RS61803B1 - Triciklični fuzioni piridin-2-on derivati i njihova upotreba kao inhibitora brd4 - Google Patents

Triciklični fuzioni piridin-2-on derivati i njihova upotreba kao inhibitora brd4

Info

Publication number
RS61803B1
RS61803B1 RS20210541A RSP20210541A RS61803B1 RS 61803 B1 RS61803 B1 RS 61803B1 RS 20210541 A RS20210541 A RS 20210541A RS P20210541 A RSP20210541 A RS P20210541A RS 61803 B1 RS61803 B1 RS 61803B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
oxo
chlorophenyl
hydrogen
alkyl
azepin
Prior art date
Application number
RS20210541A
Other languages
English (en)
Inventor
Saravanan Vadivelu
Sridharan Rajagopal
Manjunatha M Ramaiah
Pavan Kumar Gondrala
Murugan Chinnapattu
Dhanalakshmi Sivanandhan
Payal Kiran Parikh
Chandrika Mulakala
Original Assignee
Jubilant Biosys Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=57346000&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS61803(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Jubilant Biosys Ltd filed Critical Jubilant Biosys Ltd
Publication of RS61803B1 publication Critical patent/RS61803B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na oblast medicinske hemije i preciznije na razvoj jedinjenja kao inhibitora jedne ili više BET porodice bromodomena. Predmetni pronalazak se odnosi na heterociklična jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatlјive soli i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže kao aktivni sastojak.
[0002] Predmetni pronalazak se dalјe odnosi na sintezu i karakterizaciju gore pomenutih jedinjenja i proučavanje njihove antikancerogene aktivnosti. Jedinjenja iz predmetnog pronalaska su korisna kao lekovi i njihova upotreba u proizvodnji lekova za lečenje, prevenciju ili suzbijanje bolesti i stanja posredovanih jednom ili više BET porodice bromodomena.
STANJE TEHNIKE
[0003] Regulacija transkripcije je glavni događaj u ćelijskoj diferencijaciji, proliferaciji i apoptozi. Transkripciona aktivacija seta gena određuje ćelijsku funkciju i strogo je regulisana raznim faktorima. Jedan od regulatornih mehanizama koji su uklјučeni u ovaj proces je promena u tercijarnoj strukturi DNK, koja utiče na faktore transkripcije u njihove cilјne DNK jedinice. Nukleozomski integritet reguliše se statusom acetilacije histona jezgra, što daje permisivnost transkripcije. Smatra se da regulacije faktora transkripcije uklјučuju promene u strukturi hromatina. Promena afiniteta histonskih proteina za namotanu DNK u nukleozomu menja strukturu hromatina. Veruje se da hipoacetilovani histoni imaju veći afinitet prema DNK i formiraju čvrsto vezani kompleks DNK-histona i čine DNK nepristupačnom za regulaciju transkripcije. Status acetilacije histona je regulisan uravnoteženim aktivnostima histon acetiltransferaze (HAT) i histon deacetilaze (HDAC). Porodica bromodomena i ekstraterminalnih proteina koja se nazivaju BET proteini čitači su acetilnog statusa histona i menjaju strukturu hromatina i ekspresiju gena.
[0004] BET porodica bromodomena koji sadrže proteine obuhvata četiri proteina, naime BRD2, BRD3, BRD4 i BRDT, koji su široko eksprimovani u raznim tkivima, osim BRDT-a koji je lokalizovan u testisima. Svaki od BRD proteina sadrži tandem bromodomena sposobnih da se vežu za acetilovane ostatke lizina u histonima H3 i H4. Prijavljeno je da su BRD2 i BRD3 povezani sa histonima zajedno sa aktivno transkribovanim genima i uklјučeni u olakšavanje transkripcionog produženja (Leroy et al, Mol. Cell. 2008 30(1):51 -60), dok se čini da je BRD4 uklјučen u regrutovanje pTEF-[beta] kompleksa u nukleozome, što ima za rezultat fosforilaciju RNK polimeraze II i povećava transkripciono izduživanje susednih gena. (Hargreaves et al, Cell, 2009138(1): 129-145).
[0005] BRD4 ili BRD3 mogu se spojiti sa NUT (nuklearnim proteinom u testisima) formirajući nove fuzijske onkogene, BRD4-NUT ili BRD3-NUT, u visoko malignom obliku epitelne neoplazije (French et al. Cancer Research, 2003, 63, 304-307 i French et al. Journal of Clinical Oncology, 2004, 22 (20), 4135-4139). Podaci sugerišu da BRD-NUT fuzioni proteini doprinose kancerogenezi (Oncogene, 2008, 27, 2237-2242). BET protein koji uklјučuje BRD4 pokazao se važnim regulatorom profila ekspresije gena u brojnim bolestima kao što su rak, dijabetes, gojaznost, kardiovaskularni i bubrežni poremećaji. Trenutno je nekoliko BRD4 inhibitora u različitim fazama kliničkih ispitivanja raka, kao što su IBET-762, JQ1, OTX-015 i RVX-2135 (P. Filippakopoulos, et.al., Nature Review Drug Discovery, 13, 2014, 337-356, M. Brand, et.al., ACS Chem.Biol, 10, 2015, 22-39).
[0006] Triciklično arilno jedinjenje kao inhibitor sintaze skvalena je stavljeno na uvid javnosti u WO2008133288 za lečenje hiperholesterolemije, hipertrigliceridemije i hipo-HDL holesterolemije i/ili arterioskleroze.
[0007] Masanori Ichikawa et.al objavili su rad (ACS Med.Chem.Lett., 2013, 932-936) koji opisuje inhibitor sintaze skvalena DF4611 (B).Nils Griebenow, et.al. su takođe izvestili o (Bioorg. Med. Chem. Lett. 21, 2011, 3648-3653) sintezi novih 4H,6H-[2]benzoksepino[4,5-c][1,2]oksazola (C) kao inhibitora sintaze skvalena.
[0008] WO2012/075383 i WO2016/157221 stavljaju na uvid javnosti triciklična fuziona jedinjenja kao inhibitore bromodomena. Iako postoji nekoliko hemoterapija i lekova protiv raka zasnovanih na cilјanim terapijama, efikasan lek za rak i dalјe ostaje nedostižan. Dalјe, razvoj stečene rezistencije i recidiv bolesti glavna su pitanja koja još uvek treba rešiti. Iako je nekoliko inhibitora bromodomena poznato u klinici, kao i u pretklinici, i dalјe ostaje potreba za pronalaženjem potentnih inhibitora bromodomena koji imaju poželјna svojstva nalik lekovima.
[0009] Prema tome, predmetni pronalazak obezbeđuje nove molekule slične lekovima koji imaju dobru snagu kao inhibitori BRD4 koji mogu inhibirati vezivanje acetilovanog lizinskog ostatka histona za kontrolu ekspresije gena kod različitih bolesti.
KRATAK PRIKAZ:
[0010] Predmetni pronalazak se zasniva na razvoju jedinjenja formule I (vidi u daljem tekstu) koja pokazuju povolјna antikancerogena svojstva. Prema tome, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I
Formula I
ili njegove farmaceutski prihvatlјive soli;
pri čemu;
---- je odsutan ili je jednostruka veza; X se bira između -O-, -N- ili -S-; n je 0-6; R1je odabran iz grupe koja se sastoji iz vodonika, halogena, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkila, C3-8cikloalkila, C5-6arila, C1-6heteroarila, C1-6alkoksialkila sa heteroatomima odabranim iz N, O, S; pri čemu C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C5-6aril, C1-6heteroaril, opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranim iz vodonika, C1-6alkila, halogena, OH; R2i R3su nezavisno izabrani između vodonika, halogena, hidroksi, nitro, cijano, azido, nitrozo, okso (= O), tiokso (= S), -SO2-, amino, hidrazino, formil, C1-6alkil, haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi; arilalkoksi; C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkiloksi, C5-6aril, C2-6heterociklil, C1-6heteroaril, alkilamino, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, - NR<a>C(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, - NRaC(O)Rb-, NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-,-SRa, -SORaili - SO2Ra, pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani iz vodonika, C1-6alkila, C3-8cikloalkila, C5-6arila, C5-6arilalkila, C2-6heterociklila, C1-6heteroarila ili C2-6heteroarilalkila; R4je izabran iz grupe koja se sastoji iz vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-8cikloalkila, C5-6arila, C1-6heteroarila, C1-6alkoksialkila sa heteroatomima izabranim iz N, O, S; pri čemu C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C5-6aril, C2-6heteroaril, su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranim iz vodonika, C1-6alkila, C3-8cikloalkila, halogena, OH i cijano; prsten A je izabran iz grupe koja se sastoji iz C1-6heteroarila, C3-8cikloalkila, C4-6heterocikloalkila, i C4-10heterocikloarila sa heteroatomima izabranim iz N, O, S; Z je izabran iz -CH2OR5,-COOR5or -CONR5R6, - NR5R6, -NR5CO-OR6, -NR5CO-NR6R7, -NR5COR6, -NSO2R6ili -O-CO-NR5R6; R5, R6i R7su nezavisno izabrani iz vodonika ili supstituisanih ili nesupstituisanih C5-6arila, C1-6heteroarila, C3-8cikloalkila i C1-6alkila; pri čemu kada su R5, R6i R7are supstituisani, jedan ili više supstituenata su izabrani iz vodonika, halogena, hidroksi, nitro, cijano, azido, nitrozo, okso (=O), tiokso (=S), -SO2-, amino, hidrazino, formila, C1-6alkila, haloalkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi; C5-6arilalkoksi, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkiloksi, C5-6arila, C2-6heterociklila, C1-6heteroarila, alkilamino, -COORa, -C(O)Rb, -(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NR<a>C(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -RaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, - RaNRbRc, -RaORb-,-SRa, -SORaili - SO2Ra, pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani iz vodonika, C1-6alkila, C3-8cikloalkila, C5-6arila, C5-6arilalkila, C2-6heterociklila, C1-6heteroarila ili C1-6heteroarilalkila.
[0011] Predmetni pronalazak se odnosi na kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatlјive soli, zajedno sa nosačem.
[0012] Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule I ili njegove farmaceutski prihvatlјive soli, zajedno sa farmaceutski prihvatlјivim nosačem, opciono u kombinaciji sa jednom ili više drugih farmaceutskih kompozicija.
[0013] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupak prevencije ili lečenja proliferativnih bolesti davanjem terapeutski efikasne količine novog jedinjenja formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli i/ili proleka.
[0014] Predmetni pronalazak se odnosi na postupak pripreme jedinjenja formule (I) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0015] Ove i druge karakteristike, aspekti i prednosti ovog predmeta bolje će se razumeti uz upućivanje na sledeći opis. Ovaj kratak opis je predstavljen kako bi predstavio izbor koncepata u pojednostavljenom obliku. Ovaj kratki opis nije namenjen identifikovanju ključnih karakteristika ili suštinskih karakteristika pronalaska, niti je namenjen korišćenju za ograničavanje obima predmeta pronalaska.
DETALJNI OPIS
Definicije
[0016] Radi pogodnosti, pre daljeg opisa predmetnog pronalaska, određeni izrazi korišćeni u specifikaciji i primeri su ovde prikupljeni. Ove definicije treba čitati u svetlu ostatka pronalaska i razumeti ih kao stručnjak u tehnici. Izrazi koji se ovde koriste imaju značenja koja su razumljiva i poznata stručnjacima u tehnici, međutim, zbog pogodnosti i potpunosti, pojedini izrazi i njihova značenja navedeni su u nastavku.
[0017] Članovi „a“, „an“ i „the“ (u engleskoj verziji) koriste se za upućivanje na jedan ili na više (tj. na najmanje jedan od) gramatičkih predmeta članka.
[0018] Izrazi „obuhvataju“ i „sadrži/sastoje se iz“ se koriste u inkluzivnom, otvorenom smislu, što znači da mogu biti uključeni dodatni elementi. U celoj ovoj specifikaciji, ukoliko kontekst ne zahteva drugačije, reč „sadrži/sastoji se“, a varijacije, kao što su „koji sadrži/sastoji se iz“ i „obuhvata“, podrazumevaće uključivanje navedenog elementa ili koraka ili grupe elemenata ili koraka, ali ne i izuzeće bilo kog drugog elementa ili koraka ili grupe elemenata ili koraka.
[0019] Izraz „uključujući“ koristi se u značenju „uključujući, ali ne ograničavajući se na“. „Uključujući“ i „uključujući, ali ne ograničavajući se na“ koriste se naizmenično.
[0020] U strukturnim formulama datim ovde i tokom predmetnog pronalaska, sledeći izrazi su specifični u značenju, osim ako nije drugačije navedeno.
[0021] Izraz „alkil“ odnosi se na ravni ili razgranati alifatski ugljovodonični lanac koji ima 1-6 atoma ugljenika. Ovaj izraz je ilustrovan grupama kao što su n-butil, izo-butil, t-butil, n-heksil i slično. Grupe mogu biti opciono supstituisane.
[0022] Izraz „aril“ odnosi se na aromatične radikale koji imaju 5 do 10 atoma ugljenika koji imaju jedan prsten (npr. fenil) ili više prstenova (npr. bifenil) ili više kondenzovanih (fuzionisanih) prstenova (npr. naftil ili antranil), koji mogu biti opciono supstituisani jednim ili više supstituenata. Poželjne aril grupe, bez ograničenja, uključuju fenil, naftil, indanil, bifenil i slično.
[0023] Izraz „arilalkil“ odnosi se na aril grupu koja je direktno vezana za alkil grupu, koja može biti opciono supstituisana jednim ili više supstituenata. Poželjne arilalkil grupe, bez ograničenja, uključuju -CH2C6H5, -C2H4C6H5i slično.
[0024] Izraz „heterociklil“ odnosi se na heterociklični prstenasti radikal koji može biti opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata. Heterociklilni prstenasti radikal može biti vezan za glavnu strukturu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika što rezultira stvaranjem stabilne strukture.
[0025] Dalje, izraz „heterociklil“ odnosi se na stabilni radikal prstenova od 2 do 6 članova, koji se sastoji od atoma ugljenika i od jednog do pet heteroatoma izabranih iz azota, fosfora, kiseonika i sumpora. Za potrebe ovog pronalaska, heterociklični prstenasti radikal može biti monociklični, biciklični ili triciklični sistem prstena, a atomi azota, fosfora, ugljenika, kiseonika ili sumpora u heterocikličnom prstenastom radikalu mogu biti opciono oksidisani u različita stanja oksidacije. Pored toga, atom azota može biti opciono kvaternizovan; a prstenasti radikal može biti delimično ili potpuno zasićen. Poželjne heterociklilne grupe, bez ograničenja, uključuju azetidinil, akridinil, benzodioksolil, benzodioksanil, benzofuranil, karbazolil, kinolinil, dioksolanil, indolizinil, naftiridinil, perhidroazepinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, ftalazinil, pirazolil, piridil, pteridinil, purinil, kvinazolinil, kvnioksalinil, kvinolinil, izokvinolinil, tetrazolil, imidazolil, tetrahidroisokvinolinil, piperidinil, piperazinil, homopiperazinil, 2-oksoazepinil, azepinil, pirolil, 4-piperidonil, pirolidinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, oksazolil, oksazolinil, triazolil, indanil, izoksazolil, izoksazolidinil, tiazolil, tiazolinil, tiazolidinil, izotiazolil, hinuklidinil, izotiazolidinil, indolil, izoindolil, indolinil, izoindolinil, oktahidroindolil, oktahidroizoindolil, kvinolil, izokvinolil, dekahidroisokvinolil, benzimidazolil, tiadiazolil, benzopiranil, benzotiazolil, benzooksazolil, tienil, morfolinil, tiomorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid, furil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, hromanil i izohromanil.
[0026] Izraz „heteroaril“ odnosi se na heteroaromatičnu karbocikličnu grupu od 1 do 6 atoma ugljenika koja ima jedan prsten (npr. piridin) ili više prstenova (npr. izokinolin) ili više kondenzovanih (fuzionisanih) prstenova. Poželjni heteroarili uključuju tiofen, pirazol, tiazol, piridin i slično. Grupe mogu biti opciono supstituisane.
[0027] Izraz „heteroarilalkil” odnosi se na heteroaril grupu koja je direktno vezana za alkil grupu, koja može biti opciono supstituisana jednim ili više supstituenata. Poželjne heteroarilalkil grupe, bez ograničenja, uključuju -CH2-piridinil, C2H4-furil i slično.
[0028] Izraz „cikloalkil” odnosi se na nearomatični mono ili policiklični sistem prstenova sa oko 3 do 12 atoma ugljenika, koji mogu biti opciono supstituisani jednim ili više supstituenata. Policiklični prsten označava sisteme ugljovodonika koji sadrže dva ili više prstenastih sistema sa jednim ili više zajedničkih atoma ugljenika u prstenu, tj. spiro, fuzione ili premošćene strukture. Poželjne cikloalkilne grupe uključuju, bez ograničenja, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklooktanil, perhidronaftil, adamantil, noradamantil i norbornil grupe, premoštene ciklične grupe ili spirobiciklične grupe, npr. spiro [4.4] non-2-il i slično.
[0029] Izraz „alkoksi” odnosi se na alkil grupu vezanu preko kiseonične veze na ostatak molekula, koja može biti opciono supstituisana jednim ili više supstituenata. Poželjne alkoksi grupe, bez ograničenja, uključuju -OCH3, -OC2H5i slično.
[0030] Izraz „alkiltio” odnosi se na alkilnu grupu koja je vezana sumpornom vezom za ostatak molekula, koja može biti opciono supstituisana jednim ili više supstituenata. Poželjne alkiltio grupe, bez ograničenja, uključuju -SCH3, -SC2H5i slično.
[0031] Izraz „alkilamino” odnosi se na alkil grupu kako je gore definisano vezanu preko amino veze na ostatak molekula, koja može biti opciono supstituisana jednim ili više supstituenata. Poželjne alkilamino grupe, bez ograničenja, uključuju -NHCH3, -N(CH3)2i slično.
[0032] „Halo” ili „halogen”, sam ili u kombinaciji sa bilo kojim drugim izrazom označava halogene kao što su hloro (Cl), fluoro (F), bromo (Br) i jod (I).
[0033] Dalje, jedinjenje Formule (I) mogu biti njegovi derivati, analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, dijastereomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, solvati, intermedijari, metaboliti, prolekovi ili farmaceutski prihvatljive soli i kompozicije.
[0034] Ovde opisana jedinjenja mogu sadržati jedan ili više hiralnih centara i/ili dvostruke veze i prema tome mogu postojati kao stereoizomeri, kao što su izomeri sa dvostrukom vezom (tj. geometrijski izomeri), regioizomeri, enantiomeri ili dijastereomeri. Shodno tome, ovde prikazane hemijske strukture obuhvataju sve moguće enantiomere i stereoizomere prikazanih ili identifikovanih jedinjenja, uključujući stereoizomerno čistu formu (npr. geometrijski čistu, enantiomerno čistu ili dijastereomerno čistu) i enantiomerne i stereoizomerne smeše. Enantiomerne i stereoizomerne smeše mogu se razdvojiti u njihove komponentne enantiomere ili stereoizomere korišćenjeme tehnike razdvajanja ili tehnike hiralne sinteze koje su dobro poznate stručnjaku u tehici. Jedinjenja, takođe, mogu postojati u nekoliko tautomernih oblika, uključujući enolni oblik, keto oblik i njihove smeše. Shodno tome, ovde prikazane hemijske strukture obuhvataju sve moguće tautomerne oblike prikazanih ili identifikovanih jedinjenja. Takođe se podrazumeva da neki izomerni oblici kao što su dijastereomeri, enantiomeri i geometrijski izomeri mogu biti odvojeni fizičkim i/ili hemijskim postupcima od strane stručnjaka u tehnici. Farmaceutski prihvatljivi solvati mogu biti hidrati ili koji se sastoje od drugih rastvarača kristalizacije kao što su alkoholi, etar i slično.
[0035] Izraz „solvat”, kako se ovde koristi, odnosi se na kristalni oblik supstance koja sadrži rastvarač.
[0036] Izraz „hidrat” odnosi se na solvat gde je rastvarač voda.
[0037] Izraz „farmaceutski prihvatljiv” odnosi se na jedinjenja ili kompozicije koje su fiziološki podnošljive i obično ne proizvode alergijske ili slične neželjene reakcije, uključujući, ali bez ograničenja, želudačne tegobe ili vrtoglavicu kada se daju sisarima.
[0038] Farmaceutski prihvatljive soli koje čine deo ovog pronalaska uključuju soli izvedene iz neorganskih baza kao što su Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn i Mn; soli organskih baza kao što su N, N'-diacetiletilendiamin, glukamin, trietilamin, holin, dicikloheksilamin, benzilamin, trialkilamin, tiamin, gvanidin, dietanolamin, α-feniletilamin, piperidin, morfolin, piridin, hidroksietilpirolidin, hidroksietilpiperidin i slično. Soli, takođe, uključuju soli aminokiselina kao što su glicin, alanin, cistin, cistein, lizin, arginin, fenilalanin, gvanidin, itd. Soli mogu uključivati adicione soli kiselina, gde je to potrebno, a to su sulfati, nitrati, fosfati, perhlorati, borati, hidrohalidi, acetati, tartrati, maleati, citrati, sukcinati, palmoati, metansulfonati, tozilati, benzoati, salicilati, hidroksinaftoati, benzensulfonati, askorbati, glicerofosfati, ketoglutarati i slično.
[0039] Kako se ovde koristi, izraz „supstituisani” podrazumeva da uključuje sve dozvoljene supstituente organskih jedinjenja. U širem aspektu, dozvoljeni supstituenti uključuju aciklične i ciklične, razgranate i nerazgranate, karbociklične i heterociklične, aromatične i nearomatične supstituente organskih jedinjenja. Primeri supstituenata, na primer, uključuju one gore opisane. Dozvoljeni supstituenti mogu biti jedan ili više njih i isti ili različiti za odgovarajuća organska jedinjenja. Za potrebe predmetnog pronalaska, heteroatomi kao što je azot mogu imati supstituente vodonika i/ili bilo koje dozvoljene supstituente organskih jedinjenja koji su ovde opisani i koji zadovoljavaju valencije heteroatoma.
[0040] Izraz „efikasna količina” označava količinu jedinjenja ili kompozicije koja je dovoljna da značajno i pozitivno modifikuje simptome i/ili stanja koja se leče (na primer, pružaju pozitivan klinički odgovor). Efikasna količina aktivnog sastojka za upotrebu u farmaceutskoj kompoziciji variraće u zavisnosti od određenog stanja koje se leči, težine stanja, trajanja lečenja, prirode istovremene terapije, određenog aktivnog sastojka (sastojaka) koji se koristi, određenog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa(nasa) / nosača koji se koriste, načina primene i sličnih faktora u okviru znanja i stručnosti nadležnog lekara.
[0041] Ovde opisana jedinjenja takođe se mogu dobiti u bilo kom čvrstom ili tečnom fizičkom obliku, na primer, jedinjenje može biti u kristalnom obliku, u amorfnom obliku i imati bilo koju veličinu čestica. Dalje, čestice jedinjenja mogu biti mikronizovane ili nanoizirane, ili mogu biti aglomerisane, čestice u granulama, prahovi, ulja, masne suspenzije ili bilo koji drugi oblik čvrstih ili tečnih fizičkih oblika.
[0042] Ovde opisana jedinjenja, takođe, mogu ispoljiti polimorfizam. Predmetni pronalazak dalje uključuje različite polimorfe jedinjenja ovog pronalaska.
[0043] Izraz „polimorfi” odnosi se na kristalne oblike istog molekula, a različiti polimorfi mogu imati različita fizička svojstva kao što su, na primer, temperature topljenja, toplote fuzije, rastvorljivosti, brzine rastvaranja i/ili vibracioni spektri kao rezultat rasporeda ili konformacija molekula u kristalnoj rešetki.
[0044] Izraz „prolekovi” odnosi se na prekursora jedinjenja Formule (I), koji se prilikom primene podvrgava hemijskoj konverziji u metaboličkim procesima pre nego što postane aktivna farmakološka supstanca. Generalno, takvi prolekovi će biti funkcionalni derivati jedinjenja pronalaska, koji se lako konvertuju in vivo u jedinjenje pronalaska.
[0045] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule I
Formula I
ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, komplekse, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, optički aktivne oblike i njihove farmaceutski aktivne derivate,
pri čemu;
---- je odsutan ili je jednostruka veza; X je izabran iz -O-, -N- ili -S-; n je 0-6; R1je izabran iz grupe koja se sastoji iz vodonika, halogena, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkila, C3-8cikloalkila, C5-6arila, C1-6heteroarila, C1-6alkoksialkila sa heteroatomima izabran iz N, O, S; pri čemu C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C5-6aril, C1-6heteroaril, su opciono supstituisani jednom ili viiše grupa izabranom iz vodonika, C1-6alkila, halogena, OH; R2i R3su nezavisno izabrani iz vodonika, halogena, hidroksi, nitro, cijano, azido, nitrozo, okso (=O), tiokso (=S), -SO2-, amino, hidrazino, formila, C1-6alkila, haloalkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi; arilalkoksi; C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkiloksi, C5-6arila, C2-6heterociklila, C1-6heteroarila, alkilamino, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NR<a>C(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, - N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, - ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-,-SRa, - SORaili - SO2Ra, pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani iz vodonika, C1-6alkila, C3-8cikloalkila, C5-6arila, C5-6arilalkila, C2-6heterociklila, C1-6heteroarila ili C2-6heteroarilalkila; R4je izabran iz grupe koja se sastoji iz vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-8cikloalkila, C5-6arila, C1-6heteroarila, C1-6alkoksialkila sa heteroatomima izabranim iz N, O, S; pri čemu C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C5-6aril, C2-6heteroaril, su opciono supstituisani jednom ili više grupa izabranim iz vodonika, C1-6alkila, C3-8cikloalkila, halogena, OH i cijano; prsten A je izabran iz koja se sastoji iz C1-6heteroarila, C3-8cikloalkila, C4-6heterocikloalkila, i C4-10heterocikloarila sa heteroatomima izabranim iz N, O, S; Z je izabran iz -CH2OR5,-COOR5ili -CONR5R6, - NR5R6, -NR5CO-OR6, -NR5CO-NR6R7, -NR5COR6, -NSO2R6ili -O-CO-NR5R6; R5, R6i R7su nezavisno izabrani iz vodonika ili supstituisanog ili nesupstituisanog C5-6arila, C1-6heteroarila, C3-8cikloalkila i C1-6alkila; pri čemu kada su, R5, R6i R7supstituisani, jedan ili više supstitutenata izabrani se iz vodonika, halogena, hidroksi, nitro, cijano, azido, nitrozo, okso (=O), tiokso (=S), -SO2-, amino, hidrazino, formila, C1-6alkila, haloalkila, C1-6alkoksi, , C1-6haloalkoksi; C5-6arilalkoksi, C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkiloksi, C5-6arila, C2-6heterociklila, C1-6heteroarila, alkilamino, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb,-C(S)NRaRb, -NR<a>C(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb,-NRaRb, -NRaC(O)Rb-, NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-,-OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-,-SRa, -SORaili - SO2Ra, pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani iz vodonika, C1-6alkila, C3-8cikloalkila, C5-6arila, C5-6arilalkila, C2-6heterociklila, C1-6heteroarila ili C1-6heteroarilalkila.
[0046] Prema jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I) ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, komplekse, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, optički aktivne oblike i njihove farmaceutski aktivne derivate, pri čemu - --- je odsutan ili ima jednostruku vezu; X se bira iz -O- ili -N-; n je 0-6; R1je izabran iz grupe koja se sastoji iz vodonika, halogena, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkila, C3-8cikloalkila, C5-6arila, C1-6heteroarila, C1-6alkoksialkila sa heteroatomima izabranim iz N, O, S; pri čemu C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C5-6aril, C1-6heteroaril, su opciono izabrani iz jedne ili više grupa izabranih iz vodonika, C1-6alkila, halogena, OH; R2i R3su nezavisno izabrani iz vodonika, halogena, hidroksi, nitro, cijano, azido, nitrozo, okso (=O), tiokso (=S), -SO2-, amino, hidrazino, formila, C1-6alkila, haloalkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi; arilalkoksi; C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkiloksi, C5-6arila, C2-6heterociklila, C1-6heteroarila, alkilamino, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, - C(S)NRaRb, -NR<a>C(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, - NRaRb, -NRaC(O)Rb-, NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, - OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-,-SRa, -SORaili -SO2Ra, pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani iz vodonika, C1-6alkila, C3-8cikloalkila, C5-6arila, C5-6arilalkila, C2-6heterociklila, C1-6heteroarila ili C2-6heteroarilalkila; R4je izabran iz grupe koja se sastoji iz vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-8cikloalkila, C5-6arila, C1-6heteroarila, C1-6alkoksialkila sa heteroatomima izabranim iz N, O, S; pri čemu C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C5-6aril, C2-6heteroaril, je opciono izabran iz jedne ili više grupa izabranih iz vodonika, C1-6alkila, C3-8cikloalkila, halogena, OH i cijano; prsten A je izabran iz grupe koja se sastoji iz C1-6heteroarila, C3-8cikloalkila, C4-6heterocikloalkila, i C4-10heterocikloarila sa heteroatomima izabranim iz N, O, S; Z je izabran iz -CH2OR5,-COOR5ili -CONR5R6, - NR5R6, -NR5CO-OR6, -NR5CO-NR6R7, -NR5COR6, -NSO2R6ili -O-CO-NR5R6; R5, R6i R7su nezavisno izabrani iz vodonika ili supstituisanih ili nesupstituisanih C5-6arila, C1-6heteroarila, C3-8cikloalkila i C1-6alkila; pri čemu kada su, R5, R6i R7supstituisani, jedan ili više supstituenata su izabrani iz vodonika, halogena, hidroksi, nitro, cijano, azido, nitrozo, okso (=O), tiokso (=S), -SO2-, amino, hidrazino, formila, C1-6alkila, haloalkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi; C5-6arilalkoksi, C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkiloksi, C5-6arila, C2-6heterociklila, C1-6heteroarila, alkilamino, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, - C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NR<a>C(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, - NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, - ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-,-SRa, -SORaor-SO2Ra, pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani iz vodonika, C1-6alkila, C3-8cikloalkila, C5-6arila, C5-6arilalkila, C2-6heterociklila, C1-6heteroarila ili C1-6heteroarilalkila.
[0047] Prema još jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I) ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, komplekse, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, optički aktivne oblike i njihove farmaceutski aktivne derivate, pri čemu, --- je odsutan ili ima jednostruku vezu; X se bira između -O- ili -N-; n je 0-6; R1je izabran iz grupe koja se sastoji iz vodonika, halogena, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkila, C3-8cikloalkila, C5-6arila, C1-6heteroarila, alkoksialkila sa heteroatomima izabranim iz N, O, S; pri čemu C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C5-6aril, C1-6heteroaril, su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranim iz vodonika, C1-6alkila, halogena, OH; R2i R3su nezavisno izabrani iz vodonika, halogena, hidroksi, nitro, cijano, azido, nitrozo, okso (=O), tiokso (=S), -SO2-, amino, hidrazino, formila, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi; arilalkoksi; C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkiloksi, C5-6arila, C2-6heterociklila, C1-6heteroarila, alkilamino, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, - C(S)NRaRb, -NR<a>C(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, - NRaRb, -NRaC(O)Rb-, NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, - OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-,-SRa, -SORaili -SO2Ra, pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani iz vodonika, C1-6alkila, C3-8cikloalkila, C5-6arila, C5-6arilalkila, C2-6heterociklila, C1-6heteroarila ili C1-6heteroarilalkila; R4je izabran iz grupe koja se sastoji iz C1-6alkila, haloalkila, C3-8cikloalkila, C5-6arila, C1-6heteroarila, alkoksialkil asa heteroatomima izabranim iz N, O, S; pri čemu C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C5-6aril, C1-6heteroaril, su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranim iz vodonik, C1-6alkil, halogen, OH i cijano; prsten je izabran iz tienila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, pirolila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, oksazolila, imidazolila, triazolila, izoksazolila, izotiazolila, tiadiazolila, ili furila; Z je izabran iz -CH2OR5,-COOR5ili -CONR5R6, - NR5R6, -NR5CO-OR6, -NR5CO-NR6R7, -NR5COR6, -NSO2R6ili -O-CO-NR5R6; R5, R6i R7su nezavisno izabrani iz vodonika ili supstituisanih ili nesupstituisanih C5-6arila, C1-6heteroarila, C3-8cikloalkila i C1-6alkila; pri čemu kada su, R5, R6i R7supstituisani, jedan ili više supstituenata su izabrani iz vodonika, halogena, hidroksi, nitro, cijano, azido, nitrozo, okso (=O), tiokso (=S), -SO2-, amino, hidrazino, formila, C1-6alkila, haloalkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi; C5-6arilalkoksi; C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkiloksi, C5-6arila, C2-6heterociklila, C1-6heteroarila, alkilamino, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb,-NR<a>C(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb,-NRaC(O)Rb-, NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-,-SRa, -SORaili -SO2Ra, pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani iz vodonika, C1-6alkila, C3-8cikloalkila, C5-6arila, C5-6arilalkila, C2-6heterociklila, C1-6heteroarila ili C1-6heteroarilalkila.
[0048] Prema jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I) ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, komplekse, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, optički aktivne oblike i njihove farmaceutski aktivne derivate, pri čemu, --- je jednostruka veza; X je -N-; n je 0-6; R1je C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil, je opciono supstituisan jednom ili više grupa izabranim iz vodonika, C1-6alkila, halogena, OH; R2i R3su nezavisno izabrani iz vodonika, halogena, hidroksi, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkoksi ili C1-6haloalkoksi; R4je izabran iz grupe koja se sastoji iz C1-6alkila, haloalkila, C3-8cikloalkila, C5-6arila, C1-6heteroarila, alkoksialkial sa heteroatomima izabranim iz N, O, S; pri čemu C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C5-6aril, C1-6heteroaril, su opciono supstituisani jednom ili više grupa izabranim iz vodonika, C1-6alkila, halogena, OH i cijano; prsten A je izabran iz tienila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, pirolila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, oksazolila, imidazolila, triazolil, izoksazolila, izotiazolila, tiadiazolila ili furila; Z je izabran iz -CH2OR5,-COOR5ili -CONR5R6, - NR5R6, -NR5CO-OR6, -NR5CO-NR6R7, -NR5COR6, -NSO2R6ili -O-CO-NR5R6; R5, R6i R7su nezavisno izabrani iz vodonika ili supstituisanih ili nesupstituisanih C5-6arila, C1-6heteroarila, C3-8cicloalkila i C1-6alkila; pri čemu kada su R5, R6i R7supstitisani, jedan ili više supstituenata su izabrani iz vodonika, halogena, hidroksi, nitro, cijano, azido, nitrozo, okso (=O), tiokso (=S), -SO2-, amino, hidrazino, formila, C1-6alkila, haloalkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi; C5-6arilalkoksi; C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkiloksi, C5-6arila, C2-6heterociklila, C2-6heteroarila, alkilamino, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NR<a>C(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, - N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-,-ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-,-SRa,-SORaili -SO2Ra, pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani iz vodonika, C1-6alkila, C3-8cikloalkila, C5-6arila, C5-6arilalkila, C2-6heterociklila, C1-6heteroarila ili C1-6heteroarilalkila.
[0049] Prema jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I) ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, komplekse, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, optički aktivne oblike i njihove farmaceutski aktivne derivate, pri čemu, --- je odsutan; X je -O-; n je 0-6; R1is C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil, je opciono supstituisan jednom ili više grupa izabranim iz vodonika, C1-6alkila, halogena, OH; R2i R3su nezavisno izabrani iz vodonika, halogena, hidroksi, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkoksi ili C1-6haloalkoksi; R4je izabran iz grupe koja se sastoji iz C1-6alkila, haloalkila, C3-8cikloalkila, C5-6arila, C1-6heteroarila, alkoksialkila sa heteroatomima izabranim iz N, O, S; pri čemu C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C5-6aril, C1-6heteroaril, su opciono supstituisani jednom ili više grupa izabranim iz vodonika, C1-6alkila, halogena, OH i cijano; prsten A je izabran iz tienila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, pirolila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, oksazolila, triazolila, imidazolila, izoksazolila, izotiazolila, tiadiazolila ili furila; Z je izabran iz -CH2OR5,-COOR5ili -CONR5R6,-NR5R6, -NR5CO-OR6, -NR5CO-NR6R7, -NR5COR6, -NSO2R6ili -O-CO-NR5R6; R5, R6i R7su nezavisno izabrani iz vodonika ili supstituisanih ili nesupstituisanih C5-6aril, C1-6heteroarila, C3-8cikloalkila i C1-6alkila; pri čemu kada su R5, R6i R7supstituisani, jedan ili više supstituenata su izabrani iz vodonika, halogena, hidroksi, nitro, cijano, azido, nitrozo, okso (=O), tiokso (=S), -SO2-, amino, hidrazino, formila, C1-6alkil, haloalkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi; C5-6arilalkoksi; C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkiloksi, C5-6arila, C2-6heterociklila, C1-6heteroarila, alkilamino, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb,-NR<a>C(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb,-NRaC(O)Rb-, NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-,-SRa, -SORaili -SO2Ra, pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani iz vodonika, C1-6alkila, C3-8cikloalkila, C5-6arila, C5-6arilalkila, C2-6heterociklila, C1-6heteroarila ili C1-6heteroarilalkila.
[0050] Prema jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I) ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, komplekse, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, optički aktivne oblike i njihove farmaceutski aktivne derivate, pri čemu, --- je jednostruka veza; X je -N-; n je 1-2; R1je C1-4alkil; R2i R3su nezavisno izabrani iz vodonika, C1-4alkila ili C1-4alkoksi; R4je izabran iz grupe koja se sastoji iz C3-8cikloalkila ili C5-6arila, pri čemu C3-8cikloalkil ili C5-6aril je opciono supstituisan jednom ili više grupa izabranim iz vodonika, C1-6alkila, halogena i cijano; prsten A je izabran iz tienila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, pirolila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, oksazolila, triazolila, imidazolila, izoksazolila, izotiazolila, tiadiazolila ili furila; Z je izabran iz -CH2OR5, -COOR5ili -CONR5R6, - NR5R6, -NR5CO-OR6, -NR5CO-NR6R7, -NR5COR6, -NSO2R6ili -O-CO-NR5R6; R5, R6i R7su nezavisno izabrani iz vodonika ili supstituisanih ili nesupstituisanih C5-6arila, C1-6heteroarila, C3-8cikloalkila i C1-6alkila; pri čemu kada su R5, R6i R7supstituisani, jedan ili više supstituenata su izabrani iz vodonika, halogena, hidroksi, nitro, cijano, azido, nitrozo, okso (=O), tiokso (=S), -SO2-, amino, hidrazino, formila, C1-6alkila, haloalkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi; C5-6arilalkoksi; C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkiloksi, C5-6arila, C2-6heterociklila, C1-6heteroarila, alkilamino, - COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NR<a>C(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, - N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, - SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, - RaORb-,-SRa, -SORaili -SO2Ra, pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani iz vodonika, C1-6alkila, C3-8cikloalkila, C5-6arila, C5-6arilalkila, C2-6heterociklila, C1-6heteroarila ili C1-6heteroarilalkila.
[0051] Prema još jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I) ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, komplekse, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, optički aktivne oblike i njihove farmaceutski aktivne derivate, pri čemu, --- je odsutan; X je -O-; n je 1-2; R1je C1-4alkil; R2i R3su nezavisno izabrani iz vodonika, C1-4alkila ili C1-4alkoksi; R4je izabran iz grupe koja se sastoji iz C3-8cikloalkila ili C5-6arila, pri čemu C3-8cikloalkil ili C5-6aril , je supstituisan jednom ili više grupa izabranim iz vodonika, C1-6alkila, halogena i cijano; prsten A je izabran iz tienila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, pirolila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, oksazolila, triazolila, imidazolila, izoksazolil, izotiazolila, tiadiazolila ili furila; Z je izabran iz -CH2OR5,-COOR5or -CONR5R6, - NR5R6, -NR5CO-OR6, -NR5CO-NR6R7, - NR5COR6, -NSO2R6ili -O-CO-NR5R6; R5, R6i R7su nezavisno izabrani iz vodonika ili supstituisanih ili nesupstituisanih C5-6arila, C1-6heteroarila, C3-8cikloalkila i C1-6alkila; pri čemu kada su R5, R6and R7supstituisani, jedan ili više supstituenata su izabrani iz vodonika, halogena, hidroksi, nitro, cijano, azido, nitrozo, okso (=O), tiokso (=S), -SO2-, amino, hidrazino, formila, C1-6alkila, haloalkila, C1-6alkoksi, , C1-6haloalkoksi; C5-6arilalkoksi; C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkiloksi, C5-6arila, C2-6heterociklila, C1-6heteroarila, alkilamino, -COORa, -C(O)Rb,-C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NR<a>C(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb,-N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRRb-,-ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-,-SRa,-SORaili -SO2Ra, pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani iz vodonika, C1-6alkila, C3-8cikloalkila, C5-6arila, C5-6arilalkila, C2-6heterociklila, C1-6heteroarila ili C1-6heteroarilalkila.
[0052] Prema još jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I) ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, komplekse, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, optički aktivne oblike i njihove farmaceutski aktivne derivate, pri čemu, --- je odsutan; X je -S-; n je 1-2; R1je C1-4alkil; R2i R3su nezavisno izabrani iz vodonika, C1-4alkila ili C1-4alkoksi; R4je izabran iz grupe koja se sastoji iz C3-8cikloalkila ili C5-6arila, pri čemu C3-8cikloalkil ili C5-6aril su su supstituisani jednom ili više grupa izabranim iz vodonika, C1-6alkila, halogena i cijano; prsten A je izabran iz tienila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, pirolila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, oksazolila, triazolila, imidazolila, izoksazolila, izotiazolila, tiadiazolila ili furila; Z je izabran iz -CH2OR5,-COOR5ili -CONR5R6, - NR5R6, -NR5CO-OR6, -NR5CO-NR6R7, - NR5COR6, -NSO2R6ili -O-CO-NR5R6; R5, R6i R7su nezavisno izabrani iz vodonika ili supstituisanih ili nesupstituisanih C5-6arila, C1-6heteroarila, C3-8cikloalkila i C1-6alkila; pri čemu kada su R5, R6i R7supstituisani, jedan ili više supstituenata su izabrani iz vodonika, halogena, hidroksi, nitro, cijano, azido, nitrozo, okso (=O), tiokso (=S), -SO2-, amino, hidrazino, formila, C1-6alkila, haloalkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi; C5-6arilalkoksi; C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkiloksi, C5-6arila, C2-6heterociklila, C1-6heteroarila, alkilamino, -COORa, -C(O)Rb,-C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NR<a>C(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb,-N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRRb-,-ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-,-SRa,-SORaili -SO2Ra, pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani iz vodonika, C1-6alkila, C3-8cikloalkila, C5-6arila, C5-6arilalkila, C2-6heterociklila, C1-6heteroarila ili C1-6heteroarilalkila.
[0053] Prema jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I) ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, komplekse, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, optički aktivne oblike i njihove farmaceutski aktivne derivate, pri čemu ---- je jednostruka veza; X je -N-; n je 1-2; R1je C1alkil; R2i R3su nezavisno izabrani iz vodonika, C1-2alkila ili C1-2alkoxi; R4je izabran iz grupe koja se sastoji iz C3-8cikloalkila ili C5-6arila, pri čemu C3-8cikloalkil ili C5-6aril su supstituisani jednom ili više grupa izabranim iz
vodonika, C1-6alkila, halogena i cijano; prsten A je izabran iz tienila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, pirolila, pirazinila, piridazinila ili pirazolila; Z je izabran iz -CH2OR5, -COOR5, -CONR5R6, ili - NR5R6; R5i R6su nezavisno izabrani iz vodonika ili supstituisanih ili nesupstituisanih C5-6arila i C1-6alkila; pri čemu kada su R5i R6supstituisani, jedan ili više supstituenata su izabrani iz vodonika, halogena, hidroxi, nitro, cijano ili C1-6alkila.
[0054] Prema jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I) ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, komplekse, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, optički aktivne oblike i njihove farmaceutski aktivne derivate, pri čemu, ---- je odsutan; X je -O-; n je 1-2; R1je C1alkila; R2i R3su nezavisno izabrani iz vodonika, C1-2alkila ili C1-2alkoksi; R4je izabran iz grupe koja se sastoji iz C3-8cikloalkila ili C5-6arila, pri čemu C3-8cikloalkil ili C5-6aril su supstituisani jednom ili više grupa izabranim iz vodonika, C1-6alkila, halogena i cijano; prsten A je izabran iz tienila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, pirolila, pirazinila, piridazinila ili pirazolila; Z je izabran iz -CH2OR5, -COOR5, -CONR5R6, ili -NR5R6; R5i R6u nezavisno izabrani iz vodonika ili supstituisanih ili nesupstituisanih C5-6arila i C1-6alkila; pri čemu kada su R5i R6supstituisani, supstituenti su izabrani iz vodonika, halogena, hidroksi, nitro, cijano ili C1-6alkila.
[0055] Prema jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I) ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, komplekse, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, optički aktivne oblike i njihove farmaceutski aktivne derivate, pri čemu, pri čemu, ---- je odsutan; X je -S-; n je 1-2; R1is C1alkil; R2i R3su nezavisno izabrani iz vodonika, C1-2alkila ili C1-2alkoxi; R4je izabran iz grupe koja se sastoji iz C3-8cikloalkila ili C5-6arila, pri čemu C3-8cikloalkil ili C5-6aril su supstituisani jednom ili više grupa izabranim iz vodonika, C1-6alkila, halogena i cijano; prsten A izabran iz tienila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, pirolila, pirazinila, piridazinila ili pirazolila; Z je izabran iz -CH2OR5, -COOR5, -CONR5R6, ili -NR5R6; R5i R6su nezavisno izabrani iz vodonika ili supstituisanih ili nesupstituisanih C5-6arila i C1-6alkila; pri čemu kada su R5i R6supstituisani, supstituenti su izabrani iz vodonika, halogena, hidroksi, nitro, cijano ili C1-6alkila.
[0056] Prema još jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I),
ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, komplekse, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, optički aktivne oblike i njihove farmaceutski aktivne derivate, pri čemu ---- je odsutno ili je jednostruka veza; X je izabran iz -N-, -O- ili -S-; n je 1-2; R1je C1alkil; R2i R3su nezavisno izabrani iz vodonika ili C1-2alkila; R4je izabran iz grupe koja se sastoji iz C3-8cikloalkila ili C5-6arila, pri čemu C3-8cikloalkil ili C5-6aril su supstituisani jednom ili više grupa izabranim iz vodonika, C1-6alkila, halogena i cijano; prsten A je izabran iz tienila, tiazolila, piridinila, pirimidinila; Z je izabran iz -CH2OR5, -COOR5, -CONR5R6, ili - NR5R6; R5i R6su nezavisno izabrani iz vodonika ili supstituisanih ili nesupstituisanih C5-6arila i C1-6alkila; pri čemu kada su R5i R6supstituisani, supstituenti su izabrani iz vodonika, halogena, hidroksi, nitro, cijano ili C1-6alkila.
[0057] Prema još jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I),
ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, komplekse, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, optički aktivne oblike i njihove farmaceutski aktivne derivate, pri čemu ---- je odsutan ili je jednostruka veza; X je izabran iz -N- ili -O-; n je 1-2; R1je C1alkil; R2i R3su nezavisno izabrani iz vodonika ili C1-2alkila; R4su nezavisno izabrani iz vodonika C3-8cikloalkila ili C5-6arila, pri čemu C3-8cikloalkil ili C5-6aril su supstituisani jednom ili više grupa izabranim iz vodonika, C1-6alkila, halogena i cijano; prsten A je izabran iz tienila, tiazolila, piridinila, pirimidinila; Z je izabran iz -CH2OR5, -COOR5, -CONR5R6, ili -NR5R6; R5i R6su nezavisno izabrani iz vodonika ili supstituisanih ili nesupstituisanih C5-6arila C1-6alkila; pri čemu kada su R5i R6supstituisani, supstituenti su izabrani iz vodonika, halogena, hidroksi, nitro, cijano ili C1-6alkila.
[0058] Prema jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I)
njihove analoge, tautomerne oblike, stereoizomere, polimorfe, solvate, intermedijare, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske smeše, njihove metabolite i prolekove;
pri čemu
R1predstavlja supstituisani ili nesupstituisani alkil ili cikloalkil; X predstavlja -O- ili -N-; A predstavlja 5 ili 6-člani heteroarilni prsten kao što su tienil, tiazolil, piridinil, pirimidinil, pirolil, pirazinil, piridazinil, oksazolil, triazolil, izoksazolil, izotiazolil, tiadiazolil, furil i slično; R4predstavlja vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani aril, heteroaril, cikloalkil, alkil i haloalkil; Z predstavlja -CH2OR5,-COOR5or -CONR5R6, - NR5R6, -NR5CO-OR6, -NR5CO-NR6R7, -NR5COR6, -NSO2R6i -O-CO-NR5R6; R5, R6i R7predstavljaju vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani aril, heteroaril, cikloalkil i alkil; n predstavlja ceo broj 0-6; R2i R3predstavlja supstituciju koja je nezavisno izabrana iz vodonika, bilo jedna ili više su izabrane ali ne ograničene na halogene kao što su fluorin, hlorin, bromin, jodin; hidroksi, nitro, cijano, azido, nitroso, okso (=O), tiokso (=S), -SO2-, amino, hidrazino, formil, alkil, haloalkil grupe kao što su trifluorometil, tribromometil, trichlorometil i slično; alkoksi, haloalkoksi kao što su -OCH2Cl i slično; arilalkoksi kao što su benziloksi, feniletoksi i slično; cikloalkil, cikloalkiloksi, aril, heterociklil, heteroaril, alkilamino, -COORa, - C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NR<a>C(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, - N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, - ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-,-SRa, - SORai -SO2Ra, pri čemu Ra, Rbi Rcu svakoj od gore navedenih grupa mogu biti vodonik, opciono supstituisane grupe izabrane iz alkila, cikloalkila, arila, arilalkila, heterociklila, heteroarila i heteroarilalkila. Supstituenti su opciono dalje supstituisani jednim ili više supstituenata kako je gore definisano; kada su grupe R4, R5, R6i R7supstituisane, supstituenti koji mogu biti jedan ili više njih su izabrane ali ne ograničeni na halogeni kao što su fluorin, hlorin, bromin, jodin;
1
hidroksi, nitro, ciano, azido, nitrozo, okso (=O), tiokso (=S), -SO2-, amino, hidrazino, formil, alkil, haloalkil group kao što su trifluorometil, tribromometil, trichlorometil i slično; alkoksi, haloalkoksi kao što su -OCH2Cl i slično; arilalkoksi kao što su benziloksi, feniletoksi i slično; cikloalkil, cikloalkiloksi, aril, heterociklil, heteroaril, alkilamino, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, - NR<a>C(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, - NRaC(O)Rb-, NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-,-SRa, -SORai -SO2Ra, pri čemu Ra, Rbi Rcu svakoj od gore navedenih grupa mogu biti vodonik, opciono supstituisane grupe izabrane iz
alkila, cikloalkila, arila, arilalkila, heterociklila, heteroarila i heteroarilalkila. Supstituenti su opciono dalje supstituisani jednim ili više supstituenata kako je gore definisano.
[0059] Prema jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I) ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, komplekse, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, optički aktivne oblike i njihove farmaceutski aktivne derivate, pri čemu R1je metil.
[0060] Prema jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I) ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, komplekse, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, optički aktivne oblike i njihove farmaceutski aktivne derivate, pri čemu R2je vodonik, metil ili metoksi.
[0061] Prema jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I) ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, komplekse, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, optički aktivne oblike i njihove farmaceutski aktivne derivate, pri čemu R3je metil ili vodonik.
[0062] Prema jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I) ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, komplekse, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, optički aktivne oblike i njihove farmaceutski aktivne derivate, pri čemu je R4izabran iz, C3cikloalkil ili C6aril, su nezavisno supstituisani ili supstituisani sa najviše tri supstituenta, nezavisno izabrana iz hlora, metila i cijano.
[0063] Prema jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I) ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, komplekse, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, optički aktivne oblike i njihove farmaceutski aktivne derivate, pri čemu X je - N-.
[0064] Prema jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I) ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, komplekse, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, optički aktivne oblike i njihove farmaceutski aktivne derivate, pri čemu X je - O-.
[0065] Prema jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I) ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, komplekse, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, optički aktivne oblike i njihove farmaceutski aktivne derivate, pri čemu n je 1 ili 2.
[0066] Prema jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I) ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, komplekse, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, optički aktivne oblike i njihove farmaceutski aktivne derivate, koje je izabrano iz grupe koja se sastoji iz:
a. ±Etil 2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetata b. ±2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N-etilacetamida c. (S)-2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N-etilacetamida
d. (R)-2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N-etilacetamida
e. ±2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetamida f. (S)-2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetamida g. (R)-2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetamida h. ±2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N-(4-hidroksifenil)acetamida
i. (S)-2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N-(4-hidroksifenil)acetamida
j. (R)-2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N-(4-hidroksifenil)acetamida
k. (R)-2-(4-(4-cijanofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N-etilacetamida.
l. ±Etil 2-(4-(4-hlorofenil)-2,9-dimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tiazolo[5,4-e]azepin-6-il)acetata m. ±2-(4-(4-hlorofenil)-2,9-dimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tiazolo[5,4-e]azepin-6-il)-N-etilacetamida
n. (R)-2-(4-(4-hlorofenil)-2,9-dimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tiazolo[5,4-e]azepin-6-il)-N-etilacetamida
o. (S)-2-(4-(4-hlorofenil)-2,9-dimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tiazolo[5,4-e]azepin-6-il)-N-etilacetamida
p. ±Etil 2-(5-(4-hlorofenil)-10-metil-9-okso-9,10-dihidro-7H-dipirido[3,2-c:3’,4’-e]azepin-7-il)acetata.
q. ±etil 2-(4-(ciklopropilmetil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetata r. ±2-(4-(ciklopropilmetil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N-etilacetamida
s. ±Etil-2-(7-(4-hlorofenil)-9-metoksi-2-metil-3-okso-3,5-dihidro-2H-dipirido[4,3-c:3’,4’-e]azepin-5-il)acetata t. ±2-(7-(4-hlorofenil)-9-metoksi-2-metil-3-okso-3,5-dihidro-2H-dipirido[4,3-c:3’,4’-e]azepin-5-il)-N-etilacetamida
u. (S)-2-(7-(4-hlorofenil)-9-metoksi-2-metil-3-okso-3,5-dihidro-2H-dipirido[4,3-c:3’,4’-e]azepin-5-il)-N-etilacetamida
v. (R)-2-(7-(4-hlorofenil)-9-metoksi-2-metil-3-okso-3,5-dihidro-2H-dipirido[4,3-c:3’,4’-e]azepin-5-il)-N-etilacetamida
w. ±Etil 2-(4-(4-hlorofenil)-3,9-dimetil-8-okso-3,6,8,9-tetrahidropirazolo[3,4-c]pirido[3,4-e]azepin-6-il)acetata x. ±2-(4-(4-hlorofenil)-3,9-dimetil-8-okso-3,6,8,9-tetrahidropirazolo[3,4-c]pirido[3,4-e]azepin-6-il)-N-etilacetamida
y. (R)-2-(4-(4-hlorofenil)-3,9-dimetil-8-okso-3,6,8,9-tetrahidropirazolo[3,4-c]pirido[3,4-e]azepin-6-il)-N-etilacetamida
z. (S)-2-(4-(4-hlorofenil)-3,9-dimetil-8-okso-3,6,8,9-tetrahidropirazolo[3,4-c]pirido[3,4-e]azepin-6-il)-N-etilacetamida
aa. ±Etil-2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oksepino[4,3-c]piridin-6-il)acetata
bb. ±2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oksepino[4,3-c]piridin-6-il)-Netilacetamida
cc. 2-(4S,6S)(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oksepino[4,3-c]piridin-6-il)-N-etilacetamida
dd.2-(4R,6R)(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oksepino[4,3-c]piridin-6-il)-N-etilacetamida
ee. ±2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oksepino[4,3-c]piridin-6-il)acetamida
ff. 2-((4S,6S)-4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oksepino[4,3-c]piridin-6-il)acetamida
gg. 2-((4R,6R)-4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oksepino[4,3-c]piridin-6-il)acetamida
hh. ±4-(4-hlorofenil)-6-(2-hidroksietil)-2,3,9-trimetil-4,9-dihidrotieno[2’,3’:5,6]oksepino[4,3-c]piridin-8(6H)-ona ii. (4S,6S)-4-(4-hlorofenil)-6-(2-hidroksietil)-2,3,9-trimetil-4,9-dihidrotieno[2’,3’:5,6]oksepino[4,3-c]piridin-8(6H)-ona
jj. (4R,6R)-4-(4-hlorofenil)-6-(2-hidroksietil)-2,3,9-trimetil-4,9-dihidrotieno[2’,3’:5,6]oksepino[4,3-c]piridin-8(6H)-ona
kk. ±etil 2-(4-(4-hlorofenil)-3,9-dimetil-8-okso-3,6,8,9-tetrahidropirazolo[3,4-c]pirido[3,4-e]azepin-6-il)acetata ll. ±2-(4-(4-hlorofenil)-3,9-dimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[4’,3’:5,6]oksepino[4,3-c]piridin-6-il)-N-etilacetamida
[0067] Prema jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I) ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, komplekse, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, optički aktivne oblike i njihove farmaceutski aktivne derivate.
[0068] Prema jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja uključuje jedinjenje formule (I) ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, komplekse, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, optički aktivne oblike i farmaceutski aktivne derivate, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijens.
[0069] Prema jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja uključuje jedinjenje formule (I) ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, komplekse, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, optički aktivne oblike i farmaceutski aktivni derivat, sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, opciono u kombinaciji sa jednom ili više drugih farmaceutskih kompozicija.
[0070] Prema jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja uključuje jedinjenje formule (I) ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, komplekse, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, optički aktivne oblike i farmaceutski aktivni derivat, pri čemu je kompozicija u obliku tablete, kapsule, praha, sirupa, rastvora, aerosola ili suspenzije.
[0071] Prema jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I) i farmaceutske kompozicije koja uključuje jedinjenje formule (I), ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, komplekse, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, optički aktivne oblike i njihove farmaceutski aktivne derivate, u proizvodnji leka za lečenje i/ili prevenciju bolesti i/ili poremećaja kod kojih dolazi do poremećaja, abnormalnosti ili deregulacije aktivnosti BET porodice bromodomena koji sadrže proteine; naročito proteine BRD2, BRD3, BRD4 i BRDT.
[0072] Prema jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I) i farmaceutske kompozicije koja uključuje jedinjenje formule (I) ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, komplekse, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, optički aktivne oblike i njihove farmaceutski aktivne derivate, u proizvodnji leka za proizvodnju antikancerogenog efekta kod toplokrvnih životinja kao što je čovek.
[0073] Prema jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na postupak za lečenje različitih bolesti ili stanja povezanih sa sistemskim ili tkivnim zapaljenjem, inflamatornim odgovorima na infekciju ili hipoksiju, ćelijskom aktivacijom i proliferacijom, metabolizmom lipida, fibrozom i u prevenciji i lečenju virusne infekcije.
[0074] Prema jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na postupak za lečenje raka kod pacijenata koji uključuje davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I).
[0075] Prema jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na postupak za lečenje proliferativnih stanja ili raka, koji uključuje davanje subjektu koji pati od proliferativnih stanja ili raka, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I), u prisustvu ili odsustvu drugih klinički značajnih citotoksičnih sredstava ili necitotoksičnih sredstva sisarima kojima je to potrebno.
[0076] Prema jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na postupak za lečenje poremećaja koji su izavani, povezani sa ili praćeni poremećajima proliferacije ćelija i/ili angiogenezom, i naknadnim metastazama, uključujući davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I).
[0077] Prema jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na postupak za lečenje raka kod pacijenta, uključujući davanje efikasne količine jedinjenja formule (I). Rak može biti ili hematološki maligni ili solidni tumor. Hematološki malignitet je izabran iz grupe koja se sastoji od limfoma B-ćelija, limfoma T-ćelija i leukemije. U slučaju solidnih tumora, tumori su izabrani iz grupe koju čine rak dojke, rak pluća, rak jajnika, rak prostate, rak glave, rak vrata, rak bubrega, rak želuca, rak debelog creva, rak pankreas i rak mozga.
[0078] Prema jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na postupak za lečenje i/ili sprečavanje neurodegenerativne bolesti ili poremećaja koji uključuje davanje pacijentu kome je potrebno lečenje terapeutski efikasne količine kompozicije koja sadrži jedinjenje formule I i farmaceutski prihvatljivi nosač.
[0079] U jednom aspektu ove realizacije, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji neurodegenerativnog poremećaja ili stanja. U srodnom aspektu, pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule I za proizvodnju leka za lečenje i/ili prevenciju neurodegenerativnog poremećaja ili stanja.
[0080] Prema jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I) korisna za lečenje proliferativnih bolesti. Proliferativna bolest uključuje, na primer, tumorsko oboljenje i/ili metastaze.
[0081] Prema jednoj realizaciji, jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna za lečenje proliferativne bolesti koja je otporna na lečenje drugim hemoterapeuticima; ili tumora koji je otporan na lečenje drugim terapijskim sredstvima zbog rezistencije na veći broj lekova.
[0082] Prema jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na postupak lečenja rala, dati postupak obuhvata davanje kombinacije jedinjenja ili farmaceutske kompozicije sa drugim klinički značajnim imunološkim modulatorima sisaru kome je to potrebno.
[0083] Prema jednoj realizaciji, jedinjenja predmetnog pronalaska su u stanju da usporavaju rast tumora, zaustave rast tumora ili dovedu do regresije tumora i da spreče stvaranje metastaza tumora (uključujući mikrometastaze) i rast metastaza (uključujući mikrometastaze). Pored toga, mogu se koristiti u epidermalnoj hiperproliferaciji.
[0084] Jedinjenje formule I predmetnog pronalaska može se koristiti kao profilaktičko ili terapijsko sredstvo za rak. Primeri raka koji nisu ograničeni uključuju rak dojke, rak prostate, rak pankreasa, rak želuca, rak pluća, rak debelog creva, rak rektuma, rak jednjaka, rak tankog creva, rak jezika, rak faringsa, tumor mozga, neurinom, ne mikrocelularni rak pluća, mikrocelularni rak pluća, rak jetre, rak bubrega, rak žučnog kanala, rak tela materice, rak grlića materice, rak jajnika, rak mokraćne bešike, rak kože, hemangiom, maligni limfom, maligni melanom, rak štitne žlezde, tumor kostiju, vaskularni fibrom , retinoblastom, rak penisa, dečiji solidni rak, limfom, mijelom i leukemiju (uključujući, na primer, akutnu mijelogenu leukemiju (AML), hroničnu mijelogenu leukemiju (CML), hroničnu neutrofilnu leukemiju, hroničnu eozinofilnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, (CLL), akutnu limfoblastičnu leukemiju (ALL) ili leukemija dlakavih ćelija).
[0085] Jedinjenje formule I predmetnog pronalaska može se koristiti kao profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za različita hronična autoimuna i inflamatorna stanja kao što su reumatoidni artritis, osteoartritis, akutni giht, psorijaza, sistemski eritemski lupus, multipla skleroza, upalna bolest creva (Kronova bolest i ulcerozni kolitis), astma, hronična opstruktivna bolest disajnih puteva, pneumonitis, miokarditis, perikarditis, miozitis, ekcem, dermatitis, alopecija, vitiligo, bulozne kožne bolesti, nefritis, vaskulitis, ateroskleroza, Alchajmerova bolest, depresija, retinitis, uveitis, skleritis, hepatitis, pankreatitis, primarna bilijarna ciroza, sklerozirajući holangitis, Adisonova bolest, hipofizitis, tiroiditis, dijabetes tipa I i akutno odbacivanje presađenih organa.
[0086] U jednoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje postupak inhibicije aktivnosti bromodomena, koji uključuje davanje pacijentu kome je potrebno lečenje, količine kompozicije, koja sadrži jedinjenje formule I i farmaceutski prihvatljiv nosač, dovoljne da inhibira aktivnost bromodomena.
[0087] U jednom aspektu ove realizacije, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I za upotrebu u inhibiciji bromodomena. U srodnom aspektu, pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule I za proizvodnju leka za inhibiciju bromodomena.
[0088] U jednoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja i/ili prevencije neurodegenerativne bolesti ili poremećaja koji uključuje davanje pacijentu kome je potrebno lečenje terapeutski efikasne količine kompozicije koja sadrži jedinjenje formule I i farmaceutski prihvatljiv nosač. U jednom aspektu ove realizacije, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji neurodegenerativnog poremećaja ili stanja. U srodnom aspektu, pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule I za proizvodnju leka za lečenje i/ili prevenciju neurodegenerativnog poremećaja ili stanja.
[0089] U drugom aspektu, jedinjenje se može primeniti u kombinovanoj terapiji kombinovanjem jedinjenja formule (I) sa jednim ili više odvojenih sredstava, bez ograničenja na ciljeve kao što su DNK metiltransferaza, proteini toplotnog šoka (npr. HSP90) kinaze i druge matrične metaloproteinaze.
[0090] „Kombinovana terapija” uključuje davanje predmetnih jedinjenja u daljoj kombinaciji sa drugim biološki aktivnim sastojcima (kao što su vinblastin, afatinib, nilotinib, vemarafinib, aflibercept, aksitinib, dasatinib, sorafenib, bosutinib, krizotinib, ali nisu ograničeni na, različiti antineoplastični lekovi) i terapijama bez lekova (kao što su, ali nisu ograničene na, hirurška intervencija ili lečenje zračenjem). Ovde opisana jedinjenja mogu se koristiti u kombinaciji sa drugim farmaceutski aktivnim jedinjenjima, poželjno, koja će pojačati efekat jedinjenja prema pronalasku. Jedinjenja se mogu davati istovremeno ili uzastopno u terapiji drugim lekovima.
[0091] U drugom aspektu, predmetna jedinjenja mogu se kombinovati sa antineoplastičnim sredstvima (npr. malim molekulima, monoklonskim antitelima, antisens RNK i fuzionim proteinima) koji inhibiraju jedan ili više
1
bioloških ciljeva. Takva kombinacija može poboljšati terapijsku efikasnost u odnosu na efikasnost postignutu bilo kojim od sredstava samostalno i može sprečiti ili odložiti pojavu rezistentnih varijanti.
[0092] U drugom aspektu, predmetna jedinjenja mogu se kombinovati sa imunoonkološkim lekovima koji se ne ograničavaju na PDL-1, IDO, TDO, CTLA4 ili bilo kojim drugim lekovima koji su uključeni u imunološku modulaciju.
[0093] Za izraz jednom opisan, važi isto značenje tokom celog patenta.
SHEMA:
[0094] Prema jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na postupak kao što je prikazano u sledećoj shemi-1, za dobijanje jedinjenja formule (I), pri čemu su sve grupe kako su ranije definisane.
Shema 1
[0095] Dati postupak za pripremu jedinjenja formule (I) obuhvata sledeće:
Jedinjenje I je pretvoreno u jedinjenje II pod standardnim uslovima ili pomoću malonske kiseline ili Vitigovog reagensa. Jedinjenje II je tretirano bornim reagensom u prisustvu Pd katalizatora i odgovarajućeg liganda za formiranje III. Reakcija III sa intermerijarom IV u prisustvu Pd katalizatora i odgovarajućeg liganda daje V.
Jedinjenje IV pod standardnim redukcijama karbonila korišćenjem natrijum borohidrida ili natrijum cijanoborohidrida ili sličnog da se dobije odgovarajući alkohol VI. Intramolekularna ciklizacija VI korišćenjem baze kao što su neorganske ili organske daje VII. Dalje istraživanje VII daje jedinjenje formule 1. Hidroliza VII sa neorganskom bazom kao što je NaOH i slično daje odgovarajuću kiselinu IX, koja pri daljem istraživanju daje jedinjenje formule I. Tretiranje jedinjenja V amonijum acetatom ili slično u polarnom protonskom rastvaraču kao što je metanol, etanol ili slično daje VIII. Dalje istraživanje VIII daje jedinjenje Formule 1. Pri čemu su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i Z kao što je gore opisano.
ema
[0096] Jedinjenje X pretvoriti u XI tretiranjem bazom kao što je n-butil litijum ili slično i DMF ili njegovim ekvivalentom. Jedinjenje XI je pretvoreno u jedinjenje XII pod standardnim uslovima ili upotrebom malonske kiseline ili Vitigovog reagensa. Jedinjenje XII je tretirano bornim reagensom u prisustvu Pd katalizatora i odgovarajućeg liganda za formiranje XIII. Reakciono jedinjenje XIII sa viškom metil jodida dalo je jedinjenje III (Shema 2). Dalje jedinjenje III pretvara se u Formulu I kako je opisano u Shemi 1. Primeri dati u nastavku dati su samo u svrhu ilustracije i stoga ih ne treba tumačiti kao ograničenje obima pronalaska.
Primeri
[0097] Sledeći primeri pružaju detalje o sintezi, aktivnostima i primeni jedinjenja iz predmetnog pronalaska. Podrazumeva se da je sledeće samo reprezentativno i da pronalazak nije ograničen detaljima navedenim u ovim primerima.
Sinteza Intermedijera L1
[0098]
Priprema 5-bromo-2-metooksiizonikotinaldehida (1):
[0099] Mešanom rastvoru diizopropilamina (111,6 ml, 0,79 mola) u THF (200 ml) ohlađenom na -20°C suvim ledom acetonom, polako se dodaje n-butil litijum (192 ml, 0,32 mol, 1,6 M) kroz kanilu i meša se na istoj temperaturi 30 minuta i hladi se na -78°C. 5-bromo-2-metoksipiridin (50 g, 0,27 mol) u THF (150 ml) je dodavan kroz kanilu oko 15 minuta, a zatim je mešan na istoj temperaturi. Posle 1 sata dodat je suv DMF (61,4 ml, 0,79 mol) i polako zagrejan do sobne temperature i mešan. Posle 2 sata reakciona smeša je ugašena zas. amonijum hloridom. Organski sloj je osušen i koncentrovan da bi se dobila čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je isprana hladnim heksanom da bi se dobio 5-bromo-2-metoksiizonikotinaldehid (40 g, 69%) kao čvrsta supstanca bledo žute boje,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz,) δ (ppm): 10.09 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.85 (s, 3H). MS (ESI): mass calcd.216.2 za C7H6BrNO2; m/z, nađeno 218.03 [M+H]<+>.
Priprema (E)-etil 3-(5-bromo-2-metoksipiridin-4-il)akrilata (2):
[0100] Mešanom rastvoru metil 5-bromo-2-metoksiksikonikotinaldehida (24 g, 0,11 mol) u dihlorometanu (150 ml), ohlađenom na 0°C i etil 2- (trifenilfosforaniliden) acetat (38,6 g, 0,11 mol) rastvoren u dihlorometanu (150 ml) dodaje se kap po kap. Posle dodavanja reakciona smeša je zagrevana na sobnu temperaturu i mešana 10 sati i reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio ostatak koji je mešan sa 5% etil acetata / heksanom. Čvrsta supstanca je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobio (E) -etil 3- (5-bromo-2-metoksipiridin-4-il) akrilat (23,6 g, 74%) u obliku bele čvrste supstance. (25 g, prinos 95%),<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,) δ (ppm): 8.40 (s, 1H), 7.68-7.64 (d, J = 16Hz, 1H), 6.90-6.87 (d, J = 16Hz, 1H), 4.25-4.19 (q, J= 24Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.28-1.24 (t, J=16Hz, 3H). MS (ESI): mass calcd 286.3 za C11H12BrNO3, m/z, nađeno 288.16[M+2H]<+>.
Priprema (E)-etil 3-(2-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-4-il)akrilat (3):
[0101] U rastvor koji se meša (E) -metil 3- (5-bromo-2-metoksipiridin-4-il) akrilata (2, 28 g, 0,098 mol) u 1,4-dioksanu (500 ml), dodati su bispinakolatodiboron (37,15 g) , 0,146 mol), kalijum acetat (19,18 g, 0,195 mol) i 15 minuta degasiran azotom, dodat je tetrakis trifenilfosfin paladijum (0) (3,4 g, 0,005 mol) i ponovo je degasiran 5 minuta. Dobijena smeša je zagrevana na 90°C tokom 5 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana kroz celitni sloj. Filtrat je u potpunosti uparen da bi se dobio ostatak koji je rastvoren u 500 ml etil acetata i ispran vodom (100 ml) i slanim rastvorom (100 ml). Organski sloj je osušen bezvodnim Na2SO4i filtriran. Filtrat je uparen da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen kombinacijom eluiranja (silika gel) sa 0-100% etil acetata u heksanu. Čiste frakcije koje sadrže traženi proizvod koncentrovane su da bi se dobio (E)-etil 3-(2-metoksi-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridin-4- il) akrilat (24,4 g, prinos 75%).
<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz,) δ (ppm): 8.57 (s, 1H), 8.37 (d, J = 15, 6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.43-6.39 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.29-4.23 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.9 (s, 3H), 1.34-1.32 (t, J = 6 Hz,3H), 1.26 (s,12H). MS (ESI): mass calcd 333.1 za C17H24BNO5; m/z nađeno, 334.2 [M+H]<+>.
Priprema (E)-etil 3-(1-metil-2-okso-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2-dihidropiridin-4-il)akrilat (L1):
1
[0102] U rastvor koji se meša (E)-etil 3-(2-metoksi-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridin-4-il) akrilata (3, 20 g, 0,060 mol) u acetonitrilu (14 ml) dodat je metil jodid (8,52 ml, 0,14 mol) na 0°C. Dobijena reakciona smeša je zagrevana na 90°C u zatvorenoj epruveti. Posle 12 sati reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i potpuno uparena sa rastvarača da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen kombifleš eluiranjem sa 0-100% etil acetata u heksanu. Čiste frakcije koje sadrže potreban proizvod koncentrovane su da bi se dobio (E)-etil 3-(1-metil-2-okso-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) -1,2-dihidropiridin-4-il) akrilat u obliku (16 g, 80% prinos) bledo žute čvrste supstance.<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz,) δ (ppm): 8.17-8.12 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.342-6.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.27-4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 1.34-1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (s, 12H). MS (ESI): mass calcd 333.1 za C17H24BNO5; m/z nađeno, 334.2 [M+H]<+>.
Sinteza Intermedijera L2
[0103]
Priprema (2-bromo-4,5-dimetiltiofen-3-il)(4-hlorofenil)metanona (L2):
[0104] Rastvor (2-amino-4,5-dimetiltiofen-3-il) (4-hlorofenil) metanona (4, 2 g, 7,55 mmol) u acetonitrilu (50 ml) je uzet i ohlađen na 0°C i terc-butil nitrit (0,86 g, 8,3 mmol) je dodavan kap po kap tokom 10 minuta. Rastvor je mešan 20 minuta, a zatim je dodat bakar (II) bromid (2,52 g, 1,13 mmol) i mešan na istoj temperaturi 1 sat. Smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 2 sata. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (50 ml) i 2N hlorovodoničnom kiselinom. Organski sloj je odvojen, osušen bezvodnim Na2SO4, filtriran i koncentrovan da se dobije sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen kombifleš (silika gel) eluiranjem sa 0-10% etil acetata / heksana. Čiste frakcije su koncentrovane da bi se dobio (2-bromo-4,5-dimetiltiofen-3-il) (4-hlorofenil) metanon u obliku čvrste supstance ružičaste boje (0,55 g, 22%).<1>HNMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.75 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.4Hz, 2H), 2.30 (s. 3H), 1.90 (s, 3H), MS (ESI): mass calcd 329.64 za C13H10BrClOS; m/z nađeno, 331.28 [M+H]<+>.
Sinteza Intermedijera L3
[0105]
Priprema 2-metiltiazol-4-karboksilne kiseline (6):
[0106] U rastvor koji se meša etil 2-metiltiazol-4-karboksilata (5, 5,0 g, 29.23 mmol) u EtOH: H2O (1:1, 20 mL) je dodat NaOH (3,58 g, 87,7 mmol) na 0-5°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio čvrsti ostatak. Ostatak je rastvoren u vodi i zakišeljen sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline do ∼ pH-5, dobijena je bledo ružičasta čvrsta supstanca, filtrirana, osušena pod visokim vakuumom (3.7 g, prinos 88%). MS (ESI): mass calcd. za C5H5NO2S, 143.16; m/z nađeno, 144.1[M+H]<+>.
Priprema N-metoksi-N, 2-dimetiltiazol-4-karboksamida (7):
[0107] U rastvor koji se meša 2-metiltiazol-4-karboksilne kiseline (6, 3,2 g, 22,35 mmol) u dihlorometanu (50 ml), DIPEA (11,67 ml, 67,05 mmol), 1- [bis(dimetilamino)metilen]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b] piridinijum -3-oksoheksafluorofosfat (HATU) (12,74 g, 33,52 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 10 minuta i dodat je N, O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (4,36 g, 44,70 mmol) na 0°C u atmosferi azota. Smeša je mešana 5 sati na sobnoj temperaturi. Smeša je ugašena vodom. Ostatak je podeljen sa dihlorometanom i vodom. Organski sloj je
1
ispran hladnom vodom, osušen preko natrijum sulfata, koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen kombiflešom (silika gel, 5-20% etilacetat / heksan) da bi se dobio proizvod u obliku bezbojne tečnosti. (2,6 g, prinos 63%). MS (ESI): mass calcd. za C7H10N2O2S, 186.2; m/z, nađeno 187.1[M+H]<+>.
Priprema (4-hlorofenil) (2-metiltiazol-4-il) metanona (8):
[0108] N-metoksi-N, 2-dimetiltiazol-4-karboksamidu (7, 2,6 g, 13,96 mmol) u suvom dietileteru (50 ml) pod N2atmosferom na 0°C, kap po kap dodavan je 1M rastvor 4-hlorofenilmagnezijum bromida u dietil etru (18,14 ml, 18,14 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Smeša je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida i razblažena etil acetatom. Reakciona smeša je filtrirana kroz celitni sloj. Organski sloj je odvojen i ispran slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen kombiflešom (silika gel, 5-60% etilacetat / heksan) da bi se dobila svetlo žuta čvrsta supstanca (0,67 g, 20% prinos). MS (ESI): mass calcd za C11H8ClNOS, 237.71; m/z, nađeno: 238 [M+H]<+>.
Priprema (5-bromo-2-metiltiazol-4-il) (4-hlorofenil) metanona (L3):
[0109] U (4-hlorofenil) (2-metiltiazol-4-il) metanon (8, 0,7 g, 2,94 mmol) u acetonitrilu (10 ml) dodat je N-bromosukcinimid (1,82 g, 10,29 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 12 sati. Smeša je ugašena vodom. Ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen kombiflešom (silika gel, 5-20% etilacetat / heksan) da bi se dobio proizvod u obliku smeđe čvrste supstance. (0,29 g, prinos 31,5%). MS (ESI): mass calcd. za C11H7BrClNOS, 316.61; m/z nađeno, 315.19 [M-1]-.
Sinteza Intermedijera L4
[0110]
Priprema 2-bromo-N-metoksi-N-metilnikotinamida (11):
[0111] Mešanom rastvoru 2-bromonikotinske kiseline (9, 5,0 g, 20,3 mmol) u suvom dihlorometanu (150 ml) dodat je DIPEA (8,6 ml, 49,5 mmol), N - [(dimetilamino) -1 H-1,2,3 -triazolo-[4,5-b] piridin-1-ilmetilen] -N-etil metanaminijum heksafluorofosfat N-oksid (HATU) (12,2 g, 32,1 mmol) i N, O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (10, 3,14 g, 32,1 mmol) dodat je na 0°C pod N2atmosferom. Reakciona smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Smeša je ugašena vodom i ekstrahovana dihlorometanom, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen kombiflešom (silika gel, 15-25% etilacetat / heksan) da bi se dobio proizvod u obliku bele čvrste supstance (5,1 g, prinos 83,0%). MS (ESI): mass calcd za C10H11BrNO3, 245.11; m/z, nađeno: 246.9 [M+H]<+>.
Priprema (2-bromopiridin-3-il) (4-hlorofenil) metanona (L4):
[0112] U mešani rastvor 2-bromo-N-metoksi-N-metilnikotinamida (11, 5,0 g, 20,3 mmol) u suvom THF (100 ml) pod N2atmosferom na 0°C, kap po kap je dodat 1,0 M rastvor 4-hlorofenilmagnezijum bromida 1,0 M u dietil etru (23 ml, 22,4 mmol). Reakciona smeša je mešana 3 sata, reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida i razblažena etil acetatom. Reakciona smeša je filtrirana kroz celitni sloj. Organski sloj je odvojen i ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio proizvod u obliku beličaste čvrste supstance (5,0 g, 82% prinos). MS (ESI): mass calcd za C12H7BrClNO, 294.5; m/z, nađeno: 295.9[M+H]-.
Sinteza Intermedijera L5
[0113]
1
Priprema 2-ciklopropil-N-metoksi-N-metilacetamida (13):
[0114] HATU (5 g, 15,0 mmol) je dodat rastvoru 2-ciklopropirocetne kiseline (12, 1,0 g, 10,0 mmol) u DMF (5 ml) i mešan je 5 min, a zatim je dodat diizopropilamin (11,5 ml, 70,0 mmol) praćeno dodavanjem N, O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (4.87 g, 50.0 mmol). Posle 1 sata reakciona smeša je razblažena etilacetatom i isprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen kombifleš (silika gel) eluiranjem sa 0-15% etil acetata u heksanu. Čiste frakcije su koncentrovane da bi se dobio 2-ciklopropil-N-metoksi-N-metilacetamid (1,2 g, prinos 85%) u obliku bele čvrste supstance.<1>HNMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 3.60 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.26 (d, J = 8Hz, 2H), 0.93-0.91 (m, 1H), 0.42-0.40 (m, 2H), 0.09-0.07 (m, 2H). MS (ESI): mass calcd za C7H13NO2, 143.09; m/z nađeno, 144.1 [M+H].
Priprema 4-ciklopropil-3-oksobutanenitrila (14):
[0115] n-butil litijum (33 ml, 52,0 mmol) je dodat rastvoru acetonitrila (3,4 ml, 66,0 mmol) u THF (30 ml) na -78°C i mešan 45 minuta. Zatim je 2-ciklopropil-N-metoksi-N-metilacetamid (13, 6,3 g, 44,0 mmol) rastvoren u THF (5 ml) i dodavan polako i mešan na -78°C. Posle 1 sata, smeša se polako zagreva na 25°C i meša. Posle 2 sata reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Organski sloj je odvojen i osušen bezvodnim Na2SO4, flitriran i koncentrovan da se dobije ostatak. Sirovi proizvod je prečišćen kombinofleš (silika gel) eluiranjem sa 0-20% etil acetata / heksana. Čiste frakcije su koncentrovane da bi se dobio 4-ciklopropil-3-oksobutanenitril (5,5 g, 98%, prinos) bela čvrsta supstanca.<1>HNMR: (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.51 (s, 2H), 2.48 (d, J = 8Hz, 2H), 1.03-0.97 (m, 1H), 0.66-0.61 (m, 2H), 0.20-0.15 (m, 2H). MS (ESI): mass calcd za C7H9NO, 123.07; m/z, nađeno: 124.1 [M+H].
Priprema 1- (2-amino-4,5-dimetiltiofen-3-il) -2-ciklopropiletan-1-ona (15):
[0116] Sumpor (1,4 g, 6,9 mmol) je dodat kao čvrsta supstanca u rastvor 4-ciklopropil-3-oksobutannitrila (14, 5,5 g, 44,7 mmol), 2-butanona (3,2 g, 44,7 mmol) i morfolina (3,8 ml, 44,7 mmol) u etanolu (150 ml) na 25°C. Smeša je zatim zagrevana na 70°C. Posle 12 sati, reakciona smeša je ohlađena na 25°C i sipana u slani rastvor (100 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (150 ml), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen kombifleš (silika gel) eluiranjem sa 0-20% etil acetata / heksana. Čiste frakcije su koncentrovane da se dobije 1- (2-amino-4,5-dimetiltiofen-3-il) -2-ciklopropiletan-1-on (6.3 g, prinos 67%), žuto obojena čvrsta supstanca.<1>HNMR: (400 MHz, DMSO-d6)δ (ppm): 8.03 (bs, 2H), 2.59 (d, J=8Hz, 2H), 2.10 (s, 3H) 2.05 (s, 3H), 1.01-0.98 (m, 1H), 0.44-0.39 (m, 2H), 0.09-0.05 (m, 2H). MS (ESI): mass calcd za C11H15NOS, 209.13; m/z, nađeno: 210.1 [M+H].
Priprema 1-(2-bromo-4,5-dimetiltiofen-3-il) -2-ciklopropiletan-1-ona (L5):
[0117] Uzet je rastvor 1-(2-amino-4,5-dimetiltiofen-3-il)-2-ciklopropiletan-1-ona(15, 1,3 g, 6,22 mmol) u acetonitrilu (30 ml) i ohlađen na 0°C i terc-butil nitrit (0,83 g, 8,08 mmol) je dodavan kap po kap 10 minuta. Rastvor je mešan 20 minuta, a zatim je dodat bakar (II) bromid (2,08g, 9,33 mmol) i mešan na istoj temperaturi tokom 1 sata. Posle 1 sata smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 2 sata. Zatim je reakciona smeša razblažena sa DCM (50 ml) i 2N HCI. Organski sloj je odvojen, osušen bezvodnim Na2SO4, flitriran i koncentrovan da se dobije sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen kombifleš eluiranjem sa 0-10% etil acetat / heksana. Čiste frakcije su koncentrovane da bi se dobio 1-(2-bromo-4,5-dimetiltiofen-3-il) -2-ciklopropiletan-1-on (0,81 g, 47%, prinos) u obliku čvrste supstance narandžaste boje.<1>HNMR: (400 MHz, DMSO-d6)δ (ppm): 2.74 (d, J=8Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.01-0.98 (m, 1H), 0.48-0.44 (m, 2H), 0.13-0.09 (m, 2H). MS (ESI): mass calcd za C11H13BrOS, 273.19; m/z nađeno, 275.1 [M+2].
Sinteza (4-hlorofenil)(1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-5-il)metanona-L6:
[0118]
1
Priprema 4-bromo-1-metil-1 H-pirazol-5-karbaldehida (17):
[0119] Mešanom rastvoru 1-metil-1H-pirazol-5-karbaldehid (5,00 g, 0,045 mol) u DMF (40 ml) dodato je NBS (8,1 g, 0,045 mol) rastvora DMF polako tokom 10 minuta na 0°C. Reakciona smeša je ostavljena da se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije, potvrđene iz TLC, dodat je usitnjeni led i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, organski deo je koncentrovan. Prečišćavanje je izvršeno kombiflešom (silika gel: etil acetat / heksan), željeno jedinjenje je eluirano u čistom heksanu. Frakcije kolone koje sadrže potrebno mesto sakupljaju se i uparavaju da bi se dobio 4-bromo-1-metil-1 H-pirazol-5-karbaldehid čistoće 99,58%. (6,5 g; prinos 76%). MS (ESI): mass calcd. Za C5H5BrN2O, 187.96; m/z nađeno, 189.0[M+H]<+>.
Priprema (4-bromo-1-metil-1 H-pirazol-5-il) (4-hlorofenil) metanola (18):
[0120] Mešanom rastvoru 4-bromo-1-metil-1 H-pirazol-5-karbaldehida (6,00 g, 0,032 mol) u THF (40 ml) dodat je 1,0 (M) rastvor (4-hlorofenil) magnezijum-bromida u dietil etru (1,3 mL, 0,0415 mol) polako tokom 10 minuta na 0°C. Reakciona smeša je ostavljena da se meša 30 min na 0°C, a zatim je 1 sat mešana na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije, potvrđene iz TLC, dodat je usitnjeni led i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, organski deo je koncentrovan. Prečišćavanje je izvršeno ispiranjem n-pentana da bi se dobio (4-bromo-1-metil-1 H-pirazol-5-il) (4-hlorofenil) metanol čistoće 70%. (10,0 g; kvantitativno). MS (ESI): mass calcd. Za C11H10BrClN2O, 299.97; m/z nađeno, 311.0[M+H]<2+>. Priprema (4-bromo-1-metil-1 H-pirazol-5-il) (4-hlorofenil) metanona (19):
[0121] Mešanom rastvoru (4-bromo-1-metil-1 H-pirazol-5-il) (4-hlorofenil) metanola (10,0 g, 0,033 mol) u DCM (40 ml) dodat je piridinijum hlorohromat (10,0 g, 0,0462 mol) i ostavljen je da se meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije, potvrđenom iz TLC, zas. NaHCO3 rastvor se dodaje i ekstrahuje sa DCM. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, organski deo je koncentrovan. Prečišćavanje je izvršeno kombiflešom (silika gel: etil acetat / heksan), željeno jedinjenje je eluirano u 4% EA / heksanu. Frakcije kolone koje sadrže potrebno mesto sakupljaju se i uparavaju da bi se dobio (4-bromo-1-metil-1 H-pirazol-5-il) (4-hlorofenil) metanon čistoće 98,85%. (7,0 g; prinos 70%). MS (ESI): mass calcd. Za C11H8BrClN2O, 297.95; m/z nađeno, 299.0[M+H]<+>.
Priprema (4-hlorofenil) (1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) -1H-pirazol-5-il) metanona (L6):
[0122] Mešanom rastvoru (4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)(4-hlorofenil)metanona (10,0 g, 0,035 mol) u 1,4 dioksana (100 ml) dodat je bis(pinakolato)diborana (15,18 g, 0,04385 mol) i kalijum acetat (23,58 g, 0,28 mol) i izvršeno je degasiranje tokom 20 minuta. Zatim je dodat katalizator [1,1'-bis (difenilfosfino)ferocen] dihlorpaladijum (II) (2,4 g, 0,0070 mol) i izvršeno je dalje degasiranje. Reakciona smeša je refluksovana 4 sata. Po završetku reakcije, potvrđene iz TLC, urađena je filtracija i reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u EA, ispran vodom, slanim rastvorom, osušen preko bezvodnog natrijum sulfata, organski deo je koncentrovan. Prečišćavanje je izvršeno kombiflešom (silika gel: etil acetat / heksan), željeno jedinjenje je eluirano u 60% EA / heksanu. Frakcije kolone koje sadrže potrebno mesto sakupljaju se i isparavaju da bi se dobio (4-hlorofenil) (1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) -1H- pirazol-5-il) metanon sa čistoćom od 81,45%. (4,5 g; prinos 38%). MS (ESI): mass calcd. Za C17H20BClN2O3, 346.13; m/z nađeno, 347.1 [M+H]<+>.
Primer 1:±Etil 2-(4-(4-hlorofenil -2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tieno [2,3-e]azepin-6-il)acetat [0123]
1
Primer 2
Priprema (E)-etil 3-(5-(3-(4-hlorobenzoil)-4,5-dimetiltiofen-2-il)-1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-ilakrilat (20):
[0124] Smeša (2-bromo-4,5-dimetiltiofen-3-il)(4-hlorofenil)metanona (intermedijer L2, 0,5 g, 1,5 mmol), (E)-etil 3-(1-metil-2-okso-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2-dihidropiridin-4-il) akrilat (intermedijer L1, 0,61 g, 1,80 mmol) i 2M vodenog rastvora natrijum bikarbonata (0,25 g, 3,00 mmol) je uzeta u toluenu (20 ml). Smeša je prečišćavana gasom azota 10 minuta. Zatim je dodan tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) (0,173 g, 0,15 mmol) i ponovo je pročišćavan gasom azota tokom 5 minuta i smeša je zagrevana na 105°C 15 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana etil acetatom (100 ml). Organski slojevi su kombinovani, isprani slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen kombifleš eluiranjem sa 0-10% metanola u dihlorometanu. Čiste frakcije su koncentrovane da bi se dobio (E)-etil 3-(5-(3-(4-hlorobenzoil)-4,5-dimetiltiofen-2-il) -1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il) akrilat (0,45 g, 65,2%) u obliku svetlo roze gume.<1>HNMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.684 (s, 1H), 7.53 (d, J=12Hz, d), 7.41 (d, J=12Hz, 2H), 7.11 (d, J = 16Hz, 1H) 6.57 (s, 1H), 6.39 (d, J= 16Hz, 1H), 4.10 (q, J= 8Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 0.83 (t, J= 8Hz, 3H). MS (ESI): mass calcd za C24H22ClNO4S, 455.10; m/z, nađeno: 456.0, [M+H]-.
Priprema ±etil 2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido [4,3-c] tieno[2,3-e] azepin-6-il) acetata
[0125] Rastvoru (E)-etil 3-(5-(3-(4-hlorobenzoil)-4,5-dimetiltiofen-2-il)-1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il) akrilata (20, 0,63 g, 0,14 mmol) u etanolu (12mL), dodat je amonijum format (1,7g, 27,0 mmol) i zagrevan je na 90°C. Posle 24 sata reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena etil acetatom i isprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio ostatak. Sirovi proizvod je prečišćen kombifleš eluiranjem sa 0-10% metanola u dihlormetanu. Čiste frakcije su koncentrovane dajući proizvod (0,47 g, 74%) u obliku bledo žute obojene čvrste supstance.<1>HNMR: (400 MHz, DMSO-d6)δ (ppm): 8.05 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.4Hz, 2H) 7.29 (d, J = 8.4Hz, 2H) 6.39 (d, J = 16Hz, 1H) 4.25-4.21 (m, 1H), 4.15 (q, J = 4Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.26 (d, J =8 Hz, 1H) 3.16 (d, J =8Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 0.85 (t, J =8Hz, 3H), MS (ESI): mass calcd za C24H23ClN2O3S, 454.11 ; m/z, nađeno: 455.1 [M+H]-.
Priprema 2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido [4,3-c] tieno [2,3-e] azepin-6-il) sirćetne kiseline (21):
[0126] 4N rastvor natrijum hidroksida (3,62 g, 90,6 mmol) je dodat rastvoru etil 2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido [4,3-c] tieno [2,3-e] azepin-6-il) acetata (Example a, 2,07 g, 4,5 mmol) u metanolu (30 ml) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi. Posle 5 sati smeša je koncentrovana da bi se uklonile isparljive materije da bi se dobio ostatak koji je uzet u vodi i zakiseljen sa 2N HCI da bi se dobila čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je filtrirana i osušena da bi se dobila 2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido [4,3-c] tieno [2 , 3-e] azepin-6-il) sirćetna kiselina (1,65 g, 85%, prinos) kao čvrsta supstanca bledo žute boje.<1>H NMR: (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 12.29 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.24 (t, J= 8Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.11-3.15 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.59 (s, 3H). MS (ESI): mass calcd. Za C22H19ClN2O3S, 426.08; m/z, nađeno: 427.2 [M+H].
Primer 2:
±2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido [4,3-c] tieno [2,3-e] azepin- 6-il)-N-etilacetamid
[0127]
2
[0128] Rastvor etil 2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido [[4,3-c] tieno [[2,3-e]azepin-6-il)acetat (Primer 1, 0,4 g, 0,88 mmol) etilamina (2.1 mL, 2M rastvor u THF), ohlađen je na 0°C i dodat je trimetilaluminijum (2,1 mL, 2M rastvor u THF). Posle 30 minuta smeša je zagrejana do sobne temperature, a zatim zagrejana na 80°C. Posle 1 sata reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i smeša je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen kombifleš eluiranjem sa 0-10% metanola u dihlorometanu. Čiste frakcije su koncentrovane da bi se dobio 2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido [4,3-c]tieno[2, 3-e]azepin-6-il)-N-etilacetamid (0,14 g, 35%) kao čvrsta supstanca bledo žute boje,<1>HNMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.12 (bs, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8Hz, 2H), 7.32 (d, J= 8Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.26 (t, J= 8Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.10-3.04 (m, 2H), 2.96-2.94 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.01 (t, J =8Hz, 3H). MS (ESI): mass calcd za C24H24ClN3O2S, 453.13; m/z, nađeno: 454.2[M+H]<+>.
Preparativna hiralna HPLC metoda za razdvajanje enantiomera 2a i 2b
[0129]
Preparativna hiralna HPLC metoda za odvajanje enantiomera:
[0130] Kolona: CHIRALPAK IA(250 mm X 4.6mm X 5im)
Praćena dužina talasa 225nm
Mobilna faza: 100 % MEOH
Primer 2a: (S)-2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2, 3-e]azepin-6-il)-N-etilacetamid.
[0131]<1>HNMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.12 (bs, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8Hz, 2H) 6.41 (s, 1H) 4.26 (t, J = 8Hz, 1H) 3.45 (s, 3H) 3.10-3.04 (m, 2H) 2.96-2.94 (m, 2H) 2.36 (s, 3H) 1.59 (s, 3H) 1.01 (t, J=8Hz, 3H). MS (ESI): mass calcd za C24H24ClN3O2S, 453.13; m/z, nađeno: 454.2[M+H]<+>.
Primer 2b : (R)-2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2, 3-e]azepin-6-il)-N-etilacetamid
[0132]<1>HNMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.12 (bs, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.43 (d, J= 8Hz, 2H) 7.32 (d, J = 8Hz, 2H) 6.41 (s, 1H) 4.26 (t, J = 8Hz, 1H) 3.45 (s, 3H) 3.10-3.04 (m, 2H) 2.96-2.94 (m, 2H) 2.36 (s, 3H) 1.59 (s, 3H) 1.01 (t, J=8Hz, 3H). MS (ESI): mass calcd za C24H24ClN3O2S, 453.13; m/z, nađeno: 454.2[M+H]<+>.
Primer 3: ±2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido [4,3-c] tieno [2,3-e]azepin-6-il) acetamid
[0133]
[0134] HATU (0,26 g, 0,699 mmol) je dodat rastvoru 2- (4- (4-hlorofenil) -2,3,9-trimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’, 3’:5,6] oksepino [4,3-c] piridin-6-il) sirćetne kiseline (21, 0,2 g, 0,47 mmol) u DMF (5 ml) i meša se 5 minuta, a zatim je dodat tečni amonijak (7 ml). Posle 1 sata reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio ostatak. Sirovi proizvod je prečišćen kombifleš eluiranjem sa 0-10% MeOH / DCM. Čiste frakcije su koncentrovane da bi se dobio 2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidrotieno [2’, 3’:5,6] oksepino [4,3-c] piridin-6-il) acetamid (145 mg, 56%, prinos) u obliku beličaste čvrste supstance.<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm): 8.02 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8Hz, 2H) 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H) 6.89 (s, 1H) 6.41 (s, 1H) 4.26 (t, J = 4Hz, 1H) 3.45 (s, 3H) 3.01-2.91 (m, 2H) 2.36 (s, 3H) 1.59 (s, 3H). MS (ESI): mass calcd. Za C22H20ClN3O2S, 428.10; m/z nađeno, 429.1 [M+1].
Preparativna hiralna HPLC metoda za odvajanje enantiomera 3a i 3b:
[0135]
[0136] Kolona: CHIRALPAK IA (250 mm X 4.6mm X 5mm)
Praćena dužina talasa 265nm
Mobilna faza: 0.1% DEA u 100 % MEOH
Primer 3a: (S)-2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2, 3-e]azepin-6-il)acetamid
[0137]<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ (ppm): 8.02 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8Hz, 2H), 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.26 (t, J=4Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.01-2.91 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.59 (s, 3H). MS (ESI): mass calcd. Za C22H20ClN3O2S, 428.10; m/z nađeno, 429.1 [M+1].
Primer 3b: (R)-2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido [4,3-c] tieno[2, 3-e] azepin-6-il)acetamid
[0138]<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ (ppm): 8.02 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8Hz, 2H), 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.26 (t, J=4Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.01-2.91 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.59 (s, 3H). MS (ESI): mass calcd. Za C22H20ClN3O2S, 428.10; m/z nađeno, 429.1 [M+1].
Primer 4: ±2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido [4,3-c] tieno[2,3-e] azepin-6-il)-N-(4-hidroksifenil) acetamid
[0139]
[0140] Rastvor etil 2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c] tieno[2,3-e] azepin-6-il) acetata (Primer 1, 0,35 g, 0,76 mmol) i 4-aminofenol (0,41 g, 0,76 mmol) su uzeti u THF (3 ml), ohlađeni na 0°C i dodat je trimetilaluminijum (1,81 ml, 2M rastvor u THF). Posle 30 minuta smeša je zagrejana do sobne temperature, a zatim zagrejana na 80°C. Posle 1 sata reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i smeša je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen kombifleš eluiranjem sa 0-10% metanola u dihlorometanu. Čiste frakcije su koncentrovane dajući 2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido [4,3-c] tieno[2, 3-e] azepin-6-il)-N- (4-hidroksifenil) acetamid (0,161 g, 41%) u obliku čvrste supstance bledo žute boje,<1>HNMR: (400 MHz, DMSO-d6)δ (ppm): 9.94 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.04 (bs, 1H), 7.42 (d, J =8Hz, 2H), 7.34-7.30 (m, 4H), 6.66 (d, J= 8.4Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.34 (t, J=4Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.18-3.16 (m, 2H), 2.36 (s, 3H) 1.59 (s, 3H). MS (ESI): mass calcd za C28H24ClN3O3S, 517.2; m/z, nađeno: 518.1 [M+H]<+>.
Preparativni hiralni HPLC postupak za razdvajanje enantiomera iz primera 4:
[0141] CHIRALPAK IA (250 mm X 4.6mm X 5mm)
Praćena dužina talasa 254nm
Mobilna faza: 0.1% DEA u 100 % MEOH
Primer 4a: (S)-2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido [4,3-c] tieno[2, 3-e] azepin-6-il)-N-(4-hidroksifenil) acetamid
[0142]<1>HNMR: (400 MHz, DMSO-d6)δ (ppm): 9.94 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.04 (bs, 1H), 7.42 (d, J=8Hz, 2H), 7.34-7.30 (m, 4H), 6.66 (d, J= 8.4Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.34 (t, J=4Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.18-3.16 (m, 2H), 2.36 (s, 3H) 1.59 (s, 3H). MS (ESI): mass calcd za C28H24ClN3O3S, 517.2; m/z, nađeno: 518.1 [M+H]<+>.
Primer 4b: (R)-2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido [4,3-c] tieno[2,3-e] azepin-6-il)-N-(4-hidroksifenil) acetamid
[0143]<1>HNMR: (400 MHz, DMSO-d6)δ (ppm): 9.94 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.04 (bs, 1H), 7.42 (d, J=8Hz, 2H), 7.34-7.30 (m, 4H), 6.66 (d, J= 8.4Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.34 (t, J=4Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.18-3.16 (m, 2H), 2.36 (s, 3H) 1.59 (s, 3H). MS (ESI): mass calcd za C28H24ClN3O3S, 517.2; m/z, nađeno: 518.1 [M+H]<+>.
Primer 5: (R)-2-(4-(4-cijanofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido [4,3-c] tieno[2, 3-e] azepin-6-il)-N-etilacetamid.
[0144]
Primer 2a Primer 5
[0145] U mešani rastvor (R)-2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido [4,3-c] tieno[2,3-e] azepin-6-il)-N-etilacetamida (0,1 g, 0,22 mmol, Primer 2a) u DMF (2 ml), dodat je Zn(CN)2(0,04g, 0,33 mmol), reakciona smeša je pročišćavana gasom azota tokom 15 minuta. Reakcionoj smeši se doda dppf, (12 mg, 0,02 mmol) i Pd2(dba)3(10mg, 0,01 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u zatvorenoj epruveti na 130°C tokom 16 sati. Smeša je ugašena vodom i koncentrovana da se ukloni DMF. Ostatku je dodato 5% MeOH u DCM. Proizvod koji sadrži organski sloj je ispran hladnom vodom, osušen preko Na2SO4, koncentrovan pod smanjenim
2
pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen kombiflešom (eluiranje sa 1-5% MeOH / DCM) da bi se dobila beličasta čvrsta supstanca (0,018 g, 40% prinos).<1>HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.13 (t, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.3 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.11- 3.04 (m, 2H), 2.98-2.96 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.01 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI): mass calcd. za C25H24N4O2S, 444.56; m/z nađeno, 445.1 [M+H]<+>.
Primer 6: ±Etil 2-(4-(4-hlorofenil)-2,9-dimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido [4,3-c] tiazolo[5,4-e] azepin-6 -il) acetat
[0146]
Priprema (E)-etil 3-(5-(4-(4-hlorobenzoil)-2-metiltiazol-5-il)-1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il) akrilata (22):
[0147] U mešani rastvor (5-bromo-2-metiltiazol-4-il) (4-hlorofenil) metanona (Intermedijer L3, 0,24 g, 0,75 mmol) u toluenu (3 ml), (E)-etil 3-(1-metil-2-okso-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2-dihidropiridin-4-il) akrilata (Intermedijer L1, 0,33 g, 0,99 mmol), dodat je 2N natrijum bikarbonata (0,76 ml, 1,52 mmol) na sobnoj temperaturi i pročišćen gasom azota tokom 15 minuta, nakon čeka je dodat Pd(PPh3)4(0,087 g, 0,075 mmol) u atmosferi azota. Smeša je mešana 12 sati na 110°C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana je pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je rastvoren u etil acetatu i ispran slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen kombiflešom (silika gel, 5-60% etilacetat / heksan) da bi se dobila smeđa čvrsta supstanca (0,18 g, 53% prinos). MS (ESI): mass calcd. za C22H19ClN2O4S, 442.92; m/z, nađeno: 443.1[M+H]<+>.
Primer 6: ±Etil 2- (4- (4-hlorofenil) -2,9-dimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido [4,3-c] tiazolo [5,4-e] azepin-6-il) acetat
[0148] U mešani rastvor (E)-etil 3-(5-(4-(4-hlorobenzoil)-2-metiltiazol-5-il)-1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il) akrilata (22, 0,18 g, 0,4 mmol) u EtOH (4 ml) dodat je amonijum format (1,03 ml, 16,28 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 85°C tokom 18 sati. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio čvrsti ostatak. Ostatak je rastvoren u vodi i ekstrahovan sa 10% MeOH / dihlorometanom dva puta, ispran slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen kombiflešom (silika gel, 2-4% MeOH / dihlorometan) da bi se dobio proizvod u obliku beličaste čvrste supstance.<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz,) δ (ppm): 8.16 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.29-4.26 (t, J = 4.4 Hz, 1H ), 4.1-4.07 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.38-3.33 (s, 3H), 3.12 (m, 2H),1.18-1.15 (t, J = 10.4 Hz, 3H ),MS (ESI): mass calcd. za C22H20ClN3O3S, 441.94; m/z, nađeno: 442.0 [M+H]<+>.
Primer 7: ±2-(4-(4-hlorofenil)-2,9-dimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido [4,3-c] tiazolo[5,4-e] azepin -6-il)-N-etilacetamid
[0149] U mešani rastvor etil 2-(4-(4-hlorofenil)-2,9-dimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido [4,3-c] tiazolo[5,4-e ] azepin-6-il) acetata (Primer 6, 0,05 g, 0,113 mmol) u suvom THF (100 ml), etilamin (0,45 ml, 0,9 mmol, rastvor THF), praćen trimetil aluminijumom (0,45 ml, 0,9 mmol) na 0°C. Smeša je mešana 6 sati na 90°C. Smeša je ugašena zasićenim amonijum hloridom. Ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen kombifleš prečišćivačem korišćenjem 2-3% MeOH / dihlorometan da bi se dobio proizvod u obliku beličaste čvrste supstance. (0,02 g, 40% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz,) δ (ppm): 8.14 (bs, 2H), 7.53 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.42 (s,1H), 4.3 (t, J = 6 Hz, 1H), 3.45 (s,3H), ), 3.14-3.02 (m, 3H), 2.94-2.9 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 1.01 (t, J= 7.2 Hz, 3H). MS (ESI): mass calcd. za C22H21ClN4O2S, 440.96; m/z, nađeno: 441.1.
[0150] Preparativna hiralna HPLC metoda za odvajanje enantiomera iz Primera 7:
CHIRALPAK IA (250 mm X 4.6mm X 5mm)
Praćena dužina talasa 254nm
Mobilna faza: 0.1% DEA u 100 % MEOH
Primer 7aPrimer 7b
Primer 7a: (R)-2-(4-(4-hlorofenil)-2,9-dimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido [4,3-c] tiazolo[5,4- e] azepin-6-il) -N-etilacetamid
[0151] 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz,) δ (ppm): 8.14 (bs, 2H), 7.53 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.42 (s,1H), 4.3 (t, J = 6 Hz, 1H), 3.45 (s,3H), ), 3.14-3.02 (m, 3H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 1.01 (t, J= 7.2 Hz, 3H). MS (ESI): mass calcd. za C22H21ClN4O2S, 440.96; m/z, nađeno: 441.1.
Primer 7b: (S)-2-(4-(4-hlorofenil)-2,9-dimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tiazolo[5,4- e]azepin-6-il) -N-etilacetamid
[0152] 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz,) δ (ppm): 8.14 (bs, 2H), 7.53 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.42 (s,1H), 4.3 (t, J = 6 Hz, 1H), 3.45 (s,3H), ), 3.14-3.02 (m, 3H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 1.01 (t, J= 7.2 Hz, 3H). MS (ESI): mass calcd. za C22H21ClN4O2S, 440.96; m/z, nađeno: 441.1.
Primer 8: ±etil 2-(5-(4-hlorofenil)-10-metil-9-okso-9,10-dihidro-7H-dipirido[3,2-c:3’,4’-e]azepin- 7-il)acetat.
[0153]
Priprema (E)-etil 3-(3-(4-hlorobenzoil)-1’-metil-6’-okso-1’, 6’-dihidro-[2,3’-bipiridin]-4’-il) akrilat (23):
[0154] U mešani rastvor (2-bromopiridin-3-il) (4-hlorofenil) metanona (Intermedijer L4, 0,5 g, 1,5 mmol) u dimetoksi etanu / vodi (60:15 ml), dodat je (E)-etil 3-(1-metil-2-okso-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2-dihidropiridin-4-il) akrilat (Intermedijer L1, 0,45 g, 1,5 mmol), natrijum karbonat (0,5 g, 4,5 mmol) na sobnoj temperaturi i pročišćavan je gasom azota 15 minuta, praćeno dodavanjem Pd(PPh3)4(0.2 g, 0,15 mmol) u atmosferi azota. Smeša je mešana 1 sat na 90°C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je podeljen sa etil acetatom i vodom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen kombiflešom (silika gel, 60-70% etilacetat / heksan) da bi se dobilo ∼50% proizvoda. MS (ESI): mass calcd. za C23H19ClN2O4, 422.8; m/z, nađeno: 423 [M+H]<+>.
Example 8: ±etil 2-(5-(4-hlorofenil)-10-metil-9-okso-9,10-dihidro-7H-dipirido [3,2-c:3’,4’-e]azepin-7-il) acetat.
[0155] U mešani rastvor (E)-etil 3-(3-(4-hlorobenzoil)-1’-metil-6’-okso-1’,6’-dihidro- [2,3’-bipiridin] -4’-il) akrilata (23, 0,3 g, 0,71 mmol) u EtOH (4 ml) dodat je amonijum format (5,0 g, 32 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 85°C tokom 18 sati u posudi za autoklav. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio čvrsti ostatak. Ostatak je rastvoren u vodi i ekstrahovan sa 10% MeOH / dihlorometanom dva puta, ispran slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen kombiflešom (silika gel, 2-4% MeOH / dihlorometan) da bi se dobilo 40% proizvoda. MS (ESI): mass calcd. za C23H20ClN3O3, 421.92; m/z, nađeno: 424.0 [M+H]<+>.
Primer 9: ±etil 2-(4-(ciklopropilmetil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido [4,3-c] tieno[2,3-e] azepin-6-il) acetat
2
Priprema etil (E)-3-(5-(3-(2-ciklopropilacetil)-4,5-dimetiltiofen-2-il)-1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il) akrilat (24):
[0157] Smeša 1-(2-bromo-4,5-dimetiltiofen-3-il)-2-ciklopropiletan-1-on0(0,8 g, 2,93 mmol, L5), etil (E)-3-(1-metil-2-okso-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2-dihidropiridin- 4-il)akrilata (L1, 1,17 g, 3,51 mmol) i 2M natrijum bikarbonata (0,98 g, 11,72 mmol) pomešana je u toluenu (30 ml). Smeša je prečišćavana gasom azota 10 minuta. Zatim je smeši dodat tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) (0,68 g, 0,58 mmol) i ponovo je gas azot propušten kroz smešu tokom 5 minuta. Smeša je zagrevana na 105°C, nakon 15 sati reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana etil acetatom (100 ml). Organski slojevi su kombinovani, isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio ostatak. Sirovi proizvod je prečišćen kombifleš eluiranjem sa 0-10% MeOH / DCM. Čiste frakcije su koncentrovane da bi se dobio etil (E)-3-(5-(3-(2-ciklopropilacetil)-4,5-dimetiltiofen-2-il) -1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il) akrilat (0,42 g, 36%, prinos) u obliku tečnosti bledo roze boje.<1>HNMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.89 (s, 1H), 7.22 (d, J = 36Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.59 (d, J= 16Hz, 1H), 4.11 (q, J= 8Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (d, J= 8 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.24 (t, J= 8 Hz, 3H), 0.78 (m, 1H), 0.36-0.31 (m, 2H), 0.16-0.14 (m, 2H). MS (ESI): mass calcd za C22H25NO4S, 399.15; m/z nađeno, 400.1 [M+H].
Primer 9: ±etil 2-(4-(ciklopropilmetil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido [4,3-c] tieno[2,3-e] azepin-6-il) acetat
[0158] Rastvoru etil (E)-3-(5-(3-(2-ciklopropilacetil)-4,5-dimetiltiofen-2-il)-1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il) akrilata (24, 0,2 g, 0,5 mmol) u etanolu (5 ml), dodat je amonijum format (1,26 g, 20,0 mmol) i zagrevan na 90°C. Posle 24 sata reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena etil acetatom i isprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio ostatak. Sirovi proizvod je prečišćen kombifleš eluiranjem sa 0-10% MeOH:DCM. Čiste frakcije su koncentrovane da bi se dobio etil 2-(4-(ciklopropilmetil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido [4,3-c] tieno[2,3 -e] azepin-6-il) acetat (0,145 g, 70%, prinos) kao bledožuta čvrsta supstanca. MS (ESI): mass calcd za C22H26N2O3S, 398.17; m/z, nađeno: 399.2 [M+H].
Priprema 2-(4-(ciklopropilmetil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido [4,3-c] tieno[2,3-e] azepin-6-il) sirćetne kiseline (25):
[0159] Etil 2-(4-(ciklopropilmetil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido [4,3-c] tieno [2,3-e] azepin-6-il) acetat (Primer 9, 0,14 mg, 0,35 mmol) je rastvoren u metanolu (3 ml) u njega je 4N natrijum hidroksid (0,28 g, 7,0 mmol) dodat i mešano je na sobnoj temperaturi. Posle 4h isparljive materije su uklonjene, a ostatak je rastvoren u vodi i zakišeljen sa 2N hlorovodoničnom kiselinom. Talog je sakupljen filtracijom i osušen da se dobije 2-(4-(ciklopropilmetil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido [4,3-c] tieno[2 ,3-e] azepin-6-il) sirćetna kiselina (0,11 g, 85%, prinos) kao čvrsta supstanca bledo žute boje. MS (ESI): mass calcd za C20H22N2O3S, 370.14; m/z, nađeno: 371.2 [M+H].
Primer 10: ±2-(4-(ciklopropilmetil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido [4,3-c] tieno [2,3-e] azepin -6-il)-N-etilacetamid
[0160] Rastvor 2-(4-(ciklopropilmetil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido [4,3-c] tieno[2,3-e] azepin-6-il) sirćetne kiseline (25, 0.105 g, 0.2 mmol) i HATU (0.161g, 0.4 mmol) su uzeti u DMF (1 mL), mešani na 25°C. Posle 5 minuta dodat je etilamin (0,1 ml, 1,0 mmol, rastvor THF) i mešano je 1 sat na istoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio ostatak. Sirovi proizvod je prečišćen kombifleš eluiranjem sa 0-10% MeOH / DCM. Čiste frakcije su koncentrovane da bi se dobio 2-(4-(ciklopropilmetil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido [4,3-c] tieno[2,3-e] azepin-6-il)-N-etilacetamid (0,04 g, 35%, prinos) kao čvrsta supstanca bledo žute boje.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.04 (t, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.09 (t, J = 8Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.04-3.00 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.65-2.47 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.16 (m, 3H), 0.96 (t, J = 12 Hz, 3H), 0.61 (m, 1H), 0.20-0.14 (m, 2H), -0.09-0.13 (m, 2H). MS (ESI): mass calcd za C22H27N3O2S, 397.18; m/z nađeno, 398.2 [M+H].
2
Primer 11: ±Etil-2-(7-(4-hlorofenil)-9-metoksi-2-metil-3-okso-3,5-dihidro-2H-dipirido [4,3-c:3’,4’-e] azepin-5-il) acetat
[0161]
Priprema ±etil-2-(7-(4-hlorofenil)-9-metoksi-2-metil-3-okso-3,5-dihidro-2H-dipirido [4,3-c:3’,4’-e] azepin-5-il) acetat
[0162] Rastvoru etil (E)-3-(4’-(4-hlorobenzoil)-6’-metoksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-[3,3’-bipiridin]-4-il) akrilata (26, 0,36g, 0,79 mmol) u etanolu (5mL) u zaptivenoj epruveti, dodat je amonijum format (1,0 g, 15,9 mmol) i zagrevan je na 90°C. Posle 15 sati reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena etil acetatom i isprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio ostatak. Sirovi proizvod je prečišćen kombifleš eluiranjem sa 0-10% MeOH / DCM. Čiste frakcije su koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,33 g, 90%, prinos) kao svetlo žuto obojena čvrsta supstanca. MS (ESI): mass calcd za C24H22ClN3O4, 451.13; m/z nađeno, 452.1 [M+1].
Primer 12: ±2-(7-(4-hlorofenil)-9-metoksi-2-metil-3-okso-3,5-dihidro-2H-dipirido [4,3-c:3’,4’-e] azepin-5-il)-N-etilacetamid
[0163] U mešani rastvor etil 2-(7-(4-hlorofenil)-9-metoksi-2-metil-3-okso-3,5-dihidro-2H-dipirido [4,3-c:3’,4’-e] azepin-5-il) acetata (Primer 11, 0,33 g, 0,72 mmol) u suvom THF (1 ml), etil amin (1,8 ml, 3,6 mmol), a zatim trimetil aluminijum (1M, 4,6 ml, 3,6 mmol) na 0°C u zatvorenoj epruveti. Smeša je mešana 6 sati na 90°C. Smeša je ugašena zasićenim amonijum hloridom. Ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen kombiflešom (silika gel) upotrebom 0-10% MeOH / DCM da bi se dobio 2-(7- (4-hlorofenil)-9-metoksi-2-metil-3-okso-3,5-dihidro-2H-dipirido [4,3-c:3’,4’-e] azepin-5-il)-N-etilacetamid (0,16 g, 45% prinos) u obliku beličaste čvrste supstance.<1>HNMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.53 (s, 1H), 8.11-8.04 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 4H), 6.63 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.26 (t, 1H, J = 8Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.09-3.04 (m, 2H), 2.94-2.92 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4Hz, 3H) : MS (ESI): mass calcd za C24H23ClN4O3, 450.15; m/z nađeno, 451.3 [M+1].
Preparativna hiralna HPLC metoda za razdvajanje enantiomera (u i v):
[0164]
[0165] Kolona: CHIRALPAK IA (250 mm X 4.6mm X 5mm)
Praćena dužina talasa: 265nm
Mobilna faza: 0.1% DEA u 100 % MEOH
Primer 12a: (S)-2-(7-(4-hlorofenil)-9-metoksi-2-metil-3-okso-3,5-dihidro-2H-dipirido [4,3-c:3’,4’-e] azepin-5-il)-N-etilacetamid
[0166]<1>HNMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.53 (s, 1H), 8.11-8.04 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 4H), 6.63 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.26 (t, 1H, J = 8Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.09-3.04 (m, 2H), 2.94-2.92 (m, 2H), 1.00 (t, J = 4Hz, 3H) : MS (ESI): mass calcd za C24H23ClN4O3, 450.15; m/z nađeno, 451.3 [M+1].
2
Primer 12b: (R)-2-(7-(4-hlorofenil)-9-metoksi-2-metil-3-okso-3,5-dihidro-2H-dipirido [4,3-c:3’,4’-e] azepin-5-il)-N-etilacetamid
[0167]<1>HNMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.53 (s, 1H), 8.11-8.04 (m, 2H), 7.45 (m, 4H), 6.63 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.26 (t, 1H, J = 8Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.09-3.04 (m, 2H), 2.94-2.92 (m, 2H), 1.00 (t, J = 4Hz, 3H) : MS (ESI): mass calcd za C24H23ClN4O3, 450.15; m/z nađeno, 451.3 [M+1].
Primer 13: ±etil 2-(4-(4-hlorofenil)-3,9-dimetil-8-okso-3,6,8,9-tetrahidropirazolo [3,4-c] pirido [3,4-e] azepin-6-il) acetat
[0168]
Priprema etil (E)-3-(5-(5-(4-hlorobenzoil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksipiridin-4-il) akrilata (28)
[0169] U mešani rastvor etil (E)-3-(5-bromo-2-metoksipiridin-4-il) akrilata (27, 3,0 g, 0,011 mol) u toluenu (50 ml) dodato je (4-hlorofenil) (1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-5-il) metanona (Intermedijer L6, 4,3 g, 0,013 mol), praćeno vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3 (3,5 g, 0,042 mol) i degasifikovanje je vršeno 10 minuta. Zatim je dodat katalizator tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) (2 g, 0,002 mol). Zatim je reakciona smeša refluksovana preko noći. Nakon završetka reakcije, potvrđene pomoću TLC, reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u etil acetatu, ispran vodom, slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Organski sloj je koncentrovan i prečišćen kombiflešom (silika gel: etil acetat / heksan), željeno jedinjenje je eluirano u 13% EA / heksanu. Frakcije kolone koje sadrže traženi proizvod su sakupljene i uparene da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,0 g, prinos 45%). MS (ESI): mass calcd. Za C22H20ClN3O4, 425.11; m/z, nađeno: 426.1 [M+H]<+>.
Priprema etil (E)-3-(5-(5-(4-hlorobenzoil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il) akrilat (29):
[0170] U rastvor koji se meša etil (E)-3-(5-(5-(4-hlorobenzoil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksipiridin-4-il) akrilata (28, 2,0 g, 0,0047 mol) u acetonitrilu (5 ml) dodat je metil jodid (1,46 ml, 0,024 mol). Reakciona smeša je zagrevana preko noći na 90°C u zatvorenoj epruveti. Po završetku reakcije, potvrđene pomoću TLC, reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena kombiflešom (neutralni aluminijum dioksid: MeOH / DCM). Frakcije kolone koje su sadržavale potreban proizvod su sakupljene i uparene da bi se dobio etil (E)-3-(5-(5-(4-hlorobenzoil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il) akrilat (1,0 g; prinos 50%). MS (ESI): mass calcd. Za C22H20ClN3O4, 425.11; m/z, nađeno: 426.1[M+H]<+>.
Example 13: ± etil (Z)-2-(4-(4-hlorofenil)-3,9-dimetil-8-okso-8,9-dihidropirazolo [3,4-c] pirido[3,4-e] azepin-6 (3H) -iliden) acetat
[0171] U mešani rastvor etil (E)-3-(5-(5-(4-hlorobenzoil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il) akrilata (29, 0,3 g, 0,007 mol) u EtOH (10 ml), dodat je amonijum format (1,8 g, 0,0282 mol) i zagrevan preko noći na 85°C. Po završetku reakcije, potvrđene pomoću TLC, etanol je uparen, a ostatak je rastvoren u etil acetatu, ispran slanom vodom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan. Jedinjenje je prečišćeno kombiflešom (neutralni aluminijum dioksid: MeOH / DCM), željeno jedinjenje je eluirano u 5% MeOH / DCM. Frakcije kolone koje sadrže traženi proizvod su sakupljene i uparene da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,08 g; prinos 26%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.15 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.23-4.04 (m, 2H), 3.45 (s, 6H), 3.33- 3.19 (m, 2H), 1.16 (t, J= , 3H). MS (ESI): mass calcd. Za C22H19ClN4O3, 424.13; m/z, nađeno: 425.2[M+H]<+>.
Priprema 2-(4-(4-hlorofenil)-3,9-dimetil-8-okso-3,6,8,9-tetrahidropirazolo [3,4-c] pirido[3,4-e] azepin-6 -il) sirćetne kiseline (30)
2
[0172] U mešani rastvor etil (Z)-2-(4-(4-hlorofenil)-3,9-dimetil-8-okso-8,9-dihidropirazolo[3,4-c]pirido[3,4-e] azepin-6(3H)-iliden)acetata (0,3 g; 0,007 mol) u MeOH (10 ml) dodat je 4N rastvor NaOH i mešan je 2 sata na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije, potvrđene pomoću TLC, MeOH je uparen, a ostatak je rastvoren u etil acetatu i ekstrahovan vodom. Vodeni sloj je zakiseljen sa 2N HCI do pH 3, a formirani talog je filtriran i ispran dietiletrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0,2 g, prinos 70%). MS (ESI): mass calcd. Za C20H15ClN4O3, 396.10; m/z, nađeno: 397.1 [M+H]<+>.
Primer 14: ±2-(4-(4-hlorofenil)-3,9-dimetil-8-okso-3,6,8,9-tetrahidropirazolo [3,4-c] pirido [3,4-e] azepin-6-il)-N-etilacetamid
[0173] U mešani rastvor (Z)-2-(4-(4-hlorofenil)-3,9-dimetil-8-okso-8,9-dihidropirazolo [3,4-c] pirido[3,4-e] azepin-6 (3H)-iliden) sirćetne kiseline (30, 0,2 g, 0,5 mmol) u DMF (10 ml) dodat je HATU (0,29 g, 0,75 mmol). Posle 5 min mešanja dodat je etilamin (0,113 g, 2,5 mmol), praćen DIPEA (0,16 ml, 0,1 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša 30 minuta. Po završetku reakcije, potvrđene pomoću TLC, u reakcionu smešu se dodaje slomljeni led i ekstrahuje etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan. Jedinjenje je prečišćeno kombiflešom (neutralni aluminijum dioksid: MeOH / DCM), željeno jedinjenje je eluirano u 5% MeOH / DCM. Frakcije kolone koje sadrže traženi proizvod su sakupljene i uparene da bi se dobio proizvod (0,21 g; prinos 99%). MS (ESI): mass calcd. Za C22H22ClN5O2, 423.15; m/z, nađeno: 424.1[M+H]<+>.
Preparativna hiralna HPLC metoda za odvajanje enantiomera (14a i 14b) :
[0174]
Primer 14a: (R)-2-(4-(4-hlorofenil)-3,9-dimetil-8-okso-3,6,8,9-tetrahidropirazolo[3,4-c]pirido[3,4-e]azepin-6-il)-N-etilacetamid
[0175]<1>HNMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.16 (bs, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.44(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.35(bs, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 1.00 (t, J=7.6 Hz, 3H). MS (ESI): mass calcd. Za C22H22ClN5O2, 423.15; m/z, nađeno: 424.1[M+H]<+>.
Primer 14b: (S)-2-(4-(4-hlorofenil)-3,9-dimetil-8-okso-3,6,8,9-tetrahidropirazolo [3,4-c] pirido[3,4- e] azepin-6-il)-N-etilacetamid
[0176]<1>HNMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.16 (bs, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.44(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.35(bs, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 1.00 (t, J=7.6 Hz, 3H). MS (ESI): mass calcd. Za C22H22ClN5O2, 423.15; m/z, nađeno: 424.1[M+H]<+>.
Primer 15: ±etil 2-(4-(4-hlorofenil)-8-metoksi-2,3-dimetil-4,6-dihidrotieno [2’,3’:5,6] oksepino[4,3-c] piridin-6-il) acetat
[0177]
2
Intermedijer L2
Primer 15 Primer 16 Priprema (E)-etil 3-(5-(3-(4-hlorobenzoil)-4,5-dimetiltiofen-2-il)-2-metoksipiridin-4-il) akrilata (31):
[0178] Smeša (2-bromo-4,5-dimetiltiofen-3-il) (4-hlorofenil) metanona (Intermedijer L2, 0,35 g, 1,5 mmol), (E)-etil 3-(2-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridin-4-il) akrilata (Intermedijer L1 (0,425g, 1,30 mmol) i 2M natrijum bikarbonata (0,178 g, 2,12 mmol) mešana je u toluenu (20 ml). Smeša je prečišćavana gasom azota 10 minuta. Zatim je smeši dodat tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) (0,12 g, 0,0106 mmol) i ponovo je gas azota propušten kroz smešu 5 minuta. Smeša je zagrevana na 105°C 15 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana etil acetatom (100 ml). Organski slojevi se kombinuju, isperu sa slanim rastvorom, osuše preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruju da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen kombifleš (silika gel) eluiranjem sa 0-10% metanola u dihlorometanu. Čiste frakcije su koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje u obliku tečnosti bledo ružičaste boje (0,388 g, 80%). MS (ESI): mass calcd. Za C24H22ClNO4S, 455.11; m/z, nađeno: 456.0 [M+H]<+>.
Priprema (E)-etil 3-(5-(3-((4-hlorofenil) (hidroksi)metil)-4,5-dimetiltiofen-2-il)-2-metoksipiridin-4-il) akrilata (32):
[0179] Rastvor (E)-etil 3-(5-(3-(4-hlorobenzoil)-4,5-dimetiltiofen-2-il)-2-metoksipiridin-4-il) akrilata (31, 0,34 g, 0,75 mmol) u metanolu (20 ml), dodat je cerijum (III) hlorid heptahidrat (0,418 g, 1,12 mmol) i mešano je 5 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim je dodat natrijum borohidrid (0,041 g, 1,12 mmol) na 0°C. Posle 1 sata reakciona smeša je razblažena vodom i etil acetatom, organski sloj je odvojen i osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio (E)-etil 3-(5-(3-((4-hlorofenil) (hidroksi) metil)-4,5-dimetiltiofen-2-il)-2-metoksipiridin-4-il) akrilat (0,27 g, 80%) kao bledo žuta gusta tečnost. MS (ESI): mass calcd. Za C24H24ClNO4S, 457.11; m/z, nađeno: 458.0 [M+H]<+>.
Priprema ±etil 2-(4-(4-hlorofenil)-8-metoksi-2,3-dimetil-4,6-dihidrotieno[2’,3’:5,6] oksepino[4,3-c] piridina -6-il) acetat (33):
[0180] Rastvor (E)-etil 3-(5-(3-((4-hlorofenil) (hidroksi)metil)-4,5-dimetiltiofen-2-il)-2-metoksipiridin-4-il) akrilata (32, 0,26 g, 0,57 mmol) i 1,8-diazabicikloundek-7-ena (0,432 g, 2,84 mmol) u THF (5 ml) je mešan na 25°C. Posle 24 sata reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je prečišćen kombifleš eluiranjem sa 0-10% metanola u dihlormetanu. Čiste frakcije su koncentrovane da bi se dobio etil 2-(4-(4-hlorofenil)-8-metoksi-2,3-dimetil-4,6-dihidrotieno[2’,3’:5,6]oksepino[4,3-c]piridin-6-il)acetat (0,21 g, 80%) u obliku tečnosti bledo roze boje.<1>HNMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.429 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.4, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.02-4.98 (m, 1H), 4.18 (q, J = 8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.24-3.19 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.24-2.28 (m, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.23 (t, J = 8 Hz, 3H). MS (ESI): mass calcd. za C24H24ClNO4S, 457.11; m/z, nađeno: 458.1 [M+H]<+>.
Primer 15: ±etil 2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidrotieno [2’,3’:5,6] oksepino[4,3-c] piridin-6-il) acetat
[0181] U rastvor etil 2-(4-(4-hlorofenil)-8-metoksi-2,3-dimetil-4,6-dihidrotieno [2’,3’:5,6] oksepino [4,3-c] piridin-6-il) acetata (33, 0,2 g, 0,44 mmol) u acetonitrilu (3 ml) u ovo je dodat metil jodid (0,08 ml, 1,31 mmol) i zagrevan je na 80°C u zatvorenoj epruveti. Posle 15 sati smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen kombifleš (silika gel) eluiranjem sa 0-10% metanola u dihlorometanu. Čiste frakcije su koncentrovane da bi se dobio etil 2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidrotieno [2’,3’:5,6] oksepino [4,3-c] piridin-6-il) acetat (0,18 g, 90%) u obliku kristalne čvrste supstance. MS (ESI): mass calcd. za C24H24ClNO4S, 457.11; m/z, nađeno: 458.1 [M+H]<+>. NMR nedostaje (nije uzeto).
Priprema ±2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oksepino[4, 3-c]piridin-6-il)sirćetne kiseline (34):
[0182] Etil 2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidrotieno [2’,3’:5,6] oksepino [4,3-c] piridin-6-il) acetat (Primer 15, 0,18 g, 0,42 mmol) rastvori se u metanolu (5 ml), doda se 4N natrijum hidroksida (0,08 g, 2,02 mmol) i meša na sobnoj temperaturi. Posle sati isparljivi sastojci su uklonjeni, a ostatak je rastvoren u vodi i zakišeljen sa 2N hlorovodoničnom kiselinom. Talog je sakupljen filtracijom i osušen da bi se dobila 2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oksepino[4,3-c]piridin-6-il)sirćetna kiselina (0,15 g, 89%) kao čvrsta supstanca bledo žute boje. MS (ESI): mass calcd. za C22H20ClNO4S, 429.08 ; m/z, nađeno: 430.0 [M+H]<+>.
Example 16: ±2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oksepino[4,3-c] piridin-6-il)-N-etilacetamid
[0183] Rastvor 2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidrotieno [2’,3’:5,6] oksepino[4,3-c] piridin-6-il) sirćetne kiseline (34, 0,145 g, 0,34 mmol) i HATU (0,194 g, 0,51 mmol) su uzeti u DMF (1 ml), mešani na 25°C. Posle 5 minuta dodat je rastvor etilamina (0,344 ml, 0,68 mmol, 2N u THF) i mešan 1 sat na istoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen kombifleš eluiranjem sa 0-10% metanola u dihlorometanu. Čiste frakcije su koncentrovane da bi se dobio 2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidrotieno [2’,3’:5,6] oksepino[4,3-c] piridin-6-il)-N-etilacetamid (0,11 g, 71%) kao čvrsta supstanca bledo žute boje,<1>HNMR: (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 7.99 (t, J = 4Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.19-3.09 (m, 2H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.23 (s, 3H) 1.58 (s, 3H), 1.06 (t, J= 8Hz, 3H). MS (ESI): mass calcd. za C24H25ClN2O3S, 456.13; m/z, nađeno: 457.1 [M+H].
Preparativna hiralna HPLC metoda za razdvajanje enantiomera cc i dd
[0184]
Preparativna hiralna HPLC metoda za odvajanje enantiomera:
[0185] Kolona: CHIRALPAK IA(250 mm X 4.6mm X 5im)
Praćena dužina talasa 295nm
Mobilna faza: n-Heksan :0.1% DEA u Etanolu (50:50)
Primer 16a: 2-(4R, 6S) (4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidrotieno [2’,3’:5,6 ] oksepino[4,3-c] piridin-6-il)-N-etilacetamid
[0186]<1>HNMR: (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 7.99 (t, J = 4Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.19-3.09 (m, 2H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.23 (s, 3H) 1.58 (s, 3H), 1.06 (t, J= 8Hz, 3H). MS (ESI): mass calcd. za C24H25ClN2O3S, 456.13 ; m/z, nađeno: 457.1 [M+H].
Primer 16b: 2-(4R, 6R) (4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidrotieno [2’,3’:5,6 ] oksepino[4,3-c] piridin-6-il)-N-etilacetamid
[0187]<1>HNMR: (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 7.99 (t, J = 4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.19-3.09 (m, 2H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.23 (s, 3H) 1.58 (s, 3H), 1.06 (t, J= 8Hz, 3H). MS (ESI): mass calcd. za C24H25ClN2O3S, 456.13; m/z, nađeno: 457.1 [M+H].
Example 17: ± 2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidrotieno[2',3':5,6]oksepino[4,3-c]piridin-6-il)acetamid
[0188]
1
[0189] HATU (0,26 g, 0,699 mmol) dodato je u rastvor 2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidrotieno [2’,3’:5,6] oksepino[4,3-c]piridin-6-il) sirćetne kiseline (0,2 g, 0,466 mmol) u DMF (5 ml), mešano na 25°C. Posle 5 minuta dodat je tečni amonijak (7 ml) i mešan 1 sat na istoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen kombifleš eluiranjem sa 0-10% metanola u dihlorometanu. Čiste frakcije su koncentrovane dajući 2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oksepino[4,3-c]piridin-6-il) acetamid (0,280 g, 58%, prinos) u obliku beličaste čvrste supstance.<1>HNMR: (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 7.93 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.92 (t, J = 8.0Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.79-2.74 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.59 (s, 3H). MS (ESI): mass calcd za, C22H21ClN2O3S, 428.1 m/z nađeno, 429.1 [M+1]. Preparativna hiralna HPLC metoda za odvajanje enantiomera:
[0190]
[0191] Kolona: CHIRALPAK IA (250 mm X 4.6mm X 5mm)
UV: 265nm
Mobilna faza: n-Heksan: 0.1% DEA in IPA (70:30)
Primer 17a: 2-((6S)-4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oksepino[4,3-c]piridin-6-il)acetamid
[0192]<1>HNMR: (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 7.93 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 8 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.92 (t, J= 8.0Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.79-2.74 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.59 (s, 3H). MS (ESI): mass calcd za, C22H21ClN2O3S, 428.1 m/z nađeno, 429.1 [M+1]. Primer 17b: 2-((6R)-4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidrotieno [2’,3’:5,6] oksepino[4,3-c]piridin-6-il) acetamid
[0193]<1>HNMR: (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 7.93 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.92 (t, J= 8.0Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.79-2.74 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.59 (s, 3H). MS (ESI): mass calcd za, C22H21ClN2O3S, 428.1 m/z nađeno, 429.1 [M+1]. Primer 18: ±4-(4-hlorofenil)-6-(2-hidroksietil)-2,3,9-trimetil-4,9-dihidrotieno [2’,3’:5,6] oksepino[4,3-c]piridin-8(6H)-on
[0194]
2
[0195] Rastvoru etil 2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidrotieno [2’,3’:5,6] oksepino [4,3-c]piridin-6-il) acetata (15, 0,5g, 0,11 mmol) u THF (5 ml) dodat je natrijum borohidrid (80 mg, 2,9 mmol) na sobnoj temperaturi, a zatim je smeša zagrevana na 60°C na ovoj temperaturi, polako je dodat metanol (3 ml). Posle 4 sata reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana da bi se dobio ostatak koji je prenet u etil acetat i ispran vodom. Organski sloj je koncentrovan da bi se dobila gusta masa. Sirovi proizvod je prečišćen kombifleš eluiranjem sa 0-10% MeOH / DCM. Čiste frakcije su koncentrovane da bi se dobio 4-(4-hlorofenil)-6-(2-hidroksietil)-2,3,9-trimetil-4,9-dihidrotieno [2’,3’:5,6] oksepino[4,3-c]piridin-8(6H)-on (0,2 g, 46%, prinos), čvrsta supstanca bele boje.<1>HNMR: (400 MHz, DMSO) δ (ppm):7.92 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.67-4.62 (m, 2H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.22 (s, 3H) , 2.02-1.98 (m, 1H), 1.77-1.71 (m, 1H), 1.59 (s, 3H). MS (ESI): mass calcd za C22H22ClNO3S, 415.10; m/z nađeno, 416.1 [M+1].
Preparativna hiralna HPLC metoda za odvajanje enantiomera primer 17:
[0196]
[0197] Kolona: CHIRALPAK IA (250 mm X 4.6mm X 5mm)
UV: 265nm
Mobilna faza A: MTBE
Mobilna faza B: Etanol sa 0.1%DEA
Primer 18a: (6S)-4-(4-hlorofenil)-6-(2-hidroksietil)-2,3,9-trimetil-4,9-dihidrotieno [2’,3’:5,6] oksepino[4,3-c]piridin-8(6H)-on
[0198]<1>HNMR: (400 MHz, DMSO) δ (ppm):7.92 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.67-4.62 (m, 2H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.22 (s, 3H) , 2.02-1.98 (m, 1H), 1.77-1.71 (m, 1H), 1.59 (s, 3H). MS (ESI): mass calcd za C22H22ClNO3S, 415.10; m/z nađeno, 416.1 [M+1].
Primer 18b: (6R)-4-(4-hlorofenil)-6-(2-hidroksietil)-2,3,9-trimetil-4,9-dihidrotieno [2’,3’:5,6] oksepino[4,3-c]piridin-8(6H)-on
[0199]<1>HNMR: (400 MHz, DMSO) δ (ppm):7.92 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.67-4.62 (m, 2H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.22 (s, 3H) , 2.02-1.98 (m, 1H), 1.77-1.71 (m, 1H), 1.59 (s, 3H). MS (ESI): mass calcd za C22H22ClNO3S, 415.10; m/z nađeno, 416.1 [M+1].
Primer 19: ±etil 2-(4-(4-hlorofenil)-3,9-dimetil-8-okso-3,6,8,9-tetrahidropirazolo[3,4-c] pirido[3,4-e]azepin-6-il) acetat
[0200]
[0201] U mešani rastvor etil (E)-3-(5-(5-(4-hlorobenzoil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridina-4-il) akrilata (29, 1.00 g, 0,002 mol) u MeOH (20 ml) dodat je CeCl3.7H2O (1,3 g, 0,0035 mol). Zatim se reakciona smeša hladi na temperaturu na ≤ -10°C. Zatim je NaBH4(0,284 g, 0,0075 mol) dodavan u delovima i reakciona smeša je ostavljena da se meša 20 min. Po završetku reakcije, potvrđene iz TLC, reakciona smeša je koncentrovana i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan. Jedinjenje je prečišćeno korišćenjem kombifleša (neutralni aluminijum dioksid, eluent MeOH / DCM). Frakcije kolone koje sadrže traženi proizvod su sakupljene i uparene da bi se dobio etil (E)-3-(5-(5-((4-hlorofenil)(hidroksi)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il) akrilat (1,00 g, prinos 99%). MS (ESI): mass calcd. za C22H22ClN3O4, 427.13; m/z, nađeno: 428.1[M+H]<+>.
Primer 19: Etil 2-(4-(4-hlorofenil)-3,9-dimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo [4',3':5,6] oksepino[4,3-c]piridin-6-il) acetat.
[0202] U mešani rastvor etil (E)-3-(5-(5-((4-hlorofenil) (hidroksi)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il) akrilata (35, 1,00g, 0,002 mol) u EtOH (20 ml) dodato je K2CO3(1,6g, 0,011 mol). Posle 5 minuta mešanja dodat je DBU (1 ml, 0,0070 mol). Zatim je reakciona smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana i ekstrahovana etil acetatom, a organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan. Jedinjenje je prečišćeno pomoću kombifleša (silika gel, eluent MeOH / DCM). Frakcije kolone koje sadrže traženi proizvod su sakupljene i uparene da bi se dobio etil 2-(4-(4-hlorofenil)-3,9-dimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo [4',3':5,6] oksepino[4,3-c]piridin-6-il) acetat čist. (0,3 g; prinos 30%). MS (ESI): mass calcd. za C22H22ClN3O4, 427.13; m/z, nađeno: 428.3[M+H]<+>.
Priprema 2-(4-(4-hlorofenil)-3,9-dimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo [4',3':5,6] oksepino[4,3-c]piridin-6-il) sirćetne kiseline. (36)
[0203] U mešani rastvor etil 2-(4-(4-hlorofenil)-3,9-dimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo [4',3':5,6] oksepino[4,3-c]piridin-6-il) acetata (0,3 g, 0,007 mol) u MeOH (10 ml) dodat je 4N rastvor NaOH i mešano 2 sata na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije, potvrđene pomoću TLC, MeOH je uparen, ostatak je rastvoren u etil acetatu i ekstrahovan vodom. Vodeni sloj je zakišeljen sa 2N hlorovodoničnom kiselinom do pH 3. Talog je sakupljen filtracijom i osušen da bi se dobila 2-(4-(4-hlorofenil)-3,9-dimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo [4',3':5,6] oksepino[4,3-c]piridin-6-il) sirćetna kiselina čistoće 90,43%. (0,28 g; prinos 99%). MS (ESI): mass calcd. za C20H18ClN3O4399.10; m/z, nađeno: 400.1[M+H]<+>.
Primer 20: 2-(4-(4-hlorofenil)-3,9-dimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo [4',3':5,6] oksepino[4,3-c]piridin-6-il)-N-etilacetamid
[0204] U mešani rastvor 2-(4-(4-hlorofenil)-3,9-dimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo [4',3':5,6] oksepino[4,3-c]piridin-6-il) sirćetne kiseline (0,1 g, 0,00025 mol) u DMF (10 ml) je dodat HATU (0,145 g, 0,00037 mol). Posle 5 minuta mešanja dodan je etilamin (0,57 g, 0,00125 mol), praćen DIPEA (0,08 ml, 0,0005 mol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša 30 minuta. Po završetku reakcije, potvrđene pomoću TLC, u reakcionu smešu se dodaje slomljeni led i ekstrahuje sa etilacetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pripremnom RP-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,010 g; prinos 9,3%,<1>HNMR: (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.09 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.39 (d, J=8Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.18(s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.08-3.22(m, 2H), 2.55-2.62(m, 2H), 1.03 (t, J=7.2Hz, 3H).). MS (ESI): mass calcd. za C22H23ClN4O3, 426.15; m/z, nađeno: 427.1[M+H]<+>.
BIOLOŠKI POSTUPCI
4
BIOLOŠKI POSTUPCI
BRD4 AlphaLISA (Perkin Elmer)
[0205] Jedinjenja su razblažena postupnim postupkom razblaživanja (konačna koncentracija DMSO je bila 1%) i dodata u ležišta opti ploče sa 384 ležišta pri željenim koncentracijama. 5 nM enzim BDR4-BD1 (proizveden u kući) i 12 nM biotinilovanog supstrata dodati su u ležišta, pokriveni i inkubirani na sobnoj temperaturi (RT) tokom 1 sata. Na kraju 1 sata u ležište je dodato 250 ng GSH akceptorskih zrnaca i inkubirano 1 sat na RT; zatim je dodato 500 ng donorskih zrnaca streptavidina i ponovo inkubirano 1 sat na sobnoj temperaturi. Ploče su očitane u čitaču Pherastar pri pobudi od 680 nm i emisiji 570 nm. Kao što je gore detaljno objašnjeno, jedinjenja su testirana i na aktivnosti inhibicije BRD4 enzima i IC50su bili utvrđeni. Aktivnosti izabranih jedinjenja navedene su u tabeli 1
Aktivnost protiv raka: Alamar Blue Test
[0206] Uticaj jedinjenja na proliferaciju ćelija raka određen je korišćenjem AML ćelijske linije MV4-11 (ATCC) u trodnevnom testu proliferacije. MV4-11 ćelije su održavane u RPMI sa dodatkom 10% FBS na 37°C, 5% CO2. Za ispitivanje jedinjenja, ćelije MV4-11 su postavljene u crnu donju ploču sa 96 ležišta sa gustinom od 15.000 ćelija / ležištu u 100 μL medijuma za kulturu i inkubirane na 37°C preko noći. Serije razblaženja jedinjenja su pripremljene DMSO trostrukim serijskim razređivanjem od 100 µM na 0,005 µM. Serije razblaživanja DMSO su zatim razblažene medijumom, sa konačnim koncentracijama jedinjenja dodatim u ležišta u rasponu od 10 µM do 0,0005 µM. Posle dodavanja jedinjenja, ćelije su inkubirane 72 sata i određen je broj održivih ćelija korišćenjem Alamar Blue testa (Invitrogen), prema protokolu koji je predložio proizvođač. Fluorescentna očitavanja iz testa Alamar Blue su normalizovana na ćelije tretirane DMSO-om i analizirana pomoću softvera GraphPad Prism sa prilagođavanjem sigmoidalne krive da bi se dobilo EC50. Aktivnosti odabranih jedinjenja navedene su u tabeli 1.
Tabela 1: Odabrana lista jedinjenja sa BRD4-BD1 IC50i Aktivnost protiv raka
Određivanje biomarkera C-Myc i p21 u ćelijama MV4-11.
[0207] MV4-11 ćelije su zasejane u ploču sa 24 ležišta sa gustinom od 0,2x10<6>ćelija / ml i inkubirane na 37°C preko noći. Ćelije su tretirane jedinjenjima u naznačenim koncentracijama i vremenskim tačkama. Ćelije su sakupljene u naznačenim vremenskim tačkama i izvršena je ekstrakcija proteina upotrebom RIPA pufera. Za uzorke tumora, protein je ekstrahovan homogenizacijom malog komada tumora u RIPA puferu.25-50 µg proteina je rastvoreno u SDS-PAGE i podvrgnuto Western Blotting-u. Antitela protiv cMYC i p21 su kupljena od Cell Signaling-a. Antitelo protiv β-aktina kupljeno je od Sigme.
In vivo Ksenograftski model
[0208] Ocenjeni su efekti jedinjenja na inhibiciju rasta tumora ksenografta MV4-11. Ukratko, 5x10<6>ćelija MV4-11 ćelija; razblaženi matrigelom u razmeri 1:1 ubrizgavane su supkutano na gornje bokove ženskih golih miševa (Charles Rivers Labs). Ukupna količina injektirana po životinji bila je 200 µL. Miševi su posmatrani približno 15-20 dana uz istovremeno merenje zapremine tumora. Lečenje je započeto nakon randomizacije kada je prosečna zapremina tumora bila približno 100mm<3>. Jedinjenja su formulisana u 0,02% tween-80, 0,5% metilceluloze i data oralno. Tumori su mereni šestarom tri puta nedeljno počev od trenutka kada se veličina podudara, a zapremine tumora izračunavane su prema formuli V = (LxWxH) x 0,52 (V: zapremina, mm<3>; L: dužina, mm; W: širina, mm; H: visina, mm). Zapremina tumora i telesna težina izmereni su tokom trajanja eksperimenta, sve dok srednja zapremina tumora u svakoj grupi nije dostigla krajnju tačku >1000mm<3>. Jedinjenja formule I koja pokazuju inhibiciju rasta tumora veću od 50% smatraju se aktivnim.

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I)
    Formula (I) pri čemu ---- je odsutan ili je jednostruka veza; X je izabran iz -O-, -N-, or -S-; n je 0-6; R1je izabran iz grupe koja se sastoji iz vodonika, halogena, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkila, C3-8cikloalkila, C5-6arila, C1-6heteroarila i C1-6alkoksialkila, naznačen time, što su heteroatomi izabrani iz N, O, S; naznačen time, što C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C5-6aril, C1-6heteroaril je opciono supstituisan jednom ili više grupa izabranim iz vodonika, C1-6alkila, halogena, OH; R2i R3su nezavisno izabrani iz vodonika, halogena, hidroksi, nitro, cijano, azido, nitrozo, okso (=O), tiokso (=S), -SO2-, amino, hidrazino, formila, C1-6alkila, haloalkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, arilalkoksi, C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkiloksi, C5-6arila, C2-6heterociklila, C1-6heteroarila, alkilamino, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NR<a>C(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, -SONRaRb, -SO2NRaRb, -ORa, -ORaC(O)ORb, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -RaNRbRc, -RaORb, -SRa, -SORaili -SO2Ra, naznačen time što su Ra, Rbi Rcnezavisno izabrani iz vodonika, C1-6alkila, C3-8cikloalkila, C5-6arila, C5-6arilalkila, C2-6heterociklila, C1-6heteroarila ili C2-6heteroarilalkila; R4je izabran iz grupe koja se sastoji iz vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-8cikloalkila, C5-6arila, C1-6heteroarila i C1-6alkoksialkila, naznačen time, što su heteroatomi izabrani iz N, O, S; naznačen time što je C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C5-6aril, C2-6heteroaril je opciono supstituisan jednom ili više grupa izabranim iz vodonika, C1-6alkila, C3-8cikloalkila, halogena, OH i cijano; prsten A je izabran iz grupe koja se sastoji iz C1-6heteroarila, C3-8cikloalkila, C4-6heterocikloalkila i C4-10heteroarila, naznačen time što su heteroatomi izabrani iz N, O, S; Z je izabran iz -CH2OR5,-COOR5, -CONR5R6, -NR5R6, -NR5CO-OR6, -NR5CO-NR6R7, -NR5COR6, -NR5SO2R6ili -O-CO-NR5R6; R5, R6i R7su nezavisno izabrani iz vodonika ili supstituisanih ili nesupstituisanih C5-6arila, C1-6heteroarila, C3-8cikloalkila i C1-6alkila; naznačen time što su R5, R6i R7are substituted, supstituisani, jedan ili više supstituenata su izabrani iz vodonika, halogena, hidroksi, nitro, cijano, azido, nitrozo, okso (=O), tiokso (=S), -SO2-, amino, hidrazino, formila, C1-6alkila, haloalkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi; C5-6arilalkoksi, C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkiloksi, C5-6arila, C2-6heterociklila, C1-6heteroarila, alkilamino, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NR<a>C(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, -SONRaRb, -SO2NRaRb, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-,-SRa, -SORaili -SO2Ra, naznačen time što Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani iz vodonika, C1-6alkila, C3-8cikloalkila, C5-6arila, C5-6arilalkila, C2-6heterociklila, C1-6heteroarila ili C1-6heteroarilalkila.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu; X je izabran iz -O- ili -N-; R4je izabran iz grupe koja se sastoji iz C1-6alkila, haloalkila, C3-8cikloalkila, C5-6arila, C1-6heteroarila i alkoksialkila, pri čemu su heteroatomi izabrani iz N, O, S; naznačeno time što C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C5-6aril, C1-6heteroaril je opciono supstituisan jednom ili više grupa izabranim iz vodonika, C1-6alkila, halogena, OH i cijano; i prsten A je izabran iz tienila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, pirolila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, oksazolila, imidazolila, triazolila, izoksazolila, izotiazolila, tiadiazolila ili furila.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu; ---- je jednostruka veza; X je -N-; R1je C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je opciono supstituisan jednom ili više grupa izabranim iz vodonika, C1-6alkila, halogena, OH; R2i R3su nezavisno izabrani iz vodonika, halogena, hidroksi, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkoksi ili C1-6haloalkoksi; R4je izabran iz grupe koja se sastoji iz C1-6alkila, haloalkila, C3-8cikloalkila, C5-6arila, C1-6heteroarila i alkoksialkila, pri čemu su heteroatomi izabrani iz N, O, S; naznačeno time što C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C5-6aril, C1-6heteroaril je opciono supstituisan jednom ili više grupa izabranim iz vodonika, C1-6alkila, halogena, OH i cijano; i prsten A je izabran iz tienila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, pirolila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, oksazolila, imidazolila, triazolila, izoksazolila, izotiazolila, tiadiazolila ili furila.
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu; ---- je odsutan; X je -O-; R1je C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je opciono supstituisan jednom ili više grupa izabranim iz vodonika, C1-6alkila, halogena, OH; R2i R3su nezavisno izabrani iz vodonika, halogena, hidroksi, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkoksi ili C1-6haloalkoksi; R4je izabran iz grupe koja se sastoji iz C1-6alkila, haloalkila, C3-8cikloalkila, C5-6arila, C1-6heteroarila i alkoksialkila, pri čemu su heteroatomi izabrani iz N, O, S; naznačeno time što C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C5-6aril, C1-6heteroaril je opciono supstituisan jednom ili više grupa izabranim iz vodonika, C1-6alkila, halogena, OH i cijano; i prsten A je izabran iz tienila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, pirolila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, oksazolila, triazolila, imidazolila, izoksazolila, izotiazolila, tiadiazolila ili furila.
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu; ---- je jednostruka veza; X je -N-; n je 1-2; R1je C1-4alkil; R2i R3su nezavisno izabrani iz vodonika, C1-4alkila ili C1-4alkoksi; R4je izabran iz grupe koja se sastoji iz C3-8cikloalkila ili C5-6arila, naznačeno time što C3-8cikloalkil ili C5-6aril je supstituisan jednom ili više grupa izabranim iz vodonika, C1-6alkila, halogena i cijano; i prsten A je izabran iz tienila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, pirolila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, oksazolila, triazolila, imidazolila, izoksazolila, izotiazolila, tiadiazolila ili furila.
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu; ---- je odsutan; X je -O-; n je 1-2; R1je C1-4alkil; R2i R3su nezavisno izabrani iz vodonika, C1-4alkila ili C1-4alkoksi; R4je izabran iz grupe koja se sastoji iz C3-8cikloalkila ili C5-6arila, naznačeno time što C3-8cikloalkil ili C5-6aril je supstituisan jednom ili više grupa izabranim iz vodonika, C1-6alkila, halogena i cijano; i prsten A je izabran iz tienila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, pirolila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, oksazolila, triazolila, imidazolila, izoksazolila, izotiazolila, tiadiazolila ili furila.
  7. 7. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu; ---- je jednostruka veza; X je -N-; n je 1-2; R1je C1alkil; R2i R3su nezavisno izabrani iz vodonika, C1-2alkila ili C1-2alkoksi; R4je izabran iz grupe koja se sastoji iz C3-8cikloalkila ili C5-6arila, pri čemu C3-8cikloalkil ili C5-6aril je supstituisan jednom ili više grupa izabranim iz vodonika, C1-6alkila, halogena i cijano; prsten A je izabran iz tienila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, pirolila, pirazinila, piridazinila ili pirazolila; Z je izabran iz -CH2OR5, -COOR5, -CONR5R6, ili -NR5R6; R5, i R6su nezavisno izabrani iz vodonika ili supstituisanih ili nesupstituisanih C5-6arila i C1-6alkila; naznačeno time što kada su R5, i R6supstituisani, supstituenti su izabrani iz vodonika, halogena, hidroksi, nitro, cijano ili C1-6alkila.
  8. 8. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu; ---- je odsutan; X je -O-; n je 1-2; R1je C1alkil; R2i R3su nezavisno izabrani iz vodonika, C1-2alkila ili C1-2alkoksi; R4je izabran iz grupe koja se sastoji iz C3-8cikloalkila ili C5-6arila, pri čemu C3-8cikloalkil ili C5-6aril je supstituisan jednom ili više grupa izabranim iz vodonika, C1-6alkila, halogena i cijano; prsten A je izabran iz tienila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, pirolila, pirazinila, piridazinila ili pirazolila; Z je izabran iz -CH2OR5, -COOR5, -CONR5R6, ili -NR5R6; R5, i R6su nezavisno izabrani iz vodonika ili supstituisanih ili nesupstituisanih C5-6arila i C1-6alkila; naznačeno time što kada su R5, i R6supstituisani, supstituenti su izabrani iz vodonika, halogena, hidroksi, nitro, cijano ili C1-6alkila.
  9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu; X je izabran iz -N- ili -O-; n je 1-2; R1je C1alkil; R2i R3su nezavisno izabrani iz vodonika ili C1-2alkila; R4je izabran iz grupe koja se sastoji iz C3-8cikloalkila ili C5-6arila, pri čemu C3-8cikloalkil ili C5-6aril je supstituisan jednom ili više grupa izabranim iz vodonika, C1-6alkila, halogena i cijano; prsten A je izabran iz tienila, tiazolila, piridinila, pirimidinila; Z je izabran iz -CH2OR5, -COOR5, -CONR5R6, ili -NR5R6; R5, i R6su nezavisno izabrani iz vodonika ili supstituisanih ili nesupstituisanih C5-6arila i C1-6alkila; naznačeno time što kada su R5, i R6supstituisani, supstituenti su izabrani iz vodonika, halogena, hidroksi, nitro, cijano ili C1-6alkila.
  10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je izabrano iz grupe koja se sastoji iz: a. ±Etil 2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetata b. ±2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N-etilacetamida c. (S)-2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-Netilacetamida d. (R)-2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-Netilacetamida e. ±2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetamida f. (S)-2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetamida g. (R)-2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetamida h. ±2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N-(4-hidroksifenil)acetamida i. (S)-2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N-(4-hidroksifenil)acetamida j. (R)-2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N-(4-hidroksifenil)acetamida k. (R)-2-(4-(4-cianofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-Netilacetamida. l. ±Etil 2-(4-(4-hlorofenil)-2,9-dimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tiazolo[5,4-e]azepin-6-il)acetata m. ±2-(4-(4-hlorofenil)-2,9-dimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tiazolo[5,4-e]azepin-6-il)-N-etilacetamida n. (R)-2-(4-(4-hlorofenil)-2,9-dimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tiazolo[5,4-e]azepin-6-il)-Netilacetamida o. (S)-2-(4-(4-hlorofenil)-2,9-dimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tiazolo[5,4-e]azepin-6-il)-Netilacetamida p. ±Etil 2-(5-(4-chlorofenil)-10-metil-9-okso-9,10-dihidro-7H-dipirido[3,2-c:3’,4’-e]azepin-7-il)acetata. q. ±etil 2-(4-(ciklopropilmetil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetata r. ±2-(4-(ciklopropilmetil)-2,3,9-trimetil-8-okso-8,9-dihidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-Netilacetamida s. ±Etil-2-(7-(4-hlorofenil)-9-metoksi-2-metil-3-okso-3,5-dihidro-2H-dipirido[4,3-c:3’,4’-e]azepin-5-il)acetata t. ±2-(7-(4-hlorofenil)-9-metoksi-2-metil-3-okso-3,5-dihidro-2H-dipirido[4,3-c:3’,4’-e]azepin-5-il)-Netilacetamida u. (S)-2-(7-(4-hlorofenil)-9-metoksi-2-metil-3-okso-3,5-dihidro-2H-dipirido[4,3-c:3’,4’-e]azepin-5-il)-Netilacetamida v. (R)-2-(7-(4-hlorofenil)-9-metoksi-2-metil-3-okso-3,5-dihidro-2H-dipirido[4,3-c:3’,4’-e]azepin-5-il)-Netilacetamida w. ±Etil 2-(4-(4-hlorofenil)-3,9-dimetil-8-okso-3,6,8,9-tetrahidropirazolo[3,4-c]pirido[3,4-e]azepin-6-il)acetata x. ±2-(4-(4-hlorofenil)-3,9-dimetil-8-okso-3,6,8,9-tetrahidropirazolo[3,4-c]pirido[3,4-e]azepin-6-il)-Netilacetamida y. (R)-2-(4-(4-hlorofenil)-3,9-dimetil-8-okso-3,6,8,9-tetrahidropirazolo[3,4-c]pirido[3,4-e]azepin-6-il)-Netilacetamida z. (S)-2-(4-(4-hlorofenil)-3,9-dimetil-8-okso-3,6,8,9-tetrahidropirazolo[3,4-c]pirido[3,4-e]azepin-6-il)-Netilacetamida aa. ±Etil 2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oksepino[4,3-c]piridin-6-il)acetata bb. ±2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oksepino[4,3-c]piridin-6-il)-N-etilacetamida cc. 2-(4S, 6S) (4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oksepino[4,3-c]piridin-6-il)-N-etilacetamida dd.2-(4R, 6R) (4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oksepino[4,3-c]piridin-6-il)-N-etilacetamida ee. ±2-(4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3-c]piridin-6-il)acetamida ff. 2-((4S, 6S)-4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oksepino[4,3-c]piridin-6-il)acetamida gg. 2-((4R, 6R)-4-(4-hlorofenil)-2,3,9-trimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oksepino[4,3-c]piridin-6-il)acetamida hh. ±4-(4-hlorofenil)-6-(2-hidroksietil)-2,3,9-trimetil-4,9-dihidrotieno[2’,3’:5,6]oksepino[4,3-c]piridin-8(6H)-ona ii. (4S,6S)-4-(4-hlorofenil)-6-(2-hidroksietil)-2,3,9-trimetil-4,9-dihidrotieno[2’,3’:5,6]oksepino[4,3-c]piridin-8(6H)-ona jj. (4R,6R)-4-(4-hlorofenil)-6-(2-hidroksietil)-2,3,9-trimetil-4,9-dihidrotieno[2’,3’:5,6]oksepino[4,3-c]piridin-8(6H)-ona kk. ±etil 2-(4-(4-hlorofenil)-3,9-dimetil-8-okso-3,6,8,9-tetrahidropirazolo[3,4-c]pirido[3,4-e]azepin-6-il)acetata ll. ±2-(4-(4-hlorofenil)-3,9-dimetil-8-okso-4,6,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[4’,3’:5,6]oksepino[4,3-c]piridin-6-il)-N-etilacetamida.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kom od zahteva 1 do 10, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, opciono u kombinaciji sa jednom ili više drugih farmaceutskih kompozicija.
  12. 12. Ex vivo postupak inhibicije jednog ili više bromodomena BET porodice u ćeliji, koji se sastoji od dovođenja u kontakt date ćelije sa efikasnom količinom jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 10 ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.
  13. 13. Jedinjenje kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 10, ili kompozicija kako je definisano u zahtevu 11, za upotrebu kao lek, naznačeno time što je lek poželjno za lečenje stanja posredovanog jednim ili više bromodomena BET porodice, kao što je proliferativni poremećaj ili rak.
  14. 14. Jedinjenje za upotrebu ili kompozicija za upotrebu prema zahtevu 13, naznačeno time što je jedinjenje ili kompozicja namenjeno za davanje zajedno sa drugim klinički relevantnim citotoksičnim agensima ili necitotoksičnim agensima.
  15. 15. Jedinjenje za upotrebu ili kompozicija za upotrebu prema zahtevu 13, naznačen time, što je jedinjenje ili kompozicija namenjeno za davanje zajedno sa drugim klinički značajnim sredstvima imunoloških modulatora. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20210541A 2015-09-09 2016-09-08 Triciklični fuzioni piridin-2-on derivati i njihova upotreba kao inhibitora brd4 RS61803B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN4781CH2015 2015-09-09
PCT/IN2016/050300 WO2017042834A1 (en) 2015-09-09 2016-09-08 Tricyclic fused pyridin-2-one derivatives and their use as brd4 inhibitors
EP16798006.9A EP3347356B1 (en) 2015-09-09 2016-09-08 Tricyclic fused pyridin-2-one derivatives and their use as brd4 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61803B1 true RS61803B1 (sr) 2021-06-30

Family

ID=57346000

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210541A RS61803B1 (sr) 2015-09-09 2016-09-08 Triciklični fuzioni piridin-2-on derivati i njihova upotreba kao inhibitora brd4

Country Status (22)

Country Link
US (2) US10689395B2 (sr)
EP (1) EP3347356B1 (sr)
JP (1) JP6838052B2 (sr)
KR (1) KR102759651B1 (sr)
CN (1) CN108137588B (sr)
AU (1) AU2016319638B2 (sr)
CA (1) CA2997531A1 (sr)
CY (1) CY1124245T1 (sr)
DK (1) DK3347356T3 (sr)
ES (1) ES2866073T3 (sr)
HR (1) HRP20210581T1 (sr)
HU (1) HUE053912T2 (sr)
IL (1) IL257473B (sr)
LT (1) LT3347356T (sr)
MX (1) MX382128B (sr)
PL (1) PL3347356T3 (sr)
PT (1) PT3347356T (sr)
RS (1) RS61803B1 (sr)
RU (1) RU2734959C2 (sr)
SI (1) SI3347356T1 (sr)
SM (1) SMT202100277T1 (sr)
WO (1) WO2017042834A1 (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3099693A4 (en) 2014-01-31 2017-08-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of diazepane derivatives
MX2016009974A (es) 2014-01-31 2016-10-31 Dana Farber Cancer Inst Inc Derivados de diaminopirimidina bencensulfona y sus usos.
US11306105B2 (en) 2015-09-11 2022-04-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Cyano thienotriazolodiazepines and uses thereof
RU2018112953A (ru) * 2015-09-11 2019-10-14 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Ацетамидтиенотриазолодиазепины и пути их применения
CR20180336A (es) 2015-11-25 2018-08-06 Dana Farber Cancer Inst Inc Inhibidores de bromodominio bivalentes y usos de los mismos
RU2019117356A (ru) * 2016-11-10 2020-12-10 Лосинь Фармасьютикал (Шанхай) Ко., Лтд. Азотсодержащее макроциклическое соединение, способ его получения, фармацевтическая композиция и применение
CN112119065B (zh) * 2018-07-13 2024-01-23 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 苯并二氮杂环类化合物、其制备方法及用途
CA3251059A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions, systems and methods for modulating a target gene
CN119841849B (zh) * 2024-09-26 2025-08-15 浙江大学 一种吡啶酮类化合物、合成方法及其应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008133288A1 (ja) 2007-04-25 2008-11-06 Daiichi Sankyo Company, Limited 三環性アリール化合物
US8263633B2 (en) 2009-09-28 2012-09-11 F. Hoffman-La Roche Ag Benzoxepin PI3K inhibitor compounds and methods of use
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
TWI602820B (zh) 2012-06-06 2017-10-21 星宿藥物公司 溴域抑制劑及其用途
BR112015022391B1 (pt) * 2013-03-12 2021-12-21 Abbvie Inc Compostos inibidores do domínio bromo tetracíclico, composição farmacêutica que compreende os referidos compostos e usos terapêuticos dos mesmos
KR102588109B1 (ko) * 2015-03-30 2023-10-12 주빌란트 바이오시스 리미티드 암 치료에 유용한 1-(사이클로) 알킬 피리딘-2-온의 트리사이클릭 융합 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
HK1251562A1 (zh) 2019-02-01
AU2016319638B2 (en) 2021-02-11
JP2018529673A (ja) 2018-10-11
DK3347356T3 (da) 2021-04-26
HRP20210581T1 (hr) 2021-05-28
MX2018002738A (es) 2018-04-13
RU2734959C2 (ru) 2020-10-26
JP6838052B2 (ja) 2021-03-03
CY1124245T1 (el) 2022-07-22
KR20180049056A (ko) 2018-05-10
CA2997531A1 (en) 2017-03-16
RU2018112015A (ru) 2019-10-11
KR102759651B1 (ko) 2025-02-03
NZ740041A (en) 2024-05-31
EP3347356A1 (en) 2018-07-18
CN108137588B (zh) 2021-06-18
SI3347356T1 (sl) 2021-08-31
RU2018112015A3 (sr) 2019-10-11
PL3347356T3 (pl) 2021-08-16
SMT202100277T1 (it) 2021-07-12
IL257473A (en) 2018-04-30
US20180237453A1 (en) 2018-08-23
AU2016319638A1 (en) 2018-03-15
CN108137588A (zh) 2018-06-08
US11267820B2 (en) 2022-03-08
MX382128B (es) 2025-03-11
PT3347356T (pt) 2021-06-28
LT3347356T (lt) 2021-06-10
HUE053912T2 (hu) 2021-07-28
BR112018004338A2 (pt) 2018-10-09
IL257473B (en) 2021-12-01
WO2017042834A1 (en) 2017-03-16
US10689395B2 (en) 2020-06-23
EP3347356B1 (en) 2021-03-24
ES2866073T3 (es) 2021-10-19
US20200339595A1 (en) 2020-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11267820B2 (en) Tricyclic fused pyridin-2-one derivatives and their use as BRD4 inhibitors
ES2948192T3 (es) Compuestos heteroaromáticos y su uso como ligandos de dopamina D1
JP2024508235A (ja) 三環－アミド－二環ｐｒｍｔ５阻害剤
US11319326B2 (en) Tricyclic fused derivatives of 1-(cyclo)alkyl pyrtdin-2-one useful for the treatment of cancer
KR20160142402A (ko) 도파민 d1 리간드로서 헤테로방향족 화합물 및 이의 용도
EP3134405A1 (en) Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
BR112018004338B1 (pt) Derivados de piridin-2-ona tricíclica fundida, composição, método e seu uso como inibidores de brd4
HK1251562B (en) Tricyclic fused pyridin-2-one derivatives and their use as brd4 inhibitors
HK1248686B (en) Tricyclic fused derivatives of 1-(cyclo)alkyl pyridin-2-one useful for the treatment of cancer