RS61734B2 - Novi polimerni hgh pro-lekovi - Google Patents

Novi polimerni hgh pro-lekovi

Info

Publication number
RS61734B2
RS61734B2 RS20210444A RSP20210444A RS61734B2 RS 61734 B2 RS61734 B2 RS 61734B2 RS 20210444 A RS20210444 A RS 20210444A RS P20210444 A RSP20210444 A RS P20210444A RS 61734 B2 RS61734 B2 RS 61734B2
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
pharmaceutical formulation
formula
hgh
formulation
Prior art date
Application number
RS20210444A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Kurpiers
Harald Rau
Evelyn Exner
Steen Jensen
Grethe Nørskov Rasmussen
Torben Lessmann
Thomas Wegge
Alina Hermann
Nina Schubert
Anna Splaneman
Joachim Zettler
Original Assignee
Ascendis Pharma Endocrinology Div A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51951624&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS61734(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ascendis Pharma Endocrinology Div A/S filed Critical Ascendis Pharma Endocrinology Div A/S
Publication of RS61734B1 publication Critical patent/RS61734B1/sr
Publication of RS61734B2 publication Critical patent/RS61734B2/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01G—HORTICULTURE; CULTIVATION OF VEGETABLES, FLOWERS, RICE, FRUIT, VINES, HOPS OR SEAWEED; FORESTRY; WATERING
    • A01G17/00—Cultivation of hops, vines, fruit trees, or like trees
    • A01G17/005—Cultivation methods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01G—HORTICULTURE; CULTIVATION OF VEGETABLES, FLOWERS, RICE, FRUIT, VINES, HOPS OR SEAWEED; FORESTRY; WATERING
    • A01G2/00—Vegetative propagation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01G—HORTICULTURE; CULTIVATION OF VEGETABLES, FLOWERS, RICE, FRUIT, VINES, HOPS OR SEAWEED; FORESTRY; WATERING
    • A01G7/00—Botany in general
    • A01G7/06—Treatment of growing trees or plants, e.g. for preventing decay of wood, for tingeing flowers or wood, for prolonging the life of plants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/61—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/334—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing sulfur
    • C08G65/3348—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing sulfur containing nitrogen in addition to sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G2650/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G2650/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterized by the type of post-polymerisation functionalisation
    • C08G2650/06—Epoxy-capping

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
  • Forests & Forestry (AREA)
  • Ecology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

OPIS
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na polimerna jedinjenja hormona rasta čoveka, i na suve, tečne i rekonstituisane farmaceutske formulacije koje sadrže pomenuto jedinjenje. Pronalazak se dalje odnosi na primenu ovih jedinjenja kao medikamenata u terapiji bolesti koje se mogu lečiti primenom hormona rasta.
[0002] Hormon rasta čoveka (hGH) je hormon uključen u stimulaciju rasta i deobe ćelija u organizmu čoveka i drugih životinja. Ovaj hormon je protein, sačinjen od jednog polipetidnog lanca od 191 amino kiseline, koji se sintetiše, deponuje i oslobađa iz somatrotropnih ćelija lateralnog dela prednje hipofize.
[0003] Hormon rasta obavlja brojne uloge u organizmu, a među najznačajnijima je regulacija rasta dece tokom ranog detinjstva, a opisano je i nekoliko bolesti koje se mogu lečiti primenom hGH, kao što su, na primer, deficijencija hormona rasta kod dece i odraslih (GHD), idiopatski patuljasti rast (ISS), patuljast rast uzrokovan mutacijama homeoboks gena (SHOX), Tarnerov sindrom (TS), Nunanov sindrom (NS), Prader-Vilijev sindrom (PWS), novorođenčad manja od gestacijske starosti (SGA), hronična bubrežna insuficijencija (CRI), slabljenje usled HIV-a ili AIDS-a ili drugih malignih bolesti, sindrom kratkog creva (SBS), sarkopenija, i slabost.
[0004] Standardna terapija bolesti povezanih sa nedostatkom hGH podrazumeva česte, najčešće dnevne potkožne injekcija ovog hormona. Ovakav pristup nije pogodan posebno za primenu kod pedijatrijskih pacijenata. Iz tog razloga, razvijaju se različiti pristupi koji bi obezbedili dugotrajne depoe hormona i ređu administraciju hGH, kao što su pristupi opisani u WO2009/133137 A2 i EP 2133256 A1. Osim prethodno navedenih, WO 2006/102659 A2 i WO 2005/099768 A2 i povezane aplikacije EP 1579873 A1 i EP 1625855 A1 obelodanjuju solubilne polimerne konjugate hGH, konkretno PEG konjugate.
[0005] Administracija prikladna pacijentu takođe zahteva održavanje male injekcione zapremine. Povećanje zapremine od 0.5 do 1.0 mL značajno povećava bol na mestu uboda, pa bi stoga trebalo izbegavati injekcione zapremine veće od 1.0 mL. S obzirom na to da većinu pacijenata kojima je potrebna hGH terapija čine deca, minimalne injekcione zapremine značajno utiču na postizanje željenih ishoda lečenja. Količina hGH koji se može rastvoriti u jedinici zapremine je ograničena, a kod upotrebe pojedinih ekscipijenasa, kovalentno ili nekovalentno vezanih nosača, kao što su polimeri, može biti još manja. U takvim slučajevima potrebno je da se poveća zapremina doze ili da se primeni više od jedne injekcije. Farmaceutske formulacije kod kojih to nije moguće, neće moći biti korišćene u terapiji bolesti za koje je potrebna viša doza hGH, kao što su ISS, Tarnerov sindrom, Nunanov sindrom, hronična bolest bubrega, Prader-Vilijev sindrom ili kod pacijenata sa pubertetskim GHD. Osim toga, tokom terapije pedijatrijskih pacijenata hormonom rasta, vremenom se povećava potrebna doza hGH, kako bi se zbog rasta i dobijanja na težini održala konstantna relativna koncentracija hGH u cirkulaciji.
[0006] Stoga je poželjno da se obezbede formulacije hGH sa produženim oslobađanjem u brojnim indikacijama koje zahtevaju terapiju hGH, koje mogu da se administriraju u visokoj koncentraciji i u injekcionoj zapremini ispod 1.0 mL.
[0007] Viskozitet farmaceutske formulacije dalje određuje mogućnost ubrizgavanja farmaceutske formulacije kroz fine špric-igle. Formulacije koje imaju veću viskoznost zahtevaju injekcione igle većeg dijametra, kako bi se osiguralo da farmaceutska formulacija može da se ubrizga u prihvatljivom vremenskom roku.
[0008] Imajući u vidu da veličina igle potrebne za injektovanje hGH formulacije bitno utiče na saradljivost pacijenta tokom terapije, poželjno je obezbediti formulacije hGH sa produženim oslobađanjem, sa viskoznošću koja olakšava administraciju kroz tanke injekcione igle i tokom prihvatljivog vremena.
[0009] Ako se farmaceutska formulacija sa hGH skladišti u svojoj suvoj formi, poželjno je da se rekonstitucija odigra brzo i uz razvijanje što manje pene/mehurića, kako bi se olakšala primena i osiguralo precizno doziranje medikamenta.
[0010] Stoga je cilj predmetnog pronalaska da se, makar delimično, prevaziđu pomenuti nedostaci.
[0011] Ovaj cilj je postignut razvijanjem jedinjenja formule (IV).
u kojoj,
- D označava hGH polipeptid sekvence SEQ ID NO:1, koji je sa ostatkom molekula povezan preko amino-grupe bočnog lanca lizina; i
- svaki p1, p2, p3, p4 je nezavisno ceo broj u opsegu od 210 do 240.
[0012] Iznenađujuće je ustanovljeno da jedinjenje prema predmetnom pronalasku ispoljava nekoliko neočekivanih svojstava.
[0013] Bilo je očekivano da smanjenje relativnog odnosa PEG komponente prema hGH komponenti rezultuje povećanjem količine hGH ekvivalenata rastvorljivih u farmaceutskoj formulaciji određene viskoznosti. Međutim, za razliku od jedinjenja 36 obelodanjenog u WO2009/133137 A2, jedinjenja prema predmetnom pronalasku dozvoljavaju neproporcionalno povećanje relativne koncentracije hGH u odnosu na veličinu PEG. Drugim rečima, u poređenju sa jedinjenjem 36 iz WO2009/133137 A2, sadržaj polimernog hGH proleka u farmaceutskoj formulaciji određene viskoznosti može se povećati, ukoliko se kao polimerni hGH pro-lek primeni jedinjenje prema predmetnom pronalasku.
[0014] Ovo je veoma korisno, jer je za smanjenje neprijatnosti povezane sa injekcijama potrebno smanjenje injekcione zapremine koje se primenjuje kod pacijenata. Ovo takođe omogućava primenu veće količine hGH po injekcionoj zapremini, što otvara mogućnosti lečenja novih pacijenata, konkretno pacijenata koji boluju od bolesti koje zahtevaju veće doze hGH po injekciji, kao i kod pacijenata koji boluju od bolesti koje zahtevaju umerene doze hGH po jedinici težine, ali u slučaju kada su pacijenti krupne konstitucije, pa zahtevaju veći broj hGH ekvivalenata.
[0015] Takođe je iznenađujuće utvrđeno da jedinjenje saglasno pronalasku, ispoljava neočekivane pozitivne karakteristike u vezi sa postupkom proizvodnje. Prečišćavanje jedinjenja prema predmetnom pronalasku može se sprovesti primenom najmanje tri puta većeg punjenja polazne supstance u odnosu na, na primer, jedinjenje 36 iz WO2009/133137 A2, bez smanjenja efikasnosti separacije i kvaliteta proizvoda. Ovo značajno umanjuje broj potrebnih ciklusa prečišćavanja.
[0016] Osim toga, kada se jedinjenje saglasno predmetnom pronalasku, nalazi u sastavu suve farmaceutske formulacije, navedena suva farmaceutska formulacija rekonstituiše se brže i uz formiranje manje pene, u poređenju sa jedinjenjem 36 iz WO2009/133137 A2. Dakle, rekonstituisanje suve farmaceutske formulacije saglasno predmetnom pronalasku, skraćuje vreme pripreme i osigurava primenu pravilne doze.
[0017] Termini korišćeni u predmetnoj prijavi imaju sledeća značenja:
U značenju koje je ovde primenjeno, „hormon rasta čoveka (hGH)“ označava polipeptid sekvence SEQ ID NO:1
[0018] SEQ ID NO:1 ima sledeću sekvencu:
[0019] hGH polipeptid može biti monomer ili multimer. Multimeri mogu biti dimeri, trimeri, tetrameri ili multimeri sastavljeni od najmanje pet monomernih polipeptidnih jedinica. Multimeri mogu takođe biti u vidu homodimera ili heterodimera. Multimeri, prema predmetnom pronalasku, mogu biti rezultat hidrofobnog, hidrofilnog, jonskog i/ili kovalentnog vezivanja i/ili mogu biti indirektno povezani, na primer, formiranjem lipozoma. Poželjno je da se hGH nalazi u formi monomera.
[0020] Termin „lek“ u značenju koje je ovde primenjeno, označava supstancu koja se koristi za terapiju, lečenje, prevenciju ili dijagnozu bolesti ili se koristi u cilju poboljšanja fizičkog ili mentalnog stanja. Ako je lek konjugovan sa drugom komponentom, deo leka u tako dobijenom proizvodu označava se terminom „biološki aktivna komponenta“.
[0021] U značenju kako je ovde primenjeno, termin „pro-lek“ označava biološki aktivnu komponentu, reverzibilno i kovalentno povezanu sa specijalizovanom protektivnom grupom, posredstvom reverzibilne vezujuće komponente, koja omogućava reverzibilno povezivanje sa biološki aktivnom komponentom, sa ciljem da se promene ili uklone neželjena svojstva polaznog molekula. Ovo obuhvata pojačavanje poželjnih svojstava leka i smanjenje neželjenih svojstava. Specijalizovana ne-toksična protektivna grupa označava se terminom „nosač“. Pro-lek oslobađa reverzibilno i kovalentno vezanu biološki aktivnu komponentu u formi odgovarajućeg leka.
[0022] U značenju koje je ovde primenjeno, termin „slobodna forma“ leka označava lek u nemodifikovanoj, farmakološki aktivnoj formi.
[0023] U značenju koje je ovde primenjeno, termin „tečna formulacija“ označava formulaciju koja sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska i najmanje jedan rastvarač. Poželjan rastvarač je voda.
[0024] U značenju koje je ovde primenjeno, termin „suva formulacija“ označava formulaciju koja sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska u formi suve supstance. Pogodni postupci sušenja su sprej-sušenje i liofilizacija, koja se još označava i terminom sušenje zamrzavanjem. Rezidualni sadržaj vode suve formulacija koja sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku iznosi maksimalno 10%, poželjno manje od 5% i još poželjnije, manje od 2%, pri čemu se rezidualni sadržaj vode određuje prema postupku Karl Fišera. Poželjan postupak sušenja je liofilizacija. „Liofilizovana formulacija“ znači da je formulacija koja sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska najpre zamrznuta i zatim podvrgnuta redukciji vode postupkom smanjenja pritiska. Ova terminologija ne isključuje dodatne korake sušenja, koji se mogu primeniti tokom proizvodnje, pre punjenja formulacije u finalnu ambalažu.
[0025] U značenju koje je ovde primenjeno, termin „rekonstituisana formulacija“ označava rezultat dodavanja rastvarača, koji se takođe podrazumeva pod terminom „rekonstitucioni rastvor“, u suvu formulaciju. Poželjno, količina rastvarača je takva da se suva formulacija potpuno rastvara u rezultujućoj rekonstituisanoj formulaciji.
[0026] U značenju koje je ovde primenjeno, termin „ekscipijens“ odnosi se na razblaživač, adjuvans ili nosač sa kojim se terapeutik administrira.
[0027] „Rastvorljiv u vodi“ kao u izrazu „komponenta rastvorljiva u vodi“ označava komponentu koja se rastvara u vodi na sobnoj temperaturi. Tipično, rastvor komponente rastvorljive u vodi provodi najmanje 75% svetlosti, poželjnije najmanje 95% svetlosti u poređenju sa istim rastvorom nakon filtriranja. Rastvorljivost komponente ili njenih delova u vodi poželjno će biti najmanje 35% (u odnosu na masu), poželjnije najmanje 50% (u odnosu na masu), još poželjnije oko 70% (u odnosu na masu) i najpoželjnije oko 85% (u odnosu na masu). Najpoželjnije je, ipak, da je rastvorljivost komponente ili njenih delova u vodi oko 95% (u odnosu na masu) ili da je komponenta potpuno rastvorljiva u vodi.
[0028] U značenju kako je ovde primenjeno, termin „hidrogel“ označava hidrofilnu ili amfipatičnu polimernu mrežu sačinjenu od homopolimera ili kopolimera, koja je nerastvorna usled prisustva kovalentnih hemijskih unakrsnih veza. Unakrsne veze obezbeđuju mrežastu strukturu i fizički integritet. Hidrogelovi ispoljavaju termodinamičku kompatibilnost sa vodom, što im omogućava da nabubre u vodenoj sredini.
[0029] U značenju koje je ovde primenjeno, termin „funkcionalna grupa“ označava grupu atoma koja može da reaguje sa drugim funkcionalnim grupama. Funkcionalne grupe obuhvataju sledeće: karboksilnu (-(C=O)OH), primarnu i sekundarnu amino (-NH2, -NH-), maleimid, tiol (-SH), sulfonsku (-(O=S=O)OH), karbonatnu, karbamatnu (-O(C=O)N<), hidroksi (-OH), aldehidnu (-(C=O)H), keto (-(C=O)-), hidrazinsku (>N-N<), izocijanatnu, izotiocijanatnu, fosfatnu (-O(P=O)OHOH), fosfonske (-O(P=O)OHH), haloacetilnu, alkil halid, akriliol, aril fluorid, hidroksil-amin, disulfid, vinil sulfon, vinil keton, diazoalkan, oksiran, i aziridin.
[0030] U značenju koje je ovde primenjeno, termin „komponenta“ označava neki deo molekula, kojem nedostaje najmanje jedan atom u odnosu na odgovarajući reagens. Ako, na primer, reagens formule „H-X-H“ reaguje sa drugim reagensom i postane deo reakcionog proizvoda, onda komponenta reakcionog proizvoda ima formulu „H-X-“ ili „-X-“, gde svako „-“ označava dodatak naredne komponente. Dakle, biološki aktivna komponenta oslobađa se iz pro-leka u formi leka.
[0031] Ukoliko je neka sekvenca ili hemijska struktura grupe atoma, povezana sa dve komponente ili je umetnuta unutar komponente, smatraće se da navedena sekvenca ili hemijska struktura mogu biti vezane sa ostale dve komponente u bilo kojoj orijentaciji, ukoliko nije eksplicitno drugačije naznačeno. Na primer, komponenta “-C(O)N(R)-“ može biti povezana sa dve komponente ili može biti umetnuta unutar komponente, bilo kao “-C(O)N(R)- “ ili kao “N(R)C(O)“. Slično ovome, komponenta
može biti povezana sa dve komponente ili može biti umetnuta unutar komponente, bilo kao
ili kao,
[0032] U slučaju da jedinjenje saglasno formuli (IV) sadrži jednu ili više kiselih ili baznih grupa, pronalazak takođe obuhvata njihove odgovarajuće farmaceutske ili toksikološki prihvatljive soli, konkretno, njihove farmaceutski primenjive soli. Stoga, jedinjenja formule (IV) koja sadrže kisele funkcionalne grupe mogu se primeniti prema predmetnom pronalasku, na primer, kao soli alkalnih metala, alkalnih zemljanih metala ili amonijumove soli. Konkretni primeri ovih soli obuhvataju natrijumove soli, kalijumove soli, kalcijumove soli, magnezijumove soli, ili soli amonijaka, soli sa organskim aminima, kao što su, na primer, etilenamin, etanolamin, trietanolamin ili amino kiselinama. Jedinjenja formule (IV) koja sadrže jednu ili više baznih grupa, odnosno, grupa koje se mogu protonovati, takođe mogu biti prisutne i primeniti se u skladu sa pronalaskom, u formi adicionih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama. Primeri pogodnih kiselina obuhvataju hlorovodoničnu, bromovodoničnu, fosfornu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, naftalen-disolfonsku kiselinu, oksalnu kiselinu, sirćetnu kiselinu, vinsku kiselinu, mlečnu kiselinu, salicilnu kiselinu, bonzojevu kiselinu, mravlju kiselinu, propionsku kiselinu, pivalinsku kiselinu, dietil-sirćetnu kiselinu, malonsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, pimelinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, maleinsku kiselinu, jabučnu kiselinu, sulfaminsku kiselinu, fenilpropionsku kiselinu, glukonsku kiselinu, aksorbinsku kiselinu, izonikotinsku kiselinu, limunsku kiselinu, adipinsku kiselinu, i druge kiseline poznate stručnjacima. Drugi postupci konvertovanja baznih grupa u katjonske, kao što je alkilacija amino grupe do pozitivno naelektrisane amonijum grupe i odgovarajuće soli, poznata je stručnjacima u stanju tehnike. Ako jedinjenje formule (IV) sadrži i kisele i bazne grupe u molekulu, pronalazak takođe obezbeđuje, uz pomenute soli, unutrašnje soli ili betaine (cviterjone). Odgovarajuće soli saglasno formuli (IV) mogu se dobiti uobičajenim postupcima koji su poznati stručnjacima u stanju tehnike, na primer, u reakciji sa organskim i neorganskim kiselinama i bazama u rastvaraču ili disperzantu, ili anjonskom razmenom ili katjonskom razmenom sa drugim solima. Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje sve soli jedinjenja formule (IV), koje, zahvaljujući slaboj fiziološkoj kompatibilnosti, nisu neposredno pogodne za primenu u farmaceuticima, ali koje se mogu koristiti, kao intermedijeri, na primer, u hemijskim reakcijama ili kao polazni materijal za pripremu farmaceutski prihvatljivih soli.
[0033] Izraz „farmaceutski prihvatljiv“ odnosi se na ono što je odobreno od strane regulatornih agencija, kao što su EMA (Evropa), i/ili FDA (SAD) i/ili od drugih nacionalnih regulatornih agencija, za primenu kod životinja, i poželjno kod čoveka.
[0034] U značenju koje je ovde primenjeno, termin „polimer“ označava molekul koji sadrži ponavljajuće strukturne jedinice, odnosno, monomere, povezane hemijskim vezama u linearnu, cirkularnu, razgranatu unakrsnu i dendromerno povezanu strukturu ili njihove kombinacije, koje mogu biti sintetskog, biološkog ili kombinovanog porekla. Termin polimer podrazumeva i jednu ili više hemijskih grupa i/ili komponentu/komponente, kao što je jedna ili više funkcionalnih grupa. Poželjno, solubilni polimer ima molekulsku težinu od najmanje 0.5 kDa, na primer, molekulsku težinu od najmanje 1 kDa, molekulsku težinu od najmanje 2 kDa, molekulsku težinu od najmanje 3 kDa ili molekulsku težinu od najmanje 5 kDa. Ukoliko je polimer solubilan, poželjno je da ima molekulsku težinu od najviše 1000 kDa, kao što je najviše 750 kDa, ili kao što je najviše 500 kDa, na primer, najviše 300 kDa, ili najviše 200 kDa, ili najviše 100 kDa. Za nerastvorne polimere, kao što su unakrsno povezani hidrogelovi, ne može se navesti smisleni opseg molekulskih težina.
[0035] U značenju koje je ovde primenjeno, termin „polimerni“ označava reagens ili komponentu koja sadrži jedan ili više polimera.
[0036] Stručnjacima je poznato da proizvodi polimerizacije nemaju istu molekulsku težinu, već ispoljavaju distribuciju molekulskih težina. Konsekvetno, opsezi molekulskih težina, molekulske težine, opsezi broja monomera u polimeru, i brojevi monomera u polimeru, odnose se na prosečne vrednosti molekulskih težina i prosečan broj monomera. U značenju koje je ovde primenjeno, termin „prosečna molekulska težina“ označava običnu aritmetičku sredinu molekulskih težina pojedinačnih polimera.
[0037] U značenju koje je ovde primenjeno, izraz „na bazi PEG koji sadrži najmanje X% PEG“ u odnosu na komponentu ili reagens, znači da komponenta sadrži najmanje X% (tež./tež.) jedinica etilen-glikola (-CH2CH2O-), gde jedinice etilen-glikola mogu biti aranžirane u bloku, ili naizmenično ili nasumično distribuirane unutar komponente ili reagensa, i poželjno je da su sve jedinice etilen-glikola u sastavu komponente ili reagensa prisutne u bloku; preostali težinski procenti unutar komponente ili reagensa na bazi PEG poželjno su izabrani među sledećim komponentama i vezama:
• C1-50alkil, C2-50alkenil, C2-50alkinil, C3-10cikloalkil, 3- do 10-člani heterociklil, 8- do 11-člani heterobiciklil, fenil, naftil, indenil, indanil, i tetralinil; i
• Veze izabrane iz grupe koja obuhvata
gde
isprekidane linije označavaju vezivanje za ostatak komponente ili reagensa, i
R i R<a>su, nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od H, metila, etila, propila, butila, pentila i heksila.
[0038] Termin „supstituisan“, u značenju koje je ovde primenjeno, označava da je jedan ili više H atoma u molekulu ili u komponenti, zamenjeno različitim atomima ili grupama atoma, koji se označavaju terminom „supstituent“.
[0039] Poželjno, jedan ili više dodatnih opcionih supstituenata izabrani su nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od halogena, -CN, -COOR<x1>, -OR<x1>, -C(O)R<x1>, -C(O)N(R<x1>R<x1a>), -S(O)2N(R<x1>R<x1a>), -S(O)N(R<x1>R<x1a>), -S(O)2R<x1>, -S(O)R<x1>, -N(R<x1>)S(O)2N(R<x1a>R<x1b>), -SR<x1>, -N(R<x1>R<x1a>), -NO2, -OC(O)R<x1>, -N(R<x1>)C(O)R<x1a>, -N(R<x1>)S(O)2R<x1a>, -N(R<x1>)S(O)R<x1a>, -N(R<x1>)C(O)OR<x1a>, -N(R<x1>)C(O)N(R<x1a>R<x1b>), -OC(O)N(R<x1>R<x1a>), -T<0>, C1-50alkila, C2-50alkenila, i C2-50alkinila; gde su -T<0>, C1-50alkil, C2-50alkenil, i C2-50alkinil opciono supstituisani jednim ili više R<x2>, koji su isti ili se razlikuju i gde su C1-50alkil, C2-50alkenil, i C2-50alkinil opciono prekinuti jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od -T<0>-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<x3>)-, -S(O)2N(R<x3>)-, -
1
S(O)N(R<x3>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<x3>)S(O)2N(R<x3a>)-, -S-, -N(R<x3>)-, -OC(OR<x3>)(R<x3a>)-, -N(R<x3>)C(O)N(R<x3a>)-, i -OC(O)N(R<x3>)-;
R<x1>, R<x1a>, R<x1b>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, -T<0>, C1-50alkila, C2-50alkenila, i C2-50alkinila; gde su -T<0>, C1-50alkil, C2-50alkenil, i C2-50alkinil opciono supstituisani jednom ili više R<x2>, koji su isti ili se razlikuju, i gde su C1-50alkil, C2-50alkenil, i C2-50alkinil opciono prekinuti jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od -T<0>-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<x3>)-, -S(O)2N(R<x3>)-, -S(O)N(R<x3>)-; -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<x3>)S(O)2N(R<x3a>)-, -S-, -N(R<x3>)-, -OC(OR<x3>)(R<x3a>)-, -N(R<x3>)C(O)N(R<x3a>)- i -OC(O)N(R<x3>)-; svaki T<0>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3-10cikloalkila, 3- do 10-članog heterociklila, i 8- do 11-članog heterobiciklila; gde je svaki T<0>nezavisno, opciono supstituisan jednim ili više R<x2>, koji su isti ili se razlikuju; svaki R<x2>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, -CN, okso (=O), -COOR<x4>, -OR<x4>, -C(O)R<x4>, -C(O)N(R<x4>R<x4a>), -S(O)2N(R<x4>R<x4a>), -S(O)N(R<x4>R<x4a>), -S(O)2R<x4>, -S(O)R<x4>, -N(R<x4>)S(O)2N(R<x4a>R<x4b>), -SR<x4>, -N(R<x4>R<x4a>), -NO2, -OC(O)R<x4>, -N(R<x4>)C(O)R<x4a>, -N(R<x4>)S(O)2R<x4a>, -N(R<x4>)S(O)R<x4a>, -N(R<x4>)C(O)OR<x4a>, -N(R<x4>)C(O)N(R<x4a>R<x4b>), -OC(O)N(R<x4>R<x4a>), i C1-6alkila; gde je C1-6alkil opciono supstituisan jednim ili više atoma halogena, koji su isti ili se razlikuju;
svaki R<x3>, R<x3a>, R<x4>, R<x4a>, R<x4b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od -H i C1-6alkila; gde je C1-6alkil opciono supstituisan jednim ili više halogena, koji mogu biti isti ili različiti.
[0040] Poželjnije, jedan ili više dodatnih opcionih supstituenata su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, -CN, -COOR<x1>, -OR<x1>, -C(O)R<x1>, -C(O)N(R<x1>R<x1a>), -S(O)2N(R<x1>R<x1a>), -S(O)N(R<x1>R<x1a>), -S(O)2R<x1>, -S(O)R<x1>, -N(R<x1>)S(O)2N(R<x1a>R<x1b>), -SR<x1>, -N(R<x1>R<x1a>), -NO2, -OC(O)R<x1>, -N(R<x1>)C(O)R<x1a>, -N(R<x1>)S(O)2R<x1a>, -N(R<x1>)S(O)R<x1a>, -N(R<x1>)C(O)OR<x1a>, -N(R<x1>)C(O)N(R<x1a>R<x1b>), -OC(O)N(R<x1>R<x1a>), -T<0>, C1-10alkila, C2-10alkenila, i C2-10alkinila; gde su -T<0>, C1-10alkil, C2-10alkenil, i C2-10alkinil opciono supstituisani jednim ili više R<x2>, koje su iste ili se razlikuju, i gde su C1-10alkil, C2-10alkenil, i C2-10alkinil opciono prekinuti jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od -T<0>-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<x3>)-, -S(O)2N(R<x3>)-, -S(O)N(R<x3>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<x3>)S(O)2N(R<x3a>)-, -S-, -N(R<x3>)-, -OC(OR<x3>)(R<x3a>)-,c-N(R<x3>)C(O)N(R<x3a>)-, i -OC(O)N(R<x3>)-;
svaki R<x1>, R<x1a>, R<x1b>, R<x3>, R<x3a>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od -H, halogena, C1-6alkila, C2-6alkenila, i C2-6alkinila;
svaki T<0>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3-10cikloalkila, 3- do 10-članog heterociklila, i 8- do 11-članog heterobiciklila; gde je svaki T<0>nezavisno opciono supstituisan jednim ili više R<x2>, koji mogu biti isti ili se razlikovati;
svaki R<x2>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, -CN, okso (=O), -COOR<x4>, -OR<x4>, -C(O)R<x4>, -C(O)N(R<x4>R<x4a>), -S(O)2N(R<x4>R<x4a>), -S(O)N(R<x4>R<x4a>), -S(O)2R<x4>, -S(O)R<x4>, -N(R<x4>)S(O)2N(R<x4a>R<x4b>), -SR<x4>, -N(R<x4>R<x4a>), -NO2, -OC(O)R<x4>, -N(R<x4>)C(O)R<x4a>, -N(R<x4>)S(O)2R<x4a>, -N(R<x4>)S(O)R<x4a>, -N(R<x4>)C(O)OR<x4a>, -N(R<x4>)C(O)N(R<x4a>R<x4b>), -OC(O)N(R<x4>R<x4a>), i C1-6alkila; gde je C1-6alkil opciono supstituisan jednim ili više halogena, koji mogu biti isti ili različiti;
svaki R<x4>, R<x4a>, R<x4b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od -H, halogena, C1-6alkila, C2-6alkenila, i C2-6alkinila;
[0041] Još poželjnije, jedan ili više dodatnih opcionih supstituenata su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, -CN, -COOR<x1>, -OR<x1>, -C(O)R<x1>, -C(O)N(R<x1>R<x1a>), -S(O)2N(R<x1>R<x1a>), -S(O)N(R<x1>R<x1a>), -S(O)2R<x1>, -S(O)R<x1>, -N(R<x1>)S(O)2N(R<x1a>R<x1b>), -SR<x1>, -N(R<x1>R<x1a>), -NO2, -OC(O)R<x1>, -N(R<x1>)C(O)R<x1a>, -N(R<x1>)S(O)2R<x1a>, -N(R<x1>)S(O)R<x1a>, -N(R<x1>)C(O)OR<x1a>, -N(R<x1>)C(O)N(R<x1a>R<x1b>), -OC(O)N(R<x1>R<x1a>), -T<0>, C1-6alkila, C2-6alkenila, i C2-6alkinila; gde su -T<0>, C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil opciono supstituisani jednim ili više R<x2>, koji su isti ili se razlikuju i gde su C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil opciono prekinuti jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od -T<0>-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<x3>)-, -S(O)2N(R<x3>)-, -S(O)N(R<x3>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<x3>)S(O)2N(R<x3a>)-, -S-, -N(R<x3>)-, -OC(OR<x3>)(R<x3a>)-, -N(R<x3>)C(O)N(R<x3a>)-, i -OC(O)N(R<x3>)-;
svaki od R<x1>, R<x1a>, R<x1b>, R<x2>, R<x3>, R<x3a>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od -H, halogena, C1-6alkala, C2-6alkenila, i C2-6alkinila;
svaki T<0>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3-10cikloalkila, 3- do 10-članog heterociklila, i 8- do 11-članog heterobiciklila; gde je svako T<0>nezavisno, opciono supstituisano jednim ili više R<x2>, koji su isti ili se razlikuju.
[0042] Poželjno je da je najviše 6 -H atoma opciono supstituisanog molekula ili komponente nezavisno zamenjeno nekim supstituentom, na primer 5 -H atoma je nezavisno zamenjeno supstituentom, 4 -H atoma su nezavisno zamenjena supstituentom, 3 -H atoma su nezavisno zamenjena supstituentom, 2 -H atoma su nezavisno zamenjena supstituentom ili 1 -H atom je zamenjen supstituentom.
[0043] Termin „odstojnik“ u značenju koje je ovde primenjeno, poželjno se odnosi na komponentu izabranu iz grupe koja se sastoji od -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<z1>)-, -S(O)2N(R<z1>)-, -S(O)N(R<z1>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<z1>)S(O)2N(R<z1a>)-, -S-, -N(R<z1>)-, -OC(OR<z1>)(R<z1a>)-, -N(R<z1>)C(O)N(R<z1a>)-, -OC(O)N(R<z1>)-, C1-50alkila, C2-50alkenila, i C2-50alkinila; gde su -T-, C1-50alkil, C2-50alkenil, i C2-50alkinil opciono supstituisani jednim ili više R<z2>, koji su isti ili se razlikuju, i gde su C1-50alkil, C2-50alkenil, i C2-50alkinil opciono prekinuti jednom ili više grupa koje su izabrane iz grupe koja se sastoji od -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<z3>)-, -S(O)2N(R<z3>)-, -S(O)N(R<z3>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<z3>)S(O)2N(R<z3a>)-, -S-, -N(R<z3>)-, -OC(OR<z3>)(R<z3a>)-, -N(R<z3>)C(O)N(R<z3a>)-, i -OC(O)N(R<z3>)-;
R<z1>i R<z1a>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, -T, C1-50alkila, C2-50alkenila, i C2-50alkinila; gde su -T, C1-50alkil, C2-50alkenil, i C2-50alkinil opciono supstituisani jednim ili više R<z2>, koji su isti ili se razlikuju i gde su C1-50alkil, C2-50alkenil, i C2-50alkinil opciono prekinuti jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<z4>)-, -S(O)2N(R<z4>)-, -S(O)N(R<z4>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<z4>)S(O)2N(R<z4a>)-, -S-, -N(R<z4>)-, -OC(OR<z4>)(R<z4a>)-, -N(R<z4>)C(O)N(R<z4a>)-, i -OC(O)N(R<z4>)-; svako T je nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od fenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3-10cikloalkila, 3- do 10-članog heterociklila, 8- do 11-članog heterobiciklila, 8-do 30-članog karbopoliciklila, i 8- do 30-članog heteropoliciklila; gde je T nezavisno opciono supstituisano jednim ili više R<z2>, koji su isti ili se razlikuju;
svaki R<z2>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, -CN, okso (=O), -COOR<z5>, -OR<z5>, -C(O)R<z5>, -C(O)N(R<z5>R<z5a>), -S(O)2N(R<z5>R<z5a>), -S(O)N(R<z5>R<z5a>), -S(O)2R<z5>, -S(O)R<z5>, -N(R<z5>)S(O)2N(R<z5a>R<z5b>), -SR<z5>, -N(R<z5>R<z5a>), -NO2, -OC(O)R<z5>, -N(R<z5>)C(O)R<z5a>, -N(R<z5>)S(O)2R<z5a>, -N(R<z5>)S(O)R<z5a>, -N(R<z5>)C(O)OR<z5a>, -N(R<z5>)C(O)N(R<z5a>R<z5b>), -OC(O)N(R<z5>R<z5a>), i C1-6alkila; gde je C1-6alkil opciono supstituisan jednim ili više atoma halogena, koji su isti ili se razlikuju;
svaki R<z3>, R<z3a>, R<z4>, R<z4a>, R<z5>, R<z5a>i R<z5b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od -H, i C1-6alkila; gde je C1-6alkil opciono supstituisan jednim ili više atoma halogena, koji su isti ili se razlikuju.
[0044] Poželjnije, termin „odstojnik“ označava komponentu izabranu iz grupe koja se sastoji od -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<z1>)-, -S(O)2N(R<z1>)-, -S(O)N(R<z1>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<z1>)S(O)2N(R<z1a>)-, -S-, -N(R<z1>)-, -OC(OR<z1>)(R<z1a>)-, -N(R<z1>)C(O)N(R<z1a>)-, -OC(O)N(R<z1>)-,
1
C1-50alkila, C2-50alkenila, i C2-50alkinila; gde su -T-, C1-50alkil, C2-50alkenil, i C2-50alkinil opciono supstituisani jednim ili više R<z2>, koji su isti ili se razlikuju, gde su C1-50alkil, C2-50alkenil, i C2-50alkinil opciono prekinuti jednom ili više grupa koje su izabrane iz grupe koja se sastoji od -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<z3>)-, -S(O)2N(R<z3>)-, -S(O)N(R<z3>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<z3>)S(O)2N(R<z3a>)-, -S-, -N(R<z3>)-, -OC(OR<z3>)(R<z3a>)-, -N(R<z3>)C(O)N(R<z3a>)-, i -OC(O)N(R<z3>)-;
R<z1>i R<z1a>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, -T, C1-50alkila, C2-50alkenila, i C2-50alkinila; gde su -T, C1-50alkil, C2-50alkenil, i C2-50alkinil su opciono supstituisani jednim ili više R<z2>, koji su isti ili se razlikuju, i gde su C1-50alkil, C2-50alkenil, i C2-50alkinil opciono prekinuti jednom ili više grupa koje su izabrane iz grupe koja se sastoji od -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<z4>)-, -S(O)2N(R<z4>)-, -S(O)N(R<z4>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<z4>)S(O)2N(R<z4a>)-, -S-, -N(R<z4>)-, -OC(OR<z4>)(R<z4a>)-, -N(R<z4>)C(O)N(R<z4a>)-, i -OC(O)N(R<z4>)-; svaki T je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3-10cikloalkila, 3- do 10-članog heterociklila, 8- do 11-članog heterobicklila, 8-do 30-članog karbopoliciklila, i 8- do 30-članog heteropoliciklila; gde je svako T nezavisno opciono supstituisano jednim ili više R<z2>, koji su isti ili se razlikuju;
svaki R<z2>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, -CN, okso (=O), -COOR<z5>, -OR<z5>, -C(O)R<z5>, -C(O)N(R<z5>R<z5a>), -S(O)2N(R<z5>R<z5a>), -S(O)N(R<z5>R<z5a>), -S(O)2R<z5>, -S(O)R<z5>, -N(R<z5>)S(O)2N(R<z5a>R<z5b>), -S<Rz5>, -N(R<z5>R<z5a>), -NO2, -OC(O)R<z5>, -N(R<z5>)C(O)R<z5a>, -N(R<z5>)S(O)2R<z5a>, -N(R<z5>)S(O)R<z5a>, -N(R<z5>)C(O)OR<z5a>, -N(R<z5>)C(O)N(R<z5a>R<z5b>), -OC(O)N(R<z5>R<z5a>), i C1-6alkil; gde je C1-6alkil opciono supstituisan jednim ili više atoma halogena, koji su isti ili se razlikuju; i
svaki R<z3>, R<z3a>, R<z4>, R<z4a>, R<z5>, R<z5a>i R<z5b>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, i C1-6 alkila, gde je C1-6alkil opciono supstituisan jednim ili više atoma halogena, koji su isti ili se razlikuju.
[0045] Još poželjnije, termin „odstojnik“ označava komponentu izabranu iz grupe koja se sastoji od -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<z1>)-, -S(O)2N(R<z1>)-, -S(O)N(R<z1>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<z1>)S(O)2N(R<z1a>)-, -S-, -N(R<z1>)-, -OC(OR<z1>)(R<z1a>)-, -N(R<z1>)C(O)N(R<z1a>)-, -OC(O)N(R<z1>)-, C1-50alkila, C2-50alkenila, i C2-50alkinila; gde su -T-, C1-20alkil, C2-20alkenil, i C2-20alkinil opciono supstituisani jednim ili više R<z2>, koji su isti ili se razlikuju i gde su C1-20alkil, C2-20alkenil, i C2-20alkinil opciono prekinuti jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<z3>)-, -S(O)2N(R<z3>)-, -S(O)N(R<z3>)-, S(O)2, -S(O)-, -N(Rz3)S(O)2N(R<z3a>)-, -S-, -N(R<z3>)-, -OC(OR<z3>)(R<z3a>)-, -N(R<z3>)C(O)N(R<z3a>)-, i -OC(O)N(R<z3>)-;
R<z1>i R<z1a>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, -T, C1-10alkila, C2-10alkenila, i C2-10alkinila;
svako T je nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od fenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3-10cikloalkila, 3- do 10-članog heterociclila, 8- do 11-članog heterobiciklila, 8-do 30-članog karbopoliciklila, i 8- do 30-članog heteropoliciklila;
svaki R<z2>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, i C1-6alkila; i
svaki R<z3>, R<z3a>, R<z4>, R<z4a>, R<z5>, R<z5a>i R<z5b>je nezavisno jedan od drugog izabran iz grupe koja se sastoji od -H, i C1-6alkila; gde je C1-6alkil opciono supstituisan jednim ili više atoma halogena, koji su isti ili se razlikuju.
[0046] Termin „prekinut“ označava ugrađivanje grupe atoma između dva ugljenikova atoma unutar komponente, ili ugrađivanje grupe atoma između ugljenikovog i vodonikov atoma, ukoliko se grupa ugrađuje na nekom od krajeva komponente. Podrazumeva se da kada je komponenta prekinuta grupom atoma na jednom svom kraju i kada je prekinuta komponenta povezana za drugu komponentu, da ubačena grupa atoma takođe može biti ubačena na mestu između poslednjeg atoma te komponente i prvog atoma sledeće komponente.
[0047] U značenju koje je ovde primenjeno, termin alkil“, zajedno ili u kombinaciji, označava linearnu li razgranatu alkil komponentu sastavljenu od 1 do 4 atoma ugljenika. Ako se nalazi na kraju molekula, primeri linearnih ili razgranatih C1-4alkila su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil i terc-butil. Kada se dve komponente molekula povezane posredstvom C1-4alkila, onda su primeri takvih C1-4alkil grupa -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -C(CH3)2-. Svaki atom vodonika na ugljeniku C1-4alkila može biti opciono zamenjen supstituentom, kao što je prethodno opisano. Opciono, C1-4alkil može biti prekinut jednom ili više komponenti, kao što će biti kasnije opisano.
[0048] U značenju koje je ovde primenjeno, termin alkil“, sam ili u kombinaciji, označava linearnu ili razgranatu alkilnu komponentu sa 1 do 6 atoma ugljenika. Kada se nalazi na kraju molekula, primeri ovih linearnih ili razgranatih C1-6alkilnih grupa su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, 2-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, n-heksil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil i 3,3-dimetilpropil. Kada su dve komponente molekula povezane preko C1-6alkilne grupe, onda su primeri ovakvih C1-6alkil grupa -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-i -C(CH3)2-. Svaki atom vodonika na ugljenikovom atomu C1-6može biti opciono zamenjen
1
supstituentom, kao što je prethodno definisano. Opciono, C1-6alkil može biti prekinut jednom ili više komponenti, koje će biti navedene kasnije.
[0049] Saglasno prethodnom, „C1-10alkil“, „C1-20alkil“ ili „C1-50alkil“ označava neki alkilni lanac sa 1 do 10, 1 do 20, odnosno, 1 do 50 atoma ugljenika, u kojima svaki atom vodonika na C1-10, C1-20ili C1-50ugljeniku, može biti opciono zamenjen nekim supstituentom, kao što je prethodno navedeno. Opciono, C1-10ili C1-50alkil može biti prekinut jednom ili više komponenti, kao što će biti kasnije navedeno.
[0050] U značenju kako je ovde primenjeno, termin „C2-6alkenil“, sam ili u kombinaciji, označava linearnu ili razgranatu ugljovodoničnu komponentu, koji sadrži najmanje jednu dvogubu vezu između atoma ugljenika i 2 do 6 atoma ugljenika. Ako se nalazi na kraju molekula, primeri ovih alkenila su -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, -CH=CHCH2-CH3i -CH=CH-CH=CH2. Kada se dve komponente molekula povezane preko C2-6alkenil grupe, onda je primer takvog C2-6alkenila, -CH=CH-. Svaki od atoma vodonika u sastavu C2-6alkenil komponente može biti opciono zamenjen supstituentom, kao što je prethodno definisano. Opciono, C2-6alkenil može biti prekinut jednom ili više komponenti koje će biti navedene.
[0051] Saglasno prethodnom, termini „C2-10alkenil“, „C2-20alkenil“ ili „C2-50alkenil“ zajedno ili u kombinaciji, označavaju linearnu ili razgranatu ugljovodoničnu komponentu koja sadrži najmanje jednu dvogubu vezu između dva atoma ugljenika i sastoji se od 2 do 10, 2 do 20 ili 2 do 50 atoma ugljenika. Svaki atom vodonika u C2-10alkenil, C2-20alkenil ili C2-50alkenil grupi može biti opciono zamenjen supstituentom kao što je prethodno definisano. Opciono, C2-10alkenil, C2-20alkenil ili C2-50alkenil mogu biti prekinuti jednom ili više komponenti, koje će biti navedene.
[0052] U značenju koje je ovde primenjeno, termin „C2-6alkinil“, zajedno ili u kombinaciji, označava linearnu ili razgranatu ugljovodoničnu komponentu koja sadrži najmanje jednu dvogubu vezu između ugljenikovih atoma, i 2 do 6 atoma ugljenika. Kada se nalazi na kraju molekula, primeri su -C≡CH, -CH2-C≡CH, CH2-CH2-C≡CH i CH2-C≡C-CH3. Kada su dve komponente molekula povezane ovom alkinil grupom, primer je -C≡C-. Svaki atom vodonika u sastavu C2-6alkinil grupe može biti opciono zamenjen supstituentom, kao što je prethodno navedeno. Opciono, može biti prisutna jedna ili više dvogubih veza. Opciono, C2-6alkinil može biti prekinut jednom ili više komponenti, koje će biti navedene.
[0053] Saglasno prethodnom, u značenju kako je ovde primenjeno, termin „C2-10alkinil“, „C2-
20alkinil“ i „C2-50alkinil“, sam ili u kombinaciji, označava linearnu ili razgranatu
1
ugljovodoničnu komponentu koja poseduje najmanje jednu trogubu vezu između atoma ugljenika i 2 do 10, 2 do 20, odnosno, 2 do 50 atoma ugljenika. Svaki atom vodonika na ugljenikovom atomu C2-10alkinil, C2-20alkinil ili C2-50alkinil grupe može biti opciono zamenjen nekim supstituentom, kao što je prethodno navedeno. Opciono, moguća je jedna ili više dvogubih veza. Opciono, C2-10alkinil, C2-20alkinil ili C2-50alkinil mogu biti prekinuti jednom ili više komponenti, kao što će biti navedeno kasnije.
[0054] Kao što je prethodno pomenuto, C1-4alkil, C1-6alkil, C1-10alkil, C1-20alkil, C1-50alkil, C2-6alkenil, C2-10alkenil, C2-20alkenil, C2-50alkenil, C2-6alkinil, C2-10alkinil, C2-20alkenil ili C2-50alkinil mogu biti opciono prekinuti jednom ili više narednih komponenti:
gde
isprekidane linije označavaju vezivanje za ostatak komponente ili reagensa; i
R i R<a>su nezavisno jedan od drugog, izabrani iz grupe koja se sastoji od H, metila, etila, propila, butila, pentila i heksila.
[0055] U značenju koje je ovde primenjeno, termin „C3-10cikloalkil“ označava neki ciklični alkil lanac sa 3 do 10 atoma ugljenika, koji može biti zasićen ili nezasićen, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil ili ciklodecil. Svaki atom vodonika na ugljenikovom atomu C3-10cikloalkila može biti zamenjen nekim supstituentom, kao što je prethodno opisano. Termin cikloalkil“ takođe obuhvata povezane biciklile, kao što su norbornan ili norbornen.
[0056] Termin „8- do 30-čalni karbopoliciklil“ ili „8- do 30-člani karbopolicikl“ označava cikličnu komponentu sa dva ili više prstena sa 8 do 30 atoma u prstenu, pri čemu dva susedna prstena dele najmanje jedan atom, a koji može da sadrži maksimalan broj dvogubih veza (aromatični ili ne-aromatični prsten, koji je potpuno ili delimično nezasićen). Poželjno, 8- do
1
30-člani karbopoliciklil označava cikličnu komponentu sa dva, tri, četiri ili pet prstenova, poželjnije, sa dva, tri ili četiri prstena.
[0057] U značenju koje je ovde primenjeno, termin „3- do 10-člani heterociklil“ ili „3- do 10-člani heterociklil“ označava prsten sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 atoma u prstenu, koji može da sadrži maksimalan broj dvogubih veza (aromatični ili nearomatični prsten, koji je potpuno ili delimično nezasićen), gde je najmanje jedan atom prstena, a maksimalno 4 atoma prstena zamenjeno nekim heteroatomom izabranim iz grupe koja se sastoji od sumpora (uključujući -S(O)-, -S(O)2-), kiseonika i azota (uključujući =N(O)-), i gde je prsten povezan sa ostatkom molekula preko atoma ugljenika ili azota. Primeri 3- do 10-članih heterociklila obuhvataju aziridin, oksiran, tiiran, azirin, oksiren, tiiren, azetidin, oksetan, tietan, furan, tiofen, pirol, pirolin, imidazol, imidazolin, pirazol, pirazolin, oksazol, oksazolin, izoksazol, izoksazolin, tiazol, tiazolin, izotiazol, izotiazolin, tiadiazol, tiadiazolin, tetrahidrofuran, tetrahidrotiofen, pirolidin, imidazolidin, pirazolidin, oksazolidin, izoksazolidin, tiazolidin, izotiazolidin, tiadiazolidin, sulfolan, piran, dihidropiran, tetrahidropiran, imidazolidin, piridin, piridazin, pirazin, pirimidin, piperazin, piperidin, morfolin, tetrazol, triazol, triazolidin, tetrazolidin, diazepan, azepin i homopiperazin. Svaki atom vodonika u sastavu 3- do 10-članog heterociklila ili 3- do 10-člane heterociklične grupe može biti supstituisan, kao što će biti navedeno.
[0058] U značenju koje je ovde primenjeno, termin „8- do 11-člani heterobiciklil“ ili „8- do 11-člani heterobicikl“ označava neku heterocikličnu komponentu sa dva prstena sa 8 do 11 atoma u prstenu, gde je najmanje jedan atom zajednički atom oba prstena i koji može da sadrži maksimalan broj dvogubih veza (aromatičan i nearomatičan prsten, koji je potpuno, parcijalno i nezasićen), gde je najmanje jedan i najviše 6 atoma prstena zamenjeno nekim heteroatomom izabranim iz grupe koja se sastoji od sumpora (uključujući -S(O)-, -S(O)2-), kiseonika ili azota (uključujući =N(O)-), gde je prsten povezan sa ostatkom molekula preko atoma ugljenika ili azota. Primeri 8- do 11-članih heterobiciklila su indol, indolin, benzofuran, benzotiofen, benzoksazol, benzisoksazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzimidazol, benzimidazolin, kvinolin, kvinazolin, dihidrokvinazolin, kvinolin, dihidrokvinolin, tetrahidrokvinolin, dekahidrokvinolin, izokvinolin, dekahidroizokvinolin, tetrahidroizokvinolin, dihidroizokvinolin, benzazepin, purin i pteridin. Termin „8- do 11-člani heterobiciklil“ takođe obuhvata spiro-strukture sastavljene od dva prstena, kao što je 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan ili povezane heterociklične prstenove, kao što je 8-azabiciklo[3.2.1]oktan. Svaki atom vodonika u 8- do 11-članom heterobicikličnom prstenu ili 8-
1
do 11-članom heterobicikličnom prstenu može biti zamenjen nekim supstituentom, kao što će biti navedeno.
[0059] Slično tome, termin „8- do 30-člani heteropoliciklil“ ili „8- do 30-člani heteropolicikl“ označava neku heterocikličnu komponentu sa više od dva prstena i sa 8 do 30 atoma u prstenu, poželjno sa tri, četiri ili pet prstenova, gde dva susedna prstena dele najmanje jedan zajednički atom, i koji može da sadrži maksimalan broj dvogubih veza (aromatičan ili nearomatičan prsten, koji je potpuno, delimično zasićen ili nezasićen), gde je najmanje jedan atom prstena i najviše 10 atoma prstena zamenjeno heteroatomom izabranim iz grupe koja sadrži sumpor (uključujući -S(O)-, -S(O)2-), kiseonik i azot (uključujući =N(O)-) i gde je prsten povezan sa ostatkom molekula preko atoma ugljenika ili azota.
[0060] U značenju koje je ovde primenjeno, „halogen“ označava fluor, hlor, brom ili jod. Načelno je poželjno da je halogen fluor ili hlor.
[0061] Uopšteno, termin „sadrži“ ili „uključuje“ takođe obuhvata termine „sastoji se od“ ili „koji se sastoji od“.
[0062] Jedinjenje predmetnog pronalaska ima formulu (IV)
u kojoj
-D predstavlja hGH komponentu povezanu sa ostatkom molekula preko amino funkcionalne grupe; i
p1, p2, p3, p4 su nezavisno ceo broj u opsegu od 210 do 240 i poželjno od 220 do 240.
[0063] - D iz formule (IV) povezano je sa ostatkom molekula preko amino grupe bočnog lanca lizina.
1
[0064] Naredni aspekt predmetnog pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži najmanje jedno jedinjenje formule (IV) i najmanje jedan ekscipijens.
[0065] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska formulacija je tečna formulacija koja sadrži najmanje jedno jedinjenje formule (IV) i najmanje jedan ekscipijens.
[0066] Poželjno, ovakva tečna formulacija sadrži od 3 do 300 mg/mL jedinjenja formule (IV) (što odgovara količini od 1 do 100 mg hGH ekvivalenata/mL). Poželjnije, tečna formulacija sadrži od 9 do 150 mg/mL jedinjenja formule (IV) (što odgovara količini od 3 do 50 mg hGH ekvivalenata/mL). Još je poželjnije da tečna formulacija sadrži od 15 do 120 mg/mL jedinjenja formule (IV) (što odgovara količini od 5 do 40 mg hGH ekvivalenata/mL). Još je poželjnije da tečna formulacija sadrži od 30 do 45 mg/mL jedinjenja formule (IV) (što odgovara količini od 10 do 15 mg hGH ekvivalenata/mL) i jednako poželjno, tečna formulacija sadrži od 75 do 105 mg/mL jedinjenja formule (IV) (što odgovara količini od 25 do 30 mg hGH ekvivalenata/mL). U posebno poželjnom primeru izvođenja, tečna formulacija sadrži 42 ili 84 mg/mL jedinjenja formule (IV) (što odgovara 14 ili 28 mg hGH ekvivalenata/mL).
[0067] Tečna formulacija jedinjenja, saglasno predmetnom pronalasku može da sadrži jedan ili više ekscipijenasa. Ekscipijensi koji se koriste za parenteralne formulacije mogu se kategorisati kao, na primer, puferski agensi, modifikatori izotoničnosti, prezervativi, stabilizatori, anti-adsorptivni agensi, anti-oksidativni agensi, modifikatori/pojačivači viskoznosti ili drugi pomoćni agensi. U nekim slučajevima, jedan ekscipijens može imati dve ili tri funkcije. Tečna formulacija može sadržati jedan ili više narednih ekscipijenasa:
(i) Puferski agensi: fiziološki prihvatljivi puferi održavaju pH unutar poželjnog opsega, a primeri su natrijum fosfat, bikarbonat, sukcinat, histidin, citrat i acetat, sulfat, nitrat, hlorid, piruvat. Mogu se koristiti antacidi, kao što su Mg(OH)2i ZnCO3.
(ii) Izotonični modifikatori: primenjuju se u cilju umanjivanja bola izazvanog oštećenjem ćelija usled razlike osmotskih pritisaka na injekcionom depou. Primeri su glicerin i natrijum hlorid. Efektivne koncentracije mogu se odrediti osmometrijski, poređenjem sa tipičnom osmolalnošću seruma od 285-315 mOsmol/kg.
(iii) Prezervativi i/ili antimikrobni agensi: višedozne formulacije zahtevaju dodavanje prezervativa u koncentracijama koje smanjuju rizik od infekcije pacijenta nakon primljene injekcije, pa su ustanovljeni odgovarajući regulatorni zahtevi. Uobičajeni prezervativi obuhvataju m-krezol, fenol, metil-paraben, etil-paraben, propel-paraben,
2
butil-paraben, hlorobutanol, benzil alkohol, fenilživa nitrat, timerozol, sorbinsku kiselinu, kalijum sorbat, benzojevu kiselinu, hlorokrezol, benzalkonium hlorid.
(iv) Stabilizatori: Stabilizacija se postiže ojačavanjem protein-protein stabilizatorskih sila, destabilizacijom denaturisanog stanja ili direktnim vezivanjem ekscipijensa za protein. Kao stabilizatori se mogu koristiti amino kiseline, na primer, alanin, arginin, asparaginska kiselina, glicin, histidin, lizin, prolin, zatim šećeri, kao što je glukoza, saharoza, trehaloza, polioli, kao što je glicerol, manitol, sorbitol, soli, kao što su kalijum fosfat, natrijum sulfat, helirajući agensi, kao što su EDTA, heksafosfat, ligandi, kao što su joni dvovalentnih metala (cink, kalcijum, itd.), druge soli, organski molekuli, kao što su fenolni derivati. Uz to, mogu se koristiti oligomeri ili polimeri, kao što su ciklodekstrini, dekstran, dendrimeri, PEG ili PVP ili protamin ili HAS.
(v) Anti-adsorpcioni agensi: Prevashodno jonski i ne-jonski surfaktanti ili drugi protein ili solubilni polimeri koriste se da oblože ili da se kompetitivno adsorbuju za unutrašnju površinu posude u kojoj se nalazi formulacija. Na primer, poloksamer (Pluronic F-68), PEG dodecil etar (Brij 35), polisorbat 20 i 80, dekstran, polietilen glikol, PEG-polihistidin, BSA i HAS i želatini. Izabrane koncentracije i tip ekscipijensa zavise od efekata koje treba postići, ali uobičajeno je da se monosloj surfaktanta formira na dodirnoj površini neposredno iznad CMC vrednosti.
(vi) Anti-oksidacioni agensi: antioksidanti, kao što su askorbinska kiselina, ektoin, metionin, glutation, monotioglicerol, morin, poletilenimin (PEI), propil galat, i vitamin E. Mogu se koristiti helirajući agensi, kao što su limunska kiselina, EDTA, heksafosfat, i tioglikolna kiselina.
(vii) Agensi koji modifikuju rasprostiranje i difuziju: modifikuju permeabilnost vezivnog tkiva, tako što hidrolizuju komponente vanćelijskog matriksa u međućelijskom prostoru, kao što je na primer, hijaluronska kiselina, polisahrad prisutan u međućelijskom prostoru vezivnog tkiva. Agensi za rasprostiranje, kao što je hijaluronidaza, privremeno smanjuju viskoznost vanćelijskog matriksa i poboljšavaju difuziju injektovanih lekova.
(viii) Druga pomoćna sredstva: na primer, ovlaživači, modifikatori viskoznosti, antibiotici, hijaluronidaza. Kiseline i baze, kao što su hlorovodonična kiselina i natrijum hidroksid su pomoćni agensi neophodni za podešavanje pH tokom procesa proizvodnje.
[0068] Tečna formulacija jedinjenja saglasno predmetnom pronalasku sadrži jedno ili više puferskih sredstava. Poželjna su ona puferska sredstva koja poseduju farmaceutski adekvatan puferski kapacitet u poželjnom opsegu pH. U poželjnom primeru izvođenja formulacije, puferska sredstva su izabrana iz grupe koja se sastoji od natrijum fosfata, bikarbonata, sukcinata, histidina, citrata i acetata. Najpoželjnije pufersko sredstvo je sukcinat. pH se uobičajeno podešava primenom ćilibarne kiseline (sukcinat), u koncentraciji od 5-50 mM, poželjnije u koncentraciji od 10 mM, i titracijom rastvora Tris-bazom, još poželjnije primenom 1 molarnog rastvora Tris-baze željenom pH.
[0069] U poželjnom primeru izvođenja, pH tečne formulacije prema predmetnom pronalasku kreće se u opsegu od pH 1 do pH 10, poželjnije u opsegu od pH 3 do pH 7, još poželjnije u opsegu od pH 4 do pH 6, još poželjnije u opsegu od pH 4.5 do 5.5 i najpoželjnije ima pH vrednost 5.0. Poželjno se koncentracija pufera i pH bira tako da se smanji oslobađanje hGH tokom skladištenja, kao i da se smanji deamidacija, agregacija i taloženje hGH.
[0070] Poželjno, tečna formulacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku sadrži jedno ili više anti-oksidativnih sredstava, kao što su antioksidanti i helirajuća sredstva. Poželjan antioksidans je metionin.
[0071] U jednom primeru izvođenja, tečna formulacija prema predmetnom pronalasku sadrži trehalozu.
[0072] U jednom primeru izvođenja, tečna formulacija prema predmetnom pronalasku sadrži jedan ili više prezervativa, i/ili antimikrobnih sredstava, kao što su, na primer, benzilalkohol i/ili krezol.
[0073] U jednom primeru izvođenja, tečna formulacija predmetnog pronalaska sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku, jedno anti-oksidativno sredstvo i pufersko sredstvo; još je poželjnije, sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku, neko antioksidativno sredstvo, stabilizator i pufersko sredstvo.
[0074] Poželjno, tečna formulacija u skladu sa predmetnim pronalaskom sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku, metionin i sukcinat; još je poželjnije da sadrži jedinjenje saglasno predmetnom pronalasku, metionin, sukcinat i trehalozu, po potrebi, u formi dihidrata.
[0075] Prema potrebi, tečna formulacija saglasno predmetnom pronalasku može da sadrži benzil-alkohol i/ili krezol.
[0076] Poželjno, tečna formulacija prema predmetnom pronalasku sadrži
jedinjenje formule (IV) 3-300 mg/ml
ćilibarnu kiselinu 5-50 mM
opciono, trehalozu dihidrat 25-150 mg/ml
opciono, metionin 1-50 mM
i ima pH u opsegu 4.0 do pH 6.0, koji se postiže titracijom pogodnim puferom, poželjno primenom Tris-baze, još poželjnije primenom 1-molarnog rastvora Tris-baze. Količina jedinjenja formule (IV) odgovara količini od 1-100 mg hGH ekvivalenata/ml.
[0077] Poželjnije, tečna formulacija saglasno predmetnom pronalasku, sadrži
jedinjenje formule (IV) 3-300 mg/ml
ćilibarnu kiselinu 5-50 mM
opciono, trehalozu dihidrat 50-90 mg/ml
opciono, metionin 1-50 mM
i ima pH u opsegu od 4.0 do pH 6.0, koji se postiže titracijom pogodnim puferom, poželjno primenom Tris-baze, još poželjnije primenom 1-molarnog rastvora Tris-baze. Količina jedinjenja formule (IV) odgovara količini od 1-100 mg hGH ekvivalenata/ml.
[0078] Poželjnije, tečna formulacija saglasno predmetnom pronalasku sadrži
jedinjenje formule (IV) 9-150 mg/ml
ćilibarnu kiselinu 5-50 mM
opciono, trehalozu dihidrat 50-90 mg/ml
opciono, metionin 1-50 mM
i ima pH u opsegu 4.0 do pH 6.0, koji se postiže titracijom pogodnim puferom, poželjno primenom Tris-baze, još poželjnije primenom 1-molarnog rastvora Tris-baze. Količina jedinjenja formule (IV) odgovara količini od 1-100 mg hGH ekvivalenata/ml.
[0079] Još poželjnije, tečna formulacija saglasno predmetnom pronalasku sadrži
jedinjenje formule (IV) 15-120 mg/ml
ćilibarnu kiselinu 5-40 mM
opciono, trehalozu dihidrat 60-86 mg/ml
opciono, metionin 5-40 mM
i ima pH u opsegu 4.0 do pH 6.0, koji se postiže titracijom pogodnim puferom, poželjno primenom Tris-baze, još poželjnije primenom 1-molarnog rastvora Tris-baze. Količina jedinjenja formule (IV) odgovara količini od 5-40 mg hGH ekvivalenata/ml.
[0080] Još poželjnije, tečna formulacija saglasno predmetnom pronalasku sadrži
jedinjenje formule (IV) 30-45 mg/ml
ćilibarnu kiselinu 5-20 mM
2
opciono, trehalozu dihidrat 75-86 mg/ml
opciono, metionin 5-20 mM
i ima pH u opsegu od 4.5 do pH 5.5, koji se titruje primenom pogodnog pufera, poželjno Trisbaze, poželjnije primenom 1-molarnog rastvora Tris-baze. Količina jedinjenja formule (IV) odgovara količini od 10-15 mg hGH ekvivalenata/ml.
[0081] U jednako poželjnom primeru izvođenja, tečna formulacija saglasno predmetnom pronalasku sadrži
jedinjenje formule (IV) 75-105 mg/ml
ćilibarna kiselina 5-20 mM
opciono, trehalozu dihidrat 60-81 mg/ml
opciono, metionin 5-20 mM
i ima pH u opsegu 4.5 do pH 5.5, koji se titruje primenom pogodnog pufera, poželjno primenom Tris-baze, poželjnije primenom 1-molarnog rastvora Tris-baze. Količina jedinjenja formule (IV) odgovara količini od 25-35 mg hGH ekvivalenata/ml.
[0082] U jednom poželjnom primeru izvođenja, tečna formulacija saglasno predmetnom pronalasku sadrži
jedinjenje formule (IV) 42 mg/ml
ćilibarnu kiselinu 10 mM
opciono, trehalozu dihidrat 79-86 mg/ml
opciono, metionin 10 mM
i ima pH u opsegu 4.5 do pH 5.5, koji se titruje primenom pogodnog pufera, poželjno primenom Tris-baze, poželjnije primenom 1-molarnog rastvora Tris-baze. Količina jedinjenja formule (IV) odgovara količini od 14 mg hGH ekvivalenata/ml.
[0083] U narednom poželjnom primeru izvođenja, tečna formulacija predmetnog pronalaska sadrži
jedinjenje formule (IV) 84 mg/ml
ćilibarna kiselina 10 mM
opciono, trehalozu dihidrat 70-80 mg/ml
opciono, metionin 10 mM
i ima pH u opsegu 4.5 do pH 5.5, koji se titruje primenom pogodnog pufera, poželjno primenom Tris-baze, poželjnije primenom 1-molarnog rastvora Tris-baze. Količina jedinjenja formule (IV) odgovara količini od 28 mg hGH ekvivalenata/ml.
[0084] U jednom primeru izvođenja, tečna formulacija saglasno predmetnom pronalasku sadrži najmanje jedan od sledećih biološki aktivnih sastojaka, bilo u slobodnoj formi ili u vidu pro-leka, gde je najmanje jedan od narednih biološki aktivnih sastojaka izabran iz grupe koja se sastoji od IGF-1, grelina i jedinjenja sličnih grelinu, agonista gonadotropin-oslobađajućeg hormona, analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona, faktora oslobađanja hormona rasta, analoga faktora oslobađanja hormona rasta, gonadnih steroida, anti-androgena, ne-steroidnih inhibitora aromataze, HIV kombinovane terapije, regulatora slobodnih masnih kiselina, anaboličkih steroida, agonista i antagonista estrogena, propranolola, sredstava za umanjenje apetita, lekova za osteoporozu (uključujući bisfosfonate, sredstva za formiranje kostiju, estrogene, paratiroidne hormone, selektivne modulatore receptora, i/ili anti-dijabetske lekove, kao što su insulin, tiazolidin-dioni, sulfonil-urea, memetici inkretina, meglitinidi, biguanidi, inhibitori alfa-glukozidaze i analozi amilina). Poželjno je da se najmanje jedan biološki aktivni sastojak nalazi u slobodnoj formi.
[0085] U narednom primeru izvođenja farmaceutska formulacija saglasno pronalasku je suva formulacija.
[0086] Poželjno, ovakve suve farmaceutske formulacije sadrže 1 do 99.9% (tež./tež.), još poželjnije od 1.9 do 89% (w/), još poželjnije od 3 do 83% (tež./tež.), još poželjnije od 9.0 do 71% (tež./tež.), još poželjnije od 15 do 63% (tež./tež.), još poželjnije od 26 do 36% (tež./tež.) ili od 48 do 62% (tež./tež.) i najpoželjnije od 32 do 34% (tež./tež.) ili 50 do 54% (tež./tež.) jedinjenja formule (IV).
[0087] Poželjno, suva farmaceutska formulacija saglasno pronalasku sadrži najmanje jedan lioprotektant. Najmanje jedan lioprotektant je poželjno izabran iz grupe koja se sastoji od aminokiselina, metilamina, liotropskih soli, poliola, propilen-glikola, polietilen-glikola, pluronika, hidroksialkil skrobova i njihovih kombinacija.
[0088] Ukoliko je lioprotektant neka aminokiselina, onda je poželjno da je ona izabrana iz grupe koja se sastoji od mononatrijum glutamata i histidina.
[0089] Ukoliko je lioprotektant neki poliol, onda je poželjno da je izabran iz grupe koja se sastoji od saharoze, trehaloze, glicerina, eritriola, glicerola, arabitola, ksilitola, sorbitola i manitola.
[0090] Ukoliko je lioprotektant neki metilamin, onda je poželjno da je to betain.
[0091] Ukoliko je lioprotektant neka liotropska so, onda je poželjno da je magnezijum sulfat.
[0092] Ukoliko je lioprotektant neki hidroksi-alkil skrob, onda je poželjno da je to hidroksietil-skrob.
2
[0093] U jednom poželjnom primeru izvođenja, lioprotektant je ne-redukujući šećer. Još poželjnije, lioprotektant je trehaloza ili saharoza. Najpoželjniji lioprotektant je trehaloza.
[0094] Poželjno, suva farmaceutska formulacija saglasno predmetnom pronalasku sadrži od 8 do 97% (tež./tež.), poželjnije od 14 do 96% (tež./tež.), još poželjnije od 24 do 90% (tež./tež.), još poželjnije od 32 do 84% (tež./tež.), još poželjnije od 60 do 73% (tež./tež.) ili od 35 do 52% (tež./tež.) i najpoželjnije od 64-66% (tež./tež.) ili 45-48% (tež./tež.) najmanje jednog lioprotektanta, poželjno trehaloza dihidrata.
[0095] Poželjno, suva formulacija saglasno predmetnom pronalasku sadrži najmanje jedno pufersko sredstvo. Poželjno je da je pufersko sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od natrijum fosfata, bikarbonata, ćilibarne kiseline, histidina, citrata i acetata. Najpoželjnije pufersko sredstvo je ćilibarna kiselina. pH se tipično podešava primenom ćilibarne kiseline u koncentraciji od 5-50 mM, poželjnije u koncentraciji od 10 mM i titruje se rastvorom Trisbaze, poželjnije primenom 1-molarnog rastvora Tris-baze sve do postizanja željene vrednosti pH.
[0096] Poželjno, suva formulacija se dobija postupkom koji obuhvata korake
(a) Pripremanja tečne formulacije koja sadrži
jedinjenje formule (IV) 3-300 mg/ml
ćilibarnu kiselinu 5-50 mM
opciono, trehalozu dihidrat 25-150 mg/ml
i ima pH u opsegu 4.0 do pH 6.0, koji se titrira primenom pogodnog pufera, poželjno Trisbaze, još poželjnije primenom 1-molarnog rastvora Tris-baze; i
(b) Sušenja tečne formulacije iz koraka (a).
[0097] Poželjnije, tečna formulacija iz koraka (a) sadrži
jedinjenje formule (IV) 3-300 mg/ml
ćilibarnu kiselinu 5-50 mM
opciono, trehalozu dihidrat 50-90 mg/ml
i ima pH u opsegu 4.0 do pH 6.0, koji se titrira primenom pogodnog pufera, poželjno Trisbaze, još poželjnije primenom 1-molarnog rastvora Tris-baze.
[0098] Poželjnije, tečna formulacija iz koraka (a) sadrži
jedinjenje formule (IV) 9-150 mg/ml
ćilibarnu kiselinu 5-50 mM
opciono, trehalozu dihidrat 50-90 mg/ml
2
i ima pH u opsegu 4.0 do pH 6.0, koji se titrira primenom pogodnog pufera, poželjno Trisbaze, još poželjnije primenom 1-molarnog rastvora Tris-baze.
[0099] Još poželjnije tečna formulacija iz koraka (a) sadrži
jedinjenje formule (IV) 15-120 mg/ml
ćilibarnu kiselinu 5-40 mM
opciono, trehalozu dihidrat 60-86 mg/ml
i ima pH u opsegu 4.0 do pH 6.0, koji se titrira primenom pogodnog pufera, poželjno Trisbaze, još poželjnije primenom 1-molarnog rastvora Tris-baze.
[0100] Još poželjnije tečna formulacija iz koraka (a) sadrži
jedinjenje formule (IV) 30-45 mg/ml
ćilibarnu kiselinu 5-20 mM
opciono, trehalozu dihidrat 75-86 mg/ml
i ima pH u opsegu 4.5 do pH 5.5, koji se titrira primenom pogodnog pufera, poželjno Trisbaze, još poželjnije primenom 1-molarnog rastvora Tris-baze.
[0101] Još poželjnije tečna formulacija iz koraka (a) sadrži
jedinjenje formule (IV) 75-105 mg/ml
ćilibarnu kiselinu 5-20 mM
opciono, trehalozu dihidrat 60-81 mg/ml
i ima pH u opsegu 4.5 do pH 5.5, koji se titrira primenom pogodnog pufera, poželjno Trisbaze, još poželjnije primenom 1-molarnog rastvora Tris-baze.
[0102] Najpoželjnije, tečna formulacija iz koraka (a) sadrži
jedinjenje formule (IV) 42 mg/ml
ćilibarnu kiselinu 10 mM
opciono, trehalozu dihidrat 79-86 mg/ml
i ima pH u opsegu 4.5 do pH 5.5, koji se titrira primenom pogodnog pufera, poželjno Trisbaze, još poželjnije primenom 1-molarnog rastvora Tris-baze.
[0103] U jednako poželjnom primeru izvođenja, tečna formulacija iz koraka (a) sadrži jedinjenje formule (IV) 84 mg/ml
ćilibarnu kiselinu 10 mM
opciono, trehalozu dihidrat 70-80 mg/ml,
i ima pH u opsegu 4.5 do pH 5.5, koji se titrira primenom pogodnog pufera, poželjno Trisbaze, još poželjnije primenom 1-molarnog rastvora Tris-baze.
[0104] Poželjno, u koraku (b), tečna formulacije se suši postupkom liofilizacije.
2
[0105] U jednom primeru izvođenja, formulacije iz koraka (a) sadrži najmanje još jedno biološki aktivno sredstvo, bilo u slobodnoj formi, ili u obliku pro-leka, gde je biološki aktivno sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od IGF-1, grelina i jedinjenja sličnih grelinu, agonista gonadotropin-oslobađajućeg hormona, analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona, faktora oslobađanja hormona rasta, analoga faktora oslobađanja hormona rasta, gonadnih steroida, anti-androgena, ne-steroidnih inhibitora aromatize, HIV kombinovane terapije, regulatora slobodnih masnih kiselina, anaboličkih steroida, agonista i antagonista estrogena, propranolola, sredstava za umanjenje apetita, lekova za osteoporozu (uključujući bisfosfonate, sredstva za formiranje kostiju, estrogene, paratiroidnne hormone, selektivne modulatore receptora, i/ili anti-dijabetske lekove, kao što su insulin, tiazolidin-dioni, sulfonilurea, memetici inkretina, meglitinidi, biguanidi, inhibitori alfa-glukozidaze i analozi amilina). Poželjno, najmanje jedno biološki aktivno sredstvo je u slobodnoj formi.
[0106] Naredni aspekt predmetnog pronalaska je suva formulacija koja sadrži, u odnosu na ukupnu težinu formulacije:
jedinjenje formule (IV) 2-89% (tež./tež.)
ćilibarnu kiselinu 0.4-1.8% (tež./tež.)
trehalozu dihidrat 7-97% (tež./tež.)
Tris 0.4-2% (tež./tež.).
[0107] U poželjnom primeru izvođenja, suva formulacija saglasno predmetnom pronalasku sadrži, u odnosu na ukupnu težinu formulacije:
jedinjenje formule (IV) 3-83% (tež./tež.)
ćilibarnu kiselinu 0.6-1.6% (tež./tež.)
trehalozu dihidrat 14-96% (tež./tež.)
Tris 0.6-1.7% (tež./tež.)
[0108] U još poželjnijem primeru izvođenja, suva formulacija saglasno predmetnom pronalasku sadrži, u odnosu na ukupnu težinu formulacije:
jedinjenje formule (IV) 9.0-71% (tež./tež.)
ćilibarnu kiselinu 0.6-2.8% (tež./tež.)
trehalozu dihidrat 24-90% (tež./tež.)
Tris 0.6-2.9% (tež./tež.)
[0109] U jednom još poželjnijem primeru izvođenja, suva formulacija saglasno predmetnom pronalasku, sadrži u odnosu na ukupnu težinu formulacije:
jedinjenje formule (IV) 15-63% (tež./tež.)
2
ćilibarnu kiselinu 0.6-2.5% (tež./tež.)
trehalozu dihidrat 32-84% (tež./tež.)
Tris 0.6-2.6% (tež./tež.)
[0110] U još poželjnijem primeru izvođenja, suva formulacija saglasno predmetnom pronalasku sadrži, u odnosu na ukupnu težinu suve formulacije:
jedinjenje formule (IV) 26-36% (tež./tež.)
ćilibarnu kiselinu 0.5-1.9% (tež./tež.)
trehalozu dihidrat 60-73% (tež./tež.)
Tris 0.5-1.9% (tež./tež.)
[0111] U jednako poželjnom primeru izvođenja, suva formulacija saglasno predmetnom pronalasku sadrži, u odnosu na ukupnu težinu formulacije:
jedinjenje formule (IV) 48-62% (tež./tež.)
ćilibarnu kiselinu 0.4-1.4% (tež./tež.)
trehalozu dihidrat 35-52% (tež./tež.)
Tris 0.4-1.4% (tež./tež.)
[0112] Najpoželjnije, suva formulacija saglasno predmetnom pronalasku, sadrži u odnosu na ukupnu težinu suve formulacije:
jedinjenje formule (IV) 32-34% (tež./tež.)
ćilibarnu kiselinu 0.9-1.0% (tež./tež.)
trehalozu dihidrat 64-66% (tež./tež.)
Tris 0.5-1.4% (tež./tež.)
[0113] U jednako poželjnom primeru izvođenja, suva formulacija saglasno predmetnom pronalasku, sadrži, u odnosu na ukupnu težinu suve formulacije:
jedinjenje formule (IV) 50-54 (tež./tež.)
ćilibarnu kiselinu 0.7-0.8% (tež./tež.)
trehalozu dihidrat 45-48% (tež./tež.)
Tris 0.4-1.1% (tež./tež.)
[0114] U jednom primeru izvođenja, suva formulacija saglasno predmetnom pronalasku sadrži najmanje još jedno biološki aktivno sredstvo, bilo u slobodnoj formi ili u formi proleka, gde je dodatno biološki aktivno sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od IGF-1, grelina i jedinjenja sličnih grelinu, agonista gonadotropin-oslobađajućeg hormona, analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona, faktora oslobađanja hormona rasta, analoga faktora oslobađanja hormona rasta, gonadnih steroida, anti-androgena, ne-steroidnih inhibitora
2
aromataze, HIV kombinovane terapije, regulatora slobodnih masnih kiselina, anaboličkih steroida, agonista i antagonista estrogena, propranolola, sredstava za umanjenje apetita, lekova za osteoporozu (uključujući bisfosfonate, sredstva za formiranje kostiju, estrogene, paratiroidnne hormone, selektivne modulatore receptora, i/ili anti-dijabetske lekove, kao što su insulin, tiazolidin-dioni, sulfonil urea, memetici inkretina, meglitinidi, biguanidi, inhibitori alfa-glukozidaze i analozi amilina). Poželjno je da je to biološki aktivno sredstvo prisutno u slobodnoj formi.
[0115] Poželjno je da se suva formulacija saglasno predmetnom pronalasku dobija liofilizacijom.
[0116] Poželjno je da se suva formulacija saglasno predmetnom pronalasku liofilizuje u bočici, dvokomornom špricu, ampuli, ulošku ili dvokomornom ulošku.
[0117] Poželjna bočica je staklena bočica.
[0118] U jednom primeru izvođenja, suva formulacija saglasno predmetnom pronalasku liofilizovana je u ulošku za primenu u injekcionoj olovci.
[0119] U narednom primeru izvođenja, suva formulacija se liofilizuje u prvoj komori dvokomornog uloška, dok je druga komora ispunjena rastvorom za rekonstituisanje.
[0120] Pre primene suve formulacije saglasno predmetnom pronalasku kod pacijenta kome je to potrebno, formulacija se rekonstituiše. Rekonstituisanje se odvija u posudi u kojoj je spakovana suva formulacija jedinjenja formule (IV), kao što su bočica, špric, dvokomorni špric, ampula, uložak i dvokomorni uložak, ili se suva formulacija saglasno predmetnom pronalasku prebacuje u drugu posudu za rekonstituisanje.
[0121] Rekonstitucija se obavlja dodavanjem prethodno definisane količine rastvora za rekonstituisanje suvoj formulaciji. Rastvor za rekonstituisanje je sterilna tečnost, kao što su voda ili pufer, koja može sadržati druge aditive, kao što su prezervativi i/ili antimikrobna sredstva.
[0122] U jednom primeru izvođenja, rastvor za rekonstituciju je sterilna voda, koja sadrži 0.7-1.1% benzil-alkohola, poželjnije 0.9% benzil-alkohola. U drugom primeru izvođenja, rastvor za rekonstituciju je sterilna voda, koja dodatno sadrži 0.2-0.4% krezola, poželjnije 0.3% krezola. Poželjno je da je rastvor za rekonstituciju sterilna voda.
[0123] Poželjno, pH vrednost rekonstituisane formulacije saglasno predmetnom pronalasku kreće se u opsegu od pH 1 do pH 10, poželjnije u opsegu od pH 3 do pH 7, još poželjnije u opsegu od pH 4 do pH 6, još poželjnije u opsegu pH 4.5 do 5.5, a najpoželjnije je da ima vrednost pH 5.0.
[0124] Naredni aspekt predmetnog pronalaska je postupak dobijanja rekonstituisane formulacije koja sadrži jedinjenje formule (IV), pri čemu postupak obuhvata korake
• spajanja suve farmaceutske formulacije saglasno predmetnom pronalasku i rastvora za rekonstituciju.
[0125] Naredni aspekt predmetnog pronalaska je rekonstituisana formulacija koja se dobija primenom postupka dobijanja rekonstituisane formulacije saglasno predmetnom pronalasku.
[0126] Poželjno, rekonstituisana formulacija saglasno predmetnom pronalasku sadrži jedinjenje formule (IV) 3-300 mg/ml
ćilibarnu kiselinu 5-50 mM
trehalozu dihidrat 25-150 mg/ml
Tris 1-50 mM
i ima pH u opsegu 4.0 do pH 6.0. Količina jedinjenja formule (IV) odgovara količini od 1-100 mg hGH ekvivalenata/ml.
[0127] Još poželjnije, rekonstituisana formulacija saglasno predmetnom pronalasku sadrži jedinjenje formule (IV) 3-300 mg/ml
ćilibarnu kiselinu 5-50 mM
trehalozu dihidrat 50-90 mg/ml
Tris 5-50 mM
i ima pH u opsegu 4.0 do pH 6.0. Količina jedinjenja formule (IV) odgovara količini od 1-100 mg hGH ekvivalenata/ml.
[0128] U još poželjnijem primeru izvođenja, rekonstituisana formulacija saglasno predmetnom pronalasku sadrži
jedinjenje formule (IV) 9-150 mg/ml
ćilibarnu kiselinu 5-50 mM
trehalozu dihidrat 50-90 mg/ml
Tris 5-50 mM
i ima pH u opsegu pH 4.0 do pH 6.0. Količina jedinjenja formule (IV) odgovara količini od 3-50 mg hGH ekvivalenata/ml.
[0129] U jednom još poželjnijem primeru izvođenja, rekonstituisana formulacija saglasno predmetnom pronalasku sadrži
jedinjenje formule (IV) 15-120 mg/ml
ćilibarnu kiselinu 5-40 mM
trehalozu dihidrat 60-86 mg/ml
1
Tris 5-40 mM
i ima pH u opsegu pH 4.0 do pH 6.0. Količina jedinjenja formule (IV) odgovara količini od 5-40 mg hGH ekvivalenata/ml.
[0130] Još poželjnije, rekonstituisana formulacija saglasno predmetnom pronalasku sadrži jedinjenje formule (IV) 30-45 mg/ml
ćilibarnu kiselinu 5-20 mM
trehalozu dihidrat 75-86 mg/ml
Tris 5-20 mM
i ima pH u opsegu 4.5 do pH 5.5. Količina jedinjenja formule (IV) odgovara količini od 10-15 mg hGH ekvivalenata/ml.
[0131] U jednako poželjnom primeru izvođenja, rekonstituisana formulacija saglasno predmetnom pronalasku sadrži
jedinjenje formule (IV) 75-105 mg/ml
ćilibarnu kiselinu 5-20 mM
trehalozu dihidrat 60-81 mg/ml
Tris 5-20 mM
i ima pH u opsegu 4.5 do pH 5.5. Količina jedinjenja formule (IV) odgovara količini od 25-35 mg hGH ekvivalenata/ml.
[0132] Najpoželjnije, rekonstituisana formulacija saglasno predmetnom pronalasku sadrži jedinjenje formule (IV) 42 mg/ml
ćilibarnu kiselinu 10 mM
trehalozu dihidrat 79-86 mg/ml,
Tris 5-15 mM
i ima pH u opsegu 4.5 do pH 5.5. Količina jedinjenja formule (IV) odgovara količini od 14 mg hGH ekvivalenata/ml.
[0133] U jednako poželjnom primeru izvođenja, rekonstituisana formulacija saglasno predmetnom pronalasku sadrži
jedinjenje formule (IV) 84 mg/ml
ćilibarnu kiselinu 10 mM
trehalozu dihidrat 70-80 mg/ml
Tris 5-15 mM
i ima pH u opsegu 4.5 do pH 5.5. Količina jedinjenja formule (IV) odgovara količini od 28 mg hGH ekvivalenata/ml.
2
[0134] Opciono, rekonstituisana formulacija sadrži jedan ili više prezervativa i/ili antimikrobnih sredstava. Poželjno je da se kao prezervativ i/ili antimikrobno sredstvo koristi benzil-alkohol u koncentraciji od 0.7-1.1% (tež./zapr.), poželjnije, u koncentraciji od 0.9% (tež./zapr.). U narednom primeru izvođenja, dopunski prezervativ i/ili antimikrobno sredstvo je krezol, u koncentraciji od 0.2-0.4% (tež./zapr.), poželjnije u koncentraciji od 0.3 % (tež./zapr.).
[0135] Stručnjaku je poznato da se trehaloza dihidrat u sastavu suve, tečne ili rekonstituisane formulacije prema predmetnom pronalasku može zameniti nekom drugom hidratnom formom trehaloze, uključujući anhidratnu trehalozu. Stručnjak neće imati poteškoća u izračunavanju potrebne količine trehaloze u drugim hidratacionim formama, uključujući i anhidatnu formu trehaloze, koja se nalazi u sastavu suve, tečne ili rekonstituisane formulacije. Stoga se smatra da su suve, tečne i rekonstituisane formulacije koje osim dihidrata, sadrže druge hidratacione forme trehaloze, takođe nalaze unutar domena predmetnog pronalaska.
[0136] Naredni aspekt predmetnog pronalaska je jedinjenje formule (IV) ili tečna, suva ili rekonstituisana farmaceutska formulacija koja sadrži najmanje jedno jedinjenje formule (IV), za primenu kao medikament.
[0137] Naredni aspekt predmetnog pronalaska je primena jedinjenja formule (IV), ili njegove tečne, suve ili rekonstituisane farmaceutske formulacije koja sadrži najmanje jedno jedinjenje formule (IV), u terapiji bolesti koja se može lečiti primenom hGH.
[0138] Poželjno, navedena bolest koja se može lečiti primenom hGH izabrana je iz grupe koja se sastoji od deficijencije hormona rasta (GHD) kod dece, idiopatskog patuljastog rasta (ISS), patuljastog rasta uzrokovanog mutacijama homeoboks gena (SHOX), Tarnerovog sindroma (TS), Nunanovog sindroma (NS), Prader-Vilijevog sindroma (PWS), sindroma prevremeno rođene dece (SGA), hronične renalne insuficijencije (CRI), deficijencije hormona rasta (GHD) kod odraslih, mršavljenja usled HIV-a ili AIDS-a ili drugih malignih bolesti, sindroma kratkog creva (SBS), sarkopenije, i slabosti.
[0139] U jednom primeru izvođenja, bolest koja može da se leči primenom hGH je GHD kod dece.
[0140] U narednom primeru izvođenja, bolest koja može da se leči primenom hGH je GHD kod odraslih.
[0141] U narednom primeru izvođenja, bolest koja može da se leči primenom hGH je ISS.
[0142] U narednom primeru izvođenja, bolest koja može da se leči primenom hGH je izazvana mutacijama SHOX gena.
[0143] U narednom primeru izvođenja, bolest koja može da se leči primenom hGH je TS.
[0144] U narednom primeru izvođenja, bolest koja može da se leči primenom hGH je NS.
[0145] U narednom primeru izvođenja, bolest koja može da se leči primenom hGH je PWS.
[0146] U narednom primeru izvođenja, bolest koja može da se leči primenom hGH je SGA.
[0147] U narednom primeru izvođenja, bolest koja može da se leči primenom hGH je CRI.
[0148] U narednom primeru izvođenja, bolest koja može da se leči primenom hGH je gubljenje mase usled HIV-a ili AIDS-a ili drugih maligniteta.
[0149] U narednom primeru izvođenja, bolest koja može da se leči primenom hGH je SBS.
[0150] U narednom primeru izvođenja, bolest koja može da se leči primenom hGH je sarkopenija.
[0151] U narednom primeru izvođenja, bolest koja može da se leči primenom hGH je slabost.
[0152] Jedinjenje formule (IV) ili tečna ili rekonstituisana formulacija saglasno predmetnom pronalasku može se administrirati površinski, enteralnom ili parenteralnom administracijom, ili postupcima eksterne primene, injekcijom ili infuzijom, uključujući intraartikularnu, periartikularnu, intradermalnu, subkutanu, intramuskularnu, intravenoznu, intraosealnu, intraperitonealnu, intratekalnu, intrakapsularnu, intraorbitalnu, intravitrealnu, infratimpanalnu, intravezikularnu, intrakardijalnu, transtrahealnu, subkutikularnu, subkapsularnu, subarahnoidnu, intraspinalnu, intraventrikularnu, intrasternalnu injekciju ili infuziju, direktno davanje u mozak putem ugrađene sprave koja omogućava isporuku jedinjenja pronalaska u moždano tkivo ili moždane tečnosti (na primer, Ommaya rezervoar), direktnu intracerebroventrikularnu injekciju ili infuziju, injekciju ili infuziju u mozak ili sa mozgom asocirane regione, injekciju u subhoroidni prostor, retro-orbitalnu injekciju ili okularnu instalaciju.
[0153] Poželjno je da se jedinjenje formule (IV) ili njegova tečna ili rekonstituisana formulacija prema predmetnom pronalasku administriraju putem injekcije, još poželjnije putem subkutane injekcije.
[0154] U jednom poželjnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (IV), ili na tečnu ili rekonstituisanu formulaciju koja sadrži najmanje jedno jedinjenje formule (IV), za primenu u terapiji GHD kod dece putem subkutane injekcije.
[0155] Takođe je obelodanjena posuda u kojoj se nalazi jedinjenje formule (IV) ili tečna ili rekonstituisana formulacija, saglasno predmetnom pronalasku.
[0156] Poželjne posude su špricevi, dvokomorni špricevi, bočice, bočice sa zapušačem i zaptivkom, ampule, ulošci i dvokomorni ulošci.
4
PRIMERI
Postupci
Katjon-izmenjivačka hromatografija
[0157] Prečišćavanje konjugata katjon-izmenjivačkom hromatografijom urađeno je primenom ÄKTA Pure sistema (GE Healthcare), opremljenog kolonom Macrocap SP, zapremine 279 mL. Kolona je pre-ekvilibrirana rastvorom 20 mM natrijum acetata, 10 mM L-metionin puferom, pH 4.0 (Pufer A), a zatim su nanete odgovarajuće reakcione smeše. Nakon nanošenja, kolona je isprana puferom A u trostrukoj zapremini kolone, kako bi se uklonio višak neizreagovanog PEG reagensa. Mono-konjugati su isprani primenom 15 zapremina 0-30% gradijenta pufera B (20 mM natrijum acetat, 1 M natrijum hlorid pH 4.5). Neizreagovani višak hormona rasta eluiran je trostrukom zapreminom 30-80% gradijenta pufera B. Kolona je potpuno isprana primenom trostruke zapremine 100% pufera B. Brzina protoka bila je 20 mL/min za nanošenje i 25 mL/min tokom eluiranja. Eluiranje je praćeno detekcijom na 280 nm.
SDS-PAGE analiza
[0158] Dobijeni mPEG-hGH konjugati analizirani su postupkom SDS-PAGE, primenom NuPAGE® Novex 4-12% Bis-Tris gelova (debljina 1.0 mm, 12 traka), NuPAGE MOPS SDS-radnog pufera, uz korišćenje obojenog standarda za proteine velike molekulske težine (HiMark™ Pre-stained High Molecular Weight Protein Standard) i kompleta za bojenje gelova komazi-plavom (Coomassie Colloidal Blue™ Staining Kit (Invitrogen)). U svaki bunarić na gelu nanet je konjugat u količini koja je ekvivalentna 1 µg hGH, a elektroforeza i bojenje su obavljeni prema uputstvu proizvođača. Gelovi su fotografisani primenom Digi Image System (Kisker Biotech) i kamere Power Shot G10 (Canon).
Dija-/Ultrafiltracija
[0159] Dija- i ultrafiltracija obavljene su primenom laboratorijskog sistema TFF (Millipore), opremljenog Pellicon XL Biomax membranama površine 50 cm<2>i limita molekulske težine od 5 ili 10 kDa za hGH pojedinačno, 10 kDa za 4× 10 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugat 2 i 50 kDa za 4× 20 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugat 1.
RP-HPLC
[0160] Primenjeni su sledeći parametri za RP-HPLC:
Mobilna faza A bila je sačinjena od 0.05 % vodenog rastvora TFA, dok je mobilna faza B sačinjena od 0.04 % TFA u acetonitrilu. Analiza je obavljena na koloni Waters UPLC C18 BEH 300Å 1.7 μm 2.1 × 50 mm. Brzina protoka podešena je na 0.2-0.4 mL/min, a detekcija je izvršena na talasnoj dužini od 215 nm, radna temperatura kolone bila je 30°C (± 5°C). Temperatura autosemplera podešena je na 4°C, zapremina injekcionog uzorkovanja na 20 μL. Komponente su razdvojene primenom gradijenta prikazanog u Tabeli 1.
Tabela 1: RP-HPLC gradijenti
Izmena pufera
[0161] Pufer je izmenjen primenom ÄKTA istraživačkog sistema (GE Healthcare), opremljenog kolonom za desalinaciju HiPrep 26/10 ili HiTrap.
Primer 1: Sinteza nepostojanog 4×20 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugata 1 (refrentna supstanca; nije saglasno predmetnom pronalasku)
[0162]
4× 20 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugat 1 je sintetisan primenom postupka sličnog onom koji je opisan u WO2009/133137 A2. Pripremljene su formulacije ovog 4× 20 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugata 1 koje su prikazane u Tabeli 2.
Tabela 2: Formulacije 4× 20 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugata 1
Primer 2: Sinteza nepostojanog 4× 10 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugata 2 visoke jačine
[0163]
4× 10 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugat 2 sintetisan je primenom postupka sličnog onom koji je opisan u WO2009/133137 A2; konkretno, postupak proizvodnje obavljen je na sledeći način:
Pufer u kojem je rastvoren hGH, izmenjen je rastvorom 100 mM natrijum-borata, pH 9, uz podešavanje finalne koncentracije hGH na 10 mg/mL. Četrovo-razgranati derivat 40kDa mPEG-pentafluorofenilkarbonata, u molarnom suvišku u odnosu na količinu hGH, rastvoren je u vodi, čime je nastao 6% (tež./tež.) rastvor reagensa. Ovaj rastvor je dodat rastvoru hGH, u odnosu 1:1 (prema masi) i pomešan. Reakciona smeša je inkubirana uz mešanje tokom 105 min na 12-16°C, a zatim je reakcija zaustavljena dodavanjem četiri zapremine rastvora 27 mM sirćetne kiseline i 12.5 mM L-metionina jednoj zapremini reakcione smeše, kako bi se smanjio pH rastvora na 4-4.5. Nakon sterilne filtracije, reakciona smeša je inkubirana na sobnoj temperaturi, tokom 16 ± 4 h.4× 10 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugat 2 prečišćen je katjon-izmenjivačkom hromatografijom.
[0164] Izmena pufera i podešavanje željene koncentracije 4× 10 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugata 2 izvršena je primenom filtracionog sistema sa tangencijalnim protokom. Na taj način je eluat dobijen katjon-izmenjivačkom hromatografijom ultrafiltriran ili dijafiltriran puferom za formulaciju (10 mM ćilibarna kiselina, 85 g/L trehaloza dihidrat, pH 5.0 sa 1M Tris-rastvorom). Primenom istog filtracionog sistema, koncentracija trehaloze je snižena na 65 g/L, dok je koncentracija štok rastvora podešena na 105 ± 3 mg/mL 4× 10 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugata 2 (što odgovara količini od 35 ± 1 mg hGH ekvivalenata/mL). Formulacije prikazane u Tabeli 3 dobijene iz navedenog štok rastvora jedinjenja 2, razblaživanjem štok rastvora formulacionim puferom visoke jačine (10 mM ćilibarna kiselina, 89 g/L trehaloza dihidrat, podešen na pH 5.0 pomoću 1M Tris-baze).
Tabela 3: Formulacije 4×10 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugata 2
[0165] Pojedinačne serije su analizirane primenom RP-HPLC, SE-HPLC, peptidnog mapiranja i SDS-PAGE elektroforeze. SDS-PAGE elektroforeza je pokazala da sve formulacije imaju kvalitet proizvoda sličan referentnom. Tokom razvijanja postupka utvrđeno je da se punjenje kolone u postupku katjon-izmenjivačke hromatografije korišćene za prečišćavanje 4× 10 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugata 2 može značajno uvećati u odnosu na postupak prečišćavanja 4× 20 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugata 1.
Zaključak:
[0166] 4× 10 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugat 2 može se sintetisati neznatno izmenjenim postupkom proizvodnje u odnosu na postupak koji je opisan u EP-A 2113256, a koji se pokazao boljim u pogledu rukovanja i karakteristika proizvoda. Punjenje CIEX kolone za prečišćavanje može se najmanje utrostručiti, bez uticaja na efikasnost razdvajanja i kvalitet proizvoda. Takođe, sadržaj finalnog proizvoda može se povećati na iznad 100 mg/mL 4× 10 kDa mPEG-linker-hGH-konjugata 2, što približno odgovara približno 35 mg hGH ekvivalenata/mL.
Primer 3: Injektabilnost formulacije 4× 10kDa mPEG-linker-hGH monokonjugata 2 visoke jačine u poređenju sa formulacijom 4× 20kDa mPEG-linker-hGH monokonjugata 1
[0167] Pojedinačne formulacije iz primera 1 i 2 ispitane su u vezi sa injektabilnošću kroz igle različitog unutrašnjeg dijametra. Testovi su sprovedeni na Mecmesin Multitest 1-d stalku, opremljenom mernim uređajem BFG 200N i primenom programskog paketa Emperor Lite software (Verz. br. 1.16-015). Testirane su injekcione igle 27G 0.4×13 mm, 27G×1/2" proizvođača BD (Ref 300635, Lot 101009), 29G igla, 0.33×13 mm proizvođača Transcoject, i 30G 0.30 × 12 mm, 30G × 1/2", proizvođača Sterican (Lot 2G13258811). Merni uređaj je podešen tako da meri potrebnu silu pritiskanja klipa za podešenu konstantu brzinu klipa. Primenjene brzine klipa koje odgovaraju primenjenoj brzini injektovanja bile su sledeće:
Injekciona brzina 688 mm/min 5 sec/mL 12 mL/min
344 mm/min 10 sec/mL 6 mL/min
229 mm/min 15 sec/mL 4 mL/min
172 mm/min 20 sec/mL 3 mL/min
138 mm/min 25 sec/mL 2.4 mL/min
115 mm/min 30 sec/mL 2 mL/min
[0168] Testiranje je obavljeno na sledeći način:
1. Punjenje 1-ml Luer-lok šprica, (BD, Ref 309628) uzorkom (pomoću 20G igle, 0.90 × 40 mm, 20 G×11/2" proizvođača Sterican)
2. Uklanjanje mehurića vazduha
3. Postavljanje igle (počev od igle najvećeg unutrašnjeg dijametra) na špric
4. Stezanje šprica na držač
5. Izbor odgovarajućih podešavanja
6. Početak merenja i prikupljanje uzoraka u staklene bočice (postavljene ispod šprica) 7. Uklanjanje šprica iz držača
8. Novo punjenje šprica test materijalom i merenje narednih podešavanja -> ovi koraci se ponavljaju za sve igle (prema opadajućem unutrašnjem dijametru) i za svaki ispitivani uzorak.
[0169] Kao referentni rastvor korišćen je pufer za formulacije bez mPEG-linker-hGH monokonjugata 1 ili 2.
[0170] Injekcione sile određene za sve igle i za različite injekcione brzine za 4× 10 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugat 2 upoređene su sa rezultatima dobijenim za 4× 20 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugat 1. Tabela 4 prikazuje poređenja injekcionih sila potrebnih za 4× 10 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugat 2 i 4× 20 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugat 1, za iglu 27G 0.4x13 mm 27Gx1/2" proizvođača BD (Ref 300635, Lot 101009).
Tabela 4: Injekcione sile za 4× 10 kDa mPEG-linker –hGH monokonjugat 2 i 4× 20 kDa mPEG-linker –hGH monokonjugat 1, za iglu 27G (0.4× 13 mm 27G×1/2” proizvođača BD)
4
[0171] Tabela 5 daje uporedni prikaz injekcionih sila za 4× 10 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugat 2 i 4× 20 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugat 1, za 29G iglu, 0.33×13 mm proizvođača Transcoject.
Tabela 5: Injekcione sile za 4× 10 kDa mPEG-linker –hGH monokonjugat 2 i 4× 20 kDa mPEG-linker –hGH monokonjugat 1, za iglu 29G (0.33×13 mm proizvođača Transcoject)
[0172] Tabela 6 daje uporedni prikaz injekcionih sila za 4× 10 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugat 2 i 4× 20 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugat 1, za 30G iglu, 0.30 × 12 mm, 30G×1/2", proizvođača Sterican (Lot 2G13258811).
Tabela 6: Injekcione sile za 4× 10 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugat 2 i 4× 20 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugat 1, kroz 30G iglu (0.30 × 12 mm, 30G×1/2", proizvođača Sterican)
Zaključak:
[0173] Injektabilnost 4× 10 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugata 2 značajno je povećana, pa se injekciona sila može redukovati 3.5 do 4-5 puta u poređenju sa 4× 20kDa mPEG linkerhGH monokonjugatom 1.
Primer 4: Uporedno merenje viskoznosti 4× 10 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugata 2 i 4x 20 kDa mPEGlinker-hGH monokonjugata 1
[0174] Dinamička viskoznost test uzoraka određena je primenom Infraserv Knapsack (sada Snlab Pharma Institute), primenom postupka u skladu sa EP metodom 2.2.10. Sva merenja su izvršena sa približno 1-5 mL test uzorka, na 23.0 ± 0.1°C, na mernom sistemu kupa/ploča (CP50/1). Brzina smicanja bila je u opsegu 100 s<-1>- 10 s<-1>.
[0175] Pre merenja svim testiranim formulacijama 4× 10 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugata 2 i 4× 20 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugata 1 osmolalnost je podešena na oko 290 mOsmol/kg, povećavanjem ili smanjivanjem količine trehaloze u formulaciji. Dinamička viskoznost izmerena za sve testirane uzorke prikazana je u Tabeli 7.
Tabela 7: Vrednosti dinamičke viskoznosti različitih formulacija 4× 10 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugata 2 i 4× 20 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugata 1, koje su podešene na slične vrednosti osmolalnosti
Zaključak:
[0176] Dinamička viskoznost 4× 10 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugata 2 može se smanjiti za oko 4 do 5 puta u poređenju sa 4× 20kDa mPEG linker-hGH monokonjugatom 1.
Primer 5: Vreme potrebno za rekonstituciju liofilizata 4× 10 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugata 2
[0177] Količina od 1 mL 4× 10 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugata 2 liofilizovana je u Din2R bočici, a dobijeni lio-kolač je rastvoren u 1 mL vode za injekcije. Vreme rekonstitucije je upoređeno sa vremenom potrebnim za rastvaranje liofilizata 4× 20kDa mPEG-linker-hGH monokonjugata 1. Tokom rekonstituisanja 4× 20kDa mPEG-linker-hGH monokonjugata 1 uočeno je više gasnih mehurića. Iako je rastvaranje lio-kolača bilo veoma brzo, vreme potrebno da se dobije potpuno bistar rastvor sa malim brojem preostalih mehurića bilo je značajno kraće za 4× 10 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugat 2. Rezultati postupka rekonstituisanja sumarno su prikazani u Tabeli 8.
Tabela 8: Vreme rekonstituisanja za 4× 10 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugat 2 i za 4×
20kDa mPEG-linker-hGH monokonjugat 1
Zaključak:
[0178] Vreme rekonstituisanja do postizanja bistrog rastvora bez mehurića bilo je znatno kraće za 4× 10 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugat 2 u poređenju sa 4× 20 kDa mPEG linker-hGkH monokonjugatom 1.
Primer 6: In vitro hidroliza 4× 10 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugata 2
[0179] Za potrebe utvrđivanja brzine razdvajanja linkerske veze unutar 4× 10 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugata 2 ili 4x 20kDa mPEG-linker-hGH monokonjugata 1 in vitro, ova jedinjenja su podvrgnuta puferskoj izmeni PBST puferom na pH 7.4, a eluirani rastvori su profiltrirani kroz filtere veličine pora 0.22 μm, i inkubirani su na 37°C tokom jedne nedelje. U određenim vremenskim intervalima uzorci su izdvajani i analizirani postupkom RP-HPLC.
4
Integrisana je površina ispad maksimuma hromatografskih zapisa, a dobijene vrednosti površine relevantnih pikova grafički su prikazane u zavisnosti od inkubacionog perioda. Primenjen je programski paket za fitovanje krive, kako bi se odredila brzina razgradnje prvog reda. Tabela 9 prikazuje brzine in vitro hidrolize za 4× 10 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugat 2 i 4× 20 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugat 1, na pH 7.4 i 37°C.
Tabela 9: Brzine in vitro hidrolize 4× 10 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugata 2 i 4× 20 kDa mPEG-linker-hGH monokonjugata 1 na pH 7.4 i 37°C
Zaključak:
[0180] Brzine in vitro hidrolize konjugata 1 i 2 na pH 7.4 i 37°C nalaze se u opsegu 105 ± 5 h. Vreme poluživota za ova dva jedinjenja je veoma slično i nalazi se unutar intervala 95% sigurnosti.
Primer 7: Određivanje kvantitativnog nivoa konjugata 1 i 2 u uzorcima seruma u animalnim studijama
[0181] Kvantifikacija konjugata 1 i 2 u uzorcima seruma u animalnim studijama utvrđena je primenom ELISA metode. Isti format „sendvič“ ELISA primenjen je za oba konjugata, 1 i 2, u kojem je primenjeno ovčije anti-hGH poliklonsko antitelo (Abcam, kat. br. ab64499) kao antitelo za vezivanje antigena i biotinilizovano zečje anti-PEG antitelo (Epitomics, kat. br.
2137-1), kao antitelo za detekciju. Vizuelizacija je postignuta primenom streptavidin-HRP-a (Jackson ImmunoResearch, kat. br. 016-030-084) i komercijalno dostupnog TMB sistema tečnog supstrata (Sigma, kat. br. T0440). Uzorci i standardi su pre merenja razblaženi u odnosu 1:50, u puferu pH 7.0 (50 mM HEPES, 1 mM CaCl2, 0.05% Tween-20 i 1% BSA). Uzorci su inkubirani u mikrotitar ELISA pločama, uz mešanje tokom 2 h na 37°C.
[0182] Primer 8: Kvantifikacija ukupnog mPEG40 i 80 u uzorcima seruma u animalnim studijama Za kvantifikaciju mPEF40 i mPEG80 u uzorcima seruma u animalnim studijama primenjena je ELISA metoda. Istovetni format „sendvič“ ELISA primenjen je u analizi mPEG40 i mPEG80, koja se zasniva na zečjem anti-PEG (metiksi-grupa) monoklonskom antitelu (Epitomics, kat. br. 2061-1) kao vezujućem antitelu, i biotinilizovanom mišjem antiPEG monoklonskom IgM antitelu (ANP Tech, kat. br. 90-1052), kao antitelu za detekciju. Vizuelizacija je postignuta primenom streptavidin-HRP-a (Jackson ImmunoResearch, kat. br.
016-030-084) i komercijalno dostupnog TMB sistema tečnog supstrata (Sigma, kat. br. T0440). Serumski uzorci i standardi su pre merenja razblaženi u odnosu 1:50 u puferu pH 7.0 (50 mM HEPES, 1 mM CaCl2, 0.05% Tween-20 i 1% BSA). Uzorci su inkubirani na mikrotitar ELISA pločama, uz mešanje tokom 2 h na 37°C.
Primer 9: Uporedna farmakokinetička studija na makaki majmunima (cynomolgus) tretiranim konjugatima 1 i 2
[0183] Dve grupe od po pet zdravih ne-naivnih mužjaka makaki majmuna tretirano je jednom subkutanom injekcijom konjugata 1 ili jednom subkutanom injekcijom konjugata 2, u ciljnoj dozi od 1 mg hGH ekvivalenata po kg (što odgovara dozi od 3 mg konjugata 2/kg, odnosno, 5 mg konjugata 1/kg). Za potrebe određivanja PK, uzorci krvi su prikupljani 336 sati nakon davanja doze i iz tih uzoraka je izolovan serum (za potrebe kvantifikacije mPEG, uzorci seruma prikupljani su do 56 dana). Sprovedena farmakokinetička analiza opisana u Primeru 7 pokazala je da su oba jedinjenja rezultovala sličnim maksimalnim nivoom konjugata (9200 ng hGH ekvivalenata/mL za konjugat 1 i 7400 ng hGH ekvivalenata/mL za konjugat 2), koji su dostignuti otprilike 36 sati nakon davanja doze. Nivoi koncentracija mPEG određeni su saglasno Primeru 8. Oba mPEG PK-profila ispoljila su maksimum koncentracije 48 sati nakon davanja doze. Eliminacija mPEG40 bilo je brža od eliminacije mPEG80, na šta ukazuju polu-vremena konačne eliminacije (300 h za mPEG80 i 260 h za mPEG40). Ovo je uslovilo značajno nižu ukupnu izloženost mPEG za konjugat 2 nego za konjugat 1, u ovoj uporednoj PK studiji.
Skraćenice:
[0184]
AIDS sindrom stečene imunodeficijencije
CRI hronična bubrežna insuficijencija
DF dijafiltracija
ELISA Enzimski imunosorbentni test
EP Evropska farmakopeja
eq stehiometrijski ekvivalent
G Mera za veličinu igle
GHD Nedostatak hormona rasta
4
HIV Humani virus imunodeficijencije
ISS Idiopatski patuljast rast
MW Molekulska masa
NS Nunanov sindrom
PEG Polietilen glikol
PWS Prader-Vilijev sindrom
PK Farmakokinetički
RP-HPLC reverzno-fazna tečna hromatografija visokih performansi rt sobna temperatura
SBS sindrom kratkog creva
SDS-PAGE elektroforeza na natrijum dodecil-sulfat poliakrilamidnom gelu SEC Ekskluziona hromatgrafija
SHOX Patuljast rast uslovljen mutacijama homeoboks gena SGA novorođenčad mala za gestacijsku starost
TFF Filtracija sa tangencijalnim protokom
Tris tris(hidroksimetil)aminometan
TS Tarnerov sindrom
UF Ultrafiltracija
4
�

Claims (14)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (IV)
    naznačeno time što D predstavlja polipeptid hGH, sekvence SEQ ID NO: 1, povezan sa ostatkom molekula preko amino-funkcionalne grupe bočnog lanca lizina; i svaki p1, p2, p3, p4 je nezavisno ceo broj u opsegu od 210 do 240.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je svaki p1, p2, p3, p4 nezavisno ceo broj u opsegu od 220 do 240.
  3. 3. Farmaceutska formulacija koja sadrži jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, i najmanje jedan ekscipijens.
  4. 4. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 3, naznačena time što je farmaceutska formulacija tečna formulacija, koja sadrži jedinjenje formule (IV) 15-120 mg/ml ćilibarnu kiselinu 5-40 mM opciono, trehalozu dihidrat 60-86 mg/ml opciono, metionin 5-40 mM i ima vrednost pH u opsegu pH 4.0 do pH 6.0, koja se titruje primenom pogodnog pufera.
  5. 5. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 3 ili 4, naznačena time što je farmaceutska formulacija tečna formulacija, koja sadrži 4 jedinjenje formule (IV) 30-45 mg/ml ćilibarnu kiselinu 5-20 mM opciono, trehalozu dihidrat 75-86 mg/ml opciono, metionin 5-20 mM i ima pH vrednost u opsegu od pH 4.0 do pH 6.0, koja se titruje primenom pogodnog pufera.
  6. 6. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 3 ili 4, naznačena time što je farmaceutska formulacija tečna formulacija, koja sadrži jedinjenje formule (IV) 75-105 mg/ml ćilibarnu kiselinu 5-20 mM opciono, trehalozu dihidrat 60-81 mg/ml opciono, metionin 5-20 mM i ima pH vrednost u opsegu od pH 4.0 do pH 6.0, koja se titruje primenom pogodnog pufera.
  7. 7. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 3, naznačena time što je farmaceutska formulacija suva formulacija, koja sadrži jedinjenje formule (IV) 15-63% (tež./tež.) ćilibarnu kiselinu 0.6-2.5% (tež./tež.) trehalozu dihidrat 32-84% (tež./tež.) Tris 0.6-2.6% (tež./tež.)
  8. 8. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 3 ili 7, naznačena time što je farmaceutska formulacija suva formulacija koja sadrži jedinjenje formule (IV) 26-36% (tež./tež.) ćilibarnu kiselinu 0.5-1.9% (tež./tež.) trehalozu dihidrat 60-73% (tež./tež.) Tris 0.5-1.9% (tež./tež.)
  9. 9. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 3 ili 7, naznačena time što je farmaceutska formulacija suva formulacija koja sadrži 4 jedinjenje formule (IV) 48-62% (tež./tež.) ćilibarnu kiselinu 0.4-1.4% (tež./tež.) trehalozu dihidrat 35-52% (tež./tež.) Tris 0.4-1.4% (tež./tež.)
  10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, ili farmaceutska formulacija prema bilo kom od zahteva 3 do 9, za upotrebu kao medikament.
  11. 11. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2 ili farmaceutska formulacija prema bilo kom od zahteva 3 do 9, za upotrebu u postupku za lečenje bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od deficijencije hormona rasta kod dece, idiopatskog patuljastog rasta, patuljastog rasta uzrokovanog mutacijama homeoboks gena, Tarnerovog sindroma, Nunanovog sindroma, Prader-Vilijevog sindroma, sindroma novorođenčadi male za gestacijsku starost, hronične bubrežne insuficijencije, deficijencije hormona rasta kod odraslih, gubitka težine usled HIV-a ili AIDS-a ili drugih maligniteta, sindroma kratkog creva, sarkopenije i slabosti.
  12. 12. Jedinjenje ili farmaceutska formulacija za upotrebu prema zahtevu 11, naznačena time što je bolest deficijencija hormona rasta kod dece.
  13. 13. Jedinjenje ili farmaceutska formulacija za upotrebu prema zahtevu 11, naznačena time što je bolest deficijencija hormona rasta kod odraslih.
  14. 14. Jedinjenje ili farmaceutska formulacija za upotrebu prema zahtevu 11, naznačena time što je bolest sindrom novorođenčadi male za gestacijsku starost. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20210444A 2014-11-18 2015-11-17 Novi polimerni hgh pro-lekovi RS61734B2 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14193603 2014-11-18
EP19214864.1A EP3653227B9 (en) 2014-11-18 2015-11-17 Novel polymeric hgh prodrugs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS61734B1 RS61734B1 (sr) 2021-05-31
RS61734B2 true RS61734B2 (sr) 2022-04-29

Family

ID=51951624

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210444A RS61734B2 (sr) 2014-11-18 2015-11-17 Novi polimerni hgh pro-lekovi

Country Status (27)

Country Link
US (3) US10799563B2 (sr)
EP (3) EP3653227B9 (sr)
JP (6) JP6783782B2 (sr)
KR (3) KR102608645B1 (sr)
AU (3) AU2015348633C1 (sr)
CA (1) CA2968282A1 (sr)
CY (2) CY1123963T1 (sr)
DK (2) DK3653227T5 (sr)
ES (2) ES2947818T3 (sr)
FI (2) FI3237014T3 (sr)
FR (1) FR22C1029I2 (sr)
HR (1) HRP20210400T4 (sr)
HU (2) HUE053855T2 (sr)
IL (2) IL251906B2 (sr)
LT (2) LT3653227T (sr)
LU (1) LUC00256I2 (sr)
MX (2) MX394222B (sr)
NL (1) NL301172I2 (sr)
NO (1) NO2022014I1 (sr)
PL (1) PL3653227T6 (sr)
PT (1) PT3653227T (sr)
RS (1) RS61734B2 (sr)
RU (1) RU2718664C2 (sr)
SG (2) SG10202105511RA (sr)
SI (1) SI3653227T1 (sr)
SM (1) SMT202100172T1 (sr)
WO (1) WO2016079114A1 (sr)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102014965B (zh) 2008-04-29 2015-11-25 阿森迪斯药物生长障碍股份有限公司 Peg化的重组人生长激素化合物
LT2512450T (lt) 2009-12-15 2018-04-25 Ascendis Pharma Endocrinology Division A/S Sausa augimo hormono kompozicija, laikinai prijungta prie polimero nešiklio
KR102608645B1 (ko) 2014-11-18 2023-12-01 아센디스 파마 엔도크리놀로지 디비전 에이/에스 신규한 중합체성 hGH 프로드러그
SI3220892T1 (sl) * 2014-11-21 2022-01-31 Ascendis Pharma Endocrinology Division A/S Oblike odmerjanja dolgotrajno delujočega rastnega hormona
SMT202600051T1 (it) 2016-01-08 2026-03-09 Ascendis Pharma Growth Disorders As Agonisti del cnp a rilascio controllato con effetti collaterali ridotti
LT3518930T (lt) 2016-09-29 2023-05-10 Ascendis Pharma Growth Disorders A/S Kompleksinė terapija su kontroliuojamo išskyrimo cnp agonistais
EP3773681A1 (en) 2018-03-28 2021-02-17 Ascendis Pharma A/S Conjugates
KR20200139730A (ko) 2018-03-28 2020-12-14 아센디스 파마 온콜로지 디비전 에이/에스 Il-2 접합체
TW202500188A (zh) 2019-01-04 2025-01-01 丹麥商阿仙帝斯製藥公司 模式辨別受體(pattern recognition receptor)促效劑的共軛物
BR112021010043A2 (pt) 2019-01-04 2021-10-26 Ascendis Pharma Oncology Division A/S Níveis de fármaco locais sustentados para agonistas imunes inatos
AU2020204786A1 (en) 2019-01-04 2021-06-10 Ascendis Pharma Oncology Division A/S Induction of sustained local inflammation
WO2020141225A1 (en) 2019-01-04 2020-07-09 Ascendis Pharma A/S Minimization of systemic inflammation
AU2020233198B2 (en) * 2019-03-04 2025-05-15 Ascendis Pharma Endocrinology Division A/S Long-acting growth hormone dosage forms with superior efficacy to daily somatropin
IL298642A (en) 2020-06-03 2023-01-01 Ascendis Pharma Oncology Div A/S il-2 sequences and uses thereof
JP2024514095A (ja) 2021-04-01 2024-03-28 アセンディス ファーマ エー／エス 炎症によって誘発される疾患を治療するための長時間作用型成長ホルモンの使用
AU2021473587A1 (en) * 2021-11-12 2024-06-20 Beckman Coulter, Inc. Novel formulation for drying of polymer dye conjugated antibodies

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
US4342832A (en) 1979-07-05 1982-08-03 Genentech, Inc. Method of constructing a replicable cloning vehicle having quasi-synthetic genes
IL78930A0 (en) 1985-07-29 1986-09-30 Abbott Lab Lyophilized emulsion compositions for parenteral administration
US5057417A (en) 1987-06-12 1991-10-15 Genentech, Inc. Compositions and methods for the synthesis of growth hormone receptor and growth hormone binding protein
US5073627A (en) 1989-08-22 1991-12-17 Immunex Corporation Fusion proteins comprising GM-CSF and IL-3
US5179080A (en) 1989-08-31 1993-01-12 Clinical Homecare, Corp. Formulations containing growth hormone and nutritional supplements, and methods of treating malnutrition in chronic lung disease
EP0495445A1 (en) 1991-01-16 1992-07-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Dual-chamber type syringe
IL99120A0 (en) 1991-08-07 1992-07-15 Yeda Res & Dev Multimers of the soluble forms of tnf receptors,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL101007A (en) 1992-02-18 1997-08-14 Pharmos Ltd Dry stable compositions prepared by lyophilization
ATE240394T1 (de) 1992-10-23 2003-05-15 Immunex Corp Methoden zur herstellung löslicher, oligomerer proteine
SE9303918L (sv) 1993-11-26 1995-05-22 Hans Lundstroem Anordning vid en box
ZA966075B (en) 1995-07-27 1998-01-19 Genentech Inc Protein formulation.
US5908621A (en) 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
KR100236771B1 (ko) 1997-04-01 2000-02-01 성재갑 히아루론산을 이용한 약물의 서방성 미세입자 제형
TW517067B (en) 1996-05-31 2003-01-11 Hoffmann La Roche Interferon conjugates
US6011197A (en) * 1997-03-06 2000-01-04 Infigen, Inc. Method of cloning bovines using reprogrammed non-embryonic bovine cells
US5971953A (en) 1998-01-09 1999-10-26 Bachynsky; Nicholas Dual chamber syringe apparatus
AU1825299A (en) 1997-12-17 1999-07-05 Enzon, Inc. Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents
US6624142B2 (en) 1997-12-30 2003-09-23 Enzon, Inc. Trimethyl lock based tetrapartate prodrugs
US6284282B1 (en) 1998-04-29 2001-09-04 Genentech, Inc. Method of spray freeze drying proteins for pharmaceutical administration
PE20010288A1 (es) 1999-07-02 2001-03-07 Hoffmann La Roche Derivados de eritropoyetina
US6413507B1 (en) 1999-12-23 2002-07-02 Shearwater Corporation Hydrolytically degradable carbamate derivatives of poly (ethylene glycol)
US6992065B2 (en) 2000-04-19 2006-01-31 Genentech, Inc. Sustained release formulations
EP1243276A1 (en) 2001-03-23 2002-09-25 Franciscus Marinus Hendrikus De Groot Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs
CN1608079A (zh) 2001-11-20 2005-04-20 法玛西雅公司 化学修饰的人生长激素缀合物
US20030171285A1 (en) 2001-11-20 2003-09-11 Finn Rory F. Chemically-modified human growth hormone conjugates
US7144978B2 (en) 2002-01-15 2006-12-05 Pan Asia Bio Co., Ltd. Multidrop tree branching functional polyethylene glycol, methods of preparing and using same
US20050271615A1 (en) 2002-08-30 2005-12-08 Doron Shabat Self-immolative dendrimers releasing many active moieties upon a single activating event
EP1560599A1 (en) 2002-11-14 2005-08-10 Syntarga B.V. Prodrugs built as multiple self-elimination-release spacers
JP4279258B2 (ja) 2002-11-15 2009-06-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ＰＥＧ ＩＦＮアルファ２ａの位置異性体
US20040142870A1 (en) 2002-11-20 2004-07-22 Finn Rory F. N-terminally monopegylated human growth hormone conjugates, process for their preparation, and methods of use thereof
US7947261B2 (en) 2003-05-23 2011-05-24 Nektar Therapeutics Conjugates formed from polymer derivatives having particular atom arrangements
MXPA06002941A (es) 2003-09-19 2006-05-31 Novo Nordisk As Derivados de enlace a albumina de peptidos terapeuticos.
EP1525890A1 (en) 2003-10-02 2005-04-27 Complex Biosystems GmbH Protein-Proteophore complexes
EP1677819A1 (en) 2003-10-10 2006-07-12 Novo Nordisk A/S Long-acting molecules in sustained release formulations
GB0329825D0 (en) 2003-12-23 2004-01-28 Celltech R&D Ltd Biological products
WO2006069220A2 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Ambrx, Inc. Modified human growth hormone
EP1579873A1 (en) 2004-03-23 2005-09-28 Complex Biosystems GmbH Polymeric prodrugs
EP1625855A1 (en) 2004-08-13 2006-02-15 Complex Biosystems GmbH Polymeric prodrug with a self-immolative linker
WO2005099768A2 (en) 2004-03-23 2005-10-27 Complex Biosystems Gmbh Polymeric prodrug with a self-immolative linker
US7968085B2 (en) 2004-07-05 2011-06-28 Ascendis Pharma A/S Hydrogel formulations
AU2005323106B2 (en) 2004-12-22 2010-07-29 Ambrx, Inc. Methods for expression and purification of recombinant human growth hormone
KR101224781B1 (ko) 2004-12-22 2013-01-21 암브룩스, 인코포레이티드 비천연적으로 코딩된 아미노산을 포함하는 인간 성장호르몬의 조제물
US7959600B2 (en) 2004-12-30 2011-06-14 Byeong S. Chang Container closure delivery system
WO2006076471A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Nobex Corporation Bnp conjugates and methods of use
JP2008531482A (ja) 2005-02-10 2008-08-14 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ｃ末端がｐｅｇ化された成長ホルモン
EP1861125A2 (en) * 2005-03-23 2007-12-05 Nektar Therapeutics Al, Corporation Conjugates of an hgh moiety and peg derivatives
RU2007145085A (ru) 2005-06-15 2009-07-20 Ново Нордиск Хелс Кеа Аг (Ch) Опосредованное трансглютаминазой коньюгирование гормона роста
GB2427360A (en) 2005-06-22 2006-12-27 Complex Biosystems Gmbh Aliphatic prodrug linker
WO2007025988A2 (en) 2005-08-30 2007-03-08 Novo Nordisk Health Care Ag Liquid formulations of pegylated growth hormone
ES2390286T3 (es) 2005-12-16 2012-11-08 Nektar Therapeutics Conjugados poliméricos de GLP-1
EP1981483A1 (en) 2006-01-24 2008-10-22 Nexbio, Inc. Technology for preparation of macromolecular microspheres
US8450269B2 (en) 2006-02-03 2013-05-28 Prolor Biotech Ltd. Long-acting growth hormone and methods of producing same
GB0700523D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Insense Ltd The Stabilisation Of Proteins
US9353170B2 (en) 2007-06-08 2016-05-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Long-acting transient polymer conjugates of exendin
US8563521B2 (en) 2007-06-21 2013-10-22 Technische Universitat Munchen Biological active proteins having increased in vivo and/or in vitro stability
HUE044174T2 (hu) 2008-02-01 2019-10-28 Ascendis Pharma As Önhasítható linkert tartalmazó elõvegyület
EP2113256A1 (en) 2008-04-29 2009-11-04 Ascendis Pharma AS PEGylated rhGH compounds
CN102014965B (zh) * 2008-04-29 2015-11-25 阿森迪斯药物生长障碍股份有限公司 Peg化的重组人生长激素化合物
NO2119726T3 (sr) 2008-05-14 2015-05-23
AU2010220324A1 (en) 2009-03-05 2011-09-01 Ascendis Pharma As Interferon alpha carrier prodrugs
WO2011003234A1 (zh) 2009-07-08 2011-01-13 深圳市掌网立体时代视讯技术有限公司 光学立体放映装置、系统及方法
SI2459220T1 (sl) 2009-07-31 2020-12-31 Ascendis Pharma A/S Biorazgradljivi v vodi netopni hidrogeli na osnovi polietilenglikola
EP2459227B1 (en) 2009-07-31 2021-03-17 Ascendis Pharma A/S Prodrugs containing an aromatic amine connected by an amide bond to a carrier
LT2512450T (lt) 2009-12-15 2018-04-25 Ascendis Pharma Endocrinology Division A/S Sausa augimo hormono kompozicija, laikinai prijungta prie polimero nešiklio
EP4450523A3 (en) 2010-04-02 2025-03-12 Amunix Pharmaceuticals, Inc. Binding fusion proteins, binding fusion protein-drug conjugates, xten-drug conjugates and methods of making and using same
NZ602522A (en) 2010-05-21 2014-06-27 Xl Protein Gmbh Biosynthetic proline/alanine random coil polypeptides and their uses
EP2908845A1 (en) 2012-10-17 2015-08-26 Novo Nordisk Health Care AG Fatty acid acylated amino acids for growth hormone delivery
KR102608645B1 (ko) 2014-11-18 2023-12-01 아센디스 파마 엔도크리놀로지 디비전 에이/에스 신규한 중합체성 hGH 프로드러그
SI3220892T1 (sl) 2014-11-21 2022-01-31 Ascendis Pharma Endocrinology Division A/S Oblike odmerjanja dolgotrajno delujočega rastnega hormona
WO2016109823A1 (en) 2015-01-02 2016-07-07 Amunix Operation Inc. Treatment of pediatric growth hormone deficiency with human growth hormone analogues
AU2020233198B2 (en) * 2019-03-04 2025-05-15 Ascendis Pharma Endocrinology Division A/S Long-acting growth hormone dosage forms with superior efficacy to daily somatropin

Also Published As

Publication number Publication date
IL251906B2 (en) 2024-04-01
US20170354716A1 (en) 2017-12-14
AU2015348633B2 (en) 2020-10-22
HRP20210400T1 (hr) 2021-04-16
FR22C1029I2 (fr) 2023-04-14
IL251906B1 (en) 2023-12-01
JP2024054177A (ja) 2024-04-16
WO2016079114A1 (en) 2016-05-26
SMT202100172T1 (it) 2021-05-07
CA2968282A1 (en) 2016-05-26
IL307773A (en) 2023-12-01
DK3237014T5 (da) 2024-10-14
RS61734B1 (sr) 2021-05-31
JP2022033787A (ja) 2022-03-02
LTC3653227I2 (sr) 2024-11-25
KR20250059541A (ko) 2025-05-02
NL301172I1 (nl) 2022-04-29
PL3653227T6 (pl) 2022-04-19
MX2017006113A (es) 2017-10-16
DK3237014T3 (da) 2023-05-30
JP2023052300A (ja) 2023-04-11
MX394222B (es) 2025-03-24
US12133883B2 (en) 2024-11-05
JP7210683B2 (ja) 2023-01-23
CY1123963T1 (el) 2022-05-27
DK3653227T3 (da) 2021-02-15
RU2718664C2 (ru) 2020-04-13
NO2022014I1 (no) 2022-05-12
RU2017121203A3 (sr) 2019-05-30
ES2864415T7 (es) 2022-05-12
LT3653227T (lt) 2021-03-25
US10799563B2 (en) 2020-10-13
AU2015348633C1 (en) 2021-02-11
DK3653227T6 (da) 2022-04-11
JP2026041857A (ja) 2026-03-10
JP6783782B2 (ja) 2020-11-11
JP6982156B2 (ja) 2021-12-17
FIC20220017I1 (fi) 2022-06-03
EP4218823A2 (en) 2023-08-02
HUE053855T2 (hu) 2021-07-28
AU2020270494A1 (en) 2020-12-17
EP3653227B1 (en) 2021-01-20
HRP20210400T4 (hr) 2022-04-29
FI3237014T3 (fi) 2023-06-09
ES2947818T3 (es) 2023-08-21
AU2024201227A1 (en) 2024-03-28
RU2017121203A (ru) 2018-12-19
CY2022013I1 (el) 2023-01-05
JP7785109B2 (ja) 2025-12-12
SI3653227T1 (sl) 2021-04-30
SG10202105511RA (en) 2021-07-29
EP4218823A3 (en) 2023-11-15
ES2864415T9 (es) 2023-05-23
PT3653227T (pt) 2021-02-26
PL3653227T3 (pl) 2021-07-05
EP3653227B3 (en) 2022-03-09
AU2020270494B2 (en) 2024-02-01
US20250032587A1 (en) 2025-01-30
BR112017009798A2 (pt) 2017-12-19
MX2022009155A (es) 2022-08-16
EP3237014A1 (en) 2017-11-01
LUC00256I2 (sr) 2025-03-04
LTPA2022506I1 (sr) 2022-06-10
CY2022013I2 (el) 2023-01-05
KR20170084267A (ko) 2017-07-19
AU2015348633A1 (en) 2017-05-18
ES2864415T3 (es) 2021-10-13
FR22C1029I1 (fr) 2022-09-09
US20200390864A1 (en) 2020-12-17
NZ769682A (en) 2024-09-27
NZ731779A (en) 2021-11-26
EP3653227B9 (en) 2023-03-08
IL251906A0 (en) 2017-06-29
DK3653227T5 (da) 2023-08-21
HUS2200019I1 (hu) 2022-06-28
JP2017535609A (ja) 2017-11-30
BR112017009798A8 (pt) 2020-11-03
KR102608645B1 (ko) 2023-12-01
EP3237014B1 (en) 2023-03-29
JP2021020932A (ja) 2021-02-18
JP7431355B2 (ja) 2024-02-14
NL301172I2 (nl) 2022-06-16
EP3653227A1 (en) 2020-05-20
KR20230152187A (ko) 2023-11-02
SG11201703870UA (en) 2017-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7210683B2 (ja) 新規ｈＧＨポリマープロドラッグ
HK40090144A (en) Novel polymeric hgh prodrugs
HK40026920B (en) Novel polymeric hgh prodrugs
HK40026920A (en) Novel polymeric hgh prodrugs
NZ731779B2 (en) Novel polymeric hgh prodrugs
BR112017009798B1 (pt) Pro-fármacos de hgh poliméricos, formulações farmacêuticas líquidas, secas e reconstituídas, método de preparação da referida formulação reconstituída bem como uso do referido profármaco
HK1240819A1 (en) Novel polymeric hgh prodrugs
HK1240819B (en) Novel polymeric hgh prodrugs