RS61652B1 - Formulacija suvog praha koja obuhvata antiholinergijski agens, kortikosteroid i beta-adrenergik za primenu inhalacijom - Google Patents

Description

Opis

TEHNIČKA OBLAST

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na formulacije za primenu inhalacijom putem inhalatora za suvi prah.

[0002] Konkretno, pronalazak se odnosi na formulacije suvog praha koje sadrže kombinaciju antiholinergijskog agensa, agonista beta2-adrenergičkog receptora i inhalacionog kortikosteroida, postupak za njihovu pripremu i upotrebu za prevenciju i/ili lečenje respiratornih bolesti.

POZADINA PRONALASKA

[0003] Respiratorne bolesti su čest i značajan uzrok bolesti i smrti širom sveta. U stvari, mnogo ljudi je pogođeno inflamatoirnim i/ili opstruktivnim plućnim bolestima, kategorijom koja se karakteriše zapaljenim i lako urušivim disajnim putevima, opstrukcijom protoka vazduha, problemima prilikom izdisanja i čestim medicinskim kliničkim posetama i hospitalizacijama. Vrste inflamatorne i/ili opstruktivne bolesti pluća uključuju astmu, bronhiektaziju, bronhitis i hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD).

[0004] Konkretno, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD) je višekomponentna bolest koja je karakterisana ograničenjem protoka vazduha i inflamacijom disajnih puteva. Egzacerbacije COPD imaju značajan uticaj na kvalitet života, svakodnevne aktivnosti i opštu dobrobit pacijenata i veliko su opterećenje zdravstvenom sistemu. Tako, ciljevi upravljanja COPD uključuju ne samo olakšavanje simptoma i sprečavanje progresije bolesti, već takođe i sprečavanje i lečenje egzacerbacija.

[0005] Dok dostupne terapije poboljšavaju kliničke simptome i smanjuju inflamaciju disajnih puteva, one ne usporavaju nedvosmisleno dugoročnu progresiju ili se bave svim komponentama bolesti. Sa opterećenjem COPD koje nastavlja da se povećava, u toku je istraživanje novih i poboljšanih strategija lečenja za optimizaciju farmakoterapije, a naročito kombinovanih terapija, sa osvrtom na njihove komplementarne načine delovanja omogućavajući rešavanje više komponenata bolesti. Dokazi iz nedavnih kliničkih ispitivanja ukazuju da trostruka terapija, kombinujući antiholinergijski agen sa inhalacionim kortikosteroidom i agonistom β2-adrenergičkog receptora sa dugotrajnim dejstvom, može pružiti kliničke koristi uz one povezane sa svakim pojedinačnim lečenjem pacijenata sa ozbiljnijom COPD.

[0006] Trenutno, postoji nekoliko preporučenih klasa terapije za COPD, od kojih su bronhodilatatori kao β2-agonisti i antiholinergijski agensi glavni oslonac za upravljanje simptomima kod blage i umerene bolesti, propisani prema potrebi za blagu COPD i kao terapija održavanja za umerenu COPD.

[0007] Navedeni bronhodilatatori se efikasno primenjuju inhalacijom, povećavajući na taj način terapijski indeks i smanjujući nuspojave aktivnog materijala.

[0008] Za lečenje ozbiljnije COPD, smernice preporučuju dodavanje inhalacionih kortikosteroida (ICSa) u dugotrajnoj bronhodilatatornoj terapiji. Kombinovane terapije su istražene sa osvrtom na njihove komplementarne načine delovanja omogućavajući rešavanje više komponenata bolesti. Podaci nedavnih kliničkih ispitivanja pokazuju da trostruka terapija, kombinujući antiholinergijski agens sa ICS-om i β2-agonistom dugotrajnog delovanja (LABA), može pružiti kliničke koristi uz one povezane sa svakim pojedinačnim lečenjem kod pacijenata sa umerenom do teškom COPD.

[0009] Zanimljiva trostruka kombinacija, koja se trenutno istražuje, uključuje:

i) formoterol, naročito njegovu fumaratnu so (u daljnjem tekstu označenu kao FF), agonist beta-2 adrenergičkog receptora sa dugotrajnim dejstvom, koji se trenutno klinički koristi u lečenju bronhijalne astme, COPD i srodnih poremećaja;

ii) glikopironijum bromid, antiholinergijski agens, nedavno odobren za održavanje lečenja COPD;

iii) beklometazon dipropionat (BDP), snažan anti-inflamatorni kortikosteroidni steroid, dostupan pod velikim brojem robnih marki za profilaksu i/ili lečenje astme i drugih respiratornih poremećaja.

[0010] Formulacije za inhalatore sa odmerenom dozom pod pritiskom (pMDIe) sadržavajući sva tri pomenuta aktivna sastojka u kombinaciji su otkrivene u WO 2011/076841 i WO 2011/076843.

[0011] Međutim, uprkos njihovoj popularnosti, formulacije pMDI mogu imati neke nedostatke naročito kod starijih pacijenata, uglavnom zbog njihove poteškoće da sinhronizuju aktivaciju iz uređaja sa udisajem.

[0012] Inhalatori za suvi prah (DPIi) su validna alternativa MDIa za primenu lekova u disajne puteve i pluća.

[0013] Aktivni sastojci namenjeni za inhalaciju kao što je suvi prah bi se trebali koristiti u obliku mikronizovanih čestica.

[0014] Sa ciljem da bi se proizveo jedan pogodan DPI proizvod koji sadrži navedene vrste aktivnih sastojaka, formulacija suvog praha bi trebala imati prihvatljivu protočnost da bi se olakšalo rukovanje i aerosolne performanse sva tri aktivna sredstva iz uređaja.

[0015] Ovo je izazovan zadatak jer je dobro poznato da se povećanjem broja i koncentracije aktivnih sastojaka povećava rizik od formiranja nejednakih aglomerata koji štete mogućnosti postizanja dobre ujednačenosti distribucije aktivnog sastojka u smeši praha a samim tim i dobre preciznosti doze. Pomenuti fenomen takođe ima štetan efekat na protočnost relevantne formulacije, što bi pak uticalo na sposobnost uređaja da isporuči ispravnu dozu s obzirom na to da aktivne čestice nisu u mogućnosti da napuste inhalator i ostaju prilepljene u njegovoj unutrašnjosti.

[0016] Zbog toga prisustvo tri aktivna sastojka sa različitim fizičkim i hemijskim svojstvima koji se isporučuju u tri različite dozne jačine u istom uređaju stvara ozbiljne probleme u pripremi homogenih smeša, kao i u njihovoj isporuci sa pogodnim frakcijama za udisanje.

[0017] US 2011/262543 otkriva formulaciju suvog praha za upotrebu u inhalatoru za suvi prah (DPI) koja sadrži: a) frakciju finih čestica koja se sastoji od smeše, pripremljenu zajedničkim mešanjem 98 procenata po težini mikronizovanih čestica alfa-laktoze monohidrata i 2 procenta po težini magnezijum stearata, pri čemu 90% svih pomenutih čestica ima prečnik zapremine jednak ili manji od 10 mikrona, i srednji prečnik zapremine navedenih čestica je 6 mikrona; b) frakciju grubih čestica koja se sastoji od fiziološki prihvatljivog ekscipijensa imajući srednji prečnik mase između 212 i 355 mikrona, pri čemu je odnos između finih čestica i grubih čestica između 10:90 i 15:85 procenata po težini; i c) mikronizovane čestice formoterol fumarat dihidrata, beklometazon dipropionata i glikopironijum bromida, kao aktivnih sastojaka, pri čemu ne više od 50% aktivnih čestica ima prečnik zapremine manji od 1.7 mikrona; a najmanje 90% aktivnih čestica ima prečnik zapremine manji od 6 mikrona. Magnezijum stearat prekriva čestice ekscipijensa u površini većoj od 35%.

[0018] WO 01/78693 otkriva tehnološku platformu za pripremanje formulacije suvog praha koja sadrži kao nosač, kombinaciju frakcije grubih čestica ekscipijensa i fine frakcije napravljene od finih čestica ekscipijensa i magnezijum stearata.

[0019] Otkrivena formulacija je opisana kao slobodno tečna, fizički i hemijski stabilna i sposobna da isporuči i tačne doze i visoku frakciju finih aktivnih čestica (frakcija koja se može udisati).

[0020] Međutim, nema prikazanih primera koji pokazuju da bi navedena platforma bila pogodna za kombinaciju tri različita aktivna sastojka.

[0021] Dalje, dobri rezultati u pogledu frakcije koja se može udisati mogu se dobiti samo ako je fina frakcija nosača pripremljena polazeći od grubih čestica ekscipijensa i aditiva i podvrgavajući ih dugotrajnom zajedničkom mlevenju, najmanje dva sata ili mlaznom mlevenju.

[0022] Zbog toga bi bilo vrlo povoljno obezbediti formulaciju praha za primenu sa DPIa sadržavajući kombinaciju antiholinergijskog agensa, inhalacionog kortikosteroida i dugotrajno delujućeg β2-agonista kao aktivnih sastojaka, prevazilažući sve iznad pomenute nedostatke.

[0023] Problem je rešen formulacijom predmetnog pronalaska.

REZIME PRONALASKA

[0024] Pronalazak je usmeren na formulaciju suvog praha za upotrebu u inhalatoru za suvi prah (DPI) kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.

[0025] U daljem aspektu, pronalazak je usmeren na postupke za pripremanje iznad pomenutih formulacija suvog praha.

[0026] U daljem aspektu, pronalazak se odnosi na inhalator za suvi prah napunjen gornjim formulacijama suvog praha.

[0027] U daljem aspektu, pronalazak se odnosi na formulacije iz zahteva za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju inflamatornih i/ili opstruktivnih bolesti disajnih puteva, naročito hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD).

[0028] U daljem aspektu, pronalazak se odnosi na metod prevencije i/ili lečenja inflamatorne i/ili opstruktivne bolesti disajnih puteva, naročito hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD), koja obuhvata primenjivanje udisanjem efikasne količine formulacija iz pronalaska.

[0029] U daljem aspektu, pronalazak se odnosi na upotrebu formulacija iz zahteva u proizvodnji leka za prevenciju i/ili lečenje inflamatorne i/ili opstruktivne bolesti disajnih puteva, naročito hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD).

DEFINICIJE

[0030] Termini "antagonisti muskarinskog receptora", "antimuskarinski lekovi" i "antiholinergički lekovi" mogu biti korišćeni kao sinonimi.

[0031] Termin "farmaceutski prihvatljiva so glikopirolata" se odnosi na so jedinjenja (3S,2'R), (3R,2'S)-3-[(ciklopentilhidroksifenilacetil)oksi]-1,1-dimetilpirolidinijum u približno 1:1 racemske smeše, takođe poznate i kao glikopironijum so.

[0032] Termin "farmaceutski prihvatljiva so formoterola" se odnosi na so jedinjenja 2’-hidroksi-5’-[(RS)-1-hidroksi-2{[(RS)-pmetoksi-ɑ-metilfenetil] amino} etil] formanilida.

[0033] Termin "beklometazon dipropionat" se odnosi na jedinjenje (8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-hloro-11-hidroksi-10,13,16-trimetil-3-okso-17-[2-(propioniloksi)acetil]-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3H- ciklopenta[a]fenantren-17-il propionata.

[0034] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" obuhvata neorganske i organske soli. Primeri organskih soli mogu uključivati format, acetat, trifluoroacetat, propionat, butirat, laktat, citrat, tartarat, malat, maleat, sukcinat, metan sulfonat, benzensulfonat, ksinafoat, pamoat i benzoat. Primeri neorganskih soli mogu uključivati fluorid hlorid, bromid, jodid, fosfat, nitrat i sulfat.

[0035] Izraz "visokoenergetski uređaj" se odnosi na uređaj koji generiše velike sile kompresije i sile smicanja (mehanička energija) postignute ponovljenim komprimovanjem sloja praha u centrifugalnom polju.

[0036] Termin "mikronizovan" se odnosi na supstancu koja ima veličinu od nekoliko mikrona.

[0037] Termin "gruba" se odnosi na supstancu koja ima veličinu od jedne ili nekoliko stotina mikrona.

[0038] Uopšteno govoreći, veličina čestica je kvantifikovana sa merenjem karakterističnog ekvivalentnog prečnika sfere, poznatog kao prečnik zapremine, laserskom difrakcijom.

[0039] Veličina čestice takođe može biti kvantifikovana merenjem prečnika mase pomoću pogodnog poznatog instrumenta, kao što je, na primer, sito analizator.

[0040] Prečnik zapremine (VD) je povezan sa prečnikom mase (MD) gustinom čestica (pretpostavljajući gustinu čestica nezavisnu od veličine).

[0041] U predmetnoj prijavi veličina čestica aktivnih sastojaka i frakcija finih čestica se izražava kroz prečnik zapremine, dok se veličina grubih čestica izražava kroz prečnik mase.

[0042] Čestice imaju normalnu (Gausovu) distribuciju koja je definisana u smislu srednjeg prečnika zapremine ili mase (VMD ili MMD) što odgovara zapremini ili prečniku mase od 50% po težini čestica i, opciono, u smislu zapremine ili prečnika mase od 10%, i 90% čestica, redom.

[0043] Drugi uobičajeni pristup za definisanje distribucije veličine čestice je da se navedu tri vrednosti: i) srednji prečnik d (05), odnosno prečnik gde je 50% raspodele iznad, a 50% ispod; ii) d (0.9), gde je 90% raspodele ispod ove vrednosti; iii) d (0,1), gde je 10% raspodele ispod ove vrednosti.

[0044] Raspon (span) je širina distribucije na osnovu kvantala 10%, 50% i 90% i izračunava se prema formuli.

[0045] Generalno gledano, čestice koje imaju isti ili slični VMD ili MMD mogu imati različitu distribuciju veličine čestice, i naročito različitu širinu Gausove distribucije kao što je predstavljeno d (0.1) i d (0.9) vrednostima.

[0046] Nakon aerosolizacije, veličina čestice je izražena kao aerodinamički prečnik mase (MAD), dok je distribucija veličine čestice izražena kroz srednji aerodinamički prečnik mase (MMAD) i Geometrijsku standardnu devijaciju (GSD). MAD ukazuje na sposobnost čestica da budu transportovane suspendovane u vazdušnoj struji. MMAD odgovara masenom aerodinamičkom prečniku od 50 procenata po težini čestica.

[0047] U konačnoj formulaciji veličina čestice aktivnih sastojaka može biti određena skenirajućom elektronskom mikroskopijom prema metodama poznatim stručnjaku sa ovog područja tehnike.

[0048] Termin "tvrdi peleti" se odnosi na sferne ili polusferne jedinice čije je jezgro napravljeno od grubih čestica ekscipijensa.

[0049] Termin "sferonizacija" se odnosi na postupak zaokruživanja čestica koji se javlja tokom tretmana.

[0050] Termin "dobra protočnost" se odnosi na formulaciju kojom se lako rukuje tokom procesa proizvodnje i koja može da osigura preciznu i ponovljivu isporuku terapijski efikasne doze.

[0051] Karakteristike protoka mogu biti procenjene različitim testovima kao što su ugao mirovanja, Karov indeks, Hausnerov odnos ili brzina protoka kroz otvor.

[0052] U kontekstu predmetne prijave svojstva protoka su testirana merenjem brzine protoka kroz otvor prema metodi opisanoj u European Pharmacopeia (Eur. Ph.) 7.3, 7th Edition.

[0053] Izraz "dobra homogenost" se odnosi se na prah pri čemu je, nakon mešanja, ujednačenost distribucije komponente, izražena kao koeficijent varijacije (CV), takođe poznat kao relativna standardna devijacija (RSD), manja od 5.0%. Obično se utvrđuje prema poznatim metodama, na primer uzimanjem uzoraka iz različitih delova praha i testiranjem komponente HPLC ili drugim ekvivalentnim analitičkim metodama.

[0054] Izraz "frakcija koja se udiše" se odnosi se na indeks procenta aktivnih čestica koje bi došle do pluća kod pacijenta.

[0055] Frakcija koja se može udisati je procenjena pomoću pogodnih in vitro aparata kao što su tzv. "Andersen Cascade Impactor (ACI), Multi Stage Liquid Impinger (MLSI) ili Next Generation Impactor (NGI)", u skladu sa postupcima prikazanim u uobičajenoj farmakopeji, naročito u European Pharmacopeia (Eur. Ph.) 7.3, 7th Edition.

[0056] Izračunava se procentualnim odnosom mase finih čestica (ranije doza fine čestice) prema isporučenoj dozi.

[0057] Isporučena doza se izračunava na osnovu kumulativnog taloženja u aparatu, dok se masa finih čestica izračunava na osnovu taloženja čestica koje imaju prečnik <5.0 mikrona.

[0058] U kontekstu pronalaska, formulacija se definiše kao ekstrafina formulacija kada je sposobna za isporuku frakcije čestica imajući veličinu čestice jednaku ili manju od 2.0 mikrona jednaku ili veću od 20%, poželjno jednaku ili veću od 25% ili više, poželjnije jednaku ili veću od 30% i/ili je sposobna isporučivanju frakcije čestica čija je veličina jednaka ili manja od 1.0 mikrona jednaku ili veću od 10%.

[0059] Izraz "fizički stabilna u uređaju pre upotrebe" se odnosi na formulaciju pri čemu se aktivne čestice suštinski ne segregiraju i/ili odvajaju od površine čestica nosača tokom proizvodnje suvog praha i u uređaju za isporuku pre upotrebe. Tendencija segregacije može biti procenjena prema Staniforth et al. J. Pharm. Pharmacol. 34,700-706, 1982, a smatra se prihvatljivom ako se distribucija aktivnog sastojka u formulaciji praha nakon testa, izražena kao relativna standardna devijacija (RSD), ne menja značajno u odnosu na formulaciju pre testa.

[0060] Izraz "hemijski stabilna" se odnosi se na formulaciju koja, nakon skladištenja ispunjava zahteve EMEA Guideline CPMP/QWP/122/02 koji se odnose na 'Stabilnost testiranja postojećih aktivnih supstanci i srodnih gotovih proizvoda’.

[0061] Termin "površinsko oblaganje" se odnosi se na prekrivanje površine čestica nosača formiranjem filma magnezijum stearata oko pomenutih čestica. Debljina filma je procenjena rendgenskom fotoelektronskom spektroskopijom (XPS) približno manjom od 10 nm. Procenat površinskog oblaganja ukazuje na obim kojim magnezijum stearat oblaže površinu svih čestica nosača.

[0062] Termin "prevencija" znači pristup smanjenju rizika od nastanka bolesti.

[0063] Termin "lečenje" znači pristup za dobijanje korisnih ili željenih rezultata, uključujući kliničke rezultate. Korisni ili željeni klinički rezultati mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, ublažavanje ili amelioraciju jednog ili više simptoma ili stanja, smanjenje obima bolesti, stabilizovano (tj. ne pogoršanje) stanje bolesti, sprečavanje širenja bolesti, odlaganje ili usporavanje progresije bolesti, poboljšanje ili ublažavanje stanja bolesti i remisiju (bilo parcijalnu ili potpunu), bilo da se može otkriti ili ne može otkriti. Termin može značiti prolongiranje preživljavanja u poređenju sa očekivanim preživljavanjem ukoliko se ne primeni lečenje.

[0064] Prema Globalnoj inicijativi za astmu (GINA), "teška perzistentna astma" je definisana kao oblik koji je karakterisan svakodnevnim simptomima, čestim egzacerbacijama, čestim noćnim simptomima astme, ograničenjem fizičkih aktivnosti, forsiranoj zapremini izdisaja u jednoj sekundi (FEV1) jednakoj ili manjoj od 60% predviđene i sa varijabilnošću većom od 30%.

[0065] Prema Globalnoj inicijativi za hroničnu opstruktivnu bolest pluća (GOLD), "ozbiljna COPD" je oblik naznačen odnosom između FEV1 i prinudnog vitalnog kapaciteta (FVC) manjim od 0.7 i FEV1 između 30% i 50% predviđenim. Vrlo ozbiljan oblik je dalje karakterisan hroničnom respiratornom insuficijencijom.

[0066] "Terapijski efikasna doza" predstavlja količinu aktivnih sastojaka primenjenu odjednom inhalacijom nakon aktivacije inhalatora. Pomenuta doza može biti isporučena u jednoj ili više aktivacija, poželjno jednoj aktivaciji (tzv. "shot") inhalatora. "Aktivacija" se odnosi na oslobađanje aktivnih sastojaka iz uređaja jednom aktivacijom (npr. mehaničkom ili dahom).

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0067] Pronalazak je usmeren na formulacije suvog praha za upotrebu u inhalatoru za suvi prah (DPI) koji sadrži frakciju finih čestica ekscipijenasa a), frakciju grubih čestica ekscipijenasa b) i mikronizovane čestice antiholinergika, inhalacionih kortikosteroida (ICS) , i β2-agonista dugotrajnog delovanja (LABA) kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 kao aktivnih sastojaka.

[0068] LABA aktivni sastojak, koji može biti prisutan u obliku farmaceutski prihvatljivih soli i/ili solvatnog oblika od njih, je formoterol.

[0069] Antiholinergik je glikopironijum bromid.

[0070] ICS, koji može biti bezvodan ili prisutan u obliku hidrata, je beklometazon dipropionat i njegov monohidratni oblik.

[0071] Frakcije a) i b) su čestice "nosači".

[0072] Frakcija finih čestica a) će biti pripremljena zajedničkim mešanjem u visoko-energetskom uređaju tokom perioda kraćeg od oko 30 minuta, poželjno manjeg od 20 minuta.

[0073] Pomenuta frakcija se sastoji od 90 do 99.5 procenata po težini mikronizovanih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijensa i 0.5 do 10 procenata po težini magnezijum stearata (opciono mikronizovanog), pri čemu najmanje 90% pomenutih čestica ima prečnik zapremine manji od 15 mikrona, poželjno manji od 12 mikrona, i srednji prečnik zapremine pomenutih čestica je sadržan između 3 i 7 mikrona, poželjno između 4 i 6 mikrona.

[0074] Budući da korak zajedničkog mešanja ne menja veličinu čestice frakcije pomenutih čestica, stručna osoba u tehnici će izabrati pogodnu veličinu finih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijensa kao i magnezijum stearata da bi se postignla željena distribucija veličine čestice u smislu i prečnika zapremine od 90% čestica i srednjeg prečnika zapremine (50%).

[0075] Materijali željene distribucije veličine čestica su komercijalno dostupni.

[0076] Ne više od 10% pomenutih čestica ima prečnik manji od 1.8 mikrona, poželjno manji od 1.5 mikrona.

[0077] Poslednja karktesistika se smatra naročito korisnom jer frakcija finih čestica a) koja sadrži veću količinu finijih čestica može stvoriti probleme u protočnosti cele formulacije praha.

[0078] Utvrđeno je da bi tehnološka platforma objavljena u WO 01/78693 mogla biti pogodna za pripremanje formulacije suvog praha koja sadrži tri različita aktivna sastojka u različitim terapijski efikasnim dozama.

[0079] Međutim, podnosilac zahteva je utvrdio da se frakcija finih čestica koja konstituiše deo nosača može dobiti za mnogo kraći vremenski period podvrgavanjem mikronizovanog ekscipijensa željene veličine čestice i magnezijum stearata (opciono mikronizovanog) zajedničkom mešanju u određenom aparatu, nego zajedničkim mlevenjem grubih čestica ekscipijensa sa magnezijum stearatom.

[0080] Osim smanjenja vremena obrade, ovo takođe omogućuje poboljšanje svestranosti formulacije, jer bi na ovaj način bilo moguće ciljati konačnu veličinu čestice fine frakcije a) prethodnim izborom iste, s obzirom na to da korak zajedničkog mešanja ne utiče na veličinu čestica, dok zajedničkim mlevenjem nije tako lako kontrolisati veličinu čestice konačne fine mešavine.

[0081] U poređenju sa onim što je objavljeno u WO 01/78693, takođe je iznenađujuće pronađeno da je, sprovođenjem koraka zajedničkpog mešanja u određenom aparatu, moguće obezbediti formulacije sposobne za isporuku frakcije za disanje za svaki aktivni sastojak veći od 50%.

[0082] Formulacija prema pronalasku takođe pokazuje dobru homogenost aktivnih sastojaka, dobru protočnost i odekvatnu fizičku i hemijsku stabilnost u inhalatoru pre korišćenja za farmaceutske svrhe.

[0083] U izvođenju pronalaska, frakcija finih čestica a) može biti pripremljena zajedničkim mešanjem u mehano-fuzionom aparatu.

[0084] Mehanofuzija je jednostavan, suv mehanički postupak koji je osmišljen za nanošenje tankih slojeva maziva na površinama čestica bez uticaja na originalnu veličinu čestica.

[0085] Fine čestice ekscipijensa i čestice magnezijum stearata su ubačene u posudu mehano-fuzionog pogona, gde su podvrgnute centrifugalnoj sili i pritisnute na unutrašnji zid posude. Prah je komprimovan između fiksiranog klirensa zida bubnja i zakrivljenog unutrašnjeg elementa sa velikom relativnom brzinom između bubnja i elementa. Unutarašnji zid i zakrivljeni element zajedno formiraju otvor ili uklještenje u kome su čestice zajedno pritisnute. Kao rezultat toga, čestice su izložene vrlo velikim silama smicanja i veoma snažnim kompresivnim pritiscima jer su zarobljene između unutrašnjeg zida bubnja i unutrašnjeg elementa (koji ima veću zakrivljenost od unutrašnjeg zida bubnja).

[0086] Čestice se nasilno međusobno sudaraju sa dovoljno energije da lokalno zagreju i omekšaju, polome, iskrive, izravnaju i omotaju čestice hidrofobnog materijala oko jezgra čestice čime formiraju oblogu. Energija je generalno dovoljna kako bi se razbili aglomerati, dok veličina čestice čestica ekscipijensa ostaje suštinski ista i postignut je visok nivo oblaganja sa magnezijum stearatom.

[0087] Ili spoljna posuda ili unutrašnji element se mogu rotirati da bi se obezbedilo relativno kretanje. Razmak između ovih površina je relativno mali i obično je manji od 10 mm, a poželjno je manji od 5 mm, poželjnije manji od 3 mm. Razmak je fiksiran i posledično vodi ka boljoj kontroli kompresivne energije nego što je obezbeđeno u nekim drugim oblicima mlinova, kao što su kuglični mlinovi. Takođe, poželjno nije prisutna impakcija površina medijuma za mlevenje, tako da su habanje i posledična kontaminacija minimizirani.

[0088] Strugač takođe može biti prisutan da bi se razbio bilo kakav stvrdnuti materijal koji se nakuplja na površini posude. Lokalna temperatura se može kontrolisati korišćenjem tzv. "omotača za zagrevanje/hlađenje" ugrađenog u zidove bubnja posude. Prah može biti ponovo cirkulisan kroz posudu.

[0089] Poželjno se koriste aparati kao što su Nobilta™ i Nanocular™ mehano-fuzioni procesori od Hosokawa Micron Corporation, Japan. Oba sistema sadrže cilindričnu posudu sa rotirajućim aksijalnom osovinom (rotorom). Kod procesora Nobilta™ lopatice se protežu dužinom aksijalne osovine i pružaju se do otprilike 1 mm od zida posude. Shodno tome, dok se osovina rotira, sečiva kontinuirano prolaze blizu zida posude, obezbeđujući da se sav prah konstantno i nasilno kreće. Zbog velike rotacione brzine lopatica, prah se pokreće prema zidu, i kao rezultat smeša je izložena vrlo velikim silama smicanja na licu lopatice i kompresivnim pritiscima između zida i lopatice.

[0090] U procesoru Nanocular™ kretanje je slično, ali sa manje udara zbog odsustva površina lopatica i većeg stepena kompresivnih pritisaka između zida i glave prese.

[0091] Vreme postupka će zavisiti od konkretnog procesora, i biće odgovarajuće usklađeno od strane stručne osobe u zavisnosti od veličine smeše. Međutim, postupak će se sprovoditi tokom vremenskog perioda ne dužeg od 20 minuta, povoljno tokom vremena između 2 i 15 minuta, još povoljnije tokom 10 minuta.

[0092] Temperatura proizvoda ostala je konstantna tokom svih eksperimenata. Međutim, temperatura može biti kontrolisana na precizan i pouzdan način pomoću sistema rashladnog omotača obično podešenog na 15-25°C.

[0093] Brzina rotacije će zavisiti od specifičnog mehano-fuzionog procesora, vrste rotora i povezanog broja lopatica, kao i od veličine obrađene šarže, i stručna osoba će ih prilagoditi na odgovarajući način.

[0094] Obično se može koristiti brzina rotacije koja nije veća od 5000 rpm, povoljno između 500 i 4000 rpm.

[0095] U izvođenju pronalaska, čestice su obrađene pri 500 rpm tokom deset minuta.

[0096] U alternativnom izvođenju pronalaska, frakcija finih čestica a) može biti pripremljena zajedničkim mešanjem u visokoenergetskoj mešalici koja se zasniva na frikciji, koja radi pri rotacionoj brzini između 100 rpm i 2500 rpm, poželjno između 500 i 2000 rpm, poželjnije između 1000 i 1500 rpm.

[0097] Tipična visokoenergetska mešalica koja može biti primenjena za sprovođenje postupka pronalaska je uređaj CYCLOMIX ™ (Hosokawa Micron Group Ltd). Pomenuti aparat sadrži stacionarnu konusnu posudu sa elementima za mešanje u obliku lopatice, koji se rotiraju blizu unutrašnjeg zida posude.

[0098] Prah je ubačen u konusnu posudu za mešanje sa vrha; stepen punjenja se može kretati u rasponu između 30 i 100%. Zajedno, rotacija lopatica i konusni oblik posude teraju prah sa dna do gornje zone posude. Po dolasku na vrh prah protiče prema dole u centar posude. Ovaj model protoka rezultira brzim mešanjem. Tokom kretanja ka gore, čestice praha se ubrzavaju lopaticama i intenzivno mešaju trenjem-frikcijom sa posudom. Takvi efekti su dovoljni da omekšaju, razbiju, iskrive, izravnaju i obmotaju čestice magnezijum stearata oko čestica nosača kako bi se formirala obloga.

[0099] Temperatura proizvoda ostala je konstantna tokom svih eksperimenata. Međutim, temperatura se može kontrolisati na tačan-precizan i pouzdan način pomoću sistema rashladnog omotača koji se obično postavlja na 15-25°C.

[0100] Kada je postupak sproveden unutar zahtevanih granica u smislu brzine rotiranja, veličina čestica od čestica ekscipijenasa ostaje suštinski ista i postignut je visok stepen oblaganja magnezijum stearatom.

[0101] Vreme postupka može biti pogodno prilagođeno od strane stručne osobe u zavisnosti od veličine šarže.

[0102] Međutim, postupak će biti izveden u vremenskom periodu ne dužem od 20 minuta, povoljno za veme između 2 i 15 minuta, poželjno za vremenski period jednak ili manji od 10 minuta.

[0103] Povoljno, fine i grube čestice ekscipijensa se mogu sastojati od bilo kojeg farmakološki inertnog, fiziološki prihvatljivog materijala ili kombinacije od njih; poželjni ekscipijensi su oni napravljeni od kristalnih šećera naročito laktoze; najpoželjniji su oni napravljeni od ɑ-laktoze monohidrata.

[0104] Poželjno, grube čestice ekscipijensa i fine čestice ekscipijensa se sastoje od ɑ-laktoze monohidrata.

[0105] Povoljno magnezijum stearat oblaže površinu čestica ekscipijensa fine frakcije a) na takav način da je obim površinske obloge najmanje 10%, još povoljnije, veći od 20%.

[0106] U nekim izvođenjima, u zavisnosti od količine korišćenog magnezijum stearata, kao i od uslova obrade, mogao bi se postići obim površinske obloge veći od 50%, poželjno veći od 60%.

[0107] Obim do kog magnezijum stearat oblaže površinu čestica ekscipijensa može biti određen rendgenskom fotoelektronskom spektroskopijom (XPS), poznatim alatom za određivanje obima, kao i ujednačenosti distribucije određenih elemenata na površini drugih supstanci. U instrumentu XPS, fotoni određene energije se koriste za pobuđivanje elektronskih stanja atoma ispod površine uzorka. Elektroni izbačeni sa površine su filtrirani energijom pomoću hemisfernog analizatora (HSA) pre nego što je intenzitet definisane energije zabeležen pomoću detektora. Budući da se elektroni nivoa jezgra u atomima čvrstog stanja kvantni, dobijeni energetski spektri pokazuju rezonantne vrhove karakteristične za elektronsku strukturu za atome na površini uzorka.

[0108] Obično se XPS merenja vrše na Axis-Ultra instrumentu dostupnom od Kratos Analytical (Manchester, UK) korišćenjem monohromatizovanog A1 Kɑ zračenja (1486.6 eV) koje radi na 15 mA emisionoj srtruji i 10 kV anodnom potencijalu (150 W). Za nadoknađivanje punjenja izolatora koristi se Niskoenergetski elektronski vodeni pištolj se koristi radi kompenzacije za punjenje izolatora. Pregledi istraživanja, iz kojih se dobija kvantifikacija detektovanih elemenata, su dobijeni pomoću energie prolaska analizatora od 160 eV i 1 eV veličine koraka. Skeniranjem visoke rezolucije C Is, O Is, Mg 2s, N Is i Cl 2p regioni su stečeni sa energijom prolaska od 40 eV i veličinom koraka od 0.1 eV. Ispitana oblast je približno 700 µm x 300 µm za skeniranje istraživanja i 110 µm tačke prečnika za skeniranja visoke rezolucije.

[0109] U kontekstu pronalaska, moguće je izračunati pomoću XPS stepen oblaganja kao i dubinu filma magnezijum sterata oko čestica laktoze. Obim magnezijum stearata (MgSt) oblaganja je procenjen korišćenjem sledeće jednačine:

% MgSt oblaganje = (% Mguzorak/ % Mgref) x 100

gde

Mguzorakje količina Mg u analiziranoj smeši;

Mgrefje količina Mg u referentnom uzorku komercijalnog dostupnog MgSt.

[0110] Obično se vrednosti izračunavaju kao srednja vrednost dva različita merenja. Tipično je preciznost od 10% navedena za rutinski izvedene XPS eksperimente.

[0111] Alternativno, kada su čestice ekscipijensa napravljene od laktoze, poželjno od alfa-laktoze monohidrata, obim površinskog oblaganja može biti određen merenjem ugla kontakta sa vodom, a zatim primenjivanjem jednačine koja je poznata iz literature kao tzv. "Cassie and Baxter", na primer navedene na stranici 338 u Colombo I et al Il Farmaco 1984, 39(10), 328-341 i prikazana ispod.

gde su fMgSti flaktozafrakcije površinske oblasti magnezijum stearata i laktoze;

[0112] Za svrhu pronalaska, kontaktni ugao može biti određen metodama koje su suštinski zasnovane na goniometrijskom merenju. Ovo podrazumeva direktnu opservaciju ugla formiranog između čvrstog supstrata i tečnosti tokom testiranja. Stoga je to prilično jednostavno izvesti, budući da jedino ograničenje povezano sa mogućim odstupanjem potiče od intra-operatorske varijabilnosti. Ipak, treba naglasiti da se taj nedostatak može prevazići usvajanjem potpuno automatizovanog postupka, kao što je komjuterska potpomognuta analiza slika. Naročito koristan pristup je metoda sesilnog ili statičnog kapanja koja se obično sprovodi deponovanjem kapi tečnosti na površinu praha u obliku diska dobijenog sabijanjem (metoda komprimovanog diska praha).

[0113] U granicama eksperimentalne greške, pronađena je dobra konzistencija između vrednosti obima oblaganja kako je utvrđeno putem XPS merenja i onih koji su procenjeni teorijskim proračunima na osnovu tzv. "Cassie and Baxter" jednačine.

[0114] Obim u kojem magnezijum stearat oblaže površinu čestica ekscipijensa može takođe biti određen skenirajućom elektronskom mikroskopijom (SEM), dobro poznatom svestranom analitičkom tehnikom.

[0115] Takva mikroskopija može biti opremljena EDX analizatorom (elektronski disperzivnim rendgenskim analizatorom), koji može stvoriti sliku selektivnu za određene vrste atoma, na primer atome magnezijuma. Na ovaj način je moguće dobiti jasan podatak o distribuciji magnezijum stearata na površini čestica aekscipijensa.

[0116] SEM može biti alternativno kombinovan sa IR ili Raman spektroskopijom radi utvrđivanja obima oblaganja, prema poznatim postupcima.

[0117] Opciono, frakcija finih čestica a) može biti podvrgnuta koraku kondicioniranja prema uslovima opisanim u WO 2011/131663, čije je učenje ovde uključeno referencom.

[0118] Grube čestice ekscipijensa frakcije b) moraju imati srednji prečnik mase jednak ili veći od 100 mikrona, poželjno jednak ili veći od 125 mikrona, poželjnije jednak ili veći od 150 mikrona, čak i više poželjno jednak ili veći od 175 mikrona.

[0119] Povoljno, sve grube čestice imaju prečnik mase u rasponu 50-1000 mikrona, poželjno između 60 i 500 mikrona.

[0120] U određenim izvođenjima pronalaska, prečnik mase pomenutih grubih čestica može biti sadržan između 80 i 200 mikrona, poželjno između 90 i 150 mikrona, dok u drugom izvođenju prečnik mase može biti sadržan između 200 i 400 mikrona, poželjno između 210 i 355 mikrona.

[0121] U poželjnom izvođenju pronalaska, prečnik mase grubih čestica je sadržan između 210 i 355 mikrona.

[0122] Generalno, stručna osoba će izabrati najprikladniju veličinu grubih čestica ekscipijensa propuštanjem kroz sito, koristeći odgovarajući klasifikator.

[0123] Kada je prečnik mase grubih čestica sadržan između 200 i 400 mikrona, grube čestice ekscipijensa poželjno imaju relativno visoko fisuriranu površinu, odnosno na kojoj se nalaze pukotine i doline i drugi regioni udubljenja, koji se ovde zajednički nazivaju fisure. "Relativno visoko fisurirane" grube čestice mogu biti definisane u smislu indeksa fisure ili koeficijenta izbrazdanosti kao što je opisano u WO 01/78695 i WO 01/78693, čija učenja su ovde uključena referencom i mogu se okarakterisati prema tamo opisanom opisu. Povoljno, indeks fisura pomenutih grubih čestica iznosi najmanje 1.25, poželjno najmanje 1.5, još poželjnije najmanje 2.0, dok je koeficijent izbrazdanosti najmanje 1.25.

[0124] Pomenute grube čestice se takođe mogu okarakterisati u smislu tačke gustine protoka ili izmerene ukupne intruzione zapremine kao što je objavljeno u WO 01/78695.

[0125] Gustina protoka navedenih grubih čestica može povoljno biti manja od 0.8 g/cm<3>, poželjno između 0.8 i 0.5 g/cm<3>. Ukupna intruziona zapremina bi mogla biti najmanje 0.8 cm<3>, poželjno najmanje 0.9 cm<3>.

[0126] Odnos između frakcije sitnih čestica a) i frakcije grubih čestica b) će biti sadržan između 1:99 i 30:70 % po težini, poželjno između 2:98 i 20:80 % po težini.

[0127] Poželjno, odnos je sadržan između 5:95 i 15:85% po težini.

[0128] U određenim izvođenjima, odnos je 10:90 % po težini, dok u drugim izvođenjima, odnos može biti 5:95 % po težini.

[0129] Korak mešanja grubih čestica ekscipijensa b) sa frakcijom finih čestica a) obično se izvodi u pogodnim mešalicama, npr. mešalicama za mešanje kao što su Turbula™ ili Dynamix™, rotacione mešalice ili instant mešalice kao što je Diosna™, tokom najmanje 5 minuta, poželjno tokom najmanje 30 minuta, poželjnije tokom najmanje dva sata.

[0130] Generalno, stručna oosoba će prilagoditi vreme mešanja i brzinu rotacije mešalice da bi se dobila homogena smeša.

[0131] Kada se žele sferonizovane grube čestice ekscipijensa da bi se dobili tvrdi-peleti prema gore navedenoj definiciji, korak mešanja se obično sprovodi tokom najmanje četiri sata.

[0132] Povoljno, svaki aktivni sastojak je prisutan u formulaciji pronalaska u kristalnom obliku, poželjnije sa stepenom kristalnosti većim od 95%, još poželjnije većim od 98%, kao što je određeno prema poznatim metodama.

[0133] S obzirom na to da bi formulacija pronalaska trebala biti primenjena na plućima inhalacijom, najmanje 90% mikroniziranih čestica svakog aktivnog sastojka bi trebale da imaju prečnik zapremine jednak ili manji od 6 mikrona.

[0134] S druge strane, dobro je poznato da većina dostupnih formulacija ima tendeciju da bude povezana sa lošom terapijskom kontrolom pojedinaca koji pokazuju respiratorne bolesti koje utiču na male disajne puteve, kao što je fenotip astme malih disajnih puteva.

[0135] Zbog toga postoji potreba za "ekstrafinim" formulacijama inhalacionih kortikosteroida u kombinaciji sa β agonistima dugotrajnog delovanja i antiholinergicima koji bi mogli dostići distalni trakt respiratornog stabla, i time poboljšati ishode i povezanu kontrolu malih disajnih puteva.

[0136] Shodno tome, u određenom izvođenju pronalaska, mikronizovane čestice svakog aktivnog sastojka su karakterisane izabranom, uskom i dobro definisanom distribucijom veličine čestice sposobne da dostigne pomenuti distalni trakt respiratornog stabla.

[0137] Prema tome, pronalazak kao što je definisan u patentnom zahtevu 1, može sadržavati sledeća dodatna ograničenja

a) frakciju finih čestica pri čemu najmanje 90% svih navedenih čestica ima prečnik zapremine manji od 15 mikrona, poželjno manji od 12 mikrona, i srednji prečnik zapremine pomenutih čestica je sadržan između 3 i 7 mikrona, poželjno između 4 i 6 mikrona;

b) frakciju grubih čestica koja se sastoji od fiziološki prihvatljivog ekscipijensa koji ima srednji prečnik mase jednak ili veći od 100 mikrona, pri čemu je odnos između finih čestica i grubih čestica između 1:99 i 30:70 procenta po težini; i c) mikronizovane čestice aktivnih sastojaka,

pri čemu najmanje 90% svih pomenutih mikronizovanih čestica aktivnih sastojaka ima prečnik zapremine manji od 6.0 mikrona, poželjno jednak ili manji od 5.0 mikrona, i srednji prečnik zapremine navedenih čestica je sadržan između 1.2 i 2.5 mikrona, poželjno između 1.3 i 2.2 mikrona.

[0138] U ovom slučaju, frakcija finih čestica a) se može dobiti prema bilo kojoj od metoda opisanih u WO 01/78693, na primer zajedničkim mlevenjem ili zajedničkim mešanjem kao što je navedeno na stranici 15, redovi 5-15. U alternativnom izvođenju,može se dobiti zajedničkim mešanjem u visokoenergetskom uređaju prema uslovima otkrivenim u predmetnoj prijavi.

[0139] Povoljno, ne više od 10% svih pomenutih mikronizovanih čestica aktivnih sastojaka ima prečnik manji od 0.6 mikrona, poželjno jednak ili manji od 0.7 mikrona, poželjnije jednak ili manji od 0.8 mikrona.

[0140] Iz toga sledi da širina distribucije veličine čestica od čestica svakog aktivnog sastojka, izražena kao raspon, treba povoljno biti sadržana između 1.0 i 4.5, povoljnije između 1.2 i 3.0, poželjno između 1.3 i 2.1, poželjnije između 1.6 i 2.0. Prema Chew et al J Pharm Pharmaceut Sci 2002, 5, 162-168, raspon odgovara [d(v, 0.9)- d(v,0.1)]/d(v,0.5).

[0141] Još povoljnije, najmanje 99% pomenutih čestica [d(v, 0.99)] ima prečnik zapremine jednak ili manji od 7.0 mikrona, i suštinski sve čestice imaju prečnik zapremine sadržan između 6.8 i 0.4 mikrona, poželjno između 6.5 i 0.45 mikrona.

[0142] Veličina aktivnih čestica je određena merenjem karakterističnog ekvivalentnog sfernog prečnika, poznatog kao prečnik zapremine, laserskom difrakcijom. U prikazanim primerima određen je prečnik zapremine koristeći Malvernov aparat. Međutim, može biti korišćen i drugi ekvivalentni aparat od strane stručne osobe u tehnici.

[0143] Da bi se obezbedila ekstrafina formulacija koja sadrži formoterol fumarat dihidrat, BDP i glikopironijum bromid kao aktivne sastojke, takođe bi bilo poželjno da mikronizovane čestice BDP imaju specifičnu površinsku oblast između 5.5 i 7.0 m<2>/g, poželjno između 5.9 i 6.8 m<2>/g, mikronizovane čestice formoterol fumarat dihidrata imaju specifičnu površinsku oblast između 5 i 7.5 m<2>/g, poželjno između 5.2 i 6.5 m<2>/g, poželjnije između 5.5 i 5.8 m<2>/g, i mikronizovane čestice glikopironium bromida imaju specifičnu površinsku oblast između 3.0 i 6.0 m<2>/g, poželjno između 3.5 i 4.5 m<2>/g.

[0144] Specifična površinska oblast je određena tzv. "Brunauer-Emmett-Teller (BET)" metodom apsorpcije azota prema poznatom postupku.

[0145] Svi mikronizovani aktivni sastojci korišćeni u formulaciji pronalaska mogu biti pripremljeni obradom u pogodnom mlinu prema poznatim metodama.

[0146] U jednom izvođenju pronalaska, oni mogu biti pripremljeni mlevenjem pomoću konvencionalnog mlina za fluidnu energiju, kao što su komercijalno dostupni mikronizatori za mlazne mlinove koji imaju komore za mlevenje različitih prečnika.

[0147] U zavisnosti od tipa uređaja i veličine šarže, stručnjak u ovom području tehnike mora na odgovarajući način prilagoditi parametre mlevenja kao što su radni pritisak, brzina unosa i drugi radni uslovi kako bi postigla željena veličina čestice.

[0148] U određenom izvođenju, mikronizovane čestice glikopironijum bromida mogu biti pripremljene prema postupku opisanom u EP 13165483., 2.

[0149] U naročito poželjnom izvođenju, pronalazak je usmeren na formulaciju suvog praha za upotrebu u inhalatoru za suvi prah (DPI) kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 i sadržavajući sledeća dodatna ograničenja:

a) frakciju finih čestica koja se sastoji od smeše od 90 do 99.5 procenta po težini čestica alfa-laktoze monohidrata i 0.5 do 10 procenta po težini magnezijum stearata, pri čemu najmanje 90% pomenutih čestica ima prečnik zapremine manji od 12 mikrona, i srednji prečnik zapremine navedenih čestica je sadržan između 4 i 6 mikrona;

b) frakciju grubih čestica koja se sastoji od alfa-laktoze monohidrata imajući srednji maseni prečnik jednak ili veći od 175 mikrona, pri čemu je odnos između finih čestica i grubih čestica između 5:95 i 15:85 % po težini; i

c) mikronizovane čestice formoterol fumarat dihidrata, glikopironijum bromida i beklometazon dipropionata kao aktivnih sastojaka,

pri čemu najmanje 90% svih pomenutih mikronizovanih čestica aktivnih sastojaka ima prečnik zapremine manji od 6.0 mikrona, poželjno jednak ili manji od 5.0 mikrona, i srednji prečnik zapremine navedenih čestica je sadržan između 1.2 i 2.5 mikrona, poželjno između 1.3 i 2.2 mikrona.

[0150] Pronalazak se takođe odnosi na postupke za pripremu ovde opisanih formulacija suvog praha koje obuhvataju korak mešanja frakcije finih čestica a), frakcije grubih čestica laktoze b) i sve mikronizovane aktivne sastojke.

[0151] U jednom izvođenju, čestice nosača koje sadrže frakciju finih čestica a) i frakciju grubih čestica b) mogu biti pripremljene mešanjem u pogodnom aparatu koji je poznat stručnjaku sa ovog područja tehnike, na primer u mešalici Turbula ™. Dve frakcije se poželjno mešaju u mešalici Turbula™ koja radi pri brzini rotacije od 11 do 45 rpm, poželjno 16 do 32 rpm tokom perioda sadržanog između 30 i 300 minuta, poželjno između 150 i 240 minuta.

[0152] Takođe mešanje čestica nosača sa česticama aktivnog sastojka može biti izvedeno mešanjem komponenata u pogodnom poznatom aparatu, kao što su mešalica Turbula™ ili Dynamix™, tokom dovoljnog perioda da bi se postigla homogenost aktivnog sastojka u konačnoj smeši. Povoljno, mešanje se sprovodi tokom vremena sadržanog između 30 i 120 minuta, poželjno između 45 i 100 minuta.

[0153] Opciono, u alternativnom izvođenju, jedan aktivni sastojak je prvo pomešan sa delom čestica nosača i dobijena smeša je potisnuta kroz sito, i zatim su dva sledeća aktivna sastojka i preostali deo čestica nosača pomešani sa smešom koja je prošla kroz sito; konačno, dobijena smeša je propuštena kroz sito i promešana ponovo.

[0154] Stručna osoba će izabrati veličinu mrežice sita, u zavisnosti od veličine čestice grubih čestica.

[0155] U određenom izvođenju, kada se frakcija finih čestica a) može pripremiti prema bilo kojoj od metoda otkrivenih u WO 01/78693, formulacija praha iz pronalaska može biti pripremljena zajedničkim mešanjem mikronizovanih čestica ekscipijenasa, čestica magnezijuma i grubih čestica ekscipijenasa zajedno u odgovarajućem aparatu, nakon čega sledi dodavanje mikronizovanih aktivnih sastojaka u dobijenu smešu i ponovno mešanje.

[0156] Odnos između čestica nosača i aktivnih sastojaka će zavisiti od vrste inhalatora koji se koristi i tražene doze.

[0157] Formulacije praha iz pronalaska mogu biti pogodne za isporuku terapijske količine svih aktivnih sastojaka u jednoj ili više aktivacija (tzv., "shots" ili "puffs") inhalatora.

[0158] Formulacije iz ipronalaska moraju biti pogodne za davanje terapijski efikasne doze sva tri aktivna sastojka sadržanoj između 100 i 500 µg.

[0159] Na primer, formulacije će biti pogodne za isporuku 3-12 µg formoterola (kao fumarat dihidrata) po aktivaciji, posebno 6 µg ili 12 µg po aktivaciji, 25-200 µg beklometazon dipropionata (BDP) po aktivaciji, posebno 50, 100 ili 200 µg po aktivaciji i 10-65 µg glikopironijuma (kao bromida), posebno 12.5 µg ili 25 µg, pod uslovom da je kombinovana doza između 100 i 500 µg.

[0160] Formulacija suvog praha iz pronalaska može biti korišćena sa bilo kojim inhalatorom za suvi prah.

[0161] Inhalator za suhi prah (DPIi) može biti podeljen u dve osnovne vrste:

i) inhalatore pojedinačne doze, za primenu pojedinačnih podeljenih doza aktivnog jedinjenja; svaka pojedinačna doza je obično napunjena u kapsuli;

ii) višedozne inhalatore prethodno napunjene količinama aktivnih sastojaka dovoljnim za duže cikluse lečenja.

[0162] Formulacije suvog praha pronalaska su naročito pogodne za višedozne DPIe koji sadrže rezervoar iz kojeg se pojedinačne terapijske doze mogu povući po potrebi preko aktivacije uređaja, na primer kao što je opisano u WO 2004/012801.

[0163] Drugi višedozni uređaji koji mogu biti korišćeni su, na primer, DISKUS™ od GlaxoSmithKline, TURBOHALER ™ od AstraZeneca, TWISTHALER™ od Schering i CLICKHALER™ od Innovata.

[0164] Primeri tržišnih uređaja za pojedinačnu dozu uključuju ROTAHALER ™ od GlaxoSmithKline, HANDIHALER ™ od Boehringer Ingelheim, Breezhaler ™ od Novartis i Monodose RS01 od Plastiape.

[0165] Poželjno je da se, kada se koristi ekstrafina formulacija prema pronalasku, formulacija suvog praha puni u DPI uređaj koji je opisan u WO 2004/012801, što je naročito pogodno za isporuku ekstrafine formulacije.

[0166] Da bi se DPIi zaštitili od prodiranja vlage u formulaciju, možda bi bilo poželjno obmotati uređaj u fleksibilno pakovanje koje ima sposobnost otpornosti prodiranju vlage, kao što je otkriveno u EP 1760008.

[0167] Primena formulacija pronalaska je poželjno naznačena za prevenciju i/ili lečenje hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD). Međutim, navedena formulacija može takođe biti naznačena za prevenciju i/ili lečenje astme svih vrsta i težine, uključujući tešku perzistentnu astmu, kao i dalje respiratorne poremećaje karakterisane opstrukcijom perifernih disajnih puteva kao rezultat inflamacije i prisustva sluzi kao što je hronični opstruktivni bronhiolitis.

[0168] U određenim izvođenjima, formulacije pronalaska su pogodne za prevenciju i/ili lečenje ozbiljnih i/ili vrlo ozbiljnih oblika respiratornih poremećaja, naročito ozbiljnih i/ili vrlo ozbiljnih oblika COPD.

[0169] Pronalazak je detaljno ilustrovan sledećim primerima.

REFERENTNI PRIMERI

Primer 1 - Priprema frakcije finih čestica a) mehano-fuzijom

[0170] Nekoliko šarži napravljenih od oko 25 g mikronizovane alfa-laktoze monohidrata (Meggle, Nemačka) pomešane sa različitim količinama magnezijum stearata od Peter Greven, Nemačka (MgSt), je ubačeno u posudu od 100 ml mehano-fuzionog aparata AMS-MINI ( Hosokawa Micron Corporation) opremljenog sa dva različita rotora.

[0171] Radna posuda je takođe je bila opremljena sistemom rashladne košulje postavljene na 15°C.

[0172] Postupak je sproveden prema uslovima prikazanim u Tabeli 1.

Tabela 1

[0173] Dobijene mehano-fuzionisane mikročestice su prikupljene i podvrgnute tehnološkoj karakterizaciji.

Primer 2 - Tehnološka karakterizacija finih čestica iz Primera 1

[0174] Fine čestice kao što su dobijene u Primeru 1 su podvrgnute sledećoj analizi.

[0175] Skenirajuća elektronska mikroskopija (SEM) -Morfološka svojstva su ispitivana korišćenjem skenirajućeg elektronskog mikroskopa (Phenom™, FEI Company, Hillsboro, OR). Svaki uzorak je pažljivo postavljen na držač uzorka, kako bi se osigurale reprezentativne slike, i raspršivač je obložen zlatom. SEM mikrografi su snimljeni upotrebom ugrađenog softvera za snimanje slika.

[0176] Distribucija veličine čestica – Distribucije veličine čestica su merene laserskom difrakcijom (Mastersizer® S, Malvern Instruments, Worcestershire, UK). Parametar koji je uzet u obzir je bio VD u mikronu od 10%, 50% i 90% čestica izraženih kao d(v,0.1), d(v, 0.5) i d(v, 0.9), redom što odgovara prečniku mase pod pretpostavkom gustine čestica nezavisne od veličine.

[0177] Rezultati su prikazani u Tabeli 2.

[0178] Ujednačenost distribucije- Ujednačenost distribucije MgSt je procenjena povlačenjem 12 uzoraka iz različitih delova praha, a zatim je njihov sadržaj utvrđen HPLC analizom.

[0179] Rezultati u pogledu relativne standardne devijacije (RSD) su prikazani u Tabeli 2 za šarže GK/A, GK/B, GK/C, i GK/D.

[0180] MgSt oblaganje- Obim u kojem magnezijum stearat oblaže površinu čestica laktoze je određen rendgenskom fotoelektronskom spektroskopijom (XPS) korišćenjem Axis-Ultra instrumenta dostupnog od Kratos Analytical (Manchester, UK) i prema uslovima navedenim u specifikaciji.

Tabela 2

[0181] I SEM i Malvern analiza pokazuju da se veličina distribucije finih čestica suštinski ne menja u poređenju sa veličinom čestica polaznih čestica alfa-laktoze monohidrata.

[0182] Štaviše, MgSt pokazuje dobru homogenost unutar mešavine.

[0183] Šarže 1C, ID, 2C i 2D su pokazale obim MgSt oblaganja u rasponu od 60 do 65%, ukazujući da bi veća brzina rotacije mogla doprineti poboljšanju obima oblaganja.

Primer 3 - Priprema frakcije finih čestica a) korišćenjem tzv. "Cyclomix" aparata

[0184] Oko 25 g alfa-laktoze monohidrata pomešanog sa 2% w/w magnezijum stearata je ubačeno u stacionarnu konusnu posudu 5-litarskog laboratorijskog modela aparata CYCLOMIX™ (Hosokawa Micron Ltd) i obrađeno pri 125 rpm tokom 20 minuta (šarža C23 ) ili pri 500 rpm tokom 10 minuta (šarža C24).

[0185] Dobijene čestice su sakupljene i podvrgnute hemijsko-fizičkoj tehnološkoj karakterizaciji prikazanoj u Primeru 2.

[0186] Šarža C23 je pokazala obim MgSt oblaganja od 14.9%, dok je šarža C24 pokazala obim MgSt oblaganja od 19.9%.

Primer 4 - Priprema "nosača" [frakcija a) frakcija b)]

[0187] Uzorci šarže GK/C (Primer 1) i C23 (Primer 3) su odvojeno pomešani sa fisuriranim grubim česticama ɑ-laktoze monohidrata imajući prečnik mase sadržan između 212 - 355 mikrona i dobijen propuštanjem kroz sito u odnosu 90: 10 procenta po težini.

[0188] Mešanje je izvedeno u Turbula mešalici koja je radila pri brzini rotacije od 32 rpm tokom 240 minuta.

[0189] Dobijene smeše čestica su ovde nazvane nosačima MF (koji potiču od mehano-fuzije) i CY (potiču od Cyclomix).

Primer 5 - Priprema formulacija suvog praha

[0190] Deo svakog nosača dobijen u Primeru 4 je mešan sa mikronizovanim formoterol fumarat dihidratom (FF) u mešalici Turbula tokom 30 minuta pri 32 rpm. i dobijena smeša je potisnuta je kroz sito veličine mrežice od 0.3 mm (300 mikrona).

[0191] Mikronizovani beklometazon dipropionat (BDP) i glikopironijum bromid (GB) i preostali deo nosača su mešani u Turbula mešalici tokom 120 minuta na 32 rpm. sa smešom koja je puštena kroz sito da bi se dobile konačne formulacije MF i CY.

[0192] Svaka konačna formulacija je propuštena kroz sito sa veličinom mrežice od 0.4 mm (400 mikrona).

[0193] Odnos aktivnih sastojaka do 10 mg nosača je 6 mikrog (µg) FF dihidrata (teoretski isporučena doza 4.5 µg), 100 mikrog (µg) BDP i 12.5 mikrog (µg) glikopironijum bromida (teoretski isporučena doza 10.0 µg).

[0194] Formulacije praha MF i CY su karakterisane u smislu ujednačenosti distribucije aktivnih sastojaka i aerosolnih performansi nakon njihovog ubacivanja u višedozni inhalator za suvi prah opisan u WO 2004/012801.

[0195] Ujednačenost ditribucije aktivnih sastojaka je procenjena povlačenjem 12 uzoraka iz različitih delova mešavine i procenjena sa HPLC.

[0196] Rezultati (srednja vrednost ± RSD) su prikazani u Tabeli 3.

[0197] Procena aerosolnih performansi je sprovedena pomoću Andersen Cascade Impactor (ACI) prema uslovima prikazanim u European Pharmacopeia 6th Ed 2008, par 2.9.18, pages 293-295.

[0198] Nakon aerosolizacije 3 doze iz uređaja za inhalaciju, ACI aparat je rastavljen, i količine deponovanog leka u fazama su obnovljene ispiranjem smešom rastvarača i zatim kvantifikovne pomoću tečne hromatografije visokih performansi (HPLC). Izračunati su sledeći parametri: i) isporučena doza, koja predstavlja količinu leka isporučenog iz uređaja obnovljena u svim delovima impaktora; ii) masa finih čestica (FPM) koja je količina isporučene doze koja ima veličinu čestica jednaku ili manju od 5.0 mikrona i ekstrafinu FPM koja je količina isporučene doze koja ima veličinu čestica jednaku ili manju od 2.0 mikrona; iii) frakcija fine čestice (FPF) koja je procenat doze fine čestice; iv) MMAD.

[0199] Rezultati (srednja vrednost ± S.D) su prikazani u Tabeli 3.

Tabela 3

[0200] Iz podataka Tabele 3 može se proceniti da pripremljene formulacije pokazuju odličnu homogenost, prihvatljivu isporučenu dozu i visoku respiratornu frakciju (FPF) za sva tri aktivna sastojka.

[0201] Oni takođe dovode do visoke frakcije čestica koje imaju prečnik jednak ili manji od 2 mikrona (najmanje više od 35% za sve aktivne sastojke), što ukazuje na to da bi moglo biti pogodno za prevenciju i/ili lečenje bolesti koje utiču na distalni trakt respiratornog stabla.

Claims (12)

Patentni zahtevi:

1. Formulacija suvog praha za upotrebu u inhalatoru za suvi prah (DPI) za primenu inhalacijom, pri čemu navedena formulacija sadrži:

a) frakciju finih čestica koja se sastoji od smeše od 90 do 99.5 procenta po težini mikronizovanih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijensa i 0.5 do 10 procenta po težini magnezijum stearata, pri čemu najmanje 90% svih navedenih čestica ima prečnik zapremine manji od 15 mikrona, i srednji prečnik zapremine navedenih čestica je sadržan između 3 i 7 mikrona, i ne više od 10% navedenih čestica ima prečnik manji od 1.8 mikrona;

b) frakciju grubih čestica koja se sastoji od fiziološki prihvatljivog ekscipijensa imajući srednji prečnik mase jednak ili veći od 100 mikrona, pri čemu je odnos između finih čestica a) i grubih čestica b) između 1:99 i 30:70 procenta po težini; c) mikronizovane čestice glikopironijum bromida, beklometazon dipropionata i formoterol fumarat dihidrata kao aktivne sastojke; pri čemu najmanje 90% mikronizovanih čestica svakog aktivnog sastojka ima prečnik zapremine jednak ili manji od 6 mikrona, i formulacija daje terapijski efikasnu dozu sva tri aktivna sastojka sadržanu između 100 i 500 mikrograma; pri čemu se navedena formulacija može dobiti postupkom koji obuhvata korake i) zajedničkog mešanja u visoko-energetskom aparatu tokom perioda manjeg od 30 minuta čestica ekscipijensa i magnezijum stearata; i ii) mešanje frakcije finih čestica a), frakcije grubih čestica laktoze b) i svih mikronizovanih aktivnih sastojaka; i

pri čemu, nakon isporuke iz inhalatora, formulacija daje frakciju aktivnih čestica jednaku ili veću od 30% imajući veličinu čestica jednaku ili manju od 2.0 mikrona.

2. Formulacija praha prema patentnom zahtevu 1, pri čemu, ne više od 10% finih čestica a) ima prečnik manji od 1.5 mikrona.

3. Formulacija praha prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu je visoko-energetski aparat mehano-fuzioni aparat.

4. Formulacija praha prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3, pri čemu fiziološki prihvatljiv ekscipijens je kristalni šećer.

5. Formulacija praha prema patentnom zahtevu 4, pri čemu je ekscipijens napravljen od alfa-laktoze monohidrata.

6. Formulacija praha prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu magnezijum stearat prekriva površinu čestica ekscipijensa fine frakcije a) na takav način da je obim površinskog oblaganja najmanje 50%.

7. Formulacija praha prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu najmanje 90% svih navedenih mikronizovanih čestica aktivnih sastojaka ima prečnik zapremine manji od 6.0 mikrona, i srednji prečnik zapremine navedenih čestica je sadržan između 1.2 i 2.5 mikrona.

8. Formulacija praha prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu grube čestice frakcije b) imaju srednji prečnik mase jednak ili veći od 175 mikrona.

9. Formulacija praha prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je odnos između finih čestica a) i grubih čestica b) 10:90 procenta po težini.

10. Uređaj za inhalaciju suvog praha napunjen sa formulacijom suvog praha prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 10.

11. Formulacija suvog praha prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 10, za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju inflamatorne i/ili opstruktivne bolesti disajnih puteva.

12. Formulacija suvog praha prema patentnom zahtevu 11, pri čemu je inflamatorna i/ili opstruktivna bolest disajnih puteva hronična opstruktivna bolest pluća (COPD).

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5