RS61668B1 - Lečenje multiplog mijeloma (mm) - Google Patents

Description

Opis

[0001] Pronalazak je definisan priloženim patentnim zahtevima i bilo koja tema koja nije obuhvaćena obimom patentnih zahteva data je samo kao informacija.

Osnov pronalaska

[0002] Multipli mijelom je malignitet B ćelija koji se odlikuje latentnim nakupljanjem sekretornih plazma ćelija sa niskim proliferativnim indeksom i produženim životnim vekom u koštanoj srži. Bolest na kraju napada kosti i koštanu srž, dovodeći do pojave višestrukih tumora i lezija u skeletnom sistemu.

[0003] Približno 1% svih kancera, i malo više od 10% svih hematoloških maligniteta, može se pripisati multiplom mijelomu (MM). Incidenca MM raste sa starenjem populacije, sa medijanom starosti u trenutku dijagnostikovanja od oko 61 godine. Trenutno dostupne terapije za multipli mijelom uključuju hemoterapiju, transplantaciju matičnih ćelija, Thalomid<®>(talidomid), Velcade® (bortezomib), Aredia® (pamidronat) i Zometa® (zoledronska kiselina). Aktuelni protokoli za lečenje, koji uključuju kombinaciju hemoterapijskih agenasa kao što je vinkristin, BCNU, melfalan, ciklofosfamid, adriamicin i prednizon ili deksametazon, daju stopu potpune remisije od samo oko 5%, i medijana preživljavanja je približno 36-48 meseci od postavljanja dijagnoze. Nedavni napredak upotrebom visokih doza hemoterapije praćene autolognom transplantacijom koštane srži ili mononuklearnih ćelija periferne krvi povećao je stopu potpune remisije i trajanje remisije. Ipak, sveukupno preživljavanje je samo malo produženo i nisu dobijeni dokazi za izlečenje. Na kraju, kod pacijenata sa MM često dolazi do relapsa, čak i pod terapijom održavanja sa interferonom-alfa (IFN-α) primenjenim pojedinačno, ili u kombinaciji sa steroidima.

[0004] CD38 je primer antigena koji se eksprimira na takvim malignim B ćelijama, plazma ćelijama, i drugim limfocitima. Funkcije pripisane CD38 uključuju i receptorsko posredovanje u adheziji i signalnim događajima i (ekto-) enzimskoj aktivnosti. Kao ektoenzim, CD38 koristi NAD+ kao supstrat za formiranje ciklične ADP-riboze (cADPR) i ADPR, ali i nikotinamida i nikotinske kiseline-adenin dinukleotid fosfata (NAADP). Pokazano je da cADPR i NAADP deluju kao sekundarni glasnici za mobilizaciju Ca2+ . Pretvaranjem NAD+ u cADPR, CD38 reguliše vanćelijsku koncentraciju NAD<+>i time preživljavanje ćelija modulacijom NAD-indukovane ćelijske smrti (NCID). Pored signalizacije putem Ca<2+>, CD38 signalizacija se odvija putem interakcije sa kompleksima antigen-receptor na T i B ćelijama ili drugim vrstama receptorskih kompleksa, npr. MHC molekulima, i na ovaj način je uključena u nekoliko ćelijskih odgovora, ali takođe i u promenu tipa i sekreciju IgG.

[0005] Antitela specifična za CD38 opisana su u WO1999/62526 (Mayo Foundation); WO200206347 (Crucell Holland); US2002164788 (Jonathan Ellis); WO2005/103083 (MorphoSys AG), SAD serijski br. 10/588,568, WO2006/125640 (MorphoSys AG), SAD serijski br. 11/920,830 i WO2007/042309 (MorphoSys AG), SAD serijski br. 12/089,806; WO2006099875 (Genmab), SAD serijski br. 11/886,932; i WO08/047242 (Sanofi-Aventis), SAD serijski br.12/441,466. M. K. Bauer: "CD38: A Unique Target In Multiple Myeloma", 28. mart 2014, preuzet sa interneta: URL:https://ir.genmab.com/static-files/96108e16-8308-4aceafc5-d7ef2689ddc6, opisuje anti-CD38 antitelo daratumumab i deksametazon za lečenje kancera.

Izlaganje suštine pronalaska

[0006] Predmetni pronalazak se odnosi na određene iznenađujuće nalaze zapažene u prvom kliničkom ispitivanju na ljudima anti-CD38 monoklonskog antitela MOR202 kod pacijenata sa relapsnim ili refraktornim multiplim mijelomom (MM).

[0007] U cilju određivanja odgovarajuće doze za dalja ispitivanja i lečenje pacijenata, završena je temeljna procena farmakokinetičkih podataka i kliničkih odgovora. Iznenađujuće je zapažena korelacija između ukupne stope odgovora, trajanja odgovora, vremena do progresije (TTP) i/ili preživljavanja bez progresije (PFS) pacijenata, i doze od 8 mg/kg ili veće ili 16 mg/kg ili veće.

[0008] Iznenađujuće je nađeno da je ukupna stopa odgovora pacijenata koji primaju 16 mg/kg jednom nedeljno q1w bila značajno poboljšana u odnosu na pacijente koji primaju 4 mg/kg jednom na svake dve nedelje q2w ili 4 mg/kg jednom nedeljno q1w, i/ili koji primaju 8 mg/kg jednom na svake dve nedelje q2w ili 8 mg/kg jednom nedeljno q1w.

[0009] Prema tome, na osnovu takvih nalaza može se obaviti odabir odgovarajuće doze za dalje ispitivanje i lečenje pacijenata.

Legenda slika

[0010]

Slika 1 prikazuje aminokiselinsku sekvencu varijabilnih domena antitela MOR202.

Slika 2 prikazuje najbolje odgovore i vreme lečenja za pacijente iz kohorti 5-8 koji primaju najmanje 1 ciklus lečenja.

Slika 3 prikazuje najbolju promenu nivoa proteina M za pacijente iz kohorti 5-8 koji primaju najmanje 1 ciklus lečenja.

Slika 4 prikazuje dozu MOR202 u odnosu na ukupne rezultate odgovora u kliničkom ispitivanju MOR03087 (MOR202) kod odraslih ispitanika sa relapsnim/refraktornim multiplim mijelomom. Slika 5 prikazuje najniže nivoe MOR202 prema najboljem odgovoru u kliničkom ispitivanju MOR03087 (MOR202) kod odraslih ispitanika sa relapsnim/refraktornim multiplim mijelomom. Slika 6 prikazuje sve reakcije povezane sa infuzijom u kliničkom ispitivanju MOR03087 (MOR202) kod odraslih ispitanika sa relapsnim/refraktornim multiplim mijelomom.

Slike 7A - D pokazuju koncentracije MOR202 u serumu tokom vremena u kliničkom ispitivanju MOR03087 (MOR202) kod odraslih ispitanika relapsnim/refraktornim multiplim mijelomom. Slika 8 prikazuje srednje vrednosti najnižih nivoa MOR202 koji proističu iz određenih režima doziranja u kliničkom ispitivanju MOR03087 (MOR202) kod odraslih ispitanika sa relapsnim/refraktornim multiplim mijelomom.

Detaljan opis pronalaska

[0011] Pojam "antitelo" označava monoklonska antitela, uključujući bilo koji izotip, kao što su IgG, IgM, IgA, IgD i IgE. IgG antitelo je sačinjeno od dva identična teška lanca i dva identična laka lanca koji su spojeni disulfidnim vezama. Svaki teški i laki lanac sadrži konstantni region i varijabilni region. Savki varijabilni region sadrži tri segmenta nazvana "regioni koji određuju komplementarnost" ("CDRs") ili "hipervarijabilni regioni", koji su primarno odgovorni za vezivanje epitopa antigena. Oni su označeni kao CDR1, CDR2 i CDR3, numerisani redom od N-kraja. Konzervativniji delovi varijabilnih regiona van CDRs nazvani su "okvirni regioni". "Fragment antitela" označava fragment Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab’ F(ab’)2, ili drugi fragment, koji sadrži najmanje jedan varijabilni teški ili varijabilni laki lanac, gde svaki sadrži CDRs i okvirne regione.

[0012] "VH" se odnosi na varijabilni region imunoglobulinskog teškog lanca antitela, ili fragmenta antitela. "VL" se odnosi na varijabilni region imunoglobulinskog lakog lanca antitela, ili fragmenta antitela.

[0013] "CDRs" su ovde definisani ili prema Chothia et al ili Kabat et al. Videti Chothia C, Lesk AM. (1987) Canonical structures for the hypervarijabilni regions of immunoglobulins. J Mol Biol., 196(4):901-17. Videti Kabat E.A, Wu T.T., Perry H.M., Gottesman K.S. and Foeller C. (1991). Sequences of Proteins of Immunological Interest. 5. izd., NIH publikacija br. 91-3242, Američko Ministarstvo zdravlja i socijalnih usluga, Vašington, DC.

[0014] Pojam "CD38" odnosi se na protein poznat kao CD38, koji ima sledeće sinonime: ADP-ribozil ciklaza 1, cADPr hidrolaza 1, hidrolaza 1 ciklične ADP-riboze, T10.

[0015] Humani CD38 ima aminokiselinsku sekvencu:

[0016] "MOR202", anti-CD38 antitelo čija aminokiselinska sekvenca je data na slici 1. MOR202 je opisano u SAD patentu broj 8,088,896. "MOR202" i "MOR03087" se upotrebljavaju kao sinonimi da opišu antitelo prikazano na slici 1.

[0017] DNK sekvenca koja kodira varijabilni domen teškog lanca MOR202 je:

[0018] DNK sekvenca koja kodira varijabilni domen lakog lanca MOR202 je:

[0019] MOR202 ima Fc region IgG1.

[0020] Farmaceutska kompozicija uključuje aktivni agens, npr. antitelo za terapijsku upotrebu kod ljudi. Farmaceutska kompozicija može dodatno da uključuje farmaceutski prihvatljive nosače ili ekscipijense.

[0021] "Multipli mijelom" je takođe poznat kao mijelom plazma ćelija, mijelomatoza, ili Kahlerova bolest (po Otto Kahleru), i predstavlja kancer plazma ćelija, vrste belih krvnih ćelija koje su normalno odgovorne za proizvodnju antitela. Kod multiplog mijeloma, grupe abnormalnih plazma ćelija nakupljaju se u koštanoj srži, gde interferiraju sa proizvodnjom normalnih krvnih ćelija. Većinu slučajeva multiplog mijeloma takođe karakteriše proizvodnja paraproteina, nenormalnog antitela koje može da prouzrokuje probleme sa bubrezima. Često se susreću lezije kostiju i hiperkalcemija (visok nivo kalcijuma u krvi).

[0022] Multipli mijelom se dijagnostikuju testovima iz krvi (elektroforeza proteina u serumu, analiza kapa/lambda lakog lanca bez seruma), ispitivanjem koštane srži, elektroforezom proteina u urinu i rendgenom kostiju koje su obično zahvaćene.

[0023] M protein ili protein mijeloma je abnormalni fragment imunoglobulina ili lakog lanca imunoglobulina koji se proizvodi u višku abnormalnom klonalnom proliferacijom plazma ćelija, tipično za multipli mijelom.

[0024] "Davanje" ili "primena" odnosi se na isporuku farmaceutske kompozicije u obliku za injekcije, kao što je, na primer, intravenski, intramuskularni, intradermalni ili potkožni put ili preko sluzokože, na primer, u vidu spreja za nos ili aerosola za inhalaciju, ili u vidu rastvora, kapsula ili tableta za gutanje.

[0025] Antitelo koje se daje prema ovom otkriću daje se pacijentu u terapijski efikasnoj količini. "Terapijski efikasna količina" se odnosi na količinu dovoljnu za izlečenje, ublažavanje ili delimično zaustavljanje kliničkih manifestacija date bolesti ili poremećaja, tj. MM, i njegovih komplikacija.

[0026] Mg/kg znači miligram antitela po kilogramu telesne težine.

[0027] "Cmax" se odnosi na najveću koncentraciju antitela u plazmi zabeleženu u intervalu uzorkovanja.

[0028] "AUC" ili "površina ispod krive“ se odnosi na površinu ispod krive zavisnosti koncentracije u plazmi od vremena, izračunatu prema trapeznom pravilu tokom celokupnog intervala sakupljanja uzorka.

[0029] Doza leka koja dovodi do terapijskog efekta može se takođe opisati u smislu ukupne izloženosti pacijenta leku, merene površinom ispod krive.

[0030] Količina koja je efikasna za određenu terapijsku svrhu zavisiće od težine bolesti ili povrede, kao i od težine i opšteg stanja subjekta. Podrazumeva se da se određivanje odgovarajuće doze može postići rutinskim eksperimentisanjem konstruisanjem matrice vrednosti i ispitivanjem različitih tačaka u matrici, a sve to je u okviru uobičajenih veština obučenog lekara ili kliničkog naučnika.

[0031] Antitelo iz ovog otkrića može da se primenjuje u različitim vremenskim tačkama, a ciklus lečenja može da ima različitu dužinu. Antitela se mogu davati svakodnevno, svaki drugi dan, tri puta nedeljno, nedeljno ili dvonedeljno. Antitela se takođe mogu davati najmanje četiri nedelje, najmanje pet nedelja, najmanje šest nedelja, najmanje sedam nedelja, najmanje osam nedelja, najmanje devet nedelja, najmanje deset nedelja, preko najmanje jedanaest nedelja ili tokom najmanje dvanaest nedelja.

[0032] Pojam "epitop" uključuje bilo koju proteinsku odrednicu koja je sposobna da se specifično veže za antitelo ili na bilo koji drugi način stupi u interakciju sa molekulom. Epitopske determinante se uglavnom sastoje od hemijski aktivnih površinskih grupa molekula kao što su aminokiseline ili bočni lanci ugljenih hidrata ili šećera i mogu imati specifične trodimenzionalne strukturne karakteristike, kao i specifične karakteristike naelektrisanja. Epitop može biti "linearni" ili "konformacijski". Termin "linearni epitop" odnosi se na epitop kod koga se sve tačke interakcije između proteina i interagujućeg molekula (kao što je antitelo) javljaju linearno duž primarne aminokiselinske sekvence proteina (kontinuirano). Izraz "konformacioni epitop" odnosi se na epitop u kome se diskontinuirane aminokiseline povezuju u trodimenzionalnoj konformaciji. U konformacionom epitopu, tačke interakcije se javljaju među aminokiselinskim ostacima proteina koji su odvojeni jedni od drugih.

Primeri izvođenja

[0033] Jedan aspekt uključuje postupak za lečenje multiplog mijeloma kod subjekta kome je to potrebno koji obuhvata davanje subjektu terapijski efikasne količine antitela specifičnog za CD38, pri čemu navedeno antitelo sadrži HCDR1 region sekvence GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 1) ili SYYMN (SEQ ID NO: 2), HCDR2 region sekvence GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 3), HCDR3 sekvence DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 4), LCDR1 region sekvence SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 5), LCDR2 region sekvence GDSKRPS (SEQ ID NO: 6) i LCDR3 region sekvence QTYTGGASL (SEQ ID NO: 7), pri čemu se navedeno antitelo primenjuje u dozi od 8 mg/kg ili većoj.

[0034] Jedan aspekt uključuje upotrebu antitela specifičnog za CD38 pri čemu navedeno antitelo sadrži HCDR1 region sekvence GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 1) ili SYYMN (SEQ ID NO: 2), HCDR2 region sekvence GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 3), HCDR3 sekvence DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 4), LCDR1 region sekvence SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 5), LCDR2 region sekvence GDSKRPS (SEQ ID NO: 6) i LCDR3 region sekvence QTYTGGASL (SEQ ID NO: 7) u proizvodnji leka za lečenje multiplog mijeloma, pri čemu se navedeno antitelo primenjuje u dozi od 8 mg/kg ili većoj.

[0035] U određenim primerima izvođenja, predmetno otkriće se odnosi na antitelo specifično za CD38, pri čemu navedeno antitelo sadrži HCDR1 region sekvence GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 1) ili SYYMN (SEQ ID NO: 2), HCDR2 region sekvence GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 3), HCDR3 sekvence DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 4), LCDR1 region sekvence SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 5), LCDR2 region sekvence GDSKRPS (SEQ ID NO: 6) i LCDR3 region sekvence QTYTGGASL (SEQ ID NO: 7) za upotrebu u lečenju multiplog mijeloma, pri čemu se navedeno antitelo primenjuje u dozi od 8 mg/kg ili većoj.

[0036] U jednom primeru izvođenja, antitelo sadrži HCDR1 region sekvence GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 1).

[0037] U jednom primeru izvođenja, antitelo sadrži HCDR1 region sekvence SYYMN (SEQ ID NO: 2).

[0038] U jednom primeru izvođenja, multipli mijelom je relapsni/refraktorni.

[0039] U određenim primerima izvođenja, opisano antitelo specifično za CD38 primenjuje se u dozi od 16 mg/kg ili većoj.

[0040] U određenim primerima izvođenja, antitelo se primenjuje jednom na svake dve nedelje (q2w) tokom najmanje osam nedelja.

[0041] U određenim primerima izvođenja, antitelo se primenjuje jednom nedeljno (q1w) tokom najmanje osam nedelja.

[0042] U određenim primerima izvođenja, antitelo se primenjuje intravenski.

[0043] U određenim primerima izvođenja, antitelo se primenjuje intravenski tokom perioda od dva časa.

[0044] U određenim primerima izvođenja, antitelo sadrži varijabilni teški lanac sekvence QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNT YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTL VTVSS (SEQ ID NO: 8) i varijabilni laki lanac sekvence DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPE RFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ (SEQ ID NO: 9).

[0045] U određenim primerima izvođenja, antitelo sadrži Fc region IgG1.

[0046] U određenim primerima izvođenja, antitelo se primenjuje u kombinaciji sa deksametazonom.

[0047] U određenim primerima izvođenja, antitelo se primenjuje u kombinaciji sa deksametazonom, pri čemu se deksametazon dozira u količini od 20 mg ili 40 mg jednom nedeljno (q1W).

Primeri

Primer 1: Izbor pacijenata

[0048] Studija je bila otvorena, multicentrična studija sa povećanjem doze (dizajn 3 3), u cilju karakterisanja bezbednosti i preliminarne efikasnosti humanog anti-CD38 antitela MOR03087 (MOR202), kod odraslih ispitanika sa relapsnim/refraktornim multiplim mijelomom, kao monoterapije, i kod odraslih ispitanika sa relapsnim/refraktornim multiplim mijelomom u kombinaciji sa standardnom terapijom. ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT01421186.

[0049] Pacijenti su imali pravo da učestvuju u studiji ako su ispunjavali sledeće kriterijume:

1. Bili su >18 godina stari,

2. Relapsni ili refraktorni multipli mijelom definisan kao:

Grupe A, B i C:

(i) Neuspeh najmanje 2 prethodne terapije, koje su morale uključivati imunomodulatorni agens i inhibitor proteazoma (bilo zajedno ili kao deo različitih terapija) (ii) Svi ispitanici moraju imati dokumentovanu progresiju tokom ili nakon poslednje prethodne terapije multiplog mijeloma

Grupa D:

(i) Najmanje 2 prethodne terapije, uključujući lenalidomid i inhibitor proteazoma (ii) Svi ispitanici moraju imati dokumentovanu progresiju tokom ili u roku od 60 dana nakon poslednje prethodne terapije multiplog mijeloma

Grupa E:

(i) Ispitanici su dobili najmanje jednu prethodnu terapiju (ii) Svi ispitanici moraju imati dokumentovanu progresiju tokom ili nakon poslednje prethodne terapije multiplog mijeloma

[0050] Dodatni kriterijumi za uključivanje u studiju bili su kao što sledi:

1. Prisustvo serumskog M-proteina ≥ 0.5 g na 100 mL (≥ 5 g/L) i/ili M-proteina u urinu ≥ 200 mg u 24-časovnom periodu

2. Apsolutni broj neutrofila (ANC) ≥ 1000/mm3

3. Hemoglobin ≥ 8 g/dL, i

4. Sposobnost pridržavanja svih procedura u vezi sa studijom, upotrebe lekova i procena.

[0051] Glavni kriterijum za isključivanje iz studije bio je primarni, refraktorni MM; solitarni plazmacitom ili leukemija plazma ćelija; i prethodna alogena transplantacija matičnih ćelija.

[0052] Tabele 1A i B opisuju demografske podatke pacijenata lečenih u predmetnoj studiji.

Tabela 1A: Demografski podaci pacijenata lečenih u predmetnoj studiji od 13. aprila 2015.

Tabela 1B: Demografski podaci pacijenata lečenih u predmetnoj studiji od 26. oktobra 2015.

Primer 2: Dizajn studije

[0053] Pokazatelji primarnih ishoda studije bili su sledeći:

1. Utvrđivanje maksimalne tolerisane doze (MTD) i/ili preporučeno doziranje/raspored doziranja MOR202 kao monoterapije sa i bez deksametazona (DEX), i u kombinaciji sa pomalidomidom (POM)/DEX i lenalidomidom (LEN)/DEX.

2. Procena bezbednosti po učestalosti i težini neželjenih događaja (AEs).

3. Procena imunogenosti MOR202.

[0054] Pokazatelji sekundarnih ishoda studije bili su sledeći:

1. Procena farmakokinetike (PK) MOR202 bez i sa POM/DEX i LEN/DEX.

2. Utvrđivanje ukupne stope odgovora, trajanja odgovora, vremena do progresije i preživljavanja bez progresije.

[0055] Pacijenti su raspoređeni u sledeće kohorte:

[0056] Ciklusi lečenja iznosili su 28 dana. Početne doze MOR03087 bile su 0.01 mg/kg u grupi A, 4 mg/kg u grupama B i C i 8 mg/kg u grupama D i E; u svim grupama doze MOR03087 su povećavane do maksimalno 16 mg/kg. U grupi A, pacijenti su primali dvonedeljnu intravensku infuziju MOR03087 koja je promenjivana 1. i 15. dana ciklusa. U grupama B do E pacijenti su primali nedeljnu intravensku infuziju MOR03087 koja je promenjivana 1, 8, 15. i 22. dana ciklusa.

[0057] U svim grupama udarna doza MOR03087 primenjena je 4. dana 1. ciklusa.

[0058] Tamo gde je primenljivo, deksametazon je pacijentima davan oralno; 40 mg (≤ 75 godina starosti) ili 20 mg (> 75 godina starosti) 1, 8, 15. i 22. dana 28-dnevnog ciklusa. Dodatna doza je primenjena u 1. ciklusu 4. dana.

[0059] U relevantnim kohortama, pomalidomid je pacijentima davan oralno u dozi od 4 mg od 1-21. dana 28-dnevnog ciklusa.

[0060] U relevantnim kohortama, lenalidomid je pacijentima davan oralno u dozi od 25 mg od 1-21. dana 28-dnevnog ciklusa.

[0061] U svim grupama, pacijenti će biti lečeni do progresije bolesti ili do maksimalno 2 godine posle prvog tretmana.

Primer 3: Završetak studije

[0062] U grupama A-C nalazili su se pacijenti sa rrMM kod kojih nisu uspele 2 prethodne terapije koje su uključivale imunomodulatorni lek i inhibitor proteazoma.

[0063] Trajanje lečenja bilo je sledeće:

Pacijenti iz grupe A (kohorte 1-6) su lečeni samo do 2 ciklusa (2 x 28 dana). Pacijenti iz sledećih kohorti bili su/biće lečeni po progresije bolesti (PD) tokom do 2 godine.

[0064] Put primene MOR202 bio je 2-časovna intravenska (IV) infuzija.

[0065] Premedikacija, gde je primenljivo, predstavljala je antipiretički blokator histaminskog H1 receptora.

[0066] Po završetku ispitivanja na grupama A-E, planirana je upotreba konfirmatornih kohorti (od ≥6 pacijenata svaka) za potvrđivanje MTD i/ili predloženog doziranja/rasporeda doziranja MOR202 kao monoterapije sa i bez deksametazona (q1w ili q2w), i u kombinaciji sa POM/DEX i LEN/DEX (q1w).

[0067] Od 13. aprila 2015, lečena su 42 pacijenta; 14 i 28 pacijenata u kohortama 1-4 i 5-8, redom.

[0068] Od 26. oktobra 2015, lečeno je ukupno 52 pacijenta od čega je 17 pacijenata lečeno klinički relevantnim doznim režimima.

Primer 4: Procena toksičnosti

[0069] 42 (100%) pacijenta su imala iskustvo neželjenih događaja (AE) tokom lečenja, nezavisno od uzroka.

[0070] 18 (42.9%) pacijenata je obustavilo lečenje od čega 3 (7.1%) pacijenta zbog sumnje na uzročno-posledičnu vezu.

[0071] Nije bilo smrti povezanih sa lečenjem.

[0072] Maksimalna tolerisana doza (MTD) MOR202 još uvek nije dostignuta.

[0073] Tabela 2 prikazuje najčešće prijavljivane AEs.

Podnošljivost infuzije

[0074] 2-časovna IV infuzija bila je izvodljiva kod svih pacijenata. Reakcije povezane sa infuzijom (IRRs) javile su se kod 13 (31%) pacijenta koji su primali MOR202 bez DEX, uglavnom tokom prve infuzije.

[0075] Sve IRRs bile su stepena 1-2 osim kod 1 pacijenta (stepen 3).

[0076] Nije bilo IRRs kod pacijenata koji su primali DEX. IRRs su prikazane na slici 6.

Primer 5: Ocena primenjenog lečenja i odgovora

[0077] Na slici 2 prikazani su odgovori od 13. aprila 2015. Na slici 3 prikazana je promena nivoa M-proteina do danas.

[0078] Biće procenjena ukupna stopa odgovora, trajanje odgovora, vreme do progresije i preživljavanje bez progresije svih pacijenata.

Primer 6: Farmakokinetika

[0079] Na slikama 7A - D prikazane su serumske koncentracije MOR202 tokom vremena. Kod većine pacijenata lečenih sa 4 mg/kg q2w, zapažen je dominantni ciljnim molekulomposredovani efekat apsorpcije koji dovodi do niskih ili nedetektabilnih najnižih nivoa u serumu, videti slike 7A i C. Nasuprot tome, pacijenti lečeni sa ≥ 4 mg/kg q1w pokazali su konstantne ili blago rastuće najniže nivoe, videti slike 7B i D.

[0080] Podaci za 8mg/kg i 16 mg/kg q2w na slikama 7A i C ukazuju da povećanje doze dovodi do potpunog zasićenja ciljnog molekula pri ovim višim nivoima doze.

[0081] Terminalno poluvreme eliminacije od 2-3 nedelje je procenjeno upoređivanjem modelovanih serumskih koncentracija MOR202 (pri 4 mg/kg, q1w) sa podacima izmerenim kod pacijenata.

[0082] Samo 1 pacijent (0.15 mg/kg q2w) razvio je prolazni odgovor u vidu antitela protiv MOR202.

[0083] PK podaci ukazuju na potencijal za potpunu zauzetost ciljnog mesta lekom kod većine pacijenata koji primaju 8 i 16 mg/kg q1w.

[0084] Iznenađujuće je utvrđeno da su ukupna stopa odgovora, trajanje odgovora, vreme do progresije i/ili preživljavanje bez progresije bolesti pacijenata koji su primali 8 mg/kg jednom na svake dve nedelje q2w i/ili jednom nedeljno q1w značajno poboljšani u odnosu na pacijente koji su primali 4 mg/kg jednom na svake dve nedelje q2w ili 4 mg/kg jednom nedeljno q1w.

[0085] Iznenađujuće je utvrđeno da su ukupna stopa odgovora, trajanje odgovora, vreme do progresije i/ili preživljavanje bez progresije bolesti pacijenata koji su primali 16 mg/kg jednom na svake dve nedelje q2w i/ili jednom nedeljno q1w značajno poboljšani u odnosu na pacijente koji su primali 4 mg/kg jednom na svake dve nedelje q2w ili 4 mg/kg jednom nedeljno q1w, i/ili one koji su primali 8 mg/kg jednom na svake dve nedelje q2w ili 8 mg/kg jednom nedeljno q1w.

[0086] Na slici 4 prikazane su superiorne ukupne stope odgovora kod doziranja MOR202 od 16 mg/kg jednom nedeljno q1w u lečenju multiplog mijeloma. Na slici 5 prikazan je osnov za direktnu vezu između minimalnih najnižih nivoa MOR202 i kliničkih odgovora, pri čemu viši najniži nivoi dovode do boljih kliničkih odgovora. Na slici 8 prikazan je osnov za direktnu vezu između doze MOR202, učestalosti doziranja i najnižih nivoa, koji pokazuje da su viši najniži nivoi povezani sa višim dozama.

[0087] Ukratko, iznenađujuće je utvrđeno da je ukupna stopa odgovora pacijenata koji su primali 16 mg/kg jednom nedeljno q1w bila značajno poboljšana u odnosu na pacijente koji su primali 4 mg/kg jednom na svake dve nedelje q2w ili 4 mg/kg jednom nedeljno q1w, i/ili su primali 8 mg/kg jednom na svake dve nedelje q2w ili 8 mg/kg jednom nedeljno q1w.

Claims (4)

Patentni zahtevi

1. Antitelo specifično za CD38 koje sadrži varijabilni teški lanac sekvence

QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNT YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTL VTVSS (SEQ ID NO: 8) i varijabilni laki lanac sekvence DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPE RFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ (SEQ ID NO: 9) i Fc region IgG1 za upotrebu u lečenju multiplog mijeloma, naznačeno time, što se navedeno antitelo primenjuje u dozi od 16 mg/kg ili većoj jednom nedeljno (q1w) tokom najmanje osam nedelja, i pri čemu se navedeno antitelo primenjuje u kombinaciji sa deksametazonom.

2. Antitelo za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što se navedeno antitelo primenjuje intravenski.

3. Antitelo za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time, što se navedeno antitelo primenjuje intravenski tokom perioda od dva časa.

4. Antitelo za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time, što se deksametazon primenjuje u dozi od 20 mg ili 40 mg jednom nedeljno (q1W).