RS61747B1

RS61747B1 - Farmaceutska kompozicija za lečenje konstipacije

Info

Publication number: RS61747B1
Application number: RS20210377A
Authority: RS
Inventors: Bastian Baasch
Original assignee: Synformulas Gmbh
Priority date: 2018-06-28
Filing date: 2018-06-28
Publication date: 2021-05-31
Also published as: HUE053866T2; DK3586832T3; HRP20210524T1; PL3586832T3; ES2863979T3; EP3586832B1; EP3586832A1; PT3586832T; SI3586832T1

Description

Opis

POZADINA PRONALASKA

[0001] Sa prevalencijom do 18%, konstipacija predstavlja jedan od najčešćih gastrointestinalnih poremećaja u kliničkoj gastroenterologiji. Njena prevalencija raste s godinama, a žene su značajno češće pogođene od muškaraca (EMA/CHMP/336243/2013, Suares et al.2011; Wald et al.2008). Uobičajeni simptomi uključuju nepravilno pražnjenje creva (<3 stolice nedeljno), grudvaste/tvrde stolice, teško naprezanje, bol tokom defekacije, česti osećaj nepotpunog pražnjenja creva kao i osećaj anorektalne blokade. Uz to se često javljaju dalji nelagodni simptomi kao što su nadimanje ili abdominalna distenzija. Obolele osobe pate od nekoliko neprijatnih simptoma i zbog toga im je narušen kvalitet života.

[0002] Osnovni patološki mehanizmi hronične konstipacije (obično sumirani kao „hronična funkcionalna konstipacijaˮ ili „hronična idiopatska konstipacijaˮ (CIC)) su složeni, heterogeni i samo delimično razjašnjeni. Trenutne terapije hronične idiopatske konstipacije ograničene su na lečenje konstipacije per se i ne uzimaju u obzir moguće sekundarne simptome konstipacije. Nemačko društvo za neurogastroenterologiju i motilitet (DGNM) i Nemačko društvo za gastroenterologiju, probavne i metaboličke poremećaje (DGVS) preporučuje postepeni pristup lečenju (Fig.1).

[0003] Prvo se preduzimaju opšte mere kao što su dovoljan unos tečnosti, vežbanje i unos dodatnih vlakana (npr. ljuspice psilijuma, pšenične mekinje). U placebo-kontrolisanim ispitivanjima, dokaz efikasnosti je jači za rastvorljiva vlakna nego za nerastvorljiva vlakna, međutim kontraindikacije (nadimanje i abdominalni grčevi) javljaju se i sa nerastvorljivim (mekinje itd.) i sa rastvorljivim vlaknima (ljuspice psilijuma, itd.). Stoga se ostale mere za lečenje opstipacije trebaju razmatrati samo u slučaju nedostatka efikasnosti ili pojave neprijatnih sekundarnih simptoma. Brojni pristupi lečenju koji se zasnivaju na lekovima (makrogol, bizakodil, natrijumpikosulfat, laktuloza ili klistir koji sadrži fosfat) mogu se, međutim, takođe povezati sa različitim kontraindikacijama (nadimanje, dijareja).

Metilceluloza

[0004] Metilceluloza je derivat celuloze, a proizvodi se supstitucijom hidroksilnih grupa metil grupama. U svom čistom obliku, metilceluloza je beli prah. Metilceluloza se rastvara u hladnoj vodi, obrazujući bistri viskozni rastvor ili gel i samim tim vezuje velike količine vode.

[0005] U skladu sa VO (EG) 1333/2008, metilceluloza je odobrena u proizvodnji prehrambenih proizvoda kao aditiv E461 i koristi se, između ostalog, kao agens za geliranje, zgušnjavanje i oblaganje i kao emulgator i stabilizator u proizvodnji sladoleda, pekarskih proizvoda, prehrambenih kremova, majoneza, instant prehrambenih proizvoda i smrznutih proizvoda.

[0006] Metilceluloza se u medicini već duže vreme koristi za lečenje konstipacije. Nezavisni FDA panel eksperata zaključio je da se dnevna oralna doza do 6 grama za odrasle i do 3 grama za decu (6-12 godina) može smatrati bezbednom i efektivnom za lečenje konstipacije. Metilceluloza je decenijama na tržištu SAD, a trenutno se prodaje malo preko 2 miliona jedinica godišnje. Osim toga, bezbednost i efikasnost metilceluloze su ispitane i potvrđene u brojnim kliničkim ispitivanjima (vidi Tabelu 1 u nastavku).

[0007] Mehanizam delovanja metilceluloze zasniva se na njenoj sposobnosti da veže vodu, što povećava zapreminu stolice, omekšava tvrde stolice i poboljšava podmazivanje stolice. Značajnu ulogu ima i kapacitet vezivanja vode, koji je različit za različite agense za bubrenje. Metilceluloza se rastvara u hladnoj vodi, obrazujući bistri viskozni rastvor ili gel i pokazuje veći kapacitet vezivanja vode u poređenju sa agensima za bubrenje na bazi biljaka. Veliki kapacitet vezivanja vode metilceluloze in vitro ukazuje da je efikasnost u crevima prisutna već pri malim dozama. Nakon oralnog unošenja, crevne bakterije kod ljudi ne mogu koristiti metilcelulozu kao supstrat i stoga se ona u stolicu izlučuje u neizmenjenom obliku. Prema tome, oralno unošenje metilceluloze ne izaziva uobičajene prateće simptome agenasa za bubrenje na bazi biljaka (seme psilijuma, laneno seme) kao što su nadimanje i abdominalna distenzija.

[0008] Efikasnost metilceluloze prikazana je u placebo-kontrolisanim, dvostruko slepim, randomizovanim ispitivanjima i kod zdravih i kod pacijenata sa konstipacijom. Uz to su, u višestrukim nekontrolisanim ispitivanjima, potvrđene efikasnost i bezbednost. Tabela 1 prvo sumira rezultate placebo-kontrolisanih ispitivanja, zatim nekontrolisanih ispitivanja.

Tabela 1: Pregled ispitivanja metilceluloze („MCˮ = metilceluloza)

Simetikon

[0009] Simetikon pripada grupi agenasa protiv stvaranja pene i sastoji se od kombinacije tečnog dimetikona (poli(dimetilsiloksana)) i 4-7% čvrstih čestica silicijumdioksida (SiO2-čestice). Simetikon je skoro nerastvorljiv u vodi. Kao i sve silikone, simetikon odlikuju sledeća zajednička svojstva:

• neosetljivost na hemijske interakcije

• otpornost na hidrolizu i oksidaciju

• hidrofobna svojstva

• antiadhezivna svojstva

• fiziološki neutralno ponašanje

[0010] U skladu sa VO (EG) 1333/2008, simetikon je odobren u proizvodnji prehrambenih proizvoda kao E900 i koristi se i.a. u proizvodnji ukuvanog voća, želea i džemova, supa, slatkiša kao i konzerviranog voća i povrća.

[0011] U medicini se simetikon decenijama koristio u lečenju gastrointestinalnih poremećaja kao što su flatulencija, meteorizam, funkcionalna dispepsija i dečji grčevi. Nezavisni panel eksperata FDA došao je do zaključka da se u lečenju simptoma izazvanih gasovima simetikon smatra bezbednim i efektivnim u oralnoj dozi do 500mg. Uz to je Nemački federalni institut za lekove i medicinska sredstva (BfArM) objavio i monografiju za upotrebu simetikona za simptomatsko lečenje prekomernog obrazovanja gasova i skupljanja gasova u intestinalnom traktu (meteorizam, flatulencija, aerofagija), povećanog obrazovanja gasova nakon operacije i pre dijagnostičkih pregleda abdomena radi smanjivanja vazdušnih senki tokom rendgenskog snimanja. Simetikon je efektivan i bezbedan za odrasle, trudnice i novorođenčad. Osim toga, bezbednost i efikasnost simetikona su testirane i potvrđene u nekoliko kliničkih ispitivanja.

[0012] Gasovi koji stvaraju penu izazivaju simptome kao što su abdominalna distenzija (meteorizam) i nadimanje. Ta pena, koja se sastoji od intestinalnih gasova i tečnosti (sluzi, sekreta, raznih tečnosti), ne može se ponovo apsorbovati i pri većim akumulacijama izaziva visceralnu nelagodnost. Simetikon smanjuje površinski napon između gasa i tečnosti i stoga ima efekte rastvaranja pene i sprečavanja stvaranja pene. Simetikon može rastvoriti penu unutar 3-6 sekundi čak i pri veoma malim dozama (0,1 mg/ml) (rastvaranje pene) i sprečiti ponovno stvaranje nove pene. Simetikon se nakon oralnog unošenja ne apsorbuje u značajnoj meri i u neizmenjenom obliku se izlučuje putem stolice.

[0013] U brojnim ispitivanjima različitih indikacija demonstrirani su efekti rastvaranja pene i sprečavanja stvaranja pene, simetikona. Efikasnost simetikona ispitivana je inter alia zbog nelagodnosti povezane sa gasovima u vezi sa operacijom abdomena (histerektomijom, carskim rezom), dispepsijom, meteorizmom i flatulencijom. Osim toga, simetikon se koristi u preparatu postupaka za abdominalni pregled kao što endoskopija i sonografija. Tabela 2 sumira rezultate ispitivanja.

Tabela 2: Pregled ispitivanja simetikona („SIMˮ = simetikon)

[0014] Metilceluloza se pokazala kao efektivna protiv konstipacije, a simetikon dokazano smanjuje nadimanje, ali simetikon u kombinaciji sa metilcelulozom nije korišćen kao aktivni agens za lečenje konstipacije. Za obe supstance nisu poznate nuspojave ili kontraindikacije. Čini se da dosad nije prijavljena kombinacija metilceluloze sa simetikonom, niti bilo koji blagotvorni sinergetički efekat ova dva jedinjenja. Naročito se ne mogu izvesti pretpostavke da li je kombinacija ova dva agensa efektivna ili čak efektivnija kod pacijenata sa konstipacijom i da li se menja profil kontraindikacija.

[0015] EP 1086701 A2 i US 2007/0281905 A1 opisuju kompoziciju koja obuhvata stimulativne laksative bizakodil i simetikon i ukazuje da potonji poboljšava prolaz stimulativnih laksativa kao što su bizakodil, kaskara sagrada, sena, aloja, ricinusovo ulje i dehidroholinska kiselina. Veruje se da je razlog bolje efikasnosti to što dimetikon produžava vreme kontakta između bizakodila i ćelija creva, a time im se omogućava snažnija interakcija. Poboljšanje dejstva metilceluloze nije očigledno jer je metilceluloza hemijski inertna i ne interaguje sa ćelijama creva. Prema tome, ovi pronalazači smatraju da se svako kombinovano dejstvo metilceluloze i simetikona razlikuje od kombinovanog dejstva bizakodila i simetikona.

[0016] U literaturi su već ispitani brojni pojedinačni agensi u poređenju sa kombinovanim terapijama za veoma različite indikacije. Iz podataka o efikasnosti pojedinačnih jedinjenja nije moguće predvideti efikasnost kombinovane terapije. Stoga se svaka kombinacija pojedinačnih jedinjenja mora zasebno testirati kako bi se utvrdila korist za pacijenta. Procena se idealno izvodi u slepom i randomizovanom ispitivanju, u kom se pojedinačna supstanca testira u odnosu na kombinaciju supstanci. Prema trenutnim S2k smernicama za definisanje, patofiziologiju, dijagnostiku i lečenje hronične opstipacije (Nemačko društvo za neurogastroenterologiju i motilitet i Nemačko društvo za digestivne i metaboličke poremećaje, AWMF registracioni broj: 021/019), ne postoje objavljena ispitivanja koja procenjuju monoterapiju lekom u odnosu na kombinaciju jedinjenja sa različitim mehanizmima delovanja. Prema tome, postoji velika potreba za takvim istraživanjem.

[0017] Ostala dokumenta iz stanja tehnike:

SMITH CHAUNCEY ET AL ("Patient and physician evaluation of a new bulk fiber laxative tablet.", GASTROENTEROLOGY NURSING : THE OFFICIAL JOURNAL OF THE SOCIETY OF GASTROENTEROLOGY NURSES AND ASSOCIATES, god.26, br.1, januar 2003 (2003-01), strane 31-37) usmeren je ka upotrebi metilceluloze kao zapreminskog laksativa.

[0018] US 5977087 A opisuje oralnu pastu za lečenje afti, pri čemu pomenuta pasta obuhvata sukralfat kao glavni aktivni agens i metilcelulozu kao drugi demulcentni aktivni agens.

[0019] Shodno tome, u tehnici postoji potreba za terapijskim pristupom koji obezbeđuje poboljšano lečenje konstipacije per se (povećanje broja pražnjenja creva, omekšavanje tvrde stolice), a koji je bezbedan i dobro se podnosi.

KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA

[0020] Iznenađujuće je pronađeno da kombinovanje metilceluloze sa simetikonom obezbeđuje sinergetički efekat. Kao što je ovde prikazano u primeru, učestalost stolice se poboljšala u svim ispitivanim parametrima, uključujući brži početak dejstva u pogledu kraćeg vremena do prvog pražnjenja creva, kada se uporedi sa kompozicijom koja obuhvata samo metilcelulozu. Štaviše, pacijenti su doživeli veće poboljšanje jačine probavnih tegoba i povećanu satisfakciju radom creva. Prema tome, ovaj se pronalazak odnosi na farmaceutsku kompoziciju za oralnu primenu, koja obuhvata metilcelulozu i simetikon kao aktivne agense, kakva je definisana u patentnim zahtevima. Nadalje se ovaj pronalazak odnosi na farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u humanoj i/ili veterinarskoj medicini, kao što je definisano u patentnim zahtevima. Najzad, obezbeđena je farmaceutska kompozicija za oralnu upotrebu u lečenju gastrointestinalnog poremećaja kod subjekta kom je to potrebno, kakva je definisana u patentnim zahtevima.

DETALJAN OPIS POŽELJNIH NAČINA OSTVARIVANJA

[0021] Prema prvom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za oralnu primenu, koja obuhvata metilcelulozu i simetikon kao aktivne agense. I metilceluloza i simetikon prodaju se pod raznim trgovačkim markama. U ovom se primeru koristi novi kombinovani lek koji obuhvata metilcelulozu i simetikon (nazvan SYN-001 tokom perioda razvoja).

[0022] Smatra se da stručnjak iz ove oblasti, na osnovu ovog otkrivanja, može definisati efektivne količine metilceluloze i simetikona za upotrebu u proizvodnji farmaceutske kompozicije za lečenje gastrointestinalnih poremećaja, naročito konstipacije. U poželjnom načinu ostvarivanja, ta farmaceutska kompozicija obuhvata 10-60mas.% računato na suvu masu, poželjno 11-55mas.% metilceluloze računato na suvu masu, poželjnije 12-50mas.% metilceluloze računato na suvu masu, poželjnije 13-45mas.% metilceluloze računato na suvu masu, poželjnije 14-40mas.% metilceluloze računato na suvu masu, poželjnije 15-35mas.% metilceluloze računato na suvu masu, poželjnije 16-30mas.% metilceluloze računato na suvu masu, poželjnije 17-25mas.% metilceluloze računato na suvu masu, poželjnije 18-22mas.% metilceluloze računato na suvu masu, poželjnije 19-21mas.% metilceluloze računato na suvu masu i najpoželjnije oko 20mas.% metilceluloze računato na suvu masu.

[0023] Gore opisana farmaceutska kompozicija može obuhvatati 0,1-30mas.% simetikona računato na suvu masu, poželjno 0,2-20mas.% simetikona računato na suvu masu, poželjnije 0,6-10mas.% simetikona računato na suvu masu, poželjnije 0,8-5mas.% simetikona računato na suvu masu, poželjnije 1-2mas.% simetikona računato na suvu masu, poželjnije 1,25-1,5mas.% simetikona računato na suvu masu.

[0024] Farmaceutska kompozicija poželjno obuhvata metilcelulozu i simetikon kao jedine aktivne agense u toj farmaceutskoj kompoziciji.

[0025] U još jednom poželjnom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija dalje obuhvata jedan ili više od (i) punioca, (ii) agensa za kiseljenje i (iii) agensa za odvajanje.

[0026] Jedan ili više punilaca mogu se odabrati iz grupe koju čine polisaharid, monosaharid, disaharid, oligosaharid, drugi ugljeni hidrat, polietarsko jedinjenje i neorgansko jedinjenje. Naročito je polisaharid odabran iz grupe koju čine maltodekstrin, skrob, mikrokristalna celuloza i arapska guma; i/ili je monosaharid odabran iz grupe koju čine glukoza, fruktoza i galaktoza; i/ili je disaharid izabran od saharoze, celobioze i laktoze, i/ili pri čemu je oligosaharid rafinoza ili stahioza, i/ili polietarsko jedinjenje

1

je polietilenoksid, i/ili neorgansko jedinjenje je kalcijumsulfat; punilac je poželjno maltodekstrin. Punilac je poželjno prisutan u količini od najmanje 20mas.% računato na suvu masu, poželjnije u količini od najmanje 35mas.% računato na suvu masu, najpoželjnije u količini od najmanje 50-70mas.% računato na suvu masu.

[0027] Agens za kiseljenje može se odabrati iz grupe koju čine limunska kiselina, adipinska kiselina, jabučna kiselina, askorbinska kiselina, sukcinska kiselina, sirćetna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, mlečna kiselina i fosforna kiselina, pri čemu je agens za kiseljenje poželjno limunska kiselina.

[0028] Agens za kiseljenje poželjno je prisutan u količini od 1-10mas.% računato na suvu masu, poželjnije u količini od 1,5-9mas.% računato na suvu masu, poželjnije u količini od 2-8mas.% računato na suvu masu, poželjnije u količini od 3-7mas.% računato na suvu masu, poželjnije u količini od 4-6mas.% računato na suvu masu, a još poželjnije u količini od 4,5-5,5mas.% računato na suvu masu. Agens za odvajanje može se odabrati iz grupe koju čine trikalcijumfosfat, talk, magnezijumstearat i polietilenoksid, pri čemu je agens za odvajanje poželjno trikalcijumfosfat.

[0029] Agens za odvajanje poželjno je prisutan u količini od 0,5-5mas.% računato na suvu masu, poželjno u količini od 0,75-4mas.% računato na suvu masu, poželjnije u količini od 1-3mas.% računato na suvu masu, poželjnije u količini od 1,2-2mas.% računato na suvu masu, poželjnije u količini od 1,3-1,5mas.% računato na suvu masu, a još poželjnije u količini od 1,4mas.% računato na suvu masu.

[0030] Farmaceutska kompozicija može dalje obuhvatati jedan ili više (iv) ekscipijenasa izabranih od zaslađivača, agensa za bojenje i arome.

[0031] Jedan ili više ekscipijenasa poželjno je prisutno u ukupnoj količini od 0,1-5mas.% računato na suvu masu, poželjnije u količini od 0,5-4mas.% računato na suvu masu, poželjnije u količini od 1-3mas.% računato na suvu masu, poželjnije u količini od 1,5-2mas.% računato na suvu masu, poželjnije u količini od 1,6-1,8mas.% računato na suvu masu, a još poželjnije u količini od 1,7mas.% računato na suvu masu.

[0032] Farmaceutska kompozicija može biti u suvom obliku, poželjno izabranom od granulata, praha, peleta, tablete za žvakanje, lozenge, tablete i kapsule, poželjnije u obliku suvog granulata.

Jedinični dozni oblik

[0033] U poželjnom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija je u jediničnom doznom obliku, pri čemu jedna doza obuhvata 1000-6000 mg metilceluloze, poželjnije 1100-5500 mg metilceluloze, poželjnije 1200-5000 mg metilceluloze, poželjnije 1300-4500 mg metilceluloze, poželjnije 1400-4000 mg metilceluloze, poželjnije 1500-3500 mg metilceluloze, poželjnije 1600-3000 mg metilceluloze, poželjnije 1700-2500 mg metilceluloze, poželjnije 1800-2200 mg metilceluloze, poželjnije 1900-2100 mg metilceluloze i najpoželjnije oko 2000 mg metilceluloze. Poželjno, jedna doza dalje obuhvata 30-500 mg simetikona, poželjno 40-400 mg simetikona, poželjnije 50-300 mg simetikona, poželjnije 75-200 mg simetikona, poželjnije 100-175 mg simetikona, poželjnije 125-150 mg simetikona. U naročito poželjnom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija je u jediničnom doznom obliku, pri čemu jedna doza obuhvata 2000 mg metilceluloze i 125 mg simetikona.

[0034] Prema drugom aspektu, ovo se otkrivanje odnosi na farmaceutsku kompoziciju prema bilo kom od goredefinisanih načina ostvarivanja za upotrebu u humanoj i/ili veterinarskoj medicini. U toj farmaceutskoj kompoziciji, metilceluloza i simetikon su poželjno jedini aktivni agensi, poželjnije, metilceluloza i simetikon su jedini terapijski agensi koji se koriste u odgovarajućem medicinskom lečenju.

[0035] Prema još jednom aspektu, ovo se otkrivanje odnosi na farmaceutsku kompoziciju za oralnu primenu prema bilo kom od goredefinisanih načina ostvarivanja, za upotrebu u lečenju gastrointestinalnog poremećaja kod subjekta kom je to potrebno, u kom je subjekat sisar, gde je subjekat poželjno čovek, pri čemu je to još poželjnije čovek stariji od 3 godine. U toj farmaceutskoj kompoziciji, metilceluloza i simetikon su poželjno jedini aktivni agensi, poželjnije, metilceluloza i simetikon su jedini terapijski agensi koji se koriste u odgovarajućem medicinskom lečenju.

Gastrointestinalni poremećaj je naročito povezan sa redukovanim radom creva, redukovanim pražnjenjima creva i probavnim smetnjama. Izraz „redukovani rad crevaˮ, kako se ovde upotrebljava, odnosi se na usporen rad creva, a odlikuju ga čvrsta i suva stolica kao i retka pražnjenja creva. Izraz „redukovana pražnjenja crevaˮ označava da subjekat ima manje od tri (3) stolice nedeljno. Najzad se izraz „probavne smetnjeˮ ovde koristi u svom običnom značenju poznatom stručnjaku iz ove oblasti, tj. upućuje na stanje redukovane probave. Probavne smetnje poznate su i kao „dispepsijaˮ.

Farmaceutska kompozicija se poželjno koristi u lečenju konstipacije, poželjnije hronične konstipacije, najpoželjnije hronične idiopatske konstipacije (CIC).

U poželjnom načinu ostvarivanja ovog aspekta, farmaceutska kompozicija predstavlja farmaceutsku kompoziciju u jediničnom doznom obliku kakav je definisan u odeljku „Jedinični dozni oblikˮ iznad, pri čemu se jedinična doza treba davati 1-3 puta dnevno, poželjnije gde se jedinična doza treba davati najmanje jednu nedelju.

[0036] Ovaj je pronalazak dalje opisan sledećim načinima ostvarivanja:

1. Farmaceutska kompozicija za oralnu primenu, koja obuhvata metilcelulozu i simetikon kao aktivne agense.

2. Farmaceutska kompozicija prema načinu ostvarivanja 1, koja obuhvata 10-60mas.% metilceluloze računato na suvu masu, poželjno 11-55mas.% metilceluloze računato na suvu masu, poželjnije 12-50mas.% metilceluloze računato na suvu masu, poželjnije 13-45mas.% metilceluloze računato na suvu masu, poželjnije 14-40mas.% metilceluloze računato na suvu masu, poželjnije 15-35mas.% metilceluloze računato na suvu masu, poželjnije 16-30mas.% metilceluloze računato na suvu masu, poželjnije 17-25mas.% metilceluloze računato na suvu masu, poželjnije 18-22mas.% metilceluloze računato na suvu masu, poželjnije 19-21mas.% metilceluloze računato na suvu masu i najpoželjnije oko 20mas.% metilceluloze računato na suvu masu.

3. Farmaceutska kompozicija prema načinu ostvarivanja 1 ili 2, koja obuhvata 0,1-30mas.% simetikona računato na suvu masu, poželjno 0,2-20mas.% simetikona računato na suvu masu, poželjnije 0,6-10mas.% simetikona računato na suvu masu, poželjnije 0,8-5mas.% simetikona računato na suvu masu, poželjnije 1-2mas.% simetikona računato na suvu masu, poželjnije 1,25-1,5mas.% simetikona računato na suvu masu.

4. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-3, pri čemu su metilceluloza i simetikon jedini aktivni agensi u toj farmaceutskoj kompoziciji.

5. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-4, pri čemu ta farmaceutska kompozicija dalje obuhvata jedan ili više od punioca, agensa za kiseljenje i agensa za odvajanje.

6. Farmaceutska kompozicija prema načinu ostvarivanja 5, pri čemu ta farmaceutska kompozicija obuhvata punilac, odabran iz grupe koju čine polisaharid, monosaharid, disaharid, oligosaharid, drugi ugljeni hidrat, polietarsko jedinjenje i neorgansko jedinjenje;

gde je polisaharid naročito odabran iz grupe koju čine maltodekstrin, skrob, mikrokristalna celuloza i arapska guma, i/ili je monosaharid odabran iz grupe koju čine glukoza, fruktoza i galaktoza, i/ili pri čemu je disaharid izabran od saharoze, celobioze i laktoze, i/ili gde je oligosaharid rafinoza ili stahioza, i/ili polietarsko jedinjenje je polietilenoksid, i/ili neorgansko jedinjenje je kalcijumsulfat;

punilac je poželjno maltodekstrin.

7. Farmaceutska kompozicija prema načinu ostvarivanja 5 ili načinu ostvarivanja 6, pri čemu je punilac prisutan u količini od najmanje 20mas.% računato na suvu masu, poželjnije u količini od najmanje 35mas.% računato na suvu masu, najpoželjnije u količini od najmanje 50-70mas.% računato na suvu masu, više

8. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od načina ostvarivanja 5-7, gde ta farmaceutska kompozicija obuhvata agens za kiseljenje, odabran iz grupe koju čine limunska kiselina, adipinska kiselina, jabučna kiselina, askorbinska kiselina, sukcinska kiselina, sirćetna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, mlečna kiselina i fosforna kiselina, pri čemu je agens za kiseljenje poželjno limunska kiselina.

9. Farmaceutska kompozicija prema načinu ostvarivanja 5 ili načinu ostvarivanja 8, pri čemu je agens za kiseljenje prisutan u količini od 1-10mas.% računato na suvu masu, poželjno u količini od 1,5-9mas.% računato na suvu masu, poželjnije u količini od 2-8mas.% računato na suvu masu, poželjnije u količini od 3-7mas.% računato na suvu masu, poželjnije u količini od 4-6mas.% računato na suvu masu, a još poželjnije u količini od 4,5-5,5mas.% računato na suvu masu.

1

10. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od načina ostvarivanja 5-9, gde ta farmaceutska kompozicija obuhvata agens za odvajanje, odabran iz grupe koju čine trikalcijumfosfat, talk, magnezijumstearat i polietilenoksid, pri čemu je agens za odvajanje poželjno trikalcijumfosfat.

11. Farmaceutska kompozicija prema načinu ostvarivanja 5 ili načinu ostvarivanja 10, pri čemu je agens za odvajanje prisutan u količini od 0,5-5mas.% računato na suvu masu, poželjno u količini od 0,75-4mas.% računato na suvu masu, poželjnije u količini od 1-3mas.% računato na suvu masu, poželjnije u količini od 1,2-2mas.% računato na suvu masu, poželjnije u količini od 1,3-1,5mas.% računato na suvu masu, a još poželjnije u količini od 1,4mas.% računato na suvu masu.

12. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od načina ostvarivanja 5-11, pri čemu ta farmaceutska kompozicija dalje obuhvata jedan ili više ekscipijenasa izabranih od zaslađivača, agensa za bojenje i arome.

13. Farmaceutska kompozicija prema načinu ostvarivanja 12, pri čemu ta farmaceutska kompozicija obuhvata pomenuti jedan ili više ekscipijenasa u ukupnoj količini od 0,1-5mas.% računato na suvu masu, poželjno u količini od 0,5-4mas.% računato na suvu masu, poželjnije u količini od 1-3mas.% računato na suvu masu, poželjnije u količini od 1,5-2mas.% računato na suvu masu, poželjnije u količini od 1,6-1,8mas.% računato na suvu masu, a još poželjnije u količini od 1,7mas.% računato na suvu masu.

14. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-13, pri čemu je ta farmaceutska kompozicija u suvom obliku; gde je ta farmaceutska kompozicija poželjno u suvom obliku izabranom od granulata, praha, peleta, tablete za žvakanje, lozenge, tablete i kapsule, pri čemu je ta farmaceutska kompozicija poželjno u obliku suvog granulata.

15. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-14, pri čemu je ta farmaceutska kompozicija u jediničnom doznom obliku, gde jedna doza obuhvata 1000-6000 mg metilceluloze, poželjno 1100-5500 mg metilceluloze, poželjnije 1200-5000 mg metilceluloze, poželjnije 1300-4500 mg metilceluloze, poželjnije 1400-4000 mg metilceluloze, poželjnije 1500-3500 mg metilceluloze, poželjnije 1600-3000 mg metilceluloze, poželjnije 1700-2500 mg metilceluloze, poželjnije 1800-2200 mg metilceluloze, poželjnije 1900-2100 mg metilceluloze i najpoželjnije oko 2000 mg metilceluloze.

16. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-15, pri čemu je ta farmaceutska kompozicija u jediničnom doznom obliku, gde jedna doza obuhvata 30-500 mg simetikona, poželjno 40-400 mg simetikona, poželjnije 50-300 mg simetikona, poželjnije 75-200 mg simetikona, poželjnije 100-175 mg simetikona, poželjnije 125-150 mg simetikona.

17. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-16, pri čemu je ta farmaceutska kompozicija u jediničnom doznom obliku, gde jedna doza obuhvata 2000 mg metilceluloze i 125 mg simetikona.

18. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-17, za upotrebu u humanoj i/ili veterinarskoj medicini.

19. Farmaceutska kompozicija za oralnu primenu prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-17, za upotrebu u lečenju gastrointestinalnog poremećaja kod subjekta kom je to potrebno, u kom je subjekat sisar, gde je subjekat poželjno čovek, pri čemu je to još poželjnije čovek stariji od 3 godine.

20. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema načinu ostvarivanja 19, pri čemu je gastrointestinalni poremećaj povezan sa redukovanim radom creva, redukovanim pražnjenjima creva i probavnim smetnjama.

21. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema načinu ostvarivanja 19 ili načinu ostvarivanja 20, za upotrebu u lečenju konstipacije, poželjnije hronične konstipacije, još poželjnije hronične idiopatske konstipacije.

22. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od načina ostvarivanja 19-21, gde ta farmaceutska kompozicija predstavlja farmaceutsku kompoziciju u jediničnom doznom obliku prema bilo kom od načina ostvarivanja 15-17, pri čemu se jedinična doza treba davati 1-3 puta dnevno.

23. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema načinu ostvarivanja 22, pri čemu se jedinična doza treba davati najmanje jednu nedelju, poželjno najmanje dve nedelje.

OPIS CRTEŽA

[0037]

Fig.1: Postepeni pristup lečenju preporučen od strane Nemačkog društva za neurogastroenterologiju i motilitet (DGNM) i Nemačkog društva za gastroenterologiju, digestivne i metaboličke poremećaje (DGVS). Fusnote:<1>Prukaloprid je u Nemačkoj odobren za terapijsko lečenje hronične konstipacije kod žena koje su intolerantne na konvencionalne laksative ili u slučajevima u kojima su se konvencionalni laksativi pokazali kao neefektivni ili se loše podnose.<2>Linaklotid je odobren za lečenje sindroma nervoznih creva sa konstipacijom.

Fig.2: Brojčano poboljšanje (promena od osnovne linije) (A) učestalosti stolice, (B) jačine probavnih tegoba i (C) satisfakcije radom creva nakon 1 nedelje u poređenju sa osnovnom linijom (n=9 po grupi).

Fig.3: Procenat 1, 2, 3. i 4. tipa odgovora učestalosti stolice nakon 1 nedelje (n=9 po grupi).

1

Fig.4: Vreme (dani) do 1. pražnjenja creva (n=9 po grupi).

Fig.5: Procenat 1. i 2. tipa odgovora (A) jačine probavnih tegoba i (B) satisfakcije radom creva nakon 1 nedelje (n=9 po grupi).

PRIMERI

[0038] Pronalazači su izveli randomizovano kontrolisano ispitivanje, kako bi demonstrirali poboljšanje farmaceutske kompozicije ovog otkrivanja u odnosu na konvencionalnu farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata samo zapreminsku laksativnu metilcelulozu.

Nacrt i postupci ispitivanja

[0039]

D

B

p

Is

s

D P

D

1

Parametri praćenja

[0040] Ovo je ispitivanje dizajnirano kako bi se procenio efekat ispitivane farmaceutske kompozicije na sledeće parametre/simptome

• Učestalost stolice:

▪ Brojčano poboljšanje (promena od osnovne linije; CFB) nakon 1 nedelje u poređenju sa osnovnom linijom

▪ 1. tip odgovora: Najmanje 1 pražnjenje creva više nakon 1 nedelje u poređenju sa osnovnom linijom

▪ 2. tip odgovora: Najmanje 2 pražnjenja creva više nakon 1 nedelje u poređenju sa osnovnom linijom

▪ 3. tip odgovora: Pražnjenje creva unutar 24 sata (= pražnjenje creva na dan 1) ▪ 4. tip odgovora: Najmanje 3x pražnjenje creva nakon 1 nedelje i istovremeno najmanje 1 pražnjenje creva više nakon 1 nedelje u poređenju sa osnovnom linijom ▪ Dužina vremena (u danima) do 1. pražnjenja creva

• Jačina probavnih tegoba

▪ Brojčano poboljšanje (promena od osnovne linije) nakon 1 nedelje u poređenju sa osnovnom linijom

▪ 1. tip odgovora: Najmanje poboljšanje za 1 nakon 1 nedelje u poređenju sa osnovnom linijom

▪ 2. tip odgovora: Najmanje poboljšanje za 2 nakon 1 nedelje u poređenju sa osnovnom linijom

• Satisfakcija radom creva

1

[0041] Jačina probavnih tegoba i satisfakcija radom creva proverene su na petostepenoj Likertovoj skali (0=bez tegoba do 4= veoma izražena jačina probavnih tegoba i 0=veoma zadovoljan do 4=veoma nezadovoljan satisfakcijom rada creva). Učestalost stolice izračunata je kao suma od dana 1 do dana 7.

[0042] Dobijeni su sledeći rezultati.

1

[0043] Rezultati pokazuju iznenađujući efekat da kombinovanje metilceluloze sa simetikonom obezbeđuje sinergetički efekat (Fig.2-5). Posebno se učestalost stolice poboljšala u svim ispitivanim parametrima, a farmaceutska kompozicija ovog otkrivanja pokazuje brži početak dejstva u pogledu kraćeg vremena do prvog pražnjenja creva, kada se uporedi samo sa kompozicijom metilceluloze. Uz to -ili kao rezultat toga, pacijenti su doživeli veće poboljšanje (ublažavanje) jačine probavnih tegoba i povećanu satisfakciju radom creva, kada su koristili farmaceutsku kompoziciju ovog otkrivanja u poređenju sa kompozicijom koja obuhvata samo metilcelulozu.

Podaci su dalje pokazali da će efekat SYN-001 početi već nakon 2,11 dana od unošenja. SYN-001 je pogodan za produženi unos i treba se uzimati najmanje jednu nedelju.

SPISAK REFERENCI

[0044]

EP 1086701 A2

US 2007/0281905 A1

Albert et al., (2004). Simeticone for small bowel preparation for capsule endoscopy: a systematic, single-blinded, controlled study. Gastrointestinal endoscopy 59.4: 487-491

Danhof et al. (1974). Accelerated Transit of Intestinal Gas with Simeticone. IE Obstet Gynecol 44 (1), 148-154.71974. PubMed: 4600627.

Ge et al. (2006). The role of simeticone in small-bowel preparation for capsule endoscopy. Endoscopy 38.08: 836-840.

1

Gibstein et al. (1971). Prevention of postoperative abdominal distention and discomfort with Simeticone.

Hamilton et al. (1988) Clinical evaluation of methylcellulose as a bulk laxative. Digestive diseases and sciences 33.8: 993-998.

Holtmann et al. (1999). Randomised double-blind comparison of Simeticone with cisapride in functional dyspepsia.

Holtmann et al. (2002). A randomized placebo-controlled trial of Simeticone and cisapride for the treatment of patients with functional dyspepsia.

Schweig (1948). The use of methylcellulose as a bulk laxative. New York state journal of medicine, 48(16), 1822.

Snape, J. W. (1989). The effect of methylcellulose on symptoms of constipation. Clinical therapeutics, 11(5), 572-579.

Smith et al. (2003). Patient and physician evaluation of a new bulk fiber laxative tablet.

Gastroenterology nursing: the official journal of the Society of Gastroenterology Nurses and Associates, 26(1), 31-37.

Suares et al. (2011). Prevalence of, and risk factors for, chronic idiopathic constipation in the community: systematic review and meta-analysis. The American journal of gastroenterology, 106(9), 1582.

Vignec et al. (1952). Treatment of constipation in infancy and childhood. The Journal of pediatrics, 40(5), 576-578.

Voepel-Lewis et al. (1998). Evaluation of Simeticone for the treatment of postoperative abdominal discomfort in infants.

Wald et al. (2008). A multinational survey of prevalence and patterns of laxative use among adults with self-defined constipation. Alimentary pharmacology & therapeutics, 28(7), 917-930.

2

Claims

Zumarraga et al. (1997). Absence of gaseous symptoms during ingestion of commercial fibre preparations. Alimentary pharmacology & therapeutics, 11(6), 1067-1072. Patentni zahtevi

2. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu ta farmaceutska kompozicija obuhvata 0,1-30mas.% simetikona računato na suvu masu, poželjno 0,2-20mas.% simetikona računato na suvu masu, poželjnije 0,6-10mas.% simetikona računato na suvu masu, poželjnije 0,8-5mas.% simetikona računato na suvu masu, poželjnije 1-2mas.% simetikona računato na suvu masu, poželjnije 1,25-1,5mas.% simetikona računato na suvu masu; i/ili

gde ta farmaceutska kompozicija obuhvata 10-60 mas.% metilceluloze računato na suvu masu, poželjno 11-55mas.% metilceluloze računato na suvu masu, poželjnije 12-50mas.% metilceluloze računato na suvu masu, poželjnije 13-45mas.% metilceluloze računato na suvu masu, poželjnije 14-40mas.% metilceluloze računato na suvu masu, poželjnije 15-35mas.% metilceluloze računato na suvu masu, poželjnije 16-30mas.% metilceluloze računato na suvu masu, poželjnije 17-25mas.% metilceluloze računato na suvu masu, poželjnije 18-22mas.% metilceluloze računato na suvu masu, poželjnije 19-21mas.% metilceluloze računato na suvu masu i najpoželjnije oko 20mas.% metilceluloze računato na suvu masu.

3. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu su metilceluloza i simetikon jedini aktivni agensi u toj farmaceutskoj kompoziciji.

4. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-3, pri čemu ta farmaceutska kompozicija dalje obuhvata jedan ili više od punioca, agensa za kiseljenje i agensa za odvajanje.

5. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 4, pri čemu ta farmaceutska kompozicija obuhvata punilac, odabran iz grupe koju čine polisaharid, monosaharid, disaharid, oligosaharid, drugi ugljeni hidrat, polietarsko jedinjenje i neorgansko jedinjenje;

gde je polisaharid naročito odabran iz grupe koju čine maltodekstrin, skrob, mikrokristalna celuloza i arapska guma, i/ili je monosaharid odabran iz grupe koju čine glukoza, fruktoza i galaktoza, i/ili pri čemu je disaharid izabran od saharoze, celobioze i laktoze, i/ili gde je oligosaharid rafinoza ili stahioza, i/ili polietarsko jedinjenje je polietilenoksid, i/ili neorgansko jedinjenje je kalcijumsulfat, punilac je poželjno maltodekstrin;

naročito pri čemu je punilac prisutan u količini od najmanje 20mas.% računato na suvu masu, poželjnije u količini od najmanje 35mas.% računato na suvu masu, najpoželjnije u količini od najmanje 50-70mas.% računato na suvu masu.

6. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 4 ili 5, gde ta farmaceutska kompozicija obuhvata agens za kiseljenje, odabran iz grupe koju čine limunska kiselina, adipinska kiselina, jabučna kiselina, askorbinska kiselina, sukcinska kiselina, sirćetna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, mlečna kiselina i fosforna kiselina, pri čemu je agens za kiseljenje poželjno limunska kiselina;

naročito gde je agens za kiseljenje prisutan u količini od 1-10mas.% računato na suvu masu, poželjno u količini od 1,5-9mas.% računato na suvu masu, poželjnije u količini od 2-8mas.% računato na suvu masu, poželjnije u količini od 3-7mas.% računato na suvu masu, poželjnije u količini od 4-6mas.% računato na suvu masu, a još poželjnije u količini od 4,5-5,5mas.% računato na suvu masu.

7. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 4-6, gde ta farmaceutska kompozicija obuhvata agens za odvajanje, odabran iz grupe koju čine trikalcijumfosfat, talk, magnezijumstearat i polietilenoksid, pri čemu je agens za odvajanje poželjno trikalcijumfosfat;

naročito gde je agens za odvajanje prisutan u količini od 0,5-5mas.% računato na suvu masu, poželjno u količini od 0,75-4mas.% računato na suvu masu, poželjnije u količini od 1-3mas.% računato na suvu masu, poželjnije u količini od 1,2-2mas.% računato na suvu masu, poželjnije u količini od 1,3-1,5mas.% računato na suvu masu, a još poželjnije u količini od 1,4mas.% računato na suvu masu.

8. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 4-7, pri čemu ta farmaceutska kompozicija dalje obuhvata jedan ili više ekscipijenasa izabranih od zaslađivača, agensa za bojenje i arome; naročito gde ta farmaceutska kompozicija obuhvata pomenuti jedan ili više ekscipijenasa u ukupnoj količini od 0,1-5mas.% računato na suvu masu, poželjno u količini od 0,5-4mas.% računato na suvu masu, poželjnije u količini od 1-3mas.% računato na suvu masu, poželjnije u količini od 1,5-2mas.% računato na suvu masu, poželjnije u količini od 1,6-1,8mas.% računato na suvu masu, a još poželjnije u količini od 1,7mas.% računato na suvu masu.

9. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-8, pri čemu je ta farmaceutska kompozicija u suvom obliku; gde je ta farmaceutska kompozicija poželjno u suvom obliku izabranom od granulata, praha, peleta, tablete za žvakanje, lozenge, tablete i kapsule, pri čemu je ta farmaceutska kompozicija poželjno u obliku suvog granulata.

10. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-9, pri čemu je ta farmaceutska kompozicija u jediničnom doznom obliku, gde jedna doza obuhvata 1000-6000 mg metilceluloze,

poželjno 1100-5500 mg metilceluloze, poželjnije 1200-5000 mg metilceluloze, poželjnije 1300-4500 mg metilceluloze, poželjnije 1400-4000 mg metilceluloze, poželjnije 1500-3500 mg metilceluloze, poželjnije 1600-3000 mg metilceluloze, poželjnije 1700-2500 mg metilceluloze, poželjnije 1800-2200 mg metilceluloze, poželjnije 1900-2100 mg metilceluloze i najpoželjnije oko 2000 mg metilceluloze; i/ili pri čemu jedna doza obuhvata 30-500 mg simetikona,

poželjno 40-400 mg simetikona, poželjnije 50-300 mg simetikona, poželjnije 75-200 mg simetikona, poželjnije 100-175 mg simetikona, poželjnije 125-150 mg simetikona.

11. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-10, pri čemu je ta farmaceutska kompozicija u jediničnom doznom obliku, gde jedna doza obuhvata 2000 mg metilceluloze i 125 mg simetikona.

12. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-11, za upotrebu u humanoj i/ili veterinarskoj medicini.

13. Farmaceutska kompozicija za oralnu primenu prema bilo kom od zahteva 1-11, za upotrebu u lečenju gastrointestinalnog poremećaja kod subjekta kom je to potrebno, u kom je subjekat sisar, gde je subjekat poželjno čovek, naročito pri čemu je gastrointestinalni poremećaj povezan sa redukovanim radom creva, redukovanim pražnjenjima creva i/ili probavnim smetnjama.

14. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 13, za upotrebu u lečenju konstipacije, poželjno hronične konstipacije, poželjnije hronične idiopatske konstipacije.

15. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 13 ili 14, gde ta farmaceutska kompozicija predstavlja farmaceutsku kompoziciju u jediničnom doznom obliku prema zahtevu 10 ili 11, pri čemu se jedinična doza treba davati 1-3 puta dnevno; i/ili

gde se jedinična doza treba davati najmanje jednu nedelju.

2