RS61548B1

RS61548B1 - Farmaceutski sastav sa produženim oslobađanjem koji sadrži rivastigmin

Info

Publication number: RS61548B1
Application number: RS20210290A
Authority: RS
Inventors: Sang Geun Park; Hye Gyeong Shin; Jeong Woo Bae; Hyun Ju Choi
Original assignee: Navipharm Co Ltd
Priority date: 2015-04-27
Filing date: 2016-04-27
Publication date: 2021-04-29
Also published as: KR20160127405A; JP6787928B2; RU2017136567A3; EP3290023B1; KR101990951B1; MX380909B; AU2016255302A1; BR112017022478B1; PL3290023T3; CN107530290B; EP3290023A4; SMT202100208T1; HUE053816T2; US20180125785A1; CY1124339T1; CA2984235A1; US10835497B2; MX2017013481A; SI3290023T1; RU2727721C2

Description

Opis

Oblast tehnike

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutski sastav sa produženim oslobađanjem koji sadrži rivastigmin kako je definisano patentnim zahtevima, i tačnije, na farmaceutski sastav sa produženim oslobađanjem koji sadrži rivastigmin, pri čemu je sastav preparat sa produženim oslobađanjem koji sadrži pH-zavisnu formulacija sa odloženim oslobađanjem, a pri čemu preparat omogućava produženo oslobađanje glavnog sastojka tokom prolaska kroz gastrointestinalni trakt nakon uzimanja kako bi se osigurala efikasna koncentracija u krvi, pokazujući na taj način isti efekat kao u postojećem režimu dva puta dnevno, uprkos uzimanju jednom dnevno.

Stanje tehnike

[0002] Generalno, rivastigmin je lek za blagu do umerenu Alchajmerovu demenciju i Parkinsonovu demenciju i primenjuje se u dozi od 1,5-6 mg dva puta dnevno. Poznato je da se ovaj lek uglavnom metabolizuje esterazom (npr., acetil i butirilholinesteraza) i da ima poluraspad u krvi od 1 sata. Međutim, tako kratak polu-raspad u krvi otežava razvoj preparata sa produženim oslobađanjem za režim jednom dnevno. Pored toga, ovaj lek na trenutnom tržištu takođe ima problem u tome što lek često uzrokuje gastrointestinalne neželjene efekte zbog visoke maksimalne koncentracije u krvi (Cmax) u početnoj fazi izazvane brzim oslobađanjem.

[0003] U prošlosti su široko sprovođena ispitivanja produženog oslobađanja primenom sistema polimerne matrice da bi se rešili iznad navedeni problemi sa lekovima. Međutim, sistem polimerne matrice ima poteškoća u kontroli početne količine oslobađanja leka sa velikom rastvorljivošću u vodi, kao što je rivastigmin, i nije prikladan za kontinuirano oslobađanje određene količine leka zbog pojave u kojoj se količina oslobađanja lek je relativno nizak u kasnijem delu. Pored toga, Korejska patentna prijava br.2012-7003314 obelodanjuje preparat sa odloženim oslobađanjem koji ima i svojstva trenutnog i produženog oslobađanja, ali su neželjeni efekti usled visoke koncentracije krvi u početnoj fazi i dalje zabrinjavajući i dugotrajni. i dugoročno produženo oslobađanje za režim davanja jednom dnevno je nemoguć.

[0004] Korejski patent br.603900 ili 661441 obelodanjuje vremenski kontrolisani preparat sa odloženim oslobađanjem koji sadrži rivastigmin, ali vremenski kontrolisani preparat sa odloženim oslobađanjem koji koristi polupropusnu membranu oslobađa istovremeno kontrolisani lek nakon unapred određenog vremenskog perioda, a samim tim i njihovi neželjeni efekti u odgovarajuće vreme su i dalje problematični. WO 01/13898

A2 obelodanjuje koenkapsulaciju multipartikli rivastigmina sa odloženim oslobađanjem (SR) i multipartikli rivastigmina sa odloženim oslobađanjem (DR).

[0005] Kao takav, preparat za rivastigmin za režim davanja jednom dnevno još nije razvijen, a potreba za dodatnim razvojem takvog preparata je hitna.

Detaljni opis pronalaska

Tehnički problem

[0006] Jedan aspekt predmetnog pronalaska usmeren je na produženo oslobađanje rivastigmina, visoke rastvorljivosti u vodi, pri čemu se priprema formulacija odloženog oslobađanja koja zavisi od pH, a zatim se uključuje zajedno sa ili odvojeno od formulacije sa produženim oslobađanjem. preparat kako je definisano patentnim zahtevima, čime se minimizira oslobađanje leka u želucu u početnoj fazi nakon uzimanja leka i održava jednoliko oslobađanje i apsorpcija aktivnog sastojka dugo vremena dok prolazi kroz tanko crevo i debelo crevo. Prema tome, aspekt predmetnog pronalaska je pružanje farmaceutskog sastava sa produženim oslobađanjem rivastigmina za režim jednom dnevno, pri čemu se neželjeni efekti leka minimiziraju smanjenjem maksimalne koncentracije u krvi (Cmax) kontrolisanim otpuštanjem u želucu u početnoj fazi, a nakon toga, efektivna koncentracija u krvi se održava kroz produženo oslobađanje.

Tehničko rešenje

[0007] U skladu sa aspektom predmetnog pronalaska, obezbeđen je farmaceutski sastav sa odloženim oslobađanjem koji sadrži rivastigmin za režim jednom dnevno, farmaceutski sastav koji sadrži pH-zavisnu formulaciju odloženog oslobađanja.

[0008] Formulacija sa odloženim oslobađanjem u zavisnosti od pH može sadržati polimer koji ima svojstvo rastvaranja na pH 5,0 ili više i može se proizvesti u obliku granula ili peleta.

[0009] Polimer koji ima svojstvo da se rastvara samo pri pH 5,0 ili većem može biti najmanje jedan izabran iz grupe koju čine kopolimer na bazi akrilne kiseline, hidroksipropilmetilcelulozni ftalat i celulozni acetat ftalat i njihova smeša.

[0010] Formulacija sa odloženim oslobađanjem zavisna od pH sadrži 25-90 mas.% rivastigmina u ukupnom sadržaju rivastigmina.

[0011] Farmaceutski sastav može dalje da sadrži pH-nezavisnu bazu za produženo oslobađanje unutar pH-zavisne formulacije sa odloženim oslobađanjem.

[0012] Farmaceutski sastav uključuje pH-nezavisnu formulaciju sa produženim oslobađanjem, zajedno sa ili odvojeno od pH-zavisne formulacije sa odloženim oslobađanjem.

[0013] Formulacija sa odloženim oslobađanjem, neovisna o pH, sadržana je u matričnom obliku.

[0014] Formulacija za ne odloženo oslobađanje od pH uključuje 10-75 mas.% rivastigmina u ukupnom sadržaju rivastigmina.

[0015] U farmaceutskom sastavu, rivastigmin se može osloboditi u sadržaju od, u odnosu na ukupan sadržaj rivastigmina, jednak ili veći od 10 mas.% i manji od 40 mas.% u roku od 120 minuta, jednak ili veći od 40 mas.% i manje veće od 70 mas.% u roku od 6 sati i jednako ili više od 70 mas.% u roku od 12 sati.

[0016] U daljem tekstu, predmetni pronalazak će biti detaljno opisan.

[0017] Predmetni pronalazak je usmeren na farmaceutski sastav sa produženim oslobađanjem rivastigmina koji sadrži pH-zavisnu formulaciju odloženog oslobađanja, a farmaceutski sastav predmetnog pronalaska se primenjuje pripremom formulacije sa odloženim oslobađanjem koja se sastoji iz granula ili peleta obloženih sa pH-zavisnim polimerom, konkretno, polimer koji ima svojstvo rastvaranja na pH 5,0 ili više, a zatim uključuje pripremljenu formulaciju sa odloženim oslobađanjem unutar matrice sa produženim oslobađanjem ili, ne prema pronalasku, formulisanje pripremljene formulacije sa odloženim oslobađanjem sa granulama ili kuglicama sa produženim oslobađanjem u doznom obliku jedne tablete ili tvrde kapsule.

[0018] U farmaceutskom sastavu prema predmetnom pronalasku, efikasnost leka se izražava u početnoj fazi tako da se rivastigmin sadržan u formulaciji sa produženim oslobađanjem polako oslobađa da postigne minimalnu efikasnu koncentraciju u krvi, a nakon toga u tankom crevu i debelom crevu pokazujući pH 5,0 ili više, rivastigmin pH-zavisne formulacije sa odloženim oslobađanjem, zajedno sa rivastigminom formulacije sa produženim oslobađanjem, dodatno se polako oslobađa, čime se održava ravnomerno oslobađanje kroz gastrointestinalni trakt.

[0019] Ovde se pH-zavisna formulacija sa odloženim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku može pripremiti u obliku granula ili peleta obloženih polimerom koji zavisi od pH, posebno polimera koji ima svojstvo rastvaranja pri pH 5,0 ili većem. Konkretno, tečnost za oblaganje rivastigminom se raspršuje na inertno jezgro da bi se formirao glavni sloj za oblaganje, a zatim se tečnost za oblaganje koja sadrži pH-zavisni polimer prska po njemu da bi se formirao sloj obloge sa odloženim oslobađanjem, čime se odlaže oslobađanje leka.

[0020] Inertno jezgro je poželjno sferna čestica ujednačene veličine prečnika 100-300 µm i sastavljena od mikrokristalne celuloze, laktoze, belog šećera, dekstrina i njihove smeše.

Inertno jezgro može biti sadržano u masenim procentima od 10-60% u odnosu na ukupnu masu granula ili peleta. Sloj za oblaganje glavnog sastojka može se pripremiti rastvaranjem rivastigmina i veziva u pogodnom rastvaraču, a zatim prskanjem smeše na inertno jezgro. Kao pogodno vezivo mogu se koristiti hidroksipropil metilceluloza, hidroksipropil celuloza, etilceluloza, polivinil pirolidon, polivinil alkohol, Eudragit i njihova smeša, i oni se mogu koristiti u masenim procentima od 0,1-20,0% u odnosu na rivastigmin koji se koristi u oblozi sloj. Kao pogodan rastvarač mogu se koristiti voda, etanol, izopropil alkohol, aceton, metilen hlorid i njihov mešani rastvarač. Odgovarajući plastifikator i mazivo mogu se dalje koristiti za olakšavanje procesa. Kao pogodan plastifikator mogu se koristiti polietilen glikol, trietil citrat, triacetin, dialkil sebakat, dietil ftalat i slično, a kao pogodno mazivo može se koristiti talk, glicerol monostearat, koloidni silicijum dioksid i slično, ali nije ograničeno na to.

[0021] U odnosu na još jedan postupak za formiranje granula koji sadrže glavni sastojak, vezivna tečnost se dodaje smeši koja sadrži glavni sastojak i odgovarajući farmaceutski ekscipijensi da bi se pripremio umešeni proizvod, koji se zatim propušta kroz sito ekstrudera, čime se pripremaju cilindrični granule, a zatim se cilindrične granule konačno proizvode u sferne granule pomoću sferonizatora.

[0022] Formulacija sa odloženim oslobađanjem u zavisnosti od pH može se dovršiti dodavanjem sloja odloženog premaza koji zavisi od pH u sferne granule glavnog sastojka, koje su pripremljene prskanjem ili ekstruzijom. Sloj odloženog premaza koji zavisi od pH može se formirati korišćenjem materijala za oblaganje koji ima svojstvo da se rastvara samo pri pH 5,0 ili većem, to jest kopolimera na bazi akrilne kiseline, hidroksipropil metilceluloznog ftalata, celuloznog acetat ftalata i njihove smeše. Naročito, kao kopolimer na bazi akrilne kiseline, Eudragit L100-55, Eudragit L100, Eudragit S100 i njihova smeša ili vodena disperzija mogu se koristiti, ali na to nisu ograničeni. Ovi polimeri se mogu koristiti u obliku rastvora ili disperzije zajedno sa odgovarajućim plastifikatorom i mazivom u rastvaraču. Alternativno, može se koristiti proizvod koji sadrži polimer, zajedno sa plastifikatorom i mazivom, kao što je Acryl-Eze. Sloj odloženog premaza koji zavisi od pH može se koristiti u masenim procentima od 10-100%, a poželjno je od 30-60%, u odnosu na masu granula koje sadrže glavni sastojak ili sloj prevlake glavnog sastojka. Ako se koristi sloj odloženog premaza koji zavisi od pH u masenim procentima manjim od 10%, početno otpuštanje glavnog sastojka ne može se kontrolisati. Ako je 100% ili više, vreme potrebno za rastvaranje pH-zavisnog sloja premaza je dugo, što rezultira prekomernim efektom odlaganja.

[0023] Formulacija sa odloženim oslobađanjem u zavisnosti od pH može se dodati sa karakteristikama produženog oslobađanja da bi se kontrolisalo oslobađanje leka iz granulata. U slučajevima pripreme sloja osnovnog sastojka i granulata glavnog sastojka tipa ekstruzije, oslobađanje leka može se kontrolisati sadržavanjem visoko viskoznog polimera, a može se kontrolisati presvlačenjem pripremljenih sfernih granula sa pH-nezavisnom bazom za produženo oslobađanje. Ovde se mogu koristiti etilceluloza, metilceluloza, kopolimer na bazi akrilne kiseline, hidroksipropil metilceluloza i slično. Poželjno je da se koristi upotreba nerastvorljivog u vodi polimera, kao što je etilceluloza, i komercijalno prodana vodena disperzija etilceluloze (Surelease). Baza sa produženim oslobađanjem može se koristiti u masenim procentima od 3-60% u odnosu na granule glavnog sastojka. Baza sa produženim oslobađanjem utiče na skraćivanje vremena potrebnog za proces smanjenjem upotrebne količine formulacije sa odloženim oslobađanjem u zavisnosti od pH i može pomoći u održavanju stalnog oslobađanja leka kontrolišući oslobađanje leka na istovremeno nakon otapanja sloja pH-zavisnog premaza.

[0024] Takva formulacija sa odloženim oslobađanjem u zavisnosti od pH potiskuje oslobađanje u želucu, smanjujući na taj način minimiziranje neželjenih efekata koji se javljaju usled oslobađanja velike količine rivastigmina u početnoj fazi, a nakon toga omogućava produženo oslobađanje tokom dugog zadržavanja u alkalno okruženje, poput tankog creva i debelog creva, čime se dalje produžava vreme oslobađanja leka. Međutim, prekomerna kontrola količine oslobađanja leka u želucu može odložiti vreme postizanja efikasne koncentracije u krvi, a posebno nije pogodna za pacijente sa relativno dugim vremenom zadržavanja u želucu. Kao način za nadoknađivanje ovih nedostataka, predmetni pronalazak sadrži dodatnu nezavisnu formulaciju sa produženim oslobađanjem. Formulacija sa produženim oslobađanjem nije pH-nezavisna i sadržana je u obliku matrice.

[0025] Što se tiče postupka za pripremu farmaceutskog sastava koji uključuje i pH-zavisnu formulaciju sa odloženim oslobađanjem i formulaciju sa odloženim oslobađanjem u predmetnom pronalasku, granule ili pelet formirani od pH-zavisne formulacije sa odloženim oslobađanjem se mešaju sa matricom sa odloženim oslobađanjem koja sadrži unapred određenu količinu rivastigmina, a smeša se proizvodi u vidu tableti, ili, ne prema pronalasku, u pH-zavisnoj formulaciji sa odloženim oslobađanjem, zajedno sa odvojeno pripremljenom odvojenom formulacijom za produženo oslobađanje u obliku granula ili peleta smeša se kompresuje da bi se proizvela u tabletu ili napunila u tvrdu kapsulu da bi se proizvela u dozni oblik kapsule.

[0026] Matrica sa odloženim oslobađanjem može se pripremiti ravnomerno sadržavanjem unapred određenih količina rivastigmina i pH-zavisne formulacije sa odloženim oslobađanjem u mreži koja koristi hidrofilnu i u vodi nerastvorljivu bazu za produženo oslobađanje. Kao baza sa produženim oslobađanjem mogu se koristiti hidroksipropil metilceluloza, etilceluloza, hidroksietil celuloza, karbomer, polivinil pirolidon-vinil acetat kopolimer i njihova smeša. Obični farmaceutski ekscipijensi dodaju se u bazu sa produženim oslobađanjem da bi se pripremila smeša za direktno tabletiranje ili granule kroz postupak, kao što je mokra granulacija ili suva granulacija, a smeša ili granule se kompresovanjem proizvoda u tablete.

Formulacija sa produženim oslobađanjem kroz ove baze sa produženim oslobađanjem pripremljena je tako da je količina oslobađanja leka konstantna bez ikakve razlike u zavisnosti od pH vrednosti gastrointestinalnog trakta, a samo brzina otpuštanja leka može se kontrolisati u zavisnosti od količine upotrebe formulacije sa produženim oslobađanjem, pa prema tome, oslobađanje leka može započeti čak i u želucu sa niskim pH.

[0027] Pored toga, ne prema pronalasku, formulacija sa produženim oslobađanjem može se proizvesti u granule i pelete u obliku neovisnom od pH-zavisne formulacije sa produženim oslobađanjem, a granule i pelete mogu se proizvesti korišćenjem obične baze sa produženim oslobađanjem i farmaceutski prihvatljive pomoćne supstance mokrom granulacijom, suvom granulacijom, granulacijom u fluidizovanom sloju i fluidizovanim slojem. Nezavisni oblik formulacije sa produženim oslobađanjem može se proizvesti u opštu tabletu, višeslojnu tabletu i presvučenu tabletu obložene dodatnim mešanjem običnih aditiva, poput pomoćne supstance, razblaživača, maziva, stabilizatora ili veziva.

[0028] Sadržaj rivastigmina u formulaciji sa produženim oslobađanjem predmetnog pronalaska sadrži, u odnosu na ukupan sadržaj glavnog sastojka, poželjno 10-75 mas.%, još poželjnije 10-50 mas.%, a najpoželjnije 15-35 mas.% glavnog sastojka. Glavni sastojak se polako, ali ne odmah, oslobađa iz formulacije sa produženim oslobađanjem, pa se stoga količina početnog oslobađanja može kontrolisati u unapred određenoj količini, a u poređenju sa konvencionalnim običnim tabletama, maksimalna koncentracija u krvi (Cmax) može biti smanjena, čime se smanjuju gastrointestinalni neželjeni efekti.

[0029] Na kraju, u farmaceutskom sastavu prema predstavljenom pronalasku, glavni sastojak se oslobađa u sadržaju, u odnosu na njegov ukupan sadržaj, jednak ili veći od 10 mas.% i manji od 40 mas.% u roku od 120 minuta, jednak ili više od 40 mas.% i manje od 70 mas.% u roku od 6 sati, a jednako ili veće od 70 mas.% u roku od 12 sati. Ako se glavni sastojak oslobodi u želucu u sadržaju koji prelazi 40 mas.% u odnosu na njegov ukupni sadržaj u roku od 120 minuta od početnog oslobađanja, gastrointestinalni neželjeni efekti usled prekomernog oslobađanja glavnog sastojka mogu se i dalje javiti, a ako se oslobode u sa sadržajem manjim od 10 mas.%, početnu efikasnu koncentraciju u krvi je teško postići, pa se efikasnost odlaže. Nakon toga, unapred određena količina rivastigmina kontinuirano se oslobađa da bi se održala efikasna koncentracija u krvi, a u roku od 12 sati rivastigmin treba da se oslobodi u sadržaju od 70% ili više u odnosu na njegov ukupan sadržaj, a u suprotnom, bioraspoloživost primenjenog leka može se spustiti. Stoga je neophodno postavljanje takvih standarda.

Povoljni efekti

[0030] Predmetni pronalazak usmeren je na farmaceutski sastav sa produženim oslobađanjem koji sadrži rivastigmin, a farmaceutski sastav prema predmetnom pronalasku minimizira oslobađanje leka iz pH-zavisne formulacije odloženog oslobađanja u želucu sa niskim pH u početnoj fazi i polako oslobađa samo lek formulacije sa produženim oslobađanjem, kontrolišući tako početno oslobađanje rivastigmina, pokazujući visoku rastvorljivost u vodi, smanjujući na taj način neželjene efekte na gastrointestinalni trakt zbog visoke maksimalne koncentracije u krvi (Cmax) konvencionalnog običnog preparata i omogućavajući lek za postizanje efikasne koncentracije u krvi. Nakon toga, količina rivastigmina koji se oslobađa iz formulacije sa odloženim oslobađanjem kontinuirano se smanjuje u tankom crevu i debelom crevu, a pored toga, rivastigmin se neprekidno oslobađa iz pH-zavisne formulacije odloženog oslobađanja tokom 12 sati, tako da efikasno koncentracija glavnog sastojka u krvi može se kontinuirano održavati. Predmetni pronalazak omogućava režim leka jednom dnevno sa visokom rastvorljivošću u vodi i vrlo kratkim polu-raspadom u krvi, a takođe može poboljšati efekat lečenja poboljšanjem lakoće i usklađenosti davanja pacijentu.

Najbolji način sprovođenja pronalaska

[0031] U daljem tekstu biće dati poželjni primeri i primeri ispitivanja radi boljeg razumevanja predmetnog pronalaska. Međutim, sledeći primeri i primeri ispitivanja su samo dati da bi se olakšalo razumevanje sadašnjeg pronalaska, ali obim predmetnog pronalaska nije ograničen ovim primerima i primerima ispitivanja.

Primer 1

[0032] Nakon što je 400 g Cellets 100 (180-250 µm) fluidizovano u premazu sa fluidizovanim slojem, tečnost za oblaganje se dobija dodavanjem 192 g rivastigmin tartarata, 20 g hidroksipropilmetilceluloze (Methocel E5) i 138 g talka u mešani rastvarač etanola i prečišćene vode prskalo se donjim prskanjem da bi se na njega naneo sloj leka. Tečnost za oblaganje dobijena raspršivanjem 1.080 g Surelease (vodena disperzija etil-celuloze) zajedno sa 100 g talka u prečišćenoj vodi je prskana da bi se dodao sloj sa odloženim oslobađanjem. Tečnost za oblaganje dobijena raspršivanjem 560 g Acryl-Eze napravljenog od pH polimera Eudragit L100-55 u prečišćenoj vodi prskana je na formirane sferne granule na donji način prskanja da bi se na nju dodao sloj obloge zavisan od pH. Tako pripremljene granule sadržale su 9,6 mg rivastigmin tartarata u odnosu na standardnu težinu od 84 mg.

[0033] Odvojeno je 14,4 g rivastigmin tartarata, 484,2 g mikrokristalne celuloze (Vivapur 12), 157,5 g hidroksipropil metilceluloze 2208 (Methocel K100M), 5,4 g aluminijum magnezijum silikata (Cab-O-Sil) i 10,5 g magnezijum stearata. mešano, praćeno kompresijom u valjkastom kompaktoru i određivanjem veličine, da bi se pripremile suve granule sa odloženim oslobađanjem.

[0034] Zatim je pomešano 378,0 g pripremljenih pH-zavisnih granula sa odloženim oslobađanjem (koje sadrže 43,2 g rivastigmin-tartarata) i 672,0 g suvih granula sa produženim oslobađanjem (koje sadrže 14,4 g rivastigmin-tartarata) i komprimovano na težinu od 350 mg po tableti u rotacionoj mašini za tabletiranje, čime se proizvode tablete. Rivastigmin tartarat je sadržao ukupno 19,2 mg po tableti, u kojoj je 14,4 mg rivastigmin tartarata bilo u pH-zavisnoj formulaciji sa odloženim oslobađanjem, a 4,8 mg rivastigmin tartarata je bilo u formulaciji sa odloženim oslobađanjem.

Primeri 2 i 3

[0035] U Primerima 2 i 3, 3.000 tableta proizvedeno je istim postupkom kao u Primeru 1, a ovde su količine sirovih lekova sledile tabelu 1 ispod. U oba Primera 2 i 3, rivastigmin tartarat je sadržao ukupno 19,2 mg po tableti. U Primeru 2, 9,6 mg rivastigmin tartarata je sadržano u pH-zavisnoj formulaciji sa odloženim oslobađanjem, a 9,6 mg rivastigmin tartarata u formulaciji sa odloženim oslobađanjem. U Primeru 3, 4,8 mg rivastigmin tartarata je sadržano u pH-zavisnoj formulaciji sa odloženim oslobađanjem, a 14,4 mg rivastigmin tartarata u formulaciji sa odloženim oslobađanjem.

[Tabela 1]

Primer 4

[0036] Nakon što je 400 g Cellets 100 (180-250 µm) fluidizovano u premazu sa fluidizovanim

1

slojem, tečnost za oblaganje se dobija dodavanjem 192 g rivastigmin tartarata, 20 g hidroksipropil metilceluloze (Methocel E5) i 108 g talka u mešani rastvarač etanola i prečišćene vode prskalo se donjim prskanjem da bi se na njega naneo sloj leka. Nakon što su formirane sferne granule fluidizovane, tečnost za oblaganje dobijena rastvaranjem 40 g Opadry 03K19229 u mešanom rastvaraču etanola i na nju je prskana prečišćena voda da bi se dodao sloj premaza. Zatim se tečnost za oblaganje dobijena raspršivanjem 780 g Acryl-Eze sastavljenog od pH-zavisnog polimera Eudragit L100-55 u prečišćenoj vodi prskala na donji način prskanja da bi se na nju dodao pH-zavisni sloj obloge. Tako pripremljene granule sadržale su 9,6 mg rivastigmin tartarata u odnosu na standardnu težinu od 77 mg.

[0037] Odvojeno je 5,76 g rivastigmin tartarata, 402,54 g mikrokristalne celuloze (Vivapur 12), 210,0 g hidroksipropil metilceluloze 2208 (Methocel K100M), 5,4 g aluminijum magnezijum silikata (Cab-O-Sil) i 10,5 g magnezijum stearata. mešano, praćeno kompresijom u valjkastom kompaktoru i određivanjem veličine, da bi se pripremile suve granule sa odloženim oslobađanjem.

[0038] Zatim je pomešano 415,8 g pripremljenih pH-zavisnih granula sa odloženim oslobađanjem (koje sadrže 51,84 g rivastigmin-tartarata) i 634,2 g suvih granula sa produženim oslobađanjem (koje sadrže 5,76 g rivastigmin-tartarata) i komprimovano na težinu od 350 mg po tableti u rotacionoj mašini za tabletiranje, čime se proizvode tablete. Rivastigmin tartarat je sadržao ukupno 19,2 mg po tableti, u kojoj je 17,28 mg rivastigmin tartarata bilo u pH-zavisnoj formulaciji sa odloženim oslobađanjem, a 1,92 mg rivastigmin tartarata je bilo u formulaciji sa odloženim oslobađanjem.

Primer 5

[0039] Posle 192 g rivastigmin tartarata, 300 g mikrokristalne celuloze (Heveten 101) i 268 g laktoze hidrata (Pharmatose 200) pomeša se, vezivo dobijeno rastvaranjem 40 g polivinil pirolidona (PVP K-30) u prečišćenoj vodi, nanesen na njega, pripremajući tako umešeni proizvod. Umešeni proizvod je propušten kroz ekstruder za pripremu cilindričnih granula, koje su zatim proizvedene u sferne granule glavnog sastojka pomoću sferonizatora. Granule glavnog sastojka su fluidizovane u premazu sa fluidizovanim slojem, a zatim je tečnost za oblaganje dobijena dispergiranjem 1.280 g Surelease (vodena disperzija etil celuloze), zajedno sa 80 g talka u prečišćenoj vodi, prskana donjim raspršivačem da bi se dodao sloj sa odloženim oslobađanjem. Tečnost za oblaganje dobijena raspršivanjem 500 g Acril-Eze napravljenog od pH polimera Eudragit L100-55 u prečišćenoj vodi prskana je na formirane sferne granule na donji način prskanja da bi se na nju dodao sloj obloge zavisan od pH. Tako pripremljene granule sadržale su 9,6 mg rivastigmin tartarata u odnosu na standardnu težinu od 85 mg.

[0040] Odvojeno je 14,4 g rivastigmin tartarata, 479,7 g mikrokristalne celuloze (Vivapur 12), 157,5 g hidroksipropil metilceluloze 2208 (Methocel K100M), 5,4 g aluminijum magnezijum silikata (Cab-O-Sil) i 10,5 g magnezijum stearata. mešano, praćeno kompresijom u valjkastom kompaktoru i određivanjem veličine, da bi se pripremile suve granule sa odloženim oslobađanjem.

[0041] Zatim je pomešano 382,5 g pripremljenih pH-zavisnih granula sa odloženim oslobađanjem (koje sadrže 43,2 g rivastigmin-tartarata) i 667,5 g suvih granula sa produženim oslobađanjem (koje sadrže 14,4 g rivastigmin-tartarata) i komprimovano na težinu od 350 mg po tableti u rotacionoj mašini za tabletiranje, čime se proizvode tablete. Rivastigmin tartarat je sadržao ukupno 19,2 mg po tableti, u kojoj je 14,4 mg rivastigmin tartarata bilo u pH-zavisnoj formulaciji sa odloženim oslobađanjem, a 4,8 mg rivastigmin tartarata je bilo u formulaciji sa odloženim oslobađanjem.

Primer 6

[0042] Nakon što je 500 g Non-Pareil (300-425 µm) fluidizovano u premazu sa fluidizovanim slojem, tečnost za oblaganje se dobija dodavanjem 96 g rivastigmin tartarata, 10g hidroksipropil metilceluloze (Methocel E5) i 34 g talka u mešani rastvarač etanola i prečišćene vode prskalo se donjim prskanjem da bi se na njega naneo sloj leka. Nakon što su formirane sferne granule fluidizovane, tečnost za oblaganje dobijena rastvaranjem 20 g Opadry 03K19229 u mešanom rastvaraču etanola i na nju je prskana prečišćena voda da bi se dodao sloj premaza. Zatim je tečnost za oblaganje dobijena dispergovanjem 800 g Surelease (vodena disperzija etil-celuloze) u prečišćenoj vodi prskana da se doda sloj sa odloženim oslobađanjem, čime se proizvodi pelet sa odloženim oslobađanjem. Tako pripremljene granule sadržale su 9,6 mg rivastigmin tartarata u odnosu na standardnu težinu od 102 mg. Tečnost za oblaganje dobijena raspršivanjem 400 g Acryl-Eze sastavljenog od pH polimera Eudragit L100-55 u prečišćenoj vodi prskana je donjim prskanjem u premazu sa fluidizovanim slojem kako bi se na sloj za produženo oslobađanje dodao pH-zavisni sloj peleta. Tako proizvedena formulacija peleta sa odloženim oslobađanjem zavisne od pH sadrže 9,6 mg rivastigmin tartarata u odnosu na standardnu težinu od 142 mg.

[0043] Posle mešanja 153 g peleta sa odloženim oslobađanjem i 639 g peleta sa odloženim oslobađanjem koje zavise od pH, smeša je stavljena u tvrdu kapsulu do 264 mg po kapsuli. Rivastigmin tartarat je sadržao ukupno 19,2 mg po tableti, u kojoj je 14,4 mg rivastigmin tartarata bilo u pH-zavisnoj formulaciji sa odloženim oslobađanjem, a 4,8 mg rivastigmin tartarata je bilo u formulaciji sa odloženim oslobađanjem.

Komparativni primer 1

[0044] Posle mešanja 19,2 g rivastigmin tartarata, 271,3 g mikrokristalne celuloze (Vivapur 12), 56,0 g hidroksipropil metilceluloze 2208 (Methocel K100M) i 3,5 g magnezijum stearata, smeša je komprimovana na 350 mg po tableti, čime su proizvedene tablete. Tartarat rivastigmina sadržao je ukupno 19,2 mg po kapsuli.

Komparativni primer 2

[0045] Nakon što je 400 g Cellets 100 (180-250 µm) fluidizovano u premazu sa fluidizovanim slojem, tečnost za oblaganje se dobija dodavanjem 192 g rivastigmin tartarata, 20 g hidroksipropil metilceluloze (Methocel E5) i 148 g talka u mešani rastvarač etanola i prečišćene vode prskalo se donjim prskanjem da bi se na njega naneo sloj leka. Nakon što su formirane sferne granule fluidizovane, tečnost za oblaganje dobijena rastvaranjem 40 g Opadry 03K19229 u mešanom rastvaraču etanola i na nju je prskana prečišćena voda da bi se dodao sloj premaza. Zatim je tečnost za oblaganje dobijena raspršivanjem 1.600 g Surelease (vodena disperzija etil-celuloze) zajedno sa 200 g talka u prečišćenoj vodi prskana na nju, čime se proizvodi formulacija sa odloženim oslobađanjem koja ne sadrži polimer koji zavisi od pH. Tako pripremljene granule sadržale su 9,6 mg rivastigmin tartarata u odnosu na standardnu težinu od 70 mg.

[0046] Odvojeno je 4,8 g rivastigmin tartarata, 182,4 g mikrokristalne celuloze (Vivapur 12), 52,5 g hidroksipropil metilceluloze 2208 (Methocel K100M), 1,8 g aluminijum magnezijum silikata (Cab-O-Sil) i 3,5 g magnezijum stearata. mešano, praćeno kompresijom u valjkastom kompaktoru i određivanjem veličine, da bi se pripremila formulacija suvih granula sa odloženim oslobađanjem.

[0047] Zatim je pomešano 105,0 g pripremljenih granula u fluidizovanom sloju sa odloženim oslobađanjem (koje sadrže 14,4 g rivastigmin-tartarata) i 245,0 g suvih granula sa produženim oslobađanjem (koje sadrže 4,8 g rivastigmin-tartarata) i komprimovano na težinu od 350 mg po tableti u rotacionoj mašini za tabletiranje, čime se proizvode tablete. Tartarat rivastigmina sadržao je ukupno 19,2 mg po kapsuli.

1

Test primer 1

[0048] Tableta u svakom od primera i uporednih primera je podvrgnuta testu rastvaranja u 750 mL rastvora za rastvaranje 0,1 N HCl na 37°C u uslovima rotacije od 50 o/min. Dva sata nakon započinjanja testa rastvaranja, pH se promenio dodavanjem 250 mL 0,25 M pufera trifosfata. U svako vreme uzorkovanja uzima se po 5 mL, filtrira se membranskim filterom i analizira tečnom hromatografijom.

[Tabela 2]

Test primeri 2

[0049] Bigl psima su davane tablete iz Primera 1, Primera 3 i Uporednog Primera 1 i komercijalno dostupnog leka Exelon kapsula, a zatim je sprovedena analiza koncentracije krvi. Bigl psi koji su korišćeni u testu postili su se dan pre primene za prazan stomak, a zatim su ujutro hranjeni trećinom uobičajene dijete. Nakon što je šest bigla za svaku grupu oralno dato polovina tablete (9,6 mg rivastigmin tartarata) u svakom od Primera 1, Primera 3 i Uporednog Primera 1 i kapsule Exelon (4,8 mg rivastigmin tartarata), zajedno sa 30 mL vode. Krv je uzeta iz brahijalne vene svakog od bigla i dodata u heparinizovanu epruvetu za kulturu, nakon čega je sledilo centrifugiranje (3000 o/min, 10 minuta), čime je odvojena plazma. Zatim je koncentracija rivastigmina u krvi analizirana pomoću LC/MS/MS.

[Tabela 3]

[0050] Kao rezultat ispitivanja, Primeri 1 i 3 primenjeni sa ukupnim rivastigmin tartaratom od 9,6 mg pokazali su oko 2,5 puta i 2,3 puta veće vrednosti AUC u poređenju sa primenom Exelon kapsule (4,8 mg rivastigmin tartarata), što ukazuje na dovoljnu biološku ali ekvivalentna ili niža maksimalna koncentracija u krvi (Cmax) u poređenju sa primenom Exelon kapsule. Dok je Uporedni Primer 1 koji nije sadržao granule zavisne od pH pokazao dvostruku vrednost AUC u poređenju sa Exelon kapsulom, ali oko 1,9 puta maksimalnu koncentraciju u krvi (Cmax), što ukazuje da Exelon nije kontrolisao početnu količinu oslobađanja.

1

Claims

Patentni zahtevi

1. Farmaceutski sastav sa produženim oslobađanjem koji sadrži rivastigmin za režim davanja jednom dnevno, farmaceutski sastav koji sadrži: pH zavisnu formulaciju sa odloženim oslobađanjem; i matrični oblik pH nezavisne formulacije sa produženim oslobađanjem, pri čemu je pH zavisna formulacija sa odloženim oslobađanjem u obliku granula ili peleta i sadrži 25-90 mas.% rivastigmina u ukupnom sadržaju rivastigmina, i

pri čemu pH nezavisna formulacija sa produženim oslobađanjem sadrži, unutar matričnog oblika, pH zavisnu formulaciju sa odloženim oslobađanjem i 10-75 mas.% rivastigmina u ukupnom sadržaju rivastigmina, i

pri čemu je farmaceutski sastav u obliku tableta.

2. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1, gde pH zavisna formulacija sa odloženim oslobađanjem sadrži polimer koji ima svojstvo rastvaranja pri pH 5,0 ili većem.

3. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 2, gde je polimer koji ima svojstvo da se rastvara pri pH 5,0 ili većem najmanje jedan odabran iz grupe koju čine kopolimer na bazi akrilne kiseline, hidroksipropilmetilcelulozni ftalat i celulozni acetat ftalat i njihova smeša.

4. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1 ili 2, koji dalje sadrži pH nezavisnu bazu za produženo oslobađanje unutar pH zavisne formulacije sa odloženim oslobađanjem.

5. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1, gde se rivastigmin oslobađa u količini, u odnosu na ukupan sadržaj rivastigmina, jednakoj ili većoj od 10 mas.% i manjoj od 40 mas.% u roku od 120 minuta, jednakoj ili većoj od 40 mas.% i manjoj od 70 mas.% u roku od 6 sati, i jednakoj ili većoj od 70 mas.% u roku od 12 sati,

mereno u testu rastvaranja farmaceutskog sastava u početku u 750 mL rastvora rastvaranja 0,1 N HCl na 37°C u uslovima rotacije od 50 o/min postupkom veslanja, a zatim dodavanjem 250 ml 0,25 M tribaznog fosfatnog pufera dva sata nakon pokretanja testa rastvaranja.

6. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1, gde pH zavisna formulacija sa odloženim oslobađanjem sadrži inertno jezgro, sloj premaza rivastigmina na inertnom jezgru i pH zavisan polimer obložen jezgrom obloženim rivastigminom.

7. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 6, gde je inertno jezgro sferna čestica koja ima jednoličnu veličinu prečnika 100-300 µm.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5