RS61608B1 - N- (6 - ((2r, 3s) -3,4-dihidroksibutan-2-iloksi) -2- (4-fluorobenziltio) pirimidin-4-il) -3- metilazetidin-1-sulfonamid kao modulator receptora hemokina - Google Patents

N- (6 - ((2r, 3s) -3,4-dihidroksibutan-2-iloksi) -2- (4-fluorobenziltio) pirimidin-4-il) -3- metilazetidin-1-sulfonamid kao modulator receptora hemokina

Info

Publication number
RS61608B1
RS61608B1 RS20210370A RSP20210370A RS61608B1 RS 61608 B1 RS61608 B1 RS 61608B1 RS 20210370 A RS20210370 A RS 20210370A RS P20210370 A RSP20210370 A RS P20210370A RS 61608 B1 RS61608 B1 RS 61608B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
formula
solution
compounds
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RS20210370A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen Connolly
Mark Richard Ebden
Thomas Langer
Alan Robert Steven
Craig Robert Stewart
Paula Margaret Tomlin
Iain Alastair Stewart Walters
Andrew John Williams
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of RS61608B1 publication Critical patent/RS61608B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na određena heterociklična jedinjenja, postupke i međuproizvode koji se koriste u njihovoj pripremi, farmaceutske supstance koje ih sadrže i njihovu upotrebu u terapiji.
Oblast pronalaska
[0002] Hemokini igraju važnu ulogu u imunološkim i upalnim odgovorima kod različitih bolesti i poremećaja, uključujući astmu i alergijske bolesti, kao i autoimune patologije kao što je reumatoidni artritis i ateroskleroza. Ovi mali izlučeni molekuli rastuća su super porodica od 8-14 kDa proteina koju karakteriše očuvani motiv cisteina. U ovom trenutku, superporodica hemokina sastoji se od tri grupe koje pokazuju karakteristične strukturne motive, C-X-C, C-C i C-X3-C porodice. Porodice C-X-C i C-C imaju sličnost sekvenci i međusobno se razlikuju na osnovu umetanja jedne aminokiseline između NH-proksimalnog para ostataka cisteina. C-X3-C porodica se razlikuje od druge dve porodice na osnovu trostrukog umetanja aminokiselina između NH-proksimalnog para ostataka cisteina.
[0003] C-X-C hemokini uključuju nekoliko moćnih hemoatraktanata i aktivatora neutrofila kao što su interleukin-8 (IL-8) i neutrofil-aktivirajući peptid 2 (NAP-2).
[0004] C-C hemokini uključuju snažne hemoatraktante monocita i limfocita, ali ne i neutrofile. Primeri uključuju humane monocitne hemotaksne proteine 1-3 (MCP-1, MCP-2 i MCP-3), RANTES (regulisano aktivacijom, normalno T izraženo i izlučeno), eotaksin i makrofagni inflamatorni proteini 1α i 1β (MIP-1α i MIP-1β).
[0005] C-X3-C hemokin (poznat i kao fraktalkin) je moćan hemoatraktant i aktivator mikroglije u centralnom nervnom sistemu (CNS), kao i monocita, T ćelija, NK ćelija i mastocita.
[0006] Studije su pokazale da delovanje hemokina posreduju potporodice receptora povezanih sa G proteinima, među kojima su receptori označeni CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 i CCR11 (za porodicu CC); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 i CXCR5 (za porodicu C-X-C) i CX3CR1 za CX3-C porodica. Ovi receptori predstavljaju dobre ciljeve za razvoj lekova, jer bi agensi koji modulišu ove receptore bili korisni u lečenju poremećaja i bolesti kao što su gore spomenuti.
[0007] PCT patentne prijave WO 2004/011443, WO 2006/024823 i WO 2010/007427 otkrivaju derivate pirimidinil sulfonamida za upotrebu kao modulatore hemokinskih receptora.
Opis pronalaska
[0008] Predmetni pronalazak sada obezbeđuje jedinjenje koje je (a) pirimidin sulfonamid formula (I) ili (b) njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0009] Reprezentativno jedinjenje iz ovog pronalaska pokazuje neočekivano dugo vreme poluraspada kod pasa. Dugo vreme poluraspada za pretkliničke vrste (kao što je pas) sugeriše da je dugo vreme poluraspada za ljude dostižan (Obach et al. (1997), J. Pharmacol. Exp. Ther., 283: 46-58). Vreme poluraspada kod ljudi duže od 12 sati proporcionalno je doziranju jednom dnevno.
[0010] Pored toga, kako bi antagonizovao ciljni receptor kod ljudi i zbog toga proizvelo željeni biološki učinak, jedinjenje treba da je prisutno u plazmi u dovoljnoj koncentraciji da inhibira funkciju receptora, a ta koncentracija se mora održavati dovoljan period da se nastavi receptor inhibicija između intervala doziranja. Dakle, jedinjenje bi trebalo pokazivati kombinaciju i veliku jačinu i dugo vreme poluraspada. Reprezentativno jedinjenje iz ovog pronalaska pokazuje kombinaciju visoke jačine i dugog izmerenog vremena poluraspada kod psa.
[0011] Minimalna koncentracija potrebna za postizanje potrebnog efekta je Cmin, a maksimalna koncentracija postignuta u plazmi za održavanje Cmin na kraju vremenskog perioda doziranja (npr.24 sata jednom dnevno) je Cmaks. Zato je koristan mali odnos Cmaks / Cmin (vođen dugim vremenom poluraspada), jer je veća verovatnoća da će visoki nivoi Cmaks izazvati neželjene efekte. Predviđa se da jedinjenja iz ovog pronalaska imaju mali odnos Cmaks / Cmin.
[0012] U daljem varijantnom rešenju, jedinjenja iz ovog pronalaska su jedinjenja iz formule (I) koja nisu u obliku soli.
[0013] U okviru ovog pronalaska treba razumeti da jedinjenja iz ovog pronalaska mogu pokazivati fenomen tautomerizma i da formule u ovom spisu mogu predstavljati samo jedan od mogućih tautomernih oblika. Podrazumeva se da ovaj pronalazak obuhvata bilo koji tautomerni oblik i njegove mešavine i da se ne ograničava samo na bilo koji tautomerni oblik koji se koristi u formulama.
[0014] Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema ovom pronalasku može uključivati so pripremljenu od farmaceutski prihvatljive netoksične baze, poput neorganske ili organske baze. So izvedena iz neorganske baze može da bude, na primer, so aluminijuma, kalcijuma, kalijuma, magnezijuma, natrijuma ili cinka. So izvedena iz organske baze da bude, na primer, so primarnog, sekundarnog ili tercijarnog amina.
[0015] Može se pripremiti farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema pronalasku in situ tokom krajnje izolacije i pročišćavanja jedinjenja, ili odvojenim reagovanjem jedinjenja s pogodnom bazom i izolacijom tako nastale soli.
[0016] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu postojati kao solvati (kao što je hidrat), a ovaj pronalazak pokriva sve takve solvate.
[0017] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu postojati kao in vivo hidrolizabilni estar jedinjenja iz formule (I).
[0018] In vivo hidrolizabilni estar jedinjenja iz ovog pronalaska koji sadrži hidroksi grupu je, na primer, farmaceutski prihvatljiv estar koji se hidrolizuje u ljudskom ili životinjskom telu da bi se dobio matični alkohol.
[0019] In vivo hidrolizabilni estar jedinjenja iz ovog pronalaska koji sadrži hidroksi grupu uključuje neorganske estre kao što su fosfatni estri (uključujući fosforamidne ciklične estre) i α-aciloksialkil eteri i srodna jedinjenja koja kao rezultat in vivo hidrolize estara raščlanjenja da bi se dobila matična hidroksi grupa / e. Primeri α-aciloksialkil etera uključuju acetoksimetoksi i 2,2-dimetilpropioniloksi-metoksi. Izbor in vivo hidrolizujućih estara koji čine hidroksi grupe uključuju alkanoil, benzoil, fenilacetil i supstituisane benzoil i fenilacetil, alkoksikarbonil (da bi se dobili alkil karbonatni estri), dialkilkarbamoil i N- (dialkilaminoetil) -N-alkilkarbamoil (da bi se dobili karbamati) dialkilaminoacetil i karboksiacetil.
[0020] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu postojati u kristalnom obliku. Prema tome, prema daljem varijantnom rešenju ovog pronalaska, obezbeđen je u osnovi kristalni oblik jedinjenja iz formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0021] Kada se ovde upućuje na jedinjenja iz ovog pronalaska kao kristalna, pogodno je stepen kristalnosti utvrđen putem podataka rendgenske difrakcije praha, na primer, veći od oko 60%, kao što je veći od oko 80%, posebno veći od oko 90% , naročito veći od oko 95%. U izvođenjima iz ovog pronalaska, stepen kristalnosti određen putem podataka rendgenske difrakcije praha je veći od oko 98%, pri čemu se% kristalnosti odnosi na težinski% ukupne mase uzorka koja je kristalna.
[0022] Ovde je prethodno navedeno da se jedinjenje iz formule (I) može proizvesti u kristalnom obliku koji je anhidrat. Pod tim podrazumevamo da kristalni oblik sadrži manje od 10% hidratnog oblika (oblika) (npr. monohidrata) jedinjenja iz formule (I).
[0023] Prema daljem varijantnom rešenju iz ovog pronalaska, obezbeđen je pretežno kristalni oblik anhidrata za jedinjenje iz formule (I). U još daljem varijantnom rešenju, jedinjenje iz formule (I) nije u obliku soli. U još daljem varijantnom rešenju, jedinjenje iz formule (I) nije u obliku solvata, tj. on je "ansolvat". Dakle, taj pojam "anhidrat" obuhvata "ansolvat".
[0024] Prema daljem varijantnom rešenju pronalaska, osiguran je anhidratni kristalni oblik jedinjenja iz formule (I) koji se može karakterisati diferencijalnom krivuljom skenirajuće kalorimetrije, brzinom zagrevanja od 10 °C u minuti u zatvorenoj aluminijumskoj šoljici u atmosferi azota, pokazujući sledeću početnu temperaturu endoterme koja se topi od oko 176 °C.
[0025] Prema još jednom varijantnom rešenju pronalaska, osiguran je kristalni oblik jedinjenja formule (I) koji je moguće karakterisati obrascem rendgenske difrakcije praha, merenim talasnom dužinom rendgenskih zraka 1,5418 Å, koji sadrži sledeće karakteristične vrhove s približnim 2-Teta vrednostima (u stepenima).
Kristalni oblik A od N- (6 - ((2R, 3S) -3,4-dihidroksibutan-2-iloksi) -2- 4-fluorobenziltio) pirimidin-4-il) -3-metilazetidin-1-sulfonamid (u daljem tekstu 'Oblik A'): karakteristična krivulja diferencijalne skenirajuće kalorimetrije, brzinom zagrevanja od 10 °C u minuti u zatvorenoj aluminijumskoj šoljici u atmosferi azota, koja pokazuje početnu temperaturu endoterme topljenja od oko 176 °C.
U daljem varijantnom rešenju, oblik A ima obrazac rendgenske difrakcije praha, izmeren pomoću talasne dužine X-zraka 1,5418 Å, sa karakterističnim vrhovima na 2-Theta (u stepenima) od 8,5, 9,7, 10,6, 17,1, 19,9 i 21,2.
[0026] U daljem varijantnom rešenju, Oblik A ima obrazac rendgenske difrakcije praha, izmeren pomoću talasne dužine X-zraka 1,5418 Å, sa karakterističnim vrhovima na 2-Teta (u stepenima) od 8,5, 9,7, 10,6, 17,1, 19,9 i 21,2.
[0027] U drugom varijantnom rešenju, Oblik A ima obrazac rendgenske difrakcije praha, izmeren pomoću talasne dužine X-zraka 1,5418 Å, sa najmanje tri karakteristična vrha na 2-Teta (u stepenima) odabranim od 8,5, 9,7, 10,6, 17,1, 19,9 i 21,2.
[0028] U daljnjem varijantnom rešenju, oblik A ima obrazac rendgenske difrakcije praha, izmeren pomoću talasne dužine X-zraka 1,5418 Å, s najmanje dva karakteristična vrha na 2-Teta (u stepenima) odabranim od 8,5, 9,7, 10,6, 17,1 , 19,9 i 21,2.
[0029] U još daljem varijantnom rešenju, Oblik A ima obrazac rendgenske difrakcije praha, izmeren pomoću talasne dužine rendgenskih talasa 1,5418 Å, s najmanje jednim karakterističnim vrhom na 2-Teta (u stepenima) odabranim od 8,5, 9,7, 10,6, 17,1, 19,9 i 21,2.
[0030] U drugom varijantnom rešenju, Oblik A sadrži karakteristične vrhove obrasca rendgenske difrakcije praha, izmerene pomoću talasne dužine rendgenskih zraka 1,5418 Å, kao što je prikazano na slici 1.
[0031] U drugom varijantnom rešenju, oblik A sadrži karakterističnu krivulju diferencijalne kalorimetrije u osnovi kao što je prikazano na slici 2.
[0032] Prikladno, kristalna modifikacija jedinjenja prema pronalasku u osnovi je bez drugih kristalnih modifikacija jedinjenja. Prikladno, opisana kristalna modifikacija jedinjenja formule (I) uključuje manje od, na primer, 20%, 15%, 10%, 5%, 3% ili posebno, manje od 1% težine ostalih kristalnih oblika tog jedinjenja.
[0033] Kristalni anhidrati jedinjenja formule (I) mogu se pripremiti kako je ovde opisano kristalizacijom jedinjenja formule (I) iz jednog ili više pogodnih rastvarača ili njihovih mešavina. Anhidrat se može dobiti kristalizacijom iz sistema rastvarača koji je u osnovi bez vode (koji je možda osušen i / ili da bude sušen tokom procesa kristalizacije). Rastvarač se može osušiti tokom procesa kristalizacije, na primer smanjenjem sadržaja vode u mešavini jedinjenja koje će kristalizovati u odgovarajućem organskom rastvaraču / vodenom rastvaraču (npr. povećanjem količine organskog rastvarača koji je prisutan i / ili uklanjanjem vode stvaranjem azeoptropa, sa uzastopnim destilacijama). Međutim, kristalni anhidrati jedinjenja formule (I) mogu se takođe pripremiti iz mešavine vode i / ili vode / alkohola.
[0034] Jedinjenja iz ovog pronalaska koja su anhidrati obično sadrže ne više od 2%, posebno 1%, tačnije 0,5% i tačnije 0,2% (m / m) vode, bez obzira da li je takva voda vezana (kristalna voda ili ne) ili ne.
[0035] Kako bi se osiguralo da se kristalni oblici kako su ovde opisani pripremaju u odsustvu drugih kristalnih oblika, kristalizacija se može sprovesti zasejavanjem nukleusa i / ili kristala semena željenog kristalnog oblika u odsustvu jezgra i / ili kristala semena drugih kristalnih oblika.
[0036] Stručnjak će shvatiti da koncentracija u rastvoru jedinjenja koje treba kristalizovati i sistem rastvarača koji se koristi mogu uticati na temperature kristalizacije i vreme kristalizacije.
[0037] Različiti kristalni oblici mogu imati različitu rastvorljivost u različitim organskim rastvaračima na bilo kojoj datoj temperaturi. U tom smislu, gore navedeni ili drugi rastvarači mogu se koristiti kao "antirastvarači" (tj. rastvarač u kojem su jedinjenja iz ovog pronalaska slabo rastvorljiva, ali koji se može mešati sa drugim rastvaračem, u kojem su jedinjenja iz ovog pronalaska rastvorljivija), i na taj način može pomoći procesu kristalizacije.
[0038] Kao što stručnjak može uvideti, dobijeni kristalni oblik zavisi i od kinetike i od termodinamike procesa kristalizacije. Pod određenim termodinamičkim uslovima (sistem rastvarača, temperatura, pritisak i koncentracija jedinjenja iz ovog pronalaska), jedan kristalni oblik može da bude stabilniji od drugog (ili zaista bilo kog drugog). Međutim, drugi kristalni oblici koji mogu imati, u poređenju sa tim, relativno nisku termodinamičku stabilnost, mogu biti kinetički naklonjeni. Dakle, pored toga, kinetički činioci, kao što su vreme, profil nečistoće, agitacija, prisustvo semena itd., Takođe mogu uticati na to koji se oblici pojavljuju. Prema tome, postupci koji se ovde razmatraju mogu biti prilagođeni stručnjaku prema potrebi kako bi se dobio određeni kristalni oblik jedinjenja iz formule (I).
[0039] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se sušiti korišćenjem standardnih tehnika. Stručnjak će shvatiti da temperatura sušenja i vreme sušenja mogu uticati na svojstva čvrstog stanja i / ili na čvrsti oblik jedinjenja iz ovog pronalaska. Na primer, dehidracija se može javiti pri niskoj vlažnosti i / ili povišenim temperaturama i / ili smanjenom pritisku. Stoga, kristalni anhidrati jedinjenja prema pronalasku mogu takođe nastati dehidracijom hidrata.
[0040] Priprema i karakterizacija jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se pripremiti kako je opisano u nastavku, prilagođavanjem metoda poznatih u tehnici ili upotrebom ili prilagođavanjem pripremnih metoda opisanih u primerima. Različiti kristalni oblici jedinjenja prema pronalasku mogu se lako okarakterizirati metodama rendgenske difrakcije praha (XRPD), na primer kako je dole opisano. Takođe se mogu koristiti standardne DSC tehnike.
[0041] Jedinjenja prema pronalasku mogu se dobiti prema postupku prikazanom u donjoj šemi 1 i ovde opisanim primerima.
(i) natrijum acetat, voda, acetonitril;
(ii) fosfor-oksihlorid, benziltrietilamonijum-hlorid, dimetoksietan;
(iii) natrijum-hidrid, tetrahidrofuran;
(iv) cezijum karbonat, dicikloheksil (2 ', 4', 6'-triizopropilbifenil-2-il) fosfin, tris (dibenzilidenaceton) dipaladijum (0), dioksan;
(v) Trifluorosirćetna kiselina, dihlormetan.
[0042] Jedinjenja formule (II) i (III) su komercijalno dostupna ili se mogu sintetizovati metodama poznatim stručnjacima u ovoj oblasti.
[0043] Jedinjenje iz formule (VI) može se pripremiti postupkom prilagođenim metodama prethodno opisanim u literaturi (videti, na primer, Mulzer, J. et al., Liebigs Ann. Chem., 1987, 7-14; Braun, M. et al. , Liebigs Annalen, 1995, 1, 29-40; Wang, BL. I dr., Tetrahedron, 2007, 63 (51), 12671-12680). Alternativno, jedinjenje iz formule (VI) može se pripremiti prema postupcima predstavljenim u Šemi 2, Šemi 3 i Šemi 3 'dole i u ovde opisanim primerima:
pri čemu je Z odabran od 2,3,4-tri-C1-4alkioksifenil, 2,4,5-tri-C1-4alkioksifenil, 2,4,6-tri-C1-
4alkioksifenil, 3,4,5-tri-C1-4alkioksifenil, 2,3-di-C1-4alkioksifenil, 2,4-di-C1-4alkioksifenil, 2,5-di-C1-4alkioksifenil, 2,6-di-C1-4alkioksifenil, 3,4-di-C1-4alkioksifenil, 3,5-di-C1-4alkioksifenil, 3,6-di-C1-4alkioksifenil, 4-fenilfenil, 2-C1-4alkioksifenil, 3-C1-4alkioksifenil, 4-C1-
4alkioksifenil, 2-nitrofenil, 3-nitrofenil, 4-nitrofenil, 3,5-dinitrofenil, 1-naftoinska i 2-naftoinska kiselina. Konkretno, Z je odabran iz 3,4,5-tri-C1-4alkioksifenila, 4-fenilfenila, 4-C1-
4alkioksifenila, 2-nitrofenila, 4-nitrofenila i 3,5-dinitrofenila. U jednom varijantnom rešenju C1-4alkilna grupa u Z se nezavisno bira između metila i etila i C1-4alkoksi grupa u Z se nezavisno bira između metoksi i etoksi. U jednom varijantnom rešenju Z je 3,4,5-trimetoksifenil.
[0044] Specifično varijantno rešenje procesa prikazanog u šemi 3 prikazano je u shemi 3 '.
1
pri čemu je R 'C1-4alkil. Konkretno, R 'se nezavisno bira između metila i etila. U drugom varijantnom rešenju, R 'je metil.
[0045] Prednost novog postupka za pripremu jedinjenja formule (VI) ilustrovanog na šemi 3 je manji broj koraka od prethodnih procesa. Otuda je još jedno varijantno rešenje ovog opisa priprema jedinjenja iz formule (VI) iz jedinjenja iz formule (XII). Sledeće varijantno rešenje ovog opisa je priprema jedinjenja iz formule (VI) iz jedinjenja iz formule (XI). Sledeće varijantno rešenje iz ovog opisa je priprema jedinjenja iz formule (VI) iz jedinjenja iz formule (XII '). Sledeće varijantno rešenje iz ovog opisa je priprema jedinjenja iz formule (VI) iz jedinjenja iz formule (XI ').
[0046] Jedinjenje iz formule (VIII) može se dobiti prema postupku prikazanom u ovde opisanim primerima. U drugom varijantnom rešenju pronalaska predviđeno je jedinjenje koje ima (a) azetidin sulfonamid formulu (VIII), ili (b) njegova so, u daljem tekstu "međuproizvodi ovog pronalaska".
[0047] U Šemi 3, E-krotil alkohol je pogodno prethodno osušen upotrebom sredstva za sušenje. Primer pogodnog sredstva za sušenje su molekularna sita (npr. molekularna sita 3 Angstrema). Prethodno osušeni E-krotil alkohol može reagovati sa L-(+)-di-izopropil-tartaratom ili L-(+)-tert-butil-tartratom u prisustvu titan-izopropoksida, u organskom rastvaraču, praćenom organskim peroksidom kao što je kumen hidroperoksid pre reakcije sa Z-COOH da bi dao jedinjenje iz formule (XI). U jednom varijantnom rešenju, kombinovani sadržaj vode u rastvaračima i reagensima u ovom koraku ne prelazi 0,038 molarnih ekvivalenata u odnosu na E-krotil alkohol.
[0048] Jedinjenje iz formule (XI) može se pretvoriti u jedinjenje iz formule (XII) reakcijom sa dimetoksipropanom u prisustvu katalitičke kiseline, kao što je para-toluensulfonska kiselina, u organskom rastvaraču i naknadno dodavanje blage vodene baze, kao što je vodeni rastvor kalijum bikarbonata. Alternativno, može se koristiti nevodena baza nakon čega sledi obrada u vodi.
[0049] Jedinjenje iz formule (XII) može se pretvoriti u spoj formule (VI) reakcijom sa bazom. Pogodna baza je, na primer, natrijum hidroksid.
[0050] Jedinjenje iz formule (XI ') ili njegova so je novo i čini još jedno varijantno rešenje ovog opisa. Jedinjenje iz formule (XII ') ili njegova so su novi i čine jedno drugo varijantno rešenje ovog opisa.
[0051] Jedinjenja iz ovog pronalaska imaju farmaceutsku aktivnost, posebno kao modulator aktivnosti receptora za hemokine (posebno CXCR2), i mogu se koristiti u lečenju (terapijskih ili profilaktičkih) stanja / bolesti kod ljudi i neljudskih životinja koje su pogoršane ili prouzrokovane prekomernom ili neregulisanom proizvodnjom hemokina. Primeri takvih stanja / bolesti uključuju, pri čemu se svako stanje / bolest uzima nezavisno ili u bilo kojoj njihovoj kombinaciji:
(1) respiratornog trakta - opstruktivne bolesti disajnih puteva, uključujući hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD); astma, poput bronhijalne, alergijske, intrinzične, ekstrinzične i astme na prašinu, posebno hronične ili ukorenjene astme (npr. kasne astme i hiperreaktivnost disajnih puteva); bronhitis; akutni, alergijski, atrofični rinitis i hronični rinitis, uključujući rinitis caseosa, hipertrofični rinitis, rinitis purulenta, rinitis sicca i rinitis medikamentoza; membranski rinitis, uključujući krupusni, fibrinozni i pseudomembranozni rinitis i skrofulozni rinitis; sezonski rinitis, uključujući nervni rinitis (alergijski rinitis) i vazomotorni rinitis; sarkoidoza, pluća farmera i srodne bolesti, fibroidna pluća i idiopatsku intersticijalnu upalu pluća;
(2) kosti i zglobovi - reumatoidni artritis, osteoartritis, seronegativne spondiloartropatije (uključujući ankilozirajući spondilitis, psorijazni artritis i Rajterovu (Reiter's) bolest), Behčetovu (Behchet's) bolest, Sjogrenov sindrom i sistemsku sklerozu;
(3) kože - psorijaza, atopijski dermatitis, kontaktni dermatitis i drugi ekzmatozni dermitidi, seboreični dermatitis, Lichen planus, Pemfigus, bulozni pemfigus, Epidermolysis bullosa, urtikarija, angiodermi, vaskulitidi, eritemi, kožne eozinofilije, uveitis, delimična alopecija, prolećni konjunktivitis.
(4) gastrointestinalni trakt - celijakija, proktitis, eozinofilni gastroenteritis, mastocitoza, Kronova (Crohn's) bolest, ulcerozni kolitis, neodređeni kolitis, mikroskopski kolitis, upalne bolesti creva, sindrom iritabilnog creva, neupalni proliv, alergije povezane sa hranom koje imaju udaljene učinke iz gastrointestinalnog trakta, npr. migrena, rinitis i ekcem;
(5) centralni i periferni nervni sistem - Neurodegenerativne bolesti i poremećaji demencije, npr. Alchajmerova (Alzheimer's) bolest, amiotrofična lateralna skleroza i druge bolesti motornih neurona, Krojcfild-Jakobova (Creutzfeldt-Jacob) bolest i druge prionske bolesti, HIV encefalopatija (AIDS demencijski kompleks), Hantingtonova (Huntington's) bolest, frontotemporalna demencija, demencija Levijevog (Lewy) tela i vaskularna demencija; polineuropatije, npr. Gijon-Barov (Guillain-Barre) sindrom, hronična upalna demijelinizujuća poliradikuloneuropatija, multifokalna motorna neuropatija, pleksopatije; demijelinizacija centralnog nervnog sistema (CNS), npr. multipla skleroza, akutni diseminirani / hemoragični encefalomijelitis i subakutni sklerozirajući panencefalitis; neuromuskularni poremećaji, npr. miastenija gravis i Lamber-Itonov (Lambert-Eaton) sindrom; spinalni poremećaji, npr. tropska spastična parapareza i sindrom ukočenog čoveka: paraneoplastični sindromi, npr. cerebelarna degeneracija i encefalomijelitis; trauma centralnog nervnog sistema (CNS); migrena; i moždani udar.
(6) druga tkiva i sistemske bolesti - ateroskleroza, sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS), eritematozni lupus, sistemski lupus, eritematozus, Hašimotov tiroiditis, dijabetes tipa I, nefrotski sindrom, eozinofilni fasitis, hiper IgE sindrom, lepromatozna guba i idiopatska trombocitopenija pupura; postoperativne adhezije i sepsa.
(7) odbijanje alografta - akutno i hronično posle, na primer, transplantacije bubrega, srca, jetre, pluća, koštane srži, kože i rožnjače; i hronična bolest transplantiranog organa u odnosu na domaćina;
(8) karcinomi - posebno nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), maligni melanom, rak prostate i skvamozni sarkom te metastaze tumora, nemelanomski rak kože i metastaze hemoterapije;
(9) bolesti - kod kojih je angiogeneza povezana s povišenim nivoima CXCR2 hemokina (npr. NSCLC, dijabetska retinopatija);
(10) cistična fibroza;
1
Ostalo (11) opekotine i hronični čir na koži;
(12) reproduktivne bolesti - na primer poremećaji ovulacije, menstruacije i implantacije, prevremeni porođaj, endometrioza;
(13) povreda ponovne perfuzije - u srcu, mozgu, perifernim udovima i drugim organima, inhibicija ateroskleroze.
[0052] Prema tome, ovaj pronalazak daje jedinjenje iz formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u terapiji.
[0053] Dakle, ovaj pronalazak daje jedinjenje iz formule (I) ili njegov tautomer, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kako je prethodno definisano za upotrebu u terapiji.
[0054] Pogodno je da se jedinjenja prema pronalasku koriste za lečenje bolesti kod kojih receptor za hemokine pripada potporodici CXC-receptora za hemokine, pogodnije je da je ciljni receptor za hemokine receptor za CXCR2.
[0055] Posebni uslovi koji se mogu lečiti jedinjenjima iz ovog pronalaska su rak, bolesti kod kojih je angiogeneza povezana sa povišenim nivoom CXCR2 hemokina i upalne bolesti kao što su astma, alergijski rinitis, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), reumatoidni artritis, psorijaza, upalne bolesti creva, osteoartritis ili osteoporoza. Svako gore navedeno stanje / bolest kada se uzima samostalno ili u bilo kojoj kombinaciji predstavlja nezavisno izvođenje ovog pronalaska.
[0056] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se takođe koristiti za lečenje bolesti kod kojih receptor za hemokine pripada potporodici CCR receptora za hemokine, pogodnije je da je ciljni receptor za hemokine CCR2b receptor.
[0057] U daljem varijantnom rešenju, ovaj pronalazak daje jedinjenje iz formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kako je prethodno definisano za upotrebu kao lek.
[0058] U još daljem varijantnom rešenju, ovaj pronalazak pruža upotrebu jedinjenja iz formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kako je prethodno definisano, za upotrebu kao lek za lečenje ljudskih bolesti ili stanja u kojima je modulacija hemokinskog receptora aktivnost korisna.
[0059] U još daljem varijantnom rešenju, ovaj pronalazak pruža upotrebu jedinjenja iz formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kako je prethodno definisano, za upotrebu kao lek za lečenje astme, alergijskog rinitisa, karcinoma, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), reumatoidnog artritisa, psorijaza, upalne bolesti creva, osteoartritisa ili osteoporoza.
[0060] U daljem varijantnom rešenju, ovaj pronalazak pruža upotrebu jedinjenja iz formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kako je prethodno definisano u proizvodnji leka za upotrebu za lečenje.
[0061] U još daljem varijantnom rešenju, ovaj pronalazak pruža upotrebu jedinjenja iz formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kako je prethodno definisano u proizvodnji leka za lečenje ljudskih bolesti ili stanja u kojima je korisna modulacija aktivnosti hemokinskog receptora.
[0062] U još daljem varijantnom rešenju, ovaj pronalazak pruža upotrebu jedinjenja iz formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kako je prethodno definisano u proizvodnji leka za lečenje astme, alergijskog rinitisa, karcinoma, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), reumatoidnog artritisa, psorijaza, upalne bolesti creva, osteoartritis ili osteoporoza.
[0063] U još daljem varijantnom rešenju, ovaj pronalazak pruža upotrebu njegovog jedinjenja iz formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kako je prethodno definisano u proizvodnji leka za lečenje astme, alergijskog rinitisa ili hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD).
[0064] U još daljem varijantnom rešenju, ovaj pronalazak pruža upotrebu jedinjenja iz formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kako je prethodno definisano u proizvodnji leka za lečenje hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD).
[0065] U još daljem varijantnom rešenju, ovaj pronalazak pruža upotrebu njegovog jedinjenja iz formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kako je prethodno definisano u proizvodnji leka za lečenje astme.
1
[0066] U kontekstu ove specifikacije, pojam "terapija" takođe uključuje "profilaksu", osim ako ne postoje specifične indikacije suprotne. Termini „terapeutski“ i „terapeutsko“ treba da se tumače u skladu sa tim.
[0067] Pronalazak dalje osigurava metod za lečenje bolesti posredovane hemokinom, pri čemu se hemokin veže za hemokin (posebno CXCR2) receptor, koji uključuje davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja iz formule (I) (ili farmaceutski prihvatljive soli kao što je prethodno definisano.
[0068] Pronalazak takođe osigurava metod za lečenje upalnih bolesti, posebno astme, alergijskog rinitisa, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), reumatoidnog artritisa, psorijaze, upalnih bolesti creva, osteoartritisa ili osteoporoze, kod pacijenta koji pati od ili je u opasnosti od spomenute bolesti, koja uključuje primenu pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kako je prethodno definisano.
[0069] Pronalazak takođe osigurava metod za lečenje upalne bolesti, posebno astme, alergijskog rinitisa ili hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), kod pacijenta koji pati od ili je u opasnosti od spomenute bolesti, koja uključuje davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja iz formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kako je prethodno definisano.
Za već pomenute terapijske upotrebe, doze isporučene pacijentu će, razume se, da se razlikuju zavisno od korišćenog jedinjenja, načina isporuke pacijentu, poželjnog tretmana i navedenog poremećaja.
[0071] Jedinjenje iz formule (I) i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu se koristiti samostalno, ali će se uglavnom primenjivati u obliku farmaceutske supstance u kojoj je jedinjenje / so iz formule (I) (aktivni sastojak) u vezi sa farmaceutski prihvatljivim adjuvansom, razblaživačem ili nosačem. U zavisnosti od modusa isporuke pacijentu, pomenuta farmaceutska kompozicija će preferirano da obuhvata od 0,05 do 99%w (procenat po težini), bolje od 0,05 do 80%w, još bolje od 0,10 do 70%w, a čak najbolje od 0,10 do 50%w aktivnog sastojaka, pri čemu su svi težinski procenti izraženi u odnosu na ukupnu kompoziciju.
1
[0072] Predmetni pronalazak takođe pruža farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje iz formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kako je prethodno definisano, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim adjuvansom, razblaživačem ili nosačem.
Ovaj pronalazak dodatno obezbeđuje proces za pripremu farmaceutske kompozicije iz ovoga pronalaska koja obuhvata mešanje jedinjenja iz formule (I) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli kao šta je već opisano sa farmaceutski prihvatljivim dodatkom, razređivačem ili nosačem. Farmaceutske kompozicije mogu se davati lokalno (npr. na pluća i / ili disajne puteve ili na kožu) u obliku rastvora, suspenzija, heptafluoroalkan aerosola i formulacija suvog praha; ili sistemski, npr. oralnom primenom u obliku tableta, kapsula, sirupa, praha ili granula, ili parenteralnom primenom u obliku rastvora ili suspenzija, ili potkožnom primenom ili rektalnom primenom u obliku supozitorija ili transdermalno. Pogodno je da se jedinjenja prema pronalasku daju oralno.
[0074] Osim što se koriste kao terapijski lekovi, jedinjenja iz formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli korisni su i kao farmakološki alati u razvoju i standardizaciji in vitro i in vivo ispitnih sistema za procenu učinka aktivnosti modulacije hemokina na laboratorijske životinje poput mačaka, pasa, zečeva, majmuna, pacova i miševa, kao deo potrage za novim terapijskim agensima.
[0075] Otkriće se dalje odnosi na kombinovane terapije u kojima se jedinjenje iz formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija ili formulacija koja sadrži jedinjenje iz formule (I) daje istovremeno ili uzastopno sa terapijom i / ili agensom za lečenje bilo koje astme, alergijskog rinitisa, karcinoma, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), reumatoidnog artritisa, psorijaze, upalnih bolesti creva, sindroma iritabilnog creva, osteoartritisa ili osteoporoze.
[0076] Predmetni pronalazak takođe pruža farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje iz formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kako je prethodno definisano, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim adjuvansom, razblaživačem ili nosačem.
[0077] Osim što se koriste kao terapijski lekovi, jedinjenja iz formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli korisni su i kao farmakološki alati u razvoju i standardizaciji in vitro i in vivo ispitnih sistema za procenu učinka aktivnosti modulacije hemokina na laboratorijske životinje
1
poput mačaka, pasa, zečeva, majmuna, pacova i miševa, kao deo potrage za novim terapijskim agensima.
[0078] Otkriće se dalje odnosi na kombinovane terapije u kojima se jedinjenje iz formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija ili formulacija koja sadrži jedinjenje iz formule (I) daje istovremeno ili uzastopno sa terapijom i / ili agensom za lečenje bilo koje astme, alergijskog rinitisa, karcinoma, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), reumatoidnog artritisa, psorijaze, upalnih bolesti creva, sindroma iritabilnog creva, osteoartritisa ili osteoporoze.
[0079] Konkretno, za lečenje upalnih bolesti reumatoidni artritis, psorijaza, upalna bolest creva, sindrom iritabilnog creva, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), astma i alergijski rinitis, jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se kombinovati sa agensima kao što su inhibitori TNF-α poput anti-TNF monoklonalna antitela (kao što su Remicade, CDP-870 i D2.E7.) i molekule imunoglobulina receptora TNF-a poput Etanercepta (Enbrel), neselektivnih inhibitora COX-1 / COX-2 (kao što su piroksikam, diklofenak), propionske kiseline poput naproksena, flubiprofena, fenoprofena, ketoprofena i ibuprofena), fenamati ( kao što su mefenaminska kiselina, indometacin, sulindak, apazon), pirazoloni (kao što je fenilbutazon), salicilati (kao što je aspirin), inhibitori COX-2 (poput meloksikama, celekoksiba, rofekoksiba, valdekoksiba i etorikoksiba) metotreksat u malim dozama; ciklezonid; hidrokshlorokin, dpenicilamin, auranofin ili parenteralno ili oralno zlato. Za upalnu bolest creva i poremećaj iritabilnog creva, dodatni prikladni agensi uključuju sulfasalazin i 5-ASA, topikalne i sistemske steroide, imunomodulatore i imunosupresore, antibiotike, probiotike i anti-integrine.
[0080] Otkriće se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja iz pronalaska zajedno sa inhibitorom biosinteze leukotriena, inhibitorom 5-lipoksigenaze (5-LO) ili antagonistom proteina koji aktivira 5-lipoksigenazu (FLAP), kao što je zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoksalin; Abbott-79175; Abbott-85761; N- (5-supstituirani) -tiofen-2-alkilsulfonamidi; 2,6-di-tert-butilfenol hidrazoni; metoksitetrahidropirani kao što je Zeneca ZD-2138; jedinjenje SB-210661; piridinil-supstituisana jedinjenja 2-cijanonaftalena kao što je L-739,010; jedinjenja 2-cijanohinolina kao što je L-746,530; indol i hinolinska jedinjenja kao što su MK-591, MK-886 i BAY x 1005.
1
[0081] Otkriće se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja prema pronalasku zajedno sa antagonistom receptora za leukotriene LTB.sub4, LTC.sub4, LTD.sub4. i LTE.sub4. odabranim iz grupe koju čine fenotiazin-3-oni, poput L-651,392; amidino jedinjenja kao što je CGS-25019c; benzoksalamini poput ontazolasta; benzenkarboksimidamidi kao što je BIIL 284/260; i jedinjenja kao što su zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) i BAY x 7195.
[0082] Opis se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja iz pronalaska zajedno sa PDE4 inhibitorom, uključujući inhibitore izoforme PDE4D.
[0083] Opis se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja iz ovog pronalaska zajedno sa antihistaminskim sredstvom H.sub1. antagoniste receptora kao što su cetirizin, loratadin, desloratadin, feksofenadin, astemizol, azelastin i hlorfeniramin.
[0084] Opis se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja prema pronalasku zajedno sa gastroprotektivnim H2antagonistom receptora.
[0085] Opis se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja iz ovog pronalazaka zajedno sa α1- i α2-adrenoceptorski agonist vazokonstriktorno simpatomimetičko sredstvo, kao što su propilheksedrin, fenilefrin, fenilpropanolamin, pseudoefedrin, nafazolin hidrohlorid, oksimetazolin hidrohlorid, tetrahidrozolin hidrohlorid, ksilometazolin hidrohlorid i etilnorepinefrin hidrohlorid.
[0086] Opis se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja iz ovog pronalazaka zajedno sa antiholinergijskim agensima kao što je ipratropijum bromid; tiotropijum bromid; oksitropijum bromid; pirenzepin; i telenzepin.
[0087] Opis se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja iz ovog pronalazaka zajedno sa β1- do β4-adrenoceptorski agonistima kao što su metaproterenol, izoproterenol, izoprenalin, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalin, orciprenalin, bitolterol mezilat, i pirbuterol; ili metilksantanini, uključujući teofilin i aminofilin; natrijum hromoglikat; ili antagonist muskarinskog receptora (M1, M2 i M3).
1
[0088] Opis se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja prema ovom pronalasku zajedno sa insulinu sličnom faktorom rasta tipa I (IGF-1) mimetikom.
[0089] Opis se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja iz ovog pronalaska zajedno sa inhalacionim glukokortikoidom sa smanjenim sistemskim neželjenim efektima, kao što su prednizon, prednizolon, flunisolid, triamkinolon acetonid, beklometazon dipropionat, budezonid, flutikazon propionat i mometazon furoat.
[0090] Opis se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja iz ovog pronalaska zajedno sa inhibitorom matričnih metaloproteaza (MMP), tj. stromelizinima, kolagenazama i želatinazama, kao i agrekanazom; posebno kolagenaza-1 (MMP-1), kolagenaza-2 (MMP-8), kolagenaza-3 (MMP-13), stromelizin-1 (MMP-3), stromelizin-2 (MMP-10) i stromelizin-3 (MMP-11) i MMP-12.
[0091] Otkriće se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja iz ovog pronalaska zajedno sa drugim modulatorima funkcije receptora hemokina kao što su CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 i CCR11 ( za porodicu C-C); CXCR1, CXCR3, CXCR4 i CXCR5 (za porodicu C-X-C) i CX3CR1 za C-X3-C porodicu.
[0092] Otkriće se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja iz ovog pronalaska zajedno sa antivirusnim agensima kao što su Viracept, AZT, aciklovir i famciklovir, i antiseptičkim jedinjenjima kao što je Valant.
[0093] Opis se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja iz ovog pronalazaka zajedno sa kardiovaskularnim agensima kao što su blokatori kanala kalcijuma, agensi za snižavanje lipida kao što su statini, fibrati, beta-blokatori, ACE inhibitori, antagonisti receptora za angiotenzin-2 i inhibitori agregacije trombocita.
[0094] Opis se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja iz ovog pronalazaka zajedno sa agensima centralnog nervnog sistema (CNS) poput antidepresiva (poput sertralina), anti-Parkinsonovih lekova (kao što su deprenil, L-dopa, Requip, Mirapex, MAOB inhibitori poput selegina i razagilin, inhibitori comP kao što su Tasmar, inhibitori A-2, inhibitori ponovnog uzimanja dopamina, antagonisti NMDA, nikotinski agonisti, agonisti dopamina i inhibitori sintetaze
2
neuronskog azot oksida) i lekovi protiv Alchajmerove (Alzheimer) bolesti kao što su donepezil, takrin, inhibitori COX-2, propentofilin ili metrifonat.
[0095] Opis se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja iz ovog pronalazaka zajedno sa (i) inhibitorima triptaze; (ii) antagonisti faktora aktiviranja trombocita (PAF); (iii) inhibitori enzima koji pretvaraju interleukin (ICE); (iv) IMPDH inhibitori; (v) inhibitori molekula adhezije, uključujući antagoniste VLA-4; (vi) katepsini; (vii) inhibitori MAP kinaze; (viii) inhibitori glukoza-6 fosfat dehidrogenaze; (ix) kinin-B.subl. - i B.sub2. -antagonisti receptora; (x) sredstva protiv gihta, npr. kolhicin; (xi) inhibitori ksantin oksidaze, npr. alopurinol; (xii) urikosurna sredstva, npr. probenecid, sulfinpirazon i benzbromaron; (xiii) sekretagogi hormona rasta; (xiv) transformišući faktor rasta (TGFβ); (xv) faktor rasta izveden iz trombocita (PDGF); (xvi) faktor rasta fibroblasta, npr. osnovni faktor rasta fibroblasta (bFGF); (xvii) faktor stimulacije kolonije granulocitnih makrofaga (GM-CSF); (xviii) kapsaicin krema; (xix) Tahikinin NK.sub1. i NK.sub3. antagonisti receptora izabrani iz grupe koju čine NKP-608C; SB-233412 (talnetant); i D-4418; (xx) inhibitori elastaze odabrani iz grupe koju čine UT-77 i ZD-0892; (xxi) inhibitori TNF □ konvertujućeg enzima (TACE); (xxii) inhibitori sintaze azotnog oksida (iNOS) ili (xxiii) homologni molekul receptora hemoatraktanta eksprimovan na TH2 ćelijama (antagonisti CRTH2).
[0096] Jedinjenje predmetnog pronalaska se takođe može koristiti u kombinaciji sa agensima za osteoporozu poput roloksifena, droloksifena, lasofoksifena ili fosomaksa i imunosupresivnim agensima kao što su FK-506, rapamicin, ciklosporin, azatioprin i metotreksat;.
[0097] Jedinjenje iz ovog pronalazaka se takođe može koristiti u kombinaciji sa postojećim terapijskim agensima za lečenje osteoartritisa. Pogodna sredstva koja se koriste u kombinaciji uključuju standardna nesteroidna protivupalna sredstva (u daljem tekstu NSAID) kao što su piroksikam, diklofenak, propionske kiseline poput naproksena, flubiprofena, fenoprofena, ketoprofena i ibuprofena, fenamati poput mefenaminske kiseline, indometacin, sulindak, apazon, pirazoloni poput fenilbutazona, salicilati poput aspirina, inhibitori COX-2 poput celekoksiba, valdekoksiba, rofekoksiba i etorikoksiba, analgetici i intraartikularne terapije poput kortikosteroida i hijaluronske kiseline kao što su hijalgan i sinvisk i receptor za antagoniste P2X7.
[0098] Jedinjenje iz ovog pronalazaka se takođe može koristiti u kombinaciji sa postojećim terapijskim agensima za lečenje karcinoma. Pogodna sredstva koja se koriste za kombinovanje uključuju:
(i) antiproliferativni / antineoplastični lekovi i njihove kombinacije, koji se koriste u medicinskoj onkologiji, kao što su alkilirajuća sredstva (na primer cis-platin, karboplatin, ciklofosfamid, azotni iperit, melfalan, hlorambucil, busulfan i nitrozoureje); antimetaboliti (na primer antifolati kao što su fluoropirimidini kao što je 5-fluorouracil i tegafur, raltitreksed, metotreksat, citozin arabinozid, hidroksiurea, gemcitabin i paklitaksel (Taxol®); antitumorski antibiotici (na primer antraciklini kao što je adriamicin, bleomicin, doksorubicin, daunomicin, epuribicin, idarubicin, mitomicin-C, daktinomicin i mitramicin); antimitotička sredstva (na primer vinka alkaloidi kao što je vinkristin, vinblastin, vindesin i vinorelbin i taksoidi kako što je taksol i taksoter); i inhibitori topoizomeraze (na primer epipodofilotoksini kao što je etopozid i tenipozid, amsakrin, topotekan i kamptotecin);
(ii) citostatični agensi kao što su anti-estrogeni (na primer tamoksifen, toremifen, raloksifen, droloksifen i jodoksifen), negativnih regulatora estrogenskog receptora (na primer fulvestrant), antiandrogena (na primer bikalutamid, flutamid, nilutamid i ciproteron acetat), LHRH antagonisti ili LHRH agonisti (na primer goserelin, leuprorelin i buserelin), progestogena (na primer megestrol acetat), inhibitori aromataze (na primer, anastrozol, letrozol, vorazol i eksemestan) i inhibitori 5α-reduktaze poput finasterida; (iii) Agenti koji inhibiraju invaziju ćelija raka (na primer inhibitori metaloproteinaze kao što je marimastat i inhibitori funkcije receptora urokinaznog plazminogenog aktivatora); (iv) inhibitori funkcije faktora rasta, na primer takvi inhibitori uključuju antitela faktora rasta, antitela receptora faktora rasta (na primer, anti-erbb2 antitelo trastuzumab [Herceptin™] i anti-erbb1 antitelo cetuksimab [C225]), inhibitori farnezil transferaze, inhibitori tirozin kinaze i inhibitori serin/treonin kinaze, na primer inhibitori familije epidermalnog faktora rasta (na primer inhibitori EGFR familije tirozin kinaze kao što je N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolinopropoksi)kinazolin-4-amina (gefitinib), N-(3-etinilfenil)-6,7-bi(2-metoksietoksi)kinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) i 6-akrilamido-N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoksi)kinazolin-4-amina (CI 1033), na primer inhibitori familije faktora rasta iz krvnih pločica i na primer inhibitori familije faktora rasta iz hepatocita;
(v) anti-angiogeni agensi poput onih koji inhibiraju efekte faktora rasta vaskularnog endotela (na primer, bevacizumab antitelo faktora rasta ćelija vaskularnog endotela [Avastin™], jedinjenja poput onih koja su razotkrivena u međunarodnim prijavama patenata WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 i WO 98/13354) i jedinjenja koja deluju preko drugih mehanizama (na primer linomid, inhibitori funkcije integrina αvβ3 i angiostatin);
(vi) agensi za vaskularno oštećivanje poput Kombretastatina A4 i jedinjenja koja su razotkrivena u međunarodnim prijavama patenata WO 99/02166, WO00/40529, WO 00/41669, WO01/92224, WO02/04434 i WO02/08213;
(vii) antisens-terapije, na primer one koje su usmerene na ciljeve koji su ovde navedeni, kao što je ISIS 2503, anti-ras antisens;
(viii) pristupi genske terapije, uključujući na primer pristupe koji menjanju aberantne gene poput aberantnog p53 ili aberantnog BRCA1 ili BRCA2, GDEPT (gene-usmerena enzimska pro-lek terapija) pristupi poput onih koji koriste citozin deaminazu, timidin kinazu ili bakterijski enzim nitroreduktazu i pristupi koji povećavaju toleranciju pacijenta na hemoterapiju i radioterapiju poput genske terapija rezistencije na višelekova; i
(ix) pristupi imunoterapije, uključujući na primer ex vivo i in vivo pristupe sa ciljem povećavanja imunogenosti pacijentovih tumorskih ćelija, poput transfekcije sa citokinima kao šta su interleukin 2, interleukin 4 ili faktor stimulisanja kolonija granulocita-makrofaga, pristupi koji smanjuju anergiju T-ćelija, pristupi koji koriste transfektovane imuno ćelije poput dendritnih ćelija transfektovanih sa citokinom, pristupi koji koriste tumorske ćelijske linije koje su transfektovane sa citokinom i pristupi koji koriste antiidiotipična antitela.
[0099] Pronalazak će sada biti ilustrovan, ali ne i ograničen upućivanjem na sledeće: Specifični opis, primeri i biološki podaci.
Specifičan opis
[0100] Tabela 1 u nastavku sažima izmerenu in vitro potenciju i izmereno in vivo vreme poluraspada pasa za jedinjenje iz pronalaska.
2
[0101] Dugo vreme poluraspada u pretkliničkoj vrsti (kao što je pas) sugeriše da je moguće postići značajno vreme poluraspada kod ljudi (Obach et al, 1997). Izmereno vreme poluraspada kod pasa za jedinjenje iz pronalaska je 3,7 sati.
[0102] Nadalje, da bi se postigao željeni biološki efekt između intervala doziranja, jedinjenje mora ispoljiti visoku potenciju pored dugog vremena poluraspada. Jedinjenje iz ovog pronalazaka pokazuje potrebnu kombinaciju visoke potencije (pICso 8.4) i dugog izmerenog vremena poluraspada kod pasa (3.7 sati).
Biološki podaci
Potencija (pIC50) - Analiza vezivanja liganda
[0103] 293 ćelije humanog embrionalnog bubrega (HEK293 ćelije) iz američke zbirke tipova kultura transfektovane su s humanom CXCR2 cDNK (RefSeqNM_001557), prethodno kloniranom u eukariotski vektor ekspresije pIRES-Neo2 (Clontech). Populacije ćelija otpornih na geneticin (invitrogen) odabrane su za stabilnu ekspresiju CXCR2, a klonovi su generisani razređivanjem kloniranjem (0,3 ćelije/pregradi) u pločama za kulturu tkiva sa 96 pregrada.
[0104] Ćelije klona sa najvišom ekspresijom (Klon 6, identifikovan FACS analizom) sakupljene su nakon 24-satne prethodne obrade sa 5 mM natrijum-butiratom u 10 ml ledeno hladnog hipotoničnog pufera (20 mM HEPES, 1 mM EDTA, 0,1 mM DTT, 0,1 mM). Fenil metil sulfonil fluorid i 0,1 mg / L bacitracina, pH 7,4) i ostaviti da bubri 10 minuta. Nakon centrifugiranja (200 g, 5 min, 4 °C), ćelije su resuspendovane u hipotoničnom puferu, a membrane su pripremljene upotrebom politronskog homogenizatora tkiva (tretmani od 3 x 10 sekundi). Homogenat je centrifugiran (200 g, 10 min, 4 °C) kako bi se uklonili ostaci ćelija, a rezultirajući supernatant je centrifugiran velikom brzinom (15000 g, 60 min, 4 °C). Membrane su resuspendovane u hipotoničnom puferu, homogenizovane 10 puta u Dounce homogenizatoru i čuvane na - 80 °C.
[0105] Svi testovi su izvedeni na crnim pločama sa 384 pregrada (Greiner). CXCR2 membrane su prethodno mešane sa lektin biotinom 1 sat na ledu. Perlice Sphero ™ (čestice streptavidin polistirena, 6,0-8,0 µm) isprane su u fiziološkom rastvoru puferisanom fosfatom (PBS) i prethodno presvučene CXCR2 membranom mešavine biotina tokom 30 minuta, na rotoru, na sobnoj temperaturi. Membranski obložene perlice Sphero ™ isprane su dva puta u PBS (1900g, 5 min) i inkubirane sa serijskim razblaženjima jedinjenja, Alexa<647>IL-8 (Albachem) pri konačnoj koncentraciji ispitivanja od 1 nM i puferu za ispitivanje (Henksov uravnotežen rastvor soli (Invitrogen) koja sadrži 10 mM HEPES, 0,1% (m / v) želatina i 0,25 mg / ml bacitracina, pH 7,4). Ispitivanje je sprovedeno u konačnoj zapremini od 40 µl u prisustvu 1,25% (v / v) dimetil sulfoksida (DMSO). Potpuno vezivanje Alexa<647>IL-8 je određen u odsustvu konkurentskog jedinjenja i nespecifičnog vezivanja Alexa<647>IL-8 je određen u prisustvu 0,3 uM 1- (4-hloro-2-hidroksi-3-sulfamoil-fenil) -3- (2,3-dihlorofenil) uree. Ploče su inkubirane tokom 2,5 sata na sobnoj temperaturi, a zatim očitane na FMAT8200 (Applied BioSystems). pIC50Vrednosti su određene kao negativni logaritam molarne koncentracije jedinjenja potrebnog za 50% smanjenja specifičnog Alexa<647>vezivanja IL-8.
[0106] Koristeći gornji protokol, utvrđeno je da spoj pronalazaka ima pICso vrednost od 8,4.
Vreme poluraspada za pse (izmereno)
[0107] U nastavku su opisane metode korišćene za dobivanje in vivo farmakokinetičkih parametara kod mužjaka psa bigla. Primenljiv je za upotrebu sa bilo kojim jedinjenjem, ali možda će mu trebati modifikacija na osnovu parametara kao što su rastvorljivost, osetljivost pri ispitivanju, očekivani klirens i vreme poluraspada, kada zadata formulacija, nivoi doze ili intervali uzorkovanja mogu biti neprikladni. Ovde opisan metod predstavlja standardni pristup iz kojeg se mogu izvršiti opravdane i dokumentovane izmene.
Priprema doze
[0108] Rastvor standardne doze od 1 mg ml<-1>je pripremljen. Preporučena doza nosača (ako to jedinjenje nije bilo dovoljno topivo u izotoničnom fiziološkom rastvoru) bila je 10% DMSO:
2
90% sterilna voda ili fiziološki rastvor sa podešavanjem pH upotrebom 1 M HCl ili NaOH. Potrebna masa jedinjenja je bila rastvorena u DMSO pre dodavanja vode. Koncentracija jedinjenja u rastvoru doze srazmerna je razređivanjem alikvota (u trostrukom primeru) do nominalne koncentracije, dodavanjem 10 µl toga u praznu plazmu od 50 µl i analizom zajedno s uzorcima koji se ispituju.
Doziranje
[0109] Jedinjenja su davana intravenski infuzijom tokom 30 minuta u kaudalnu venu paru pasa rase bigl (11-15 kg) (približno 1 ml · kg<-1>). Isporučene doze procenjene su gubitkom težine.
Prikupljanje i analiza uzoraka
[0110] Uzorci krvi (~ 1 ml) uzeti su u epruvete tretirane EDTA-om, a plazma je pripremljena centrifugiranjem (3 minuta pri 13000 o / min) ubrzo nakon uzimanja uzoraka. Uzorci su uzimani u unapred određeno vreme tokom 24 sata (npr.0, 5, 15, 30, 35, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 420, 720, 1440 minuta). Koncentracija analita (analita) kvantitativno je određena u plazmi masenom spektrometrijom. Tamo gde je to prikladno, test uzorci su razređeni praznom plazmom kako bi se osiguralo da su u opsegu standardne krivulje.
Priprema standarda i QC (kontrola kvaliteta=
[0111] Standardni i koncentrovani rastvori za kontrolu kvaliteta su dobijeni iz odvojenih merenja jedinjenja dobijenog od 1 mg / ml u metanolu, a zatim dalje razblaženi do 100 µg / ml. Standardi i QC koncentrata su razređeni ručno u metanolu i dodavani u plazmu prema sledećoj tablici:
2
[0112] 10 µl svakog od gornjih rastvora A - K, proizvedenih serijskim razređivanjem standardne koncentracije, i 10 µL rastvora B, F i J, proizvedenih serijskim razređivanjem provera kvaliteta koncentrovanja, su dodati u 96 pregrada polipropilenskih epruveta od 1,2 ml koje sadrže 50 µl prazne plazme. Krajnje koncentracije proizvedenih standardnih krivulja i QC uzoraka prikazane su u gornjoj tabeli.
Priprema uzoraka
[0113] U svaki od testnih uzoraka, testova doza, standarda i QC-a dodano je 100 µL (90 µl za testove doza, standarde i QC-ove) metanola, praćeno sa 100 µl internog standarda. Uzorci su zatim zatvoreni, pomešani ponovljenom inverzijom i zatim centrifugirani na 3500 o / min tokom 20 minuta. Alikvoti (120 µL) svakog uzorka prebačeni su u mikrotitarsku ploču spremnu za analizu putem HPLC / MS-MS.
Masena spektrometrija
2
[0114] Korišćen je TSQ700 ili TSQ ili SSQ7000 maseni spektrometar sa HP1100 HPLC sistemom. Korišćeni izvori su APCI ili ESI. Očekivalo se da će standardni i QC uzorci koji pokrivaju raspon koncentracija utvrđenih u testnim uzorcima biti unutar 25% od nominalne koncentracije.
Rezultati
[0115] Analiza i tabelarno izračunavanje farmakokinetičkih podataka postignuta je pomoću alata za nekomponentnu analizu i programa Excel. Ukratko, prirodni log koncentracije u plazmi sastavljen je u odnosu na vreme kako bi se pokazao profil koncentracije i vremena. Eliminaciono vreme poluraspada, koje se definiše kao vreme potrebno da se koncentracija smanji napola nakon završetka početne faze raspodele (pseudo stabilno stanje), određeno je pojedinačno za svaku životinju koristeći najmanje 4 tačke podataka. Potvrđeno je da je povezano područje ispod krivulje (AUC)> 50% kako bi se osigurala procena terapijski relevantnog vremena poluraspada. Tamo gde je PK profil bio trofazan zbog sumnje na enterohepatičnu recirkulaciju, terminalna faza je uklonjena iz profila za izračunavanje parametara PK, uključujući vreme poluraspada. Navedene vrednosti vremena poluraspada predstavljaju prosek za najmanje dva psa rase bigl.
[0116] Koristeći gornji protokol, utvrđeno je da jedinjenje iz ovog pronalazaka ima vreme poluraspada kod pasa od 3,7 sati.
Merenje unutarnjeg klirensa jetre kod ljudi (CLint)
[0117] Za većinu lekova metabolizmu jetre doprinosi velika komponenta njihovog klirensa iz plazme. Sopstveni klirens (CLint) je mera potencijala jedinjenja da podvrgne metabolizmu i može se povezati s klirensom jetre in vivo uzimajući u obzir vezivanje za proteine u plazmi i protok krvi u jetri. Dakle, CLintmože se koristiti kao ključni parametar u predviđanju vremena poluraspada nekog jedinjenja kod ljudi.
Opis testa
2
[0118] Ovaj sledeći opis daje metod za procenu unutarnjeg klirensa (CLint) iz inkubacija ljudskih hepatocita upotrebom suspenzionog pufera koji ne sadrži HSA (humani serumski albumin) i održavanjem fizioloških uslova pH 7,4.
[0119] Da bi stručna osoba mogla reprodukovati radne karakteristike ovog postupka ispitivanja, upućuju se na određene dobavljače i kataloške brojeve reagenasa korišćenih u vreme početne validacije i finalizacije postupka ispitivanja. To ne isključuje zamenu odgovarajućim alternativnim reagensima s dokumentovanom uporedivom specifikacijom ili nakon eksperimentalne potvrde da supstitucija ne utiče značajno na radne karakteristike ogleda.
Izolacija hepatocita i procena prinosa i održivosti
[0120] Kriokonzervirani humani hepatociti (višestruki donatori) kupljeni su od kompanije Cellzdirect (Carlsbad, SAD) i uskladišteni u tečnom azotu. Ćelije su resuspendovane u suspenzionom puferu hepatocita bez proteina (recept: 2,34 g Na HEPES, 0,4 g D-fruktoze, DMEM (1 L ekvivalent praha, Sigma; w / 1 gl<-1>glukoza, sa Na piruvata, bez NaHCO3, bez fenol crvene boje), dopunjeno do 1 L vodom Milli-Q, pH do 7,4 sa 1 M HCl). Kriokonzervirane ćelije odmrznute su kako bi se pripremile za upotrebu na sledeći način: svaka bočica sa ćelijama uronjena je u vodenu kupku na 37 °C i lagano mućkana približno 2 minute dok se sav led nije otopio. Suspenzija odmrznutih ćelija je zatim dodana u 15 ml prethodno ugrejanog pufera za suspenziju hepatocita u epruveti za centrifugu s okruglim dnom i lagano promešana invertovanjem cevi za centrifugu. Suspenzija ćelije je centrifugirana na 600 okretaja u minuti na sobnoj temperaturi (-26 °C) tokom 5 minuta, a supernatant je usisan i odbačen. Pelet je lagano resuspendovan u hepatocitnom puferu (1,5 ml po bočici ćelija) da bi se dobila homogena suspenzija ćelija.
[0121] Alikvot ćelijske suspenzije (0,2 ml) razređen je sa 0,2 ml puferskog suspenzionog pufera bez proteina. Razređenim ćelijama doda se 0,2 ml rastvora tripan plavog (0,4% m / v), nakon čega sledi lagano mešanje. Posle 1 minut, pasterovom pipetom je kapilarnim postupkom izvučen uzorak i napunjena poboljšana komora za brojanje Neubauer-a. Ćelije su zatim prebrojane (samo na središnjem kvadratu) pomoću invertovanog mikroskopa, pri čemu su održive ćelije mogle isključiti boju i neživotne ćelije koje su obojene. Procenat održivih ćelija u preparatu izračunat je na sledeći način:
2
[0122] Izračunata je koncentracija održivih ćelija:
Održive ćelije ml<-1>= Broj održivih ćelija x 10<4>x 3 x 50
[0123] Postupak brojanja izveden je u dva primerka.
[0124] Suspenzija ćelija je razblažena odgovarajućom zapreminom pufera za suspenziju bez proteina da bi se dobila potrebna koncentracija održivih ćelija i čuvana na ledu do 1 sat pre upotrebe.
Procedura ispitivanja
[0125] Jedinjenje koje se ispituje se inkubira je dodato iz koncentrovanog matičnog rastvora od 0,1 mM u DMSO (1% v / v konačne koncentracije rastvarača) u odgovarajućoj zapremini (0,3 ml) pufera za suspenziju bez proteina u odgovarajućoj bočici. Odgovarajuća zapremina ćelija (> 0,3 ml) u koncentraciji od 2x10<6>ćelija· ml<-1>(dvostruka konačna koncentracija inkubacionih ćelija, održivost> 85% isključivanjem tripan plavog) stavljena je u zasebnu bočicu i obe bočice su prethodno inkubirane u vodenoj kupki na 37 °C.
[0126] Nakon 5 min pre-inkubacije, odgovarajuća zapremina ćelija (0,3 ml) dodata je u pufer i jedinjenje kako bi se dobila konačna koncentracija u ćeliji od 1x10<6>ćelije · ml<-1>i koncentracija jedinjenja od 1 µM i reakcije su dopuštene da teku.
[0127] U odgovarajućim vremenskim tačkama (npr.5, 15, 30, 45, 60, 75, 90 i 120 min), alikvoti (40 µl) su izvađeni iz inkubacione smeše i dodati u 3 zapremine metanola da bi se reakcije prekinule i denaturisali hepatociti. Takođe su provedene kontrolne inkubacije u kojima su izostavljene ćelije. Nakon što su inkubacije ugašene, uzorci su mešani, čuvani na -20 °C ili niže tokom 2 sata kako bi se pomoglo taloženje proteina, a zatim centrifugirani 15 minuta na 3600 o / min i 4 °C. Supernatanti su prebačeni na mikrotitarske ploče i analizirani pomoću HPLC-MSMS koristeći sledeću metodu kao pogodnu početnu tačku:
Rastvarači: A: 0,1% mravlja kiselina u metanolu i B: 0,1% mravlje kiseline u vodi (v / v)
Kolona: Vode Xterra C1820 x 3,9 mm, 3,5 µm
Brzina protoka: 1,5 ml.min<-1>
Gradijent: 0% B tokom 0,3 minuta, 0% do 100% B tokom 0,7 minuta, držano na 100% B 0,2 minuta, 100% do 0% B tokom 0,01 minuta.
Analiza podataka i metoda proračuna
[0128] Rezultirajuće površine vrhova inkubiranih jedinjenja se unose u Excel proračunsku tablicu i grafikon ln [rezidualne koncentracije] u odnosu na vreme i na osnovu procenjenog zaostalog nagiba. Obrada podataka tada je bila slična farmakokinetičkom modelu s jednim odeljkom i korišćenjem konstante brzine eliminacije (k) = ln (2) / t1⁄2, jednačine koja izražava CLintu smislu t1⁄2 može se izvesti kako je dato u donjoj jednačini, gde je zapremina izražena u ml · 10<6>ćelije<-1>
[0129] T1⁄2 i CLinttada je utvrđen gubitak matičnog jedinjenja iz inkubacije.
[0130] Koristeći gornji protokol, utvrđeno je da jedinjenje pronalaska ima unutrašnji klirens humanog hepatocita od 2,9 (± 0,94) µL / min / 10<6>ćelije.
[0131] Nizak metabolički klirens kod ljudi obično rezultuje znatno dužim vremenom poluraspada kod ljudi. Metode predviđanja metaboličkog klirensa kod ljudi su dobro poznate stručnjacima. Na primer, ljudski metabolički klirens može se predvideti iz izmerenih in vitro podataka o unutrašnjem klirensu humanog hepatocita, izmerenih in vitro podataka o vezivanju za proteine humane plazme i izmerenog koeficijenta raspodele (logD7.4) (vidi posebno Austin i saradnici (2005), Drug Metab. Dispos., 33, 419-425; i Riley i saradnici (2005), Drug Metab. Dispos., 33, 1304-1311).
Merenje vezivanja za proteine u ljudskoj plazmi (hPPB)
[0132] Nivo vezivanja leka za proteine plazme presudan je činilac za određivanje potencijala in vivo i farmakokinetike. Metoda koja se koristi za određivanje opsega vezivanja za proteine u plazmi uključuje ravnotežnu dijalizu jedinjenja između plazme i pufera na 37 °C. Zatim se
1
određuju koncentracije jedinjenja u plazmi i puferu pomoću tečne hromatografije pod visokim pritiskom (HPLC) sa detekcijom masene spektroskopije (MS). Metoda dijalize uključuje upotrebu mešavina do 10 jedinjenja istovremeno. U koncentracijama korišćenim u ogledu, nema značajne razlike u rezultatima kada se jedinjenja koriste pojedinačno ili u mešavinama.
Opis ispitivanja
[0133] Membrane (granična vrednost molekularne težine 5000) najpre su pripremljene potapanjem u puferu za dijalizu najmanje 1 sat. Dijalizne membrane su zatim postavljene u ćelije za dijalizu.
[0134] Pripremljene su osnovni rastvori jedinjenja u dimetilsulfoksidu (DMSO). Ovaj i svi naredni koraci rukovanja tečnošću obično su se izvodili sa Tecan robotom za rukovanje tečnošću. Upotrebljene su mešavine do pet jedinjenja. Koncentracija svakog jedinjenja u mešavini bila je normalno 1 mM. Mešavine su odabrane tako da svaka mešavina sadrži jedinjenja koja sva imaju najmanje 5 jediničnih razlika u molekularnoj težini.
[0135] Smrznuta plazma (EDTA antikoagulans) obično se koristila za eksperiment vezivanja za ljudsku plazmu. PH plazme je podešen na 7,4 upotrebom 1 M HCl neposredno pre upotrebe.
[0136] Osnovni DMSO rastvor jedinjenja (7,5 µL) je zatim dodat u ćelije za dijalizu zajedno sa plazmom (750 µl). To je učinjeno u duplikatu za svaku mešavinu. To je dalo 1% DMSO u rastvoru plazme sa svakim jedinjenjem u koncentraciji od 10 µM (ako je koncentrovani rastvor bio standardno 1 mM). Dijalizne ćelije su zatim zaptivene, učvršćene u rotacionom uređaju Dianorm i uravnotežene 18 sati na 37 °C. Dok su se dijalizne ćelije uravnoteživale, DMSO matičnih rastvora korišćeni su za generisanje optimizovanih HPLC / MS metoda za upotrebu u krajnjoj analizi uzoraka plazme i pufera.
[0137] Nakon uravnoteženja, ćelije su otvorene, a Tecanov robot za rukovanje tečnošću korišćen je za uklanjanje alikvota sa plazme i pufera sa svake ćelije za dijalizu. Zatim se prazna plazma doda u uzorke pufera, a pufer u uzorke plazme tako da je svaki uzorak bio u matrici 6 puta razblažene plazme. Zatim su pripremljeni standardi od DMSO matičnih rastvora i prazne 6-puta razblažene plazme. Koncentracije četiri standarda obično su bile 50 nM, 150 nM, 500 nM i 2500 nM.
2
[0138] Uzorci i standardi su zatim analizirani pomoću HPLC sa MS detekcijom, što omogućava dekonvoluciju mešavina jedinjenja. HPLC metoda uključivala je tehniku prebacivanja kolone za ispiranje prema napred koja omogućava direktno ubrizgavanje razređene plazme.
Izračunavanje rezultata
[0139] Hromatogrami su obrađeni pomoću softvera MassLynx koji automatski izračunava kalibracionu krivulju za svako jedinjenje u mešavini, a zatim interpolira koncentracije uzoraka pufera i plazme. Ove koncentracije još uvek trebaju korekcije za razređivanje plazme. Procentualna veza izračunata je iz podataka MassLynx koristeći sledeću jednačinu:
[0140] Faktor 1,2 u numeratoru objašnjava malo razređivanje vodenih uzoraka plazmom. Faktor 6 u nazivniku služi za ispravljanje šestostrukog razređivanja uzoraka plazme puferom.
[0141] % Slobodnih (100-% vezanih) za svako jedinjenje izračunat je iz podataka o koncentraciji, a zatim zabeležen.
[0142] Koristeći gornji protokol, utvrđeno je da se jedinjenje prema pronalasku veže za proteine humane plazme (% bez) od 0,11 (± 0,05).
Merenje koeficijenta distribucije pri pH 7,4 (LogD7.4)
[0143] Jedinjenja od interesa (1 mg) raspršena su u pojedinačne bočice od 1 ml polipropilena, držana unutar ploče sa 96 pregradica, zajedno sa 1-oktanolom (700 µL), i prezasićena 0,02 M fosfatnim puferom (pH 7,4). Ploča je zatim promućkana preko noći, nakon čega je usledilo centrifugiranje (800 g tokom 15 minuta) da bi se taložile sve nerastvorene čvrste supstance. Zatim su pripremljene do 24 mešavine od 10 jedinjenja (ili manje) spajanjem rastvora 1-oktanola (100 µL) u ploču od 12 ml staklenih epruveta. Udruživanje otopina izvedeno je korišćenjem algoritma po meri, tako da niti jedno jedinjenje u svakoj mešavini nije imalo monoizotopsku masu unutar 2 daltona, što omogućava laganu razlučivost komponenata mešavine tokom MS kvantifikacije. Udruživanje jedinjenja izvedeno je robotski i kontrolisano pomoću automatski generisanih popisa zadataka po meri. Ako je mešavina sadržavala manje od 10 jedinjenja, tada je dodan 1-oktanol (predzasićen sa 0,02 M fosfatnim puferom [pH 7,4]) da bi se ukupni volumen 1-oktanolske faze stvorio na 1 ml. Zatim se u svaku mešavinu doda 1-oktanol zasićeni fosfatni pufer (0,02 M, pH 7,4, 2 ml) pre mućkanja (450 o / min tokom 30 minuta) i centrifugiranja (800 g tokom 15 minuta). Konačni 1-oktanol i vodena faza svake pregradne mešavine su zatim robotski odvojene. Prvi korak bio je uzimanje alikvota 1-oktanolske faze (20 µL) za LC analizu upotrebom tečne klase 1-oktanol. Drugi korak bio je uklanjanje viška 1-oktanolske faze da bi se izložila vodena faza. To je izvedeno ponovljenim aspiracijama 1-oktanola iz različitih položaja unutar epruveta. Krajnji korak u razdvajanju bio je uzimati alikvot vodene faze (50 µL). 1-oktanol i vodeni alikvoti serijski su razređeni upotrebom DMSO kako bi se dobili konačni uzorci za LC / MS analizu. Napravljeno je pet uzastopnih razređenja svake finalne 1-oktanolske faze, pokrivajući opseg u koncentraciji od 10.000 puta. Područja MS vrha iz ovih rešenja korišćena su za generisanje dnevnika (područje vrha) prema kalibracionoj liniji dnevnika (relativna koncentracija). Takođe su pripremljena tri uzastopna razblaženja svake krajnje vodene faze koja pokrivaju 100-struki raspon koncentracija, a između jednog od ova tri razblaženja odabrano je područje vrha LC / MS koje najbolje odgovara opsegu kalibracione linije, omogućavajući interpolaciju relativne koncentracija. Da bi se smanjio opseg prenosa, redosled LC / MS analize započeo je s najmanje koncentrovanim razređivanjem 1-oktanola, nakon čega su usledila koncentrovanija razređenja, nakon čega su usledile dve prazne injekcije, a zatim razređivanje vodene faze u rastućoj koncentraciji. Log D7.4izračunat je iz odnosa jedne od relativnih koncentracija 1-oktanola i interpolirane vodene relativne koncentracije nakon korekcije za opseg razređenja 1-oktanola i vodenih rastvora.
[0144] Koristeći gornji protokol, utvrđeno je da jedinjenje iz ovog pronalaska ima LogD7.4od 1,9.
Referentni primer
[0145] Pronalazak će sada biti ilustrovan sledećim neograničavajućim primerima i pozivanjem na priložene slike.
[0146] Mogu se koristiti sledeće skraćenice:
4
DSC
Diferencijalni kalorimetar za skeniranje
DMSO
Dimetil sulfoksid
g
Gram(i)
HPLC
Tečna hromatografija visokih performansi
LCMS
Tečna hromatografija - masena spektroskopija
ml
Mililitar(i)
MTBE
Metil tert-butil etar
MTDSC
Modulirani kalorimetar za temperaturnu razliku u temperaturi
NMP
N-metilpirolidon
TFA
Trifluorsirćetna kiselina
THF
Tetrahidrofuran
TMBA
3,4,5-trimetoksibenzojeva kiselina
XRPD
Rendgenska difrakcija praha
[0147] Kada se daje,<1>H NMR spektri snimljeni su na Bruker Avance 600 (600 MHz), Bruker DRX 500 (500 MHz), Bruker 300 (300 MHz) ili Varian UnityInova 500 MHz, 400 MHz ili 300 MHz instrumentu. Bilo središnji vrhovi hloroforma-d (CDCl3; δH7,27 ppm), dimetilsulfoksid-d6(d6-DMSO; δH2,50 ppm) ili metanol-d4(CD3OD; δH3,31 ppm) ili interni standard tetrametilsilana (TMS; δH0,00 ppm) korišćeni su kao reference. Rastvori za uzorke mogu takođe sadržavati interni standard (na primer maleinska kiselina, 2,3,5,6-tetrahloronitrobenzen ili benzil benzoat) za određivanje ogleda i / ili dodata trifluorosirćetna kiselina, kako bi se izmenjivi protonski signali (npr. iz maleinske kiseline) udaljili od rezonancije analita. Spektralni podaci prikazuju se kao spisak hemijskih pomaka (δ, u ppm) sa opisom svakog signala, koristeći standardne skraćenice (s = singlet, d = dublet, m = multiplet, t = triplet, q = kvartet, br = širok itd.). U struci je dobro poznato da se hemijski pomaci i J-konstante spajanja mogu se malo razlikovati kao rezultat razlika u pripremi uzorka, na primer koncentracija analita i da li su uključeni aditivi (na primer NMR testovi ili trifluorosirćetna kiselina).
[0148] Reakcije velikih razmera izvedene su u reaktorima od nerđajućeg čelika ili čelika obloženog staklom koji su opremljeni plaštevima za prenos toplote i servisirani odgovarajućom pomoćnom opremom.
[0149] Maseni spektri snimljeni su na Agilent MSD (+ve i -ve APCI i / ili elektrosprej (npr. u multimodu)) ili Waters Micromass ZQ (+ve i -ve elektrosprej) nakon analitičke HPLC. Tamo gde su date vrednosti za m / z, uglavnom se prijavljuju samo joni koji ukazuju na matičnu masu, a navedeni maseni joni su pozitivni ili negativni joni mase: [M]<+>, [MH]<+>, [M+H]<->ili [M+2H-BOC]<+>.
[0150] Jedinjenja iz naslova i podnaslova primera i preparata imenovana su pomoću programa imena IUPAC Struct = Name 9.0.7 kompanije CambridgeSoft Corporation.
[0151] Tečna hromatografija visokih performansi (HPLC) izvedena je na kolonama obrnute faze prepunim oktadecil vezanim silicijum dioksidom. Korišćeni su HPLC instrumenti opremljeni UV detektorima (λ = 230 nm) i gradijent pumpama. Korišćene su veličine čestica u stacionarnoj fazi, dimenzije stuba, mobilne faze (acetonitril i voda, pH podešen trifluorosirćetnom kiselinom), rasporedi gradijenta, brzine protoka i temperatura pogodna za određene analize. Rastvori uzoraka su pripremljeni u glavnoj koncentraciji analita od približno 0,5 mg mL<-1>upotrebom odgovarajućih razređivača.
[0152] Ako nije drugačije naznačeno, početni materijali bili su komercijalno dostupni. Svi rastvarači i komercijalni reagensi bili su laboratorijskog kvaliteta i korišćeni su u primljenom stanju. Svi postupci izvedeni su na temperaturi okoline, tj. u opsegu od 17 do 28 °C i, prema potrebi, u atmosferi inertnog gasa kao što je azot. Početni materijal (E) -but-2-en-1-ol osušen je nad 3A molekularna sita pre upotrebe.
[0153] Analitička HPLC izvedena je koristeći kolonu Waters XBridge ™ C8 od 3,5 µm eluiranjem gradijentom acetonitrila u bilo 0,1% vodenoj trifluorosirćetnoj kiselini, 0,1% vodenoj mravljoj kiselini, 0,1% vodenom amonijak acetatu ili 0,1% vodenom amonijaku; kolona Waters XBridge ™ C18 od 3,5 µm sa gradijentom acetonitrila u 0,1% vodenom amonijaku; kolona Waters Symmetry ™ C18 od 3,5 µm sa gradijentom acetonitrila u 0,1% vodenoj trifluorosirćetnoj kiselini; Waters Sunfire ™ C8 kolona od 3,5 µm sa gradijentom acetonitrila u 0,1% vodenoj trifluorosirćetnoj kiselini; kolona Phenomenex Gemini ™ C18 od 3 µm sa gradijentom acetonitrila u 0,1% vodenoj trifluorosirćetnoj kiselini; kolona Polaris Amide C183,5 µM eluiranjem gradijentom metanola u 0,1% vodenoj mravljoj kiselini; ili Ace fenil 3,5 µm kolona eluiranjem gradijentom metanola u 0,1% vodenoj mravljoj kiselini. UV spektri eluiranih vrhova izmereni su pomoću diodnog niza na sistemu Agilent 1100® ili ekvivalentnog;
[0154] Hiralni analitički GC izveden je pomoću GC serije Agilent 6890 sa podeljenim / necepanim injektorom, koristeći ChromPak Chiraldex CB stubac (25 m x 0,25 mm sa debljinom faze 0,25 µm) ili ChromPak Chiraldex CB (25 mx 0,32 mm s debljinom faze 0,25 µm ). Spektri eluiranih vrhova zabeleženi su pomoću detektora plamene jonizacije. Svi uzorci su derivatizovani anhidridom sirćetne kiseline ili (N, O-bis (trimetilsilil) trifluoroacetamidom) pre GC analize.
[0155] Hiralna analitička HPLC izvedena je upotrebom AD-H Chiral Pak 5 µm kolone eluiranjem sa 25% etanolom u izoheksanu. UV spektri eluiranih vršnih vrednosti su izmereni pomoću diodnog niza na sistemu Agilent 1100® ili ekvivalentnog.
[0156] Analiza vode provedena je Karl-Fischerovom titracijom.
[0157] Analiza rendgenske difrakcije praha (XRPD) izvedena je na uzorcima pripremljenim prema standardnim metodama, na primer onima opisanim u Giacovazzo, C. i sar. (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. i Snyder, RL (1996), Uvod u difraktrometriju rendgenskih zraka u prahu, John Wiley & Sons, New York; Bunn, CW (1948), Hemijska kristalografija, Clarendon Press, London; ili Klug, HP i Alexander, LE (1974), Postupci difrakcije X-zraka, John Wiley i Sons, New York. Rendgenske analize izvedene su pomoću PANalytical X'Pert mašine u konfiguraciji 2Ø - Ø ili PANalytical Cubix mašine u Ø - Ø konfiguraciji u opsegu skeniranja 2 ° do 40 ° 2Ø sa ekspozicijom od 100 sekundi po inkrementu od 0,02 °. X-zraci su bili generisani uz pomoć duge bakrene tube sa finim fokusom koja je radila kod 45 kV i 40 mA. Talasna dužina rendgenskih zraka bakra iznosila je 1,5418 Å. Podaci su prikupljeni na nosačima pozadine na kojima je stavljeno ~ 2 mg jedinjenja. Držač je bio načinjen od jednog silikonskog kristala, koji je bio rezan duž ravni koja nije bila namenjena difrakciji i zatim poliran na optički ravnom finišu. X-zraci koji su padali na takvu površinu su bili poništeni putem Bragg-ove ekstinkcije.
[0158] U struci je poznato da je moguće dobiti obrazac rendgenske difrakcije praha koji ima jednu ili više grešaka merenja, u zavisnosti od uslova merenja (kao što je oprema, priprema uzorka ili upotrebljena mašina). Konkretno, opšte je poznato da intenziteti u obrascu rendgenske difrakcije praha mogu da variraju u zavisnosti od uslova merenja i pripreme uzorka. Na primer, stručnjaci za rendgensku difrakciju praha će shvatiti da relativni intenziteti pikova mogu da variraju u zavisnosti od orijentacije uzorka koji se podvrgava ispitivanju i vrste i podešavanja upotrebljenog instrumenta. Stručnjak će takođe shvatiti da na poziciju refleksija može da utiče precizna visina na kojoj uzorak naleže u difraktometru i nulta kalibracija difraktometra. Površinska planarnost uzorka takođe može malo da utiče. Stoga će stručnjak u ovoj oblasti uvideti da se ovde predstavljeni podaci o uzorku difrakcije ne smeju tumačiti kao apsolutni i bilo koji kristalni oblik koji pruža oblik difrakcije praha u osnovi identičan onima koji su ovde otkriveni spada u obim ovde datog otkrića. Generalno, greška merenja ugla difrakcije u difrakcijskom uzorku rendgenskog zraka je obično plus ili minus 0,2 ° 2-teta.
[0159] Tačka topljenja određena je diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (DSC) koristeći standardne metode, na primer one opisane u Höhne, G. W. H. et al (1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlin. Kalorimetrijski odgovor ispitnog uzorka na povišenje temperature istražen je pomoću diferencijalnog kalorimetra TA Q2000 sa aluminijumskim posudama. Težine uzorka varirale su između 0,5 i 5 mg. Postupak je izveden pod protokom gasa azota (50 ml / min) i ispitivana temperatura od 25 do 300 °C uz konstantnu brzinu porasta temperature od 10 °C u minuti. Tamo gde je navedena tačka topljenja, to se odnosi na početnu temperaturu endoterme topljenja.
[0160] Stručnjak u struci shvatiće da se mogu pojaviti neznatne varijacije tačke topljenja izmerene DSC-om kao rezultat varijacija čistoće uzorka, pripreme uzorka i uslova merenja (npr. brzine zagrijavanja). Podrazumeva se da alternativna očitavanja tačke topljenja mogu dati drugi tipovi opreme ili upotrebom uslova koji su drugačiji od onih koji su opisani ovde u nastavku. Zato se ovde navedene vrednosti tačke topljenja i endotermi ne uzimaju kao apsolutne vrednosti, a takve greške u merenju moraju se uzeti u obzir prilikom tumačenja DSC podataka. Kao što će iskusna osoba shvatiti, tačka topljenja može varirati u zavisnosti od čistoće uzorka i stepena kristalnosti uzorka. Čak i nizak nivo nečistoća može uticati na izmerenu tačku topljenja. Prema tome, ovde opisane tačke topljenja mogu se razlikovati za ± 5 °C od ovde navedenih vrednosti, a upućivanje na supstancu koja ima tačku topljenja od "oko" treba tumačiti kao vrednost od ± 5 °C od navedenih vrednosti. Podrazumeva se da se ovde data upućivanja na tačke topljenja u ovom opisu odnose na temperaturu početka endoterme topljenja. Stručnjak u ovom području tehnike može koristiti rutinsku optimizaciju / kalibraciju za postavljanje instrumentalnih parametara za diferencijalni skener kalorimetar, tako da se mogu prikupljati podaci uporedivi sa ovde predstavljenim podacima.
Primer 1
N- (6 - ((2R, 3S) 3,4-dihidroksibutan-2-iloksi) -2- (4-fluorobenziltio) pirimidin-4-il) -3-metilazetidin-1-sulfonamid
[0161]
i) 2- (4-fluorobenziltio) pirimidin-4,6-diol
[0162] Natrijum acetat (113 g) dodat je suspenziji 2-merkaptopirimidin-4,6-diola (80 g) u vodi (900 mL) na sobnoj temperaturi. Rastvor 1- (bromometil) -4-fluorobenzena (105 g) u acetonitrilu (90 ml) dodavan je kap po kap tokom 2 sata. Reakcija je ostavljena da se meša 20 sati pre nego što je suspenzija filtrirana i isprana vodom (3x) i izoheksanom (3x). Čvrsta supstanca je sušena u vakuumu tokom 2 sata i azeotropovana sa toluenom (3x) da bi se dobio podnaslov (125 g) u obliku bele čvrste supstance.
<1>H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 11.62 (s, 2H), 7.57 - 7.36 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 6.0, 14.8 Hz, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.37 (d, J = 6.5 Hz, 2H).
ii) 4,6-dihloro-2- (4-fluorobenziltio) pirimidin
[0163] Fosfor-oksihlorid (92 ml) dodat je u suspenziju podnaslova proizvoda iz koraka (i) (100 g) i benziltrietilamonijum-hlorida (9 g) u dimetoksietanu (500 mL) i zagrevan na refluksu 10 sati. Reakcija je pažljivo izlivena na mešanu ledenu vodu, podeljena između vode (400 ml) i etil acetata (400 ml) i organski slojevi su se povratili, osušili preko magnezijum sulfata, filtrirali i isparili. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silicijum dioksidu, gradijent elucije 1-40% dihlormetana u izoheksanu. Čiste frakcije su isparavane do suvoće da bi se dobio podnaslov (86 g) u obliku crvenog ulja.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.08 - 6.94 (m, 3H), 4.34 (s, 2H).
iii) 4-hloro-6 - ((R) -1 - ((S) -2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il) etoksi) -2- (4-fluorobenziltio) pirimidin
[0164] Podnaslovni proizvod iz koraka (ii) (85,7 g) i 60% natrijum hidrida (14,2 g) suspendovani su u tetrahidrofuranu (1000 ml) i hlađeni u ledu / vodi tokom 30 minuta. Rastvor (R) -1 - ((S) -2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il) etanola (intermedijar A) u 2-metiltetrahidrofuranu (53% m / v) (104 ml) doda se kap po kap tokom 20 minuta i reakcija se meša na 0 °C do sobne temperature 20 sati. Reakcija je podeljena između vode (500 ml) i etil acetata (500 ml). Vodeni rastvor je ponovno ekstrahovan etil acetatom (2x500 mL), a kombinovane organske materije su sušene i uparene u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom na silicijum dioksidu sa gradijentnom elucijom 0-30% etil acetata u izoheksanu upotrebom Isolere LS. Čiste frakcije su isparene do suvoće da bi se dobio podnaslov (94 g) u obliku žutog ulja.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 6.41 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.27 - 5.17 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 1.39 (dd, J = 6.9, 27.4 Hz,6H), 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
iv) N- (6 - ((R) -1 - ((S) -2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il) etoksi) -2- (4-fluorobenziltio) pirimidin-4-il) -3 -metilazetidin-1-sulfonamid
[0165] Rastvor podnaslova proizvoda iz koraka (iii) (94 g) rastvoren u dioksanu (700 ml) tretiran je sa 3-metilazetidin-1-sulfonamidom (međuproizvod B) (42,5 g), kalijum karbonatom (65,1 g), dicikloheksil (2 ', 4', 6'-triizopropilbifenil-2-il) fosfin (11,2 g) i tris
4
(dibenzilidenaceton) dipaladijum (0) (10,8 g) pod azotom. Dobijena mešavina je mešana na 100 °C tokom 60 minuta. Reakciona mešavina je razređena vodom (500 ml) i ekstrahirana etil acetatom (500 mL). Organski slojevi su osušeni nad magnezijum sulfatom, filtrirani i isparavani u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu uz eluciju 30% etil acetata u izoheksanu. Čiste frakcije su isparavane do suvoće da bi se dobio podnaslov (98 g) u obliku crvenog ulja.
m/z [M+H]<+>= 513 (izračunato=512) (APCI)
v) N- (6 - ((2R, 3S) -3,4-dihidroksibutan-2-iloksi) -2- (4-fluorobenziltio) pirimidin-4-il) -3-metilazetidin-1-sulfonamid
[0166] Podnaslovni proizvod iz koraka (v) (98 g) je mešan u dihlormetanu (200 ml) na 0 °C i dodata je trifluorosirćetna kiselina (200 ml). Reakcija se ostavi da se ugreje na sobnu temperaturu i meša se dodatnih 18 sati (formira se TFA estar alkohola). Isparljive materije su uklonjene u vakuumu a ostatak razblažen u metanolu (20 ml) i obrađen sa 7 M amonijaka u metanolu (100 ml). Rastvor je mešan 20 minuta, a zatim uparen do suvoće da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu sa gradijentnom elucijom od 50% do 100% etil acetata u izoheksanu. Čiste frakcije su isparene da bi se dobio naslovni proizvod u obliku bele čvrste supstance koja je kristalizovana iz acetonitrila dajući belu kristalnu čvrstu supstancu (46,8 g).
m/z [M+H]<+>= 473 (izračunato=472) (APCI)
<1>H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 7.49 (dd, 2H), 7.13 (t, 2H), 6.09 (s, 1H), 5.28 - 5.18 (m, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.65 (t, 1H), 4.37 (q, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.59 (td, 1H), 1.20 (d, 3H), 1.09 (d, 3H).
[0167] Kristali naslovnog proizvoda iz Primera 1 analizirani su putem XRPD. Rezultati su prikazani na slici 1, a neki od karakterističnih vrhova u XRPD-difraktogramu tabelarno su navedeni u nastavku (RI predstavlja relativni intenzitet). Iz tabele je izostavljen niz slabih i vrlo slabih vrhova. Zbog poželjnih efekata orijentacije neki od slabo izostavljenih vrhova mogu postati značajniji.
[0168] Profil diferencijalne skenirajuće kalorimetrije naslovnog proizvoda iz primera 1 prikazan je na slici 2.
Međuproizvod A
(R) -1 - ((S) -2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il) etanol
[0169]
i) 5,6-O-izopropiliden-L-askorbinska kiselina
[0170] U mešavinu L-askorbinske kiseline (65 kg, 369 mol), acetona (283 kg) i 2,2-dimetoksipropana (46 kg, 443 mol) napunjena je p-toluensulfonska kiselina (1,1 kg, 5,5 mol). Temperatura je podešena na 25 ± 5 °C. Emulzija je mešana 2 sata, a za to vreme azot se često provlačio kroz donji ventil kako bi se sprečilo taloženje materijala na dnu reaktora. NMR analiza (rastvarač: D2O) je tada pokazao 98,5% konverzije.
[0171] Napunjeni su heptani (222 kg) i temperatura je prilagođena na 5 ± 5 °C. Reakciona mešavina je mešana najmanje 30 minuta pre filtriranja. Ostaci proizvoda acetonida u reaktoru isprani su na filtarskoj pogači pomoću matičnih tečnosti. Filtarska pogača je ispran heptanima (111 kg) i osušen na 50 °C dajući 5,6-O-izopropiliden-L-askorbinsku kiselinu (73 kg, 336 mol) u obliku gotovo belog praha. Prinos: 91%
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO, sa maleinskom kiselinom i TFA) δ 4.71 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 7.0, 8.4 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 6.3, 8.4 Hz, 1H), 1.27 (s, 6H).
ii) (R) -metil 2 - ((S) -2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il) -2-hidroksiacetat
[0172] 5,6-O-izopropiliden-L-askorbinska kiselina (58,8 kg, 272 mol) dodata je u rastvor natrijum hidroksida (27,5 kg, 50%, 340 mol) razblažena vodom (294 kg). a temperatura je podešena na 30 ± 5 °C. Napunjen je natrijum bikarbonat (57 kg, 680 mol) i mešavina je mešana 15 minuta pre nego što je temperatura povišena na 40 ± 5 °C. Vodonik-peroksid 35% (55 kg, 562 mol) dodat je smeši na 35 - 60 °C tokom perioda dužeg od 60 minuta. Reakciona mešavina mešana je dva sata pre NMR analize (rastvarač: D2O) pokazao je <1% zaostalog početnog materijala.
[0173] Natrijum sulfit (4,2 kg, 33 mol) napunjen je u reaktor i nakon 30 minuta mešanja test za perokside bio je negativan.
[0174] Nakon punjenja više natrijum bikarbonata (34 kg, 408 mol), mešavina je zagrevana na 70 ± 5 °C i mešana najmanje jedan sat pre NMR analize (rastvarač: D2O) pokazao je 98,5% pretvaranja u sledeći međuproizvod, (2R) - [(4S) -2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il] (hidroksi) etanska kiselina.
[0175] Otprilike 150 L vode je uklonjeno pod smanjenim pritiskom pre filtriranja soli. Filtarski kolač je ispran vodom (30 L).
[0176] NMP (330 kg) napunjen je u kombinovane matične tečnosti / pranje i temperatura je podešena na 30 ± 5 °C. Napunjen je metil jodid (83 kg, 585 mol) i reaktor je zatvoren. Temperatura je podešena na 55 ± 5 °C i reakciona smeša je ostavljena da reaguje najmanje 120 minuta pre NMR analize (rastvarač: D2O) pokazao je 6% zaostalog međuproizvoda hidroksi etanske kiseline.
4
[0177] Napunjen je natrijum sulfit (56 kg, 446 mol) rastvoren u vodi (147 kg) i mešavina je mešana 30 minuta. Rastvor je ekstrahovan četiri puta po 10 minuta na 30 ± 10 °C upotrebom 406 kg toluena u svakoj ekstrakciji. Kombinovana organska faza koncentrovana je uklanjanjem rastvarača, pod smanjenim pritiskom i maksimalnom temperaturom od 70 °C, dok se ne postigne zaostali volumen od približno 350 L. Rastvor je ohlađen na ispod 30 °C i prebačen u čelične bačve preko Millipore filtra da bi se dobio (R) -metil 2 - ((S) -2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il) -2-hidroksiacetat rastvor u toluenu (359 kg, 9,4%, 177 mol). Prinos: 65%
<1>H NMR u skladu s komercijalno dostupnim uzorkom proizvoda iz podnaslova.
iii) (R) -metil 2 - ((S) -2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il) -2- (tosiloksi) acetat
[0178] Od (R) -Metil 2 - (((S) -2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il) -2-hidroksiacetat rastvor u toluenu (359 kg, 9,4%, 177 mol), toluen je destilovan pod sniženim pritiskom i maksimalnom temperaturom od 70 °C sve dok kondenzacija nije prestala.
[0179] Napunjen je acetonitril (153 kg) i temperatura je podešena na 25 ± 5 °C. Trietilamin (41 kg, 405 mol), 4- (dimetil amino) piridin (1,12 kg, 9,2 mol), a zatim, tokom oko 30 minuta, rastvor p-toluensulfonil hlorida (52,5 kg, 276 mol) u acetonitrilu (146 kg ) dodati su na 25 ± 5 °C. Posle mešanja reakcione mešavine dodatna tri sata, NMR analiza (rastvarač: d6-DMSO) pokazao je prihvatljivu konverziju (94%).
[0180] Napunjeni su MTBE (235 kg) i voda (326 kg) i dvofazni sistem je mešan tokom oko 3 sata, nakon čega je HPLC analiza pokazala da je nivo p-toluensulfonil hlorida <0,1% ukupne površine vrha. Temperatura je podešena na 25 ± 5 °C, a zatim ostavljena da se odvoji 15 minuta. Vodena faza je uzeta i ekstrahirana sa daljnjim MTBE (156 kg) pre odbacivanja. Dve organske faze spojene su zajedno i isprane vodom (326 kg). Zatim je organska faza isprana 4 puta rastvorom natrijum hlorida (16 kg svake porcije) u vodi (140 kg svake porcije), svaka po 5 -10 minuta na 25 ± 5 °C. Zatim je organska faza isprana dva puta vodom (185 kg po obroku) po 5 - 10 minuta na 25 ± 5 °C. NMR analiza (rastvarač: d6-DMSO) je tada pokazao <2% NMP (ostatak od početnog rastvora), molovima u odnosu na međuproizvod sulfonatnog estra.
[0181] Napunjen je aktivni ugljen (6,0 kg) i emulzija je mešana 15 minuta na 25 ± 5 °C pre nego što je ugljenik filtriran u dva paralelna vrećasta filtera. Uložak filter od 0,6 µm korišćen je posle vrećastih filtera. Filteri i cevi su isprani MTBE (27 kg).
[0182] Matične tečnosti i ispiranje kombinovani su i smanjeni volumen uklanjanjem rastvarača, pod smanjenim pritiskom i maksimalnom temperaturom od 50 °C, sve dok kondenzacija nije prestala. Napunili su se heptani (106 kg) i rastvor je još jednom smanjen uklanjanjem rastvarača, pod smanjenim pritiskom i maksimalnom temperaturom od 50 °C, sve dok kondenzacija nije prestala, ostavljajući oko 60 L rastvora u reaktoru. MTBE (185 kg) napunjen je, nakon prilagođavanja temperature na 25 ± 5 °C, heptanima (75 kg). Rastvor je ohlađen na 0 - 5 °C tokom ne manje od 30 minuta, a heptani (150 kg) dodavani su tokom dodatnih 20 minuta. Emulzija je mešana jedan sat na 0 -5 °C, a zatim filtrirana. Filtar pogača je ispran smešom MTBE (16 kg) i heptana (30 kg). Mokri proizvod se napuni u vakuumsku sušilicu i suši na 35 °C (na manje od 100 mbar), dajući (R) -metil 2 - ((S) -2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il) -2-(tosiloksi) acetat (51,3 kg, 154 mol) u obliku svetlosmeđeg praha. Prinos: 87%
<1>H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 7.83 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 4.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 6.6, 9.1 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 5.2, 9.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
iv) (S) -2,2-dimetil-4 - ((R) -oksiran-2-il) -1,3-dioksolan
[0183] (R.) -Metil 2 - ((S) -2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il) -2- (toziloksi) acetat (76,1 kg, 221 mol) rastvoren je u metanolu (57 kg) i dihlormetanu (208 kg).
[0184] U reaktor su napunjeni metanol (14 kg), dihlormetan (53 kg) i jedna trećina rastvora polaznog materijala (74 mol). Rastvor je temperiran na 10-15 °C. Zatim se natrijum borohidrid (6,3 kg, 169 mol) u 18 porcija puni u reaktor koji drži temperaturu 8 - 15 °C. Mešavina je mešana pola sata nakon potpunog dodavanja. Napunjena je sledeća trećina rastvora početnog materijala (74 mol) i još natrijum borhidrida (6,3 kg, 169 mol), nakon čega je usledilo pola sata mešanja, koristeći isti postupak kao i pre. Ovaj postupak je ponovljen sa konačnom trećinom rastvora početnog materijala (74 mola) i još natrijum borhidrida (6,3 kg, 169 mola). HPLC analiza je tada pokazala> 99,9% konverzije u međuproizvod (S) -1 - ((S) -2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il) -2-hidroksietil 4-metilbenzensulfonat.
[0185] U reakcionu mešavinu se napuni dihlormetan (200 kg). Rastvor natrijum metoksida u metanolu (43 kg, 30%, 239 mol) doziran je na 20-25 °C tokom 60 minuta. Nakon približno pola sata, HPLC analiza pokazala je 99,7% potrošnje intermedijarnog alkohola.
4
[0186] Rastvor natrijum acetata (25 kg) u vodi (230 L) dodat je u reakcionu mešavinu. Mešavina je mešana 10-15 minuta na 20-25 °C. Nakon odvajanja tokom 15 minuta donja organska faza je uklonjena. Gornja vodena faza ekstrahovana je dihlormetanom (376 kg). Donja organska faza je uklonjena, kombinovanjem sa prvom organskom fazom, a vodena faza je odbačena.
[0187] Voda (359 L) punjena je u kombinovane organske faze. Posle mešanja 10-15 minuta na 20-25 °C i taloženja 15 minuta, donja organska faza prebačena je u reaktor koji sadrži natrijum sulfat (63 kg).
[0188] Količina mešavine je smanjena na 310 L uklanjanjem rastvarača, a zatim je natrijum sulfat filtriran. Filtarska pogača je isprana dihlormetanom (94 kg). Kombinirani likeri su temeljno promešani, a zatim ispušteni u čelične bubnjeve preko filtra od polipropilenske vreće da bi se dobio (S) -2,2-dimetil-4 - ((R) -oksiran-2-il) -1,3-dioksolan rastvor u DCM (467,5 kg, 6,2%, 203 mol) u obliku bistre žute tečnosti. Prinos: 91%
[0189] Uzorak bez rastvarača može se izolovati u malim razmerama isparavanjem rastvarača, a zatim destilacijom pod vakuumom.
<1>H NMR (izolovani uzorak, 400 MHz, d6-DMSO) δ 4.01 (dd, J = 6.6, 8.2 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 5.8, 8.2 Hz, 1H), 3.03 (ddd, J = 2.6, 4.1, 5.2 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 4.1, 5.0 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 2.6, 5.0 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
v) (R) -1 - ((S) -2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il) etanol
[0190] Od (S) -2,2-dimetil-4 - ((R)) -oksiran-2-il) -1,3-dioksolan rastvor u dihlormetanu (465 kg, 6,2%, 200 mol), dihlormetan je destilovan na 41-42 °C i zamenjen THF-om (129 kg). Destilacija je nastavljena na 60 °C sve dok se nije postigla zadata zapremina u reaktoru (235 L). Rastvor litijum-aluminijum-hidrida (LAH) u THF-u (26,4 kg, 10%, 70 mol) doziran je u reaktor na 22 °C i nakon naknadnog mešanja na 25 °C približno jedan sat, GC analiza pokazala je> 99,9% potrošnje početnog materijala.
[0191] Mali delovi vode dodavali su se kroz levak za punjenje brzinom koja je prilagođena kontroli temperature i penjenja. Dodato je ukupno 2,6 litara vode (1 L po kg LAH). Dodat je
4
rastvor natrijum hidroksida (2,6 kg, 15%, 1 L po kg LAH) na isti način kao što je opisano za vodu. Voda (7,9 L, 3 L po kg LAH) punjena je još jednom kroz levak za punjenje po istom postupku kao i pre.
[0192] Gusta emulzija je filtrirana i filtrirana pogača je isprana sa THF (36 kg). Filtrat je koncentrovan uklanjanjem THF-a, na maksimalnoj temperaturi od 85 °C, sve dok kondenzacija nije prestala. U reaktor se napuni 2-MeTHF (129 kg), a zatim se destilacijom rastvarač postigne zapremina rastvora od približno 120 L. KF analiza pokazuje <0,1% vode. Rastvor je ispušten kroz patronski filter u bubanj obložen PE da bi se dobio rastvor (R) -1 - ((S) -2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il) etanola (103 kg, 27%, 187 mol) u obliku bistre, svetlo žute tečnosti. Prinos: 94%
[0193] Uzorak bez rastvarača može se izolovati u malim razmerama isparavanjem rastvarača, a zatim destilacijom pod vakuumom.
<1>H NMR (izolovani uzorak, 400 MHz, d6-DMSO) δ ppm 4.77 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 8.0, 6.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, 8.0, 6.0 Hz, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
[0194] Alternativno, Međuproizvod A [(R) -1 - [(S) -2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il] etanol] može se pripremiti na sledeći način:
Metod A:
[0195] 40g (1R) -1 - [(4S) -2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il] etil] 3,4,5 trimetoksibenzoat (117,5 mmol) rastvoren je u 7 rel vol (280mL) metanola. U ovaj rastvor napunjeno je 20 g 47% m / m vodenog rastvora natrijum hidroksida (2 ekvivalenta, 235 mmol) i rastvor je zagrejan na 50 °C. Reakcija je završena uobičajeno za 1-2 sata i isparavana je pod smanjenim pritiskom. Napunjen je 2-metil-tetrahidrofuran (160 ml, 4 zapremine) i smeša je ponovo isparavana pod smanjenim pritiskom kako bi se uklonili tragovi metanola. Dalje je napunjen 2-metil-tetrahidrofuran (200 ml, 5 zapremina) i rezultirajuća suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta pre filtracije. Filtarska pogača je isprana sa 72 ml (1,8 vol.) 2-metil tetrahidrofurana. Prozirni filtrat se ponovo koncentrovan pod smanjenim pritiskom dajući alkohol u obliku bezbojnog ulja. Prinos: 13,4 g (78%)
Metod B:
4
[0196] 20g (1R) -1 - [(4S) -2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il] etil] -3,4,5-trimetoksibenzoat (58,76 mmol) rastvoren je u 10 rel vol. (200mL) 2-metil tetrahidrofurana. U bistar rastvor je napunjeno 4,24 ml metil-tributil amonijum hlorida (75% vodeni rastvor, 11,75 mmol), a zatim 9,89 g (58,76 mmol) 50% vodenog rastvora kalijum hidroksida. Rezultirajuća mešavina je mešana na 50 °C i dovršena (<1% zaostalog početnog materijala) obično u roku od 20 sati. Suspenzija je filtrirana i bistri filtrat je dalje sušen destilacijom pod vakuumom do približno 100 ml zapremine. Mešavina je filtrirana, dolivena sa 100 ml 2-metil tetrahidrofurana i ponovo koncentrovana do 20 ml ukupne zapremine. Bistar rastvor dobijen kao rezultat umanji se sa 30 ml 2-metil tetrahidrofurana koji je prethodno korišćen za ispiranje posude.
Prinos: 50 ml rastvora u 2-metil tetrahidrofuranu koji sadrži 7,9 g (92% teor.) (R) -1 - [(S) -2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il] etanol
[0197] Uzorak bez rastvarača može se izolovati u malim razmerama isparavanjem rastvarača, a zatim destilacijom pod vakuumom.
<1>H NMR (izolovani uzorak, , 400 MHz, d6-DMSO) δ ppm 4.77 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 8.0, 6.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, 8.0, 6.0 Hz, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
(1R) -1 - [(4S) -2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il] etil] -3,4,5-trimetoksibenzoat pripremljen je kao što je opisano u nastavku:
[(1R, 2S) -2,3, -dihidroksi-1-metil-propil] 3,4,5-trimetoksibenzoat
[0198]
Kako prinos i enantiomerni višak proizvoda uveliko zavise od nivoa zaostale vode rastvaračima i reagensima, reakcija zahteva pomoć agensa za sušenje, obično molekularnih sita 3 Angstrema. Kombinovani sadržaj vode u rastvaračima i reagensima ne bi trebalo da prelazi 0,038 molarnih ekvivalenata sa E-krotil alkoholom.
4
[0199] E-krotilni alkohol (20 kg sa 100% m / m, 277 mol) na približno 20 °C propušten je kroz uložak koji sadrži pelete molekularnog sita od 3 Angstrema (8 kg) konstantnom brzinom tokom približno 80 minuta u suvu posudu za sakupljanje. Nakon zadržavanja od približno 32 minute, uložak je ispuhan dušikom pod pritiskom tokom približno 31 minut. Otprilike 85% unesenog E-krotilnog alkohola dobiveno je kao osušeni E-krotilni alkohol.
[0200] Napunjena je rastvor osušenog E-krotilnog alkohola (20 kg sa 100% m/m, 277 mol), L-() -diizopropil tartrata (11,7 kg, 50 mol) i toluena (167 kg) na približno -8 °C. sa izopropoksidom titanijuma (11,8 kg, 42 mol) i toluenom (33 kg). Šarža je miješana približno 30 minuta, pre punjenja kumen hidroperoksida (87% m / m, 58,2 kg, 333 mol) i toluena (78 kg) tokom najmanje 4 sata. Šarža je miješana približno 2 sata, pre punjenja 3,4,5-trimetoksibenzojeve kiseline (2,9 kg, 13,9 mol). Zatim je šarža punjena tokom približno 1 sata u emulziji od titan izopropoksida (7,9 kg, 28 mol), 3,4,5-trimetoksibenzojeve kiseline (47,1 kg, 222 mol) i toluena (152 kg) na približno 30 °C, nakon čega sledi linijsko pranje toluenom (17 kg). Titan izopropoksid (23,7 kg, 83 mol) i toluen (40 kg) su zatim punjeni tokom otprilike 2 sata, a šarža je zatim mešana tokom približno 3 sata. Šarža je ohlađena, a zatim napunjena trimetilfosfitom (17,2 kg, 139 mol) i toluenom (35 kg). Zatim je šarža zagrejana na približno 30 °C, pre nego što je dva puta isprana vodenim rastvorom sone kiseline (10% m / m, 84 kg pa 63 kg), a zatim tri puta vodom (3 x 60 kg). Kombinovane vodene faze su zatim isprane sa 2-metiltetrahidrofuranom (344 kg). Organske faze su kombinovane, a zatim isprane vodom (60 kg), pre destilacije pod vakuumom do zapremine šarže od približno 260 ± 40 L.
Temperatura je prilagođena na približno 35 °C pre punjenja heksana (65 kg) tokom najmanje 30 minuta. Zatim je šarža zasejana, a zatim je mešana najmanje 1 sat pre hlađenja na približno 0 °C tokom najmanje 3 sata. [Seme se može dobiti uklanjanjem dela rastvora u zasebnu posudu i hlađenjem do ili ispod temperature prezasićenja. Talog koji se taloži može se filtrirati i vratiti direktno u glavnu šaržu kako bi funkcionisao kao klica kristala u zatim kontrolisanoj kristalizaciji.] Dodatni heksani (325 kg) punjeni su tokom najmanje 2 sata i emulzija je odležala najmanje dodatnih 1 sat pre nego što je čvrsta supstanca izolovana filtracijom. Čvrsta supstanca je isprana heksanima (2 x 130 kg), a zatim sušena do konstantne težine. Prinos: 57% pri 100% m / m. Snaga = 93% m / m [takođe sadrži 3,4,5-trimetoksibenzoevu kiselinu (TMBA)].
<1>H NMR [500 MHz, CDCl3, sa 2,3,5,6-tetrahloronitrobenzenom (TCNB) kao internim standardom]; δ 7.71 (s, TCNB), 7.33 (s, rezidualni TMBA), 7.26 (s, 2H), 7.24 (s, CDCl3), 5.13 (m, 1H), 3.89 (m, 9H), 3.73 (m, 2H), 3.63 (1H, m), 1.44 (d, J= 6.6 Hz, 2H). Enantiomerni višak: obično 97%
4
(1R) -1 - [(4S) -2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il] etil-3,4,5 trimetoksibenzoat
[0201]
Rastvor [(1R, 2S) -2,3, -dihidroksi-1-metil-propil] 3,4,5-trimetoksibenzoata (43,8 kg sa 100% m / m, 146 mola, približno 97% enantiomernog viška) u 2-metiltetrahidrofuranu (226 kg) na oko 30 °C je napunjen para-toluensulfonskom kiselinom (0,6 kg, 3 mola). Zatim se puni 2,2-dimetoksipropana (38,0 kg, 365 mol) tokom približno 40 minuta. Šarža je mešana približno 2,5 sata pre punjenja vodenog rastvora kalijum bikarbonata (7% m / m, 167 kg). Temperatura je prilagođena na približno 60 °C, pre filtriranja šarže u statički sud, kako bi se uklonile zaostale vrste titana. Donja vodena faza je uklonjena i šarža je zatim isprana vodom (131 kg), pre destilacije pod vakuumom do zapremine približno 130 ± 20 L. Napunjen je izooktan (212 kg), a otopina je dalje destilovana pod vakuum do zapremine od približno 240 ± 20 L. Šarža je zasejana na 60 °C, a zatim je mešana najmanje 1 sat pre hlađenja na približno 5 °C tokom najmanje 8 sati. [Seme se može dobiti uklanjanjem dela rastvora u zasebnu posudu i hlađenjem do ili ispod temperature prezasićenja. Talog koji se taloži može se filtrirati i vratiti direktno u glavnu šaržu kako bi funkcionisao kao klica kristala u zatim kontrolisanoj kristalizaciji.] Šarža je odležala najmanje 2 sata pre nego što je čvrsta supstanca izolovana filtracijom. Čvrsta supstanca je isprana heksanima (85 kg) na približno -5 °C, a zatim sušena do konstantne težine. Prinos: 84% pri 100% m / m. Čvrstoća = 100% m / m.
<1>H NMR [400 MHz, CDCl3, sa 2,3,5,6-tetrahloronitrobenzenom (TCNB)]; δ 7.71 (s, TCNB), 7.28 (s, 2H), 7.24 (s, CDCl3), 5.15 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.88 (s, 9H), 1.36 (m, 9H).
Enantiomerni višak: tipično> 99% ee (Temperatura izolacije može se prilagoditi, zavisno od enantio viška početnog [(1R, 2S) -2,3, -dihidroksi-1-metil-propil] 3,4,5-trimetoksibenzoata , i željeni enantio višak izolovanog (1R) -1 - [(4S) -2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il] etil-3,4,5 trimetoksibenzoata.)
Međuproizvod B:
3-metilazetidin-1-sulfonamid
[0202]
i) Benzil 3-metilazetidin-1-ilsulfonilkarbamat
[0203] Izopropil acetat (300 ml) napunjen je u tikvicu s 3 grla od 1000 ml i ohlađen na - 10∼-5 °C. Dodat je sulfurizocijanatidni hlorid (44,5 ml) na -5∼10 °C, a zatim je dodavan fenilmetanol (50,5 ml) u izopropil acetatu (60 ml) na -5∼10 ° C tokom 60 minuta. Mešavina je reagovala na -5∼10 °C i pratila se pomoću HPLC dok sadržaj benzilnog alkohola nije bio <2% (nakon 1 sata na 0 °C). Mešavina acetonitrila (300 ml), 3-metilazetidin hidrohlorida (50 g) (Međuproizvod C, bilo komercijalno dostupan ili pripremljen kako je navedeno u nastavku) i trietilamina (162 ml) je mešana u tikvici od 3 ml sa 2000 gr i do dodat je kap po kap rastvor međuproizvoda benzil hlorosulfonilkarbamata u izopropil acetatu (360 ml) na <-5 °C tokom 90 minuta. Mešavina je ostavljena da se preko noći zagreje na sobnu temperaturu. Reakcija je ugašena sirćetnom kiselinom i pH vrednost je podešena na 4-5. Mešavina je odvojena, a vodena faza je isprana izopropil acetatom (500 ml), a zatim odvojena. Organska faza je kombinovana i isprana sa 10%-slanom vodom (2x120 ml), osušena bezvodnim magnezijum sulfatom, filtrirana i filtarska pogača isprana izopropil acetatom (30 ml) i filtrirana da bi se dobio podnaslovni proizvod (145 g) kao crveno ulje.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.43 (s, 1H), 7.57 (m, 5H), 5.18 (s, 2H), 4.08 - 3.96 (m, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 1.22 - 1.11 (d, 3H).
ii) 3-metilazetidin-1-sulfonamid
[0204] Podnaslovni proizvod iz koraka (i) (132 g) podeljen u 2 reaktora dodat je mešanom rastvoru 10% Pd / C (4,94 g) u etanolu (1000 ml). Mešavina je hidrogenizovana na 3,00 bara tokom 16 sati. Rastvarač je isparavan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silicijum dioksidu, eluiranjem 30% etil acetata u dihlormetanu (obojen sa KMnO4). Čiste frakcije su isparavane do suvog stanja da bi se dobio naslovni proizvod (60,3 g) u obliku bele čvrste supstance.
1
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.82 (s, 2H), 3.75 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.36 - 3.24 (m, 2H), 2.59 - 2.46 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
Međuproizvod C:
3-metilazetidin hidrohlorid
[0205]
i) Benzil 3-hidroksiazetidin-1-karboksilat
[0206] Rastvor azetidin-3-ola (14,7 g) rastvoren u THF (170 ml) i vodi (85 ml) obrađen je kalijum karbonatom (37,1 g) pod azotom. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta pre hlađenja na 0 °C i dodavanjem kap po kap benzil karbonohloridata (20,0 ml) tokom 30 minuta na 0 °C. Dobijena mešavina je mešana na 20 °C tokom 60 sati. Reakciona mešavina je razređena vodom (150 ml) i ekstrahovana etil acetatom (200 ml). Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i isparavan da bi se dobio sirovi proizvod u obliku bezbojnog ulja. Sirovi proizvod je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem 50% etil acetata u izoheksanu do 100% etil acetata. Čiste frakcije su isparavane do suvoće da bi se dobio podnaslov (19,40 g, 69,8%) u obliku bezbojnog ulja.
<1>H NMR (500 MHz, CDCL3) δ 7.41 - 7.28 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.70 - 4.54 (m, 1H), 4.23 (dd, J = 6.7, 9.9 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 4.4, 10.0 Hz, 2H), 2.34 (d, J = 6.1 Hz, 1H).
ii) Benzil 3-oksoazetidin-1-karboksilat
[0207] Rastvor podnaslova proizvoda iz koraka (i) (17,9 g) u DMSO (100 ml) je dodat kap po kap tokom 15 minuta u rastvor piridin sumpornog trioksida (44,7 g) i trietilamin (39,3 ml) u DMSO (200 ml) na 0 °C (lagana egzotermnost do 5C). Mešavina je zagrejana na sobnu temperaturu nakon 5 minuta i mešana 16 sati. Mešavina je sipana u led / vodu i dva puta ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi isprani su slanom vodom, osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem 100% dihlormetana.
2
Čiste frakcije su isparavane do suvoće da bi se dobio proizvod iz podnaslova (17,9 g) u obliku bledo žutog ulja.
<1>H NMR (500 MHz, CDCL3) δ 7.40 - 7.31 (m, 5H), 5.17 (s, 2H), 4.78 (s, 4H).
iii) Benzil 3-metilenazetidin-1-karboksilat
[0208] Suspenzija metiltrifenilfosfonijum bromida (93 g) i kalijum tert-butoksida (29,3 g) u dietil etru (700 ml) mešana je na sobnoj temperaturi 20 minuta i zagrevana na 35 °C 1 sat pod azotom. Svetložuta mešavina tretirana je proizvodom iz podnaslova iz koraka (ii) (17,9 g) u dietil etru (200 ml) u kapima tokom 1 sata na 35 °C (formirana narandžasta suspenzija). Dobijena mešavina se 12 sati meša na 35 °C. Mešavina je ohlađena i filtrirana kroz celitni sloj i isprana dietil etrom. Filtrat je ispran vodom (300 ml), osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i isparavan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranje 10% etil acetata u izoheksanu do 50% etil acetata u izoheksanu (obojeno KMnO4). Čiste frakcije su isparavane do suvoće da bi se dobio podnaslov (14.1) u obliku bezbojnog ulja.
<1>H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 7.39 - 7.28 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 5.01 (m, 2H), 4.57 (t, 4H).
iv) 3-metilazetidin hidrohlorid
[0209] Rastvor proizvoda iz podnaslova iz koraka (iii) (14,1 g) rastvoren u etanolu (100 ml) tretiran je sa 10% Pd / C (JM tip 87L) (1,48 g) pod vodonikom. Rezultirajuća mešavina mešana je na 20 °C tokom 40 sati pod pritiskom od 4,50 bara gasa vodonika. Zaštitna grupa Cbz i dalje je vezana tako da je prešla na paladijum hidroksid na ugljeniku (2 g) u etanolu (100 ml). Mešavina je hidrogenizovana još 24 sata na 4,50 bara. Mešavina je filtrirana kroz celitni sloj i filtrat ohlađen na 0 °C u šarži leda. Kap po kap je dodano 4M HCl u dioksanu (26,0 ml) i rastvor je isparava do suvoće da bi se dobio naslovni proizvod (7,46 g) u obliku svetlosmeđeg ulja.
<1>H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 9.24 (s, 2H), 3.95 (ddd, J = 7.4, 9.8, 11.4 Hz, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 2.85 (dt, J = 6.7, 14.2 Hz, 1H), 1.16 (d, 3H).

Claims (12)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje je (a) pirimidin sulfonamid iz formule (I) ili (b) njegova farmaceutski prihvatljiva so:
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1 iz formule (I).
  3. 3. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 ili 2 i farmaceutski prihvatljiv adjuvans, razređivač ili nosač.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 ili 2 za upotrebu u terapiji.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 ili 2, naznačeno time, da se koristi u lečenju bolesti posredovane hemokinima, pri čemu je bolesno stanje astma, alergijski rinitis, hronična opstruktivna bolest pluća, upalna bolest creva, sindrom iritabilnog creva, osteoartritis, osteoporoza, reumatoidni artritis ili psorijaza.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, u kristalnom obliku.
  7. 7. Kristalni oblik prema zahtevu 6, naznačen time što obrazac rendgenske difrakcije prahu, izmeren pomoću talasne dužine rendgenskih zraka 1,5418 Å, s najmanje jednom vršnom vrednošću pri 2-Teta (u stepenima) odabranim iz 8,5, 9,7, 10,6, 17,1, 19,9 i 21,2.
  8. 8. Kristalni oblik prema zahtevu 6, naznačen time što obrazac rendgenske difrakcije praha, izmeren pomoću talasne dužine rendgenskih zraka 1,5418 Å, s najmanje dva ili više vršnih vrednosti pri 2-Teta (u stepenima) odabranim od 8,5, 9,7, 10,6, 17,1, 19,9 i 21,2. 4
  9. 9. Kristalni oblik prema zahtevu 6, naznačen time što obrazac rendgenske difrakcije praha, izmeren pomoću talasne dužine rendgenskih zraka 1,5418 Å, s najmanje tri vršne vrednosti pri 2-Teta (u stepenima) odabranim od 8,5, 9,7, 10,6, 17,1, 19,9 i 21,2.
  10. 10. Kristalni oblik prema zahtevu 6, naznačen time što obrazac rendgenske difrakcije praha, izmeren pomoću talasne dužine rendgenskih zraka 1,5418 Å, sa vršnim vrednostima pri 2-Teta (u stepenima) od 8,5, 9,7, 10,6, 17,1, 19,9 i 21,2.
  11. 11. Kristalni oblik prema zahtevu 6, naznačen time što navedeni oblik ima obrazac rendgenske difrakcije praha, izmeren pomoću talasne dužine rendgenskih zraka 1,5418 Å, uglavnom kao što je prikazano na slici 1.
  12. 12. Jedinjenje koje je (a) azetidin sulfonamid iz formule (VIII) ili (b) njegova so:
    Slike
RS20210370A 2011-07-12 2012-07-10 N- (6 - ((2r, 3s) -3,4-dihidroksibutan-2-iloksi) -2- (4-fluorobenziltio) pirimidin-4-il) -3- metilazetidin-1-sulfonamid kao modulator receptora hemokina RS61608B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161506737P 2011-07-12 2011-07-12
EP16202983.9A EP3255043B1 (en) 2011-07-12 2012-07-10 N-(6-((2r,3s)-3,4-dihydroxybutan-2-yloxy)-2-(4-fluorobenzylthio)pyrimidin-4-yl)-3- methylazetidine-1-sulfonamide as chemokine receptor modulator

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61608B1 true RS61608B1 (sr) 2021-04-29

Family

ID=46513787

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210370A RS61608B1 (sr) 2011-07-12 2012-07-10 N- (6 - ((2r, 3s) -3,4-dihidroksibutan-2-iloksi) -2- (4-fluorobenziltio) pirimidin-4-il) -3- metilazetidin-1-sulfonamid kao modulator receptora hemokina

Country Status (38)

Country Link
US (3) US8735413B2 (sr)
EP (2) EP3255043B1 (sr)
JP (2) JP6006308B2 (sr)
KR (1) KR101946664B1 (sr)
CN (1) CN103781781B (sr)
AR (2) AR087168A1 (sr)
AU (2) AU2012282316B2 (sr)
BR (1) BR112014000636B1 (sr)
CA (1) CA2841859C (sr)
CL (1) CL2014000079A1 (sr)
CO (1) CO6852072A2 (sr)
CR (1) CR20140007A (sr)
CU (2) CU24292B1 (sr)
CY (1) CY1124329T1 (sr)
DK (1) DK3255043T3 (sr)
DO (1) DOP2013000308A (sr)
EA (1) EA027821B1 (sr)
EC (1) ECSP14013130A (sr)
ES (1) ES2861927T3 (sr)
HR (1) HRP20210413T1 (sr)
HU (1) HUE053703T2 (sr)
IL (1) IL230398A (sr)
LT (1) LT3255043T (sr)
MX (2) MX353334B (sr)
MY (1) MY180039A (sr)
NI (1) NI201400002A (sr)
PE (2) PE20141944A1 (sr)
PH (1) PH12014500107A1 (sr)
PL (1) PL3255043T3 (sr)
PT (1) PT3255043T (sr)
RS (1) RS61608B1 (sr)
SG (1) SG10201605619XA (sr)
SI (1) SI3255043T1 (sr)
SM (1) SMT202100173T1 (sr)
TW (2) TWI659026B (sr)
UY (1) UY34191A (sr)
WO (1) WO2013008002A1 (sr)
ZA (1) ZA201401059B (sr)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2804162A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Astrazeneca Ab New crystalline forms of n-[2-[[(2,3-difluorophenyl)methyl]thio]-6-{[(1r,2s)-2,3-dihydroxy-1-methylpropyl]oxy}-4-pyrimidinyl}-1-azetidinesulfonamide
SI3255043T1 (sl) * 2011-07-12 2021-04-30 Astrazeneca Ab N-(6-((2R,3S)-3,4-dihidroksibutan-2-iloksi)-2-(4-fluorobenziltio) pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-1-sulfonamid, kot modulator kemokinskega receptorja
EP3141235A1 (en) * 2012-12-06 2017-03-15 IP Gesellschaft für Management mbH N-(6-((2r,3s)-3,4-dihydroxybutan-2-yloxy)-2-(4-fluorobenzylthio)pyrimidin-4-yl)-3-methylazetidine-l -sulfonamide
CN113893252A (zh) * 2016-03-11 2022-01-07 阿迪亚生命科学公司 用于治疗结晶性关节病症的cxcr-2抑制剂
JP2020533332A (ja) * 2017-09-12 2020-11-19 アルデア バイオサイエンシーズ インク． 障害を処置するためのｃｘｃｒ−２阻害剤
WO2020249689A1 (en) 2019-06-12 2020-12-17 Nouryon Chemicals International B.V. Process for the production of peroxyesters
JP7335362B2 (ja) 2019-06-12 2023-08-29 ヌーリオン ケミカルズ インターナショナル ベスローテン フェノーツハップ 過酸化ジアシルを生成するためのプロセス
EP3983369B1 (en) 2019-06-12 2023-08-02 Nouryon Chemicals International B.V. Process for the production of diacyl peroxides
EP3983368B1 (en) 2019-06-12 2023-08-02 Nouryon Chemicals International B.V. Process for the production of diacyl peroxides
EP3983340B1 (en) * 2019-06-12 2023-08-02 Nouryon Chemicals International B.V. Method for isolating carboxylic acid from an aqueous side stream

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3457278A (en) * 1964-10-15 1969-07-22 Geigy Chem Corp Cyclopropyl-4-sulfanilamido-pyrimidines
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
DE69720965T2 (de) 1996-02-13 2004-02-05 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate und deren verwendung als vegf hemmer
NZ331191A (en) 1996-03-05 2000-03-27 Zeneca Ltd 4-anilinoquinazoline derivatives and pharmaceutical compositions thereof
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
FI981521A0 (fi) * 1998-07-01 1998-07-01 Orion Corp Substituoidut beta-diketonit ja niiden käyttö
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
AU2001258628A1 (en) 2000-05-31 2001-12-11 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
MXPA02012905A (es) 2000-07-07 2004-07-30 Angiogene Pharm Ltd Derivados de colquinol como agentes de dano vascular..
MXPA02012903A (es) 2000-07-07 2004-07-30 Angiogene Pharm Ltd Derivados de colquinol como inhibidores de angiogenesis.
GB0217431D0 (en) 2002-07-27 2002-09-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0419235D0 (en) * 2004-08-28 2004-09-29 Astrazeneca Ab Compounds
EP2311827A1 (en) * 2004-08-28 2011-04-20 AstraZeneca AB Thiopyrimidine derivative, useful as an intermediate for chemokine receptor modulators.
PL1973884T3 (pl) * 2006-01-19 2017-05-31 Orchid Pharma Limited Nowe związki heterocykliczne
WO2008157273A1 (en) * 2007-06-14 2008-12-24 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
KR20110031462A (ko) * 2008-07-16 2011-03-28 아스트라제네카 아베 피리미딜 술폰아미드 유도체 및 케모카인 매개 질환의 치료를 위한 그의 용도
US20110124919A1 (en) 2008-07-25 2011-05-26 Basf Se 3-aminomethyl-1-cyclohexylamine, and method for the production thereof
CA2804162A1 (en) * 2010-07-13 2012-01-19 Astrazeneca Ab New crystalline forms of n-[2-[[(2,3-difluorophenyl)methyl]thio]-6-{[(1r,2s)-2,3-dihydroxy-1-methylpropyl]oxy}-4-pyrimidinyl}-1-azetidinesulfonamide
SI3255043T1 (sl) * 2011-07-12 2021-04-30 Astrazeneca Ab N-(6-((2R,3S)-3,4-dihidroksibutan-2-iloksi)-2-(4-fluorobenziltio) pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-1-sulfonamid, kot modulator kemokinskega receptorja

Also Published As

Publication number Publication date
CL2014000079A1 (es) 2014-06-27
CU20140004A7 (es) 2014-05-27
DK3255043T3 (da) 2021-03-29
CU20160083A7 (es) 2017-03-03
TW201311670A (zh) 2013-03-16
PE20141944A1 (es) 2014-12-24
JP2014520838A (ja) 2014-08-25
AR124688A2 (es) 2023-04-26
IL230398A (en) 2017-10-31
US8735413B2 (en) 2014-05-27
TWI633098B (zh) 2018-08-21
EA201490077A1 (ru) 2014-10-30
HUE053703T2 (hu) 2021-07-28
MY180039A (en) 2020-11-20
US9975881B2 (en) 2018-05-22
EP3255043A2 (en) 2017-12-13
CA2841859C (en) 2021-03-09
AU2016244246B2 (en) 2017-11-23
AR087168A1 (es) 2014-02-26
EP3255043B1 (en) 2021-01-20
MX2013015085A (es) 2014-01-24
CU24292B1 (es) 2017-12-08
US20130040926A1 (en) 2013-02-14
HK1245779A1 (en) 2018-08-31
KR20140037915A (ko) 2014-03-27
PH12014500107A1 (en) 2014-03-03
MX353334B (es) 2018-01-09
EP2731945A1 (en) 2014-05-21
ES2861927T3 (es) 2021-10-06
US20160108023A1 (en) 2016-04-21
AU2012282316A1 (en) 2013-05-02
NZ719176A (en) 2017-11-24
UY34191A (es) 2013-02-28
AU2012282316B2 (en) 2016-07-14
HRP20210413T1 (hr) 2021-05-14
JP6261666B2 (ja) 2018-01-17
BR112014000636A2 (pt) 2017-01-10
AU2016244246A1 (en) 2016-10-27
DOP2013000308A (es) 2014-02-28
BR112014000636B1 (pt) 2022-08-30
PE20181069A1 (es) 2018-07-04
CO6852072A2 (es) 2014-01-30
EP3255043A3 (en) 2018-04-18
NZ619001A (en) 2016-05-27
SG10201605619XA (en) 2016-08-30
JP6006308B2 (ja) 2016-10-12
PT3255043T (pt) 2021-03-29
SI3255043T1 (sl) 2021-04-30
ECSP14013130A (es) 2014-02-28
CN103781781B (zh) 2015-08-26
PL3255043T3 (pl) 2021-07-12
NI201400002A (es) 2016-02-16
LT3255043T (lt) 2021-04-12
CN103781781A (zh) 2014-05-07
JP2016190864A (ja) 2016-11-10
CA2841859A1 (en) 2013-01-17
KR101946664B1 (ko) 2019-02-11
CY1124329T1 (el) 2022-07-22
TW201825479A (zh) 2018-07-16
WO2013008002A1 (en) 2013-01-17
US20140228339A1 (en) 2014-08-14
ZA201401059B (en) 2017-09-27
EA027821B1 (ru) 2017-09-29
SMT202100173T1 (it) 2021-05-07
MX342874B (es) 2016-10-17
CR20140007A (es) 2014-05-14
TWI659026B (zh) 2019-05-11
US9221782B2 (en) 2015-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2012282316B2 (en) N- (6- ( (2R,3S) -3,4-Dihydroxybutan-2-yloxy) -2- (4 - fluorobenzylthio) pyrimidin- 4 - yl) -3- methylazetidine- 1 - sulfonamide as chemokine receptor modulator
AU2009272425B2 (en) Pyrimidyl sulfonaminde derivative and its use for the treatment of chemokine mediated diseases
US20090192134A1 (en) Compounds
HK1245779B (en) N-(6-((2r,3s)-3,4-dihydroxybutan-2-yloxy)-2-(4-fluorobenzylthio)pyrimidin-4-yl)-3-methylazetidine-1-sulfonamide as chemokine receptor modulator
NZ619001B2 (en) N- (6- ( (2r,3s) -3,4-dihydroxybutan-2-yloxy) -2- (4 - fluorobenzylthio) pyrimidin- 4 - yl) -3- methylazetidine- 1 - sulfonamide as chemokine receptor modulator
NZ719176B2 (en) N-(6-((2r,3s)-3,4-dihydroxybutan-2-yloxy)-2-(4-fluorobenzylthio)pyrimidin-4-yl)-3-methylazetidine-1-sulfonamide as chemokine receptor modulator