RS61636B1 - Jedinjenja pirazola i postupci izrade i korišćenja jedinjenja - Google Patents

Jedinjenja pirazola i postupci izrade i korišćenja jedinjenja

Info

Publication number
RS61636B1
RS61636B1 RS20210394A RSP20210394A RS61636B1 RS 61636 B1 RS61636 B1 RS 61636B1 RS 20210394 A RS20210394 A RS 20210394A RS P20210394 A RSP20210394 A RS P20210394A RS 61636 B1 RS61636 B1 RS 61636B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyrazol
carboxamide
pyridin
furan
thiazole
Prior art date
Application number
RS20210394A
Other languages
English (en)
Inventor
Ryan Kelley
Hui Li
Thilo Heckrodt
Yan Chen
Darren Mcmurtrie
Kin Tso
Vanessa Taylor
Rajinder Singh
Rose Yen
Jack Maung
Original Assignee
Rigel Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rigel Pharmaceuticals Inc filed Critical Rigel Pharmaceuticals Inc
Publication of RS61636B1 publication Critical patent/RS61636B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)

Description

Opis
OBLAST
[0001] Predmetno obelodanjenje se odnosi na jedinjenja pirazola i otelotvorenja postupka za izradu i upotrebu jedinjenja, kao što je inhibicija kinaze povezane sa interleukin receptorom (IRAK), i za tretman bolesti i stanja povezanih sa IRAK.
STANJE TEHNIKE
[0002] Kinaze povezane sa receptorom interleukina-1 (IRAK) su važni posrednici signalnih procesa, poput toličnih receptora (TLR) i signalnih procesa receptora interleukina-1 (IL-1R). IRAK su umešani u modulaciju signalnih mreža koje kontrolišu upale, apoptozu i ćelijsku diferencijaciju. Četiri IRAK gena su identifikovana u ljudskom genomu (IRAK1, IRAK2, IRAK3 i IRAK4), i studije su obelodanile različite, nesuvišne biološke uloge. Pokazano je da IRAK1 i IRAK4 ispoljavaju aktivnost kinaze.
[0003] WO 2014/058691 se odnosi na inhibitore IRAK4 aktivnosti. WO/2011/043371 se odnosi na amidni derivat oksazol karboksilne kiseline koji deluje inhibitorno na IRAK-4. EP-A-2674423 odnosi se na derivat pirazola koji je pesticid.
SAŽETAK
[0004] Ovde su obelodanjena jedinjenja pirazola i sastavi koje sadrže takva jedinjenja koja su korisna kao, između ostalog, inhibitori kinaze, kao što su IRAK inhibitori. Određena obelodanjenja se odnose na jedinjenja pirazola koja imaju formulu
ili njegovu so, solvat, N-oksid ili prolek, gde R jeste alifatik, heteroalifatik, heteroaril, aril, halo, amid ili CN; R<1>je H, alifatik ili heteroalifatik; ili R i R<1>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju heterociklični prsten; R<2>je H, alifatik, heteroalifatik, heterocikloalifatik, aril, amid, heterociklil ili aralifatik; svaki R<3>nezavisno jeste H, alifatik, halogen, heteroalifatik, -O-alifatik, heterociklil, aril, aralifatik, -O-heterociklil, hidroksil, nitro, cijano, karboksil, karboksilni estar, acil, amid, amino, sulfonil, sulfonamid, sulfanil, sulfinil, haloalkil, alkilfosfat ili alkilfosfonat; y iznosi od 1 do broja mogućih supstituenata u određenom dotičnom sistemu; i Het-1 je heteroaril. U nekim otelotvorenjima, R je alkil, amid, heteroaril ili CN.
[0005] Predmetni pronalazak pruža jedinjenje formule
ili njegovu so, gde:
R<2>je H, supstituisan ili nesupstituisan alifatik, supstituisan ili nesupstituisan heteroalifatik, supstituisan ili nesupstituisan heterocikloalifatik, supstituisan ili nesupstituisan aril, amid, supstituisan ili nesupstituisan heterociklil ili supstituisan ili nesupstituisan aralifatik;
svaki R<3>nezavisno jeste H, supstituisan ili nesupstituisan alifatik, halogen, supstituisan ili nesupstituisan heteroalifatik, supstituisan ili nesupstituisan -O-alifatik, supstituisan ili nesupstituisan heterociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, supstituisan ili nesupstituisan aralifatik, supstituisan ili nesupstituisan -O-heterociklil, hidroksil, nitro, cijano, karboksil, karboksil estar, acil, amid, amino, sulfonil, sulfonamid, sulfanil, sulfinil, haloalkil, alkilfosfat, ili alkilfosfonat, gde R<3>nije piridinil; x iznosi od 1 do 6;
y iznosi od 1 do 6;
z iznosi od 1 do 6;
Het-1 je furil, tiazolil ili oksazolil;
Het-2 je 5- ili 6- membered heteroaril; i
Het-3 je pirazolil.
[0006] U nekim otelotvorenjima, Het-2 može biti izabran iz grupe koju čine furan, tiofen, pirazol, pirol, imidazol, oksazol, tiazol, izoksazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,3,4-triazol, 1,2,3-oksadiazol, 1,2,4-oksadiazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,2,5-oksadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, tetrazol, pirimidin, piridin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, pirazin, ili piridazin. U određenim otelotvorenjima, Het-2 je piridin, pirimidin, pirazin, oksadiazol ili tiazol.
[0007] Jedinjenje može da ima formulu izabranu od
U smislu ovih formula, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su svaki nezavisno H, alifatik, heteroalifatik, alkoksi, heterociklil, aril, aralifatik, -O-heterociklil, hidroksil, haloalkil, halogen, nitro, cijano, karboksil, karboksil estar, acil, amid, amino, sulfonil, sulfonamid, sulfanil ili sulfinil. U nekim
Primerima jedinjenje ima formulu
[0008] U određenim otelotvorenjima, jedinjenje ima formulu izabranu od
ili
U smislu ovih formula, R<8>, R<9>i R<10>su svaki nezavisno H, alifatik, heteroalifatik, aril, -O-alifatik, aralifatik, heterociklil, sulfonil, nitro, OH, halogen, haloalkil, karboksil estar, cijano, acil, amino, alkil fosfat ili alkilfosfonat, i R<11>, R<12>, R<13>i R<14>su svaki nezavisno H, alifatik, heteroalifatik, aril, heterociklil, sulfonil, nitro, karboksil estar, cijano ili amino.
[0009] U određenim otelotvorenjima, jedinjenje ima formulu izabranu od
gde Het-3 je
[0010] U određenim otelotvorenjima formulu navedenih iznad, R<8>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>i R<14>su svaki nezavisno H ili alkil, i R<10>je H, alkil, karboksil estar, acil, alkil fosfat, alkil fosfonat, heterocikloalkil ili aralkil.
[0011] U bilo kojoj formuli navedenoj iznad, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>mogu svaki nezavisno biti H, halogen, haloalkil, alifatik, heteroalifatik, alkoksi, heterociklil ili -O-heterociklil. U određenim
Primerima, R<5>je H, halogen, haloaklil, alkoksi, -O-heterociklil ili heterociklil, i u određenim
Primerima, R<5>je H, F, CF3, metoksi, morfolin-4-il, 1-metilpiperidin-4-il, -O-CH2C(CH3)2OH, ili -O-(oksetan-3-il). U određenim
Primerima, svaki R<4>, R<6>i R<7>nezavisno jeste H, CF3, F.
[0012] R<2>može biti H, amid, alkil, posebno niži alkil, cikloalkil, heteroalifatik, heteroaliciklil ili haloalkil, i/ili may comprise ciklobutil, azetidinil, morfolinil, 4-metilpiperazinil, oksetanil, tetrahidrofuranil, ili tetrahidropiranil. U određenim otelotvorenjima, R<2>je H, metil, difluorometil, trifluoroetil, izopropil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, oksetanil, N-terc-butiloksikarbonil azetidin-3-il, 3-metioksi ciklobutil, 3-benziloksiciklobutil, 3-etiloksi ciklobutil, 3-izopropil ciklobutil, 3-hidroksi ciklobutil, 4-etoksi cikloheksil, 4-hidroksi cikloheksil, 4-((2,2-difluoroetil)amino)cikloheksil, 3-etiloksi ciklopentil, ili 3-hidroksi ciklopentil. A u nekim
Primerima, R<10>je H, alkil, karboksil estar, acil, alkil fosfat, alkil fosfonat ili aralkil. U određenim otelotvorenjima R<1>je R<a>, -(CR<a>R<a>)m-O-R<a>, -(CH2)m-O-R<a>. -(CR<a>R<a>)m-O-(CR<a>R<a>)m-O-R<a>ili -(CH2)m-O-(CH2)m-O-R<a>; svaki m nezavisno jeste 1, 2 ili 3; R<2>je R<a>, R<b>, R<a>supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<b>, R<a>supstituisan sa Rb i R<c>, R<a>supstituisan sa R<c>,-(CR<a>R<a>)n-R<a>, -(CH2)n-R<a>, -(CR<a>R<a>)n-R<b>ili -(CH2)n-R<b>; svaki R<4>, R<5>, R<6>i R<7>nezavisno jeste R<a>, R<b>, R<a>supstituisan sa R<c>, -OR<a>, -O-(CR<a>R<a>)p-R<b>; R<10>je R<a>, R<b>, R<a>supstituisan sa -OP(O)(R<f>)2, R<a>supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<b>, R<a>supstituisan sa R<c>, R<a>supstituisan sa -P(O)(R<f>)2, aralkil, -(CR<a>R<a>)n-R<a>, -(CH2)n-R<a>ili -C(O)C(R<a>)2NR<a>R<b>; n je 1, 2 ili 3; p je 1, 2, ili 3; R<a>je nezavisno za svaku pojavu H, D, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkenil, ili C3-6heteroaliciklil; R<b>je nezavisno za svaku pojavu -OH, -CF3,-OR<c>, -NR<d>R<d>, -C(O)OH, -C(O)R<c>, -C(O)OR<c>, -C(O)NR<d>R<d>ili halogen; R<c>je nezavisno za svaku pojavu C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C3-6heteroaliciklil, aralkil, C1-6alkil supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<e>, C3-6cikloalkil supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<e>, ili C3-6heteroaliciklil supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<e>; R<d>je nezavisno za svaku pojavu H, C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<e>, C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<e>, ili dve R<d>grupe zajedno sa atomom azota vezanim za njih formiraju C3-6heteroaliciklil deo opciono supstituisan sa C1-6alkilom, kao što su morfolinil, piperidinil, N-metilpiperidinil ili pirolidinil; R<e>je nezavisno za svaku pojavu halogen, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C3-6heteroaliciklil, C1-6alkil-OH, -OR<a>, -OC(O)R<a>ili -O-aralkil; R<f>je nezavisno za svaku pojavu -OR<a>, -O-M<+>ili -O-[M<2+>]0.5; svaki M<+>nezavisno jeste jon alkalnog metala ili jon amonijuma; i M<2+>je jon zemnoalkalnog metala.
[0013] U određenim otelotvorenjima, R<2>je CH3OCH2CH2-, CH3OCH2CH2OCH2CH2-, CH3CH2OCH2CH2-, metil, 4-piranil, F, CF3, ili H, R<3>je H, i/ili R<4>, R<5>, R<6>i R<7>nezavisno su H, F, ili CF3.
[0014] U bilo kom od otelotvorenja iznad, jedinjenje može biti so, kao što je farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so ili farmaceutski prihvatljiva bazna adiciona so. U određenim
Primerima, jedinjenje je hlorovodonik, mravlja kiselina ili so trifluorosirćetne kiseline. U drugim
Primerima, jedinjenje je so natrijuma, kalcijuma, amonijuma, trimetilamina, tris(hidroksimetil)aminometana, lizina, arginina ili kalijuma.
[0015] Ovde su takođe obelodanjena otelotvorenja sastava koji sadrže obelodanjeno jedinjenje i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Sastav može takođe sadržati dodatni terapeutski agens. Alternativno, jedinjenja pirazola, ili smeše koje sadrže jedinjenja pirazola, mogu se primenjivati u kombinaciji sa drugim terapijskim agensom.
[0016] Takođe su obelodanjeni aspekti postupka za primenu jedinjenja pirazola ili sastava koji sadrži jedinjenje pirazola. Na
Primer, ovde su obelodanjena otelotvorenja postupka za tretman različitih klasa bolesti, kao što je inhibicija enzima, kao što je kinaza, na
Primer IRAK protein, koji obuhvata dovođenje u dodir IRAK proteina sa efikasnom količinom jedinjenja pirazola. U nekim otelotvorenjima, postupak uključuje dovođenje u dodir proteina in vitro. U drugim otelotvorenjima, IRAK protein može biti u pacijentu.
Primerna jedinjenja mogu imati EC50 od više od 0 do 5 µM, kao što je više od 0 do 1 µM. U određenim otelotvorenjima, postupak obuhvata primenu pacijentu koji ima potrebu za tim terapeutski efikasne količine jedinjenja pirazola ili sastava koji sadrži jedinjenje pirazola. Postupak može biti postupak tretmana bolesti ili stanja za koje je indikovan IRAK modulator ili inhibitor.
[0017] Prethodni i drugi ciljevi, karakteristike i prednosti pronalaska postaće jasniji iz narednog detaljnog opisa.
DETALJAN OPIS
I. Definicije
[0018] Naredna objašnjenja pojmova i postupaka su data kako bi se bolje opisalo predmetno obelodanjenje i kako bi se uputili stručnjaci na izvođenje predmetnog obelodanjenja. Oblici jednine odnose se na jedan ili više elemenata, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Izraz „ili“ odnosi se na jedan element navedenih alternativnih elemenata ili kombinaciju dva ili više elemenata, osim ako kontekst jasno ukazuje na drugačije. Kako se ovde koristi, „obuhvata“ znači „uključuje“.
Prema tome, „obuhvata A ili B“, znači „uključuje A, B ili A i B“, bez isključivanja dodatnih elemenata.
[0019] Ako nije drugačije naznačeno, svi brojevi koji izražavaju količine komponenti, molekulske težine, procente, temperature, vremena i tako dalje, kako se koriste u specifikaciji ili zahtevima, treba da se razumeju kao modifikovani izrazom „približno“. Shodno tome, ukoliko nije drugačije naznačeno, implicitno ili eksplicitno, navedeni numerički parametri su aproksimacije koje mogu zavisiti od željenih traženih svojstava i/ili ograničenja detektovanja pod standardnim uslovima/postupcima ispitivanja. Kada se otelotvorenja direktno i eksplicitno razlikuju od stanja tehnike, brojevi primena nisu približni, osim ako se ne koristi reč „oko“.
[0020] Ukoliko nije drugačije objašnjeno, svi ovde korišćeni tehnički i naučni izrazi imaju isto značenje kao što ih uobičajeno razumeju stručnjaci u oblasti kojoj predmetno obelodanjenje pripada. Iako se postupci i materijali slični ili ekvivalentni ovde opisanim mogu koristiti u praksi ili ispitivanju predmetnog obelodanjenja, u nastavku su opisani pogodni postupci i materijali. Materijali, postupci i
Primeri su samo ilustrativni i nisu namenjeni ograničavanju.
[0021] Kada su hemijske strukture prikazane ili opisane, ukoliko nije izričito navedeno drugačije, pretpostavlja se da svi ugljenici sadrže vodonik tako da svaki ugljenik odgovara valenci od četiri. Na
Primer, u strukturi na levoj strani Šeme u nastavku se podrazumeva devet atoma vodonika. Devet atoma vodonika je prikazano u desnoj strukturi.
[0022] Ponekad se određeni atom u strukturi opisuje u tekstualnoj formuli kao da ima vodonik ili atome vodonika, na
Primer -CH2CH2-. Stručnjak u oblasti razumeće da su gore navedene deskriptivne tehnike uobičajene u hemijskoj struci kako bi pružile jasnoću i jednostavnost opisa organskih struktura.
[0023] Stručnjak će shvatiti da se definicije mogu kombinovati kako bi se dalje opisalo određeno jedinjenje. Na
Primer, hidroksialifatik se odnosi na alifatičnu grupu supstituisanu sa hidroksi (-OH) grupom, a haloalkilaril se odnosi na arilnu grupu supstituisanu sa alkilnom grupom, gde je i alkilna grupa supstituisana sa halogenom, i gde je tačka vezivanja za matičnu strukturu preko arilne grupe, jer je aril osnovno ime supstituenta.
[0024] Kako se ovde koristi, izraz „supstituisan“ odnosi se na sve naredne modifikatore u izrazu, na
Primer u izrazu „supstituisani arilC1-8alkil“, supstitucija se može desiti na „C1-8alkil“ delu, „aril“ delu ili na oba dela arilC1-8alkil grupe. Takođe kao
Primer, alkil uključuje supstituisane cikloalkil grupe.
[0025] „Supstituisan“, kada se koristi za modifikovanje određene grupe ili dela, znači da su najmanje jedan, a možda dva ili više atoma vodonika navedene grupe ili dela nezavisno zamenjen istim ili različitim supstituentnim grupama kako je definisano u nastavku. U određenom otelotvorenju, grupa, deo ili supstituent mogu biti supstituisani ili nesupstituisani, osim ako nisu izričito definisani kao „nesupstituisani“ ili „supstituisani“. Shodno tome, bilo koja od ovde navedenih grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana. U određenim otelotvorenjima, supstituent može ali ne mora biti izričito definisan kao supstituisan, ali se i dalje smatra da je opciono supstituisan. Na
Primer, „alkil“ supstituent može biti nesupstituisan ili supstituisan, ali „nesupstituisani alkil“ ne može biti supstituisan.
[0026] „Supstituenti“ ili „supstituent grupe“ za supstituciju jednog ili više atoma vodonika na zasićenim atomima ugljenika u navedenoj grupi ili delu su, ukoliko nije drugačije naznačeno, -R<60>, halo, =O, -OR<70>, -SR<70>, -N(R<80>)2, haloalkil, perhaloalkil, -CN, -NO2, =N2, -N3, -SO2R<70>, -SO3<->M<+>, -SO3R<70>, -OSO2R<70>, -OSO3-M<+>, -OSO3R<70>, -P(O)(O-)2(M<+>)2, -P(O)(O-)2M<2+>, -P(O)(OR<70>)O-M<+>, -P(O)(OR<70>)2, -C(O)R<70>, -C(S)R<70>, -C(NR<70>)R<70>, -CO2<->M<+>, -CO2R<70>, -C(S)OR<70>, -C(O)N(R<80>)2, -C(NR<70>)(R<80>)2, -OC(O)R<70>, -OC(S)R<70>, -OCO2-M<+>, -OCO2R<70>, -OC (S)OR<70>, -NR<70>C(O)R<70>, -NR<70>C(S)R<70>, -NR<70>CO2<->M<+>, -NR<70>CO2R<70>, -NR<70>C(S)OR<70>, -NR<70>C(O)N(R<80>)2, -NR<70>C(NR<70>)R<70>i -NR<70>C(NR<70>)N(R<80>)2, gde R<60>je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 OH; svaki R<70>je nezavisno za svaku pojavu vodonik ili R<60>; svaki R<80>je nezavisno za svaku pojavu R<70>ili alternativno, dve R<80>grupe, uzete zajedno sa atomom azota za koji su vezane, formiraju 3- do 7-očlani heteroaliciklil koji opciono uključuje od 1 do 4 istih ili različitih dodatnih heteroatoma izabranih između O, N i S, od kojih N opciono ima H ili C1-C3alkil supstituciju; i svaki M<+>je kontrajon sa neto pojedinačnim pozitivnim naelektrisanjem. Svaki M<+>je nezavisno za svaku pojavu, na
Primer, jon alkalnog metala, kao što je K<+>, Na<+>, Li<+>; amonijum jon, kao što je<+>N(R<60>)4; protonirani jon aminokiseline, kao što je lizin jon ili arginin jon; ili jon zemnoalkalnog metala, kao što su [Ca<2+>]0.5, [Mg<2+>]0.5, ili [Ba<2+>]0.5 (indeks „0,5“ znači, na
Primer, da jedan od kontrajona za takve dvovalentne zemnoalkalne jone može biti jonizovani oblik jedinjenja prema pronalasku, a drugi tipičan kontrajon kao što je hlorid, ili dva jonizovana jedinjenja služe kao kontrajoni za takve dvovalentne zemnoalkalne jone, ili dvostruko jonizovano jedinjenje može poslužiti kao kontrajon za takve dvovalentne zemnoalkalne jone). Kao konkretni
Primeri, -N(R<80>)2 uključuje -NH2, -NH-alkil, -NH-pirolidin-3-il, N-pirolidinil, N-piperazinil, 4N-metil-piperazin-1-il, N-morfolinil i slično. Bilo koja dva atoma vodonika na jednom ugljeniku mogu biti zamenjeni sa =O, =NR<70>, =N-OR<70>, =N2 ili =S.
[0027] Grupe supstituenata za zamenu atoma vodonika na nezasićenim atomima ugljenika u grupama koje sadrže nezasićene ugljenike su, ako nije drugačije naznačeno, -R<60>, halo, -O-M<+>, -OR<70>, -SR<70>, -S-M<+>, -N(R<80>)2, perhaloalkil, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -SO2R<70>, -SO3-M<+>, -SO3R<70>, -OSO2R<70>, -OSO3-M<+>, -OSO3R<70>, -PO3<-2>(M<+>)2, -PO3<-2>M<2+>, -P(O)(OR<70>)O-M<+>, -P(O)(OR<70>)2, -C(O)R<70>, -C(S)R<70>, -C(NR<70>)R<70>, -CO2-M<+>, -CO2R<70>, -C(S)OR<70>, -C(O)NR<80>R<80>, -C(NR<70>)N(R<80>)2, -OC(O)R<70>, -OC(S)R<70>, -OCO2-M<+>, -OCO2R<70>, -OC(S)OR<70>, -NR<70>C(O)R<70>, -NR<70>C(S)R<70>, -NR<70>CO2-M<+>, -NR<70>CO2R<70>, -NR<70>C(S)OR<70>, -NR<70>C(O)N(R<80>)2, -NR<70>C(NR<70>)R<70>i -NR<70>C(NR<70>)N(R<80>)2, gde su R<60>, R<70>, R<80>i M<+>kako je prethodno definisano, pod uslovom da u slučaju supstituisanog alkena ili alkina, supstituenti nisu -O-M<+>, -OR<70>, -SR<70>, ili -S-M<+>.
[0028] Grupe supstituenata za zamenu atoma vodonika na atomima azota u grupama koje sadrže takve atome azota su, ukoliko nije drugačije naznačeno, -R<60>, -O-M<+>, -OR<70>, -SR<70>, -S-M<+>, -N(R<80>)2, perhaloalkil, -CN, -NO, -NO2, -S(O)2R<70>, -SO3-M<+>, -SO3R<70>, -OS(O)2R<70>, -OSO3-M<+>, -OSO3R<70>, -PO3<2-(>M<+>)2, -PO3<2->
M<2+>, -P(O)(OR<70>)O-M<+>, -P(O)(OR<70>)(OR<70>), -C(O)R<70>, -C(S)R<70>, -C(NR<70>)R<70>, -
1
CO2R<70>, -C(S)OR<70>, -C(O)N R<80>R<80>, -C(NR<70>)NR<80>R<80>, -OC(O)R<70>, -OC(S)R<70>, -OCO2R<70>, -OC(S)OR<70>, -NR<70>C(O)R<70>, -NR<70>C(S)R<70>, -N R<70>CO2R<70>, -NR<70>C(S)OR<70>, -NR<70>C(O)N(R<80>)2, -NR<70>C(NR<70>)R<70>i -NR<70>C(NR<70>)N(R<80>)2, gde R<60>, R<70>, R<80>i M<+>kako je prethodno definisano.
[0029] U jednom otelotvorenju, grupa koja je supstituisana ima 1 supstituent, 2 supstituenta, supstituenta ili 4 supstituenta.
[0030] Pored toga, u otelotvorenjima gde su grupa ili deo supstituisani supstituisanim supstituentom, gnežđenje takvih supstituisanih supstituenata je ograničeno na tri, čime se sprečava stvaranje polimera. Dakle, u grupi ili delu koji čine prvu grupu koja je supstituent druge grupe koja je sama supstituent treće grupe, koja je vezana za matičnu strukturu, prva (najudaljenija) grupa može biti supstituisana samo nesupstituisanim supstituentima. Na
Primer, u grupi koja sadrži -(aril-1)-(aril-2)-(aril-3), aril-3 može biti supstituisan samo supstituentima koji sami nisu supstituisani.
[0031] „Acil“ se odnosi na grupu -C(O)R, gde gde R jeste H, alifatik, heteroalifatik, heterocikl ili aril.
Primerni acil delovi uključuju, ali nisu ograničeni na, -C(O)H, -C(O)alkil, -C(O)C1-C6alkil,-C(O)C1-C6haloalkil-C(O)cikloalkil, -C(O)alkenil, -C(O)cikloalkenil, -C(O)aril, -C(O)heteroaril, ili-C(O)heterociklil. Konkretni
Primeri uključuju, -C(O)H, -C(O)Me, -C(O)Et, ili -C(O)ciklopropil.
[0032] „Alifatik“ se odnosi na grupu ili ostatak na bazi ugljovodonika, uključujući alkil, alkenil, alkinil grupe, njihove ciklične verzije, kao što su cikloalkil, cikloalkenil ili cikloalkinil, i dalje uključuje rasporede ravnog i razgranatog lanca, kao i sve stereo i pozicione izomere. Ako nije izričito navedeno, alifatična grupa sadrži od jednog do dvadeset pet atoma ugljenika; na
Primer, od jednog do petnaest, od jednog do deset, od jednog do šest ili od jednog do četiri atoma ugljenika.
[0033] „Niži alifatik“ se odnosi na alifatičnu grupu koja sadrži od jednog do deset atoma ugljenika. Alifatična grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana, osim ako se izričito ne naziva „nesupstituisani alifatik“ ili „supstituisani alifatik“. Alifatična grupa može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata (do dva supstituenta za svaki metilen-ugljenik u alifatičnom lancu, ili do jedan supstituent za svaki ugljenik -C=C-dvostruke veze u alifatičnom lancu, ili do jedan supstituent za ugljenik terminalne metin grupe).
Primeri supstituenata uključuju, ali nisu ograničeni na, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkilamino, alkiltio, acil, aldehid, amid, amino, aminoalkil, aril, arilalkil, karboksil, cijano, cikloalkil, dijalkilamino halo, haloalipat, halo, haloalifatik, heteroalifatik, heteroaril, heterocikloalifatik, hidroksil, okso, sulfonamid, sulfhidril, tioalkoksi, fosfat ili drugu funkcionalnu grupu.
[0034] „Alkoksi“ se odnosi na grupu -OR, gde je R supstituisana ili nesupstituisana alkil grupa. U određenim
Primerima R je C1-6 alkil grupa. Metoksi (-OCH3) i etoksi (-OCH2CH3) su Primerne alkoksi grupe. U supstituisanom alkoksi, R je supstituisani alkil, Primeri koji su korisni u predmetno obelodanjenim jedinjenjima uključuju haloalkoksi grupe, kao što je -OCF2H.
[0035] „Alkoksialkil“ se odnosi na grupu -alkil-OR, gde je R supstituisana ili nesupstituisana alkil grupa. CH2CH2-O-CH2CH3 je
Primer alkoksialkil grupe.
[0036] „Alkil“ se odnosi na zasićenu alifatičnu hidrokarbilnu grupu koja ima od 1 do 25 atoma ugljenika, tipično 1 do 10 atoma ugljenika kao što je 1 do 6 atoma ugljenika (C1-C6alkil). Alkilni deo može biti supstituisan ili nesupstituisan. Ovaj izraz uključuje, na
Primer, linearne i razgranate hidrokarbilne grupe kao što su metil (CH3), etil (-CH2CH3), n-propil (-CH2CH2CH3), izopropil (-CH(CH3)2), n-butil (-CH2-CH2CH2CH3), izobutil (-CH2CH2(CH3)2), sek-butil (-CH(CH3)(CH2CH3), t-butil (-C(CH3)3), n-pentil (-CH2CH2CH2CH2CH3), i neopentil (-CH2C(CH3)3).
[0037] „Amino“ se odnosi na grupu -NH2, -NHR ili -NRR, gde je svaki R nezavisno odabran od H, alifatične, heteroalifatične, arilne ili heterociklične ili dve R grupe koje zajedno sa azotom koji je vezan za njih čine heterociklični prsten.
Primeri takvih heterocikličnih prstenova uključuju one u kojima dve R grupe zajedno sa azotom za koji su vezane čine -(CH2)2-5- prsten koji je opciono prekinut sa jednom ili dve heteratomske grupe, kao što su -O- ili -N(R<g>) kao na
Primer u grupama
gde R<g>jeste R<70>, -C(O)R<70>, -C(O)OR<60>ili -C(O)N(R<80>)2.
[0038] „Amid“ se odnosi na grupu -N(H) acil ili -C(O) amino.
[0039] „Aril“ ili „aromatik“ odnosi se na aromatičnu grupu sa, ako nije drugačije naznačeno, od 5 do 15 atoma u prstenu koji imaju jedan prsten, (npr., fenil) ili više fuzionisanih prstenova u kojima je najmanje jedan prsten aromatičan (npr., naftil). Za grupe koje imaju više prstenova, od kojih je najmanje jedan aromatičan, a jedan nije, takve grupe se i dalje nazivaju „arilnim“ pod uslovom da je tačka vezivanja za ostatak jedinjenja kroz atom aromatičnog dela aril grupe. Aril grupe mogu biti monociklične, biciklične, triciklične ili tetraciklične. Ako nije drugačije naznačeno, aril grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana.
[0040] „Aralifatik“ se odnosi na aril grupu vezanu za matičnu preko alifatičnog dela. Aralifatik uključuje aralkil ili arilalkil grupe kao što su benzil i feniletil.
[0041] „Karboksil“, „karboksi“ ili „karboksilat“ se odnosi na -CO2H, -C(O)O<->ili njihove soli.
[0042] „Karboksil estar“ ili „karboksi estar“ se odnosi na grupu -C(O)OR, gde je R alifatik, heteroalifatik, cikl i heterocikl, uključujući aril i heteroaril.
[0043] „Cijano“ odnosi se na grupu -CN.
[0044] „Cikloalifatik“ se odnosi na cikličnu alifatičnu grupu koja ima jedan prsten (npr., cikloheksil), ili više prstenova, kao u fuzionisanom, premošćenom ili spirocikličnom sistemu, od kojih je najmanje jedan alifatičan, pod uslovom da je tačka vezivanja kroz atom alifatičnog regiona cikloalifatične grupe. Cikloalifatik uključuje zasićene i nezasićene sisteme, uključujući cikloalkil, cikloalkenil i cikloalkinil.
Primeri cikloalifatičnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil ili cikloheksenil.
[0045] „Halo“, „halid“ ili „halogen“ se odnosi na fluoro, hloro, bromo ili jodo.
[0046] „Haloalkil“ se odnosi na alkilni deo supstituisan sa jednim ili više halogena.
Primer haloalkilne grupe je CF3.
[0047] „Heteroalifatik“ se odnosi na alifatično jedinjenje ili grupu koja ima najmanje jedan heteroatom“, tj. jedan ili više atoma ugljenika je zamenjen atomom koji ima najmanje jedan usamljeni par elektrona, tipično azot, kiseonik, fosfor, silicijum ili sumpor. Heteroalifatična jedinjenja ili grupe mogu biti supstituisane ili nesupstituisane, razgranate ili nerazgranate, aciklične ili ciklične, kao što je heteroaliciklilna grupa, hiralna ili ahiralna, i mogu uključivati heterociklične, heterociklilne, heterocikloalifatične ili heterociklične grupe.
1
[0048] „Heteroaril“ se odnosi na arilnu grupu gde su jedan ili više atoma ugljenika, poput metinske (-CH=) ili vinilenske (-CH=CH-) grupe, zamenjeni trovalentnim ili dvovalentnim heteroatomima, na takav način da se održi aromatičnost, kao što je određeno kontinuiranim, delokalizovanim π-elektronskim sistemom karakterističnim za aromatičnu grupu i brojem π-elektrona van ravni koji odgovaraju Hukelovom pravilu (4n 2).
[0049] „Heterocikloalkil“ i „heterociklilalkil“ se odnosi na heterociklil deo vezan za matičnu strukturu preko alkilnog dela, na
Primer, (tetrahidropiran-4-il)metil, (piridin-4-il)metil, morfolinoetil ili piperazin-1-iletil.
[0050] „Heterociklil“, „heterociklo“ i „heterocikl“ se odnose na aromatične i nearomatične sisteme prstenova, a tačnije se odnose na stabilni prsten od tri do petnaest članova koji sadrži atome ugljenika i najmanje jedan, kao što je od jednog do pet heteroatoma. Heterociklilni deo može biti monociklični deo ili može sadržati više prstenova, kao što je u bicikličnom ili tricikličnom sistemu prstenova, pod uslovom da bar jedan od prstenova sadrži heteroatom. Takav deo sa više prstenova može sadržati spojene ili premošćene sisteme prstenova, kao i spirociklične sisteme; a atomi azota, fosfora, ugljenika, silicijuma ili sumpora u heterociklilnom delu mogu opciono da se oksiduju u različita stanja oksidacije. Radi pogodnosti, azoti, naročito ali ne isključivo, oni koji su definisani kao aromatični azoti prstena, trebalo bi da uključuju svoj odgovarajući oblik N-oksida, mada nisu izričito definisani kao takvi u određenom
Primeru. Dakle, za jedinjenje koje ima, na
Primer, piridilni prsten; odgovarajući piridil-N-oksid je uključen kao drugo jedinjenje pronalaska, osim ako nije izričito izuzeto kontekstom. Pored toga, atomi azota prstena mogu se opciono kvaternizovati. Heterocikl uključuje heteroaril delove i heteroaliciklil ili heterocikloalifatični delove, koji su heterociklilni prstenovi koji su delimično ili potpuno zasićeni. Prema tome, izraz kao što je
„heterociklilalkil“ uključuje heteroaliciklilalkile i heteroarilalkile.
Primeri heterociklil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, azetidinil, oksetanil, akridinil, benzodioksolil, benzodioksanil, benzofuranil, karbazoil, cinolinil, dioksolanil, indolizinil, naftiridinil, perhidroazepinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, hinhazolinil, hinoksalinil, hinolinil, izohinolinil, tetrazoil, tetrahidroizohinolil, piperidinil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil, 2-oksoazepinil, azepinil, pirolil, 4-piperidonil, pirolidinil, pirazolil, pirazolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, dihidropiridinil, tetrahidropiridinil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, oksazolil, oksazolinil, oksazolidinil, triazolil, izoksazolil, izoksazolidinil, morfolinil, tiazolil, tiazolinil, tiazolidinil, izotiazolil, hinuclidinil, izotiazolidinil, indolil, izoindolil, indolinil, izoindolinil, oktahidroindolil, oktahidroizoindolil, hinolil, izohinolil, dekahidroizohinolil, benzimidazolil, tiadiazolil, benzopiranil, benzotiazolil, benzoksazolil, furil, dijazabicikloheptan, dijazapan, dijazepin, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tienil, benzotieliil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid, tiamorfolinil sulfon, dioksafosfolanil, i oksadiazolil.
[0051] „Hidroksil“ odnosi se na grupu -OH.
[0052] „Nitro“ odnosi se na grupu -NO2.
[0053] „Fosfat“ odnosi se na grupu -O-P(O)(OR')2, gde je svaki -OR' /nezavisno -OH, -O-alifatik, kao što je -O-alkil, -O-aril ili -O-aralkil, ili -OR' jeste -O-M<+>, gde M<+>jeste kontrajon sa jednim pozitivnim naelektrisanjem. Svaki M<+>može biti alkalni jon, kao što su K<+>, Na<+>, Li<+>; jon amonijuma, kao što su<+>N(R")4 gde R" je H, alifatik, heterociklil ili aril; ili zemnoalkalni jon, kao što su [Ca<2+>]0.5, [Mg<2+>]0.5, ili [Ba<2+>]0.5. Alkil fosfat odnosi se na grupu -alkil-fosfat, kao što su, na
Primer, -CH2OP(O)(OH)2, ili njihove soli, kao što su -CH2OP(O)(O-Na<+>)2.
[0054] „Fosfonat“ se odnosi na grupu -P(O)(OR')2, gde svaki -OR' nezavisno jeste -OH, -O-alifatik kao što su -O-alkil, -O-aril, ili -O-aralkil, ili gde -OR' je -O-M<+>, i M<+>jeste kontrajon sa jednim pozitivnim naelektrisanjem. Svaki M<+>može biti jon alkalnog metala, kao što su K<+>, Na<+>, Li<+>; jon amonijuma, kao što su<+>N(R")4 gde R" jeste H, alifatik, heterociklil ili aril; ili jon zemnoalkalnog metala, kao što su [Ca<2+>]0.5, [Mg<2+>]0.5, ili [Ba<2+>]0.5. Alkil fosfonat odnosi se na grupu -alkil-fosfonat, kao što su, na
Primer, -CH2P(O)(OH)2, ili -CH2P(O)(O-Na<+>)2.
[0055] „Pacijent“ se odnosi na sisare i druge životinje, naročito ljude. Stoga, obelodanjeni postupci su primenljivi i za terapiju ljudi, kao i za veterinarske primene.
[0056] „Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens“ se odnosi na supstancu, koja nije aktivni sastojak, i koja je uključena u formulaciju aktivnog sastojka. Kako se ovde koristi, ekscipijens može biti ugrađen u čestice farmaceutskog sastava ili se može fizički pomešati sa česticama farmaceutskog sastava. ekscipijens se može koristiti, na
Primer, za razblaživanje aktivnog agensa i/ili za modifikovanje svojstava farmaceutskog sastava. Ekscipijensi mogu da uključuju, ali nisu ograničeni na, antiadherente, veznike, obloge, enteričke prevlake, agense za dezintegraciju, arome, zaslađivače, boje, lubrikanti, glidante, sorbense, konzervanse, dodatke ili nosače. Ekscipijensi mogu biti skrobovi i modifikovani skrobovi, celuloza i derivati celuloze, saharidi i njihovi derivati kao što su disaharidi, polisaharidi i šećerni alkoholi, proteini, sintetički polimeri, umreženi polimeri, antioksidanti, aminokiseline ili konzervansi.
Primeri ekscipijenasa uključuju, ali nisu ograničeni na, magnezijum stearat, stearinsku kiselinu, biljni stearin, saharozu, laktozu, skrobove, hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metilcelulozu, ksilitol, sorbitol, maltitol, želati, polivinilpirolidon (PVP), polietilenglikol (PEG), tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat (poznat i kao vitamin E TPGS ili TPGS), karboksi metil celulozu, dipalmitoil fosfatidil holin (DPPC), vitamin A, vitamin E, vitamin C, retinil palmitat, selen, cistein, metionin, limunsku kiselinu, natrijum citrat, metil paraben, propil paraben, šećer, silicijum dioksid, talk,
1
magnezijum karbonat, natrijum skrob glikolat, tartrazin, aspartam, benzalkonijum hlorid, susamovo ulje, propil galat, natrijum metabisulfit ili lanolin.
[0057] „Adjuvans“ je ekscipijens koja modifikuje efekat drugih agenasa, tipično aktivnog sastojka. Dodaci su često farmakološki i/ili imunološki agensi. Dodatak može modifikovati efekat aktivnog sastojka povećavanjem imunog odgovora.
Dodatak takođe može delovati kao stabilizujući agens za formulaciju.
Primeri adjuvanasa uključuju, ali nisu ograničeni na, aluminijum hidroksid, alum, aluminijum fosfat, ubijene bakterije, skvalen, deterdžente, citokine, parafinsko ulje i kombinovane dodatke, kao što je Freundov potpuni adjuvans ili Freundov nepotpuni adjuvans.
[0058] „Farmaceutski prihvatljiv nosač“ se odnosi na ekscipijens koji je nosač, kao što je pomoć za suspenziju, pomoć za solubilizaciju ili pomoć pri aerosolizaciji. Farmaceutski prihvatljivi nosači su uobičajeni. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, The University of the Sciences in Philadelphia, Editor, Lippincott, Williams, & Wilkins, Philadelphia, PA, 2prvi Edition (2005), opisuje sastave i formulacije pogodne za farmaceutsku isporuku jednog ili više terapeutskih sastava i dodatnih farmaceutskih agenasa.
[0059] Generalno, priroda nosača zavisiće od određenog načina primene koji se koristi. Na
Primer, parenteralne formulacije obično sadrže tečnosti za injekcije koje uključuju farmaceutski i fiziološki prihvatljive tečnosti poput vode, fiziološkog rastvora soli, uravnoteženih rastvora soli, vodene dekstroze, glicerola ili slično kao nosač. U nekim
Primerima, farmaceutski prihvatljiv nosač može biti sterilan kako bi bio pogodan za primenu pacijentu (na
Primer, parenteralnom, intramuskularnom ili subkutanom injekcijom). Pored biološki neutralnih nosača, farmaceutski sastavi koji se primenjuju mogu sadržavati manje količine netoksičnih ekscipijenasa, kao što su agensi za vlaženje ili emulgovanje, konzervansi, agensi za puferovanje pH i slično, na
Primer natrijum acetat ili sorbitan monolaurat.
[0060] „Farmaceutski prihvatljiva so“ odnosi se na farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja koje su izvedene iz različitih organskih i neorganskih kontrajona, kao što će biti poznato stručnjaku i uključuju samo kao
Primer natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum amonijum, tetraalkilamonijum i slično; i kada molekul sadrži osnovnu funkcionalnost, soli organskih ili neorganskih kiselina, kao što su hlorovodonik, bromovodonik, tartarat, mezilat, acetat, maleat, oksalat i slično. „Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli“ su podgrupa „farmaceutski prihvatljivih soli“ koje zadržavaju biološku efikasnost slobodnih baza dok ih formiraju
1
kiseli partneri. Konkretno, obelodanjena jedinjenja formiraju soli sa različiti farmaceutski prihvatljivim kiselinama, uključujući, bez ograničenja, neorganske kiseline kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično, kao i organske kiseline kao što su kao mravlja kiselina, sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, sukcinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, mandelinska kiselina, benzen sulfonska kiselina, izetonska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, ptoluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, ksinafoatna kiselina i slično.
„Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli“ su podgrupa „farmaceutski prihvatljivih soli“ koje su izvedene iz neorganskih baza kao što su natrijum, kalijum, litijum, amonijum, kalcijum, magnezijum, gvožđe, cink, bakar, mangan, soli aluminijuma i slično.
Primerne soli su amonijum, kalijum, natrijum, kalcijum i magnezijum. Soli dobijene iz farmaceutski prihvatljivih organskih baza uključuju, ali nisu ograničene na, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisane amine, uključujući prirodno supstituisane amine, ciklične amine i bazne smole za zamenu jona, kao što su izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, tris(hidroksimetil)aminometan (Tris), etanolamin, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, dicikloheksilamin, lizin, arginin, histidin, kofein, prokain, hidrabamin, kolin, betain, etilenediamin, glukozamin, metilglukamin, teobrom, purini, piperazin, N-etilpiperidin, poliaminske smole i slično.
Primer organskih baza su izopropilamin, dietilamin, tris(hidroksimetil)aminometan (Tris), etanolamin, trimetilamin, dicikloheksilamin, holin i kofein. (Pogledati, na
Primer, S. M. Berge, i dr., „Pharmaceutical Salts,“ J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19 koji je ovde uključen referencom.) U posebno obelodanjenim otelotvorenjima, jedinjenje pirazola može biti format ili natrijumova so.
[0061] „Farmaceutski efikasna količina“ i „terapeutski efikasna količina“ odnose se na količinu jedinjenja koja je dovoljna za tretman određenog poremećaja ili bolesti ili za ublažavanje ili iskorenjivanje jednog ili više njegovih simptoma i/ili za sprečavanje pojave bolesti ili poremećaja. Količina jedinjenja koje čini „terapeutski efikasnu količinu“ variraće u zavisnosti od jedinjenja, stanja bolesti i njegove težine, starosti pacijenta koji se tretira i slično. Terapeutski efikasnu količinu može odrediti stručnjak.
[0062] „Prolek“ se odnosi na jedinjenja koja se transformišu in vivo kako bi se dobilo biološki aktivno jedinjenje, naročito matično jedinjenje, na
Primer, hidrolizom u crevima ili enzimskom konverzijom. Uobičajeni
Primeri ostataka proleka uključuju, ali nisu ograničeni na, estarske i amidne oblike jedinjenja koji imaju aktivni oblik koji nosi ostatak karboksilne kiseline.
Primeri farmaceutski prihvatljivih estara jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, estre fosfatnih grupa i karboksilne kiseline, kao što su alifatični
1
estri, naročito alkil estri (na
Primer C1-6alkil estri). Ostali prolekovi uključuju estre fosfata, kao što je -CH2-O-P(O)(OR')2 ili njegova so, gde R' jeste H ili C1-6alkil. Prihvatljivi estri takođe uključuju cikloalkil estre i arilalkil estre kao što su, ali bez ograničavanja na, benzil.
Primeri farmaceutski prihvatljivih amida jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, primarne amide i sekundarne i tercijarne alkil amide (na
Primer sa između oko jednog i oko šest ugljenika). Amidi i estri obelodanjenih
Primera otelotvorenja jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu se dobiti prema konvencionalnim postupcima. Temeljna rasprava o prolekovima data je kod T. Higuchi i V. Stella, „Pro-drugs as Novel Delivery Systems,“ Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series, i u Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, koji su ovde ovde uključeni referencom za sve svrhe.
[0063] „Solvat“ se odnosi na kompleks nastao kombinacijom molekula rastvarača sa molekulima ili jonima rastvorene supstance. Rastvarač može biti organsko jedinjenje, neorgansko jedinjenje ili smeša jednog i drugog. Neki
Primeri rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, metanol, N, N-dimetilformamid, tetrahidrofuran, dimetilsulfoksid i vodu. Ovde opisana jedinjenja mogu postojati u nesolvatnom kao i solvatnom obliku kada se kombinuju sa rastvaračima, farmaceutski prihvatljivim ili ne, kao što su voda, etanol i slično. Solvatirani oblici trenutno obelodanjenih jedinjenja su u okviru ovde predstavljenih otelotvorenja.
[0064] „Sulfonamid“ se odnosi na grupu ili deo -SO2amino, ili -N(R<c>)sulfonil, gde R<c>je H, alifatik, heteroalifatik, cikl, i heterocikl, uključujući aril i heteroaril.
[0065] „Sulfanil“ se odnosi na grupu ili -SH, -S-alifatik, -S-heteroalifatik, -S-cikl, -S-heterociklil, uključujući -S-aril i -S-heteroaril.
[0066] „Sulfinil“ se odnosi na grupu ili deo -S(O)H, -S(O)alifatik, -S(O)heteroalifatik, -S(O)cikl, -S(O)heterociklil, uključujući -S(O)aril i -S(O)heteroaril.
[0067] „Sulfonil“ se odnosi na grupu: -SO2H, -SO2alifatik, -SO2heteroalifatik, -SO2cikl,-SO2heterociklil, uključujući -SO2aril i -SO2heteroaril.
[0068] „Tretman“ ili „tretiranje“ kako se ovde koristi, odnosi se na tretman bolesti ili stanja od interesa kod pacijenta, posebno čoveka koji ima bolest ili stanje od interesa, i uključuje kao
Primer i bez ograničenja:
(i) sprečavanje pojave bolesti ili stanja kod pacijenta, posebno kada je takav pacijent predisponiran za stanje, ali još uvek mu nije dijagnostikovano;
1
(ii) inhibiranje bolesti ili stanja, na
Primer, zaustavljanje ili usporavanje njegovog razvoja;
(iii) ublažavanje bolesti ili stanja, na
Primer, izazivanje regresije bolesti ili stanja ili njihovog simptoma; ili
(iv) stabilizacija bolesti ili stanja.
[0069] Kako se ovde koristi, izrazi „bolest“ i „stanje“ mogu se koristiti naizmenično ili se mogu razlikovati po tome što određeno stanje možda nema poznatog uzročnika (tako da etiologija još uvek nije utvrđena), pa stoga još uvek nije prepoznato kao bolest, već samo kao neželjeno stanje ili sindrom, gde su kliničari identifikovali više ili manje specifičan skup simptoma.
[0070] Gornje navedene definicije i naredne opšte formule nisu namenjene da uključe nedozvoljene obrasce supstitucije (npr. metil supstituisan sa 5 fluoro grupama). Takve nedozvoljene obrasce supstitucije lako prepoznaje stručnjak.
[0071] Bilo koja od ovde pomenutih grupa može biti opciono supstituisana sa najmanje jednim, moguće dva ili više supstituenata kako je ovde definisano.
Odnosno, supstituisana grupa ima najmanje jedan, možda dva ili više zamenljivih vodonika zamenjenih supstituentom ili supstituentima kako je ovde definisano, osim ako kontekst ne ukazuje drugačije, ili određena strukturna formula isključuje supstituciju.
[0072] Stručnjak će shvatiti da jedinjenja mogu pokazivati pojave tautomerije, konformacione izomerije, geometrijske izomerije i/ili optičke izomerije. Na
Primer, određena obelodanjena jedinjenja mogu sadržati jedan ili više hiralnih centara i/ili dvostruke veze i kao posledica toga mogu postojati kao stereoizomeri, kao što su izomeri sa dvostrukom vezom (tj. geometrijski izomeri), enantiomeri, dijasteromeri i njihove smeše, kao što je npr. racemske smeše. Kao još jedan
Primer, određena obelodanjena jedinjenja mogu postojati u nekoliko tautomernih oblika, uključujući enolni oblik, keto oblik i njihove smeše. Kako različiti nazivi jedinjenja, formule i crteži jedinjenja u okviru specifikacije i zahteva mogu predstavljati samo jedan od mogućih tautomernih, konformacionih izomernih, optičkih izomernih ili geometrijskih izomernih oblika, razumelo bi se da obelodanjena jedinjenja obuhvataju bilo koji tautomerni, konformacioni izomerni, optički izomerni i/ili geometrijski izomerni oblik ovde opisanih jedinjenja, kao i smeše ovih različitih različitih izomernih oblika. U slučajevima ograničene rotacije, npr. oko amidne veze ili između dva direktno vezana prstena kao što su pirazolni i pridilni prstenovi, mogući su i atropizomeri koji su takođe posebno uključeni u jedinjenja pronalaska.
[0073] U bilo kom otelotvorenju, bilo koji ili svi vodonici prisutni u jedinjenju, ili u određenoj grupi ili delu unutar jedinjenja, mogu se zameniti deuterijumom ili
1
tricijumom. Prema tome, navođenje alkila uključuje deuterisani alkil, gde se od jednog do maksimalnog broja prisutnih vodonika mogu zameniti deuterijumom. Na
Primer, etil može biti C2H5 ili C2H5, gde su od 1 do 5 vodonika zamenjenio deuterijumom.
II. IRAK-aktivna jedinjenja i sastavi koje sadrže IRAK-aktivna jedinjenja
A. Pirazoli
[0074] Ovde su obelodanjena jedinjenja pirazola, postupci za dobijanje jedinjenja i postupci za upotrebu jedinjenja. U jednom otelotvorenju obelodanjena jedinjenja su inhibitori tirozin kinaze. U posebnom otelotvorenju jedinjenja korisna u blokiranju jednog ili više signalnih puteva citokina, kao što je IL-17 signalni put. Za određena otelotvorenja, jedinjenja pirazola su korisna za tretman stanja u kojima je inhibicija puta kinaze povezane sa interleukin-1 receptorom (IRAK) terapeutski korisna. U nekim otelotvorenjima, jedinjenja direktno inhibiraju IRAK protein, kao što su IRAK1, IRAK2, IRAK3 ili IRAK4.
[0075]
Primeri jedinjenja pirazola koja su ovde obelodanjena imaju opštu formulu 1
ili su njihove soli, prolekovi, N-oksidi ili solvati, gde jedinjenja nisu jedinjenje obelodanjeno u WO 2011/043371. Pozivajuč se na formulu 1, R je alifatik, uključujući alkil; heteroalifatik; heteroaril; aril; CN; halo; ili amid. U nekim otelotvorenjima, R je alkil, posebno CF3, heteroaril, amid ili CN. R<1>je H, alifatik ili heteroalifatik.
Alternativno, R i R<1>, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju prsten, kao što su heterociklil prsten, koji ima 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili više atoma prstena, posebno 5, 6, ili 7 atoma prstena. Het-1 je heteroaril i može sadržati jedan prsten ili više prstenova, kao u fuzionisanom sistemu prstenova. R<2>je H; alifatik, uključujući alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil i cikloalkenil; heteroalifatik; heterociklil, uključujući heteroaril i heterocikloalifatik; amid; aril; ili aralifatik. y iznosi od 1 do broja mogućih supstituenata u određenom sistemu, kao što iznosi od 1 do 2, 3, 4, 5 ili najmanje 6. Svaki R<3>je nezavisno H; alifatik, uključujući alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil i cikloalkinil; halogen; heteroalifatik; -O-alifatik, kao što su alkoksi; heterociklil, uključujući heteroaril i heterocikloalifatik; aril; aralifatik; -O-heterociklil; hidroksil; nitro; cijano; karboksil; karboksil estar; acil; amid; amino; sulfonil; sulfonamid; sulfanil; sulfinil; haloalkil; alkilfosfat; ili alkilfosfonat. Het-1 može biti nesupstituisan (ako R<3>jeste H za sve pojave na tom određenom delu) ili supstituisan. U nekim otelotvorenjima formule I, R<3>nije piridinil. U drugim otelotvorenjima, R<3>nije piridinil, tiofenil, furil, pirazinil, kinolinil niti pirolopiridinil.
2
[0076] Za određena jedinjenja formule 1, Het-1 može biti 5- ili 6-očlani heteroaril. U nekim otelotvorenjima, Het-1 je 5-očlani heteroaril prsten. U određenim
Primerima, Het-1 je furan; tiofene; pirazol; pirol; imidazol; oksazol; tiazol; izoksazol; izotiazol; triazol, kao što su 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, ili 1,3,4-triazol; oksadiazol, kao što su 1,2,3-oksadiazol, 1,2,4-oksadiazol, 1,3,4-oksadiazol, ili 1,2,5-oksadiazol; tiadiazol, kao što su 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, ili 1,2,5-tiadiazol; ili tetrazol. U određenim
Primerima, Het-1 je furan, tiazol ili oksazol, kao što su furan-2-il, furan-3-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il, oksazol-2-il, oksazol-4-il ili oksazol-5-il.
[0077] U nekim otelotvorenjima formule 1, R<2>je H, alkil, cikloalifatik, tipično cikloalkil, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, heteroalifatik, ili heterocikloalifatik. U nekim
Primerima, R<2>može biti supstituisan sa hidroksil grupom.
[0078] U nekim otelotvorenjima, R<1>je R<a>, -(CR<a>R<a>)m-O-R<a>, -(CH2)m-O-R<a>, -(CR<a>R<a>)m-O-(CR<a>R<a>)m-O-R<a>,-[(CH2)m-O-]n-R<a>ili -(CH2)m-O-(CH2)m-O-R<a>gde su svaki m i n nezavisno 1, 2 ili 3;
R<2>je R<a>, R<b>, R<a>supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<b>, R<a>je supstituisan sa R<b>i R<c>, R<a>je supstituisan sa R<c>,-(CR<a>R<a>)n-R<a>, -(CH2)n-R<a>, -(CR<a>R<a>)n-R<b>, -(CH2)n-R<b>, -[(CH2)m-O-]n-R<a>, -[(CH2)m-O-]n-[R<a>je supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<b>], ili -(CH2)m-O-(CH2)m-O-R<a>gde su svaki m i n nezavisno 1, 2 ili 3;
R<a>je nezavisno za svaku pojavu H, D, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkenil ili C3-6heteroaliciklil;
R<b>je nezavisno za svaku pojavu -OH, -CF3, -OR<c>, -NR<d>R<d>, -C(O)OH, -C(O)R<c>, -C(O)OR<c>,-C(O)NR<d>R<d>ili halogen;
R<c>je nezavisno za svaku pojavu C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C3-6heteroaliciklil, aralkil, C1-6alkil supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<e>, C3-6cikloalkil supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<e>, ili C3-6heteroaliciklil supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<e>;
R<d>je nezavisno za svaku pojavu H, C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<e>, C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<e>, ili dve R<d>grupe zajedno sa atomom azota vezanim za njih formiraju C3-6heteroaliciklil deo opciono supstituisan sa C1-6alkilom i opciono prekinut sa jednim ili dva -O- ili -N(R<g>) gde R<g>jeste R<70>, -C(O)R<70>, -C(O)OR<60>ili -C(O)N(R<80>)2,; i
R<e>je nezavisno za svaku pojavu halogen, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C3-6heteroaliciklil, C1-6-alkil-OH, -OR<a>, -OC(O)R<a>ili -O-aralkil.
[0079] U smislu formule 1, Het-1 može biti: 1A) 5-očlani heteroaril; 1B) 6-očlani heteroaril; 1C) izabran iz grupe koju čine furan, tiazol, ili oksazol; 1D) furan; 1E) oksazol; 1F) tiazol; 1G) furan-2-il; 1H) furan-2-il supstituisan barem na 5-položaju; 1I) furan-2-il supstituisan barem na 5-položaju sa heteroaril delom; 1J) oksazol-4-il; 1K) oksazol-4-il supstituisan barem na 2-položaju; 1L) oksazol-4-il supstituisan barem na 2-položaju sa heteroaril delom; 1M) 2-(pirazol-4-il)oksazol-4-il; 1N) 2-((1ciklopropilmetil)pirazol-4-il)oksazol-4-il; 1O) tiazol-4-il; 1P) tiazol-4-il supstituisan barem na 2-položaju; ili 1Q) tiazol-4-il supstituisan barem na 2-položaju sa heteroaril delom.
[0080] U smislu Het-1 otelotvorenja 1A do 1Q, R može biti, u kombinaciji sa 1A do 1Q: 2A) heteroaril; 2B) alifatik; 2C) 5-očlani heteroaril; 2D) 6-očlani heteroaril; 2E) alkil; 2F) amid; 2G) -CF3; 2G) -CN; 2H) -C(O)NH2; 2I) izabran iz grupe koju čine piridin, tiazol, oksadiazol, pirazin, ili pirimidin; 2J) tiazol-2-il; 2K) pirimidin-2-il; 2L) piridin-2-il; 2M) pirazin-2-il; 2N) oksadiazol-2-il; 2O) 5-morfolinilpiridin-2-il; 2P) 5-(N-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il; 2Q) 5-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)piridin-2-il; 2R) 5-(oksetan-3-iloksi)piridin-2-il; 2S) 5-metoksipiridin-2-il; 2T) 3-fluoropirid-2-il; 2U) 1,3,4-oksadiazol-2-il; 2V) 5-trifluorometilpiridin-2-il; 2W) 3-trifluorometilpiridin-2-il; 2X) 6-trifluorometilpiridin-2-il; 2Y) 5-fluoropirid-2-il; 2Z) 4-fluoropirid-2-il; ili 2AA) 6-fluoropirid-2-il; 3,6-difluoropiridin-2-il.
[0081] Stručnjak će razumeti da se bilo koji od 2A do 2AA može kombinovati sa bilo kojim od 1A do 1Q, kako bi formirao bilo koju kombinaciju između takvih supstituenata.
[0082] U smislu Het-1 otelotvorenja 1A do 1Q i R otelotvorenja 2A do 2AB, R<1>je, u kombinaciji sa 1A do 1Q i 2A do 2AA: 3A) alifatik; 3B) heteroalifatik; 3C) H; ili 3D)-CH2CH2OCH2CH2OCH3.
[0083] Alternativno, u smislu Het-1 otelotvorenja 1A do 1Q, R i R<1>zajedno formiraju kombinovano otelotvorenje 3E) 6-očlani heterociklil prsten koji obuhvata atome za koje su R i R<1>vezani.
[0084] Stručnjak će razumeti da se bilo koji od 3A do 3E može kombinovati sa bilo kojim od 1A do 1Q, i bilo kojim od 2A do 2AA, kako je prikladno, kako bi formirao bilo koju kombinaciju između takvih supstituenata.
[0085] U smislu Het-1 otelotvorenja 1A do 1Q, R otelotvorenja 2A do 2AA i R<1>otelotvorenja 3A do 3D, ili kombinovanog R i R<1>otelotvorenja 3E, R<2>može biti, u bilo kojoj kombinaciji sa 1A do 1Q, i 2A do 2AA i 3A do 3D, ili 3E: 4A) H, alifatik, heteroalifatik, heterociklil, aril, amid ili aralifatik; 4B) H, alkil, cikloalkil, cikloalkenil ili heterocikloalifatik; 4C) heterocikloalifatik; 4D) alkil; 4E) cikloalkil supstituisan sa bilo kojim članom grupe koju čine O-alkil, N(alkil)2, OH, halogen, heterociklil, ili njihovom kombinacijom; 4F) tetrahidropiran, oksetan, tetrahidrofuran ili azetidin; 4G) ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ili ciklobutenil; 4H) -C1-6alkil-O-C1-6alkil ili -C1-6alkil-O-C1-6alkil-O-C1-6alkil; 41)-CH2CH2OCH2CH2OCH3; 4J) -CH2CH2OCH2CH3; 4K) -CH2CH2OCH2CH2F; 4L) -CH2CH2OCH2CHF2; 4M) -CH2CH2OCH2CF3; 4N) H; 4O) CH2C(CH3)2OH; 4P) CH2CH2OCH3; 4Q) CH2CH2OH; 4R) -CH2CF3; 4S)-CHF2; 4T) -CH2CH(OH)CF3; 4U) -CH2(OH)(CF3)2; 4V) -C(O)N(CH3)2; 4W) -C(O)N(Et)2; 4X) -C(O)-morfolin; 4Y) benzil; 4Z) 3-fluorociklobut-2-en-1-il; 4AA) 3,3-difluorociklobut-1-il; 4AB) tetrahidropiran-4-il; 4AC) oksetan-3-il; 4AD) (1r, 3r)-3-etoksiciklobutil; 4AE) (Is, 3s)-3-etoksiciklobutil; 4AF) (Is, 3s)-3-hidroksiciklobutil; 4AG) (1r, 3r)-3-hidroksiciklobutil; 4AH) (Is, 3s)-3-dimetilaminociklobutil; 4AI) (1r, 3r)-3-dimetilaminociklobutil; 4AJ) (3-metiloksetan-3-il)metil; 4AK) metil; 4AL) 1-(tercbutoksikarbonil)azetidin-3-il; 4AM) 3-metoksiciklobutil; 4AN) (1r, 3r)-3-metoksiciklobutil; 4AO) (Is, 3s)-3-metoksiciklobutil; 4AP) 3-benziloksiciklobutil; 4AQ) azetidin-3-il; 4AR) 1-acetoksiazetidin-3-il; 4AS) 1-(terc-butilcarbamoil)azetidin-3-il; 4AT) 1-(propilcarbamoil)azetidin-3-il; 4AU) 1-(ciklopropilcarbamoil)azetidin-3-il; 4AV) 1-(ciklopropankarbonil)azetidin-3-il; 4AW) 1-(terc-butilkarbonil)azetidin-3-il; 4AX) 1-(pirolidin-1-karbonil)azetidin-3-il; 4AY) 1-(izopropankarbonil)azetidin-3-il; 4AZ) 1-(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-il; 4BA) 1-metilazetidin-3-il; 4BB) 1-(2,2-difluorociklopropan-1-karbonil)azetidin-3-il; 4BC) izopropil; 4BD) 2-morfolinoetil; 4BE) (4-metilpiperazin-1-il)etil; 4BF) tetrahidropiran-3-il; 4BG) (tetrahidropiran-4-il)metil; 4BH) (3-(hidroksimetil)oksetan-3-il)metil; 4BI) 2-(dietilamino)etil; 4BJ) 2-fluoroetil; 4BK) (1R, 3R)-3-hidroksiciklopentil; 4BL) (1R, 3S)-3-hidroksiciklopentil; 4BM) (1S, 3R)-3-hidroksiciklopentil; 4BN) (1S, 3S)-3-hidroksiciklopentil; 4BO) 1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-il; 4BP) (Is, 3s)-3-(2-fluoroetoksi)ciklobutil; 4BQ) (1r, 3r)-3-(2-fluoroetoksi)ciklobutil; 4BR) (Is, 3s)-3-(2-trifloroetoksi)ciklobutil; 4BS) (1r, 3r)-3-(2-trifloroetoksi)ciklobutil; 4BT) (Is, 3s)-3-izopropoksiciklobutil; 4BU) (1r, 3r)-3-izopropoksiciklobutil; 4BV) (1r, 3r)-3-hidroksi-3-metilciklobutil; 4BW) (Is, 3s)-3-hidroksi-3-metilciklobutil; 4BX) (1s, 3s)-3-etoksi-d5)ciklobutil; 4BY) (1r, 3r)-3-etoksid5)ciklobutil; 4BZ) (1R, 3R)-3-etoksiciklopentil; 4CA) (1R, 3S)-3-etoksiciklopentil; 4CB) (1S, 3R)-3-etoksiciklopentil; 4CC) (1S, 3S)-3-etoksiciklopentil; 4CD) (1R, 3R)-3-hidroksicikloheksil; 4CE) (1S, 3S)-3-hidroksicikloheksil; 4CF) (1R, 3R)-3-etoksicikloheksil; 4CG) (1S, 3S)-3-etoksicikloheksil; 4CH) (1R, 3S)-3-etoksi-2-fluorociklobutil; 4CI) (1S, 3S)-3-etoksi-2-fluorociklobutil; 4CJ) (1R, 3R)-3-etoksi-2-fluorociklobutil; 4CK) (1S, 3R)-3-etoksi-2-fluorociklobutil; ili 4CL) tetrahidrofuran-3-il. Stručnjak će razumeti da se bilo koji od 4A do 4CL može kombinovati u Formuli 1 sa bilo kojim od 1A do 1Q, bilo kojim od 2A do 2K i bilo kojim od 3A do 3D, ili 3E, kako bi formirao bilo koju kombinaciju između takvih supstituenata.
[0086] U nekim otelotvorenjima, R je heteroaril, što vodi do jedinjenja koja imaju formulu 2
[0087] U smislu formule 2, Het-2 je heteroaril, i može obuhvatati jedan prsten ili više prstenova, kao što su u fuzionisanom sistemu prstenova. x iznosi od 1 do broja mogućih supstituenata u određenom sistemu, kao što iznosi od 1 do 2, 3, 4, 5 ili najmanje 6, i svaki R<3>je nezavisno kao što je prethodno definisano za formulu 1. Het-2 može biti nesupstituisan (ako R<3>jeste H za sve pojave na tom određenom delu) ili supstituisan. U određenim otelotvorenjima formule 2, Het-2 nije tetrazolil ili oksadiazolil.
[0088] Het-2 može biti 5- ili 6-očlani heteroaril. U nekim
Primerima, Het-2 je furan; tiofen; pirazol; pirol; imidazol; oksazol; tiazol; izoksazol; izotiazol; triazol, kao što su 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, ili 1,3,4-triazol; oksadiazol, kao što su 1,2,3-oksadiazol, 1,2,4-oksadiazol, 1,3,4-oksadiazol ili 1,2,5-oksadiazol; tiadiazol, kao što su 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol ili 1,2,5-tiadiazol; tetrazol; pirimidin; piridin; triazin, kao što su 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin ili 1,3,5-triazin; pirazin; ili piridazin. U određenim
2
Primerima, Het-2 je: piridin, kao što su pirid-2-il, pirid-3-il ili pirid-4-il; pirimidin, kao što su piramidin-2-il; piramidin-4-il ili piramidin-5-il; pirazin, kao što su pirazin-2-il; ili tiazol, kao što su tiazol-2-il, tiazol-4-il ili tiazol-5-il.
[0089] Predmetni pronalazak pruža jedinjenje koje ima formulu 3:
ili njegove soli
U smislu formule 3, Het-1, R, Het-2, R<2>, R<3>, x i y su kako je definisano u patentnom zahtevu 1 i, unutar tih definicija mogu biti kako je iznad definisano za formule 1 i 2. Het-3 je pirazolil, i može biti nesupstituisan (ako R<3>jeste H za sve pojave na Het-3) ili supstituisan. z iznosi od 1 do broja mogućih supstituenata u određenom sistemu, kao što iznosi od 1 do 2, 3, 4, 5, ili najmanje 6.
[0090] Het-3 je pirazol, i može biti pirazol-4-il. Svaki R<3>nezavisno može biti H, alifatik, alkoksi, heteroalifatik, karboksil estar, aralifatik, kao što su aralkil, NO2, CN, OH, haloalkil, kao što su CF3, alkil fosfat ili alkilfosfonat.
[0091] U smislu formule 3 i bilo kog od Het-1 otelotvorenja 1A do 1Q, bilo kog od R otelotvorenja 2A do 2AB, bilo kog od R<1>otelotvorenja 3A do 3D, ili kombinovanog R i R<1>otelotvorenja 3E, i bilo kog od R<2>otelotvorenja 4A do 4CL, Het-3 može biti, u bilo kojoj kombinaciji sa 1A do 1Q, 2A do 2AB, 3A do 3D, ili 3E, i 4A do 4CL: 5C) pirazol; 5E) pirazol-4-il; 5H) 1-metilpirazol-4-il; 51) 1-(terc-butoksikarbonil)pirazol-4-il; 5J) 3-metilpirazol-4-il; 5K) 1-(((di-terc-butoksifosforil)oksi)metil)pirazol-4-il; 5L) 1-(((tercbutoksi(hidroksi)fosforil)oksi)metil)pirazol-4-il; 5M) 1-((fosfonooksi)metil)pirazol-4-il; 5N) 3-trifluorometilpirazol-4-il; 5O) 1-((1-(izobutiriloksi)etoksi)karbonil)pirazol-4-il; 5P) 1-((terc-butoksikarbonil)-D-valil)pirazol-4-il; 5Q) 1-((1-metilciklopropoksi)karbonil)pirazol-4-il; 5R) 1-(((1-((4-metoksibenzil)oksi)-2-metilpropan-2-il)oksi)karbonil)pirazol-4-il; 5S) 1-((fosfonooksi)metil)pirazol-4-il natrijumova so; 5T) 1-etilpirazol-4-il; 5U) 1-izopentilpirazol-4-il; 5V) 1-((3-metiloksetan-3-il)metil)pirazol-4-il; 5W) 1-(2-(2-metoksietoksi)etil)pirazol-4-il; 5X) 3,5-dimetilpirazol-4-il; 5Y) 1-((5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil)pirazol-4-il; 5Z) 1-((dietoksifosforil)metil)pirazol-4-il; 5AA) 1-(fosfonometil)pirazol-4-il; 5AB) 1-(fosfonometil)pirazol-4-il natrijumova so; 5AC) 1-((fosfonooksi)metil)pirazol-4-il kalijumova so; 5AD) 1-(4-metoksibenzil)pirazol-4-il; 5AE) pirazol-3-il; 5AF) 1-(ciklobutil)pirazol-4-il; 5AG) 5-fluoro-1-((2-(trimetil-λ<4>-sulfanil)etoksi)metil)-pirazol-4-il; 5AH) 5-fluoropirazol-4-il; 5AI) 1-((fosfonooksi)metil)pirazol-4-il kalcijumova so; 5AJ) 1-((fosfonooksi)metil)pirazol-4-il amonijumova so; 5AK) 1-((fosfonooksi)metil)pirazol-4-il lizin so; 5AL) 1-((fosfonooksi)metil)pirazol-4-il arginin so; 5AM) 1-((fosfonooksi)metil)pirazol-4-il tris(hidroksimetil)aminometan so; 5AN) 1-((fosfonooksi)metil)pirazol-4-il trietilamin so; 5AO) 1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-il; ili 5AP) 1-difluorometilpirazol-4-il.
[0092] Stručnjak će razumeti da se bilo koji od 5C do 5AP može kombinovati sa bilo kojim od 1A do 1Q, bilo kojim od 2A do 2AB i bilo kojim od 3A do 3D, ili 3E, i bilo kojim od 4A do 4CL, kako bi formirao bilo koju kombinaciju između takvih supstituenata.
[0093] U nekim otelotvorenjima formule 3, Het-2 je piridin, što vodi do jedinjenja koja imaju formulu 4
[0094] U određenim otelotvorenjima formule 4, piridin prsten je 2-piridil, što vodi do jedinjenja koja imaju formulu 5
U smislu formule 4 i formule 5, R<4>-R<7>su svaki nezavisno H, alifatik, heteroalifatik, alkoksi, heterociklil, aril, aralifatik, -O-heterociklil, hidroksil, haloalkil, halogen, nitro, cijano, karboksil, karboksil estar, acil, amid, amino, sulfonil, sulfonamid, sulfanil ili sulfinil. U nekim otelotvorenjima, R<4>-R<7>su svaki nezavisno H, alifatik, halogen, haloalkil, heteroalifatik, alkoksi, heterociklil, ili -O-heterociklil. U određenim otelotvorenjima, R<4>-R<7>može biti nezavisno H, halogen, haloalkil, alkil, heterociklil, alkoksi, ili -O-heterociklil. U jednom otelotvorenju jedinjenja prema formulama 4 i 5, barem jedan od R<4>-R<7>nije H, na
Primer, u jednom otelotvorenju R<4>nije H.
[0095] U određenim otelotvorenjima, svaki R<4>, R<5>, R<6>, i R<7>nezavisno jeste R<a>, R<b>, R<a>supstituisan sa R<c>,-OR<a>, -O-(CR<a>R<a>)p-R<b>gde p iznosi 1, 2 ili 3, i R<a>, R<b>i R<c>kako je prethodno definisano. U određenim
Primerima, R<5>je H, F, CF3, metoksi, morfolin-4-il, 1-metilpiperidin-4-il, -O-CH2C(CH3)2OH, ili -O-(oksetan-3-il), i/ili R<4>, R<6>i R<7>su H, F ili CF3.
[0096] U formuli 4, Het-3 je pirazol, što vodi do jedinjenja koja imaju opštu formulu 6
2
Određena otelotvorenja formule 6 dalje zadovoljavaju formulu 7
U smislu formule 6 i formule 7, R<2>-R<7>i Het-1 kako je prethodno definisano za formulu 5; R<8>, R<9>i R<10>su svaki nezavisno H, alifatik, heteroalifatik, aril, -O-alifatik, kao što su alkoksi, aralifatik, kao što su aralkil, heterociklil, sulfonil, nitro, OH, haloalkil, karboksil estar, cijano, acil, amino, alkil fosfat ili alkilfosfonat. R<10>može biti H, alifatik, -O-alifatik, kao što su alkoksi, heteroalifatik, karboksil estar, acil, aralifatik, kao što su aralkil, NO2, CN, OH, haloalkil, kao što su CF3, alkil fosfat ili alkilfosfonat. U određenim
Primerima, R<10>je H, alkil, karboksil estar, acil, alkil fosfat, alkil fosfonat, heterocikloalkil ili aralkil. U određenim
Primerima, R<8>i R<9>su svaki nezavisno, H, alkil ili haloalkil, kao što je trifluorometil. U određenim otelotvorenjima, Het-1 je furan, tiazol ili oksazol, i U određenim otelotvorenjima, R<8>i R<9>su oba H, jedan od R<8>i R<9>je H a drugi je niži alkil, kao što su metil, ili trifluorometil, ili su oba R<8>i R<9>niži alkil.
[0097] U nekim otelotvorenjima formulu 6-7, R<10>je R<a>, R<b>, R<a>supstituisan sa -OP(O)(R<f>)2, R<a>supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<b>, R<a>supstituisan sa R<c>, R<a>supstituisan sa -P(O)(R<f>)2, aralkil, -(CR<a>R<a>)n-R<a>, -(CH2)n-R<a>ili -C(O)C(R<a>)2NR<a>R<b>, gde su n, R<a>, R<b>i R<c>kako je prethodno definisano, i R<f>je nezavisno za svaku pojavu -OR<a>, -O-M<+>gde je svaki M<+>nezavisno jon alkalnog metala, kao što su K<+>, Na<+>, Li<+>ili jon amonijuma, kao što su<+>NH4 ili<+>N(R<a>)4, ili -O-[M<2+>]0.5 gde je M<2+>jon zemnoalkalnog metala, kao što su Mg<2+>, Ca<2+>ili Ba<2+>. U određenim
Primerima jedinjenja formula 6-7, R<10>je -CH2OP(O)(OH)2, ili njegove soli.
[0098] U drugim otelotvorenjima formule 5, Het-1 je furan, tiazol ili oksazol, kao što su furan-2-il, furan-3-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il, oksazol-2-il, oksazol-4-il ili oksazol-5-il. U određenim otelotvorenjima, jedinjenje ima opštu formulu izabranu iz grupe koju čine
2
U smislu formula 8, 9 i 10, R<2>-R<7>, Het-3 i z su kako je prethodno definisano za formulu 5; i R<11>-R<14>su svaki nezavisno H, alifatik, heteroalifatik, aril, heterociklil, sulfonil, nitro, karboksil estar, cijano ili amino. U određenim otelotvorenjima, jedinjenje ima formulu izabranu od
U smislu formula 11, 12 i 13, R<2>-R<7>, z i Het-3 su kako je prethodno definisano za formulu 5; R<11>-R<14>mogu svaki nezavisno biti H, C1-6alkil, CF3, acil, CN, ili OH. U određenim
2
Primerima, R<11>, R<12>, R<13>i R<14>su svaki nezavisno H ili alkil, i u određenim Primerima, R<11>, R<12>, R<13>i R<14>su H.
[0099] U nekim otelotvorenjima formulu 8-13, Het-3 je pirazol, kao što su pirazol-1-il, pirazol-3-il, pirazol-4-il ili pirazol-5-il. U određenim otelotvorenjima, jedinjenje ima formulu izabranu od
gde R<2>-R<10>su kako je definisano u smislu formule 7.
[0100] U određenim otelotvorenjima bilo koje od formula navedenih iznad, R<4>, R<6>, R<7>su H, halogen, ili haloalkil; R<5>je H, halogen, haloalkil, alkoksi ili N(R<d>R<d>) gde svaki R<d>nezavisno jeste kako je prethodno definisano; R<11>, R<12>, R<13>i R<14>su H; i R<8>i R<9>su oba H, ili jedan od R<8>i R<9>jeste H, a drugi je metil ili trifluorometil, ili su oba R<8>i R<9>metil. U nekim otelotvorenjima, svaki R<4>, R<5>, R<6,>i R<7>nezavisno jeste H, F ili CF3.
[0101] Neka
Primerna jedinjenja prema formuli 1 (jedinjenja označena zvezdicom nisu zahtevana predmetnim pronalaskom) uključuju:
2
�
�
�
�
[0102] U drugim otelotvorenjima, jedinjenje prema formuli 1 je izabrano iz grupe koju čine
4
�
�
�
�
�
�
�
[0103] U drugim otelotvorenjima, jedinjenje prema formuli 1 je izabrano iz grupe koju čine
2
Primerna jedinjenja prema formuli 1 uključuju članove grupe koju čine:
1-1: N-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid 2,2,2-trifluoroacetat;
1-2: N-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
1-3: N-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
1-4: terc-butil 4-(5-((1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilat;
1-5: N-(1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
1-6: N-(1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid mravlja kiselina;
1-7: N-(1-(2-metoksietil)-3-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
1-8: N-(1-(2-metoksietil)-3-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
1-9: N-(1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-10: di-terc-butil ((4-(5-((1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil) fosfat;
1-11: terc-butil ((4-(5-((1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil) vodonik fosfat;
1-12: (4-(5-((1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil divodonik fosfat;
1-13: N-(1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
1-14: natrijum (4-(5-((1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil fosfat;
1-15: N-(1-(2-hidroksietil)-3-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
1-16: N-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
1-17: N-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid hlorovodonična so;
1-18: N-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
1-19: 1-(izobutiriloksi)etil 4-(5-((1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilat;
1-20: terc-butil (S)-(1-(4-(5-((1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-il)-3-metil-1-oksobutan-2-il)karbamat;
1-21: 1-metilciklopropil 4-(5-((1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilat;
1-22: 1-((4-metoksibenzil)oksi)-2-metilpropan-2-il 4-(5-((1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilat;
1-23: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
1-24: 5-(5-nitro-1H-pirol-3-il)-N-(1-(propoksimetil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
1-25: N-(1-(oksetan-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
1-26: 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(oksetan-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
1-27: N-(1-((1,3-trans)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
1-28: N-(1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
1-29: N-(1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
1-30: 5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(oksetan-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
1-31: N-(1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
1-32: N-(1-((1,3-cis)-3-hidroksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
1-33: N-(1-((1s,3s)-3-(dimetilamino)ciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
1-34: N-(1-((1s,3s)-3-(dimetilamino)ciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format;
4
1-35: (4-(5-((1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil fosfat bis-natrijumova so;
1-36: (4-(5-((1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil divodonik fosfat;
1-37: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format;
1-38: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
1-39: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format;
1-40: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
1-41: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format;
1-42: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-43: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1-izopentil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format;
I-44: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1-izopentil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-45: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format;
I-46: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-47: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-48: 5-(1-((3-metiloksetan-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-N-(1-((3-metiloksetan-3-il)metil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format;
I-49: 5-(1-((3-metiloksetan-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-N-(1-((3-metiloksetan-3-il)metil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-50: N-(2-(2-metoksietoksi)etil)-5-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format;
I-51: N-(2-(2-metoksietoksi)etil)-5-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-52: 5-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format;
I-53: 5-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-54: (4-(5-((1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil divodonik fosfat;
1-55: natrijum (4-(5-((1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil fosfat;
I-56: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format;
I-57: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-58: 5-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format;
I-59: 5-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-60: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4il)furan-2-karboksamid format;
I-61: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-62: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format;
I-63: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-64: N-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-65: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-66: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-67: N-{1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, format so;
I-68: 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-{1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}furan-2-karboksamid;
I-69: 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-{1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}furan-2-karboksamid, format so;
I-70: terc-Butil-3-[4-{5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamido}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-karboksilat, format so;
1-71: N-{1-(3-metoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, format so, Cis izomer;
I-72: N-{1-(3-metoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, Cis izomer;
I-73: N-{1-(3-Benziloksi)ciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, Trans izomer;
I-74: terc-Butil-3-[4-{5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamido}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-karboksilat;
I-75: N-(1-((1s,3s)-3-metoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format;
I-76: N-(1-((1s,3s)-3-metoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-77: N-{1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, slobodna baza;
I-78: N-{1-(Azetidin-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, TFA so;
I-79: N-{1-(Azetidin-3-il)-3-(piridme-2-il)-1H-pirazol-4-il}-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-80: Di-terc-butil-[[4-{4-(5-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-il}metil] fosfat;
I-81: [4-{5-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2il}-1H-pirazol-1-il]metil divodonik fosfat;
I-82: Natrijum [4-{5-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il}-1H-pirazol-1-il]metil fosfat;
I-83: N-{1-(1-Acetilazetidin-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, slobodna baza;
I-84: 3-[4-{5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamido}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-N-(terc-butil)azetidin-1-karboksamid, slobodna baza;
I-85: 3-[4-{5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamido}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-Nizopropilazetidin-1-karboksamid, slobodna baza;
I-86: 3-[4-{5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamido}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-N-propilazetidin-1-karboksamid, slobodna baza.
I-87: 3-[4-{5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamido}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-N-ciklopropilazetidin-1-karboksamid, format so;
I-88: 3-[4-{5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamido}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-N-ciklopropilazetidin-1-karboksamid;
I-89: N-[1-{1-(ciklopropankarbonil)azetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, format so;
I-90: N-[1-{1-(ciklopropankarbonil)azetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-91: N-[1-{1-Pivaloilazetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, format so;
I-92: N-[1-{1-Pivaloilazetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-93: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-{3-(piridin-2-il)-1-(pirolidin-1-karbonil)azetidin-3-il}-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, format so;
I-94: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-{3-(piridin-2-il)-1-(pirolidin-1-karbonil)azetidin-3-il}-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-95: N-[1-{1-izobutirilazetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, format so;
I-96: N-[1-{1-izobutirilazetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-97: N-(1H-pirazol-4-il)-N-{3-(piridin-2-il)-1-{1-(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-il}-1H-pirazol-4-il}furan-2-karboksamid, TFA so;
I-98: N-(1H-pirazol-4-il)-N-{3-(piridin-2-il)-1-{1-(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-il}-1H-pirazol-4-il}furan-2-karboksamid;
I-99: N-[1-{1-Butirilazetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, format so;
I-100: N-[1-{1-Butirilazetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-101: N-{1-(1-metilazetidin-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, format so;
I-102: N-{1-(1-metilazetidin-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-103: N-[1-{1-(2,2-difluorociklopropan-1-karbonil)azetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, format so;
I-104: N-[1-{1-(2,2-difluorociklopropan-1-karbonil)azetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-105: N-(1-metil-3-(5-morfolinopiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-106: N-(1-metil-3-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-107: N-(3-(5-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)piridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-108: N-(1-metil-3-(5-(oksetan-3-iloksi)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-109: N-(3-(5-metoksipiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-110: N-(1-izopropil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2karboksamid;
I-111: N-(1-(2-morfolinoetil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-112: N-(1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-113: 5-(1H-pirazol-3-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(2-(2,2,2trifluoroetoksi)etil)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-114: N-(1-((1s,3s)-3-izopropoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-115: N-(1-(difluorometil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-116: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-117: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-118: N-(1-(2-etoksietil)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format;
I-119: N-(1-(2-etoksietil)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-120: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(1-(tetrahidrofuran-3-il)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format;
I-121: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(1-(tetrahidrofuran-3-il)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-122: 5-(1-ciklobutil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-ciklobutil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid 2,2,2-trifluoroacetat;
I-123: 5-(1-ciklobutil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-ciklobutil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-124: N-(1-((1s,4s)-4-hidroksicikloheksil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format;
I-125: N-(1-((1s,4s)-4-hidroksicikloheksil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-126: N-(1-((1r,4r)-4-hidroksicikloheksil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format;
I-127: N-(1-((1r,4r)-4-hidroksicikloheksil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-128: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format;
I-129: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-130: N-(1-((1r,4r)-4-etoksicikloheksil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format;
I-131: N-(1-((1r,4r)-4-etoksicikloheksil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-132: N-(1-((1S,3R)-3-etoksiciklopentil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format;
I-133: N-(1-((1S,3R)-3-etoksiciklopentil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-134: N-(1-((1S,3R)-3-hidroksiciklopentil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format;
I-135: N-(1-((1S,3R)-3-hidroksiciklopentil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1Hpirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-136: N-(1-((1S,3S)-3-hidroksiciklopentil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format;
I-137: N-(1-((1S,3S)-3-hidroksiciklopentil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-138: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(5-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format;
I-139: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(5-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-140: N-(1-((1S,3R)-3-etoksi-2-fluorociklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format;
I-141: N-(1-((1S,3R)-3-etoksi-2-fluorociklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-142: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format;
I-143: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-144: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format;
I-145: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-146: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format;
I-147: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-148: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(4-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format;
1-149: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(4-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-150: N-(3-(6-fluoropiridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format;
I-151: N-(3-(6-fluoropiridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-152: N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format;
I-153: N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid;
I-154: N-(1-((1r,4r)-4-etoksicikloheksil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format;
I-155: N-(1-((1r,4r)-4-etoksicikloheksil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; ili
I-156: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0105]
Primerna otelotvorenja jedinjenja prema formuli 1 takođe uključuju članove grupe koju čine:
II-1: N-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-2: 1-(izobutiriloksi)etil 4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilat;
II-3: terc-butil (R)-(3-metil-1-(4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)-1-oksobutan-2-il)karbamat;
II-4: 2-(1-((5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-N-(1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-5: 1-metilciklopropil 4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilat;
II-6: 1-((4-metoksibenzil)oksi)-2-metilpropan-2-il 4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilat;
II-7: dietil ((4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil)fosfonat;
II-8: natrijum ((4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil)fosfonat;
II-9: ((4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil)fosforasta kiselina;
II-10: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-11: N-(1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1Hpirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-12: N-(1-((1,3-trans)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-13: N-(1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-14: N-(1-((1,3-cis)-3-hidroksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-15: N-(1-((1s,3s)-3-(dimetilamino)ciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-16: (4-(4-((1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil fosfat bis-natrijumova so;
II-17: (4-(4-((1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil divodonik fosfat;
II-18: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid, mravlja kiselina so;
II-19: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid, mravlja kiselina so;
II-20: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-21: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid, mravlja kiselina so;
II-22: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-23: 2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid, mravlja kiselina so;
II-24: 2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-25: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-26: N-(1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-27: 2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-28: N-(1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-29: N-(1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid, mravlja kiselina so;
II-30: N-(1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-31: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-32: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format; II-33: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-34: N-(1-(oksetan-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-35: (4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil divodonik fosfat;
II-36: Natrijum (4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil fosfat;
II-37: N-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-38: kalijum (4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil fosfat;
II-39: N-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format;
II-40: N-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-41: 2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(oksetan-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid, mravlja kiselina so;
II-42: 2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(oksetan-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-43: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format;
II-44: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-45: 2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format;
II-46: 2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-47: N-(1-((3-(hidroksimetil)oksetan-3-il)metil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format;
II-48: N-(1-((3-(hidroksimetil)oksetan-3-il)metil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-49: N-(1-(2-(dietilamino)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid, mravlja kiselina so;
II-50: N-(1-(2-(dietilamino)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-51: 2-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(3-metoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-52: N-(1-(2-fluoroetil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-53: 2-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
1
II-54: terc-Butil-3-[4-{2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-2-karboksamido}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-karboksilat, slobodna baza;
II-55: N-{1-(Azetidin-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid, TFA so;
II-56: N-{1-(Azetidin-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-57: N-{1-(3-metoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid, slobodna baza, Cis izomer;
II-58: N-(3-(5-metoksipiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-59: N-(1-izopropil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-60: N-(1-(2-morfolinoetil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-61: N-(1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-62: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-63: N-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid 2,2,2-trifluoroacetat;
II-64: N-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-65: N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-hidroksiciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-66: 2-(1H-pirazol-3-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-67: (2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-il)(2-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-2,5,6,7-tetrahidro-4H-pirazolo[4,3-b]piridin-4-il)metanon;
II-68: (2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-il)(2-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-2,5,6,7-tetrahidro-4H-pirazolo[4,3-b]piridin-4-il)metanon 2,2,2-trifluoroacetat;
II-69: (2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-il)(1-(3-etoksiciklobutil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirazolo[4,3-b]piridin-4-il)metanon 2,2,2-trifluoroacetat;
II-70: N-(3-karbamoil-1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-71: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(5-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-72: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(5-fluoro-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-73: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(5-fluoro-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format;
II-74: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-75: N-(3-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-76: N-(1-((1s,3s)-3-izopropoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-77: kalijum (4-(4-((1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil fosfat;
II-78: kalcijum (4-(4-((1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil fosfat;
2
II-79: N-(1-((1r,3r)-3-hidroksi-3-metilciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-80: amonijum (4-(4-((1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil fosfat;
II-81: 5-amino-5-karboksipentan-1-aminijum (4-(4-((1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil fosfat;
II-82: 1-(4-amino-4-karboksibutil)guanidinium (4-(4-((1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil fosfat;
II-83: (4-(4-((1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil divodonik fosfat;
II-84: 1,3-dihidroksi-2-(hidroksimetil)propan-2-aminijum (4-(4-((1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil vodonik fosfat;
II-85: trietilamonijum (4-(4-((1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil vodonik fosfat;
II-86: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-87: N-(1-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-88: N-(1-(difluorometil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-89: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-90: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-91: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-92: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-93: 2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-94: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-95: N-(1-(difluorometil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-96: N-(1-(difluorometil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-97: N-(1-(difluorometil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-98: 2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(difluorometil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-99: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-100: 2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-101: N-(1-((1s,3s)-3-hidroksiciklobutil)-3-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-102: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-103: 2-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(3,3,3-trifluoro-2hidroksipropil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format;
II-104: 2-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-105: N-(1-(dimetilkarbamoil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format;
II-106: N-(1-(dimetilkarbamoil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-107: 2-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-(trifluorometil)propil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format;
II-108: 2-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-(trifluorometil)propil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-109: N-(1-(2-etoksietil)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format;
II-110: N-(1-(2-etoksietil)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-111: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format;
II-112: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-113: N-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format;
II-114: N-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-115: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(1-(tetrahidrofuran-3-il)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format;
II-116: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(1-(tetrahidrofuran-3-il)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-117: N-(1-(2-(dietilamino)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-118: N-(1-(2-(2-fluoroetoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format;
II-119: N-(1-(2-(2-fluoroetoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-120: N-(1-benzil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-121: N-(1-ciklobutil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-122: N-(1-(2-(2,2-difluoroetoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-123: N-(1-(((1r,3r)-3-hidroksiciklobutil)metil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format;
II-124: N-(1-(((1r,3r)-3-hidroksiciklobutil)metil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-125: N-(1-(dimetilkarbamoil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format;
II-126: N-(1-(dimetilkarbamoil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-127: N-(1-((1s,3s)-3-(etoksi-d5)ciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-128: N-(1-(dietilkarbamoil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-
4
karboksamid;
II-129: N-(1-(morfolin-4-karbonil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-130: N-(1-((1s,3s)-3-(2-fluoroetoksi)ciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-131: N-(1-(morfolin-4-karbonil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format;
II-132: N-(1-(3-fluorociklobut-2-en-1-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-133: N-(1-(3-fluorociklobut-2-en-1-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format;
II-134: N-(1-(3,3-difluorociklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format;
II-135: N-(1-(3,3-difluorociklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-136: N-(3-cijano-1-((1s,3s)-3-hidroksiciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-137: N-(3-cijano-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-138: N-(3-cijano-1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-139: N-(3-cijano-1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format;
II-140: N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1-(1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-141: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-((1r,3r)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format;
II-142: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-((1r,3r)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-143: N-(1-((1r,4r)-4-hidroksicikloheksil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format;
II-144: N-(1-((1r,4r)-4-hidroksicikloheksil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-145: N-(1-((1r,4r)-4-etoksicikloheksil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format;
II-146: N-(1-((1r,4r)-4-etoksicikloheksil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-147: N-(1-((1S,3R)-3-etoksiciklopentil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format;
II-148: N-(1-((1S,3R)-3-etoksiciklopentil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-149: N-(1-((1S,3R)-3-hidroksiciklopentil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format;
II-150: N-(1-((1S,3R)-3-hidroksiciklopentil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-151: N-(1-((1S,3S)-3-hidroksiciklopentil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format;
II-152: N-(1-((1S,3S)-3-hidroksiciklopentil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-153: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(5-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format;
II-154: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(5-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-155: N-(1-((1S,3R)-3-etoksi-2-fluorociklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format;
II-156: N-(1-((1S,3R)-3-etoksi-2-fluorociklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-157: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-158: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(4-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format;
II-159: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(4-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-160: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-161: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format;
II-162: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-163: (4-(4-((1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil divodonik fosfat;\
II-164: natrijum (4-(4-((1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil fosfat;
II-165: N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1-((1s,3 s)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format;
II-166: N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-167: N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1-((1r,3r)-3-(2,2,2 trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format;
II-168: N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1-((1r,3r)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-169: N-(1-((1r,4r)-4-etoksicikloheksil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-170: N-(3-(6-fluoropiridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format;
II-171: N-(3-(6-fluoropiridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-172: N-(3-(6-fluoropiridin-2-il)-1-(((1s,3s)-3-hidroksiciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-173: (4-(4-((1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil divodonik fosfat;
II-174: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-175: N-(1-((1s,4s)-4-etoksicikloheksil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-176: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1-((1r,4r)-4-etoksicikloheksil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-177: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1-((1s,4s)-4-etoksicikloheksil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-178: N-(1-((1r,4r)-4-etoksicikloheksil)-3-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
II-179: N-(1-((1r,4r)-4-((2,2-difluoroetil)amino)cikloheksil)-3-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; ili
II-180: N-(3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-1-((1r,4r)-4-etoksicikloheksil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
U drugim otelotvorenjima, jedinjenje prema formuli 1 je
III-1: 2-(1-(ciklopropilmetil)-1H-pirazol-4-il)-N-(1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)oksazol-4-karboksamid;
III-2: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)oksazol-4-karboksamid;
III-3: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)oksazol-4-karboksamid;
III-4: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)oksazol-4-karboksamid;
III-5: N-(1-ciklobutil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)oksazol-4-karboksamid;
III-6: N-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)oksazol-4-karboksamid;
III-7: N-(1-(2-(2,2-difluoroetoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)oksazol-4-karboksamid; ili
III-8: N-(1-(2-(2,2-difluoroetoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)oksazol-4-karboksamid.
B. Sinteza
[0106] Obelodanjena jedinjenja pirazola mogu se pripremiti kao što je prikazano u daljem tekstu i kako će razumeti stručnjak u polju organske sinteze.
Primer sinteze može da sadrži naredni prvi reakcioni korak prema Šemi 1:
Acetil jedinjenje 2 reaguje sa dimetilformamid dimetilacetalom 4 kako bi formirao intermedijerno jedinjenje 6, na temperaturi pogodnoj za olakšavanje reakcije.
Pogodna temperatura je obično od 85°C do 130°C. Intermedijerno jedinjenje 6 zatim reaguje sa hidrazin hidratom 8 kako bi se dobilo pirazol jedinjenje 10. Reakcija se izvodi u pogodnom rastvaraču, na
Primer, alkoholu kao što su etanol, metanol ili izopropanol, i obično se zagreva, na
Primer, pod refluksom.
[0107] Drugi korak reakcije u
Primernoj sintezi je dat u nastavku prema Šemi 2:
Jedinjenje 10 se nitrira pomoću odgovarajućeg nitrirajućeg reagensa ili smeše reagensa 12 kako bi se formiralo jedinjenje 14. Pogodni uslovi nitriranja uključuju reakciono jedinjenje 10 sa azotnom kiselinom, kao što je zadimljena azotna kiselina, opciono u prisustvu sumporne kiseline. Tipično, jedinjenje 10 i azotna kiselina se dodaju polako, jedna u drugu. Hlađenje, poput ledene kade, može se koristiti za održavanje temperature reakcije u odgovarajućem rasponu, kao što je od oko 0°C do manje od 50°C, od 0°C do 20°C ili od 0°C do 10°C. Nakon završetka dodavanja, reakciji se omogućava da nastavi sve dok reakcija suštinski ne bude završena i može se ostaviti da se zagreje na sobnu temperaturu kako bi se olakšala reakcija. Po želji, može se dodati dodatni nitrirajući reagens ili smeša nitrirajućih reagensa kako bi se olakšala reakcija pre završavanja. Reakcija se zatim zaustavlja, na
Primer dodavanjem vode i/ili leda, i proizvod se odvaja ili ekstrahuje iz vode i prečišćava ako je potrebno. Tehnike prečišćavanja pogodne za prečišćavanje proizvoda bilo koje ovde opisane reakcije uključuju, ali nisu ograničene na, kristalizaciju, destilaciju i/ili hromatografiju.
[0108] Uz kontinuirano pozivanje na Šemu 2, jedinjenje 14 zatim reaguje sa jedinjenjem 16 kako bi se formiralo jedinjenje 18. Jedinjenje 16 sadrži željeni R<1>deo i odgovarajuću odlazeću grupu, LG. Pogodne odlazeće grupe uključuju bilo koju grupu koja će delovati kao odlazeća grupa kako bi se olakšalo dodavanje R<1>dela jedinjenju 14. Pogodne odlazeće grupe uključuju, ali nisu ograničene na, halogene, tipično bromo, hloro ili jodo, i tosilatne ili mezilatne grupe. Jedinjenje 14 reaguje sa jedinjenjem 16 u pogodnom rastvaraču i tipično u prisustvu baze. Pogodni rastvarači uključuju bilo koji rastvarač koji olakšava reakciju, kao što su aprotični rastvarači. Pogodni rastvarači uključuju, ali nisu ograničeni na, DMF, THF, DMSO, acetonitril, hlorovane rastvarače kao što su dihlormetan i hloroform, DMA, dioksan, N-metil pirolidon ili njihove kombinacije. Pogodne baze uključuju bilo koju bazu koja će olakšati reakcije, kao što su hidrid, tipično natrijum hidrid ili karbonat, kao što su kalijum karbonat, natrijum karbonat ili cezijum karbonat. Reakcija se može zagrevati, kao što je potrebno na 50°C, 100°C ili više, ili se reakcija može odvijati na sobnoj temperaturi. Jedinjenje 18 se zatim izoluje iz reakcione smeše i prečišćava ako je potrebno.
[0109] Jedinjenje 18 zatim reaguje sa redukcionim agensom 20 pogodnim da redukuje nitro ostatak u amin. Pogodni redukcioni agensi uključuju, ali nisu ograničeni na: gasoviti vodonik u prisustvu katalizatora, kao što je paladijum katalizator; borohidrid, kao što je natrijum borohidrid, opciono u prisustvu katalizatora, kao što je nikl katalizator; metal cink u sirćetnoj kiselini; ili gvožđe u prahu u vodi ili vodi i kiselini. U određenim otelotvorenjima, koristi se gasoviti vodonik, u prisustvu paladijuma na ugljeničnom katalizatoru i u pogodnom rastvaraču, kao što su etil acetat ili metanol. U nekim otelotvorenjima se koristi kombinacija redukcionih agenasa i/ili tehnika. Na
Primer, redukcija se u početku može izvršiti primenom prvog postupka koji sadrži prvi redukcioni agens i/ili tehniku, ali rezultuje smešom proizvoda. Prvi postupak se može ponoviti i/ili može se izvesti drugi postupak, koji sadrži drugi redukcioni agens i/ili tehniku. Jednom kada se reakcija završi, što pokazuje analitička tehnika kao što su LC-MS, TLC ili HPLC, jedinjenje proizvoda 22 se izoluje i prečišćava ako je potrebno.
[0110] Treći korak
Primerne reakcione sekvence je dat u nastavku prema Šemi 3:
Jedinjenje 22 reaguje sa karboksilnom kiselinom 24 kako bi se formiralo jedinjenje 26. Karboksilna kiselina 24 se aktivira bilo kojim pogodnim postupkom, i zatim reaguje sa aminom na jedinjenju 22. Pogodni postupci aktivacije uključuju, ali nisu ograničeni na: formiranje kiselog hlorida tretiranjem sa tionil hloridom; tretiranjem sa 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfatom (HATU) i bazom kao što je diizopropiletilamin (DIPEA); tretiranjem sa karbonildiimidazolom (CDI); ili tretiranjem sa karbodiimidom, kao što su dicikloheksilkarbodiimid (DCC) ili 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid (EDC).
[0111] Jedinjenje 26 se zatim spaja sa jedinjenjem 28 kako bi se formiralo jedinjenje 30 koristeći bilo koju reakciju spajanja pogodnu za formiranje veze između dva prstena. U gornjem
Primeru je prikazano spajanje boronske kiseline, gde je LG odlazeća grupa na jedinjenju 26 tipično bromo ili jodo. Ostale pogodne funkcionalne grupe za spajanje uključuju trialkil-tin ili boronske estre. Reakcija spajanja se obično odvija u prisustvu pogodnog katalizatora. Za spajanje boronske kiseline, katalizator je tipično paladijum katalizator, kao što su PdCl2(dppf)2, Pd[P(Ph)3]2Cl2, paladijum acetat i trifenilfosfin ili tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0). Reakcija se izvodi u prisustvu baze, kao što su natrijum, kalijum ili cezijum karbonat, i izvodi se u pogodnom rastvaraču ili smeši rastvarača, kao što su dioksan, dioksan/voda ili DME/etanol/voda. Reakcija se može zagrevati na pogodnoj temperaturi, kao što je od 50°C do 125°C, tipično oko 100°C, i/ili mešati u odgovarajućem vremenskom periodu, kao što iznosi od 1 sata do 3 dana, od 6 sati do 24 sata, ili od 12 do 18 sati, kako bi se olakšalo završavanje reakcije. Jedinjenje 30 se zatim izoluje iz reakcione smeše i prečisti odgovarajućom tehnikom.
[0112] Alternativna
Primerna sinteza može da sadrži naredni prvi reakcioni korak prema Šemi 4:
Jedinjenje 32 se nitrira pomoću odgovarajućeg nitrirajućeg reagensa ili smeše reagenasa 34 kako bi se formiralo jedinjenje 36. Pogodni uslovi nitriranja uključuju reakciono jedinjenje 32 sa azotnom kiselinom, kao što je zadimljena azotna kiselina, opciono u prisustvu sumporne kiseline. Tipično, jedinjenje 32 i azotna kiselina se dodaju polako, jedno u drugo. Hlađenje, poput ledene kade, može se koristiti za održavanje temperature reakcije u odgovarajućem rasponu, kao što je od oko 0°C do manje od 50°C, od 0°C do 20°C ili od 0°C do 10°C. Nakon završetka dodavanja, reakciji se omogućava da nastavi sve dok reakcija suštinski ne bude završena i može se ostaviti da se zagreje na sobnu temperaturu kako bi se olakšala reakcija. Po želji, može se dodati dodatni nitrirajući reagens ili smešu nitrirajućih reagensa kako bi se olakšalo završavanje reakcije. Reakcija se zatim zaustavlja, na
Primer dodavanjem vode i/ili leda, i proizvod se odvaja ili ekstrahuje iz vodene vode i prečišćava ako je potrebno. Tehnike prečišćavanja pogodne za prečišćavanje proizvoda od bilo koje ovde opisane reakcije uključuju, ali nisu ograničene na, kristalizaciju, destilaciju i/ili hromatografiju.
[0113] Uz neprekidno pozivanje na Šemu 4, jedinjenje 36 zatim reaguje sa jedinjenjem 38 kako bi se formiralo jedinjenje 40. Jedinjenje 38 sadrži željeni prsten, poput ciklobutilnog, ciklopentilnog ili cikloheksilnog prstena, i odgovarajuću odlazeću grupu, LG. Pogodne odlazeće grupe uključuju bilo koju grupu koja će delovati kao odlazeća grupa da olakša dodavanje prstena jedinjenju 36. Pogodne odlazeće grupe uključuju, ali nisu ograničene na, halogene, tipično bromo, hloro ili jodo, i tosilatne ili mezilatne grupe. Jedinjenje 36 reaguje sa jedinjenjem 38 u pogodnom rastvaraču i tipično u prisustvu baze. Pogodni rastvarači uključuju bilo koji rastvarač koji olakšava reakciju, kao što su aprotični rastvarači. Pogodni rastvarači uključuju, ali nisu ograničeni na, DMF, THF, DMSO, acetonitril, hlorovane rastvarače kao što su dihlormetan i hloroform, DMA, dioksan, N-metil pirolidon ili njihove kombinacije.
Pogodne baze uključuju bilo koju bazu koja će olakšati reakcije, kao što su hidrid, tipično natrijum hidrid ili karbonat, kao što su kalijum karbonat, natrijum karbonat ili cezijum karbonat. Reakcija se može zagrevati, kao što je potrebno na 50°C, 100°C ili više, ili se reakcija može odvijati na sobnoj temperaturi. Jedinjenje 40 se zatim izoluje iz reakcione smeše i prečišćava ako je potrebno.
[0114] Jedinjenje 40 zatim reaguje sa redukcionim agensom 42 pogodnim za redukciju karbonilne grupe do hidroksilne. Pogodni agensi za redukciju uključuju, ali nisu ograničeni na, natrijum borohidrid, di-izobutil aluminijum hidrid ili litijum aluminijum hidrid. Reakcija se izvodi u rastvaraču pogodnom za olakšavanje reakcije, kao što su alkohol, naročito metanol ili etanol; THF; ili dietil etar. Reakcija se može zagrejati, na
Primer do 50°C, 100°C ili više, po potrebi, ohladiti, poput ispod 20°C, ispod 10°C, ispod 0°C ili niže, ili reakcija može da se odvija na sobnoj temperaturi. Jednom kada se reakcija završi, što pokazuje analitička tehnika kao što su LC-MS, TLC ili HPLC, jedinjenje proizvoda 44 se izoluje i prečišćava ako je potrebno, pogodnom tehnikom, kao što je hromatografija na koloni.
[0115] Opciono, jedinjenje 44 može reagovati sa jedinjenjem 46 kako bi se formiralo jedinjenje 48. Jedinjenje 46 sadrži željeni R<x>deo i odgovarajuću odlazeća grupa, LG. Pogodne odlazeće grupe uključuju bilo koju grupu koja će delovati kao odlazeća grupa kako bi olakšala dodavanje R<x>dela jedinjenju 44. Pogodne odlazeće grupe uključuju, ali nisu ograničene na, halogene, tipično bromo, hloro ili jodo, i tosilatne ili mezilatne grupe. Jedinjenje 44 reaguje sa jedinjenjem 46 u pogodnom rastvaraču i tipično u prisustvu baze ili drugog reagensa ili reagensa koji olakšavaju reakciju. Pogodni rastvarači uključuju bilo koji rastvarač koji olakšava reakciju, kao što su aprotični rastvarači. Pogodni rastvarači uključuju, ali nisu ograničeni na, DMF, THF, DMSO, acetonitril, hlorovani rastvarači kao što su dihlormetan i hloroform, DMA, dioksan, N-metil pirolidon ili njihove kombinacije. Pogodne baze ili reagensi koji olakšavaju reakciju uključuju, ali nisu ograničeni na, srebreni triflat, 2,6-di-tbutilpiridin, natrijum hidrid ili njihove kombinacije. Tipično, jedinjenje 46 se polako kombinuje sa reakcijom. Hlađenje, poput ledene kade, može se koristiti za održavanje temperature reakcije u odgovarajućem rasponu, kao što je od oko 0°C do manje od 50°C, od 0°C do 20°C ili od 0°C do 10°C. Po završetku dodavanja, reakcija se može nastaviti sve dok reakcija nije u potpunosti završena, i može se ostaviti da se zagreje na sobnu temperaturu ili se reakcija može zagrejati, na
Primer na 50°C, 100°C ili više, kako bi se olakšala reakcija. Jednom kada se reakcija završi, što pokazuje analitička tehnika kao što su LC-MS, TLC ili HPLC, jedinjenje proizvoda 48 se izoluje i prečišćava ako je potrebno, pogodnom tehnikom, kao što je hromatografija na koloni.
[0116] Alternativno, jedinjenje 40 može se pripremiti
Primernim sintetičkim putem prema Šemi 5:
1
U smislu Šeme 5, jedinjenje 36 reaguje sa jedinjenjem 50 kako bi se formiralo jedinjenje 52. Jedinjenje 50 sadrži željeni prsten, poput ciklobutilnog, ciklopentilnog ili cikloheksilnog prstena, odgovarajuću odlazeću grupu, LG, i zaštićeni karbonilni deo, kao što su acetal ili ketal. U
Primeru iznad je prikazan ciklični ketalni deo. Pogodne odlazeće grupe uključuju bilo koju grupu koja će delovati kao odlazeća grupa da olakša dodavanje prstena jedinjenju 36, i uključuju, ali nisu ograničeni na, halogene, tipično bromo, hloro ili jodo, i tosilatne ili mezilatne grupe. Jedinjenje 36 reaguje sa jedinjenjem 50 u pogodnom rastvaraču i tipično u prisustvu baze. Pogodni rastvarači uključuju bilo koji rastvarač koji olakšava reakciju, kao što su aprotični rastvarači. Pogodni rastvarači uključuju, ali nisu ograničeni na, DMF, THF, DMSO, acetonitril, hlorovane rastvarače kao što su dihlormetan i hloroform, DMA, dioksan, N-metil pirolidon ili njihove kombinacije. Pogodne baze uključuju bilo koju bazu koja će olakšati reakcije, kao što su hidrid, tipično natrijum hidrid ili karbonat, kao što su kalijum karbonat, natrijum karbonat ili cezijum karbonat. Reakcija se može zagrevati, kao što je potrebno na 50°C, 100°C ili više, ili se reakcija može odvijati na sobnoj temperaturi. Jedinjenje 52 se zatim izoluje iz reakcione smeše i prečišćava ako je potrebno odgovarajućom tehnikom, kao što je hromatografija na koloni.
[0117] Jedinjenje 52 zatim reaguje sa odgovarajućim reagensom 54 kako bi se formiralo jedinjenje 40. Reagens 54 može biti bilo koji reagens pogodan za uklanjanje zaštitne grupe i/ili formiranje karbonilnog dela. U
Primernoj sintezi prikazanoj na Šemi 5, zaštitna grupa je ciklični ketal i pogodni reagensi 54 uključuju, ali nisu ograničeni na, piridinijum tozilat (PPTS), para-toluen sulfonsku kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu ili sirćetnu kiselinu. Reakcija se izvodi u rastvaraču ili smeši rastvarača pogodnim da olakšaju reakciju, kao što su aceton, THF, sirćetna kiselina, voda ili njihova kombinacija. Reakcija se može zagrevati, kao što je na 50°C, 100°C ili više, ili pod refluksom, prema potrebi, ili se reakcija može odvijati na sobnoj temperaturi. Jedinjenje 40 se zatim izoluje iz reakcione smeše i prečišćava ako je potrebno odgovarajućom tehnikom, kao što je hromatografija na koloni.
[0118] Drugi korak
Primerne reakcione sekvence je dat u nastavku prema Šemi 6:
2
[0119] Jedinjenje 48 zatim reaguje sa redukcionim agensom 56 pogodnim da redukuje nitro ostatak u amin. U određenim otelotvorenjima, gde željeno jedinjenje proizvoda sadrži hidroksilni deo, jedinjenje 44 se može koristiti umesto jedinjenja 48.
Pogodni redukcioni agensi uključuju, ali nisu ograničeni na: gasoviti vodonik u prisustvu katalizatora, kao što su paladijum katalizator; borohidrid, kao što je natrijum borohidrid, opciono u prisustvu katalizatora, kao što su nikl katalizator; metal cink u sirćetnoj kiselini; ili gvožđe u prahu u vodi ili vodi i kiselini. U određenim otelotvorenjima, koristi se gasoviti vodonik, u prisustvu paladijuma na ugljeničnom katalizatoru i u pogodnom rastvaraču, kao što su etil acetat ili metanol. U nekim otelotvorenjima se koristi kombinacija redukcionih agenasa i/ili tehnika. Na
Primer, redukcija se u početku može izvršiti primenom prvog postupka koji sadrži prvi redukcioni agens i/ili tehniku, ali rezultuje smešom proizvoda. Prvi postupak se može ponoviti i/ili može se izvesti drugi postupak, koji sadrži drugi redukcioni agens i/ili tehniku. Jednom kada se reakcija završi, što pokazuje analitička tehnika kao što su LC-MS, TLC ili HPLC, jedinjenje proizvoda 58 se izoluje i prečišćava ako je potrebno.
[0120] Jedinjenje 58 reaguje sa karboksilnom kiselinom 60 kako bi se formiralo jedinjenje 62. Karboksilna kiselina 60 se aktivira bilo kojim pogodnim postupkom, i zatim reaguje sa aminom na jedinjenju 58. Pogodni postupci aktivacije uključuju, ali nisu ograničeni na: formiranje kiselog hlorida tretiranjem sa tionil hloridom; tretiranjem sa 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfatom (HATU) i bazom kao što je diizopropiletilamin (DIPEA); tretiranjem sa karbonildiimidazolom (CDI); ili retiranjem sa karbodiimidom, kao što su dicikloheksilkarbodiimid (DCC) ili 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid (EDC).
[0121] Jedinjenje 62 se zatim spaja sa jedinjenjem 64 kako bi se formiralo jedinjenje 66 koristeći bilo koju reakciju spajanja pogodnu za formiranje veze između dva prstena. U gornjem
Primeru je prikazano spajanje boronskog estra, gde je LG odlazeća grupa na jedinjenju 62 tipično bromo ili jodo. Ostale pogodne funkcionalne grupe za spajanje uključuju trialkil kalaj ili boronske kiseline. Reakcija spajanja se obično odvija u prisustvu pogodnog katalizatora. Za spajanje boronskog estra ili boronske kiseline, katalizator je tipično paladijum katalizator, kao što su PdCl2(dppf)2, Pd[P(Ph)3]2Cl2, paladijum acetat i trifenilfosfin ili tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0). Reakcija se izvodi u prisustvu baze, kao što su natrijum, kalijum ili cezijum karbonat, i izvodi se u pogodnom rastvaraču ili smeši rastvarača, kao što su dioksan, dioksan/voda ili DME/etanol/voda. Reakcija se može zagrevati na pogodnoj temperaturi, kao što je od 50°C do 125°C, tipično oko 100°C, i/ili mešati u odgovarajućem vremenskom periodu, kao što iznosi od 1 sata do 3 dana, od 6 sati do 24 sata, ili od 12 do 18 sati, kako bi se olakšao završetak reakcije. Jedinjenje 66 se zatim izoluje iz reakcione smeše i prečisti odgovarajućom tehnikom.
[0122] Određena otelotvorenja mogu sadržati fosfatni deo. Šema 7 pruža
Primer sinteze određenih takvih otelotvorenja:
Jedinjenje 68 reaguje sa jedinjenjem 70 kako bi se formiralo jedinjenje 72. Jedinjenje 70 sadrži željeni R<y>deo i odgovarajuću odlazeću grupu, LG. Tipični R<y>ostaci uključuju, ali nisu ograničeni na alifate, kao što je alkil, tipično metil, etil, propil, izopropil ili t-butil; aril; heteroalifatik; ili heterociklični. Dva R<y>dela mogu biti isti ili različiti. Pogodne odlazeće grupe uključuju, ali nisu ograničene na, halogene, tipično bromo, hloro ili jodo, i tosilatne ili mezilatne grupe. Jedinjenje 68 reaguje sa jedinjenjem 70 u pogodnom rastvaraču i tipično u prisustvu baze. Pogodni rastvarači uključuju bilo koji rastvarač koji olakšava reakciju, kao što su aprotični rastvarači. Pogodni rastvarači uključuju, ali nisu ograničeni na, DMF, THF, DMSO, acetonitril, hlorovani rastvarači kao što su dihlormetan i hloroform, DMA, dioksan, N-metil pirolidon ili njihove kombinacije. Pogodne baze uključuju bilo koju bazu koja će olakšati reakcije, kao što su hidrid, tipično natrijum hidrid ili karbonat, kao što su kalijum karbonat, natrijum karbonat ili cezijum karbonat. Reakcija se može zagrevati, kao što je 50°C, 100°C ili više, po potrebi, ili se reakcija može odvijati na sobnoj temperaturi. Jedinjenje 72 se zatim izoluje iz reakcione smeše i prečišćava ako je potrebno.
4
[0123] Jedinjenje 72 zatim reaguje sa jedinjenjem 74 kako bi se formiralo jedinjenje 76. Jedinjenje 74 može biti bilo koje jedinjenje pogodno za formiranje kiselih delova u jedinjenju 76. Jedinjenje 74 može biti kiseli reagens, kao što je trifluorosirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina ili bromovodonična kiselina, ili može biti bazni reagens, kao što su natrijum hidroksid, litijum hidroksid ili kalijum hidroksid. Pogodni rastvarači uključuju, ali nisu ograničeni na, hlorisane rastvarače kao što su dihlorometan i hloroform, alkohole kao što su metanol i etanol, vodu ili njihove kombinacije. Reakcija se može zagrejati, na
Primer do 50°C, 100°C ili više, po potrebi, ohladiti, kao što je ispod 20°C, ispod 10°C, ispod 0°C ili niže, ili reakcija može da se odvija na sobnoj temperaturi. Jednom kada se reakcija završi, što pokazuje analitička tehnika kao što su LC-MS, TLC ili HPLC, jedinjenje proizvoda 76 se izoluje i prečišćava ako je potrebno, pogodnom tehnikom, kao što je agitacijom, kao što su mešanje ili obrada ultrazvukom, u pogodnom rastvaraču ili sistemu rastvarača. Pogodni rastvarači ili sistemi rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, aceton/vodu, aceton, dietil etar ili alkohol/vodu.
[0124] Jedinjenje 76 zatim reaguje sa jedinjenjem 78 kako bi se formiralo jedinjenje soli 80. Jedinjenje 78 može biti bilo koje jedinjenje koje će pružiti pogodan kontrajon CA za jedinjenje soli 80, kao što su kalcijum hidroksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, amonijak, trimetilamin, tris(hidroksimetil)aminometan ili aminokiselina kao što su lizin ili arginin. Stručnjak će razumeti da ako kontrajon CA ima jedno pozitivno naelektrisanje, kao što su Na<+>, K<+>, Li<+>, ili NH4<+>, da će se jedinjenje 80 će se sastojati od dva CA jona, dok ako kontrajon CA ima dva pozitivna naelektrisanja, kao za CA<2+>, jedinjenje 80 će se sastojati od jednog CA jona.
C. Kombinacije terapeutskih agenasa
[0125] Jedinjenja pirazola predmetnog pronalaska mogu se koristiti samostalno, u kombinaciji jedna sa drugima, ili kao dodatak ili u kombinaciji sa drugim ustaljenim terapijama. U drugom aspektu, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa drugim terapijskim agensima korisnim za poremećaj ili stanje koje se tretira. Ova jedinjenja se mogu primenjivati istovremeno, uzastopno u bilo kojem redosledu, istim putem primene ili drugim putem.
[0126] U nekim otelotvorenjima, drugi terapeutski agens je analgetik, antibiotik, antikoagulant, antitelo, protivupalni agens, imunosupresiv, agonist gvanilat ciklaze-C, crevni sekretagog, antivirusni agens, agens protiv raka, antimikotični agens ili njihova kombinacija. Protivupalni agens može biti steroid ili nesteroidni protivupalni agens. U određenim otelotvorenjima, nesteroidno protivupalni agens je odabran između aminosalicilata, inhibitora ciklooksigenaze, diklofenaka, etodolaka, famotidina, fenoprofena, flurbiprofena, ketoprofena, ketorolaka, ibuprofena, indometacina, meklofenamata, mefenamske kiseline, meksoksigenaze, salsalata, sulindaka, tolmetina ili njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, imunosupresiv je merkaptopurin, kortikosteroid, alkilirajući agens, inhibitor kalcineurina, inhibitor inozin monofosfat dehidrogenaze, antilimfocitni globulin, antitimocitni globulin, anti-T-ćelija antitelo ili njihova kombinacija. U jednom aspektu, antitelo je infliksimab.
[0127] U nekim otelotvorenjima, ova jedinjenja se mogu koristiti sa drugim agensima protiv raka ili citotoksičnim agensima. Razne klase antikancerogenih i antineoplastičnih jedinjenja uključuju, ali nisu ograničene na, alkilirajuće agense, antimetabolite, BCL-2 inhibitore, vinka alkiloide, taksane, antibiotike, enzime, citokine, koordinacione komplekse platine, inhibitore proteazoma, supstituisane uree, inhibitore kinaze, hormone i antagoniste hormona, i hipometilacione agense, na
Primer DNMT inhibitore, kao što su azacitidin i decitabin.
Primeri alkilirajućih agenasa uključuju, bez ograničenja, mehlorotamin, ciklofosfamid, ifosfamid, melfalan, hlorambucil, etilenimine, metilmelamine, alkil sulfonate (npr. busulfan) i karmustin.
Primeri antimetabolita uključuju, kao
Primer, ali nisu ograničeni na, analog folne kiseline metotreksat; analog pirmidina fluorouracil, citozin arbinozid; analog purina merkaptopurin, tioguanin i azatioprin.
Primeri vinka alkiloida uključuju, kao
Primer, ali ne ograničenje, vinblastin, vinkristin, paklitaksel i kolhicin.
Primeri antibiotika uključuju, kao
Primer, ali ne ograničenje, aktinomicin D, daunorubicin i bleomicin.
Primer enzima efikasnog kao antineoplastični agens uključuje L-asparaginazu.
Primeri jedinjenja za koordinaciju uključuju, kao
Primer, ali ne ograničenje, cisplatin i karboplatin.
Primerni hormoni i jedinjenja povezana sa hormonima uključuju, kao
Primer, ali ne ograničenje, adrenokortikosteroide prednizon i deksametazon; inhibitore aromataze amino glutetimid, formestan i anastrozol; jedinjenja progestina hidroksiprogestaron kaproat, medroksiprogestaron; i anti-estrogensko jedinjenje tamoksifen.
[0128] Ova i druga korisna jedinjenja protiv raka opisana su u Merck Index, 13th Ed. (O'Neil M. J. i dr., ed.) Merck Publishing Group (2001) i Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition, Brunton L.L. ed., Chapters 60-63, McGraw Hill, (2011), koji su ovde uključeni referencom.
[0129] Među CTLA 4 antitelima koja se mogu koristiti u kombinaciji sa obelodanjenim inhibitorima je ipilimumab, koji Bristol-Myers Squibb prodaju kao YERVOY®.
[0130] Ostali hemoterapeutski agensi za kombinaciju uključuju imunoonkološke agense, poput inhibitora puta kontrolne tačke, na
Primer, PD-1 inhibitore, kao što su nivolumab i lambrolizumab, i PD-L1 inhibitore, poput pembrolizumaba, MEDI-4736 i MPDL3280A/RG7446. Dodatni inhibitori kontrolne tačke za kombinaciju sa ovde obelodanjenim jedinjenjima uključuju agense protiv LAG-3, kao što je BMS-986016 (MDX-1408).
[0131] Dalji hemoterapeutski agensi za kombinaciju sa obelodanjenim inhibitorima uključuju Anti-SLAMF7 agense, kao što je humanizovano monoklonsko antitelo elotuzumab (BMS-901608), anti-KIR agense, kao što je anti-KIR monoklonsko antitelo lirilumab (BMS-986015), i anti-CD 137 agense, kao što je potpuno ljudsko monoklonsko antitelo urelumab (BMS-663513).
[0132] Dodatna anti-proliferativna jedinjenja korisna u kombinaciji sa jedinjenjima predmetnog pronalaska uključuju, kao
Primer, i ne ograničenje, antitela usmerena na receptore faktora rasta (npr., Anti-Her2); i citokini kao što su interferon-a i interferon-i, interleukin-2 i GM-CSF.
[0133] Dodatni hemoterapeutski agensi korisni u kombinaciji sa predmetnim jedinjenjima pirazola uključuju inhibitore proteazoma, kao što su bortezomib, karfilzomib, marizomib i slično.
[0134]
Primeri inhibitora kinaze koji su korisni u kombinaciji sa obelodanjenim jedinjenjima, posebno u tretmanu malignih oboljenja, uključuju Btk inhibitore, kao što su ibrutinib, CDK inhibitori, poput palbocikliba, EGFR inhibitori, kao što su afatinib, erlotinib, gefitinib, lapatinib, osimertinib i vandetinib, Mek inhibitori, poput trametiniba, Raf inhibitori, poput dabrafeniba, sorafeniba i vemurafeniba, VEGFR inhibitori, poput aksitiniba, lenvatiniba, nintedaniba, pazopaniba, BCR-Abl inhibitori, kao što su bosutinib, dasatinib inhibitor, dasatinib, imatinib, Syk inhibitori kao što je fostamatinib i JAK inhibitori, kao što je ruksolitinib. U drugim otelotvorenjima, drugi terapeutski agens može se odabrati kao bilo šta od narednog:
analgetici-morfijum, fentanil, hidromorfon, oksikodon, kodein, acetaminofen, hidrokodon, buprenorfin, tramadol, venlafaksin, flupirtin, meperidin, pentazocin, dekstromoramid, dipipanon;
antibiotici-aminoglikozidi (npr. amikacin, gentamicin, kanamicin, neomicin, netilmicin, tobramicin i paromicin), karbapenemi (npr. ertapenem, doripenem, imipenem, cilastatin i meropenem), cefalosporini (npr. cefadroksil, cefazolin, cefdinir, cefditoren, cefoperazon, cefotaksim, cefpodoksim, ceftazidim, ceftibuten, ceftizoksim, ceftriakson, cefepim i cefobiprol), glikopeptidi (npr. tiecoplanin, vanomicin i telavancin), linokosamidi (npr. cilindamicin i inkomizin), lipopeptidi) npr. daptomicin), makrolidi (azitromicin, klaritromicin, diritromicin, eritromicin, roksitromicin, troleandomicin, telitromicin i spektinomicin), monobaktami (npr. aztreonam), nitrofurani (npr. furazolidon i nitrofurantoin), penicilini (npr. amoksicilin, ampicilin, azlocilin, karbenicilin, kloksacilin, dikloksacilin, flukloksacilin, mezlocilin, meticilin, nafcilin, oksacilin, penicilin G, penicilin V, piperacilin, temocilin i tikarcilin), kombinacije penicilina (npr. amoksicilin/klavulanat, ampicilin/sulbaktam, piperacilin/tazobaktam i tikarcilin/klavulanat), polipeptidi (npr. bacitracin, colistin i polimiksin B), hinoloni (npr. ciprofloksacin, enoksacin, gatifloksacin, levofloksacin, lomefloksacin, moksifloksacin, nalidiksinska kiselina, norfloksacin, ofloksacin, trovafloksacin, grepafloksacin, sparfloksacin i temafloksacin), sulfonamidi (npr. mafenid, sulfonamidohrisodin, sulfacetamid, sulfadiazin, srebro sulfadiazin, sulfametizol, sulfametoksazol, sulfanilimid, sulfasalazin, sulfisoksazol, trimetoprim i trimetoprim-sulfametoksakszol), tetraciklini (npr. demeklociklin, doksiciklin, minociklin, oksitetraciklin i tetraciklin), antimikobakterijska jedinjenja (npr. klofazimin, dapson, kaperomicin, ciklosterin, etambutol, etionamid, izoniazid, rifampicin (rifampin), rifabutin, rifapentin i streptomicin), i drugi, kao što su arsfenamin, hloramfenikol, fosfomicin, fuzidinska kiselina, linezolid, metronidazol, mupirocin, platensimicin, kinuprisin/dalfopristin, rifaksimin, tiamfenikol, tigeciklin i timidazol;
anti-TNF-a antitela, npr. infliksimab (Remicade™), adalimumab, golimumab, certolizumab; antitela protiv B ćelija, npr. rituksimab; anti-IL-6 antitela, npr. tocilizumab; anti-IL-1 antitela, npr. anakinra; anti PD-1 i/ili anti-PD-Ll antitela, npr. nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, BMS-936559, MPDL3280A, AMP-224, MEDI4736; iksekizumab, brodalumab, ofatumumab, sirukumab, klenoliksimab, klazakiumab, fezakinumab, fletikumab, mavrilimumab, okrelizumab, sarilumab, sekukuinumab, toralizumab, zanolimumab;
antikoagulanti-varfarin (Coumadin™), acenokumarol, fenprokumon, atromentin, fenindion, heparin, fondaparinuks, idraparinuks, rivaroksaban, apiksaban, hirudin, lepirudin, bivalirudin, argatrobam, dabigatran, ksimelagatran, batroksobin, hementin;
protivupalni agensi-steroidi, npr. budezonid, nesteroidni protivupalni agensi, npr. aminosalicilati (npr. sulfasalazin, mesalamin, olsalazin i balsalazid), inhibitori ciklooksigenaze (COX-2 inhibitori, poput rofekoksiba, celekoksiba), diklofenak, etodolak, famotidin, fenoprofen, flurbiprofen, ketoprofen, ketorolak, ibuprofen, indometacin, meklofenamat, mefenaminska kiselina, meloksikam, nambumeton, naproksen, oksaprozin, piroksikam, salsalat, sulindak, tolmetin;
imunosupresanti-merkaptopurin, kortikosteroidi kao što su deksametazon, hidrokortizon, prednizon, metilprednizolon i prednizolon, agensi za alkilovanje, kao što su ciklofosfamid, inhibitori kalcineurin poput ciklosporina, sirolimusa i takrolimusa, inhibitori inozin monofosfat dehidrogenaze (IMPDH) kao što su mukofenolat, mikofenolat mofetil i azatioprin, i agensi dizajnirani da potisnu ćelijski imunitet dok humoralni imuni odgovor primaoca ostaju netaknuti, uključujući različita antitela (na
Primer, antilimfocitni globulin (ALG), antitimocitni globulin (ATG), monoklonska antitela protiv T-ćelija (OKT3)) i zračenje. Azatioprin je trenutno dostupan od Salix Pharmaceuticals, Inc. pod robnom markom Azasan; merkaptopurin je trenutno dostupan od Gate Pharmaceuticals, Inc. pod robnom markom Purinethol; prednizon i prednizolon trenutno su dostupni od Roxane Laboratories, Inc.; Metil prednizolon je trenutno dostupan od Pfizer; sirolimus (rapamicin) je trenutno dostupan od WyethAyerst pod robnom markom Rapamune; takrolimus je trenutno dostupan od Fujisava pod robnom markom Prograf; ciklosporin je trenutno dostupan od Novartis pod robnom markom Sandimmune i od Abbott pod robnom markom Gengraf; Inhibitori IMPDH kao što su mofetilmikofenolat i mikofenolna kiselina trenutno su dostupni od Roche pod robnom markom Cellcept i od Novartis pod robnom markom Mifortic; azatioprin je trenutno dostupan od Glaxo Smith Kline pod robnom markom Imuran; a antitela su trenutno dostupna od Ortho Biotech pod robnom markom Orthoclone, od Novartis pod markom Simulect (basilikimab) i od Roche pod markom Zenapax (daclizumab); i
Agonisti gvanilat ciklaze-C receptora ili crevni sekretagogi - na
Primer linaklotid, koji se prodaje pod nazivom Linzess.
[0135] Ovi različiti agensi mogu se koristiti u skladu sa svojim standardnim ili uobičajenim dozama, kako je navedeno u informacijama o prepisivanju koje prate komercijalno dostupne oblike lekova (pogledati takođe informacije o prepisivanju u 2006 Edition of The Physician's Desk Reference), čija obelodanjenja su ovde uključena referencom.
D. Sastavi koji sadrže jedinjenja pirazola
[0136] Obelodanjena jedinjenja pirazola mogu se koristiti sama, u bilo kojoj kombinaciji i u kombinaciji sa, ili kao dodatak najmanje jednom drugom terapeutskom agensu, i dalje se jedinjenja pirazola i najmanje jedan drugi terapeutik mogu koristiti u kombinaciji sa bilo kojim pogodnim aditivom korisnim za formiranje sastava za primenu pacijentu. Aditivi se mogu uključiti u farmaceutske sastavi za različite svrhe, kao što je razblaživanje sastava za isporuku pacijentu, kako bi se olakšala obrada formulacije, pružila povoljna svojstva materijala formulaciji, olakšala disperzija iz uređaja za isporuku, kako bi se stabilizovala formulacija (npr. antioksidansi ili puferi), kako bi se dobio prijatan ili ukusan ukus ili konzistencija formulacije, ili slično. Tipični aditivi uključuju, kao
Primer i bez ograničenja, članove grupe koju čine: farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi; farmaceutski prihvatljivi nosači; i/ili adjuvansi, kao što su mono-, di- i polisaharidi, šećerni alkoholi i drugi polioli, kao što su laktoza, glukoza, rafinoza, melezitoza, laktitol, maltitol, trehaloza, saharoza, manitol, skrob ili njihove kombinacije; surfaktanti, kao što su sorbitoli, difosfatidil holin i lecitin; agensi za povećanje mase; puferi, poput fosfatnih i citratnih pufera; anti-adherenti, kao što je magnezijum stearat; veznici, kao što su saharidi (uključujući disaharide, kao što su saharoza i laktoza,), polisaharidi (poput skroba, celuloze, mikrokristalne celuloze, celuloznih etara (kao što je hidroksipropil celuloza), želatin, sintetički polimeri (poput polivinilpirolidona, polialkilen gilkoli); premazi (kao što su celulozni etri, uključujući hidroksipropilmetil celulozu, šelak, kukuruzni protein zein i želatin); agensi za pospešivanje za oslobađanja (kao što su enterički premazi); agensi za razgradnju (kao što su krospovidon, unakrsno povezana natrijum karboksimetil celuloza i natrijum skrob glikolat); kao dvobazni kalcijum fosfat, biljne masti i ulja, laktoza, saharoza, glukoza, manitol, sorbitol, kalcijum karbonat i magnezijum stearat); arome i zaslađivači (poput mente, trešnje, anisa, breskve, kajsije ili sladića, maline i vanile; lubrikanti (kao što su minerali, na
Primer talk, silicijum dioksid, masti, stearin povrća, magnezijum stearat ili stearinska kiselina); konzervansi (kao što su antioksidansi, čiji
Primeri su vitamin A, vitamin E, vitamin C, retinil palmitat i selenijum, aminokiseline, čiji
Primer su cistein i metionin, limunska kiselina i natrijum citrat, parabeni, čiji
Primeri su metil parabena i propil parabena); boje; agensi za kompresiju; agensi za emulgovanje; agensi za inkapsulaciju; gume; agensi za granulaciju; i njihove kombinacije.
III. Postupci upotrebe
A. Bolesti/poremećaji
[0137] Obelodanjena jedinjenja pirazola, kao i njihove kombinacije i/ili sastavi, mogu se koristiti za poboljšanje, tretman ili sprečavanje različitih bolesti i/ili poremećaja. U određenim otelotvorenjima, jedinjenje pirazola, kombinacije jedinjenja pirazola ili njihove smeše, mogu se koristiti za tretman ili prevenciju autoimunih bolesti, upalnih poremećaja, kardiovaskularnih bolesti, nervnih poremećaja, neurodegenerativnih poremećaja, alergijskih poremećaja, astme, pankreatitisa, višestrukog otkazivanje organa, bolesti bubrega, agregacije trombocita, raka, transplantacija, pokretljivosti sperme, nedostatka eritrocita, odbacivanja grafta, povrede pluća, respiratornih bolesti, ishemijskih stanja i bakterijske i virusne infekcije.
[0138] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje pirazola, kombinacije jedinjenja pirazola ili njihove smeše, mogu se koristiti za tretman ili prevenciju alergijskih bolesti, amiotrofične lateralne skleroze (ALS), sistemskog eritemskog lupusa, reumatoidnog artritisa, dijabetes melitusa tipa I, upalnih bolesti creva, bilijarne ciroza, uveitisa, multiple skleroze, Kronove bolesti, ulceroznog kolitisa, buloznog pemfigoida, sarkoidoze, psorijaze, autoimunig miozitisa, Vegenerove granulomatoza, ihtioze, Gravesove oftalmopatije ili astme.
[0139] Jedinjenje pirazola, kombinacije jedinjenja pirazola, ili njihove smeše, takođe mogu biti korisni za ublažavanje, tretman ili prevenciju imunoloških regulatornih poremećaja povezanih sa odbacivanjem transplantacije koštane srži ili organa, ili bolesti transplanata protiv domaćina.
Primeri upalnih i imunoloških regulatornih poremećaja koji se mogu tretirati ovim jedinjenjima uključuju, ali nisu ograničeni na, članove grupe koju čine transplantacija organa ili tkiva, bolesti transplanata protiv domaćina izazvane transplantacijom, autoimuni sindromi uključujući reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, Hashimotov tiroiditis, multipla skleroza, sistemska skleroza, miastenija gravis, dijabetes tipa I, uveitis, zadnji uveitis, alergijski encefalomielitis, glomerulonefritis, postinfektivne autoimune bolesti uključujući reumatsku groznicu i postinfektivni glomerulonefritis, upalne i hiperproliferativne kožne bolesti, psorijaza, atopični dermatitis, dodirni dermatitis, ekcematozni dermatitis, seboroični dermatitis, lišaj planus, pemfigus, bulozni pemfigoid, bulozna epidermoliza, urtikarija, angioedemi, vaskulitis, eritem, kožna eozinofilija, eritematozni lupus, akne, alopecija areata, keratokonjuktivitis, vernalni konjuktivitis, uveitis povezan sa Behčetovom bolesti, keratitis, herpetični keratitis, konusna rožnjača, distrofija epitelis rožnjače, leukom rožnjače, očni pemfigus, Murenov čir, skleritis, Gravesova oftalmopatija, Vogt-Koyanagi-Harada sindrom, sarkoidoza, alergije na polen, bronhibilna astma, alergijska astma, intrinzična astma, ekstrinzična astma, astma povezana sa prašinom, hronična ili ukorenjena astma, kasna astma i hiperreaktivnost disajnih puteva, bronhitis, čir na želucu, vaskularna oštećenja izazvana ishemijskim bolestima i trombozom, ishemijske bolesti creva, upalne bolesti creva, nekrotizujući enterokolitis, crevne lezije povezane sa termičkim opekotinama, celijačne bolesti, proktitis, eozinofilnim gastroenteritis, mastocitozom, Kronova bolest, ulcerozni kolitis, migrena, rinitis, ekcema, intersticijski nefritis, Goodpastureov sindromom, hemolitičko-uremijski sindrom, dijabetična nefropatija, multipli miozitis, Guillain-Barre sindrom, Meniereova bolest, polineuritis, multipli neuritis, mononeuritis, radikulopatija, hipertiroidizam, Basedowa bolest, aplazija čistih crvenih krvnih zrnaca, aplastična anemija, hipoplastična anemija, idiopatska trombocitopenična purpura, autoimuna hemolitička anemija, agranulocitoza, perniciozna anemija, megaloblastična anemija, aneritroplazija, osteoporoza, sarkoidoza, fibroidna pluća, idiopatska intersticijska pneumonija, dermatomijozitis, leukoderma vulgaris, ihtioza vulgaris, fotoalergijska osetljivost, limfom kožnih T ćelija, hronična limfocitna leukemija, arterioskleroza, ateroskleroza, sindrom aortitisa, poliarteritis nodoza, miokardoza, skleroderma, Vegenerov granulom, Sjögrenov sindrom, adipoza, eozinofilni fascitis, lezije gingive, periodontiuma, alveolarne kosti, substantia ossea dentis, glomerulonefritis, alopecija muškog obrasca ili alopecija senilis sprečavanjem epilacije ili pružanjem germinacije kose i/ili pospešivanjem stvaranja kose i njenog rasta, mišićna distrofija, pioderma i Sezaryjev sindrom, Addisonova bolest, ishemijareperfuzijska povreda organa do koje dolazi nakon prezervacije, transplantacije ili ishemijske bolesti, endotoksin-šok, pseudomembranozni kolitis, kolitis izazvan lekovima ili zračenjem, ishemijska akutna bubrežneainsuficijencija, hronična bubrežna insuficijencija, toksinoza izazvana kiseonikom iz pluća ili lekovima, rak pluća, plućni emfizem, katarakta, sideroza, pigmentozni retinitis, starosna makularna degeneracija, vitrealni ožiljak, opekotina lužine rožnjače, multiformni eritem dermatitisa, linearni IgA balozni dermatitis i cementni dermatitis, gingivitis, parodontitis, sepsa, pankreatitis, bolesti izazvane zagađenjem životne sredine, starenje, karcinogenezom, metastazama rak i hipobaropatijom, bolest uzrokovana oslobađanjem histamina ili leukotriena-C4, Behčetova bolest, autoimuni hepatitis, primarna bilijarna ciroza, sklerozirajući holangitis, delimična resekcija jetre, akutna nekroza jetre, nekroza izazvana toksinom, virusni hepatitis, šok ili anoksija, hepatitis B-virusa, ne-A/ne-B hepatitis, ciroza, alkoholna bolest jetre, uključujući alkoholnu cirozu, ne-alkoholni steatohepatitis (NASH), insuficijencija jetre, fulminantna hepatična insuficijencija, kasno nastala insuficijencija jetre, „akutna-uzhroničnu“ insuficijencija jetre, povećanje hemoterapeutskog efekta, infekcija citomegalovirusom, HCMV infekcija, AIDS, rak, senilna demencija, Parkinsonova bolest, trauma ili hronična bakterijska infekcija.
[0140] U određenim otelotvorenjima, predmetna jedinjenja su korisna za tretman nervnog bola, uključujući neuropatski bol i bol izazvan upalom.
1
[0141] U određenim otelotvorenjima, jedinjenje pirazola, kombinacije jedinjenja pirazola, ili njihove smeše, korisni su za tretman i/ili prevenciju reumatoidnog artritisa, psorijatičnog artritisa, osteoartritisa, sistemskog eritemskog lupusa, lupusnog nefritisa, ankilozantnog spondilitisa, osteoporoze, sistemske skleroze, multiple skleroze, psorijaze, naročito pustulozne psorijaze, dijabetesa tipa I, dijabetesa tipa II, upalne bolest creva (Kronova bolest i ulcerozni kolitis), hiperimunoglobulinemije d i sindroma periodične groznice, periodični sindromi povezani sa kriopirinom, Schnitzlerov sindrom, sistemski juvenilni idiopatski artritis, početaka Stillove bolesti u odraslom dobu, gihta, napada gihta, pseudo-gihta, sapho sindroma, Castlemanove bolesti, sepse, moždanog udara, ateroskleroze, celijačne bolesti, DIRA (nedostatak 11-1 receptora antagonista), Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti.
[0142] Proliferativne bolesti koje se mogu tretirati jedinjenjem pirazola, kombinacijama jedinjenja pirazola ili njihovim sastavma uključuju benigne ili maligne tumore, čvrsti tumor, rak mozga, bubrega, jetre, nadbubrežne žlezde, bešike, dojke, želuca, želudačne tumorae, rak jajnika, debelog creva, rektuma, prostate, pankreasa, pluća, vagine, grlića materice, testisa, genitourinarnog trakta, jednjaka, larinksa, kože, kostiju ili štitaste žlezde, sarkom, glioblastom, neuroblastom, multipli mijelom, rak gastrointestinalnog trakta, posebno rak debelog creva ili kolorektalnog adenoma, tumor vrata i glave, hiperproliferacija epidermisa, psorijaza, hiperplazija prostate, neoplazija, neoplazija epitelnog karaktera, adenom, adenokarcinom, keratoakantom, epidermoidni rak, rak velikih ćelija pluća, rak malih ćelija pluća, limfomi, Hodžkinov i Ne-Hodžkinov, rak dojke, folikularni rak, nediferencirani rak, papilarni rak, seminom, melanom, poremećaji izazvani od strane IL-1, poremećaji izazvani od MyD88 (poput limfoma ABC difuznih velikih B-ćelija (DLBCL), Valdenstromove makroglobulinemije, Hodžkinovog limfoma, primarnog kožnog limfoma T-ćelija ili hronične limfocitne leukemije), tinjajućeg ili indolentnog multiplog mijeloma, ili hematoloških malignih bolesti (uključujući leukemiju, akutnu mijelomiju AML), DLBCL, ABC DLBCL, hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), hronični limfocitni limfom, primarni efuzioni limfom, Burkittov limfom/leukemija, akutna limfocitna leukemija, prolimfocitna leukemija B-ćelija, limfoplazmatični limfom, mijelodisplastični sindromi (MDS), mijelofibroza, policitemija vera, Kaposijev sarkom, Valdenstromova makroglobulinemija (VM), limfom marginalne zone slezine, multipli mijelom, plazmocitom, intravaskularni limfom velikih B-ćelija). Konkretno, obelodanjena jedinjenja su korisna u tretmanu malignih bolesti otpornih na lekove, kao što su one otporne na JAK inhibitore, maligne bolesti otporne na ibrutinib, uključujući hematološke maligne bolesti otporne na ibrutinib, kao što je CLB otporna na ibrutinib i Valdenstromova makroglobulinemija otporna na ibrutinib.
[0143]
Primeri alergijskih poremećaja koji se mogu tretirati upotrebom jedinjenja pirazola, kombinacije jedinjenja pirazola ili njihovih sastava uključuju, ali nisu ograničeni na, astmu (npr. atopična astma, alergijska astma, atopična bronhijalna IgE posredovana astma, neatopična astma, bronhijalna astma, nealergijska astma, esencijalna astma, istinska astma, unutrašnja astma uzrokovana patofiziološkim poremećajima, esencijalna astma nepoznatog ili nevidljivog uzroka, emfizematska astma, astma
2
izazvana vežbanjem, astma izazvana emocijama, ekstrinzična astma izazvana faktorima okoline, astma izazvana hladnim vazduhom, profesionalna astma, infektivna astma uzrokovana ili povezana sa bakterijskom, gljivičnom, protozoalnom ili virusnom infekcijom, početna astma, sindrom odojčadi sa šištanjem, bronhiolitis, astma u varijanti kašlja ili astma izazvana lekovima), alergijska bronhopulmonalna aspergiloza (ABPA), alergijski rinitis, višegodišnji alergijski rinitis, višegodišnji rinitis, vazomotorni rinitis, post-nazalno kapanje, gnojni ili ne-gnojni sinusitis, akutni ili hronični sinusitis i etmoidni, frontalni, maksilarni ili sfenoidni sinusitis.
[0144] Kao još jedan
Primer, reumatoidni artritis (RA) obično rezultuje otokom, bolom, gubitkom kretanja i osetljivošću ciljanih zglobova po celom telu. RA karakteriše hronično upaljeni sinovijum koji je gusto pun limfocita. Sinovijalna membrana, koja je tipično debela jedan ćelijski sloj, postaje intenzivno ćelijska i poprima oblik sličan limfoidnom tkivu, uključujući dendritične ćelije, T-, trakaste NK ćelije, makrofage i klastere plazma ćelija. Ovaj proces, kao i mnoštvo imunopatoloških mehanizama, uključujući stvaranje antigen-imunoglobulin komplekasa, na kraju rezultuje uništenjem integriteta zgloba, što rezultuje deformacijom, trajnim gubitkom funkcije i/ili erozijom kostiju na ili u blizini zgloba. Jedinjenje pirazola, kombinacije jedinjenja pirazola ili njihove smeše mogu se koristiti za tretman, poboljšanje ili sprečavanje bilo kog, nekoliko ili svih ovih simptoma RA. Dakle, u kontekstu RA, smatra se da jedinjenja pružaju terapeutsku korist kada se postigne smanjenje ili ublažavanje bilo kog simptoma koji je uobičajeno povezan sa RA, bez obzira da li tretman rezultuje istovremenim tretmanom osnovnog RA i/ili smanjenjem količine reumatoidnog faktora („RF“) u cirkulaciji.
[0145] American College of Rheumatology (ACR) razvio je kriterijume za definisanje poboljšanja i kliničke remisije RA. Jedan takav parametar, ACR20 (ACR kriterijum za 20% kliničkog poboljšanja), zahteva je 20% poboljšanje osetljivosti i broja otečenih zglobova, kao i 20% poboljšanje u 3 od narednih 5 parametara: globalna procena pacijenta, globalna ocena lekara procena, procena bola od strane pacijenta, stepen invaliditeta i nivo reaktanta u akutnoj fazi. Ovi kriterijumi su prošireni za 50% i 70% poboljšanja u ACR50, odnosno ACR70. Ostali kriterijumi uključuju Pauluove kriterijume i radiografsku progresiju (npr. Sharp rezultat).
[0146] U nekim otelotvorenjima, terapijska korist kod pacijenata koji pate od RA postiže se kada pacijent pokazuje ACR20. U određenim otelotvorenjima, mogu se postići poboljšanja ACR za ACRC50 ili čak ACR70.
B. Formulacije i primena
[0147] Farmaceutske sastavi koje sadrže aktivna jedinjenja pronalaska (ili njihovi prolekovi) mogu se proizvesti uobičajenim postupcima mešanja, rastvaranja, granulisanja, pravljenja dražeja, levigacije, emulgovanja, kapsuliranja, uvlačenja ili liofilizacije. Sastavi se mogu formulisati na uobičajeni način, koristeći jedan ili više fiziološki prihvatljivih ekscipijensa, razblaživača, nosača, adjuvanasa ili pomoćnih sastojaka kako bi se dobili preparati koji se mogu farmaceutski koristiti.
[0148] Aktivno jedinjenje ili prolek mogu se formulisati u farmaceutskim sastavima samim po sebi, ili u obliku hidrata, solvata, N-oksida ili farmaceutski prihvatljive soli. Tipično su takve soli rastvorljive u vodenim rastvorima od odgovarajućih slobodnih kiselina i baza, ali soli takođe imaju manju rastvorljivost od odgovarajućih slobodnih kiselina i baza.
[0149] Farmaceutski sastavi prema pronalasku mogu imati oblik pogodan za praktično bilo koji način primene, uključujući, na
Primer, topikalnu, okularnu, oralnu, bukalnu, sistemsku, nazalnu, injekciju, kao što je i.v. ili i.p., transdermalni, rektalni, vaginalni itd., ili oblik pogodan za primenu inhalacijom ili insuflacijom.
[0150] Za lokalnu primenu, aktivno jedinjenje, hidrat, solvat, N-oksid ili farmaceutski prihvatljiva so ili prolekovi mogu se formulisati kao rastvori, gelovi, masti, kreme, suspenzije itd., kao što je dobro poznato u struci.
[0151] Sistemske formulacije uključuju one dizajnirane za primenu injekcijom, npr. subkutano, intravenozno, intramuskularno, intratekalno ili intraperitonealno, kao i one dizajnirane za transdermalnu, transmukoznu, oralnu ili plućnu primenu.
[0152] Korisni preparati za injekcije uključuju sterilne suspenzije, rastvore ili emulzije aktivnih jedinjenja u vodenim ili uljnim nosačima. Sastavi mogu takođe sadržati agense za formulisanje, kao što su suspenzija, stabilizator i/ili sredstvo za raspršivanje. Formulacije za injekcije mogu biti u obliku jedinične doze, npr. U ampulama ili u višedoznim kontejnerima, i mogu sadržati dodate konzervanse.
[0153] Alternativno, injekciona formulacija se može pružiti u obliku praha za rekonstituciju sa odgovarajućim nosačem, uključujući, ali bez ograničenja, sterilnu vodu bez pirogena, pufer, rastvor dekstroze, itd., pre upotrebe. U tom cilju, aktivno jedinjenje može se osušiti bilo kojom tehnikom poznatom u struci, kao što je liofilizacija, i rekonstituisati pre upotrebe.
[0154] Za transmukoznu primenu, u formulaciji se koriste penetranti koji odgovaraju barijeri koja se prožima. Takvi penetranti su poznati u struci.
[0155] Za oralnu primenu, farmaceutskog sastava mogu biti u obliku, na
Primer, pastila, tableta ili kapsula pripremljenih na uobičajeni način sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima, kao što su: vezivni agensi (npr. preželatinizirani kukuruzni skrob, polivinilpirolidon ili hidroksipropil metilceluloza); punila (npr. laktoza, mikrokristalna celuloza ili kalcijum hidrogenfosfat); lubrikanti (npr. magnezijum stearat, talk ili silicijum dioksid); agensi za razgradnju (npr. krompirov skrob ili
4
natrijum skrob glikolat); i/ili agensi za vlaženje (npr. natrijum lauril sulfat). Tablete mogu biti obložene postupcima dobro poznatim u struci, na
Primer, šećerima, filmovima ili enteričkim oblogama.
[0156] Tečni preparati za oralnu primenu mogu biti u obliku, na
Primer, eliksira, rastvora, sirupa ili suspenzija, ili mogu biti predstavljeni kao suvi proizvod za pripremu u vodi sa drugim odgovarajućim nosačem. Takvi tečni preparati mogu se pripremiti na uobičajeni način sa farmaceutski prihvatljivim aditivima kao što su: suspendujući agensi (npr. sorbitol sirup, derivati celuloze ili hidrogenizovane jestive masti); agensi za emulgovanje (npr. lecitin ili bagrem); nevodni nosači (npr. bademovo ulje, masni estri, etil alkohol, cremophore™ ili fragmentisano biljno ulje); i konzervansi (npr. metil ili propil-p-hidroksibenzoati ili sorbinska kiselina). Preparati takođe mogu sadržati puferske soli, konzervanse, agense za aromatizaciju, bojenje i zaslađivanje, prema potrebi.
[0157] Preparati za oralnu primenu mogu biti pogodno formulisani da daju kontrolisano oslobađanje aktivnog jedinjenja ili proleka, kao što je dobro poznato.
[0158] Za bukalnu primenu, smeše mogu biti u obliku tableta ili pastila formulisanih na uobičajeni način.
[0159] Za rektalni i vaginalni način primene, aktivno jedinjenje mogu se formulisati kao rastvor (za zadržavanje klistira) supozitorijuma ili masti koje sadrže konvencionalne baze supozitorijuma, kao što su kakao puter ili drugi gliceridi.
[0160] Za nazalnu primenu ili primenu inhalacijom ili insuflacijom, aktivno jedinjenje, hidrat, solvat, N-oksid, farmaceutski prihvatljiva so ili prolekovi mogu se pogodno isporučiti u obliku aerosolnog spreja iz pakovanja pod pritiskom ili nebulizatora uz upotrebu pogodnog propelanta, npr.) dihlorodifluorometana, trihlorofluorometana, dihlorotetrafluoroetana, fluorougljenika, ugljen-dioksida ili drugog pogodnog gasa. U slučaju aerosola pod pritiskom, dozna jedinica se može odrediti pružanjem ventila za isporuku odmerene količine. Kapsule i kertridži za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru (na
Primer kapsule i kertridži koji se sastoje od želatina) mogu se formulisati tako da sadrže mešavinu praha jedinjenja i pogodnu bazu u obliku praha, poput laktoze ili skroba.
[0161] Specifični
Primer formulacije vodene suspenzije pogodne za nazalnu primenu pomoću komercijalno dostupnih sprejeva za nos uključuju naredne sastojke: aktivno jedinjenje ili prolek (0,520 mg/ml); benzalkonijum hlorid (0,10,2 mg/ml); polisorbat 80 (TWEEN® 80; 0,55 mg/ml); natrijum karboksimetilceluloza ili mikrokristalna celuloza (115 mg/ml); feniletanol (14 mg/ml); i dekstroza (2050 mg/ml). pH finalne suspenzije može se prilagoditi u rasponu od oko pH 5 do pH 7, gde je pH vrednost oko pH 5,5 tipična.
[0162] Naredni specifični
Primer vodene suspenzije pogodne za primenu jedinjenja inhalacijom sadrži 20 mg/ml jedinjenja ili proleka, 1% (v/v) polisorbata 80 (TWEEN® 80), 50 mM citrata i/ili 0,9% natrijum hlorida.
[0163] Za očnu primenu, aktivno jedinjenje ili prolekovi mogu se formulisati kao rastvor, emulzija, suspenzija itd. pogodni za primenu u oko. U struci su poznati različiti nosači pogodni za primenu jedinjenja u oko. Konkretni
Primeri koji nisu ograničavajući su opisani u SAD patentima br.6,261,547;
6,197,934; 6,056,950; 5,800,807; 5,776,445; 5,698,219; 5,521,222; 5,403,841;
5,077,033; 4,882,150; i 4,738,851.
[0164] Za produženo primenu, aktivna jedinjenja ili prolekovi mogu se formulisati kao depo preparati za primenu implantacijom ili intramuskularnom injekcijom. Aktivni sastojak može biti formulisan sa odgovarajućim polimernim ili hidrofobnim materijalima (npr. kao emulzija u prihvatljivom ulju) ili jonoizmenjivačkim smolama ili kao teško rastvorljivi derivati, npr. kao slabo rastvorljiva so. Alternativno, mogu se koristiti sistemi za transdermalnu primenu proizvedeni kao lepljivi disk ili flaster koji polako oslobađaju aktivno jedinjenje za perkutanu apsorpciju. U tom cilju, pojačivači permeacije mogu se koristiti za olakšavanje transdermalne penetracije aktivnih jedinjenja. Pogodni transdermalni flasteri opisani su u, na
Primer, SAD patentima br.5,407,713; 5,352,456; 5,332,213; 5,336,168; 5,290,561; 5,254,346; 5,164,189; 5,163,899; 5,088,977; 5,087,240; 5,008,110; i 4,921,475.
[0165] Alternativno, mogu se koristiti i drugi sistemi za isporuku lekova. Lipozomi i emulzije su dobro poznati
Primeri nosača koji se mogu koristiti za isporuku aktivnih jedinjenja ili prolekova. Određeni organski rastvarači, poput dimetilsulfoksida (DMSO), takođe se mogu koristiti, mada obično po cenu veće toksičnosti.
[0166] Po želji, farmaceutski sastavi se mogu predstaviti u pakovanju ili uređaju za isporuku koji može sadržati jedan ili više jediničnih oblika doziranja koji sadrže aktivno jedinjenje. Pakovanje može, na
Primer, sadržati metalnu ili plastičnu foliju, kao što je blister pakovanje. Pakovanju ili uređaju za izdavanje mogu biti priložena uputstva za primenu.
C. Doziranja
[0167] Jedinjenje pirazola ili kombinacije jedinjenja pirazola će se generalno koristiti u količini koja je efikasna za postizanje željenog rezultata, na
Primer, u količini koja je efikasna za tretman ili sprečavanje određenog stanja.
Jedinjenja pirazola ili njihovi sastavi mogu se primenjivati terapeutski radi postizanja terapijske koristi ili profilaktički radi postizanja profilaktičke koristi. Terapijska korist znači iskorenjivanje ili ublažavanje osnovnog poremećaja koji se tretira i/ili iskorenjivanje ili ublažavanje jednog ili više simptoma povezanih sa osnovnim poremećajem, tako da pacijent izveštava o poboljšanju osećaja ili stanja, bez obzira što pacijent i dalje može biti pogođen sa osnovnim poremećajem. Na
Primer, primena jedinjenja pacijentu koji pati od alergije pruža terapeutsku korist ne samo kada je osnovni alergijski odgovor iskorenjen ili poboljšan, već i kada pacijent prijavi smanjenje ozbiljnosti ili trajanja simptoma povezanih sa alergijom nakon izloženost alergenu. Kao još jedan
Primer, terapijska korist u kontekstu astme uključuje poboljšanje disanja nakon pojave astmatičnog napada ili smanjenje učestalosti ili težine astmatičnih epizoda. Terapijska korist takođe uključuje zaustavljanje ili usporavanje napredovanja bolesti, bez obzira da li je ostvareno poboljšanje.
[0168] Kao što je poznato stručnjacima, poželjna doza jedinjenja pirazola takođe će zavisiti od različitih faktora, uključujući uzrast, težinu, opšte zdravlje i ozbiljnost stanja pacijenta koji se tretira. Doziranje će takođe možda trebati da se prilagodi polu pojedinca i/ili plućnom kapacitetu pojedinca, kada se pruža inhalacijom. Doziranje se takođe može prilagoditi osobama koje pate od više od jednog stanja ili onim osobama koje imaju dodatna stanja koja utiču na kapacitet pluća i sposobnost normalnog disanja, na
Primer, emfizem, bronhitis, upala pluća i respiratorne infekcije. Doziranje i učestalost primene jedinjenja pirazola ili njihovih sastava takođe će zavisiti od toga da li su jedinjenja pirazola formulisana za tretman akutnih epizoda nekog stanja ili za profilaktički tretman poremećaja. Stručnjak će moći da odredi optimalnu dozu za određenog pojedinca.
[0169] Za profilaktičku primenu, jedinjenje pirazola, kombinacije jedinjenja pirazola ili njihove smeše mogu se primeniti kod pacijenta sa rizikom od razvoja jednog od prethodno opisanih stanja. Na
Primer, ako je nepoznato da li je pacijent alergičan na određeni lek, jedinjenje pirazola, kombinacije jedinjenja pirazola ili njihove smeše mogu se primeniti pre primene leka kako bi se izbegao ili ublažio alergijski odgovor na lek. Alternativno, profilaktička primena se može koristiti za izbegavanje ili ublažavanje pojave simptoma kod pacijenta sa dijagnozom osnovnog poremećaja. Na
Primer, jedinjenje pirazola ili njegov sastav mogu se primeniti kod osobe koja pati od alergije pre očekivane izloženosti alergenu. Jedinjenje pirazola, kombinacije jedinjenja pirazola ili njihove smeše, takođe se mogu profilaktički primenjivati kod zdravih osoba koje su više puta izložene agensima poznatim za jednu od gore opisanih bolesti kako bi se sprečio početak poremećaja. Na
Primer, jedinjenje pirazola, kombinacije jedinjenja pirazola ili njihove smeše mogu se primenjivati kod zdrave osobe koja je više puta izložena alergenu za koji je poznato da izaziva alergiju, kao što je lateks, u pokušaju da se spreči razvoj alergije kod pojedinca. Alternativno, jedinjenje pirazola, kombinacije jedinjenja pirazola ili njihovi sastavi, mogu se primeniti kod pacijenta koji pati od astme pre nego što učestvuje u aktivnostima koje pokreću napade astme kako bi se smanjila težina ili u potpunosti izbegla epizoda astme.
[0170] Efikasne doze se mogu u početku proceniti iz in vitro testova. Na
Primer, početna doza za upotrebu kod pacijenta može se formulisati za postizanje koncentracije aktivnog jedinjenja u krvi ili serumu koja je na ili iznad IC50 ili EC50 određenog jedinjenja mereno in vitro testom. Doze se mogu izračunati za postizanje takvih koncentracija u krvi ili serumu u cirkulaciji, uzimajući u obzir bioraspoloživost određenog jedinjenja. Fingl & Woodbury, „General Principles,“ In: Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, pages 1-46, Pergamon Press, i reference koje su tamo navedene, pružaju dodatne smernice u vezi sa efikasnim dozama.
[0171] U nekim otelotvorenjima, obelodanjena jedinjenja imaju EC50 viši od 0 do 20 µM, kao što je viši od 0 do 10 µM, viši od 0 do 5 µM, viši od 0 do 1 µM, viši od 0 do 0,5 µM ili viši od 0 do 0,1 µM.
[0172] Početne doze se takođe mogu proceniti iz in vivo podataka, kao što su životinjski modeli. Životinjski modeli korisni za ispitivanje efikasnosti jedinjenja za tretman ili prevenciju različitih gore opisanih bolesti dobro su poznati u struci.
Prikladni životinjski modeli preosetljivosti ili alergijskih reakcija opisani su kod Foster, (1995) Allergy 50(21Suppl):6-9, discussion 34-38 i Tumas i dr., (2001), J. Allergy Clin. Immunol.107(6): 1025-1033. Pogodni životinjski modeli alergijskog rinitisa opisani su kod Szelenyi i dr., (2000), Arzneimittelforschung 50(11): 1037-42;
Kawaguchi i dr., (1994), Clin. Exp. Allergy 24(3):238-244 i Sugimoto i dr., (2000), Immunopharmacology 48(1):1-7. Stručnjaci mogu da prilagode takve informacije kako bi odredile doze pogodne za primenu kod ljudi.
[0173] Količine doziranja obelodanjenih jedinjenja pirazola će obično biti u rasponu od oko više od 0 mg/kg/dan, kao što je 0,0001 mg/kg/dan ili 0,001 mg/kg/dan ili 0,01 mg/kg/dan, do barem oko 100 mg/kg/dan. Tipičnije, doza (ili efektivna količina) može biti u rasponu od oko 0,0025 mg/kg do oko 1 mg/kg primenjena barem jednom dnevno, kao što je od 0,01 mg/kg do oko 0,5 mg/kg ili od oko 0,05 mg/kg do oko 0,15 mg/kg. Ukupna dnevna doza tipično je u rasponu od oko 0,1 mg/kg do oko 5 mg/kg ili do oko 20 mg/kg na dan, kao što je od 0,5 mg/kg do oko 10 mg/kg na dan ili od oko 0,7 mg/kg na dan do oko 2,5 mg/kg/dan. Količine doziranja mogu biti više ili niže u zavisnosti, između ostalih faktora, aktivnosti jedinjenja pirazola, njegove bioraspoloživosti, načina primene i različitih gore navedenih faktora.
[0174] Količina doze i interval doziranja mogu se prilagoditi pojedincima kako bi se pružili nivoi jedinjenja pirazola u plazmi koji su dovoljni za održavanje terapeutskog ili profilaktičkog efekta. Na
Primer, jedinjenja se mogu primenjivati jednom dnevno, više puta dnevno, jednom nedeljno, više puta nedeljno (npr. Svaki drugi dan), jednom mesečno, više puta mesečno ili jednom godišnje, u zavisnosti od, između ostalog, načina primene, specifične indikacije koja se tretira i procene lekara koji propisuje lek. Stručnjaci će moći da optimizuju efikasne lokalne doze bez nepotrebnog eksperimentisanja.
[0175] Sastavi koji sadrže jedno ili više obelodanjenih jedinjenja pirazola tipično sadrže više od 0 do 99% jedinjenja pirazola, ili jedinjenja, i/ili drugog terapeutskog agensa u ukupnim težinskim procentima. Tipičnije, sastavi koje sadrže jedno ili više obelodanjenih jedinjenja pirazola sadrže od oko 1 do oko 20 ukupnih težinskih procenata jedinjenja pirazola i drugog terapijskog agensa i od oko 80 do oko 99 težinskih procenata farmaceutski prihvatljivog aditiva.
[0176] Poželjno je da jedinjenje pirazola, kombinacije jedinjenja pirazola ili njihovi sastavi pružaju terapeutsku ili profilaktičku korist bez izazivanja značajne toksičnosti. Toksičnost jedinjenja pirazola može se odrediti pomoću standardnih farmaceutskih postupaka. Odnos doze između toksičnog i terapijskog (ili profilaktičkog) efekta je terapeutski indeks. Poželjna su jedinjenja pirazola koja pokazuju visoke terapijske indekse.
IV. Primeri
Primer 1
Priprema amina 106:
[0177]
[0178] 2-(1H-pirazol-3-il)piridin (10 g) je suspendovan u koncentrisanoj sulfonskoj kiselini (30 mL), zatim je zadimljena azotna kiselina (6,5 mL, 2 ekv.) dodata rastvoru kapanjem uz mešanje. Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Ugašena je sipanjem u ledenu vodu (500 mL). Vodeni rastvor je neutralizovan dodavanjem čvrstog natrijum karbonata, dok pH nije dostigao oko 8. Beli talog je prikupljen filtracijom, opran sa vodom i osušen kako bi se dobio 2-(4-nitro-1H-pirazol-3-il)piridin 102 (13 g, 99% prinos).
[0179] 2-(4-nitro-1H-pirazol-3-il)piridin 102 (2 g), i 1-bromo-3-etoksiciklobutan (90% trans izomer, 2 g) su suspendovani u THF (20 mL) i DMF (10 mL). Natrijum hidrid (60% u ulju, 670 mg, 1,5 ekv.) je dodat reakciji. Reakcioni rastvor je zagrejan na 100 °C tokom 3 dana i zatim je isparen. Ostatak je prečišćen combiflash hromatografijom (EtOAc u heksanima = 10 - 100%) kako bi se dobio proizvod 104.
[0180] Jedinjenje 104 je rastvoreno u EtOAc (100 mL) i napunjeno sa 10% Pd-C katalizatorom (200 mg). Reakciona smeša je mućkana pod 276kPa (40 psi) vodonika tokom 1 sata. LC-MS je ukazao na potpunu redukciju nitro grupe.
Katalizator je filtriran kroz celit i opran sa EtOAc (5 x 20 mL). Filtrat je koncentrovan kako bi se dobio amin 106 (1,4 g, 52% prinos iz dva koraka).
Primer 2
Primerna sinteza I-28: N-(1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamida.
[0181]
[0182] Jedinjenje 106 (700 mg), 5-bromo-2-fuorinska kiselina (622 mg, 1,2 ekv.), i 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (HATU) (1,54 g, 1,5 ekv.) su rastvoreni u THF (30 mL) i diizopropiletilamin (DIPEA) (0,7 mL, 1,5 ekv.) je dodat rastvoru. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i isparena. Ostatak je prečišćen combiflash hromatografijom (EtOAc u heksanima = 10 - 100%) kako bi se dobio proizvod 108 (1 g, 87% prinos).
[0183] Jedinjenje 108 (1g), pirazol-4-boronska kiselina (780 mg, 3 ekv.), Na2CO3 (2,45 g, 10 ekv.) i PdCl2 (dppf)2 (250 mg) su mešani u dioksanu (15 mL) i vodi (15 mL). Reakciona smeša je zagrejana na 100 °C preko noći. LC-MS je ukazao na potpunu konverziju u proizvod. Reakciona smeša je isparena i prečišćena combiflash hromatografijom (2,0 M NH3/MeOH u DCM = 0 - 20%) kako bi se dobio željeni proizvod I-28 (750 mg, 77% prinos).<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13,25 (br, 1H), 11,63 (s, 1H), 8,72 (dd, J = 6,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,06 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,26 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,77 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 4,60 (p, J= 7,8 Hz, 1H), 3,83 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 3,40 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 1,13 (t, J = 6,9 Hz, 3H); LCMS: čistoća: 100%; MS (m/e): 419,60 (MH+).
Primer 3
Priprema 2-metil-1-(4-nitro-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ola (110).
[0184]
[0185] Natrijum hidrid (1,657 g, 41,4 mmol) je izmeren i dodat suvoj reakcionoj cevi sa magnetnom mešalicom i ohlađen do 0 °C. Ovo je pažljivo suspendovano u 86 mL THF i sistem je ispran sa azotom. 2-(4-Nitro-1H-pirazol-3-il)piridin (3,928 g, 20,7 mmol) je dodat u 40 mL dimetilformamida praćeno sa 7 mL dimetilformamidnim ispiranjima. Ovo je mešano 30 minuta na 0 °C praćeno sa 30 minuta na sobnoj temperaturi. Ovo je zatim ohlađeno nazad do 0 °C i izobutilen oksid (5,5 mL, 61,9 mmol) je dodat. Reakcija je mešana uz zagrevanje do sobne temperature, zagrevano 3 sata na 100 °C i mešano preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je ponovo napunjena sa natrijum hidridom (0,445 g, 11,2 mmol) i izobutilen oksidom (1,8 mL, 20,3 mmol) i zagrevana još 2 sata na 100 °C. Reakcija je ugašena sa vodom i koncentrovana do suvoće; ostatak je podeljen između zasićenog vodenog natrijum bikarbonata i etil acetata. Vodeni sloj je ekstrahovan još tri puta sa etil acetatom i kombinovani organski sloj je opran sa rasolom i osušen preko natrijum sulfata. Rastvor proizvoda je filtriran, koncentrovan na silicijum dioksidu i prečišćen hromatografijom kolone. Nakon sušenja, 1,92 g jedinjenja iz naslova 110 dobijeno je u dve serije (35% prinos).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (s, 1H), 8,72 - 8,45 (m, 1H), 7,95 - 7,88 (m, 1H), 7,71 - 7,65 (m, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,14 (s, 2H), 1,14 (s, 6H). m/z = 263 (M+H)<+>.
Primer 4
Priprema 1-(4-amino-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ola 112.
[0186]
1
[0187] 2-metil-1-(4-nitro-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol 110 (0,994 g, 3,8 mmol) je dodat Parr reakcionoj boci u 100 mL etil acetata. Ovo je stavljeno pod azot i napunjeno sa (mokrim) 10% Pd na ugljeniku (0,404 g, 0,2 mmol). Ovo je stavljeno pod 414kPa (60 psi) vodonik preko noći na Parr hidrogenizatoru. Reakcija je filtrirana kroz celit sa ispiranjima metanolom, koncentrovana na silicijum dioksidu i prečišćena hromatografijom kolone.0,723 g jedinjenja iz naslova 112 dobijeno je nakon sušenja pod visokim vakuumom (82% prinos).
<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (ddt, J = 5,0, 1,9, 0,9 Hz, 1H), 7,85 - 7,71 (m, 2H), 7,23 - 7,11 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,68 (s, 1H), 3,92 (s, 2H), 1,08 (s, 6H). m/z = 233 (M+H)<+>.
Primer 5
Priprema 5-bromo-N-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamida 114.
[0188]
[0189] 5-Bromofuran-2-karboksilna kiselina (0,148 g, 0,77 mmol) je izmerena i dodata boci sa magnetnom mešalicom. Ovo je rastvoreno u 33 mL dihlorometana i diizopropiletilamin (0,20 mL, 1,2 mmol) je dodat praćeno sa HATU (0,381 g, 1,0 mmol). Ovo je mešano 30 minuta na sobnoj temperaturi i 1-(4-amino-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol 112 (0,214 g, 0,92 mmol) je dodat u rastvor 13 mL dihlorometana. Reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Ovo je koncentrovano direktno na silicijum dioksidu i prečišćeno hromatografijom kolone. Nakon sušenja, 0,358 g jedinjenja iz naslova 114 je dobijeno. (96% maseni balans na osnovu aminopirazola; hidroksibutil-povezani nusproizvodi su ostali u prečišćenom proizvodom. Ovo je korišćeno direktno.)
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,82 (s, 1H), 8,65 (ddd, J = 5,0, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,02 - 7,90 (m, 2H), 7,41 (ddd, J = 7,2, 5,0, 1,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 1,12 (s, 6H). m/z = 405/407 (M+H)<+>(izotopi broma).
2
Primer 6
Priprema I-1: N-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0190]
[0191] 5-bromo-N-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid 114 (49 mg, 0,12 mmol) u 1,7 mL unapred pomešanog 7/3 dimetoksietan/etanol rastvora je dodato mikrotalasnoj reakcionoj boci sa magnetnom mešalicom. (1-metil-1H-pirazol-4-il)boronska kiselina (99 mg, 0,78 mmol) je izmerena i dodata boci.2M rastvora vodenog natrijum karbonata (0,41 mL, 0,82 mmol) je dodato, i reakcija je podvrgnuta snažnom prskanju azota ispod površine. Pd[P(Ph)3]2Cl2 (16 mg, 0,02 mmol) je dodati, cev je zapečaćena pod azotom i zatim zagrevana 30 minuta u mikrotalasnoj na 130° C. Reakcija je obrađena u cevi, uz najpre razblaživanje sa etil acetatom. Ovo je oprano sukcesivno sa rasolom, 1M rastvora vodenog natrijum hidroksida, i rasolom, uz pipetiranje vodenog sloja sa dna cevi. Vodeni sloj je ekstrahovan dvaput sa etil acetatom i kombinovani organski sloj je osušen u boci preko natrijum sulfata. Rastvor proizvoda je filtriran u drugoj boci, isparen, i prečišćen preparativnom HPLC. Nakon sušenja, 6 mg jedinjenja iz naslova I-1 dobijeno je kao TFA so (10% prinos; dodatnih 12 mg manje čistog proizvod je dobijeno).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,75 (ddd, J = 5,0, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,02 (dt, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,99 - 7,92 (m, 1H), 7,90 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,43 (ddd, J = 7,3, 4,9, 1,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,12 (s, 6H). m/z = 407 (M+H)<+>.
Primer 7
Priprema I-3: N-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0192]
[0193] 5-bromo-N-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid 114 (0,289 g, 0,71 mmol) je izmeren i dodat mikrotalasnoj reakcionoj cevi sa magnetnom mešalicom. Pirazol-4-boronska kiselina (0,511 g, 4,6 mmol) je dodata praćeno sa 10 mL 7:3 dimetoksietan/etanol rastvora. Natrijum karbonat (0,514 g, 4,8 mmol) je rastvoren u 2,42 mL vode i dodat reakciji. Ovo je podvrgnuto snažnom prskanju azota ispod površine. Pd└P(Ph)3┘2Cl2 (60 mg, 0,09 mmol) je dodat, cev je zapečaćena pod azotom i zatim zagrevana 30 minuta u mikrotalasnoj na 130° C.
[0194] Rastvor je razređen u etil acetatu i najpre opran sa rasolom, zatim 1M vodeni natrijum hidroksidom, i opet sa rasolom pre sušenja preko natrijum sulfata. (Bazno ispiranje je analizirano za željeni proizvod kako bi se pratio potencijalni gubitak vodenog sloja.) Rastvor proizvoda je filtriran, koncentrovan na silicijum dioksidu i prečišćen hromatografijom kolone. 0,180 g jedinjenja iz naslova I-3 dobijeno je nakon sušenja (64% prinos).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,27 (s, 1H), 11,67 (s, 1H), 8,74 (ddd, J = 5,0, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,10 - 7,80 (m, 3H), 7,43 (ddd, J = 7,3, 5,0, 1,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 1,13 (s, 6H). m/z = 393 (M+H)<+>.
Primer 8
Priprema I-4: terc-butil 4-(5-((1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilat.
[0195]
[0196] 5-bromo-N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid (2,435 g, 6,0 mmol) je izmeren i dodat reakcionoj cevi sa magnetnom mešalicom.1-Boc-pirazol-4-boronska kiselina pinakol estar (3,535 g, 12,0 mmol) je dodat i ovo je rastvoreno u 60 mL dimetilformamida. Cezijum karbonat (3,916 g, 12,0 mmol) je izmeren i dodat i reakcija je podvrgnuta snažnom prskanju azota ispod površine. Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2 (0,491 g, 0,60 mmol) je dodata praćeno sa Ag2O (1,391 g, 6,0
4
mmol). Cev je zapečaćena pod azotom i mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je zatim kombinovan sa 0,64 mmol probnim postupkom reakcije pod istim uslovima i filtriran kroz celit sa ispiranjima etil acetatom. Filtrat je koncentrovan do suvoće i podeljen između etil acetat i voda. Vodeni sloj je ekstrahovan još tri puta sa etil acetatom i kombinovani organski sloj je opran sa rasolom i osušen preko natrijum sulfata. Rastvor proizvoda je filtriran, koncentrovan na silicijum dioksidu i prečišćen hromatografijom kolone. Čisti fragmenti su kombinovani, koncentrovani i osušeni pod visokim vakuumom kako bi se dobilo 2,2 g jedinjenja iz naslova I-4 (69% ukupni prinos).<1>H NMK (300 MHz, Hloroform-d) δ 11,83 (s, 1H), 8,69 (ddd, J = 5,0, 1,9, 1,0 Hz, 1H), 8,60 - 8,33 (m, 2H), 8,29 - 7,91 (m, 2H), 7,79 (ddd, J = 8,1, 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 6,62 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,51 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,72 (s, 9H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H). m/z = 493 (M+H)<+>.
Primer 9
Priprema 2-bromo-N-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamida 116.
[0197]
[0198] 2-Bromotiazol-4-karboksilna kiselina (0,257 g, 1,2 mmol) je izmerena i dodata boci sa magnetnom mešalicom i stavljena u 53 mL dihlorometana.
Diizopropiletilamin (0,322 mL, 1,8 mmol) je dodat praćeno sa HATU (0,611 g, 1,6 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 60 minuta.1-(4-Amino-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol 112 (0,344 g, 1,5 mmol) je dodata u 21 mL rastvora dihlorometana i reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Ovo je koncentrovano direktno na silicijum dioksidu i prečišćeno hromatografijom kolone. Za fragmente koji sadrže proizvod je otkriveno da svi sadrže hidroksiazabenzotriazol kao zagađivač. Oni su koncentrovani i podeljeni između etil acetata i zasićenog vodenog natrijum bikarbonata. Vodeni sloj je opran sa etil acetatom dok proizvod nije potpuno ekstrahovan. Kombinovani organski sloj je opran sa rasolom i osušen preko natrijum sulfata. Filtracija, koncentrovanje i sušenje pod visokim vakuumom dali su 0,429 g čistog jedinjenja iz naslova 114 (82% prinos).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,23 (s, 1H), 8,70 - 8,57 (m, 1H), 8,42 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,06 - 7,87 (m, 2H), 7,39 (ddd, J = 7,3, 4,9, 1,5 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 1,12 (s, 6H). m/z = 422/424 (M+H)<+>(izotopi broma).
Primer 10
Priprema II-1: N-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0200] 2-Bromo-N(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid 116 (0,212 g, 0,50 mmol) je izmeren i dodat mikrotalasnoj reakcionoj boci sa magnetnom mešalicom. 1-Boc-pirazol-4-boronska kiselina pinakol estar (0,944 g, 3,2 mmol) je dodat praćeno sa 4,9 mL dimetoksietana i 2,1 mL etanola. Natrijum karbonat (0,362 g, 3,4 mmol) je rastvoren u 1,7 mL vode i dodat reakciji. Rastvor je podvrgnut snažnom prskanju azota ispod površine i Pd[P(Ph)3]2Cl2 (60 mg, 0,09 mmol) je dodat. Cev je zapečaćena pod azotom i zagrevana 30 minuta u mikrotalasnoj na 130° C.
[0201] Rastvor je razređen u etil acetatu i opran sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i rasolom. Emulgovani sloj je ekstrahovan tri puta sa etil acetatom i kombinovani organski sloj je osušen preko natrijum sulfata. Ovo je filtrirano, koncentrovano i prečišćeno hromatografijom kolone kako bi se dobilo 0,160 g jedinjenja iz naslova II-1 nakon sušenja (78% prinos).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,42 (s, 1H), 12,21 (s, 1H), 8,77 (ddd, J = 5,0, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,44 - 8,05 (br s, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,03 - 7,90 (m, 2H), 7,42 (ddd, J = 7,4, 4,9, 1,4 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 1,13 (s, 6H). m/z = 410 (M+H)<+>.
Primer 11
Priprema 11-11: N-(1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0202]
[0203] Jedinjenje 106 (680 mg), 2-bromotiazol-4-karboksilna kiselina (658 mg, 1,2 ekv.), i HATU (1,5 g, 1,5 ekv.) su rastvoreni u THF (30 mL) i DIPEA (0,7 mL, 1,5 ekv.) je dodat rastvoru. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i isparena. Ostatak je prečišćen combiflash hromatografijom (EtOAc u heksanima = 10 - 100%) kako bi se dobio proizvod 118 (980 mg, 83% prinos).
[0204] Jedinjenje 118 (1g), pirazol-4-boronska kiselina (750 mg, 3 ekv.), Na2CO3 (2,37 g, 10 ekv.) i PdCl2(dppf)2 (200 mg) su mešani u dioksanu (15 mL) i vodi (15 mL). Reakciona smeša je zagrejana na 100 °C preko noći. LC-MS je ukazao na potpunu konverziju u proizvod. Reakciona smeša je isparena i prečišćena combiflash hromatografijom (2,0 M NH3/MeOH u DCM = 0 - 20%) kako bi se dobio željeni proizvod II-11 (700 mg, 72% prinos).<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13,41 (br, 1H), 12,18 (s, 1H), 8,75 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,46 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,93 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 4,61 (p, J = 8,1 Hz, 1H), 3,84 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 3,41 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 1,13 (t, J = 6,9 Hz, 3H); LCMS: čistoća: 100%; MS (m/e): 436,56 (MH+).
Primer 12
Priprema 4-nitro-3-(trifluorometil)-1H-pirazola 120.
[0205]
[0206] 72 mL koncentrovan sumporna kiselina je dodata boci sa magnetnom mešalicom i ohlađena do 0°C.3-(trifluorometil)-pirazol (12,070 g, 88,70 mmol) je izmeren i dodat postepeno. Levak za dodavanje je pričvršćen i napunjen sa 90% zadimljenom azotnom kiselinom (36 mL, 766 mmol). Ovo je dodato kapanjem na 0 °C, i reakcija je mešana uz zagrevanje do sobne temperature preko noći. Reakcija je zatim ponovo napunjena sa istom azotnom kiselinom koja je opisana iznad (19 mL, 404 mmol) na sobnoj temperaturi i zatim zaustavljena. Mešanje na sobnoj temperaturi nastavljeno je preko noći.
[0207] Reakcija je sipana preko leda i neutralizovana sporim dodavanjem 200 g natrijum karbonata. pH je prilagođen do 6 sa 1M hlorovodonične kiseline i rastvor je ekstrahovan šest puta sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran, i koncentrovan do ulja. Ovo je kristalizovano, i čvrsta materija je opran sa minimalnim dihlorometanom kako bi se dobilo 3,250 g jedinjenja iz naslova 120 nakon sušenja. Druga serija je izolovana iz filtrata kako bi se dobilo još 1,752 g proizvoda (31% prinos). Dodatni proizvod je ostao u filtratu.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,16 (s, 1H). m/z = 180 (M-H)-.
Primer 13
Priprema 3-(4-nitro-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)ciklobutan-1-ona 122.
[0208]
[0209] Jedinjenje 120 (1,2356 g, 6,82 mmol) je osušeno u tarovanoj reakcionoj boci i izmereno. Ovo je stavljeno u 22 mL tetrahidrofurana, i dodata je magnetna mešalica.
3-Bromociklobutan-1-on (1,3837 g, 9,29 mmol) je izmeren u tarovanoj boci i dodat reakciji u 11 mL rastvora tetrahidrofurana. Kalijum karbonat (1,417 g, 10,25 mmol) je izmeren i dodat, i reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi.
[0210] Reakcija je zatim ponovo napunjena sa 3-bromociklobutan-1-onom (1,232 g, 8,27 mmol) u 5 mL tetrahidrofurana i mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim koncentrovana kako bi se uklonio THF, i podeljena je između etil acetat i voda. Vodeni sloj je ekstrahovan još tri puta sa etil acetatom i kombinovani organski sloj je opran sa rasolom i osušen preko natrijum sulfata. Ovo je filtrirano i koncentrovano i spontano je kristalizovano. Čvrsta materija je prikupljena, oprana sa minimalnom zapreminom dihlorometana i osušeno pod visokim vakuumom kako bi se dobilo 677,2 mg jedinjenja iz naslova 122. Druga serija izolovana nakon kristalizacije filtrata dala je još 432,2 mg proizvoda 122 (65% prinos). ID NOE eksperiment potvrdio je N1 raspored alkilacije pirazol a.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,44 (s, 1H), 5,34 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 6,7 Hz, 4H). Matični jon nije primećen.
Primer 14
Priprema (1s,3s)-3-(4-nitro-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)ciklobutan-1-ola
[0211]
[0212] Jedinjenje 122 (601,0 mg, 2,41 mmol) je osušeno u tarovanoj reakcionoj boci i izmereno. Ovo je rastvoreno u 12 mL metanola, dodata je magnetna mešalica, i rastvor je ohlađen do 0 °C. Natrijum borohidrid (137,9 mg, 3,64 mmol) je izmeren i dodat. Reakcija je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Nakon što je HPLC pokazao završetak, ovo je koncentrovano na silicijum dioksidu i prečišćeno hromatografijom kolone. Nakon sušenja, dobijeno je 536,2 mg jedinjenja iz naslova 124 (88% prinos).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,23 (s, 1H), 5,38 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,63 - 4,46 (m, 1H), 4,06 - 3,89 (m, 1H), 2,83 - 2,70 (m, 2H), 2,42 - 2,29 (m, 2H). m/z = 252 (M+H)<+>.
Primer 15
Priprema 1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-4-nitro-3-(trifluorometil)-1H-pirazola 126.
[0213]
[0214] Jedinjenje 124 (189,6 mg, 0,76 mmol) je prebačeno u reakcionu cev sa magnetnom mešalicom u 5 mL dihlorometana. Srebro triflat (586,2 mg, 2,28 mmol) je izmeren i dodat, i 2,6-di-t-butilpiridin je dodat (0,58 mL, 2,62 mmol). Reakcija je ohlađena do 0 °C i etil jodid je dodat (0,20 mL, 2,50 mmol). Kada za hlađenje je zatim uklonjena, i ovo je mešano preko noći na sobnoj temperaturi. Ova reakcija je kombinovana sa drugom (46,0 mg, 0,18 mmol) obradom pod istim uslovima i filtrirana kroz celit sa ispiranjima dihlorometanom. Filtrat je koncentrovan na silicijum dioksidu i prečišćen hromatografijom kolone. Nakon sušenja, dobijeno je 172,8 mg čistog jedinjenja iz naslova 126 (66% prinos).
<1>H NMR (300 MHz, Hloroform-d) δ 8,33 (s, 1H), 4,46 (tt, J = 9,0, 7,5 Hz, 1H), 3,90 (tt, J = 7,5, 6,4 Hz, 1H), 3,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,03 - 2,91 (m, 2H), 2,57 - 2,44 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H). m/z = 280 (M+H)<+>.
Primer 16
Priprema 1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-amina 128.
[0215]
[0216] Jedinjenje 126 (231,4 mg, 0,83 mmol) je dodato Parr reakcionoj boci u 30 mL etil acetata. Ovo je stavljeno pod azot i napunjeno sa (mokrim) 10% Pd na ugljeniku (90,1 mg, 0,04 mmol). Ovo je stavljeno pod 345kPa (50 psi) vodonik tokom 5 sati na Parr hidrogenizatoru. Reakcija je filtrirana kroz celit sa ispiranjima metanolom i koncentrovana do suvoće. HPLC je pokazao kompleksnu smešu.110,6 mg ovog ostatka je rastvoreno u 10 mL metanola. NiCl2• x hidrat (400,1 mg, 1,68 mmol kao heksahidrat) je izmereno i dodato, i smeša je ohlađena do 0 °C. Natrijum borohidrid (127,4 mg, 3,4 mmol) je izmeren i dodat polako, iz delova. Reakciji je omogućeno da se meša preko noći, uz zagrevanje do sobne temperature. Ovo je filtrirano kroz celit sa ispiranjima metanolom, koncentrovano na silicijum dioksidu i prečišćeno hromatografijom kolone. Nakon sušenja, dobijeno je 76,2 mg jedinjenja iz naslova kao ulje. (Preostali ostatak dobijen hidrogenizacijom je redukovan koristeći slične uslove i dodatnih 46,1 mg jedinjenja iz naslova 128 je dobijeno- 59% prinos).
<1>H NMR (300 MHz, Hloroform-d) δ 7,17 (s, 1H), 4,31 (tt, J = 9,1, 7,5 Hz, 1H), 3,82 (tt, J = 7,6, 6,5 Hz, 1H), 3,44 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,93 - 2,80 (m, 2H), 2,45 - 2,32 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3H). m/z = 250 (M+H)<+>.
Primer 17
Priprema 2-bromo-N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamida 130.
[0217]
[0218] 2-Bromotiazol-4-karboksilna kiselina (61,4 mg, 0,30 mmol) je izmerena i dodata boci sa magnetnom mešalicom i stavljena u 12 mL dihlorometana.
Diizopropiletilamin (0,077 mL, 0,44 mmol) je dodat praćeno sa HATU (145,4 mg, 0,38 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 45 minuta. Jedinjenje 128 (73 mg, 0,29 mmol) je dodato u 5 mL rastvora dihlorometana i reakcija je
1
mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Ovo je koncentrovano direktno na silicijum dioksidu i prečišćeno hromatografijom kolone. Koncentrovanje, zatim sušenje čistih fragmenata pod visokim vakuumom dali su 71,0 mg jedinjenja iz naslova 130 (55% prinos).
<1>H NMR (300 MHz, Hloroform-d) δ 9,12 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 4,52 -4,32 (m, 1H), 3,86 (tt, J = 7,6, 6,5 Hz, 1H), 3,46 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,91 (dddd, J = 9,3, 7,5, 6,5, 2,9 Hz, 2H), 2,52 (qdd, J = 9,9, 5,2, 2,6 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H). m/z = 439/441 (M+H)<+>(izotopi broma).
Primer 18
Priprema II-62: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0219]
[0220] Jedinjenje 130 (67,7 mg, 0,15 mmol) je prebačeno u mikrotalasnu reakcionu cev sa magnetnom mešalicom sa rastvorom (4,2 mL dimetoksietana i 3,0 mL etanola). 1-Boc-pirazol-4-boronska kiselina pinakol estar (290,6 mg, 1,0 mmol) je izmeren i dodat. Natrijum karbonat (109,0 mg, 1,0 mmol) je izmeren u tarovanoj boci, rastvoren u 1,0 mL vode, i dodat reakciji. Rastvor je podvrgnut snažnom prskanju azota ispod površine. Pd[P(Ph)3]2Cl2 (18,4 mg, 0,03 mmol) je izmeren i dodat i cev je zapečaćena pod azotom. Ovo je zagrejano 30 minuta na 100 °C u mikrotalasnoj. Rastvor je podeljen između etil acetata i zasićenog vodenog natrijum bikarbonata. Vodeni sloj je ekstrahovan još tri puta sa etil acetatom i kombinovani organski sloj je opran sa rasolom i osušen preko natrijum sulfata. Ovo je filtrirano, koncentrovano i podvrgnuto hromatografiji kolone. Najčistiji fragmenti su koncentrovani kako bi se dobila čvrsta supstanca koja je triturirana sa acetonitrilom i osušena pod visokim vakuumom kako bi se dobilo 8,0 mg jedinjenja iz naslova II-62. (Dodatni manje čist materijal je dobijen.)
<1>H NMR (300 MHz, Hloroform-d) δ 9,44 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,12 (s, 2H), 8,08 (s, 1H), 4,43 (ddd, J= 16,6, 9,3, 7,5 Hz, 1H), 3,87 (tt, J = 7,7, 6,4 Hz, 1H), 3,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,92 (dddd, J = 9,3, 7,5, 6,5, 3,3 Hz, 2H), 2,54 (tdd, J = 9,3, 7,7, 2,9 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H). m/z = 427 (M+H)<+>.
Primer 19
Priprema 2-bromo-N-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamida 132.
1 1
[0222] Bromotiazol-4-karboksilna kiselina (416,2 mg, 2,00 mmol) je izmerena i dodata boci sa magnetnom mešalicom i stavljena u 40 mL dihlorometana.
Diizopropiletilamin (0,52 mL, 3,0 mmol) je dodat praćeno sa HATU (990,4 mg, 2,60 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 45 minuta.1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-amin (329,4 mg, 2,00 mmol) je dodat u 10 mL rastvora dihlorometana i reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Ovo je koncentrovano direktno na silicijum dioksidu i prečišćeno hromatografijom kolone. Nakon sušenja, dobijeno je 471,6 mg jedinjenja iz naslova 132 (66% prinos- Dodatni manje čist materijal je dobijen).
<1>H NMR (300 MHz, Hloroform-d) δ 9,12 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 3,96 (s, 3H). m/z = 355/357 (M+H)<+>(izotopi broma).
Primer 20
Priprema II-63: N-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid trifluoroacetat so.
[0223]
[0224] Jedinjenje 132 (100,0 mg, 0,28 mmol) i 1-Boc-pirazol-4-boronska kiselina pinakol estar (531,4 mg, 1,80 mmol) su izmereni i dodati mikrotalasnoj reakcionoj cevi sa magnetnom mešalicom. 7,7 mL dimetoksietana i 5,5 mL etanola su dodati. Natrijum karbonat (200,2 mg, 1,89 mmol) je izmeren u tarovanoj boci, rastvoren u 2,0 mL vode, i dodat reakciji. Rastvor je podvrgnut snažnom prskanju azota ispod površine. Pd[P(Ph)3]2Cl2 (34,4 mg, 0,05 mmol) je izmeren i dodat i cev je zapečaćena pod azotom. Ovo je zagrejano 30 minuta na 100 °C u mikrotalasnoj. Ovo je koncentrovano kako bi se uklonio dimetoksietan i etanol i ekstrahovano je četiri puta sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je opran sa rasolom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ovo je prečišćeno preparativnom HPLC kako bi se dobilo jedinjenje II-64. Nakon sušenja, dobijeno je 54,3 mg jedinjenja iz naslova II-63 kao so trifluorosirćetne kiseline.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,61 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,25 (s, 2H), 3,95 (s, 3H). m/z = 343 (M+H)<+>.
1 2
Primer 21
Priprema (1s,3s)-3-(4-amino-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)ciklobutan-1-ola 134.
[0225]
[0226] (1s,3s)-3-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-4-nitro-1H-pirazol-1-il)ciklobutan-1-ol (1,070 g, 3,85 mmol) je izmeren i dodat boci sa magnetnom mešalicom, i rastvoren je u 98 mL etil acetata. Ovo je stavljeno pod azot i napunjeno sa (mokrim) 10% Pd na ugljeniku (117,8 mg, 0,014 mmol). Nakon detaljnog prečišćavanja sa azotom, ovo je mešano tokom 3 sata pod balonom vodonika. Reakcija je zatim filtrirana kroz celit sa ispiranjima viška etil acetata. Filtrat je koncentrovan i osušen kako bi se dobila kvantitativna količina jedinjenja iz naslova 134 kao pena. Ovo je korišćeno u narednoj reakcija bez daljeg prečišćavanja.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 - 8,31 (m, 1H), 7,79 - 7,62 (m, 1H), 7,35 - 7,22 (m, 2H), 5,26 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,34 - 4,18 (m, 1H), 3,93 (td, J = 7,4, 6,0 Hz, 1H), 2,71 (dtd, J = 8,7, 7,1, 3,0 Hz, 2H), 2,27 (qd, J = 8,7, 2,9 Hz, 2H). m/z = 249 (M+H)<+>.
Primer 22
Priprema 2-bromo-N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-hidroksiciklobutil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamida 136.
[0227]
[0228] Jedinjenje 134 (0,96 g, 3,85 mmol) je osušeno u tarovanoj reakcionoj boci i izmereno. Ovo je rastvoreno u 30 mL dihlorometana, i 10 mL dimetilformamida je dodato zajedno sa magnetnom mešalicom.
2-Bromotiazol-4-karboksilna kiselina (800,6 mg, 3,85 mmol) je izmerena i dodata.
1
Diizopropiletilamin (1,0 mL, 5,7 mmol) je dodata praćen sa HATU (1,901 g, 5,00 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Ovo je koncentrovano direktno na silicijum dioksidu i prečišćeno hromatografijom kolone. Koncentrovanje, zatim sušenje čistih fragmenta pod visokim vakuumom dali su 1,158 g jedinjenja iz naslova 136 (69% prinos).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,14 (s, 1H), 8,57 - 8,48 (m, 2H), 8,44 (s, 1H), 7,91 (ddd, J= 11,5, 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,52 (ddd, J = 8,4, 4,6, 3,8 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,52 (tt, J = 9,1, 7,3 Hz, 1H), 4,05 - 3,91 (m, 1H), 2,86 - 2,72 (m, 2H), 2,39 (qd, J = 8,6, 2,8 Hz, 2H). m/z = 438/440 (M+H)<+>(izotopi broma).
Primer 23
Priprema II-65: N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-hidroksiciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0229]
[0230] Jedinjenje 136 (0,497 g, 1,13 mmol) je prebačeno u mikrotalasnu reakcionu cev sa magnetnom mešalicom sa rastvorom (13 mL dimetoksietana i 5,5 mL etanola). 1-Boc-pirazol-4-boronska kiselina pinakol estar (1,334 g, 4,53 mmol) je izmeren i dodat. Natrijum karbonat (0,480 g, 4,53 mmol) je izmeren u tarovanoj boci, rastvoren u 4,5 mL vode, i dodat reakciji. Rastvor je podvrgnut snažnom prskanju azota ispod površine. Pd[P(Ph)3]2Cl2 (79,6 mg, 0,11 mmol) je izmeren i dodat i cev je zapečaćena pod azotom. Ovo je zagrejano 90 minuta na 100 °C u mikrotalasnoj. Ovo je koncentrovano kako bi se uklonili dimetoksietan i etanol, i ekstrahovano je četiri puta sa etil acetatom. Međutim, postojala je značajna količina nerastvorene čvrste materije. Ovo je prikupljeno i oprano više puta sa metanolom. Nakon sušenja, ovo je dalo 174,0 mg jedinjenja iz naslova pri 90% čistoći.
[0231] Kombinovani organski sloj iz ekstrahovanja je opran sa rasolom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran, i kombinovan sa ispiranjima metanolom taložene čvrste materije. Rastvor je koncentrovan na silicijum dioksidu i prečišćen hromatografijom kolone. Koncentrovanje čistih fragmenata dalo je čvrstu supstancu koja je triturirana sa minimalnim dihlorometanom. Nakon sušenja, dobijeno je 169,2 mg čistog jedinjenja iz naslova II-65.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,43 (s, 1H), 12,09 (s, 1H), 8,66 (dt, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,91 (ddd, J = 11,5, 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,54 (ddd, J = 8,4, 4,6, 3,8 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,61 -4,42 (m, 1H), 3,98 (h, J = 7,4 Hz, 1H), 2,80 (dtd, J = 9,6, 6,9, 2,8 Hz, 2H), 2,47 - 2,33 (m, 2H). m/z = 426 (M+H)<+>.
1 4
Primer 24
Priprema 2-(4-nitro-1-(1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-il)-1H-pirazol-3-il)piridina 138.
[0232]
[0233] Mešajuća suspenzija 2-(4-nitro-1H-pirazol-3-il)piridina (950 mg, 5,00 mmol), 1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-il 4-metilbenzenesulfonata (1,69 g, 5,41 mmol) i Cs2CO3 (2,44 g, 7,50 mmol) u bezvodnom THF:DMF (15 mL, 4:1, zap./zap.) je zagrejana do 100 °C i mešana tokom 16 sati. Reakciona smeša je razređena u vodi (50 mL), ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL), organski sloj je opran sa rasolom (50 mL), osušen preko MgSO4, koncentrovan i hromatografija kolone (0-100 % EtOAc u heksanu, gradijent) dala je jedinjenje 138 kao svetlo braon polu-čvrstu supstancu (910 mg, 55,14 %). MS (m/e): 330,34 (MH+).
Primer 25
Priprema 4-(4-nitro-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)cikloheksan-1-ona 140.
[0234]
[0235] Mešajućem rastvoru jedinjenja 138 (910 mg, 2,75 mmol) u acetonu:H2O (20 mL, 1:1, zap./zap.) je dodat piridinijum p-tolulen sulfonat (1,38 g, 5,50 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do 80 °C i mešana tokom 16 sati. Aceton je isparen u vakuumu, vodeni sloj je ugašen sa NaOH do pH = 8, ekstrahovan sa EtOAc (3 x 50 mL), organski sloj je opran sa rasolom (50 mL), osušen preko MgSO4, koncentrovan i hromatografija kolone (0-100 % MeOH u DCM, gradijent) dala je jedinjenje 140 kao tamno braon ulje (600 mg, 76,08 %). MS (m/e): 286,29 (MH+).
1
Primer 26
Priprema (trans)-4-(4-nitro-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)cikloheksan-1-ola 142.
[0236]
[0237] NaBH4 (20 mg, 0,524 mmol) je dodat mešajućem rastvoru 2 (600 mg, 2,10 mmol) u MeOH (10 mL) na 0 °C, mešano je tokom 0,5 sati, koncentrovano je i hromatografija kolone (0-100 % MeOH (1M NH3 rastvor) u DCM, gradijent) dala je proizvod 142 kao viskozno ulje (362 mg, 60 %).
<1>H NMR (300 MHz, Hloroform-d) δ 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,46 (s, 1H), 2,14 (m, 8H).
LCMS: čistoća: 87,43 %. MS (m/e): 288,31 (MH+).
Primer 27
Priprema 2-(1-((trans)-4-etoksicikloheksil)-4-nitro-1H-pirazol-3-il)piridina 146.
[0238]
[0239] NaH (60 % disperzija u mineralnom ulju, 60 mg, 1,50 mmol) je dodata mešajućem rastvoru jedinjenja 142 (360 mg, 1,25 mmol) i jodoetana (200 µL, 2,50 mmol) u bezvodnom DMF (8 mL) na -20 °C. Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do sobne temperature tokom 2 sata. Reakciona smeša je razređena u vodi (40 mL), ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL), organski sloj je opran sa rasolom (30 mL), osušen preko MgSO4, koncentrovan, i hromatografija kolone (0-100 % EtOAc u heksanu, gradijent) dala je proizvod 146 kao viskozno ulje (296 mg, 74,93 %). MS
1
(m/e): 316,36 (MH+).
Primer 28
Priprema 1-((trans)-4-etoksicikloheksil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-amina 148.
[0240]
[0241] Rastvor jedinjenja 146 (290 g, 0,917 mmol) u EtOAc (10 mL) sa Pd/C (10 % wt, 50 mg) je hidrogenizovan pod 345kPa (50 psi) H2 (g) tokom 12 sata, filtriran kroz celit i koncentrovan kako bi se dobilo jedinjenje 148 kao viskozno ulje (230 mg, 87,61 %). MS (m/e): 286,38 (MH+).
Primer 29
Priprema 2-bromo-N-(1-((trans)-4-etoksicikloheksil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamida 150.
[0242]
[0243] HATU (458 mg, 1,20 mmol) je dodat mešajućem rastvoru 2-bromotiazol-4-karboksilne kiseline (184 mg, 0,883 mmol) i DIPEA (280 µL, 1,61 mmol) u bezvodnom THF (4 mL) na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta, praćeno dodavanjem rastvora jedinjenja 148 (230 mg, 0,803 mmol) u bezvodnom THF (4 mL). Nakon 1 sata, reakciona smeša je razređena u vodi (10 mL), ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL), organski sloj je opran sa rasolom (20 mL), osušen preko MgSO4, koncentrovan, i hromatografija kolone (0-100 % EtOAc u heksanu, gradijent) dala je
1
proizvod 150 kao polu-čvrstu supstancu, koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. Pretpostavljen je kvantitativni prinos. MS (m/e): 476,39 (MH+).
Primer 30
Priprema II-145: N-(1-((trans)-4-etoksicikloheksil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamida.
[0244]
[0245] Smeša sirovog jedinjenja 150 (0,803 mmol), 1H-pirazol-4-boronske kiseline (180 mg, 1,61 mmol), Pd(dppf)Cl2 (65,6 mg, 0,080 mmol), 2 M Na2CO3 (1,61 mL, 3,21 mmol) i bezvodnog 1,4-dioksana (10 mL) je zagrejana na 105 °C i mešana tokom 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razređena u vodi (20 mL), ekstrahovana sa EtOAc (3 x 30 mL), organski sloj je opran sa rasolom (20 mL), osušen preko MgSO4, koncentrovan, i hromatografija kolone (0-100 % EtOAc u heksanu, gradijent) je dala polu-čvrstu supstancu, koja je podvrgnuta analitičkom prečišćavanju, koje je praćeno liofilizacijom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova II-145 kao bela paperjasta čvrsta supstanca (75 mg, 20,15 %).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,40 (s, 1H), 12,18 (s, 1H), 8,74 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,39 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 3,47 (td, J = 7,1, 5,8 Hz, 2H), 3,35 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 2,09 (d, J = 11,6 Hz, 4H), 1,87 (q, J = 11,8 Hz, 2H), 1,35 (q, J = 11,2 Hz, 2H), 1,10 (t, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS: čistoća: 100 %. MS (m/e): 463,56 (MH+).
[0246] Napredna
Primerna jedinjenja su pripremljena koristeći postupke
Primera 1-23. Podaci o karakterizaciji tih dodatnih jedinjenja su dati u nastavku.
I-5: N-(1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0247]
1
[0248]<1>H NMR (DMSO d6, 300MHz): δ 11,66 (s, 1H), 8,75-8,73 (m, IH), 8,38 (s, IH), 8,12-7,92 (m, 4H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,29-7,27 (m, IH), 6,79-6,78 (m, IH), 4,37 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,75 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,27 (s, 3H); LCMS (m/z): 379,52 (MH<+>).
I-6: N-(1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid mravlja kiselina.
[0249]
[0252] LCMS (m/z): 380,54 (MH<+>).
I-8: N-(1-(2-metoksietil)-3-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0253]
1
[0254]<1>H NMR (DMSO d6, 300MHz): δ 11,09 (s, 1H), 8,93 (d, J = 3,3Hz, 2H), 8,46 (s, IH), 7,49 (t, J = 6,7Hz, 1H), 7,33 (d, J = 3,3Hz, 1H), 6,70 (d, J = 3,3Hz, 1H), 4,40 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,76 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,50 (s, 3H); LCMS (m/z): 394,45 (MH<+>).
I-9: N-(1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0255]
[0256]<1>H NMR (DMSO d6, 300MHz): δ 11,43 (s, 1H), 8,67-8,64 (m, 1H), 8,41 (s, IH), 8,05-7,91 (m, 3H), 7,43-7,29 (m, 1H), 7,30 (d, J = 3,3Hz, 1H), 6,69 (d, J = 3,3Hz, 1H), 4,37 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,75 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,53 (s, 3H); LCMS (m/z): 393,53 (MH<+>).
I-10: di-terc-butil ((4-(5-((1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil) fosfat.
[0257]
11
[0258]<1>H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 11,86 (s, 1H), 8,77-8,75 (m, 1H), 8,41 (s, IH), 8,12-8,07 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,80-7,74 (m, 1H), 7,23 (d, J = 6,7Hz, 1H), 6,52 (d, J = 3,3Hz, 1H), 5,94 (d, J = 13,3Hz, 2H), 4,34 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,83 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 1,44 (s, 18H); LCMS (m/z): 601,70 (MH<+>).
I-11: terc-butil ((4-(5-((1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil) vodonik fosfat.
[0259]
[0260]<1>H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 11,61 (s, 1H), 8,51-8,49 (m, 1H), 8,26 (s, IH), 8,00-7,93 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,66-7,58 (m, 2H), 7,14-7,10 (m, 1H), 7,03 (d, J = 3,3Hz, 1H), 6,37 (d, J = 3,3Hz, 1H), 5,79-5,70 (m, 2H), 4,26 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,78 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 1,27 (s, 9H); LCMS (m/z): 545,74 (MH<+>).
I-12: (4-(5-((1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil divodonik fosfat.
[0261]
[0262]<1>H NMR (DMSO d6, 300MHz): δ 11,71 (s, 1H), 8,86-8,84 (m, 1H), 8,38-8,37 (m, 2H), 8,06-7,92 (m, 3H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,30 (d, J = 3,3Hz, 1H), 6,88 (d, J = 3,3Hz, 1H) 5,92 (d, J = 10,0Hz, 2H), 4,38 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,75 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,27 (s, 3H); LCMS (m/z): 489,51 (MH<+>).
I-13: N-(1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-(trifluorometil)-1Hpirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0263]
[0266]<1>H NMR (D2O, 300MHz): δ 7,90-7,86 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,45 (t, J = 10,0Hz, 1H), 7,28-7,23 (m, 2H), 6,96-6,92 (m, 1H), 6,65 (d, J = 3,3Hz, 1H), 6,23 (d, J = 3,3Hz, 1H), ), 5,64 (d, J = 3,3Hz, 2H), 4,02 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,75 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,35 (s, 3H); LCMS (m/z): 489,24 (MH<+>).
I-15: N-(1-(2-hidroksietil)-3-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0267]
[0268]<1>H NMR (DMSO d6, 300MHz): δ 11,31 (s, 1H), 8,98 (d, J = 3,3Hz, 2H), 8,43 (s, 1H), 7,50 (t, J = 6,7Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3,3Hz, 1H), 6,79 (d, J = 6,7Hz, 1H), 4,98 (t, J = 6,7Hz, 1H), 4,27 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,84-3,78 (m, 1H); LCMS (m/z): 366,55 (MH<+>).
I-16: N-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0269]
[0270] LCMS (m/z): 423,60 (MH<+>).
I-17: N-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid hlorovodonična so.
[0271]
[0272]<1>H NMR (DMSO d6, 300MHz): δ 11,65 (s, 1H), 8,75-8,73 (m, 1H), 8,40 (s,
11
1H), 8,12 (s, 2H), 8,04-7,93 (m, 2H), 7,29 (d, J = 3,3Hz, 1H), 6,79 (d, J = 6,7Hz, 1H), 4,37 (t, J = 6,7Hz, 1H), 3,84 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,56-3,53 (m, 2H), 3,44-3,41 (m, 2H), 3,22 (s, 3H); LCMS (m/z): 423,62 (MH<+>).
I-18: N-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0273]
[0274]<1>H NMR (DMSO d6, 300MHz): δ 11,40 (s, 1H), 8,63-8,61 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,02-7,89 (m, 3H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,27 (d, J = 3,3Hz, 1H), 6,66 (d, J = 3,3Hz, 1H), 4,34 (t, J = 6,7Hz, 1H), 3,81 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,53-3,50 (m, 2H), 3,41-3,37 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,47 (s, 3H); LCMS (m/z): 437,66 (MH<+>).
I-19: 1-(izobutiriloksi)etil 4-(5-((1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilat.
[0275]
[0276]<1>H NMR (DMSO d6, 300MHz): δ 11,72 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,75-8,73 (m, 1H), 8,38 (d, J = 3,3Hz, 2H), 8,05-7,94 (m, 2H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,34 (d, J = 3,3Hz, 1H), 7,10 (d, J = 3,3Hz, 1H), 7,05-7,00 (m, 1H), 4,38 (t, J = 6,7Hz, 1H), 3,76 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,63 (s, J = 3,3Hz, 1H), 1,66 (d,J = 6,7Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,7Hz, 6H); LCMS (m/z): 537,68 (MH<+>).
I-20: terc-butil (S)-(1-(4-(5-((1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-il)-3-metil-1-oksobutan-2-il)karbamat.
[0278]<1>H NMR (DMSO d6, 300MHz): δ 11,71 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,76-8,74 (m, 1H), 8,40 (s, 2H), 8,05-7,93 (m, 2H), 7,50-7,41 (m, 2H), 7,36 (d, J = 3,3Hz, 1H), 7,12 (d, J = 3,3Hz, 1H), 5,25-5,20 (m, 1H), 4,38 (t, J= 6,7Hz, 1H), 3,76 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 1,84 (s, 1H), 1,39 (s, 9H), 0,93 (s, J = 6,7Hz, 6H); LCMS (m/z): 578,76 (MH<+>).
I-21: 1-metilciklopropil 4-(5-((1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilat.
[0279]
[0280]<1>H NMR (DMSO d6, 300MHz): δ 11,71 (s, 1H), 8,75-8,72 (m, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,05-7,94 (m, 2H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,33 (d, J = 3,3Hz, 1H), 7,06 (d, J = 6,7Hz, 1H), 4,38 (t, J = 6,7Hz, 1H), 3,76 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,16 (t, J = 6,7Hz, 1H), 0,86 (t, J = 6,7Hz, 2H); LCMS (m/z): 477,66 (MH<+>).
I-22: 1-((4-metoksibenzil)oksi)-2-metilpropan-2-il 4-(5-((1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilat.
[0281]
11
[0282]<1>H NMR (DMSO d6, 300MHz): δ 11,73 (s, 1H), 8,71-8,70 (m, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,04-7,92 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 1H), 7,21 (d, J = 6,7Hz, 1H), 7,07 (d, J = 3,3Hz, 1H), 6,83 (d, J = 6,7Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,38 (t, J = 6,7Hz, 1H), 3,75 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,61 (s, 6H); LCMS (m/z): 615,79 (MH<+>).
I-23: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0283]
[0284]<1>H NMR (DMSO d6, 300MHz): δ 13,27 (s, 1H), 11,67 (s, 1H), 8,75-8,73 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,06-7,95 (m, 3H), 7,45-7,43 (m, 1H), 7,28 (d, J = 3,3Hz, 1H), 6,79 (d, J = 3,3Hz, 1H), 4,53 (s, br, 1H), 4,02-3,98 (m, 2H), 3,53-3,45 (m, 2H), 2,04 (s, br, 4H); LCMS (m/z): 405,56 (MH<+>).
I-24: 5-(5-nitro-1H-pirol-3-il)-N-(1-(propoksimetil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0285]
[0286] LCMS (m/z): 437,54 (MH<+>).
11
I-25: N-(1-(oksetan-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0287]
[0288] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,20 (br, 1H), 11,61 (s, 1H), 8,70 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,8,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,96 -7,90 (m, 2H), 7,42 - 7,38 (m, 1H), 7,23 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,66 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 4,94 - 4,87 (m, 4H); LCMS: čistoća: 100%; MS (m/e): 377,47 (MH+).
I-26: 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(oksetan-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0289]
[0290] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,64 (s, 1H), 8,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,11 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,97 (dt, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,45 (ddd, J = 7,5, 4,8, 1,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,71 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 4,97 - 4,94 (m, 4H), 3,94 (s, 3H); LCMS: čistoća:
100%; MS (m/e): 391,48 (MH+).
I-27: N-(1-((1,3-trans)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0291]
[0292] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,25 (s, 1H), 11,64 (s, 1H), 8,73 (d, J = 4,8
11
Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,98 - 7,92 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,26 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,06 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,40 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,74 - 2,66 (m, 2H), 1,14 (t, J = 6,9 Hz, 3H); LCMS: čistoća: 91,98%; MS (m/e): 419,60 (MH+).
I-29: N-(1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0293]
[0294] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,40 (s, 1H), 8,64 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,28 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,60 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 3,83 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 3,40 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS: čistoća: 91,56%; MS (m/e): 433,52 (MH+).
I-30: 5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(oksetan-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0295]
[0296] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,99 (br, 1H), 11,43 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,43 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,70 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 4,96 - 4,92 (m, 4H), 2,54 (s, 3H); LCMS: čistoća: 88,90%; MS (m/e): 391,51 (MH+).
I-31: N-(1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0297]
11
[0298]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,62 (s, 1H), 8,74 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,94 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,43 (ddd, J = 7,5, 5,0, 1,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,60 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,83 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 3,40 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,84 - 2,75 (m, 2H), 2,46 - 2,36 (m, 2H), 1,13 (t, J = 6,9 Hz, 3H); LCMS: čistoća: 91,65%; MS (m/e): 433,57 (MH+).
I-32: N-(1-((1,3-cis)-3-hidroksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0299]
[0300] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,23 (br, 1H), 11,64 (s, 1H), 8,72 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,25 (br, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 - 7,92 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,27 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,96 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,40 (m, 2H); LCMS: čistoća: 92,77%; MS (m/e): 391,56 (MH+).
I-34: N-(1-((1,3-cis)-3-(dimetilamino)ciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0301]
[0302] LCMS: čistoća: 94,57%; MS (m/e): 418,59 (MH+).
11
I-35: (4-(5-((1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil fosfat bis-natrijumova so.
[0303]
[0304] 1H NMR (300 MHz, Deuterijum oksid) δ 7,77 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,03 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,44 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,10 (q, J = 9,3 Hz, 2H), 1,10 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS: čistoća: 98,27%; MS (m/e): 529,62 (MH+).
I-37: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid so mravlje kiseline.
[0305]
[0306] MS (ESI) (m/z): 393 [M+H]<+>
I-38: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0307]
[0308]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,74 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,11 (s, 2H), 8,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,94 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,45 (q, J = 7,1 Hz, 3H), 1,08 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS
12
(ESI) (m/z): 393 [M+H]<+>.
I-39: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, so mravlje kiseline.
[0309]
[0310]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,64 (s, 1H), 8,77 - 8,71 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,24 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,02 (dt, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,98 - 7,91 (m, 1H), 7,91 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,42 (ddd, J = 7,3, 5,0, 1,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,24 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,45 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,45 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,08 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS (ESI) (m/z): 421 [M+H]<+>.
I-41: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, so mravlje kiseline.
[0311]
[0312]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,47 (s, 1H), 8,63 (ddd,J= 5,1, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,01 (dt, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,92 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,38 (ddd, J = 7,3, 5,0, 1,4 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 3,6, 0,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,45 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,08 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS (ESI) (m/z): 461 [M+H]<+>.
I-43: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1-izopentil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, so mravlje kiseline.
[0313]
[0314]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,64 (s, 1H), 8,73 (ddd, J = 5,0, 1,7, 1,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,25 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,02 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,98 - 7,93 (m, 1H), 7,93 - 7,89 (m, 1H), 7,40 (ddd, J = 7,3, 5,0, 1,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 3,6Hz, 1H), 6,75 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,23 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,45 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,74 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,51 (dp, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,08 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 6H); MS (ESI) (m/z): 463 [M+H]<+>.
I-45: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, so mravlje kiseline.
[0315]
[0316]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,64 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,19 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,02 (dt, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J = 8,0, 7,3, 1,7 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,70 - 7,47 (m, 1H), 7,43 (ddd, J = 7,3, 4,9, 1,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 3,6, 0,5 Hz, 1H), 6,83 - 6,70 (m, 1H), 4,36 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,79 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,45 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,08 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS (ESI) (m/z): 407 [M+H]<+>.
I-47: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0317]
[0318]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,40- 12,84 (m, 1H), 11,67 (s, 1H), 8,75 (dt, J = 5,0, 1,3 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,16 - 7,81 (m, 3H), 7,42 (ddd, J = 7,5, 5,0, 1,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 3,6Hz, 1H), 6,78 (d, J = 3,5 Hz, 1H); MS (ESI) (m/z): 321 [M+H]<+>.
I-48: 5-(1-((3-metiloksetan-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-N-(1-((3-metiloksetan-3-il)metil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid so mravlje kiseline.
[0319]
[0320] MS (ESI) (m/z): 489 [M+H]<+>.
I-50: N-(2-(2-metoksietoksi)etil)-5-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid so mravlje kiseline.
[0321]
[0322] MS (ESI) (m/z): 627 [M+H]<+>.
I-52: 5-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid so mravlje kiseline.
[0323]
[0324] MS (ESI) (m/z): 525 [M+H]<+>.
I-54: (4-(5-((1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil divodonik fosfat.
[0325]
12
[0326]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,70 (s, 1H), 8,83 (dt, J = 5,0, 1,3 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,09 - 7,86 (m, 3H), 7,49 - 7,33 (m, 1H), 7,28 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,45 (dd, J = 14,0, 7,0 Hz, 2H), 1,08 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS (ESI) (m/z): 503 [M+H]<+>.
I-56: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0327]
[0328] MS (ESI) (m/z): 407 [M+H]<+>.
I-58: 5-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0329]
[0330] MS (ESI) (m/z): 421 [M+H]<+>.
1-60: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid so mravlje kiseline.
[0331]
[0334]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,83 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,09 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,61 (tt, J = 8,9, 7,3 Hz, 1H), 3,82 (qd, J = 7,6, 6,4 Hz, 1H), 3,40 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,80 (dddd, J = 11,5, 7,1, 5,9, 2,6 Hz, 2H), 2,46 - 2,31 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
MS (ESI) (m/z): 425 [M+H]<+>.
I-64: N-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0335]
[0336]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,25 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,09 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,80 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 3,6, 0,5 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,37 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,58 - 3,50 (m, 2H), 3,45 - 3,38 (m, 2H), 3,21 (d, J = 0,5 Hz, 3H); MS (ESI) (m/z): 429 [M+H]<+>.
1-65: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-
12
il)furan-2-karboksamid.
[0337]
[0338]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,83 (s, 1H), 8,40 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 3,4, 1,0 Hz, 2H), 7,81 (dd, J = 3,2, 1,2 Hz, 1H), 7,70 - 7,50 (m, 3H), 7,30 (dd, J = 3,6, 1,2 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 3,6, 1,1 Hz, 1H), 4,56 (tt, J = 10,6, 6,0 Hz, 1H), 3,99 (dt, J = 11,5, 3,3 Hz, 2H), 3,48 (td, J = 11,2, 4,1 Hz, 2H), 2,09 - 1,95 (m, 4H); MS (ESI) (m/z): 411 [M+H]<+>.
1-67: N-{1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, so formata.
[0339]
[0340]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (d, J=4,8Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,25 (bs, 1H), 8,01-7,9 (m, 3H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,26 (d, J=3,3Hz, 1H), 6,76 (d, J=3,3Hz, 1H), 3,93 (s, 3H); MS (m/e) 335,16 MH<+>.
1-69: 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-{1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}furan-2-karboksamid, so formata.
[0341]
[0342]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (d, J=4,8Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,00-7,9 (m, 3H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,26 (d, J=3,3Hz, 1H), 6,74 (d, J=3,6Hz, 1H), 3,9 (s, 3H); MS (m/e) 349,12 MH<+>.
I-70: terc-Butil-3-[4-{5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamido}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-karboksilat, so formata.
[0343]
12
[0344] MS (m/e) 476,51 MH<+>
I-71: N-{1-(3-metoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, so formata, Cis izomer.
[0345]
[0346]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (d, J=4,2Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,25 (bs, 1H), 8,07-8,05 (m, 1H), 7,98-7,92 (m, 2H), 7,45-7,4 (m, 1H), 7,27 (d, J=3,6Hz, 1H), 6,77 (d, J=3,9Hz, 1H), 4,64-4,58 (m, 1H), 3,78-3,73 (m, 1H), 3,2 (s, 3H), 2,84-2,78 (m, 2H), 2,45-2,39 (m, 2H); MS (m/e) 405,4 MH<+>.
I-72: N-{1-(3-metoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, Cis izomer.
[0347]
[0348]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (d, J=4,2Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,25 (bs, 1H), 8,07-8,04 (m, 1H), 7,97-7,92 (m, 2H), 7,44-7,4 (m, 1H), 7,27 (d, J=3,6Hz, 1H), 6,77 (d, J=3,9Hz, 1H), 4,64-4,58 (m, 1H), 3,78-3,73 (m, 1H), 3,2 (s, 3H), 2,84-2,78 (m, 2H), 2,45-2,39 (m, 2H); MS (m/e) 405,5 MH<+>.
I-73: N-{1-(3-Benziloksi)ciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, Trans izomer.
[0349]
12
[0350]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (d, J=5,7Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,25 (bs, 1H), 8,07-8,04 (m, 1H), 7,98-7,92 (m, 2H), 7,44-7,4 (m, 1H), 7,37-7,36 (m, 4H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,26 (d, J=3,3Hz, 1H), 6,76 (d, J=3,6Hz, 1H), 5,15-5,1 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,43-4,38 (m, 1H), 2,77-2,59 (m, 2H), 2,58-2,52 (m, 2H); MS (m/e) 481,53 MH<+>.
I-74: terc-Butil-3-[4-{5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamido}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-karboksilat.
[0351]
[0352]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (d, J=4,2Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,09-8,06 (m, 1H), 7,99-7,95 (m, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 6,77 (d, J=3,6Hz, 1H), 5,34-5,32 (m, 1H), 4,32 (t, J=8,4Hz, 2H), 4,2 (m, 2H), 1,42 (s, 9H); MS (m/e) 476,78 MH<+>.
I-75: N-{1-(3-metoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, Trans izomer.
[0353]
[0354]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (d, J=4,2Hz, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,25 (bs, 1H), 8,07-8,05 (m, 1H), 7,98-7,92 (m, 2H), 7,44-7,4 (m, 1H), 7,27 (d, J=3,6Hz, 1H), 6,77 (d, J=3,9Hz, 1H), 5,08-5,03 (m, 1H), 4,21-4,17 (m, 1H), 3,2 (s, 3H), 2,73-2,64 (m, 2H); MS (m/e) 405,51 MH<+>.
12
I-77: N-{1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, slobodna baza.
[0355]
[0356]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (d, J=4,8Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,25 (bs, 1H), 8,01-7,9 (m, 3H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,26 (d, J=3,3Hz, 1H), 6,76 (d, J=3,3Hz, 1H), 3,93 (s, 3H); MS (m/e) 335,16 MH<+>.
I-78: N-{1-(Azetidin-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, TFA so.
[0357]
[0358]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,78-8,76 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,15-7,99 (m, 4H), 7,51-7,46 (m, 1H), 7,29 (d, J=3,3Hz, 1H), 6,78 (d, J=3,3Hz, 1H), 5,56-5,51 (m, 1H), 4,46-4,39 (m, 4H); MS (m/e) 376,45 MH<+>.
I-80: Di-terc-butil-[[4-{4-(5-((l-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-il}metil] fosfat.
[0359]
[0360]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,84 (d, J=5,1Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,08 (bs, 1H), 8,01-7,9 (m, 2H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,29 (d, J=3,3Hz, 1H), 6,87 (d, J=3,6Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,37 (s, 18H); MS (m/e) 557,69 MH<+>.
I-81: [4-{5-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2il}-1H-pirazol-1-il]metil divodonik fosfat.
[0361]
12
[0362]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (d, J=4,8Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,34 (bs, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,99-7,92 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,28 (d, J=3,6Hz, 1H), 6,86 (d, J=3,6Hz, 1H), 5,88 (d, J=10,8Hz, 2H), 3,93 (s, 3H); MS (m/e) 445,53 MH<+>.
I-82: Natrijum 4-{5-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il}-1H-pirazol-1-il]metil fosfat.
[0363]
[0364]<1>H NMR (300 MHz, D2O) δ 8,11 (bs, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,56 (t, J=8,4Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,37-7,34 (m, 1H), 7,07 (t, J=7,5Hz, 1H), 6,78 (d, J=3,9Hz, 1H), 6,36 (d, J=3,6Hz, 1H), 5,6 (d, J=6,6Hz, 2H), 3,6 (s, 3H); MS (m/e) 445,53 MH<+>.
I-83: N-{1-(1-Acetilazetidin-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, slobodna baza.
[0365]
[0366]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (d, J=4,2Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,1-8,08 (m, 1H), 7,99-7,94 (m, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,28 (d, J=3,3Hz, 1H), 6,77 (d, J=3,6Hz, 1H), 5,43-5,34 (m, 1H), 4,58 (t, J=8,7Hz, 1H), 4,5-4,46 (m, 1H), 4,31 (t, J=9,6Hz, 1H), 4,2-4,16 (m, 1H), 1,84 (s, 3H); MS (m/e) 418,61 MH<+>.
I-84: 3-[4-{5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamido}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-N-(terc-butil)azetidin-1-karboksamid, slobodna baza.
[0367]
1
[0368]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (d, J=4,8Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,07-8,05 (m, 1H), 7,99-7,93 (m, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,28 (d, J=3,3Hz, 1H), 6,77 (d, J=3,3Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,3-5,25 (m, 1H), 4,24 (t, J=8,4Hz, 2H), 4,14-4,09 (m, 2H), 1,26 (s, 9H); MS (m/e) 475,65 MH<+>.
I-85: 3-[4-{5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamido}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-N-izopropilazetidin-1-karboksamid, slobodna baza.
[0369]
[0370]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,25 (bs, 1H), 8,08-8,05 (m, 1H), 7,99-7,96 (m, 2H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,29-7,28 (m, 1H), 6,78-6,76 (m, 1H), 6,25 (d, J=8,1Hz, 1H), 5,31 (m, 1H), 4,24 (t, J=8,4Hz, 2H), 4,14-4,09 (m, 2H), 3,76-3,69 (m, 1H), 1,07 (s, 3H), 1,05 (s, 3H); MS (m/e) 461,58 MH<+>.
I-86: 3-[4-{5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamido}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-N-propilazetidin-1-karboksamid, slobodna baza.
[0371]
[0372]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,75-8,74 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,25 (bs, 1H), 8,08-8,05 (m, 1H), 7,99-7,93 (m, 2H), 7,47-7,42 (d, J=3,3Hz, 1H), 7,29-7,28 (d, J=3,6Hz, 1H), 6,49 (m, 1H), 6,25 (d, J=8,1Hz, 1H), 5,32 (m, 1H), 4,25 (t, J=8,4Hz, 2H), 4,16-4,12 (m, 2H), 3,0-2,94 (m, 2H), 1,45-1,38 (m, 2H), 0,84 (t, J=7,5Hz, 3H);
1 1
MS (m/e) 461,58 MH<+>.
I-87: 3-[4-{5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamido}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-N-ciklopropilazetidin-1-karboksamid, so formata.
[0373]
[0374]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (bs, 1H), 8,47 (bs, 1H), 8,14-8,04 (bs, 2H), 8,08-7,94 (m, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 4,24-4,21 (m, 2H), 4,18-4,12 (m, 2H), 0,55 (m, 2H), 0,4 (m, 2H); MS (m/e) 459,57 MH<+>.
I-89: N-[1-{1-(ciklopropankarbonil)azetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, so formata.
[0375]
[0376]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (d, J=5,1Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,1-8,08 (m, 1H), 7,99-7,94 (m, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,28 (d, J=3,3Hz, 1H), 6,77 (d, J=3,9Hz, 1H), 5,47-5,43 (m, 1H), 4,73 (t, J=8,4Hz, 1H), 4,6 (m 1H), 4,37-4,3 (m, 1H), 4,2-4,16 (m, 1H), 1,66-1,59 (m, 1H), 0,76 (s, 2H), 0,74 (s, 2H); MS (m/e) 444,61 MH<+>.
I-91: N-[1-{1-Pivaloilazetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, so formata.
[0377]
1 2
[0378]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (d, J=4,5Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,3-8,2 (ms, 1H), 8,08-8,05 (m, 1H), 7,99-7,94 (m, 2H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 6,78-6,76 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 1,16 (s, 9H); MS (m/e) 460,61 MH<+>.
I-93: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-{3-(piridin-2-il)-1-(pirolidin-1-karbonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, so formata.
[0379]
[0380]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (m, 1H), 8,49 b(s, 1H), 8,25-8,2 (bs, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 4,32-4,25 (m, 4H), 1,77 (bs, 4H); MS (m/e) 473,6 MH<+>.
I-95: N-[1-{1-izobutirilazetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, so formata.
[0381]
[0382] MS (m/e) 446,55 MH<+>.
I-97: N-(1H-pirazol-4-il)-N-{3-(piridin-2-il)-1-{1-(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-il}-1H-pirazol-4-il}furan-2-karboksamid, TFA so.
[0383]
1
[0384]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (d, J=4,5Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,09-8,07 (m, 1H), 7,99-7,94 (m, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 7,28 (d, J=3,6Hz, 1H), 6,77 (d, J=3,3Hz, 1H), 5,21-5,16 (m, 1H), 3,89 (t, J=7,8Hz, 2H), 3,74 (t, J=7,2Hz, 2H), 3,38 (q, J=9,9Hz, 2H); MS (m/e) 458,55 MH<+>.
99
I-75: N-[1-{1-Butirilazetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, so formata.
[0385]
[0386]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,75-8,74 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,09-8,06 (m, 1H), 7,99-7,94 (m, 2H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 6,78-6,77 (m, 1H), 5,39 (m, 1H), 4,59 (t, J=8,7Hz, 1H), 4,5-4,45 (m, 1H), 4,32 (t, J=9,9Hz, 1H), 4,2-4,16 (m, 1H), 2,1 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,53 (q, J=7,5Hz, 2H), 0,9 (t, J=7,2Hz, 9H); MS (m/e) 446,58 MH<+>.
1-101: N-{1-(1-metilazetidin-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, so formata.
[0387]
[0388]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 (d, J=5,7Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,55-7,49 (m, 1H), 7,01-6,97 (m, 1H), 6,83 (d, J=3,6Hz, 1H),
1 4
6,33 (d, J=3,6Hz, 1H), 4,64-4,59 (m, 1H), 3,26 (t, J=8,1Hz, 2H), m (t, 2H); MS (m/e) 390,55 MH<+>.
1-103: N-[1-{1-(2,2-difluorociklopropan-1-karbonil)azetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, so formata.
[0389]
[0390]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,11-8,08 (m, 1H), 7,99-7,94 (m, 2H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,29 (d, J=3,6Hz, 1H), 6,77 (d, J=3,3Hz, 1H), 5,46 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 1,9 (m, 2H); MS (m/e) 480,49 MH<+>.
1-105: N-(1-metil-3-(5-morfolinopiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0391]
[0392]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,66 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,9Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,10 (s, 2H), 7,85 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,9, 2,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,80 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,27 (t, J = 4,9 Hz, 4H).
LCMS (m/z): 420,55 (MH<+>).
1-106: N-(1-metil-3-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0393]
1
[0394]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,31 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,27 (m, 8,27 - 8,23, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,32 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 2,51 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 2,26 (s, 3H). LCMS (m/z): 433,72 (MH<+>).
1-107: N-(3-(5-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)piridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0395]
[0396]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,30 (s, 1H), 11,46 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,01 - 7,91 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 8,9, 2,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 1,25 (s, 6H).
LCMS (m/z): 423,60 (MH<+>).
1-108: N-(1-metil-3-(5-(oksetan-3-iloksi)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0397]
[0398]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,34 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,25 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,9, 2,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,48 (p, J = 5,4, 5,0 Hz,
1
1H), 5,00 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,70 - 4,63 (m, 2H), 3,92 (s, 3H).
LCMS (m/z): 407,35 (MH<+>).
1-109: N-(3-(5-metoksipiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0399]
[0400]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,33 (s, 1H), 11,55 (s, 1H), 8,44 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,00 - 7,97 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,96 (s, 3H); LRMS (M+H) m/z 365,57.
1-110: N-(1-izopropil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0401]
[0402]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,31 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,78 (ddd, J = 5,0, 1,6, 1,0 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,31 - 8,30 (m, 1H), 8,08 (ddd, J = 8,1, 1,1, 1,1 Hz, 1H), 8,02 - 7,96 (m, 2H), 7,46 (ddd, J = 7,3, 5,0, 1,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,67 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 6,7 Hz, 6H); LRMS (M+H) m/z 363,67.
1-111: N-(1-(2-morfolinoetil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0403]
1
[0404]<1>H NMR (300 MHz, Hloroform-d) δ 11,82 (s, 1H), 10,31 (v br s, 1H), 8,67 (ddd, J = 5,0, 1,7, 1,0 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,09 (ddd, J = 8,1, 1,1, 1,1 Hz, 1H), 7,99 (s, 2H), 7,78 (ddd, J = 8,0, 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 2H, delimično se preklapa sa CHCl3), 6,53 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,73 - 3,70 (m, 4H), 2,90 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,54 - 2,51 (m, 4H); LRMS (M+H) m/z 434,84.
1-112: N-(1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0405]
[0406]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,33 (br s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,77 (ddd, J = 5,0, 1,6, 1,0 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,15 (br s, 2H), 8,06 (ddd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,98 (ddd, J = 7,7, 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,46 (ddd, J = 7,3, 5,0, 1,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 3,6Hz, 1H), 4,35 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,41 (br s, 2H), 2,80 (t, J = 6,5 Hz, 3H), 2,50 (br s, delimično se preklapa sa DMSO, 2H), 2,34 (br s, 4H), 2,17 (s, 3H); LRMS (M+H) m/z 447,76.
I-113: 5-(1H-pirazol-3-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0407]
[0408]<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,66 (s, 1H), 8,74 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,05 - 7,93 (m, 3H), 7,46 - 7,42 (m, 1H), 7,28 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,16 - 4,01 (m, 4H); LCMS (m/z): 447,13 (MH<+>).
I-114: N-(1-((1,3-cis)-3-izopropoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0409]
1
[0410] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,63 (s, 1H), 8,73 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (t, d = 6,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,58 (m, 1H), 3,89 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 3,62 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 1,10 (d, J = 6,3 Hz, 6H); LCMS: čistoća: 91,77%; MS (m/e): 433,22 (MH+).
I-115: N-(1-(difluorometil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0411]
[0412] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,27 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,92 (t, J = 58,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 7,4, 5,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 3,6 Hz, 1H); LCMS: čistoća: 100%; MS (m/e): 371,18 (MH+).
I-116: N-(1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0413]
[0414] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,22 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,20 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,64 (p, J = 7,9 Hz, 1H), 3,84
1
(p, J = 6,9 Hz, 1H), 3,41 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,85 - 2,77 (m, 2H), 2,44 - 2,37 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS: čistoća: 100%; MS (m/e): 487,25 (MH+).
I-117: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0415]
[0416] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,26 (s, 1H), 11,67 (s, 1H), 8,76 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,05 - 7,95 (m, 3H), 7,47 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,28 (q, J = 9,1 Hz, 2H); LCMS: čistoća: 100%; MS (m/e): 403,18 (MH+); LCMS: čistoća: 100%; MS (m/e): 403,18 (MH+).
I-119: N-(1-(2-etoksietil)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0417]
[0418]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (s, 1H), 8,11 (s, 2H), 8,07 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,81 - 3,71 (m, 2H), 3,43 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
MS (ESI) (mlz): 399 [M+H]<+>
I-120: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(1-(tetrahidrofuran-3-il)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid.
[0419]
14
[0420]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,20 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,03 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,76 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,11 (dq, J = 8,5, 4,1 Hz, 1H), 4,03 - 3,88 (m, 3H), 3,76 (td, J = 8,3, 5,8 Hz, 1H), 2,42 - 2,31 (m, 1H), 2,30 - 2,17 (m, 1H).
MS (ESI) (mlz): 397 [M+H]<+>
I-122: 5-(1-ciklobutil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-ciklobutil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid
[0421]
[0424]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,23 (s, 1H), 11,64 (s, 1H), 8,72 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,26 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 1,88 (m, 4H), 1,58 (m, 2H). LCMS: čistoća: 81,36 %. MS (m/e): 418,46 (MH<+>).
I-126: N-(1-((trans)-4-hidroksicikloheksil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid
[0425]
[0426]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,26 (s, 1H), 11,64 (s, 1H), 8,71 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,40 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 1,95 (m, 6H), 1,38 (m, 2H). LCMS: čistoća: 89,15 %. MS (m/e): 418,46 (MH<+>).
I-128: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-((trans)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid
[0427]
[0428]<1>H NMK (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,25 (s, 1H), 11,64 (s, 1H), 8,73 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,96 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,58 (m, 2H). LCMS: čistoća: 92,43 %. MS (m/e): 472,43 (MH<+>).
I-130: N-(1-((trans)-4-etoksicikloheksil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid
[0429]
[0430]<1>H NMK (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,20 (s, 1H), 11,59 (s, 1H), 8,67 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,21 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,77 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,04 (m, 4H), 1,81 (m, 2H), 1,73 (t, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS: čistoća: 93,93 %. MS (m/e): 446,51 (MH<+>).
I-132: N-(1-((cis)-3-etoksiciklopentil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid
[0431]
[0432]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,20 (s, 1H), 11,59 (s, 1H), 8,67 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,21 (d, J = 3,3 Hz, 1H),6,71 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 2,01 (m, 4H), 1,81 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,05 (t, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS: čistoća: 98,04 %. MS (m/e): 432,48 (MH<+>).
I-134: N-(1-((cis)-3-hidroksiciklopentil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid
[0433]
[0434]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,64 (s, 1H), 8,72(d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,77 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,80 (m, 2H). LCMS: čistoća: 93,14 %. MS (m/e): 404,43 (MH<+>).
I-136: N-(1-((trans)-3-hidroksiciklopentil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid
[0435]
14
[0436]<1>H NMK (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,63 (s, 1H), 8,71 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,93 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,76 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,93 (m, 2H). LCMS: čistoća: 90,43 %. MS (m/e): 404,43 (MH<+>).
I-138: N-(1-((cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(5-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid
[0437]
[0438]<1>H NMK (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,24 (s, 1H), 11,20 (s, 1H0, 8,71 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: čistoća: 100 %. MS (m/e): 436,45 (MH<+>).
I-140: N-(1-((cis)-3-etoksi-2-fluorociklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid
[0439]
[0440]<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11,81 (s, 1H), 8,66 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 6,53 (m, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LCMS: čistoća: 94,28 %. MS (m/e): 436,45 (MH<+>). I-142: N-(1-((cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid
[0441]
[0442]<1>H NMK (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,25 (s, 1H), 11,44 (s, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,09 (s, 2H),7,91 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,76 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: čistoća: 100 %. MS (m/e): 436,45 (MH<+>).
I-144: N-(1-((cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid
[0443]
[0444]<1>H NMK (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,28 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 6,78 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,48 (m, 2H, 1,15 (t, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS: čistoća: 100 %. MS (m/e): 436,45 (MH<+>).
I-146: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-((cis)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid
[0445]
14
[0446]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,63 (s, 1H), 8,74 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,26 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,54 (m, 2H). LCMS: čistoća: 95,52 %. MS (m/e): 472,43 (MH<+>).
I-148: N-(1-((cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(4-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid
[0447]
[0448]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 12,02 (s, 1H), 8,81 (m, 1H), 8,50 (m, 2H), 8,29 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 4,56 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,16 (t, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS: čistoća: 100 %. MS (m/e): 436,45 (MH<+>).
I-150: N-(3-(6-fluoropiridin-2-il)-1-((cis)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid
[0449]
[0450]<1>H NMK (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,24 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 8,62 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,27 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 2,72 (m, 2H),
14
2,54 (m, 2H). LCMS: čistoća: 97,7 %. MS (m/e): 490,42 (MH<+>).
I-152: N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1-((cis)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid
[0451]
[0452]<1>H NMK (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,24 (s, 1H), 11,44 (s, 1H), 8,62 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,27 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,54 (m, 2H). LCMS: čistoća: 94,59 %. MS (m/e): 490,42 (MH<+>).
I-154: N-(1-((trans)-4-etoksicikloheksil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid
[0453]
[0454]<1>H NMK (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,26 (s, 1H), 11,47 (s, 1H), 8,62 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,50 (s, 2H), 8,41 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,26 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 2,05 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: čistoća: 100 %. MS (m/e): 464,50 (MH<+>).
I-156: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1-((cis)-3-etoksiciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid
[0455]
14
[0456]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,26 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,29 (m, 2H), 6,78 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: čistoća: 100 %. MS (m/e): 454,44 (MH<+>).
II-2: 1-(izobutiriloksi)etil4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilat.
[0457]
[0458]<1>H NMK (DMSO d6, 300MHz): δ 12,23 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,75-8,73 (m, 1H), 8,48-8,43 (m, 3H), 8,02-7,91 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,05-7,00 (m, IH), 3,96 (s, 3H), 2,63 (septet, J = 6,7Hz, IH), 1,66 (d, J = 6,7Hz, 3H), 1,14-1,11 (m, 6H); LCMS (m/z): 422,60 (MH<+>).
II-3: terc-butil (S)-(3-metil-1-(4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)-1-oksobutan-2-il)karbamat.
[0459]
[0460]<1>H NMR (DMSO d6, 300MHz): δ 12,22 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,79-8,76 (m,
14
1H), 8,51-8,44 (m, 3H), 8,02-7,91 (m, 2H), 7,53-7,40 (m, 2H), 5,26-5,24 (m, IH), 3,96 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,23-1,18 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,7Hz, 6H), 0,86-0,80 (m, 1H); LCMS (m/z): 551,72 (MH<+>).
II-4: 2-(1-((5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-N-(1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0461]
[0462]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,23 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,77 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,05 - 7,87 (m, 2H), 7,42 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,45 (s, 3H);
LCMS (m/z): 464,61 (MH<+>).
II-5: 1-metilciklopropil 4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilat.
[0463]
[0464]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,23 (s, 1H), 9,02 (t, J = 0,6 Hz, 1H), 8,73 (ddd, J = 5,0, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,58 - 8,27 (m, 3H), 8,15 - 7,77 (m, 3H), 7,41 (ddd, J = 7,1, 4,9, 1,5 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,33 - 1,04 (m, 2H), 1,03 - 0,70 (m, 2H);
LCMS (m/z): 450,60 (MH<+>).
II-6: 1-((4-metoksibenzil)oksi)-2-metilpropan-2-il 4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilat.
[0465]
14
[0466]<1>H NMK (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,34 - 12,12 (m, 1H), 9,07 - 8,85 (m, 1H), 8,83 - 8,61 (m, 1H), 8,54 - 8,34 (m, 2H), 7,96 (dtd, J = 16,9, 8,0, 1,4 Hz, 2H), 7,38 (ddd, J = 7,3, 4,8, 1,3 Hz, 1H), 7,34 - 7,11 (m, 2H), 6,94 - 6,70 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,96 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 3,81 - 3,60 (m, 5H), 1,80 - 1,47 (m, 6H); LCMS (m/z):
588,74 (MH<+>).
II-7: dietil ((4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil)fosfonat.
[0467]
[0468] LCMS (m/z): 502,52 (MH<+>).
II-8: natrijum ((4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil)fosfonat.
[0469]
[0470]<1>H NMK (300 MHz, Deuterijum oksid) δ 8,14 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 7,94 - 7,69 (m, 1H), 7,71 - 7,45 (m, 3H), 7,31 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 7,25 - 7,01 (m, 1H), 4,29 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H);
1
LCMS (m/z): 446,50 (MH<+>).
II-10: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0471]
[0472]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,42 (s, 1H), 12,21 (s, 1H), 8,96 - 8,67 (m, 1H), 8,48 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 8,42 - 8,22 (m, 1H), 8,25 - 7,80 (m, 3H), 7,59 - 7,19 (m, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,00 (dd, J = 10,8, 3,7 Hz, 2H), 3,73 - 3,39 (m, 2H), 2,19 - 1,82 (m, 4H);
LCMS (m/z): 422,52 (MH<+>).
II-12: N-(1-((1,3-trans)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0473]
[0474] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 12,18 (s, 1H), 8,75 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,47 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 5,1 Hz, 1H), 5,06 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 4,28 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 3,40 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,71 (m, 2H), 1,14 (t, J = 6,9 Hz, 3H); LCMS: čistoća: 86,42%; MS (m/e): 436,50 (MH+).
II-13: N-(1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(l-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0475]
1 1
[0476] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,15 (s, 1H), 8,77 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,93 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 6,0 Hz, 1H), 4,61 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,83 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 3,41 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 1,14 (t, J = 6,9 Hz, 3H); LCMS: čistoća: 96,61%; MS (m/e): 450,77 (MH+).
II-14: N-(1-((1,3-cis)-3-hidroksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0477]
[0478] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 12,19 (s, 1H), 8,75 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (ddd, J = 7,4, 4,9, 1,3 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,48 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 3,96 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 2,82 - 2,74 (m, 2H), 2,41 - 2,34 (m, 2H); LCMS: čistoća: 97,58%; MS (m/e): 408,53 (MH+).
II-15: N-(1-((1s,3s)-3-(dimetilamino)ciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0479]
[0480] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,40 (br, 1H), 12,19 (s, 1H), 8,76 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,04 (d, J = 7,8 Hz,
1 2
1H), 7,94 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 6,6 Hz, 1H), 4,73 (p, J = 8,1 Hz, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,40 (s, 6H); LCMS: čistoća: 100%; MS (m/e): 435,57 (MH+).
II-16: (4-(4-((1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil fosfat bis-natrijumova so.
[0481]
[0482] 1H NMR (300 MHz, Deuterijum oksid) δ 7,77 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,50 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,46 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,12 (t, J = 6,9 Hz, 3H); LCMS: čistoća: 100%; MS (m/e): 546,57 (MH+).
II-18: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid, so mravlje kiseline.
[0483]
[0484]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 8,76 (ddd, J = 4,9, 1,7, 1,0 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,29 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,06 - 7,87 (m, 2H), 7,42 (ddd, J = 7,3, 4,9, 1,4 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,50 - 3,42 (m, 2H), 1,17 - 1,00 (m, 3H); MS (ESI) (m/z): 410 [M+H]<+>.
II-19: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid, so mravlje kiseline.
[0485]
1
[0486]<1>H NMK (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,82 (s, 1H), 8,70 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,60 (dt, J = 5,0, 1,4 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,00 (dt, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,90 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J = 7,4, 5,0, 1,3 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,46 (dd, J = 14,0, 7,0 Hz, 2H), 1,09 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS (ESI) (m/z): 478 [M+H]<+>.
II-21: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid, so mravlje kiseline.
[0487]
[0488]<1>H NMK (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (ddd, J = 5,0, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,31 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,05 - 7,98 (m, 1H), 7,92 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,67 - 7,50 (m, 3H), 7,44 - 7,35 (m, 1H), 4,36 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,84 - 3,75 (m, 2H), 3,46 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,15 - 1,02 (m, 3H); MS (ESI) (m/z): 424 [M+H]<+>.
II-23: 2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid, so mravlje kiseline.
[0489]
[0490]<1>H NMK (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,64 (s, 1H), 8,58 (dd, J = 3,9, 2,7 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,35 (d, J = 0,3 Hz, 1H), 8,07 - 7,97 (m, 1H), 7,91 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,38 (ddd, J = 7,5, 5,0, 1,3 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,84 - 3,74 (m, 2H), 3,50 - 3,41 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 1,09 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS (ESI) (m/z): 438 [M+H]<+>.
II-26: N-(1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
1 4
[0492]<1>H NMK (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 8,76 (d, J = 4,8 Hz, 0H), 8,59 -8,45 (s br, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,30 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,13 (s br, 1H), 8,02 - 7,89 (m, 2H), 7,41 (ddd, J = 7,2, 4,9, 1,5 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H); MS (ESI) (m/z): 352 [M+H]<+>.
II-27: 2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0493]
[0494]<1>H NMK (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,82 (s, 1H), 8,62 (ddd, J = 5,1, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,05 - 7,95 (m, 1H), 7,89 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,83 - 7,65 (m, 1H), 7,36 (ddd, J = 7,4, 5,0, 1,3 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,68 (s, 3H); MS (ESI) (m/z): 366 [M+H]<+>.
II-28: N-(1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0495]
[0496]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,21 (s, 1H), 8,82 - 8,73 (m, 1H), 8,46 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,36 - 8,27 (m, 3H), 8,06 - 7,87 (m, 2H), 7,46 - 7,37 (m, 1H), 4,38 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,81 - 3,72 (m, 2H), 3,27 (s, 3H); MS (ESI) (m/z): 395 [M+H]<+>.
II-29: N-(1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid, so mravlje kiseline.
[0497]
1
[0498]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (s, 1H), 8,67 - 8,61 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,05 - 7,99 (m, 1H), 7,92 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,39 (ddd, J = 7,4, 5,0, 1,3 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,76 (t, J= 5,2 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,69 (s, 3H); MS (ESI) (m/z): 410 [M+H]<+>.
II-31: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0499]
[0502] MS (ESI) (m/z): 338 [M+H]<+>.
II-34: N-(1-(oksetan-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0503]
1
[0504]<1>H NMK (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,43 (s, 1H), 12,22 (s, 1H), 8,78 (ddd, J = 5,0, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,50 (d, J = 3,5 Hz, 0H), 8,29 (s, 1H), 8,10 (dt, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,96 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,45 (ddd, J = 7,5, 4,9, 1,3 Hz, 1H), 5,72 (tt, J = 7,4, 6,5 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 6,9, 2,0 Hz, 4H); MS (ESI) (m/z): 394 [M+H]<+>.
II-36: Natrijum (4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metilfosfat.
[0505]
[0506]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,21 (s, 1H), 8,86 (dt, J = 4,8, 1,3 Hz, 1H), 4,68 - 4,35 (m, 2H), 8,63 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,02 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,96 - 7,81 (m, 2H), 7,42 (ddd, J = 6,9, 4,9, 1,5 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H); MS (ESI) (m/z): 462 [M+H]<+>.
II-37: N-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0507]
[0508]<1>H NMR (300 MHz, Aceton-d6) δ 11,75 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,31 (dt, J = 3,0, 1,4 Hz, 1H), 8,09-7,94 (m, 1H), 7,95 - 7,78 (m, 2H), 7,63 - 7,41 (m, 2H), 6,96 (dddd, J = 7,4, 4,9, 2,3, 1,2 Hz, 1H), 3,98 - 3,85 (m, 2H), 3,45 - 3,34 (m, 2H), 3,16 - 3,05 (m, 2H), 2,97 (dt, J = 3,0, 1,8 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H); MS (ESI) (m/z): 440 [M+H]<+>.
II-38: kalijum (4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil fosfat.
1
[0510] MS (ESI) (m/z): 462 [M+H]<+>.
II-39: N-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0511]
[0512] MS (ESI) (m/z): 454 [M+H]<+>.
II-41: 2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(oksetan-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid, so mravlje kiseline.
[0513]
[0514]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1H), 8,67 (ddd, J = 5,0, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,17 - 8,09 (m, 1H), 7,96 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,44 (ddd, J= 7,6, 5,0, 1,3 Hz, 1H), 5,80 - 5,66 (m, 1H), 4,98 (dd, J = 6,9, 1,7 Hz, 4H), 2,69 (s, 3H); MS (ESI) (m/z): 408 [M+H]<+>.
II-43: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid so mravlje kiseline.
[0515]
1
[0516] MS (ESI) (m/z): 408 [M+H]<+>.
II-45: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid so mravlje kiseline.
[0517]
[0518] MS (ESI) (m/z): 436 [M+H]<+>.
II-47: N-(1-((3-(hidroksimetil)oksetan-3-il)metil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid so mravlje kiseline.
[0519]
[0520] MS (ESI) (m/z): 438 [M+H]<+>.
II-49: N-(1-(2-(dietilamino)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid, so mravlje kiseline.
[0521]
1
[0522]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,19 (s, 1H), 8,76 (dt, J = 4,9, 1,4 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,37-8,30 (m, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,04- 7,98 (m, 1H), 7,93 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,41 (ddd, J= 7,3, 4,9, 1,4 Hz, 1H), 4,25 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 3,60 - 3,44 (m, 4H), 2,85 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 0,93 (t, J= 7,1 Hz, 6H); MS (ESI) (m/z): 437 [M+H]<+>. II-54: terc-Butil-3-[4-{2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-2-karboksamido}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-karboksilat, slobodna baza.
[0523]
[0524]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (d, J=5,1Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,5 (bs, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,11-8,05 (m, 2H), 7,98-7,92 (m, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 5,38-5,33 (m, 1H), 4,33 (t, J=8,7Hz, 2H), 4,23-3,36 (m, 2H), 1,42 (s, 9H); MS (m/e) 493,62 MH<+>.
II-55: N-{1-(Azetidin-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid, TFA so.
[0525]
[0526]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,8 (d, J=5,1Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,3 (s, 2H), 8,13-8,1 (m, 1H), 8,03-7,98 (m, 1H), 7,5-7,46 (m, 1H), 5,57-5,52 (m, 1H), 4,45-4,41 (m, 4H); MS (m/e) 393,54 MH<+>.
II-57: N-{1-(3-metoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid, slobodna baza, Cis izomer.
[0527]
1
[0528]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (d, J=4,8Hz, 1H), 8,49 (bs, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,26 (bs, 1H), 8,1 (bs, 1H), 8,05-8,03 (m, 1H), 7,96-7,91 (m, 1H), 4,64-4,59 (m, 1H), 3,78-3,74 (m, 1H), 2,83-2,78 (m, 2H), 2,43-2,39 (m, 2H); MS (m/e) 422,58 MH<+>.
II-58: N-(3-(5-metoksipiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0529]
[0530]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,48 (s, 1H), 12,11 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,45 (dd, J = 3,0, 0,6 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,16 (br s, 1H), 7,99 (dd, J = 8,9, 0,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 6H); LRMS (M+H) m/z 382,66.
II-59: N-(1-izopropil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0531]
[0532]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,47 (s, 1H), 12,25 (s, 1H), 8,80 (ddd, J = 4,9, 1,7, 1,0 Hz, 1H), 8,55 - 8,54 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,16 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,06 (ddd, J = 8,1, 1,2, 1,2 Hz, 1H), 7,97 (ddd, J = 7,7, 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,45 (ddd, J= 7,4, 4,9, 1,3 Hz, 1H), 4,67 (hept, J= 6,7 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 6,7 Hz, 6H); LRMS (M+H) m/z 380,65.
II-60: N-(1-(2-morfolinoetil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0533]
1 1
[0534]<1>H NMR (300 MHz, Hloroform-d) δ 12,40 (s, 1H), 10,38 (br s, 1H), 8,72 (ddd, J = 4,9, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,17 (s, 2H), 8,09 - 8,06 (m, 2H), 7,77 (ddd, J = 8,0, 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 1H, delimično se preklapa sa CHCl3), 4,31 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,74 - 3,70 (m, 4H), 2,91 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,55 - 2,52 (m, 4H); LRMS (M+H) m/z 451,75
II-61: N-(1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0535]
[0536]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,49 (br s, 1H), 12,24 (s, 1H), 8,80 (br d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,35 (v br s, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (ddd, J = 7,5, 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,45 (ddd, J = 7,2, 5,0, 1,4 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,40 (br s, 2H), 2,81 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,51 (s, delimično se preklapa sa DMSO, 2H), 2,35 (br s, 4H), 2,18 (s, 3H); LRMS (M+H) m/z 464,74.
II-66: 2-(1H-pirazol-3-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0537]
[0538]<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 12,21 (s, 1H), 8,78 - 8,76 (m, 1H), 8,49 (s, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,12 (s, br, 1H), 8,03 - 7,92 (m, 2H), 7,46 - 7,41 (m, 1H), 4,44 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,13 (q, J = 10,8 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 6,7 Hz, 2H);
1 2
LCMS (m/z): 464,11 (MH<+>).
II-67: (2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-il)(2-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-2,5,6,7-tetrahidro-4H-pirazolo[4,3-b]piridin-4-il)metanon.
[0539]
[0540]<1>HNMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 8,28 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 4,48 - 4,37 (m, 1H), 4,06 - 4,02 (m, 2H), 3,95 - 3,87 (m, 1H), 2,87 - 2,78 (m, 4H), 2,48 -2,39 (m, 2H), 2,10 - 2,04 (m, 2H), 1,21 (t, J = 6,7 Hz, 3H); LCMS (m/z): 399,21 (MH<+>).
II-68: R927583 (2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-il)(2-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-2,5,6,7-tetrahidro-4H-pirazolo[4,3-b]piridin-4-il)metanon kao TFA so.
[0541]
[0542]<1>HNMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 8,17 (s, br, 3H), 7,92 (s, 1H), 4,44 - 4,37 (m, 1H), 4,02 - 3,89 (m, 4H), 3,49 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,83 - 2,53 (m, 6H), 2,07 (s, br, 2H), 1,21 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 4,13 (q, J = 10,8 Hz, 2H).
II-69: R927597: (2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-il)(1-(3-etoksiciklobutil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirazolo[4,3-b]piridin-4-il)metanon kao TFA so.
[0543]
[0544] 63:37 smeša regioizomera sa R927583 (II-68, iznad).
1
II-70: N-(3-karbamoil-1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0545]
[0546]<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 11,25 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,65 - 4,54 (m, 1H), 3,87 - 3,78 (m, 1H), 3,40 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,83 - 2,74 (m, 2H), 2,47 - 2,37 (m, 2H), 1,13 (t, J = 6,7 Hz, 2H); LCMS (m/z): 402,20 (MH<+>).
II-71: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(5-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0547]
[0548] LCMS (m/z): 584,33 (MH<+>).
II-72: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(5-fluoro-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0549]
[0550]<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,17 (s, 1H), 8,75 - 8,73 (m, 1H), 8,49 -8,46 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,07 - 8,04 (m, 1H), 7,97 - 7,91 (m, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 1H),
1 4
4,68 - 4,57 (m, 1H), 3,90 - 3,80 (m, 1H), 3,42 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,85 - 2,73 (m, 2H), 2,45 - 2,42 (m, 2H), 1,15 (t, J = 6,7 Hz, 2H); LCMS (m/z): 454,22 (MH<+>).
II-73: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(5-fluoro-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid kao so formata.
[0551]
[0552] LCMS (m/z): 454,15 (MH<+>).
II-74: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0553]
[0554]<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,88 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 4,77-4,66 (m, 1H), 3,91 - 3,81 (m, 1H), 3,42 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,88 - 2,79 (m, 2H), 2,47 - 2,37 (m, 2H), 1,15 (t, J = 6,7 Hz, 2H); LCMS (m/z): 427,24 (MH<+>).
II-75: N-(3-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0555]
1
[0556]<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,89 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 4,71 - 4,59 (m, 1H), 4,02 - 3,92 (m, 2H), 3,53 - 3,44 (m, 2H), 2,07 - 2,03 (m, 4H); LCMS (m/z): 413,13 (MH<+>).
II-76: N-(1-((1,3-cis)-3-izopropoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0557]
[0558] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 12,18 (s, 1H), 8,75 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,58 (p, J = 7,8 Hz, 1H), 3,89 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 3,63 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 2,85 - 2,76 (m, 2H), 2,43 -2,36 (m, 2H), 1,10 (d, J = 6,0 Hz, 6H); LCMS: čistoća: 100%; MS (m/e): 450,19 (MH+).
II-77: (4-(4-((1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil fosfat bis-kalijumova so.
[0559]
[0560] Smeši (4-(4-((1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil fosfata (300 mg) u acetonitrilu (2 mL) i vodi (1 mL), je dodat 1,0 N vodeni rastvor kalijum hidroksida (1,1 mL, 2 ekv.) Nakon soniranja tokom pet minuta, rastvor je liofilizovan tokom 24 sata. Rezultujući prašak je suspendovan u vodi (1 mL) i izopropanolu (5 mL). Smeša je mešana na 70 °C tokom pet minuta dok nije formiran bistar rastvor. Rastvor je ohlađen do sobne temperature. Rezultujući talog je prikupljen kroz filtraciju, opran sa izopropanolom (3 x 1 mL) i osušen pod visokim vakuumom na sobnoj temperaturi tokom 24 sata kako bi se dobila kalijumova so kao bela čvrsta supstanca (280 mg).
<1>H NMR (300 MHz, Deuterijum oksid) δ 7,83 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,17 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,89 (m, 1H), 5,57 (d, J =
1
8,1 Hz, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,91 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,49 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS: čistoća: 100%; MS (m/e): 546,23 (MH+).
II-78: (4-(4-((1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil fosfat kalcijumova so.
[0561]
[0562] Smeši (4-(4-((1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-IH-pirazol-1-il)metil fosfata (309 mg) u acetonitrilu (2 mL) i vodi (1 mL) je dodat kalcijum hidroksid (42 mg, 1 ekv.). Nakon soniranja tokom pet minuta, reakciona smeša je liofilizovana tokom 24 sata. Rezultujući prašak je suspendovan u vodi (1 mL) i izopropanolu (5 mL). Smeša je mešana na 70 °C tokom pet minuta i zatim ohlađena do sobne temperature. Rezultujući talog je prikupljen kroz filtraciju, opran sa izopropanolom (3 x 1 mL) i osušen pod visokim vakuumom na sobnoj temperaturi tokom 24 sata kako bi se dobila kalcijumova so kao bela čvrsta supstanca (300 mg).
LCMS: čistoća: 95,41%; MS (m/e): 546,22 (MH+).
II-79: N-(1-((1r,3r)-3-hidroksi-3-metilciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0563]
[0564] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 12,17 (s, 1H), 8,74 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 5,06 (s, 1H), 5,04 (p, J = 7,8 Hz, 1H), 1,37 (s, 3H); LCMS: čistoća: 100%; MS (m/e): 422,22 (MH+).
II-80: (4-(4-((1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil fosfat bis-amonijumova so.
1
[0566] Smeši (4-(4-((1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-IH-pirazol-1-il)metil fosfata (200 mg) u acetonitrilu (1 mL) i vodi (1 mL), je dodat 2,0 N rastvor amonijaka u metanolu (0,37 mL, 2 ekv.). Nakon soniranja tokom pet minuta, rastvor je liofilizovan tokom 24 sata. Rezultujući prašak je suspendovan u vodi (0,5 mL) i izopropanolu (3 mL). Rezultujući talog je prikupljen kroz filtraciju, opran sa izopropanolom (3 x 1 mL) i osušen pod visokim vakuumom na sobnoj temperaturi tokom 24 sata kako bi se dobila amonijumova so (180 mg) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (300 MHz, Deuterijum oksid) δ 7,71 (s, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,08 (p, J = 7,8 Hz, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS: čistoća: 100%; MS (m/e): 546,15 (MH+).
II-81: (4-(4-((1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil fosfat bis-lizin so.
[0567]
[0568] Smeši (4-(4-((1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-IH-pirazol-1-il)metil fosfata (200 mg) u acetonitrilu (1 mL) i vodi (1 mL), je dodat L-lizin (107 mg, 2 ekv.). Nakon soniranja tokom pet minuta, rastvor je liofilizovan tokom 24 sata. Rezultujući prašak je suspendovan u vodi (0,5 mL) i izopropanolu (3 mL). Rezultujući talog je prikupljen kroz filtraciju, opran sa izopropanolom (3 x 1 mL) i osušen pod visokim vakuumom na sobnoj temperaturi tokom 24 sata kako bi se dobila bis-lizin so (200 mg) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (300 MHz, Deuterijum oksid) δ 7,82 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,88 (m, 1H), 5,56 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,90 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,48 (q, J
1
= 6,9 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,82 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,80 - 1,72 (m, 4H), 1,63 - 1,53 (m, 4H), 1,42-1,29 (m, 4H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS: čistoća: 100%; MS (m/e): 546,15 (MH+).
II-82: (4-(4-((1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil fosfat bis-arginin so.
[0569]
[0570] Smeši (4-(4-((1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil fosfata (200 mg) u acetonitrilu (1 mL) i vodi (1 mL), je dodat L-arginin (128 mg, 2 ekv.). Nakon soniranja tokom pet minuta, rastvor je liofilizovan tokom 24 sata. Rezultujući prašak je suspendovan u vodi (0,5 mL) i izopropanolu (3 mL). Rezultujući talog je prikupljen kroz filtraciju, opran sa izopropanolom (3 x 1 mL) i osušen pod visokim vakuumom na sobnoj temperaturi tokom 24 sata kako bi se dobila bis-arginin so (200 mg) kao bela čvrsta supstanca. So je ponovo rastvorena u vodi (0,5 mL) i acetonu (8 mL). Nakon zagrevanja na 50 °C tokom 10 minuta, rastvor je ohlađen do sobne temperature. Rezultujući talog je prikupljen kroz filtraciju, opran sa acetonom i osušen pod visokim vakuumom na sobnoj temperaturi tokom 24 sata kako bi se dobila bis-arginin so (120 mg) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (300 MHz, Deuterijum oksid) δ 7,88 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,41 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,57 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,62 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,49 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 6,9 Hz, 4H), 2,82 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,80 - 1,72 (m, 4H), 1,63 - 1,44 (m, 4H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS: čistoća: 100%; MS (m/e): 546,15 (MH+).
II-83: (4-(4-((1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil divodonik fosfat.
[0571]
1
[0572] N-(1-((1,3-Cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid (59 g) i cezijum karbonat (88 g, 2ekv.) su suspendovani u dimetilformamidu (500 mL), di-terc-butil (hlorometil) fosfat (53 g, 1,5 ekv.) je dodat reakciji i smeši je omogućeno da se meša na sobnoj temperaturi tokom 16-20 sati. Reakciona smeša je razređena sa vodom (1 L) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 800 mL). Kombinovani organski slojevi su ispareni na sobnoj temperaturi i prečišćeni koristeći Torrent Combiflash®Rf hromatografiju kolone (etil acetat u heksanima, 20 do 100%) kako bi se dobio prolek estar kao bezbojno ulje (85 g, 95% prinos). LCMS: čistoća: 100%; MS (m/e): 658,38 (MH+).
[0573] Di-terc-butil((4-(4-((1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil) fosfat (85 g) je rastvoren u bezvodnom dihlorometanu (700 mL), rezultujući rastvor je ohlađen do 0 °C i trifluorosirćetna kiselina (150 mL) je dodata kapanjem. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 6 sati, kada je LC-MS analiza pokazala potpunu konverziju u kiselinu, rastvor je isparen na rotacionom isparivaču na sobnoj temperaturi. Ostatak je dalje osušen pod visokim vakuumom na sobnoj temperaturi tokom 24 sata kako bi se dobila svetlo žuta polu-čvrsta supstanca kao kiselina i zatim je korišćena kako bi se formirale soli.
[0574] (4-(4-((1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil divodonik fosfat (100 mg) je mešan preko noći na 50 °C u acetonu (10 mL) i vodi (0,5 mL). Mutni rastvor je ohlađen do sobne temperature. Beli talog je prikupljen filtracijom, opran sa aceton i osušen pod visokim vakuumom na sobnoj temperaturi tokom 24 sata (90 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 8,83 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 4,60 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,83 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,41 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,13 (t, J = 6,9 Hz, 3H); LCMS: čistoća: 100%; MS (m/e): 546,15 (MH+).
II-84: (4-(4-((1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil fosfat Tris so.
[0575]
1
[0576] Smeši (4-(4-((1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-IH-pirazol-1-il)metil fosfata (118 mg) u acetonitrilu (1 mL) i vodi (1 mL), je dodat Tris(hidroksimetil)aminometan (52 mg, 2 ekv.). Nakon soniranja tokom pet minuta, rastvor je liofilizovan tokom 24 sata. Rezultujući prašak je suspendovan u vodi (0,5 mL) i acetonu (5 mL). Rastvor je mešana na 50 °C tokom 30 minuta i ohlađen do sobne temperature. Nakon jedne nedelje na sobnoj temperaturi, rezultujući talog je prikupljen kroz filtraciju, opran sa aceton (3 x 1 mL) i osušen pod visokim vakuumom na sobnoj temperaturi tokom 24 sata kako bi se dobila mono-Tris so (120 mg) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (300 MHz, Deuterijum oksid) δ 7,83 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,60 (s, 6H), 3,49 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,14 (t, J = 6,9 Hz, 3H); LCMS: čistoća: 100%; MS (m/e): 546,16 (MH+).
II-85: (4-(4-((1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil fosfat trietilamin so.
[0577]
[0578]<1>H NMR (300 MHz, Deuterijum oksid) δ 7,81 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,11 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 3,90 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 3,48 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,05 (q, J = 7,4 Hz, 6H), 2,80 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,3 Hz, 12H); LCMS: čistoća: 100%; MS (m/e): 546,15 (MH+).
II-86: N-(1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0579]
1 1
[0580]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,45 (s, 1H), 11,84 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,53 (s, 2H), 8,32-8,30 (m, 2H), 8,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 4,65 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 3,84 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 3,41 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ; LCMS: čistoća: 94,79%; MS (m/e): 502,27 (MH+). II-87: N-(1-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0581]
[0582] LCMS: čistoća: 91,70%; MS (m/e): 422,16 (MH+).
II-88: N-(1-(difluorometil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0583]
[0584]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,42 (s, 1H), 12,26 (s, 1H), 8,85 - 8,82 (m, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,13 - 8,10 (m, 2H), 8,02 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 59,1 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 7,5, 4,9 Hz, 1 H); LCMS: čistoća: 100%; MS (m/e): 388,10 (MH+).
II-89: N-(1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
1 2
[0586]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,43 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 9,05 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,28 (s, 3H), 7,66 (dd, J = 8,1, 4,9 Hz, 1H), 4,62 (p, J = 8,1 Hz, 1H), 3,83 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,40 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,82 - 2,73 (m, 2H), 2,45 - 2,38 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS: čistoća: 92,15%; MS (m/e): 504,22 (MH+).
II-90: N-(1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0587]
[0588] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,40 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,38 - 8,33 (m, 3H), 8,19 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,64 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 3,84 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 3,41 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,86 - 2,77 (m, 2H), 2,42 - 2,38 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS: čistoća: 100%; MS (m/e): 504,22 (MH+).
II-91: N-(1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0589]
1
[0590] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,80 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1H), 4,61 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 3,83 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 3,41 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,82 - 2,76 (m, 2H), 2,43 - 2,40 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS: čistoća: 100%; MS (m/e): 504,22 (MH+).
II-92: N-(1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0591]
[0592] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,19 (s, 1H), 11,83 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,92 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,61 (p, J = 8,1 Hz, 1H), 3,83 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 3,41 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,85 - 2,76 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,43 - 2,37 (m, 2H), 1,13 (t, J = 6,9 Hz, 3H); LCMS: čistoća: 100%; MS (m/e): 450,25 (MH+).
II-93: 2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0593]
1 4
[0594] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,79 (s, 1H), 11,61 (s, 1H), 8,57 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 4,61 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 3,83 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 3,41 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,85 - 2,76 (m, 2H), 2,56 (br, 6H), 2,43 - 2,37 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS: čistoća: 100%; MS (m/e): 464,23 (MH+).
II-94: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0595]
[0596] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 12,22 (s, 1H), 8,79 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,02 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,96 (td, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 5,29 (q, J = 9,0 Hz, 2H); LCMS: čistoća: 100%; MS (m/e): 420,15 (MH+).
II-95: N-(1-(difluorometil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0597]
[0598] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,66 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,14 - 8,10 (m, 2H), 7,99 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 58,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 6,0, 1,2 Hz, 1H); LCMS: čistoća: 100%; MS (m/e): 456,10 (MH+).
II-96: N-(1-(difluorometil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0599]
1
[0600] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,20 (s, 1H), 11,93 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,72 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,94 (t, J = 58,8 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H); LCMS: čistoća: 100%; MS (m/e): 402,14 (MH+).
II-97: N-(1-(difluorometil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0601]
[0602] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,26 (s, 1H), 8,84 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 8,61 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 59,1 Hz, 1H), 7,54 (ddd, J = 7,5, 4,9, 1,3 Hz, 1H), 5,31 (q, J = 9,0 Hz, 2H); LCMS: čistoća: 100%; MS (m/e): 470,15 (MH+).
II-98: 2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(difluorometil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0603]
[0604] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,27 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,84 (m, 2H), 8,48 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,02 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 58,5 Hz, 2H), 7,55 (ddd, J = 7,5, 4,9, 1,3 Hz, 1H); LCMS: čistoća: 100%; MS (m/e): 438,09 (MH+).
II-99: N-(1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0605]
1
[0606] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,87 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,36 - 8,32 (m, 2H), 8,18 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,65 (p, J = 8,1 Hz, 1H), 3,85 (p, J = 6,5 Hz, 1H), 3,41 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS: čistoća: 94,50%; MS (m/e): 518,33 (MH+).
II-100: 2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0607]
[0608] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,18 (s, 1H), 11,88 (s, 1H), 8,68 - 8,65 (m, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,05 - 7,92 (m, 3H), 7,44 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,29 (q, J = 9,1 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H); LCMS: čistoća: 100%; MS (m/e): 434,26 (MH+).
II-101: N-(1-((1,3-cis)-3-hidroksiciklobutil)-3-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0609]
[0610] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 9,24 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,80 (dd, J = 2,6, 1,6 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2,6Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,11 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,52 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,97 (h, J = 6,6 Hz, 1H), 2,84 - 2,75 (m, 2H), 2,43 - 2,39 (m, 2H); LCMS: čistoća: 96,50%; MS (m/e): 409,16 (MH+).
II-102: N-(1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-
1
pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0611]
[0612] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,40 (s, 1H), 11,91 (s, 1H), 8,98 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,51 (s, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,49 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,65 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 3,85 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 3,41 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,85 - 2,76 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS: čistoća: 100%; MS (m/e): 437,19 (MH+).
II-103: 2-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0613]
[0614] MS (ESI) (m/z): 570 [M+H]<+>
II-105: N-(1-(dimetilkarbamoil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0615]
[0616] MS (ESI) (m/z): 529 [M+H]<+>
II-107: 2-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-(trifluorometil)propil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
1
[0620]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,40 (s, 1H), 11,43 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,11 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,65 -7,48 (m, 2H), 4,36 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,77 (dd, J = 5,7, 4,9 Hz, 2H), 3,45 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,07 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
MS (ESI) (m/z): 416 [M+H]<+>
II-111: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0621]
[0622] MS (ESI) (m/z): 428 [M+H]<+>
II-113: N-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0623]
1
[0624]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,43 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,11 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,82 (dd, J = 5,7, 4,9 Hz, 2H), 3,56 - 3,52 (m, 2H), 3,43 - 3,39 (m, 2H), 3,20 (s, 3H).
MS (ESI) (m/z): 446 [M+H]<+>
II-115: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(1-(tetrahidrofuran-3-il)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0625]
[0626]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,48 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,12 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,16 (dq, J = 8,5, 4,5 Hz, 1H), 4,08 - 3,99 (m, 1H), 3,98 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,82 (td, J = 8,3, 5,8 Hz, 1H), 2,47 - 2,39 (m, 1H), 2,30 (dddd, J = 13,3, 7,7, 5,8, 3,7 Hz, 1H). MS (ESI) (m/z): 414 [M+H]<+>
II-117: N-(1-(2-(dietilamino)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0627]
[0628]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,45 (s, 1H), 12,18 (s, 1H), 8,74 (ddd, J = 4,9, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,30 (s, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,99 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J = 8,0, 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,39 (ddd, J = 7,4, 4,9, 1,3 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,52 - 2,44 (m, 4H), 0,90 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
1
MS (ESI) (m/z): 437 [M+H]<+>
II-118: N-(1-(2-(2-fluoroetoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0629]
[0630]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,19 (s, 1H), 8,75 (ddd, J = 4,9, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,30 (s, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,99 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J = 8,0, 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,40 (ddd, J = 7,4, 5,0, 1,3 Hz, 1H), 4,58 - 4,54 (m, 1H), 4,45 - 4,42 (m, 1H), 4,38 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,73 - 3,68 (m, 1H), 3,65 - 3,60 (m, 1H). MS (ESI) (m/z): 428 [M+H]<+>
II-120: N-(1-benzil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0631]
[0632]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 12,21 (s, 1H), 8,75 (ddd, J= 5,0, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,99 (dt, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J = 8,1, 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,47 - 7,25 (m, 6H), 5,44 (s, 2H).
MS (ESI) (m/z): 428 [M+H]<+>
II-121: N-(1-ciklobutil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0633]
1 1
[0634]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,40 (s, 1H), 12,18 (s, 1H), 8,75 (ddt, J = 4,9, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,97- 7,88 (m, 1H), 7,45 - 7,37 (m, 1H), 5,08 - 4,77 (m, 1H), 2,63 -2,35 (m, 4H), 1,82 (dtd, J= 10,5, 7,2, 2,2 Hz, 2H).
MS (ESI) (m/z): 392 [M+H]<+>
II-122: N-(1-(2-(2,2-difluoroetoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0635]
[0636]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,43 (s, 1H), 12,21 (s, 1H), 8,75 (ddd, J = 4,9, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,99 (dt, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,95 - 7,84 (m, 1H), 7,38 (ddd, J = 7,5, 4,9, 1,2 Hz, 1H), 6,11 (tt, J = 54,9, 3,7 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,72 (td, J = 15,1, 3,8 Hz, 2H).
MS (ESI) (m/z): 446 [M+H]<+>
II-123: N-(1-(((1r,3r)-3-hidroksiciklobutil)metil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0637]
[0638] MS (ESI) (m/z): 422 [M+H]<+>
II-125: N-(1-(dimetilkarbamoil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-
1 2
il)tiazol-4-karboksamid.
[0639]
[0642]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,42 (s, 1H), 12,19 (s, 1H), 8,75 (ddd, J = 5,0, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,03 (dt, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J= 8,0, 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,39 (ddd, J= 7,5, 4,9, 1,2 Hz, 1H), 4,57 (tt, J = 9,0, 7,4 Hz, 1H), 3,79 (tt, J = 7,7, 6,6 Hz, 1H), 2,78 (dddd, J = 9,9, 9,0, 4,8, 2,7 Hz, 2H), 2,41 (dddd, J = 10,6, 9,0, 6,7, 2,8 Hz, 2H).
MS (ESI) (m/z): 441 [M+H]<+>
II-128: N-(1-(dietilkarbamoil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0643]
[0644]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,42 (s, 1H), 12,20 (s, 1H), 8,81 (ddd, J = 5,0, 1,7, 1,0 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,32 - 8,16 (m, 2H), 8,11- 7,97 (m,
1
2H), 7,52 (ddd, J = 7,3, 4,9, 1,4 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 1,27 (t, J = 6,9 Hz, 6H).
MS (ESI) (m/z): 437 [M+H]<+>
II-129: N-(1-(morfolin-4-karbonil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0645]
[0646]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,21 (s, 1H), 8,83 (ddd, J = 5,0, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,33 - 8,23 (m, 2H), 8,11 (dt, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 8,02 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,54 (ddd, J = 7,5, 4,9, 1,3 Hz, 1H), 3,81 (s, 4H), 3,72 (dd, J = 5,6, 3,6 Hz, 4H).
MS (ESI) (m/z): 451 [M+H]<+>
II-130: N-(1-((1s,3s)-3-(2-fluoroetoksi)ciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0647]
[0648]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,42 (s, 1H), 12,18 (s, 1H), 8,75 (ddd, J = 5,0, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 8,53 - 8,47 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,04 (dt, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,92 (ddd, J= 8,1, 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,41 (ddd, J= 7,5, 4,9, 1,2 Hz, 1H), 4,68 - 4,54 (m, 2H), 4,52 - 4,45 (m, 1H), 3,90 (tt, J = 7,7, 6,5 Hz, 1H), 3,68 - 3,63 (m, 1H), 3,60 - 3,54 (m, 1H), 2,82 (dddd, J = 11,6, 7,3, 6,0, 2,7 Hz, 2H), 2,53 - 2,39 (m, 2H).
MS (ESI) (m/z): 454 [M+H]<+>
II-132: N-(1-(3-fluorociklobut-2-en-1-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
1 4
[0650] MS (ESI) (m/z): 408 [M+H]<+>
II-134: N-(1-(3,3-difluorociklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0651]
[0652]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,19 (s, 1H), 8,77 (ddd, J = 5,0, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,06 (dt,J= 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,95 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,44 (ddd, J = 7,5, 4,9, 1,3 Hz, 1H), 5,07 (qd, J = 8,4, 6,5 Hz, 1H), 3,28 - 3,14 (m, 4H).
MS (ESI) (m/z): 428 [M+H]<+>
II-136: N-(3-cijano-1-((1s,3s)-3-hidroksiciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0653]
[0654]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,37 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 5,34 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,50 (tt, J = 9,1, 7,3 Hz, 1H), 3,95 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 2,83 - 2,69 (m, 2H), 2,33 (dddd, J = 10,9, 9,1, 6,7, 2,7 Hz, 2H).
MS (ESI) (m/z): 356 [M+H]<+>
II-137: N-(3-cijano-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-
1
karboksamid.
[0655]
[0656]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (s, 1H), 8,25 (s, 2H), 8,15 (s, 1H), 3,94 (s, 3H).
MS (ESI) (m/z): 300 [M+H]<+>
II-138: N-(3-cijano-1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0657]
[0658]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,29 (s, 1H), 8,22 (s, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,05 - 7,54 (m, 2H), 4,54 - 4,28 (m, 1H), 3,92 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,84 - 3,68 (m, 2H), 2,67 (q, J = 8,6, 7,9 Hz, 2H), 2,34 - 2,17 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
MS (ESI) (m/z): 384 [M+H]<+>
II-140: N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1-(1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0659]
[0660] MS (ESI) (m/z): 496 [M+H]<+>
II-141: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-((trans)-3-(2,2,2-
1
trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid
[0661]
[0662]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 12,18 (s, 1H), 8,76 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,49 (s, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,94 (m, 1H), 7,42 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,60 (m, 2H). LCMS: čistoća: 88,96 %. MS (m/e): 489,48 (MH<+>).
II-143: N-(1-((trans)-4-hidroksicikloheksil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid
[0663]
[0664]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 12,18 (s, 1H), 8,74 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,91 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,39 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 4,66 (d, J= 4,2 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 3,53 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,90 (m, 4H), 1,37 (m, 2H). LCMS: čistoća: 94,52 %. MS (m/e): 435,51(MH<+>).
II-147: N-(1-((cis)-3-etoksiciklopentil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid
[0665]
1
[0666]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,36 (s, 1H), 12,14 (s, 1H), 8,69 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,50 (t, J= 8,4 Hz, 3H). LCMS: čistoća: 96,91 %. MS (m/e): 449,53 (MH<+>).
II-149: N-(1-((cis)-3-hidroksiciklopentil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid
[0667]
[0668]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,18 (s, 1H), 8,75 (t, J = 0,9 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,27 (m, 3H), 7,95 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 2,19 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,81 (m, 2H). LCMS: čistoća: 95,63 %. MS (m/e): 421,48 (MH<+>).
II-151: N-(1-((trans)-3-hidroksiciklopentil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid
[0669]
[0670]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,17 (s, 1H), 8,73 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,27 (m, 3H), 7,92 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,07 (m, 3H), 1,72 (m, 1H). LCMS: čistoća: 100 %. MS (m/e): 421,48 (MH<+>).
II-153: N-(1-((cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(5-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid
[0671]
1
[0672]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,36 (s, 1H), 11,76 (s, 1H), 8,68 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: čistoća: 96,80 %. MS (m/e): 453,50 (MH<+>).
II-155: N-(1-((cis)-3-etoksi-2-fluorociklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid
[0673]
[0674]<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12,39 (s, 1H), 8,71 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,78 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,25 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 5,17 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 2,76 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,18 (q, J = 18,6 Hz, 1H), 1,55 (s, 1H), 1,29 (t, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS: čistoća: 96,40 %. MS (m/e): 453,50 (MH<+>).
II-157: N-(1-((cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid
[0675]
[0676]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 12,05 (s, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,90 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 7,53 (m,
1
1H), 4,61 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: čistoća: 100 %. MS (m/e): 453,50 (MH<+>).
II-158: N-(1-((cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(4-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid
[0677]
[0678]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,25 (s, 1H), 11,43 (s, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,28 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), (t, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS: čistoća: 100 %. MS (m/e): 453,50 (MH<+>).
II-160: N-(1-((cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid
[0679]
[0680]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,42 (s, 1H), 11,58 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 1,14 (t, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS: čistoća: 100 %. MS (m/e): 453,50 (MH<+>).
II-161: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-((cis)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid
[0681]
1
[0682]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,43 (s, 1H), 12,18 (s, 1H), 8,76 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 8,48 (t, J = 3,0 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,04 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,61 (m, 2H). LCMS: čistoća: 97,81 %. MS (m/e): 489,48 (MH<+>).
II-163: (4-(4-((1-((cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil divodonik fosfat
[0683]
[0684]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (s, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 1,13 (t, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS: čistoća: 95,89 %. MS (m/e): 563,50 (MH<+>).
II-164: (4-(4-((1-((cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil dinatrijum fosfat
[0685]
[0686]<1>H NMR (300 MHz, Deuterijum oksid) δ 8,11 (s, 1H), 8,04 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,41 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,16 (m, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,12 (t, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS: čistoća: 95,89 %. MS (m/e): 563,50 (MH<+>).
1 1
II-165: N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1-((cis)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid
[0687]
[0688]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,37 (s, 1H), 12,00 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,54 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,44 (m, 2H). LCMS: čistoća: 96,48 %. MS (m/e): 507,47 (MH<+>).
II-167: N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1-((trans)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid
[0689]
[0690]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 12,06 (s, 1H), 8,66 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,28 (m, 3H), 7,91 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,48 (m, 2H). LCMS: čistoća: 95,89 %. MS (m/e): 507,47 (MH<+>).
II-169: N-(1-((trans)-4-etoksicikloheksil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid
[0691]
1 2
[0692]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,42 (s, 1H), 12,07 (s, 1H), 8,64 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 2,06 (m, 4H), 1,92 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,10 (t, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS: čistoća: 97,81 %. MS (m/e): 481,55 (MH<+>).
II-170: N-(3-(6-fluoropiridin-2-il)-1-((cis)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid
[0693]
[0694]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,37 (s, 1H), 11,53 (s, 1H), 8,49 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,24 (m, 4H), 8,08 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,00 (m, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,46 (m, 2H). LCMS: čistoća: 100 %. MS (m/e): 507,47 (MH<+>).
II-172: N-(3-(6-fluoropiridin-2-il)-1-((cis)-3-hidroksiciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid
[0695]
[0696]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,44 (s, 1H), 11,58 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,32 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,40 (m, 2H). LCMS: čistoća: 100 %. MS (m/e): 425,45 (MH<+>).
II-173: (4-(4-((1-((cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil divodonik fosfat
[0697]
1
[0698]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,59 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,21 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: čistoća: 100 %. MS (m/e): 563,51 (MH<+>).
II-174: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1-((cis)-3-etoksiciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid
[0699]
[0700]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 11,46 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,14 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,15 (t, J =,5 Hz, 3H). LCMS: čistoća: 100 %. MS (m/e): 471,49 (MH<+>).
II-175: N-(1-((cis)-4-etoksicikloheksil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid
[0701]
[0702]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 12,07 (s, 1H), 8,65 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,91 (m, 4H), 1,59 (m,
1 4
2H), 1,14 (t, J = 6,6 Hz, 3H). LCMS: čistoća: 100 %. MS (m/e): 481,55 (MH<+>).
II-176: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1-((trans)-4-etoksicikloheksil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid
[0703]
[0704]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 11,47 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,86 (m, 4H), 1,33 (m, 2H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: čistoća: 97,57 %. MS (m/e): 499,54 (MH<+>).
II-177: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1-((cis)-4-etoksicikloheksil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid
[0705]
[0706]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 11,47 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,90 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: čistoća: 100 %. MS (m/e): 499,54 (MH<+>).
II-178: N-(1-((1r,4r)-4-etoksicikloheksil)-3-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0707]
1
[0708] LCMS (m/z): 455,28 (MH<+>).
II-179: N-(1-((1r,4r)-4-((2,2-difluoroetil)amino)cikloheksil)-3-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0709]
[0710]<1>H NMR (DMSO d6, 300MHz): δ 13,42 (s, 1H), 11,93 (s, 1H), 8,98 (d, J = 6,7Hz, 2H), 8,50 (s, br, 2H), 8,31 (s, IH), 8,12 (s, 1H),07,50-7,47 (m, 1H), 6,16-5,78 (m, 1H), 4,35-4,27 (m, 1H), 3,00-2,88 (m, 2H), 2,12-1,82 (m, 6H), 1,29-1,17 (m, 2H); LCMS (m/z): 500,18 (MH<+>).
II-180: N-(3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-1-((1r,4r)-4-etoksicikloheksil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid.
[0711]
[0712]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,49 (s, 0H), 8,28 (s, 1H), 8,11 (ddd, J = 11,3, 9,1, 2,4 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 3,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,08 (d, J = 11,5 Hz, 4H), 1,85 (q, J = 12,3, 11,9 Hz, 2H), 1,35 (q, J = 10,7 Hz, 2H), 1,10 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS (m/z): 500,44 (MH<+>).
1
III-1: 2-(1-(ciklopropilmetil)-1H-pirazol-4-il)-N-(1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)oksazol-4-karboksamid.
[0713]
[0714] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,99 (s, 1H), 8,82 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,98 - 7,88 (m, 2H), 7,40 - 7,36 (m, 1H), 4,09 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,32 (m, 1H), 0,59 - 0,53 (m, 2H), 0,45 -0,40 (m, 2H); LCMS: čistoća: 100%; MS (m/e): 390,59 (MH+).
III-2: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)oksazol-4-karboksamid.
[0715]
[0716]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,54 (s, 1H), 12,04 (s, 1H), 8,86 (ddd, J = 5,0, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,61 - 8,49 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,26 - 8,08 (m, 1H), 8,04 - 7,98 (m, 1H), 7,93 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,44 - 7,34 (m, 1H), 4,67 -4,42 (m, 1H), 4,06 - 3,95 (m, 2H), 3,55 - 3,42 (m, 2H), 2,04 (h, J = 5,0, 4,3 Hz, 4H); MS (ESI) (m/z): 406 [M+H]<+>.
III-3: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)oksazol-4-karboksamid.
[0717]
[0718]<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,02 (s, 1H), 8,86 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 8,74 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,01 - 7,90 (m, 2H), 7,42 - 7,38 (m, 1H), 4,37 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,46 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 1,09 (t, J = 6,7 Hz,
1
3H); LCMS (m/z): 394,21 (MH<+>).
III-4: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)oksazol-4-karboksamid.
[0719]
[0720]<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,01 (s, 1H), 8,86 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,06 - 8,03 (m, 1H), 7,97 - 7,92 (m, 1H), 7,43 -7,39 (m, 1H), 4,65 - 4,59 (m, 1H), 3,87 - 3,82 (m, 1H), 3,42 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,86 -2,77 (m, 2H), 2,45 - 2,41 (m, 1H), 1,15 (t, J = 6,7 Hz, 3H); LCMS (m/z): 420,21 (MH<+>).
III-5: N-(1-ciklobutil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)oksazol-4-karboksamid kao so formata.
[0721]
[0722] LCMS (m/z): 376,20 (MH<+>).
III-6: N-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-3-il)oksazol-4-karboksamid.
[0723]
1
[0724]<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,02 (s, 1H), 8,86 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,01 - 7,90 (m, 2H), 7,42 - 7,38 (m, 1H), 4,37 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,56 - 3,53 (m, 2H); 3,44 - 3,41 (m, 2H); 3,22 (s, 3H); LCMS (m/z): 424,24 (MH<+>).
III-7: 2-(1H-pirazol-3-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)-1H-pirazol-4-il)oksazol-4-karboksamid.
[0725]
[0726]<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,03 (s, 1H), 8,87 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,01 - 7,94 (m, 2H), 7,43 - 7,39 (m, 1H), 4,44 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,13 - 4,01 (m, 4H); LCMS (m/z): 448,17 (MH<+>).
III-8: N-(1-(2-(2,2-difluoroetoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)oksazol-4-karboksamid.
[0727]
[0728]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,53 (s, 1H), 12,04 (s, 1H), 8,84 (ddd, J = 5,0, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,98 (dt, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 8,1, 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J = 7,4, 4,9, 1,3 Hz, 1H), 6,11 (tt, J= 54,9, 3,7 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,72 (td, J = 15,2, 3,7 Hz, 2H).
MS (ESI) (m/z): 430 [M+H]<+>
Primer 24
Test LPS indukovanog IL23p19 u THP-1 ćelijama (sa prajmovanim IFNγ) Materijali i oprema
1
[0729] THP-1 ćelije (ATCC, Kat# TIB-202), dimetil sulfoksid (DMSO) (Sigma-Aldrich, Kat# D2650), RPMI 1640 (Cellgro, Kat# 10-040-CM), fetalni goveđi serum (Sigma, Kat# F4135), albumin iz goveđeg seruma (BSA) (Sigma-Aldrich, Kat# A7906), LPS (serotip K-235, Sigma, broj proizvoda L 2143), IPNγ (Peprotech, Kat# 300-02) Hvatanje antitela: ljudski IL-23p19 ELISA (e-Bioscience, Kat# 14-7238-85), antitelo za otkrivanje: primarni mišji biotinilirani anti-ljudski IL-12 (p40/p70) (e-Bioscience, Kat#13- 7129-85), sekundarni HRP-konjugovani streptavidin (R&D Systems, Kat# DY998), 1x PBST pufer za pranje (PBS-Tween tableta) (VWR International, Kat# 80058-558), ELISA pufer za blokiranje (PBS sa 1% BSA), ELISA pufer za razblaživanje (PBS sa 1% BSA), MaxiSorp crne imuno ploče sa 384 komorice sa ravnim dnom (Thermo Scientific, Kat# 12-565-346), ploče za kulturu belog tkiva sa 384 komoricesa ravnim dnom (Thermo Scientific, Kat# 12-565-343), Super Signal ELISA Pico hemiluminescentni supstrat (Thermo Scientific, Kat# 37070), Cell Titer Glo reagens (Promega, Kat# G7573), pozitivna kontrola, IKK2VI inhibitor (Calbiochem, Kat# 401483), AquaMax 4000 perač ploča (Molecular Devices), Luminometar, Wallac Victor21420 brojač više oznaka.
Postupak
Stimulacija THP-1 ćelija:
[0730] Prvog dana, 50K/komorica THP-1 ćelija su posejane i prajmirane sa IFNγ (50ng/mL) u pločama sa 384 komorice oko 18 sati u RPMI medijumu sa 10% FBS. Drugog dana, jedinjenje je serijski razređeno u DMSO od 5 mM u trostrukim razblaženjima, i zatim razblaženo 1:125 u RPMI medijumu sa 10% FBS.50 µL/komorica 2x jedinjenja je dodato do 50 µL/komorica THP-1 ćelija (sa prajmiranim IFNy) u duplikatu na pločama za kulturu tkiva sa 384 komorica. Ćelije su prethodno inkubirane sa jedinjenjem tokom 1 sata na 37°C, 5% CO2 pre dodavanja 10 µL/komorica 11k LPS kako bi se dobila konačna koncentracija od 1 µg/mL LPS. Dan 3, nakon stimulacije tokom 18 sati na 37°C, 5% CO2, test ploča je centrifugirana i sakupljeno je 70 µL/komorica supernatanta. IL-23p19 protein u 70 µL/komorica supernatanta izmeren je pomoću sendvič ELISA, i preostalim ćelijama je dodato 25 µl/komorica Cell Titer Glo reagensa za merenje toksičnosti jedinjenja.
Ljudski IL-23p19 sendvič ELISA:
[0731] Maxisorp imuno ELISA ploče su prethodno presvučene sa 25 µL/komorica anti-IL-23p19 antitela za hvatanje (2,5 µg/mL) u PBS preko noći na sobnoj temperaturi. Posle ispiranja sa 1x PBST, ploče su blokirane korišćenjem 100 µL/komorica 1% BSA u PBS tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Ploče su isprane tri puta sa 1x PBST i dodato je 70 µL/komorica supernatanta. Ploče su inkubirane na sobnoj temperaturi tokom 2 sata uz mućkanje i isprane tri puta sa 1x PBST. Dodato je 25 µL/komorica biotinom označenog anti-IL-12 (p40/p70) antitela za detektovanje (100 ng/ml) u PBS sa 1% BSA i ploče su inkubirane na sobnoj temperaturi tokom 2 sata uz mućkanje. Posle tri puta ispiranja sa 1x PBST, dodato je 25 µL/komorica streptavidin-HRP (1: 200) u PBS sa 1% BSA i ploče su inkubirane na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta uz mućkanje. Ploče su isprane tri puta sa 1x PBST i dodato je 25 µL/komorica Super Signal ELISA Pico hemiluminescentne podloge. Ploče su očitane luminometrom, i vrednosti hemiluminescencije unete su u Athena (Rigel) za uklapanje krivih, EC50 proračun i skladištenje baze podataka. Rezultati su prikazani u Tabeli 1.
2
Primer 25
Skrining jedinjenja pomoću DC ćelija
Materijali
[0732]
Ljudske PBMC ćelije (sve ćelije, Kat. Br. PB002)
RPMI medijum za rast koji sadrži 10% FBS
IFNy (Peprotech, Kat. Br.300-02)
GMCSF (Peprotech, Cat. Br.300-03) i IL4 (Peprotech Cat. Br.200-04)
Ploče sa 96 belih prozirnih komorica (Fisher, Kat. Br.07-200-587, Corning # 3903) LPS (2,5 mg/ml rastvora u PBS) od Sigma Aldrich (Kat. Br. L2018-5MG)
Cell Titer Glo reagens (Promega, Kat. Br. G7573)
Pozitivne kontrole, inhibitor IKK2VI (Calbiochem, Kat. Br.401483)
Protokol
I. Diferencijacija PBMC za DC ćelije:
[0733] Ljudske PBMC ćelije (400 miliona) dobijene od dobavljača prebačene su u T-175 bocu koja sadrži 15 ml RPMI medijuma (10% FBS) i inkubirane 2 sata na 37°C. Posle 2 sata, medijum koji uključuje plutajuće ćelije je pažljivo usisan i dodato je 12 ml svežeg RPMI medijuma (10% FBS) koji sadrži GMCSF (100 ng/ml) i IL4 (20 ng/ml), i boca je držana u 37°C inkubatoru tokom 7 dana.
[0734] Nakon 3 dana, u bocu su dodati sveži GMCSF (100 ng/ml) i IL4 (20 ng/ml) i inkubacija je nastavljena. Posle 7 dana, potpuno diferencirane ćelije su sakupljene centrifugiranjem (1200 o/min tokom 5 min) i usisavanjem medijuma. Ćelije su suspendovane u svežem RPMI medijumu (10% FBS) koji sadrži 50 ng/ml IFNy (1000 U/ml), i zatim su postavljene (50 K/komorica u 100 µl) na belu ploču sa 96 komorica sa prozirnim dnom i ostavljene na 37°C inkubatoru tokom 24 sata.
II. Dodavanje jedinjenja:
[0735] Posle 24 sata inkubacije, dodato je 100 µL RPMI medijuma koji sadrži 2X koncentrovanog test jedinjenja po komorica u navedene medijume za kulturu ćelija (konačna koncentracija postaje IX) i ploče su prethodno inkubirane tokom 1 sata na 37°C pre stimulacije sa LPS.
[0736] Nakon 1 sata pre-inkubacije jedinjenja, dodato je 10 µL po komorici 20X
2 1
koncentrovanog LPS rastvora u RPMI medijumu kako bi se dobila konačna koncentracija od 1 µg/ml. Smeša je promućkana i inkubirane su ploče na 37°C tokom dodatnih 18 sati.
[0737] 155 µL supernatanta je pažljivo sakupljeno iz svake komorice (bez vrha koji dodiruje dno komorice), i u preostalih 50 µL/komorica ploče ćelijske kulture dodato je 50 µL Cell Titer Glo reagensa. Smeša je inkubirana tokom 1-2 minuta na mućkalici i očitana je ploča za intenzitet luminiscencije kako bi se utvrdila citotoksičnost jedinjenja. Gore sakupljeni supernatant ćelijske kulture korišćen je za sprovođenje IL23 ELISA (65 µL-Supernatant) i IL10 ELISA (90 µL - Supernatant) kako je opisano u nastavku.
Primer 26
Ljudski IL-23 (p19/p40) ELISA protokol (e-Biosciences)
Materijali:
[0738]
Neprozirne bele ploče sa 96 komorica i sa visokim vezivanjem (od Pierce, Kat. Br.
15042);
1X PBS; 1X TBST pufer za pranje;
Rastvor za blokiranje: 0,5% kazeina u PBS (od BDH, Kat. Br.440203H);
Rastvor za razblaživanje: 1% BSA u PBS (10% BSA od Fisher, Kat. Br.37525); Hvatanje antitela: pacovski anti-ljudski IL-23 (p19) (e-Biosciences, Kat. Br.14-7238-85);
Detektovanje antitela: Primarni mišji biotinilirani anti-ljudski IL-12 (p40/p70) (ebiosciences, Kat. Br.13-7129-85);
Sekundarni HRTA-konjugovani streptavidin (R&D Systems, Kat. Br. DY998); rLjudski-IL-23 (e-biosciences, Kat. Br.34-8239) (predložena početna koncentracija = 5 ng/ml u RPMI medijumu ćelijske kulture);
Supernatant ćelijske kulture (65 µl iz THP-1 ćelija prajmiranih sa IFNy (50 ng/ml -1000 U/ml) i stimulisanih sa 0,01% SAC);
SuperSignal ELISA Pico hemiluminescentna podloga [Pierce, Kat. Br.37069].
Oblaganje ploče:
[0739] U 10,5 ml PBS doda se 50 µL anti-IL23 (p19), doda se antitelo za hvatanje (2,5 µg/ml). Smeša je dobro izmešana i 100 µL rastvora za oblaganje dodato je u svaku komoricu bloče sa 96 belih komorica od Pierce. Komorice su pokrivene i inkubirane preko noći na 4°C.
2 2
Blokiranje ploča:
[0740] Ploče obložene anti-IL23 (p19) antitelima isprane su dva puta upotrebom TBST (upotreba perača za ploče) i blokirane upotrebom 200 µL 0,5% kazeina tokom 1,5-2 sata na sobnoj temperaturi uz mućkanje.
Dodavanje supernatanta i detektovanje:
[0741] Ploče su isprane 2X korišćenjem TBST i supernatant je prebačen (65 µL/komorica) na gornju prethodno blokiranu/IL23(p19)-antitelom obloženu ploču sa 96 komorica, i inkubiran na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sata uz mućkanje.
[0742] Ploče su isprane 4X korišćenjem TBST (perač ploča) i 100 (µl /komorica rastvor antitela za detekciju pripremljen od 2 µl biotinom označenog anti-IL-12 (p40/p70) antitela u 11 ml 1% BSA/PBS rastvora (1-5000 razblaženja) je dodato. Ploče su inkubirane 1 sat uz mućkanje na sobnoj temperaturi.
[0743] Ponovo, ploče su isprane 4X sa TBST i dodato je 100 µL HRP označenog rastvora Streptavidina (R&D Ssystems) (10 µL/10 ml 1% BSA rastvora) i ploče su inkubirane na sobnoj temperaturi još 45 minuta uz mućkanje.
[0744] Nakon 45 minuta, ploče su isprane sa TBST 4X i dodat je 100 µL/komorica Super Signal ELISA Pico hemiluminescentni supstrat od Pierce (3,5 ml A 3,5 ml B 3,5 ml MQ vode). Ploče su mućkane 1-2 minuta, i zatim pročitane na čitaču ploča.
[0745] EC50 rezultati ispitivanja opisanih u
Primerima 24 i 26 prikazani su u Tabelama 1-3.
Tabela 1
2
24 I-72 0,005 0,0568
Tabela 2
2
Tabela 3
2
2

Claims (21)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koji ima formulu
    ili njegova so, gde: R<2>je H, supstituisan ili nesupstituisan alifatik, supstituisan ili nesupstituisan heteroalifatik, supstituisan ili nesupstituisan heterocikloalifatik, supstituisan ili nesupstituisan aril, amid, supstituisan ili nesupstituisan heterociklil ili supstituisan ili nesupstituisan aralifatik; svaki R<3>nezavisno jeste H, supstituisan ili nesupstituisan alifatik, halogen, supstituisan ili nesupstituisan heteroalifatik, supstituisan ili nesupstituisan -O-alifatik, supstituisan ili nesupstituisan heterociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, supstituisan ili nesupstituisan aralifatik, supstituisan ili nesupstituisan -O-heterociklil, hidroksil, nitro, cijano, karboksil, karboksil estar, acil, amid, amino, sulfonil, sulfonamid, sulfanil, sulfinil, haloalkil, alkilfosfat, ili alkilfosfonat, gde R<3>nije piridinil; x iznosi od 1 do 6; y iznosi od 1 do 6; z iznosi od 1 do 6; Het-1 je furil, tiazolil ili oksazolil; Het-2 je 5- ili 6- očlani heteroaril; i Het-3 je pirazolil gde supstituent za supstituisanje jednog ili više atoma vodonika na zasićenom atomu ugljenika u specifičnoj grupi ili delu jeste -R<60>, halo, =O, -OR<70>, -SR<70>, -N(R<80>)2, haloalkil, perhaloalkil, -CN, -NO2, =N2, -N3, -SO2R<70>, -SO3-M<+>, -SO3R<70>, -OSO2R<70>, -OSO3-M<+>, -OSO3R<70>, -P(O)(O-)2(M<+>)2, -P(O)(O-)2M<2+>, -P(O)(OR<70>)O-M<+>, -P(O)(OR<70>)2, -C(O)R<70>, -C(S)R<70>, -C(NR<70>)R<70>, -CO2-M<+>, -CO2R<70>, -C(S)OR<70>, -C(O)N(R<80>)2, -C(NR<70>)(R<80>)2, -OC(O)R<70>, -OC(S)R<70>, -OCO2-M<+>, -OCO2R<70>, -OC(S)OR<70>, -NR<70>C(O)R<70>, -NR<70>C(S)R<70>, -NR<70>CO2-M<+>, -NR<70>CO2R<70>, -NR<70>C(S)OR<70>, -NR<70>C(O)N(R<80>)2, -NR<70>C(NR<70>)R<70>i -NR<70>C(NR<70>)N(R<80>)2, gde R<60>jeste C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 OH; svaki R<70>je nezavisno za svaku pojavu vodonik ili R<60>; svaki R<80>je nezavisno za svaku pojavu R<70>ili alternativno, dve R<80>grupe, uzete zajedno sa atomom azota za koji su vezane, formiraju 3- do 7-očlani heteroaliciklil koji opciono uključuje od 1 do 4 istih ili različitih dodatnih heteroatoma izabranih iz grupe koju čine O, N i S, od kojih N opciono ima H ili C1-C3alkil supstituciju; i svaki M<+>jeste kontrajon sa jednim neto pozitivnim naelektrisanjem; supstituent za zamenu atoma vodonika na nezasićenom atomu ugljenika u grupi koja sadrži nezasićene ugljenike jeste -R<60>, halo, -O-M<+>, -OR<70>, -SR<70>, -S-M<+>, -N(R<80>)2, perhaloalkil, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -SO2R<70>, -SO3-M<+>, -SO3R<70>, -OSO2R<70>, -OSO3-M<+>, -OSO3R<70>, -PO3<-2>(M<+>)2, -PO3<-2>M<2+>, -P(O)(OR<70>)O-M<+>, -P(O)(OR<70>)2, -C(O)R<70>, -C(S)R<70>, -C(NR<70>)R<70>, -CO2-M<+>, -CO2R<70>, -C(S)OR<70>, -C(O)NR<80>R<80>, -C(NR<70>)N(R<80>)2, -OC(O)R<70>, -OC(S)R<70>, -OCO2-M<+>, -OCO2R<70>, -OC(S)OR<70>, -NR<70>C(O)R<70>, -NR<70>C(S)R<70>, -NR<70>CO2-M<+>, -NR<70>CO2R<70>, -NR<70>C(S)OR<70>, -NR<70>C(O)N(R<80>)2, -NR<70>C(NR<70>)R<70>ili -NR<70>C(NR<70>)N(R<80>)2, gde R<60>, R<70>, R<80>i M<+>kako je prethodno definisano, uz uslov da ni u jednom slučaju supstituisanog alkena ili alkina, supstituenti nisu -OM<+>, -OR<70>, -SR<70>, ili -S-M<+>; i 2 supstituent grupa za zamenu atoma vodonika na atomu azota u grupi koja sadrži takav atom azota jeste -R<60>, -O-M<+>, -OR<70>, -SR<70>, -S-M<+>, -N(R<80>)<2>, perhaloalkil, -CN, -NO, -NO2, -S(O)2R<70>, -SO3-M<+>, -SO3R<70>, -OS(O)2R<70>, -OSO3-M<+>, -OSO3R<70>, -PO3<2->(M<+>)2, -PO3<2->M<2+>, -P(O)(OR<70>)O-M<+>, -P(O)(OR<70>)(OR<70>), -C(O)R<70>, -C(S)R<70>, -C(NR<70>)R<70>, -CO2R<70>, -C(S)OR<70>, -C(O)NR<80>R<80>, -C(NR<70>)NR<80>R<80>, -OC(O)R<70>, -OC(S)R<70>, -OCO2R<70>, -OC(S)OR<70>, -NR<70>C(O)R<70>, -NR<70>C(S)R<70>, -NR<70>CO2R<70>, -NR<70>C(S)OR<70>, -NR<70>C(O)N(R<80>)2, -NR<70>C(NR<70>)R<70>ili -NR<70>C(NR<70>)N(R<80>)2, gde R<60>, R<70>, R<80>i M<+>kako je prethodno definisano.
  2. 2. Jedinjenje patentnog zahteva 1, gde Het-2 jeste piridinil, pirimidinil, pirazinil, oksadiazolil, ili tiazolil.
  3. 3. Jedinjenje bilo kog patentnog zahteva 1-2, gde jedinjenje ima formulu
    R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su svaki nezavisno H, supstituisan ili nesupstituisan alifatik, halogen, haloalkil, supstituisan ili nesupstituisan heteroalifatik, alkoksi, supstituisan ili nesupstituisan heterociklil, ili supstituisan ili nesupstituisan -O-heterociklil; R<8>i R<9>su svaki nezavisno H, halogen, haloalkil, ili supstituisan ili nesupstituisan alkil; i R<10>je H, supstituisan ili nesupstituisan alifatik, supstituisan ili nesupstituisan heteroalifatik, supstituisan ili nesupstituisan aril, supstituisan ili nesupstituisan -O-alifatik, supstituisan ili nesupstituisan aralifatik, supstituisan ili nesupstituisan heterociklil, sulfonil, nitro, OH, haloalkil, karboksil estar, cijano, acil, amino, alkil fosfat ili alkilfosfonat.
  4. 4. Jedinjenje patentnog zahteva 3, gde: R<2>je R<a>, R<b>, R<a>supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<b>, R<a>supstituisan sa R<b>i R<c>, R<a>supstituisan sa R<c>, -(CR<a>R<a>)n-R<a>, -(CH2)n-R<a>, -(CR<a>R<a>)n-R<b>ili -(CH2)n-R<b>: svaki R<4>, R<5>, R<6>, i R<7>nezavisno jeste R<a>, R<b>, Ra supstituisan sa R<c>, -OR<a>, -O-(CR<a>R<a>)p-R<b>; R<10>je R<a>, R<b>, R<a>supstituisan sa -OP(O)(R<f>)2, R<a>supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<b>, R<a>supstituisan sa R<c>, R<a>supstituisan sa -P(O)(R<f>)2, aralkil, -(CR<a>R<a>)n-R<a>, -(CH2)n-R<a>ili -C(O)C(R<a>)2NR<a>R<b> n iznosi 1, 2 ili 3; p iznosi 1, 2, ili 3; R<a>je nezavisno za svaku pojavu H, D, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkenil ili C3-6heteroaliciklil; R<b>je nezavisno za svaku pojavu -OH, -CF3, -OR<c>, -NR<d>R<d>, -C(O)OH, -C(O)R<c>, -C(O)OR<c>, -C(O)NR<d>R<d>ili halogen; R<c>je nezavisno za svaku pojavu C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C3-6heteroaliciklil, aralkil, C1-6alkil supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<e>, C3-6cikloalkil supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<e>, ili C3-6heteroaliciklil supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<e>; R<d>je nezavisno za svaku pojavu H, C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<e>, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<e>, ili dve R<d>grupe zajedno sa atomom azota vezanim za njih formiraju C3-6heteroaliciklil deo opciono supstituisan sa C1-6alkilom, kao što je morfolinil, piperidinil, N-metilpiperidinil ili pirolidinil; R<e>je nezavisno za svaku pojavu halogen, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C3-6heteroaliciklil, C1-6alkil-OH, -OR<a>, -OC(O)R<a>ili -O-aralkil; R<f>je nezavisno za svaku pojavu -OR<a>, -O-M<+>ili -O-[M<2+>]0,5; svaki M<+>nezavisno jeste jon alkalnog metala ili jon amonijuma; i M<2+>je jon zemnoalkalnog metala.
  5. 5. Jedinjenje patentnog zahteva 3 ili patentnog zahteva 4, koje ima formulu
    gde: R<10>je H, supstituisan ili nesupstituisan alkil, karboksil estar, acil, alkil fosfat, alkil fosfonat, supstituisan ili nesupstituisan heterocikloalkil ili supstituisan ili nesupstituisan aralkil.
  6. 6. Jedinjenje bilo kog patentnog zahteva 3-5, gde: R<5>je H, F, CF3, metoksi, morfolin-4-il, 1-metilpiperidin-4-il, -O-CH2C(CH3)2OH, ili-O-(oksetan-3-il); svaki R<4>, R<6>i R<7>nezavisno jeste H, F ili CF3; ili njihova kombinacija, poželjno gde R<3>je H; R<2>je H, supstituisan ili nesupstituisan alkil, supstituisan ili nesupstituisan cikloalifatik, supstituisan ili nesupstituisan heteroalifatik, ili supstituisan ili nesupstituisan heterocikloalifatik; i R<10>je H, supstituisan ili nesupstituisan alkil, karboksil estar, acil, alkil fosfat, alkil fosfonat ili supstituisan ili nesupstituisan aralkil.
  7. 7. Jedinjenje bilo kog patentnog zahteva 3-6, gde jedinjenje ima formulu izabranu od
    i svaki R<11>, R<12>, R<13>, i R<14>nezavisno jeste H ili supstituisan ili nesupstituisan alkil. 21
  8. 8. Jedinjenje bilo kog patentnog zahteva 1-7, gde R<2>obuhvata ciklobutil, azetidinil, morfolinil, 4-metilpiperazinil, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, ili njihovu kombinaciju.
  9. 9. Jedinjenje bilo kog patentnog zahteva 1-7, gde R<2>je H, metil, difluorometil, trifluoroetil, izopropil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, oksetanil, N-terc-butiloksikarbonil azetidin-3-il, 3-metioksi ciklobutil, 3-benziloksiciklobutil, 3-etiloksi ciklobutil, 3-izopropil ciklobutil, 3-hidroksi ciklobutil, 4-etoksi cikloheksil, 4-hidroksi cikloheksil, 4-((2,2-difluoroetil)amino)cikloheksil, 3-etiloksi ciklopentil, ili 3-hidroksi ciklopentil.
  10. 10. Jedinjenje patentnog zahteva 1, ili njegova so, gde je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine: I-1: N-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid 2,2,2-trifluoroacetat; I-2: N-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-3: N-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-4: terc-butil 4-(5-((1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilat; I-5: N-(1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; 1-6: N-(1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid mravlja kiselina; I-7: N-(1-(2-metoksietil)-3-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-8: N-(1-(2-metoksietil)-3-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-9: N-(1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-10: di-terc-butil ((4-(5-((1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil) fosfat; 1-11: terc-butil ((4-(5-((1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil) vodonik fosfat; I-12: (4-(5-((1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil divodonik fosfat; 1-13: N-(1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-14: natrijum (4-(5-((1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil fosfat; 1-15: N-(1-(2-hidroksietil)-3-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-16: N-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-17: N-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid hlorovodonična so; I-18: N-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-19: 1-(izobutiriloksi)etil 4-(5-((1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilat; 1-20: terc-butil (S)-(1-(4-(5-((1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-il)-3-metil-1-oksobutan-2-il)karbamat; I-21: 1-metilciklopropil 4-(5-((1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilat; I-22: 1-((4-metoksibenzil)oksi)-2-metilpropan-2-il 4-(5-((1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilat; I-23: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-24: 5 -(5 -nitro-1H-pirol-3 -il)-N-(1-(propoksimetil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-25: N-(1-(oksetan-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-26: 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(oksetan-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-27: N-(1-((1,3-trans)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-28: N-(1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-29: N-(1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-30: 5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(oksetan-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-31: N-(1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-32: N-(1-((1,3-cis)-3-hidroksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-33: N-(1-((1s,3s)-3-(dimetilamino)ciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-34: N-(1-((1s,3s)-3-(dimetilamino)ciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format; I-35: (4-(5-((1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil fosfat bis-natrijumova so; I-36: (4-(5-((1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil divodonik fosfat; I-37: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format; I-38: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-39: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format; I-40: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-41: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format; I-42: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-43: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1-izopentil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format; I-44: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1-izopentil-1H-pirazol-4il)furan-2-karboksamid; I-45: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format; I-46: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-47: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-48: 5-(1-((3-metiloksetan-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-N-(1-((3-metiloksetan-3-il)metil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format; I-49: 5-(1-((3-metiloksetan-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-N-(1-((3-metiloksetan-3-il)metil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-50: N-(2-(2-metoksietoksi)etil)-5-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format; I-51: N-(2-(2-metoksietoksi)etil)-5-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-52: 5-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format; I-53: 5-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-54: (4-(5-((1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil divodonik fosfat; I-55: natrijum (4-(5-((1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil fosfat; I-56: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format; I-57: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-58: 5-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format; I-59: 5-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; 1-60: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format; I-61: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; 1-62: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format; 1-63: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; 1-64: N-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; 1-65: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; 1-66: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; 1-67: N-{1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, so formata; 1-68: 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-{1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}furan-2-karboksamid; 1-69: 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-{1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}furan-2-karboksamid, so formata; 21 I-70: terc-Butil-3-[4-{5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamido}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-karboksilat, so formata; I-71: N-{1-(3-metoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, so formata, Cis izomer; I-72: N-{1-(3-metoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, Cis izomer; I-73: N-{1-(3-Benziloksi)ciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, Trans izomer; I-74: terc-Butil-3-[4-{5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamido}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-karboksilat; I-75: N-(1-((1s,3s)-3-metoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format; I-76: N-(1-((1s,3s)-3-metoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-77: N-{1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, slobodna baza; I-78: N-{1-(Azetidin-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, TFA so; I-79: N-{1-(Azetidin-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-80: Di-terc-butil-[[4-{4-(5-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-il}metil] fosfat; I-81: [4-{5-(((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2il}-1H-pirazol-1-il]metil divodonik fosfat; I-82: Natrijum [4-{5-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)furan-2-il}-1H-pirazol-1-il]metil fosfat; I-83: N-{1-(1-Acetilazetidin-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, slobodna baza; I-84: 3-[4-{5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamido}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-N-(terc-butil)azetidin-1-karboksamid, slobodna baza; I-85: 3-[4-{5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamido}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-N-izopropilazetidin-1-karboksamid, slobodna baza; I-86: 3-[4-{5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamido}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-N-propilazetidin-1-karboksamid, slobodna baza. I-87: 3-[4-{5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamido}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-N-ciklopropilazetidin-1-karboksamid, so formata; I-88: 3-[4-{5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamido}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-N-ciklopropilazetidin-1-karboksamid; I-89: N-[1-{1-(ciklopropankarbonil)azetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, so formata; I-90: N-[1-{1-(ciklopropankarbonil)azetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-91: N-[1-{1-Pivaloilazetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, so formata; I-92: N-[1-{1-Pivaloilazetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-93: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-{3-(piridin-2-il)-1-(pirolidin-1-karbonil)azetidin-3-il}-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, so formata; I-94: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-{3-(piridin-2-il)-1-(pirolidin-1-karbonil)azetidin-3-il}-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-95: N-[1-{1-izobutirilazetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, so formata; I-96: N-[1-{1-izobutirilazetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-97: N-(1H-pirazol-4-il)-N-{3-(piridin-2-il)-1-{1-(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-il}-1H-pirazol-4-il}furan-2-karboksamid, TFA so; I-98: N-(1H-pirazol-4-il)-N-{3-(piridin-2-il)-1-{1-(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-il}-1H-pirazol-4-il}furan-2-karboksamid; I-99: N-[1-{1-Butirilazetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, so formata; 1-100: N-[1-{1-Butirilazetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-101: N-{1-(1-metilazetidin-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, so formata; I-102: N-{1-(1-metilazetidin-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; 1-103: N-[1-{1-(2,2-difluorociklopropan-1-karbonil)azetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid, so formata; 1-104: N-[1-{1-(2,2-difluorociklopropan-1-karbonil)azetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-105: N-(1-metil-3-(5-morfolinopiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; 1-106: N-(1-metil-3-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-107: N-(3-(5-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)piridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; 1-108: N-(1-metil-3-(5-(oksetan-3-iloksi)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-109: N-(3-(5-metoksipiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-110: N-(1-izopropil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-111: N-(1-(2-morfolinoetil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; 1-112: N-(1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-113: 5-(1H-pirazol-3-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-114: N-(1-((1s,3s)-3-izopropoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-115: N-(1-(difluorometil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-116: N-(1-((1s,3s)-3 -etoksiciklobutil)-3 -(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-117: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-118: N-(1-(2-etoksietil)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format; I-119: N-(1-(2-etoksietil)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; 21 1-120: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(1-(tetrahidrofuran-3-il)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format; 1-121: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(1-(tetrahidrofuran-3-il)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; 1-122: 5-(1-ciklobutil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-ciklobutil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid 2,2,2-trifluoroacetat; I-123: 5-(1-ciklobutil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-ciklobutil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-124: N-(1-((1s,4s)-4-hidroksicikloheksil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format; I-125: N-(1-((1s,4s)-4-hidroksicikloheksil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-126: N-(1-((1r,4r)-4-hidroksicikloheksil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format; I-127: N-(1-((1r,4r)-4-hidroksicikloheksil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-128: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format; I-129: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; 1-130: N-(1-((1r,4r)-4-etoksicikloheksil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format; I-131: N-(1-((1r,4r)-4-etoksicikloheksil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-132: N-(1-(((1S,3R)-3-etoksiciklopentil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format; I-133: N-(1-(((1S,3R)-3-etoksiciklopentil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-134: N-(1-((1S,3R)-3-hidroksiciklopentil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format; I-135: N-(1-((1S,3R)-3-hidroksiciklopentil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-136: N-(1-((1S,3S)-3-hidroksiciklopentil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format; I-137: N-(1-((1S,3S)-3-hidroksiciklopentil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-138: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(5-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format; I-139: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(5-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-140: N-(1-((1S,3R)-3-etoksi-2-fluorociklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format; I-141: N-(1-((1S,3R)-3-etoksi-2-fluorociklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-142: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format; I-143: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-144: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format; 21 I-145: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-146: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format; I-147: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-148: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(4-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format; I-149: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(4-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-150: N-(3-(6-fluoropiridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format; I-151: N-(3-(6-fluoropiridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-152: N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format; I-153: N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-154: N-(1-((1r,4r)-4-etoksicikloheksil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid format; I-155: N-(1-((1r,4r)-4-etoksicikloheksil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; I-156: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-karboksamid; II-1: N-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-2: 1-(izobutiriloksi)etil 4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilat; II-3: terc-butil (R)-(3-metil-1-(4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)-1-oksobutan-2-il)karbamat; II-4: 2-(1-((5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-N-(1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-5: 1-metilciklopropil 4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilat; II-6: 1-((4-metoksibenzil)oksi)-2-metilpropan-2-il 4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilat; II-7: dietil ((4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil)fosfonat; II-8: natrijum ((4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil)fosfonat; II-9: ((4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil)fosforasta kiselina; II-10: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-11: N-(1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-12: N-(1-((1,3-trans)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-13: N-(1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; 21 II-14: N-(1-((1,3-cis)-3-hidroksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-15: N-(1-((1s,3s)-3-(dimetilamino)ciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-16: (4-(4-((1-((1,3-cis)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil fosfat bis-natrijumova so; II-17: (4-(4-((1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil divodonik fosfat; II-18: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid, so mravlje kiseline; II-19: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid, so mravlje kiseline; II-20: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-21: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid, so mravlje kiseline; II-22: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-23: 2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid, so mravlje kiseline; II-24: 2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-25: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-26: N-(1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-27: 2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-28: N-(1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-29: N-(1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid, so mravlje kiseline; II-30: N-(1-(2-metoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-31: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-32: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format; II-33: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-34: N-(1-(oksetan-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-35: (4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil divodonik fosfat; II-36: Natrijum (4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil fosfat; II-37: N-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-38: kalijum (4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil fosfat; II-39: N-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format; 21 II-40: N-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-41: 2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(oksetan-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid, so mravlje kiseline; II-42: 2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(oksetan-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-43: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format; II-44: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-45: 2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format; II-46: 2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-47: N-(1-((3-(hidroksimetil)oksetan-3-il)metil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format; II-48: N-(1-((3-(hidroksimetil)oksetan-3-il)metil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-49: N-(1-(2-(dietilamino)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid, so mravlje kiseline; II-50: N-(1-(2-(dietilamino)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-51: 2-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(3-metoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-52: N-(1-(2-fluoroetil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-53: 2-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-54: terc-Butil-3-[4-{2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-2-karboksamido}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-karboksilat, slobodna baza; II-55: N-{1-(Azetidin-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid, TFA so; II-56: N-{1-(Azetidin-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-57: N-{1-(3-metoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid, slobodna baza, Cis izomer; II-58: N-(3-(5-metoksipiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-59: N-(1-izopropil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-60: N-(1-(2-morfolinoetil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-61: N-(1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-65: N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-hidroksiciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-66: 2-(1H-pirazol-3-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-71: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(5-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; 21 II-72: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(5-fluoro-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-73: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(5-fluoro-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format; II-74: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-75: N-(3-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-76: N-(1-((1s,3s)-3-izopropoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-77: kalijum (4-(4-((1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil fosfat; II-78: kalcijum (4-(4-((1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil fosfat; II-79: N-(1-((1r,3r)-3-hidroksi-3-metilciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-80: amonijum (4-(4-((1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil fosfat; II-81: 5-amino-5-karboksipentan-1-aminijum (4-(4-((1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil fosfat; II-82: 1-(4-amino-4-karboksibutil)guanidinijum (4-(4-((1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil fosfat; II-83: (4-(4-((1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil divodonik fosfat; II-84: 1,3-dihidroksi-2-(hidroksimetil)propan-2-aminijum (4-(4-((1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil vodonik fosfat; II-85: trietilamonijum (4-(4-((1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil vodonik fosfat; II-86: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-87: N-(1-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-88: N-(1-(difluorometil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-89: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-90: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-91: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-(trifluorometil)-1H -pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-92: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-93: 2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-94: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-95: N-(1-(difluorometil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-96: N-(1-(difluorometil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4- 22 il)tiazol-4-karboksamid; II-97: N-(1-(difluorometil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-98: 2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(difluorometil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-99: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-100: 2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-101: N-(1-((1s,3s)-3-hidroksiciklobutil)-3-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-102: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-103: 2-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format; II-104: 2-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropil)-1H -pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-105: N-(1-(dimetilkarbamoil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format; II-106: N-(1-(dimetilkarbamoil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1-(4-metoksibenzil)-1H -pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-107: 2-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-(trifluorometil)propil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format; II-108: 2-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-(trifluorometil)propil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-109: N-(1-(2-etoksietil)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format; II-110: N-(1-(2-etoksietil)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-111: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format; II-112: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-113: N-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format; II-114: N-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-115: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(1-(tetrahidrofuran-3-il)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format; II-116: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(1-(tetrahidrofuran-3-il)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-117: N-(1-(2-(dietilamino)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-118: N-(1-(2-(2-fluoroetoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format; II-119: N-(1-(2-(2-fluoroetoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-120: N-(1-benzil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-121: N-(1-ciklobutil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4karboksamid; II-122: N-(1-(2-(2,2-difluoroetoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-123: N-(1-(((1r,3r)-3-hidroksiciklobutil)metil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format; II-124: N-(1-(((1r,3r)-3-hidroksiciklobutil)metil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-125: N-(1-(dimetilkarbamoil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format; II-126: N-(1-(dimetilkarbamoil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-127: N-(1-((1s,3s)-3-(etoksi-d5)ciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-128: N-(1-(dietilkarbamoil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-129: N-(1-(morfolin-4-karbonil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-130: N-(1-((1s,3s)-3-(2-fluoroetoksi)ciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-131: N-(1-(morfolin-4-karbonil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format; II-132: N-(1-(3-fluorociklobut-2-en-1-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-133: N-(1-(3-fluorociklobut-2-en-1-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format; II-134: N-(1-(3,3-difluorociklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format; II-135: N-(1-(3,3-difluorociklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-140: N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1-(1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-141: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-((1r,3r)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format; II-142: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-((1r,3r)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-143: N-(1-((1r,4r)-4-hidroksicikloheksil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format; II-144: N-(1-((1r,4r)-4-hidroksicikloheksil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-145: N-(1-((1r,4r)-4-etoksicikloheksil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format; II-146: N-(1-((1r,4r)-4-etoksicikloheksil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-147: N-(1-((1S,3R)-3-etoksiciklopentil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format; II-148: N-(1-((1S,3R)-3-etoksiciklopentil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-149: N-(1-((1S,3R)-3-hidroksiciklopentil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format; II-150: N-(1-((1S,3R)-3-hidroksiciklopentil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1Hpirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-151: N-(1-((1S,3S)-3-hidroksiciklopentil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format; II-152: N-(1-((1S,3S)-3-hidroksiciklopentil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-153: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(5-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format; II-154: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(5-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-155: N-(1-((1S,3R)-3-etoksi-2-fluorociklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format; II-156: N-(1-((1S,3R)-3-etoksi-2-fluorociklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-157: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-158: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(4-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format; II-159: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(4-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-160: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-161: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format; II-162: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-163: (4-(4-((1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil divodonik fosfat;\ II-164: natrijum (4-(4-((1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil fosfat; II-165: N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format; II-166: N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-167: N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1-((1r,3r)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format; II-168: N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1-((1r,3r)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-169: N-(1-((1r,4r)-4-etoksicikloheksil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-170: N-(3-(6-fluoropiridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid format; II-171: N-(3-(6-fluoropiridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)ciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-172: N-(3-(6-fluoropiridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-hidroksiciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-173: (4-(4-((1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)karbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil divodonik fosfat; II-174: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-175: N-(1-((1s,4s)-4-etoksicikloheksil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H- 22 pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-176: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1-((1r,4r)-4-etoksicikloheksil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-177: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1-((1s,4s)-4-etoksicikloheksil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-178: N-(1-((1r,4r)-4-etoksicikloheksil)-3-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-179: N-(1-((1r,4r)-4-((2,2-difluoroetil)amino)cikloheksil)-3-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; II-180: N-(3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-1-((1r,4r)-4-etoksicikloheksil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid; III-1: 2-(1-(ciklopropilmetil)-1H-pirazol-4-il)-N-(1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)oksazol-4-karboksamid; III-2: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)oksazol-4-karboksamid; III-3: N-(1-(2-etoksietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)oksazol-4-karboksamid; III-4: N-(1-((1s,3s)-3-etoksiciklobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)oksazol-4-karboksamid; III-5: N-(1-ciklobutil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)oksazol-4-karboksamid; III-6: N-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)oksazol-4-karboksamid; III-7: N-(1-(2-(2,2-difluoroetoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)oksazol-4-karboksamid; ili III-8: N-(1-(2-(2,2-difluoroetoksi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)oksazol-4-karboksamid.
  11. 11. Jedinjenje bilo kog patentnog zahteva 1-5, gde R<2>jeste H, supstituisan ili nesupstituisan alkil, supstituisan ili nesupstituisan cikloalifatik, supstituisan ili nesupstituisan heteroalifatik, ili supstituisan ili nesupstituisan heterocikloalifatik.
  12. 12. Jedinjenje patentnog zahteva 1, gde je jedinjenje
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  13. 13. Jedinjenje patentnog zahteva 1, gde je jedinjenje
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  14. 14. Jedinjenje patentnog zahteva 1, gde je jedinjenje
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  15. 15. Jedinjenje patentnog zahteva 1, gde je jedinjenje
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  16. 16. Jedinjenje patentnog zahteva 1, gde je jedinjenje
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  17. 17. Jedinjenje patentnog zahteva 1, gde je jedinjenje
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  18. 18. Jedinjenje patentnog zahteva 1, gde je jedinjenje 22
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  19. 19. Jedinjenje patentnog zahteva 1, gde je jedinjenje
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  20. 20. Sastav, koji sadrži jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1-19, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  21. 21. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1-19, ili sastav prema patentnom zahtevu 20, za upotrebu u postupku tretmana tela čoveka ili životinje, poželjno gde je postupak tretmana postupak za tretman bolesti ili stanja za koje je indikovan IRAK inhibitor, još poželjnije gde je bolest autoimuna bolest, upalni poremećaj, kardiovaskularna bolest, neurodegenerativni poremećaj, alergijski poremećaj, otkazivanje više organa, bolest bubrega, agregacija trombocita, rak, transplantacija, pokretljivost sperme, nedostatak eritrocita, odbacivanje transplanta, povreda pluća, respiratorna bolest, ishemijsko stanje, bakterijska infekcija, virusna infekcija, imunološki regulatorni poremećaj ili njihova kombinacija. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 22
RS20210394A 2015-04-22 2016-04-22 Jedinjenja pirazola i postupci izrade i korišćenja jedinjenja RS61636B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562151274P 2015-04-22 2015-04-22
EP16719191.5A EP3286181B1 (en) 2015-04-22 2016-04-22 Pyrazole compounds and method for making and using the compounds
PCT/US2016/028957 WO2016172560A1 (en) 2015-04-22 2016-04-22 Pyrazole compounds and method for making and using the compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61636B1 true RS61636B1 (sr) 2021-04-29

Family

ID=55858915

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210394A RS61636B1 (sr) 2015-04-22 2016-04-22 Jedinjenja pirazola i postupci izrade i korišćenja jedinjenja

Country Status (30)

Country Link
US (6) US9982000B2 (sr)
EP (1) EP3286181B1 (sr)
JP (2) JP6835739B2 (sr)
KR (1) KR102677905B1 (sr)
CN (2) CN107438603B (sr)
AU (1) AU2016252869B2 (sr)
BR (1) BR112017022349B1 (sr)
CA (1) CA2980800C (sr)
CL (1) CL2017002640A1 (sr)
CO (1) CO2017010583A2 (sr)
CY (1) CY1124422T1 (sr)
DK (1) DK3286181T3 (sr)
EA (1) EA039043B1 (sr)
ES (1) ES2861351T3 (sr)
HR (1) HRP20210433T1 (sr)
HU (1) HUE054042T2 (sr)
IL (1) IL254615B (sr)
LT (1) LT3286181T (sr)
MX (1) MX380940B (sr)
MY (1) MY189941A (sr)
PE (1) PE20180118A1 (sr)
PH (1) PH12017501925A1 (sr)
PL (1) PL3286181T3 (sr)
PT (1) PT3286181T (sr)
RS (1) RS61636B1 (sr)
SG (2) SG10201912656SA (sr)
SI (1) SI3286181T1 (sr)
SM (1) SMT202100186T1 (sr)
WO (1) WO2016172560A1 (sr)
ZA (1) ZA201706545B (sr)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201506872D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Ge Oil & Gas Uk Ltd Novel compounds
LT3286181T (lt) * 2015-04-22 2021-04-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pirazolo junginiai ir junginių gamybos bei naudojimo būdas
ES2946001T3 (es) 2016-10-26 2023-07-11 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuestos de pirazol amida como inhibidores de IRAK
JP7170634B2 (ja) 2016-10-26 2022-11-14 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ阻害剤としての使用のためのオキサゾール誘導体およびその調製のための方法
TW202340194A (zh) 2017-02-16 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 吡咯并[1,2-b]嗒&#134116;衍生物
CA3068305A1 (en) * 2017-06-29 2019-01-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors and methods for making and using
WO2019060742A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc AGENTS FOR DEGRADING PROTEINS AND USES THEREOF
US11358948B2 (en) 2017-09-22 2022-06-14 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
WO2019111218A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds as irak4 inhibitors
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
CN107987063A (zh) * 2017-12-31 2018-05-04 窦玉玲 一种hsp90抑制剂及其在抗肿瘤药物的应用
CN107857758B (zh) * 2017-12-31 2018-08-24 广东莱恩医药研究院有限公司 一种酰胺类化合物及其作为hsp90抑制剂和抗肿瘤药物的应用
WO2019140387A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
WO2019195810A2 (en) * 2018-04-06 2019-10-10 Praxis Biotech LLC Atf6 inhibitors and uses thereof
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
WO2020010227A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
TWI842978B (zh) 2018-07-13 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 衍生物
CN117285467A (zh) 2018-07-31 2023-12-26 罗索肿瘤学公司 喷雾干燥的分散体和制剂
CN110862375B (zh) * 2018-08-27 2022-10-25 深圳铂立健医药有限公司 吡唑化合物及其药物组合物和应用
CA3119773A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
PH12022500002A1 (en) 2019-06-28 2023-04-03 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
WO2021011868A1 (en) 2019-07-17 2021-01-21 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
MX2022001596A (es) * 2019-08-08 2022-03-11 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuestos y metodos para tratar sindrome de liberacion de citocinas.
PE20220970A1 (es) * 2019-08-30 2022-06-10 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuestos de pirazol, formulaciones de los mismos y un metodo para usar los compuestos y/o formulaciones
WO2021119159A1 (en) 2019-12-10 2021-06-17 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
KR20220145325A (ko) 2019-12-17 2022-10-28 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Irak 분해제 및 이의 용도
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
CN116867758A (zh) 2020-12-30 2023-10-10 凯麦拉医疗公司 Irak降解剂和其用途
US12171768B2 (en) 2021-02-15 2024-12-24 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK4 degraders and uses thereof
US12357623B2 (en) 2021-03-03 2025-07-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method for treating a disease or condition using a pyrazole compound or formulation thereof
US20240174679A1 (en) * 2021-03-17 2024-05-30 Merck Sharp & Dohme Llc Heteroaroyl amides as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof
KR20240020735A (ko) 2021-05-07 2024-02-15 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Cdk2 분해제 및 그 용도
JP2024522988A (ja) * 2021-06-01 2024-06-25 レアルタ ライフ サイエンシズ インコーポレイテッド ペプチドおよび使用方法
US20240382470A1 (en) * 2021-09-08 2024-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Irak Inhibitor for Treating Cytokine Release-Related Conditions Associated With Infection by a Respiratory Virus
CA3236265A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 William Leong Irak4 degraders and synthesis thereof
CA3243560A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Kymera Therapeutics, Inc. Iraqi Degradation Agents and Their Uses
IL315677A (en) 2022-03-23 2024-11-01 Rigel Pharmaceuticals Inc Pyrimid-2-yl-pyrazole compounds as irak inhibitors
WO2024011116A2 (en) * 2022-07-07 2024-01-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Potent and selective irreversible inhibitors of irak1
CN117209489B (zh) * 2023-05-30 2024-07-26 杭州邦顺制药有限公司 Irak激酶抑制剂
WO2025111251A1 (en) * 2023-11-20 2025-05-30 Exelixis, Inc. Compounds that inhibit polo-like kinase 4
CN121270516A (zh) * 2024-07-03 2026-01-06 科辉智药(深圳)新药研究中心有限公司 一种irak抑制剂化合物的晶型及其制备方法和应用

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003287965A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-13 Carex Sa Modulation of peroxisome proliferator activated receptors activity
TWI372050B (en) * 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
WO2006070202A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives having kinase modulating activity
WO2006070198A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
EP2206707B1 (en) * 2007-10-24 2014-07-23 Astellas Pharma Inc. Azolecarboxamide compound or salt thereof
EP2070925A1 (de) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue 2-substituierte Tiazol-4-carbonsäureamid-Derivative deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2010121243A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 University Of Arizona Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use of 2-aryl pyridylazoles
EP2243481A1 (en) 2009-04-24 2010-10-27 PamGene B.V. Irak kinase family as novel drug target for Alzheimer
WO2011043771A1 (en) 2009-10-07 2011-04-14 Nitto Denko Corporation Narrow band excitation light source for fluorescence sensing system
JP2012254939A (ja) 2009-10-07 2012-12-27 Astellas Pharma Inc オキサゾール化合物
JP6161537B2 (ja) 2010-04-07 2017-07-12 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ピラゾール−４−イル−ヘテロシクリル−カルボキサミド化合物及び使用の方法
RU2632900C2 (ru) 2010-11-19 2017-10-11 Лиганд Фармасьютикалс Инкорпорейтед Гетероциклические амины и их применение
EP2561102A1 (en) 2010-12-02 2013-02-27 Katholieke Universiteit Leuven K.U. Leuven R&D Irak-related interventions and diagnosis
BR112013015460B1 (pt) 2010-12-20 2022-01-25 Merck Serono S.A. Derivados de indazolil triazol, kit, e composição farmacêutica
WO2012097013A1 (en) 2011-01-10 2012-07-19 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
BR112013020282A2 (pt) * 2011-02-09 2017-07-18 Nissan Chemical Ind Ltd derivado pirazol e agente de controle
US8575336B2 (en) 2011-07-27 2013-11-05 Pfizer Limited Indazoles
EP2760857A1 (en) 2011-09-27 2014-08-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use
JP6126131B2 (ja) 2012-01-10 2017-05-10 ニンバス アイリス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ阻害剤およびその使用
AU2013322736A1 (en) * 2012-09-26 2015-02-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclic ether pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use
EP2903613B1 (en) * 2012-10-08 2017-11-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazole derivatives useful as inhibitors of irak4 activity
HUE032863T2 (en) 2013-02-07 2017-11-28 Merck Patent Gmbh Piridazinonamid derivatives
HRP20171302T1 (hr) 2013-02-07 2017-10-20 Merck Patent Gmbh Makrociklički derivati piridazinona
EP3092225B1 (en) 2014-01-09 2019-02-27 Merck Patent GmbH Pyrimidine pyrazolyl derivatives and their use as irak inhibitors
JP6787892B2 (ja) 2014-11-20 2020-11-18 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ｉｒａｋインヒビターとしてのヘテロアリール化合物及びその使用
LT3286181T (lt) * 2015-04-22 2021-04-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pirazolo junginiai ir junginių gamybos bei naudojimo būdas
DK3331879T3 (da) * 2015-08-04 2020-08-10 Rigel Pharmaceuticals Inc Benzazolforbindelser og fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse af forbindelserne

Also Published As

Publication number Publication date
IL254615A0 (en) 2017-11-30
CN113750094A (zh) 2021-12-07
ES2861351T3 (es) 2021-10-06
EP3286181A1 (en) 2018-02-28
KR20170138457A (ko) 2017-12-15
JP2021020924A (ja) 2021-02-18
EP3286181B1 (en) 2021-01-27
WO2016172560A1 (en) 2016-10-27
SG11201707752SA (en) 2017-11-29
CL2017002640A1 (es) 2018-06-01
MX2017013413A (es) 2018-06-06
LT3286181T (lt) 2021-04-26
JP2018513177A (ja) 2018-05-24
US10208075B2 (en) 2019-02-19
HUE054042T2 (hu) 2021-08-30
MY189941A (en) 2022-03-22
NZ735761A (en) 2022-03-25
EA039043B1 (ru) 2021-11-25
AU2016252869B2 (en) 2020-10-22
AU2016252869A1 (en) 2017-10-12
JP6835739B2 (ja) 2021-02-24
EA201791927A1 (ru) 2018-05-31
ZA201706545B (en) 2018-12-19
PL3286181T3 (pl) 2021-08-02
CN107438603A (zh) 2017-12-05
SG10201912656SA (en) 2020-02-27
KR102677905B1 (ko) 2024-06-24
US20180208612A1 (en) 2018-07-26
MX380940B (es) 2025-03-11
HRP20210433T1 (hr) 2021-04-30
US20190153006A1 (en) 2019-05-23
US9982000B2 (en) 2018-05-29
US20180208613A1 (en) 2018-07-26
HK1251561A1 (zh) 2019-02-01
CY1124422T1 (el) 2022-07-22
CA2980800A1 (en) 2016-10-27
PH12017501925A1 (en) 2018-03-05
IL254615B (en) 2022-05-01
BR112017022349A2 (pt) 2018-07-10
US10208074B2 (en) 2019-02-19
JP7050879B2 (ja) 2022-04-08
PT3286181T (pt) 2021-04-05
SMT202100186T1 (it) 2021-05-07
CA2980800C (en) 2023-10-31
SI3286181T1 (sl) 2021-07-30
CO2017010583A2 (es) 2018-01-05
US11370808B2 (en) 2022-06-28
US20160311839A1 (en) 2016-10-27
US20220289776A1 (en) 2022-09-15
CN107438603B (zh) 2021-08-10
BR112017022349B1 (pt) 2023-11-07
US20250326778A1 (en) 2025-10-23
PE20180118A1 (es) 2018-01-18
DK3286181T3 (da) 2021-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7050879B2 (ja) ピラゾール化合物ならびにこの化合物を作製および使用するための方法
JP7379641B2 (ja) Ｉｒａｋ阻害剤としてのピラゾールアミド化合物
JP7379640B2 (ja) Ｉｒａｋ阻害剤としての使用のためのオキサゾール誘導体およびその調製のための方法
HK1251561B (en) Pyrazole compounds and method for making and using the compounds
NZ735761B2 (en) Pyrazole compounds and method for making and using the compounds
HK40013987B (en) Pyrazole amide compounds as irak inhibitors
HK40013987A (en) Pyrazole amide compounds as irak inhibitors
HK40013639A (en) Oxazole derivatives for use as irak inhibitors and method for their preparation