiokarcinom.

[0133] Rak kože uključuje, ali nije ograničen na, skvamozni rak, Kaposijev sarkom, maligni melanom, rak Merkelovih ćelija kože i nemelanomski rak kože.

[0134] Rak glave i vrata uključuje, ali nije ograničen na, rak grkljana, hipofaringealni, nazofaringealni, orofaringealni rak, rak usne i usne duplje i rak skvamoznih ćelija.

[0135] Limfomi uključuju, ali nisu ograničeni na, limfom povezan sa AIDS, ne-Hodžkinov limfom, kožni limfom T-ćelija, Burkitov limfom, Hodžkinovu bolest i limfom centralnog nervnog sistema.

[0136] Leukemije uključuju, ali nisu ograničene na, akutnu mijeloičnu leukemiju, akutnu limfoblastnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijelogenu leukemiju i leukemiju dlakavih ćelija. Sarkomi uključuju, ali nisu ograničeni na, sarkom mekog tkiva, osteosarkom, maligni vlaknasti histiocitom limfosarkom i rabdomiosarkom.

[0137] Upalni poremećaji uključuju, ali nisu ograničeni na, na primer: bilo koju upalnu bolest, poremećaj ili stanje same po sebi, bilo koje stanje sa kojim je povezana upalna komponenta i/ili bilo koje stanje koje karakteriše upala kao simptom, uključujući, između ostalog, članove grupe koju čine akutna, hronična, ulcerativna, specifična, alergijska, infekcija patogenima, imunološke reakcije usled preosetljivosti, ulazak stranih tela, fizička povreda i nekrotična upala i drugi oblici upala poznati stručnjacima. Izraz, prema tome, takođe uključuje, u svrhe predmetnog pronalaska, upalni bol, generalno bol i/ili temperaturu. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe biti korisna u tretmanu fibromialgije, miofascijalnih poremećaja, virusnih infekcija (npr. grip, prehlad, herpes zoster, hepatitis C i AIDS), bakterijskih infekcija, gljivičnih infekcija, hirurških ili stomatoloških procedura, malignih bolesti (npr. rak dojke, rak debelog creva i rak prostate), artritis, osteoartritis, juvenilni artritis, reumatoidni artritis, mladalački revmatoidni artritis, reumatska groznica, ankilozirajući spondilitis, Hodžkinova bolest, sistemski eritemski lupus, vaskulitis, pankreatitis, nefritis, burzitis, konjunktivitis iritis, skleritis, uveitis, zarastanje rana, dermatitis, ekcem, moždani udar, dijabetes melitus, autoimune bolesti, alergijski poremećaji, rinitis, čir, blagi do umereno aktivni ulcerozni kolitis, porodična adenomatozna polipoza, koronarna bolest srca, sarkoidoza, atopični dermatitis i keloidi i bilo koja druga bolest sa upalnom komponentom. Jedinjenja pronalaska mogu takođe da imaju efekte koji nisu povezani sa upalnim mehanizmima, kao što je smanjenje gubitka koštane mase kod pacijenta. Stanja koja se mogu navedesti sa ovim u vezi uključuju osteoporozu, osteoartritis, Pagetovu bolest i/ili parodontalne bolesti.

[0138] Predmetni pronalazak se poželjno odnosi na postupak za upotrebu jedinjenja opšte formule (I), kako je opisano supra, ili njihovih stereoizomera, tautomera, N-oksida, hidrata, solvata i soli, naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli ili njihove smeše, za tretman endometrioze i bolova i simptoma povezanih sa endometriozom, sindroma policističnih jajnika, atopičnog dermatitisa, keloida i raka prostate, uključujući rak prostate otporan na kastraciju (CRPC).

[0139] U skladu sa daljim aspektom, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja opšte formule (I), kao što je opisano iznad, ili njihove stereoizomere, tautomere, N-okside, hidrate, solvate i soli, posebno njihove farmaceutski prihvatljive soli ili njihove smeše, za upotrebu u tretmanu ili profilaksi bolesti, naročito ginekoloških poremećaja, metaboličkih poremećaja, hiperproliferativnih poremećaja i upalnih poremećaja.

[0140] U skladu sa daljim aspektom, predmetni pronalazak obuhvata upotrebu jedinjenja opšte formule (I), kako je opisano supra, ili njihove stereoizomere, tautomere, N-okside, hidrate, solvate i soli, posebno njihove farmaceutski prihvatljive soli ili njihove smeše, za tretman ili profilaksu bolesti, posebno ginekoloških poremećaja, metaboličkih poremećaja, hiperproliferativnih poremećaja i upalnih poremećaja.

[0141] U skladu sa daljim aspektom, predmetni pronalazak obuhvata upotrebu jedinjenja opšte formule (I), kako je opisano supra, ili njihove stereoizomere, tautomere, N-okside, hidrate, solvate i soli, posebno njihove farmaceutski prihvatljive soli ili njihove smeše, u postupku tretmana ili profilakse bolesti, naročito ginekoloških poremećaja, metaboličkih poremećaja, hiperproliferativnih poremećaja i upalnih poremećaja.

[0142] U skladu sa daljim aspektom, predmetni pronalazak obuhvata upotrebu jedinjenja opšte formule (I), kako je opisano supra, ili njihove stereoizomere, tautomere, N-okside, hidrate, solvate i soli, posebno njihove farmaceutski prihvatljive soli ili njihove smeše, za pripremu farmaceutskog sastava, poželjno leka, za profilaksu ili tretman bolesti, naročito ginekoloških poremećaja, metaboličkih poremećaja, hiperproliferativnih poremećaja i upalnih poremećaja.

[0143] U skladu sa daljim aspektom, predmetni pronalazak obuhvata postupak tretmana ili profilakse bolesti, naročito ginekoloških poremećaja, metaboličkih poremećaja, hiperproliferativnih poremećaja i upalnih poremećaja, koristeći efikasnu količinu jedinjenja opšte formule (I), kao opisano supra, ili njihove stereoizomere, tautomere, N-okside, hidrate, solvate i soli, posebno njihove farmaceutski prihvatljive soli ili njihove smeše.

[0144] Ovi poremećaji (naročito ginekološki poremećaji, metabolički poremećaji, hiperproliferativni poremećaji i upalni poremećaji) dobro su okarakterisani kod ljudi, ali postoje sa sličnom etiologijom i kod drugih sisara, i mogu se tretirati primenom farmaceutskih sastava predmetnog pronalaska.

Farmaceutski sastavi

[0145] U skladu sa daljim aspektom, predmetni pronalazak obuhvata farmaceutske sastave, naročito lek, koji sadrži jedinjenje opšte formule (I), kako je opisano supra, ili njegov stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat, solvat, njegovu so, naročito farmaceutski prihvatljivu so ili njihovu smeša, i jedan ili više ekscipijenasa), posebno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. Mogu se koristiti uobičajeni postupci za pripremu takvih farmaceutskih sastava u odgovarajućim doznim oblicima.

[0146] Predmetni pronalazak dalje obuhvata farmaceutske sastave, naročito lekove, koji sadrže najmanje jedno jedinjenje prema pronalasku, konvencionalno, zajedno sa jednim ili više farmaceutski pogodnih ekscipijenasa, i njihovu upotrebu u gore navedene svrhe.

[0147] Predmetni pronalazak dalje pruža lekove koji sadrže najmanje jedno jedinjenje prema pronalasku, tipično zajedno sa jednim ili više inertnih, netoksičnih, farmaceutski pogodnih ekscipijensa, i njihovu upotrebu u gore navedene svrhe.

[0148] Jedinjenja prema pronalasku mogu delovati sistemski i/ili lokalno. U tu svrhu mogu se primenjivati na pogodan način, na primer oralnim, parenteralnim, pulmonalnim, nazalnim, sublingvalnim, jezičkim, bukalnim, rektalnim, dermalnim, transdermalnim, konjunktivnim ili otičnim putem, ili kao implant ili stent.

[0149] Jedinjenja prema pronalasku mogu se primenjivati u odgovarajućim oblicima primene za ove načine primene.

[0150] Moguće je da jedinjenja prema pronalasku imaju sistemsku i/ili lokalnu aktivnost. U tu svrhu mogu se primenjivati na pogodan način, kao što je, na primer, oralnim, parenteralnim, plućnim, nazalnim, sublingvalnim, lingvalnim, bukalnim, rektalnim, vaginalnim, dermalnim, transdermalnim, konjunktivnim, otičnim putem, ili kao implant ili stent.

[0151] Za ove puteve primene, moguće je da se jedinjenja prema pronalasku pruže u odgovarajućim oblicima za primenu.

[0152] Za oralnu primenu moguće je formulisati jedinjenja prema pronalasku za dozne oblike poznate u struci koji brzo i/ili modifikovano isporučuju jedinjenja pronalaska, kao što su, na primer, tablete (tablete sa ili bez obloge, na primer sa enteričkim oblogama ili oblogama sa kontrolisanim oslobađanjem koje se rastvaraju sa zakašnjenjem ili su nerastvorljive), tablete za oralnu razgradnju, filmovi/vaferi, filmovi/liofilizati, kapsule (na primer tvrde ili mekane želatinske kapsule), tablete obložene šećerom, granule, pelete, praškovi, emulzije, suspenzije, aerosoli ili rastvori. Jedinjenja prema pronalasku je moguće ugraditi u kristalnom i/ili amorfizovanom i/ili rastvorenom obliku u navedene dozne oblike.

[0153] Parenteralna primena može se izvršiti izbegavanjem koraka apsorpcije (na primer intravenozno, intraarterijski, intrakardijalno, intraspinalno ili intralumbalno) ili sa uključivanjem apsorpcije (na primer intramuskularno, subkutano, intrakutano, perkutano ili intraperitonealno). Oblici primene koji su pogodni za parenteralnu primenu su, između ostalog, preparati za injekcije i infuzije u obliku rastvora, suspenzija, emulzija, liofilizata ili sterilnih prašaka.

[0154] Primeri koji su pogodni za druge načine primene su farmaceutski oblici za inhalaciju [između ostalog inhalatori u prahu, nebulizatori], kapi za nos, nazalni rastvori, sprejevi za nos; tablete/filmovi/vaferi/kapsule za lingvalnu, sublingvalnu ili bukalnu primenu; supozitorijumi; kapi za oči, očne masti, kupke za oči, očni ulošci, kapi za uši, sprejevi za uši, prašci za uši, agensi za ispiranje ušiju, tamponi za uši; vaginalne kapsule, vodene suspenzije (losioni, mixturae agitandae), lipofilne suspenzije, emulzije, masti, kreme, transdermalni terapeutski sistemi (kao što su, na primer, flasteri), mleko, paste, pene, praškovi, implanti ili stentovi.

[0155] Jedinjenja prema pronalasku se mogu ugraditi u navedene oblike primene. Ovo se može postići na način poznat sam po sebi mešanjem sa farmaceutski pogodnim ekscipijensima. Farmaceutski pogodni ekscipijensi uključuju, između ostalog, članove grupe koju čine

punila i nosači (na primer celuloza, mikrokristalna celuloza (kao što je, na primer, Avicel®), laktoza, manitol, skrob, kalcijum fosfat (kao što je, na primer, Di-Cafos®)),

masne baze (na primer vazelin, parafini, trigliceridi, voskovi, vuneni vosak, alkoholi od vunenog voska, lanolin, hidrofilna mast, polietilen glikoli),

baze za supozitorijume (na primer polietilen glikoli, kakao puter, tvrda mast), rastvarači (na primer voda, etanol, izopropanol, glicerol, propilen glikol, masna ulja triglicerida srednje dužine lanca, tečni polietilen glikoli, parafini),

tenzidi, emulgatori, disperzanti ili ovlaživači (na primer natrijum dodecil sulfat), lecitin, fosfolipidi, masni alkoholi (kao što je, na primer, Lanette®), estri masnih kiselina sorbitana (kao što je, na primer, Span®), estri masnih kiselina polioksietilen sorbitan (kao što je, na primer, Tween®), gliceridi masnih kiselina polioksietilena (kao što je, na primer, Cremophor®), estri masnih kiselina polioksietilena, estri masnih alkohola polioksietilena, estri masnih kiselina glicerola, poloksameri (kao što je na primer, Pluronic®),

puferi, kiseline i baze (na primer fosfati, karbonati, limunska kiselina, sirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina, rastvor natrijum hidroksida, amonijum karbonat, trometamol, trietanolamin),

4

agensi za izotoničnost (na primer glukoza, natrijum hlorid),

adsorbenti (na visoko disperzni silicijum dioksidi),

agensi za povećanje viskoznosti, agensi za oblikovanje želatina, zgušnjivači i/ili veznici (na primer polivinilpirolidon, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksipropilceluloza, karboksimetilceluloza-natrijum, skrob, karbomeri, poliakrilne kiseline (kao što je, na primer, Carbopol®); alginati, želatin),

agensi za raspadanje (na primer modifikovani skrob, karboksimetilceluloza-natrijum, natrijum skrob glikolat (kao što je, na primer, Explotab®), umreženi polivinilpirolidon, kroskarmeloza natrijum (kao što je, na primer, AcDiSol®)),

regulatori protoka, lubrikanti, agensi za klizanje i agensi za oslobađanje plesni (na primer magnezijum stearat, stearinska kiselina, talk, visoko disperzni silicijum dioksidi (kao što je, na primer, Aerosil®)),

materijali za oblaganje (na primer šećer, šelak) i agensi za oblikovanje filmova za filmove ili difuzione membrane koji se brzo ili modifikovano rastvaraju (na primer polivinilpirolidoni (kao što je, na primer, Kollidon®), polivinil alkohol, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksipropilceluloza, etilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza ftalat, celulozni acetat, celulozni acetat ftalat, poliakrilati, polimetakrilati kao što je, na primer, Eudragit®)), materijali za kapsule (na primer želatin, hidroksipropilmetilceluloza),

sintetički polimeri (na primer polilaktidi, poliglikolidi, poliakrilati, polimetakrilati (kao što je, na primer, Eudragit®)), polivinilpirolidoni (kao što je, na primer, Kollidon®), polivinil alkoholi, polivinil acetati, polietilen oksidi, polietilen glikoli i njihovi kopolimeri i blokkopolimeri),

plastifikatori (na primer polietilen glikoli, propilen glikol, glicerol, triacetin, triacetil citrat, dibutil ftalat),

pojačivači penetracije,

stabilizatori (na primer antioksidanti kao što su, na primer, askorbinska kiselina, askorbil palmitat, natrijum askorbat, butilhidroksianisol, butilhidroksitoluen, propil galat), konzervansi (na primer parabeni, sorbinska kiselina, tiomersal, benzalkonijum hlorid, hlorheksidin acetat, natrijum benzoat),

boje (na primer neorganski pigmenti kao što su, na primer, oksidi gvožđa, titan-dioksid), arome, zaslađivači, agensi koji maskiraju arome i/ili mirise.

[0156] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na farmaceutski sastav koji sadrži najmanje jedno jedinjenje prema pronalasku, konvencionalno, zajedno sa jednim ili više farmaceutski pogodnih ekscipijenasa, i na njihovu upotrebu prema predmetnom pronalasku.

Doziranje

[0157] Na osnovu standardnih laboratorijskih tehnika poznatih za procenu jedinjenja korisnih za tretman naročito ginekoloških poremećaja, metaboličkih poremećaja, hiperproliferativnih poremećaja i upalnih poremećaja, standardnim testovima toksičnosti i standardnim farmakološkim testovima za određivanje tretmana gore navedenih stanja kod sisara, i upoređivanjem ovih rezultata sa rezultatima poznatih aktivnih sastojaka ili lekova koji se koriste za tretman ovih stanja, efikasna doza jedinjenja predmetnog pronalaska se lako može odrediti za tretman svake željene indikacije. Količina aktivnog sastojka koji se primenjuje u tretmanu jednog od ovih stanja može se veoma razlikovati u zavisnosti od određenog jedinjenja i dozne jedinice koja se koristi, načina primene, perioda tretmana, starosti i pola tretiranog pacijenta, i prirode i obima tretiranog stanja.

[0158] Ukupna količina aktivnog sastojka koji se primenjuje obično će se kretati od oko 0,001 mg/kg do oko 200 mg/kg telesne težine dnevno, i poželjno od oko 0,01 mg/kg do oko 20 mg/kg telesne težine dnevno. Klinički korisni rasponi doziranja kretaće se od jednog do tri puta dnevno do doziranja jednom u četiri nedelje. Pored toga, moguće je da „odmori od leka“, u kojima pacijent ne dobija lek tokom određenog vremenskog perioda, budu korisni za ukupnu ravnotežu između farmakološkog efekta i podnošljivosti. Moguće je da jedinična doza sadrži od oko 0,5 mg do oko 1500 mg aktivnog sastojka, i može se primenjivati jedan ili više puta dnevno, ili manje od jednom dnevno. Prosečna dnevna doza za primenu injekcijama, uključujući intravenske, intramuskularne, subkutane i parenteralne injekcije, i upotreba infuzionih tehnika biće poželjno od 0,01 do 200 mg/kg ukupne telesne težine.

Prosečni dnevni rektalni režim doziranja biće poželjno od 0,01 do 200 mg/kg ukupne telesne težine. Prosečni dnevni režim vaginalnog doziranja će poželjno biti od 0,01 do 200 mg/kg ukupne telesne težine. Prosečni dnevni režim lokalnog doziranja poželjno će biti od 0,1 do 200 mg, primenjivan između jednog i četiri puta dnevno. Transdermalna koncentracija će poželjno biti ona potrebna za održavanje dnevne doze od 0,01 do 200 mg/kg. Prosečni dnevni režim doziranja inhalacijom biće poželjno od 0,01 do 100 mg/kg ukupne telesne težine.

[0159] Naravno, specifični inicijalni i kontinuirani režim doziranja za svakog pacijenta variraće u zavisnosti od prirode i težine stanja kako ga određuje dijagnostičar, aktivnosti određenog jedinjenja koje se koristi, starosti i opšteg stanja pacijenta, vremena primene, načina primene, brzine izlučivanja leka, kombinacije lekova i slično. Željeni način tretmana i broj doza jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra ili njihove smeše mogu da utvrde stručnjaci koristeći konvencionalne testove tretmana. Kombinacije

[0160] Jedinjenja prema pronalasku mogu se koristiti samostalno ili, ako je potrebno, u kombinaciji sa drugim aktivnim jedinjenjima.

[0161] Izraz „kombinacija“ u predmetnom pronalasku koristi se kao što je poznato stručnjacima, i moguća je da navedena kombinacija bude fiksna kombinacija, ne-fiksna kombinacija ili komplet delova.

[0162] „Fiksna kombinacija“ u predmetnom pronalasku se koristi se kao što je poznato stručnjacima, i definiše se kao kombinacija u kojoj su, na primer, prvi aktivni sastojak, kao što je jedno ili više jedinjenja opšte formule (I) predmetnog pronalaska, i dalji aktivni sastojak prisutni zajedno u jednoj jediničnoj dozi ili u jednoj jedinici. Jedan primer „fiksne kombinacije“ je farmaceutski sastav u kom su prvi aktivni sastojak i naredni aktivni sastojak prisutni u smeši za istovremenu primenu, kao što je formulacija. Naredni primer „fiksne kombinacije“ je farmaceutska kombinacija u kojoj su prvi aktivni sastojak i naredni aktivni sastojak prisutni u jednoj jedinici iako nisu pomešani.

[0163] Ne-fiksna kombinacija ili „komplet delova“ u predmetnom pronalasku koristi se kao što je poznato stručnjacima, i definiše se kao kombinacija u kojoj su prvi aktivni sastojak i naredni aktivni sastojak prisutni u više od jedne jedinice. Jedan primer ne-fiksne kombinacije ili kompleta delova je kombinacija u kojoj su prvi aktivni sastojak i naredni aktivni sastojak prisutni odvojeno. Moguće je da se komponente ne-fiksne kombinacije ili kompleta delova primenjuju odvojeno, uzastopno, istovremeno, ili su hronološki raspoređene.

[0164] U skladu sa drugim aspektom, predmetni pronalazak obuhvata farmaceutske kombinacije, naročito lekove, koji sadrže najmanje jedno jedinjenje opšte formule (I) predmetnog pronalaska i najmanje jedan ili više daljih aktivnih sastojaka, naročito za tretman i/ili profilaksu gore navedenih poremećaja. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se primenjivati kao jedini farmaceutski agens ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih farmaceutski aktivnih sastojaka, kada kombinacija ne izaziva neprihvatljive štetne efekte. Predmetni pronalazak takođe obuhvata takve farmaceutske kombinacije.

[0165] Predmetni pronalazak naročito obuhvata farmaceutsku kombinaciju koja sadrži:

4

jedan ili više prvih aktivnih sastojaka, naročito jedinjenja opšte formule (I) kako je definisano supra, i

jedan ili više dodatnih aktivnih sastojaka, kako je opisano u nastavku.

[0166] U globalu, drugi aktivni sastojci uključuju, ali nisu ograničeni na, na primer: antibakterijske (npr. penicilini, vankomicin, ciprofloksacin), antivirusne (npr. aciklovir, oseltamivir) i antimikotičke (npr. naftifin, nistatin) supstance i gama globuline, imunomodulatorna i imunosupresivna jedinjenja kao što su ciklosporin, takrolimus, rapamicin, mofetilmikofenolat, interferoni, kortikosteroidi (npr. prednizon, prednizolon, metilprednizolon, hidrokortizon, betametazon), ciklofosfamid, azatioprin i sulfasalazin; paracetamol, nesteroidne anti-upalne supstance (NSAIDS) (aspirin, ibuprofen, naproksen, etodolak, celekoksib, kolhicin).

[0167] Dalje, na primer, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se kombinovati sa poznati agensima za hormonsku terapiju.

[0168] Konkretno, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se primenjivati u kombinaciji ili kao ko-lekovi sa hormonalnim kontraceptivima. Hormonski kontraceptivi mogu se primenjivati oralnim, subkutanim, transdermalnim, intrauterinim ili intravaginalnim putem, na primer kao kombinovani oralni kontraceptivi (COC) ili samo progestin-pilule (POP) ili uređaji koji sadrže hormone poput implanta, flastera ili intravaginalnih prstenova.

[0169] COC uključuju, ali nisu ograničeni na, pilule za kontrolu rađanja ili postupak kontrole rađanja koja uključuje kombinaciju estrogena (estradiol) i progestogena (progestin).

Estrogeni deo je u većini COC etinil estradiol. Neki COC sadrže estradiol ili estradiol valerat.

[0170] Navedeni COC sadrže progestine noretinodrel, noretindron, noretindron acetat, etinodiol acetat, norgestrel, levonorgestrel, norgestimat, desogestrel, gestoden, drospirenon, dienogest ili nomegestrol acetat.

[0171] Tablete za kontrolu rađanja uključuju, na primer, ali nisu ograničene na Yasmin, Yaz, obe sadrže etinil estradiol i drospirenon; Microgynon ili Miranova koji sadrže levonorgestrel i etinil estradiol; Marvelon koji sadrži etinil estradiol i desogestrel; Valeta koja sadrži etinil estradiol i dienogest; Belara i Enriqa koji sadrže etinil estradiol i hlormadinonacetat; Qlaira koji sadrži estradiol valerat i dienogest kao aktivne sastojke; i Zoely koji sadrži estradiol i normegestrol.

[0172] POP su kontraceptivne pilule koje sadrže samo sintetičke progestogene (progestine), i ne sadrže estrogen. Kolokvijalno se nazivaju mini tablete.

[0173] POP uključuju, ali nisu ograničeni na Cerazette koji sadrže desogestrel; Microlut koji sadrži levonorgestrel i Micronor koji sadrži noretindron.

[0174] Ostali samo-progeston oblici su intrauterini uređaji (IUD), na primer Mirena Jaydess, Kyleeny koji sadrže levonorgestrel ili injekcije, na primer Depo-Provera koji sadrži medroksiprogesteron acetat ili implanti, na primer Implanon koji sadrži etonogestrel.

[0175] Ostali uređaji sa kontraceptivnim efektom koji sadrže hormone i koji su pogodni za kombinaciju sa jedinjenjima predmetnog pronalaska su vaginalni prstenovi kao što je Nuvaring, koji sadrže etinil estradiol i etonogestrel, ili transdermalni sistemi poput kontraceptivnih flastera, na primer Ortho-Evra koji sadrže etinil estradiol i norelgestromin ili Apleek (Lisvy) koji sadrži etinil estradiol i gestoden.

[0176] Poželjno otelotvorenje predmetnog pronalaska je primena jedinjenja opšte formule (I) u kombinaciji sa COC ili POP ili drugim samo-progestin oblicima, kao i vaginalni prstenovi ili kontraceptivni flasteri kao što je gore navedeno.

[0177] Pored dobro poznatih lekova koji su već odobreni i na tržištu, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se primenjivati u kombinaciji sa inhibitorima porodice P2X purinoceptora (P2X3, P2X4), sa inhibitorima IRAK4 i sa antagonistima prostanoid EP4 receptora.

[0178] Konkretno, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se primenjivati u kombinaciji sa farmakološkim agensima za endometriozu, namenjenim tretmanu upalnih bolesti, upalnog bola ili opštih stanja bolova i/ili ometanju endometriotske proliferacije i simptoma povezanih sa endometriozom, konkretno sa inhibitorima mikrozomske prostaglandin E sintaze (mPGES-1 ili PTGES) i sa funkcionalnim blokirajućim antitelima od prolaktinskog receptora i sa inhibitorima kimaze.

[0179] Za terapiju tumora drugi aktivni sastojci uključuju, ali nisu ograničeni na, na primer:

4

1311-chTNT, abareliks, abirateron, aklarubicin, ado-trastuzumab emtanzin, afatinib, aflibercept, aldesleukin, alektinib, alemtuzumab, alendronska kiselina, alitretinoin, altretamin, amifostin, aminoglutetimid, heksil aminolevulinat, amrubicin, amsakrin, anastrozol, ancestim, anetol ditioletion, anetumab ravtansin, angiotenzin II, antitrombin III, aprepitant, arcitumomab, arglabin, arsen trioksid, asparaginaza, aksitinib, azacitidin, baziliksimab, belotekan, bendamustin, besilsobam, belinostat, bevacizumab, beksaroten, brentuksimab vedotin, busulfan, kabazitaksel, kabozantinib, kalcitonin, kalcijum folinat, kalcijum levofolinat, kapecitabin, kapromab, karboplatin, karbokvon, karfilzomib, karmofur, karmustin, katumaskomab, celekoksib, celmoleukin, ceritinib, cetuksimab, hlorambucil, hlormadinon, hlormetin, cidofovir, cinakalcet, cisplatin, kladribin, klodronska kiselina, klofarabin, kobimetinib, kopanlizib, krisantaspaza, krizotinib, ciklofosfamid, ciproteron, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, daratumumab, darbepoetin alfa, dabafenib, dastinib, danorubicin, decitabin, degareliks, dibrospidijum hlorid, dianhidrogalactitol, diklofenak, dinutuksimab, docetaksel, dolasetron, doksifluridin, doksorubicin, doksorubicin estron, dronabinol, ekulizumab, edrekolamab, eliptinium acetat, elotuzumab, eltrombopag, endostatin, enocitabin, enzalutamid, epirubicin, epitiostanol, epoetin alfa, epoetin beta, epoetin zeta, eptaplatin, eribulin, erlotinib, esomeprazol, estradiol, estramustin, etinilestradiol, etopozid, everolimus, eksemestan, fadrozol, fentanil, filgrastim, fluoksimestisteron, floruksidin, fludarabin, fluorouracil, flutamid, folinska kiselina, formestan, fosaprepitant, fotemustin, fulvestrant, gadobutrol, gadoteridol, gatoderinska kiselina meglumin, gadoversetamid, gadoksetinska kiselina, galijum nitrat, ganireliks, gefitinib, gemcitabin, gemtuzumab, glukarpidaza, glutoksim, GM-CSF, goserelin, granisetron, faktor stimulisanja kolonije granulocita, histamin dihlorovodonik, histrelin, hidroksikarbamid, I-125 semenje, lansoprazol, ibandronska kiselina, ibritumomab tiuksetan, ibrutinib, idarubicin, ifosfamid, imatinib, imikvimod, improsulfan, indisetron, inkadronska kiselina, ingenol mebutat, interferon alfa, interferon beta, interferon gama, jobitridol, jobenguan (1231), jomeprol, ipilimumab, irinotekan, itrakonazol, iksabepilon, iksazomib, lanreotid, lansoprazol, lapatinib, lazoholin, lenalidomid, lenvatinib, lenograstim, lentinan, letrozol, leuprorelin, levamisol, levonorgestrel, levotiroksin natrijum, lisurid, lobaplatin, lomustin, lonidamin, masoprokol, medroksiprogesteron, megestrol, melarsoprol, melfalan, mepitiostan, merkaptopurin, mesna, metadon, metotreksat, metoksalen, metilaminolevulinat, metilprednizolon, metiltestosteron, metirozin, mifamurtid, miltefozin, miriplatin, mitobronitol, mitogvazon, mitolaktol, mitomicin, mitotan, mitoksantron, mogamulizumab, molgramostim, mopidamol, morfijum hlorovodonik, morfijum sulfat, nabilon, nabiksimoli, nafarelin, nalokson pentazocin,

4

naltrekson, natrogastim, necitumumab, nedaplatin, nelarabin, neridronska kiselina, netupitant/palonosetron, nivolumabpentetreotid, nilotinib, nilutamid, nimorazol, nimotuzumab, nimustin, nintedanib, nitracrin, nivolumab, obinutuzumab, okteroid, ofatumumab, olaparib, omacetaksin mepesukcinat, omeprazol, ondansetron, oprelvekin, orgotein, orilotimod, osimertinib, oksaliplatin, oksikodon, oksimetolon, ozogamicin, p53 genska terapija, paklitaksel, palbociklib, palifermin, paladijum-103 seme, palonosetron, pamidronska kiselina, panitumumab, panobinostat, pantoprazol, pazopanib, pegaspargaza, PEG-epoetin beta (metoksi PEG-epoetin beta), pembrolizumab, pegfilgrastim, peginterferon alf a-2b, pemetreksed, pentazocin, pentostatin, peplomicin, perflubutan, perfosfamid, pertuzumab, picibanil, pilokarpin, pirarubicin, piksantron, pleriksafor, plikamicin, poliglusam, polistradiol fosfat, polivinilpirolidon natrujum hijaluronat, polisaharid-K, pomalidomid, ponatinib, porfimer natrijum, pralatreksat, prednimustin, prednizon, prokarbazin, prokodazol, propranolol, kinagolid, rabeprazol, rakotumomab, radijum-223 hlorid, radotinib, raloksifen, raltitreksed, ramosetron, ramucirumab, ranimustin, rasburikaza, razoksan, refametinib, regorafenib, risedronska kiselina, renijum-186 etidronat, rituksimab, rolapitant, romidepsin, romiplostim, romurtid, ronikiklib, samarijum (153Sm) leksidronam, sargramostim, satumomab, sekretin, siltuksimab, sipuleucel-T, sizofiran, sobazoksan, natrijum glicididazol, sonidegib, sorafenib, stanozolol, streptozocin, sunitinib, talaporfin, talimogen laherparepvec, tamibaroten, tamoksifen, tapentadol, tasonermin, teceleukin, tehnecijum(99mTc) nofetumomab merpentan, 99mTc-HINYC-[Tyr3]-oktereotid, tegafur, tegafur gimeracil oteracil, temoporfin, temozolomid, temsirolimus, tenipozid, testosteron, tetrofosmin, talidomid, tiotepa, timalfasin, tirotopin alfa, tioguanin, tocilizumab, trastuzumab emtansin, treosulfan, tretinoin, trifluridin tipiracil, trilostan, triptorelin, trametinib, trofosfamid, trombopoietin, triptofan, ubenimeks, valatinib, valrubicin, vandetanib, vapreotid, vemurafenib, vinblastin, vincristin, vindesin, vinflunin, vinorelbin, vismodegib, vorinostat, vorozol, itrijum-90 staklene mikrosfere, zinostatin, zinostatin stimalamer, zoledronska kiselina, zorubicin.

[0180] Za tretman raka prostate, predmetni pronalazak naročito obuhvata farmaceutsku kombinaciju koja sadrži dalje aktivne sastojke koji se koriste za tretman raka prostate, uključujući, ali ne ograničavajući se na, članove grupe koju čine:

anti-androgeni, na primer Flutamid (Eulexin), Bikalutamid (Casodex), Nilutamid (Nilandron), Enzaluatmid (Xtandi), ODM-201.

Inhibitori CYP17A1, na primer abirateron i metaboliti abiraterona,

4

inhibitori 5 alfa reduktaze, na primer finasterid ili dutasterid.

terapije deprivacije androgena (ADT), uključujući GNRHa i GNRH antagoiste, LHRHagoniste, na primer Leuprolid (Lupron, Eligard), Goserelin (Zoladex), Triptorelin (Trelstar), Histrelin (Vantas) ili LHRH agoniste, na primer Degareliks .Terapije deprivacije androgena (ADT) mogu se primenjivati samostalno ili zajedno sa anti-androgenima, inhibitorima 5 alfa reduktaze ili inhibitorima CYP17A1.

[0181] Za prevenciju i tretman rakova koji su otporni na hemoterapeutske agense, posebno na antracikline, predmetni pronalazak naročito obuhvata farmaceutsku kombinaciju, koja sadrži hemoterapeutske agense koji sadrže okso-grupu, koja se može redukovati enzimskom aktivnošću AKR1C3 kao dodatnog aktivnog sastojka. Primer takvih hemoterapeutskih sredstava su antraciklini, kao što su, ali bez ograničenja, daunorubicin, doksorubicin, epirubicin i idarubicin. Prema pronalasku, jedinjenja predmetnog pronalaska primenjuju se istovremeno sa hemoterapeutskim agensom, posebno sa antraciklinom.

[0182] Za prevenciju i tretman neželjenih efekata koji se prenose na tretmane antraciklinima, poput kardiomiopatije, predmetni pronalazak naročito obuhvata farmaceutsku kombinaciju, koja sadrži antracikline kao dalji aktivni sastojak.

EKSPERIMENTALNI ODELJAK

[0183] Oblici vršnih NMR su navedeni onako kako se pojavljuju u spektrima, mogući efekti višeg reda nisu uzeti u obzir.

[0184]<1>H-NMR podaci odabranih primera navedeni su u obliku<1>H-NMR spiska vrhova. Za svaki vrh signala data je vrednost δ u ppm, praćena intenzitetom signala, prijavljenim u oblim zagradama. δ vrednost-intenzitet signala parovi iz različitih vrhova odvojeni su zarezima. Stoga je spisak vrhova opisana opštim oblikom: δ1(intenzitet1), δ2(intenzitet2), δi(intenziteti), δn(intenzitetn).

[0185] Intenzitet oštrog signala korelira sa visinom (u cm) signala u datom NMR spektru. U poređenju sa drugim signalima, ovi podaci se mogu povezati sa stvarnim odnosima intenziteta signala. U slučaju širokih signala, prikazano je više od jednog vrha ili središta signala, zajedno sa njihovim relativnim intenzitetom, u poređenju sa najintenzivnijim signalom prikazanim u spektru. A.<1>H-NMR spisak vrhova sličan je klasičnom<1>H-NMR očitavanju, i tako obično sadrži sve vrhove navedene u klasičnoj NMR interpretaciji. Štaviše, slično klasičnim<1>H-NMR printovima, spiskovi vrhova mogu prikazivati signale rastvarača,

4

signale izvedene iz stereoizomera ciljanih jedinjenja (takođe predmet pronalaska) i/ili vrhove nečistoća. Vrhovi stereoizomera i/ili vrhovi nečistoća su tipično prikazani nižim intenzitetom u poređenju sa vrhovima ciljanih jedinjenja (npr., čistoća> 90%). Takvi stereoizomeri i/ili nečistoće mogu biti tipični za određeni proizvodni proces, pa stoga njihovi vrhovi mogu pomoći u identifikovanju reprodukcije našeg proizvodnog procesa na osnovu „otisaka prstiju nusproizvoda“. Stručnjak koji izračunava vrhove ciljanih jedinjenja poznatim postupcima (MestReC, ACD simulacija ili korišćenjem empirijski procenjenih vrednosti očekivanja), može izolovati vrhove ciljanih jedinjenja po potrebi, opciono koristeći filtere dodatnog intenziteta. Takva operacija bila bi slična odabiru vrhova u klasičnoj<1>H-NMR interpretaciji. Detaljan opis izveštavanja NMR podataka u obliku spiskova vrhova može se naći u publikaciji „Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications“ (cf. Research Disclosure Database Number 605005, 2014, 01 Aug 2014, ili http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures). U rutini biranja vrhova, kako je opisano u Research Disclosure Database Number 605005, „MinimumHeight“ parametar se može podesiti između 1% i 4%. U zavisnosti od hemijske strukture i/ili u zavisnosti od koncentracije izmerenog jedinjenja, može biti razumno podesiti „MinimumHeight“ parametar <1%.

[0186] Hemijska imena su generisana pomoću ACD/Name softvera od ACD/Labs. U nekim slučajevima umesto imena koja generiše ACD/Name, korišćena su opšteprihvaćena imena komercijalno dostupnih reagensa.

[0187] Naredna tabela 1 navodi skraćenice korišćene u ovom pasusu i u odeljku Primeri, ukoliko nisu objašnjene u okviru teksta. Ostale skraćenice imaju svoja značenja poznata stručnjaku sama po sebi.

Tabela 1: Skraćenice

4

[0188] Ostale skraćenice imaju svoja značenja koja su poznata stručnjaku.

1

[0189] Različiti aspekti pronalaska opisani u ovoj prijavi ilustrovani su narednim primerima koji nisu namenjeni ograničavanju pronalaska na bilo koji način.

[0190] Ovde opisani primeri test eksperimenata služe za ilustraciju predmetnog pronalaska i pronalazak nije ograničen na date primere.

EKSPERIMENTALNI ODELJAK - OPŠTI DEO

[0191] Svi reagensi, za koje sinteza nije opisana u eksperimentalnom delu, su ili komercijalno dostupni, ili su poznata jedinjenja, ili ih stručnjak može formirati od poznatih jedinjenja poznatim postupcima.

[0192] Jedinjenjima i intermedijerima proizvedenim prema postupcima pronalaska može biti potrebno prečišćavanje. Prečišćavanje organskih jedinjenja je dobro poznato stručnjaku i može postojati nekoliko načina prečišćavanja istog jedinjenja. U nekim slučajevima možda neće biti potrebno pročišćavanje. U nekim slučajevima, jedinjenja se mogu prečistiti kristalizacijom. U nekim slučajevima nečistoće se mogu mešati upotrebom pogodnog rastvarača. U nekim slučajevima, jedinjenja se mogu prečistiti hromatografijom, naročito fleš hromatografijom na koloni koristeći, na primer, unapred upakovane kertridže sa silika gelom, npr. Biotage SNAP kertridže KP-Sil® ili KP-NH® u kombinaciji sa Biotage sistemom za pročišćavanje (SP4® ili Isolera Four®) i eluentima kao što su gradijenti heksana/etil acetata ili DCM/metanola. U nekim slučajevima, jedinjenja se mogu prečistiti preparativnom HPLC upotrebom, na primer, Waters auto prečišćavaća opremljenog detektorom niza dioda i/ili masenim spektrometrom za jonizaciju elektrosprejom u kombinaciji sa odgovarajućom unapred upakovanom kolonom obrnute faze i eluentima kao što su gradijenti vode i acetonitrila koji mogu sadržati aditive kao što su trifluorosirćetna kiselina, mravlja kiselina ili vodeni amonijak.

[0193] U nekim slučajevima, gore opisani postupci prečišćavanja mogu dati ona jedinjenja predmetnog pronalaska koja poseduju dovoljno baznu ili kiselu funkcionalnost u obliku soli, kao što je, u slučaju jedinjenja predmetnog pronalaska koje je dovoljno bazno, so trifluoroacetata ili formata, na primer, ili, u slučaju jedinjenja predmetnog pronalaska koje je dovoljno kiselo, na primer amonijumovu so. So ove vrste može se transformisati u svoju slobodnu bazu ili u oblik slobodne kiseline, različitim postupcima poznatim stručnjaku, ili se može koristiti kao so u narednim biološkim testovima. Podrazumeva se da specifični oblik

2

(npr. so, slobodna baza itd.) jedinjenja predmetnog pronalaska kako je izolovano i kako je ovde opisano nije nužno jedini oblik u kom se navedeno jedinjenje može primeniti na biološki test kako bi se za kvantifikovanje specifične biološke aktivnosti.

Standardne UPLC-MS procedure

[0194] Analitički UPLC-MS je izveden kako je opisano u nastavku. Mase (m/z) su prijavljene iz pozitivnog režima jonizacije elektrosprejom, osim ako nije naznačen negativni režim (ESI-). U većini slučajeva se koristi postupak 1. Ako to nije slučaj, naznačeno je. Postupak 1:

[0195] Instrument: Waters Acquity UPLCMS SingleQuad; Kolona: Acquity UPLC BEH C18 1,7 µm, 50x2,1 mm; eluent A: voda 0,1 zapremine % mravlje kiseline (99%), eluent B: acetonitril; gradijent: 0-1,6 min 1-99% B, 1,6-2,0 min 99% B; protok 0,8 ml/min; temperatura: 60°C; DAD skeniranje: 210-400 nm.

Postupak 2:

[0196] Instrument: Waters Acquity UPLCMS SingleQuad; Kolona: Acquity UPLC BEH C18 1,7 µm, 50k2,1 mm; eluent A: voda 0,2 zapremine % vodenog rastvora amonijaka (32%), eluent B: acetonitril; gradijent: 0-1,6 min 1-99% B, 1,6-2,0 min 99% B; protok 0,8 ml/min; temperatura: 60°C; DAD skeniranje: 210-400 nm.

Postupak 3:

[0197] Instrument: Waters Acquity UPLCMS SingleQuad; Kolona: Acquity UPLC BEH C18 1,7 µm 50x2,1 mm; eluent A: voda 0,1 zapremina % mravlje kiseline (99%), eluent B: acetonitril; gradijent: 0-1,6 min 1-99% B, 1,6-2,0 min 99% B; protok 0,8 ml/min; temperatura: 60°C; DAD skeniranje: 210-400 nm.

Postupak 4:

[0198] Sistem: UPLC Acquity (Waters) sa PDA detektorom i Waters ZQ masenim spektrometrom; Kolona: Acquity BEH C181,7 μm 2,1x50 mm; Temperatura: 60°C;

Rastvarač A: Voda 0,1% mravlja kiselina; Rastvarač B: acetonitril; Gradijent: 99% A do 1% A (1,6 min) do 1% A (0,4 min); Protok: 0,8 ml/min; Zapremina injekcije: 1,0 µl (0,1 mg-1 mg/ml koncentracija uzorka); Detekcija: Područje skeniranja PDA 210-400 nm - plus fiksna talasna dužina 254 nm; MS ESI (+), područje skeniranja 170-800 m/z

Postupak 5:

[0199] Sistem: Waters Aqcuity UPC2: Menadžer rastvarača, Menadžer uzoraka, Menadžer kolone, PDA, QDa MS; Kolona: Viridis BEH 2-EP 5µm 100x4,6 mm; Rastvarač: A = CO2 B = Metanol 0,5% zapremine NH3 (32%); Protok: 4,0 ml/min; Gradijent: 0-7 min 5-55% B; Pritisak: 100 bara; Temperatura: 40°C; Detekcija: DA D 254 nm

Preparativna hromatografija na HPLC sistemima:

[0200] Za prečišćavanje nekih intermedijera i primera korišćeni su preparativni sistemi obrnute faze ili normalne faze. Dostupni sistemi su bili: Labomatic, Pumpa: HD-5000, Sakupljač gragmenata: LABOCOL Vario-4000, UV-detektor: Knauer UVD 2.1S; Kolona: Chromatorex RP C1810 μm 125x30 mm, eluent: A: voda 0,1 zapremina % mravlje kiseline (99%), eluent B: acetonitril; detekcija: UV 254 nm; softver: SCPA PrepCon5.

[0201] Sistem za automatsko prečišćavanje vode: Pumpa 2545, Menadžer uzoraka 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SKD; Kolona: XBrigde C185µm 100x30 mm; eluent A: voda 0,1% zapremine mravlje kiseline, eluent B: acetonitril; protok: 50 ml/min; temperatura: sobna temperatura; detekcija: DAD raspon skeniranja 210-400 nm; MS ESI+, ESI-, raspon skeniranja 160-1000 m/z.

[0202] Sistem za automatsko prečišćavanje vode: Pumpa 2545, Menadžer uzoraka 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SKD; Kolona: XBrigde C185µm 100x30 mm; eluent A: voda 0,2 zapremine % vodenog rastvora amonijaka (32%), eluent B: acetonitril; protok: 50 ml/min; temperatura: sobna temperatura; detekcija: DAD raspon skeniranja 210-400 nm; MS ESI+, ESI-, raspon skeniranja 160-1000 m/z.

[0203] Hromatografija na koloni na silika gelu:

Za prečišćavanje nekih intermedijera i primera izvedena je hromatografija na koloni („fleš hromatografija“) na silika gelu pomoću uređaja (Isolera®) kompanije Biotage. Korišćeni su kertridži prethodno napunjeni silika gelom različitih veličina, na primer „SNAP Cartridge, KP_SIL“ kompanije Biotage ili „Interchim Puriflash Silica HP 15UM flash kolona“ kompanije Interchim.

EKSPERIMENTALNI ODELJAK – INTERMEDIJERI

Intermedijer 1

3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il(1H-1,2,3-triazol-4-il)metanon

[0204]

4

Korak 1.1: terc-butil3-(1H-1,2,3-triazol-4-ilkarbonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat

[0205]

[0206] Mešanom rastvoru 500 mg (2,36 mmol) terc-butil 3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata u 12 mL NMP dodata je 532 mg 1H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina (4,71 mmol, 2 ekv.), 1,23 mL DIPEA (7,07 mmol, 3 ekv.) i 1,791 g HATU (4,71 mmol, 2 ekv.). Nakon mešanja preko noći na RT, rastvor je podvrgnut preparativnoj HPLC kako bi se dobilo 378 mg (52 %) terc-butil 3-(1H-1,2,3-triazol-4-ilkarbonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata.

LC-MS (Postupak 3): Rt = 0,91 min; MS (ESIpos): m/z = 308 [M+H]<+>

<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,43 (9H), 1,53 - 1,72 (2H), 1,83 (2H), 2,92 (1H), 3,33 (1H), 4,14 (1H), 4,21 (1H), 4,30 (1H), 4,40 (1H), 8,29 (1H), 15,22 (1H).

Korak 2: 3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il(1H-1,2,3-triazol-4-il)metanon

[0207]

[0208] Mešanom i ohlađenom (ledena kada) rastvoru 272 mg (887 µmol) terc-butil-3-(1H-1,2,3-triazol-4-ilkarbonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat u 6 mL DCM dodato je 0,3 mL vode i 3 mL TFA. Nakon 3 sata, smeša je isparena u vakuumu, triturirana sa toluenom i ponovo isparena kako bi se dobilo 376 mg (200%) sirovog 3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il(1H-1,2,3-triazol-4-il)metanona kao TFA adukt koji je u narednom koraku korišćen bez daljeg prečišćavanja.

SFC-MS (Postupak 5): Rt = 1,74 min; MS (ESIpos): m/z = 208 [M+H]<+>

<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,67 - 2,00 (4H), 3,19 (1H), 3,61 (1H), 4,11 (2H), 4,40 (1H), 4,70 (1H), 8,40 (1H).

Intermedijer 2

8-(fenilsulfonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan

[0209]

Korak 2.1: terc-butil-8-(fenilsulfonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilat [0210]

[0211] Mešanom rastvoru 100 mg (0,47 mmol) terc-butil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilat u 2ml DCE na RT je dodato 246 µL DIPEA (1,41 mmol, 3 ekv.) i 90 µL benzenesulfonil hlorida (125 mg, 0,71 mmol, 1,5 ekv.) i smeša je mešana preko noći na RT. Organska faza je oprana tri puta sa vodenim NaHCO3 rastvorom (10 %) i dva puta sa vodom, osušena i isparena kako bi se dobilo 168 mg (101 %) jedinjenja iz naslova.

LC-MS (Postupak 3): Rt = 1,26 min; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]<+>

<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,19 (2H), 1,36 (11H), 2,87 (1H), 3,01 (1H), 3,75 (2H), 4,19 (2H), 7,60 (2H), 7,70 (1H), 7,87 (2H).

Korak 2.2: 8-(fenilsulfonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan

[0212]

[0213] Mešanom rastvoru 166 mg (0,47 mmol) terc-butil-8-(fenilsulfonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilata u 1 mL DCM na RT je dodato 0,1 mL vode i 3 mL TFA. Nakon 3 sata, smeša je isparena u vakuumu, ponovo rastvorena u terc-butanol i osušena zamrzavanjem kako bi se dobilo 171 mg (143%) sirovog 8-(fenilsulfonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan kao TFA-adukt koji je u narednom koraku korišćen bez daljeg prečišćavanja.

LC-MS (Postupak 1): Rt = 0,54 min; MS (ESIpos): m/z = 253 [M+H]<+>

<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,40 (2H), 1,77 (2H), 3,19 - 3,51 (4H), 4,37 (2H), 7,55 - 7,66 (2H), 7,74 (1H), 7,90 (1H), 8,25 - 9,50 (2H).

Intermedijer 3

8-{[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan

[0214]

Korak 3.1: terc-butil-8-{[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilat

[0215]

[0216] Mešanom rastvoru 4,246 g (20 mmol) terc-butil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilata u 100 ml DCM dodato je 14 ml DIPEA (80 mmol, 4 ekv.) i 9,78 g 2-(trifluorometil)benzenesulfonil hlorida (40,0 mmol, 2 ekv.) i smeša je mešana preko noći na RT. Organska faza je uklonjena u vakuumu i ostatak je podvrgnut fleš hromatografiji (etil acetat/heksan) kako bi se dobilo 8,18 g (97%) jedinjenja iz naslova.

LC-MS (Postupak 1): Rt = 1,36 min; MS (ESIpos): m/z = 365 [M-tBu+H]<+>

<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,38 (9H), 1,51 - 1,71 (4H), 2,83 (1H), 3,01 (1H), 3,76 (2H), 4,23 (2H), 7,91 (2H), 8,05 (1H), 8,27 (1H).

Korak 3.2: 8-{[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan

[0217]

[0218] Mešanom rastvoru 8 g (19,45 mmol) terc-buti-8-{[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilata u 64 mL DCM dodato je 3,3 mL vode i 64 mL TFA. Nakon 3 sata, smeša je isparena u vakuumu, triturirana sa toluenom i ponovo isparena. Ostatak je ponovo rastvoren u DCM, opran sa vodenim NaHCO3rastvorom (10 %) i vodom i organska faza je osušena i isparena kako bi se dobilo 6,20g (95 %) jedinjenja iz naslova 8-{[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan.

LC-MS (Postupak 1): Rt = 0,69 min; MS (ESIpos): m/z = 321 [M+H]<+>

<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,54 (2H), 1,79 (2H), 2,60 (2H), 2,71 (2H), 4,02 (2H), 7,90 (2H), 8,03 (1H), 8,27 (1H).

Intermedijer 4

8-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorid (1:1)

[0219]

Korak 4.1: terc-butil-8-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilat

[0220]

[0221] Mešanom rastvoru 100 mg (0,47 mmol) terc-butil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilata u 2ml DCE na RT je dodato 246 µL DIPEA (1,41 mmol, 3 ekv.) i 150 mg 3,5-difluorobenzenesulfonil hlorida (0,71 mmol, 1,5 ekv.) i smeša je mešana preko noći na RT. Organska faza je oprana tri puta sa vodenim NaHCO3rastvorom (10 %) i jedan put sa vodom, osušena i isparena kako bi se dobilo 188 mg (103 %) jedinjenja iz naslova.

LC-MS (Postupak 1): Rt = 1,34 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]<+>

<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,30 (2H), 1,38 (9H), 1,45 (2H), 2,89 (1H), 3,03 (1H), 3,76 (2H), 4,29 (2H), 7,68 (3H).

Korak 4.2: 8-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorid (1:1)

[0222]

[0223] Mešanom rastvoru 183 mg (0,47 mmol) terc-butil 8-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilata u 3 mL etanola sa ledenim hlađenjem je dodato 1,8 mL HCI 4M u dioksanu (7 mmol, 15 ekv.) i smeša je mešana tokom 2 sata na RT. Još 1 mL HCI 4M u dioksanu dodato je i nakon 3 sata mešanja na RT, smeša je isparena u vakuumu i sušenjem zamrzavanjem fromirala terc-butanol kako bi se dobilo 157 mg (103 %) jedinjenja iz naslova 8-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorid (1:1). LC-MS (Postupak 2): Rt= 0,64 min; MS (ESIpos): m/z = 289 [M+H]+

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,54 (2 H) 1,94 (2 H) 3,11 (2 H) 3,18 (2 H), 4,45 (2 H) 7,72 (3 H), 8,87 - 9,92 (2H)

Intermedijer 5

8-[(3-fluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorid (1:1)

[0224]

Korak 5.1: terc-butil-8-[(3-fluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilat

[0225]

[0226] Mešanom rastvoru 500 mg (2,36 mmol) terc-butil 3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilata u DCM dodato je 1,6 ml DIPEA (9,4 mmol, 4 ekv.) i 380 µL 3-fluorobenzenesulfonil hlorida (2,82 mmol, 1,2 ekv.) i smeša je mešana preko noći na RT. Organska faza je uklonjena u vakuumu i ostatak je podvrgnut fleš hromatografiji (etil acetat/heksan) kako bi se dobilo 844 mg (97%) jedinjenja iz naslova.

LC-MS (Postupak 2): Rt= 1,28 min; MS (ESIpos): m/z = 315 M-t-Bu+

<1>H-NMR (400MHz, hloroFORM-d) δ [ppm]: 7,68 (1H), 7,58 (1H), 7,51 (1H), 7,35 - 7,28 (1H), 4,19 (2H), 3,93 (1H), 3,77 (1H), 3,19 - 2,96 (2H), 1,69 - 1,54 (4H), 1,44 (s, 9H) Korak 5.2: 8-[(3-fluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorid (1:1) [0227]

[0228] Mešanom rastvoru 840 mg (2,27 mmol) 8-[(3-fluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilata u 10 mL etanola dodato je 8,5 mL HCI 4M u dioksanu (34 mmol, 15 ekv.) i smeša je mešana tokom 72 sata na RT. Smeša je isparena u vakuumu, triturirana sa dietiletrom, filtrirana i osušena u vakuumu kako bi se dobilo 735 mg (105 %) jedinjenja iz naslova 8-[(3-fluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorid (1:1).

LC-MS (Postupak 2): Rt= 0,84 min; MS (ESIpos): m/z = 271 [M+H]+

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,36 - 1,54 (2 H) 1,81 - 1,97 (2 H) 2,98 - 3,13 (2 H) 3,13 - 3,25 (2 H), 4,40 (2 H) 7,57 - 7,65 (1 H), 7,66 - 7,73 (1 H) 7,73 - 7,83 (2 H), 9,10 -9,90 (1H)

[0229] Naredni intermedijeri su sintetisani analogno procedurama datim za intermedijere 2 do 5 koristeći odgovarajući sulfonil hlorid.

1

2

4

EKSPERIMENTALNI ODELJAK - PRIMERI Primer 1

[8-(fenilsulfonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il](1H-1,2,3-triazol-4-il)metanon [0230]

Procedura 1.1:

[0231] Mešanom i ohlađenom rastvoru 1,87 g (57 % čistoća, 5,11 mmol) -3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il(1H-1,2,3-triazol-4-il)metanona (Intermedijer 1) u 25 mL NMP na 0°C je dodato 4,45 mL (5 ekv., 25,5 mmol) DIP EA i 0,63 g (0,7 ekv., 3,57 mmol) benzenesulfonil hlorida i smeša je mešana tokom 1 sata na 0°C. Nakon mešanja preko noći na RT, smeša je podvrgnuta preparativnoj HPLC kako bi se dobilo 215 mg (0,61 mmol, 12 %) jedinjenja iz naslova 3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il(1H-1,2,3-triazol-4-il)metanon. LC-MS (Postupak 1): Rt = 0,85 min; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,193 (3,38), 1,211 (5,65), 1,228 (4,02), 1,262 (0,76), 1,382 (1,39), 1,406 (3,26), 1,427 (1,85), 1,510 (1,94), 2,323 (0,45), 2,327 (0,62), 2,331 (0,43), 2,518 (2,26), 2,523 (1,43), 2,665 (0,45), 2,669 (0,63), 2,673 (0,45), 2,963 (3,11), 2,992 (3,35), 3,397 (2,90), 4,282 (3,57), 4,337 (7,53), 4,368 (3,35), 7,593 (6,59), 7,597 (2,73), 7,611 (16,00), 7,631 (11,11), 7,690 (3,31), 7,693 (6,32), 7,696 (3,91), 7,707 (2,79), 7,711 (8,65), 7,716 (2,33), 7,727 (1,88), 7,730 (2,99), 7,885 (11,98), 7,889 (15,82), 7,894 (4,11), 7,907 (12,63).

Procedura 1.2:

[0232] Mešanom rastvoru 504 mg (2 mmol) 8-(fenilsulfonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktana (Intermedijer 2) u 6 mL NMP na RT je dodato 452 mg (2 ekv., 4 mmol) 1H-1,2,3-triazol-5-karboksilne kiseline, 1045 µL (3 ekv., 6 mmol) DIPEA i 1,52 g (2 ekv., 4 mmol) HATU i smeša je mešana tokom 6 sati. Smeša je uzeta u etil acetat, oprana sa vodom, osušena sa natrijum sulfatu, isparena i ostatak je podvrgnut fleš hromatografiji koristeći etil acetat i heksan kako bi se dobilo 787 mg (1,93 mmol, 96 %) jedinjenja iz naslova 3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il(1H-1,2,3-triazol-4-il)metanon.

Procedura 1.3:

[0233] Rastvoru terc-butil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilata (0,3 mmol, 750 µL, 0,4 M) u DCE dodat je benzenesulfonil hlorid (0,45 mmol, 900 µL, 0,5M, 1,5 ekv.) u DCE i 0,9 mmol DIPEA (156 µL, 3 ekv.) i smeša je mućkana preko noći na RT.2 mL TFA/DCE 3:1 je dodato i smeša je mućkana na RT tokom 3 sata. Nakon isparavanja rastvarača, 1H-1,2,3-triazol-5-karboksilna kiselina (0,6 mmol, 1,2 mL, 2 ekv., 0,5M) u NMP, 928 µL DIPEA (3,6 mmol, 12 ekv.; prilagođavanje pH do 8) i HATU (0,6 mmol, 1,2 mL, 2 ekv., 0,5 M) u NMP dodato je i smeša je mućkana preko noći kako bi se nakon preparativne HPLC dobilo 26 mg (25%) jedinjenja iz naslova 3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il(1H-1,2,3-triazol-4-il)metanon.

Primer 2

1H-1,2,3-triazol-4-il[8-{[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]metanon

[0234]

[0235] 1,92 g (50 % čistoća, 3,00 mmol) 8-{[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktana (Intermedijer 3) je reagovano analogno primeru 1, procedura 1.2 sa 0,678 g (6 mmol, 2 ekv.) 1H-1,2,3-triazol-5-karboksilne kiseline kako bi se nakon obrade i prečišćavanja dobilo 792 mg (62%) jedinjenja iz naslova 1H-1,2,3-triazol-4-il[(8-{[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]metanon.

LC-MS (Postupak 1): Rt = 0,96 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,602 (2,82), 1,629 (2,52), 1,689 (12,16), 1,980 (0,53), 2,073 (1,54), 2,327 (1,17), 2,669 (1,20), 2,673 (0,87), 2,934 (3,84), 2,964 (4,10), 3,379 (5,16), 4,293 (5,08), 4,355 (9,64), 4,386 (4,07), 4,519 (0,72), 7,890 (1,47), 7,908 (5,87), 7,913 (7,23), 7,920 (16,00), 7,927 (6,81), 7,932 (7,53), 7,936 (7,64), 7,950 (2,37), 7,955 (1,54), 8,018 (0,79), 8,030 (7,57), 8,037 (6,89), 8,053 (5,61), 8,295 (7,27), 8,311 (6,51), 8,317 (6,21), 15,524 (0,53).

Primer 3

{8-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5il)metanon

[0236]

[0237] 3,46 g (12,00 mmol) 8-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktana (Intermedijer 4) je reagovano analogno primeru 1, procedura 1.2 sa 2,714 g (12 mmol, 2 ekv.) 1H-1,2,3-triazol-5-karboksilna kiselina kako bi se nakon obrade i prečišćavanja dobilo 1,93 g (42%) jedinjenja iz naslova {8-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon.

LC-MS (Postupak 1): Rt = 0,93 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,106 (1,26), 1,153 (0,74), 1,171 (1,48), 1,188 (0,74), 1,317 (4,22), 1,336 (6,93), 1,352 (4,93), 1,384 (1,15), 1,452 (1,67), 1,475 (4,11), 1,496 (2,26), 1,539 (1,26), 1,561 (1,63), 1,619 (1,48), 1,979 (1,26), 1,986 (2,74), 2,322 (1,07), 2,326 (1,48), 2,331 (1,04), 2,518 (6,26), 2,522 (4,19), 2,664 (1,07), 2,668 (1,52), 2,673 (1,07), 2,685 (0,59), 2,692 (1,00), 2,982 (3,59), 3,014 (3,67), 3,282 (0,52), 3,301 (1,00), 3,382 (3,74), 3,412 (3,81), 4,016 (0,63), 4,034 (0,59), 4,345 (6,04), 4,374 (8,00), 4,432 (4,74), 4,739 (1,33), 4,770 (1,26), 7,678 (12,00), 7,694 (15,93), 7,698 (16,00), 7,716 (4,00), 7,722 (3,56), 7,727 (1,59), 8,084 (3,89), 8,541 (4,07), 15,373 (1,67), 15,690 (1,00). Primer 4

{8-[(3-fluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon [0238]

[0239] 3,24 g (12,00 mmol) 8-[(3-fluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktana (Intermedijer 5) je reagovano analogno primeru 1, procedura 1.2 sa 2,714 g (12 mmol, 2 ekv.) 1H-1,2,3-triazol-5-karboksilna kiselina kako bi se nakon obrade i prečišćavanja dobilo 1,15 g (26%) jedinjenja iz naslova {8-[(3-fluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H1,2,3-triazol-5-il)metanon.

LC-MS (Postupak 1): Rt = 0,89 min; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,154 (1,28), 1,172 (2,67), 1,189 (3,43), 1,205 (2,55), 1,217 (0,78), 1,248 (4,37), 1,269 (6,76), 1,284 (4,95), 1,316 (1,10), 1,419 (1,60), 1,442 (3,75), 1,463 (2,05), 1,532 (2,35), 1,552 (3,45), 1,578 (1,30), 1,987 (4,67), 2,074 (0,74), 2,323 (0,84), 2,327 (1,16), 2,331 (0,86), 2,523 (3,65), 2,665 (0,90), 2,669 (1,20), 2,673 (0,90), 2,686 (2,75), 2,972 (3,99), 3,003 (4,11), 3,376 (4,95), 3,409 (4,43), 4,016 (1,08), 4,034 (1,00), 4,342 (7,38), 4,377 (7,64), 4,524 (1,96), 4,552 (1,84), 7,563 (1,84), 7,568 (2,49), 7,573 (2,29), 7,587 (4,79), 7,591 (5,25), 7,606 (2,93), 7,609 (3,27), 7,612 (3,43), 7,615 (3,09), 7,650 (2,65), 7,666 (3,73), 7,671 (5,97), 7,685 (5,69), 7,692 (3,89), 7,705 (3,25), 7,749 (16,00), 7,752 (13,33), 7,758 (4,71), 7,769 (11,91), 8,307 (5,49).

[0240] Naredni primeri su pripremljeni analogno Primeru 1, Procedura 1.1 koristeći 3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il(1H-1,2,3-triazol-4-il)metanon (Intermedijer 1):

1

[0241] Naredni primeri su pripremljeni analogno Primeru 1, Procedura 1.2 koristeći dati intermedijer:

2

4

1

2

4

1

2

4

[0242] Naredni primeri su pripremljeni analogno Primeru 1, Procedura 1.3 koristeći tercbutil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilat:

1

11

12

1

Primer 75

Natrijum 5-({8-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}karbonil)-1,2,3-triazol-1-id

[0243]

[0244] Mešanom rastvoru 6,16 g (16 mmol) {8-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanona u 170 mL MeOH i 70 mL THF dodat je rastvor natrijum metanolata (16 mmol, 1 ekv., 30% u MeOH) na RT. Nakon mešanja tokom 2 sata na RT, 250 mL dietileter je dodat je proizvodu taloženja. Nakon hlađenja i filtracije, čvrsta supstanca je osušena u vakuumu kako bi se dobilo 4,88 g (13 mmol, 87 %) jedinjenja iz naslova natrijum 5-({8-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}karbonil)-1,2,3-triazol-1-id.

LC-MS (Postupak 1): Rt = 0,93 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M-Na++H]+

<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,088 (0,43), 1,255 (3,70), 1,426 (0,96), 1,623 (0,98), 2,361 (0,88), 2,634 (0,81), 2,838 (0,93), 3,172 (0,95), 3,373 (0,48), 4,349 (7,53), 5,654 (0,91), 7,582 (16,00), 7,655 (1,88), 7,660 (1,72), 7,673 (3,97), 7,677 (4,37), 7,690 (7,92), 7,699 (8,03).

Primer 71

Natrijum 5-({8-[(3-fluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}karbonil)-1,2,3-triazol-1-id

[0245]

1 4

[0246] Mešani rastvor 4,99 g (13,7 mmol) {8-[(3-fluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanona je reagovan analogno primeru 75 sa natrijum metanolate kako bi se dobilo 4,89 g (12,5 mmol, 92 %) jedinjenja iz naslova natrijum 5-({8-[(3-fluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}karbonil)-1,2,3-triazol-1-id.

LC-MS: Rt= 0,88 min; MS (ESIpos): m/z = 365 [M-Na<+>+H]<+>

<1>H-NMR (600 MHz, MetANOL-d4) δ [ppm]: -0,005 (1,50), 0,006 (1,47), 1,177 (0,54), 1,442 (3,45), 1,450 (3,48), 1,614 (2,20), 1,628 (3,21), 1,635 (3,51), 1,648 (1,93), 3,055 (1,86), 3,077 (1,92), 3,481 (0,45), 3,493 (0,93), 3,502 (1,89), 3,523 (1,92), 4,253 (2,38), 4,363 (2,38), 4,537 (1,86), 4,558 (2,10), 4,586 (2,10), 4,607 (1,77), 7,409 (1,86), 7,410 (2,05), 7,414 (2,17), 7,415 (2,18), 7,424 (4,26), 7,428 (4,51), 7,429 (4,41), 7,439 (2,31), 7,442 (2,45), 7,443 (2,31), 7,593 (3,06), 7,602 (3,24), 7,607 (5,51), 7,616 (5,57), 7,621 (3,33), 7,630 (3,16), 7,671 (3,28), 7,675 (4,38), 7,678 (3,52), 7,685 (3,35), 7,687 (4,35), 7,692 (3,33), 7,749 (5,52), 7,751 (6,36), 7,754 (5,22), 7,762 (4,66), 7,764 (5,38), 7,765 (5,31), 7,766 (4,19), 7,802 (15,79), 7,803 (16,00), 7,892 (1,93).

EKSPERIMENTALNI ODELJAK – BIOLOŠKI TESTOVI

[0247] Primeri su testirani u odabranim biološkim testovima jedan ili više puta. Kada se testiraju više puta, podaci se prikazuju ili kao prosečne vrednosti ili kao srednje vrednosti, gde

prosečna vrednost, koja se naziva i aritmetička srednja vrednost, predstavlja zbir dobijenih vrednosti podeljen brojem koliko puta je test izveden, i

srednja vrednost predstavlja srednji broj grupe vrednosti kada je rangirana u rastućem ili opadajućem redosledu. Ako je broj vrednosti u skupu podataka neparan, medijana je srednja vrednost. Ako je broj vrednosti u skupu podataka paran, medijana je aritmetička sredina dve srednje vrednosti.

[0248] Primeri su sintetisani jedan ili više puta. Kada se sintetišu više puta, podaci iz bioloških ispitivanja predstavljaju prosečne vrednosti ili srednje vrednosti izračunate pomoću skupova podataka dobijenih ispitivanjem jedne ili više sintetičkih serija.

[0249] In vitro aktivnost jedinjenja predmetnog pronalaska može se pokazati u narednim testovima:

Analiza AKR1C3-inhibitorne aktivnosti

[0250] AKR1C3-inhibitorna aktivnost supstanci predmetnog pronalaska merena je u

1

AKR1C3 testu opisanom u pasusima u nastavku.

[0251] U osnovi, aktivnost enzima se meri kvantifikacijom generisanja kumberola od strane kumberona (Halim i dr. J. AM. CHEM. SOC.2008, 130:14123-14128 and Yee i dr. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103:13304 - 13309). U ovom testu je utvrđeno povećanje visoko fluorescentnog kumberola od strane NADPH-(nikotinamid adenin dinukleotid fosfat)-zavisnog smanjenja ne-fluorescentnog kumberona od strane AKR1C3.

[0252] Enzim koji je korišćen bio je rekombinantni ljudski AKR1C3 (Aldo-keto reduktaza porodica 1 član C3; GenBank pristupni broj NM_003739). Ovo je eksprimirano u E. coli kao GST (glutation S transferaza) fuzioni protein i prečišćeno afinitetnom hromatografijom glutation sefaroze. GST je uklonjen digestijom trombinom i naknadnom hromatografijom isključivanja veličine (Dufort, I., Rheault, P., Huang, XF., Soucy, P., and Luu-The, V., Endocrinology 140, 568-574 (1999)).

[0253] Za ispitivanje, 50 nl od 100-puta koncentrovanog rastvora test supstance u DMSO pipetirano je u crnu mikrotitarsku ploču sa malim zapreminom sa 384 komorice (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany), 2,5 µl rastvora AKR1C3 u test puferu [50 mM kalijumfosfatni pufer pH 7, 1 mM DTT, 0,0022% (m./z.) Pluronic F-127, 0,01% BSA (m./z.) i koktel inhibitora proteaze (Kompletan, koktel inhibitora proteaze bez EDTA od Roche)] i smeša je inkubirana 15 minuta kako bi se omogućilo prethodno vezivanje supstanci za enzim pre enzimske reakcije. Reakcija enzima je zatim započeta dodavanjem 2,5 µl rastvora NADPH (20 µM → konačna koncentracija u 5 µl test mase je 10 µM) i kumberona (0,6 µM → konačna koncentracija u 5 µl test mase 0,3 µM) u test puferu, i rezultujuća smeša je inkubirana na 22°C tokom vremena reakcije tipično 90 min. Koncentracija AKR1C3 i vreme reakcije su prilagođeni odgovarajućoj aktivnosti enzimskog preparata i prilagođeni tako da se ispitivanje vrši u linearnom rasponu. Tipične koncentracije AKR1C3 bile su u predelu od 1 nM. Reakcija je zaustavljena dodavanjem 2,5 µl zaustavnog rastvora koji se sastoji od 3 uM EM-1404 kao inhibitora (US6,541,463) u 50 mM HEPES pH7,5 (3 µM EM-1404 → konačna koncentracija u 7,5 µl test mase je 1 µM). Zatim je merena fluorescencija kumberola na 520 nm (pobuđivanje na 380 nm) upotrebom odgovarajućeg mernog instrumenta (Pherastar od BMG Labtechnologies). Intenzitet fluorescencije korišćen je kao mera količine formiranog kumberola, i time i enzimske aktivnosti AKR1C3. Podaci su normalizovani (enzimska reakcija bez inhibitora = 0% inhibicije; sve ostale komponente ispitivanja, ali bez enzima =

1

100% inhibicije). Obično su test supstance testirane na istoj mikrotitarskoj ploči u 11 različitih koncentracija u rasponu od 20 µM do 73 pM (20 µM, 5,7 µM, 1,6 µM, 0,47 µM, 0,13 µM, 38 nM, 10,9 nM, 3,1 nM, 0,9 nM, 0,25 nM i 73 pM, serije razblaživanja su pripremljene pre ispitivanja na nivou 100-puta koncentrovanog rastvora serijskim razblaženjima 1:3 sa 100% DMSO) u duplikatima za svaku koncentraciju i IC50vrednosti su izračunate pomoću 4-parametarskog uklapanja.

[0254] Kao što je opisano, farmakološke supstance koje su zahtevane u patentnih zahtevima ispitivane su zbog svoje inhibitorne aktivnosti na AKR1C3 enzim (pogledati tabelu 2). Za veći deo zahtevanog strukturnog raspona, ove supstance pokazuju snažnu inhibiciju AKR1C3 in vitro sa IC50vrednostima manjim od 10 nM i pretežno čak i sa IC50vrednostima oko 1 nM.

Tabela 2: AKR1C3-inhibitorna aktivnost: IC50 vrednosti primera

1

[0255] Jedinjenje broj 4 u tabeli 1 iz WO 2007/111921 (uporedni primer) je analizirano u istom testu kako bi se utvrdila AKR1C3-inhibitorna aktivnost ovog jedinjenja. IC50jedinjenja broj 4 u tabeli 1 iz WO 2007/111921 iznosi 1810 nM.

Inhibicija formiranja testosterona iz androstendiona u ljudskim primarnim adipocitima [0256] Primarni ljudski preadipociti od 2 donosa sa indeksom telesne mase (BMI) od 26, odnosno 30 diferencirani su u zrele adipocite (naručen od ZenBio, Cat#SA-1012-212 komorica Platte; Cat# SA-1012-312 komorica Platte). Adipociti su inkubirani u bazalnom medijumu adipocita (Fa. ZenBio, Cat# BM-1) 1% FCS 2,5 µg/ml Amfotericin B (Fa. Sigma, Cat# A2942) dopunjen sa 1 µM androstendiona i 1 µM, 10 µM jedinjenja 76 ili nosačem tokom 48 sati. Androstendion je služio kao supstrat za formiranje u testosteron. Nakon inkubacije adipociti su prikupljeni i koncentracije testosterona i androstendiona određene pomoću LC/MS u „Bioanalytical Service and research provider Pharm-Analyt“.

1

Inhibicija konverzije androstendiona u testosteron jedinjenjem 76 određuje se kao odnos testosteron/androstendion [%]. To pokazuje da je formiranje testosterona iz androstendiona inhibirano u primarnim adipocitima čoveka jedinjenjem 76 (pogledati Sliku 1).

Callithrix jacchus model endometrioze

[0257] In vivo efikasnost jedinjenja 76 testirana je na modelu endometrioze kod primata koji nisu ljudi kod marmozet majmuna.

[0258] Marmozet majmuni (Callithrix jacchus) su ne-menstruacione vrste kod kojih je endometrioza indukovana ubrizgavanjem tkiva endometrijuma u peritonealnu šupljinu (Einspanier, Lieder i dr, 2006). Korišćene su 6-12 godina stare ženke uobičajenih marmozeta sa utvrđenom endometriozom (telesna težina između 358g i 520g) i podeljene u 2 grupe, sa veličinom od n=5 životinja po grupi. Pre stvarnog početka tretmana, životinje su podvrgnute laparotomiji i ispitane na prisustvo endometriotskih lezija na bešici, materici i jajnicima kako bi se izmerilo područje svake lezije. Nasumična raspodela životinja u dve tretirane grupe izvršena je uzimajući u obzir na početni status lezije pri prvoj laparotomiji. Težina endometrioze na osnovu ukupne površine lezije po životinji distribuirana je slično među grupama.

[0259] I za tretiranu grupu (5 mg/kg jedinjenja 76) i za grupu tretiranu nosačem, zbir ukupne površine lezije/veličine [cm<2>] po životinji, uzimajući u obzir površinu lezija i broj lezija, utvrđen je i definisan kao status pre tretmana. 6 nedelja kasnije započet je tretman. Test jedinjenja su primenjena oralno jednom dnevno u kapsulama (PC caps® kapsule, Capsugel). Kako bi se prilagodilo predviđenoj dozi, pripremljeno je triturisanje aktivnog jedinjenja sa laktozom i tačna doza je napunjena u pojedinačne kapsule. Svaka kapsula je odvojeno presvučena premazom otpornim na pljuvačku (Eudragit EPO; Evonik). Nakon završetka šestonedeljnog perioda tretmana, izvršena je druga laparotomija i određen je broj i veličina lezija na materici, jajnicima i bešici u odnosu na ukupnu veličinu/površinu lezije i definisan kao status posle tretmana.

[0260] Ukupna veličina lezije/površina pre i posle tretmana prikazana je na slici 2A. U grupi nosača ukupna veličina lezija [cm<2>] povećala se tokom studije, dok je ukupna veličina lezija snažno smanjena kod svih životinja nakon 6 nedelja tretmana sa 5 mg/kg jedinjenja 76.

[0261] Smanjenje ukupne veličine lezije nakon tretmana vizuelizuje se kao odnos ukupne

1

veličine lezije/površine nakon tretmana u dve grupe (grupa nosača, 5 mg/kg primer 76 grupa). Odnos od 1 odgovara stabilnoj veličini lezija. Odnosi iznad 1 pokazuju porast ukupne veličine lezija tokom eksperimenta, dok odnosi ispod 1 pokazuju smanjenje ukupne veličine lezija. Rezultati prikazani na Slici 2A preslikani su na Slici 2B: Sve životinje sa nosačem imaju odnos iznad 1, dok sve životinje tretirane jedinjenjem 76 imaju odnos ispod 1. Srednje smanjenje ukupne veličine lezija kod životinja tretiranih jedinjenjem 76 u poređenju sa početnim stanjem je 68,9%, dok postoji porast ukupne veličine lezija u poređenju sa osnovnim nivoom kod životinja tretiranih nosačem.

Interferencija sa otpornosti na antraciklin u ćelijama raka inhibicijom AKR1C3

[0262] A549 ćelije raka pluća eksprimiraju AKR1C3. A549 ćelije su postavljene 24 sata pre početka eksperimenta. Nakon 24 sata medijum se zamenjuje svežim, koji sadrži 1, 10, 50, 100, 200, 500 i 1000 nM daunorubicina, doksorubicina i idarubicina, sa ili bez 1µM, 10µM, 30µM jedinjenja 76. Određuje se održivost ćelija nakon 72 sata inkubacije u standardnim uslovima (37°C, 5% CO2). Održivost ćelija meri se pomoću MTT (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolijum-bromid; Sigma-Aldrich) rastvorom u PBS do konačne koncentracije od 1 mg/ml, i ćelije se potom inkubiraju pri standardnim uslovima tokom 4 sata. Medijum se usisava i ćelije se liziraju sa dimetil sulfoksidom na automatskoj mućkalici tokom 15 minuta. Apsorbancija se meri na 570 nm i 690 nm pomoću čitača mikroploča.

Opis slika:

[0263]

Slika 1: Konverzija 1 µM androstendiona u testosteron u primarnim ljudskim adipocitima od donora sa BMI 26 (A) i donora sa BMI 30 (B) nakon inkubacije sa nosačem (bela kolona), 1 µM jedinjenja 76 (siva kolona) ili 10 µM jedinjenja 76 (crna kolona). Prikazan je odnos testosterona/androstendiona [%].

Slika 2:

(A) Prikazana je ukupna veličina lezija pojedinačnih marmozeta pre tretmana i posle tretmana sa utvrđenom endometriozom (n=5) na bešici, jajnicima i materici grupe koja se tretira nosačem (levi okvir) i grupe koja se tretira jedinjenjem (5 mg/kg primera 76) (desni okvir). (B) Prikazan je odnos ukupne veličine lezija nakon tretmana/bešike, jajnika i materice kod marmozeta sa utvrđenom endometriozom kod grupe tretirane nosačem (levi okvir) ili grupe tretirane sa 5 mg/kg primera 76 (desni okvir). Isprekidana linija predstavlja status na početku studije (prva laparotomija).

11

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje opšte formule (I):

gde: R<1>predstavlja vodonik, halogen, C1-C3-alkil, C1-C3-haloalkil, C1-C3-alkoksi, C1-C3-haloalkoksi, nitro ili cijano; R<2>predstavlja vodonik, halogen, C1-C3-alkil, C1-C3-haloalkil, C1-C3-alkoksi, C1-C3-haloalkoksi, nitro, cijano ili SF5; R<3>predstavlja vodonik, halogen, C1-C3-alkil, C1-C3-haloalkil, C1-C3-alkoksi, C1-C3-haloalkoksi, nitro ili hidroksi; R<4>predstavlja vodonik, halogen, C1-C3-alkil, C1-C3-haloalkil, C1-C3-alkoksi, C1-C3-haloalkoksi, nitro, cijano ili SF5; R<5>predstavlja vodonik, halogen, C1-C3-alkil, C1-C3-haloalkil, C1-C3-alkoksi, C1-C3-haloalkoksi, nitro ili cijano; gde su R<1>i R<2>ili R<2>i R<3>opciono vezani jedan za drugi na takav način da zajedno formiraju metilendioksi, etilendioksi, etilenoksi, trimetilenoksi ili grupu izabranu od:

ili njegov stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat, solvat ili so, ili smeša gore navedenog.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde: R<1>predstavlja vodonik, halogen, C1-C3-alkil, C1-C3-haloalkil, C1-C3-alkoksi, C1-C3-haloalkoksi, nitro ili cijano; R<2>predstavlja vodonik, halogen, C1-C3-alkil, C1-C3-haloalkil, C1-C3-alkoksi, C1-C3-haloalkoksi, nitro, cijano ili SF5; R<3>predstavlja vodonik, halogen, C1-C3-alkil, C1-C3-haloalkil, C1-C3-alkoksi, C1-C3-haloalkoksi, nitro ili hidroksi; R<4>predstavlja vodonik, halogen, C1-C3-alkil, C1-C3-haloalkil, C1-C3-alkoksi, C1-C3-haloalkoksi, nitro, cijano ili SF5; R<5>predstavlja vodonik, halogen, C1-C3-alkil, C1-C3-haloalkil, C1-C3-alkoksi, C1-C3-haloalkoksi, nitro ili cijano; ili njegov stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat, solvat ili so, ili smeša gore navedenog.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde: R<1>predstavlja vodonik, fluoro, hloro, bromo, metil, trifluorometil, metoksi, trifluorometoksi ili cijano; R<2>predstavlja vodonik, fluoro, hloro, bromo, metil, trifluorometil, metoksi, trifluorometoksi, cijano ili SF5; R<3>predstavlja vodonik; R<4>predstavlja vodonik, fluoro, hloro, bromo, metil, trifluorometil, metoksi, trifluorometoksi, cijano ili SF5; R<5>predstavlja vodonik, fluoro, hloro, bromo, metil, trifluorometil, metoksi, trifluorometoksi ili cijano; ili njegov stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat, solvat ili so, ili smeša gore navedenog.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, 2 ili 3, gde: R<1>predstavlja vodonik, fluoro, hloro, bromo, metil ili trifluorometil; R<2>predstavlja vodonik, fluoro, hloro, bromo, metil, trifluorometil ili SF5; R<3>predstavlja vodonik; R<4>predstavlja vodonik, fluoro, hloro, bromo, metil, trifluorometil ili SF5; R<5>predstavlja vodonik, fluoro, hloro, bromo, metil ili trifluorometil; ili njegov stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat, solvat ili so, ili smeša gore navedenog.
5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, 2, 3 ili 4, koje je izabrano iz grupe koju čine: 1 [8-(fenilsulfonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il](1H-1,2,3-triazol-4-il)metanon 2 1H-1,2,3-triazol-4-il[8-{[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]metanon 3 {8-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 4 {8-[(3-fluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 5 {8-[(3-hlorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 6 {8-[(2-metilfenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-4-il)metanon 7 {8-[(2-hlorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-4-il)metanon 8 [8-{[3-(pentafluoro-lambda<6>-sulfanil)fenil]sulfonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il](1H-1,2,3-triazol-4-il)metanon 9 {8-[(3,5-dihlorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-4-il)metanon 10 [8-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil]sulfonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il](1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 11 {8-[(5-hlorotiofen-2-il)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-4-il)metanon 12 {8-[(2,5-difluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-4-il)metanon 13 {8-[(3-metilfenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 14 {8-[(4-metilfenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 15 {8-[(2-fluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 16 {8-[(4-fluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 17 3-{[3-(1H-1,2,3-triazol-5-ilkarbonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]sulfonil}benzonitril 18 {8-[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 19 {8-[(2,5-dimetilfenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 20 {8-[(3-metoksifenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 21 {8-[(4-metoksifenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 22 {8-[(4-hlorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 23 {8-[(3,4-difluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il(lH-1,2,3-triazol-5-il)metanon 24 {8-[(2,6-difluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 25 {8-[(2,4-difluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 26 {8-[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 11 27 {8-[(3-hloro-2-fluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 28 {8-[(3-hloro-4-fluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 29 1H-1,2,3-triazol-5-il[8-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]metanon 30 {8-[(2,5-dihlorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 31 {8-[(3-bromofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 32 {8-[(2-bromofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 33 1H-1,2,3-triazol-5-il[8-{[3-(trifluorometoksi)fenil]sulfonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]metanon 34 [8-{[5-hloro-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il](1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 35 2-{[3-(1H-1,2,3-triazol-5-ilkarbonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]sulfonil}benzonitril 36 1H-1,2,3-triazol-5-il[8-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]metanon 37 {8-[(4-hidroksifenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 38 {8-[(4-bromofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 39 [8-(naftalen-1-ilsulfonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il](1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 40 [8-(hinolin-8-ilsulfonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il](1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 41 1H-1,2,3-triazol-5-il[8-{[4-(trifluorometoksi)fenil]sulfonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]metanon 42 1H-1,2,3-triazol-5-il[8-{[2-(trifluorometoksi)fenil]sulfonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]metanon 43 {8-[(4-nitrofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 44 {8-[(3-nitrofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 45 1H-1,2,3-triazol-5-il{8-[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}metanon 46 {8-[(2-nitrofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 47 {8-[(2,5-dimetoksifenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 48 {8-[(3,4-dihlorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5il)metanon 49 {8-[(4-etilfenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 50 {8-[(2-hloro-4-fluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 51 {8-[(2-hloro-6-metilfenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 52 {8-[(3,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 53 {8-[(2,3-dihlorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 54 [8-(2,1,3-benzotiadiazol-4-ilsulfonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il](1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 55 [8-(2,1,3-benzoksadiazol-4-ilsulfonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il](1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 56 1H-1,2,3-triazol-5-il{8-[(2,4,6-trihlorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}metanon 57 {8-[(5-hloro-2-metoksifenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 58 [8-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilsulfonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il](1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 59 1H-1,2,3-triazol-5-il{8-[(2,3,4-trifluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}metanon 60 2-fluoro-5-{[3-(1H-1,2,3-triazol-5-ilkarbonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]sulfonil}benzonitril 61 {8-[(5-hloro-2-fluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 62 1H-1,2,3-triazol-5-il{8-[(2,4,5-trifluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}metanon 63 {8-[(5-hloro-2-metilfenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 64 {8-[(2-metoksifenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 65 {8-[(5-bromo-2-metilfenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 11 66 [8-(1,3-benzodioksol-5-ilsulfonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il](1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 67 {8-[(2-metoksi-4-metilfenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 68 2-hloro-6-{[3-(1H-1,2,3-triazol-5-ilkarbonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]sulfonil}benzonitril 69 [8-(2,3-dihidro-1-benzofuran-7-ilsulfonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il](1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 70 {8-[(2-hloro-5-fluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 71 {8-[(2-hloro-3-fluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 72 {8-[(4-fluoro-2-metoksifenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}(1H-1,2,3-triazol-5-il)metanon 73 4-metoksi-3-{[3-(1H-1,2,3-triazol-5-ilkarbonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]sulfonil}benzonitril 74 4-hloro-3-{[3-(1H-1,2,3-triazol-5-ilkarbonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]sulfonil}benzonitril 75 natrijum 5-({8-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}karbonil)-1,2,3-triazol-1-id 76 natrijum 5-({8-[(3-fluorofenil)sulfonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}karbonil)-1,2,3-triazol-1-id ili njegov stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat, solvat ili so, ili smeša gore navedenog.
6. Postupak pripreme jedinjenja opšte formule (I) prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 5, gde navedeni postupak obuhvata korak omogućavanja intermedijer jedinjenju opšte formule (IV):

gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>kako je definisano za jedinjenje opšte formule (I) prema bilo kom 11 patentnom zahtevu od 1 do 5, da reaguje sa jedinjenjem formule (IX):

čime se dobija jedinjenje opšte formule (I):

gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>kako je definisano za jedinjenje opšte formule (I) prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 5.
7. Postupak pripreme jedinjenja opšte formule (I) prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 5, gde navedeni postupak obuhvata korak omogućavanja intermedijer jedinjenju formule (VII):

da reaguje sa jedinjenjem opšte formule (VIII):

gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>kako je definisano za jedinjenje opšte formule (I) prema bilo kom 11 patentnom zahtevu od 1 do 5, čime se dobija jedinjenje opšte formule (I):

gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>kako je definisano za jedinjenje opšte formule (I) prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 5.
8. Jedinjenje opšte formule (I) prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 5 za upotrebu u tretmanu ili profilaksi bolesti.
9. Farmaceutski sastav koja sadrži jedinjenje opšte formule (I) prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 5, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
10. Farmaceutska kombinacija koja sadrži: (a) jedan ili više prvi aktivni sastojak opšte formule (I) prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 5, i (b) jedan ili više dodatnih aktivnih sastojaka.
11. Farmaceutska kombinacija prema patentnom zahtevu 10, gde je navedeni dodatni aktivan sastojak odabran iz grupe koji čine anti-androgeni, CYP17A1 inhibitori, inhibitori 5 alfa reduktaze, GNRHa i GNRH antagonisti, ili LHRH agonisti, na primer flutamid, bikalutamid, nilutamid, enzaluatmid, ODM- 201, metaboliti abiraterona i abiraterona, finasterid, dutasterid, leuprolid, goserelin, triptorelin, histrelin ili degareliks.
12. Farmaceutska kombinacija prema patentnom zahtevu 10, gde je navedeni dodatni aktivni sastojak hemoterapeutski agens koji sadrži okso-grupu, koja se može redukovati enzimskom aktivnošću AKR1C3, naročito antraciklinima.
13. Kombinacija prema patentnom zahtevu 10, 11 ili 12 za upotrebu u tretmanu ili profilaksi 11 bolesti.
14. Upotreba jedinjenja opšte formule (I) prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 5 ili kombinacije prema patentnom zahtevu 10, 11 ili 12, za pripremu leka za tretman ili profilaksu bolesti.
15. Jedinjenje opšte formule (I) prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 5 ili kombinacija prema patentnom zahtevu 10, 11 ili 12, za upotrebu u tretmanu ili profilaksi bolesti prema patentnom zahtevu 8 ili 13, gde je bolest ginekološki poremećaj, hiperproliferativni poremećaj, metabolički poremećaj, upalni poremećaj, ginekološki poremećaj, stanje ili bolest povezan sa endometriozom ili sindromom policističnih jajnika, atopični dermatitis, keloidi, rak otporan na antraciklin, rak prostate ili rak prostate otporan na kastraciju.
16. Jedinjenje opšte formule (III), (IV) ili (VII)

gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>kako je definisano za jedinjenje opšte formule (I) prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 5, gde je barem jedan od R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>drugačiji od vodonika.
17. Upotreba jedinjenja opšte formule (IV) ili (VII)

gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>kako je definisano za jedinjenje opšte formule (I) prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 5 gde je barem jedan od R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>drugačiji od vodonika 11 za pripremu jedinjenja opšte formule (I) prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 5 za primenu postupka prema patentnom zahtevu 6 ili 7. 12