RS61565B1 - Postupci za povećanje forsiranog ekspiratornog volumena kod astmatičara korišćenjem benralizumaba - Google Patents
Postupci za povećanje forsiranog ekspiratornog volumena kod astmatičara korišćenjem benralizumabaInfo
- Publication number
- RS61565B1 RS61565B1 RS20210305A RSP20210305A RS61565B1 RS 61565 B1 RS61565 B1 RS 61565B1 RS 20210305 A RS20210305 A RS 20210305A RS P20210305 A RSP20210305 A RS P20210305A RS 61565 B1 RS61565 B1 RS 61565B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- benralizumab
- patient
- fev1
- asthma
- weeks
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Endocrinology (AREA)
Description
Opis
POZADINA
[0001] Više od 300 miliona ljudi širom sveta ima astmu. Uprkos upotrebi dugodelujućih bronhodilatora i inhalacionih kortikosteroida, astma je i dalje glavni izvor morbiditeta širom sveta. (Masoli M, i dr. Alergija 59: 469-78(2004)).
[0002] Prijavljeno je da je relaps nakon akutnog pogoršanja astme u rasponu od 41 do 52% nakon 12 nedelja uprkos upotrebi sistemskih steroida nakon otpuštanja (Lederle F, i dr. Arch Int Med 147:2201-03 (1987)). Lečenje ovih pacijenata pokazalo se problematičnim zbog teške refraktorne bolesti ili nesposobnosti i/ili nespremnosti da se poštuje medicinski tretman. U jednoj studiji sa pacijentima primljenim u bolnicu, neki sa skoro fatalnom astmom, 50% nije bilo u skladu sa sistemskim kortikosteroidima 7 dana nakon otpuštanja (Krishnan J, i dr. AJRCCM 170: 1281-85 (2004)). Mnogi faktori mogu doprineti neusklađenosti, uključujući loš pristup rutinskoj kvalitetnoj zdravstvenoj zaštiti (posebno u centralnom delu grada), nedostatak obrazovanja ili razumevanje njihove bolesti, nespremnost da se prihvati hronična priroda njihove bolesti ili nemogućnost dobijanja lekova.
[0003] Mnogo dokaza implicira eozinofile kao jednu od glavnih uzročnih ćelija inflamacije astmatičnih disajnih puteva (James A. Curr Opin Pulm Med 11(1):1-6 (2005)). Eozinofilija periferne krvi (PB) je faktor rizika za relaps akutne astme (Janson C i Herala M. Resp Med 86(2):101-104 (1992)). Kod ispitanika sa eozinofilijom periferne krvi, rizik od smrti od astme bio je 7.4 (interval pouzdanosti, 2.8-19.7) puta veći nego kod onih bez eozinofilije (Ulrik C and Fredericksen J. Chest 108:10-15 (1995)). Rezultati nekropsije identifikovali su 2 različita patogena inflamatornog mehanizma fatalne astme (Restrepo R and Peters J. Curr Opin Pulm Med 14: 13-23 (2008)). Neutrofilni infiltrat je izraženiji kod onih koji iznenada umiru (otprilike u roku od 2 sata od početka simptoma), dok je eozinofilni infiltrat češći kod onih koji umiru od produžene krize astme. Eozinofili iz sputuma i krvi takođe mogu biti povećani kod pacijenata koji se javljaju na odeljenje za hitne slučajeve sa brzim početkom simptoma astme (Bellido-Casado J, i dr. Arch Bronconeumol 46(11): 587-93 (2010)). Terapije koje ciljaju eozinofile dovode do smanjenja broja i težine pogoršanja astme u poređenju sa upotrebom kliničkih smernica (Green R, i dr. Lancet 360:1715-21 (2002); Haldar P, i dr. NEJM 360:973-84 (2009)).
[0004] Benralizumab (MEDI-563) je humanizovano monoklonsko antitelo (mAb) koje se vezuje za alfa lanac alfa (IL-5Ra) receptora interleukina-5, koji se eksprimira na eozinofilima i bazofilima. Ono indukuje apoptozu ovih ćelija preko antitela zavisnih od ćelijske citotoksičnosti. Jedna intravenska (IV) doza benralizumaba primenjena kod odraslih osoba sa blagom astmom izazvala je produženu eozinopeniju PB verovatno zbog efekata na eozinofilne/bazofilne progenitore koštane srži koji eksprimiraju ciljnu grupu (Busse W, i dr. JACI 125: 1237-1244 e2 (2010)). Pored toga, pojedinačna doza benralizumaba značajno je smanjila broj eozinofila u krvi kod ispitanika koji su se predali hitnoj službi sa teškim pogoršanjem astme, bez uticaja na plućnu funkciju (WO 2013/066780).
[0005] US2012/0328606 se odnosi na postupke dijagnosticiranja ispitanika kao što je bolest ili poremećaj pluća zasnovan na određivanju odnosa belih krvnih ćelija kao jednostavna alternativa merenju belih ćelija u indukovanom sputumu, i postupke za tretiranje navedenih ispitanika.
US2012/0156194 se odnosi na metode za dijagnostikovanje i lečenje poremećaja povezanih sa TH2 inhibicijom, uključujući ali ne ograničavajući se na astmu.
WO2013/066780 se odnosi na metode smanjenja broja i težine akutnih pogoršanja astme kod pacijenata sa astmom koje se sastoje od davanja pacijentu sa istorijom akutnih pogoršanja astme efikasne količine anti-interleukin-5 receptora (IL-5R) antitela ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta.
[0006] Stoga, imajući u vidu veliku nezadovoljenu potrebu za povećanjem funkcije pluća, npr., mereno prinudnim ekspiratornim volumenom u jednoj sekundi (FEV1), kod pacijenata sa astmom i da neki pacijenti sa astmom imaju eozinofilnu komponentu, efekat benralizumaba na prinudni ekspiratorni volumen u jednoj sekundi (FEV1) kod odraslih ispitanika.
KRATAK REZIME
[0007] Ovde su dati postupci povećanja forsiranog ekspiratornog volumena u jednoj sekundi (FEV1) kod pacijenta sa astmom. U određenim aspektima, postupak povećanja forsiranog ekspiratornog volumena u jednoj sekundi (FEV1) kod pacijenta sa astmom se sastoji od davanja pacijentu efikasne količine benralizumaba ili njegovog fragmenta koji se vezuje za antigen.
[0008] Ovde su takođe dati postupci za lečenje astme. U određenim aspektima se postupak lečenja astme sastoji iz davanja pacijentu astme efikasne količine benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta, gde pacijent ima broj eozinofila u krvi od najmanje 300 ćelija/µl pre davanja.
[0009] U određenim aspektima se postupak lečenja astme sastoji iz davanja pacijentu astme efikasne količine benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta, gde pacijent ima prinudni ekspiratorni volumen u jednoj sekundi (FEV1) od najmanje 75% predviđene vrednosti pre primene.
[0010] U određenim aspektima se postupak lečenje astme sastoji iz davanja najmanje dve doze benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta pacijentu astme.
[0011] U određenim aspektima postupaka ovde obelodanjeno, davanje povećava FEV1pacijenta. U određenim aspektima, davanje povećava FEV1pacijenta, kroz 4 nedelje nakon prvog davanja. U određenim aspektima je FEV1povećan za najmanje 0.1 L. U određenim aspektima je FEV1povećan za najmanje 0.13 L. U određenim aspektima je FEV1povećana za najmanje 0.2 L. U određenim aspektima je FEV1povećan za najmanje 0.25 L. U određenim aspektima je FEV1povećan za najmanje 0.50 L.
[0012] U određenim aspektima postupaka ovde obelodanjeno, astma je eozinofilna astma. U određenim aspektima pacijent ima broj eozinofila u krvi od najmanje 300 ćelija/µl.
[0013] U određenim aspektima postupaka ovde obelodanjeno, pacijent ima prinudni ekspiratorni volumen u jednoj sekundi (FEV1) od najmanje 75% predviđene vrednosti pre davanja. U određenim aspektima pacijent ima kontrolni upitnik za kontrolu astme od najmanje 1.5 pre davanja. U određenim aspektima pacijent koristi visoke doze inhalacionih kortikosteroida (ICS). U određenim aspektima pacijent koristi dugodelujuće β2 agoniste (LABA). U određenim aspektima pacijent ima istoriju pogoršanja. U određenim aspektima istorija pogoršanja obuhvata najmanje dva pogoršanja u godini pre davanja benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. U određenim aspektima istorija pogoršanja obuhvata ne više od šest pogoršanja u godini pre davanja benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta.
[0014] U određenim aspektima postupaka ovde obelodanjeno najmanje dve doze benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta se daju pacijentu.
[0015] U određenim aspektima postupaka ovde obelodanjeno se benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment daje oko 2 mg do oko 100 mg po dozi. U određenim aspektima se benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment daje oko 20 mg po dozi. U određenim aspektima se benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment daje oko 30 mg po dozi. U određenim aspektima se benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment daje oko 100 mg po dozi.
[0016] U određenim aspektima postupaka ovde obelodanjeno se benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment daje jednom na svake četiri nedelje do jednom na svakih dvanaest nedelja. U određenim aspektima se benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment daje jednom na četiri nedelja. U određenim aspektima se benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment daje jednom na osam nedelja. U određenim aspektima se benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment daje jednom svake četiri nedelje tokom dvanaest nedelja i onda jednom svakih osam nedelja.
[0017] U određenim aspektima postupaka ovde obelodanjeno se benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment daje parenteralno. U određenim aspektima se benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment daju subkutano.
[0018] U određenim aspektima postupaka ovde obelodanjeno se benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment primenjuje pored terapije kortikosteroidima.
[0019] U određenim aspektima se postupak za povećanje forsiranog ekspiratornog volumena (FEV1) sastoji iz davanja pacijentu koji pati od astme 20-100 mg benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta, pri čemu pacijent ima broj eozinofila krvi od najmanje 300 ćelija/µl pre davanja. U određenim aspektima se postupak sastoji iz davanja 20 mg benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. U određenim aspektima se 20 mg benralizumaba daje jednom na svake četiri nedelje tokom dvanaest nedelja, a zatim jednom na svakih osam nedelja. U određenim aspektima se postupak sastoji iz davanja 30 mg benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. U određenim aspektima se 30 mg benralizumaba daje jednom na svake četiri nedelje tokom osam nedelja, a zatim jednom na svakih osam nedelja. U određenim aspektima se 30 mg benralizumaba daje jednom na svake četiri nedelje. U određenim aspektima se postupak sastoji iz davanja 100 mg benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. U određenim aspektima se 100 mg benralizumaba daje jednom na svake četiri nedelje tokom dvanaest nedelja, a zatim jednom na svakih osam nedelja.
[0020] U određenim aspektima postupak lečenja astme kod pacijenta koji ima astmu se sastoji iz davanja pacijentu doze od najmanje 2 i manje od 100 mg benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. U određenim aspektima postupak se sastoji iz davanja 20 mg benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. U određenim aspektima postupak se sastoji iz davanja 30 mg benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. U određenim aspektima postupak obuhvata davanje doze od najmanje 20 i manje od 100 mg benralizumaba ili antigen vezujućeg fragmenta. U određenim aspektima postupak obuhvata davanje doze od najmanje 30 i manje od 100 mg benralizumaba ili antigen vezujućeg fragmenta. U određenim aspektima se metodom smanjuju stope pogoršanja astme. U određenim aspektima se metodom smanjuju godišnje stope pogoršanja astme. U određenim aspektima je davanje subkutano.
[0021] U određenim aspektima datih postupaka davanjem benralizumaba ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta dovodi do povećanja forsiranog ekspiratornog volumena u jednoj sekundi (FEV1) kao što je prikazano na Slikama 2-9.
[0022] U određenim aspektima datih postupaka davanjem benralizumaba ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta dovodi do povećanja forsiranog ekspiratornog volumena u jednoj sekundi (FEV1) kao što je prikazano na Slikama 1-2.
KRATAK OPIS CRTEŽA/SLIKA
[0023]
Slika 1 prikazuje dijagram toka ispitivanja.
Slika 2 prikazuje promenu prinudnog ekspiratornog volumena u jednoj sekundi (FEV1) na 24 nedelje nakon tretmana sa placebom, 2 mg benralizumaba, 20 mg benralizumaba ili 100 mg benralizumaba kod pacijenata sa manje od 300 eozinofila/µl i pacijenata sa najmanje 300 eozinofila/µl.
Slika 3 prikazuje promenu FEV1(24 nedelje) i I faze (52 nedelje) posle tretmana sa placebom, 2 mg benralizumaba, 20 mg benralizumaba ili 100 mg benralizumaba kod pacijenata sa manje od 300 eozinofila/µl i pacijenata sa najmanje 300 eozinofila/µl.
Slika 4 prikazuje promenu FEV1(24 nedelje) i I faze (52 nedelje) posle tretmana sa placebom, 2 mg benralizumaba, 20 mg benralizumaba ili 100 mg benralizumaba kod pacijenata sa srednjom ili visokom upotrebom inhalacionih kortikosteroida (ICS). Slika 5 prikazuje promenu FEV1(24 nedelje) i I faze (52 nedelje) posle tretmana sa placebom, 2 mg benralizumaba, 20 mg benralizumaba ili 100 mg benralizumaba kod pacijenata sa manje od 300 eozinofila/µl i (i) srednjom upotrebom ICS ili (ii) visokom upotrebom (ICS).
Slika 6 prikazuje promenu FEV1(24 nedelje) i I faze (52 nedelje) posle tretmana sa placebom, 2 mg benralizumaba, 20 mg benralizumaba ili 100 mg benralizumaba kod pacijenata sa manje od 300 eozinofila/µl i (i) srednjom upotrebom ICS ili (ii) visokom upotrebom (ICS).
Slike 7A i 7B prikazuju promene FEV1 kod pacijenata sa različitim brojem eozinofila.
Slika 8 prikazuje vremenski tok srednjeg FEV1kod pacijenata sa najmanje 300 eozinofila/µl.
Slika 9 prikazuje vremenski tok srednjeg FEV1kod pacijenata sa manje od 300 eozinofila/µl.
DETALJNI OPIS
[0024] Treba napomenuti da se izraz "a" ili "an" entitet odnosi na jedan ili više entiteta; na primer, podrazumeva se da "anti-IL-5α antitelo" predstavlja jedno ili više anti-IL-5α antitela. Kao takvi, termini "a" (ili "an"), "jedan ili više" i "najmanje jedan" se ovde mogu koristiti naizmenično.
[0025] Ovde su dati postupci za povećanje prinudnog ekspiratornog volumena u jednoj sekundi (FEV1) kod pacijenata sa astmom. Obezbeđene metode obuhvataju davanje efikasne količine benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta.
[0026] Informacije u vezi sa benralizumabom (ili njihovim fragmentima) za upotrebu u ovde datim postupcima mogu se naći u objavi patentne prijave SAD br. US 2010/0291073.
Benralizumab i njegovi antigen vezujući fragmetni za upotrebu u ovde datim postupcima sadrže teški lanac i laki lanac ili varijabilnu region teškog lanca i varijabilni region lakog lanca. U daljem aspektu benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment za upotrebu u ovde datim postupcima obuhvata bilo koju od aminokiselinskih sekvenci ISEQ ID NO:1-4. U određenom aspektu benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment za upotrebu u ovde datim postupcima sadrži varijabilni region lakog lanca koji sadrži sekvencu aminokiselina SEQ ID NO:1 i varijabilni region teškog lanca koji sadrži sekvencu aminokiselina SEQ ID NO:3. U određenom aspektu benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment za upotrebu u ovde datim postupcima sadrži laki lanac koji sadrži sekvencu aminokiselina ISEQ ID NO:2 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu ISEQ ID NO:4. U određenom aspektu benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment za upotrebu u ovde datim postupcima sadrži varijabilni region teškog lanca i varijabilni region lakog lanca, gde varijabilni region teškog lanca sadrži Kabat-definisane CDR1, CDR2 i CDR3 sekvence ISEQ ID NO:7-9 i varijabilni region lakog lanca koji sadrži 3 CDR koji sadrži aminokiselinske sekvence ISEQ ID NO:10-12. Oni koji su uobičajeno vešti u ovoj oblasti lako bi mogli da identifikuju Chothia-definisane, Abm-definisane ili druge CDR. U određenom aspektu benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment za upotrebu u ovde datim postupcima sadrži varijabilne CDR sekvence teškog lanca i varijabilnog lakog lanca antitela KM1259 kao što je opisano u U.S.6,018,032.
[0027] U određenim aspektima se pacijentu koji se nalazi u ordinaciji lekara ili odeljenju za hitne slučajeve sa astmom daje benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment. Imajući u vidu sposobnost benralizumaba da smanji ili iscrpi broj eozinofila do 12 nedelja ili više (videti US 2010/0291073), benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment može se primenjivati samo jednom ili retko, a da pritom i dalje daje korist pacijentu u povećanju prinudnog ekspiratornog volumena u jednoj sekundi (FEV1). U daljem aspektu se pacijentu daju dodatne doze za praćenje. Prateće doze mogu se primenjivati u različitim vremenskim intervalima u zavisnosti od starosti, težine, sposobnosti lekara, kliničke procene, broja eozinofila (eozinofila u krvi ili sputumu), merenja eozinofilnog katjonskog proteina (ECP), neurotoksina iz eozinofila. merenje (EDN), merenje većih osnovnih proteina (MBP) i druge faktore, uključujući procenu lekara. Intervali između doza mogu biti na svake četiri nedelje, svakih pet nedelja, svakih 6 nedelja, svakih 8 nedelja, svakih 10 nedelja, svakih 12 nedelja, ili dužih intervala. U određenim aspektima intervali između doza mogu biti na svake 4 nedelje, svakih 8 nedelja, ili svakih 12 nedelja. U određenim aspektima se pojedinačna doza ili prva doza daje pacijentu koji pati od astme kratko nakon što se pacijentu javi pogoršanje, npr., blago, umereno ili teško pogoršanje. Na primer, jedna ili prva doza benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta može se primeniti tokom kliničke ili bolničke posete ili u slučaju veoma ozbiljnih pogoršanja, u roku od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili više dana, npr., 7 dana akutnog pogoršanja, koja omogućava da se simptomi pacijenta stabilizuju pre primene benralizumaba.
[0028] U nekim realizacijama se najmanje dve doze benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta daju pacijentu. U nekim realizacijama se pacijentu daju najmanje tri doze, najmanje četiri doze, najmanje pet doza, najmanje šest doza ili najmanje sedam doza. U nekim realizacijama se benralizumab ili njegov antigen-vezujući fragment daju tokom četiri nedelje, tokom osam nedelja, tokom dvanaest nedelja, tokom dvadeset četiri nedelje, ili tokom godine.
[0029] Količina benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta koji se daje pacijentu zavisiće od različitih parametara kao što su starost pacijenta, težina, klinička procena, broj eozinofila (eozinofili krvi ili sputuma), merenje eozinofilnog katjonskog proteina (ECP), merenje odbijeno preko eozinofil neurotoksina (EDN), merenje glavnih bazičnih proteina (MBP) i druge faktore, uključujući i procenu lekara. U određenim aspektima doza ili interval doziranja ne zavisi od nivoa eozinofila u sputumu.
[0030] U određenim aspektima se pacijentu daje jedna ili više doza benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta, pri čemu je doza oko 2 mg do oko 100 mg, na primer oko 20 mg do oko 100 mg, ili oko 30 mg do oko 100 mg. U određenim specifičnim aspektima se pacijentu daje jedna ili više doza benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta gde je doza oko 20 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 50 mg, oko 60 mg, oko 70 mg, oko 80 mg, oko 90 mg, ili oko 100 mg. U nekim realizacijama je doza oko 20 mg. U nekim realizacijama je doza oko 30 mg. U nekim realizacijama je doza oko 100 mg.
[0031] U određenim aspektima je davanje benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta prema ovde datim postupcima putem parenteralne primene. Na primer, benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment može se primeniti intravenskom infuzijom ili subkutanom injekcijom.
[0032] U određenim aspektima se benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment primenjuje u skladu sa ovde datim postupcima u kombinaciji ili zajedno sa dodatnom terapijom astme. Takve terapije uključuju, bez ograničenja, inhalacionu kortikosteroidnu terapiju, dugotrajno ili kratkoročno bronhodilatatorsko lečenje, dopunu kiseonika, ili druge standardne terapije kao što je opisano, npr., u NAEPP smernicama. U određenim aspektima upotreba ovde obezbeđenih metoda, tj., davanje benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta pacijentu sa astmom sa istorijom akutnog pogoršavanja, služi kao pomoćna terapija u situacijama loše usklađenosti sa standardnim oblicima lečenja astme.
[0033] Metode koje su ovde date mogu značajno da povećaju forsirani ekspiratorni volumen u jednoj sekundi (FEV1) kod astmatičara. Povećanje se može meriti na osnovu očekivanog FEV1zasnovanog na velikoj populaciji pacijenata, na FEV1merenom u kontrolnoj populaciji, ili na FEV1pojedinačnom pacijentu pre primene. U određenim aspektima je populacija pacijenata koji su imali ≥2 pogoršanja koja su zahtevala oralne sistemske kortikosteroide u protekloj godini. U određenim aspektima je populacija pacijenata oni pacijenti koji su imali ≥2 pogoršanja koja su zahtevala sistemske nalete kortikosteroida u protekloj godini i ≤6 pogoršanja koje su zahtevale sistemske nalete kortikosteroida u protekloj godini. U određenim aspektima je populacija pacijenata pacijenti koji imaju broj eozinofila od najmanje 300 ćelija/µl.
[0034] U određenim aspektima upotreba ovde obezbeđenih postupaka, tj. davanje benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta, povećava prinudni ekspiratorni volumen u jednoj sekundi (FEV1) tokom perioda od 24 nedelje nakon primene benralizumaba ili njegovog antigen vezivanja fragmenta, u poređenju sa osnovnim FEV1pacijenta. U određenim aspektima pacijent može da primi praćene doze benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta u periodičnim intervalima, npr., svake 4 nedelje, svakih 5 nedelja, svakih 6 nedelja, svakih 8 nedelja, svakih 12 nedelja, ili prema planu na osnovu
1
starosti pacijenta, težine, sposobnosti da se pridržava uputstava lekara, kliničke procene, broja eozinofila (eozinofila krvi ili sputuma), merenja eozinofilnog katjonskog proteina (ECP), merenja eozinofila iz neurotoksina (EDN), merenja većih osnovnih proteina (MBP) i drugi faktori, uključujući i procenu lekara. Upotreba ovde datih postupaka može povećati FEV1najmanje 0.05 L, najmanje 0.1 L, najmanje 0.13 L, najmanje 0.15 L, najmanje 0.20 L, najmanje 0.21 L, najmanje 0.22 L, najmanje 0.23 L, najmanje 0.24 L, ili najmanje 0.25 L, najmanje 0.30 L, najmanje 0.35 L, najmanje 0.40 L, najmanje 0.45 L, ili najmanje 0.50 L tokom perioda od 24 nedelje.
[0035] U određenim aspektima upotreba ovde obezbeđenih postupaka, tj., davanje benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta astmatičaru, povećava prinudni ekspiratorni volumen u jednoj sekundi (FEV1) pacijenta tokom perioda od 52 nedelje nakon primene benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. U određenim aspektima pacijent može da primi praćene doze benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta u periodičnim intervalima, npr., svake 4 nedelje, svakih 5 nedelja, svakih 6 nedelja, svakih 8 nedelja, svakih 12 nedelja, ili prema planu na osnovu starosti pacijenta, težine, sposobnosti da se pridržava uputstava lekara, kliničke procene, broja eozinofila (eozinofila krvi ili sputuma), merenja eozinofilnog katjonskog proteina (ECP), merenja eozinofila iz neurotoksina (EDN), merenja većih osnovnih proteina (MBP) i drugi faktori, uključujući i procenu lekara. U određenim aspektima je interval svaka 4 nedelje, svakih 8 nedelja ili svakih 12 nedelja. Upotreba ovde datih postupaka može povećati prinudni ekspiratorni volumen u jednoj sekundi FEV1najmanje 0.05 L, najmanje 0.1 L, najmanje 0.13 L, najmanje 0.15 L, najmanje 0.20 L, najmanje 0.21 L, najmanje 0.22 L, najmanje 0.23 L, najmanje 0.24 L, ili najmanje 0.25 L, najmanje 0.30 L, najmanje 0.35 L, najmanje 0.40 L, najmanje 0.45 L, ili najmanje 0.50 L tokom perioda od 24 nedelje.
[0036] U određenim aspektima upotreba ovde datih postupaka, tj. davanje benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta, povećava prinudni ekspiratorni volumen u jednoj sekundi (FEV1) u roku od 4 nedelje, u toku 8 nedelja, u toku 12 nedelja, u toku 16 nedelja u roku od 20 nedelja, u roku od 24 nedelje, u roku od 28 nedelja, u roku od 32 nedelje, u toku 36 nedelja, u roku od 40 nedelja, u roku od 44 nedelje, u roku od 48 nedelja ili u roku od 52 nedelje.
[0037] U određenim aspektima upotreba ovde obezbeđenih postupaka, tj. davanje benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta pacijentu astme, povećava forsirani ekspiratorni volumen u jednoj sekundi (FEV1), smanjuje godišnju stopu pogoršanja i/ili poboljšava rezultat upitnika astme (npr., upitnik za kontrolu astme (ACQ)).
[0038] U određenim aspektima je pacijent "eozinofilni pozitivan", što znači da je pacijent onaj čija je astma verovatno eozinofilna.
[0039] U određenim aspektima pacijent sa astmom ima određeni broj eozinofila u krvi, npr., pre davanja benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. Brojevi eozinofila u krvi mogu se meriti, na primer, korišćenjem kompletne krvne slike (CBC) sa ćelijskim diferencijalom.
[0040] U određenim aspektima pacijent sa astmom ima broj eozinofila u krvi od najmanje 300 ćelija/µl pre davanja benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. U određenim aspektima pacijent sa astmom ima broj eozinofila u krvi od najmanje 350 ćelija/µl, najmanje 400 ćelija/µl, najmanje 450 ćelija/µl, ili najmanje 500 ćelija/µl pre primene benralizumaba ili njegov antigen vezujućeg fragmenta.
[0041] U određenim aspektima pacijent sa astmom ima broj eozinofila u krvi manje od 300 ćelija/µl pre davanja benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. U određenim aspektima pacijent sa astmom ima broj eozinofila u krvi od najmanje 100 ćelija/µl, najmanje 150 ćelija/µl, najmanje 180 ćelija/µl, ili najmanje 250 ćelija/µl pre primene benralizumaba ili njegov antigen vezujućeg fragmenta.
[0042] U određenim aspektima je pacijentu koji pati od astme bio propisan ili je koristio srednju dozu inhalacione kortikosteroidne upotrebe (ICS) pre davanja benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. Srednja doza ICS može biti doza od najmanje 600 µg do 1,200 µg budezonida dnevno ili ekvivalentna doza drugog ICS.
[0043] U određenim aspektima je pacijentu koji pati od astme bio propisan ili je koristio visoku dozu ICS upotrebe pre primene benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. Visoka doza ICS može biti doza od najmanje 1,200 µg budezonida dnevno ili ekvivalentna doza drugog ICS. Visoka doza ICS može takođe biti doza veća od 1,200 µg do 2000 µg budezonida dnevno ili ekvivalentna doza drugog ICS.
[0044] U određenim aspektima je pacijentu koji pati od astme bio prepisan ili je koristio oralne kortikosteroide pre primene benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. U određenim aspektima davanje benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta smanjuje upotrebu oralnih kortikosteroida kod pacijenta sa astmom. U određenim aspektima davanje smanjuje upotrebu oralnih kortikosteroida kod pacijenta sa astmom za najmanje 50%.
[0045] U određenim aspektima je pacijentu koji pati od astme bio propisan ili je koristio betaagonist dugog dejstva (LABA) pre primene benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta.
[0046] U određenim aspektima je pacijentu koji pati od astme bio propisan ili je koristio i ISC i LABA pre primene benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta.
[0047] U određenim aspektima pacijent sa astmom ima broj eozinofila u krvi od najmanje 300 ćelija/µl i veliku upotrebu ICS pre davanja benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta.
[0048] U određenim aspektima je pacijent sa astmom imao prinudni ekspiratorni volumen u 1. sekundi (FEV1) od najmanje 40% i manje od 90% predviđene vrednosti pre davanja benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. U nekim realizacijama je FEV1veći od 70% predviđene vrednosti pre davanja benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. U nekim realizacijama je FEV1veći od 70% i manje od 90% predviđene vrednosti pre davanja benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. U nekim realizacijama je FEV1veći od 75% predviđene vrednosti pre davanja benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. U nekim realizacijama je FEV1najmanje 75% i manje od 90% predviđene vrednosti pre davanja benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. U nekim realizacijama je FEV1veći od 80% predviđene vrednosti pre davanja benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. U nekim realizacijama je FEV1veći od 80% i manje od 90% predviđene vrednosti pre davanja benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta.
Primeri
1
PRIMER 1: Pacijenti i metode
(a) ISPITANICI
[0049] Ispitanici u ovoj studiji su morali da imaju od 18 do 75 godina starosti sa težinom većom od 45 kg i manjom ili jednakom 150 kg (većom od 100 funti, ali manju ili jednaku 330 funti). Takođe moraju da imaju lekara dijagnozu astme najmanje 12 meseci pre skrininga, kao i lekaru koji je propisao svakodnevnu upotrebu srednjih doza ili visokih doza inhalacionih kortikosteroida (ICS) plus beta-agonista dugog dejstva (LABA) ili bilo kog drugog kombinacija sekvencijalnog doziranja ICS/LABA srednje doze ili visoke doze najmanje 12 meseci pre skrininga. Srednje i visoke doze ICS, kako su definisane u ovoj studiji, prikazane su u Tabeli 1 ispod.
Tabela 1: Procenjena je uporedna dnevna doza za inhalacione kortikosteroide Lek Srednja dnevna doza Visoka dnevna doza
[0050] Doza drugih lekova kontrolora astme mora biti stabilna kod ispitanika najmanje 30 dana pre skrininga. Ispitanici takođe moraju imati najmanje 2, ali ne više od 6, dokumentovanih pogoršanja astme u periodu od 12 meseci pre skrininga koji zahtevaju upotrebu sistemskog kortikosteroidnog naleta. Ispitanici takođe moraju imati forsirani ekspiratorni volumen u pre-bronhodilatatoru u 1 sekundi (FEV1) od najmanje 40% i manje od 90% predviđenih tokom perioda skrininga/uvođenja (opisano u nastavku). Ispitanici takođe moraju ispuniti jedan od sledećih kriterijuma:
a) Dokaz o reverzibilnosti post-bronhodilatatorne opstrukcije protoka vazduha ≥ 12% i ≥ 200 ml dokumentovanog u roku od 36 meseci pre randomizacije ili dokaz pozitivnog odgovora [PC20 ≤ 8 mg/mL] na metaholinski izazov dokumentovan u roku od 36 meseci pre randomizacija; ILI
b) Posle bronhodilatatorskog povećanja FEV1≥ 12% i ≥ 200 ml tokom sedmodnevne posete; ILI
c) Ako a) i b) nisu ispunjeni i da su ispunjeni svi drugi kriterijumi uključivanja/isključivanja, ispitanici sa FEV1od ≥ 1,5 L i ≥ 60% predviđeni u nedeljnoj 2 poseti su bili podložni metaholinskom izazovu u drugoj nedelji na mestima gde je testiranje metaholina bilo dostupno. Ako je ispitanik postigao pozitivan odgovor, (PC20 ≤ 8 mg/mL), onda je ovaj kriterijum uključivanja ispunjen.
1
[0051] Ispitanici moraju takođe imati upitnik za kontrolu astme (ACQ) od najmanje 1.5 najmanje dva puta tokom perioda skrininga/uvođenja.
[0052] Ispitanici nisu bili u mogućnosti da učestvuju ako su imali izloženost cigaretama 10 ili više godina ili su pušili u roku od 12 meseci pre skrininga ili imali bilo kakvo stanje (npr., bilo koja eozinofilna bolest donjih respiratornih organa osim astme, hronična opstruktivna plućna bolest ( COPD), ili cističnu fibrozu) koje bi, po mišljenju istraživača ili medicinskog monitora, moglo ometati procenu. Ispitanici takođe nisu mogli da učestvuju ako su primili oralni kortikosteroidni nalet ili kratkotrajni sistemski kortikosteroid u roku od 30 dana pre skrininga ili tokom perioda skrininga/uvođenja.
(b) DIZAJN ISPITIVANJA
[0053] Studija je bila nasumična, dvostruko slepa, placebo-kontrolisana, multicentrična studija s dozom u rasponu od 2b (ClinicalTrials.gov broj: NCT01238861) u kojoj su višestruke doze benralizumaba davane subkutano pacijentima koji boluju od astme.
Benralizumab je primenjen u dozama od 2, 20 ili 100 mg, a pacijenti su praćeni 1 godinu. Dijagram toka studije je prikazan na Slici 1
[0054] Tronedeljni skrining/uvođenje je prethodilo primeni benralizumaba ili placeba.
Tokom perioda od 3 nedelje, ispitanici su nastavili da koriste isti kombinovani proizvod srednje doze ili visoke doze ICS/LABA kombinacije kao i pre učešća u studiji (doze ICS/LABA su bile stabilne 30 dana pre početka 3-nedeljni period pregleda/uvođenje).
Ispitanici su ostali na istoj dozi ICS/LABA tokom čitave studije.
[0055] Primenjena kompozicija benralizumaba sadrži benralizumab (50 mg/mL), 10 mM histidin, 10 mM histidin HCl monohidrat, 9% (w/v) trehaloza dihidrat, i 0.004% (w/v) polisorbat-20, pH 6. Primenjeni placebo sastav sadrži 10 mM histidina, 10 mM histidin hidrohlorida monohidrata, 9% (w/v) trehaloze dihidrata i 0.02% (w/v) polisorbata-20, pH 6.
[0056] Ispitanici su primali dve subkutane (SC) injekcije od 1 ml benralizumaba ili placebo svaka četiri nedelje za prve 3 doze u nedeljama 1 (dan 1), 4 i 8, a zatim svakih 8 nedelja posle poslednje 4 doze u nedeljama, 24, 32 i 40. Posle 40. nedelje, ispitanici su praćeni dodatnih 12
1
nedelja (do 52. nedelje) za procenu akutnih pogoršanja. Dan prijema prve doze benralizumaba ili placeba smatra se Danom 1.
[0057] Procenjena je plućna funkcija merena promenama opstrukcije protoka vazduha (FEV1i forsirani vitalni kapacitet (FVC) na mestu i vršni ekspiratorni protok (PEF) i FEV1kod kuće). Merenja, zajedno sa promenom od polazne vrednosti u različitim vremenskim tačkama, sumirana su pomoću deskriptivne statistike. ANCOVA sa grupom tretmana i osnovnom vrednošću kao mogućim zajedničkim varijantama korišćeni su za poređenje promena u odnosu na početnu vrednost FEV1i PEF između pojedinačne benralizumab grupe i placebo grupe.
[0058] Ispitivanje vršnog protoka za FEV1i PEF vršeno je dvaput dnevno ujutro nakon buđenja i uveče pre spavanja od prve posete kroz skrining nedelje 52 koristeći ePRO uređaj. Pridržavanje ispitanika je provereno prilikom svake posete kroz 52. nedelje posećivanja. Ispitanici su bili zamoljeni da vrše testiranje vršnog protoka svako jutro dok sede ili stoje, ali u istom položaju pri svakom testiranju. Merači vršnog protoka za kućnu upotrebu i uputstva za snimanje podataka su dostavljeni svakom ispitaniku koji je bio uključen u skrining.
[0059] Pored toga, spirometrija je izvršena od strane istraživača ili kvalifikovanog predstavnika na opremi koju je obezbedio centralni prodavac u skladu sa smernicama ATS/Evropskog respiratornog društva (ERS) (Miller i dr., Eur Respir J 26:153-61 (2005)). Spirometrija je izvedena u nedeljama -3, -2, -1, 1 (dan 1), 4, 16, 24, 32, 40 i 52 ujutro između 6:00 i 11:00. Na dane tretmana, spirometrijsko testiranje je izvedeno pre davanja ispitivanog proizvoda. Sva jutarnja spirometrijska ispitivanja posle skrininga bila su obavezna da budu završena između 6 i 11 ujutru i unutar ± 1 sata od vremena kada je završena skrining spirometrija. Na primer, ako je skrining spirometrija bila u 8:00 ujutro, onda su sva sledeća testiranja spirometrije morala biti završena između 7:00 i 9:00 ujutro.
[0060] Napravljeni su višestruki ekspiratorni napori (najmanje 3, ali ne više od 8) za svaku seriju spirometrije, a zabeležena su 2 najbolja napora koja zadovoljavaju kriterijume prihvatljivosti i reproduktibilnosti Američkog torakalnog društva/Evropskog respiratornog društva. Najbolji napori su bazirani na najvišem FEV1. Maksimalni FEV1od 2 najbolja napora korišćena za analizu. Apsolutno merenje (za FEV1i prinudni vitalni kapacitet (FVC)) i procenat predviđene normalne vrednosti (Hankinson i dr., Am J Respir Crit Care Med
1
159:179-87 (1999)) je zabeleženo. Vršni FVC je takođe prijavljen bez obzira na napor u kojem se dogodio (čak i ako napor nije rezultirao najvećim FEV1). Poželjni standard za predviđene normalne opsege je Nacionalno istraživanje o zdravlju i ishrani III (NHANES III). Posredno merenje hvatanja vazduha procenjeno je korišćenjem podataka dobijenih iz rutinske spirometrije. Spirometrijski podaci će biti uneti u formulu koju je razvio Sorkness i dr. (J Appl Physiol 104:394-403 (2008)).
[0061] Reverzibilnost FEV1 sa albuterol/salbutamolom je merena u nedeljama -3, 1 (dan 1), 16, 24, 32, 40 i 52 nakon što je ispitanik obavio pred-bronhodilatatorsku (pre-BD) spirometriju. Maksimalna bronhodilacija je indukovana upotrebom albuterola/salbutamola MDI sa Aeorchamber za maksimalno 8 ukupnih udaha ili 720 µg (Sorkness i dr., J Appl Physiol 104:394-403 (2008)).
[0062] Posle pre-BD spirometrije, primenjeno je 4 udisaja albuterola/salbutamola MDI u pojedinačnim udisajima 30 sekundi, a post-bronhodilatatorska (post-BD) spirometrija je izvedena 15-20 minuta kasnije. Nakon toga, primenjena su još 2 udisaja albuterola/salmeterola u pojedinačnim udisajima 30 sekundi, a druga post-BD spirometrija je izvedena 15-20 minuta kasnije. Konačno, ako je inkrementalna promena u FEV1 nakon 6 udisaja albuterola/salbutamola bila ≤ 5%, vrednost FEV1 posle 4 udisaja albuterola/salbutamola, tada nisu primenjena poslednja 2 udisaja albuterola/salmeterola. S druge strane, ako je promena > 5%, tada su primenjena 2 udisaja albuterola/salmeterola u pojedinačnim dimovima 30 sekundi, a treća post-BD spirometrija je izvedena 15-20 minuta kasnije.
[0063] % Razlika poređenja FEV1nakon 6 udisaja sa FEV1nakon 4 udisaja izračunata je na sledeći način:
[0064] Za utvrđivanje reverzibilnosti korišćeni su vršni FEV1pre- i post-BD, koji je izračunat na sledeći način:
[0065] Izazov inhalacije metaholina je završen ujutro ± 1 sat pri svakoj proceni, ako je
1
primenljivo. Direktni izazovi uz pomoć metaholina izazivaju opstrukciju protoka vazduha tako što direktno deluju na glatke mišiće disajnih puteva da bi se smanjio FEV1. Metaholinski inhalacioni test je sproveden korišćenjem bilo koje od 2 ATS smernice preporučene metodologije: dvominutni metod udisanja i izdisanja ili metoda doziranja sa 5 udisaja (American Thoracic Society, Am J Respir Crit Care Med.161:309-329 (2000)). Isti postupak je upotrebljen kod pojedinačnih ispitanika. U svakoj fazi maksimalni FEV1je odredio najbolji napor; najveći FVC i vršni protok su zabeleženi čak i ako su dobijeni u različitim naporima od maksimalnog FEV1. U svakoj fazi bilo je potrebno samo 2 napora ako su istraživači ili kvalifikovani predstavnici smatrali da su ti napori reprezentativni za ispitanikovu sposobnost da izvode spirometriju u toj fazi. Uopšteno, nije izvršeno više od 3 napora u svakoj fazi kako bi se sačuvala sposobnost ispitanika za izvođenje spirometrije tokom trajanja testa.
[0066] Kontraindikacije za testiranje izazova metaholina su: trudnoća, dojenje, FEV1< 1,5 L ili < 60% predviđenog, srčani ili moždani udar u prethodna 3 meseca, poznata aneurizma aorte, nekontrolisana hipertenzija (sistolni > 200 mm Hg ili dijastolički > 100 mm Hg), trenutno korišćenje antiholinesteraznih lekova za mijasteniju gravis, respiratorne infekcije u prethodnih 6 nedelja, akutni napad astme na dan ispitivanja, oralni kortikosteroidni nalet u prethodnih 30 dana, ili izvesni zabranjeni lekovi ili hrana.
[0067] Pad FEV1je izračunat kao procenat najboljeg FEV1određenog u fazi fiziološkog rastvora. Ispitanici sa pozitivnim testom ili koji su bili simptomatični primili su 2-4 udisaja albuterola/salbutamola i posmatrani su sve dok se njihov FEV1nije vratio na vrednost od najmanje 90% od osnovne vrednosti (poseta u drugoj nedelji). Ispitanici koji su imali smanjenje FEV1 > 50% bili su spašeni albuterolom i pažljivo praćeni. Ako se FEV1nije vratio na najmanje 90% od osnovne vrednosti (pre-razblaživača), ispitanika nije bio otpušten iz klinike bez odobrenja istraživača ili kvalifikovanog lica.
(c) PROCENE SIGURNOSTI
[0068] Nuspojave su praćene nakon primene placeba ili benralizumaba. Druge procene su uključivale fizički pregled, praćenje vitalnih znakova i laboratorijska merenja.
PRIMER 2: Rezultati
1
(a) UPIS I OSNOVNE KARAKTERISTIKE
[0069] Osnovne karakteristike svih nasumičnih ispitanika koji su primili bilo koju dozu ispitivanog proizvoda date su u Tabeli 2 ispod. Srednja populaciona ICS doza je iznosila ukupno 1100 budezonidnih ekvivalenata, 700 budezonidnih ekvivalenata u srednjoj dozi i 1600 budezonidnih ekvivalenata u visokoj dozi.
Tabela 2: Demografija za osnovnu liniju eozinofila (EOS)
2
[0070] Osnovne karakteristike nasumičnih ispitanika koji su primili bilo koju dozu ispitivanog proizvoda i imale su osnovni broj eozinofila od najmanje 300 ćelija/µl prikazani su u Tabeli 3 u nastavku.
Tabela 3: Demografija za ICS sa osnovnom linijom EOS na najmanje 300 ćelija/µl
BENRALIZUMAB VISOKI VISOKI PLACEBO
POPULACIJA MED ICS PLACEBO BENRALIZUMAB
(b) EFIKASNOST
[0071] Efekti primene benralizumaba na FEV1prikazani su na Slikama 2-9. Na primer, podaci na Slici 2 pokazuju da su do 24. nedelje pacijenti sa brojem eozinofila u krvi od najmanje 300 ćelija/µl koji su primili 2, 20 ili 100 mg benralizumaba, pokazali povećanje FEV1. Slični rezultati su uočeni i 52. nedelje (Slika 3). Podaci na Slici 4 pokazuju da je FEV1poboljšan kod pacijenata koji su primali srednje ili visoke doze ICS, ali je poboljšanje bilo veće kod pacijenata koji su primali visoke doze ICS. Podaci na Slici 5 upoređuju promene FEV1kod pacijenata sa brojem eozinofila u krvi manjim od 300 ćelija/µl koji su primali srednje doze ICS kod onih koji primaju visoke doze ICS, a podaci na Slici 6 upoređuju promene u FEV1kod pacijenata sa brojem eozinofila u krvi od najmanje 300 ćelija/µl koji su primali srednje doze ICS sa onima koji su primali visoke doze ICS. Kod pacijenata sa brojem eozinofila u krvi od najmanje 300 ćelija/µl, uočen je veći napredak u FEV1kod onih koji su primali visoku dozu ICS (Slika 6). Detaljniji pregled prema broju eozinofila dat je na Slici 7. Kao što je prikazano na Slikama 8 i 9, razlika u FEV1između pacijenata koji su primali benralizumab i placebo je bila uočljiva već u 4. nedelji. Međutim, ova razlika je bila mnogo veća kod pacijenata sa brojem eozinofila u krvi od najmanje 300 ćelija/µl.
(c) BEZBEDNOST
[0072] Neželjeni događaji koji su se pojavili u lečenju (TEAE) su se pojavili na približno 10 procentnih poena više u bolesnika koji su primali benralizumab u poređenju sa onima koji su primali placebo. Teški neželjeni efekti (TE-SAE) koji su se pojavili na lečenju pojavili su se na sličnim frekvencijama kod pacijenata koji su primali benralizumab i placebo. TEAE i TE-SAE nisu bili zavisni od doze kod pacijenata koji su primali benralizumab.
(d) ANTITELA ANTI-LEKA
[0073] Razvoj anti-lekova antitela (ADA) na benralizumab bio je obrnuto povezan sa dozom, sa najvećim procentom ADA-pozitivnih ispitanika u dozi od 2 mg (videti Tabelu 4 ispod). Učestalost visokog titra ADA (≥ 400) bila je 12% i 9% u doznim grupama od 20 i 100 mg, respektivno. Visoki titri ADA su povezani sa smanjenom koncentracijom benralizumaba i različitim stepenom oporavka eozinofila kada su prisutni.
Farmakokinetički/farmakodinamički (PK/PD) uticaj visokog titra ADA smanjen je pri većoj izloženosti leku. Nije primećen nikakav obrazac između TEAE i ADA.
Tabela 4: Antitela anti-leka 24. nedelje
2
[0074] Na osnovu PK i imunoloških razmatranja, dodatni pacijenti će primati dozu od 30 mg benralizumaba. Kod nekih pacijenata, doza od 30 mg benralizumaba će se primenjivati svake četiri nedelje. Kod nekih pacijenata, doza od 30 mg benralizumaba će se primenjivati jednom u četiri nedelje za tri doze, a zatim jednom u osam nedelja nakon toga.
(e) DISKUSIJA
[0075] Ovo ispitivanje pokazuje da benralizumab poboljšava funkciju pluća. Poboljšanja su primećena u svim dozama, ali je veća korist u dozama od 20 i 100 mg u odnosu na dozu od 2 mg. Pored toga, čini se da se FEV1više poboljšava kod onih na visokim dozama ICS/LABA nego kod onih na srednjim dozama ICS/LABA.
PRIMER 3: Dodatne procene doze
[0076] Izvedeno je oblikovanje doze-efikasnosti kako bi se identifikovale dodatne doze benralizumaba koje smanjuju godišnje stope pogoršanja i koje su sigurne i dobro se tolerišu. Modelovanje je pokazalo da je doza od oko 30 mg minimalna efektivna doza koja proizvodi 90% maksimalnog efekta tretmana. Stoga pacijenti sa nekontrolisanom astmom primaju subkutane injekcije od 30 mg benralizumaba ili placeba. Doze od 30 mg se daju (i) svake četiri nedelje ili (ii) svake četiri nedelje tokom osam nedelja (3 doze) i zatim svakih osam nedelja (tj., svakih 8 nedelja uključujući i dodatnu dozu u nedelji 4). Broj pogoršanja kod pacijenata koji primaju 30 mg benralizumaba upoređuje se sa brojem pogoršanja kod pacijenata koji primaju placebo kako bi se pokazalo da doze 30 mg benralizumaba smanjuju godišnje stope pogoršanja. Pored toga, analiziran je broj pogoršanja kod pacijenata sa početnim brojem eozinofila u krvi od najmanje 300 ćelija/µl kako bi se pokazalo da doze od 30 mg benralizumaba mogu biti efikasne u smanjenju godišnjih stopa pogoršanja kod takvih pacijenata.
[0077] Stručnjaci u ovoj oblasti prepoznaće, ili će moći da utvrde, koristeći samo rutinsko eksperimentisanje, mnogo ekvivalenata sa specifičnim aspektima ovde opisanog otkrića. Takvi ekvivalenti su predviđeni da budu obuhvaćeni sledećim patentnim zahtevima.
[0078] Iako je prethodni pronalazak detaljno opisan kao ilustracija i primer radi jasnoće razumevanja, biće očigledno da se određene promene i modifikacije mogu praktikovati u okviru priloženog zahteva.
2
SPISAK SEKVENCI
[0079]
SEQ ID NO:1
>US20100291073_1 Sekvenca 1 iz Patenta US 20100291073Organizam: Homo sapiens
SEQ ID NO:5
2
2
2
2
�
2
4
Claims (12)
1. Efikasna količina benralizumaba za upotrebu u postupku lečenja astme povećanjem forsiranog ekspiratornog volumena u jednoj sekundi (FEV1) kod pacijenta sa astmom, pri čemu primena povećava pacijentov FEV1, pri čemu se benralizumab daje u dozi od 30 mg na četiri nedelje.
2. Benralizumab za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde je astma eozinofilna astma.
3. Benralizumab za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2, gde pacijent ima broj eozinofila u krvi od najmanje 300 ćelija/µl.
4. Benralizumab za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, gde pacijent ima forsirani ekspiratorni volumen u jednoj sekundi (FEV1) od najmanje 75% predviđene vrednosti pre primene.
5. Benralizumab za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, gde pacijent ima rezultat kontrolnog upitnika astme od najmanje 1.5 pre primene.
6. Benralizumab za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, koji povećava pacijentov FEV1nakon primene benralizumaba.
7. Benralizumab za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, pri čemu se FEV1povećava za najmanje 0.1 L, opciono sa najmanje 0.13 L, opciono sa najmanje 0.2 L, opciono sa najmanje 0.25 L, opciono sa najmanje 0.5 L.
8. Benralizumab za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, gde pacijent koristi visoke doze inhalacionih kortikosteroida (ICS).
9. Benralizumab za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, gde pacijent koristi dugodelujuće β2 agoniste (LABA).
10. Benralizumab za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, gde pacijent ima istoriju pogoršanja, opciono gde istorija pogoršanja sadrži najmanje dva pogoršanja u godini pre primene benralizumaba, opciono gde istorija pogoršanja ne obuhvata više od šest pogoršanja u godini pre primene benralizumaba.
11. Benralizumab za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, gde se benralizumab daje parenteralno, opciono gde se benralizumab daje subkutano.
12. Benralizumab za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11, gde se benralizumab primenjuje pored terapije kortikosteroidima.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361864948P | 2013-08-12 | 2013-08-12 | |
| EP19158446.5A EP3520811B1 (en) | 2013-08-12 | 2014-08-07 | Methods for increasing forced expiratory volume in asthmatics using benralizumab |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS61565B1 true RS61565B1 (sr) | 2021-04-29 |
Family
ID=52448838
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20190556A RS58711B1 (sr) | 2013-08-12 | 2014-08-07 | Postupci za povećanje forsiranog ekspiratornog volumena kod asmatičara korišćenjem benralizumaba |
| RS20210305A RS61565B1 (sr) | 2013-08-12 | 2014-08-07 | Postupci za povećanje forsiranog ekspiratornog volumena kod astmatičara korišćenjem benralizumaba |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20190556A RS58711B1 (sr) | 2013-08-12 | 2014-08-07 | Postupci za povećanje forsiranog ekspiratornog volumena kod asmatičara korišćenjem benralizumaba |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9441046B2 (sr) |
| EP (5) | EP3520811B1 (sr) |
| JP (4) | JP6746496B2 (sr) |
| KR (1) | KR102337599B1 (sr) |
| CN (2) | CN111588849A (sr) |
| AU (2) | AU2014306959B2 (sr) |
| BR (1) | BR112016002317A8 (sr) |
| CA (1) | CA2917603C (sr) |
| CY (2) | CY1122033T1 (sr) |
| DK (2) | DK3033104T3 (sr) |
| ES (2) | ES2733602T3 (sr) |
| HK (1) | HK1222559A1 (sr) |
| HR (2) | HRP20190920T1 (sr) |
| HU (2) | HUE053627T2 (sr) |
| LT (2) | LT3033104T (sr) |
| ME (1) | ME03403B (sr) |
| MX (2) | MX381102B (sr) |
| PL (2) | PL3033104T3 (sr) |
| PT (2) | PT3033104T (sr) |
| RS (2) | RS58711B1 (sr) |
| RU (1) | RU2703568C2 (sr) |
| SG (1) | SG11201600483QA (sr) |
| SI (2) | SI3033104T1 (sr) |
| SM (2) | SMT202100152T1 (sr) |
| TR (1) | TR201907907T4 (sr) |
| WO (1) | WO2015023507A2 (sr) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2014306956B2 (en) | 2013-08-12 | 2019-11-21 | Astrazeneca Ab | Methods for reducing exacerbation rates of asthma using benralizumab |
| RU2728578C2 (ru) * | 2013-08-12 | 2020-07-30 | Астразенека Аб | Способы нормализации симптомов астмы с применением бенрализумаба |
| WO2015057668A1 (en) * | 2013-10-15 | 2015-04-23 | Medimmune, Llc | Methods for treating chronic obstructive pulmonary disease using benralizumab |
| CA2926089C (en) * | 2013-10-24 | 2022-08-30 | Medimmune, Llc | Stable, aqueous antibody formulations |
| TW202110479A (zh) * | 2019-05-16 | 2021-03-16 | 瑞典商阿斯特捷利康公司 | 使用貝那利珠單抗治療增強型患者群體慢性阻塞性肺病之方法 |
| TW202126688A (zh) * | 2019-09-27 | 2021-07-16 | 瑞典商阿斯特捷利康公司 | 使用貝那利珠單抗治療遲發性氣喘之方法 |
| TW202214692A (zh) * | 2020-06-05 | 2022-04-16 | 瑞典商阿斯特捷利康公司 | 治療患有鼻瘜肉的患者的重度氣喘之方法 |
| WO2026053166A1 (en) * | 2024-09-06 | 2026-03-12 | Medimmune Limited | Anti-il5r-alpha treatment for acute exacerbations of asthma and copd |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2233974T3 (es) | 1995-09-11 | 2005-06-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Anticuerpo contra la cadena alfa del receptor de la interleucina 5 humana. |
| US6746839B1 (en) * | 1998-01-12 | 2004-06-08 | Interleukin Genetics, Inc. | Diagnostics and therapeutics for an obstructive airway disease |
| CA2704600C (en) | 1999-04-09 | 2016-10-25 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | A method for producing antibodies with increased adcc activity |
| US7404953B2 (en) | 2000-02-15 | 2008-07-29 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Methods using eosinophil-specific apoptosis inducer |
| US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
| US7662925B2 (en) | 2002-03-01 | 2010-02-16 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
| WO2005035583A1 (ja) | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Ｉｌ－５受容体に特異的に結合する抗体組成物 |
| US20060014680A1 (en) | 2004-07-13 | 2006-01-19 | Caiding Xu | Peptides and compounds that bind to the IL-5 receptor |
| WO2007041635A2 (en) | 2005-10-03 | 2007-04-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with optimized fc receptor binding properties |
| MX376656B (es) * | 2007-05-14 | 2025-03-07 | Kyowa Kirin Co Ltd | Metodos para reducir niveles de basófilos. |
| RU2383345C1 (ru) * | 2008-08-07 | 2010-03-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Нижегородская государственная медицинская академия Росздрава" (ГОУ ВПО "НИЖГМА РОСЗДРАВА") | Способ лечения больных бронхиальной астмой |
| RU2578468C2 (ru) * | 2010-12-16 | 2016-03-27 | Дженентек, Инк. | Способы диагностики и лечения, связанные с ингибированием th2 |
| CN102544908B (zh) | 2010-12-17 | 2016-01-06 | 富士康(昆山)电脑接插件有限公司 | 电连接器组件及插头连接器 |
| WO2012158954A1 (en) * | 2011-05-18 | 2012-11-22 | Medimmune, Llc | Methods of diagnosing and treating pulmonary diseases or disorders |
| US20140328839A1 (en) | 2011-11-01 | 2014-11-06 | Medlmmune, Llc | Methods For Reducing The Frequency And Severity Of Acute Exacerbations Of Asthma |
| RU2728578C2 (ru) * | 2013-08-12 | 2020-07-30 | Астразенека Аб | Способы нормализации симптомов астмы с применением бенрализумаба |
| AU2014306956B2 (en) | 2013-08-12 | 2019-11-21 | Astrazeneca Ab | Methods for reducing exacerbation rates of asthma using benralizumab |
-
2014
- 2014-08-07 SM SM20210152T patent/SMT202100152T1/it unknown
- 2014-08-07 RS RS20190556A patent/RS58711B1/sr unknown
- 2014-08-07 SG SG11201600483QA patent/SG11201600483QA/en unknown
- 2014-08-07 DK DK14836725.3T patent/DK3033104T3/da active
- 2014-08-07 SI SI201431191T patent/SI3033104T1/sl unknown
- 2014-08-07 WO PCT/US2014/050119 patent/WO2015023507A2/en not_active Ceased
- 2014-08-07 TR TR2019/07907T patent/TR201907907T4/tr unknown
- 2014-08-07 US US14/454,138 patent/US9441046B2/en active Active
- 2014-08-07 ME MEP-2019-137A patent/ME03403B/me unknown
- 2014-08-07 EP EP19158446.5A patent/EP3520811B1/en active Active
- 2014-08-07 PL PL14836725T patent/PL3033104T3/pl unknown
- 2014-08-07 LT LTEP14836725.3T patent/LT3033104T/lt unknown
- 2014-08-07 KR KR1020167006576A patent/KR102337599B1/ko active Active
- 2014-08-07 EP EP25150773.7A patent/EP4579236A3/en active Pending
- 2014-08-07 CA CA2917603A patent/CA2917603C/en active Active
- 2014-08-07 EP EP14836725.3A patent/EP3033104B1/en active Active
- 2014-08-07 RS RS20210305A patent/RS61565B1/sr unknown
- 2014-08-07 HR HRP20190920TT patent/HRP20190920T1/hr unknown
- 2014-08-07 SM SM20190311T patent/SMT201900311T1/it unknown
- 2014-08-07 LT LTEP19158446.5T patent/LT3520811T/lt unknown
- 2014-08-07 DK DK19158446.5T patent/DK3520811T3/da active
- 2014-08-07 HU HUE19158446A patent/HUE053627T2/hu unknown
- 2014-08-07 CN CN202010450690.6A patent/CN111588849A/zh active Pending
- 2014-08-07 HK HK16110776.1A patent/HK1222559A1/zh unknown
- 2014-08-07 ES ES14836725T patent/ES2733602T3/es active Active
- 2014-08-07 EP EP25191983.3A patent/EP4636400A3/en active Pending
- 2014-08-07 SI SI201431795T patent/SI3520811T1/sl unknown
- 2014-08-07 ES ES19158446T patent/ES2866426T3/es active Active
- 2014-08-07 MX MX2016001384A patent/MX381102B/es unknown
- 2014-08-07 EP EP20208316.8A patent/EP3875487A1/en not_active Withdrawn
- 2014-08-07 BR BR112016002317A patent/BR112016002317A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-08-07 HU HUE14836725A patent/HUE043497T2/hu unknown
- 2014-08-07 CN CN201480045047.8A patent/CN105451769A/zh active Pending
- 2014-08-07 AU AU2014306959A patent/AU2014306959B2/en active Active
- 2014-08-07 JP JP2016534615A patent/JP6746496B2/ja active Active
- 2014-08-07 PT PT14836725T patent/PT3033104T/pt unknown
- 2014-08-07 PT PT191584465T patent/PT3520811T/pt unknown
- 2014-08-07 RU RU2016108809A patent/RU2703568C2/ru active
- 2014-08-07 PL PL19158446T patent/PL3520811T3/pl unknown
-
2016
- 2016-01-29 MX MX2021003826A patent/MX2021003826A/es unknown
-
2019
- 2019-07-03 CY CY20191100700T patent/CY1122033T1/el unknown
-
2020
- 2020-02-21 AU AU2020201277A patent/AU2020201277A1/en not_active Abandoned
- 2020-04-03 JP JP2020067766A patent/JP2020125304A/ja not_active Withdrawn
-
2021
- 2021-03-10 HR HRP20210406TT patent/HRP20210406T1/hr unknown
- 2021-03-24 CY CY20211100261T patent/CY1124399T1/el unknown
-
2022
- 2022-06-07 JP JP2022092222A patent/JP2022120010A/ja active Pending
-
2024
- 2024-07-05 JP JP2024108997A patent/JP2024129140A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS61565B1 (sr) | Postupci za povećanje forsiranog ekspiratornog volumena kod astmatičara korišćenjem benralizumaba | |
| AU2020202564A1 (en) | Methods for improving asthma symptoms using benralizumab | |
| HK40129473A (en) | Methods for increasing forced expiratory volume in asthmatics using benralizumab | |
| HK40058739A (en) | Methods for increasing forced expiratory volume in asthmatics using benralizumab | |
| RU2840902C2 (ru) | Способы нормализации симптомов астмы с применением бенрализумаба | |
| HK40012636A (en) | Methods for increasing forced expiratory volume in asthmatics using benralizumab | |
| HK40012636B (en) | Methods for increasing forced expiratory volume in asthmatics using benralizumab | |
| HK1225300B (en) | Methods for increasing forced expiratory volume in asthmatics using benralizumab | |
| HK40013807A (en) | Methods for improving asthma symptoms using benralizumab | |
| HK40013807B (en) | Methods for improving asthma symptoms using benralizumab | |
| HK40035227A (en) | Methods for increasing forced expiratory volume in asthmatics using benralizumab | |
| HK1225303B (en) | Methods for improving asthma symptoms using benralizumab |