RS61821B1

RS61821B1 - Derivati n-(fenilsulfonil)benzamida kao bcl-2 inhibitori

Info

Publication number: RS61821B1
Application number: RS20201599A
Authority: RS
Inventors: Shaomeng Wang; Jianyong Chen
Original assignee: Univ Michigan Regents
Priority date: 2016-08-05
Filing date: 2017-08-04
Publication date: 2021-06-30
Also published as: US20210002277A1; ES2849959T3; DK3494115T3; EP3569601A3; CN109311871B; CA3031419A1; CN110483501B; MY199409A; RU2020114660A3; US20180354950A1; EP3569601B1; SMT202100025T1; CY1123859T1; RU2744358C2; JP6651180B2; SA519401020B1; MX2020013014A; KR20210107170A; HRP20202073T1; SG11201900135YA

Description

Opis

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

Oblast tehnike pronalaska

[0001] Predmetna objava obezbeđuje inhibitore Bcl-2 proteina i terapijske metode lečenja bolesti, poremećaja, ili stanja u kojima inhibicija Bcl-2 proteina pruđa korist.

Stanje tehnike

[0002] Apoptoza, proces programirane ćelijske smrti, bitan je biološki proces za homeostazu tkiva. Kod sisara, pokazano je da reguliše rani embrionalni razvoj. Kasnije u životu, smrt ćelija je podrazumevani mehanizam kojim se potencijalno opasne ćelije, npr., ćelije koje nose kancerogene defekte, uklanjaju. Poznato je nekoliko apoptotičkih puteva. Jedan od najvažnijih apoptotičkih puteva uključuje Bcl-2 familiju proteina koji su ključni regulatori mitohondrijskog (takođe nazvanog „intrinzičnim“) putem apoptoze. Videti Danial i Korsmeyer, Cell 116: 205-219 (2004). Domeni strukturne homologije BH1, BH2, BH3 i BH4 karakteristični su za proteine Bcl-2 familije. Bcl-2 familija proteina može se dalje klasifikovati u tri podfamilije u zavisnosti od toga koliko homolognih domena sadrži svaki protein i od njegove biološke aktivnosti, tj., da li ima pro- ili antiapoptotičku funkciju.

[0003] Prva podgrupa Bcl-2 proteina sadrži proteine koji imaju sva četiri homologna domena, tj., BH1, BH2, BH3 i BH4. Njihov opšti efekat je anti-apoptotični, to jest da se ćelija sačuva od pokretanja procesa smrti ćelije. Proteini kao što su Bcl-2, Bcl-w, Bcl-xL, Mcl-1, i Bfl-1/A1 su članovi ove prve podgrupe. Proteini koji pripadaju drugoj podgrupi Bcl-2 proteina tri homologna domena BH1, BH2, i BH3, i imaju pro-apoptotični efekat. Dva glavna reprezentativna proteina ove druge podgrupe su Bax i Bak. Treća podgrupa Bcl-2 proteina je sastavljena od proteina koji sadrže samo BH3 domen a članovi ove podgrupe se obično nazivaju "proteini samo za BH3." Njihov biološki efekat na ćeliju je pro-apoptotični. Bim, Bid, Bad, Bik, Noxa, Hrk, Bmf, i Puma su primeri ove treće podfamilije proteina. Tačan mehanizam kojim proteini Bcl-2 familije regulišu ćelijsku smrt nije u potpunosti poznat. U jednoj hipotezi regulacije ćelijske proteinima Bcl-2 familije, proteini samo za BH3 dalje su kategorizovani kao ili "aktivator," npr., Bim i Bid, ili "senzibilizator," npr., Bad, Bik, Noxa, Hrk, Bmf, i Puma, proteini zavisno od njihove regulatorne funkcije.

[0004] Jedan od ključeva homeostaze tkiva je postizanje ravnoteže u interakcijama između tri podgrupe Bcl-2 proteina u ćelijama. Studije su razjasnile mehanizme pomoću kojih proapoptotične i anti-apoptotične podgrupe proteina Bcl-2 familije intereaguju da omoguće ćeliji da se podvrgne programiranoj ćelijskoj smrti. Nakon prijema unutar- ili van- ćelijskih signala u ćelijama, post-translaciona ili transkripciona aktivacija proteina samo za BH3 se dešava. Proteini samo za BH3 su primarni induktori apoptotične kaskade koja uključuje, kao jedan korak, aktivaciju pro-apoptotičnih proteina Bax i Bak na mitohondrijskoj membrani u ćelijama. Nakon aktivacije Bax i/ili Bak koji su ili već usidreni na mitohondrijskoj membrani ili migriraju na ovu membranu, Bax i/ili Bak oligomerizuju da bi rezultovali permeabilizacijom spoljašnje mitohondrijalne membrane (MOMP - mitochondrial outer membrane permeabilization), oslobađanjem citohroma C, i negativnom aktivacijom efektorskih kaspaza, da bi na kraju rezultovali apoptozom ćelija. Neki istraživači pretpostavljaju da određeni proteini samo za BH3, npr., Puma, Bim, Bid, su "aktivatori" u tome što ovi proteini direktno uključuju pro-apoptotične proteine Bax i Bak da bi pokrenuli MOMP, dok drugi proteini samo za BH3, npr. Bad, Bik i Noxa, su "senzibilizatori" i indirektno indukuju Bax i Bak oligomerizaciju vezivanjem anti-apoptotičnih proteina, npr., Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1, i razmeštanjem i "oslobađanjem" "aktivatora" proteina samo za BH3, koji se naknadno vezuju za i aktiviraju pro-apoptotične proteine, npr., Bax, Bak, da indukuju ćelijsku smrt. Ostalo istraživanje sugeriše da anti-apoptotični proteini uključuju i sekvestre Bax i Bak direktno i svi proteini samo za BH3 regulišu ovu interakciju vezivanjem za anti-apoptotične proteine, npr., Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-q, Mcl-1, što rezultuje oslobađanjem Bax i Bak. Videti Adams i Cory, Oncogene 26:1324-1337 (2007) i Willis i ostali, Science 315: 856-859 (2007). Iako su tačne interakcije kroz koje anti- i pro-apoptotični proteini Bcl-2 familije regulišu apoptozu ostaju pod istragom, postoji mnoštvo naučnih dokaza koji pokazuju da jedinjenja koja inhibiraju vezivanje proteina samo za BH3 na anti-apoptotične proteine Bcl-2 familije promovišu apoptozu u ćelijama.

[0005] Disregulisanii apoptotički putevi umešani su u patologiju mnogih značajnih bolesti kao što su neurodegenerativna stanja (pozitivno regulisana apoptoza), kao što je na primer Alchajmerova bolest; i proliferativne bolesti (negativno regulisana apoptoza), kao što su na primer, kancer, autoimune bolesti i protrombotična stanja.

[0006] Negativno regulisana apoptoza (i naročito Bcl-2 familija proteina) može biti uključena u početak kancerogenog maligniteta. Istraživanje je pokazalo da se, na primer, anti-apoptotični proteini, Bcl-2 i Bcl-xL, prekomerno eksprimiraju kod mnogih tipova ćelija kancera. Videti Nature Reviews Drug Discovery 1:101 (2002); Kirkin i sar., Biochimica et Biophysica Acta 1644:229-249 (2004); i Amundson i sar., Cancer Research 60:6101-6110 (2000). Efekat ove deregulacije je preživljavanje izmenjenih ćelija koje bi inače podlegle apoptozi u normalnim uslovima. Smatra se da je ponavljanje ovih nedostataka povezanih sa neregulisanom proliferacijom polazna tačka evolucije kancera. Pored toga, istraživanje je pokazalo da proteini samo za BH3 mogu delovati kao supresori tumora kada se eksprimiraju u obolele životinje

[0007] Ovi nalazi su omogućili nove strategije u otkrivanju lekova za ciljanje kancera. Ako je mali molekul koji bi mogao da oponaša efekat proteina samo za BH3 uspeo da uđe u ćeliju i prevaziđe prekomernu ekspresiju anti-apoptotičnog proteina, tada bi mogao biti resetovan apoptotični proces. Ova strategija može imati prednost u tome što može ublažiti problem rezistencije na lekove koji je obično posledica apoptotične deregulacije (abnormalnog preživljavanja). Terapijske strategije za ciljanje Bcl-2 i Bcl- XLkod kancera da bi se obnovila osetljivost ćelija kancera i prevazišla rezistencija ćelija kancera na apaptozu su razmatrane. Videti Adams i sar., Science 281: 1322 (1998) i Reed, Adv. Pharmacol. 41: 501 (1997); Reed i sar., J. Cell. Biochem.60:23 (1996).

[0008] Trombociti takođe sadrže neophodnu apoptotičnu mašineriju, npr., Bax, Bak, Bcl-xL, Bcl-2, citohrom c, kaspazu-9, kaspazu-3 i APAF-1, da izvrše programiranu ćelijsku smrt unutrašnjim apoptotičnim putem. Iako je stvaranje trombocita u cirkulaciji normalan fiziološki proces, brojne bolesti su uzrokovane ili pogoršane viškom, ili neželjenim aktiviranjem, trombocita. Ovo sugeriše da terapijski agensi sposobni da inhibiraju anti-apoptotične proteine u trombocitima i smanje broj trombocita kod sisara mogu biti korisni u lečenju pro-trombotičnih stanja i bolesti koje karakteriše višak, ili neželjena aktivacija, trombocita.

[0009] Mimetici malih molekula proteina samo za BH3 kao što su ABT-737 i ABT-263 snažno se vezuju za podskup anti-apoptotičnih Bcl-2 proteina, uključujući Bcl-2, Bcl-v i Bcl-kL, a slabo za Mcl-1 i A1. Ovi mali molekuli su testirani u studijama na životinjama i pokazali su citotoksičnu aktivnost na određenim modelima ksenografta kao pojedinačni agensi, kao i pojačane efekte brojnih hemoterapeutskih sredstava na druge modele ksenografta kada se koriste u kombinaciji.

Videti Tse, C. i sar., Cancer Res 68: 3421-3428 (2008) i van Delft, M. F. i sar., Cancer Cell 10: 389-399 (2006). Ove in vivo studije sugerišu potencijalnu korisnost inhibitora anti-apoptotičnih proteina Bcl-2 familije za lečenje bolesti koje uključuju neregulisani apoptotički put. ABT-199 (Venetoclax) je snažni Bcl-2 inhibitor odobren od strane američke Uprave za hranu i lekove za lečenje hronične limfocitne leukemije. Videti Cang i sar., Journal of Hematology & Oncology 8:129 (2015) i Souers i sar., Nature Medicine 19:202-208 (2013).

[0010] Priorodni nivoi ekspresije članova anti-apoptotičnih proteina Bcl-2 familije variraju u različitim tipovima ćelija. Na primer, kod mladih trombocita, Bcl-xL protein je visoko eksprimiran i igra važnu ulogu u regulaciji ćelijske smrti (životnom rasponu) trombocita. Takođe, kod određenih tipova ćelija kancera, preživljavanje ćelija kancera se pripisuje disregulaciji apoptotičkog puta izazvanoj prekomernom ekspresijom jednog ili više članova anti-apoptotičnih proteina Bcl-2 familije. U pogledu važne uloge za Bcl-2 familiju proteina u regulaciji apoptoze i kod kancera i kod normalnih, tj., nekancerogenih, ćelija, i prepoznatu varijabilnost međućelijskog tipa ekspresije proteina Bcl-2 familije, korisno je imati inhibitor mali molekul koji selektivno cilja i poželjno se veže za jedan tip ili podskup anti-apoptotičnog Bcl-2 proteina, na primer, član antiapoptotične Bcl-2 familije koji se prekomerno eksprimira u određenoj vrsti kancera. Tako selektivno jedinjenje takođe može da pruži određene prednosti u kliničkom okruženju, pružajući, na primer, fleksibilnost da se odabere režim doziranja, smanjeni ciljani toksični efekat u normalnim ćelijama, između ostalog, npr., limfopenija je posmatrana kod miševa sa nedostatkom Bcl-2. Videti Nakaiama, K. I sar. PNAS 91: 3700-3704 (1994).

[0011] Postoji stalna potreba za malim molekulima koji selektivno inhibiraju aktivnost jednog tipa ili podskupa Bcl-2 proteina za lečenje hiperproliferativnih bolesti kao što je kancer.

KRATAK OPIS SUŠTINE PRONALASKA

[0012] Posmatrano sa prvog aspekta, pronalazak obezbeđuje jedinjenje, ili farmaceutski prihvatljivu so ili solvat istog, pri čemu je jedinjenje odabrano iz grupe koju čine:

[0013] Posmatrano sa drugog aspekta, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje patentnog zahteva 1, ili farmeceutski prihvatljivu so ili solvat istog, i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0014] Posmatrano sa trećeg aspekta, pronalazak obezbeđuje jedinjenje prvog aspekta, ili farmeceutski prihvatljivu so ili solvat istog, ili farmaceutsku kompoziciju drugog aspekta, za primenu u lečenju ili prevenciji bolesti, poremećaja ili stanja.

[0015] Posmatrano sa četvrtog aspekta, pronalazak obezbeđuje jedinjenje prvog aspekta, ili farmeceutski prihvatljivu so ili solvat istog, ili farmaceutsku kompoziciju drugog aspekta, za primenu u lečenju kancera kod subjekta, pri čemu je kancer odabran iz grupe koja se sastoji od akutne monocitne leukemije, akutne mijelogene leukemije, hronične mijelogene leukemije, hronične limfocitne leukemije leukemije mešovitih linija, NUT srednjelinijskog karcinoma, multiplog mijeloma, sitnoćelijskog kancera pluća, neuroblastoma, Burkitovog limfoma, kancera grlića materice, ezofagealnog kancera, kancera jajnika, kolorektalnog kancera, kancera prostate, i kancera dojke.

[0016] Dodatno, predmetna objava obezbeđuje jedinjenja predstavljena bilo kojom od Formula I-A ili I-VIII, ispod, i farmaceutski prihvatljive soli i solvate, npr., njihove hidrate, pod zajedničkim imenom ovde kao "Jedinjenja objave."

[0017] Dodatno, predmetna objava obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje objave i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.

[0018] Dodatno, predmetna objava obezbeđuje postupak inhibiranja Bcl-2 proteina, npr., Bcl-2, Bcl-w, Bcl-xL, Mcl-1, i Bfl-1/A1, ili njihove kombinacije, kod subjekta, npr., čoveka, koji sadrži administriranje subjektu efikasne količine najmanje jednog Jedinjenje objave.

[0019] Dodatno, predmetna objava obezbeđuje postupak lečenja ili prevenciju bolesti, poremećaja, ili stanja, npr., hiperproliferativne bolesti, npr., kancera, npr., sitnoćelijskog kancera pluća, ne-Hodžkinovog limfoma (NHL - non-Hodgkin’s lymphoma), akutne mijelogene leukemije (AML - acute myelogenous leukemia), hronične limfoidne (ili limfocitne) leukemije (CLL -chronic lymphoid leukemia), ili akutne limfoblastne leukemije (ALL - acute lymphoblastic leukemia), kod subjekta responsivnih na inhibiciju Bcl-2 proteina, npr., Bcl-2 i/ili Bcl-xL, koji sadrži administriranje subjektu terapijski efikasne količine Jedinjenja objave.

[0020] Dodatno, predmetna objava obezbeđuje primenu jedinjenja objave kao inhibitora jednog ili više Bcl-2 proteina, npr., Bcl-2 i/ili Bcl-xL.

[0021] Dodatno, predmetna objava obezbeđuje primenu jedinjenja objave kao inhibitora Bcl-2.

[0022] Dodatno, predmetna objava obezbeđuje primenu jedinjenja objave kao inhibitora Bcl-xL.

[0023] Dodatno, predmetna objava obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za lečenje bolesti, poremećaja, ili stanja responsivnih na inhibiciju Bcl-2 proteina, npr., Bcl-2 i/ili Bcl-xL, pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenje objave po izboru pomešanog sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.

[0024] Dodatno, predmetna objava obezbeđuje jedinjenja objave za primenu u lečenju ili prevenciji bolesti, poremećaja, ili stanja, npr., hiperproliferativne bolesti, npr., kancera, kod subjekta, npr., čoveka.

[0025] Dodatno, predmetna objava obezbeđuje jedinjenje objave za primenu u proizvodnji leka za lečenje bolesti, poremećaja, ili stanja, npr., hiperproliferativne bolesti, npr., kancera, kod subjekta, npr., čoveka.

[0026] Dodatno, predmetna objava obezbeđuje komplet koji sadrži jedinjenje objave.

[0027] Dodatno, predmetna objava obezbeđuje komplet koji sadrži jedinjenje objave i drugi terapijski agens koristan u lečenju bolesti, poremećaja, ili stanja od interesa, i pakovanje koje sadrži uputstva za upotrebu u lečenju te bolesti, poremećaja, ili stanja.

[0028] Dodatno, predmetna objava obezbeđuje kompoziciju koja sadrži: (a) jedinjenje objave; (b) drugi terapijski efikasan agens; i (c) po izboru ekscipijens i/ili farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0029] Dodatna tehnička rešenja i prednosti pronalaska biće delimično izložene u opisu koji sledi, i proizići će iz opisa, ili se može naučiti praktikovanjem objave. Tehnička rešenja i prednosti pronalaska će biti realizovana i postignuta pomoću elemenata i kombinacija na koje je posebno ukazano u priloženim zahtevima.

[0030] Podrazumeva se da su i prethodni kratak opis suštine pronalaska i detaljan opis pronalaska koji sledi dati samo kao primer i objašnjenje, i nisu ograničavajući za pronalazak kojim se traži zaštita.

DETALJAN OPIS SLIKA NACRTA

[0031]

Sl. 1 je ilustracija (Vestern blot analiza) koja prikazuje ekspresiju PARP-a, odcepljene kaspaze-3, i Bcl-2 u RS4; 11 tumorskih tkiva ksenografta dobijenih iz miševa nakon administriranja jedinjenja objave i ABT-199.

Sl. 2 je ilustracija (Vestern blot analiza) koja prikazuje ekspresiju PARP-a i kaspaze-3 u RS4; 11 tumorskih tkiva ksenografta dobijenih iz miševa nakon administriranja jedinjenja objave.

Sl. 3 je linijski grafikon koji prikazuje antitumorsku aktivnost jed. br. 6 u RS4; 11 ksenograft model leukemije.

Sl. 4 je linijski grafikon koji prikazuje težinu miša nakon administriranja jed. br.6 u RS4; 11 ksenograf model leukemije.

Sl. 4 is je linijski grafikon koji prikazuje težinu miša nakon administriranja jed. br. 6 u RS4; 11 ksenograft model leukemije.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0032] Jedinjenja objave inhibiraju Bcl-2 proteine, npr., Bcl-2 i/ili Bcl-xL. U pogledu ovog svojstva, jedinjenja objave su korisna za lečenje ili prevenciju bolesti, poremećaja, ili stanja, npr., hiperproliferativne bolesti, npr., kancera, responsivnih na inhibiciju Bcl-2 proteina kod subjekta. Kanceri reponsivni na inhibiciju Bcl-2 proteini uključuju, ali nisu ograničeni na, sitnoćelijski kancer pluća, NHL, AML, CLL, i ALL.

[0033] Jedinjenja objave mogu biti jedinjenja koja imaju Formulu I-A:

ili farmeceutski prihvatljiva so ili solvat istih, pri čemu:

[0034] A je odabran iz grupe koja se sastoji od:

E je atom ugljenika i --- je dvostruka veza; ili E je -C(H)- i --- je jednostruka veza; ili

E je atom azota i --- je jednostruka veza;

X<1>, X<2>, i X<3>su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od -CR<8>= i -N=;

R<1a>i R<1b>uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju 3-, 4-, ili 5-očlani po izboru supstituisani cikloalkil; ili

R<1a>i R<1b>uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju 4- or 5-očlani po izboru supstituisani heterociklo;

R<2>je odabran iz grupe koja se sastoji od -NO2, -SO2CH3, i - SO2CF3;

R<2a>je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonik i halogena;

R<3>je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -CN, -C=CH, i -N(R<4a>)(R4<b)>;

R<4a>je odabran iz grupe koja se sastoji od po izboru supstituisanog C1-6alkila, po izboru supstituisanog C3-6cikloalkila, heterociklo, heteroalkila, (cikloalkil)alkila, i (heterociklo)alkila;

R<4b>je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i C1-4alkila;

R<5>je odabran iz grupe koja se sastoji od je odabran iz grupe koja se sastoji od po izboru supstituisanog C1-6alkila, heterociklo, heteroalkila, (cikloalkil)alkila, i (heterociklo)alkila; R<6a>, R<6c>, R<6e>, R<6f>, i R<6g>su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, po izboru supstituisanog C1-6alkila, po izboru supstituisanog C3-6cikloalkila, po izboru supstituisanog arila, po izboru supstituisanog heteroarila, heterociklo, heteroalkila, (cikloalkil)alkila, i (heterociklo)alkila;

R<6b>i R<6d>su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-4alkila, i halogena;

R<7>je odabran iz grupe koja se sastoji od po izboru supstituisanog C1-6alkila, heterociklo, heteroalkila, (cikloalkil)alkila, i (heterociklo)alkil; i

R<8>je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i halogena.

[0035] Jedinjenja objave mogu biti jedinjenja koja imaju Formula I-A, pri čemu:

A je odabran iz grupe koja se sastoji od A-1, A-2, A-3, A-4, A-5, A-6, A-7, A-8, i A-9; R<4a>je odabran iz grupe koja se sastoji od po izboru supstituisanog C1-6alkila, heterociklo, heteroalkila, (cikloalkil)alkila, i (heterociklo)alkila; i

R<6a>, R<6c>, R<6e>, R<6f>, i R<6g>su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, po izboru supstituisanog C1-6alkila, heterociklo, heteroalkila, (cikloalkil)alkila, i (heterociklo)alkila.

[0036] Jedinjenja objave mogu biti jedinjenja koja imaju Formulu I:

ili farmeceutski prihvatljiva so ili solvat istog, pri čemu:

E je atom ugljenika a --- je dvostruka veza; ili

E je -C(H)- a--- je jednostruka veza; ili

E je atom azota a --- je jednostruka veza;

R<1a>iR<1b>uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju 3-, 4-, ili 5-očlani po izboru supstituisani cikloalkil; ili

R<1a>i R<1b>uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju 4- ili 5-očlani po izboru supstituisani heterociklo;

R<2>je odabran iz grupe koja se sastoji od -NO2, -SO2CH3, i - SO2CF3;

R<3>je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -CN, -C≡CH, i -N(R<4a>)(R<4b>);

R<4a>je odabran iz grupe koja se sastoji od po izboru supstituisanog C1-6alkila, heterociklo, (cikloalkil)alkila, i (heterociklo)alkila; i

R<4b>je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i C1-4alkila.

[0037] Jedinjenja objave mogu biti jedinjenja koja imaju Formulu II:

ili farmeceutski prihvatljivu sa ili solvat istog, pri čemu je Y odabran iz grupe koja se sastoji od -CH2- i-O-, i R<2>i R<4a>su kao što je definisano u vezi sa Formulom I.

[0038] Jedinjenja objave mogu biti jedinjenja koja imaju Formulu III:

ili farmeceutski prihvatljiva so ili solvat istog, pri čemu je Y odabran iz grupe koja se sastoji od CH2- i -O-, iR<2>i R<4a>su kao što je definisano u vezi sa Formulom I.

[0039] Jedinjenja objave mogu biti jedinjenja koja imaju Formulu IV:

ili farmeceutski prihvatljiva so ili solvat istog, pri čemu je Y odabran iz grupe koja se sastoji od -CH2- i -O-, i R<2>i R<4a>su kao što je definisano u vezi sa Formulom I.

[0040] Jedinjenja objave mogu biti jedinjenja koja imaju Formulu V:

ili farmeceutski prihvatljiva so ili solvat istog, pri čemu je Y odabran iz grupe koja se sastoji od -CH2- i -O-, i A, X<1>, X<2>, i X<3>su kao što je definisano u vezi sa Formulom I-A.

[0041] Jedinjenja objave mogu biti jedinjenja koja imaju Formulu VI:

ili farmeceutski prihvatljiva so ili solvat istog, pri čemu je Y odabran iz grupe koja se sastoji od -CH2- i -O-, i A je kao što je definisano u vezi sa Formulom I-A.

[0042] Jedinjenja objave mogu biti jedinjenja koja imaju Formulu I-A, V, ili VI, ili farmeceutski prihvatljiva so ili solvat istog, pri čemu A je A-1.

[0043] Jedinjenja objave mogu biti jedinjenja koja imaju Formulu I-A, V, ili VI, ili farmeceutski prihvatljiva so ili solvat istog, pri čemu A je A-2.

[0044] Jedinjenja objave mogu biti jedinjenja koja imaju Formulu I-A, V, ili VI, ili farmeceutski prihvatljiva so ili solvat istog, pri čemu A je A-3.

[0045] Jedinjenja objave mogu biti jedinjenja koja imaju Formulu I-A, V, ili VI, ili farmeceutski prihvatljiva so ili solvat istog, pri čemu A je A-4.

[0046] Jedinjenja objave mogu biti jedinjenja koja imaju Formulu I-A, V, ili VI, ili farmeceutski prihvatljiva so ili solvat istog, pri čemu A je A-5.

[0047] Jedinjenja objave mogu biti jedinjenja koja imaju Formulu I-A, V, ili VI, ili farmeceutski prihvatljiva so ili solvat istog, pri čemu A je A-6.

[0048] Jedinjenja objave mogu biti jedinjenja koja imaju Formulu I-A, V, ili VI, ili farmeceutski prihvatljiva so ili solvat istog, pri čemu A je A-7.

[0049] Jedinjenja objave mogu biti jedinjenja koja imaju Formulu I-A, V, ili VI, ili farmeceutski prihvatljiva so ili solvat istog, pri čemu A je A-8.

[0050] Jedinjenja objave mogu biti jedinjenja koja imaju Formulu I-A, V, ili VI, ili farmeceutski prihvatljiva so ili solvat istog, pri čemu A je A-9.

[0051] Jedinjenja objave mogu biti jedinjenja koja imaju Formulu I-A, V, ili VI, ili farmeceutski prihvatljiva so ili solvat istog, pri čemu A je A-10.

[0052] Jedinjenja objave mogu biti jedinjenja koja imaju Formulu VII:

ili farmeceutski prihvatljiva so ili solvat istog, pri čemu je Y odabran iz grupe koja se sastoji od -CH2- i -O-, i X<1>, X<2>, X<3>, R<2>, i R<4a>su kao što je definisano u vezi sa Formulom I-A.

[0053] Jedinjenja objave mogu biti jedinjenja koja imaju Formulu I-A, V, ili VII, ili farmeceutski prihvatljiva so ili solvat istog, pri čemu X<1>, X<2>, i X<3>su svaki -CH=.

[0054] Jedinjenja objave mogu biti jedinjenja koja imaju Formulu I-A, V, ili VII, ili farmeceutski prihvatljiva so ili solvat istog, pri čemu X<1>je -CF=, i X<2>i X<3>su svaki -CH=.

[0055] Jedinjenja objave mogu biti jedinjenja koja imaju Formulu I-A, V, ili VII, ili farmeceutski prihvatljiva so ili solvat istog, pri čemu X<1>i X<3>su svaki -CH=, i X<2>je -CF=.

[0056] Jedinjenja objave mogu biti jedinjenja koja imaju Formulu I-A, V, ili VII, ili farmeceutski prihvatljiva so ili solvat istog, pri čemu X<1>i X<2>su svaki -CH=, i X<3>je -CF=.

[0057] Jedinjenja objave mogu biti jedinjenja koja imaju Formulu I-A, V, ili VII, ili farmeceutski prihvatljiva so ili solvat istog, pri čemu X<1>je -N=, i X<2>i X<3>su svaki -CH=.

[0058] Jedinjenja objave mogu biti jedinjenja koja imaju Formulu I-A, V, ili VII, ili farmeceutski prihvatljiva so ili solvat istog, pri čemu X<1>i X<3>su svaki -CH=, i X<2>je -N=.

[0059] Jedinjenja objave mogu biti jedinjenja koja imaju Formulu I-A, V, ili VII, ili farmeceutski prihvatljiva so ili solvat istog, pri čemu X<1>i X<2>su svaki -CH=, i X<3>je -N=.

[0060] Jedinjenja objave mogu biti jedinjenja koja imaju bilo koju od Formula II-VII, ili farmeceutski prihvatljiva so ili solvat istog, pri čemu Y je -O-.

[0061] Jedinjenja objave mogu biti jedinjenja koja imaju bilo koju od Formula II-VII, ili farmeceutski prihvatljiva so ili solvat istog, pri čemu Y je -CH2-.

[0062] Jedinjenja objave mogu biti jedinjenja koja imaju bilo koju od Formula I-A ili I-VII, ili farmeceutski prihvatljiva so ili solvat istog, pri čemu R<2>je -NO2.

[0063] Jedinjenja objave mogu biti jedinjenja koja imaju bilo koju od Formula I-IV, ili farmeceutski prihvatljiva so ili solvat istog, pri čemu R<4a>je odabran iz grupe koja se sastoji od:

[0064] Jedinjenja objave mogu biti jedinjenja koja imaju bilo koju od Formula I-A ili V-VII, ili farmeceutski prihvatljiva so ili solvat istog, pri čemu R<4a>, R<5>, R<6a>, i R<7>su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od:

[0065] Jedinjenja objave mogu biti jedinjenja koja imaju Formulu VIII:

ili farmeceutski prihvatljiva so ili solvat istog, pri čemu R<2a>je vodonik ili fluoro i R<4a>je kao što je definisano u vezi sa Formulom I-A.

[0066] Jedinjenja objave mogu biti jedinjenja koja imaju Formulu VIII, ili farmeceutski prihvatljiva so ili solvat istog, pri čemu R<4a>je odabran iz grupe koja se sastoji od:

[0067] Jedinjenja objave mogu biti jedinjenja odabrana od jednog ili više jedinjenja iz tabele 1, ili farmeceutski prihvatljiva so ili solvat istog.

Tabela 1

[0068] Jedinjenja objave mogu biti jedinjenja odabrana od jednog ili više jedinjenja iz tabele 1-A, ili farmeceutski prihvatljiva so ili solvat istog.

Tabela 1-A

[0069] Jedinjenje objave mogu biti jedinjenja iz tabele 1-B, ili farmeceutski prihvatljiva so ili solvat istog.

Tabela 1-B

[0070] Jedinjenja objave mogu biti jedinjenja odabrana od jednog ili više jedinjenja iz tabele 1-C, ili farmeceutski prihvatljiva so ili solvat istog.

Tabela 1-C

[0071] U tehničkom rešenju pronalaska, jedinjenja objave su odabrana iz grupe koja se sastoji od:

ili farmeceutski prihvatljive soli ili solvata istog.

[0072] U drugom tehničkom rešenju pronalaska, jedinjenja objave su odabrana iz grupe koja se sastoji od:

ili farmeceutski prihvatljive soli ili solvata istog.

[0073] U drugom tehničkom rešenju pronalaska, jedinjenje objave je:

ili farmeceutski prihvatljiva so ili solvat istog.

[0074] Objava obezbeđuje farmaceutsku kompozicija koja sadrži jedinjenje objave, ili farmeceutski prihvatljivu so ili solvat istog, i farmaceutski prihvatljiv nosač.

Definicije

[0075] U predmetnoj objavi, pojam "halo" korišćen sam po sebi ili kao deo druge grupe odnosi se na -Cl, -F, -Br, ili -I.

[0076] U predmetnoj objavi, pojam "nitro" korišćen sam po sebi ili kao deo druge grupe odnosi se na -NO2.

[0077] U predmetnoj objavi, pojam "cijano" korišćen sam po sebi ili kao deo druge grupe odnosi se na -CN.

[0078] U predmetnoj objavi, pojam "hidroksi" korišćen sam po sebi ili kao deo druge grupe odnosi se na -OH.

[0079] U predmetnoj objavi, pojam "amino" korišćen sam po sebi ili kao deo druge grupe odnosi se na -NH2.

[0080] U predmetnoj objavi, pojam "alkil" korišćen sam po sebi ili kao deo druge grupe odnosi se na nesupstituisan alifatični ugljovodonik ravnog ili razgranatog lanca koji sadrži od jednog dvanaest atoma ugljenika, tj., C1-12alkil, ili označeni broj atoma ugljenika, npr., C1alkil kao što je metil, C2alkil kao što je etil, C3alkil kao što je propil ili izopropil, C1-3alkil kao što je metil, etil, propil, ili izopropil, i tako dalje. Alkil grupa može biti C1-6alkil grupa ravnog lanca. Alkil grupa može biti C3-6alkil grupa razgranatog lanca. Alkil grupa može biti C1-4alkil grupa ravnog lanca. Alkil grupa može biti C3-4alkil grupa razgranatog lanca. Alkil grupa može biti C3-4alkil grupa ravnog ili razgranatog lanca. Alkil grupa može biti delimično ili potpuno deuterisana, tj., jedan ili više atoma vodonika alkil grupa se zameni sa atomima deuterijuma. Neograničavajuće primerne C1-12alkil grupe uključuju metil, -CD3, etil, propil, izopropil, butil, sek-butil, terc-butil, izo-butil, 3-pentil, heksil, heptil, oktil, nonil, i decil. Neograničavajuće primerne C1-4alkil grupe uključuju metil, etil, propil, izopropil, butil, sek-butil, teri-butil, i izo-butil. Neograničavajuće primerne C1-

4grupe uključuju metil, etil, propil, izopropil, i terc-butil.

[0081] U predmetnoj objavi, pojam "po izboru supstituisani alkil" korišćen sam po sebi ili kao deo druge grupe odnosi se na alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od halo, nitro, cijano, hidroksi, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, i po izboru supstituisanog arila. Po izboru supstituisani alkil može biti supstituisan sa dva supstituenta. Po izboru supstituisan alkil može biti supstituisan sa jednim substituentom. Po izboru supstituisan alkil može biti nesupstituisan. Neograničavajuće primerne po izboru supstituisane alkil grupe uključuju -CH2Ph, -CH2CH2NO2, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, i -CH2CH2F.

[0082] U predmetnoj objavi, pojam "cikloalkil" korišćen sam po sebi ili kao deo druge grupe odnosi se na nesupstituisan zasićen ili delimično nezasićen, npr., koji sadrži jednu ili dve dvostruke veze, ciklični alifatični ugljovodonik koji sadrži od jednog do tri prstena koja imaju od tri do dvanaest atoma ugljenika, tj., C3-12cikloalkil, ili označeni broj atoma ugljenika. Cikloalkil grupa može imati dva prstena. Cikloalkil grupa može imati jedan prsten. Cikloalkil grupa može biti C3-8cikloalkil. Cikloalkil grupa može biti C3-6cikloalkil. Cikloalkil grupa može biti C3-5cikloalkil. Pojam "cikloalkil" je podrazumeva da uključuju grupe pri čemu se prsten -CH2- zameni sa -C(=O)-. Neograničavajuće cikloalkil grupe uzete kao primer uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, norbornil, dekalin, adamantil, cikloheksenil, ciklopentenil, ciklopentanon, spiro[3.3]heptan, i biciklo[3.3.1]nonan.

[0083] U predmetnoj objavi, pojam "po izboru supstituisani cikloalkil" korišćen sam po sebi ili kao deo druge grupe odnosi se na cikloalkil koji je ili nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od halo, nitro, cijano, hidroksi, alkil, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, haloalkil, i heterociklo. Po izboru supstituisani cikloalkil može biti supstituisan sa dva supstituenta. Po izboru supstituisani cikloalkil može biti supstituisan sa jednim supstituentom. Po izboru supstituisani cikloalkil može biti nesupstituisan.

[0084] U predmetnoj objavi, pojam "haloalkil" korišćen sam po sebi ili kao deo druge grupe odnosi se na alkil supstituisan sa jednim ili više atoma fluora, hlora, broma i/ili joda. Alkil grupa može biti supstituisana sa jednim, dva ili tri atoma fluora i/il hlora. Haloalkil grupa može biti C1-

4haloalkil grupa. Neograničavajuće haloalkil grupe uzete kao primer uključuju fluorometil, 2-fluoroetil, difluorometil, trifluorometil, pentafluoroetil, 1,1-difluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 3,3,3-trifluoropropil, 4,4,4-trifluorobutil, i trihlorometil grupe.

[0085] U predmetnoj objavi, pojam "alkoksi" korišćen sam po sebi ili kao deo druge grupe odnosi se na po izboru supstituisan alkil pričvršćen za terminalni atom kiseonika. Alkoksi grupa može biti C1-6alkil pričvršćen za terminalni atom kiseonika. Alkoksi grupa može biti C1-4alkil pričvršćen za terminalni atom kiseonika. Neograničavajuće alkoksi grupe uzete kao primer uključuju metoksi, etoksi, i terc-butoksi.

[0086] U predmetnoj objavi, pojam "aril" korišćen sam po sebi ili kao deo druge grupe odnosi se na nesupstituisane monociklične ili biciklične aromatične prstenaste sisteme koji imaju od šest do četrnaest atoma ugljenika, tj., C6-14aril. Neograničavajuće aril grupe uzete kao primer uključuju fenil (obeležen kao "Ph"), nafthil, fenantril, antracil, indenil, azulenil, bifenil, bifenilenil, i fluorenil grupe. Aril grupa može biti fenil ili naftil.

[0087] U predmetnoj objavi, pojam "po izboru supstituisani aril" korišćen ovde sam po sebi ili kao deo druge grupe odnosi se na aril koji je ili nesupstituisan ili supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od halo, nitro, cijano, hidroksi, alkil, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, haloalkil, i heterociklo. Po izboru supstituisani aril može biti an po izboru supstituisani fenil. Po izboru supstituisani fenil može imati jedan substituent. Po izboru supstituisani fenil može biti nesupstituisan. Neograničavajuće supstituisane aril grupe uzete kao primer uključuju 2-metilfenil, 2-metoksifenil, 2-fluorofenil, i 4-hlorofenil.

[0088] U predmetnoj objavi, pojam "heterociklo" korišćen sam po sebi ili kao deo druge grupe odnosi se na nesupstituisane zasićene i delimično nezasićene, npr., koje sadrže jednu ili dve dvostruke veze, ciklične grupe koje sadrže jedan, dva ili tri prstena koja imaju od tri do četvrnaest članova prstena, tj., 3- do 14-očlani heterociklo, pri čemu najmanje jedan atom ugljenika jednog od prstenova je zamenjen sa heteroatomom. Pojam "heterociklo" je predviđen da uključuje ciklične ureido grupe kao što je imidazolidinil-2-on, ciklične amidne grupe kao što je β-laktam, γ-laktam, δ-laktam i ε-laktam, i ciklične karbamatne grupe kao što je oksazolidinil-2-on. Heterociklo grupa može biti 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-očlana ciklična grupa koja sadrži jedan prsten i jedan ili dva atoma kiseonika i/ili azota. Heterociklo grupa može biti 5- ili 6-očlana ciklična grupa koja sadrži jedan prsten i jedan ili dva atoma azota. Heterociklo grupa može biti 8-, 9-, 10-, 11-, ili 12-očlana ciklična grupa koja sadrži dva prstena i jedan ili dva atoma azota. Heterociklo grupa može biti 4- ili 5-očlana ciklična grupa koja sadrži jedan prsten i jedan atom kiseonika. Heterociklo može biti po izboru povezana sa ostatkom molekula preko atoma ugljenika ili azota. Neograničavajuće heterociklo grupe uzete kao primer uključuju 1,4-dioksan, 2-oksopirolidin-3-il, 2-imidazolidinon, piperidinil, morfolinil, piperazinil, pirolidinil, 8-azabiciklo[3.2.1]oktan (nortropan), 6-azaspiro[2.5]oktan, 6-azaspiro[3.4]oktan, indolinil, indolinil-2-on, i 1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on.

[0089] U predmetnoj objavi, pojam "po izboru supstituisani heterociklo" korišćen ovde sam po sebi ili kao deo druge grupe odnosi se na heterociklo koji je ili nesupstituisan ili supstituisan sa jedanim, dva, ili tri supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od halo, nitro, cijano, hidroksi, alkil, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, haloalkil, i heterociklo. Neograničavajuće po izboru supstituisane heterociklo grupe uzete kao primer uključuju:

[0090] U predmetnoj objavi, pojam "alkilamino" korišćen sam po sebi ili kao deo druge grupe odnosi se na -NHR<10>, pri čemu R<10>je C1-6alkil. R<10>može biti C1-4alkil. Neograničavajuće alkilamino grupe uzete kao primer uključuju -N(H)CH3i -N(H)CH2CH3.

[0091] U predmetnoj objavi, pojam "dialkilamino" korišćen sam po sebi ili kao deo druge grupe odnosi se na -NR<11a>R<11b>, pri čemu R<11a>i R<11b>su svaki nezavisno C1-6alkil. R<11a>i R<11b>može svaki nezavisno biti C1-4alkil. Neograničavajuće dialkilamino grupe uzete kao primer uključuju -N(CH3)2i -N(CH3)CH2CH(CH3)2.

[0092] U predmetnoj objavi, pojam "(cikloalkil)alkil" korišćen sam po sebi ili kao deo druge grupe odnosi se na alkil supstituisan sa jednom po izboru supstituisanom cikloalkil grupom. (Cikloalkil)alkil može biti C1-4alkil supstituisan sa jednim po izboru supstituisanim C3-

6cikloalkilom. Po izboru supstituisana cikloalkil grupa može biti supstituisana sa heterociklo grupom. Neograničavajuće (cikloalkil)alkil grupe uzete kao primer uključuju:

[0093] U predmetnoj objavi, pojam "(heterociklo)alkil" korišćen sam po sebi ili kao deo druge grupe odnosi se na alkil supstituisan sa jednom po izboru supstituisanom heterociklo grupom. (Heterociklo)alkil može biti C1-4alkil supstituisan sa jednom po izboru supstituisanom 4- do 6-očlanom heterociklo grupom. Heterociklo može biti spojen sa alkil grupom preko atoma ugljenika ili azota. Neograničavajuće (heterociklo)alkil grupe uzete kao primer uključuju:

[0094] U predmetnoj objavi, pojam "heteroalkil" korišćen sam po sebi ili kao deo druge grupe odnosi se na nesupstituisane alifatične ugljovodonike ravnog ili razgranatog lanca koji sadrže od šest do dvanaest atoma lanca, tj., 6- do 12-očlani heteroalkil, ili označeni broj atoma lanca, pri čemu su najmanje dve -CH2- grupe nezavisno zamenjene sa -O-, -N(H)-, ili -S-. -O-, -N(H)-, ili -S- se može nezavisno postaviti na bilo koji unutrašnji položaj alifatičnog ugljovodoničnog lanca sve dok je svaka -O-, N(H)-, ili -S- grupa odvojena sa najmanje dve -CH2- grupe. Dve -CH2- grupe mogu biti žamenjene sa dve -O- grupe. Tri -CH2- grupe mogu biti zamenjene sa -O-grupe. Neograničavajuće heteroalkil grupe uzete kao primer uključuju -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2N(H)CH3, i -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3.

[0095] Predmetna objava obuhvata bilo koje od jedinjenja objave koja su izotopski obeležena (tj., radioobeležena) tako što imaju jedan ili više atoma zamenjenih atomom koji ima drugu atomsku masu ili maseni broj. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u jedinjenja stavljena na uvid javnosti uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su<2>H (ili deuterijum (D)),<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F, i<36>Cl, redom, npr.,<3>H,<11>C, i<14>C. Obezbeđena je kompozicija u kojoj uglavnom svi atomi na položaju unutar Jedinjenja objave mogu biti zamenjeni atomom koji ima drugačiji atomsku masu ili maseni broj. Takođe je obezbeđena kompozicija u kojoj deo atoma na položaju unutar jedinjenja objave može biti zamenjen, tj., jedinjenje objave je obogaćeno na položaju atomom koji ima drugačiju atomsku masu ili maseni broj. Izotopski obeležena jedinjenja objave mogu se pripremiti postupcima poznatim u oblasti tehnike.

[0096] Jedinjenja objave može da sadrži jedan ili više asimetričnih i na taj način mogu dovesti do nastanka enantiomera, dijastereomera i drugih stereoizomernih oblika. Predmetna objava treba da obuhvati primenu svih takvih mogućih oblika, uključujući racemske i rastvorene oblike, i njihove smeše. Pojedinačni stereoizomeri, npr., enantiomeri, mogu se razdvojiti prema postupcima poznatim u oblasti tehnike u pogledu predmetne objave. Kada ovde opisana jedinjenja sadrže olefinske dvostruke veze ili druge centre geometrijske asimetrije, i ukoliko nisu navedena u suprotnom, predviđeno je da uključuju i E i Z geometrijske izomere. Svi tautomeri su takođe namenjeni da budu obuhvaćeni predmetnom objavom.

[0097] Kao što je korišćeno ovde, pojam "stereoizomeri" ili "stereoizomerni oblici" su opšti pojmovi za sve izomere pojedinačnog molekula koji se razlikuju samo po orijentaciji svojih atoma u prostoru. Uključuje enantiomere i izomere jedinjenja sa više od jednog hiralnog centra koji međusobno nisu slike u ogledalu (dijastereomeri).

[0098] Pojmovi "hiralni center" ili "asimetrični atom ugljenika" odnose se na atom ugljenika za koji su četiri različite grupe vezane.

[0099] Pojmovi "enantiomer" i "enantiomerni" odnose se na molekul koji se ne može superponirati na svojoj slici u ogledalu i stoga je optički aktivan pri čemu enantiomer okreće ravan polarizovane svetlosti u jednom smeru, a njegova slika u ogledalu okreće ravan polarizovane svetlosti u suprotnom smeru.

[0100] Pojam "racemski" odnosi se na smešu jednakih delova enantiomera i smešu koja je optični neaktivna.

[0101] Pojam "apsolutna konfiguracija" odnosi se na prostorni raspored atoma hiralnog molekularnog entiteta (ili grupe) i njegov sterehemijski opis, npr., R ili S.

[0102] Stereohemijski pojmovi i konvencije korišćeni u specifikaciji treba da budu u skladu sa onima opisanim u Pure & Appl. Chem 68:2193 (1996), osim ako nije drugačije naznačeno.

[0103] Pojam "enantiomerni višak" ili "ee" odnosi se na meru za količinu jednog enantiomera u poređenju sa drugim. Za smešu R i S enantiomera, procenat enantiomernog viška je definisan kao |R - S| ∗ 100, gde su R i S odgovarajući molski ili maseni udeli enantiomera u smeši tako da je R S = 1. Poznavanjem optičke rotacije hiralne supstance, procenat enantiomernog viška se definiše kao ([α]obs/[α]max)∗100, gde je [α]obsje optička rotacija smeše enantiomera i [α]maxje optička rotacija čistog enantiomera. Određivanje enantiomernog viška je moguće korišćenjem različitih analitičkih tehnika, uključujući NMR spektroskopiju, hiralnu kolonsku hromatografiju ili optičku polarimetriju.

[0104] Pojmovi "enantiomerno čist" ili "enantiočist" odnose se na uzorak hiralne supstance čiji svi molekuli (u granicama detekcije) imaju isti smisao hiralnosti. Jedinjenja objave koja imaju jedan ili više hiralnih centara mogu biti enantičisti.

[0105] Pojmovi "enantiomerno obogaćeni" ili "enantioobogaćen" odnose se na uzorak hiralne supstance čiji višak enantiomera je veći od 50%, npr., oko 60% ili više, oko 70% ili više, oko 80% ili više, oko 90% ili više, oko 95% ili više, oko 98% ili više, ili oko 99% ili više. Enantiomerno obogaćena jedinjenja mogu biti enantiomerno čista. Jedinjenja objave koja imaju jedan ili više hiralnih centara mogu biti enantioobogaćena.

[0106] Pojmovi za engleske članove "a" i "an" odnose se na jedan ili više.

[0107] Pojam "oko," kao što je korišćeno ovde, uključuje naveden broj ± 10%. prema tome, "oko 10" ozačava 9 do 11.

[0108] Predmetna objava obuhvata pripremu i primenu soli Jedinjenja objave, uključujući netoksične farmaceutski prihvatljive soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih adicionih soli uključuju neorganske i organske adicione soli i bazne soli. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju, ali nisu ograničene na, soli metala kao što je natrijumova so, kalijumova so, cezijumova so i slično; zemnoalkalnih metala kao što je kalcijumova so, magnezijumova so i slično; soli organskih amina kao što je so trietilamina, so piridina, so pikolina, so etanolamina, so trietanolamina, so dicikloheksilamina, so N, N’-dibenziletilendiamina i slično; soli neorganske kiseline kao što su hidrohlorid, hidrobromid, fosfat, sulfat i slično; soli organskih kiselina kao što su citrat, laktat, tartrat, maleat, fumarat, mandelat, acetat, dihloroacetat, trifluoroacetat, oksalat, format i slično; sulfonati kao što su metansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i slično; i soli aminokiselina kao što su arginat, asparginat, glutamat i slično. Pojam "farmaceutski prihvatljiva so", kao što je korišćeno ovde, odnosi se na bilo koju so, na primer, dobijenu reakcijom sa kiselinom ili bazom, jedinjenja objave koja se fiziološki podnosi kod ciljnog pacijenta (npr. sisara, npr. čoveka).

[0109] Kisele adicione soli mogu se formirati mešanjem rastvora određenog jedinjenja objave sa rastvorom farmaceutski prihvatljive netoksične kiseline kao što je hlorovodonična kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, jantarna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina, ugljena kiselina, fosforna kiselina, oksalna kiselina, dihlorosirćetna kiselina ili slično. Bazne soli mogu se formirati mešanjem rastvora jedinjenje predmetne objave sa rastvorom farmaceutski prihvatljive netoksične baze kao što je natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, choline hidroksid, natrijum karbonat i slično.

[0110] Predmetna objava obuhvata pripremu i primenu solvata Jedinjenja objave. Solvati tipično ne menjaju fiziološku aktivnost ili toksičnost jedinjenja, i kao takvi mogu funkcionisati kao farmakološki ekvivalenti. Pojam "solvat", kao što je korišćeno ovde, je kombinacija, fizička asocijacija i/ili solvatacija jedinjenja predmetne objave sa molekulom rastvarača kao što je, npr., disolvat, monosolvat ili hemisolvat, je odnos molekula rastvarača prema jedinjenju predmetne objave oko 2:1, oko 1:1 ili oko 1:2, redom. Ova fizička asocijacija uključuje različit stepen jonskog i kovalentnog vezivanja, uključujući vodonično vezivanje. U određenim slučajevima, solvat se može izolovati, na primer kada je jedan ili više molekula rastvarača ugrađeno u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance. Prema tome "solvate" obuhvata solvate u fazi rastvora i koji se mogu izolovati. Jedinjenja objave mogu biti prisutna kao solvatni oblici sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračem, kao što su voda, metanol, etanol i slično, a namenjeno je da objava uključuje i solvatne i nesolvatne oblike jedinjenja objave.

[0111] U jednom tehničkom rešenju, solvate je hidrat. "Hidrat" se odnosi na određenu podgrupu solvata gde je molekul rastvarača voda. Solvati tipično mogu funkcionisati kao farmakološki ekvivalenti. Priprema solvata je poznata u oblasti tehnike. Videti, na primer, M. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci., 93(3):601-611 (2004), koji opisuje pripremu solvata flukonazola sa etil acetatom i sa vodom. Slična priprema solvata, hemisolvata, hidrata, i slično je opisana od strane E.C. van Tonder et al., AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1):Article 12 (2004), i A.L. Bingham et al., Chem. Commun. 603-604 (2001). Tipično, neograničavajući, procesi pripreme solvata bi uključivali rastvaranje Jedinjenja objave u željenom rastvaraču (organski, voda, ili njihova smeša) na temperaturama iznad 20°C do oko 25°C, zatim hlađenje rastvora brzinom dovoljnom za formiranje kristala, i izolovanje kristala poznatim postupcima, npr., filtracijom. Analitičke tehnike kao što je infracrvena spektroskopija mogu se koristiti za potvrđivanje prisustva rastvarača u kristalu solvata.

[0112] Jedinjenja objave su inhibitori Bcl-2 proteina, kao što je Bcl-2, i/ili Bcl-XL, i prema tome brojne bolesti, stanja, ili poremećaja posredovane Bcl-2 proteinima mogu se lečiti ili sprečiti administriranjem ovih jedinjenja subjektu. Predmetna objava je prema tome generalno usmerena na postupak lečenja ili prevencije bolesti, stanja, ili poremećaja responsivnih na inhibiciju Bcl-2 proteina, kao što je Bcl-2, i/ili Bcl-XL, kod životinja koje pate od, ili su u riziku da pati od, bolesti, stanja, ili poremećaja Postupak obuhvata administriranje efikasne količine jednog ili više jedinjenja objave životinji.

[0113] Predmetna objava je dalje usmerena na postupak inhibiranja Bcl-2 proteina kod životinja, npr., čoveka, kojem je potrebno, postupak koji sadrži administriranje terapijski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja objave životinji.

[0114] Predmetna objava je dalje usmerena na postupak inhibiranja Bcl-2 kod životinje, npr., čoveka, kojem je potrebno, postupak koji sadrži administriranje terapijski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja objave životinj.

[0115] Predmetna objava je dalje usmerena na postupak inhibiranja Bcl-XLkod životinje, npr., čoveka, kojem je potrebno, postupak koji sadrži administriranje terapijski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja objave životinji.

[0116] Kao što je korišćeno ovde, pojmovi "lečiti," "lečenje," "tretman," i slično odnose se na eliminisanje, smanjenje, ili ublažavanje bolesti ili stanja, i/ili simptoma sa njima povezanim. Iako nije isključeno, lečenje bolesti ili stanja ne zahteva potpuno uklanjanje bolesti, stanja ili simptoma povezanih sa tim. Pojam "lečiti" i sinonimi razmatraju administriranje terapijske efikasne količine jedinjenja objave subjektu kome je takav tretman potreban. Lečenje može biti orijentisano simptomatski, na primer, za suzbijanje simptoma. Može se sprovesti u kratkom periodu, biti orijentisan na srednji rok, ili može biti dugoročni tretman, na primer u kontekstu terapije održavanja.

[0117] Kao što je korišćeno ovde, pojmovi "sprečiti," "sprečavanje," i "prevencija" odnose se na postupak sprečavanja početka bolesti ili stanja i/ili njihovih pratećih simptoma ili izuzimanja subjekta od sticanja bolesti. Kao što je korišćeno ovde, "sprečiti," "sprečavanje," i "prevencija" takođe uključuju odlaganje početka bolesti i/ili njihovih pratećih simptoma i smanjenje rizika kod subjekta od sticanja bolesti. Pojmovi "sprečiti," "sprečavanje," i "prevencija" mogu uključiti "profilaktički tretman," koji se odnosi na smanjenje mogućnosti razvijanja bolesti ili stanja, ili povratka prethodno kontrolisane bolesti ili stanja, kod subjekta koji nema, ali je u riziku od ili je podložan, ponovnom razvoju bolesti ili stanja ili ponavljanju bolesti ili stanja.

[0118] Pojam "terapijski efikasna količina" ili "efikasna doza" kao što je korišćeno ovde odnosi se na količinu aktivnog sastojka(aka) koji je(su) dovoljni, kada se administriraju postupkom objave, da se efikasno isporuči aktivni sastojak(ci) za lečenje stanja ili bolesti od interesa pojedincu kome je potrebno. U slučaju kancera ili drugih proliferativnih poremećaja, terapijski efikasna količina agensa može smanjiti (tj., usporiti u određenoj meri i po mogućnosti zaustaviti) neželjenu ćelijsku proliferaciju; smanjiti broj ćelija kancera; smanjiti veličinu tumora; inhibirati (tj., usporiti u određenoj meri i po mogućnosti zaustaviti) infiltraciju ćelija kancera u periferne organe; inhibirati (tj., usporiti u određenoj meri i po mogućnosti zaustaviti) metastaze tumora; inhibirati, u određenoj meri, rast tumora; modulirati metilaciju proteina u ciljne ćelije; i/ili u određenoj meri ublažiti jedan ili više simptoma povezanih sa kancerom. U meri u kojoj je administrirano jedinjenje ili kompozicija sprečava rast i/ili ubija postojeće ćelije kancera, može biti citostatično i/ili citotoksično.

[0119] Pojam "kontejner" označava bilo koji spremnik i zatvarač koji je stoga pogodan za skladištenje, otpremu, istakanje, i/ili rukovanje farmaceutskim proizvodom.

[0120] Pojam "uložak" označava informacije koje prate farmaceutski proizvod koje pružaju opis kako administrirati proizvod, zajedno sa podacima o bezbednosti i efikasnosti potrebnim da omoguće lekaru, farmaceutu, i pacijentu da donese informisanu odluku u vezi sa primenom proizvoda. Umetak pakovanja obično se smatra „etiketom“ za farmaceutski proizvod.

[0121] U predmetnoj objavi, pojam "Bcl-2 proteini" ili "Bcl-2 familija proteina" odnosi se na bilo koji jedan ili više od sledećih proteina: Bax, Bak, Bid, Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1, Bcl-w, Bfl-1/A1, Bim, Puma, Bad, Bik/Blk, Noxa, Bmf, Hrk/DP5, i Beclin-1. Videti Cold Spring Harb Perspect Biol 2013;5:a008714.

[0122] Pojam "bolest" ili "stanje" ili "poremećaj" označava poremećaje i/ili anomalije koje se po pravilu smatraju patološkim stanjima ili funkcijama, a to se može manifestovati u obliku određenih znakova, simptoma, i/ili neispravnosti. Jedinjenja objave inhibiraju Bcl-2 proteine, kao što su Bcl-2 i / ili Bcl-xL, i mogu se koristiti u lečenju ili prevenciji bolesti, stanja, ili poremećaja kao što su hiperproliferativne bolesti, pri čemu inhibicija Bcl-2 proteina daje prednost.

[0123] Pojam "hiperproliferativnabolest" odnosi se na svako stanje u kojem lokalizovana populacija proliferirajućih ćelija na životinji nije regulisana uobičajenim ograničenjima normalnog rasta. U jednom tehničkom rešenju, hiperproliferativna bolest je kancer.

[0124] Jedinjenja objave mogu se primeniti da leče "poremećaje posredovane Bcl-2 proteinima," npr., Bcl-2-posredovan poremećaj i/ili Bcl-xL-posredovan poremećaj. Poremećaj posredovan Bcl-2 proteinima je bilo koje patološko stanje u kome je poznato da Bcl-2 protein igra ulogu. Bcl-2 posredovan poremećaj može biti hiperproliferativna bolest. Bcl-2 posredovan poremećaj može biti kancer.

[0125] Jedinjenja objave mogu imati IC50za Bcl-2 i/ili Bcl-xL manju od oko 10 µM. Jedinjenja objave mogu imati IC50za Bcl-2 i/ili Bcl-xL IC50manju od oko 5 µM. Jedinjenja objave mogu imati IC50za Bcl-2 i/ili Bcl-xL manju od oko 1 µM. Jedinjenja objave mogu imati IC50za Bcl-2 i/ili Bcl-xL manju od oko 0.5 µM. Jedinjenja objave mogu imati IC50za Bcl-2 i/ili Bcl-xL manju od oko 0.1 µM. Jedinjenja objave mogu imati IC50za Bcl-2 i/ili Bcl-xL manju od oko 0.05 µM. Jedinjenja objave mogu imati IC50za Bcl-2 i/ili Bcl-xL manju od oko 0.025 µM. Jedinjenja objave mogu imati IC50za Bcl-2 i/ili Bcl-xL manju od oko 0.010 µM. Jedinjenja objave mogu imati IC50za Bcl-2 i/ili Bcl-xL manju od oko 0.005 µM. Jedinjenja objave mogu imati IC50za Bcl-2 i/ili BclxL manju od oko 0.0025 µM. Jedinjenja objave mogu imati IC50za Bcl-2 i/ili Bcl-xL manju od oko 0.001 µM.

[0126] Predmetna objava obezbeđuje postupak lečenja ili prevencije hiperproliferativne bolesti kod subjekta, npr., čoveka, koji sadrži administriranje terapijski efikasne količine jedinjenja objave.

[0127] Predmetna objava obezbeđuje postupak lečenja ili prevencije kancera kod subjekta koji sadrži administriranje terapijski efikasne količine jedinjenja objave. Iako nisu ograničena na određeni mehanizam, jedinjenja objave mogu da leče ili spreče kancer inhibiranjem Bcl-2 proteina, npr., Bcl-2 i/ili Bcl-xL. Primeri kancera koji se leče uključuju, ali nisu ograničeni na, bilo koji ili više kancera iz tabele 2.

Tabela 2

[0128] U drugom tehničkom rešenju, kancer je kancer dojke, grlića materice, debelog creva, bubrega, jetre, glave i vrata, kože, pankreasa, jajnika, jednjaka ili prostate.

[0129] U sledećem tehničkom rešenju, kancer je hematološki malignitet kao što je akutna mijeloidna leukemija (AML - acute myeloid leukemia), B- i T-akutna limfoblastna leukemija (ALL - acute lymphoblastic leukemia), hronična limfocitna leukemija (CLL - chronic lymphocytic leukemia), ili limfom mantle ćelija (MCL - mantle cell lymphoma).

[0130] U drugom tehničkom rešenju, kancer je ezofagealni karcinom skvamoznih ćelija (ESCC -esophageal squamous cell carcinoma), karcinom bešike, ili karcinom grlića materice.

[0131] U drugom tehničkom rešenju, kancer je leukemija, na primer leukemija odabrana od akutne monocitne leukemije, akutne mijelogene leukemije, hronične mijelogene leukemije, hronične limfocitne leukemije i leukemije mešovitih linija (MLL - mixed lineage leukemia). U drugom tehničkom rešenju kancer je NUT-srednjelinijski karcinom. U drugom tehničkom rešenju kancer je multipli mijelom. U drugom tehničkom rešenju kancer je kancer pluća kao što je sitnoćelijski kancer pluća (SCLC - small cell lung cancer). U drugom tehničkom rešenju kancer je neuroblastom. U drugom tehničkom rešenju kancer je Burkitov limfom. U drugom tehničkom rešenju kancer je cervikalni kancer. U drugom tehničkom rešenju kancer je ezofagealni kancer. U drugom tehničkom rešenju kancer je kancer jajnika. U drugom tehničkom rešenju kancer je kolorektalni kancer. U drugom tehničkom rešenju, kancer je kancer prostate. U drugom tehničkom rešenju, kancer je kancer dojke.

[0132] U drugom tehničkom rešenju, kancer je adrenokortikalni karcinom, urotelijalni karcinom bešike, invazivni karcinom dojke, kolorektalni adenokarcinom, difuzni B-krupnoćelijski limfom, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata, hepatocelularni karcinom, adenokarcinom pluća, karcinom skvamoznih ćelija pluća, serozni cistadenokarcinom jajnika, adenokarcinom pankreasa, adenokarcinom prostate, karcinom bistrih ćelija bubrega, kutani melanom kože, adenokarcinom stomaka, karcinosarkom materice, ili karcinom endometrijuma korpusa materice.

[0133] Predmetna objava obezbeđuje terapijski postupak moduliranja ekspresije gena, ćelijske proliferacije, ćelijske diferencijacije i/ili apoptoze in vivo kod kancera, npr., kod gore pomenutih karcinoma, administriranjem terapeutski efikasne količine Jedinjenja objave subjektu kojem je potrebna takva terapija.

[0134] Jedinjenja objave mogu se administrirati subjektu u obliku sirove hemikalije bez prisutnih bilo kojih drugih komponenti. Jedinjenja objave mogu se takođe administrirati subjektu kao deo farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje kombinovano sa jednim ili više pogodnih farmaceutski prihvatljivih nosača. Takvi nosači mogu biti odabrani od farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa ili pomoćnih supstanci. Pojam "farmaceutski prihvatljiv nosač" ili "farmaceutski prihvatljiv transporter" obuhvata bilo koji od standardnih farmaceutskih nosača, rastvarača, surfaktanata, ili transportera. Pogodni farmaceutski prihvatljivi transporteri uključuju vodene transportere i nevodene transportere. Standardni farmaceutski nosači i njihove formulacije su opisani u Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Iston, PA, 19. izd.1995.

[0135] Farmaceutske kompozicije u obimu predmetne objave uključuju sve kompozicije u kojima se Jedinjenje objave kombinuje sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Jedinjenja objave mogu biti prisutna u kompoziciji u količini koja je efikasna za postizanje predviđene terapijske svrhe. Iako se pojedinačne potrebe mogu razlikovati, određivanje optimalnih opsega efektivnih količina svakog Jedinjenja je unutar veštine u oblasti. Tipično, Jedinjenje objave može se administrirati sisaru, na primer, čoveku, oralno u dozi od oko 0.0025 do oko 1500 mg po kg telesne mase sisara, ili ekvivalentna količina farmaceutski prihvatljive soli ili solvata dnevno, za lečenje određenog poremećaja. Korisna oralna doza Jedinjenja objave administrirana sisaru je od oko 0.0025 do oko 50 mg po kg telesne mase sisara, ili ekvivalentna količina njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. Za intramuskularnu injekciju, doza je obično oko polovine oralne doze.

[0136] Jedinična oralna doza može da sadrži od oko 0.01 mg do oko 1 g Jedinjenja objave, npr., oko 0.01 mg do oko 500 mg, oko 0.01 mg do oko 250 mg, oko 0.01 mg do oko 100 mg, 0.01 mg do oko 50 mg, npr., oko 0.1 mg do oko 10 mg, jedinjenja. Jedinična doza može se administrirati jednom ili više puta dnevno, npr., kao jedna ili više tableta ili kapsula, pri čemu svaka sadrži od oko 0.01 mg do oko 1 g jedinjenja, ili ekvivalentnu količinu njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.

[0137] Jedinjenje objave ili farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje objave može se administrirati pacijentu ili subjektu koji može iskusiti blagotvorne efekte Jedinjenja objave. Među takvim pacijentima ili subjektima najpre su sisari, npr., ljudi i životinje pratioci, iako objava nije predviđena da bude tako ograničena. U jednom tehničkom rešenju, pacijent ili subjekat je čovek.

[0138] Jedinjenje objave ili farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje objave može se administrirati na bilo koji način kojim se postiže nameravana svrha. Na primer, administriranje može biti oralnim, parenteralnim, subktanim, intravenoznim, intramuskularnim, intraperitonealnim, transdermalnim, intranazalnim, transmukoznim, rektalnim, intravaginalnim ili bukalnim putem, ili inhalacijom. Administrirana doza i način administriranja variraće, u zavisnosti od okolnosti određenog subjekta, uzimajući u obzir faktore kao što su starost, pol, zdravlje, masa primaoca, stanje ili poremećaji koji se leče, vrsta istovremenih tretmana, ako postoje, učestalost tretmana, i priroda željenog efekta.

[0139] Jedinjenje objave ili farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje objave može se administrirati oralno. Farmaceutska kompozicija predmetne objave može se administrirati oralno i formulisana je u tabletama, dražejama, kapsulama ili oralnom tečnom preparatu. Oralna formulacija sadrži ekstrudirane multipartikule koji sadrže jedinjenje objave.

[0140] Alternativno, jedinjenje objave ili farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje objave može se administrirati rektalno, i formulisana je u supozitorijama.

[0141] Alternativno, jedinjenje objave ili farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje objave može se administrirati injekcijom.

[0142] Alternativno, jedinjenje objave ili farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje objave može se administrirati transdermalno.

[0143] Alternativno, jedinjenje objave ili farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje objave može se administrirati inhalacijom ili intranazalnim ili transmukozalnim administriranjem.

[0144] Alternativno, jedinjenje objave ili farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje objave može se administrirati intravaginalnim putem.

[0145] Farmaceutska kompozicija predmetne objava može da sadrži od oko 0.01 do 99 masenih procenata, npr., od oko 0.25 do 75 masenih procenata, Jedinjenja objave, npr., oko 1%, oko 5%, oko 10%, oko 15%, oko 20%, oko 25%, oko 30%, oko 35%, oko 40%, oko 45%, oko 50%, oko 55%, oko 60%, oko 65%, oko 70%, ili oko 75% po masi jedinjenja objave.

[0146] Farmaceutska kompozicija predmetne objave proizvedena je na način koji će i sam biti poznat s obzirom na trenutnu objavu, na primer, pomoću konvencionalnih procesa mešanja, granulisanja, pravljenja dražeja, rastvaranja, ekstruzije ili procesa liofilizacije. Na taj način, farmaceutske kompozicije za oralnu upotrebu se može dobiti kombinovanjem aktivnog jedinjenja sa čvrstim ekscipijensima, po izboru mlevenjem rezultujuće smeše i obradom smeše granula, nakon dodavanja odgovarajućih pomoćnih sredstava, ako je poželjno ili neophodno, za dobijanje tableta ili jezgara dražeja.

[0147] Pogodni ekscipijensi uključuju punioce kao što su saharidi (na primer, laktoza, saharoza, manitol ili sorbitol), preparati celuloze, kalcijum fosfati (na primer, trikalcijum fosfat ili kalcijum hidrogen fosfat), kao i vezivna sredstva kao što je skrobna pasta (koristeći, na primer, kukuruzni skrob, pšenicu skrob, pirinčani skrob, ili krompirov skrob), želatin, tragakant, metil celuloza, hidroksipropilmetilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza i/ili polivinil pirolidon. Po želji, može se dodati jedan ili više agenasa za disintegraciju, kao što su gore pomenuti skrobovi i takođe karboksimetil-skrob, umreženi polivinil-pirolidon, agar, ili alginska kiselina ili njihova so, kao što je natrijum alginat.

[0148] Pomoćna sredstva su tipično agensi koji regulišu protok i lubrikanti kao što je, na primer, silicijum dioksid, talk, stearinska kiselina ili njihove soli (npr., magnezijum stearat ili kalcijum stearat) i polietilenski glikol. Jezgra dražeja imaju odgovarajuće obloge otporne na sokove želuca. U tu svrhu mogu se koristiti koncentrovani saharidni rastvori koji mogu po izboru da sadrže arapsku gumu, talk, polivinil pirolidon, polietilenski glikol i/ili titanijum dioksid, rastvor za lak i odgovarajuće organske rastvarače ili smešu rastvarača. Da bi se proizvele obloge otporne na sok želuca, mogu se koristiti rastvori odgovarajućih celuloznih preparata kao što je acetilcelulozni ftalat ili hidroksipropilmetil-celulozni ftalat. Boje ili pigmenti se mogu dodati u obloge tableta ili dražeja, na primer, za identifikaciju ili kako bi se okarakterisale kombinacije aktivnih doza jedinjenja.

[0149] Primeri drugih farmaceutskih preparata koji se mogu oralno koristiti uključuju "push-fit" kapsule napravljene od želatine, ili meke, zatvorene kapsule napravljene od želatine i plastifikatora kao što je glicerol ili sorbitol. "Push-fit" kapsule mogu da sadrže jedinjenje u obliku granula, koje se može mešati sa puniocima kao što je laktoza, vezivnim sredstvima kao što su skrobovi i/ili lubrikantima kao što je talk ili magnezijum stearat i, po izboru, stabilizatorima, ili u obliku ekstrudiranih multipartikula. U mekim kapsulama, aktivna jedinjenja su poželjno rastvorena ili suspendovana u pogodnim tečnostima, kao što su masna ulja ili tečni parafin. Pored toga, mogu se dodati stabilizatori.

[0150] Mogući farmaceutski preparati za rektalno administriranje uključuju, na primer, supozitorije, koje se sastoje od kombinacije jednog ili više aktivnih jedinjenja sa bazom supozitorija. Pogodne baze supozitorija uključuju prirodne i sintetičke trigliceride, i parafinske ugljovodonike, između ostalog. Takođe je moguće koristiti rektalne želatinske kapsule koje se sastoje od kombinacije aktivnog jedinjenja sa baznim materijalom kao što je, na primer, tečni triglicerid, polietilen glikol, ili parafinski ugljovodonik.

[0151] Pogodne formulacije za parenteralno administriranje uključuju vodene rastvore aktivnog jedinjenja u obliku rastvorljivom u vodi, kao što je, na primer, rastvorljiva so, alkalni rastvor, ili kiseli rastvor. Alternativno, suspenzija aktivnog jedinjenja može se pripremiti kao masna suspenzija. Pogodni lipofilni rastvarači ili transporteri kao što je suspenzija mogu da uključuju masna ulja (na primer, sezamovo ulje), sintetske estere masnih kiselina (na primer, etil oleat), trigliceride, ili polietilen glikol kao što je polietilen glikol-400 (PEG- 400). Vodena suspenzija može da sadrži jednu ili više supstanci za povećanje viskoznosti suspenzije, uključujući, na primer, natrijum karboksimetil celulozu, sorbitol i/ili dekstran. Suspenzija može po izboru da sadrži stabilizatore.

[0152] Predmetna objava obezbeđuje komplet koji sadrži Jedinjenje objave (ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži Jedinjenje objave) upakovan na način koji olakšava njihovu upotrebu u praksi postupaka predmetne objave. Komplet može da sadrži Jedinjenje objave (ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži Jedinjenje objave) upakovano u kontejner, kao što je zatvorena bočica ili posuda, sa nalepnicom zalepljenom na kontejner ili uključenom u komplet koji opisuje primenu jedinjenja ili kompozicije u praksi postupaka objave. Jedinjenje ili kompozicija mogu se pakovati u obliku jedinične doze. Komplet dalje može da sadrži uređaj pogodan za administriranje kompozicije prema predviđenom načinu administriranja.

[0153] Jedinjenje objave mogu se administrirati subjektu zajedno sa drugim terapijskim agensom. Drugi terapijski agens se razlikuje od Jedinjenja objave. Jedinjenje objave i drugi terapijski agens mogu se administrirati istovremeno ili uzastopno da bi se postigao željeni efekat. Pored toga, jedinjenje objave i drugi terapijski agens mogu se administrirati iz jedne kompozicije ili dve odvojene kompozicije.

[0154] Drugi terapijski agens se administrira u količini da bi se obezbedio željeni terapijski efekat. Efikasni opseg doziranja za svaki drugi terapijski agens je poznat u oblasti, a drugi terapijski agens se administrira pojedincu kome je to potrebno u okviru utvrđenih granica.

[0155] Jedinjenje objave i drugi terapijski agens mogu se administrirati zajedno kao doza od jedne jedinice ili odvojeno kao doze od više jedinica, pri čemu se jedinjenje objave administrira pre drugog terapijskog agensa ili obrnuto. Jedna ili više doza jedinjenje objave i/ili jedna ili više doza drugog terapijskog agensa može se administrirati. Jedinjenje objave se stoga može koristiti zajedno sa jednim ili više drugih terapijskih agenasa, na primer, ali ne ograničavajući se na, agense protiv kancera.

[0156] Drugi terapijski agens može biti epigenetski lek. Kao što je korišćeno ovde, pojam "epigenetski lek" odnosi se na terapijski agens koji cilja epigenetski regulator. Primeri epigenetskih regulatora uključuju histon lizin metiltransferaze, histon arginin metil transferaze, histon demetilaze, histon deacetilaze, histon acetilaze, i DNK metiltransferaze. Inhibitori histonske deacetilaze uključuju, ali nisu ograničeni na, vorinostat.

[0157] Hemoterapijski agensi ili drugi anti-proliferativni agensi mogu se kombinovati sa Jedinjenjem objave da bi se lečile proliferativne bolesti i kancer. Primeri terapija i agensa protiv kancera koji se mogu primeniti u kombinaciji sa Jedinjenjima objave uključuju hirurgiju, radioterapiju (npr., gama-zračenje, radioterapija neutronskim snopom, radioterapija elektronskim snopom, protonska terapija, brahiterapija, i sistemski radioaktivni izotopi), endokrinu terapiju, modifikator biološkog odgovora (npr., interferon, interleukin, faktor nekroze tumora (TNF - tumor necrosis factor), hipertermiju i krioterapija, agens za ublažavanje bilo kog neželjenog dejstva (npr., antiemetik), i bilo koji drugi odobreni hemoterapijski lek.

[0158] Primeri antiproliferativnih jedinjenja uključuju, ali nisu ograničeni na, nhibitor aromataze; anti-estrogen; anti-androgen; agonist gonadorelina; inhibitor topoizomeraze I; inhibitor topoizomeraze II; mikrotubulni aktivni agens; agens za alkilovanje; retinoid, karontenoid, ili tokoferol; inhibitor ciklooksigenaze; inhibitor MMP; mTOR inhibitor; antimetabolit; jedinjenje platine; inhibitor metionin aminopeptidaze; bisfosfonat; antiproliferativno antitelo; inhibitor heparanaze; inhibitor Ras onkogenih izoformi; inhibitor telomeraze; inhibitor proteasoma; jedinjenje koje se koristi u lečenju hematoloških maligniteta; Flt-3 inhibitor; Hsp90 inhibitor; inhibitor vretenastog kinezin proteina; inhibitor MEK; antitumorski antibiotik; nitrozourea; jedinjenje koje cilja/smanjenje aktivnost proteina ili lipidne kinaze, jedinjenje koje cilja/smanjuje aktivnost proteina ili lipidne fosfataze, ili neko drugo antiangiogeno jedinjenje

[0159] Neograničavajući primeri inhibitora aromataze uključuju, ali nisu ograničeni na njih, steroide, kao što su atamestan, eksemestan, i formestan, i nesteroide, kao što su aminoglutetimid, rogletimid, piridoglutetimid, trilostan, testolakton, ketokonazol, vorozol, fadrozol, fadrozol, anastrozol, i letrozol.

[0160] Neograničavajući anti-estrogeni uključuju, ali nisu ograničeni na, tamoksifen, fulvestrant, raloksifen, i raloksifen hidrohlorid. Anti-androgeni uključuju, ali nisu ograničeni na, bikalutamid. Agonisti gonadorelina uključuju, ali nisu ograničeni na, abareliks, gozerelin, i gozerelin acetat.

[0161] Inhibitori topoizomeraze I uzeti kao primer uključuju, ali nisu ograničeni na, topotekan, gimatekan, irinotekan, kamptotecin i njegove analoge, 9-nitrokamptotecin, i makromolekularni konjugat kamptotecina PNU-166148. Inhibitori topoizomeraze I uključuju, ali nisu ograničeni na, antracikline, kao što je doksorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin, i nemorubicin; anthrahinoline, kao što je mitoksantron i losoksantron; i podofilotoksine, kao što je etopozid i tenipozid.

[0162] Mikrotubulni aktivni agensi uključuju jedinjenja za stabilizaciju mikrotubula, jedinjenja za destabilizaciju mikrotubula, i inhibitore polimerizacije mikrotubula uključujući, ali ne ograničavajući se na, taksane, kao što je paklitaksel i docetaksel; vinka alkaloide, kao što je vinblastin, vinblastin sulfat, vinkristin, i vinkristin sulfat, i vinorelbin; diskodermolidi; kohicin i epotiloni i njihovi derivati.

[0163] Neograničavajući agensi za alkilovanje uzeti kao primer uključuju ciklofosfamid, ifosfamid, melfalan, i nitrozouree, kao što je karmustin i lomustin.

[0164] Neograničavajući inhibitori ciklooksigenaze uzeti kao primer uključuju Cox-2 inhibitore, 5-alkil supstituisanu 2-arilaminofenilsirćetnu kiselinu i derivate, kao što je celekoksib, rofekoksib, etorikoksib, valdekoksib, ili 5-alkil-2-arilaminofenil sirćetnu kiselinu, kao što je lumirakoksib.

[0165] Neograničavajući matriks metaloproteinaze inhibitori ("MMP inhibitori") uzeti kao primer uključuju kolagenske peptidomimetičke i nepeptidomimetičke inhibitore, derivate tetraciklina, batimastat, marimastat, prinomastat, metastat, BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B, i AAJ996.

[0166] Neograničavajući mTOR inhibitori uzeti kao primer uključuju jedinjenja koja inhibiraju ciljani molekul za rapamicin kod sisara (mTOR - mammalian target of rapamycin) poseduju antiproliferativno aktivnost kao što je sirolimus, everolimus, CCI-779, i ABT578.

[0167] Neograničavajući antimetaboliti uzeti kao primer uključuju 5-fluorouracil (5-FU), kapecitabin, gemcitabin, jedinjenja za demetilaciju DNK, kao što je 5-azacitidin i decitabin, metotreksat i edatreksat, i antagoniste folne kiseline, kao što je pemetreksed.

[0168] Neograničavajuća jedinjenja platine uzeta kao primer uključuju karboplatin, cis-platin, cisplatinu, i oxksaliplatin.

[0169] Neograničavajući inhibitori metionin aminopeptidaze uzeti kao primer uključuju bengamid ili njegov derivat i PPI-2458.

[0170] Neograničavajući bisfosfonati uzeti kao primer uključuju etridonsku kiselinu, klodronsku kiselinu, tiludronsku kiselinu, pamidronsku kiselinu, alendronsku kiselinu, ibandronsku kiselinu, risedronska kiselinu, i zoledronsku kiselinu.

[0171] Neograničavajuća antiproliferativna antitela uzeta kao primer uključuju trastuzumab, trastuzumab-DMl, cetuksimab, bevacizumab, rituksimab, PR064553, i 2C4. Pojam "antitelo" treba da uključuje intaktna monoklona antitela, poliklonalna antitela, multispecifična antitela nastala od najmanje dva intaktna antitela, i fragmenti antitela, sve dok pokazuju željenu biološku aktivnost.

[0172] Neograničavajući heparanase inhibitors uzeti kao primer uključuju jedinjenja that target, decrease, ili inhibit heparin sulfate degradation, kao što je PI-88 i OGT2115.

[0173] Pojam "inhibitor Ras onkogenskih izoformi," kao što su H-Ras, K-Ras, ili N-Ras, kao što je korišćeno ovde odnosi se na jedinjenje koje cilja, smanjuje, ili inhibira onkogenu aktivnost Ras, na primer, inhibitor arnezil transferaze, kao što je L-744832, DK8G557, tipifarnib, i lonafarnib.

[0174] Neograničavajući inhibitori telomeraze uzeti kao primer uključuju jedinjenja koja ciljaju, smanjuju, ili inhibiraju aktivnost telomeraze, kao što su jedinjenja koja inhibiraju receptor telomeraze, kao što je telomestatin.

[0175] Neograničavajući inhibitori proteazoma uzeti kao primer uključuju jedinjenja koja ciljaju, smanjuju, ili inhibiraju aktivnost proteazoma uključujući, ali neograničavajući se na, bortezomid.

[0176] Izraz "jedinjenja primenjena u lečenju hematoloških maligniteta" kao što je korišćeno ovde uključuje FMS-slične inhibitore tirozin kinaze, koji su jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost FMS-sličnih receptora tirozin kinaze (Flt-3R); interferon, I-P-D-arabinofuransilcitozin (ara-c) i bisulfan; i ALK inhibitore, koji su jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju anaplastičnu limfom kinazu.

[0177] Neograničavajući Flt-3 inhibitori uzeti kao primer uključuju PKC412, midostaurin, derivat staurosporina, SU11248, i MLN518.

[0178] Neograničavajući HSP90 inhibitori uzeti kao primer uključuju jedinjenja koja ciljaju, smanjuju, ili inhibiraju unutrašnju aktivnost ATPaze HSP90; ili degradiranju, ciljaju, smanjuju ili inhibiraju proteine klijenta HSP90 preko puta proteozoma ubikvitina. Jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju unutrašnju aktivnost ATPaze HSP90 su naročito jedinjenja, proteini, ili antitela koja inhibiraju aktivnost ATPaze HSP90, kao što su 17-alilamino, 17-demetoksigeldanamicin (17AAG), derivat geldanamicina; druga jedinjenja srodna geldanamicinu; inhibitori radicikola i HDAC.

[0179] Izraz "jedinjenje koje cilja/smanjuje aktivnost protein ili lipid kinaze; ili aktivnost protein ili lipid fosfataze; ili bilo koje drugo anti-angiogeno jedinjenje" kao što je korišćeno ovde uključuje inhibitor protein tirozin kinaze i/ili serin i/ili treonin kinaze ili inhibitor lipid kinaze, kao što je a) jedinjenje koje cilja, smanjuje, ili inhibira receptore faktora rasta izvedene iz trombocita (PDGFR - platelet-derived growth factor-receptors), kao što je jedinjenje koje cilja, smanjuje, ili inhibira aktivnost PDGFR, kao što je derivat N-fenil-2-pirimidin-amina, kao što je imatinib, SUlOl, SU6668, i GFB-111; b) jedinjenje koje cilja, smanjuje, ili inhibira aktivnost receptora fibroblastnih faktora rasta (FGFR - fibroblast growth factor-receptor); c) jedinjenje koje cilja, smanjuje, ili inhibira aktivnost receptora za insulinu sličan faktor rasta I (IGF-IR - insulin-like growth factor receptor I), kao što je jedinjenje koje cilja, smanjuje, ili inhibira aktivnost IGF-IR; d) jedinjenje koje cilja, smanjuje, ili inhibira aktivnost Trk receptora familije tirozin kinaze, ili inhibitore efrina B4; e) jedinjenje targeting, decreasing, ili inhibiting activity of Axl receptor tyrosine kinase family; f) jedinjenje koje cilja, smanjuje, ili inhibira aktivnost Ret receptora tirozin kinaze; g) jedinjenje koje cilja, smanjuje, ili inhibira aktivnost Kit/SCFR receptora tirozin kinaze, kao što je imatinib; h) jedinjenje koje cilja, smanjuje, ili inhibira aktivnost c-Kit receptora tirozin kinaza, kao što je imatinib; i) jedinjenje koje cilja, smanjuje, ili inhibira aktivnost članova c-Abl familije, njihovi proizvodi genskih fuzija (npr. Bcr-Abl kinaza) i mutanata, kao što je derivat N-fenil-2-pirimidinamina, kao što je imatinib ili nilotinib; PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955; ili dasatinib; j) jedinjenje koje cilja, smanjuje, ili inhibira aktivnost članova protein kinaze C (PKC) i Raf familije serin/treonin kinaza, članove MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, i Ras/MAPK članove familije, i/ili članove familije kinaza zavisnih od ciklina (CDK - cyclin-dependent kinase family), kao što je derivat staurosporina stavljen na uvid javnosti u U.S. patentu br.5,093,330, kao što je midostaurin; primeri drugih jedinjenja uključuju UCN-01, safingol, BAY 43-9006, briostatin 1, perifozin; ilmofozie; RO 318220 i RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; jedinjenje izohinolina; inhibitor farnesil transferaze; PD184352 ili QAN697, ili AT7519; k) jedinjenje koje cilja, smanjuje, ili inhibira aktivnost protein-tirozin kinaze, kao što je imatinib mezilat ili tirfostin, kao što je Tirfostin A23/RG-50810; AG 99; Tirhostin AG 213; Tirfostin AG 1748; Tirfostin AG 490; Tirfostin B44; Tirfostin B44 (+) enantiomer; Tirfostin AG 555; AG 494; Tirfostin AG 556, AG957 i adafostin (4-{[(2,5-dihidroksifenil)metil]amino}-benzoeva kiselina adamantil estar; NSC 680410, adafostin); 1) jedinjenje koje cilja, smanjuje, ili inhibira aktivnost epidermalnih faktora rasta familije receptora tirozin kinaza (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 as homo- ili heterodimers) i njihovih mutanata, kao što je CP 358774, ZD 1839, ZM 105180; trastuzumab, cetuksimab, gefitinib, erlotinib, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, antitela E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 i E7.6.3, i derivati 7H-pirolo-[2,3-d]pirimidina; i m) jedinjenje koje cilja, smanjuje, ili inhibira aktivnost c-Met receptora.

[0180] Jedinjenja uzeta kao primer koja ciljanju, smanjuju, ili inhibiraju aktivnost, protein ili lipid fosfataze uključuju inhibitore fosfataze 1, fosfataze 2A, ili CDC25, kao što je okadaična kiselina ili njeni derivati.

[0181] Druga anti-angiogena jedinjenja uključuju jedinjenja koja imaju drugi mehanizam svoje aktivnosti koji nije povezan sa inhibicijom protein ili lipid kinaze, npr., talidomid i TNP-470.

[0182] Dodatna, neograničavajuća, hemoterapijska jedinjenja uzeta kao primer, od kojih se jedno ili više može primeniti u kombinaciji sa jedinjenjem objave, uključuju: daunorubicin, adriamicin, Ara-C, VP-16, tenipozid, mitoksantron, idarubicin, karboplatin, PKC412, 6-merkaptopurin (6-MP), fludarabin fosfat, oktreotid, SOM230, FTY720, 6-tioguanin, kladribin, 6-merkaptopurin, pentostatin, hidroksiurea, derivati 2-hidroksi-1H-izoindol-1,3-diona, 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin ili farmaceutski prihvatljiv so istog, 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin sukcinat, angiostatin, endostatin, amidi antranilne kiseline, ZD4190, ZD6474, SU5416, SU6668, bevacizumab, rhuMAb, rhuFab, macugon; FLT-4 inhibitori, FLT-3 inhibitori, VEGFR-2 IgGI antitelo, RPI 4610, bevacizumab, porfimer natrijum, anekortav, triamcinolon, hidrokortizon, 11-a-epihidrokotizol, korteks olon, 17a-hidroksiprogesteron, kortikosteron, desoksikortikosteron, testosteron, estron, deksametazon, fluokinolon, biljni alkaloid, hormonsko jedinjenje i/ili antagonist, modifikator biološkog odgovora, kao što je limfokin ili interferon, antisens oligonukleotid ili derivat oligonukleotida, shRNK i siRNK.

[0183] Ostali primeri drugih terapijskih agenasa, od kojih jedan ili više se može takođe kombinovati sa jedinjenjem objave, uključuju, ali nisu ograničeni na: lečenje Alchajmerove bolesti, kao što je donepezil i rivastigmin; lečenje Parkinsonove bolesti, kao što je L-DOPA/karbidop, entacapon, ropinrol, pramipeksol, bromokriptin, pergolid, triheksefendil, i amantadin; agensi za lečenje multiple skleroze (MS) kao što je beta interferon (npr., AVJEDANX® i REBIF®), glatiramer acetat, i mitoksantron; lečenje astme, kao što je albuterol i montelukast; agens za lečenje šizofrenije, kao što je zipreksa, risperdal, serokvel, i haloperidol; anti-inflamatorni agens, kao što je kortikosteroid, TNF blokator, IL-1 RA, azatioprin, ciklofosfamid, i sulfasalazin; imunomodulatorni agens, uključujući imunosupresivne agense, kao što je ciklosporin, takrolimus, rapamicin, mikofenolat mofetil, interferon, kortikosteroid, ciklofosfamid, azatioprin, i sulfasalazin; neurotrofični faktor, kao što je inhibitor acetilholinesteraze, MAO inhibitor, interferon, anti-konvulsant, blokator jonskih kanala, riluzol, ili agens protiv Parkinsonove bolesti; agens za lečenje kardiovaskularne bolesti, kao što je betablokator, ACE inhibitor, diuretik, nitrat, blokator kalcijumovih kanala, ili statin; agens za lečenje bolesti jetre, kao što je kortikosteroid, holestiramin, interferon, i anti-viralni ageni; agens za lečenje poremećaja u krvi, kao što je kortikosteroid, agensi protiv leukemije, ili faktor rasta; ili agens za lečenje poremećaja imunodeficijencije, kao što je gama globulin.

[0184] Gore pomenuti terapijski aktivni agensi, od kojih se jedan ili više može primeniti u kombinaciji sa jedinjenjem objave, se pripremaju i administriraju kako je opisano u oblasti.

Opšta sinteza jedinjenja

[0185] Jedinjenja objave se pripremaju korišćenjem postupaka poznatih stručnjacima iz oblasti s obzirom na ovu objavu, ili ilustrativnim postupcima prikazanim u donjim opštim šemama. U opštim šemama, R<2>i R<4>su definisani u vezi sa Formulom I, a Y je definisan u vezi sa Formulom II.

[0186] U opštoj šemi 1, jedinjenje A reaguje sa R<4a>NH2u prisustvu baze, npr., trietilamina, dajući jedinjenje B.

[0187] U opštoj šemi 2, metil 4-bromo-2-fluorobenzoat reaguje sa jedinjenjem C dajući jedinjenje D, i estar jedinjenje D se hidrolizuje dajući jedinjenje E. Jedinjenje E se kupluje sa jedinjenjem B iz opšte šeme 1 dajući jedinjenje F.

[0188] U opštoj šemi 3, jedinjenje G je transformisano jedinjenje H.

[0189] U opštoj šemi 4, jedinjenje H iz opšte šeme 3 reaguje sa 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridinom dajući jedinjenje I. Jedinjenje I se kupluje sa jedinjenje F iz opšte šeme 2 dajući jedinjenje koja imaju Formulu IV.

[0190] U opštoj šemi 5, jedinjenje H iz opšte šeme 3 reaguje sa Boc-zaštićenim piperidinom dajući jedinjenje J, i Boc grupa se uklanja dajući jedinjenje K. Jedinjenje K reaguje sa metil 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-fluorobenzoatom dajući jedinjenje L, a ester jedinjenje L se hidrolizuje dajući jedinjenje M. Jedinjenje M se kupluje sa jedinjenjem B iz opšte šeme 1 dajući jedinjenje koja imaju Formulu II.

PRIMERI

[0191] Jedinjenja 6, 13 i 40 kao što je opisano u Tabeli 1 iznad i u primeru 9 (jedinjenje 13) i primeru 14 (jedinjenje 40) koji slede su jedinjenja pronalaska. Ostala jedinjenja opisana u primerima koji slede nisu predstavljena kao tehnička rešenja pronalaska već korisna za njegovo razumevanje.

PRIMER 1

Sintetički intermedijeri

INTERMEDIJER 1: Sinteza 1-ciklobutilidenpropan-2-ona

[0192]

[0193] Rastvoru ciklobutanona (5.0 g, 71.4 mmol) u toluenu (200 ml) dodat je 1-(trifenilfosforaniliden)-2-propanon (22.7 g, 71.4 mmol) i smeša je refluksovana preko noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan 1/10-1/5) da se dobije 1-ciklobutilidenpropan-2-on (5.0 g) u obliku žutog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.95-5.93 (m, 1H), 3.19 - 3.13 (m, 2H), 2.91 -2.84 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 2H).

INTERMEDIJER 2: Sinteza spiro[3.5]nonan-6,8-diona.

[0194]

[0195] Rastvoru 1-ciklobutilidenpropan-2-ona (23.1 g, 0.21 mol) i metil malonata (30.3 g, 0.23 mol) u metanolu (150 ml) dodat je natrijum metoksid (41.4 g, 30% u metanolu). Smeša je zagrevana 4 sata pod refluksom pod N2i koncentrovana. Dobijeni ostatak je hidrolizovan u 2 N kalijum hidroksidu (200 ml) na 70 °C tokom 4 sata. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (100 ml), zatim je titrovana do pH 3-5 sa 1N hidrohloridom. Dobijeni rastvor je zagrevan na 70 °C tokom 5 sati i ekstrahovan etil acetatom (100 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni magnezijum sulfatom i koncentrovani da se dobije spiro[3.5] nonan-6,8-dion (19,8 g, 62,3%) kao žuta čvrsta supstanca. Ovaj proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 2.50 - 2.35 (m, 4H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 4H).

INTERMEDIJER 3: 8-izobutoksispiro[3.5]non-7-en-6-on.

[0196]

[0197] Rastvoru spiro[3.5]nonan-6,8-diona (19.8 g, 0.13 mol) u toluenu (150 ml) dodata je 4-toluensulfonska kiselina (248 mg, 0.0013 mol) i izobutil alkohol (14.5 g, 0.2 mol). Smeša je zagrevana do refluksa i voda je uklonjena azeotropnom destilacijom. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/benzinski etar 1/10-1/3) da se dobije 8-izobutoksispiro[3.5]non-7-en-6-on (25.0 g, 92.7%) kao svetlo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31 (s, 1H), 3.59 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.12 - 1.96 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 6H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

INTERMEDIJER 4: Sinteza spiro[3.5]non-7-en-6-one.

[0198]

[0199] Rastvoru 8-izobutoksispiro[3.5]non-7-en-6-ona (25.0 g, 0.12 mol) u toluenu (100 ml) dodat je Red-Al® (40 ml, 70% u toluenu, 0.18 mol) kap po kap na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrevana do 45 °C tokom 4h, zatim je ugašena 1N hidrohloridom. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/benzinski etar 1/10) da se dobije spiro[3.5]non-7-en-6-on (9.0 g, 55 %) kao svetlo žuto ulje.

INTERMEDIJER 5: Sinteza spiro[3.5]nonan-6-on.

[0201] Spiro[3.5]non-7-en-6-on (9.0 g) je hidrogenizovan pod 1 atm H2katalizovanim 10 % Pd/C (1.0 g) u metanolu (80 ml) tokom 5.5 h. Pd/C je uklonjen filtracijom i filtrat je koncentrovan da se dobije spiro[3.5]nonan-6-on (8.8 g, 96.4 %) kao bezbojno ulje koje je direktno korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 2H), 2.23 - 2.20 (m, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 10H).

INTERMEDIJER 6: Sinteza metil 6-oksospiro[3.5]nonan-7-karboksilata.

[0202]

[0203] Suspenziji natrijum hidrida (5.1 g, 0.13 mol) u tetrahidrogen furanu (150 ml) dodat je metil karbonat (28.7 g, 0.32 mol) na sobnoj tempraturi, nakon čega spiro[3.5]nonan-6-on u tetrahidrogen furanu (30 ml). Smeša je refluksovana 2 sata. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom (100 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da se dobije metil 6-oksospiro[3.5]nonan-7-karboksilat kao svetlo žuto ulje.

INTERMEDIJER 7: Sinteza metil 6-(((trifluorometil)sulfonil)oksi) spiro[3.5]non-6-en-7-karboksilata.

[0204]

[0205] Rastvoru metil 6-oksospiro[3.5]nonan-7-karboksilata (4.0 g, 0.02 mol) u tetrahidrogen furanu (25 ml) dodat je kalijum karbonat (5.6 g, 0.04 mol) i N,N-bis(trifluorometilsulfonil)anilin (7.9 g, 0.022 mol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, razblažena sa vodom i ekstrahovana etil acetatom (100 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim rastvorom soli, osušeni magnezijum sulfatom i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/benzinski etar1/50-1/10) da se dobije metil 6-(((trifluorometil)sulfonil)oksi) spiro[3.5]non-6-en-7-karboksilat (5.0 g, 76 %) kao svetlo žuto ulje.

INTERMEDIJER 8: Sinteza metil 6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-karboksilata.

[0206]

[0207] Smeša metil 6-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)spiro[3.5]non-6-en-7-karboksilata (5.0 g, 0.015 mol), 4-hlorofenil boronske kiseline (2.58 g, 0.017 mol), CsF (4.63 g, 0.03 mol) i Pd(PPh3)4(173 mg, 0.15 mol) u 1,2-dimetoksi-etanu (30 ml) i metanolu (15 ml) je zagrevana na 70 °C pod N2tokom 2h. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (etil acetat/benzinski etar 1/10) da se dobije metil 6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-karboksilat (4.0 g, 92%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.50 - 2.44 (m, 2H), 2.43 (t, J = 2.3(2.3 or 6.3?) Hz, 2H), 2.02 - 1.80 (m, 6H), 1.74 (t, J = 6.3 Hz, 2H).

INTERMEDIJER 9: Sinteza (6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-il)metanola.

[0209] Rastvoru metil 6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-karboksilata (4.0 g, 0.014 mol) u tetrahidrogen furanu (20 ml) dodat je rastvor LiBH4(910 mg, 0.042 mol) u tetrahidrogen furanu (10 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći, ugašena 1N vodenim rastvorom hidrohlorida i ekstrahovana etil acetatom (100 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni magnezijum sulfatom i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/benzinski etar 1/10-1/3) da se dobije (6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-il)metanol (3.0 g, 81.7%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 2.01 - 1.77 (m, 8H), 1.74 (t, J = 6.3 Hz, 2H).

INTERMEDIJER 10: Sinteza 7-(hlorometil)-6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-ena.

[0210]

[0211] Rastvoru (6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-il)metanola (3.5 g, 0.013 mol) i trimetilamina (2.7 g, 0.026 mol) u dihlorometanu (20 ml) dodat je metilsulfonil hlorid (3.0 g, 0.026 mol) kap po kap. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5h. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da se dobije 7-(hlorometil)-6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en (2.75 g, 75.5%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 4H), 1.97 - 1.78 (m, 6H), 1.74 (t, J = 6.3 Hz, 2H).

INTERMEDIJER 11: Sinteza etil 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-fluorobenzoata.

[0212]

[0213] Smeša 1-(triizopropilsilil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-ola (2.2 g), etil 2,4-difluorobenzoata (1.96 g), i K3PO4(2.14 g) u diglimu (20 mL) mešana je 1h na 115 °C. Reakcija je ohlađena, razblažena etil acetatom (100 mL), i oprana sa vodom, slanim rastvorom, i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan 1/3) da se dobije etil 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-fluorobenzoat (1.9 g) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.13 - 10.08 (m, 1H), 8.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.8, 6.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 3.5, 2.5 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.8, 7.6, 2.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 10.3, 2.4 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

INTERMEDIJER 12: Sinteza metil 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-bromobenzoata.

[0214]

[0215] Smeša 1-(triizopropilsilil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-ola (1.91 g), metil 4-bromo-2-fluorobenzoata (1.70 g), i K3PO4(1.86 g) u diglimu (20 mL) je mešana 1h na 115 °C. Reakcija je ohlađena, razblažena etil acetatom (100 mL), i oprana sa vodom, slanim rastvorom, i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan 1/3) da se dobije metil 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-bromobenzoat (1.8 g) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.40-6.96 (m, 2H), 6.96 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.51-6.48 (m, 1H), 3.89 (s, 3H).

INTERMEDIJER 13: Sinteza 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-bromobenzoeve kiseline.

[0216]

[0217] Rastvoru metil 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-bromobenzoata(300 mg, 0.867 mmol) u dioksanu (10 mL) dodat je 1 N NaOH (2.2 mL, 2.2 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Smeša je zakiseljena 1 N HCl i ekstrahovana etil acetatom, oprana sa vodom i slanim rastvorom, i osušena anhidrovanim MgSO4. Uparavanjem pod sniženim pritiskom dobijena je sirova 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-bromobenzoeva kiselina kao bezbojno ulje. Ovaj proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

INTERMEDIJER 14: Sinteza 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-bromo-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil) benzamida.

[0218]

[0219] Rastvoru 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-bromobenzoeve kiseline (100 mg, 0.3 mmol) u DCM (10 mL) dodati su 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4il)metil)amino)benzensulfonamid (95 mg, 0.3 mmol), DMAP (55 mg, 0.45 mmol) i EDCI (115 mg, 0.6 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH 95/5) da se dobije 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-bromo-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil) benzamid kao žuto ulje (80 mg). MS m/z 630 [M+H]<+>.

INTERMEDIJER 15: Sinteza (S)-N-((4-(((1,4-dioksan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-bromobenzamida.

[0220]

[0221] Naslovno jedinjenje je pripremljeno postupkom koji je sličan onom koji je opisan za INTERMEDIJER 14, i prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH 95/5).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (s, 1H), 8.59 - 8.52 (m, 2H), 8.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.50 - 6.40 (m, 1H), 3.83 -3.37 (m, 2H), 3.72 - 3.56 (m, 2H), 3.56 - 3.42 (m, 2H), 3.37 - 3.01 (m, 3H).

INTERMEDIJER 16: Sinteza (R)-N-((4-(((1,4-dioksan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirrlo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-bromobenzamida.

[0222]

[0223] Naslovno jedinjenje je pripremljeno postupkom koji je sličan onom koji je opisan za INTERMEDIJER 14, i prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH 95/5).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (s, 1H), 8.59 - 8.52 (m, 2H), 8.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.50 - 6.40 (m, 1H), 3.83 -3.37 (m, 2H), 3.72 - 3.56 (m, 2H), 3.56 - 3.42 (m, 2H), 3.37 - 3.01 (m, 3H).

INTERMEDIJER 17: Sinteza 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-bromo-N-((3-nitro-4-(((1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida.

[0224]

[0225] Naslovno jedinjenje je pripremljeno postupkom koji je sličan onom koji je opisan za INTERMEDIJER 14, i prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH 95/5). MS m/z 685 [M+H]<+>.

INTERMEDIJER 18: Sinteza 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-bromo-N-((4-(((4-morfolinocikloheksil)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida.

[0226]

[0227] Naslovno jedinjenje je pripremljeno postupkom koji je sličan onom koji je opisan za INTERMEDIJER 14, i prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH 95/5). MS m/z 713 [M+H]<+>.

INTERMEDIJER 19: Sinteza 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-bromo-N-((3-nitro-4-(((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida.

[0228]

[0229] Naslovno jedinjenje je pripremljeno postupkom koji je sličan onom koji je opisan za INTERMEDIJER 14, i prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH 95/5). MS m/z 713 [M+H]<+>.

INTERMEDIJER 20: Sinteza 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-bromo-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)amino)fenil)sulfonil) benzamida.

[0230]

[0231] Naslovno jedinjenje je pripremljeno postupkom koji je sličan onom koji je opisan za INTERMEDIJER 14, i prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH 95/5). MS m/z 630 [M+H]<+>.

INTERMEDIJER 21: Sinteza 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-bromo-N-((4-(((1-metilpiperidin-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil) benzamida.

[0232]

[0233] Naslovno jedinjenje je pripremljeno postupkom koji je sličan onom koji je opisan za INTERMEDIJER 14, i prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH 95/5). MS m/z 643 [M+H]<+>.

INTERMEDIJER 23: Sinteza terc-butil-4-(3-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(etoksikarbonil)fenil)piperazin-1- karboksilata.

[0234]

[0235] Smeša etil 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-fluorobenzoata (2.1 g, 7 mmol), N-Bocpiperazina (2.61 g, 0.014 mol) i di-kalijum hidrogenfosfata (2.44 g, 0.014 mol) u dimetil sulfoksidu je zagrevana na 135 °C tokom noći. Dodata je voda u rekacionu smešu i smeša je ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su oprani sa slanim rastvorom, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na koloni silika gela da se dobije terc-butil-4-(3-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(etoksikarbonil)fenil)piperazin-1-karboksilat (2.4 g, 73%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.42 (br s, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 3.5, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55 -3.50 (m, 4H), 3.21 - 3.17 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

INTERMEDIJER 24: Sinteza etil 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(piperazin-1-il)benzoata.

[0236]

[0237] Trifluorosirćetna kiselina (6 ml) je dodata u rastvor terc-butil 4-(3-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(etoksikarbonil)fenil)piperazin-1-karboksilata (2.1 g) u dihlorometanu (10 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi etil 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(piperazin-1-il)benzoat (2.5 g) je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

INTERMEDIJER 25: Sinteza etil 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)benzoata.

[0238]

[0239] Rastvoru 7-(hlorometil)-6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-ena (851 mg, 3 mmol) u N,N-dimetil formamidu (10 ml) dodat je kalijum karbonat (1.26 g, 9 mmol), kalijum jodid (100 mg, 0.6 mmol) i etil 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(piperazin-1-il)benzoat (1.53 g, 3.3 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/benzinski etar 1/5-1/1) da se dobije etil 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)benzoat (1.3 g, 71%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.98 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 8H), 1.98 - 1.72 (m, 6H), 1.68 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

INTERMEDIJER 26: Sinteza 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)benzoeve kiseline.

[0241] Rastvor etil 2-((1H-pirolo[2,3-b]pyridin-5-il)oksi)-4-(4-((6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)benzoata (1.3 g, 2.1 mmol) i 2N kalijum hidroksida (12 ml, 0.042 mol) u dioksanu (15 ml) je zagrevan na 60 °C preko noći. Smeša je neutralisana sa 1N vodenim rastvorom hidrohlorida do pH 7 i ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni magnezijum sulfatom i koncentrovani da bi se dobilo 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)benzojeva kiselina (1.1 g, 88.7 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.34 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.63 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 3.5, 1.5 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.17 - 3.10 (m, 4H), 2.80 (s, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 6H), 1.98 - 1.72 (m, 6H), 1.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H).

INTERMEDIJER 27: Sinteza 1-(oksetan-3-iliden)propan-2-ona.

[0242]

[0243] Rastvoru oksetan-3-ona (20.6 g, 0.28 mol) u DCM (300 mL) dodat je 1-(trifenilfosforaniliden) propan-2-on (98.6 g, 0.31 mol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. DCM je uklanjen pod sniženim pritiskom dok se čvrsta supstanca nije istaložila. Čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom, a filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetati/heptan 1/5∼1/3) da se dobije 1-(oksetan-3-iliden)propan-2-on (23.3 g, 74.3%) kao žuto ulje.

INTERMEDIJER 28: Sinteza 2-oksaspiro[3.5]nonan-6,8-diona.

[0244]

[0245] Rastvoru 1-(oksetan-3-iliden)propan-2-ona (23.3 g, 0.21 mol) i metil malonata (30.2 g, 0.23 mol) u metanolu (150 mL) dodat je natrijum metoksid (41.3 g, 30% MeOH rastvor). Smeša je zagrevana 1 sat pod refluksom pod N2. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom da se dobije metil 6-hidroksi-8-okso-2-oksaspiro[3.5]non-6-en-5-karboksilat koji se koristi u sledećem koraku direktno bez prečišćavanja. U vodeni rastvor KOH (2 mol/L, 200 ml) dodat je metil 6-hidroksi-8-okso-2-oksaspiro[3.5]non-6-en-5-karboksilat. Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, vodeni rastvor je ekstrahovan etil acetatom (150 ml x 3). Vodeni sloj je podešen na pH 3-5 sa 1N hidrohloridom i zagrevan 4 sata na 50 °C. Voda je uklonjena pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da se dobije 2-oksaspiro[3.5]nonan-6,8-dion (2.5 g, 77.0 %) u obliku svetlo žute čvrste supstance. Ovaj proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

INTERMEDIJER 29: Sinteza 8-izobutoksi-2-oksaspiro[3.5]non-7-en-6-ona.

[0246]

[0247] Rastvoru 2-oksaspiro[3.5]nonan-6,8-diona (25 g, 0.16 mol) u toluenu (150 ml) dodati su TsOH (238 mg, 0.0016 mol) i izobutil alkohol (18 g, 0.24 mol). Reakcija je završena nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarač je uklonjena pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/benzinski etar 1/5∼1/3) da se dobije 8-izobutoksi-2-oksaspiro[3.5]non-7-en-6-on (6 g, 43%) kao svetlo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.34 (s, 1H), 4.47 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.60(d, J=6.8Hz 2H), 2.80(s, 2H), 2.68(s, 2H), 2.09-2.01(m, 1H), 0.98(d, J=6.8Hz, 6H).

INTERMEDIJER 30: Sinteza 2-oksaspiro[3.5]non-7-en-6-ona.

[0248]

[0249] Rastvoru 8-izobutoksi-2-oksaspiro[3.5]non-7-en-6-ona (14.7 g, 0.07 mol) u toluenu (100 ml) dodat je Red-A1® (40.4 g, 70% u toluenu) kap po kap. Smeša je zagrevana na 45 ° C tokom 2 sata i ugašena 1N rastvorom HCl. Smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/benzinski etar 1/10∼1/5) da se dobije 2-oksaspiro[3.5]non-7-en-6-on (8.8 g, 91%) kao bezbojno ulje. Ovaj proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

INTERMEDIJER 31: Sinteza 2-oksaspiro[3.5]nonan-6-ona.

[0250]

[0251] Rastvoru 2-oksaspiro[3.5]non-7-en-6-ona (8.8 g) u tetrahidrogen furanu (80 ml) dodat je Pd/C (1 g). Smeša je hidrogenizovana pod 1atm H2na sobnoj temperaturi tokom 2h. Nakon što je rekcija završena, Pd/C je uklonjen filtriranjem i rastvor je koncentrovan da se dobije 2-oksaspiro[3.5]nonan-6-on (8.0 g, 89.6%) kao bezbojno ulje. Ovaj proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

INTERMEDIJER 32: Sinteza metil 6-okso-2-oksaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata.

[0253] U suspenziju natrijum hidrida (4.6 g, 0.11 mol) u tetrahidrogen furanu (150 ml) pod N2dodat je metil karbonat (25.7 g, 0.28 mol) kap po kap. Nakon završetka ispuštanja, smeša je zagrevana do refluksa. Zatim je dodat rastvor 2-oksaspiro[3.5]nonan-6-ona (11.2 g, 0.057 mol) u tetrahidrogen furanu (30 ml). Reakcija je zagrevana 2 sata pod refluksom i ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom (100 ml x 3). Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom, koncentrovan pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da se dobije metil 6-okso-2-oksaspiro[3.5]nonan-7-karboksilat (4.5 g, 69%) kao bezbojno ulje. Ovaj proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

INTERMEDIJER 33: Sinteza metil 6-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)-2-oksaspiro[3.5]non-6-en-7-karboksilata.

[0254]

[0255] U suspenziju metil 6-okso-2-oksaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata (4.5 g, 0.02 mol) i kalijum karbonata (6.3 g, 0.046 mol) u DMF (30 ml) dodat je N,N-bis(trifluorometilsulfonil)anilin (8.9 g, 0.025 mol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom (100 ml x 3). Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom, osušen MgSO4 i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/benzinski etar 1/10∼1/3) da se dobije metil 6-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)-2-oksaspiro[3.5]non-6-en-7-karboksilat (6.6 g, 86 %) kao svetlo žuto ulje. Ovaj proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

INTERMEDIJER 34: Sinteza metil 6-(4-hlorofenil)-2-oksaspiro[3.5]non-6-en-7-karboksilata.

[0256]

[0257] Rastvoru metil 6-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)-2-oksaspiro[3.5]non-6-en-7-karboksilata (6.6 g, 0.02 mol) u 1,2-dimetoksi-etanu (30 ml) i metanolu (10 ml) dodati su 4-hloro-fenil boronska kiselina (3.13 g, 0.02 mol), CsF (6.08 g, 0.04 mol) i Pd(PPh3)4(231 mg, 0.2 mmol) i smeša je zagrevana na 70 °C pod N2tokom 30 minuta. Rastvarači su uklonjeni pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat /benzinski etar 1/5-1/3) da se dobije metil 6-(4-hlorofenil)-2-oksaspiro[3.5]non-6-en-7-karboksilat (5.1 g, 87.3%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.33 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.54 (d, J=5.6Hz, 2H), 4.48 (d, J=5.6Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.74-2.70(m, 2H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.04 (t, J=6.4Hz, 2H).

INTERMEDIJER 35: Sinteza (6-(4-hlorofenil)-2-oksaspiro[3.5]non-6-en-7-il)metanola.

[0258]

[0259] Rastvoru metil 6-(4-hlorofenil)-2-oksaspiro[3.5]non-6-en-7-karboksilata (2.1 g, 0.0072 mol) u tetrahidrogen furanu (20 ml) dodat je LiBH4(475 mg, 0.022 mol) u tetrahidrogen furanu (10 ml) kap po kap na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata, ugašena 1N rastvorom HCI i ekstrahovana etil acetatom (100 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni sa MgSO4 i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/benzinski etar 1/5-1/1) da se dobije (6-(4-hlorofenil)-2-oksaspiro[3.5]non-6-en-7-il)metanol (1.5 g, 78.9%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.34 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.07 (d, 2H, J=8.4Hz), 4.54 (d, 2H, J=6.0Hz), 4.46 (d, 2H, J=5.6Hz), 3.93 (s, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.40-2.33 (m, 2H), 2.03 (t, 2H, J = 6.4 Hz).

INTERMEDIJER 36: Sinteza 7-(hlorometil)-6-(4-hlorofenil)-2-oksaspiro[3.5]non-6-ena.

[0260]

[0261] Rastvoru (6-(4-hlorofenil)-2-oksaspiro[3.5]non-6-en-7-il)metanola (1.5 g, 5.7 mmol) i trietilamina (836 mg, 8.6 mmol) u dihlorometanu (15 ml) dodat je metilsulfonil hlorid (980 mg, 8.6 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3.5h. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da se dobije 7-(hlorometil)-6-(4-hlorofenil)-2-oksaspiro[3.5]non-6-en (1.4 g, 87.0 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.35 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.16 (d, 2H, J=8.4Hz), 4.53 (d, 2H, J=6.0Hz), 4.45 (d, 2H, J=5.6Hz), 3.86 (s, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.40-2.33 (m, 2H), 2.03 (t, 2H, J=6.4Hz).

INTERMEDIJER 37: Sinteza etil 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((6-(4-hlorofenil)-2-oksaspiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)benzoata.

[0262]

[0263] Rastvoru etil 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(piperazin-1-il)benzoata (382 mg, 0.82 mmol) u DMF (10 ml) dodati su 7-(hlorometil)-6-(4-hlorofenil)-2-oksaspiro[3.5]non-6-en (200 mg, 0.75 mmol), kalijum karbonat (310 mg, 2.25 mmol), DIPEA (290 mg, 2.25 mmol) i kalijum jodid (24.9 mg, 0.15 mmol) smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat /benzinski etar 1/5-1/1) da se dobije etil 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((6-(4-hlorofenil)-2-oksaspiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)benzoat (370 mg, 80.6%) kao bela čvrsta supstanca. MS m/z 613 [M+H]<+>.

INTERMEDIJER 38: Sinteza 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((6-(4-hlorofenil)-2-oksaspiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)benzoeve kiseline.

[0264]

[0265] Rastvoru etil 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((6-(4-hlorofenil)-2-oksaspiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)benzoata (370 mg, 0.6 mmol) u dioksanu (10 ml) dodat je 2 N kalijum hidroksid (6 ml, 12 mmol) i smeša je mešana na 60 °C preko noći. Rastvor je neutralizovan sa 1 N hidrohlorida na pH 7 i ekstrahovan etil acetatom (100 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni magnezijum sulfatom i koncentrovani da se dobije 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((6-(4-hlorofenil)-2-oksaspiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)benzojeva kiselina (1.1 g, 88.7 %) kao bela čvrsta supstanca. MS m/z 585 [M+H]<+>.

INTERMEDIJER 55: Sinteza metil 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(1-((6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperidin-4-il)benzoata.

[0266]

[0267] Rastvoru 7-(hlorometil)-6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-ena (850 mg, 3.04 mmol) u N,N-dimetil formamidu(10 ml) dodati su kalijum karbonat (1.26 g, 2.2 mmol), kalijum jodid (100 mg, 0.61 mmol), i metil 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(piperidin-4-il)benzoat (1.0 g, 3.34 mmol) smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je smeša razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da se dobije metil 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(1-((6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperidin-4-il)benzoat (1.0 g, 55.2 %) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (br s, 1H), 8.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 3.5, 2.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.04 - 6.93 (m, 3H), 6.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.81 - 2.75 (m, 2H), 2.73 - 2.71 (m, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 1.98 - 1.76 (m, 6H), 1.75 - 1.51 (m, 9H).

PRIMER 2

Sinteza (R)-N-((4-(((1,4-dioksan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(1-((6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzamida

[0268]

[0269] Rastvoru (R)-N-((4-(((1,4-dioksan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-bromobenzamida u 1,2-dimetoksi-etanu (10 ml) i vodi (1 ml) dodati su 1-((6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin, Pd(dppf)Cl2, i K2CO3, i smeša je mešana na 80 °C tokom 12 h. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena vodom. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (30 mL x 3), osušena anhidrovanim MgSO4, i koncentrovan. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC reverzne faze C18 da bi se dobio (R)-N-((4-(((1,4-dioksan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(1-((6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzamid.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.94-5.90 (m, 1H), 3.95-3.40 (m, 14H), 3.15-3.03 (m, 1H), 2.68-2.45 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.30 - 2.20(m, 2H), 2.03 - 1.77 (m, 8H)

PRIMER 3

2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(1-((6-(4-hlorofenil)-2-oksaspiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamid

[0270]

[0271] Naslovno jedinjenje pripremljeno je postupkom koji je sličan onom koji je opisan u PRIMERU 2.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 3H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.93 - 5.86 (m, 1H), 4.53 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.77 - 3.33 (m, 7H), 3.26 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.15 - 3.00 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 2H), 2.63-2.25 (m, 4H), 2.07 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 1H), 1.75 -1.65 (m, 2H), 1.46 - 1.30 (m, 2H).

PRIMER 4

Sinteza 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(1-((6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida

[0272]

[0273] Naslovno jedinjenje pripremljeno je postupkom koji je sličan onom koji je opisan u PRIMERU 2.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.71 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.90 (dd, J = 9.3, 1.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 3.5, 1.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.18 - 7.06 (m, 3H), 6.96 (dd, J = 9.3, 1.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 3.5, 1.5 Hz, 1H), 5.93 - 5.86 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.83 - 3.36 (m, 7H), 3.26 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.10 - 3.04 (m, 1H), 2.67-2.40 (m, 4H), 2.30 - 2.24 (m, 2H), 2.02 - 1.77 (m, 9H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.45 - 1.30 (m, 2H).

PRIMER 5

Sinteza (R)-N-((4-(((1,4-dioksan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(1-((6-(4-hlorofenil)-2-oksaspiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzamida

[0274]

[0275] Naslovno jedinjenje pripremljeno je postupkom koji je sličan onom koji je opisan u PRIMERU 1.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz,1H), 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.4 Hz,1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J =1.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.94-5.90 (m, 1H), 4.60 - 4.43 (m, 4H), 3.95 - 3.40 (m, 14H), 3.15-3.00 (m, 1H), 2.80 - 2.60 (m, 4H), 2.38 - 2.25 (m, 2H), 2.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H).

PRIMER 6

Sinteza (R)-N-((4-(((1,4-dioksan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((6-(4-hlorofenil)-2-oksaspiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)benzamida

[0276]

[0277] Smeša 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((6-(4-hlorofenil)-2-oksaspiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)benzoeve kiseline (290 mg, 0.5 mmol), (R)-4-(((1,4-dioksan-2-il)metil)amino)-3-nitrobenzenesulfonamida (236 mg, 0.75 mmol), EDCI (191 mg, 1 mmol), 4-(N,N-dimetilamino)piridina (591 mg, 0.75 mmol) u dihlormetanu (15 ml) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i dobijeni ostatak je prečišćen kroz kolonu silika gela da se dobije (R)-N-((4-(((1,4-dioksan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((6-(4-hlorofenil)-2-oksaspiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)benzamid (150 mg, 34.1 %) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.93-3.35 (m, 19H),2.70 - 2.65 (m, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H).

PRIMER 7

Sinteza 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((6-(4-hlorofenil)-2-oksaspiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-l-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida

[0278]

[0279] Smeša 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((6-(4-hlorofenil)-2-oksaspiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)benzoeve kiseline (250 mg, 0.43 mmol), 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenesulfonamida (202 mg, 0.64 mmol), EDCI (164 mg, 0.86 mmol), 4-(N,N-dimetilamino)piridina (78 mg, 0.64 mmol) u dihlormetanu (10 ml) je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, nakon čega je koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen kroz kolonu silika gela da se dobije 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((6-(4-hlorofenil)-2-oksaspiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-l-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamid (150 mg, 39.6 %) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.55 - 3.27 (m, 12H), 2.69 (s, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 2.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 2H).

PRIMER 8

Sinteza 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida

[0280]

[0281] Smeša 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)benzoeve kiseline (1.75 g, 3 mmol), 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenesulfonamida (1.43 g, 4.5 mmol), EDCI (1.15 g, 6 mmol) i 4-(N,N-dimetilamino)piridina (550 mg, 4.5mmol) i dihlorometana (40 ml) reagovala je preko noći na sobnoj temperaturi, nakon čega je dodata voda. Vodeni sloj je ekstrahovan dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, koncentrovani i prečišćeni kroz kolonu silika gela da se dobije 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamid (1.7 g, 64.4 %) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 3.41 - 3.25 (m, 7H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.00 - 1.67 (m, 4H), 1.45 - 1.38 (m, 2H).

PRIMER 9

Sinteza (R)-N-((4-(((1,4-dioksan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)benzamida

[0282]

[0283] Naslovno jedinjenje pripremljeno je postupkom koji je sličan onom koji je opisan u PRIMERU 8.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 11.8, 4.2 Hz, 3H), 3.83 - 3.70 (m, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.62 (dd, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.29 (dq, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.00 - 1.77 (m, 6H).

PRIMER 10

Sinteza 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((6-(4-hlorofenil) spiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitrofenil)sulfonil)benzamida

[0284]

[0285] Naslovno jedinjenje pripremljeno je postupkom koji je sličan onom koji je opisan u PRIMERU 8.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.40 - 6.35 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.28 - 2.95 (m, 4H), 2.82-2.65 (m, 2H), 2.31 (s, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 1.93 - 1.60 (m, 8H).

PRIMER 11

Sinteza 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((6-(4-hlorofenil) spiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(metilamino)-3-nitrofenil) sulfonil)benzamida

[0286]

[0287] Naslovno jedinjenje pripremljeno je postupkom koji je sličan onom koji je opisan u PRIMERU 8.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.50-3.12 (m, 8H), 3.06 (s, 3H), 2.38 (s, 2H), 2.30 - 2.16 (m, 2H),1.97-1.73 (m, 8H).

PRIMER 12

Sinteza 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(dimetilamino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida

[0288]

[0289] Naslovno jedinjenje pripremljeno je postupkom koji je sličan onom koji je opisan u PRIMERU 8.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.71 - 6.63 (m, 1H), 6.51 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.52-3.20 (m, 8H), 2.98 (s, 6H), 2.38 (s, 2H), 2.25-2.17 (m, 2H), 1.96 - 1.72 (m, 8H).

PRIMER 13

Sinteza 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(1-((6-(4-hlorofenil) spiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperidin-4-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida

[0290]

[0291] Smeša 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(1-((6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperidin-4-il)benzoeve kiseline (200 mg, 0.34 mmol), 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenesulfonamida (162 mg, 0.52 mmol), EDCI (130 mg, 0.68 mmol), 4-(N,N-dimetilamino)piridina (63.4 mg, 0.52 mmol) u dihlormetanu (15 ml) je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, nakon čega je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela da se dobije 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(1-((6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperidin-4-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamid (170 mg, 57.3 %) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 8.50 - 8.42 (m, 2H), 7.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 5H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 2H),3.35-2.90 (m, 10H), 2.32-2.10 (m, 5H), 1.95-1.15 (m, 17H).

PRIMER 14

[0292] Sledeća jedinjenja objave pripremljena su korišćenjem metodologija opisanih u Primerima 1-13:

Jed. br. 40: (S)-N-((4-(((1,4-dioksan-2-il)metil)amino)-3-fluoro-5-nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)benzamid

<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.49-8.46 (m, 1H), 7.99 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=13.6, 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.79 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.41-6.37 (m, 2H), 3.83-2.70 (m, 19H), 2.42 (s, 2H), 2.30-2.22 (m, 2H), 2.00-1.78 (m, 8H).

Jed. br. 44: (S)-N-((4-(((1,4-dioksan-2-il)metil)amino)-2-fluoro-5-nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)benzamid

<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.75 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.08-8.02 (m, 1H), 7.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.80-6.72 (m, 2H), 6.50 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.90-2.70 (m, 19H), 2.41 (s, 2H), 2.32-2.20 (m, 2H), 2.00-1.78 (m, 8H).

Jed. br. 45: (S)-N-((4-(((1,4-dioksan-2-il)metil)amino)-2-fluoro-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)benzamid

MS m/z = 900 [M+H].

Jed. br. 46: 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-N-((2-metil-7-nitro-2H-indazol-5-il)sulfonil)benzamid

<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.80 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.73 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.92 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.75 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J=3.4 Hz, 1H), 4.35 (s, 3H), 3.3.67-2.70 (m, 8H), 3.66 (s, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.32-2.22 (m, 2H), 2.02-1.75 (m, 8H).

Jed. br. 47: 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-N-((7-nitro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)sulfonil)benzamid

<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.70 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.64 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.93 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.74 (dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J=3.4 Hz, 1H), 3.72-2.72 (m, 8H), 2.40 (s, 2H), 2.34-2.20 (m, 2H), 2.00-1.77 (m, 8H).

Jed. br. 48: 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-N-((7-nitro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2H-indazol-5-il)sulfonil)benzamid

<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.87 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.75 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J=2.3 Hz, 1H).4.20-4.14 (m, 2H), 3.75-2.70 (m, 13H), 2.41 (s, 2H), 2.32-1.76 (m, 14H).

Jed. br. 49: 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-N-((1-metil-7-nitro-1H-indazol-5-il)sulfonil)benzamid

<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.71 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.63 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.95 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.76 (dd, J=8.9, 1.7 Hz, 1H), 6.36 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.75-2.70 (m, 8H), 3.70 (s, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.30-2.23 (m, 2H), 2.00-1.76 (m, 8H).

Jed. br. 50: 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-N-((7-nitro-2H-indazol-5-il)sulfonil)benzamid

<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.82 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.93 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.76 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J=3.4 Hz, 1H), 3.70-2.70 (m, 8H), 3.66 (s, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.02-1.77 (m, 8H).

Jed. br. 51: 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-nitro-2H-indazol-6-il)sulfonil)benzamid

<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 9.19 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.73 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.81 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.41 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J=2.1 Hz, 1H), 3.71-2.70 (m, 8H), 3.69 (s, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.30-2.24 (m, 2H), 2.02-1.76 (m, 8H).

Jed. br. 52: 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-N-((1-methyl-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol-6-il)sulfonil)benzamid

<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.66 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.54 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.77 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.70-2.70 (m, 8H), 3.66 (s, 2H), 2.42 (s, 2H), 2.32-2.23 (m, 2H), 2.03-1.80 (m, 8H).

Jed. br. 53: 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-N-((7-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)sulfonil)benzamid

<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.67 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.74 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.70-2.70 (m, 10H), 3.65 (s, 2H), 2.98 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.35-2.20 (m, 3H), 2.02-1.40 (m, 12H).

Jed. br. 54: 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-N-((2-(2-(2-metoksietoksi)etil)-4-nitro-2H-indazol-6-il)sulfonil)benzamid

<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.53 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.79 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J=3.4Hz, 1H), 4.80 (t, J=5.0, 2H), 4.09 (t, J=5.0Hz, 2H), 3.70-3.65 (m, 4H), 3.64-2.70 (m, 10H), 3.29 (s, 3H), 2.42 (s, 2H), 2.30-2.25 (m, 2H), 2.02-1.76 (m, 8H).

Jed. br. 55: 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-N-((2-(2-metoksietil)-4-nitro-2H-indazol-6-il)sulfonil)benzamid

<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.80 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.74-8.72 (m, 1H), 8.54 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 3H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.78 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J=3.4 Hz, 1H), 4.79 (t, J=5.0Hz, 2H), 3.99 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.70-2.70 (m, 8H), 3.67 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.42 (s, 2H), 2.32-2.25 (m, 2H), 2.02-1.76 (m, 8H).

Jed. br. 25: 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-N-((5-nitro-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-pirol-3-il)sulfonil)benzamid

<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.04 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.61 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.80 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.27 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.85-2.70 (m, 12H), 3.66 (s, 2H), 2.42 (s, 2H), 2.35-2.25 (m, 2H), 2.03-1.77 (m, 9H), 1.48-1.26 (m, 4H).

Jed. br. 56: 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((6-(4-hlorofenil)spiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-N-(naftalen-2-ilsulfonil)benzamid

<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4+CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.07 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.92-7.70 (m, 4H), 7.78 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.68-7.57 (m, 3H), 7.47 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7,32 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.98 ((d, J=8.4 Hz, 2H), 6.62 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.13 (d, J=2.3 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.56-2.71 (m, 8H), 2.36 (s, 2H), 2.24-2.14 (m, 2H), 1.96-1.71 (m, 8H).

PRIMER 15

[0293] Inhibicija Bcl-2 i Bcl-xL: Peptidi BIM (81-106), BAK (72-87), i BID (79-99) označeni fluoresceinom, nazvani Flu-BIM, Flu-BAK, i Flu-BID, korišćeni su kao fluorescentne probe u FP testovima za Bcl-2, Bcl-xL, i Mcl-1, redom. Praćenjem vrednosti ukupne fluorescentne polarizacije smeša sastavljenih od fluorescentnih proba pri fiksnim koncentracijama i proteina sa porastom koncentracija do punog zasićenja, vrednosti KdFlu-BIM do Bcl-2, Flu-BAK do Bcl-xL i Flu-BID do Mcl-1 utvrđeno je da su 0.55 ± 0.15, 4.4 ± 0.8 i 6.9 ± 0.9 nM, redom. Vrednosti fluorescentne polarizacije su izmerene pomoću čitača ploča Infinite M-1000 (Tecan U.S., Research Triangle Park, NC) u Microfluor 1 sa 96-bunarića, crnih ploča sa okruglim dnom (Thermo Scientific). U svaki otvor, 1 nM Flu-BIM, ili 2 nM Flu-BAK ili 2 nM Flu-BID i rastuće koncentracije Bcl-2, ili Bcl-xL, ili Mcl-1 su dodati u konačnu zapreminu od 125 µl u puferu za ispitivanje (100 mM kalijum fosfata, pH 7.5, 100 µg/ml goveđeg γ-globulina, 0.02% natrijum azida, Invitrogen, sa 0.01% Triton X-100 i 4% DMSO). Ploče su mešane i inkubirane na sobnoj temperaturi 1 sat uz lagano mućkanje da se postigne ravnoteža. Vrednosti polarizacije u jedinicama milipolarizacije (mP) izmerene su na talasnoj dužini od 485 nm i talasnoj dužini emisije od 530 nm. Zatim su izračunate konstante disocijacione ravnoteže (Kd) uklapanjem sigmoidnih povećanja FP u zavisnosti od doze u funkciji koncentracije proteina pomoću softvera Graphpad Prism 5.0 (Graphpad Software, San Dijego, CA).

[0294] Vrednosti Kireprezentativnih jedinjenja objave za Bcl-2, Bcl-xL, i Mcl-1određene su iz eksperimenata kompetitivnog vezivanja u kojima su serijska razblaženja inhibitora dodata u ploče sa 96-bunarića koje sadrže fiksnu koncentraciju fluorescentnih proba i proteina u svakom bunariću. Smeše od 5 µl testiranih inhibitora u DMSO i 120 µl prethodno inkubiranih protein/proba kompleksa u puferu za ispitivanje dodate su u test ploče i inkubirane na sobnoj temperaturi 2 sata uz lagano mućkanje. Konačne koncentracije proteina i probe su 1.5 nM i 1 nM za Bcl-2 test, 10 nM i 2 nM za Bcl-xL test, odnosno 20 nM i 2 nM za Mcl-1 test. Negativne kontrole koje sadrže samo protein/proba komplekse (ekvivalentno 0% inhibicije), i pozitivne kontrole koje sadrže samo slobodnu probu (ekvivalentno 100% inhibicije), su uključene u svaku test ploču. Vrednosti FP su merene kako je gore opisano. Vrednosti IC50određene su nelinearnim regresionim prilagođavanjem kompetitivnih kriva. Vrednosti Kikompetitivnih inhibitora su izračunate pomoću jednačine opisane u Nikolovska-Coleska i saradnici, Analytical Biochemistry 332: 261-73 (2004), na osnovu izmerenih vrednosti IC50, vrednosti Kdproba na proteine, i koncentracije proteina i proba u kompetitivnim testovima. Vrednosti Kisu takođe izračunate korišćenjem jednačine Huang, Journal of Biomolecular Screening 8:34-38 (2003).

[0295] Inhibitorne aktivnosti reprezentativnih jedinjenja objave, protiv Bcl-2, Bcl-xL, i Mcl-1 su date u tabeli 4.

Tabela 4

PRIMER 16 Inhibicija RS4;11

[0296] RS4;11 ćelije su dobijene iz Američke kolekcije kultura sojeva (ATCC). Korišćeni su u roku od tri meseca od odmrzavanja svežih bočica. Ćelije su održavane u preporučenom medijumu za kulturu sa 10% FBS na 37 °C i atmosferi od 5% CO2.

[0297] Efekat reprezentativnih jedinjenja objave na održivost ćelije je određen pomoću Cell Counting Kit-8 (CCK-8) testa (Dojindo, Rockville, MD) u skladu sa upustvima proizvođača.200 µL suspenzije ćelija RS4;11 (10000 ćelija/otvor) u medijumu za kulturu je zasejano u ploče sa 96-bunarića i kultivisano preko noći. Svako testirano jedinjenje je serijski razblaženo u medijumu za kulturu, i 20 µL razblaženog jedinjenja je dodato u odgovarajući bunarić ćelijske ploče. Nakon dodavanja testiranog jedinjenja, ćelije su inkubirane na 37 °C u atmosferi od 5% CO2za 4 dana. Na kraju 4 dana, 10 µL rastvora CCK-8 je dodato u svaki bunarić ploče i inkubirano 1-4 sata. Ploče su očitane na 450 nm na spektrofotometru mikroploče (Epoch2, BioTek). Očitavanja su normalizovana na ćelijama nosača, i IC50je izračunat nelinearnom regresionom analizom koristeći softver GraphPad Prism 5.

[0298] Inhibitorne aktivnosti reprezentativnih jedinjenja objave, protiv RS4;11 ćelijske linije su date u tabeli 5.

Tabela 5

Jed. br. RS4;11 IC50 (nM) (Bcl-2 zavisnih)

PRIMER 17

Molm13 inhibicija

[0299] Ćelije Molm13 su dobijene iz Nemačke kolekcije mikroorganizama i ćelijskih kultura GmbH (DSMZ - Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen). Korišćeni su u roku od tri meseca od odmrzavanja svežih bočica. Ćelije su održavane u preporučenom medijumu za kulturu sa 10% FBS na 37 °C i atmosferi od 5% CO2.

[0300] Efekat reprezentativnih jedinjenja objave na održivost ćelije je određen pomoću Cell Counting Kit-8 (CCK-8) testa (Dojindo, Rockville, MD) u skladu sa upustvima proizvođača.200 µL suspenzije ćelija Molm13 (10000 ćelija/otvor) u medijumu za kulturu je zasejano u ploče sa 96-bunarića i kultivisano preko noći. Svako testirano jedinjenje je serijski razblaženo u medijumu za kulturu, i 20 µL razblaženog jedinjenja je dodato u odgovarajući bunarić ćelijske ploče. Nakon dodavanja testiranog jedinjenja, ćelije su inkubirane na 37 °C u atmosferi od 5% CO2za 4 dana. Na kraju 4 dana, 10 µL rastvora CCK-8 je dodato u svaki bunarić ploče i inkubirano za 1-4 sata. Ploče su očitane na 450 nm na spektrofotometru mikroploče (Epoch2, BioTek). Očitavanja su normalizovana na ćelijama nosača, i IC50je izračunat nelinearnom regresionom analizom koristeći softver GraphPad Prism 5.

[0301] Inhibitorne aktivnosti reprezentativnih jedinjenja objave, protiv Molm13 ćelijske linije su date u tabeli 6.

Tabela 6

PRIMER 18

RS4;11 model ksenografta

[0302] RS4;11 ksenograft tumorska tkiva dobijena od miševa lečenih jedinjenjima objave ili ABT-199 pri 25 mg/kg po, ispitivano je na espresiju PARP, (Cell Signaling Technology (CST), #9523) kaspaze-3 (CST, #9661), i Bcl-2 (CST, #4223) primenom Western Blot testa. GAPDH je korišćena kao kontrola opterećenja. Rezultati su prikazani na sl.1 i sl.2.

[0303] Antitumorska aktivnost jed. br.6 (jedinjenja 6) je takođe proučavana u RS4;11 ksenograft modelu leukemije. Humane RS4;11 tumorske ćelije su ubrizgane u gole miševe i lečenje je započeto 11. dana kada je veličina tumora dostigla približno 100 mm<3>. Jed. br.6 je administrirano oralnim davanjem u naznačenim dozama i rasporedima. Jed. br.6 inhibira rast tumora (Sl.3) i ne uzrokuje gubitak težine kod miševa (Sl.4).

PRIMER 19

Farmakokinetika

[0304] Farmakokinetika ABT-199 i reprezentativnih jedinjenja objave je ispitivana kod pacova pri IV dozi od 2 mg/kg i oralnoj dozi od 20 mg/kg. Rezultati su prikazani u tabeli 3.

Tabela 3

PRIMER 20

MV4;11 inhibicija

[0305] Inhibitorne aktivnosti reprezentativnih jedinjenja objave, protiv MV4;11 ćelijske linije su date u tabeli 7.

Tabela 7

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje, ili njegova farmeceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu je jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
2. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, ili njegova farmeceutski prihvatljiva so ili solvat, koje je:
3. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, ili njegova farmeceutski prihvatljiva so ili solvat, koje je:
4. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, ili njegova farmeceutski prihvatljiva so ili solvat, koje je:
5. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje iz patentnog zahteva 1, ili njegovu farmeceutski prihvatljivu so ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
6. Farmaceutska kompozicija iz patentnog zahteva 5, pri čemu je jedinjenje:
7. Farmaceutska kompozicija iz patentnog zahteva 5, pri čemu je jedinjenje:
8. Farmaceutska kompozicija iz patentnog zahteva 5, pri čemu je jedinjenje:
9. Jedinjenje iz bilo kog patentnog zahteva 1 do 4, ili njegova farmeceutski prihvatljiva so ili solvat, ili farmaceutska kompozicija iz bilo kog patentnog zahteva 5 do 8, za primenu u lečenju ili prevenciji bolesti, poremećaja ili stanja kod subjekta.
10. Jedinjenje iz bilo kog patentnog zahteva 1 do 4, ili njegova farmeceutski prihvatljiva so ili solvat, ili farmaceutska kompozicija iz bilo kog patentnog zahteva 5 do 8, za primenu u lečenju kancera kod subjekta, pri čemu je kancer odabran iz grupe koja se sastoji od akutne monocitne leukemije, akutne mijelogene leukemije, hronične mijelogene leukemije, hronične limfocitne leukemije leukemije mešovitih linija, NUT srednjelinijskog karcinoma, multiplog mijeloma, sitnoćelijskog kancera pluća, neuroblastoma, Burkitovog limfoma, kancera grlića materice, ezofagealnog kancera, kancera jajnika, kolorektalnog kancera, kancera prostate, i kancera dojke.