RS61731B1 - Kristalne soli (s)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-n-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1h)-il)-2-hidroksipropil)pirimidin-4-karboksamida - Google Patents

Kristalne soli (s)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-n-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1h)-il)-2-hidroksipropil)pirimidin-4-karboksamida

Info

Publication number
RS61731B1
RS61731B1 RS20210484A RSP20210484A RS61731B1 RS 61731 B1 RS61731 B1 RS 61731B1 RS 20210484 A RS20210484 A RS 20210484A RS P20210484 A RSP20210484 A RS P20210484A RS 61731 B1 RS61731 B1 RS 61731B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
weight
cancer
xrpd
crystalline form
Prior art date
Application number
RS20210484A
Other languages
English (en)
Inventor
William M Clark
Rajendra S Sathe
Original Assignee
Glaxosmithkline Ip Dev Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxosmithkline Ip Dev Ltd filed Critical Glaxosmithkline Ip Dev Ltd
Publication of RS61731B1 publication Critical patent/RS61731B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
OSNOVA PRONALASKA
[0001] U potrazi za razvojnim oblikom čvrstog, oralno-primenljivog farmaceutskog jedinjenja, traži se određen broj specifičnih karakteristika. Iako se može razviti amorfni oblik farmaceutskog jedinjenja, generalno su poželjna jedinjenja koja imaju visoku kristalnost. Često su takva jedinjenja visoke kristalnosti soli.
[0002] Međunarodna patentna prijava broj WO2011/079236 opisuje seriju jedinjenja koja inhibiraju PRMT5. Međunarodna patentna prijava broj PCT/US2013/77235 opisuje seriju jedinjenja koja su indikovana kao inhibitori protein arginin metiltransferaze 5 (PRMT5), i koja su indikovana kao korisna u tretmanu PRMT5-posredovanih poremećaja. U ovoj aplikaciji je specifično opisano jedinjenje (S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)- N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)pirimidin-4-karboksamid (nadalje "Jedinjenje A"). Identifikacija stabilnog, kristalnog oblika takvog jedinjenja sa pogodnim osobinama za oralnu primenu bila bi veoma poželjna za tretman PRMT5-posredovanih bolesti.
REZIME PRONALASKA
[0003] Predmetni pronalazak se odnosi na nove kristalne soli (S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)pirimidin-4-karboksamida, naročito sukcinat so (nadalje "Jedinjenje B") i benzoat so (nadalje "Jedinjenje C"). Jedinjenja prema pronalasku su predstavljena sa Oblikom (I):
gde X je ćilibarna kiselina ili benzojeva kiselina.
[0004] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku su korisna za inhibiciju protein arginin metiltransferaze 5 (PRMT5), i za tretiranje proliferativnih bolesti kao što je kancer, naročito hemtopoetski kancer, kancer pluća, kancer prostate, melanom, i kancer pankreasa.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0005]
Sl. 1 prikazuje obrazac difrakcije rendgenskih zraka Jedinjenja B - Oblik 1.
Sl. 2 prikazuje obrazac difrakcije rendgenskih zraka Jedinjenja C - Oblik 1.
Sl. 3 prikazuje trag diferencijalne skenirajuće kalorimetrije Jedinjenja B - Oblik 1.
Sl. 4 prikazuje trag diferencijalne skenirajuće kalorimetrije Jedinjenja C - Oblik 1.
Sl. 5 prikazuje trag termogravimetrijske analize Jedinjenja B - Oblik 1.
Sl. 6 prikazuje trag termogravimetrijske analize Jedinjenja C - Oblik 1.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0006] Predmetni pronalazak je usmeren na soli (S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin 2(1H)-il)-2-hidroksipropil)pirimidin-4-karboksamida, naročito sukcinat so (nadalje "Jedinjenje B") i benzoat so (nadalje "Jedinjenje C").
[0007] U nekim primerima izvođenja, kristalni Oblik sukcinat soli (S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4- dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)pirimidin-4-karboksamida (Jedinjenje B - Oblik 1) karakteriše se obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži najmanje devet difrakcionih uglova, kada je mereno korišćenjem Cu Kα zračenja, izabranih iz grupe koja se sastoji od oko 4.5, 8.2, 9.0, 10.4, 13.5, 15.8, 16.4, 17.3, 17.7, 18.1, 18.8, 19.6, 20.8, 21.9, 22.7, 23.3, 24.0, 24.7, 26.4, 28.2, i 29.6 stepeni 2θ. U sledećem primeru izvođenja, Jedinjenje B - Oblik 1 se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži najmanje osam difrakcionih uglova ili najmanje sedam difrakcionih uglova ili najmanje šest difrakcionih uglova ili najmanje pet difrakcionih uglova ili najmanje četiri difrakciona ugla, kada je mereno korišćenjem Cu Kα zračenja, izabranih iz grupe koja se sastoji od oko 4.5, 8.2, 9.0, 10.4, 13.5, 15.8, 16.4, 17.3, 17.7, 18.1, 18.8, 19.6, 20.8, 21.9, 22.7, 23.3, 24.0, 24.7, 26.4, 28.2, i 29.6 stepeni 2θ. U sledećem primeru izvođenja, Jedinjenje B - Oblik 1 se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži najmanje tri difrakciona ugla, kada je mereno korišćenjem Cu Kα zračenja, izabranih iz grupe koja se sastoji od oko 4.5, 8.2, 9.0, 10.4, 13.5, 15.8, 16.4, 17.3, 17.7, 18.1, 18.8, 19.6, 20.8, 21.9, 22.7, 23.3, 24.0, 24.7, 26.4, 28.2, i 29.6 stepeni 2θ.
[0008] U sledećem primeru izvođenja, Jedinjenje B - Oblik 1 se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži najmanje devet difrakcionih uglova, kada je mereno korišćenjem Cu Kα zračenja, izabranih iz grupe koja se sastoji od oko 4.5, 8.2, 10.4, 13.5, 15.8, 16.4, 17.3, 17.7, 18.1, 18.8, 19.6, 20.8, 21.9, 23.3, i 24.0 stepeni 2θ. U sledećem primeru izvođenja, Jedinjenje B - Oblik 1 se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži najmanje osam difrakcionih uglova ili najmanje sedam difrakcionih uglova ili najmanje šest difrakcionih uglova ili najmanje pet difrakcionih uglova ili najmanje četiri difrakciona ugla, kada je mereno korišćenjem Cu Kα zračenja, izabranih iz grupe koja se sastoji od oko 4.5, 8.2, 10.4, 13.5, 15.8, 16.4, 17.3, 17.7, 18.1, 18.8, 19.6, 20.8, 21.9, 23.3, i 24.0 stepeni 2θ. U sledećem primeru izvođenja, Jedinjenje B - Oblik 1 se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži najmanje tri difrakciona ugla, kada je mereno korišćenjem Cu Kα zračenja, izabranih iz grupe koja se sastoji od oko 4.5, 8.2, 10.4, 13.5, 15.8, 16.4, 17.3, 17.7, 18.1, 18.8, 19.6, 20.8, 21.9, 23.3, i 24.0 stepeni 2θ.
[0009] U sledećem primeru izvođenja, Jedinjenje B - Oblik 1 se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži najmanje devet difrakcionih uglova, kada je mereno korišćenjem Cu Kα zračenja, izabranih iz grupe koja se sastoji od oko 4.5, 8.2, 10.4, 13.5, 15.8, 16.4, 17.7, 18.1, 18.8, 20.8, 21.9, 23.3, i 24.0 stepeni 2θ. U sledećem primeru izvođenja, Jedinjenje B - Oblik 1 se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži najmanje osam difrakcionih uglova ili najmanje sedam difrakcionih uglova ili najmanje šest difrakcionih uglova ili najmanje pet difrakcionih uglova ili najmanje četiri difrakciona ugla, kada je mereno korišćenjem Cu Kα zračenja, izabranih iz grupe koja se sastoji od oko 4.5, 8.2, 10.4, 13.5, 15.8, 16.4, 17.7, 18.1, 18.8, 20.8, 21.9, 23.3, i 24.0 stepeni 2θ. U sledećem primeru izvođenja, Jedinjenje B - Oblik 1 se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži najmanje tri difrakciona ugla, kada je mereno korišćenjem Cu Kα zračenja, izabranih iz grupe koja se sastoji od oko 4.5, 8.2, 10.4, 13.5, 15.8, 16.4, 17.7, 18.1, 18.8, 20.8, 21.9, 23.3, i 24.0 stepeni 2θ.
[0010] U sledećem primeru izvođenja, Jedinjenje B - Oblik 1 se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži difrakcione ugle, kada je mereno korišćenjem Cu Kα zračenja, od oko 4.5, 10.4, 17.7, 18.1, 20.8, i 24.0 stepeni 2θ. U sledećem primeru izvođenja, Jedinjenje B - Oblik 1 se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) suštinski u skladu sa Sl.1.
[0011] U nekim primerima izvođenja, kristalni Oblik benzoat soli (S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4- dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)pirimidin-4-karboksamida (Jedinjenje C - Oblik 1) se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži najmanje osam difrakcionih uglova, kada je mereno korišćenjem Cu Kα zračenja, izabranih iz grupe koja se sastoji od oko 4.3, 7.7, 9.2, 10.9, 12.8, 14.2, 15.6, 16.6, 16.9, 18.1, 18.6, 21.5, 22.1, 23.4, 24.0, 24.2, 25.1, 25.9, 27.1, 28.8, i 30.7 stepeni 2θ. U sledećem primeru izvođenja, Jedinjenje C - Oblik 1 se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži najmanje osam difrakcionih uglova ili najmanje sedam difrakcionih uglova ili najmanje šest difrakcionih uglova ili najmanje pet difrakcionih uglova ili najmanje četiri difrakciona ugla, kada je mereno korišćenjem Cu Kα zračenja, izabranih iz grupe koja se sastoji od oko 4.3, 7.7, 9.2, 10.9, 12.8, 14.2, 15.6, 16.6, 16.9, 18.1, 18.6, 21.5, 22.1, 23.4, 24.0, 24.2, 25.1, 25.9, 27.1, 28.8, i 30.7 stepeni 2θ. U sledećem primeru izvođenja, Jedinjenje C - Oblik 1 se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži najmanje tri difrakciona ugla, kada je mereno korišćenjem Cu Kα zračenja, izabranih iz grupe koja se sastoji od oko 4.3, 7.7, 9.2, 10.9, 12.8, 14.2, 15.6, 16.6, 16.9, 18.1, 18.6, 21.5, 22.1, 23.4, 24.0, 24.2, 25.1, 25.9, 27.1, 28.8, i 30.7 stepeni 2θ.
[0012] U sledećem primeru izvođenja, Jedinjenje C - Oblik 1 se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži najmanje osam difrakcionih uglova, kada je mereno korišćenjem Cu Kα zračenja, izabranih iz grupe koja se sastoji od oko 4.3, 7.7, 9.2, 10.9, 12.8, 14.2, 15.6, 16.6, 16.9, 18.1, 18.6, 22.1, 24.0, 24.2, 25.9, 27.1, i 28.8 stepeni 2θ. U sledećem primeru izvođenja, Jedinjenje C - Oblik 1 se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži najmanje osam difrakcionih uglova ili najmanje sedam difrakcionih uglova ili najmanje šest difrakcionih uglova ili najmanje pet difrakcionih uglova ili najmanje četiri difrakciona ugla, kada je mereno korišćenjem Cu Kα zračenja, izabranih iz grupe koja se sastoji od oko 4.3, 7.7, 9.2, 10.9, 12.8, 14.2, 15.6, 16.6, 16.9, 18.1, 18.6, 22.1, 24.0, 24.2, 25.9, 27.1, i 28.8 stepeni 2θ. U sledećem primeru izvođenja, Jedinjenje C - Oblik 1 se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži najmanje tri difrakciona ugla, kada je mereno korišćenjem Cu Kα zračenja, izabranih iz grupe koja se sastoji od oko 4.3, 7.7, 9.2, 10.9, 12.8, 14.2, 15.6, 16.6, 16.9, 18.1, 18.6, 22.1, 24.0, 24.2, 25.9, 27.1, i 28.8 stepeni 2θ.
[0013] U sledećem primeru izvođenja, Jedinjenje C - Oblik 1 se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži najmanje osam difrakcionih uglova, kada je mereno korišćenjem Cu Kα zračenja, izabranih iz grupe koja se sastoji od oko 4.3, 7.7, 15.6, 16.6, 16.9, 18.1, 18.6, 22.1, 24.0, 27.1, i 28.8 stepeni 2θ. U sledećem primeru izvođenja, Jedinjenje C - Oblik 1 se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži najmanje osam difrakcionih uglova ili najmanje sedam difrakcionih uglova ili najmanje šest difrakcionih uglova ili najmanje pet difrakcionih uglova ili najmanje četiri difrakciona ugla, kada je mereno korišćenjem Cu Kα zračenja, izabranih iz grupe koja se sastoji od oko 4.3, 7.7, 15.6, 16.6, 16.9, 18.1, 18.6, 22.1, 24.0, 27.1, i 28.8 stepeni 2θ. U sledećem primeru izvođenja, Jedinjenje C - Oblik 1 se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži najmanje tri difrakciona ugla, kada je mereno korišćenjem Cu Kα zračenja, izabranih iz grupe koja se sastoji od oko 4.3, 7.7, 15.6, 16.6, 16.9, 18.1, 18.6, 22.1, 24.0, 27.1, i 28.8 stepeni 2θ.
[0014] U sledećem primeru izvođenja, Jedinjenje C - Oblik 1 se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži difrakcionih uglova, kada je mereno korišćenjem Cu Kα zračenja, od oko 4.3, 7.7, 18.1, 18.6, 22.1, i 24.0 stepeni 2θ. U sledećem primeru izvođenja, Jedinjenje C - Oblik 1 se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) suštinski u skladu sa Sl.2.
[0015] U dodatnim primerima izvođenja, Jedinjenje B - Oblik 1 se karakteriše tragom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije suštinski u skladu sa Sl. 3 i/ili tragom termogravimetrijske analize suštinski u skladu sa Sl.5.
[0016] U dodatnim primerima izvođenja, Jedinjenje C - Oblik 1 se karakteriše tragom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije suštinski u skladu sa Sl. 4 i/ili tragom termogravimetrijske analize suštinski u skladu sa Sl.6.
[0017] U dodatnim primerima izvođenja, kao što će stručnjaku biti jasno, Jedinjenje B - Oblik 1 se karakteriše kombinacijom analitičkih podataka koji karakterišu pretodno pomenutih primera izvođenja. Na primer, u jednom primeru izvođenja, Jedinjenje B - Oblik 1 se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) suštinski u skladu sa Sl.1 i tragom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije suštinski u skladu sa Sl. 3 i tragom termogravimetrijske analize suštinski u skladu sa Sl. 5. U sledećem primeru izvođenja, Jedinjenje B - Oblik 1 se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) suštinski u skladu sa Sl.1 i tragom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije suštinski u skladu sa Sl.3. U sledećem primeru izvođenja, Jedinjenje B - Oblik 1 se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) suštinski u skladu sa Sl.1 i tragom termogravimetrijske analize suštinski u skladu sa Sl. 5. U sledećem primeru izvođenja, Jedinjenje B - Oblik 1 se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži difrakcionih uglova, kada je mereno korišćenjem Cu Kα zračenja, od oko 4.5, 10.4, 17.7, 18.1, 20.8, i 24.0 stepeni 2θ, i tragom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije suštinski u skladu sa Sl.
3. U sledećem primeru izvođenja, Jedinjenje B - Oblik 1 se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži difrakcionih uglova, kada je mereno korišćenjem Cu Kα zračenja, od oko 4.5, 10.4, 17.7, 18.1, 20.8, i 24.0 stepeni 2θ, i tragom termogravimetrijske analize suštinski u skladu sa Sl.5.
[0018] U dodatnim primerima izvođenja, kao što će stručnjak shvatiti, Jedinjenje C - Oblik 1 se karakteriše kombinacijom analitičkih podataka koji karakterišu prethodno pomenutih primera izvođenja. Na primer, u jednom primeru izvođenja, Jedinjenje C - Oblik 1 se karakteriše Obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) suštinski u skladu sa Sl.2 i tragom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije suštinski u skladu sa Sl. 4 i tragom termogravimetrijske analize suštinski u skladu sa Sl. 6. U sledećem primeru izvođenja, Jedinjenje C - Oblik 1 se karakteriše Obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) suštinski u skladu sa Sl.2 i tragom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije suštinski u skladu sa Sl.4. U sledećem primeru izvođenja, Jedinjenje C - Oblik 1 se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) suštinski u skladu sa Sl.2 i tragom termogravimetrijske analize suštinski u skladu sa Sl. 6. U sledećem primeru izvođenja, Jedinjenje C - Oblik 1 se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži difrakcionih uglova, kada je mereno korišćenjem Cu Kα zračenja, od oko 4.3, 7.7, 18.1, 18.6, 22.1, i 24.0 stepeni 2θ, i tragom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije suštinski u skladu sa Sl.
4. U sledećem primeru izvođenja, Jedinjenje C - Oblik 1 se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži difrakcionih uglova, kada je mereno korišćenjem Cu Kα zračenja, od oko 4.3, 7.7, 18.1, 18.6, 22.1, i 24.0 stepeni 2θ, i tragom termogravimetrijske analize suštinski u skladu sa Sl.6.
[0019] Podrazumeva se da XRPD sadrži difrakcioni ugao (izražen u stepenima 2θ) od "oko" vrednosti naznačene ovde kada XRPD obrazac sadrži difrakcioni ugao unutar ± 0.3 stepeni 2θ specifične vrednosti. Dodatno, dobro je poznato i podrazumeva se od strane stručnjaka da upotrebljeni aparat, vlažnost, temperatura, orijentacija kristala praha, i drugih parametara uključenih u dobijane obrasca rendgenske difrakcije praha (XRPD) mogu dovesti do nešto varijabilnosti u odnosu na izgled, intenzitete, i položaje linija u difrakcionom obrascu. Obrazac difrakcije rendgenskih zraka praha koji je "suštinski u skladu" sa onim sa Slike 1 ili 2 obezbeđenih ovde je XRPD obrazac koji bi se razmatrao od strane stručnjaka da predstavlja jedinjenje koje poseduje siti kristalni oblik kao jedinjenje koje je obezubedilo XRPD obrazac na Slici 1 ili 2. Odnosno, XRPD obrazac može biti identičan onima na Slici 1 ili 2, ili verovatnije može biti nešto drugačiji. Takav XRPD obrazac ne mora obavezno prikazati svaku od linija bilo kojeg od difrakcionih obrazaca prikazanih ovde, i/ili može pokazati neznatnu promenu u u izgledu, intenzitet, ili pomeranje u položaju pomenutih linija koja je rezultat razlika u uslovima uključenim u dobijanje podataka. Stručnjak je sposoban da odredi da li uzorak kristalnog jedinjenja ima isti oblik kao, ili različit oblik od, oblika opisanog ovde putem poređenja njihovih XRPD obrazaca. Na primer, stručnjak može preklopiti XRPD obrazac uzorka sukcinat soli (S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin- 2(1H)-il)-2-hidroksipropil)pirimidin-4-karboksamida, sa Sl. 1 i, korišćenjem ekspertize i znanja tehnike, lako odrediti da li je XRPD obrazac uzorka suštinski u skladu sa XRPD obrascem Jedinjenja B - Oblik 1. Ukoliko je XRPD suštinski u skladu sa Sl. 1, uzorak Oblika se lako i tačno može identifikovati da ima isti Oblik kao Jedinjenje B - Oblik 1. Slično, ukoliko je XRPD obrazac uzorka benzoat soli (S)-6-((1acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)pirimidin- 4-karboksamida suštinski u skladu sa Sl.2, Oblik uzorka se može lako i tačno identifikovati da ima isti Oblik kao Jedinjenje C - Oblik 1.
[0020] "Jedinjenja prema pronalasku" označava sukcinat so i benzoat so (S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)- N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)pirimidin-4-karboksamida, i u nekim primerima izvođenja, specifično kristalni oblik definisan ovde kao Jedinjenje B - Oblik 1, ili u nekim primerima izvođenja, specifično kristalni oblik definisan ovde kao Jedinjenje C - Oblik 1.
[0021] Opisan je terapeutski postupak za tretiranje ili ublažavanje PRMT5-posredovanog poremećaja kod čoveka kome je to potrebno koji sadrži primenu na čoveka kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja prema pronalasku ili kompozicije koji sadrži efikasnu količinu jedinjenja prema pronalasku i izborno farmaceutski prihvatljiv nosač. U određenim primerima izvođenja, PRMT5-posredovani poremećaj je proliferativni poremećaj, metabolički poremećaj, ili krvni poremećaj. U određenim primerima izvođenja, jedinjenja opisana ovde su korisna za tretiranje kancera. U određenim primerima izvođenja, inhibicija PRMT5 sa jedinjenjem prema pronalasku je korisna u tretiranju sledećeg neograničavajućeg spiska kancera: kancer dojke, kancer jednjaka, kancer bešike, kancer pluća, hemtopoetski kancer, limfom, meduloblastom, adenokarcinom rektuma, adenokarcinoma debelog creva, kancer želudca, kancer pankreasa, kancer jetre, adenoidni cistični karcinom, adenokarcinom pluća, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata, tumori mozga, hepatocelularni karcinom, karcinom ćelija bubrega, melanom, oligodendrogliom, karcinom bistrih ćelija jajnika, i serozni cistadenokarcinom jajnika. U određenim primerima izvođenja, jedinjenja opisana ovde su korisna za tretiranje hemtopoetskog kancera, kancera pluća, kancera prostate, melanoma, ili kancer pankreasa. U određenim primerima izvođenja, jedinjenja opisana ovde su korisna za tretiranje hemoglobinopatije. U određenim primerima izvođenja, jedinjenja opisana ovde su korisna za tretiranje srpaste anemije. U određenim primerima izvođenja, jedinjenja opisana ovde su korisna za tretiranje dijabetesa ili gojaznosti.
[0022] Kao što je ovde korišćeno, termin "PRMT5-posredovani poremećaj" označava bilo koju bolest, poremećaj, ili drugo patološko stanje za koje se zna da PRMT5 ima ulogu. Shodno tome, u nekim primerima izvođenja, predmetni opis se odnosi na tretiranje ili smanjenje težine jedne ili više bolesti u kojima se zna da PRMT5 ima ulogu.
[0023] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja opisana ovde su korisna za tretiranje kancera uključujući, akustički neurom, adenokarcinom, kancer nadbubrežne žlezde, analni kancer, angiosarkom (npr., limfangiosarkom, limfangioendoteliosarkom, hemangiosarkoma), kancer slepog creva, benignu monoklonsku gamopatiju, kancer žuči (npr., holangiokarcinom), kancer bešike, kancer dojke (npr., adenokarcinom dojke, papilarni karcinom dojke, kancer mlečnih žlezda, medularni karcinom dojke), kancer mozga (npr., meningiom; gliom, npr., astrocitom, oligodendrogliom; meduloblastom), kancer bronhusa, karcinoidni tumor, kancer cerviksa (npr., adenokarcinom cerviksa), horiokarcinom, hordom, kraniofaringiom, kolorektalni kancer (npr., kancer debelog creva, rektalni kancer, kolorektalni adenokarcinom), epitelni karcinom, ependimom, endoteliosarkom (npr., Kaposi-jev sarkom, multipli idiopatski hemoragični sarkom), endometrijalni kancer (npr., kancer uterusa, sarkom uterusa), kancer jednjaka (npr., adenokarcinom jednjaka, Barrett-ov adenokarinom), Ewing-ov sarkom, kancer oka (npr., intraokularni melanom, retinoblastom), familijarnu hipereozinofiliju, kancer žučne kese, kancer želudca (npr., adenokarcinom želudca), gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), kancer glave i vrata (npr., karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata, oralni kancer (npr., oralni karcinom skvamoznih ćelija (OSCC), kancer grla (npr., kancer grkljana, kancer ždrela, nazofaringealni kancer, orofaringealni kancer)), hematopetske kancere (npr., leukemije kao što su akutna limfocitna leukemija (ALL) (npr., B-ćelijska ALL, T-ćelijska ALL), akutna mijelocitna leukemija (AML) (npr., B-ćelijska AML, T-ćelijska AML), hronična mijelocitna leukemija (CML) (npr., B-ćelijska CML, T-ćelijska CML), i hronična limfocitna leukemija (CLL) (npr., B-ćelijska CLL, T-ćelijska CLL); limfom kao što su Hodgkin-ov limfom (HL) (npr., B-ćelijski HL, T-ćelijski HL) i ne-Hodgkin-ov limfom (NHL) (npr., B-ćelijski NHL kao što su difuzni krupnoćelijski limfom (DLCL) (npr., difuzni krupnoćelijski B-ćelijski limfom (DLBCL)), folikularni limfom, hronična limfocitna leukemija/mali limfocitni limfom (CLL/SLL), limfom mantle ćelija (MCL), B-ćelijski limfomi marginalne zone (npr., limfomi limfoidnog tkiva povezani sa sluzokožom (MALT), nodalni B-ćelijski limfom marginalne zone, B-ćelijski limfom marginalne zone slezine), primarni mediastinalni B-ćelijski limfom, Burkitt-ov limfom, limfoplazmacitni limfom (tj., "Waldenström-ova makroglobulinemija"), leukemija vlasastih ćelija (HCL), imunoblastni krupnoćelijski limfom, prekursor B-limfoblastnog limfoma i primeni limfomi centralnog nervnog sistema (CNS); i T-ćelijska NHL kao što je prekursor T-limfoblastni limfom/leukemija, periferni T-ćelijski limfom (PTCL) (npr., kožni T-ćelijski limfom (CTCL) (npr., mycosis fungiodes, Sezary sindrom), angioimunoblastni T-ćelijski limfom, ekstranodalni limfom T-ćelija prirodnih ubica, enteropatski tip T-ćelijskog limfom, potkožni panikulitisu-slični T ćelijski limfom, anaplastični krupnoćelijski limfom); smeša jedne ili više leukemija/limfoma kao što je prethzodno opisano; i multipli mijelom (MM)), bolest teškog lanca (npr., bolest alfa lanca, bolest gama lanca, bolest mu lanca), hemangioblastom, inflamatorni miofibroblastični tumori, imunocitna amiloidoza, kancer bubrega (npr., nefroblastom poznat takođe kao Wilms-ov tumor, karcinom bubrežnih ćelija), kancer jetre (npr., hepatocelularni kancer (HCC), maligni hepatom), kancer pluća (npr., bronhogeni karcinom, sitnoćelijski kancer pluća (SCLC), nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), adenokarcinom pluća), leiomiosarkoma (LMS), mastocitoza (npr., sistemska mastocitoza), mijelodisplastični sindrom (MDS), mezoteliom, mijeloproliferativni poremećaj (MPD) (npr., policythemia vera (PV), esencijalna trombocitoza (ET), agnogena mijeloidna metaplazija (AMM) takođe poznata kao mijelofibroza (MF), hronična idiopatska mijelofibroza, hronična mijelocitna leukemija (CML), hronična neutreofilna leukemija (CNL), hipereozinofilni sindrom (HES)), neuroblastom, neurofibrom (npr., neurofibromatoza (NF) tip 1 ili tip 2, švanomatoza), neuroendokrini kancer (npr., gastroenteropankreasni neuroendoktrini tumor (GEP-NET), karcinoidni tumor), osteosarkom, kancer jajnika (npr., cistadenokarcinom, embrionalni karcinom jajnika, adenokarcinom jajnika), papilarni adenokarcinom, kancer pankreasa (npr., andenokarcinom pankreasa, intraduktalna papilarna mukozna neoplazma (IPMN), tumori ćelija ostrvaca), kancer penisa (npr., Paget-ova bolest penisa i skrotuma), pinealom, primitivni neuroektodermalni tumor (PNT), kancer prostate (npr., adenokarcinom prostate), rektalni kancer, rabdomiosarkom, kancer pljuvačne žlezde, kancer kože (npr., karcinom skvamoznih ćelija (SCC), keratoakantom (KA), melanom, karcinom bazalnih ćelija (BCC)), kancer tankog creva (npr., kancer slepog creva), sarkom mekog tkiva (npr., maligni fibrozni histiocitom (MFH), liposarkom, maligni tumor ovojnice perifernih nerava (MPNST), hondrosarkom, fibrosarkom, miksosarkom), karcinom sebaceozne žlezde, karcinom znojne žlezde, sinoviom, kancer testisa (npr., seminom, embrionalni karcinom testisa), kancer tireoidee (npr., papilarni karcinom tireoidee, papilarni karcinom tireoidee (PTC), medularni tireoidni kancer), kancer uretre, vaginalni kancer i vulvalni kancer (npr., Paget-ova bolest vulve).
[0024] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje prema pronalasku je korisno u tretiranju metaboličkog poremećaja, kao što je dijabetes ili gojaznost. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje prema pronalasku je korisno za odlaganje početka, usporavanje napredovanja, ili ublažavanje simptoma dijabetesa. U nekim primerima izvođenja, dijabetes je dijabetes tipa 1. U nekim primerima izvođenja, dijabetes je dijabetes tipa 2. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje prema pronalasku je korisno za odlaganje početka, usporavanje napredovanja, ili ublažavanje simptoma, gojaznosti. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje prema pronalasku je korisno da se postigne smanjenje težine subjekta. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje prema pronalasku se može koristiti u kombinaciji sa drugim jedinjenjima, lekovima, ili terapeuticima, kao što su metformin i insulin, za tretiranje dijabetesa i/ili gojaznosti.
[0025] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje prema pronalasku je korisno za tretiranje krvnog poremećaja, npr., hemoglobinopatije, kao što je srpasta anemija ili β-talasemija. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje prema pronalasku je korisno za odlaganje pojave, usporavanje napredovanje, ili ublažavanja simptoma, srpaste anemije. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje prema pronalasku je korisno a odlaganje pojave, usporavanje napredovanje, ili ublažavanja simptoma, β-talasemije. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje prema pronalasku se može koristiti u kombinaciji sa drugim jedinjenjima, lekovima, ili terapeuticima, za tretiranje hemoglobinopatije kao što je srpasta anemija ili β-talasemija.
[0026] Kao što je ovde korišćeno, "tretman" u odnosu na stanje označava: (1) ublažavanje stanja koje se tretira ili jedne ili više bioloških manifestacija stanja koje se tretira, (2) interferencije sa (a) jednom ili više tačaka u biološkoj kaskadi koja vodi do ili je odgovorna za stanje koje se tretira ili (b) jednu ili više bioloških manifestacija stanja koje se tretira, ili (3) ublažavanje jednog ili više simptoma ili efekata povezanih sa stanjem koje se tretira.
[0027] "Efikasna količina" označava onu količinu supstance leka (tj. jedinjenje prema predmetnom pronalasku) koja izaziva željeni biološki odgovor kod subjekta. Takav odgovor uključuje ublažavanje simptoma bolesti ili poremećaja koji se tretira. Efikasna količina jedinjenja prema pronalasku u takvom terapeutskom postupku je oko 0.001 do 100 mg po kg telesne težine pacijenta na dan koja se može primeniti u jednoj ili više doza. U nekim primerima izvođenja, nivo doze će biti oko 0.01 do oko 25 mg/kg na dan. U nekim primerima izvođenja, the dosage level will be oko 0.05 do oko 10 mg/kg na dan. Pogadni nivo doze može biti oko 0.01 do 25 mg/kg na dan, oko 0.05 do 10 mg/kg na dan, ili oko 0.1 do 5 mg/kg n a odlaganje pojave, usporavanje napredovanje, ili ublažavanja simptoma, a dan. Unutar ovog opsega doza može biti 0.005 do 0.05, 0.05 do 0.5, 0.5 do 5.0, ili 5.0 do 50 mg/kg na dan. Za oralnu primenu, poželjno su iobezbeđene kompozicije u obliku tableta koje sadrže 1.0 do 1000 miligrama aktivnog sastojka, naročito 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, i 1000.0 miligrama aktivnog sastojka za simptomatsko podešavanje doze pacijentu koji se tretira. Jedinjenje se može primeniti u režimu od 1 do 4 puta na dan, poželjno jednom ili dva puta na dan. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje opisano ovde je primenjeno jednom ili više puta na dan, više dana. U nekim primerima izvođenja, dozni režim je nastavljen danima, nedeljama, mesecima, ili godinama.
[0028] Podrazumeva se, međutim, da se specifični nivo doze i učestalost doziranja za bilo kog određenog pacijenta može razlikovati i zavisiće od različitih faktora uključujući starost, telesnu težinu, nasledne karakteristike, opšteg zdravstvenog stanja, pola, ishrane, načina i vremena primene, stope ekskrecije, kombinacije lekova, i prirode i težine određenog stanja koje se tretira.
[0029] Postupci primene uključuju primenu efikasne količine jedinjenja ili kompozicje prema pronalasku u različitim vremenima tokom terapije ili istovremeno sa kombinovanim oblikom. Postupci prema pronalasku uključuju sve poznate terapeutske režime tretmana.
[0030] Jedinjenja i kompozicije prema predmetnom pronalasku mogu se kombinovati sa drugim jedinjenjima i kompozicijama koje imaju slične upotrebe u prevenciji i tretiranju stanja ili bolesti od interesa, kao što je proliferativni poremećaj, metabolički poremećaj, ili krvni poremećaj. Selekcija odgovarajućih sredstava za uportebu u kombinovanim terapijama može se odrediti od strane stručnjaka. Kombinacija terapeutskih sredstava može delovati sinergistički da bi se izveo tretman ili prevencija različitih poremećaja. Korišćenjem ovog pristupa, može se postići terapeutska efikasnost sa nižim dozama svakog sredstva, čime se smanjuje potencijal za štetne sporedne efekte. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje ili kompozicija obezbeđena ovde je primenjena u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutski aktivnih sredstava koji poboljšavaju njegovu bioraspoloživost, smanjuju i/ili modifikuju njegov metabolizam, inhibiraju njegovu ekskreciju, i/ili modifikuju njegovu distribuciju unutar tela. Takođe će se shvatiti da upotrebljena terapija može postići željeni efekat za isti poremećaj, i/ili može postići različite efekte.
[0031] Kombinovana terapija uključuje ko-primenu jedinjenja prema pronalasku i pomenuto drugo sredstvo, sekvencijalnu primenu jedinjenja prema pronalasku i drugog sredstva, primenu kompozicije koja sadrži jedinjenje prema pronalasku i drugo sredstvo, ili simultanu primenu zasebnih kompozicija koje sadrže jedinjenje prema pronalasku i drugo sredstvo.
[0032] Primeri dodatnih terapeutski aktivnih sredstava uključuju male organske molekule kao što su jedinjenja leka (npr., jedinjenja odobrena od strane U.S. Food i Drug Administration kao što je obezbeđeno u Code of Federal Regulations (CFR)), peptid, proteini, ugljeni hidrati, monosaharidi, oligosaharidi, polisaharidi, nukleoproteini, mukoproteini, lipoproteini, sintetički polipeptidi ili proteini, mali molekuli vezani za proteine, glikoproteine, steroidi, nukleinske kiseline, DNK, RNK, nukleotidi, nukleozidi, oligonukleotidi, antisens oligonukleotidi, lipidi, hormoni, vitamini, i ćelije.
[0033] Pronalazak dodatno uključuju upotrebu jedinjenja prema pronalasku kao aktivne terapeutske supstance, naročito u tretmanu PRMT5-posredovanih poremećaja. Naročito, pronalazak uključuje upotrebu jedinjenja prema pronalasku u tretmanu proliferativnog poremećaja, metaboličkog poremećaja, ili krvnog poremećaja.
[0034] U sledećem aspektu, pronalazak uključuje upotrebu jedinjenja prema pronalasku u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu pretodnih poremećaja.
[0035] Predmetni pronalazak je takođe usmeren na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema pronalasku i farmaceutski prihvatljivi nosač. Predmetni pronalazak je dodatno usmeren na postupak pripreme farmaceutske kompozicije koji sadrži mešanje jedinjenja prema pronalasku i farmaceutski prihvatljivog nosača.
[0036] "Farmaceutski prihvatljiv nosač" označava bilo koje ili više jedinjenja i/ili kompozicija koje su dovoljne čistoće i kvaliteta za upotrebu u formulaciji jedinjenja prema pronalasku koje, kada je odgovarajuće primenjeneo na čoveka, ne proizvodi štetnu reakciju, i koji su korišćeni kao vehikulumi za supstancu leka (tj. jedinjenje prema predmetnom pronalasku). Nosači mogu ukjlučivati ekscipijense, razblaživače, sredstva za granulaciju i/ili disperziju, Površinski aktivna sredstva i/ili sredstva za stvaranje emulzije, vezujuća sredstva, konzervanse, pufere, lubrikante, i prirodna ulja.
[0037] Pronalazak dodatno uključuje postupak za stvaranje kompozicije koja sadrži mešanje jedinjenja prema pronalasku i izborni farmaceutski prihvatljivi nosač; i uključuje one kompozicije koje rezultuju iz takvog postupka, pri čemu postupak uključuje konvencionalne farmaceutske tehnike. Na primer, jedinjenje prema pronalasku može biti nanao samleveno pre formulisanja. Jedinjenje prema pronalasku se takođe može pripremiti mlevenjem, mikronizacijom ili drugim postupcima za smanjenje veličine čestica poznatim u tehnici. Takvi postupci uključuju one opisane u SAD patentima br.4,826,689, 5,145,684, 5,298,262, 5,302,401, 5,336,507, 5,340,564, 5,346,702, 5,352,459, 5,354,560, 5,384,124, 5,429,824, 5,503,723, 5,510,118, 5,518,187, 5,518,738, 5,534,270, 5,536,508, 5,552,160, 5,560,931, 5,560,932, 5,565,188, 5,569,448, 5,571,536, 5,573,783, 5,580,579, 5,585,108, 5,587,143, 5,591,456, 5,622,938, 5,662,883, 5,665,331, 5,718,919, 5,747,001, PCT prijavama WO 93/25190, WO 96/24336, i WO 98/35666. Farmaceutske kompozicije prema pronalasku se mogu pripremiti korišćenjem tehnika i postupaka poznatim stručnjacima. Neki od postupaka uobičajeno korišćenih u tehnici su opisani u Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
[0038] Kompozicije prema pronalasku uključuju okularnu, oralnu, nazalnu, transdermalnu, topikalnu sa ili bez okluzije, intravensku (i bolus i infuziju), i injekciju (intraperitonealno, potkožno, intramuskularno, intratumorski, ili parenteralno). Kompozicija može biti u doznoj jedinici kao što je tableta, pilula, kapsula, prašak, granula, lipozom, jonoizmenjivačka smola, sterilni okularni rastvor, ili uređaj za okularno dopremanje (kao što je olakšavanje momentalnog oslobađanja kontaktnog sočiva, vremenski zavisno oslobađanje, ili produženo oslobađanje), parenteralni rastvor ili suspenzija, mereni aerosol ili tečni sprej, kapi, ampula, auto-injektorksi uređaj, ili supozitorija; za primenu okularno, oralno, intranazalno, sublingvalno, parenteralno, ili rektalno, ili inhalacijom ili insuflacijom.
[0039] Kompozicije prema pronalasku pogodne za oralnu primenu uključuju čvrste oblike kao što su pilule, tablete, kaplete, kapsule (svaka uključuje formulacije za momentalno oslobađanje, vremenski zavisno oslobađanje, i produženo oslobađanje), granule i praškove.
[0040] Oralna kompozicija je poželjno formulisana kao homogena kompozicija, gde je supstanca leka (tj. jedinjenje prema predmetnom pronalasku) ujednačeno dispergovano u smeši, koja se lako može podeliti u dozne jedinice koje sadrže jednake količine jedinjenja prema pronalasku. Poželjno, kompozicije su pripremljene mešanjem jedinjenja prema pronalasku sa jednim ili više izborno prisutnih farmaceutskih nosača (kao što je skrob, šećer, razblaživač, sredstvo za granulaciju, lubrikant, sredstvo za klizanje, sredstvo za vezivanje, i sredstvo za raspadanje), jednim ili više izborno prisutnih inertnih farmaceutskih ekscipijenasa (kao što su voda, glikoli, ulja, alkoholi, aromatizeri, konzervansi, boje, i sirup), jednim ili više izborno prisutnih konvencionalnih sastojaka za tabletiranje (kao što je kukuruzni skrob, laktoza, saharoza, sorbitol, talk, stearinska kiselina, magnezijum stearat, dikalcijum fosfat, i bilo koja od različitih guma), i izbornog razblaživača (kao što je voda).
[0041] Primeri razblaživača uključuju kalcijum karbonat, natrijum karbonat, kalcijum fosfat, dikalcijum fosfat, kalcijum sulfat, kalcijum hidrogen fosfat, natrijum fosfat laktoza, saharoza, celuloza, mikrokristalna celuloza, kaolin, manitol, sorbitol, inozitol, natrijum hlorid, suvi skrob, kukuruzni skrob, šećer u prahu, i njihove smeše.
[0042] Primeri sredstava za granulaciju i/ili disperziju uključuju skrob krompira, kukuruzni skrob, skrob tapioke, natrijum skrob glikolat, gline, alginsku kiselinu, guar gumu, pulpu citrusa, agar, bentonit, celulozne i drvene proizvod, prirodni sunđer, katjon-izmenjivačke smolu, kalcijum karbonat, silikate, natrijum karbonat, unakrsno vezani poli(vinil-pirolidon) (krospovidon), natrijum karboksimetil skrob (natrijum skrob glikolat), karboksimetil celulozu, unakrsno vezanu natrijum karboksimetil celulozu (kroskarmeloza), metilcelulozu, preželatinizirani skrob (skrob 1500), mikrokristalni skrob, skrob nerastvorljiv u vodi, kalcijum karboksimetil celulozu, magnezijum aluminijum silikat (Veegum), natrijum lauril sulfat, kvaternarna amonijum jedinjenja, i njihove smeše.
[0043] Primeri površinski aktivnih sredstava i/ili sredstava za stvaranje emulzije uključuju prirodna sredstva za stvaranje emulzije (npr., akacija, agar, alginska kiselina, natrijum alginat, tragant, hondruks, holesterol, ksantan, pektin, želatin, žumance jajeta, kazein, lanolin, holesterol, voask, i lecitin), koloidne gline (npr., bentonit (aluminijum silikat) i Veegum (magnezijum aluminijum silikat)), aminokiselinske derivate dugog lanca, alkohole sa velikom molekulskom težinom (npr., stearil alkohol, cetil alkohol, oleil alkohol, triacetin monostearat, etilen glikol distearat, gliceril monostearat, i propilen glikol monostearat, polivinil alkohol), karbomere (npr., karboksi polimetilen, poliakrilna kiselina, polimer akrilne kiseline, i karboksivinil polimer), karagenan, celulozne derivate (npr., karboksimetilceluloza natrijum, celuloza u prahu, hidroksimetil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metilceluloza, metilceluloza), estri masnih kiselina sa sorbitanom (npr., polioksietilen sorbitan monolaurat (Tween 20), polioksietilen sorbitan (Tween 60), polioksietilen sorbitan monooleat (Tween 80), sorbitan monopalmitat (Span 40), sorbitan monostearat (Span 60), sorbitan tristearat (Span 65), gliceril monooleat, sorbitan monooleat (Span 80)), polioksietilen esteri (npr., polioksietilen monostearat (Myrj 45), polioksietilen hidrogenizovano ricinusovo ulje, polietoksilovano ulje ricinusa, polioksimetilen stearat, i solutol), saharozni estri masne kiseline, polietilen glikol esteri masne kiseline (npr., Cremophor™), polioksietilen etri, (npr., polioksietilen lauril etar (Brij 30)), poli(vinil-pirolidon), dietilen glikol monolaurat, trietanolamin oleat, natrijum oleat, kalijum oleate, etil oleat, oleinska kiselina, etil laurat, natrijum lauril sulfat, Pluronic F68, Poloxamer 188, cetrimonijum bromid, cetilpiridinium hlorid, benzalkonijum hlorid, dokusat natrijum, i/ili njihove smeše.
[0044] Primeri sredstava za vezivanje uključuju skrob (npr., kukuruzni skrob i skrobna pasta), želatin, šećeri (npr., saharoza, glukoza, dekstroza, dekstrin, melase, laktoza, laktitol, manitol,), prirodne i sintetičke gume (npr., akacija, natrijum alginat, ekstrakt Irske mahovine, panwar guma, ghatti guma, sluz iz ljuske indijske bokvice, karboksimetilceluloza, metilceluloza, etilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metilceluloza, mikrokristalna celuloza, celuloza acetat, poli(vinil-pirolidon), magnezijum aluminijum silikat (Veegum), i arabogalaktan ariša), alginate, polietilen oksid, polietilen glikol, neorganske soli kalcijuma, silicijumsku kiselinu, polimetakrilate, voskove, vodu, alkohol, i/ili njihove smeše.
[0045] Primeri konzervansa uključuju antioksidanse, helatirajuća sredstva, antimikrobne konzervanse, antifungalne konzervanse, alkoholne konzervanse, kiselinske konzervanse, i druge konzervanse.
[0046] Primeri antioksidanasa uključuju alfa tokoferol, askorbinsku kiselinu, askorbil palmitat, butilovani hidroksianizol, butilovani hidroksitoluen, monotioglicerol, kalijum metabisulfit, propionsku kiselinu, propil galat, natrijum askorbat, natrijum bisulfit, natrijum metabisulfit, i natrijum sulfit.
[0047] Primeri helatirajućih sredstava uključuju etilendiamintetrasirćetnu kiselinu (EDTA) i njene soli i hidrate (npr., natrijum edetat, dizodium edetat, trizodium edetat, kalcijum dizodium edetat, dikalijum edetat), limunsku kiselinu i njene soli i hidrate (npr., monohidrat limunske kiseline), fumarnu kiselinu i njene soli i hidrate, jabučnu kiselinu i njene soli i hidrate, fosfornu kiselinu i njene soli i hidrate, i vinsku kiselinu i njene soli i hidrate. Primeri antimikrobnih konzervanasa uključuju benzalkonijum hlorid, benzetonium hlorid, benzil alkohol, bronopol, cetrimid, cetilpiridinijum hlorid, hlorheksidin, hlorobutanol, hlorokrezol, hloroksilenol, krezol, etil alkohol, glicerin, heksetidin, imidurea, fenol, fenoksietanol, feniletil alkohol, fenilmerkuri nitrat, propilen glikol, i timerosal.
[0048] Primeri antifungalnih konzervanasa uključuju butil paraben, metil paraben, etil paraben, propil paraben, benzojevu kiselinu, hidroksibenzojevu kiselinu, kalijum benzoat, kalijum sorbat, natrijum benzoat, natrijum propionat, i sorbinsku kiselinu.
[0049] Primeri alkoholnih konzervanasa uključuju etanol, polietilen glikol, fenol, fenolna jedinjenja, bisfenol, hlorobutanol, hidroksibenzoat, i feniletil alkohol. Primeri kiselinskih konzervanasa uključuju vitamin A, vitamin C, vitamin E, beta-karoten, limunsku kiselinu, sirćetnu kiselinu, dehidrosirćetnu kiselinu, askorbinsku kiselinu, sorbinsku kiselinu, i fitinsku kiselinu.
[0050] Drugi konzervansi uključuju tokoferol, tokoferol acetat, deteroksim mezilat, cetrimid, butilovani hidroksianizol (BHA), butilovani hidroksitoluen (BHT), etilendiamin, natrijum lauril sulfat (SLS), natrijum lauril etar sulfat (SLES), natrijum bisulfit, natrijum metabisulfit, kalijum sulfit, kalijum metabisulfit, Glydant Plus, Fenonip, metilparaben, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon, i Euxyl. U određenim primerima izvođenja, konzervans je antioksidans. U drugim primerima izvođenja, konzervans je healtirajuće sredstvo.
[0051] Primeri pufera uključuju rastvore citratnog pufera, rastvori acetatnog pufera, rastvori fosfatnog pufera, amonijum hlorid, kalcijum karbonat, kalcijum hlorid, kalcijum citrat, kalcijum glubionat, kalcijum gluceptat, kalcijum glukonat, D-glukonsku kiselinu, kalcijum glicerofosfat, kalcijum laktat, propionsku kiselinu, kalcijum levulinat, pentansku kiselinu, dvobazni kalcijum fosfat, fosfornu kiselinu, trobazni kalcijum fosfat, kalcijum hidroksid fosfat, kalijum acetat, kalijum hlorid, kalijum glukonat, smeše kalijum, dvobazni kalijum fosfat, monobazni kalijum fosfat, smeše kalijum fosfata, natrijum acetat, natrijum bikarbonat, natrijum hlorid, natrijum citrat, natrijum laktat, dvobazni natrijum fosfat, monobazni natrijum fosfat, smeše natrijum fosfata, trometamin, magnezijum hidroksid, aluminijum hidroksid, alginsku kiselinu, vodu bez pirogena, izotonični fiziološki rastvor, Ringer-ov rastvor, etil alkohol, i njihove smeše.
[0052] Primeri lubrikanata uključuju magnezijum stearat, kalcijum stearat, stearinsku kiselinu, silicijum dioksid, talk, slad, gliceril behanat, hidrogenizovana biljna ulja, polietilen glikol, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid, leucin, magnesium lauril sulfat, natrijum lauril sulfat, i njihove smeše.
[0053] Primeri prirodnih ulja uključuju ulja badema, koštice kajsije, avokada, babasu, bergamota, semena crne ribizle, borača, kleke, kamilice, repice, kima, karnauba, ricinusa, cimeta, kokosovog putera, kokosa, jetre bakalara, kafe, kukuruza, semena pamuka, emua, eukaliptusa, žutog noćurka, ribe, lana, geraniola, tikve, grožđano ulje, lešnika, miloduha, izopropil miristat, jojobe, kukui oraha, lavandina, lavande, limuna, litsea cubeba, oraha makademije, malve, semena manga, semena bele limnante, minka, oraščića, masline, narandže, atlantske sluzoglavke, palme, palminog jezgra, koštice breskve, kikirikija, maka, semena bundeve, uljane repice, mekinja, ruzmarina, suncokreta, sandalovine, saskuane, čubara, morske jagode, susama, ši putera, silikona, soje, suncokreta, čajevca, boce, tsubaki, vetivera, oraha, i pšeničnih klica. Primeri sintetičkih ulja uključuju butil stearat, kaprilni triglicerid, kaprilni triglyceride, ciklometikon, dietil sebacat, dimethikon 360, izopropil miristat, mineralno ulje, octildodekanol, oleil alkohol, silikon ulje, i njihove smeše.
[0054] Jedinjenje prema pronalasku se takođe može primeniti preko kompozicije sa odloženim oslobađanjem, pri čemu kompozicija uključuje jedinjenje prema pronalasku i biorazgradivi nosač sa sporim oslobađanjem (npr. polimerni nosač) ili farmaceutski prihvatljiv ne-biorazgradivi nosač sa sporim oslobađanje (npr. jonoizmenjivački nosač).
[0055] Biorazgradivi i ne-biorazgradivi nosači sa odloženim oslobađanjem su dobro poznati u tehnici. Biorazgradivi nosači su korišćeni za formulaciju čestica ili matriksa koji zadržavaju supstancu (supstance) leka (tj. jedinjenja prema predmetnom pronalasku) i koja se polako degradiraju/rastvaraju u pogodnoj sredini (npr. vodenoj, kiseloj, baznoj da oslobode supstancu (supstance) leka. Takve čestice degradiraju/rastvaraju se u telesnim tečnostima da bi oslobodile supstancu (supstance) leka (tj. jedinjenja prema predmetnom pronalasku) u njima. Čestice su poželjno nanočestice (npr. u opsegu od oko 1 do 500 nm u prečniku, poželjno oko 50-200 nm u prečniku, i najpoželjnije oko 100 nm u prečniku). U postupku za pripremu kompozicije za sporo oslobađanje, nosač sa sporim oslobađanjem i jedinjenje prema pronalasku se prvo rastvaraju ili disperguju u organskom rastvaraču. Rezultujuća smeša je dodata u vodeni rastvor koji sadrži izborno površinski aktivno sredstvo (sredstva) da bi se stvorila emulzija. Organski rastvarač is zatim uparavan iz emulzije da bi se obezbedila koloidna suspenzija čestica koje sadrže nosač sa sporim oslobađanjem i jedinjenje prema pronalasku.
[0056] Tablete i kapsule predstavljaju povoljni oblik oralne jedinične doze. Tablete mogu biti obložene šećerom ili obložene filmom korišćenjem standardnih tehnika. Tablete mogu takođe biti obložene ili na drugi način formulisane da bi se obezbedio produženi, terapeutski efekat sa kontrolisanim oslobađanjem. Dozni oblik može sadržati komponentu unutrašnje doze i komponentu spoljne doze, pri čemu je spoljna komponenta u obliku omotača oko unutrašnje komponente. Dve komponente se mogu dodatno razdvojiti slojem koji je otporan na razgradnju u stomaku (kao što je enterički sloj) i omogućava da unutrašnja komponenta intaktna prođe u duodenum ili sloj koji odlaže ili produžava oslobađanje. Mogu se koristiti različiti enterički i neenterički sloj ili materijali za oblaganje (kao što su polimerne kiseline, šelak, acetil alkohol, i celuloza acetat ili njihove kombinacije).
[0057] U određenim primerima izvođenja, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži Jedinjenje B. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži Jedinjenje B pri čemu najmanje 10 % po težini Jedinjenja B je prisutno kao Jedinjenje B - Oblik 1. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koji sadrži Jedinjenje B pri čemu najmanje 20 % po težini, ili najmanje 30 % po težini, ili najmanje 40 % po težini, ili najmanje 50 % po težini, ili najmanje 60 % po težini, ili najmanje 70 % po težini, ili najmanje 80 % po težini, ili najmanje 90 % po težini Jedinjenja B je prisutno kao Jedinjenje B - Oblik 1. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koji sadrži Jedinjenje B pri čemu najmanje 95 % po težini, ili najmanje 96 % po težini, ili najmanje 97 % po težini, ili najmanje 98 % po težini, ili najmanje 99 % po težini, ili najmanje 99.5 % po težini, ili najmanje 99.8 % po težini, ili najmanje 99.9 % po težini Jedinjenja B je prisutno kao Jedinjenje B - Oblik 1.
[0058] U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži Jedinjenje B pri čemu ne više od 90 % po težini Jedinjenja B je amorfno. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži Jedinjenje B pri čemu ne više od 80 % po težini, ili ne više od 70 % po težini, ili ne više od 60 % po težini, ili ne više od 50 % po težini, ili ne više od 40 % po težini, ili ne više od 30 % po težini, ili ne više od 20 % po težini, ili ne više od 10 % po težini Jedinjenja B je amorfno. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži Jedinjenje B pri čemu ne više od 5 % po težini, ili ne više od 4 % po težini, ili ne više od 3 % po težini, ili ne više od 2 % po težini, ili ne više od 1 % po težini, ili ne više od 0.5 % po težini, ili ne više od 0.2 % po težini, ili ne više od 0.1 % po težini Jedinjenja B je amorfno.
[0059] U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži Jedinjenje B pri čemu ne više od 90 % po težini Jedinjenja B je prisutno u obliku koji nije Jedinjenje B - Oblik 1. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži Jedinjenje B pri čemu ne više od 80 % po težini, ili ne više od 70 % po težini, ili ne više od 60 % po težini, ili ne više od 50 % po težini, ili ne više od 40 % po težini, ili ne više od 30 % po težini, ili ne više od 20 % po težini, ili ne više od 10 % po težini Jedinjenja B je prisutno u obliku koji nije Jedinjenje B - Oblik 1. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži Jedinjenje B pri čemu ne više od 5 % po težini, ili ne više od 4 % po težini, ili ne više od 3 % po težini, ili ne više od 2 % po težini, ili ne više od 1 % po težini, ili ne više od 0.5 % po težini, ili ne više od 0.2 % po težini, ili ne više od 0.1 % po težini Jedinjenja B je prisutno u obliku koji nije Jedinjenje B - Oblik 1.
[0060] U određenim primerima izvođenja, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži Jedinjenje C. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži Jedinjenje C wherein najmanje 10 % po težini Jedinjenja C je prisutno kao Jedinjenje C - Oblik 1. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži Jedinjenje C pri čemu najmanje 20 % po težini, ili najmanje 30 % po težini, ili najmanje 40 % po težini, ili najmanje 50 % po težini, ili najmanje 60 % po težini, ili najmanje 70 % po težini, ili najmanje 80 % po težini, ili najmanje 90 % po težini Jedinjenja C je prisutno kao Jedinjenje C - Oblik 1. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži Jedinjenje C wherein najmanje 95 % po težini, ili najmanje 96 % po težini, ili najmanje 97 % po težini, ili najmanje 98 % po težini, ili najmanje 99 % po težini, ili najmanje 99.5 % po težini, ili najmanje 99.8 % po težini, ili najmanje 99.9 % po težini Jedinjenja C je prisutno kao Jedinjenje C - Oblik 1.
[0061] U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži Jedinjenje C pri čemu ne više od 90 % po težini Jedinjenja C je amorfno. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak se odnosi na is amorphous sadrži Jedinjenje C pri čemu ne više od 80 % po težini, ili ne više od 70 % po težini, ili ne više od 60 % po težini, ili ne više od 50 % po težini, ili ne više od 40 % po težini, ili ne više od 30 % po težini, ili ne više od 20 % po težini, ili ne više od 10 % po težini Jedinjenja C je amorfno. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak se odnosi na is amorphous sadrži Jedinjenje C pri čemu ne više od 5 % po težini, ili ne više od 4 % po težini, ili ne više od 3 % po težini, ili ne više od 2 % po težini, ili ne više od 1 % po težini, ili ne više od 0.5 % po težini, ili ne više od 0.2 % po težini, ili ne više od 0.1 % po težini Jedinjenja C je amorfno.
[0062] U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak se odnosi na is amorphous sadrži Jedinjenje C pri čemu ne više od 90 % po težini Jedinjenja C je prisutno u obliku koji nije Jedinjenje C - Oblik 1. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži Jedinjenje C pri čemu ne više od 80 % po težini, ili ne više od 70 % po težini, ili ne više od 60 % po težini, ili ne više od 50 % po težini, ili ne više od 40 % po težini, ili ne više od 30 % po težini, ili ne više od 20 % po težini, ili ne više od 10 % po težini Jedinjenja C je prisutno u obliku koji nije Jedinjenje C - Oblik 1. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži Jedinjenje C pri čemu ne više od 5 % po težini, ili ne više od 4 % po težini, ili ne više od 3 % po težini, ili ne više od 2 % po težini, ili ne više od 1 % po težini, ili ne više od 0.5 % po težini, ili ne više od 0.2 % po težini, ili ne više od 0.1 % po težini Jedinjenja C je prisutno u obliku koji nije Jedinjenje C - Oblik 1.
[0063] Bez dodatne elaboracije, smatra se da stručnjak, koristeći prethodni opis, može koristiti predmetni pronalazak u potpunosti.
PRIMER 1
Priprema: (S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)pirimidin- 4-karboksamid (Jedinjenje A)
(a) terc-butil (1-acetilpiperidin-4-il)karbamat
[0064] Rastvoru terc-butil piperidin-4-ilkarbamata (200 g, 1 mol) i trietilamina (150 g, 1.5 mol) u dihlorometanu (3000 mL) dodat je anhidrid sićčetne kiseline (102 g, 1 mol) u kapima tokom 1 časa, uz održavanje temeprature na 0 °C. Nakon dodavanja, smeša je mešana 0 °C dodatna 2 časa, kada je TLC pokazala završetak reakcije. Rastvor je ugašen dodavanjem vode (1 L). Organska faza je sakupljena i isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (1 L), osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod. Četiri serije su paralalno izvedene i proizvele su sirovi proizvod težine 670 g. LCMS (m/z): 243.1 (M+1).
(b) 1-(4-aminopiperidin-1-il)etanon hidrohlorid
[0065] Rastvoru terc-butil (1-acetilpiperidin-4-il)karbamata (330 g, 1.36 mol) u metanolu (1000 mL) dodata je hlorovodonična kiselina (4M u metanolu, 300 mL) tokom 30 minuta da bi se održala temperatura na 0 °C. Nakon dodavanja, smeša je mešana na 0 °C dodatna 2 časa i zatim je koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod. Dve serije su paralelno izvedene i proizvele su kombinovani proizvod težine 310 g.<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.35 (dd, J= 2.0, 12.0 Hz, 1 H), 3.98-3.85 (m, 1 H), 3.44-3.30 (m, 1 H), 3.18- 3.05 (m, 1 H), 2.75-2.58 (m, 1 H), 2.06-1.92 (m, 5 H), 1.61-1.31 (m, 2 H); LCMS (m/z): 143.1 (M+1).
(c) 6-hidroksipirimidin-4-karboksilna kiselina
[0066] Rastvoru natrijum (Z)-1,4-dietoksi-1,4-dioksobut-2-en-2-olata (55.0 g, 262 mmol) u vodi (500 mL) dodat je formamidin acetat (27.3 g, 262 mmol) i natrijum hidroksid (10.5 g). Nakon dodavanja, rezultujuća smeša je mešana na 25 °C 16 časova zatim koncentrovana i zatim acidifikovana dodatim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (IN) do pH = 1. Rezultujuća čvrsta susptanca je sakupljena filtracijom, isprana sa vodom i etrom da bi se dobila 6-hidroksipirimidin-4-karboksilna kiselina (6.0 g, prinos: 16.3%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.83 (s, 1H).
(d) 6-hloropirimidin-4-karbonil hlorid
[0067] Međanoj smeši 6-hidroksipirimidin-4-karboksilne kiseline (300 g, 2.14 mol) u etil acetatu (3000 mL), polako je ukapan oksalil hlorid (1356 g, 10.68 mol) da bi se održala reakciona temperatura ispod 30 °C. Nakon dodavanja, smeša je mešana na 20 °C 30 minuta i zatim je u smešu dodato 2 mL N,N-dimetilformamida. Smeša je zatim mešana na 80 °C 16 časova i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod kao crna čvrsta susptanca. Tri serije su paralelno izvedene i proizvele su kombinovani sirovi proizvod težine 787 g.
(e) (R)-2-(oksiran-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin
[0068] Rastvoru 1,2,3,4-tetrahidroizohinolina (10 g, 0.15 mol) u tetrahidrofuranu (100 mL) na 0 °C je zatim dodat kalijum fluorid (22 g, 0.3 mmol). Nakon 1 časa, (S)-oksiran-2-ilmetil 3-nitrobenzensulfonat (21.4 g, 0.17 mmol) je dodat i rezultujući rastvor je mešan na 22 °C 16 časova. Čvrsta susptanca je uklonjena filtracijom i isprana sa tetrahidrofuranom. Rastvor je zatim koncentrovan (15 g, Prinos 53%). LCMS (m/z): 190.1(M+1).
(f) (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)propan-2-ol
[0069] Rastvoru (R)-2-(oksiran-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina (15 g, 0.08 mol) u etanolu (100 mL) na -78 °C je polako barbotiran gasoviti amonijak. Reakciona smeša je zatim zapečaćena i zagrevana na 80 °C 3 časa. Reakciona smeša je zatim koncentrovana (15 g, Prinos 92%). LCMS (m/z): 207.1 (M+1).
(g) (S)-6-hloro-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)pirimidin-4-karboksamid
[0070] Mešanoj smeši (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)propan-2-ola (247 g, 1.20 mol), i trietilamina (250 g, 2.5 mol) u dihlorometanu (3500 mL) dodat je 6-hloropirimidin-4-karbonil hlorid (190 g in 100 mL of dihlorometanu) polako na -60 °C tokom 1 časa. Nakon dodavanja, smeši je zatim dozvoljeno da se zagreje do 10 °C. Mešanje je nastavljeno 1 čas, kada je TLC pokazala završetak reakcije. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (1.5 L). Organska faza je sakupljena, osušena preko natrijum sulfata i uparena. Ostatak je prečišćen sa flash hromatografijom (etil acetat ∼ dihlorometan : metanol=10:1) da bi se dobio željeni proizvod kao bledo žuta čvrsta susptanca. Četiri serije su paraleleno izvedene i proizvele su kombinovani sirovi proizvod težine 800 g, 49% prinos.<1>H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.73 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.17-7.06 (m, 3 H), 7.00 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.12 (q, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.74 (s, 2 H), 3.64 - 3.53 (m, 2 H), 2.94 (q, J = 5.5 Hz, 2 H), 2.92-2.81 (m, 2 H), 2.78-2.64 (m, 2 H); LCMS (m/z): 347.2 [M+H]+.
(h) (S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)pirimidin-4-karboksamid
[0071] Rastvor (S)-6-hloro-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)pirimidin-4-karboksamid (190 g, 0.55 mmol), 1-(4-aminopiperidin-1-il)etanona (78 g), i trietilamina (100 g, 1 mol) u izopropanolu (2000 mL) mešan je na 60 °C 16 časova. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen flash hromatografijom da bi se dobio željeni proizvod. Četiri serije su paralelno izvedene i proizvele su kombinovani sirovi proizvod težine 482 g. Ovaj materijal je dodatno prečišćen sa preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (325 g, >98% čistoća, oblik slobodne baze).<1>H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.26 (s, 1H), 7.15-7.02 (m, 5H), 4.46 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 2.95-2.86 (m, 5H), 2.68 (m, 2H), 2.14-2.01 (m, 5H), 1.48-1.42 (m, 2H); LCMS (m/z): 453.3 [M+H]+.
PRIMER 2
Priprema: sukcinat so (S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil) pirimidin-4-karboksamid (Jedinjenje B)
(a) Proizvodnja u maloj razmeri
[0072] Etil acetat (0.5 mL) je dodat (S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)pirimidin-4-karboksamidu (amorfna slobodna baza) (19.9 mg). Dodata je suspenzija ćilibarne kiseline (1M rastvor u metanolu, 1.0 ekvivalent) i temperatura suspenzije je ciklično menjanja između 40 °C i 5 °C 48 časova. Kristalna so je izolovana filtracijom centrifugiranjem i čvrste supstance su analizirane sa XRPD.
(b) Proizvodnja u velikoj razmeri
[0073] Izopropanol (5.0 mL) je dodat (S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)- 2-hidroksipropil)pirimidin-4-karboksamidu (amorfna slobodna baza) (361.3 mg). Suspenzija je zagrejana do 40 °C i dodata je ćilibarna kiselina (1M rastvor u metanolu, 1.0 ekvivalent). Suspenziji su dodate klice sukcinat soli (pripremljene prema proceduri (a) prethodno) i temperatura supsenzije je ciklično menjana između 40 °C i 5 °C 16 časova. Kristalna sukcinat so je izolovana pod vakuumom, osušena na vazduhu 15 minuta i osušena u vakuum peći na 40 °C 4 časova. Prinos kristalne sukcinat soli bio je 68.6% (312.9 mg). Određeno je da je stehiometrija sukcinat soli približno 1:1 ((S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin- 2(1H)-il)-2-hidroksipropil)pirimidin-4-karboksamid:ćolibarna kiselina) sa<1>H NMR.
[0074] Obrazac rendgenske difrakcije praha (XRPD) ovog materijala (Jedinjenje B - Oblik 1) je prikazan na Sl.1 i rezime difrakcionih uglova i d-rastojanja je data u Tabeli I u nastavku. XRPD analiza je izvedena na PANanalytical X’Pert Pro difraktometru na Si zero-background vaferima.
Akvizicioni uslovi su uključivali: Cu Kα zračenje, tenzija generatora: 45 kV, struja generatora: 40 mA, veličina koraka: 0.02° 2θ.
TABELA I
[0075] Termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) jedinjenja iz naslova je snimljen na TA Instruments Q100 Differential Scanning Calorimeter opremljenom sa autosamplerom i sistemom za hlađenje pod 40 mL/min N2pročišćavanjem i prikazan je na Sl.3. Eksperimenti su izvedeni korišćenjem stope zagrevanja od 15°C/min u nabranoj aluminijumskoj posudi. DSC termogram Jedinjenja B - Oblik 1 pokazuje endotermu sa početkom temperature na oko 144.1 °C. Stručnjak će prepoznati da početna temperatura endoterme može varirati u zavisnosti od eksperimentalnih uslova.
[0076] Termogram termogravimetrijske analize (TGA) jedinjenja iz naslova je snimljen na TA Instruments Q5000 Thermogravimetric Analyzer i prikazan je na Sl.5. Eksperimenti su izvedeni sa 60 mL/min N2protokom i stopom zagrevanja od 15 °C/min. TGA termogram Jedinjenja B -Oblik 1 pokazuje približno 0.53% gubitka vode ispod 75 °C.
[0077] Jedinjenje B je pokazalo sledeće osobine: ≤0.4% degradacija nakon 4 endelje na 25 °C/60% RH u otvorenom sudu, 40 °C/75% RH u otvorenom sudu, i 50 °C/amibijentalnim uslovima u zatvorenom sudu. Fizičke promene nisu detektovane sa XRPD analizom nakon 6 nedelja na 25 °C/60% RH u otvorenom sudu, 40 °C/75% RH u otvorenom sudu, i 50 °C/ambijentalnim uslovima u zatvorenom sudu. Sa XRPD uočeno je približno 1.4% degradacije fotolizom na 1x ICH čvrstog stanja bez promene oblika.
Ratvorljivost u bio-relevantnim rastvorima medijuma i Britton-Robinson pufera (BRB)
PRIMER 3
Priprema: benzoat so (S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil) pirimidin-4-karboksamida (Jedinjenje C)
(a) Proizvodnja u maloj razmeri
[0078] Metil terc-butil etar (0.5 mL) dodat je (S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin- 2(1H)-il)-2-hidroksipropil)pirimidin-4-karboksamidu (amorfna slobodna baza) (21.5 mg). Suspenziji je dodata benzojeva kiselina (3 M rastvor u tetrahidrofuranu, 1.0 ekvivalent) i temperatura suspenzije je ciklično menjana između 40 °C i 5 °C 48 časova. Kristalna so je izolovana filtracijom centrifugiranjem i čvrste supstance su analizirane sa XRPD.
(b) Proizvodnja u velikoj razmeri
[0079] Izopropanol (3.5 mL) je dodat (S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)- 2-hidroksipropil)pirimidin-4-karboksamidu (amorfna slobodna baza) (349.9 mg). Suspenzija je zagrejana do 40 °C i dodata je benzojeva kiselina (3 M solution u tetrahidrofuranu, 1.0 ekvivalent). Suspenziji su dodati kristali benzoat soli (pripremljeni prema proceduri (a) prethodno) i temperatura suspenzije je ciklično menjana između 40 °C i 5 °C 16 časova. Kristalna benzoat so je izolovana pod vakuumom, osušena na vazduhu 15 minuta i osušena u vakuum peći na 40 °C 4 časova. Prinos kristalne benzoat soli bio je 68.6% (305.3 mg). Određenoje da je stehiometrija benzoat soli bila približno 1:1 ((S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)pirimidin-4-karboksamid : benzojeva kiselina) sa<1>H NMR.
[0080] Obrazac rendgenske difrakcije praha (XRPD) ovog materijala (Jedinjenje C - Oblik 1) je prikazan na Sl.2 i rezime difrakcionih uglova i d-rastojanja je data u Tabeli II u nastavku. XRPD analiza je izvedena na PANanalytical X’Pert Pro difraktometru na Si zero-background vaferima. Ulovi akvizicije su uključivali: Cu Kα zračenje, tenzija generatora: 45 kV, struja generatora: 40 mA, veličina koraka: 0.02° 2θ.
TABELA II
[0081] Termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) jedinjenja iz naslova je snimljen na TA Instruments Q100 Differential Scanning Calorimeter opremljenom sa autosamplerom i sistemom za hlađenje pod 40 mL/min N2pročišćavanjem i prikazan je na Sl.4. Eksperimenti su izvedeni korišćenjem stope zagrevanja od 15°C/min u nabranoj aluminijumskoj posudi. DSC termogram Jedinjenja C - Oblik 1 pokazuje endotermu sa početkom temperature na oko 141.7 °C. Stručnjak će prepoznati da početna temperatura endoterme može varirati u zavisnosti od eksperimentalnih uslova.
[0082] Termogram termogravimetrijske analize (TGA) jedinjenja iz naslova je snimljen na TA Instruments Q5000 Thermogravimetric Analyzer i prikazan je na Sl.6. Eksperimenti su izvedeni sa 60 mL/min N2protokom i stopom zagrevanja od 15 °C/min. TGA termogram Jedinjenja C -Oblik 1 pokazuje približno 1.25% gubitka vode ispod 75 °C.
[0083] Jedinjenje C je pokazalo sledeće osobine: Fizičke promene nisu detektovane sa XRPD analizom nakon 2 nedelje na 25 °C/60% RH u otvorenom sudu, 40 °C/75% RH u otvorenom sudu, i 50 °C/ambijentalnim uslovima u zatvorenom sudu. Sa XRPD uočeno je približno 1.6% degradacije fotolizom na 1x ICH čvrstog oblika bez promene oblika.

Claims (12)

Ptentni zahtevi
1. Kristalni oblik sukcinat soli (S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)- 2-hidroksipropil)pirimidin-4-karboksamida naznačen time da obrazac rendgenske difrakcije praha (XRPD) sadrži najmanje tri difrakciona ugla, kada je mereno korišćenjem Cu Kα zračenja, izabrana iz grupe koja se sastoji od:
(i) oko 4.5, 8.2, 9.0, 10.4, 13.5, 15.8, 16.4, 17.3, 17.7, 18.1, 18.8, 19.6, 20.8, 21.9, 22.7, 23.3, 24.0, 24.7, 26.4, 28.2, i 29.6 stepeni 2θ;
(ii) oko 4.5, 8.2, 10.4, 13.5, 15.8, 16.4, 17.3, 17.7, 18.1, 18.8, 19.6, 20.8, 21.9, 23.3, i 24.0 stepeni 2θ; ili
(iii) oko 4.5, 8.2, 10.4, 13.5, 15.8, 16.4, 17.7, 18.1, 18.8, 20.8, 21.9, 23.3, i 24.0 stepeni 2θ.
2. Kristalni oblik prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da se kristalni oblik karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži difrakcione uglove, kada je mereno korišćenjem Cu Kα zračenja, od oko 4.5, 10.4, 17.7, 18.1, 20.8, i 24.0 stepeni 2θ.
3. Kristalni oblik prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, naznačen time da se kristalni oblik karakteriše obrascem difrakcije rendgenskih zraka praha (XRPD) suštinski u skladu sa Sl.1.
4. Kristalni oblik benzoat soli (S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)- 2-hidroksipropil)pirimidin-4-karboksamida naznačen time da obrazac rendgenske difrakcije praha (XRPD) sadrži najmanje tri difrakciona ugla, kada je mereno korišćenjem Cu Kα zračenja, izabran iz grupe koja se sastoji od:
(i) oko 4.3, 7.7, 9.2, 10.9, 12.8, 14.2, 15.6, 16.6, 16.9, 18.1, 18.6, 21.5, 22.1, 23.4, 24.0, 24.2, 25.1, 25.9, 27.1, 28.8, i 30.7 stepeni 2θ;
(ii) oko 4.3, 7.7, 9.2, 10.9, 12.8, 14.2, 15.6, 16.6, 16.9, 18.1, 18.6, 22.1, 24.0, 24.2, 25.9, 27.1, i 28.8 stepeni 2θ; ili
(iii) oko 4.3, 7.7, 15.6, 16.6, 16.9, 18.1, 18.6, 22.1, 24.0, 27.1, i 28.8 stepeni 2θ.
5. Kristalni oblik prema patentnom zahtevu 4, naznačeno time da se kristalni oblik karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži difrakcione uglove, kada je mereno korišćenjem Cu Kα zračenja, od oko 4.3, 7.7, 18.1, 18.6, 22.1, i 24.0 stepeni 2θ.
6. Kristalni oblik prema patentnom zahtevu 4 ili patentnom zahtevu 5, naznačen time da se kristalni oblik karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) suštinski u skladu sa Sl.2.
7. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kristalni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
8. Kompozicija prema patentnom zahtevu 7 naznačena time da je kompozicija prilagođena za oralnu primenu.
9. Kompozicija prema patentnom zahtevu 8 naznačena time da je kompozicija u obliku tablete ili kapsule.
10. Kristalni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6 za upotrebu u terapiji.
11. Kristalni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6 za upotrebu u tretiranju kancera.
12. Kristalni oblik prema patentnom zahtevu 11 naznačen time da je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od hematopoetskog kancera, kancera pluća, kancera prostate, melanoma, i kancera pankreasa.
RS20210484A 2014-06-25 2015-06-23 Kristalne soli (s)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-n-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1h)-il)-2-hidroksipropil)pirimidin-4-karboksamida RS61731B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462016819P 2014-06-25 2014-06-25
PCT/IB2015/054712 WO2015198229A1 (en) 2014-06-25 2015-06-23 Crystalline salts of (s)-6-((1-acetylpiperidin-4-yl)amino)-n-(3-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1h)-yl)-2-hydroxypropyl)pyrimidine-4-carboxamide
EP15733921.9A EP3160958B1 (en) 2014-06-25 2015-06-23 Crystalline salts of (s)-6-((1-acetylpiperidin-4-yl)amino)-n-(3-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1h)-yl)-2-hydroxypropyl)pyrimidine-4-carboxamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61731B1 true RS61731B1 (sr) 2021-05-31

Family

ID=53510948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210484A RS61731B1 (sr) 2014-06-25 2015-06-23 Kristalne soli (s)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-n-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1h)-il)-2-hidroksipropil)pirimidin-4-karboksamida

Country Status (30)

Country Link
US (2) US9884846B2 (sr)
EP (1) EP3160958B1 (sr)
JP (1) JP6559719B2 (sr)
KR (1) KR102493854B1 (sr)
CN (1) CN106536511B (sr)
AU (1) AU2015278728B2 (sr)
BR (1) BR112016030586B1 (sr)
CA (1) CA2952567A1 (sr)
CL (1) CL2016003278A1 (sr)
CR (1) CR20160598A (sr)
CY (1) CY1124085T1 (sr)
DK (1) DK3160958T3 (sr)
DO (1) DOP2016000333A (sr)
EA (1) EA032017B1 (sr)
ES (1) ES2869374T3 (sr)
HR (1) HRP20210681T1 (sr)
HU (1) HUE054454T2 (sr)
IL (1) IL249491A0 (sr)
LT (1) LT3160958T (sr)
MA (1) MA40219B1 (sr)
MX (1) MX2017000134A (sr)
PE (1) PE20170146A1 (sr)
PH (1) PH12016502523A1 (sr)
PL (1) PL3160958T3 (sr)
PT (1) PT3160958T (sr)
RS (1) RS61731B1 (sr)
SG (1) SG11201610709UA (sr)
SI (1) SI3160958T1 (sr)
SM (1) SMT202100260T1 (sr)
WO (1) WO2015198229A1 (sr)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8993555B2 (en) 2012-12-21 2015-03-31 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
US10653693B2 (en) * 2014-08-04 2020-05-19 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
GB201604027D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604031D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604020D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604022D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604030D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604029D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
US11098059B2 (en) 2017-11-08 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
CR20200263A (es) 2017-12-13 2020-07-26 Lupin Ltd Componentes heterocíclicos bicíclicos sustituidos como inhibidores de prmt5
CA3141748A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Lupin Limited Prmt5 inhibitors
CR20220175A (es) 2019-10-22 2022-06-21 Lupin Ltd Combinación farmacéutica de inhibidores de PRMT5
US20230066014A1 (en) 2019-12-03 2023-03-02 Lupin Limited Substituted nucleoside analogs as prmt5 inhibitors
CN112206218B (zh) * 2020-10-24 2022-08-23 迪沙药业集团有限公司 一种甲硝唑维生素b6组合物
EP4572760A1 (en) 2022-08-15 2025-06-25 Astrazeneca AB Mta-cooperative prmt5 inhibitors for use in the treatment of cancer
KR102851417B1 (ko) * 2022-08-16 2025-08-28 제이투에이치바이오텍 (주) 피리미딘-4-카복사마이드 화합물의 결정형 및 이를 포함하는 경구용 약학 제제
WO2024170488A1 (en) 2023-02-13 2024-08-22 Astrazeneca Ab Prmt5 inhibitor for use in cancer therapy

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826689A (en) 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
FR2634376B1 (fr) 1988-07-21 1992-04-17 Farmalyoc Nouvelle forme unitaire, solide et poreuse comprenant des microparticules et/ou des nanoparticules, ainsi que sa preparation
IT1227626B (it) 1988-11-28 1991-04-23 Vectorpharma Int Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione
IT1243390B (it) 1990-11-22 1994-06-10 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione.
US5552160A (en) 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
AU677783B2 (en) 1992-06-10 1997-05-08 Elan Pharma International Limited Surface modified nsaid nanoparticles
NZ248813A (en) 1992-11-25 1995-06-27 Eastman Kodak Co Polymeric grinding media used in grinding pharmaceutical substances
US5346702A (en) 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5298262A (en) 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5302401A (en) 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5340564A (en) 1992-12-10 1994-08-23 Sterling Winthrop Inc. Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability
US5336507A (en) 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5429824A (en) 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5587143A (en) 1994-06-28 1996-12-24 Nanosystems L.L.C. Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5585108A (en) 1994-12-30 1996-12-17 Nanosystems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal therapeutic agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5662883A (en) 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5665331A (en) 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5560932A (en) 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US5569448A (en) 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5571536A (en) 1995-02-06 1996-11-05 Nano Systems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5560931A (en) 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5503723A (en) 1995-02-08 1996-04-02 Eastman Kodak Company Isolation of ultra small particles
US5518738A (en) 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5622938A (en) 1995-02-09 1997-04-22 Nano Systems L.L.C. Sugar base surfactant for nanocrystals
US5534270A (en) 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5591456A (en) 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5573783A (en) 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5580579A (en) 1995-02-15 1996-12-03 Nano Systems L.L.C. Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers
US5747001A (en) 1995-02-24 1998-05-05 Nanosystems, L.L.C. Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions
US5565188A (en) 1995-02-24 1996-10-15 Nanosystems L.L.C. Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
US5718919A (en) 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
WO1998035666A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
US9044432B2 (en) 2009-12-22 2015-06-02 Ohio State Innovation Foundation Compositions and methods for cancer detection and treatment
CN102199623A (zh) * 2011-03-22 2011-09-28 中国科学院遗传与发育生物学研究所 蛋白质精氨酸甲基转移酶5的新用途
US8993555B2 (en) 2012-12-21 2015-03-31 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU2015278728A1 (en) 2017-01-12
PT3160958T (pt) 2021-04-07
US9981948B2 (en) 2018-05-29
WO2015198229A1 (en) 2015-12-30
LT3160958T (lt) 2021-04-12
US20170190688A1 (en) 2017-07-06
US20180099948A1 (en) 2018-04-12
HUE054454T2 (hu) 2021-09-28
CA2952567A1 (en) 2015-12-30
IL249491A0 (en) 2017-02-28
MX2017000134A (es) 2017-05-01
PH12016502523A1 (en) 2017-04-10
BR112016030586B1 (pt) 2022-09-27
CN106536511B (zh) 2019-04-30
JP6559719B2 (ja) 2019-08-14
SMT202100260T1 (it) 2021-07-12
DOP2016000333A (es) 2017-02-28
KR102493854B1 (ko) 2023-01-30
BR112016030586A2 (sr) 2017-08-22
JP2017519027A (ja) 2017-07-13
EA032017B1 (ru) 2019-03-29
MA40219B1 (fr) 2021-08-31
CN106536511A (zh) 2017-03-22
SI3160958T1 (sl) 2021-04-30
CY1124085T1 (el) 2022-05-27
EP3160958B1 (en) 2021-02-24
AU2015278728B2 (en) 2018-01-18
EP3160958A1 (en) 2017-05-03
AU2015278728A8 (en) 2017-02-02
CR20160598A (es) 2017-03-10
PL3160958T3 (pl) 2021-07-19
EA201692465A1 (ru) 2017-05-31
HRP20210681T1 (hr) 2021-06-11
SG11201610709UA (en) 2017-01-27
PE20170146A1 (es) 2017-03-08
ES2869374T3 (es) 2021-10-25
DK3160958T3 (da) 2021-04-12
KR20170019464A (ko) 2017-02-21
US9884846B2 (en) 2018-02-06
CL2016003278A1 (es) 2017-06-02
MA40219A (fr) 2017-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3160958B1 (en) Crystalline salts of (s)-6-((1-acetylpiperidin-4-yl)amino)-n-(3-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1h)-yl)-2-hydroxypropyl)pyrimidine-4-carboxamide
US20170298073A1 (en) Salts, co-crystals, amorphous forms, and crystalline forms of a co-activator-associated arginine methyltransferase 1 (carm1) inhibitor
CN112312899A (zh) 靶向癌症干细胞的癌症治疗
CA2960451A1 (en) Crystalline forms of 2-(4-(4-ethoxy-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-n-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)acetamide
EP3279201B1 (en) Cdk inhibitor, eutectic crystal of mek inhibitor, and preparation method therefor
TWI833796B (zh) 磷酸肌醇3激酶(pi3k)抑制劑之結晶形式
US20230416331A1 (en) Peptide conjugates of peptidic tubulin inhibitors as therapeutics
EP2740458A1 (en) Packaging comprising forms of sodium salt of 4-tert-butyl-N-[4-chloro-2-(1-oxy-pyridine-4-carbonyl)-phenyl]-benzenesulfonamide
AU2024290511A1 (en) Mitochondria specific transcription inhibitor compounds
JP2023546100A (ja) 新規グルタミン類似体
CN107235960A (zh) 酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
HK40057216B (en) Crystalline forms of a phosphoinositide 3-kinase (pi3k) inhibitor
HK40057216A (en) Crystalline forms of a phosphoinositide 3-kinase (pi3k) inhibitor
HK40044960B (en) Aminopyrazine diol compounds as pi3k-y inhibitors
HK40044960A (en) Aminopyrazine diol compounds as pi3k-y inhibitors
US20140323416A1 (en) 5-methyldihydromorphone compounds for treatment of pain