RS61604A

RS61604A - Postupak za izradu homogenih čvrstih amorfnih disperzija leka sušenih raspršivanjem upotrebom modifikovanih aparatura za sušenje raspršivanjem

Info

Publication number: RS61604A
Application number: YU61604A
Authority: RS
Inventors: Ronald Arthur Beyernick; Roderick Jack Ray; Daniel Elmont Dobry; Dana Marie Settell; Kenny Ray Spence; Heather Lynn Mellcher Deibele
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 2002-02-01
Filing date: 2003-01-20
Publication date: 2006-10-27
Also published as: US8343550B2; CA2472028A1; US20110277339A1; GT200300018A; BR0307333A; PE20030805A1; RU2278659C9; PT1469833T; JP4865989B2; EP1469833B1; MXPA04007433A; US20040194338A1; TW200302749A; HK1074164A1; US9339467B2; KR100664822B1; PL372247A1; RU2278659C2; US6763607B2; CN1309370C

Abstract

Uobičajeni postupci i sušenja raspršivanjem su poboljšani inkorporiranjem brizgaljke pod pritiskom i difuzne ploče za poboljšanje protoka gasa za sušenje i povećanje komore za sušenje da bi se produžilo vreme sušenja, a ovakva poboljašanja dovode do formiranja homogenih čvrstih disperzija leka u polimerima za povećanje koncentracije.

Description

POSTUPAK ZA IZRADU HOMOGENIH ČVRSTIH AMORFNIH DISPERZIJA

LEKA SUŠENIH RASPRŠIVANJEM UPOTREBOM MODIFIKOVANIH

APARATATURA ZA SUŠENJE RASPRŠIVANJEM

POREKLO PRONALASKA

Upotreba procesa sušenja raspršivanjem za izradu praškova od tečnih zaliha je dobro poznata, sa primenom od izrade mleka u prahu do proizvodnje hemikalija i lekova u velikim količinama. Videti US patent broj 4,187,617 i Mujumbar i saradnici, Drving 91, strane 56-73 (1991.), Takođe je poznata upotreba procesa sušenja raspršivanjem u formiranju čvrstih amorfnih disperzija leka i polimera za povećanje koncentracije. Videti zajedničke evropske patentne prijave brojevi 0901786, 1027886, 1027887, 1027888 i zajedničke PCT prijave brojevi WO 00/168092 i WO 00/168055. Takođe je poznata upotreba perforirane ploče kao disperzera vazduha za sušnicu sa raspršivačem u kojoj se koristi atomizer sa brizgaljkom. Videti Masters, Spray Drving Handbook, strane 263-268 (4-to izdanje, 1985.).

Tipični aparati za sušenje raspršivanjem uključuju komoru za sušenje, atomizer za raspršivanje rastvarača koji sadrži osnovno sredstvo u komoru za sušenje, izvor vrućeg gasa za sušenje koji prolazi kroz komoru za sušenje da ukloni rastvarač iz raspršenog rastvarča koji sadrži osnovno sredstvo i sakupljače proizvoda koji se nalaze na dnu komore za sušenje. Primeri ovakvih aparatura obuhvataju Niro modele PSD-1, PSD-2 I PSD-4 (Niro A/S Soeborg, Denmark). Kada se koriste za izradu čvrstih amorfnih disperzija sušenih raspršivanjem, uobičajeno se savetuje da se radi postizanja brzog uklanjanja rastvarača, što se zahteva za formiranje homogenih čvrstih amorfnih disperzija, raspršene kapljice rastvarača koji sadrži osnovno sredstvo treba da budu male. Zbog toga se u stanju tehnike koriste aparature za sušenje raspršivanjem koji su opremljene sa dvostrukom brizgaljkom za raspršivanje rastvarača koji sadrži osnovno sredstvo. Ovakve brizgaljke proizvode male kapljice rastvora koji raspršuju, obično od 5 do 30 um u prečniku, a turbulentno mešanje kapljica tečnosti sa osnovnim sredstvom i gasom za sušenje vodi ka rapidnom sušenju tečnosti i formiranju čvrstih čestica. Kada se koriste na propisani način, ovakve aparature za sušenje raspršivanjem su efikasnije u formiranju potpuno amorfnih i potpuno homogenih čvrstih amorfnih disperzija leka i polimera koji pokazuju povećanje koncentracije kada se uvode na mesto upotrebe. Međutim, kako je prethodno naznačeno, čestice osušene raspršivanjem, dobijene u ovakvim aparaturama, često imaju malu srednju veličinu čestica (manje od približno 30 um u prečiniku) i imaju veliku količinu "prašine" (čestice sa prečinikom manjim od približno 10 jiim). Proizvod takođe obično ima veliku specifičnu zapreminu. Specifična zapremina je zapremina praška sušenog raspršivanjem podeljeno sa njegovom masom, i obično se izražava u jedinicama cm<3>/g. Generalno, veća specifična zapremina praška, pogoršava njegove karakteristike tečenja. Kao rezultat toga, disperzije dobijene upotrebom aparatura za sušenje raspršivanjem koje su opremljene sa dvostrukom brizgaljkom imaju relativno loše karakteristike tečenja i lošu efikasnost sakupljanja.

Pronalazači su otkrili da se karakteristike tečenja i efikasnost sakupljanja disperzija sušenih raspršivanjem mogu poboljšati upotrebom aparature za sušenje raspršivanajem koja je opremljena sa raspršivačima koji produkuju kapljice sa prosečnim dijametrom kapljice od 50 um ili većim, sa manje od 10% v kapljica koje su manje od 10 um. Ovakva sredstva za raspršivanje su ovde označena kao "brizgaljka pod pritiskom". Otkriveno je da homogene čvrste amorfne disperzije formirane upotrebom brizgaljke pod pritiskom imaju relativno veću srednju veličinu čestica, sa minimalnim prisustvom prašine. Zbog toga dobijene disperzije imaju poboljšane karakteristike tečenja i povećanu efikasnost sakupljanja. Videti zajedničku US provizornu prijavu broj 60/353,986 (Attornev Docket PC23203) objavljenu 1. februara 2002., i ovde inkorporirane u referenci.

Međutim, kada je sve ostalo isto, brzina uklanjanja rastvarača iz ovakvih velikih kapljica dobijenih iz brizgaljki pod pritiskom je sporija nego iz manjih kapljica, kao što su one dobijene pomoću dvostrukih brizgaljki tečnosti. Uobičajeno, da bi se suprostavio ovoj tendenciji velikih kapljica da se suše mnogo sporije, uvodi se gas za sušenje koji protiče u smeru koji nije paralelan sa protokom kapljica. Gas za sušenje koji se uvodi na ovaj način indukuje veliku ćeliju cirkulacije koja nosi kapljice ili čestice koje su u početku usmerene odozdo na gore u sušnici. Ovakav protok izaziva turbulentno mešanje gasa za sušenje i rastvora raspršenog sprejom, što vodi ka mnogo bržem sušenju kapljica. Međutim, ovi uobičajeni postupci za sušenje raspršivanjem velikih čestica dovode do (1) stvaranja materijala na samim brizgaljkama kao i na površini sušnice blizu ulaza gasa za sušenje, (2) previše brzog sušenja nekih čestica i (3) manje ujednačenosti uslova sušenja. Kao rezultat toga, proizvod ima tendenciju da ima manje ujednačen sadržaj, veliku specifičnu zapreminu, loše karakteristike protoka i, kada se stvara na toplim površinama, postoji mogućnost za hemijsku degradaciju proizvoda. Prema tome, ovakvo ne-paralelno uvođenje gasa za sušenje u uobičajene aparature za sušenje raspršivanjem treba da se izbegava.

Stoga postoji potreba u tehnici za unapređenjem procesa sušenja raspršivanjem, što kao rezultat ima produkciju čvrstih amorfnih disperzija velikog prinosa sa poboljšanim karakteristikama protoka, poboljšanom ujednačenošću sadržaja i poboljšanom efikasnošću sakupljanja.

KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA

U skladu sa ovim pronalaskom, dat je poboljšani postupak za izradu homogenih, čvrstih amorfnih disperzija farmaceutskih preparata sušenih raspršivanjem u polimerima sa povećanom koncentracijom, pri čemu poboljšani postupak obuhvata upotrebu uređaja za disperziju gasa koji omogućava usmereni protok gasa za sušenje, komoru za sušenje koja ima određenu visinu i zapreminu i atomizer koji produkuje kapljice čiji je prosečan promer 50 um ili veći, sa manje od priblilžno 10% v kapljica koje su manje od 10 um, ovde označene kao brizgaljke pod pritiskom.

KRATAK OPIS CRTEŽA

SLIKA 1 je šematski presek aparature za sušenje raspršivanje koja je opremljena sa uređajem za uobičajeno ne-paralelno uvođenje gasa za sušenje zbog unapređenja brzine mešanja gasa za sušenje i raspršenog rastvarača koji sadrži osnovno sredstvo.

SLIKA 2 je šematski presek dela aparature prikazane na SLICI 1 uz opis proizvoda koji se stvara oko atomizera.

SLIKA 3 je šematski prikaz tipične dvostruke sprej brizgaljke.

SLIKA 4 je šematski presek aparature pokazane na SLICI 1 sa delom za disperziju gasa koji obezbeđuje usmereni protok gasa za sušenje.

SLIKA 5 je šematski presek aparature koja je pokazana na SLICI 1 sa uređajem za disperziju gasa i nastavkom na komori za sušenje.

SLIKE 6-7 su grafici koji uporedno pokazuju srednje veličine čestica i veličine čestica distribuirane u disperzijama leka sušenih raspršivanjem koje su dobijene korišćenjem uobičajenih aparatura za sušenje raspršivanjem i korišćenjem aparatura iz ovog pronalaska.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Prema crtežima, pri čemu su isto obeleženi slični elementi, na SLICI 1 je pokazana tipična aparatura za sušenje raspršivanjem iz stanja tehnike 10. U diskusiji koja sledi, pošlo se od toga daje aparatura za sušenje raspršivanjem cilindrična. Međutim, sušnica može da ima bilo koji oblik koji je pogodan za sušenje raspršivanjem rastvarača koji sadrži osnovno sredstvo, uključujući kvadrat, pravougaonik ili osmougaonik. Takođe je opisano da aparatura za sušenje raspršivanjem ima jedan raspršivač. Međutim, na aparaturi za sušenje raspršivanjem mogu da se nalaze višestruki raspršivači kako bi se obezbedila veća prolaznost za rastvarač u kome se nalazi osnovno sredstvo.

Aparatura pokazana na SLICI 1 uključuje komoru za sušenje 20, vrh komore za sušenje 21, konusni sakupljač 22, kanal za spajanje 26 koji je povezan sa distalnim krajem 23 konusnog sakupljača, ventilator 28 i sakupljač proizvoda 29. Pokazano je da atomizer 30 raspršuje rastvarač koji sadrži osnovno sredstvo 32. Gas za sušenje iz grejača vazduha (nije pokazano) se ubacuje kroz ulaze gasa za sušenje 31, obično preko anularnih otvora na vrhu komore za sušenje 21, uz protok koji nije paralelan sa protokom raspršenih kapljica koji je obično vertikalno prema centru vrha sušionika preko uređaja za raspršivanje 30. Ne-paralelni protok gasa za sušenje obično ima unutrašnji vektor prema raspršenim česticama blizu centra komore, a radijalni vektor prema obodima protoka. Gas za sušenje koji je uveden na ovaj način indukuje veliki obim protoka koji je cirkularan (generalno paralelan sa ivicama cilindrične komore), a to stvara veliku ćeliju za cirkulaciju koja nosi kapljicu ili čestice koje prvo padaju naniže, a nakon toga se potiskuju ka vrhu komore 21, tako da velike frakcije prolaze blizu ulaza gasa za sušenje 31 i atomizera 30, kako je pokazano strelicama na SLICI 1. Ovakav protok dovodi do rapidnog i turbulentnog mešanja gasa za sušenje i raspršenog rastvarača koji sadrži osnovno sredstvo 32, što dovodi do rapidnog sušenja kapljica i formiranja čvrstih čestica disperzije. Čvrste čestice disperzije se gasom za sušenje ubacuju kroz konusni sakupljač 22 da bi se sakupila prašina 26, a nakon toga u ventilator 28. U ventilatoru, čestice se razdvoje od gasa za sušenje i uparenog rastvarača, što omogućava česticama da se sakupe u sakupljaču proizvoda 29. Umesto ventilatora, za razdvajanje i sakupljanje čestica iz gasa za sušenje i uparenog rastvarača, može da se koristi filter.

Gas za sušenje može praktično da bude bilo koji gas, ali da bi se umanjio rizik od požara ili eksplozija zbog paljenja zapaljivih isparljivih komponenti i da bi se smanjila neželjena oksidacija leka, polimera sa povećanom koncentracijom ili drugih materijala u disperziji, koristi se inertan gas kao što su azot, vazduh obogaćen azotom ili argon. Temperatura gasa za sušenje na ulazu za gas 10 aparature je obično od približno 60° do približno 300°C. Temperatura dobijenih čestica, gasa za sušenje i uparenog rastvarača na izlazu ili distalnom kraju 23 konusnog sakupljača 22 je obično u rasponu od približno 0 °C do približno 100 °C.

Kako je prethodno navedeno, uobičajeno mišljenje je da formiranje homogenih čvrstih amorfnih disperzija slabo rastvorljivog leka i polimera za povećanje koncentracije zahteva rapidno učvršćivanje raspršenih kapljica. Da bi se ovo postiglo, u sadašnjem stanju tehnike se koristi aparatura kakva je pokazana na SLICI 1, opremljena sa raspršivačem kao što je dvostruka brizgaljka pokazana na SLICI 3, koja stvara relativno male kapljice, generalno sa prosečnim dijametrom od 50 um ili manjim, a obično sa prosečnim dijametrom kapljice od 5 do 30 um. U ovakvim dvostrukim brizgaljkama, rastvarač koji sadrži osnovno sredstvo 32 se meša sa raspršenim gasom 36, kao što su vazduh ili azot, raspršujući osnovno sredstvo u male kapljice. Ova mala veličina kapljica, zajedno sa turbulentnim mešanjem dela gasa za sušenje unutar brizgaljke kao i na izlazu brizgaljke, rezultira velikom površinom i pokretač je evaporacije rastvarača iz kapljice, što vodi ka brzom uklanjanju rastvarača iz kapljice. Cestice dobijene disperzije obično imaju prosečan dijametar od 30 um ili manji. Dodatno, veliki deo, obično veći od približno 10% v čestica, čine prašinu koja ima dijametre manje od 10[ im,što dovodi do relativno loših karakteristika protoka za dispergovane čestice. Ova prašina ne dovodi samo do pogoršanja karakteristika protoka proizvoda, već su čestice dovoljno male tako daje statički elektricitet koji se često javlja relativno veliki u odnosu na njihovu masu zbog velikog odnosa površine i mase. Kao rezultat toga, imaju malu efikasnost sakupljanja u sakupljačima na bazi ventilatora ili na bazi filtera.

Pronalazači su otkrili da disperzije sušene raspršivanjem sa poboljšanim osobinama mogu da se dobiju upotrebom brizgaljke pod pritiskom, to jest, upotrebom raspršivača koji produkuje kapljice čiji je prosečan dijametar od 50 [ im ili veći, sa manje od približno 10% v kapljica koje su manje od 10 um. Kapljice dobijene pomoću ovakvih atomizera su značajno veće od kapljica koje se dobijaju u uobičajenim aparaturama za sušenje raspršivanjem, kao što su one sa dvostrukim brizgaljkama. Kao rezultat toga, brzina uklanjanja rastvarača iz ovakvih većih kapljica je sporija nego iz manjih kapljica. Uprkos ovom sporijem uklanjanju rastvarača, pronalazači su otkrili da homogene disperzije sušene raspršivanjem mogu da se formiraju upotrebom ovakvih atomizera.

Kada se koristi brizgaljka pod pritiskom u uobičajenoj aparaturi za sušenje

raspršivanjem kakva je pokazana na SLICI 1, nastali ne-paralelni protok stvara veliku ćeliju za cirkulaciju, kako je prethodno opisano, što dovodi do rapidnog i turbulentnog mešanja gasa za sušenje i raspršenog rastvora, a što dalje dovodi do rapidnog sušenja većih kapljica. Ovaj pristup ima prednost jer dozvoljava da se veće kapljice koje se formiraju pomoću brizgaljke pod pritiskom suše u komorama za sušenje uobičajenih veličina. Kao rezultat toga, homogene amorfne čvrste disperzije mogu uspešno da se izrade na ovaj način. Međutim, nastalo rapidno sušenja čestica ipak može da dovede do velike specifične zapremine produkta sa relativno lošim karakteristikama tečenja. Dodatno, uslovi sušenja za kapljice nisu ujednačeni, što dovodi do produkta kod koga postoje velike razlike u veličini čestica, gustini i morfologiji. Konačno, kako je niže objašnjeno, u ovakvoj aparaturi se stvara materijal koji smanjuje prinos i može često da dovede do blokiranja aparature.

Osnovna mana aparature iz stanja tehnike prikazane na SLICI 1, posebno kada je opremljena sa brizgaljkom pod pritiskom, je što se stvara materijal 34 unutar vrha komore za sušenje 21, pored ulaza gasa za sušenje 31 i oko brizgaljke 30. Veruje se da do ovog stvaranja materijala 34 delimično dolazi zbog ćelije za cirkulacije koje nose kapljice ili delimično suve čestice do vrha komore 21 i prolaska pored ulaza gasa za sušenje 31 i atomizera 30, kako je prethodno naznačeno i kako je ilustrovano strelicama na SLICI 1. Na ovaj način se kapljice rastvarača u kome se nalazi osnovno sredstvo 32, kao i delimično osušene čestice, dovode u kontakt sa zagrejanom površinom vrha komore za sušenje 21 i atomizerom 30, pre nego što su potpuno suve. Sakupljanje materijala 34 na i oko atomizera 30, kako je naznačeno na SLICI 2 eventualno može da ometa protok rastvarača u kome se nalazi osnovno sredstvo 32, što s druge strane, negativno utiče na raspršivanje sadržaja, što dovodi do promene veličine kapljice i smanjenja protoka sadržaja, i na taj način se smanjuje kapacitet aparature za sušenje raspršivanjem. Ovo dovodi do čestog zatvaranja i čišćenja aparature da bi se održao visok kvalitet produkta i produktivnosti.

Pronalazači su bili iznenađeni otkrićem da uvođenjem gasa za sušenje tako da je njegova primarna osa protoka generalno paralelna sa osom atomizera 30 i pri čemu protoci relativno ravnomerno presecaju dijametar komore za sušenje 20, čak i ako je protok unutar komore za sušenje lokalno turbulentan, generalno odozgo na dole "uređen gasni čep" (opisano u daljem tekstu) može da se održava na značajnoj razdaljini od vrha komore 21. Uvođenje gasa za sušenje na ovaj način (1) sprečava povratak čestica odozdo na gore do vrha komore 21; (2) izbegava stvaranje materijala 34 na atomizeru 30, vrhu komore 21 i na ulazu gasa za sušenje 31; (3) omogućava stvaranje mnogo ujednačenijih uslova sušenja za kapljice, što dovodi do mnogo ujednačenijeg produkta; i (4) dozvoljava sporije sušenje kapljica, što generalno dozvoljava formiranje produkta veće gustine i manje specifične zapremine, što poboljšava njegove karakteristike tečenja.

Na SLICI 4 je pokazan šematski presek modifikovane aparature za sušenje raspršivanjem 11 bez sakupljača proizvoda, koji obuhvata uređaj za disperziju gasa 24 smešten unutar komore za sušenje 20, a ispod vrha komore za sušenje 21. Uređaj za disperziju gasa 24 dozvoljava ubacivanje gasa za sušenje u komoru 20 na taj način da je on inicijalno generalno paralelan sa osom atomizera 30 i distribuiranje relativno ravnomerno kroz dijametar aparature, što je šematski prikazano većim brojem strelica okrenutim na dole na gornjem delu SLIKE 4. Gas za sušenje je na ovaj način ubačen tako da njegov protok kroz gornji deo sprej-sušnice može da se opiše kao "uređen gasni čep" dalje od vrha aparata. Pod "uređen gasni čep" se podrazumeva da protok gasa za sušenje zadovoljava najmanje jedan od sledeća dva uslova. Prvo, vektor brzine gasa za sušenje paralelan sa zidovima komore za sušenje 20, u bilo kojoj tački poprečno na dijametar komore za sušenje, je pređominantan u odnosu na distalni kraj 23 konusnog sakupljača 22. Drugo, sve ćelije za cirkulaciju blizu vrha komore za sušenje su male, s tim što je promer ćelija za cirkulaciju manji od 20% prečnika komore za sušenje, ćelije za cirkulaciju su locirane najmanje 20 cm ispod uređaja za disperziju gasa 24. Ovaj "uređen gasni čep" udaljen od vrha sušnice može bitno da se proširi na distalni kraj sušnice ili može samo delimično da se proširi prema dužini sušnice. Generalno je samo potrebno da se "uređeni gasni čep" dovoljno proširi prema donjem delu sušnice (najmanje približno 20 cm) tako da nekoliko, ukoliko ih ima, kapljica ili čestica može da cirkuliše od nižeg dela sušnice natrag na vrh sušnice u blizini uređaja za disperziju gasa 24 i atomizera 30. Prema tome, "uređeni gasni čep" gasa za sušenje dramatično smanjuje formiranje ćelija za cirkulaciju kojima se kapljice ili čestice vraćaju na vrh komore za sušenje.

Dve dodatne prednosti "uređenog gasnog čepa" su (1) brzina gasa za sušenje je ujednačena kroz ceo dijametar komore za sušenje, što dovodi do mnogo ujednačenijeg vremena prisustva čestica u komori za sušenje i poboljšanja ujednačenosti veličina čestica, gustine i morfologije i (2) čestice se generalno suše mnogo sporije, čime se omogućava formiranje čestica veće gustine i manje specifične zapremine. Ovakvi proizvodi sa manjom specifičnom zapreminom su generalno poželjniji zato što imaju poboljšane karakteristike tečenja.

SLIKA 4 ilustruje jedan način uvođenja gasa za sušenje na način koji je prethodno opisan i to je pokazano uvođenjem željenog "uređenog gasnog čepa" u donji deo komore za sušenje. U jednom aspektu, uređaj za disperziju gasa 24 sadrži ploču istih dimenzija sa unutrašnjim delom komore za sušenje 20 i ima veći broj ravnomerno raspoređenih perforacija koje čine približno 0.5 do približno 5% površine ploče, preferirano približno 1%, pri čemu je prečnik svakog promera od približno 0.1 do približno 6 mm, preferirano od približno 1.0 do približno 3.0 mm. U narednom aspektu, gustina perforacija je manja u centru difuzne ploče gde se atomizeri šire kroz ploču u komoru za sušenje. Za cilindrične komore za sušenje, ovaj region manje gustine se širi od centra difuzne ploče do prečnika koji je približno 10% do približno 35% prečnika komore za sušenje. Gustina perforacija u ovom regionu male gustine je približno 10% do približno 50% gustine preforacije u spoljašnjem delu difuzne ploče. Uređaj za disperziju gasa 24 stvara "uređen gasni čep" gasa za sušenje (kako je naslikano strelicama okrenutim na dole na SLICI 4) i značajno smanjuje veliku ćeliju za cirkulaciju koja nosi kapljice i čestice na uređaju za disperziju gasa 24 i atomizeru 30. Ovako se generalno značajno smanjuje stvaranje produkta u ova dva prostora.

Međutim, aparatura za sušenje raspršivanjem koja je pokazana na SLICI 4 generalno ograničava veličinu kapljica i, po redu, stvara čestice koje mogu da se formiraju bez viška materijala 34 na zidovima donjeg dela komore za sušenje 20 i konusnog sakupljača 22. Jedan pristup da se izbegne ovaj problem je da se uslovi raspršivanja podese tako da se produkuju manje kapljice i čestice. Drugi pristup je da se poveća unutrašnja temperatura gasa za sušenje (i samim tim spoljašnja temperatura), čime se postiže mnogo brže sušenje kapljica. Oba ova pristupa, mada uspešna, nisu preferirana jer dovode do smanjenja veličine čestica i/ili povećanja specifične zapremine čestica, a oba ova elementa dovode do produkta koji ima lošije karakteristike tečenja. Međutim, pronalazači su otkrili da povećanjem visine komore za sušenje, to jest, minimalne razdaljine od bilo koje površine konusnog sakupljača 22, može da se dobije proizvod koji ima (1) povećan prinos proizvoda (zbog malog ili potpuno bez stvaranja materijala na unutrašnjim površinama komore za sušenje ili konusnom sakupljaču), (2) povećanu veličinu čestica i (3) smanjenu specifičnu zapreminu.

Na SLICI 5 je pokazan šematski presek modifikovane aparature za sušenje raspršivanjem iz ovog pronalaska koja obuhvata uređaj za disperziju gasa 24, istog dizajna kako je opisano u vezi sa SLIKOM 4. Aparatura 13 takođe ima komoru za sušenje 20, čija je visina H veća od uobičajenih komora za sušenje. Veća visina omogućava povećanje minimalnog rastojanja koje kapljice pređu pre udaranja o zidove komore za sušenje 20 ili konusnog sakupljača 22, omogućavajući kapljicama da se potpuno osuše tako da se stvara minimalna količina materijala 34 na unutrašnjim površinama komore za sušenje ili na površini konusnog sakupljača. Veća visina takođe dozvoljava izbor uslova izrade, što dovodi do poboljšanja osobina dobijene disperzije. Na primer, veća visina omogućava duže vreme sušenja i dozvoljava upotrebu atomizera koji produkuje veće kapljice. Rezultat toga je dobijena disperzija sa većim česticama i samim tim, sa poboljšanim karakteristikama tečenja i efikasnijim sakupljanjem. Veća visina takođe dozvoljava izbor uslova izrade koji vode ka sporijem sušenju kapljica, čime se dobij a proizvod manje specifične zapremine i samim tim su poboljšane karakteristike tečenja. Upotreba modifikovane aparature 13, opremljene sa atomizerom 30 koji produkuje kapljice čiji je prosečni prečnik 50um ili veći i sa manje od približno 10% v kapljica koje su manje od 10 um, upotreba uređaja za disperziju gasa 24 ima za rezultat "uređen gasni čep" gasa za sušenje, a veća visina H ima za rezultat povećanje minimalnog rastojanja koje kapljice pređu pre udaranja o zidove komore za sušenje 20 ili konusnog sakupljača 22, što dovodi do formiranja homogene čvrste amorfne disperzije u visokom prinosu velikih čestica, sa minimumom prašine, niske specifične zapremine, visoke efikasnosti sakupljanja i dobrih karakteristika tečenja, sa minimalnim stvaranjem materijala 34 na atomizeru 30, poklopcu komore 21, na mestu ulaska gasa za sušenje 31, komori za sušenje 20 ili konusnom sakupljaču 22.

Visina H komore za sušenje 20 koja obezbeđuje dovoljnu minimalnu razdaljinu koju prevaljuju kapljice pre nego što udare o zidove komore za sušenje 20 ili konusnog sakupljača 22 je funkcija više faktora, uključujući (1) karakteristike sušenja rastvarača koji sadrži osnovno sredstvo, (2) brzinu protoka rastvarača sa osnovnim sredstvom i gasa za sušenje u sušnicu za sušenje raspršivanjem, (3) unutrašnja temperatura gasa za sušenje, (4) veličina kapljice i distribuciju veličine kapljice i (5) prosečno vreme zadržavanja materijala u sušnici za sušenje raspršivanjem. Pronalazači su otkrili da čak i malo povećanje visine komore za sušenje može da dovede do poboljšanja performansi sušnice za sušenje raspršivanjem. Na primer, uobičajene Niro PSD-1 aparature za sušenje raspršivanjem koje su dizajnirane za upotrebu rastvarača sa osnovnim sredstvom, imaju visinu od približno 0.8m. Kada se u ovakvoj sušnici koriste brizgaljke pod pritiskom, značajna frakcija kapljica nije potpuno suva pre nego što udari o zid komore za sušenje i konusnog sakupljača, što dovodi do stvaranja materijala u sušnici, malog prinosa i niske uniformnosti sadržaja. Međutim, povećanje visine od 1.25 puta do 1.0 m omogućava kapljicama da budu potpuno suve tako da se maksimalno smanjuje stvaranje materijala na unutrašnjoj površini sušnice.

Pronalazači su takođe pokazali da povećanje visine uobičajene Niro PSD-1 aparature za sušenje raspršivanjem 3.25 puta (do 2.6 m) omogućava čak veću fleksibilnost u dobijanju homogenih čvrstih amorfnih disperzija sušenih raspršivanjem sa željenim osobinama. Sa ovakvim rasporedom, uslovi sušenja raspršivanjem mogu da se izaberu tako da omoguće formiranje disperzija sa većim česticama (na primer, većim od 50 um), sa manjom specifičnom zapreminom (na primer, manjom od 4 ml/g), uz visok prinos (na primer, veći od 95%). Disperzije sa ovakvim osobinama ne mogu da se izrade na uobičajenom PSD-1 aparatu za sušenje raspršivanjem.

Eksperimentisanjem i modeliranjem konačnog elementa procesa sušenja raspršivanjem, pronalazači su utvrdili da za izradu homogene čvrste amorfne disperzije datog leka i datog polimera sa povećanom koncentracijom, visina komore za sušenje treba da bude najmanje l.Om kako bi se obezbedilo dovoljno minimalno rastojanje koje kapljica prelazi pre udaranja o površinu aparature za sušenje. Još poželjnija je visina komore za sušenje od najmanje 1.5m, a najpoželjnije, najmanje 2.0m. Sušnice za sušenje raspršivanjem koje zadovoljavaju ove zahteve za minimalnom visinom, kombinovane sa uređajem za raspršivanje gasa kojim se stvara uređeni gasni čep gasa za sušenje i brizgaljkama pod pritiskom, će kao rezultat imati izradu visoko-kvalitetnog proizvoda uz visok prinos.

Dok je visina komore za sušenje kritična za određivanje minimalne razdaljine koju pređe kapljica pre udaranja o površinu aparature za sušenje, takođe je važna i zapremina aparature za sušenje. Kapacitet sušnice za sušenje raspršivanjem je delimično određen ravnanjem brzine protoka rastvarača koji sadrži osnovno sredstvo sa temperaturom i protokom gasa za sušenje. Jednostavno rečeno, temperatura i brzina protoka gasa za sušenje mora da bude dovoljno visoka tako da se u aparaturi za sušenje raspršivanjem oslobodi dovoljno toplote za uparavanje rastvarača koji sadrži osnovno sredstvo. Prema tome, u koliko je povećana brzina protoka rastvarača koji sadrži osnovno sredstvo, brzina protoka i/ili temperatura gasa za sušenje moraju da se povećaju kako bi se obezbedila dovoljna energija za formiranje željenog produkta. Pošto je dopuštena temperatura gasa za sušenje često ograničena hemijskom stabilnošću prisutnog leka u rastvaraču koji sadrži osnovno sredstvo, često se povećava brzina protoka gasa za sušenje da bi se omogućilo povećanje kapaciteta (na primer, povećanje protoka rastvarača koji sadrži osnovno sredstvo) aparature za sušenje raspršivanjem. Za sušnice sa datom zapreminom, povećanje brzine protoka gasa za sušenje dovodi do smanjenja prosečnog vremena zadržavanja kapljica ili čestica u sušnici, što može da dovede do nedostatka vremena za uparavanje rastvarača iz kapljica i formiranje čvrstih čestica pre udaranja o površinu sušnice za sušenje raspršivanjem, čak i ako komora za sušenje ima veću visinu nego uobičajeni sušionici. Kao rezultat toga, zapremina sušnice mora da bude dovoljno velika daje kapljica dovoljno suva pre nego što udari o unutrašnju površinu sušnice, čime se sprečava stvaranje materijala.

Ovo vreme sušenja može da se uzme u obzir kao "prosečno vreme zadržavanja" x, koje se definiše kao odnos zapremine aparature za sušenje raspršivanjem i volumetrijske brzine protoka gasa za sušenje koji se ubacuje u aparaturu za sušenje, ili

gde je Vđryerzapremina sprej- sušnice, a G je volumetrička brzina protoka gasa za sušenje koji se ubacuje u sušnicu. Zapremina sušnice je zbir zapremina komore za sušenje 20 i konusnog sakupljača 22. Za cilindrične aparature za sušenje raspršivanjem sa prečnikom D, visina H komore za sušenje i dužina L konusnog sakupljača, zapremina sušnice Vdryer je data kao

Pronalazači su odredili da prosečno vreme zadržavanja treba da bude najmanje 10 sekundi kako bi se osiguralo da kapljice imaju dovoljno vremena da se osuše pre nego što udare o površinu unutar sprej- sušnice; još poželjnije, prosečno vreme zadržavanja je najmanje 15 sekundi, a najpoželjnije je najmanje 20 sekundi.

Na primer, za volumetrijski protok gasa za sušenje od 0.25m<3>/s i prosečno vreme zadržavanja od 20 sekundi, zahtevana zapremina aparature za sušenje raspršivanjem može da se izračuna na sledeći način:

Prema tome, za sprej- sušnicu čija je zapremina 5 m *3, visina H je 2.3 m, a konusni sakupljač 22 sa konusnim uglom 27 od 60° (znači daje dužina L konusnog sakupljača 22 jednaka sa prečnikom D komore za sušenje 20, ili L = D), zahtevani prečnik D komore za sušenje raspršivanjem može da se izračuna iz prethodne jednačine na sledeći način:

ili D = 1.5m.

Pod uslovom daje prečnik sprej- sušnice najmanje 1.5m, prosečno vreme zadržavanja čestica u sušnici će da bude najmanje 20 sekundi, a čestice dobijene pomoću brizgaljki pod pritiskom će da budu dovoljno suve do vremena kada udare o površinu sušnice, čime se stvara minimalna količina materijala na zidovima komore za sušenje i konusnog sakupljača.

Koristeći ove kriterijume, mogu da se odrede visina i zapremina sprej- sušnice koje su potrebne da se homogene čvrste amorfne disperzije leka i polimer za povećanje koncentracije dobiju u visokom prinosu i sa željenim osobinama.

LEK

Ovaj pronalazak je koristan za formiranje čvrstih amorfnih disperzija leka i polimera za povećanje koncentracije. Naziv "lek" je uobičajen, i označava jedinjenje koje ima korisne profilaktičke i/ili terapeutske osobine kada se primeni na životinjama, posebno na ljudima. Lek ne mora da bude slabo rastvorljiv lek da bi imao korist od ovog pronalaska, mada slabo-rastvorljivi lekovi predstavljaju preferiranu grupu za upotrebu u ovom pronalasku. Čak i lek koji i pored toga što pokazuje pristojnu rastvorljivost u željenoj sredini u kojoj se primenjuje, može da ima korist od povećanja rastvorljivosti/bioraspoloživosti koja je omogućena ovim pronalaskom ako dodavanje polimera za povećanje koncentracije može da smanji veličinu doze koja je potrebna za terapeutsku efikasnost ili povećanje brzine apsorpcije leka u slučajevima kada se želi brz početak delovanja leka.

Ovaj pronalazak je posebno pogodan za izradu čvrstih disperzija i povećanje rastvorljivosti "nisko-rastvorljivog leka", što znači da lek može da bude ili "suštinski nerastvorljiv u vodi", što znači da lek ima minimum rastvorljivosti u vodi pri fiziološki relevantnom pH (na primer, pH 1-8) manju od 0.001 mg/ml, "slabo rastvorljiv u vodi", to jest, ima rastvorljivost u vodi do približno 1 do 2 mg/ml, ili čak malu do umerene rastvorljivosti u vodi, što znači daje rastvorljivost u vodi od približno 1 mg/ml pa čak do približno 20 do 40 mg/ml. Pronalazak nalazi veću korist kako se smanjuje rastvorljivost leka. Prema tome, kompozicije iz ovog pronalaska su preferirane za slabo rastvorljive lekove koji imaju rastvorljivost manju od 10 mg/ml, još poželjnije za slabo rastvorljive lekove koji imaju rastvorljivost manju od 1 mg/ml, a čak još poželjnije za slabo rastvorljive lekove koji imaju rastvorljivost manju od 0.1 mg/ml. Generalno, može da se kaže da lek ima odnos doze prema rastvorljivosti u vodi veći od 10 ml, a još tipičnije veći od 100 ml, gde je rastvorljivost leka (mg/ml) minimalna vrednost dobij ena u bilo kom fiziološki relevantnom vodenom rastvoru (na primer, onom čija je pH vrednost između 1 i 8), uključujući USP veštački gastrični i intestinalni pufer, a doza je u mg. Prema tome, odnos doze prema rastvorljivosti u vodi može da se izračuna deljenjem doze (u mg) sa rastvorljivošću (u mg/ml).

Preferirane grupe lekova obuhvataju, ali bez ograničenja na, antihipertenzive, antianksiozna sredstva, antikoagulantna sredstva, antikonvulzante, sredstva za snižavanje glukoze u krvi, dekongestante, antihistaminike, antitusive, antineoplastična sredstva, beta blokere, anti-infiamatorna sredstva, antipsihotopna sredstva, kongitivne pojačivače, anti-aterosklerotična sredstva, sredstva za redukciju holesterola, sredstva protiv g<p>jaznosti, sredstva za autoimuna oboljenja, sredstva za impotenciju, antibakterijska i antifungalna sredstva, hipnotična sredstva, sredstva za Parkinsonovu bolest, sredstva za Alchajmerovu bolest, antibiotike, anti-depresante, antivirusna sredstva, inhibitore glikogen fosforilaze i inhibitore transfera proteina estara holesterola (CETP).

Treba da se razume da svaki imenovani lek obuhvata neutralni oblik leka, farmaceutski prihvaljive soli, kao i prolekove. Specifični primeri antihipertenziva obuhvataju prazosin, nifedipin, amlodipin besilat, trimazosin i doksazosin; specifični primeri sredstva za sniženje glukoze u krvi su glipizid i hloropropamid; specifičan primer sredstva za impotenciju je sildenafil i sildenafil citrat; specifični primeri antineoplastičnih sredstava obuhvataju hlorambucil, lomustin i ehinomicin; specifičan primer antineoplastičnog sredstva tipa imidazola je tubulazol; specifičan primer anti-hiperholesterometičnog sredstva je atorvastatin kalcijum; specifični primeri anksiolitičnih sredstava obuhvataju hidroksizin hidrohlorid i doksepin hidrohlorid; specifični primeri anti-imflamatornih sredstava obuhvataju betametazon, prednizolon, aspirin, piroksikam, valdekoksib, karprofen, celekoksib, flurbiprofen i (+)-N-{4-[3-(4-fluorofenoksi)fenoksi]-2-ciklopenten-1 -il}-N-hidroksiureu; specifičan primer barbiturata je fenobarbiton; specifični primeri antivirusnih sredstava obuhvataju aciklovir, nelfinavir i virazol; specifični primeri vitamina/nutritivnih sredstava obuhvataju retinol i vitamin E; specifični primeri beta blokera obuhvataju timolol i nadolol; specifičan primer emetičnog sredstva je apomorfin; specifični primeri diuretika obuhvataju hlorotalidon i spironolakton; specifičan primer antikoagulanta je dikumarol; specifični primeri kardiotonika obuhvataju digoksin i digitoksin; specifični primeri androgena obuhvataju 17-metiltestosteron i testosteron; specifičan primer mineralnog kortikoida je dezoksikortikosteron; specifičan primer steroidnog hipnotičkog/anestetičkog sredstva je alfakslon; specifični primeri anaboličkih sredstava obuhvataju fluoksimesteron i metanstenolon; specifični primeri antidepresivnih sredstava obuhvataju sulpirid, [3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il]-(l-etilpropil)-amin, 3,5-dimetil-4-(3'-pentoksi)-2-(2',4',6',-trimetilfenoksi)piridin, piroksidin, fluoksetin, paroksetin, venlafaksin i sertralin; specifični primeri antibiotika obuhvataju karbenicilin indanilnatrijum, bakampicilin hidrohlorid, troleandomicin, doksicilin hiclat, ampicilin i penicilin G; specifični primeri anti-infektivnih sredstava obuhvataju benzalkonijum hlorid i hlorheksidin; specifični primeri koronarnih vazodilatatora obuhvataju nitroglicerin i mioflazin; specifičan primer hipnotičkog sredstva je etomidat; specifični primeri inhibitora karbonične anhidraze obuhvataju acetazolamid i hlorozolamid; specifični primeri antifungalnih sredstava obuhvataju ekonazol, terkonazol, fiukonazol, vorikonazol i grizeofulvin; specifičan primer antiprotozoalnog sredstva je metronidazol; specifični primeri anhelmitičnih sredstava obuhvataju tiabendazol, oksfendazol i morantel; specifični primeri antihistaminika obuhvataju astemizol, levokabastin, cetrizin, dekarboetoksiloratadin i cinarizin; specifični primeri antipsihotičnih sredstava obuhvataju ziprasidon, olanzepin, tiotiksen hidrohlorid, fluspirilen, risperidon i penfluridol; specifični primeri gastrointestinalnih sredstava obuhvataju loperamid i cisaprid; specifični primeri antagonista serotonina obuhvataju ketanserin i mianserin; specifičan primer anestetika je lidokain; specifičan primer hipoglikemičkog sredstva je acetoheksamid; specifičan primer anti-emetika je dimenhidrinat; specifičan primer antibakterijskog sredstva je hotrimoksazol; specifičan primer dopaminergičnog sredstva je L-DOPA; specifični primeri sredstava za Alchajmerovu bolestu su THA i donepezil; specifičan primer antiulceroznog sredstva/H2 antagonist je famotidin; specifični primeri sedativa/hipnotičnih sredstava obuhvataju hlorodiazepoksid i triazolam; specifičan primer vazodilatatora je alprostadil; specifičan primer inhibitora plateleta je prostaciklin; specifični primeri ACE inhibitora/antihipertenzivnih sredstava obuhvataju enalaprilatnu kiselinu, kvinapril i lizinopril; specifični primeri tetraciklinskih antibiotika obuhvataju oksitetraciklin i minociklin; specifični primeri makrolidnih antibiotika obuhvataju eritromicin, klaritromicin i spiramicin; specifičan primer azalidnog antibiotika je azitromicin; specifični primeri inhibitora glikogen fosforilaze obuhvataju [R-(R S )]-5-hloro-N-[2-hidroksi-3-{metoksimetilamino}-3-okso-1 -(fenilmetil)propil-1 H-indol-2-karboksamid i 5-hloro-1 H-indol-2-karboksilatna kiselina [(lS)-benzil-(2R)-hidroksi-3-((3R,4S)-dihidroksi-pirolidin-l-iI)-3-oksopropiljaamid; specifični primeri inhibitora transfera proteina holesterol estra obuhvataju izopropil estar [2R,4S]-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kvinolin-l-karboksilatne kiseline, etil estar [2R,4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kvinolin-l-karboksilatne kiseline i izopropil estar [2R,4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1 -karboksilatne kiseline.

ČVRSTA DISPERZIJA KOJA SADRŽI LEK

Proizvod dobijen sušenjem raspršivanjem po postupku iz ovog pronalaska uključuje disperziju leka i najmanje jedan polimer za povećavanje koncentracije. Najveći deo leka u disperziji je amorfan. Kako se ovde koristi, naziv "najveći deo" leka označava daje najmanje 60% leka u disperziji u amorfnom obliku pre nego u kristalnom obliku. Pod "amorfan" se jednostavno podrazumeva daje lek u ne-kristalnom stanju. Preferirano, lek u disperziji je uglavnom amorfan. Kako se ovde koristi, "uglavnom amorfan" označava da količina leka u kristalnom obliku ne prelazi približno 25%. Još poželjnije, lek u disperziji je "skoro potpuno amorfan", što znači da količina leka u kristalnom obliku ne prelazi približno 10%. Količine kristalnog oblika leka mogu da se mere difrakcijom X-zraka praška (PXRD), analizama snimaka elektronskim mikroskopom (SEM), snimanjem diferencijalne kalorimetrije (DSC) ili nekim drugim standardnim kvantitativnim merenjem.

Kompozicija izrađena po inventivnom postupku može da sadrži od približno 1 do približno 80 masenih% leka, u zavisnosti od doze leka i delotvornosti polimera za povećavanje koncentracije. Povećanje koncentracije leka u vodi i relativne bioraspoloživosti su obično najbolji pri niskom sadržaju leka, obično manjem od približno 25 do približno 40 m%. Međutim, zbog praktičnog ograničenja veličine doziranog oblika, veće vrednosti leka su često poželjnije i u mnogim slučajevima dobro funkcionišu.

Amorfni lek može da egzistira unutar čvrste amorfne disperzije kao čista faza, kao čvrsti rastvor leka koji je homogeno distribuiran kroz polimer ili u bilo kojoj kombinaciji ovih stanja ili onih stanja koja se nalaze između njih. Disperzija je preferirano potpuno homogena tako daje amorfni lek dispergovan homogeno koliko je god je to moguće u polimeru. Kako se ovde koristi, "potpuno homogeno" označava daje frakcija leka koji se nalazi u relativno čistoj amorfnoj sredini unutar čvrste disperzije relativno mala, to jest, manja od 20%, a preferirano manja od 10% ukupne količine leka.

Dok disperzija izrađena inventivnim postupkom može da ima neke delove sa većim sadržajem leka, poželjno je da sama disperzija ima jednu temperaturu ostakljavanja (Tg), čime se potvrđuje daje disperzija potpuno homogena. Ovo je u suprotnosti sa jednostavnom fizičkom mešavinom čestica čistog amorfnog leka i čestica čistog amorfnog polimera koja generalno pokazuje dve jasne Tg, jednu koja je za lek ijednu koja je za polimer. Tg, kako se ovde koristi, je karakteristična temperatura na kojoj se staklasti materijal, nakon postepenog zagrevanja, podvrgava relativno brzoj (na primer, u 10 do 100 sekundi) fizičkoj promeni od stanja stakla u stanje gume. Tg amorfnog materijala, kao što je polimer, lek ili disperzija, može da se meri na više načina, uključujući dinamičkim mehaničkim analajzerom (DMA), dilatometarom, dielektričkim analajzerom i DSC. Tačne vrednosti merenja svakom od ovih tehnika mogu malo da variraju, ali se razlika obično kreće unutar 10° do 30°. Nezavisno od tehnike koja se koristi, kada amorfna disperzija pokazuje jednu Tg, ovo ukazuje daje disperzija potpuno homogena. Disperzije formirane postupkom iz ovog pronalaska koje su potpuno homogene, su generalno fizički mnogo stabilnije i imaju poboljšane osobine povećavanja koncentracije i za uzvrat, poboljšanu bioraspoloživost u odnosu na nehomogene disperzije.

POLIMERI ZA POVEĆAVANJE KONCENTRACIJE

Polimeri za povećavanje koncentracije koji su pogodni za upotrebu u kompozicijama izrađenim inventivnim postupkom, treba da budu inertni, u smislu da ne reaguju hemijski sa lekom u negativnom smislu. Polimer može da bude neutralan ili jonizovan i treba da ima rastvorljivost u vodi od najmanje 0.1 mg/ml bar u nekom delu raspona pH od 1-8.

Polimer je "polimer za povećavanje koncentracije", pod uslovom da ispunjava najmanje jedan, a preferirano oba od sledećih uslova. Prvi uslov je da polimer za povećavanje koncentracije povećava maksimalnu koncentraciju leka (MDC) leka u sredini u kojoj se koristi u odnosu na kontrolnu kompoziciju koja sadrži ekvivalentnu količinu nedispergovanog leka ali ne sadrži ni polimer za povećavanje koncentracije. To znači, kada kompozicija dospe u sredinu u kojoj se koristi, polimer povećava koncentraciju leka u vodi u odnosu na kontrolnu kompoziciju. Preferirano, polimer povećava MDC leka u vodenom rastvoru najmanje 1.25-puta u odnosu na kontrolnu kompoziciju, još poželjnije najmanje 2-puta, a najpoželjnije najmanje 3-puta. Drugi uslov je da polimer za povećavanje koncentracije povećava prostor ispod krive dobijene odnosom koncentracije i vremena (AUC) za lek u sredini u kojoj se koristi, u odnosu na kontrolnu kompoziciju koja sadrži lek ali ne polimer. (izračunavanje AUC je dobro poznat proces u farmaceutskoj tehnici i opisano je u, na primer, Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics,", ACS Monograph 185 (1986.). Još preciznije, u sredini u kojoj se koristi, kompozicija koja uključuje lek i polimer za povećavanje koncentracije daje AUC za bilo koji period od približno 90 do približno 270 minuta nakon dospeća na mesto delovanja, koji je najmanje 1.25-puta veći od kontrolne kompozicije koja sadrži ekvivalentnu količinu leka ali ne i polimer. Preferirano, AUC dobijen sa kompozicijom je najmanje 2-puta, još poželjnije, najmanje 3-puta veći od AUC za kontrolne kompozicije.

Kako se ovde koristi, "mesto delovanja" može da bude ili in vivo sredina GI trakta sisara, posebno ljudi, ili in vitro sredina test rastvora, kao što su rastvor fosfatnih pufernih soli (PBS) ili Model Fasted Duodenal (MFD) rastvor.

Polimeri za povećavanje koncentracije koji su pogodni za upotrebu sa ovim pronalaskom mogu da budu celulozni ili ne-celulozni. Polimeri mogu da budu neutralni ili jonizovani u vodenom rastvoru. Od ovih, preferirani su jonizovani i celulozni polimeri, a najpoželjniji su jonizovani celulozni polimeri.

Preferirano je da polimer za povećavanje koncentracije bude po prirodi "ambifilan", što znači da polimer ima hidrofobne i hidrofilne delove. Ambifilni polimeri su preferirani zato što se veruje da ovakvi polimeri teže da imaju relativno jake interakcije sa lekom i mogu da dovedu do formiranja različitih tipova kombinacija polimer/lek u rastvoru. Posebno preferirana grupa ambifilnih polimera su oni koji mogu da joniziraju, jonizirajući delovi ovakvih polimera, kada joniziraju, sačinjavaju najmanje deo hidrofilnog dela polimera. Na primer, bez namere da se vežemo za neku određenu teoriju, ovakve kombinacije polimer/lek mogu da uključe skupinu hidrofobnog leka koji je okružen polimerom za povećavanje koncentracije, s tim stoje hidrofobni deo polimera okrenut ka unutra prema leku, a hidrofilni delovi polimera su okrenuti ka spolja prema vodenoj sredini. Alternativno, u zavisnosti od specifične hemijske prirode leka, jonizovane funkcionalne grupe polimera mogu da se povežu, na primer, preko jonskih parova ili vodoničnih veza, sa jonskim ili polarnim grupama leka. U slučaju jonizujućih polimera, hidrofilni delovi polimera obuhvataju jonske funkcionalne grupe. Dodatno, odbijanje sličnih naelektrisanja jonskih grupa ovakvih polimera (kada je polimer jonizujući) može da dovede do ograničenja veličine kombinacija polimer/lek izraženo u nanometrima ili submikronima. Ovakve kombinacije lek/polimer za povećavanje koncentracije u rastvoru mogu da imaju sličnosti sa naelektrisanim strukturama koje podsećaju na polimerne micele. U svakom slučaju, nezavisno od mehanizma delovanja, pronalazači su uočili da ovakvi ambifilni polimeri, posebno jonizujući celulozni polimeri, kakvi su ovi navedeni u daljem tekstu, pokazuju interakciju sa lekom tako da održavaju veću koncentraciju leka u vodenoj sredini.

Jedna grupa polimera koja je pogodna za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom, uključuje ne-jonizujuće (neutralne) ne-celulozne polimere. U takve polimere spadaju: vinil polimeri i kopolimeri koji imaju najmanje jedan supstituent izabran iz grupe koja sadrži hidroksilnu, alkilaciloksi i ciklikamido grupu; polivinil alkoholi koji imaju najmanje deo svojih osnovnih jedinica koje se ponavljaju u nehidrolizovanom (vinil acetat) obliku; polivinil acetatni kopolimeri polivinil alkohola; polivinil pirolidon; kopolimeri polietilen polivinil alkohola i kopolimeri polioksietilen-polioksipropilena.

Preferirana grupa neutralnih ne-celuloznih polimera se sastoji od vinil kopolimera sa najmanje jednom hidrofilnom osnovnom jedinicom koja se ponavlja, a koja sadrži hidroksilnu grupu i najmanje jednom hidrofobnom osnovnom jedinicom koja se ponavlja, a koja sadrži alkil ili aril grupu. Ovakvi neutralni vinil kopolimeri se nazivaju "ambifilni hidroksil-funkcionalni vinil kopolimeri". Veruje se da ambifilni hidroksil-funkcionalni vinil kopolimeri obezbeđuju veliko povećanje koncentracije zbog ambifilnosti ovih kopolimera, što obezbeđuje dovoljno hidrofobnih grupa koje stupaju u interakciju sa hidrofobnim, slabo-rastvorljivim lekovima, a takođe obezbeđuje dovoljno hidrofilnih grupa da se postigne zadovoljavajuća rastvorljivost u vodi za dobru disoluciju. Kopolimerična struktura ambifilnih hidroksil-funkcionalnih vinil kopolimera takođe omogućava da se njihova hidrofilnost i hidrofobnost podesi tako da se postigne maksimalan učinak sa specifičnim slabo-rastvorljivim lekom.

Preferirani kopolimeri imaju opštu strukturu:

gde A i B predstavljaju "hidrofilne supstituente, koji sadrže hidroksilnu grupu" i "hidrofobne" supstituente, tim redom, a n i m predstavljaju prosečan broj hidrofilnih vinil jedinica koje se ponavljaju i prosečan broj hidrofobnih vinil jedinica koje se ponavljaju u molekuli polimera, tim redom. Kopolimeri mogu da budu blok kopolimeri, random kopolimeri ili mogu da imaju bilo koju strukturu između ova dva ekstrema. Zbir n i m je generalno od približno 50 do približno 20.000 i zbog toga polimeri imaju molekulske mase od približno 2.500 do približno 1.000.000 daltona.

Hidrofilni ponavljajući delovi koji sadrže hidroksilnu grupu "A" mogu jednostavno da budu hidroksilna grupa (-OH) ili to može da bude bilo koji kratak alkil lanac, sa 1 do 6 ugljenika, za koji je vezana jedna ili više hidroksilnih grupa. Alkil lanac supstituisan sa hidroksilnim grupama može da bude vezan za vinil deo ugljenik-ugljenik ili etarskim vezama. Prema tome, u primere "A" strukture spadaju, pored same hidroksilne grupe, hidroksimetil, hidroksietil, hidroksipropil, hidroksimetoksi, hidroksietoksi i hidroksipropoksi grupa.

Hidrofobni supstituent "B" može jednostavno da bude: vodonik (-H) i u tom slučaju hidrofobni deo koji se ponavlja je etilen; neki alkil ili aril supstituent sa do 12 atoma ugljenika vezanih ugljenik-ugljenik vezom, kao što su metil, etil ili fenil grupa; alkil ili aril supstituent sa do 12 atoma ugljenika vezanih etarskom vezom, kao što su metoksi, etoksi ili fenoksi grupa; alkil ili aril supstituent sa do 12 ugljenika vezanih estarskom vezom, kao što su acetat, propionat, butirat ili benzoat. Ambifilni hidroksil-funkcionalni vinil kopolimeri iz ovog pronalaska mogu da se sintetišu bilo kojim uobičajenim postupkom koji se koristi za izradu supstituisanih vinil kopolimera. Neki supstituisani vinil kopolimer, kao što je polivinil alkohol/polivinl acetat, su dobro poznati i raspoloživi na tržištu.

Posebno pogodna podgrupa ambifilnih hidroksil-funkcionalnih vinil kopolimera za sintezu je ona gde hidrofobni supstituent "B" uključuje hidrofilni supstituent "A" za koji je vezana neka alkilatna ili arilatna grupa estarskom vezom za jednu ili više hidroksilnih grupa A. Ovakvi kopolimeri mogu da se sintetišu prvo, formiranjem homopolimera hidrofobne osnovne vinil jedinice koja se ponavlja, a koja ima supstituent B, a nakon toga hidrolizom dela estarske grupe zbog konverzije dela hidrofobne osnovne jedinice koja se ponavlja u hidrofilnu, osnovnu jedinicu koja se ponavlja a koja sadrži hidroksilnu grupu i ima supstituent A. Na primer, parcijalnom hidrolizom kopolimera polivinilbutirata dobija se kopolimer vinilalkohol/vinilbutirat u kome je A hidroksilna grupa (-OH), a B je butirat (-OOC-CH2CH2CH3).

Za sve tipove kopolimera, vrednost n mora da bude dovoljno velika u odnosu na vrednost m tako daje dobijeni kopolimer bar delimično rastvorljiv u vodi. Mada vrednost odnosa n/m varira u zavisnosti od identiteta A i B, on je generalno bar približno 1, a mnogo češće približno 2 ili više. Odnos n/m može da bude čak i 200. Kada se kopolimer nagradi hidrolizom hidrofobnog homopolimera, relativne vrednosti n i m se obično izražavaju u "procentu hidrolize", stoje deo frakcija (izraženo u procentima) ukupnog broja osnovnih jedinica kopolimera koje se ponavljaju, a koje su hidrolizovane ili su u obliku hidroksilne grupe. Procenat hidrolize, H, je dat kao

Prema tome, vinilbutirat/vinilalkohol kopolimer (dobijen hidrolizom dela butiratnih grupa) koji ima procenat hidrolize 75%, ima n/m odnos 3.

Posebno preferirana grupa ambifilnih hidroksil-funkcionalnih vinil kopolimera je ona u kojoj je A hidroksilna grupa, a B je acetatna grupa. Ovakvi kopolimeri se nazivaju vinilacetat/vinilalkohol kopolimeri. Neke komercijalne vrste se takođe ponekad jednostavno nazivaju polivinilalkohol. Međutim, pravi homopolimer polivinilalkohol nije ambifilan i skoro je potpuno nerastvorljiv u vodi. Preferirani vinilacetat/vinilalkohol kopolimeri su oni gde je H između približno 67% i 99.5% ili n/m ima vrednost između približno 2 i 200. preferirana prosečna molekulska masa je između približno 2.500 i 1.000.000 daltona, a još poželjnije između približno 3.000 i približno 100.000 daltona.

Druga grupa polimera pogodna za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom, uključuje jonizirajuće ne-celulozne polimere. U primere polimera spadaju: vinilpolimeri funkcionalizovani sa karboksilatnom kiselinom, kao što su polimetakrilati funkcionalizovani karboksilatnom kiselinom i poliakrilati funkcionalizovani karboksilatnom kiselinom, kao što su EUDRAGIT® serije koje proizvodi Rohm Tech Inc., Malden, Massachusets; poliakrilati i polimetakrilati funkcionalizovani amino grupom; proteini kao što su želatin i albumin; i škrobovi funkcionalizovani karboksilatnom kiselinom, kao što je škrob glikolat.

Ne-celulozni polimeri koji su ambifilni, su polimeri relativno hidrofilnih i relativno hidrofobnih monomera. U primere spadaju kopolimeri akrilata i metakrilata. U primere komercijalnih vrsta ovakvih kopolimera spadaju EUDRAGIT® serije koji su kopolimeri metakrilata i akrilata.

Preferirana grupa polimera uključuje jonizujuće i neutralne (ili ne-jonizujuće) celulozne polimere sa najmanje jednim supstituentom vezanim estarskom i/ili etarskom vezom u kojima polimer ima stepen supstitucije od bar 0.05 za svaki supstituent. Treba da se napomene da u nomenklaturi polimera koja se ovde koristi, supstituenti vezani etarskom vezom se navode pre "celuloze" kao deo vezan za etarsku grupu; na primer, "etilenzoatna kiselina celuloza" ima etoksibenzoatnu kiselinu kao supstituent. Analogno sa ovim, supstituenti vezani estarskom vezom se navode posle celuloze kao karboksilati; na primer, "celuloza ftalat" ima po jednu karboksilatnu kiselinu na svakom ftalatnom delu vezanu estarskom vezom za polimer i drugu karboksilatnu kiselinu koja nije reaktivna.

Takođe treba da se navede da se naziv polimera kao što je "celuloza acetat ftalat" (CAP) odnosi na bilo koju grupu celuloznih polimera koji imaju acetatne i ftalatne grupe vezane estarskim vezama za značajnu frakciju hidroksilnih grupa celuloznih polimera. Generalno, stepen supstitucije svake grupe supstituenata može da bude u rasponu od 0.05 do 2.9 sve dok se ne zadovolje drugi kriterijumi polimera. "Stepen supstitucije" se odnosi na prosečan broj trihidroksilnih grupa po saharidnoj jedinici koja se ponavlja na celuloznim lancu koje mogu da budu supstituisane. Na primer, u koliko su sve hidroksilne grupe na celuloznom lancu supstituisane ftalatom, stepen supstitucije ftalatom je 3. Takođe su unutar svakog tipa grupe polimera uključeni celulozni polimeri koji imaju dodatne supstituente u relativno malim količinama, koji u većoj meri ne menjaju performanse polimera.

Ambifilni celulozni polimeri uključuju polimere u kojima je osnovni celulozni polimer supstituisan na bilo kojoj ili na sve 3 hidroksilne grupe koje se nalaze na svakoj saharidnoj jedinici koja se ponavlja, sa najmanje jednim, relativno hidrofobnim supstituentom. U osnovi, hidrofobni supstituent može da bude bilo koji supstituent koji, u koliko supstituiše na dovoljno visokom nivou ili stepenu supstitucije, može da učini celulozni polimer esencijalno nerastvorljivim u vodi. U primere hidrofobnih supstituenata spadaju alkil grupe vezane etarskom vezom, kao što su metil, etil, propil, butil grupa itd; ili alkil grupe vezane estarskom vezom, kao što su acetat, propionat, butirat itd; aril grupe vezane etarskom i/ili estarskom vezom, kao što su fenil, benzoat ili fenilat. Hidrofilni delovi polimera mogu da budu ili oni delovi koji su relativno nesupstituisani, jer su nesupstituisane hidroksilne grupe same po sebi relativno hidrofilne, ili oni delovi koji su supstituisani sa hiđrofilnim supstituentima. U hidrofilne supstituente spadaju nejonizujuće grupe vezane etarskom ili estarskom vezom, kao što su hidroksialkil supstituenti, i to hidroksietil, hidroksipropil i alkil etarske grupe kao što su etoksietoksi ili metoksietoksi grupa. Posebno preferirani hidrofilni supstituenti su oni koji predstavljaju jonizujuće grupe vezane etarskom ili estarskom vezom, kao što su karboksilatne kiseline, tiokarboksilatne kiseline, supstituisane fenoksi grupe, amini, fosfati i sulfonati.

Jedna grupa celuloznih polimera uključuje neutralne polimere, što znači da su polimeri uglavnom ne-jonizirajući u vodenom rastvoru. Ovakvi polimeri sadrže ne-jonizujuće supstituente koji mogu da budu vezani ili etarskom ili estarskom vezom. U primere ne-jonizujućih supstituenata vezanih etarskom vezom spadaju: alkil grupe, kao što su metil, etil, propil, butil itd; hidroksialkil grupe, kao što su hidroksimetil, hidroksietil, hidroksipropil grupa itd; i aril grupe, kao što je fenil grupa. U primere ne-jonizujućih supstituenata vezanih estarskom vezom spadaju: alkil grupe, kao što su acetatna, propionatna, butiratna grupa itd; i aril grupe, kao što je fenilatna. Međutim, kada su uključene aril grupe, može da bude potrebno da polimer obuhvati dovoljnu količinu hidrofilnog supstituenta tako da polimer ima bar neku rastvorljivost u vodi na bilo kom fiziološki relevantnom pH od 1 do 8.

U primere ne-jonizujućih celuloznih polimera koji mogu da se koriste kao polimer spadaju: hidroksipropil metil celuloza acetat, hidroksipropil metil celuloza, hidroksipropil celuloza, metil celuloza, hidroksietil metil celuzloza, hidroksietil celuloza acetat i hidroksietil etil celuloza.

Preferirana grupa neutralnih celuloznih polimera je grupa ambifilnih polimera. U ovu grupu spadaju hidroksipropil metil celuloza i hidroksipropil celuloza acetat, gde celulozne jedinice koje se ponavljaju, a imaju relativno veliki broj metil ili acetat supstituenata u odnosu na ne supstituisane hidroksilne ili hidroksipropil supstituente, čine hidrofobne delove u odnosu na druge osnovne jedinice polimera koje se ponavljaju.

Preferirana grupa celuloznih polimera obuhvata polimere koji bar delimično mogu da jonizuju na fiziološki relevantnom pH i uključuju najmanje jedan jonizujući supstituent koji može da bude vezan ili etarskom ili estarskom vezom. U primere etarski vezanih jonizujućih supstituenata spadaju: karboksilatne kiseline, kao što su acetatna kiselina, propionatna kiselina, benzoatna kiselina, salicilatna kiselina, alkoksibenzoatne kiseline, kao što su etoksibenzoatna kiselina ili propoksibenzoatna kiselina, različiti izomeri alkoksifatlatne kiseline, kao što su etoksiftalatna kiselina i etoksiizoftalatna kiselina, različiti izomeri alkoksinikotinatne kiseline, kao što je etoksinikotinatna kiselina i različiti izomeri pikolinatne kiseline, kao što je etoksipikolinatna kiselina itd; tiokarboksilatne kiseline, kao što je tioacetatna kiselina; supstituisane fenoksi grupe, kao što je hidroksifenoksi grupa itd; amini, kao što su aminoetoksi, dietilaminoetoksi, trimetilaminoetoksi, itd; fosfati, kao što je etoksifosfat; i sulfonati, kao što je etoksisulfonat. Primeri estarski vezanih jonizujućih supstituenata obuhvataju: karboksilatne kiseline, kao što su sukcinatna, citratna, ftalatna, tereftalatna, izoftalatna, trimelitatna i različiti izomeri piridindikarboksilatne kiseline, itd; tiokarboksilatne kiseline, kao što je tiosukcinat; supstituisane fenoksi grupe, kao što je amino salicilatna kiselina; amine, kao što su prirodne ili sintetičke amino kiseline, kao što su alanin ili fenilalanin; fosfate, kao što je acetil fosfat; i sulfonate, kao što je acetil sulfonat. Za aromatično-supstituisane polimere koji takođe imaju potrebnu rastvorljivost u vodi, isto tako je poželjno daje dovoljan broj hidrofilnih grupa, kao što su hidroksipropil ili funkcionalne grupe karboksilatne kiseline, vezan za polimer i omogući rastvorljivost polimera u vodi bar pri pH vrednostima na kojima se jonizuje bilo koja jonizujuća grupa. U nekim slučajevima, sam aromatični supstituent može da bude jonizujući, kao što su ftalat ili trimelitat supstituent.

Primeri celuloznih polimera koji su bar delimično jonizovani pri fiziološki relevantnim pH obuhvataju: hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat, hidroksipropil metil celuloza sukcinat, hidroksipropil celuloza acetat sukcinat, hidroksipropil metil celuloza sukcinat, hidroksietil celuloza acetat sukcinat, hidroksipropil metil celuloza ftalat, hidroksietil metil celuoza acetat sukcinat, hidroksietil metil celuloza acetat ftalat, hidroksietil celulozu, karboksimetil celulozu, etil karboksi metil celulozu, celuloza acetat ftalat, karboksimetil etil celulozu, metil celuloza acetat ftalat, etil celuloza acetat ftalat, hidroksipropil celuloza acetat ftalat, hidroksipropil metil celuloza acetat ftalat, hidroksipropil celuloza acetat ftalat sukcinat, hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat ftalat, hidroksipropil metil celuloza sukcinat ftalat, celuloza propionat ftalat, hidroksipropil celuloza butirat ftalat, celuloza acetat trimelitat, metil celuloza acetat trimelitat, etil celuloza acetat trimelitat, hidroksipropil celuloza acetat trimelitat, hidroksipropil metil celuloza acetat trimelitat, hidroksipropil celuloza acetat trimelitat sukcinat, celuloza propionat trimelitat, celuloza butirat trimelitat, celuloza acetat tereftalat, celuloza acetat izoftalat, celuloza acetat piridindikarboksilat, salicilatna kiselina celuloza acetat, hidroksipropil salicilatna kiselina celuloza acetat, etilbenzoatna kiselina celuloza acetat, hidroksipropil etilbenzoatna kiselina celuloza acetat, etil ftalatna kiselina celuloza acetat, etil nikotinatna kiselina celuloza acetat i etil pikolinatna kiselina celuloza acetat.

Primeri celuloznih polimera koji zadovoljavaju definiciju za ambifilnost, a koji imaju hidrofilne i hidrofobne delove, obuhvataju polimere kao što su celuloza acetat ftalat i celuloza acetat trimelitat, u kojima su celulozne jedinice koje se ponavljaju, a koje imaju jedan ili više acetatnih supstituenata, hidrofobne u odnosu na one koje imaju acetatne supstituente ili imaju jedan ili više jonizujući ftalatni ili trimelitatni supstituent.

Posebno poželjna podgrupa celulznih jonizujućih polimera je ona koja poseduje i funkcionalne aromatične supstituente karboksilatne kisline i alkilatni supstituent i prema tome su ambifilni. Primeri polimera obuhvataju celuloza acetat ftalat, metil celuloza acetat ftalat, etil celuloza acetat ftalat, hidroksipropil celuloza acetat ftalat, hidroksipropil metil celuloza ftalat, hidroksipropil metil celuloza acetat ftalat, hidroksipropil celuloza acetat ftalat sukcinat, celuloza propionat ftalat, hidroksipropil celuloza butirat ftalat, celuloza acetat trimelitat, metil celuloza acetat trimelitat, etil celuloza acetat trimelitat, hidroksipropil celuloza acetat trimelitat, hidroksipropil metil celuloza acetat trimelitat, hidroksipropil celuloza acetat trimelitat sukcinat, celuloza propionat trimelitat, celuloza butirat trimelitat, celuloza acetat tereftalat, celuloza acetat izoftalat, celuloza acetat piridindikarboksilat, salicilatna kiselina celuloza acetat, hidroksiproil salicilatna kiselina celuloza acetat, etilbenzoatna kiselina celuloza acetat, hidroksipropil etilbenzoatna kiselina celuloza acetat, etil ftalatna kiselina celuloza acetat, etil nikotinatna kiselina celuloza acetat i etil pikolinatna kiselina celuloza acetat.

Naredna posebno poželjna podgrupa celuloznih jonizujućih polimera je ona koja poseduje ne-aromatični karboksilatni supstituent. Primeri polimera obuhvataju hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat, hidroksipropil metil celuloza sukcinat, hidroksipropil celuloza acetat sukcinat, hidroksietil metil celuloza acetat sukcinat, hidroksietil metil celuloza sukcinat, hidroksietil celuloza acetat sukcinat i karboksimetil etil celulozu. Od ovih celuloznih polimera koji bar delimično jonizuju na fiziološki relevantnim pH, pronalazači su otkrili da su sledeći najpoželjniji: hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat, hidroksipropil metil celuloza ftalat, celuloza acetat ftalat, celuloza acetat trimelitat i karboksimetil etil celuloza. Najpoželjnija je hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat (HPMCAS).

Naredna preferirana grupa polimera sadrži neutralne kisele polimere. Pod "neutralinim kiselim polimerima" se podrazumeva bilo koji kiseli polimer u kome je značajna frakcija "kiselog dela" ili "kiselih supstituenata" "neutralizovana"; to jest, egzistira u svom nejonizovanom obliku. Pod "neutralizovani kiseli celulozni kiseli polimeri" se podrazumeva bilo koji celulozni "kiseli polimer" kod koga je značajna frakcija "kiselog dela" ili "kiselih supstituenata" "neutralizovana". Naziv "kiseli polimer" označava bilo koji polimer koji ima značajan broj kiselih delova. Generalno, značajan broj kiselih delova je veći od ili je jednak sa približno 0.1 miliekvivalenata kiselih delova po gramu polimera. "Kiseli delovi" obuhvataju bilo koju funkcionalnu grupu koja je dovoljno kiselia da, u kontaktu sa ili rastvorena u vodi, može bar da oslobodi katjon vodonika u vodi i na taj način poveća koncentraciju vodonikovih jona. Ova definicija obuhvata bilo koju funkcionalnu grupu ili "supstituent" kako se naziva kada je funkcionalna grupa kovalentno vezana za polimer, koja ima pKamanju od približno 10. U grupu funkcionalnih grupa koje su obuhvaćene prethodnim opisom spadaju karboksilatne kiseline, tiokarboksilatne kiseline, fosfati, fenolatne grupe i sulfonati. Ove funkcionalne grupe mogu da sačinjavaju primarnu strukturu polimera kao što je kod poliakrilatne kiseline, ali su mnogo češće kovalentno vezane za osnovni lanac osnovnog polimera i zbog toga se nazivaju "supstituenti". Neutralni kiseli polimeri su mnogo detaljnije opisani u zajedničkoj US patentnoj prijavi serijski broj 60/300,255 objavljenoj 22. juna 2001., čija su relevantna otkrića ovde uključena u referencama.

Dok se specifični polimeri razmatraju u svetlu mogućnosti za upotrebu u disperzijama koje mogu da se izrade u skladu sa ovim pronalaskom, i mešavine takvih polimera mogu takođe da budu pogodne. Prema tome, naziv "polimer za povećavanje koncentracije" obuhvata i mešavine polimera kao dodatak pojedinačnim grupama polimera.

Količna polimera za povećavanje koncentracije u odnosu na količinu leka prisutnog u disperzijama sušenih raspršivanjem izrađenim u skladu sa ovim pronalaskom, zavisi od leka i polimera za povećavanje koncentracije i može široko da varira u zavisnosti od odnosa težine leka i polimera od 0.01 do 5. Međutim, u najvećem broju slučajeva, izuzev kada je doza leka izuzetno niska, na primer, 25 mg ili manje, poželjno je daje odnos leka i polimera veći od 0.05, a manji od 2.5, a često se povećanje koncentracije leka ili povećanje relativne bioraspoloživosti dobija pri odnosu leka i polimera od 1 ili manje, ili za neke lekove čak 0.2 ili manje. U slučaju kada je doza leka približno 25 mg ili manja, odnos težina leka i polimera može da bude značajno manji od 0.05. Generalno, nezavisno od doze, povećanje koncentracije leka ili relativne bioraspoloživosti raste sa smanjenjem odnosa težine leka i polimera. Međutim, zbog praktičnih ograničenja zadržavanja na niskom nivou ukupne mase tablete, kapsule ili suspenzije, često je poželjno da se upotrebi relativno veliki odnos leka i polimera sve dok se dobijaju zadovoljavajući rezultati. Maksimalan odnos lek : polimer koji obezbeđuje zadovoljavajuće rezultate varira od leka do leka i najbolje je određen u in vitro i/ili in vivo disolušn testovima koji su opisani u daljem tekstu.

Generalno, da bi se postigla maksimalna koncentracija leka ili maksimalna relativna bioraspoloživost leka, preferirani su niži odnosi leka i polimera. Pri niskim odnosima leka i polimera, u rastvoru je raspoloživo dovoljno polimera da se osigura inhibicija precipitacije ili kristalizacije leka iz rastvora i prema tome, prosečna koncentracija leka je mnogo veća. Kod velikih odnosa lek/polimer, nema dovoljno polimera za povećavanje koncentracije u rastvoru i do precipitacije i kristalizacije može da dođe mnogo lakše. Međutim, količna polimera za povećavanje koncentracije koja može da se upotrebi u doziranom oblikuje često ograničena maksimalnom prihvatljivom ukupnom masom doziranog oblika. Na primer, kada se želi oralno doziranje kod ljudi, kod malih odnosa lek/polimer, ukupna masa leka i polimera može da bude neprihvatljivo velika za oslobađanje željene doze u pojedinačnoj tableti ili kapsuli. Prema tome, često je potrebno da se upotrebe odnosi lek/polimer koji su manji od onih koji obezbeđuju maksimalnu koncentraciju leka ili maksimalnu relativnu bioraspoloživost u specifičnim doziranim oblicima da bi se obezbedila dovolja doza leka u doziranom obliku koja je dovoljno mala da se lako oslobodi na mestu delovanja.

POVEĆANJE KONCENTRACIJE

U disperzijama sušenih raspršivanjem, formiranim u skladu sa ovim pronalaskom, polimer za povećavanje koncentracije je prisutan u dovoljnoj količini da poboljša koncentraciju leka na mestu delovanja u odnosu na kontrolnu kompoziciju. Kao minimum, kompozicije formirane u skladu sa ovim pronalaskom obezbeđuju povećanje koncentracije u odnosu na kontrolnu kompoziciju koja sadrži samo nedispergovan lek. Prema tome, polimer za povećavanje koncentracije je prisutan u dovoljnoj količini, tako da kada se kompozicija primeni na mestu delovanja, ona obezbeđuje poboljšanje koncentracije leka u odnosu na kontrolnu kompoziciju koja sadrži ekvivalentnu količinu leka u kristalnom obliku, ali bez prisustva polimera za povećavanje koncentracije.

Kompozicije formirane inventivnim postupkom koji uključuje lek i polimer za povećavanje koncentracije, obezbeđuju povećanje koncentracije rastvorenog leka u in vitro disolušn testovima. Smatra se da je povećana koncentracija u in vitro disolušn testovima u MFD rastvoru ili u PBS rastvoru dobar indikator za performanse i bioraspoloživost in vivo. Odgovarajući PBS rastvor je vodeni rastvor koji sadrži 20mM Na2HP04, 47mM KH2P04, 87mM NaCl i 0.2mM KC1, čiji je pH podešen na 6.5 saNaOH. Odgovarajući MFD rastvor je isti kao i PBS rastvor, samo što se u njemu nalaze još 7.3mM natrijum tauroholatne kiseline i 1.4mM l-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfoholina. Posebno, kompozicija formirana inventivnim postupkom može da se ispita disolušn testom tako što se doda u MFD ili PBS rastvor i meša da se poboljša rastvaranje. Generalno, količina kompozicije koja se doda u test rastvor je ona količina koja, u koliko je celokupna količna leka u kompoziciji rastvorena, daje koncentraciju leka koja je najmanje približno 2-puta, a preferirano najmanje približno 10-puta veća od ravnotežne rastvorljivosti samog leka u test rastvoru. Veće vrednosti koncentracije rastvorenog leka mogu da se pokažu dodavanjem većih količna kompozicije.

U jednom aspektu, kompozicije formirane inventivnim postupkom obezbeđuju MDC koja je bar 1.25-puta veća od ravnotežne koncentracije kontrolne kompozicije koja sadrži ekvivalentnu količinu leka ali ne sadrži polimer. Drugim rečima, u koliko je ravnotežna koncentracija dobijena sa kontrolnom kompozicijom lug/ml, tada kompozicija formirana inventivnim postupkom daje MDC najmanje približno 1.25 ug/ml. Kompozicija za upoređivanje je obično nedispergovan sam lek (na primer, obično sam lek u kristalnom obliku u svom termodinamički najstabilnijem kristalnom obliku, ili u slučaju kada je nepoznat kristalni oblik leka, kao kontrolni oblik može da se upotrebi sam amorfni lek) ili lek plus inertni razblaživač u težini koja je ekvivalentna sa težinom polimera u test kompoziciji. Preferirano, MDC leka postignut sa kompozicijama inventivnim postupkom je najmanje približno 2-puta, još poželjnije najmanje približno 3-puta veća od ravnotežne koncentracije kontrolne kompozicije.

Alternativno, kompozicije formirane inventivnim postupkom obezbeđuju u vodenoj sredini AUC, za bilo koji period od najmanje približno 90 minuta do približno 270 minuta nakon uvođenja na mesto delovanja, to jest, najmanje približno 1.25-puta, preferirano najmanje približno 2-puta, a najpožljnije najmanje približno 3-puta veću nego kontrolna kompozicija koja sadrži ekvivalentnu količinu nedispergovanog leka.

In vitro test za procenu povećanja koncentracije leka u vodenom rastvoru može da se izvrši (1) dodavanjem uz mešanje dovoljne količine kontrolne kompozicije, obično samog leka, u medij um za in vitro test, kao što su MFD ili PBS rastvor, da se postigne ravnotežna koncentracija leka; (2) dodavanjem uz mešanje dovoljne količine test kompozicije (na primer, lek i polimer) u isti test medijum, tako da se rastvori cela količina leka, tako da teoretska koncentracija leka premaši ravnotežnu koncentraciju leka za faktor od najmanje 2, a preferirano za faktor od najmanje 10; i (3) upoređivanjem izmerenog MDC i/iil vodenog AUC test kompozicije u test medijumu sa ravnotežnom koncentracijom i/ili sa vodenom AUC kontrolne kompozicije. U sprovođenju ovakvog disolušn testa, količina upotrebljene test kompozicije ili kontrolne kompozicije je ona količina koja, kada se rastvori cela količina leka, koncentracija leka treba da bude najmanje 2-puta, a preferirano najmanje 10-puta veća od ravnotežne koncentracije. Zaista, za neke ekstremno nerastvorljive lekove, da bi identifikovali postignute MDC, može da bude neophodno da se upotrebi takva količina test kompozicije da, u koliko je cela količina leka rastvorena, koncentracija leka bude 100-puta ili čak više veća od ravnotežne koncentracije leka.

Koncentracija rastvorenog leka se obično meri kao funkcija vremena za uzorkovani test medijum tako što se na dijagram nanosi koncentracija leka u test medijumu prema vremenu, na osnovu čega može da se proceni MDC. MDC se smatra maksimalnom vrednošću rastvorenog leka merenog u toku trajanja testa. Vodeni AUC se izračunava integrisanjem krive koncentracije u odnosu na vreme prema bilo kom 90-minutnom periodu između vremena uvođenja kompozicije u vodenu sredinu (kada je vreme jednako nula) i 270 minuta nakon uvođenja na mesto delovanja (kada je vreme jednako 270 minuta). Obično, kada kompozicija dostigne brzo svoj MDC, recimo za manje od približno 30 minuta, vremenski interval koji se koristi za izračunavanje AUC je od vremena nula do 90 minuta. Međutim, u koliko AUC kompozicije prema bilo kom 90-minutnom vremenskom periodu koji je prethodno opisan ispunjava kriterijum iz ovog pronalaska, tada se smatra daje formirana kompozicija unutar okvira ovog pronalaska.

Da bi se izbegle velike čestice leka koje bi mogle da dovedu do pogrešnih rezultata, test jedinjenje se ili filtrira ili centrifugira. "Rastvoreni lek" je obično onaj materijal koji ili prolazi kroz filter promera 0.45 nm ili je to alternativno materijal koji ostaje u supernatantu nakon centrifugiranja. Filtriranje može da se izvrši upotrebom polivinilidin difluorid fdtera promera 13 mm, sa otvorima od 0.45 um, proizvođača Scientific Resources, Eatontovvn, New Jersev, pod zaštićenim imenom TITAN®. Centrifugiranje se obično izvodi u polipropilenskoj mikrocentrifugalnoj kiveti, uz centrifugiranje pri 13.000 G, u trajanju od 60 sekundi. I drugi slični postupci filtriranja ili centrifugiranja mogu da se koriste i da se dobiju upotrebljivi rezultati. Na primer, upotrebom drugih tipova mikrofiltera mogu da se dobiju vrednosti koje su približno veće ili manje (+/- 10-40%) od rezultata dobijenih sa filterom koji je prethodno specificiran, ali ti rezultati i dalje omogućavaju identifikaciju preferiranih disperzija. Treba da se razume da ova definicija "rastvorenog leka" ne obuhvata samo monomerne solvatisane molekule leka, već takođe i veliki broj vrsta kao što su kombinacije polimer/lek koje imaju submikronske dimenzije, kao što su agregati leka, agregati mešavina polimera i leka, micele, polimerne micele, koloidne čestice ili nanokristali, kompleksi polimer/lek i druge takve vrste koje sadrže lek koje se nalaze u filtratu ili supernatantu u navedenom disolušn testu.

Alternativno, kompozicije formirane inventivnim postupkom, kada se doziraju oralno na ljudima ili životinjama, obezbeđuju AUC koncentracije leka u krvi koja je najmanje približno 1.25-puta veća od koncentracije dobijene kada se dozira kontrolna kompozicija koja sadrži ekvivalentnu količinu nedispergovanog leka. Uočeno je da za ove kompozicije takođe može da se kaže da imaju relativnu bioraspoloživost od približno 1.25. Da bi se omogućilo doziranje, može da se upotrebi vehikulum za primenu doze. Vehikulum je obično voda, ali može takođe da sadrži materijale za suspendovanje test ili kontrolne kompozicije, pod uslov om da ovi materijali ne rastvaraju kompoziciju ili da ne menjaju rastvorljivost leka in vivo. Preferirano, kompozicije formirane inventivnim postupkom, kada se doziraju oralno na ljudima ili životinjama, daju AUC u koncentraciji leka u krvi koja je najmanje približno 2-puta, još poželjnije najmanje približno 3-puta veća od dobijene vrednosti kada se dozira kontrolna kompozicija koja sadrži ekvivalentnu količinu nedispergovanog leka. Prema tome, kompozicije formirane inventivnim postupkom mogu da se procene ili in vitro ili in vivo testovima ili sa oba.

Relativna bioraspoloživost lekova u disperzijama formiranim inventivnim postupkom može da se ispita in vivo na životinjama ili ljudima korišćenjem uobičajenih postupaka za utvrđivanje ovakvih rezultata. In vivo test, kao što je prelazno ispitivanje, može da se upotrebi za određivanje da li kompozicija leka i polimer za povećavanje koncentracije obezbeđuju povećanje relativne bioraspoloživosti, u poređenju sa kontrolnom kompozicijom koja sadrži lek ali ne i polimer, kako je prethodno opisano. U in vivo prelaznoj studiji, test kompozicija leka i polimera se daje polovini grupe test subjekata, a nakon odgovarajućeg perioda izlučivanja (na primer 1 nedelja) istim subjektima se daje kontrolna kompozicija koja sadrži ekvivalentnu količinu leka kao i test kompozicija, ali bez prisustva polimera. Drugoj polovini grupe se prvo daje kontrolna kompozicija, a nakon nedelju dana test kompozicija. Relativna bioraspoloživost se meri kao oblast ispod krive (AUC) dobijene odnosom koncentracije u krvi (serum ili plazma) i vremena, dobijenog za test grupu, podeljeno sa AUC u krvi dobijeno sa kontrolnom kompozicijom. Preferirano, ovaj odnos test/kontrola se određuje za svaki subjekat, a nakon toga se odnosi uproseče za sve subjekte u studiji. Određivanja AUC in vivo mogu da se izvedu nanošenjem koncentracije leka u serumu ili plazmi duž ordinate (y-osa) prema vremenu koje se nanosi na abscisu (x-osa). Određivanje AUC je dobro poznata procedura i opisana je, na primer, u Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics", ACS Monograph 185, (1986.).

IZRADA KOMPOZICIJA

Disperzije leka i polimera za povećavanje koncentracije se izrađuju postupkom sušenja raspršivanjem, što za rezultat ima daje najveći deo leka (najmanje 60%) u amorfnom stanju. Disperzije generalno imaju svoj maksimum bioraspoloživosti i stabilnosti kada je lek tako dispergovan u polimeru daje najveći deo amorfan i isto tako najveći deo homogeno distribuiran unutar polimera. Generalno, u koliko raste stepen homogenosti disperzije, takođe se povećavaju koncentracija leka u vodi i relativna bioraspoloživost. Prema tome, najpoželjnije su disperzije koje imaju jednu temperaturu ostakljavanja, što ukazuje na visok stepen homogenosti.

U procesu sušenja raspršivanjem, lek ijedan ili više polimera za povećavanje rastvorljivosti su rastvoreni u pogodnom rastvaraču. "Pogodan" ovde označava da rastvarač, koji može da bude i mešavina jedinjenja, rastvara i lek i polimer(e). Nakon što su i lek i polimer rastvoreni, rastvarač se brzo ukloni evaporacijom u aparaturi za sušenje raspršivanjem, što dovodi do formiranja skoro potpuno homogene, čvrste amorfne disperzije. U ovakvim disperzijama, lek je u polimeru homogen koliko god je to moguće i može da se smatra čvrstim rastvorom dispergovanog leka u polimeru, pri čemu je disperzija termodinamički stabilna, što znači daje koncentracija leka u polimeru na ili ispod svoje ravnotežne vrednosti, ili disperzija može da se smatra superzasićenim čvrstim rastvorom, pri čemu je koncentracija leka u disperziji polimera iznad njegove ravnotežne vrednosti.

Rastvarač se ukloni procesom sušenja raspršivanjem. Naziv "sušenje raspršivanjem" se uobičajeno koristi i najšire obuhvata procese koji uključuju razbijanje tečnih mešavina na male kapljice (atomiziranje) i rapidno uklanjanje rastvarača iz mešavine u aparaturama za sušenje raspršivanjem tamo gde postoji snažan podsticaj za evaporaciju rastvarača iz kapljice. Procesi sušenja raspršivanjem i oprema za sušenje raspršivanjem su generalno opisani u Perrv's Chemical Engineers' Handbook, strane 20-54 do 20-57 (šesto izdanje, 1984.). Više detalja o procesima sušenja raspršivanjem i opremi je objavio Marshall, "Atomization and Spray-Drying", 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 1 (954.); i Masters, Spray Drying Handbook (četvrto izdanje 1985.). Snažan podsticaj za evaporaciju rastvarača se generalno postiže održavanjem parcijalnog pritiska rastvarača u aparaturi za sušenje raspršivanjem znatno ispod pritiska isparavanja rastvarača, na temperaturi sušenja kapljica. Ovo se postiže (1) održavanjem pritiska u aparaturi za sušenje raspršivanjem na delimičnom vakuumu (na primer, 0.01 do 0.50 atm); ili (2) mešanjem kapljica tečnosti sa zagrejanim gasom za sušenje; ili (3) zajedno (1) i (2). Dodatno, deo toplote koji je potreban za evaporaciju rastvarača, može da se obezbedi zagrevanjem sprej rastvora.

Rastvarač koji je pogodan za sušenje raspršivanjem može da bude bilo koje organsko jedinjenje u kome su lek i polimer zajedno rastvorljivi. Preferirano, rastvarač je takođe isparljiv i ima temperaturu ključanja od 150°C ili nižu. Dodatno, rastvarač treba da bude relativno nisko toksičan i da može da se ukloni iz disperzije do nivoa koji je prihvatljiv u skladu sa uputstvom Međunarodnog komiteta za standardizaciju (ICH). Uklanjanje rastvarača do ovog nivoa može da zahteva dodatne faze procesa, kao što je sušenje na tacnama. U preferirane rastvarače spadaju alkoholi, kao što su metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol i butanol; ketoni, kao što su aceton, metil etil keton i metil izo-butil keton; estri, kao što su etil acetat i propil acetat; i drugi različiti rastvarači kao što su acetonitril, metilen hlorid, toluen i 1,1,1-trihloroetan. Takođe mogu da se koriste i rastvarači koji su manje isparljivi, kao što su dimetil acetamid ili dimetil sulfoksid. Takođe mogu da se koriste mešavine rastvarača, kao što je 50% metanol i 50% aceton, kao i mešavine sa vodom, sve dok su polimer i lek dovoljno rastvorljivi da može da se sprovede postupak sušenja raspršivanjem.

Kompozicija rastvarača koji sadrži osnovno sredstvo zavisi od željenog odnosa leka i polimera u disperziji i rastvorljivosti leka i polimera u rastvaraču. Generalno, poželjno je da se upotrebi kombinacija koncentracija leka i polimera u rastvaraču koji sadrži osnovno sredstvo koja je visoka koliko je to moguće, pod uslovom da su lek i polimer rastvoreni u rastvaraču, da bi se smanjila ukupna količina rastvarača koji mora da se ukloni da se formira čvrsta amorfna disperzija. Prema tome, rastvarač koji sadrži osnovno sredstvo generalno sadrži kombinaciju leka i polimera u koncentraciji od najmanje približno 0.1 m%, preferirano najmanje približno lm%, a najpoželjnije najmanje približno 10m%. Međutim, rastvarač koji sadrži osnovno sredstvo sa manjim kombinovanim koncentracijama leka i polimera takođe može da se koristi za formiranje pogodnih čvrstih amorfnih disperzija.

Rastvarač koji sadrži osnovno sredstvo, uključujući lek i polimer, raspršuje se kroz brizgaljke pod pritiskom. Pod "brizgaljka pod pritiskom" se podrazumeva raspršivač koji produkuje kapljice čiji je prosečan dijametar kapi 50um ili veći, sa manje od približno 10v% kapljica koje su manje od približno 10 um. Generalno, odgovarajuća veličina i oblik brizgaljki pod pritiskom su elementi pomoću kojih se produkuju kapljice u okviru ovog raspona veličine kada se rastvor za raspršivanje ispumpa kroz brizgaljke pri željenoj brzini. Prema tome, na primer, kada se želi da se ispumpa 400 g/minut rastvora za raspršivanje u PSD-1 sušnicu, mora da se izabere takva brizgaljka koja odgovara viskozitetu i brzini protoka rastvora da bi se dobila željena prosečna veličina kapljica. Prevelike brizgaljke će stvoriti prevelike kapljice kada rade na željenoj brzini protoka. Ovo posebno važi za rastvore za raspršivanje velikog viskoziteta. Suviše velike kapljice kao rezultat imaju nedovoljnu brzinu sušenja, što može da dovede do stvaranja nehomogenih disperzija. Upotreba suviše malih brizgaljki može da stvori kapljice koje su nepoželjno male ili zahtevaju neprihvatljivo visok pritisak pumpe kako bi se postigla željena brzina protoka, posebno kada su u pitanju rastvori velikog viskoziteta.

Velika većina atomizera raspršuje tečnosti u kapljice sa distribucijom određene veličine. Veličina distribucija kapljica dobijenih određenim atomizerom može da se meri pomoću više tehnika, uključujući mehaničke tehnike kao što su tehnike livenog voska i zamrznute kapi; električne tehnike, kao što su tehnike sprovođenja elektriciteta i spro vođenja toplote; i optičke tehnike kao što su tehnike fotografije i tehnike rasipanja svetlosti. Jedan od najčešćih postupaka za određivanje distribucije veličine kapljica dobijenih iz nekog atomizera je upotreba Malveren Particle Siže Analyzer-a, dobijenog od Malveren Instruments Ltd., Framingham, Massachusets. Drugi detalji o korišćenim principima za određivanje veličine kapljice i veličine distribucije kapljica upotrebom ovakvih instrumenata mogu da se nađu u Lefebvre, Atomization and Sprays (1989.).

Vrednosti za veličine kapljica dobijene upotrebom analajzera mogu da se koriste za određivanje nekoliko karakterističnih dijametara kapljica. Jedan od ovih je Dio, dijametar kapi koji odgovara dijametru kapljica koje čine do 10% ukupne zapremine tečnosti koja sadrži kapljice istog ili manjeg dijametra. Drugim rečima, u koliko je Di0 jednako sa 10 um, 10v% kapljica ima dijametar manji od ili jednak 10 um. Prema tome, preferirano je da atomizer produkuje takve kapljice daje Di0veći od približno 10 um, što znači da 90v% kapljica ima dijametar veći od približno 10 um. Ovaj zahtev osigurava daje minimalan broj prašine u čvrstom produktu (to jest, čestica sa dijametrom manjim od 10 (im). Preferirano, Dio je veći od približno 15 um, još poželjnije veći od približno 20 um.

Naredni koristan karakterističan dijametar kapljica dobijenih pomoću nekog atomizera je D90, dijametar kapljice koji odgovara dijametru kapljica koje čine do 90% ukupne zapremine tečnosti koja sadrži kapljice istog ili manjeg dijametra. Drugim rečima, u koliko je D90 jednak sa 100 um, 90v% kapljica ima dijametar manji od ili jednak sa 100 um. Za izradu potpuno homogenih, potpuno amorfnih disperzija koristeći tehnologiju iz ovog pronalaska, pronalazači su otkrili da D90treba da bude manji od približno 300 um, preferirano manji od 250 um. U koliko je D90suviše veliki, brzina sušenja većih kapljica može da bude mala, što može da dovede do stvaranja nehomogenih disperzija.

Naredni koristan parametar je "Span" koji se definiše kao

gde je D5odijametar koji odgovara dijametru kapljica koje čine 50% ukupne zapremine tečnosti koja sadrži kapljice istog ili manjeg dijametra, a D90i Di0su kako je prethodno definisano. Span, ponekad se u tehnici označava kao relativan Span faktor ili RSF, je parametar bez dimenzija koji ukazuje na ujednačenost veličine distribuiranih čestica. Generalno, što je manji Spun toliko je uža distribucija veličine kapljica dobijenih pomoću atomizera. Sužavanje distribucije veličine kapljice vodi ka

sužavanju distribucije veličine čestica za suve čestice, što vodi ka poboljšanju karakteristika tečenja. Preferirano, Spun dobijenih čestica po ovom pronalasku je manji od približno 3, još poželjnije manji od približno 2, a najpoželjnije je manji od približno 1.5.

Veličina čestica u čvrstoj disperziji formiranoj u sprej-sušnici je generalno nešto manja od veličine kapljica dobijenih raspršivačem. Obično, karakterističan dijametar dispergovanih čestica je približno 80% karakterističnog dijametra kapljica. Prema tome, u jednom aspektu, postupak iz ovog pronalaska produkuje čvrstu amorfnu disperziju sa prosečnim dijametrom od približno 40 um ili većim, sa manje od približno 10v% čestica koje su manje od približno 8 um. Preferirano, najmanje 80v% čestica disperzije, a još poželjnije najmanje 90v%, ima dijametre veće od 10 um. Čestice mogu da imaju specifičnu zapreminu serija manju od 5 ml/g, a preferirano manju od 4 ml/g. Cestice mogu da imaju prosečnu veličinu od najmanje 40 um, preferirano najmanje 50 um.

Kada se bira atomizer za upotrebu u formiranju homogene čvrste amorfne disperzije, treba da se uzme u obzir nekoliko faktora, uključujući željenu brzinu protoka, maksimalan mogući pritisak tečnosti i viskozitet i površinski napon rastvarača koji sadrži osnovno sredstvo. Veza između ovih faktora i njihov uticaj na veličinu kapljice i distribuciju određene veličine čestica su dobro poznati u tehnici.

Kako je prethodno navedeno, izbor atomizera zavisi od obima aparature za sušenje raspršivanjem koja se koristi. Za aparature manjeg obima, primeri pogodnih atomizera obuhvataju SK i TX serije brizgaljki za sušenje raspršivanjem od Spraving Svstems, Inc., Wheaton, Illinois; WG serije od Delavan LTV Widnes, Cheshire, England; i Model 121 brizgaljki od Dusen Schlick GMBH Untersiemau, Germanv. Za aparature većeg obima, primeri atomizera obuhvataju SDX i SDXIII brizgaljke od Delavan LTV.

U mnogim slučajevima, rastvarač koji sadrži osnovno sredstvo se ubacuje u atomizer pod pritiskom. Pritisak tečnosti koji je potreban određuje se dizajniranjem brizgaljke pod pritiskom, veličinom otvora brizgaljke, viskozitetom i drugim karakteristikama rastvarača koji sadrži osnovno sredstvo i željenom veličinom kapljice i veličinom distribucije. Generalno, pritisak tečnosti treba da bude u rasponu od 2 do 200 atm ili veći, a najčešće je od 4 do 150 atm.

Veliki odnos površine i zapremine kapljica i veliki podsticaj uparavanja rastvarača dovodi do rapidnog očvršćavanja kapljica. Vreme očvršćavanja treba da bude manje od približno 20 sekundi, preferirano manje od približno 10 sekundi, a najpoželjnije manje od 1 sekunde. Ovo brzo očvršćavanje je često kritično da čestice održe ujednačenu, homogenu disperziju, umesto razdvajanja u faze bogate lekom i bogate polimerom. Kako je prethodno navedeno, da bi se dobilo veliko povećanje koncentracije i bioraspoloživosti, često je neophodno da se dobiju disperzije koje su homogene koliko god je to moguće.

Kako je prethodno navedeno, prosečno vreme zadržavanja čestica u komori za sušenje treba da bude najmanje 10 sekundi, preferirano najmanje 20 sekundi. Međutim, stvarno vreme zadržavanja praška u komori za sušenje je obično duže od minimalnog vremena sušenja, koje se izračunava na prethodno dat način. Tipično, nakon očvršćavanja, formirani prašak ostaje u komori za sušenje raspršivanjem približno 5 do 60 sekundi, izazivajući dalje uparavanje rastvarača. Konačni sadržaj rastvarača u čvrstoj disperziji koja izlazi iz sušnice treba da bude nizak, pošto ovo smanjenje mobiliše molekule leka u disperziji i na taj način povećava njenu stabilnost. Generalno, sadržaj rastvarača u disperziji kada napušta komoru za sušenje raspršivanjem treba da bude manji od približno 10m%, preferirano manji od približno 3m%, a najpoželjnije manji od približno lm%. Naredna faza procesa, kao što je sušenje na tacnama, može da se koristi za uklanjanje rastvarača do ove vrednosti.

EKSCIPIJENTII DOZIRANI OBLICI

Mada su osnovni sastojci koji se nalaze u čvrstoj amorfnoj disperziji sam lek i polimer za povećavanje koncentracije, u disperziju mogu da se uključe i drugi ekscipijenti da bi se poboljšale performanse, manipulisanje ili obrada disperzije. Opciono, kada je jednom formirana, disperzija može da se meša sa drugim ekscipijentima da bi se formulisala kompozicija tableta, kapsula, supozitorija, suspenzija, praškova za suspenzije, kremova, transdermalnih flastera, depoa i slično. Disperzija može da se doda u osnovne sastojke drugog doziranog oblika na bilo koji način koji u većoj meri ne menja lek. Ekscipijenti mogu da budu ili razdvojeni od disperzije i/ili obuhvaćeni unutar disperzije.

Generalno, ekscipijenti kao što su surfakanti, pH modifikatori, punioci, materijali matriksa, kompleksirajuća sredstva, solubilizatori, pigmenti, lubrikansi, glidanti, sredstva za korekciju ukusa i tako dalje, mogu da se koriste za uobičajene namene i u uobičajenim količinama, bez negativnog delovanja na osobine kompozicija. Videti, na primer, Remington's Pharmaceutical Sciences (18-to izdanje, 1990.).

Jedna od veoma korisnih grupa ekscipijenata su surfakanti, preferirano prisutni od 0 do 10m%. U pogodne surfakante spadaju masne kiseline i alkil sulfonati; komercijalni surfakanti, kao što je benzalkonijum hlorid (HYAMINE® 1622, proizvođač Lonza, Ine, Fairlawn, New Jersey); dioktil natrijum sulfosukcinat (DOCUSATE SODIUM, proizvođač Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, Missouri); polietilenski estri sorbitan masne kiseline (TWEEN®, proizvođač ICI Americas Inc., Wilmington, Delaware; LIPOSORB® 0-20, proizvođač Lipochem Inc., Patterson New Jersay; CAPMUL® POE-0, proizvođač Abitec Corp., Janesville, Wisconsin); i prirodni surfakanti, kao što je natrijum tauroholatna kiselina, 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoholin, lecitin i drugi fosfolipidi i mono- i digliceridi. Uključivanje ovih materijala može da bude pogodno za povećanju brzine rastvaranja pomoću, na primer, omogućavanja vlaženja ili s druge strane za povećanje brzine oslobađanja leka iz doziranog oblika.

Dodavanje pH modifikatora, kao što su kiseline, baze ili puferi, može da bude korisno, usporavajući rastvorljivost kompozicije (na primer, kiseline kao što je citratna kiselina ili sukcinatna kiselina kada je polimer za povećavanje koncentracije anjonski) ili alternativno, povećavajući brzinu rastvaranja kompozicije (baze, kao što su natrijum acetat ili amini, kada je polimer katjonski).

Uobičajeni matriks materijali, kompleksirajuća sredstva, solubilizatori, punioci, dezintegraciona sredstva (dezintegratori), ili vezivna sredstva, mogu takođe da se dodaju kao deo same kompozicije ili se dodaju granulacijom bilo vlaženjem ili mehanički ili na drugi način. Ovi materijali mogu da čine do 90m% kompozicije.

Primeri matriks materijala, punilaca ili razblaživača obuhvataju laktozu, manitol, ksilitol, mikrokristalnu celulozu, dibazni kalcijum fosfat (anhidrovani i dihidratni) i škrob.

U dezintegratore spadaju natrijum škrob glikolat, natrijum alginat, natrijum karboksi metil celuloza, metil celuloza i natrijum kroskarmeloza i oblici poprečno vezanih polivinil pirolidona, koji se na tržištu nalaze pod imenom CROSPOVIDONE (proizvođač BASF Corporation).

Primeri punilaca obuhvataju metil celulozu, mikrokristalnu celulozu, škrob i gume kao što su guar guma i tragakanta.

U lubrikanse spadaju magnezijum stearat, kalcijum stearat i stearatna kiselina.

Primeri konzervansa su sulfiti (neki antioksidant), benzalkonijum hlorid, metil paraben, propil paraben, benzil alkohol i natrijum benzoat.

Primeri suspendujućih sredstava ili učvršćivača obuhvataju ksantan gumu, škrob, guar gumu, natrijum alginat, karboksimetil celulozu, natrijum karboksimetil celulozu, metil celulozu, hidroksipropil metil celulozu, poliakrilatnu kiselinu, silika gel, aluminijum silikat, magnezijum silikat i titan dioksid.

U primere sredstava protiv slepljivanja ili punilaca spadaju silicijum oksid i laktoza.

U primere solubilizatora spadaju etanol, propilen glikol ili polietilen glikol.

Drugi uobičajeni ekscipijenti mogu da se uključe u kompozicije iz ovog pronalaska, obuhvatajući one ekscipijente koji su dobro poznati u tehnici. Generalno, ekscipijenti kao što su pigmenti, lubrikansi, sredstva za korekciju ukusa, itd., mogu da se koriste na uobičajeni način i u uobičajenim količinama, bez neželjenog delovanja na osobine kompozicija.

Kompozicije iz ovog pronalaska mogu da se primenjuju na različite načine, uključujući, ali se ne ograničavajući na, oralni, nazalni, rektalni, vaginalni, subkutani, intravenozni i pulmonarni način. Generalno, preferiranje oralni način.

Kompozicije iz pronalaska mogu takođe da se koriste u velikom broju različitih oblika za primenu leka. Primeri doziranih oblika su praško vi ili granule koje mogu da se uzmu oralno ili suve ili rekonstituisane dodavanjem vode ili drugih tečnosti da se nagradi pasta, žitka masa, suspenzija ili rastvor; tablete; kapsule; multičestice; i pilule. Različiti aditivi mogu da budu izmešani, samleveni ili granulisani sa kompozicijom iz ovog pronalaska, da bi se nagradio materijal pogodan za prethodno date dozirane oblike.

Kompozicije iz pronalaska mogu da se formulišu u različite oblike tako da se oslobađaju kao suspenzije čestica u tečnom vehikulumu. Ovakve suspenzije mogu da se formulišu kao tečne ili u obliku paste u trenutku proizvodnje, ili mogu da se formulišu kao suvi prašak kome se kasnije, ali pre oralne primene, dodaje tečnost, obično voda. Ovakvi praškovi, koji se konstituišu u suspenziju, često se nazivaju sahete ili oralni praškovi za konstituciju (OPC). Ovakvi dozirani oblici mogu da se formulišu i rekonstituišu bilo kojim poznatim postupkom. Najjednostavniji načinje da se formuliše dozirani oblik kao suvi prašak koji se rekonstituiše jednostavnim dodavanjem vode i mešanjem. Alternativno, dozirani oblik može da se formuliše kao tečnost i suvi prašak koji se kombinuju i izmešaju da se formira oralna suspenzija. U još jednom aspektu, dozirani oblik može da se formuliše kao dva razdvojena raška koji se rekonstituišu prvo dodavanjem vode u jedan prašak da se nagradi rastvor u koji se, uz mešanje, dodaje drugi prašak da se nagradi suspenzija.

Generalno, preferirano je da disperzija leka bude formulisana za dugotrajno čuvanje u suvim uslovima čime se poboljšava hemijska i fizička stabilnost leka.

Kompozicije iz ovog pronalaska mogu da se koriste za lečenje bilo kog stanja koje se leči primenom leka.

Primer 1

Čvrsta amorfna disperzija se izrađuje koristeći aparaturu za sušenje raspršivanjem u osnovi iste konfiguracije sa aparaturom koja je pokazana na SLICI 5. Disperzija uključuje 25m% slabo rastvorljivog leka etil estra 4-[(3,5-bis-

trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dih kvinolin-1-karboksilatne kiseline ("Lek 1") i 75m% ambifilnog polimera hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinata (HPMCAS). Lek 1 se meša u rastvaraču (aceton) zajedno sa "srednje finim" stepenom (AQUOT-MF) HPMCAS (proizvođač Shin Etsu) da se formira sprej rastvor. Sprej rastvor uključuje 2.5m% Leka 1,7.5m% HPMCAS i 90m% acetona. Sprej rastvor se upumpa, koristeći pumpu visokog pritiska (Z-Drive 2000 High Pressure Gear Pump od Zenith, Inc. Sanford, North Carolina) u sprej-sušnicu (Niro tip XP Portable Spray-Dryer sa posudom za proces tečnog punjenja Model No. PSD-1), koji je opremljen sa brizgaljkama pod pritiskom (Spraving Svstems Pressure Nozzle and Body, Model No. SK 71-16). Veličina kapljica dobijena ovim brizgaljkama pod pritiskom se određuje upotrebom Malvern Particle Siže Analyzer uz sleđeće rezultate: srednji dijametar kapljice je 125 um, Di0je 64 um, D50je 110 um, a D90 je 206 um, što rezultira vrednošću Špana od 1.3.

Sprej-sušnica se modifikuje tako daje visina komore za sušenje veća od one koja se nalazi u standardnoj PSD-1 sušnici. Dimenzije sprej-sušnice su sleđeće:

D = 0.8 m

H= l.Om

L = 0.8 m.

Prema tome, zapremina sprej-sušnice je

Sprej-sušnica je takođe opremljena sa raspršivačem gasa da bi se u sušnici dobio uređeni gasni čep gasa za sušenje. Raspršivač gasa se sastoji od čelične ploče promera 0.8 m koja prolazi kroz vrh komore za sušenje. Ploča ima veći broj 1/16 inča (1.7 mm) perforacija koje zauzimaju približno 1% površine ploče. Perforacije su ravnomerno raspoređene preko ploče, izuzev što je gustina perforacija u centru, 0.2m udaljenom od raspršivača gasa, približno 25% gustine perforacija na spoljašnjem delu ploče. Upotreba difuzne ploče rezultira uređenim gasnim čepom gasa za sušenje u komori za sušenje i dramatično smanjuje recirkulaciju produkta unutar sprej-sušnice. Brizgaljke pod pritiskom su smeštene uz ivicu ploče gasnog raspršivača u toku operacije.

Sprej rastvor se upumpava u sprej-sušnicu pri brzini od 180 g/minut pod pritiskom od 19 atm (262psig). Gas za sušenje (azot) se ubacuje na ploču raspršivača gasa i temperatura na ulazu je 103 °C, a brzina protoka je standardno 1.6 m<3>/minut. Upareni rastvarač i gas za sušenje izlaze iz sprej-sušnice na temperaturi od 51+/-4°C.

Minimalno vreme zadržavanja kapljica u sprej-sušnici se izračunava kao

Disperzija osušena raspršivanjem, formirana ovim postupkom, sakuplja se u ventilatoru, a nakon toga suši u sušnici sa tacnama raspoređivanjem čestica osušenih raspršivanjem na polietilenskim tacnama u sloju koji nije veći od lem, a koje se nakon toga suše 16 sati na 40 °C. Nakon sušenja, čvrsta disperzija iz Primera 1 sadrži 25m% Leka 1. U Tabeli 1 su sumirani uslovi koji su korišćeni za sušenje raspršivanjem. Ukupan prinos u ovim postupcima je 96%. Provera sprej-sušnice nakon formiranja disperzije ne pokazuje stvaranje produkta na vrhu sprej-sušnice, na brizgaljkama pod pritiskom, na zidovima komore za sušenje ili na konusnoj komori.

Kontrol 1 (Cl) sadrži čvrstu amorfnu disperziju Leka 1 sa HPMCAS-MF, osušenu raspršivanjem, koristeći dvostruku brizgaljku za raspršivanje tečnosti

(trenutno, spoljašnji miks, sa 1.0 mm otvora za tečnost, Niro Model No. 15698-0100)

koristeći istu aparaturu. Uslovi sušenja raspršivanjem su sumirani u Tabeli 1.

Uzorci iz Primera 1 se ispituju različitim postupcima da bi se odredile fizičke osobine disperzije. Prvo, na Primeru 1 se vrši analiza difrakcije X-zraka praška upotrebom AXS D8 proizvođača Bruker, Inc., Madison, Wisconsin. Ova analiza pokazuje da nema pikova kristala u difraktogramu, što ukazuje daje lek u disperziji skoro kompletno amorfan.

Povećanje koncentracije dobij eno disperzijom Primera 1 se određuje disolušn testom. Za ovaj test, uzorci koji sadrže 7.2 mg Primera 1 se stave u mikrocentrifugalne kivete, u duplikatu. Kivete se prenesu u komoru sa kontrolisanom temperaturom od 37°C i doda se 1.8 ml PBS na pH 6.5 i 290 mOsm/kg. Uzorci se brzo zmešaju 60 sekundi koristeći vrtložni mikser. Uzorci se centrifugiraju na 37°C, 1 minut pri 13,000 G. Dobijeni rastvori supernatanta se nakon toga uzorkuju i razblaže u odnosu 1 : 6 (zapreminski) sa metanolom, a nakon toga ispituju visoko efikasnom tečnom hromatografijom (HPLC) i apsorpcijom UV zraka na 256nm, koristeći Waters Symmetry C8 kolonu i mobilnu fazu koja sadrži 15% (0.2% H3P04)/85% metanol. Sadržaji kiveta se mešaju na vrtložnom mikseru i ostave da miruju na 37°C, sve dok se ne uzme sledeći uzorak. Uzimanje uzoraka se vrši na 4,10,20,40, 90 i 1.200 minuta. Kontrol 1 i kristalni Lek 1 se ispituju po istom postupku. Rezultati su pokazani u Tabeli 2.

Koncentracije leka dobijene u ovim uzorcima se koriste za određivanje vrednosti maksimalne koncentracije leka u prvih 90 minuta (Cmax90) i oblasti ispod krive dobijene od koncentracije leka prema vremenu u prvih 90 minuta (AUC90). Rezultati su pokazani u Tabeli 3. Ove vrednosti pokazuju da disperzija Primera 1 daje Cmax9o koja je 717-puta veća od kristalne kontrole, dok je AUC90670 puta veća od kristalne kontrole. Vrednosti takođe pokazuju da disperzija Primera 1, izrađena upotrebom brizgaljke pod pritiskom, daje približno isto povećanje koncentracije kao i disperzija Kontrole 1 izrađena upotrebom brizgaljke za dve tečnosti.

Distribucija veličine Čestice disperzija Primera 1 i Kontrole Cl se određuje analizama rasute svetlosti svake suve čvrste disperzije, upotrebom LA-910 modela analajzera veličine čestica preko rasute svetlosti, proizvodjača Horiba, Inc. Irvine, California. SLIKA 6 pokazuje frekvenciju zapremine (%) prema dijametru čestice (um) za Primer 1 i Kontrolu Cl. Iz ovih vrednosti srednji dijametar čestice (pik na krivoj frekvencije zapremine) i procenat prašine (prostor ispod krive frekvencije zapremine veličine čestice umanjen za približno 10 pm podeljeno sa ukupnim prostorom ispod krive) su sumirani u Tabeli 4. Ove vrednosti pokazuju daje srednji dijametar čestica disperzije formirane upotrebom brizgaljke pod pritiskom i sprej-sušnicom pokazane na SLICI 5 (Primer 1) veći od prosečnog dijametra čestica disperzije formirane u istoj sprej sušnici upotrebom brizgaljke sa dve tečnosti (Kontrola Cl). Dodatno, količina prašine u disperziji Primera 1 je značajno redukovana.

Specifična zapremina serije i punktata disperzije Primera 1 se određuje po sledećem postupku. Uzorak disperzije Primera 1 se sipa u graduisani cilindar zapremine 100 ml, kome se prethodno odredi težina (tara) i beleže se zapremina i težina uzorka. Zapremina podeljena sa težinom daje specifičnu zapreminu najvećeg dela od 4.8 ml/g. Sleđeće, cilindar koji sadrži disperziju se punktira 1.000 puta pomoću VanKel instrumenta za punktiranje gustine, Model 50-1.200. Punktirana zapremina podeljena sa istom težinom disperzije daje specifičnu zapreminu punktata od 3.1 ml/g. Slični testovi se izvode sa disperzijom Kontrole Cl. Rezultati, dati u Tabeli 5, pokazuju da disperzija izrađena sa brizgaljkom pod pritiskom (Primer 1) ima nižu specifičnu zapreminu (obe, i serije i punktata) nego disperzija izrađena upotrebom brizgaljke sa dve tečnosti (Kontrola Cl). Niža specifična zapremina ima za rezultat poboljšanje karakteristika tečenja za disperzije.

Uporedni Primer 1

Čvrsta amorfna disperzija iste kompozicije kao u Primeru 1 se izrađuje upotrebom aparature za sušenje raspršivanjem potpuno iste konfiguracije kao što je pokazano na SLICI 4, sa pločom za raspršivanje gasa iste konfiguracije kao u Primeru 1 i sa sledećim dimezijama:

D = 0.8 m

H = 0.8m

L = 0.8 m.

Zapremina aparature za sušenje raspršivanjem se izračunava tako da bude 0.53m<3>.

Kada ovakva sprej-sušnica radi pod istim uslovima kao u Primeru 1, može da se predvidi stvaranje materijala na zidovima komore za sušenje i konusnog sakupljača, što dovodi do niskog uniformnog sadržaja i niskog prinosa.

Primer 2

Čvrsta amorfna disperzija se izrađuje kao u Primeru 1, sa istom konfiguracijom sprej-sušnice kao u Primeru 1, izuzev što je visina komore za sušenje H 2.3 m, čime je povećana zapremina komore za sušenje. Prema tome, zapremina aparature za sušenje raspršivanjem je 1.29 m<3>. U Tabeli 6 su dati uslovi koji su korišćeni za sušenje raspršivanjem. Azot, kao gas za sušenje, cirkuliše kroz ploču za disperziju gasa uz temperaturu na ulazu od 45 °C i standardnoj brzini protoka od 1.4 m<3>/minut. Gas za uparavanje rastvarača i sušenje je u sprej sušnici na temperaturi od 10 °C.

Prema prethodno datoj Jednačini I, minimalno vreme zadržavanja kapljice u sprej-sušnici se izračunava kao

Provera sprej-sušnice nakon formiranja disperzije ne daje dokaze stvaranja materijala na vrhu sprej-sušnice, na brizgaljki pod pritiskom, zidovima komore za sušenje ili na konusnom sakupljaču.

Fizičke osobine disperzija Primera 2 su određene kao u primeru 1. Rezultati su sumirani u Tabeli 7, u kojoj se takođe nalaze rezultati za Primer 1, Kontrolu Cl i kristalni Lek 1.

Rezultati pokazuju da disperzija izrađena u sprej-sušnici veće zapremine Primera 2 ima iste osobine rastvorljivosti kao i disperzije Primera 1 i Kontrole Cl, obezbeđujući vrednost za Cmax90koja je 720-puta veća nego za sam kristalni Lek 1 i vrednost za AUC90koja je 626-puta veća nego za sam kristalni Lek 1. Isto tako, srednja vrednost čestice disperzije Primer 2 je veća nego disperzije izrađene upotrebom brizgaljke za dve tečnosti (Kontrola Cl) i prisutno je mnogo manje prašine u disperziji Primera 2. Upotreba sprej-sušnice veće zapremine u Primeru 2, takođe dovodi do dobijanja produkta sa većom specifičnom zapreminom, što poboljšava karakteristike tečenja.

Primer 3

Čvrsta amorfna disperzija koja uključuje 50m% slabo rastvorljivog leka [(1S)-benzil-(2R)-hidroksi-3-((3R,4S)-dihidroksi-pirolidin-l-il)-3-oksipropil]amid 5-hloro-lH-indol-karboksilatne kiseline ("Lek 2") sa HPMCAS-MF se izrađuje u aparaturi za sušenje raspršivanjem iz Primera 1, koristeći kao rastvarač mešavinu 10% vode u

acetonu. Uslovi sušenja raspršivanjem su dati u Tabeli 8. Azot, kao gas za sušenje, se uvodi na ploču disperzije gasa na temperaturi ulaska od 103 °C i pri standardnoj brzini protoka 1.6 m<3>/minut. Upareni rastvarač i gas za sušenje se u sprej-sušnici nalaze na temperaturi od 51 +/-4°C.

Prema prethodno datoj Jednačini 1, minimalno vreme zadržavanja kapljica u sprej-sušnici se izračunava kao

Provera sprej-sušnice nakon formiranja disperzije ne pokazuje prisustvo stvorenog proizvoda na vrhu sprej-sušnice, na brizgaljki pod pritiskom, zidovima komore za sušenje ili na konusnom sakupljaču.

Kontrola 2 (C2) sadrži disperziju Leka 2 sa HPMCAS-MF, za sušenje raspršivanjem se koristi Niro sprej brizgaljka sa dve tečnosti koje se spolja mešaju i upotrebom iste aparature kao u Primeru 1. Kontrola C2 sadrži 50m% Leka 2. Uslovi raspršivanja su dati u Tabeli 8.

Fizičke osobine disperzija Primera 3, Kontrole C2 i samog kristalnog leka 2 su određene kao u Primeru 1, uz sleđeće izuzetke. Za povećanje koncentracije, dovoljne količine disperzije se dodaju u mikrocentrifugalne kivete tako da koncentracija dobijena rastvaranjem celokupne količine leka iznosi 2.000 ug/ml. Uzorci se ispituju pomoću HPLC, sa apsorpcijom na 297 nm (Hewlett Packard 1100 HPLC, Zorbax SB Cl8 kolona, 35% acetonitril/65% H20).

Rezultati ovih testova fizičkih osobina su sumirani u Tabeli 9 i pokazuju da disperzija izrađena upotrebom brizgaljke pod pritiskom i sprej-sušnice date na SLICI 5 (Primer 3) ima veći prosečan dijametar čestica i manje prašine nego disperzija dobijena upotrebom iste sušnice, ali sa brizgaljkom sa dve tečnosti (Kontrola C2). SLIKA 7 pokazuje frekvenciju zapremine u odnosu na dijametar čestice za primer 3 (izrađen sa brizgaljkom pod pritiskom) i za Kontrolu C2. Performanse rastvaranja disperzije Primera 3 su malo bolje nego disperzije izrađene sa brizgaljkom sa dve tečnosti. Disperzija Primera 3 daje Cmax90koja je 4.9-puta veća od kristalne kontrole, i AUC90koja je 4.1-puta veća od kristalne kontrole. Konačno, disperzija Primera 3 ima manju specifičnu zapreminu nego Kontrola C2, što daje proizvod sa poboljšanim karakteristikama tečenja.

Nazivi i izrazi koji su korišćeni u prethodnoj specifikaciji se ovde koriste kao nazivi za opis, a ne kao ograničenje, i nema namere da se korišćenjem ovakvih naziva i izraza isključe ekvivalenti karakteristika koje su pokazane i opisane ili njihovi delovi. Jasno je daje okvir ovog pronalaska definisan i ograničen samo patentnim zahtevima koji slede.

Claims

1. Postupak za izradu farmaceutske kompozicije koji uključuje sleđeće faze: (a) formiranje rastvora za punjenje koji uključuje lek, polimer za povećavanje koncentracije i rastvarač; (b) usmeravanje rastvora za punjenje u aparaturu za sušenje raspršivanjem, koja obuhvata (i) komoru za sušenje zapremine Vsušrvice i visine H, (ii) raspršivač za raspršivanje navedenog rastvora za punjenje u kapljice, (iii) izvor vrućeg gasa za sušenje navedenih kapljica, navedni izvor oslobađa navedeni gas za sušenje u navedenu komoru za sušenje brzinom protoka G, i (iv) uređaj za disperziju gasa za disperziju navedenog gasa za sušenje u navedenu komoru za sušenje, navedeni uređaj za disperziju gasa dovodi do stvaranja uređenog gasnog čepa navedenog gasa za sušenje, pri čemu je Vsušnica merena u m<3>, H je najmanje 1 m, G se meri u mVsekundi, a pri čemu je zadovoljen sledeći matematički odnos (c) raspršivanje navedenog rastvora za punjenje u kapljice u navedenu komoru za sušenje pomoću navedenog raspršivača, a navedene kapljice imaju prosečan dijametar od najmanje 50 um i Dionajmanje 10 um (d) kontakt navedenih kapljica sa navedenim zagrejanim gasom za sušenje da se formiraju čestice navedene amorfne disperzije navedenog leka i navedenog polimera za povećavanje koncentraceij; i (e) sakupljanje navedenih čestica pri čemu se navedeni polimer za povećavanje koncentracije nalazi u navedenom rastvoru u količini koja je dovoljna da navedena čvrsta amorfna disperzija obezbedi povećanu koncentraciju navedenog leka na mestu delovanja u odnosu na kontrolnu kompoziciju koja u osnovi sadrži ekvivalentnu količinu samog navedenog leka.

2. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što je navedeni uređaj za raspršivanje gasa perforirana ploča.

3. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što navedeni gas za sušenje ima temperaturu na ulazu od približno 60 °C do približno 300 °C.

4. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 3, naznačen time što navedeni gas za sušenje ima temepraturu na izlazu od približno 0 °C do približno 100 °C.

5. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što navedene kapljice imaju Span manji od približno 3.

6. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što najmanje 80v% navedenih čestica ima dijametre veće od 10 pm.

7. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što je navedeni lek u navedenoj disperziji skoro potpuno amorfan, a navedena disperzija je skoro potpuno homogena.

8. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što navedena kompozicija obezbeđuje ili sleđeće performanse: (a) maksimalnu koncentraciju navedenog leka na mestu delovanja koja je najmanje približno 1.25-puta veća od koncentracije koju obezbeđuje navedena kontrolna kompozicija; ili (b) oblast ispod krive dobijene od koncentracije leka u odnosu na vreme na navedenom mestu delovanja za bilo koji 90-minutni period od vremena dospeća do približno 270 minuta nakon dospeća na navedeno mesto delovanja, koja je najmanje 1.25-puta veća od oblasti koju obezbeđuje navedena kontrolna kompozicija.

9. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što navedena kompozicija obezbeđuje relativnu bioraspoloživost navedenog leka koja je najmanje 1.25-puta veća od navedene kontrolne kompozicije.

10. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što je navedeni lek izabran iz grupe koja sadrži antihipertenzive, antianksiozna sredstva, antikoagulantna sredstva, antikonvulzivna sredstva, sredstva za snižavanje glukoze u krvi, dekongestante, antihistaminike, antitusive, antineoplastike, beta blokere, anti-inflamatorna sredstva, antipsihotična sredstva, kognitivne pojačivače, anti-aterosklerotična sredstva, sredstva za redukciju holesterola, sredstva protiv gojaznosti, sredstva za autoimuna oboljenja, sredstva protiv impotencije, antibakterijska i antifungalna sredstva, hipnotička sredstva, sredstva protiv Parkinsonove bolsti, sredstva protiv Alchajmerove bolesti, antibiotike, anti-depresante, antivirusna sredstva, inhibitore glikogen fosforilaze i inhibitore proteina transfera estara holesterola.

11. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 10, naznačen time što je navedeni lek izabran iz grupe koja sadrži [R-(R<*>S<*>)]-5-hloro-N-[2-hiđroksi-3-{metoksimetilamino}-3-okso-l-(fenilmetil)-propil-lH-indol-2-karboksamid; [(1S)-benzil-(2R)-hidroksi-3-((3R,4S)-dihidroksi-pirolidin-l-il)-3-oksipropil]amid 5-hloro-lH-indol-2-karboksilatne kiseline; izopropil estar [2R,4S]-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kvinolin-l-karboksilatne kiseline; etil estar [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino] -2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1 - karboksilatne kiseline; i izopropil estar [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kvinolin-l-karboksilatne kiseline.

12. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što je navedeni polimer za povećavanje koncentracije izabran iz grupe koja sadrži jonizujuće celulozne polimere, ne-jonizujuće celulozne polimere, jonizujuće ne-celulozne polimere, ne-jonizujuće ne-celulozne polimere, neutralizovane kisele polimere i njihove mešavine.

13. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 12, naznačen time što je navedeni polimer izabran iz grupe koja sadrži hidroksipropil metil celulozu, hidroksipropil celulozu, karboksimetil etil celulozu, hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat, hidroksipropil metil celuloza ftalat, celuloza acetat ftalat, celuloza acetat trimelitat, polivinil alkohole koji imaju najmanje deo njihovih osnovnih jedinica koje se ponavljaju u hidroliziranom obliku, polivinil pirolidon, poloksamere i njihove mešavine.

14. Proizvod postupka iz bilo kog patentnog zahteva 1-13.

15. Kompozicija koja uključuje mnoštvo čestica čvrste amorfne disperzije koje uključuju lek i polimer, pri čemu navedene čestice imaju prosečan dijametar od najmanje 40 um i specifičnu zapreminu serije manju od 5 ml/g, a pri čemu najmanje 80v% navedenih čestica ima dijametar veći od 10 um.